CN113402438A - 一种色氨酸衍生物医药中间体的制备方法 - Google Patents
一种色氨酸衍生物医药中间体的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN113402438A CN113402438A CN202110672717.0A CN202110672717A CN113402438A CN 113402438 A CN113402438 A CN 113402438A CN 202110672717 A CN202110672717 A CN 202110672717A CN 113402438 A CN113402438 A CN 113402438A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- formula
- reaction
- concentrating
- compound shown
- tryptophan
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 60
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical class C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 title claims abstract description 49
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 86
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 claims abstract description 26
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims abstract description 18
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims abstract description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 15
- 230000009435 amidation Effects 0.000 claims abstract description 14
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims abstract description 12
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims abstract description 10
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims abstract description 10
- 230000004224 protection Effects 0.000 claims abstract description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 5
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims abstract description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims abstract description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 132
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 117
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 66
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 63
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 62
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 60
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 46
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 38
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims description 37
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 34
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 32
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 30
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 30
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 30
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 30
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 26
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 25
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 23
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 22
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 22
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 21
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 20
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 16
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 13
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 12
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 11
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 10
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 10
- WMSUFWLPZLCIHP-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 9h-fluoren-9-ylmethyl carbonate Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CC=CC=C2C1COC(=O)ON1C(=O)CCC1=O WMSUFWLPZLCIHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 9
- VUBVSCHTPVOIAW-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)N1C(CCC1=O)=O.C(O)(O)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1C(CCC1=O)=O.C(O)(O)=O VUBVSCHTPVOIAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 claims description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RGUKYNXWOWSRET-UHFFFAOYSA-N 4-pyrrolidin-1-ylpyridine Chemical compound C1CCCN1C1=CC=NC=C1 RGUKYNXWOWSRET-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000003113 alkalizing effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000000852 hydrogen donor Substances 0.000 claims description 4
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 claims description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 claims description 2
- JLCHNBRGUPQWKF-UHFFFAOYSA-J [OH-].[C+4].[OH-].[OH-].[OH-] Chemical compound [OH-].[C+4].[OH-].[OH-].[OH-] JLCHNBRGUPQWKF-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000003208 petroleum Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000012450 pharmaceutical intermediate Substances 0.000 claims 4
- 230000003321 amplification Effects 0.000 abstract 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 abstract 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 32
