DE1445898A1 - Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten - Google Patents

Description

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F. Hoffmann- La Roohe & Co. Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)

Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derlvaten

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodiazepin-Derivaten der allgemeinen Formel

R₇-CO-R₈
Ri i

(D R₂

R₃

worin B eine Carbonyl-oder Methylengruppe, Ri und R₂ Wasserstoff, Halogen,Trifluor-methyl, Nitro, niederes Alkyl, Amino oder Cyano, R₃ Pyridyl, Phenyl oder Phenyl monosubstituiert mit Halogen, Trifluor-methyl, Nitro, niederes Alkyl, Amino oder Cyano, R₄ Wasserstoff,

i niederes Alkyl, niederes Acyl oder die Gruppe -R₇-CO-N^

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R₅ Wasserstoff oder R₄ und R₅ zusammen eine zusätzliche C-N-Bindung, in welchem Falle das Stickstoffatom in 4-Stellung ein Sauerstoffatom tragen kann, R₆ Wasserstoff oder niederes Alkyl oder, im Falle ein Sauerstoffatom in 4-Stellung ist abwesend, zusätzlich Hydroxy oder niederes Alkanoyta^y eine niedere Alkylengruppe, R₈ niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Phenyl

R₉

oder die Gruppe -N^-^ und R₉ und Rio Wasserstoff,

^R

niederes Alkyl, niederes Alkenyl oder Phenyl bedeuten«

Die Erfindung betrifft auch die Herstellung von Salzen der Verbindungen gemäss der Formel I.

Bevorzugte Ausführungsformen des erfindungsgemässen

Verfahrens betreffen die Herstellung von Verbindungen der

R₉
Formel I, worin R₈ die Gruppe -N^ ist» In einer noch zweck-

o
massigeren Ausführungsform bedeutet R? in Formel I eine Methylen

^R₉
gruppe und R₈ ist -NC „ . In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist R₃ eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls in der vorstehend angegebenen Weise substituiert ist, B ist eine Carbonylgruppe, R₇ ist eine Methylengruppe und R₈ ist CH₃-NH-O Falls R₃ eine substituierte Phenylgruppe bedeutet, befindet sich dieser Substituent vorzugsweise in 2'-Stellung= Was die Substituenten betrifft, die durch die Symbole Ri und R₂ veranschaulicht sind, besteht eine bevorzugte Ausführungsform in der Herstellung von Verbindungen, worin R₁ Wasserstoff ist und

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R₂ eich in 7-Steilung befindet. In einer anderen zweckmässigen Ausführungsform ist R₂ entweder Halogen, vorteilhafterweise Chlor, oder Trifluoromethyl. In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist R₂ Chlor in 7-Stellung des Moleküls.

...,;·· Der Ausdruck "nieder", wie in der vorliegenden BeschrejLbung benützt wird, bedeutet Gruppen mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen. Pie Ausdrücke "Alkyl" und "Alkenyl" umfassen geradkettige und verzweigte Gruppen, wie Methyl, Aethyl, Propyl, Isobutyl, Allyl und dergleichen. Der Ausdruck 'Halogen" umfasst alle vier Formen, d.h. Chlor, Brom, Jod und Fluor. Der Ausdruck "Alkylen" bezeichnet unsubstituierte oder substituierte Gruppen,wie Methylen, Aethylen, Methyl-methylen und dergleichen. Der Ausdruck "Phenyl" umfasst substituierte Phenylderivate,. z.B. Halogenphenyl, niederes Alkylphenyl, niederes Alkoxyphenyl und dergleichen. Der Ausdruck "Acyl" umfasst Gruppen wie Acetyl, Propionyl und dergleichen. Ein Beispiel für den Ausdruck. Alkanoyloxy ist Acetoxy.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

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CH-R₁₁ (II)

worin B, R₁, R₂, R₃₅ R₄ und R₅ die vorstehend angegebene Bedeutlang haben und R₁I Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet,

vorzugsweise nach Umwandlung dieser Verbindung in ihr !-Natriumderivat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

X-R₇-CO-R₆ (III)

worin R₇ und R₈ die vorstehend angegebene Bedeutung haben und X Chlor, Brom oder Jod bedeutet,

umsetzt und erwünschtenfalls die erhaltene Verbindung einer oder mehreren der nachfolgenden Reaktionen unterwirft (a) Reduktion eines erhaltenen 4-Oxyds entweder katalytisch in Anwesenheit von Raney-Nickel oder mit einem Phosphor-trihalogenid*

(b) Reduktion einer erhaltenen 4,5-ungesättigten Verbindung mittels Wasserstoff in Anwesenheit eines Platinoxyd-Katalysators,

(c) Alkylierung oder Acylierung einer erhaltenen Verbindung,, welche ein Wasserstoffatorn in 4-Stellung aufweist, (dj Quater-

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nisierung einer erhaltenen 4,5-ungesättigten Verbindung und Reduktion des quaternisierten Produktes mittels eines Borhydrids, (e) Reduktion von Nitrogruppen zu Aminogruppen, (f) Umwandlung von Aminogruppen in Halogene oder Cyangruppen, (g) Behandlung eines 4-Oxydes, das in 3-Stellung unsubstituiert ist, mit einem Anhydrid einer niederen Alkansäure, (h) Verseifung der so erhaltenen Verbindung und (i) Umwandlung eines erhaltenen Produktes in sein Salz ο

Die Reaktion zwischen einer Verbindung der Formel II und einer Verbindung der Formel III kann in einem inerten organischen Lösungsmittel,wie Methanol, Aethanol, Dimethylformamid, Benzol, Toluol oder einer Mischung davon durchgeführt werden. Die Temperatur und der Druck sind nicht kritisch! Die Reaktion kann bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck oder bei erhöhten Temperaturen und/oder erhöhten Drucken oder bei verminderten Temperaturen und/oder verminderten Drucken durchgeführt werden. Uebliche ReaktionsmitteI₉wie Natriummethoxyd, Natriunhydrid oder dergleichen können zur Bildung des Natrium-Derivates herangezogen werdenο

Ein erhaltenes 4-Oxyd kann zur Eliminierung des Sauerstoffatomes in 4-Stellung reduziert werden. Eine derartige Reduktion kann entweder durch Hydrierung des 4-Oxyds in Anwesenheit von Raney-Nickel oder durch Behandlung mit einem Phosphortr!halogenid,wie z,B„ Phosphortrichlorid erreicht werden,

