DE3527117A1 - 1-(aminophenyl)-4-(methyl)-5h-2,3-benzodiazepinderivate, verfahren zur herstellung derselben und diese enthaltende arzneimittel - Google Patents
1-(aminophenyl)-4-(methyl)-5h-2,3-benzodiazepinderivate, verfahren zur herstellung derselben und diese enthaltende arzneimittelInfo
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Abstract
Gegenstand der Erfindung sind 1-(Aminophenyl)-4-(methyl)-5H-2,3-benzodiazepinderivate der allgemeinen Formel I, worin R und R[tief]1 unabhängig voneinander für Wasserstoff- beziehungsweise Chloratome beziehungsweise Alkyl- beziehungsweise Alkoxyreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) stehen, R[tief]2 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) bedeutet und R[tief]3 und R[tief]4 unabhängig voneinander für Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) stehen oder R[tief]3 und R[tief]4 zusammen einen Methylenrest darstellen, sowie ihre Säureadditionssalze sowie ein Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, insbesondere mit Wirkungen auf das Zentralnervensystem.
Description
Titel
Die Erfindung betrifft neue 5H-2,3-Benzodiazepinderivate, ein Verfahren zur Herstellung derselben und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, insbesondere mit Wirkungen auf das Zentralnervensystem, ganz besonders antiagressiven und anxiolytischen Wirkungen.
Das pharmakologische Wirkungsspektrum der aus dem Fachschrifttum bekannten 5H-2,3-Benzodiazepinderivate (US-Patentschrift 3 736 315 und belgische Patentschrift 879 404) ist von dem der 1,4-Benzodiazepine verschieden, und zwar wesentlich vorteilhafter, wobei die ersteren Verbindungen keine spasmolytische Wirkung ausüben und keine Muskelschwäche oder Koordinationsstörungen hervorrufen.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, überlegene pharmakologische Wirkungen, insbesondere auf das Zentralnervensystem, aufweisende und dabei wesentlich wirksamere neue 5H-2,3-Benzodiazepinderivate als die obigen bekannten, ein Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel zu schaffen.
Das Obige wurde überraschenderweise durch die Erfindung erreicht.
Gegenstand der Erfindung sind 1-(Aminophenyl)-4-(methyl)-5H-2,3-benzodiazepinderivate der allgemeinen Formel
I,
worin
R und R[tief]1 unabhängig voneinander für Wasserstoff- beziehungsweise Chloratome beziehungsweise Alkyl- beziehungsweise Alkoxyreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) stehen,
R[tief]2 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) bedeutet und
R[tief]3 und R[tief]4 unabhängig voneinander für Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) stehen oder
R[tief]3 und R[tief]4 zusammen einen Methylenrest darstellen,
sowie ihre Säureadditionssalze.
Vorzugsweise ist beziehungsweise sind der beziehungsweise die Alkyl- und/oder Alkoxyrest(e) für den beziehungsweise die R und/oder R[tief]1 stehen kann beziehungsweise können, [ein] solche[r] mit 1 oder 2, insbesondere 1, Kohlenstoffatom(en) ist.
Es ist auch bevorzugt, dass der beziehungsweise die Alkylrest(e), für den beziehungsweise die R[tief]2, R[tief]3 und/oder R[tief]4 stehen kann beziehungsweise können, [ein] solche[r] mit 1 oder 2, insbesondere 1, Kohlenstoffatom(en) ist beziehungsweise sind.
Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind
1-[4'-(Amino)-phenyl]-4-[methyl]-7,8-di-[methoxy]-5H-2,3-benzodiazepin, 1-[3'-(Amino)-phenyl]-4-[methyl]-7,8-di-[methoxy]-5H-2,3-benzodiazepin, 1-[4'-(Amino)-phenyl]-4-[methyl]-7,8-[methylendioxy]-5H-2,3-benzodiazepin, 1-[3'-(Methyl)-4'-(amino)-phenyl]-4-[methyl]-7,8-di-[methoxy]-5H-2,3-benzodiazepin und
1-[3'-(Chlor)4'-(Amino)-phenyl]-4-[methyl]-7,8-di-[methoxy]-5H-2,3-benzodiazepin.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass 1-(Nitrophenyl)-4-(methyl)-5H-2,3-benzodiazepinderivate der allgemeinen Formel
II,
worin R, R[tief]1, R[tief]2, R[tief]3 und R[tief]4 die oben angegebenen Bedeutungen haben, in organischen Lösungsmitteln reduziert werden sowie in an sich bekannter Weise gegebenenfalls die erhaltenen 1-(Aminophenyl)-4-(methyl)-5H-2,3-benzodiazepinderivatbasen der allgemeinen Formel I mit Säuren in Säureadditionssalze überführt werden und/oder die gegebenenfalls erhaltenen Säureadditionssalze der 1-(Aminophenyl)-4-(methyl)-5H-2,3-benzodiazepinderivate der allgemeinen Formel I in die entsprechenden freien 1-(Aminophenyl)-4-(methyl)-5H-2,3-benzodiazepinderivatbasen der allgemeinen Formel I und/oder in andere Salze überführt werden.
Als organische Lösungsmittel können zweckmäßig Alkohole mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en), Dioxan, Tetrahydrofuran, Benzol, Foluol, Xylol, Dimethylformamid oder Dimethylacetamid oder Gemische derselben verwendet werden.
Gemäß einer vorteilhaften Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens werden 1-(Nitrophenyl)-4-(methyl)-5H-2,3-benzodiazepinderivate der allgemeinen Formel II in Dimethylformamid gelöst und katalytisch hydriert.
