NO832633L - Imidazobenzodiazepiner - Google Patents
ImidazobenzodiazepinerInfo
- Publication number
- NO832633L NO832633L NO832633A NO832633A NO832633L NO 832633 L NO832633 L NO 832633L NO 832633 A NO832633 A NO 832633A NO 832633 A NO832633 A NO 832633A NO 832633 L NO832633 L NO 832633L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- benzodiazepine
- imidazo
- oxo
- carboxylate
- mmol
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 72
- -1 cyano, nitro, amino Chemical group 0.000 claims abstract description 47
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 40
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 31
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 31
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 17
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 16
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 12
- 125000006410 propenylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- KLNFAMGHSZQYHR-UHFFFAOYSA-N imidazo[4,5-i][1,2]benzodiazepine Chemical class C1=CC=NN=C2C3=NC=NC3=CC=C21 KLNFAMGHSZQYHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims abstract description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 53
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 38
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 24
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 24
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 21
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 21
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 20
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 18
- CEHKKWWXELBNPS-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzodiazepine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1C=CN=CC2=CC=CC=C12 CEHKKWWXELBNPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 14
- CUZHFFMELKJWLE-JTQLQIEISA-N (s)-8-chloro-11,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9h-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine-1-carboxylic acid Chemical compound O=C1C2=C(Cl)C=CC=C2N2C=NC(C(=O)O)=C2[C@@H]2CCCN21 CUZHFFMELKJWLE-JTQLQIEISA-N 0.000 claims description 11
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- CORDBGAXOSVCEX-VIFPVBQESA-N (s)-8-chloro-12,12a-dihydro-9-oxo-9h,11h-azeto[2,1-c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine-1-carboxylic acid Chemical compound O=C1C2=C(Cl)C=CC=C2N2C=NC(C(=O)O)=C2[C@@H]2CCN21 CORDBGAXOSVCEX-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 claims description 4
- CFMIOXCGQIHWJP-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzodiazepine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 CFMIOXCGQIHWJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JGTPOKBXMCOEEA-INIZCTEOSA-N cyclohexyl (7S)-12-oxo-14-(trifluoromethyl)-2,4,11-triazatetracyclo[11.4.0.02,6.07,11]heptadeca-1(17),3,5,13,15-pentaene-5-carboxylate Chemical compound C1([C@@H]2CCCN2C(=O)C2=C(N1C=N1)C=CC=C2C(F)(F)F)=C1C(=O)OC1CCCCC1 JGTPOKBXMCOEEA-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 3
- WQDACHQRZIFCIW-HNNXBMFYSA-N cyclohexyl (s)-8-chloro-7-fluoro-11,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9h-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine-1-carboxylate Chemical compound C1([C@@H]2CCCN2C(=O)C=2C(N1C=N1)=CC=C(C=2Cl)F)=C1C(=O)OC1CCCCC1 WQDACHQRZIFCIW-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 3
- PRLPLCWIRHDLEM-HNNXBMFYSA-N cyclopropylmethyl (7S)-15-fluoro-12-oxo-2,4,11-triazatetracyclo[11.4.0.02,6.07,11]heptadeca-1(17),3,5,13,15-pentaene-5-carboxylate Chemical compound C1([C@@H]2CCCN2C(=O)C=2C(N1C=N1)=CC=C(C=2)F)=C1C(=O)OCC1CC1 PRLPLCWIRHDLEM-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 claims description 2
- NWEPUIDYXXNYST-HNNXBMFYSA-N cyclohexyl (7S)-13-chloro-11-oxo-2,4,10-triazatetracyclo[10.4.0.02,6.07,10]hexadeca-1(16),3,5,12,14-pentaene-5-carboxylate Chemical compound C1([C@@H]2CCN2C(=O)C2=C(N1C=N1)C=CC=C2Cl)=C1C(=O)OC1CCCCC1 NWEPUIDYXXNYST-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 2
- GNUVEUDRTNJIHH-HNNXBMFYSA-N cyclohexyl (s)-12,12a-dihydro-8-iodo-9-oxo-9h,11h-azeto[2,1-c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine-1-carboxylate Chemical compound C1([C@@H]2CCN2C(=O)C2=C(N1C=N1)C=CC=C2I)=C1C(=O)OC1CCCCC1 GNUVEUDRTNJIHH-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 19
- 102000004300 GABA-A Receptors Human genes 0.000 abstract description 9
- 108090000839 GABA-A Receptors Proteins 0.000 abstract description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 7
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract description 6
- GUJAGMICFDYKNR-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzodiazepine Chemical class N1C=CN=CC2=CC=CC=C12 GUJAGMICFDYKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 abstract description 4
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 abstract description 3
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 abstract description 3
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 abstract description 2
- 125000000081 (C5-C8) cycloalkenyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 abstract 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 317
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 176
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 160
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 150
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 147
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 126
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 126
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 108
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 107
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 107
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 106
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 105
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 91
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 88
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 80
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 80
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 67
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 67
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 56
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 52
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 46
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- XGZNHFPFJRZBBT-UHFFFAOYSA-N ethanol;titanium Chemical compound [Ti].CCO.CCO.CCO.CCO XGZNHFPFJRZBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- JMXKSZRRTHPKDL-UHFFFAOYSA-N titanium(IV) ethoxide Substances [Ti+4].CC[O-].CC[O-].CC[O-].CC[O-] JMXKSZRRTHPKDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 38
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 31
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 28
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 28
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 26
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 25
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 23
- HQGUQOHSCRHEFJ-LBPRGKRZSA-N ethyl (s)-8-chloro-11,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9h-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]-benzodiazepine-1-carboxylate Chemical compound O=C1C2=C(Cl)C=CC=C2N2C=NC(C(=O)OCC)=C2[C@@H]2CCCN21 HQGUQOHSCRHEFJ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 22
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 21
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 18
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 18
- 239000004533 oil dispersion Substances 0.000 description 17
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 16
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- GUDMZGLFZNLYEY-UHFFFAOYSA-N cyclopropylmethanol Chemical compound OCC1CC1 GUDMZGLFZNLYEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 15
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical class [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- LGTLXDJOAJDFLR-UHFFFAOYSA-N diethyl chlorophosphate Chemical compound CCOP(Cl)(=O)OCC LGTLXDJOAJDFLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 13
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 12
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 12
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 12
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 12
- IQSYKHVFMYGJER-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-isocyanoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C[N+]#[C-] IQSYKHVFMYGJER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- IADUEWIQBXOCDZ-VKHMYHEASA-N (S)-azetidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCN1 IADUEWIQBXOCDZ-VKHMYHEASA-N 0.000 description 10
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 239000000463 material Substances 0.000 description 10
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 10
- SZAWMNAZUPHMRV-ZDUSSCGKSA-N (s)-1-[(8-chloro-11,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9h-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-1-yl)carbonyl]imidazole Chemical compound C1([C@@H]2CCCN2C(=O)C2=C(N1C=N1)C=CC=C2Cl)=C1C(=O)N1C=CN=C1 SZAWMNAZUPHMRV-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 9
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 9
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 9
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 6
- 229930182821 L-proline Natural products 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 6
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 6
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 6
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 6
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 6
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IADUEWIQBXOCDZ-UHFFFAOYSA-N (2S)-azetidine-2-carboxylic acid Natural products OC(=O)C1CCN1 IADUEWIQBXOCDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- JDFHMNHZTKPJLV-INIZCTEOSA-N cyclohexyl (s)-8-bromo-11,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9h-imidazo[1,5-a]-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine-1-carboxylate Chemical compound C1([C@@H]2CCCN2C(=O)C2=C(N1C=N1)C=CC=C2Br)=C1C(=O)OC1CCCCC1 JDFHMNHZTKPJLV-INIZCTEOSA-N 0.000 description 5
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 5
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 5
- 239000004540 pour-on Substances 0.000 description 5
- TVDSBUOJIPERQY-UHFFFAOYSA-N prop-2-yn-1-ol Chemical compound OCC#C TVDSBUOJIPERQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 5
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 5
- ZTKUOTBNYZPDLU-QMMMGPOBSA-N (s)-5-chloro-1,10a-dihydro-azeto[2,1-c][1,4]benzodiazepine-4,10-(2h,9h)-dione Chemical compound N1C(=O)[C@@H]2CCN2C(=O)C2=C1C=CC=C2Cl ZTKUOTBNYZPDLU-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HTSABYAWKQAHBT-UHFFFAOYSA-N 3-methylcyclohexanol Chemical compound CC1CCCC(O)C1 HTSABYAWKQAHBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N allyl alcohol Chemical compound OCC=C XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- LWUDDYHYYNNIQI-ZDUSSCGKSA-N bretazenil Chemical compound O=C1C2=C(Br)C=CC=C2N2C=NC(C(=O)OC(C)(C)C)=C2[C@@H]2CCCN21 LWUDDYHYYNNIQI-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 4
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- XCIXKGXIYUWCLL-UHFFFAOYSA-N cyclopentanol Chemical compound OC1CCCC1 XCIXKGXIYUWCLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 4
- JXDYKVIHCLTXOP-UHFFFAOYSA-N isatin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(=O)NC2=C1 JXDYKVIHCLTXOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 4
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 4
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 4
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 4
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- YXLUHJZFUMXUJE-LBPRGKRZSA-N tert.butyl (s)-12,12a-dihydro-8-iodo-9-oxo-9h,11h-azeto[2,1-c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine-1-carboxylate Chemical compound O=C1C2=C(I)C=CC=C2N2C=NC(C(=O)OC(C)(C)C)=C2[C@@H]2CCN21 YXLUHJZFUMXUJE-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 4
- SFMKUHZJUHWYFS-VIFPVBQESA-N (6S)-12-fluoro-3,8-diazatricyclo[7.4.0.03,6]trideca-1(9),10,12-triene-2,7-dione Chemical compound N1C(=O)[C@@H]2CCN2C(=O)C2=CC(F)=CC=C21 SFMKUHZJUHWYFS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WXBBGXSCFXZZSI-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine-1-carboxylic acid Chemical compound N1=CC2=CC=CC=C2N2C(C(=O)O)N=CC2=C1 WXBBGXSCFXZZSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 3
- IIGNZLVHOZEOPV-UHFFFAOYSA-N 3-Methoxybenzyl alcohol Chemical compound COC1=CC=CC(CO)=C1 IIGNZLVHOZEOPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WWSWHYAXEFLETD-UHFFFAOYSA-N 4,5-dichloro-1h-indole-2,3-dione Chemical compound ClC1=CC=C2NC(=O)C(=O)C2=C1Cl WWSWHYAXEFLETD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SWUGYKGLXFMLEN-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-5-fluoro-1h-indole-2,3-dione Chemical compound FC1=CC=C2NC(=O)C(=O)C2=C1Cl SWUGYKGLXFMLEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 3
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- WPOPOPFNZYPKAV-UHFFFAOYSA-N cyclobutylmethanol Chemical compound OCC1CCC1 WPOPOPFNZYPKAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XGYBAMBXMAYBAZ-INIZCTEOSA-N cyclohexyl (s)-8-amino-11,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9h-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine-1-carboxylate Chemical compound C1([C@@H]2CCCN2C(=O)C2=C(N1C=N1)C=CC=C2N)=C1C(=O)OC1CCCCC1 XGYBAMBXMAYBAZ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 3
- UMQUNFDGZUIKPC-AWEZNQCLSA-N cyclopropylmethyl (s)-8-bromo-11,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9h-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine-1-carboxylate Chemical compound C1([C@@H]2CCCN2C(=O)C2=C(N1C=N1)C=CC=C2Br)=C1C(=O)OCC1CC1 UMQUNFDGZUIKPC-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- BWVJHTLMZSXUFK-LBPRGKRZSA-N tert.butyl (s)-8-chloro-12,12a-dihydro-9-oxo-9h,11h-azeto[2,1-c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine-1-carboxylate Chemical compound O=C1C2=C(Cl)C=CC=C2N2C=NC(C(=O)OC(C)(C)C)=C2[C@@H]2CCN21 BWVJHTLMZSXUFK-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 3
