FI73430C

FI73430C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara tetracykliska t-butylimidazodiazepin-1-karboxylat.

Info

Publication number: FI73430C
Application number: FI820647A
Authority: FI
Inventors: Walter Hunkeler; Emilio Kyburz
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1981-02-27
Filing date: 1982-02-25
Publication date: 1987-10-09
Also published as: AU551891B2; KR890002624B1; IE52543B1; BR8201024A; HK23288A; DK74282A; PT74504B; EP0059391B1; YU43682A; NO820622L; CA1185602A; IL65056A0; US4353827A; DE3263633D1; PT74504A; YU45860B; NO157620C; PH19881A; NO157620B; EP0059391A1

Description

73430

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten tetrasyklisten t-butyyli-imidatsodiatsepiini-1-karboksylaattien valmistamiseksi 5 Tämä keksintö koskee menetelmää terapeuttisesti käyttökelpoisten tetrasyklisten t-butyyli-imidatsodiatse-piini-1-karboksylaattien, joiden yleiskaava on 10 \^cooc(ch3) 3 vJC / ) 15 ^ l o V / jossa A yhdessä molempien $: 11a ja /3:11a merkittyjen 20 hiiliatomien kanssa merkitsee ryhmää „0* Of Of <1 25 R2 B merkitsee dimetyleeniä, trimetyleeniä tai propenyleeniä, vetyä, halogeenia, trifluorimetyyliä, aminoa, nitroa, 2 syaania tai alempaa alkyyliä ja R vetyä, halogeenia, tri-30 fluorimetyyliä, aminoa, nitroa, syaania, alempaa alkyyliä, alempaa alkyylioksia, alempaa alkyylitioryhmää, alempaa alkyylisulfinyyliä tai alempaa alkyylisulfonyyliä, ja ^:lla merkitty hiiliatomi on (S)- tai (R,S)-konfiguraation mukainen, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happo-35 additiosuolojen valmistamiseksi.

73430

Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat uusia ja niillä on arvokkaita farmakodynaamisia ominaisuuksia. Niitä voidaan käyttää sairauksien torjumiseen tai ehkäisyyn.

FI-patenttijulkaisussa 803 135 kuvataan imidatsodi-5 atsepiinien metyyli-, etyyli- ja isopropyyliestereitä, jotka ovat tyypillisesti rauhoittavina aineina vaikuttavien 1,4-bentsodiatsepiinien antagonistejä. Julkaisuissa mainitaan välituotteina muitakin alempia alkyyliestereitä, ilman suoraa viittausta t-butyyliesteriin. Keksinnön mukaisesti 10 valmistetuilla t-butyyliestereillä on yllättäen täysin toisenlainen vaikutus kuin mainituilla bentsodiastepiini-antagonisteilla koska niillä on selvä kouristuslääke - ja tuskaa lievittävä vaikutus.

Termit "alempi alkyyli", "alempi alkyyliryhmä" ja 15 näiden kaltaiset termit merkitsevät tyydytettyjä hiilivety-tähteitä, jotka voivat olla suoraketjuisia tai sivuketjui-sia ja joissa on enintään 7, edullisesti enintään 4 hiili-atomia, kuten metyyliä, etyyliä, n-propyyliä, isopropyyliä, n-butyyliä, s-butyyliä, t-butyyliä ja näiden kaltaisia 20 tähteitä. Termi "alempi alkyylioksi” merkitsee happiatomin välityksellä sitoutuneita alempia alkyyliryhmiä, kuten esim. metoksia, etoksia, isopropoksia ja näiden kaltaisia ryhmiä. Termi "alempi alkyylitio" merkitsee rikkiatomin välityksellä sitoutuneita alempia alkyyliryhmiä, kuten esim.

25 ryhmiä metyylitio, etyylitio, isopropyylitiö ja näiden kaltaisia ryhmiä. Termi "alempi alkyylisulfinyyli" merkitsee sulfoksidiryhmän välityksellä sitoutuneita alempia alkyyliryhmiä, kuten esim. ryhmiä metyylisulfinyyli, etyy-lisulfinyyli, isopropyylisu1finyyli ja näiden kaltaisia 30 ryhmiä. Termi "alempi alkyylisulfonyyli" merkitsee sulfoni-ryhmän välityksellä sitoutuneita alempia alkyyliryhmiä, kuten esim. metyylisulfonyyliä, etyylisulfonyyliä, isopro-pyylisulfonyyliä ja näiden kaltaisia ryhmiä. Termi "halogeeni" merkitsee fluoria, klooria, bromia tai jodia.

35 Edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat ne, jois- sa A:11a ja B:llä on edellä mainittu merkitys ja R merkit-

II

2 734 30 see vetyä, aminoa tai halogeenia ja R vetyä, halogeenia, trifluorimetyyliä, alempaa alkyyliä, syaania, nitroa, aminoa, alempaa alkyylioksia, alempaa alkyylitioryhmää, alempaa alkyylisulfinyyliä ja alempaa alkyylisulfonyyliä, ja 5 ^:lla merkitty hiiliatomi on (S)- tai (R,S)-konfiguraation mukainen.

Symboli A merkitsee edullisesti ryhmää (a), jolloin 1 2 R merkitsee edullisesti vetyä tai halogeenia ja R halogeenia, trifluorimetyyliä tai alempaa alkyyliä. Symboli B 10 merkitsee edullisesti dimetyleeniä tai trimetyleeniä.

5*: 11a merkitty hiiliatomi on edullisesti (S) konfiguraation-mukainen »

Aivan erityisen edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat: 15 t-butyyli-(S)-12,12a-dihydro-9-okso-8-(trifluorimetyyli)-9H , 1 IH-atseto/2,1 -c7imidatso^H , 5-a7^~1 , 4_7bentsodiatsepiini-1-karboksylaatti, t- (S) -1 2,1 2a-dihydro-8-metyyli-9-okso-9H, 11H-atseto/~2,1 -cj-imidatso/Ί , 5-a7Z~1 / 47bentsodiatsepiini-1 -karboksylaatti , 20 t-butyyli-(S)-8-kloori-7-fluori-11,12,13,13a-tetrahydro- 9-okso-9H-imidatso/1,5-a7pyrrolo/2,1-c7Z"i,47bentsodiatse-piini-1-karboksylaatti, t-butyyli-(S)-8-kloori-11,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidatso/l,5-a7pyrrolo£2,1 -c7/1 ,47kentsodiatsepiini-1 -karb-25 oksylaatti, t-butyyli-(S)-8-etyyli-11,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidatso/^ , 5~a7pyrrolo^2 , 1 -c7Z~1 ,47bensodiatsepiini 1 -karboksylaatti, t-butyyli-(S)-11,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-8-(trifluori-30 metyyli) -9H-imidatso^1 , 5-a7pyrrolo£2,1 -c7/"Ί , 4_7bentsodiatse-piini-1-karboksylaatti, t-butyyli-(S)-8-bromi~11,12,13,13a~tetrahydro-9-okso-9H-imidatso/j , 5-a7pyrrolo^2,1 -c7Z~1 , 47bentsodiatsepiini-1 -karboksylaatti , 35 t-butyyli-(S)-11,12,13 f13a-tetrahydro-8-jodi-9-okso-9H-imi-datso^l, 5-a7pyrrolo£2,1-c77"1 ,4.7bentsodiatsepiini- 1 -karboksylaatti, 4 73430 t-butyyli-(S)-8-kloori-12,12a-dihydro-9-okso-9H, llH-atseto-£1 ,l-c7imidatso/l,5-§7/1, 47bentsodiatsepiini-l-karboksy-laatti ja t-butyyli-(S)-11,12,13,13a-tetrahydro-8-metyyli-9-okso-5 9H-imidatso/l,5-a7pyrrolo/2,l-c7/l,47bentsodiatsepiini-l-karboksylaatti.

Muita edullisia kaavan I piiriin sisältyviä yhdisteitä ovat: t-butyyli-8-kloori-ll,13a-dihydro-9-okso-9H-imidatso/l, 5-§7~ 1Q pyrrolo/^,1-ς7/1,47bentsodiatsepiini-l-karboksylaatti, t-butyyli-(S)-10,11,12,12a-tetrahydro-8-okso-8H-imidatso-/3,l-c7pyrrolo/l,2-§7tieno/3,2-e?/l,47diatsepiini-l-karb-oksylaatti, t-butyyli-(S)-11,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidatso-15 /1,5-§7pyrrolo/2 ,l-c7/l,47bentsodiatsepiini-l-karboksylaatti, t-butyyli-(S)-7-kloori-ll,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidatso/1,5-§7pyrrolo/2,l-c7/l,4/bentsodiatsepiini-l-karb-oksylaatti, t-butyyli- (S) -8-axnino-ll, 12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imi-20 datso/1,5-a/pyrrolo/2,l-c//l,4/bentsodiatsepiini-l-karboksy-laatti, t-butyyli-(S)-11,12,13,13a-tetrahydro-8-nitro-9-okso-9H-imi-datso/1,5-§7pyrrolo/2,l-c7/l,47bentsodiatsepiini-l-karboksy-laatti, 25 t-butyyli-(S)-8-syaani-ll,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidatso/1,5-§7pyrrolo/2 ,l-cj£l,47bentsodiatsepiini-l-karb-oksylaatti, t-butyyli-(S)-11,12,13,13a-tetrahydro-8-(metyylitio)-9-okso-9H-imidatso/l,5-§7pyrrolo/2,l-c7/l,47bentsodiatsepiini-i-30 karboksylaatti, t-butyyli-(S)-11,12,13,13a-tetrahydro-8-(metyylisulfonyyli)- 9-oksc-9H-imidatso/l,5-§7pyrrolo/2,1-c7/1/47bentsodiatse-piini-l-karboksylaatti, t-butyyli-(S)-7-fluori-11,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-35 imidatso/1,5-a7pyrrolo/2,1-cJ {1,47bentsodiatsepiini-l-karb-oksylaatti ja 5 73430 t-butyyli-(S)-8-kloori-13,13a-dihydro-9-okso-9H-imidatso-/1,5-§7pyrrolo/2,1-cJ £1,4/bentsodiatsepiini-l-karboksylaatti.

Muita edustavia kaavan I määrittelemän yhdisteluo-kan edustajia ovat: 5 t-butyyli-(S)-8-bromi-12,12a-dihydro-9-okso-9H,HH-atseto- £2 , l-c7imidatso/l, 5-a7/l / 4/bentsodiatsepiini-l-karboksy laatti , t-butyyli-(S)-12,12a-dihydro-8-jodi-9-okso-9H,llH-atseto-/2,1-c7imidatso/1,5-a/£l,47bentsodiatsepiini-l-karboksylaatti, t-butyyli-(S)-8-etyyli-12,12a-dihydro-9-okso-9H, HH-atseto-10 /2,l-c7imidatso/1,5-a7/l, 4/bentsodiatsepiini-l-karboksylaatti, t-butyyli-(S)-8-kloori-7-fluori-12,12a-dihydro-9-okso-9H,11H-atseto/2,l-c7imidatso/l,5-a7/l, 47bentsodiatsepiini-l-karb-oksylaatti, t-butyyli-(S)-11,12,13,13a-tetrahydro-8-(metyylisulfinyyli)-15 9-okso-9H-imidatso/l,5-a7pyrrolo/2,1-ς7/1 ,4/bentsodiatsepii-ni-l-karboksylaatti, t-butyyli-(S)-11,12,13,13a-tetrahydro-8-metoksi-9-okso-9H-imidatso/1,5-§7pyrrolo/2,1-ς7/1, 4/bentsodiatsepiini-l-karb-oksylaatti, 20 t-butyyli-11,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidatso/5,1-c/-pyrido/3,2-e7pyrrolo/l,2-a££l,47diatsepiini-l-karboksylaatti, t-butyyli-11,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidatso/5,1-ς/-pyrido/~4,3-e7pyrrolo/l, 2-a/£l, 4/diatsepiini-l-karboksylaatti , t-butyyli-(S)-7-amino-ll,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imi-25 datso/1,5-a7pyrrolo/2,l-c7/l, 47bentsodiatsepiini-l-karboksy-laatti ja t-butyyli-(S)-7-amino-8-bromi-ll,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidatso/1,5-a7pyrrolo/2,l-c7/l,47bentsodiatsepiini-1-karboksylaatti.

30 Edellä esitetyn kaavan I mukaisia imidatsodiatse- piineja ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoad-ditiosuoloja voidaan valmistaa keksinnön mukaisesti siten, että a) yhdisteen, jonka kaava on x 73430 6 A I (II) 5 jossa A:lla ja B:lla on edellä mainittu merkitys, ja X merkitsee poistuvaa ryhmää, annetaan reagoida emäksen läsnäollessa isosyaanietikkahappo-t-butyyliesterin kanssa, jolla 10 on kaava CN-CH2"COOC(CH3) , tai b) karboksyylihappo, jonka yleiskaava on { Κ/Λ ^ (III) 20 jossa A:11a ja B:llä on edellä mainittu merkitys, edellyt-1 2 täen että R ja/tai R eivät merkitse aminoa mikäli A merkitsee ryhmää (a), muutetaan vastaavaksi t=butyyliesteriksi; ja näin saadulle yhdisteelle suoritetaan haluttaessa seu-25 raavat lisäreaktiot: c) yhdisteessä, jonka yleiskaava on /> V\r-COOC(CH.) \ Il 30 \ ' Il 1vW /k / ) (Ia)

-vJ

r21 O 35 7 73430 11 jossa B·llä on edellä mainittu merkitys, ja joko R mer- 21 kitsee halogeenia ja R vetyä, trifluorimetyyliä, aminoa, 11 nitroa, syaania tai alempaa alkyyliä, tai R merkitsee vetyä, trifluorimetyyliä, aminoa, nitroa, syaania tai alem- 21 5 paa alkyyliä ja R hlaogeenia; (i) halogeeniatomi korvataan syaaniryhmällä tai, 21 (ii) mikäli R merkitsee halogeenia, halogeeni korvataan myös alemmalla alkyylitioryhmällä, tai d) yhdisteessä, jonka yleiskaava on 10 yy cooc <ch3)3 ,ib) ,JUl ’/~Λ

R c — N B

’ 2 2 H

R O -- 1 2 jossa B:llaon edellä mainittu merkitys ja joko R merkit-22 20 see aminoa ja R vetyä, halogeenia, trifluorimetyyliä, 12 nitroa, syaania tai alempaa alkyyliä, tai R merkitsee vetyä, halogeenia, trifluorimetyyliä, nitroa, syaania tai 22 alempaa alkyyliä ja R aminoa; (i) aminoryhmä korvataan halogeeniatomilla, syaani-25 tai nitroryhmällä, (ii) aminoryhmä hapetetaan nitroryhmäksi tai (iii) aminoryhmä korvataan vetyatomilla; tai e) yhdisteen, jonka yleiskaava on 30 /^N\XOOC(CH ) s/ \ <Ic) ϊ /Λ 35

>23 O

8 73430 jossa B:llä on edellä mainittu merkitys ja toinen tähteis-13 23 tä R ja R merkitsee aminoa ja toinen vetyä; aminoryh-mään nähden öL-asemassa oleva kohta halogenoidaan, tai f) yhdisteessä, jonka yleiskaava on 5 ^ N'\^cooc (ch3) 3 -( ! (Id) 10 ^ R ^ C—N '

*24 11 V yB

R O V / 1 4 jossa R merkitsee vetyä, halogeenia, trifluorimetyyliä, 24 15 nitroa, syaania tai alempaa alkyyliä, R merkitsee alempaa alkyylitioryhmää tai alempaa alkyylisulfinyyliä ja B:llä on edellä mainittu merkitys, alempi alkyylitioryhmä hapetetaan alemmaksi alkyylisulfinyyli- tai alkyylisulfonyyli-ryhmäksi, tai alempi alkyylisulfinyyliryhmä hapetetaan 20 alemmaksi alkyylisulfonyyliryhmäksi, ja g) haluttaessa saatu yleiskaavan I mukainen yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditio-suolaksi.

Menetelmämuunnelman a) mukaisesti yleiskaavan I mu-25 kaisia yhdisteitä voidaan siten valmistaa yleiskaavan II mukaisista yhdisteistä ja isosyaanietikkahappo-t-butyyli-esteristä. Kaavassa II Xrllä merkitty poistuva ryhmä on esimerkiksi helposti lohkaistavissa oleva fosfinyyliryhmä, esim. ryhmä, jonka kaava on 30

O O

II 3 * 4 5 -OP(OR )2 tai -OP(NR R )2 3 4 5 joissa R merkitsee alempaa alkyyliä ja R ja R kumpikin alempaa alkyyliä, allyyliä, fenyyliä tai substituoitua fe- 35 nyyliä tai yhdessä typpiatomin kanssa substituoimatonta tai substituoitua heterosyklistä rengasta, jossa on 3-8 jäsen-

I

9 73430 tä (kuten morfoliinia), halogeeniatomi, alkyylitioryhmä, aralkyylitioryhmä, Ν,Ν-nitrosoalkyyliryhmä, alkyylioksiryh-mä, merkaptoryhmä ja näiden kaltainen ryhmä (kun X merkitsee merkaptoryhmää, vastaavan kaavan II mukaisen yhdisteen 5 osalta kysymyksessä on vastaavan tiolaktaamin iminotioli-muoto). Yleiskaavan II mukaisen yhdisteen reaktio isosyaani-etikkahappo-t-butyyliesterin kanssa tapahtuu neutraalissa liuottimessa, kuten dimetyyliformamidissa, heksametyyli-fosforihappotriamidissa, dimetyylisulfoksidissa, tetrahydro-10 furaanissa tai missä tahansa muussa sopivassa orgaanisessa liuottimessa ja emäksen läsnäollessa, joka on tarpeeksi vahvasti emäksinen muodostaakseen isosyaanietikkahappo-t-butyy-liesterin anionin. Emäksiksi soveltuvat alkalimetallialko-holaatit, kuten natriummetylaatti tai kalium-t-butylaatti, 15 aikaiimetallihydridit, kuten natriumhydridi, alkalimetalli-amidit, kuten litiumamidi tai litiumdi-isopropyyliamidi, tertiääriset amiinit, kuten trietyyliamiini, ja näiden kaltaiset emäkset. Tarkoituksenmukainen reaktiolämpötila on välillä noin -40°C - noin huoneen lämpötila.