Dieses Hydrieren wird vorzugsweise bei Raumtemperatur durchgeführt. Als Katalysator wird vorteilhaft Palladium auf Aktivkohle, Platin oder Raney-Nickel verwendet.
Das Reaktionsgemisch kann mittels bekannter Verfahrensweise aufgearbeitet werden. Zweckmäßig wird so vorgegangen, dass der Katalysator abfiltriert das Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft und der Rückstand durch Fällen, Umkristallisieren und/oder Digerieren gereinigt wird. Niedere Alkohole sind bevorzugte Umkristallisiermittel.
Unter den obigen Bedingungen wird beim katalytischen Hydrieren der 1-(Nitrophenyl)-4-(methyl)-5H-2,3-benzodiazepinderivate der allgemeinen Formel II nur die Nitrogruppe reduziert, während in den 1,4-Benzodiazepinen die ähnlich angeordnete C = N-Doppelbindung durch katalytisches Hydrieren gesättigt werden kann (J. Org. Chem. 28 [1963], 2 456; Coll. Czech. Chem. Comm. 31 [1966], 1 264).
Nach einer weiteren vorteilhaften Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens werden 1-(Nitrophenyl)-4-(methyl)-5H-2,3-benzodiazepinderivate der allgemeinen Formel II in niederen Alkoholen suspendiert und in Gegenwart von Katalysatoren mit Hydrazin oder Hydrazinhydrat reduziert. Für diese Umsetzung werden vorzugsweise 98 bis 100 Gew.-%-iges Hydrazinhydrat und als Katalysator Palladium auf Aktivkohle, Platin oder Raney-Nickel eingesetzt. Die Reduktion wird zweckmäßig in einem Temperaturbereich von 20°C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels, vorzugsweise bei Raumtemperatur, durchgeführt. Das Reaktionsgemisch kann nach bekannten Verfahrensweisen wie oben aufgearbeitet werden.
Die mit Hydrazinhydrat durchgeführte Reduktion ist besonders bei denjenigen Verbindungen, welche einen Chlorsubstituenten haben (Chem. Rev. 65 [1965], 51), günstig.
Für die Reduktion der 1-(Nitrophenyl)-4-(methyl)-5H-2,3-benzodiazepinderivate der allgemeinen Formel II sind alle weiteren Reduktionsverfahren, welche in der Struktur des Diazepinringes selbst keine Änderung verursachen geeignet. So können für die Reduktion keine komplexen Metallhydride eingesetzt werden, da diese nicht nur zur Reduktion der Nitrogruppe, sondern auch noch zur Sättigung der C = N-Doppelbindung im Diazepinring zwischen dem Stickstoffatom in der 3-Stellung und dem Kohlenstoffatom in der 4-Stellung führen (US-Patentschrift 4 423 044). Ferner wird bei der Zinkstaubreduktion in Eisessig aus dem 7-gliedrigen Ring der 5H-2,3-Benzodiazepinderivate mittels Freisetzens von 1 Mol Ammoniak ein 6-gliedriger Ring gebildet, wodurch Isochinolinderivate entstehen (Chem. Ber. 107 [1974], 3 883).
Im erfindungsgemäßen Verfahren werden die 1-(Amionophenyl)-4-(methyl)-5H-2,3-benzodiazepinderivate der allgemeinen Formel I im allgemeinen in der Basenform gewonnen. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen der 1-(Aminophenyl)-4-(methyl)-5H-2,3-benzodiazepinderivate der allgemeinen Formel I werden die 1-(Aminophenyl)-4-(methyl)-5H-2,3-benzodiazepinderivatbasen vorzugsweise in Lösungsmitteln, zum Beispiel Methanol, Äthanol, Isopropanol, Eisessig und/oder Wasser, gelöst oder suspendiert und dann mit der entsprechenden Säure, zum Beispiel Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure oder Schwefelsäure oder mit einer Lösung derselben, versetzt. Die Salze können direkt durch Filtrieren oder nach dem Abdampfen des Lösungsmittels gewonnen werden.
Einige rohe 1-(Aminophenyl)-4-(methyl)-5H-2,3-benzodiazepinderivatbasen können nicht durch direktes Umkristallisieren gereinigt werden, diese werden daher vorzugsweise aus ihren nach der obigen Verfahrensweise hergestellten reinen Säureadditionssalzen freigesetzt. Zum Freisetzen der 1-(Aminophenyl)-4-(methyl)-5H-2,3-benzodiazepinderivatbasen der allgemeinen Formel I werden zweckmäßig
ihre entsprechenden Salze in Lösungsmitteln, zum Beispiel Wasser, gelöst, die Lösungen werden entweder mit organischen Basen, zum Beispiel Triäthylamin und/oder Pyridin, oder mit anorganischen Basen, zum Beispiel wässrigen Natriumhydroxyd- und/oder Ammoniumhydroxydlösungen, versetzt und die freigesetzten Basen werden abfiltriert. Falls es erwünscht ist, werden aus den gewonnenen reinen 1-(Aminophenyl)-4-(methyl)-5H-2,3-benzodiazepinderivatbasen nach der obigen Verfahrensweise mittels entsprechender Säuren Säureadditionssalze hergestellt.
Die im erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsstoffe verwendeten 1-(Nitrophenyl)-4-(methyl)-5H-2,3-benzodiazepinderivate der allgemeinen Formel II sind zum Teil neue und zum Teil bekannte Stoffe. Sie können vorzugsweise aus den entsprechenden Pyryliumsalzen beziehungsweise aus 1,5-Diketonen mit Hydrazin oder Hydrazinhydrat (belgische Patentschrift 879 404) hergestellt worden sein.
