DK167357B1 - Imidazooe1,5-aaaoe1,4aadiazepin-forbindelser til anvendelse som mellemprodukter - Google Patents
Imidazooe1,5-aaaoe1,4aadiazepin-forbindelser til anvendelse som mellemprodukter Download PDFInfo
- Publication number
- DK167357B1 DK167357B1 DK523977A DK523977A DK167357B1 DK 167357 B1 DK167357 B1 DK 167357B1 DK 523977 A DK523977 A DK 523977A DK 523977 A DK523977 A DK 523977A DK 167357 B1 DK167357 B1 DK 167357B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- mixture
- chloro
- chlorophenyl
- benzodiazepine
- compounds
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
DK 167357 B1
Patent nr. 157.615 angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte, terapeutisk aktive imidazo[l,5--a][l,4]diazepin-forbindelser med den almene formel VY" N- cX y' i hvilken A betyder -C=n/, R^, R2 og R2 hver for sig betyder
RS
hydrogen eller lavere alkyl, R6 betyder phenyl, eller halogen-phenyl, og ( zlj betyder X s X x hvor X er hydrogen eller chlor, og R4 betyder halogen, lavere alkyl, lavere alkylamino, lavere alkanoylamino, amino, hydroxy-lavere alkyl, lavere alkanoyl eller gruppen r2o_h- hvor R20 er hydrogen eller C^-Cg-alkyl, eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte af disse forbindelser, og det ejendommelige ifølge hovedpatentet er, at man (a) dehydrogenerer en forbindelse med en almene formel DK 167357 B1 2
YY
<ø: i hvilken A, R1, R2, R3 og oc har den ovenfor angivne betydning, til en tilsvarende forbindelse med formlen I, eller (b) omdanner en 2,3-lavere alkylendioxysubstituent i benzo-gruppen til R4 5 i betydningen en lavere alkanoylsubstituent, eller (c) omdanner en lavere alkanoylsubstituent, som foreligger som R4-substituent i en imidazobenzodiazepin, til en hydroxy-lavere alkylsubstituent, eller (d) ringslutter en forbindelse med den almene formel
R\A
7— > /^2 '-øf i hvilken R1· er C^-Cg-alkyl, R4' er chlor eller brom, og R6' er 2 o-halogenphenyl eller 3 (e) underkaster en forbindelse med formlen I, hvori R4 betyder alkanoylamino, en midl hydrolyse til dannelse af en tilsvarende forbindelse med formlen I, hvor R4 betyder amino, eller 4 (f) omdanner R4 i betydningen en lavere alkanoylaminosubsti- 5 tuent til R4 i betydningen lavere alkylamino, eller 6 (g) oxiderer en forbindelse med den almene formel DK 167357 B1 3 R1 R2
YY
N_l
H
I / ί~Ύ^ i hvilken A" betyder -C-N , og R1, R2, R3, R6 og (z| L \
R6 H
har den for formlen VII angivne betydning, til en tilsvarende forbindelse med formlen I, eller (k) opløser en racemisk forbindelse i dens optiske enantiome- re, hvorpå man om ønsket (i) omdanner en forbindelse med formlen I til et farmaceutisk acceptabelt syreaddtionssalt deraf.
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte imid-azo[l,5-a][1,4]diazepin-forbindelser til anvendelse som mellemprodukter ved fremstillingen af terapeutisk virksomme forbindelser fremstillet ifølge patent nr. 157.615, og disse imidazo[l,5-a]- [l,4]diazepin-forbindelser er ejendommelige ved, at de har den almene formel v. » (DC* i hvilken A betegner -C(R6)=N-, R1 betegner hydrogen, lavere alkyl, halogen-lavere alkyl, phenyl, mono-lavere alkylamino-lavere alkyl, di-lavere alkylamino-lavere alkyl, pyridyl eller benzyl, R2 betegner gruppen -COOR, hvor R betyder lavere alkyl, R6 betyder phenyl, DK 167357 B1 4 halogenphenyl eller pyridyl, og @c betyder gruppen r4 “CX eiier χχ - a) b) hvor R4 betyder halogen, cyano eller nitro, og X betyder chlor, brom eller iod.
Ifølge opfindelsen særligt foretrukne imidazo[l,5-a]- [l,4]diazepin-forbindelser er angivet i krav 2-11.
I den foreliggende beskrivelse omfatter udtrykket "lavere alkyl" eller "alkyl" både lige og forgrenede carbonhydridgrupper med 1-7 carbonatomer, fortrinsvis carbonhydridgrupper med 1-4 carbonatomer f.eks. methyl, ethyl, propyl, isopropyl og butyl.
Betegnelsen "halogen" anvendes til at omfatte alle fire former derfor, dvs. chlor, brom, fluor og iod.
Imidazo[l,5-a][1,4]diazepin-forbindelserne med den ovenfor angivne formel (I) kan fremstilles ved, at man a) omsætter en forbindelse med den almene formel
NH2v COOR
Y
GCX
i hvilken R, A og °Venf°r angivne betydning, med en alkansyre-orthoester med formlen R^’C(OR)3, hvor R betyder lavere alkyl, og R1· betyder hydrogen eller lavere alkyl, eller med et teknisk ækvivalent deraf, til direkte dannelse af en tilsvarende forbindelse med formlen I, idet enhver amino- eller alkylami- DK 167357 B1 5 nogruppe er til stede på beskyttet form under denne reaktion, eller at man b) oxiderer en forbindelse med den almene formel
1 H
R1. y N COOR
Ύ Y
XI11 i hvilken R, R"*", A og har den ovenfor angivne betydning, til en tilsvarende forbindelse med den almene formel I, eller at man c) under samtidig ringslutning dehydratiserer en forbindelse med den almene formel
OCX
i hvilken R1'' betyder hydrogen, lavere alkyl, phenyl pyridyl eller benzyl, og R, A og Z har de ovenfor angivne betydninger.
De generelle reaktionsskemaer, der er vist på det følgende blad A, illustrerer en række af de reaktioner, der kan anvendes til fremstilling af forbindelser med formlen I. I disse reaktionsskemaer betyder, med mindre andet er angivet, R lavere alkyl, og 1 4 6 A, R , r og R har den i formel I angivne betydning. Det er åbenbart for en fagmand, at visse af substituenterne kan angribes under de nedennævnte reaktioner, men sådanne sårbare grupper kan modificeres før eller efter, at en sådan reaktion udføres.
nhch3 — O
6 DK 167357 B1
A
od< - o:;X«.
I Γ3
N—-NO I
ø:^<: * i s·™* S /,—Λ /T^rnOR « / / \ \
H f UUUK Q—P f-N O
OCX — ø^i J i T ^COOR i H ff R1 OC^S^00« fN:oor
|A H
L OH é ti H * « RLoc /N ν^00Κ Y^C0°R hJf G'f^y' ,< , (DC*. « i *Γ" y . *
T S^COOR R γΝ^/COOR
oc* ·' OCX.
'y r1 yycoor ØCX»
Trin II —> III
DK 167357 B1 7
Forbindelser mad formlen III fremstilles ved nitroseringen af forbindelser med formlen II. En sådan nitrosering kan gennemføres med "in situ dannet" salpetersyrling. Reagenser, der kan anvendes, omfatter (1) alkalimetalnitritter, dvs. natriumnitritter, i nærværelse af organiske eller uorganiske syrer, dvs. iseddike og vandige eller ikke-vandige opløsningsmidler, (2) alkylnitritter, dvs. methylnitritter, i nærværelse af et indifferent opløsningsmiddel såsom en alkohol, et chloreret carbonhydrid eller f.eks. dimethylformamid, og (3) en opløsning af et nitrosylchlorid på gasform i et indifferent opløsningsmiddel og i nærværelse af en syreacceptor såsom py-ridin. En sådan nitroseringsreaktion bør udføres ved omkring eller under stuetemperatur, dvs. i området fra -20°C til 25°C. En amino-gruppe eller en alkylaminogruppe, der er til stede i molekylet, kan beskyttes under nitroseringsreaktionen, f.eks. ved hjælp af acylering. En sådan beskyttende gruppe kan fjernes på et bekvemt senere trin af reaktionsrækkefølgen.
Trin VIII —>· IX
Forbindelser med formlen IX kan fremstilles ved omsætning af forbindelser med formlen VIII med dimorpholinophosphinchlorid. Omsætningen af forbindelser med formlen VIII med phosphorylerings-midlet til dannelse af forbindelser med formlen IX udføres ved behandling .af forbindelserne med formlen VIII med en stærk base, der er tilstrækkelig stærk til at ionisere forbindelsen med formlen VIII til dannelse af den tilsvarende anion. Egnede baser omfatter alkali-metalalkoxider, såsom kalium-tert.butyloxid eller natriummethoxid, samt alkalimetalhydrider, f.eks. natriumhydrid, og alkyllithiumfor-bindelser, såsom n-butyllithium. Reaktionstemperaturen kan ligge fra 0 til 100°C, og reaktionen udføres fortrinsvis i et aprotisk polært indifferent opløsningsmiddel, dvs. et opløsningsmiddel, som ville opløseliggøre de tilstedeværende salte af forbindelser med formlen VIII totalt eller i det mindste delvis. Foretrukne opløsningsmidler er ethere, f.eks. tetrahydrofuran eller dioxan, eller tertiære amider såsom dimethylformamid.
Det er klart, at enhver aminogruppe eller substitueret amino-gruppe bør være tilstede på beskyttet form i dette reaktionstrin, idet den beskyttende del.kan fjernes senere på ethvert bekvemt trin, f.eks. efter dannelsen af forbindelsen med formlen XII.