20 Menetelmämuunnelman b) mukaisesti yleiskaavan I mu kaisia yhdisteitä voidaan valmistaa muuttamalla yleiskaavan III mukaiset karboksyylihapot vastaaviksi t-butyyliesterik-si. Tämä esteröinti voidaan suorittaa sinänsä tunnetuin ja jokaiselle alan ammattimiehelle tutuin menetelmin; on kui-25 tenkin huomioitava, että kaavan I mukaisia yhdisteitä, joiden rakenne-elementtinä on aminoryhmä, ei voida valmistaa tätä tietä. Kaavan III mukainen karboksyylihappo voidaan esimerkiksi muuttaa sopivan reagenssin, esim. tionyyliklo-ridin, fosforioksikloridin, oksalyylikloridin tai näiden 30 kaltaisen reagenssin kanssa käsitellen vastaavaksi karbok-syylihappokloridiksi, ja tämän voidaan antaa reagoida happoa sitovan aineen läsnäollessa t-butanolin kanssa. Happoa sitoviksi aineiksi soveltuvat ensisijaisesti tertiääriset amiinit, kuten trietyyliamiini, pyridiini, kinuklidiini 35 tai näiden kaltaiset amiinit. Eräissä tapauksissa voi olla edullista, että läsnä on katalyyttinen määrä 4-dime- 10 73430 tyyliaminopyridiiniä tai tämän kaltaista reaktiokykyistä amiinia. Tämä esteröinti voidaan suorittaa kahtena erillisenä vaiheena, so. muodostamalla reaktiokykyinen karboksyy-lihappojohdannainen ja antamalla tämän reagoida t-butanolin 5 kanssa, tai niin sanottuna tölkkimenetelmänä, jota pidetään ensisijaisena. Liuottimiksi soveltuvat esim. halogenoidut hiilivedyt, kuten metyleenikloridi, kloroformi, 1,2-di-kloorietaani ja näiden kaltaiset liuottimet, eetterit, kuten dietyylieetteri, t-butyylimetyylieetteri, tetrahydro-10 furaani ja näiden kaltaiset liuottimet, asetonitriili, di-metyyliformamidi jne. Tarkoituksenmukainen reaktiolämpötila on alueella noin -10°C - reaktioseoksen kiehumislämpötila.

Kuitenkin on myös mahdollista, että esimerkiksi edellä saadun karboksyylihappokloridin tai karboksyylihappo-15 imidatsolidin, jota saadaan helposti kaavan III mukaisen vapaan karboksyylihapon reagoidessa N ,N'-karbonyylidi-imi-datsolin kanssa, annetaan reagoida natrium- tai kalium-t-butylaatin kanssa. Liuottimiksi soveltuvat erityisesti eetterit, kuten tetrahydrofuraani ja dioksaani, dimetyyliform-20 amidi ja näiden kaltaiset liuottimet. Työskentely tapahtuu tällöin, käytettävästä liuottimesta riippuen, lämpötila-alueella noin 0° - noin 100°C, edullisesti kuitenkin huoneen lämpötilassa.

Menetelmämuunnelman c) mukaisesti kaavan I mukaisia 25 yhdisteitä, joissa A merkitsee ryhmää (a), ja joko R^ syaa-2 nia ja R vetyä, trifluorimetyyliä, aminoa, nitroa, syaania tai alempaa alkyyliä, tai R vetyä, trifluorimetyyliä, ami- 2 noa, nitroa, syaania tai alempaa alkyyliä ja R syaania tai alempaa alkyylitioryhmää, voidaan valmistaa korvaamalla 30 yleiskaavan Ia mukaisissa yhdisteissä halogeeniatomi syaani- 21 ryhmällä tai, mikäli R merkitsee halogeenia, myös alemmalla alkyylitioryhmällä. Tällöin lähtöaineena käytetään ensisijaisesti vastaavaa yleiskaavan Ia mukaista bromi- tai jodiyhdistettä. Reaktio voidaan suorittaa esimerkiksi siten, 35 että kaavan Ia mukaisen yhdisteen annetaan reagoida neutraalissa orgaanisessa liuottimessa kupari(I)syanidin tai alem- 11 73430 man alkyylimerkaptaanin kanssa emäksen läsnäollessa, joka on riittävän vahvasti emäksinen muodostaakseen merkaptaanista vastaavan anionin. Sopivia liuottimia ovat esimerkiksi dimetyyliformamidi ja sen kaltaiset 5 liuottimet. Tarkoituksenmukainen reaktiolämpötila on alueella noin huoneen lämpötila - reaktioseoksen kiehu-mislämpötila. Emäksiä, jotka soveltuvat anionin valmistamiseen alemmasta alkyylimerkaptaanista, ovat esimerkiksi natrium- tai kaliumalkoholaatit, kuten natriumetylaat-10 ti ja kalium-t-butylaatti, natriumhydridi ja näiden kaltaiset emäkset.

Menetelmämuunnelman d) mukaisesti kaavan Ib mukaisessa yhdisteessä oleva aminoryhmä voidaan korvata vety-tai halogeeniatomilla tai syaani- tai nitroryhmällä. Suori-15 tettaessa korvaaminen halogeeniatomilla tai syaani- tai nitroryhmällä voidaan menetellä siten, että kaavan Ib mukainen aminoyhdiste muutetaan vastaavaksi diatsoniumsuo-laksi ja tämän annetaan reagoida, mahdollisesti sitä ensin eristämättä, nitriitin, kuten natriumnitriitin, tai haloge-20 nidin, esim. kloridin tai bromidin, tai syanidin kanssa kupari (I) suolan läsnäollessa. Vastaavien jodidien valmistamiseksi kupari(I)suolan läsnäolo ei ole välttämätöntä. Vastaavia fluorideja valmistetaan tarkoituksenmukaisesti vastaavien diatsoniumtetrafluoriboraattien kautta, esimerkiksi 25 säteillyttämällä UV-valolla. Nämä reaktiot suoritetaan vesipitoisissa liuoksissa lämpötilojen ollessa välillä noin -10°C - noin huoneen lämpötila.

Aminoryhmän korvaaminen kaavan Ib mukaisessa yhdisteessä nitroryhmällä, voidaan kuitenkin suorittaa myös siten, 30 että kaavan Ib mukainen yhdiste hapetetaan. Hapettimiksi soveltuvat esimerkiksi perhapot, kuten peretikkahappo, tri-fluoriperetikkahappo, m-klooriperbentsoehappo ja perbentsoe-happo, ja näiden kaltaiset hapettimet. Liuottimina tulevat kysymykseen, käytettävästä hapettimesta riippuen , karboksyyli-35 hapot, kuten etikkahappo ym., halogenoidut hiilivedyt, ku- 12 73430 ten metyleenikloridi, kloroformi, 1,2-dikloorietaani ym., tai näiden kaltaiset liuottimet. Työskentely tapahtuu yleensä lämpötiloissa välillä noin 0°C - noin huoneen lämpötila.

Aminoryhmän korvaaminen vetyatomilla voidaan suorit-5 taa esimerkiksi pelkistämällä vastaava diastoniumsuola, esimerkiksi kuumentamalla syklisessä eetterissä, kuten tet-rahydrofuraanissa tai dioksaanisssa, tai dimetyyliformami-dissa; työ suoritetaan tällöin edullisesti reaktioseoksen kiehumislämpötilassa. Erityisen edullisesti suoritusmuodos-10 sa kaavan Ib mukaisen amiinin annetaan kuitenkin reagoida t-butyylinitriilin kanssa syklisessä eetterissä kuten tet-rahydrofuraanissa tai dioksaanissa, jolloin työskentely tapahtuu edullisesti reaktioseoksen kiehumislämpötilassa.

Menetelmämuunnelman e) mukaisesti meneteltäessä kaa-15 van Ie mukaisen yhdisteen aminoryhmään nähden Λ-asemassa oleva kohta voidaan halogenoida. Sopivia halogenointlaineita ovat esimerkiksi N-kloorisukkinimidi, N-bromisukkinimidi, N-klooriasetamidi, N-bromiasetamidi ja näiden kaltaiset aineet. Liuottimina käytetään tarkoituksenmukaisesti neutraa-20 leja orgaanisia liuottimia, esimerkiksi halogenoituja hiilivetyjä, kuten metyleenikloridia, 1,2-dikloorietaania, kloroformia ja näiden kaltaisia liuottimia, dimetyyliform-amidia, dimetyyliasetamidia, asetonitriiliä, eettereitä, kuten dietyylieetteriä, tetrahydrofuraania, dioksaania ja 25 näiden kaltaisia liuottimia, jne. Halogenointi voidaan suorittaa lämpötila-alueella noin 0°C - reaktioseoksen kiehu-mislämpötila, jolloin edullisena alueena pidetään väliä noin huoneen lämpötila - noin 100°C.

Menetelmämuunnelman f) mukaisesti meneteltäessä kaa-30 van Id mukaisessa yhdisteessä oleva alempi alkyylitio- tai alkyylisulfinyyliryhmä voidaan hapettaa. Hapetettaessa alempaa alkyylitioryhmää saadaan, käytettävistä reaktio-olosuhteista riippuen, vastaavaa alkyylisulfinyyli- tai alkyylisulfonyyliyhdistettä. Sopivia hapettimia ovat esi-35 merkiksi perhapot, kuten peretikkahappo, trifluoriperetik-kahappo, m-klooriperbentsoehappo ja perbentsoehappo, alkyy- 13 73430 lihydroperoksidit, kuten t-butyylihydroperoksidi, vetyperoksidi ja näiden kaltaiset hapettimet. Liuottimina tulevat kysymykseen, käytettävästä hapettimesta riippuen, karboksyy-lihapot, kuten etikkahappo jne., halogenoidut hiilivedyt, 5 kuten metyleenikloridi, kloroformi, 1,2-dikloorietaania ym., aromaattiset hiilivedyt, kuten bentseeni, tolueeni ja ksyleeni, tai näiden kaltaiset liuottimet. Yleensä työskentely tapahtuu lämpötiloissa välillä noin 0°C - reaktioseok-sen kiehumislämpötila.

10 Sijoittamalla yhdisteeseen alkyylisulfinyyliryhmä saadaan syntymään ylimääräinen optisesti aktiivinen keskus; tämä keksintö kattaa kaikki mahdolliset diastereoisomeerit ja niiden seokset.

Menetelmämuunnelman g) mukaisesti meneteltäessä kaa-15 van I mukaiset yhdisteet voidaan keksinnön mukaisesti muuttaa farmaseuttisesti hyväksyttäviksi happoadditiosuoloiksi. Farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistus tapahtuu yleisin tavanomaisin menetelmin. Kysymykseen tulevat suolat sekä epäorgaanisten että myös orgaanis-20 ten happojen kanssa, esimerkiksi hydrokloridit, hydrobro-midit, sulfaatit, metaanisulfonaatit, p-tolueenisulfonaa-tit, oksalaatit ja näiden kaltaiset suolat.

Lähtöaineina käytettäviä kaavan II mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa lähtemällä yhdisteistä, joiden 25 yleiskaava on H ?

^—C

» vjl h) rv jossa A:lla ja B:llä on edellä mainittu merkitys, ja menetelmin, jotka sinänsä ovat tunnettuja, vrt. esim. BE-pa-35 tenttijulkaisut 802 233, 833 249 ja 865 653, US-patentti-julkaisu 3 681 341 ja artikkeli J. Org. Chemistry 29 (1964) 231 .

14 734 30

Kaavan IV mukaiset yhdisteet puolestaan ovat tunnettuja tai niitä on helppo valmistaa sinänsä tunnetuin menetelmin. Kaavan IV mukaisia yhdisteitä, joissa A merkitsee ryhmää (a) tai (d), voidaan valmistaa esimerkiksi antamalla 5 vastaavan karboksyylihappoanhydridin, jonka yleiskaava on ocr

io H

o jossa A' merkitsee ryhmää (a) tai (d), edellvttäen, että 1 . . 2 R ja/tai R eivät merkitse aminoa mikäli A’ merkitsee ryhmää (a), reagoida aminohapon kanssa, jonka yleiskaava 15 on HOOC __y "\ Ί ' (VI) 20 jossa B:llä on edellä mainittu merkitys.

Kaavan IV mukaisia yhdisteitä, joissa A merkitsee ryhmää (a) tai (d), voidaan kuitenkin valmistaa myös lähtemällä yhdisteistä, joiden yleiskaava on 25

__ NH

/ 1Γ A' I . (VII) ^--COOR3 30 3 jossa R merkitsee alempaa alkyyliä ja A':11a on edellä mainittu merkitys, esimerkiksi antamalla tällaisen yhdis-

II

15 73430 teen reagoida karboksyylihapon reaktlokykyisen johdannaisen kanssa, jonka yleiskaava on

H0°C

5 N B (VIII) γ/ —y jossa Y merkitsee suojaryhmää ja B:llä on edellä mainittu merkitys, esimerkiksi karboksyylihappokloridin tai sen kal-10 täisten yhdisteiden kanssa. Sen jälkeen kun Y:llä merkitty suojaryhmä on poistettu siten saadusta yhdisteestä, jonka yleiskaava on

O

^ ** ' B

15 /^-^NH-CpCH

a· | \ ^y dx) V—^^COOR3 y 3 20 jossa A':lla» B:llä, R :11a ja Y:llä on edellä mainittu merkitys, ja syklisoitu, esimerkiksi kuumentamalla saatua ainetta lyhyen ajan noin 100 - noin 300°C:n lämpötilassa, saadaan haluttua kaavan IV mukaista yhdistettä.

Kaavan IV mukaisia yhdisteitä, joissa A merkitsee 25 ryhmää (b) tai (c), voidaan valmistaa antamalla yhdisteen, jonka yleiskaava on

f ΙΓ Z

A" I (X) 30 ^ "tcooh jossa A" merkitsee ryhmää (b) tai (c), reagoida neutraalissa orgaanisessa liuottimessa, kuten dimetyyliformamidissa, tetrahydrofuraanissa, dioksaanissa tai näiden kaltaisissa 35 liuottimissa N,N'-karbonyylidi-imidatsolin läsnäollessa yhdisteen kanssa, jonka yleiskaava on 16 3 73430 R OOC ^---- jfCH \ I B (XI) 5 3 jossa B:llä ja R :11a on edellä mainittu merkitys. Tämä reaktio suoritetaan lähinnä "tölkkimenetelmänä", so. siten, että ensimmäisessä vaiheessa muodostunutta karboksyylihap-poimidatsolidia ei eristetä, vaan sen annetaan reagoida kaa-10 van XI mukaisen yhdisteen kanssa ja saatu aine syklisoidaan, esimerkiksi kuumentamalla lyhyen ajan lämpötilassa välillä noin 100 - noin 300°C.

Yhdisteitä, joiden yleiskaava on 15 H ° .....

O

20 jossa A: Ha on edellä mainittu merkitys, voidaan valmistaa myös eliminoimalla sinänsä tunnetulla tavalla yhdisteestä, jonka yleiskaava on 25

OCJK

30 · jossa A:11a on edellä mainittu merkitys ja X' merkitsee poistuvaa ryhmää, X':llä merkitty poistuva ryhmä. Poistuva-35 na ryhmänä tulevat kysymykseen esimerkiksi sulfonihappo-ryhmät, kuten metaanisulfonyylioksi, p-tolueenlsulfonyyli- 17 73430 oksi ja näiden kaltaiset ryhmät/ halogeeniatomit, kuten kloori, bromi ja jodi, tai muut tämän kaltaiset poistuvat ryhmät. Lohkaisu tapahtuu emäksellä, kuten natriumhydridil-lä, neutaalissa orgaanisessa liuottimessa kuten dimetyyli-5 formamidissa.

Kaavan XII mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa esimerkiksi samalla tavalla kuin valmistetaan kaavan IV mukaisia yhdisteitä kaavojen V ja VI mukaisista yhdisteistä, tai kaavojen X ja XI mukaisista yhdisteistä.

10 Kaavan IV mukaiset yhdisteet, joissa A merkitsee ryh- 1 2

mää (a), toinen tähteistä R ja R halogeenia ja toinen vetyä, trifluorimetyyliä, aminoa, nitroa, syaania tai alempaa alkyyliä, voidaan muuttaa käsittelemällä kupari(I)syanidin tai alemman alkyylimerkaptaanin kanssa emäksen läsnäollessa 15 vastaaviksi syaani- tai alkyylitioyhdisteiksi. Vastaavia alempia alkyylisulfinyyli- ja alempia alkyylisulfonyyliyh-disteitä voidaan saada hapettamalla vastaavia alempia al-kyylitioyhdisteitä. Lisäksi eräs mahdollisuus kaavan IV mukaisten yhdisteiden muuttamiseksi, joissa yhdisteissä A

20 merkitsee ryhmää (a), perustuu siihen, että yhdisteen, jos- 1 2 sa toinen tähteistä R ja R merkitsee aminoa ja toinen vetyä, aminoryhmään nähden ^-asemassa oleva kohta halogenoi-

daan. Edelleen kaavan IV mukaisessa yhdisteessä, jossa A

1 2 merkitsee ryhmää (a), toinen tähteistä R ja R aminoa ja 25 toinen vetyä, halogeenia, trifluorimetyyliä, nitroa, syaania tai alempaa alkyyliä, aminoryhmä voidaan lohkaista esimerkiksi pelkistämällä vastaavaa diatsoniumsuolaa, tai aminoryhmä voidaan korvata, vastaavaa diatsoniumsuolaa käyttäen, halogeenlatomilla tai syaani- tai nitrorvhmällä, tai 30 aminoryhmä voidaan hapettaa nitroryhmäksi. Lopuksi kaavan IV mukainen yhdiste, jossa A merkitsee ryhmää (a) ja R1 2 ja R merkitsevät vetyä, voidaan myös nitrata, jolloin saa- daan vastaavaa kaavan IV mukaista yhdistettä, jossa R mer- 2 kitsee nitroa ja R vetyä, tai vastaava yhdiste, jossa toi-1 2 35 nen tähteistä R ja R merkitsee nitroa, voidaan pelkistää vastaavaksi aminoyhdisteeksi.

