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Verfahren zur Herstellung von Chinazohn-3-oxyden Die Erfindung betrifft
ein Verfahren zur Herstellung von Chinazolin-3-oxyden der allgemeinen Formel
worin R1 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe, RE eine gegebenenfalls durch
eine Nitro- oder Alkoxygruppe oder durch ein Halogenatom substituierte Phenylgruppe,
R3 und R4 Wasserstoff oder Halogenatome oder Alkylreste und X ein Halogenatom bedeuten,
und von ihren Salzen.
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Als Alkylgruppen kommen Gruppen mit verzweigter und unverzweigter
Kette in Frage, vorzugsweise niedere Alkylgruppen, wie die Methyl-, Äthyl-, Propyl-,
Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, Amyl- oder Isoamylgruppe.
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Bevorzugte Verbindungen der vorstehenden Formel sind solche, worin
R1 undR, Wasserstoffatome, R, eine Phenylgruppe und R3 ein Halogenatom, insbesondere
ein Chloratom, bedeuten.
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Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß man ein 2-Aminobenzophenonoxim
der allgemeinen Formel
entweder a) mit einem x-Halogenacyl-halogenid der allgemeinen Formel
vorzugsweise mit Chloracetylchlorid, in Gegenwart der äquivalenten Menge eines Alkalihydroxyds
umsetzt und das so erhaltene 2-Acylamino-benzophenonoxim durch Einwirkung von Säuren,
wie Chlorwasserstoff oder konzentrierter Schwefelsäure, dehydratisiert oder b) mit
einem oc-Halogenacyl-halogenid der allgemeinen Formel
in Gegenwart von Säuren zur Reaktion bringt und gegebenenfalls anschließend das
Reaktionsprodukt mit einer Säure in ein Salz überführt. Als Salzbildner eignen sich
z. B. Mineralsäuren, wie Halogenwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure oderPhosphorsäure.
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Die benötigten Ausgangsverbindungen können dadurch erhalten werden,
daß man ein 2-Aminobenzophenon mit Hydroxylamin in das entsprechende Oxim umwandelt.
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Die Verfahrensprodukte können als Cytostatica verwendet werden. Sie
stellen außerdem Zwischenprodukte zur Herstellung von 3 H-1,4-Benzodiazepin-4-oxyden
dar.
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Die folgenden Beispiele veranschaulichen das erfindungsgemäße Verfahren.
Alle Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben und sind korrigiert.
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Beispiel 1 Zu einer auf 10 bis 15° gekühlten Lösung von 26,2 g (0,01
Mol) 2-Amino-5-chlor-benzophenon-oc-oxim in
150 ml Dioxan werden
12,4 g (0,11 Mol) Chloracetylchlorid und eine äquivalente Menge 3 n-Natriumhydroxyd
in kleinen Portionen unterRühren zugegeben. Das Chloracetylchlorid und das Natriumhydroxyd
werden abwechselnd in der Weise zugesetzt, daß die Temperatur unter 15' bleibt und
die Mischung neutral oder schwach alkalisch bleibt. Nach 30 Minuten ist die Reaktion
beendet. Die Mischung wird mit Salzsäure leicht angesäuert, mit Wasser verdünnt
und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Nach Zusatz von Äther zum öligen Rückstand kristallisiert das 2-Chloracetamido-5-chlor-benzophenon-oxim
in farblosen Blättchen aus; (14,5 g) F. 165 bis 167'.
