ES2233021T3 - Procedimiento para la preparacion de derivados de imidazol s-alquilo (arilo) sustituidos. - Google Patents
Procedimiento para la preparacion de derivados de imidazol s-alquilo (arilo) sustituidos.Info
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Abstract
Procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula general I, **(Fórmula)** en la que significan R(1) hidrógeno; alquilo con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, que no está sustituido o está sustituido con 1, 2 ó 3 restos, iguales o diferentes, de la serie F, Cl, Br, CF3, metilo, metoxi, NO2 o NR(6)R(7); -CnH2n-cicloalquilo con 1, 2, 3, 4, 5, 6 ó 7 átomos de C; con n igual a cero, 1, 2 ó 3; -CnH2n-fenilo, que no está sustituido o está sustituido con 1, 2 ó 3 restos, iguales o diferentes, de la serie F, Cl, Br, CF3, NO2, metilo, metoxi, hidroxi o NR(6)R(7); con n igual a cero, 1, 2 ó 3; -CnH2n-heteroarilo con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9 átomos de C, que no está sustituido o está sustituido con 1, 2 ó 3 restos, iguales o diferentes, de la serie F, Cl, Br, CF3, NO2, metilo, metoxi, hidroxi o NR(6)R(7); con n igual a cero, 1, 2 ó 3; R(2) y R(3) independientemente uno de otro -SR(4) o -COOR(5) R(4) y R(5) independientemente uno de otro alquilo con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C,que no está sustituido o está sustituido con 1, 2 ó 3 restos, iguales o diferentes, de la serie F, Cl, Br, CF3, metilo, NO2, metoxi, o NR(6)R(7); -CnH2n-cicloalquilo con 3, 4, 5, 6 ó 7 átomos de C; con n igual a cero, 1, ó 2; -CnH2n-fenilo, que no está sustituido o está sustituido con 1, 2 ó 3 restos, iguales o diferentes, de la serie F, Cl, Br, CF3, CN, NO2, metilo, metoxi, hidroxi o NR(6)R(7); con n igual a cero, 1, 2 ó 3; -CnH2n-heteroarilo con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9 átomos de C, que no está sustituido o está sustituido con 1, 2 ó 3 restos, iguales o diferentes, de la serie F, Cl, Br, CF3, NO2, metilo, metoxi, hidroxi o NR(6)R(7); con n igual a cero, 1, 2 ó 3; R(6) y R(7) independientemente uno de otro alquilo con 1, 2, 3, ó 4 átomos de C;, o una sal del mismo, caracterizado porque se ciclan compuestos de la fórmula II.
Description
Procedimiento para la preparación de derivados de
imidazol S-alquilo(arilo) sustituidos.
El invento se refiere a un procedimiento para la
preparación de derivados de imidazol S-alquil o
(arilo) sustituidos.
En la preparación de sustancias activas como, por
ejemplo, medicamentos para enfermedades del corazón y de la
circulación, los derivados de imidazol S-alquil o
(arilo) sustituidos han resultado ser productos intermedios
importantes en el procedimiento de preparación. Por ejemplo, en los
documentos US 5350751, US 5482957 o US 5604251 se describe la
producción de preparados hipotensores, que contienen como sustancia
activa compuestos del tipo de antagonistas receptores de
angiotensina II, que presentan un residuo imidazol
S-alquil o (arilo) sustituido.
En la solicitud de patente europea, número
98100595.2, se proponen derivados de imidazol
S-alquil o (arilo) sustituidos con una cadena
lateral de bifenilsulfonil cianamida como intercambiadores de
cloruro/bicarbonato dependientes del sodio que, a consecuencia de
sus propiedades farmacológicas, son extraordinariamente apropiados
como medicamentos antiarrítmicos con componentes cardioprotectores,
entre otras cosas, para la profilaxis del infarto, para el
tratamiento del infarto así como para el tratamiento de la angina de
pecho.
Se conoce un procedimiento para la preparación de
derivados de imidazol S-alquil o (arilo) sustituidos
por reacción del precursor de éster de ácido aminoacrílico acíclico
con 4-dimetilaminopiridina (DMPA) y PCl_{5} para
dar el compuesto correspondiente de imidazol por los documentos US
5350751, US 5482957, US 5604251 o por J.C. Caille y otros,
Synthesis 1995, 635-637; P. Deprez y otros, J. Med.
Chem. 1995, 38.2357-2377. La purificación de los
derivados de
S-alquilo(arilo)-imidazol
obtenidos tiene lugar luego por medio de cromatografía en gel de
sílice, quedando los rendimientos descritos en
43-84% (J.C. Caille y otros, véase más arriba).
El conocido procedimiento para ciclar y purificar
los derivados de
S-alquilo(arilo)-imidazol
presenta varios inconvenientes.