18 73430 Lähtöaineina käytettäviä kaavan III mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa helposti sinänsä tunnetuin ja jokaisen alan ammattimiehen tiedossa olevin menetelmin hydrolysoimalla esteriryhmä yhdisteissä, joiden yleiskaava on 5 ^n\^coor1

\ JF

io a I y~^\ V / > (XIII)

O

3 15 ;jossa Ailia, B:llä ja R :11a on edellä mainittu merkitys. Kaavan XIII mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa anatamal-la kaavan II mukaisen yhdisteen reagoida emäksen läsnäollessa, ja nimenomaan menetelmämuunnelman (a) mukaisesti, iso-syaanietikkaesterin kanssa, jonka yleiskaava on 20 3 CN-CH2-COOR (XIV) jossa R :11a on edellä mainittu merkitys.

Kuten jo on mainittu ovat kaavan I mukaiset yhdisteet uusia ja niillä on erittäin arvokkaita farmakodynaamisia 25 ominaisuuksia. Niiden toksisuus on vain vähäinen, ja on osoittautunut, että niillä on selväpiirteinen kouristus-lääke- ja tuskaa lievittävä vaikutus. Tuskaa lievittävä vaikutus voidaan osoittaa kokeellisesti seuraavassa selostettavan eläinkokeen avulla.

30 Koelaitteistona on kosketin-Skinner-koppi, jossa on rehupillerin luovutin.

Nälkäisiä, 180-230 gramman painoisia naarasrottia koulutetaan kolmen 1-tuntisen esikokeen aikana (kolmena eri päivänä) painamaan rehupillerin luovuttimen kosketinta 35 saadaakseen 45 mg:n rehupillereitä (jokainen koskettimen painallus palkitaan); kolmannen esikokeen aikana rotat yltävät 150-200:aan koskettimen painallukseen tuntia kohden.

73430 1 9

Neljännessä esikokeessa kuhunkin koskettimen painalluksen tuottamaan pillerillä palkitsemiseen yhdistetään lyhyt säköShokki (1,0 mA) jalkaan. Rotat, jotka kokevat tämän ristiriitatilanteena, suorittavat aluksi vielä noin 5 5-10 koskettimen painallusta ja lopettavat ne sitten tuskan- tunteesta johtuen kokonaan.

Viidennessä esikokeessa rotat voivat jälleen painaa rehupillerin luovuttimen kosketinta saamatta lisäksi Shokkia jalkaan, jolloin jälleen päästään 150-200:aan kosketti-10 men painallukseen tuntia kohden.

Kuudennessa esikokeessa suoritetaan koe-eläinten valinta. Koe-eläimille annetaan puoli tuntia ennen tämän esikokeen aloittamista suun kautta 10 mg/kg klooridiatsep-oksidia; jokaiseen pillerillä palkitsemiseen yhdistetään 15 jälleen Shokki jalkaan (ristiriitatilanne). Vain rottia, jotka tässä esikokeessa yltävät 20-50reen koskettimen painallukseen (vrt. neljännen esikokeen 5-10reen koskettimen painallukseen), pidetään sopivina koe-eläiminä tehokkaiden tuskaa leivittävien lääkkeiden kokeilemiseksi. Eliminoitu-20 mismäärä tässä esikokeessa on 5 %.

Pääkokeessa tehokkaasti tuskaa lievittävien lääkkeiden koestamiseen käytetään ainetta ja annosta kohden yleensä 8 rottaa. Käsittelemätöntä kontrolliryhmää ei tarvita koska kukin eläin toimii omana kontrollinaan. Kokeiltavia 25 aineita, jotka ovat liuotettuina tai suspendoituina seokseen jossa on 10 ml tislattua vettä ja 2 pisaraa Tween 80:tä (polyoksietyleenisorbitaanimono-oleaattia), annetaan eläimille mahaletkua käyttäen puoli tuntia ennen tunnin kestävää pääkoetta. Pääkokeen aikana, jossa jokaisen kos-30 kettimen painalluksen yhteydessä tapahtuneeseen pillerillä palkistemiseen on liitetty Shokki jalkaan (ristiriitatilanne) , rekisteröidään koskettimen painallusten määrä tuntia kohden.

Ensimmäinen merkittävä tuskaa lievittävästi vaikutta-35 va annos määritetään Wilcoxon-kokeen (parien vertailu) avulla, jossa pääkokeen koskettimen painallusten lukumäärää 20 73430 (jalkashokki, kokeiltavalla aineella suoritetun esikäsittelyn jälkeen) verrataan suoraan kontrollikokeen koskettimen painallusten lukumäärään (jalka-ihokki, keittosuolaliuoksella suoritetun esikäsittelyn jälkeen).

5 Seuraavassa taulukossa on mainittu yleiskaavan I

määrittelemän yhdisteluokan edustajien osalta edellä mainitussa esikokeessa määritelty ensimmäinen merkittävä tuskaa lievittävästi vaikuttava annos (ESD), samoin kuin tiedot niiden akuuttisesta toksisuudesta kerralla hiirille suun 10 kautta antamisen yhteydessä (DL,-0 ·

Taulukko

Kaavan I mukainen yhdiste, jossa ' ' ESD DL,n 12 15 A R R B konfiguraatio mg/kg mg/kg _______p.o.

(a) H Cl -(CH2)3- (S) 0,625 1250 (a) H H -(CH2)3- (S) 10 2500 (a) H Cl -(CH2)2- (S) 0,625 5000 20 (a) F H -(CH2)3- (S) 5 (a) H -S02CH3 -(CH2)3- (S) 5 (a) H -SCH3 -(CH2)3 (S) 1,25 (a) H -CH3 “(ch2)3 (S) 1'25 2500 (d) - - “(CH2)3 (S) 10 25 (a) H Cl -CH=CH-CH2- (R,S) 10 (a) H -CH3 -(CH2)2- (S) 2,5 (a) H J -(CH2)3- (S) <0,625 <4000

Kaavan I mukaisille yhdisteille ja niiden farmaseut-30 tisesti hyväksyttäville happoadditiosuoloille voidaan käyttää lääkeaineina, esim. farmaseuttisten valmisteiden muodossa. Farmaseuttisia valmisteita voidaan antaa suun kautta, esim. tabletteina, lakkatabletteina, lääkerakeina, kova- tai pehmeägelatiinikapseleina. liuoksina, emulsioi-35 na tai suspensioina. Anto voi kuitenkin tapahtua myös peräaukkoon, esim. peräpuikkoina, tai parenteraalisesti, esim. injektioliuosten muodossa.

21 73430

Farmaseuttisten valmisteiden valmistamiseksi keksinnön mukaisia tuotteita voidaan työstää farmaseuttisesti neutraalien, epäorgaanisten tai orgaanisten kantajien kanssa. Sellaisina kantajina voidaan tablettien, lakkatablet-5 tien, lääkerakeiden ja kovagelatiinikapselien valmistamisen osalta käyttää esimerkiksi laktoosia, maissitärkkelystä tai sen johdannaisia, talkkia, steariinihappoa tai sen suoloja ja näiden kaltaisia aineita. Pehmeiden gelatiinikapse-leiden yhteydessä kantajiksi soveltuvat esimerkiksi kasvis-10 öljyt, vahat, rasvat, puolikiinteät ja nestemäiset polyolit ja näiden kaltaiset aineet? vaikutusaineen laadusta riippuen pehmeiden gelatiinikapselien yhteydessä ei kuitenkaan ylipäänsä tarvita mitään kantajia. Liuosten ja siirappien valmistamiseksi kantajiksi soveltuvat esimerkiksi vesi, 15 polyolit, sakkaroosi, inverttisokeri, glukoosi ja näiden kaltaiset aineet. Injektioliuosten kantajiksi soveltuvat esimerkiksi vesi, alkoholit, polyolit, glyseroli, kasvis-öljyt ja näiden kaltaiset aineet. Peräpuikkojen kantajiksi soveltuvat esimerkiksi luonnonöljyt tai kovetetut öljyt, 20 vahat, rasvat, puolinestemäiset tai nestemäiset polyolit ja näiden kaltaiset aineet.

Farmaseuttiset valmisteet voivat näiden ohella sisältää lisäksi säilytysaineita, liukenemista välittäviä aineita, stabilointiaineita, kostuteaineita, emulgointiaineita, 25 makeutusaineita, väriaineita, hajusteaineita, suoloja osmoottisen paineen muuttamiseksi, puskureita, pinnoiteaineita tai antioksidantteja. Ne voivat lisäksi sisältää myös muita terapeuttisesti arvokkaita aineita.

Kuten on mainittu voidaan kaavan I mukaisia yhdistei-30 tä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditio-suoloja käyttää sairauksien torjuntaan tai ehkäisyyn ja erityisesti torjuttaessa kouristuksia ja tuskatiloja. Annostus voi vaihdella laajoissa rajoissa ja on luonnollisesti sovitettava kussakin yksityistapauksessa yksilöllisten 35 todellisten tarpeiden mukaiseksi. Suun kautta tapahtuvan annon yhteydessä päivittäinen annos olisi mitoitettava välille 0,1 mg - 100 mg.

22 7 3 4 3 0

Seuraavien esimerkkien tarkoituksena on selventää lähemmin tätä keksintöä.

Esimerkki 1 t-butyyll-(S)-8-kloori-11,12,13/13a-tetrahydro-9-5 okso-9H-imidatso/1, 5-a7pyrrolo£>, 1-q7Z~1 , 47bentsodiatsepiini-1-karboksylaatin valmistus a) Seosta, jossa on 10 g (50,6 mmoolia) 6-kloori-isatohapponahydridiä ja 5,82 g (50,6 mmoolia) L-proliinia 80 ml:ssa dimetyylisulfoksidia, sekoitetaan 2 tuntia 10 110°C:ssa. Liuos haihdutetaan kuiviin ja jäännös kiteyte tään etanolista. Saadaan (S)-6-kloori-1 ,2,3,11a-tetrahydro-5H-pyrrolo£2, Λ-cJC\ , 4_7bentsodiatsepiini-5,11 (10H)-dionia, jonka sulamispiste on 271-276°C.

b) Suspensioon, jossa on 1,3 g (29,8 mmoolia) natrium-15 hydridiä (55-prosenttista öljydispersiota) 40 ml:ssa kuivaa dimetyyliformamidia, lisätään 20-30°C:ssa sekoittaen 6,8 g (27,1 mmoolia) (S)-6-kloori-1,2,3,11a-tetrahydro-5H-pyrro-lo£2,1-q7Z"1 ,47bentsodiatsepiini-5,11 (10H) -dionia, sekoitetaan vielä 45 minuuttia edellä mainitussa lämpötila-aluees-20 sa ja sitten siihen tiputetaan -35°C:ssa 4,4 ml (27,1 mmoolia) dietyylikloorifosfaattia.

Tällä välin 3,0 g (27,1 mmoolia) kalium-t-butylaattia liuotetaan 9,0 ml:aan kuivaa dimetyyliformamidia, jäähdytetään asetoni/kuivajää-hauteessa, lisätään 3,9 g (27,1 25 mmoolia) isosyaanietikkahappo-t-butyyliesteriä ja saatu liuos lisätään tiputtamalla -15°C:ssa edellä mainittuun reaktioseokseen. Annetaan lämmetä 15°C:seen, neutraloidaan 1,5 ml:11a jääetikkaa, kaadetaan 100 ml:aan vettä ja uutetaan neljä kertaa metyleenikloridilla. Metyleenikloridi-30 liuos pestään kaksi kertaa vedellä, kuivataan magnesium-sulfaatilla, haihdutetaan kuiviin ja saatu raakatuote kromatografioidaan eluoimalla etikkaesterillä piigeelillä. Kiteyttämällä uudelleen etikkaesteri/n-heksaaniseoksesta saadaan t-butyyli-(S)-8-kloori-11,12,13,13a-tetrahydro-9-35 okso-9H-imidatso£1,5-a7pyrrolo/^,1-c7Z^,47bentsodiatsepii-ni-1-karboksylaattia, jonka sulamispiste on 151-152°C (toinen modifikaatio sulaa 216-217°C:ssa).

23 73430

Esimerkki 2 t-butyyli-8-kloori-11,13a-dihydro-9-okso-9H-imidatso-β , 5-a7pyrroloZ3,1-ς7ΖΊ ,47bentsodiatseplini-1 -karboksylaa-tin valmistus 5 a) Seosta, jossa on 4,8 g (24,3 mmoolia) 6-kloori- isatohappoanhydridiä, 2,83 g (25 mmoolia) (L)-3,4-dehydro-proliinia ja 20 ml dimetyylisulfoksidia, sekoitetaan 1,25 tuntia 100°C:ssa, kaadetaan sen jälkeen 200 mlraan vettä ja uutetaan kolme kertaa etikkaesterillä. Etikkaesteriliuos 10 pestään kerran vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Saatu jäännös kromato-grafioidaan piigeelillä, kiteytetään sen jälkeen etikka-esteristä ja saadaan (S)-6-kloori-3,11a-dihydro-5H-pyrrolo-Ql , 1 ~cj β , 47bentsodiatsepiini-5,11 (OH) -dionia , jonka sula-15 mispiste on 254-256°C.

b) Suspensioon, jossa on 1,9 g (44,6 mmoolia) natrium-hydridiä (55-prosenttista öljydispersiota) 80 ml:ssa kuivaa dimetyyliformamidia, lisätään sekoittaen -10°C:ssa 10,0 g (40,2 mmoolia) (S)-6-(kloori-3,11a-dihydro-5H-pyrrolo-20 ββ-cj β ,47bentsodiatsepiini-5,11 (10H) -dionia, sekoitetaan tunnin ajan ja sen jälkeen siihen lisätään tiputtamalla -35°C:ssa 7,7 ml (44,6 mmoolia) dietyylikloorifosfaattia.

Tällä välin 4,9 g (44,4 mmoolia) kalium-t-butylaattia liuotetaan 15 ml:aan kuivaa dimetyyliformamidia, jäähdyte-25 tään asetoni/kuivajää-hauteessa, lisätään 6,31 g (44,6 mmoolia) isosyaanietikkahappo-t-butyyliesteriä ja saatu liuos lisätään -15°C:ssa tiputtamalla edellä mainittuun reaktioseokseen. Seoksen annetaan lämmetä 15°C:seen, neutraloidaan 2,5 ml:11a jääetikkaa, kaadetaan 150 ml:aan vettä 30 ja uutetaan kolme kertaa metyleenikloridillä. Orgaaniset uutteet pestään kaksi kertaa vedellä, kuivataan magnesium-sulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Saatu raakatuote kro-matografioidaan piigeelillä eluoimalla etikkaesterillä. Etikkaesteri/n-heksaaniseoksesta uudelleen kiteyttämisen 35 jälkeen saadaan t-butyyli-8-kloori-11,13a-dihydro-9-okso-9H-imidatso£1,5-aJ -ργττοΧο β, 1 -c]β\, 47bentsodiatsepiini-1 -karboksylaattia, jonka sulamispiste on 227-229°C.

734 30 24

Esimerkki 3 t-butyyll-(S)-8-kloori-l2,12a-dihdyro-9-okso-9H,11H-atsetoZ3,1-c7imldatsoZ/l, 5-a7f \, 47bentsodiatsepiini-1 -karb-oksylaatin valmistus 5 a) Seosta, jossa on 11,3 g (0,057 moolia) 6-kloori- isatohappoanhydridiä ja 5,78 g (0,057 moolia) L-atsetidii-nikarbokSyylihappoa 50 mlrssa dimetyylisulfoksidissa, lämmitetään 2 tuntia 125°C:ssa. Tämän jälkeen seos haihdutetaan kuiviin suurtyhjössä ja saatua jäännöstä lämmitetään 10 2 tuntia 150°C:ssa. Kromatografroimalla piigeelillä etikka- esterillä euloiden saadaan (S)-5-kloori-1,10a-dihydroatse-toO., 1 -cj£) ,47bentsodiatsepiini-4, 1 0 (2H, 9Hj -dionia, jonka sulamispiste on 225-228°C.

b) Suspensioon, jossa on 0,47 g (10,8 mmoolia) nat-15 riumhydridiä (55-prosenttista öljydispersiota) 10 mlrssa kuivaa dimetyyliformamidia, lisätään -15°C:ssa ja sekoittaen 2,12 g (9,0 mmoolia) (S)-5-kloori-1,1Oa-dihydroatseto-/2,1 -cj£l / 47bentsodiatsepiini-4,1 0 (2H, 9H) -dionia, sekoitetaan vielä tunnin ajan ja sen jälkeen siihen lisätään ti-20 puttamalla -35°C:ssa 1,8 ml (10,8 mmoolia) dietyylikloori-fosfaattia.

