DE2333382C3 - Verfahren zur Reinigung von 5-Phenyl-1,3-dihydro-2H-1 ^-benzodiazepin^-onderivaten - Google Patents
Verfahren zur Reinigung von 5-Phenyl-1,3-dihydro-2H-1 ^-benzodiazepin^-onderivatenInfo
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Description
!! CH1
R+ C=N
i 4—R,
in welcher Ri ein Wasserstoffatom oder einen niedermolekularen Alkylrest, R2 und R3 Wasserstoffoder
Halogenatome und R4 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Nitrogruppe bedeuten,
durch Versetzen der Lösung des rohen Benzodiazepinderivates mit einer Säure, Abfiltrieren des
ausfallenden Salzes und Freisetzen des Benzodiazepinderivates durch Zugabe einer Base, dadurch
gekennzeichnet, daß man die Lösung des rohen Benzodiazepinderivates in einem organischen
Lösungsmittel mit einer aliphatischen oder aromatisehen Sulfonsäure versetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man p-Toiuolsulfonsäure verwendet.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Methansulfonsäure verwendet.
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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Reinigung von S-Phenyl-l^-dihydro-ZH-l/t-benzodiazepin^-ontlerivaten.
Unter den Verbindungen, die zur Beseitigung von Angst- und Spannungszuständen eingesetzt werden,
nehmen 5-Phenyl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-derivate eine herausragende Stellung ein. Es ist
daher von besonderer Bedeutung, daß diese Präparate einen hohen Reinheitsgrad aufweisen.
Die technischen Verfahren zur Herstellung von 5- Phenyl-1,3-dihydro-2H-1 ^-benzodiazepin^-onen,
beispielsweise durch Kondensation von 2-(2-Brom-N-methylacetamido)-5-chlorbenzophenon
mit Ammoniak in alkoholischer Lösung (vgl. deutsche Patentschrift 11 36 709) oder durch Behandlung eines i-Alkyl-2-aminomethyl-S-phenyl-S-chlorindols
mit Chromsäure (vgl. H. Yamamoto und Mitarbeiter,Chemische Berichte
101. 4245 [1968]), liefern Rohprodukte, die Verunreinigungen enthalten, deren Abtrennung schwierig ist, so
daß ein technisch einfach durchführbares Reinigungsverfahren von großem Interesse ist. Auch das in der
nicht vorveröffentlichten DT-OS 22 21 536 vorgeschlagene Verfahren, das von den Erfindern der vorliegenden
Erfindung entwickelt wurde und durch die Oxydation eines 5-Phenyl-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepins, das
in 2-Stellung eine substituierte Methylgruppe trägt, mittels beispielsweise Chromsäure oder Kaliumpermanganat
gekennzeichnet ist, kann zu Produkten führen, die noch geringe Verunreinigungen enthalten.
In der US-PS 3102 116 ist ein Verfahren zur
Reinigung von rohem i-Methyl-S-phenyl-y-chlor-l^-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on
beschrieben, in welchem das Rohprodukt in verdünnter Salzsäure gelöst, und die filtrierie Lösung mit Salpetersäure oder
Schwefelsäure versetzt wird Das unlösliche Säureadditionsprodukt wird abgetrennt, in Gegenwart von
Alkohol mit Ammoniaklösung unter Erwärmen in Lösung gebracht und mit Kohle behandelt; der nach
Abkühlen sich ausscheidende Kristallbrei wird danach aus Äthanol umkristallisiert.
Nach diesem Verfahren ist es jedoch äußerst schwierig, die Verunreinigungen vollständig abzutrennen
und ein farbloses Produkt zu erhalten. Außerdem ist dieses Verfahren technisch umständlich durchzuführen.
Nach einem weiteren Verfahren (vgl. DT-OS 19 06 262) wird das Rohprodukt ebenfalls in verdünnter
Salzsäure gelöst, die Lösung durch Zugabe einer Base teilweise neutralisiert und nach dem Abfiltrieren sich
abscheidender Verunreinigungen das Benzodiazepinderivat durch weitere Basenzugabe ausgefällt. Das
dabei erhaltene Produkt wird abfiltriert und duich Umkristallisation und Behandlung mit Kohle weiteren
Reinigungsstufen unterworfen.
Dieses Verfahren hat den Nachteil, daß versucht wird, aus salzsaurer wäßriger Lösung durch stufenweise
Neutralisation zuerst Verunreinigungen und anschließend das Produkt aus der gleichen Lösung zu fällen.
Dabei ist es jedoch unvermeidlich, daß bei der ersten Fällung in Lösung bleibende Verunreinigungen bei der
nachfolgenden Ausfällung der Substanz mitabgeschieden werden und den weiteren Verlauf des Reinigungsprozesses schwierig gestalten.
