DE3020267C2 - - Google Patents

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DE3020267C2
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Armin West Caldwell N.J. Us Walser
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F HOFFMANN-LA ROCHE and Co AG BASEL CH
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Imidazobenzodiazepin- Derivate der allgemeinen Formel
worin R¹ Wasserstoff oder Methyl, R² Dimethylamino, Morpholino oder Pyrrolidinyl und n 0 oder 1 bedeuten, und pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze davon.
Die Imidazobenzodiazepin-Derivate der Formel I zeigen nützliche sedative, anxiolytische, muskelrelaxierende und antikonvulsive Eigenschaften. Die Endprodukte sind insbesondere wertvoll als intravenöse Präparate für die vorbereitende Anästhesie. Keine der Verbindungen der obigen Formel I ist bisher spezifisch vorbeschrieben.
Der Ausdruck "C₁-C₄-Alkyl" bedeutet geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl und dergleichen.
Der Ausdruck "pharmazeutisch annehmbares Salz" umfaßt Salze mit anorganischen und organischen pharmazeutisch annehmbaren Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoff, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Citronensäure, Ameisensäure, Maleinsäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und dergleichen. Solche Salze können von jedem Fachmann nach an sich bekannten Methoden leicht hergestellt werden.
Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind solche, worin n 0 ist.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze können erfindungsgemäß hergestellt werden, indem man
  • a) eine Verbindung der allgemeinen Formel worin R² obige Bedeutung besitzt und R⁴ Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkyl bedeutet, mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel worin R¹ obige Bedeutung besitzt, behandelt, oder
  • b) eine Verbindung der obigen allgemeinen Formel I, worin n 1 bedeutet und R¹ und R² obige Bedeutung besitzen, desoxydiert, oder
  • c) eine Verbindung der allgemeinen Formel I in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz überführt.
Die Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit einem Aldehyd der Formel III sowie die Herstellung des Ausgangsmaterials der Formel II wird durch das nachfolgende Reaktionsschema verdeutlicht, in welchem die Symbole R¹, R² und R⁴ obige Bedeutung besitzen und R⁴′ C₁-C₄ Alkyl bedeutet.
Reaktionsschema
IV → V
Die Nitromethylenverbindung der Formel IV ist ein bekannter Stoff. Methoden für ihre Herstellung sind z. B. in der belgischen Patentschrift 8 23 248 beschrieben. Dieses Ausgangsmaterial wird anschließend mit einem Nitrosierungsmittel umgesetzt, wie z. B. Nitrosylchlorid oder salpetrige Säure, welche in situ aus Natrium- oder Kaliumnitrit und einem essigsäurehaltigen Lösungsmittel hergestellt wird. Bevorzugtes Lösungsmittel ist Essigsäure, aber auch Mischungen von Essigsäure mit einem C₁- bis C₄- Alkohol oder Wasser können verwendet werden. Die Reaktionstemperatur kann in einem Bereich von 0°C bis 50°C variieren, wobei Raumtemperatur bevorzugt wird.
V → VI
Die Verbindung der Formel V kann anschließend mit einem Diazoalkan, wie z. B. Diazomethan oder Diazoäthan, alkyliert werden. Als Lösungsmittel können inerte Kohlenwasserstoffe oder chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Benzol, Toluol, Chloroform oder Methylenchlorid, oder Äther, wie z. B. Tetrahydrofuran, verwendet werden. Die Reaktion kann in einem Temperaturbereich von etwa -50°C bis +50°C durchgeführt werden, wobei Raumtemperatur bevorzugt wird.
V → VII oder VI → VII
Die Nitrogruppe von Verbindungen der Formel V oder VI kann anschließend durch ein Amin-nucleophil substituiert werden. Geeignete Nucleophile sind sekundäre Amine oder Alkalimetallsalze von sekundären Aminen. Solche Nucleophile umfassen Dimethylamin, Morpholin und Pyrrolidin.
Eine Vielzahl von Lösungsmitteln kann für diese Umsetzung eingesetzt werden, beispielsweise inerte Kohlenwasserstoffe oder chlorierte Kohlenwasserstoffe, z. B. Benzol, Toluol, Chloroform oder Methylenchlorid, oder Äther, wie z. B. Tetrahydrofuran. Für die Reaktion verwendet man üblicherweise einen Überschuß des entsprechenden Amins. Die Reaktionstemperatur kann von etwa 0°C bis 100°C variieren, wobei Raumtemperatur bevorzugt wird.
