DE2335282A1

DE2335282A1 - Benzodiazepin-derivate

Info

Publication number: DE2335282A1
Application number: DE19732335282
Authority: DE
Inventors: Robert Ye-Fong Ning; Leo Henryk Sternbach
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1972-07-13
Filing date: 1973-07-11
Publication date: 1974-01-31
Also published as: FR2192823A1; ES416815A1; AU5667373A; IL42416A; IE37889B1; GB1435982A; DD107691A5; NL7309566A; IE37889L; IL42416A0; LU67988A1; GB1435981A

Description

Dr. Ine. Ä. ναη der Werft H W

Dr. Frar.7 lederer

PATENTANWÄLTE

RAN 4008/248

F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz

Benzodiazepin-Derivate

Die vorliegende Erfindung betrifft Benzodiazepinderivate der allgemeinen Formel

worin Y eine der Gruppen

i f

R-C- , R-C- und . R C

OH ( 9

R₅ R

309885/1475

bedeutet, R, R-, und R₂ Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten, R, Phenyl, Halophenyl, Dihalophenyl oder Pyridyl darstellt, R. Wasserstoff, niederes Alkyl, Hydroxy oder niederes Alkanoyloxy darstellt, R₁. und Rg durch Hydrolyse abspaltbare Reste bedeuten und η die Zahl O oder 1 darstellt, mit der Bedingung, dass η 0 bedeutet, wenn R. Hydroxy oder niederes Alkanoyloxy darstellt,
und pharmazeutisch anwendbare Säureadditionssalze davon.

Der Begriff "niederes Alkyl" wie er hier verwendet wird, umfasst gerade oder verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 7, bevorzugt mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispiele hierfür sind Methyl, Aethyl, Propyl, Isobutyl, Isopropyl, Butyl und dgl. Falls nichts anderes erwähnt wird, bedeutet der Begriff "Halogen" wie er hier verwendet wird, die vier Halogene, Chlor, Brom, Jod und Fluor. Der Begriff "niederes Alkanoyl" wie er hier verwendet wird, bedeutet den Acylrest einer niederen Alkancarbonsäure, welche eine niedere Alkyl-CO-gruppe enthält, in welcher die niedere Alkylgruppe vorzugsweise 1 bis 6, besonders bevorzugt 1 bis 3 C-Atome aufweist. Ebenfalls umfasst ist der Acylrest von Ameisensäure. Der Begriff "niederes Alkanoyl" bedeutet deshalb Gruppen wie Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Valeroyl und dgl.

Rj- und Rg bedeuten,wie oben erwähnt, durch Hydrolyse entfernbare Reste. Für sich allein genommen, bedeuten R und Rg vorzugsweise niederes Alkyl oder sie stellen gemeinsam eine -CH₂CH₂- oder eine-CHpCHpCH₂-Gruppe dar. Es kann deshalb gesagt werden, dass in einer bevorzugten Ausführungsweise Rj- und Rg einzeln niederes Alkyl oder zusammen den Rest (⁰¹^n » worin η eine ganze Zahl von 2 bis 3 bedeutet, darstellen. Ea sei jedoch darauf verwiesen, dass die

309885/U75

Bedeutung der Reste R₁- und R_fi keinen -wesentlichen Aspekt darstellt bei der erfolgreichen Durchführung eines später erwähnten Verwendungszweckes, d.h. bei der nachfolgenden Umwandlung zu einer Verbindung, welche eine niedere Alkanoylgruppe enthält, vorausgesetzt, dass die Reste Rj- und Rg durch Hydrolyse abgespalten werden können. Wesentlich ist bei diesem Aspekt der Erfindung, dass R,- und Rg die Funktion von Schutzgruppen ausüben und die Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin Γ niederes Alkanoyl bedeutet, gewährleisten. Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung ist es besonders von Vorteil, wenn die Reste R₁- und R,-zusammen -CHpCHp- bedeuten, d.h. wenn sie Teil eines l,3-Dio3colan-2-yl-restes bilden.

Die Reste R, und R. in der oben erwähnten Formel I 1 4

stellen vorzugsweise Wasserstoff dar. R-. ist vorzugsweise Phenyl oder Halophenyl. Falls R, Pyridyl darstellt, ist es vorzugsweise eine 2-Pyridylgruppe. R-. ist jedoch bevorzugt eine Phenylgruppe. Wenn P_ Halophenyl- bedeutet, ist das Halogenatom besonders bevorzugt in der 2-Stellung des Phenylkerns. Die bevorzugte Halogengruppe ist Fluor. Besonders bevorzugt ist eine Verbindung der Formel I, worin R. Wasserstoff, R, Phenyl, und R und Rp Methyl bedeuten.

Verbindungen der Formel I und pharmazeutisch anwendbare Säureadditionssalze davon können erfindungsgemäss dadurch hergestellt werden, dass man a) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel

309885/U75

-ί-

2335232

worin Z eine Gruppe der Formel

oder

OH

und n, R, R₁, R₂, R,, R₄, R₅ und R die oben erwähnte Bedeutung haben, eine Verbindung der allgemeinen Formel

NH-I

worin R₇ niederes Alkyl bedeutet und n, Z, R, R,, R_, R., Rj- und Rg die oben erwähnte Bedeutung haben,

mit einem niederen Alkanoylhydrazid behandelt,

309885/U7S

b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel

'CH-R,

Ib

R, und R. die oben erwähnte

worin n, R, Rp,
Bedeutung haben,
eine Verbindung der allgemeinen Formel

Ic

worin n, R, Rp, R_, R., Rj- und R,- die oben

erwähnte Bedeutung haben,
hydrolysiert, oder

c) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R. niederes Alkanoyloxy darstellt und η 0 ist, während Y, R, R-j, Rp, R_, Rj- und Rg die oben erwähnte Bedeutung haben, eine Verbindung der allgemeinen Formel

309885/U75

2335232

worin Y, R, R-, , Rp, R,, R^ und Rg die oben

erwähnte Bedeutung haben,

mit einem eine niedere Alkanoylgruppe liefernden Mittel behandelt, oder

d) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin Hydroxy darstellt, η 0 ist und Y, R, R,, Rp, R,, R,- und R,- die oben erwähnte Bedeutung haben, eine Verbindung
der allgemeinen Formel

Id

worin Y, R, R,, Rp, R,, R^ und Rg die oben
erwähnte Bedeutung haben und R„ niederes
Alkanoyloxy darstellt,
hydrolysiert, oder

e) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R. Wasserstoff oder niederes Alkyl und η die Zahl 0 bedeutet, entsprechende N-Oxide entoxidiert, oder

309885/U75

f) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel

CH-R,

Ie

worin n, R, R_?, R^ und R. die oben erwähnte Bedeutung haben,

eine Verbindung der Formel Ib reduziert, oder g) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel

GH-R,

If

worin R' niederes Alkyl bedeutet und n, R, Rp, R, und R. die oben erwähnte Bedeutung haben,

eine Verbindung der Formel Ib mit niederem Alkyllithium behandelt, oder

h) zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ib eine Verbindung der Formel Ie oxydiert, und

i) falls erwünscht, ein erhaltenes Produkt in ein pharmazeutisch anwendbares Säureadditionssalz überführt.