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4-Oxyde, welche in 3-Stellung unsubstituiert sind, können mit einem Anhydrid einer niederen Alkansäure,ζ»Β» Essigsäureanhydrid,umgesetzt werden, was 4,5-unsubstituierte Verbindungen (das Sauerstoffatom in 4-Stellung wird entfernt) der Verbindung I liefert, worin R₃ eine niedere Alkanoyloxygruppe ist. Die so erhaltenen Verbindungen können verseift werden, wobei man entsprechende Verbindungen erhält, worin eine Hydroxygruppe in 3-Stellung anwesend ist»

Verbindungen, die in 4,5-Stellung ungesättigt sind und kein Sauerstoffatom in 4-Stellung aufweisen, können zu den entsprechenden 4,5-Dihydr©verbindungen mittels Wasserstoff in Anwesenheit eines Platinoxydkatalysators reduziert werden. Derartige 4,5-Dihydroverbindungen können alkyliert werden, ZoB, mit einem niedern Alkylhalogenid,wie z.B. Methyljodid,oder einem Di-niederen Alkylsulfat_pwie Dimethylsulfat. In ähnlicher Weise können diese Verbindungen acyliert werden, z₀ß_o mittels eines AcylhalogenideSpWie Acetylchlorid,oder mittels eines Acylanhydrides, wie Essigsäureanhydrid. 4-Alkylverbindungen können auch in 2 Stufen aus den 4^-ungesättigten Verbindungen erhalten werden, welche kein Sauerstoffatom in 4-Stellung aufweisen, in erster Stufe durch Behandlung mit einem niederen

Alkylhalogenid,wie Methyljodid,oder einem Di-niederen Alkylsulf at, wie Dimethylsulfatj,und in der zweiten Stufe durch Reduktion des erhaltenen quaternären Salzes mittels eines Borhydrids, wie Kaliumborhydrid, Natriumborhydrid, Calciumborhydrid

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oder dergleichen.

Durch Behandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel II, worin R₄ Wasserstoff ist, mit einer Verbindung der Formel III können Verbindungen der Formel I, worin R₄ dem

eingesetzten Reaktionsmittel der Formel III equivalent ist, erhalten werden,

Verbindungen der Formel I, welche Nitrogruppen enthalten, insbesondere solche Verbindungen der Formel I, worin R₂ Nitro und/oder R₃ Nitrophenyl ist und worin Ri Wasserstoff ist, können durch übliche Methoden reduziert werden, z.B. durch Hydrierung in Anwesenheit von Raney-Nickel, um die entsprechende Aminoverbindung der Formel I zu erhalten. Derartige Aminoverbindungen können erwünschtenfalls selektiv in die entsprechenden Halogen- oder Cyanoverbindungen übergeführt werden durch Behandlung mit sipetriger Säure in Anwesenheit einer Mineralsäure, z.B. Chlorwasserstoffsäure, und anschliessender Behandlung der erhaltenen Substanz mit einer starken Halogenwasserstoff säure, z.B. Chlorwasserstoffsäure,in Anwesenheit eines Kupferkatalysators, z.B. Cuprochlorid,im Falle eine Halogenverbindung gewünscht wird und Cuprocyanid im Falle eine Cyanverbindung gewünscht wird.

Die Umwandlung der erhaltenen Verbindungen in ihre Salze kann mit anorganischen oder organischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure,

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Phosphorsäure, Salpetersäure, Weinsäure, Zitronensäure, Campfersulf onsäure, Aethansulfonsäure, Ascorbinsäure, Salicylsäure, Maleinsäure und dergleichen, als auch mit Quaternisierungsmittel, wie niederenAlkyl oder niederen Alke nylhalogeni den, z.B. Methyljodid, Allylbromid,oder Dialkylsulfaten, z.Bo Dimethylsulfat, hergestellt werden.

Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze können als Antikonvulsiva verwendet werden, wobei von besonderer Bedeutung ist, dass ihre Wirksamkeit für diesen Zweck nicht durch unerwünschte Nebenwirkungen beeinträchtigt ist.

Die Verfahrens produkte können als Heilmittels, ζ „Β, in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z„B„ Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat,, Talk, pflanzliche OeIe, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln, oder in flüssiger Form, z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw=, oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-,

Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch «ertvolle Stoffe enthalten. _eoa81s/111o

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Beispiel 1

0,1 Mole 7-Chlor-l,3-dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-one werden in 200 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst und durch Zusatz von 0,11 Molen festem Natriummethoxyd in das Natriumsalz übergeführt,, Die Umwandlung erfolgt unter Rühren und Erhitzen der Reaktionsmischung auf einem Dampfbad während 15 Minuten. Sodann versetzt man die erhitzte Mischung im Verlaufe von 30-45 Minuten tropfenweise mit einer Lösung von 0,11 Molen N-Methyl-a-bromacetamid in 165 ml wasserfreiem Toluol. Die erhaltene Mischung wird gerührt und 2 Stunden erhitzt. Die erhaltene Reaktionsmischung wird sodann im Vakuum auf etwa 150 ml eingeengt und langsam in 1500ml einer gerührten Mischung von Eis und Wasser gegossen. Es bildet sich ein Niederschlag, der nach Stehen über Nacht im Kühlschrank abfiltriert wird. Der abfiltrierte Niederschlag wird gründlich mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet» Durch Umkristallisieren aus Aceton erhält man Y-

lH-l,4-benzodiazepin-l-acetamid vom Schmelzpunkt 252-254° (Zers.).

Beispiel 2

Man setzt 7-Chlor-l_i3-dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzo diazepin-2-one entsprechend den Angaben im Beispiel 1 mit

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α-Chloracetamid um und erhält nach Umkristallisieren aus Aceton y-Chlor^^-dihydro^-oxo-S-phenyl-lH-l^-benzodiazepin-l-acetamid vom Schmelzpunkt 233-234°.

Beispiel 5

Man setzt 7--ChIOr-1,3-dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-one entsprechend den Angaben im Beispiel 1 mit N-Aethyl-a-bromacetamid um und erhält nach Umkristallisieren aus Aceton T-^ diazepin-1-acetamid in Form von farblosen Prismen vom Schmelzpunkt 211-212°.