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Eine Lösung von 1 g 2-Chloracetamido-5-chlorbenzophenon-oxim in 25
ml Eisessig wird mit Chlorwasserstoffgas gesättigt. Die Mischung wird auf etwa 60#
erwärmt und 16 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Mischung wird hierauf
im Vakuum eingedampft; der Rückstand besteht aus reinem 2-Chlor-methyl-4-phenyl-6-chlor-chinazolin-3-oxyd;
F. 133 bis 134' (Ausbeute quantitativ).
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Das benötigte Ausgangsmaterial kann auf folgende Weise erhalten werden:
Eine Mischung von 202 g 2-Amino-5-chlor-benzophenon, 190 g Hydroxylamin-hydrochlorid,
500 ml Pyridin und 1200 ml Alkohol wird 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt und hierauf
im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit einer Mischung von Äther
und Wasser behandelt. Das Wasser wird abgetrennt, und die ätherische Schicht, welche
eine beträchtliche Menge von ausgeschiedenem Reaktionsprodukt enthält, wird mit
etwas Wassergewaschen und mit Petroläther verdünnt. Das als kristallisierte Reaktionsprodukt
erhaltene 2-Amino-5-chlor-benzophenon-x-oxim (139 g) wird abfiltriert und aus einer
Mischung von Äther und Petroläther umkristallisiert, wobei farblose Prismen gebildet
werden: F.164 bis 167'.
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DieÄther-Petroläther-Mutterlaugewird eingedampft, der Rückstand in
Äther gelöst und mehrere Male mit Wasser gewaschen, um alles Pyridin zu entfernen.
Die ätherische Lösung wird mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert, mit Petroläther
verdünnt und 20 Stunden bei 0' gehalten. Die ausgeschiedenen Kristalle, welche eine
Mischung von x- und ß-Oxim enthalten, werden abfiltriert (44g). Die Mutterlauge
wird zu einem Sirupösen Rückstand eingedampft, worauf der in diesem enthaltene,
kristallisierte Niederschlag abfiltriert wird. Der abfiltrierte Niederschlag wird
aus einer Mischung von Äther und Petroläther umkristallisiert, wobei Prismen (89
g) von 2-Amino-5-chlor-benzophenon-ß-oxim erhalten werden; F. 129 bis 132'. Beispiel
2 110m1 (1,47 Mol) Chloracetylchlorid werden zu einer auf 50' erwärmten Lösung von
172,5 g (0,7 Mol) 2-Amino-5-chlor-benzophenon-;x-oxim in 11 Eisessig zugesetzt.
Die Mischung wird 10 Minuten auf 50' erhitzt und hierauf bei Raumtemperatur 15 Stunden
gerührt. Die ausgeschiedenen gelben Prismen von 2-Chlormethyl-4-phenyl-6-chlor-chinazolin-3-oxydhydrochlorid
werden abfiltriert und schmelzen bei 128 bis 150' unter Zersetzung (130 g).
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Die essigsaure Mutterlauge, welche den Rest des Reaktionsproduktes
enthält, wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand in Methylenchlorid gelöst und
die Methylenchloridlösung mit eiskalter Natriumcarbonatlösung gewaschen. Die Methylenchloridlösung
wird getrocknet, im Vakuum auf ein geringes Volumen eingeengt und mit Äther und
Petroläther verdünnt. Es scheiden sich feine gelbe Nadeln von 2-Chlormethyl-4-phenyl-6-chlor-chinazolin-3-oxyd
aus. Die reine Base wird aus einer Mischung von Methylenchlorid, Äther und Petroläther
umkristallisiert und schmilzt bei 133 bis 134'. Beispiel 3 24,6 g (0,1 Mol) 2-Amino-5-chlor-benzophenonec-oxim
(erhalten nach den Angaben im Beispiel l) werden unter Erhitzen in 120m1 Eisessig
gelöst. Die Lösung wird gekühlt und mit 34,2 g (0,2 Mol) a-Brompropionylchlorid
versetzt, wobei die Temperatur bei etwa 30' gehalten wird. Die Mischung wird 48
Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und hierauf im Vakuum eingedampft. Der
Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst und die Methylenchloridlösung mit eiskalter
Natriumcarbonatlösung neutral gewaschen. Die Methylenchloridlösung wird mit Natriumsulfat
getrocknet und im Vakuum eingeengt. Nach Zusatz von Äther und Petroläther fällt
2-(a-Bromäthyl)-4-phenyl-6-chlor-chinazolin-3-oxyd in kristallisierter Form aus
(17,5 g). Das Produkt schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methylenchlorid-Petroläther
bei 183 bis 184'. Beispiel 4 Zu einer Lösung von 15,5 g (55,2 Millimol) 2-Amino-4,5-dichlor-benzophenon-oxim
in 75 ml Essigsäure werden 8,4 ml (110,8 Millimol) Chloracetylchlorid zugesetzt.
