AT393123B - Verfahren zur herstellung von neuen -aryl-5h-2,3-benzodiazepin-derivaten und deren saeureadditionssalzen - Google Patents
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Description
AT 393 123 B
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 1 -Aryl-5H-23-benzodiazepin-Derivaten der allgemeinen Formel (I),
worin R und Rj unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder Chloratom, eine Alkylgruppe mit 1 - 4 C-Atomen oder Alkoxygruppe mit 1 - 4 C-Atomen, R2 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 - 4 C-Atomen,
Rj und R4 eine Alkylgruppe mit 1 - 4 C-Atomen und R3 und R4 zusammen eine Methylengruppe bedeuten können, sowie von deren Säureadditionssalzen.
Das pharmakologische Wirkungsspektrum der aus der Fachliteratur bekannten 5H-2,3-Benzodiazepin-Derivate (US-PS 3 736 315 und BE-PS 879 404) ist unterschiedlich von dem der 1,4-Benzodiazepine, u. zw. ist es wesentlich vorteilhafter, weil die Verbindungen keine spasmolytische Wirkung austtben und keine Muskelschwäche oder Koordinationsstörungen hervorrufen.
Die neuen l-Aryl-5H-23-Benzodiazepin-Derivate der allgemeinen Formel (I) üben wesentlichen Einfluß auf das zentrale Nervensystem aus und besitzen hauptsächlich antiaggressive und anxiolytische Wirkung. Ihre Wirkungsstärke übertrifft mehrfach die Wirkung des Handelspräparats Tofisopam (Grandaxin = 1-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4-methyl-5-äthyl-7,8-dimethoxy-5ii-23-benzodiazepin), sowie die des l-(3-Chlorphenyl)-4-methyl-7,8-dimethoxy-5£-2,3-benzodiazepins (US-PS 4 322 346). Wählend die bekannten Verbindungen neben ihrer anxiolytischen Wirkung grundsätzlich antidepressiven Charakter haben, sind die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) daneben auch milde Neuroleptika. So sind die letztgenannten Verbindungen als Wirkstoffe von Tagesberuhigungsmitteln für die Behandlung von anxiolytischen und Streß-Zuständen geeignet Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden erfindungsgemäß dadurch hergestellt daß eine Nitroverbindung der allgemeinen Formel (IQ,
worin R, R}, R2, R3 und R4 die obige Bedeutung haben, in einem organischen Lösungsmittel reduziert wird, und, falls erwünscht, aus der erhaltenen Base der allgemeinen Formel (I) ein Säureadditionssalz gebildet wird, falls erwünscht dann die freie Base aus ihrem Salz gegemäß einer bekannten Methode freigesetzt und -2-
AT 393 123 B mittels einer Säure in ein anderes Säureadditionssalz übegeführt wird.
Als organische Lösungsmittel können Alkohole mit 1*4 C-Atomen, Dioxan, Tetrahydrofuran, Benzol, Toluol, Xylol, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, oder Gemische derselben angewandt worden.
Gemäß einer vorteilhaften Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird eine Nitro-Verbindung der allgemeinen Formel (Π) in Dimethylformamid gelöst und katalytisch hydriert.
Die Hydrierung kann vorzugsweise bei Raumtemperatur durchgeführt werden. Als Katalysator wird Palladium-Aktivkohle, Platin oder Raney-Nickel angewandt.
Das Reaktionsgemisch wird mittels einer bekannten Methode aufgearbeitet. Der Katalysator wird filtriert, das Lösungsmittel im Vakuum eingedampft, und der Rückstand mittels Präzipitation, Umkristallisieren und/oder Digerieren gereinigt. Niedere Alkohole sind bevorzugte Umkristallisierungsmittel.
Unter den obigen Umständen wird bei der katalytischen Hydrierung der 5H-2,3-Benzodiazepin-Derivate der allgemeinen Formel (II) nur die Nitrognippe reduziert, während in den 1,4-Benzodiazepinen die ähnlich gelagerte C=N-Doppelbindung mit katalytischer Hydrierung gesättigt werden kann [J. Org. Chem. 2&> 2456 (1963); Coli. Czech. Chem. Comm. 2L 1264 (1966)].