Tällä välin 1,18 g (10,8 mmoolia) kalium-t-butylaat-tia liuotetaan 8 ml:aan kuivaa dimetyyliformamidia, jäähdytetään asetoni/kuivajää-hauteessa, lisätään 1,52 g (10,8 25 mmoolia) isosyaanietikkahappo-t-butyyliesteriä ja saatu liuos lisätään tiputtamalla -15°C:ssa edellä mainittuun reaktioseokseen. Seoksen annetaan lämmetä 10°C:seen, neutraloidaan 0,6 ml:11a jääetikkaa, kaadetaan 80 ml:aan vettä ja uutetaan kolme kertaa kloroformilla. Kloroformiliuos 30 pestään kaksi kertaa vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Saatu raakatuote kromato-grafioidaan eluoimalla etikkaesterillä piigeelillä, sen jälkeen kiteytetään uudelleen etikkaesteristä ja saadaan t-butyyli-(S)-8-kloori-12,12a-dihydro-9-okso-9H,11H-atseto-35 £2,1-c7imidatso/l , 5-a7^ ,4_7bentsodiatsepiini-1 -karboksy- laattia, jonka sulamispiste on 235-236°C.

25 73430

Esimerkki 4 t-butyyll-(S)—10,11,12,12a-tetrahydro-8-okso-8H-imidatso/3,1-c7pyrrolo^1 , 2-37tieno£3,2-eJ β, 47dlatseplini-1-karboksylaatin valmistus 5 a) Seosta, jossa on 175 g (0,93 moolia) 3-amino-2- tiofeenikarboksyylihappometyyliesterin hydrokloridia, 1,8 1 n-butanolia ja 77 g natronlipeää, keitetään 30 minuuttia paluujäähdyttäjän alla ja saatu suspensio haihdutetaan kuiviin. Muodostuneeseen 3-amino-2-tiofeenikarboksyylihapon 10 natriumsuolan ja keittosuolan seokseen lisätään 800 ml vettä, 280 ml väkevää suolahappoa ja 230 ml tetrahydrofu-raania ja tämän seoksen läpi johdetaan 15-25°C:ssa 2,5 tunnin ajan fosgeenia ja sen jälkeen 15 minuutin ajan ilmaa. Erilleen laskehtinut kiinteä aine suodatetaan erilleen, 15 pestään vedellä ja kuivataan. Saadaan 2H-tieno£3,2-d7Z^/3_7-oksatsiini-2,4(1H)-dionia, jonka sulamispiste on 220-221°C.

b) Liuosta, jossa on 34,3 g (202 mmoolia) 2H-tieno-D 12-0L7ZT1 , 37oksatsiini-2,4 (1H) -dionia ja 23,3 g (202 mmoolia) L-proliinia 200 ml:ssa dimetyylisulfoksidia, sekoite- 20 taan tunnin ajan 110°C:ssa, saatu ruskea liuos kaadetaan 2 litraan vettä ja sekoitetaan yön ajan huoneen lämpötilassa. Erilleen laskehtinut tuote suodatetaan erilleen, kuivataan vakuumissa ja pestään noin 200 ml :11a kiehuvaa etikka-esteriä. Tällöin saadaan (S)-5a,6,7,8-tetrahydro-5H-pyrrolo-25 β ,2-a7tienoZ3,2-e7/l,47diatsepiini-5,10(4H)-dionia, jonka sulamispiste on 244-247°C.

c) Suspensioon, jossa on 6,66 g (30 mmoolia) (S)-5a, 6,7,8-tetrahydro-5H-pyrrolo£T , 2-a7£3,2-eJβ ,47diatse-piini-5,10(4H)-dionia 30 ml:ssa kuivaa dimetyyliformamidia 30 0°C:ssa, lisätään sekoittaen 1,15 g (30 mmoolia) natrium-hydridiä (55-prosenttista öljydispersiota), sen jälkeen sekoitetaan tunnin ajan edellä mainitussa lämpötilassa ja sitten siihen tiputetaan -30°C:ssa 4,3 ml (30 mmoolia) di-etyylikloorifosfaattia.

35 Tällä välin 3,37 g (30 mmoolia) kalium-t-butylaattia liuotetaan 10 ml:aan kuivaa dimetyyliformamidia, jäähdytetään asetoni/kuivajää-hauteessa, lisätään 4,23 g (30 mmoo- 26 7 3 4 3 0 lia) isosyaanietikkahappo-t-butyyliesteriä ja saatu liuos tiputetaan -15°C:ssa edellä mainittuun reaktioseokseen. Seoksen annetaan lämmetä 10°C:seen, neutraloidaan 3,3 ml :11a jääetikkaa, kaadetaan 300 ml:aan vettä ja uutetaan kolme 5 kertaa kloroformilla. Kloroformiliuos pestään neljä kertaa vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Osittain kiteinen jäännös kiteytetään kahdesti uudelleen etikkaesteristä ja saadaan t-butyyli(S)-10,11,12, 1 2a-tetrahydro-8-okso-8H-imidatso£5,1-c7pyrroloZ/l , 2-a7tieno-10 0> ,2-e]£\ ,47diatsepiini-1-karboksylaattia, jonka sulamis piste on 226-227°C.

Esimerkki 5 t-butyyli-(S)-11,12,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidatso//! , 5-a7pyrroloZ2,1 -cj[1,47bentsodiatsepiini-l-kar-15 boksyylaatin valmistus

Suspensioon, jossa on 10,8 g (50,0 mmoolia) (S)- 1,2,3,11a-tetrahydro-5H-pyrrolo£2,1-c7A,47bentsodiatsepii- ni-5,11(10H)-dionla 50 ml:ssa kuivaa dimetyyliformamidia, lisätään sekoittaen 0°C:ssa 1,92 g (50 mmoolia) natrium-20 hydridiä (55-prosenttista öljydispersiota), sekoitetaan vielä 40 minuutin ajan edellä mainitussa lämpötilassa ja sen jälkeen siihen tiputetaan -25°C:ssa 7,3 ml (50 mmoolia) dietyylikloorifosfaattia.

Tällä välin 5,6 g (50 mmoolia) kalium-t-butylaattia 25 liuotetaan 15 mlraan kuivaa dimetyyliformamidia, jäähdytetään asetoni/kuivajää-hauteessa, lisätään 7,0 g (50 mmoolia) isosyaanietikkahappo-t-butyyliesteriä ja näin saatu liuos tiputetaan -15°C:ssa edellä mainittuun reaktioseokseen. Seoksen annetaan lämmetä 10°C:seen, neutraloidaan 5,0 ml:11a 30 jääetikkaa, kaadetaan 500 ml:aan vettä ja sekoitetaan 0,5 tuntia. Erilleen laskehtinut aine suodatetaan erilleen, pestään vedellä, kuivataan vakuumissa ja kiteytetään uudelleen etikkaesteristä. Saadaan t-butyyli-(S)-11,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidatsoZl, 5-a7pyrrolo-^>, 1 -c7A, 4J-35 bentsodiatsepiini-l-karboksylaattia, jonka sulamispiste on 237-238°C.

Il 27 73430

Esimerkki 6 t-butyyll-(S)-11,12,13,13a-tetrahydro-8-metyyli-9-okso-9H-imidatso£1 ,5-^7pyrroloZ3 ,1-cjCl, 47bentsodiatsepii-ni-l-karboksylaatin valmistus 5 a) Liuosta, jossa on 13,6 g (0,0768 moolia) 6-metyyli- isatohappoanhydridiä ja 8,8 g (0,0768 moolia) L-proliinia 75 ml:ssa dimetyylisulfoksidia, lämmitetään tunnin ajan 110°C:ssa. Sen jälkeen seos haihdutetaan kuiviin suurtyh-jössä ja jäännös kiteytetään uudelleen aktiivihiiltä lisä-10 ten etikkaesteristä. Saadaan (S)-1,2,3,11a-tetrahydro-6-metyyli-5H-pyrrolo£2,1 -ojC\ ,4_7bentsodiatsepiini-5,11 (10H) -dionia, jonka sulamispiste on 212-214°C.

b) Suspensioon, jossa on 2,51 g (57,5 mmoolia) nat-riumhydridiä (55-prosenttista öljydispersiota) 80 ml:ssa 15 kuivaa dimetyyliformamidia -20°C:ssa, lisätään sekoittaen 11,5 g (50 mmoolia) (S)-1,2,3,11a-tetrahydro-6-metyyli-5H-pyrrolo/2,1-qJ,47kentsodiatsepiini-5,11(10H)-dionia, sekoitetaan tunnin ajan ja saatuun liuokseen lisätään -40°C:ssa tiputtaen 8,6 ml (57,5 mmoolia) dietyylikloori-20 fosfaattia.

Tällä välin 6,45 g (57,5 mmoolia) kalium-t-butylaat-tia liuotetaan 15 ml:aan kuivaa dimetyyliformamidia, jäähdytetään asetoni/kuivajää-hauteessa ja lisätään 8,12 g (57,5 mmoolia) isosyaanietikkahappo-t-butyyliesteriä ja 25 näin saatu liuos tiputetaan -15°C:ssa edellä mainittuun reaktioseokseen. Seoksen annetaan lämmetä 10°C:seen, neutraloidaan 3,3 ml:11a jääetikkaa, kaadetaan 300 ml:aan vettä ja uutetaan neljä kertaa metyleenikloridilla. Metyleeni-kloridiliuos pestään kahdesti vedellä, kuivataan magnesium-30 sulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös kromatogra-fioidaan piigeelillä eluoimalla etikkaesterillä, jossa on 25 % n-heksaania. Etikkaesteristä uudelleen kiteyttämisen jälkeen saadaan t-butyyli-(S)-11,12,13,13a-tetrahydro-8-metyyli-9-okso-9H-imidatso£’l , 5-a7pytrolo£2,1 -cj [l, 4_7bentso-35 diatsepiini-l-karboksylaattia, jonka sulamispiste on 192-194°C.

734 30 28

Esimerkki 7 t-butyyll-(S)-7-kloorl-l1/12/13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidatso/H , 5-a7pyrroloZ3 , 1 -c7/H ,4_7bentsodlatsepiini-1 -karboksylaatin valmistus 5 Suspensioon, jossa on 2,40 g (55 mmoolia) natrium- hydridiä (55-prosenttista öljydispersiota) 80 ml:ssa kuivaa dimetyyliformamidia, lisätään sekoittaen -10°C:ssa 12,0 g (47,9 mmoolia) (S)-7-kloori,Ί,2,3,11a-tetrahydro-5H-pyrrolo£2,1 -qj[Λ , 4_7bent sodiatsepiini-5,11(1 OH) -dionia, 10 sekoitetaan tunnin ajan ja saatuun liuokseen lisätään -40°C:ssa tiputtamalla 9,2 ml (55 mmoolia) dletyylikloori-fosfaattia. Tällä välin 6,0 g (55 mmoolia) kalium-t-buty-laattia liuotetaan 15 ml:aan kuivaa dimetyyliformamidia, jäähdytetään asetoni/kuivajää-hauteessa, lisätään 7,74 g 15 (55 moolia) isosyaanietikkahappo-t-butyyliesteriä ja näin saatu liuos tiputetaan -15°C:ssa edellä mainittuun reaktio-seokseen. Jäähdytyshaude poistetaan, sekoitetaan vielä tunnin ajan, sen jälkeen seos neutraloidaan 3,1 ml:11a jää-etikkaa, kaadetaan 150 ml:aan vettä ja uutetaan neljä ker-20 taa metyleenikloridilla. Orgaaninen liuos pestään kaksi kertaa vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja liuotin tislataan pois. Jäännös kromatografioidaan piigeelillä eluoimalla metyleenikloridilla, jossa on 5 % etikkaesteriä, ja kiteytetään uudelleen etikkaesteristä. Saadaan t-butyy-25 li-(S)-7-kloori-11,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidatso-[Λ ,5-a7pyrrolo£2,1-c7Z^,47bentsodiatsepiini-1-karboksylaat-tia, jonka sulamispiste on 157-158°C.

Esimerkki 8 t-butyyli-(S)-8-bromi-H,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-30 9H-imidatsoZ?l, 5-a7pyrrolo/3,1 -c7O , 47bentsodiatsepiini-1 -karboksylaatin valmistus a) Seosta, jossa on 9,2 g (0,038 moolia) 6-bromi-isatohappoanhydridiä ja 4,6 g (0,040 moolia) L-proliinia 55 ml:ssa dimetyylisulfoksidia, lämmitetään tunnin ajan 35 70°C:ssa, liuotin poistetaan suurtyhjössä ja saatua öljyä lämmitetään 15 minuuttia 170°C:ssa. Raakatuote puhdistetaan 29 73430 kromatografioima11a piigeelillä, jolloin eulointiaineena käytetään kloroformin ja metanolin seosta (20:1). Saadaan (S)-6-bromi-1,2,3,11a-tetrahydro-5H-pyrrolo£2,1-cj O,47~ bentsodiatsepiini-5,11(10H)-dionia, joka kloroformi-heksaa-5 ni-seoksesta uudelleen kiteyttämisen jälkeen sulaa 221 -224°C:ssa.

b) Liuokseen, jossa on 9,94 g (33,7 mmoolia) (S)-6-bromi-1,2,3,11a-tetrahydro-5H-pyrroloZ2,1-c7D 147bentsodi-atsepiini-5,11(10H)-dionia 30 ml:ssa kuivaa dimetyyliform-10 amidia, lisätään -20 - -10°C:ssa sekoittaen 1,62 g (37 mmoolia) natriumhydridiä (55-prosenttista öljydispersiota), sekoitetaan vielä 1,25 tuntia edellä mainitussa lämpötila-alueessa ja siihen lisätään sitten -40°C:ssa 5,5 ml (37 imoo-lia) dietyylikloorifosfaattia. Tällä välin 4,15 g (37 mmoo-15 lia) kalium-t-butylaattia liuotetaan 10 ml:aan kuivaa di-metyyliformamidia, jäähdytetään asetoni/kuivajää-hauteessa, lisätään 5,22 g (37 mmoolia) isosyaanietikkahappo-t-butyy-liesteriä ja saatu liuos lisätään tiputtamalla -15°C:ssa edellä mainittuun reaktioseokseen. Seoksen annetaan lämme-20 tä 10°C:seen, neutraloidaan 2,1 ml:11a jääetikkaa, kaadetaan 150 ml:aan vettä ja uutetaan kolme kertaa metyleeni-kloridilla. Metyleenikloridiliuos pestään kaksi kertaa vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Saatu raakatuote kromatografioidaan piigeelillä 25 eluoimalla etikkaesterillä. Kiteyttämällä uudelleen etikka-esteristä saadaan t-butyyli-(S)-8-bromi-11,12,13,13a-tetra-hydro-9-okso-9H-imidatsoZl ,5-a7pyrrolo/2,1-ς7ΖΊ,47bentso-diatsepiini-1-karboksylaattia, jonka sulamispiste on 206 -208°C.

30 Esimerkki 9 t-butyyli-(S)-11,12,13,13a-tetrahydro-8-jodi-9-okso-gH-lmidatso/jT, 5-a7pyrroloZ3,1 —θ7Ζ7ί >47bentsodlatsepjinl-1-karboksylaatin valmistus a) Seosta, jossa on 14,6 g (0,050 moolia) 6-jodi-35 isatohappoanhydridiä ja 6,6 g (0,058 moolia) L-proliinia 50 ml:ssa dimetyylisulfoksidia, lämmitetään 30 minuuttia 30 734 30 70°C:ssa, liuotin poistetaan suurtyhjössä ja saatua öljyä lämmitetään 15 minuuttia 170°C:ssa. Raakatuote puhdistetaan kromatografioimalla piigeelillä, jolloin eluointiaineena käytetään metyleenikloridia ja metyleenikloridin ja etikka-5 esterin seosta. Saadaan (S)-1,2,3,11a-tetrahydro-6-jodi-5H-pyrrolo£2> 1-c7D /47bentsodiatsepiini-5,11(10K)-dionia, joka metanolista uudelleen kiteyttämisen jälkeen sulaa 212 — 215°C:ssa.

b) Liuokseen, jossa on 10,0 g (29,2 mmoolia) (S)-10 1,2,3,11a-tetrahydro-6-jodi-5H-pyrrolo^2,1-cj {Ά,47bentsodi- atsepiini-5,11(10H)-dionia 30 ml:ssa kuivaa dimetyyliform-amidia, lisätään -20°C:ssa sekoittaen 1,4 g (32,1 mmoolia) natriumhydridiä (55-prosenttista öljydispersiota), sekoitetaan vielä tunnin ajan edellä mainitussa lämpötilassa 15 ja sen jälkeen siihen lisätään tiputtamalla -45°C;ssa 4,8 ml (32,1 mmoolia) dietyylikloorifosfaattia.

Tällä välin 3,6 g (32,1 mmoolia) kalium-t-butylaat-tia liuotetaan 8 ml:aan kuivaa dimetyyliformamidia, jäähdytetään asetoni/kuivajää-hauteessa, lisätään 4,5 g (32,1 20 mmoolia) isosyaanietikkahappo-t-butyyliesteriä ja saatu liuos tiputetaan -20°C:ssa edellä mainittuun reaktioseok-seen. Sekoitetaan vielä 15 minuuttia -20°C:ssa, seos neutraloidaan 1,9 ml:11a jääetikkaa, kaadetaan 150 ml:aan vettä ja uutetaan kolme kertaa metyleenikloridilla. Orgaa-25 niset uutteet pestään kaksi kertaa vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Saatu raaka-tuote kromatografioidaan piigeelillä eluoimalla etikkaes-terillä, jossa on 30 % n-heksaania ja sen jälkeen kiteytetään uudelleen etikkaesterissä. Saadaan t-butyyli-(S)-30 11,12,13,13a-tetrahydro-8-jodi-9-okso-9H-imidatso£l ,5-a7~ pyrrolo£2,1-q7ö >47bentsodiatsepiini-1-karboksylaattia, jonka sulamispiste on 241-242°C.