Ferner sind erfindungsgemäß Arzneimittel, welche 1 oder mehr der erfindungsgemäßen Verbindungen als Wirkstoff(e), zweckmäßig zusammen mit 1 oder mehr üblichen inerten, nicht toxischen festen und/oder flüssigen Trägerstoff(en), Verdünnungsmittel(n), Hilfsstoff(en) und/oder Zusatzstoff(en), enthalten, vorgesehen.
Die erfindungsgemäßen 1-(Aminophenyl)-4-(methyl)-5H-2,3-benzodiazepinderivate der allgemeinen Formel I haben nämlich wie bereits gesagt einen wesentlichen Einfluss auf das Zentralnervensystem und weisen dabei insbesondere wertvolle antiaggressive und anxiolytische sowie ferner narkosepotenzierende und hypnotische Wirkungen auf und hemmen außerdem die psychomotorische Hyperaktivität. Die Wirkungsstärke übertrifft mehrfach die Wirkung des Handelspräparates 1-[3',4'-Di-(methoxy)-phenyl]-4-[methyl]-5-[äthyl]-7,8-di-[methoxy]-5H-2,3-benzodiazepin {Tofisopam}
<Grandaxin> sowie die des 1-[3'-(Chlor)-phenyl]-4-[methyl]-7,8-di-[methoxy]-5H-2,3-benzodiazepines (US-Patentschrift 4 322 346). Während die bekannten Verbindungen neben ihrer anxiolytischen Wirkung grundsätzlich antidepressiven Charakter haben, sind die erfindungsgemäßen 1-(Aminophenyl)-4-(methyl)-5H-2,3-benzodiazepinderivate der allgemeinen Formel I daneben milde Neuroleptica. So sind diese letzteren als Wirkstoffe von Tagesberuhigungsmitteln und für die Behandlung von anxiolytischen und Stresszuständen geeignet.
Die antiaggressive Wirkung wurde mit dem "Kampfverhaltens"-Prüfversuch ("Fighting behaviour"-Test) untersucht (J. Pharm. Exp. Ther. 125 [1959], 28). 1-[3'4'-Di-(methoxy)-phenyl]-4-[methyl]-5-[äthyl]-7,8-di-[methoxy]-5H-2,3-benzodiazepin {Tofisopam} (Vergleichssubstanz A) und 1-[3'-(Chlor)-phenyl]-4-[methyl]-7,8-di-[methoxy]-5H-2,3-benzodiazepin (Vergleichssubstand B) dienten als Vergleichssubstanzen. Die Versuchsergebnisse sind in der folgenden Tabelle 1 zusammengestellt.
Tabelle 1
Untersuchung der antiaggressiven Wirkung an Mäusen mit dem "Kampfverhaltens"-Prüfversuch
Die anxiolytische Wirkung wurde mit dem "Lick-conflict"-Prüfversuch nach Vogel untersucht (Psychopharmacol. 21 [1971], 1). Wiederum dienten 1-[3', 4'-Di-(methoxy)-phenyl]-4-[methyl]-5-[äthyl]-7,8-di-[methoxy]-5H-2,3-benzodiazepin-{Tofisopam} (Vergleichssubstanz A) und 1-[3'-(Chlor)-phenyl]-4-[methyl]-7,8-di-[methoxy]-5H-2,3-benzodiazepin (Vergleichssubstanz B) als Vergleichssubstanzen. Die Versuchsergebnisse sind in der folgenden Tabelle 2 zusammengestellt.
Tabelle 2
Untersuchung der anxiolytischen Wirkung an Ratten mit dem "Lick-conflict"-Prüfversuch
Die spontane motorische Aktivität wurde mit einem Motimeter, Typ Animex, bestimmt. Nach 24-stündigem Fasten wurden je 3 CFLP-Mäuse (Gewichte 20 bis 23 g) in den Apparat gebracht und nach einer 10 Minuten langen peroralen Vorbehandlung wurde 2 Stunden lang ununterbrochen die Aktivität der Tiere gemessen. Es wurde diejenige Dosis, welche die spontane motorische Aktivität der Tiere im Vergleich zu der nur mit dem Vehikel behandelten Blindversuchs- beziehungsweise Kontrollgruppe auf die Hälfte herabgesetzte, bestimmt. Die ED[tief]50-Werte wurden nach der Verfahrensweise von Litchfield und Wilcoxon (J.Pharmacol. Exp. Ther. 96 [1949], 99) berechnet und sind in der folgenden Tabelle 3 zusammengestellt.
Tabelle 3
Bestimmung der spontanen motrischen Aktivität
Die Narkosepotenzierungsuntersuchung jeder Verbindung wurde in Gruppen von Mäusen mit je 15 bis 20 Tieren mit 3 bis 4 peroralen Dosen durchgeführt. Der ED[tief]50-Wert ist diejenige Dosis, welche bei der Hälfte der Tiere die mit einer intravenösen Dosis von 50 mg/kg des Natriumsalzes von 5-(1'-Cyclohexenyl)-1,5-di-(methyl)-barbitursäure [Hexobarbital-natrium] hervorgerufene Narkosezeit auf das Doppelte verlängert.