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 3
- FMAWCTYVORLOJZ-QMMMGPOBSA-N (6S)-13-iodo-3,8-diazatricyclo[7.4.0.03,6]trideca-1(9),10,12-triene-2,7-dione Chemical compound N1C(=O)[C@@H]2CCN2C(=O)C2=C1C=CC=C2I FMAWCTYVORLOJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- GZJLZUWAPLRVMM-QMMMGPOBSA-N (6as)-1-chloro-2-fluoro-6a,7,8,9-tetrahydro-5h-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine-6,11-dione Chemical compound N1C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)C2=C(Cl)C(F)=CC=C21 GZJLZUWAPLRVMM-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- PNOOMCRIWJLEHN-VIFPVBQESA-N (6as)-1-nitro-6a,7,8,9-tetrahydro-5h-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine-6,11-dione Chemical compound N1C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)C2=C1C=CC=C2[N+](=O)[O-] PNOOMCRIWJLEHN-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- DKKVKJZXOBFLRY-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropylethanol Chemical compound CC(O)C1CC1 DKKVKJZXOBFLRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKIIAUFQTXNPHL-UHFFFAOYSA-N 12-oxo-2,4,11-triazatetracyclo[11.4.0.02,6.07,11]heptadeca-1(17),3,5,7,9,13,15-heptaene-5-carboxylic acid Chemical compound O=C1N2C(C=3N(C4=C1C=CC=C4)C=NC3C(=O)O)=CC=C2 IKIIAUFQTXNPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MSHFRERJPWKJFX-UHFFFAOYSA-N 4-Methoxybenzyl alcohol Chemical compound COC1=CC=C(CO)C=C1 MSHFRERJPWKJFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MQWCXKGKQLNYQG-UHFFFAOYSA-N 4-methylcyclohexan-1-ol Chemical compound CC1CCC(O)CC1 MQWCXKGKQLNYQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N Cu+ Chemical class [Cu+] VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HFTSPQUXYIMHAN-ZDUSSCGKSA-N ac1l3sqn Chemical compound C1([C@@H]2CCN2C(=O)C2=C(N1C=N1)C=CC=C2Cl)=C1C(=O)OCC1CC1 HFTSPQUXYIMHAN-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 2
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 2
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 2
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 2
- IAQVSAOXOPCKOW-KRWDZBQOSA-N cycloheptyl (s)-8-chloro-11,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9h-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine-1-carboxylate Chemical compound C1([C@@H]2CCCN2C(=O)C2=C(N1C=N1)C=CC=C2Cl)=C1C(=O)OC1CCCCCC1 IAQVSAOXOPCKOW-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 2
- STTCKLCMVCNOOO-INIZCTEOSA-N cyclohexyl (7S)-14-nitro-12-oxo-2,4,11-triazatetracyclo[11.4.0.02,6.07,11]heptadeca-1(17),3,5,13,15-pentaene-5-carboxylate Chemical compound C1([C@@H]2CCCN2C(=O)C2=C(N1C=N1)C=CC=C2[N+](=O)[O-])=C1C(=O)OC1CCCCC1 STTCKLCMVCNOOO-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- MVYSIRMHVFQXJR-INIZCTEOSA-N cyclohexyl (s)-8-chloro-11,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9h-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine-1-carboxylate Chemical compound C1([C@@H]2CCCN2C(=O)C2=C(N1C=N1)C=CC=C2Cl)=C1C(=O)OC1CCCCC1 MVYSIRMHVFQXJR-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- BCYXFNRZLWDWMJ-ZDUSSCGKSA-N cyclopropylmethyl (s)-12,12a-dihydro-8-iodo-9-oxo-9h,11h-azeto[2,1-c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine-1-carboxylate Chemical compound C1([C@@H]2CCN2C(=O)C2=C(N1C=N1)C=CC=C2I)=C1C(=O)OCC1CC1 BCYXFNRZLWDWMJ-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- SJOOBRSGCXXOEC-AWEZNQCLSA-N cyclopropylmethyl (s)-7-fluoro-12,12a-dihydro-9-oxo-9h,11h-azeto[2,1-c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine-1-carboxylate Chemical compound C1([C@@H]2CCN2C(=O)C=2C(N1C=N1)=CC=C(C=2)F)=C1C(=O)OCC1CC1 SJOOBRSGCXXOEC-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 2
- CPSLRUCXKWVOCD-AWEZNQCLSA-N cyclopropylmethyl (s)-8-chloro-11,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9h-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine-1-carboxylate Chemical compound C1([C@@H]2CCCN2C(=O)C2=C(N1C=N1)C=CC=C2Cl)=C1C(=O)OCC1CC1 CPSLRUCXKWVOCD-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- PNDGYKLZCUEWHW-LBPRGKRZSA-N ethyl (s)-8-bromo-11,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9h-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine-1-carboxylate Chemical compound O=C1C2=C(Br)C=CC=C2N2C=NC(C(=O)OCC)=C2[C@@H]2CCCN21 PNDGYKLZCUEWHW-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- VLZRRVHIMDNPKE-NSHDSACASA-N ethyl (s)-8-chloro-12,12a-dihydro-9-oxo-9h,11h-azeto[2,1-c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine-1-carboxylate Chemical compound O=C1C2=C(Cl)C=CC=C2N2C=NC(C(=O)OCC)=C2[C@@H]2CCN21 VLZRRVHIMDNPKE-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N guaiacol Chemical compound COC1=CC=CC=C1O LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 2
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 150000002497 iodine compounds Chemical class 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WSDBAFQWNWJTNG-UHFFFAOYSA-N sarmazenil Chemical compound C1N(C)C(=O)C2=C(Cl)C=CC=C2N2C=NC(C(=O)OCC)=C21 WSDBAFQWNWJTNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- KMQIJVUPHBGUSU-LBPRGKRZSA-N tert.butyl (s)-7,8-dichloro-11,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9h-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine-1-carboxylate Chemical compound O=C1C2=C(Cl)C(Cl)=CC=C2N2C=NC(C(=O)OC(C)(C)C)=C2[C@@H]2CCCN21 KMQIJVUPHBGUSU-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDVWOBYBJYUSMF-RNFRBKRXSA-N (1r,2r)-2-methylcyclohexan-1-ol Chemical compound C[C@@H]1CCCC[C@H]1O NDVWOBYBJYUSMF-RNFRBKRXSA-N 0.000 description 1
- NDVWOBYBJYUSMF-NKWVEPMBSA-N (1r,2s)-2-methylcyclohexan-1-ol Chemical compound C[C@H]1CCCC[C@H]1O NDVWOBYBJYUSMF-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- MBYQPPXEXWRMQC-UHFFFAOYSA-N (2-chlorophenyl)methanol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1Cl MBYQPPXEXWRMQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYLYBQSHRJMURN-UHFFFAOYSA-N (2-methoxyphenyl)methanol Chemical compound COC1=CC=CC=C1CO WYLYBQSHRJMURN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSRDNPVYGSFUMD-UHFFFAOYSA-N (3-chlorophenyl)methanol Chemical compound OCC1=CC=CC(Cl)=C1 ZSRDNPVYGSFUMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAIGFRZKVGTAKT-SFHVURJKSA-N (3-methoxyphenyl)methyl (7S)-14-chloro-12-oxo-2,4,11-triazatetracyclo[11.4.0.02,6.07,11]heptadeca-1(17),3,5,13,15-pentaene-5-carboxylate Chemical compound COC1=CC=CC(COC(=O)C2=C3N(C4=CC=CC(Cl)=C4C(=O)N4CCC[C@H]43)C=N2)=C1 FAIGFRZKVGTAKT-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- PTHGDVCPCZKZKR-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)methanol Chemical compound OCC1=CC=C(Cl)C=C1 PTHGDVCPCZKZKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITTZSRQBCJVKGF-VIFPVBQESA-N (6as)-1-(trifluoromethyl)-6a,7,8,9-tetrahydro-5h-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine-6,11-dione Chemical compound N1C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)C2=C1C=CC=C2C(F)(F)F ITTZSRQBCJVKGF-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- ITLLQFXMLBVXPM-VIFPVBQESA-N (6as)-1-amino-6a,7,8,9-tetrahydro-5h-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine-6,11-dione Chemical compound N1C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)C2=C1C=CC=C2N ITLLQFXMLBVXPM-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- HPEGTNADRVIHAZ-VIFPVBQESA-N (6as)-1-bromo-6a,7,8,9-tetrahydro-5h-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine-6,11-dione Chemical compound N1C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)C2=C1C=CC=C2Br HPEGTNADRVIHAZ-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- MBXCWJKKLUVFKW-JTQLQIEISA-N (6as)-2-fluoro-6a,7,8,9-tetrahydro-5h-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine-6,11-dione Chemical compound N1C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)C2=CC(F)=CC=C21 MBXCWJKKLUVFKW-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- KPKNLHFZFOIJCF-INIZCTEOSA-N (7S)-14-chloro-5-phenyl-2,4,11-triazatetracyclo[11.4.0.02,6.07,11]heptadeca-1(17),3,5,13,15-pentaen-12-one Chemical compound C1([C@@H]2CCCN2C(=O)C2=C(N1C=N1)C=CC=C2Cl)=C1C1=CC=CC=C1 KPKNLHFZFOIJCF-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- PJBJQVZMRIZMJO-QMMMGPOBSA-N (s)-5-bromo-1,10a-dihydro-2h-azeto[2,1-c][1,4]benzodiazepine-4,10(9h)-dione Chemical compound N1C(=O)[C@@H]2CCN2C(=O)C2=C1C=CC=C2Br PJBJQVZMRIZMJO-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- WKNFCUFYGJKWGJ-JTQLQIEISA-N (s)-7-fluoro-12,12a-dihydro-9-oxo-9h,11h-azeto[2,1-c]imidazo[1,5-a][1,4]-benzodiazepine-1-carboxylic acid Chemical compound O=C1C2=CC(F)=CC=C2N2C=NC(C(=O)O)=C2[C@@H]2CCN21 WKNFCUFYGJKWGJ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- KZEVSDGEBAJOTK-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-2-[5-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]ethanone Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)C(CC=1OC(=NN=1)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)=O KZEVSDGEBAJOTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSAWTMJOFURZMK-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-cyclopentyl 8-chloro-11,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9h-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine-1-carboxylate Chemical compound N1=CN(C2=CC=CC(Cl)=C2C(=O)N2CCCC22)C2=C1C(=O)OC1(C)CCCC1 QSAWTMJOFURZMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CAKWRXVKWGUISE-UHFFFAOYSA-N 1-methylcyclopentan-1-ol Chemical compound CC1(O)CCCC1 CAKWRXVKWGUISE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYPISWUKQGWYGX-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethaneperoxoic acid Chemical compound OOC(=O)C(F)(F)F XYPISWUKQGWYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGWXTSKOBMAJMO-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-3,5-bis(trifluoromethyl)pyridine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=C(Cl)N=C1Cl BGWXTSKOBMAJMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHCCLXNEEPMSIO-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperidin-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1CCN(CC1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 IHCCLXNEEPMSIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APLNAFMUEHKRLM-UHFFFAOYSA-N 2-[5-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-1-(3,4,6,7-tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1=NN=C(O1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)N=CN2 APLNAFMUEHKRLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISPYQTSUDJAMAB-UHFFFAOYSA-N 2-chlorophenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1Cl ISPYQTSUDJAMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJQZRLXDLORINA-UHFFFAOYSA-N 2-cyclohexylethanol Chemical compound OCCC1CCCCC1 QJQZRLXDLORINA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUNMJRJMSXZSLC-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopropylethanol Chemical compound OCCC1CC1 LUNMJRJMSXZSLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOHWBYDBTLSCDE-HNNXBMFYSA-N 2-cyclopropylethyl (s)-8-chloro-11,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9h-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine-1-carboxylate Chemical compound C1([C@@H]2CCCN2C(=O)C2=C(N1C=N1)C=CC=C2Cl)=C1C(=O)OCCC1CC1 ZOHWBYDBTLSCDE-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- CFCNTIFLYGKEIO-UHFFFAOYSA-N 2-isocyanoacetic acid Chemical class OC(=O)C[N+]#[C-] CFCNTIFLYGKEIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- QZFINKWJAFTHLS-ZDUSSCGKSA-N 2-propynyl (s)-8-chloro-11,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9h-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine-1-carboxylate Chemical compound O=C1N2CCC[C@H]2C2=C(C(=O)OCC#C)N=CN2C2=C1C(Cl)=CC=C2 QZFINKWJAFTHLS-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- SDYWXFYBZPNOFX-UHFFFAOYSA-N 3,4-dichloroaniline Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 SDYWXFYBZPNOFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 3-(5-amino-1h-indol-3-yl)-2-azaniumylpropanoate Chemical compound C1=C(N)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSEMCVGMNUUNRK-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 YSEMCVGMNUUNRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HORNXRXVQWOLPJ-UHFFFAOYSA-N 3-chlorophenol Chemical compound OC1=CC=CC(Cl)=C1 HORNXRXVQWOLPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- ASHGTJPOSUFTGB-UHFFFAOYSA-N 3-methoxyphenol Chemical compound COC1=CC=CC(O)=C1 ASHGTJPOSUFTGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- WXNZTHHGJRFXKQ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorophenol Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1 WXNZTHHGJRFXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUKJOJKTRNIEAX-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-6-fluoro-1h-3,1-benzoxazine-2,4-dione Chemical compound N1C(=O)OC(=O)C2=C(Cl)C(F)=CC=C21 AUKJOJKTRNIEAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAADLXMPZLKGDQ-UHFFFAOYSA-N 5-iodo-1h-3,1-benzoxazine-2,4-dione Chemical compound N1C(=O)OC(=O)C2=C1C=CC=C2I RAADLXMPZLKGDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJBDXWPWJNDBOS-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1h-3,1-benzoxazine-2,4-dione Chemical compound N1C(=O)OC(=O)C2=C1C=CC=C2C KJBDXWPWJNDBOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFGKGUXTPFWHIX-UHFFFAOYSA-N 6-[2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]acetyl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)CC(=O)C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 DFGKGUXTPFWHIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEXFNLNNUZKHNO-UHFFFAOYSA-N 6-[3-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperidin-1-yl]-3-oxopropyl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1CCN(CC1)C(CCC1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1)=O DEXFNLNNUZKHNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBKGOWGNYKVYEF-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-1h-3,1-benzoxazine-2,4-dione Chemical compound N1C(=O)OC(=O)C2=CC(F)=CC=C21 UBKGOWGNYKVYEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHQFCSRQZPCIHR-UHFFFAOYSA-N 6-iodo-1h-3,1-benzoxazine-2,4-dione Chemical compound N1C(=O)OC(=O)C2=CC(I)=CC=C21 JHQFCSRQZPCIHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLYYFDLDHIGNQB-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-5-methyl-6-oxo-4h-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine-3-carboxylic acid Chemical compound O=C1N(C)CC2=C(C(O)=O)N=CN2C2=CC=CC(Cl)=C21 NLYYFDLDHIGNQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFWFBJVJXBLXOP-UHFFFAOYSA-N 9h-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine-7-carboxylic acid Chemical compound C1=C2C=CC=CC2=NC=C2C(C(=O)O)=CCN21 OFWFBJVJXBLXOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IYQDPNJZWJDTMV-UHFFFAOYSA-N C(C)C1=NC=C2N1C1=C(C(N(C2)C)=O)C(=CC=C1)Cl Chemical compound C(C)C1=NC=C2N1C1=C(C(N(C2)C)=O)C(=CC=C1)Cl IYQDPNJZWJDTMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVCQCZQDQPHWBX-UHFFFAOYSA-N C(C)C1=NC=C2N1C1=C(C(N(C2)C)=O)C=C(C=C1)F Chemical compound C(C)C1=NC=C2N1C1=C(C(N(C2)C)=O)C=C(C=C1)F AVCQCZQDQPHWBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBTYSPGRMHUEKZ-UHFFFAOYSA-N CC[Cl]CC Chemical compound CC[Cl]CC ZBTYSPGRMHUEKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWBUFYIMZZOESS-ZDUSSCGKSA-N ClC1=C(C=CC2=C1C(N1[C@H](C=3N2C=NC=3C(=O)OCC2CC2)CCC1)=O)F Chemical compound ClC1=C(C=CC2=C1C(N1[C@H](C=3N2C=NC=3C(=O)OCC2CC2)CCC1)=O)F VWBUFYIMZZOESS-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZEZIOLBWCLAOB-KEYYUXOJSA-N [(1S,3R)-3-methylcyclohexyl] (7S)-14-chloro-12-oxo-2,4,11-triazatetracyclo[11.4.0.02,6.07,11]heptadeca-1(17),3,5,13,15-pentaene-5-carboxylate Chemical compound C1[C@H](C)CCC[C@@H]1OC(=O)C1=C([C@H]2N(CCC2)C(=O)C=2C3=CC=CC=2Cl)N3C=N1 NZEZIOLBWCLAOB-KEYYUXOJSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000002730 additional effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-N anhydrous cyanic acid Natural products OC#N XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940101006 anhydrous sodium sulfite Drugs 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000004659 aryl alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 238000010923 batch production Methods 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- KOZBXFMGJPSSSR-INIZCTEOSA-N benzyl (s)-8-chloro-12,12a-dihydro-9-oxo-9h,11h-azeto[2,1-c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine-1-carboxylate Chemical compound C1([C@@H]2CCN2C(=O)C2=C(N1C=N1)C=CC=C2Cl)=C1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 KOZBXFMGJPSSSR-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 1
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- VUEITSOFXPWADX-AWEZNQCLSA-N cyclobutylmethyl (7S)-14-bromo-12-oxo-2,4,11-triazatetracyclo[11.4.0.02,6.07,11]heptadeca-1(17),3,5,13,15-pentaene-3-carboxylate Chemical compound C1([C@@H]2CCCN2C(=O)C2=C(N31)C=CC=C2Br)=CN=C3C(=O)OCC1CCC1 VUEITSOFXPWADX-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- NNJFFMWTLRBGSS-HNNXBMFYSA-N cyclobutylmethyl (s)-8-chloro-11,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9h-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine-1-carboxylate Chemical compound C1([C@@H]2CCCN2C(=O)C2=C(N1C=N1)C=CC=C2Cl)=C1C(=O)OCC1CCC1 NNJFFMWTLRBGSS-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- SHSSJBIREWREOE-UHFFFAOYSA-N cyclobutylmethyl 7-chloro-5-methyl-6-oxo-4h-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine-3-carboxylate Chemical compound N1=CN2C3=CC=CC(Cl)=C3C(=O)N(C)CC2=C1C(=O)OCC1CCC1 SHSSJBIREWREOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCRFMSUKWRQZEM-UHFFFAOYSA-N cycloheptanol Chemical compound OC1CCCCCC1 QCRFMSUKWRQZEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- RNFAQEZHJUKLPX-KRWDZBQOSA-N cyclohexyl (7S)-12-oxo-2,4,11-triazatetracyclo[11.4.0.02,6.07,11]heptadeca-1(17),3,5,13,15-pentaene-5-carboxylate Chemical compound O=C1N2[C@H](C=3N(C4=C1C=CC=C4)C=NC=3C(=O)OC1CCCCC1)CCC2 RNFAQEZHJUKLPX-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- OWDCMJBESDITHO-AWEZNQCLSA-N cyclohexyl (7S)-13-chloro-14-fluoro-11-oxo-2,4,10-triazatetracyclo[10.4.0.02,6.07,10]hexadeca-1(16),3,5,12,14-pentaene-5-carboxylate Chemical compound C1([C@@H]2CCN2C(=O)C=2C(N1C=N1)=CC=C(C=2Cl)F)=C1C(=O)OC1CCCCC1 OWDCMJBESDITHO-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- MAYYUVJJYIDQSO-INIZCTEOSA-N cyclohexyl (7S)-13-methyl-11-oxo-2,4,10-triazatetracyclo[10.4.0.02,6.07,10]hexadeca-1(16),3,5,12,14-pentaene-5-carboxylate Chemical compound C1([C@@H]2CCN2C(=O)C2=C(N1C=N1)C=CC=C2C)=C1C(=O)OC1CCCCC1 MAYYUVJJYIDQSO-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- LQIOFBJWWYCLCU-KRWDZBQOSA-N cyclohexyl (7S)-14-cyano-12-oxo-2,4,11-triazatetracyclo[11.4.0.02,6.07,11]heptadeca-1(17),3,5,13,15-pentaene-5-carboxylate Chemical compound N1=CN(C2=CC=CC(=C2C(=O)N2CCC[C@H]22)C#N)C2=C1C(=O)OC1CCCCC1 LQIOFBJWWYCLCU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- ROJRCUQYCYVBIT-INIZCTEOSA-N cyclohexyl (7S)-14-fluoro-11-oxo-2,4,10-triazatetracyclo[10.4.0.02,6.07,10]hexadeca-1(16),3,5,12,14-pentaene-5-carboxylate Chemical compound C1([C@@H]2CCN2C(=O)C=2C(N1C=N1)=CC=C(C=2)F)=C1C(=O)OC1CCCCC1 ROJRCUQYCYVBIT-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- YYCLODQTJCFPQZ-INIZCTEOSA-N cyclohexyl (s)-11,12,13,13a-tetrahydro-8-iodo-9-oxo-9h-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine-1-carboxylate Chemical compound C1([C@@H]2CCCN2C(=O)C2=C(N1C=N1)C=CC=C2I)=C1C(=O)OC1CCCCC1 YYCLODQTJCFPQZ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- FHFHPYRQHKHPCA-HNNXBMFYSA-N cyclohexyl (s)-8-bromo-12,12a-dihydro-9-oxo-9h,11h-azeto[2,1-c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine-1-carboxylate Chemical compound C1([C@@H]2CCN2C(=O)C2=C(N1C=N1)C=CC=C2Br)=C1C(=O)OC1CCCCC1 FHFHPYRQHKHPCA-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- MCQJPTJGMOBBEZ-UHFFFAOYSA-N cyclohexyl 2-isocyanoacetate Chemical compound [C-]#[N+]CC(=O)OC1CCCCC1 MCQJPTJGMOBBEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMJMGCCTVLTNTJ-UHFFFAOYSA-N cyclohexyl 7-chloro-5-methyl-6-oxo-4h-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine-3-carboxylate Chemical compound N1=CN2C3=CC=CC(Cl)=C3C(=O)N(C)CC2=C1C(=O)OC1CCCCC1 BMJMGCCTVLTNTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSSAZBXXNIABDN-UHFFFAOYSA-N cyclohexylmethanol Chemical compound OCC1CCCCC1 VSSAZBXXNIABDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- FHADSMKORVFYOS-UHFFFAOYSA-N cyclooctanol Chemical compound OC1CCCCCCC1 FHADSMKORVFYOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRJGRNGSNZNAJB-SFHVURJKSA-N cyclooctyl (s)-8-chloro-11,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9h-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine-1-carboxylate Chemical compound C1([C@@H]2CCCN2C(=O)C2=C(N1C=N1)C=CC=C2Cl)=C1C(=O)OC1CCCCCCC1 BRJGRNGSNZNAJB-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- QCXYVZSHSLDDGW-HNNXBMFYSA-N cyclopentyl (s)-8-chloro-11,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9h-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine-1-carboxylate Chemical compound C1([C@@H]2CCCN2C(=O)C2=C(N1C=N1)C=CC=C2Cl)=C1C(=O)OC1CCCC1 QCXYVZSHSLDDGW-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- ISQVBYGGNVVVHB-UHFFFAOYSA-N cyclopentylmethanol Chemical compound OCC1CCCC1 ISQVBYGGNVVVHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUPPUSVKQLILDN-INIZCTEOSA-N cyclopentylmethyl (7S)-14-chloro-12-oxo-2,4,11-triazatetracyclo[11.4.0.02,6.07,11]heptadeca-1(17),3,5,13,15-pentaene-5-carboxylate Chemical compound C1([C@@H]2CCCN2C(=O)C2=C(N1C=N1)C=CC=C2Cl)=C1C(=O)OCC1CCCC1 RUPPUSVKQLILDN-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- DEZVURSFMXAZRJ-ZDUSSCGKSA-N cyclopropylmethyl (7S)-11-oxo-13-(trifluoromethyl)-2,4,10-triazatetracyclo[10.4.0.02,6.07,10]hexadeca-1(16),3,5,12,14-pentaene-5-carboxylate Chemical compound C1([C@@H]2CCN2C(=O)C2=C(N1C=N1)C=CC=C2C(F)(F)F)=C1C(=O)OCC1CC1 DEZVURSFMXAZRJ-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- DNGVCNUVYGRYSI-AWEZNQCLSA-N cyclopropylmethyl (7S)-12-oxo-14-(trifluoromethyl)-2,4,11-triazatetracyclo[11.4.0.02,6.07,11]heptadeca-1(17),3,5,13,15-pentaene-5-carboxylate Chemical compound C1([C@@H]2CCCN2C(=O)C2=C(N1C=N1)C=CC=C2C(F)(F)F)=C1C(=O)OCC1CC1 DNGVCNUVYGRYSI-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- JVMKDNFYKONLEW-LBPRGKRZSA-N cyclopropylmethyl (7S)-13-chloro-14-fluoro-11-oxo-2,4,10-triazatetracyclo[10.4.0.02,6.07,10]hexadeca-1(16),3,5,12,14-pentaene-5-carboxylate Chemical compound C1([C@@H]2CCN2C(=O)C=2C(N1C=N1)=CC=C(C=2Cl)F)=C1C(=O)OCC1CC1 JVMKDNFYKONLEW-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- RCVZMGCMRWLCPO-ZDUSSCGKSA-N cyclopropylmethyl (7S)-13-fluoro-11-oxo-2,4,10-triazatetracyclo[10.4.0.02,6.07,10]hexadeca-1(16),3,5,12,14-pentaene-5-carboxylate Chemical compound C1([C@@H]2CCN2C(=O)C2=C(N1C=N1)C=CC=C2F)=C1C(=O)OCC1CC1 RCVZMGCMRWLCPO-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- UALDRLLNCMTYII-AWEZNQCLSA-N cyclopropylmethyl (s)-11,12,13,13a-tetrahydro-8-iodo-9-oxo-9h-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine-1-carboxylate Chemical compound C1([C@@H]2CCCN2C(=O)C2=C(N1C=N1)C=CC=C2I)=C1C(=O)OCC1CC1 UALDRLLNCMTYII-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- GKWNSDZEKZJQDR-HNNXBMFYSA-N cyclopropylmethyl (s)-11,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9h-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine-1-carboxylate Chemical compound N1=CN(C2=CC=CC=C2C(=O)N2CCC[C@H]22)C2=C1C(=O)OCC1CC1 GKWNSDZEKZJQDR-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- CWGVFIKKGAXEFA-HNNXBMFYSA-N cyclopropylmethyl (s)-7-chloro-11,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9h-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine-1-carboxylate Chemical compound C1([C@@H]2CCCN2C(=O)C=2C(N1C=N1)=CC=C(C=2)Cl)=C1C(=O)OCC1CC1 CWGVFIKKGAXEFA-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- FEMXEHBURBFLCY-UHFFFAOYSA-N cyclopropylmethyl 7-chloro-5-methyl-6-oxo-4h-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine-3-carboxylate Chemical compound N1=CN2C3=CC=CC(Cl)=C3C(=O)N(C)CC2=C1C(=O)OCC1CC1 FEMXEHBURBFLCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGCJBIYRFJXPRJ-UHFFFAOYSA-N cyclopropylmethyl 8-chloro-11,13a-dihydro-9-oxo-9h-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine-1-carboxylate Chemical compound ClC1=CC=CC(N2C=N3)=C1C(=O)N1CC=CC1C2=C3C(=O)OCC1CC1 RGCJBIYRFJXPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDIBSMHKCLGIDZ-UHFFFAOYSA-N cyclopropylmethyl 8-fluoro-5-methyl-6-oxo-4h-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine-3-carboxylate Chemical compound N1=CN2C3=CC=C(F)C=C3C(=O)N(C)CC2=C1C(=O)OCC1CC1 PDIBSMHKCLGIDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRKPPWPLSQRGSU-UHFFFAOYSA-N diazepine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1C=CC=CC=N1 QRKPPWPLSQRGSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- VUSVWZBQTTWZGJ-ZDUSSCGKSA-N ethyl (s)-11,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9h-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine-1-carboxylate Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2N2C=NC(C(=O)OCC)=C2[C@@H]2CCCN21 VUSVWZBQTTWZGJ-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- FPULFENIJDPZBX-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-isocyanoacetate Chemical compound CCOC(=O)C[N+]#[C-] FPULFENIJDPZBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 150000002222 fluorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 210000004744 fore-foot Anatomy 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229960001867 guaiacol Drugs 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- UTCSSFWDNNEEBH-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C1=CC=CC2=NC=CN21 UTCSSFWDNNEEBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N imidazolide Chemical compound C1=C[N-]C=N1 JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N lithium amide Chemical compound [Li+].[NH2-] AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWPLBHHZBDDLCU-KRWDZBQOSA-N m-chlorobenzyl (s)-8-chloro-11,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9h-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine-1-carboxylate Chemical compound ClC1=CC=CC(COC(=O)C2=C3N(C4=CC=CC(Cl)=C4C(=O)N4CCC[C@H]43)C=N2)=C1 UWPLBHHZBDDLCU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- AJGFPKSTCMCWDM-INIZCTEOSA-N m-chlorophenyl (s)-8-chloro-11,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9h-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine-1-carboxylate Chemical compound ClC1=CC=CC(OC(=O)C2=C3N(C4=CC=CC(Cl)=C4C(=O)N4CCC[C@H]43)C=N2)=C1 AJGFPKSTCMCWDM-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- ZVMMHSSNLNQOSJ-KRWDZBQOSA-N m-methoxyphenyl (s)-8-chloro-11,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9h-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine-1-carboxylate Chemical compound COC1=CC=CC(OC(=O)C2=C3N(C4=CC=CC(Cl)=C4C(=O)N4CCC[C@H]43)C=N2)=C1 ZVMMHSSNLNQOSJ-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- VBTQNRFWXBXZQR-UHFFFAOYSA-N n-bromoacetamide Chemical compound CC(=O)NBr VBTQNRFWXBXZQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HSPSCWZIJWKZKD-UHFFFAOYSA-N n-chloroacetamide Chemical compound CC(=O)NCl HSPSCWZIJWKZKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- MYILRUIZVCDYIQ-KRWDZBQOSA-N o-chlorobenzyl (s)-8-chloro-11,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9h-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine-1-carboxylate Chemical compound ClC1=CC=CC=C1COC(=O)C1=C([C@H]2N(CCC2)C(=O)C=2C3=CC=CC=2Cl)N3C=N1 MYILRUIZVCDYIQ-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003901 oxalic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- LMYJGUNNJIDROI-UHFFFAOYSA-N oxan-4-ol Chemical compound OC1CCOCC1 LMYJGUNNJIDROI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXCDOUKXGOODMH-HNNXBMFYSA-N oxan-4-yl (7S)-14-chloro-12-oxo-2,4,11-triazatetracyclo[11.4.0.02,6.07,11]heptadeca-1(17),3,5,13,15-pentaene-5-carboxylate Chemical compound C1([C@@H]2CCCN2C(=O)C2=C(N1C=N1)C=CC=C2Cl)=C1C(=O)OC1CCOCC1 UXCDOUKXGOODMH-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- QRHWKKGSJXQWFE-INIZCTEOSA-N p-chlorophenyl (s)-8-chloro-11,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9h-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine-1-carboxylate Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1OC(=O)C1=C([C@H]2N(CCC2)C(=O)C=2C3=CC=CC=2Cl)N3C=N1 QRHWKKGSJXQWFE-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- NWVVVBRKAWDGAB-UHFFFAOYSA-N p-methoxyphenol Chemical compound COC1=CC=C(O)C=C1 NWVVVBRKAWDGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISQUNYWIJXZWSC-KRWDZBQOSA-N p-methoxyphenyl (s)-8-chloro-11,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9h-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine-1-carboxylate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1OC(=O)C1=C([C@H]2N(CCC2)C(=O)C=2C3=CC=CC=2Cl)N3C=N1 ISQUNYWIJXZWSC-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000005328 phosphinyl group Chemical group [PH2](=O)* 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- UYFICOVEPYEPSE-UHFFFAOYSA-N prop-2-ynyl 7-chloro-5-methyl-6-oxo-4h-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine-3-carboxylate Chemical compound O=C1N(C)CC2=C(C(=O)OCC#C)N=CN2C2=CC=CC(Cl)=C21 UYFICOVEPYEPSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000754 repressing effect Effects 0.000 description 1
