CN110950926B - 类蛇毒三肽的液相合成方法 - Google Patents

类蛇毒三肽的液相合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种类蛇毒三肽的液相合成方法，属于生物医药制备方法技术领域，包括以下步骤：Boc‑Asn‑OH制备，Boc‑Ala(CN)‑NHBn的制备，H‑Ala(CN)‑NHBn TFA盐的制备，Cbz‑Beta‑Ala(CN)‑Pro‑OMe的制备，Cbz‑Beta‑Ala(CN)‑Pro‑OH的制备，Cbz‑Beta‑Ala‑Pro‑Ala(CN)‑NHBn，类蛇毒三肽的制备，用水/乙腈结晶得到白色固体。本发明类蛇毒三肽的液相合成方法，最终产品可以通过结晶的方法进行纯化，成功避免了固相合成最后需要液相纯化，降低了生产成本，增加了批量生产能力。

Description

类蛇毒三肽的液相合成方法
技术领域
本发明属于生物医药制备方法技术领域，具体涉及一种类蛇毒三肽的液相合成方法。
背景技术
类蛇毒三肽分子N端为苄胺形成的酰胺，所以用经典的固相合成行不通，专利申请一种具皮肤活性的多肽的合成方法(专利号：CN103570804A)报道了一个固液结合的方法合成类蛇毒三肽，先用2-CTC树脂逐步合成并切割得到Boc-β-Ala-Pro-Dab(Boc)-OH，再用液相方法形成苄胺酰胺，最终脱保护基，制备液相纯化。该方法没有解决Fmoc-Dab(Boc)-OH价格高(1万元/公斤)，而且使用2-CTC树脂合成3肽极为浪费。
TetrahedronLetters(2014),55,(42),5745-5747报道了一个由H-β-Ala-Pro-Asn-NHBn通过Hoffman降解得到类蛇毒三肽的办法，解决了Dab价格高的问题，但该关键步骤收率中等(54％)，总体收率低，并需要制备液相纯化。
发明内容
本发明的目的是提供一种类蛇毒三肽的液相合成方法，以解决上述问题。
为了实现上述目的，本发明采用的技术方案为：
本发明类蛇毒三肽的液相合成方法，包括以下步骤：
1)Boc-Asn-OH制备：在反应装置中，搅拌下依次加入甲醇和H-Asn-OHBoc酸酐，冰浴降温，向反应液中滴加三乙胺，滴加完后升至室温反应，减压浓缩得到油状物；
2)Boc-Ala(CN)-NHBn的制备：在反应装置中，搅拌下依次加入四氢呋喃、步骤1)所得Boc-Asn-OH和卞胺，冰浴降温，滴加二环己基碳二亚胺和四氢呋喃的混合溶液，滴加完升至室温反应，减压浓缩得到油状物，加入乙酸乙酯溶解，用pH＝1的酸水洗涤,再用饱和碳酸氢钠溶液洗涤,最后用饱和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩得到黄色油状物；
3)H-Ala(CN)-NHBn TFA盐的制备：在反应装置中，搅拌下依次加入DCM和步骤1)所得Boc-Ala(CN)-NHBn，搅拌溶解，加入三氟乙酸反应1小时后减压浓缩得到黄色油状物；
4)Cbz-Beta-Ala(CN)-Pro-OMe的制备：在反应装置中，搅拌下依次加入四氢呋喃和Cbz-Beta-Ala(CN)-OH搅拌溶解，加入N,N'-羰基二咪唑,室温反应1小时，加入Pro-OMe盐酸盐反应2小时，减压浓缩得到油状物，加入乙酸乙酯溶解，先用pH＝1的酸水洗涤,再用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，最后用饱和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩得到黄色油状物；
5)Cbz-Beta-Ala(CN)-Pro-OH的制备：在反应装置中，搅拌下依次加入水、四氢呋喃和步骤4)所得Cbz-Beta-Ala(CN)-Pro-OMe、搅拌溶解，加入氢氧化锂反应1小时，减压浓缩，用6M盐酸调pH＝2，用乙酸乙酯萃取，饱和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩得到油状物，用结晶试剂结晶得到白色固体；