VII → II
Eine Verbindung der Formel VII kann anschließend mit Natriumborhydrid reduziert werden. Eine Vielzahl von Lösungsmitteln kann für diese Umsetzung verwendet werden, beispielsweise ein C₁-C₄-Alkohol, oder eine Mischung davon mit einem inerten Kohlenwasserstoff oder einem chlorierten Kohlenwasserstoff, wie z. B. Benzol, Toluol, Chloroform oder Methylenchlorid, Äther, wie Tetrahydrofuran, oder Dimethylformamid. Vorzugsweise verwendet man eine Mischung aus Äthanol und Tetrahydrofuran. Die Reaktionstemperatur variiert von etwa 0°C bis 50°C, vorzugsweise arbeitet man bei Raumtemperatur.
II → I
Eine Verbindung der allgemeinen Formel II kann zum gewünschten Imidazobenzodiazepin der allgemeinen Formel I cyclisiert werden, und zwar durch Kondensation mit Formaldehyd oder Acetaldehyd, in Anwesenheit eines sauren Katalysators, wie beispielsweise p-Toluolsulfonsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure. Geeignete Lösungsmittel umfassen C₁- bis C₄-Alkohole, inerte Kohlenwasserstoffe und chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie bereits früher erwähnt, hochsiedende Äther, Essigsäure und Propionsäure. Die Reaktion kann in einem Temperaturbereich von etwa Raumtemperatur bis 120°C durchgeführt werden, wobei man vorzugsweise beim Siedepunkt des gewählten Lösungsmittels arbeitet.
Die Verbindungen der Formeln II, V, VI und VII sind neue Zwischenprodukte im vorliegenden Verfahren und zeigen ebenfalls sedative und anxiolytische Wirkungen.
Die Desoxydation einer Verbindung der Formel I, worin n die Zahl 1 bedeutet, kann mittels Methoden bewerkstelligt werden, die jedem Fachmann geläufig sind, z. B. mit einem Reduktionsmittel, wie beispielsweise Raney-Nickel/Wasserstoff oder dreiwertigen Phosphorverbindungen, wie Triäthylphosphin, Phosphortrichlorid, oder Hexachlordisilan. Geeignete Lösungsmittel sind inerte Lösungsmittel, wie beispielsweise Alkohole und Äther, z. B. Dioxan, und Dimethylformamid. Die Reaktion kann bei Normaldruck oder unter Druck durchgeführt werden, vorzugsweise arbeitet man bei Normaldruck und etwa Raumtemperatur.
Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze zeigen wertvolle sedative, anxiolytische, muskelrelaxierende und antikonvulsive Wirkungen; insbesondere sind sie wegen der guten Wasserlöslichkeit der entsprechenden Säureadditionssalze in intravenösen Präparaten äußerst wertvoll.
Die pharmakologische Aktivität einiger repräsentativer Verbindungen der vorliegenden Erfindung (Verbindungen A-F) sowie einer strukturell nahverwandten, in der DE-OS 25 40 522 spezifisch vorbeschriebenen Verbindung (Verbindung G) wurde in Standard Screening Tests bestimmt. Die folgenden Verbindungen wurden dabei verwendet:
8-Chlor-3-dimethylamino-6-(2-fluorphenyl)-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benz-odiazepin--dihydrochlorid
(Verbindung A);
8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-1-methyl-3-morpholino-4H-imidazo[1,5-a][1,-4]benzodiazepin (Verbindung B);
8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-3-pyrrolidinyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzo-diazepin (Verbindung C);
8-Chlor-3-dimethylamino-6-(2-fluorphenyl)-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benz-odiazepin--5-oxid (Verbindung D);
8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-3-morpholino-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodi-azepin--5-oxid (Verbindung E);
8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-1-methyl-3-morpholino-4H-imidazo[1,5-a][1,-4]benzodiazepin-5-oxid (Verbindung F);
8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-3-dimethylaminomethyl-1-methyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]-benzodiazepin (Verbindung G)
Die Resultate, die im Antipentetrazol-Test und Toxizität- Test mit den oben angegebenen Verbindungen erhalten wurden, sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt:
Gemäß vorliegender Erfindung können die neuen Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze in pharmazeutischen Darreichungsformen verabreicht werden, welche etwa 0,1 bis 40 mg, vorzugsweise 1 bis 40 mg Wirkstoff enthalten, wobei die Dosierung natürlich von der Species und von individuellen Besonderheiten abhängig ist. Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze können in konventionellen galenischen Formen innerlich verabreicht werden, z. B. parenteral oder enteral. Beispielsweise können sie mit konventionellen flüssigen oder festen Trägermaterialien, wie Wasser, Gelatine, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle und dergleichen, vermischt und zu Tabletten, Elixieren, Kapseln, Lösungen, Emulsionen und dergleichen, gemäß der allgemein üblichen pharmazeutischen Praxis verarbeitet werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die vorliegende Erfindung, ohne sie jedoch in irgendeiner Weise einzuschränken. Alle Temperaturen sind in Celsius-Graden angegeben.
