DE1096362B - Verfahren zur Herstellung von 3H-1, 4-Benzodiazepin-4-oxyden - Google Patents

Description

DEUTSCHES

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3 H-l,4-Benzodiazepin-4-oxyden der allgemeinen Formel

NH-R₅

N = C

!CH-R₁

R,

worin R₁ ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest, R₂ einen gegebenenfalls durch eine Nitro- oder Alkoxygruppe oder durch ein Halogenatom substituierten Phenylrest, R₃ und R₄ Wasserstoff- oder Halogenatome oder Alkylreste und R₅ ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Alkenyl-, Hydroxyalkyl- oder Alkoxyalkylgruppe bedeuten, und ihren Salzen.

Als Alkyl- und Alkenylgruppen kommen Gruppen mit verzweigter und unverzweigter Kette in Frage, vorzugsweise niedere Alkylgruppen, wie die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, Amyl- und Isoamylgruppe, oder niedere Alkenylgruppen, wie der Allyl-, Butenyl- und Isobutenylrest.

Bevorzugte Verbindungen der vorstehenden Formel sind solche, worin R₂ und R₄ Wasserstoffatome, R₂ einen Phenylrest und R₃ ein Halogenatom bedeuten. Besonders bevorzugt sind solche Verbindungen der vorstehenden Formel, in welcher R₁ und R₄ Wasserstoffatome, R₂ einen Phenylrest, R₃ ein Halogenatom und R₅ ein Wasserstoriatom oder eine niedere Alkylgruppe bedeuten.

Die genannten 3 H-l,4-Benzodiazepin-4-oxyde werden erhalten, wenn man ein Chinazolin-3-oxyd der allgemeinen Formel

Verfahren zur Herstellung
von 3 H-1 ^-Benzodiazepin-^oxyden

Anmelder:

F. Hoffmann-La Roche & Co.

Aktiengesellschaft,

Basel (Schweiz)

Vertreter: Dr. G. Schmitt, Rechtsanwalt,
Lörrach (Bad.), Friedrichstr. 3

Beanspruchte Priorität:
V. St. v. Amerika vom 15. Mai 1958

Leo Henryk Sternbach, Upper Montclair, N. J.

(V. St. A.),
ist als Erfinder genannt worden

II

worin X ein Halogenatom bedeutet, oder deren Hydrohalogenide in Gegenwart von Wasser oder einem inerten organischen Lösungsmittel mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

H₂JN — K_s

umsetzt und gegebenenfalls das Reaktionsprodukt mit einer Säure in ein Salz überführt.

Dabei wird überraschenderweise der Pyrimidinring in einen 1,4-Diazepinring umgewandelt. Als salzbildende Säuren eignen sich z. B. Mineralsäuren, wie Halogenwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure und Phosphorsäure.

Als inertes organisches Lösungsmittel sind z. B. niedere aliphatische Alkohole, Dioxan oder Tetrahydrofuran geeignet. Verbindungen der allgemeinen Formel

H₂N-R₅

welche als Ausgangsstoffe verwendet werden können, sind z. B. Ammoniak, Alkyl- oder Alkenylamine, vorzugsweise niedere Alkyl- oder niedere Alkenylamine, wobei die Alkylamine durch Hydroxy- oder Alkoxygruppen substituiert sein können. Geeignete primäre Amine sind

z. B. Methylamin, Äthylamin, Propylamin, Isopropylamin, Allylamin, Äthanolamin, Propanolamin, Methoxyäthylamin und Äthoxybutylamin.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird vorzugsweise bei Raumtemperatur durchgeführt.

Um die bevorzugten Verbindungen zu erhalten, geht man von 2-Halogenmethyl-4-phenyl-6-halogen-chinazolin-3-oxyden aus, wobei 2-CUojmethyl-4-phenyl-6-chlorchinazolin-3-oxyd und dessen Hydrohalogenide besonders bevorzugt sind.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Chinazolin-3-oxyde der Formel II sind neue Verbindungen, welche erhalten werden, wennman ein 0-AminobenzophenonmitHydroxylamin in das entsprechende Oxim umwandelt, dieses zu einem a-Halogenacylaminobenzophenonoxim (z. B. mit

009 697/497

3 4

einem α-Halogenacyl-halogenid, wie ChloracetylcHorid) Zu einer auf 10 bis 15° gekühlten Lösung von 26,2 g'

acyliert und das so erhaltene Produkt durch, die Einwir- (0,01 Mol) 2-Anmo-5-cMor-benzophenon-a-oxim, in 150 ml

kung von Säuren, wie Chlorwasserstoff oder konzentrierte Dioxan werden 12,4 g (0,11 Mol) Chloracetylchlorid und

Schwefelsäure, dehydratisiert, wobei Ringschluß eintritt. eine äquivalente Menge 3 η-Natronlauge in. kleinen Por-

Die erfindungsgemäß erhältlichen 3 H-1,4-Benzodiaze- 5 tionen unter Rühren zugegeben. Das Chloracetylchlorid

pin-4-oxyde können als Sedativa oder zur Appetit- und das Natriumhydroxyd werden abwechselnd in der

steigerung bei Tieren verwendet werden. Die Substanzen Weise zugesetzt, daß die Temperatur unter 15° bleibt und

können oral oder parenteral in der Form der Base oder die Mischung neutral oder schwach alkalisch, ist. Nach

ihrer medizinisch verwendbaren Salze in der üblichen 30 Minuten ist die Reaktion beendet. Die Mischung wird

Form, z.B. als Tabletten, Kapseln, Pulver oder Injek- io mit Salzsäure leicht angesäuert, mit Wasser verdünnt und

tionslösungen verabreicht werden. mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird getrocknet

Die folgenden Beispiele veranschaulichen das erfin- und im Vakuum eingedampft. Nach Zusatz von Äther

dungsgemäße Verfahren. Alle Temperaturen sind in zum öligen Rückstand kristallisiert das 2-Chloracetamido-

Celsiusgraden angegeben und sind korrigiert. 5-chlor-benzophenon-oxim in farblosen Blättchen aus

15 (14,5 g); F. 165 bis 167°.

Beispiel 1 110 ml (1,47 Mol) Chloracetylchlorid werden zu einer

98g2-Chlormethyl-4-phenyl-6-chlor-chinazo^n-3-oxyd- auf 50° erwärmten Lösung von 172,5 g (0,7 Mol) 2-Amino-

hydrochlorid werden in 600 ml eiskaltes, 25%iges, meth- 5-chlor-benzophenon-a-oxim in 11 Eisessig zugesetzt. Die

anolisches Methylamin eingetragen. Die Mischung wird Mischung wird 10 Minuten auf 50° erhitzt, hierauf bei

anfänglich auf etwa 30° gekühlt und hierauf bei Raum- ao Raumtemperatur 15 Stunden gerührt. Die ausgeschie-

temperatur gerührt. Nach 15 Stunden wird das sich ab- denen gelben Prismen von 2-Chlormethyl-4-phenyl-

scheidende Reaktionsprodukt abfiltriert. Die Mutter- G-chlor-chinazonn-S-oxyd-hydrochlorid werden abfiltriert

lauge wird im Vakuum zur Trockne eingedampft, der und schmelzen bei 128 bis 150° unter Zersetzung (130 g).