Es wurde nun ein neues Verfahren gefunden, welches in einfacher Weise und technisch gut durchführbar für
die Reinigung von rohen 5-Phenyl-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-derivaten
verwendet werden kann.
Die rohen Basen, die bei den Synthesen anfallen, enthalten neben den im Verlauf der Synthese gebildeten
Verunreinigungen auch noch Begleitstoffe, die von den Ausgangsmaterialien mitgeschleppt wurden, so beispielsweise
2-Alkylaminobenzophenone, welche nach den bisher bekannten Reinigungsverfahren nur schwierig
abtrennbar sind. Das neue Verfahren beruht nun auf der Tatsache, daß diese und andere den Rohbasen
anhaftende Verunreinigungen bei der Fällung der Basen mit aliphatischen oder aromatischen Sulfonsäuren in
organischen Lösungsmitteln in Lösung bleiben.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Reinigung von 5-Phenyl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-derivaten
der allgemeinen Formel
R1
N — C
CH2
C=N
in welcher Ri ein Wasserstoffatom oder einen niedermolekularen
Alkylresl, R2 und R3 Wasserstoff- oder
Halogenatome und R4 ein Wasserstoff- oder Halogen-
atom oder eine Nitrogruppe bedeuten, durch Versetzen der Lösung des rohen Benzodiazepinderivates mit einer
Säure, Abfiltrieren des ausfallenden Salzes und Freisetzen des Benzodiazepinderivates durch Zugabe einer
Base ist nun dadurch gekennzeichnet, daß man die Lösung des rohen Benzodiazepinderivates in einem
organischen Lösungsmittel mit einer aliphatischen oder aromatischen Sulfonsäure versetzt
Das neue Verfahren besteht darin, daß man beispielsweise rohes l-Methyl-S-phenyl^-chlor-M-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on,
welches durch Oxydation eines 7-Chlor-l-methyl-5-phenyl-2,3-dihydrolH-1,4-benzodiazepin-derivates,
das in 2-Steilung eine substituierte Methylengruppe trägt, hergestellt wurde,
in einem organischen Lösungsmittel löst und die Lösung mit der berechneten Menge einer aliphatischen oder
aromatischen Sulfonsäure versetzt. M;an erhält gut kristallisierende Säureadditionssalze, die sich aus
organischen Lösungsmitteln, wie Isopropanol oder Äthanol, Umkristallisieren lassen, so daß Verunreinigungen,
wie 2- Alkylaminobenzophenone, in Lösung bleiben.
Als aliphatische oder aromatische Sulfonsäuren können unsubstituierte oder substituierte aromatische
sowie aliphatische Sulfonsäuren, beispielsweise Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäuren, Dimethylbenzolsulfonsäuren,
Isopropylbenzolsulfonsäure, Halogenbenzolsulfonsäuren. Naphthalinsulfonsäuren, Methan-, Äthan-,
Propan-, Butan-, Pentan- oder Hexansulfonsäure, Verwendung finden. Als besonders geeignet haben sich
Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und Methansulfonsäure
erwiesen. Geeignete organische Lösungsmittel zur Salzfällung sind beispielsweise Alkohole, wie
Isopropanol. Äthanol, Ketone, wie Aceton, Methylisobutylketon, Essigsäureäthylester, Chloroform oder Benzol.
Die Sulfonsäure kann in stöchiometrischen Mengen oder auch im Überschuß eingesetzt werden. Aus den
gereinigten sulfonsäuren Salzen kann man die Benzodiazepin-2-one auf an sich bekannte Weise erhalten,
indem man die sulfonsäuren Benzodiazepinderivate mit einer Base behandelt und die Benzodiazepinone mit
einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Benzol oder Toluol
extrahiert, das Lösungsmittel abdestilliert und das erhaltene Produkt gegebenenfalls aus Isopropanol oder
Äthanol umkristallisiert. Als Basen können beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat,
Kaliumcarbonat, Bariumhydroxid oder Ammoniak verwendet werden. Diese Basen werden in Form einer
wäßrigen Lösung verwendet.
Die Vorteile dieses Verfahrens liegen darin, daß man
mühelos farblose Produkte von hoher Reinheit erhalten kann, was bei den oben angeführten Verfahren nur sehr
schwierig zu erreichen ist.
Die nachstehend aufgeführten Beispiele erläutern die Erfindung.
