Verfahren zur Herstellung von Chinazolin-3-oxyden Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Her stellung von Chinazolin-3-oxyden der Formel I
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worin Ri Wasserstoff oder Alkyl, R, Phenyl, durch die Nitrogruppe oder Halogen substituiertes. Phenyl oder Alkoxyphenyl, R3 und R4 Wasserstoff, Halogen oder Alkyl und X Halogen bedeuten.
Die Symbole R in der vorstehenden Formel in der Bedeutung für Alkyl umfassen Gruppen mit verzweigter und unverzweigter Kette, vorzugsweise niedere Alkylgruppen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Amyl, Isoamyl und der gleichen.
Bevorzugte Verbindungen der vorstehenden For mel sind solche, worin R1 und R4 Wasserstoff, R2 Phenyl und R, Halogen, insbesondere Chlor, be deuten.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Orthoaminobenzo- phenonoxim der Formel 1I
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mit einem a-Halogenacyl-halogenid der Formel III
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vorzugsweise mit Chloracetylchlorid, acyliert und das Produkt durch die Einwirkung von sauren Mitteln, wie Chlorwasserstoff, konzentrierter Schwefelsäure oder dergleichen, dehydratisiert,
wobei Ringschluss eintritt. Das erhaltene Reaktionsprodukt kann mit einer Säure in ein Salz übergeführt werden. Als Salzbildner eignen sich z. B. Mineralsäuren, wie Halogenwasserstoffsäur.e, Schwefelsäure, Salpeter säure, Phosphorsäure und dergleichen.
Die Ausgangsverbindungen des erfindungsge mässen Verfahrens können dadurch erhalten werden, dass man ein Orthoaminobenzophenon mit Hydroxyl- amin in das entsprechende Oxim umwandelt.
Die Verfahrensendprodukte können als Cyto- statica verwendet werden. Die Substanzen können oral oder parenteral in der Form der Base oder ihrer medizinisch verwendbaren Salze in der üblichen Form, z. B. als Tabletten, Kapseln, Pulver, Injek tionslösungen, oder dergleichen, verabreicht werden. Die Verfahrensendprodukte können ausserdem mit primären Aminen zu 3 H-1,4-Benzodiazepin-4-oxyden umgesetzt werden, die ihrerseits als Sedativa Ver wendung finden können.
In den folgenden Beispielen sind die Tempera turen in Celsiusgraden angegeben und korrigiert. <I>Beispiel 1</I> Eine Mischung von 202 g 2-Amino-5-chlor- benzophenon, 190 g Hydroxylamin-hydrochlorid, 500 ml Pyridin und 1200 ml Alkohol werden wäh rend 16 Stunden am Rückfluss erhitzt und hierauf im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rück- stand wird mit einer Mischung von Äther und Was ser behandelt.
Das Wasser wird abgetrennt und die ätherische Schicht, welche eine beträchtliche Menge von ausgeschiedenem Reaktionsprodukt enthält, wird mit etwas Wasser gewaschen und mit Petroläther verdünnt. Das als kristallisiertes Reaktionsprodukt erhaltene 2-Amino-5-chlor-benzophenon-a-oxirn wird abfiltriert und aus einer Mischung von Äther und Petroläther umkristallisiert, wobei farblose Prismen gebildet werden; Schmelzpunkt 164-167 .
Die Äther/Petroläther-mutterlauge wird einge dampft, der Rückstand in Äther gelöst und mehrere Male mit Wasser gewaschen, um alles Pyridin zu entfernen. Die ätherische Lösung wird mit Natrium sulfat getrocknet, filtriert, mit Petroläther verdünnt und während 20 Stunden bei 0 gehalten.
Die aus geschiedenen Kristalle, welche eine Mischung von a- und ss-Oxim enthalten, werden abfiltriert. Die Mutterlauge wird zu einem sirupösen Rückstand eingedampft, worauf der in diesem enthaltene kri stallisierte Niederschlag abfiltriert wird. Der abfil- trierte Niederschlag wird aus einer Mischung von Äther/Petroläther umkristallisiert, wobei Prismen von 2-Amino-5-chlor-benzophenon-ss-oxim erhalten wer den; Schmelzpunkt 129-132 .