Tabelle 4
Narkosepotenzierung an Mäusen
Die in den obigen Tabellen 1 bis 4 zusammengestellten Versuchsergebnisse zeigen die überlegene Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber den Vergleichssubstanzen, wobei die wirksamsten von ihnen das 1-[4'-(Amino)-phenyl]-4-[methyl]-7,8-di-[methoxy]-5H-2,3-benzodiazepin
{Verbindung des Beispieles 1} und das 1-[3'-(Chlor)-4'-(amino)-phenyl]-4-[methyl]-7,8-di-[methoxy]-5H-2,3-benzodiazepin {Verbindung des Beispieles 18} sind.
Das 1-[4'-(Amino)-phenyl]-4-[methyl]-7,8-[methylendioxy]-5H-2,3-benzodiazepin {Verbindung des Beispieles 8} hat auch eine signifikante hypnotische Wirksamkeit, seine HD[tief]50-Werte an Mäusen sind 140 mg/kg peroral, 70 mg/kg intraperitoneal und 40 mg/kg intravenös und an Ratten 40 mg/kg intravenös. Demgegenüber sind die HD[tief]50-Werte der Vergleichssubstanz 7-[Nitro]-5-[phenyl]-1,3-di-[hydro]-2H-1,4-benzodiazepin-2-on {Nitrazepam} an Mäusen 185 mg/kg peroral, 150 mg/kg intraperitoneal und 76 mg/kg intravenös und an Ratten 96 mg/kg intravenös, also schlechter.
Diejenigen 1-(Aminophenyl)-4-(methyl)-5H-2,3-benzo-diazepinderivate der allgemeinen Formel I, bei welchen R[tief]3 und R[tief]4 zusammen einen Methylenrest darstellen, haben im Gegensatz zu den anderen erfindungsgemäßen 1-(Aminophenyl)-4-(methyl)-5H-2,3-benzodiazepinderivaten der allgemeinen Formel I auch eine signifikante muskelrelaxante und spasmolytische Wirkung. So ist zum Beispiel das 1-[4'-(Amino)-phenyl]-4-[methyl]-7,8-[methylendioxy]-5H-2,3-benzodiazepin {Verbindung des Beispieles 8} ein wesentlich wirksameres Muskelrelaxans mit zentralem Angriffspunkt als die Vergleichsverbindung 2-[Amino]-5-[chlor]-1,3-benzoxazol {Zoxazolamin}. Ihre intraperitonealen ED[tief]50-Werte betragen nämlich 47 beziehungsweise > 100 mg/kg im "inclined screen"-Prüfversuch (J. Pharm. Exp. 129 [1960], 163) und 24 beziehungsweise 74 mg/kg im Rotarod-Prüfversuch (J. of Am. Pharm Assoc. 46 [1957], 208). {Der erste Wert ist jeweils der des erfindungsgemäßen 1-[4'-(Amino)-phenyl]-4-[methyl]-7,8-[methylendioxy]-5H-2,3-benzodiazepines und der zweite Wert der der Vergleichssubstanz 2-[Amino]-5-[Chlor]-1,3-benzoxazol}.
Gegebenenfalls können die erfindungsgemäßen Arzneimittel auch noch weitere Wirkstoffe enthalten.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können als Arzneimittelpräparate vorliegen. Diese können nach üblichen an sich bekannten Verfahrensweisen bereitet werden.
Für therapeutische Zwecke sind die zweckmäßigen täglichen Humandosen der erfindungsgemäßen 1-(Aminophenyl)-4-(methyl)-5H-2,3-benzodiazepinderivate 25 bis 75 mg.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1
1-[4'-(Amino)-phenyl]-4-[methyl]-7,8-di-[methoxy]-5H-2,3-benzodiazepin
Es wurde eine Suspension von 26,6 g (0,078 Mol) 1-[4'-(Nitro)-phenyl]-4-[methyl]-7,8-di-[methoxy]-5H-2,3-benzodiazepin in 540 ml Dimethylformamid mit einer Suspension von 2 g von 10 Gew.-% Palladium auf Aktivkohle als Katalysator in 60 ml Dimethylformamid versetzt und das Gemisch wurde in einer Wasserstoffatomosphäre, bei Raumtemperatur gerührt beziehungsweise geschüttelt. Die Reduktion wurde innerhalb etwa 15 Stunden vollständig. Dann wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat wurde mit Aktivkohle behandelt und unter Vakuum eingedampft. Der kristalline Rückstand wurde 1 Stunde lang mit 250 ml Äthanol unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden die Kristalle abfiltriert, 2-mal mit je 30 ml Äthanol gewaschen und bei 80 bis 100°C getrocknet. Ausbeute: 21,5 g (89% der Theorie), Schmelzpunkt: 225 bis 227°C.
C[tief]18H[tief]19N[tief]3O[tief]2 = 309,374.
Herstellung der 1-[4'-(Amino)-phenyl]-4-[methyl]-7,8-di-[methoxy]-5H-2,3-benzodiazepinhydrochloride
Es wurde eine Lösung von 1 g 1-[4'-(Amino)-phenyl]-4-[methyl]-7,8-di-[methoxy]-5H-2,3-benzodiazepinbase in 5 ml Eisessig mit der berechneten Menge von mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem absolutem Alkohol versetzt. Die ausgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert und mit Äthylacetat gewaschen.
1-[4'-(Amino)-phenyl]-
-4-[methyl]-7,8-di-[meth-
oxy]-5H-2,3-benzodi-
azepinmonohydrochlorid: [C[tief]18H[tief]20N[tief]3O[tief]2]Cl = 345,839,
Schmelzpunkt: 237 bis 238°C (unter Zersetzung).
Berechnet: Cl = 10,25%;
gefunden: Cl = 10,4 %.
