CN111978213B - 用于多肽环化的多官能团化合物及其制备方法和用途 - Google Patents

用于多肽环化的多官能团化合物及其制备方法和用途 Download PDF

Info

Publication number
CN111978213B
CN111978213B CN201910433290.1A CN201910433290A CN111978213B CN 111978213 B CN111978213 B CN 111978213B CN 201910433290 A CN201910433290 A CN 201910433290A CN 111978213 B CN111978213 B CN 111978213B
Authority
CN
China
Prior art keywords
polypeptide
compound
cys
xxx
bicyclic
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201910433290.1A
Other languages
English (en)
Other versions
CN111978213A (zh
Inventor
粟武
房丽晶
李红昌
李梅青
邵喜明
武春雷
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shenzhen Institute of Advanced Technology of CAS
Original Assignee
Shenzhen Institute of Advanced Technology of CAS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shenzhen Institute of Advanced Technology of CAS filed Critical Shenzhen Institute of Advanced Technology of CAS
Priority to CN201910433290.1A priority Critical patent/CN111978213B/zh
Publication of CN111978213A publication Critical patent/CN111978213A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN111978213B publication Critical patent/CN111978213B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/16—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C269/04—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups from amines with formation of carbamate groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C269/06—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups by reactions not involving the formation of carbamate groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/14—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
    • C07K1/10—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length using coupling agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
    • C07K1/107—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length by chemical modification of precursor peptides
    • C07K1/113—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length by chemical modification of precursor peptides without change of the primary structure

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

本发明涉及用于多肽环化的多官能团化合物及其制备方法和用途，其中多官能团化合物为如式I所示的化合物，其中，A选自叠氮基或炔基，X选自‑CH2‑、‑OCO‑、‑COO，或‑CONH‑；R选自Br、Cl、I、烯基；n1选自0、1、2、3、4、5或6；n2选自1、2、3、4、5或6。
Figure DDA0002069734130000011