Beispiel 1
Zu einer Lösung von 20 g (0,06 Mol) 7-Chlor-1,3- dihydro-5-(2-fluorphenyl)-2-nitromethylen-2H-1,4-benzodiazepin in 100 ml Eisessig gibt man portionenweise über einen Zeitraum von 5 Minuten 5 g (0,072 Mol) Natriumnitrit. Anschließend rührt man die Reaktionsmischung 15 Minuten bei Raumtemperatur, und vervollständigt die begonnene Kristallisation durch langsame Zugabe von insgesamt 50 ml Wasser. Die Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen, auf dem Filter getrocknet und anschließend mit Methanol/ Äther gewaschen. Das Filtrat wird mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die Auszüge werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Kristallisation des Rückstandes aus Methylenchlorid/Hexan ergibt eine weitere Portion 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-N-hydroxy- α-nitro-3H-1,4-benzodiazepin-2-methanimin. Aus Äther erhält man reines Produkt als schwach gelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 220-230° (Zersetzung).
Beispiel 2
7 g (0,02 Mol) 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-1,3-dihydro- 2-nitromethylen-2H-1,4-benzodiazepin-4-oxid werden durch Erwärmen in 250 ml Eisessig gelöst. Nach Abkühlen der Lösung auf 70° mit Hahnenwasser beginnt man mit der Zugabe von 1,9 g (0,0275 Mol) Natriumnitrit. Die Zugabe erfolgt unter Kühlen über einen Zeitraum von 10 Minuten. Anschließend rührt man die Mischung 1½ Stunden bei Raumtemperatur, verdünnt mit Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Die Auszüge werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Kristallisation des Rückstandes aus Essigester ergibt 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)- N-hydroxy-α-nitro-3H-1,4-benzodiazepin-2-methanimin- 4-oxid als gelbe Kristalle.
Beispiel 3
Durch Umsetzung von 7,2 g (0,02 Mol) 7-Chlor-5-(2- fluorphenyl)-N-hydroxy-α-nitro-3H-1,4-benzodiazepin-2- methanimin mit Dimethylamin in Tetrahydrofuran und Umkristallisieren des Rohproduktes aus Methanol/Essigester erhält man reines 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin- 2-N′-hydroxy-N,N-dimethylcarboximidamid vom Schmelzpunkt 160-164°.
Beispiel 4
Eine Suspension von 7,5 g (0,02 Mol) 7-Chlor-5-(2- fluorphenyl)-N-hydroxy-α-nitro-3H-1,4-benzodiazepin-2- methanimin-4-oxid in 50 ml Tetrahydrofuran versetzt man mit 50 ml einer Lösung von Dimethylamin in Tetrahydrofuran (20%, V/V). Nach Stehenlassen bei Raumtemperatur über Nacht wird die Mischung unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand zwischen Methylenchlorid und gesättigter wäßriger Bicarbonatlösung verteilt. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft. Kristallisation des Rückstandes aus Essigester liefert kristallines 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin-2-N'- hydroxy-N,N-dimethylcarboximidamid-4-oxid. Durch Umkristallisieren aus Methanol/Essigester erhält man analysenreines Material vom Schmelzpunkt 190-192° (Zersetzung).
Beispiel 5
Durch Umsetzung von 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-N- hydroxy-α-nitro-3H-1,4-benzodiazepin-2-methanimin mit Pyrrolidin in Tetrahydrofuran über Nacht bei Raumtemperatur erhält man gelbliche Kristalle. Nach Umkristallisieren aus Tetrahydrofuran/Äthanol resultiert 7-Chlor-5-(2- fluorphenyl)-2-[(hydroxyimino)-pyrrolidin-1-yl-methyl]- 3H-1,4-benzodiazepin vom Schmelzpunkt 175-178°.
