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Verfahren zur Herstellung von neuen Pteridinverbindungen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Pteridinverbindungen der allgemeinen Formeln I oder 11 :
EMI1.1
worin R ein Halogenatom, einen Trihalogenmethylrest oder eine Dialkylamin-, Alkylthio-oder Phenylalkylthiogruppe, R3 ein Halogenatom, einen Trihalogenmethylrest oder eine A1kylthio- oder PhenyIa1kyl- thiogruppe bedeuten.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind als Zwischen- bzw. Ausgangsprodukte bei der Herstellung von Verbindungen bzw. Vorprodukte von Verbindungen wertvoll, die die diuretischen und natriuretischen Eigenschaften besitzen, die sie zur Behandlung von Ödemen, Hypertension und andern Erkrankungen, von denen bekannt ist, dass sie auf diese Therapie ansprechen, wertvoll machen.
Die Weiterverarbeitung der erfindungsgemäss erhältlichen neuen Verbindungen wird durch das folgende Schema veranschaulicht :
EMI1.2
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In diesem Schema bedeuten R" einen niedrigen Alkylrest und R. und R2 niedrige Alkylreste.
Das erfindungsgemässe Verfahren besteht in seinem Wesen darin, dass man ein 3-Amino-6-halogenpyrazinamid mit der allgemeinen Formel III :
EMI2.1
worin R'einen A1kylrest oder ein Wasserstoffatom, X ein Halogenatom oder einen Trihalogenmethylrest bedeuten, unter wasserfreien Bedingungen mit einem Gemisch von Orthoameisensäuretriäthylester und einem Carbonsäureanhydrid umsetzt, worauf man gewünschtenfalls das erhaltene 6-Halogen-3-alkyl- 4 (3H) pteridinon, worin R" einen Alkylrest bedeutet, mit einem Dialkylamin, einem Alkylmercaptan oder einem Phenylalkylmercaptan unter Bildung des entsprechenden 6-Dialkylamino-, 6-Alkylthio-oder 6-Phenylalkylthio-3-alkyl-4 (3H) pteridinons umsetzt bzw.
gewünschtenfalls ein erhaltenes 6-Halogen-4-hydroxypteridin, worin R"ein Wasserstonatom bedeutet, mit einem Alkylmercaptan oder Phenylalkylmercaptan unter Bildung des entsprechenden 6-Alkylthio-oder 6-Phenyl- alkylthio-4-hydroxypteridins zur Umsetzung bringt.
Die Bezeichnung "Halogen", wie sie hier verwendet wird, umfasst Brom-, Chlor-, Jod- und Fluorgruppen, Trihalogenmethylreste sind z. B. Trifluormethyl, Trichlormethyl u. dgl.
Typische Beispiele für Anhydride, die hier verwendet werden können, sind Essigsäureanhydrid, Propionsäureanhydrid, Buttersäureanhydrid, Trifluoressigsäureanhydrid und Aralkylsäureanhydride, wie beispielsweise Phenylessigsäureanhydrid.
Die Herstellung verschiedener als Ausgangsmaterial verwendbarer 3-Aminopyrazincarbonsäureamide ist in der belgischen Patentschrift Nr. 623 480 sowie in der österr. Patentschrift Nr. 249688 beschrieben.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.
Beispiel 1 : a) Herstellung von 4-Hydroxy-6-chlorpteridin.
Ein Gemisch von 33 g (0, 19 Mol) 3-Amino-6-chlorpyrazinamid, 200 ml Essigsäureanhydrid und 200 ml Orthoameisensäuretriäthylester wird 1, 5 h bei etwa 1300 C unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird abgekühlt und das ausgefallene Produkt gesammelt und aus wässerigem 2-Propanol umkristallisiert. Die Ausbeute an 4-Hydroxy-6-chlorpteridin vom F. = 268--270 C (Zersetzung) beträgt 20 g.
Analyse : CgHgCIN O
EMI2.2
abgekühlt, um das Natriumsalz des Produktes auszufällen. Das Salz wird gesammelt und in heissem Wasser gelöst, und die Lösung wird angesäuert, um das Produkt auszufällen, das aus wässerigem 2-Propanol umkristallisiert wird. Man erhält 3, 5 g 4-Hydroxy-6-methylmercaptopteridin vom F. = 289, 5 bis 291, 5 C. c) Herstellung von 4-Hydroxy-6-benzylmercaptopteridin.
Eine Lösung von 5, 5 g (0, 03 Mol) 4-Hydroxy-6-chlorpteridin aus a) und 4, 4 g (0, 035 Mol) Benzylmercaptan in 100 ml einer 4%igen Natriumhydroxydlösung wird 30 min auf einem Dampfbad erhitzt. Die Lösung wird abgekühlt und 20 ml einer 40%igen Natriumhydroxydlösung werden zur Ausfällung des Natriumsalzes des Produktes zugegeben. Das Salz wird gesammelt und in 250 ml heissem Wasser gelöst und die Lösung wird angesäuert, um das Produkt auszufällen, das aus wässerigem 2-Propanol umkristallisiert wird. Man erhält 5, 5 g 4-Hydroxy-6-benzylmercaptopteridin vom F. = 233-2350 C.
