DE1238478B - Verfahren zur Herstellung von 3-Amino-pyrazin-carbonsaeurederivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 3-Amino-pyrazin-carbonsaeurederivaten

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DE1238478B
DE1238478B DEM62247A DEM0062247A DE1238478B DE 1238478 B DE1238478 B DE 1238478B DE M62247 A DEM62247 A DE M62247A DE M0062247 A DEM0062247 A DE M0062247A DE 1238478 B DE1238478 B DE 1238478B
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amino
carboxylic acid
pyrazine
methyl ester
radicals
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DEM62247A
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English (en)
Inventor
Edward Jethro Cragoe Jun
Roger James Tull
Jan Ten Broeke
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Merck and Co Inc
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Merck and Co Inc
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D241/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with nitrogen atoms directly attached to ring carbon atoms

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND
DEUTSCHES
PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
Int. Cl.:
C07d
Deutsche Kl.: 12p-6
Nummer: 1238 478
Aktenzeichen: M 62247IV d/12 ρ
Anmeldetag: 28. August 1964
Auslegetag: 13. April 1967
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von S-Amino-pyrazin-carbonsäurederivaten der allgemeinen Formel
R1
,N.
N'
-NH2
COR
worin R eine niedere Alkoxygruppe, eine Aminogruppe oder eine niedere Monoalkylamino- oder Dialkylaminogruppe und einer der Reste R1 und R2 ein Chloratom und der andere der Reste R1 und R2 ein Chloratom oder eine niedere Alkylgruppe oder eine Cycloalkyl- oder Phenylgruppe bedeutet.
Diese Verbindungen werden dadurch hergestellt, daß man bei einer Temperatur zwischen etwa Zimmertemperatur und 1000C ein 3-Amino-pyrazin-carbonsäurederivat der allgemeinen Formel
; -NH2
Verfahren zur Herstellung von
3-Amino-pyrazin-carbonsaurederivaten
Anmelder:
Merck & Co., Incorporated,
Rahway, N. J. (V. St. A.)
Vertreter:
Dr.-Ing. W. Abitz und Dr. D. Morf,
Patentanwälte, München 27, Pienzenauer Str. 28
Als Erfinder benannt:
Edward Jethro Cragoe jun., Landsdale, Pa.;
Roger James TuIl, Metuchen;
Jan Ten Broeke, Watchung, N. J. (V. St. A.)
Beanspruchte Priorität:
V. St. v. Amerika vom 31. März 1964 (356 039)
1COR
worin einer der Reste R1' und R2' ein Wasserstoffatom und der andere der Reste R1' und R2' ein Wasserstorratom oder eine niedere Alkylgruppe oder eine Cycloalkyl- oder Phenylgruppe bedeutet oder R2' ein Chlor-, Brom- oder Jodatom darstellt, gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels mit einem Überschuß an Sulfurylchlorid umsetzt und anschließend eine allenfalls erhaltene 3-Chloraminoverbindung mit einem Disulfit behandelt.
Vorzugsweise wird eine Temperatur zwischen etwa 25 und 700C angewendet. In vielen Fällen ist die Reaktion exotherm und erfordert Kühlen, um die gewünschte Temperatur aufrechtzuerhalten. Zweckmäßig erfolgt die Reaktion bei der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches. Die Reaktion verläuft recht rasch und ist gewöhnlich in etwa einer halben Stunde bis 3 Stunden beendet, jedoch sind in einigen Fällen beträchtlich längere Reaktionszeiten erforderlich.
Die Zugabe eines Lösungsmittels ist nicht erforderlieh, jedoch können inerte Lösungsmittel, beispielsweise Benzol, Toluol, Hexan, Octan, Chlorbenzol oder Tetrachlorkohlenstoff, verwendet werden.
Es wurde gefunden, daß die Verwendung von etwa 5 Teilen Sulfurylchlorid je 1 Teil des als Ausgangsstoff verwendeten Pyrazin-carbonsäurederivates besonders vorteilhaft ist.
Das Verfahrensprodukt kann durch Abdestillieren des überschüssigen Sulfurylchlorids auf einem Dampfbad im Vakuum isoliert werden. Das Rohprodukt kann dann gewaschen, getrocknet und aus einem Lösungsmittel, beispielsweise Acetonitril oder Äthylacetat, umkristallisiert werden.
