DK157615B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af terapeutisk aktive imidazo oe1,5-aaaoe1,4aa diazepin-forbindelser eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af terapeutisk aktive imidazo oe1,5-aaaoe1,4aa diazepin-forbindelser eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf Download PDF

Info

Publication number
DK157615B
DK157615B DK404175A DK404175A DK157615B DK 157615 B DK157615 B DK 157615B DK 404175 A DK404175 A DK 404175A DK 404175 A DK404175 A DK 404175A DK 157615 B DK157615 B DK 157615B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
mixture
benzodiazepine
chloro
solution
fluorophenyl
Prior art date
Application number
DK404175A
Other languages
English (en)
Other versions
DK157615C (da
DK404175A (da
Inventor
Rodney Ian Fryer
Armin Walser
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of DK404175A publication Critical patent/DK404175A/da
Priority to DK534477A priority Critical patent/DK158667C/da
Priority to DK534177A priority patent/DK157756C/da
Priority to DK534377A priority patent/DK157681C/da
Publication of DK157615B publication Critical patent/DK157615B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK157615C publication Critical patent/DK157615C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

DK 157615 B
Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte farmakologisk aktive imidazo[1,5-a][1,4]diazepin-forbindelser med den almene formel: 1 2
R^\y/N\v/'R
I II I
(DC /3
_C
R 62610.00011 87
DK 157615B
2 i hvilken A betegner -C=N-, R1, R2 og R3 hver for sig betyder R6 hydrogen eller lavere alkyl, R6 betegner phenyl eller halogen-phenyl, og f z| betyder :
4 x-ii/S'V x-f^Y
R-- I I eller I | ^ -Ips a) b) hvor X er hydrogen eller chlo^ og R^ betyder, halogen, lavere alkyl, lavere alkylamino, lavere alkanoylamino, amino, hydroxy -lavere alkyl,, lavere akanoyl eller gruppen.
I JO—i r2°— ,hvor R20 er hydrogen eller C^-Cg-alkyl, eller far- x0—1 maceutisk acceptable syreadditionssalte af disse forbindelser.
Betegnelsen "lavere alkyl" som anvendt i den foreliggende beskrivelse omfatter både ligekædede og forgrenede carbonhy-dridgrupper med 1-7 carbonatomer, fortrinsvis med 1-4 carbonatomer, foekso methyl·,, ethyl, propyl, isopropyl og butyl.
Udtrykket "lavere alkanoyl" betyder en acyldel af en c!“c7“' fortrinsvis en C1-C4-alkansyre, f.eks. acetyl, propionyl eller butyryl.
Udtrykket "halogen" anvendes til at betegne alle 4 halogener, dvs. chlor, brom, fluor og iod.
I tilfælde af, at R3 er lavere alkyl, vil der optræde optisk isomeri, og den her omhandlede fremgangsmåde omfatter også fremstillingen af de pågældende optiske antipoder og racemater.
Foretrukne forbindelser er de, hvori R1 betyder methyl, R3 betegner hydrogen, betyder 4 ^
\A
fortrinsvis befinder sig i 8-stillingen i imidazobenzodiazepinmole- 3
DK 157615 B
kylet og betyder hydrogen eller halogen, fortrinsvis chlor, og R6 betyder fluorphenyl, fortrinsvis med fluoratomet i 2-stilling på phenylgruppen, f.eks. forbindelser med den almene formel
RlYY*2
XO
i hvilken R1' og R2 har den i den følgende formel IB' angivne betydning.
Det fremgår således af det ovenstående, at en særlig foretrukken gruppe forbindelser, som kan fremstilles ifølge opfindelsen, omfatter en forbindelse med den almene formel i ?
R\' Æ .R
w R4-- \ IB'
l6° N
i hvilken R^·· betyder methyl, R4 betyder hydrogen eller halogen, især chlor, og i en særlig foretrukken udførelsesform anbragt på den bundne benzodel af iraidazobenzodiazepinen i 8-stillingen, R60 betegner fluorphenyl, fortrinsvis med fluor-substituenten i 2-stil-lingen på phenylgruppen, og R2 betegner hydrogen eller lavere alkyl.
4
DK 157615 B
En anden foretrukken klasse forbindelser, der falder inden for formlen I, er de, hvor R1', R2, R4, R6 og A har den i forbindelse med formel IB' angivne betydning, og R3 betyder lavere alkyl, fortrinsvis methyl, f.eks. forbindelser med den almene formel R\ /Nv R2 vy
N_1 H
αΧΧ Λ " x—-CH3
Jl f ΓΤ
Forbindelser med formlen IC og deres farmaceutisk acceptable salte udviser optisk isomeri. En sådan forbindelse er blevet opløst i sine optiske enantiomere ved en fremgangsmåde, der svarer til den, der er generelt beskrevet i Advanced Organic Chemistry, L. Fieser og M.Fieser, 1961, side 85-88, Reinholt Publishing Co.
Både de optiske isomere og den racemiske form af forbindelsen med formlen IC udviser farmakologisk aktivitet. Eksempelvis kan det nævnes, at i tilfælde af tartratsalte af forbindelser med formlen IC er (+)-isomeren betydeligt mere aktiv end (-)-isomeren. Den mindre aktive (-)-isomer kan om ønsket omdannes til den aktive racemiske form deraf, f.eks. ved behandling med en ikke-vandig base, såsom natrium-tert.butoxid, i nærværelse af et organisk opløsningsmiddel, hvori isomeren er opløselig.
Udtrykket "farmaceutisk acceptable salte" skal omfatte salte med såvel uorganiske som organiske farmaceutisk acceptable syrer, f.eks. saltsyre, hydrogenbromidsyre, salpetersyre, svovlsyre, phosphorsyre, citronsyre, myresyre, maleinsyre, eddikesyre, ravsyre, vinsyre, methansulfonsyre og p-toluensulfonsyre. Sådanne salte kan dannes let af enhver fagmand i betragtning af den kendte 5
DK 157615 B
teknik og arten af den forbindelse, der skal bringes på saltform.
De mest foretrukne, farmaceutisk acceptable syreadditionssalte af forbindelserne med formlerne IC og ID er følgende: 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-l-methyl-4H-imidazo[l,5-a]- [l,4]benzodiazepin-maleinat og 8-Chlor-l,4-dimethyl-6-(2-fluorphenyl)-4H-imidazo[1,5- a][l,4]benzodiazepin-maleinat.
De her omhandlede forbindelser med formlen I og deres salte har den i det følgende nærmere omtalte farmakologiske aktivitet. Opfindelsen bygger på denne erkendelse, og fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del anførte.
Omdannelse af forbindelser med formlen I, hvor R4 betegner amino, til forbindelser, hvor R4 er chlor eller brom, kan hensigtsmæssigt udføres ved hjælp af f.eks. Sandmeyer-reaktionen, hvor aminogruppen erstattes med chlor eller brom. Behandlingen af en forbindelse med formlen I, hvor f z| er aminophenyl, med et overskud af natriumnitrit i nærværelse af en blanding af kobbersulfat og natriumsulfit, idet der som opløsningsmiddel anvendes fortyndet svovlsyre, kan resultere i et mellemprodukt med den almene formel jj_I XXIII'
CEL OH
R__ 1 / hvor R4' er chlor eller brom, R1 er Ci-C4-alkyl, og R6' er o-halogenphenyl som derpå kan omdannes til en analog forbindelse med formlen I. Denne proces kan gennemføres i to trin uden isole-
DK 157615 B
6 ring af det dannede mellemprodukt ved behandling af forbindelsen med den ovenfor viste formel XXIII' med phosphortribromid i et indifferent'organisk opløsningsmiddel, f.eks. dichlordimethan, ved en temperatur fra ca. -10 til ca. 25°c (skønt temperaturen ikke er kritisk) og dernæst behandling in situ med ammoniak, fortrinsvis flydende ammoniak, der får lov at varme op til stuetemperatur.
Det er klart for en fagmand, at visse andre substituen-ter også kan angribes ved de ovenfor·omtalte reaktioner, men sådanne angribelige grupper kan blokeres ved hjælp af en passende beskyttelsesgruppe eller modificeres, inden den ovennævnte reaktionsrækkefølge udføres. Sådanne metoder til modificering eller sådanne beskyttende grupper er velkendte for fagmanden.
X forbindelser med formlen I, hvori ketalgruppen, f.eks.
................ o/xo
LJ
er til stede som en substituent i 8-stillingen i en imidazobenzo-diazepin, kan én sådan ketalgruppe omdannes til en keton i 8-stillingen ved at underkaste ketalgruppen en mild syrehydrolyse. 8-ketonen kan derefter omdannes til en sekundær eller tertiær alkohol i 8-stillingen, der har racemisk natur. Reaktionsbetingelserne for de ovennævnte to trin findes beskrevet i USA patentskrift nr.
3 o 846.410.
Ved et af de her omhandlede fremgangsmådeaspekter kan man fremstille.forbindelser med formlen I, idet der først udføres nitrosering af en forbindelse med den almene formel »*}*«·· 7
DK 157615 B
^-NHCH3 ) / / i hvilken A betegner -C=N eller -C=N , og . t6 i6 \ (Q ,«‘09 R6 har den i forbindelse med formlen I angivne betydning, til dannelse af en forbindelse med den almene formel f«3 ά-ΝΟ ^^-=37-.- \ΐέ of i hvilken A, og f % har den ovenfor angivne betydning.
En sådan nitrosering kan gennemføres ved hjælp af salpetersyrling, der er dannet in situ. Reagenser, der kan anvendes, omfatter (1) alkalimetalnitritter, f.eks. natriumnitrit, i nærværelse af organiske eller uorganiske syrer, f.eks. iseddike, og vandige eller ikke-vandige opløsningsmidler, (2) alkylnitritter, f.eks. methylnitrit, i nærværelse af et indifferent opløsningsmiddel, f.eks. en alkohol, et chloreret carbonhydrid eller f.eks. dimethylformamid, og (3) en opløsning af gasformigt nitrolsylchlo-rid i et indifferent opløsningsmiddel og i nærværelse af en syre-acceptor såsom pyridin. En sådan nitroseringsreaktion bør udføres ved omkring eller under stuetemperatur, f.eks. i området fra -20°C til 25°C. CH3
Nitrosoalkylaminen i 2-stillingen, f.eks. -N-NO, repræsenterer en fraspæaltelig gruppe. Ækvivalente fraspaltelige grupper, der kan anvendes som substituenter i 2-stillingen, omfatter grupper såsom alkoxid, f.eks. -OCH3, alkylthio, f.eks. -SCH3,
DK 167615B
s halogen, f.eks. chlor, cyano, dvs. -CN, og phosphat, f.eks.
.-0-P0-(\j)2
Reaktioner, hvorved der dannes 2-substituenterne bestående af alkoxider og alkylthio-forbindelser, er velkendte i teknikken, jfr. f.eks. G.A. Archer og L.H. Stembach, Journal of Organic Chemistry, 29, 231 (1964) og USA patentskrift nr. 3.681.341.
Forbindelser med formlen III kan dernæst kondenseres med en nitroalkan til dannelse af et hidtil ukendt intermediat med den almene formel N°2 .....Zj-—<^*3
il IV
. _______" ^ hvor A, R2, R3 og har den ovenfor angivne betydning.
Kondensåtionsreaktionen xidføres ined en nitroalkan, (R2-CH2-NO2), dvs. f.eks. nitromethan eller nitroethan, i nærværelse af en base, der er stærk nok til at frembringe nitroalkan-anionen. Egnede baser omfatter alkali- og jordalkalimetalalkoxiderne, f.eks. kalium-tert.butoxid, amider, f.eks. lithiumamid, eller hydrider, f.eks. natriumhydrid. Omsætningen udføres fortrinsvis i indifferent opløsningsmiddel, f.eks. dimethylformamid eller dimethylsulfoxid, eller i en ether, f.eks. tetrahydrofuran, ved temperaturer under eller over stuetemperatur, dvs. i området fra -50“C til 150“C, fortrinsvis ved en temperatur omkring stuetemperatur.
Forbindelser med formlen IV kan dernæst hydrogeneres katalytisk,.f.eks. med Raney-nikkel i nærværelse af hydrogen, eller med andre reduktionsmidler, f.eks. lithiumaluminiumhydrid (med den begrænsning, at A ikke er et N-oxid), til dannelse af en forbindelse med den almene formel
DK 157615 B
9 NH_ H I 2 I 2
Ji-/ \a—-- i hvilken A, R2, R3, R6 og ΓΛ har den ovenfor angivne betydning.
Opløsningsmidler, der er egnede til hydrogenering med Raney-nikkel, omfatter alkoholer, f.eks. ehtanol, ethere, f.eks. tetrahydrofuran eller diethylether, carbonhydridopløsningsmidler, f.eks. tetrahydrofuran eller diethylether, carbonhydridopløsningsmidler, f.eks. toluen, og dimethylformamid. Reaktionstemperaturen kan være over eller under stuetemperatur, dvs. fra -50°C til 150°C, og reaktionen kan udføres emd eller uden tryk, dvs. ved tryk fra én atmosfære og opefter.
Opløsningsmidler, der er egnede til hydrogenering under anvendelse af et reduktionsmiddel såsom lithiumaluminiumhydrid, omfatter ethere, f.eks. tetrahydrofuran, dioxan, diethylether eller blandinger af ethere og carbonhydridopløsningsmidler, f.eks. tetrahydrofuran og benzen. Reaktionen kan udføres fra under stuetemperatur til tilbagesvalingstemperaturen, dvs. fortrinsvis i området fra -50°C til 60°C.
Forbindelserne med formlen V kan dernæst acyleres emd et acyleringsmiddel, f.eks. et syrehalogenid eller et syreanhydrid, dvs. en gruppe med formlen (R^CO^O, hvor R1 har den i forbindelse med formlen I angivne betydning, f.eks. eddikesyreanhydrid eller acetylchlorid, til dannelse af en forbindelse med den almene formel NHCOR1 _ i_A„., i hvilken A, R1, R2, R3 og har den ovenf°r angivne betydning, og Y betegner hydrogen eller -COR1.
10
DK 157615 B
Ved acylering af forbindelserne med formlen V til forbindelserne med formlen VI kan der foreligge en blanding bestående af det overvejende monoacylerede produkt, dvs. hvor NH2-gruppen i forbindelsen V (2-stilling) omdannes til NHCOR1, og det diacylerede produkt, hvor både NH2-gruppen i formel V (2-stillingen) og nitrogenet i 1-stillingen er acyleret. Udbyttet af diacyleret produkt kan forøges ved at underkaste forbindelserne med formlen V mere voldsomme betingelser, dvs. overskud af acyleringsmiddel og forlænget reaktionstid.
Aeyleringen udføres fortrinsvis i nærværelse af et vandigt eller ikke-vandigt opløsningsmiddel, f.eks. vand, methylen-chlorid, benzen eller chloroform, og fortrinsvis med en syreaccep-tor såsom en organisk eller uorganisk base, f.eks. triethylamin, pyridin eller ét ålkålimetalcarbonat. Forbindelserne med formlen VI kan derefter ringsluttes til hidtil ukendte forbindelser med den almene formel R1 JL R2
YY
N-1 r3
- ...........df X
hvilken A, R^, R^, R-* og (zjl har den ovenfor angivne betydning.
Ringsl-utningsreaktionen udføres med et dehydratiseringsmid-del, f.eks. phosphorpentoxid, polyphosphorsyre eller en anden egnet sur katalysator, ,_f..eks. organiske eller uorganiske syrer, f.eks. koncentreret . Et opløsningsmiddel er ikke påkrævet, men der kan an 2 vendes et opløsningsmiddel såsom et aromatisk carbonhydrid, f.eks. toluen eller xylen. Reaktionen udføres ved en temperatur i området fra ca. 100°C til ca. 200°C.
DK 157615B
11
Forbindelserne med formlen V kan også omsættes med et acy-leringsmiddel, f.eks. en orthoester, f.eks. triethylorthoacetat, et orthoamid, f.eks. dimethylacetalen af Ν,Ν-dimethylformamid, eller en forbindelse med formlen ' CH,
I 3 CH
N-CH^ | 3
I 3 I
CH-N-CH, I 3 N-CH-, I 3 ch3 eventuelt i nærværelse af en sur katalysator, f.eks. en organisk eller uorganisk syre, såsom p-toluensulfonsyre eller phosphorsyre, og ved stuetemperatur eller derover, dvs. fra 25°C til 150°C i hvilket tilfælde ringslutningen til forbindelsen VII finder sted spontant. Andre anvendelige acyleringsmidler omfatter estere, f.eks. methylacetat, amidiner, f.eks. acetamidin, nitriler, f.eks. acetonitril, og ester- imidater, f.eks. en forbindelse med formlen OC~H,- | 2 5 ch3~c=nh ,
Forbindelserne med iformlen VII kan dernæst dehydrogeneres, hvorved der fås forbindelser med den almene formel I ovenfor.