Así, los rendimientos obtenidos son muy bajos en
muchos casos. Además, el reactivo DMPA muy caro, utilizado para la
ciclación, debe emplearse en un gran exceso (alrededor de 2
equivalentes). También se han de obtener los derivados de
S-alquilo(arilo)-imidazol con
una pureza química >99% no sin una compleja cromatografía en gel
de sílice; la cristalización o bien la recristalización no conduce,
en la mayoría de los casos, a la deseada pureza química; además se
necesitan, para ello, grandes cantidades de disolventes. El
procedimiento es, por tanto, poco apropiado para la producción de
principios activos a escala comercial (preparación en cantidades de
kilos a toneladas).
El problema del presente invento era el
desarrollo de un método sencillo y económico de ciclar los ésteres
de ácido aminoacrílico de fácil acceso (J.C. Caille y otros, véase
más arriba) a los deseados derivados de
S-alquilo(arilo)-imidazol,
así como un método práctico para purificar estos compuestos.
Sorprendentemente, se halló que los derivados de
S-alquilo(arilo)-imidazol se
pueden preparar por ciclación de los correspondientes ésteres de
ácidos aminocrílicos en presencia de anhídridos de ácidos
alquilfosfónicos económicos y fácilmente disponibles en cantidades
comerciales, en especial de anhídrido de ácido
n-propilfosfónico (PPA), y de la subsiguiente
purificación por medio de una sal apropiada en altos rendimientos y
muy elevadas purezas.
El invento se refiere, por tanto, a un
procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula
general I:
en donde
significan
R(1)
hidrógeno;
Alquilo con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C,
que no está sustituido o está sustituido con 1, 2 ó 3 restos,
iguales o diferentes, de la serie F, Cl, Br, CF_{3}, metilo,
metoxi, NO_{2} o NR(6)R(7);
-C_{n}H_{2n}-cicloalquilo con
1, 2, 3, 4, 5 ,6 ó 7 átomos de C;
- con n igual a cero, 1, 2 ó 3;
-C_{n}H_{2n}-fenilo, que no
está sustituido o está sustituido con 1, 2 ó 3 restos, iguales o
diferentes, de la serie F, Cl, Br, CF_{3}, NO_{2}, metilo,
metoxi, hidroxi o NR(6)R(7);
- con n igual a cero, 1, 2 ó 3;
-C_{n}H_{2n}-heteroarilo con
1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9 átomos de C, que no está sustituido o
está sustituido con 1, 2 ó 3 restos, iguales o diferentes, de la
serie F, Cl, Br, CF_{3}, NO_{2}, metilo, metoxi, hidroxi o
NR(6)R(7);
- con n igual a cero, 1, 2 ó 3;
R(2) y R(3)
independientemente uno de
otro
-SR(4) o -COOR(5)
R(4) y R(5)
independientemente uno de
otro
alquilo con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C,
que no está sustituido o está sustituido con 1, 2 ó 3 restos,
iguales o diferentes, de la serie F, Cl, Br, CF_{3}, metilo,
metoxi, NO_{2} o NR(6)R(7);
-C_{n}H_{2n}-cicloalquilo con
3, 4, 5 ,6 ó 7 átomos de C;
- con n igual a cero, 1, 2 ó 3;
-C_{n}H_{2n}-fenilo, que no
está sustituido o está sustituido con 1, 2 ó 3 restos, iguales o
diferentes, de la serie F, Cl, Br, CF_{3}, CN, NO_{2}, metilo,
metoxi, hidroxi o NR(6)R(7);
- con n igual a cero, 1, 2 ó 3;
-C_{n}H_{2n}-heteroarilo con
1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9 átomos de C, que no está sustituido o
está sustituido con 1, 2 ó 3 restos, iguales o diferentes, de la
serie FF, Cl, Br, CF_{3}, NO_{2} metilo, metoxi, hidroxi o
NR(6)R(7);
- con n igual a cero, 1, 2 ó 3;
R(6) y R(7)
independientemente uno de
otro
alquilo con 1, 2, 3, ó 4 átomos de C;
o una sal del
mismo,
caracterizado porque se ciclan
compuestos de la fórmula
II
en la que R(1), R(2)
y R(3) tienen el significado definido arriba, en presencia
de anhídridos de ácidos alquilofosfónicos a compuestos de la fórmula
(I), se purifican éstos, a continuación, de forma en sí conocida
por formación de sales y, dado el caso, se disocian de forma en sí
conocida residuos introducidos para la protección de otros grupos
funcionales.
El anhídrido de ácido alquilfosfónico utilizado
según el invento es estable a temperatura ambiente. Es fácilmente
soluble en la mayoría de los disolventes no acuosos, en especial en
disolventes lipídicos como cloroformo o cloruro de metileno, pero
también en disolventes polares como DMF y DMA.
La preparación del anhídrido de ácido
alquilfosfónico puede tener lugar de forma en sí conocida como, por
ejemplo, la formulada en Houben-Weyl, Methoden der
Organischen Chemie, Editorial G. Thieme, Stuttgart 1963, tomo XII,
página 612. La preparación de anhídrido de ácido
n-propilofosfónico (PPA) es posible, por ejemplo,
según el procedimiento descrito por Wissmann y Kleiner (Angew
Chemie 92 (1980), número 2, páginas 129-130).