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- KCUNTYMNJVXYKZ-JTQLQIEISA-N methyl (2s)-2-amino-3-(1h-indol-3-yl)propanoate Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)OC)=CNC2=C1 KCUNTYMNJVXYKZ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 18
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 16
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 15
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 14
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 12
- MNJWYOVJMKMIFA-NSHDSACASA-N methyl (2s)-2-amino-3-(5-methyl-1h-indol-3-yl)propanoate Chemical compound C1=C(C)C=C2C(C[C@H](N)C(=O)OC)=CNC2=C1 MNJWYOVJMKMIFA-NSHDSACASA-N 0.000 description 12
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 12
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 10
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 9
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 8
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 8
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 8
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 7
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 7
- 229960004799 tryptophan Drugs 0.000 description 7
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- HUNCSWANZMJLPM-JTQLQIEISA-N 5-methyl-L-tryptophan Chemical compound CC1=CC=C2NC=C(C[C@H](N)C(O)=O)C2=C1 HUNCSWANZMJLPM-JTQLQIEISA-N 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IFPMZBBHBZQTOV-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trinitro-2-(2,4,6-trinitrophenyl)-4-[2,4,6-trinitro-3-(2,4,6-trinitrophenyl)phenyl]benzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC([N+](=O)[O-])=CC([N+]([O-])=O)=C1C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C(C=2C(=C(C=3C(=CC(=CC=3[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O)C(=CC=2[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O)=C1[N+]([O-])=O IFPMZBBHBZQTOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- -1 317mg) added thereto Chemical compound 0.000 description 1
- 238000009007 Diagnostic Kit Methods 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 108010049264 Teriparatide Proteins 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 125000001204 arachidyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 235000012041 food component Nutrition 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 125000002960 margaryl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- OGBMKVWORPGQRR-UMXFMPSGSA-N teriparatide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CNC=N1 OGBMKVWORPGQRR-UMXFMPSGSA-N 0.000 description 1
- 229960005460 teriparatide Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D209/26—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an acyl radical attached to the ring nitrogen atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种色氨酸衍生物医药中间体的制备方法，该合成方法是以L‑色氨酸衍生物为起始原料，依次经酯化、酰胺化、Boc保护、水解、酰胺化或依次经酯化、酰胺化、Boc保护、氢化、水解、酰胺化制得目标产物，色氨酸衍生物医药中间体。本发明的制备方法原料价廉易得、环境友好、过程三废少，符合绿色制药的理念，其反应条件温和、工艺简单、操作简便，收率和纯度都较高，且容易放大生产。
Description
技术领域
本发明属于医药中间体合成技术领域，具体为一种色氨酸衍生物医药中间体的制备方法。
背景技术
氨基酸是构成生物体营养所需蛋白质的最基本的物质，它在机体内具有显著的生理特性，是生物体不可缺少的营养成分之一；氨基酸的用途极其广泛，如食品、医药、饲料等。
多肽类药物具有活性高、疗效稳定、毒副作用小、用量少、作用靶点专一等优点,已广泛涉足抗肿瘤、心脑血管、抗病毒抗菌性活性肽以及疫苗、诊断试剂盒等领域，具有广阔的应用前景。但是，天然的多肽类药物因含量少、纯度低等缺限，已无法满足临床应用的需求。目前，引入非天然氨基酸结构单元是一种非常有效的方法以克服天然多肽类药物的内在缺陷，这对于推广多肽类药物的应用有重要意义。
多肽化学合成是将不同氨基酸按一定顺序通过肽键进行连接，为了避免副反应的进行，需要事先将不参与反应的氨基以及其它活性基团(吲哚、咪唑等)进行保护，以得到具有特定顺序的多肽。
N-alpha-芴甲氧羰基-N-in-叔丁氧羰基-L-色氨酸衍生物是合成多种多肽和多种药物的常用中间体，如降糖药索马鲁肽、治疗骨质疏松症特立帕肽等,索马鲁肽的结构式如下所示：
目前对于N-alpha-芴甲氧羰基-N-in-叔丁氧羰基-L-色氨酸衍生物的制备方法未有报道。而N-alpha-芴甲氧羰基-N-in-叔丁氧羰基-L-色氨酸衍生物的制备方法的关键是N-in-叔丁氧羰基-L-色氨酸衍生物的制备，即α-NH2的保护与脱保护。
发明内容
本发明的目的在于提供一种以L-色氨酸衍生物为原料制备色氨酸衍生物医药中间体N-alpha-芴甲氧羰基-N-in-叔丁氧羰基-L-色氨酸衍生物的方法。该方法具有工艺简单、操作方便、条件温和、收率较高、纯度较高、成本较低等特点。
所述的一种色氨酸衍生物医药中间体的制备方法，其特征在于制备方法包括以下两种方案中的任意一种：
方案一：以如式(Ⅱ)所示的L-色氨酸衍生物为起始原料，依次经酯化、酰胺化、Boc保护、水解、酰胺化制得目标产物，即为如式(Ⅰ)所示的色氨酸衍生物医药中间体，其反应方程式为:
式中，R为氢或C4位、5位、6位取代的甲基或甲氧基；
方案二：以如式(Ⅱ)所示的L-色氨酸衍生物为起始原料，依次经酯化、酰胺化、Boc保护、氢化、水解、酰胺化制得式(Ⅰ)所示化合物，且第一步酯化与最后一步酰胺化与方案一相同，其反应方程式为:
式中，R为氢或C4位、5位、6位取代的甲基或甲氧基。
所述的一种色氨酸衍生物医药中间体的制备方法，其特征在于方案一具体包括如下步骤：
(1)以式(Ⅱ)所示的L-色氨酸衍生物、甲醇为起始原料，在催化剂A存在下，加热至回流进行酯化反应，反应结束后，冷却、浓缩去除甲醇，加入饱和碳酸氢钠溶液碱化至pH为8～9，加入萃取剂A萃取，取有机相依次经水洗、干燥、过滤、浓缩，得到中间体如式(Ⅲ)所示的化合物；
(2)将式(Ⅲ)所示的化合物加入四氢呋喃中，在碱A的作用下，与三氟乙酸酐TFAA进行酰胺化反应，反应结束后，浓缩除去四氢呋喃，再经水洗、过滤、烘干后得到式(Ⅳ)所示的化合物；
(3)将式(Ⅳ)所示的化合物加入溶剂A中，在催化剂B的作用下，与Boc酸酐进行酰胺化反应，反应结束后，加入水和萃取剂B，取有机相水洗、干燥、过滤、浓缩，浓缩后的产物经重结晶纯化，得到式(Ⅴ)所示的化合物；
(4)将式(Ⅴ)所示的化合物加入混合溶剂B中，在碱B的作用下进行水解反应，反应结束后，浓缩除去部分溶剂，加入萃取剂C，低温调节水层pH至5～7，萃取剂萃取，取有机相用饱和食盐水洗涤、干燥、过滤、浓缩，浓缩后的产物经重结晶纯化，得到式(Ⅵ)所示的化合物；
(5)将式(Ⅵ)所示的化合物、碱C的水溶液、9-芴甲基-N-琥珀酰亚胺基碳酸酯依次加入溶剂C中，于室温下进行酰胺化反应，反应结束后，浓缩除去溶剂C，加入萃取剂D，取有机相用饱和食盐水溶液洗涤、干燥、过滤、浓缩，浓缩后的产物经重结晶纯化，得到目标化合物，即式(Ⅰ)所示的N-alpha-芴甲氧羰基-N-in-叔丁氧羰基-L-色氨酸衍生物。
所述的一种色氨酸衍生物医药中间体的制备方法，其特征在于R＝H、5-Me。
所述的一种色氨酸衍生物医药中间体的制备方法，其特征在于方案一步骤(1)中的催化剂A为浓硫酸、磷酸、氯化亚砜、氯化氢，优选为浓硫酸、氯化亚砜，所述催化剂与式(Ⅱ)所示的L-色氨酸衍生物的物质的量比为1.0～4.0:1，优选为1.5～3.0:1；萃取剂A为二氯甲烷、乙酸乙酯、氯仿、甲苯等，优选为二氯甲烷、氯仿。