Gemäß einer weiteren vorteilhaften Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird eine Nitroverbindung der allgemeinen Formel (Π) in einem niederen Alkohol suspendiert und in Gegenwart eines Katalysators mit Hydrazin oder Hydrazinhydrat reduziert Bei der Reaktion werden vorzugsweise 98-100 %-iges Hydrazinhydrat, und als Katalysator Palladium-Aktivkohle, Platin oder Raney-Nickel eingesetzt Die Reduktion wird in einem Temperaturbereich, der zwischen 20 °C und dem Siedepunkt des Lösungsmittels liegt, vorzugsweise bei Raumtemperatur durchgeführt Das Reaktionsgemisch wird gemäß einer bekannten Methode, wie oben, aufgeaibeitet
Die mit Hydrazinhydrat durchgeführte Reduktion ist besonders bei jenen Verbindungen günstig, die einen Chlorsubstituenten besitzen [Chem. Rev. öö, 51 (1965)]. Für die Reduktion der Nitro-Verbindungen der allgemeinen Formel (Π) sind alle weiteren Reduktionsmethoden geeignet, die in der Struktur des Diazepinringes selbst keine Änderung verursachen. So können für die Reduktion keine komplexen Metallhydride eingesetzt werden, da diese nicht nur zu der Reduktion der Nitrogruppe, sondern auch noch zu der Sättigung der C=N-Doppelbindung im Diazepinring zwischen dem Stickstoffatom in Position 3 und dem Carbonatom in Position 4 führt (US Patent Nr. 4 423 044). Bei der Zinkstaubreduktion in Eisessig wird aus dem 7-gliedrigen Ring der 5H-2,3-Benzodiazepin-Derivate mittels Freisetzung eines Mols Ammoniak ein 6-gliedriger Ring gebildet, womit Isochinolin-Derivate entstehen [Chem. Ber. 107.3883 (1974)].
In dem erfindungsgemäßen Verfahren werden die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in Basenform gewonnen. Für die Herstellung von Säureadditionssalzen der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wird die Base vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel, zum Beispiel in Methanol, Äthanol, Isopropanol, Eisessig oder Wasser gelöst oder suspendiert, dann mit einer entsprechenden Säure, zum Beispiel Salzsäure, Bromhydrogensäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure oder mit einer Lösung derselben, versetzt. Die Salze können direkt durch Filtrieren, oder nach Abdampfen des Lösungsmittels gewonnen weiden.
Einige rohe Basen können nicht durch direktes Umkristallisieren gereinigt werden, diese werden vorzugsweise aus ihren, gemäß dem obigen Verfahren gebildeten, reinen Säureadditionsalzen freigesetzt. Für die Freisetzung der Basen der allgemeinen Formel (I) werden ihre entsprechenden Salze in einem Lösungsmittel, zum Beispiel in Wasser gelöst, die Lösung wird entweder mit einer organischen Base, zum Beispiel mit Triäthylamin oder Pyridin, oder mit einer anorganischen Base, zum Beispiel mit einer wäßrigen Natriumhydroxid- oder Ammoniumhydroxid-Lösung versetzt, und die freigesetzte Base wird filtriert. Falls erwünscht, wird aus der gewonnenen reinen Base mit der obigen Methode, mittels einer entsprechenden Säure ein Säureadditionssalz gebildet.
Die im erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsmaterialien bennützen Verbindungen der allgemeinen Formel (Π) sind teilweise neue und teilweise bekannte Stoffe. Sie können vorzugsweise aus den entsprechenden Pyrylium-Salzen, bzw. aus 1,5-Diketonen mit Hydrazin oder Hydrazinhydrat (Belgisches Patent Nr. 879 404) gewonnen werden.
Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) üben wesentlichen Einfluß auf das zentrale Nervensystem aus und besitzen wertvolle antiaggressive, anxiolytische, narkosepotenzierende und hypnotische Wirkung, außerdem hemmen sie die psychomotorische Hyperaktivität.
Die antiaggressive Wirkung wurde mit dem "Fighting behaviourVTest untersucht [J. Pharm. Exp. Ther. 125. 28 (1959)]. Tofisopam und l-(3-Chlorphenyl)-4-methyl-7,8-dimethoxy-5H-2,3-benzodiazepin dienten als Referenzsubstanzen. Die Testergebnisse wurden in Tabelle 1 zusammengefasst.
Fortsetzung Tabelle 1 -3-
AT 393 123 B labglfri
Untersuchung dar antiaggressiven Wirkung in der Maus mit dem "Fighting behaviour"-Test
Substanz ED^g- Wert Relative (Beispiel Nr.) mg/kg p.o. Aktivität 1 8,1 7,9 2 12,5 5,1 10 9,1 7,0 11 16,0 4,6 15 17,0 3,8 18 7,9 8,1
Tofisopam 74,0 1,0 l-(3-Chloq)henyl)-4-methyl-7,8-di- 16,0 4,6 methoxy-5H-2,3-benzodiazepin
Die anxiolytische Wirkung wurde mit dem "Lick-conflict"-Test nach Vogel untersucht IPsychopharmacoL 21.1 (1971)]. Tofisopam, l-(3-Chlorphenyl)-4-methyl-7,8-dimethoxy-5H-2,3-benzodiazepin und Chlordiazepoxid (7-Chlor-2-methylamino-5-phenyl-3Ii,-l,4-benzodiazepin-4-oxid) dienten als Referenzsubstanzen. Die Testergebnisse wurden in Tabelle 2 zusammengefaßt.
Tabelle 2
Untersuchungen dar anxiolytischen Wirkung an dar Ratte mit dem "Lick-conflictn-Test
Substanz Beispiel Nr. Dosis mg/kg i.p. N Zahl der Tiere Zahl der tolerierten Stromschläge ±SE Signifikanz Vehikel - 6 2,3 ± 0,4 1 2,5 10 4,1 ±0,7 unsignifikant Vehikel - 23 2,8 ±0,3 1 5 22 13,9 ±2,7 p < 0,001 Vehikel - 20 4,4 ±0,7 1 10 21 19,7 ±2,9 p < 0,001 Vehikel _ 5 33 ±0,6 2 10 10 43 ± 0,7 unsignifikant Vehikel - 10 5,5 ± 1,1 2 25 17 15,1 ± 1,9 p < 0,001 Vehikel 8 3,3 ± 0,5 18 23 8 7,6 ±3,0 unsignifikant Vehikel - 15 4,9 ± 034 18 5 20 8,3 ± 1,0 p < 0,05 Vehikel m 60 4,5 ± 0,4 Tofisopam 25 10 3,6 ±0,4 unsignifikant 50 16 19,8 ±3,7 p < 0,001 Chlordiazepoxid 5 10 9,7 ±3,7 unsignifikant 10 24 27,5 ±2,5 p < 0,001 l-(3-Chlor- 25 13 9,9 ±2,8 ifflsignifikant phenyl)4- 50 -methyl-7,8-dimethoxy--5H-23-benzodiazepin 24 19,0 ±2,3 p < 0,001 -4-
AT 393 123 B
Die spontane motorische Aktivität wurde mit einem Motimeter, Typ Animex, bestimmt. Nach 24-stiindigem Fasten wurden je 3 CFLP Mäuse (Gewicht20-23 g) in den Apparat gesetzt, und nach einer oralen Vorbehandlung von 10 Minuten wurde 2 Stunden lang ununterbrochen die Aktivität der Tiere gemessen. Es wurde jene Dosis bestimmt, die die spontane motorische Aktivität der Tiere im Vergleich zu der nur mit Vehikel behandelten Kontrollgruppe auf die Hälfte herabsetzte. Die ED^-Werte wurden mit der Methode von Litchfield und Wilcoxon [J. Pharmacol. Exp. Ther. 26.99 (1949)] berechnet und einige in Tabelle 3 zusammengefaßt