Esimerkki 10 t-butyyli-(S)-8-amino-11,12,13,13a-tetrahydro-9-35 okso-9H-imidatso/1,5-a7pyrroloZ2,1 -cj£), 47bentodiatsepii-nl-2-karboksylaatln valmistus 31 73430 a) Seosta, jossa on 10,6 g (50,9 mmoolia) 6-nitro-isatohappoanhydridiä ja 6,1 g (50,9 mmoolia) L-proliinia 70 ml:ssa dimetyylisulfoksidia, lämmitetään 45 minuuttia 90°C:ssa, sen jälkeen haihdutetaan kuiviin suurtyhjössä ja 5 saatua jäännöstä lämmitetään 4 tuntia 140°C:ssa. Kiteinen raakatuote liuotetaan 100 ml:aan kiehuvaa etanolia, annetaan olla paikoillaan kylmässä, saatu aine suodatetaan erilleen, pestään sitten kylmällä etanolilla, ja kuivataan vakiopainoiseksi. Saadaan (S)—1,2,3,11a-tetrahydro-6-nitro-10 5H-pyrrolo£2, ,£7bentsodiatsepiini-5,11 (10H) -dionia, jonka hajaantumispiste on 235-237°C.

b) 57,3 g (219,3 mmoolia) (S)-1,2,3,11a-tetrahydro- 6-nitro-5H-pyrrolo£2,1-c7^l ,47bentsodiatsepiini-5,11(10H)-dionia hydrataan huoneen lämpötilassa normaalipaineessa 15 1,2 litrassa metanolia käyttämällä 3 g 10-prosenttista palladium-hiiltä. Vedyn sitoutumisen päätyttyä seos lämmitetään kiehuvaksi ja katalyytti suodatetaan pois, minkä jälkeen suodos haihdutetaan kuiviin. Kiteyttämällä uudelleen metanolista saadaan (S)-6-amino-1,2,3,11a-tetrahydro-20 5H-pyrroloZ/!, 1-c7D ,47bentsodiatsepiini-5,11 (10H)-dionia, jonka sulamispiste on 246-248°C.

c) Suspensioon, jossa on 26,8 g (115,9 mmoolia) (S)-6-amino-1,2,3,11a-tetrahydro-5H-pyrrolo£2,1-ojO ,47~ bentsodiatsepiini-5,11(10H)-dionia 80 ml:ssa kuivaa dime-25 tyyliformamidia -20 - -10°C:ssa, lisätään sekoittaen 5,56 g (127,4 mmoolia) natriumhydridiä (55-prosenttista öljy-dispersiota) , sekoitetaan vielä tunnin ajan edellä mainitussa lämpötila-alueessa ja sitten siihen tiputetaan -45°C:ssa 19 ml (127,4 mmoolia) dietyylikloorifosfaattia.

30 Tällä välin 16,5 σ (127,4 mmoolia) kalium-t-butylaattia liuotetaan 23 ml:aan kuivaa dimetyyliformamidia, jäähdytetään asetoni/kuivajää-hauteessa, lisätään 18 g (127,4 mmoolia) isosyaanietikkahappo-t-butyyliesteriä ja saatu liuos lisätään -20°C:ssa tiputtamalla edellä mainittuun reaktio-35 seokseen. Seoksen annetaan lämmetä 5°C:seen, neutraloidaan 7,3 ml:11a jääetikkaa, kaadetaan 500 ml:aan vettä ja uute- 32 7 3 4 3 0 taan kolme kertaa metyleenikloridilla· Metyleenikloridi-liuos pestään kerran vedellä ja kerran kyllästetyllä nat-riumkloridiliuoksella, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Raakatuote kitetytetään etikkaesteri/-5 dietyylieetteriseoksesta. Kiteyttämällä uudelleen etikka-esteri/n-heksaaniseoksesta saadaan t-butyyli-(S)-8 amino-11 f 1 2,1 3,1 3artetrahydro-9-kokso-9H-imidatsoi/l, 5-a7pyrrolo-Z^,1-c7Z1 ,47bentsodiatsepiini-1-karboksylaattia, jonka hajaantumispiste on 223-224°C.

1 0 Esimerkki 11 t-butyyli-(S)—11/12,13,13a-tetrahydro-3-nltro-9-okso-9H-imidatsoZl, 5-a7pyrrolo/^, l-cjfl , 4_7bentsodlatsepiini-1 -karboksylaatin valmistus 4,06 g (21,2 mmoolia) noin 90-prosenttista m-kloori-15 perbentsoehappoa liuotetaan 50 ml:aan metyleenikloridia, jäähdytetään 0°C:seen, saatuun suspensioon lisätään annoksittain 2,5 g (7,1 mmoolia) t-butyyli-(S)-8-amino-11,12,13, 1 3a-tetrahydro-9-okso-9H-imidatso/l / 5-a_7pyrrolo£>, 1 -c~][Λ , 4\J~ bentsodiatsepiini-1-karboksylaattia ja sekoitetaan vielä 20 tunnin ajan jäähdyttämättä. Sen jälkeen seos kaadetaan noin 70 ml:aan jäävettä, ja säädetään alkaliseksi kyllästetyllä natriumvetykarbonaattiliuoksella, metyleenikloridi-liuos pestään kolme kertaa kyllästetyllä natriumvetykarbo-naattiliuoksella ja kaksi kertaa vedellä, kuivataan magne-25 siumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Saatu jäännös kro-matografioidaan piigeelillä eluoimalla etikkaesterillä. Kiteyttämällä uudelleen etikkaesteristä saadaan t-butyyli- (S)-11,12,13,13a-tetrahydro-8-nitro-9-okso-9H-imidatso-O ,5-a7pyrrolo/2,1-ο7,£Ί ,47bentsodiatsepiini-1-karboksylaat-30 tia, jonka sulamispiste on 231-233°C.

Esimerkki 12 t-butyyll-(S)-8-syaani-11,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-lmdiatsoZ^ , 5-a7pyrroloZ3, 1 -cj£), 47bentsodiatse-piini-1-karboksylaatin valmistus 35 1,4 g (5,6 mmoolia) kuparisulfaatti x5 H20:ta liuote taan 50-60°C:ssa 5 ml:aan vettä, siihen lisätään tiputta- 33 73430 maila peräkkäin liuos, jossa on 0,353 g (2,8 mmoolia) vedetöntä natriumsulfiittia, 2 ml:ssa vettä ja 0,411 g (8,4 mmoolia) natriumsyanidia 1,5 ml;ssa vettä ja sekoitetaan vielä 10 minuuttia edellä mainitussa lämpötilassa. Sen jäl-5 keen jäähdytetään jäähauteessa, muodostunut sakka suodate-taan erilleen ja pestään sen jälkeen vedellä ja sakka liuotetaan liuokseen, jossa on 0,74 g (15,1 mmoolia) natrium-syanidia 3,5 ml:ssa vettä.

Tällä välin 1,5 g (4,2 mmoolia) t-butyyli-(SI-8-ami-10 no-11,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidatso,£l,5-a7pyrrolo-£2,1-c7R ,47bentsodiatsepiini-1-karboksylaattia liuotetaan seokseen, jossa on 1,04 ml väkevää suolahappoa ja 2,1 ml vettä ja siihen lisätään tiputtamalla 0-5°C:ssa liuos, jossa on 0,3 g (4,3 mmoolia) natriumnitriittiä 1,7 ml:ssa vettä. 15 Saatu diatsoniumsuolaliuos tiputetaan 0°C:ssa edellä mainittuun kupari(I)syanidiliuokseen, lämmitetään hitaasti 70°C:seen ja sekoitetaan vielä tunnin ajan tässä lämpötilassa. Sen jälkeen jäähdytetään jäähauteessa ja reaktio-seos uutetaan kaksi kertaa etikkaesterillä. Orgaaniset 20 uutteet pestään perätysten kerran 2-norm. natronlipeällä, kerran vedellä ja kerran kyllästetyllä natriumkloridiliuok-sella, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Saatu jäännös kromatografioidaan piigeelillä eluoi-malla kloroformilla, joka sisältää 1,5 % metanolia. Etik-25 kaesteristä uudelleen kiteyttämisen jälkeen saadaan t-butyyli-(S)-8-syaani-11,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidatso/Ί , 5-a7pyrrolo^2 ,λ-cj£) , 47bentsodiatsepiini-1 -karb-oksylaattia, jonka hajaantumispiste on 249°C.

Esimerkki 13 30 t-butyyli-(S)-11,12,13,13a-tetrahydro-9-okso- (trif luorimetyyli) -9H-imidatsoZT f 5-^7pyrroloCl, 1 ··cj fj\, 47~ bentsodiatsepiini-1-karboksylaatin valmistus a) Seosta, jossa on 11,55 g (0,05 moolia) 6-(tri-fluorimetyyli)isotohappoanhydridiä ja 5,75 g (0,05 moolia) 35 L-proliinia 100 ml:ssa dimetyylisulfoksidia, lämmitetään tunnin ajan 70°C:ssa, liuotin poistetaan suurtyhjössä ja 34 7 3 4 3 0 saatua öljyä lämmitetään 15 minuutin ajan 170°C:ssa. Raaka-tuote puhdistetaan kromatografioimalla piigeelillä, jolloin eluointiaineena käytetään metyleenikloridia ja metyleeni-kloridin ja etikkaesterin seoksia (5 %, 10 %, 15 %). Kun 5 raakatuote on kiteytetty uudelleen etikkaesteri/dietyyli-eetteri-seoksesta, saadaan puhdasta (S)-1,2,3,11a-tetra-hydro-6-(trifluorimetyyli)-5H-pyrrolo/2f1-θ7£Ί >47bentsodi-atsepiini-5,11(10H)-dionia, jonka sulamispiste on 176-178°C.

b) Liuokseen, jossa on 9,15 g (32,2 mmoolia) (S)-10 1,2,3,11a-tetrahydro-6- (trifluorimetyyli) -5H-pyrrolo,A2,1 -c7~ C\,47bentsodiatsepiini-5,11(10H)-dionia 30 mltssa kuivaa dimetyyliformamidia -20 - -10°C:ssa, lisätään sekoittaen 1,54 g (35,4 mmoolia) natriumhydridiä (55-prosenttista öl-jydispersiota), sekoitetaan vielä tunnin ajan edellä mai-15 nitussa lämpötila-alueessa ja sitten siihen tiputetaan -40°C:ssa 5,3 ml (35,4 mmoolia) dietyylikloorifosfaattia.

Tällä välin 3,97 g (35,4 mmoolia) kalium-t-butylaat-tia liuotetaan 9 mitään kuivaa dimetyyliformamidia, jäähdytetään asetoni/kuivajää-hauteessa ja lisätään 4,99 g 20 (35,4 mmoolia) isosyaanietikkahappo-t-butyyliesteriä.

Saatu liuos tiputetaan -20°C:ssa edellä mainittuun reak-tioseokseen. Seoksen annetaan lämmetä 10°C:seen, neutraloidaan 2,0 ml:11a jääetikkaa, kaadetaan 150 mitään vettä ja uutetaan kolme kertaa metyleenikloridilla. Metyleeni-25 kloridiliuos pestään kerran vedellä, kuivataan magnesium-sulfaatilla, haihdutetaan kuiviin ja saatu raakatuote kro-matografioidaan piigeelillä eluoimalla etikkaesterillä. Kiteyttämällä tämän jälkeen dietyylieetteristä saadaan t-butyyli-(S)-11,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-8-(trifluori-30 metyyli)-9H-imidatso£l , 5-a7pyrrolo£2,1-c7£i ,47bentsodiatse-piini-1-karboksylaattia, jonka sulamispiste on 201-203°C. Esimerkki 14 t-butyyll-(S)-8-etyyli-11,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidatsoZi , 5-a7pyrrolo,£>,1 -cjC\ ,4_7bensodiatsepli-35 ni-1-karboksylaatin valmistus a) Lähtemällä 3-etyylianililnista Sandmeyer'in isä- 35 7 3 4 3 0 tiinisynteesln Z.T. Sandmeyer, Hely. 2 (1919) 2347 mukaisesti saadaan 4-etyyli-isatiinia. Erottamalla isomeerit P.W. Sadler'in mukaan, J. Org. Chemistry 21 (1956) 169, etikka- esteri/dietyylieetteri-seoksesta uudelleen klteyttämisen 5 jälkeen saadaan puhdasta 4-etyyli-isatiinia, jonka sulamispiste on 138-140°C.

b) 20 g (0,114 moolia) 4-etyyli-isatiinia suspendoi-daan 75 ml:aan 100-prosenttista etikkahappoa, lisätään annoksittain 26 g (0,137 moolia) m-klooriperbentsoehappoa, 10 jolloin reaktiolämpötila ei kohoa yli 50°C:n, ja sitten sekoitetaan vielä 15 minuuttia tässä lämpötilassa. Seos kaadetaan jääveteen ja suodatetaan. Saatu raakatuote liuotetaan etikkaesteriin ja uutetaan varovaisesti 2-normaalisen natronlipeän ja jäiden seoksella. Magnesiumsulfaatilla kui-15 vaamisen ja etikkaesterifaasin kuiviin haihduttamisen jälkeen saadaan raakaa 6-etyyli-isatohappoanhydridiä, joka etikkaesteristä uudelleen kiteyttämisen jälkeen sulaa 202-204°C:ssa.

c) 7,65 g (0,04 moolia) 6-etyyli-isatohappoanhydri-20 diä ja 4,6 g (0,04 moolia) L-proliinia suspendoidaan 40 ml:aan dimetyylisulfoksidia, lämmitetään 2,5 tuntia 70°C:ssa, liuotin poistetaan suurtyhjössä ja saatua öljyä lämmitetään 15 minuuttia 170°C:ssa. Raakatuote puhdistetaan kromatografioimalla piigeelillä kloroformilla eluoi-25 den. Saadaan amorfista (S)-6-etyyli-1,2,3,11a-tetrahydro-5H-pyrrolo^2,1 -cjr 47bentsodiatsepiini-5,11 (10H) -dionia .

d) Liuokseen, jossa on 7,45 g (30,5 mmoolia) (S)-6-etyyli-1,2,3,11 a-tetrahydro-5H-pyrrolo£2,1 -cj(j\, 4_7bentso-diatsepiini-5,11(10H)-dionia 25 ml:ssa kuivaa dimetyyli- 30 formamidia, lisätään -20°C:ssa sekoittaen 1,46 g (33,55 mmoolia) natriumhydridiä (55-prosenttista öljydispersiota), sekoitetaan tunnin ajan edellä mainitussa lämpötilassa ja sen jälkeen siihen tiputetaan -45°C:ssa 5,0 ml (33,55 mmoolia) dietyylikloorifosfaattia. Tällä välin 3,76 g (33,55 35 mmoolia) kalium-t-butylaattia liuotetaan 9 ml:aan kuivaa dimetyyliformamidla, jäähdytetään asetoni/kuivajää-hautees- 36 73430 sa, lisätään 4,7 g (33,55 mmoolia) isosyaanietikkahappo-t-butyyliesteriä ja saatu liuos lisätään -25°C:ssa tiputtamalla edellä mainittuun reaktioseokseen. Sekoitetaan 15 minuuttia jäähdyttämättä, seos neutraloidaan 1,9 ml:11a 5 jääetikkaa, kaadetaan 100 ml:aan vettä ja uutetaan kolme kertaa metyleenikloridilla. Orgaaniset uutteet pestään kaksi kertaa vedellä ja kerran kyllästetyllä natriumkloridi-liuoksella, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Saatu raakatuote kromatografioidaan piigeelillä 10 eluoimalla etikkaesterillä, jossa on 50 % n-heksaania.

Kiteyttämällä uudelleen etikkaesteri/n-heksaani-seoksesta saadaan t-butyyli-(S)-8-etyyli-11,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidatso/n , 5-a7pyrrolo£2,1 ~<zJC\, 4j7bentsodiatsepii-ni-1-karboksylaattia, jonka sulamispiste on 155-156°C.

15 Esimerkki 15 t-butyyli-(S)-11,12,13,13a-tetrahydro-8-(metyylitio)- 9-okso-9H-imidastoZl> 5-%7pyrroloZ2 >1~o7D , 47bentsodiatse-piini-1-karboksylaatin valmistus 3,37 g (30 mmoolia) kalium-t-butylaattia liuotetaan 20 50 mlraan dimetyyliformamidia, jäähdytetään asetoni/kuiva- jää-haauteessa ja seokseen johdetaan 2,7 g (26,75 mmoolia) metyylimerkaptaania. Tähän liuokseen lisätään 10 g (26,75 mmoolia) t-butyyli-(S)-8-kloori-11,12,13,13a-tetrahydro- 9-okso-9H-imidatso£l ,5-aJpyrrolo£2 / /0, 4_7bentsodiatse- 25 piini-1-karboksylaattia ja sitten lämmitetään tunnin ajan 80°C:ssa. Tämän jälkeen liuos kaadetaan 250 ml:aan vettä. Saostunut tuote suodatetaan erilleen, pestään vedellä ja kuivataan vakuumissa. Tällöin saadaan t-butyyli-(S)-11,12, 13,13a-tetrahydro-8-(metyylitio)-9-okso-9H-imidatso£1 ,5-a7-30 pyrrolo£2,1-ς7ΖΊ,47bentsodiatsepiini-1-karboksylaattia, jonka sulamispiste on 236°C.