3 0 9 8 8 5 / ι U7 5

Wie aus den obigen Ausführungen hervorgeht, werden die Verbindungen der allgemeinen Formeln Ia bis If von der allgemeinen Formel I umfasst.

In einem Verfahrensaspekt der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung der Formel II in eine entsprechende Verbindung der Formel Ia umgewandelt durch Behandeln einer Verbindung der Formel II in einem inerten organischen Lösungsmittel mit einem niederen Alkanoylhydrazid, d.h. einem Alkanoylhydrazid mit 1 bis 7 C-Atomen, vorzugsweise mit 1 bis 4 C-Atomen. Vertreter solcher niederer Alkanoylhydrazide sind Ameisensaurehydrazid, Essigsäurehydrazid, Propionsäurehydrazid, Buttersäurehydrazid und dgl. Geeignete inerte organische Lösungsmittel umfassen niedere Alkanole,z.B. Aethanol, Propanol, Butanol und dgl., sowie andere geeignete inerte organische Lösungsmittel.

Dieser Verfahrensschritt wird vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, besonders bevorzugt bei ungefähr Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt.

Wie ersichtlich ist, bestimmt der Alkanteil des niederen Alkanoylhydrazides den Charakter des Restes Rp in der Formel Ia. So z.B. erhält man mit Essigsäurehydrazid einen Methylrest R_?, mit Ameisensaurehydrazid eine Verbindung in der Rp Wasserstoff bedeutet, mit Propionsäurehydrazid einen Aethylrest Rp usw.

Der erwähnte Verfahrensschritt wird zweckmässig in Gegenwart eines Säurekatalysators durchgeführt. Als Säurekatalysator sind starke Säuren, wie Halogenwasserstoffsäuren, z.B. Salzsäure, Eisessig, p-Toluolsulfonsäure und dgl. geeignet.

3 0 9 8 8 5 / U 7 α

Bei der Durchführung dieses Verfahrensschrittes

ist darauf zu achten, dass die Gruppe R—G 5 zur

I ^OR₆

Unverträglichkeit mit Feuchtigkeit oder Alkoholen unter sauren Bedingungen neigt. In Gegenwart von Wasser und Säure geht sie leicht in eine niedere Alkanoylgruppe über. Bei Ausgangsmaterialien, enthaltend diese Gruppe, sollten deshalb derartige Bedingungen vermieden werden bis das Triazoloendprodukt hergestellt ist.

In einem weiteren Verfahrensaspekt der vorliegenden Erfindung werden bei einem pH unterhalb 7 durch leicht zugängliche Hydrolysemethoden Verbindungen der Formel Ic in leichter Weise in entsprechende Verbindungen der Formel Ib umgewandelt. In einer besonders bevorzugten Ausführungsweise wird die Hydrolyse so durchgeführt, dass eine Verbindung der Formel Ic in die entsprechende Verbindung der Formel Ib umgewandelt wird durch Auflösung der ersteren in einer wässrigen Mineralsäure. Inerte organische Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, niedere Alkenole, wie Methanol, Dimethylsulfoxyd, Aether, wie Tetrahydrofuran und Dioxan können als Lösungsvermittler verwendet werden. Temperatur und Druck sind nicht wesentlich bei der erfolgreichen Durchführung dieses Verfahrensschrittes doch wird die Hydrolyse vorzugsweise bei einem Temperaturbereich zwischen -10 bis ungefähr 100°, speziell bevorzugt zwischen 10 und 30° und ganz besonders zweckmässig bei Raumtemperatur durchgeführt.

Wie oben erwähnt, wird die Hydrolyse zweckmässig in einer wässrigen Lösung einer Säure, vorzugsweise einer 3 bis 12 η Säure durchgeführt. Das saure Medium kann durch jede geeignete Technik gebildet werden, wie durch die Zugabe des sauren Agens zu einem Medium, enthaltend eine Verbindung der Formel Ic. Saure Agentien sind z.B.

309885/1475

- IjO -

Mineralsäuren, wie Salpetersäure, Salzsäure, wässrige Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und dgl. oder organische Säuren, wie Sulfonsäuren, z.B. Toluolsulfonsäure oder Methansulfonsäure,Trihaloessigsäuren, wie Trifluoressigsäure,und andere starke Carbonsäuren. Das im einzelnen Fall verwendete saure Agens ist nicht wesentlich und kann vom Fachmann ohne weiteres unter den für diesen Zweck geeigneten Agentien ausgewählt werden.

In einem weiteren Verfahrensaspekt werden Verbindungen der Formel III in entsprechende Verbindungen der Formel Id umgewandelt durch Behandeln der Verbindungen der Formel III mit einem Reagens, welches fähig ist, eine niedere Alkanoylgruppe abzugeben.

Die Umlagerung kann mit jedem für diese Zwecke geeigneten Umlagerungsmittel vorgenommen werden. Beispiele hierfür sind niedere Alkanoy!anhydride oder niedere Alkanoy!halide, z.B. Essigsäureanhydrid, Propionsäureanhydrid, Buttersäureanhydrid, Buttersäurechlorid und dgl. Die Umlagerung wird bei erhöhter Temperatur, z.B. bei Temperaturen bis zum Rückfluss des Reaktionsgemisches, durchgeführt. Zweckmässigerweise wird die Reaktion in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Toluol, chlorierte Kohlenwasserstoffe,wie Methylenchlorid, Chlorbenzol und dgl., durchgeführt.

Gemäss einem weiteren Verfahrensaspekt werden Verbindungen der Formel Id zu den entsprechenden Verbindungen der Formel I, worin R, Hydroxy und η 0 ist, hydrolysiert. Die Hydrolyse kann in Gegenwart von Alkali durchgeführt werden, was zweckmässigerweise durch die Zugabe von Natriumhydroxid oder eines äquivalenten Alkalimetallhydroxid es oder einer geeigneten Base erfolgt. Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen

309885/U75

- 21 -

Lösungsmittels, wie eines Aethers, z.B. Tetrahydrofuran, Aether, Dioxan oder einem Alkanol, wie Methanol,durchgeführt.

Verbindungen der Formel I, worin R. Wasserstoff oder niederes Alkyl und η 1 bedeutet, können in entsprechende Verbindungen, worin R. Wasserstoff, niederes Alkyl und η 0 ist, umgewandelt werden durch Behandeln mit einem Mittel,welches fähig ist, die N-Oxidgruppierung zu entfernen. Dies erfolgt nach herkömmlicher Methoden, z.B. durch Reduktion mit Phosphortrichlorid oder mit Wasserstoff in Gegenwart von Raney-Hickel als Katalysator.

In einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung können Verbindungen der Formel Ib zu entsprechenden Verbindungen der Formel If umgewandelt werden durch Behandeln einer Verbindung der Formel Ib mit einem milden Reduktionsmittel, wie einem Metallborhydrid. Für die Zwecke der vorliegenden E^fir il-ang geeignete Metallborhydride sind z.B. Alkalimetallborhydride, wie Natriumborhydrid, Kaliumborhydrid und dgl. Alkalimetallborhydride wie Magnesiumborhydrid können ebenfalls verwendet werden. Bei der Verwendung eines milden Reduktionsmittels, wie eines Metallborhydrides,erfolgt unter den gewählten Reaktionsbedingungen die Reduktion der S-stänJigen Carboxylgruppe einer Verbindung der Formel Ib ohne wesentliche Beeinträchtigung der übrigen reduzierbaren Gruppen des Moleküls.