1-[4'(Amino)-phenyl]-
-4-[methyl]-7,8-di-[methoxy]-
5H-2,3-benzodiazepindihydro-
chlorid: [C[tief]18H[tief]21N[tief]3O[tief]2]Cl[tief]2 =
= 382,304,
Schmelzpunkt: 236 bis 238°C (unter Zersetzung).
Berechnet: Cl = 18,55%;
gefunden: Cl = 18,3%.
Herstellung des 1-[4'-(Amino)-phenyl]-
-4-[methyl]-7,8-di-[methoxy]-5H-2,3-
-benzodiazepinsulfates
Es wurde eine wässrige Lösung von 1 g 1-[4'-(Amino)-phenyl]-4-[methyl]-7,8-di-[methoxy]-5H-2,3-benzodiazepinbase mit der berechneten Menge konzentrierter Schwefelsäure
versetzt und nach dem Eindampfen der Lösung wurde der Rückstand mit heißem Isopropanol aufgearbeitet. Das Rohprodukt wurde aus Eisessig umkristallisiert.
[C[tief]18H[tief]20N[tief]3O[tief]2][tief]2SO[tief]4 = 716,830, Schmelzpunkt: 235 bis 237°C (unter Zersetzung).
Berechnet: SO[tief]4 = 13,4%; gefunden: SO[tief]4 = 13,35%.
Nach der Verfahrensweise des obigen Beispieles 1 wurden noch die Verbindungen der folgenden Beispiele 2 bis 7 hergestellt.
Beispiel 2
1-[3'-(Amino)-phenyl]-4-[methyl]-7,8-di-[methoxy]-5H-2,3-benzodiazepin
C[tief]18H[tief]19N[tief]3O[tief]2 = 309,374, Schmelzpunkt: 213 bis 215°C (aus 50 vol.-%-igem Äthanol).
1-[3'-(Amino)-phenyl]-
-4-[methyl]-7,8-di-
[methoxy]-5H-2,3-benzo-
diazepinmonohydrochlorid: [C[tief]18H[tief]20N[tief]3O[tief]2]Cl =
= 345,839, Schmelz-
punkt: 195 bis 198°C (unter Zersetzung).
1-[3'-(amino)-phenyl]-
-4-[methyl]-7,8-di-
-[methoxy]-5H-2,3-benzo-
diazepindihydrochlorid: [C[tief]18H[tief]21N[tief]3O[tief]2]Cl[tief]2 =
= 382,304, Schmelzpunkt: 217 bis 218°C
(unter Zersetzung) [aus Isopropanol].
Beispiel 3
1-[2'-(Amino)-phenyl]-4-[methyl]-7,8-di-[methoxy]-5H-2,3-benzodiazepin
Schmelzpunkt: 172 bis 174°C (aus einem Gemisch von Dimethylformamid und Wasser, dann in Äthanol suspendiert).
1-[2'-(Amino)-phenyl]-
-4-[methyl]-7,8-di-
-[methoxy]-5H-2,3-ben-
zodiazepindihydrochlorid: Schmelzpunkt: 174 bis 176°C (unter
Zersetzung)
[aus Isopropanol].
Beispiel 4
1-[3'-(Amino)-phenyl]-4-[methyl]-7,8-
-di-(äthoxy)-5H-2,3-benzodiazepin
Schmelzpunkt: 133 bis 134°C (aus einem Gemisch von Äthanol und Wasser).
Beispiel 5
1-[3'-(Amino)-phenyl]-4-[methyl]-7,8-[methylendioxy]-5H-2,3-benzodiazepin
Schmelzpunkt: 190 bis 191°C (aus einem Gemisch von Äthanol und Wasser).
Beispiel 6
1-[2'-(Amino)-4',5'-di-(methoxy)-phenyl]-4-[methyl]-7,8-di-[methoxy]-5H-2,3-benzodiazepin
Schmelzpunkt: 194 bis 196°C (aus einem Gemisch von Dimethylformamid und Wasser).
Beispiel 7
1-[2'-(Amino)-phenyl]-4-[methyl]-7,8-[methylendioxy]-5H-2,3-benzodiazepin
Schmelzpunkt: 171 bis 173°C (aus Äthanol).
Beispiel 8
1-[4'-(Amino)-phenyl]-4-[methyl]-7,8-[methylendioxy]-5H-2,3-benzodiazepin
Es wurde eine Suspension von 1,52 g (0,0047 Mol) 1-[4'-(Nitro)-phenyl]-4-[methyl]-7,8-[methylendioxy]-5H-2,3-benzodiazepin in 45 ml Methanol mit 0,2 g von 10 Gew.-% Palladium auf Aktivkohle als Katalysator und 0,7 ml (0,014 Mol) 100 gew.-%igem Hydrazinhydrat versetzt, das Reaktionsgemisch wurde 6 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt beziehungsweise geschüttelt, darauffolgend auf 50 bis 60°C erhitzt und der Katalysator wurde abfiltriert und 3-mal mit je 10 ml Methanol gewaschen. Das Filtrat wurde unter Vakuum eingedampft und der Rückstand aus 5 ml 99,5 vol.-%-igem Äthanol umkristallisiert. Ausbeute: 1,05 g (76% der Theorie), Schmelzpunkt: 198 bis 199°C.
Nach der Verfahrensweise des obigen Beispieles 8 wurden auch die Verbindungen der folgenden Beispiele 9 bis 12 hergestellt. Als Reaktionslösungsmittel wurde Methanol, Äthanol oder Dioxan eingesetzt und die Reduktion wurde auch beim Siedepunkt der Lösungsmittel durchgeführt.