Beispiel

Man setzt T-

diazepin-2-one entsprechend den Angaben im Beispiel 1 mit Ν,Ν-Diäthyl-a-chloracetamid um und erhält nach Umkristallisieren aus Aceton/Hexan T-Chlor-NjN-diäthyl^^-dihydro^r-oxo^-phenyllH-l,4-benzodiazepin-l-acetamid in Form von farblosen Prismen vom Schmelzpunkt 148-149°.

ι·

Beispiel 5

Man setzt T-

diazepin-2-one entsprechend den Angaben im Beispiel 1 mit Ν,Ν-Dimethyl-a-bromacetamid um und erhält nach Umkristallisieren

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-H- U45898

aus Aceton/Hexan 7-Chlor-2,3-dihydro-N,N-climethyl-2-oxo-5-phenyl-lH-ljty-benzodiazepin-l-acetamid in Form von farblosen Prismen vom Schmelzpunkt 179-18I⁰.

Beispiel 6

Man setzt 7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-one entsprechend den Angaben in Beispiel 1 mit N-Methyl-a-bromacetamid um und erhält nach Umkristallisieren aus Methylenchlorid/Hexan 7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-2_i3~di- , hydro-N-methyl^-oxo-lH-l^-benzodiazepin-l-acetamid in Form von farblosen Prismen vom Schmelzpunkt 197-199 ·

Beispiel 7

Man setzt l^-Dihydro^-nitro-^-phenyl^H-l^-benzodiazepin-2-one entsprechend den Angaben in Beispiel 1 mit N-Methyl-a-bromacetamid um und erhält nach Umkristallisieren aus Aceton 2,3-Dihydro-N-methyl-7-nitro-2-oxo-5-phenyl-lH-l_i4-benzodiazepin-1-acetamid in Form von farblosen Prismen vom Schmelzpunkt 231-232⁰.

Beispiel 8

Man setzt 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-l,3-dihydro-2H-l_i4- » benzodiazepin-2-one entsprechend den Angaben in Beispiel 1 mit

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tDMuA mm wia epMlfe nö@li Umkristallisier

isi Pops, von farblosen Pi esa v©B cSelaaalspimkfe 212=214 Ό

Beispiel Q

zeplsi-S^one esitspr»ech©ad den Mgaben in Esispiel 1 mit ll-Metajl-a-broiiaeetainid um und erhält nasii Umkristallisieren aus Acet©a 2_s3-Dihydro-N-ßiethyl-2-oxo»5-phenyl-7-trifluor·= . methyl-lH-lj^-benzodiazepizi-l-acetamid in Form von farblosen Nadeln vom Schmelzpumkt 260-26l°.

Beispiel 10

Man setzt l,3-Dihydro-5-(2-fluorphenyl)-7-nitro-2H-l_s4-benzodiazepin-2-one entsprechend den Angaben in Beispiel 1 mit N-Methyl-a-bromacetamid um und erhält nach Umkristallisieren aus Aceton farblose Nadeln vom Schmelzpunkt. 207-208°.

Beispiel 11

Man setzt l_i3-Dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-one entsprechend den Angaben in Beispiel 1 mit N-Methyl-abromacetamid um und erhält nach Umkristallisieren aus Aceton

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2,3-DihydΓO-N-mβthyl-2-oxo-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin-l- acetamid in Form von farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 215 ·

Beispiel 12

Man setzt 7-Chlor-l,3-dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzo diazepin-2-one entsprechend den Angaben in Beispiel 1 mit N-Allyl-a-bromaeetamid um und erhält nach Umkristallisieren aus Aethanol N-Allyl-y-chlor^^-dihydro^-oxo-S-phenyl-lH-benzodiazepin-1-acetamid in Form von farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt I85-I86⁰.

Beispiel 15

Man setzt Y-

diazepin-2-one-4-oxyd entsprechend den Angaben in Beispiel 1 mit N-Methyl-a-bromacetamid um und erhält nach Umkristallisieren aus Aceton 7-Chlor-2,3-dihydro-N-methyl-2-oxo-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin-l-acetamid-4-oxyd in Form von farblosen Prismen vom Schmelzpunkt 269⁰.

Beispiel 14

Zu einer Lösung von 1 g 7-Chlor-2,3-dihydro-N-methyl-2-oxo-5-"Phenyl-lH-l,4-benzodiazepin-l-acetamid-4-oxyd in I5 ml Chloroform setzt man 2 ml Phosphortrichlorid zu. Die erhaltene

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Mischling wird 1 Stunde zum Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird sodann abgekühlt, mit 50 ml Methylenchlorid verdünnt und mit 20 ml eiskalter 5056-iger Kalilauge geschüttelt» Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei man 7-Chlor-2,3-dihydro-N-methyl-2-oxo-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin-1-acetamid in Form eines farblosen kristallisierten Rückstandes vom Schmelzpunkt 252-254 erhält.

Beispiel 15

Eine Suspension von 34,2 g (0,1 Mole) 7-Chlor-2,3-dihydro-N-methyl-2-oxo-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin-l-acetamid und 3,4 g Platinoxyd in 500 ml Eisessig wird mit V/asserstoff bei 26 und einem Partialdruck von 725 Torr geschüttelt. Nach Aufnahme der molaren Menge Wasserstoff (in 3 Stunden) wird die Reaktionsmischung filtriert und das Filtrat im Vakuum auf IOO-15O ml eingeengt. Das Filtrat wird mit 1000 ml Wasser verdünnt und durch Zusatz von Natronlauge alkalisch gestellt, wobei sich ein Niederschlag bildet. Dieserwird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Methylenchlorid/Hexan und aus wässrigem Aethanol umkristallisiert. Man erhält 7-Chlor-2,3,4,5-tetrahydro-N-methylT2-oxo-5~phenyl-lH-l,4-benzodiazepin-l-aoetamid in Form von farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 179-18I⁰.

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'. Beispiel l6

Bin· Lösung von 11,0 g (0,032 Mole) 7~Chlor-2,3,4,5-

MHBethyl^-oxo^-phenyl-lH-l, 4-ben2odiazepin-l- acetamid in 110 al Methanol wird gekühlt und mit 1,1 Equi- valenten methanolisoher 2 η Salzsäure behandelt. Sodann verdünnt »an mit 3 Volumen Aceton. Das in Form eines Niederschlags erhaltene kristallisierte Monohydrochlorid wird abfiltriert, mit Aceton gewaschen und aus Methanol/Aceton um- krietallieiert; farblose Prismen vom Schmelzpunkt 299-302 .