Los precursores (II) acíclicos, necesarios para
la preparación de compuestos de la fórmula (I), son fáciles de
preparar según métodos conocidos en la bibliografía (J.C. Caille y
otros, Synthesis 1995, 635; P. Deprez y otros, J. Med. Chem. 1995,
38, 2357).
Una forma de realización preferida se caracteriza
porque se preparan compuestos de la fórmula I, en los que
significan:
R(1)
hidrógeno;
alquilo con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C,
que no está sustituido o está sustituido con 1, 2 ó 3 restos,
iguales o diferentes, de la serie F, Cl, CF_{3}, metilo, metoxi,
NO_{2} o NR(6)R(7);
-C_{n}H_{2n}-cicloalquilo con
1, 2, 3, 4, 5, 6 ó 7 átomos de C;
- con n igual a cero, 1 ó 2;
-C_{n}H_{2n}-fenilo, que no
está sustituido o está sustituido con 1, 2 ó 3 restos, iguales o
diferentes, de la serie F, Cl, CF_{3}, NO_{2}, metilo, metoxi,
hidroxi o NR(6)R(7);
- con n igual a cero, 1, ó 2;
-C_{n}H_{2n}-heteroarilo con
1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9 átomos de C, que no está sustituido o
está sustituido con un resto de la serie F, Cl, CF_{3}, NO_{2},
metilo, metoxi, hidroxi o NR(6)R(7);
- con n igual a cero, 1, ó 2;
R(2) y R(3)
independientemente uno de
otro
-SR(4) o -COOR(5);
R(4) y R(5)
independientemente uno de
otro
alquilo con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C,
que no está sustituido o está sustituido con 1, ó 2 restos, iguales
o diferentes, de la serie F, Cl, CF_{3}, metilo, NO_{2}, metoxi
o NR(6)R(7);
-C_{n}H_{2n}-cicloalquilo con
3, 4, 5, 6 ó 7 átomos de C;
- con n igual a cero, 1 ó 2;
-C_{n}H_{2n}-fenilo, que no
está sustituido o está sustituidoo con 1, ó 2 restos, iguales
diferentes, de la serie F, Cl, CF_{3}, CN, NO_{2}, metilo,
metoxi, hidroxi o NR(6)R(7);
- con n igual a cero, 1, 2 ó 3;
-C_{n}H_{2n}-heteroarilo con
1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9 átomos de C, que no está sustituido o
está sustituido con un resto de la serie F, Cl, CF_{3}, NO_{2},
metilo, metoxi, hidroxi o NR(6)R(7);
con n igual a cero, 1 ó 2;
R(6) y R(7)
independientemente uno de
otro
metilo;
o una sal del
mismo.
Especialmente preferida es una forma de
realización, que se caracteriza porque se elaboran compuestos de la
fórmula I, en la que significan
R(1)
hidrógeno;
alquilo con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C,
que no está sustituido o está sustituido con 1 resto de la serie F,
Cl, CF_{3}, metilo, metoxi, NO_{2} o
NR(6)R(7);
cicloalquilo con 1, 2, 3, 4, 5 ,6 ó 7 átomos de
C;
fenilo, que no está sustituido o está sustituido
con un resto de la serie F, Cl, CF_{3}, NO_{2}, metilo, metoxi,
hidroxi o NR(6)R(7);
heteroarilo con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9 átomos
de C, que no está sustituido o está sustituido con un resto de la
serie F, Cl, CF_{3}, NO_{2}, metilo, metoxi, hidroxi o
NR(6)R(7);
R(2) y R(3)
independiente uno de
otro
-SR(4) o -COOR(5);
R(4) y R(5)
independientemente uno de
otro
alquilo con 1, 2, 3, 4, 5, 6, ,7 u 8 átomos de C,
que no está sustituido o está sustituido con un resto de la serie F,
Cl, CF_{3}, metilo, NO_{2}, metoxi o
NR(6)R(7);
cicloalquilo con 3, 4, 5, 6 ó 7 átomos de C;
fenilo, que no está sustituido o está sustituido
con un resto de la serie F, Cl, CF_{3}, CN, NO_{2}, metilo,
metoxi, hidroxi o NR(6)R(7);
heteroarilo con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9 átomos
de C, que no está sustituido o está sustituido con un resto de la
serie F, Cl, CF_{3}, NO_{2}, metilo, metoxi, hidroxi o
NR(6)R(7);
R(6) y
R(7)
metilo;
o una sal del
mismo.