Die Reduktion mit dem Metallborhydrid erfolgt vorteilhaft in einem inerten organischen Lösungsmittel. Hierfür verwendet man mit Vorteil niedere Alkenole,- wie Aethanol, Propanol und dgl., Aether,wie Tetrahydrofuran und dgl.,Dimethylformamid und/oder irgend ein anderes geeignetes inertes organisches Lösungsmittel oder ein Gemisch dieser

309885/U75

Lösungsmittel. Me Reduktion wird zweckmässig bei einer Temperatur zwischen -20 bis ungefähr 80° durchgeführt. Besonders zweckmässig ist es, wenn die Reduktion bei einem Temperaturbereich zwischen 0° bis ungefähr 25°, insbesondere aber bei Zimmertemperatur durchgeführt wird.

In einem weiteren Aspekt können Verbindungen der Formel Ib mit niederem Alkyllithium (R,Li) in Verbindungen der Formel If übergeführt werden. Ein für die Zwecke der vorliegenden Erfindung besonders bevorzugtes niederes Alkyllithium ist Methyllithium, wobei bei dessen Verwendung ein Endprodukt erhalten wird, in dem R, Methyl bedeutet. Es können indessen auch andere niedere Alky!lithiumverbindungen, wie Aethyllithium, Propylüthium, Butyllithium, Pentylüthium und dgl. ,verwendet werden.

In einer bevorzugten Ausführungsweise der Reaktion mit dem niederen Alkyllithium wird in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels gearbeitet. Es sei bemerkt, dass durch die Verwendung eines solchen Lösungsmittels die Reaktion in einfacher und leichter Weise erfolgt, wobei die Anwendung ausserordentlicher Bedingungen, teurer Apparaturen und dgl. vermieden v/erden können. Geeignete inerte Lösungsmittel umfassen Benzol, Tetrahydrofuran, Dioxan und dgl. oder andere inerte Lösungsmittel. Zweckmässigerweise wird die Reaktion bei Temperaturen weit unter Zimmertemperatur durchgeführt. Bevorzugter Temperaturbereich ist von -100 bis 0°, besonders bevorzugt von -80 bis -50⁰C.

Verbindungen der Formel Ib können auch erhalten werden durch Oxidation entsprechender Hydroxyalky!verbindungen der Formel I, d.h. von Verbindungen der Formel Ie. Jedes Oxidationsmittel, welches fähig ist, die Oxidation einer Gruppe

R_C_OH zu einer Gruppe R-CO zu bewerkstelligen, ist für die

309885/U75

-33 -

Zwecke der vorliegenden Erfindung geeignet, wie z.B. Chromtrioxid in Bisessig.

Die Ausgangsverbindungen der Formel II können erhalten werden durch Behandeln einer Verbindung der allgemeinen Formel

IY

worin n, Z, R, R-, R„, R., R^ und Rg die

oben angegebene Bedeutung haben,

mit einem niederen Alkylamin, vorzugsweise Methylamin, Aethylamin und dgl., in Gegenwart eines Lewis-Säurekatalysators .

Die Ueberfiihrung einer Verbindung der Formel IV in die entsprechende Verbindung der Formel II erfolgt vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen 0 und 40°, besonders zweckmässig bei Zimmertemperatur. Zweckmässigerweise wird die Reaktion in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels wie Dyglym, Tetrahydrofuran, Dioxan, Diäthyläther, Dimethyläther und dgl., Chloroform, Methylenchlorid, oder eines geeigneten anorganischen Lösungsmittels durchgeführt.

Bei der Durchführung dieses Verfahrensschrittes können aprotische Lewis-Säuren, wie Aluminiumtrichlorid, Bortrifluorid, Titantetrachlorid, Zinntetrachlorid, Zinkchlorid und dgl. verwendet werden. In einem ganz besonders bevorzugten Verfahrens-

309885/U75

2335232

aspekt wird Titantetrachlorid als Lewis-Säure verwendet.

Die Verbindungen der Formel IV sind bekannt oder können in analoger Weise wie die bekannten Verbindungen hergestellt werden.

Eine Verbindung der Formel IV, worin R Wasserstoff bedeutet und η die Zahl 1 ist, kann in eine entsprechende Verbindung umgewandelt werden, worin R. niederes Alkanoyloxy oder Hydroxy und η die Zahl 0 ist, wobei dies in ähnlicher Weise geschieht wie die Umwandlung einer Verbindung der Formel III in die entsprechende Verbindung der Formel I, worin R. niederes Alkanoyloxy und η 0 ist, und die Hydrolyse einer Verbindung der Formel Id.

Weiterhin kann eine Verbindung der Formel II oder IV, worin R. Wasserstoff oder niederes Alkyl und η die Zahl 1 ist, umgewandelt werden in eine entsprechende Verbindung der Formel II oder IV, worin η 0 ist, wobei dies in ähnlicher Weise geschieht wie die Entoxidation von Verbindungen der Formel I, worin R. Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet und η die Zahl 1 ist.

Neben den Verbindungen der Formel I betrifft die vorliegende Erfindung auch deren pharmazeutisch anwendbare Salze, und die Verbindungen der Formel I können in Form solcher Salze verabreicht werden. Die Verbindungen der Formel I bilden pharmazeutisch anwendbare Säureadditionssalze mit anorganischen und organischen Säuren, wie Chlorwasserstoff säure , Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Zitronensäure, Weinsäure, Salicylsäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Ameisensäure und dgl.

309885/ U75

Zum Beispiel kann man feste Präparate von Verbindungen der Formel I oder deren Säureadditionssalzen, wie Tabletten, Kapseln, Pulver, Granulate, Emulsionen, Suspensionen und dgl. für die orale Verabreichung einsetzen. Feste Präparate können einen anorganischen Trägerstoff, wie Talk, oder einen organischen Trägerstoff,wie Milchzucker oder Stärke, enthalten. Zusätze wie Magnesiumstearat (ein Gleitmittel) können ebenfalls eingesetzt werden. Flüssige Präparate,wie Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen können die üblichen Verdünnungsmittel wie Wasser, Vaseline, Suspensionsmittel, wie Polyoxyäthylenglykole, pflanzliche OeIe und dgl., enthalten. Sie können auch zusätzlich andere Bestandteile enthalten, wie Konservierungsmittel, Stabilisierungsmittel, Netzmittel oder Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes. Ausserdem können sie andere therapeutisch wertvolle Substanzen in Kombination enthalten.

Verbindungen der Formel I sind antikonvulsiv, muskelrelaxierend und sedativ wirksam. Solche Verbindungen können in pharmazeutische Präparate unter Benützung geeigneter pharmazeutischer Trägerstoffe übergeführt werden und können enteral oder parenteral entsprechend den Erfordernissen der pharmakologischen Situation angewendet werden. Die neuen Verbindungen der Formel I können in pharmazeutische Gebrauchsformen einverleibt werden, welche etwa 0,5 bis 200 mg Aktivsubstanz enthalten, wobei die Dosierung der zu behandelnden Spezies und den individuellen Erfordernissen angepasst wird. Parenterale Formulierungen werden im allgemeinen weniger Aktivsubstanz als Präparate zur oralen Verabreichung enthalten. Die neuen Verbindungen gemäss dieser Erfindung können allein oder in Kombination mit pharmazeutisch anwendbaren Trägermaterialien in vielen Dosierungsformen eingesetzt werden. Vorzugsweise verabreicht man täglich 4 Tabletten zu 50 mg Wirkstoff.

