DE102004020189A1

DE102004020189A1 - Verfahren zur Herstellung von Aldehyden und Ketonen durch Oxidationen von primären und sekundären Alkoholen mit Alkylphosphonsäureanhydriden

Info

Publication number: DE102004020189A1
Application number: DE102004020189A
Authority: DE
Inventors: Andreas Dr. Meudt; Stefan Dr. Scherer; Claudius Dr. Böhm
Original assignee: Clariant GmbH
Current assignee: Euticals GmbH
Priority date: 2004-04-22
Filing date: 2004-04-22
Publication date: 2005-11-17
Also published as: WO2005102978A1; JP2007533688A; US7262328B1; US20070191645A1; EP1744999A1

Abstract

Verfahren zur Herstellung von a.) Aldehyden der Formel (II) und b.) Aldehyden der Formel (III) DOLLAR A R·1·-CHO (II), R·1·-C(O)-R·2· (III) DOLLAR A durch Umsetzung DOLLAR A a.) primärer Alkohole (R·1·CH¶2¶-OH) oder DOLLAR A b.) sekundärer Alkohole (R·1·-CH(OH)-R·2·) DOLLAR A mit cyclischen Phosphonsäureanhydriden in Gegenwart von Dialkyl-, Diaryl- und/oder Alkyl-Arylsulfoxiden bei einer Temperatur im Bereich von -100 bis +120 DEG C, DOLLAR A wobei R·1· und/oder R·2· für H, einen substituierten linearen oder verzweigten C¶1¶-C¶12¶-Alkylrest, einen substituierten C¶3¶-C¶10¶-Cycloalkyl-, Alkenyl-, Aryl- oder Heteroarylrest steht. DOLLAR A Vorzugsweise wird als cyclisches Phosphonsäureanhydrid ein 2,4,6-substituiertes 1,3,5,2,4,6-trioxatriphosphinan der Formel (I) eingesetzt, DOLLAR F1 worin R' unabhängig voneinander für Allyl, Aryl oder offenkettige oder verzweigte C¶1¶- bis C¶12¶-Alkyl-Reste steht. DOLLAR A Gegebenenfalls kann die Reaktion in Gegenwart einer tertiären Aminbase NR·5·¶3¶ durchgeführt werden.

