DE938846C - Verfahren zur Herstellung von neuen kernsubstituierten 4-Aminouracilen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von neuen kernsubstituierten 4-AminouracilenInfo
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Description
- Verfahren zur Herstellung von neuen kernsubstituierten . 4-Aminouracilen Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von kernsubstituierten 4-Aminouraeilen.
- Es wurde gefunden, daß kernsubstituierte 4-Aminouracile (I,3,5-trisubstituierte 2"6-Dioxo-4-amiriotetrahydro-pyrimidine) der allgemeinen Formel worin Rjund R2 niedrigmolekulare Alkyl- oder Alkenylreste und R3 einen Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Aryl-oder Aralkylrest, worin etwa vorhandene aromatische Kerne auch durch Halogenatome oder Alkylreste substituiert sein können, und eine Methyleilgruppe einer aliphatischen Kette auch durch ein Sauerstoff-oder Schwefelatom ersetzt sein kann, bedeuten, bei peroraler Applikation eine vorzügliche diuretische Wirksamkeit besitzen. Aus der USA.-Patentschrift -- 567 651 sowie aus joumal of Organic Chemistry, 16, S. 1879 bis i89o (,951), referiert in Chemical Abstracts, 46, S. 9517 (1952), sind 4-Aminouracile mit diuretischer Wirkung bekanntgeworden, die in i- und 3-Stellung durch Alkyl-, Cycloalkyl- oder Aralkylgruppen substituiert sind, wobei einer der Substituenten mindestens 3 Kohlenstoffatome aufweisen muß. - Nach Kattus und Mitarbeiter, Bull. johns Hopkins Hospital, 89, S. i bis 8 (1951:), ist das i-n-Pro-PYI-3-äthyl-6-aminouracil (i-Äthyl- -n-proPYI-4-anü-1 3 nouracil nach Beilstein Nomenklatur) hinsichtlich der diuretischen Wirksamkeit am Hund die beste von zehn geprüften Verbindungen gemäß obengenannter Patentschrift. Dieser diuretisch wirksamsten disubstituierten Aminouracilverbindung sind die erfindungsgemäß hergestellten trisubstituierten Aminouracile in der diuretischen Wirkung bei peroraler Verabreichung im Tierversuch beträchtlich überlegen. Verbindungen der angegebenen allgemeinen Formel lassen sich nach verschiedenen Verfahren in einfacher Weise herstellen.
- So kann man N, N'-disubstituierte Harnstoffe der allgemeinen Formel R2-NH-CO-NH-R, (II) mit a-substituierten Cyanessigsäuren der allgemeinen Formel gegebenenfalls unter der Einwirkung- von Kondensationsmitteln, wie Acetanhydrid, zu trisubstituierten Cyanacetylharnstoffen der allgemeinen Formel kondensieren und diese durch Behandlung mit alkalischen Mitteln in die Endprodukte der allgemeinen Formel (I) überführen. Sind die Alkyl- bzw. Alkenylreste R, und R, voneinander vers ' chieden, erhält man Gemische von in bezug auf die Substitiienten der Ringstickstoffatome isomeren Verbindungen, wobei das Isomere mit niedrigmolekular'erem Substituenten in Stellung i, d. h. RI, desto mehr überwie t, je mehr #g sich die beiden Substituenten in ihrer Kohlenstoffatomzahl unterscheiden.
- Die als Ausgangsstoffe benötigten N,#N##digubstituierten Harnstoffe der allgemeinen Formel (II) sind durch Umsetzung von niedrigmolekularen Alkyl- oder Alkenylaminen mit Alkylisocyanaten, Verbindungen mit zwei gleichen Substituenten auch durch Umsetzung von i Mol Phosgen mit 2 Mol eines Alkylamins oder Alkenylamins, leicht zugänglich und größtenteils bekannt.
- Beispielsweise seien der N, N'-Dimethyl-, N N'-Diäthyl-, N, N'-Dipropyl-, N, N'-Dibutyl-, N, N'-Düsobutyl-, N, N-Diamyl-, N, N'-Dihexyl- und N, N'-Diallylharnstoff sowie der N-Methyl-N'-äthyl-, N-Methyl-N'-isopropyl-, N-Methyl-N'-sek.-butyl-, N-Methyl-N'-(2-äthylbutyl)-, N-Methyl-N'-allyl-, N-Äthyl-N'-propyl-, N--Äthyl-N'-butyl-, N-Äthyl-N'-isoamyl-, N-Äthyl-N'-crotyl-, N-Ä-thyl-N'-methallyl-, N-Propyl-N'-butyl- und N-Propyl-N'-allyl-hamstoff genannt.
