NO147109B

NO147109B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive diazepin-derivater

Info

Publication number: NO147109B
Application number: NO753069A
Authority: NO
Inventors: Rodney Ian Fryer; Armin Walser
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1974-09-11
Filing date: 1975-09-08
Publication date: 1982-10-25
Also published as: DD121640A5; ES440850A1; GB1527131A; NO802718L; LU73356A1; FI63234C; NO147914C; CH628053A5; CH619953A5; SU814278A3; SE449098B; FI801764A7; FR2303016A1; SE7902668L; MX160600A; DE2540522A1; NO147109C; FI63234B; NL7510620A; AU8470475A

Description

Nærværende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte ved fremstillingen av farmakologisk aktive imidazo[1,5-a]-[1,4]diazepin-forbindelser med følgende formel

r , R, og R^ er valgt fra gruppen bestående av hydrogen og lavere alkyl, R^ er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, halogen, lavere-alkyl, lavere-alkylamino, lavere-alkanoylamino, amino, hydroksy-lavere-alkyl og lavere-alkanoyl eller gruppen c^'0 I hvori R^q .betyr hydrogen eller Cj- Cg-alkyl, 0 ~^^0 I

R6 er valgt fra gruppen bestående av fenyl og halogenfenyl, og

og de farmasøytisk aksepterbare salter derav.

I foreliggende beskrivelse betyr uttrykket "lavere-alkyl" hydrokarbonrester med både rette og forgrenete kjeder (C1-C7), fortrinnsvis C-^-C^ hydrokarbonrest,er slik som metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl og lignende.

Uttrykket "lavere-alkanoyl" betyr her en acyldel av en C^-C7, fortrinnsvis en C-^-C^, alkansyre, f.eks. acetyl, pro-

pionyl, butyryl og lignende.

Uttrykket "halogen" anvendes for å omfatte alle fire for-mer derav, dvs. klor, brom, fluor og jod.

I tilfellet at R-, er lavere-alkyl vil optisk isomeri opp-tre og fremstilling av slike optiske antipoder og racema-ter ligger innen rammen av nærværende oppfinnelse.

Foretrukne forbindelser er de hvor R, er metyl, R^ er hy-

drogen ;

er hvor R^ fortrinnsvis be-finner seg i 8-stillingen i imidazobenzodiazepinmolekylet og er hydrogen eller halgoen, fortrinnsvis klor; hvor Rg er fluorfenyl, fortrinnsvis med fluoret i 2-stilling på fenylresten, f.eks. forbindelser av formelen hvor R^ ' og R2 er som definert i formel IB' nedenfor. Det er således klart fra det ovenstående at en spesielt foretrukket type som omfatttes av innledningen i foreliggende oppfinnelse inneholder en forbindelse av formelen hvor R-^<1> er metyl, R^ er hydrogen eller halogen, helst klor, og i en mest foretrukket form anbragt i den sammensmeltede benzoandelen av imidazobenzodia-zepinet i 8-stilling i denne, R^q er fluorfenyl, fortrinnsvis med fluor i 2-stillingen på fenylresten, R2 er valgt fra gruppen bestående av hydrogen og lavere-alkyl. En annen foretrukken klasse av forbindelser som faller innen omfanget av formel I er de hvor R^', R2, R^, Rg og A er som i formel IB' ovenfor og R^ er lavere-alkyl, fortrinnsvis metyl, f.eks. forbindelser av formelen

Forbindelser av formel IC og deres farmasøytisk aksepterbare salter oppviser optisk isomeri. En slik forbindelse er blitt oppløst i sine optiske enantiomerer ved en fremgangsmåte lignende den generelt fremlagt i "Advanced Organic Chemistry", L. Fieser og M. Fieser, 1961, s. 85-88, Reinholt Publishing Co. Både de optiske isomerer og den racemiske form av forbindelsen IC oppviser farmakologisk virk-ning. F.eks. i tilfelle av vinsyresaltet av forbindelser av formel IC er (+)isomeren betydelig mere aktiv enn (-)isomeren. Den mindre aktive (-)isomer kan, hvis ønsket, omdannes til den aktive racemiske form derav slik som ved behandling med en ikke-vandig base, f.eks. natriumtertiært butoksyd i nærvær av et organisk oppløsningsmiddel, hvori isomeren er løselig.

Uttrykket "farmasøytisk aksepterbare salter" brukes for å omfatte salter med både uorganiske og organiske farmasøy-tisk aksepterbare syrer, slik som saltsyre, bromhydrogen-syre, salpetersyre, svovelsyre, fosforsyre, sitronsyre, maursyre, maleinsyre, eddiksyre, ravsyre, vinsyre, metan-sulfonsyre, paratoluensulfonsyre og lignende. Slike salter kan uten videre fremstilles av fagfolk i betraktning av teknikkens stillling og naturen for forbindelser som skal overføres til saltform.

De mest foretrukne farmasøytisk aksepterbare syreaddisjonssalter av forbindelsene av formlene IC resp, ID er: 8-klor-6-(2-fluorfenyl)-l-metyl-4H-imidazo[1,5-a]-[1,4]-benzodiazepinmaleat;

8-klor-l-, 4-dimetyl-6- (2-f luorfenyl) -4H-imidazo [1,5-a] [1,4 (benzodiazepinmaleat.

Imidazo[1,5-a][1,4]diazepinforbindelsene av formel I og de farmasøytisk aksepterbare syreaddisjonssalter av disse forbindelser kan fremstilles ved de forskjellige utførel-sesformer angitt i krav 1 nedenfor.

Omdannelse av forbindelser av formel I, hvor R^ er amino, til forbindelser, hvor R. er klor eller brom kan hensiktsmessig utføres ved f.eks. Sandmeyer-reaksjonen, hvor aminogruppen erstattes av en klor- eller brom-gruppe. Behandlingen av en forbindelse av formel I, hvor C^}^ er aminofenyl, med overskytende natriumnitrit i nærvær av en kobbersulfat/natriumsulfitt-blanding og under anvendelse av fortynnet svovelsyre som oppløsningsmiddel, kan resulte-re i et mellomprodukt av formelen

hvor R'^ er klor eller brom,

R-^er^C-j^-C^ alkyl og R£ er O-halogenfenyl

som derpå kan omdannes til en analog forbindelse av formel I. Denne fremgangsmåte kan utføres i en to-trinns sekvens uten isolering av mellomproduktet dannet ved behandling av den forannevnte forbindelse av formel XXIII<1> med fosfortribromid i et inert organisk oppløsningsmiddel , f.eks. diklormetan ved ca. -10° til 25°C (skjønt temperaturen ikke er kritisk, og derpå etterfølgende behandling in situ med ammoniakk, fortrinnsvis flytende ammoniakk som får oppvarme • seg til romtemperatur.

Det er selvfølgelig for.en fagmann på området at visse andre substituenter også kan angripes under de forannevnte reaksjoner, men slike sårbare grupper kan blokkeres av en egnet beskyttende gruppe eller modifisert før den forannevnte reaksjonsekvens utføres. Slike metoder for å modifi-sere eller beskytte grupper utsatt for angrep er velkjente på området.

I forbindelser hvor ketalgruppen f.eks.

er tilstede som en substituent i 8-stilling i et imidazobenzodiazepin, kan en slik ketalgruppe omdannes til et ke-

ton i 8-stilling ved å utsette ketalgruppen for en mild sur hydrolyse. 8-ketonet kan derpå omdannes til en sekundær eller tertiær alkohol i 8-stilling som er racemisk av na-tur. Reaks" jonsbetingelsene for de forannevnte to trinn gjenfinnes :i US-patent nr. 3.846.410.

Ved et av de fremgangsmåteaspekter som fremgår av kravene kan forbindelsene av formel I foran fremstilles ved nitrosering av en forbindelse av formelen

(^zlT' , R-. og R, er som definert i formel I for å gi en forbindelse av formelen

hvor A, R-. og ( Z |l Sr S°m ^eskrevet ovenfor.

En slik nitrosering kan utføres med "in situ dannet" salpe-tersyrling. Reaksjonskomponentene som kan anvendes omfatter (1) alkalimetallnitritter, f.eks. natriumnitrit, i nærvær av organiske eller uorganiske syrer, f.eks. iseddiksyre, og vandige eller ikke-vandige oppløsningsmidler: (2) alkylnitritter, f.ek.s metylnitrit, i nærvær av et inert oppløsningsmiddel, slik som en alkohol, klorert hydrokarbon eller f.eks. dimetylformamid, og (3) en gassaktig oppløs-ning av nitrosylklorid i et inert oppløsningsmiddel og i nærvær av en syreakseptor slik som pyridin. En slik nitrosering skal finne sted ved omtrent eller under romtemperatur, f.eks. innen området -20°C til 25°C.

CH,

■f 3 Nitrosoalkylaminet i 2-stilling, f.eks. -N-—NO, represen-terer en avgående gruppe. Ekvivalente avgående grupper som

kan anvendes som 2-stillings-substituenter omfatter grupper slik som alkoksyd, f.eks. -OCH3,alkyltio, f.eks. -SCH^, habgen, f.eks. klor; cyano, dvs. -CN og fosfat, f.eks.

Reaksjoner som danner alkoksyd- og - ; alkyltio-substituentene i 2-stilling er velkjente på området, se f.eks. G.A. Ar her og L.H. Sternbach, "Journal of Organic Chemistry", 29_ 231 (1964) og US-patent nr. 3.681.341. Forbindelser av formel III kan derpå kondenseres med et nitroalkan for å danne et nytt mellomprodukt av formelen hvor A, 1*2» R, °g ;er som beskrevet ovenfor. ;Kondensasjonsreaksjonen utføres med et nitroalkan, (R2-CH2-NO2), dvs. nitrometan, nitroetan, etc., i nærvær av en base som er tilstrekkelig sterk til å generere nitroalkananionet. Egnede baser omfatter alkalimetall- og jord-alkalimetallalkoksydene, f.eks. kaliumtertiært butoksyd, amider, f.eks. litiumamid, eller hydrider, f.eks. natriumhydrid. Reaksjonen utføres fortrinnsvis i et inert oppløs-ningsmiddel, slik som dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, eller en eter, f.eks. THF, ved temperaturer under eller over romtemperatur, dvs. innen området -50°C til 150°C, fortrinnsvis ved ca. romtemperatur. ;Forbindelser av formel IV kan derpå hydrogeneres katalytisk, f.eks. med Raney-nikkel i nærvær av hydrogen eller av andre reduksjonsmidler slik som litiumaluminiumhydrid (med den begrensning at A ikke er N-oksyd) for å gi en forbindelse av formelen hvor R2, R3, Rg, ;og Rg er som definert ;Oppløsningsmidler egnet for hydrogenering med Raney-nikkel omfatter alkoholer, f.eks. etanol, etere, f.eks. THF, dietyleter, etc, hydfokarbonoppløsningsmidler, f.eks. toluen og dimetylformamid. Reaksjonstemperaturen kan være over eller under romtemperatur (dvs. -50°C til 150°C), og reaksjonen kan utføres med eller uten trykk, dvs. trykk på én atmosfære eller høyere. ;Oppløsningsmidler egnet for hydrogenering som anvender et reduksjonsmiddel slik som litiumaluminiumhydrid omfatter etere, f.eks. THF, dioksan, dietyleter og blandinger av etere og hydrokarbonoppløsningsmidler, f.eks. THF og benzen. Reaksjonen kan utføres fra under romtemperatur til tilbake-løstemperaturen, dvs. fortrinnvis innen området -50° til 60°C. ;Forbindelsene av formel V kan derpå acyleres med et acyleringsmiddel, slik som et syrehalogenid eller syreanhydrid, dvs. en gruppe av formelen (R^CO^O, hvor R-^ er som definert i formel I, f.eks. eddiksyreanhydrid og acetylklorid for å gi en forbindelse av formelen hvor A, R^, R2, R^ og ;for, og ;;er som beskrevet oven- ;Y er hydrogen eller -COR^. ;Ved acylering av forbindelsene av formel V til forbindelser av formel VI kan en blanding være tilstede bestående av det fremherskende monoacylerte produkt, dvs. hvor NH2 gruppen i formel V (2-stilling) omdannes til NHCOR-^, og det diacy-lerte produkt, hvor både NH2 i formel V (2-stilling) og nitrogen i 1-stilling acyleres. Utbyttet av diacylert pro-o.^. kan økes ved å utsette forbindelsene av formel V for mere i__irøse betingelser, dvs. overskudd av acyleringsmiddel og øac<u> reaksjonstid. ;Acyleringen utføres fortrinnsvis i nærvær av et vandig eller ikke-vandig opplørni "ddel, f.eks. vann, metyle'<1>'lo-rid, benzen, kloroform, c> ... fortrinnvis med en syr akseptor slik som en organisk exi*-.. uorganisk base slik som trietylamin, pyridin eller et alkalirietallkarbonat.