- XMVJITFPVVRMHC-UHFFFAOYSA-N roxarsone Chemical group OC1=CC=C([As](O)(O)=O)C=C1[N+]([O-])=O XMVJITFPVVRMHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 230000004799 sedative–hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- CFMUMMDHHQXEOU-LBPRGKRZSA-N t-butyl (s)-8-chloro-7-fluoro-11,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9h-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine-1-carboxylate Chemical compound O=C1C2=C(Cl)C(F)=CC=C2N2C=NC(C(=O)OC(C)(C)C)=C2[C@@H]2CCCN21 CFMUMMDHHQXEOU-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- WNNMAVYBIDQVON-ZDUSSCGKSA-N tert-butyl (7S)-12-oxo-14-(trifluoromethyl)-2,4,11-triazatetracyclo[11.4.0.02,6.07,11]heptadeca-1(17),3,5,13,15-pentaene-5-carboxylate Chemical compound C([C@H]1C=2N3C=NC=2C(=O)OC(C)(C)C)CCN1C(=O)C1=C3C=CC=C1C(F)(F)F WNNMAVYBIDQVON-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- RPZLIYVCPYECMN-ZDUSSCGKSA-N tert-butyl (7S)-13-methyl-11-oxo-2,4,10-triazatetracyclo[10.4.0.02,6.07,10]hexadeca-1(16),3,5,12,14-pentaene-5-carboxylate Chemical compound O=C1N2CC[C@H]2C2=C(C(=O)OC(C)(C)C)N=CN2C2=C1C(C)=CC=C2 RPZLIYVCPYECMN-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- MICPFEQPGJZPQG-AWEZNQCLSA-N tert-butyl (7S)-15-fluoro-12-oxo-2,4,11-triazatetracyclo[11.4.0.02,6.07,11]heptadeca-1(17),3,5,13,15-pentaene-5-carboxylate Chemical compound O=C1C2=CC(F)=CC=C2N2C=NC(C(=O)OC(C)(C)C)=C2[C@@H]2CCCN21 MICPFEQPGJZPQG-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl nitrite Chemical compound CC(C)(C)ON=O IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCYBPTQUEVZPFJ-ZDUSSCGKSA-N tert.butyl (s)-11,12,13,13a-tetrahydro-8-iodo-9-oxo-9h-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c] [1,4]benzodiazepine-1-carboxylate Chemical compound O=C1C2=C(I)C=CC=C2N2C=NC(C(=O)OC(C)(C)C)=C2[C@@H]2CCCN21 XCYBPTQUEVZPFJ-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- FYKBOXHDTLVKDK-ZDUSSCGKSA-N tert.butyl (s)-7-fluoro-12,12a-dihydro-9-oxo-9h,11h-azeto[2,1-c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine-1-carboxylate Chemical compound O=C1C2=CC(F)=CC=C2N2C=NC(C(=O)OC(C)(C)C)=C2[C@@H]2CCN21 FYKBOXHDTLVKDK-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- GQFJQOHDHMEEQA-ZDUSSCGKSA-N tert.butyl (s)-8-amino-11,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9h-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine-1-carboxylate Chemical compound O=C1C2=C(N)C=CC=C2N2C=NC(C(=O)OC(C)(C)C)=C2[C@@H]2CCCN21 GQFJQOHDHMEEQA-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- WRHVYDOYXFAVLC-LBPRGKRZSA-N tert.butyl (s)-8-bromo-12,12a-dihydro-9-oxo-9h,11h-azeto[2,1-c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine-1-carboxylate Chemical compound O=C1C2=C(Br)C=CC=C2N2C=NC(C(=O)OC(C)(C)C)=C2[C@@H]2CCN21 WRHVYDOYXFAVLC-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- ZKLMHDHPWGLFHO-UHFFFAOYSA-N tert.butyl 8-chloro-11,13a-dihydro-9-oxo-9h-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine-1-carboxylate Chemical compound O=C1C2=C(Cl)C=CC=C2N2C=NC(C(=O)OC(C)(C)C)=C2C2C=CCN21 ZKLMHDHPWGLFHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003571 thiolactams Chemical class 0.000 description 1
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011135 tin Substances 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012345 traction test Methods 0.000 description 1
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
- C07D265/12—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D265/14—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D265/24—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
- C07D265/26—Two oxygen atoms, e.g. isatoic anhydride
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/32—Oxygen atoms
- C07D209/38—Oxygen atoms in positions 2 and 3, e.g. isatin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D487/14—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører imidazobenzodiazepiner. Spesielt vedrører de tri- og tetracykliske imidazobenzodiazepiner med den generelle formel
hvor A er lavere alkylen, n tallet 0 eller 1, R1 lavere alkinyl, lavere alkényl, aryl, C^_g cykloalkyl eller Ccj_g cykloalkenyl eventuelt substituert med lavere alkyl"eller en 5- eller 6-leddet mettet eller umettet heterocyklisk ring eventuelt substituert med lavere alkyl, hvilken som ringelement inneholder et oksygen- eller svovelatom,
4 5
R og R betyr hydrogen, halogen, trifluormetyl, cyan, nitro,
2 3
amino eller lavere alkyl og enten R hydrogen og R lavere
2 3
alkyl eller R og R tilsammen dimetylen, trimetylen eller propenylen, hvorunder forbindelsen med formel I, hvori
2 3
R og R tilsammen betyr dimetylen, trimetylen eller propenylen, har (S)- eller (R,S)-konfigurasjon med hensyn til karbonatomet markert med y,
og farmasøytisk fordragelige syreaddisjonssalter derav.
Disse forbindelsene er nye og utmerker seg ved verdifulle farmakodynamiske egenskaper. De kan anvendes ved bekjempelse henholdsvis forebyggelse av sykdommer.
Gjenstand for foreliggende oppfinnelse er forbindelser med
den generelle formel I og farmasøytisk fordragelige syre-addis jonssalter derav som sådanne og som farmasøytiske virkestoffer, fremstillingen av disse forbindelser, videre legemidler som inneholder en forbindelse med den generelle formel I eller et farmasøytisk fordragelig syreaddisjonssa]t i derav, fremstillingen av slike legemidler og anvendelse_JIav
stoffene ifølge oppfinnelsen ved bekjempelse henholdsvis forebyggelse av sykdommer.
Uttrykket "lavere" i kombinasjoner, såsom "lavere alkyl", "lavere alkylgrupper", "lavere alkylen", "lavere alkyloksy", "lavere alkinyl", "lavere alkenyl" og lignende, betyr at de således angitte rester har maksimalt 7, fortrinnsvis maksimalt 4 karbonatomer. uttrykkene "alkyl", "alkylgruppe" og lignende angir rettkjedede eller forgrenede, mettede hydrokarbonrester såsom metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, s-butyl, t-butyl o.l. Uttrykket "alkyloksy" angir alkylgrupper som er bundet gjennom et oksygenatom såsom f.eks. metoksy,^etoksy, isopropoksy o.l. Uttrykket "alkylen" angir to-verdige, rettkjedede eller forgrenede, mettede hydrokarbonrester såsom metylen, 1,2-etylen, etyl-iden o.l. Uttrykket "alkinyl" angir rettkjedede eller for-- grenede hydrokarboner med en trippelbinding såsom propargyl o.l. Uttrykket "alkenyl" betegner rettkjedede eller forgrenede hydrokarbonrester med en dobbeltbinding såsom allyl
— o.l.
Uttrykket "(C3_g)-cykloalkyl" betegner mettede cykliske hydrokarbonrester med 3 til 8 ringledd, d.v.s. cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl og cyklooktyl. Uttrykket "(C^_g)-cykloalkenyl" betegner umettede cykliske hydrokarbonrester med 5 til 8 ringledd såsom 2-cykloheksen-l-yl o.l. Uttrykket "aryl" betegner eventuelt med halogen, lavere alkyloksy, lavere alkyl, trifluormety1 eller nitrosubstituert , fortrinnsvis mono-substituert ' f enyl, såsom fenyl, o-klorfenyl, m-klorfenyl, p-klorfenyl, o-metoksyfenyl, m-metyoksyfenyl, p-metoksy- ' fenyl o.l. Uttrykket "5- eller 6-leddet mettet eller umettet heterocyklisk ring, hvilken som ringledd inneholder et oksygen eller svovelatom" omfatter heterocykliske rester med et heteroatom såsom tetrahydro-2H-pyran-4-y1 o.l. Uttrykket "halogen" betyr fluor, klor, brom eller jod.
I en foretrukket utførelsesform betyr enten n tallet 0 jeller tallet 1, hvorunder A betyr metylen eller 1,2-etyjlen.
eventuelt substituert med lavere alkyl-. R betyr fortrinns- ' vis alkinyl, fenyl eller eventuelt med lavere alkyl substituert (C3_g)-cykloalkyl eller (C5_g)-cykloalkyl, hvorunder betydningsmuligheten (C^_g)-cykloalkyl er særlig foretrukket. I en helt spesielt foretrukket utførelsesform betyr gruppen -(Å) -R cykloheksyl, 2-cykloheksen-l-yl, cyklopropylmetyl, 1-cyklorpropyletyl eller 2-cyklopropy1-etyl.
2 3
R og R betyr fortrinnsvis tilsammen dimetylen, trimetylen eller propenylen, hvorunder de tilsvarende forbindelser med formel I fortrinnsvis har (S)-konfigurasjon med hensyn til karbonatomet betegnet med y- Den foretrukne betydningsmulig-het av R 4 er hydrogen, halogen, trifluormetyl, nitro,
cyano eller lavere alkyl. R 5 betyr fortrinnsvxs hydrogen eller halogen.
En helt spesielt foretrukken forbindelse innenfor rammen av foreliggende oppfinnelse er: Cyklopropylmetyl (S)-8-klor-12,12a-dihydro-9-okso-9H,11H-azeto[2,1-c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-l-karboksylat. Videre helt spesielt foretrukne forbindelser er: cykloheksyl (S)-8-brom-ll,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-l-karboksylat,
(R,S)-2-cykloheksen-l-yl (S)-8-klor-ll,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-l-karboksylat ,
cykloheksyl (S)-8-klor-12,12a-dihydro-9-okso-9H,HH-azeto-[2,1-c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-l-karboksylat,
cykloheksyl (S)-7-fluor-12,12a-dihydro-9-okso-9H,llH-azeto-[2,1-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-l-karboksylat,
[cykloheksyl (S)-8-klor-7-f luor-11,12 ,13 ,13a-tetrahydroj9-__
okso-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo[ 2,1-c][1,4]benzodiazepin-1-karboksylat,
(R,S)-1-cyklopropyletyl (S)-8-klor-12,12a-dihydro-9-okso-9H,llH-azeto[2,1-c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-l-karboksylat,
cykloheksyl (S)-12,12a-dihydro-8-jod-9-okso-9H,llH-azeto-[2,1-c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-l-karboksylat,
cyklopropylmetyl (S)-7-fluor-11,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-l-karboksylat ,
(R,S)-1-cyklopropyletyl (S)-8-klor-ll,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin--1-karboksylat,
cyklopropylmetyl (S)-7-fluor-12,12a-dihydro-9-okso-9H,11H-azeto[2,1-c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-l-karboksylat og
cykloheksyl (S)-11,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-8-(trifluormetyl)-9H-imidazo[1,5-a]<p>yrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-l-karboksylat.
Videre foretrukne forbindelser omfattet av den generelle formel I er: cykloheksyl (S)-8-klor-ll,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-l-karboksylat,
2-propinyl (S)-8-klor-ll,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-l-karboksylat,
cyklopropylmetyl 8-klor-ll,13a-dihydro-9-okso-9H-imidazo-[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-l-karboksylat,
cyklopropylmetyl (S)-8-klor-ll,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-l-karboksylat ,
cyklopropylmetyl (S)-8-brom-ll,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-l-karboksylat,
cyklopropylmetyl (S) -11,12 ,.13 ,13a-tetrahydro-8-jod-9-okso-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-l-karboksylat,
2-cyklopropyletyl (S)-8-klor-ll,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-l-karboksylat,
" cykloheksyl (S)-12,12a-dihydro-8-metyl-9-okso-9H,llH-azeto-[2,1-c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-l-karboksylat,
"rac-cis-3-metylcykloheksyl (S)-8-klor-ll,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-l-karboksy lat ,
cyklopentyl (S)-12,12a-dihydro-8-jod-9-okso-9H,HH-azeto-[2,1-c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-l-karboksylat,
cykloheptyl (S)-8-klor-ll,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-l-karboksylat,
benzyl (S)-8-klor-12,12a-dihydro-9-okso-9H,HH-azeto-[2,1-c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-l-karboksylat,
cyklopropylmetyl (S)-12,12a-dihydro-8-jod-9-okso-9H,11H-azeto[2,1-c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-l-karboksylat,
cykloheksyl (S)-8-brom-12,12a-dihydro-9-okso-9H,HH-azeto-[2,1-c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-l-karboksylat,
cyklopropylmetyl (S)-8-brom-12 ,12a-dihydro-9-okso-9H , UH-azeto[2,1-c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-l-karboksylat,
cykloheksyl (S)-11,12,13,13a-tetrahydro-8-nitro-9-okso-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-l-karboksylat og
cykloheksyl (S)-8-cyano-ll,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-l-karboksylat.
Videre typiske representanter for stoffgruppene ifølge oppfinnelsen er: cyklopropylmetyl (S)-11,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-8-(tri-f luormetyl) -9H-imidazo [1,5-a] pyrrolo [2 ,1-c] [1,4 ]-benzodiazepin-l-karboksylat,
cykloheksyl (S)-12,12a-dihydro-9-okso-8-(trifluormetyl)-9H , HH-azeto [2 ,1-c] imidazo [1, 5-a] [ 1, 4 ] benzodiazepin-l-karboksylat ,
cyklopropylmetyl (S)-12,12a-dihydro-9-okso-8-(trifluormetyl) -9H,11H-azeto[2,1-c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-l-karboksylat,
cyklopropylmetyl (S)-8-klor-7-fluor-11,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-l-karboksylat ,
cykloheksyl (S)-8-klor-7-fluor-12,12a-dihydro-9-okso-9H,11H-azeto[2,1-c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-l-karboksylat,
cyklopropylmetyl (S)-8-klor-7-fluor-12,12a-dihydro-9-okso-9H,llH-azeto[2,1-c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-l-karboksylat,
cykloheksyl (S)-8-fluor-11,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-jimidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-l-karbo^sylat,
cyklopropylmetyl (S)-8-fluor-11,12,13,13a-tetrahydro-9-oksd-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-l-karboksylat ,
cykloheksyl (S)-8-fluor-12,12a-dihydro-9-okso-9H,HH-azeto-[2,1-c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-l-karboksylat og
cyklopropylmetyl (S)-8-fluor-12,12a-dihydro-9-okso-9H,11H-azeto[ 2,1-c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-l-karboksylat.