Die Mischung wird 40 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen, hierauf 30 Minuten
auf 60' erhitzt und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid
gelöst, die Methylenchloridlösung mit einer Mischung von 3 n-Natriumcarbonat und
Eis gewaschen, mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum auf ein kleines Volumen
eingeengt. Nach Zusatz von Äther und Petroläther kristallisiert das 2-Chlormethyl-4-phenyl-6,7-dichlor-crtinazolin-3-oxyd
in feinen gelblichen Nadeln (13,5 g), welche nach Umkristallisation aus einer Mischung
von Methylenchlorid, Äther und Petroläther einen Schmelzpunkt von 159 bis 160' aufweisen.
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Der benötigte Ausgangsstoff wird folgendermaßen hergestellt Zu 400
g geschmolzenem 3,4-Dichlor-anilin (80 bis 100') werden portionsweise 600 ml Benzoylchlorid
unter Rühren zugesetzt, wobei heftige Chlorwasserstoffentwicklung eintritt. Das
Rühren und Erhitzen wird fortgesetzt, und bei 180' werden 400g wasserfreies Zinkchlorid
zugesetzt, wobei abermals Chlorwasserstoffentwicklung eintritt. Die Mischung wird
hierauf 11/2 Stunden auf 220 bis 235' erhitzt, hierauf auf 120' abgekühlt und mit
1 1 siedender 0,5 n-Salzsäure behandelt. Die Mischung wird gerührt und während einiger
Minuten unter Rückfluß erhitzt, hierauf durch Zusatz von Eis gekühlt. Die wäßrige
Schicht wird dekantiert und das zurückbleibende Harz mit 11 siedendem Wasser behandelt.
Nach Kühlung wird das Wasser dekantiert und das Harz 72 Stunden mit einer Mischung
von 21 Alkohol und 1 1 konzentrierterChlorwasserstoffsäure unter Rückfluß erhitzt.
Der sich bildende, kristallisierte Niederschlag wird abfiltriert und verworfen.
Das Filtrat wird im Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt, worauf unter Erhitzen
300
ml Alkohol und 50°/oige Kalilauge bis zur alkalischen Reaktion der Mischung zugesetzt
werden.. Die Mischung wird gerührt und 2 Stunden erhitzt. Der Alkohol wird teilweise
abdestilliert und das Reaktionsprodukt mit Benzol extrahiert. Die Benzolschicht
wird mit 1 n-Salzsäiire gewaschen, bis der Zusatz von Alkali zu dem sauren Extrakt
nur eine leichte Trübung verursacht. Die Benzolschicht wird hierauf mit Wasser gewaschen,
getrocknet, im Vakuum zu einem kleinen Volumen eingeengt und mit Petroläther versetzt.
Das rohe 2-Amino-4,5-dichlor-benzophenon wird in gelben Prismen abgeschieden (128
g). Aus einer Mischung von Alkohol und Petroläther umkristallisiert, schmilzt es
bei 107 bis 108'.
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Eine Mischung von 106,5 g (0,4 Mol) 2-Amino-4,5-dichlor-benzophenon,
108 g Hydroxylamin-hydrochlorid, 600 ml Alkohol und 200 ml Pyridin wird gerührt
und 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wird hierauf im Vakuum zu einem
geringen Volumen eingedampft, mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Der
Ätherextrakt wird so lange mit einer geringen Menge von 1 n-Salzsäure gewaschen,
bis die Neutralisation des Säureextraktes mit Natriumhydroxyd keine Trübung verursacht.