Description

用于多肽环化的多官能团化合物及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及多肽药物化学领域，具体涉及用于多肽环化的多官能团化合物及其制备方法和用途
背景技术
在自然界中，许多生物活性多肽往往含有一个或多个二硫键，这些二硫键在稳定多肽的空间结构、维持正确的折叠构象、保持及调节其生物活性等方面都有着举足轻重的作用。目前，已经有两个富含二硫键的多肽被批准进入临床(Ziconotide与Linaclotide)，更多富含二硫键的多肽正处于临床及临床前研究阶段。然而，富含二硫键多肽药物的研发也受到一定的限制：一方面，二硫键存在对还原性条件不稳定的问题，这在一定程度上限制了其药用价值。针对这一问题，国内外很多研究学者做了大量的工作，利用二硫键的等电子体，开发了几种类型的二硫键替代物，包括硫醚键、碳碳键、1,2,3－三氮唑以及二硒键等，利用化学和代谢稳定性更高的二硫键替代物来稳定多肽构象是一种可行的方法，目前已经在多种生物活性多肽的合成中得到应用；另一方面，一些具有重要药用价值的多肽包含三对及以上二硫键(如一些激素、神经毒素及蛋白酶抑制剂等)，给此类多肽的合成带来了极大的挑战性。目前，比较成功的解决方法是使用一些双官能团的氨基酸(例如正交保护的双氨基双酸)代替一对半胱氨酸在多肽固相合成过程形成环状结构，以减少肽链中半胱氨酸的个数，提高多肽氧化折叠的效率，获得与天然多肽类似的三级结构。
目前，双环肽在限定多肽的构象、筛选多肽药物方面显示出独特的优势。剑桥大学的Winter与洛桑联邦理工学院的Heinis研究团队通过有机小分子连接子(linker)与肽链Cys-(Xxx)m-Cys-(Xxx)n-Cys上三个半胱氨酸的巯基交联，使多肽形成双环结构，从而大幅限制了多肽的构象。将该方法与噬菌体展示技术相结合，英国Bicycle Therapeutics公司建立了庞大多样的双环多肽库，可以针对多种不同的靶点迅速筛选出具有高度特异性和亲和力的双环多肽化合物。2016年12月，Bicycle Therapeutics公司与阿斯利康签订了10亿美元的合作协议，拟将双环肽技术扩展到针对多种重要疾病的药物研发领域，充分显示了双环肽这种构象限定方法在多肽药物研发中的重要性与可行性。
洛桑联邦理工学院的Heinis研究团队所设计的有机小分子连接子(linker)具有三个完全相同的官能团，如：TBMB(1,3,5-tris(bromomethyl)benzene)，TATA(1,3,5-triacryloyl-1,3,5-triazinane)和TBAB(N,N’,N”-(benzene-1,3,5-triyl)-tris(2-bromoacetamide)，能够与肽链上的三个巯基反应生成双环肽。(Angew.Chem.Int.Ed.2014,53,1602–1606)。然而，现有的有机小分子连接子(linker)合成双环肽的方法具有一定的局限性，这是由于当肽链上含有赖氨酸或精氨酸时，双环肽N端、侧链上的胺基或胍基都能够与荧光团或药物分子中的活性基团反应产生单标记、双标记或多标记的混合物，给产物的分离纯化与结构鉴定带来困难。
多肽分子通常存在蛋白酶稳定性差和细胞穿透性差的问题，这主要与多肽在溶液中以柔性构象存在有关，多肽的柔性特征也会降低其对靶标的亲和力。本发明通过使用多官能团的有机化合物与多肽中的巯基反应，以环化的方式来限定多肽的构象，能够增加多肽的稳定性和生物利用度。
发明内容
在本发明中设计的有机化合物不仅含有三个完全对称的官能团能够与包含Cys-(Xxx)m-Cys-(Xxx)n-Cys的多肽肽链上三个巯基反应合成双环肽，并且还存在第四个官能团(叠氮或炔基等基团)不参与环化反应，所以能够在环化反应之后再通过点击化学反应在双环肽上偶联荧光团或具有特定生物活性的有机化合物。利用化合物第四个官能团(叠氮或炔基)，通过叠氮-炔基之间的点击化学反应将双环肽和荧光基团或具有特定生物活性的有机化合物连接起来，能够极大地提高偶联反应的效率及产物的纯度。
本发明一个方面提供了一种式I所示的化合物，
Figure BDA0002069734110000021
其中，A选自叠氮基或炔基，
X选自-CH2-、-OCO-、-COO，或-CONH-；
R选自Br、Cl、I、烯基；
n1选自0、1、2、3、4、5或6；
n2选自1、2、3、4、5或6。
在本发明的技术方案中，优选地，式I所示的化合物选自
Figure BDA0002069734110000031
Figure BDA0002069734110000032
n1选自0、1、2、3、4、5或6；
n2选自1、2、3、4、5或6。
本发明另一个方面提供了式I所示的化合物的制备方法，其包括如下步骤：
1)将化合物
Figure BDA0002069734110000033