Imidazobenzodiazepinene med overnevnte formel I og deres farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter kan ifølge oppfinnelsen fremstilles idet man
a) omesterer en karboksylsyreester med den generelle formel
hv1 or R 2 6 be3 tyr4lavere 5 alkyl eller gruppen -(A) n-R 1 og A, n,
R , R , R , R og R har ovenfor nevnte betydning,
med en alkohol med den generelle formel
hvori A, n og R"*" har overnevnte betydning, som gir den ønskede rest -(A) -R"*", eller
n
b) foresterer en karboksylsyre med den generelle formel
2 3 4 5'
hvori R , R , R og R har overnevnte betydning, med et reagens som gir resten -(A) -R''", eller
c) omsetter en forbindelse med den generelle formel
hvori X.betyr en avspaltbar gruppe og R , R , R og R har
overnevnte betydning,
i nærvær av en base med en isocyansyreester med den generelle formel
hvori A, n og R har overnevnte betydning, eller
d) i en forbindelse med formel I hvori en av resten R^ og R 5 betyr halogen og den andre hydrogen, trifluormetyl, amino,
12 3 nitro, cyano eller lavere alkyl og A, n, R , R og R har overnevnte betydning, erstatter halogenatomet med cyanogruppen, eller
e) i en forbindelse med formel I hvori en av restene R 4 ogR^ betyr amino og den andre hydrogen, halogen, trifluor-
: 12 1
. metyl, nitro, cyano eller lavere alkyl og A, n, R , R _|og
R 3 har overnevnte betydning, erstatter aminogruppen med et hydrogen- eller halogenatom eller med en cyano eller nitrogruppe, eller
f) halogenerer en forbindelse med formel I, hvori en av
4 5
restene R og R betyr amino og den andre hydrogen og A, n,
12 3
R , R og R har overnevnte betydning, i a-stilling til aminogruppen, eller
g) i en forbindelse med formel I hvori en av restene R^ og
5 12 3
R betyr nitro og den andre hydrogen, og A, n, R , R og R har overnevnte betydning, reduserer nitrogruppen til aminogruppe, og
h) om ønsket, overfører en erholdt forbindelse med formel I
i et farmasøytisk fordragelig syreaddisjonssalt.
Ifølge fremgangsvariant a) kan forbindelsen med formel I fremstilles ved omestering av forbindelsen med formel II
med en alkohol med formel III, d.v.s. at i forbindelser med formel II utskiftes resten R 6 med den ønskede gruppe -(A) -R 1.
Denne omestering skjer på i og for seg kjent måte ved omsetning av en forbindelse med formel II med en alkohol med formel III i et temperaturområde fra omtrent romtemperatur til 150°C. Omesteringen kan f.eks. utføres i nærvær av en base, hvorunder spesielt kaliumcyanid e.l. svake baser egner seg i foreliggende tilfelle. Egnede baser kan imidlertid også være natrium- eller kaliumsaltet av en alkohol med formel III. Den ønskede reaksjon kan imidlertid også ut-føres i nærvær av et tetraalkylortotitanat, såsom tetraetylortotitanat, hvorunder også tert.-butylestere kan omesteres i nærvær av slike reagenser. Fortrinnsvis tjener alkohol med formel III som løsningsmiddel.
Ifølge fremgangsmåtevariant b) kan forbindelsen med formel
I fremstilles idet man foresterer en karboksylsyre med formel IV med et reagens som avgir resten -(A^-R"*". Denne 'foresteringen kan utføres ved i og for seg kjente og fojr enhver fagmann vanlige metoder. Man kan f.eks. overføre en ' karboksylsyre med formel IV med et egnet reagens, f.eks.
med tionylklorid, fosforoksyklorid, oksalylklorid e.l., i det tilsvarende karboksylsyreklorid, og omsette dette i nærvær av et syrebindende middel med en alkohol med formel III. Som syrebindende midler er i første rekke tertiære aminer såsom trietylamin, pyridin, chinuclidin e.l. egnet. Eventuelt kan nærvær av en katalytisk mengde 4-dimetyl-aminopyridin eller et lignende reaktivt amin være fordel-aktig. Denne forestering kan foregår i to adskilte trinn, d.v.s. dannelse av det reaktive karboksylsyrederivat og omsetning av dette med alkohol med formel III, eller i en såkalt ensatsprosess, hvilket foretrekkes. Som løsnings-middel egner f.eks. halogenerte hydrokarboner såsom metylenklorid, kloroform, 1,2-dikloretan o.l., etere såsom dietyleter, tert.-butylmetyleter, tetrahydrofuran o.l., aprotisk polare løsningsmiddel, såsom acetonitril, dimetylformamid o.s.v. seg. Reaksjonstemperaturen .ligger hensiktsmessig i et område fra ca. -10°C til reaksjonsblandingens koketemperatur.
Det er imidlertid også mulig å omsette et liksom ovenfor fremstilt karboksylsyreklorid eller et karboksylsyreimida-zolid, hvilket ar lett tilgjengelig ved reaksjon av den frie karboksylsyre med formel IV med N ,N'.-karbonyldiimidazol, med et natrium-\eller kaliumsalt av en alkohol med formel III. Egnede løsningsmidler er spesielt etere, såsom tetrahydrofuran og dioksan, aprotisk polare løsningsmidler såsom dimetylformamid o.l. Man arbeider derunder, avhengig av det anvendte løsningsmiddel, i et område fra ca. 0° til ca. 100°C, fortrinnsvis imidlertid ved romtemperatur.
Ifølge fremgangsmåtevariant c) kan forbindelsen med formel
I fremstilles ut fra forbindelsen med formel IV og iso-cyaneddiksyreestere med formel VI. Den avspaltbare gruppe som er angitt med X i formel V er f.eks. en lett avspaltbar fosfinylgruppe, f.eks. en gruppe med formel hvor R betyr lavere alkyl og R<8>og R<9>lavere alkyl, allylj fenyl eller substituert fenyl eller sammen med nitrogen-atomet en usubstituert eller substituert heterocyklisk ring med 3-8 ledd (såsom morfolin),
et halogenatom, en alkyltiogruppe, en aralkyltiogruppe, en N-nitrosoalkylaminogruppe, en alkoksygruppe, en merkaptogruppe o.l. (når X betyr en merkaptogruppe, dreier det seg, ved den tilsvarende forbindelse med formel V om iminotiol-formen av det tilsvarende tiolactam). Omsetningen av forbindelsen med formel V og VI skjer i et inert løsningsmiddel såsom dimetylformamid, heksametylfosforsyretriamid, dimetylsulfoksyd, tetrahydrofuran eller et hvilket som helst annet egnet organisk løsningsmiddel og i nærvær av en base som er tilstrekkelig sterkt basisk til å danne anionene av iso-cyaneddiksyreesteren med formel VI. Egnede baser er alkali-metallalkoksyder, såsom natriummetoksyd eller kalium-tert.-■butoksyd, 'alkalimetallhydrider såsom natriumhydrid, alkali-metallamider såsom litiumamid eller litiumdiisopropylamid, tertiære aminer såsom trietylamin o.l. Reaksjonstemperaturen ligger hensiktsmessig mellom ca. -40°C og romtemperatur.
Ifølge fremgangsmåtevariant d) kan forbindelse med formel I
4 5
hvori en av restene R og R betyr cyano og den andre hydrogen, tri fluormetyl, amino, nitro, cyano eller lavere alkyl, fremstilles idet man i en forbindelse med formel I, hvori
4 5
en av restene R og R betyr halogen og den andre har foran nevnte betydning, erstatter halogenatomet med cyanogruppen. Derunder anvender man fortrinnsvis en tilsvarende brom-eller jodforbindelse. Reaksjonen kan f.eks. utføres ved at man omsetter den tilsvarende brom- eller jodforbindelse i et inert organisk løsningsmiddel med kopper(I)cyanid. Egnede løsningsmidler er f.eks. dimetylformamid o.l. Reaksjonstemperaturen ligger hensiktsmessig i et område fra ca. romtemperatur til reaksjonsblandingens koketemperatur.
Ifølge fremgangsmåtevariant e) kan man i en forbindelse med
4 5
formel I hvori en av restene R og R betyr amino og den, andre hydrogen, halogen, trifluormetyl, nitro, cyano eller llavere alkyl, erstatte aminogruppen med et hydrogen- eljler
halogenatom eller en cyano- eller nitrogruppe. For utskifte' med et halogenatom eller en cyano- eller nitrogruppe kan man overføre aminoforbindelsen med formel I i et tilsvarende diazoniumsalt og omsette dette, eventuelt uten å først iso-lere det, med et nitrit, såsom natriumnitrit, eller med et halogenid, f.eks. med et klorid eller bromid, eller et cyanid i nærvær av et kopper(I)salt. For fremstillingen av de tilsvarende jodider er det ikke nødvendig med nærvær av et kopper(I)salt. Tilsvarende fluorider fremstilles hensiktsmessig over de tilsvarende diazoniumtetrafluoroborater, f.eks. ved bestråling med UV-lys. Denne reaksjon utføres i vandige løsninger ved temperaturer fra ca. -10°C til rom-temperaturer.
Utskifte av en aminogruppe i en forbindelse med formel I med nitrogruppen kan imidlertid også oppnås ved at man oksy-derer en aminoforbindelse med formel I. Egnede oksydasjons-midler er f.eks. persyrer, såsom pereddiksyre, trifluorper-eddiksyre, m-klorperbenzosyre og perbenzosyre o.l. Som løsningsmiddel kommer, avhengig av det anvendte oksydasjons-middel karboksylsyrer såsom eddiksyre o.s.v., halogenerte hydrokarboner såsom metylenklorid, kloroform, 1,2-dikloretan o.s.v., eller ligneride på tale. Som regel arbeider man ved temperaturer fra ca. 0°C til romtemperatur.
Utskiftningen av aminogruppen med et hydrogenatom kan f.eks. oppnås ved reduksjon av et tilsvarende diazoniumsalt, f.eks. ved oppvarming i en cyklisk eter såsom tetrahydrofuran eller dioksan, eller i dimetylformamid; og man arbeider derunder fortrinnsvis ved reaksjonsblandingens koketemperatur. I en særlig foretrukket utførelses form omsetter imidlertid et amin med formel I i en cyklisk eter såsom tetrahydrofuran eller dioksan, med t-butylnitrit, hvorunder man derunder fortrinnsvis arbeider ved reaksjonsblandingens koketemperatur.
Ifølge f remgangsmåtevariant f) kan man halogener.e en for-
4 5
bindelse med formel I hvor en av restene R og R betyr amino og den andre hydrogen, i a-stilling til aminogruppen, Egnede halogeneringsmidler er f.eks. N-klorsuccinimid, j
N-bromsuccinimid, N-kloracetamid, N-bromacetamid o.l. Som løsningsmiddel anvender man hensiktsmessig inerte organiske løsningsmidler, f.eks. halogenerte hydrokarboner såsom metylenklorid, 1,2-dikloretan, kloroform o.l., dimetylformamid, dimetylacetamid, acetonitril, etere såsom dietyl-
eter, tetrahydrofuran, dioksan o.l., o.s.v. Halogeneringen kan foretas i et temperaturområde fra ca. 0°C til reaksjonsblandingens koketemperatur, hvorunder et område fra omtrent romtemperatur til 100°C foretrekkes.
Ifølge fremgangsmåtevariant g) kan forbindelser med formel
I hvori en av restene R^ og R^ betyr amino og den andre hydrogen, fremstilles ved deduksjon av en tilsvarende nitro-forbindelse. Man anvender hensiktsmessig reduksjonsmidler såsom tinn(II)klorid, tinn, sink o.l., i surt, vandig miljø, f.eks. i vandig saltsyre, konsentrert saltsyre e.l., i et temperaturområde fra ca. 0°C til ca. romtemperatur.
Ifølge fremgangsmåtevariant h) kan forbindelser med formel
I ifølge oppfinnelsen overføres i farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter. Fremstillingen av slike farmasøytisk akseptable.syreaddisjonssalter skjer ved generelt vanlige metoder. Derunder kommer både salter med uorganiske og salter med organiske syrer i betraktning, f.eks. hydroklorider, hydrobromider, sulfater, metansulfonater, p-toluensulfonater, oksalater o.l.
Forbindelsene med formel I som anvendes som utgangsfor-bindelser hvori R betyr lavere alkyl, er kjente eller kan fremstilles analogt med kjente representanter for denne stoffklasse. De kan f.eks. fremstilles analogt med den forut beskrevne fremgangsmåtevariant c) ved omsetning av en forbindelse med formel V med en isocyaneddiksyreester med den generelle formel
61
hvor R betyr alkyl,
llett i nærvær av en base. _J
Forbindelsene med formel IV som anvendes som utgangsstoffer er lett tilgjengelige ved hydrolyse av estergruppen i forbindelser med formel II hvori R g betyr lavere alkyl ved i og for seg kjente og for enhver fagmann vanlige metoder. Også disse forbindelser tilhører en i og for seg kjent stoffklasse.
Utgangsstoffene med formel V tilhører likeledes en i og for seg kjent stoffklasse og kan fremstilles ut fra forbindelser med den generelle formel
2 3 4 5
hvor R , R , R og R har overnevnte betydninger,
ifølge i og for seg kjente metoder, sammenlign f.eks. de belgiske patenter 802 233, 833 249 og 865 653, US patent nr. 3. 681. 341 og J. Org. Chemistry 29_, 231 (1964).
Flere av de nedenfor følgende eksempler inneholder detaljerte angivelser med hensyn til fremstillingen av forbindelser med formler II, IV og V.
Forbindelsene med formel VIII på sin side er likeledes kjente eller lett fremstillbare ved i og for seg kjente metoder. De kan f.eks. fremstilles ved omsetning av et tilsvarende karboksylsyreanhydrid med den generelle formel hvori R 4 og R 5 har overnevnte betydning,<1>med en aminosyre med den generelle formel
2 3
hvor R og R har overnevnte betydning.
4 5 Forbindelser med formel VIII hvori en av restene R og R betyr halogen og den andre hydrogen, trifluormetyl, amino, nitro, cyano eller lavere alkyl, kan ved behandling med kopper(I)cyanid overføres i tilsvarende cyanoforbindelser. En ytterligere mulighet for omvandling av forbindelser med formel VIII består i at man halogenerer en slik forbindelse 4 5
hvori en av restene R og R betyr amino og den andre hydrogen i a-stilling til aminogruppen. Videre kan man i en forbindelse med formel VIII hvori en av restene R 4 og R 5 betyr amino og den andre hydrogen, halogen, trifluormetyl, nitro, cyano eller lavere alkyl, avspalte aminogruppen f.eks. ved reduksjon av et tilsvarende diazoniumsalt, eller erstatte aminogruppen med et halogenatom eller cyano- eller nitrogruppen over et tilsvarende diazoniumsalt, eller oksydere aminogruppen til nitrogruppe. Til slutt kan man også nitrere
4 5
en forbindelse med formel VIII hvori R og R betyr hydrogen, idet man får en tilsvarende forbindelse med formel VIII, hvor
5 4
R betyr nitro og R hydrogen, eller redusere en tilsvarende
4 5
forbindelse hvori en av restene R og R betyr nitro, til den tilsvarende aminoforbindelse.