Der Ätherextrakt wird getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der dunkle, ölige Rückstand
wird in Äthanol gelöst und die Lösung mit Wasser verdünnt, wobei ein rohes, kristallisiertes
Reaktionsprodukt (41 g) erhalten wird, welches abfiltriert, in Äther gelöst und
durch Behandlung mit Kohle gereinigt wird. Durch Zugabe von Petroläther wird das
Reaktionsprodukt in kristallisierter Form aus der Ätherlösung erhalten (24 g). Die
verdünnten Alkohol- und Äther-Petroläther-Mutterlaugen werden vereinigt, im Vakuum
eingedampft und der Rückstand unter Erhitzen in 5 n-Kaliumhydroxyd gelöst. Nach
Kühlung fällt das Kaliumsalz des 2-Amino-4,5-dichlorbenzophenon-oxims aus. Das Salz
wird abfiltriert, mit Äther gewaschen, in Wasser suspendiert und die wäßrige Suspension
mit verdünnter Salzsäure auf den px-Wert 5 angesäuert. Das 2-Amino-4,5-dichlor-benzophenon-oxim
wird mit Äther extrahiert und durch Zusatz von Petroläther aus der Ätherlösung ausgefällt
55 g). Nach Umkristallisieren aus einer Mischung von ther und Petroläther
erhält man farblose Nadeln; F. 150 bis 151'.
Beispiel 5 Zu einer auf 50' erwärmten
Suspension von 20,3 g (70 Millimol) 2-Amino-5-brom-benzophenon-oxim in 100 ml Essigsäure
werden 15,8 g (140 Millimol) Chloracetylchlorid zugesetzt. Man läßt die Lösung 48
Stunden bei Raumtemperatur stehen. Die Reaktionsmischung, welches große Prismen
des Hydrochlorides von 2-Chlormethyl-4-phenyl-6-brom-chinazolin-3-oxyd enthält,
wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand in Methylenchlorid gelöst und die Methylenchloridlösung
durch Schütteln mit einer eiskalten Lösung von Natriumcarbonat neutralisiert. Die
Methylenchloridphase wird abgetrennt, getrocknet, im Vakuum zu einem kleinen Volumen
eingeengt und mit Petroläther versetzt. Das in Form von Nadeln kristallisierte 2-Chlormethyl-4-phenyl-6-brom-chinazolin-3-oxyd
wird aus Aceton umkristallisiert und schmilzt bei 189 bis 190° (Ausbeute 84°/a).
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Der Ausgangsstoff kann auf folgende Weise erhalten werden: Eine Mischung
von 66 g 2-Amino-5-brombenzophenon, 66g Hydroxylamin-hydrochlorid, 350m1 Alkohol
und 120 ml Pyridin wird 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt, hierauf im Vakuum zu
einem kleinen Volumen eingedampft. Man setzt zu der Mischung Wasser, Äther und Petroläther
zu, wobei sich Kristalle bilden, welche nach einigen Stunden abfiltriert werden.
Nach mehrtägigem Stehen haben sich weitere Kristalle abgeschieden, welche abfiltriert
werden. Das erhaltene, kristallisierte 2-Amino-5-brom-benzophenon-oxim wird aus
Äther umkristallisiert und bildet farblose Prismen; F. 192 bis 193° (Ausbeute 57°/o).