3 0 9 8 8 5/ ι 4 ? B

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern, in keiner Weise jedoch einschränken. Alle Temperaturangaben erfolgen in Grad Celcius.

Beispiel 1

A) Zu einer Lösung von 5 g (17 mMol) 5-(2-FIuOrphenyl)-1,3-dihydro-7-(1-hydroxyäthyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on in 300 ml einer 1,8 m Lösung von Monomethylamin in Tetrahydrofuran wird während 2 Minuten unter Rühren eine Lösung von 4,8 g (25 mMol) Titantetrachlorid in 50 ml Benzol gegeben. Die cremefarbene Suspension wird während 2 Tagen bei Zimmertemperatur in einem verschliessbaren Gefäss gerührt. Nach Zerstörung des Titankomplexes durch Zugabe von 6 ml Wasser gefolgt von 5 Minuten Rühren wird das farblose Titanoxid abfiltriert und das Piltrat eingedampft,wobei man einen gummiähnlichen Rückstand erhält. Durch Kristallisation dieses Rückstandes aus Acetonitril erhält man 5-(2-Fluorphenyl)-7-(l-hydroxyäthyl)-2-methylamino-3H-l,4-benzodiazepin vom Schmelzpunkt 215-217°. Durch Eindampfen der Mutterlauge und Umkristallisation des Rückstandes aus ßssigester erhält man weiteres Endprodukt, welches nach Umkristallisieren aus Acetonitril farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 216-218° liefert.

In ähnlicher Weise erhält man:

7- (1-Hydroxyäthyl) ^-methylamino-^-phenyl^H-l, 4-benzodiazepin aus l,3-Dihydro-7-(l-hydroxyäthyl)-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on;

7-(1-Hydroxypropyl)-2-methylamino-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin aus l,3-Dihydro-7-(l-hydroxypropyl)-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on;

309885/ 1 Λ 7 6

5- (2-Fluorphenyl) -7- (1-hydroxypropyl) -2-methylamino-3H-1,4-benzodiazepin aus 5- (2-Fluorphenyl)-1,3-dihydro-7-(l-nydro3ypropyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on; und

5-( 2-Chlorphenyl) -7- (1-hydroxyäthyl) -2-me thylamino-3H-l,4-benzodiazepin aus 5-(2-Chlorphenyl)-l,3-dihydro-7-(lhydroxyäthyl) -2H-1,4-benzodiazepin-2-on.

B) Eine Mischung von 3,10 g (10 mMol) 5-(2-FluorpKenyl) -7- (1-hydroxyäthyl )-2-methylamino-3H-l, 4-benzodiazepin, 5 g Essigsäurehydrazid, 0,5 ml Eisessig und 100 ml n-Butanol wird unter Stickstoffatmosphäre während 2,5 Stunden am Rückfluss erhitzt. Das Butanol wird im Vakuum eingedampft, und der Rückstand wird zwischen Methylenchlorid und wässriger Natriumbicarbonatlösung verteilt. Die Methylenchloridphase liefert nach Trocknen und Eindampfen einen gelben gummiartigen Rückstand. Durch Lösen desselben in wenig Acetonitril erhält man 6-(2-Fluorphenyl)-8-(1-hydroxyäthyl )-l-methyl-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin in Form von farblosen Prismen. Nach Umkristallisation aus Acetonitril erhält man farblose Prismen vom Schmelzpunkt 153-156° (nach Trocknen bei 100°, 0,2 mm Hg).

In ähnlicher Weise können hergestellt werden:

6-(2-Fluorphenyl)-8-(1-hydroxyäthyl)-4H-s-triazolo-[4,3-a][l,4]benzodiazepin bei Verwendung von Ameisensäurehydrazid anstelle von Essigsäurehydrazid;

l-Aethyl-6-(2-fluorphenyl-8-(1-hydroxyäthyl)-4H-striazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin bei Verwendung von Propionsäurehydrazid anstelle von Essigsäurehydrazid; und

6-(2-Fluorphenyl)-8-(1-hydroxyäthyl)-1-propy1-4H-S-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin bei Verwendung von Buttersäurehydrazid anstelle von Essigsäurehydrazid.

3098ÖS/ i hl S

2 3 3 *?'-! 8

Nach den oben erwähnten Verfahren können weiterhin hergestellt werden:

6-(2-Chlorphenyl)-8-(1-hydroxyäthyl)-1-methyl-4H-striazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin aus 5-(2-Chlorphenyl)-7-hydroxyäthyl)-2-methylamino-3H~l,4-benzodiazepin;

8-(l-Hydroxyäthyl)-1-methyl-6-phenyl-4H-s-triazolo-[4,3-a][l,4]benzodiazepin aus 7-(l-Hydroxyäthyl)-2-methy1-amino-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin; und

6-(2-Fluorphenyl)-8-(1-hydroxypropyl)-1-methy1-4Η-Ξ-triazolo[4»3-a][l,4]benzodiazepin aus 5-(2-Pluorphenyl)-7-(1-hydroxypropyl) -2-me thy lamino-3H-l, 4-benzodiazepin.

Beispiel 2

A) Eine Lösung von 32,20 g (0,10 Mol) 1,3-Jihyiro-7-(2-methy1-1,3-dioxolan-2-yl)-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on in 1,2 Liter einer 2,0 M Lösung von Monomethylamin in Tetrahydrofuran wird in einem Sisbad gekühlt. Zum Reaktionsgemisch werden 14,0 ml (0,125 Mol) Titantetrachlorid in 200 ml Benzol gegeben. Hierauf wird während 1 Tag bei Raumtemperatur gerührt.

Das Titantetrachlorid wird mit 30 ml Wasser zersetzt. Die anorganischen Salze werden durch Filtration entfernt. Das Filtrat wird im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird zwischen Methylenchlorid und //asser verteilt. Die Methylenchloridphase wird über wasserfreien Natriumsulfat getrocknet und dann im Vakuum zur Trockene eingedampft. Durch Kristallisation Jes Rüclistanaes aus .Aettanol erhält man 2-Methy lamino-7-( 2-me thy 1-1,3-dioxo lan-2-yl)-5-phenyl-3H-l,4-benzodiasepin vom Schmelzpunkt 194-196°.

3 0 S δ ä b / U 7 b ORIGINAL !MSPECTED

In ähnlicher Weise kann man erhalten:

5- (2-Chlorphenyl) -2-ine thy lamino-7- (2-me thy 1-1,3-dioxolan-2-yl)-3H-l,4-benzodiazepin aus 5-(2-Chlorphenyl)-1,3-dihydro-7-(2-methy1-1,3-dioxolan-2-yl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on; und

5-(2-Fluorphenyl)-2-me thylainino-7-(2-me thyl-1,3-dioxolan-2-yl)-3H-l,4-benzodiazepin aus 5-(2-Fluorphenyl)-!,3-dihydro-7-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on.

B) Eine Mischung von 6,7 g (20,0 aMol) 2-Methylaminc~7-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin, 10,00 g (135»O mMol) Essigsäurehydrazid, 1,0 ml Eisessig und 200 ml n-Butanol wird unter Stickstoffatmosphäre während 5 Stunden auf Rückfluss erhitzt.

Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird zwischen Methylenchlorid und gesättigter Natriucibicarbonatlösung verteilt. Die Methylenchloridphase wird dann mit V/asser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Das erhaltene OeI wird aus Essigester kristallisiert und liefert l-Methyl-8-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1»4]benzodiazepin vom Schmelzpunkt 185-186°.

In ähnlicher Weise können hergestellt werden:

8-(2-Methyl-1,3-dioxolan-2-y1)-6-phenyl-4H-s-triazolo-[4,3-a][l,4]"benzodiazepin bei Verwendung von Ameisensäurehydrazid anstelle von Essigsäurehydrazid;

l-Aethyl-8-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-6-pheny1-4H-s-triasolo[4,3-a][l»4]benzodiazepin bei Verwendung von Propionsäurehydrazid anstelle von Essigsäurehydrazid; und

3 0 9 8 8 δ / U 7 b

8- (2-Me thy 1-1,3-dioxolan-2-yl) -6-phenyl-l-propyl-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin bei Verwendung von Buttersäurehydrazid anstelle von Essigsäurehydrazid.

In ähnlicher Weise wie vorher beschrieben kann man weiterhin erhalten:

6-(2-Fluorphenyl)-l-methyl-8-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin aus 5-(2-Fluorphenyl) ^-methylamino-?- (2-me thyl-1,3-dioxolan-2-yl) 3H-l,4-benzodiazepin; und

6-(2-Chlorphenyl)-l-methyl-8-(2-methy1-1,3-dioxolan-2-yl)-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin aus 5-(2-Chlorphenyl)^-methylamino-?-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-3H-1,4-benzodiazepin.

Beispiel 3.

Eine Lösung von 1,00 g (2,78 mMol) l-Methyl-8-(2-r methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]-benzodiazepin in 10 ml 3 η Salzsäure wird bei Raumtemperatur während 1 Stunde gerührt.

Das Gemisch wird mit 30 ml Wasser verdünnt, mit 12 ml 3 η Natriumhydroxidlösung neutralisiert und dann mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridphase wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Das erhaltene OeI wird in zwei Portionen aus Benzol/Petroläther kristallisiert, wobei man farblose Mikroprismen erhält. Durch Umkristallisieren aus Benzol erhält man 8-Acetyl-l-methyl-6-phenyl-4H-striazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin in Form von farblosen Mikroprismen vom Schmelzpunkt 215°. Die vereinigten Mutterlaugen werden zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird durch Dickschichtchromatographie an Silicagel aufgetrennt,

309885/U75

2335232

wobei eine 1:1 Mischung von Methanol und Essigester als Fliessmittel verwendet wird. Die Komponente entsprechend dem gewünschten Endprodukt wird isoliert. Durch Kristallisation aus Benzol erhält man zusätzliche Ausbeuten des gewünschten Produktes.

In ähnlicher Weise kann hergestellt werden:

8-Acetyl-6-phenyl-4H-s-triazola[4,3-a][1,4}benzodiazepin;

8-Acetyl-l-äthyl-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]~ benzodiazepin;

8-Acetyl-6-phenyl-l-propyl-4H-s-triazolo[4,3-a][ 1,4]~ benzodiazepin;

8-Acetyl-6-(2-fluorphenyl)-l-methyl-4H-s-triazolo-[4,3-a][l,4]benzodiazepin; und

8-Acetyl-6-(2-chlorphenyl)-l-methyl-4H-s-triazolo-[4,3-a][1,4]benzodiazepin.

Beispiel 4

A) Zu einer Lösung von 17 mMol 5-(2-Fluorphenyl)-l,3-dihydro-7-(1-hydroxyäthyl)-2H-1,4-bezodiazepin-2-on-4-oxid in 3OO ml einer 1,8 M Lösung von Monomethylamin in Tetrahydrofuran wird während 2 Minuten unter Rühren eine Lösung von Titantetrachlorid in 50 ml Benzol gegeben. Die cremefarbene Suspension wird während 2 Tagen in einem verschlossenen G-efäss bei Raumtemperatur gerührt. Mach Zersetzen des Titankomplexes durch Zugabe von 6 ml Wasser, gefolgt von 5-minütigem Rühren,wird das farblose Titanoxid durch Filtrieren entfernt. Durch Eindampfen der Tetrahydro f uranlös ung erhält man eine gummiähnliche Substanz, welche nach Kristallisation aus Acetonitril 5-(2-Fluorphenyl)-7-(1-hydroxyäthyl)-2-methylamino-3H-l,4-benzodiazepin-4-oxid liefert.

309885/U7b

B) Eine Mischung vor, 10 nKol 5--(2-Fluorphenyl)-7-(lhydroxyäthyl)-2-m8thyianiinc-3H-l,4-benzodiazepin-4-oxid, 5 g Essigsäurehydrazid, 0,5 nil Eisessig und 100 ml n-Butanol wird unter Stickstoffatmosphäre während 2,5 Stunden am Rückfluss erhitzt. Das Butanol wird im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird zwischen Methylenchlorid und wässriger Natriumbicarbonatlösung verteilt. Die Methylenchloridphase liefert nach Trocknen und Eindampfen eine gummiähnliche gelbe Substanz. Durch Lösung derselben in einem kleinen Volumen Acetonitril erhält man 6-(2-Fluorphenyl)-8-(lhydroxyäthyl)-l-methyl-4H™s-triazolo[4»3-a][l,4]benzodiazepin-5-oxid.

Beispiel 5

A) Eine Lösung von 0.10 Mol l,3-Dihydro-.7-(2-methyl·- 1,3-<iio3:olan-2-yl) -5-phenyl-2H-l, 4-benzodia zepin-2-on-4-oxid in 1,2 Liter einer 2,0 M Lösung von Monomethylamin in Tetrahydrofuran wird In e-'.n Eisbad gegossen. Hierauf gibt man 0,125 Mol Titantetrachlorid in 200 ml Benzol zu. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur während 1 Stunde gerührt.

Das Titantetrachlorid wird mit 30 ml Wasser zerstört. Die anorganischen Salze werden durch Filtration abgetrennt. Das Filtrat wird im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt. Die Methylenchloridphase wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann im Vakuum zur Trockene eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Aethanol erhält man 2-Methylamino-7-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-4-oxid.

B) Eine Mischung von 20,0 mMol 2-Methylanino-7-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin-4-oxid _f

309835/ U75

135 jO mMol Essigsäurehydrazid, 1,0 ml Essigsäure und 200 ml n-Butanol wird unter Stickstoffatmosphäre während 5 Stunden auf Rückfluss erhitzt.

Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum zur Trockene eingedampft. Das erhaltene OeI wird zwischen Methylenchlorid und gesättigter Natriumbicarbonatlösung verteilt. Die Methylenchloridphase wird dann mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Das erhaltene OeI liefert nach 'Kristallisation aus Essigester l-Methyl-8-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-5-oxid.

Beispiel 6

Eine Lösung von 2,78 mMol l-Methyl-8-(2-methy1-1,3-dioxolan-2-yl)-6-phenyl-4H-s-triazolo-[4,3-a][1,4]benzodiazepin-5-oxid in 10 ml 3 η Salzsäure wird bei Raumtemperatur gerührt.