与化合物
Figure BDA0002069734110000034
在碱性条件下反应，获得
Figure BDA0002069734110000035
2)将化合物
Figure BDA0002069734110000041
与丙烯酰氯、丙烯酰溴或者丙烯酸在缩合剂的作用下反应，获得
Figure BDA0002069734110000042
或者
2)将化合物
Figure BDA0002069734110000043
与CX4以及活化试剂进行反应获得
Figure BDA0002069734110000044
所述活化试剂选自三苯基磷，三溴化磷、三氯化磷、液溴中的一种或多种，X为Cl，Br或I。
在本发明的技术方案中，步骤2)中缩合剂选自DIEA、Et3N、吡啶以及DMAP中的一种或多种。
本发明另一个方面提供了式I所示的化合物在与多肽反应形成双环肽中的用途。
本发明另一个方面提供了式I所示的化合物在增加包含Cys-(Xxx)m1-Cys-(Xxx)m2-Cys序列多肽稳定性的用途。
在上述用途中，所述多肽选自具有至少三个半胱氨酸的多肽。
在本发明的技术方案中，至少含有三个半胱氨酸的多肽为包含Cys-(Xxx)m1-Cys-(Xxx)m2-Cys序列的多肽，其中Xxx代表除半胱氨酸以外的任意氨基酸残基，m1和m2独立选自大于1的整数。
本发明再一个方面提供了一种双环多肽，其为以包含Cys-(Xxx)m1-Cys-(Xxx)m2-Cys序列的三个半胱氨酸残基上的巯基与如式I所示的化合物中的R基反应形成的双环多肽。
在本发明的技术方案中，Xxx中至少一个为侧链具有胺基、胍基以及咪唑基的氨基酸；
在本发明的技术方案中，所述的双环多肽上的A基团上偶联有荧光团或者具有特定生物活性的有机化合物，所述的具有特定生物活性的有机化合物优选为抗肿瘤药物。
有益效果
1)与其它通过侧链胺基、羧基以及巯基形成双环肽的方法相比，本发明所采用的环化方法无需使用特殊的氨基酸，便于直链肽的合成；
2)由于巯基的活性较胺基高，反应选择性较好，因而适用于含有胺基的直链肽的环化；
3)得到的双环肽结构单一，便于产物的分离纯化。
4)便于通过点击化学反应双环多肽上的A基团上偶联有荧光团或者具有特定生物活性的有机化合物。
5)对于多种不同序列的直链肽前体化合物，使用结构相同或相似的小分子连接子进行环化，能够简单高效地实现双环肽的分子多样性。
附图说明
图1为化合物1的氢谱图。
图2为化合物1的碳谱图。
具体实施方式
实施例1多官能团有机化合物1的合成：
Figure BDA0002069734110000051
(1)化合物5的合成：
将三羟甲基氨基甲烷(3)(1.21g,10mmol)与炔丙基氯甲酸酯(4)(1.427g，12mmol)溶于1,4-二氧六环/水(1：1，10mL)中，加入NaHCO3(1.68g，20mmol)，室温搅拌过夜，用乙酸乙酯萃取(50ml×3)，合并有机相，用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析，得到产物5为无色粘稠液体(1.62g，80％)。
(2)化合物1的合成：
将化合物5(0.4g，2mmol)溶于无水THF(10mL)中，加入Et3N(1.67mL，12mmol),冰浴下加入丙烯酰氯(0.73mL，9mmol)以及4-二甲氨基吡啶(15mg)，撤去冰浴，反应24h，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析，得到产物1为无色粘稠液体(0.55g，75％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.50(t,J＝2.4Hz,1H),4.53(br s,6H),4.67(d,J＝2.0Hz,2H),5.41(br s,1H),5.91(dd,J＝10.8,1.6Hz,3H),6.14(dd,J＝17.2,10.4Hz,3H),6.45(dd,J＝17.2,1.2Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ52.7,57.5,62.9,75.0,77.7,127.5,132.2,153.8,165.5.
实施例2多官能团有机化合物2的合成：
Figure BDA0002069734110000061
(1)化合物7的合成：
将化合物6(2.05g,10mmol)与化合物4(1.427g,12mmol)溶于1,4-二氧六环/水(1：1，10mL)中，加入NaHCO3(1.68g，20mmol)，室温搅拌过夜，用乙酸乙酯萃取(50ml X3)，合并有机相，用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析，得到产物7为无色粘稠液体(2.35g，82％)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ1.47–1.54(m,6H),1.68–1.72(m,6H),2.86(br s,1H),3.55(t,J＝6.8Hz,6H),4.59(d,J＝1.6Hz,6H),6.60(br s,1H).