Beispiel 6 Zu einer auf 50° erwärmten Lösung von 70 g (0,33 Mol) einer Mischung
von x- und ,B-Oximen des 2-Amino-benzophenons in 400 ml Eisessig wird 74,5 g (0,66
Mol) Chloracetylchlorid zugesetzt. Die Mischung wird 14 Stunden bei Raumtemperatur
stehengelassen, mit Chlorwasserstoffgas gesättigt und im Vakuum eingedampft. Nach
Zusatz von Äther erhält man Kristalle von 2-Chlormethyl-4-phenyl-chinazolin-3-oxyd,
welche abfiltriert werden. Die Mutterlauge, welche den Rest des Reaktionsproduktes
enthält, wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand in Methylenchlorid gelöst und
mit eiskalter Natriumcarbonatlösung gewaschen. Die Methylenchloridlösung wird getrocknet,
zu einem geringen Volumen eingeengt und mit Petroläther verdünnt, wobei eine zusätzliche
Menge des Reaktionsproduktes erhalten wird. Aus einer Mischung von Methylenchlorid
und Petroläther umkristallisiert, bildet das 2-Chlormethyl-4-phenylchinazolin-3-oxyd
gelbe Nadeln, welche bei 160 bis 161' schmelzen (Ausbeute 76"1',). Beispiel
7 Zu einer auf 50' erwärmten Lösung von 33,9-(0,15 Mol) 2-_Amino-5-methyl-benzophenon-oxim
in 150 ml Eisessig werden 33,8 g (0,3 Mol) Chloracetylchlorid zugesetzt. Die Mischung
wird 16 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen, hierauf 30 Minuten auf 60' erhitzt
und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das erhaltene Öl wird in Methylenchlorid
gelöst und die Lösung mit eiskaltem, wäßrigem Natriumcarbonat gewaschen. Die organische
Lösung wird getrocknet, auf ein geringes Volumen eingeengt, worauf man durch Zusatz
von Äther das 2-Chlormethyl-4-phenyi-6-methyl-chinazolin-3-oxyd ausfällt, welches
nach Kristallisation aus einer Mischung von Methylenchlorid und Äther längliche
Blättchen bildet, welche bei 152 bis 153' schmelzen (Ausbeute 800/j.
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Der Ausgangsstoff wird folgendermaßen hergestellt: Eine Mischung von
90 g rohem 2-Amino-5-methylbenzophenon, 90 g Hydroxylamin-hydrochlorid, 50 ml Pyridin
und 400 ml Alkohol wird 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt und hierauf im Vakuum
eingeengt. Der Rückstand wird mit etwas Methanol, Wasser, Äther und Petroläther
versetzt. Man rührt die Mischung, wobei sich eine größere Menge eines kristallisierten
Niederschlages bildet. Die Kristalle werden abfiltriert und mit einer Mischung von
Äther und Petroläther gewaschen. Die Äther-Petroläther-Schicht des Filtrates wird
abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand
wird aus Äther und Petroläther kristallisiert und liefert nach Kristallisation aus
einer Mischung von Äthanol und Petroläther reines 2-Amino-5-methyl-benzophenonoxim
in Form von farblosen Prismen, welche bei 186 bis 187° schmelzen (Ausbeute 66 °/o).
Beispiel
8 Zu einer auf 50° erwärmten Lösung von 30 g (0,125 Mol) einer Mischung von c#c-
und ß-Oximen des 2-Amino-4,5-dimethylbenzophenons in 300 ml Eisessig werden 18,8
ml (0,25 Mol) Chloracetylchlorid zugesetzt. Die Mischung wird 14 Stunden bei Raumtemperatur
stehengelassen und im Vakuum eingedampft. Nach Kristallisation aus Benzol erhält
man 2-Chlormethyl-4-phenyl-6,7-dimethyl-chinazolin-3-oxyd in Form von gelben Nadeln
oder Prismen, welche bei 169 bis 170° schmelzen (Ausbeute 690/,).
