DE2065893C2 - In 5-Stellung halogenphenylsubstituierte 2-(2-Acetylhydrazino-7-Chlor-3H-1,4-benzodiazepine - Google Patents

In 5-Stellung halogenphenylsubstituierte 2-(2-Acetylhydrazino-7-Chlor-3H-1,4-benzodiazepine

Info

Publication number
DE2065893C2
DE2065893C2 DE19702065893 DE2065893A DE2065893C2 DE 2065893 C2 DE2065893 C2 DE 2065893C2 DE 19702065893 DE19702065893 DE 19702065893 DE 2065893 A DE2065893 A DE 2065893A DE 2065893 C2 DE2065893 C2 DE 2065893C2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
chloro
acetylhydrazino
halophenyl
substituted
benzodiazepine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
DE19702065893
Other languages
English (en)
Other versions
DE2065893A1 (de
Inventor
Jackson Boling Galesburg Mich. Hester jun.
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pharmacia and Upjohn Co
Original Assignee
Upjohn Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US04/872,394 external-priority patent/US3987052A/en
Application filed by Upjohn Co filed Critical Upjohn Co
Priority to DE19702065893 priority Critical patent/DE2065893C2/de
Publication of DE2065893A1 publication Critical patent/DE2065893A1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2065893C2 publication Critical patent/DE2065893C2/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
    • C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
    • C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
    • C07D243/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