- Solche substituierte Harnstoffe können heispielsweise mit folgenden a-substituierten Cyanessigsäuren der allgemeinen Formel (III) umgesetzt -werden: a-Methyl-, a-Äthyl-, a-Propyl-, a-Isopropyl-, a-Butyl-, a-Isobutyl-, a-sek.-Butyl-, a-tert.-Butyl-, a-Isoamyl-,
a-Hexyl-, a-Octyl-, a-(2-Äthyl-hexyl)-, a-(2-Methoxy- äthyl)-, a-(2-Äthoxy#äthyl)-, a-(2-Methyl-mercapto- äthyl)-, a-Allyl-, a-Crotyl-, a-Cyclopentyl-, a-Cyclo- hexyl-,a-Cycloheptyl-,a-Phenyl-,a-(2-Methyl-phenyl)-, a-(3,4-Di.inethyl-phenyl)-,a-(4-Chlor-phenyl)-, a-(4-Brom- phenyl)-, a-(3,4-Dichlor-phenyl)-, a-(4-Methoxy- phenyl)-, a-Benzyl-, a-(4-Methyl-benzyl)-, a-(4-Chlor- benzyl)-, a-(3,4-Dichlor-benzyl)-, a-(4-Methoxy- benzyl)-, a-(i-Phenyl-äthyl)-, a-(2-Phenyl-äthyl)-, a-(?.-Phenoxy-äthyl)-, a-(2-Phenylmercapio-äthyl)- und a-Benzhydry17ryanessigsäure. Zu einem einzigen einheitlichen Reaktionsprodukt auch bei geringfügigem Unterschied der Kohlenstoff- atomzahl zwischen den Substituenten R, und R, sowie auch zu Endstoffen, worin der Substituent R, eine wesentlich- höhere Kohlenstoffatomzahl aufweist als der Substituent R.',.kann man gelangen, wenn man die als Zwischenprodukte dienenden trisubstituierten Cyanacetylharnstoffe der allgemeinen Formel (IV) durch Umsetzung von Cyanacet-N-alkylamiden bzw. -N-alkenylamiden-der allgemeinen Formel - Weiter kann man die neuen trisubstituierten 4-Aminouracile auch herstellen, indem man den in Stellung i befindlichen Alkyl- bzw. Alkenvlrest in disubstituierte 4-Aminouräcile der allgemeinen Formel durch Behandlung solcher 4-Aminouracile mit niedrigmolekularen Alkylierungsmitteln bzw. Alkenylierungsmitteln in Gegenwart von Alkalien einführt. Als Alkylierungsmittel kommen Halog#nide und Sulfate niedrigmolekularer Alkohole, wie Methyl-, Äthyl- und Propyljodid, Butylbromid, DimethyIsulfat und Diäthylsulfat, in Frage, als Alkenylieru:ngsmittel. Halogenide, wie Allylbromid und -jodid, Methallylbromid und Crotylbromid. Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (VII) können in analoger Weise wie die entsprechenden trisubstituierten 4-Aminouracile durch Kondensation von niedrigmolekularen Monoalkyl- oder Monoalkenylharnstoffen mit a-substituierten Cyanessigsäuren der allgemeinen Formel (III) erhalten werden.
- Die nachfolgenden Beispiele sollen die Herstellung der neuen Verbindungen näher erläutern. Teile bedeuten darin Gewichtsteile.
- Beispiel i Zu einer Lösung von 3,5 Teilen Natrium in ioo Teilen absolutem Alkohol werden nacheinander 11,6 Teile N, N'-Diäthylharnstoff und 12,7 Teile a-Cyan-proprionsäureäthylester gegeben, und die entstandene Lösung wird 2o Stunden unter Rückfluß gekocht. Dann wird der Alkohol auf dem Dampfbad abdestilliert und die zurückbleibende gelbe Paste in ungefähr der doppelten Menge Wasser gelöst, nach kurzem Stehenlassen mit Essigsäure angesäuert, das ausgeschiedene Produkt durch Erwärmen wieder in Lösung gebracht und heiß mit Tierkohle klar filtriert. Beim Abkühlen scheidet sich das I, 3-Diäthyl-5-methyl-4-aminouracü in Mstalliner Form aus. Zur weiteren Reinigung kann es nochmals aus Wasser oder einem geeigneten organischen Lösungsmittel umkristallisiert werden. Aus Wasser erhält man die Verbindung mit i Mol Kristallwasser in farblosen Nädelchen, die um ioo' unter Verlust des Kristallwassers schmelzen, dann wieder kristallisieren, um erneut bei 155' scharf zu schmelzen. Aus Aceton oder Essigester kristallisiert die Verbindung wasserfrei in dicken, stark lichtbrechenden Prismen, die bei 155' schmelzen. Die Verbindung ist in kaltem Wasser ziemlich schwer, dagegen in Met - hyl-, Äthyl- und Isopropylalkohol leicht :löslich. Die wäßrige Lösung reagiert neutral.
