CS247064B2 - Production method of tetracyclic imidazodiazepins - Google Patents
Production method of tetracyclic imidazodiazepins Download PDFInfo
- Publication number
- CS247064B2 CS247064B2 CS821081A CS108182A CS247064B2 CS 247064 B2 CS247064 B2 CS 247064B2 CS 821081 A CS821081 A CS 821081A CS 108182 A CS108182 A CS 108182A CS 247064 B2 CS247064 B2 CS 247064B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- group
- butyl
- benzodiazepine
- tert
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 85
- -1 dimethylene group Chemical group 0.000 claims description 45
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 23
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 22
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 21
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 20
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 20
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 18
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- OFWFBJVJXBLXOP-UHFFFAOYSA-N 9h-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine-7-carboxylic acid Chemical compound C1=C2C=CC=CC2=NC=C2C(C(=O)O)=CCN21 OFWFBJVJXBLXOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- CEHKKWWXELBNPS-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzodiazepine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1C=CN=CC2=CC=CC=C12 CEHKKWWXELBNPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 14
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 14
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 11
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 8
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000006701 (C1-C7) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- CFMIOXCGQIHWJP-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzodiazepine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 CFMIOXCGQIHWJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000006410 propenylene group Chemical group 0.000 claims description 5
- WXBBGXSCFXZZSI-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine-1-carboxylic acid Chemical compound N1=CC2=CC=CC=C2N2C(C(=O)O)N=CC2=C1 WXBBGXSCFXZZSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- BMGXAZCDDYTVFV-UHFFFAOYSA-N imidazo[4,5-c]diazepine Chemical class C1=CN=NC2=NC=NC2=C1 BMGXAZCDDYTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 claims 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 3
- IKIIAUFQTXNPHL-UHFFFAOYSA-N 12-oxo-2,4,11-triazatetracyclo[11.4.0.02,6.07,11]heptadeca-1(17),3,5,7,9,13,15-heptaene-5-carboxylic acid Chemical compound O=C1N2C(C=3N(C4=C1C=CC=C4)C=NC3C(=O)O)=CC=C2 IKIIAUFQTXNPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 102100025027 E3 ubiquitin-protein ligase TRIM69 Human genes 0.000 claims 1
- 101000830203 Homo sapiens E3 ubiquitin-protein ligase TRIM69 Proteins 0.000 claims 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 claims 1
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Substances C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 147
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 144
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 76
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 54
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 45
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 44
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 29
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 29
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 27
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 27
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 27
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 25
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 24
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 24
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 24
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 23
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 23
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 23
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 23
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 23
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 22
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 22
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 22
- LGTLXDJOAJDFLR-UHFFFAOYSA-N diethyl chlorophosphate Chemical compound CCOP(Cl)(=O)OCC LGTLXDJOAJDFLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 15
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 15
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 15
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 14
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 10
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 10
- 229930182821 L-proline Natural products 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- MGOLNIXAPIAKFM-UHFFFAOYSA-N 2-isocyanato-2-methylpropane Chemical compound CC(C)(C)N=C=O MGOLNIXAPIAKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 5
- IADUEWIQBXOCDZ-VKHMYHEASA-N (S)-azetidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCN1 IADUEWIQBXOCDZ-VKHMYHEASA-N 0.000 description 4
- MYQFJMYJVJRSGP-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1h-3,1-benzoxazine-2,4-dione Chemical compound N1C(=O)OC(=O)C2=CC(Cl)=CC=C21 MYQFJMYJVJRSGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 4
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 4
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JXDYKVIHCLTXOP-UHFFFAOYSA-N isatin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(=O)NC2=C1 JXDYKVIHCLTXOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 4
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 4
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 description 3
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 3
- IADUEWIQBXOCDZ-UHFFFAOYSA-N (2S)-azetidine-2-carboxylic acid Natural products OC(=O)C1CCN1 IADUEWIQBXOCDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZTKUOTBNYZPDLU-QMMMGPOBSA-N (s)-5-chloro-1,10a-dihydro-azeto[2,1-c][1,4]benzodiazepine-4,10-(2h,9h)-dione Chemical compound N1C(=O)[C@@H]2CCN2C(=O)C2=C1C=CC=C2Cl ZTKUOTBNYZPDLU-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- QHTTXSWWWSYDRY-UHFFFAOYSA-N 1h-thieno[3,2-d][1,3]oxazine-2,4-dione Chemical compound O=C1OC(=O)NC2=C1SC=C2 QHTTXSWWWSYDRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CKFAWBMSCAGKKE-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-1h-indole-2,3-dione Chemical compound CCC1=CC=CC2=C1C(=O)C(=O)N2 CKFAWBMSCAGKKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVPQMLZLINVIHW-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-1h-indole-2,3-dione Chemical compound BrC1=CC=C2C(=O)C(=O)NC2=C1 HVPQMLZLINVIHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- OWIKHYCFFJSOEH-UHFFFAOYSA-N Isocyanic acid Chemical compound N=C=O OWIKHYCFFJSOEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JDZJPDNJPWRXGE-UHFFFAOYSA-N O1CCN(CC1)[ClH]P(=O)[ClH]N1CCOCC1 Chemical compound O1CCN(CC1)[ClH]P(=O)[ClH]N1CCOCC1 JDZJPDNJPWRXGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 2
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-N anhydrous cyanic acid Natural products OC#N XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 2
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 2
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- HQEIPVHJHZTMDP-JEDNCBNOSA-N methyl (2s)-pyrrolidine-2-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@@H]1CCCN1 HQEIPVHJHZTMDP-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 2
- HNHVTXYLRVGMHD-UHFFFAOYSA-N n-butyl isocyanate Chemical compound CCCCN=C=O HNHVTXYLRVGMHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 2
- CFMUMMDHHQXEOU-LBPRGKRZSA-N t-butyl (s)-8-chloro-7-fluoro-11,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9h-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine-1-carboxylate Chemical compound O=C1C2=C(Cl)C(F)=CC=C2N2C=NC(C(=O)OC(C)(C)C)=C2[C@@H]2CCCN21 CFMUMMDHHQXEOU-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- SWIVHRFBTBUVEA-ZETCQYMHSA-N (10S)-4-thia-1,8-diazatricyclo[8.3.0.03,7]trideca-3(7),5-diene-2,9-dione Chemical compound O=C([C@@H]1CCCN1C1=O)NC2=C1SC=C2 SWIVHRFBTBUVEA-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- YFTGBEBPZFFJFE-UHFFFAOYSA-N (2-methoxycarbonylthiophen-3-yl)azanium;chloride Chemical compound Cl.COC(=O)C=1SC=CC=1N YFTGBEBPZFFJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZJLZUWAPLRVMM-QMMMGPOBSA-N (6as)-1-chloro-2-fluoro-6a,7,8,9-tetrahydro-5h-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine-6,11-dione Chemical compound N1C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)C2=C(Cl)C(F)=CC=C21 GZJLZUWAPLRVMM-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- YSTHGGNWDJGAIK-VIFPVBQESA-N (6as)-1-chloro-6a,7,8,9-tetrahydro-5h-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine-6,11-dione Chemical compound N1C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)C2=C1C=CC=C2Cl YSTHGGNWDJGAIK-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- LZXRUUCZTVLIMC-VIFPVBQESA-N (6as)-1-chloro-6a,7-dihydro-5h-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine-6,11-dione Chemical compound N1C(=O)[C@@H]2CC=CN2C(=O)C2=C1C=CC=C2Cl LZXRUUCZTVLIMC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- DKTYBWNZGMFDNC-JTQLQIEISA-N (6as)-1-methyl-6a,7,8,9-tetrahydro-5h-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine-6,11-dione Chemical compound N1C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)C2=C1C=CC=C2C DKTYBWNZGMFDNC-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- PNOOMCRIWJLEHN-VIFPVBQESA-N (6as)-1-nitro-6a,7,8,9-tetrahydro-5h-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine-6,11-dione Chemical compound N1C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)C2=C1C=CC=C2[N+](=O)[O-] PNOOMCRIWJLEHN-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IECJCROEVIVLJK-UHFFFAOYSA-N 1,4-diazepine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1C=CC=NC=C1 IECJCROEVIVLJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDEHJYYKZZWMFA-UHFFFAOYSA-N 1H-1,4-benzodiazepin-2-yl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OC=1NC2=C(C=NC=1)C=CC=C2 KDEHJYYKZZWMFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropan-2-olate Chemical compound CC(C)(C)[O-] SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- KJJOMFXEFVEHPM-UHFFFAOYSA-N 3,9,13-triazatricyclo[8.4.0.03,7]tetradeca-1,5,7,9,11,13-hexaene-14-carboxylic acid Chemical compound C1C=CC2=CN=C3C=CN=C(C3=CN21)C(=O)O KJJOMFXEFVEHPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMKPQMFZCBTTAT-UHFFFAOYSA-N 3-ethylaniline Chemical compound CCC1=CC=CC(N)=C1 AMKPQMFZCBTTAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWUGYKGLXFMLEN-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-5-fluoro-1h-indole-2,3-dione Chemical compound FC1=CC=C2NC(=O)C(=O)C2=C1Cl SWUGYKGLXFMLEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFTKJKZITFXGPS-UHFFFAOYSA-N 5H-pyrrolo[1,2-a][1,4]diazepine-1-carboxylic acid Chemical compound C=1(C=2N(CC=CN=1)C=CC=2)C(=O)O CFTKJKZITFXGPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFJUMJDSHGVFAH-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-1h-indole-2,3-dione Chemical compound CC1=CC=C2C(=O)C(=O)NC2=C1 VFJUMJDSHGVFAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000297 Sandmeyer reaction Methods 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000016383 Zea mays subsp huehuetenangensis Nutrition 0.000 description 1
- 231100000369 acute toxicity data Toxicity 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 125000004659 aryl alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- LVKIESWJKHVPIN-UHFFFAOYSA-N azepine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1C=CC=CC=C1 LVKIESWJKHVPIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- LWUDDYHYYNNIQI-ZDUSSCGKSA-N bretazenil Chemical compound O=C1C2=C(Br)C=CC=C2N2C=NC(C(=O)OC(C)(C)C)=C2[C@@H]2CCCN21 LWUDDYHYYNNIQI-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091022884 dihydropyrimidinase Proteins 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007970 homogeneous dispersion Substances 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UTCSSFWDNNEEBH-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C1=CC=CC2=NC=CN21 UTCSSFWDNNEEBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N imidazolide Chemical compound C1=C[N-]C=N1 JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N lithium amide Chemical compound [Li+].[NH2-] AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000009973 maize Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- LLCOIQRNSJBFSN-UHFFFAOYSA-N methane;sulfurochloridic acid Chemical compound C.OS(Cl)(=O)=O LLCOIQRNSJBFSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WISBTQFQQVVPFL-UHFFFAOYSA-N n-bromo-n-methylmethanamine Chemical compound CN(C)Br WISBTQFQQVVPFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000005328 phosphinyl group Chemical group [PH2](=O)* 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000003375 sulfoxide group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- XRKUMJSBSIOYDE-AWEZNQCLSA-N t-butyl (s)-7-amino-11,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9h-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine-1-carboxylate Chemical compound O=C1C2=CC(N)=CC=C2N2C=NC(C(=O)OC(C)(C)C)=C2[C@@H]2CCCN21 XRKUMJSBSIOYDE-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- NEOSNTOOTGEEQK-LBPRGKRZSA-N tert-butyl (7S)-11-oxo-13-(trifluoromethyl)-2,4,10-triazatetracyclo[10.4.0.02,6.07,10]hexadeca-1(16),3,5,12,14-pentaene-5-carboxylate Chemical compound C([C@H]1C=2N3C=NC=2C(=O)OC(C)(C)C)CN1C(=O)C1=C3C=CC=C1C(F)(F)F NEOSNTOOTGEEQK-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- WNNMAVYBIDQVON-ZDUSSCGKSA-N tert-butyl (7S)-12-oxo-14-(trifluoromethyl)-2,4,11-triazatetracyclo[11.4.0.02,6.07,11]heptadeca-1(17),3,5,13,15-pentaene-5-carboxylate Chemical compound C([C@H]1C=2N3C=NC=2C(=O)OC(C)(C)C)CCN1C(=O)C1=C3C=CC=C1C(F)(F)F WNNMAVYBIDQVON-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- KWYPSUSXIWCZBB-AWEZNQCLSA-N tert-butyl (7S)-14-methyl-12-oxo-2,4,11-triazatetracyclo[11.4.0.02,6.07,11]heptadeca-1(17),3,5,13,15-pentaene-5-carboxylate Chemical compound O=C1N2CCC[C@H]2C2=C(C(=O)OC(C)(C)C)N=CN2C2=C1C(C)=CC=C2 KWYPSUSXIWCZBB-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- ZDSUHNAMJPEUIG-ZDUSSCGKSA-N tert-butyl (7S)-14-nitro-12-oxo-2,4,11-triazatetracyclo[11.4.0.02,6.07,11]heptadeca-1(17),3,5,13,15-pentaene-5-carboxylate Chemical compound C([C@H]1C=2N3C=NC=2C(=O)OC(C)(C)C)CCN1C(=O)C1=C3C=CC=C1[N+]([O-])=O ZDSUHNAMJPEUIG-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- IQSYKHVFMYGJER-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-isocyanoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C[N+]#[C-] IQSYKHVFMYGJER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWVJHTLMZSXUFK-LBPRGKRZSA-N tert.butyl (s)-8-chloro-12,12a-dihydro-9-oxo-9h,11h-azeto[2,1-c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine-1-carboxylate Chemical compound O=C1C2=C(Cl)C=CC=C2N2C=NC(C(=O)OC(C)(C)C)=C2[C@@H]2CCN21 BWVJHTLMZSXUFK-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- ZKLMHDHPWGLFHO-UHFFFAOYSA-N tert.butyl 8-chloro-11,13a-dihydro-9-oxo-9h-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine-1-carboxylate Chemical compound O=C1C2=C(Cl)C=CC=C2N2C=NC(C(=O)OC(C)(C)C)=C2C2C=CCN21 ZKLMHDHPWGLFHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- QTKHCOAXFFJPHM-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-e][1,4]diazepine-1-carboxylic acid Chemical compound N1(C=CN=CC2=C1C=CS2)C(=O)O QTKHCOAXFFJPHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
- C07D265/12—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D265/14—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D265/24—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
- C07D265/26—Two oxygen atoms, e.g. isatoic anhydride
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/32—Oxygen atoms
- C07D209/38—Oxygen atoms in positions 2 and 3, e.g. isatin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D487/14—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D495/14—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
B znamená dimethylenovou skupinu, trlmethylenovou skupinu nebo propenylenovou skupinu,
Ri znamená atom vodíku, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, aminoskupinu, v němž
A znamená společně s oběma atomy uhlíku, které jsou označeny písmeny a a β, skupinu vzorce (a), (b), (c) nebo (d) nitroskupinu, kyanoskupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku a
R2 znamená atom vodíku, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, alkyloxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, alkylsulfinylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, a atom uhlíku označený písmenem γ, má (S)- nebo [R,S]-konfiguraci, a jejich farmaceuticky použitelných adičních solí s kyselinami.
Tyto sloučeniny jsou nové a vyznačují se cennými farmakodynamickými vlastnostmi. Tyto sloučeniny se mohou používat к léčení, popřípadě к profylaxi chorob.
V další části popisu případně používaný výraz „nižší“ označuje skupiny a sloučeniny, které obsahují nejvýše 7 atomů uhlíku, výhodně 1 až 4 atomy uhlíku.
Alkylovými skupinami s 1 až 7 atomy uhlíku se rozumí nasycené uhlovodíkové zbytky, které mohou mít řetězec přímý nebo rozvětvený, a které obsahují až 7, výhodně nejvýše 4 atomy uhlíku, jako je methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, isopropylová skupina, n-butylová skupina, sek.butylová skupina, terc.butylová skupina apod.