Rückstand in Methylenchlorid gelöst, die Methylen- Die essigsaure Mutterlauge, welche den Rest des Reak-

chloridlösung mit Wasser gewaschen und mit Natrium- 25 tionsproduktes enthält, wird im Vakuum eingedampft,

sulfat getrocknet. Die Methylenchloridlösung wird im der Rückstand in Methylenchlorid gelöst und die Me-

Vakuum eingedampft und der kristallisierte Rückstand thylenchloridlösung mit eiskalter Natriumcarbonatlösung

mit einer geringen Menge Aceton zum Sieden erhitzt, um gewaschen, im Vakuum auf ein geringes Volumen ein-

die löslicheren Verunreinigungen zu lösen. Die Mischung geengt und mit Äther und Petroläther verdünnt. Es

wird hierauf 10 Stunden auf 5° gekühlt und nitriert. Das 3° scheiden sich feine, gelbe Nadeln von 2-Chlormethyl-

als kristallisiertes Produkt erhaltene 2-Methylamino- 4-phenyl-6-chlor-chinazoUn-3-oxyd aus (79 g). Die reine

5-phenyl-7-chlor-3 H-l,4-benzodiazepin-4-oxyd (70,3 g) Base wird aus einer Mischung von Methylenchlorid,

wird aus Äthanol umkristallisiert, wobei gelbliche Blatt- Äther und Petroläther umkristallisiert und schmilzt bei

chen erhalten werden; F. 236 bis 236,5°. 133 bis 134°.

Eine Lösung von ^-Methylainino-S-phenyl^-chlor- 35 Eine Lösung von 1 g 2-Chloracetamido-S-chlor-benzo-3 H-l,4-benzodiazepin-4-oxyd in einer äquivalenten phenon-oxim in 25 ml Eisessig wird mit Chlorwasserstoff-Menge äthanolischer Salzsäure versetzt man mit Äther gas gesättigt. Die Mischung wird auf etwa 60° erwärmt und Petroläther. Das sich abscheidende Hydrochlorid und 16 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Die wird abfiltriert und aus Methanol umkristaUisiert; F. 212 Mischung wird hierauf τΐη Vakuum eingedampft; der bis 213°. 40 Rückstand besteht aus reinem 2-Chlor-methyl-4-phenyl-

Das Ausgangsmaterial kann auf folgende Weise er- 6-chlor-chinazonn-3-oxyd (Ausbeute quantitativ),
halten werden:

Eine Mischungvon202g2-Amino-5-chlor-benzophenon, Beispiel 2
190 g Hydroxylamin-hydrochlorid, 500 ml Pyridin und

1200 ml Alkohol werden 16 Stunden unter Rückfluß er- 45 Eine Suspension von 40 g 2-Chloromethyl-4-phenyl-

hitzt und hierauf im Vakuum zur Trockne eingedampft. 6-chlor-chinazohn-3-oxyd in 400 ml 15°/_oigem äthanoli-

Der Rückstand wird mit einer Mischung von Äther und schem Ammoniak wird 5 Stunden bei Raumtemperatur

Wasser behandelt. Das Wasser wird abgetrennt und die gerührt. Das ausgeschiedene 2-Amino-5-phenyl-7-chlor-

ätherische Schicht, welche eine beträchtliche Menge von 3 H-l,4-benzodiazepin-4-oxyd wird abfiltriert und mit

ausgeschiedenem Reaktionsprodukt enthält, wird mit 50 Wasser und Äther gewaschen (24 g). Nach Umkristallisa-

etwas Wasser gewaschen und mit Petroläther verdünnt. tion aus Methanol werden leichtgelbliche Prismen er-

Das als kristallisiertes Reaktionsprodukt erhaltene halten; F. 255 bis 256°.

2-Amino-5-chlor-benzophenon-a-oxim (139 g) wird ab- Eine Lösung der Base in einer äquivalenten Menge von

filtriert und aus einer Mischung von Äther und Petrol- lnormaler methanolischer Salzsäure wird mit Äther und

äther umkristallisiert, wobei farblose Prismen gebildet 55 Petroläther verdünnt. Es scheidet sich das 2-Amino-

werden; F. 164 bis 167°. ■ .-"- 5-phenyl-7-chlor-3 H-l,4-benzodiazepin~4-oxyd-hydro-

Die Äther-Petroläther-Mutterlauge wird eingedampft, chlorid in farblosen, wasserlöslichen Blättchen ab; F. 245

der Rückstand in Äther gelöst und die ätherische Lösung bis 246°.

mehrere Male mit Wasser gewaschen, umalles Pyridin zu Beispiel 3

entfernen. Die ätherische Lösung wird mit Natriumsulfat 60 ^p

getrocknet, filtriert, mit Petroläther verdünnt und Eine Suspension von 20 g 2-Chlonnethyl-4-phenyl-

20 Stunden bei 0° gehalten. Die ausgeschiedenen Kri- 6-chlor-chinazoHn-3-oxyd in 100 ml 33°/,^βΐη äthanoli-

stalle, welche eine Mischung von α- und/J-Oxim enthalten, schem Äthylamin wird 14 Stunden bei Raumtemperatur

werden abfiltriert (44 g). Die Mutterlauge wird zu einem gerührt. Das ausgeschiedene Reaktionsprodukt (13,3 g)

sirupösen Rückstand eingedampft, worauf der in diesem 65 wird abfiltriert und aus Aceton umkristaUisiert. Man

enthaltene kristallisierte Niederschlag abfiltriert wird. erhält 2-Äthylamino-5-phenyl-7-chlor-3 H-l,4-benzodi-

Der abfiltrierte Niederschlag wird aus einer Mischung von azepin-4-oxyd in leichtgelblichgefärbten Prismen; F. 231

Äther und Petroläther umkristaUisiert, wobei Prismen bis 233°.