Forbindelsene av formel VI kan derpå sykliseres til nye for-

bindelser av formelen

hvor A. R^, R2, R^ og

ovenfor.

er som beskrevet

Cykliseringsreaksjonen finner sted med et dehydratiserings-middel slik som fosforpentoksyd, polyfosforsyre eller andre egnede syrekatalysatorer, dvs. organiske eller uorganiske syrer^ f.eks. konsentrert H-jSO^j. Et oppløsningsmiddel er ikke nødvendig, men et oppløsningsmiddel.slik som et aroma-tisk hydrokarbonoppløsningsmiddel, f.eks. toluen, xylen, kan anvendes. Reaksjonen utføres ved et temperaturområde på fra ca. 100°C til 200°C.

Forbindelsene av formel V kan også omsettes med et acyleringsmiddel slik som en ortoester, f.eks. trietylortoacetat, et ortoamid, f.eks. dimetylacetalet av N,N-dimetylformamid, eller en forbindelse av formelen

eventuelt i nærvær av en sur katalysator, f.eks. en organisk eller uorganisk syre, f.eks. p-toluensulfonsyre, fos-fosforsyre, etc, og ved romtemperatur eller over, dvs. 25°C til 150°C, i hvilket tilfelle cykliseringen til forbindelse VII inntreffer spontant. Andre anvendelige acyle-ringsmidler omfatter estere, f.eks. metylacetat, aminer, f. eks. acetamidin, nitriller, f.eks. acetonitril og ester-imidater, f.eks. en forbindelse av formelen

Forbindelsene åv formel VII kan derpå dehydrogeneres for å gi forbindelser av formel I foran.

Foretrukne reaksjonskomponenter for dehydrogeneringen omfatter mangandioksyd og palladium på karbon selv om kalium<p>er-manganat også kan anvendes. Oppløsningsmidler som kan anvendes omfatter klorerte hydrokarbonoppløsningsmidler, aro-matiske hydrokarboner, dimetylformamid, etc. Dehydrogeneringen utføres ved romtemperatur eller over, dvs. innen området ca. 25°C til 200°C.

Den forannevnte fremgangsmåte kan finne sted, hvis ønsket, fra mellomproduktforbindelsene IV eller V til forbindelser av formel I uten at det er nødvendig å isolere noen dannede mellomproduktforbindelser før man fortsetter til det neste fremgangsmåtetrinn.

Det skal bemerkes ved acylering av forbindelsene av formel V til forbindelsene av formel VI, når R« er amino, at amino'et også kan acyleres til acylamino. Acylamino'en kan gjenomdannes til amino ved å utsette forbindelsene av formel VII eller formel I for en mild hydrolyse.

Det er blitt funnet at forbindelser av formlene IV, V, VI og VII kan oppvise både optisk og geometrisk isomeri.

Omsetningen av en forbindelse av formelen V med eddiksyre og sink eller hydrogen i nærvær av en katalysator, slik som platina i fortynnet eddiksyreoppløsning, gir en for-

som beskrevet ovenfor.

Avhengig av den forannevnte reduksjonsmetode som velges kan formel V<1>, når R2 er hydrogen, isoleres som en racemisk blanding av en av de to mulige diastereomerer.

En forbindelse av formelen V kan omdannes til dets dihy-droimidazoderivat av formelen

hvor I ovenfor

A, R-^, R2 og R^ er som angitt med opprettholdelse av stereokemi, ved anvendelse av den direkte reaksjon angitt foran, dvs. omsetningen av forbindelser av formel V med et acyleringsmiddel, slik som en ortoester, f.eks. trietylortoacetat og opprettholdelse av reaksjonsparametrene angitt foran for en slik omsetning.

Forbindelser av formel VII' kan også fremstilles ved reduk-sjon av en forbindelse av formel VII ved bruk av reduksjonsmidler slik som nevnt foran, f.eks. eddiksyre og sink eller H2/platina-katalysator i fortynnet eddiksyre, med den spesielt fremstilte stereoisomer avhengig av det valgte reduksjonsmiddel.

Forbindelser av formelen VII' kan, hvis ønsket, oksyderes direkte til forbindelser av formel I under anvendelse av et oksydasjonsmiddel slik som mangandioksyd i toluen- eller benzenoppløsning. Reaksjonsbetingelser som anvendes og forskjellige alternative anvendelige oksyasjonsmidler kan finnes i US-patent nr. 3.322.753.

En annen fremgangsmåte for å fremstille de nye•mellompro-dukter av formel V består av reduksjonen av forbindelser av formelen

hvor A, R^,

og Rg er som beskrevet forut.

Reduksjonen omfatter omsetningen av forbindelsene av formel X med et kjent reduksjonsmiddel, slik som Raney-nikkel, i nærvær av hydrogen eller andre reduksjonsmidler slik som litiumaluminiumhydrid. Oppløsningsmidler egnet for hydrogenering med Raney-nikkel omfatter alkoholer, f.eks. etanol, etere, f.eks. THF, hydrokarbonoppløsningsmidler, f.eks. toluen, og dimetylformamid. Reaksjonstemperaturen kan være over eller under romtemperatur (dvs. -50°C til 150°C) og reaksjonen kan utføres med eller uten trykk, dvs. trykk på

én atmosfære eller høyere.

Oppløsningsmidler egnet for hydrogenering som anvender et reduksjonsmiddel slik som litiumaluminiumhydrid omfatter etere, slik som dioksan, dietyleter og THF. Reaksjonen kan utføres fra under romtemperatur til tilbakeløpstemperatur, fortrinnsvis innen området -50°C til 60°C.

En variasjon av forannevnte fremgangsmåte omfatter en mild syrehydrolyse av forbindelsene av formel X for å gi forbindelser av formelen

hvor A, R^ og

er som beskrevet forut.

Den milde syrehydrolyse utføres hensiktsmessig av en fortynnet mineralsyre, f.eks. vandig H2SO4 i vandig alkohol. Reaksjonstemperaturen kan være innen området fra romtemperatur, dvs. ca. 2 5°C til over romtemperatur, dvs. ca. 60°C. Forbindelsene av formel XI kan derpå reduseres til de nye mellomprodukter av formel V.

En annen fremgangsmåte er anvendelig ved fremstilling av nye mellomprodukter av formlene IV og V.

Forbindelser av formel IV foran kan fremstilles ved den suk' sessive omsetning av forbindelsene av formelen

hvor A,

og R3 er som ovenfor, bortsett fra

at R^ ikke er amino, lavere-alkylammo eller lavere-alkanoylamino,

med dimorfolinofosfinsyreklorid for å fremstille forbin-

delser av formelen

hvor A, (^jl og R3 er som beskrevet ovenfor, hvilke iminofosfater derpå erstattes av anionet av et nitroalkan for å gi de nye mellomprodukter IV.

Erstatningsreaksjonen utføres med et nitroalkan, dvs. nitrometan, nitroetan, etc, i nærvær av en base som er tilstrekkelig sterk til å generere nitroalkananionet. Egnede baser omfatter alkalimeta11- eller jordalkalimetallalkok-sydene, -hydridene, -amidene eller -hydroksydene. Reaksjonen utføres fortrinnsvis i et inert oppløsningsmiddel, slik som dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, eller en eter, ved temperaturer under eller over romtemperatur, dvs. innen området -50°C til 150°C.

En annen fremgangsmåte for å fremstille mellomprodukter av formel IV, hvor R2 er hydrogen, og A er et N-oksyd, består av ringekspandering av forbindelser av formlene

beskrevet ovenfor, bortsett fra at R^ ikke er amino .

Ringekspanderingen omfatter omsetningen av forbindelsene av formlene VIII eller IX med nitrometan i nærvær av en ba-se tilstrekkelig sterk til å generere nitrometananionet. Egnede baser omfatter alkalimetall- og jordalkalimetallalk-oksyder, f.eks. kaliumtertiært butoksyd, amider, f.eks. litiumamid eller hydrider, f.eks. natriumhydrid. Omsetningen kan fortrinnsvis utføres i et inert oppløsningsmiddel, slik som vannfri eter, f.eks. THF, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, etc. og ved en temperatur innen området ca.

-20°C til 25°C.

Forbindelser av formlene I og IC og deres farmasøytisk aksepterbare . syreaddis jonssalter er anvendelige som muskel-avslappende midler, sedativa og antikonvulsiva og mange er særlig anvendelige når brukt i intravenøse og intramusku-lære preparater på grunn av de sure addisjonssalters opplø-selighet i vandig oppløslning. Ifølge nærværende oppfinnelse kan de nye forbindelser av formel I og deres syreaddisjonssalter innarbeides i farmasøytiske doseringsformule-ringer som inneholder fra ca. 0,1 til ca. 40 mg, mest foretrukket 1-40 mg, og doseringen reguleres alt etter type og individuelle behov. De nye forbindelser av formlene I og IC og deres farmasøytisk aksepterbare salter kan administre-res internt, f.eks. parenteralt eller enteralt, i vanlige farmasøytiske doseringsformer. F.eks. kan de innarbeides i vanlige flytende eller faste bærere, slik som vann , ge-latin, stivelse, magnesiumstearat, talkum, vegetabilske oljer og lignende for å gi tabletter, eliksirer, kapsler, oppløsninger, emulsjoner og lignende alt etter aksepterbar farmasøytisk praksis.

Søkeren har i ovenfor angitte beskrivelse sitert innholdet av forskjellige artikler og US-patenter. Slike sitater har til hensikt å innarbeide innholdet av disse henvisninger for fullstendighetens skyld.

De følgende eksempler er illustrerende, men ikke begren-sende for nærværende oppfinnelse. Alle temperaturer er angitt i Celsius-grader.

EKSEMPEL 1

En opplosning av 200 g (0,695 m) 7-klor-l,3-dihydro-5-(2-fluorfenyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on i 2 1 tetrahydrofuran og 250 ml benzen ble mettet med metylamin under kjoling i et isbad. En opplosning av 190 g (1 m) titantetraklorid i 250 ml benzen ble tilsatt gjennom en dråpetrakt i lopet av 15 minutter. Etter tilsetning ble blandingen rort og tilbakelopsbehandlet i 3 timer. Vann (600 ml) ble langsomt tilsatt til den kjblte reaksjonsblanding. Det uorganiske materiale ble adskilt ved filtrering og ble vasket grundig med tetrahydrofuran. Vann-skiktet ble adskilt og den organiske fase ble torket over natriumsulfat og fordampet. Den krystallinske rest av 7-klor-5-(2-fluorfenyl)-2-metylamino-3H-1,4-benzodiazepin ble oppsamlet, s.p. 204-206°C. Den analytiske prove ble omkrystallisert fra metylenklorid/etanol, s.p. 204-206°C.

Natriumnitritt, 8,63 g (0,125 m) ble tilsatt i tre porsjoner

i lopet av en 15 minutters periode til en opplosning av 30,15

g (0,1 m) 7-klor-5-(2-fluorfenyl)-2-metylamino-3H-1,4-benzodiazepin i 150 ml iseddiksyre. Etter omroring i 1 time ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen fortynnet med vann og ekstrahert med metylenklorid. Ekstraktene ble vasket med mettet natriumbikarbonatopplosning, torket over natriumsulfat og inndampet, til slutt azeotropt med toluen og ga 29 g rått 7-klor-5-(2-fluorfenyl)- 2-(N-nitrosometylamino)-3H-1,4-benzodiazepin som en gul olje.

Dette materiale ble opplost i 100 ml dimetylformamid og tilsatt til en blanding av 200 ml dimetylformamid, 50 ml nitrometan og 11,1 g (0,1 m) ka 1 ium t-butoksyd som var blitt rort om under nitrogen i 15 minutter.

Etter 1 times roring ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen surgjort ved tilsetning av iseddik, fortynnet med vann og ekstrahert med metylenklorid. Ekstraktene ble vasket med vann, torket over natriumsulfat og fordampet.

Krystallisasjon av resten fra eter ga 7-klor-l, 3-dihydro-5- (2-fluorfenyl)-2-nitrometylen-2H-1,4-benzodiazepin, s.p. 170-17 2°C. Den analytiske prove ble omkrystallisert fra metylenklorid/etanol, s.p. 174-176°C.

En opplosning av 16,5 g (0,05 m) 7-klor-l, 3-dihydro-5- ( 2r-fluorfenyl)-2-nitrometylen-2H-1,4-benzodiazepin i 500 ml tetra-. hydrofuran og 250 ml metanol ble hydrogenert med 5 teskjeer Raney-nikkel i 2 1/2 time ved atmosfærestrykk. Fjerning av kata-: lysator og inndampning ga rått 2-aminometyl-7-klor-2,3-dihydro-5-(2-fluorfenyl)-1H-1,4-benzodiazepin.