Výraz „alkyloxyskupina s 1 až 7 atomy uhlíku“ označuje alkylové skupiny s 1 až 7 atomy uhlíku vázané přes atom kyslíku, jako je například methoxyskupina, ethoxyskupina, isopropoxyskupina apod.
Výraz „alkylthioskuplna s 1 až 7 atomy uhlíku“ označuje alkylové skupiny s 1 až 7 atomy uhlíku vázané přes atom síry, jako je například methylthioskupina, ethylthioskupina, isopropylthioskupina apod.
Výraz „alkylsulfinylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku“ označuje alkylové skupiny s 1 až 7 atomy uhlíku vázané přes sulfoxidovou skupinu, jako je například methylsulfinylová skupina, ethylsulfinylová skupina, isopropylsulfinylová skupina apod.
Výraz „alkylsulfonylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku“ označuje alkylové skupiny s 1 až 7 atomy uhlíku vázané přes sulfonylovou skupinu, jako je například methylsulfonylová skupina, ethylsulfonylová skupina, isopropylsulfonylová skupina apod.
Výraz „halogen“ znamená fluor, chlor, brom nebo jód.
Při zvláště výhodném provedení postupu podle předloženého vynálezu se vyrábějí sloučeniny obecného vzorce I, v němž A а В mají shora uvedený význam a R1 znamená atom vodíku, aminoskupinu nebo atom halogenu a R2 znamená atom vodíku, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, kyanoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, alkyloxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, alkylsulfinylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, a atom uhlíku, který je označen písmenem γ, zaujímá (S)- nebo (R,S)-konfiguraci.
Symbol A znamená výhodně skupinu vzorce (a), přičemž R1 znamená atom vodíku nebo atom halogenu a R2 znamená atom halogenu, trifluormethylovou skupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku.
Symbol В znamená výhodně dimethylenovou skupinu nebo trlmethylenovou skupinu.
Atom uhlíku, označený písmenem χ, zaujímá výhodně (S]-konfiguraci.
V rámci předloženého vynálezu jsou zcela zvláště výhodnými sloučeninami následující sloučeniny:
terc.butyl- (S )-12,12a-dihydro-9-oxo-8-
- [trifluormethyl) -9H,llH-azeto[ 2,1-c ] imidazo [ 1,5-a ][ 1,4 j benzodiazepin-1-karboxylát, terc.butyl- (S j -12,12a-dihydro-8-methyl-9-oxo-9H,llH-azeto[ 2,1-c ] imidazof 1,5-a ] [ 1,4 ] benzodiazepin-l-karboxylát, terc.butyl- (S ] -8-chlor-7-f luor-ll,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo [1,5-a ] pyrrolo[ 2,1-c ] [ 1,4 ] benzodiazepin-l-karboxylát, terc.butyl-[S)-8-chlor-ll,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo[ 1,5-a ] pyrrolo[ 2,1-c ] [ 1,4] benzodiazepin-l-karboxylát, terc.butyl- [S )-8-ethyl-ll,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo [ 1,5-a ]pyrrolo[ 2,1-c ] (1,4 ] benzodiazepin-l-karboxylát, terc.butyl- (S )-11,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-8- (trifluormethyl) -9H-imidazo [ 1,5-a ] pyrrolo [ 2,1-c ] [ 1,4] benzodiazepin-l-karboxylát, terc.butyl- (S) -8-brom-ll,12,13,13a-tetrahydr Ο-9-ΟΧΟ-9Η-imidazo [1,5-a ] pyrrolo[ 2,1-c ][ 1,4 ] benzodiazepin-l-karboxylát, terc.butyl- [ S ] -11,12,13,13a-tetrahydro-8-
- jód-9-oxo-9H-imidazo[ 1,5-a ] pyrr olo-
- [ 2,1-c ] [ 1,4 ] benzodiazepin-l-karboxylát, terc.butyl-(S]-8-chlor-12,12a-dihydro-9-oxo-
-9H,llH-azeto[ 2,1-c ] imidazo[ 1,5-a ] [ 1,4 ]-benzodiazepin-l-karboxylát a terc.butyl- [ S-ll,12,13,13a-tetrahydro-8-methyl-9-oxo-9H-imidazo [ 1,5-a ] pyrr olo[ 2,1-c ] [ 1,4] benzodiazepin-l-karboxylát.
Dalšími výhodnými sloučeninami spadajícími pod obecný vzorec I jsou následující sloučeniny:
terc.butyl-8-chlor-ll,13a-dihydro-9-oxo-9H-imidazo[ 1,5-a ] pyrrolo [ 2,1-c ] [ 1,4] benzodiazepin-l-karboxylát,
247004 terč.butyl-[S )-10,11,12,12a-t etrahydro-8-oxo-8H4midazo[ 5,1-c jpyrrolo [ 1,2-a ] thieno[ 3,2-e ][ 1,4 ] diazepin-ltkarboxylát, terc.butyl-{S]-H,12,13,13a4etrahydro-9-oxo-gH^j^^m^idazo-J 1,5-a] pyrrolo] 2,1-c ][ 1,4 ] benzodiazepin-l-karboxylát, terc.butyl- (S) -7-chlor-ll, 12,13,13a4etrahydro-9-oxo-9H-ímidazo [1,5-a ] pyrrolo[ 2,1-c] [1,4] benzodiazepin-l-karboxylát, terc.butyl- (S) -8-^<^i^ii^t^--Ll, 12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo [ 1,5-a ] pyrrolo[ 2,1-c ] [ 1,4 ] benzodiazepin-l-karboxylát, terc.butyl-(S ]-11,12,13,13a-tetrahydro-8-nitro-9-oxo-9H-imidazo [1,5-a ] pyrrolo[ 2,1-c ][ 1,4 ] benzodiazepin-l-karboxylát, terc.butyl- (S]-8-kyan-ll, 12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo [ 1,5-a ] pyrrolo[2,1-c] [l,4]benzodiazepin-l-kar boxylát, terc.butyl-(S )-11,12,13,13a-tetrahydro-8-
- [ methylthio) -9-oxo-9H4midazo [ 1,5-a ] pyrrolo [ 2,1-c ][ 1,4 ] benzodiazepin-l-karboxylát, terc.butyl-(S ]-11,12,13,13a-tetrahydro-8-
- (methylsulf onyl) -9-oxo-9H4midazo- [ 1,5-a ] pyrrolo [ 2,1-c ] [ l,4]benzodiazepin-1-karboxylát, terc.butyl-(S]-7-fluor-H,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo( 1,5-a ] pyrrolo[ 2,1-c ] [ 1,4] benzodiazepin-l-karboxylát terc.butyl-(S)-8-chlor-13,13a-dihydro-9-oxo-9H4midazo· [ 1,5-a ] pyrrolo [ 2,1-c ] [1,4] benzodiazepin-l-karboxylát.
Dalšími reprezentativními zástupci skupiny sloučenin definovaných obecným vzorcem I jsou následující sloučeniny:
terc.butyl- (S ] -8-brom-12,12a-dihydro-9-oxo-9H-llH-azeto[ 2,1-c] imidazo [ 1,5-a ]-
- [ 1,4 ] benzodiazepin-l-karboxylát, terc.butyl- (S) -12,12a-dihydro-8-jód-9-oxo-9H-llH-azeto [2,1-c ] imidazo [ 1,5-a ] [ 1,4 ] benzodiazepin-l-karboxylát, terc.butyl- [ S ] -8-ethyl-12,12a-dihydro-9-oxo-9H-llH-azeto[ 2,1-c ] imidazo [ 1,5-a ] [ 1,4 ] benzodiazepin-l-karboxylát, terc.butyl- [ S )-8-chlor-7-f luor-12,12a-dihydro-9-oxo-9H,HH-azeto[ 2,1-c ]imidazo] 1,5-a ] [ 1,4 ] benzodiazepin-1-karboxylát, terc.butyl-(S )-11,12,13,13a-tetrahydro-8-
- (methylsulfinyl) t9-oxo-9H4midazo- [1,5-a ] pyrrolo [ 2,1-c ] [ 1,4 ] benzodiazepin-1-karboxylát, terc.butyl-(S ]-ll,12,13,13a-tetrahydro-8-methoxy-9-oxo-9H-imidazo] 1,5-a ] pyrr olo[ 2,1-c ] [ 1,4 ] benzodiazepin-l-karboxylát, terč.butyl-11,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9H4midazo{ 5,1-c ]pyrídio] 3,2-e Jpyrrolo[ 1,2-a ] [ 1,4 ] diazepin-l-karboxyiát, terc. butyl-11,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9H4midazo[ 5,1-c ] pyrido [ 4,3-e ] pyrrolo[ 1,2-a ] [ 1,4 ] diazepin-l-karboxylát, terc.butyl-·] S]-7--^1^1пп^11112,13,13^--te trahydro-9-oxo-9H-imidazo [1,5-a ] pyrrolo[ 2,1-c ][ 1,4 ] benzodiazepin-l-karboxylát a
terc.butyl-{S]7-amino-8-brom-ll,12,13,13a4etrahydro-9-oxo-9H4midazo[ 1,5-a ] pyrrolo] 2,1-c ] [ 1,4 ]benzodiazepin-l-karboxylát.
Imidazodiazepiny shora uvedeného obecného vzorce I a jejich farmaceuticky použitelné adiční soli s kyselinami se mohou podle tohoto vynálezu vyrábět tím, že se sloučenina obecného vzorce II
v němž
A a B mají shora uvedené významy a
X znamená odštěpitelnou skupinu, nechá reagovat v přítomnosti báze s terc.butylesterem isokyanoctové kyseliny, a získaná sloučenina obecného vzorce I se popřípadě převede na farmaceuticky použitelnou adiční sůl s kyselinou.
Postupem podle vynálezu se mohou sloučeniny obecného vzorce I vyrábět ze sloučenin obecného vzorce II a terc.butylesteru isokyanoctové kyseliny. Odštěpující se skupinou označenou ve vzorci II symbolem X je například snadno odštěpitelná fosfinylová skupina, například skupina vzorce
O
II
-OP(OR3]2 nebo
O
II —OPtNR^h kde
R3 znamená nižší alkylovou skupinu a ró a R5 znamenají nižší alkylovou skupinu, allylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo substituovanou fenylovou skupinu nebo společně s atomem dusíku znamenají nesubstituovaný nebo· substituovaný heterocyklický . kruh se 3 až 8 členy, například morfolinový kruh, atom halogenu, alkylthioskupina, aralkylthioskupina, N-nitrosoalkylaminoskupina, alkyloxyskupina, merkaptoskupina apod. (jestliže X znamená merkaptoskupinu, pak se u odpovídající sloučeniny vzorce II jedná o iminothiolovou formu odpovídajícího thiolaktamu). Reakce sloučeniny obecného vzorce II s teřc.butylesterem isokyanoctové kyseliny se provádí v inertním rozpouštědle, jako v dimethylformamidu, hexamethyltriamidu fosforečné kyseliny, dimethylsulfoxidu, terahydrofuranu nebo v libovolném jiném vhodném organickém rozpouštědle a v přítomnosti báze, která je dostatečně bazická, aby tvořila aniont terc.butylesteru isokyanoctové kyseliny. Jako báze jsou vhodné alkoxidy alkalických kovů, jako· methoxid sodný nebo terc.butoxid draselný, hydridy alkalických kovů, jako hydrid sodný, amidy alkalických kovů, jako amid lithný nebo lithiumdiisopropylamid, terciární aminy, jako triethylamin apod. Reakční teplota se pohybuje účelně mezi asi —40 °C a asi teplotou místnosti.
Postupem podle vynálezu se mohou sloučeniny vzorce I podle vynálezu převádět na své farmaceuticky použitelné adiční soli s kyselinami.
Výroba takovýchto farmaceuticky použitelných adičních solí s kyselinami se provádí podle obecně obvyklých metod. V úvahu přicházejí jak soli s anorganickými, tak i soli s organickými kyselinami, například hydrochloridy, hydrobromidy, sulfáty, methansulfonáty, p-toluensulfonáty, oxaláty apod.
Sloučeniny obecného vzorce II, které se používají jako výchozí látky, se mohou vyrábět ze sloučenin obecného vzorce IV
A a B mají shora uvedený význam, a to podle metod, které jsou samy o sobě známé [srov. například belgické patentové spisy č. 802 233, 833 249 a 865 653, americký patentový spis č. 3 681 341 a J. Org. Chemistry 29, 231 (1964)J.
Podrobné údaje týkající se výroby sloučenin obecného vzorce IV obsahují různé příklady, které jsou uvedeny v další částí.
Sloučeniny obecného vzorce IV jsou jednak známé nebo· se dají snadno vyrobit podle o sobě známých metod. Sloučeniny obecného vzorce iV, v němž A znamená skupinu vzorce (aJ nebo (d), se mohou vyrobit například reakcí odpovídajícího anhydridu karboxylové kyseliny obecného vzorce V
v němž
A‘ znamená skupinu vzorce (a) nebo (d) s tím, že Ri nebo/a R2 neznamená aminoskupinu, jestliže A‘ znamená skupinu vzorce (a), s aminokyselinou obecného vzorce VI
HOOC by (i'O v němž
B má shora uvedený význam.
Sloučeniny obecného vzorce !V, v němž A znamená skupinu vzorce (a) nebo (d) se však mohou vyrábět také ze sloučenin obecného vzorce VII
V· němž v němž
R3 znamená nižší alkylovou skupinu a
A‘ má shora uvedený význam, například reakcí takové sloučeniny s reaktivním derivátem karboxylové kyseliny obecného vzorce VIII nyldiimidazolu působí sloučeninou obecného vzorce XI f^OOC
v němž
Y znamená chránící skupinu a
В má shora uvedený význam, například s chloridem karboxylové kyseliny nebo pod. Po odstranění chránící skupiny označené symbolem Y z takto získané sloučeniny obecného vzorce IX
v němž
A‘, B, R3 a Y mají shora uvedený význam, a cyklizaci, například krátkodobým zahříváním získané látky na teplotu od asi 100 stupňů Celsia do asi 300 °C, se získá žádaná sloučenina obecného vzorce IV.
Sloučeniny obecného vzorce IV, v němž A znamená skupinu vzorce (b) nebo (c), se mohou vyrábět tím, že se na sloučeninu obecného vzorce X (Xl) v němž
В a R3 mají shora uvedený význam.
Tato reakce se výhodně provádí jako reakce v jediném stupni (v jedné reakční nádobě), tj. tím, že se imidazolid karboxylové kyseliny vzniklý v prvním stupni neizoluje, nýbrž se nechá reagovat přímo se sloučeninou obecného vzorce XI, a získaná látka se cyklizuje, například krátkodobým zahříváním na teploty od asi 100 °C do asi 300 stupňů Celsia.
Sloučeniny obecného vzorce IVa
v němž
A má shora uvedený význam, se mohou vyrábět také tím, že se o sobě známým způsobem eliminuje odštěpující se skupina označená symbolem X‘ ve sloučenině obecného vzorce XII
v němž
A má shora uvedený význam a v němž
A“ znamená skupinu vzorce (bj nebo [c), v inertním organickém rozpouštědle, jako dimethylformamidu, tetrahydrofuranu, dioxanu nebo pod., v přítomnosti N,N‘-karbo247064
X‘ znamená odštěpující se skupinu.
Jako odštěpující se skupiny přicházejí v úvahu například zbytky sulfonové kyseliny, jako methansulfonyloxyskupina, p-toluensulfonyloxyskupina apod., atomy halogenu, jako chloru, bromu a jódu, nebo podobné skupiny. Odštěpení se provádí působením báze, jako hydridu sodného, v inertním organickém rozpouštědle, jako v dimethylformamidu.
Sloučeniny vzorce XII se mohou vyrábět například analogicky jako se vyrábí sloučeniny vzorce IV ze sloučenin vzorců V a VI, popřípadě ze sloučenin vzorců X a XI.