Muy especialmente preferida es una forma de
realización, que se caracteriza porque se preparan compuestos de la
fórmula I, en la que significan:
R(1)
hidrógeno;
alquilo con 1, 2, 3, 4, 5, ó 6, átomos de C, que
no está sustituido o está sustituido con un resto de la serie F,
Cl, CF_{3}, metilo o metoxi;
cicloalquilo con 1, 2, 3, 4, 5, 6 ó 7 átomos de
C;
fenilo, que no está sustituido o está sustituido
por un resto de la serie F, Cl, CF_{3}, metilo o metoxi;
heteroarilo con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9 átomos
de C, que no está sustituido o está sustituido por un resto de la
serie F, Cl, CF_{3}, metilo o metoxi;
R(2) y R(3)
independientemente uno de
otro
-SR(4) o -COOR(5);
R(4) y R(5)
independientemente uno de
otro
alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C, que no
está sustituido o está sustituido con un resto de la serie F, Cl,
CF_{3}, metilo o metoxi;
cicloalquilo con 3, 4, 5, 6 ó 7 átomos de C;
fenilo, que no está sustituido o está sustituido
con un resto de la serie F, Cl, CF_{3}, CN, metilo o metoxi;
heteroarilo con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9 átomos
de C, que no está sustituido o está sustituido con un resto de la
serie F, Cl, CF_{3}, metilo o metoxi;
o una sal del
mismo.
También se prefiere la preparación de compuestos
de la fórmula I, en los que R(1) significa alquilo con 1, 2,
3, 4, 5 ó 6 átomos de C y los demás restos y variables se definen
como antes, así como sus sales.
Preferida es, además, la preparación de
compuestos de la fórmula I, en los que significan
R(1) alquilo con 1, 2, 3, 4,
5 ó 6 átomos de
C;
R(2) y R(3)
independientemente uno de
otro
-SR(4) o -COOR(5);
R(4) alquilo con 1, 2, 3, 4,
5 ó 6 átomos de C o -C_{n}H_{2n}-fenilo con n
igual a cero, 1 ó 2;
y
R(5) alquilo con 1, 2, 3, 4,
5 ó 6 átomos de
C
o una sal del
mismo.
Preferida es, además, la elaboración de
compuestos de la fórmula I o una sal de los mismos, en los que
R(2) significa -S(R4) y R(3) significa
-COOR(5), estando los otros restos y variables definidos
como antes.
Alquilo puede ser de cadena lineal o ramificada.
Ejemplos de restos de alquilo con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de
C son: metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo,
octilo, isopropilo, isobutilo, isopentilo, neopentilo, isohexilo,
3-metilpentil, sec-butilo,
terc-butilo, terc-pentilo.
Restos de cicloalquilo son, en especial,
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo,
pero que también se pueden sustituir, por ejemplo, con alquilo con
1, 2, 3 ó 4 átomos de C. Como ejemplo de restos de cicloalquilo
sustituidos se pueden mencionar 4-metilciclohexilo y
2,3-dimetilciclopentilo.
Se entiende, en especial, por heteroarilo restos
que se derivan de fenilo o naftilo, en los que uno o varios grupos
CH están reemplazados por N y/o en los que al menos dos grupos CH
contiguos (con formación de un anillo aromático de cinco elementos)
están reemplazados por S, NH u O. Además, también uno o ambos
átomos del lugar de condensación de restos bicíclicos (como en el
indolizinilo) pueden ser átomos de N.
Como heteroarilo sirven, en especial, furanilo,
tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo,
tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo,
piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, indolilo, indazolilo,
quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo,
cinnolinilo.
Dado el caso, los estereocentros presentes pueden
tener la configuración tanto (R) como (S).
Los compuestos de la fórmula general II pueden
emplearse como mezclas de isómeros E/Z o como isómeros E o bien Z.
Los isómeros E/Z pueden separarse por cromatografía en los isómeros
individuales.
La ciclación de los compuestos de la fórmula (II)
a compuestos de la formula (I) se realiza preferiblemente por
reacción de los compuestos acíclicos con el anhídrido de ácido
n-propilofosfónico económico y disponible
comercialmente (PPA, H. Wissmann y H.-J. Kleiner, Angew. Chem.
1980, 92, 129) en un disolvente apropiado. Se obtienen los
compuestos deseados de la fórmula (I) como productos brutos por
neutralización de la mezcla de reacción. Para aislar los compuestos
puros de la fórmula (I), se mezcla el producto bruto en un
disolvente orgánico apropiado ligeramente enfriado con un ácido
apropiado como, por ejemplo, ácido sulfúrico. La sal precipitada se
filtra con succión y se lava o se recristaliza en disolventes
apropiados. Tras la reacción de la sal pura con base, se obtienen
los compuestos de la fórmula (I) en elevado rendimiento y elevada
pureza química.
La ciclación puede realizarse en los disolventes
más diversos. Disolventes apropiados son, por ejemplo, ésteres, como
éster etílico de ácido acético, acetato de
terc-butilo, éteres como, por ejemplo, éter
terc.-butilmetílico, dioxano, THF, hidrocarburos e hidrocarburos
halogenados como tolueno y cloruro de metileno. También se pueden
utilizar mezclas de diversos disolventes como, por ejemplo,
tolueno/acetato etílico.