Propionsyreanhydrid (2 0 ml) ble tilsatt til en opplosning av

12 g av det ovennevnte materiale i 300 ml metylenklorid. Oppløs-ningen ble dekket med 300 ml 10%'s vandig natriumkarbonat og 2-fase-blandingen ble rort ved romtemperatur i 30 minutter. Det organiske lag ble adskilt, vasket med natriumkarbonatopplosning og torket over natriumsulfat. Fordampning ga rått 7-klor-2,3-dihydro-5-(2-fluorfenyl)-2-propionylaminometyl-lH-l,4-benzodiazepin.

Dette materiale ble oppvarmet i 50 g polyfosforsyre ved 150-170°C i 10 minutter. Reaksjonsblandingen ble kjolt, opplost i vann og gjort alkalisk med konsentrert ammoniakk og is. Basen ble ekstrahert med metylenklorid og ekstraktene ble torket over natriumsulfat og inndampet. Resten ble kromatografert over 300

g kiselgel under anvendelse av 20 % metanol i metylenklorid.

De rensede fraksjoner ble slått sammen, inndampet og resten ble krystallisert fra eter og ga 8-klor-3a,4-dihydro-l-etyl-6-(2-fluorfenyl)-3H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin s.p. 131-133°C

En blanding av 3,4 g 8-klor-3a,4-dihydro-l-etyl-6-(2-fluorfenyl) -4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin, 400 ml toluen og 30 g aktivert mangandioksyd ble tilbakelopsbehandlet med adskillelse av vann i en Dean-Stark adskiller i 2 timer. Mangandioksydet ble adskilt ved filtrering over celitt og filtratet ble inndampet. Krystallisasjon av resten fra eter ga 8-klor-l-etyl-6-(2-fluorfenyl)-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin, s.p. 140-143°C. For analyse ble det omkrystallisert fra eter, s.p. 143-145°C.

EK SEMPEL 2

Eddiksyreanhydrid (7 ml) ble tilsatt til en opplosning av

6,16 g rått 2-aminometyl-7-klor-2,3-dihydro-5-(2-fluorfenyl)-lH-1,4-benzodiazepin i 200 ml metylenklorid. Opplosningen ble dekket med 200 ml mettet vandig natriumbikarbonat og blandingen ble omrort i 20 minutter. Det organiske lag ble skilt fra, vasket med natriumbikarbonat, torket over natriumsulfat og fordampet for å gi harpiksaktig 2-acetaminometyl-7-klor-2,3-dihydro-5-(2-fluorfenyl)-1H-1,4-benzodiazepin. Dette materiale ble oppvarmet med 40 g polyfosforsyre ved 150° i 10 minutter. Den kjolte reaksjonsblanding ble opplost i vann, gjort alkalisk med ammoniakk og is og ekstrahert med metylenklorid. Ekstraktene ble torket og dampet inn, og resten ble kromatografert over 120 g kiselgel under anvendelse av 20 % metanol i metylenklorid. De rene fraksjoner ble forenet og fordampet for å gi harpiksaktig 8-klor-3a,4-dihydro-6-(2-fluorfenyl)-l-metyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin. En blanding av dette materiale med 500 ml toluen og 30 g mangandioksyd ble oppvarmet til tilbakelopskjoling i 1 1/2 time. Mangandioksydet ble skilt fra ved filtrering over celitt. Filtratet ble fordampet og resten ble krystallisert fra eter for å gi 8-klor-6-(2-fluorfenyl) -l-metyl-4H-imidazo|_1, 5-a] [l,4]benzodiazepin, s.p. 15 2-154°. Den analytiske prove ble omkrystallisert fra metylenklorid/heksan.

EKSEMPEL 3

Omsetning som i forste avsnitt i eksempel 1 av 15 2,5 g (0,5 m) 7-klor-5-(2-klorfenyl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on mettet med metylamin med 133 g (o,7 m) titantetraklorid i 2 1 tetrahydrofuran og 400 ml benzen ga 7-klor-5-(2-klorfenyl)-2-metylamino-3H-1,4-benzodiazepin, s.p. 216-219°. Den analytiske prove ble omkrystallisert fra metylenklorid/etanol og hadde smeltepunktet 217-219°.

Natriumnitritt (10 g, 0,145 m) ble tilsatt porsjonsvis i lopet av 45 minutter til en opplosning av 22,4 g (0,07 m) 7-klor-5-(2-klorfenyl)-2-metylamin-3H-1,4-benzodiazepin i 150 ml iseddiksyre. Etter tilsetning ble omroring fortsatt i 20 minutter under nitrogen. Produktet ble bunnfelt ved tilsetning av isvann, samlet opp og opplost i toluen. Opplosningen ble vasket med mettet vandig natriumbikarbonat, torket og fordampet under redusert trykk. Den gule viskose olje besto ifolge tynnskikts-kromatogram hovedsakelig av det onskede nitrosoamidin. Dette materiale ble opplost i 100 ml dimetylf ormamid og ble tilsatt -v til en blanding av 30 ml nitrometan, 100 ml dimetylformamid og 10 g kalium t-butoksyd. Reaks jonsblåndingen ble langsomt opp- .•: varmet til 85° under omroring under en nitrogenstrom. Etter 5 minutter ble reaksjonsblandingen kjolt, surgjort ved tilsetning av 10 ml iseddiksyre. Produktet ble krystallisert ved gradvis tilsetning av vann med krystallisator (krystaller ble oppnådd ved kromatografi over silikagel under anvendelse av 10% etylacetat i metylenklorid). De separerte krystaller ble samlet opp, vasket med vann og omkrystallisert fra metylenklorid/etanol for å gi 7-klor-5-(2-klorfenyl)-1,3-dihydro-2-nitrometylen-2H-1,4-benzodiazepin, s.p. 182-185°.

Hydrogenering av 7 g 7-klor-5-(2-klorfenyl)-1,3-dihydro-2-nitrometylen-2H-1,4-benzodiazepin i 300 ml tetrahydrofuran og 150 ml metanol i nærvær av Raney-nikkel (5 teskjeer) i 1 time ga rått 2-aminometyl-7-klor-5-(2-klorfenyl)-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin. Dette materiale ble acetylert på vanlig måte og ga oljeaktig 2-aceta minometyl-7-klor-5-(2-klorfenyl)-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin som ble oppvarmet i 15 g polyfosforsyre i 10 minutter ved 140-150°. Den vanlige opparbeidel-se ga en gul harpiks som ble kromatografert over 250 g silika-gel under anvendelse av 20% metanol i metylenklorid.

De rå fraksjoner etterlot harpiksaktig 8-klor-6-(2-klorfenyl)-3a,4-dihydro-l-metyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin.

Dette materiale ble oksydert med 10 g mangandioksyd i 200 ml toluen. Etter oppvarmning til tilbakelopskjoling i 1 1/2 time ble mangandioksydet skilt fra og filtratet ble fordampet. Krystallisasjon av resten fra eter ga 8-klor-6-(2-klorfenyl)-1-metyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin, s.p. 140-144°. For analyse ble det omkrystallisert fra metylenklorid/heksan, s.p 142-144°.

EKSEMPEL 4

En opplosning av 33 g (0,1 m) 7-klor-2-(N-nitrosometylamino)-5-fenyl-3H-1,4-benzodiazepin 4-oksyd i 100 ml dimetylformamid ble tilsatt til en blanding av 50 ml nitrometan, 12,5 g (0,11 m) kalium t-butoksyd og 100 ml dimetylformamid. Reaksjonsblandingen ble rort under en nitrogenstrom i 1 time. Etter tilsetning av 10 ml iseddiksyre, ble produktet krystallisert ved gradvis tilsetning av 250 ml vann. Det utfelte gule materiale ble samlet opp, vasket med vann, metanol og eter for å gi 7-klor-l,3-dihydro-2-nitrometylen-5-fenyl-2H-1,4-benzodiazepin 4-oksyd, s.p. 253-255° (spaltning). Den analytiske prove ble omkrystallisert fra metylenklorid og viste det samme smeltepunkt.

Raney-nikkel (5 teskjeer) ble tilsatt til en opplosning av 16,5 g (0,05 m) 7-klor-l,3-dihydro-2-nitrometylen-5-fenyl-2H-1,4-benzodiazepin 4-oksyd i 500 ml tetrahydrofuran og 250 ml metanol. Blandingen ble hydrogenert i 5 timer ved atmosfærestrykk. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og filtratet fordampet. Resten ble opplost i 2-propanol og opplosningen ble gjort sterkt sur med etanolisk "hydrogenklorid. Dihydrokloridet av produktet krystalliserte ved fordampning av en del av opplosningsmidlet. De oransje krystaller ble samlet opp for å gi 2-aminometyl-7-klor-2,3-dihydro-5-fenyl-1H-1,4-benzodiazepin-dihydroklorid, s.-p. 230-240°.

Eddiksyreanhydrid (10 ml) ble tilsatt til en opplosning av 10 g av det forannevnte dihydroklorid i 50 ml vann og 50 ml metanol. En 10%<1>s vandig opplosning av natriumkarbonat (100 ml) ble tilsatt under omroring over en periode på 5 minutter. Etter tilsetning ble blandingen rort om i ytterligere 10 minutter og ble derpå ekstrahert med metylenklorid. Ekstraktene ble vasket med natriumkarbonatopplosning, torket over natriumsulfat og fordampet, ved slutten azeotropt med toluen. 2-acetamino-metyl-7-klor-2,3-dihydro-5-fenyl-lH-1,4-benzodiazepin ble oppnådd som en gul harpiks.

Forannevnte materiale ble oppvarmet i 50 g polyfosforsyre til 135-140° i 10 minutter. Den opprinnelige oransje farge for reaksjonsblandingen bleknet til en svakt gul. Den kjolte reaksjonsblandingen ble opplost i vann, gjort alkalisk med konsentrert ammoniakk og is og ekstrahert med metylenklorid. Ekstraktene ble torket og fordampet. Den gule harpiks ble opplost i 2-propanol og behandlet med etanolisk hydrogenklorid, hvorpå det fargelose dihydroklorid i produktet krystalliserte. Smeltepunkt var 240-245°.

Dette hydroklorid ble oppdelt mellom metylenklorid og vandig

ammoniakk. Den organiske fase ble torket og fordampet. Krystallisasjon av resten fra eter ga 8-klor-3a,4-dihydro-l-metyl-6-fenyl-3H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin som et fargelost produkt med smeltepunkt 116-118°.

En blanding av 3,1 g (0,01 m) 8-klor-3a,4-dihydro-l-metyl-6-fenyl-3H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin, 20 g aktivert mangandioksyd og 150 ml toluen ble tilbakelopsbehandlet i 1 time. Mangandioksydet ble fjernet ved filtrering over celitt og ble vasket godt med metylenklorid. Filtratet ble fordampet og resten ble krystallisert fra eter for å gi 8-klor-l-metyl-6-fenyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin som fargelose krystaller med smeltepunkt 187-188°.

EKSEMPEL 5

En blanding av 11,2 g (0,1 m) kalium tert.butoksyd, 50 ml nitroetan og 200 ml dimetylformamid ble rort om ved romtemperatur i 15 minutter. En opplosning av 29 g (0,088 m) rått 7-klor-5-(2-fluorfenyl)- 2-(N-nitrosometylamino)-3H-1,4-benzodiazepin i 100 ml dimetylformamid ble derpå tilsatt og omroring under nitrogen ble fortsatt i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble noytralisert ved tilsetning av iseddiksyre og fortynnet med vann. Produktet ble ekstrahert med eter. Ekstraktene ble vasket med mettet vandig natriumbikarbonatopplosning, torket over natriumsulfat og fordampet. Krystallisasjon fra eter ga 7-klor-l,3-dihydro-5-(2-fluorfenyl-2-(1-nitroetylen)-2H-1,4-benzodiazepin som gule krystaller med smeltepunkt 136-142°.

Raney-nikkel (5 hele teskjeer) ble tilsatt til en opplosning

av 17,3 g (0,05 m) 7-klor-l,3-dihydro-5-(2-fluorfenyl)-2-(1-nitroetylen)-2H-1,4-benzodiazepin i 7 50 ml tetrahydrofuran. Blandingen ble hydrogenert ved atmosfærestrykk i 4 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering over celitt og ble vasket godt med metanol. Filtratet ble fordampet for å etterlate rått 2-(1-aminoetyl)-7-klor-2,3-dihydro-5-(2-fluorfenyl)-1H-1,4-benzodiazepin som en rodlig olje.