Sloučeniny obecného vzorce IV, v němž A znamená skupinu (a), jeden ze zbytků Ri a R2 znamená halogen a druhý z těchto zbytků znamená vodík, trifluormethylovou skupinu, ’ aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu nebo nižší alkylovou skupinu, se mohou převádět působením kyanidu měďného nebo nižšího alkylmerkaptanu v přítomnosti báze na odpovídající kyano- nebo alkylthioderiváty.
Příslušné nižší alkylsulfinylderiváty nebo nižší alkylsulfonylderiváty se mohou získat oxidací odpovídajících nižších alkylthioderivátů. Další možnost k obměně sloučenin obecného vzorce IV, v němž A znamená skupinu [a], spočívá v tom, že se taková sloučenina, ve které jeden ze zbytků Ri a R2 znamená aminoskupinu a druhý znamená vodík, halogenuje v α-poloze ku aminoskupině. Dále lze ve sloučenině obecného vzorce IV, v němž A znamená skupinu vzorce (a), jeden ze zbytků Ri a R2 znamená aminoskupinu a druhý znamená vodík, halogen, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu nebo nižší alkylovou skupinu, odštěpit aminoskupinu například redukcí odpovídající diazoniové soli, nebo nahradit aminoskupinu přes odpovídající diazoniovou sůl atomem halogenu nebo kyanoskupinou nebo nitroskupinou, nebo lze aminoskupinu oxidov-at na nitroskupinu. Konečně lze také sloučeninu obecného vzorce IV, v němž A znamená skupinu vzorce (a) a Ri a R2 znamenají vodík, nitrovat, přičemž se získá příslušná sloučenina obecného vzorce IV, v němž Ri znamená nitroskupinu a R2 znamená vodík, nebo je možno příslušnou sloučeninu, ve které jeden ze zbytků Ri a R2 znamená nitroskupinu, redukovat na odpovídající aminosloučeninu.
Jak již bylo shora uvedeno, jsou sloučeniny obecného vzorce I nové a mají mimořádně cenné farmakodynamické vlastnosti. Tyto sloučeniny mají jen nepatrnou toxicitu a ukázalo se, že mají výraznou antikonvulsivní a anxiolytickou účinnost. Anxiolytickou účinnost lze prokázat experimentálně dále popsaným testem na zvířeti.
Testovacím zařízením, je klec s jedním tlačítkem (Skinner-box), která je vybavena podávacím zařízením krmivá ve ' formě pilulek.
Po dobu 3 jednohodinových předběžných pokusů (po tři různé dny) se hladové samice krys o hmotnosti i80 až 230 g cvičí na to, aby stlačením tlačítka dávkovače krmivá získaly vždy 45 mg krmivá ve formě pilulek (každé stlačení tlačítka se hodnotí); ve třetím předběžném pokusu dosahují krysy i50 až 200 stlačení tlačítka za i hodinu.
Ve čtvrtém předběžném pokusu se každé stlačení tlačítka vyvolávající podání pilulek spojí s krátkou elektrickou ránou do tlapky (i,0 mA). Krysy, které se dostanou do této konfliktní situace, stlačují zpočátku ještě asi 5- až lOkrát tlačítko a potom ze strachu s touto činností ustanou.
Při pátém předběžném pokusu mohou krysy stlačovat tlačítko podavače krmivá opět bez přídavné rány elektrickým proudem do tlapky, přičemž se opět dosahuje i50 až 200 stlačení tlačítka za i hodinu.
Při šestém předběžném pokusu se provádí výběr pokusných zvířat. Pokusným zvířatům se půl hodiny před začátkem tohoto předběžného pokusu perorálně aplikuje i0 mg/kg chloridazepoxidu; každá dávka . pilulek je opět spojena s elektrickou ránou do tlapky (konfliktní stav). Pouze krysy, které při tomto předběžném pokusu dosáhnou 20 až 50 stlačení tlačítka (srov. s 5 až i0 stlačeními tlačítka ve čtvrtém předběžném pokusu) se vyberou jako vhodná pokusná zvířata pro testování potenciálních anxiolytik. Počet eliminovaných zvířat při tomto předběžném pokusu činí 5 °/o.
Při hlavním pokusu se k testování potenciálních anxiolytik použije na i sloučeninu a jednu dávku zpravidla 8 krys. Neošetřovaná kontrolní skupina není nutná, vzhledem k tomu, že každé zvíře slouží jako svá vlastní kontrola.
Testované sloučeniny, které jsou rozpuštěny nebo suspendovány ve směsi i0 ml destilované vody a 2 kapek polyoxyethylensorbitanmonooleátu (Tween 80), se zvířatům aplikují polykací sondou půl hodiny před jednohodinovým hlavním pokusem. Během hlavního pokusu, při kterém se každé stlačení tlačítka za účelem získání potravy kombinuje s elektrickou ránou do tlapky (konfliktní situace), se registruje počet stlačení tlačítka za i hodinu.
První statisticky významná anxiolyticky účinná dávka se určí pomocí Wilkoxonova testu [srovnáním párů) tím, že se přímo srovnává počet stlačení tlačítka v hlavním pokusu (elektrická rána do tlapky, po předběžném podání testované sloučeniny) s počtem stlačení tlačítka při kontrolním pokusu [elektrická rána do tlapky, po předběžném podání roztoku chloridu sodného).
Následující tabulka obsahuje pro vybírané zástupce skupiny sloučenin, která je definována obecným vzorcem I, první statisticky významnou anxiolyticky účinnou dávku (ESD), určenou ve shora popsaném pokusu, jakož i údaje akutní toxicity při jednorázovém orálním podání myším (DL50 v mg/kg).
| Tabulka | 13 | 11 ESD v mg/kg | DL50 v· mg/kg p. 0. | ||
| I, v němž znamenň: R2 В | konfigurace | ||||
| Sloučenina A | vzorce R1 | ||||
| (a) | H | Cl — (CH2)3— | (S) | 0,625 | 1250 |
| (a) | H | H -(CH2h- | (S) | 10 | 2 500 |
| (a) | H | C1 — (CH2)2— | (S) | 0,625 | 5 000 |
| (a) | F | H - (CH2)3- | (S) | 5 | |
| (a) | H | -SO2CH3 _(CH2)3- | (S) | 5 | |
| (a) | H | -SCH;í — (CH2)3— | (S) | 1,25 | |
| (a) | H | -CH3 _(CH2)3- | (S) | 1,25 | 2 500 |
| (d) | — | - -(CH2 Lí- | (S) | 10 | |
| (a) | H | ci —CH=CH—CH2— | (R,S) | 10 | |
| (a) | H | r -CH3 -(CH2)2- | (S) | 2,5 | |
| (a) | H | J _ (CH2)3— | (S) | <0,625 | >4 000 |
Sloučeniny vzorce I a jejich farmaceuticky použitelné adiční soli s kyselinami se mohou používat jako léčiva, například ve formě farmaceutických přípravků. Farmaceutické přípravky se mohou aplikovat orálně, například ve formě tablet, lakovaných tablet, dražé, tvrdých a měkkých želatinových kapslí, roztoků, emulzí nebo suspenzí. Aplikace se však může provádět také rektálně, například ve formě čípků, nebo parenterálně, například ve formě injekčních roztoků.
К výrobě farmaceutických přípravků se mohou látky podle vynálezu zpracovávat s farmaceuticky inertními, anorganickými nebo organickými nosnými látkami. Jako takovéto nosné látky lze používat pro tablety, lakované tablety, dražé a tvrdé želatinové kapsle, například laktózu, kukuřičný škrob nebo jeho deriváty, mastek, stearovou kyselinu nebo její soli a podobné látky. Pro měkké želatinové kapsle se jako nosné látky hodí například rostlinné oleje, vosky, tuky, polopevné nebo kapalné polyoly apod. Podle skupenství účinné látky nejsou však v případě měkkých želatinových kapslí zapotřebí vůbec žádné nosné látky. К výrobě roztoků a sirupů se jako nosné látky používají například voda, polyoly, sacharóza, invertní cukr, glukóza a podobné látky.
Pro injekční roztoky se hodí jako nosné látky například voda, alkoholy, polyoly, glycerol, rostlinné oleje a podobné sloučeniny. Pro čípky se hodí jako nosné látky například přírodní nebo ztužované oleje, vosky, tuky, polokapalné nebo kapalné polyoly apod.
Farmaceutické přípravky mohou kromě toho obsahovat ještě konzervační prostředky, pomocná rozpouštědla, stabilizátory, emulgátory, sladidla, barviva, aromatizující prostředky, soli к ovlivňování osmotického tlaku, pufry, prostředky к vytváření povlaků nebo antioxidační prostředky. Mohou obsahovat také ještě další terapeuticky cenné látky.
Léčiva obsahující sloučeninu vzorce I nebo její farmaceuticky použitelnou adiční sůl s kyselinou, se mohou vyrábět tím, že se jedna nebo několik sloučenin vzorce I nebo jejich farmaceuticky použitelné adiční soli s kyselinami a popřípadě jedna nebo několik dalších terapeuticky cenných látek převedou na galenickou aplikační formu.
Jak již bylo zpočátku uvedeno, mohou se sloučeniny vzorce I a jejich farmaceuticky použitelné adiční soli s kyselinami používat к léčení chorob, popřípadě к zabránění chorob, a to zejména к léčení křečí a stavů strachu. Dávka těchto látek se může pohybovat v širokých mezích a dá se přirozeně přizpůsobit v každém jednotlivém případě individuálním okolnostem. Obecně se smí při perorální aplikaci používat denní dávky od asi 0,1 mg do 100 mg.
Vynález blíže objasňují, avšak jeho rozsah v žádném případě neomezují, následující příklady. Veškeré teploty jsou uváděny ve stupních Celsia.
Příklad 1
a) 10 g (50,6 mmolu) anhydridu 6-chlorisatinové kyseliny se míchá s 5,82 g (50,6 mmolu) L-prolinu v 80 ml dimethylsulfoxidu po dobu 2 hodin při teplotě 110 °C. Roztok se potom odpaří a odparek se překrystaluje z ethanolu. Získá se (S)-6-chlor-l,2,3,lla-tetrahydro-5H-pyrrolo[ 2,1-c ] [ 1,4 ]benzodiazepin-5,ll(10H)-dion o teplotě tání 271 až 276 °C.
b) К suspenzi 1,3 g (29,8 mmolu) hydridu sodného (55% disperze v oleji) ve 40 mililitrech absolutního dimethylformamidu se při teplotě 20 až 30 °C za míchání přidá
6,8 g (27,1 mmolu) (S)-6-chlor-l,2,3-lla-tetrahydro-5H-pyrrolo [ 2,1-c ][ 1,4 ] benzodiazepin-5,ll(10H)-dionu, reakční směs se míchá ještě 45 minut ve shora uvedeném rozmezí teplot a potom se při teplotě —35 °C přikape 4,4 ml (27,1 mmolu) diethylchlorfosfátm
Mezitím se rozpustí 3,0 g (27,1 mmolu) terc.butoxidu draselného v 9,0 ml absolutního dimethylformamidu, roztok se ochladí v lázni tvořené směsí acetonu a pevného oxldu uhličitého, přidá se 3,9 g (27,1 mmolu) terc.butylesteru isokyanoctové kyseliny a získaný roztok se při teplotě —15 °C přikape ke shora uvedené reakční směsi. Směs se nechá zahřát na 15 °C, zneutralizuje se
1.5 ml ledové kyseliny octové, vylije se na 100 ml vody a čtyřikrát se extrahuje methylenchloridem. Methylenchloridový roztok se dvakrát promyje vodou, vysuší se síranem hořečnatým, odpaří se a získaný surový produkt se chromatografuje na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Překrystalováním ze směsi ethylacetátu a n-hexanu se získá terc.butyl-(S)-8-chlor-ll,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo[ 1,5-a] pyrrolo [ 2,1-c ] [ 1,4] benzodiazepin-l-karboxylát o teplotě tání 151 až 152 °C (druhá modifikace taje při 216 až 217 °C).
Příklad 2
a) Směs sestávající z 4,8 g (24,3 mmolu) anhydrídu 6-chlorisatinové kyseliny, 2,83 g (25 mmolů) (L)-3,4-dehydroprolinu a 20 ml dimethylsulfoxidu se míchá po dobu 1,25 hodiny při teplotě 100 °C, potom se vylije na 200 ml vody a třikrát se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátový roztok se jedenkrát promyje vodou, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje se a filtrát se odpaří. Odparek se chromatografuje na silikagelu, poté se nechá krystalovat z ethylacetátu a získá se (S)-6-chlor-3,lla-dihydro-5H-pyrrolo [ 2,1-c ] [ 1,4 ] benzodiazepin-5,11 (10H)-dion o teplotě tání 254 až 256 °C.
b) К suspenzi 1,9 g (44,6mmolu) hydridu sodného (55% disperze v oleji) v 80 ml absolutního dimethylformamidu se při teplotě —10 °C přidá 10,0 g (40,2 mmolu) (S)-6-chlor-3,lla-dihydro-5H-pyrrolo[ 2,1-c ]- [ 1,4]benzodiazepin-5,11 (10H)-dionu, směs se míchá po dobu 1 hodiny a potom se přikape při teplotě —35 °C 7,7 ml (44,6 mmolu) diethylchlorfosfátu.
Mezitím se rozpustí 4,9 g (44,4 mmolu) terc.butoxidu draselného v 15 ml absolutního dimethylformamidu, roztok se ochladí ve směsi acetonu a pevného oxidu uhličitého (lázeň), přidá se 6,31 g (44,6 mmolu) terc.butylesteru isokyanoctové kyseliny a získaný roztok se při teplotě —15 °C přikape ke shora uvedené reakční směsi. Reakční směs se nechá zahřát na 15 °C, zneutralizuje se
2.5 ml ledové kyseliny octové, vylije se na 150 ml vody a třikrát se extrahuje methylenchloridem. Organické extrakty se dvakrát promyjí vodou, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se. Získaný surový produkt se chromatografuje za vymývání ethylacetátem.
Po překrystalovní ze směsi ethylacetátu a n-hexanu se získá terc.butyl-8-chlor
-11,13a-dihydro-9-oxo-9H-imidazo[ 1,5-a ]pyrrolo[ 2,1-c] [l,4]benzodiazepin-l-karboxylát o teplotě tání 227 až 229 °C.
Příklad 3
a) 11,3 g (0,057 molu) anhydridu 6-chlorísatinové kyseliny a 5,78 g (0,057 molu) L-azetidlnkarboxylové kyseliny se zahřívá v 50 ml dimethylsulfoxidu po dobu 2 hodin na teplotu 125 °C. Potom se reakční směs odpaří ve vysokém vakuu к suchu a získaný zbytek se zahřívá po dobu 2 hodin na teplotu 150 °C. Chromatografováním na silikagelu za vymývání ethylacetátem se získá (S )-5-chlor-l,10a-dihydroazeto[ 2,1-c ] [ 1,4]benzodiazepln-4,10(2H,9H)-dion o teplotě tání 225 až 228 °C.
b) К suspenzi 0,47 g (10,8 mmolu) hydridu sodného (55% disperze v oleji) v 10 ml absolutního dimethylformamidu se při teplotě —15 °C a za míchání přidá 2,12 g (9,0 mmolů) (S )-5-chlor-l,10a-dihydroazeto [ 2,1-c ] [ 1,4] benzodiazepin-4,10( 2H,9H )-dionu, směs se míchá po dobu 1 hodiny a potom se přikape při teplotě —35 °C 1,8 ml (10,8 mmolu) diethylchlorfosfátu.
Mezitím se rozpustí 1,18 g (10,8 mmolu) terc.butoxidu draselného v 8 ml absolutního dimethylformamidu, roztok se ochladí v lázni tvořené směsí acetonu a pevného oxidu uhličitého, přidá se 1,52 g (10,8 mmolu) terc.butylesteru isokyanoctové kyseliny a získaný roztok se při teplotě —15 stupňů Celsia přikape ke shora uvedené reakční směsi. Reakční směs se nechá zahřát na teplotu 10 °C, zneutralizuje se 0,6 ml ledové kyseliny octové, vylije se na 80 ml vody a provede se extrakce chloroformem (celkem třikrát).