(2)化合物2的合成：
将化合物7(0.41g，1.44mmol)溶于CH2Cl2(10mL)中，加入PPh3(1.36g，5.18mmol),冰浴下缓慢滴加CBr4(2.14g，9mmol)的CH2Cl2(5ml)溶液，撤去冰浴，反应2h，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和NaHCO3和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析，得到产物2为无色液体(0.63g，92％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.68–1.79(m,12H),2.41(t,J＝2.4Hz,1H),3.34(t,J＝7.0Hz,6H),4.43(br s,1H),4.55(br s,2H).
实施例3多官能团有机化合物1与多肽序列P1反应生成双环-P1：
本发明中所设计的多官能团化合物适用于与包含Cys-(Xxx)m-Cys-(Xxx)n-Cys序列的多肽发生环化反应，以ACGGKGRGKCYGPQALCR-NH2序列P1与化合物1的反应为例，多肽通过固相多肽合成方法获得。
将多肽P1(5μmol)溶于NH4HCO3水溶液(pH 8-9)(0.7ml)，冰浴下加入化合物1(2.2mg，6μmol)的乙腈(0.3ml)溶液，反应2h，用制备型HPLC纯化，收集产物，冷冻干燥，得到环化产物双环-P1(收率84％)。双环-P1:HRMS(ESI-TOF)m/z:calcd.for C91H147N29O28S3[M+2H]2+1095.0061,found 1095.0139.
实施例4多官能团有机化合物2与多肽序列P2反应生成双环-P2：
以CQMARKADDCAGGKGRGKC-NH2序列P2与化合物2的反应为例，多肽通过固相多肽合成方法获得。
将多肽P2(5μmol)溶于Na2CO3水溶液(pH 9-10)(0.7ml)，向该溶液中加入化合物2(2.8mg，6μmol)的乙腈(0.3ml)溶液，室温反应过夜，用制备型HPLC纯化，收集产物，冷冻干燥，得到环化产物双环-P2(收率72％)。双环-P2：HRMS(ESI-TOF)m/z:calcd.forC88H153N31O26S4[M+2H]2+1094.0238,found 1094.0274.
实施例5双环-P1与荧光分子的偶联反应：
将双环-P1(2μmol)和Cy 5.5-叠氮荧光染料(1.8mg,2.5umol)溶于DMF(0.5ml)中，向该溶液中加入Et3N(50uL)以及CuI(1mg)，室温下震荡反应12h，粗产物用制备型HPLC纯化，收集产物，冷冻干燥，得到偶联产物双环-P1-Cy-5.5(收率75％)。双环-P1-Cy-5.5：HRMS(ESI-TOF)m/z:calcd.for C134H195N35O29S3[M+H]2+1427.2006,found 1427.2017.
实施例6双环-P2与荧光分子的偶联反应：
将双环-P2(2μmol)和FITC-叠氮荧光染料(1.8mg,2.5umol)溶于DMF(0.5ml)中，向该溶液中加入Et3N(50uL)以及CuI(1mg)，室温下震荡反应12h，粗产物用制备型HPLC纯化，收集产物，冷冻干燥，得到偶联产物双环-P2-FITC(收率76％)。双环-P2-FITC：HRMS(ESI-TOF)m/z:calcd.for C112H172N36O31S5[M+2H]2+1338.5791,found 1338.5745.
实施例7环状多肽双环-Px的血浆稳定性实验：
双环-P1和双环-P2血浆稳定性实验：将双环-P1、双环-P2、线性肽P1和线性P2分别与大鼠血浆在37℃下分别孵育0，0.5，1，2，4，5，6，8，12和24h，每个时间点取样品40μL与40μL 6M的尿素充分混合后在4℃静置，10min后再加入40μL的三氯乙酸，同样在4℃孵育10min。接下来14,000g的转速离心10min，取上清。用高效液相色谱(HPLC)检测上清中剩余的双环-P1、双环-P2、线性肽P1和线性P2。研究发现，线型肽P1和P2在血清中很快降解，10分钟后几乎检测不到剩余的多肽。相比之下，环化后得到的和双环-P2的血浆稳定性显著提高。双环-P1半衰期提高至1.5小时；双环-P2的半衰期为6-8小时。说明形成双环化合物后半衰期显著提高。