Foretrukne reaktanter til dehydrogeneringen omfatter mangan-dioxid og palladium på carbon, omend kaliumpermanganat også kan anvendes. Opløsningsmidler, der kan benyttes, omfatter chlorerede carbonhydridopløsningsmidler, aromatiske carbonhydrider og dimethyl-formamid. Dehydrogeneringen udføres ved stuetemperatur eller derover, dvs. i området fra ca. 25°C til ca. 200°C.
Den ovenfor omtalte fremgangsmåde kan om ønsket udføres ud fra mellemproduktforbindelserne IV eller V til dannelse af forbindelser med formlen I uden nødvendigheden af at isolere dannede mellemprodukt-forbindelser, inden der gås videre til næste fremgangsmådetrin.
Det bør bemærkes ved acylering af forbindelserne med formlen V til forbindelserne med formlen VI, når R4 betegner amino,
DK 157615B
12 at aminogruppen også kan acyleres til en acylaminogruppe. Acylami-nogruppen kan omdannes tilbage til en aminogruppen ved at udsætte forbindelserne med formlen VII eller formlen I for en mild hydrolyse.
Det har vist sig, at forbindelser med formlerne IV, V, VI og VII kan udvise både optisk og geometrisk isomeri.
Omsætningen af en forbindelse med formlen V med eddikesyre og zink.eller hydrogen i nærværelse af en katalysator, f.eks. platin i fortyndet eddikesyreopløsning, giver en forbindelse med den almene formel NHh ........... H J_|2 ....... <3^ · H .
I / Λ 7 f 1 6 i hvilken A* betegner -C—N, og R , R , ( Z| og R har den i6 \ ^ ovenfor angivne betydning.
Afhængigt af den ovennævnte reduktionsmetode, som udvælges, kan forbindelser med formlen V, når R2 betyder hydrogen, isoleres som en racemisk blanding af en af de to mulige diastereo-mere forbindelser.
En-forbindelse med formlen V kan omdannes til dens dihydroimidazoderivat med den almene formel vy o(Y<' \A^
DK 157615 B
4 ^ (£ , *, r2 „ ;L den _for angi™ betyd ning, under bibeholdelse af de stereokemiske forhold, ved anvendelse af den direkte reaktion, der er angivet ovenfor, dvs. omsætningen af forbindelser med formlen V med et acyleringsmiddel, såsom en orthoester, f.eks. triethylorthoacetat, og opretholdelse af de reaktionsparametre, der er angivet ovenfor for en sådan reaktion.
Forbindelser med formlen VII' kan også fremstilles ved reduktion af forbindelsen med formlen VII ved anvendelse af reduktionsmidler som ovenfor nævnt, f.eks. eddikesyre og zink eller en hydrogen-platin-katalysator i fortyndet eddikesyre, idet den bestemte stereoisomerforbindelse, som dannes, afhænger af det valgte reduktionsmiddel.
Forbindelser med formen VII' kan om ønsket oxideres direkte til forbindelser med formlen I under anvendelse af et oxidationsmiddel såsom mangandioxid i toluen- eller benzenopløsning. De anvendte reaktionsbetingelser og forskellige alternative, anvendelige oxidationsmidler er beskrevet i USA-patentskrift nr. 3.322.753.
En anden fremgangsmåde til fremstilling af de hidtil ukendte mellemprodukter med formlen V består i reduktion af forbindelser med den almene formel
H CN
N-/ r3 . (3^ i hvilken A, R3, (~z\ og R6 har den ovenfor angivne betydning.
Reduktionen omfatter reaktion af forbindelserne med formlen X med et kendt reduktionsmiddel, f.eks. Raney-nikkel i nærværelse af hydrogen, eller andre reduktionsmidler, f.eks. lithi-umaluminiumhydrid. Opløsningsmidler, der er egnede til hydrogenering med Raney-nikkel, omfatter alkoholer, f.eks. ethanol, ethere,
DK 157615B
14 f.eks. t etrahydro furan, carbonhydridopløsningsmidler, f.eks. toluen, samt dimethylformamid. Reaktionstemperaturen kan ligge over eller under stuetemperatur, dvs. fra -50°C til 150°c, og reaktionen kan udføres med eller uden tryk, dvs. under tryk fra én atmosfære og opefter........
Opløsningsmidler, der er egnede til hydrogenering under anvendelse af et reduktionsmiddel, såsom lithiumaluminiumhydrid, omfatter ethere, f.eks. dioxan, diethylether og tetrahydrofuran. Reaktionen kan udføres fra under stuetemperatur til tilbagesvalingstemperatur, fortrinsvis i området fra -50°C til 60°C.
En variation af den ovennævnte fremgangsmåde omfatter en mild syrehydrolyse af forbindelserne med formlen X til dannelse af forbindelser med den almene formel H C0NHo ........y—<o y i hvilken A, R3 og har den ovenfor angivne betydning.
Deri milde syrehydrolyse udføres hensigtsmæssigt ved hjælp af en fortyndet mineralsyre, f.eks. vandig svovlsyre i vandig alkohol. Reaktionstemperaturen kan strække sig fra stuetemperatur, dvs. ca. 25eC, til over stuetemperatur, dvs. til ca. 60°C. Forbindelserne med formlen XI kan derefter reduceres til de hidtil ukendte mellemprodukter med formlen V.
En anden fremgangsmåde kan anvendes til fremstilling af de hidtil ukendte mellemprodukter med formlerne IV og V.
Forbindelserne med formlen IV kan fremstilles ved suc-cesiv omsætning af forbindelserne med formlen 15
DK 157615 B
l_/ 3
/ V
(3 (4 i hvilken A, \ og R3 har den ovenfor angivne betydning, bortset fra, at R4 ikke er amino, lavere alkylamino eller lavere alkanoylamino, med dimorpholinophosphinsyrechlorid til fremstilling af forbindelser med formlen
/ r*N O
-w χ—y2
Γ~\( XIII
(i i hvilken A, N—V og R3 har den ovenfor angivne betydning, hvilken iminophosphater derefter fortrænges med anionen af en nitroalkan til fremstilling af de hidtil ukendte mellemprodukter med den almene formel IV.
Fortrængningsreaktionen udføres med en nitroalkan, dvs. f.eks. nitromethan eller nitroethan, og i nærværelse af en base, der er tilstrækkelig stærk til at frembringe nitroalkan-anionen. Egnede baser omfatter alkalimetal- eller jordalkalimetal-alkoxiderne, -hydriderne, -amiderne eller -hydroxiderne. Omsætningen udføres fortrinsvis i et indifferent opløsningsmiddel, f.eks. dimethylformamid, dimethylsulfoxid eller en ether, og ved temperaturer under eller over stuetemperatur, dvs. i området fra -50°C til 150°C.
En anden fremgangsmåde til fremstilling af mellemprodukterne med formlen IV, hvor R2 er hydrogen, og A er et N-oxid, 16
DK 157615 B
omfatter ringudvidelse af forbindelser med formlerne
H
R3 f (z| .... CHCl eller (^\ CC1,
VIII IX
hvor A betyder —C=N^, og R6, ΓζΙ og R3 har den ovenfor angivne L \
R6 O
betydning, idet R4 dog ikke betyder amino.
Ringudvidelsen omfatter omsætning af forbindelserne med formlerne VIII eller XI med nitromethan i nærværelse af en base, der er tilstrækkelig stærk til at frembringe nitromethan-anionen. Egnede baser omfatter alkalimetal- og jordalkalimetalalko-xiderne, f.eks. kakium-tert.butoxid, amider, f.eks. lithiumamid, eller hydrider, f.eks. natriumhydrid. Reaktionen kan fortrinsvis udføres i et indifferent opløsningmiddel, f.eks. en vandfri ether, f.eks. tetrahydrofuran, dimethylformamid eller dimethylsulfoxid, og ved en temperatur i området fra ca. -20“C til ca. 25°C.
Forbindelserne med formlerne I og IC og deres farmaceutisk acceptable syreadditionssalte er nyttige som muskelafslappende midler, sedativer og antikonvulsive midler, og mange af dem er særligt nyttige, når de anvendes i intravenøse og intramuskulære præparater, grundet syreadditionssaltenes opløselighed i vandig opløsning. De hidtil ukendte forbindelser med formlen I og deres syreadditionssalte kan inkorporeres i farmaceutiske dosispræparater indeholdende fra ca. 0,1 til ca. 40 mg, især 1-40 mg, idet dosis reguleres efter individets art og de individuelle krav. De hidtil ukendte forbindelser med formlerne I og IC samt deres farmaceutisk acceptable salte kan indgives intert, f.eks. parenteralt eller enteralt, i konventionelle farmaceutiske doseringsformer. De kan f.eks. inkorporeres i konventionelle flydende eller faste bærestoffer, f.eks. vand, gelatine, stivelse, magnesiumstearat, talk, vegatablisk olie og lignende til fremstilling af tabletter, eliksirer, kapsler, opløsninger og emulsioner, ifølge sædvanlig farma- 17
DK 157615 B
ceutisk praksis.
De følgende eksempler tjener til nærmere illustration af fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse.
Eksempel 1
En opløsning af 200 g (0,695 mol) 7-chlor-l,3-dihydro-5-- (’2-fluorphenyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on i 2 liter tetrahydrofuran og 250 ml benzen mættes med methylamin under afkøling i et isbad. En opløsning af 190 g (1 mol) titantetrachlorid i 250 ml benzen tilsættes gennem en dråbetragt i løbet af 15 min. Efter tilsætningen omrøres, blandingen og tilbagesvales i 3 timer. Der sættes langsomt 600 ml vand til den afkølede reaktionsblanding. Det uorganiske materiale skilles fra ved filtrering og vaskes grundigt med tetrahydrofuran. Det vandige lag skilles fra, og den organiske fase tørres over natriumsulfat og inddampes. Den krystallinske remanens af 7-chlor-5-(2—fluor-phenyl)-2-methylamino-3H-l,4-benzodiazepin opsamles og har smp. 204 til 206°C. En analytisk prøve omkrystalliseres fra en blanding af methyl enchlorid og ethanol og har smp. 204 til 206°C.
8,63 g natriumnitrit (0,125 mol) sættes i tre portioner over et tidsrum på 15 min. til en opløsning af 30,15 g (0,1 mol) 7-chlor--5-(2-fluorphenyl)-2-methylamino-3H-l,4-benzodiazepin i 150 ml iseddike. Efter omrøring i 1 time ved stuetemperatur fortyndes reaktionsblandingei med vand og ekstraheres med methylenchlorid. Ekstrakterne vaskes med mættet natriumbicarbonatopløsning, tørres over natriumsulfat og inddampes, til slut azeotropisk med toluen, hvorved der fås 29 g rå 7-chlor-5-(2-fluorphenyl)-2-(N-nitrosomethylamino)-3H-1,4-benzodiazepin i form af en gul olie.
Dette materiale opløses i 100 ml dimethylformamid og sættes til en blanding af .200 ml dimethylformamid, 50 ml nitromethan og 11,1'g (0,1 mol) kalium-tert.butoxid, der er blevet omrørt-under nitrogen*" i 15 min.
Efter omrøring i 1 time ved stuetemperatur gøres reaktionsblandingen sur ved tilsætning af iseddike, fortyndes med vand og ekstraheres med methylenchlorid. Ekstrakterne vaskes med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes.
is DK 157615 B
Ved krystallisation af remanensen fra ether fås der 7-chlor- 1,3-dihydro-5-(2-fluorphenyl)-2-nitromethylen-2H-l,4-benzodiazepin med smp. 170 til”172°C. En analytisk prøve omkrystalliseres fra en blanding af methylenchlorid og ethanol og har smp. 174 til 176°C.
En opløsning af 16,5 g (0,05 mol) 7-chlor-l,3-dihydro-5--(2-fluorphenyl)-2-nitromethylen-2H-l,4-benzodiazepin i 500 ml te-trahydrofuran og 250 ml methanol hydrogeneres med fem teskefulde Raney-nikkel i 2 1/2 time ved atmosfæretryk. Efter fraskillelse af katalysatoren og inddampning efterlades der rå 2-aminomethyl-7-chlor--2,3-dihydro-5-(2-fluorphenyl)-1H-1,4-benzodiazepin.
20 ml propionsyreanhydrid sættes til en opløsning af 12 g af det ovennævnte-materiale i 300 ml methylenchlorid. Opløsningen overdækkes med et lag af 300 ml 10%'s vandig natriumcarbonatopløsning, og tofaseblandingen omrøres ved stuetemperatur i 30 min. Det organiske lag skilles fra, vaskes med natriumcarbonatopløsning og tørres over natriyimsulfat. Véd inddampning fås der rå 7-chlor-2,3-dihydro-5- (2--fluorphenyl)-2-propionylaminomethyl-lH-l,4-benzodiazepin.
Dette materiale opvarmes i 50 g polyphosphorsyre ved 150 til 170°C i 10 min. Reaktionsblandingen afkøles, opløses i vand og gøres alkalisk med koncentreret ammoniakvand og is. Basen ekstraheres med methylenchlorid, og ekstrakterne tørres over natriumsulfat og inddampes. Remanensen chromatograferes over 300 g silicagel under anvendelse af 20% methanol .i. methylenchlorid. De rene fraktioner kombineres, og der inddampes, og remanensen krystalliseres fra ether, hvorved der fås 8-chlor-3a,4-dihydro-l-ethyl-6-(2-fluorphenyl)-3H-imidazo[1,5-a][1,4]-benzodiazepin med smp. 131 til 133°C.
En blanding af 3,4 g 8-chlor-3a,4-dihydro-l-ethyl-6-(2-fluor-phenyl)-4H-imidazo[1,5-a][l,4]benzodiazepin, 400 ml toluen og 30 g aktiveret mangandioxid tilbagesvales under fraskillelse af vand i en Dean-Stark-fælde i 2 timer. Mangandioxidet skilles fra ved filtrering over célit, og filtratet inddampes. Ved krystallisation af remanensen fra ether fås der 8-chlor-l-ethyl-6-(2-fluorphenyl)-4H-imidazo[1,5-a]- [l,4]benzodiazepin med smp. 140 til 143°C. Til analyseformål omkrystalliseres stoffet fra. ether, og det har herefter smp. 143 til 145°C.
19
DK 157615 B
Eksempel 2 7 ml edd-ikesyreanhydrid sættes til en opløsning af 6,16 g rå 2-aminomethyl-7-chlor-2,3-dihydro-5-(2-fluorphenyl)-1H-1,4-benzo-diazepin i 200 ml methylenchlorid. Opløsningen dækkes med et lag af 200 ml mættet vandig natriumbicarbonatopløsning, og blandingen omrøres
P
i 20 min. Det organiske lag skilles fra, vaskes med natriumbicarbonat, tørres over natriumsulfat og inddampes, hvorved der efterlades harpiksagtig 2-acetaminomethyl-7-chlor-2,3-dihydro-5-(2-fluorphenyl)-1H-1,4--benzodiazepin. Dette materiale opvarmes sammen med 40 g polyphosphor-syre ved 150°C i 10 min. Den afkølede reaktionsblanding opløses i vand, gøres alkalisk med ammoniak og is og ekstraheres med methylenchlorid. Ekstrakterne tørres og inddampes, og remanensen chromato-graferes over 120 g silicagel under anvendelse af 20% methanol i methylenchlorid. De rene fraktioner kombineres og inddampes, hvorved der fås harpiksagtig 8-chlor-3a,4-dihydro-6-(2-fluorphenyl)-1-methyl--4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin. En blanding, af dette materiale med 500 ml toluen og 30 g mangandioxid opvarmes til tilbagesvaling i 1 1/2 time. Mangandioxidet skilles fra ved filtrering over celit. Filtratet inddampes, og remanensen krystalliseres fra ether, hvorved der fås 8-chlor-6-(2-fluorphenyl)-l-methyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin med smp. 152 til 154°C. En analytisk prøve omkrystalliseres fra en blanding af methylenchlorid og hexan.
Eksempel 3
Omsætning som beskrevet i første afsnit af eksempel 1 af 152,5 g (0,5 mol) 7-chlor-5-(2-chlorphenyl)-1,3-dihydro-2H-l,4-benzo-diazepin-2-on mættet med methylamin med 133 g (0,7 mol) titantetra-chlorid i 2 liter tetrahydrofuran og 400 ml benzen giver 7-chlor--5-(2-chlorphenyl)-2-methylamino-3H-l,4-benzodiazepin med smp. 216 til 219°C. En analytisk prøve omkrystalliseres fra en blanding af methylenchlorid og ethanol og udviser smp. 217 til 219°C.
10 g natriumnitrit (0,145 mol) sættes i portioner i løbet af 45 min. til en opløsning af 22,4 g (0,07 mol) 7-chlor-5-(2-chlor- . phenyl)-2-methylamino-3H-l,4-benzodiazepin i 150 ml iseddike. Efter_ tilsætningen fortsættes omrøringen i 20 min. under nitrogen. Produktet fældes ved tilsætning af isvand, opsamles og opløses i toluen.
20 DK 157615 B