Tahelkä
Bestimmung der spontanen motorischen Aktivität
Substanz Beispiel Nr. EDsQ-Wert mg/kg p.o. 1 3,2(1,8-5,9) 2 1,3(0,6-2,8) 8 48,0(37,8-61,0) 10 4,4(3,7-53) 15 9,7(6,7-14,1) Tofisopam l-(3-Chlorphenyl)-4-methyl-7,8-dimethoxy- 22,0 (16,4 - 293) -5fi-2,3-benzodiazepin 63(4,0-9,7)
Die Narkosepotenzierungsuntersuchung jeder Verbindung wurde in Gruppen von Mäusen mit je 15-20 Tieren, mit 3 - 4 peroralen Dosen ausgeführt. Der ED^Q-Wert ist jene Dosis, die bei der Hälfte der Tiere die mit einer intravenösen 50 mg/kg Dosis von Hexobarbital-natrium hervorgerufene Narkosezeit auf das doppelte verlängert
Tabelle 4
Naikosepotenzierung in der Maus
Verbindung Beispiel Nr. ED50 mg/kg p.o. 1 4,8(3,4-6,6) 2 83 (5,4 -12,5) 8 7,4(4,8-11,3) 10 7,4(5,6-9,7) 15 25(183*343) 18 7,6(5,5-10,4) Tofisopam 38 l-(3-Chlorphenyl)-4-methyl-7,8-dimethoxy-51i-23-benzodiazepin 16
Die in den Tabellen zusammengefaßten Versuchsergebnisse erweisen, daß mehrere Verbindungen die Wirksamkeit der Referenzsubstanzen erreichen oder die wesentlich übertreffen, die wirksamsten von ihnen sind das l-(4-Aminophenyl)-4-methyl-7,8-dimelhoxy-5H-2,3-benzodiazepffi (Verbindung von Beispei 1) und das l-(3-Chl(u4-aminophenylH-methyl-7,8-dimethoxy-5H-23-benzodiazepin (Verbindung von Beispei 18).
Das l-(4-Aminophenyl)-4-methyl-7,8-methylendioxy-5S-23*benzodiazepin (Verbindung von Befiel 8) besitzt signifikante hypnotische Aktivität seine HDjQ-Werte an der Maus sind 140 mg/kg p.o„ 70 mg/kg i.p., -5-
AT 393 123 B 40 mg/kg i.v., und an dar Ratte 40 mg/kg i.v. Die HDjQ-Werte des Nitrazepam (7-Nitro-5-phenyl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on) an der Maus sind 185 mg/kg p.o., 150 mg/kg i.p., 76 mg/kg Lv. und an der Ratte 96 mg/kg i.v.
Jene Verbindungen der allgemeinen Formel (I) worin R^ und R4 zusammen eine Methylengruppe bedeuten, haben, in Gegensatz zu den anderen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), auch signifikante muskelrelaxante und spasmolytische Wirkung. So ist zum Beispiel das l-(4-Aminophenyl)4-methyl-7,8-methylendioxy-5II-23-benzodiazepin (Verbindung von Beispiel 8) ein Muskelrelaxant mit zentralem Angriffspunkt wesentlich wirksamer als die Referenzverbindung Zoxazolamine (2-Amino-5-chlor-l,3-benzoxazol). Ihre ED^q-Werte betragen 47 bzw. > 100 mg/kg i.p. im "inclined screen"-Test (J. Pharm. Exp. 129.163 [I960]) und 24 bzw. 74 mg/kg i.p. im Rotarod Test (J. of Am. Pharm. Assoc. 46,208 [1957]).