Eine Lösung von 5 g rohem gelben i-Mcthyl-5-phenyl-7-chIor-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on
in 50 ml Aceton wird unter Rühren mit einer Lösung von 2,95 g p-Toluolsulfonsäure in 20 ml Aceton versetzt
Nach 30 Minuten wird der Niederschlag abfiltriert und mit Aceton ausgewaschen. Man erhält 6,62 g p-toluolsulfonsaures
Salz vom Schmelzpunkt 233 bis 235° C, das aus Äthanol umkristallisiert werden kann, wobei der
ίο Schmelzpunkt nicht mehr verändert wird. Das Salz wird
mit 100 ml Chloroform und 30 ml 5%iger Natronlauge gerührt, die Chloroformphase abgetrennt, über Na2SO4
getrocknet und im Vakuum eingedampft Der Rückstand wird aus Isopropanol kristallisiert Man erhält
3,7 g dünnschichtchromatographisch reines l-Methyl-5-phenyl-7-ch!or-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on
in Form farbloser Kristalle vom Schmelzpunkt 131 bis
133° C.
Eine Lösung von 2,8 g rohem gelben l-Methyl-5-phe-
nyl-7-chlor-1,3-dihydro-2H -1,4-benzodiazepin-2-on in
30 ml Aceton wird mit einer Lösung von 0,6 ml Methansulfonsäure in 10 ml Äther versetzt. Nach
30 Minuten wird der Niederschlag abfiltriert. Man erhält 3,6 6 f methansulfonsaures Salz, das aus Isopropa-
- nol umkristallisiert einen Schmelzpunkt von 227 bis
2280C hat. Aus dem Salz erhält man auf die in Beispiel 1
angegebene Weise 1,7 g reines 1-Methyl-5-phenyl-7-chlor-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on
in Form farbloser Kristalle vom Schmelzpunkt 131 bis 133° C.
Auf die in den Beispielen beschriebene Weise wurden noch die folgenden Verbindungen gereinigt.
7-Nitro-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on.
Schmelzpunkt des p-toluolsulfonsauren
Salzes: 240 bis 244° C.
Schmelzpunkt des p-toluolsulfonsauren
Salzes: 240 bis 244° C.
1-Methyl-7-chlor-5-(2-chlorphenyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on.
Schmelzpunkt des p-toluolsulfonsauren
Salzes: 219 bis 221°C.
Schmelzpunkt des p-toluolsulfonsauren
Salzes: 219 bis 221°C.
l-Meihyl-7 fluor-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on.
Schmelzpunkt des p-loluolsulfonsauren
Salzes: 179 bis 181°C.
Schmelzpunkt des p-loluolsulfonsauren
Salzes: 179 bis 181°C.
7-Chlor-5-phenyl-l,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on.
Schmelzpunkt des p-toluolsulfonsauren
Salzes: 275 bis 2780C.
Schmelzpunkt des p-toluolsulfonsauren
Salzes: 275 bis 2780C.
Alle aus den obigen sulfonsäuren Salzen gewonnenen Basen zeigten die in der Literatur beschriebenen
Schmelzpunkte.
Claims (1)
1. Verfahren zur Reinigung von 5-Phenyl-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-derivaten
der augemeinen Formel
R1 O
N-C
Priority Applications (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19732333382 DE2333382C3 (de) | 1973-06-30 | Verfahren zur Reinigung von 5-Phenyl-1,3-dihydro-2H-1 ^-benzodiazepin^-onderivaten | |
| NL7406467A NL7406467A (nl) | 1973-06-30 | 1974-05-14 | Werkwijze voor het zuiveren van 1,4-benzodia- zepine-2-on-derivaten. |
| CH761374A CH605836A5 (de) | 1973-06-30 | 1974-06-04 | |
| CA203,486A CA1020553A (en) | 1973-06-30 | 1974-06-26 | Processes for purification of derivatives of 1,4-benzodiazepin-2-one |
| AT537874A AT339319B (de) | 1973-06-30 | 1974-06-28 | Verfahren zur reinigung von 5-phenyl-1,3-dihydro- 2h,1,4 -benzodiazepin-2-on-derivaten |
| DK348574A DK136955C (da) | 1973-06-30 | 1974-06-28 | Fremgangsmaade til rensning af5-phenyl-1,3-dihydro-2h-1,4-benzodiazepin-2-on-forbindelser |
| JP7526174A JPS5315071B2 (de) | 1973-06-30 | 1974-07-01 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19732333382 DE2333382C3 (de) | 1973-06-30 | Verfahren zur Reinigung von 5-Phenyl-1,3-dihydro-2H-1 ^-benzodiazepin^-onderivaten |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2333382A1 DE2333382A1 (de) | 1975-01-16 |
| DE2333382B2 DE2333382B2 (de) | 1976-05-26 |
| DE2333382C3 true DE2333382C3 (de) | 1977-02-03 |
Family
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