所述的一种色氨酸衍生物医药中间体的制备方法，其特征在于方案一步骤(2)中的三氟乙酸酐与式(Ⅲ)所示的化合物的物质的量比为0.8～3.0:1，优选为1.0～2.5:1；碱A为吡啶、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺，所述碱A与式(Ⅲ)所示的化合物的物质的量比为1.0～2.0:1，优选为1.0～1.8:1。
所述的一种色氨酸衍生物医药中间体的制备方法，其特征在于方案一步骤(3)中的催化剂B为4-二甲氨基吡啶或4-吡咯烷基吡啶，优选为4-二甲氨基吡啶，所述催化剂B与式(Ⅳ)所示的化合物的物质的量比为0.04～0.20:1，优选为0.06～0.18:1；溶剂A为二氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环、丙酮、乙腈，优选为四氢呋喃、乙腈；Boc酸酐与式(Ⅳ)所示的化合物的物质的量比为1.0～1.5:1，优选为1.1～1.3:1；萃取剂B为二氯甲烷、石油醚、氯仿、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯或乙酸甲酯，优选为二氯甲烷、乙酸乙酯；
所述的一种色氨酸衍生物医药中间体的制备方法，其特征在于方案一步骤(4)中的碱B为碳酸钠、氢氧化钠、碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化锂，优选为碳酸钾、氢氧化钠，所述碱B与式(Ⅴ)所示的化合物的物质的量比为2.0～4.0:1，优选为2.0～3.0:1；混合溶剂B为甲醇/水、四氢呋喃/水、乙腈/水、乙醇/水、异丙醇/水，优选为甲醇/水；萃取剂C为二氯甲烷、氯仿、乙醚、乙酸乙酯或乙酸甲酯，优选为二氯甲烷、乙酸乙酯；
所述的一种色氨酸衍生物医药中间体的制备方法，其特征在于方案一步骤(5)中的碱C为碳酸钠或碳酸氢钠，所述碱C与式(Ⅵ)所示的化合物的物质的量比为1.0～3.0:1，优选为1.5～2.5:1；溶剂C为1,4-二氧六环、四氢呋喃、乙腈、乙酸乙酯，优选为乙酸乙酯、四氢呋喃；9-芴甲基-N-琥珀酰亚胺基碳酸酯与式(Ⅵ)所示的化合物的物质的量比为1.0～1.5:1，优选为1.0～1.2:1；萃取剂D为二氯甲烷、氯仿、乙醚、乙酸乙酯或乙酸甲酯，优选为乙酸乙酯。
所述的一种色氨酸衍生物医药中间体的制备方法，其特征在于方案二具体包括如下步骤：
(1)以式(Ⅱ)所示的L-色氨酸衍生物、甲醇为起始原料，在催化剂A存在下，加热至回流进行酯化反应，反应结束后，冷却、浓缩去除甲醇，加入饱和碳酸氢钠溶液碱化至pH为8～9，加入萃取剂A萃取，取有机相依次经水洗、干燥、过滤、浓缩，得到中间体如式(Ⅲ)所示的化合物；
(2)将式(Ⅲ)所示的化合物、碱C的水溶液、N-苄基琥珀酰亚胺碳酸酯依次加入溶剂C中，于室温下进行酰胺化反应，反应结束后，浓缩除去溶剂C，加入萃取剂D，取有机相用饱和食盐水溶液洗涤、干燥、过滤、浓缩，浓缩后的产物经重结晶纯化，得到式(Ⅶ)所示的化合物；
(3)将式(Ⅶ)所示的化合物加入溶剂A中，在催化剂B的作用下，与Boc酸酐进行酰胺化反应，反应结束后，加入水和萃取剂B，取有机相水洗、干燥、过滤、浓缩，浓缩后的产物经重结晶纯化，得到式(Ⅷ)所示的化合物；
(4)将式(Ⅷ)所示的化合物加入溶剂D中，在供氢体H2、催化剂C的作用下进行催化氢化反应，反应结束后，催化剂C经过滤、溶剂D洗涤而除去，有机相浓缩，浓缩后的产物经重结晶纯化，得到式(Ⅸ)所示的化合物；
(5)将式(Ⅸ)所示的化合物加入混合溶剂B中，在碱B的作用下进行水解反应，反应结束后，浓缩除去部分溶剂，加入萃取剂C，低温调节水层pH至5～7，萃取剂萃取，取有机相用饱和食盐水洗涤、干燥、过滤、浓缩，浓缩后的产物经重结晶纯化，得到式(Ⅵ)所示的化合物，即N-in-叔丁氧羰基-L-色氨酸衍生物；
(6)将式(Ⅵ)所示的化合物、碱C的水溶液、9-芴甲基-N-琥珀酰亚胺基碳酸酯依次加入溶剂C中，于室温下进行酰胺化反应，反应结束后，浓缩除去溶剂C，加入萃取剂D，取有机相用饱和食盐水溶液洗涤、干燥、过滤、浓缩，浓缩后的产物经重结晶纯化，得到目标化合物，即式(Ⅰ)所示的N-alpha-芴甲氧羰基-N-in-叔丁氧羰基-L-色氨酸衍生物。
所述的一种色氨酸衍生物医药中间体的制备方法，其特征在于方案二步骤(2)中的N-苄基琥珀酰亚胺碳酸酯与式(Ⅲ)所示的化合物的物质的量比为1.0～1.5:1，优选为1.0～1.2:1；碱为碳酸钠，其与式(Ⅲ)所示的化合物的物质的量比为1.0～2.0:1，优选为1.5～2.0:1；
所述的一种色氨酸衍生物医药中间体的制备方法，其特征在于方案二步骤(4)中的催化剂C为供氢体H2采用氢气球的形式参与反应；5-10％的钯-碳、10-20％的氢氧化钯-碳或钯-聚乙烯亚胺，优选为5-10％的钯-碳；溶剂D为甲醇、乙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃，优选为甲醇、乙酸乙酯。
所述的一种色氨酸衍生物医药中间体的制备方法，其特征在于方案二步骤(5)中的碱为碳酸钾，其与式(Ⅸ)所示的化合物的物质的量比为1.0～2.0:1，优选为1.0～1.5:1。
通过采用上述技术，与现有技术相比，本发明的有益效果如下：
(1)本发明所用原料价廉易得，所用试剂较环境友好；
(2)本发明的制备工艺简单，反应条件温和，后处理具有很好的可操作性；
(3)本发明的制备方法所得的产物收率和纯度较高，容易工业化生产。
具体实施方式
以下通过具体实施例来说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此。所用原料和试剂均为市售产品。
实施例1
本发明中制备色氨酸衍生物医药中间体(I)的合成方案一如下：
(一)L-色氨酸甲酯(Ⅲ-a)的制备
在带有磁力搅拌、温度计的100mL三口烧瓶中加入L-色氨酸(4.085g，20mmol)和甲醇40mL，于-10℃冰浴下，缓慢滴加二氯亚砜(4.758g，40mmol)，保证反应液温度在室温以下，滴加完毕后升温至回流进行酯化反应，TLC监测反应结束。冷却，浓缩除去甲醇，加入饱和碳酸氢钠溶液碱化至pH为8～9，加入二氯甲烷萃取(3×20ml)，取有机层水洗(2×15ml)，无水硫酸钠干燥，经浓缩后得到黄色油状物L-色氨酸甲酯(Ⅲ-a)4.348g，收率99.6％，产品HPLC纯度98.56％。
(二)L-色氨酸甲酯(Ⅲ-a)的制备
在带有磁力搅拌、温度计的100mL三口烧瓶中加入L-色氨酸(4.085g，20mmol)和甲醇40mL，于-10℃冰浴下，缓慢滴加浓硫酸(4.511g，46mmol)，保证反应液温度在室温以下，滴加完毕后升温至回流进行酯化反应，TLC监测反应结束。冷却，浓缩除去甲醇，加入饱和碳酸氢钠溶液碱化至pH为8～9，加入氯仿萃取(3×20ml)，取有机层水洗(2×15ml)，无水硫酸钠干燥，经浓缩后得到白色固体L-色氨酸甲酯(Ⅲ-a)3.985g，收率91.3％，产品HPLC纯度98.70％。
(三)L-色氨酸甲酯(Ⅲ-a)的制备
在带有磁力搅拌、温度计的100mL三口烧瓶中加入L-色氨酸(4.085g，20mmol)和甲醇40mL，于-10℃冰浴下，缓慢滴加浓硫酸(5.296g，54mmol)，保证反应液温度在室温以下，滴加完毕后升温至回流进行酯化反应，TLC监测反应结束。冷却，浓缩除去甲醇，加入饱和碳酸氢钠溶液碱化至pH为8～9，加入二氯甲烷萃取(3×20ml)，取有机层水洗(2×15ml)，无水硫酸钠干燥，经浓缩后得到白色固体L-色氨酸甲酯(Ⅲ-a)4.243g，收率97.2％，产品HPLC纯度98.94％。
(四)5-甲基-L-色氨酸甲酯(Ⅲ-b)的制备
在带有磁力搅拌、温度计的100mL三口烧瓶中加入5-甲基-L-色氨酸(4.365g，20mmol)和甲醇40mL，于-10℃冰浴下，缓慢滴加二氯亚砜(5.948g，50mmol)，保证反应液温度在室温以下，滴加完毕后升温至回流进行酯化反应，TLC监测反应结束。冷却，浓缩除去甲醇，加入饱和碳酸氢钠溶液碱化至pH为8～9，加入二氯甲烷萃取(3×20ml)，取有机层水洗(2×15ml)，无水硫酸钠干燥，经浓缩后得到黄色油状物5-甲基-L-色氨酸甲酯(Ⅲ-b)4.571g，收率98.4％，产品HPLC纯度98.61％。
(五)5-甲基-L-色氨酸甲酯(Ⅲ-b)的制备
在带有磁力搅拌、温度计的100mL三口烧瓶中加入5-甲基-L-色氨酸(4.365g，20mmol)和甲醇40mL，于-10℃冰浴下，缓慢滴加浓硫酸(5.884g，60mmol)，保证反应液温度在室温以下，滴加完毕后升温至回流进行酯化反应，TLC监测反应结束。冷却，浓缩除去甲醇，加入饱和碳酸氢钠溶液碱化至pH为8～9，加入氯仿萃取(3×20ml)，取有机层水洗(2×15ml)，无水硫酸钠干燥，经浓缩后得到白色固体5-甲基-L-色氨酸甲酯(Ⅲ-b)4.506g，收率97.0％，产品HPLC纯度98.32％。
(六)5-甲基-L-色氨酸甲酯(Ⅲ-b)的制备
在带有磁力搅拌、温度计的100mL三口烧瓶中加入5-甲基-L-色氨酸(4.365g，20mmol)和甲醇40mL，于-10℃冰浴下，缓慢滴加二氯亚砜(3.569g，30mmol)，保证反应液温度在室温以下，滴加完毕后升温至回流进行酯化反应，TLC监测反应结束。冷却，浓缩除去甲醇，加入饱和碳酸氢钠溶液碱化至pH为8～9，加入氯仿萃取(3×20ml)，取有机层水洗(2×15ml)，无水硫酸钠干燥，经浓缩后得到黄色油状物5-甲基-L-色氨酸甲酯(Ⅲ-b)4.474g，收率96.3％，产品HPLC纯度98.27％。
(七)N-alpha-三氟乙酰基-L-色氨酸甲酯(Ⅳ-a)的制备
在带有磁力搅拌、温度计的100mL三口烧瓶中加入L-色氨酸甲酯(2.183g，10mmol)和四氢呋喃20mL，室温下加入吡啶(791mg，10mmol)，于-10℃冰浴下，缓慢滴加三氟乙酸酐(2.100g，10mmol)，保证反应液温度在室温以下，滴加完毕后转至室温进行酰化反应，TLC监测反应结束。浓缩除去四氢呋喃，水洗、过滤、烘干后得到白色固体N-alpha-三氟乙酰基-L-色氨酸甲酯(Ⅳ-a)2.599g，收率82.7％，产品HPLC纯度99.24％。
(八)N-alpha-三氟乙酰基-L-色氨酸甲酯(Ⅳ-a)的制备
在带有磁力搅拌、温度计的100mL三口烧瓶中加入L-色氨酸甲酯(2.183g，10mmol)和四氢呋喃20mL，室温下加入三乙胺(1.012g，10mmol)，于-10℃冰浴下，缓慢滴加三氟乙酸酐(2.205g，10.5mmol)，保证反应液温度在室温以下，滴加完毕后转至室温进行酰化反应，TLC监测反应结束。浓缩除去四氢呋喃，水洗、过滤、烘干后得到白色固体N-alpha-三氟乙酰基-L-色氨酸甲酯(Ⅳ-a)2.627g，收率83.6％，产品HPLC纯度99.60％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.90(s,1H),9.94(d,J＝7.6Hz,1H),7.54(d,J＝7.8Hz,1H),7.35(d,J＝8.1Hz,1H),7.16(d,J＝2.2Hz,1H),7.09(t,J＝7.2Hz,1H),7.00(t,J＝7.4Hz,1H),4.60(m,J＝9.6,7.9,5.1Hz,1H),3.67(s,3H),3.32(dd,J＝14.8,5.1Hz,1H),3.20(dd,J＝14.7,9.8Hz,1H).