Die Verfahrensprodukte sind wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung von diuretisch und natriuretisch wirksamen Pyrazinderivaten.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
S-Amino-S^-dichlor-pyrazin-carbonsäuremethylester 765 g (5 Mol) 3-Amino-pyrazin-carbonsäuremethylester werden in 51 trockenem Benzol suspendiert. Unter Ausschluß von Wasser werden unter Rühren 1,991 (3318 g, 24,58MoI) Sulfurylchlorid innerhalb von 30 Minuten zugegeben, und das Rühren wird 1 Stunde fortgesetzt. Während dieser Zeit steigt die Temperatur auf etwa 500C und beginnt dann abzufallen. Das Gemisch wird vorsichtig zum Sieden unter Rückfluß (6O0C) erhitzt, 5 Stunden im Sieden unter Rückfluß gehalten und dann über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Das überschüssige Sulfurylchlorid wird bei Atmosphärendruck abdestilliert; die Destillation wird abgebrochen, wenn die Dampftemperatur 780C erreicht. Das dunkelrote Gemisch wird auf 60C abgekühlt. Die ausgefallenen Kristalle werden abfil-
709 549/415
triert, zweimal mit je 100 ml kaltem (8°C) Benzol, dann mit 300 ml Petroläther gewaschen und im Vakuum bei Zimmertemperatur getrocknet. Man erhält 888 g (80%) S-Amino-Sjö-dichlor-pyrazin-carbonsäuremethylester in Form von roten Kristallen; F. 228 bis 2300C.
Das Rohprodukt wird in 561 siedendem Acetonitril gelöst und durch eine erhitzte (70 bis 800C) Säule von Entfärbungskohle (444 g) geleitet. Die Säule wird mit 251 heißem Acetonitril gewaschen, und die vereinigten Eluate werden im Vakuum auf etwa 61 eingeengt und auf 5° C gekühlt. Die gebildeten Kristalle werden abfiltriert, dreimal mit kaltem Acetonitril gewaschen und an der Luft getrocknet. Man erhält 724 g (66%) S-Amino^o-dichlor-pyrazin-carbonsäuremethylester in Form von gelben Kristallen; F. 230 bis 234° C. Nach weiteren Umkristallisationen aus Acetonitril schmilzt das Produkt bei 233 bis 234° C.
Analyse: C6H5Cl2N3O2.
Berechnet C 32,46, H 2,27, N 18,93, Cl 31,94%;
gefunden C 32,83, H 2,35, N 19,12, Cl 31,94%.
Beispiel 2
3 -Amino - 5,6- dichlor-pyrazin- carbonsäuremethylester
In einen 100-ml-Rundkolben, der mit einem Kühler und einem Trockenrohr, einem Tropftrichter und einem Magnetrührer ausgestattet ist, werden 9,35 g (0,05 Mol) S-Amino-o-chlor-pyrazin-carbonsäuremethylester eingebracht. Innerhalb von 10 Minuten werden 10 ml Sulfurylchlorid tropfenweise unter Rühren zugegeben. Nach 3/4 Stunden entwickelt sich Gas. Das Gemisch wird rot und erwärmt sich. Nach Stehen über Nacht bei Zimmertemperatur wird das Reaktionsgemisch 1 Stunde auf 700C erhitzt. Das überschüssige Sulfurylchlorid wird bei vermindertem Druck abgedampft. Das Produkt (11,2 g) wird aus 300 ml Acetonitril umkristallisiert, und man erhält 4,2 g (38 %) 3-Amino-5,6-dichlor-pyrazin-carbonsäuremethylester; F. 225 bis 2270C. Anschließende Umkristallisationen erhöhen den Schmelzpunkt auf 233 bis 234° C. Der Mischschmelzpunkt dieses Produktes mit dem gemäß Beispiel 1 hergestellten 3-Amino-5,6-dichlor-pyrazin-carbonsäuremethylester zeigt keine Depression.
Der benötigte Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt:
In einen 5-1-Dreihalskolben, der mit einem mecha'-nischen Rührer, Thermometer und Gaseinlaßrohr versehen ist, wird ein warmes (etwa 38 0C) Gemisch von 3180 ml Wasser und 750 ml Eisessig eingebracht, und dann werden 90 g (0,588 Mol) 3-Amino-pyrazincarbonsäuremethylester zugegeben. Der Rührer wird angestellt, und das Gemisch wird auf 410C erwärmt, bis nahezu der gesamte Ester gelöst ist. Dann wird die Lösung mittels eines Eisbades auf gerade unter 400C abgekühlt. Unter kräftigem Rühren werden etwa 140 g Chlor innerhalb von 25 Minuten durch die Lösung geleitet. Nach 5 Minuten beginnt sich ein Niederschlag zu bilden, der am Ende der Reaktion recht voluminös wird. Die Temperatur fällt während der Reaktion auf 20 bis 25° C. Der nahezu weiße Niederschlag, der aus S-Chloramino-o-chlor-pyrazincarbonsäuremethylester besteht, wird abfiltriert und mit einer kleinen Menge Eiswasser gewaschen. Eine kleine Menge dieser Verbindung schmilzt nach Umkristallisieren aus warmer Essigsäure bei 142° C (Zersetzung).
Analyse: C6H5Cl2N3O2.