Das Reaktionsgemisch wird mit 30 ml Wasser verdünnt, mit 12 ml 3 η Natriumhydroxidlösung neutralisiert und dann mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridphase •wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann im Vakuum zur Trockene eingedampft. Das erhaltene OeI wird aus Benzol/Petroläther in zwei Portionen kristallisiert, wobei man farblose Mikroprismen erhält. Durch Umkristallisieren derselben aus Benzol erhält man S-Acetyl-l-methyl-ö-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin-5~oxid als farblose Prismen.

309885/U7d

Beispiel 7

Eine Mischung von 3,5 g (10 mMol) 8-Acetyl-l-inethyl-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin-5—oxid und 30 ml Essigsäureanhydrid wird während 4 Stunden auf dem Dampfbad erwärmt. Die Mischung wird zur Trockene eingedampft. Durch Kristallisation des Ruckstandes aus Aceton/Hexan erhalt man 4--Acetoxy-8-acetyl-l-methyl-6-phenyl-4H-s-triazolo [4,3-a][1,4]benzodiazepin.

Beispiel 8

Zu einer Lösung von 1,0 mMol 8-Acetyl-l-methyl-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-5-oxid in einem G-emisch von 10 ml Tetrahydrofuran und 10 ml Aethanol, werden in einem Mal 57 mg Natriumborhydrid gegeben. Das Gemisch wird unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Nach ■ 2 Stunden wird tropfenweise Eisessig zugegeben um überschüssiges Hydrid zu zerstören. Das Lösungsmittel wird eingedampft und der Rückstand zwischen Methylenchlorid und wässriger Natriumbicarbonatlö'sung verteilt. Die Methylenchloridphase wird getrocknet und eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Aceton/Hexan erhält man 8-(1-Hydroxyäthyl)-l~methyl-6-phenyl-4H-s-triazolo [ 4»3 -a] [ 1,4 ] benzodiazepin-5-oxid.

In ähnlicher Weise liefert die Reduktion von 4-Acetoxy-8-acetyl-l-methyl-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a]C1»4]benzodiazepin 4-Acetoxy-8-(l-hydroxyäthyl)-l-methyl-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin.

309885/1A7B

Beispiel 9

Bine Mischung von 392 mg (1,0 mMol) 4-Acetoxy-8-acetyll-methyl-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a] [ 1,4]benzodiazepin, 5 ml Tetrahydrofuran, 5 ml Aethanol und 5 ml 1 η Hatriuiahydroxidlösung wird bei Raumtemperatur während 0,5 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 50 ml Wasser verdünnt, zur Entfernung der organischen Lösungsmittel eingeengt und mit Methylenchlorid extrahiert. Durch Eindampfen des getroclaieten Methylenchloridextraktes und Kristallisation des Rückstandes aus Aceton/Hexan erhält man 8-Acetyl-l-methyl-4-hydroxy-6-phenyl-4H-s-triazolo[4»3-a][1,4]benzodiazepin.

In ähnlicher Weise erhält man durch Hydrolyse von 4-Acetoxy-8-(l-hydroxy-äthyl)-l-methyl-e-phenyl-^H-striazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin 4-Hydroxy-8-(1-hydroxyäthyl)-1-methyl-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin.

3 0 ä fc ä b / UVb

Beispiel A

In der nachfolgenden Weise werden Tabletten folgender Zusammensetzung hergestellt?

Pro Tablette

8-Acetyl-l-methyl-6-phenyl-4H-striazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin 5,00 mg

Dicalciumphosphat-dihydrat,

ungemahlen 195,00 mg

Maisstärke 24,00 mg

Magnesiumstearat 1,00 mg

Gesamtgewicht 225,00 mg

Der aktive Bestandteil wird mit der Maisstärke vermischt und durch eine Zerkleinerungsmaschine geleitet. Diese Vormischung wird mit Dicalciumphosphat und einer Hälfte des Magnesiumstearates vermischt und erneut durch eine Zerkleinerungsmaschine geleitet und granuliert. Das Granulat wird durch eine Zerkleinerungsmaschine geleitet und das verbleibende Magnesiumstearat wird zugefügt. Man mischt durch und verpresst zu Tabletten.

Beispiel B

Man stellt eine parenterale Gebrauchsform entsprechend der folgenden Zusammensetzung her:

Pro ml

S-Acetyl-l-methyl-o-phenyl^H-s-	0,5 mg
triazolo[4,3-a]L1»4]benzodiazepin	0,4 ml
Propylenglycol	0,015 ml
Benzylalkohol (Benzaldehyd frei)	0,10 al
Aethanol 95?olg	48,0 ng
llatriumbenzoat	1,2 ag
Benzoesäure	1,0 ml
Wasser für Injektionszwecke q.s.
3 0 S b H ο / ι 4 7 b

5 g Aktivbestandteil werden in 150 ml Benzylalkohol gelöst, worauf man 4 Liter Propylenglycol und 1 Liter Aethanol zusetzt. 12 g Benzoesäure werden in dieser Lösung gelöst, worauf man 488 g Natriumbenzoat,gelöst in 3 Liter Wasser für Injektionszwecke,zusetzt. Man bringt die Lösung auf das Bndvolumen von 10 Liter mit Wasser für Injektionszwecke. Die Lösung wird durch einen Kerzenfilter filtriert, in geeignete Ampullen abgefüllt, mit Stickstoff begast und verschlossen. Sodann autoklaviert man bei 0,7 Atm. während 30 Minuten.

Beispiel G
Man stellt Kapseln folgender Zusammensetzung her:

Pro Kapsel

8-Ac e ty 1-1-me thyl-6-phenyl-4H-;?. -	10	mg
triazolo[4 > 3-a][1,4]benzodiazepin	165	ng
Lactose	30	rag
Maisstärke		ag
Talk

Gesamtgewicht 210 mg

Der aktive Bestandteil, der Milchzucker und die Maisstärke werden in einer geeigneten Mischvorrichtung vermischt. Die Mischung wird sodann durch eine Zerkleinerungsmaschine geleitet. Das gemischte Pulver wird in die Mischvorrichtung zurückgebracht, mit dem Talk versetzt und abermals gut durchgemischt. Die erhaltene Mischung wird in Hartgelatinekapseln auf einer Kapselfüllmaschine abgefüllt.

3 0 9 8 8 5 / U 7 b

■ - 28 -

2335^82

Beispiel D

Man stellt Suppositorien der folgenden Zusammensetzung her:

Pro 1,3 g

Suppositorium

S-Acetyl-l-methyl-o-phenyl-^H-striazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin 0,010 g

Wecobee M 1,245 g

Carnaubawachs 0,045 g

Das Wecobee M und das Carnaubawachs werden in einem geeigneten, mit Glaseinsatz versehenen Gefäss (rostfreier Stahl kann ebenfalls verwendet werden) geschmolzen, gut durchmischt und auf 45° gekühlt. Der Wirkstoff wird in Forin eines feinen Pulvers ohne Körner unter Rühren beigefügt, worauf nan bis zur vollständigen Dispersion weiterrilhrt. Die Mischung wird dann in Suppositorienformen gegossen, welche ein Suppositoriengewicht von 1,3 g gewährleisten. Die Suppositorien werden gekühlt und von der Form beireit« Hierauf werden sie einzeln in Wachspapier eingehüllt (Folie kann ebenfalls verwendet werden).

