DE1445898C3 - - Google Patents

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DE1445898C3
DE1445898C3 DE1445898A DE1445898A DE1445898C3 DE 1445898 C3 DE1445898 C3 DE 1445898C3 DE 1445898 A DE1445898 A DE 1445898A DE 1445898 A DE1445898 A DE 1445898A DE 1445898 C3 DE1445898 C3 DE 1445898C3
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DE
Germany
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dihydro
methyl
benzodiazepine
acetamide
oxo
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DE1445898A
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Giles Allan Essex Fells Archer
Leo Henryk Upper Montclair Sternbach
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F Hoffmann La Roche AG
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F Hoffmann La Roche AG
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
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  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

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35
HN-CO
in der R1 und R2 die im Anspruch 1 genannte Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
X — CH, — CO — NHCH,
in der X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet, umsetzt und erwünschtenfalls das erhaltene Produkt in sein Salz überführt.
CH2-CO-NHCH.,
in der R1 eine Nitrogruppe oder ein Chloratom und R2 ein Wasserstoff-, Chlor- oder Fluoratom bedeutet, und Säureadditionssalze dieser Verbindungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden erhalten, wenn man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel
HN- CO
in der R1 und R2 die genannte Bedeutung haben, vorzugsweise nach Umwandlung dieser Verbindung in ihr 1-Natriumderivat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
X-CH2-CO-NHCH3 (III)
in der X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet, umsetzt und erwünschtenfalls das erhaltene Produkt in sein Salz überführt.
Die Reaktion zwischen einer Verbindung der allgemeinen Formel II und einer Verbindung der allgemeinen Formel III kann in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Dimethylformamid, Benzol, Toluol oder einer Mischung davon durchgeführt werden. Die Reaktion kann bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck oder bei erhöhten Temperaturen und/oder erhöhten Drücken oder bei verminderten Temperaturen und/ oder verminderten Drücken durchgeführt werden.
übliche Reaktionsmittel, wie Natriummethoxyd oder Natriumhydrid, können zur Bildung des Natriumderivats herangezogen werden.
Die Umwandlung der erhaltenen Verbindungen in ihre Salze kann mit anorganischen oder organischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Weinsäure, Zitronensäure, CampfersulfonsäurejÄthansulfonsäure, Ascorbinsäure, Salicylsäure, Maleinsäure, durchgeführt werden.
Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze können als Antikonvulsiva verwendet werden, wobei von besonderer Bedeutung ist, daß ihre Wirksamkeit für diesen Zweck nicht
durch unerwünschte Nebenwirkungen beeinträchtigt ist.
Die erfindungsgemäßen Produkte haben sich bei vergleichbarer oder gar größerer therapeutischer Breite im Pentamethylentetrazol-Test als wesentlich aktiver erwiesen als Diazepam und Oxazepam.
Die Verfahrensprodukte können als Heilmittel z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche öle, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z. B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln, oder in flüssiger Form, z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer.
Beispiel 1
0,1 Mol 7 - Chlor - 1,3 - dihydro - 5 - phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on wird in 200 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst und durch Zusatz von 0,11 Mol festem Natriummethoxyd in das Natriumsalz übergeführt. Die Umwandlung erfolgt unter Rühren und Erhitzen der Reaktionsmischung auf einem Dampfbad während 15 Minuten. Sodann versetzt man die erhitzte Mischung im Verlauf von 30 bis 45 Minuten tropfenweise mit einer Lösung von 0,11 Mol N-Methyl-a-bromacetamid in 165 ml wasserfreiem Toluol. Die erhaltene Mischung wird gerührt und 2 Stunden erhitzt. Die erhaltene Reaktionsmischung wird sodann im Vakuum auf etwa 150 ml eingeengt und langsam in 1500 ml einer gerührten Mischung von Eis und Wasser gegossen. Es bildet sich ein Niederschlag, der nach Stehen über Nacht im Kühlschrank abfiltriert wird. Der abfiltrierte Niederschlag wird gründlich mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Durch Umkristallisieren aus Aceton erhält man 7-Chlor-2,3-dihydro-N-methyl-2-oxo-5-phenyl-1 H- 1,4-benzodiazepin-l-acetamid vom Schmelzpunkt 252 bis 254° C (Zersetzung).
Beispiel 2
Man setzt 7 - Chlor - 5 - (2 - chlorphenyl) - 1,3 - dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on entsprechend den Angaben im Beispiel 1 mit N-Methyl-a-bromacetamid um und erhält nach Umkristallisieren aus Methylenchlorid—Hexan 7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-2,3 - dihydro - N - methyl - 2 - oxo - 1 H -1,4 - benzodiazepin-1-acetamid in Form von farblosen Prismen vom Schmelzpunkt 197 bis 199°C.
Beispiel 3
Man setzt 1,3 - Dihydro - 7 - nitro - 5 - phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on entsprechend den Angaben im Beispiel 1 mit N-Methyl-a-bromacetamid um und erhält nach Umkristallisieren aus Aceton 2,3 - Dihydro - N - methyl - 7 - nitro - 2 - oxo - 5 - phenyl-1 H-1,4-benzodiazepin-l-acetamid in Form von farblosen Prismen vom Schmelzpunkt 231 bis 2320C.
Beispiel 4
Man setzt 7 - Chlor - 5 - (2 - fluorphenyl) - 1,3 - dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on entsprechend den Angaben im Beispiel 1 mit N-Methyl-a-bromacetamid um und erhält nach Umkristallisieren aus Aceton 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-2,3-dihydro-N-methyl-2-oxo-IH-1,4-benzodiazepin-l-acetamid in Form von farblosen Prismen vom Schmelzpunkt 212 bis 2140C.
Beispiel 5
Man setzt 5-(2-Fluorphenyl)-l,3-dihydro-7-nitro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on entsprechend den Angaben im Beispiel 1 mit N-Methyl-a-bromacetamid um und erhält nach Umkristallisieren aus Aceton 5 - (2 - Fluorphenyl) - 2,3 - dihydro - N - methyl - 7 - nitro-2-oxo-1H-1,4-benzodiazepin-l-acetamid in Form von farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 207 bis 2080C.