Die neuen Verbindungen bilden die Basis für pharmazeutische Kompositionen, die als Wirkstoff wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), zusammen mit einem oder mehreren üblichen Hilfstoffen, sowie Trägerstoffen, Verdünnumgsmitteln und/oder Zusatzstoffen enthalten. Falls erwünscht, können die pharmazeutischen Kompositionen auch noch weitere Wirkstoffe enthalten. Die pharmazeutischen Kompositionen können mit üblichen, an sich bekannten Methoden hergestellt werden. Für therapeutische Zwecke wird von der erfindungsgemäß erhältlichen Verbindung eine tägliche Humandosis von 25 - 75 mg vorgesehen.
Die Erfindung wird an Hand der nachstehenden Beispiele näher erläutert, ohne den Schutzumfang auf diese Beispiele einzuschränken.
Beispiel 1 l-f4-Ammophenv04-methvl-7.8-dimethoxv-5H-2.3-benzndia7.epin
Eine Suspension von 26,6 g (0,078 M) l-(4-Nitrophenyl)4-methyl-7,8-dimethoxy-5H*2,3-benzodiazq)in in 540 ml Dimethylformamid wird mit einer Suspension von 2 g 10 %-igem Palladium-Aktivkohle Katalysator in 60 ml Dimethylformamid versetzt, und das Gemisch wird in Wasserstoffatmosphäre, bei Raumtemperatur gerührt. Die Reduktion wird binnen ungefähr 15 Stunden vollständig. Dann wird der Katalysator filtriert, das Filtrat mit Aktivkohle behandelt und im Vakuum eingedampft Der Kristallrückstand wird eine Stunde lang mit 250 ml Äthanol unter Rückfluß erhitzt Nach Abkühlen werden die Kriatalle filtriert, zweimal mit je 30 ml Äthanol gewaschen und bei 80 - 100 °C getrocknet Ausbeute: 21,5 g (89 %), Schmp. 225 - 227 °C. C18H19N3°2 = 309’374
Herstellung der Hydrochlorid-Salze:
Eine Lösung von 1 g Base in 5 ml Eisessig wird mit einer berechneten Menge von mit HCl-Gas gesättigtem absolutem Alkohol versetzt Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert und mit Äthylacetat gewaschen. Monohydrochlorid: [CigHjQNgC^lCl = 345,839,
Schmp. 237 - 238 °C (Zers.).
Berechnet CI 10,25 %. Gefunden: Q 10,4 %
Dihydrochlorid: [Cjg^iN^C^C^ = 382,304 Schmp. 236 - 238 °C (Zers.).
Berechnet CI 18,55 %. Gefunden: CI 18,3 %.
Herstellung des Sulfats:
Die wäßrige Lösung von 1 g Base wird mit der berechneten Menge von cc. Schwefelsäure versetzt und nach Eindampfen der Lösung wird der Rückstand mit heißem Isopropanol verarbeitet Das Rohprodukt wird aus Eisessig umkristallisiert tc18H20N3°2]2SO4 * 716,830, Schmp. 235 - 237 °C (Zers.).
Berechnet SO413,4 %. Gefunden: SO413,55 %.
Mit dem Verfahren von Beispiel 1 werden noch die Verbindungen von Beispiel 2-7 hergestellt Beispiel 2 l-f3-Aminophenvll-4-methvl-7.8-dimethoxv-5H-2.3-henzndiazenin C18H19N3O2 = 309374, Schmp. 213 - 215 °C (aus 50 %-igem Äthanol).
Monohydrochlorid: [CigH2QN302]Cl=345,839 Schmp. 195-198 °C (Zers.).
Dihydrochlorid: [C18H21N302]C1= 382304
Schmp. 217 - 218 °C (Zers.) (aus Isopropanol). -6-
AT393 123 B
Beispiel 3 l-(2-AminophenvD4-methvl-7.8-dimethoxv-5H-2.3-benzodiazepin
Schmp. 172 -174 °C (aus einem Gemisch von Dimethylformamid und Wasser, dann in Äthanol suspendiert).