Zu einer gerührten, auf 10-15 gekühlten Lö sung von 26,2 g (0,01 Mol) 2-Amino-5-chlor-benzo- phenon-a-oxim in 150 ml Dioxan werden 12,4 g (0,11 Mol) Chloracetylchlorid und eine äquivalente Menge 3n Natriumhydroxyd in kleinen Portionen zu gegeben. Das Chloracetylchlorid und das Natrium hydroxyd werden alternierend in solcher Weise zuge setzt, dass die Temperatur unter 15 bleibt und die Mischung neutral oder gering alkalisch ist.
Nach 30 Minuten ist die Reaktion beendet. Die Mischung wird mit Salzsäure leicht angesäuert, mit Wasser ver dünnt und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird getrocknet und im Vakuum eingedampft. Nach Zusatz von Äther zum öligen Rückstand kristallisiert das 2-Chloracetamido-5-chlor-benzophenonoxim in farblosen Blättchen aus; Schmelzpunkt 165-167 .
110 ml (1,47 Mole) Chloracetylchlorid werden zu einer auf 50 erwärmten Lösung von 172,5 g (0,7 Mol) 2-Amino-5-chlor-benzophenon-a-oxim in 1 Liter Eisessig zugesetzt. Die Mischung wird wäh rend 10 Minuten auf 50 erhitzt, hierauf bei Raum temperatur während 15 Stunden gerührt. Die ausge schiedenen gelben Prismen von 2-Chlormethyl-4- phenyl-6-chlor-chinazolin-3-oxyd-hydrochlorid wer den abfiltriert und schmelzen bei 128-150 mit Zer setzung.
Die essigsaure Mutterlauge, welche den Rest des Reaktionsproduktes enthält, wird im Vakuum ein gedampft, der Rückstand in Methylenchlorid gelöst und mit eiskalter Natriumcarbonatlösung gewaschen. Die organische Lösung wird getrocknet, im Vakuum auf ein geringes Volumen eingeengt und mit Äther und Petroläther verdünnt. Es scheiden sich feine gelbe Nadeln von 2-Chlormethyl-4-phenyl-6-chlor- chinazolin-3-oxyd aus.
Die reine Base wird ans einer Mischung von Methylenehlorid, Äther und Petrol- äther umkristallisiert und schmilzt bei 133-134 .
Eine Lösung von 1 g 2-Chloracetamido-5-chlor- benzophenonoxim in 25 ml Eisessig wird mit Chlor wasserstoffgas gesättigt. Die Mischung wird auf etwa 60 erwärmt und während 16 Stunden bei Raumtem peratur stehen gelassen. Die Mischung wird hierauf im Vakuum eingedampft; der Rückstand besteht aus reinem 2-Chlormethyl-4-phenyl-6-chlor-chinazolin- 3-oxyd.
<I>Beispiel 2</I> 24,6 g (0,1 Mol) 2-Amino-5-chlor-benzophenon- a-oxim (erhalten nach den Angaben in Beispiel 1) werden unter Erhitzen in 120 ml Eisessig gelöst. Die Lösung wird gekühlt und mit 34,2 g (0,2 Mol) a-Brompropionylchlorid versetzt, wobei die Tempe ratur bei etwa 30 gehalten wird. Die Mischung wird während 48 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen und hierauf im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst und mit eiskalter Natriumcarbonatlösung neutral gewaschen.
Die Methylenchloridlösung wird mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Nach Zusatz von Äther und Petroläther fällt 2-(a-Bromäthyl)-4- phenyl-6-chlor-chinazolin-3-oxyd in kristallisierter Form aus. Das Produkt schmilzt nach dem Umkri- stallisieren aus Methylenchlorid/Petroläther bei 183 bis 184 .
<I>Beispiel 3</I> Zu 400 g geschmolzenem 3,4-Dichlor-anilin (80 bis 100 ) werden portionsweise 600 ml Benzoyl- chlorid unter Rühren zugesetzt, wobei eine heftige Chlorwasserstoffentwicklung eintritt. Das Rühren und Erhitzen wird fortgesetzt und bei 180 werden 400g wasserfreies Zinkchlorid zugesetzt, wobei aber mals eine Chlorwasserstoffentwicklung eintritt. Die Mischung wird hierauf während 11/i Stunden auf 220-235 erhitzt, hierauf auf 120 abgekühlt und mit 1 Liter siedender 0,5n Salzsäure behandelt.