Beispiel 17

Man setzt 7-CMor-l,3-dihydro-5-phenyl-2F 1,'4-benzodiazepin-2-one entsprechend den Angaben in Beispiel 1 mit N-Methyl-a-brompropionamid um und erhält nach Umkristallisieren aus Aceton 7-Chlor-2,3-dihydro-α,N-dimethyl-2-oxo-5-phenyl· lH-lj^-benzodiazepin-l-acetamid in Form von farblosen Prismen vom Schmelzpunkt 189-190⁰.

Beispiel l8

Man setzt 7-Chlor-l,3-dihydro-5-phenyl-2H-l_i4-benzodiazepin-2-one entsprechend den Angaben in Beispiel 1 mit ß-Chlorpropionamid um und erhält nach Umkristallisieren aus Aceton 7-Chlor-2,3-dihydro-2-0x0-5-phenyl-IH-I,4-benzodiazepin-1-propionamid in Form von farblosen Prismen vom Schmelzpunkt 200-201⁰. 909815/1110

-Beisel'©!;, 19

werden la 2©@ ®1- wae©©s?f?@ieia BimethylformaiBid elöst« Bis Verfb-iMttng wird-äuapoh. Zitats-von Q-,HQ-Holen fa<° .,

in das-Hatritunsalz übeFgefüii^fes Öle ReaktioBS- w&rä 15 ^Lauten auf einen Dampf bad iMter Schutz g©g@n

Feuetitigkeit gerührt imd erhitzt» Man löst O₅IlO Mol© PhenacjlbroHiid in 165 al Toluol und-©©fest die erhs,lfc©a© Lösung der ,erhitz-ten Heaktionsmischung Ie iferlaufe iroa 30=^5■ Minuten sorgfältig'zu. Anschliessend rührt mad erhitzt man die Heaktionsmischung weiter© 2 Stundleno Die Reale= fcloiiSMisehuag tjird sodann in--Vakuum auf ein kleines Volumen, eingü©ttgfe uad langsam in ein grosses Volumen von Eiswasser gegosseno Es bildet sich ein Niederschlag, der durch Filtration entfernt wirä. Durch Umkristallisieren des"Niederschlages' aus Aethanol erhält man ;7-'Chior-l-,.3-dihydro-l-phenacyl-'5-phenyl-2'H-l,4-benzodiazepin-2-one in Form von farblosen Prismen vom Schmelzpunkt 174-175°.

' Beispiel 20

Man setzt 7-Chlor-l,3-dihydro-5-phenyl-2H-l_i4-benzodiazepin-^-one entsprechend den Angaben im Beispiel I9 mit Aethyl-a-bromacetat um und erhält nach Umkristallisieren aus Aceton/Hexan 7-Chlor-2,3-dihydro-2-oicb-'5-phenyl-lH-l,4-benzo-

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diazepin-l—essigsäure äthy!ester in Form von farblosen Prismen vom Schmelzpunkt 127-129°.

Beispiel 21

Man setzt 7-Chlor-l_i3-dihydro-5-phenyl~2H-l,4-benzodiazepin-2-one entsprechend den Angaben in Beispiel I9 mit 1-Chloracetoirund erhält nach Umkristallisieren aus Aceton l-Acetonyl^-chlor-l^-dihydro^-phenyl^H-l^-benzodiazepin-2-one in Form von farblosen Prismen vom Schmelzpunkt I69-17I ·

Beispiel 22

Man setzt 7-Chlor-l_J,3-dihydro-5-phenyl-2H~l,4-benzodiazepin-2-one entsprechend den Angaben in Beispiel I9 mit Methyl-a-bromacetat um und erhält nach Umkristallisieren aus Aethanol 7-Chlor-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-IH-I₅,4-benzodiazepin-1-essigsäuremethylester in Form von farblosen Prismen vom Schmelzpunkt ltyO-l^l .

Beispiel 23

Man setzt 7-Chlor-l_i3-dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-one entsprechend den Angaben in Beispiel 19 mit Aethyl-ß-brompropionat um und erhält 7"Chlor-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-lH-l_J4-benzodiazepin-l-propionsäure-äthylester in Form

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Di© freie Bas© wird mit Hetts^leaefelöFili. extjmfeierfe ϊίδ®©33, ia ©iüsia leichtea. üeterselaass ütee^" äi© fcs % ψοπ methanQlischei»-- la . SslgstöK¹® in Chlorid üfeeygeführto üiach'. Zusatz Toe. letter scheid@.f^J-s±c.h" das Hydrochlorid "aus, das öarch Filtration abgetrennt Umkristallisieren, aus Methanol/Aether erhält man dihydro-2-oxo-5-phenyl-lH-l,if-t'enzodiazepin-l-propionsäure=- äthylester-hydrochlorid in Form von farblosen Prismen vom Schmelzpunkt 225-227°.

Beispiel 24-

Man setzt 7-Chlor-lv3-dihydro-5-phenyl-2H-l,4-t)enzodia zepin-2-one entsprechend den Angaben in Beispiel I9 mit N-Phenyl-a-bromacetamid um und erhält nach Umkristallisieren aus Aceton 7-Chlor-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-lH-l_si^·-benzodiazepin-i-acetanilid vom Schmelzpunkt 220-222 .

Beispiel 25 .

Eine Mischung von 4,00 g (ll,2~Millimole) 7-Chlor-2,3-dihydro-N-methyl-^-oxo-^-phenyl-lH-li^-benzodiazepin-l-acetamid-4-oxyd und 40 ml Essigsäureanhydrid wird gerührt und eine Stunde auf dem Dampfbad erhitzt. Die Reaktionsmischung wird so-

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•lee«da»pft und Amr erhaltene gelbe gunmiiau* Benzol/Hexan uakrlstallielert, vfobei la voe Sahaelssptinkt 189-I91⁰ erhält. Durch

Aceton/Aether erhält man 3-

»tetaeid la rom ▼««! farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 189-I9I⁰.