(8 g) von 2-Amino-5-chlor-benzophenon-jff-oxim erhalten Eine Lösung der Base in einer äquivalenten Menge

werden; F. 129 bis 132°. 70 äthanolischer Salzsäure wird mit Äther und Petroläther

ι uyo 3OZ

5 6

verdünnt. Es fällt 2-Äthylamino-5-phenyl-7-chlor-3 H- welche das 2-Hydroxyäthylamino-5-phenyl-7-chlor-3 H-l,4-benzodiazepin-4-oxyd-hydrochlorid in farblosen, was- l,4-benzodiazepin-4-oxyd enthält, wird getrocknet, im serlöslichen Prismen aus; F. 208 bis 209°. Vakuum zu einem geringen Volumen eingedampft und

mit den vorher erhaltenen Prismen vereinigt. Durch

Beispiel 4 ₅ Umkristallisation aus Methanol werden leichtgelbliche

Eine Lösung von 15 g 2-Chlormethyl-4-phenyl-6-chlor- Prismen erhalten; F. 216 bis 218° (Ausbeute 60%). chinazolin-3-oxyd in 60 ml Methanol und 30 ml η-Butyl- Eine Lösung von 2-Hydroxyäthylamino-5-phenyl-

amin wird 14 Stunden bei Raumtemperatur stehen- 7-chlor-3 H-l,4-benzodiazepin-4-oxyd in einer äquivagelassen. Das ausgefallene Reaktionsprodukt (8,7 g) wird lenten Menge von lnormaler methanolischer Salzsäure abfiltriert und die Mutterlauge im Vakuum eingedampft. i° wird mit Äther und Petroläther verdünnt. Das ausge-Der Rückstand wird in überschüssiger, verdünnter, eis- fallene Hydrochlorid wird abfiltriert und aus einer kalter Salzsäure gelöst; die neutralen Verunreinigungen Mischung von Methanol und Äther umkristallisiert; werden dann mit Äther extrahiert und verworfen. Die F. 210 bis 211° (Zers.). Mischung wird hierauf mit eiskalter Natriumhydroxyd- .

lösung alkalisch gestellt und die basischen Produkte mit *5 eispie

Äther extrahiert, die ätherische Lösung zu einem kleinen Eine Lösung von 12 g 2~Chlormethyl-4-phenyl-6-chlor-

Volumen eingedampft und zur Kristallisation stehen- chinazolin-3-oxyd in 70 ml warmem Dioxan wird gekühlt gelassen (1,2 g). Das so erhaltene 2-Butylamino-5-phenyl- und mit 30 ml ß-Methoxyäthylamin, welches etwa 30% 7-chlor-3 H-l,4-benzodiazepin-4-oxyd kristallisiert aus Wasser enthält, vereinigt. Die Mischung wird 3 Tage bei AcetoninForm von leichtgelblichen Prismen; F. 202 bis ao Raumtemperatur stehengelassen, im Vakuum einge-203°. (Ausbeute 56%). dampft und der Rückstand in eiskalter 1 n-Salzsäure

Eine Lösung von 2-Butylamino-5-phenyl-7-chlor-3 H- gelöst. Die neutralen Verunreinigungen extrahiert man l,4-benzodiazepin-4-oxyd in einer äquivalenten Menge mit Äther. Der saure, wäßrige Anteil wird gekühlt, mit von lnormaler methanolischer Salzsäure wird mit Aceton, Natriumhydroxydlösung alkalisch gestellt und das ba-Äther und Petroläther verdünnt. Das ausgeschiedene ²5 sische Reaktionsprodukt mit Äther extrahiert. Die Produkt wird aus Isopropanol mit einem Zusatz von ätherische Schicht wird über Natriumsulfat getrocknet Aceton und Äther umkristallisiert, wobei das Hydro- und sofort filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum einchlorid in Form von dünnen farblosen Blättchen erhalten geengt und liefert einen kristallisierten Niederschlag von wird; F. 171 bis 173°. rohem Reaktionsprodukt (7,4 g), welches durch wieder-

30 holtes Umkristallisieren aus Aceton gereinigt wird.

Beispiel 5 Man erhält 2-Methoxyäthylamino-5-phenyl-7-chlor-3 H-

Eine Lösung von 30 g 2-Chlormethyl-4-phenyl-6-chlor- 1,4-benzodiazepin-4-oxyd in Form von geblichen Prismen; chinazolin-3-oxyd in einer gekühlten Mischung von 120 ml ^. 225 bis 226°.

Methanol und 60 ml Allylamin wird 24 Stunden bei Raum- ^Die erhaltene Base wird in einer äquivalenten Menge

temperatur stehengelassen, worauf das ausgeschiedene 35 von lnormaler methanolischer Salzsäure gelöst und das 2-Allylamino-5-phenyl-7-chlor-3 H-l,4-benzodiazepin- Hydrochlorid durch Zusatz von Äther in kristallisierter 4-oxyd abfiltriert wird (7 g). Die Mutterlauge wird im ^F°nn ausgefällt; F. 207 bis 209°. Vakuum eingedampft und der Rückstand in eiskalter -n ■ · 1 q

1 η-Salzsäure gelöst. Die neutralen Verunreinigungen

extrahiert man mit Äther. Der saure, wäßrige Teil wird 4° Eine Lösung von 7 g 2-(a-Bromäthyl)-4-phenyl-6-chlordurch Zusatz von eiskalter Natriumhydroxydlösung chinazolin-3-oxyd in 30 ml warmem Dioxan wird gekühlt alkalisch gemacht und das basische Reaktionsprodukt und zu einer eiskalten 20%igen Lösung von Methylamin mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wird mit Natrium- in Dioxan zugesetzt. Die Mischung wird 48 Stunden bei sulfat getrocknet, im Vakuum eingedampft und das Pro- Raumtemperatur stehengelassen und hierauf im Vakuum dukt nach Zusatz von Aceton und Petroläther kristalli- ⁴⁵ zur Trockne eingedampft. Man versetzt den Rückstand siert, wobei zusätzliche Kristalle von 2-Allylamino- mit Äther und extrahiert das Reaktionsprodukt mit eis-5-phenyl-7-chlor-3 H-l,4-benzodiazepin-4-oxyd erhalten kalter, verdünnter Salzsäure. Die saure Lösung wird mit werden (4,2 g). Nach Umkristallisation aus Methanol Natriumhydroxydlösung alkalisch gestellt und das bawerden leichtgelblichgefärbte Prismen erhalten; F. 202 sische Reaktionsprodukt mit Äther extrahiert. Die bis 204°. 50 ätherische Lösung wird getrocknet, im Vakuum einge-

Die Base wird in einer äquivalenten Menge von dampft und der Rückstand aus Aceton kristallisiert, lnormaler methanolischer Salzsäure gelöst und das wobei man 2-Methylamino-3-methyl-5-pheny^-7-chlor-Hydrochlorid durch Zusatz von Aceton, Äther und 3 H-l,4-benzodiazepin-4-oxyd (1,5 g) in leichtgelblichen Petroläther ausgefäUt. Das erhaltene Hydrochlorid bildet Prismen erhält; F. 246 bis 247°.