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Zur Herstellung des Ausgangsmaterials verfährt man wie folgt: Eine
Lösung von 70g 2-Amino-4,5-dimethyl-benzophenon und 70- Hydroxylaminhydrochlorid
in 120m1 Pyridin und 400m1 Alkchol wird 3 Stunden unter Rückfuß erhitzt. Die Mischung
wird hierauf im Vakuum eingeengt, mit etwas Wasser verdünnt und gekühlt. Nach Kratzen
an der Wand setzt Kristallisation ein, worauf man eine zusätzliche Menge Wasser
hinzufügt. Die Mischung wird 20 Stunden auf 5° gekühlt und hierauf die ausgeschiedenen
Kristalle abfiltriert. Das erhaltene, rohe 2-Amino-4,5-dimethyl-benzophenon-a-oxim
erweicht bei 120° und schmilzt bei 173 bis 177°. Eine größere Menge des rohen Oxims
wird aus einer Mischung von Dioxan und Petroläther umkristallisiert. Die ausgeschiedenen
Prismen, welche bei 180° schmelzen, werden abfiltriert. Nach Umkristallisation aus
einer Mischung von Äther und Petroläther werden schwachgelbliche Prismen erhalten,
welche bei 183 bis 184° schmelzen (Ausbeute 95 °/a).
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Die Dioxan-Petroläther-Mutterlauge wird im Vakuum eingedampft und
der Rückstand aus Äther mit einem Zusatz von Petroläther kristallisiert. Das sich
ausscheidende Gemisch von Prismen und Nadeln wird abfiltriert und mechanisch getrennt.
Die Nadeln werden aus einer Mischung von Äther und Petroläther umkristallisiert,
wobei 2-Amino-4,5-dimethylbenzophenon-()-oxim in Form von leichtgelblichgefärbten
Nadeln mit dem Schmelzpunkt 124 bis 125° erhalten wird. Beispiel 9 Zu einer Lösung
von 7,2g 2-Amino-4,5-dimethylbenzophenon-oxim (30 Millimol) in 300m1 Äther werden
unter Rühren 50m1 Wasser und hierauf abwechselnd, unter Eiskühlung 2,5 ml (33 Millimol)
Chloracetylchlorid und 11 ml 3 n-Natriumhydroxyd derart zugefügt, daß die Lösung
neutral bleibt. Man erhält als reines Reaktionsprodukt 2-Chloracetamido-4,5-dimethyl-benzophenon-oxim,
welches abfiltriert wird. Die Ätherschicht wird abgetrennt und im Vakuum eingedampft
und der Rückstand aus einer Mischung von Dioxan und Petroläther umkristallisiert;
F. 182 bis 183° (Ausbeute 83°/o).
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Durch Behandeln einer Lösung von 2-Chloracetamido-4,5-dimethyl-benzopherion-oxim
in Eisessig mit Chlorwasserstoff erhält man das 2-Chlormethyl-4-phenyl-6,7-dimethyl-chinazolin-3-oxyd.
Beispiel 10 Zu einer auf 50° erwärmten Lösung von 48,4g (0,2 Mol) 2-Amino-4'-methoxy-benzophenon-oxim
in 500m1 Essigsäure werden 47,4g (0,42 Mol) Chloracetylchlorid zugesetzt. Die Mischung
wird 72 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen, wobei gelbe Prismen des Hydrochlorids
von 2-Chlormethyl-4-(4'-methoxyphenyl)-chinazolin-3-oxyd ausfallen, welche abfiltriert
werden; F. 175 t)is 177° (Ausbeute 570/,).
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Nach Entfernung des 2-Chlormethyl-4-(4'-methoxyphenyl)-chinazolin-3-oxyd-hydrochlorids
wird die essigsaure Mutterlauge im Vakuum zur Trockne eingedampft, der Rückstand
in Methylerchlorid gelöst und mit eiskalter Natriumcarbonatlösung gewaschen. Die
Methylenchloridlösung wird getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das sich aus dieser
Lösung abscheidende, kristallisierte 2-Chloracetamido-4'-methoxy-benzophenon-oxim
wird abfiltriert und schmilzt bei 167 bis 169°. Man verwandelt dieses Produkt in
das Hydrochlorid des 2-Chlormethyl-4-(4'-methoxyphenyl)-chinazolin-3-oxyds durch
Behandeln mit Chlorwasserstoffgas in einer Eisessiglösung.