(九)5-甲基-N-alpha-三氟乙酰基-L-色氨酸甲酯(Ⅳ-b)的制备
在带有磁力搅拌、温度计的100mL三口烧瓶中加入5-甲基-L-色氨酸甲酯(2.323g，10mmol)和四氢呋喃20mL，室温下加入三乙胺(1.518g，15mmol)，于-10℃冰浴下，缓慢滴加三氟乙酸酐(2.520g，12mmol)，保证反应液温度在室温以下，滴加完毕后转至室温进行酰化反应，TLC监测反应结束。浓缩除去四氢呋喃，水洗、过滤、烘干后得到白色固体5-甲基-N-alpha-三氟乙酰基-L-色氨酸甲酯(Ⅳ-b)2.459g，收率74.9％，产品HPLC纯度99.31％。
(十)5-甲基-N-alpha-三氟乙酰基-L-色氨酸甲酯(Ⅳ-b)的制备
在带有磁力搅拌、温度计的100mL三口烧瓶中加入5-甲基-L-色氨酸甲酯(2.323g，10mmol)和四氢呋喃20mL，室温下加入吡啶(1.424g，18mmol)，于-10℃冰浴下，缓慢滴加三氟乙酸酐(3.150g，15mmol)，保证反应液温度在室温以下，滴加完毕后转至室温进行酰化反应，TLC监测反应结束。浓缩除去四氢呋喃，水洗、过滤、烘干后得到白色固体5-甲基-N-alpha-三氟乙酰基-L-色氨酸甲酯(Ⅳ-b)2.571g，收率78.3％，产品HPLC纯度99.40％。
(十一)N-alpha-三氟乙酸基-N-in-叔丁氧羰基-L-色氨酸甲酯(Ⅴ-a)的制备
在带有磁力搅拌、温度计的100mL二口烧瓶中加入N-alpha-三氟乙酰基-L-色氨酸甲酯(3.143g，10mmol)和乙腈30mL，室温下再分别加入Boc酸酐(2.401g，11mmol)和4-吡咯烷基吡啶(148mg，1.0mmol)，维持室温进行反应，TLC监测反应结束。加入水20ml，用二氯甲烷(2×20ml)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩，再经重结晶纯化得到无色透明油状物N-alpha-三氟乙酸基-N-in-叔丁氧羰基-L-色氨酸甲酯(Ⅴ-a)3.671g，收率88.6％，产品HPLC纯度98.45％。
(十二)N-alpha-三氟乙酸基-N-in-叔丁氧羰基-L-色氨酸甲酯(Ⅴ-a)的制备
在带有磁力搅拌、温度计的100mL二口烧瓶中加入N-alpha-三氟乙酰基-L-色氨酸甲酯(3.143g，10mmol)和四氢呋喃30mL，室温下再分别加入Boc酸酐(2.619g，12mmol)和N,N-二甲基-4-氨基吡啶(73mg，0.6mmol)，维持室温进行反应，TLC监测反应结束。加入水20ml，用乙酸乙酯(2×20ml)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩，再经重结晶纯化得到无色透明油状物N-alpha-三氟乙酸基-N-in-叔丁氧羰基-L-色氨酸甲酯(Ⅴ-a)3.535g，收率85.3％，产品HPLC纯度98.56％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.00(d,J＝7.1Hz,1H),8.05(d,J＝8.2Hz,1H),7.64(d,J＝7.7Hz,1H),7.52(s,1H),7.34(t,J＝7.7Hz,1H),7.26(t,J＝7.5Hz,1H),4.73-4.66(m,1H),3.70(s,3H),3.32(dd,J＝14.9,4.6Hz,1H),3.18(dd,J＝14.9,10.3Hz,1H),1.61(s,9H).
(十三)5-甲基-N-alpha-三氟乙酸基-N-in-叔丁氧羰基-L-色氨酸甲酯(Ⅴ-b)的制备
在带有磁力搅拌、温度计的100mL二口烧瓶中加入5-甲基-N-alpha-三氟乙酰基-L-色氨酸甲酯(3.283g，10mmol)和乙腈30mL，室温下再分别加入Boc酸酐(2.837g，13mmol)和N,N-二甲基-4-氨基吡啶(220mg，1.8mmol)，维持室温进行反应，TLC监测反应结束。加入水20ml，用乙酸乙酯(2×20ml)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩，再经重结晶纯化得到无色透明油状物5-甲基-N-alpha-三氟乙酸基-N-in-叔丁氧羰基-L-色氨酸甲酯(Ⅴ-b)3.359g，收率78.4％，产品HPLC纯度98.74％。
(十四)N-in-叔丁氧羰基-L-色氨酸(Ⅵ-a)的制备
在带有磁力搅拌、温度计的250mL二口烧瓶中加入N-alpha-三氟乙酸基-N-in-叔丁氧羰基-L-色氨酸甲酯(4.144g，10mmol)和甲醇35mL，再将碳酸钾(2.764g，20mmol)溶于水(35ml)中配制成浓度约为7％碳酸钾水溶液，再将碳酸钾水溶液添加至反应液中，于室温下进行水解反应，TLC监测反应结束。浓缩除去甲醇，加入乙酸乙酯75ml，用10％的柠檬酸水溶液调节水层的pH至6左右，充分振摇，萃取，取有机层干燥、浓缩，浓缩后的产物经重结晶纯化，得到白色固体N-in-叔丁氧羰基-L-色氨酸(Ⅵ-a)2.227g，收率73.2％，产品HPLC纯度97.51％。
(十五)N-in-叔丁氧羰基-L-色氨酸(Ⅵ-a)的制备
在带有磁力搅拌、温度计的250mL二口烧瓶中加入N-alpha-三氟乙酸基-N-in-叔丁氧羰基-L-色氨酸甲酯(4.144g，10mmol)和甲醇75mL，再将碳酸钾(4.146g，30mmol)溶于水(37ml)中配制成浓度约为10％碳酸钾水溶液，再将碳酸钾水溶液添加至反应液中，于室温下进行水解反应，TLC监测反应结束。浓缩除去甲醇，加入乙酸乙酯75ml，用10％的柠檬酸水溶液调节水层的pH至6左右，充分振摇，萃取，取有机层干燥、浓缩，浓缩后的产物经重结晶纯化，得到白色固体N-in-叔丁氧羰基-L-色氨酸(Ⅵ-a)2.502g，收率82.2％，产品HPLC纯度98.75％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.03(d,J＝8.1Hz,1H),7.67(d,J＝7.7Hz,1H),7.59(s,1H),7.32(t,J＝7.7Hz,1H),7.24(t,J＝7.4Hz,1H),3.47(s,1H),3.30-3.27(m,1H),2.99-2.93(m,1H),1.62(s,9H).