farblose Blättchen, die sich bei 180° dunkel färben und 55 Die so erhaltene Base wird in einer äquivalenten Menge

bei 221 bis 227° unter Zersetzung schmelzen. lnormaler methanolischer Salzsäure gelöst. Durch Zusatz

p. . ■ λ f. von Aceton, Äther und Petroläther fällt man das 2-Methyl-

üeispiel ö amino-3-methyl-S-phenyl-7-chIor-3 H-l,4-benzodiazepin-

Eine Mischung von 10 g 2-Chlormethyl-4-phenyl- 4-oxyd-hydrochlorid aus und kristallisiert es aus Me-

6-chlor-chinazolin-3-oxyd, 40 ml Äthanolamin und 100 ml 60 thanol mit einem Zusatz von Aceton und Äther um; Methanol werden 18 Stunden bei Raumtemperatur ge- F. 190 bis 191°.

rührt. Die Lösung wird hierauf mit Äther und Petrol- Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden:

äther verdünnt und 16 Stunden bei 5° stehengelassen. 24,6 g (0,1 Mol) 2-Amino-5-chlor-benzophenon-a-oxim

Die ausgefallenen Prismen werden abfiltriert (5,1 g) und (erhalten nach den Angaben im Beispiel 1) werden unter die Mutterlauge im Vakuum eingedampft. Der Rück- 65 Erhitzen in 120 ml Eisessig gelöst. Die Lösung wird gestand wird im Überschuß einer Mischung von Eis und kühlt und mit 34,2 g (0,2 Mol) a-Brompropionylchlorid 3n-Salzsäure gelöst. Man extrahiert die neutralen Ver- versetzt, wobei die Temperatur bei etwa 30° gehalten wird, unreinigungen und verwirft sie. Der wäßrige Teil wird Die Mischung wird 48 Stunden bei Raumtemperatur mit eiskalter 3 n-Natriumhydroxydlösung alkalisch ge- stehengelassen und hierauf im Vakuum eingedampft. Der stellt und mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung, 70 Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst und die

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Methylenchloridlösung mit eiskalter Natriumcarbonat- 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wird lösung neutral gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet hierauf im Vakuum zu einem geringen Volumen ein- und im Vakuum eingeengt. Nach Zusatz von Äther und gedampft, mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Petroläther fällt 2-(a-Bromäthyl)-4-phenyl-6-chlor-chin- Der Ätherextrakt wird so lange mit einer geringen Menge azoIin-3-oxyd in kristallisierter Form aus (17,5 g). Das 5 von 1 η-Salzsäure gewaschen, bis die Neutralisation des Produkt schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Säureextraktes mit Natriumhydroxyd keine Trübung Methylenchlorid—Petroläther bei 183 bis 184°. verursacht. Der Ätherextrakt wird getrocknet und im

Vakuum eingedampft. Der dunkle ölige Rückstand wird

Beispiel 9 J_n Äthanol gelöst und die Lösung mit Wasser verdünnt,

8 g 2-Chlormethyl-4-phenyl-6,7-dichlor-chinazoKn- " wobei ein rohes kristallisiertes Reaktionsprodukt (41 g) 3-oxyd werden unter Rühren in 135 ml einer 35%igen erhalten wird, welches abfiltriert und durch Behandlung Lösung von Methylamin in Methanol gelöst. Man läßt mit Kohle in Äther gereinigt wird. Durch Zugabe von 20 Stunden bei Raumtemperatur stehen und filtriert hier- Petroläther wird das Reaktionsprodukt in kristallisierter auf das kristallisierte Produkt ab. Die Mutterlauge wird Form aus der Ätherlösung erhalten (24 g). Die verdünnim Vakuum eingedampft, das Konzentrat in eiskalter 15 ten Alkohol-Äther-Petroläther-Mutterlaugen werden ver-1 η-Salzsäure gelöst und mit Äther gewaschen. Aus der einigt, im Vakuum eingedampft und unter Erhitzen in sauren, wäßrigen Lösung fällt man mit eiskaltem Alkali 5 η-Kalilauge gelöst. Nach Kühlung fällt das Kaliumsalz das Reaktionsprodukt aus und extrahiert mit Äther. Die des 2-Amino-4,5-dichlor-benzophenon-oxims aus. Das ätherische Lösung wird im Vakuum eingedampft, die Salz wird abfiltriert, mit Äther gewaschen, in Wasser zurückbleibenden Kristalle in Methanol suspendiert und 20 suspendiert und mit verdünnter Salzsäure auf den abfiltriert. Aus den zwei Anteilen von rohem kristaHi- p_H-Wert 5 angesäuert. Das 2-Amino-4,5-dichlor-benzosiertem Material erhält man durch Umkristallisation phenon-oxim wird mit Äther extrahiert und durch Zusatz aus Methanol 2-Methylamino-5-phenyl-7,8-dichlor-3 H- von Petroläther ausgefällt (55 g). Nach Umkristallisation 1,4-benzodiazepin-4-oxyd in Form von gelblichen Prismen; aus einer Mischung aus Äther und Petroläther erhalt man F. 233 bis 234° (Ausbeute annähernd quantitativ). 25 farblose Nadeln; F. 150 bis 151°.

Zu einer Suspension der Base in Methanol wird eine Zu einer Lösung von 15,5 g (55,2 MiUimol) 2-Amino-

äquivalente Menge methanolischer Salzsäure gegeben, die 4,5-dichlor-benzophenon-oxim in 75 ml Essigsäure werden Lösung im Vakuum eingeengt und das Hydrochlorid in 8,4 ml (110,8 Millimol) Chloracetylchlorid zugesetzt. Die kristallisierter Form durch Zusatz von Äther—Petrol- Mischung wird 40 Stunden bei Raumtemperatur stehenäther ausgefällt. Nach Umkristallisieren aus Methanol 3° gelassen, hierauf 30 Minuten auf 60° erhitzt und im mit einem Zusatz von Äther und Petroläther schmilzt das Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Methylenfarblose Hydrochlorid bei 231 bis 232°. chlorid gelöst, mit einer Mischung von 3n-Natrium-Das Ausgangsmaterial kann auf folgende Weise er- carbonatlösung und Eis gewaschen, mit Wasser gehalten werden: waschen, getrocknet und im Vakuum auf ein kleines Zu 400 g geschmolzenem 3,4-Dichlor-anilin (80 bis 100°) 35 Volumen eingeengt. Nach Zusatz von Äther und Petrolwerden portionsweise 600 ml Benzoylchlorid unter Rühren äther kristallisiert das 2-Chlormethyl-4-phenyl-6,7-dichlorzugesetzt, wobei eine heftige Chlorwasserstoffentwicklung chinazolin-3-oxyd in feinen gelblichen Nadeln (13,5 g), eintritt. Das Rühren und Erhitzen wird fortgesetzt, und welche nach Urnkristallisation aus einer Mischung von bei 180° werden 400 g wasserfreies Zinkchlorid zugesetzt, Methylenchlorid, Äther und Petroläther einen Schmelzwobei abermals eine Chlorwasserstoffentwicklung eintritt. 4° punkt von 159 bis 160° aufweisen. Die Mischung wird hierauf l^x/₂ Stunden auf 220 bis 235° „ . · ·, _1fl erhitzt, hierauf auf 120° abgekühlt und mit 11 siedender .Beispiel IU 0,5 η-Salzsäure behandelt. Die Mischung wird gerührt 16,4 g 2-CUo:methyl-4-phenyl-6-brom-chmazolin- und während einiger Minuten unter Rückfluß erhitzt, 3-oxyd werden bei Raumtemperatur mit 80 ml einer hierauf durch Zusatz von Eis gekühlt. Die wäßrige 4-5 30°/₀igen Lösung von Methylamin in Methanol verrührt. Schicht wird dekantiert und das zurückbleibende Harz Es fällt 2-Metaylajnmo-5-phenyl-7-i3rom-3H4,4--beiizomit 11 siedendem Wasser behandelt. Nach Kühlung wird diazepin-4-oxyd (10,7 g) aus, welches nach 24 Stunden das Wasser dekantiert und das Harz 72 Stunden mit einer abnitriert und aus Aceton umkristallisiert wird; F. 242 Mischung von 21 Alkohol und 11 konzentrierter Chlor- bis 243°.