Som innledningsvis nevnt er forbindelsene med formel I nye, de har meget verdifulle farmakodynamiske egenskaper og er bare lite giftige. De har som et felles trekk en utpreget affinitet til de sentrale benzodiazepinreseptorer og har enten utpregete anxiolytiske, antikonvulsive, muskelrelakserende og sedativhypnotiske egenskaper, og/eller de antagoniserer selektivt noen eller alle virkninger som beroligende 1,4-benzodiazepiner eller andre substanser utfolder partielt eller fullstendig gjennom de sentrale benzodia-j zepinreseptorer.
Affiniteten til forbindelsene med den generelle formel I til de sentrale benzodiazepinreseptorer ble fastslått ifølge den metode som er beskrevet i Life Science 20_, 2101-2110 (1977)
og Science 198, 849-851 (1977). Ifølge denne metode måler man hemningen av bindingen til tritiiert diazepam på de spesifike benzodiazepinreseptorer i cerebral cortex for de enkelte forsøkssubstanser. Som IC^q ("50 % inhibiting concentration") angir man den konsentrasjon av de enkelte forsøkssubstanser som bevirker en 50 % hemning av den spesifike bindingen til det tritiierte diazepam på de spesifike benzodiazepinreseptorer i cerebral cortex.
De sentrale egenskapene til forbindelsen med formel I ifølge oppfinnelsen kan påvises, f.eks. i den etterfølgende beskrevne og for måling av antikonvulsive egenskaper allminne-lig anerkjente antipentetrazolprøve.
I dette dyreforsøket gir man 60-80 g tunge hunnrotter forbindelsen som skal undersøkes oralt og 30 minutter senere 120 mg/kg i.p. pentetrazol, som i ubeskyttede forsøksdyr 1-4 minutter etter injeksjonen bevirker emprostotonus og toniske strekninger av fremre og/eller bakre lemmer. Man anvender ti forsøksdyr pr. dose forsøkssubstans. Etter telling av de beskyttede forsøksdyr måler man ED,-q ved probitmetoden. ED,.q er den dose som beskytter 50 % av forsøksdyrene mot
krampeanfall frembrakt med pentetrazol.
De antagonistiske egenskapene til forbindelsen med formel I, d.v.s. deres evne til å antagonisere virkninger som beroligende virksomme 1,4-benzodiazepiner eller andre substanser utfolder gjennom de sentrale benzodiazepinreseptorer, kan f.eks. påvises i den etterfølgende beskrevne, kjente trak-sjonstest. I dette dyreforsøket måles forsøkssubstansenes evne til å antagonisere den sedative, muskelrelakserende og motorisk koordinasjon forstyrrende virkning frembrakt ved j høyere doser av diazepam.
<1>Man løfter 17-2 9 g tunge mus i halen og lar dem med forpotene gripe en horisontalt spennt snor (lengde 15 cm, høyde 20 cm, diameter 1 mm), hvoretter man slipper forsøksdyrene. Ubehand-lede kontrolldyr er i stand til i løpet av 3 sekunder å gripe tråden med begge forpotene og minst en bakpote. Gir man forsøksdyrene 3 ml/kg i.p. diazepam, tapper de sine ovenfor nevnte evner, d.v.s. de er ikke lenger i stand til i løpet av 3 sekunder med begge forpoter og minst en av bak-potene å gripe den horisontalt spennte tråd. 15 minutter etter administrering av diazepam får forsøksdyrene forbindelsen som skal undersøkes oralt, hvorpå man teller de dyr som har fått tilbake de ovenfor nevnte evner. Med EDb CA U mener man den dose som i 50 % av forsøksdyrene antagoniserer virkningen til diazepam, d.v.s. opphever denne.
I den etterfølgende tabell vises resultatene som erholdtes med typiske representanter for forbindelsesklassen som er definert ved den generelle formel I i de foran beskrevne forsøk. Dessuten inneholder tabellen opplysninger om den akutte toksisiteten til noen av disse forbindelser (Dl^g i ml/kg ved engangs oral administrering til rotter). En selektiv antagonistisk komponent, hvilken kan påvises ved' mange av forbindelsene med formel I, er av stor terapeutisk betydning, idet den muliggjør utnyttelsen av ønskede egenskaper (f.eks. anxiolytisk eller antikonvulsiv virkning) av forbindelsen ifølge oppfinnelsen under tilbaketrengning av de i visse anvendelsestilfeller uønskede ytterligere egenskaper (f.eks. sedatiserende, muskelrelakserende og/eller motorisk koordinasjonsforstyrrende virkninger).
Forbindelsene med formel I og deres farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter kan finne anvendelse som legemidler, f.eks. i form av farmasøytiske preparater. De farmasøytiske preparater kan gis oralt, f.eks. i form av tabletter, lakktabletter, dragéer, hård- og mykgelatinkapsler, løsninger, emulsjoner eller suspensjoner. Administreringen kan imidlertid også skje rektalt, f.eks. i form av suppositorier eller parenteralt, f.eks. i form av injeksjonsløsninger.
For fremstilling av farmasøytiske preparater kan produktene ifølge oppfinnelsen formuleres med farmasøytiske inerter, uorganiske eller organiske bærere. Som slike bærere kan man for tabletter, lakktabletter, dragéer og hårdgelatinkapsler f.eks. anvende lactose, maisstivelse eller derivater derav, talkum, stearinsyre eller salter derav o.l. Egnede bærere for mykgelatinkapsler er f.eks. planteoljer, voks, fett, halvt faste og flytende polyoler o.l.; men avhengig av virkestoffets beskaffenhet er overhodet ingen bærer nødvendig ved mykgelatinkapsler. For fremstilling av løsninger og sirups er egnede bærere f.eks. vann, polyoler, saccarose, succrose, glukose o.l. Egnede bærere for injeksjonsløsninger er f.eks. vann, alkoholer, polyoler, glyzerol, plateoljer o.l. Egnede bærere for suppositorier er f.eks. naturlige eller herdede oljer, voks, fett, halvt-flytende eller flytende polyoler o.l.
De farmasøytiske preparater kan dertil også inneholde kon-serveringsmidler, løsningsformidlere, stabiliseringsmidler, fuktemidler, emulgeringsmidler, søtningsmidler, fargestoffer, aromatiseringsmidler, salter for endring av det osmotiske I trykk , puff ere , overtrekksmidler eller an tioksydanter. Die kan også inneholde andre terapeutiske verdifulle stoffer.
Som innledningsvis nevnt er legemidler som inneholder en forbindelse med formel I eller et farmasøytisk akseptabelt syre-addis jonssalt derav likeledes gjenstand for foreliggende oppfinnelse videre også en fremgangsmåte ved fremstilling av slike legemidler, som erkarakterisert vedat man bringer én eller flere forbindelser med formel I eller farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav og eventuelt ett eller flere andre terapeutisk verdifulle stoffer i en galenisk administreringsform.
Som innledningsvis nevnt kan forbindelsene med formel I og deres farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter finne anvendelse ved bekjempelse henholdsvis forebyggning av sykdommer og spesielt ved bekjempelse av kramper og angsttil-stander og/eller ved partielle, eller fullstendig antagoni-sering av noen eller alle virkninger som beroligende 1,4-benzodiazepiner eller andre substanser utfolder gjennom de sentrale benzodiazepinreseptorer. Doseringen kan variere innenfor vide grenser og må selvfølgelig i ethvert enkelt tilfelle.tilpasses de foreliggende omstendigheter. Generelt vil ved oral administrering en dagsdose på ca. 0,1 mg til 100 mg være passende.
De etterfølgende eksempler skal belyse foreliggende oppfinnelse nærmere uten å begrense omfanget av denne på noen måte. Samtlige temperaturer er angitt i grader Celsius.
Eksempel 1
Man rører en blanding av 10,37 g (0,03 mol) etyl (S)-8-klor-ll , 12 , 13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo-[2,1-c][1,4]benzodiazepin-l-karboksylat, 35 ml hydroksymetylcyklopropan og 0,5 g kaliumcyanid i 12 timer ved 125°C, hvorunder man i løpet av denne tiden ved hjelp av et svakt vakuum avdestillerer 3 ganger 2-3 ml av løsningsmiddelet. Deretter inndamper man i vakuum, fordeler resten mellom kloroform og vann, vasker kloroformløsningen i rekkefølge med vann og mettet koksaltløsning, tørker den over magnesiumsulfat og inndamper. Den erholdte rest omkrystalliseres fra eddikester, hvorunder man får cyklopropylmetyl (S)-8-klor-ll , 12 , 13 , 13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo-[2,1-c][1,4]benzodiazepin-l-karboksylat med smeltepunkt 195-196°C.
Eksempel 2
a) 11,3 g (0,057 mol) 6-klorisatosyreanhydrid og 5,78 g (0,05 7 mol) L-azetidinkarbonsyre oppvarmes to timer ved
125°C i 50 ml dimetylsulfoksyd. Deretter inndamper man til tørrhet i høyvakuum og oppvarmer den erholdte rest to timer ved 150°C. Ved kromatografering på kiselgel under eluering med eddikester får man (S)-5-klor-l,10a-dihydroazeto[2,1-c]-[1,4]benzodiazepin-4,10(2H,9H)-dion med smeltepunkt 225-228°C.
b) en oppslemming av 1,30 g (29,8 mMol) natriumhydrid (55-proz. oljedispersjon) i 40 ml tørket dimetylformamid blandes
ved -15°C med 6,38 g (2 7 mMol) (S)-5-klor-l,10a-dihydro-azeto[2,1-c][1,4]benzodiazepin-4,10(2H,9H)-dion og røres 0,5 timer ved denne temperatur. Deretter avkjøler man til -35°C og blander dråpevis med 4,8 ml (29,8 mMol) dietylklorfosfat.
I mellomtiden avkjøles en løsning av 3,55 g (32,4 mMol) kalium-tert.-butylat i 14 ml tørt dimetylformamid i et aceton/tørrisbad, blandes med 4,1 ml (32,4 mMol) isocyan-
/IV''
eddiksyreetylester og dryppes ved -10°C til overnevnte reaksjonsblanding. Man fjerner kjølebadet, rører i ytterligere 15 minutter, nøytraliserer med iseddik, heller på 100 ml
vann og ekstraherer 3 ganger med kloroform. De samlede kloroformekstrakter vaskes 3 ganger med vann, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Det erholdte råprodukt kromatograferes på kiselgel og omkrystalliseres deretter fra eddikester. Man får etyl (S)-8-klor-12,12a-dihydro-9-okso-9H,llH-azeto[2,1-c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-l-karboksylat med smeltepunkt 184-185°C.
c) Man rører en blanding av 8,0 g (24 mMol) etyl (S)-8-klor-12,12a-dihydro-9-okso-9H,llH-azeto[2,1-c]imidazo[1,5-a][1,4]-benzodiazepin-l-karboksylat, 0,5 g (7,7 mMol) kaliumcyanid
og 60 ml hydroksymetylcyklopropan 5 timer ved 130°C, hvorunder man i løpet av denne tiden ved hjelp av et svakt vakuum 4 ganger avdestiUerer noe løsningsmiddel. Deretter inndamper man i vakuum, fordeler resten mellom vann og metylenklorid og ekstraherer den vandige fase 2 ganger med metylenklorid. De samlede organiske ekstrakter vaskes 3 ganger med mettet natriumkloridløsning, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Man krystalliserer råproduktet fra eddikester og får cyklopropylmetyl (S)-8-klor-12,12a-dihydro-9-okso-9H,11H-azeto[2,l-c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-l-karboksylat med spaltningspunkt 183-185°C (partielt racemisert).
Ved kromatografi av moderluten på kiselgel under eluering med eddikester får man en andre porsjon av det ønskede stoff med samme renhet.
Eksempel 3
a) Man oppvarmer 9,2 g (0,0 38 Mol) 6-brom-isatosyreanhydrid og 4,6 g (0,040 Mol) L-prolin i 55 ml dimetylsulfoksyd i 1
time ved 70°C, fjerner løsningsmiddelet i høyvakuum og oppvarmer den erholdte olje i 15 minutter ved 170°C. Råproduktet renses ved kromatografi på kiselgel, hvorved man anvender en blanding av kloroform og metanol (20:1) som elueringsmididel. Man får (S)-6-brom-1,2,3,lla-tetrahydro-5H-pyrrolo[2,l-o]- _
[1,4]benzodiazepin-5,11(10H)-dion, som smelter etter omkrystallisering av kloroform/heksan ved 221-224°C.
b) Man setter en løsning av 9,94 g(33,7 mMol) (S)-6-brom-1,2,3,lla-tetrahydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-5 ,11(10H)-dion i 30 ml tørr dimetylformamid ved -20°C til
-10°C ved røring med 1,62 g (37 mMol) natriumhydrid (55-proz. oljedispersjon), rører i 1,25 timer i ovenfor nevnte temperaturområde og drypper den så ved -40°C 5,5 ral (37 mMol) dietylklorfosfat. I mellomtiden oppløser man 4,15 g (37 mMol) kalium-tert.-butylat i 10 ml tørr dimetylformamid, avkjøler i et aceton/- tørrisbad, tilsetter 5,22 g (37 mMol) isocyaneddiksyre-tert.-butylester og gir den erholdte løsning ved -15°C dråpevis til ovenfor nevnte reaksjonsblanding. Man lar blandingen oppvarmes til 10°C, nøytraliserer méd 2,1 ml iseddik,
heller på 150 ml vann og ekstraherer tre ganger med metylenklorid. Metylenkloridløsningen vaskes to ganger med vann, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Det erholdte råprodukt kromatograferer man under eluering med eddikester på kiselgel. Ved omkrystallisering på eddikester får man tert.-butyl (S)-8-brom-ll,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo-[ 1,5-a]pyrrolo[2,1-c] [1,4]benzodiazepin-l-karboksylat med smeltepunkt 206-208°C. c) Man rører en blanding av 10 g (24 mMol) tert.-butyl (S)-8-brom-11,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo[1,5-a]-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-l-karboksylat, 30 g (300 mMol) cykloheksanol og 1,80 g (8 mMol) tetraetylortotitanat over natten ved 125°C, damper den erholdte løsning til tørrhet, opptar resten i kloroform og rører en halv time med 40 ml av en mettet kaliumfluoridløsning. Man filtrerer den oppståtte emulsjon ved kiselgur, utskiller den organiske fase, vasker den med vann, tørker over magnesiumsulfat og inndamper. Ved omkrystallisering av resten på eddikester får man cykloheksyl (S)-8-brom-ll,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-l-karboksylat med smeltepunkt 16 7-16 8°C. j Eksempel 4 a) Man setter en suspensjon på 91 g (308 mMol) (S)-6-brom-1,2,3,lla-tetrahydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-5,11(10H)-dion i 300 ml tørr dimetylformamid under røring ved 0°C med 38 g (339 mMol) kalium-tert.-butylat, rører i 0,5 timer ved 10-20°C og drypper deretter ved -20°C 58 g (339 mMol) dietylklorfosfat deri. I mellomtiden oppløser man 38 g (339 mMol) kalium-tert.-butylat i 100 ml tørr dimetylformamid, avkjøler i et aceton/- tørrisbad, tilsetter 38,34 g (339 mMol) isocyaneddiksyre-etylester og drypper den således erholdte løsning ved -15°C til den ovenfor nevnte reaksjonsblanding. Man lar den oppvarmes til romtemperatur, heller på 1.500 ml vann og rører i 1 time. Deretter ekstraherer man tre ganger med metylenklorid, vasker den organiske fase to ganger med vann,
tørker den over magnesiumsulfat og avdestillerer løsnings-middelet. Råproduktet kromatograferer man under eluering med eddikester på kiselgel og omkrystalliserer så på eddikester. Man får etyl (S)-8-brom-ll,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-l-karboksylat med smeltepunkt 191-192°C. b) Man rører en blanding av 9,50 g (24,3 mMol) etyl (S)-8-brom-11,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo[1,5-a]-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-l-karboksylat, 60 ml (560 mMol) cykloheksanol og 300 mg pulverisert kaliumcyanid i 24 timer ved 130°C, hvorved man fra tid til annen avdestillerer en liten mengde cykloheksanol. Deretter inndamper man den erholdte løsning til tørrhet, opptar resten i kloroform, vasker med vann og tørker over magnesiumsulfat. Etter fjerning av løsningsmiddelet kromatograferes resten under eluering med eddikester på en kiselgelsøyle og deretter omkrystalliseres på eddikester. Man får cykloheksyl (S)-8-brom-ll,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo[1,5-a]-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-l-karboksylat med smelte-pI unkt 16 7-16 8°C.I Eksempel 5
Man rører en blanding av 12 g (31 mMol) etyl (S)-8-brom-ll , 12 , 13 , 13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo-[2,1-c][1,4]benzodiazepin-l-karboksylat, 60 ml (750 mMol) hydroksymetylcyklopropan og 500 mg pulverisert kaliumcyanid i 1,5 timer ved 135°C, hvorved man avdestillerer alkoholen samtidig_over en Hickmann—oppgave og en 15 cm-Vigreuxkolonne. Man inndamper reaksjonsblandingen til tørr-het, opptar resten i kloroform, vasker med vann, tørker over magnesiumsulfat og inndamper. Ved omkrystallisering på eddikester får man cyklorpopylmety1 (S)-8-brom-ll,12,13,-13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo [1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]-benzodiazepin-l-karboksylat med smeltepunkt 135-136°C.