6)Cbz-Beta-Ala-Pro-Ala(CN)-NHBn：在反应装置中，搅拌下依次加入四氢呋喃、步骤5)所得Cbz-Beta-Ala-Pro-OH,，冷阱降温至0-10℃，加入步骤2)所得H-Ala(CN)-NHBn，苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯，向料液里缓慢滴加N,N-二异丙基乙胺，滴加完升至室温反应1h，减压浓缩得到油状物，加入乙酸乙酯溶解，先用pH＝1的酸水洗涤,再用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，最后用饱和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩得到黄色油状物；
7)类蛇毒三肽的制备：在反应装置中，依次加入甲醇、步骤6)所得Cbz-Beta-Ala-Pro-Ala(CN)-NHBn、醋酸和钯碳，氢气置换3次后，升至至40℃-50℃反应，，浓缩至干，用水/乙腈结晶得到白色固体。
步骤1)中室温反应时间控制为14-16小时。
步骤2)中控制室温下反应时间为2-3小时。
步骤5)结晶溶剂为乙酸乙酯/正己烷。
步骤7)反应温度反应时间控制为1h-1.5h。
步骤1)和2)冰浴降温至0-10℃。
本发明的有益效果为：本发明类蛇毒三肽的液相合成方法，最终产品可以通过结晶的方法进行纯化，成功避免了固相合成最后需要液相纯化，降低了生产成本，增加了批量生产能力。
具体实施方式
实施例1
1)Boc-Asn-OH制备：
在装有温度计、搅拌器的500ml三颈瓶中，搅拌下依次加入甲醇200ml，H-Asn-OH20g(151.38mmol)，Boc酸酐39.65g(181.65mmol)，冰浴降温至10℃，向反应液中滴加三乙胺18.38g(181.65mmol)，反应15h，减压浓缩得到油状物33.86g，摩尔收率96.3％；
2)Boc-Ala(CN)-NHBn的制备：
在装有温度计、搅拌器的500ml三颈瓶中，搅拌下依次加入四氢呋喃100ml，Boc-Asn-OH20g(86.12mmol),卞胺11.07g(103.34mmol)，冰浴降温至10℃，滴加二环己基碳二亚胺21.32g(189.46mmol)和四氢呋喃100ml的混合溶液，升至室温反应2h，减压浓缩得到油状物，加入200ml乙酸乙酯溶解油状物，用pH＝1的酸水洗涤60ml*3,用饱和碳酸氢钠溶液洗涤60ml*3,用饱和盐水洗涤60ml*3，加入无水硫酸镁20g搅拌半小时后过滤，滤液减压浓缩得到黄色油状物24.8g，摩尔收率95％；
3)H-Ala(CN)-NHBn TFA盐的制备：
在装有温度计、搅拌器的500ml三颈瓶中，搅拌下依次加入二氯甲烷100ml，Boc-Ala(CN)-NHBn20g(65.93mmol)搅拌溶解，加入三氟乙酸113g(988.92mmol)反应1小时浓缩得到黄色油状物20.54g，摩尔收率98.2％；
4)Cbz-Beta-Ala-Pro-OMe的制备：
在装有温度计、搅拌器的500ml三颈瓶中，搅拌下依次加入四氢呋喃200ml，Cbz-Beta-Ala-OH20g(89.59mmol)搅拌溶解，加入N,N'-羰基二咪唑14.53g(89.59mmol),室温反应1小时后，加入Pro-OMe盐酸盐13.89g(107.51mmol)室温反应2小时，减压浓缩得到油状物，加入150ml乙酸乙酯溶解油状物，用pH＝1的酸水洗涤50ml*3,用饱和碳酸氢钠溶液洗涤50ml*3，用饱和盐水洗涤50ml*3，加入无水硫酸镁20g搅拌半小时后过滤，滤液减压浓缩得到黄色油状物29.06g，摩尔收率97％；
5)Cbz-Beta-Ala-Pro-OH的制备：
在装有温度计、搅拌器的500ml三颈瓶中，搅拌下依次加入水100ml、四氢呋喃100ml，Cbz-Beta-Ala-Pro-OMe20g(59.81mmol)搅拌溶解，加入氢氧化锂2.15g(89.72mmol)反应1小时，减压浓缩，用6M的盐酸调pH＝2，用乙酸乙酯萃取50ml*3，用饱和盐水洗涤50ml*3，无水硫酸镁干燥，减压浓缩得到油状物，用乙酸乙酯/正己烷结晶得到白色固体18.45g，摩尔收率96.3％；
6)Cbz-Beta-Ala-Pro-Ala(CN)-NHBn的制备：