wasserstoff säure unter Rückfluß erhitzt. Der sich bildende 50 Die ' so erhaltene Base wird in einer äquivalenten kristallisierte Niederschlag wird abfiltriert und verworfen. Menge von methanolischer Salzsäure gelöst. Die Lösung Das Filtrat wird im Vakuum auf ein kleines Volumen wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus eingeengt, worauf unter Erhitzen 300 ml Alkohol und einer Mischung von Methanol und Äther kristallisiert. 50%ige Kalilauge bis zur alkalischen Reaktion der Man erhält 2-Methylaimno-5-phenyl-7-broin-3H-l,4-ben-Mischung zugesetzt werden. Die Mischung wird gerührt 55 zodiazepin-4-oxyd-hydrochlorid in Form von farblosen und 2 Stunden erhitzt. Der Alkohol wird teilweise ab- Prismen; F. 239 bis 240° (Zers.).

destilliert und das Reaktionsprodukt mit Benzol extra- Das Ausgangsmaterial kann auf folgende Weise

hiert. Die Benzolschicht wird mit 1 η-Salzsäure ge- erhalten werden:

waschen, bis der Zusatz von Alkali zu dem sauren Extrakt Eine Mischung von 66 g 2-Amino-5-brom-benzophenon,

nur eine leichte Trübung verursacht. Die Benzolschicht 60 66 g Hydroxylamin-hydrochlorid, 350 ml Alkohol und wird hierauf mit Wasser gewaschen, getrocknet, im 120 ml Pyridin wird 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt, Vakuum zu einem kleinen Volumen eingeengt und mit hierauf im Vakuum zu einem kleinen Volumen einge-Petroläther versetzt. Das rohe Reaktionsprodukt von dampft. Man setzt zu der Mischung Wasser, Äther und 2-Amino-4,5-dichlor-benzophenon wird in gelben Prismen Petroläther zu, wobei sich Kristalle bilden, welche nach abgeschieden (128 g). Aus einer Mischung von Alkohol 65 einigen Stunden abfiltriert werden. Nach mehrtägigem und Petroläther umkristallisiert, schmilzt es bei 107 bis Stehen haben sich weitere Kristalle ausgeschieden, 108°. welche abfiltriert werden. Das erhaltene kristallisierte

Eine Mischung von 106,5 g (0,4 Mol) 2-Amino-4,5-di- 2-Amino-5-brom-benzophenon-oxim wird aus Äther umchlor-benzophenon, 108 g Hydroxylamin-hydrochlorid, kristallisiert und bildet farblose Prismen; F. 192 bis 193° ml Alkohol und 200 ml Pyridin wird gerührt und 70 (Ausbeute 57%)· -

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Zu einer auf 50° erwärmten Suspension von 20,3 g von Methylenchlorid und Petroläther umkristallisiert, (70 Millimol) 2-Amino-5-brom-benzophenon-oxim in 100 ml bildet das2-Chlormethyl-4-phenyl-chinazoHn-3-oxyd gelbe Essigsäure werden 15,8 g (140 Milliniol) Chloracetyl- Nadeln, welche bei 160 bis 161° schmelzen (Ausbeute76%). chlorid zugesetzt. Man läßt die Lösung 48 Stunden bei

Raumtemperatur stehen. Die Reaktionsmischung, welche 5 Beispiel 13

große Prismen des Hydrochlorides von 2-Chlormethyl- EmeLösungvonl5g2-CHoimethyl-4-phenyl-6-methyl-

4-phenyl-6-brom-chinazolin-3-oxyd enthält, wird im Va- chinazolin-3-oxyd in 50 ml Benzol wird zu 150 ml kuum eingedampft, der Rückstand in Methylenchlorid 35%igem methanolischem Methylamin zugesetzt. Die gelöst und durch Schütteln mit einer eiskalten Lösung Mischung wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gehalten von Natriumcarbonat neutralisiert. Die Methylenchlorid- io und hierauf im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der phase wird abgetrennt, getrocknet, im Vakuum zu einem Rückstand wird in überschüssiger, verdünnter, eiskalter kleinen Volumen eingeengt und mit Petroläther versetzt. Salzsäure gelöst und durch Extraktion mit Äther von Das in Form von Nadeln kristallisierte 2-Chlormethyl- neutralen Verunreinigungen befreit, welche verworfen 4-phenyl-6-brom-chinazolin-3-oxyd wird aus Aceton um- werden. Die Mischung wird hierauf mit eiskalter Natriumkristallisiert und schmilzt bei 189 bis 190° (Ausbeute 84%). 15 hydroxydlösung alkalisch gestellt und das basische _R . .. Reaktionsprodukt mit Äther extrahiert. Die ätherische

±5eispieJ, 11 Lösung wird getrocknet und im Vakuum eingedampft

Eine Suspension von 14 g 2-Chlormethyl-4-phenyl- und der Rückstand aus Aceton mit einem Zusatz von 6-brom-chinazolin-3-oxyd in 400 ml 15%igem äthano- Petroläther kristallisiert. Durch UmkristaUisation aus lischem Ammoniak wird. 20 Stunden bei Raumtemperatur 20 Aceton erhält man das 2-Methylamino-5-phenyl-7-methylgerührt. Das ausgeschiedene Reaktionsprodukt (8,8 g) 3 H-1,4-benzodiazepin in Form von leichtgelben Prismen, wird abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert. Man welche bei 214 bis 215° schmelzen (Ausbeute 63%). erhält 2-Amino-5-phenyl-7-brom-3 H-1,4-benzodiazepin- Die erhaltene Base wird in einer äquivalenten Menge