Dihydrochlorid: Schmp. 174 -176 °C (Zers.) (aus Isopropanol). 5
Beispiel 4 l-(3-AminoohenvlV4-methvl-7.S-Hiathn>v-5H-2 3-hen7Jvtia7flnin
Schmp. 133 -134 °C (aus einem Gemisch von Äthanol und Wasser). 10 Beispiel 5 l-f3-Aminophenv0-4-methvl-7.8-methvlendioxy-SH-2.3-hen7ndia7epin
Schmp. 190 -191 °C (aus einem Gemisch von Äthanol und Wasser).
Beispiel 6 15 l-(2-Amino4.5-dimethoxvphenyl)4-methvl-7.8-dimethoxy-5H-2.3-benzodiazepin
Schmp. 194 -196 °C (aus einem Gemisch von Dimethylformamid und Wasser).
Beispiel?. !-(,2-Aminophenvr)-4-methyl-7.8-methylendioxv-5H-23-ben7/vtia7flpin 20 Schmp. 171 - 173 °C (aus Äthanol).
Beispiel 8 l-f4-AminophenyD-4-methvl-7.8-methvlendioxv-5H-2.3-benzoriia7.ftpin
Die Suspension von 142 g (0,0047 M) l-(4-Nitrophenyl)-4-methyl-7,8-methylendioxy-5Il-23-benzocliazepin 25 in 45 ml Methanol wird mit 0,2 g 10 %igem Palladium-Aktivkohle Katalysator und 0,7 ml (0,014 M) 100 %igem Hydrazinhydrat versetzt, das Reaktionsgemisch wird 6 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, nachfolgend auf 50 - 60 °C erhitzt, der Katalysator wird filtriert und dreimal mit je 10 ml Methanol gewaschen. Das Filtrat wird im Vakuum eingedampft, und der Rückstand aus 5 ml 99,5 %-igem Äthanol umkristallisiert Ausbeute: 1,05 g (76 %), Schmp. 198 -199 °C. 30 Mit dem Verfahren von Beispiel 8 werden die Verbindungen von Beispiel 9-12 hergestellt Als Reaktionslösungsmittel werden Methanol, Äthanol oder Dioxan eingesetzt, und die Reduktion wird auch am Siedepunkt der Lösungsmittel durchgeführt
Beispiel 9 35 l-f2-Amino-5-chlorphenvr>-4rmethvl-7-8-dimethoxv-5H-2.3-benzoriiazepin
Schmp. 190 -192 °C (in Äthanol suspendiert).
Beispiel 10 l-(3-Methvl - 4-aminophenvl)4-methvl-7.8-dimethoxy-5H-23-benzodiazepin 40 Schmp. 192 -194 °C (aus Isopropanol).
Beispiel 11 l-(4-Aminophenvl)44-dimethvl-7.8-dimethoxv-5H-2-3-hen7odia7enin
Schmp. 188 - 190 °C (in Äthanol suspendiert). 45
Beispiel 12 l-f4-Aminophenvf>-4-methvl-5-äthvl-7-8-dimethoxv-5H-2.3-benzodiazepin
Schmp. 166 -168 °C (aus dem Dihydrochlorid in wäßrig»: Lösung freigesetzt). 50 Beispiel 13 l-f2-Qil(y-4-aminophenvl)-4-methvl-7.8-dimethoxv-5H-2.3-benzodiazepin
Ein Gemisch von 4,10 g (0,011 M) l-(2-Chlor-4-nitro-phenyl)-4-methyl-7,8-dimethoxy-5H-2,3-benzo-diazepin, 100 ml Methanol, 0,4 g Raney-Nickel Katalysator und 13 ml (0,025 M) 98%-iges Hydrazinhydrat werden eine Stunde lang gerührt. Das Reaktionsgemisch »wärmt sich erst auf 40 - 45 °C, dann kühlt es sich 55 wieder auf Raumtemperatur. Nach Vollendung der Reduktion wird das Gemisch auf 40 - 45 °C erwärmt der Katalysator wird filtriert und zweimal mit je 10 ml Chloroform gewaschen, dann wird das Filtrat im Vakuum eingedampft Der Rückstand wird 2 Stunden lang mit 20 ml Äthanol unter Rückfluß erhitzt: erst wird eine Lösung gebildet dann setzt eine prompte Kristallisation ein. Nach Abkühlen werden die Kristalle filtriert, dreimal mit je 3 ml Äthanol gewaschen und bei 60 -100 °C bis Erreich»! des ständigen Gewichtes getrocknet -7-
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Ausbeute: 33 g (87 %).