Beispiel 9
1-[2'-(Amino)-5'-(chlor)-phenyl]-4-[methyl]-7,8-di-[methoxy]-5H-2,3-benzodiazepin
Schmelzpunkt: 190 bis 192°C [durch Suspendieren in Äthanol gereinigt].
Beispiel 10
1-[3'-(Methyl)-4'-(amino)-phenyl]-4-[methyl]-7,8-di-[methoxy]-5H-2,3-benzodiazepin
Schmelzpunkt: 192 bis 194°C (aus Isopropanol).
Beispiel 11
1-[4'-(Amino)-phenyl]-4,5-di-[methyl]-7,8-di-[methoxy]-5H-2,3-benzodiazepin
Schmelzpunkt: 188 bis 190°C [durch Suspendieren in Äthanol gereinigt].
Beispiel 12
1-[4'-(Amino)-phenyl]-4-[methyl]-5-[äthyl]-7,8-di-[methoxy]-5H-2,3-benzodiazepin
Schmelzpunkt: 166 bis 168°C (aus dem Dihydrochlorid in wäßriger Lösung freigesetzt).
Beispiel 13
1-[2'-(Chlor)-4'-(amino)-phenyl]-4-[methyl]-7,8-di-[methoxy]-5H-2,3-benzodiazepin
Es wurde ein Gemisch von 4,10 g (0,011 Mol) 1-[2'-(Chlor)-4'-(nitro)-phenyl]-4-[methyl]-7,8-di-[methoxy]-5H-2,3-benzodiazepin, 100 ml Methanol, 0,4 g Raney-Nickel als Katalysator und 1,2 ml (0,025 Mol) 98 gew.-%-igem Hydrazinhydrat 1 Stunde lang gerührt beziehungsweise geschüttelt. Das Reaktionsgemisch erwärmte sich zunächst auf 40 bis 45°C, dann kühlte es sich wieder auf Raumtemperatur ab. Nach dem Ende der Reduktion wurde das Gemisch auf 40 bis 45°C erwärmt, der Katalysator wurde abfiltriert und 2-mal mit je 10 ml Chloroform gewaschen und dann wurde das mit der Waschflüssigkeit vereinigte Filtrat unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde 2 Stunden lang mit 20 ml Äthanol unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Dabei bildete sich zuerst eine Lösung und dann setzte eine prompte Kristallisation ein. Nach dem Abkühlen wurden die Kristalle abfiltriert, 3-mal mit je 3 ml Äthanol gewaschen und bei 60 bis 100°C bis zum Erreichen der Gewichtskonstanz getrocknet. Ausbeute: 3,3 g (87% der Theorie), Schmelzpunkt: 218 bis 220°C (unter Zersetzung).
Nach der Verfahrensweise des obigen Beispieles 13 wurden auch die Verbindungen der folgenden Beispiele 14 bis
18 hergestellt, jedoch mit dem Unterschied, dass an Stelle des Methanoles Äthanol, Isopropanol oder Dioxan eingesetzt wurde und die Reduktion bei höherer Temperatur durchgeführt wurde.
Beispiel 14
1-[3'-(Amino)-4'-(chlor)-phenyl]-4-[methyl]-7,8-di-[methoxy]-5H-2,3-benzodiazepin
Schmelzpunkt: 214 bis 215°C (unter Zersetzung) [aus einem Gemisch von Dimethylformamid und Wasser, dann in Äthanol suspendiert].
Beispiel 15
1-[3'-(Amino)-4'-(mehtyl)-phenyl]-4-[methyl]-7,8-di-[methoxy]-5H-2,3-benzodiazepin
Schmelzpunkt: 197 bis 199°C (unter Zersetzung) [durch Suspendieren in Äthanol gereinigt].
Beispiel 16
1-[2'-(Chlor)-5'-(amino)-phenyl]-4-[methyl]-7,8-di-[methoxy]-5H-2,3-benzodiazepin
Schmelzpunkt: 188 bis 190°C [aus einem Gemisch von Dimethylformamid und Wasser, dann in Äthanol suspendiert].
Beispiel 17
1-[4'-(Amino)-phenyl]-4-[methyl]-7,8-di-[äthoxy]-5H-2,3-benzodiazepin
Schmelzpunkt: 133 bis 135°C [aus Äthanol].
Beispiel 18
1-[3'-(Chlor)-4'-(amino)-phenyl]-4-[methyl]-7,8-di-[methoxy]-5H-2,3-benzodiazepin
Schmelzpunkt: 173 bis 175°C [durch Suspendieren in Äthanol hergestellt].
Beispiel 19
Herstellung von Tabletten
Es wurden Tabletten, die als Wirkstoff 20 mg 1-[4'-(Amino)-phenyl]-4-[methyl]-7,8-di-[methoxy]-5H-2,3-benzodiazepin {Verbindung des Beispieles 1} enthielten, in üblicher an sich bekannter Weise bereitet. Ihre Zusammensetzung war wie folgt.
Wirkstoff 1-[4'-(Amino)-phenyl]-
-4-[methyl]-7,8-di-[methoxy]-5H-
-2,3-benzodiazepin {Verbindung
des Beispieles 1} 20,0 mg
Milchzucker 122,0 mg
Maisstärke 20,5 mg
Mikrokristalline Cellulose 10,0 mg
Gelatine 3,5 mg
Talg 2,0 mg
Stearin 1,0 mg
Magnesiumstearat 1,0 mg
_______
180,0 mg
Claims (10)
1.) 1-(Aminophenyl)-4-(methyl)-5H-2,3-benzodiazepinderivate der allgemeinen Formel
I,
worin
R und R[tief]1 unabhängig voneinander für Wasserstoff- beziehungsweise Chloratome beziehungsweise Alkyl- beziehungsweise Alkoxyreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) stehen,
R[tief]2 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) bedeutet und
R[tief]3 und R[tief]4 unabhängig voneinander für Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) stehen oder
R[tief]3 und R[tief]4 zusammen einen Methylenrest darstellen,
sowie ihre Säureadditionssalze.