Analyse : CigHmN OS
Berechnet : C 57, 76% H 3, 73% N 20, 73%
Gefunden : C 57, 79% H 3, 95% N 20, 59%
Das als Ausgangsmaterial verwendete 3-Amino-6-chlorpyrazinamid kann wie folgt erhalten werden.
Herstellung von 3- Amino-6-chlorpyrazincarbonsäuremethylester.
Ein 5 1-Dreihalskolben, der mit einem mechanischen Rührer, Thermometer und Gaseinleitungsrohr ausgestattet ist, wird mit einem warmen (etwa 38 C) Gemisch von 3180 ml Wasser und 750 ml Eisessig beschickt ; 90 g (0, 588 Mol) 3-Aminopyrazincarbonsäuremethylester werden zugegeben. Der Rührer wird eingeschaltet und das Gemisch wird auf 41 C erwärmt, was bewirkt, dass sich fast der gesamte Ester löst. Die Lösung wird dann auf eine Temperatur gerade unterhalb 400 C unter Verwendung eines Eisbades abgekühlt. Unter kräftigem Rühren werden etwa 140 g Chlor durch die Lösung während 25 min geleitet. Ein Niederschlag beginnt sich nach 5 min zu bilden und wird am Ende der Reaktion recht voluminös.
Der nahezu weisse Niederschlag, der 3-Chloramino-6-chlorpyrazincarbonsäuremethylester ist, wird abfiltriert und mit einer kleinen Menge Eiswasser gewaschen. Eine kleine Menge dieses Materials schmilzt nach Umkristallisieren aus warmer Essigsäure bei 142 C (Zersetzung).
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Analyse : C6H5Cl2N3O2 Berechnet : C 32, 46% H 2, 27% N 18, 93% Cl (gesamt) 31, 94% Cl (aktiv) 15, 97%
EMI3.1
Temperatur des Gemisches wird durch Zugabe von Eis bei 25 C gehalten. Der hellgelbe 3-Amino- 6-chlorpyrazincarbonsäuremethylester wird abfiltriert, in 150 m1 Eiswasser suspendiert und filtriert. Dieses Verfahren wird zweimal mit je 150 ml Eiswasser und einmal mit 50 ml kaltem Isopropylalkohol wiederholt.
EMI3.2
Herstellung von 3-Amino-6-chlorpyrazinamid.
300 g (1, 6 Mol) 3-Amino-6-chlorpyrazincarbonsäuremethylester werden zu 2 1 konz. Ammoniumhydroxydlösung zugegeben und das Gemisch wird 16 h bei Zimmertemperatur gerührt. Das gebildete feste Produkt wird durch Filtrieren gesammelt und getrocknet. Man erhält 260 g 3-Amino-6-chlorpyrazinamid vom F. = 227-230 C.
Beispiel 2 : a) Herstellung von 3-Methyl-6-chlor-4 (3H) pteridinon.
Zu einem Gemisch von 20 ml Orthoameisensäuretriäthylester und 20 ml Essigsäureanhydrid werden 3 g (0, 016 Mol) N-Methyl-3-amino-6-chlorpyrazinamid zugegeben und die erhaltene Lösung wird 2 h unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und das abgeschiedene Produkt abfiltriert, mit Äthylacetat gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute beträgt 2, 6 g (82%) ; F. = 216, 5-219, 5 C.
Das Produkt wird aus Methanol kristallisiert ; F. = 217, 5-219, 5 C.
Analyse :C7H5N4OCl
Berechnet : C 42,76% H 2, 56% N 28,50%
Gefunden : C 42,85% H 2, 79% N 28,17% b) Herstellung von 3-Methyl-6-dimethylamino-4 (3H)-pteridinon.
Zu einer Lösung von 5 ml 25%igem wässerigem Dimethylamin in 40 ml 2-Methoxyäthanol werden 4, 0 g (0, 0205 Mol) 3-Methyl-6-chlor-4(3H)-pteridinon zugegeben und die erhaltene Lösung wird 2, 5 h auf einem Dampfbad erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann in einem Eisbad abgekühlt, worauf sich eine Festsubstanz abscheidet. Dieses Produkt wird durch Filtrieren abgetrennt, mit kaltem Methanol gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute beträgt 3, 0 g (72%) ; F. = 251-256 C. Das Produkt wird aus Methanol kristallisiert ; F. =256--258 C.
Analyse : C9HnN5O
Berechnet : C 52,67% H 5, 40% N 34,13%
Gefunden : C 52,99% H 5, 39% N 34,19%
Das als Ausgangsmaterial verwendete N-Methyl-3-amino-6-chlorpyrazinamid kann wie folgt erhalten werden :
Herstellung von N-Methyl-3-amino-6-chlorpyrazinamid.
20 g (0, 107 Mol) 3-Amino-6-chlorpyrazincarbonsäuremethylester werden in 200 ml wässerigem 40%igem Methylamin suspendiert und das Gemisch wird 20 h bei Zimmertemperatur kräftig gerührt.
Das Reaktionsgemisch wird filtriert und die Festsubstanz mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute beträgt 17, 5 g (87%) ; F. = 151,5--154,5 C. Das Produkt wird aus Äthanol kristallisiert ; F. = 152,5--154,5 C.
EMI3.3
CBerechnet : C 38,62% H 3, 78% N 30,03% Gefunden : C 38,62% H 3,82% N 29, 71%
PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Pteridinverbindungen der allgemeinen Formeln I oder II :
EMI3.4
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