Esimerkki 16 t-butyyli-(S)-11,12,13 ,13a-tetrahydro-8-(metyyli-sulf inyyli) -9-okso-9H-lmidatso£1 , 5-a7pyrroloZ211 ~o7C\ / 4J7-35 bentsodlatsepilnj-1-karboksylaatin valmistus 4,0 g (10,38 mmoolia) t-butyyli-(S)-11,12,13,13a- 37 7 3 4 3 0 tetrahydro-8- (metyylitio) -9-okso-9H-imidatso/f),5-a7pyrrolo-£ΐ,Λ-<ζ]D ·47bentsodiatsepiini-1-karboksylaattia liuotetaan 25 ml:aan metyleenikloridia ja huoneen lämpötilassa lisätään annoksittain 2,0 g (noin 10,4 mmoolia) noin 90-prosen-5 tista m-klooriperbentsoehappoa ja seoksen annetaan seistä huoneen lämpötilassa yön ajan. Sitten liuos kaadetaan 2-norm. natriumlipeään, metyleenikloridifaasi erotetaan, tämä kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Etikkaesteri/heksaani-seoksesta suoritetun uusintakiteytyk-10 sen jälkeen saadaan t-butyyli-(S)-11,12,13,13a-tetrahydro-8-(metyylisulfinyyli)-9-okso-9H-imidatso£l ,5-a7pyrrolo-£1,1-q7Zj/47bentsodiatsepiini-1-karboksylaattia, jonka sulamispiste on 224-225°C, diastereomeeriseoksena.

Esimerkki 17 15 t-butyyli-(S)-11,12,13,13a-tetrahydro-8-(metyylisul- fonyyli)-9-okso-9H-lmidatsoZl, 5-a7pyrrolo^2,1-c7£l ,47-bentsodiatsepiini-1-karboksylaatin valmistus 4 g (10,38 mmoolia) t-butyyli-(S)-11,12,13,13a-tetra-hydro-8-(metyylitio)-9-okso-9H-imidatsoZl/5-a7pyrrolo-20 £,1-ς7ΖΠ,47bentsodiatsepiini-1-karboksylaattia liuotetaan 50 ml:aan metyleenikloridia ja huoneen lämpötilassa lisätään annoksittain 4,0 g (noin 20,8 mmoolia) noin 90-prosent-tista m-klooriperbentsoehappoa. Tämän jälkeen seosta keitetään 2,5 tuntia paluujäähdyttäjän alla, sitten seos kaade-25 taan 2-norm. natronlipeän ja metyleenikloridiliuos erotetaan. Orgaaninen faasi kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Kloroformi/heksaani-seoksesta suoritetun uusintakiteytyksen jälkeen saadaan t-butyyli-(S)-11,12,13,13a-tetrahydro-8-(metyylisulfonyyli)-9-okso-9H-30 imidatso^l, 5-a7pyrrolo£2,1 -cj £ , 47bentsodiatsepiini-1-karboksylaattia, jonka sulamispiste on 244°C.

Esimerkki 18 t-butyyli-(S)—11,12,13,13a-tetrahydro-8-metoksl-9-okso-9H-imidatso/n t 5-ei7pyrrolo,£2 , '\-q7 £ , 47bentsodiatsepli-35 ni-1-karboksylaatin valmistus 38 73430 a) Seosta, jossa on 4,8 g (0,025 moolia) 6-metoksi-isatohappoanhydridiä ja 3,0 g (0,026 moolia) L-proliinia 40 ml:ssa dimetyylisulfoksidia, lämmitetään 2 tuntia 70°C:ssa, liuotin poistetaan suurtyhjössä ja saatua öljyä 5 lämmitetään 15 minuuttia 170°C:ssa. Aktiivihiilellä käsittelyn jälkeen raakatuote kiteytetään uudelleen metanolista, jolloin saadaan (S)-1,2,3,11a-tetrahydro-6-metoksi-5H-pyrrolo£>,1-c7β >47bentsodiatsepiini-5,11(10H)-dionia, jonka sulamispiste on 247-251°C.

10 b) Suspensioon, jossa on 0,96 g (22 mmoolia) natrium- hydridiä (55-prosenttista öljydispersiota) 30 ml:ssa kuivaa dimetyyliformamidia, lisätään -10°C:ssa sekoittaen 4,7 g (19,1 mmoolia) (S)-1,2,3,11a-tetrahydro-6-metoksi-5H-pyr-τοίοβλ,1-cj/1,47bentsodiatsepiini-5,11(1 OH)-dionia, sekoi-15 tetaan vielä 50 minuuttia edellä mainitussa lämpötilassa ja sen jälkeen siihen lisätään tiputtamalla -35°C:ssa 3,7 ml (22 mmoolia) dietyylikloorifosfaattia.

Tällä välin 2,4 g (22 mmoolia) kalium-t-butylaattia liuotetaan 6,0 ml:aan kuivaan dimetyyliformamidia, jäähdy-20 tetään asetoni/kuivajää-hauteessa, lisätään 3,1 g (22 mmoolia) isoysaanietikkahappo-t-butyyliesteriä ja saatu liuos tiputetaan -15°C:ssa edellä mainittuun reaktioseokseen. Sekoitetaan vielä 20 minuutin ajan jäähdyttämättä, sitten seos neutraloidaan 1,3 ml:11a jääetikkaa, kaadetaan 80 25 ml:aan vettä ja uutetaan neljä kertaa metyleenikloridilla. Orgaaniset uutteet pestään kerran vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös kromato-grafioidaan piigeelillä eluoimalla etikkesterillä, jossa on 5 % metanolia. Kiteyttämällä uudelleen etikkaesteri/n-30 heksaaniseoksesta saadaan t-butyyli-(S)-11,12,13,13a-tetra-hydro-8-metoksi-9-okso-9H-imidatsOi0,5-a7pyrrolo/^, 1-c_7-β ,47bentsodiatsepiini-1-karboksylaattia, jonka sulamispiste on 200-201°C.

39 73430

Esimerkki 19 t-butyyli-(S)-7-fluori-11,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidatsoZl, 5-a7pyrrolo/2,1~c7Z~1 > 4_7bentsodiatsepli-ni-1-karboksylaatin valmistus 5 Liuokseen, jossa on 7,03 g (30 mmoolia) (S)-7-fluori- 1,2,3,11a-tetrahydro-5H-pyrrolo/^, ‘\-cJO ,4_7bentsodiatsepii-ni-5,11(10H)-dionia 50 ml:ssa kuivaa dimetyyliformamidia, lisätään -25°C:ssa sekoittaen 1,51 g (34,5 mmoolia) natrium-hydridiä (55-prosenttista öljydispersiota), sekoitetaan 10 tunnin ajan tässä lämpötilassa ja sen jälkeen lisätään tiputtamalla -40°C:ssa 5,1 ml (34,5 mmoolia) dietyylikloori-fosfaattia.

Tällä välin 3,86 g (34,5 mmoolia) kalium-t-butylaat-tia liuotetaan 10 ml:aan kuivaa dimetyyliformamidia, jääh-15 dytetään asetoni/kuivajää-hauteessa, lisätään 4,86 g (34,5 mmoolia) isosyaanietikkahappo-t-butyyliesteriä ja saatu liuos lisätään -15°C:ssa tiputtamalla edellä mainittuun reaktioseokseen. Seoksen annetaan lämmetä 5°C:seen, neutraloidaan 3,9 ml:11a jääetikkaa, kaadetaan 250 ml:aan vettä 20 ja uutetaan kolme kertaa metyleenikloridilla. Orgaaniset uutteet pestään kaksi kertaa vedellä, kuivataan magnesium-sulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Saatu raakatuote kro-matografioidaan piigeelillä eluoimalla etikkaesterillä. Etanolista uudelleen kiteyttämisen jälkeen saadaan t-butyy-25 li-(S)-7-fluori-11,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidatso-/Λ , 5-a7pyrrolo£2,1 -cj/Λ ,47bentsodiatsepiini-1-karboksylaat-tia, jonka sulamispiste on 154-155°C.

Esimerkki 20 t-butyyli-(S)-8-kloori-7- fluori-11,12,13,13a-tetra-30 hydro-9-okso-9H-imidatsoZl,5-a7pyrroloZ2 f1-qjQ\ , 47bentso-diatsepilni-1-karboksylaatln valmistus a) Lähtemällä 3-kloori-4-fluorianiliinista Sandmeyer'in isatiinisynteesin £t. Sandmeyer, Helv. 2 (1919) 2347 mu~ kaisesti saadaan 4-kloori-5-fluori-isatiinia. Erottamalla 35 isomeerit P.W. Sadler'in mukaisesti, J. Org. Chemistry 21 (1956) 169 uudelleen kiteyttämisen jälkeen saadaan puh- 40 73430 dasta 4-kloori-5-fluori-isatiinia, jonka sulamispiste on 249-251°C.

b) 7,8 g (0,039 moolia) 4-kloori-5-fluori-isatiinia suspendoidaan 50 ml:aan 100-prosenttista etikkahappoa, li- 5 sätään 0,25 ml väkevää rikkihappoa ja sen jälkeen siihen tiputetaan 30°C:ssa 4,4 ml (0,043 moolia) 30-prosenttista vetyperoksidia. Sen jälkeen reaktioseosta lämmitetään 2,5 tuntia 70°C:ssa, sitten jäähdytetään 10°C:seen ja suodatetaan. Raakatuote kiteytetään uudellen asetoni/heksaani-10 seoksesta, jolloin saadaan 6-kloori-5-fluori-isatohappo-anhydridiä, jonka sulamispiste on 275-278°C (hajoten).

c) Seosta, jossa on 3,3 g (0,015 moolia) 6-kloori-5-fluori-isatohappoanhydridiä ja 2 g (0,017 moolia) L-prolii-nia 7,5 ml:ssa dimetyyliformamidia, lämmitetään 2 tuntia 15 120°C:ssa, jäähdyttämisen jälkeen lisätään 12 ml tislattua vettä ja saostuneet ruskeat kiteet suodatetaan erilleen. Kiteyttämällä raakatuote uudelleen asetoni/heksaani-seok-sesta saadaan (S)-6-kloori-7-fluori-1,2,3,11a-tetrahydro-5H-pyrrolo£2,1-qj £\, 47bentsodiatsepiini-5,11(10H)-dionia, 20 jonka sulamispiste on 217-219°C.

d) Liuokseen, jossa on 7,16 g (26,6 mmoolia) (S)-6-kloori-7-fluori-1 ,2,3,11 a-tetrahydro-5H-pyrrolo72 , 1 -c7O 147“ bentsodiatsepiini-5,11(10H)-dionia 25 ml:ssa kuivaa dimetyyliformamidia, lisätään -20 - -10°C:ssa sekoittaen 1,27 g 25 (29,26 mmoolia) natriumhydridiä (55-prosenttista öljydis- persiota), sekoitetaan vielä 1,25 tuntia edellä mainitussa lämpötila-alueessa ja siihen tiputetaan sitten -40°C:ssa 4,4 ml (29,26 mmoolia) dietyylikloorifosfaattia.

Tällä välin 3,28 g (29,3 mmoolia) kalium-t-butylaat-30 tia liuotetaan 8 ml:aan kuivaa dimetyyliformamidia, jäähdytetään asetoni/kuivajää-hauteessa, lisätään 4,13 g (29,3 mmoolia) isosyaanietikkahappo-t-butyyliesteriä ja saatu liuos tiputetaan -20 - -10°C:ssa edellä mainittuun reaktio-seokseen. Seoksen annetaan lämmetä 10°C:seen, neutraloidaan 35 1,7 ml:lla jääetikkaa, kaadetaan 150 ml:aan vettä ja uute taan kolme kertaa metyleenikloridillä. Metyleenikloridi- 41 73430 liuos pestään kerran vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla, haihdutetaan kuiviin ja saatu raakatuote kromatogra-fioidaan piigeelillä eluoimalla etikkaesterillä. Kiteyttämällä dietyylieetteristä saadaan t-butyyli(S)-8-kloori-7-5 fluori-11,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidatso<n ,5-aJ-pyrrolo£2, 1 -cj β , 47bentsodiastepiini-1-karboksylaattia, jonka sulamispiste on 211-212°C.

Esimerkki 21 t-butyyli-(S)-8-kloori-13,13a-dihydro-9-okso-9H-10 imidatso/H,5-a7pyrroloZ3,1-cj β ,47bentsodiatsepiini-1-karboksylaatin valmistus a) Seosta, jossa on 37,0 g (187,3 mmoolia) 6-kloori-isatohappoanhydridiä ja 24,6 g (187,3 mmoolia) L-4-hydrok-siproliinia 180 ml:ssa dimetyylisulfoksidia, lämmitetään 15 2 tuntia 100°C:ssa, haihdutetaan kuiviin suurtyhjössä ja saatua jäännöstä lämmitetään 2 tuntia 130°C:ssa. Kiteyttämällä uudelleen etanolista saadaan (2R,11aS)-6-kloori-1,2,3,11a-tetrahydro-2-hydroksi-5H-pyrrolo£2,1-cj β ,47bent-sodiatsepiini-5,11(10H)-dionia, jonka sulamispiste on 20 284-287°C.

b) Suspensioon, jossa on 4,0 g (15 mmoolia) (2R, 11aS)-6-kloori-1,2,3,11a-tetrahydro-2-hydroksi-5H-pyrrolo-£2,^-<0β ,47bentsodiatsepiini-5,11(10H)-dionia 20 ml:ssa pyridiiniä, lisätään sekoittaen 1,4 ml (18 mmoolia) metaa-25 nisulfoksidia, sekoitetaan vielä 1,25 tuntia huoneen lämpötilassa, liuos haihdutetaan kuiviin ja jäännös jaetaan 100 ml:aan kloroformia ja 70 ml:aan vettä liukeneviin osiin. Kloroformiliuos pestään kaksi kertaa vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Kiteyttämäl-30 lä saatu jäännös etanolista saadaan (2R,11aS)-6-kloori-2,3,5,10,11,11a-heksahydro-5,11-diokso-1H-pyrrolo£2,1-cj-β , 4_7bentsodiatsepin-2-yylimetaanisulfonaattia, jonka sulamispiste on 213-215°C.

c) Liuokseen, jossa on 17,0 g (49,3 mmoolia) 2R, 35 11aS)-6-kloori-2,3,5,10,11,11a-heksahydro-5,11-diokso-lH- pyrrolo^,1-q7Z^,47bentsodiatsepin-2-yylimetaanisulfonaat- 42 73430 tia 80 ml:saa kuivaa dimetyyliformamidia, lisätään 4,3 g (98,6 mmoolia) natriumhydridiä (55-prosenttista öljydis-persiota), sekoitetaan vielä 2 tuntia 45°C:ssa, kaadetaan sitten 300 ml:aan jäävettä, neutraloidaan 5,6 ml:lla jää-5 etikkaa ja uutetaan neljä kertaa metyleenikloridilla. Orgaaniset uutteet pestään kerran kyllästetyllä natriumklori-diliuoksellar kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Kiteyttämällä etanolista saadaan (S)-6-kloo-ri-1,11a-dihydro-5H-pyrrolo/2, 1-ς7£Ί , 47bentsodiatsepiini~ 10 5-11(10H)-dionia, jonka sulamispiste on 249-251°C.

d) Liuokseen, jossa on 8,59 g (34,5 mmoolia) (S)-6-kloori-1,11a-dihydro-5H-pyrrolo£2,1-c7D ,47bentsodiatsepii-ni-5,11(10H)-dionia 35 ml:ssa kuivaa dimetyyliformamidia, listään -20 - -10°C:ssa sekoittaen 1,66 g (38 mmoolia) 15 natriumhydridiä (55-prosenttista öljydispersiota), sekoitetaan vielä tunnin ajan edellä mainitussa lämpötila-alueessa ja sen jälkeen siihen tiputetaan -40°C:ssa 5,5 ml (38 mmoolia) dietyylikloorifosfaattia.

Tällä välin 4,3 g (38 mmoolia) kalium-t-butylaattia 20 liuotetaan 7 ml:aan kuivaa dimetyyliformamidia, jäähdytetään asetoni/kuivajää-hauteessa, lisätään 6,0 g (38 mmoolia) noin 90-prosenttista isosyaanietikkahappo-t-butyyli-esteriä ja saatu liuos lisätään tiputtamalla -20°C:ssa edellä mainittuun reaktioseokseen. Annetaan lämmetä 25 10°C:seen, neutraloidaan 2,2 ml:11a jääetikkaa, kaadetaan 200 ml:aan vettä ja uutetaan neljä kertaa metyleenikloridilla. Metyleenikloridiliuos pestään kerran vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös liuotetaan kuumaan etikkaesteriin, annetaan seistä yön 30 yli jääkaapissa ja saostunut aine suodatetaan erilleen pesemällä kylmällä etikkaesterillä. Kiteyttämällä raaka-tuote uudelleen etanolista saadaan t-butyyli-(S)-8-kloori-13,13a-dihydro-9-okso-9H-imidatso£1 ,5-^pyrrolo^ , 1 -c7~ ,47bentsodiatsepiini-1-karbokysylaattia, jonka sulamis-35 piste on 235-237°C.