Die Mischung wird gerührt und während einiger Minuten am Rückfluss erhitzt, hierauf durch Zusatz von Eis gekühlt. Die wässerige Schicht wird dekantiert und das zurückbleibende Harz mit einem Liter siedendem Wasser behandelt. Nach Kühlung wird das Wasser dekantiert und das Harz während 72 Stunden mit einer Mischung von 2 Liter Alkohol und einem Liter konzentrierter Chlorwasserstoffsäure am Rückfluss erhitzt.
Der sich bildende kristallisierte Niederschlag wird abfiltriert und verworfen. Das Filtrat wird im Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt, worauf 300 ml Alkohol und genügend 50 /o iges Kalium hydroxyd unter Erhitzen zugesetzt werden, so dass eine alkalische Reaktion aufrechterhalten wird. Die Mischung wird gerührt und während 2 Stunden erhitzt. Der Alkohol wird teilweise abdestilliert und das Reaktionsprodukt mit Benzol extrahiert. Die Benzolschicht wird mit In Salzsäure gewaschen, bis der Zusatz von Alkali zu dem sauren Extrakt nur eine leichte Trübung verursacht.
Die Benzolschicht wird hierauf mit Wasser gewaschen, getrocknet, im Vakuum zu einem kleinen Volumen eingeengt und mit Petroläther versetzt. Das rohe Reaktionsprodukt von 2-Amino-4,5-dichlor-benzophenon wird in gelben Prismen abgeschieden. Aus einer Mischung von Alkohol und Petroläther umkristallisiert, schmilzt es bei 107-108 .
Eine Mischung von 106,5 g (0,4 Mol) 2-Amino- 4,5-dichlor-benzophenon, 108g Hydroxylamin-hydro- chlorid, 600 ml Alkohol und 200 ml Pyridin wird gerührt und während 24 Stunden am Rückfluss erhitzt. Die Mischung wird hierauf im Vakuum zu einem geringen Volumen eingedampft, mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert.
Der Ätherextrakt wird so lange mit einer geringen Menge von 1n Salz säure gewaschen, bis die Neutralisation des Säure extraktes mit Natriumhydroxyd keine Trübung ver ursacht. Der Ätherextrakt wird getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der dunkle, ölige Rückstand wird in Äthanol gelöst und die Lösung mit Wasser verdünnt, wobei ein rohes kristallisiertes Reaktions produkt erhalten wird, welches abfiltriert und durch Behandlung mit Kohle in Äther gereinigt wird. Durch Zugabe von Petroläther wird das Reaktionsprodukt in kristallisierter Form aus der Ätherlösung erhalten.
Der verdünnten Alkohol- und Äther/Petroläther- mutterlaugen werden vereinigt, im Vakuum einge dampft und unter Erhitzen in 5n Kaliumhydroxyd gelöst. Nach Kühlung fällt das Kaliumsalz des 2-Amino-4,5-dichlor-benzophenon-oxims aus. Das Salz wird abfiltriert, mit Äther gewaschen, in Wasser suspendiert und mit verdünnter Salzsäure auf pH 5 angesäuert. Das 2-Amino-4,5-dichlor-benzophenon- oxim wird mit Äther extrahiert und durch Zusatz von Petroläther ausgefällt.
Nach Umkristallisation aus einer Mischung von Äther und Pctroläther erhält man farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 150-151 .
Zu einer Lösung von 15,5 g (55,2 Minimole) 2-Amino-4,5-dichlor-benzophenon-oxim in 75 ml Essigsäure werden 8,4 ml (110,8 Millimole) Chlor- acetylchlorid zugesetzt. Die Mischung wird während 40 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen, hierauf während 30 Minuten auf 60 erhitzt und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Methy- lenchlorid gelöst, mit einer Mischung von 3n Natrium- carbonat und Eis gewaschen, mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum auf eine kleines Volumen eingeengt.
Nach Zusatz von Äther und Petroläther kristallisiert das 2-Chlormethyl-4-phenyl-6,7-dichlor- chinazolin-3-oxyd in feinen gelblichen Nadeln, welche nach Umkristallisation aus einer Mischung von Methylenchlorid, Äther und Petroläther einen Schmelzpunkt von 159-160 aufweisen.