worin Ri ein Chloratom und R2 ein Wasserstoffatom, oder Ri und R2 ein Fluoratom bedeuten.
2. Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von l-Methyl-6-(o-chlorphenyl)- und l-Methyl-6-(2,6-difluorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a] [1,4]benzodiazepin.
15
20
25
Gegenstand der Erfindung sind in 5-Stellung halogenphenylsubstituierte 2-(2-Acetylhydrazino)-7-chlor-3H-
30
1,4-benzodiazepine der allgemeinen Formel
NH-NH- C-CH3
N =
10
(ffl)
worin Ri ein Chloratom und R2 ein Wasserstoffatom, oder Ri und R2 ein Fluoratom bedeuten, sowie deren Verwendung zur Herstellung der Endprodukte 1-Methyl-6-(o-chlorphenyl)- und l-MethyI-6-(2,6-difIuorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von l-Methyl-6-(ochlorphenyl)- und l-Methyl-6-(2,6-difluorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a] [l,4]-benzodiazepin, die Gegenstand des DE-Patents 2012190 sind und eine hervorragende sedative, tranquillisierende und/oder muskelentspannende Wirkung beim Menschen, Säugetieren und Vögeln zeigen.
Das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen (III) und zu deren Weiterverarbeitung zu den Endprodukten (IV) ist aus nachfolgendem Reaktionsschema zu ersehen, worin R] und R2 die zuvor genannten Bedeutungen besitzen:
(D
+ H2N-NH-C-CH3 (Π)
N =
NH-NH-C-CH3
(EI)
Das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen umfaßt folgende Schritte:
Kondensation des in 5-Stellung halogenphenylsubstituierten l^-Dihydro-J-chlor^H-l^-benzodiazepin^- thions der allgemeinen Formel I in einem organischen Lösungsmittel, z. B. einem Alkanol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Cyclohexanol, mit Essigsäurehydrazid II bei einer Temperatur zwischen 60 und 120° C. Man erhält so das entsprechend 5-substituierte erfindungsgemäße 2-(2-Acetylhydrazino)-7-chlor-3H-1,4-benzodiazepin (III) (daneben auch das in 6-Stellung entsprechend halogenphenylsubstituierte l-Methyl-8-chlor-4H-s-triazoio[4,3-a] [l,4]benzodiazepin (5V), das Endprodukt
Die erfindungsgemäßen Zwischenprodukte III können von den Endprodukten der allgemeinen Formel IV in üblicher Weise, z. B. durch Extraktion, Chromatographieren, Kristallisation, abgetrennt werden. Sie lassen sich in die entsprechenden Endprodukte überführen, indem man sie, gegebenenfalls in Anwesenheit der Verbindungen IV, über den Schmelzpunkt letzterer erhitzt.
Die Ausgangsmaterialien der allgemeinen Formel I sind in 5-Stellung entsprechend substituierte 1,3-Dihydro-7-chlor-2H-l,4-benzodiazepin-2-thione, die in J. Org. Chem., Band 29 (1964), Seite 231 und in der US-PS 34 22 091 beschrieben wurden; sie sind durch Umsetzung bekannter entsprechend substituierter 1,3-Dihydro-7-chlor-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one in der Wärme mit Phosphorpentasulfid in Pyridin erhältlieh.
Bei der Durchführung des Verfahrens zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird die Ausgangsverbindung I in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise einem niederen Alkanol, z. B. Methanol, Äthanol, 1- oder 2-Propanol, 1- oder 2-Butanol, auf eine Temperatur zwischen 60 und 120° C, vorzugsweise auf Rückflußtemperatur der Mischung, erhitzt, und zwar zusammen mit dem Essigsäurehydrazid II. Letzteres wird in einem 2- bis 5fachen Überschuß über die theoretisch erforderliche Menge verwendet; die Umsetzung läßt sich jedoch auch mit größeren wie auch mit kleineren Mengen durchführen. Die Reaktionsdauer beträgt 1 bis 48 Stunden. Am Ende der Umsetzung wird das Reaktionsgemisch eingedampft, wobei man ein Rohprodukt erhält, welches neben dem Endprodukt IV aus der erfindungsgemäßen Verbindung III besteht. Diese beiden Verbindungen können z. B. aufgrund ihrer unterschiedlichen Löslichkeit in organischen Lösungsmitteln, wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff und/oder Äthylacetat, getrennt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen III lassen sich in das entsprechende Endprodukt IV überführen, indem man sie 1 bis 10 Minuten über den Schmnelzpunkt letzterer erhitzt
In den nun folgenden Beispielen wird 1,3-Dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-thion abgekürzt als »DHBDA-thion« bezeichnet
Beispiel 1
2-(2-Acetylhydrazino)-5-(2,6-difluorphenyl)-7-chlor-3H-l,4-benzodiazepin
Eine Lösung aus 6,0 g (0,0186 Mol) 5-(2,6-difluorphenyl)-7-chlor-DHBDA-thion und 4,14 g (0,0558 Mol) Essigsäurehydrazid in 250 ml Äthanol wurde unter Rückfluß erhitzt. Während der ersten Stunde wurde ein Stickstoffstrom durch das Reaktionsgemisch geleitet, um den gebildeten Schwefelwasserstoff zu entfernen. Das Erhitzen wurde 18 Stunden in einer Stickstoff atmosphäre fortgesetzt Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt, der Rückstand wurde in Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels wurde die gewünschte Verbindung erhalten, die nach Umkristallisieren aus Äthanol einen Schmelzpunkt von 274-277°C aufweist
Analyse: (für Ci7HnClF2N4O)
Berechnet:
C 56,28 H 3,61 Cl 9,77 F 10,47 N 15,45
Gefunden:
C 56,02 H 3,49 Cl 9,78 F 10,62 N 15,53
Die gewünschte Verbindung kann auch erhalten werden, wenn man das Äthanol durch 1-Butanol ersetzt und das Reaktionsgemisch über einen kürzeren Zeitraum erwärmt.
Beispiel 2
2-(2-Acetylhydrazino-5-(o-chlorphenyI)-7-chIor-3H-l,4-benzodiazepin
Eine Mischung aus 1,0 g (0,0031 Mol)5-(o-Chlorphenyl)-7-chlor-DHBDA-thion, 0,8 g (0,0108 Mol) Essigsäurehydrazid und 40 ml 1-Butanol wurde unter Stickstoff 24 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Während der ersten 5 Stunden wurde Stickstoff langsam durch die Lösung geblasen. Nach dem Abkühlen und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wurde das Produkt gut mit Wasser vermischt und auf einem Filter gesammelt. Man erhielt so 0,9 g einer orangefarbenen festen Substanz; F = 210bis212°C.