Opløsningen vaskes med mættet vandig natriumbicarbonatopløsning, tørres og inddampes under formindsket tryk. Den gule, viskose olie består ifølge tyndtlagschromatogrammet hovedsageligt af den ønskede nitroso-amidin. Dette materiale opløses i 100 ml dimethylformamid og sættes til en blanding af 30 ml nitromethan, 100 ml dimethylformamid og 10 g kalium-tert.butoxipl. Reaktionsblandingen opvarmes langsomt op til 85°C under omrøring under en strøm af nitrogen. Efter 5 min. forløb afkøles reaktionsblandingen, og den gøres sur ved tilsætning af 10 ml iseddike. Produktet krystalliseres ved gradvis tilsætning af vand under podning (podekrystaller fås ved chromatografi over silicagel under anvendelse af 10% ethylacetat i methylenchlorid). De fraskilte l krystaller opsamles, vaskes med vand og omkrystalliseres fra en blanding af methylenchlorid og ethanol, hvorved der fås 7-chlor-5--(2-chlorphenyl)-1,3-dihydro-2-nitromethylen-2H-l,4-benzodiazepin med smp. 182 til 185°C.
* Ved hydrogenering af 7 g 7-chlor-5-(2-chlorphenyl)-1,3--dihydro-2-nitromethylen-2H-l,4-benzodiazepin i 300 ml tetrahydro-furan og 150'ml methanol i nærværelse af Raney-nikkel (5 teskefulde) i 1 time fås rå 2-aminomethyl-7-chlor-5-(2-chlorphenyl)-2,3-dihydro--1H-1,4-benzodiazepin. Dette materiale acetyleres på sædvanlig måde, hvorved der efterlades olieagtig 2-acetaminomethyl-7-chlor-5-(2--chlorphenyl)-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin, der opvarmes i 15 g polyphosphorsyre i 10 min. ved 140 til 150°C. Ved den sædvanlige oparbejdning fås der en gul harpiks, der chromatograferes over 250 g silicagel under anvendelse af 20% methanol i methylenchlorid.
De rene fraktioner efterlader harpiksagtig 8-chlor-6-(2--chlorphenyl)-3a,4-dihydro-l-methyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin. Dette materiale oxideres med 10 g mangandioxid i 200 ml toluen. Efter opvarmning til tilbagesvaling i 1 1/2 time skilles mangandioxidet fra, og filtratet inddampes. Ved krystallisation af remanensen fra ether fås der 8-chlor-6-(2-chlorphenyl)-l-methyl-4H-imidazo[1,5-a][l,4]benzo-diazepin med smp. 140 til 144°Co Til analyseformål omkrystalliseres stoffet fra en blanding af methylenchlorid og hexan og udviser smp.
142 til 144°C.
2i DK 157615 B
Eksempel 4
En opløsning af 33 g (0,1 mol) 7-chlor-2-(N-nitrosomethyl-amino)-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin-4-oxid i 100 ml dimethylformamid sættes til en blanding af 50 ml nitromethan, 12,5 g (0,11 mol) kalium--tert.butoxid og 100 ml dimethylformamid. Reaktionsblandingen omrøres ψ> under en strøm af nitrogen i 1 time. Efter tilsætning af 10 ml iseddike krystalliseres produktet ved gradvis tilsætning af 250 ml vand. Det udfældede gule materiale opsamles, vaskes med vand, methanol og ether, hvorved der fås 7-chlor-l,3-dihydro-2-nitromethylen-5-phenyl--2H-1,4-benzodiazepin-4-oxid med smp. 253 til 255°C under sønderde-lihg. En analytisk prøve omkrystalliseres fra methylenchlorid og udviser samme smeltepunkt.
5 Teskefulde Raney-nikkel sættes til en opløsning af 16,5 g (0,05 mol) 7-chlor-l,3-dihydro-2-nitromethylen-5-phenyl-2H-l,4-benzo-diazepin-4-oxid i 500 ml tetrahydrofuran og 250 ml methanol. Blandingen hydrogeneres i 5 timer ved atmosfæretryk. Katalysatoren fjernes ved filtrering, og filtratet inddampes. Remanensen opløses i 2-propanol, og opløsningen gøres stærkt sur med ethanolisk hydrogenchlorid. Produktets dihydrochlorid krystalliserer ved inddampning af en del af opløsningsmidlet. De orangefarvede krystaller opsamles, hvorved der fås 2-aminomethyl~7-chlor-2,3-dihydro-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin--dihydrochlorid med smp. 230 til 240°C.
10 ml eddikesyreanhydrid sættes til en opløsning af 10 g af det ovennævnte dihydrochlorid i 50 ml vand og 50 ml methanol. En 10%'s vandig opløsning af natriumcarbonat (100 ml) tilsættes under omrøring i løbet af 5 min. Efter tilsætningen omrøres blandingen i yderligere 10 min. og ekstraheres derpå med methylenchlorid. Ekstrakterne vaskes med natriumcarbonatopløsning, tørres over natriumsulfat og inddampes, til slut azeotropisk med toluen. Der fås 2-acetaminomethyl-7-chlor--2,3-di-hydro-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin som en gul harpiks.
Det ovennævnte materiale opvarmes i 50 g polyphosphorsyre til 135 til 140°C i 10 min. Den oprindeligt orange farve af reaktionsblandingen falmer til en lysegul farve. Den afkølede reaktionsblanding opløses i vand, gøres alkalisk med koncentreret ammoniak og is og ekstraheres med methylenchlorid. Ekstrakterne tørres og inddampes.
Den gule harpiks opløses i 2-propanol og behandles med ethanolisk hydrogenchlorid, hvorved produktets farveløse dihydrochlorid krystalliserer. Smp. 240 til 245°C.
22 DK 157615 B
Dette hydrochlorid fordeles mellem methylenchlorid og vandig ammoniak. Den organiske fase tørres og inddampes. Ved krystallisation af remanensen fra~fether fås der 8-chlor-3a,4-dihydro-l-methyl-6-phenyl--3H-imidazo[1,5-a][l,4]benzodiazepin som et farveløst produkt med smp. 116 til 118°C.
En blanding af 3,1 g (0,01 mol) 8-chlor-3a,4-dihydro-l-methyl- m -6-phenyl-3H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin, 20 g aktiveret mangan-dioxid og 150 ml toluen tilbagesvales i 1 time. Mangandioxidet fjernes ved filtrering over celit og vaskes grundigt med methylenchlorid. Filtratet inddampes, og remanensen krystalliseres fra ether, hvorved der fås 8-chlor-l-methyl-6-phenyl-4H-imidazo[1,5-a][l,4]benzodiazepin i'form af farveløse krystaller med smp. 187 til 188°C.
Eksempel 5
En blanding af 11,2 g (0,1 mol) kalium—tert.butoxid, 50 ml nitroethan og 200 ml dimethylformamid omrøres ved stuetemperatur i 15 min. En opløsning af 2.9 g (0,088- mol) rå 7-chlor-5-(2-fluorphenyl)-2--(N-nitrosomethylamino)-3H-1,4-benzodiazepin i 100 ml dimethylformamid tilsættes derpå, og omrøring under nitrogen fortsættes i 6 timer. Reaktionsblandingen neutraliseres ved tilsætning af iseddike og fortyndes med vand. Produktet ekstraheres med ether, og ekstrakterne vaskes med mættet, vandig natriumbicarbonatopløsning, tørres over natriumsulfat og inddampes. Ved krystallisation fra ether fås der 7-chlor-l,3-dihydro-5--(2-fluorphenyl)-2-(1-nitroethylen)-2H-1,4-benzodiazepin som gule krystaller med smp. 136 til 142°C.
5 Teskefulde Raney-nikkel sættes til en opløsning af 17,3 g (0,05 mol) 7-chlor-l,3-dihydro-5-(2-fluorphenyl)-2-(1-nitroethylen)--2H-1,4-benzodiazepin i 750 ml tetrahydrofuran. Blandingen hydrogeneres ved atmosfæretryk i 4 timer. Katalysatoren fjernes ved filtrering over celit og vaskes grundigt med methanol. Filtratet inddampes, hvorved der efterlades rå 2-(l-aminoethyl)-7-chlor-2,3-dihydro-5--(2-fluorphenyl).-LH-1,4-benzodiazepin i form af en rødlig olie.
Dette materiale opløses i 300 ml methylenchlorid. Efter tilsætning af 14 ml eddikesyreanhydrid tilsættes der 300 ml mættet vandig natriumbicarbonatopløsning, og tofaseblandingen omrøres ved stuetemperatur il time. Methylenchloridlaget skilles fra, vaskes med bicarbonat, tørres over natriumsulfat og inddampes. Remanensen opvarmes med 40 g polyphosphorsyre i 10 min. til 160 til 170°C. Den kolde reaktionsblanding fortyndes med vand, gøres alkalisk med ammoniak og
23 DK 157615 B
ekstraheres med methylenchlorid. Ekstrakterne vaskes med vand, tørres og inddampes, hvorved der efterlades en brun remanens, som chromatografe-res på 250 g silicagel under anvendelse af 20% (rumfang pr. rumfang) methanol i methylenchlorid. De tyndtlagschromatografisk homogene fraktioner slås sammen, hvorved der fås en harpiks, som underkastes den følgende oxidation*.
En blanding af det ovennævnte materiale, 20 g aktiveret man-gandioxid og 300 ml toluen opvarmes til tilbagesvaling i 3 timer under anvendelse af en Dean-Stark-fælde til fjernelse af vandet. Mangandi-oxidet skilles fra ved filtrering over celit og vaskes grundigt med methylenchlorid. Filtratet inddampes, og remanensen chromatograferes ; under tryk over 150 g silicagel H under anvendelse af 3% ethanol i methylenchlorid. Den først eluerede hovedkomponent er 8-chlor-l,4--dimethyl-6-(2-fluorphenyl)-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin.
Denne forbindelse omdannes til et krystallinsk dihydrochlorid ved behandling med ethanolisk hydrogenchlorid i ether. Smp. 247 til 250°C under sønderdeling.
Den mere polære komponent kan krystalliseres fra en blanding af methylenchlorid, ether og hexan, hvorved der fås 8-chlor-l,3-di-methyl-6-(2-fluorphenyl)-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin med smp.
178 til 180°C.
Eksempel 6
En varm opløsning af 6,5 g (0,02 mol) 8-chlor-6-(2-fluor-phenyl)-l-methyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin i 30 ml ethanol kombineres med en varm opløsning af 2,6 g (0,022 mol) maleinsyre i 20 ml ethanol. Blandingen fortyndes med 150 ml ether og opvarmes på dampbad i 3 min. Efter afkøling opsamles krystallerne, vaskes med ether og tørres i vakuum, hvorved der fås 8-chlor-6-(2-fluorphenyl)--l-methyl-4H-imidazo(1,5-a][1,4]benzodiazepin-maleinat med smp. 148 til 151°C.
Eksempel 7
En blanding af 17,4 g (0,05 mol) 7-chlor-l,3-dihydro-5-(2--fluorphenyl) -2- (1-nitromethylen) -2H-1,4-benzodiazepin-4-oxid, 500 ml ' tetrahydrofuran, 2Q0 ml methanol og 5 teskefulde Raney-nikkel hydrogeneres ved atmosfæretryk i 5 timer. Katalysatoren fjernes ved fil-" trering, og filtratet inddampes, til slut azeotropisk med xylen, hvorved der efterlades rå 2-aminomethyl-7-chlor-5-(2-fluorphenyl)--2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin.
24 DK 157615 B
Dette materiale opløses i 200 ml ethanol, og opløsningen opvarmes til tilbagesvaling i 2 timer efter tilsætning af 14 ml tri-ethylorthoacetat og 2,8 g p-toluensulfonsyre. Opløsningsmidlet afdampes under formindsket tryk, og remanensen fordeles mellem methylenchlorid og 10%'s vandig natriumcarbonatopløsning. Det organiske lag tørres og inddampes, hvorved-der fås olieagtig 8-chlor-3a,4-dihydro-6-(2-fluor-phenyl)-l-methyl-3H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin. Dette rå produkt opløses i 500 ml xylen. Efter tilsætning af 50 g aktiveret mangandioxid omrøres blandingen og opvarmes til tilbagesvaling i 1 1/2 time under fra-skillelse af vand i en Dean-Stark-fælde. Det uorganiske materiale fjernes ved filtrering,.og filtratet inddampes, hvorved- der efterlades 10 g brun olie.
En varm opløsning af 4,65 g (0,04 mol) maleinsyre i 50 ml ethanol sættes til denne remanens. Efter at opløsningen er fuldstændig, krystalliseres produktet ved tilsætning af ether. Det opsamles og vaskes m*ed ether, hvorved der efterlades 8-chlor-6-(2-fluorphenyl)--l-methyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-maleinat med smp. 112 til 115°C. Ved opvarmning under vakuum ved 90 til. 100°C omdannes dette produkt til den højere smeltende form med smp. 148 til 151°C.
Eksempel 8
En opløsning af 0,32 g (1 mmol) 8-chlor-6-(2-fluorphenyl)--l-methyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin i 5 ml ethanol behandles med et overskud af ethanolisk hydrogenchlorid. Saltet krystalliseres ved tilsætning af 2-propanol og ether. De farveløse krystaller opsamles, vaskes med ether og tørres, hvorved der efterlades 8-chlor-6-(2--fluorphenyl)-l-methyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-dihydrochlo-rid med smp. 290 til 295°C.
Eksempel 9
En opløsning af 0,325 g (1 mmol) 8-chlor-6-(2-fluorphenyl)--l-methyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin i 3 ml ethanol kombineres med en suspension af 0,4 g (1 mmol) af dihydrochloridet af denne forbindelse i 5 ml ethanol. Efter filtrering behandles opløsningen med ether og opvarmes på dampbad i 5 min. til krystallisation. Krystallerne opsamles, vaskes med ether og tørres, hvorved der fås 8-chlor--6-(2-fluorphenyl)-l-methyl-4H-imidazo[1,5-a][l,4]benzodiazepin-hydro-chlorid med smp. 295 til 297°C.
25 DK 1 ί>7615 B
Eksempel 10
En opløsning af 23,6 g (0,10 mol) 1,3-dihydro-5-phenyl-2H--1,4-benzodiazepin-2-on i 1 liter tetrahydrofuran (indeholdende ca.
20 mol monomethylamin) afkøles kraftigt i et isbad. Til denne blanding sættes der 14 ml (d = 1,73, 0,125 mol) titantetrachlorid i 200 ml benzen.
Denne blanding omrøres ved stuetemperatur i 2 dage. Titankomplekset destrueres med 20 ml vand. De uorganiske salte, der er udfældet, fjernes ved filtrering. Opløsningsmidlet afdampes i vakuum, og remanensen fordeles mellem methylenchlorid og vand. Et farveløst, amorft, fast stof med smp. 227 til 229°C fjernes ved filtrering.
En yderligere mængde af et farveløst, fast stof med smp. 226 til 228°C fås fra methylenchlorid-moderludsvæskerne efter tørring over vandfrit natriumsulfat, inddampning til tørhed og krystallisation fra ethylacetat.
En analytisk prøve fremstilles ved omkrystallisation fra dimethylformamid, hvorved der fås farveløse prismer med smp. 227 fcil 229°C.
Til en afkølet (10°C) og omrørt opløsning af 10,0 g (0,04 mol] 2-methylamino-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin i 100 ml pyridin sættes der 100 ml af en mættet opløsning af nitrosylchlorid i eddikesyreanhydrid, Opløsningen omrøres i 3 1/2 time, i hvilket tidsrum den får lov at vanvs op til omgivelsernes temperatur. Opløsningen udhældes i 300 ml isvand, og den vandige opløsning ekstraheres med fem portioner methylenchlorid på hver 150 ml. De kombinerede organiske ekstrakter vaskes med van·.! og saltvand, tørres over calciumsulfat, og opløsningsmidlet fjernes under formindsket tryk, hvorved der fås et mørkt, halvfast stof. Ved chromatografering på 500 g silicagel (eluering med chloroform) fås der 2-(N-nitrosomethylamino)-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepinen med smp 192 til 199°C under sønderdeling. Dette materiale anvendes i det føl· gende trin:
Den korresponderende base til nitromethan fremstilles ved behandling af 50 ml nitromethan i 200 ml dimethylformamid med 5,7 g (0,05 mol) kalium-tert.butoxid. Den resulterende, omrørte gule suspension behandles med 10,9 g rå 2-(N-nitrosomethylamino)-5-phenyl--3H-1,4-benzodiazepin i 100 ml dimethylformamid. Den således fremkomne mørke blanding omrøres i 2 timer ved 25°C og i 1 time ved 85°C og afkøles derpå til 25°C og udhældes på 1 liter vand. Efter syrning «
26 ' DK 157615 B
med eddikesyre ekstraheres den vandige opløsning med fire portioner methylenchlorid på hver 250 ml, og de kombinerede organiske ekstrakter vaskes derpå „med vand og saltvand, tørres over calciumsulfat og koncentreres i vakuum, hvorved der fås en mørk olie, som renses ved chromatografering over 1 kg silicagel (eluering med CHCl^), hvorved der fås rå 1,3-dihydro-2-nitromethylen-5-phenyl-2H-l,4-benzo-diazepin med smp. Ϊ31 til 142°C.
En analytisk prøve med smp. 141 til 142°C fremstilles ved omkrystallisation fra ethanol.
En blanding af 8,4 g (0,03 mol) 1,3-dihydro-2-nitromethylen--5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin, 75 ml tetrahydrofuran, 75 ml methanol og 2 teskefulde Raney-nikkel hydrogeneres ved atmosfæretryk i 6 timer. Katalysatoren fjernes ved filtrering, og filtratet inddampes, hvorved der fås rå 2-aminomethyl-2,3-dihydro-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin.
