CH627437A5

CH627437A5 - Verfahren zur herstellung von alpha-ketocarbonsaeureamiden.

Info

Publication number: CH627437A5
Application number: CH690377A
Authority: CH
Inventors: Axel Dr Dipl Chem Kleemann; Herbert Dr Dipl Chem Klenk; Werner Dr Dipl Chem Schwarze
Original assignee: Degussa
Priority date: 1977-02-25
Filing date: 1977-06-03
Publication date: 1982-01-15
Also published as: DE2708184C3; DE2708184B2; IL52238A0; BE855256A; DE2708184A1; JPS6050185B2; NL7706160A; GB1539320A; DD131369A5; JPS53105422A; FR2381744A1; FR2381744B1; SU799651A3; ATA392677A; AT348502B; US4161491A; IL52238A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von aliphatischen und cycloaliphatischen a-Ketocarbonsäureami-den durch partielle Verseifung von Acylcyaniden. Diese a-Ke-tocarbonsäureamide können als Zwischenprodukte zur Synthese von pharmakologisch wichtigen Hydroxy-chinoxalinen verwendet werden.

Bisher wurden solche a-Ketocarbonamide aus den Acylcyaniden durch vorsichtiges Behandeln des Cyanids mit rauchender Salzsäure dargestellt (L. Ciaisen, E. Moritz, Ber. dtsch. ehem. Ges. 13, 2121 [1880]). Der Nachteil dieses Verfahrens liegt darin, dass nur ganz geringe Ausbeuten erzielt werden. So wird bei der Verseifung von Butyrylcyanid nur eine Ausbeute von 12%, bei der Verseifung von Isobutyrylcyanid gar nur eine Ausbeute von etwa 3 % des entsprechenden Amids gefunden (E. Moritz, J. ehem. Soc. 39, 13 + 61 [1881]).

Es ist Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zu schaffen, das den vorstehend angeführten Nachteil nicht aufweist. Diese Aufgabe wird durch das erfindungsgemässe, im Patentanspruch 1 definierte Verfahren gelöst.

Im Rahmen dieser Erfindung werden jene Verbindungen bevorzugt hergestellt, in denen Rt und R2 zu einem Cyclopro-5 pylrest miteinander verbunden sind. Besonders bevorzugt sind in dieser Gruppe jene, deren Cyclopropylrest seinerseits durch ein oder insbesondere zwei Halogenatome, insbesondere Chloratome, substituiert ist.

Die Herstellung der als Ausgangsstoffe verwendeten Acyl-10 Cyanide ist zum Beispiel in Houben-Weyl, Methoden der Organ. Chemie, Band 8, 304—306, beschrieben. Sie können aber auch in vorteilhafter Weise durch Umsetzung der entsprechenden Acylhalogenide mit CuCN in einem Gemisch von 1 bis 10 Gew.-Teilen eines inerten Carbonsäurenitrils und 0,5 bis 20 i5 Gew.-Teilen eines inerten organischen Lösungsmittels bei einer Temperatur zwischen 50 und 180 °C erhalten werden. Diese Umsetzung ist auch in Gegenwart eines Gemisches von 0,1 bis 5 Gew.-Teilen eines Alkalimetallcyanides und 0,05 bis 2 Gew.-Teilen eines Kupfer-(I)-Salzes anstelle des CuCN 20 möglich.

Als organische inerte Lösungsmittel, die im Rahmen dieser Erfindung verwendet werden können, kommen Kohlenwasserstoffe, wie Toluol, Chlorkohlenwasserstoffe, wie Dichlorme-than, und Ketone, wie Aceton, in Frage. Besonders geeignet 25 sind Äther, wie Diäthyläther, Diisopropyläther, Äthylengly-koldiäther, und auch cyclische Äther, wie Dioxan. Auch Gemische dieser Lösungsmittel kommen in Frage.

Die Behandlung mit Wasser wird bei einer Temperatur von -70 bis +70 °C durchgeführt. Besonders vorteilhaft ist die 30 Einhaltung von Temperaturen zwischen —40 und +20 °C. Es ist weiter vorteilhaft, auch die Behandlung mit dem Chlorwasserstoffgas in diesen Temperaturbereichen vorzunehmen.

Obwohl zur Umsetzung grosse Mengen an überschüssigem, gasförmigem Chlorwasserstoff verwendet werden können, ist 35 es im allgemeinen zweckmässig, nicht mehr als 10 Mol Chlorwasserstoff pro Mol Säurecyanid zu verwenden. Zum Beispiel kann auch mit einem Mol oder weniger gearbeitet werden. Wesentlich ist nur, dass Chlorwasserstoff anwesend ist. Günstige Ergebnisse werden bei Verwendung von 2 bis 6 Mol 40 Chlorwasserstoff erhalten.