在装有温度计、搅拌器的500ml三颈瓶中，搅拌下依次加入四氢呋喃150ml，Cbz-Beta-Ala-Pro-OH15g(46.82mmol),冷阱降温至6℃，加入H-Ala(CN)-NHBnTFA盐17.83g(56.19mmol)，苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯21.31g(56.19mmol)，向料液里缓慢滴加N,N-二异丙基乙胺(140.47mmol)，滴加完升至室温反应1h，减压浓缩得到油状物，加入150ml乙酸乙酯溶解油状物，用pH＝1的酸水洗涤50ml*3,用饱和碳酸氢钠溶液洗涤50ml*3，用饱和盐水洗涤50ml*3，无水硫酸镁干燥，减压浓缩得到黄色油状物22.48g，摩尔收率95％；
7)类蛇毒三肽的制备：
在装有温度检测装置的氢化瓶中，加入甲醇50ml，Cbz-Beta-Ala-Pro-Ala(CN)-NHBn10g(19.78mmol)，醋酸4.75g(79.12mmol)，钯碳1g，氢气置换3次后，40℃反应2h，减压浓缩至干，用水/乙腈结晶得到98％纯度的白色固体9.37g，摩尔收率95.6％。
实施例2
1)Boc-Asn-OH制备：
在装有温度计、搅拌器的500ml三颈瓶中，搅拌下依次加入甲醇200ml，H-Asn-OH20g(151.38mmol)，Boc酸酐39.65g(181.65mmol)，冰浴降温至10℃，向反应液中滴加三乙胺18.38g(181.65mmol)，反应14h，减压浓缩得到油状物33.93g，摩尔收率96.5％；
2)Boc-Ala(CN)-NHBn的制备：
在装有温度计、搅拌器的500ml三颈瓶中，搅拌下依次加入四氢呋喃100ml，Boc-Asn-OH20g(86.12mmol),卞胺11.07g(103.34mmol)，冰浴降温至10℃，滴加二环己基碳二亚胺21.32g(189.46mmol)和四氢呋喃100ml的混合溶液，升至室温反应2.5h，减压浓缩得到油状物，加入200ml乙酸乙酯溶解油状物，用pH＝1的酸水洗涤60ml*3,用饱和碳酸氢钠溶液洗涤60ml*3,用饱和盐水洗涤60ml*3，加入无水硫酸镁20g搅拌半小时后过滤，滤液减压浓缩得到黄色油状物24.9g，摩尔收率95.3％；
3)H-Ala(CN)-NHBn TFA盐的制备：
在装有温度计、搅拌器的500ml三颈瓶中，搅拌下依次加入二氯甲烷100ml，Boc-Ala(CN)-NHBn20g(65.93mmol)搅拌溶解，加入三氟乙酸113g(988.92mmol)反应1小时浓缩得到黄色油状物20.52g，摩尔收率98.1％；
4)Cbz-Beta-Ala-Pro-OMe的制备：
在装有温度计、搅拌器的500ml三颈瓶中，搅拌下依次加入四氢呋喃200ml，Cbz-Beta-Ala-OH20g(89.59mmol)搅拌溶解，加入N,N'-羰基二咪唑14.53g(89.59mmol),室温反应1小时后，加入Pro-OMe盐酸盐13.89g(107.51mmol)室温反应2小时，减压浓缩得到油状物，加入150ml乙酸乙酯溶解油状物，用pH＝1的酸水洗涤50ml*3,用饱和碳酸氢钠溶液洗涤50ml*3，用饱和盐水洗涤50ml*3，加入无水硫酸镁20g搅拌半小时后过滤，滤液减压浓缩得到黄色油状物29.12g,摩尔收率97.2％；
5)Cbz-Beta-Ala-Pro-OH的制备：
在装有温度计、搅拌器的500ml三颈瓶中，搅拌下依次加入水100ml、四氢呋喃100ml，Cbz-Beta-Ala-Pro-OMe20g(59.81mmol)搅拌溶解，加入氢氧化锂2.15g(89.72mmol)反应1小时，减压浓缩，用6M的盐酸调pH＝2，用乙酸乙酯萃取50ml*3，用饱和盐水洗涤50ml*3，无水硫酸镁干燥，减压浓缩得到油状物，用乙酸乙酯/正己烷结晶得到白色固体18.41g，摩尔收率96.1％；
6)Cbz-Beta-Ala-Pro-Ala(CN)-NHBn的制备：