Beispiel 26

Zu einer gerührten Lösung von 2*91 g (7,5 Millimole) 3-Aoeto3cy-7-chlor-2,3-dlhydro-N-nlethyl-2-oxo-5-ρhenyl-lH-l_ί4-benzodlaasepin-1-acetamld in 70 ml Aethanol setzt man sorgfSItiß 7,5 "»I 1 η Natronlauge zu, die mit 75 ^l Wasser verdünnt- sind* Die Mischung wird 24 i¹ uiiilan bei Raumtemperatur geri-tet und sodann in 15ΟΟ ml Wasser gegossea. Anschliessend @;rl;*iahiert man mit Methylenchlorid. Die Methylenehloridextrakte werden ein~ gedampft, wobei man 7-Chlor-2,3-dihydro-3-hydroxy-N-methyl-2-oxo-5"Pⁿenyl-lH-l,4-benzodiazepin-l-acetamid in Form eines kristallisierten Rückstandes erhält. Nach Umkristallisieren aus Methylenchlorid/Hexan erhält man farblose Prismen vom Schmelzpunkt

Beispiel 27

Eine Mischung von 17,0 g (50 Millimole) 7-0hlar-2,3-dihydro-N-methyl-2-oxo-5-phenyl-lH=-l,4-benzodiazepin-l-acet" amid und 12,5 g (100 Millimole) Dimethylsulfat in 300 ml Benzol

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wird 20 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Beim .Kühlen der Re- aktionsmisohung scheidet sich 7-ChIQr^,3-dihydro-4-inethyl-l~ (methylearbamoylmethyl) ^2-oxo-5-phenyl-:LH-l, 4-benzodiazepiniumnethylsulfät aus, das durch Filtration abgetrennt wird und bei 174-176° schmilzt. Nach Umkristallisieren aus Methanol/Aether erhält man farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 173-175⁰.

Beispiel 28 >

Zu einer Lösung"von 21,0 g (45 Millimole) 7-Chlor-2,3-dihydro-4-methyl-l —(methylcarbamoylmethyl)-2-0x0-5-phenyl-IH-1,4-benzodiazepinium-methylsulfat in 25Ο ml wasserfreiem Aethanol setzt man sorgfältig im Verlaufe von 20 Minuten 7*50 g (153 Millimole) Kaliumborhydrid zu. Man rührt die Mischung während 20 Stunden bei Raumtemperatur, giesst sodann in kaltes Wasser und stellt mit verdünnter Natronlauge alkalisch« Es scheidet sich 7-Chlor-2,3,4,5-tetrahydro-4,N-diinethyl=2-oxo-5-phenyllH-l,4-benzodiazepin-l-acetamid ab, das abfiltriert und aus Methylenehlorid/Hexan umkristallisiert farblose Prismen vom Schmelzpunkt 155-157° lieferte

Durch Lösen der Verbindung in der berechneten Menge----methanolischer 2 η Salzsäure und nach Zusatz von Aether schei- det sich 7-Chlor-2,3-dihydro-4_JN-dimethyl-2-oxö-5-phenyl-lH- !,^-benzodiazepin-l-acetamid-hydrochlorid ab. Durch Umkristallisieren aus Methanol/Aether erhält man farblose Prismen vom

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Schmelzpunkt 231-233°.

Beispiel 29

Zu einer Lösung von 0,50 g (1,5 Nlllinole).7-Chlor-2,3,4,5-tetrahydro-N-methyl-2-oxo-5-phenyl-lH~l,4-benzodiazepin-1-acetamid in 25 ml Methyläthylketon setzt man 2,20 g (15 Millimole) Methyl;jodid zu. Die erhaltene Mischung wird 6 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Sodann engt man inr Vakuum ein, giesst in Wasser, stellt mit verdünnter Natronlauge alkalisch und extrahiert mit Methylenchlorid. Man erhält 7-Chlor~2,3,4, 5-tetrahydro-4,N-dimethyl-2■-oxo-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin-1-acetamid in Form eines gummiartigen Produkts, das nach Umkristallisieren aus Methylenchlorid/Hexan farblose Prismen vom Schmelzpunkt l60° liefert.

Beispiel 50

Eine Mischung von 9,10 g (26,5 Millimole) 7-Chlor-2,3*4,5~tetrahydro-N-methyl-2~oxo-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin-1-acetamid, 4,50 g (30 Millimole) N-Methyl-a-bromacetamid und 4,'5O g (30 Millimole) Natriumiodid in 120 ml Aceton wird 24 Stunden gerührt und zum Rückfluss erhitzt. Sodann wird das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft und der Rückstand zwischen Methylenchlorid und verdünnte Natronlauge verteilt. Durch Eindampfen der organischen Schicht erhält man einen gummiartigen

909816/1110

Rückstand, der nach Umkristallisieren aus Aceton farblose dein von 7-Chlor-2,3,4,5-tetrahydro-N,N'-dimethyl-2~oxo-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepine-X,4-diaoetamid vom Schmelzpunkt 177-179° liefert. - ■ . .

Das Hydrochloric dieser Verbindung erhält ,man analog der Arbeitsweise in Beispiel 28. Durch Umkristallisieren aus Methanol/Aether erhält man farblose Prismen des Hydrochloride vom Schmelzpunkt 208-210°. - . .

Beispiel 51

Zu einer. Lösung von 26,7 g (0,100 Mole) 2,3-dihydro-7-nitro-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin in 300 ml wasserfr-eiem N,N-Dimethylformamid setzt man 5,9^ g (0,110 Mole) Natriummethoxyd zu. Die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur eine Stunde gerührt. Sodann versetzt man im Verlaufe von 2 Stunden sorgfältig mit einer Lösung von 1-8,39 ml (0,110 Mole) Ν,Ν-Dimethyl-bromacetamid in 100 ml Toluol. Die Reaktionsmischung wird gerührt und in einem Wasserbad eine Stunde auf 6o erhitzt. Sodann engt man im Vakuum ein, verdünnt mit Wasser, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die Methylenchloridextrakte mit Wasser, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein. Der erhaltene Rückstand wird im Benzol gelöst und die erhaltene Lösung über eine kurze Kolonne von neutralem Aluminiumoxyd (Aktivitätsgrad I) filtriert. Durch

90981&/1110

- 23 -

de« B#&EOleluates und Kristallisation des eriöketahdes aus Aceton/Hexan erhält man 2,3-dihydro-N,M-di«ethyl-7-nitro-5-phenyl-IH-1,4-benzodiazepin-l«aQetamid , . la for» irön gelben »adeln vom Schmelzpunkt 119-121°.