Beispiel E-

In ähnlicher Weise wie in Beispielen A bis ^ können die folgenden zwei Verbindungen in Tabletten, parenterale Zubereitungen, Kapseln oder Suppositorien verarbeitet werden:

l-Methyl-8-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4Jbenzodiazepin; und

6-(2-Fluorpheny1)-8-(1-hydroxyäthyl)-1-methyl-4H-str.iazolo [ 4,3-a] [ 1,4] benzodiazepin.

309885/ U 7 b

Claims

- 2S - Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinderivaten der allgemeinen Formel

worin Y eine der Gruppen

R-C- , ' R-C- und R — C

Ö f ?

^R6

"bedeutet, R, R, und R„ Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten, R_ Phenyl, Halophenyl, Dihalophenyl oder Pyridyl darstellt, R- Wasserstoff, niederes Alkyl, Hydroxy oder niederes Alkanoyloxy darstellt, R,- und R_fi durch Hydrolyse abspaltbare Reste bedeuten und η die Zahl 0 oder 1 darstellt, mit der Bedingung, dass η 0 bedeutet, wenn R. Hydroxy oder niederes Alkanoyloxy darstellt,

und pharmazeutisch anwendbaren oäureadditionssalzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man

309885/147b

a) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel

worin Z eine Gruppe der Formel f¹

R-O-

OH

oder

R-C-0 0

und n, R, R₁, R„, R₇, R., R₁- und R die oben erwähnte Bedeutung haben, eine Verbindung der allgemeinen Formel

worin R„ niederes Alkyl bedeutet und n, Z, R, R₁ , R_, R., R₁- und R^- die oben erwähnte Bedeutung haben,

mit einem niederen Alkanoylhydrazid behandelt,

309885/1475

2335^82

b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel

to

, R, und R. die oben erwähnte

worin n, R, ₂
Bedeutung haben,
eine Verbindung der allgemeinen Formel

worin n, R, R₀, R-, R., Rr- und R_c die oben

erwähnte Bedeutung haben,
hydrolysiert, oder

c) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R, niederes Alkanoyloxy darstellt und η 0 ist, während Y, R, R-, Rp, R„, Rp. ¹M R^ die oben erwähnte Bedeutung haben, eine Verbindung der allgemeinen Foras1

3 O 9 8 3 5 / ί U 7 b

2 3 3 5⁹ 8

worin Y, R, R₁, R^, R_, R_n- und Rg die oben erwähnte Bedeutung haben,

mit einen eine niedere Alkanoylgruppe liefernden Mittel behandelt, oder

d) sur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R. Hydroxy darstellt, η 0- ist und Y, R, R₁, R₂, R,, R_c und R,- die oben erwähnte Bedeutung haben, eine Verbindung ■ier allgemeinen Formel

worin Y, R, R^, R.-,, R-, R₁. und Rg die oben erwähnte Bedeutung haben und R„ niederes Alkanoylcxy darstellt,
hydrolysiert, oder

e) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R, Wasserstoff oder niederes Alkyl und η die Zahl 0 bedeutet, entsprechende N-Oxide entoxidiert, oder

309885/147b ORIGINAL INSPECTED

2 3 ? ^ ? 8

f) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel

CH-R,

Ie

worin n, R, R₉, R, und R. die oben erwähnte Bedeutung haben,

If

worin R¹-. niederes Allsyl bedeutet und n, R, Rp, R., und R. die oben erwähnte Bedeutung haben,

eine Verbindung der Formel Ib mit niederem Alkyllithium behandelt, oder

h) zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ib eine Verbindung der Formel Ie oxidiert, und

3 0 9 b a 5 / i U "i b ORIGINAL INSPECTED

2 ?? R '■> 8 ?

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R-, Wasserstoff bedeutet.

3· Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass R. Wasserstoff bedeutet.

4· Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3> dadurch gekennzeichnet, dass R-. Phenyl, Halophenyl oder 2-Pyridyl "bedeutet.

5· Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass R, o-Halophenyl bedeutet.

6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass R.J. o-Pluorphenyl bedeutet.

7· Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass R und R_? Methyl bedeuten.

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass η die Zahl 0 bedeutet.

9· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 6-(2-i¹luorphenyl)-8-(l-hydroxyäthyl)-l-methyl-4H-striazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin herstellt.

10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 6-(2-i'luorphenyl)-8-(l-hydroxyäthyl)-4H-s-triazolo-[4,3-a][1,4]benzodiazepin herstellt.

11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man l-Aethyl-6-(2-fluorphenyl)-8-(l-hydroxyäthyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin herstellt.

3 0 9 b f-i b / Ί /+ "/ b
ORIGINAL INSPECTED

2 3 Γ> R'? 8 2

12. Verfahren nach Ansprach 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 6-(2-Fluorphenyl)-8-(l-hydroxyäthyl)-l-propyl-4H~striazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin herstelit.

13. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 6-(2-0hlorphenyl)-8-(1-hydroxyäthyl)-l-methyl-^H-striazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin herstellt.

14. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 8-(l-Hydroxyäthyl)-l-rnethyl-6~phenyl-4H-s-triazolo [4»3-a][1,4]benzodiazepin herstellt.

15. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 6-(2-Fiuorphenyl)-8-(l-hydroxypropy1)-l-methy1-4H-S-triasolo[ 4,3-a j [ 1»41 benzodiazepin heimstellt.

16. Verfahren nach Anspruch 1. dadurch gekennzeichnet, dass iaan 1-Methy 1-8- (2-methyl-l, 3-dioxolan-2-yl)-6-phenyl-4H—s-triazolo[4,3-&j[l;Ajbenzodiasepin herstellt.

17. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeiclinet, dass man 8- (2-Methyl-l, 3-dioxolan-2-y.l) -6-phenyl-4H-s-tria3olo [4_f3-a][l,4jben3odiasepin herstellt,

16. Verfahren nach Anspruch I₃ dadurch gekennzeichnet, lass man l-Aethyl-8-(2-methyl-l,3-diosolan-2-yl)-6-phenyl-4K-s-triasolo[4,3-aj[1,4]benzodiazepin herstellt.

19. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, iass man 3- (2-Hethy 1-1,3-di.oxolan-2-.yl)-6-phenyl-l-propyl-4H—s—triasolo[4,3-al[1,4]benzodiazepin herstellt.

ORIGINAL INSPECTED

2335^82

20. "Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 6-(2-Fluorphenyl)-l-methyl-8-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-^H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin herstellt.

21. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass 6- (2-Chlorphenyl)-l-methyl-Sr-(2-methy 1-1,3-dioxolan-2-yl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin herstellt.

22. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 8-Acetyl-l-methyl-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]-benzodiazepin herstellt.

23. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 8-Acetyl-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin herstellt.

24. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 8-Acetyl-l-äthyl-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]-benzodiazepin herstellt.

25. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 8-Acetyl-6-phenyl-l-propyl-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]-benzodiazepin herstellt.

26. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 8-Acetyl-6-(2-fluorphenyl)-l-methyl-4H-s-triazolo-[4,3-a][1,4]benzodiazepin herstellt.

27. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 8-Acetyl-6-(2-chlorphenyl)-l-methyl-4H-s-triazolo-[4,3-a][1,4]benzodiazepin herstellt.