Eksempel 6
Man rører en blanding av 10 g (24 mMol) tert.-butyl (S)-8-brom-11,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo-[2,1-c][1,4]benzodiazepin-l-karboksylat, 31 g (430 mMol) hydroksymetylcyklopropan og 1,80 g (8 mMol) tetraetylortotitanat over natten ved 125°C, inndamper den erholdte løs-ning til tørrhet, opptar resten i kloroform og rører en halv time med 40 ml av en mettet kaliumfluoridløsning. Man filtrerer den oppnådde emulsjon ved kiselgur, utskiller den organiske fase, vasker den med vann, tørker over magnesiumsulfat og inndamper. Ved omkrystallisering på eddikester og heksan får man cyklorpopylmety1 (S)-8-brom-ll,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]-benzodiazepin-l-karboksylat med smeltepunkt 135-136°C.
Eksempel 7
a) Man rører 70 g (242 mMol) 6-jodisatosyreanhydrid og 24,46 g (242 mMol) L-azetidin-2-karbonsyre i 140 ml dimetylsulfoksyd i 2 timer ved 105°C, fjerner dimetylsulfoksydet i vakuum og oppvarmer resten i 2,5 timer i høyvakuum til 140°C. Ve'd kromatografi på kiselgel under eluering med eddikester og deretter omkrystallisering på eddikester få'r man (S)-1,10a-dihydro-5-jod-azeto[2,1-c][1,4]benzodiazepin-4,10(2H,9H)-dion med smeltepunkt 186-187°C.
b) Man tilsetter 23,6 g (72 mMol) (S) 1,10a-dihydro-5-jod-azeto [2 , 1-c ][ 1 , 4 ] benzodiazepin-4 , 10 (2H , 9H) -dion i 70 ml
tørr dimetylformamid til 2,0 4 g (85 mMol) natriumhydrid (55-proz. oljedispersjon vasket med n-heksan), rører i 1 time ved -20°C, tilsetter så, ved denne temperatur, dråpevis 13,8 g dietylklorfosfat og rører så 0,5 time ved -20°C.
I mellomtiden løser man 9,5 3 g (85 mMol) kalium-tert.-butylat i 20 ml tørr dimetylformamid, avkjøler i aceton/- tørrisbad, tilsetter 11,9 g (85.mMol) isocyaneddiksyre-tert.-butylester og drypper den således erholdte løsning ved -10 til -20°C til den ovenfor nevnte reaksjonsblanding. Man oppvarmer til romtemperatur, heller på ca. 700 ml vann og rører i 1 time. Man ekstraherer så tre ganger med metylenklorid, vasker to ganger med vann, tørker over magnesiumsulfat og évdestillerer løsningsmiddelet. Ved kromatografi på kiselgel under eluering med eddikester og deretter omkrystallisering på eddikester får man tert.-butyl (S)-12,12a-dihydro-8-jod-9-okso-9H,llH-azeto[2,1-c]imidazo-[1,5-a][1,4]benzodiazepin-l-karboksylat med smeltepunkt 249-250°C. c) Man rører 3,0 g (5,5 mMol) tert.-butyl (S)-12,12a-di-hydro-8-jod-9-okso-9H,llH-azeto[2,1-c]imidazo[1,5-a][1,4]-benzodiazepin-l-karboksylat, 20 ml (250 mMol) hydroksymetylcyklopropan og 0,7 g (3 mMol) tetraetylortotitanat over natten ved 120°C, inndamper løsningen til tørrhet, opptar resten i kloroform og rører i en halv time med 30 ml av en mettet kaliumfluoridløsning. Man filtrerer den oppnådde emulsjon ved kiselgur, utskiller den organiske fase, vasker den med vann, tørker over magnesiumsulfat og inndamper.
Ved omkrystallisering på eddikester får man cyklopropylmetyl (S)-12,12a-dihydro-8-jod-9-okso-9H,llH-azeto[2,1-c]-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-l-karboksylat med smelte-pI unkt 190-191°C.
..J
Eksempel 8
a) Man oppvarmer 14,6 g (0,050 Mol) 6-jod-isatosyreanhydrid og 6,6 g (0,058 Mol) L-prolin i 50 ml dimetylsulfoksyd i 30 minutter til 70°C, fjerner løsningsmiddelet i høyvakuum og oppvarmer den erholdte olje i 15 minutter til 170°C. Råproduktet renses ved kromatografi på kiselgel, hvorved man som elueringsmiddel anvender metylenklorid og en blanding av metylenklorid og eddikester. Man får (S)-1,2,3,11a-tetrahydro-6-jod-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-5,11-(lOH)-dion, som smelter etter omkrystallisering av metanol ved 212-215°C. b) Man tilsetter en løsning av 10,0 g (29,2 mMol) (S)-1,2,3,lla-tetrahydro-6-jod-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-5 , 11 ( 10H) -dion i 30 ml tørr dimetylformamid ved -20°C under omrøring med 1,4 g (32,1 mMol) natriumhydrid(55-proz.-oljedispersjon), rører igjen i 1 time ved ovenfor nevnte temperatur og drypper deretter ved -45°C 4,8 ml (32,1 mMol) dietylklorfpsfat deri.
I mellomtiden løser man 3,6 g (32,1 mMol) kalium-tert.-butylat i 8 ml tørr dimetylformamid, avkjøler i et aceton/- tørrisbad, tilsetter 4,5 g(32,l mMol) isocyaneddiksyre-tert.-butylester og drypper den erholdte løsning ved -20°C til ovenfor nevnte reaksjonsblanding. Man rører igjen i 15 minutter ved -20°C, nøytraliserer med 1,9 ml iseddik, heller på 150 ml vann og ekstraherer tre ganger med metylenklorid. Det organiske ekstrakt vaskes tre ganger med vann, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Det erholdte råprodukt kromatograferer man under eluering med eddikester, som inneholder 30 % n-heksan, på kiselgel og omkrystalliserer deretter på eddikester. Man får tert.-butyl (S)-11,12,13,13a-tetrahydro-8-jod-9-okso-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c]-[1,4]benzodiazepin-l-karboksylat med smeltepunkt 241-242°C.
c) Man rører 5 g (11 mMol) tert.-butyl (S)-11,12,13,13a-!tetrahydro-8-jod-9-okso-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c]-l..[!l, 4 ] benzodiazepin-l-karboksylat, 30 g (300 mMol) cyklo_-j heksanol og 1 g (4 mMol) tetraetylortotitanat over natten ved 125°C, inndamper løsningen til tørrhet og opptar resten 1 kloroform. Man rører så en halv time med 40 ml en mettet kaliumfluoridløsning, filtrerer den oppnådde smulsjon ved kiselgur, utskiller den organiske fase, vasker den med vann, tørker over magnesiumsulfat og inndamper. Ved krystallisering på eddikester får man cykloheksyl (S)-11,12,13,13a-tetrahydro-8-jod-9-okso-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]-benzodiazepin-l-karboksylat med smeltepunkt 181-182°C.
Eksempel 9
Man rører 12 g (26,6 mMol) tert.-butyl (S)-12,12a-dihydro-8-jod-9-okso-9H,llH-azeto[2,1-c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-l-karboksylat, 70 ml (660 mMol) cykloheksanol og 2 g (8 mMol) tetraetylortotitanat over natten ved 120°C, -inndamper løsningen til tørrhet og opptar resten i kloroform. Man rører så en halv time med 120 ml en mettet kalium-fluoridløsning, filtrerer den oppnådde emulsjon ved kiselgur, utskiller den organiske fase, vasker den med vann, tørker over magnesiumsulfat og inndamper. Ved krystallisering på eddikester og heksan får man cykloheksyl (S)-12,12a-dihydro-8-jod-9-okso-9H , llH-azeto [2 ,1-c ].imidazo [ 1, 5-a] [l,4]benzodiazepin-l-karboksylat med smeltepunkt 124-125°C.
Eksempel 10
Man rører 4,65 g (10 mMol) tert.-butyl (S)-11,12,13,13a-tetrahydro-8-jod-9-okso-9H-imidazo[1,5-a]<p>yrrolo[2,1-c]-[1,4]benzodiazepin-l-karboksylat, 24 g (330 mMol) hydroksy-mety1-cyklopropan og 3 g (13 mMol) tetraetylortotitanat over natten ved 115°C; inndamper løsningen til tørrhet og opptar resten i kloroform. Man rører en halv time med 40 ml en mettet kaliumfluoridløsning, filtrerer den oppnådde emulsjon ved kiselgur, utskiller den organiske fase, vasker den med vann, tørker over magnesiumsulfat og inndamper. Ved krystallisasjon på eddikester og heksan får man cyklorpopyl-metyl (S)-ll,12,13,13a-tetrahydro-8-jod-9-okso-9H-imidazo-[1,5-a]pyrrolo[2,1-c] [ 1,4]benzodiazepin-l-karboksylat med smeltepunkt 164-165°C.
Eksempel 11
a) Man rører en blanding av 4,8 g (2 4,3 mMol) 6-klorisat<p->syreanhydrid, 2,83 g (25 mMol) (L)-3,4-dehydroprolin og 20
ml dimetylsulfoksyd i 1,25 timer ved 100°C, heller deretter på 200 ml vann og ekstraherer tre ganger med eddikester. Eddikesterløsningen vaskes en gang med vann, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og inndampes. Man kromatograferer den erholdte resten på kiselgel, krystalliserer deretter på eddikester og får (S)-6-klor-3,lla-dihydro-5H-pyrrolo-[2,1-c][1,4]benzodiazepin-5,11(10H)-dion med smeltepunkt 254-256°C.
b) Man tilsetter under omrøring en suspensjon av 1,9 g (44,6 mMol) natriumhydrid (55-proz. oljedispersjon) i 80 ml
tørr dimetylformamid ved -10°C med 10,0 (40,2 mMol) (S)-6-klor-3,lla-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzidiazepin-5,11 (10H)-dion, rørt i 1 time og drypper deretter ved -35°C 7,7 ml (44,6 mMol) dietylklorfosfat deri.
I mellomtiden løser man 4,9 g (44,4 mMol) kalium-tert.-butylat i 15 ml tørr dimetylformamid, avkjøler i et aceton/- tørrisbad, tilsetter 6,31 g (44,6 mMol) isocyaneddiksyre-tert.-butylester og gir den erholdte løsning ved -15°C dråpevis til overnevnte reaksjonsblanding. Man oppvarmer til 15°C, nøytraliserer med 2,5 ml iseddik, heller på 150 ml vann og ekstraherer tre ganger med metylenklorid. Den organiske ekstrakt vaskes to ganger med vann, tørkes over magnesiumsulf at og inndampes. Det erholdte råprodukt kromatograf erer man under eluering med eddikester på kiselgel. Etter omkrystallisering av eddikester/n-heksan får man tert.-butyl 8-klor-ll,13a-dihydro-9-okso-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo-[2,1-c][1,4]benzodiazepin-l-karboksylat med smeltepunkt 227-229°C.
c) Man rører 2,0 g (5,4 mMol) tert.-butyl 8-klor-ll,13a-dihydro-9-okso-9H-imidazo [1,5-a] pyrrolo [2 ,1-c] [ 1, 4 ] benzcj-
I
diazepin-l-karboksylat, 0,5 g (2,1 mMol) tetraetylortotitanat og 25 ml hydroksymetylcyklopropan i 23 timer ved 130°C, hvorved man avdestillerer hver ca. 2 ml løsningsmiddel tre ganger i vakuum. Deretter inndamper man i vakuum, tilsetter resten
vann og kloroform, rører i 30 minutter, filtrerer over kiselgur og utskiller den organiske fase. Man ekstraherer den vandige fase to ganger med kloroform, vasker det organiske ekstrakt en gang med mettet natriumkloridløsning, tørker over magnesiumsulfat og inndamper. Råproduktet kromatograferer man under eluering med eddikester på kiselgel. Etter omkrystallisering av eddikester/n-heksan får man cyklopropylmetyl 8-klor-ll,13a-dihydro-9-okso-9H-imidazo[1,5-a]-pyrrolo[2,1-c] [1,4]benzodiazepin-l-karboksylat med smeltepunkt 189-190°C.
Eksempel 12
Man rører 4,51 g (10 mMol) tert.-butyl (S)-12,12a-dihydro-8-jod-9-okso-9H,11H-azeto[2,1-c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-l-karboksylat , 10,3 g (120 mMol) hydroksymety1-cyklobutan og 0,8 g (3 mMol) tetraetylortotitanat 2,5 timer ved 130°C, inndamper løsningen til tørrhet og opptar resten
i kloroform. Man rører en halv time med 40 ml av en mettet kaliumfluoridløsning, filtrerer den oppnådde emulsjon ved kiselgur, utskiller den organiske fase, vasker den med vann, tørker over magnesiumsulfat og inndamper. Ved krystallisering av eddikester får man cyklobutylmetyl (S)-12,12a-di-hydro-8-jod-9-okso-9H,llH-azeto[2,1-c]imidazo[1,5-a][1,4]-benzodiazepin-l-karboksylat med smeltepunkt 169-170°C.