* Die erhaltene Verbindung wird in einem leichten Uefoer-

schuss der berechneten Menge methanolischer 1,5 η Salzsäure gelöst. Nach Zusatz von Aether scheidet sich 2,3-dihydro-N_rN-dlmethyl-7-nitro-5-phenyl-IH-I,4-benzodiazepin-l-acetamid-hydrochlorid aus, das nach Umkristallisieren aus Methanol/Aether gelbe Nadeln vom Schmelzpunkt 242-245° liefert=

Beispiel 52

Eine Lösung von 8,80 g '3,0237 Mole) 2,3-Bihyöro-N,N-dimethyl-7-nitro-5-phenyl-lH-l_s4-benzodiazepin-l-acetamid in 25O ml Methanol wird bei 26° und 733 Torr über mit Alkohol gewaschenem Raney-Nickel (1,5 Teelöffel voll^ Aktivität etwa W-2) hydriert. Die Wasserstoffaufnahme hört nach etwa 3 Stunden auf. Sodann wird der Katalysator abfiltriert, mit Methanol gewaschen und verworfen. Durch Eindampfen der Filtrate und Umkristallisieren des Rückstandes aus Methylenchlorid/Hexan erhält man 7-Amino-2,3-dihydro-N,N-dimethyl-5-phenyl-lH■i,4-b3ίzodiazepin-1-acetamid in Form von gelben Prismen vom Schmelzpunkt 187-189⁰.

909815/1110

-24- H 45 8 9.8

Beispiel 33

Eine gerührte Lösimg von7-Amino-2,3-dihydro^N,N-dimethyl-5-phenyl-lH-l,4*benzodiazepin-l-aoetamid in 3n Salzsäure (30 ml; 5 Äquivalente) wird auf -10° abgekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von 1,4 g Natriumnitrit in 5 ml Wasser behandelt,'«bis die Kaliumjodidstärkereaktion der Lösung während 15 Minuten positiv bleibt. Die Temperatur der erhaltenen Lösung lässt man gegen das Ende der Reaktion auf etwa +10° ansteigen. Die erhaltene Lösung wird im Verlaufe von 35 Minuten sorgfältig· mit einer gerührten Lösung von 3,5 g Cuprochlorid in einer Mischung von 20 ml konzentrierter Salzsäure und 10 ml Wasser versetzt. Nach Beendigung des Zusatzes wird die Reaktionsmischung in einem Wasserbad während 3 Stunden auf 35-40° und während 10 Minuten auf 6'0° erhitzt, bis die Stickstoffentwicklung beendigt ist. Die Reaktionsmischung wird sodann mit Wasser verdünnt, mit konzentriertem wässrigen Ammoniak basisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und extrahiert, wobei man 7-Chlor-2,3-dihydro-N,N-dimethyl-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin-l-acetamid in Form eines nichtkristallisierten gummiartigen Produkts erhält*

Die erhaltene Verbindung wird in einem leichten Ueberschuss der berechneten Menge methanolischer 1,5 η Salzsäure

. 9 0 981 5/1 110

IM 58 9-8

gelöst. Mach Zusatz von Aether scheidet sich 7-Cb-l°r-2,3-dihydro-NjN-dimethyl-S-phenyl-lH-l^-benzodiazepin-l-acetamidhydrochlorid aus, das nach Umkristallisieren, aus Methanol/Aether gelbe Prismen vom Schmelzpunkt 243-245° liefert.

Beispiel 54

Zu einer Lösung von 26,7 g (0,100 Mole) 2,3-pihydro-7-nitro-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin in 300 ml wasserfreiem N,N-Dimethylformamid setzt man 5,94 g (0,110 Mole) Natriummethoxyd zu und und rührt die Reaktionsmischung eine Stunde bei Raumtemperatur. Sodann versetzt man im Laufe von 2 Stunden tropfenweise mit einer Lösung von 16,7 g (0,110 Mole) N-Msthyla-bromacetamid in 100 ml Toluol. Die Mischung wird eine Stunde in einem Wasserbad gerührt und auf 60° erhitzt. Man engt hierauf im Vakuum ein, verdünnt mit Wasser, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die Methylenchloridextrakte mit Wasser, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat» und dampft im Vakuum ein» Der Rückstand wird in Benzol gelöst und die erhaltene Lösung über eine kurze Kolonne von neutralem Aluminiumoxyd (Aktivitätsgrad I) filtriert. Durch Eindampfen der Benzoleluate und Kristallisation des Rückstandes aus Aceton erhält man 2,3-Dihydro-N-methyl-7-nitro-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin-l-acetamid in Form von gelben Nadeln vom Schmelzpunkt 223-225°.

Die erhaltene Verbindung wird in einem leichten üeber-9098 15/1110

1445888

schuss der berechneten Menge methanoliseher 1,5 η Salzsäure gelöst. Nach Zusatz von Aether scheidet sich 2,3-Dihydro-N-methyl^-nitro-S-phenyl-lH-l^-benzodiazepin-l-aoetamidhydroehlorid aus, das aus Methanol/Aceton urakristallisiert gelbe Prismen vom Schmelzpunkt 258-260° liefert.

Beispiel 35

Eine Lösung von 26,3 g (0,0778 Mole) 2,3-Dihydro-N-methyl^-nitro^-phenyi-iH-lj^-benzodiazepin-l-aeetamid in 800 ml Methanol wird bei 28° und 730 Torr über mit Alkohol gewaschenen Raney-Nickel (3 Teelöffel voll; Aktivität etwa W-2) hydriert. Nach etwa 3,5 Stunden hört die Wasserstoffauf nähme auf. Der Katalysator wird sodann abfiltriert, mit Methanol gewaschen und verworfen. Durch Eindampfen der Filtrate und Umkristallisieren des Rückstandes aus Methylenchlorid/Hexan erhält man braun gefärbte Prismen von 7-Amino-2,3-dihydro-N-methyl-5-phenyl-lH-l,^—benzodiazepin-1-acetamid vom Schmelzpunkt I9O-I92⁰. _: ■■·■...