(十六)5-甲基-N-in-叔丁氧羰基-L-色氨酸(Ⅵ-b)的制备
在带有磁力搅拌、温度计的250mL二口烧瓶中加入5-甲基-N-alpha-三氟乙酸基-N-in-叔丁氧羰基-L-色氨酸甲酯(4.284gg，10mmol)和甲醇45mL，再将氢氧化钠(800mg，20mmol)溶于水(15ml)中配制成浓度约为5％氢氧化钠水溶液，再将氢氧化钠水溶液添加至反应液中，于室温下进行水解反应，TLC监测反应结束。浓缩除去甲醇，加入二氯甲烷45ml，用10％的柠檬酸水溶液调节水层的pH至6左右，充分振摇，萃取，取有机层干燥、浓缩，浓缩后的产物经重结晶纯化，得到白色固体5-甲基-N-in-叔丁氧羰基-L-色氨酸(Ⅵ-b)1.728g，收率54.3％，产品HPLC纯度97.01％。
(十七)5-甲基-N-in-叔丁氧羰基-L-色氨酸(Ⅵ-b)的制备
在带有磁力搅拌、温度计的250mL二口烧瓶中加入5-甲基-N-alpha-三氟乙酸基-N-in-叔丁氧羰基-L-色氨酸甲酯(4.284g，10mmol)和甲醇50mL，再将碳酸钾(3.455g，25mmol)溶于水(20ml)中配制成浓度约为15％碳酸钾水溶液，再将碳酸钾水溶液添加至反应液中，于室温下进行水解反应，TLC监测反应结束。浓缩除去甲醇，加入二氯甲烷50ml，用10％的柠檬酸水溶液调节水层的pH至6左右，充分振摇，萃取，取有机层干燥、浓缩，浓缩后的产物经重结晶纯化，得到白色固体5-甲基-N-in-叔丁氧羰基-L-色氨酸(Ⅵ-b)2.555g，收率80.3％，产品HPLC纯度98.42％。
(十八)N-alpha-芴甲氧羰基-N-in-叔丁氧羰基-L-色氨酸(Ⅰ-a)的制备
在带有磁力搅拌、温度计的100mL二口烧瓶中加入N-in-叔丁氧羰基-L-色氨酸(3.044g，10mmol)和四氢呋喃32mL，再将碳酸氢钠(1.680g，20mmol)溶于水(32ml)中配制成浓度约为5％碳酸氢钠水溶液，再将碳酸氢钠水溶液添加至反应液中，混合完毕后加入9-芴甲基-N-琥珀酰亚胺基碳酸酯(3.373g，10mmol)，维持室温进行反应，TLC监测反应结束。浓缩除去四氢呋喃，加入乙酸乙酯(2×20ml)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤(3×15ml)，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到白色晶状固体，再对白色晶体进行重结晶纯化，抽滤、烘干得到N-alpha-芴甲氧羰基-N-in-叔丁氧羰基-L-色氨酸(Ⅰ-a)4.250g，收率80.7％，产品HPLC纯度98.80％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.97(s,1H),8.06(d,J＝8.5Hz,1H),7.89(dd,J＝17.7,7.8Hz,3H),7.71-7.59(m,4H),7.42-7.32(m,3H),7.31-7.21(m,3H),4.41-4.31(m,1H),4.25-4.16(m,3H),3.24(dd,J＝14.8,4.3Hz,1H),3.08(dd,J＝14.8,10.3Hz,1H),1.57(s,9H).
(十九)N-alpha-芴甲氧羰基-N-in-叔丁氧羰基-L-色氨酸(Ⅰ-a)的制备
在带有磁力搅拌、温度计的100mL二口烧瓶中加入N-in-叔丁氧羰基-L-色氨酸(3.044g，10mmol)和乙酸乙酯30mL，再将碳酸钠(1.590g，15mmol)溶于水(30ml)中配制成浓度约为5％碳酸钠水溶液，再将碳酸钠水溶液添加至反应液中，混合完毕后加入9-芴甲基-N-琥珀酰亚胺基碳酸酯(4.048g，12mmol)，维持室温进行反应，TLC监测反应结束。反应液分液，有机相先用水(2×15ml)洗涤，再用饱和食盐水洗涤(1×15ml)，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到白色晶状固体N-alpha-芴甲氧羰基-N-in-叔丁氧羰基-L-色氨酸(Ⅰ-a)4.079g，收率77.5％，产品HPLC纯度99.10％。
(二十)5-甲基-N-alpha-芴甲氧羰基-N-in-叔丁氧羰基-L-色氨酸(Ⅰ-b)的制备
在带有磁力搅拌、温度计的100mL二口烧瓶中加入5-甲基-N-in-叔丁氧羰基-L-色氨酸(3.184g，10mmol)和乙酸乙酯19mL，再将碳酸氢钠(2.100g，25mmol)溶于水(19ml)中配制成浓度约为10％碳酸氢钠水溶液，再将碳酸氢钠水溶液添加至反应液中，混合完毕后加入9-芴甲基-N-琥珀酰亚胺基碳酸酯(3.711g，11mmol)，维持室温进行反应，TLC监测反应结束。反应液分液，有机相先用水(2×15ml)洗涤，再用饱和食盐水洗涤(1×15ml)，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到白色晶状固体5-甲基-N-alpha-芴甲氧羰基-N-in-叔丁氧羰基-L-色氨酸(Ⅰ-b)4.145g，收率76.7％，产品HPLC纯度98.43％。
实施例2
本发明中制备色氨酸衍生物医药中间体(I)的合成方案二如下：
(一)L-色氨酸甲酯(Ⅲ-a)的制备
实施例2中的L-色氨酸甲酯(Ⅲ-a)的制备过程重复实施例1。
(二)N-alpha-苄氧羰基-L-色氨酸甲酯(Ⅶ-a)的制备
在带有磁力搅拌、温度计的100mL二口烧瓶中加入L-色氨酸甲酯(2.183g，10mmol)和四氢呋喃20mL，再将碳酸钠(1.272g，12mmol)溶于水(20ml)中配制成浓度约为6％碳酸钠水溶液，再将碳酸钠水溶液添加至反应液中，混合完毕后加入N-苄基琥珀酰亚胺碳酸酯(2.492g，10mmol)，维持室温进行反应，TLC监测反应结束。分液，有机相经水洗(1×10ml)、饱和食盐水洗涤(1×10ml)、干燥、过滤、浓缩得到棕黄色油状物N-alpha-苄氧羰基-L-色氨酸甲酯(Ⅶ-a)3.401g，收率96.5％，产品HPLC纯度99.47％。
(三)N-alpha-苄氧羰基-L-色氨酸甲酯(Ⅶ-a)的制备
在带有磁力搅拌、温度计的100mL二口烧瓶中加入L-色氨酸甲酯(2.183g，10mmol)和乙酸乙酯20mL，再将碳酸钠(1.590g，15mmol)溶于水(14ml)中配制成浓度约为10％碳酸钠水溶液，再将碳酸钠水溶液添加至反应液中，混合完毕后加入N-苄基琥珀酰亚胺碳酸酯(2.617g，10.5mmol)，维持室温进行反应，TLC监测反应结束。分液，有机相经水洗(1×10ml)、饱和食盐水洗涤(1×10ml)、干燥、过滤、浓缩得到棕黄色油状物N-alpha-苄氧羰基-L-色氨酸甲酯(Ⅶ-a)3.439g，收率97.6％，产品HPLC纯度99.75％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.90(s,1H),7.81(d,J＝7.8Hz,1H),7.53(d,J＝7.8Hz,1H),7.38(d,J＝8.0Hz,2H),7.34(t,J＝5.6Hz,2H),7.30(s,1H),7.19(d,J＝2.0Hz,1H),7.10(t,J＝7.1Hz,1H),7.01(t,J＝7.3Hz,1H),5.05-4.97(m,2H),4.38-4.31(m,1H),4.04(q,J＝7.1Hz,1H),3.63(s,3H),3.20(dd,J＝14.5,5.2Hz,1H),3.06(dd,J＝14.5,9.3Hz,1H).