3: 0 9 8 d S / 1 w b
ORIGINAL INSPECTED

28. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 6-(2-Fluorphenyl)-8-(l-hydroxyäthyl)--l-methyl-4H-striazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-5-oxid herstellt.

29. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man l-Methyl-8-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-5-oxid herstellt.

30. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 8-Acetyl-l-methyl-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]-benzodiazepin-5-oxid herstellt.

31. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Aeetoxy-8-acetyl-l-methyl-6-phenyl-4H-s-triazolo-[4,3-a][1,4]benzodiazepin herstellt.

32. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 8-(l-Hydroxyäthyl)-l-methyl-6-phenyl-4H-s-triazolo-[4f3-a][1,4]benzodiazepin-5-oxid herstellt.

33. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Acetoxy-8-(l-hydroxyäthyl)-l-methyl-6-phenyl-4H-striazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin herstellt.

34· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man S-Acetyl-l-methyl^-hydroxy-ö-phenyl^H-s-triazolo-[4 f 3-a][1,4]benzodiazepin herstellt.

35. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Hydroxy-8-(l-hydroxyäthyl)-l-methyl-6-phenyl~4H-striazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin herstellt.

3 0 9 b d 5 / 1 U 7 h
ORIGINAL INSPECTED

- 33 -

? 3 1 S '> R

36. Verfahren zur Herstellung von Präparaten mit antikonvulsiven, muskeirelaxierenden und sedativen Eigenschaften, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Benzodiazepinderivat der in Anspruch 1 definierten allgemeinen Formel I oder ein pharmazeutisch anwendbares Säureadditionssalz davon als wirksamen Bestandteil mit zur therapeutischen Verabreichung geeigneten, nicht toxischen, inerten, an sich in solchen Präparaten üblichen festen und flüssigen Trägern und/oder Exzipientien vermischt.

37. Präparate mit antikonvulsiven, muskeirelaxierenden und sedativen Eigenschaften, enthaltend ein Benzodiazepinderivat der in Anspruch 1 definierten allgemeinen Formel I oder ein pharmazeutisch anwendbares Säureadditionssalz davon und einen Träger.

309tfd5/U7b ORIGINAL INSPECTED

2 3^5782

38, Benzodiazepinderivate der allgemeinen Formel

worin Y eine der Gruppen

R₁ 0

I Ii

R-C- , R-C- und R—C<-~

\ P p OH

^R5 ^R6

bedeutet, R, R, und Rp Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten, R, Phenyl, Halophenyl, Dihalophenyl oder Pyridyl darstellt, R. Wasserstoff, niederes Alkyl, Hydroxy oder niederes Alkanoyloxy darstellt, R^ und Rg durch Hydrolyse abspaltbare Reste bedeuten und η die Zahl 0 oder 1 darstellt, mit der Bedingung, dass η 0 bedeutet, wenn R. Hydroxy oder niederes Alkanoyloxy darstellt,
und pharmazeutisch anwendbare Säureadditionssalze davon.

39. Benzodiazepinderivate entsprechend Anspruch 38 » dadurch gekennzeichnet, dass R, Wasserstoff bedeutet.

40 . Benzodiazepinderivate entsprechend Anspruch oder39 _f dadurch gekennzeichnet, dass R. Wasserstoff bedeutet,

41 . Benzodiazepinderivate entsprechend einem der Ansprüche 38 bis 40, dadurch gekennzeichnet, dass R-, Phenyl,

3 O 9 b ö 5 / i Λ 7 b
ORIGiNAL !MSPECTED

2335^82

Halophenyl oder 2-Pyridyl bedeutet.

42. Benzodiazepinderivate entsprechend Anspruch 41, dadurch gekennzeichnet, dass R, o-Halophenyl bedeutet.

43. Benzodiazepinderivate entsprechend Anspruch 42, dadurch gekennzeichnet, dass R, o-Pluorphenyl bedeutet.

,44 . Benzodiazepinderivate entsprechend einem der Ansprüche 38 bis 43, dadurch gekennzeichnet, dass R und Rp Methyl bedeuten.

45. Benzodiazepinderivate entsprechend einem der Ansprüche 3 8 bis 44, dadurch gekennzeichnet, dass η die Zahl 0 bedeutet.

46· 6- (2-Fluorpheny 1) -8- (1-hydroxyäthyl) -1-ruathyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin.

47. 6-(2-Fluorphenyl)-8-(1-hydroxyäthyl)-4H-striazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin.

48. 1-Aethy1-6-(2-Fluorpheny1-8-(1-hydroxyäthyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin.

49. 6-(2-Fluorphenyl)-8-(1-hydroxyäthyl)-l-propy1-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin.

50. 6-(2-Chlorpheny1)-8-(1-hydroxyäthyl)-1-methyI-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin.

51. 8-(1-Hydroxyäthyl)-1-methyl-6-phenyl-4H-s-triazolo [4»3-a][l,4]benzodiazepin.

309685/147S ORIGINAL INSPECTED

2 3 3 ^ ⁷ 8 2

52. 6-(2-Fluorphenyl)-8-(1-hydroxypropyl)-1-methy1-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin.

53. l-Methyl-8- (2-methyl-l, 3-dioxolan-2-yl) -6-phenyl-4H-s-triazolo[ 4,3-a] [ 1,4]"benzodiazepin.

54. 8-(2-Methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-o-phenyl-^-striazolo[4»3-a] [ 1,4]benzodiazepin.

55. l-Aethyl-8-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin.

56. 8-(2-Methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-6-phenyl-l-propyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin.

57. 6-(2-Fluorphenyl)-1-ne thy1-8-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin.

' 58. 6-(2-Chlorphenyl)-1-methy1-8-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin.

59. 8-Acetyl-l-methyl-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]" benzodiazepin.

60. 8-Acetyl-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin.

61. 8-Acetyl-l-äthyl-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]~ benzodiazepin.

62. 8-Acetyl-6-phenyl-l-propyl-4H-s-triazolo[4f3-a][l,4]" benzodiazepin.

63 . 8-Acety1-6-(2-fluorphenyl)-1-methy1-4H-S-triazolo[4»3-a][1,4]benzodiazepin.

309ÖÖ5/U7 5
ORIGINAL INSPECTED

2 3 3 5 ? 8

1V1-4H-S-

64 .. 8-Acetyl-6-(2-chlorphenyl)-l-methyl-4 triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin.

65 . 6- (2~Flu.orph.enyl) -8- (1-hydroxyä thyl) -1-me thy 1-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-5-oxid.

66 . l-Methyl-8-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-5-oxid.

67 . 8-Acetyl-l-nethyl-6-ph.enyl-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]-benzodiazepin-5-oxid.

68 . 4-Acetoxy-8-acetyl-l-Inethyl-6-phenyl-4H-s-triazolo-[4,3-a][1,4]benzodiazepin.

69 . 8-(l-Hydroxy-äthyl)-l-methyl-6-phenyl-4K-striazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin-5-oxid.

• 70 · 4-Acetoxy-8-(l-hydroxyäthyl)-l-methyl-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin.

71 . 8~Acetyl-l-methyl-4-hydroxy-6-phenyl-4H-striazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin.

72 . 4-Hydroxy-8-(1-hydroxyäthyl)-1-methy1-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin.

3 0 9 8Sb/ i 4 7 b ORIGiK'AL INSPECTED