Trin III eller IX -......> IV
8 DK 167357 B1
Forbindelser med formlen III eller formlen IX kan kondenseres med den anion, der dannes ud fra malonsyreester med formlen
/COOR
Θ /
CH
^COOR
i hvilken R betegner en lavere alkylgruppe, til dannelse af forbindelser med formlen IV. Anionen frembringes ved deprotonisering af malonsyreester med en egnet stærk base, f.eks. alkalimetal- eller jordalkalimetalalkoxider, -hydrider eller -amider. Omsætningen af forbindelser med formlen III eller IX med malonsyreesteranionen udføres fortrinsvis i et opløsningsmiddel såsom et carbonhydrid, f.eks. benzen, toluen eller hexan, en ether, f.eks. dioxan, tetrahydrofu-ran eller diethylether, eller i dimethylformamid eller DMSO, ved en temperatur i området fra under stuetemperatur til 150°C, fortrinsvis fra 0 til 100°C, og mest hensigtsmæssigt ved stuetemperatur.
Trin IV —> V
Forbindelser med formlen V fremstilles ved decarboxylering af forbindelser med formlen IV ved omsætning af forbindelsen med formlen IV med et alkalimetalhydroxid såsom NaOH eller KOH i et egnet opløsningsmiddel, f.eks. en alkohol, en ether eller DMSO, ved en temperatur· i området fra stuetemperatur til tilbagesvalingstemperatur, fortrinsvis fra 60 til 100°C.
Trin V —> VI
Forbindelser med formlen VI fremstilles ved nitrosering af forbindelser med formlen V ved omsætning af sidstnævnte med salpetersyrling, der f.eks. dannes ud fra et alkalimetalnitrit, et alkyl-nitrit eller nitrosylchlorid, ved omsætning med organisk eller uorganisk syre. Egnede opløsningsmidler til nitroseringsreaktionen omfatter ethere, alkoholer, vand og syrer, f.eks. eddikesyre, DMF, DMSO og chlorerede carbonhydrider. Reaktionen kan udføres omtrentlig ved stuetemperatur, skønt en sådan temperatur ikke er kritisk.
Trin VI —> VII
DK 167357 B1 9
Forbindelserne med formlen VII fremstilles ved reduktion af forbindelser med formlen VI, f.eks. med Raney-nikkel og hydrogen eller med zink og eddikesyre. Denne reduktion resulterer i en overvejende dannelse af forbindelser med formlen VII med samtidig bidannelse af små mængder af flere mulige isomere, dvs. forbindelser med formlerne COOR NH2 Ψ* Ψ*2
Y -NHz V—COOR | J—C00R Y / C00R
/—\ \ \ /~\
vil A VII8 VIIC VII D
Det skal bemærkes, at man ved det ovennævnte reduktionstrin vil reducere let angribelige grupper, såfremt sådanne er tilstede, såsom R^, f.eks. en nitrogruppe i 7-stilling eller en CN-gruppe i 7-stilling. Disse grupper kan erstattes ved i og for sig kendte metoder og som angivet i nærværende beskrivelse.
Trin VII -> I
Forbindelser med formlen I dannes derefter ved omsætning af forbindelser med formlen VII med en alkansyre-orthoester med formlen R1'C(OR)3, hvor R betyder lavere alkyl, og R1' betyder hydrogen eller lavere alkyl, eventuelt i nærværelse af en syrekatalysator, f.eks. en organisk eller uorganisk syre, såsom p-toluensulfonsyre eller phosphorsyre, og ved stuetemperatur eller derover, dvs. ved fra 25 til 150°C, i hvilket tilfælde en ringslutning til forbindelsen med formlen I finder sted spontant.
Tekniske ækvivalenter til den ovennævnte ortho-ester omfatter ortho-amider, f.eks. dimethylacetalen af Ν,Ν-dimethylformamid, Ν,Ν,Ν’,N',N",NM-hexamethylmethantriamin, nitriler, f.eks. acetonitril, f.eks. acetonitril, esterimidater, f.eks. CH^-C(=NH).
Det er klart, at enhver tilstedeværende amino- eller alkyl-aminogruppe · må beskyttes under denne reaktion.
10 DK 167357 B1
Trin VII -» XI
Forbindelserne med formlen XI kan fremstilles ved acylering af forbindelser med formlen VII med en forbindelse med formlen l" 1“ R COX eller (R CO)2O hvor X betegner et halogenatom, og R betyder hydrogen, lavere alkyl, phenyl, pyridyl eller benzyl.
Opløsningsmidler til anvendelse ved dette procestrin omfatter methylenchlorid, ethere og chlorerede carbonhydrider, fortrinsvis i kombination med en syreacceptor såsom en organisk eller organisk base, f.eks. triethylamin, pyridin eller et alkalimetalcarbonat. Reaktionen kan udføres over eller under stuetemperatur, men udføres fortrinsvis ved stuetemperatur. Forbindelser med formlen XI er isomere af natur, dvs. at de kan udvise den ene eller den anden af de følgende stereokemiske strukturer:
NHCOR1 * COOR
^ \--COOR i \-NHCOR
/-\ /-Λ
XI A XI B
Trin XI—> XII
Forbindelser med formlen I kan også fremstilles ved de-hydratisering af forbindelser med formlen XI eller isomere deraf med påfølgende ringslutning ved opvarmning. Dette reaktionstrin kan udføres med eller uden opløsningsmiddel, f.eks. dimethyl-formamid, ethylenglycol, hexamethylphosphorsyretriamid, og i et temperaturområde fra 100 til 300°C, fortrinsvis ved 150 til 250°C, f.eks. ved 200°C, med eller uden nærværelse af katalysatorer og vandbindende midler.
Trin IX —» X
Forbindelser med formlen X kan fremstilles ved kondensations-reaktion mellem en forbindelse med formlen IX og den anion, der dannes ud fra aeylaminomalonsyreesteren med formlen
,COOR
Θ / 1 n C-NHCOR1
^COOR
DK 167357 B1 11 i hvilken R betegner lavere alkyl, og R1'· betyder hydrogen, lavere alkyl, phenyl, pyridyl eller benzyl, til dannelse af en forbindelse med formlen X- Anionen frembringes ved deprotonisering af acylami-nomalonsyreester med en egnet stærk base, f.eks. et alkalimetal-eller jordalkalimetalalkoxid, -hydrid eller -amid. Omsætningen af forbindelser med formlen IX med acylaminomalonsyreester-anionen udføres fortrinsvis i et opløsningsmiddel såsom et carbonhydrid, f.eks. benzen, toluen eller hexan, en ether, f.eks. dioxan, THF, diethylether, DMF, DMSO, ved et temperaturområde fra under stuetemperatur til 150"C, fortrinsvis fra 0 til 100°C, navnlig ved stuetemperatur.
Trin X —» XI
• Forbindelser med formlen XI og isomere deraf dannes ved de-carboxylering af forbindelser med formlen X med et alkalimetalalkoxid i et opløsningsmiddel såsom en ether, en alkohol, DMSO eller DMF, ved over eller under stuetemperatur, fortrinsvis ved stuetemperatur. Forbindelser med formlerne X og XI behøver ikke at blive isoleret, men kan in situ omdannes til forbindelser med formlen I.
Trin VII —> XII
Forbindelser med formlen XII dannes ved omsætning af forbindelser med, formlen VII med et aldehyd med formlen R^CHO, hvor R1 har den i forbindelse med formel I angivne betydning, men enhver ami-nogruppe eller substitueret aminogruppe og fortrinsvis enhver RCO--gruppe bør være tilstede på beskyttet form. Den beskyttende del kan fjernes senere, f.eks. efter dannelsen af forbindelsen med formlen I. Opløsningsmidler, der er egnede til dette reaktionstrin, er carbonhydrider såsom benzen, alkoholer, ethere, chlorerede carbon-hydrider, DMF og DMSO, med eller uden nærværelse af vandbindende midler, f.eks. molekylsigter, ved over eller under stuetemperatur, fortrinsvis fra stuetemperatur til opløsningsmidlets tilbagesvalings-temperatur.
Trin XII —>1
Forbindelser med formlen XII kan omdannes til forbindelserne med formlen I ved oxidation in situ med oxidationsmidler såsom mar.gandioxid, luft og oxygen.
Eksempel 1 DK 167357 B1 12
En opløsning af 200 g (0,695 mol) 7-chlor-l,3-dihydro-5--(2-fluorphenyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on i 2 liter tetrahydro-furan og 250 ml benzen mættes med methylamin under afkøling i et isbad. En opløsning af 190 g (1 mol) titantetrachlorid i 250 ml benzen tilsættes gennem en dråbetragt i løbet af 15 min. Efter tilsætningen, omrøres blandingen og tilbagesvales i 3 timer. Der sættes langsomt 600 ml vand til den afkølede reaktionsblanding.
Det uorganiske materiale skilles fra ved filtrering og vaskes grundigt med tetrahydrofuran. Det vandige lag skilles fra, og den organiske fase tørres over natriumsulfat og inddampes. Den krystallinske remanens af 7-chlor-5-(2-fluorphenyl)-2-methylamino-3H--1,4-benzodiazepin opsamles og har smp. 204 til 206°C. En analytisk prøve omkrystalliseres fra en blanding af methylenchlorid og ethanol og har smp. 204 til 206°C.
A) 8,63 g natriumnitrit (0,125 mol) sættes i tre portioner over et tidsrum på 15 min. til en opløsning af 30,15 g (0,1 mol) 7-chlor-5-(2-fluorphenyl)-2-methylamino-3H-l,4-benzodiazepin i 150 ml iseddike. Efter omrøring i 1 time ved stuetemperatur fortyndes reaktionsblandingen med vand og ekstraheres med methylenchlorid. Ekstrakterne vaskes med mættet natriumbicarbonatopløsning, tørres over natriumsulfat og inddampes, til slut azeotropisk med toluen, hvorved der fås 29 g rå 7-chlor-5-(2-fluorphenyl)-2-(N--nitrosomethylamino)-3H-l,4-benzodiazepin i form af en gul olie.
B) 27,6 g natriumnitrit (0,4 mol) sættes i portioner i løbet af 30 min. til en opløsning af 90,45 g (0,3 mol) 7-chlor-5--(2-fluorphenyl)-2-methylamino-3H-l,4-benzodiazepin i 400 ml iseddike. Efter fuldstændig tilsætning omrøres blandingen ved stuetemperatur i 1 time og fortyndes med 1 liter vand og ekstraheres med methylenchlorid. Ekstrakterne vaskes to gange med vand og derpå med 10%'s vandig natriumcarbonatopløsning. Opløsningen tørres og inddampes, hvorved der fås rå 7-chlor-5-(2-fluorphenyl)--2-(N-nitrosomethylamino)-3H-1,4-benzodiazepin i form af en gul olie.
Dette materiale opløses i 300 ml dimethylformamid og sættes til en blanding af 150 ml dimethylmalonat, 40,4 g kalium tert. butoxid og 500 ml dimethyl formamid, der er blevet omrørt ved stuetemperatur i 10 min. Reaktionsblandingen omrøres under DK 167357 B1 13 nitrogen natten over ved stuetemperatur, syrnes ved tilsætning af 50 ml iseddike, fortyndes med vand og vandig natriumcarbonat-opløsning, tørres over natriumsulfat og inddampes. Ved krystallisation af remanensen fra ethanol fås der 7-chlor-l,3-dihydro-2--(dimethoxymalonyliden)-5-(2-fluorphenyl)-2H-1,4-benzodiazepin som farveløse krystaller med smp. 170 til 172°C. Til analyse omkrystalliseres produktet fra en blanding af methylenchlorid og ethanol, og smeltepunktet er herved uændret. En blanding af 20 g (0,05 mol) 7-chlor-l,3-dihydro-2-(dimethoxymalonyliden)-5--(2-fluorphenyl)-2K-1,4-benzodiazepin, 400 ml methanol og 3,3 g (0,059 mol) kaliumhydroxid opvarmes til tilbagesvaling under nitrogen i 5 timer. Efter afdampning af hovedparten af opløsningsmidlet fortyndes remanensen gradvis med vand, og de fældede krystaller opsamles, vaskes med vand og tørres, hvorved der efterlades 7-chlor-l,3-dihydro-5-(2-fluorphenyl)-2-(dimethoxycarbonyl-methylen)-2H-l,4-benzodiazepin med smp. 158 til 160°C.
Til analyse omkrystalliseres forbindelsen fra en blanding af methylenchlorid og hexan, og smp. er herefter 161 til 162°C.
8,8 g natriumnitrit (0,125 mol) sættes til en opløsning af 28 g (0,08 mol) 7-chlor-l,3-dihydro-5-(2-fluorphenyl)-2-(methoxy-carbonylmethylen)-2H-l,4-benzodiazepin i 250 ml iseddike. Blandingen omrøres ved stuetemperatur i 10 min. og fortyndes derpå med 250 ml vand. Det krystallinske produkt skilles fra ved filtrering, vaskes med vand, methanol og ether og tørres, hvorved der fås 7-chlor-5--(2-fluorphenyl)-a-hydroxyimino-3H-l,4-benzodiazepin-2-eddikesyre-methylester i form af gule krystaller med smp. 238 til 24l°C under sønderdeling.
11,25 g (0,03 mol) 7-chlor-5-(2-fluorphenyl)-a-hydroxy-imino-3H-l,4-benzodiazepin-2-eddikesyremethylester hydrogeneres ved atmosfæretryk med Raney-nikkel i en blanding af 750 ml tetra-hydrofuran og 500 ml methanol. Nikkelet skilles fra ved filtrering, og filtratet inddampes. Remanensen opløses i 100 ml methanol og der tilsættes 11 ml triethylorthoacetat og 5 ml ethanolisk hydrogen-chlorid (5%). Blandingen opvarmes til tilbagesvaling i 10 min., inddampes, og remanensen fordeles mellem methylenchlorid og vandig natriumbicarbonatopløsning. Methylenchloridopløsningen tørres og inddampes, og remanensen chromatograferes over 300 g silicagel under anvendelse af en blanding af methylenchlorid og ethylacetat i rumfangsforholdet 1:3. De rene fraktioner kombineres og ind- DK 167357 B1 14 dampes og krystalliseres fra ether, hvorved der fås methyl-8-chlor--6-(2-fluorphenyl)-l-methyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin--3-carboxylat med smp. 162 til 164°C. En analytisk prøve omkrystalliseres fra en blanding af ethylacetat og hexan.
Eksempel 2 11,25 g (0,03 mol) 7-chlor-5-(2-fluorphenyl)-a-hydroxy-imino-3H-l,4-benzodiazepin-2-eddikesyremethylester opløses i en blanding af 750 ml tetrahydrofuran og 500 ml methanol ved opvarmning. Der tilsættes 20 g Raney-nikkel, og blandingen hydrogeneres ved atmosfæretryk i 4 timer. Katalysatoren fjernes ved filtrering, og filtratet inddampes, til slut azeotropisk med toluen. Remanensen opløses i 100 ml methanol. Efter tilsætning af 10 ml triethyl-orthoformiat og 5 ml ethanolisk hydrogenchlorid (5%) opvarmes blandingen til tilbagesvaling i 10 min. Den inddampes dernæst, og remanensen fordeles mellem methylenchlorid og mættet vandig natriumbicarbonatopløsning. Methylenchloridlaget skilles fra, tørres og inddampes, og remanensen krystalliseres fra ether, hvorved der fås methyl-8-chlor-6-(2-fluorphenyl)-4H-imidazo[l,5-a]- [l,4]benzodiazepin-3-carboxylat, der omkrystalliseres fra en blanding af methylenchlorid, ether og hexan og har smp. 179 til 181°C.
Eksempel 3 26 g (0,232 mol) kalium-tert.butoxid sættes til en blanding af 300 ml dimethyl formamid og 50 ml (0,44 mol) dimethylmalonat.
Efter omrøring under nitrogen i 10 min. tilsættes der en opløsning af 66 g (0,209 mol) 7-chlor-2-(N-nitrosomethylamino)-5-phenyl--3H-l,4-benzodiazepin-4-oxid i 100 ml dimethylformamid i løbet af 10 min. Blandingen opvarmes derpå langsomt på dampbad og holdes ved 65°C i 10 min. Efter afkøling til stuetemperatur tilsættes der 40 ml iseddike efterfulgt af 1 liter vand i løbet af 30 min. under skrabning fra tid til anden. De fældede krystaller opsamles, vaskes med vand og opløses i methylenchlorid. Opløsningen tørres over natriumsulfat og koncentreres til et ringe rumfang. Produktet krystalliseres ved tilsætning af hexan, hvorved der fås 7-chlor--1,3-dihydro-2-(dimethoxymalonyliden)-5-phenyl-2H-l,4-benzodiaze- DK 167357 B1 15 pin-4-oxid med smp. 188 til 190°C. En analytisk prøve omkrystallis-eres fra en blanding af methylenchlorid og hexan og har smp. 194 til 195°C.
A) En blanding af 40,8 g (0,1 mol) 7-chlor-l,3-dihydro-2--(dimethoxymalonyliden)-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-4-oxid, 250 ml methanol, 250 ml tetrahydrofuran og 1 teskefuld Raney-nikkel hydrogeneres ved atmosfæretryk i 5 timer. Katalysatoren fjernes ved filtrering, og filtratet inddampes. Ved krystallisation af remanensen fra en blanding af methylenchlorid og 2-propanol fås der 7-chlor-l,3-dihydro-2-(dimethoxymalonyliden)-5-phenyl-2H--1,4-benzodiazepin i form af farveløse krystaller med smp. 160 til 163°C.,Til analyse omkrystalliseres forbindelsen fra 2-propanol og har smp. 165 til 166°C.
En anden modifikation af krystallerne med smp. 138 til 140°C fås i nogle tilfælde.
B) 4 ml phosphortrichlorid sættes til en opløsning af 4 g (0,01 mol) 7-chlor-l,3-dihydro-2-(2-dimethoxymalonyliden)-5--phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-4-oxid i 100 ml methylenchlorid. Efter henstand ved stuetemperatur natten over vaskes opløsningen med 10% vandig natriumcarbonatopløsning. Methylenchloridlaget tørres og inddampes, og krystallisation af remanensen fra 2-propanol og omkrystallisation fra en blanding af methylenchlorid og 2-propanol giver 7-chlor-l,3-dihydro-2-(dimethoxymalonyliden)-5-phenyl-2H--1,4-benzodiazepin med smp. 165 til 166°C.
En blanding af 115 g (0,3 mol) 7-chlor-l,3-dihydro-2--(dimethoxymalonyliden)-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin, 1,5 liter methanol og 14,4 g (0,36 mol) natriumhydroxid opvarmes til tilbagesvaling i 5 timer under nitrogenatmosfære. Den kolde reaktionsblanding fortyndes gradvis med 2,5 liter vand under isafkøling.
De fældede krystaller opsamles, vaskes med vand og tørres i vakuum ved 60°C, hvorved der fås 7-chlor-l,3-dihydro-2-(methoxycarbonyl-methylen)-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin i form af et grålig hvidt produkt med smp. 167-170°C. En analytisk prøve omkrystalliseres fra ether og udviser smp. 171 til 173°C.
2,8 g (0,04 mol) natriumnitrit sættes til en opløsning af 8 g (0,025 mol) 7-chlor-l,3-dihydro-2-(methoxycarbonylmethylen)--5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin i 100 ml iseddike. Blandingen omrøres under nitrogen i 10 min. Produktet begynder at udkrystallis- DK 167357 B1 16 ere efter nogle få min. Efter fortynding med 100 ml vand opsamles det fældede produkt, vaskes med vand, tørres og omkrystalliseres fra en blanding af tetrahydrofuran og methanol, hvorved der fås 7-chlor-a-hydroxyimino-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin-2-eddike-syremethylester i form af gule krystaller med smp. 235 til 237°C under sønderdeling.
3,6 g (0,01 mol) 7-chlor-a-hydroxyimino-5-phenyl-3H-l,4--benzodiazepin-2-eddikesyremethylester opløses i en blanding af 200 ml tetrahydrofuran og 100 ml methanol ved opvarmning. Der tilsættes 1 teskefuld Raney-nikkel, og blandingen hydrogeneres ved atmosfæretryk, indtil hydrogenoptagelsen tager af (1 time og 10 min.). Katalysatoren fjernes ved filtrering, og filtratet inddampes, mod slutningen azeotropisk med toluen. Remanensen opløses i 20 ml methanol. Efter tilsætningen af 3 ml triethylorthoacetat og 0,3 ml ethanolisk hydrogenchlorid (5%) opvarmes opløsningen til tilbagesvaling i 5 min. Den remanens, der efterlades efter ind-dampning, fordeles mellem methylenchlorid og mættet vandig natrium-bicarbonatopløsning. Den organiske fase skilles fra, tørres og inddampes. Ved krystallisation af remanensen fra ether fås der methyl-8-chlor-l-methyl-6-phenyl-4H-imidazo[1,5-a][l,4]benzodiaze-pin-3-carboxylat, der efter omkrystallisation fra en blanding af methylenchlorid, ether og hexan har smp. 254 til 256°C.
Eksempel 4
Til 100 ml tørt Ν,Ν-dimethylformamid under nitrogen sættes der 1,6 g (0,036 mol) 54%'s natriumhydrid, og der tilsættes 8,3 g (0,038 mol) acetamidodiethylmalonat under omrøring. Efter 30 min. tilsættes der 10 g (0,02 mol) 7-cyano-5-(2-fluorphenyl)-2-bis--(morpholino)-phosphinyloxy-3H-l,4-benzodiazepin, og efter 64 timer udhældes reaktionsblandingen i isvand indeholdende 4 ml eddikesyre. Blandingen filtreres, og det faste stof opløses i 100 ml dichlormethan, der vaskes med 50 ml vand, tørres over vandfrit natriumsulfat og koncentreres til et lille rumfang. Denne opløsning chromatograferes over en kolonne af florisil og elueres med 2 liter dichlormethan, der bortkastes. Der elueres derpå med 1 liter af en blanding af dichlormethan og ether i forholdet 10:1 og dernæst med 2 liter ether. Etherfraktionen omkrystalliseres 2 gange fra en blanding af dichlormethan og ether, hvorved der DK 167357 B1 17 fås (acetylamino)-[7-cyano-5-(2-fluorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin--2-yl]-malonsyrediethylester i form af hvide prismer med smp.
138 til 140°C.
Kolonnen elueres med 1 1/2 liter af en blanding af ethylacetat og methanol i forholdet 10:1. Eluenten koncentreres, og remanensen krystalliseres fra ether. Ved omkrystallisation fra en blanding af dichlormethan og ether fås der ethyl-8-cyano-6-(2--fluorphenyl)-1-methyl-4H-imidazo[1,5~a][1,4]benzodiazepin-3--carboxylat i form af gråligt hvide prismer med smp. 272 til 274°C.
Eksempel 5
En opløsning af 3,75 g (0,01 mol) 7-chlor-5-(2-fluorphenyl)--a-hydroxyimino-3H-l,4-benzodiazepin-2-eddikesyremethylester i 300 ml tetrahydrofuran og 200 ml methanol hydrogeneres ved atmosfæretryk i 1 1/2 time i nærværelse af 1 teskefuld Raney-nikkel. Katalysatoren skilles fra ved filtrering over celit, og filtratet inddampes under formindsket tryk, til slut azeotropisk med toluen. Remanensen opløses i 20 ml pyridin og behandles med 4 ml benzoyl-chlorid. Efter henstand ved stuetemperatur i 15 min. fordeles reaktionsblandingen med methylenchlorid og 1 N natriumhydroxidopløsning. Det organiske lag tørres og inddampes til slut azeotropisk med toluen. Ved krystallisation af remanensen fra ether fås der 2-[benzoylamino-methoxycarbonylmethylen]-7-chlor-5-(2--fluorphenyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin med smp. 210 til 213°C. En analytisk prøve omkrystalliseres fra en blanding af ethylacetat og hexan og udviser smp. 217 til 219°C med blødgøring ved 150 til 160°C.
En opløsning af 1,15 g (2,5 mmol) 2-[(benzoylamino)--methoxycarbonylmethylen]-7-chlor-5-(2-fluorphenyl)-1,3-dihydro--2H-l,4-benzodiazepin i 10 ml hexamethylphosphorsyretriamid opvarmes til tilbagesvaling i 10 min. Den mørke blanding fordeles mellem vand og en blanding med ether og methylenchlorid. Der organiske lag vaskes med vand, tørres og inddampes. Remanensen opløses i methylenchlorid og filtreres over aktiveret aluminiumoxid med ethylacetat. Filtratet inddampes og chromatograferes over 20 g silicagel under anvendelse af 10% (rumfang pr. rumfang) ethylacetat i methylenchlorid. Ved krystallisation af de kombinerede rene DK 167357 B1 18 fraktioner fra en blanding af ether og hexan fås der methyl-8-chlor--6-(2-fluorphenyl)-1-phenyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin--3-carboxylat med smp. 208 til 209°C.
Eksempel 6 5,3 g (0,01 mol) 7-chlor-5-(2-chlorphenyl)-2-[bis-(morpho-lino)-phosphinyloxy]-3H-l,4-benzodiazepin sættes til en blanding af 10 ml dimethylmalonat, 20 ml dimethylformamid og 2,2 g (0,02 mol) kalium-tert.butoxid, der er omrørt ved stuetemperatur i 5 min. under nitrogenatmosfære. Reaktionsblandingen omrøres dernæst og opvarmes på dampbad i 15 min. Efter tilsætning af 1,5 ml iseddike krystalliseres produktet ved gradvis fortynding med vand. De udfældede krystaller opsamles, vaskes med vand og tørres i vakuum hvorved der fås 7-chlor-5-(2-chlorphenyl)-2-dimethoxymalonyliden-l,3--dihydro-2H-l,4-benzodiazepin, der omkrystalliseres til analyse fra ethylacetat og udviser smp. 205 til 207°C.
En blanding af 12,6 g (0,03 mol) 7-chlor-5-(2-chlorphenyl)--2-dimethoxymalonyliden-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin, 3 0 0 ml methanol og 2,1 g (0,0375 mol) kaliumhydroxid opvarmes til tilbagesvaling under nitrogen i 4 1/2 time, der afdestilleres 200 ml methanol, og remanensen fortyndes med vand. De udskilte krystaller opsamles, vaskes med vand og tørres, hvorved der fås 7-chlor-5-(2-chlorphenyl) -2 ,3-dihydro-2-[(methoxycarbonyl)-methylen]-1H-1,4-benzo-diazepin med smp. 154 til 158°C. Forbindelsen omkrystalliseres til analyse fra en blanding af methylenchlorid og methanol og udviser smp. 158 til 159°C.
2,2 g (0,031 mol) natriumnitrit sættes i portioner i løbet af 5 min. til en omrørt opløsning af 7,2 g (0,02 mol) 7-chlor-5--(2-chlorphenyl)-2,3-dihydro-2-[(methoxycarbonyl)-methylen]-1H--1,4-benzodiazepin i 75 ml iseddike. Efter omrøring i yderligere 15 min. fortyndes blandingen med 100 ml vand, og de fældede krystaller opsamles, vaskes med vand, methanol og ether, hvorved der fås rå 7-chlor-5-(2-chlorphenyl)-a-hydroxyimino-3H-l,4-benzodiaze-pin-2-eddikesyremethylester, som omkrystalliseres fra en blanding af tetrahydrofuran og methanol, hvorved der fås lysegule krystaller med smp. 223 til 225°C under sønderdeling.
En opløsning af 3,9 g (0,01 mol) 7-chlor-5-(2-chlorphenyl)--a-hydroxyimino-3H-l,4-benzodiazepin-2-eddikesyremethylester i 100 ml tetrahydrofuran og 50 ml methanol hydrogeneres i nærværelse DK 167357 B1 19 af 2 teskefulde Raney-nikkel i 1 1/2 time ved atmosfæretryk. Katalysatoren fjernes ved filtrering, og filtratet inddampes, til slut azeotropisk med toluen. Remanensen opløses i 20 ml ethanol.
Der tilsættes 3 ml triethylorthoacetat og 0,2 ml ethanolisk hydrogen-chlorid (10%), og blandingen opvarmes til tilbagesvaling i 5 min. og inddampes dernæst til tørhed. Remanensen fordeles mellem methylen-chlorid og mættet vandig bicarbonatopløsning. Det organiske lag skilles fra, tørres over natriumsulfat og inddampes. Ved krystallisation af remanensen fra en blanding af methylenchlorid og ether fås der methyl-8-chlor-6-(2-chlorphenyl)-l-methyl-4H-imidazo[l,5-a]- [1,4]benzodiazepin-3-carboxylat med smp. 225 til 227°C. Den analytiske prøve omkrystalliseres fra 2-propanol og methylacetat og udviser smp. 228 til 230°C.
Eksempel 7 7,8 g (0,02 mol) 7-chlor-5-(2-chlorphenyl)-a-hydroxyimino--3H-l,4-benzodiazepin-2-eddikesyremethylester opløses i en blanding af 200 ml tetrahydrofuran og 100 ml ethanol under opvarmning. Opløsningen hydrogeneres i nærværelse af Raney-nikkel (2 teskefulde) ved atmosfæretryk i 2 timer. Katalysatoren fraskilles ved filtrering over celit, og filtratet inddampes under formindsket tryk. Ved krystallisation af remanensen fra ethanol fås der 2-[(amino)-methoxy-carbonylmethylen]-7-chlor-5-(2-chlorphenyl)-1,3-dihydro-2H-l,4--benzodiazepin i form af orangefarvede krystaller med smp. 115 til 117°C under sønderdeling. Omkrystallisation af dette solvatiserede produkt fra en blanding af ether og hexan giver gule nåle med smp. 145 til 150°C under sønderdeling.
0,25 ml acetaldehyd sættes til en opløsning af 0,5 g (2-[(amino)-methoxycarbonylmethylen]-7-chlor-5-(2-chlorphenyl)--l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin i 25 ml methylenchlorid. Efter tilsætningen af molekylsigter 5A omrøres blandingen ved stuetemperatur i 15 min. 1 g aktiveret mangandioxid tilsættes dernæst, og omrøringen fortsættes i 30 min. Det faste materiale skilles fra ved filtrering over celit, og filtratet inddampes. Ved krystallisation af remanensen fra en blanding af ethylacetat og hexan fås der methyl-8-chlor-6-{2-chlorphenyl)-l-methyl-4H-imidazo-[1,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carboxylat med smp. 228 til 230°C.
DK 167357 B1 20
Eksempel 8
En omrørt suspension af 4 g (0,09 mol) af en 54%’s mineraloliedispersion af natriumhydrid i 315 ml dimethylformamid under argonatmosfære behandles med 21 g (0,096 mol) diethylacetamidomalo-nat i flere portioner. Omrøring ved stuetemperatur fortsættes i 30 min., hvorpå der i en portion tilsættes 31,4 g (0,06 mol) 7--chlor-5-(2-chlorphenyl)-2-[bis(morpholino)-phosphinyloxy]-3H-1,4--benzodiazepin. Efter omrøring i yderligere 7 timer ved stuetemperatur hældes den mørke blanding ud over is og eddikesyre under omrøring og fortyndes med vand (ca. 2 liter), til dannelse af et cremefarvet, fast stof. Det faste stof skilles fra ved filtrering, vaskes med vand og lufttørres på filtratet, hvorved der fås ace-tylamino-[7-chlor-5-(2-chlorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin-2-yl]--malonsyre i ethylester. Det tørrede produkt røres med en ringe mængde 2-propanol under opvarmning på dampbad, indtil opløsning finder sted. Ved afkøling til stuetemperatur fås der et gråligt hvidt, fast stof. Omkrystallisation af en prøve fra den otte-dobbelte mængde ethanol giver gråligt hvide micronåle med smp.
153 til 155°C.
En opløsning af natriumethylat fremstilles ved opløsning af 0,8 g (0,04 g atm.) natriummetal i 50 ml absolut ethanol og beskyttet af et tørrerør. 10,1 g (0,02 mol) acetylamino-[7-chlor--5-(2-chlorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin-2-yl]-malonsyrediethylester sættes i en portion til den omrørte opløsning, og omrøring i en tynd atmosfære fortsættes ved stuetemperatur i 5 timer. Den fremkomne blanding gøres sur med eddikesyre og koncentreres i vakuum. Remanensen fordeles mellem fortyndet ammoniumhydroxid og methylen-chlorid. Efter adskillelse af lagene tørres det organiske lag over natriumsulfat og inddampes ved formindsket tryk, hvorved der fås et lysebrunt, amorft, fast stof. Det faste stof opløses i 75 ml vandfri ether og sættes til en varm opløsning af 5 g maleinsvre i 200 ml ether. Efter dekantering fra en ringe mængde brunt, gummiagtigt stof, koncentreres opløsningen på dampbad til ca. 100 ml. Afkøling ved stuetemperatur med skrabning fra tid til anden giver anledning til krystallisation efter ca. 30 min. Når krystallisationen er fuldstændig, skilles de orange krystaller fra ved filtrering, vaskes med ether og lufttørres på filtratet, hvorved der fås 2-[(acetylamino)-ethoxycarbonylmethyl]-7-chlor-5-(2-chlor- DK 167357 B1 21 phenyl)-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-maleinat. Omkrystallisa-tion af en lille prøve fra ethylacetat (5 ml pr. g) giver gule micronåle med smp. 139 til 142°C under sønderdeling.
En opløsning af 3,2 g (0,0073 mol) 2-[(acetylamino)-ethoxy-carbonylmethylen]-7-chlor-5-(2-chlorphenyl)-1,3-dihydro-2H-l,4--benzodiazepin i 15 ml hexamethylphosphoramid omrøres under nitrogen og opvarmes til 200 til 210°C i 10 min. Efter afkøling til stuetemperatur hældes opløsningen ud i isvand og fortyndes med mere vand, indtil fældningen er fuldstændig. Det lysebrune, faste stof filtreres, vaskes med vand og lufttørres på filteret. Ved omrøring med 2 ml ethylacetat pr. gram opløses det faste stof og omkrystalliseres øjeblikkeligt. Det lysebrune, faste stof skilles fra ved filtrering, vaskes med en blanding af ethylacetat og petroleumsether i forholdet 1:1 og lufttørres, hvorved der fås ethyl-8-chlor-6-(2-chlorphenyl)-l-methyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]— benzodiazepin-3-carboxylat. Omkrystallisation af en prøve fra en opløsning af en blanding af methylenchlorid og ethylacetat ved fjernelse af methylenchloridet ved kogning giver gråligt hvide nåle med smp. 214 til 215°C.
Eksempel 9
En omrørt opløsning af 29,9 g (0,1 mol) 1,3-dihydro-5--(2-fluorphenyl)-7-nitro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on i 500 ml tør tetrahydrofuran behandles under argon portionsvis med 5,5 g (0,125 mol) af en 54%'s mineraloliedispersion af natriumhydrid, og omrøringen fortsættes i 1 time længere. Dimorpholinophosphin-chlorid (38 g eller 0,15 mol) sættes til den mørke opløsning i 1 portion, og omrøring under argon fortsættes i 8 timer. Den fremkomne mørke blanding filtreres over et filterhjælpemiddel og koncentreres i vakuum ved 50°C, hvorved der fås et mørkt, gummi-agtigt stof. Når dette gummiagtige stof omrøres ved stuetemperatur i 75 ml ethylacetat, sker der krystallisation til dannelse af en pasta. Efter afkøling i et isbad i 30 min. filtreres blandingen, og det lyse, grungule, faste stof vaskes 3 gange med 35 ml portioner af en blanding af ether og ethylacetat i forholdet 2:1 og til slut med ether. Ved lufttørring på filteret fås der næsten ren 5-(2-fluorphenyl)-2-[bis-(morpholino)-phosphinyloxy]- DK 167357 B1 22 -7-nitro-3H-l,4-benzodiazepin. Ved omkrystallisation fra den 15-dobbelte mængde ethylacetat fås der gråligt hvide nåle med smp. 169 til 172°C.
En omrørt suspension af 0,85 g (0,018 mol) af en 54%'s mineraloliedispersion af natriumhydrid i 55 ml tørt dimethyl-formamid behandles med 3,5 g (0,016 mol) diethylacetamidomalonat i flere portioner under argonatmosfære. Efter omrøring i 30 min. tilsættes der i 1 portion 5,2 g (0,01 mol) 5-(2-fluorphenyl)-2--[bis-(morpholino)-phosphinyloxy]-7-nitro-3H-l,4-benzodiazepin, og omrøring under argon fortsættes i 7 timer længere. Den mørke blanding hældes ud i en omrørt blanding af is og eddikesyre og fortyndes med vand, hvorved der fås et brunligt gult, fast stof. Dette faste stof vaskes med vand og lufttørres på filteret til frembringelse af en remanens. Tyndtlagschromatografi (ethylacetat) viser tre gule pletter med Rf-værdier på 0,8, 0,5 og 0,25. Chroma-tografering over silicagel under anvendelse af ethylacetat som elueringsmiddel giver ethy1-6-(2-fluorphenyl)-l-methyl-8-nitro--4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carboxylat med en Rf-værdi på 0,25 i form af et brunliggult, fast stof. Omkrystallisation af prøven fra ethylacetat (5 ml pr. g) ved opløsning i varm ethylacetat og afkøling i et isbad giver gule prismer med smp. 231 til 233°C.
Eksempel 10 54%'s Natriumhydrid i mineraloliedispersion (11 g eller 0,25 mol) sættes portionsvis til en omrørt opløsning af 63,2 g (0,2 mol) 7-brom-l,3-dihydro-5-(2-pyridyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2--on i 1 liter tetrahydrofuran under argon. Efter tilbagesvaling på et dampbad i 1 time afkøles opløsningen til stuetemperatur og behandles med 76,2 g (0,3 mol) dimorpholinophosphinchlorid portionsvis. Omrøring ved stuetemperatur fortsættes i 15 timer. Den mørke blanding filtreres gennem celit. Koncentrering af filtratet i vakuum og kogning af den mørke remanens med ether giver gulbrune krystaller af 7-brom-2-[bis-(morpholino)-phosphinyloxy]--5-(2-pyridyl)-3H-l,4-benzodiazepin. En prøve omkrystalliseres ved opløsning i 2 ml methylenchlorid, filtrering, fortynding med 10 ml ethylacetat og afkøling i et isbad til dannelse af lyst gulbrune plader med smp. 180 til 182°C under sønderdeling.
DK 167357 B1 23 43 g (0/2 mol) diethylacetamidomalonat sættes til en suspension af 10 g (0/2 mol) af en dispersion (50%'s) af natrium-hydrid i mineralolie i 500 ml tørt dimethylformamid. Denne blanding omrøres under argonatmosfære i 1 time ved stuetemperatur og i 20 min. under opvarmning på dampbad. 53/4 g (0,1 mol) 7-brom-2--[bis-(morpholino)-phosphinyloxy]-5-(2-pyridyl)-3H-1,4-benzodiaze-pin sættes derefter til reaktionsblandingen, der bringes tilbage til stuetemperatur. Efter omrøring i 1 time ved stuetemperatur opvarmes den igen på et dampbad i 2 timer. Den afkølede opløsning fordeles mellem vand og en blanding af methylenchlorid og ether.
Den organiske fase skilles fra, vaskes med vand, tørres og inddampes . Remanensen krystalliseres under podning fra en blanding af ethylacetat og ether, hvorved der fås ethyl-8-brom-l-methyl--6-(2-pyridyl)-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-carboxylat i form af gråligt hvide krystaller med smp. 240 til 243°C. Podemateriale fås ved chromatografisk rensning over den 30-dobbelte mængde silicagel under anvendelse af 5% (rumfang pr. rumfang) methanol i ethylacetat. En analytisk prøve omkrystalliseres fra ethylacetat og viser smp. 243 til 244°C.
Eksempel 11
En omrørt suspension af 7,8 g (0,174 mol) af en 54%'s mineraloliedispersion af natriumhydrid i 480 ml dimethylformamid behandles portionsvis under argon med 39 g (0,18 mol) diethylacetamidomalonat. Når reaktionen er døet hen (ca. 30 min.), tilsættes der 48 g (0,096 mol) 7-chlor-5-(2-fluorphenyl)-2-[bis-(morpholino)--phosphinyloxy]-3H-l,4-benzodiazepin i en portion. Omrøringen fortsættes ved stuetemperatur,i 5 timer under argon. Den mørke blanding hældes under omrøring ud i en blanding af is og iseddike, hvorved der fås et lyst, gulbrunt, fast stof, der skilles fra ved filtrering, vaskes med vand og lufttørres delvis på filtertragten. Det fugtige faste stof opløses i methylenchlorid. Efter fraskillelse af vandlaget tørres opløsningen over natriumsulfat, filtreres og inddampes under formindsket tryk, hvorved der fås et brungult skum. Dette skum opløses i 4 ml isopropanol pr. gram under omrøring og holdes ved stuetemperatur i 1 time under skrabning fra tid til anden til dannelse af gråligt hvide krystaller. Et tilsvarende rumfang petroleumsether (30-60°C) tilsættes, og blandingen holdes ved DK 167357 Bl 24 stuetemperatur i yderligere 30 min. inden filtrering. Vaskning med petroleumsether og lufttørring på filtertragten giver acetylamino- [7-chlor-5- (2-fluorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin-2-yl]-malon-syrediethylester med smp. 150 til 180°C. Ved omkrystallisation af en prøve fra ethanol (10 ml pr. gram) hæves smeltepunktet til 185 til 195°C med forudgående blødgøring.
En omrørt opløsning af natriummethoxid (fremstillet ud fra 0,2 g, 0,01 g atm., natriummetal i 25 ml absolut ethanol) behandles med 2,4 g (0,005 mol) acetylamino-[7-chlor-5-(2-fluorphenyl)--3H-1,4-benzodiazepin-2-yl]-malonsyrediethylester, der er beskyttet med et tørrerør, og der omrøres i 5 timer yderligere ved stuetemperatur. Det udfældede gule, faste stof opsamles ved filtrering, vaskes successivt med ethanol og ether og lufttørres til dannelse af produktet. Det faste stof fordeles mellem vand og methylenchlorid, gøres surt med eddikesyre og ekstraheres igen med methylenchlorid. Efter vaskning med fortyndet ammoniumhydroxidopløsning tørres methylenchloridekstrakten over natriumsulfat og inddampes i vakuum til dannelse af et brungult skum. En opløsning af 1 g (0,024 mol) af basen i 25 ml ether blandes med en opløsning af 0,56 g (0,0048 mol) maleinsyre i 25 ml ether og holdes ved stuetemperatur. Der fås orangefarvede krystaller efter flere minutter med skrabning fra til til anden. Krystallerne opsamles ved filtrering, vaskes med ether og lufttørres, hvorved der fås 2-[(acetylamino)-ethoxycarbonyl-methylen]-7-chlor-l,3-dihydro-5-(2-fluorphenyl)-2H-1,4-benzodiaze-pin-maleinat med smp. ca. 150°C. Omkrystallisation fra 30 ml ethyl-acetat efter koncentrering til det halve rumfang og podning giver orangefarvede prismer med smp. 149 til 151°C.
Rå 2-((acetylamino)-ethoxycarbonylmethylen]-7-chlor-l,3--dihydro-5-(2-fluorphenyl)-2H-l,4-benzodiazepin (6,3 g eller 0,015 mol), der fremstilles ud fra maleinatet ved alkalisering med ammoniak, ekstraktion med methylenchlorid og inddampning i vakuum, opløses i 35 ml hexamethylphosphoramid (HMPA) og opvarmes under omrøring i 5 min. ved 200 til 210°C. Den mørktfarvede opløsning afkøles og udhældes i isvand, hvorved der dannes et brungult, fast stof. Dette faste stof skilles fra ved filtrering, vaskes med vand og lufttørres delvis på filtertragten. Det fugtige faste stof opløses i methylenchlorid, tørres over natriumsulfat og inddampes ved formindsket tryk, hvorved der fås ethyl-8-chlor--6-(2-fluorphenyl)-1-methyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin- DK 167357 B1 25 -3-carboxylat i form af et brungult skum. Omkrystallisation af 1 g af skummet fra 5 ml ethylacetat og 5 ml petroleumsether (30-60°C) giver produktet i form af lyst brungule prismer, der smelter ved 176 til 179°C, langsomt størkner igen og smelter på ny ved 195 til 198°C.
Eksempel 12 43 g (0,2 mol) diethylacetamidomalonat sættes til en suspension af 10 g (0,2 mol) natriumhydrid (50%'s i mineralolie) i 500 ml tørt dimethylformamid. Blandingen opvarmes til 50°C i 30 min. under argon. Efter tilsætning af 53 g (0,1 mol) 5-(2-chlor-phenyl)-2-[bis-(morpholino)-phosphinyloxy]-7-nitro-3H-l,4-benzo-diazepin opvarmes reaktionsblandingen på dampbad i 1 time. Den afkølede brune blanding fordeles mellem vand og en blanding af methylenchlorid og ether. Den organiske fase vaskes med vand, tørres og inddampes. Remanensen chromatograferes over 1 kg silicagel under anvendelse af ethylacetat. De rene fraktioner kombineres og inddampes. Krystallisation af remanensen fra en blanding af methylenchlorid og ether giver ethyl-6-(2-chlorphenyl)-l-methyl-8-nitro--4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-carboxylat i form af lysegule krystaller med smp. 233 til 234°C. En analytisk prøve omkrystalliseres fra ethylacetat og giver smp. 234 til 235°C.
Eksempel 13 6 g (0,125 mol) natriumhydriddispersion (50%'s i mineralolie) sættes til en opløsning af 28,1 g (0,1 mol) 1,3-dihydro-7--nitro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on i 300 ml tør tetrahydro-furan. Efter omrøring i 1 time ved stuetemperatur tilsættes der 30,2 g (0,12 mol) dimorpholinophosphinchlorid, og omrøringen fortsættes i 4 timer. Produktet krystalliserer ved tilsætning af vand og ether. Fældningen opsamles og opløses i methylenchlorid. Opløsningen tørres og inddampes, og remanensen krystalliseres fra ethylacetat, hvorved der fås rå 7-nitro-2-[bis-(morpholino)-phosphinyloxy]--5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin med smp. 208 til 209°C.
En del af dette materiale sættes til en blanding af 8,6 g (0,04 mol) diethylacetaminomalonat, 2 g (0,04 mol) natriumhydridsuspension (50%'s i mineralolie) og 75 ml dimethylformamid, der er opvarmet til 40°C i 30 min. Efter tilsætningen opvarmes reak- DK 167357 B1 26 tionsblandingen i 30 min. på dampbad og fordeles derpå mellem vand og ether. Den organiske fase vaskes med vand, tørres og inddampes. Remanensen chromatograferes over 250 g silicagel under anvendelse af ethylacetat. De kombinerede rene fraktioner inddampes, og remanensen krystalliseres fra en blanding af methylenchlorid og ether, hvorved der fås ethyl-l-methyl-8-nitro-6-phenyl-4H-imidazo[l,5-a]- [l,4]benzodiazepin-3-carboxylat i form af gråligt hvide krystaller med smp. 240 til 241°C. En analytisk prøve omkrystalliseres fra ethylacetat.
Eksempel 14 2,4 g (0,02 mol) phenylacetaldehyd sættes til en opløsning af 3,8 g (0,01 mol) 2-[(amino)-methoxycarbonylmethylen]-7-chlor-5--(2-chlorphenyl)-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin i methylenchlorid. Efter tilsætning af 10 g molekylsigte 5A omrøres blandingen ved stuetemperatur i 15 min. og behandles med 10 g aktiveret mangandio-xid i yderligere 15 min. ved stuetemperatur. Det uorganiske materiale skilles fra ved filtrering over silicagel. Filtratet inddampes, og remanensen krystalliseres fra en blanding af ether og hexan, hvorved der fås methyl-l-benzyl-8-chlor-6-(2-chlorphenyl)-4H--imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carboxylat i form af farveløse krystaller med smp. 155 til 158°C. En analytisk prøve omkrystalliseres fra en blanding af ethylacetat og hexan og har smp. 160 til 162°C.
Eksempel 15
En opløsning af 50 g (0,161 mol) 7-chlor-5-(2-chlorphenyl)--l,3-dihydro-2H-thieno[2,3-e](1,4]diazepin-2-on i 900 ml tør tetra-hydrofuran og 300 ml tør benzen afkøles i et isbad, der gennem-bobles methylamin, indtil opløsningen er mættet, og en opløsning af 40 g (0,029 mol) titantetrachlorid i 100 ml benzen tilsættes dråbevis under omrøring. Efter 4 timer ved stuetemperatur tilsættes der nogle få gram is, og reaktionsblandingen filtreres. Fældningen vaskes flere gange med varm tetrahydrofuran, og de kombinerede filtrater inddampes. Remanensen fordeles mellem 250 ml dichlor-methan og 200 ml vand og filtreres. Dichlormethanopløsningen skilles fra, tørres og inddampes. Denne remanens og fældningen DK 167357 B1 27 omkrystalliseres fra en blanding af tetrahydrofuran og ethanol, hvorved der fås 7-chlor-5-(2-chlorphenyl)-2-methylamino-3H-thieno-[2,3-e][1,4]diazepin. En prøve omkrystalliseres til analyse fra en blanding af tetrahydrofuran og hexan, hvorved der fås bleggule prismer med smp. 259 til 262°C.
En blanding af 40 g (0,123 mol) 7-chlor-5-(2-chlorphenyl)--2-methylamino-3H-thieno[2,3-e][1,4]diazepin, 700 ml dichlormethan og 350 ml pyridin afkøles i et isbad, og der gennembobles nitro-sylchlorid i 20 min. under omrøring. Efter 1 times forløb gennembobles der nitrosylchlorid i yderligere 5 min., hvorpå der langsomt tilsættes 600 ml vand. Dichlormethanlaget skilles fra, vaskes med 200 ml vand, tørres over vandfrit natriumsulfat og inddampes til tørhed. Olien opløses i dichlormethan og filtreres gennem 400 g florisil. Materialet elueres med dichlormethan og dernæst med ether. Ved krystallisation af dichlormethanfraktionen fra en blanding af ether og petroleumsether fås der 7-chlor-5-(2-chlorphenyl )-2-(N-nitrosomethylamino)-3H-thieno[2,3-e][1,4]diazepin, og yderligere produkt fås fra etherfraktionen. En prøve omkrystalliseres til analyse fra en blanding af ether og petroleumsether og giver gule prismer med smp. 104 til 107°C.
En blanding af 3,4 g (0,03 mol) kalium-tert.butoxid, 7 ml dimethylmalonat og 20 ml dimethylformamid omrøres i 5 min. under nitrogenatmosfære. Efter tilsætning af 3,55 g (0,01 mol) 7-chlor-5-(2-chlorphenyl)-2-(N-nitrosomethylamino)-3H-thieno[2,3-e]- [1,4]diazepin omrøres blandingen og opvarmes på dampbad i 5 min., gøres sur ved tilsætning af 3 ml eddikesyre og krystalliseres ved langsom tilsætning af vand. Det fældede materiale samles, vaskes med vand og methanol og opløses i methylenchlorid. Opløsningen tørres og inddampes og remanensen krystalliseres fra ethanol, hvorved der fås 7-chlor~5-(2-chlorphenyl)-1,3-dihydro-2-dimethoxy-malonyliden-2H-thieno[2,3-e][1,4]diazepin i form af lyserøde krystaller, der omkrystalliseres fra ethanol til analyse og udviser smp. 158 til 160°C.
En blanding af 2,15 g (5 mmol) 7-chlor-5-(2-chlorphenyl)--1,3-dihydro-2-dimethoxymalonyliden-2H-thieno[2,3-e][1,4]diazepin, 50 ml methanol og 0,7 g (1,25 mmol) kaliumhydroxid opvarmes til DK 167357 B1 28 tilbagesvaling under nitrogen i 3 timer. Opløsningsmidlet inddampes partielt, og remanensen fordeles mellem methylenchlorid og mættet natriumbicarbonatopløsning. Den organiske fase tørres og inddampes. Den fremkomne rå 7-chlor-5-(2-chlorphenyl)-2,3-dihydro-2-(methoxy-carbonylmethylen)-2H-thieno[2,3-e][1,4]diazepin opløses i 20 ml iseddike. 0,5 g natriumnitrit tilsættes og blandingen omrøres i 15 min. ved stuetemperatur, fortyndes med vand og ekstraheres med methylenchlorid. Ekstrakterne vaskes med vand og natriumbicarbonatopløsning, tørres og inddampes. Ved krystallisation af remanensen fra en blanding af methylenchlorid og ether og omkrystallisation fra en blanding af tetrahydrofuran og methanol fås der 7-chlor-5-(2-chlorphenyl)-a-hydroxyimino-3H-thieno[2,3-e]- [1,4] diazepin-2-eddikesyremethylester i form af gule krystaller med smp. 242 til 245°C under sønderdeling.
0,4 g (1 mmol) 7-chlor-5-(2-chlorphenyl)-a-hydroxyimino--3H-thieno[3,2-f][1,4]diazepin-2-eddikesyremethylester opløses ved opvarmning i 30 ml tetrahydro fur an og 20 ml ethanol. Efter tilsætning af 1 1/2 teskefuld Raney-nikkel hydrogeneres blandingen i 45 min. ved atmosfæretryk. Katalysatoren skilles fra ved filtrering, og filtratet inddampes. Remanensen opløses i 10 ml methanol og behandles med 0,4 ml triethylorthoacetat og 3 dråber ethanolisk hydrogenchlorid. Efter opvarmning til tilbagesvaling i 10 min. inddampes opløsningsmidlet, og remanensen fordeles mellem methylenchlorid og natriumbicarbonatopløsning. Det organiske lag tørres og inddampes. Ved chromatografering af remanensen over 10 g sili-cagel under anvendelse af en blanding af methylenchlorid og ethyl-acetat i rumfangsforholdet 3:5 og krystallisation af den fremkomne remanens efter fjernelse af elueringsmidlet fra ethanol giver methyl-8-chlor-6-(2-chlorphenyl)-l-methyl-4H-imidazo[1,5-a]-thieno[3,2-f][1,4]diazepin-3-carboxylat med smp. 211 til 212°C.
Eksempel 16
En blanding af 375 mg 2-[(amino)-methoxycarbonylmethylen]--7-chlor-5-(2-chlorphenyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin, 20 ml toluen og 0,5 ml benzaldehyd opvarmes til tilbagesvaling i 10 min. over molekylsigter 5A. Efter tilsætning af 1 g aktiveres mangandioxid fortsættes tilbagesvalingen i yderligere 10 minutter. Blandingen filtreres over celit, og filtratet inddampes. Den krystal- DK 167357 B1 29 linske remanens opsamles med ether og omkrystalliseres fra en blanding af ethylacetat og hexan, hvorved der fås gråligt hvide krystaller af methyl-8-chlor-6-(2-chlorphenyl)-l-phenyl-4H-imidazo-[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-carboxylat med smp. 272-275°C.
Eksempel 17
Methyl-8-chlor-6-(2-chlorphenyl)-1-(2-dimethylaminoethyl)--4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-carboxylat.
5 ml dimethylamin og 2 ml acrolein sættes til en opløsning af 4,5 g (0,0107 mol) 2-[(amino)methoxycarbonylmethylen]-7-chlor--5-(2-chlorphenyl)-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-ethanolat i 100 ml methylenchlorid. Efter omrøring i 10 minutter ved stuetemperatur tilsættes der 12 g aktiveret mangandioxid, og omrøringen fortsættes i 15 minutter. Mangandioxidet fjernes ved filtrering over celit, og filtratet inddampes. Ved krystallisation af remanensen fra en blanding af ethanol og ether fås der et slutprodukt, som omkrystalliseres fra en blanding af ethylacetat, methanol og hexan til analyse og udviser smp. 203 til 204°C.
Eksempel 18
Methyl-8-chlor-6-(2-chlorphenyl)-l-(2-pvridvH-4H-imid-azo Γ1.5-a1Γ1.41benzodiazepin-3-carboxYlat
En blanding af 8,5 g (0,02 mol) 2-[ (amino)methoxycarbonylmethylen] -7-chlor-5-(2-chlorphenyl)-1,3-dihydro-2H-l,4-ben-zodiazepinethanolat, 200 ml toluen, 4 ml pyridin-2-carboxaldehyd og 15 g molekylsigter 4A blev opvarmet til tilbageløbskøling i 10 minutter. Efter tilsætning af 20 g aktiveret mangandioxid blev opvarmning og omrøring fortsat i yderligere 10 minutter. Blandingen belv filtreret over "Celite", og filtratet blev inddampet. Krystallisation af resten fra ethylacetat/ether gav off-white krystaller med smp. 282-285°C. Den analytiske prøve blev omkrystalliseret fra methylenchlorid/ethylacetat, smp. 283-285“C.
DK 167357 B1 30
Eksempel 19
Methvl-8-chlor-6-(2-chlorphenyl)-l-propvl-4H-imidazo Γ1.5-alΓ1.41benzodiazepin-3-carboxvlat
En blanding af 4,5 g (0,0107 mol) 2-[(amino)methoxycar-bonylmethylen]-7-chlor-5-(2-chlorphenyl)-1,3-dihydro-2H-l,4-benzo-diazepinethanolat, 100 ml methylenchlorid, 2 ml butylaldehyd og 5 g molekylsigter 5A blev omrørt ved stuetemperatur i 15 minutter. Aktiveret mangandioxid, 10 g, blev derefter tilsat, og omrøring blev fortsat i yderligere 15 minutter. Blandingen blev filtreret over "Celite", og filtratet blev inddampet. Krystallisation af resten fra ether gav et slutprodukt med smp. 196-198“C. Den analytiske prøve blev omkrystalliseret fra ethylacetat/tetrahydrofuran/-hexan, smp. 197-198°C.
Eksempel 20
Methvl-8-chlor-6-f2-chlorphenvl)-l-isopropvl-4H-imidazo-ri,5-a)n.41benzodiazepin-3-carboxvlat
Ved at følge fremgangsmåden i eksempel 19, men ved at erstatte butylaldehyd med isobutylaldehyd får man et slutprodukt, krystalliseret fra ether. Til analyse blev det omkrystalliseret fra ethylacetat/tetrahydrofuran/hexan, smp. 234-235°C.
Eksempel 21
Methvl-8-chlor-6-phenvl-4H-imidazo Γ1.5-a1Γ1.41benzodiaze-pin-3-carboxvlat
Raney-nikkel, 2 teskefulde, blev tilsat til en opløsning af 10 g (0,028 mol) 7-chlor-a-hydroxyimino-5-phenyl-3H-l,4-ben-zodiazepin-2-eddikesyre-methylester i en blanding af 200 ml methanol og 200 ml tetrahydrofuran. Blandingen blev hydrogeneret ved atmosfæretryk i 5 timer. Katalsyatoren blev skilt fra ved filtrering over "Celite", og filtratet blev inddampet til tørhed. Resten blev opløst i 100 ml methanol, og opløsningen blev behandlet med 10 ml triethylorthoformiat og 5 ml ethanolisk hydrogenchlorid.
Efter tilbagebehandling af blandingen i 10 minutter blev opløsningsmidlet inddampet under reduceret tryk, og resten blev delt mellem methylenchlorid og mættet vandig natriumbicarbonatopløsning. Den organisk fase blev tørret og inddampet. Krystallisation af DK 167357 B1 31 resten fra ether gav et slutprodukt, som blev omkrystalliseret fra methylenchlorid/ether for analyse, smp. 235-236°C.
Eksempel 22
Methvl-8-chlor-6-(2-chlorphenvl^-4H-imidazo Γ1,5-alΓ1.41-benzodiazepin-3-carboxvlat
En blanding af 9 g 2-[(amino)methoxycarbonylmethylen-7--chlor-5-(2-chlorphenyl)-1,3-dihdyro-2H-l,4-benzodiazepin-ethano-lat, 100 ml toluen og 20 ml triethylorthoformiat blev opvarmet til tilbageløbskøling i 15 minutter. Opløsningsmidlet blev inddampet under reduceret tryk, og den krystallinske rest blev samlet op med ether og omkrystalliseret fra ethylacetat/methanol, hvilket gav slutproduktet med smp. 206-208°C.
Claims (11)
1. Imidazo[lf5-a][1,4 ] diazepin-f orbindelser til anvendelse som mellemprodukter ved fremstillingen af terapeutisk virksomme forbindelser fremstillet ifølge patent nr. 157.615, kendetegnet ved, at de har den almene formel r1yyr2 GCX i hvilken A betegner -C(R6)=N-, R1 betegner hydrogen, lavere alkyl, halogen-lavere alkyl, phenyl, mono-lavere alkylamino-lavere alkyl, di-lavere alkylamino-lavere alkyl, pyridyl eller benzyl, R2 betegner gruppen -COOR, hvor R betyder lavere alkyl, R6 betyder phenyl, halogenphenyl eller pyridyl, og betyder gruppen r4"CX eiier Υχ ' a) b) hvor R4 betyder halogen, cyano eller nitro, og X betyder chlor, brom eller iod.
2. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at <3C betegner •HOC· R4 betyder nitro eller halogen, og R6 betyder phenyl eller halogen- phenyl. 33 DK 167357 B1
3. Forbindelser ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at R4 er 8-halogen, og R6 er 2-halogenphenyl.
4. Forbindelser ifølge krav 3, kendetegnet ved, at R4 er 8-chlor, og at R6 er 2-chlor- eller 2-fluorphenyl.
5. Forbindelser ifølge ethvert af kravene 1-4, kendetegnet ved, at R1 betegner methyl.
6. Forbindelser ifølge ethvert af kravene 1, 3 eller 4, kendetegnet ved, at (DC er en 8-chlorphenyl- eller en 8-chlorthieno[3,2-f]-gruppe, R1 er hydrogen eller methyl, og R6 er 2-fluor- eller 2-chlorphenyl.
7. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at Gi er en 8_chlorphenylgruppe, r1 er methyl, og R6 er 2-fluorphenyl.
8. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at er en 8-chlorthieno[3,2-fJ-gruppe, r! er methyl, og R6 er 2-chlorphenyl.
9. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at øc er en 8-chlorphenylgruppe, r1 er hydrogen, og R6 er 2-chlorphenyl.
10. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at DK 167357 B1 34 OC er en 8-chlorphenylgruppe, R1 er methyl, og R6 er 2-chlorphenyl.
11. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at ØC er en 8-chlorphenylgruppe, R1 er hydrogen, og R6 er 2-fluorphenyl.
Applications Claiming Priority (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US60269175A | 1975-08-07 | 1975-08-07 | |
US60269175 | 1975-08-07 | ||
US66366076A | 1976-03-04 | 1976-03-04 | |
US66366076 | 1976-03-04 | ||
DK101176 | 1976-03-09 | ||
DK101176A DK162495C (da) | 1975-08-07 | 1976-03-09 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af terapeutisk aktive imidazooe1,5-aaaoe1,4aadiazepin-forbindelser eller farmaceutisk acceptable salte deraf |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DK523977A DK523977A (da) | 1977-11-25 |
DK167357B1 true DK167357B1 (da) | 1993-10-18 |
Family
ID=27221052
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK523877A DK167281B1 (da) | 1975-08-07 | 1977-11-25 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af terapeutisk aktive imidazooe1,5-aaaoe1,4aadiazepin-forbindelser eller farmaceutisk acceptable salte deraf |
DK523977A DK167357B1 (da) | 1975-08-07 | 1977-11-25 | Imidazooe1,5-aaaoe1,4aadiazepin-forbindelser til anvendelse som mellemprodukter |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK523877A DK167281B1 (da) | 1975-08-07 | 1977-11-25 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af terapeutisk aktive imidazooe1,5-aaaoe1,4aadiazepin-forbindelser eller farmaceutisk acceptable salte deraf |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
DK (2) | DK167281B1 (da) |
-
1977
- 1977-11-25 DK DK523877A patent/DK167281B1/da active
- 1977-11-25 DK DK523977A patent/DK167357B1/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DK523877A (da) | 1977-11-25 |
DK167281B1 (da) | 1993-10-04 |
DK523977A (da) | 1977-11-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU2002217007B2 (en) | Benzodiazepine derivatives as GABA A receptor modulators | |
JPH085895B2 (ja) | 新規ヘトラゼピンおよびその製法 | |
CA1076572A (en) | Diazepine derivatives | |
DK157615B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af terapeutisk aktive imidazo oe1,5-aaaoe1,4aa diazepin-forbindelser eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf | |
NO160444B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye, terapeutiskaktive imidazo-pyrazolo-pyrimidiner. | |
US4118386A (en) | Synthesis of imidazo[1,5-a]diazepine-3-carboxylates | |
US4125726A (en) | Imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepines | |
DK167357B1 (da) | Imidazooe1,5-aaaoe1,4aadiazepin-forbindelser til anvendelse som mellemprodukter | |
US4347364A (en) | Imidazodiazepines | |
US4347365A (en) | Imidazodiazepines | |
Moffett et al. | Central nervous system depressants. 14. As‐triazino‐1, 4‐benzodiazepines | |
DK162495B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af terapeutisk aktive imidazooe1,5-aaaoe1,4aadiazepin-forbindelser eller farmaceutisk acceptable salte deraf | |
FI67849C (fi) | Vid framstaellning av terapeutiskt anvaendbara i 3-staellning osubstituerade imidazo(1,5-a)(1,4)diazepinfoereningar samt | |
KR800001087B1 (ko) | 디아제핀 유도체의 제조방법 | |
KR800001104B1 (ko) | 디아제핀 유도체의 제조방법 | |
US4377523A (en) | Imidazodiazepines and processes therefor | |
SE445918B (sv) | Diazepinderivat till anvendning som mellanprodukter | |
DK157756B (da) | 3a,4-dihydro-imidazooe1,5-aaaoe1,4aadiazepiner til anvendelse som mellemprodukter ved fremstillingen af terapeutisk virksomme oe1,5-aaaoe1,4aadiazepiner | |
US4349477A (en) | Process for producing imidazodiazepines | |
US4349476A (en) | Process for producing imidazodiazepines | |
US4349475A (en) | Process for producing imidazodiazepines | |
JPS6221796B2 (da) | ||
KR800001105B1 (ko) | 디아제핀 유도체의 제조방법 | |
NO154168B (no) | Fremgangsm¨te ved fremstilling av benzodiazepinderivater. |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
B1 | Patent granted (law 1993) | ||
PUP | Patent expired |