Beispiel 36

Eine gerührte Lösung von 13,5 g (0,0450 Mole) 7-Amino-

2,3-dihydro-N-methyl-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin-l-acetamid

in 3 η Salzsäure (75 ml3 5 Äquivalente) wird auf -10 abgekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von 3,5 g Natriumnitrit

909815/1110

Ln 8 ml Wasser behandelt, bis die Kaliumjodidstärkereaktipn ier Lösung während 15 Minuten positiv bleibt. Die Temperatur ar erhaltenen Lösung lässt man gegen das Ende der Eeaktion auf etwa + 10° ansteigen. Die erhaltene Lösung wird sodann tropfenweise im Verlaufe von 35 Minuten mit einer gerührten Lösung von 9,0 g Cuprochlorid in einer Mischung von 47 ml konzentrierter Salzsäure und 23 ml Wasser versetzt. Nach vollständiger Zugabe wird die Reaktionsmischung in einem tfasser-Dad während 3 Stunden auf 35-40° und sodann während 10 Minuten uif 60° erwärmt, bis die Stickstoffentwicklung aufgehört hat. Die Reaktionsmischung wird mit Wasser verdünnt, mit konzentriertem wässrigen Ammoniak alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wird mit Wasser gewaschen, iber wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, *obei man 7-Chlor-2_J,3-dihydro-N-methyl-5-phenyl-lH-l,4-benzoiiazepin-1-acetamid vom Schmelzpunkt 186-I89⁰ erhält. Nach Jmkristallisieren aus Methylenchlorid/Hexan schmilzt die Veroindung bei 187-I89⁰.

Das Hydrochlorid der Verbindung erhält man entsprechend ien Angaben in Beispiel 34. Durch Umkristallisieren des Hydro-3hlorids aus Methanol/Aether erhält man gelbe Nadeln vom Schmelzpunkt 252-254°.

9 0.9 8 1 5 / 1 1 1 0

Beispiel 57

Zu einer Lösung von 9.,4.8 g (30 Milliinole) 7-dihydro-5-(2-pyridyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-one in 90 ml wasserfreiem N₅ N-dimethyl formamid setzt man 1,82 g (33MiIIimole) Natriummethoxyd zu. Die erhaltene Mischimg wird 15 Minuten gerührt. Sodann versetzt man im Laufe von 2 Stunden sorgfältig mit einer Lösung von 4,79 g (31,5 Millimole) N-Methyl-abromacetamid in 25 ml'wasserfreiem Toluol. Man setzt das Rühren während 24 Stunden bei 25° und sodann 2 Stunden bei 95-100° fort. DLe Reaktionsmischung wird anschliessend gekühlt und in 1000 ml Wasser gegossen. Es scheiden sich braun gefärbte Prismen ab. Durch Chromatographie der Reaktionsmischung über eine Kolonne von 120 g aktivierten Magnesiumsilikat und Eluierung mit Aethylacetat erhält man eine Verbindung die weiter über 60 g neu=· tralem Altuniniumoxyd (·Aktivitätsgrad III) chromatographiert wird. Durch Eluieren mit Methylenchlorid und Eindampfen der Eluate erhält man 7-Brom-2,3-dihydro-N-methyl-2*öxo-5-(2-pyridyl)-lH-1,4-benzodiazepin-l-acetamid in Form eines schwach gelben Schaumes. Durch Kristallisation des Produktes aus Methylenchlorid/Hexan und aus Aceton/Petroläther erhält man Nadeln vom Schmelzpunkt 230-232°.

Beispiel 38 Table ttenners tellun^

9 0 9 8 15/1 110

7-Chlor-2 ^-dihydro-N-methvl^-oxo^-	Gesamtgewicht	pro Tablette
phenyl-lH-l,4-benzodiazepin-l-aoetamid	25 mg
Laktose	98 mg
Maisstärke	40 mg
vorhydrolisierte Maisstärke	10 mg
Calciumstearat	2 mg
175 mg

Das Arzneimittel, die Laktose, die Maisstärke und die vorhydrolisierte Maisstärke werden in einem geeigneten Mischer vermischt und mit Wasser zu einer dicken Paste granuliert . Die feuchte Masse wird durch ein Sieb gedruckt und bei 45 16 Stunden getrocknet. Das trockene Granulat wird durch ein Sieb geleitet und sodann in eine geeignete Mischvorrichtung gebraoht. Man versetzt mit dem Galciumstearat und mischt gut durch. Sodann werden Tabletten mit einem Gewicht von 175 ^mS und einem Durchmesser von 8 mm gepresst. Die Tabletten können entweder flach oder bikonvex sein und können eine Bruchrille aufweisen.

Beispiel 59 Kapselherstellung

7-Chlor-2,3-dihydro-N-methyl-2-oxo-5-phenyl-IH-1,4-benzodi azepin-1-ace tamid

Laktose
Maisstärke

Talk
909815/1 1 10 Gesamtnettogewicht 215 mg

pro Kapsel	mg
25	mg
155	mg
30	m«
5

- jo- U45898

Das Arzneimittel, die Laktose, die Maisstärke Und der Talk werden gründlich durchgemischt. Das erhaltene Pulver wird auf einer üblichen Kapselfüllmaschine in geeignete zweiteilige Hartgelatinekapseln abgefüllt.

Beispiel 40 Parenterale flebrauchsform

pro ml

7-Chlor-2v3-dihydro-B[-methyl-2-oxo-5-|)Ii9DyI-

IH-1,4-benzodiazepin-l-acetamid · 2,02 ag

N, It-Dimethylacetamid 0,1 mg

Propylenglykol - 0,5 ml -

Wasser für Injektionszwecke qoSoad. 1,0 ml

Das Arzneimittel wird im Η,Ν-Bimethylformamid gelöst und mit dem Propy2a3g3ykol versetzt _o Die erhaltene lösung wird ■■-gut durchgemischt und mit Wasser für Iiijektiqnszwecke auf das gewünschte Volumen aufgefüllt,, Man filtriert über ein Kerzenfilter und füllt sodann in braune 2 ml Ampullen unter Stickstof fatmosphäre ab. Die Ampullen werden 30 Minuten bei 0,07 Atü sterilisiert und sodann auf Schwebestoffe, Glassprünge etc. untersucht.