在装有温度计、搅拌器的500ml三颈瓶中，搅拌下依次加入四氢呋喃150ml，Cbz-Beta-Ala-Pro-OH15g(46.82mmol),冷阱降温至6℃，加入H-Ala(CN)-NHBnTFA盐17.83g(56.19mmol)，苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯21.31g(56.19mmol)，向料液里缓慢滴加N,N-二异丙基乙胺(140.47mmol)，滴加完升至室温反应1h，减压浓缩得到油状物，加入150ml乙酸乙酯溶解油状物，用pH＝1的酸水洗涤50ml*3,用饱和碳酸氢钠溶液洗涤50ml*3，用饱和盐水洗涤50ml*3，无水硫酸镁干燥，减压浓缩得到黄色油状物22.53g，摩尔收率95.2％；
7)类蛇毒三肽的制备：
在装有温度检测装置的氢化瓶中，加入甲醇50ml，Cbz-Beta-Ala-Pro-Ala(CN)-NHBn10g(19.78mmol)，醋酸4.75g(79.12mmol)，钯碳1g，氢气置换3次后，45℃反应2h，减压浓缩至干，用水/乙腈结晶得到98％纯度的白色固体9.35g，摩尔收率95.4％
实施例3
1)Boc-Asn-OH制备：
在装有温度计、搅拌器的500ml三颈瓶中，搅拌下依次加入甲醇200ml，H-Asn-OH20g(151.38mmol)，Boc酸酐39.65g(181.65mmol)，冰浴降温至10℃，向反应液中滴加三乙胺18.38g(181.65mmol)，反应16h，减压浓缩得到油状物33.9g，摩尔收率96.4％；
2)Boc-Ala(CN)-NHBn的制备：
在装有温度计、搅拌器的500ml三颈瓶中，搅拌下依次加入四氢呋喃100ml，Boc-Asn-OH20g(86.12mmol),卞胺11.07g(103.34mmol)，冰浴降温至10℃，滴加二环己基碳二亚胺21.32g(189.46mmol)和四氢呋喃100ml的混合溶液，升至室温反应3h，减压浓缩得到油状物，加入200ml乙酸乙酯溶解油状物，用pH＝1的酸水洗涤60ml*3,用饱和碳酸氢钠溶液洗涤60ml*3,用饱和盐水洗涤60ml*3，加入无水硫酸镁20g搅拌半小时后过滤，滤液减压浓缩得到黄色油状物24.87g，摩尔收率95.2％；
3)H-Ala(CN)-NHBn TFA盐的制备：
在装有温度计、搅拌器的500ml三颈瓶中，搅拌下依次加入二氯甲烷100ml，Boc-Ala(CN)-NHBn20g(65.93mmol)搅拌溶解，加入三氟乙酸113g(988.92mmol)反应1小时浓缩得到黄色油状物20.54g，摩尔收率98.2％
4)Cbz-Beta-Ala-Pro-OMe的制备：
在装有温度计、搅拌器的500ml三颈瓶中，搅拌下依次加入四氢呋喃200ml，Cbz-Beta-Ala-OH20g(89.59mmol)搅拌溶解，加入N,N'-羰基二咪唑14.53g(89.59mmol),室温反应1小时后，加入Pro-OMe13.89g(107.51mmol)室温反应2小时，减压浓缩得到油状物，加入150ml乙酸乙酯溶解油状物，用pH＝1的酸水洗涤50ml*3,用饱和碳酸氢钠溶液洗涤50ml*3，用饱和盐水洗涤50ml*3，加入无水硫酸镁20g搅拌半小时后过滤，滤液减压浓缩得到黄色油状物29.0g，摩尔收率96.8％，
5)Cbz-Beta-Ala-Pro-OH的制备：
在装有温度计、搅拌器的500ml三颈瓶中，搅拌下依次加入水100ml、四氢呋喃100ml，Cbz-Beta-Ala-Pro-OMe20g(59.81mmol)搅拌溶解，加入氢氧化锂2.15g(89.72mmol)反应1小时，减压浓缩，用6M的盐酸调pH＝2，用乙酸乙酯萃取50ml*3，用饱和盐水洗涤50ml*3，无水硫酸镁干燥，减压浓缩得到油状物，用乙酸乙酯/正己烷结晶得到白色固体18.43g，摩尔收率96.4％；
6)Cbz-Beta-Ala-Pro-Ala(CN)-NHBn的制备：