Dette materiale ble opplost i 300 ml metylenklorid. Etter tilsetningen av 14 ml eddiksyreanhydrid ble 300 ml mettet, vandig natriumbikarbonatopplosning tilsatt og den to-fasede blanding ble rort om ved romtemperatur i 1 time. Metylenkloridskiktet ble skilt fra, vasket med bikarbonat, torket over natriumsulfat og fordampet. Resten ble oppvarmet med 40 g polyfosforsyre i 10 minutter ved 160-170°. Den kjolte reaksjonsblanding ble fortynnet med vann, gjort alkalisk med ammoniakk og ekstrahert med metylenklorid. Ekstraktene ble vasket med vann, torket og fordampet for å etterlate en brun rest som ble kromatografert på 250 g silikagel under anvendelse av 20%'s (volum/volum) metanol i metylenklorid. Tynn-skikts-fraksjonene som var kromatografisk homogene ble forenet for å gi en harpiks som ble utsatt for den folgende oksydasjon.

En blanding av det forannevnte materiale, 20 g aktivert mangandioksyd og 300 ml toluen ble oppvarmet til tilbakelopskjoling i 3 timer under anvendelse av en Dean-Stark utskiller for å fjerne vannet. Mangandioksydet ble skilt fra ved filtrering over celitt og ble vasket godt med metylenklorid. Filtratet ble fordampet og resten ble kromatografert med trykk over 150 g silika-gel H under anvendelse av 3%'s etanol i metylenklorid. Den forste eluerte hovedkomponent var 8-klor-l,4-dimetyl-6-(2-fluorfenyl )-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin.

Det ble omdannet til et krystallinsk dihydroklorid ved behandling med etanolisk hydrogenklorid i eter, s.p. 247-250° (spaltning) .

Den mere polare komponent kunne krystalliseres fra metylenklorid/eter/heksan for å gi 8-klor-l,3-dimetyl-6-(2-fluorfenyl)-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin med smeltepunkt 178-180°.

EKSEMPEL 6

En varm oppløsning av 6,5 g (0,02 m) 8-klor-6-(2-fluorfenyl)-l-metyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin i 30 ml etanol ble forenet med en varm opplosning av 2,6 g (0,022 m) maleinsyre i 20 ml etanol. Blandingen ble fortynnet med 150 ml eter . ,..;• og oppvarmet på dampbad i 3 minutter. Etter kjoling ble krystallene samlet opp, vasket med eter og torket i vakuum for å gi 'v '■: 8-klor-6- ( 2-f luorfenyl )-l-metyl-4H-imidazo [l, 5-a] [l, 4]benzodia-zepinmaleat, s.p. 148-151°.

EKSEMPEL 7

En blanding av 17,4 g (0,05 m) 7-klor-l,3-dihydro-5-(2-fluorfenyl )- 2- (1-nitrometylen) - 2H-1 , 4-benzodiazepin 4-oksyd, 500 ml tetrahydrofuran, 200 ml metanol og 5 hele teskjeer Raney-nikkel ble hydrogenert ved atmosfærestrykk i 5 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og filtratet fordampet ved slutten azeotropisk med xylen for å etterlate rått 2-aminometyl-7-klor-5-(2-fluorfenyl)- 2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin.

Dette materiale ble opplost i 200 ml etanol og opplosningen ble oppvarmet til til ba kelopskjoling i 2 timer etter tilsetning av 14 ml trietylortoacetat og 2,8 g p-tiuensulfonsyre. Oppldsnings-midlet ble fordampet under redusert trykk og resten ble delt mellom metylenklorid og 10%'s vandig natriumkarbonatopplosning. Det organiske lag ble torket og fordampet for å gi oljeaktig 8-klor-3a,4-dihydro-6-(2-fluorfenyl)-1-metyl-3H-imidaza[l,5-a]

[l,4]benzodiazepin. Dette rå produkt ble opplost i 500 ml xylen. Etter tilsetning av 50 g aktivert mangandioksyd ble blandingen rort om og oppvarmet til tilbakelopskjoling i 1 1/2 time med fraskillelse av vann i en Dean-Stark-utskiller. Det uorganiske materiale ble fjernet ved filtrering og filtratet ble fordampet for å etterlate 10 g brun olje.

En varm opplosning av 4,65 g (0,04 m) maleinsyre i 50 ml etanol ble tilsatt til denne rest. Etter at opplosningen var fullstendig ble produktet krystallisert ved tilsetning av eter. Det ble samlet opp og vasket med eter for å etterlate 8-klor-6-(2-fluorfenyl )-1-metyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepinmaleat, s.p.

112-115°. Oppvarmning under vakuum ved 90° til 100° omdanner dette produkt til den høyere smeltende form med s.p. 148-151°.

EKSEMPEL 8

En opplosning av 0,32 g (1 mmol) 8-klor-6-(2-fluorfenyl)-1-metyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin i 5 ml etanol ble behandlet med overskytende etanolisk hydrogenklorid. Saltet ble krystallisert ved tilsetning av 2-propanol og eter. De fargelose krystaller ble samlet opp, vasket med eter og tor-

ket for å etterlate 8-klor-6-(2-fluorfenyl)-l-metyl-4H-imidazo [l,5-a][l,4]benzodiazepindihydroklorid, s.p. 290-295°.

EKSEMPEL 9

En opplosning av 0,325 g (1 mmol) 8-klor-6-(2-fluorfenyl)-1-metyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin i 3 ml etanol ble forenet med en suspensjon av 0,4 g (1 mmol) av dihydrokloridet av denne forbindelse i 5 ml etanol. Etter filtrering ble opplosningen behandlet med eter og oppvarmet på dampbad i 5 minutter for å krystallisere. Krystallene ble samlet opp, vasket med eter og torket for å etterlate 8-klor-6-(2-fluorfenyl)-1-metyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepinhydroklorid, s.p. 295-297°.

EKSEMPEL ■ 10

En opplosning av 23,6 g (0,10 mol) 1,3-dihydro-5-fenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on i 1 liter tetrahydrofuran (inneholdende ca. 20 mol monoetylamin) ble nedkjolt i et isbad. Til denne blanding ble tilsatt 14 ml'(d=l,73, 0,125 mol) titantetraklorid i 200 ml benzen.

Denne blanding ble rort om ved romtemperatur i 2 dager. Titan-komplekset ble odelagt med 20 ml vann. De uorganiske salter som bunnfelte ble fjernet ved filtrering. Opplosningsmidlet ble fordampet i vakuum, resten ble delt mellom metylenklorid og vann. Et fargelost amorft fast stoff, s.p. 227-229°, ble fjernet ved filtrering. En ytterligere prove, s.p. 226-228°, av et fargelost fast stoff ble oppnådd fra metylenklorid-modervæskene 2tter torking over vannfritt natriumsulfat, fordampning til torrhet og krystallisasjon fra etylacetat.

En analytisk prove ble fremstilt ved omkrystallisasjon fra dimetylformamid for å gi fargelose prismer, s.p. 227-229°.

Til en kjblt (10°), omrbrt opplosning av 10,0 g (0,04 m) 2-metylamino-5-fenyl-3H-1,4-benzodiazepin i 100 ml pyridin ble tilsatt 100 ml av en mettet opplosning av nitrosylklorid i eddiksyreanhydrid. Opplosningen ble rort om i 3,s time i lopet av hvilken tid den fikk oppvarme seg til omgivelsestemperatur. Opplosningen ble helt i 300 ml isvann, og den vandige opplosning ble ekstrahert med 5 150 ml<1>s porsjoner metylenklorid. De forenede, organiske ekstrakter ble vasket med vann og saltlake, torket (CaSO^), og opplosningsmidlet fjernet under redusert trykk, hvilket ga et morkt halvfast stoff. Kromatografi på 500

g silika-gel (kloroform-eluering) ga 2-(N-nitrosometylamino)-5-fenyl-3H-1,4-benzodiazepinet, s.p. 192-199° (spaltning).

Dette materiale ble anvendt i det folgende trinn-.

Den tilsvarende base for nitrometan ble fremstilt ved behandling av 50 ml nitrometan i 200 ml dimetylformamid med 5,7 g (0,05 m) kalium tert.-butoksyd. Den resulterende omrorte, gule suspensjon ble behandlet med 10,9 g rått 2-(N-nitrosometylamino)-5-fenyl-3H-1,4-benzodiazepin i 100 ml dimetylformamid. Den slik oppnådde morke blanding ble rort om i 2 timer ved 25° og i 1 ti-me ved 85° og derpå kjolt til 25° og helt på 1 liter vann.

Etter surgjoring med eddiksyre ble den vandige opplosning ekstrahert med fire 250 ml 1s porsjoner metylenklorid, og de forenede, organiske ekstrakter ble derpå vasket med vann og saltlake, torket (CaSO^) og konsentrert i vakuum for å gi en mork olje som ble renset ved kromatografi over 1 kg silika-gel (CHCl-j eluering) for å gi rått 1, 3-dihydro- 2-nitrometylen-5-fenyl-2H-1,4-benzodiazepin, s.p. 131-142°.

En analytisk prove, s.p. 141-142° ble fremstilt ved omkrystallisasjon fra etanol.

En blanding av 8,4 g (0,03 m) 1,3-dihydro-2-nitrometylen-5-fenyl-2H-1,4-benzodiazepin, 75 ml tetrahydrofuran, 75 ml metanol og 2 hele teskjeer Raney-nikkel ble hydrogenert ved atmosfærestrykk i 6 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og filtratet ble fordampet for å etterlate rått 2-aminometyI-2,3-dihydro-5-fenyl-1H-1,4-benzodiazepin.

Dette materiale ble opplost i 50 ml metylenklorid og ble behandlet med 6 ml eddiksyreanhydrid og 200 ml mettet vandig natriumbikarbonatopplosning i 15 minutter under omroring. Metylenkloridskiktet ble skilt fra, vasket med bikarbonatopp-losning, torket og fordampet. Resten ble behandlet med 25 g polyfosforsyre til 130-150° i 15 minutter. Den kjolte reaksjonsblanding ble delt mellom vann og eter. Den vandige fase ble gjort alkalisk med ammoniakk og ble ekstrahert med metylenklorid. Ekstraktene ble torket og fordampet. Kromatografi av resten over 70 g silika-gel med 20%'s (volum/volum) etanol i metylenklorid ga 3a,4-dihydro-l-metyl-6-fenyl-3H-imidazo[l,5-a]

[l,4]benzodiazepin som en lysegul harpiks.

Dette materiale ble oppvarmet i 50 ml toluen med 7 g aktivert mangandioksyd til tilbakelopskjoling i 1 1/2 time. Det uorganiske materiale ble filtrert fra og filtratet ble inndampet. Resten ble renset ved kromatografi over 30 g silika-gel under anvendelse av 10% etanol i metylenklorid. De rene fraksjoner ble forenet og fordampet. Krystallisasjon av resten fra eter ga 1-metyl-6-fenyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin.

EKSEMPEL 11_

Til en omrort opplosning av 6 g (0,0 2 m) 7-klor-l,3-dihydro-5-(2-fluorfenyl)-3-metyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on i 100 ml tort tetrahydrofuran ble tilsatt 1,05 g (0,25 m) 57 %<1>s natrium-hydriddispersjon r mineralolje. Blandingen ble anbragt under argon og tilbakelopsbehandlet i 1 time. Etter avkjoling til romtemperatur ble blandingen behandlet med 7,4 g (0,03 m) dimorfolinofosfinsyreklorid og roring under argon ble fortsatt ved romtemperatur i 2 timer. Blandingen ble filtrert og dampet inn ved redusert trykk for å gi en gummiaktig rest. Omroring av gummien med 100 ml vannfri eter ga hvite krystaller som ble samlet opp ved filtrering, vasket med litt eter og lufttorket. 7-klor-2-di-(morfolino)-fosfinyloksy-5-(2-fluorfenyl)-3-metyl-3H-1,4-benzodiazepin oppnådd på denne måte hadde et ^.eltepunkt på 90-95°.

En omrort opplosning av 2,4 g (0,0 4 m) nitrometan i 50 ml tort dimetylformamid ble behandlet med 1 g (0,024 m) 57 %'s natrium-hydriddispersjon i mineralolje ved romtemperatur under argon. Etter omroring i 1 time ved romtemperatur ble blandingen behandlet med 5,2 g (0,01 m) 7-klor-2-di(morfolino)-fosfinyl-oksy-5-(2-fluorfenyl)-3-metyl-3H-l,4-benzodiazepin i én por-sjon og omroring under argon ble fortsatt ved romtemperatur

i 24 timer. Den morke blanding ble helt over en blanding av

is og eddiksyre under omroring for å gi et gult fast stoff. Omroring ble fortsatt inntil isen hadde smeltet. Det faste stoff ble filtrert, vasket med vann og lufttorket på trakten for å gi 7-klor-l,3-dihydro-5-(2-fluorfenyl)-3-metyl-2-nitro-metylen- 2H-1,4-benzodiazepin med smeltepunkt 215° (spaltning). Omkrystallisasjon av en prove fra 1:1 metanol/metylenklorid

ga gule nåler, s.p. 219-221° (spaltning).