..;,- ,. ^09815/1 1 10

Claims (1)

1. Patentansprüche

   ( 1.J Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

   Rn (H)

   worin B eine Carbonyl- oder Methylengruppe, Ri und R₂ Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, niederes Alkyl, Amino oder Cyano, R₅ Pyridyl, Phenyl oder Phenyl monosubstituiert mit Halogen, Trifluormethyl, Nitro, niederes Alkyl, Amino oder Cyano, R₄Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Acyl oder die Gruppe -R₇-CO-N^ ⁹Jk Wasserstoff oder R₄ und R₅ zusammen eine zusätzliche C-N-Bindung, in welchem Falle das Stickstoffatom in 4-Stellung ein Sauerstoffatom tragen kann, R7 eine niedere Alkylengruppe, R₈ niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Phenyl oder die Gruppe -N-^

   ^Rio und R₉ und Rio Wasserstoff niederes Alkyl, niederes Alkenyl oder Phenyl und Rx1 Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten,

   9098 15/1110

   ORJGINALtNSPECTED

   .-..-■■ - 32 -

   vorzugsweise nach Umwandlung der Verbindung in ihr 1-Natriumderivat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

   X-R₇-CO-R₈ (HD

   worin R₇ eine niedere Alkylengruppe, R₃ niederes Alkyl, niederes Alkyloxy, Phenyl oder die Gruppe -N<^ , R₉ und Ri₀ Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkenyl oder Phenyl und X Chlor, Brom oder Jod bedeuten,

   umsetzt und erwünschtenfalls die erhaltene Verbindung einer oder mehreren der nachfolgenden Reaktionen unterwirft Ca) Reduktion eines, erhaltenen 4-Oxyds entweder katalytisch in Anwesenheit von Raneyr-Nickel oder mit einem Phosphor-trihalogenid_s (b) Reduktion einer erhaltenen 4,^-ungesättigten Verbindung mittels Wasserstoff in Anwesenheit eines Platinoxyd-Katalysators, (c) Alkylierung oder Acylierung einer erhaltenen Verbindung, welche ein Wasserstoffatom in 4-Steilung aufweist_a (d) Quaternisierung einer erhaltenen ^^-ungesättigten Verbindung und Reduktion des quaternisierten Produktes mittels eines Borhydrids, (e) Reduktion von Nitrogruppen zu Aminogruppen, (f) Umwandlung von Aminogruppen in Halogene oder Cyangruppen, (g) Behandlung eines 4-Oxydesy das in 3-Stellung unsubstituiert ist, mit einem Anhydrid einer niederen Alkansäure, (h) Verseifung der so erhaltenen Verbindung und (i) Umwandlung eines erhaltenen Produktes in sein Salz.-.

   909 8115/1 110 ' ■■

   ' - 33 -

   2« Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet <, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

   23

   worin R₂i, R₂ 2 und R₂₃ Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, niederes Alkyl oder Amino, Ria Wasserstoff oder niederes Alkyl, R₂₄ Wasserstoff, niederes Alkyl oder niederes Acyl, R₂₅ Wasserstoff oder R₂₄ und R₂₅ zusammen eine zusätzliche C-N-Bindung, in welchem Falle das Stickstoffatom in h-Stellung ein Sauerstoffatom tragen kann, bedeuten, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

   X-R₇-CO-N^

   worin R7 eine niedere Alkylengruppe, R₂₉ und R30 Wasserstoff _s niederes Alkyl oder niederes Alkenyl, und X Chlor^ Brom oder Jod bedeuten,

   909815/1110

   -34- U45898

   umsetzt und erwunschtenfalls die erhaltene Verbindung einer oder mehreren der nachstehenden Reaktionen unterwirft (a) Reduktion eines erhaltenen 4-Oxyds entweder katalytisch in Anwesenheit von Raney-Niekel oder mit einem Phosphortrihalogenid, (b) Reduktion einer erhaltenen 4^-ungesättigten Verbindung mittels Wasserstoff in Anwesenheit eines Platinoxydkatalysators (cj Alkylierung oder Acylierung einer erhaltenen Verbindung,, welche ein Wasserstoffatom in 4-Steilung aufweist und (d) Umwandlung eines erhaltenen Produktes in ein Säureadditionssalz ο

   3» Verfahren nach Anspruch 2_# dadurch gekennzeichnet,, dass man ein 7-R₂ t-ä^-dihydra-Z-oxö-S- (R_{2 3} -phenylJ-IH=I₅,4-Taenzodiazepin, worin R₂₁ und R₂₃ Wasserstoff, Halogen/ Trifluormethyl, Nitro, niederes Alkyl oder Amino bedeuten, mit N-Methyl-(chlor-, brom- oder Jod)acetamid umsetzt.'

   kο Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet _s dass man 7-Chlor-2_s3-dihydrp-2->oxo-5-phenyl-lH-l_s4-benzodiazepin mit N-Methyl-(chlpr-, brom- oder jod)acetamid umsetzt,

   5» Verfahren nach Anspruch 3j» dadweh gekennzeiehnets, dass man 7-Chlor-5- (2-fluor-phenyl)-2^-dihydro-Z-oxo-lH-l^=· benzodiazepin mit N-Methyl-(chior- _s brom- oder Jod)aeetamid umsetztο

   9098 15/1110

   j ·+ ** *J XJ U KJ

   60 Verfahren nach Anspruch 3* dadurch gekennzeichnet, dass man 2_J,3-Dihydro-2-oxo-5-phenyl-7"trifluormethyl~lH-l_J,4-benzodiazepin mit N-Methyl-(chlor-, brom- oder jod)acetaraid umsetzt.

   7» Verfahren nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet _s dass man 2_i3-Dihydro-5-(2-fluor-phenyl)-7-nitro-2-oxo-lH-l_J)4-benzodiazepin mit N-Methyl-(chlor-, brom- oder Jod)acetamid umsetzt.

   8. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet^, dass man ein 7-R2i-2_a3-I^>ihydro-2-oxo-5-(R23-phenyl)-lH-l_i4-benzodiazepin, worin R₂1 und R23 Wasserstoffs Halogen, Trifluormethyl, Nitro, niederes Alkyl oder Amino bedeuten, mit Chlor-, brom- oder jodacetamid umsetzt.

   9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-Chlor-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-iH-l_i,ty-benzodiazepin mit Chlor-, brom- oder jodacetamid umsetzt.

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