<I>Beispiel 4</I> Eine Mischung von 66 g 2-Amino-5-brom-benzo- phenon, 66g Hydroxylamin-hydrochlorid, 350 ml Alkohol und 120 ml Pyridin wird während 20 Stun den am Rückfluss erhitzt, hierauf im Vakuum zu einem kleinen Volumen eingedampft. Man setzt zu der Mischung Wasser, Äther und Petroläther zu, wobei sich Kristalle bilden, welche nach einigen Stunden abfiltriert werden. Nach Stehen während einiger Tage wird eine zweite Ausbeute von ausge schiedenen Kristallen erhalten, welche abfiltriert wer den.
Das erhaltene kristallisierte 2-Amino-5-brom- benzophenon-oxim wird aus Äther umkristallisiert und bildet farblose Prismen vom Schmelzpunkt 192 bis 193 .
Zu einer auf 50 erwärmten Suspension von 20;3 g (70 Millimole) 2-Amino-5-brom-benzophenon- oxim in 100 ml Essigsäure werden 15,8 g (140 Milli- mole) Chloracetylchlorid zugesetzt. Man. lässt die Lösung während 48 Stunden bei Raumtemperatur stehen.
Die Reaktionsmischung, welche grosse Prismen des Hydrochlorides von 2-Chlormethyl-4-phenyl-6- brom-chinazolin-3-oxyd enthält, wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand in Methylenchlorid ge löst und durch Schütteln mit einer eiskalten Lösung von Natriumcarbonat neutralisiert. Die Methylen- chloridphase wird abgetrennt, getrocknet, im Vakuum zu einem kleinen Volumen eingeengt und mit Petrol- äther versetzt.
Das in Form von Nadeln kristallisierte 2 - Chlormethyl-4-phenyl-6-brom - chinazolin - 3 - oxyd wird aus Aceton umkristallisiert und schmilzt bei 189 bis 190 .
<I>Beispiel S</I> Zu einer auf 50 erwärmten Lösung von 70 g (0,33 Mol) einer Mischung von a- und ss-Oximen des 2-Aminobenzophenons in 400 ml Eisessig wird 74,5 g (0,66 Mol) Chloracetylchlorid zugesetzt. Die Mi schung wird während 14 Stunden bei Raumtempe ratur stehen gelassen, mit Chlorwasserstoffgas ge sättigt und im Vakuum eingedampft. Nach Zusatz von Äther erhält man Kristalle von 2-Chlormethyl-4- phenyl-chinazolin-3-oxyd, welche abfiltriert werden.
Die Mutterlauge, welche den Rest des Reaktionspro duktes enthält, wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand in Methylenchlorid gelöst und mit eis kalter Natriumcarbonatlösung gewaschen. Die orga nische Lösung wird getrocknet, zu einem geringen Volumen eingeengt und mit Petroläther verdünnt, wobei eine zusätzliche Menge des Reaktionsproduktes erhalten wird.
Aus einer Mischung von Methylen- chlorid und Petroläther .umkristallisiert bildet das 2-Chlormethyl-4-phenyl-chinazolin-3-oxyd gelbe Na deln, welche bei 160-161 schmelzen.
<I>Beispiel 6</I> Eine Mischung von 90 g rohem 2-Amino-5- methyl - benzophenon, 90 g Hydroxylamin - hydro- chlorid, 50 ml Pyridin und 400 ml Alkohol werden während 16 Stunden am Rückfluss erhitzt und hierauf im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit etwas Methanol, Wasser, Äther und Petroläther ver setzt. Man rührt die Mischung, wobei sich eine grössere Menge eines kristallisierten Niederschlages bildet.
Die Kristalle werden abfiltriert und mit einer Mischung von Äther und Petroläther gewaschen. Die Äther/Petrolätherschicht des Filtrates wird abge trennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus Äther und Petroläther kristallisiert und liefert nach Kristalli sation aus einer Mischung von Äthanol und Petrol- äther reines 2-Amino-5-methyl-benzophenon-oxim in Form von farblosen Prismen, welche bei 186 bis 187 schmelzen.
Zu einer auf 50 erwärmten Lösung von 33,9 g (0,15 Mol) 2 Amino-5-methyl-benzophenon-oxim in 150 ml Eisessig werden 33,8g (0,3 Mol) Chlor- acetylchlorid zugesetzt. Die Mischung wird während 16 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen, hierauf während 30 Minuten auf 60 erhitzt und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das erhaltene Öl wird in Methylenchlorid gelöst und die Lösung mit eiskaltem, wässerigem Natriumcarbonat gewaschen.