Schmp. 218 - 220 °C (Zers).
Mit dem Verfahren von Beispiel 13 worden die Verbindungen von Beispiel 14 · 18 hergestellt, mit dem Unterschied, daß an Stelle von Methanol Äthanol, Isopropanol oder Dioxan eingesetzt wird, und die Reduktion S bei höherer Temperatur durchgeführt wird.
Beispiel 14 l-f3-Amino4-chlOTDhenvlU-methvl-7.8-dimethoxv-5H-23-be-n7odiazenin
Schmp. 214 - 21S °C (Zers.) (aus einem Gemisch von Dimethylformamid und Wasser, dann in Äthanol 10 suspendiert).
Beispiel 15 l-(3-Amino4-methvlDhenvl')4-methvl-7.8-dimethoxv-5H-2.3-benzodia7fipin Schmp. 197 -199 °C (Zers.) (in Äthanol suspendiert). 15
Beispiel 16 H-(2-Chlor-5-aminophenvlV4-methvl-7.8-dimethoxv-5H-2.3-ben7ndiazfipin
Schmp. 188 - 190 °C (aus einem Gemisch von Dimethylformamid und Wasser, dann in Äthanol suspendiert). 20 Beispiel 17 l-(4-AmmophenvD-4-methvl-7.8-diäthoxv-5H-2.3-lvM7Pdia7finin
Schmp. 133 -135 °C (aus Äthanol).
Beispiel 18 25 !-(3-Qilor-4-aminophenvlV4-methvl-7.8-dimethoxv-5H-2.3-lv>n7r)dia7spin
Schmp. 173 -175 °C (in Äthanol suspendiert).
Vorschrift für eine Zusammensetzung zur Herstellung von Tabletten 30 Tabletten, die als Wirkstoff 20 ml l-(4-Amino-phenyl)-4-methyl-7,8-dimethoxy-5E-2,3-benzodiazepin enthalten, können mit üblichen, an sich bekannten Methoden hergestellt werden. Ihre Zusammensetzung ist folgende:
Wirkstoff 20,0 mg 35 Lactose 122,0 mg Maisstärke 203 mg Cellulose (mikrokristallin) 10,0 mg Gelatin 3,5 mg Talcum 2,0 mg 40 Stearin 1,0 mg Magnesium-stearal 10 mg 180,0 mg
Fortsetzung Patentansprüche 45 50 55 -8- 60
Claims (1)
- AT393 123 B PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen l-Aiyl-5ü-23-benzodiazepin-Derivaten der allgemeinen Formel (I),.0) worin R und Rj unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder Chloratom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, R2 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, Rg und R4 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, und R3 und R4 zusammen eine Methylengruppe bedeuten können, und von Säureadditionssalzen derselben, dadurch gekennzeichnet, daß eine Nitro-Verbindung da allgemeinen Formel (Π),0D worin R, Rj, R2, R3 und R4 die obige Bedeutung haben, in einem organischen Lösungsmittel reduziert wird, und, falls erwünscht, aus der erhaltenen Base da allgemeinen Formel (I) ein Säureadditionssalz gebildet, falls erwünscht, dann die freie Base aus ihrem Salz gemäß einer bekannten Methode freigesetzt und mittels einer Säure in ein anderes Säureadditionssalz übergeführt wird. -9-
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