DE2708184B2

DE2708184B2 - Verfahren zur Herstellung von a -Ketocarbonsäureamiden (A)

Info

Publication number: DE2708184B2
Application number: DE2708184A
Authority: DE
Inventors: Axel Dipl.-Chem. Dr. Kleemann; Herbert Dipl.-Chem. Dr. Klenk; Werner Dipl.-Chem. Dr. 6000 Frankfurt Schwarze
Original assignee: Deutsche Gold und Silber Scheideanstalt
Current assignee: Evonik Operations GmbH
Priority date: 1977-02-25
Filing date: 1977-02-25
Publication date: 1979-06-07
Also published as: ATA392677A; IL52238A; US4161491A; DD131369A5; DE2708184C3; NL7706160A; FR2381744A1; FR2381744B1; GB1539320A; AT348502B; IL52238A0; JPS53105422A; CH627437A5; JPS6050185B2; DE2708184A1; BE855256A; SU799651A3

Description

in der R ein Wasserstoffatom ist, Ri und R₂ gleich oder verschieden sind und für einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Alkylgruppen oder Halogenatome substituierten Alkylrest mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen stehen und R₂ außerdem ein Wasserstoffatom bedeuten kann und wobei Ri und R₂ auch miteinander zu einem 3- bis 8gliedrigen, gegebenenfalls durch Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder durch Halogenamine, ein- oder mehrfach substituierten Cycloalkylring verbunden sein können mit der Maßgabe, daß in diesem Fall R zusätzlich für einen Alkylrest mit I bis 5 Kohlenstoffatomen stehen kann, durch Verseifung unter Verwendung von Chlorwasserstoff von Acylcyaniden der allgemeinen Formel

Es wurde nun gefunden, daß man in hoher Ausbeute «-Ketocarbonsäureamide der allgemeinen Formel

R O

I Il

R₁-C-C-CN

(H)

in der R, Ri und Ri die oben angegebenen Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, daß man die Acylcyanide der allgemeinen Formel (II) in einem organischen Lösungsmittel, welches unter den Reaktionsbedingungen flüssig und inert ist oder in einem Gemisch solcher Lösungsmittel, zuerst mit gasförmigem Chlorwasserstoff und dann mit Wasser bei einer Temperatur von etwa - 70⁰C bis etwa + 70⁰C behandelt und die Carbonsäureamide in üblicher Weise isoliert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Behandlung mit Wasser bei einer Temperatur zwischen —40 und +20°C durchführt.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von aliphatischen und cycloaliphatischen «-Ketocarbonsäureamiden durch partielle Verseifung von Acylcyaniden. Diese «-Ketocarbonsäureamide können als Zwischenprodukte zur Synthese von pharmakologisch wichtigen Hydroxy-chinoxalinen verwendet werden.

Bisher wurden solche «-Ketocarbonsäureamide aus den Acylcyaniden durch vorsichtiges Behandeln des Cyanids mit rauchender Salzsäure dargestellt (L. Claisen, E.Moritz, Ber.dtsch.ehem.Ges. 13,2121 [1880]). Der Nachteil dieses Verfahrens liegt darin, daß nur ganz geringe Ausbeuten erzielt werden. So wird bei der Verseifung von Butyrylcyanid nur eine Ausbeute von 12%, bei der Verseifung von Isobutyrylcyanid gar nur eine Ausbeute von etwa 3% des entsprechenden Amids gefunden (E. M ο r i t ζ, J. ehem. Soc. 39, 13 und 61[188I]).