43 73430

Esimerkki 22 t-butyyli-(S)-12,12a-dihydro-8-metyyli-9-okso-9H,11H-atsetoZ^, 1-c7imldatso/7l ,5-aJf \, 47bentsodiatsepiini-1 -karbok-sylaatin valmistus 5 a) Seosta, jossa on 13,0 g (128,4 mmoolia) L-atseti- diini-2-karboksyylihappoa ja 22,7 g (128,4 mmoolia) 6-metyy-li-isatohappoanhydridiä 150 ml:ssa dimetyylisulfoksidia, lämmitetään 3 tuntia 95°C:ssa, haihdutetaan kuiviin suur-tyhjössä ja saatua jäännöstä lämmitetään 2,25 tuntia 10 140°C:ssa. Kiteyttämällä etikkaesteristä saadaan (S)-1,10a- dihydro-5-metyyli-2H-atseto£2f 1 —q7Ζ/Ϊ ,47bentsodiatsepiini-4,10(9H)-dionia, jonka sulamispiste on 159-160°C.

b) Liuokseen, jossa on 13,8 g (63,8 mmoolia) (S)-1,10a-dihydro-5-metyyli-2H-atseto£>,1-c7C\,47bentsodiatse-15 piini-4,10(9H)-dionia 55 ml:ssa kuivaa dimetyyliformamidia, lisätään -20 - -10°C:ssa sekoittaen 3,06 g (70,2 mmoolia) natriumhydridiä (55-prosenttista öljydispersiota), sekoitetaan vielä 40 minuuttia edellä mainitussa lämpötilassa ja sen jälkeen siihen tiputetaan -35°C:ssa 10,5 ml (70,2 20 mmoolia) dietyylikloorifosfaattia.

Tällä välin 7,88 g (70,2 mmoolia) kalium-t-butylaattia liuotetaan 12 ml:aan kuivaa dimetyyliformamidia, jäähdytetään asetoni/kuivajää-hauteessa, lisätään 11 g (70,2 mmoo-lia) noin 90-prosenttista isosyaanietikkahappo-t-butyyli-25 esteriä ja saatu liuos tiputetaan -20 - -15°C:ssa edellä mainittuun reaktioseokseen. Seoksen annetaan lämmetä 0°C:seen, neutraloidaan 4 ml:11a jääetikkaa, kaadetaan 300 ml:aan vettä ja uutetaan kolme kertaa metyleeniklori-dilla. Metyleenikloridiliuos pestään kaksi kertaa vedellä, 30 kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin.

Saatu raakatuote kromatografioidaan piigeelillä eluoimalla etikkaesterillä, jossa on 50 % n-heksaania· Etikkaesteri/n-heksaani-seoksesta uudelleen kiteyttämisen jälkeen saadaan t-butyyli- (S) -1 2,12a-dihydro-8-metyyli-9-okso-9H, 11FI-35 atseto/2,1-o7imidatso^l ,5-a7£1,47bentsodiatsepiinl-1-kar-boksylaattia, jonka sulamispiste on 191-192°C.

44 73430

Esimerkki 23 t-butyyli-(S)-12,12a-dihydro-9-okso-8-(trifluorime-tyyli) -9H, 11H-atsetoZ3.1 -g7imidatso^ > 5-a7/T > 4/bentsodiatse-pilni-l-karboksylaatin valmistus 5 Seosta, jossa on 11,0 g (47,5 mmoolia) 6-(trifluori- metyyli)isatohappoanhydridiä ja 4,8 g (47,5 mmoolia) L-atsetidiini-2-karboksyylihappoa 50 mlrssa dimetyylisulfok-sidia, lämmitetään 45 minuuttia 105°C:ssa. Tämän jälkeen seos haihdutetaan kuiviin suurtyhjössä ja saatua jäännöstä 10 lämmitetään 2 tuntia 150°C:ssa. Raakatuote puhdistetaan kromatografioimalla piigeelillä, jolloin eluointiaineena käytetään metyleenikloridia, jossa on 7 % etikkaesteriä.

7,3 g saatua öljyä liuotetaan 30 mlraan kuivaa di-metyyliformamidia, lisätään -20°C:ssa liuos, jossa on 1,26 15 g (29 mmoolia) natriumhydridiä (55-prosenttista öljydis-persiota) ja sekoitetaan vielä 50 minuuttia edellä mainitussa lämpötilassa ja seokseen tiputetaan sitten -25°C:ssa liuos, jossa on 7,38 g (29 mmoolia) dimorfolinofosfonihap-pokloridia 10 ml:ssa kuivaa dimetyyliformamidia.

20 Tällä välin 3,25 g (29 mmoolia) kalium-t-butylaattia liuotetaan 8 ml:aan kuivaa dimetyyliformamidia, jäähdytetään asetoni/kuivajää-hauteessa, lisätään 4,09 g (29 mmoolia) isosyaanietikkahappo-t-butyyliesteriä ja saatu liuos lisätään -20°C:ssa tiputtamalla edellä mainittuun reaktio-25 seokseen. Seosta sekoitetaan vielä 20 tuntia jäähdyttämättä, neutraloidaan 1,6 ml:11a jääetikkaa, kaadetaan 100 mlraan vettä ja uutetaan neljä kertaa metyleenikloridillä. Mety-leenikloridiliuos pestään kerran vedellä ja kerran kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivataan magnesiumsul-30 faatilla ja haihdutetaan kuiviin. Saatu raakatuote kromato-grafioidaan piigeelillä eluoimalla etikkaesteri/n-heksaani-seoksella (3:2) ja etikkaesterillä. Kiteyttämällä uudelleen etikkaesteristä saadaan t-butyyli-(S)-12,12a-dihydro- 9-okso-8-(trifluorimetyyli)-9H,1lH-atseto£>,1-o7imidatso-35 , 5-a//f1,47bentsodiatsepiini-1-karboksylaattia, jonka hajaantumispiste on 217-219°C.

45 73430

Esimerkki 24 t-butyyli-11,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidatso-Z3,1-g7pyridoZ3, 2-g7pyrroloZ3,2-aJQ\ ,47dlatsepiini-1-kar-boksylaatin valmistus 5 a) Seosta, jossa on 36 g (0,26 moolia) 3-aminopyri- diini-2-karboksyylihappoa, 46,6 g (0,29 moolia) Ν,Ν'-karbo-nyyli-imidatsolia ja 200 ml dimetyyliformamidia, sekoitetaan huoneen lämpötilassa kunnes hiilidioksidin kehittyminen on päättynyt, sitten lisätään 26,3 g (0,26 moolia) tri-10 etyyliamiinia ja 43,1 g (0,26 moolia) L-proliinimetyyli-esterin hydrokloridia ja sekoitetaan vielä 1,5 tuntia huoneen lämpötilassa. Tämän jälkeen reaktioliuos kaadetaan veteen, uutetaan neljä kertaa kloroformilla, yhdistetyt kloroformiuutteet kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdu-15 tetaan kuiviin vakuumissa. öljymäiseen jäännökseen lisätään 500 ml jääetikkaa, keitetään tunnin ajan paluujäähdyttäjän alla ja sitten haihdutetaan kuiviin. Kiteyttämällä uudelleen etanolista saadaan 6a,7,8,9-tetrahydro-6H-pyrido-£$,2-e7pyrroloZl ,2-^/1,47diatsepiini-6,11 (5H) -dionia, 20 jonka sulamispiste on 249-250°C.

b) Liuokseen, jossa on 6,33 g (29,1 mmoolia) 6a,7,8, 9-tetrahydro-6H-pyrido/3, 2-e7pyrrolo£l,2-a7diatsepiini-6,11(5H)-dionia 20 mltssa kuivaa dimetyyliformamidia, lisätään 0°C:ssa sekoittaen 1,4 g (29,1 mmoolia) natrium-25 hydridiä (50-prosenttista öljydispersiota), sekoitetaan vielä tunnin ajan edellä mainitussa lämpötilassa ja sitten siihen tiputetaan -30°C:ssa (4,2 ml (29,1 mmoolia) dietyy-likloorifosfaattia.

Tällä välin 3,3 g (29,1 mmoolia) kalium-t-butylaat-30 tia liuotetaan 5 ml:aan kuivaa dimetyyliformamidia, jäähdytetään asetoni/kuivajää-hauteessa, lisätään 4,1 g (29,1 mmoolia) isosyaanietikkahappo-t-butyyliesteriä ja saatu liuos tiputetaan -20 - -10°C:ssa edellä mainittuun reaktio-seokseen. Seosta sekoitetaan vielä tunnin ajan jäähdyttä-35 mättä, sen jälkeen neutraloidaan 1,7 ml:lla jääetikkaa, kaadetaan 200 mitään vettä ja uutetaan kolme kertaa kloro- 46 73430 formilla. Kloroformiliuos pestään kolme kertaa vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Saatu jäännös kromatografioidaan piigeelillä eluoimalla kloroformi/metanoli-seoksella (9:1) ja saatu aine kitey-5 tetään sen jälkeen uudelleen etikkaesteristä. Saadaan t-butyyli-11,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidatso£5,1-c7~ pyrido/3,2-^7pyrrolo£l t2~a7Z^ ,47diatsepiini-1-karboksylaat-tia, jonka sulamispiste on 230-231°C.

Esimerkki 25 10 t-butyyli-11,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidatso- /5,1 -c7py^idoZ4,3-e7pyrrolo/l , 2-aJ£\ , 47diatsepiini-1 -kar-boksylaatln valmistus a) Seosta, jossa on 13,8 g (0,1 moolia) 4-aminopyri-diini-3-karboksyylihappoa, 24,3 g (0,15 moolia) Ν,Ν’-karbo- 15 nyylidi-imidatsolia ja 130 ml dimetyyliformamidia, lämmitetään 4 tuntia 55°C:ssa, saatuun liuokseen lisätään 10,2 g trietyyliamiinia ja 16,5 g (0,1 moolia) L-proliinimetyy-liesterihydrokloridia, lämmitetään vielä 3 tuntia 85°C:ssa ja sen jälkeen haihdutetaan kuiviin suurtyhjiössä. Jäännök-20 seen lisätään 125 ml jääetikkaa, keitetään 0,5 tuntia paluu jäähdyttä jän alla ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös liuotetaan kloroformiin, saatu liuos pestään vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Kromatograf ioimalla piigeelillä käyttämällä eluointiaineena 25 etikkaesteri/metanoli-seosta saadaan (S)-6a,7,8,9-tetra-hydro-6H-pyrido£3, 3-a7pyrrolo£l ,2-a7£^/47diatsepiini-6,11(5H)-dionia, jonka sulamispiste on 266-268°C.

b) Liuokseen, jossa on 7,15 g (33 mmoolia) (S)-6a,7, 8,9-tetrahydro-6H-pyrido£'4,3-e7pyrroloZ^ / 2-a7diatsepiini- 30 6,11(5H)-dionia 30 ml:ssa kuivaa dimetyyliformamidia, lisätään -10°C:ssa sekoittaen 1,53 g (35 mmoolia) natrium-hydridiä (55-prosenttista öljydispersiota), sekoitetaan vielä 30 minuuttia edellä mainitussa lämpötilassa ja sitten siihen tiputetaan -30°C:ssa 5 ml (35 mmoolia) dietyy-35 likloorifosfaattia.

47 734 30 Tällä välin 3,92 (35 mmoolia) kalium-t~butylaattia liuotetaan 6 ml:aan kuivaa dimetyyliformamidia, jäähdytetään asetoni/kuivajää-hauteessa, lisätään 4,8 g (34 mmoolia) isosyaanietikkahappo-t-butyyliesteriä ja saatu liuos lisä-5 tään tiputtamalla -20 - -10°C:ssa edellä mainittuun reak-tioseokseen. Seoksen annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan, neutraloidaan 3,5 ml:11a jääetikkaa, kaadetaan 300 ml:aan vettä ja uutetaan kolme kertaa kloroformilla. Orgaaniset uutteet pestään kolme kertaa vedellä, kuivataan magnesium-10 sulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Kiteyttämällä etikka-esteristä saadaan t-butyyli-11,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidatso£B, 1 -c_7pyrido/^, 3-e7pyrrolo£1,2~a7D r 4_7diatse-piini-1-karboksylaattia, jonka sulamispiste on 217-218°C.

Esimerkki 26 15 t-butyyli-8-kloori-11,12,13,13a-tetrahydro-9-okso- 9H-imidatsoZl , 5-aJpyrrolo£2,1 -cjC\ ,47bentsodiatsepiini-1-karboksylaatln valmistus a) Seokseen, jossa on 15 g (43,4 mmoolia) etyyli-(S)-8-kloori-11,12,13,1 3a-tetrahydro-9-okso-9H-imidatsOif) , 5-a7~ 20 pyrrolo£2, 1 -cjC\ , 4_7bentsodiatsepiini-1 -karboksylaattia ja 1,85 g (46,3 mmoolia) natriumhydroksidia, lisätään 60 ml etanolia ja 10 ml vettä, sitten keitetään 45 minuuttia paluujäähdyttäjän alla, sen jälkeen etanoli tislataan pois vakuumissa, lopuksi lisätään 46,5 ml 1-norm. suolahappoa 25 ja seoksen annetaan seistä 2 tuntia jäähauteessa. Saostunut aine suodatetaan erilleen, pestään vedellä ja kuivataan vakiopainoiseksi. Saadaan (S)-8-kloori-11,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidatso£1 , 5-^7pyrroloZ^, 1 -cjC\ bentsodiatsepiini-1-karboksyylihappoa, jonka hajaantumis-30 piste on 265°C.

b) Seosta, jossa on 9,54 g (30 mmoolia) (S)-8-kloo-ri-11,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidatso£l 15-a7pyrro-lo/2,1-c_7Zl ,47bentsodiatsepiini-1-karboksyylihappoa ja 6,3 2 g (39 mmoölia) N,N'-karbonyylidi-imidatsolia 50 ml:ssa 35 kuivaa dimetyyliformamidia, sekoitetaan tunnin ajan huoneen lämpötilassa ja tunnin ajan 50°C:ssa. Tämän jälkeen 48 73430 seos kaadetaan noin 300 mlsaan vettä, saostunut aine suodatetaan erilleen, pestään vedellä ja kuivataan vakiopainoi-seksi. Saadaan (S)-1-£]8-kloori-11,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidatso£5l, 5-a7pyrrolo£>, 1-ς7/Ί ,47bentsodiatsepin-5 1-yyli)karbonyyli7iraidatsolia, jonka sulamispiste on 240-241,5°C.

c) Supsensioon, jossa on 1,1 g (3 mmoolia) (S)—1 — Z7(8-kloori-11,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidatso-D ,5-a7pyrrolo£2,1-c7^l, 47bentsodiatsepin-1-yyli) karbonyy-10 li7imidatsolia 10 ml:ssa kuivaa dimetyyliformamidia, lisätään sekoittaen 0,34 g (3 mmoolia) kalium-t-butylaattia, sekoitetaan vielä 30 minuuttia huoneen lämpötilassa, seos kaadetaan sitten 200 ml:aan vettä ja uutetaan kolme kertaa kloroformilla. Kloroformiliuos pestään kolme kertaa vedel-15 lä, kuivataan magensiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Etikkaesteristä kiteyttämisen jälkeen saadaan t-butyyli-8-kloori-11 r12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidatso//l ,5-a7_ pyrroloZ2,1-cjD >47bentsodiatsepiini-1-karboksylaattia, jonka sulamispiste on 223-225°C.

20 Esimerkki 27 t-butyyli-(S)-7-amino-11,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidatso/l,5-a7pyrro10/^,1-07/^,47bentsodiatsepiini-1-karboksylaatin valmistus a) Seosta, jossa on 57,3 g (219 mmoolia) (S)-1,2,3, 25 11a-tetrahydro-7-nitro-5H-pyrrolo£!, λ-ό]/Λ ,47bentsodiatse- piini-5,11(10H)-dionia, hydrataan 1,3 litrassa metanolia 3 grammalla 10-prosenttista palladiumhiiltä huoneen lämpötilassa ja normaalipaineessa. Vedyn sitoutumisen loputtua katalyytti suodatetaan erilleen; suodos haihdutetaan kui-30 viin vakuumissa ja saatu jäännös kiteytetään uudelleen isopropanolista. Tällöin saadaan (S)-7-amino-1,2,3,11 a-tetrahydro-5H-pyrrolo£2,1 -cj, 4j7bentsodiatsepiini-5,11(10H)-dionia, jonka sulamispiste on 237,5-238,5°C.

b) Liuokseen, jossa on 4,61 g (20 mmoolia) (S)—7— 35 amino-1,2,3,11a-tetrahydro-5H-pyrrolo£2,1 -qj £\ ,47bentsodi-atsepiini-5,11(10H)-dionia 25 mlrssa kuivaa dimetyyliform- 734 30 49 amidia, lisätään jää/metanoli-hauteessa jäähdyttäen 0,96 g (20 imnoolia) natriumhydridiä (55-prosenttista öljydisper-siota), sen jälkeen sekoitetaan vielä 20 minuuttia huoneen lämpötilassa ja tämän jälkeen siihen tiputetaan -30°C:ssa 5 liuos, jossa on 5,1 g (20 mmoolia) dimorfolinofosfonihappo-kloridia 15 ml:ssa kuivaa dimetyyliformamidia.

Tällä välin 2,47 g (20 mmoolia) kalium-t-butylaattia liuotetaan 5 ml:aan kuivaa dimetyyliformamidia, jäähdytetään asetoni/kuivajää-hauteessa, lisätään 2,82 g (20 mmoo-10 lia) isosyaanietikkahappo-t-butyyliesteriä ja saatu liuos lisätään tiputtamalla -20°C:ssa edellä mainittuun reaktio-seokseen. Seosta sekoitetaan vielä 30 minuuttia jäähdyttämättä, neutraloidaan 1,1 mlrlla jääetikkaa, kaadetaan 300 ml:aan vettä ja uutetaan kolme kertaa kloroformilla, kloro-15 formiliuos pestään kolme kertaa vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Saatu jäännös kro-matografioidaan piigeelillä eluoimalla kloroformilla, jossa on 3,6 % metanolia. Kiteyttämällä saatu aine etikkaesteris-tä saadaan t-butyyli-(S)-7-amino-11,12,13,13a-tetrahydro-20 9-okso-9H-imidatso£1 ,5-a7pyrrolo^2,1-c_7£\,47bentsodiatse-piini-1-karboksylaattia, jonka sulamispiste on 223-224°C.