Chloroformový roztok se dvakrát promyje vodou, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se. Získaný surový produkt se chromatografuje za vymývání ethylacetátem na silikagelu, potom se nechá vykrystalovat z ethylacetátu a získá se terc.butyl- (S) -8-chlor-12,12a-dihydro-9-oxo-9H,llH-azeto [ 2,1-c ] imidazo [ 1,5-a ][ 1,4 ] benzodiazepin-l-karboxylát o teplotě tání 235 až 236 stupňů Celsia.
Příklad 4
a) Směs 175 g (0,93 molu) hydrochloridu methylesteru 3-amino-2-thiofenkarboxylové kyseliny, 1,8 litru n-butanolu a 77 g hydroxidu sodného se zahřívá po dobu 30 minut к varu pod zpětným chladičem a získaná suspenze se zahustí. Výsledná směs tvořená sodnou solí 3-amino-2-thiofenkarboxylové kyseliny a chloridem sodným se smísí s přídavkem 800 ml vody, 280 ml koncentrované chlorovodíkové kyseliny a 230 ml tetrahydrofuranu a potom se touto směsí vede při teplotě 15 až 25 °C po dobu 2,5 hodiny fosgen a potom po dobu 15 minut vzduch.
Vyloučená pevná látka se odfiltruje, promyje se vodou a vysuší se. Získá se 2H-thieno[3,2-d] [l,3]oxazin-2,4(lH)-dion o teplotě tání 220 až 221 °C.
b) Roztok 34,3 g [202 m.moly) 2H-thieno-[3,2-d][l,3]oxazin-2,4-(lH)-dionu a 23,3 g (202 mmoly) L-prollnu ve 20 ml dimethylsulfoxidu se míchá po dobu 1 hodiny při teplotě 110 °C, potom se získaný hnědý roztok vylije na 2 litry vody a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Vyloučený produkt se odfiltruje, vysuší se ve vakuu a promyje se asi 200 ml vroucího ethylacetátu. Přitom se získá (S)-5a,6,7,8-tetrahydro-5H-pyrrolo[ l,2-a]thleno[3,2-e] [l,4]diazepin-5,10(4H)-dion o teplotě tání 244 až 247 CC.
c) К suspenzi 6,66 g (30 mmolů) (S)-5a.6,7,8-tetrahydro-5H-pyrrolo[l,2-a]thieno[ 3,2-e][l,4]diazepin-5,10(4H)-dionu ve 30 mililitrech absolutního dimethylformamidu se při teplotě 0 °C přidá 1,15 g (30 mmolů] hydridu sodného (55% disperze v oleji), směs se potom míchá 1 hodinu při shora uvedené teplotě a potom se к ní přikape při teplotě —30 °C 4,3 ml (30 mmolů) diethylchlorfosfátu.
Mezitím se rozpustí 3,37 g (30 mmolů) terc.butoxidu draselného v 10 ml absolutního dimethylformamidu, roztok se ochladí v lázni tvořené směsí acetonu a pevného oxidu uhličitého, přidá se 4,23 g (30 mmolů) terc.butylesteru isokyanoctové kyseliny a získaný roztok se při teplotě —15 C přikape ke shora uvedené reakční směsi.
Reakční směs se ponechá zahřát na teplotu 10 °C, zneutralizuje se přidáním 3,3 ml ledové kyseliny octové, vylije se na 300 ml vody a třikrát se extrahuje chloroformem. Chloroformový roztok se čtyřikrát promyje vodou, vysuší se síranem horečnatým a odpaří se. Z části krystalický zbytek se dvakrát překrystaluje z ethylacetátu a skýtá terc.butyl- (S) -10,11,12,12a-tetrahydro-8-oxo-8H-imidazo [ 5,1-c ] pyrrolo [ 1,2-a ] thieno[3,2-e] [l,4]diazepin-l-karboxylát o teplotě tání 226 až 227 °C.
Příklad 5
К suspenzi 10,8 g (50,0 mmolů) (S)-l,2,3,lla-tetrahydro-5H-pyrrolo[ 2,1-c ] [1,4] benzodiazepln-5,ll(10H)-dionu v 50 ml absolutního dimethylformamidu se za míchání při teplotě 0 °C přidá 1,92 g (50 mmolů) hydridu sodného (55% disperze v oleji), reakční směs se míchá ještě po dobu 40 minut při shora uvedené teplotě a potom se přikape při teplotě —25 °C 7,3 ml (50 mmolů) diethylchlorfosfátu.
Mezitím se rozpustí 5,6 g (50 mmolů) terc.butoxidu draselného v 15 ml absolutního dimethylformamidu, roztok se ochladí v lázni tvořené směsí acetonu a pevného oxidu uhličitého, přidá se к němu 7,0 g (50 mmolů) terc.butylesteru isokyanoctové kyseliny a takto získaný roztok se přikape ke shora uvedené reakční směsi. Potom se reakční směs nechá zahřát na 10 °C, zneutralizuje se 5,0 ml ledové kyseliny octové, vylije se na 500 ml vody a směs se míchá po dobu 0,5 hodiny. Vyloučený produkt se odfiltruje, promyje se vodou, vysuší se ve vakuu a překrystaluje se z ethylacetátu. Získá se terc.butyl-(S)-ll,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9H-ímidazo[ 1,5-a ] pyrrolo [ 2,1-c ] - (l,4]benzodiazepin-l-karboxylát o teplotě tání 237 až 238 °C.
Příklad 6
a) Roztok 13,6 g (0,0768 molu) anhydridu 6-methylisatinové kyseliny a 8,8 g (0,0768 molu) L-prolinu v 75 ml dimethylsulfoxidu se zahřívá po dobu 1 hodiny na teplotu 110 stupňů Celsia. Potom se odpaří ve vysokém vakuu к suchu a zbytek se překrystaluje za přídavku aktivního uhlí z ethylacetátu. Získá se (S )-1,2,3,lla-tetrahydro-6-methyl-5H-pyrrolof 2,1-c ] [ l,4]benzodiazepin-5,ll(lOH)-dion o teplotě tání 212 až 214 °C.
b) К suspenzi 2,51 g (57,5 mmolu) hydridu sodného (55% disperze v oleji) v 80 mililitrech absolutního dimethylformamidu se při teplotě —20 °C za míchání přidá 11,5 gramu (50 mmolů) (S)-1,2,3,lla-tetrahydno-6-methyl-5H-pyrrolo[ 2,1-c ][ 1,4 ] benzodiazepin-5,ll(10H)-dionu, směs se míchá po dobu 1 hodiny a potom se к získanému roztoku při teplotě —40 °C přidá 8,6 ml (57,5 mmolu) diethylchlorfosfátu.
Mezitím se rozpustí 6,45 g (57,5 mmolu) terc.butoxidu draselného v 15 ml absolutního dimethylformamidu, roztok se ochladí v lázni tvořené směsí acetonu a pevného oxidu uhličitého, a přidá se к němu 8,12 g (57,5 mmolu) terc.butylesteru isokyanoctové kyseliny.
Takto získaný roztok se při teplotě —15 stupňů Celsia přikape ke shora uvedené reakční směsi. Reakční směs se nechá zahřát na 10 °C, zneutralizuje se 3,3 ml ledové kyseliny octové, vylije se na 300 ml vody a čtyřikrát se extrahuje methylenchloridem. Methylenchloridový roztok se dvakrát promyje vodou, vysuší se síranem horečnatým a odpaří se. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití ethylacetátu, který obsahuje 25 % n-hexanu, jako elučního činidla. Po překrystalování z ethylacetátu se získá terc.butyl- (S )-11,12,13,13a-tetrahydro-8-methyl-9-oxo-9H-imidazolo[ l,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]-benzodiazepin-l-karboxylát o teplotě tání 192 až 194 °C.
P ř í к 1 a d 7
К suspenzi 2,40 g (55 mmolů) hydridu sodného (55% disperze v oleji) v 80 ml absolutního dimethylformamidu se při teplo247064 tě —10 °C za míchání přidá 12,0 g (47,9 mmolů) (S) -7-^<^l^loir-l,2,3,l^:^<attetaahdc^rc^-1H-pyrrolo [ 2,1-c ] [ 1,4 ]btnzodiazepln-5,ll(10H)-dionu, rtakční směs se míchá 1 hodinu a potom se k získanému roztoku při teplotě —40 °C po kapkách přidá 9,2 ml (55 mmolů) diethylchlorfosfátu.
Mezitím se rozpustí 6,0 g (55 mmolů) terc.butoxidu draselného v 15 ml absolutního dimethylformamidu, roztok se ochladí v lázni tvořené směsí acetonu a pevného oxidu uhličitého, přidá se k němu 7,74 g (55 mmolů) terc.buthlesteru isokyanoctové kyseliny a takto získaný roztok se při teplotě —15 °C přikape ke shora uvedené reakční směsi. Potom se chladicí lázeň odstraní, směs se míchá ještě po dobu 1 hodiny, potom se zneutralizuje pomocí 3,1 ml ledové kyseliny octové, vylije se na 150 ml vody a čtyřikrát se extrahuje methylenchloridem. Organický roztok se dvakrát promyje vodou, vysuší se síranem · hořečnatým a rozpouštědlo se oddestiluje. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití methylenchloridu, který obsahuje 5 % ethylacetátu, jako· elučního činidla. Získaná látka se překrystaluje z ethylacetátu. Získá se terc.butyl- (S) -7--Μιι^-1,12,13,133--:6^1^ro-9-oxo-9H-imidazo [ 1,5-a ] pyrrolo [ 2,1-c ] |l,4]oenzzeiazepm-r-oai’báxylát o teplotě tání 157 až 158 °C.
Příklad 8
a) 9,2 g (0,038· molu) a4hhdridu 6-bromisatinové kyseliny a 4,6 g (0,040 · molu) L-prolinu se zahřívá v 55 ml dimethylsulfoxidu po dobu 1 hodiny na teplotu 70 °C, potom se odstraní rozpouštědlo ve vysokém vakuu a získaný olej se zahřívá · po dobu 15 minut na teplotu 170 °C. Surový produkt se čistí chromatografováním na silikagelu, přičemž se jako· elučního činidla používá směsi chloroformu a methanolu (20 : 1). Získá se (S)-6-bгom-l,2,3,lla-tetrahydro-5H-phrrolo [ 2,1-c ][ 1,4 ] benzoeiazepin-5,11 (10H) -dion, který po překrystalování ze . · směsi chloroformu a hexanu taje při 221 až 224 stupních Celsia.
b) K roztoku 9,94 g (33,7 mmolů) (S)-6-brom-l,2,3,lla-tetrahydro-5H-pyrrolo[2,l-c] [1,4] benzodiazepin-5,11 (lOH)-dionu ve 30 ml absolutního eimetahlformamieu se při teplotě —20 až —10 °C za míchání přidá roztok 1,62 g (37 mmolů) hydridu sodného (55% disperze v oleji), směs se míchá ještě 1,25 hodiny ve shora uvedeném rozmezí teplot a potom se přikape při teplotě —40 stupňů Celsia 5,5 ml (37 mmolů) diethyichlorfosfátu.
Mezitím se rozpustí 4,15 g (37 mmolů) terc.butoxidu draselného v 10 ml absolutního dimethylformamidu, reakční roztok se ochladí v lázni tvořené směsí acetonu a pevného oxidu uhličitého, přidá se k němu
5,22 g (37 mmolů) terc.butyleeteru isokyan- octové kyseliny a získaný roztok se přikape při teplotě —15 °C ke shora uvedené reakční směsi. Reakční směs se nechá zahřát na 10 °C, zneutralizuje se 2,1 ml ledové kyseliny octové, vylije se na 150 ml vody a třikrát se extrahuje metahlencaloridem. Metayle4.chloridový roztok se dvakrát promyje vodou, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se. Získaný surový produkt se chromatografuje na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Překry^alováním z ethylacetátu se získá terc.buth’l-(S)-8-brom-el,12,13,13a-tett’aaydгo-9-oxl)^H-imidazo [1,5-a ] pyrrolo [ 2,1-c ][ 1,4 ] benzodiazepin-l-karboxhlát o teplotě tání 206 až 208 °C.
Příklad 9
a) 14,6 g (0,050 molu) anhhdrieu ů-jódisatinové kyseliny a 6,6 g [0,058 molu) L-prolinu se zahřívá v 50 ml eimethyltulfoxidu po dobu 30 minut na teplotu 70 °C, potom se rozpouštědlo odstraní ve vysokém vakuu a získaný olej se zahřívá po · dobu 15 minut na teplotu 170 °C. Surový produkt se čistí chromatografií na tilikagelu, přičemž se jako elučního činidla používá metahltnchlotidu a směsi metahle4caloridu a ethylacetátu. Získá se (S)-1,2,3,lla-tetraaydro-6-jód-5H-pyrtolo[· 2,1-c ] [ 1,4 ] benzodiazepin-5,ll( 10H)-dion, který po překrystalování z methanolu taje při 212 až 215 stupních Celsia.
b) K roztoku 10,0 g (29,2 mmolů) (S)-l,2,3,ll·a-tetaa]hydro-6jjód-5H-pyrrolo [ 2,1-c] [1,4] benzoeiazepin-5,11 (10H)-dionu ve 30 ml absolutního dimetahlformamidu se při teplotě —20 °C za míchání přidá 1,4 g (32,1 mmolů) aheridu sodného (55% disperze v oleji), směs se míchá ještě po dobu 1 hodiny při shora uvedené teplotě a potom se · k ní přikape při teplotě —45 stupňů Celsia 4,8 ml (32,1 mmolů) dieth^chlorfosfátu.
Mezitím se rozpustí 3,6 g (32,1 mmolů) terc.butoxidu draselného v 8 ml absolutního dimethylformamidu, roztok se ochladí v lázni tvořené směsí acetonu a pevného oxidu uhličitého, přidá se k němu 4,5 g (32,1 mmolů) tetc.buthlesteru isokyanoctové kyseliny a získaný roztok se při teplotě —20 stupňů Celsia přikape ke shora uvedené reakční směsi. Reakční směs se míchá ještě po dobu 15 minut při —20 °C, zneutralizuje se 1,9 ml ledové kyseliny octové, vylije se na 150 ml vody a třikrát se· extrahuje methhlenchloridem. Organické extrakty se dvakrát promyjí vodou, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se. Získaný surový produkt se chromatografuje na silikagelu za použití ethylacetátu obsahujícího 30 % n-hexanu jako elučního činidla a potom se překrystaluje z ethylacetátu. Získá se terc.butyl-(S )e11,12,13,13a-tetraaydro-8-jód-9-oxo-OH-imidazo [ 1,5-a ] pyrrolo· [ 2,1-c ] [ 1,4 ] 247064 benzodiazepin-l-karboxylát o teplotě tání 241 až 242 °C.