ROO

I Il Il

R₁-C-C-C-NH₂

(D

in der R ein Wasserstoffatom ist, R₁ und R₂ gleich oder verschieden sind und für einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Alkylgruppen oder Halogenatome substituierten Alkylrest mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen stehen und R₂ außerdem ein Wasserstoffatom bedeuten kann und wobei Ri und R₂ auch miteinander zu einem 3-bis 8gliedrigen, gegebenenfalls durch Alkylgrunpen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder durch Halogenatome, ein- oder mehrfach substituierten Cycloalkylring ver bunden sein können, mit der Maßgabe, daß in diesem Fall R zusätzlich für einen .Alkylrest niit ! bis 5 Kohlenstoffatomen stehen kann, durch Verseifung unter Verwendung von Chlorwasserstoff von Acylcyaniden der allgemeinen Formel

R O

R₁-C-C-CN R₃

(H)

in der R, Ri und R₂ die oben angegebenen Bedeutungen haben, herstellen kann, wenn man die Acylcyanide der Formel (II) in einem organischen Lösungsmittel,

J5 welches unter den Reaktionsbedingungen flüssig und inert ist, oder in einem Gemisch solcher Lösungsmittel, zuerst mit gasförmigem Chlorwasserstoff und dann bei einer Temperatur von etwa —70° C bis etwa +70⁰C mit Wasser behandelt und die Carbonsäureamide in üblicher Weise isoliert.

Im Rahmen dieser Erfindung werden jene Verbindungen bevorzugt hergestellt, in denen Ri und R₂ zu einem Cyclopropylrest miteinander verbunden sind. Besonders bevorzugt sind in dieser Gruppe jene, deren Cyclopro pylrest seinerseits durch ein oder insbesondere zwei Halogenatome, insbesondere Chloratome, substituiert ist.

Die Herstellung der als Ausgangsstoffe verwendeten Acylcyanide ist z. B. in H ο u b e η — W e y 1, Methoden

>o der organ. Chemie, Band 8,304 bis 306, beschrieben. Sie können aber auch in vorteilhafter Weise durch Umsetzung der entsprechenden Acylhalogenide mit CuCN in einem Gemisch aus 1 bis 10 Gew.-Teilen eines inerten Carbonsäurenitrile und 0,5 bis 20 Gew.-Teilen eines inerten organischen Lösungsmittels bei einer Temperatur zwischen 50 und 180°C erhalten werden. Diese Umsetzung ist auch in Gegenwart eines Gemisches aus 0,1 bis 5 Gew.-Teilen eines Alkalimetallcyanids und 0,05 bis 2 Gew.-Teilen eines Kupfer(l)-5al-

bo zes anstelle des CuCN möglich.

Als organische inerte Lösungsmittel, die <m Rahmen dieser Erfindung verwendet werden können, kommen Kohlenwasserstoffe, wie Toluol, Chlorkohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan, und Ketone, wie Aceton, in Frage. Besonders geeignet sind Äther, wie Diäthyläther, Diisopropyläther, Äthylenglykoldiäther, und auch cyclische Äther, wie Dioxan. Auch Gemische dieser Lösungsmittel kommen in Frage.

Die Behandlung mit Wasser wird bei Temperaturen zwischen -70 und -(-70⁰C durchgeführt. Besonders vorteilhaft ist die Einhaltung von Temperaturen zwischen —40 und +20⁰C Es ist weiter vorteilhaft, auch die Behandlung mit dem Chlorwasserstoffgas in diesen Temperaturbereichen vorzunehmen. Es war durchaus überraschend, daß diese Verseifung im genannten breiten Temperaturbereich durchgeführt werden kann, da es gemäß Journal of organic Chemistry 15 (1950), Seite 548 ff, bekannt gewesen ist, daß die Verseifung bestimmter Nitrile zu den Amiden mit Salzsäure nur bei »mäßigen Temperaturen« erfolgreich durchgeführt werden kann. Hierunter werden im allgemeinen Temperaturen zwischen +30 und +60⁰C, in Ausnahmefällen zwischen +4 und +6°C, verstanden. Das erfindungsgemäß Verfahren gestattet es demgegenüber, daß die α-Ketocarbonsäureamide gemäß obiger Definition in einem sehr viel breiteren, jedoch nicht beliebig breiten Temperaturbereich in guten Ausbeuten und auc'j ohne längere Reaktionszeiten hergestellt werden kennen.

Obwohl zur Umsetzung große Mengen an überschüssigem, gasförmigem Chlorwasserstoff verwendet werden können, ist es im allgemeinen zweckmäßig, nicht mehr als 10 Mol Chlorwasserstoff pro Mol Säurecyanid zu verwenden. Zum Beispiel kann auch mit einem MoI oder weniger gearbeitet werden. Wesentlich ist nur, daß Chlorwasserstoff anwesend ist. Günstige Ergebnisse werden bei Verwendung von etwa 2 bis etwa 6 Mol Chlorwasserstoff erhalten.