(四)N-alpha-苄氧羰基-L-色氨酸甲酯(Ⅶ-a)的制备
在带有磁力搅拌、温度计的100mL二口烧瓶中加入L-色氨酸甲酯(2.183g，10mmol)和四氢呋喃20mL，再将碳酸钠(1.590g，15mmol)溶于水(10ml)中配制成浓度约为14％碳酸钠水溶液，再将碳酸钠水溶液添加至反应液中，混合完毕后加入N-苄基琥珀酰亚胺碳酸酯(2.741g，11mmol)，维持室温进行反应，TLC监测反应结束。分液，有机相经水洗(1×10ml)、饱和食盐水洗涤(1×10ml)、干燥、过滤、浓缩得到棕黄色油状物N-alpha-苄氧羰基-L-色氨酸甲酯(Ⅶ-a)3.362g，收率95.4％，产品HPLC纯度99.58％。
(五)N-alpha-苄氧羰基-L-色氨酸甲酯(Ⅶ-a)的制备
在带有磁力搅拌、温度计的100mL二口烧瓶中加入L-色氨酸甲酯(2.183g，10mmol)和乙酸乙酯20mL，再将碳酸钠(2.120g，20mmol)溶于水(10ml)中配制成浓度约为17％碳酸钠水溶液，再将碳酸钠水溶液添加至反应液中，混合完毕后加入N-苄基琥珀酰亚胺碳酸酯(2.991g，12mmol)，维持室温进行反应，TLC监测反应结束。分液，有机相经水洗(1×10ml)、饱和食盐水洗涤(1×10ml)、干燥、过滤、浓缩得到棕黄色油状物N-alpha-苄氧羰基-L-色氨酸甲酯(Ⅶ-a)3.320g，收率94.2％，产品HPLC纯度99.65％。
(六)N-alpha-苄氧羰基-N-in-叔丁氧羰基-L-色氨酸甲酯(Ⅷ-a)的制备
在带有磁力搅拌、温度计的100mL二口烧瓶中加入N-alpha-苄氧羰基-L-色氨酸甲酯(3.524g，10mmol)和乙腈30mL，室温下再分别加入Boc酸酐(2.619g，12mmol)和4-吡咯烷基吡啶(119mg，0.8mmol)，维持室温进行反应，TLC监测反应结束。加入水20ml，用乙酸乙酯(2×20ml)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩，再经重结晶纯化得到无色透明油状物N-alpha-苄氧羰基-N-in-叔丁氧羰基-L-色氨酸甲酯(Ⅷ-a)4.051g，收率89.5％，产品HPLC纯度98.64％。
(七)N-alpha-苄氧羰基-N-in-叔丁氧羰基-L-色氨酸甲酯(Ⅷ-a)的制备
在带有磁力搅拌、温度计的100mL二口烧瓶中加入N-alpha-苄氧羰基-L-色氨酸甲酯(3.524g，10mmol)和四氢呋喃30mL，室温下再分别加入Boc酸酐(2.401g，11mmol)和N,N-二甲基-4-氨基吡啶(73.302mg，0.6mmol)，维持室温进行反应，TLC监测反应结束。加入水20ml，用乙酸乙酯(2×20ml)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩，再经重结晶纯化得到无色透明油状物N-alpha-苄氧羰基-N-in-叔丁氧羰基-L-色氨酸甲酯(Ⅷ-a)3.797g，收率83.9％，产品HPLC纯度99.49％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.06(d,J＝8.2Hz,1H),7.92(d,J＝8.0Hz,1H),7.61(d,J＝7.7Hz,1H),7.58(s,1H),7.37-7.32(m,2H),7.31(d,J＝8.8Hz,2H),7.28(s,1H),7.26(s,1H),5.01(s,2H),4.41(m,J＝9.7,4.7Hz,1H),4.04(q,J＝7.1Hz,1H),3.66(s,3H),3.18(dd,J＝14.7,4.5Hz,1H),3.04(dd,J＝14.7,10.0Hz,1H),1.62(s,9H).
(八)N-in-叔丁氧羰基-L-色氨酸甲酯(Ⅸ-a)的制备
在带有磁力搅拌、温度计的100mL二口烧瓶中加入N-alpha-苄氧羰基-N-in-叔丁氧羰基-L-色氨酸甲酯(4.525g，10mmol)和甲醇40mL，再加入5％的Pd/C(即226mg)，在氢气球的参与下于室温下进行反应，需要注意置换反应瓶内的气体，TLC监测反应结束。Pd/C经过滤、甲醇洗涤而除去，有机相浓缩，浓缩后的产物经重结晶纯化，得到无色透明油状物N-in-叔丁氧羰基-L-色氨酸甲酯(Ⅸ-a)1.614g，收率50.7％，产品HPLC纯度99.40％。
(九)N-in-叔丁氧羰基-L-色氨酸甲酯(Ⅸ-a)的制备
在带有磁力搅拌、温度计的100mL二口烧瓶中加入N-alpha-苄氧羰基-N-in-叔丁氧羰基-L-色氨酸甲酯(4.525g，10mmol)和乙酸乙酯40mL，再加入10％的Pd/C(即453mg)，在氢气球的参与下于室温下进行反应，需要注意置换反应瓶内的气体，TLC监测反应结束。Pd/C经过滤、乙酸乙酯洗涤而除去，有机相浓缩，浓缩后的产物经重结晶纯化，得到无色透明油状物N-in-叔丁氧羰基-L-色氨酸甲酯(Ⅸ-a)2.697g，收率84.7％，产品HPLC纯度99.35％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.04(d,J＝8.2Hz,1H),7.58(d,J＝7.6Hz,1H),7.50(s,1H),7.32(t,J＝7.1Hz,1H),7.24(t,J＝7.0Hz,1H),4.03(q,J＝7.1Hz,1H),3.67(dd,J＝7.0,6.0Hz,1H),3.58(s,3H),3.01(dd,J＝14.0,5.6Hz,1H),2.92-2.88(m,1H),1.63(s,9H).