Zur vollständigen Umsetzung eines Mols Säurecyanids zum a-Ketocarbonamid wird mindestens ein Mol Wasser benötigt. Bei entsprechender Reaktionsführung können auch grosse, überschüssige Mengen Wasser anwesend sein. Es ist im allge-45 meinen jedoch zweckmässig, nur geringe überstöchiometrische Mengen an Wasser zu verwenden. Zum Beispiel kann man einen Uberschuss von 0,05 bis 5 Mol, insbesondere von 0,05 bis 1 Mol, Wasser pro Mol Acylcyanid einhalten.

Die a-Ketocarbonamide können in einfacher Weise durch so Einengen des Lösungsmittels und Auskristallisieren, oder durch Neutralisation der überschüssigen Salzsäure und Extraktion durch das Lösungsmittel, gewonnen werden. Sie können durch Destillation oder vorzugsweise durch Umkristallisieren gereinigt werden.

55 Nach dem erfindungsgemässen Verfahren lassen sich a-Ke-tocarbonsäureamide herstellen, die bisher noch nicht beschrieben worden sind. Sie entsprechen der Formel

60

R, R„

V

/ \

H - C C - C -

O

II

c -

NH,

R

1

65 in der R, Ri und R2 gleich oder verschieden sind und für ein Wasserstoffatom oder für einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise für den Methylrest, stehen und R2 ausserdem ein Chloratom bedeuten kann.

3

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Beispiel 1

In einer gegen Feuchtigkeit geschützten und mit einem Gaseinleitungsrohr versehenen Rührapparatur wurden 97,1 g (1,0 Mol) Isobuttersäurecyanid und 250 ml Äthylenglykoldi-methyläther vorgelegt und auf-30 °C abgekühlt. Es wurde dann ein kräftiger Strom gasförmiger HCl zugeführt, bis 146 g (4,0 Mol) eingeleitet waren. Dann wurde während 10 min 21,6 g (1,2 Mol) Wasser bei -30 °C zugetropft und die Temperatur unter Rühren während 2 Stunden auf 0 °C erhöht. Dann wurde ein kräftiger N2-Strom eingeleitet und der überschüssige Chlorwasserstoff vertrieben. Die Lösung wurde schliesslich bei 40 °C im Wasserstrahlvakuum eingedampft, wobei ein gelblicher Kristallbrei zurückblieb. Dieser wurde aus Ligroin/Benzol umkristallisiert, und die erhaltenen Kristalle wurden bei 40 °C im Vakuum getrocknet. Es wurden 92,5 g a-Oxoisovalerian-säureamid erhalten, was einer Ausbeute von 80%, bezogen auf eingesetztes Säurecyanid, entspricht. Das Amid hatte einen Schmelzpunkt von 107 bis 108 °C.

Beispiel 2

Es wurde wie in Beispiel 1 beschrieben verfahren, jedoch wurde als Lösungsmittel 300 ml Aceton verwendet und nur 19,6 g (1,1 Mol) Wasser zugetropft. Es wurden 86,5 g a-Oxo-isovaleriansäureamid isoliert, was einer Ausbeute von 75%, bezogen auf eingesetztes Säurecyanid entspricht. Das Amid hatte einen Schmelzpunkt von 106,5 bis 107,5 °C.

Beispiel 3

Es wurde wie in Beispiel 1 beschrieben verfahren, jedoch wurde statt Isobuttersäurecyanid 111,1 g (1,0 Mol) Isovale-riansäurecyanid eingesetzt und statt Äthylenglykoldimethyl-äther Diäthyläther als Lösungsmittel verwendet. Es wurden nach dem Umkristallisieren aus Wasser 117,5 g a-Oxoiso-capronsäureamid isoliert, was einer Ausbeute von 91 %, bezogen auf eingesetztes Säurecyanid, entspricht. Das Amid hatte einen Schmelzpunkt von 79 bis 79,5 °C.

Beispiel 4

Es wurde wie in Beispiel 1 beschrieben verfahren, jedoch wurde statt Isobuttersäurecyanid 111,1 g (1,0 Mol) D, L-2-Me-thylbuttersäurecyanid verwendet und statt Äthylenglykoldime-thyläther ein Gemisch von 100 ml Toluol und 200 ml Diiso-propyläther. Es wurden nach dem Umkristallisieren aus Wasser 110 g D,L-3-Methyl-2-oxovaleriansäureamid isoliert, was einer Ausbeute von 85,5 %, bezogen auf Säurecyanid, entspricht. Das Amid hatte einen Schmelzpunkt von 67 bis 69 °C.

Beispiel 5

Es wurde wie in Beispiel 1 beschrieben verfahren, jedoch wurde statt Isobuttersäurecyanid 131,5 g (1,0 Mol) 4-Chlor-buttersäurecyanid eingesetzt. Es wurden nach dem Umkristal-5 lisieren aus Wasser 130 g (87% d.Th.) 5-Chlor-2-oxovalerian-säureamid vom Schmelzpunkt 87 °C isoliert.