La secuencia de adición de los reactivos carece
de importancia. Se pueden disponer primero tanto los compuestos
acíclicos de la fórmula (II), como también el anhídrido de ácido
alquilfosfónico, por ejemplo PPA. También es posible dosificar
ambos componentes, al mismo tiempo, en el recipiente de reacción.
Es muy conveniente utilizar las soluciones de PPA disponibles
comercialmente, por ejemplo, en acetato etílico.
La cantidad utilizada de anhídrido de ácido
alquilfosfónico oscila entre 0,1 y 5,0 moles de anhídrido de ácido
alquilfosfónico por mol de compuestos de la fórmula (II),
preferiblemente entre 0,1-1,0 moles de anhídrido de
ácido alquilfosfónico.
La ciclación se realiza, en general, a
temperaturas de 10-130ºC, preferiblemente entre 20 y
80ºC.
La duración de la reacción oscila entre 0,25 h y
3 días, preferiblemente entre 1 y 48 h.
Para la neutralización, se consideran tanto bases
inorgánicas, como también orgánicas, por ejemplo, amoniaco o aminas
como, por ejemplo, trietilamina o sales como, por ejemplo,
K_{2}CO_{3} o NaHCO_{3}.
Los compuestos de la fórmula I pueden presentarse
como sales del ácido sulfúrico, por ejemplo como sulfatos o
hidrógeno-sulfatos, pero también como sales de
otros ácidos utilizables para la precipitación de los compuestos de
imidazol.
Los compuestos de la fórmula I son productos
intermedios importantes para la preparación de sustancias
farmacológicamente activas como, por ejemplo, antagonistas de
receptores de angiotensina II o intercambiadores de
cloruro/bicarbonato dependientes de sodio (NCBE). La conversión de
los compuestos de la fórmula I en sustancias farmacológicamente
activas puede realizarse en este caso, por ejemplo, según los
procedimientos de síntesis descritos en los documentos US 5350751,
US 5482957, US 5604251, en la solicitud de patente europea número
98100595.2 o en P. Deprez y otros, J. Med. Chem. 1995, 38,
2357-2377.
14 l de disolución de PPA al 50% (22,9 moles) en
acetato etílico se disponen en 100 l de acetato etílico y se agitan
durante 30 minutos a unos 20ºC. Luego, se introducen 10,0 kg (38,42
moles) de éster etílico de ácido (E)- y
(Z)-3-amino-3-tiometil-2(n-butilcarbonil)
aminoacrílico. Se agita hasta que todo se haya disuelto a unos 20ºC
y se calienta a reflujo. Tras unas 2 h, se termina la reacción. Se
enfría hasta 20ºC, se neutraliza con cuidado la mezcla de reacción
con 60 l de solución de NaHCO_{3} saturada y se separan las fases.
Seguidamente, se enfría la fase orgánica a 10ºC y se mezcla con
2,05 l de ácido sulfúrico concentrado. Se agita hasta la completa
cristalización (unos 20min), se filtra luego con succión la sal de
imidazol y se seca en vacío a 20-30ºC; rendimiento
de la sal de imidazol: 11,9 kg (91%); p.f.
150-160ºC.
Para la separación del imidazol deseado, se
disuelven, en 65 l de agua, 11,9 kg de éster etílico de ácido
2-n-butil-4-metiltio-1H-imidazol-5-carboxílico
x H_{2}SO_{4}, seguidamente se mezcla con 30 l de éter MTB y
luego, para la neutralización, se mezcla en porciones con 6,2 kg de
hidrógeno-carbonato de sodio. Se separan las fases.
La fase orgánica se seca a fondo con Na_{2}SO_{4}. El filtrado
se concentra a sequedad. El residuo se mezcla con 50 l de éter de
petróleo y se calienta a reflujo hasta que todo esté disuelto. Se
enfría lentamente de -5 a 0ºC, se agita una hora más y se separa
por filtración luego el producto precipitado. El sólido obtenido se
vuelve a lavar con un poco de éter de petróleo enfriado. Se seca el
producto en vacío a 20-30ºC. Rendimiento: 7,85 kg
(92,6%).
| C_{11}H_{18}N_{2}O_{2}S | calculado | C 54,51 | H 7,48 | N 11,56 | S 13,23 |
| hallado | C 54,5 | H 7,5 | N 11,6 | S 13,3 |
p.f.: 74-76ºC.
1 H-RMN (200 MHz, CDCI_{3}):
\delta; = 0,93(t, J=7,5 Hz; 3H), 1,4 (m; 5H), 1,74 (m;
2H), 2,6(s; 3H), 2,73(t, J=7,5Hz; 2H), 4,35(q,
J = 7Hz;2H).
Los compuestos de los Ejemplos 2 a 5 se pueden
preparar como sigue.