Die organische Lösung wird getrocknet, auf ein Ge ringes Volumen eingeengt, worauf man durch Zusatz von Äther das 2-Chlormethyl-4-phenyl-6-methyl- chinazolin-3-oxyd ausfällt, welches nach Kristallisa tion aus einer Mischung von Methylenchlorid und Äther längliche Blättchen bildet, welche bei 152 bis 153 schmelzen.
<I>Beispiel 7</I> Eine Lösung von 70 g 2-Amino-4,5-dimethyl- benzophenon und 70 g Hydroxylamin-hydrochlorid in 120 ml Pyridin und 400 ml Alkohol wird wäh rend 3 Stunden am Rückfluss erhitzt. Die Mischung wird hierauf im Vakuum eingeengt, mit etwas Wasser verdünnt und gekühlt. Nach Kratzen an der Wand setzt Kristallisation ein, worauf man eine zusätzliche Menge Wasser hinzufügt.
Die Mischung wird wäh rend 20 Stunden auf 5 gekühlt und hierauf die ausgeschiedenen Kristalle abfiltriert. Das erhaltene rohe 2-Amino-4,5-dimethyl-benzophenon-a-oxim er weicht bei 120 und schmilzt bei 173-177 . Eine grössere Menge des rohen Oxims wird aus .einer Mi schung von Dioxan und Petroläther umkristallisiert. Die ausgeschiedenen Prismen, welche bei 180 schmelzen, werden abfiltriert. Nach Umkristallisation aus einer Mischung von Äther und Petroläther wer den schwach gelbliche Prismen erhalten, welche bei 183-184 schmelzen.
Die Dioxan/Petroläther-mutterlauge wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Äther mit einem Zusatz von Petroläther kristallisiert. Das sich ausscheidende Gemisch von Prismen. und Nadeln wird abfiltriert und mechanisch getrennt. Die Nadeln werden aus einer Mischung von Äther und Petrol- äther umkristallisiert, wobei 2-Amino-4,5-dimethyl- benzophenon-ss-oxim in Form von leicht gelblich ge färbten Nadeln mit dem Schmelzpunkt von 124 bis 125 erhalten werden.
Zu einer gerührten Lösung von 7,2g 2-Amino- 4,5-dimethyl-benzophenon-oxim (30 Minimole) in 300 m1 Äther werden 50 ml Wasser und hierauf alternierend, unter äusserlicher Eiskühlung 2,5 ml (33 Millimole) Chloracetylchlorid und 11 ml 3nNa- triumhydroxyd derart zugefügt, dass die Lösung neu tral bleibt. Man erhält als reines Reaktionsprodukt 2-Chloracetamido- 4,5 - dimethyl-benzophenon-oxim, welches abfiltriert wird.
Die Ätherschicht wird ab getrennt und im Vakuum eingedampft und der Rück stand aus einer Mischung und Dioxan und Petrol- äther umkristallisiert; Schmelzpunkt 182-183 .
Zu einer auf 50 erwärmten Lösung von 30 g (0,125 Mol) einer Mischung von a- und i3-Oximen des 2-Amino-4,5-dimethyl-benzophenons in 300 ml Eisessig werden 18,8 ml (0,25 Mol) Chloracetyl- chlorid zugesetzt. Die Mischung wird während 14 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen und im Vakuum eingedampft. Nach Kristallisation aus Benzol erhält man 2-Chlormethyl-4-phenyl-6,7-di- methyl-chinazolin-3-oxyd in Form von gelben Nadeln oder Prismen, welche bei 169-170 schmelzen.
Dasselbe Produkt erhält man durch Behandeln einer Lösung von 2-Chloracetamido-4,5-dimethyl- benzophenon-oxim in Eisessig mit Chlorwasserstoff. <I>Beispiel 8</I> Eine Mischung von 82g 2-Amino-4'-methoxy- benzophenön, 90 g Hydroxylamin - hydrochlorid, 150 ml Pyridin und 400 ml Alkohol wird während 16 Stunden am Rückfluss erhitzt. Die Mischung wird hierauf zur Trockne eingedampft und mit Wasser und Äther verdünnt. Die wässerige Schicht wird abgetrennt und verworfen.
Die ätherische Schicht wird einige Male mit Wasser gewaschen, abgetrennt und mit Petrol- äther verdünnt. Das auskristallisierte Reaktionspro dukt wird nach 2 Tagen abfiltriert und durch Behand lung mit Kohle und siedendem Methanol gereinigt. Die heisse Lösung wird filtriert und eingeengt, wobei 2-Amino-4'-methoxy-benzophenon-oxim in Form von farblosen Prismen ausfällt, welche aus Methanol um kristallisiert einen Schmelzpunkt von 123-126 auf weisen.