4-oxyd in Form von flachen weißen Nadeln; F. 261 lnormaler methanolischer Salzsäure gelöst, die Lösung bis 262°. 25 im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus einer

8,8 g der so erhaltenen Base werden in 200 ml Methanol geringen Menge von Methanol mit einem Zusatz von suspendiert und mit einer äquivalenten Menge von Aceton, Äther und Petroläther kristallisiert. Man erhält 5normaler methanolischer Salzsäure versetzt. Die ent- das reine Hydrochlorid von 2-Methylamino-5-phenylstehende Lösung wird mit Äther und Petroläther ver- 7-methyl-3H-l,4-benzodiazepin-4-oxyd in Form von dünnt, wobei sich feine Nadeln abscheiden, welche 30 farblosen rhombischen Prismen, welche bei 224 bis 225° abfiltriert und aus Methanol mit einem Zusatz von Äther schmelzen.

und Petroläther umkristallisiert werden. Das erhaltene Das Ausgangsmaterial kann auf folgende Weise

2-Amino-5-phenyl-7-brom-3 H-I ^-benzodiazepin^-oxyd- erhalten werden:

hydrochlorid bildet feine Nadeln; F. 243 bis 244°. Eine Mischung von 90 g rohem 2-Amino-5-methyl-

. . . ₀ 35 benzophenon, 90 g Hydroxylamin-hydrochlorid, 50 ml

Beispiel IZ Pyridin und 400 ml Alkohol werden 16 Stunden unter

25 g 2-Chlormethyl-4-phenyl-chinazohn-3-oxyd werden Rückfluß erhitzt und hierauf im Vakuum eingeengt. Der in 200 ml eiskaltes, 25%iges methanolisches Methylamin Rückstand wird mit etwas Methanol, Wasser, Äther und eingetragen. Die Mischung wird 15 Stunden bei Raum- Petroläther versetzt. Man rührt die Mischung, wobei sich temperatur gerührt und hierauf im Vakuum eingedampft. 40 eine größere Menge eines kristallisierten Niederschlages Der Rückstand wird mit Äther versetzt, die ausgeschie- bildet. Die Kristalle werden abfiltriert und mit einer denen Kristalle abfiltriert und mit Wasser und Äther Mischung von Äther und Petroläther gewaschen. Die gewaschen. Nach UmkristaUisation aus Aceton erhält Äther-Petroläther-Schicht des Filtrates wird abgetrennt, man reines 2-Methy^amino-5-phenyl-3H-l,4-benzodiaze- mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum pin-4-oxyd, welches Rosetten von farblosen Nadeln bildet, 45 eingedampft. Der Rückstand wird aus Äther und Petrolwelche bei 190 bis 191° schmelzen (Ausbeute 90%). äther kristallisiert und liefert nach Kristallisation aus

Eine Lösung von 2-Methylamino-5-phenyl-3 H-1,4-ben- einer Mischung von Äthanol und Petroläther reines zodiazepin-4-oxyd in einer äquivalenten Menge von 2-Amino-5-methyl-benzophenon-oxim in Form von farb-1 normaler methanolischer Salzsäure wird mit Aceton, losen Prismen, welche bei 186 bis 187° schmelzen (AusÄther und Petroläther verdünnt. Das ausgefallene Hydro- 50 beute 66%).

chlorid wird abfiltriert und aus derselben Lösungsmittel- Zu einer auf 50° erwärmten Lösung von 33,9 g (0,15 Mol)

mischung umkristallisiert, wobei farblose Prismen er- 2-Amino-5-methyl-benzophenon-oxim in 150 ml Eisessig halten werden; F. 225 bis 226°. werden 33,8 g (0,3 Mol) Chloracetylchlorid zugesetzt. Die

Das Ausgangsmaterial kann auf folgende Weise Mischung wird 16 Stunden bei Raumtemperatur stehenerhalten werden: 55 gelassen, hierauf 30 Minuten auf 60° erhitzt und im

Zu einer auf 50° erwärmten Lösung von 70 g (0,33 Mol) Vakuum zur Trockne eingedampft. Das erhaltene Öl einer Mischung von α- und /?-0xim des 2-Aminobenzo- wird in Methylenchlorid gelöst und die Lösung mit einer phenons in 400 ml Eisessig wird 74,5 g (0,66 Mol) Chlor- eiskalten, wäßrigen Natriumcarbonatlösung gewaschen, acetylchlorid zugesetzt. Die Mischung wird 14 Stunden Die Methylenchloridlösung wird getrocknet, auf ein bei Raumtemperatur stehengelassen, mit Chlorwasser- 60 geringes Volumen eingeengt, worauf man durch Zusatz stoffgas gesättigt und im Vakuum eingedampft. Nach von Äther das 2-Chlormethyl-4-phenyl-6-methyl-chin-Zusatz von Äther erhält man Kristalle von 2-Chlormethyl- azolin-3-oxyd ausfällt, welches nach Kristallisation aus 4-phenyl-chinazolin-3-oxyd, welche abfiltriert werden. einer Mischung von Methylenchlorid und Äther längliche Die Mutterlauge, welche den Rest des Reaktionsproduktes Blättchen bildet, welche bei 152 bis 153° schmelzen enthält, wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand 65 (Ausbeute 80%).
in Methylenchlorid gelöst und mit eiskalter Natrium- τ> i_SDi_ei 14

carbonatlösung gewaschen. Die organische Lösung wird

getrocknet, zu einem geringen Volumen eingeengt und Eine Suspension von 10 g 2-Chlormethyl-4-phenyl-

mit Petroläther verdünnt, wobei eine weitere Menge des 6,7-dimethyl-chinazolin-3-oxyd in 100 ml 35%igem me-Reaktionsproduktes erhalten wird. Aus einer Mischung 70 thanolischem Methylamin wird 16 Stunden bei Raum

Ii 12

temperatur gerührt. Das ausgeschiedene 2-Methylamino- nolisches Methylamin eingetragen, wobei nach 20 Minuten

5-phenyl-7,8-dimethyl■'3H-lv4-benzodiazepin-4-oxydwird eine vollständige Lösung erhalten wird. Diese wird nach

abfiltriert und aus Aceton kristallisiert, wobei leicht- 2 Stunden im Vakuum eingedampft und der Rückstand

gelblichgefärbte Prismen erhalten werden, welche bei mit Wasser und Äther versetzt. Die abgeschiedenen

259 bis 261° schmelzen (Ausbeute 95°/₀). 5 Kristalle werden abfiltriert und liefern nach Umkristalli-