En opplosning av 5,2 g (0,015 m) 7-klor-l,3-dihydro-5-(2-fluorfenyl)-3-metyl-2-nitrometylen-2H-1,4-benzodiazepin i 450 ml 2:1 tetrahydrofuranmetanol ble hydrogenert i 3 timer under anvendelse av et Parr-apparat, Raney-nikkel-katalysator (3 hele teskjeer) og et begynnelsestrykk på 1,26 kg/cm 2. Blandingen ble filtrert og dampet inn ved redusert trykk for å gi rått 2-aminometyl-7-klor-2,3-dihydro-5-(2-fluorfenyl)-3-metyl-1H-1,4-benzodiazepin som en gul olje.

Den rå aminometylforbindelse ble blandet med 5 ml trietylortoacetat og 0,5 g p-toluensulfonsyremonohydrat i 100 ml etanol. Etter oppvarmning under tilbakelopsbehandling i 2 timer ble opplosningen dampet inn ved redusert trykk. Resten ble kjolt til romtemperatur, behandlet med en blanding av is og konsentrert ammoniumhydroksyd og ekstrahert med metylenklorid. Fordampning av de torkede ekstrakter i vakuum ga rått 8-klor-3a,4-dihydro-l,4-dimetyl-6-(2-fluorfenyl)-3H-imidazo[l,5-a] '.1,4]benzodiazepin som en gummi.

Det rå dihydramidazobenzodiazepin ble blandet med 20 g aktivert mangandioksyd og 200 ml toluen og oppvarmet under tilbakelopskjoling i 2 timer. Blandingen ble filtrert og mangandioksydet ble vasket med metylenklorid. Fordampning av det forenede filtrat og vaskevæsker ved redusert trykk ga en brun gummi. Dihydrokloridet av 8-klor-l,4-dimetyl-6-(2-fluorfenyl)-4H-imidazo [l, 5-aJ [l, 4]:oenzodiazepin ble oppnådd som et hvitt pulver ved å rore gummien med etanolisk hydrogenklorid i noen få minutter. Saltet smeltet ved 247-250°.

EKSEMPEL 12_

En blanding av 100 g (0,8 m) kloracetaldehyd-dimetylacetal og 100 ml 1,5 N saltsyre ble oppvarmet under tilbakelopskjoling i 15 minutter og derpå kjolt og tilsatt til en opplosning av 130

g (0,5 m) 2-amino-2<1->fluor-5-nitro-benzofenon og 46 g (0,28 m) hydroksylaminsulfat og 1 liter etanol. Blandingen ble rort om ved romtemperatur i 2 timer og deretter oppvarmet til tilbakelopskjoling i 1,5 timer. Blandingen ble kjolt og produktet oppnådd ved filtrering. Omkrystallisasjon fra en blanding av kloroform og metanol ga rent 2-klormetyl-4-(2-fluorfenyl)-6-nitro-1,2-dihydrokinazolin 3-oksyd som gule prismer, s.p. 220-224°.

En opplosning av 142 g (0,423 g) 2-klormetyl-4-( 2-f luor f enyl) - 6-nitro-l,2-dihydrokinazolin 3-oksyd i 2,3 liter diklormetan ble behandlet med 400 g mangandioksyd, og etter omroring i 18 timer ble opplosningen filtrert. Mangandioksydet ble vasket med 600 ml tetrahydrofuran og 800 rnl diklormetan. De forenede filtrater ble konsentrert til 400 ml og 1 liter eter ble tilsatt. Dette ble kjolt og filtrert for å gi 2-klormetyl-4-(2-fluorfenyl ) -6-nitrokinazolin 3-oksyd. En prove ble omkrystallisert fra en olanding av diklormetan og metanol for å gi det rene produkt som svakt gule prismer, s.p. 127-130°.

Til 500 ml dimetylsulfoksyd og 75 ml (1,4 m) nitrometan ble tilsatt under omroring under nitrogen 15,6 g (0,678 m) litiumamid. Etter 30 minutter ble opplosningen kjolt til 5° og 104

g (0,31 m) 3-klormetyl-4-(2-fluorfenyl)-6-nitrokinazolin 3-oksyd ble langsomt tilsatt idet temperaturen ble holdt under 8°. Etter 68 timer ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen helt

i en blanding av 2,5 liter is og vann og 25 ml eddiksyre, og opplosningen ble filtrert. Det gummiaktige bunnfall ble opplost i 1 liter diklormetan, som ble vasket med fortynnet ammoniumhydroksyd, torket over vannfritt natriumsulfat og dampet inn. Resten ble krystallisert fra etylacetat for å gi 1,3-dihydro-5-(2-fluorfenyl)-7-nitro-2-nitrometylen-2H-1,4-benzodiazepin 4-oksyd, og filtratene ble fordampet, opplost i diklormetan og filtrert gjennom en sintrert glasstrakt som inneholder 200

g "Florisil". "Florisil"'en ble eluert med diklormetan (600 ml), eter (600 ml) og etylacetat (1,2 liter) Eter- og etylacetat-fraksjonene ble forenet og konsentrert for å gi ytterligere sluttprodukt. En prove ble omkrystallisert fra en blanding av tetrahydrofuran og heksan for å gi det rene produkt som gule prismer, s.p. 216-220°.

En suspensjon av 25 g (0,0698 m) 1,3-dihydro-5-(2-fluorfenyl)-7-nitro-2-nitrometylen-2H-1,4-benzodiazepin 4-oksyd i 1,3 liter absolutt etanol ble behandlet med 10 teskjeer Raney-nikkel og hydrogenert ved atmosfærestrykk og romtemperatur i 9 timer. Blandingen ble filtrert gjennom celitt og filtratet ble inndampet til torrhet. En prove av oljen ble krystallisert fra tetrahydrofuran for å gi mellomproduktet 7-amino-2-amino-metyl-1,3-dihydro-5-(2-fluorfenyl)-2H-1,4-benzodiazepin som gule prismer som smeltet under spaltning ved 185-192°.

Uten ytterligere rensning ble oljen oppnådd fra reduksjonen oppvarmet under tilbakelopskjoling i 2 timer i en opplosning av 300 ml absolutt etanol, som inneholder 4,5 ml (0,0 257 m) etanolisk hydrogenklorid og 50 g (0,309 m) trietylortoacetat. Blandingen ble derpå fordampet til torrhet og resten ble opplost i 150 ml diklormetan som ble vasket med 100 ml fortynnet ammoniumhydroksyd, torket over vannfritt natriumsulfat og inndampet til torrhet.

Den gjenværende olje, som var rått 8-acetamido -3a,4-diydro-6-(2-fluorfenyl)-1-metyl-3H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin, ble opplost i 500 ml benzen og behandlet med 100 g aktivert mangandioksyd. Blandingen £>le tilbakelopsbehandlet og rort om i 9 timer under anvendelse av en Dean Stark utskiller. Ytterligere 25 g aktivert mangandioksyd ble tilsatt og etter 4 ti-mers tilbakelopsbehandling ble mangandioksydet fjernet ved filtrering og ble vasket med 500 ml tetrahydrofuran. Filtratene ble forenet og inndampet til torrhet. Den gjenværende olje, som var 8—acetamido—6-(2-fluorfenyl)-l-metyl-4H-imidazo-[l,5-a][l,4]benzodiazepin, ble opplost i 75 ml metanol og et overskudd av etanolisk hydrogenklorid ble tilsatt. Etter 10 minutter ble 100 ml vann tilsatt, og etter ytterligere 20 minutter, i lopet av hvilken tid 8-acetyl-gruppen ble hydrolysert, ble en blanding av is og fortynnet ammoniumhydroksyd tilsatt inntil opplosningen var basisk. Reaksjonsblandingen ble filtrert og fellingen og filtratene ble ekstrahert separat med diklormetan. Ekstraktene ble torket og fordampet. Ekstraktet fra filtratene ble krystallisert fra isopropanol for å gi 8-amino-6-(2-fluorfenyl)-1-metyl-4H-imidazo-[l,5-a][l,4]benzodi-azepinisopropanol,og ekstraktet fra fellingen ble kromatografert gjennom "Florisil", forst med diklormetan og deretter med eter,og etylacetat som inneholder 10% (volum/volum) metanol ga, etter fordampning og krystallisasjon fra isopropanol, ytterligere produkt. Omkrystallisasjon av de forenede produkter fra isopropanol ga produktet som hvite stavformede kiystaller, s.p. 135-145°.

EKSEMPEL 13

En blanding av 17 g (0,05 m) racemisk 8-klor-l,4-dimety1-6-(2-fluorfenyl)-4H-imidazoLi,5-a][l,4]benzodiazepin som var blitt befridd for sitt dihydroklorid ved oppdeling mellom metylenklorid og vandig ammoniakk, 18,8 g (0,05 m) 0,0'-dibenzoyl-d-vinsyrehydrat og 170 ml etanol ble kokt inntil opplosning var fullstendig. For krystallisasjon ffikk opplosningen henstå over natten. De utskilte krystaller ble samlet opp, vasket med etanol og eter for å gi 0,0'-dibenzoyl-d-vinsyre med s.p. 140-142°. Omkrystallisasjon fra etanol/eter ga et produkt med s.p. 141-142° og [et ]p5 - 43,39 (c = 1 % i metanol).

En opplosning av 1,6 g (0,0106 m) 1-vinsyre i 11 ml etanol ble tilsatt til en opplosning av 3,5 g av den venstredreiende base frigitt fra forannevnte 0,0'-dibenzoyl-d-tartrat i 11 ml etanol. De oppnådde krystaller ble samlet opp og vasket med etanol og eter for å gi (+)-8-klor-l,4-dimetyl-6-(2-fluorfenyl)-4H-imidazo [l, 5-a] (.1, 4]benzodiazepin 1-tartrat, s.p. 178-180°. Omkrystallisasjon fra etanol ga produkt med smeltepunkt 183-185°

°g [cc]^<5> +25,69° (c = 1,012 % i metanol). Den amorfe base frigitt fra dette salt viste en rotasjon på [ct]D 25 -36,74<o >(c = 0,939% i metylenklorid).

EKSEMPEL 14

Modervæsken som var igjen etter separering av det krystallinske salt med 0,0'-dibenzoyl-d-vinsyre beskrevet i det foregående eksempel ble fordampet og gjenomdannet til basen ved deling mellom vandig ammoniakk og metylenklorid. Metylenkloridopplosningen ble torket over natriumsulfat og fordampet for å gi delvis opplost base.

En opplosning av 9,7 g (0,029 m) av dette materiale i 15 ml etanol ble behandlet med en opplosning av 4,4 g d-vinsyre i 14 ml etanol. Krystallene som skilte seg ut etter flere timer ble samlet opp for å gi (-)-8-klor-l,4-dimetyl-6-(1-fluorfenyl)-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin d-tartrat, s.p. 176-178°. Omkrystallisasjon fra etanol ga produkt med s.p. 182-184° og [a]^ -24,96° (0,9616% i metanol). Den amorfe base som var frigitt fra dette salt viste en rotasjon på [et ]^ +37,6° (c = 1,0% i metylenklorid).

EKSEMPEL 15

En opplosning av 19,3 g (0,06 m) 1,3-dihydro-7-(2-metyl-l,3-dioksolan-2-yl)-5-fenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on i 300 ml tort tetrahydrofuran ble behandlet under en argonatmosfære med 3,1 g

(0,075 m) av en 57 %'s suspensjon av natriumhydrid i mineralolje. Blandingen ble oppvarmet under tilbakelopskjoling i 1 time, kjolt til romtemperatur når 22,2 g (0,087 m) dimorfolinofosfinsyreklorid ble tilsatt. Blandingen fikk bli rort ved romtemperatur i 2 timer og derpå henstå over natten. Natrium-klorid ble fjernet ved filtrering og det rå 7-(2-metyl-l,3-dioksolan- 2-yl) - 2- [-bis (morfolino) f osf inyloksy]-5-f enyl-3H-1,4-benzodiazepin ble oppnådd ved fjerning av opplosningsmidlet og krystallisasjon av resten fra eter.

En blanding av 100 ml tort N,N-dimetylformamid og 6,8 g nitrometan ble behandlet under en argonatmosfære med 2,8 g (0,066 m) av en 57 %'s suspensjon av natriumhydrid i mineralolje. Blandingen ble rort i 1 time ved romtemperatur når en opplosning av 18 g (0,033 m) rått 7-(2-metyl-l,3-dioksolan-2-yl)-2[bis(morfolino)

-fosf inyloksy]-5-f enyl-3H-l, 4-benzodiazepin i 50 ml tort N.TSI-dimetylf ormamid ble tilsatt. Reaksjonsblandingen fikk henstå ved romtemperatur i 15 timer når den morke viskose væske ble helt over en blanding av is og fortynnet eddiksyre. Den lysegule felling ble fjernet ved filtrering, opplost i diklormetan som ble vasket med fortynnet ammoniumhydroksyd og vann, torket over vannfritt natriumsulfat og fordampet. Det opprinnelige filtrat ble ekstrahert med diklormetan som ble vasket, torket og fordampet som foran. De to rå rester ble forenet og kromatografert over "Florisil". Ved å bruke diklormetan, 10 %

(volum/volum) eter som elueringsmidlet og overvåke fraksjonene ved tynnskiktskromatografi ble mange fraksjoner som inneholder produktet samlet opp og fordampet. Krystallisasjon og omkrystallisasjon fra en blanding av diklormetan og heksan ga det rå 2,3-dihydro-7-(2-metyl-l,3-dioksolan-2-yl)-2-nitrometylen-5-fenyl-lH-l,4-benzodiazepin som svakt gule prismer, s.p. 158-161°.

Hydrogenering av 5 g (0,0137 m) 2,3-dihydro-7-(1-metyl-l,3-dioksolan-2-yl)-2-nitrometylen-5-fenyl-lH-1,4-benzodiazepin i 250 ml absolutt etanol i nærvær av 1 teskje Raney-nikkel i 3', 5 timer ga rått 2-aminometyl-2,3-dihydro-7-(1-metyl-l,3-d. oksolan-2-yl)-5-fenyl-lH-1,4-benzodiazepin. Til en opplosning av 4 g (0,0119 m) av denne forbindelse i 75 ml absolutt etanol ble tilsatt 0,7 g (0,0037 m) p-toluensulfonsyre og 6 g (0,037 m) trietylortoacetat. Blandingen ble tilbakelopsbehandlet i 2 timer, fordampet til torrhet og resten ble opplost i 50 ml diklormetan. Dette ble vasket med 25 ml fortynnet ammoniumhydroksyd, tærket over vannfritt natriumsulfat og fordampet for å gi rått 3a,4-dihydro-1-metyl-8-(1-metyl-2,3-dioksolan-2-yl)-6-fenyl-3H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin som en olje.

En opplosning som inneholder 3,8 g (0,0105 m) av denne rå olje og 18 g aktivert mangandioksyd i 100 ml toluen ble tilbakelopsbehandlet og rort om i 2 timer under anvendelse av en Dean Stark utskiller. Den ble filtrert og vasket med en blanding av 250 ml diklormetan og 250 ml tetrahydrofuran. Filtratene ble fordampet og opplost i en liten mengde isopropanol og behandlet med 1,4 g (0,0121 m) maleinsyre i etanol. Eter ble tilsatt og fellingen ble filtrert og omkrystallisert fra en blanding av metanol og eter for å gi 1-metyl-8-(2-metyl-l,3-dioksolan-2-yl)-6-fenyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepinmaleatmetanol (2/1) som off-hvite prismer, s.p. 179-182°.

En opplosning av 0,3 g (0,1000607 m) l-metyl-8-(2-metyl-l,3-" ioksolan-2-yl)-6-fenyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-maleatmetanol (2/1) i 10 ml (0,01 m) IN saltsyre fikk henstå

i 18 timer. En liten mengde trekull ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble filtrert. Opplosningen ble gjort basisk med ammoniumhydroksyd, ekstrahert med 25 ml diklormetan, torket over vannfritt natriumsulfat og fordampet til torrhet. Resten ble opplost i isopropanol og 0,35 g (0,10015 m) pikrinsyre i 5 ml etanol ble tilsatt. Opplosningen ble fordampet og resten ble krystallisert fra metanol. Omkrystallisasjon fra en blanding av tetrahydrofuran og isopropanol ga 8-acetyl-1-metyl-6-fenyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepindipikrat som gule prismer, s.p. 225-230°.

EKSEMPEL . 16

En opplosning av 1 g (0,00317 m) 8-acetyl-l-metyl-6-fenyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepindipikrat i 75 ml absolutt etanol ble behandlet med 0,78 g (0,0205 m) natriumborhydrid og etter 18 timer ble opplosningen fordampet til torrhet. Resten ble surgjort med fortynnet eddiksyre, gjort basisk med ammoniumhydroksyd og blandingen ble ekstrahert med 7 5 ml diklormetan. De organiske skikt ble forenet, torket over vannfritt natriumsulfat og fordampet til torrhet. Den slik oppnådde olje ble opplost i isopropanol og 1,6 g (0,007 m) pikrinsyre i 20 ml etanol ble tilsatt. Det utfelte salt ble filtrert og omkrystallisert to ganger fra metanol for å gi 8-(l-hydroksyetyl)-l-metyl-6-fenyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepindipikrat som gule stavkrystaller, s.p. 223-225°.

EKSEMPEL 17

En opplosning av 56,4 g (0,20 mol) 1,3-dihydro-7-etyl-5-(2-fluorfenyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on i 2,0 liter tetrahydrofuran inneholdende 4 mol monomelylamin ble nedkjolt i et isbad. Til dette ble tilsatt 33,0 ml (0,30 mol) titantetraklorid i 350 ml benzen. Blandingen ble rort ved romtemperatur i tre dager.

Titantetrakloridet ble spaltet med 100 ml vann. De uorganiske salter ble fjernet ved filtrering. Filtratet^ble fordampet til torrhet i vakuum. Resten ble delt mellom metylenklorid og vann. Metylenkloridskiktet ble torket over vannfritt natriumsulfat, fordampet til torrhet i vakuum. Resten, etter krystallisasjon fra acetonitril, ga 7-etyl-5-(2-fluorfenyl)-2-metylamino-3H-1,4-benzodiazepin som lysegule prismer, s.p. 172-174°.

En analytisk prove ble fremstilt ved omkrystallisasjon fra acetonitril for å gi lysegule prismer, s.p. 172-174°.

Natriumnitrit (8,6 g, 0,125 m) ble tilsatt i tre porsjoner

i lopet av 1/2 time til en opplosning av 29,5 g (0,1 m) 7-etyl-

5-(2-fluorfenyl)-2-metylamino-3H-1,4-benzodiazepin i 100 ml iseddik. Etter omroring i ytterligere 1/2 time ved romtemperatur ble blandingen fortynnet med isvann og ekstrahert med metylenklorid. Ekstraktene ble vasket med vann og vandig bikarbonat, torket over natriumsulfat og fordampet til å gi rått 7-etyl-5-(2-fluorfenyl)- 2-(N-nitrosometylamino)- 3H-1,4-benzodiazepin som en gul olje.

Dette materiale ble opplost i 100 ml dimetylformamid og opplosningen ble tilsatt til en blanding av 100 ml dimetylformamid,

35 ml nitrometan og 9,9 g kalium t-butoksyd som var blitt rort om i 1/2 time ved romtemperatur. Etter fullendt tilsetning ble reaksjonsblandingen rort om i 1 time ved romtemperatur og i 30 minutter på dampbad. Den kjolte opplosning ble surgjort med iseddik, fortynnet med vann og ekstrahert med metylenklorid. Ekstraktene ble vasket med vann, torket og fordampet. Resten ble opplost i 50 ml etanol og fikk krystallisere i kjoleskap natten over etter podning. De gule krystaller ble samlet opp og omkrystallisert fra etanol og gir 1,3-dihydro-7-etyl-5-(2-fluorfenyl)-2-nitrometylen-2H-1,4-benzodiazepin, s.p. 138-140°. Podekrystaller ble oppnådd ved kromatografi av det rå produkt over en 40 ganger så stor mengde silika-gel under anvendelse -tv 5 % (volum/volum) etylacetat i metylenklorid. Den analytiske prove ble omkrystallisert fra eter/heksan, s.p. 138-141°.

1,3-dihydro-7-etyl-5-(2-fluorfenyl)-2-nitrometylen-2H-1,4-benzodiazepin (2,6 g) ble hydrogenert i 4 timer med Raney-nikkel ( én teskje) i 30 ml etanol. Katalysatoren ble skilt fra ved filtrering og filtratet ble dampet inn. Resten ble opplost i eter og aminet ble ekstrahert med 10%'s vandig eddiksyre. Ekstraktene ble vasket med eter og gjort alkaliske med ammoniakk. Det utfelte amin ble ekstrahert med metylenklorid. Ekstraktene ble torket og fordampet for å etterlate 1,5 g rått 2-amino-metyl- 2, 3-dihyd'ro-7-etyl-5- ( 2-f luorfenyl) -1H-1, 4-benzodiazepin. Dette materiale ble opplost i 50 ml xylen. Opplosningen ble derpå oppvarmet til tilbakelopskjoling i 2 timer etter tilsetning av 3 ml trietylortoacetat. Resten, oppnådd etter fordampning under redusert trykk, ble kromatografert over 50 g silika-gel under anvendelse av 20% metanol i metylenklorid. De homogene

De homogene fraksjoner ble forenet og fordampet til å gi 3a, 4-dihydro-8-etyl-6-(2-fluorfenyl)-1-metyl-3H-imidazo[l,5-a][l,4] benzodiazepin. Dette materiale ble opplbot i 50 ml toluen og opplosningen ble oppvarmet til tilbakelopskjoling i 1 time etter tilsetning av 5 g aktivert mangandioksyd. Det uorganiske materiale ble skilt fra ved filtrering og filtratet ble dampet

inn. Resten ble opplost i eter og behandlet med etanolisk hydrogenklorid og aceton. Det krystallinske dihydroklorid (s.p. 248-255°) ble samlet opp og gjenomdannet til basen ved deling mellom metylenklorid og vandig ammoniakk. Metylenkloridskiktet ble torket og fordampet. Krystallisasjon av resten fra eter/heksan ga 8-etyl-6- ( 2-f luorfenyl)-1-metyl-4H- imidazo [l, 5-a] [l, 4] benzodiazepin, s.p. 152-154°.

EKSEMPEL 18

Til 5 ml eddiksyreanhydrid ble tilsatt 0,3 g (0,00082 m) 8-amino-6- ( 2-f luor f enyl) -1-metyl- 4H-imidazo [l, 5-a].[l, 4]benzo-diazepinisopropanol og reaksjonsblandingen ble oppvarmet på dampbad i 1 time og derpå inndampet til torrhet. Resten ble opplost i 25 ml diklormetan som ble vasket med 15 ml 5 %'s ka-liumkarbonatopplosning, torket over vannfritt natriumsulfat og dampet inn til torrhet. Produktet ble omkrystallisert to ganger fra en blanding av metanol og etylacetat for å gi 8-acetamido-6-(2-fluorfenyl)-1-metyl-4H-imidazo(1,5-a][l,4]benzodiazepin som hvite stavkrystaller, s.p. 3 26-331°.

En opplosning av 0,8 g (0,0024 m) 8-acetamido-6-(2-fluorfenyl)-1-metyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin i 10 ml tort N,N-dimetylformamid under nitrogen ble behandlet med 0,13 g (0,003 m) 55 %'s natriumhydrid i mineralolje og etter 30 minutter ble reaksjonsblandingen kjolt i et isbad. Til den omrorte reaksjonsblanding ble 0,43 g (0,003 m) metyljodid tilsatt og etter 18 timer ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen helt i vann. Filtrering ga det rå produkt som ble omkrystallisert fra en blanding av etylacetat og eter for å gi 6-(2-fluorfenyl)-1-metyl-8-(N-metylacetamido)-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin som off-hvite prismer, s.p. 217-223°.

En opplosning av 0,3 g (0,000828 m) 6-(2-fluorfenyl)-1-metyl-8-(N-metylacetamido)-4H-imidazo [l, 5-a] [l?4]benzodiazepin i 10 ml metanol ble behandlet med 3 ml konsentrert saltsyre og tilbakelopsbehandlet i 1 time. Opplosningen ble gjort basisk med ammoniumhydroksyd og derpå delt mellom 50 ml diklormetan og 50 ml vann. Den organiske fase ble torket over vannfritt natriumsulfat og inndampet til torrhet. Den gjenværende olje ble opplost i 10 ml diklormetan og filtrert gjennom "Florisil'.' Det ble eluert med eteretylacetat og endelig etylacetat som inneholder 5% metanol. Denne siste blanding ble dampet inn og krystallisert fra en blanding av etylacetat og eter for å gi 6-(2-fluorfenyl)-l-metyl-8-metylamino-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzo diazepin som off-hvite prismer, s.p. 255-259°.

EKSEMPEL 19

Til en omrort opplosning av 27,8 g (92 mmol) DL-2-aminometyl-7-klor-2,3-dihydro-5-(2-fluorfenyl)-1H-1,4-benzodiazepin i en blanding av 450 ml metylenklorid og 300 ml eddiksyre ble langsomt tilsatt 27,8 g sinkstov. Etter omroring ved romtemperatur i 4 timer ble reaksjonsblandingen filtrert over celitt. Filtratet ble fortynnet med isvann, gjort alkalisk med 50%'s ka-liumhydroksydopplosning og ekstrahert med metylenklorid. Det organiske ekstrakt ble skilt fra, torket og konsentrert i vakuum til torrhet. Resten ble krystallisert fra eter og ga 2-aminometyl-7-klor-2,3,4,5-tetrahydro-5-(2-fluorfenyl)-1H-1,4-benzodiazepin som smelter ved 119-120°. Etter omkrystallisasjon fra eter dannet det rene produkt svakt gule prismer som smelter ved 127-128°.

Hydrokloridet ble fremstilt ved å behandle en opplosning av basen i isopropanol med et overskudd av konsentrert saltsyre. Etter omkrystallisasjon av saltet fra en blanding av vann og isopropanol dannet det rene produkt svakt gule prismer som smelter ved 268-271°.

A) En opplosning av 3 g (10 mmol) racemisk 2-aminometyl-7-klor-2,3,4,54Etrahydro-5-(2-fluorfenyl)-1H-1,4-benzo-

diazepin i en blanding av 30 ml xylen og 10 ml trietylortoacetat (97 %) ble tilbakelopsbehandlet i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med eter og ekstrahert med fortynnet iskald saltsyre. Det sure ekstrakt ble gjort alkalisk med fortynnet kaliumhydroksyd og ekstrahert med metylenklorid. Det organiske skikt ble skilt fra, torket og konsentrert i vakuum til torrhet.. Resten ble krystallisert fra eter og ga 8-klor - 6-(2-fluorfenyl)-3a,4,5,6-tetrahydro-1-metyl-3H-imidazo[l,5-a]

[l,4]benzodiazepin (isomer A) som smelter ved 187-189°. Etter omkrystallisasjon fra en blanding av metylenklorid og eter dannet det rene produkt svakt gule prismer som smelter ved 189-190°.

B) Til en omrort opplosning av 2,5 g 8-klor-3a,4-dihydro-6-(2-fluorfenyl)-1-metyl-3H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin i en blanding av 100 ml metylenklorid og 25 ml eddiksyre ble langsomt tilsatt.2,5 g sinkstov. Etter omroring ved romtemperatur i 4 timer ble reaksjonsblandingen filtrert over "Celite". Filtratet ble fortynnet med isvann, gjort alkalisk med 50%'s kaliumhydroksyd og ekstrahert med metylenklorid. Det organiske ekstrakt ble skilt fra, torket og konsentrert i vakuum til torrhet. Resten ble krystallisert fra eter og ga 8-klor-6-(2-fluorfenyl)- 3a,4,5,6-tetrahydro-1-metyl-3H-imidazo[l,5-a][l,4] benzodiazepin (isomer A) som var identisk med produktet fremstilt foran, s.p. og b.s.p. 189-190°. C) En opplosning av 3,2 g (10 mmol) 8-klor-3a,4-dihydro-6-( 2--Fluorf enyl) -1-metyl- 3H-imidazo [l, 5-a] [l, 4]benzodiazepin i 50 ml eddiksyre og 10 ml vann ble hydrogenert ved romtempe-råtur og atmosfærestrykk i nærvær av 0,4 g prehydrogenert pla-■tinaoksyd„ Etter 15 minutter var 10 mmol hydrogen absorbert. Katalysatoren ble skilt fra ved filtrering og filtratet konsentrert i vakuum til torrhet. Resten ble opplost i metylenklorid og vasket med et overskudd av iskald fortynnet natriumkarbonat. Det organiske skikt ble skilt fra, torket og konsentrert i vakuum til torrhet. Resten ble krystallisert fra en blanding av eter/petroleter og ga 8-klor-6-(2-fluorfenyl)-3a,4,5,6-tetrahydro-l-metyl-3H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin (isomer B) som smelter ved 108-110°. Etter omkrystallisasjon fra eter dannet det rene produkt fargelose krystaller som smelter ved 110-112°.

En blanding av 2,9 g 8-klor-6-(2-fluorfenyl)-3a,4,5,6-tetra-hydro-1-metyl-3H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin, 90 ml toluen og 15 g aktivert mangandioksyd ble rort om og tilbakelopsbehandlet i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert over "Hyflo" og filtratet konsentrert i vakuum til torrhet. Resten ble krystallisert fra eter og ga 8-klor-6-(2-fluorfenyl)-1-metyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin som ikke ga noen smeltepunktssenk. ning med en autentisk prove.

LKSEMPEL 20

En opplosning av 2,9 g (0,00927 m) 2,3-dihydro-5-(2-fluorfenyl)-2-nitrometylen-1H-1,4-benzodiazepin-4-oksyd i en blanding av 1 teskje Raney-nikkel, 90 ml tetrahydrofuran og 45 ml metanol ble hydrogenert ved atmosfærestrykk og ved romtemperatur i 2,3 timer. Blandingen ble filtrert,og nikkelet ble vasket med diklormetan. De forenede filtrater ble dampet inn og den resulterende olje ble opplost i 50 ml diklormetan som ble vasket med 50 ml fortynnet ammoniumhydroksyd, torket over vannfritt natriumsulfat og dampet inn til torrhet. En opplosning av 2,2 g (0,019 m) maleinsyre i 15 ml etanol ble tilsatt til oljen og etter at eter ble tilsatt krystalliserte 2-aminometyl-2,3-dihydro-5-(2-fluorfenyl)-1H-1,4-benzodiazepindimaleathemihy-drat. Omkrystallisasjon fra en blanding av metanol og eter ga et produkt som gule stavkrystaller, s.p. 147-150°.

En opplosning av 4,0 g (0,0419 m) av Dåden, av 2-aminometyl-2.3-dihydro-5-(2-fluorfenyl)-1H-1,4-benzodiazepindimaleathemi-..ydrat i 125 ml absolutt etanol ble behandlet med 4 g (0,0247 "•0 trietylortoacetat og 0,5 g (0,00 263 m) p-toluensulfonsyre. Ett, t- ilbakelopsbehandling av blandingen i 2 timer ble reak-sjonsbia. ""ingen dampet inn til torrhet. Den resulterende olje ble on. ist i 50 ml diklormetan, som ble vasket med 50

ml fortynnet amn._ ^roksyd, torket over vannfritt .--^trium-sulfat og dampet inr . :. s~ s'.\ e' z rå 3a, 4-dihydro-6-(2-fluorfenyl)-1-metyl-3H-imidazo[l,5-aj[l,4]benzodiazepin som en olje. A) Det rå produkt fra det foregående avsnitt ble opplost i 100 ml tcihen, behandlet med 18 g aktivert mangandioksyd, og blandingen ble rort om og tilbakelopsbehandlet i 3,5 time under anvendelse av en Dean Stark utskiller. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom "Celite" og utfellingen ble vasket med 100 ml tetrahydrofuran og derpå 100 ml diklormetan. De forenede filtrater ble dampet inn og resten ble opplost i 25 ml diklormetan. Denne opplosning ble kromatografert gjennom en "Florisil" kolonne med diklormetan, og derpå eluert med eter. Eluering med etylacetat og derpå en 10%'s (volum/volum) opplosning av metanol i etylacetat ga det rå produkt, som ble krystallisert fra eter og derpå omkrystallisert fra etylacetat for å gi 6-(2-fluorfenyl)-1-metyl-4H-imidazo[l,5-aJ[l,4Jbenzo-diazepin som hvite prismer, s.p. 164-168°. B) En opplosning av 1,2 g (0,004l m) 3a, 4-dihydro-6-( 2-f luorfenyl)-1-metyl-3H-imidazo[l, 5-a] [l, 4 Jbenzodiazepin i 50 ml mesi-tylen og 0,5 g 10%'s palladium på trekull ble rort om og tilbakelopsbehandlet i 28 timer, og derpå ble den filtrert og dampet inn til torrhet. Krystallisasjon fra etylacetat ga 6-( 2-f. luorfenyl) -1-metyl-4H- imidazo [l, 5-aj [l, 4 J benzodiazepin som hvite prismer, s.p. 162-167°, og et blandet smeltepunkt med

-autentisk produkt smeltet ved 162-168°.

EKSEMPEL 21

4-1,3 g 8-klor-l, 4-dimetyl-6-(2-fluorfenyl)-4H-imidazo[l,5-a]-[l,4]benzodiazepindihydroklorid ble delt mellom metylenklorid og vandig ammoniakk. Metylenkloridopplosningen ble vasket med vann, torket over natriumsulfat og dampet inn til torrhet for å etterlate den frie.base. Dette materiale ble opplost i 50

ml 2-propanol og opplosningen ble behandlet med en opplosning av 12 g maleinsyre i 40 ml 2-propanol. Opplosningen ble gradvis fortynnet med 300 ml eter. De utfelte krystaller ble samlet opp og torket for å etterlate 8-klor-l,4-dimetyl-6-(2-fluorfenyl)-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepinmaleat, s.p. 130-132° etter omkrystallisasjon fra etanol/eter.

EKSEMPEL 22

En blanding av 10 g (0,036 m) 1,3-dihydro-5-fenyl-2H-tien-[3,2-e][l,4]benzodiazepin-2-on i 50 ml benzen og 300 ml tetrahydrofuran ble rort om på et isbad og mettet med metylamin-gass. Til denne blanding ble dråpevis tilsatt en opplosning av titantetraklorid (9,48 g, 0,05 m) i 50 ml benzen. Etter at tilsetningen var fullstendig ble blandingen rort om på isbadet i 15 minutter. Isbadet ble derpå erstattet med en varmemantel og blandingen tilbakelopsbehandlet i 1/2 time. Blandingen ble kjolt og 100'g is ble forsiktig tilsatt. Blandingen ble filtrert, og resten vasket med tetrahydrofuran. Filtratene ble forenet, torket og dampet inn. Produktet ble krystallisert fra metylenklorid for å gi 2-metylamino-5-fenyl-3H-tien-[3,2-e][l,4]diazepin, s.p. 223-227°. Fra de konsentrerte modervæsker ble ytterligee produkt oppnådd, s.p. 222-225°.

Den analytiske prove ble omkrystallisert fra metylenklorid, s.p. 222-229°.

Nitrosylklorid ble tilfort en opplosning av 7,8 g (0,03 m) 2-metylamino-5-fenyl-3H-tien[3,2-e][l,4]diazepin i 100 ml metylenklorid og 4o ml pyridin kjolt i isvann. Reaksjonsblandingen ble kontrollert ved tynnskiktskromatografi og når ut-gangsmaterialet hadde forsvunnet ble nitrosylkloridtilsetnin-gen avsluttet og reaksjonsblandingen ble delt mellom metylenklorid og vann. Metylenkloridopplosningen ble torket og dampet inn. Krystallisasjon av resten fra metylenklorid/heksan ga 2-(N-nitrosometylamino)-5-fenyl-3H-tien[3,2-e][l,4]diazepin som gule krystaller, s.p. 156-159°. Den analytiske prove ble omkrystallisert fra eter/heksan, s.p. 158-160

2-(N-nitrosometylamino)-5-fenyl-3H-tien[3,2-e][l,4]diazepin (5,7 g, 0,02 m) ble tilsatt til en blanding av 15 ml nitrometan, 4,5 g kalium t-butoksyd og 60 ml dimetylformamid som var blitt rort om i 10 minutter ved romtemperatur. Etter tilsetning ble reaksjonsblandingen rort om under nitrogen og oppvarmet på dampbad i 10 minutter. Etter surgjoring med 4 ml iseddik ble blandingen delt mellom metylenklorid/toluen og mettet natriumbikarbonatopplosning. Det organiske skikt ble vasket med vann, torket og dampet inn. Krystallisasjon av resten fra metanol med podning ga 1,2-dihydro-2-nitrometylen-5-fenyl-3H-tien[3,2-e][l,4]diazepin som gule krystaller, s.p. 160-163°. Podekrystaller ble oppnådd ved kromatografisk rensning over en 30 ganger så stor mengde silika-gel under anvendelse av 10%'s (volum/volum) etylacetat i metylenklorid. Den analytiske prove ble omkrystallisert fra metanol, s.p. 163-164°.

En opplosning av 1,42 g (5 mmol) 1,2-dihydro-2-nitrometylen-— 5-fenyl-3H-tien[3,2-e][l,4]diazepin i 200 ml etanol ble hydrogenert over Raney-nikkel (2 hele teskjeer) i 1 time ved atmosfærestrykk. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og filtratet ble dampet inn. Resten ble behandlet med 1,2 g maleinsyre i IO ml 2-propanol. Saltet ble krystallisert ved tilsetning av eter for å gi 2-aminometyl-2,3-dihydro-5-fenyl-lH-tien[3,2-e][l,4]diazepindimaleat som gule krystaller,

s.p. 170-173°. Den analytiske prove ble omkrystallisert fra metanol/2-propanol, s.p. 187-189°.

2-aminometyl-2,3-dihydro-5-fenyl-lH-tien[3,2-e][l,4]diazepin-dimaleat (1 g, 2 mmol) ble delt mellom metylenklorid og vandig ammoniakk. Metylenkloridskiktet ble torket og dampet inn. Resten ble oppvarmet til tilbakelopskjoling i 1 time med 1 ml

trietylortoaoetat i 20 ml xylen. Opplosningsmidlet ble dampet inn under redusert trykk og resten ble krystallisert fra 2-propanol/eter for å gi l-metyl-3a,4-dihydro-6-fenyl-3H-imidazo[l,5-a]tien-[2,3-f]diazepin, s.p. 150-152°. ,Dette materiale ble oppvarmet til tilbakelopskjoling i 30 ml toluen med 2 g aktivert mangandioksyd i 2 timer. Mangandioksydet ble filtrert fra og vasket godt med metylenklorid. Filtratet ble .dampet inn og resten ble kromatografert over 7 g silika-gel under anvendelse av 3%' s (volum/volum) etanol . i metylenklorid. Fraksjonene som inneholder rent produkt .ble forenet og dampet inn. Krystallisasjon fra metylenklorid/eter,og omkrystallisasjon fra etylacetat/heksan ga l-metyl-6-fenyl-4H-imidazo[l,5-a]-tien[2,3-f ]diazepin, s.p. 223-225°..,

EKSEMPEL 2 3

En blanding av 7,7 g (0,278 m) 7-klor-l,3-dihydro-5-fenyl-2H-tien[2,3-e]Li,4]diazepin-2-on, 50 ml benzen og 250 ml tetrahydrofuran ble rort om på et isbad og mettet med metyl-amingass. Til denne blanding ble tilsatt en opplosning av titantetraklorid (7,38 g, 0,0389 m) i, 50 ml benzen fra en dråpetrakt. Etter at tilsetningen var fullendt ble blandingen rort om på isbad i 15 minutter. Isbadet ble derpå erstattet med en varmemantel og reaksjonsblandingen ble tilbakelopsbehandlet i 20 minutter. Blandingen ble kjolt,og 100tg,is ble omhyggelig tilsatt. Blandingen ble deretter filtert,.og resten vasket med tetrahydrofuran. Filtratet ble forenet, torket og dampet inn. Resten ble krystallisert fra metylenklorid/eter og gir 7-klor-5-fenyl-2-metylamino-3H-tien-[2,3-e]

[l,4]diazepin, s.p. 246-249°. Den analytiske prove ble omkrystallisert fra metylenklorid, s.p. 247-250°.

Nitrosylklorid ble tilfort en opplosning av 5,8 g (0,0 2 m) 7-klor-5-fenyl-2-metylamino-3H-tien[2,3-e][l,4]diazepin i 100 ml metylenklorid og 50 ml pyridin inntil reaksjonen var fullstendig ifolge tynnskiktskromatografi. Blandingen ble delt mellom vann og toluen. Den organiske fase ble torket og dampet inn. Krystallisasjon av resten fra eter/heksan ga 7-klor-2-{N-nitrosometylamino)-5-fenyl-3H-tien[2,3-e][l,4]diazepin

som gule krystaller, s.p. 108-110°. For analyse omkrystalli-serte man fra eter/heksan, s.p. 111-113°.

7-klor-2-(N-nitrosometylamino)-5-fenyl-3H-tien[2,3-e][l,4] diazepin (3,2 g, 0,01 m) ble tilsatt til en blanding av 10 ml nitrometan, 35 ml dimetylformamid og 2,26 g (0,02 m) kalium t-butoksyd som var blitt rort om under nitrogen i 10 minutter ved romtemperatur. Etter oppvarmning i lo minutter-gå dampbad ble reaksjonsblandingen surgjort ved tilsetning av 2 ml iseddik og ble delt mellom vann og toluen. Toluenskiktet ble vasket med vann, torket og dampet inn. Resten krystalliserte fra etylacetat/heksan for å gi rått 7-klor-2,3-dihydro-2-nitrome-tylen-5-fenyl-lH-tieno[2,3-e][l,4]diazepin. Det ble renset ved kromatografi over 40 g silika-gel under anvendelse av 10%'s (volum/volum) etylacetat i metylenklorid. Det rene produkt ble oppnådd som gule krystaller med s.p. 154-156°.

A) En opplosning av 3 20 mg (1 mmol) 7-klor-2,3-dihydro-2-nitrometylen-5-fenyl-lH-tien[2,3-e][l,4]diazepin i 20 ml etanol ble hydrogenert over Raney-nikkel i 5 timer ved atmosfærestrykk.-Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og filtratet ble dampet inn. Resten ble kromatografert over 7 g silika-gel under anvendelse av metylenklorid, metanol og trietylamin i forholdet 13:6:1. Fraksjonene som inneholder rent produkt ble forenet, dampet inn og resten ble behandlet med maleinsyre i 2-propanol. Krystallisasjon av dimaleatsaltet fra 2-propanol/eter og omkrystallisasjon fra etylacetat/etanol ga 2-aminomety1-7-klor-2,3-dihydro-5-fenyl-lH-tien[2,3-e][l,4]-diazepindimaleat som gule krystaller, s.p. 176-177? B) En opplosning av 3 20 g (1..mmol) 7-klor-2, 3-dihydro-2-nitrometylen-5-fenyl-lH-tien|_2, 3-e] [l, 4]diazepin i 3 ml tetrahydrofuran ble tilsatt til en suspensjon av 0,8 g litiumaluminiumhydrid i 20 ml tetrahydrofuran. Etter oppvarmning til tilbakelopskjbling i 5 minutter ble reaksjonsblandingen kjolt og hydrolysert ved tilsetning av 5 ml vann. Det uorganiske materiale ble skilt fra ved filtrering og filtratet ble dampet inn. Resten ble kromatografert som beskrevet foran, og det rene produkt ble omdannet til maleatet for å gi 2-amino-metyl-7-klor-2,3-dihydro-5-fenyl-lH-tien[2,3-e][l,4]diazepin-dimaleat, s.p. 176-178°.

2-aminometyl-7-klor-2,3-dihydro-5-fenyl-1H-tien[2,3-e][l,4]-diazepin-dimaleat (0,52 g, 1 mmol) ble delt mellom metylenklorid og vandig ammoniakk. Metylenkloridopplosningen ble torket og dampet inn. Resten ble oppvarmet til tilbakelopskjoling i 1 time med 0,5 ml trietylortoacetat i 10 ml xylen. Det rå produkt oppnådd etter fordampning under redusert trykk ble opplost i 25 ml toluen og opplosningen ble oppvarmet til tilbakelopskjoling i 1 1/2 time etter tilsetning av 2,5 g aktivert mangandioksyd. Mangandioksydet ble derpå filtrert fra og filtratet ble dampet inn. Resten ble kromatografert over 6 g silika-gel under anvendelse av 4%'s (volum/volum) etanol i metylenklorid. Fraksjoner som inneholder den rene forbindelse ble forenet og dampet inn. Krystallisasjon av resten fra eter/ heksan ga 8-klor-1-metyl-6-f enyl-4H- imidazo [l, 5-a]tien|_3, 2-f ]-[l,4]diazepin, s.p. 168-170°.

EKSEMPEL 24

Til en blanding av 0,1 g (0,000273 m) 8-amino-6-(2-fluorfenyl )-1-metyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-isopropanol og 5 ml vann ble tilsatt 1 ml konsentrert saltsyre. Reaksjonsblandingen ble kjolt i et isbad og 0,15 g (0,00217 m) natriumnitrit ble langsomt tilsatt under omroring. Etter 1 time ble reaksjonsblandingen helt i en opplosning av 0,2 g (0,00 202 m) kuproklorid i 50 ml vann som var blitt oppvarmet til 70°. Etter 18 timer ble reaksjonsblandingen gjort alkalisk med natrium-hydroksyd, ekstrahert med diklormetan (2 x 50 ml) torket over vannfritt natriumsulfat og dampet inn til torrhet. Resten ble fremkalt på en tykkskiktsplate av silika-gel i en blanding av

etylacetat og metanol (10/1). Produktet som hadde en Rf på

0,7 ble skrapt av platen, rort med metanol og filtrert. Fordampning og krystallisasjon av det rå produkt fra en blanding av etylacetat og eter ga (2-fluorfenyl)-[2-(5-hydroksymetyl-2-metyl-l-imidazolyl)-5-klorfenyljmetanon som hvite prismer,

s.- mmp med en auténtiske prove 159-166°.

En opplosning av 0,5 g (0,00145 m) (2-fluorfenyl)[2-(5-hydroksy-metyl- 2-metyl-l- imidazolyl )- 5-klorf enyl] -metanon i 25 ml diklor-metanon ble behandlet med 0,15 ml (0,00155 m) fosfortribromid 1 et isbad og etter 1 time ved romtemperatur ble den helt i 50 ml flytende ammoniakk. Etter at ammoniakken hadde fordampet ble reaksjonsblandingen delt mellom 50 ml diklormetan og vann. Den organiske fase ble skilt fra og torket over vannfritt natriumsulfat. Opplosningen ble konsentrert og resten ble påfort 2 tykkskiktsplater av silika-gel som ble utviklet i en blanding av etylacetat/10%<1>s metanol.

Forbindelsen som hadde en Rf på 0,6 ble skrapt av, rort om

med metanol og filtrert. Opplosningen ble behandlet med 0,1 g (0,000 96 2 m) maleinsyre og dampet inn. Det gjenværende salt

ble krystallisert fra en blanding av isopropanol og eter for å gi maleatet av 8-klor-6-(2-fluorfenyl)-l-metyl-4H-imidazo [l,5-a][l,4]benzodiazepin som hvite prismer, s.p. og mmp med en autentisk prove 112-115° (smeltepunkt for opplost produkt). Basen ble oppnådd ved å dele saltet mellom diklormetan og vann, regulere pH, skille fra hverandre skiktene og fordampe den organiske fase. Krystallisasjon av produktet fra eter ga hvite prismer, s.p. og mmp med en autentisk prove 154-157°.

Claims

] . Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk -aktive imidazo [1,5-a][l,4]-diazepinforbindelser med den generelle formel

hvor A er gruppen

Rl' R2°^ R3 er va^^- ^ra grupP611 bestående av hydrogen og-lavere alkyl, Rj er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, halogen, lavere-alkyl, lavere-alkylamino, lavere-alkanoylamino, amino.

hydroksy-lavere-alkyl og lavere-alkanoyl eller gruppen hvori R?f. betyr hydrogen eller C -C -alkyl,

r6 er valgt fra gruppen bestående av fenyl og halogenfenyl, r.g

sr valgt fra gruppen bestående av

hvor X er hydrogen eller klor,

og farmasøytisk aksepterbare syreaddisjonssalter av disse forbindelser, karakterisert

ved at man a) dehydrogenereren forbindelse med formel

hvor A, Rx, R2, R3,<R>4,<R>g og er som i formel I,

til en tilsvarende forbindelse med formel I, eller<b>) overfører en 2,3-lavere-alkylendioksysubstituent i benzo-qruppen til R^ lik en lavere alkanoylsubstituent,

ellerc) overfører en lavere-alkanoylsubstituent som foreligger som R. substituent i et imidazobenzodiazepin til en hydroksy-lavere alkyl-substituent, eller d) sykliserer en forbindelse med formel

hvor R, er C-C, alkyl, R„ er klor eller brom og R' er

Xio 4 "6 O-halogenfenyl^ eller e) mildt hydrolyserer en forbindelse med formel I, hvor R4 er alkanoylamdno slik at man får en tilsvarende forbindelse med formel I, hvor R^ er amino, eller f) omdanner R^ lik en lavere-alkanoylaminosubstituent til R^ lik lavere-alkylamino, eller g) oksyderer en forbindelse med formel

hvor A" er>g Rx, R2, R3, R4, Rg og

er som i formel VII, til en tilsvarende forbindelse av formel I, eller h) oppløser en racemisk forbindelse i sine optiske enantio-. merer, eller i) overfører en forbindelse med formel I i et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 8-klor-6-(2-fluorfenyl)-l-metyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin eller maleatet derav, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmate-rialer.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 8-klor-6-(2-fluorfenyl)-1,4-dimetyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin eller maleatet derav, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmate-rialer.