Příklad 10
a) 10,6 g (50,9 mmolu) anhydridu 6-nltroisatinové kyseliny a 6,1 g (50,9 mmolu) L-prolinu se zahřívá v 70 ml dimethylsulfoxidu po dobu 45 minut na teplotu 90 °C, potom se směs odpaří ve · vysokém vakuu a získaný zbytek se zahřívá po dobu 4 hodin na teplotu 140 °C. Krystalický surový produkt se vyjme 100 ml vroucího ethanolu, nechá se stát přes noc za chladu, získaný materiál se odfiltruje a na filtru se promyje studeným ethanolem a vysuší se až do konstantní hmotnosti. Získá se (S )-1,2,3,lla-tetrahydro-6-nitro-5H-pyrrolo [ 2,1-c ] [ 1,4 ] benzodiazepin--5,ll(10H]-dionu o teplotě rozkladu 235 až 237 °C.
b) 57,3 g (219,3 mmol] [S)-1,2,3,lla-tetrahydro-6-nitro-5H-pýrrolo [ 2,1-c ][1,4Jbenzodiazepm~5,ll(.10H)-dionu se hydrogenuje v 1,2 ml methanolu v přítomnosti 3 g 10% paládia na uhlí při teplotě místnosti a atmosférickém tlaku. Po ukončení spotřeby vodíku se směs zahřívá k varu a katalyzátor se odfiltruje, načež se filtrát odpaří. Překrystalováním z methanolu se získá (S ]-6-^i^!^^iin^--l,2,í^,lla^-1^e^1^ia^l^y^do(--5^H-pyri^o^l^o^- [ 2,1-c] [l,4]benzodiazepm-5,ll[10H]-dion o teplotě tání 246 až 248 °C.
c) K suspenzi 26,8 g (115,9 mmolu) (S)-6-amino-l,2,3,lla-tetrahydro-5H-pyrrolo[2,1-c ] [ l,4]benzodiazepin-5,ll( 10H)-dionu v 80 ml absolutního dimethylfornamidu se při teplotě —20 až —10 °C za míchání přidá 5,56 g (127,4 mmolu) hydridu sodného (55% disperze v oleji), směs se míchá ještě po· dobu 1 hodiny ve shora uvedeném rozsahu teplot a potom se k ní přikape při teplotě —45 °C 19 ml (127,4 mmolu) diethylchlorfosfátu.
Mezitím se rozpustí 16,5 g (127,4 mmolu) terc.butoxidu draselného ve 23 ml absolutního dimethylformamidu, roztok se ochladí v lázni tvořené směsí acetonu a pevného oxidu uhličitého, přidá se k němu 18 g (127,4 mmolu) terc.butylesteru isokyanoctové kyseliny a takto získaný roztok se při teplotě —20 °C přikape ke shora uvedené reakční směsi. Směs se nechá zahřát na 5 stupňu Celsia, zneutralizuje se 7,3 ml ledové kyseliny octové, vylije se na 500 ml vody a třikrát se extrahuje methylenchloridem. Methylenchloridový roztok se jedenkrát promyje vodou a jedenkrát se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se. Surový produkt se nechá vykrystalovat ze směsi ethylacetátu a diethyletheru. Překrystalováním ze směsi ethylacetátu a n-hexanu se získá terc.butyl-fS)-8-amincoll,12,13,13a- tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo [ 1,5-a ] pyrrolo] 2,1-c ] [ 1,4 ] benzodiazepin-l-karboxylát s teplotou rozkladu 22'3 až 224 C'C.
Příklad 11
a) 11,55 g (0,05 molu) anhydridu 6-(1г1fluormethyl jisatinové kyseliny a 5,75 g [0,05 molu) L-prolinu se zahřívá ve 100 ml dimethylsulfoxidu po dobu 1 hodiny na teplotu 70 °C, rozpouštědlo se odstraní ve vysokém vakuu a získaný olej se zahřívá 15 minut na 170 °C. Surový produkt se čistí chromatografováním na silikagelu, přičemž se ja ko elučního činidla používá methylenchloridu a směsi me1hylenchloridu s 5, 10 a 15 proč, ethylacetátu. Po překrystalování surového produktu ze směsi ethylacetátu a diethyletheru se získá čistý (S )-1,2,3.,1J.a-t.etrahydro-S- (trif luormethyl) -5H-pyrrolo [2,1-cnMJbenzod.iazepin^llílCHPdion o teplotě tání 176 až 178 °C.
b) K roztoku 9,15 g (32,2 mmolu) (S)-l,2,3,lla-tetrahydro-6-(Γгiltuoгmethy^5H-pyrrolo [ 2,1-c ] [ 1,4 ] benzodiazepm-5,11 (10H )-dionu ve 30 ml absolutního dimethylformamidu se při teplotě —20 až —10 °C z míchání přidá 1,54 g (35,4 mmolu) hydridu sodného (55% disperze v oleji), reakční směs se míchá ještě 1 hodinu ve shora uvedeném rozmezí teplot a potom se k ní přikape při teplotě —40 °C 5,3 ml (35,4 mmo^iu) diethylchlorfosfátu.
Mezitím se rozpustí 3,97 g (35,4 mmolu) terc.butoxidu draselného v 9 ml absolutního dimethylformamidu, roztok se ochladí v lázni tvořené směsí acetonu a pevného oxidu uhličitého a přidá se 4,99 g (35,4 mmolu) terc.butylesteru isokyanoctové kyseliny. Získaný roztok se přikape při teplotě —20 oc ke shora uvedené reakční směsi. Reakční směs se nechá zahřát na 10 °C, zneutralizuje se 2,0 ml ledové kyseliny octové, vylije se na 150 ml vody a třikrát se extrahuje Inethylenchloriden. Methylenchloridový roztok se jednou promyje vodou, vysuší se síranem hořečnatým, odpař.· se a získaný surový produkt se chřomatografuje na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Následující krystalizace z diethyletheru skýtá terč.butyl-(S )-11.12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-8-(trif luornethyl)-9H-imidazo [ 1,5-a ] pyrrolo[2,1-c ] [ 1,4] bcnzodiazepin-l-karboxylát o teplotě tání 201 až 203 9C.
Příklad 12
a) Za použití 3-ethylanilinu jako výchozí látky se podle Sandmeyerovy syntézy isatínu [T. Sandmeyer, Helv. 2, 234 (1919)] získá 4-ethyllsatin, Dělení isomeru podle P. W. Sadlera, J. Org. Chemistry 21 169 (1956), skýtá po překrystalování ze směsi ethylacetátu a diethyletheru čistý 4-ethylisatin o teplotě tání 138 až 140 °C.
b) 20 g (0,114 molu) 4-ethylisatinu se sus penduje v 75 ml 100% kyseliny octové, potom se k této suspenzi po částech přidá 26 gramu (0,137 molu) m-chlorperbenzoové kyseliny, přičemž reakční teplota nepřesáhne 50 °C, a potom se reakční směs míchá ještě 15 minut při této teplotě. Směs se potom vylije na ledovou vodu a zfiltruie se. Získaný surový produkt se vyjme ethylacetátem a ethylacetátový extrakt se opatrně extrahuje směsí 2N roztoku hydroxidu. sodného a ledu. Po vysušení síranem horečnatým a zahuštění ethylacetátové fáze se získá surový anhydrid 6-ethylisatinové kyseliny, který po překrystalování z ethylacetátu taje při 202 až 204 °C.
c) 7,65 g (0.04 molu) anhydridu 6-ethylisatinové kyseliny . se suspenduje spolu s
4,6 g (0,04 molu) L-prolinu ve 40 ml dimethylsulfoxidu, potom se suspenze zahřívá
2,5 hodiny na teplotu 70 °C, rozpouštědlo se odstraní ve vysokém vakuu a získaný olej se zahřívá po dobu 15 minut na teplotu 170 °C. Surový produkt se čistí chromatografováním na silikagelu za použití chloroformu jako elučního činidla. Získá se arnorfní (S)-6-ethyl-l,2,3,lla-tetrahydro-5H-
- pyrrol oj 2,1-c] [1,4 jbenzodiazepin-5,11(lOH)-dion.
d) K roztoku 7,45 g (30,5 mmolu) (S)-6-ethyl-l,2,3,lla-tetrahydro-5H-pyrrolo[2,l-c] [1,4]benzodiazepm-5,ll(10H)-dionu ve ml absolutního. dimethylformamidu se při teplotě —20 °C za míchání přidá 1,46 gramu (33,55 mmolu) hydridu sodného (55% disperze v oleji), směs se míchá po dobu 1 hodiny při shora uvedené teplotě a potom se k ní přikape při teplotě —45 °C 5,0 ml (33,55 mmolu) diethylchlorfosfátu.
Mezitím se rozpustí 3,76 g (33,55 mmolu) terc.butoxidu draselného v 9 ml absolutního dimethylformamidu, roztok se ochladí v lázni tvořené směsí acetonu a pevného oxidu uhličitého, přidá se k němu 4,7 g (33,55 mmolu) terc.butylesteru isokyanoctové kyseliny a získaný roztok se přikape při teplotě —25 °C ke shora uvedené reakční směsi. Reakční směs se míchá po dobu 15 minut bez chlazení, zneutrallzuje se 1,9 mililitru ledové kyseliny octové, potom se vylije na 100 ml vody a extrahuje se třikrát methylench.loridem. Organické extrakty se dvakrát promyjí vodou a jednou nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem horečnatým a odpaří se. Získaný surový produkt se chromatografuje za vymývání ethylacetátem, který obsahuje 50 % n-hexanu, na silikagelu.
Překrystalováním ze směsi ethylacetátu a n-hexanu se získá terc.butyl-(S)-8-ethyl-11,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo[ 1,5-a ] pyrrolo [ 2,1-c ][ 1,4 ] benzodiazepin-1-karboxylát o teplotě tání 155 až 156 °C.
Příklad 13
a) 4,8 g (0,025 molu) anhydridu 6-metho xyisatinové kyseliny a 3,0 g (0,026 molu) L-prolinu se zahřívá ve 40 ml dimethylsulfoxidu po dobu 2 hodin na teplotu 70 °C, rozpouštědlo se odstraní ve vysokém vakuu a získaný olej se zahřívá po dobu 15 minut na 170 °C. Surový produkt se za přídavku aktivního uhlí překrystaluje z methanolu, přičemž se získá (S^l^ajla-tetrahydro-6-methoxy-5H-pyrrolo [ 2,1-c) [ 1,4 ] benzodiazepin-5,ll(10H)-dion o teplotě tání 247 až 251 °C.
b) K suspenzi 0,96 g (22 mmolů) hydridu sodného (55% disperze v oleji) ve 30 ml absolutního dimethylformamidu se při teplotě —10 °C za míchání přidá 4,7 g (19,1 mmolu) [ S) -l^ajla-tetrahydoo-S-methoxy-5H-pyrrolo [ 2,1-c ] [ 1,4] benzodiazepin-5,ll(10H)-dionu, směs se míchá ještě po dobu 50 minut při shora uvedené teplotě a potom se k ní přikape při —35 °C 3,7 ml (22 mmolů) diethylchlorfosfátu.
Mezitím se rozpustí 2,4 g (22 mmolů) terc.butoxidu draselného v 6,0 ml absolutního dimethylformamidu, roztok se ochladí v lázni tvořené směsí acetonu a pevného oxidu uhličitého, přidá se k němu 3,1 g [22 mmolů) terc.butylesteru isokyanoctové kyseliny a získaný roztok se přikape při teplotě —15 °C ke shora uvedené reakční směsi. Směs se míchá ještě 20 minut bez chlazení, potom se zneutralizuje 1,3 ml ledové kyseliny octové, vylije se na 80 ml vody a provede se čtyřikrát extrakce methylenchloridem. Organické extrakty se jednou promyjí vodou, vysuší . se síranem horečnatým a odpaří se. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití ethylacetátu, který obsahuje 5 % methanolu, jako elučního činidla. Překrystalováním ze směsi ethylacetátu. a n-hexanu se získá terc.butyl- (S) -11,12,13,13a-tetrahydro-8-methoxy-9-oxo-9H-imidazo{ 1,5-a ] pyrrolo [2,1-cj- [1.4] benzodiazepin-l-karboxylát o teplotě tání ' 200 až 201 °C.
Příklad 14
K roztoku 7,03 g (30 mmolů) (S)-7-fluor-l^SAla-tetrahydro-SH-pyrrolo [ 2,1-c ] - [1.4] benzodiazepin-5,ll(10H)-dionu v 50 ml absolutního dimethylformamidu se při teplotě —25 °C za míchání přidá 1,51 g (34,5 mmolu) hydridu sodného (55% disperze v oleji), směs se míchá 1 hodinu při této teplotě a potom se k ní přidá při teplotě —40 °C 5,1 ml (34,5 mmolu) diethylchlorfosfátu.
Mezitím se rozpustí 3,86 g (34,5 mmolu) terc.butoxidu draselného v 10 ml absolutního- dimethylbromamidu, roztok se ochladí v lázni tvořené směsí acetonu a pevného oxidu uhličitého, přidá se 4,86 g [34,5 mmolu) terc.butylesteru isokyanoctové kyseliny a získaný roztok se při teplotě —15 °C přikape ke shora uvedené reakční směsi. Re akční směs se nechá zahřát na 5 C, zneutralizuje se 3,9 ml ledové kyseliny octové, vylije se na 250 ml vody a třikrát se extrahuje methylenchloridem. Organické extrakty se dvakrát promyjí vodou, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se. Získaný surový produkt se chromatografuje na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Po překrystalování z ethanolu se získá terc.butyl-(S ]-7-nuor-ll,12,13J3a-tetrahyclro9-oxo-9H-imidazo [ 1,5-a ] pyrrolo [2,1-c ] [1,4] berizodiazepin-l-karboxylát o teplotě tání 154 až 155 °C.
P ř í k 1 a d 1 5
a) Za použití 3-chlor-4-fliioranilimi jako výchozí látky se podle Sandmeyerovy syntézy isatinu [T. Sandmeyer, Helv. 2, 234 (1919)] získá 4-chlor-5’fluorisatin. Dělení isomerů podle P. W. Sadlera, J. Org. Chemistry 21, 169 (1956) skýtá po překrystalování čistý 4-chloa-5-Huoaisatin o teplotě tání 249 až 251 °C.
b) 7,8 g (0,039 molu) 4-chlor-5-fluorisatinu se suspenduje v 50 ml 100% kyseliny octové, potom se přidá 0,25 ml koncentrované kyseliny sírové a poté se přikape při teplotě 30 °C 4,4 ml (0,043 molu) 30% peroxidu vodíku. Reakční směs se potom zahřívá 2,5 hodiny na teplotu 70 CC, potom se ochladí na 10 °C a zfiltruje se. Surový produkt se překrystaluje ze směsi acetonu a hexanu, přičemž se získá anhydrid 6-chlor-5-fluorisatinové kyseliny o teplotě tání 275 až 278 °C (rozklad).
c) 3,3 g (0,015 molu) anhydridu 6-chlor-5-fluorisatinové kyseliny a 2 g (0,017 molu) L-prolinu v 7,5 ml dimethylformamidu se zahřívá po dobu 2 hodin na teplotu 120 Ώ, načež se po ochlazení přidá 12 ml vody (destilované) a vyloučené hnědé krystaly se odfiltrují. Překrystalováním surového produktu ze směsi acetonu a hexanu se získá (S]-6-chlor-7-flu oř- l,2,3,ll a-tetra hydi?o-5H-pyrrolo[ 2,1-c ] [ 1,4 ] benzodiazepin-5)11(lOH)-dion o teplotě tání 217 až 219 °C.
d) K roztoku 7,16 g (26,6 mmolu) (S)-6-chlor-7-fluor-l,2,3,lla-te-rahydoo-5H-pyrl rolo [ 2,1-c )(1,4) benzodiazepin-5,11 (10H) -dionu ve 25 ml absolutního dimethylformamidu se při teplotě —20 až —10 · C za míchání přidá 1,27 g (29,26 mmolu) hydridu sodného (55% disperze v oleji), směs se míchá ještě po dobu 1 hodiny a 15 minut ve shora uvedeném rozmezí teplot a potom se k ní přikape při teplotě —40 °C 4,4 ml (29,26 mmolu) diethylchlorfosfátu.
Mezitím se rozpustí 3,28 g (29,3 mmolu) terc.butoxidu draselného v 8 ml absolutního dimethylformamidu, roztok se ochladí v lázni tvořené směsí acetonu a pevného oxidu uhličitého, k roztoku se přidá 4,13 g (29,3 mmolu) terc.butylesteru isokyanoctové kyseliny a získaný roztok se při teplotě —20 až —10 °C přikape ke shora uvedené reakční směsi. Reakční směs se pak nechá zahřát na 10 °C, zneutralizuje se 1,7 ml ledové kyseliny octové, vylije se na 150 ml vody a třikrát se extrahuje methylenchloridem. Methylenchloridový roztok se jednou promyje vodou, vysuší se síranem hořečnatým, odpaří se a získaný surový produkt se chromatografuje na silikagelu za použití ethylacetátu jako' elučního činidla.