(十)N-in-叔丁氧羰基-L-色氨酸甲酯(Ⅸ-a)的制备
在带有磁力搅拌、温度计的100mL二口烧瓶中加入N-alpha-苄氧羰基-N-in-叔丁氧羰基-L-色氨酸甲酯(4.525g，10mmol)和甲醇40mL，再加入10％的Pd/C(即453mg)，在氢气球的参与下于室温下进行反应，需要注意置换反应瓶内的气体，TLC监测反应结束。Pd/C经过滤、甲醇洗涤而除去，有机相浓缩，浓缩后的产物经重结晶纯化，得到无色透明油状物N-in-叔丁氧羰基-L-色氨酸甲酯(Ⅸ-a)2.426g，收率76.2％，产品HPLC纯度99.53％。
(十一)N-in-叔丁氧羰基-L-色氨酸甲酯(Ⅸ-a)的制备
在带有磁力搅拌、温度计的100mL二口烧瓶中加入N-alpha-苄氧羰基-N-in-叔丁氧羰基-L-色氨酸甲酯(4.525g，10mmol)和乙酸乙酯40mL，再加入7％的Pd/C(即317mg)，在氢气球的参与下于室温下进行反应，需要注意置换反应瓶内的气体，TLC监测反应结束。Pd/C经过滤、乙酸乙酯洗涤而除去，有机相浓缩，浓缩后的产物经重结晶纯化，得到无色透明油状物N-in-叔丁氧羰基-L-色氨酸甲酯(Ⅸ-a)2.516g，收率79.0％，产品HPLC纯度99.60％。
(十二)N-in-叔丁氧羰基-L-色氨酸(Ⅵ-a)的制备
在带有磁力搅拌、温度计的250mL二口烧瓶中加入N-in-叔丁氧羰基-L-色氨酸甲酯(3.184g，10mmol)和甲醇60mL，再将碳酸钾(1.382g，10mmol)溶于水(20ml)中配制成浓度约为6％碳酸钾水溶液，再将碳酸钾水溶液添加至反应液中，于室温下进行水解反应，TLC监测反应结束。浓缩除去甲醇，加入乙酸乙酯60ml，用10％的柠檬酸水溶液调节水层的pH至6左右，充分振摇，萃取，取有机层干燥、浓缩，浓缩后的产物经重结晶纯化，得到白色固体N-in-叔丁氧羰基-L-色氨酸(Ⅵ-a)2.830g，收率93.0％，产品HPLC纯度98.42％。
(十三)N-in-叔丁氧羰基-L-色氨酸(Ⅵ-a)的制备
在带有磁力搅拌、温度计的250mL二口烧瓶中加入N-in-叔丁氧羰基-L-色氨酸甲酯(3.184g，10mmol)和甲醇30mL，再将碳酸钾(1.658g，12mmol)溶于水(15ml)中配制成浓度约为10％碳酸钾水溶液，再将碳酸钾水溶液添加至反应液中，于室温下进行水解反应，TLC监测反应结束。浓缩除去甲醇，加入乙酸乙酯45ml，用10％的柠檬酸水溶液调节水层的pH至6左右，充分振摇，萃取，取有机层干燥、浓缩，浓缩后的产物经重结晶纯化，得到白色固体N-in-叔丁氧羰基-L-色氨酸(Ⅵ-a)2.654g，收率87.2％，产品HPLC纯度97.87％。(十四)N-alpha-芴甲氧羰基-N-in-叔丁氧羰基-L-色氨酸(Ⅰ-a)的制备
实施例2中的N-alpha-芴甲氧羰基-N-in-叔丁氧羰基-L-色氨酸(Ⅰ-a)的制备过程重复实施例1。
最后应当说明的是，以上实施仅用以说明本发明的技术方案而非限制本发明，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围内。
Claims (10)
1.一种色氨酸衍生物医药中间体的制备方法，所述色氨酸衍生物医药中间体的结构式如式(Ⅰ)所示，其特征在于制备方法包括以下两种方案中的任意一种：
方案一：以如式(Ⅱ)所示的L-色氨酸衍生物为起始原料，依次经酯化、酰胺化、Boc保护、水解、酰胺化制得目标产物，即为如式(Ⅰ)所示的色氨酸衍生物医药中间体，其反应方程式为:
式中，R为甲基或甲氧基，R为C4位、C5位或C6位取代；
方案二：以如式(Ⅱ)所示的L-色氨酸衍生物为起始原料，依次经酯化、酰胺化、Boc保护、氢化、水解、酰胺化制得式(Ⅰ)所示化合物，且第一步酯化与最后一步酰胺化与方案一相同，其反应方程式为:
式中，R为甲基或甲氧基，R为C4位、C5位或C6位取代。
2.根据权利要求1所述的一种色氨酸衍生物医药中间体的制备方法，其特征在于方案一具体包括如下步骤：
(1)以式(Ⅱ)所示的L-色氨酸衍生物、甲醇为起始原料，在催化剂A存在下，加热至回流进行酯化反应，反应结束后，冷却、浓缩去除甲醇，加入饱和碳酸氢钠溶液碱化至pH为8～9，加入萃取剂A萃取，取有机相依次经水洗、干燥、过滤、浓缩，得到中间体如式(Ⅲ)所示的化合物；
(2)将式(Ⅲ)所示的化合物加入四氢呋喃中，在碱A的作用下，与三氟乙酸酐TFAA进行酰胺化反应，反应结束后，浓缩除去四氢呋喃，再经水洗、过滤、烘干后得到式(Ⅳ)所示的化合物；
(3)将式(Ⅳ)所示的化合物加入溶剂A中，在催化剂B的作用下，与Boc酸酐进行酰胺化反应，反应结束后，加入水和萃取剂B，取有机相水洗、干燥、过滤、浓缩，浓缩后的产物经重结晶纯化，得到式(Ⅴ)所示的化合物；
(4)将式(Ⅴ)所示的化合物加入混合溶剂B中，在碱B的作用下进行水解反应，反应结束后，浓缩除去部分溶剂，加入萃取剂C，低温调节水层pH至5～7，萃取剂萃取，取有机相用饱和食盐水洗涤、干燥、过滤、浓缩，浓缩后的产物经重结晶纯化，得到式(Ⅵ)所示的化合物；
(5)将式(Ⅵ)所示的化合物、碱C的水溶液、9-芴甲基-N-琥珀酰亚胺基碳酸酯依次加入溶剂C中，于室温下进行酰胺化反应，反应结束后，浓缩除去溶剂C，加入萃取剂D，取有机相用饱和食盐水溶液洗涤、干燥、过滤、浓缩，浓缩后的产物经重结晶纯化，得到目标化合物，即式(Ⅰ)所示的N-alpha-芴甲氧羰基-N-in-叔丁氧羰基-L-色氨酸衍生物。
3.根据权利要求2所述的一种色氨酸衍生物医药中间体的制备方法，其特征在于步骤(1)中的催化剂A为浓硫酸、磷酸、氯化亚砜或氯化氢，优选为浓硫酸或氯化亚砜，所述催化剂A与式(Ⅱ)所示的L-色氨酸衍生物的物质的量比为1.0～4.0:1，优选为1.5～3.0:1；萃取剂A为二氯甲烷、乙酸乙酯、氯仿或甲苯，优选为二氯甲烷或氯仿。
4.根据权利要求2所述的一种色氨酸衍生物医药中间体的制备方法，其特征在于步骤(2)中的三氟乙酸酐与式(Ⅲ)所示的化合物的物质的量比为0.8～3.0:1，优选为1.0～2.5:1；碱A为吡啶、三乙胺或N,N-二异丙基乙胺，碱A与式(Ⅲ)所示的化合物的物质的量比为1.0～2.0:1，优选为1.0～1.8:1。
5.根据权利要求2所述的一种色氨酸衍生物医药中间体的制备方法，其特征在于步骤(3)中的催化剂B为4-二甲氨基吡啶或4-吡咯烷基吡啶，优选为4-二甲氨基吡啶，所述催化剂B与式(Ⅳ)所示的化合物的物质的量比为0.04～0.20:1，优选为0.06～0.18:1；溶剂A为二氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环、丙酮或乙腈，优选为四氢呋喃、乙腈；Boc酸酐与式(Ⅳ)所示的化合物的物质的量比为1.0～1.5:1，优选为1.1～1.3:1；萃取剂B为二氯甲烷、石油醚、氯仿、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯或乙酸甲酯，优选为二氯甲烷、乙酸乙酯。
6.根据权利要求2所述的一种色氨酸衍生物医药中间体的制备方法，其特征在于步骤(4)中的碱B为碳酸钠、氢氧化钠、碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化锂，优选为碳酸钾、氢氧化钠，所述碱B与式(Ⅴ)所示的化合物的物质的量比为2.0～4.0:1，优选为2.0～3.0:1；混合溶剂B为甲醇/水、四氢呋喃/水、乙腈/水、乙醇/水、异丙醇/水，优选为甲醇/水；萃取剂C为二氯甲烷、氯仿、乙醚、乙酸乙酯或乙酸甲酯，优选为二氯甲烷、乙酸乙酯；步骤(5)中的碱C为碳酸钠或碳酸氢钠，所述碱C与式(Ⅵ)所示的化合物的物质的量比为1.0～3.0:1，优选为1.5～2.5:1；溶剂C为1,4-二氧六环、四氢呋喃、乙腈、乙酸乙酯，优选为乙酸乙酯、四氢呋喃；9-芴甲基-N-琥珀酰亚胺基碳酸酯与式(Ⅵ)所示的化合物的物质的量比为1.0～1.5:1，优选为1.0～1.2:1；萃取剂D为二氯甲烷、氯仿、乙醚、乙酸乙酯或乙酸甲酯，优选为乙酸乙酯。
7.根据权利要求1所述的一种色氨酸衍生物医药中间体的制备方法，其特征在于方案二具体包括如下步骤：
(1)以式(Ⅱ)所示的L-色氨酸衍生物、甲醇为起始原料，在催化剂A存在下，加热至回流进行酯化反应，反应结束后，冷却、浓缩去除甲醇，加入饱和碳酸氢钠溶液碱化至pH为8～9，加入萃取剂A萃取，取有机相依次经水洗、干燥、过滤、浓缩，得到中间体如式(Ⅲ)所示的化合物；
(2)将式(Ⅲ)所示的化合物、碱C的水溶液、N-苄基琥珀酰亚胺碳酸酯依次加入溶剂C中，于室温下进行酰胺化反应，反应结束后，浓缩除去溶剂C，加入萃取剂D，取有机相用饱和食盐水溶液洗涤、干燥、过滤、浓缩，浓缩后的产物经重结晶纯化，得到式(Ⅶ)所示的化合物；
(3)将式(Ⅶ)所示的化合物加入溶剂A中，在催化剂B的作用下，与Boc酸酐进行酰胺化反应，反应结束后，加入水和萃取剂B，取有机相水洗、干燥、过滤、浓缩，浓缩后的产物经重结晶纯化，得到式(Ⅷ)所示的化合物；