Esimerkki 28 t-butyyli-(S)-7-amino-8-bromi-11,12,13,13a-tetrahyd- ro-9-okso-9H-imidatsoZn /5-a7pyrroloZ3/1-c7Z/l ,47bentsodi- 25 atsepiini-1-karboksylaatin valmistus

Seosta, jossa on 1,4 g (4,2 mmoolia) t-butyyli-(S)- 7-amino-11,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidatsoZ1,5-a7~ [\ ,47bentsodiatsepiini-1-karboksylaattia ja 0,783 g (4,4 mmoolia) N-bromisukkinimidiä 15 ml:ssa dimetyyliformamidia, 30 sekoitetaan 45 minuuttia huoneen lämpötilassa, sen jälkeen se kaadetaan 250 ml:aan vettä ja uutetaan kolme kertaa kloroformilla. Kloroformiliuos pestään kolme kertaa vedellä/ kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Saatu jäännös kromatografioidaan piigeelillä eluoi-35 maila kloroformilla, jossa on 4 % metanolia. Kiteyttämällä saatu aine uudelleen etikkaesteristä saadaan t-butyyli- 50 7 3 4 3 0 (S)-7-amino-8-bromi-11,12,13/13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidatso/1 , 5-a7pyrrolo£2,1 -c/β , 47bentsodiatsepiini-1 -kar-boksylaattia, jonka sulamispiste on 245-246°C.

Esimerkki 29 5 t-butyyli-(S)-8-bromi-11,12,13,13a-tetrahydro-9-okso- 9H-imidatsoZr1,5-a7pyrroloZ?ii, 1-q7/1,47bentsodiatsepiini-1-karboksylaatin valmistus

Seosta, jossa on 380 mg (0,9 mmoolia) t-butyyli-(S)- 7-amino-8-bromi-11,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidatso-10 β , 5-a7pyrrolo£2 ,1-ς7£ϊ ,47bentsodiatsepiini-1-karboksylaat-tia ja 109 mg (10,5 mmoolia) t-butyylinitriittiä 10 ml:ssa tetrahydrofuraania, keitetään yön ajan paluujäähdyttäjän alla ja haihdutetaan sen jälkeen kuiviin vakuumissa. Saatu jäännös kromatografioidaan piigeelillä eluoimalla etikka-15 esterillä. Kiteyttämällä etikkaesteristä saadaan lopuksi t-butyyli-(S)-8-bromi-11,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidatso/1,5-a7pyrrolo/^,ϊ-ό] β ,47bentsodiatsepiini-1-kar-boksylaattia, jonka sulamispiste on 204-205°C.

Esimerkki 30 20 t-butyyli-(S)-11,12,13,13a-tetrahydro-7-metyyli-9- okso-9H-imidatso^ , 5-a7pyrrolo/2,1 -qJ β , 47bentsodiatsepii-ni-1-karboksylaatin valmistus

Suspensioon, jossa on 17,9 g (77,7 mmoolia) (S)-1,2, 3,11 a-tetrahydro-7-metyyli-5H-pyrroloZ2,1 -c7β T4_7bentso-25 diatsepiini-5,11(10H)-dionia 50 mltssa dimetyyliformami-dia lisätään sekoittaen ja huoneen lämpötilassa 9,6 g (85,6 mmoolia) kalium-t-butylaattia ja sen jälkeen -20°C:ssa 12,4 ml (85,7 mmoolia) dietyylikloorifosfaattia. Seoksen annetaan lämmetä 10°C:seen ja sekoitetaan 10 mi-30 nuuttia tässä lämpötilassa.

Tällä välin 10,9 g (97,1 mmoolia) kalium-t-butylaattia liuotetaan 25 ml:aan dimetyyliformamidia, jäähdytetään asetoni/kuivajää-hauteessa, lisätään 13,7 g (97 mmoolia) isosyaanietikkahappo-t-butyyliesteriä ja saatu liuos lisä-35 tätään tiputtamalla -20°C:ssa edellä mainittuun reaktio-seokseen. Seoksen annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan, 734 30 51 neutraloidaan 5 ml:11a jääetikkaa, kaadetaan 1 Iraan vettä ja uutetaan neljä kertaa metyleenikloridilla. Metyleeniklo-ridiliuos pestään kahdesti vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös kromatografioi-5 daan eluoimalla etikkaesterillä piigeelillä. Uudelleen kiteytyksen jälkeen saadaan t-butyyli-(S)-11,12,13,13a-tetra-hydro-7-metyyli-9-okso-9H-imidatso^l, 5-^7pyrrolo/l! , 1 -c~]~ O ,4-Jbentsodiatsepiini-1-karboksylaattia, jonka sulamispiste on 192-194°C. Saanto: 9,37 g (34 %).

Claims

52 734 30

1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten tetra-syklisten t-butyyli-imidatsodiatsepiini-1-karboksylaattien, 5 joiden yleiskaava on ^NnVcooc(ch_) \ // ry k V λ ^ ^--—(I) O 15 jossa A yhdessä molempien oi. :11a ja :11a merkittyjen hiiliatomien kanssa merkitsee ryhmää ry rt

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siltä, että yhdisteitä, jotka ovat patenttivaa- 25 timuksessa 1 määritellyn kaavan I mukaisia, jossa kaavassa A merkitsee patenttivaatimuksessa 1 määriteltyä ryhmää 1 2 (a), toinen tähteistä R ja R vetyä ja toinen nitroa tai syaania ja B dimetyleeniä, trimetyleeniä tai propenyleeniä, ja /:11a merkitty hiiliatomi on (S)- tai (R,S)-konfigu-30 raation mukainen, valmistetaan patenttivaatimuksessa 1 määritellyin menetelmin a), b) tai c).

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että yhdisteitä, jotka ovat patenttivaatimuksessa 1 määritellyn kaavan I mukaisia, jossa kaavassa 35. merkitsee patenttivaatimuksessa 1 määriteltyä ryhmää (a) tai (d), B dimetyleeniä, R vetyä, halogeenia tai 56 73430 2 trifluorimetyyliä ja R vetyä, halogeenia, trifluorimetyy-liä tai alempaa alkyyliä, ja Varila merkitty hiiliatomi on (S)- tai (R,S)-konfiguraation mukainen, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja valmiste-5 taan patenttivaatimuksessa 1 määritellyin menetelmin a), b) tai g).

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että yhdisteitä, jotka ovat patenttivaatimuksessa 1 määritellyn kaavan I mukaisia, jossa kaavassa 10. merkitsee patenttivaatimuksessa 1 määriteltyä ryhmää (a) tai (d), B trimetyleeniä tai propenyleeniä, R^ vetyä, halo- 2 geeniä tai trifluorimetyyliä ja R vetyä, halogeenia, tri-fluorimetyyliä tai alempaa alkyyliä, ja -f^rlla merkitty hiiliatomi on (S)- tai (R,S)-konfiguraation mukainen, valmis-15 tetaan patenttivaatimuksessa 1 määritellyn menetelmän a) mukaisesti .

5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että yhdisteitä, jotka ovat patenttivaatimuksessa 1 määritellyn kaavan I mukaisia, jossa kaavassa A 20 merkitsee patenttivaatimuksessa 1 määriteltyä ryhmää (b) tai (c) ja B dimetyleeniä, trimetyleeniä tai propenyleeniä, ja Y^rlla merkitty hiiliatomi on (S)- tai (R,S)-konfiguraation mukainen, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja valmistetaan patenttivaatimuksessa 1 määritellyin 25 menetelmin a), b) tai g) .

6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että yhdisteitä, jotka ovat patenttivaatimuksessa 1 määritellyn kaavan I mukaisia, jossa kaavassa A merkitsee patenttivaatimuksessa 1 määriteltyä ryhmää (a), 30. dimetyleeniä, trimetyleeniä tai propenyleeniä, ja joko R^ 2 alempaa alkyyliä ja R vetyä, halogeenia, trifluorimetyyliä, nitroa, syaania tai alempaa alkyyliä, tai toinen tähteistä 1 2 R ja R nitroa tai syaania ja toinen halogeenia, trifluori-metyyliä, nitroa, syaania tai alempaa alkyyliä, ja 11a 35 merkitty hiiliatomi on (S)- tai (R,S)-konfiguraation mukainen, 57 73430 ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuolo-ja valmistetaan patenttivaatimuksessa 1 määritellyin menetelmin a) , b) , c) tai g) .

7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n-5 n e t t u siitä, että yhdisteitä, jotka ovat patenttivaatimuksessa 1 määritellyn kaavan I mukaisia, jossa kaavassa A merkitsee patenttivaatimuksessa 1 määriteltyä ryhmää (a) tai (d), B trimetyleeniä tai propenyleeniä, R1 vetyä, halo- 2 geeniä tai trifluorimetyyliä ja R vetyä, halogeenia, tri-10 fluorimetyyliä tai alempaa alkyyliä, ja Varila merkitty hiiliatomi on (S)- tai (R,S)-konfiguraation mukainen, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja valmistetaan patenttivaatimuksessa 1 määritellyin menetelmin b) tai g) .

8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että menetelmällä valmistetaan yhdisteitä, jotka ovat patenttivaatimuksessa 1 määritellyn kaavan I mukaisia, jossa kaavassa A merkitsee patenttivaatimuksessa 1 määriteltyä ryhmää (a), (b), (c) tai (d), R1 vetyä, aminoa 2 20 tai halogeenia ja R vetyä, halogeenia trifluorimetyyliä, alempaa alkyyliä, syaania, nitroa, aminoa, alempaa alkyyli-oksia, alempaa alkyyl itiö ryhmää alempaa alkyylisulf inyyliä tai alempaa alkyylisulfonyyliä.

9. Patenttivaatimuksen 8 mukainen menetelmä, t u n -25 n e t t u siitä, että menetelmällä valmistetaan yhdisteitä, jotka ovat patenttivaatimuksessa 1 määritellyn kaavan I mukaisia, jossa kaavassa A merkitsee patenttivaatimuksessa 1 1 2 määriteltyä ryhmää (a), R vetyä tai halogeenia ja R halogeenia, trifluorimetyyliä tai alempaa alkyyliä. 3Q

10. Minkä tahansa patenttivaatimuksen 1, 8 ja 9 mu kainen menetelmä, tunnettu siitä, että menetelmällä valmistetaan patenttivaatimuksessa 1 määritellyn kaavan I mukaisia yhdisteitä, jossa kaavassa B merkitsee dimetyleeniä tai trimetyleeniä.

11. Minkä tahansa patenttivaatimuksen 1 ja 8-10 mukai nen menetelmä, tunnettu siitä, että menetelmällä vai- 58 73430 niistetään patenttivaatimuksessa 1 määritellyn kaavan I mukaista yhdistettä, jossa kaavassa 11a merkitty hiili-atomi on (S)-konfiguraation mukainen.

12. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n-5 n e t t u siitä, että menetelmällä valmistetaan t-butyyli- (S)-12,12a-dihydro-9-okso-8-(trifluorimetyyli)-9H,HH-atse-to/2,l-c/imidatso/l,5-a/£L,47bentsodiatsepiini-l-karboksy-laattia.

12. II R o jossa B:llä on edellä mainittu merkitys, ja toinen tähteis-13 2 3 tä R ja R merkitsee aminoa ja toinen vetyä; aminoryhmään 35 55 7 3 4 3 0 nähiden (^-asemassa oleva kohta halogenoidaan, tai f) yhdisteessä, jonka yleiskaava on .-N. 5 ^ ^v-COOC(CH^) , \ JJ 3 3 ^ r (id) / ] J C— N ' 10 r24 f 0 1 4 jossa R merkitsee vetyä, halogeenia, trifluorimetyyliä, 24 nitroa, syaania tai alempaa alkyyliä, R merkitsee alempaa 15 alkyylitioryhmää tai alempaa alkyylisulfinyyliä ja B:llä on edellä mainittu merkitys, alempi alkyylitioryhmä hapetetaan alemmaksi alkyylisulfinyyli- tai alkyylisulfonyyli-ryhmäksi, tai alempi alkyylisulfinyylinryhmä hapetetaan alemmaksi alkyylisulfonyyliryhmäksi ja 20 g) haluttaessa saatu yleiskaavan I mukainen yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditio-suolaksi.

13. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n-10 n e t t u siitä, että menetelmällä valmistetaan t-butyyli- (S)-12,12a-dihydro-8-metyyli-9-okso-9H,llH-atseto^2,l-c7imi-datso/1,5-§771,i7bentsodiatsepiini-l-karboksylaattia.

14. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että menetelmällä valmistetaan t-butyyli- 15 (S)-8-kloori-7-fluori-11,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H- imidatso/1,5-§7pyrrolo/2,l-c7Zl,47-bentsodiatsepiini-l-karb-oksylaattia.

15. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että menetelmällä valmistetaan t-butyyli- 20 (S)-8-kloori-ll,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidatso/l,5-a7~ pyrrolo/2,1-ς7/1,4/bentsodiatsepiini-l-karboksylaattia.

15 -N > T22 II R o 1 2 jossa B:llä on edellä mainittu merkitys, ja joko R mer- 22 kitsee aminoa ja R vetyä, halogeenia, trifluorimetyyliä, 1 2 20 nitroa, syaania tai alempaa alkyyliä, tai R merkitsee vetyä, halogeenia, trifluorimetyyliä, nitroa, syaania tai 22 alempaa alkyyliä ja R aminoa; (i) aminoryhmä korvataan halogeeniatomilla, syaani-tai nitroryhmällä, 25 (ii) aminoryhmä hapetetaan nitroryhmäksi tai (iii) aminoryhmä korvataan vetyatomilla; tai e) yhdisteen, jonka yleiskaava on ^Ν\-€000 (CH,) -30 \ J f \ (Ie) ,»U, γ

16. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että menetelmällä valmistetaan t-butyyli- (S)-8-etyyli-ll,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidatso/l,5-%7 25 pyrrolo/2,1-C7/1,47bentsodiatsepiini-l-karboksylaattia.

17. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että menetelmällä valmistetaan t-butyyli- (S)-11,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-8-(trifluorimetyyli)-9H-imldatso/1,5-a7pyrrolo/2,1-c/ £1,47bentso-diatsepiini-l- 30 karboksylaattia.

18. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että menetelmällä valmistetaan t-butyyli- (S)-8-bromi-ll,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidatso/l,5-a7~ pyrrolo/2,l-c7/l,47bentsodiatsepiini-l-karboksylaattia.

19. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n- 59 734 30 n e t t u siitä, että menetelmällä valmistetaan t-butyy-li-(S)-11,12,13,13a-tetrahydro-8-jodi-9-okso-9H-imidatso-£1,5-a7pyrrolo/2,1-ς7Ζ1# 47bentsodiatsepiini-l-karboksylaat-tia.

20. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että menetelmällä valmistetaan t-butyyli- (S)-8-kloori-12,12a-dihydro-9-okso-9H,llH-atseto/2,l-c7imi-datso/l,5-§7/l,47bentsodiatsepiini-l-karboksylaattia.

20 A | p V \ V^C-N^J (III) O jossa Arlla ja Billä on edellä mainittu merkitys, edellyt-1 2 25 täen, että R ja/tai R eivät merkitse aminoa mikäli A merkitsee ryhmää (a), muutetaan vastaavaksi t-butyyliesterik-si; ja näin saadulle yhdisteelle suoritetaan haluttaessa seu-raavat lisäreaktioti 30 c) yhdisteessä, jonka yleiskaava on (^NN-COOC(CH3>3 ^ \ // f13) fVA »,avN-/1 21. ii V y R o ^— 54 73430 γ 11 jossa B:llä on edellä mainittu merkitys, ja joko R mer- 21 kitsee halogeenia ja R vetyä, trifluorimetyyliä, aminoa, 11 nitroa, syaania tai alempaa alkyyliä, tai R merkitsee vetyä, trifluorimetyyliä, aminoa, nitroa, syaania tai alempaa 21 5 alkyyliä ja R halogeenia; (i) halogeeniatomi korvataan syaaniryhmällä tai, 21 (ii) mikäli R merkitsee halogeenia, halogeeni korvataan myös alemmalla alkyylitioryhmällä, tai d) yhdisteessä, jonka yleiskaava on 10 \ 11 ^ Ub)

20 R1 S-^\ R2 (a) (b) (c) tai (d) 25. merkitsee dimetyleeniä, trimetyleeniä tai propenyleeniä, R vetyä, halogeenia, trifluorimetyyliä, aminoa, nitroa, syyaania tai 2 alempaa alkyyliä 3a R vetyä, halogeenia, trifluorimetyyliä, aminoa, nitroa, syaania, alempaa alkyyliä, alempaa alkyylioksia, alempaa alkyylitiojryhmää, alempaa alkyyli-30 sulfinyyliä tai alempaa alkyylisulfonyyliä, ja ’/'tila merkitty hiiliatomi on (S)- tai (R,S)-konfiguraation mukainen; ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happo-additiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 35 a) yhdisteen, jonka yleiskaava on X 53 73430 5 (~t -N7 J /TT\ II Vy (II) 0 10 jossa A:lla ja B:llä on edellä mainittu merkitys, ja X merkitsee poistuvaa ryhmää; annetaan reagoida emäksen läsnäollessa isosyaanietikkahappo-t-butyyliesterin kanssa, jolla on kaava CN-CI^-COOC (CH^) 3 / tai b) karboksyylihappo, jonka yleiskaava on 15 Z/ Jj^COOU rvH ScV—x

21. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n-1Q n e t t u siitä, että menetelmällä valmistetaan t-butyyli- (S) -11,12,13,13a-tetrahydro-8-metyyli-9-okso-9H-imidatso(/l, 5-§7 pyrrolo/2,l-c/£l,47bentsodiatsepiini-l-karboksylaattia. 60 73430