Berechnet ... C 32,46, H 2,27, N 18,93%,
Cl (gesamt) 31,94%;
(aktiv) 15,97%;
gefunden ... C 32,82, H 2,34, N 18,90%,
Cl (gesamt) 32,09%;
(aktiv) 16,06%·
Der feuchte S-Chloramino-o-chlor-pyrazin-carbonsäuremethylester und eine Lösung von 150 g Natriumbisulfit in 900 ml Wasser werden in einen 4-1-Becher gegeben und mechanisch V2 Stunde gerührt. Die Temperatur des Gemisches wird durch Zugabe von Eis bei 25°C gehalten. Der hellgelbe S-Amino-o-chlorpyrazin-carbonsäuremethylester wird abfiltriert, in 150 ml Eiswasser suspendiert und die Suspension filtriert. Diese Arbeitsweise wird noch zweimal mit je 150 ml Eiswasser und einmal mit 50 ml kaltem Isopropylalkohol wiederholt. Nach Trocknen an der Luft erhält man 60 g (55 %) S-Amino-o-chlor-pyrazincarbonsäuremethylester; F. 159 bis 1610C.
Analyse: C6H6ClN3O2.
Berechnet C 38,42, H 3,22, N 22,40, Cl 18,90%;
gefunden C 38,81, H 3,54, N 22,83, Cl 18,39%.
Beispiel 3
S-Amino-S^-dichlor-pyrazin-carbonsäuremethylester
In einen 500-ml-Rundkolben, der mit einem Kühler und Trockenrohr, einem Tropftrichter und einem magnetischen Rührer ausgestattet ist, werden 34,8 g (0,15 Mol) S-Amino-o-brom-'pyrazin-carbonsäuremethylester und 89 ml Sulfurylchlorid eingebracht. Das Gemisch wird 1 Minute auf einem Dampfbad erwärmt, worauf eine heftige Reaktion erfolgt. Dann wird der Kolben in einem Eisbad abgekühlt. Das Gemisch wird 20 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen und dann 1J2 Stunde auf einem Dampfbad bei vermindertem Druck zur Entfernung von überschüssigem Sulfurylchlorid erhitzt. Das rote Produkt wird nach Behandlung mit Entfärbungskohle aus 400 ml Acetonitril umkristallisiert. Die Ausbeute beträgt 4,0 g (12 %) an Produkt, das nach anschließenden Umkristallisationen aus Acetonitril bei 233 bis 234° C schmilzt. Der Mischschmelzpunkt dieses Produktes mit dem nach Beispiel 1 hergestellten 3-Amino-5,6-dichlor-pyrazin-carbonsäuremethylester zeigt keine Depression.
Beispiel 4
S-Amino-S^-dichlor-pyrazin-carbonsäuremethylester
Diese Verbindung wird aus 3-Amino-6-jod-pyräzincarbonsäuremethylester nach der im Beispiel 3 angegebenen Arbeitsweise hergestellt; F. 230 bis 2340C; Ausbeute etwa 12%·
Der benötigte Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt:
30,6 g (0,2 Mol) 3-Amino-pyrazm-carbonsäuremethylester werden in 500 ecm Wasser suspendiert. 39,8 g (0,125 Mol) Mercuriacetat werden zugegeben, und das Gemisch wird auf dem Dampfbad gerührt und erhitzt, während eine Lösung von 50,8 g (0,2 Mol) Jod in 250 ecm warmem Dioxan rasch zugegeben wird. Das Reaktionsgemisch wird 40 Minuten erhitzt und gerührt und dann abgekühlt und in 600 ecm einer 15%igen Lösung von Kaliumiodid in Wasser ge-
gössen. Das ausgefallene feste Produkt wird abfiltriert und aus 150 ecm Essigsäure umkristallisiert. Man erhält 13,5 g S-Amino-o-jod-pyrazin-carbonsäuremethylester; F. 199 bis 201,50C. Eine für die Analyse umkristallisierte Probe hat einen Schmelzpunkt von 200 bis 2020C.
Analyse: C6H6JN3O2.
Berechnet C 25,82, H 2,17, N 15,06, J 45,48%;
gefunden C 26,18, H 2,14, N 14,81, J 44,89%.
Beispiel 5
S-Amino-S-chlor-o-phenyl-pyrazincarbonsäuremethylester
Ein Gemisch von 28,6 g (0,125 Mol) 3-Amino-6-phenyl-pyrazin-carbonsäuremethylester und 90 ml Sulfurylchlorid wird bei Zimmertemperatur IV2 Stunden gerührt. Das überschüssige Sulfurylchlorid wird dann im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird in Wasser suspendiert und das Gemisch durch Zugabe von Natriumbicarbonatlösung neutralisiert. Das gebildete unlösliche Produkt wird abfiltriert und aus Essigsäure umkristallisiert. Man erhält 15 g 3-Amino-5 - chlor - 6 - phenyl - pyrazin - carbonsäuremethylester; F. 184 bis 1900C. Nach wiederholten Umkristallisationen aus Essigsäure steigt der Schmelzpunkt auf 187,5 bis 191,5°C.