Beispiel 6
Durch Umsetzung von 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-N- hydroxy-α-nitro-3H-1,4-benzodiazepin-2-methanon-4-oxid mit Pyrrolidin in Tetrahydrofuran erhält man, nach Kristallisieren aus Essigester/Äther und Umkristallisieren aus Methanol/Essigester 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-2-[(hydroxyimino)- pyrrolidin-1-yl-methyl]-3H-1,4-benzodiazepin-4- oxid vom Schmelzpunkt 168-172°.
Beispiel 7
Man versetzt eine Suspension von 5 g 7-Chlor-5-(2- fluorphenyl)-N-hydroxy-α-nitro-3H-1,4-benzodiazepin-2- methanimin in 75 ml Tetrahydrofuran mit 5 ml Morpholin und läßt 6 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Nach Filtrieren und Eindampfen der Reaktionsmischung wird der Rückstand zwischen Methylenchlorid und Natriumbicarbonatlösung verteilt. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft. Der Rückstand kristallisiert aus Äther und ergibt 7-Chlor- 5-(2-fluorphenyl)-2-([hydroxyimino)-morpholin-4-yl-methyl]- 3H-1,4-benzodiazepin als gelbe Kristalle. Durch Umkristallisieren aus Methanol/Essigester erhält man analysenreines Material vom Schmelzpunkt 191-193° (Zersetzung).
Beispiel 8
Durch Umsetzung von 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-N- hydroxy-α-nitro-3H-1,4-benzodiazepin-2-methanimin-4-oxid mit einer Lösung von Morpholin in Tetrahydrofuran erhält man in analoger Weise 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-2-[(hydroxyimino)- morpholin-4-yl-methyl]-3H-1,4-benzodiazepin-4-oxid. Nach Kristallisieren aus Essigester und Umkristallisieren aus Methanol/Tetrahydrofuran/Essigester resultiert reines Material als gelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 211-213° (Zersetzung).
Beispiel 9
Durch Behandeln von 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-3H-1,4- benzodiazepin-2-N'-hydroxy-N,N-dimethylcarboximidamid mit Natriumborhydrid in Äthanol/Tetrahydrofuran während 4 Stunden bei Raumtemperatur erhält man, nach ähnlichem Aufarbeiten und Kristallisieren aus Äther, 7-Chlor-5-(2- fluorphenyl)-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-N′-hydroxy- N,N-dimethylcarboximidamid. Nach Umkristallisieren aus Methanol/Essigester erhält man analysenreines Material vom Schmelzpunkt 178-180°.
Beispiel 10
Durch Reduktion von 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-3H-1,4- benzodiazepin-2-N′-hydroxy-N,N-dimethylcarboximidamid- 4-oxid mit Natriumborhydrid in Äthanol während 3 Stunden bei Raumtemperatur erhält man, nach Umkristallisieren aus Essigester/Äther, 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-2,3-dihydro- 1H-1,4-benzodiazepin-4-oxid-2-N′-hydroxy-N,N-dimethylcarboximidamid vom Schmelzpunkt 145-150° (Zersetzung), (solvatisiert mit 1,6 Mol Äther).
Beispiel 11
Durch Reduktion von 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-2- [(hydroxyimino)-pyrrolidin-1-yl-methyl]-3H-1,4-benzodiazepin mit Natriumborhydrid in Äthanol/Tetrahydrofuran erhält man, nach Kristallisieren aus Äthanol/Äther und Umkristallisieren aus Tetrahydrofuran/Äthanol, 7-Chlor-5- (2-fluorphenyl)-2,3-dihydro-N-hydroxy-a-(1-pyrrolidinyl)- 1H-1,4-benzodiazepin-2-methanimin als weißliche Kristalle vom Schmelzpunkt 200-202° (Zersetzung).
Beispiel 12
Durch Reduktion von 2 g (5 mMol) 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)- 2-[(hydroxyimino)-pyrrolidin-1-yl-methyl]-3H-1,4- benzodiazepin-4-oxid mit 0,8 g Natriumborhydrid in 50 ml Äthanol und 25 ml Tetrahydrofuran während 4 Stunden bei Raumtemperatur erhält man, nach üblichem Aufarbeiten und Kristallisieren aus Essigester, 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)- 2,3-dihydro-N-hydroxy-α-(1-pyrrolidinyl)-1H-1,4-benzodiazepin- 2-methanimin-4-oxid. Durch Umkristallisieren aus Methanol/Essigester erhält man analysenreines Material vom Schmelzpunkt 182-183° (Zersetzung).
Beispiel 13
Durch Reduktion von 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-2- [(hydroxyimino)-morpholin-4-yl-methyl]-3H-1,4-benzodiazepin mit Natriumborhydrid in Äthanol/Tetrahydrofuran während 4 Stunden bei Raumtemperatur erhält man, nach Kristallisieren aus Äther und Umkristallisieren aus Methanol/Essigester/ Hexan, reines 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-2,3-dihydro- N-hydroxy-α-(4-morpholinyl)-1H-1,4-benzodiazepin-2-methanimin als weißliche Nadeln vom Schmelzpunkt 133-137°.
Beispiel 14
In analoger Weise erhält man durch Reduktion von 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-2-[(hydroxyimino)-morpholin-4- yl-methyl]-3H-1,4-benzodiazepin-4-oxid, nach Kristallisieren aus Essigester und Umkristallisieren aus Methanol/Essigester, 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-2,3-dihydro-N-hydroxy-α- (4-morpholinyl)-1H-1,4-benzodiazepin-2-methanimin-4-oxid als leicht gelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 192-193° (Zersetzung).
Beispiel 15
Eine Mischung aus 1,8 g (5 mMol) 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)- 2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-N′-hydroxy-N,N- dimethylcarboximidamid, 0,5 g (16,6 mMol) Paraformaldehyd, 0,1 g p-Toluolsulfonsäure-hydrat und 100 ml Äthanol wird während 5 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird der Rückstand zwischen Methylenchlorid und wäßriger Natriumbicarbonatlösung verteilt. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft. Nach Kristallisation aus Äther/ 2-Propanol wird das erhaltene Material an 30 g Silicagel unter Eluieren mit Äthanol in Methylenchlorid (5%, V/V) chromatographiert. Nach Umkristallisieren aus Essigester/ Hexan erhält man reines 8-Chlor-3-dimethylamino-6-(2- fluorphenyl)-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin als hellgelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 161-162°.
Das entsprechende Dihydrochlorid erhält man durch Erwärmen einer Lösung dieser Verbindung in Äthanol mit überschüssigem Chlorwasserstoff in Äthanol und Ausfällen des Salzes durch Zugabe von Äther. Nach Umkristallisieren aus Äthanol/Äther erhält man analysenreines Material vom Schmelzpunkt 178-182° (Zersetzung).
Beispiel 16
Eine Mischung aus 3,8 g (0,01 Mol) 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)- 2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-4-oxid-2-N′- hydroxy-N,N-dimethylcarboximidamid, 1 g (0,033 Mol) Paraformaldehyd, 0,3 g p-Toluolsulfonsäure-hydrat und 150 ml Äthanol wird während 20 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird der Rückstand zwischen Methylenchlorid und Natriumbicarbonatlösung verteilt. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Äther/2-Propanol erhält man 8-Chlor-3-dimethylamino- 6-(2-fluorphenyl)-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin- 5-oxid als gelbe Kristalle. Analysenreines Material erhält man durch Chromatographie an Silicagel unter Eluieren mit Äthanol in Methylenchlorid (5%, V/V). Das so erhaltene Material wird aus Essigester/Hexan umkristallisiert und ergibt gelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 203-206°.
Beispiel 17
Eine Mischung aus 0,8 g (2 mMol) 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)- 2,3-dihydro-N-hydroxy-α-(1-pyrrolidinyl)-1H-1,4- benzodiazepin-2-methanimin-4-oxid, 0,2 g Paraformaldehyd, 60 mg p-Toluolsulfonsäure und 25 ml Äthanol wird während 8 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird wie oben beschrieben aufgearbeitet und der Rückstand aus Äther, das wenig 2-Propanol enthält, kristallisiert. Nach Umkristallisieren aus Tetrahydrofuran/2-Propanol erhält man analysenreines 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)- 3-pyrrolidinyl)-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-5-oxid als leicht gelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 190-192°.
Beispiel 18
Eine Mischung aus 1 g 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-3- pyrrolidinyl)-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-5-oxid, 5 g Raney-Nickel, 25 ml Tetrahydrofuran und 25 ml Äthanol wird während 15 Stunden unter Normaldruck hydriert. Nach Abfiltrieren des Katalysators über Celit dampft man ein und chromatographiert den Rückstand an Kieselgel unter Eluieren mit Äthanol in Methylenchlorid (5%, V/V). Das so erhaltene Material ergibt nach Kristallisieren aus Äther/Hexan 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-3-pyrrolidinyl-4H- imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin als gelbliche Kristalle vom Schmelzpunkt 114-118°.
Beispiel 19
Eine Mischung aus 3 g (7,1 mMol) 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)- 2,3-dihydro-N-hydroxy-α-(4-morpholinyl)-1H-1,4- benzodiazepin-2-methanimin-4-oxid, 0,6 g (20 mMol) Paraformaldehyd, 100 ml Äthanol und 250 mg p-Toluolsulfonsäure- hydrat wird während 16 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Das nach üblichem Aufarbeiten erhaltene Rohprodukt wird an 60 g Silicagel unter Eluieren mit Äthanol in Methylenchlorid (5%, V/V) chromatographiert. Die Fraktionen, die reines Material enthalten, werden vereinigt und eingedampft. Der Rückstand wird aus Äther kristallisiert und aus Essigester/Hexan umkristallisiert und ergibt 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-3-morpholino-4H-imidazo[1,5-a] [1,4]benzodiazepin-5-oxid als gelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 200-203°.
Beispiel 20
Eine Mischung aus 4,2 g (0,01 Mol) 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)- 2,3-dihydro-N-hydroxy-α-(4-morpholinyl)-1H-1,4- benzodiazepin-2-methanimin-4-oxid, 50 ml Eisessig und 4 ml Acetaldehyd wird während 5 Minuten unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Die abgekühlte Reaktionsmischung wird auf Eis gegossen, mit Ammoniak alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die Auszüge werden getrocknet und eingedampft. Durch Kristallisieren aus Äther/ 2-Propanol erhält man 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-1-methyl- 3-morpholino-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-5-oxid als gelbe Kristalle. Nach Chromatographie einer Probe an Silicagel unter Eluieren mit Äthanol in Methylenchlorid (5%, V/V) und Kristallisieren des so erhaltenen Materials aus Essigester erhält man analysenreines Produkt vom Schmelzpunkt 217-220° (Zersetzung).
Beispiel 21
A) Eine Mischung aus 1 g 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-1- methyl-3-morpholino-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin- 5-oxid, 25 ml Tetrahydrofuran, 25 ml Äthanol und ca. 5 g Raney-Nickel wird in einer Wasserstoffatmosphäre während 15 Stunden gerührt. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird über Silicagel filtriert unter Nachspülen mit Äthanol in Methylenchlorid (5%, V/V). Nach Eindampfen der Eluate und Kristallisieren des so erhaltenen Materials aus Äther/Hexan erhält man 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-1-methyl-3-morpholino-4H-imidazo- [1,5-a][1,4]benzodiazepin als leicht gelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 173-175°. Nach Umkristallisieren einer Probe aus Essigester/Hexan erhält man analysenreines Material vom Schmelzpunkt 175-177°.
B) Eine Mischung aus 0,4 g 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)- 2,3-dihydro-N-hydroxy-α-(4-morpholinyl)-1H-1,4-benzodiazepin- 2-methanimin, 5 ml Eisessig und 0,4 m Acetaldehyd wird während 5 Minuten unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach üblichem Aufarbeiten und Chromatographieren des Rohproduktes an 5 g Silicagel unter Eluieren mit Äthanol in Methylenchlorid (5%, V/V) erhält man einen gelben kristallinen Stoff, der in allen Belangen mit dem unter A) erhaltenen Material identisch ist.
Beispiel 22
Eine Suspension von 3,8 g (0,01 Mol) 7-Chlor-5-(2- fluorphenyl)-N-hydroxy-α-nitro-3H-1,4-benzodiazepin-2- methanimin-4-oxid in 200 ml Methylenchlorid wird mit einer Lösung von Diazomethan in Äther versetzt. Die Mischung wird während 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, wobei eine klare Lösung entsteht. Überschüssiges Diazomethan wird durch Zugabe von Eisessig zerstört. Die Reaktionslösung wird anschließend mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Kristallisation des Rückstandes aus Äther ergibt 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)- N-methoxy-α-nitro-3H-1,4-benzodiazepin-2-methanimin- 4-oxid als gelbe Kristalle. Nach Umkristallisieren einer Probe aus Äther resultiert analysenreines Material vom Schmelzpunkt 207-209°.
Beispiel 23
Eine Mischung aus 3,9 g (0,01 Mol) 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)- N-methoxy-α-nitro-3H-1,4-benzodiazepin-2-methanimin- 4-oxid, 100 ml Tetrahydrofuran und 5 ml Morpholin wird während 2 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach partiellem Einengen unter vermindertem Druck wird das Gemisch zwischen Methylenchlorid und wäßriger Natriumbicarbonatlösung verteilt. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft. Der Rückstand kristallisiert aus Äther/Hexan und ergibt 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-2- [(methoxyimino)-morpholin-4-yl-methyl]-3H-1,4-benzodiazepin- 4-oxid als gelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 170-173°. Analysenreines Material erhält man durch Umkristallisieren aus denselben Lösungsmitteln.
Beispiel 24
Eine Mischung aus 215 mg 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)- 2-[(methoxyimino)-morpholin-4-yl-methyl]-3H-1,4-benzodiazepin- 4-oxid, 5 ml Äthanol, 5 ml Tetrahydrofuran und 0,2 g Natriumborhydrid wird während 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Verteilen der Mischung zwischen Methylenchlorid und wäßriger Natriumbicarbonatlösung wird die organische Phase getrocknet und eingedampft. Man erhält rohes 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-2,3-dihydro-2-[(methoxyimino)- morpholin-4-yl-methyl]-1H-1,4-benzodiazepin-4-oxid, das man in 5 ml Eisessig löst. Man versetzt mit 0,2 ml Acetaldehyd und erhitzt die Lösung während 2 Minuten unter Rückfluß zum Sieden. Anschließend gießt man auf Eis, stellt mit Ammoniak alkalisch und extrahiert mit Methylenchlorid/ Äther. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft. Nach Kristallisation des Rückstandes aus Essigester erhält man 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-1-methyl- 3-morpholino-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-5-oxid vom Schmelzpunkt 217-220° (Zersetzung).
Beispiel 25
Eine Mischung aus 0,2 g 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-1- methyl-3-morpholino-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin- 5-oxid, 0,2 ml Hexachlordisilan und 10 ml Methylenchlorid läßt man während 2 Tagen stehen. Anschließend verdünnt man mit Toluol und wäscht mit 1N Natronlauge. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft. Kristallisation des Rückstandes aus Äther/Hexan ergibt 8-Chlor-6- (2-fluorphenyl)-1-methyl-3-morpholino-4H-imidazo[1,5-a] [1,4]benzodiazepin vom Schmelzpunkt 172-174°.
Beispiel A
Eine parenterale Formulierung, enthaltend die folgenden Bestandteile:
pro ml
Imidazobenzodiazepin-Derivat 1,0 mg
Benzylalkohol 0,15 ml
Weinsäurepuffer, enthaltend Natriumhydroxid @ Wasser zu Injektionszwecken q. s. ad 1 ml
wird wie folgt hergestellt (für 10 Liter):
In einem sauberen Glasgefäß oder einem mit Glas ausgekleideten Gefäß werden 8 l Wasser auf 90° erhitzt und anschließend auf 50-60° abgekühlt. Unter Rühren löst man 1,5 l Benzylalkohol darin und läßt auf Raumtemperatur abkühlen. Unter einer Stickstoffatmosphäre werden die 10 g des Imidazobenzodiazepin-Derivates zugegeben und bis zur vollständigen Lösung gerührt. Der pH der Lösung wird mit einer Kombination aus Weinsäurepuffer und Natronlauge auf 3,0±1,0, vorzugsweise 3,0±0,5, eingestellt. Anschließend wird mit Wasser auf ein Totalvolumen von 10 l aufgefüllt. Diese Lösung wird filtriert und in Ampullen geeigneter Größe abgefüllt, welche begast und zugeschmolzen werden.
Beispiel B
Eine Tablettenformulierung, enthaltend die folgenden Bestandteile:
pro Tablette
Imidazobenzodiazepin-Derivat 10,0 mg
Lactose 113,5 mg
Maisstärke 70,5 mg
Vorgelatinisierte Maisstärke 8,0 mg
Calciumstearat 3,0 mg
Totalgewicht 205,0 mg
wird wie folgt hergestellt:
Das Imidazobenzodiazepin-Derivat wird mit der Lactose, der Maisstärke und der vorgelatinisierten Maisstärke in einem geeigneten Mixer vermischt und maschinell verkleinert. Anschließend wird die Mischung in einem Mixer mit Wasser zu einer dicken Paste angefeuchtet. Die feuchte Masse wird maschinell verkleinert und das Granulat auf mit Papier ausgeschlagenen Blechen bei 45° getrocknet. Das trockene Granulat wird im Mixer mit dem Calciumstearat versetzt und gut vermischt. Das Granulat wird anschließend zu einem Tablettengewicht von 205 mg verpreßt.
Beispiel C
Eine Tablettenformulierung, enthaltend die folgenden Bestandteile:
pro Tablette
Imidazobenzodiazepin-Derivat 25,00 mg
Lactose 64,50 mg
Maisstärke 10,00 mg
Magnesiumstearat 0,50 mg
Totalgewicht 100,00 mg
wird wie folgt hergestellt:
Das Imidazobenzodiazepin-Derivat wird in einem geeigneten Mixer mit der Lactose, der Maisstärke und dem Magnesiumstearat vermischt. Die Mischung wird maschinell verkleinert, und das erhaltene Pulver wird in einer Tablettenpresse verschrotet. Das Schrot wird auf eine geeignete Größe vermahlen und zu 100 mg schweren Tabletten verpreßt.
Beispiel D
Eine Kapselformulierung, enthaltend die folgenden Bestandteile:
pro Kapsel
Imidazobenzodiazepin-Derivat 25 mg
Lactose 158 mg
Maisstärke 37 mg
Talk 5 mg
Totalgewicht 225 mg
wird wie folgt hergestellt:
Das Imidazobenzodiazepin-Derivat wird mit der Lactose und der Maisstärke in einem geeigneten Mixer vermischt. Nach maschinellem Verkleinern wird das so erhaltene Pulver in einem Mixer mit dem Talk versetzt und gut vermischt. Die Mischung wird anschließend maschinell in Hartgelatinekapseln abgefüllt.
Beispiel E
Eine Kapselformulierung, enthaltend die folgenden Bestandteile:
pro Kapsel
Imidazobenzodiazepin-Derivat 50 mg
Lactose 125 mg
Maisstärke 30 mg
Talk 5 mg
Totalgewicht 210 mg
wird wie folgt hergestellt:
Das Imidazobenzodiazepin-Derivat wird mit der Lactose und der Maisstärke in einem geeigneten Mixer vermischt. Nach maschinellem Verkleinern wird das Pulver im Mixer mit dem Talk versetzt und gut vermischt. Anschließend wird die Mischung maschinell in Hartgelatinekapseln abgefüllt.

Claims (8)

1. Imidazobenzodiazepin-Derivate der allgemeinen Formel worin R¹ Wasserstoff oder Methyl, R² Dimethylamino, Morpholino oder Pyrrolidinyl und n 0 oder 1 bedeuten, und pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze davon.
2. 8-Chlor-3-dimethylamino-6-(2-fluorphenyl)-4H- imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin.
3. 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-3-pyrrolidinyl-4H- imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin.
4. Eine Verbindung der allgemeinen Formel worin R⁴ Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkyl, R⁵ Nitro, Dimethylamino, Marpholino oder Pyrrolidinyl und n 0 oder 1 bedeuten.
5. Eine Verbindung der allgemeinen Formel worin R² Dimethylamino, Morpholino oder Pyrrolidinyl, R⁴ Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkyl und n 0 oder 1 bedeuten.
6. Verfahren für die Herstellung von Imidazobenzodiazepin- Derivaten der Formel I in Anspruch 1 und ihren pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man
  • a) eine Verbindung der allgemeinen Formel worin R² obige Bedeutung besitzt und R⁴ Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkyl bedeutet, mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel worin R¹ obige Bedeutung besitzt, behandelt, oder
  • b) eine Verbindung der obigen allgemeinen Formel I, worin n 1 bedeutet und R¹ und R² obige Bedeutung besitzen, desoxydiert, oder
  • c) eine Verbindung der allgemeinen Formel I in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz überführt.
7. Verwendung eines Imidazobenzodiazepin-Derivates der Formel I in Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes davon bei der Bekämpfung bzw. Verhütung von Krankheiten.
8. Verwendung eines Imidazobenzodiazepin-Derivates der Formel I in Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes davon bei der Bekämpfung bzw. Verhütung von Erregungs- und Angstzuständen, Muskelverspannungen und Krämpfen.
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