在装有温度计、搅拌器的500ml三颈瓶中，搅拌下依次加入四氢呋喃150ml，Cbz-Beta-Ala-Pro-OH15g(46.82mmol),冷阱降温至6℃，加入H-Ala(CN)-NHBnTFA盐17.83g(56.19mmol)，苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯21.31g(56.19mmol)，向料液里缓慢滴加N,N-二异丙基乙胺(140.47mmol)，滴加完升至室温反应1h，减压浓缩得到油状物，加入150ml乙酸乙酯溶解油状物，用pH＝1的酸水洗涤50ml*3,用饱和碳酸氢钠溶液洗涤50ml*3，用饱和盐水洗涤50ml*3，无水硫酸镁干燥，减压浓缩得到黄色油状物22.51g，摩尔收率95.1％；
7)类蛇毒三肽的制备：
在装有温度检测装置的氢化瓶中，加入甲醇50ml，Cbz-Beta-Ala-Pro-Ala(CN)-NHBn10g(19.78mmol)，醋酸4.75g(79.12mmol)，钯碳1g，氢气置换3次后，50℃反应2h，减压浓缩至干，用水/乙腈结晶得到98％纯度的白色固体9.36g，摩尔收率95.5％。

Claims (2)

1.一种类蛇毒三肽的液相合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)Boc-Asn-OH制备：在反应装置中，搅拌下依次加入甲醇200ml和H-Asn-OH20g，Boc酸酐39.65g，冰浴降温，向反应液中滴加三乙胺18.38g，滴加完后升至室温反应，减压浓缩得到油状物；
2)Boc-Ala(CN)-NHBn的制备：在反应装置中，搅拌下依次加入四氢呋喃100ml、步骤1)所得Boc-Asn-OH20g和卞胺11.07g，冰浴降温，滴加二环己基碳二亚胺21.32g和四氢呋喃100ml的混合溶液，滴加完升至室温反应，减压浓缩得到油状物，加入乙酸乙酯200ml溶解，用pH＝1的酸水洗涤,再用饱和碳酸氢钠溶液洗涤,最后用饱和盐水洗涤，无水硫酸镁20g干燥，减压浓缩得到黄色油状物；
3)H-Ala(CN)-NHBn TFA盐的制备：在反应装置中，搅拌下依次加入DCM100ml和步骤2)所得Boc-Ala(CN)-NHBn20g，搅拌溶解，加入三氟乙酸113g，反应1小时后减压浓缩得到黄色油状物；
4)Cbz-Beta-Ala(CN)-Pro-OMe的制备：在反应装置中，搅拌下依次加入四氢呋喃200ml和Cbz-Beta-Ala(CN)-OH20g搅拌溶解，加入N,N'-羰基二咪唑14.53g，室温反应1小时，加入Pro-OMe盐酸盐13.89g反应2小时，减压浓缩得到油状物，加入150ml乙酸乙酯溶解，先用pH＝1的酸水洗涤,再用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，最后用饱和盐水洗涤，无水硫酸镁20g干燥，减压浓缩得到黄色油状物；
5)Cbz-Beta-Ala(CN)-Pro-OH的制备：在反应装置中，搅拌下依次加入水100ml、四氢呋喃100ml和步骤4)所得Cbz-Beta-Ala(CN)-Pro-OMe20g、搅拌溶解，加入氢氧化锂2.15g，反应1小时，减压浓缩，用6M盐酸调pH＝2，用乙酸乙酯萃取，饱和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩得到油状物，用结晶试剂结晶得到白色固体；
6)Cbz-Beta-Ala-Pro-Ala(CN)-NHBn：在反应装置中，搅拌下依次加入四氢呋喃150ml、步骤5)所得Cbz-Beta-Ala(CN)-Pro-OH15g，冷阱降温至0-10℃，加入步骤（3）所得H-Ala(CN)-NHBn TFA盐17.83g，苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯21.31g，向料液里缓慢滴加N,N-二异丙基乙胺140.47mmol，滴加完升至室温反应1h，减压浓缩得到油状物，加入150ml乙酸乙酯溶解，先用pH＝1的酸水洗涤,再用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，最后用饱和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩得到黄色油状物；
7)类蛇毒三肽的制备：在反应装置中，依次加入甲醇50ml、步骤6)所得Cbz-Beta-Ala-Pro-Ala(CN)-NHBn10g、醋酸4.75g和钯碳1g，氢气置换3次后，升至40℃-50℃反应，浓缩至干，用结晶试剂结晶得到白色固体；