Claims (6)

Patentansprüche:
1. 2,3 - Dihydro - N - methyl - 2 - oxo - 5 - phenyl-1 H-1,4-benzodiazepin-1 -acetamid-derivate der allgemeinen Formel
CH2-CO-NHCH3
in der R1 eine Nitrogruppe oder ein Chloratom und R2 ein Wasserstoff-, Chlor- oder Fluoratom bedeutet, und Säureadditionssalze dieser Verbindungen.
2. 7 - Chlor - 5 - (2 - chlorphenyl) - 2,3 - dihydro-N - methyl -2-0XO-IH-I^- benzodiazepin -1 - acetamid.
3. 7 - Chlor - 2,3 - dihydro - 5 - (2 - fluorphenyl)-N-methyl-2-oxo-l H-1,4-benzodiazepin-1-acetamid.
4. 2,3 - Dihydro - 5 - (2 - fiuorphenyl) - N - methyl-7-nitro-2-oxo-1 H-1,4-benzodiazepin-1 -acetamid.
5. Pharmazeutische Präparate, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und üblichen pharmazeutischen Trägerstoffen.
6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel
Die Erfindung betrifft neue 2,3-Dihydro-N-mcthyl-2-oxo-5-phenyl-1 H- 1,4-bcnzodiazepin-1 -acetamidderivate der allgemeinen Formel
DE19681445898 1963-06-28 1968-06-18 Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten Granted DE1445898A1 (de)

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US29125663A 1963-06-28 1963-06-28

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DE1445898A1 DE1445898A1 (de) 1969-04-10
DE1445898B2 DE1445898B2 (de) 1974-02-21
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DE (1) DE1445898A1 (de)
DK (1) DK107030C (de)
ES (1) ES301517A1 (de)
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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU187262B (en) * 1979-08-16 1985-12-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for preparing new tetrahydro-1,4-benzodiazepin-2-ones

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NL131197C (de)
NL6407307A (de) 1964-12-29
SE321234B (de) 1970-03-02
SE334897B (de) 1971-05-10
DK107030C (da) 1967-04-17
ES301517A1 (es) 1965-02-01
BE649717A (de) 1964-12-28
CH461515A (de) 1968-08-31
DE1445898A1 (de) 1969-04-10
GB1058427A (en) 1967-02-08
BR6460322D0 (pt) 1973-09-20
DE1445898B2 (de) 1974-02-21
FR3825M (de) 1966-01-10
FR1409329A (fr) 1965-08-27
SE321235B (de) 1970-03-02
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SE342631B (de) 1972-02-14

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