Překrystalováním z diethyletheru se získá terc.butyl- (S) -8-chlor-7-nuor-ll112;13,13aa-tetrahydro-9-oxo~(JH-imídazo [ 1,5-a ] pyrrolo[2,1-c) [l,4]bь>nzrdiazepinlllka-brxylát o teplotě tání 211 · až 212 · C. Příklad 16
a) 37,0 g (187,3 inmoiu] anhydridu 6-chlorisatínové kyseliny a 24,6 g (187,3 mmolu) L-hydroxyprolrnu se zahřívá ve 180 ml dimethylsullrxidu po dobu 2 hodin na teplotu 100 JC, potom se směs odpaří ve vysokém vakuu k suchu · a zbytek se zahřívá po dobu 2 hodin na teplotu 130 °C. Překrystalováním z ethanolu se získá RRnaSRP-chlor-l,2,3,lla-ιe-aahydrlι-l-llcdrxxy55l·I-pyrrolo[ 2,1-c ] [ 1,4] benzodiazepin-5,11 (10H) -dion o teplotě tání 284 až 287 °C.
b) K suspenzi 4,0 g (15 mmolů) (2R,llaS)-6-chlrrll,2,3,lla-te-aahydro-2-hydroxy-5H-pyrrolo [ 2,1-c ](1,4 ] benzodiazepin-5,ll (ЮНДс-юпи ve 20 ml pyridinu se za míchání přidá 1,4 ml (18 mmolů) methansulfochloridu, reakční směs se míchá ještě
1,25 hodiny při teplotě místnosti, potom se roztok odpaří a zbytek se rozdělí mezi 100 mililitrů chloroformu a 70 ml vody. Chloroformový roztok se dvakrát promyje vodou, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se. Překrystalováním získaného zbytku z ethanolu se získá PRllaS^-chlor^O^lOll,lla-hexahyd-or ДllcшJxrllHlpyarrLr [ 2, Ιό ] [l,4]benzodiazepin-2-yl-methansulfonát o teplotě tání 213 až 215 · C.
c) K roztoku 17,0 g (49,3 mmolu) ^RllaS R6-c hlor-2,3,5 ,10,ll,lla-h exahydroi5,ll-dioxo-lHipyrrolo[ 2.1-c ] [ l,4]benzodiazepin^-yl-methansuHonátu v 80 ml absolutního dimethylformamidu se přidá 4,3 gramu (93,6 mmolu) hydridu sodného (55% disperze v oleji), reakční směs se míchá ještě 2 hodiny při teplotě 45 °C. potom se vylije na 300 ml ledové vody, směs se zneutralizuje pomocí 5,6 ml ledové kyseliny octové a čtyřikrát se extrahuje metbylenchloridem. Organické extrakty se jedenkrát promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se. Překrystalováním z ethanolu se získá (S )-6-chlor-l,lla-dihydro-5Hipyrrolo[ 2,1-c ]- [l,4]benzodiazepin-5,11 [10H]-dion o teplotě tání 249 až 251 °C.
d) К roztoku 8,59 g (44,5 mmolu ) (S)-6--chloirlJla-dihydro5H-ipyrrolo [ 2,1-c ] - [1.4] btnzodiazepin-5,ll(10H)-dirnu v 35 ml absolutního dimethylformamidu se při teplotě —20 až —10 °C za míchání přidá 1,66 gramu (38 mmolů) hydridu sodného (55% disperze v oleji), reakční směs se míchá ještě 1 hodinu ve shora uvedeném rozsahu teplot a potom se přikape při —40 °C 5,5 mililitru (38 mmolů) diethylchlorfosfátu.
Mezitím se rozpustí 4,3 g (38 mmolů) terc-butoxidu draselného v 7 ml absolutního dimethylformamidu, roztok se ochladí v lázni tvořené směsí acetonu a pevného oxidu uhličitého, k roztoku se přidá 6,0 g (38 mmolů) asi 90'% terc.butylesteru isokyanoctové kyseliny a získaný roztok se při teplotě —20 °C přikape ke shora uvedené reakční směsi. Reakční směs se nechá zahřát na 10 °C, zneutralizuje se 2,2 ml ledové kyseliny octové, vylije se na 200 ml vody a extrahuje se čtyřikrát methylenchloridem. Methylenchlrridrvý roztok se jedenkrát promyje vodou, vysuší se síranem horečnatým a odpaří se. Zbytek se rozpustí v horkém ethylacetátu, nechá se přes noc stát v chladničce a vyloučený produkt se odfiltruje a na filtru se promyje studeným ethylacetátem. Překrystalováním surového produktu z ethanolu se získá terc.butyl-(S )-8-chlor-13,13a-dih.y dro-g-oxo-QH-imidazo [ 1,5-a ] pyrrolo [ 2,1-c ][ 1,4 ] benzodiazepin-l-karboxylát o teplotě tání 235 až 237 °C.
Příklad 17
a) 13,0 g (128,4 mmoiu) L-azetidin-2-karboxylové kyseliny a 22,7 g (128,4 mmoiu) anhydridu CT-methyl-isatinové kyseliny ve 150 ml dimethylsulfoxidu se zahřívá po dobu 3 hodin na teplotu 95 °C, potom se odpaří ve vysokém· vakuu k suchu a získaný zbytek se zahřívá 2,25 hodiny na teplotu 140 °C. Krystalizací z ethylacetátu se získá (S )-l,10a-dihydro-5-methyl-2H-azeto[ 2,1-c ] - [1.4] benzodiazepin-4,10(9H)-dirn o teplotě tání 159 až 160 °C.
b) K roztoku 13,8 g (63,8 mmoiu) (S)-l,10a-dihydro-5-methyl-2H-azeto[ 2,1-c ]- [1.4] benzodiazepin-4,10(9H)-dionu v 55 ml absolutního dimethylformamidu se při teplotě —20 až —10 °C za míchání přidá 3,06 gramu (70,2 mmoiu) hydridu sodného (55% disperze v oleji), reakční směs se míchá ještě 40 minut při shora uvedené teplotě a potom se k ní při teplotě —35 °C přikape 10,5 mililitru (70,2 mmoiu) diethylchlorfosfátu.
Mezitím se rozpustí 7,88 g (70,2 mmoiu) terc.butoxidu draselného ve 12 ml absolutního dimethylformamidu, roztok se ochladí v lázni tvořené směsí acetonu a pevného oxidu uhličitého, k roztoku se přidá 11 g (70,2 mmoiu) asi 90% terc.butylesteru isokyanoctové kyseliny a získaný roztok se při teplotě —20 až —15 °C přikape ke shora uvedené reakční směsi. Směs se nechá zahřát na 0 °C, zneutralizuje se 4 ml ledové kyseliny octové, vylije se na 300 ml vody a extrahuje se třikrát methylenchloridem. Methylenchloridový roztok se dvakrát promyje vodou, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se. . Získaný surový produkt se chromatografuje na silikagelu za použití ethylacetátu, který obsahuje 50 % n-hexanu, jako elučního činidla.
Po překrystalování ze směsi ethylacetátu a n-hexanu se získá terc.butyl-(S]-12,12a-c.dihydro-8-methyl-9-oxo-9H,UH-azeto[2,l-c ] imidazo] 1,5-a ] [ 1,4 ] benzodiazepin-l-karboxylát o teplotě tání 191 až 192 °C.
Příklad 18
11,0 g (47,5 mmoiu) anhydridu 6 · (triflurrmtthyljisatintιvé kyseliny a ' 4,8 g (47,5 mmoiu) L-azetidin-2-karboxylové kyseliny se zahřívá v 50 ml dimethyleulfoxidu po· dobu 45 minut na teplotu 105 °C. Potom se reakční směs odpaří ve vysokém vakuu k suchu a získaný zbytek se zahřívá po dobu 2 hodin na teplotu 150 cC. Surový produkt se čistí chrrmatrgrafrváním na silikagelu, přičemž se jako elučního činidla používá methylenchloridu, který obsahuje 7 % ethylacetátu.
7,3 g získaného oleje se vyjme 30 ml absolutního dimethylformamidu. K získanému roztoku při teplotě —20 °C přidá 1,26 g (29 mmolů) hydridu sodného (55% disperze v oleji), směs se míchá ještě 50 minut při shora uvedené teplotě a potom se při teplotě —25 °C přikape roztok 7,38 g (29 mmolů) chloridu dimorfolinofosfonové kyseliny v 10 ml absolutního dimethylformamidu.
Mezitím se rozpustí 3,25 g (29 mmolu) ter^butoxidu draselného v 8 ml · absolutního dimethylformamidu, roztok se ochladí v lázni tvořené směsí acetonu a pevného oxidu uhličitého, přidá se k němu 4,09 g (29 mmolů] terc.butylesteru isokyanoctové kyseliny a získaný roztok se při teplotě —20 stupňů Celsia přikape ke shora uvedené reakční směsi. Reakční směs se míchá ještě 20 hodin bez chlazení, zneutralizuje se 1,6 mililitru ledové kyseliny octové, vylije se na 100 ml vody a čtyřikrát se extrahuje methylenchloridem. Methylenchloridový roztok se jednou promyje vodou a jednou nasyceným roztokem. chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se. Získaný surový produkt se chromatografuje na silikagelu za vymývání směsí ethylacetátu a n-hexanu (3 : 2) a ethylacetátem. Překrystalováním z ethylacetátu se získá terc.butyl- (S) -12,12a-dihydro-9-oxo-8- < trif luormethyl) -9H,llH-azeto [ 2,1-c ] imidazo[ 1,5-a ][ 1,4 ] benzodiazepin-l-karboxylát o teplotě rozkladu 217 až 219 °C.
P ř í k 1 . a d 1 9
a) 36 g (0,26 molu) 3-aminopyridin-2-kar247064
30 boxylové kyseliny, 46,6 g (0,29 molu) N,N‘-karbonyldiimidazolu a 200 ml dimethylformamidu se míchá při teplotě místnosti až do ukončení vývinu oxidu uhličitého, potom se přidá 26,3 g (0,26 molu) triethylaminu a 43,1 g (0,26 molu) hydrochloridu methylesteru L-prolinu a směs se míchá ještě 1,5 hodiny při teplotě místnosti.
Potom se vylije reakční roztok do vody, směs se čtylikrát extrahuje chloroformem, spojené chloroformové extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu. K olejovitému zbytku se přidá 500 ml ledové kyseliny octové, směs se zahřívá 1 hodinu k varu pod zpětným chladičem a potom se odpaří k suchu.
Překrystalováním z ethanolu se získá 6a,7 ^g^etrahydro-BH-pyriclo^Z-elpyrrok)[1,2-a] [l,4]diazepm-6,ll(5H)-dion o teplotě tání 249 až 250 °C.
b) K roztoku 6,33 g (29,1 mmolu) 6a,7,8,9-tetrahydr o^H-p^ido] 3,2-e ] pyrrolo [ 1,2-a ] - [l,4]diaz-pm(5Hl[5H]-dionu ve 20 ml absolutního dimethylformamidu se při teplotě 0 °C za míchání přidá 1,4 g (29,1 mmolu) hydridu sodného (50% disperze v oleji), směs se míchá ještě 1 hodinu při shora uvedené teplotě a potom se k ní přikape při teplotě —30 °C 4,2 ml (29,1 mmolu) diethylchlorfosfátu.
Mezitím se rozpustí 3,3 g (29,1 mmolu) terc.butoxidu draselného v 5 ml absolutního dimethylformamidu, roztok se ochladí v lázni tvořené směsí acetonu a pevného oxidu uhličitého, přidá se k němu 4,1 g (29,1 mmolu) terc.butrlesteru isokyanoctové kyseliny a získaný roztok se při teplotě —20 až —10 °C přikape ke shora uvedené reakční směsi. Směs se míchá ještě 1 hodinu bez chlazení, zneutralizuje se 1,7 ml ledové kyseliny octové, vylije se na 200 ml vody a třikrát se extrahuje chloroformem. Chloroformový roztok se třikrát promyje vodou, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi chloroformu a methanolu (9:1) jako elučního činidla a získaný produkt se potom překrystaluje z ethylacetátu. Získá se terc.butyl-ll,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo[ 5,1-c ] pyrido[ 3,2-e jpyrrolo [ 1,2-a ] [ 1,4 ] diazepin-l-karboxylát o teplotě tání 230 až 231 °C.
Příklad 20
a) 13,8 g (0,1 molu) 4-aminoprridin-3-karboxylové kyseliny, 24,3 g (0,15 molu) N,N‘-karbonyldiimidazolu a 130 ml dimethylformamidu se zahřívá po dobu 4 hodin na teplotu 55 °C, potom se k získanému roztoku přidá 10,2 g triethylaminu a 16,5 g (0,1 molu) hydrochloridu methylesteru L-prolinu, směs se zahřívá ještě 3 hodiny na teplotu 85 °C a potom se odpaří ve vysokém vakuu.
Ke zbytku se přidá 125 ml ledové kyseliny octové, směs se zahřívá 0,5 hodiny k varu pod zpětným chladičem a potom se odpaří. Zbytek se vyjme chloroformem, získaný roztok se promyje vodou, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se. Chromatografováním na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a methanolu jako elučního činidla se získá (S)-6a.7,8,9,-tetrahrdro-6H-pyrido] 4,3-a Jpyrrolo· [1,2-a ] [ 1,4 ] diazepin-6,ll(5H)-dion o teplotě tání 266 až 268 °C.
b] K roztoku 7,15 g (33 mmolu) (SJ-6a,7,8,9-tetrahrdro-6H-pyrido[4,3-e]prrrolo[l,2-a] [l,4]diazepin-6,ll (5H)-dicnu v 30 mililitrech absolutního dimethylformamidu se při teplotě —10 °C za míchání přidá 1,53 g (35 mmolů) hydridu sodného (55% disperze v oleji), směs se míchá ještě 30 minut při shora uvedené teplotě a potom se k ní přikape při teplotě —30 °C 5 ml (35 mmolu) diethylchlorfosfátu.
Mezitím se rozpustí 3,92 g (35 mmolů) terc.butoxidu draselného v 6 ml absolutního dimethylformamidu, roztok se ochladí v lázni tvořené směsi acetonu a pevného oxidu uhličitého, přidá se k němu 4,8 g (34 mmolů) terobutylesteru isokyanoctové kyseliny a získaný roztok so při teplotě —20 až —10 stupňů Celsia přikape ke shora uvedené reakční cměsi. Směs se nechá zahřát na teplotu místnosti, zneutralizuje se 3,5 ml ledové kyseliny octové, vylije se na 300 ml vody a extrahuje se třikrát chloroformem. Organické extrakty se třikrát promyjí vodou, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se. Překrystalováním z ethylacetátu se získá teic.butrl-ll,22,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo' [ 5,1-c ] pyr ido [ 4,3-e ] pyrrolo [ 1,2-a· ] [1,4 ]diaz-pin-Tkai’báxylát o teplotě tání 217 až 218 °C.
Příklad 21
a) 57,3 g (219 mmolů) (S )-1,2,3,lla-tetrahydro-7-nitro-5H-pyrrolo [ 2,1-c ] [ l,4]benzodiazepin--^/'ll(1OH)-dlonu se hydrogenuje v
1,3 litru methanolu v přítomnosti 3 g 10% paládia na uhlí při teplotě místnosti a atmosférickém tlaku. Po ukončení spotřeby vodíku se katalyzátor odfiltruje. Filtrát se odpaří ve vakuu a získaný zbytek se překrystaluje z isopropanolu. Získá se přitom (S)-7-amino-2,2,l,21a-tetrahyd.ro-5H-pyrrolo[2,l-c][l,4]benzodCazepCn-5,l1110H)-dCcn c teplotě tání 237,5 až 238,5 °C.
b) K roztoku 4,61 g (20 mmolů] (3)-7-ammo-2,2,3,lla-tetrahydro-5H-prrгolo[2,l-c] [l,4]benzodcazepin-5,ll(10H]-dconu ve 25 mililitrech absolutního dimethylformamidu se za chlazení směsi ledu a methanolu a za míchání přidá 0,96 g (20 mmolů) hydridu sodného (55·% disperze v oleji), poté se směs míchá ještě 20 minut při teplotě místnosti a potom se při teplotě —30 °C přikape roztok 5,1 g (20 mmolů) chloridu dimorfolinofosfonové kyseliny v 15 ml absolutního dimethylformamidu.