Description

Verfahren zur Herstellung von Aldehyden und Ketonen durch Oxidationen von primären und sekundären Alkoholen mit Alkylphosphonsäureanhydriden Aldehyde und Ketone sind bedeutsame und äußerst vielseitig verwendbare Zwischenprodukte in der organischen Synthese. Beide Verbindungsklassen zeigen eine hohe Reaktivität der C,O-Doppelbindung, wodurch zahllose Carbonyl-Reaktionen ermöglicht werden. Die Bedeutung in der modernen organischen Synthese wird nur durch Limitierungen der Zugänglichkeit dieser Verbindungsklassen eingeschränkt. Standardverfahren zur Herstellung von Aldehyden und Ketonen sind Oxidationen entsprechender Alkohole, wobei zahllose Methoden wie die katalytische Dampfphasendehydrierung oder die direkte Oxidation mit molekularem Sauerstoff Verwendung finden. Außerdem können Reagenzien wie beispielsweise unterhalogenige Säuren, Schwermetallverbindungen wie Silbercarbonat, Bleioxid, Bleiacetat, Chromoxide, Ruthenate oder auch Dimethylsulfoxid eingesetzt werden.
In der modernen organischen Synthese nimmt die Bedeutung chemo-, regio- und stereoselektiver Reagenzien explosionsartig zu. Will man beispielsweise aus einem komplexen Molekül mit zahlreichen funktionellen Gruppen eine bestimmte Alkoholfunktionalität in einen Aldehyd überführen, so scheiden zahlreiche der genannten Methoden, wie z. B. die katalytische Dampfphasendehydrierung und die direkte Oxidation mit molekularem Sauerstoff aus Selektivitätsgründen aus. Auch die Verwendung von unterhalogenigen Säuren ist eingeschränkt, da ebenfalls unerwünschte Nebenreaktionen wie Überoxidation, Halogenierungen oder Veresterungen auftreten, begleitet von teilweise geringen Ausbeuten. Die Oxidation von primären Alkoholen zu Aldehyden oder sekundären Alkoholen zu Ketonen mit Schwermetallverbindungen ist neben dem Auftreten von Nebenprodukten und der Überoxidation stets mit der Toxizität der Oxidationsmittel verknüpft.
Eine hochselektive Problemlösung für die Überführung primärer und sekundärer Alkohole in die entsprechenden Aldehyde und Ketone, die auch in komplexen multifunktionellen Molekülen anwendbar ist, fehlte bisher. Die bekannten Reagenzien können zwar die gewünschten Transformationen bewerkstelligen, dabei werden aber oft andere Gruppierungen ebenfalls beeinflusst. In vielen Fällen werden durch die drastischen erforderlichen Bedingungen selbst entfernt stehende Stereozentren epimerisiert. Des weiteren sollte die zu entwickelnde Methode schwermetallfrei sein. Zusätzlich sollte die Transformation bei sehr milden Bedingungen anwendbar und die Abtrennung der Folgeprodukte des eingesetzten Reagenzes sehr einfach sein.
Es wäre daher sehr wünschenswert, ein Verfahren zu haben, das primäre und sekundäre Alkohole durch Oxidation in die entsprechenden Aldehyde bzw. Ketone überführen kann, dabei aber gleichzeitig sehr milde Reaktionsbedingungen und eine vereinfachte Aufarbeitung aufweist, und zusätzlich in wirtschaftlich nutzbaren Verfahren einsetzbar ist. Die bekannten Reagenzien lösen dieses Problem nicht, wie an einigen Beispielen demonstriert werden soll: DMSO in Kombination mit Essigsäureanhydrid kann die genannten Reaktionen zwar bewerkstelligen, allerdings hat dieses Verfahren nur eine begrenzte Anwendungsmöglichkeit, da in den meisten Fällen geringe Ausbeuten erhalten werden. Oft entstehen vor allem über eine Pummerer-Umlagerung Nebenprodukte in nennenswerten Mengen. Die Oxidationen von primären Alkoholen zu Aldehyden mit DMSO in Kombination mit Trifluoressigsäureanhydrid können zu Explosionen führen und müssen daher bei tiefen Temperaturen durchgeführt werden bei denen aber viele komplexe Moleküle bzw. Naturstoffe oft nicht mehr ausreichend löslich sind. Ebenfalls bei tiefen Temperaturen muss die Oxidation von primären Alkoholen mit DMSO und Thionylchlorid oder Oxalylchlorid bewerkstelligt werden. Diese Reagenzien können können aber schon dann nicht mehr eingesetzt werden, wenn die zu oxidierenden Moleküle funktionelle Gruppen enthalten, die mit Thionylchlorid oder Oxalylchlorid reagieren können. Mit DCC kann man ebenfalls die gewünschte Transformation in Aldehyde durchführen. Allerdings kann der als Folgeprodukt gebildete Dicyclohexylharnstoff oft kaum oder nur durch erhöhten Reinigungsaufwand vom Produkt getrennt werden. Die Verwendung von wasserlöslichen DCC-Derivaten ist meist durch deren sehr hohen Preis, die Instabilität der Intermediate bei der Oxidation und verminderter Effektivität des Oxidationsmittels gekennzeichnet.