Die erhaltene Base wird in einer äquivalenten Menge sation aus. einer Mischung von Äthanol und Petroläther

lnormaler methanolischer Salzsäure'gelöst, die Lösung 2-Methylammo-5-(4'-methoxyphenyI)-3H-l,4-benzo-

im Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt und mit diazepin-4-oxyd in Form von farblosen Prismen, welche

Aceton verdünnt. Man erhalt 2-Methylamino-S-phenyl- bei 251 bis 252° schmelzen (Ausbeute 67%).

y^-dimethyl^SH-l^-benzodiazepin-^oxyd-hydrochlorid ίο· Eine Lösung der erhaltenen Base in einer äquivalenten

in Form von farblosen Prismen, welche abfiltriert und mit Menge von lnormaler methanolischer Salzsäure wird im

Wasser und Äther gewaschen werden; Schmelzpunkt Vakuum eingedampft und der Rückstand aus einer

230 bis 231°. geringen Menge von Methanol mit einem Zusatz von

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt Aceton und Äther kristallisiert. Man erhält das Hydro-

werden: ¹O chlorid von 2-Methylarnino-5-(4'-methoxyphenyl)-3H-

Eine Lösung von 70 g 2-Amino-4,5-dimethyl-benzo- l,4-benzodiazepin-4-oxyd als farblose Rosetten von

phenon und 70 g Hydroxylamin-hydrochlorid in 120 ml Platten, welche bei 218 bis 219° schmelzen.

Pyridin und 400 ml Alkohol wird 3 Stunden unter Das Ausgangsmaterial kann auf folgende Weise

Rückfluß erhitzt. Die Mischung wird hierauf im Vakuum hergestellt werden:

eingeengt, mit etwas Wasser verdünnt und gekühlt. 20 Eine Mischung von 82 g 2-Amino-4'-methoxy-benzo-Nach Kratzen an der Wand setzt Kristallisation ein; phenon, 90 g Hydroxylamin-hydrochlorid, 150 ml Pyridin worauf man eine weitere Menge Wasser hinzufügt. Die und 400 ml Alkohol wird 16 Stunden unter Rückfluß erMischung wird 20 Stunden auf 5° gekühlt und hierauf hitzt. Die Mischung wirdhierauf zur Trockene eingedampft die ausgeschiedenen Kristalle abfiltriert. Das erhaltene und mit Wasser und Äther verdünnt. Die wäßrige Schicht rohe 2-Amino-4,5-dimethyl-b"enzophenon-a-oxim erweicht 25 wird abgetrennt und verworfen. Die ätherische Schicht bei 120° und schmilzt bei 173 bis 177°. Eine größere wird einige Male mit Wasser gewaschen, abgetrennt und Menge des rohen Oxims wird aus einer Mischung von mit Petroläther verdünnt. Das auskristallisierte Re-Dioxan und Petroläther urnkristalh'siert. Die ausge- aktionsprodukt wird nach 2 Tagen abfiltriert und aus schiedenen Prismen, welche bei 180° schmelzen, werden siedendem Methanol unter Zusatz von Kohle umkristalliabfiltriert. Nach Urnkristallisation aus einer Mischung 30 siert. Die heiße Lösung wird filtriert und eingeengt, wobei von Äther und Petroläther werden schwaehgelbliche 2-Amino-4'-methoxy-benzophenon-oxim in Form von Prismen erhalten, welche bei 183 bis 184° schmelzen farblosen Prismen ausfällt, welche, aus Methanol um-(Ausbeute 95%). kristallisiert, einen Schmelzpunkt von 123 bis 126°

Die Dioxan-Petroläther-Mutterlauge wird im Vakuum aufweisen (Ausbeute 96%).

eingedampft und der Rückstand aus Äther mit einem 35 Zu einer auf 50° erwärmten Lösung von 48,4 g (0,2 Mol) Zusatz von Petroläther kristallisiert. Das sich aus- 2-Amino-4'-methoxy-benzophenon-oxim in 500 ml Essigscheidende Gemisch von Prismen und Nadeln wird säure werden 47,4 g (0,42 Mol) Chloracetylchlorid zugeabfiltriert und mechanisch getrennt. Die Nadeln werden setzt. Die Mischung wird 72 Stunden bei Raumtemperatur aus einer Mischung von Äther und Petroläther um- stehengelassen, wobei gelbe Prismen des Hydrochlorids kristallisiert, wobei 2-Ammo-4,5-o^methyl-benzophenon- 40 von 2-Chlormethyl-4-(4'-methoxyphenyl)-chinazolinjS-oxim in Form von leichtgelblichgefärbten Nadeln 3-oxyd ausfallen, welche abfiltriert werden; Schmelzpunkt erhalten werden; F. 124 bis 125°. 175 bis 177° (Ausbeute 57%).

Zu einer Lösung von 7,2 g 2-Arnino-4,5-dimethyl- Die freie Base erhält man durch Suspendieren des benzophenon-oxim (30 Millimol) in 300 ml Äther werden Hydrochlorids in Methylenchlorid und Behändem der unter Rühren 50 ml Wasser und hierauf unter Eis- 45 Suspension mit einem Überschuß einer verdünnten, kühlung von außen 2,5 ml (33 Millimol) Chloracetyl- eiskalten, wäßrigen Natriumhydroxydlösung. Die Mechlorid und 11 ml 3n-Natronlauge derart zugefügt, daß thylenchloridlösung wird abgetrennt, getrocknet, im die Lösimg neutral bleibt. Man erhält als reines Reaktions- Vakuum eingeengt und der Rückstand aus Methylenprodukt 2- Chloracetamido -4,5-dimethyl-benzophenon- chlorid mit einem Zusatz von Petroläther umkristallisiert, oxim, welches abfiltriert wird. Die Ätherschicht wird 50 Man erhält 2-Chlormethyl-4^(4'-methoxyphenyl)-chinabgetrennt und im Vakuum eingedampft und der Rück- azolin-3-oxyd; F. 179 bis 180°.

stand aus einer Mischung von Dioxan und Petroläther Nach Entfernung des 2-Chlormethyl-4-(4'-methoxy-

umkristanisiert; F. 182 bis 183° (Ausbeute 83%). phenylJ-chinazohn-S-oxyd-hydrochlorids wird die essig-

Zu einer auf 50° erwärmten Lösung von 30 g (0,125 Mol) saure Mutterlauge im Vakuum zur Trockene eingedampft,

einer Mischung von α- und /?-0xim des 2-Amino-4,5-di- 55 der Rückstand in Methylenchlorid gelöst und mit eiskalter

methyl-benzophenons in 300 ml Eisessig werden 18,8 ml Natriumcarbonatlösung gewaschen. Die Methylenchlorid-

(0,25 Mol) Chloracetylchlorid zugesetzt. Die Mischung lösung wird getrocknet und im Vakuum eingeengt,

wird 14 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen Das sich aus dieser Lösung abscheidende, kristallisierte

und dann im Vakuum eingedampft. Nach Kristallisation 2-Chloracetamido-4'-methoxy-benzoρhenon-oximwirdab-

aus Benzol erhält man 2-Chlormethyl-4-phenyl-6,7-di- 60 nitriert und schmilzt bei 167 bis 169°. Man verwandelt

■methyl-cninazolin-3-oxyd in Form von gelben Nadeln dieses -Produkt in das Hydrochlorid des 2-Chlormethyl- oder Prismen, welche bei 169 bis 170° schmelzen (Aus- 4-(4'-methoxyphenyl)-chinazonn-3-oxydsdurchBehandehi

beute 69%). mit Chlorwasserstoffgas in einer Eisessiglösung.