C5H8C1N02 (Molekulargewicht 149,5)

ber.: C 40,1 H 5,4 N 9,4 CI 23,7 % ]0 gef.: C 40,01 H 5,49 N 9,22 Cl 23,74%

Beispiel 6

Es wurde wie in Beispiel 1 beschrieben verfahren, jedoch wurde statt Isobuttersäurecyanid 95 g (1,0 Mol) Cyclopropan-5 carbonsäurecyanid verwendet. Nachdem die Temperatur beim Aufwärmen 0 °C erreicht hatte, wurde zu der Lösung bei einer Temperatur von 0 bis 10 °C solange verdünnte NaOh-Lösung zugetropft, bis die wässrige Phase pH-Wert 8 hatte. Dann wurde die organische Phase abgetrennt und im Vakuum einge-20 dampft. Der weisse Rückstand wurde aus Wasser umkristallisiert und bei 40 °C im Vakuum getrocknet. Es wurden 97,5 g Cyclopropylglyoxylsäureamid als weisse Kristalle vom Schmelzpunkt 111 bis 112° C isoliert. Das bedeutet eine Ausbeute von 87,5 %, bezogen auf eingesetztes Säurecyanid.

25 C5H7N02 (Molekulargewicht 113)

ber.: C 53,1 H 6,24 N 12,39%

gef.: C 52,7 H 6,4 N 12,25%

Beispiel 7

30 Es wurde wie in Beispiel 6 beschrieben verfahren, jedoch wurde statt Cyclopropancarbonsäurecyanid 178 g (1,0 Mol) (2,2-Dichlor- l-methylcyclopropyl)-glyoxylsäurenitril eingesetzt. Nach dem Umkristallisieren aus Essigester erhielt man 168 g (85,7% d.Th.) (2,2-DichIor-l-methylcyclopropyl)-glyo-35 xylsäureamid vom Schmelzpunkt 92 bis 93 °C.

C6H7C12N02 (Molekulargewicht 196)

ber.: C 36,73 H 3,6 N 7,15 Cl 36,2%

gef.: C 36,92 H 3,7 N 7,2 CI 35,9%

40

Beispiel 8

Es wurde wie in Beispiel 6 beschrieben verfahren, jedoch wurde statt Cyclopropancarbonsäurecyanid 192 g (1,0 Mol) (2,2-Dichlor-1,3-dimethylcyclopropyl)-gIyoxylsäurenitril ein-45 gesetzt. Es wurden 201 g (2,2-Dichlor-l,3-dimethylcyclopro-pyl)-glyoxylsäureamid isoliert, was einer Ausbeute von 94,8%, bezogen auf eingesetztes Acylcyanid, entspricht. Das Amid hatte einen Schmelzpunkt von 87 bis 89 °C.

s

Claims

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2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Behandlung mit Wasser bei einer Temperatur zwischen -40 und +20 °C durchführt.

2

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von «-Ketocarbonsäureami-den der Formel

R„ -

R

I

C

i

R,

0

II

- C

0

!l c

- NH,

(I)

in der R ein Wasserstoffatom ist, Rj und R2 gleich oder verschieden sind und für einen, gegebenenfalls ein oder mehrfach durch Alkylgruppen oder Halogenatome substituierten Alkyl-rest mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen stehen und R2 ausserdem ein Wasserstoffatom bedeuten kann und wobei Ra und R2 auch miteinander zu einem 3- bis Sgliedrigen, gegebenenfalls durch Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder durch Halogenatome ein- oder mehrfach substituierten Cycloalkyl-ring verbunden sein können, mit der Massgabe, dass in diesem Falle R zusätzlich für einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen stehen kann, durch Verseifung von Acylcyaniden der Formel

R 0

R,

- C -

K

C - CN

(II)

dadurch gekennzeichnet, dass man die Acylcyanide der Formel (II) in einem organischen Lösungsmittel, welches unter den Reaktionsbedingungen flüssig und inert ist oder in einem Gemisch solcher Lösungsmittel, zuerst mit gasförmigem Chlorwasserstoff und dann mit Wasser bei einer Temperatur von -70 bis +70 °C behandelt und die Carbonsäureamide isoliert.
3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man pro Mol Acylcyanid 1 bis 10 Mol Chlorwasserstoffgas, vorzugsweise 2 bis 6 Mol Chlorwasserstoffgas, anwendet.
4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man pro Mol Acylcyanid 1,05 bis 6 Mol, vorzugsweise 1,05 bis 2 Mol, Wasser verwendet.
5. Nach dem Verfahren nach Anspruch 1 hergestellte a-Ketocarbonsäureamide der Formel I.