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Das freie 2-Chlormethyl-4.-(4'-methoxyphenyl)-chinazolin-3-oxyd erhält
man durch Suspendieren des Hydrochlorids in Methylenchlorid und Behandeln mit einem
Überschuß einer verdünnten, eiskalten, wäßrigen Natriumhydroxydlösung. Die Methylenchloridlösung
wird abgetrennt, getrocknet, im Vakuum eingeengt und der Rückstand aus Methylenchlorid
mit einem Zusatz von Petroläther umkristallisiert. Man erhält 2-Chlormethyl-4-(4'-methoxyphenyl)-chinazolin-3-oxyd
mit dem Schmelzpunkt 179 bis 180°.
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Die Ausgangsverbindung wird auf folgende Weise hergestellt: Eine Mischung
von 82 g 2-Amino-4'-methoxy-benzophenon, 90 g Hydroxylamin-hydrochlorid, 150 ml
Pyridin und 400 ml Alkohol wird 16 Stunden unter Rückfiuß erhitzt. Die Mischung
wird hierauf zur Trockne eingedampft und mit Wasser und Äther verdünnt. Die wäßrige
Schicht wird abgetrennt und verworfen. Die ätherische Schicht wird einige Male mit
Wasser gewaschen, abgetrennt und mit Petroläther verdünnt. Das auskristallisierte
Reaktionsprodukt wird nach 2 Tagen abfiltriert und durch Behandlung mit Kohle und
siedendem Methanol gereinigt. Die heiße Lösung wird filtriert und eingeengt, wobei
2-Amino-4'-methoxy-benzophenon-oxim in Form von farblosen Prismen ausfällt, welche
aus Methanol umkristallisiert, einen Schmelzpunkt von 123 bis 126° aufweisen (Ausbeute
96 °/o).
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Beispiel 11 Zu einer auf 50° erwärmten Lösung von 90g
(0,33
Mol) 2-Amino-4,5-dimethyl-4'-chlor-benzophenon-oxim in 500 ml Eisessig werden 74,5
g (0,66 Mol) Chloracetylchlorid zugesetzt. Die Mischung wird 16 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt und hierauf '],Stunde Chlorwasserstoff eingeleitet. Die Lösung wird im Vakuum
eingedampft, der Rückstand in Methylenchlorid gelöst und die Methylenchloridlösung
mit eiskalter Natriumcarbonatlösung gewaschen. Die Methylenchloridlösung wird getrocknet,
im Vakuum auf ein geringes Volumen eingeengt, mit Aceton verdünnt und bei Atmosphärendruck
eingedampft, um die größte Menge des Methylenchlorids zu entfernen. Das in Form
von gelben Prismen kristallisierende 2-Chlorniethyl-4-(4'-chlorphenyl)-6,7-dimethyl-chinazolin-3-oxyd
schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Aceton bei 192 bis 193' (Ausbeute
810/0).
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Die Ausgangssubstanz wird auf folgende Weise erhalten: Eine Mischung
von 130 g 2-Amino-4,5-dimethyl-4'-chlor-benzophenon, 130 g Hydroxylaminhydrochlorid,
700 ml Alkohol und 240 ml Pyridin wird 17 Stunden unter Rückfiuß erhitzt. Die Mischung
wird
im Vakuum auf ein geringes Volumen eingedampft, mit Wasser verdünnt und abermals
eingedampft, um die größte Menge des Pyridins zu entfernen. Nach Zusatz von Benzol
filtriert man den ausgeschiedenen Teil des Reaktionsproduktes ab. Die Benzolschicht
wird hierauf vom Wasser getrennt, getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft.
Den Rückstand kristallisiert man aus einer Mischung von Äther und Petroläther und
erhält eine weitere Menge des Reaktionsproduktes. Nach Umkristallisation aus Äther
und Petroläther schmelzen die erhaltenen farblosen Nadeln von 2-Amino-4,5-dimethyl-4'-chlor-benzophenon-oxim
bei 156 bis 157° (Ausbeute 83 °/o).