Claims (13)

1.一种式I所示的化合物，
Figure FDA0003949352290000011
其中，A选自叠氮基或炔基，
X选自-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-OCO-、-COO，或-CONH-；R选自Br、Cl、I、烯基；
其中，所述的式I所示的化合物，其选自
Figure FDA0003949352290000012
Figure FDA0003949352290000013
n1选自1、2、3、4、5或6；
n2选自1、2、3、4、5或6。
2.根据权利要求1所述的式I所示的化合物，其选自
Figure FDA0003949352290000021
Figure FDA0003949352290000022
3.根据权利要求1-2任一项所述的式I所示的化合物在与多肽反应形成双环肽中的用途；所述多肽选自具有至少三个半胱氨酸的多肽。
4.根据权利要求3所述的用途；所述具有至少三个半胱氨酸的多肽为包含Cys-(Xxx)m1-Cys-(Xxx)m2-Cys序列的多肽，其中Xxx代表除半胱氨酸以外的任意氨基酸残基，m1和m2独立选自大于1的整数。
5.根据权利要求1-2任一项所述的式I所示的化合物在增加多肽稳定性中的用途，其中，所述多肽选自具有至少三个半胱氨酸的多肽。
6.根据权利要求5所述的用途；所述具有至少三个半胱氨酸的多肽为包含Cys-(Xxx)m1-Cys-(Xxx)m2-Cys序列的多肽，其中Xxx代表除半胱氨酸以外的任意氨基酸残基，m1和m2独立选自大于1的整数。
7.一种双环多肽，其为以包含Cys-(Xxx)m1-Cys-(Xxx)m2-Cys序列的三个半胱氨酸残基上的三个巯基与权利要求1所述的式I所示的化合物中的三个R基偶联形成的双环多肽；其中Xxx代表除半胱氨酸以外的任意氨基酸残基，m1和m2独立选自大于1的整数。
8.根据权利要求7所述的双环多肽，其中，Xxx中至少一个为侧链具有胺基、胍基以及咪唑基的氨基酸。
9.一种双环多肽，其中，其为在权利要求7或8所述的双环多肽上的式I所示有机小分子连接子中的A基团上偶联有荧光团或者具有特定生物活性的有机化合物。
10.根据权利要求9所述的双环多肽，所述的具有特定生物活性的有机化合物为抗肿瘤药物。
11.根据权利要求1所述的式I所示的化合物的制备方法，其包括如下步骤：
1)将化合物
Figure FDA0003949352290000031
与化合物
Figure FDA0003949352290000032
在碱性条件下反应，获得
Figure FDA0003949352290000033
2)将化合物
Figure FDA0003949352290000034
与丙烯酰氯、丙烯酰溴或者丙烯酸在催化剂的作用下反应，获得
Figure FDA0003949352290000035
或者
2)将化合物
Figure FDA0003949352290000036
与CX4以及活化试剂进行反应获得
Figure FDA0003949352290000037
所述活化试剂选自三苯基磷，三溴化磷、三氯化磷、液溴中的一种或多种，其中X为Cl，Br或I；
2)中催化剂选自DIEA、Et3N、吡啶以及DMAP中的一种或多种。
12.权利要求7-8任一项所述的双环多肽的制备方法，将包含Cys-(Xxx)m1-Cys-(Xxx)m2-Cys序列的多肽在溶液中与权利要求1所述的式I化合物进行反应获得双环多肽，所述反应条件为在碱性溶液中。
13.权利要求9或10所述的双环多肽的制备方法，其是将权利要求7或8所述的双环多肽与荧光染料或活性成分在铜催化下反应获得，其中，催化剂选自碘化亚铜、硫酸铜、五水硫酸铜。
CN201910433290.1A 2019-05-23 2019-05-23 用于多肽环化的多官能团化合物及其制备方法和用途 Active CN111978213B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910433290.1A CN111978213B (zh) 2019-05-23 2019-05-23 用于多肽环化的多官能团化合物及其制备方法和用途

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910433290.1A CN111978213B (zh) 2019-05-23 2019-05-23 用于多肽环化的多官能团化合物及其制备方法和用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN111978213A CN111978213A (zh) 2020-11-24
CN111978213B true CN111978213B (zh) 2022-12-27

Family

ID=73436459

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201910433290.1A Active CN111978213B (zh) 2019-05-23 2019-05-23 用于多肽环化的多官能团化合物及其制备方法和用途