2.) 1-(Aminophenyl)-4-(methyl)-5H-2,3-benzodiazepinderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der beziehungsweise die Alkyl- und/oder Alkoxyrest(e) für den beziehungsweise die R und/oder R[tief]1 stehen kann beziehungsweise können [ein] solche[r] mit 1 oder 2, insbesondere 1, Kohlenstoffatom(en) ist beziehungsweise sind.
3.) 1-(Aminophenyl)-4-(methyl)-5H-2,3-benzodiazepinderivate nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass der beziehungsweise die Alkylrest(e), für den beziehungsweise die R[tief]2, R[tief]3 und/oder R[tief]4 stehen kann beziehungsweise können, [ein] solche[r] mit 1 oder 2, insbesondere 1, Kohlenstoffatom(en) ist beziehungsweise sind.
4.) 1-[4'-(Amino)-phenyl]-4-[methyl]-7,8-di-[methoxy]-5H-2,3-benzodiazepin.
5.) 1-[3'-(Amino)-phenyl]-4-[methyl]-7,8-di-[methoxy]-5H-2,3-benzodiazepin.
6.) 1-[4'-(Amino)-phenyl]-4-[methyl]-7,8-[methylendioxy]-5H-2,3-benzodiazepin.
7.) 1-[3'-(Methyl)-4'-(amino)-phenyl]-4-[methyl]-7,8-di-[methoxy]-5H-2,3-benzodiazepin.
8.) 1-[3'-(Chlor)-4'-(amino)-phenyl]-4-[methyl]-7,8-di-[methoxy]-5H-2,3-benzodiazepin.
9.) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass man 1-(Nitrophenyl)-4-(methyl)-5H-2,3-benzodiazepinderivate der
allgemeinen Formel
II,
worin R, R[tief]1, R[tief]2, R[tief]3 und R[tief]4 die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebenen Bedeutungen haben, in organischen Lösungsmitteln reduziert sowie in an sich bekannter Weise gegebenenfalls die erhaltenen 1-(Aminophenyl)-4-(methyl)-5H-2,3-benzodiazepinderivatbasen der allgemeinen Formel I mit Säuren in Säureadditionssalze überführt und/oder die gegebenenfalls erhaltenen Säureadditionssalze der 1-(Aminophenyl)-4-(methyl)-5H-2,3-benzodiazepinderivate der allgemeinen Formel I in die entsprechenden freien 1-(Aminophenyl)-4-(methyl)-5H-2,3-benzodiazepinderivatbasen der allgemeinen Formel I und/oder in andere Salze überführt.
10.) Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 1 oder mehr Verbindung(en) nach Anspruch 1 bis 8 als Wirkstoff(en), zweckmäßig zusammen mit 1 oder mehr üblichen inerten, nicht toxischen festen und/oder flüssigen Trägerstoff(en), Verdünnungsmittel(n), Hilfsstoff(en) und/oder Zusatzstoff(en).
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|---|---|---|---|
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|---|---|
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|---|---|---|---|
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3717080A1 (de) * | 1986-05-21 | 1987-11-26 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | 1-(hydroxystyryl)-5h-2,3-benzodiazepinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
Families Citing this family (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU198494B (en) * | 1986-08-15 | 1989-10-30 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for producing new 3,4-dihydro-5h-2,3-benzodiazepine derivative and acid addition salts thereof, as well as pharmaceutical compositions comprising same |
| HU207055B (en) * | 1990-10-17 | 1993-03-01 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for producing new 5h-2,3-benzodiazepine derivative and pharmaceutical compositions comprising same |
| US5521174A (en) * | 1990-12-21 | 1996-05-28 | Gyogyszerkutato Intezet Kv. | N-acyl-2,3-benzodiazepine derivatives and a method of treating spasms of the skeletal musculature therewith |
| HU219778B (hu) * | 1990-12-21 | 2001-07-30 | Gyógyszerkutató Intézet Közös Vállalat | Eljárás N-acil-2,3-benzodiazepin-származékok, savaddíciós sóik és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, valamint a vegyületek egy csoportja, és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények |
| US5639751A (en) * | 1990-12-21 | 1997-06-17 | Cyogyszerkutato Intezet Kft | N-acyl-2,3-benzodiazepine derivatives for treating acute and chronic neurodegenerative disorders |
| TR199501071A2 (tr) * | 1994-08-31 | 1996-06-21 | Lilly Co Eli | Dihidro-2,3-benzodiazepin türevlerinin üretilmesi icin stereoselektif islem. |
| US6329364B1 (en) * | 1994-08-31 | 2001-12-11 | Eli Lilly And Company | Crystalline form of dihydro-2,3-benzodiazepine derivative |
| DE19604920A1 (de) * | 1996-02-01 | 1997-08-07 | Schering Ag | Neue 2,3-Benzodiazepinderivate, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel |
| US5891871A (en) * | 1996-03-21 | 1999-04-06 | Cocensys, Inc. | Substituted 2,3-benzodiazepin-4-ones and the use thereof |
| UA67749C2 (uk) * | 1997-08-12 | 2004-07-15 | Егіш Дьйодьсердьяр Рт. | Похідна 8-заміщеного-9н-1,3-діоксол/4,5-h//2,3/бензодіазепіну з властивостями амра/каїнатного антагоніста, спосіб одержання похідних, фармацевтична композиція (варіанти), спосіб її одержання та спосіб лікування |
| HU227128B1 (en) * | 1999-07-07 | 2010-07-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | New 2,3-benzodiazepine derivatives |
| US6887867B2 (en) * | 2000-06-16 | 2005-05-03 | Transgenomic, Inc. | 5H-2,3-benzodiazepine antagonists of excitatory amino acid receptors |