Dette materiale opløses i 50 ml methylenchlorid og behandles med 6^ ml eddikesyreanhydrid og 200 ml mættet vandig natriumbicarbonat-opløsning i 15 min. under omrøring. Methylenchloridlaget skilles fra, vaskes med bicarbonatopløsning, tørres og inddampes. Remanensen behandles med 25 g polyphosphorsyre ved 130 til 150°C i 15 min. Den afkølede reaktionsblanding fordeles mellem vand og ether. Den vandige fase gøres alkalisk med ammoniak og ekstraheres med methylenchlorid. Ekstrakterne tørres og inddampes. Ved chromatografering af remanensen over 70 g silicagel med 20% (rumfang pr. rumfang) ethanol i methylenchlorid fås der 3a,4-dihydro-l-methyl-6-phenyl-3H-imidazo[1,5-a][1,4]benzo-diazepin i form af en lysegul harpiks.
Dette materiale opvarmes i 50 ml toluen med 7 g aktiveret mangandioxid til tilbagesvaling i 1 1/2 time. Det uorganiske materiale skilles fra ved filtrering, og filtratet inddampes. Remanensen renses ved chromatografering over 30 g silicagel under anvendelse af 101 ethanol i methylenchlorid. De rene fraktioner kombineres og inddampes. Ved krystallisation af remanensen fra ether fås der l-methyl-6-phenyl--4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin.
DK 157615B
27
Eksempel 11
Til en TMrørt opløsning af 6 g (0,02 mol) 7-chlor-l,3-dihy-dro-5-(2-fluorphenyl)-3-methyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on i 100 ml tør tetrahydrofuran sættes der 1,05 g (0,25 mol) 57%'s natriumhydriddispersion i mineralolie. Blandingen anbringes under argon og tilbagesvales i 1 time. Efter afkøling til stuetemperatur behandles blandingen med 7,4 g (0,03 mol) dimorpholinophosphinsyrechlorid og omrøring under argon fortsættes ved stuetemperatur i 2 timer. Blandingen filtreres og inddampes ved formindsket tryk, hvorved der fås en gummiagtig remanens. Omrøring af det gummiagtige stof med 100 ml vandfri ether giver hvide krystaller, der opsamles ved filtrering, vaskes med en lille mængde ether og lufttørres. Den således fremstillede 7-chlor-2-di-(morpholino)--phosphinyloxy-5-(2-fluorphenyl)-3-methyl-3H-l,4-benzodiazepin har efc smp. på 90 til 95°C.
. En omrørt opløsning af 2,4 g (0,04 mol) nitromethan i 50 ml tør dimsthylformamid behandles med 1 g (0,024 mol) 57%'s natriumhydrid· dispersion i mineralolie ved stuetemperatur under argon. Efter omrøring i 1 time ved stuetemperatur behandles blandingen med 5,2 g (0,01 mol) 7-chlor-2-di-(morpholino)-phosphinyloxy-5-(2-fluorphenyl)-3-methyl“3H--1,4-benzodiazepin i én portion, og omrøring under argon fortsættes ved stuetemperatur i 24 timer. Den mørke blanding hældes ud over en blanding af is og iseddike under omrøring, hvorved der fås et gult fast stof. Omrøring fortsættes, indtil isen er smeltet. Det faste stof skilles fra ved filtrering, vaskes med vand og lufttørres på filteret, hvorve der fås 7-chlor-l,3-dihydro-5-(2-f luorphenyl) -3-methyl-2-nitromethylen·· -2H-1,4-benzodiazepin med smp. 215°C under sønderdeling. Ved omkrystallisation af en prøve fra en blanding af methanol og methylenchlorid i forholdet 1:1 fås der gule nåle med smp. 219 til 221°C under sønderdeling .
En opløsning af 5,2 g (0,015 mol) 7-chlor-l,3-dihydro-5-(2--fluorphenyl)-3-methyl-2-nitromethylen-2H-l,4-benzodiazepin i 450 ml af en blanding af tetrahydrofuran og methanol i forholdet 2:1 hydrogeneres i 3 timer under anvendelse af et Parr-apparat, en Raney-nikkel-* ' -katalysator (3 teskefulde) og et starttryk på 18 psi. Blandingen — filtreres og inddampes ved formindsket tryk, hvorved der fås 2-amino-methyl-7-chlor-2,3-dihydro-5-(2-fluorphenyl)-3-methyl-lH-l,4-benzodiazepin i form af en gul olie.
DK 157615 B
28
Den rå aminomethyl-forbindelse blandes med 5 ml triethyl-orthoacetat og 0,5 g p-toluensulfonsyre-monohydrat i 100 ml ethanol. Efter opvarmning under tilbagesvaling i 2 timer inddampes opløsningen under formindsket tryk. Remanensen afkøles til stuetemperatur, behandles med en blanding af is og koncentreret ammoniumhydroxid og ekstra-heres med methylenchlorid. Ved inddampning af de tørrede ekstrakter i vakuum fås der rå 8-chlor-3a,4-dihydro-l,4-dimethyl-6-(2-fluorphe-nyl)-3H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin i form af et gummiagtigt stof.
Den rå dihydroimidazobenzodiazepin blandes med 20 g aktiveret mangandioxid og 200 ml toluen og opvarmes under tilbagesvaling i 2 timer. Blandingen filtreres, og mangandioxidet vaskes med methylenchlorid. Ved inddampning af det kombinerede filtrat og vaskevand ved formindsket tryk fås der et brunt, gummiagtigt stof. Dihydrochloridet af 8-chlor-l,4-dimethyl-6-(2-fluorphenyl)-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin fås som et hvidt pulver ved omrøring af det gummiagtige stof med ethanolisk hydrogenchlorid i nogle få minutter. Saltet har smp. 247 til 250°C.
Eksempel 12
En blanding af 100 g (0,8 mol) chloracetaldehyd-dimethyl-acetal og 100 ml 1,5 N saltsyre opvarmes under tilbagesvaling i 15 min., afkøles derpå og sættes til en opløsning af 130 g (0,5 mol) 2-amino--21-fluor-5-nitro-benzophenon og 46 g (0,28 mol) hydroxylamin-sulfat og 1 liter ethanol.' Blandingen omrøres ved stuetemperatur i 2 timer og opvarmes derpå til tilbagesvaling i 1 1/2 time. Blandingen afkøles, og produktet fås ved filtrering. Ved omkrystallisation fra en blanding af chloroform og methanol fås der rent 2-chlormethyl-4-(2--fluorphenyl)-6-nitro-l,2-dihydroquinazolin-3-oxid i form af gule prismer med smp. 220 til 224°C.
En opløsning af 142 g (0,423 mol) 2-chlormethyl-4-(2-fluorphenyl )-6-nitro-L«.2“dihydroguinazolin-3-oxid i 2,3 liter dichlormethan behandles med 400 g mangandioxid, og efter omrøring i 18 timer filtreres opløsningen. Mangandioxidet vaskes med 600 ml tetrahydrofuran og 800 ml dichlormethan. De kombinerede filtrater koncentreres til 400 ml, og der tilsættes 1 liter ether. Blandingen afkøles og filtreres, hvorved der fås 2-chlormethyl-4-(2-fluorphenyl)-6-nitroquinazolin-3-oxid. En prøve omkrystalliseres fra en blanding af dichlormethan og methanol, hvorved der fås det rene produkt i form af bleggule prismer med smp.
127 til 130°C.
29
DK 157615 B
Til 500 ml dimethylsulfoxid og 75 ml (1,4 mol) nitromethan sættes der under omrøring og under nitrogen 15,6 g (0,678 mol) lithium-amid. Efter 30 min. afkøles opløsningen til 5°C, og der tilsættes langsomt 104 g (0,31 mol) 3-chlormethyl-4-(2-fluorphenyl)-6-nitroquina-zolin*“3-oxid, idet temperaturen holdes under 8°C. Efter 68 timer ved stuetemperatur hældes reaktionsblandingen ud i en blanding af 2,5 liter is og vand og 25 ml eddikesyre, og opløsningen filtreres. Det gummiag-tige præcipitat opløses i 1 liter dichlormethan, der vaskes med fortyndet ammoniumhydroxid, tørres over vandfrit natriumsulfat og inddampesc Remanensen krystalliseres fra ethylacetat, hvorved der fås 1,3-dihydro--5- (2-f luorphenyl) -7-nitro-2-nitromethylen-2H-l, 4-benzodiazepin-4-oxi<5, og filtraterne inddampes, opløses i dichlormethan og filtreres gennem en sintret glastragt indeholdende 200 g florisil. Florisilen elueres med 600 ml dichlormethan, 600 ml ether og 1,2 liter ethylacetat. Ether~ og ethylacetatfraktionerne kombineres og koncentreres, hvorved man får yderligere slutprodukt. En prøve omkrystalliseres fra en blanding af tetrahydrofuran og hexan, hvorved man får det rene produkt i form af gule prismer med smp. 216 til 220°C.
En suspension af 25 g (0,0698 mol) 1,3-dihydro-5-(2-fluor-phenyl7-7-nitro-2-nitromethylen-2H-l,4-benzodiazepin-4-oxid i 1,3 liter absolut ethanol behandles med 10 teskefulde Raney-nikkel og hydrog^-neres ved atmosfæretryk og stuetemperatur i 9 timer. Blandingen filtrere.; gennem celit, og filtratet inddampes til tørhed. En prøve af olie krystalliseres fra tetrahydrofuran, hvorved man får 'intermediate! 7-aminc -2-aminomethyl-l,3-dihydro-5-(2-fluorphenyl)-2H-1,4-benzodiazepin i form af gule prismer, der smelter under sønderdeling ved 185 til 192°C.
Uden yderligere rensning opvarmes den olie, der fås fra reduktionen, under tilbagesvaling i 2 timer i en opløsning af 300 ml absolut ethanol indeholdende 4,5 ml (0,0257 mol) ethanolisk hydrogen-chlorid og 50 g (0,309 mol) triethylorthoacetat„ Blandingen inddampes derpå til tørhed, og remanensen opløses i 150 ml dichlormethan, der vaskes med 100 ml fortyndet ammoniumhydroxid, tørres over vandfrit natriumsulfat og inddampes til tørhed.
Den resterende olie, der er rå 8-acetylamino-3a,4-dihydro-6--(2-fluorphenyl)-l-methyl-3H-imidazo[1,5-a][1,4]henzodiazepin, opløses i 500 ml benzen og behandles med 100 g aktiveret mångandioxid. Blandingen tilbagesvales og omrøres, i 9 timer under anvendelse af en Dean--Stark-fælde. Yderligere 25 g aktiveret mangandioxid tilsættes, og 30
DK 157615B
efter 4 timers tilbagesvaling fjernes mangandioxidet ved filtrering / og vaskes med 500 ml tetrahydrofuran. Filtraterne kombineres og inddampes til tørhed. Den resterende olie, der er 8-acetylamino-6-(2-fluor-phenyl)-l-methyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin, ODløses i 75 ml methanol, og der tilsættes et overskud af ethanolisk hydrogenchlorid. Efter*10 min. forløb tilsættes der 100 ml vand, og efter yderligere 20 min. forløb, i hvilket tidsrum 8-acetyl-gruppen er hydrolyseret, tilsættes der en blanding af is og fortyndet ammoniumhydroxid, indtil opløsningen er basisk. Reaktionsblandingen filtreres, og fældningen og filtraterne ekstraheres separat med dichlormethan. Ekstrakterne tørres og inddampes. Ekstrakten fra filtraterne krystalliseres fra iso-propanol, hvorved der fås 8-amino-6-(2-fluorphenyl)-l-methyl-4H-imidazo-[1,5-a] t1,4]benzodiazepin-isopropanol, og ekstrakten fra fældningen chromatograferes gennem florisil, først med dichlormethan og derpå med ether og ethylacetat indeholdende 10% (rumfang pr. rumfang) methanol, og der fås herved efter inddampning og krystallisation fra iso-propanol yderligere produkt. Omkrystallisation af de kombinerede produkter fra isopropanol giver produktet i form af hvide stave med smeltepunkt 135 til 145°C.
Eksempel 13
En blanding af 17 g (0,05 mol) racemisk 8-chlor-l,4-dimethyl--6-(2-fluorphenyl)-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin, der er frigjort fra dihydrochloridet ved fordeling mellem methylenchlorid og vandig ammoniak, 18,8 g (0,05 mol) 0,0'-dibenzoyl-d-vinsyrehydrat og 170 ml ethanol koges, indtil opløsningen er fuldstændig. Til krystallisation får opløsningen lov at henstå natten over. De udskilte krystaller opsamles, vaskes med ethanol og ether, og der fås 0,0'-dibenzoyl-d-vin-syre med smp. 140~-til 142°C. Ved omkrystallisation fra en blanding af ethanol og ether fås et produkt med smp.‘ 141 til 142°C og [a]^5 = -43,39° (c = 1% i methanol).
En opløsning af 1,6 g (0,0106 mol) 1-vinsyre i 11 ml ethanol 0 sattes til en opløsning af 3,5 g af den venstredrejende base frigjort fra det ovennævnte 0,0'-dibenzoyl-d-tartrat i 11 ml ethanol. De fremkomne krystaller opsamles og vaskes med ethanol og ether, hvorved der fås (+)-8-chlor-l,4-dimethyl-6-(2-fluorphenyl)-4H-imidazo[1,5-a]-11,4]benzodiazepin-l-tartrat med smp. 178 til 180°C. Ved omkrystalli-sa'tion fra ethanol fås et produkt med smp. 183 til 185°C og [a]^ = +25,69° (c = 1,012% i methanol). Den amorfe base frigjort fra dette salt viser en drejning på [a]j^ = -36,74° (c = 0,939% i methylenchlorid).
31
DK 157615 B
* Eksempel 14
Den moderlud, der efterlades efter fraskillelse af det krystallinske salt med Ο,Ο’-dibenzoyl-d-vinsyre beskrevet i det foregående eksempel, inddampes og genomdannes til basen ved fordeling mellem vandig ammoniak og methylenchlorid. Methylenchloridopløsningen tørres over natriumsulfat og inddampes, hvorved der fås delvis opløst base.
En opløsning af 9,7 g (0,029 mol) af dette materiale i 15 ml ethanol behandles med en opløsning af 4,4 g d-vinsyre i 14 ml ethanol.
De krystaller, der udskilles efter flere timers forløb, opsamles, hvorved der fås (-)-8-chlor-l,4-dimethyl-6-(l—fluorphenyl)-4H-imida-zo [1,5-a][l,4]benzodiazepin-d-tartrat med smp„'176 til 178°C. Ved om-krystallisation fra ethanol fås der et produkt med smeltepunkt 182 til 184°C og [a]^ = -24,96° (0,9616% i methanol). Den amorfe base frigjort ^ o 25 o fra dette salt viser en drejning på [a)D = +37,6 (c = 1,0% i methylenchlorid) .
Eksempel 15
En opløsning af 19,3 g (0,06 mol) 1,3-dihydro-7-(2-methyl--1,3-dioxolan-2-yl)-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on i 300 ml tør tetrahydrofuran behandles under en argonatmosfære med 3,1 g (0,075-fnol) af en 57% suspension af natriumhydrid i mineralolie. Blandingen opvarmes under tilbagesvaling i 1 time, afkøles til stuetemperatur, og der tilsættes derpå 22,2 g (0,087 mol) dimorpholinophosphinsyrechlorid. Blandingen får lov at henstå ved stuetemperatur i 2 timer og henstilles dernæst natten over. Natriumchlorid fjernes ved filtrering, og den rå 7-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-2-[bis-(morpholino)-phosphinyloxy]-5--phenyl-3H-l,4-bénzodiazepin fås ved fjernelse af opløsningsmidlet og krystallisation af remanensen fra ether.
En blanding af 100 ml tørt Ν,Ν-dimethylformamid og 6,8 g ni-tromethan behandles under en argonatmosfære med 2,8 g (0,066 mol) af en 57%’s suspension af natriumhydrid i mineralolie. Blandingen omrøres i 1 time ved stuetemperatur, hvorpå der tilsættes en opløsning af 18 g (0,033 mol) rå 7-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-2-[bis-(morpholino)--phosphinyloxy]-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin i 50 ml tørt N,N-dimethyl-formamid. Reaktionsblandingen får lov at henstå ved stuetemperatur i 32
DK 157615 B
15' timer, hvorefter den mørke, viskose væske hældes ud over en blanding af is og fortyndet eddikesyre. Det klart gule bundfald fjernes ved filtrering, opløses i dichlormethan, der vaskes med fortyndet ammoniumhydroxid og vand, tørres over vandfrit natriumsulfat og inddampes.
Det oprindelige filtrat ekstraheres med dichlormethan, der vaskes, tørres og inddampes som ovenfor angivet. De to rå remanenser slås sammen og chromatograferes over florisil. Under anvendelse af dichlormethan, 10% (rumfang pr. rumfang) ether som elueringsmiddel og monitoring af fraktionerne ved tyndtlagschromatografi, opsamles der flere fraktioner indeholdende produktet, og der inddampes. Krystallisation og omkrystalli-sation fra en blanding af dichlormethan og hexan giver den rene 2,3--dihydro-7-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-2-nitromethylen-5-phehyl-lH-l,4--benzodiazepin i form af bleggule prismer med smp. 158 til 161°C.
Hydrogenering af 5 g (0,0137 mol) 2,3-dihydro-7-(1-methyl--1,3-dioxolan-2-yl)-2-nitromethylen-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin i 250 ml absolut ethanol i nærværelse af 1 teskefuld Raney-nikkel i 3 1/2 time giver rå 2-aminomethyl-2,3-dihydro-7-(l-methyl-l,3-dioxo-lan-2-yl)-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin. Til en opløsning af 4 g (0,0119 mol) af denne forbindelse i 75 ml absolut ethanol sættes der 0,7 g (0,0037^ mol) p-toluensulfonsyre og 6 g (0,037 mol) triethylorthoacetat. Blandingen tilbagesvales i 2 timer, inddampes til tørhed, og remanensen opløses i 50 ml dichlormethan. Denne vaskes med 25 ml fortyndet ammoniumhydroxid, tørres over vandfrit natriumsulfat og inddampes, hvorved der fås rå 3a,4-dihydro-l-methyl-8-(1-methyl-2,3-dioxolan-2-yl)-6- "" -phenyl-3H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin i form af olie.
En opløsning indeholdende 3,8 g (0,0105 mol) af denne rå olie og 18 g aktiveret mangandioxid i 100 ml toluen tilbagesvales og omrøres i 2‘"timer under anvendelse af en Dean-Stark-fælde. Der filtreres og vaskes med en blanding af 260 ml dichlormethan og 250 ml tetrahydrofuran. Filtraterne inddampes og opløses i en ringe mængde isopropanol og behandles med 1,4 g (0,0121 mol) maleinsyre * i ethanol. Der tilsættes ether, og fældningen filtreres og omkrystalliseres fra en blanding af methanol og ether, hvorved der fås 1-methyl--8-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-6-phenyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzo-diazepin-maleinat-methanol (2/1) i form af gråligt hvide prismer med smp. 179 til 182°C.
33
DK 157615 B
t
En opløsning af 0,3 g (0,1000607 mol) l-methyl-8-(2-methyl--1,3-dioxolan-2-yl)-6-phenyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin--maleinat-methanol (2/1) i 10 ml (0,01 mol) 1 N saltsyre får lov at henstå i 18 timer. En ringe mængde trækul tilsættes, og reaktionsblandingen filtreres. Opløsningen gøres basisk med ammoniumhydroxid, ekstraheres med 25 ml dichlormethan, tørres over vandfrit natriumsulfat og inddampes til tørhed. Remanensen opløses i isopropanol, og der tilsættes 0,35 g (0,10015 mol) picrinsyre i 5 ml ethanol. Opløsningen inddampes, og remanensen krystalliseres fra methanol. Omkrystallisation fra en blanding af tetrahydrofuran og isopropanol giver 8-ace-ty1-l-methyl-6-phenyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-dipicrat i form af gule prismer med smp. 225 til 230°C.
Eksempel 16
En opløsning af 1 g (0,00317 mol) 8-acetyl-l-methyl-6-phenyl--4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-dipicrat i 75 ml absolut ethanol behandles med 0,78 g (0,0205 mol) natriumborhydrid, og efter 18 timers forløb inddampes opløsningen til tørhed. Remanensen gøres sur med fortyndet eddikesyre, gøres basisk med ammoniumhydroxidopløsning, og blandingen ekstraheres med 75 ml dichlormethan. De organiske lag kom-bineres, tørres over vandfrit natriumsulfat og inddampes til tørhed/' Den således fremkomne olie opløses i isopropanol, og der tilsættes 1,6 g (0,007 mol) picrinsyre i 20 ml ethanol. Det udfældede salt skilles fra ved filtrering og omkrystalliseres to gange fra methanol, hvorved der fås 8-(1-hydroxyethyl)-l-methyl-6-phenyl-4H-imidari zo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-dipicrat i form af gule stave med smp.
223 til 225°C.
Eksempel 17
En opløsning af 56,4 g (0,20 mol) l,3-dihydro-7-ethyl-5--(2-fluorphenyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on i 2,0 liter tetrahydro-fur^n indeholdende 4 mol monomethylamin afkøles kraftigt i et isbad. Hertil sættes 33,0 ml (0,30 mol) titantetrachlorid i 350 ml benzen. Blandingen omrøres ved stuetemperatur i 3 dage.
34
DK 157615 B
Titantetrachloridet sønderdeles med 100 ml vand. De uorganiske salte fjernes ved filtrering, og filtratet inddampes til tørhed i vakuum. Remanensen fordeles mellem methylenchlorid og vand, og methylenchloridlaget tørres over vandfrit natriumsulfat og inddampes til tørhed i vakuum. Remanensen giver efter krystallisation fra acetonitril 7-ethyl-5-(2-fluorphenyl)-2-methylamino-3H-l,4-benzodi-azepin i form af lysegule prismer med smp. 172 til 174°C.
En.analytisk prøve fremstilles ved omkrystallisation fra acetonitril, hvorved der fås lysegule prismer med smp. 172 til 174°C.
8,6 g natriumnitrit (0,125 mol) sættes i tre portioner i løbet af en 1/2 time til en opløsning af 29,5 g (0,1 mol) 7-ethyl-5--(2-fluorphenyl)-2-methylamino-3H-l,4-benzodiazepin i 100 ml iseddike. -Efter omrøring i yderligere en 1/2 time ved stuetemperatur fortyndes blandingen med isvand og ekstraheres med methylenchlorid. Ekstrakterne vaskes med vand og vandigt bicarbonat, tørres over natriumsulfat og inddampes, hvorved der fås rå 7-ethyl-5-(2-fluor- -phenyl)-2-(N-nitrosomethylamino)-3H-1,4-benzodiazepin i form af en gul olie.
Dette materiale opløses i 100 ml dimethylformamid, og opløsningen sættes til en blanding af 100 ml dimethylformamid, 35 ml nitromethan og 9,9 g kalium-tert.butoxid, der er blevet omrørt i en 1/2 time ved stuetemperatur. Efter fuldstændig tilsætning omrøres reaktionsblandingen i 1 time ved stuetemperatur og i 30 min. på dampbad. Den afkølede opløsning gøres sur med iseddike, fortyndes med vand og ekstraheres med methylenchlorid. Ekstrakterne vaskes med vand, tørres og inddampes, og remanensen opløses i 50 ml ethanol og får lov at krystallisere i køleskab natten over efter podning. De gule krystaller opsamles og omkrystalliseres fra ethanol, hvorved der fås l,3-dihydro-7-ethyl-5-(2-fluorphenyl)-2-nitromethylen-2H-l,4- i -benzodiazepin med smp. 138 til 140°C. Podekrystaller fås ved chroma-tografering af råproduktet over den fyrretyvedobbelte mængde silica-gel under anvendelse af 5% (rumfang pr. rumfang) ethylacetat i methylenchlorid. En analytisk prøve omkrystalliseres fra en blanding af ether og hexan og har smo.' 138 til 141°C.
2,6 g 1,3-dihydro-7-ethyl-5-(2-fluorphenyl)-2-nitromethylen- -2H-1,4-benzodiazepin hydrogeneres i 4 timer med Raney-nikkel (1 teskefuld) i 30 ml ethanol. Katalysatoren skilles fra ved filtrering, og filtratet inddampes. Remanensen opløses i ether, og aminen ekstraheres med 10%'s vandig eddikesyre. Ekstrakterne vaskes med ether og 35
DK 157615 B
gøres alkaliske med ammoniak. Den udfældede amin ekstraheres med methylenchlorid. Ekstrakterne tørres og inddampes, hvorved der fås 1,5 g rå 2-aminomethyl-2,3-dihydro-7-ethyl-5-(2—fluorphenyl)-1H-1,4--benzodiazepin. Dette materiale opløses i 50 ml xylen, og opløsningen opvarmes derpå til tilbagesvaling i 2 timer efter tilsætning af 3 ml triethylorthoacetat. Den remanens, der fås efter inddampning under formindsket tryk, chromatograferes over 50 g silicagel under anvendelse af 20% methanol i methylenchlorid. De homogene fraktioner kombineres og inddampes, hvorved der fås 3a,4-dihydro-8-ethyl-6--(2-fluorphenyl)-1-methyl-3H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin. Dette materiale opløses i 50 ml toluen, og opløsningen opvarmes til tilbagesvaling i 1 time efter tilsætning af 5 g aktiveret mangandioxid. Det uorganiske materiale skilles fra ved filtrering, og filtratet inddampes. Remanensen opløses i ether og behandles med ethanolisk. hy-drogenchlorid og acetone. Det krystallinske dihydrochlorid (smp. 248 til 255°e) opsamles og genomdannes til basen ved fordeling mellem methylenchlorid og vandig ammoniak. Methylenchloridlaget tørres og inddampes, og krystallisation af remanensen fra en blanding af ether og hexan giver 8-ethy1-6-(2-fluorphenyl)-1-methyl-4H-imidazo[l,5-a]- [l,4]benzodiazepin med smp. 152 til 154°C.
Eksempel 18
Til 5 ml eddikesyreanhydrid sættes .der 0,3 g (0,00082 mol) 8-amino-6-(2-fluorphenyl)-1-methyl-4H-imidazo[1,5-a][l,4]benzodiazepin--isopropanol, og reaktionsblandingen opvarmes på dampbad i 1 time og inddampes derpå til tørhed. Remanensen opløses i 25 ml dichlor-methan, der vaskes med 15 ml 5%'s kaliumcarbonatopløsning, tørres over vandfrit natriumsulfat og inddampes til tørhed. Produktet omkrystalliseres to gange fra en blanding af methanol og ethylacetatr hvorved der fås 8-acetamido-6-(2-fluorphenyl)-l-methyl-4H-imida-zo[l,5-a][1,4]benzodiazepin i form af hvide stave med smp. 326 til 331°C.
En opløsning af 0,8 g (0,0024 mol) 8-acetamido-6-(2-fluorphenyl) -1-methyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin i 10 ml tørt Ν,Ν-dimethylformamid under nitrogenatmosfære behandles med 0,13 g (0,003 mol) 55%'s natriumhydrid i mineralolie, og efter 30 min. afkøles reaktionsblandingen i et isbad. Til den omrørte reaktionsblanding 36
DK 157615 B
sættes der 0,43 g (0,003 mol) methyliodid, og efter 18 timers forløb ved stuetemperatur hældes reaktionsblandingen ud i vand. Ved filtrering fås et råt produkt, der omkrystalliseres fra en blanding af ethyl-acetat og ether, hvorved der fås 6-(2-fluorphenyl)-l-methyl-8-(N-methyl acetamicoMH-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin i form af gråligt hvide prismer med smp. 217 til 223°C.
En opløsning af 0,3 g (0,000828 mol) 6-(2-fluorphenyl)-1--methy1-8-(N-methylacetamido)-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin i 10 ml methanol behandles med 3 ml koncentreret saltsyre og tilbagesvales i 1 time. Opløsningen gøres basisk med ammoniumhydroxid og fordeles derpå mellem 50 ml dichlormethan og 50 ml vand. Den organiske fase tørres over vandfrit natriumsulfat og inddampes til tørhed. Den resterende olie opløses i 10 ml dichlormethan og filtreres gennem florisil. Den elueres med ether i blanding med ethyl-acetat og til slut med ethylacetat indeholdende 5% methanol. Denne .sidstnævnte blanding inddampes og krystalliseres fra en blanding af ethylacetat og ether, hvorved der fås 6-(2-fluorphenyl)-l-methyl-8--methylamino-4lI-imidazo[1,5-a] [1,4]benzodiazepin i form af gråligt hvide prismer med smp. 255 til 259°C.
Eksempel 19
Til en omrørt opløsning af 27,8 g (92 mmol) DL-2-aminomethyl·--7-chlor-2,3-dihydro-5-(2-fluorphenyl)-1H-1,4-benzodiazepin i en blanding af 450 ml methylenchlorid og 300 ml eddikesyre sættes der langsomt 27,8 g zinkstøv. Efter omrøring ved stuetemperatur i 4 timer filtreres reaktionsblandingen over celit. Filtratet fortyndes „ . med isvand, gøres alkalisk med 50%'s kaliumhydroxidopløsning og eks-traheres med methylenchlorid. Den organiske ekstrakt skilles fra, tørres og koncentreres til tørhed i vakuum. Remanensen krystalliseres fra ether og giver 2-aminomethyl-7-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-5--(2-fluorphenyl)-1H-1,4-benzodiazepin med smp. 119 til 120°C. Efter omkrystallisation fra ether danner det rene produkt svagt gule prismer smp. 127 til 128°C.
37 . DK 157615 B
Hydrochloridet fremstilles ved behandling af en opløsning af basen i isopropanol med et overskud af koncentreret saltsyre.
Efter omkrystailisation af saltet fra en blanding af vand og isopropanol danner det rene produkt svagt gule nåle med smp. 268 til 271°C.
A) En opløsning af 3 g (10 mmol) racemisk 2-aminomethyl-7--chlor-2,3,4,5-tetrahydro-5-(2-fluorphenyl)-1H-1,4-benzodiaze- pin i en blanding, af 30 ml xylen og 10 ml triethylorthoacetat (97%) tilbagesvales i 4 timer. Reaktionsblandingen fortyndes med ether og ekstraheres med fortyndet iskold saltsyre. Den sure ekstrakt gøres alkalisk med fortyndet kaliumhydroxidopløsning og ekstraheres med methylenchlorid. Det organiske lag skilles fra, tørres og koncentreres til tørhed i vakuum. Remanensen krystalliseres fra ether og giver 8-chlor-6-(2-fluorphenyl)-3a,4,5,6-tetrahydro-l-methyl-3H--imidazo[1,5-a] [1,4]benzodiazepin (isomer A) med smp. 187 til 189°C. Efter omkrystallisation fra en blanding af methylenchlorid og ether danner det rene produkt svagt gule prismer med smp. 189 til 190°C.
B) Til en omrørt opløsning af 2,5 g 8-chlor-3a,4-dihydro--6-(2-fluorphenyl)-l-methyl-3H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin i en blanding af 100 ml methylenchlorid og 25 ml eddikesyre sættes der langsomt 2,5 g zinkstøv. Efter omrøring ved stuetemperatur i 4 timer filtreres reaktionsblandingen over celit. Filtratet fortyndes med isvand, gøres alkalisk med 50%'s kaliumhydroxidopløsning og ekstraheres med methylenchlorid. Den organiske ekstrakt skilles fra, tørres og koncentreres til tørhed i vakuum. Remanensen krystalliseres fra ether og giver 8-chlor-6-(2-fluorphenyl)-3a,4,5,6-tetrahydro--l-methyl-3H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin (isomer A), der er identis k med det ovenfor fremstillede produkt, idet smeltepunkt og blandingsmeltepunkt er 189 til 190°C.
C) En opløsning af 3,2 g (10 mmol) 8-chlor-3a,4-dihydro- -6- (2_-fluorphenyl-l-methyl-3H-imidazo [1,5-a] [1,4]benzodiazepin i 5.0 ml eddikesyre og 10 ml vand hydrogeneres ved stuetemperatur og atmosfæretryk i nærværelse af 0,4 g forhydrogeneret platinoxid. Efter 15 min. er der absorberet 10 mmol hydrogen. Katalysatoren skilles · - fra ved filtrering, og filtratet koncentreres til-tørhed i vakuum. Remanensen opløses i methylenchlorid og vaskes med et overskud af iskold fortyndet natriumcarbonatopløsning. Det organiske lag skilles . fra, tørres og koncentreres til tørhed i vakuum. Remanensen krystalliseres fra en blanding af ether og petroleumsether og giver 8-chlor- 38
DK 157615 B
-6-(2-fluorphenyl)-3a,4,5,6-tetrahydro-l-methyl-3H-imidazo[1,5-aJ[1,4]-benzodiazepin (isomer B) med smp. 108 til 110 C. Efter omkrystallisation fra ethér'danner det rene produkt farveløse prismer med smp.
110 til 112°C.
En blanding af 2,9 g 8-chlor-6-(2-fluorphenyl)-3a,4,5,6- -tetrahydro-l-methyl-3H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin, 90 ml toluen og 15 g aktiveret mangandioxid omrøres og tilbagesvales i 2 timer.
Reaktionsblandingen filtreres over Hyflo, og filtratet koncentreres til tørhed i vakuum. Remanensen krystalliseres fra ether og giver 8-chlor-6-(2-fluorphenyl)-l-methyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodia- zepin, der ikke udviser nogen smeltepunktsdepression sammen med en autentisk prøve.
\
Eksempel 20
En opløsning af 2,9 g (0,00927 mol) af 2,3-dihydro-5-(2—fluorphenyl )-2-nitromethylen-lH-l,4-benzodiazepin-4-oxid i en blanding af 1 teskefuld Raney-nikkel, 90 ml tetrahydrofuran og 45 ml methanol hydrogeneres ved atmosfæretryk og stuetemperatur i 2,3 timer. Blandinge filtreres, og nikkelet vaskes med med i idichlormethan. Det kombinerede filtrat.inddampes, og den fremkomne olie opløses i 50 ml dichlormethan, der vaskes med 50 ml fortyndet ammoniumhydroxid, tørres over vandfrit natriumsulfat og inddampes til tørhed. En opløsning af 2,2 g (0,019 mol) maleinsyre i 15 ml ethanol sættes til olien, og efter ether er tilsat krystalliseres der 2-aminomethyl-2,3-dihydro-5-(2-=fluorphenyl)-IH-1,4-benzodiazepin-dimaleinat-hemihydrat. Omkrystallisation fra en blanding af methanol og ether giver et produkt i form af gule stave med smp. 147 til 150°C.
En opløsning af 4,0 g (0,0149 mol) af basen af 2-aminomethyl--2,3-dihydro-5-(2-fluorphenyl)-1H-1,4-benzodiazepin-dimaleinat-hemi-hydrat i 125 ml absolut ethanol behandles med 4 g (0,0247 mol) tri-ethylorthoacetat og 0,5 g (0,00263 mol) p-toluensulfonsyre. Efter tilbagesvaling af blandingen i 2 timer inddampes reaktionsblandingen til tørhed. Den fremkomne olie opløses i 50 ml dichlormethan, der vaskes med 50 ml fortyndet ammoniumhydroxid, tørres over vandfrit natriumsulfat og inddampes til tørhed, hvorved der fås den rå 3a,4-di-hydro-6-(2-fluorphenyl)-l-methyl-3H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazépin i form af en olie.
A) Det rå produkt fra det foregående afsnit opløses i 100 ml toluen, behandles med 18 g aktiveret mangandioxid, og blandingen om 39
DK 157615 B
røres og tilbagesvales i 3 1/2 time under anvendelse af en Dean-Stark--fælde. Reaktionsblandingen filtreres gennem celit, og fældningen vaskes med 100 ml tetrahydrofuran og dernæst 100 ml dichlormethan.
De kombinerede filtrater inddampes, og remanensen opløses i 25 ml dichlormethan. Denne opløsning chromatograferes gennem en florisil-" -kolonne med dicjilormethan og elueres derpå med ether. Eluering med ethylacetat og derpå en 10%'s (rumfang pr. rumfang) opløsning af methanol i ethylacetat giver det rå produkt, som krystalliseres fra ether og dernæst omkrystalliseres fra ethylacetat, hvorved der fås 6-(2-fluorphenyl)-l-methyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin i form af hvide prismer med smp. 164 til 168°C.
B) En opløsning af 1,2 g (0,0041 mol·) 3a,4-dihydro-6-(2--fluorphenyl)“l-methyl-3H-imidazo[1,5-a][1,4]toenzodiazepin i 50 ml mesitylen og 0,5 g 10%'s palladium på trækul omrøres og tilbagesvales i 28 timer, hvorefter der filtreres og inddampes til tørhed» Krystallisation fra ethylacetat giver 6-(2-flnorphenyl)-1-methyl--4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin i form af hvide prismer med smp, 162 til 167°C, og et blandingssmeltepunkt med et autentisk produkt er 162 til 168°C.
Eksempel 21 41,3 g 8-chlor-l,4-dimethyl-6-(2-f Luorphenyl)-4H-imida-zo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-dihydrochlorid fordeles mellem methylen-chlorid og vandig ammoniak. Methylenchloridopløsningen vaskes med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes, hvorved den frie base efterlades. Dette materiale opløses i 50 ml 2-propanol, og opløsningen behandles med en opløsning af 12 g maleinsyre i 40 ml 2-pro-panol. Opløsningen fortyndes gradvis med 300 ml ether. De udfældede krystaller opsamles og tørres, hvorved der fås 8-chlor-l,4-dimethyl--6-(2-fluorphenyl)-4H-imidazo{1,5-a][1,4]benzodiazepin-maleinat med smp. 130 til 132°C efter omkrystallisation fra en blanding af ethanol og ether.
Eksempel ^-22
En blanding af 10 g (0,036 mol) 1,3-dihydro-5-phenyl-2H-thieno--[3,2-e][1,4]diazepin-2-on i 50 ml benzen og 300 ml tetrahydrofuran omrøres på et isbad og mættes med methylamingas. Til denne blanding
40 DK 157615 B
sættes der dråbevis en opløsning af 9,48 g (0,05 mol) titantetrachlo-rid i 50 ml benzen. Efter at tilsætningen er fuldstændig, omrøres blandingen på isbad i 15 min. Isbadet erstattes dernæst med en varmekappe, og blandingen tilbagesvales i eb 1/2 time. Blandingen afkøles, og der tilsættes forsigtigt 100 g is. Blandingen filtreres, og remanensen vaskes med tetrahydrofuran. Filtraterne slås sammen, tørres * og inddampes. Produktet krystalliseres fra methylenchlorid, hvorved der fås 2-methylamino-5-phenyl-3H-thieno[3,2-e][1,4]diazepin med smp. 223 til 227°C. Fra de koncentrerede moderludsvæsker fås yderligere produkt med smp. 222 til 225°C. En analytisk prøve fås ved omkrystallisation fra methylenchlorid og har smp. 222 til 229°C.
' Nitrosylchlorid indføres i en opløsning af 7,8 g (0,03 mol) 2-methylamino-5-phenyl-3H-thieno[3,2-e][1,4]diazepin i 100 ml methylenchlorid og 40 ml pyridin afkølet i isvand. Reaktionsblandingen undersøges ved hjælp af tyndtlagschromatografi, og når udgangsmaterialet er forsvundet, afsluttes nitrosylchlorid-tilsætningen, og reaktionsblandingen fordeles mellem methylenchlorid og vand. Methylen-chloridopløsningen tørres og inddampes. Ved krystallisation af remanensen fra en blanding af methylenchlorid og hexan fås der 2-(N-ni-trosornethylamino)-5-phenyl-3H-thieno[3,2-e][1,4]diazepin i form af gule krystaller med smp. 156 til 159°C. En analytisk prøve fås ved omkrystallisation fra en blanding af ether og hexan og har smp. 158 til 160°C.
5,7 g (0,02 mol) 2-(N-nitrosomethylamino)-5-phenyl-3H-thi-eno[3,2-e][1,4]diazepin sættes til en blanding af 15 ml nitromethan, 4,5 g kalium-tert.butoxid og 60 ml dimethylformamid, der er omrørt i 10 min. ved stuetemperatur. Efter tilsætningen omrøres reaktionsblandingen under nitrogen og opvarmes på dampbad i 10 min. Efter syrning med 4 ml iseddike fordeles blandingen mellem en blanding af methylenchlorid og toluen og mættet natriumbicarbonatopløsning. Det organiske lag vaskes med vand, tørres og inddampes. Ved krystallisation af remanensen fra methanol under podning fås der 1,2-dihydro--2-nitromethylen-5-phenyl-3H-thieno[3,2-e][1,4]diazepin i form af gule krystaller med smp. 160 til 163°C. Podemateriale fås ved chroma-^ tografisk rensning over den 30-dobbelte mængde silicagel under an-_ vendelse af 10% (rumfang pr. rumfang) ethylacetat i methylenchlorid.
En analytisk prøve fås ved omkrystallisation fra methanol og har smp. 163 til 164°C.
41
DK 157615 B
En opløsning af 1,42 g (5 mmol) l,2-dihydro-2-nitromethylen--5-phenyl-3H-thie_no[3,2-e][1,4]diazepin i 200 ml ethanol hydrogeneres over Raney-nikkel (2 teskefulde), i en time ved atmosfæretryk. Katalysatoren fjernes ved filtrering, og filtratet inddampes. Remanensen behandles med 1,2 g maleinsyre i 10 ml 2-propanol. Saltet krystalliseres véd tilsætning af ether, hvorved der fås 2-aminomethyl--2,3-dihydro-5-phenyl-lH-thieno[3,2-e][l,4]diazepin-dimaleinat i form af gule krystaller med smp. 170 til 173°C. En analytisk prøve fås ved omkrystallisation fra en’blanding af methanol og 2-propanol og udviser smp. 187 til 189°C.
1 g (2 mmol) 2-aminomethyl-2,3-dihydro-5-phenyl-lH-thieno-[3,2-e][l,4]diazepin-dimaleinat fordeles mellem methylenchlorid og vandig ammoniak. Methylenchloridlaget tørres og inddampes. Remanensen opvarmes til tilbagesvaling i 1 time med 1 ml triethylorthoace-tat i 20 ml xylen. Opløsningsmidlet inddampes under formindsket tryk,, og remanensen krystalliseres fra en blanding af 2-propanol og ether, hvorved der fås l-methyl-3a,4-dihydro-6-phenyl-3H-imidazo[l,5-a]thi®-no[2,3-f]diazepin med smp. 150 til 152°C. Dette materiale opvarmes til tilbagesvaling i 30 ml toluen med 2 g aktiveret mangandioxid i 2 timer. Mangandioxidet skilles fra ved filtrering og vaskes grundigt med methylenchlorid. Filtratet inddampes, og remanensen chromatogra-feres over 7 g silicagel under anvendelse af 3% (rumfang pr. rumfang) ethanol i methylenchlorid. Fraktionerne indeholdende rent produkt kombineres og inddampes. Ved krystallisation fra en blanding af methy*= lenchlorid og ether og omkrystallisåtion fra en blanding af ethyl-acetat og hexan fås der l-methyl-6-phenyl-4H-imidazo[1,5-a]thieno[2,3=f] diazepin med smp. 223 til 225°C.
Eksempel 23,
En blanding af 7,7 g (0,278 mol) 7-chlor-l, 3-dihydro-5-pheny.'! ·· -2H-thieno[2,3-e][1,4]diazepin-2-on, 50 ml benzen og 250 ml tetrahy-drofuran omrøres på et isbad og mættes med methylamingas. Til denne blanding sættes der en opløsning af 7,38 g titantetrachlorid (0,0389 mol i 50 ml benzen frå en tildrypningstragt. Efter at tilsætningen er fuldstændig, omrøres blandingen på isbadet i 15 min. Isbadet erstattes derefter med en varmekappe, og reaktionsblandingen tilbagesvales i 20 min. Blandingen afkøles, og der tilsættes omhyggeligt 100 g is. Blandingen filtreres dernæst, og remanensen vaskes med tetrahydrofuran.
42 · DK 157615 B
Filtraterne slås sammen, tørres og inddampes. Remanensen krystalliseres fra en blanding af methylenchlorid og ether, hvorved der fås 7-chlor-5-phenyl-2-methylamino-3H-thieno[2,3-e][1,4]diazepin med smp. 246 til 249°C. En analytisk prøve fås ved omkrystallisation fra methylenchlorid og har smp. 247 til 250°C.
Nitrosyl.chlorid indføres i en opløsning af 5,8 g (0,02 mol) 7-chlor-5-phenyl-2-methylamino-3H-thieno[2,3-e][1,4]diazepin i 100. ml methylenchlorid og 50 ml pyridin, indtil reaktionen er fuldstændig i henhold til tyndtlagschromatogrammet. Blandingen fordeles mellem vand og toluen. Den organiske fase tørres og inddampes, og krystallisation af remanensen fra en blanding af ether og hexan giver 7-chlor--2-(N-nitrosomethylamino)-5-phenyl-3H-thieno[2,3-e][1,4]diazepin i form af gule krystaller med smp. 108 til 110°C. Til analyse omkrystalliseres forbindelsen fra en blanding af ether og hexan og har derefter smp. 111 til 113°C.
. 3,2 g (0,01 mol) 7-chlor-2-(N-nitrosomethylamino)-5-phenyl- -3H-thieno[2,3-e][1,4]diazepin sættes til en blanding af 10 ml nitro-methan, 35 ml dimethylformamid og 2,26 g (0,02 mol) kalium-tert.butoxid der er omrørt under nitrogen i 10 min. ved stuetemperatur. Efter opvarmning i 10 min. på dampbad gøres reaktionsblandingen sur ved tilsætning af 2 ml iseddike og fordeles mellem vand og toluen. Toluenlaget vaskes med vand, tørres og inddampes. Remanensen krystalliseres fra en blanding af ethylacetat og hexan, hvorved der fås rå 7-chlor-2,3-dihydro-2-nitromethylen-5-phenyl-lH-thieno[2,3-e][1,4]diazepin. Forbindelsen renses ved chromatografering over 40 g silica-gel under anvendelse af 10% (rumfang pr. rumfang) ethylacetat imethylenchlorid. Det rene produkt fås i form af gule krystaller med smp.
154 til 156°C.
A) En opløsning af 320 mg (1 mmol) 7-chlor-2,3-dihydro-2-=-nitromethylen-5-phenyl-lH-thieno[2,3-e] [1,4]diazepin i 20 ml ethanol hydrogeneres over Raney-nikkel i 5 timer ved atmosfæretryk. Katalysatoren fjernes ved filtrering, og filtratet inddampes. Remanensen chromatograferes over 7 g silicagel under anvendelse af methylenchlorid, methanol og triethylamin i et forhold på 13:6:1. Fraktionerne indeholdende rent produkt kombineres, inddampes, og remanensen be-' handles med maleinsyre i 2-propanol. Krystallisation af dimaleinat-saltet fra en blanding af 2-propanol og ether og omkrystallisation fra en blanding af ethylacetat og ethanol giver 2-aminomethyl-7-chlor--2,3-dihydro-5-phenyl-lH-thieno[2,3-e][1,4]diazepin-dimaleinat i form af gule krystaller med smp. 176-177°C.
43
DK 157615 B
B) En opløsning af 320 mg (1 mmol) 7-chlor-2,3-dihydro-2--nitromethylen-5-phenyl-lH-thieno[2,3-e][1,4]diazepin i 3 ml tetra-hydrofuran sættes'til en suspension af 0f8 g lithiumaluminiumhydrid i 20 ml tetrahydrofuran. Efter opvarmning til tilbagesvaling i 5 min. afkøles reaktionsblandingen og hydrolyseres ved tilsætning af 5 ml vand. Det uorganiske materiale skilles fra ved filtrering, og filtratet inddampes. Remanensen chromatograferes som ovenfor beskrevet, og det rene produkt omdannes til maleinatet, hvorved der fås 2-amino-methyl-7-chlor-2,3-dihydro-5-phenyl-lH-thienoI2,3-e][1,4]diazepin-di-maleinat med smp. 176 til 178°C.
0,52 g (1 mmol) 2-aminomethyl-7-chlor-2,3-dihydro-5-phenyl--lH-thieno[2,3-e][l,4]diazepin-dimaleinat fordeles mellem methylenchlo-rid og vandig ammoniak. Methylenchloridopløsningen tørres og inddampes. Remanensen opvarmes til tilbagesvaling i 1 time med 0,5 ml triethyl-orthoacetat i 10 ml xylen. Det rå produkt, der fås efter inddampning under formindsket tryk, opløses i 25 ml toluen, og opløsningen opvarmes til tilbagesvaling i 1 1/2 time efter tilsætning af 2,5 g aktiveret mangandioxid. Mangandioxidet skilles dernæst fra ved filtrering, og filtratet inddampes. Remanensen chromatograferes over 6 g silicagel under anvendelse af 4% (rumfang pr. rumfang) ethanol i methylenchlorid. Fraktioner indeholdende den rene forbindelse slås sammen og inddampes. Ved krystallisation af remanensen fra en blanding af ether og hexan fås der 8-chlor-l-methyl-6~phenyl-4H-imidazo[1,5-a]= thieno[3,2-f][1,4]diazepin med smp. 168 til 170°C.
Eksempel 24
Til en blanding af 0,1 g (0,000273 mol) 8-amino-6-(2-fluor~ phenyl)-1-methyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-isopropanol og 5 ml vand sættes der 1 ml koncentreret saltsyre. Reaktionsblandingen afkøles i et isbad, og 0,15 g (0,00217 mol) natriumnitrit tilsættes langsomt under omrøring. Efter 1 times forløb hældes reaktionsblandin< en ud i en opløsning af 0,2 g (0,00202 mol) cuprochlorid i 50 ml vand. der er opvarmet til 70°C. Efter 18 timer gøres reaktionsblandingen basisk ned natriumhydroxidopløsning, ekstraheres med 2 gange 50 ml dichlormethan, tørres over vandfrit natriumsulfat og inddampes til
DK 157615 B
44 tørhed. Remanensen fremkaldes på en silicagel-tyktlagsplade i en blanding af ethylacetat og ethanol i forholdet 10:1. Produktet, der har en Rf-værdi på 0,7, skrabes af pladen, omrøres med methanol og filtreres. Inddampning og krystallisation af råproduktet fra en blanding af ethylacetat og ether giver (2-fluorphenyl)-[2-(5-hydroxy-inethyl-2-meth.yi-i-imidazolyl)-5-chlorphenyl]-methanon i form af hvide prismer, der har smp. og blandingssmeltepunkt med en autentisk prøve på 159 til 166°C.
Én opløsning af 0,5 g (0,00145 mol) (2-fluorphenyl)-[2-(5-' -hydroxymethyl-2-methyl-l-imidazolyl)-5-chlorphenyl]-methanon i 25 ml dichlormethananon behandles med 0,15 ml (0,00155 mol) phosphortribromi i et isbad, og efter 1 time ved stuetemperatur hældes blandingen ud i 50 ml flydende ammoniak. Efter fordampning af ammoniakken fordeles reaktionsblandingen mellem 50 ml dichlormethan og vand. Den organiske fase skilles fra og tørres over vandfrit natriumsulfat. Opløsningen koncentreres, og remanensen påføres 2 silicagel-tyktlagsplader, der fremkaldes i en blanding af ethylacetat og 10%'s methanol.
Den forbindelse, der har en Rf-værdi på 0,6, skrabes af, omrøres med methanol og filtreres. Opløsningen behandles med 0,1 g (0,000962 mol) maleinsyre og inddampes. Det tilbageblevne salt krystalliseres fra en blanding af isopropanol og ether, hvorved man får maleinatet af 8-;chlor-6-(2-fluorphenyl)-l-methyl-4H-imidazo[l,5-a] — ll,4]benzodiazepin i form af hvide prismer, der har smp. og bland-ingssmp. med en autentisk prøve på 112 til 115°C (smeltepunkt for solvatiseret produkt). Basen fås ved fordeling af saltet mellem di- t chlormethan og vand, indstilling af pH-værdien, adskillelse af lagene og inddampning af den organiske fase. Ved krystallisation af produktet fra ether fås der hvide prismer, der har smp. og blandings-smp. med en autentisk prøve på 154 til 157°C.

Claims (3)

1. R JS Rz YV N_l i hvilken Af R1, R2, R3 og Vfi har den ovenfor angivne betyd ning, til en tilsvarende forbindelse med formlen I, eller (b) omdanner en 2f3-lavere alkylendioxysubstituent i benzogruppen til R4 i betydningen en lavere alkanoylsubstituent, eller (c) omdanner en lavere alkanoylsubstituent, som foreligger som R4 substituent i en imidazobenzodiazepin, til en hydroxy-lavere alkylsubstituent, eller (d) ringslutter en forbindelse med den almene formel i R1 N I«·'0—0 i hvilken R1' er C^-Cg-alkyl, R4' er chlor eller brom, og R6' er o-halogenphenyl eller (e) underkaster en forbindelse med formlen I, hvori R4 betyder alkanoylamino, en mild hydrolyse til dannelse af en tilsvarende forbindelse med formlen I, hvor R4 betyder amino, eller (f) omdanner R4 i betydningen en lavere alkanoylaminosubsti-tuent til R4 i betydningen lavere alkylamino, eller (g) oxiderer en forbindelse med den almene formel DK 1576 15 B w N_I y \/ (z| vii' H H I / rY i hvilken A" betyder —C—N , og R1, R2, R3, R6 og f z| har R« H ^ den for formlen VII angivne betydning, til en tilsvarende forbind else med formlen I, eller (k) opløser en racemisk forbindelse i de optiske enantiome- re, hvorpå man om ønsket (i) omdanner en forbindelse med formlen I til et farmaceu tisk acceptabelt syreadditionssalt deraf-
1. R -N R • YY Y x 1 . K' i hvilken A betyder —C-^, R1, R2 og R3 hver for sig betyder hydro- i« gen eller lavere alkyl, R6 betyder phenyl,, eller halogenphenyl, og fzfj betyder 4_£Y x R—f— I x s y x . / Vk > Y \γ\γ i i eiier 1 i —\ —Y hvor X er hydrogen eller chlor, og R4 betyder halogen, lavere alkyl, lavere alkylamino, lavere alkanoylamino, amino, hydroxy-lavere alkyl, lavere alkanoyl eller gruppen I o—i R2^—cY , hvor R20 er hydrogen eller C^-Cg-alkyl, eller far- ^0—1 maceutisk acceptable syreadditionssalte af disse forbindelser, kendetegnet ved, at man (a) dehydrogenerer en forbindelse med den almene formel DK 157615B
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af terapeutisk aktive imidazo[l,5-a][1,4]diazepinforbindelser med den almene formel
2. Fremgangsmåde ifølge krav l til fremstilling af 8-chlor-6-(2-fluorphenyl)-l-methyl-4H-imidazo[l,5-a][1,4] benzodiaze-pin eller maleinatet deraf, kendetegnet ved, at der anvendes tilsvarende substituerede udgangsmaterialer.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 til fremstilling af 8-chlor-6-(2-fluorphenyl)-1,4-dimethyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4] benzo= diazepin eller maleinatet deraf, kendetegnet ved, at der anvendes tilsvarende substituerede udgangsmaterialer.
DK404175A 1974-09-11 1975-09-10 Analogifremgangsmaade til fremstilling af terapeutisk aktive imidazo oe1,5-aaaoe1,4aa diazepin-forbindelser eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf DK157615C (da)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK534477A DK158667C (da) 1974-09-11 1977-12-01 5,6-dihydro-imidazooe1,5-aaaoe1,4aadiazepiner til anvendelse som mellemprodukter ved fremstillingen af farmakologisk aktive imidazooe1,5-aaaoe1,4aadiazepinforbindelser.
DK534177A DK157756C (da) 1974-09-11 1977-12-01 3a,4-dihydro-imidazooe1,5-aaaoe1,4aadiazepiner til anvendelse som mellemprodukter ved fremstillingen af terapeutisk virksomme oe1,5-aaaoe1,4aadiazepiner
DK534377A DK157681C (da) 1974-09-11 1977-12-01 Phenyl-oe2-(5-hydroxymethyl-1-imidazolyl)-phenylaa-methanonderivater til anvendelse som mellemprodukter ved fremstillingen af imidazooe1,5-aaaoe1,4aabenzodiazepinderivater

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US50492474A 1974-09-11 1974-09-11
US50492474 1974-09-11

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK404175A DK404175A (da) 1976-03-12
DK157615B true DK157615B (da) 1990-01-29
DK157615C DK157615C (da) 1990-06-25

Family

ID=24008278

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK404175A DK157615C (da) 1974-09-11 1975-09-10 Analogifremgangsmaade til fremstilling af terapeutisk aktive imidazo oe1,5-aaaoe1,4aa diazepin-forbindelser eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf

Country Status (32)

Country Link
JP (1) JPS51125099A (da)
AT (1) AT360023B (da)
AU (1) AU505998B2 (da)
BE (1) BE833248A (da)
BR (1) BR7505864A (da)
CA (1) CA1067491A (da)
CH (2) CH619953A5 (da)
CU (1) CU34346A (da)
DD (1) DD121640A5 (da)
DE (1) DE2540522A1 (da)
DK (1) DK157615C (da)
ES (1) ES440850A1 (da)
FI (1) FI63234C (da)
FR (2) FR2285890A1 (da)
GB (1) GB1527131A (da)
HK (1) HK63381A (da)
HU (1) HU174752B (da)
IE (1) IE41844B1 (da)
IL (1) IL48069A (da)
KE (1) KE3173A (da)
LU (1) LU73356A1 (da)
MX (1) MX160600A (da)
MY (1) MY8200214A (da)
NL (1) NL171060C (da)
NO (4) NO147109C (da)
NZ (1) NZ178635A (da)
PH (2) PH16152A (da)
PL (1) PL106563B1 (da)
SE (4) SE425785B (da)
SU (1) SU814278A3 (da)
YU (1) YU40267B (da)
ZA (1) ZA755418B (da)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4125726A (en) * 1977-03-11 1978-11-14 Hoffmann-La Roche Inc. Imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepines
US4118386A (en) * 1977-04-04 1978-10-03 Hoffmann-La Roche Inc. Synthesis of imidazo[1,5-a]diazepine-3-carboxylates
US4226768A (en) * 1979-05-29 1980-10-07 Hoffmann-La Roche Inc. Process for the preparation of imidazobenzodiazepines
US4226771A (en) * 1979-07-25 1980-10-07 Hoffmann-La Roche Inc. 1,2,5-Oxadiazino[5,4-a][1,4]benzodiazepine derivatives
US4256637A (en) * 1979-12-20 1981-03-17 Hoffmann-La Roche Inc. Intermediates for the production of imidazobenzodiazepines
FR2479818A1 (en) * 1980-04-03 1981-10-09 Roussel Uclaf 2-Substd. phenyl 7-nitro 3H 1,4-benzodiazepinyl aminoacid derivs. - are anxiolytics, tranquillisers, sedatives and anticonvulsants, prepd. by reacting aminoacid or peptide with benzodiazepin-2-thione
US4335042A (en) * 1980-04-21 1982-06-15 Hoffmann-La Roche Inc. Process to produce imidazobenzodiazepine intermediates
DE3329515C2 (de) * 1983-08-16 1985-11-14 Krohne Meßtechnik GmbH & Co KG, 4100 Duisburg Elektrische Schaltanordnung für einen magnetisch-induktiven Meßwertgeber
ZA845757B (en) * 1983-08-25 1985-04-24 Hoffmann La Roche Benzodiazepine derivatives
PH30676A (en) * 1986-07-22 1997-09-16 Boehringer Ingelhein Kg Hetrazepine compounds which have useful pharmaceutical utility
FI880814A (fi) * 1987-03-10 1988-09-11 Hoffmann La Roche Imidazodiazepin-derivat.
EP0763537A3 (en) * 1993-05-14 1997-10-22 Genentech Inc Non-peptides farnesyl transfer inhibitors
IN184976B (da) * 1996-06-13 2000-10-14 Ranbaxy Lab Ltd
IT1399764B1 (it) 2010-05-04 2013-05-03 F S I Fabbrica Italiana Sint Procedimento per la sintesi di 4h-imidazo [1,5-a][1,4]benzodiazepine, in particolare di midazolam.
CN103086986B (zh) * 2011-11-01 2015-11-04 上海医药工业研究院 1,4-苯二氮卓-n-亚硝胺类中间体的制备方法及其应用
CN103804384B (zh) * 2014-01-27 2016-01-20 李宏 苯并二氮杂卓类化合物的制备方法
RS63674B1 (sr) * 2016-03-18 2022-11-30 Uwm Research Foundation Inc Lečenje simptoma kognitivnih i poremećaja raspoloženja kod neurodegenerativnih i neuropsihijatrijskih poremećaja agonistima gabaa receptora koji sadrže alfa5
WO2018035246A1 (en) 2016-08-16 2018-02-22 Uwm Research Foundation, Inc. Gaba(a) receptor modulators and methods to control airway hyperresponsiveness and inflammation in asthma
CN111410658B (zh) * 2020-03-30 2021-03-26 江苏恩华药业股份有限公司 咪达唑仑或其药物组合物的杂质a和杂质b及其用途

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA721060B (en) * 1970-10-30 1972-11-29 Takeda Chemical Industries Ltd Benzodiazepine derivatives
DE2056265A1 (en) * 1970-11-16 1972-05-31 Sumitomo Chemical Co. Ltd., Osaka (Japan) Benzodiazepine derivs - from glycylamidobenzophenone derivs in dmso
JPS4932874B1 (da) * 1970-12-11 1974-09-03
BE787251A (fr) * 1971-08-04 1973-02-05 Upjohn Co Nouvelles benzodiazepines et leur preparation
BE790839A (fr) * 1971-11-02 1973-04-30 Upjohn Co Nouvelles benzodiazepines, leur procede de preparation et medicament les contenant
BE792972A (fr) * 1971-12-20 1973-06-19 Hoffmann La Roche Derives de benzodiazepine
FR2183716A1 (en) * 1972-05-05 1973-12-21 Centre Etd Ind Pharma Substd-6-phenyl-4h-imidazo (1,2-a)-1,4-benzo diazepines - - tranquillisers anxiolytics,sedatives and muscle-relaxants
CA1005443A (en) * 1972-06-22 1977-02-15 Michio Nakanishi Thienodiazepine compounds

Also Published As

Publication number Publication date
HK63381A (en) 1981-12-24
YU40267B (en) 1985-12-31
ES440850A1 (es) 1977-07-01
SE425785B (sv) 1982-11-08
NO802718L (no) 1976-03-12
DE2540522A1 (de) 1976-04-08
SU814278A3 (ru) 1981-03-15
NO147109C (no) 1983-02-02
LU73356A1 (da) 1977-05-11
CU20892L (es) 1982-08-24
IL48069A0 (en) 1975-11-25
FI63234C (fi) 1983-05-10
AT360023B (de) 1980-12-10
NO146573C (no) 1982-10-27
SE7509991L (sv) 1976-03-12
KE3173A (en) 1982-01-08
DE2540522C2 (da) 1988-10-20
SE7902668L (sv) 1979-03-23
CH619953A5 (en) 1980-10-31
NO147914C (no) 1983-07-06
PH15091A (en) 1982-08-03
JPS51125099A (en) 1976-11-01
DK157615C (da) 1990-06-25
FR2303016A1 (fr) 1976-10-01
ATA697775A (de) 1980-05-15
NO146573B (no) 1982-07-19
NL7510620A (nl) 1976-03-15
IE41844B1 (en) 1980-04-09
SE440504B (sv) 1985-08-05
CH628053A5 (en) 1982-02-15
GB1527131A (en) 1978-10-04
SE449098B (sv) 1987-04-06
NO148188C (no) 1983-08-24
AU505998B2 (en) 1979-12-13
YU228575A (en) 1983-01-21
NO147109B (no) 1982-10-25
FI63234B (fi) 1983-01-31
JPS562073B2 (da) 1981-01-17
NZ178635A (en) 1982-12-21
SE433080B (sv) 1984-05-07
SE7902666L (sv) 1979-03-23
FR2285890B1 (da) 1981-12-31
NO148188B (no) 1983-05-16
ZA755418B (en) 1977-06-29
FR2285890A1 (fr) 1976-04-23
FI752517A (da) 1976-03-12
IE41844L (en) 1976-03-11
NO802720L (no) 1976-03-12
BE833248A (fr) 1976-03-10
MX160600A (es) 1993-09-01
HU174752B (hu) 1980-03-28
SE7902667L (sv) 1979-03-23
PL106563B1 (pl) 1979-12-31
NO753069L (da) 1976-03-12
MY8200214A (en) 1982-12-31
CU34346A (es) 1982-08-24
CA1067491A (en) 1979-12-04
PH16152A (en) 1983-07-12
NO147914B (no) 1983-03-28
FR2303016B1 (da) 1982-07-09
NO802719L (no) 1976-03-12
BR7505864A (pt) 1976-08-03
IL48069A (en) 1980-09-16
AU8470475A (en) 1977-03-17
NL171060C (nl) 1983-02-01
DD121640A5 (da) 1976-08-12
DK404175A (da) 1976-03-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4280957A (en) Imidazodiazepines and processes therefor
DK157615B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af terapeutisk aktive imidazo oe1,5-aaaoe1,4aa diazepin-forbindelser eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf
DE2609486C2 (da)
US4401597A (en) Imidazodiazepines and processes therefor
FI58129B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara tieno(3,2-f)-s-triazolo(4,3-a)(1,4)diazepinderivat
US4440685A (en) Imidazodiazepines and processes therefor
US4307237A (en) Imidazoles
US4347364A (en) Imidazodiazepines
US4347365A (en) Imidazodiazepines
US4377523A (en) Imidazodiazepines and processes therefor
US4349477A (en) Process for producing imidazodiazepines
IE43762B1 (en) Diazepine derivatives
US4349475A (en) Process for producing imidazodiazepines
US4349476A (en) Process for producing imidazodiazepines
US4368157A (en) Intermediates to produce imidazodiazepines
US4368159A (en) Intermediates to produce imidazodiazepines
DK157756B (da) 3a,4-dihydro-imidazooe1,5-aaaoe1,4aadiazepiner til anvendelse som mellemprodukter ved fremstillingen af terapeutisk virksomme oe1,5-aaaoe1,4aadiazepiner
US4371468A (en) Intermediates to produce imidazodiazepines
US4376074A (en) Imidazodiazepines and processes therefor
US4376075A (en) Process for producing imidazodiazepines
US4425272A (en) Imidazodiazepines and processes therefor
US4368158A (en) Intermediates to produce imidazodiazepines
US4390471A (en) Imidazodiazepines and processes therefor
US4073785A (en) Certain as-triazino 4,3-a! 1,4!benzodiazepine derivatives
DK167357B1 (da) Imidazooe1,5-aaaoe1,4aadiazepin-forbindelser til anvendelse som mellemprodukter

Legal Events

Date Code Title Description
PUP Patent expired