Analyse: C12H10ClN3O2.
Berechnet ... C 54,66, H 3,82, N 15,94%;
gefunden ... C 54,58, H 3,59, N 15,98%.
Der Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt:
30 g (0,14 Mol) S-Amino-ö-phenyl-pyrazincarbonsäure werden zu einer Lösung von 480 g Chlorwasserstoff in 1500 ml Methanol gegeben, und das Gemisch wird 42 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wird das Gemisch im Vakuum auf etwa ein Viertel des Volumens eingeengt und in 11 Wasser gegossen. Das Gemisch wird durch Zugabe von Natriumbicarbonat basisch gemacht und das Produkt abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 21 g 3-Amino-6-phenyl-pyrazin-carbonsäuremethylester; F. 140 bis 141° C.
Analyse: C12H11N3O2.
Berechnet ... C62,93, H4,84, N 18,32%;
gefunden ... C 62,72, H 4,90, N 18,27%.
Beispiel 6
S-Amino-S-chlor-o-methyl-pyrazincarbonsäuremethylester
50
55
Ein Gemisch von 9,2 g (0,053 Mol) 3-Amino-6-methyl-pyrazin-carbonsäuremethylester und 65 ml Sulfurylchlorid wird 30 Minuten in einem Kolben, der sich in einem kalten Wasserbad befindet, gerührt. Es erfolgt eine heftige Reaktion. Es bildet sich eine gelbe, feste Substanz, die abfiltriert und aus Äthylacetat umkristallisiert wird. Man erhält 4,4 g 3-Amino-5 - chlor - 6 - methyl - pyrazin - carbonsäuremethylester; F. 176 bis 178,50C.
Analyse: C7H8ClN3O2. 6s
Berechnet ... C41,70, H4,00, N20,84%;
gefunden ... C41,59, H4,15, N20,86%.
Der Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt:
Ein Gemisch von 31g (0,20 Mol) 3-Amino-6-methylpyrazin-carbonsäureamid und 320 ml 10%iger Natriumhydroxydlösung wird auf einem Dampfbad 30 Minuten erhitzt und gerührt, bis eine klare Lösung entstanden ist. Die Lösung wird abgekühlt und das ausgefallene Natriumsalz der 3-Amino-6-methylpyrazin-carbonsäure abfiltriert und an der Luft getrocknet; Ausbeute 25 g.
Ein Gemisch von 97 g (0,55 Mol) des Natriumsalzes der S-Amino-o-methyl-pyrazin-carbonsäure, 77 g (0,61 Mol) Dimethylsulfat und 700 ml Methanol wird Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Eine kleine Menge fester Substanz wird abfiltriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit 200 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung gerührt und die unlösliche Verbindung abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 18 g - Amino - 6 - methyl - pyrazin - carbonsäuremethylester, F. 138 bis 140° C, der nach Umkristallisation aus Benzol bei 138,5 bis 140,50C schmilzt.
Analyse: C7H6N3O2.
Berechnet ... C 50,29, H 5,43, N 25,14%;
gefunden ... C 50,45, H 5,49, N 25,02%.

Claims (2)

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung von 3-Aminopyrazin-carbonsäurederivaten der allgemeinen Formel
R1x ,K .NH2
COR
worin R eine niedere Alkoxygruppe, eine Aminogruppe oder eine niedere Monoalkylamino- oder Dialkylaminogruppe und einer der Reste R1 und R2 ein Chloratom und der andere der Reste R1 und R2 ein Chloratom oder eine niedere Alkylgruppe oder eine Cycloalkyl- oder Phenylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man bei einer Temperatur zwischen etwa Zimmertemperatur und 1000C ein 3-Amino-pyrazincarbonsäurederivat der allgemeinen Formel
R1'.
R,
-NH,
COR
worin einer der Reste R1' und R2' ein Wasserstoffatom und der andere der Reste R1' und R2' ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe oder eine Cycloalkyl- oder Phenylgruppe bedeutet oder R2' ein Chlor-, Brom- oder Jodatom darstellt, gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels mit einem Überschuß an Sulfurylchlorid umsetzt und anschließend eine allenfalls erhaltene 3-Chloraminoverbindung mit einem Bisulfit behandelt.
2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von S-Amino-S^-dichlor-pyrazin-carbonsäuremethylester, dadurch gekennzeichnet, daß man 3-Amino-pyrazin-carbonsäuremethylester umsetzt.
709 549/415 4.67 © Bundesdruckerei Berlin
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