- Beispiel 2 12,7 Teile a-Cyan-isovaleriansäure und 11,6 Teile N, N'-Diäthyjharnstoff werden in 3o Teilen Essigsäureanhydrid gelöst und 2 Stunden auf 75 bis 8o' erwärmt. Dann wird die Hauptmenge des Essigsäureanhydrids im Vakuum bei 5o bis 7o' abdestilliert, der zurückbleibende Sirup mit einer kleinen Menge Wasser verrührt und im Vakuum vollständig eingedampft. Der blaßgelbe Rückstand von honigähnlicher Konsistenz stellt den rohen N, N'-Diäthyl-N-(a-isopropyl)-cyanacetylharnstoff dar. Durch Verrühren mit 4o Teilen 50/,iger Natronlauge isomerisiert er sich in exothermer Reaktion zum 1, 3-Diäthyl--5-isopropyl-4-aminouracil, das in Form einer plastischen Masse anfällt. Diese wird mit Wasser gut digeriert und gewaschen und aus einem Gemisch von Wasser und Dioxan im Verhältnis 4: 1 oder aus viel siedendem Wasser kristallisiert. Man erhält dabei die reine Verbindung in Form glänzender Kristallblättchen, die bei 145 bis 146' schmelzen.
- Nach den in den vorstehenden Beispielen beschriebenen Methoden können z. B. auch folgende Verbindungen der allgemeinen Formel hergestellt werden.
Nr. R, R, R3 Ir. I CH3 CH3 CH, 251 bis 252' 2 CH3 CH, C,H, 2o8 bis 2o9' 3 CH, CH, n-C.H7 161' 4 CH3 CH3 i-C3H7 1770 5 CH, CH3 CH(CH,)C,H5 163' 6 CH3 CH3 _<D 233 bis 234' 7 CH3 CH3 CH2-C> 183 bis 185' 8 CH3 CH3 CH, _C:> 0 2340 ci 1 9 CH3 CH3 CH,-C>CI 225' io C2H5 C2H5 CH(CH3)C2H5 128 bis i29# II C2Hr, C2'-15 C (CH3)3 53 bis 550 Nr. R, R2 R3 F. C2 HI C2H5 171, 13 C2H5 G2 H5 0 CH, 189 bis igo' - CH, 14 C2H5 C2H5 /-\-CH3 152 bis 153' ,5- C2H5 C,H5 CH2 1550 16 C,H, C2H5 CH2 _C:>cl 1570 ci C2H5 C2H5 CH2 cl 161' 18 C,H, C2H5 CH KD)2 1840 ig C2H5 C2H5 151 0 20 C2H5 C2H5 161' 21 C2H5- C2 H5 H no bis 12?,' 22 C,H5 n-C,H7 CH, 147 bis 148' 23 C2 H5 n-C3H, 118 bis i--o' -C:> 24 n-C,H7 n-C,H, CH, 121, 25 n-C,H, n-C"H7 C2H5 io7 bis io8' 26 n-C,H, n-C3'#, i-C1H7 127, 27 n-C,H, n-C,H, CH2 82 bis 84' 28 CH, '-'CIH7-- CH2 ci 232' 29 CH3 CH2 - CH = CH9 CH, 171 bis 172 0 30 CH3 CH2 - CH = CH2 C2H5 133 bis 134' 31 C2H5 CH, , CH = CH2 CH, 93 bis 860 32 CHi - CH = CH, CH, - CH # CH2 CH3 139" 33 CH, - CH = CH2 CH2 - CH = CH2 C2H5 io6 bis io7' 34 CH2 - CH = CH2 CH2 - CH = CH2 C H )2 139 0 35 n-C,H, n-C,Hg CH, 106 bis 108, 36 CH,-CH(CH,)2 CH2 ' C H (C H3), C2H5 49, bis 144' 37 n-C.H7 n-C*H, n-C3H1 136 bis 137' - Beispiel 4 14 Teile a-Cyanbuttersäure-N-äthylamid werden mit io Teilen Äthylisocyanat in 8o Teilen Benzol im Autoklav 24 Stunden auf go bis ioo' erwärmt. Aus der Reaktionslösung wird das Benzol und das überschüssige Äthylisocyanat abdestilliert. Der Destillationsrückstand stellt den rohen a-Cyanbutyryl-N, N'-diäthylharnstoff dar. Dieser wird ohne vorherige Reinigung in siedendem Wasserbad kurze Zeit mit 5 'Ieilen io0/,iger Natronlauge digeriert, wobei sich das 1, 3, 5-Triäthyl-4-aminouracil in fester Form ausscheidet. Nach Abnutschen und Umkristallisieren aus Wasser unter Zusatz von Tierkohle erhält man die reine Verbindung, die mit 1/, Mol Kristallwasser kristallisiert. Wasserfrei schmilzt sie bei 169 bis 170'. Beispiel 5 14 Teile a-Cyanbuttersäure-N-äthylamid, 8o Teile Toluol und 9 Teile Allylisocyanat,werden 48 Stunden im geschlossenen Gefäß bei ioo' gehalten. Dann werden Lösungsmittel und nicht umgesetzte Teile der Reaktionskomponenten abdestilliert, zuletzt im Vakuum. Der Destillationsrückstand wird mit 5 Teilen einer i:o"/,igen Natronlauge verrührt, kurz aufgekocht und nach Abkühlen abgenutscht. Nach 2- bis 3maliger Umkristallisation aus 2o0/,igem Äthylalkohol unter Zusatz vonTierkohle erhält man das i, 5-DiäthY1-3-aHyl-4-aminouracil in reiner Form als farblose Kristallnadeln, die bei 166 bis 167' schmelzen.