Mezitím se rozpustí 2,47 g (20 mmolů) terc.butoxidu draselného v 5 ml absolutního dimethylformamidu, získaný roztok se ochladí v lázni tvořené směsí acetonu a pevného oxidu uhličitého, přidá se k němu 2,82 g (20 mmolů) terc.butylesteru isokyanoctové kyseliny a potom se získaný roztok při teplotě —20 °C přikape ke shora uvedené reakční směsi. Reakční směs se míchá ještě 30 minut bez chlazení, potom se zneutralizuje přidáním 1,1 ml ledové kyseliny octové, vylije se na 300 ml vody a třikrát se extrahuje chloroformem. Chloroformový roztok se třikrát promyje vodou, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití chloroformu, který obsahuje 3,6 % methanolu, jako elučního činidla. Krystalizací získaného produktu z ethylacetátu se získá terc.butyl-(S)-7-amino-ll,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo [ 1,5-a j.pyrrolo [ 2,1-c] [1,4] benzodiazepin-l-karboxylát o teplotě tání 223 až 224 °C.
Příklad 22
K suspenzi 17,9 g (77,7 mmolů) (S)-1,2,3,lla-tetrahydro -7-methyl-5H-pyrrolo [ 2,1-c ] [l,n]bdnzodianlpin(5,ll(ldH)-dionu v 50 ml absolutního dimethylformamidu se za míchání při teplotě místnosti přidá 9,6 g (85,6 mmolů) terc.butoxidu draselného a poté se při teplotě —20 °C přidá 12,4 ml (85,7 mmolu) diethylchlorfosfátu. Směs se nechá zahřát na teplotu 10° C a míchá se po dobu 10 minut při této teplotě.
Mezitím se rozpustí 10,9 g (97,1 mmolů) terc.butoxidu draselného ve 25 ml absolutního dimethylformamidu, roztok se ochladí v lázni tvořené směsí acetonu a pevného oxidu uhličitého, přidá se 13,7 g (97 mmol] terc.butylesteru isokyanoctové kyseliny a takto získaný roztok se při teplotě —20 °C přikape ke shora získané reakční směsi. Reakční směs se nechá zahřát no teplotu místnosti, ^neutralizuje se přidáním 5 ml ledové kyseliny octové, vylije se na 1 litr vody a extrahuje se čtyřikrát methylenchloridem. Methylenchloridový roztok se dvakrát promyje vodou, vysuší se síranem horečnatým a odpaří se. Zbytek se chromatografuje za vymývání ethylacetátem na silikagelu.
Po překrystalování z ethylacetátu se získá terc.butyl-(S )l11,12,13,13a-tetrahydro-7l -methyll9-oxo-9H-iπlidazo [l,5-a]pyrrolo[2,1-c] [l^benzodiazepiri-l-karboxylát o teplotě tání 192 až 194 °C.
Výtěžek: 9,37 g (34 % teorie).
Analogickým způsobem se rovněž vyrobí následující sloučeniny:
terc.butyl- (S) -11,12,13,13a-tetrahydro-8-mtгo-9-oxo-9H-imidnzo[ 1,5-a ] pyrrolo[ 2,1-c ] [ 1,4 ] benzodiazepin-l-karboxylát, teplota tání 231 až 233 °C;
terc.butyl-(S)-8-kyyn-H,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo [ 1,5-a ] pyrrolo· [ 2,1-c ][ 1,4 ] benzodiazepin-l-karboxylát, teplota rozkladu 249 °C;
terc.butyl- (S )-11,12,13,13a-tetrahydro-8-
- (methyl thio) -9-oxo-9H-imidazo [ 1,5-a ] pyrrolo[ 2,1-c] [l^benzodiazepin-l-karboxylát, t. t. 236 °C;
terc.butyl-[S )-11,12,13,13^-‘tetrah^ydr^c^-^8-
- (methylsulfinyl) -9-oxo-9H-imidazo[ 1,5-a ] pyrrolo] 2,1-c ] [ 1,4 ] benzodinzepin-1-karboxylát, 1 t. 224 až 225 °C (ve formě směsi dinstereoisomerů);
terc.butyl- (S )-11,12,13,13a-tetrahydro-8-
- (methylsulfonyl) -9-oxo-9H-irnidazo [ 1,5-
-a ] pyrrolo [ 2,1-c ] [ 1,4 ] benzodiazepl·n-t-karboxylát, t. t. 244 °C.
Terc.butyl- (S)-8-chlor-ll, 12,13,138^^hydrO-9-oxo-9H-imidazo [ 1,5-a ] pyrrolo· [ 2,1-c] [t,4]benzrdl·azepin~l-karboxylát lze používat jako účinnou látku, jak uvedeno v následujících příkladech A až C k výrobě farmaceutických přípravků:
Příklad A
Připravují se tablety obvyklým způsobem o následujícím složení:
mg na 1 tabletu účinná látka5 laktóza45 kukuřičný škrob15 mikrrkrystnlická celulóza34 horečnatá sůl stearové kyeeinny1 hmotnost 1 tablety 100 Příklad B
Připravují se kapsle následujícího složení:
mg na 1 kapsli účinná látka10 laktóza155 kukuřičný skobb30 mastek5 hmotnost 1 kapsle 200
Účinná látka, laktlza a kukuřičný škrob se smísí v mísičl a potom se směs rozmělní v rozmělňovacím stroji. Směs se potom znovu přenese do mísiče, přidá se mastek a vše se znovu důkladně promísí. Směs se pak strojně plní do tvrdých želatinových kapslí.
Příklad С
Připraví se čípky následujícího složení:
mg na 1 čípek účinná látka15 základová hmota pro přípravu čípků 1285 celková hmotnost 1300
Základová hmota pro přípravu čípků se roztaví ve skleněné nebo v ocelové nádobě, pak se důkladně prohněte a ochladí se na teplotu 45 CC. Potom se к tavenině přidá jemně rozpráškovaná účinná látka a směs se míchá až do vzniku homogenní disperze. Směs se potom lije do forem ve tvaru čípků vhodné velikosti, nechá se vychladnout, čípky se vyjmou z forem a jednotlivě se zabalí do voskového papíru nebo do kovových fólií.
Dále uvedené sloučeniny vzorce I se mohou používat jako účinné látky místo terc.butyl- (S)-S-chlor-ll, 12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo [ 1,5-a ]pyrrolo[ 2,1-c] [1,4]benzcdiazepin-l-karboxylátu jak uvedeno ve shora uvedených příkladech A až C: terc.butyl-(S)-8-chlor-12,12a-dihydro-9-oxo-9H,llH-azeto[ 2,1-c ]imidaza[ 1,5-a ] [ 1,4]benzodiazepin-l-karboxylát, terc.butyl-(S)-ll,12,13,13a-tetrahydro-8-meethyl-9-oxo-9H-imidazo [ 1,5-a ] pyrrolo[ 2,1-c ] [ 1,4 ] benzodiazepin-l-karboxylát, terč. butyl-(S)-8-brom-ll, 12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo [1,5-a ] pyrrolo [ 2,1-c ] [ 1,4 ]benzodiazepin-l-karboxy]át, terc.butyl- (S) -ll,12,13,13a-tetrahydro-8- jód-9-oxo-9H-imidazo [ 1,5-c ] pyrrolo [ 2,1-c ] [ 1,4 ] benzcdiazepin-l-karboxylát, terc.butyl-(S )-11,12,13,13a-te trahydro-9-oxo-8- (.trif luormethyl ] -9H-imidazo [ 1,5-a ] pyrrolo [ 2,1-c ][ 1,4 ] benzodiazepin-1-karboxylát, terc.butyl-[ S )-8-ethybll,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo [1,5-a ] pyrrolo [2,1-c ΙΕ 1,4 ] benzodiazepin-l-karboxylát, terc.butyl- {S) -8-chlor-7-f luor-ll,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo [ 1,5-a j pyrrolo [ 2,1-c ] [ 1,4 ] benzodiazepin-l-karboxylát, terc.butyl-[S]-12,12a-diliydro-8-methyl-9-0X0-9H,llH-azeto[ 2,1-c] imidazo [1,5-a ][ 1,4] benzodiazepin-l-karboxylát a terc.butyl- [ S ] -12,12a-dihydro-9-oxo-8- (trif luormethyl) -9H,llH-azeto [ 2,1-c ] imidazo [ 1,5-a ] [ 1,4 ] benzodiazepin-1-karboxylát.
Claims (20)
- PŘEDMĚT1. Způsob výroby tetracyklických imidazodiazepinů obecného vzorce IZ v němžA znamená společně s oběma atomy uhlíku, které jsou označeny písmeny a\ a β, skupinu vzorce (a], (b), (c) nebo [d]
hp· nebo \ ίκΑ Ν' 4 δ 4 / (r ] Z 1 V· / В znamená dimethylenovou skupinu, trimethylenovou skupinu nebo propenylenovou sku/pinu,R1 znamená atom vodíku, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, kyainoskupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku aR2 znamená atom vodíku, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, alkyloxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, alkylsulfinylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo alkylsuifonylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, a atom uhlíku označený písmenem χ, má (Sj- nebo (R,S]-konfiguraci, a jejich farmaceuticky použitelných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se na sloučeninu obecného vzorce II v němžА а В mají shora uvedený význam aX znamená odštěpltelnou skupinu, působí v přítomnosti báze terc.butylesterem isokyanoctové kyseliny, načež se získaná sloučenina obecného vzorce I popřípadě převede na farmaceuticky použitelnou adiční sůl s kyselinou. - 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látka použije odpovídající sloučenina obecného vzorce II za vzniku sloučenin obecného vzorce I, v němž A znamená skupinu vzorce (a) definovanou v bodě 1, jeden ze zbytků R1 a R2 znamená atom vodíku a druhý z těchto zbytků znamená nitroskupinu nebo kyanoskupinu, а В znamená dimethylenovou skupinu, trimethylenovou skupinu nebo propenylenovou skupinu, a atom uhlíku, který je označen písmenem y, má (S)- nebo (R,S)-konfiguraci.
- 3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látka použije odpovídající sloučenina obecného vzorce II za vzniku sloučenin obecného vzorce I, v němž A znamená skupinu vzorce (a) nebo (d) definovanou v bodě 1, R1 znamená atom vodíku, atom halogenu nebo trifluormethylovou skupinu a R2 znamená atom vodíku, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, В znamená dimethylenovou skupinu, a atom uhlíku, který je označen písmenem χ, má (Sj- nebo (R,S)-konfiguraci, a získané sloučeniny se popřípadě převedou na farmaceuticky použitelné adiční soli s kyselinami.
- 4. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecného vzorce II za vzniku sloučenin obecného vzorce I, v němž A znamená skupinu vzorce (a) nebo (d) definovanou v bodě 1, R1 znamená atom vodíku, atom halogenu nebo trifluormethylovou skupinu a R2 znamená atom vodíku, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, В znamená trimethylenovou skupinu nebo propenylenovou skupinu, a atom uhlíku označený písmenem má (SJ- nebo (R,S)-konfiguraci.
- 5. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecného vzorce II za vzniku sloučenin obecného vzorce I, v němž A znamená skupinu vzorce (b) nebo (c) definovanou v bodě 1, В znamená dimethylenovou skupinu, trimethylenovou skupinu nebo propenylenovou skupinu, a atom uhlíku, který je označen písmenem χ, má (SJ- nebo (R,S)-konfiguraci, načež se získané sloučeniny popřípadě převedou na farmaceuticky použitelné adiční soli s kyselinami.
- 6. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecného vzorce II za vzniku sloučenin obecného vzorce I, v němž A znamená skupinu vzorce (a) definovanou v bodě 1, a buď R1 znamená alkylovou skupinu, s 1 až 7 atomy uhlíku a R2 znamená atom vcdíku, atom halogenu, trifluormethylovou ’ skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, nebo jeden ze substituentů R1 a R2 znamená nitroskupinu nebo kyanoskupinu a druhý z nich znamená atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, В znamená dimethylenovou skupinu, trimethylenovou skupinu nebo propenylenovou skupinu, a atom uhlíku, který je označen písmenem χ, má (SJ- nebo (R,S)-konfiguraci, načež se získané sloučeniny popřípadě převedou na farmaceuticky použitelné adiční soli s kyselinami.
- 7. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecného vzorce II za vzniku sloučenin obecného vzorce I, v němž A znamená skupinu vzorce (a), (b), (c) nebo (d) definovanou v bodě 1. R1 znamená atom vodíku, aminoskupinu nebo atom halogenu a R2 znamená atom vodíku, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, kyanoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, alkyloxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, alkylsulfinylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, а В má význam uvedený v bodě 1.
- 8. Způsob podle bodu 7, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecného vzorce II za vzniku sloučenin obecného vzorce I, v němž A znamená skupinu vzorce (a) definovanou v bodě 1, Ri znamená atom vodíku nebo atom halogenu a R2 znamená atom halogenu, trifluormethylovou skupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, a B má význam uvedený v bodě 1.•
- 9. Způsob podle jednoho z bodů 1, 7 a 8, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecného vzorce II za vzniku sloučenin obecného vzorce I, v němž A má význam definovaný v některém z bodů 1, 7 a 8 a B znamená dimethylenovou skupinu nebo trimethylenovou skupinu.
- 10. Způsob podle jednoho z bodů 1 a 7 až 9, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecného vzorce II za vzniku sloučenin obecného vzorce I, v němž A a B mají významy uvedené v jednom z bodů 1 a 7 až 9 a atom uhlíku označený písmenem χ má [Sj-konfiguraci.
- 11. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látka použije odpovídající sloučenina obecného vzorce II za vzniku terc.butyl- [ S) -12,12a-dihydro-9-oxo-8-- ( trif luormethyl) -9H,llH-a.zeto [2,1-c J imidazo [ 1,5-aJ ( l,4]benzodiazepin-l-karboxylátu.
- 12. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látka použije odpovídající sloučenina obecného vzorce II za vzniku terc.butyl-[S]-12,12a-dihydrci-8-methyl-9-oxo-9H,llH-azeto [2,1-c J imidazo ( 1,5-a j [ 1,4] benzodiazepin-l-karboxylátu.
- 13. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látka použije odpovídající sloučenina obecného vzorce II za vzniku terc.butyl-(S)-8-chlor-7-fluor-ll,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo [ 1,5-a] pyrrolo· [ 2,1-c ],[ 1,4 J benzodiazepin-l-karboxylátu.
- 14. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látka· použije odpovídající sloučenina obecného vzorce II za vzniku terc.butyl- (S )-8--bllr--l,12,13,13a-tetrahydr o-9-oxo-9H-imidazo [ 1,5-a J pyrrolo- [ 2,1-c J [ 1,4 J benzodiazepin-l-karboxylátu.
- 15. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látka použije odpovídající sloučenina obecného vzorce II za vzniku terc.butyl-(S)-8-ethyll-l,12,13,13a-tetr ahydrr-9-rxr-9H-imidazr [1,5-a J pyrro- lo [2,1-cJ [1,4J benzodiazepm-l-karboxylátu.
- 16. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látka použije odpovídající sloučenina obecného vzorce II za vzniku terc.butyl-[S )-11,12,13,13a-tetrahydro-9-οχο-δ- [ trif luormethyl) -9H--midazo[ 1,5-ajpyrrolo [ 2,1-c J [ 1,4 J benzodiazepin-l-karboxylátu.