Zur vollständigen Umsetzung eines Mols Säurecyanids zum ot-Ketocarbonsäureamid wird mindestens ein Mol Wasser benötigt. Bei entsprechender Reaktionsführung können auch große, überschüssige Mengen Wasser anwesend sein. Es ist im allgemeinen jedc'h zweckmäßig, nur geringe überstöchiometrische Mengen an Wasser zu verwenden. Zum Beispiel kann man einen Überschuß von 0,05 bis 5 Mol, insbesondere von 0,05 bis I Mol, Wasser pro Mol Acylcyanid einhalten.

Die «-Ketocarbonsäureamide können in einfacher Weise durch Einengen des Lösungsmittels und Auskristallisieren oder durch Neutralisation der überschüssigen Salzsäure und Extraktion durch das Lösungsmittel gewonnen werden. Sie können durch Destillation oder vorzugsweise durch Umkristallisieren gereinigt werden.

Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren lassen sich «-Ketocarbonsäureamide herstellen, die bisher noch nicht beschrieben worden sind. Sie entsprechen der allgemeinen Formel

H —C —

O C)

-C-C-C-NH₂

abgekühlt. Es wurde dann ein kräftiger Strom gasförmiger HC| zugeführt, bis J46g (4,0 Mol) eingeleitet waren. Dann wurde während 10 min 21,6 g (1,2 Mol) Wasser bei -30"C zugetropft und die Temperatur unter Rühren während 2 Stunden auf 0⁰C erhöht Dann wurde ein kräftiger NrStrom eingeleitet und der überschüssige Chlorwasserstoff vertrieben. Die Lösung wurde schließlich bei 40⁰C im Wasserstrahlvakuum eingedampft, wobei ein gelblicher Kristallbvei

ίο zurückblieb. Dieser wurde aus Ligroin/Benzol umkristallisiert und die erhaltenen Kristalle bei 40⁰C im Vakuum getrocknet Es wurden 92,5 g a-Oxoisovaleriansäureamid erhalten, was einer Ausbeute von 80%, bezogen auf eingesetztes Säurecyanid, entspricht Das

is Amid hatte einen Schmelzpunkt von 107 bis 108⁰C.

Beispiel 2

Es wurde wie in Beispiel 1 beschrieben verfahren, jedoch wurde als Lösungsmittel 300 ml Aceton verwendet und nur 19,6 g (1,1 Mol) Wasser zugetropft. Es wurden 86.5 g α-Oxoisovaleriansäureamid isoliert, was einer Ausbeute von 75%, bezogen auf eingesetz es Säurecyanid, entspricht. Das Amid hatte einen Schmelzpunkt von 106,5 bis 1073° C.
¹^

Beispiel 3

Es wurde wie in Beispiel I beschrieben verfahren, jedoch wurde statt Isobuttersäurecyanid 111,1g (1,0 Mol) Isovaleriansäurecyanid eingesetzt und statt Äthy-

jn lenglykoldimethyläther Diäthyläther als Lösungsmittel verwendet. Es wurden nach dem Umkristallisieren aus Wasser 1173g «-Oxoisocapronsäureamid isoliert, was einer Ausbeute von 91%, bezogen auf eingesetztes Säurecyanid, entspricht. Das Amid hatte einen Schmelz-

j-j punkt von 79 bis 793°C.

Beispiel 4

Es wurde wie in Beispiel 1 beschrieben verfahren, jedoch wurde statt Isobuttersäurecyaa^;'i 111,1g (1,0 Mol) p,L-2-Methylbuttersäurecyanid verwendet und statt Äthylenglykoldimethyläther ein Gemisch von 100 ml Toluol und 200 ml Diisopropyläther. Es wurden nach dem Umkristallisieren aus Wasser HOg D.L-3-Methyl-2-oxovaleriansäureamid isoliert, was einer Aus-

4¹) beute von 85,5%, bezogen auf Säurecyanid, entspricht. Das Amid hatte einen Schmelzpunkt von 67 bis 69°C.