Claims (2)
- PATEN TANSPRÜ CHE: i. Verfahren zur Herstellung von neuen kernsubstituierten 4-Aminouracilen der allgemeinen Formel worin R, und R, niedrigmolekulare Alkyl- oder Alkenylreste und R, einen Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder Aralkylrest, worin etwa vorhandene aromatische Kerne. auch durch Halogenatome oder Alkylreste substituiert sein können, und eine Methylengruppe einer aliphatischen Kette auch durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ersetzt sein kann, bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man N, N'-disubstituierte Harnstoffe der allgemeinen Formel R,-NH-CO-NH-R, mit a-substituierten Cyanessigsäuren der allgemeinen Formel worin R" R2 und R, die oben angegebene Bedeutung haben, kondensiert und die erhaltenen trisubstituierten Cyanacetylharnstoffe mit alkalischen Mitteln behandelt.
- 2. Abänderung des Verfahrens gemäß Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß man Cyanacet-N-alkylamide bzw. -N-alkenylanüde der allgemeinen Formel mit Alkylisocyanaten der allgemeinen Formel worin R, R, und R, die im Anspruch i gegebene Bedeutung haben, zu trisubstituierten Cyanacetylharnstoffen der allgemeinen Formel umsetzt und diese mit alkalischen Mitteln behandelt. 3. Abänderung des Verfahrens gemäß Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß man N, N'-disubstituierte Hamstoffe der allgemeinen Formel R, - N H - C 0 - N H - R, in wasserfreiem Medium in Gegenwart alkalischer Kondensationsmittel mit Estern von a-substituierten Cyanessigsäuren der allgemeinen Formel wobei R, R, und R, die im Anspruch i gegebene Bedeutung haben, kondensiert. 4. Abänderung des Verfahrens gemäß Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß man disubstituierte 4-Aminouracile der allgemeinen Formel worin R2 und R, die im Anspruch i gegebene Bedeutung haben, mit niedriginolekularen Alkylierungs- bzw. Alkenylierungsmitteln- in Gegenwart von Alkalien behandelt. Angezogene Druckschriften: Organic Chemistry, Bd. 16- -(igi6), S. 1879 bis i89o, referiert in Chemical Abstracts, Bd. 46 (1952), S. 95,7 1; USA.-Patentschrift Nr. 2,567 651.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH938846X | 1953-02-06 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE938846C true DE938846C (de) | 1956-02-09 |
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ID=4549283
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DEG13691A Expired DE938846C (de) | 1953-02-06 | 1954-02-06 | Verfahren zur Herstellung von neuen kernsubstituierten 4-Aminouracilen |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE938846C (de) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1103930B (de) * | 1957-08-30 | 1961-04-06 | Robugen Gmbh | Verfahren zur Herstellung von in 4-Stellung basisch substituierten Uracilderivaten |
| DE1130812B (de) * | 1960-06-24 | 1962-06-07 | Dresden Arzneimittel | Verfahren zur Herstellung von 4-Aminouracilderivaten |
| DE1259340B (de) * | 1961-09-09 | 1968-01-25 | Robugen Gmbh | Verfahren zur Herstellung von 1-Alkyl-3-alkyl-5-n-propyl-4-chloruracilen |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2567651A (en) * | 1951-09-11 | J-dialkyl-g-amino-l |
-
1954
- 1954-02-06 DE DEG13691A patent/DE938846C/de not_active Expired
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2567651A (en) * | 1951-09-11 | J-dialkyl-g-amino-l |
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