- 17. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látka použije odpovídající sloučenina obecného vzorce II za vzniku ttrc.butyl-(S)-8-brrm-ll, 12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo [ 1,5-a J pyrrolo- [ 2,1-c J [ 1,4'J benzodiazepin-l-karboxylátu.
- 18. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látka použije odpovídající sloučenina obecného vzorce II za vzniku terc.butyHSj-H-^-^^a-tetrahydro-8-jód-9-oxo-9l·Himidazo[1l5-aι]pyrrrlr- [ 2,1-c J[ 1,4 Jb^zodiazepin-l-karboxylátu.
- 19. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látka použije odpovídající sloučenina obecného vzorce II za vzniku terc.butyl -(S)~8-c hlor-12, ^a-dihydro-9-oxo-9H,llH-azeto [ 2,1-c J imidazo · [ 1,5-a J - [ 1,4 J benzodiazepin-l-karboxylátu.
- 20. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látka použije odpovídající sloučenina obecného vzorce II za vzniku ttrc.butyl·(S)-11,12,13,13a-tetrahydrr-8-methyl-9-rxo-9H-lmldazo [ 1,5-a J pyrrolo [2,1-c J [1,4J benzodiazepin-l-karboxylátu.
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH134281 | 1981-02-27 | ||
| CH133881 | 1981-02-27 | ||
| CH134181 | 1981-02-27 | ||
| CH133981 | 1981-02-27 | ||
| CH367581 | 1981-06-04 | ||
| CH793481 | 1981-12-11 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS247064B2 true CS247064B2 (en) | 1986-11-13 |
Family
ID=27543637
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS821081A CS247064B2 (en) | 1981-02-27 | 1982-02-17 | Production method of tetracyclic imidazodiazepins |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4353827A (cs) |
| EP (1) | EP0059391B1 (cs) |
| KR (1) | KR890002624B1 (cs) |
| AU (1) | AU551891B2 (cs) |
| BR (1) | BR8201024A (cs) |
| CA (1) | CA1185602A (cs) |
| CS (1) | CS247064B2 (cs) |
| DE (1) | DE3263633D1 (cs) |
| DK (1) | DK168073B1 (cs) |
| FI (1) | FI73430C (cs) |
| HK (1) | HK23288A (cs) |
| IE (1) | IE52543B1 (cs) |
| IL (1) | IL65056A0 (cs) |
| MC (1) | MC1442A1 (cs) |
| NO (1) | NO157620C (cs) |
| NZ (1) | NZ199793A (cs) |
| PH (1) | PH19881A (cs) |
| PT (1) | PT74504B (cs) |
| YU (1) | YU45860B (cs) |
Families Citing this family (51)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MC1528A1 (fr) * | 1982-07-21 | 1984-04-13 | Hoffmann La Roche | Imidazobenzodiazepines |
| ZW985A1 (en) * | 1984-01-19 | 1985-08-28 | Hoffmann La Roche | Imidazodiazepine derivatives |
| DK174086D0 (da) * | 1986-04-16 | 1986-04-16 | Ferrosan As | Nye benzodiazepinderivater samt fremgangsmaade til fremstilling af samme |
| CA1327008C (en) * | 1988-01-15 | 1994-02-15 | Walter Merz | Anti-psychotic imidazobenzodiazepine |
| CA1312825C (en) * | 1988-01-27 | 1993-01-19 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Prevention or interruption of panic states with an imidazobenzodiazepine |
| CA2015336A1 (en) * | 1989-05-19 | 1990-11-19 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Imidazodiazepines for the treatment of neurological symptoms |
| CA2055308A1 (en) * | 1990-11-29 | 1992-05-30 | Roman Amrein | Imidazobenzodiazepine for the treatment of sleep disorders |
| JO2259B1 (en) * | 1999-05-12 | 2004-10-07 | اف. هوفمان- لاروش أيه جي | Method for the manufacture of diazapine derivatives |
| US7678818B2 (en) * | 2006-02-07 | 2010-03-16 | Hoffmann-La Roche Inc. | Anthranilamide and 2-amino-heteroarene-carboxamide compounds |
| EP2190435B1 (en) * | 2007-08-20 | 2018-05-30 | Evotec International GmbH | Treatment of sleep disorders |
| US20090054412A1 (en) * | 2007-08-20 | 2009-02-26 | John Alan Kemp | Treatment of Sleep Disorders |
| BR112012026801B8 (pt) | 2010-04-15 | 2021-05-25 | Medimmune Ltd | conjugados de pirrolobenzodiazepina direcionados, composição farmacêutica, uso dos mesmos para tratamento de uma doença proliferativa ou autoimune e ligante de medicamento |
| NZ602933A (en) | 2010-04-15 | 2014-09-26 | Seattle Genetics Inc | Pyrrolobenzodiazepines used to treat proliferative diseases |
| CA2849039C (en) | 2011-09-20 | 2018-09-18 | Spirogen Sarl | Pyrrolobenzodiazepines as unsymmetrical dimeric pbd compounds for inclusion in targeted conjugates |
| AU2012322613B2 (en) | 2011-10-14 | 2016-04-21 | Medimmune Limited | Pyrrolobenzodiazepines and targeted conjugates |
| CA2850264C (en) | 2011-10-14 | 2019-11-05 | Spirogen Sarl | Pyrrolobenzodiazepines |
| WO2013055990A1 (en) | 2011-10-14 | 2013-04-18 | Seattle Genetics, Inc. | Pyrrolobenzodiazepines and targeted conjugates |
| EA028457B1 (ru) | 2011-10-14 | 2017-11-30 | Медимьюн Лимитед | Пирролобензодиазепины |
| CN103374000B (zh) * | 2012-04-13 | 2015-11-11 | 中国科学院广州生物医药与健康研究院 | 嘧啶并二氮杂卓类化合物及其药用组合物和应用 |
| EP2839860B1 (en) | 2012-10-12 | 2019-05-01 | MedImmune Limited | Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof |
| CA2885305C (en) | 2012-10-12 | 2019-11-12 | Spirogen Sarl | Synthesis and intermediates of pyrrolobenzodiazepine derivatives for conjugation |
| EP2906297B1 (en) | 2012-10-12 | 2017-12-06 | ADC Therapeutics SA | Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates |
| MX364328B (es) | 2012-10-12 | 2019-04-23 | Medimmune Ltd | Conjugados del anticuerpo pirrolobenzodiazepina. |
| WO2014057114A1 (en) | 2012-10-12 | 2014-04-17 | Adc Therapeutics Sàrl | Pyrrolobenzodiazepine-anti-psma antibody conjugates |
| CA2887895C (en) | 2012-10-12 | 2019-10-29 | Adc Therapeutics Sarl | Pyrrolobenzodiazepine-anti-cd19 antibody conjugates |
| CN105102003B (zh) | 2012-10-12 | 2019-03-05 | Adc疗法责任有限公司 | 吡咯并苯并二氮杂卓-抗psma抗体结合物 |
| JP6392765B2 (ja) | 2012-10-12 | 2018-09-19 | エイディーシー・セラピューティクス・エス・アーＡｄｃ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｓａ | ピロロベンゾジアゼピン−抗体結合体 |
| SI3470086T1 (sl) | 2012-10-12 | 2021-03-31 | Medimmune Limited | Pirolobenzodiazepini in njihovi konjugati |
| GB201317982D0 (en) | 2013-10-11 | 2013-11-27 | Spirogen Sarl | Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof |
| US9956299B2 (en) | 2013-10-11 | 2018-05-01 | Medimmune Limited | Pyrrolobenzodiazepine—antibody conjugates |
| EP3054985B1 (en) | 2013-10-11 | 2018-12-26 | Medimmune Limited | Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates |
| GB201317981D0 (en) | 2013-10-11 | 2013-11-27 | Spirogen Sarl | Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof |
| EP3054983B1 (en) | 2013-10-11 | 2019-03-20 | Medimmune Limited | Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates |
| GB201416112D0 (en) | 2014-09-12 | 2014-10-29 | Medimmune Ltd | Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof |
| CA2968447A1 (en) | 2014-11-25 | 2016-06-02 | Adc Therapeutics Sa | Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates and their use to treat neoplasms |
| GB201506402D0 (en) | 2015-04-15 | 2015-05-27 | Berkel Patricius H C Van And Howard Philip W | Site-specific antibody-drug conjugates |
| GB201506411D0 (en) | 2015-04-15 | 2015-05-27 | Bergenbio As | Humanized anti-axl antibodies |
| GB201601431D0 (en) | 2016-01-26 | 2016-03-09 | Medimmune Ltd | Pyrrolobenzodiazepines |
| GB201602359D0 (en) | 2016-02-10 | 2016-03-23 | Medimmune Ltd | Pyrrolobenzodiazepine Conjugates |
| GB201602356D0 (en) | 2016-02-10 | 2016-03-23 | Medimmune Ltd | Pyrrolobenzodiazepine Conjugates |
| GB201607478D0 (en) | 2016-04-29 | 2016-06-15 | Medimmune Ltd | Pyrrolobenzodiazepine Conjugates |
| GB201617466D0 (en) | 2016-10-14 | 2016-11-30 | Medimmune Ltd | Pyrrolobenzodiazepine conjugates |
| JP6671555B2 (ja) | 2017-02-08 | 2020-03-25 | アーデーセー セラピューティクス ソシエテ アノニム | ピロロベンゾジアゼピン抗体複合体 |
| GB201702031D0 (en) | 2017-02-08 | 2017-03-22 | Medlmmune Ltd | Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates |
| JP2020517609A (ja) | 2017-04-18 | 2020-06-18 | メディミューン リミテッド | ピロロベンゾジアゼピン複合体 |
| CA3057748A1 (en) | 2017-04-20 | 2018-10-25 | Adc Therapeutics Sa | Combination therapy with an anti-axl antibody-drug conjugate |
| WO2018229222A1 (en) | 2017-06-14 | 2018-12-20 | Adc Therapeutics Sa | Dosage regimes for the administration of an anti-cd19 adc |
| WO2019034764A1 (en) | 2017-08-18 | 2019-02-21 | Medimmune Limited | CONJUGATES OF PYRROLOBENZODIAZEPINE |
| GB201803342D0 (en) | 2018-03-01 | 2018-04-18 | Medimmune Ltd | Methods |
| GB201806022D0 (en) | 2018-04-12 | 2018-05-30 | Medimmune Ltd | Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof |
| WO2021113492A1 (en) * | 2019-12-06 | 2021-06-10 | Schrödinger, Inc. | Cyclic compounds and methods of using same |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3933794A (en) * | 1971-08-04 | 1976-01-20 | The Upjohn Company | 2-(2-Alkynylamino)-3H-1,4-benzodiazepines |
| GB1600600A (en) * | 1977-03-10 | 1981-10-21 | Diamond Shamrock Chem | Plasticiser compositions for use with synthetic resin polymers |
| US4118386A (en) * | 1977-04-04 | 1978-10-03 | Hoffmann-La Roche Inc. | Synthesis of imidazo[1,5-a]diazepine-3-carboxylates |
| CA1143728A (en) * | 1979-10-04 | 1983-03-29 | Max Gerecke | Imidazodiazepine derivatives |
-
1982
- 1982-01-21 CA CA000394685A patent/CA1185602A/en not_active Expired
- 1982-02-10 PH PH26851A patent/PH19881A/en unknown
- 1982-02-17 CS CS821081A patent/CS247064B2/cs unknown
- 1982-02-18 US US06/349,801 patent/US4353827A/en not_active Expired - Lifetime
- 1982-02-19 DK DK074282A patent/DK168073B1/da not_active IP Right Cessation
- 1982-02-19 EP EP82101273A patent/EP0059391B1/de not_active Expired
- 1982-02-19 DE DE8282101273T patent/DE3263633D1/de not_active Expired
- 1982-02-19 IL IL65056A patent/IL65056A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-02-22 NZ NZ199793A patent/NZ199793A/en unknown
- 1982-02-22 AU AU80669/82A patent/AU551891B2/en not_active Expired
- 1982-02-25 FI FI820647A patent/FI73430C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-02-25 MC MC821577A patent/MC1442A1/xx unknown
- 1982-02-26 KR KR8200862A patent/KR890002624B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1982-02-26 IE IE421/82A patent/IE52543B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-02-26 NO NO820622A patent/NO157620C/no unknown
- 1982-02-26 PT PT74504A patent/PT74504B/pt unknown
- 1982-02-26 YU YU43682A patent/YU45860B/sh unknown
- 1982-02-26 BR BR8201024A patent/BR8201024A/pt unknown
-
1988
- 1988-03-30 HK HK232/88A patent/HK23288A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU551891B2 (en) | 1986-05-15 |
| KR890002624B1 (ko) | 1989-07-20 |
| IE52543B1 (en) | 1987-12-09 |
| BR8201024A (pt) | 1983-01-04 |
| HK23288A (en) | 1988-04-08 |
| DK74282A (da) | 1982-08-28 |
| PT74504B (en) | 1984-11-26 |
| EP0059391B1 (de) | 1985-05-08 |
| YU43682A (en) | 1988-08-31 |
| NO820622L (no) | 1982-08-30 |
| CA1185602A (en) | 1985-04-16 |
| IL65056A0 (en) | 1982-04-30 |
| US4353827A (en) | 1982-10-12 |
| DE3263633D1 (en) | 1985-06-13 |
| PT74504A (en) | 1982-03-01 |
| YU45860B (sh) | 1992-09-07 |
| NO157620C (no) | 1988-04-20 |
| PH19881A (en) | 1986-08-13 |
| NO157620B (no) | 1988-01-11 |
| EP0059391A1 (de) | 1982-09-08 |
| FI73430B (fi) | 1987-06-30 |
| MC1442A1 (fr) | 1982-12-06 |
| AU8066982A (en) | 1982-09-02 |
| NZ199793A (en) | 1985-08-30 |
| IE820421L (en) | 1982-08-27 |
| KR830009105A (ko) | 1983-12-17 |
| DK168073B1 (da) | 1994-01-31 |
| FI73430C (fi) | 1987-10-09 |
| FI820647L (fi) | 1982-08-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS247064B2 (en) | Production method of tetracyclic imidazodiazepins | |
| KR100443438B1 (ko) | 트리사이클릭벤즈아제핀바소프레신길항제 | |
| EP0672666B1 (de) | Imidazodiazepine | |
| JPH0354105B2 (cs) | ||
| CS249148B2 (en) | Method of new imidazodiazepine's derivatives production | |
| CZ410791A3 (en) | Amides of thieno-triazolo-1,4-diazepino-2-carboxylic acid, process of their preparation and pharmaceutical preparation based thereon | |
| US20030018026A1 (en) | Novel tricyclic hydroxy carboxamides and derivatives thereof tocolytic oxytocin receptor antagonists | |
| NO832633L (no) | Imidazobenzodiazepiner | |
| FI58129C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara tieno(3,2-f)-s-triazolo(4,3-a)(1,4)diazepinderivat | |
| HU208693B (en) | Process for producing 1,2,4-triazolo (1,5-a) pyrimidinis derivatives and their carbicycli-tetrahydro-thiofurane-tetrahydrothiopyrane-, or tetrahydropyridine- condensated derivatives or medical preparatives containing them | |
| US5885986A (en) | Oxazolyl- and thiazolylimidazo-benzo- and thienodiazepines and their use as medicaments | |
| MXPA97003288A (en) | Oxazolil- and tiazolil imidazo-benzo- and tienodiazepinas and its use as a medicamen | |
| NZ234316A (en) | 4-h-indolo(1,2-d)(1,2,4)triazolo(4,3-a)(1,4)benzodiazepine derivatives, preparation, intermediates and pharmaceutical compositions thereof | |
| HU186963B (en) | Process for preparing triazolo-benzazepine derivatives | |
| CA2204030A1 (en) | Oxazolyl- and thiazolylimidazo-benzo- and thienodiazepines and their use as medicaments | |
| CS246100B2 (cs) | Způsob výroby imidazobenzodiazepinů |