Überraschenderweise wurde gefunden, dass die Kombination von cyclischen 2,4,6-substituierten 1,3,5,2,4,6-trioxatriphosphinanen und Sulfoxiden alle diese Probleme löst.
Diese Kombination ist eine hochselektive Oxidationsmethode zur Überführung primärer Alkohole in die entsprechenden Aldehyde sowie von sekundären Alkoholen in die entsprechenden Ketone, wobei gleichzeitig die gewünschte Epimerisierungsfreiheit und maximale Regio- und Stereoselektivität bei zugleich nahezu quantitativen Ausbeuten beobachtet wird.
Die vorliegende Erfindung betrifft somit ein hochselektives Verfahren zur Herstellung von a.) Aldehyden der Formel (II), sowie b.) Ketone der Formel (III) R¹ – CHO (II) R¹ – C(O) – R² (III)durch Umsetzung
a.) primärer Alkohole (R¹CH₂ – OH) oder
b.) sekundärer Alkohole (R¹ – CH(OH) – R²)
mit cyclischen Alkylphosphonsäureanhydriden in Gegenwart von Dialkyl-, Diaryl- oder Alkyl-Aryl-sulfoxiden und gegebenenfalls einer Aminbase NR₃, bei einer Temperatur im Bereich von –100 bis + 120 °C,
wobei R¹ und/oder R² für einen gegebenenfalls substituierten linearen oder verzweigten C₁-C₁₂-Alkylrest, substituierte C₃-C₁₀ Cycloalkyl-, Alkenyl-, Aryl- oder Heteroarylreste steht.
In einer bevorzugten erfindungsgemäßen Ausführungsform ist das cyclische Phosphonsäureanhydrid ein 2,4,6-substituiertes 1,3,5,2,4,6-trioxatriphosphinan der Formel (I),
worin R'unabhängig voneinander für Allyl, Aryl oder offenkettige oder verzweigte C₁ bis C₁₂-Alkyl-Reste, insbesondere C₁-C₈-Alkylreste steht.
Besonders bevorzugt werden Phosphonsäureanhydride der Formel (I) in denen R' für einen Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl, Pentyl, Hexyl, insbesondere einen Ethyl-, Propyl- und/oder Butyl-Rest steht.
Die Oxidation zu Aldehyden (II) und Ketonen (III) kann dabei im allgemeinen bei Temperaturen im Bereich von –100 bis +120 °C durchgeführt werden, bevorzugt sind Temperaturen im Bereich von –30 bis +30 °C, wobei tiefere Temperaturen im allgemeinen mit höheren Selektivitäten korreliert sind. Die Reaktionsdauer ist abhängig von der angewandten Temperatur und beträgt im allgemeinen 1 bis 12 Stunden, insbesondere 3 bis 6 Stunden.
Als Sulfoxide werden im allgemeinen Dialkyl-, Diaryl- oder Alkyl-Arylsulfoxide der Formel (IV) R³ – S(O) – R⁴ (IV)eingesetzt, wobei R³ und R⁴ unabhängig voneinander für Allyl, Aryl oder offenkettige, cyclischen oder verzweigte C₁ bis C₁₂-Alkyl-Reste, Aryloxy, Allyloxy oder Alkoxy mit offenkettigen, cyclischen oder verzweigten C₁ bis C₁₂-Alkyl-Resten oder eine Kombination aus den genanten Substituenten steht.
Besonders bevorzugt werden Sulfoxide der Formel (IV) in denen R³ oder R⁴ für einen Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl, Pentyl, Hexyl, Phenyl insbesondere einen Methyl und/oder Phenyl oder eine Kombination aus den genanten Substituenten steht.
Der Zusatz von Aminen ist im allgemeinen nicht erforderlich, kann sich aber im Einzelfall als vorteilhaft erweisen. Als Amine werden im allgemeinen Amine der Formel (V) NR⁵ ₃ (V) eingesetzt, wobei R⁵ für H, Allyl, Aryl oder offenkettige, cyclische oder verzweigte C₁ bis C₁₂-Alkyl-Reste, Aryloxy, Allyloxy oder Alkoxy mit offenkettigen, cyclischen oder verzweigten C₁ bis C₁₂-Alkyl-Resten oder eine Kombination aus den genanten Substituenten steht.
Besonders bevorzugt werden Amine der Formel (V) in denen R⁵ für ein H, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl, Pentyl, Hexyl, Phenyl insbesondere ein H, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl oder Phenyl oder eine Kombination aus den genannten Substituenten steht.
Das cyclische Phosphonsäureanhydrid kann dem Reaktionsmedium entweder als Schmelze oder als flüssige Mischung gelöst in einem Lösungsmittel zugegeben werden. Geeignete Lösungsmitteln sind dabei solche, die keine Nebenreaktionen mit dem Phosphonsäureanhydrid ergeben, dies sind alle aprotischen organischen Lösungsmittel, wie z.B. Ligroin, Butan, Pentan, Hexan, Heptan, Octan, Cyclobutan, Cyclopentan, Cyclohexan, Cycloheptan, Cyclooctan, Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, 1,2-Dichlorethan, 1,1,2,2-Tetrachlorethan, Methylacetat, Ethylacetat, Propylacetat, Buthylacetat, Dimethylformamid, Diethylformamid, Dimethylacetamid, Diethylacetamid, Diethylether, Diisopropylether, tert-Butyl-Methylether, THF, Dioxan, Acetonitril oder Gemische aus diesen, besonders bevorzugt sind Dichlormethan, Chloroform, Ethylacetat, Propylacetat, Buthylacetat, Dimethylformamid, Diethylformamid, Dimethylacetamid, Diethylacetamid, Diisopropylether, tert-Butyl-Methylether, THF, Dioxan, Acetonitril oder Gemische aus diesen, ganz besonders bevorzugt werden Dichlormethan, Chloroform, Ethylacetat, Buthylacetat, Dimethylacetamid, tert-Butyl-Methylether, THF, Dioxan, Acetonitril oder Gemische aus diesen, insbesondere bevorzugt sind THF, Ethylacetat oder Butylacetat.