Zu einer auf 50 erwärmten Lösung von 48,4 g (0,2 Mol) 2-Amino-4'-methoxy-benzophenon-oxim in 500 ml Essigsäure werden 47,4 g (0,42 Mol) Chlor- acetylchlorid zugesetzt. Die Mischung wird während 72 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen, wobei gelbe Prismen des Hydrochlorids vom 2-Chlor- methyl-4-(4'-methoxyphenyl)-chinazolin-3-oxyd aus fallen, welche abfiltriert werden; Schmelzpunkt 175 bis 177 .
Die freie Base erhält man durch Suspendieren des Hydrochlorids in Methylenchlorid und Behandeln mit einem überschuss einer verdünnten eiskalten wässe rigen Natriumhydroxydlösung. Die Methylenchlorid- lösung wird abgetrennt, getrocknet, im Vakuum ein geengt und der Rückstand aus Methylenchlorid mit einem Zusatz von Petroläther umkristallisiert. Man erhält 2-Chlormethyl-4-(4'-methoxyphenyl)- chinazolin-3-oxyd mit dem Schmelzpunkt von 179-180 .
Nach Entfernung des 2-Chlormethyl-4-(4'-methoxyphenyl)-chinazolin- 3-oxyd-hydrochlorids wird die essigsaure Mutterlauge im Vakuum zur Trockne eingedampft, der Rückstand in Methylen- chlorid gelöst und mit eiskalter Natriumcarbonat- lösung gewaschen. Die organische Lösung wird ge trocknet und im Vakuum eingeengt. Das sich aus dieser Lösung abscheidende kristallisierte 2-Chloracetamido-4'-methoxy-benzophenon-oxim wird abfiltriert und schmilzt bei 167-169 .
Man verwandelt dieses Produkt in das Hydrochlorid des 2-Chlormethyl-4-(4'-methoxyphenyl)- chinazolin-3-oxyds durch Behandeln mit Chlorwasserstoffgas in einer Eisessiglösung.
<I>Beispiel 9</I> Eine Mischung von 130 g 2-Amino-4,5-dimethyl- 4'-chlor-benzophenon, 130 g Hydroxylamin-hydro- chlorid, 700 ml Alkohol und 240 ml Pyridin wird während 17 Stunden am Rückfluss erhitzt. Die Mischung wird im Vakuum auf ein geringes Volumen eingedampft, mit Wasser verdünnt und abermals ein gedampft, um die grösste Menge des Pyridins zu ent fernen. Nach Zusatz von Benzol filtriert man den sich ausgeschiedenen Teil des Reaktionsproduktes ab. Die Benzolschicht wird hierauf vom Wasser getrennt, ge trocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft.
Den Rückstand kristallisiert man aus einer Mischung von Äther und Petroläther und erhält eine zusätzliche Menge des Reaktionsproduktes. Nach Umkristallisa tion aus Äther und Petroläther schmelzen die erhal tenen farblosen Nadeln von 2-Amino-4,5-dimethyl- 4'-chlor-benzophenon-oxim bei 156-157 .
Zu einer auf 50 erwärmten Lösung von -90 g (0,33 Mol) 2-Amino-4,5-dimethyl-4'-chlor-benzophenon-oxim in 500 ml Eisessig werden 74,5 g (0,66 Mol) Chlor- acetylchlorid zugesetzt. Die Mischung wird während 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und hierauf während einer halben Stunde Chlorwasserstoff einge leitet. Die Lösung wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand in Methylenchlorid gelöst und mit eiskalter Natriumcarbonatlösung gewaschen.
Die organische Lösung wird getrocknet, im Vakuum auf ein geringes Volumen eingeengt, mit Aceton verdünnt und bei Atmosphärendruck eingedampft, um die grösste Menge des Methylenchlorids zu entfernen. Das in Form von Prismen kristallisierende Reaktionspro dukt liefert nach dem Umkristallisie.ren aus Aceton 2-Chlormethyl-4-(4'-chlorphenyl)-6,7-dimethyl- chinazolin-3-oxyd mit dem Schmelzpunkt von 192-193 (gelbe Prismen).