14 ml de solución de PPA al 50% (0,023 moles) en
acetato etílico se disponen en 100 ml de acetato etílico y se
agitan durante unos 30 min a 30ºC. Luego, se introducen 8,83 g
(0,038 moles) de éster etílico de ácido (E)- y
(Z)-3-amino-tioetil-2(metilcarbonilo)-aminoacrílico.
Se agita a unos 20ºC hasta que todo se haya disuelto y se calienta
a reflujo. Tras unas 2 h, se acaba la reacción. Se enfría a 20ºC,
se neutraliza cuidadosamente la mezcla de reacción con 60 ml de
solución de NaHCO_{3} saturada y se separan las fases.
Seguidamente, se enfría la fase orgánica a 10ºC y se mezcla
aproximadamente con 2 ml de ácido sulfúrico concentrado. Se agita
hasta la completa cristalización, se filtra entonces con succión la
sal de imidazol y se seca a 20-30ºC en vacío.
Para la separación del imidazol deseado, se
disuelven 10,9 g (0,035 moles) de éster etílico de ácido
2-metil-4-etiltio-1H-imidazol-5-carboxílico
x H_{2}SO_{4} en unos 70 ml de agua, seguidamente se mezcla con
30-40 ml de éter de MTB y luego, para la
neutralización, se mezcla en porciones con unos 6,2 g de
hidrógeno-carbonato de sodio. Se separan las fases.
La fase orgánica se seca a fondo con Na_{2}SO_{4}. El filtrado
se concentra a sequedad. El residuo se mezcla con
50-60 ml de éter de petróleo y se calienta a reflujo
hasta que esté todo disuelto. Se enfría lentamente a -5 hasta 0ºC,
se agita una hora más y se separa por filtración luego el producto
precipitado. El sólido obtenido se vuelve a lavar con un poco de
éter de petróleo enfriado. El producto se seca a
20-30ºC en vacío.
Se disponen 14 ml de una solución de PPA al 50%
(0,023 moles) en acetato etílico en 100 ml de acetato etílico y se
agitan 30 min a unos 20ºC. Luego, se incorporan 10 g (0,038 moles)
de éster etílico de ácido (E)- y
(Z)-3-amino-3-tioetil-2(n-propilcarbonil)-aminoacrílico.
Se agita a unos 20ºC hasta que esté todo disuelto y se calienta a
reflujo. Tras unas 2 h, se termina la reacción. Se enfría a 20ºC,
se neutraliza la mezcla de reacción con 60 ml de solución de
NaHCO_{3} saturada y se separan las fases. Seguidamente, se enfría
la fase orgánica a 10ºC y se mezcla con unos 2 ml de ácido
sulfúrico concentrado. Se agita hasta la completa cristalización,
se filtra entonces con succión la sal de imidazol y se seca en
vacío a 20-30ºC.
Para la separación del imidazol deseado, se
disuelven 11,6 g de éster etílico de ácido
2-n-propil-4-etiltio-1H-imidazol-5-carboxílico
x H_{2}SO_{4} en unos 70 ml de agua, seguidamente se mezcla con
30-40 ml de éter de MTB y luego, para la
neutralización, se mezcla en porciones, con unos 6,2 g de
hidrógeno-carbonato de sodio. Se separan las fases.
Se seca a fondo la fase orgánica con Na_{2}SO_{4}. El filtrado
se concentra a sequedad. El residuo se mezcla con
50-60 ml de éter de petróleo y se calienta a reflujo
hasta que todo esté disuelto. Se enfría lentamente a -5 hasta 0ºC,
se agita una hora más y se separa por filtración entonces el
producto precipitado. El sólido obtenido se vuelve a lavar con un
poco de éter de petróleo enfriado. El producto se seca en vacío a
20-30ºC.
La preparación se puede realizar análogamente al
Ejemplo 3. En vez de éster etílico de ácido (E)- y
(Z)-3-amino-3-tioetil-2(n-propilcarbonil)-aminoacrílico,
se incorporan entonces 0,038 moles de éster etílico de ácido (E)- y
(Z)-3-amino-3-tioetil-2(n-butilcarbonil)-aminoacrílico.
La preparación puede realizarse análogamente al
Ejemplo 3. En vez de éster etílico de ácido (E)- y
(Z)-3-amino-3-tioetil-2(n-propilcarbonil)-aminoacrílico,
se incorporan 12,8 g (0,038 moles) de éster etílico de ácido (E)- y
(Z)-3-amino-3-tiobencil-2(n-butilcarbonil)-aminoacrílico.