Die Zugabe des Phosphonsäureanhydrids erfolgt im Allgemeinen mindestens drittelstöchiometrisch im Bezug auf die Ausgangsverbindung, kann aber auch überstöchiometrisch sein, beispielsweise im Verhältnis 1 Alkohol : 1,2 T3P^® (cyclisches Propanphosphonsäureanhydrid).
Die Umsetzungen werden bevorzugt so durchgeführt, dass der entsprechende Alkohol in einem Lösungsmittel vorgelegt wird, dann mit einem Dialkyl-, Diarylsulfoxid oder Alkyl-Aryl-sulfoxid, beispielsweise DMSO (Dimethylsulfoxid), versetzt und vorzugsweise vor Zugabe des Phosphonsäureanhydrids auf die Reaktionstemperatur temperiert wird. Anschließend wird der Alkohol durch Zudosieren des Phosphonsäureanhydrids als Schmelze oder Lösung in einem der vorstehend genannten Lösungsmittel in den gewünschten Aldehyd oder das gewünschte Keton überführt.
Die Isolierung des Reaktionsproduktes erfolgt bevorzugt durch Hydrolyse und einfache Phasentrennung, da die Folgeprodukte der Phosphonsäureanhydride allgemein sehr gut wasserlöslich sind. Je nach Natur des zu isolierenden Produkts können dabei auch Nachextraktionen erforderlich sein. Das gebildete Phosphonsäureanhydrid-Folgeprodukt stört Folgereaktionen oft nicht, so dass auch der direkte Einsatz der erhaltenen Reaktionslösungen oft sehr gute Ergebnisse bringt.
Alle benannten Verfahrensweisen zeichnen sich durch sehr gute Ausbeuten (typisch 90-100 %, insbesondere > 95%) bei gleichzeitiger Abwesenheit von Nebenreaktionen und Epimerisierungen aus. Die Selektivitäten der erfindungsgemäßen Reaktion liegen im Bereich von 99-100%, insbesondere > 99,5 %.
Das erfindungsgemäße Verfahren soll durch die nachfolgenden Beispiele erläutert werden, ohne die Erfindung darauf zu beschränken:
Beispiel 1: Oxidation von Benzylalkohol zu Benzaldehyd
1 mol Benzylalkohol wird in 50 mL Ethylacetat und 50 mL DMSO vorgelegt und auf 0 °C gekühlt. 1,2 mol T3P-Lösung in Ethylacetat (50 % w/w) werden unter Beibehaltung der Reaktionstemperatur zudosiert, anschließend wird weitere drei Stunden bei dieser Temperatur nachgerührt. Zu dieser Zeit zeigte das Reaktions-GC einen Umsatz von 100 % an. Nach Erwärmen auf Raumtemperatur wurden 180 mL Wasser zugeben und die Phasen getrennt. Nach Abkondensieren des Lösungsmittels verblieb der Benzaldehyd in einer Ausbeute von 97 %, HPLC-Reinheit 98 % (a/a).
Beispiel 2: Oxidation von 3-Buten-1-ol zu 3-Butenal
0,1 mol 3-Buten-1-ol wird in 50 mL Ethylacetat vorgelegt und 50 mL DMSO vorgelegt und auf 0 °C gekühlt. 0,12 mol T3P-Lösung in Ethylacetat (50 % w/w) werden unter Beibehaltung der Reaktionstemperatur zudosiert, anschließend wird weitere zwei Stunden bei dieser Temperatur nachgerührt. Zu dieser Zeit zeigte das Reaktions-GC einen Umsatz von > 99 % an. Nach Erwärmen auf Raumtemperatur wurden 25 mL Wasser zugeben und die Phasen getrennt. Die organische Phase wurde destilliert. Die isolierte Ausbeute dieser Reaktion betrug 96 %.
Beispiel 3: Oxidation von 2-Butanol zu 2-Butanon
1 mol 2-Butanol wird in 50 mL Butylacetat und 50 mL DMSO vorgelegt und auf 0 °C gekühlt. 1,2 mol T3P-Lösung in Butylacetat (50 % w/w) werden unter Beibehaltung der Reaktionstemperatur zudosiert, anschließend wird weitere drei Stunden bei dieser Temperatur nachgerührt. Zu dieser Zeit zeigte das Reaktions-GC einen Umsatz von 100 % an. Nach Erwärmen auf Raumtemperatur wurden 180 mL Wasser zugeben und die Phasen getrennt. Die organische Phase wurde destilliert. Die isolierte Ausbeute betrug 97 %.
Beispiel 4: Oxidation von N-(tert-Butyloxycarbonyl)threoninmethylester zu Boc-(S)-⎕-acetylglycinmethylester
1 mol N-(tert-Butyloxycarbonyl)threoninmethylester wird in 50 mL Ethylacetat und 50 mL DMSO vorgelegt und auf 0 °C gekühlt. 1,2 mol T3P-Lösung in Ethyl acetat (50 w/w) werden unter Beibehaltung der Reaktionstemperatur zudosiert, anschließend wird weitere drei Stunden bei dieser Temperatur nachgerührt. Zu dieser Zeit zeigte das Reaktions-GC einen Umsatz von 100 % an. Nach Erwärmen auf Raumtemperatur wurden 180 mL Wasser zugeben und die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wurde zweimal mit Dichlormethan nachextrahiert. Nach Trocknen der vereinigten organischen Phasen über MgSO₄ und möglichst schonendem Abdestillieren der Solventien verblieb das Produkt in einer Ausbeute von 97%.