Claims (1)

Patentansprüche:
1. In 5-Stellung halogenphenylsubstituierte 2-(2-Acetylhydrazino)-7-chlor-3H-l,4-benzodiazepine der allgemeinen Form ;1
NH-NH-C—CH3
R1
DE19702065893 1969-03-17 1970-03-14 In 5-Stellung halogenphenylsubstituierte 2-(2-Acetylhydrazino-7-Chlor-3H-1,4-benzodiazepine Expired DE2065893C2 (de)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19702065893 DE2065893C2 (de) 1969-03-17 1970-03-14 In 5-Stellung halogenphenylsubstituierte 2-(2-Acetylhydrazino-7-Chlor-3H-1,4-benzodiazepine

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US80793369A 1969-03-17 1969-03-17
US04/872,394 US3987052A (en) 1969-03-17 1969-10-29 6-Phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepines
DE19702065893 DE2065893C2 (de) 1969-03-17 1970-03-14 In 5-Stellung halogenphenylsubstituierte 2-(2-Acetylhydrazino-7-Chlor-3H-1,4-benzodiazepine

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE2065893A1 DE2065893A1 (de) 1976-10-07
DE2065893C2 true DE2065893C2 (de) 1982-04-08

Family

ID=42122950

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19702065893 Expired DE2065893C2 (de) 1969-03-17 1970-03-14 In 5-Stellung halogenphenylsubstituierte 2-(2-Acetylhydrazino-7-Chlor-3H-1,4-benzodiazepine

Country Status (1)

Country Link
DE (1) DE2065893C2 (de)

Also Published As

Publication number Publication date
DE2065893A1 (de) 1976-10-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE1545936B2 (de) 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-1,3dihydro-1-(3-methyl-aminopropyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on
DE1545952C3 (de) 7-ChIoM ,3-dlhydro-i -(2-hydroxyäthyl)-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on
DE2065678B2 (de) 3-<7-Chlor-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin-2-yl)-carbazinsäureethylester sowie ein Verfahren zu dessen Herstellung
CH632511A5 (de) Verfahren zur herstellung von diazepinderivaten.
DE2065675A1 (de) 1,3-dihydro-2h-1,4-benzodiazepin-2-onderivate und ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
CH633799A5 (de) Verfahren zur herstellung von diazepinderivaten.
DE1645903C3 (de) Verfahren zur Herstellung von 3 Halogen-3H-1,2-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-on-derivaten
DE2065893C2 (de) In 5-Stellung halogenphenylsubstituierte 2-(2-Acetylhydrazino-7-Chlor-3H-1,4-benzodiazepine
EP0024272A1 (de) 1,4-Benzodiazepinderivate und ihre Salze; Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparate
EP0054839B1 (de) 2-Acylaminomethyl-1,4-benzodiazepine und deren Salze sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE1290143B (de) 2-Oxo-1, 2-dihydro-3H-1, 4-benzodiazepinderivate
DE2340159C2 (de)
DE1695769C3 (de) In 1-Stellung substituierte 4-Phenyl-2(1H)-chinazolinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE2164778C2 (de) 6-(o-Chlorphenyl)-1-methyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]-benzodiazepin und dieses enthaltende pharmazeutische Präparat
AT344179B (de) Verfahren zur herstellung von neuen benzodiazepinderivaten
DE2245412B2 (de) 7-chlor-5-phenyl-3-(3-carbamoylpyridinium)-1,3-dihydro-2h-1,4-benzodiazepin-2-on halogenidverbindungen und verfahren zur herstellung derselben
DE1445898C3 (de)
DE2534601A1 (de) Verfahren zur herstellung von camptothecin-aehnlichen verbindungen
DE1965894C2 (de) 2-Hydrazino-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE1950075C2 (de) Verfahren zur Herstellung von 4-Chlorpyrazolo- eckige Klammer auf 3,4-d eckige Klammer zu pyrimidin
DE2333382C3 (de) Verfahren zur Reinigung von 5-Phenyl-1,3-dihydro-2H-1 ^-benzodiazepin^-onderivaten
DE1795053A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Benzodiazepinreihe
DE2017060C3 (de) Verfahren zur Herstellung von 1,3-Dihydro-2H-1,4-benzodiazepinon-(2)derivaten
DE2113122A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinen
CH620928A5 (en) Process for the preparation of halotriazolobenzodiazepines

Legal Events

Date Code Title Description
AC Divided out of

Ref country code: DE

Ref document number: 2012190

Format of ref document f/p: P

D2 Grant after examination
8339 Ceased/non-payment of the annual fee