| HU225100B1 (hu) * | 2000-12-21 | 2006-06-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | 2,3-Benzodiazepinszármazékok, ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények és alkalmazásuk |
| US6649607B2 (en) * | 2001-05-18 | 2003-11-18 | Vela Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating or preventing convulsions or seizures |
| US6864251B2 (en) * | 2002-12-03 | 2005-03-08 | Vela Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of LTB4-mediated inflammatory disorders with optically-pure (R)-2,3-benzodiazepines |
| US20040152695A1 (en) * | 2002-12-03 | 2004-08-05 | Vela Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical composition of 1-(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)-4-methyl-5-ethyl-7,8-dimethoxy-5H-2,3-benzodiazepine and uses thereof |
| US6638928B1 (en) | 2002-12-03 | 2003-10-28 | Vela Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of irritable bowel syndrome and nonulcer dyspepsia with substituted 2,3-benzodiazepines |
| MXPA05005895A (es) * | 2002-12-03 | 2006-02-08 | Vela Pharmaceuticals Inc | Composicion farmaceutica de 1-(3, 4-dimetoxifenil)-4 -metil-5-etil -7-metoxi-8 -hidroxi- 5h-2, 3-benzodiacepina y usos de la misma. |
| US7022700B2 (en) * | 2002-12-03 | 2006-04-04 | Vela Pharmaceuticals, Inc. | Method of increasing neutrophil production using optically-pure (R)-2,3-benzodiazepines |
| US6858605B2 (en) * | 2003-02-04 | 2005-02-22 | Ivax Drug Research Institute, Ltd. | Substituted 2,3-benzodiazepine derivatives |
| US20040162284A1 (en) * | 2003-02-19 | 2004-08-19 | Harris Herbert W. | Method of lowering body temperature with (S) tofisopam |
| US20040224943A1 (en) * | 2003-02-19 | 2004-11-11 | Leventer Steven M. | Method of lowering body temperature with (R) - 2,3-benzodiazepines |
| CA2525273C (en) * | 2003-05-16 | 2012-04-17 | Vela Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of gastrointestinal dysfunction and related stress with an enantiomerically-pure (r) 2,3-benzodiazepine |
| US20070021412A1 (en) * | 2003-05-16 | 2007-01-25 | Vela Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of gastrointestinal dysfunction and related stress with an enantiomerically-pure (S) 2,3-benzodiazepine |
| US20040254173A1 (en) * | 2003-06-13 | 2004-12-16 | Leventer Steven M. | Modulation of dopamine responses with substituted (S)-2,3-benzodiazepines |
| HUP0302449A3 (en) * | 2003-08-04 | 2005-06-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | 8-chloro-2,3-benzodiazepine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for producing them |
| JP4855838B2 (ja) * | 2006-02-07 | 2012-01-18 | 道夫 本郷 | 錠剤容器 |
| TW200902024A (en) * | 2007-04-02 | 2009-01-16 | Teva Pharma | Novel 2,3-benzodiazepine derivatives and their use as antipsychotic agents |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3736315A (en) * | 1966-12-09 | 1973-05-29 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | 1-(3,4-dimethoxy-phenyl)-4-methyl-5-ethyl-7,8-dimethoxy-5h-2,3-benzodi-azepine |
| BE879404A (fr) * | 1978-10-19 | 1980-04-15 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Nouveaux derives de la 5h-2,3-benzodiazepine et procede pour la preparation de ces derives |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US30014A (en) * | 1860-09-11 | Bailboad-joint | ||
| USRE30014E (en) | 1966-12-09 | 1979-05-29 | Egyesult Gyogyazer-es Tapozergyar | 1-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-4-methyl-5-ethyl-7,8-dimethoxy-5H-2,3-benzodiazepine |
| HU186760B (en) * | 1981-03-12 | 1985-09-30 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for preparing 3,4-dihydro-5h-2,3-aenzodiazepine derivatives |
-
1984
- 1984-07-27 HU HU842882A patent/HU191698B/hu not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-07-11 CH CH3011/85A patent/CH667090A5/de not_active IP Right Cessation
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Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3736315A (en) * | 1966-12-09 | 1973-05-29 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | 1-(3,4-dimethoxy-phenyl)-4-methyl-5-ethyl-7,8-dimethoxy-5h-2,3-benzodi-azepine |
| BE879404A (fr) * | 1978-10-19 | 1980-04-15 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Nouveaux derives de la 5h-2,3-benzodiazepine et procede pour la preparation de ces derives |
| US4322346A (en) * | 1978-10-19 | 1982-03-30 | Jeno Korosi | 5H-2,3-Benzodiazepine derivatives |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3717080A1 (de) * | 1986-05-21 | 1987-11-26 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | 1-(hydroxystyryl)-5h-2,3-benzodiazepinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
| DE3717080C2 (de) * | 1986-05-21 | 1996-02-08 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | 1-(Hydroxystyryl)-5H-2,3-benzodiazepinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
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