(4)将式(Ⅷ)所示的化合物加入溶剂D中，在供氢体H2、催化剂C的作用下进行催化氢化反应，反应结束后，催化剂C经过滤、溶剂D洗涤而除去，有机相浓缩，浓缩后的产物经重结晶纯化，得到式(Ⅸ)所示的化合物；
(5)将式(Ⅸ)所示的化合物加入混合溶剂B中，在碱B的作用下进行水解反应，反应结束后，浓缩除去部分溶剂，加入萃取剂C，低温调节水层pH至5～7，萃取剂萃取，取有机相用饱和食盐水洗涤、干燥、过滤、浓缩，浓缩后的产物经重结晶纯化，得到式(Ⅵ)所示的化合物，即N-in-叔丁氧羰基-L-色氨酸衍生物；
(6)将式(Ⅵ)所示的化合物、碱C的水溶液、9-芴甲基-N-琥珀酰亚胺基碳酸酯依次加入溶剂C中，于室温下进行酰胺化反应，反应结束后，浓缩除去溶剂C，加入萃取剂D，取有机相用饱和食盐水溶液洗涤、干燥、过滤、浓缩，浓缩后的产物经重结晶纯化，得到目标化合物，即式(Ⅰ)所示的N-alpha-芴甲氧羰基-N-in-叔丁氧羰基-L-色氨酸衍生物。
8.根据权利要求7所述的一种色氨酸衍生物医药中间体的制备方法，其特征在于步骤(2)中的N-苄基琥珀酰亚胺碳酸酯与式(Ⅲ)所示的化合物的物质的量比为1.0～1.5:1，优选为1.0～1.2:1；碱为碳酸钠，其与式(Ⅲ)所示的化合物的物质的量比为1.0～2.0:1，优选为1.5～2.0:1。
9.根据权利要求7所述的一种色氨酸衍生物医药中间体的制备方法，其特征在于步骤(4)中的供氢体H2采用氢气球的形式参与反应；催化剂C为5-10％的钯-碳、10-20％的氢氧化钯-碳或钯-聚乙烯亚胺，优选为5-10％的钯-碳；溶剂D为甲醇、乙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃，优选为甲醇、乙酸乙酯。
10.根据权利要求7所述的一种色氨酸衍生物医药中间体的制备方法，其特征在于步骤(5)中的碱为碳酸钾，碱与式(Ⅸ)所示的化合物的物质的量比为1.0～2.0:1，优选为1.0～1.5:1。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202110672717.0A CN113402438A (zh) | 2021-06-17 | 2021-06-17 | 一种色氨酸衍生物医药中间体的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202110672717.0A CN113402438A (zh) | 2021-06-17 | 2021-06-17 | 一种色氨酸衍生物医药中间体的制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN113402438A true CN113402438A (zh) | 2021-09-17 |
Family
ID=77684840
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202110672717.0A Pending CN113402438A (zh) | 2021-06-17 | 2021-06-17 | 一种色氨酸衍生物医药中间体的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN113402438A (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN115286554A (zh) * | 2022-08-22 | 2022-11-04 | 常州吉恩药业有限公司 | 一种N-alpha-9-芴甲氧羰基-N-in-叔丁氧羰基-L-色氨酸的制备方法 |
-
2021
- 2021-06-17 CN CN202110672717.0A patent/CN113402438A/zh active Pending
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| PAIGE M. E. HAWKINS ET AL.: ""Total Synthesis of Ecumicin"", 《ORG. LETT.》 * |
| PETER R. HEWITT ET AL.: ""A concise total synthesis of (+)-okaramine C"", 《ORG. BIOMOL. CHEM.》 * |
| TATYANA V. ABRAMOVA ET AL.: ""Synthesis of nucleotide–amino acid conjugates designed for photo-CIDNP experiments by a phosphotriester approach"", 《BEILSTEIN J. ORG. CHEM.》 * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN115286554A (zh) * | 2022-08-22 | 2022-11-04 | 常州吉恩药业有限公司 | 一种N-alpha-9-芴甲氧羰基-N-in-叔丁氧羰基-L-色氨酸的制备方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP3156413B1 (en) | Ganirelix precursor and method for preparing ganirelix acetate by using anirelix precursor | |
| CN107474107B (zh) | Glyx-13的制备方法及用于制备glyx-13的化合物 | |
| JP4012145B2 (ja) | ピロール−イミダゾールポリアミドの固相合成法 | |
| CN109232743B (zh) | 一类长效化降糖减重肽、其制备方法及其作为药物的用途 | |
| CN109734778A (zh) | 一种维拉卡肽的制备方法 | |
| CN110950926A (zh) | 类蛇毒三肽的液相合成方法 | |
| CN113402438A (zh) | 一种色氨酸衍生物医药中间体的制备方法 | |
| CN113683651A (zh) | 一种GalNAc中间体的制备方法 | |
| CN115353508A (zh) | 5-吡啶-1h-吲唑类化合物、药物组合物和应用 | |
| CA2233860A1 (en) | Thrombin inhibitors | |
| US5138061A (en) | Thioacylating reagents | |
| CN113667007A (zh) | 一种索马鲁肽侧链的液相制备方法 | |
| CN114437043B (zh) | 一种抗新冠药物Nirmatrelvir的制备方法 | |
| CN106749497B (zh) | 套索多肽的化学全合成 | |
| CN111269261A (zh) | Tsbp辅助基团及基团辅助的脑啡肽及其衍生物的液相全合成方法 | |
| CN114805543B (zh) | 一种索马鲁肽侧链的合成方法 | |
| US3280098A (en) | Process of producing peptides and products obtained thereby | |
| WO2006134612A1 (en) | A process for the preparation of saquinavir using novel intermediate | |
| CN111978213B (zh) | 用于多肽环化的多官能团化合物及其制备方法和用途 | |
| CN109251150B (zh) | 一种2，3-二氨基丙酸甲酯的制备方法 | |
| CN113648428B (zh) | 一种多肽偶联药物化合物及其制备与应用 | |
| CN107686505A (zh) | 一种新型含1‑尿嘧啶丙氨酸的三肽化合物及其制备方法和应用 | |
| ES2233021T3 (es) | Procedimiento para la preparacion de derivados de imidazol s-alquilo (arilo) sustituidos. | |
| CN111560021B (zh) | 一种德高替尼中间体及其制备方法 | |
| CN107973830A (zh) | 一种新奥霉素的全合成方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20210917 |
|
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |