FI67849C - Vid framstaellning av terapeutiskt anvaendbara i 3-staellning osubstituerade imidazo(1,5-a)(1,4)diazepinfoereningar samt - Google Patents

Description

ΓΒ1 m^UULUTUSJULKAISU , η »ISMI B 11 UTLÄGGNINGSSKRIFT 0/o4y ° (45> ! : ' 5 - ’5 (51) Kv.lk.*/lnt.CI.4 C 07 D 487/04, 495/14 SUOMI —FINLAND (21) Patenttihakemus — Patentansdkning 800974 (22) Hakemispäivä — Ansökningsdag 28.03.80 (F») (23) Alkupäivä —Giltighetsdag 08.03.76 (41) Tullut julkiseksi — Bllvit offentllg 28.03 80

Patentti- ja rekisterihallitus Nähtäväksipanon ja kuul.julkaisun pvm. —

Patent- och registerstyrelsen v ; Ansökan utlagd ooh utl.skrlften publicerad 28.02.85 (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus — Begird prioritet 07.08 75 USA(US) 602691 (71) F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesel1schaft, Grenzacherstrasse 124-184, Basel, Sveitsi-Schweiz(CH) (72) Armin Walser, West Caldwell, N.J., Rodney Ian Fryer, North Caldwell, N.J., USA(US) (7^) Oy Kolster Ab (54) Terapeuttisesti käyttökelpoisten 3_asemassa substituoimattomien imid-atso/1 ,5-a7/l ,47diatsepiiniyhdisteiden sekä vastaavien 3“karboksamidien valmistuksessa välituotteena käytettävä yhdiste - Vid framstä11 ning av terapeutiskt användbara i 3~ställning osubstituerade imidazo/Ί,5~a7Z1,47-diazepinföreningar samt motsvarande 3“karboxamider sasom mellanprodukt användbar förening (62) Jakamalla erotettu hakemuksesta 760589 (patentti 63405) -Avdelad frän ansökan 760589 (patent 63405)

Keksinnön kohteena on terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-asemassa substituoimattomien iinidatso/ί ,5-a7^1 ,47diatsepiiniyh- disteiden sekä vastaavien 3-karboksamidien valmistuksessa välituotteena käytettävä yhdiste, jonka kaava on

R1\ /Nv /COOR

67849 GV·· R6 jossa R on alempi alkyyli, R^ on vety, alempi alkyyli, fenyyli, di-alempi-alkyyliamino-alempi-alkyyli, pyridyyli tai bentsyyli, Rg on fenyyli, halogeenifenyyli tai pyridyyli, ja ^jj^on ryhmä

II jÖtT

^ tai !_ a) b) jossa R4 on halogeeni, nitro tai syaani, sekä tämän yhdisteen happoadditiosuolat.

Keksinnön mukaiset yhdisteet ovat arvokkaita välituotteita valmistettaessa vastaavia, 3-asemassa substituoimattomia, suomalaisen patentin 63 234 mukaisia yhdisteitä, sekä vastaavia, suomalaisen patentin 63 405 mukaisia 3-karboksamide-ja, joista patenteista ilmenee, miten arvokkaat lopputuotteet valmistetaan.

Tässä käytettynä ilmaisulla "alempi alkyyli" tarkoitetaan sekä suora- että haaraketjuisia -C^-hiilivetyryhmiä, edullisesti -C4-hiilivetyryhmiä, kuten metyyliä, etyyliä, pro-pyyliä, isopropyyliä ja butyyliä.

Keksinnön kohteena olevat imidatso/_1 , 5-a/[λ , 47diatse-piiniyhdisteet valmistetaan seuraavilla menetelmillä:

NH2^ . COOR

67849 a) kaavan H //

\ /H

/ \ VII

R6 mukainen yhdiste tai sen N-oksidi saatetaan reagoimaan alkaaniha-pon ortoesterin kanssa, jonka kaava on R'^C(OR), jossa R’^ on vety tai alempi alkyyli ja R on alempi alkyyli, tai teknisesti samanarvoisen yhdisteen kanssa, jolloin saadaan suoraan vastaava kaavan I mukainen yhdiste, ja mahdollisesti läsnäolevat amino-tai alkyyliaminoryhmät ovat reaktion aikana suojattuja, tai b) kaavan

R 5L ^C00R

'"XY

N-\

( 21 /\ XI11 --C=N'///// H

R6 mukainen yhdiste tai sen N-oksidi hapetetaan vastaavaksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, tai

N \^,COOR

67849 c) kaavan

H

R" c° //

H I

_____-(

( z ί XI

h R6 mukainen yhdiste, jossa kaavassa R"^ on vety, alempi alkyyli, fenyy-li, pyridyyli tai bentsyyli, ja R ja Rg ja (Zj£ merkitsevät samaa kuin edellä, tai sen N-oksidi dehydratoidaan samanaikaisesti syklisoimalla vastaavaksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, ja haluttaessa yllä olevan kaavan I mukainen raseeminen yhdiste tai sen edellä määritelty analogi jaetaan optisiksi enantiomeereikseen, tai se muutetaan halutuksi happoadditiosuolaksi.

Seuraavalla sivulla esitetty reaktiokaavio valaisee käytettyjä reaktioita kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi. Näissä reaktiokaavioissa R on alempi alkyyli, ja R^, R^ ja Rg merkitsevät samaa kuin kaavassa I, jollei muuta ilmoiteta. Alan ammattimiehelle on ilmeistä, että jotkut substituenteista saattavat alla olevissa reaktioissa olla alttiita muutoksille, mutta tällaiset muutosalttiit ryhmät voidaan modifioida ennen reaktion suoritusta tai sen jälkeen. Esitetyt reaktiot voidaan myös suorittaa käyttäen vastaavia N-oksideja, mutta kaavan VI mukaisissa yhdisteissä mahdollisesti läsnäoleva N-oksidi poistuu reaktiossa VI -> VII.

67849 5 nhch3 ~ OX"» βΓχ"

V*-A'c=n H VAc/\ VIII

I *6 *6 I jHa n—-no

CjCJ/^h V ✓COOR 0 Π y^^COOR II ^

lA H v JL .X IX

K c-n . h

t ✓COOR R6 I

u ^ oc^n^coor

K ^-^"C=N I H X

I |H H6 ♦

\ Dnr/N\/COCR

^^»COOR RjOC ^ \y/

V-J\c=n/^h VI y*s ^n-^V"c=n , H XI

1V „ *6 i

“ nX'COOR ,N^>NX/C00R

0ΓχΗ ” ΟΥ χΗ, —

Vv^-^XC=N Η νΠ 'Χ—\ V Η X '’«X^Nv/COOR / ΘΓχ*,.

C=N h

V

6 67849

Vaihe II-, III

Kaavan III mukaisia yhdisteitä saadaan nitrosoimalla kaavan II mukaisia yhdisteitä. Tällainen nitrosointi voidaan suorittaa in situ muodostetulla typpihapokkeella. Käytettäviksi sopivia reagensseja ovat (1) alkalimetallinitriitit, so. natriumnitriitit orgaanisen tai epäorgaanisen hapon, esim. jääetikan, ja vesipitoisen tai vedettömän liuottimen läsnäollessa; (2) alkyylinitriitit, so. metyylinitriitit, inertin liuottimen, kuten alkoholin, klooratun hiilivedyn tai esim. dimetyyliformamidin läsnäollessa, ja (3) nitrosyylikloridikaasun liuos inertissä liuottimessa happoa sitovan aineen, kuten pyridii-nin läsnäollessa. Tämä nitrosointireaktio tulisi suorittaa huoneen lämpötilan alapuolella, esim. alueella -20 - +25°C olevassa lämpötilassa. Molekyylissä oleva aminoryhmä tai. alkyyliaminoryhmä voidaan suojata nitrosointireaktion ajaksi esim. asyloimalla. Tällainen suo-jaryhmä voidaan poistaa reaktiosarjän jossakin sopivassa myöhemmässä vaiheessa.

Vaihe VIII-y IX

Kaavan IX mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa saattamalla kaavan VIII mukaiset yhdisteet reagoimaan dimorfolinofosfiinihappo-kloridin kanssa. Kaavan VIII mukaisten yhdisteiden reaktio fosfo-rylointlaineiden kanssa kaavan IX mukaisten yhdisteiden saamiseksi suoritetaan käsittelemällä kaavan VIII mukaisia yhdisteitä vahvalla emäksellä, joka pystyy ionisoimaan kaavan VIII mukaisen yhdisteen vastaavaksi unioniksi. Sopivia emäksiä ovat alkalimetallialkoksidit, kuten kaliumtert.-butoksidi tai natriummetoksidi, alkalimetallihydri-dit, kuten natriumhydridi, ja alkyylilitiumyhdisteet, kuten n-butyyli-litium. Reaktiolämpötila on alueella 0 - 100°C, ja reaktio suoritetaan edullisesti aproottisessa polaarisessa inertissä liuottimessa, i so. sellaisessa, joka pystyy liuottamaan kaavan VIII mukaisten yhdisteiden ambientit suolat kokonaan tai ainakin osaksi. Edullisia liuottimia ovat eetterit, esim. tetrahydrofuraani tai dioksaani, tai tertiääriset amidit, esim. dimetyyliformamidi.

On ilmeistä, että amino- tai substituoidut aminoryhmät tulisi tässä reaktiovaiheessa suojata, jolloin suojaryhmät voidaan poistaa jälkeenpäin missä tahansa sopivassa vaiheessa, esim. kaavan XII mukaisen yhdisteen muodostamisen jälkeen.

7 67849

Vaihe III tai IX->IV

Kaavan III tai kaavan IX mukaiset yhdisteet voidaan konden-soida kaavan

COOR

Θ ^

^COOR

mukaisen malonihappoesterin anionin kanssa, jossa kaavassa R on alempi alkyyli, jolloin saadaan kaavan IV mukainen yhdiste. Anioni valmistetaan deprotonoimalla malonihappoesteri sopivalla vahvalla emäksellä, kuten alkalimetalli- tai maa-alkalimetallialkoksidilla, -hydridillä tai -amidilla. Kaavan III tai IX mukaisen yhdisteen reaktio malonihappo-esterianionin kanssa suoritetaan liuottimessa, kuten hiilivedyssä, esim. bentseenissä, tolueenissa, heksaanissa, eetterissä, esim. diok-saanissa, THF:ssä, dietyylieetterissä, DMF:ssä, DMS0:ssa jne., lämpötiloissa huoneen lämpötilan alapuolelta 150°C:seen, edullisesti 0 - 100°C, edullisimmin huoneen lämpötilassa.

Vaihe IV-? V

Kaavan V mukaisia yhdisteitä valmistetaan dekarboksyloiinalla kaavan IV mukaisia yhdisteitä saattamalla kaavan IV mukainen yhdiste reagoimaan alkalimetallihydroksidin, kuten NaOH:n tai K0H:n kanssa sopivassa liuottimessa, kuten alkoholeissa, eettereissä, tai DMSOtssa, lämpötila-alueella huoneen lämpötilasta palautustislauslämpötilaan, edullisesti 60-100°C:ssa.

Vaihe V->· VI

Kaavan VI mukaisia yhdisteitä valmistetaan nitrosoimalla kaavan V mukaisia yhdisteitä reaktiossa typpihapokkeen kanssa, joka on kehitetty esim. alkalimetallinitriit istä, alkyylinitriitistä tai nitrosyylikloridista reaktiossa orgaanisen tai epäorgaanisen hapon kanssa. Sopivia liuottimia nitrosointireaktioon ovat eetterit, alkoholit, vesi, hapot, esim. etikkahappo, DMF, DMSO ja klooratut hiili-vedyt. Reaktio voidaan suorittaa noin huoneen lämpötilassa, vaikkei lämpötila ole mitenkään kriittinen.

Vaihe VI-f- VII

Kaavan VII mukaisia yhdisteitä valmistetaan pelkistämällä kaavan VI mukaisia yhdisteitä, esim. Raney-nikkelillä ja vedyllä tai 8 67849 sinkillä ja etikkahapolla. Tässä pelkistyksessä saadaan pääasiassa kaavan VII mukaisia yhdisteitä ja niiden ohella sivureaktioissa pienempiä määriä useita eri isomeerejä, so. kaavojen NH NH, COOR NH, u \ juf' Rco“

VIIA VII8 VIIC VII D

mukaisia yhdisteitä. On huomattava, että yllä olevassa pelkistysreaktiossa mahdolliset herkästi pelkistyvät ryhmät, kuten R^, esim.

7-asemassa oleva N02 tai 7-asemassa oleva CN, pelkistyvät. Nämä ryhmät voidaan liittää uudelleen alalla tunnetuilla menetelmillä, kuten tullaan esittämään.

Vaihe VII-> I

Kaavan I mukaisia yhdisteitä valmistetaan saattamalla kaavan VII mukaiset yhdisteet reagoimaan kaavan R1 -j C(OR)3 mukaisen alkaanihappo-ortoesterin kanssa, jossa kaavassa R on alempi alkyyli, ja R1 ^ on vety tai alempi alkyyli, mahdollisesti happo-katalysaattorin, esim. orgaanisen tai epäorgaanisen hapon, kuten p-tolueenihapon tai fosforihapon läsnäollessa, huoneen lämpötilassa tai sen yläpuolella, eli 25 - 150°C:ssa, jolloin syklisoituminen kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi tapahtuu välittömästi. Yhtä hyvin kuin yllä oleva ortoesteri sopivat käytettäviksi ortoamidit, esim. Ν,Ν-dimetyyliformamidin dimetyyliasetaali, N,N,N1,N',N",N"-heksa-metyylimetaanitriamiini; nitriilit, esim. asetonitriili; esteri-imidaatit, esim. CH^-C (=NH) -OC2Hj. .

On ilmeistä, että mahdolliset amino- tai alkyyliaminoryh-mät on tämän reaktion aikana suojattava.

Vaihe VII-> XI

Kaavan XI mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa asyloimal-la kaavan VII mukaisia yhdisteitä kaavan R"1COX tai (R"1C0)20 9 67849 mukaisilla yhdisteillä, joissa X on halogeeni, ja R"^ on vety, alempi alkyyli, fenyyli, pyridyyli tai bentsyyli.

Sopivia liuottimia yllä olevaan vaiheeseen ovat esim. metylee-nikloridi, eetterit, klooratut hiilivedyt jne., edullisesti happoa sitovan aineen, kuten orgaanisen tai epäorgaanisen emäksen, kuten trietyyliamiinin, pyridiinin tai alkalimetallikarbonaatin läsnäollessa. Reaktio voidaan suorittaa huoneen lämpötilassa, sen ala- ja yläpuolella, edullisimmin kuitenkin huoneen lämpötilassa. Kaavan XI mukaiset yhdisteet ovat luonteeltaan isomeerisia, so. ne voivat esiintyä seuraavina stereokemiallisina muotoina

NHCOR"-] COOR

\-COOR V \-NHCOR," /-\ ;—\

XI A XI B

Vaihe XI-> I

Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan myös valmistaa dehyd-ratöimalla kaavan XI mukaisia yhdisteitä tai niiden isomeerejä samanaikaisesti syklisoimalla kuumentamalla. Tämä reaktiovaihe voidaan suorittaa ilman liuotinta tai liuottimessa, esim. dimetyyliformami-dissa, etyleeniglykolissa, heksametyylifosforihappotriamidissa, lämpötila-alueella 100 - 300°C, edullisesti 150 - 250°C, esim. 200°C:ssa, käyttäen katalysaattoria ja vettä sitovaa ainetta tai ilman niitä.

Vaihe IX -» X

Kaavan X mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa kondensaa-tioreaktiossa kaavan IX mukaisen yhdisteen ja kaavan

COOR

® C-NHCOR 1

COOR

10 67849 mukaisen asyyliamincmalonihapon anionin kesken, jossa kaavassa R on aleirpi al-kyyli, ja R'., on vety, alempi alkyyli, fenyyli, pyridyyli tai bentsyyli. Anioni syntyy deprotonolmalla asyyliaminohappoesteri sopivalla vahvalla emäksellä, kuten alkalimetalli- tai maa-alkalimetallialkoksidi11a, -hydridillä tai amidilla. Kaavan IX mukaisten yhdisteiden reaktio asyyliaminomalonihappoesterin kanssa suoritetaan edullisesti liuottimessa, kuten hiilivedyssä, esim. bentseenissä, tolueenissa, heksaanissa, eettereissä, esim. dioksaanissa, THF:ssä, dietyyli-eetterissä, DMF:ssä, DMS0:ssa jne., lämpötila-alueella huoneen lämpötilan alapuolelta 150°C:seen, edullisesti 0 - 100°C:ssa, edullisimmin huoneen lämpötilassa.

Vaihe X->XI

Kaavan XI mukaisia yhdisteitä ja niiden isomeerejä valmistetaan dekarboks yi oimalla kaavan X mukaisia yhdisteitä alkalimetal-lialkoksidilla liuottimessa, kuten eettereissä, alkoholeissa, DMS0:ssa, DMF:ssä jne., huoneen lämpötilassa, sen alapuolella tai yläpuolella, edullisesti huoneen lämpötilassa. Kaavojen X ja XI mukaisia yhdisteitä ei tarvitse eristää, vaan ne voidaan muuttaa in situ kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi.

Vaihe VII-y XII

Kaavan XII mukaisia yhdisteitä valmistetaan saattamalla kaavan VII mukaiset yhdisteet reagoimaan kaavan R^CHO mukaisen aldehydin kanssa, jossa merkitsee samaa kuin kaavassa I, jolloin läsnäolevat amino- tai substituoidut aminoryhmät ja mieluiten myös RCO-ryhmät tulisi suojata. Suojaryhmät voidaan poistaa jälkeenpäin, esim. kaavan I mukaisen yhdisteen muodostamisen jälkeen. Sopivia liuottimia tähän reaktiovaiheeseen ovat hiilivedyt, kuten bentseeni , alkoholit, eetterit, klooratut hiilivedyt, DMF, DMSO jne., ja reaktio suoritetaan käyttäen mukana vettä sitovaa ainetta, esim. molekyy1iseuloja, huoneen lämpötilassa, sen alapuolella tai yläpuolella, edullisesti huoneen lämpötilasta liuottimen paluu tustislauslämpötilaun.

Vaihe XII—I

Kaavan XII. mukaiset yhdisteet voidaan muuttaa kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi hapettamalla in situ hapetusaineilla, kuten mangaanidioksidilla, ilmalla, hapolla jne.

67849

Esimerkki 1

Metyyli-8-kloori-6-(2-fluorifenyyli)-1-metyyli-4H-imidat- so/ϊ,5-^7β ,47bentsodiatsepiini-3-karboksylaatti

Liuos, jossa oli 200 g (0,695 moolia) 7-kloori-1,3-di-hydro-5-{2 — fluorifenyyli)-2H-1,4-bentsodiatsepin-2-onia 2 l:ssa tetrahydrofuraania ja 250 ml bentseeniä, kyllästettiin metyyliamii-nilla jäähauteessa jäähdyttäen. Tiputussuppilon läpi lisättiin 15 minuutin kuluessa liuos, jossa oli 190 g (1 mooli) titaanitetraklo-ridia 250 ml:ssa bentseeniä. Lisäyksen jälkeen seosta sekoitettiin ja keitettiin palautustislaten 3 tuntia. Jäähtyneeseen reaktioseok-seen lisättiin hitaasti vettä (600 ml). Epäorgaaninen aine erotettiin suodattamalla ja pestiin hyvin tetrahydrofuraanilla. Vesiker-ros erotettiin ja orgaaninen faasi kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin. Kiteisenä jäännöksenä saatu 7-kloori-5-(2-fluorifenyyli)-2-metyyliamino-3H-1,4-bentsodiatsepiini koottiin talteen, sp. 204 - 206°C. Analyyttinen näyte kiteytettiin uudelleen metyleenikloridi-etanoliseoksesta, sp. 204 - 206°C.

A) 8,63 g (0,125 moolia) natriumnitriittiä lisättiin kolmena eränä 15 minuutin aikana liuokseen, jossa oli 30,15 g (0,1 moolia) 7-kloori-5-(2-fluorifenyyli)-2-metyyliamino-3H-1,4-bentso-diatsepiinia 150 ml:ssa jääetikkahappoa. Kun reaktioseosta oli sekoitettu tunnin ajan huoneen lämpötilassa, se laimennettiin vedellä ja uutettiin metyleenikloridilla. Uutteet pestiin kyllästetyllä nat-riumvetykarbonaattiliuoksella, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin, lopuksi atseotrooppisesti tolueenin kanssa, jolloin saatiin 29 g raakaa 7-kloori-5-(2-fluorifenyyli)-2-(N-nit-rosometyyliamino)-3H-1,4-bentsodiatsepiinia keltaisena öljynä.

B) Natriumnitriittiä (27,6 g, 0,4 moolia) lisättiin annoksittain 30 minuutin kuluessa liuokseen, jossa oli 90,45 g (0,3 moolia) 7-kloori-5-(2-fluorifenyyli)-2-metyyliamino-3H-1,4-bentsodiatsepiinia 400 ml:ssa jääetikkahappoa. Lisäyksen päätyttyä seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa tunnin ajan, se laimennettiin litralla vettä ja 12 67849 uutettiin metyleenikloridiila. Uutteet pestiin kahdesti vedellä ja sitten 10-% natriumkarbonaatin vesiliuoksella. Liuos kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin raakaa 7-kloori-5-(2-fluori-fenyyli)-2-(N-nitrosometyyliamino)-3H-1,4-bentsodiatsepiinia keltaisena öljynä.

Tämä aine liuotettiin 300 ml:aan dimetyyliformamidia ja lisättiin seokseen, jossa oli 150 ml dimetyylimalonaattia, 40,4 g ka-liumtert.-butoksidia ja 500 ml dimetyyliformamidia, jota oli sekoitettu huoneen lämpötilassa 10 minuuttia. Reaktioseosta sekoitettiin yli yön typen suojaamana huoneen lämpötilassa, tehtiin happameksi lisäämällä 50 ml jääetikkahappoa, laimennettiin vedellä ja natrium-karbonaatin vesiliuoksella, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin. Kiteyttämällä jäännös etanolista saatiin 7-kloori- 1,3-dihydro-2-(dimetoksimalonylideeni)-5-(2-fluorifenyyli)-2H-1,4-bentsodiatsepiinia värittöminä kiteinä, sp. 170 - 172°C. Analyysiä varten tuote kiteytettiin uudelleen metyleenikloridi/etanoli-seok-sesta, sulamispiste ei muuttunut.

Seosta, jossa oli 20 g (0,05 moolia) 7-kloori-1,3-dihydro-2- (dimetoksimalonylideeni) -5- (2-f luorifenyyli) -2H-1 ,4-bentsodiatsepiinia, 400 ml metanolia ja 3,3 g (0,059 moolia) kaliumhydroksidia kiehutettiin palautustislaten typen suojaamana 5 tuntia. Kun osa liuottimesta oli haihdutettu pois, jäännös laimennettiin asteettain vedellä ja saostuneet kiteet koottiin yhteen, pestiin vedellä ja kuivattiin, jolloin jäljelle jäi 7-kloori-1,3-dihydro-5-(2-fluorifenyyli) -2-(dimetoksikarbonyylimetyleeni)-2H-1,4-bentsodiatsepiinia, sp. 158 - 160°C.

Analyysiä varten suoritettiin uusintakiteytys metyleeniklo-ridi/heksaaniseoksesta, sp. 161 - 162°C.

8,8 g natriumnitriittiä (0,125 moolia) lisättiin liuokseen, jossa oli 28 g (0,08 moolia) 7-kloori-1,3-dihydro-5-(2-fluorifenyyli) -2-(metoksikarbonyylimetyleeni)-2H-1,4-bentsodiatsepiinia 250 ml:ssa jääetikkahappoa. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 10 minuuttia ja laimennettiin sitten 250 ml:11a vettä. Kiteinen tuote suodatettiin, pestiin vedellä, metanolilla ja eetterillä ja kuivattiin, jolloin jäljelle jäi 7-kloori-5-(2-fluorifenyyli)-alfa-hydroksi-imino-3H-1,4-bentsodiatsepiini-2-etikkahappo-metyylieste-riä keltaisina kiteinä, sp. 238 - 241°C (haj.).

7-kloori-5- (2-fluorifenyyli)-alfa-hydroksi-imino-3H-1,4-bentso- 13 67849 diatsepiini-2-etikkahappo-metyyliesteriä (11,25 g, 0,03 moolia) hyd-rattiin ilmakehän paineessa Raney-nikkeliä käyttäen seoksessa, jossa oli 750 ml tetrahydrofuraania ja 500 ml metanolia. Nikkeli suodatettiin pois ja suodos haihdutettiin kuiviin. Jäännös liuotettiin 100 ml:aan metanolia ja liuokseen lisättiin 11 ml trietyyliortoase-taattia ja 5 ml suolahapon etanoliliuosta (5—%). Seosta kuumennettiin palautustislaten 10 minuuttia, haihdutettiin kuiviin ja jäännös jaettiin metyleenikloridin ja natriumvetykarbonaatin vesiliuoksen kesken. Metyleenikloridiliuos kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin ja jäännös kromatografoitiin 300 g:11a silikageeliä käyttämällä eluointiin metyleenikloridi/etyyliasetaattiseosta 1:3 (v/v). Puhtaat fraktiot yhdistettiin, haihdutettiin kuiviin ja kiteytettiin eetteristä, jolloin saatiin metyyli-8-kloori-6-(2-fluorifenyyli)-1-metyyli-4H-imidatso/3,5-a?/1,47bentsodiatsepiini-3-karboksylaatti a, sp. 162 - 164°C. Analyysinäyte kiteytettiin uudelleen etyyliasetaat-ti/heksaaniseoksesta.

Esimerkki 2

Metyyli-8-kloori-6- (2-f luorifenyyli) -4H-imidatsoZ3 ,4?~ bentsodiatsepiini-3-karboksylaatti 7-kloori-5-(2-fluorifenyyli-alfa-hydroksi-imino-3H-1,4-bent-sodiatsepiini-2-etikkahappo-metyyliesteriä (11,25 g, 0,03 moolia) liuotettiin lämmittäen seokseen, jossa oli 750 ml tetrahydrofuraania ja 500 ml metanolia. Lisättiin Raney-nikkeliä (20 g) ja seosta hyd-rattiin ilmakehän paineessa 4 tuntia. Katalysaattori poistettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin kuiviin, lopuksi atseotrooppi-sesti tolueenin kanssa. Jäännös liuotettiin 100 mlraan metanolia.

Kun liuokseen oli lisätty 10 ml trietyyliortoformiaattia ja 5 ml suolahapon etanoliliuosta (5-%) , seosta kuumennettiin palautustislaten 10 minuuttia. Sen jälkeen haihdutettiin kuiviin, ja jäännös jaettiin metyleenikloridin ja kyllästetyn natriumvetykarbonaatti-vesiliuoksen kesken. Metyleenikloridikerros erotettiin, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin ja jäännös kiteytettiin eetteristä, jolloin saatiin otsikon mukainen tuote, joka kiteytettiin uudelleen metylee-nikloridi/eetteri/heksaaniseoksesta, sp. 179 - 181°C.

Esimerkki 3

Metyyli-8-kloori-1 -metyyli-6-fenyyli-4H-imidatsoZ~i ,5-sjβ A]~ bentsodiatsepiini-3-karboksylaatti

Kalium-tert.-butoksidia (26 g, 0,232 moolia) lisättiin seokseen, jossa oli 300 ml dimetyyliformamidia ja 50 ml (0,44 moolia) dimetyylimalonaattia. Kun seosta oli sekoitettu typen suojaamana 14 67849 10 minuuttia, lisättiin 10 minuutin aikana liuos, jossa oli 66 g (0,209 moolia) 7-kloori-2-(N-nitrosometyyliamino)-5-fenyyli-3H-1,4-bentsodiatsepiini-4-oksidia 100 ml:ssa dimetyyliformamidia. Seosta lämmitettiin sitten hitaasti vesihauteella ja pidettiin 10 minuuttia 65°C:ssa. Huoneen lämpötilaan jäähdyttämisen jälkeen lisättiin 40 ml jääetikkahappoa ja sen jälkeen 1 litra vettä 30 minuutin aikana raaputtamalla silloin tällöin. Saostuneet kiteet koottiin talteen, pestiin vedellä ja liuotettiin metyleenikloridiin. Liuos kuivattiin natriumsulfaatilla ja konsentroitiin pieneen tilavuuteen. Tuote kiteytettiin lisäämällä heksaania, jolloin saatiin 7-kloori-1,3-dihyd-ro-2-(dimetoksimalonylideeni)-5-fenyyli-2H-1,4-bentsodiatsepiini-4-oksidia, sp. 188 - 190°C. Analyyttinen näyte kiteytettiin uudelleen metyleenikloridi/heksaaniseoksesta, sp. 194 - 195°C.

A) Seosta, jossa oli 40,8 g (0,1 moolia) 7-kloori-1,3-dihyd-ro-2-(dimetoksimalonylideeni)-5-fenyyli-2H-1,4-bentsodiatsepiini-4-oksidia, 250 ml metanolia, 250 ml tetrahydrofuraania ja 1 ruokalusikallinen Raney-nikkeliä, hydrattiin ilmakehän paineessa 5 tuntia. Katalysaattori poistettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin kuiviin. Kiteyttämällä jäännös metyleenikloridi/2-propanoliseoksesta saatiin 7-kloori-1,3-dihydro-2-(dimetoksimalonylideeni)-5-fenyyli-2H-1,4-bentsodiatsepiinia värittöminä kiteinä, sp. 160 - 163°C. Se kiteytettiin analyysiä varten uudelleen 2-propanolista, sp. 165 - 166°C.

Eräissä tapauksissa saatiin toista kidemuunnosta, jonka kiteet sulivat 138 - 140°C:ssa.

B) Fosforitrikloridia (4 ml) lisättiin liuokseen, jossa oli 4 g (0,01 moolia) 7-kloori-1,3-dihydro-2-(2-dimetoksimalonylideeni)-5-fenyyli-2H-1,4-bentsodiatsepiini-4-oksidia 100 ml:ssa metyleeni-kloridia. Annettiin seistä yön yli huoneen lämpötilassa, jonka jälkeen liuos pestiin 10-% natriumkarbonaatin vesiliuoksella. Metylee-nikloridikerros kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. Kiteyttämällä jäännös 2-propanolista ja kiteyttämällä uudelleen metyleenikloridi/ 2-propanoliseoksesta saatiin 7-kloori-1,3-dihydro-2-(dimetoksimalonylideeni) -5-fenyyli-2H-1,4-bentsodiatsepiinia, sp. 165 - 166°C.

Seosta, jossa oli 115 g (0,3 moolia) 7-kloori-1,3-dihydro-2-(dimetoksimalonylideeni)-5-fenyyli-2H-1,4-bentsodiatsepiinia, 1,5 1 metanolia ja 14,4 g (0,36 moolia) natriumhydroksidia, kuumennettiin palautustislaten 5 tuntia typen suojaamana. Jäähtynyt reaktioseos laimennettiin asteittain 2,5 litralla vettä jäissä jäähdyttäen.

is 67849

Saostuneet kiteet koottiin talteen, pestiin vedellä ja kuivattiin vakuumissa 60°C:ssa, jolloin saatiin 7-kloori-1,3-dihydro-2-(metoksi-karbonyylimetyleeni)-5-fenyyli-2H-1,4-bentsodiatsepiinia lähes valkeana tuotteena, sp. 167 - 170°C. Analyyttinen näyte kiteytettiin uudelleen eetteristä, sp. 171 - 173°C.

Natriumnitriittiä (2,8 g, 0,04 moolia) lisättiin liuokseen, jossa oli 8 g (0,025 moolia) 7-kloori-1,3-dihydro-2-metoksikarbonyy-limetyleeni)-5-fenyyli-2H-1,4-bentsodiatsepiinia 100 ml:ssa jääetik-kahappoa. Seosta sekoitettiin typen suojaamana 10 minuuttia. Tuote alkoi kiteytyä muutaman minuutin kuluttua. Kun seosta oli laimennettu 100 ml:lla vettä, saostunut tuote koottiin, pestiin vedellä, kuivattiin ja kiteytettiin uudelleen tetrahydrofuraani/metanoliseokses-ta, jolloin saatiin 7-kloori-alfa-hydroksi-imino-5-fenyyli-3H-1,4-bentsodiatsepiini-2-etikkahappometyyliesteriä keltaisina kiteinä, sp. 235 - 237°C (haj.).

7-kloori-alfa-hydroksi-imino-5-fenyyli-3H-1,4-bentsodiatse-piini-2-etikkahappo-raetyyliesteriä (3,6 g, 0,01 moolia) liuotettiin lämmittäen seokseen, jossa oli 200 ml tetrahydrofuraania ja 100 ml metanolia. Lisättiin Raney-nikkeliä (1 teelusikallinen) ja seosta hydrattiin ilmakehän paineessa, kunnes vedyn sitoutuminen lakkasi (1 tunti 10 minuuttia). Katalysaattori poistettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin kuiviin, lopuksi atseotrooppisesti tolueenin kanssa. Jäännös liuotettiin 20 ml:aan metanolia. Lisättiin 3 ml tri-etyyliortoasetaattia ja 0,3 ml suolahapon etanolinuosta (5~%) , ja liuosta kiehutettiin palautustislaten 5 minuuttia. Haihdutettiin kuiviin ja saatu jäännös jaettiin metyleenikloridiin ja natriumvety-karbonaatin kyllästettyyn vesiliuokseen liukeneviin osiin. Orgaaninen faasi erotettiin, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. Kiteytettiin uudelleen eetteristä, jolloin saatiin metyyli-8-kloori-1-metyy- li-6-f enyyli-4H-imidatso/J , 5~affii 4_7bentsodiatsepiini-3-karboksylaatija, jonka sp. metyleenikloridi/eetteri/heksaaniseoksesta uudelleen kiteytettynä on 254 - 256°C.

Esimerkki 4

Etyyli-8-syaani-6-(2-fluorifenyyli)-1-metyyli-4H-imidatso- /J /5-47ZJ/l7bentsodiatsepiini-3-karboksylaatti 100 ml:aan kuivaa N,N-dimetyyliformamidia lisättiin typen suojaamana 1,6 g (0,036 moolia) 54-% natriumhydridiä, ja sekoittaen lisättiin 8,3 g (0,038 moolia) asetamidodietyylimalonaattia. 30 minuutin kuluttua lisättiin 10 g (0,02 moolia) 7-syaani-5-(2-fluo- 16 67849 rifenyyli)-2-bis-(morfolino)fosfinyylioksi-3H-1,4-bentsodiatsepiinia ja 64 tunnin kuluttua reaktioseos kaadettiin jääveteen, jossa oli 4 ml etikkahappoa. Tämä seos suodatettiin ja kiinteä aine liuotettiin 100 ml:aan dikloorimetaania, pestiin 50 ml:lla vettä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja konsentroitiin pienempään tilavuuteen. Tämä liuos kromatografoitiin Frorisil-pylväässä ja eluoitiin 2 litralla dikloorimetuania, joka heitettiin pois. Sen jälkeen eluoitiin 1 litralla dikloori.metaanin ja eetterin seosta (10:1) ja 2 litralla eetteriä. Eetterifraktiot kiteytettiin uudelleen kahdesti di-kloorimetaanin ja eetterin seoksesta, jolloin saatiin (asetyyliami-no)/7-syano-5-(2-fluorifenyyli)-3H-1,4-bentsodiätsepin-2-yyli/maloni-happo-dietyyliesteriä valkeina prismoina, sp. 138 - 140°C.

Pylväs eluoitiin 1,5 litralla etyyliasetaatin ja metanolin seosta (10:1). Eluaatti konsentroitiin ja jäännös kiteytettiin eetteristä. Kiteyttämällä uudelleen dikloorimetaanin ja eetterin seoksesta saatiin etyyli-8-syaani-6-(2-fluorifenyyli)-1-metyyli-4H-imidat-soβ , 5-aJβ , 47bentsodiatsepiini-3-karboksylaattia lähes valkeina prismoina, sp. 272 - 274°C.

Esimerkki 5

Metyyli-8-kloori-6-(2-fluorifenyyli)-1-fenyyli-4H-imidatso-Z.1 , 5-a7/,1 ,47bentsodlatsepiini-3-karboksylaatti Liuosta, jossa oli 3,75 g (0,01 moolia) 7-kloori-5-(2-fluorifenyyli) -alfa-hydroksi-imino-3H-1,4-bentsodiatsepiini-2-etikkahappo-metyyliesteriä 300 ml:ssa tetrahydrofuraania ja 200 ml:ssa metanolia, hydrattiin ilmakehän paineessa 1 1/2 tuntia Raney-nikkelin (1 teelusikallinen) läsnäollessa. Katalysaattori erotettiin suodattamalla Celite'n läpi ja suodos haihdutettiin kuiviin vakuumissa, lopuksi atseotrooppisesti tolueenin kanssa. Jäännös liuotettiin 20 ml:aan pyridiiniä ja liuosta käsiteltiin 4 ml:11a bentsoyylikloridia. 15 minuutin seisotuksen jälkeen huoneen lämpötilassa reaktioseos jaettiin metyleenikloridiin ja 1-n natriumhydroksidi-liuokseen liukeneviin osiin. Orgaaninen kerros kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin, lopuksi atseotrooppisesti tolueenin kanssa. Kiteyttämällä jäännös eetteristä saatiin 2-ZTbentsoyyliamincp) -metoksikarbonyylimetyleeni_7- 7-kloori-5-(2-fluorifenyyli)-1,3-dihydro-2H-1,4-bentsodiatsepiinia, sp. 210 - 213°C. Analyyttinen näyte kiteytettiin uudelleen etyyli-asetaatti/heksaaniseoksesta, sp. 217 - 219°C, pehmeten 150 - 160°C:ssa.

Liuosta, jossa oli 1,15 g (2,5 mmoolia) 2-£[bentsoyyliamino)-metoksikarbonyylimetyleeni7"7-kloori-5-(2-fluorifenyyli)-1,3-dihydro- 17 67849 2H-1,4-bentsodiatsepiinia 10 ml:ssa heksametyyli-fosforihappotriami-dia, kuumennettiin palautustislaten 10 minuuttia. Tumma seos jaettiin veteen ja eetteri/metyleenikloridiseokseen liukeneviin osiin. Orgaaninen kerros pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös liuotettiin metyleenikloridiin ja suodatettin aktivoidun aluminiumoksidin läpi käyttämällä etyyliasetaattia. Suodos haihdutettiin kuiviin ja kromatografoitiin 20 g:11a silikageeliä käyttämällä 10 % (v/v) etyyliasetaattia metyleenikloridissa sisältävää seosta. Kiteyttämällä yhdistetyt puhtaat fraktiot eetteri/heksaani-seoksesta saatiin metyyli-8-kloori-6-(2-fluorifenyyli)-1-fenyyli-4H-imidatso/_1, 5-a7/j / 47bentsodiatsepiini-3-karboksylaattia , sp. 208 -209°C.

Esimerkki 6

Metyyll-8-kloori-6-(2-kloorifenyyli)-1-metyyli-4H-imidatso- ZT, 5-£7ZTr47bentsodiatsepiini-3-karboksylaatti 7-kloori-5-(2-kloorifenyyli)-2-/bis(morfolino)fosfinyylioksi^-3H-1,4-bentsodiatsepiinia (5,3 g, 0,01 moolia) lisättiin seokseen, jossa oli 10 ml dimetyylimalonaattia, 20 ml dimetyyliformamidia ja 2,2 g (0,02 moolia) kalium-tert.-butoksidia, jota oli sekoitettu huoneen lämpötilassa 5 minuuttia typen suojaamana. Sitten reaktio-seosta sekoitettiin ja lämmitettiin vesihauteella 15 minuuttia. Kun oli lisätty 1,5 ml jääetikkahappoa, tuote kiteytettiin laimentamalla asteittain vedellä. Saostuneet kiteet koottiin talteen, pestiin vedellä ja kuivattiin vakuumissa, jolloin saatiin 7-kloori-5-(2-kloorifenyyli) -2-dimetoksimalonylideeni-1,3-dihydro-2H-1,4-bentsodiatsepiinia, joka kiteytettiin uudelleen analyysiä varten etyyliasetaatista, sp. 205 - 207°C.

Seosta, jossa oli 12,6 g (0,03 moolia) 7-kloori-5-(2-kloorifenyyli) -2-dimetoksimalonylideeni-1 , 3-dihydro-2H-1 , 4-bent.scdiatse-piinia, 300 ml metanolia ja 2,1 g (0,0375 moolia) kaliumhydroksidia, lämmitettiin palautustislaten typen suojaamana 41/2 tuntia, 200 ml metanolia tislattiin pois ja jäännös laimennettiin vedellä. Erottuneet kiteet koottiin, pestiin vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin 7-kloori-5- (2-kloorifenyyli) -2,3-dihy4ro-2-/_(metoksikarbonyyli) mety-Ieeni7-1H-1,4-bentsodiatsepiinia, sp. 154 - 158°C. Se kiteytettiin analyysiä varten uudelleen metyleenikloridi/metanoliseoksesta, sp.

158 - 159°C.

Natriumnitriittiä (2,2 g, 0,031 moolia) lisättiin annoksittain 5 minuutin aikana sekoitettuun liuokseen, jossa oli 7,2 g (0,02 moolia) 7-kloori-5-(2-kloorifenyyli)-2,3-dihydro-2-/Tmetoksi- 18 67849 karbonyyli)-metyleeni7“1H-1,4-bentsodiatsepiinia 75 ml:ssa jääetik-kahappoa. Kun seosta oli sekoitettu vielä 15 minuuttia, se laimennettiin 100 ml:11a vettä ja saostuneet kiteet koottiin, pestiin vedellä, metanolilla ja eetterillä, jolloin saatiin raakaa 7-kloori-5-(2-kloorifenyyli)-aifa-hydroksi-imino-3H-1,4-bentsodiatsepiini-2-etikkahappometyyliesteriä, joka kiteytettiin uudelleen tetrahydro-furaani/metanoliseoksesta, jolloin saatiin vaaleankeltaisia kiteitä, sp. 223 - 225°C (haj.).

Liuosta, jossa oli 3,9 g (0,01 moolia) 7-kloori-5-(2-kloorifenyyli) -alfa-hydroksi-imino-3H-1,4-bentsodiatsepiini-2-etikkahappo-metyyliesteriä 100 ml:ssa tetrahydrofuraania ja 50 ml metanolia, hydrattiin Raney-nikkelin (2 teelusikallista) läsnäollessa 1 1/2 tuntia ilmakehän paineessa. Katalysaattori poistettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin kuiviin, lopuksi atseotrooppisesti tolu-eenin kanssa. Jäännös liuotettiin 20 ml:aan etanolia. Lisättiin tri-etyyliortoasetaattia (3 ml) ja 0,2 ml suolahapon etanoliliuosta (10-%) ja seosta kuumennettiin palautustislaten 15 minuuttia, ja sitten haihdutettiin kuiviin. Jäännös jaettiin metyleenikloridiin ja kyllästettyyn vetykarbonaatin vesiliuokseen liukeneviin osiin. Orgaaninen kerros erotettiin, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin. Kiteyttämällä jäännös metyleenikloridi/eetteri-seoksesta saatiin metyyli-8-kloori-6- (2-kloorifenyyll) -r1-metyyli-4H-imidatso^ >5-a7β ,47bentsodiatsepiini-3-karboksylaattia, sp.

225 - 227 C. Analyyttinen näyte kiteytettiin uudelleen 2-propanolis-ta ja etyyliasetaatista, sp. 228 - 230°C.

Esimerkki 7

Metyyli-8-kloori-6-(2-kloorifenyyll)-1-metyyli-4H-lmidatso-β /5-a7β,47bentsodiatsepiini-3-karboksylaatti 7-kloori-5-.(2-kloorifenyyli) -alfa-hydroksi-imino-3H-1 ,4-bentsodiatsepiini-2-etikkahappometyyliesteriä (7,8 g, 0,02 moolia) liuotettiin lämmittäen seokseen, jossa oli 200 ml tetrahydrofuraa-nia ja 100 ml etanolia. Liuosta hydrattiin Raney-nikkelin (2 teelusikallista) läsnäollessa ilmakehän paineessa 2 tuntia. Katalysaattori erotettiin suodattamalla Celite*'n läpi ja suodos haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Kiteyttämällä jäännös etanolista saatiin 2-amino)-metoksikarbonyylimetyleeni7-7-kloori-5-(2-kloorifenyyli)- 1,3-dihydro-2H-1,4-bentsodiatsepiinia oranssinvärisinä kiteinä, joiden sp. oli 115 - 117°C (haj.). Kiteyttämällä tämä solvatoitunut tuote uudelleen eetteri/heksaaniseoksesta saatiin keltaisia neulasia, joiden sp. oli 145 - 150°C (haj.).

19 67849

Asetaldehydiä (0,25 ml) lisättiin liuokseen, jossa oli 0,5 g 2-{_(amino) -metoksikarbonyylimetyleeni9-7-kloori-5- (2-kloorifenyyli) - 1,3-dihydro-2H-1,4-bentsodiatsepiinia 25 ml:ssa metyleenikloridia. Tähän lisättiin molekyyliseula 5A:ta ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 15 minuuttia. Sitten lisättiin aktivoitua mangaanidioksidia (1 g) ja sekoittamista jatkettiin 30 minuuttia. Kiinteä aine erotettiin suodattamalla Celite'n läpi ja suodos haihdutettiin kuiviin. Kiteyttämällä jäännös etyyliasetaatti/heksaaniseoksesta saatiin metyyli-8-kloori-6-(2-kloorifenyyli)-1-metyyli-4H-imidatso-U ,5-aJ/J ,47kentsodiatsepiini-3-karboksylaattia, sp. 228 - 2 30°C.

Esimerkki 8

Etyyli-8-kloori-6-(2-kloorifenyyli)-1-metyyli-4H-imidatso-/J,5-a7/l ,47bentsodiatsepiini-3-karboksylaatti

Sekoitettua suspensiota, jossa oli 4 g (0,09 moolia) 54-% natriumhydridin mineraaliöljysuspensiota 315 ml:ssa dimetyyliform-amidia argonin suojaamana, käsiteltiin 21 g:11a (0,096 moolia) di-etyyliasetamidomalonaattia, joka lisättiin useana eränä. Sekoittamista huoneen lämpötilassa jatkettiin 30 minuuttia ja sitten lisättiin yhtenä eränä 31,4 g (0,06 moolia) 7-kloori-5-(2-kloorifenyyli)-2-/Jais (morfolino) fosf inyylioksi7"3H-1 , 4-bentsodiatsepiinia. Kun tummaa seosta oli sekoitettu vielä 7 tuntia huoneen lämpötilassa, se kaadettiin sekoittaen jäiden ja etikkahapon seoksen päälle ja laimennettiin vedellä (noin 2 1), jolloin saatiin kermanväristä kiinteätä ainetta. Kiinteä aine suodatettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin ilmassa suppilossa, jolloin saatiin asetyyliamino-/7-kloori-5-(2-kloorifenyyli)-3H-1,4-bentsodiatsepiini-2-yyli7-malonihappodi-etyyliesteriä. Kuivattua tuotetta sekoitettiin pienen määrän kanssa 2-propanolia vesihauteella lämmittäen kunnes liukeneminen oli tapahtunut. Jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, jolloin saatiin lähes valkeata kiinteätä ainetta. Kiteyttämällä näyte uudelleen 3-kartai-sesta etanolimäärästä saatiin lähes valkeita mikroneulasia, sp.

153 - 155°C.

Natriummetylaatti-liuosta valmistettiin liuottamalla 0,8 g (0,04 g-atomia) natriummetallia 50 ml·:aan vedetöntä etanolia ja suojaamalla kuivausputkella. Sekoitettuun liuokseen lisättiin yhtenä eränä asetyyliamino-/T-kloori-5-(2-kloorifenyyli)-3H-1,4-bentsodi-atsepin-2-yyli7raalonihappo-dietyyliesteriä (10,1 g, 0,02 moolia) ja sekoittamista jatkettiin kuivassa atmosfäärissä huoneen lämpötilassa 5 tuntia. Saatu seos tehtiin happameksi etikkahapolla ja konsentroitiin vakuumissa. Jäännös jaettiin laimeaan ammoniumhydroksidiin ja metyleenikloridiin liukeneviin osiin. Kerrosten erottamisen jälkeen 20 67849 orgaaninen kerros kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin ruskeata, amorfista kiinteätä ainetta. Kiinteä aine liuotettiin 75 ml:aan kuivaa eetteriä ja lisättiin lämpimään liuokseen, jossa oli 4 g maleiinihappoa 200 mlrssa eetteriä. Kun liuos oli dekantoitu pienen ruskean hartsimäärän päältä se konsentroitiin vesihauteella noin 100 ml:ksi. Jäähdytettäessä huoneen lämpötilaan raaputtaen ajoittain, muodostui kiteitä noin 30 minuutin kuluttua. Kiteytymisen päätyttyä oranssinväriset kiteet suodatettiin, pestiin eetterillä ja kuivattiin suppilossa, jolloin saatiin 2-/,(asetyyliamino) etoksikarbonyylimetyleeni/-7-kloori-5- (2-kloorifenyyli)-1,3-dihydro-2H-1,4-bentsodiatsepiini-maleaattia. Kiteyttämällä pieni näyte uudelleen etyyliasetaatista (5 ml/g) saatiin keltaisia mikroneulasia, sp. 139 - 142°C (haj.).

Liuosta, jossa oli 3,2 g (0,0073 moolia) 2-£(asetyyliamino)-etoksikarbonyylimetyleeniJ7-7-kloori-5-(2-kloorifenyyli)-1,3-dihydro-2H-1,4-bentsodiatsepiinia 15 ml:ssa heksametyylifosforiamidia, sekoitettiin typen suojaamana ja lämmitettiin 200 - 210°C:ssa 10 minuuttia. Huoneen lämpöiseksi jäähdyttämisen jälkeen liuos kaadettiin jääveteen ja laimennettiin lisäämällä vettä kunnes saostuminen lakkasi. Ruskea kiinteä aine suodatettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin ilmassa suppilossa. Etyyliasetaatin kanssa sekoitettaessa (2 ml/g) kiinteä aine liukeni ja kiteytyi välittömästi uudelleen. Ruskea kiinteä aine suodatettiin, pestiin etyyliasetaatti/petrolieet-teri-seoksella 1:1 ja kuivattiin ilmassa, jolloin saatiin etyyli-8-kloori-6- (2-kloorifenyyli)-1-metyyli-4H-imidatso^1 , 5-a7/j , Qbentso-diatsepiini-3-karboksylaattia. Kiteyttämällä näyte uudelleen mety-leenikloridi/etyyliasetaattiliuoksesta poistamalla metyleenikloridi kiehuttamalla, saatiin lähes valkeita neulasia, sp. 214 - 215°C. Esimerkki 9

Etyyli-6-(2—fluorifenyyli)-1-metyyli-8-nitro-4H-imidatso-ZJ,5-a7/T,47bentsodiatsepiini-3-karboksylaatti Sekoitettua liuosta, jossa oli 29,9 g (0,1 moolia) 1,3-di-hydro-5-(2-fluorifenyyli)-7-nitro-2H-1,4-bentsodiatsepin-2-onia 500 mlrssa kuivaa tetrahydrofuraania, käsiteltiin argonin suojaamana lisäämällä annoksittain 5,5 g (0,125 moolia) 54-% natriumhydridin mi-neraaliöljydispersiota, ja sekoittamista jatkettiin vielä tunnin ajan. Tummaan liuokseen lisättiin yhtenä eränä dimorfolinofosfiini-kloridia (38 g, 0,15 moolia) ja sekoittamista argonin suojaamana jatkettiin 8 tuntia. Saatu tumma seos suodatettiin suodatusapuainet-ta käyttäen ja konsentroitiin vakuumissa 50°C:ssa, jolloin saatiin 67849 tummaa hartsia. Kun tummaa hartsia sekoitettiin huoneen lämpötilassa 75 mlrssa etyyliasetaattia, tapahtui kiteytyminen ja muodostui pastaa. Seosta jäähdytettiin jäähauteessa 30 minuuttia, sen jälkeen se suodatettiin ja vaaleanruskea kiinteä aine pestiin 3 kertaa 35 ml:n eetteri/etyyliasetaatti-erillä (2:1) ja lopuksi eetterillä. Ilma-kuivattaessa suppilossa saatiin lähes puhdasta 5-(2-fluorifenyyli)-2-/bis(morfolino)fosfinyylioksiy^-nitro-3H-1,4-bentsodiatsepiinia. Kiteytettäessä uudelleen 15-kertaisesta etyyliasetaattimäärästä saatiin lähes valkeita neulasia, sp. 169 - 172°C.

Sekoitettua suspensiota, jossa oli 0,85 g (0,018 moolia) 54-% natriumhydridin mineraaliöljydispersiota 55 mlrssa kuivaa dimetyyli-formamidia, käsiteltiin lisäämällä argonin suojaamana useina erinä 3,5 g (0,016 moolia) dietyyliasetamidomalonaattia. Kun seosta oli sekoitettu 30 minuuttia, lisättiin yhtenä eränä 5,2 g (0,01 moolia) 5-(2-fluorifenyyli)-2-^bis(morfolino)fosfinyylioksi7-7-nitro-3H-1,4-bentsodiatsepiinia ja sekoittamista argonin suojaamana jatkettiin vielä 7 tuntia. Tumma seos kaadettiin sekoitettuun seokseen, jossa oli jäitä ja etikkahappoa, ja laimennettiin vedellä, jolloin saatiin ruskehtavan keltaista kiinteätä ainetta. Kiinteä aine pestiin vedellä ja ilmakuivattiin suppilossa. Saadun tuotteen levykromatografi-sessa tutkimuksessa (etyyliasetaatti) todettiin 3 keltaista täplää kohdilla 0,8, 0,5 ja 0,25. Kromatografoltaessa silikageelillä ja käyttämällä eluenttina etyyliasetaattia, saatiin etyyli-6-(2-fluorifenyyli) -1 -metyyli-8-nitro-4H-imidatso/,1 ,5-a77l / 47berttsodiatsepiini- 3-karboksylaattia, jonka R^-arvo oli 0,25, ruskehtavan keltaisena kiinteänä aineena. Liuottamalla näyte kuumaan etyyliasetaattiin (5 ml/g) ja jäähdyttämällä jäähauteessa, saatiin keltaisia prismoja, sp. 231 - 233°C.

Esimerkki 10

Etyyli-8-bromi-1-metyyli-6- (2-pyridyyli) -4H-imidatsoZ.1 ,5-a7- Z-1,47bentsodiatsepiini-3-karboksylaatti 54-% natriumhydridin mineraaliöljydispersiota (11 g, 0,25 moolia) lisättiin annoksittain sekoitettuun liuokseen, jossa oli 63.2 g (0,2 moolia) 7-bromi-1,3-dihydro-5-(pyridyyli)-2H-1,4-bentso-diatsepin-2-onia 1 litrassa tetrahydrofuraania argonin suojaamana. Liuosta kuumennettiin palautustislaten vesihauteella tunnin ajan, jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja siihen lisättiin annoksittain 76.2 g (0,3 moolia) dimorfolinofosfiinihappokloridia. Sekoittamista huoneen lämpötilassa jatkettiin 5 tuntia. Tumma seos suodatettiin Celite'n läpi. Konsentroimalla suodos vakuumissa ja kiehutta- 22 67849 maila tummaa jäännöstä eetterissä, saatiin ruskeina kiteinä 7-bromi-2-/bis(morfolino)fosfinyylioksj7-5-(2-pyridyyli)-3H-1,4-bentsodi-atsepiinia. Näyte kiteytettiin uudelleen liuottamalla 2 mlraan me-tyleenikloridia, suodattamalla, laimentamalla 10 ml:11a etyyliasetaattia ja jäähdyttämällä jäähauteessa, jolloin saatiin vaaleanruskeita levysiä, sp. 180 - 182°C (haj.)♦

Dietyyliasetamidomalonaattia (43 g, 0,2 moolia) lisättiin suspensioon, jossa oli 10 g (0,2 moolia) natriumhydridin 50-% mi-neraaliöljydispersiota 500 ml:ssa kuivaa dimetyyliformamidia. Tätä seosta sekoitettiin argonin suojaamana tunnin ajan huoneen lämpötilassa, ja 20 minuuttia vesihauteella lämmittäen. Reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja siihen lisättiin 7-bromi-2-/bis-(morfolino)fosfinyylioksi7~5-(2-pyridyyli)-3H-1,4-bentsodiatsepii-nia (53,4 g, 0,1 moolia). Kun seosta oli sekoitettu tunnin ajan huoneen lämpötilassa, sitä lämmitettiin jälleen 2 tuntia vesihauteella. Jäähdytetty liuos jaettiin veteen ja metyleenikloridi/eet-teriseokseen liukeneviin osiin. Orgaaninen faasi erotettiin, pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös kiteytettiin lisäämällä ymppäyskiteitä etyyliasetaatti/eetteriseoksesta, jolloin saatiin etyyli-8-bromi-1-metyyli-6-(2-pyridyyli)-4H-imidat-so/T,5~a7/T,47bentsodiatsepiini-3-karboksylaattia lähes valkeina kiteinä, sp. 240 - 243°C. Ymppäyskiteitä saatiin puhdistamalla kro-matografoimalla 30-kertaisella määrällä silikageeliä ja käyttämällä seosta, jossa oli 5 % (v/v) metanolia etyyliasetaatissa. Analyyttinen näyte kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatista, sp. 243 - 244°C.

Esimerkki 11

Etyyli-8-kloori-6-(2-fluorifenyyli)-1-metyyli-4H-imidatso- β,5-a7Zi,47bentsodiatsepiini-3-karboksylaatti 1 Sekoitettuun suspensioon, jossa oli 7,8 g (0,174 moolia) 54-% natriumhydridin mineraaliöljydispersiota 480 ml:ssa dimetyyliformamidia, lisättiin annoksittain argonin suojaamana 3S g (0,18 moolia) dietyyliasetamidomalonaattia. Reaktion tasaannuttua (noin 30 minuuttia) lisättiin yhtenä eränä 48 g (0,096 moolia) 7-kloori-5-(2-fluorifenyyli)-2-^bis(morfolino)fosfinyylioksi7~3H-1,4-bentso-diatsepiinia. Sekoittamista jatkettiin huoneen lämpötilassa 5 tuntia argonin suojaamana. Tumma seos kaadettiin sekoittaen seokseen, jossa oli jäitä ja jääetikkahappoa, jolloin saatiin vaaleanruskeata kiinteätä ainetta, joka suodatettiin, pestiin vedellä ja osaksi il-makuivattiin suppilossa. Kostea kiinteä aine liuotettiin metyleeni-kloridiin. Vesikerroksen erottamisen jälkeen liuos kuivattiin natrium- 23 6 7 8 4 9 sulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin ruskeata vaahtoa. Vaahto liuotettiin sekoittaen isopro-panoliin (4 mg/1) ja liuosta pidettiin huoneen lämpötilassa tunnin ajan silloin tällöin raaputtaen, jolloin saatiin lähes valkeita kiteitä. Lisättiin tilavuudeltaan vastaava määrä petrolieetteriä (30 -60°C) ja seosta pidettiin huoneen lämpötilassa vielä 30 minuuttia ennen suodattamista. Pesemällä petrolieetterillä ja kuivaamalla ilmassa suppilossa saatiin asetvyliamino-/7-kloori-5-(2-fluorifenyyli)-3H-1,3-bentsodiatsepin-2-yyli7malonihappo-dietyyliesteriä, sp. 150 -180°C. Kiteyttämällä tästä otettu näyte uudelleen etanolista (10 ml/g) sulamispiste kohosi välille 185 - 195°C pehmeten sitä ennen.

Sekoitettuun liuokseen, jossa oli natriummetylaattia (valmistettu 0,2 g:sta, 0,01 g-atomia, natriummetallia 25 mlrssa vedetöntä etanolia), lisättiin 2,4 g (0,005 moolia) asetyyliamino-<{7-kloori -5- (2-f luorifenyyl .i) -3H-1 , 4-bentsodiatsepin-2-yyli^malonihappo-dietyy-liesteriä kuivausputkella suojaten ja sekoitettiin vielä 5 tuntia huoneen lämpötilassa. Saostunut keltainen kiinteä aine koottiin suodattamalla, pestiin peräkkäin etanolilla ja eetterillä ja ilmakuivat-tiin. Kiinteä aine jaettiin veteen ja metyleenikloridiin liukeneviin osiin, tehtiin happameksi etikkahapolla ja uutettiin uudelleen mety-leenikloridilla. Laimealla amraoniumhydroksidiliuoksella suoritetun pesun jälkeen metyleenikloridi-uute kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin ruskeata vaahtoa. Liuosta, jossa oli 1 g (0,0024 moolia) emästä 25 mlrssa eetteriä, sekoitettiin liuoksen kanssa, jossa oli 0,56 g (0,0048 moolia) maleiinihappoa 25 mlrssa eetteriä ja pidettiin huoneen lämpötilassa. Raaputettiin ajoittain, jolloin jonkin ajan kuluttua saatiin oranssinvärisiä kiteitä. Kiteet koottiin suodattamalla, pestiin eetterillä ja kuivattiin ilmassa, jolloin saatiin 2-/f(asetyyliamino) etoksi-karbonyylimetyleeni^-7-kloori-1,3-dihydro-5-(2-fluorifenyyli)-2H- 1,4-bentsodiatsepiini-maleaattia, sp. noin 150°C, kiteyttämällä uudelleen, puoleen tilavuuteen konsentroinnin jälkeen, 30 mlrsta etyyliasetaattia ja lisäämällä ymppäyskiteitä saatiin oranssinvärisiä prismoja, sp. 149 - 151°C.

Raakaa 2-^(asetyyliamino)etoksikarbonyylimetyleeniy-7-kloori~ 1,3-dihydro-5-(2-fluorifenyyli)-2H-1,4-bentsodiatsepiinia (6,3 g, 0,015 moolia), jota oli valmistettu maleaatista tekemällä emäksiseksi ammoniakilla, uuttamalla metyleenikloridillä ja haihduttamalla kui- 24 67849 viin vakuumissa, liuotettiin 35 mlraan heksametyylifosforihappoami-dia ja lämmitettiin 200 - 2lO°C:ssa sekoittaen 5 minuuttia. Tumma liuos jäähdytettiin ja kaadettiin jääveteen, jolloin saatiin ruskeata kiinteätä ainetta. Kiinteä aine suodatettiin, pestiin vedellä ja osaksi ilmakuivattiin suppilossa. Kostea kiinteä aine liuotettiin metyleenikloridiin, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin etyyli-8-kloori-6-(2-fluo-rifenyy li) -1 -metyyli-4H-imidatso/5 , b-a][S , 47bentsodiatsepiini-3-karboksylaattia ruskeana vaahtona. Kiteyttämällä 1 g vaahtoa uudelleen etyyliasetaatin ja petrolieetterin (30 - 60°C) seoksesta (5 + 5 ml) saatiin tuotetta vaaleanruskeina prismoina, jotka sulivat 176 - 179°C:ssa, muuttuivat hitaasti uudelleen kiinteiksi ja sulivat taas 195 - 198°C:ssa.

Esimerkki 12

Etyyli-6-(2-kloorifenyyli)-1-metyyli-8-nitro-4H-imidatso-Z.1 , 5~a7Z,1 , 47bentsodiatsepiini-3-karboksylaattl Dietyyliasetamidomalonaattia (43 g, 0,2 moolia) lisättiin suspensioon, jossa oli 10 g (0,2 moolia) natriumhydridiä (50-% mineraaliöljyssä) 500 ml:ssa kuivaa dimetyyliformamidia. Seosta lämmitettiin 50°C:ssa 30 minuuttia argonin suojaamana. Tähän lisättiin 53 g (0,1 moolia) 5-(2-kloorifenyyli)-2-,/Sis (morfolino) fosfinyyli-oksi7~7-nitro-3H-1,4-bentsodiatsepiinia ja reaktioseosta lämmitettiin vesihauteella tunnin ajan. Jäähtynyt ruskea seos jaettiin veteen ja metyleenikloridi/eetteriseokseen liukeneviin osiin. Orgaaninen faasi pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös kromatografoitiin 1 kg:11a silikageeliä ja käyttämällä etyyliasetaattia. Puhtaat fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin. Kiteyttämällä jäännös metyleenikloridi/eetteriseoksesta saa-tiin etyyli-6-(2-kloorifenyyli)-1-metyyli-8-nitro-4H-imidatso-q ,5-a?Z.1 ,47bentsodiatsepiini-3-karboksylaattia vaaleankeltaisina kiteinä, sp. 233 - 234°C. Analyyttinen näyte kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatista, sp. 234 - 235°C.

Esimerkki 13

Etyyli-1-metyyli-8-nitro-6-fenyyli-4H-lmidatsoZT ,5-a7Z.1 /47-bentsodiatsepiini-3-karboksylaatii 6 g (0,125 moolia) natriumhydridi-dispersiota (50-% mineraaliöljyssä) lisättiin liuokseen, jossa oli 28,1 g (0,1 moolia) 1,3-dihydro-7-nitro-5-fenyyli-2H-1,4-bentsodiatsepin-2-onia 300 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania. Seosta sekoitettiin tunnin ajan huoneen lämpötilassa, lisättiin 30,2 g (0,12 moolia) dimorfolinofosfiini-happokloridia ja sekoittamista jatkettiin 4 tuntia. Tuote kiteytettiin lisäämällä vettä ja eetteriä. Sakka koottiin ja liuotettiin mety- 25 /. / . f ' 1 leenikloridiin. Liuos kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin ja jäännös kiteytettiin etyyliasetaatista, jolloin saatiin raakaa 7-nitro-2-/bis (morfolino) fosfinyylioksi7-5-fenyyli-3H-i , 4-bentsodiatsepiinia , sp. 208 - 209°C. Tästä aineesta lisättiin osa seokseen, jossa oli 8,6 g (0,04 moolia) dietyyliasetamidomalonaattia, 2 g (0,04 moolia) natriumhydridi-suspensiota (50-% mineraaliöljyssä) ja 75 ml dimetyy-liformamidia, jota oli lämmitetty 40^C:ssa 30 minuuttia. Lisäyksen jälkeen reaktioseosta lämmitettiin 30 minuuttia vesihauteella ja jaettiin sitten veteen ja eetteriin liukeneviin osiin. Orgaaninen faasi pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös kromatografoitiin 250 g:11a silikageeliä ja käyttämällä etyyliasetaattia. Yhdistetyt puhtaat fraktiot haihdutettiin kuiviin ja jäännös kiteytettiin metyleenikloridi/eetteriseoksesta, jolloin saatiin etyyli-1 -metyyli-8-nitro-6-fenyyli-4H-imidatso/T, 5-aJU , 4_7bentsodi-atsepiini-3-karboksyiaattia lähes valkeina kiteinä, joiden sp. oli 240 - 241°C. Analyyttinen näyte kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatista.

Esimerkki 14

Metyyli-1 -bentsyyli~8-kloori-6-- (2-kloorifenyyli) -4H-imidat-so/,1 >5-a.7/J , 4_7bentsodiatsepiini-3-karboksylaatti Fenyyliasetaldehydiä (2,4 g, 0,02 moolia) lisättiin liuokseen, jossa oli 3,8 g (0,01 moolia) 2-/damino)metoksikarbonyylimetyleeni7- 7-kloori-5-(2-kloorifenyyli)-1,3-dihydro-2H-1,4-bentsodiatsepiinia metyleenikloridissa. Seokseen lisättiin 10 g molekyyliseula 5A:ta, sitä sekoitettiin huoneen lämpötilassa 15 minuuttia ja käsiteltiin 10 g:11a aktivoitua mangaanidioksidia vielä 15 minuuttia huoneen lämpötilassa. Epäorgaaninen aine erotettiin suodattamalla Celite'n läpi. Suodos haihdutettiin kuiviin ja jäännös kiteytettiin eetteri/ heksaaniseoksesta, jolloin saatiin metyyli-1-bentsyyli-8-kloori-6- (2-kloorifenyyli) -4H-imidatso/.1 , 5-a][S , 47ber.tsodiatsepiini-3-karbok-sylaattia värittöminä kiteinä, joiden sp. oli 155 - 158^0. Analyyttinen näyte kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatti/hcksaaniseokses-ta, sp. 160 - 162°C.

Esimerkki 1_5

Metyyli-8-kloori-6-(2-kloorifenyyli)-1-metyyii-4H-imidatso-Zd , 5-a7tieno/3,2-fJ/J ,47diatsepiini-3-karboksylaatti Liuosta, jossa oli 50 g (0,161 moolia) 7-kloori-5-(2-kloorifenyyli) -1 , 3-dihydro-2K-tieno(/2 ; 3-e7/J , 47diatsepin-2-onia 900 ml: ssa kuivaa tetrahydrofuraania ja 300 ml kuivaa bentseeniä, jäähdytettiin jäähauteessa ja siihen johdettiin metyyliamiinikaasua kunnes liuos 011 kyllästetty, sitten lisättiin sekoittaen pisaroittain liuos, jossa oli 40 g (0,209 moolia) titaanitetrakloridia 100 ml:ssa bentseeniä. Seosta pidettiin 4 tuntia huoneen lämpötilassa, jonka jälkeen siihen lisät- 26 67849 tiin muutama gramma jäitä ja reaktioseos suodatettiin. Sakka pestiin useaan kertaan kuumalla tetrahydrofuraanilla, ja yhdistetyt suodok-set haihdutettiin kuiviin. Jäännös jaettiin 250 ml:aan dikloorimetaa-nia ja 200 ml:aan vettä liukeneviin osiin ja suodatettiin. Dikloori-metaaniliuos erotettiin, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. Tämä jäännös ja sakka kiteytettiin uudelleen tetrahydrofuraanin ja etanolin seoksesta, jolloin saatiin 7-kloori-5-(2-kloorifenyyli)-2-metyy-liamino-3H-tieno^2,3-§y/_1 , 47diatsepiinia . Tästä otettu näyte kiteytettiin analyysiä varten uudelleen tetrahydrofuraanin ja heksaanin seoksesta, jolloin saatiin vaaleankeltaisia prismoja, sp. 259 - 262°C.

Seosta, jossa oli 40 g (0,123 moolia) 7-kloori-5-(2-kloorifenyyli) -2-metyyliamino-3H-tieno ^2 , 3-e7£l , £7diatsepiinia , 700 ml di-kloorimetaania ja 350 ml pyridiiniä, jäähdytettiin jäähauteessa ja siihen johdettiin sekoittaen nitrosyylikloridia 20 minuutin ajan. Tunnin kuluttua kaasun johtamista jatkettiin vielä 5 minuuttia ja sitten lisättiin hitaasti 600 ml vettä. Dikloorimetaanikerros erotettiin, pestiin 200 ml:11a vettä, kuivattiin vedettömällä natriumsul-faatilla ja haihdutettiin kuiviin, öljy liuotettiin dikloorimetaa-niin ja suodatettiin Florisil'in läpi, jota käytettiin 400 g. Tämä eluoitiin dikloorimetaanilla ja sitten eetterillä. Kiteyttämällä di-kloorimetaanifraktio eetterin ja petrolieetterin seoksesta saatiin 7-kloori-5-(2-kloorifenyyli)-2-(N-nitrosometyyliamino)-3H-tieno-(2,3-e7/J,47diatsepiinia ja lisää tuotetta saatiin eetterifraktios-ta. Tuotteesta otettu näyte kiteytettiin analyysiä varten uudelleen eetterin ja petrolieetterin seoksesta, jolloin saatiin keltaisia prismoja, sp. 104 - 107°C.

Seosta, jossa oli 3,4 g (0,03 moolia) kalium-tert.-butoksidia, 7 ml dimetyylimalonaattia ja 20 ml dimetyyliformamidia, sekoitettiin 5 minuuttia typen suojaamana. Lisättiin 3,55 g (0,01 moolia) 7-kloo-ri-5-(2-kloorifenyyli)-2-nitrosometyyliamino)-3H-tieno/2,3-§7Zj,47 -diatsepiinia ja seosta sekoitettiin ja lämmitettiin vesihauteella 5 minuuttia, seos tehtiin happameksi lisäämällä 3 ml etikkahappoa ja kiteytettiin lisäämällä hitaasti vettä. Saostunut aine koottiin, pestiin vedellä ja metanolilla ja liuotettiin metyleenikloridiin. Liuos kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin ja jäännös kiteytettiin etanolista, jolloin saatiin 7-kloori-5-(2-kloorifenyyli)-1,3-dihyd-ro-2-dimetoksimalonylideeni-2H-tieno/2,3-e7/T , 47diatsep.iinia vaaleanpunertavina kiteinä, jotka kiteytettiin analyysiä varten uudelleen etanolista, sp. 158 - 160°C.

27 67849

Seosta, jossa oli 2,15 g ( 5 mmoolia) 7-kloori-5-{2-kloori-fenyyli) -1 , 3-dihydro-2-dimetoksimalonylideeni-2H-tieno/2,3-e7/_1 ,4/-diatsepiinia, 50 ml metanolia ja 0,7 g (1,25 mmoolia) kaliumhydrok-sidia, kuumennettiin typen suojaamana palautustislaten 3 tuntia. Osa liuottimesta haihdutettiin pois ja jäännös jaettiin metyleeniklori-diin ja kyllästettyyn natriumkarbonaatti-liuokseen liukeneviin osiin. Orgaaninen faasi kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. Saatu 7-kloori-5-(2-kloorifenyyli)-2,3-dihydro-2-(metoksikarbonyylimetyleeni)-2H-tieno/2,3-e7/_1 ,i^diatsepiini liuotettiin 20 ml:aan jääetikkahappoa. Lisättiin natriumnitriittiä (0,5 g) ja seosta sekoitettiin 15 minuuttia huoneen lämpötilassa, laimennettiin vedellä ja uutettiin mety-leenikloridilla. Uutteet pestiin vedellä ja natriumvetykarbonaatti-liuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. Kiteyttämällä jäännös metyleenikloridi/eetteriseoksesta ja kiteyttämällä uudelleen tetrahydrofuraani/metanoli-seoksesta, saatiin 7-kloori-5-(2-kloorifenyyli) -alfa-hydroksi-imino-3H-tieno/2,3-§Γ//_1 ,47diatsepiini-2-etik-kahappometyyliesteriä keltaisina kiteinä, sp. 242 - 245°C (haj.).

7-kloori-5-(2-kloorifenyyli)-alfa-hydroksi-imtno-3H-tieno-2-f7/.1 ,47diatsepiini-2-etikkahappometyyliesteriä (0,4 g, 1 mmoo-lia) liuotettiin lämmittäen 30 ml:aan tetrahydrofuraania ja 20 ml:aan etanolia. Tähän lisättiin Raney-nikkeliä (1/2 teelusikallista) ja seosta hydrattiin 45 minuuttia ilmakehän paineessa. Katalysaattori suodatettiin erilleen ja suodos haihdutettiin kuiviin. Jäännös liuotettiin 10 ml:aan metanolia ja liuokseen lisättiin 0,4 ml trietyyliortoasetaattia ja 3 tippaa suolahapon etanoliliuosta.

Kun seosta oli kuumennettu palautustislaten 10 minuuttia, liuotin haihdutettiin ja jäännös jaettiin metyleenikloridiin ja natriumvety-karbonaattiliuokseen liukeneviin osiin. Orgaaninen kerros kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. Kromatografoimalla jäännös 10 g:lla silikageeliä ja käyttämällä eluointiin metyleenikloridi/etyyliase-taattiseosta 3:5 (v/v) ja kiteyttämällä eluointiaineen poistamisen jälkeen saatu jäännös etanolista, saatiin metyyli-8-kloori-6-(2-kloorifenyyli) -1 -metyyli-4H-imidatso/J , 5-aJ/J , 47~tieno/3,2-f7/J / 47-diatsepiini-3-karboksylaattia, sp. 211 - 212°C.

67849 28

Esimerkki 16

Seosta, jossa oli 375 mg (2-/.(amino) metoksikarbonyylimetylee-ni7~7-kloori-5-(2-kloorifenyyli)-1,3-dihydro-2H-1,4-bentsodiatsepii-nia, 20 ml tolueenia ja 0,5 ml bentsaldehydiä, kuumennettiin palau-tustislaten 10 minuuttia käyttäen molekyyliseuloja 5A. Seokseen lisättiin 1 g aktivoitua mangaanidioksidia, ja kuumennusta palautus-tislaten jatkettiin vielä 10 minuuttia. Seos suodatettiin Celitel-lä ja suodos haihdutettiin. Kiteinen jäännös liuotettiin eetteriin ja kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatti/heksaanista, jolloin saatiin lähes valkeina kiteinä metyyli-8-kloori-6-(2-kloorifenyyli)- 1- fenyyli-4H-imidatso/l , 5-a7/l , 4_7bentsodiatsepiirii-3-karboksylaat-tia, sp. 272 - 275°C.

Esimerkki 17

Metyyli-8-kloori-6-(2-kloorifenyyli)-1-(2-pyridyyli)-4H- imidatso/T,5-a7£i\ 47bentsodiatsepiini-3-karboksylaatti

Seosta, jossa oli 8,5 g (0,02 moolia) 2-amino)metoksikarbo-nyylimetyleeni7-7-kloori-5-(2-kloorifenyyli)-1,3-dihydro-2H-1,4-bentsodiatsepiinietanolaattia, 200 ml tolueenia, 4 ml pyridiini- 2- karboksaldehydiä ja 15 g molekyyliseuloja 4A, kuumennettiin pa-lautustislaten 10 minuuttia. Sitten lisättiin 20 g aktivoitua mangaanidioksidia, ja kuumennusta ja sekoitusta jatkettiin vielä 10 minuuttia. Seos suodatettiin Celitellä, ja suodos haihdutettiin. Kiteyttämällä jäännös etyyliasetaatti/eetteristä saatiin lähes valkeita kiteitä, sp. 282 - 285°C. Analyyttinen näyte saatiin kiteyttämällä uudelleen metyleenikloridi/etyyliasetaatista, sp. 283 -285°C.

Esimerkki 18

Metyyli-8-kloori-6-(2-kloorifenyyli)-1-propyyli~4H-imidatso- U ,5-a7/J,47bentsodiatsepiini-3-karboksylaatti

Seosta, jossa oli 4,5 g (0,0107 moolia) 2-/Jamino)metoksi-karbonyylimetyleeni,7-7-kloori-5- (2-kloorifenyyli) -1 , 3-dihydro-2H- 1,4-bentsodiatsepiinietanolaattia, 100 ml metyleenikloridia, 2 ml butyylialdehydiä ja 5 g molekyyliseuloja 5A, sekoitettiin huoneen lämpötilassa 15 minuuttia. Sitten lisättiin 10 g aktivoitua mangaanidioksidia, ja sekoitusta jatkettiin vielä 15 minuuttia. Seos suodatettiin Celitellä ja suodos haihdutettiin. Kiteyttämällä jäännös eetteristä saatiin lopputuote, sp. 196 - 198°C. Analyyttinen näyte 29 67849 saatiin kiteyttämällä etyyiiasetaatti/tetrahydrofuraani/heksaanis-ta, sp. 197 - 198°C.

Esimerkki 19

Metyyli-8-kloori-6-(2-kloorifenyyli)-1-isopropyyli-4H-imidatso/,1 ,5-aJ/j r 47bentsodiatsepiini-3-karboksylaatti Noudattamalla esimerkin 18 mukaista menetelmää, mutta käyttämällä butyvlialdehydin sijasta isobutyylialdehydiä, saatiin lopputuote kiteyttämällä eetteristä. Analyysiä varten se kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatti/tetrahydrofuraani/heksaanista, sp. 234 -235°C.

Esimerkki 20

Metyyli-8-kloori-6-(2-kloorifenyyli)-1-(2-dimetyyliamino-etyyli) -4H-imidatso/1 , 5-a//.1,4.7bentsodiatsepiini-3-karbok-sylaatti

Liuokseen, jossa oli 4,5 g (0,0107 moolia) 2-/(amino)metok-sikarbonyylimetyleeni7-7-kloori-5-(2-kloorifenyyli)-1,3-dihydro-2H-1 ,4-bentsodiatsepi.inietanolaattia 100 ml:ssa metyleenikloridia, lisättiin 5 ml dimetyyliamiinia ja 2 ml akroleiinia. 10 minuutin sekoituksen jälkeen huoneen lämpötilassa lisättiin 12 g aktivoitua mangaanidioksidia ja sekoitusta jatkettiin 15 minuuttia. MnC^ poistettiin suodattamalla Celiten avulla ja suodos haihdutettiin. Kiteyttämällä jäännös etanoli/eetteristä saatiin lopputuote, joka analyysiä varten kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatti/metanoli/hek-saanista, sp. 203 - 204°C.

Esimerkki 21

Metyyli-8-kloori-6-fenyyli-4H-imidatso/T,5-a7/J ,^/bentso-diatsepiini-3-karboksylaatti 2 teelusikallista Raney-nikkeliä lisättiin liuokseen, jossa oli 10 g (0,028 moolia) 7-kloori-Oi-hydroksi-imino-5-fenyyli-3H-1,4-bentsodiatsepiini-2-etikkahappometyyliesteriä metanolin (200 ml) ja tetrahydrofuraanin (200 ml) seoksessa. Seosta hydrattiin normaalipaineessa 5 tuntia. Katalysaattori poistettiin suodattamalla Celitellä ja suodos haihdutettiin kuiviin. Jäännös liuotettiin 100 ml:aan metanolia ja liuokseen lisättiin 10 ml trietyyliortofor-miaattia ja 5 ml kloorivedyn etanoliliuosta. Seosta keitettiin pa-lautustislaten 10 minuuttia, liuotin haihdutettiin alennetussa paineessa, ja jäännös jaettiin metyleenikloridin ja kyllästetyn nat- 30 67849 riuinbikarbonaattiliuoksen kesken. Orgaaninen faasi kuivattiin ja haihdutettiin. Kiteyttämällä jäännös eetteristä saatiin lopputuote, joka kiteytettiin uudelleen metyleenikloridi/eetteristä, analyysi-näyte suli 235 - 236°C:ssa.

Esimerkki 22

Metyyli-8-kloori-6-(2-kloorifenyyli)-4H-imidatso/T,5-a7~ β ,47bentsodiatsepiini-3-karboksylaatti

Seosta, jossa oli 9 g 2-βamino)metoksikarbonyylimetyleeni7- 7-kloori-5-(2-kloorifenyyli)-1,3-dihydro-2H-1,4-bentsodiatsepiini-etanolaattia, 100 ml tolueenia ja 20 ml trietyyliortoformiaattia, kuumennettiin palautustislaten 15 minuuttia. Liuotin haihdutettiin alennetussa paineessa, ja kiteinen jäännös sekoitettiin eetteriin ja kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatti/metanolista, jolloin saatiin lopputuote, sp. 206 - 208°C.

Claims (6)

31 67849

1. Terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-asemassa substi-tuoimattomien imidatso^,5-a7/1, 47diatsepiiniyhdisteiden sekä vastaavien 3-karboksamidien valmistuksessa välituotteena käytettävä yhdiste, jonka kaava on ^COOR T Y ___ N -l f 'k/' I V z X χ\Β ^---X \ C=N R6 jossa R on alempi alkyyli, on vety, alempi alkyyli, fenyyli, di-alempi-alkyyliamino-alempi-alkyyli, pyridyyli tai bentsyyli, Rg on fenyyli, halogeenifenyyli tai pyridyyli, ja (3t on ryhmä Cl .S. ΓΥ YY r4—tai a) b) jossa on halogeeni, nitro tai syaani, sekä tämän yhdisteen happoaddi tiosuolat.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, joka on 3-karbalkoksi-8-kloori-6-(2-fluorifenyyli)-1-metyyli-4H-imidatso-£\ , 5-a/O · 47£>entsodiatsepiini ·

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, joka on 3-karbalkoksi-8-kloori-6-(2-fluorifenyyli)-1,4-dimetyyli-4H-imid-atso^/.1 ,5-a7£1 ,47kents°diatsepiini. 32 67849

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, joka on 3-karbalkoksi-8-kloori-6-(2-kloorifenyyli)-1-metyyli-4H-imidatso-^1 , S-a/tieno^ , 2-tJ[λ, 4_7diatsepiini.

5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste,joka on 3-karbalkoksi-8-kloori-6- (2-kloorifenyyli) -4H-imidatsO|//i, 5-a7/l ,47-bentsodiatsepiini.

6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, joka on 3-karbalkoksi-8-kloori-6- (2-f luorifenyyli) -4H-imidatso^J , 5-a7^1 , 47-bentsodiatsepiini. 67849 33