Beispiel 5

Es wurde wie in Beispiel 1 beschrieben verfahren, so jedoch wurde statt Isobuttersäurecyanid 1313 g (1,0 Mol) 4-Chlorbuttersäurecyanid eingesetzt. Es wurden nach dem Umkristallisieren aus Wasser 130 g (87% d. Th.) 5-Chlor-2-oxovaleriansäureamid vom Schmelzpunkt 87°C isoliert.

" C₅H₈CINO₂(Molekulargewicht 149,5)

Ber.: C 40,1%; H 5,4%; N 9,4%; Cl 23,7%;
gef.: C 40,01%; H 5,49%; N 9,22%; Cl 23,74%.

in der R, Ri und R2 gleich oder verschieden sind und für ein Wasserstoffatom oder für einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise für den Methyirest, stehen und R; außerdem ein Chloratom bedeuten kann.

Beispiel I

In einer gegen Feuchtigkeit geschützten und mit einem Gaseinleitungsrohr versehenen Rührapparatur wurden 97,1 g (1,0 Mol) Isobuttersäurecyanid und 25C ml Äthylenglykoldimethyläther vorgelegt und auf -30⁰C

Beispiel 6

Es wurde wie in Beispiel I beschrieben verfahren, jedoch wurde statt Isobuttersäurecyanid 95 g (1,0 Mol) Cyclopropancarbonsäurecyanid verwendet. Als Lösungsmittel wurde Dimethyläther verwendet. Nachdem die Temperatur beim Aufwärmen 0⁰C erreicht hatte, wurde zu der Lösung bei einer Temperatur von 0 bis 10°C so lange verdünnte NaOH-Lösurig zugetropft, bis die wäßrige Phase pH 8 hatte. Dann wurde die

organische Phase abgetrennt und im Vakuum eingedampft Der weiße Rückstand wurde aus Wasser umkristallisiert und bei 40⁰C im Vakuum getrocknet Es wurden 97,5 g Cyclopropylglyoxylsäureamid als weiße Kristalle vom Schmelzpunkt 1H bis 112°C isoliert Das bedeutet eine Ausbeute von 87,5%, bezogen auf eingesetztes Säurecyanid.

C₅H₇NO₂ (Molekulargewicht 113)
Ben: C 53,1%; H 6,24%; N 12,39%;
gef.: C 52,7%; H 6,4%; N 12^5%.

Beispiel 7

Es wurde wie in Beispiel 6 beschrieben verfahren, jedoch wurde statt Cyclopropancarbonsäurecyanid 178 g (1,0 Mol) (2^-Dichlor-l-methylcyclopropyl)-glyoxylsäurenitril eingesetzt Nach dem Umkristallisieren

aus Essigester erhielt man 168 g (85,7% d-Th.)

(2^-Dichlor-l-methylcyclopropyl)-glycxylsäurüiimid
vom Schmelzpunkt 92 bis 93"C.

QHjCbNOaiMolekulargewicht 1%)

Ber.: C 36,73%; H 3,6%; N 7,15%; Cl 36.2%;
gef.: C 36,92%; H 3,7%; N 7,2%; Cl 35,9%.

Beispiel 8

Es wurde wie in Beispiel 6 beschrieben verfahren, jedoch wurde statt Cyclopropancarbonsäurecyanid 192 g (1,0 Mol) (2^2-D!chlor-U-dimethy5cyclopropyl)-glyoxylsäurenitril eingesetzt Es wurden 201 g (2,2-Dichlor-13-dimethylcyclopropyl)-gIyoxyIsäureamid isoliert was einer Ausbeute von 94,8%, bezogen auf eingesetztes Acylcyanid, entspricht Das Amid hatte einen Schmelzpunkt von 87 bis fi9°C.

Claims

Patentansprüche:

1, Verfahren zur Herstellung von «-Ketocarbonsäureamiden der allgemeinen Formel

ROO

I Il Il

R₁-C-C-C-NH₂