Claims (13)
1. Procedimiento para la preparación de
compuestos de la fórmula general I,
en la que
significan
R(1)
hidrógeno;
alquilo con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C,
que no está sustituido o está sustituido con 1, 2 ó 3 restos,
iguales o diferentes, de la serie F, Cl, Br, CF_{3}, metilo,
metoxi, NO_{2} o NR(6)R(7);
-C_{n}H_{2n}-cicloalquilo con
1, 2, 3, 4, 5, 6 ó 7 átomos de C;
- con n igual a cero, 1, 2 ó 3;
-C_{n}H_{2n}-fenilo, que no
está sustituido o está sustituido con 1, 2 ó 3 restos, iguales o
diferentes, de la serie F, Cl, Br, CF_{3}, NO_{2}, metilo,
metoxi, hidroxi o NR(6)R(7);
- con n igual a cero, 1, 2 ó 3;
-C_{n}H_{2n}-heteroarilo con
1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9 átomos de C, que no está sustituido o
está sustituido con 1, 2 ó 3 restos, iguales o diferentes, de la
serie F, Cl, Br, CF_{3}, NO_{2}, metilo, metoxi, hidroxi o
NR(6)R(7);
- con n igual a cero, 1, 2 ó 3;
R(2) y R(3)
independientemente uno de
otro
-SR(4) o -COOR(5)
R(4) y R(5)
independientemente uno de
otro
alquilo con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C,
que no está sustituido o está sustituido con 1, 2 ó 3 restos,
iguales o diferentes, de la serie F, Cl, Br, CF_{3}, metilo,
NO_{2}, metoxi, o NR(6)R(7);
-C_{n}H_{2n}-cicloalquilo con
3, 4, 5, 6 ó 7 átomos de C;
- con n igual a cero, 1, ó 2;
-C_{n}H_{2n}-fenilo, que no
está sustituido o está sustituido con 1, 2 ó 3 restos, iguales o
diferentes, de la serie F, Cl, Br, CF_{3}, CN, NO_{2}, metilo,
metoxi, hidroxi o NR(6)R(7);
- con n igual a cero, 1, 2 ó 3;
-C_{n}H_{2n}-heteroarilo con
1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9 átomos de C, que no está sustituido o
está sustituido con 1, 2 ó 3 restos, iguales o diferentes, de la
serie F, Cl, Br, CF_{3}, NO_{2}, metilo, metoxi, hidroxi o
NR(6)R(7);
- con n igual a cero, 1, 2 ó 3;
R(6) y R(7)
independientemente uno de
otro
alquilo con 1, 2, 3, ó 4 átomos de C;,
o una sal del
mismo,
caracterizado porque se
ciclan compuestos de la fórmula
II,
en la que R(1), R(2)
y R(3) tienen el significado definido antes, en presencia de
anhídrido de ácido n-propilfosfónico a compuestos de
la fórmula (I), se purifican éstos, a continuación, de forma en sí
conocida por formación de sal y, dado el caso, por recristalización
subsiguiente y se disocian restos introducidos, dado el caso, para
la protección de otros grupos
funcionales.
2. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque se preparan compuestos de la fórmula I
o una sal de los mismos, en el que significan:
R(1)
hidrógeno;
alquilo con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C,
que no está sustituido o está sustituido con 1, ó 2 restos, iguales
o diferentes, de la serie F, Cl, CF_{3}, metilo, metoxi, NO_{2}
o NR(6)R(7);
C_{n}H_{2n}-cicloalquilo con
1, 2, 3, 4, 5, 6 ó 7 átomos de C,
- con n igual a cero, 1 ó 2;
-C_{n}H_{2n}-fenilo, que no
está sustituido o está sustituido con 1, ó 2 restos, iguales o
diferentes, de la serie F, Cl, CF_{3}, NO_{2}, metilo, metoxi,
hidroxi o NR(6)R(7);
- con n igual a cero, 1 ó 2;
-C_{n}H_{2n}-heteroarilo con
1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9 átomos de C, que no está sustituido o
está sustituido con un resto de la serie F, Cl, CF_{3}, NO_{2},
metilo, metoxi, hidroxi o NR(6)R(7);
- con n igual a cero, 1, ó 2;
R(2) y R(3)
independientemente uno de
otro
-SR(4) o -COOR(5);
R(4) y R(5)
independientemente uno de
otro
alquilo con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C,
que no está sustituido o está sustituido con 1, ó 2 restos, iguales
o diferentes, de la serie F, Cl, CF_{3}, metilo, metoxi, NO_{2}
o NR(6)R(7);
-C_{n}H_{2n}-cicloalquilo con
3, 4, 5 ,6 ó 7 átomos de C; con n igual a cero, 1, ó 2;
-C_{n}H_{2n}-fenilo, que no
está sustituido o está sustituido con 1, ó 2 restos, iguales o
diferentes, de la serie F, Cl, CF_{3}, CN, NO_{2}, metilo,
metoxi, hidroxi o NR(6)R(7);
- con n igual a cero, 1, ó 2;
-C_{n}H_{2n}-heteroarilo con
1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9 átomos de C, que no está sustituido o
está sustituido con un resto de la serie F, Cl, CF_{3}, NO_{2},
metilo, metoxi, hidroxi o NR(6)R(7);
- con n igual a cero, 1 ó 2;
R(6) y
R(7)
metilo.