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN111978213B (zh)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4609648A (en) * 1983-07-26 1986-09-02 Bayer Aktiengesellschaft Halogenoalkylcarbamic acid ester pesticides
US4721523A (en) * 1984-09-13 1988-01-26 Bayer Aktiengesellschaft Herbicidal agents containing photosynthesis-inhibiting herbicides in combination with carbamate derivatives

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4609648A (en) * 1983-07-26 1986-09-02 Bayer Aktiengesellschaft Halogenoalkylcarbamic acid ester pesticides
US4721523A (en) * 1984-09-13 1988-01-26 Bayer Aktiengesellschaft Herbicidal agents containing photosynthesis-inhibiting herbicides in combination with carbamate derivatives

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
A convenient synthesis of bis-homotris: 4-amino-4-[1-(3-hydroxypropyl)]-1,7-heptanediol, and 1-azoniapropellane;George R. Newkome et al.;《The Journal of Organic Chemistry》;19881101;第53卷(第23期);第5552-5554页 *
Propargyloxycarbonyl (Poc) amino acid chlorides as efficient coupling reagents for the synthesis of 100% diastereopure peptides and resin bound tetrathiomolybdate as an effective deblocking agent for the Poc group;Ramakrishna G. Bhat et al.;《Chemical Communications》;20020313(第8期);812-813 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN111978213A (zh) 2020-11-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11414375B2 (en) Mild and efficient preparation method for α-acyloxyenamide compounds and use thereof in synthesis of amide and polypeptide
CN109776323B (zh) 一种高效选择性制备脂肪二酸单叔丁酯的方法
KR102337328B1 (ko) 용액상 gap 펩타이드 합성을 위한 시스템 및 방법
JP4012145B2 (ja) ピロール−イミダゾールポリアミドの固相合成法
JP7292751B2 (ja) 抗体薬物複合体用薬物リンカーｍｃ－ｍｍａｆの調製方法及びその中間体
CN109384715B (zh) 前列腺特异性膜抗原的小分子抑制剂的制备方法
CN109928908B (zh) 一种用于抗体药物偶联物的药物-连接子mc-mmaf的制备方法及其中间体
WO2015106624A1 (zh) 2，4(1h，3h)-嘧啶二酮衍生物及其制备方法
CN111978213B (zh) 用于多肽环化的多官能团化合物及其制备方法和用途
CN113278045A (zh) 一种天然氨基酸导向的多肽C(sp3)-H键的芳基化或炔基化修饰方法
CN110240631B (zh) 手性异吲哚酮并环六肽衍生物、其制备办法及用途
EP3828196A1 (en) Method for preparing antibody-drug conjugate intermediate by means of acid method and application thereof
CN113416162B (zh) 一种双手性联萘o-n-n三齿配体及其制备方法
Crestey et al. Efficient loading of primary alcohols onto a solid phase using a trityl bromide linker
CN113402438A (zh) 一种色氨酸衍生物医药中间体的制备方法
KR102403904B1 (ko) 용액공정상 pna 올리고머의 제조방법
CN110183513B (zh) 一种模拟天然产物结构的环肽化合物及其制备方法
WO2022099762A1 (zh) 一种抗体偶联物中间体及其制备方法
Neeliveettil et al. Deoxyfluorinated amidation and esterification of carboxylic acid by pyridinesulfonyl fluoride
Zander et al. Polystyrylsulfonyl-3-nitro-1H-1, 2, 4-triazolide-resin: a new solid-supported reagent for the esterification of amino acids
Vasantha et al. Synthesis of novel glycopeptidomimetics via Nβ-protected-amino alkyl isonitrile based Ugi 4C reaction
Srinivas Synthesis of hybrid peptides from unnatural aminoacids
JP4265324B2 (ja) 新規なニコチン酸誘導体及びその合成方法
WO2015050199A2 (ja) 新規化合物、その製造方法及びその用途
KR20210092883A (ko) 라이신-데옥시콜산 염의 제조 방법

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant