DE2540522C2

DE2540522C2 -

Info

Publication number: DE2540522C2
Application number: DE2540522A
Authority: DE
Inventors: Rodney Ian North Caldwell N.J. Us Fryer; Armin West Caldwell N.J. Us Walser
Original assignee: F HOFFMANN-LA ROCHE and Co AG BASEL CH
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1974-09-11
Filing date: 1975-09-11
Publication date: 1988-10-20
Also published as: HU174752B; FI63234B; NO802720L; NO147914B; DD121640A5; NL171060C; CU34346A; DK157615B; SE7902668L; CA1067491A; MY8200214A; SE7509991L; BR7505864A; FR2285890A1; NO147109B; YU40267B; CH619953A5; IL48069A; NO146573B; FR2285890B1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft pharmakologisch aktive Imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepinderivate. Die chemische Struktur dieser Verbindungen kann durch folgende Formel wiedergegeben werden:

worin R¹, R² und R³ je Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl, R⁴ Wasserstoff, Halogen oder Nitro und Y Wasserstoff oder Halogen bedeuten,
und pharmazeutisch verwendbare Salze davon.

So wie er in der vorliegenden Beschreibung verwendet wird, bedeutet der Ausdruck "C_1-4-Alkyl" geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffradikale mit 1-4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl und dergleichen.

Der Ausdruck "Halogen" umfaßt alle vier Formen davon, d. h. Chlor, Brom, Fluor und Jod.

Im Falle, daß R³ C_1-4-Alkyl bedeutet, ergibt sich optische Isomerie, und derartige optische Antipoden und Racemate werden von der vorliegenden Erfindung umfaßt.

Eine speziell bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel I sind solche, worin R¹ und R³ je Wasserstoff oder Methyl, R⁴ Wasserstoff, Nitro oder Chlor und Y Halogen, vorzugsweise Fluor, bedeuten.

Verbindungen der Formel I, worin R¹ Wasserstoff oder Methyl, R² Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl, R³ Methyl, R⁴ Chlor und Y Fluor bedeuten, und ihre pharmazeutisch anwendbaren Salze zeigen optische Isomerie. Eine derartige Verbindung ist in ihre optischen Enantiomeren aufgetrennt worden nach einer Methode ähnlich derjenigen, welche in Advanced Organic Chemistry, L. Fieser und M. Fieser, 1961, Seiten 85-86, Reinholt Publishing Co. generell erläutert wird. Sowohl die optischen Isomeren als auch die racemische Form dieser Verbindung zeigen pharmakologische Aktivität. Im Fall der Tartrate ist das (+)-Isomere erheblich stärker aktiv als das (-)-Isomere. Das weniger aktive (-)-Isomere kann erwünschtenfalls in seine aktive racemische Form übergeführt werden, beispielsweise durch Behandlung mit einer nicht-wäßrigen Base, wie Natrium-tert.-Butylat in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, in welchem das Isomere löslich ist.

Der Ausdruck "pharmazeutisch verwendbare Salze" umfaßt Salze mit anorganischen und organischen, pharmazeutisch verwendbaren Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Citronensäure, Ameisensäure, Maleinsäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und dergleichen. Solche Salze können im Hinblick auf den Stand der Technik und unter Berücksichtigung der Natur der in ein Salz zu überführenden Verbindung durch jeden Fachmann ohne weiteres hergestellt werden.

Die am meisten bevorzugten pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze von Verbindungen der Formel I sind:
8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-1-methyl-4H-imidazo[1,5-a] [1,4]benzodiazepin-maleat;
8-Chlor-1,4-dimethyl-6-(2-fluorphenyl)-4H-imidazo- [1,5-a][1,4]benzodiazepin-maleat.

Die Imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine der Formel I und ihre pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze können erfindungsgemäß hergestellt werden, indem man in an sich bekannter Weise

a) eine Verbindung der Formel worin R¹, R², R³ und Y die oben angegebene Bedeutung besitzen und R⁴¹ Chlor, Brom oder Nitro bedeutet,

cyclisiert, oder

b) eine Verbindung der Formel worin R¹, R², R³ und Y die oben angegebene Bedeutung besitzen und R⁴² Wasserstoff oder Halogen bedeutet,

zu einer entsprechenden Verbindung der Formel I dehydriert, oder

c) eine Verbindung der Formel worin R¹, R², R³, R⁴² und Y die oben angegebene Bedeutung besitzen,

zu einer entsprechenden Verbindung der Formel I oxidiert, oder

d) eine Verbindung der Formel worin R¹, R³, R⁴ und Y die oben angegebene Bedeutung besitzen,

decarboxyliert, oder

e) eine racemische Verbindung der Formel I in ihre optischen Enantiomeren auftrennt, oder
f) eine erhaltene Verbindung der Formel I in ein pharmazeutisch anwendbares Säureadditionssalz überführt.

Bevorzugte Reagenzien für die Dehydrierung einer Verbindung der Formel III umfassen Mangandioxyd und Palladium auf Kohle, obwohl Kaliumpermanganat ebenfalls verwendet werden kann. Lösungsmittel, welche verwendet werden können, umfassen chlorierte Kohlenwasserstoffe, aromatische Kohlenwasserstoffe, Dimethylformamid etc. Die Dehydrierung erfolgt bei Raumtemperatur oder oberhalb davon, d. h. in einem Bereich von etwa 25° bis 200°.

Verbindungen der Formel IV können direkt zu entsprechenden Verbindungen der Formel I oxydiert werden, wobei man ein Oxydationsmittel wie Mangandioxyd in Toluol oder Benzol verwendet. Die hierfür zu verwendenden Reaktionsbedingungen sowie verschiedene ebenfalls verwendbare Oxydationsmittel sind in US-Patent Nr. 33 22 753 beschrieben.

Verbindungen der Formel V können durch Decarboxylierung in die entsprechenden Verbindungen der Formel I übergeführt werden. Die Decarboxylierung wird mit oder ohne Katalysator und Lösungsmittel durch Erhitzen durchgeführt, beispielsweise auf 150°C bis 350°C.

Verbindungen der Formel II, worin R⁴¹ Nitro bedeutet, können aus Verbindungen erhalten werden, die der Formel I entsprechen, worin R⁴ jedoch Amino bedeutet. Man behandelt beispielsweise eine der Formel I entsprechende Verbindung mit einem Überschuß von Natriumnitrit in Gegenwart einer Mischung von Kupfersulfat und Natriumsulfit, wobei man als Lösungsmittel verdünnte Schwefelsäure verwendet.

Das dabei entstehende Zwischenprodukt der nachstehenden Formel VI, worin R⁴¹ Nitro bedeutet, kann dann wie im nachfolgenden Reaktionsschema dargestellt in eine entsprechende Verbindung der Formel II übergeführt werden. Das obige Verfahren kann in einer zweistufigen Sequenz ohne Isolierung des Zwischenprodukts der nachstehenden Formel VII durchgeführt werden, indem man die Verbindung der Formel VI, worin R⁴¹ Nitro bedeutet, mit Phosphortribromid in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Dichlormethan, und bei einer Temperatur von etwa -10° bis 25°C (obwohl die Temperatur nicht kritisch ist) behandelt, gefolgt von einer Behandlung in situ mit Ammoniak, vorzugsweise flüssigem Ammoniak, welchen man sich zu Raumtemperatur erwärmen läßt.

Es hat sich gezeigt, daß die obige Reaktion auch anwendbar ist zur Herstellung von Verbindungen der Formel VI, welche an Stelle der Nitrogruppe ein Chlor- oder Bromatom aufweisen. Diese Verbindungen können in analoger Weise wie oben beschrieben in ihre ringgeschlossenen Analoga übergeführt werden.

worin R¹, R², R³, R⁴¹ und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.

Im ersten Schritt des Verfahrens zur Herstellung von Verbindungen der Formel III nitrosiert man eine Verbindung der Formel

worin A

bedeutet und R³ und R⁴ obige Bedeutung besitzen, und erhält eine Verbindung der Formel

worin A, R³ und R⁴ die oben angegebene Bedeutung besitzen.

Eine derartige Nitrosierung kann mit in situ gebildeter salpetriger Säure durchgeführt werden. Reagenzien welche hierfür verwendet werden können, umfassen:

1. Alkalimetallnitrite, wie Natriumnitrit, in Gegenwart organischer oder anorganischer Säuren, wie Eisessig, und wäßrige oder nichtwäßrige Lösungsmittel;
2. Alkylnitrite, wie Methylnitrit, in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie eines Alkohols, eines chlorierten Kohlenwasserstoffs oder beispielsweise Dimethylformamid;
3. eine Lösung von gasförmigem Nitrosylchlorid in einem inerten Lösungsmittel und in Gegenwart eines Säureakzeptators wie Pyridin. Eine derartige Nitrosierungsreaktion sollte um oder unterhalb Raumtemperatur erfolgen, d. h. im Bereich von etwa -20° bis 25°.

Die Nitrosoalkylaminogruppe in 2-Stellung, beispielsweise

stellt eine Abgangsgruppe dar. Äquivalente Abgangsgruppen, welche als Substituenten in 2-Stellung verwendet werden können, umfassen Gruppen wie Alkoxy, z. B. OCH₃, Alkylthio, z. B. -SCH₃, Halogen, z. B. Chlor, Cyano, d. h. -CN, und Phosphate, wie

Reaktionen zur Bildung von Alkoxy- und Alkylthiogruppen in 2-Stellung sind wohlbekannt, siehe beispielsweise G. A. Archer und L. H. Sternbach, Journal of Organic Chemistry, 29, 231 (1964) und U. S. Patent No. 36 81 341.

Verbindungen der Formel IX können dann mit einem Nitroalkan kondensiert werden, und man erhält ein neues Zwischenprodukt der Formel

worin A, R², R³ und R⁴ die oben angegebene Bedeutung besitzen.

Die Kondensationsreaktion erfolgt mit einem Nitroalkan (R²-CH₂-NO₂), d. h. Nitromethan, Nitroäthan etc., in Gegenwart einer Base, welche stark genug ist, um das Nitroalkananion zu erzeugen. Geeignete Basen umfassen Alkalimetall- oder Erdalkalimetallalkoxyde, z. B. Kalium-tert.-Butylat, Amide, z. B. Lithiumamid, oder Hydride, z. B. Natriumhydrid. Die Reaktion erfolgt vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd oder Äther, z. B. Tetrahydrofuran, bei Temperaturen unterhalb oder oberhalb der Raumtemperatur, d. h. in einem Bereich von -50° bis 150°, vorzugsweise etwa bei Raumtemperatur.

Verbindungen der Formel X können dann katalytisch, z. B. über Raney Nickel, hydriert oder mit anderen Reduktionsmitteln, wie Lithiumaluminiumhydrid (nur falls A nicht ein N-Oxid ist) behandelt werden, und man erhält eine Verbindung der Formel

worin R², R³ und Y die oben angegebene Bedeutung besitzen und R⁴³ Wasserstoff, Halogen oder Amino bedeutet.

Der obige Ersatz von Nitro durch Amino in der Definition des Substituenten R⁴ resultiert aus der Umwandlung von Nitro in Amino unter den in Stufe X→XI verwendeten Reaktionsbedingungen.

Lösungsmittel, welche sich für die Hydrierung mit Raney Nickel eignen, umfassen Alkohole, z. B. Äthanol, Äther, z. B. Tetrahydrofuran, Diäthylether, etc., Kohlenwasserstoffe, z. B. Toluol, und Dimethylformamid. Die Reaktionstemperatur kann oberhalb oder unterhalb der Raumtemperatur liegen, d. h. -50° bis 150°, und die Reaktion kann mit oder ohne Druck ausgeführt werden, d. h. bei Atmosphärendruck oder darüber.

Lösungsmittel, welche sich bei der Verwendung eines Reduktionsmittels wie Lithiumaluminiumhydrid eignen, umfassen Äther, z. B. Tetrahydrofuran, Dioxan, Diäthyläther und Mischungen von Äthern und Kohlenwasserstoffen, z. B. Tetrahydrofuran und Benzol. Die Reaktion in einem Temperaturbereich von unterhalb Raumtemperatur bis Rückflußtemperatur erfolgen, d. h. vorzugsweise in einem Bereich von -50 bis 60°.

Die Verbindungen der Formel XI können dann mit einem Acylierungsmittel, wie Säurehalogenide oder Säureanhydride (d. h. Verbindungen der Formel (R¹CO)₂O worin R¹ die oben angegebene Bedeutung besitzt), beispielsweise mit Acetanhydrid oder Acetylchlorid acyliert werden, und man erhält eine Verbindung der Formel

worin R¹, R², R³, R⁴³ und Y die oben angegebene Bedeutung besitzen und R⁵ Wasserstoff oder -COR₁ bedeutet.

Bei der Acylierung der Verbindungen der Formel XI zu Verbindungen der Formel XII kann eine Mischung entstehen, bestehend aus dem überwiegend monoacylierten Produkt, d. h. in welchem die NH₂-Gruppe von XI (Stellung 2) in NHCOR₁ übergeführt ist, und dem diacylierten Produkt, worin sowohl die NH₂-Gruppe von XI (2-Stellung) als auch der Stickstoff in 1-Stellung acyliert sind. Die Ausbeute an diacyliertem Produkt kann erhöht werden, indem man die Verbindungen der Formel XI rigoroseren Bedingungen unterwirft, d. h. Überschuß an Acylierungsmittel und verlängerte Reaktionszeit.

Die Acylierung erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines wäßrigen oder nicht-wäßrigen Lösungsmittels, z. B. Wasser, Methylenchlorid, Benzol, Chloroform, etc., und vorzugsweise unter Verwendung eines Säureakzeptors, wie organische oder anorganische Basen, wie Triäthylamin, Pyridin oder Alkalimetallcarbonate. Die Verbindungen der Formel XII können dann zu den Verbindungen der Formel III cyclisiert werden.

Die Cyclisation wird mit einem Dehydratisierungsmittel durchgeführt, z. B. Phosphorpentoxid, Polyphosphorsäure oder anderen geeigneten Säurekatalysatoren, d. h. organischen oder anorganischen Säuren, z. B. konzentrierte Schwefelsäure. Ein Lösungsmittel ist nicht erforderlich, aber ein Lösungsmittel wie ein aromatischer Kohlenwasserstoff, z. B. Toluol oder Xylol, kann verwendet werden. Die Reaktion erfolgt in einem Temperaturintervall zwischen etwa 100° bis 200°.

Die Verbindungen der Formel XI können auch bei Raumtemperatur oder oberhalb davon, d. h. bei 25° bis 150° mit Acylierungsmitteln wie Orthoestern, z. B. Orthoessigsäuretriäthylester, Orthoamiden, z. B. N,N-dimethylformamid-dimethylacetal, oder einer Verbindung der Formel

gegebenenfalls in Gegenwart eines Säurekatalysators, beispielsweise einer organischen oder anorganischen Säure, wie p-Toluolsulfonsäure, Phosphorsäure etc. umgesetzt werden, wobei die Cyclisation zu Verbindungen der Formel III spontan erfolgt. Andere nützliche Acylierungsmitel umfassen Ester, z. B. Essigsäuremethylester, Amidine, z. B. Acetamidin, Nitrile, z. B. Acetonitril und Esterimidate, beispielsweise eine Verbindung der Formel

Erwünschtenfalls kann das obige Verfahren von den Zwischenprodukten der Formel X oder XI bis zu den Verbindungen der Formel I ablaufen, ohne daß es notwendig ist, gebildete Zwischenprodukte zu isolieren, bevor man zur nächsten Verfahrensstufe weitergeht.

Es ist zu beachten, daß bei der Acylierung von Verbindungen der Formel XI zu den Verbindungen der Formel XII, wenn R⁴³ Amino ist, diese Aminogruppe ebenfalls zu einer Acylaminogruppe acyliert werden kann. Die Acylaminogruppe kann zur Aminogruppe zurückverwandelt werden, indem man die Verbindungen der Formel III oder die der Formel I entsprechenden Verbindungen einer milden Hydrolyse unterwirft.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wurde ebenfalls gefunden, daß Verbindungen der Formel X, XI, XII und III sowohl optische als auch geometrische Isomerie aufweisen können.

Behandlung einer Verbindung der Formel XI mit Essigsäure und Zink oder mit irgendeinem anderen geeigneten Reduktionsmittel, z. B. Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators (wie Platin) in verdünnter Essigsäurelösung, liefert eine Verbindung der Formel

worin R², R³, R⁴³ und Y die oben angegebene Bedeutung besitzen.

Je nach der oben verwendeten Reduktionsmethode können Verbindungen der Formel XII, worin R² Wasserstoff bedeutet, als racemisches Gemisch des eines oder anderen der beiden möglichen Diastereomeren isoliert werden.

Durch die oben erläuterte direkte Reaktion, d. h. Umsetzung von Verbindungen der Formel XI′ mit Acylierungsmitteln, wie Orthoester, z. B. Orthoessigsäure-triäthylester, unter Einhaltung der oben erwähnten Reaktionsparameter für eine derartige Reaktion kann eine Verbindung der Formel XI′ unter Beibehaltung der Stereochemie in das Dihydroimidazoderivat der Formel IV übergeführt werden.

Verbindungen der Formel IV können auch hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel III reduziert, wobei man Reduktionsmittel verwendet, wie sie oben erwähnt sind, z. B. Essigsäure und Zink oder Wasserstoff in Gegenwart eines Platinkatalysators in verdünnter Essigsäure, und wobei das gebildete Stereoisomere von der Wahl des Reduktionsmittels abhängt.

Ein anderes Verfahren zur Herstellung der neuen Zwischenprodukte der Formel XI besteht in der Reduktion von Verbindungen der Formel

worin R³, R⁴ und Y die oben angegebene Bedeutung besitzen.

Die Reduktion umfaßt die Umsetzung von Verbindungen der Formel XIII mit einem bekannten Reduktionsmittel, wie Raney-Nickel in Gegenwart von Wasserstoff oder mit anderen Reduktionsmitteln, wie Lithiumaluminiumhydrid. Lösungsmittel, welche sich für die Hydrierung mit Raney-Nickel eignen, umfassen Alkohole, z. B. Äthanol, Äther, z. B. Tetrahydrofuran, Kohlenwasserstoffe, z. B. Toluol, und Dimethylformamid. Die Reaktionstemperatur kann oberhalb oder unterhalb der Raumtemperatur liegen (d. h. -50°C bis 150°C) und die Reaktion kann mit oder ohne Druck erfolgen, d. h. bei einer Atmosphäre oder oberhalb davon.

Lösungsmittel, welche sich bei Verwendung eines Reduktionsmittels, wie Lithiumaluminiumhydrid, eignen, umfassen Äther, wie Dioxan, Diäthyläther und Tetrahydrofuran. Die Reaktion kann zwischen unterhalb Raumtemperatur und Rückflußtemperatur erfolgen, d. h. vorzugsweise im Bereich von -50°C bis 60°C.

Eine Variation des obigen Verfahrens besteht in einer milden sauren Hydrolyse der Verbindungen der Formel XIII zu Verbindungen der Formel

worin R³, R⁴ und Y die oben angegebene Bedeutung besitzen.

Die milde saure Hydrolyse erfolgt zweckmäßigerweise mit einer verdünnten Mineralsäure, beispielsweise mit wäßriger Schwefelsäure in wäßrigem Alkohol. Die Reaktionstemperatur kann zwischen Raumtemperatur, d. h. etwa 25°C, und Temperaturen oberhalb davon liegen, d. h. etwa 60°C. Die Verbindungen der Formel XIV können dann zu den neuen Zwischenprodukten der Formel XI reduziert werden.

Ein anderes Verfahren ist zwar nicht Bestandteil der vorliegenden Erfindung, aber nützlich zur Herstellung der neuen Zwischenprodukte der Formeln X und XI. Das nachfolgende Verfahren ist aus Einheitlichkeitsgründen in die vorliegende Beschreibung aufgenommen worden.

Die Verbindungen der obigen Formel X können auch hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel

worin A, R³ und R⁴ obige Bedeutung besitzen, mit Dimorpholinophosphinylchlorid zu einer Verbindung der Formel

worin A, R³ und R⁴ die oben angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt und hierauf das Iminophosphat durch das Anion eines Nitroalkans verdrängt, wobei man die neuen Zwischenprodukte der Formel X erhält.

Die Verdrängungsreaktion erfolgt mit einem Nitroalkan, d. h. Nitromethan, Nitroäthan etc., in Gegenwart einer Base, welche stark genug ist, um das Nitroalkananion zu bilden. Geeignete Basen umfassen die Alkoxide, Hydride, Amide oder Hydroxide der Alkalimetalle oder Erdalkalimetalle. Die Reaktion erfolgt vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder ein Äther, bei Temperaturen unterhalb oder oberhalb der Raumtemperatur, d. h. im Bereich von -50°C bis 150°C.

Ein anderes Verfahren zur Herstellung der Zwischenprodukte der Formel X, worin R² Wasserstoff bedeutet, besteht in der Ringerweiterung von Verbindungen der Formeln

worin R³, R⁴ und Y die oben angegebene Bedeutung besitzen.

Die Ringerweiterung umfaßt die Reaktion der Verbindungen der Formeln XVII oder XVIII mit Nitromethan in Gegenwart einer Base, welche stark genug ist, um das Nitromethananion zu bilden.

Geeignete Basen umfassen die Alkoxide von Alkalimetallen und Erdalkalimetallen, z. B. Kalium-ter.-Butylat, Amide, beispielsweise Lithiumamid, oder Hydride, z. B. Natriumhydrid. Die Reaktioin kann vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel erfolgen, wie wasserfreie Äther, z. B. Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd etc. und bei Temperaturen im Bereich von etwa -20°C bis 25°C.

Ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel V ist im nachfolgenden Reaktionsschema dargestellt:

Sofern nicht anders angegeben, bedeutet im vorstehenden Reaktionsschema R C₁-C₇-Alkyl und R¹, R³, R⁴, A und Y haben die oben angegebene Bedeutung.

1. Stufe

Verbindungen der Formeln IX oder XVI können mit dem aus Malonester erzeugten Anion zu Verbindungen der Formel XIX kondensiert werden. Das Anion wird erzeugt, indem man Malonester mit einer geeigneten starken Base deprotoniert, beispielsweise mit Alkoxiden, Hydriden oder Amiden von Alkalimetallen oder Erdalkalimetallen. Die Reaktion der Verbindungen der Formel IX oder XVI mit dem Malonesteranion erfolgt vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Kohlenwasserstoffe, z. B. Benzol, Toluol, Hexan, Äther, z. B. Dioxan, Tetrahydrofuran, Diäthyläther, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd etc. und bei Temperaturen von unterhalb Raumtemperatur bis 150°C, vorzugsweise 0°C bis 100°C, wobei Raumtemperatur besonders bevorzugt ist.

2. Stufe

Verbindungen der Formel XX werden durch Decarboxylierung von Verbindungen der Formel XIX erhalten, indem man die Verbindungen der Formel XIX mit einem Alkalimetallhydroxyd, wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxyd, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Alkohole, Äther oder Dimethylsulfoxyd, bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und Rückflußtemperatur, vorzugsweise 60°C bis 100°C, behandelt.

3. Stufe

Verbindungen der Formel XXI erhält man durch Nitrosierung von Verbindungen der Formel XX, indem man letztere mit salpetiger Säure behandelt, welche man beispielsweise aus einem Alkalimetallnitrit, Alkylnitrit oder Nitrosylchlorid durch Umsetzung mit einer organischen oder anorganischen Säure erzeugt. Geeignete Lösungsmittel für die Nitrosierungsreaktion umfassen Äther, Alkohole, Wasser, Säuren, z. B. Essigsäure, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd und chlorierte Kohlenwasserstoffe. Die Reaktion kann bei etwa Raumtemperatur durchgeführt werden, obwohl eine solche Temperatur nicht kritisch ist.

4. Stufe

Verbindungen der Formel XXII erhält man durch Reduktion von Verbindungen der Formel XXI mit Raney-Nickel und Wasserstoff. Diese Reduktion liefert überwiegend Verbindungen der Formel XXII, daneben aber in geringer Menge verschiedene mögliche Isomere, d. h. Verbindungen der Formel XXII A, B, C und D. Die obige Reduktionsstufe würde eine allfällige N-Oxydfunktion in 4-Stellung entfernen und die als R⁴ allfällig vorhandene Nitrogruppe reduzieren.

5. Stufe

Verbindungen der Formel XXIII erhält man dann durch Reaktion von Verbindungen der Formel XXII mit einem Acylierungsmittel, z. B. einem Alkancarbonsäureorthoester der Formel

R¹C(OR)₃

worin R und R¹ die oben angegebene Bedeutung besitzen, unter Berücksichtigung der Reaktionsbedingungen und Parameter, welche im Zusammenhang mit der direkten Umwandlung von Verbindungen der Formel XI in Verbindungen der Formel III weiter oben erläutert sind.

6. Stufe

Verbindungen der Formel V bilden sich durch Hydrolyse von Verbindungen der Formel XXIII zu den entsprechenden Säuren mit Alkalimetallhydroxyden, z. B. Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxyd.

7. Stufe

Verbindungen der Formel XXIV erhält man ebenfalls durch Acylierung von Verbindungen der Formel XXII mit einer Verbindung der Formel

R¹COX oder (R¹CO)₂O,

worin R¹ die oben angegebene Bedeutung besitzt und X Halogen bedeutet.
Lösungsmittel für die obige Verfahrensstufe umfassen Methylenchlorid, Ähter, chlorierte Kohlenwasserstoffe und dergleichen, vorzugsweise in Kombination mit einem Säureakzeptor, wie organische oder anorganische Basen, wie Triäthylamin, Pyridin oder Alkalimetallcarbonate. Die Reaktion kann oberhalb oder unterhalb der Raumtemperatur durchgeführt werden, wird aber vorzugsweise bei Raumtemperatur durchgeführt. Verbindungen der Formel XXIV können in isomeren Formen vorliegen, nämlich in den beiden folgenden stereochemischen Strukturen:

8. Stufe

Verbindungen der Formel XXV erhält man durch Reaktion von Verbindungen der Formel XXII mit einem Aldehyd der Formel R¹CHO, worin R¹ die oben angegebene Bedeutung besitzt. Für diese Reaktionsstufe geeignete Lösungsmittel sind Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Alkohole, Äther, chlorierte Kohlenwasserstoffe, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd, etc. mit oder ohne Zusatz eines wasserbindenden Mittels, z. B. Molekularsiebe, oberhalb oder unterhalb der Raumtemperatur, vorzugsweise zwischen Raumtemperatur und Rückflußtemperatur des Lösungsmittels.

9. Stufe

Verbindungen der Formel XXV können durch Oxydation in situ mit Oxydationsmitteln, wie Mangandioxyd, Luft, Sauerstoff etc. in Verbindungen der Formel XXIII übergeführt werden.

10. Stufe

Verbindungen der Formel XXIII können ebenfalls durch Dehydrierung von Verbindungen der Formel XXIV oder Isomeren davon mit gleichzeitiger Zyklisation unter Erhitzen gebildet werden. Diese Reaktionsstufe kann mit oder ohne Lösungsmittel durchgeführt werden, beispielsweise mit Dimethylformamid, Äthylenglykol, Hexamethylphosphortriamid, bei einer Temperatur im Bereich von 100°C bis 300°C, vorzugsweise 150°C bis 250°C, z. B. 200°C, mit oder ohne Zusatz von Katalysatoren und wasserbindenden Mitteln.

11. Stufe

Verbindungen der Formel XXVI können durch Kondensation einer Verbindung der Formel XVI mit dem aus Acylaminomalonester erzeugten Anion hergestellt werden. Das Anion wird erzeugt, indem man Acylaminomalonester mit einer geeigneten starken Base, wie Alkoxide, Hydride oder Amide von Alkalimetallen oder Erdalkalimetallen, deprotoniert. Die Reaktion der Verbindungen der Formel XVI mit dem Acylaminomalonesteranion erfolgt vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie Kohlenwasserstoffe, z. B. Benzol, Toluol, Hexan, Äther, z. B. Dioxan, Tetrahydrofuran, Diäthyläther, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd etc. in einem Temperaturbereich von unterhalb Raumtemperatur bis 150°C, vorzugsweise 0°C bis 100°C, wobei Raumtemperatur besonders bevorzugt ist.

12. Stufe

Verbindungen der Formel XXIV und Isomere davon erhält man durch Decarboxylierung von Verbindungen der Formel XXVI mit einem Alkalimetallalkoxid in einem Lösungsmittel, wie Äther, Alkohole, Dimethylsulfoxyd, Dimethylformamid etc. oberhalb oder unterhalb, vorzugsweise aber bei Raumtemperatur.

Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze besitzen muskelrelaxierende, sedative und antikonvulsive Eigenschaften, die sich mit denen des anerkannt gut wirksamen Diazepams vergleichen lassen. Die Säureadditionssalze zeichnen sich darüber hinaus durch eine besonders gute Wasserlöslichkeit und/oder hohe Stabilität in wäßriger Lösung aus, letzteres im Unterschied zu allen bis heute zur Verfügung stehenden Benzodiazepinderivaten, einschließlich solchen, die wegen eines basischen Substituenten zur Salzbildung besonders befähigt sind, wie zum Beispiel das bestens bekannte Chlordiazepoxyd oder Flurazepam. Die gute Wasserlöslichkeit der Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I und insbesondere deren hohe Stabilität in wäßriger Lösung erlaubt es, zum erstenmal ein Benzodiazepinderivat in Form einer spritzfertigen, wäßrigen Injektionslösung ohne Zusatz eines Lösungsvermittlers zur Verfügung zu stellen.

Wie dies in vorliegender Erfindung vorgesehen ist, können die neuen Verbindungen der Formel I und ihre Säureadditionssalze in pharmazeutische Dosierungsform eingearbeitet werden, welche etwa 0,1 bis 40 mg, vorzugsweise 1-40 mg Wirkstoff enthalten, wobei die Dosis der Spezies und den individuellen Bedürfnissen anzupassen ist. Die neuen Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze können innerlich, beispielsweise parenteral oder enteral, in gebräuchlichen pharmazeutischen Dosierungsformen verabreicht werden. Beispielsweise können sie in gebräuchliche flüssige oder feste Träger eingearbeitet werden, wie Wasser, Gelatine, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle und dergleichen, um nach anerkannten pharmazeutischen Methoden Tabletten, Elixire, Kapseln, Lösungen, Emulsionen und dergleichen zu liefern.

Bei der Abfassung der vorstehenden Beschreibung sind verschiedene Artikel und U. S. Patente zitiert worden; damit wird bezweckt, die Lehre dieser Referenzen zur Vervollständigung der Offenbarung einzubeziehen.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung illustrieren, ohne sie jedoch zu limitieren. Alle Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1

Eine Lösung von 200 g (0,695 M) 7-Chlor-1,3-dihydro-5-(2- fluorphenyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on in 2 l Tetrahydrofuran und 250 ml Benzol wird unter Kühler in einem Eisbad mit Methylamin gesättigt. Eine Lösung von 190 g (1 M) Titantetrachlorid in 250 ml Benzol wird während 15 Minuten durch einen Tropfkanal zugegeben. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch während 3 Stunden auf Rückfluß erhitzt. Zum gekühlten Reaktionsgemisch wird langsam Wasser (600 ml) gegeben. Das anorganische Material wird durch Filtrieren entfernt und gut mit Tetrahydrofuran gewaschen. Die wäßrige Phase wird abgetrennt, und die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der kristalline Rückstand bestehend aus 7-Chlor-5-(2- fluorphenyl)-2-methylamino-3H-1,4-benzodiazepin wird gesammelt; Schmelzpunkt 204-206°. Eine analytische Probe wird aus Methylenchlorid/ Äthanol umkristallisiert und zeigt den Schmelzpunkt 204-206°.

8,63 g (0,125 M) Natriumnitrit wird während 15 Minuten in drei Portionen zu einer Lösung von 30,15 g (0,1 M) 7-Chlor-5- (2-fluorphenyl)-2-methylamino-3H-1,4-benzodiazepin in 150 ml Eisessig gegeben. Das Reaktionsgemisch wird während 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, dann mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei zum Schluß azeotrop mit Toluol eingedampft wird. Man erhält 29 g rohes 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)- 2-(N-nitrosomethylamino)-3H-1,4-benzodiazepin als gelbes Öl.

Dieses Material wird in 100 ml Dimethylformamid gelöst, und die Lösung wird zu einem Gemisch von 200 ml Dimethylformamid, 50 ml Nitromethan und 11,1 g (0,1 M) Kalium-t-butoxyd, welches während 15 Minuten unter Stickstoff gerührt wurde, gegeben. Das Reaktionsgemisch wird während 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, dann durch Zugabe von Eisessig angesäuert, mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.

Durch Kristallisation des Rückstandes aus Äther erhält man 7-Chlor-1,3-dihydro-5-(2-fluorphenyl)-2-nitromethylen-2H- 1,4-benzodiazepin vom Schmelzpunkt 170-172°. Eine analytische Probe wird aus Methylenchlorid/Äthanol umkristallisiert und zeigt den Schmelzpunkt 174-176°.

Eine Lösung von 16,5 g (0,05 M) 7-Chlor-1,3-dihydro-5-(2- fluorphenyl)-2-nitromethylen-2H-1,4-benzodiazepin in 500 ml Tetrahydrofuran und 250 ml Methanol wird mit 5 Teelöffeln Raney-nickel während 2½ Stunden bei Atmosphärendruck hydriert. Durch Entfernen des Katalysators und Eindampfen erhält man rohes 2-Aminomethyl-7-chlor-2,3-dihydro-5-(2-fluorphenyl)-1H- 1,4-benzodiazepin.

Zu einer Lösung von 12 g dieses Produktes in 300 ml Methylenchlorid werden 20 ml Essigsäureanhydrid gegeben. Die Lösung wird mit 300 ml 10%iger wäßriger Natriumcarbonatlösung überschichtet, und das Zweiphasengemisch wird während 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Natriumcarbonatlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Durch Eindampfen erhält man rohes 7-Chlor-2,3- dihydro-5-(2-fluorphenyl)-2-propionylaminomethyl-1H-1,4-benzodiazepi-n. Dieses Produkt wird in 50 g Polyphosphorsäure während 10 Minuten auf 150-170°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt, in Wasser gelöst und mit konzentriertem Ammoniak und Eis alkalisch gestellt. Die Base wird mit Methylenchlorid extrahiert und die Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an 300 g Silicagel chromatographiert, wobei eine 20%ige Lösung von Methanol in Methylenchlorid als Fließmittel verwendet wird. Die klaren Fraktionen werden vereinigt, eingedampft und der Rückstand aus Äther kristallisiert, wobei man 8-Chlor-3a,4-dihydro-1-äthyl-6-(2- fluorphenyl)-3H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin vom Schmelzpunkt 131-133° erhält.

Ein Gemisch von 3,4 g 8-Chlor-3a,4-dihydro-1-äthyl-6-(2- fluorphenyl)-4H-imidazo[1,5][1,4]benzodiazepin, 400 ml Toluol und 30 g aktiviertes Mangandioxyd wird während 2 Stunden unter Verwendung eines Wasserabschneiders auf Rückfluß erhitzt. Das Mangandioxyd wird durch Filtrieren über Celit abgetrennt, und das Filtrat wird eingedampft. Kristallisation des Rückstandes aus Äther liefert 8-Chlor-1-äthyl-6-(2-fluorphenyl)-4H- imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin vom Schmelzpunkt 140-143°. Für Analysenzwecke wird dieses Produkt aus Äther umkristallisiert und zeigt den Schmelzpunkt 143-145°.

Beispiel 2

7 ml Essigsäureanhydrid werden zu einer Lösung von 6,16 g rohem 2-Aminomethyl-7-chlor-2,3-dihydro-5-(2-fluorphenyl)-1H- 1,4-benzodiazepin in 200 ml Methylenchlorid gegeben. Die Lösung wird mit 200 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung überschichtet und das Gemisch wird während 20 Minuten gerührt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Als Rückstand erhält man harziges 2-Acetaminomethyl-7-chlor-2,3- dihydro-5-(2-fluorphenyl)-1H-1,4-benzodiazepin. Dieses Produkt wird mit 40 g Polyphosphorsäure während 10 Minuten auf 150° erwärmt. Das gekühlte Reaktionsgemisch wird in Wasser gelöst, mit Ammoniak und Eis alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an 120 g Silicagel chromatographiert, wobei eine 20%ige Lösung von Methanol in Methylenchlorid als Fließmittel verwendet wird. Die klaren Fraktionen werden gereinigt und eingedampft und liefern harziges 8-Chlor-3a,4-dihydro-6- (2-fluorphenyl)-1-methyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin. Eine Mischung dieses Produktes mit 500 ml Toluol und 30 g Mangandioxyd wird während 1½ Stunden auf Rückfluß erhitzt. Das Mangandioxyd wird durch Filtrieren über Celit entfernt. Das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand aus Äther kristallisiert, wobei man 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-1-methyl- 4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin vom Schmelzpunkt 152-154° erhält. Eine analytische Probe wird aus Methylenchlorid/Hexan umkristallisiert.

Beispiel 3

152,5 g (0,5 M) mit Methylamin gesättigtes 7-Chlor-5-(2- chlorphenyl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on werden wie im ersten Absatz von Beispiel 1 beschrieben mit 133 g (0,7 M) Titantetrachlorid in 2 l Tetrahydrofuran und 400 ml Benzol versetzt und liefern 7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-2-methylamino- 3H-1,4-benzodiazepin vom Schmelzpunkt 216-219°. Eine analytische Probe wird aus Methylenchlorid/Äthanol umkristallisiert und zeigt den Schmelzpunkt 217-219°.

10 g (0,145 M) Natriumnitrit werden während 45 Minuten portionenweise zu einer Lösung von 22,4 g (0,07 M) 7-Chlor-5- (2-chlorphenyl)-2-methylamino-3H-1,4-benzodiazepin in 150 ml Eisessig gegeben. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch während 20 Minuten unter Stickstoff weitergerührt. Das Produkt wird durch die Zugabe von Eiswasser ausgefällt, gesammelt und in Toluol gelöst. Die Lösung wird mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das erhaltene gelbliche viskose Öl besteht nach dem Dünnschichtchromatogramm zur Hauptsache aus dem gewünschten Nitrosoamidin. Dieses Material wird in 100 ml Dimethylformamid gelöst und zu einem Gemisch von 30 ml Nitromethan, 100 ml Dimethylformamid und 10 g Kalium-t-butoxyd gegeben. Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren und Durchleiten eines Stickstoffstroms langsam auf 85° erwärmt. Nach 5 Minuten wird das Reaktionsgemisch gekühlt und durch Zugabe von 10 ml Eisessig angesäuert. Das Produkt wird durch graduelle Zugabe von Wasser unter Animpfen kristallisiert (die Impfkristalle werden durch Chromatographie über Silicagel unter Verwendung einer 10%igen Lösung von Essigester in Methylenchlorid als Fließmittel erhalten). Die ausgefallenen Kristalle werden gesammelt, mit Wasser gewaschen und aus Methylenchlorid/ Äthanol umkristallisiert und liefern 7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)- 1,3-dihydro-2-nitromethylen-2H-1,4-benzodiazepin vom Schmelzpunkt 182-185°.

Durch 1-stündiges Hydrieren von 7 g 7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)- 1,3-dihydro-2-nitromethylen-2H-1,4-benzodiazepin in 300 ml Tetrahydrofuran und 150 ml Methanol in Gegenwart von 5 Teelöffeln Raney-nickel erhält man rohes 2-Aminomethyl-7- chlor-5-(2-chlorphenyl)-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin. Dieses Produkt wird in üblicher Weise acetyliert und liefert öliges 2-Acetaminomethyl-7-chlor-5-(2-chlorphenyl)-2,3-dihydro- 1H-1,4-benzodiazepin, welches in 15 g Polyphosphorsäure während 10 Minuten auf 140-150° erwärmt wird. Die übliche Aufarbeitung liefert ein gelbes Harz, welches an 250 g Silicagel chromatographiert wird, wobei eine 20%ige Lösung von Methanol in Methylenchlorid als Fließmittel verwendet wird.

Die klaren Fraktionen liefern harziges 8-Chlor-6-(2- chlorphenyl)-3a,4-dihydro-1-methyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazep-in. Dieses Produkt wird mit 10 g Mangandioxyd in 200 ml Toluol oxydiert. Nach 1½-stündigem Rückflußerhitzen wird das Mangandioxyd abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Äther erhält man 8-Chlor- 6-(2-chlorphenyl)-1-methyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin vom Schmelzpunkt 140-144°. Für analytische Zwecke wird das Produkt aus Methylenchlorid/Hexan umkristallisiert und zeigt den Schmelzpunkt 142-144°.

Beispiel 4

Eine Lösung von 33 g (0,1 M) 7-Chlor-2-(N-nitrosomethylamino)- 5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-4-oxyd in 100 ml Dimethylformamid wird zu einem Gemisch von 50 ml Nitromethan, 12,5 g (0,11 M) Kalium-t-butoxyd und 100 ml Dimethylformamid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird unter Durchleiten von Stickstoff während 1 Stunde gerührt. Nach Zugabe von 10 ml Eisessig wird das Produkt durch graduelle Zugabe von 250 ml Wasser kristallisiert. Das ausgefallene gelbe Material wird gesammelt, mit Wasser, Methanol und Äther gewaschen und liefert 7-Chlor-1,3- dihydro-2-nitromethylen-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-4-oxyd vom Schmelzpunkt 253-255° (Zers.). Eine analytische Probe wird aus Methylenchlorid umkristallisiert und zeigt den gleichen Schmelzpunkt.

5 Teelöffel Raney-nickel werden zu einer Lösung von 16,5 g (0,05 M) 7-Chlor-1,3-dihydro-2-nitromethylen-5-phenyl- 2H-1,4-benzodiazepin-4-oxyd in 500 ml Tetrahydrofuran und 250 ml Methanol gegeben. Das Gemisch wird während 5 Stunden bei Atmosphärendruck hydriert. Der Katalysator wird durch Filtrieren entfernt und das Filtrat wird eingedampft. Der Rückstand wird in 2-Propanol gelöst und die Lösung wird mit äthanolischer Salzsäure stark sauer gestellt. Nach Eindampfen eines Teiles des Lösungsmittels kristallisiert das Dihydrochlorid des gewünschten Produktes aus. Die orangen Kristalle werden gesammelt und liefern 2-Aminomethyl-7-chlor-2,3-dihydro-5- phenyl-1H-1,4-benzodiazepin-dihydrochlorid vom Schmelzpunkt 230-240°.

Zu einer Lösung von 10 g dieses Produktes in 50 ml Wasser und 50 ml Methanol werden 10 ml Essigsäureanhydrid gegeben. Während 5 Minuten werden unter Rühren 100 ml einer 10%igen wäßrigen Lösung von Natriumcarbonat zugegeben. Nach beendeter Zugabe wird während weiteren 10 Minuten gerührt, worauf man mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden mit Natriumcarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei zum Schluß azeotrop mit Toluol eingedampft wird. Man erhält 2-Acetaminomethyl-7-chlor-2,3-dihydro- 5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin als gelbes Harz.

Dieses Produkt wird in 50 g Polyphosphorsäure während 10 Minuten auf 135-140° erwärmt. Die anfänglich orange Farbe des Reaktionsgemisches wechselt zu einem leichten gelb. Das gekühlte Reaktionsgemisch wird in Wasser gelöst, mit konzentriertem Ammoniak und Eis alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden getrocknet und eingedampft. Das gelbe Harz wird in 2-Propanol gelöst und mit äthanolischer Salzsäure behandelt, wobei farbloses Dihydrochlorid des gewünschten Produktes auskristallisiert. Dieses Produkt zeigt den Schmelzpunkt 240-245°.

Das oben erhaltene Dihydrochlorid wird zwischen Methylenchlorid und wäßrigem Ammoniak verteilt. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Äther erhält man 8-Chlor-3a,4-dihydro-1-methyl- 6-phenyl-3H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin als farbloses Produkt vom Schmelzpunkt 116-118°.

Ein Gemisch von 3,1 g (0,01 M) 8-Chlor-3a,4-dihydro-1- methyl-6-phenyl-3H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin, 20 g aktiviertes Mangandioxyd und 150 ml Toluol wird während 1 Stunde auf Rückfluß erhitzt. Das Mangandioxyd wird durch Filtrieren durch Celit entfernt und mit Methylenchlorid gut gewaschen. Das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand aus Äther kristallisiert, wobei man 8-Chlor-1-methyl-6-phenyl-4H- imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 187-188° erhält.

Beispiel 5

Ein Gemisch von 11,2 g (0,1 M) Kalium-tert.-butoxyd, 50 ml Nitroäthan und 200 ml Dimethylformamid wird während 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Unter Rühren und Stickstoffatmosphäre wird eine Lösung von 29 g (0,088 M) rohem 7-Chlor-5- (2-fluorphenyl)-2-(N-nitrosomethylamino)-3H-1,4-benzodiazepin in 100 ml Dimethylformamid zugegeben, worauf man während weiteren 6 Stunden unter Stickstoffatmosphäre rührt. Das Reaktionsgemisch wird durch Zugabe von Eisessig neutralisiert und mit Wasser verdünnt. Das Produkt wird mit Äther extrahiert. Die Extrakte werden mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Durch Kristallisation aus Äther erhält man 7-Chlor-1,3-dihydro- 5-(2-fluorphenyl)-2-(1-nitroäthylen)-2H-1,4-benzodiazepin als gelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 136-142°.

5 Teelöffel Raney-nickel werden zu einer Lösung von 17,3 g (0,05 M) 7-Chlor-1,3-dihydro-5-(2-fluorphenyl)-2-(1- nitroäthylen)-2H-1,4-benzodiazepin in 750 ml Tetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch wird während 4 Stunden bei Atmosphärendruck hydriert. Der Katalysator wird durch Filtrieren durch Celit abgetrennt und gut mit Methanol gewaschen. Das Filtrat wird eingedampft und liefert rohes 2-(1-Aminoäthyl)-7-chlor-2,3- dihydro-5-(2-fluorphenyl-1H-1,4-benzodiazepin als rötliches Öl.

Dieses Produkt wird in 300 ml Methylenchlorid gelöst. Nach Zugabe von 14 ml Acetanhydrid werden 300 ml gesättigte wäßrige Natriumbicarbonatlösung zugegeben und das Zweiphasengemisch während 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Methylenchloridphase wird abgetrennt, mit Bicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit 40 g Polyphosphorsäure während 10 Minuten auf 160-170° erwärmt. Das kalte Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt, mit Ammoniak alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft und liefern einen braunen Rückstand, welcher an 250 g Silicagel chromatographiert wird, wobei eine 20%ige Lösung von Methanol in Methylenchlorid als Fließmittel verwendet wird. Die dünnschichtchromatographisch einheitlichen Fraktionen werden gesammelt und liefern ein Harz, welches der nachfolgenden Oxydation unterzogen wird.

Ein Gemisch bestehend aus diesem Material, 20 g aktiviertem Mangandioxyd und 300 ml Toluol wird während 3 Stunden auf Rückfluß erhitzt, wobei zur Entfernung des Wassers ein Wasserabscheider verwendet wird. Das Mangandioxyd wird durch Filtrieren durch Celit entfernt und mit Methylenchlorid gut gewaschen. Das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand mit Druck durch 150 g Silicagel H chromatographiert, wobei eine 3%ige Lösung von Äthanol in Methylenchlorid als Fließmittel verwendet wird. Die zuerst eluierte Hauptkomponente ist 8-Chlor-1,4- dimethyl-6-(2-fluorphenyl)-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin.

Dieses Produkt wurde durch Behandeln mit äthanolischer Salzsäure in Äther in ein kristallines Dihydrochlorid vom Schmelzpunkt 247-250° (Zers.) übergeführt.

Die mehr polare Komponente wird aus Methylenchlorid/ Äther/Hexan kristallisiert und liefert 8-Chlor-1,3- dimethyl-6-(2-fluorphenyl)-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin vom Schmelzpunkt 178-180°.

Beispiel 6

Eine warme Lösung von 6,5 g (0,02 M) 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)- 1-methyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin in 30 ml Äthanol wird mit einer warmen Lösung von 2,6 g (0,022 M) von Maleinsäure in 20 ml Äthanol vereinigt. Das Gemisch wird mit 150 ml Äther verdünnt und während 3 Minuten auf dem Dampfbad erwärmt. Nach dem Kühlen werden die ausgefallenen Kristalle gesammelt, mit Äther gewaschen, im Vakuum getrocknet und liefern 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-1-methyl-4H-imidazo[1,5-a]- [1,4]benzodiazepin-maleat vom Schmelzpunkt 148-151°.

Beispiel 7

Ein Gemisch von 17,4 g (0,05 M) 7-Chlor-1,3-dihydro-5- (2-fluorphenyl)-2-(1-nitromethylen)-2H-1,4-benzodiazepin-4- oxyd, 500 ml Tetrahydrofuran, 200 ml Methanol und 5 Teelöffel Raney-nickel wird während 5 Stunden bei Atmosphärendruck hydriert. Der Katalysator wird durch Filtrieren entfernt und das Filtrat wird eingedampft, wobei zum Schluß azeotrop mit Xylol eingedampft wird. Als Rückstand erhält man rohes 2-Aminomethyl-7-chlor-5-(2-fluorphenyl)-2,3-dihydro-1H-1,4- benzodiazepin.

Dieses Produkt wird in 200 ml Äthanol gelöst, und die Lösung wird nach Zugabe von 14 ml Triäthylorthoacetat und 2,8 g p-Toluolsulfonsäure während 2 Stunden auf Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wird zwischen Methylenchlorid und einer 10%igen wäßrigen Natriumcarbonatlösung verteilt. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft und liefert öliges 8-Chlor-3a,4-dihydro-6-(2-flurophenyl)-1-methyl-3H-imidazo- [1,5-a][1,4]benzodiazepin. Dieses Rohprodukt wird in 500 ml Xylol gelöst. Nach Zugabe von 50 g aktiviertem Mangandioxyd wird das Reaktionsgemisch während 1½ Stunden auf Rückfluß erhitzt, wobei das Wasser durch einen Wasserabscheider entfernt wird. Das anorganische Material wird durch Filtrieren entfernt und das Filtrat wird eingedampft und liefert 10 g eines braunen Öls. Eine warme Lösung von 4,65 g (0,04 M) von Maleinsäure in 50 ml Äthanol wird zu diesem Rückstand gegeben. Wenn die Lösung vollständig ist wird das Produkt durch Zugabe von Äther auskristallisiert. Die Kristalle werden gesammelt, mit Äther gewaschen und liefern 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-1- methyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-maleat vom Schmelzpunkt 112-115°. Durch Erwärmen im Vakuum auf 90-100° wird dieses Produkt in ein Produkt von höherem Schmelzpunkt 148-151° übergeführt.

Beispiel 8

Eine Lösung von 0,32 g (1 mMol) 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)- 1-methyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin in 5 ml Äthanol wird mit einem Überschuß von äthanolischer Salzsäure behandelt. Das Salz wird durch Zugabe von 2-Propanol und Äther auskristallisiert. Die farblosen Kristalle werden gesammelt, mit Äther gewaschen, getrocknet und liefern 8-Chlor-6-(2- fluorphenyl)-1-methyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin- dihydrochlorid vom Schmelzpunkt 290-295°.

Beispiel 9

Eine Lösung von 0,325 g (1 mMol) 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)- 1-methyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin in 3 ml Äthanol wird mit einer Supension von 0,4 g (1 mMol) des Dihydrochlorides dieser Verbindung in 5 ml Äthanol vereinigt. Nach Filtrieren wird die Lösung mit Äther behandelt und zur Kristallisation während 5 Minuten auf dem Dampfbad erwärmt. Die Kristalle werden gesammelt, mit Äther gewaschen, getrocknet und liefern 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-1-methyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]- benzodiazepin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 295-297°.

Beispiel 10

Eine Lösung von 23,6 g (0,10 Mol) 1,3-Dihydro-5-phenyl- 2H-1,4-benzodiazepin-2-on in Liter Tetrahydrofuran (enthaltend ungefähr 20 Mol Monomethylamin) wird einem Eisbad abgekühlt. Zu diesem Gemisch werden 14 ml (d = 1,73, 0,125 Mol) Titantetrachlorid in 200 ml Benzol gegeben.

Das Reaktionsgemisch wird während 2 Tagen bei Raumtemperatur gerührt. Der Titankomplex wird durch Zugabe von 20 ml Wasser zerstört. Die ausgefallenen organischen Salze werden durch Filtrieren entfernt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum eingedampft, und der Rückstand wird zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt. Ein farbloser amorpher Feststoff bestehend aus 2-Methylamino-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin vom Schmelzpunkt 227-229° wird durch Filtrieren entfernt. Aus dem Methylenchloridmutterlaugen erhält man nach Trocknen über Natriumsulfat, Eindampfen und Kristallisation aus Essigester eine weitere Probe eines farblosen Feststoffes vom Schmelzpunkt 226-228°.

Eine analytische Probe wird aus Dimethylformamid umkristallisiert und liefert farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 227-229°.

Zu einer auf 10° gekühlten, gerührten Lösung von 10,0 g (0,04 M) 2-Methylamino-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin in 100 ml Pyridin werden 100 ml einer gesättigten Lösung von Nitrosylchlorid in Acetanhydrid gegeben. Die Lösung wird während 3,5 Stunden gerührt und in dieser Zeit auf die Umgebungstemperatur gebracht. Die Lösung wird auf 300 ml Eiswasser gegossen und die wäßrige Lösung wird fünfmal mit 150 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser un Sole gewaschen und mit Calciumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man einen schwarzen halbfesten Rückstand. Dieser Rückstand wird an 500 g Silicagel (Chloroform-Eluation) chromatographiert und liefert 2-(N-Nitrosomethylamino)-5-phenyl-3H- 1,4-benzodiazepin vom Schmelzpunkt 192-199° (Zers.). Dieses Produkt wird in der folgenden Stufe verwendet:
Durch Behandeln von 50 ml Nitromethan in 200 ml Dimethylformamid mit 5,7 g (0,05 M) Kalium-t-butoxyd erhält man die konjugate Base von Nitromethan. Die erhaltene gelbe Suspension wird gerührt und mit 10,9 g rohem 2-(N-nitrosomethylamino)- 5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin in 100 ml Dimethylformamid behandelt. Die so erhaltene dunkle Mischung wird während 2 Stunden bei 25° und während 1 Stunde bei 85° erwärmt und dann auf 25° gekühlt und auf 1 Liter Wasser gegossen. Nach Ansäuern mit Essigsäure wird die wäßrige Lösung viermal mit 250 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser und Sole gewaschen, mit Calciumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Als Rückstand erhält man ein dunkles Öl, welches an 1 kg Silicagel (Chloroform- Eluation) gereinigt wird und rohes 1,3-Dihydro-2-nitromethylen- 5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin vom Schmelzpunkt 131-142° liefert. Eine analytische Probe wird durch Umkristallisation aus Äthanol hergestellt und zeigt den Schmelzpunkt 141-142°.

Ein Gemisch von 8,4 g (0,03 M) 1,3-Dihydro-2-nitromethylen- 5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin, 75 ml Tetrahydrofuran, 75 ml Methanol und 2 Teelöffel Raney-nickel werden während 6 Stunden bei Atmosphärendruck hydriert. Der Katalysator wird durch Filtrieren entfernt und das Filtrat wird eingedampft und liefert rohes 2-Aminomethyl-2,3-dihydro-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin.

Dieses Produkt wird in 50 ml Methylenchlorid gelöst und während 15 Minuten unter Rühren mit 6 ml Acetanhydrid und 200 ml gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung behandelt. Die Methylenchloridphase wird abgetrennt, mit Bicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit 25 g Polyphosphorsäure während 15 Minuten auf 130-150° erwärmt. Das kühle Reaktionsgemisch wird zwischen Wasser und Äther verteilt. Die wäßrige Phase wird mit Ammoniak alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden getrocknet und eingedampft. Durch Chromatographie des Rückstandes an 70 g Silicagel, wobei eine 20%ige Lösung von Äthanol in Methylenchlorid als Fließmittel verwendet wird, erhält man 3a,4-Dihydro-1-methyl-6-phenyl-3H-imidazo[1,5-a][1,4]- benzodiazepin als hellgelbes Harz.

Dieses Produkt wird in 50 ml Toluol mit 7 g aktiviertem Mangandioxyd während 1½ Stunden auf Rückfluß erhitzt. Das anorganische Material wird abfiltriert und das Filtrat wird eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie an 30 g Silicagel gereinigt, wobei eine 10%ige Lösung von Äthanol in Methylenchlorid als Fließmittel verwendet wird. Die klaren Fraktionen werden kombiniert und eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Äther erhält man 1-Methyl-6-phenyl- 4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin vom Schmelzpunkt 180-182°.

Beispiel 11

Zu einer gerührten Lösung von 6 g (0,02 M) 7-Chlor-1,3- dihydro-5-(2-fluorphenyl)-3-methyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran werden 1,05 g (0,25 M) einer 57%igen Natriumhydriddispersion in Mineralöl gegeben. Das Reaktionsgemisch wird unter Argon während 1 Stunde auf Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit 7,4 g (0,03 M) Dimorpholinophosphinsäurechlorid behandelt und während weiteren 2 Stunden unter Argon bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, unter vermindertem Druck eingedampft und liefert einen gummiartigen Rückstand. Durch Rühren dieses Gummis mit 100 ml wasserfreiem Äther erhält man weiße Kristalle, welche durch Filtrieren gesammelt, mit ein wenig Äther gewaschen und luftgetrocknet werden. Das so erhaltene 7-Chlor-2-di-(morpholino)-phosphinyloxy- 5-(2-fluorphenyl)-3-methyl-3H-1,4-benzodiazepin zeigt einen Schmelzpunkt von 90-95°.

Eine gerührte Lösung von 2,4 g (0,04 M) Nitromethan in 50 ml trockenem Dimethylformamid wird unter Argon bei Raumtemperatur mit 1 g (0,024 M) einer 57%igen Natriumhydriddispersion in Mineralöl behandelt. Das Reaktionsgemisch wird während 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 5,2 (0,01 M) 7-Chlor-2-di-(morpholino)-phosphinyloxy-5-(2- fluorphenyl)-3-methyl-3H-1,4-benzodiazepin versetzt, worauf bei Raumtemperatur und unter Argon während 24 Stunden weitergerührt wird. Das dunkle Gemisch wird auf eine Mischung von Eis und Eisessig gegossen und liefert unter Rühren einen gelben Feststoff. Das Rühren wird fortgesetzt bis alles Eis geschmolzen ist. Der Feststoff wird filtriert, mit Wasser gewaschen, an der Luft getrocknet und liefert 7-Chlor-1,3-dihydro-6-(2-fluorphenyl)- 3-methyl-2-nitromethylen-2H-1,4-benzodiazepin vom Schmelzpunkt 215° (Zers.). Umkristallisation einer Probe aus Methanol/Methylenchlorid (1:1) gibt gelbe Nadeln vom Schmelzpunkt 219-221° (Zers.).

Eine Lösung von 5,2 g (0,015 M) 7-Chlor-1,3-dihydro-5-(2- fluorphenyl)-3-methyl-2-nitromethylen-2H-1,4-benzodiazepin in 450 ml Tetrahydrofuran/Methanol (2 : 1) wird während 3 Stunden unter Verwendung eines Parr-Apparates, 3 Teelöffel Raney-nickel und einem anfänglichen Druck von 18 psi hydriert. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, unter vermindertem Druck eingedampft und liefert rohes 2-Aminomethyl-7-chlor-2,3-dihydro-5-(2- fluorphenyl)-3-methyl-1H-1,4-benzodiazepin als gelbes Öl.

Die rohe Aminomethylverbindung wird mit 5 ml Triäthylorthoacetat und 0,5 g p-Toluolsulfonsäure-monohydrat in 100 ml Äthanol gemischt. Nach 2-stündigem Rückflußerhitzen wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird auf Raumtemperatur gekühlt, mit einem Gemisch von Eis und konzentriertem Ammoniumhydroxyd behandelt und mit Methylenchlorid extrahiert. Durch Eindampfen der getrockneten Extrakte erhält man rohes 8-Chlor-3a,4-dihydro-1,4-dimethyl-6- (2-fluorphenyl)-3H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin als Gummi.

Das rohe Dihydroimidazobenzodiazepin wird mit 20 g aktiviertem Mangandioxyd und 200 ml Toluol gemischt und während 2 Stunden auf Rückfluß erhitzt. Das Mangandioxyd wird durch Filtrieren entfernt und mit Methylenchlorid gewaschen. Durch Eindampfen der vereinigten Filtrate und Waschflüssigkeiten unter vermindertem Druck erhält man einen braunen Gummi. Durch Rühren dieses Gummis während wenigen Minuten mit äthanolischer Salzsäure erhält man 8-Chlor-1,4-dimethyl-6-(2-fluorphenyl)- 4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-dihydrochlorid als weißes Pulver. Das Salz schmilzt bei 247-250°.

Beispiel 12

Eine Mischung von 17 g (0,05 M) racemischem 8-Chlor-1,4- dimethyl-6-(2-fluorphenyl)-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin welches vom Dihydrochlorid durch Verteilen zwischen Methylenchlorid und wäßrigem Ammoniak befreit wurde, 18,8 g (0,05 M) O,O′-Dibenzoyl-d-weinsäurehydrat und 170 ml Äthanol wird bis zur vollständigen Lösung gekocht. Zur Kristallisation wird die Lösung über Nacht stehengelassen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden gesammelt, mit Äthanol und Äther gewaschen und liefern das O,O′-Dibenzoyl-d-tartrat vom Schmelzpunkt 140-142°. Durch Umkristallisation aus Äthanol/Äther erhält man ein Produkt vom Schmelzpunkt 141-142°; [α]= -43,39° (c = 1% in Methanol).

Eine Lösung von 1,6 g (0,0106 M) von l-Weinsäure in 11 ml Äthanol wird zu einer Lösung von 3,5 g der links drehenden Base, welche vom obigen O,O′-Dibenzoyl-d-tartrat befreit wurde, in 11 ml Äthanol gegeben. Die erhaltenen Kristalle werden gesammelt, mit Äthanol und Äther gewaschen und liefern (+)-8- Chlor-1,4-dimethyl-6-(2-fluorphenyl)-4H-imidazo[1,5-a][1,4]- benzodiazepin-d-tartrat vom Schmelzpunkt 178-180°. Durch Umkristallisation aus Äthanol erhält man ein Produkt vom Schmelzpunkt 183-185°; [α]= +25,69° (c = 1,012% in Methanol). Die amorphe Base, welche von diesem Salz befreit wurde, zeigt eine optische Drehung von [α]= -36,74° (c = 0,939% in Methylenchlorid).

Beispiel 13

Die nach Abtrennen des kristallinen Salzes mit O,O′- Dibenzoyl-d-weinsäure (wie im vorhergehenden Beispiel beschrieben) erhaltene Mutterlauge wird eingedampft und durch Verteilen zwischen wäßrigem Ammoniak und Methylenchlorid wieder in die Base übergeführt. Die Methylenchloridlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft und liefert zum Teil wieder befreite Base.

Eine Lösung von 9,7 g (0,029 M) dieses Materials in 15 ml Äthanol wird mit einer Lösung von 4,4 g d-Weinsäure in 14 ml Äthanol behandelt. Die Kristalle, welche nach vielen Stunden ausfallen werden gesammelt und liefern (-)-8-Chlor-1,4-dimethyl- 6-(2-fluorphenyl)-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-d-tartrat vom Schmelzpunkt 176-178°. Durch Umkristallisation aus Äthanol erhält man ein Produkt vom Schmelzpunkt 182-184°; [α]= -24,96° (0,9616% in Methanol). Die aus diesem Salz befreite amorphe Base zeigt eine optische Drehung von [α]= +37,6° (c = 1,0% in Methylenchlorid).

Beispiel 14

27,6 g (0,4 M) Natriumnitrit werden während einer Zeit von 30 Minuten portionsweise zu einer Lösung von 90,45 g (0,3 M) 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-2-methylamino-3H-1,4-benzodiazepin in 400 ml Eisessig gegeben. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch während 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, mit 1 Liter Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden zweimal mit Wasser und dann mit 10%iger wäßriger Natriumcarbonatlösung gewaschen. Die Lösung wird getrocknet und eingedampft und liefert rohes 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-2-(N- nitrosomethylamino)-3H-1,4-benzodiazepin als gelbes Öl.

Dieses Produkt wird in 300 ml Dimethylformamid gelöst zu einem Gemisch von 150 ml Dimethylmalonat, 40,4 g Kalium-t- butoxyd und 500 ml Dimethylformamid, welches vorher während 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt wurde, gegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt, durch Zugabe von 50 ml Eisessig angesäuert, mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden mit Wasser und wäßriger Natriumcarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Äthanol erhält man 7-Chlor-1,3- dihydro-2-(dimethoxymalonyliden)-5-(2-fluorphenyl-2H-1,4- benzodiazepin als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 170-172°. Für analytische Zwecke wird das Produkt aus Methylenchlorid/ Äthanol umkristallisiert und zeigt einen unveränderten Schmelzpunkt.

Ein Gemisch von 20 g (0,05 M) 7-Chlor-1,3-dihydro-2- (dimethoxymalonyliden)-5-(2-fluorphenyl)-2H-1,4-benzodiazepin, 400 ml Methanol und 3,3 g (0,059 M) Kaliumhydroxyd wird während 5 Stunden unter Stickstoff auf Rückfluß erhitzt. Nach Entfernen der Hauptmenge an Lösungsmittel wird der Rückstand graduell mit Wasser verdünnt, worauf die ausgeschiedenen Kristalle gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet werden. Man erhält 7-Chlor-1,3-dihydro-5-(2-fluorphenyl)-2-(dimethoxycarbonylmethylen)-- 2H-1,4-benzodiazepin vom Schmelzpunkt 158-160°.

Für analytische Zwecke wird das Produkt aus Methylenchlorid/ Hexan umkristallisiert und zeigt den Schmelzpunkt 161-162°.

8,8 g (0,125 M) Natriumnitrit werden zu einer Lösung von 28 g (0,08 M) 7-Chlor-1,3-dihydro-5-(2-fluorphenyl)-2-(dimethoxy- carbonylmethylen)-2H-1,4-benzodiazepin in 250 ml Eisessig gegeben. Das Gemisch wird während 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 250 ml Wasser verdünnt. Das kristalline Produkt wird abfiltriert, mit Wasser, Methanol und Äther gewaschen und getrocknet. Man erhält 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)- α-hydroxyimino-3H-1,4-benzodiazepin-2-essigsäure-methylester als gelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 238-241° (Zers.).

11,25 g (0,03 M) 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-α-hydroxyimino- 3H-1,4-benzodiazepin-2-essigsäure-methylester wird unter Erwärmen in einem Gemisch von 750 ml Tetrahydrofuran und 500 ml Methanol gelöst. Nach Zugabe von 20 g Raney-nickel wird das Reaktionsgemisch während 4 Stunden bei Atmosphärendruck hydriert. Der Katalysator wird durch Filtrieren entfernt, und das Filtrat wird eingedampft, wobei zum Schluß noch azeotrop mit Toluol eingedampft wird. Der Rückstand wird in 100 ml Methanol gelöst. Nach Zugabe von 10 ml Triäthylorthoformat und 5 ml äthanolischer Salzsäure (5%ig) wird das Reaktionsgemisch während 10 Minuten auf Rückfluß erhitzt und dann eingedampft. Der Rückstand wird zwischen Methylenchlorid und gesättigter Natriumbicarbonatlösung verteilt. Die Methylenchloridphase wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Äther kristallisiert und liefert 8-Chlor-6-(2- fluorphenyl)-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-carbonsäuremethyl-ester, welcher nach Umkristallisation aus Methylenchlorid/ Äther/Hexan den Schmelzpunkt 179-181° zeigt.

Ein Gemisch von 1,48 g (0,004 M) 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)- 4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure-methylester, 0,5 g (0,009 M) Kaliumhydroxyd, 50 ml Methanol und 2 ml Wasser wird während 3 Stunden unter Stickstoffatmosphäre auf Rückfluß erhitzt. Das Methanol wird zum Teil eingeengt, worauf der Rückstand mit Eisessig angesäuert und in der Wärme mit Wasser verdünnt wird. Die ausgeschiedenen Kristalle werden nach Kühlen in Eiswasser gesammelt und im Vakuum getrocknet. Man erhält 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin- 3-carbonsäure vom Schmelzpunkt 245-247° (Zers.).

Eine Suspension von 1,5 g 8-Chlor-6-(fluorphenyl)-4H- imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure in 10 ml Mineralöl wird für 5 Minuten auf 230° erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird zwischen 1 N Salzsäure und Äther verteilt. Die wäßrige Phase wird mit Ammoniak alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden getrocknet und eingedampft, und der Rückstand wird an 60 g Silicagel chromatographiert, wobei eine 25%ige Lösung von Methylenchlorid in Essigester als Fließmittel verwendet wird. Das weniger polare 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-6H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin kristallisiert aus Essigester und liefert farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 195-196°.

Die stärker polare Komponente wird aus Äther kristallisiert und liefert 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-4H-imidazo[1,5-a] [1,4]benzodiazepin vom Schmelzpunkt 150-151°.

Beispiel 15

Ein Gemisch von 100 g (0,8 M) Chloracetaldehyd-dimethylacetal und 100 ml 1,5 N Salzsäure wird während 15 Minuten auf Rückfluß erwärmt und dann gekühlt, worauf man eine Lösung von 130 g (0,5 M) 2-Amino-2′-fluor-5-nitrobenzophenon und 46 g (0,28 M) Hydroxylaminsulfat und 1 Liter Äthanol zugibt. Das Reaktionsgemisch wird während 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann für 1,5 Stunden auf Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt und das Produkt durch Filtrieren erhalten. Durch Umkristallisation des Rückstandes aus einem Gemisch von Chloroform und Methanol erhält man reines 2-Chlormethyl- 4-(2-fluorphenyl)-6-nitro-1,2-dihydrochinazolin-3-oxyd als gelbe Prismen vom Schmelzpunkt 220-224°.

Eine Lösung von 142 g (0,423 M) 2-Chlormethyl-4-(2-fluorphenyl)- 6-nitro-1,2-dihydrochinazolin-3-oxyd in 2,3 l Dichlormethan wird mit 400 g Mangandioxyd behandelt und während 18 Stunden gerührt, worauf die Lösung filtriert wird. Das Mangandioxid wird mit 600 ml Tetrahydrofuran und 600 ml Dichlormethan gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden auf 400 ml eingeengt und mit 1 Liter Äther versetzt. Durch Kühlen und Filtrieren erhält man 2-Chlormethyl-4-(2-fluorphenyl)-6-nitrochinazolin- 3-oxyd. Eine Probe wird aus einem Gemisch von Dichlormethan und Methanol umkristallisiert und liefert reines Produkt als fahlgelbe Prismen vom Schmelzpunkt 127-130°.

Zu 500 ml Dimethylsulfoxyd und 75 ml (1,4 M) Nitromethan werden unter Rühren und Stickstoff 15,6 g (0,673 M) Lithiumamid gegeben. Nach 30 Minuten wird die Lösung auf 5° gekühlt und langsam mit 104 g (0,31 M) 3-Chlormethyl-4-(2-fluorphenyl)-6- nitrochinazolin-3-oxyd versetzt, wobei die Temperatur unterhalb 8° gehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird 68 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und dann auf ein Gemisch von 2,5 l Eiswasser und 25 ml Essigsäure gegossen, worauf die Lösung filtriert wird. Der erhaltene Gummi wird in 1 Liter Dichlormethan gelöst, mit verdünntem Ammoniumhydroxyd gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Essigester kristallisiert und liefert 1,3-Dihydro-5-(2-fluorphenyl)-7-nitro-2-nitromethylen- 2H-1,4-benzodiazepin-4-oxyd. Die Filtrate werden eingedampft, in Dichlormethan gelöst und durch Florisil filtriert. Das Florisil wird mit Dichlormethan (600 ml), Äther (600 ml) und Essigester (1,2 l) eluiert. Die Äther- und Essigesterfraktionen werden kombiniert, konzentriert und liefern weiteres Endprodukt. Eine Probe wird aus einem Gemisch von Tetrahydrofuran und Hexan umkristallisiert und liefert reines Produkt in Form von gelben Prismen vom Schmelzpunkt 216-220°.

Eine Suspension von 25 g (0,0698 M) 1,3-Dihydro-5-(2- fluorphenyl)-7-nitro-2-nitromethylen-2H-1,4-benzodiazepin-4- oxyd in 1,3 l absolutem Äthanol wird mit 10 Teelöffeln Raney- nickel während 9 Stunden bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck hydriert. Das Gemisch wird durch Celit filtriert, worauf das Filtrat zur Trockene eingedampft wird. Eine Probe des erhaltenen Öls wird aus Tetrahydrofuran kristallisiert und liefert das Zwischenprodukt 7-Amino-2-aminomethyl-1,3-dihydro- 5-(2-fluorphenyl)-2H-1,4-benzodiazepin als gelbe Prismen vom Schmelzpunkt 185-192° (Zers.).

Das so erhaltene Öl wird ohne weitere Reinigung während 2 Stunden in einer Lösung von 300 ml absolutem Äthanol enthaltend 4,5 ml (0,0257 M) äthanolische Salzsäure und 50 g (0,309 M) Triäthylorthoacetat auf Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 150 ml Dichlormethan gelöst, mit 100 ml verdünntem Ammoniumhydroxyd gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zu Trockene eingedampft.

Das als Rückstand erhaltene Öl, welches rohes 8-Acetylamino- 3a,4-dihydro-6-(2-fluorphenyl)-1-methyl-3H-imidazo[1,5-a] [1,4]benzodiazepin darstellt, wird in 500 ml Benzol gelöst und mit 100 g aktiviertem Mangandioxyd behandelt. Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren während 9 Stunden auf Rückfluß erhitzt, wobei ein Wasserabscheider benutzt wird. Es werden weitere 25 g aktiviertes Mangandioxyd zugegeben, worauf während weiteren 4 Stunden auf Rückfluß erhitzt wird. Das Mangandioxyd wird durch Filtrieren entfernt und mit 500 ml Tetrahydrofuran gewaschen. Die Filtrate werden vereinigt und zur Trockene eingedampft. Das als Rückstand erhaltene Öl, welches 8-Acetylamino- 6-(fluorphenyl)-1-methyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin darstellt, wird in 75 ml Methanol gelöst und mit einem Überschuß an äthanolischer Salzsäure versetzt. Nach 10 Minuten werden 100 ml Wasser und nach weiteren 20 Minuten, in welchen die 8-Acetylgruppe hydrolysiert wird, eine Mischung von Eis und verdünntem Ammoniumhydroxyd zugegeben bis das Reaktionsgemisch basisch ist. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und der Niederschlag und die Filtrate werden separat mit Dichlormethan extrahiert. Die Extrakte werden getrocknet und eingedampft. Der Extrakt aus den Filtraten wird aus Isopropanol kristallisiert und liefert 8-Amino-6-(2-fluorphenyl)-1-methyl-4H- imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-isopropanol. Die Extrakte aus dem Niederschlag werden an Florisil chromatographiert, wobei erst Dichlormethan, dann Äther und Essigester enthaltend 10% Methanol als Eluiermittel verwendet werden. Durch Eindampfen und Kristallisation aus Isopropanol erhält man weiteres Endprodukt. Durch Umkristallisation der vereinigten Produkte aus Isopropanol erhält man weiße Stäbchen vom Schmelzpunkt 135-145°.

Zu einem Gemisch von 0,1 g (0,000273 M) 8-Amino-6-(2- fluorphenyl)-1-methyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin- isopropanol und 5 ml Wasser wird 1 ml konzentrierte Salzsäure zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird im Eisbad gekühlt und unter Rühren langsam mit 0,15 g (0,00217 M) Natriumnitrit versetzt. Nach 1 Stunde wird das Reaktionsgemisch auf eine auf 70°C erwärmte Lösung von 0,2 g (0,00202 M) Kupfer(I)chlorid in 50 ml Wasser gegossen. Nach 18 Stunden wird mit Natriumhydroxyd basisch gestellt und mit zweimal 50 ml Dichlormethan extrahiert. Die Extrakte werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird auf einer Silicageldickschichtplatte mit einer Mischung von Essigester und Methanol (10 : 1) entwickelt. Das Produkt vom Rf-Wert 0,7 wird abgekratzt, mit Methanol gerührt und filtriert. Durch Eindampfen und Kristallisieren des Rohproduktes aus einem Gemisch von Essigester und Äther erhält man (2-Fluorphenyl)- [2-(5-hydroxymethyl-2-methyl-1-imidazolyl)-5-chlorphenyl]- methanon als weiße Prismen vom Schmelzpunkt und Mischschmelzpunkt mit einer authentischen Probe von 159-166°.

Eine Lösung von 0,5 g (0,00145 M) (2-Fluorphenyl)-[2-(5- hydroxymethyl-2-methyl-1-imidazolyl)-5-chlorphenyl]methanon in 25 ml Dichlormethan wird in einem Eisbad mit 0,15 ml (0,00155 M) Phosphortribromid behandelt. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur stehengelassen und dann auf 50 ml flüssiges Ammoniak gegossen. Nach Verdampfen des Ammoniaks wird das Reaktionsgemisch zwischen 50 ml Dichlormethan und Wasser verteilt. Die organische Phase wird abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird auf zwei Silicageldickschichtplatten aufgetragen und mit einem Gemisch Essigester/10%iges Methanol entwickelt.

Die Verbindung mit dem Rf-Wert 0,6 wird von den Platten abgekratzt, mit Methanol gerührt und filtriert. Die Lösung wird mit 0,1 g (0,000962 M) Maleinsäure behandelt und eingedampft. Das als Rückstand erhaltene Salz wird aus einem Gemisch von Isopropanol und Äther kristallisiert und liefert 8-Chlor-6- (2-fluorphenyl)-1-methyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin maleat als weiße Prismen vom Schmelzpunkt und Mischschmelzpunkt mit einer authentischen Probe von 112-115° (Schmelzpunkt des solvatisierten Produktes). Die Base wird durch Verteilen des Salzes zwischen Dichlormethan und Wasser, Einstellen des pH, Phasentrennen und Einengen der oganischen Phase freigesetzt. Durch Kristallisation des Produktes aus Äther erhält man weiße Prismen vom Schmelzpunkt und Mischschmelzpunkt mit einer authentischen Probe von 154-157°.

Beispiel 16

43 g (0,2 M) Diäthylacetamidomalonat wird zu einer Suspension von 10 g (0,2 M) Natriumhydrid (50%ige Dispersion in Mineralöl) in 500 ml trockenem Dimethylformamid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird während 30 Minuten unter Argon auf 50° erwärmt. Nach Zugabe von 53 g (0,1 M) 5-(2-Chlorphenyl)- 2-[bis(morpholino)phosphinyloxy]-7-nitro-3H-1,4-benzodiazepin wird das Reaktionsgemisch während 1 Stunde auf dem Dampfbad erwärmt. Das kalte Reaktionsgemisch wird zwischen Wasser und Methylenchlorid/Äther verteilt. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an 1 kg Silicagel chromatographiert, wobei Essigester als Eluiermittel verwendet wird. Die klaren Fraktionen werden vereinigt und eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Methylenchlorid/Äther erhält man 6-(2-Chlorphenyl)- 1-methyl-8-nitro-4H-imidazo[1,5a][1,4]-benzodiazepin- 3-carbonsäure-äthylester als hellgelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 233-234°. Eine analytische Probe wird aus Essigester umkristallisiert und zeigt den Schmelzpunkt 234- 235°.

Eine Mischung von 4,25 g (0,01 M) 6-(2-Chlorphenyl)-1- methyl-8-nitro-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure- äthylester, 100 ml Methanol, 1,12 g (0,02 M) Kaliumhydroxyd und 4 ml Wasser wird unter Stickstoff während 3 Stunden auf Rückfluß erhitzt. Der nach Eindampfen der Hauptmenge an Methanol erhaltene Rückstand wird zwischen Wasser und Äther verteilt. Die wäßrige Phase wird mit Äther gewaschen, mit Essigsäure angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden getrocknet und eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Methylenchlorid/Essigester erhält man 6-(2-Chlorphenyl)-1-methyl-8-nitro-4H-imidazo[1,5-a][1,4]- benzodiazepin-3-carbonsäure vom Schmelzpunkt 272-274° (Zers.). Eine analytische Probe wird aus Methanol/Essigester umkristallisiert und zeigt den Schmelzpunkt 274-276° (Zers.).

Eine Mischung von 1,5 g 6-(2-Chlorphenyl)-1-methyl-8- nitro-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure und 10 ml Äthylenglykol wird während 1 Stunde auf Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird zwischen Methylenchlorid und Toluol und gesättigter Natriumbicarbonatlösung verteilt. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in 10 ml 2-Propanol gelöst und mit 0,6 g Maleinsäure behandelt. Durch Zugabe von Äther zu warmen Lösung kristallisiert das Salz aus. Es wird gesammelt, mit 2-Propanol und Äther gewaschen und liefert 6-(2-Chlorphenyl)-1-methyl-8-nitro-4H-imidazo[1,5-a][1,4]- benzodiazepin-maleat als braune Kristalle, welche aus 2-Propanol für Analysenzwecke umkristallisiert werden und den Schmelzpunkt 150-152° zeigen. Die aus diesem Salz freigesetzte Base kristallisiert aus Essigester/Hexan und zeigt den Schmelzpunkt 170-173°.

Beispiel 17

6 g (0,125 M) Natriumhydriddispersion (50%ig in Mineralöl) wird zu einer Lösung von 28,1 g (0,1 M) 1,3-Dihydro-7- nitro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on in 300 ml trockenem Tetrahydrofuran gegeben. Nach 1-stündigem Rühren bei Raumtemperatur werden 30,2 g (0,12 M) Dimorpholinophosphinchlorid zugegeben, worauf man während weiteren 4 Stunden rührt. Das Produkt wird durch Zugabe von Wasser und Äther auskristallisiert. Der Niederschlag wird gesammelt und in Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wird getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Essigester kristallisiert und liefert rohes 7-Nitro-2-[bis(morpholino)phosphinyloxy]-5-phenyl-3H-1,4- benzodiazepin vom Schmelzpunkt 208-209.

Ein Teil dieses Materials wird zu einer während 30 Minuten auf 40° erwärmten Mischung von 8,6 g (0,04 M) Diäthylacetaminomalonat, 2 g (0,04 M) Natriumhydridsuspension (50%ig in Mineralöl) und 75 ml Dimethylformamid gegeben. Hierauf wird das Reaktionsgemisch während 30 Minuten auf dem Dampfbad erwärmt und dann zwischen Wasser und Äther verteilt. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an 250 g Silicagel chromatographiert, wobei Essigester als Eluiermittel verwendet wird. Die vereinigten klaren Fraktionen werden eingedampft, und der Rückstand aus Methylenchlorid/Äther kristallisiert. Man erhält 1-Methyl-8-nitro-6-phenyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin- 3-carbonsäure-äthylester als weißliche Kristalle vom Schmelzpunkt 240-241°. Eine analytische Probe wird aus Essigester umkristallisiert.

Eine Mischung von 1,95 g (5 mMol) 1-Methyl-8-nitro-6- phenyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-carbonsäureäthylester, 50 ml Methanol, 0,56 g (0,01 M) Kaliumhydroxyd und 2 ml Wasser wird unter Stickstoff während 3 Stunden auf Rückfluß erhitzt. Nach teilweiser Entfernung des Lösungsmittels wird der Rückstand mit 2 ml Eisessig angesäuert und zwischen Methylenchlorid, enthaltend 10% Äthanol und Wasser verteilt. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Essigester/Methanol erhält man 1-Methyl-8-nitro-6-phenyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin- 3-carbonsäure als strohfarbene Kristalle, welche für Analysenzwecke aus demselben Lösungsmittel umkristallisiert werden und den Schmelzpunkt 240-243° (Zers.) zeigen.

Eine Suspension von 1,2 g 1-Methyl-8-nitro-6-phenyl-4H- imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure in 15 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid wird während 3 Minuten auf Rückfluß erhitzt. Die gekühlte Lösung wird zwischen Methylenchlorid/ Äther und wäßriger Natriumbicarbonatlösung verteilt. Die organische Phase wird mit Bicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an 30 g Silicagel chromatographiert, wobei eine 3%ige Lösung von Äthanol in Methylenchlorid als Eluiermittel verwendet wird. Durch Kristallisation der klaren Fraktionen aus Äther/Methylenchlorid/ Essigester erhält man 1-Methyl-8-nitro-6-phenyl-4H-imidazo [1,5-a][1,4]benzodiazepin vom Schmelzpunkt 168-170°. Dieses Produkt wird in das Maleatsalz übergeführt, welches nach Kristallisation aus Essigester mit 0,5 M Lösungsmittel den Schmelzpunkt 125-128° (Zers.) zeigt.

Beispiel 18

Man stellt eine parenterale Gebrauchsform entsprechend der nachfolgenden Zusammensetzungen her:

Pro ml

8-Chlor-1-methyl-6-(2-fluorphenyl)- 4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin- maleat1,0 mg Benzylalkohol0,15 ml Weinsäurepuffer enthaltend Natriumhydroxyd
Wasser für Injektionszwecke q. s. ad1 ml

In einem Glasbehälter oder einem mit Glas beschichteten Behälter werden 8 l Wasser für Injektionszwecke auf 90° erwärmt. Nach Kühlen auf 50-60° werden 1,5 l Benzylalkohol unter Rühren zugegeben. Die Lösung wird dann auf Raumtemperatur gebracht. Unter Stickstoffatmosphäre und Rühren werden 10 g 8-Chlor-1-methyl-6-(2-fluorphenyl)-4H- imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-maleat zugegeben. Das pH wird mit einer Kombination von Weinsäurepuffer und Natriumhydroxydlösung auf 3,0 ± 1,0, vorzugsweise 3,0 ± 0,5, eingestellt. Man bringt die Lösung auf das Endvolumen von 10 l mit Wasser für Injektionszwecke. Die Lösung wird durch einen Kerzenfilter filtriert und in geeignete Ampullen abgefüllt, welche mit Stickstoff begasten verschlossen werden.

Beispiel 19

In der nachfolgenden Weise werden Tabletten folgender Zusammensetzung hergestellt:

Pro Tablette

8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-1-methyl- 4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin- maleat 10,0 mg Lactose113,5 mg Maisstärke 70,5 mg Vorgelatinisierte Maisstärke 8,0 mg Calciumstearat 3,0 mg Gesamtgewicht205,0 mg

8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-1-methyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]- benzodiazepin-maleat wird in einem geeigneten Mischer mit der Lactose, der Maisstärke und vorgelatinisierten Maisstärke vermischt. Die Mischung wird durch eine Zerkleinerungsmaschine geleitet. Das Gemisch wird in den Mischer zurückgebracht und mit Wasser zu einer dicken Paste angefeuchtet. Die nasse Masse wird in die Zerkleinerungsmaschine zurückgeleitet und bei 45° getrocknet. Das trockene Granulat wird in den Mixer zurückgebracht, mit dem Calciumstearat versetzt und gut durchmischt. Das Granulat wird zu Tabletten von 200 mg gepresst.

Beispiel 20

Pro Tablette 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-1-methyl- 4H-imidazo[1,5-a][1,4]-benzodiazepin- maleat 25,00 mg Lactose 64,50 mg Maisstärke 10,00 mg Magnesiumstearat 0,50 mg Gesamtgewicht100,00 mg

Das 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-1-methyl-4H-imidazo[1,5-a] [1,4]-benzodiazepin-maleat wird in einem geeigneten Mischer mit der Lactose, der Maisstärke und dem Magnesiumstearat gemischt. Das Gemisch wird durch eine Zerkleinerungsmaschine geleitet. Das gemischte Pulver wird auf einer Tablettenpreßmaschine zu Klumpen verpreßt. Die Klumpen werden auf ein geeignetes Maß zerkleinert und gut durchmischt. Hierauf preßt man Tabletten von einem Gewicht von 100 mg.

Beispiel 21

Man stellt Kapseln folgender Zusammensetzung her:

Pro Kapsel 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-1-methyl- 4H-imidazo[1,5-a][1,4]-benzodiazepin- maleat 25 mg Lactose158 mg Maisstärke 37 mg Talk 5 mg Gesamtgewicht225 mg

Das 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-1-methyl-4H-imidazo[1,5-a] [1,4]-benzodiazepin-maleat wird in einer geeigneten Mischvorrichtung mit der Lactose und der Maisstärke gemischt. Die Mischung wird sodann durch eine Zerkleinerungsmaschine geleitet. Das gemischte Pulver wird in die Mischvorrichtung zurückgebracht, mit dem Talk versetzt und abermals gut durchmischt. Die erhaltene Mischung wird auf einer Kapselfüllmaschine in Hartgelatinekapseln abgefüllt.

Beispiel 22

Man stellt Kapseln folgender Zusammensetzung her:

Pro Kapsel 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-1-methyl- 4H-imidazo[1,5-a][1,4]-benzodiazepin- maleat 50 mg Lactose125 mg Maisstärke 30 mg Talk 5 mg Gesamtgewicht210 mg

Das 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-1-methyl-4H-imidazo[1,5-a] [1,4]-benzodiazepin-maleat wird in einer geeigneten Mischvorrichtung mit der Lactose und der Maisstärke vermischt. Die Mischung wird sodann durch eine Zerkleinerungsmaschine geleitet. Das gemischte Pulver wird in die Mischvorrichtung zurückgebracht, mit dem Talk versetzt und abermals gut durchmischt. Die erhaltene Mischung wird auf einer Kapselfüllmaschine in Hartgelatinekapseln abgefüllt.

Beispiel 23

Man stellt Kapseln folgender Zusammensetzung her:

Pro Kapsel 8-Chlor-1,4-dimethyl-6-(2-fluorphenyl)- 4H-imidazo[1,5-a][1,4]-benzodiazepin- maleat 50 mg Lactose125 mg Maisstärke 30 mg Talk 5 mg Gesamtgewicht210 mg

Das 8-Chlor-1,4-dimethyl-6-(2-fluorphenyl)-4H-imidazo [1,5-a][1,4]-benzodiazepin-maleat wird in einer geeigneten Mischvorrichtung mit der Lactose und der Maisstärke vermischt. Die Mischung wird sodann durch eine Zerkleinerungsmaschine geleitet. Das gemischte Pulver wird in die Mischvorrichtung zurückgebracht, mit dem Talk versetzt und abermals gut durchmischt. Die erhaltene Mischung wird auf einer Kapselfüllmaschine in Hartgelatinekapseln abgefüllt.

Beispiel 24

Man stellt Kapseln folgender Zusammensetzung her:

Pro Kapsel 8-Chlor-1,4-dimethyl-6-(2-fluorphenyl)- 4H-imidazo[1,5-a][1,4]-benzodiazepin- maleat 25 mg Lactose158 mg Maisstärke 37 mg Talk 5 mg Gesamtgewicht225 mg

Beispiel 25

In der folgenden Weise werden Tabletten folgender Zusammensetzung hergestellt:

Pro Tablette 8-Chlor-1,4-dimethyl-6-(2-fluorphenyl)- 4H-imidazo[1,5-a][1,4]-benzodiazepin- maleat 25,00 mg Lactose 64,50 mg Maisstärke 10,00 mg Magnesiumstearat 0,50 mg Gesamtgewicht100,00 mg

Das 8-Chlor-1,4-dimethyl-6-(2-fluorphenyl)-4H-imidazo [1,5-a][1,4]-benzodiazepin-maleat wird mit der Lactose, der Maisstärke und dem Magnesiumstearat in einer geeigneten Mischmaschine gemischt. Das Gemisch wird durch eine Zerkleinerungsmaschine geleitet. Das gemischte Pulver wird auf einer Tablettiermaschine zu Klumpen verpreßt. Die Klumpen werden auf ein geeignetes Maß zerkleinert und gut durchmischt. Man preßt Tabletten vom Gewicht 100 mg.

Beispiel 26

In der folgenden Weise werden Tabletten folgender Zusammensetzung hergestellt:

Pro Tablette 8-Chlor-1,4-dimethyl-6-(2-fluorphenyl)- 4H-imidazo[1,5-a][1,4]-benzodiazepin- maleat 10,0 mg Lactose113,5 mg Maisstärke 70,5 mg Vorgelatinisierte Maisstärke 8,0 mg Calciumstearat 3,0 mg Gesamtgewicht205,0 mg

Das 8-Chlor-1,4-dimethyl-6-(2-fluorphenyl)-4H-imidazo [1,5-a][1,4]-benzodiazepin-maleat wird in einer geeigneten Mischvorrichtung mit der Lactose, der Maisstärke und der vorgelatinisierten Maisstärke vermischt. Das Gemisch wird durch eine Zerkleinerungsmaschine geleitet. Das Gemisch wird in den Mischer zurückgebracht und mit Wasser zu einer dicken Paste angefeuchtet. Die feuchte Masse wird durch eine Zerkleinerungsmaschine geleitet, und das feuchte Granulat wird bei 45° getrocknet. Das trockene Granulat wird in den Mischer zurückgebracht, mit dem Calciumstearat versetzt und gut durchmischt. Das Granulat wird zu Tabletten des Gesamtgewichtes von 200 mg gepreßt.

Beispiel 27

Man stellt eine parenterale Gebrauchsform entsprechend der vorliegenden Zusammensetzung her:

Pro ml 8-Chlor-1,4-dimethyl-6-(2-fluorphenyl)- 4H-imidazo[1,5-a][1,4]-benzodiazepin- maleat1,0 ml Benzylalkohol0,15 ml Weinsäurepuffer enthaltend Natriumhydroxyd Wasser für Injektionszwecke q. s. ad1 ml

In einem Glasbehälter oder einem mit Glas beschichteten Behälter werden 8 l Wasser für Injektionszwecke auf 90° erwärmt. Nach Kühlen auf 50-60° werden 1,5 l Benzylalkohol unter Rühren zugegeben. Die Lösung wird dann auf Raumtemperatur gebracht. Unter Stickstoffatmosphäre und Rühren werden 10 g 8-Chlor-1,4-dimethyl-6-(2-fluorphenyl)-4H- imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-maleat zugegeben. Das pH wird mit einer Kombination von Weinsäurepuffer und Natriumhydroxydlösung auf 3,0 ± 1,0, vorzugsweise 3,0 ± 0,5, eingestellt. Man bringt die Lösung auf das Endvolumen von 10 l mit Wasser für Injektionszwecke. Die Lösung wird durch einen Kerzenfilter filtriert und in geeignete Ampullen abgefüllt, welche mit Stickstoff begast verschlossen werden.

Versuchsbericht I

VerbindungLöslichkeit
in Wasser bei RT

8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-1-methyl- 4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin- dihydrochlorid0,5 g/ml 8-Chlor-1-methyl-6-phenyl-4H-imidazo- [1,5-a][1,4]benzodiazepin-dihydrochlorid1,0 g/ml 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-1-methyl- 4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin- maleat0,01 g/ml 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-1-methyl- 4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin- maleat0,04 g/ml 8-Chlor-1,4-dimethyl-6-(2-fluorphenyl)- 4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin- maleat0,02 g/ml

Diazepam0,00005 g/ml

Claims

1. Imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepinderivate der allgemeinen Formel in der R¹, R² und R³ je Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl, R⁴ Wasserstoff, Halogen oder Nitro und Y Wasserstoff oder Halogen bedeuten, sowie deren pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze.

2. 8-Chlor-1-methyl-6-(2-fluorphenyl)-4H-imidazo- [1,5-a][1,4]benzodiazepin.

3. 8-Chlor-1-methyl-6-(2-chlorphenyl)-4H-imidazo- [1,5-a][1,4]benzodiazepin.

4. Arzneimittel enthaltend ein Imidazo[1,5-a][1,4]- benzodiazepinderivat gemäß einem der Ansprüche 1-3.

5. Verfahren zur Herstellung von Imidazo[1,5-a][1,4]- benzodiazepinderivaten gemäß einem der Ansprüche 1-3 und ihren pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise

cyclisiert, oder

zu einer entsprechenden Verbindung der Formel I dehydriert, oder

zu einer entsprechenden Verbindung der Formel I oxidiert, oder

decarboxyliert, oder