步骤1)中室温反应时间控制为14-16小时；
步骤2)中控制室温下反应时间为2-3小时；
步骤5)结晶溶剂为乙酸乙酯/正己烷；
步骤7)反应时间控制为2h，结晶溶剂为水/乙腈。
2.根据权利要求1所述的类蛇毒三肽的液相合成方法，其特征在于，步骤1)和2)冰浴降温至0-10℃。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112430253A (zh) * 2020-11-24 2021-03-02 浙江湃肽生物有限公司 一种类蛇毒三肽的液相合成方法
CN113912672A (zh) * 2021-11-08 2022-01-11 汉肽生物医药集团有限公司 一种二肽二氨基丁酰苄基酰胺的合成方法
CN114380887A (zh) * 2021-12-09 2022-04-22 深圳翰宇药业股份有限公司 一种类蛇毒三肽的液相片段合成方法
CN113896763B (zh) * 2021-12-10 2022-04-12 浙江湃肽生物有限公司深圳分公司 一种类蛇毒三肽的合成方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103570804A (zh) * 2013-09-11 2014-02-12 深圳市维琪医药研发有限公司 一种具皮肤活性的多肽的合成方法
CN107857797A (zh) * 2017-12-07 2018-03-30 陕西慧康生物科技有限责任公司 一种类蛇毒三肽的液相片段合成方法
CN107936108A (zh) * 2017-12-05 2018-04-20 陕西慧康生物科技有限责任公司 一种类蛇毒三肽的液相合成方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2584643C (en) * 2004-11-02 2013-01-29 Pentapharm Ag New, topically applicable actives against mimic and age-related wrinkles
RU2551276C1 (ru) * 2014-02-03 2015-05-20 Закрытое Акционерное Общество "Фарм-Синтез" Способ получения диацетата трипептида
CN110437102B (zh) * 2019-08-09 2022-08-05 万华化学集团股份有限公司 一种制备五甲基二丙烯三胺的方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103570804A (zh) * 2013-09-11 2014-02-12 深圳市维琪医药研发有限公司 一种具皮肤活性的多肽的合成方法
CN107936108A (zh) * 2017-12-05 2018-04-20 陕西慧康生物科技有限责任公司 一种类蛇毒三肽的液相合成方法
CN107857797A (zh) * 2017-12-07 2018-03-30 陕西慧康生物科技有限责任公司 一种类蛇毒三肽的液相片段合成方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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A. N. Balaev等.A shortened, protecting group free, synthesis of the anti-wrinkle venom analogue Syn-Ake (R) exploiting an optimized Hofmann-type rearrangement.《Tetrahedron Letters》.2014,第55卷5745-5747. *

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