Claims

Verfahren zur Herstellung von a.) Aldehyden der Formel (II) und b.) Aldehyden der Formel (III) R¹ – CHO (II) R¹ – C(O) – R² (III)durch Umsetzung a.) primärer Alkohole (R¹CH₂ – OH) oder b.) sekundärer Alkohole (R¹ – CH(OH) – R²) mit cyclischen Phosphonsäureanhydriden in Gegenwart von Dialkyl-, Diaryl- und/oder Alkyl-Arylsulfoxiden bei einer Temperatur im Bereich von –100 bis + 120 °C, wobei R¹ und/oder R² für einen substituierten linearen oder verzweigten C₁-C₁₂-Alkylrest, einen substituierten C₃-C₁₀ Cycloalkyl-, Alkenyl-, Aryl- oder Heteroarylrest steht.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das cyclische Phosphonsäureanhydrid ein 2,4,6-substituiertes 1,3,5,2,4,6-trioxatriphosphinan der Formel (I) ist,
worin R' unabhängig voneinander für Allyl, Aryl oder offenkettige oder verzweigte C₁ bis C₁₂-Alkyl-Reste steht.
Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass R' für einen Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, 2-Butyl, Isobutyl, Pentyl, Hexyl, insbesondere einen Ethyl-, Propyl- und/oder Butyl-Rest steht.
Verfahren nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das cyclische Phosphonsäureanhydrid entweder als Schmelze oder gelöst in einem Lösungsmittel der Reaktionslösung zugegeben wird.
Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass das cyclische Phosphonsäureanhydrid in einem aprotischen Lösungsmittel zugegeben wird.
Verfahren nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktionslösung vor Zugabe des Phosphonsäureanhydrids auf die Reaktionstemperatur temperiert wird.
Verfahren nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass ein Sulfoxid der Formel (IV) eingesetzt wird R³ – S(O) – R⁴ (IV)wobei R³ und R⁴ unabhängig voneinander für Allyl, Aryl oder offenkettige, cyclischen oder verzweigte C₁ bis C₁₂-Alkyl-Reste, Aryloxy, Allyloxy oder Alkoxy mit offenkettigen, cyclischen oder verzweigten C₁ bis C₁₂-Alkyl-Resten oder eine Kombination aus den genanten Substituenten steht.
Verfahren nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in Gegenwart einer Aminbase der Formel (V) durchgeführt wird NR⁵ ₃ (V)eingesetzt, wobei R⁵ für H, Allyl, Aryl oder offenkettige, cyclische oder verzweigte C₁ bis C₁₂-Alkyl-Reste, Aryloxy, Allyloxy oder Alkoxy mit offenkettigen, cyclischen oder verzweigten C₁ bis C₁₂-Alkyl-Resten oder eine Kombination aus den genannten Substituenten steht.
Verfahren nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Phosphonsäureanhydrid in Bezug auf die Ausgangsverbindung drittelstöchiometrisch bis überstöchiometrisch eingesetzt wird.