3. Procedimiento según la reivindicación 1 y/o 2,
caracterizado porque se preparan compuestos de la fórmula I o
una sal de los mismos, en el cual significan:
R(1)
hidrógeno;
\newpage
alquilo con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C,
que no está sustituido o está sustituido con un resto de la serie
F, Cl, CF_{3}, metilo, metoxi, NO_{2} o
NR(6)R(7);
cicloalquilo con 1, 2, 3, 4, 5, 6 ó 7 átomos de
C;
fenilo, que no está sustituido o está sustituido
con un resto de la serie F, Cl, CF_{3}, NO_{2}, metilo, metoxi,
hidroxi o NR(6)R(7);
heteroarilo con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9 átomos
de C, que no está sustituido o está sustituido con un resto de la
serie F, Cl, CF_{3}, NO_{2}, metilo, metoxi, hidroxi o
NR(6)R(7);
R(2) y R(3)
independientemente uno de
otro
-SR(4) o -COOR(5);
R(4) y R(5)
independientemente uno de
otro
alquilo con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C,
que no está sustituido o está sustituido con un resto de la serie
F, Cl, CF_{3}, metilo, NO_{2}, metoxi o
NR(6)R(7);
cicloalquilo con 3, 4, 5, 6 ó 7 átomos de C;
fenilo, que no está sustituido o está sustituido
con un resto de la serie F, Cl, CF_{3}, CN, NO_{2}, metilo,
metoxi, hidroxi o NR(6)R(7);
heteroarilo con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 o 9 átomos
de C, que no está sustituido o está sustituido con un resto de la
serie F, Cl, CF_{3}, NO_{2}, metilo, metoxi, hidroxi o
NR(6)R(7);
R(6) y
R(7)
metilo;
4. Procedimiento según una o varias de las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque se preparan
compuestos de la fórmula I o una sal de los mismos, en los que
significan:
R(1)
hidrógeno;
alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C, que no
está sustituido o está sustituido con un resto de la serie F, Cl,
CF_{3}, metilo o metoxi;
cicloalquilo con 1, 2, 3, 4, 5 ,6 ó 7 átomos de
C;
fenilo, que no está sustituido o está sustituido
por un resto de la serie F, Cl, CF_{3}, NO_{2}, metilo o
metoxi;
heteroarilo con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9 átomos
de C, que no está sustituido o está sustituido por un resto de la
serie F, Cl, CF_{3}, metilo o metoxi;
R(2) y R(3)
independientemente uno de
otro
-SR(4) o -COOR(5);
R(4) y R(5)
independientemente uno de
otro
alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C, que no
está sustituido o está sustituido con n resto de la serie F, Cl,
CF_{3}, metilo o metoxi;
cicloalquilo con 3, 4, 5, 6 ó 7 átomos de C;
fenilo, que no está sustituido o está sustituido
por un resto de la serie F, Cl, CF_{3}, CN, metilo o metoxi;
heteroarilo con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9 átomos
de C, que no está sustituido o está sustituido con un resto de la
serie F, Cl, CF_{3}, metilo o metoxi;
5. Procedimiento según una o varias de las
reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque se preparan
compuestos de la fórmula I o una sal de los mismos, en el cual
R(1) significa alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C.
6. Procedimiento según una o varias de las
reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque se preparan
compuestos de la fórmula I o una sal de los mismos, en el cual
significan:
R(1) alquilo con 1, 2, 3, 4,
5 ó 6 átomos de
C;
R(2) y R(3)
independientemente uno de
otro
-SR(4) o -COOR(5);
R(4) alquilo con 1, 2, 3, 4,
5 ó 6 átomos de C o -C_{n}H_{2n}-fenilo con n
igual a cero, 1 ó 2;
y
R(5) alquilo con 1, 2, 3, 4,
5 ó 6 átomos de
C.
7. Procedimiento según una o varias de las
reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque se preparan
compuestos de la fórmula I o una sal de los mismos, en el cual
R(2) significa -S(R4) y R(3) significa
-COOR(5).
8. Procedimiento según una o varias de las
reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque la cantidad de
anhídrido de ácido de n-propilfosfónico utilizada
es de 0,1-5,0 moles de anhídrido de ácido
n-propilfosfónico por mol de compuestos de la
fórmula (II).
9. Procedimiento según la reivindicación 8,
caracterizado porque la cantidad de anhídrido de ácido
n-propilfosfónico utilizada es de
0,2-1,0 moles de anhídrido de ácido
n-propilfosfónico por mol de compuestos de la
fórmula (II).
10. Procedimiento según una o varias de las
reivindicaciones 1 a 9, caracterizado por que la ciclación se
realiza a una temperatura de 10-130ºC.
11. Procedimiento según la reivindicación 10,
caracterizado porque la ciclación se realiza a una
temperatura de 20-80ºC.
12. Procedimiento según una o varias de las
reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque la duración de
la reacción es de 0,25 h a 3 días.
13. Procedimiento según la reivindicación 12,
caracterizado porque la duración de la reacción es de 48
h.
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|---|---|---|---|
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