Dasselbe Produkt erhält man durch Behandeln einer .

Lösung von 2-CUoracetamido-4,5-oinethyl-benzophenon- 65 Beispiel Ib

oxim in Eisessig mit Chlorwasserstoff. Eine Suspension von 25 g 2-Chlormethyl-4-(4'-chlor-

^ . ·_1ις phenyl)-6,7-dimethyl-chinazoHn-3-oxydin250ml30%igem

Beispiel 15 methanolischem Methylamin wird 15 Stunden bei Raum-■ 15 g 2-Chlormethyl-4-(4'-Jnethoxy-phenyl)-chinazol·in- temperatur gerührt. Das ausgeschiedene 2-Methylamino-3-oxyd werden unter Rühren in 150 ml 35%iges metha- 70 5-(4'-chlorphenyl)-7,8-dimethyl-3H-l,4-benzodiazepin-

ι uyo

4-oxyd wird abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert ; F. 258 bis 259° (Ausbeute 70%).

Die erhaltene Base wird in der 20fachen Menge von Methanol suspendiert und durch Zusatz einer äquivalenten Menge von lnormaler methanolischer Salzsäure gelöst. Die Lösung wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus einer geringen Menge von Wasser mit einem Zusatz von Äthanol, Aceton und Äther umkristallisiert. Man erhält 2-Methylamino-5-(4'-chlorphenyl)-7,8-dimethyl-3H-l,4-benzodiazepin-4-oxyd-hydrochlorid in Form von farblosen Nadeln, welche bei 247 bis 248° schmelzen.

Das Ausgangsmaterial kann auf folgende Weise hergestellt werden:

Eine Mischung von 130 g 2-Amino-4,5-dimethyl-4'-chlor-benzophenon, 130 g Hydroxylamin-hydrochlorid, 700 ml Alkohol und 240 ml Pyridin wird 17 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wird im Vakuum auf ein geringes Volumen eingedampft, mit Wasser verdünnt und abermals eingedampft, um die größte Menge des Pyridins zu entfernen. Nach Zusatz von Benzol filtriert man den ausgeschiedenen Teil des Reaktionsproduktes ab. Die Benzolschicht wird hierauf vom Wasser getrennt, getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man aus einer Mischung von Äther und Petroläther und erhält eine weitere Menge des Reaktionsproduktes. Nach Umkristallisation aus Äther und Petroläther schmelzen die erhaltenen farblosen Nadeln von 2-Amino-4,5-dimethyl-4'-chlor-benzophenonoxim bei 156 bis 157° (Ausbeute 83%).

Zu einer auf 50° erwärmten Lösung von 90 g (0,33 Mol) 2-Amino-4,5- dimethyl - 4' - chlor - benzophenon - oxim in 500 ml Eisessig werden 74,5 g (0,66 Mol) Chloracetylchlorid zugesetzt. Die Mischung wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und hierauf ¹Z₂ Stunde Chlorwasserstoff eingeleitet. Die Lösung wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand in Methylencblorid gelöst und mit eisicalter Natriumcarbonatlösung gewaschen. Die methylenchloride Lösung wird getrocknet, im Vakuum auf ein geringes Volumen eingeengt, mit Aceton verdünnt und bei Atmosphärendruck eingedampft, um die größte Menge des Methylenchlorids zu entfernen. Das in Form von Prismen kristallisierende Reaktionsprodukt liefert nach dem Umkristallisieren aus Aceton 2-Chlormethyl-4-(4'-chlorphenyl)-6,7-dimethyl-chinazolin-3-oxyd; F. 192 bis 193° (gelbe Prismen; Ausbeute 81 %).

Beispiel 17

100 g 6-Chlor-2-chlormethyl-4-phenyl-chinazolin-3-oxyd-hydrochlorid werden langsam zu 403 ml methanolischem Methylamin (14 Volumprozent) bei —20° unter äußerer Kühlung zugesetzt. Innerhalb von 3 bis 4 Minuten steigt die Temperatur des Reaktionsgemisches auf —8°, fällt hierauf innerhalb 5 Minuten auf —10° und schließlich wieder auf —20°. Diese Temperatur hält man hierauf während einer Stunde aufrecht. Sodann entfernt man das Kältebad und läßt die Temperatur langsam auf Raumtemperatur ansteigen. Man rührt die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur über Nacht, filtriert und

wäscht zweimal mit 50 ml Methanol und zweimal mit ml Petroleumäther. Nach dem Trocknen erhält man g (77,5%) 7-Chlor-2-methylamino-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin-4-oxyd vom Schmelzpunkt228 bis230°.

Beispiel 18

48,5 kg Methylamin werden in 29 kg Methanol bei —7,5° gelöst. Die erhaltene Lösung wird im Verlaufe einer Stunde mit 87,5 kg o-Chlor^-chlormethyM-phenylchinazolin-3-oxyd-hydrochlorid versetzt. Dabei steigt die Temperatur auf 42° und wird hierauf auf 28 bis 30° gesenkt. Man rührt die Mischung über Nacht, zentrifugiert, wäscht mit Methanol und Wasser und trocknet hierauf. Man erhält 61,5 kg 7-Chlor-2-methylamin-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin-4-oxyd vom Schmelzpunkt 235°.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung von 3H-1,4-Benzodiazepin-4-oxyden der allgemeinen Formel

   NH-R,

   CH-R₁

   worin R₁ ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest, R₂ einen gegebenenfalls durch eine Nitro- oder Alkoxygruppe oder durch ein Halogenatom substituierten Phenylrest, R₃ und R₁ Wasserstoff- oder Halogenatome oder Alkylreste und R₅ ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Alkenyl-, Hydroxyalkyl- oder Alkoxyalkylgruppe bedeuten, und ihren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Chinazolin-3-oxyd der allgemeinen Formel

   worin X ein Halogenatom bedeutet, oder deren Hydrohalogenide in Gegenwart von Wasser oder einem inerten organischen Lösungsmittel mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

   H₂N-R₅

   umsetzt und gegebenenfalls das Reaktionsprodukt mit einer Säure in ein Salz überführt.

   © 009 697/497 12.60