Eksempel 13
Man rører 3,5 g (7,7 mMol) tert.-butyl (S)-12,12a-dihydro-8-jod-9-okso-9H,llH-azeto[2,1-c]imidazo[1,5-a] [1,4]benzodiazepin-l-karboksylat, 10 g (116 mMol) cyklopentanol og 0,8 g (3 mMol) tetraetylortotitanat over natten ved 125°C, inndamper den erholdte løsning og opptar resten i kloroform. Man rører en halv time med 40 ml av en mettet kalium-f'luoridløsning, filtrerer den oppnådde emulsjon ved kise|l-_ gur, utskiller den organiske fase, tørker over magnesiumsulfat og inndamper. Ved en rask filtrering ved ca. 200 g kiselgel under eluering med eddikester og deretter krystallisering av eddikester får man cyklopentyl (S)-12,12a-di-hydro-8-jod-9-okso-9H,HH-azeto[2,1-c]imidåzo[l,5-a][1,4]-benzodiazepin-l-karboksylat med smeltepunkt 184-185°C.
Eksempel 14
a) Man rører 25 g (103 mMol) 6-bromisatosyreanhydrid og 10,44 g (103 mMol) L-azetidin-2-karbonsyre i 100 ml dimetylsulfoksyd i 25 minutter ved 95°C, fjerner dimetylsulfoksydet i vakuum og oppvarmer resten i 3 timer i høy-vakuum til 150°C. Ved kromatografering av det erholdte materiale på kiselgel under eluering med eddikester og deretter omkrystallisering av eddikester får man (S)-5-brom-1,10a-dihydroazeto[2,1-c][1,4]benzodiazepin-4,10-(2H,9H)-dion med smeltepunkt 182-183°C. b) Man tilsetter en suspensjon av 19 g (67,3 mMol) (S)-5-brom-1,10a-dihydroazeto[2,1-c][1,4]benzodiazepin-4,10-(2H,9H)-dion i 60 ml tørr dimetylformamid under omrøring ved -20°C med 1,75 g (73 mMol) natriumhydrid (55-proz. oljedispersjon, vasket med n-heksan), rører i'20 minutter ved -20°C, tilsetter så 12,6 g (73 mMol) dietylklorfosfat og rører igjen 0,5 timer ved denne temperatur.
I mellomtiden løser man 8,2 g (73 mMol) kalium-tert.-butylat i 20 ml tørr dimetylformamid, avkjøler i et aceton/- tørrisbad, tilsetter 10,3 g (73 mMol) isocyaneddiksyre-tert.-butylester og drypper den således erholdte løsning til den ovenfor nevnte reaksjonsblanding. Man oppvarmer til romtemperatur, heller på ca. 500 ml vann og rører ennå 1 time. Man ekstraherer deretter tre ganger med metylenklorid, vasker den organiske fase to ganger med vann, tørker over magnesiumsulfat og inndamper. Ved kromatografi på kiselgel under eluering med eddikester og deretter krys tallisering av eddikester får man tert.-butyl (S)-8-
i I brom-12 ,12a-dihydro-9-okso-9H , llH-azeto [2 ,1-c] imidazo-:_J
[1,5-a][1,4]benzodiazepin-l-karboksylat med smeltepunkt 240-241°C. c) Man rører 8 g (20 mMol) tert.-butyl (S)-8-brom-12,12a-dihydro-9-okso-9H,HH-azeto[2,1-c]imidazo[1,5-a][1,4]-benzodiazepin-l-karboksylat, 25 g.(250 mMol) cykloheksanol og 1,8 g (8 mMol) tetraetylortotitanat over natten ved 120°C, fjerner det overflødige cykloheksanol i vannstråle-vakuum og opptar resten i kloroform. Man rører en halv time med 40 ml av en l:l-blanding av konsentrert saltsyre og vann, utskiller den organiske fase, vasker den en gang med lN-saltsyre og en gang med mettet natriumbi-karbonatløsning, tørker over magnesiumsulfat og inndamper. Ved omkrystallisering av etanol får man cykloheksyl (S)-8-brom-12,12a-dihydro-9-okso-9H,llH-azeto[2,1-c]imidazo-[1,5-a] [1,4] benzodiazepin-l-karboksylat med smeltepunkt 203-204°C.
Eksempel 15
Man rører 8 g (20 mMol) tert.-butyl (S)-8-brom-12,12a-.dihydro-9-okso-9H,llH-azeto[2,1-c]imidazo[1,5-a][1,4]-benzodiazepin-l-karboksylat, 25 g (300 mMol) hydroksymetylcyklopropan og 1,8 g (8 mMol) tetraetylortotitanat over natten ved 120°C, inndamper løsningen til tørrhet°9opptar resten i kloroform. Man rører i en halv time med 40 ml av en mettet kaliumlfuoridløsning, filtrerer den oppnådde emulsjon ved kiselgur, utskiller den organiske fase, vasker den med vann, tørker over magnesiumsulfat og inndamper. Ved omkrystallisering av etanol får man cyklopropylmetyl (S)-brom-12,12a-dihydro-9-okso-9H,llH-azeto-[2,1-c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-l-karboksylat med smeltepunkt 212-213°C.
Eksempel 16
a) 11,3 g (0,057 Mol) 6-klorisatosyreanhydrid og 5,78 g (0 , 05 7 Mol). L-azetidin-2-karbonsyre oppvarmes i 50 ml dimetylsulfoksyd i 2 timer til 125°C. Deretter inndamperJman_
1 høyvakuum til tørrhet og oppvarmer den erholdte rest i 2 timer til 150°C. Ved kromatografi på kiselgel under eluering med eddikester får man (S)-5-klor-l,10a-dihydroazeto-[2,1-c][1,4]benzodiazepin-4,10(2H,9H)-dion med smeltepunkt 225-228°C. b) Man tilsetter en suspensjon av 0,47 g (10,8 mMol) natriumhydrid (55-proz. oljedispersjon) i 10 ml tørr dimetylformamid ved -15°C og under omrøring med 2,12 g (9,0 mMol) (S)-5-klor-l,10a-dihydroazeto[2,1-c][1,4]benzodiazepin-4 , 10 (2H , 9H) -dion , rører i enda 1 time og drypper deretter ved -35°C 1,8 ml (10,8 mMol) dietylklorfos fat deri.
I mellomtiden løser man 1,18 g (10,8 mMol) kalium-tert.-butylat i 8 ml tørr dimetylformamid, avkjøler i et aceton/- tørrisbad, tilsetter 1,52 g (10,8 mMol) isocyaneddiksyre-tert.-butylester oq drypper den erholte løsning ved -15°C til ovenfor nevnte reaksjonsblanding. Man oppvarmer til 10°C, nøytraliserer med 0,6 ml iseddik, heller på 80 ml vann og ekstraherer tre ganger med kloroform. Kloroform-løsningen vaskes to ganger med vann, tørkes over magnesiumsulf at og inndampes. Det erholdte råprodukt kromatograferer man under eluering med eddikester på kiselgel, omkrystalliserer deretter av eddikester og får tert.-butyl (S)-8-klor-12,12a-dihydro-9-okso-9H,llH-azeto[2,1-c]imidazo[1,5-a]-[1,4]benzodiazepin-l-karboksylat med smeltepunkt 235-236°C.
c) Man rører 12,0 g (33,4 mMol) tert.-butyl (S)-8-klor-12,12a-dihydro-9-okso-9H,llH-azeto[2,1-c]imidazo[1,5-a]-[ 1,4]benzodiazepin-l-karboksylat, 3,4 g (13,6 mMol) tetraetylortotitanat og 75 ml cykloheksanol i 20 timer ved 125°C, hvorved man avdestillerer noe løsningsmiddel to ganger i vakuum. Deretter inndamper man i vakuum, løser resten i varm kloroform, tilsetter 200 ml vann og rører i 30 minutter. Man filtrerer så over kiselgur, utskiller den
organiske fase, ekstraherer den vandige fase to ganger med kloroform, tørker det organiske ekstrakt over magnesium-Isulfat og inndamper det. Etter kromatografi på kiselgejll
under eluering med eddikester og deretter omkrystallisering' av eddikester, får man cykloheksyl (S)-8-klor-12,12a-di-hydro-9-okso-9H,llH-azeto[2,1-c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-l-karboksy lat med smeltepunkt 223-224°C.
Eksempel 17
Man rører 12 g (35 mMol) etyl (S)-8-klor-ll,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]-benzodiazepin-l-karboksylat og 1 g pulverisert kaliumcyanid i 120 ml cykloheksanol i 18 timer ved 130°C, hvorved man i løpet av reaksjonen avdestillerer tre ganger hver ca. 10 ml cykloheksanol. Deretter inndamper man reaksjonsblandingen, opptar resten i kloroform, vasker med vann, tørker over magnesiumsulfat og inndamper. Ved søylekromato-grafi på kiselgel får man cykloheksyl (S)-8-klor-ll,12,13,-— 13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c] [1,4]-benzodiazepin-l-karboksylat med smeltepunkt 166-167°C.
Eksempel 18
a) Man tilsetter 15 g (43,4 mMol) etyl-(S)-8-klor-ll,12,-13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c]-[1,4]benzodiazepin-l-karboksylat og 1,85 g (46,3 mMol) natriumhydroksyd med 60 ml etanol og 10 ml vann, oppvarmer så i 45 minutter til koking under tilbakeløp, avdestillerer deretter etanolet i vakuum, tilsetter til slutt 46,5 ml lN-saltsyre og lar det stå i to timer i isbad. Det utfelte materiale filtreres fra, vaskes med vann og tørkes til vektskonstans. Man får (S)-8-klor-ll,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-1-karbonsyre med et spaltningspunkt på 265°C. b) Man rører 9,54 g (30 mMol) (S)-8-klor-ll,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c] [1,4]-benzodiazepin-l-karbonsyre og 6,32 g (39 mMol) N,N'-carbon-yldiimidazol i 50 ml tørr dimetylformamid i 1 time ved romtemperatur og i 1 time ved 50°C. Deretter heller man på |ca. 300 ml vann, sliter av det utfelte materialet, vaskejr det med vann og tørker det til vektskonstans. Man får (S)-1-[(8-klor-ll,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo[1,5-a]-pyrrolo [2,1-c] [ 1,4]benzodiazepin-l-yl)karbonyl]imidazol med smeltepunkt 240-241,5°C.
c) Man rører en blanding av 601 mg (6 mMol) cykloheksanol,
10 ml dimetylformamid og 288 mg (6 mMol) natriumhydrid
(55-proz. oljedispersjon) i en halv time ved romtemperatur, tilsetter den erholdte løsning 2,20 g (6 mMol) (S)-l-[(8-klor-11,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo[1,5-a]-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-l-yl)karbonyl]imidazol, rører i enda en halv time ved romtemperatur og heller så reaksjonsblandingen på ca. 70 ml vann. Det utfelte materiale filtreres fra, vaskes med vann og tørkes. Ved omkrystallisering av eddikester får man cykloheksyl (S)-8-klor-ll,12,-13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c]-[1,4]benzodiazepin-l-karboksylat med smeltepunkt 166-167°C.
Eksempel 19
Man rører 3,45 g (10 mMol) etyl (S)-8-klor-ll,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]-benzodiazepin-l-karboksylat og 70 mg pulverisert kaliumcyanid i 10 ml cyklopentanol over natten ved koketempera-
tur, fjerner det overskytende cyklopentanol i vakuum,
opptar resten i kloroform, filtrerer og inndamper. Ved omkrystallisering av eddikester/heksan får man cyklopentyl (S)-8-klor-ll,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo[1,5-a]-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-l-karboksylat med smeltepunkt 210,5-212°C.
Eksempel 20
Man oppvarmer 10,35 g (0,03 mMol) etyl (S)-8-klor-ll,12,-13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c]-[1,4]benzodiazepin-l-karboksylat, 25 ml hydroksymetylcyklobutan og 0,5 g pulverisert kaliumcyanid i 2 timer ! til 16 5°C, hvorved man løpende avdestillerer det dannedIe
■etanol. Deretter inndamper man i vakuum, opptar resteryi
kloroform, vasker kloroformløsningen tre ganger med vann, tørker over magnesiumsulfat og inndamper. Ved omkrystallisering av det erholdte materiale av eddikester får man cyklobutylmetyl (S)-8-klor-ll,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazépin-1-karboksylat med smeltepunkt 204-205°C.
Eksempel 21
Man rører en blanding av 1,84 g (5 mMol) (S)-1-[(8-klor-ll ,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo-[2,1-c][1,4]benzodiazepin-l-yl)karbonyl]imidazol, 0,56 g (6 mMol) fenol, 0,83 g (6 mMol) pulverisert kaliumkarbonat og 20 ml tørr dimetylformamid i 26 timer ved romtemperatur, heller så på 100 ml vann og ekstraherer tre ganger med kloroform. Man vasker kloroformløsningen to ganger med vann og tre ganger med mettet natriumkloridløsning, tørker over magnesiumsulfat og inndamper. Råproduktet renses ved kromatografering på kiselgel under eluering med eddikester og omkrystallisering av eddikester. Man får fenyl (S)-8-klor-11,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo[1,5-a]-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-l-karboksylat med smeltepunkt 211-212°C.
Eksempel 22
a) Man tilsetter en løsning av 7,03 g (30 mMol) (S)-7-fluor-1,2,3,lla-tetrahydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-5,11(10H)-dion i 50 ml tørr dimetylformamid under omrøring ved -25°C med 1,51 g (34,5 mMol) natriumhydrid
(55 proz. oljedispersjon), rører i 50 minutter ved -20 til -10°C og drypper deretter ved -40°C 9,1 ml (34,5 mMol) dietylklorfosfat deri.
I mellomtiden løser man 3,86 g (34,5 mMol) kalium-tert.-butylat i 10 ml tørr dimetylformamid, avkjøler i et aceton/- tørrisbad, tilsetter 4,86 g(34,5 mMol) isocyaneddiksyre-tert.-butylester og drypper den således erholdte løsning
.ved -15°C til ovenfor nevnte reaksjonsblanding. Man oppj-
varmer til 5°C, nøytraliserer med 3,9 ml iseddik, heller på 25 0 ml vann og rører i 0,5 time. Man ekstraherer så
tre ganger med metylenklorid, vasker den organiske løsning to ganger med vann, tørker over magnesiumsulfat og avdestillerer løsningsmiddelet. Det erholdte råprodukt kromatograferer man under eluering med eddikester på kiselgel. Ved krystallisasjon av etanol får man tert.-butyl (S)-7-fluor-11,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo-[l,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-l-karboksylat med smeltepunkt 154-155°C.
b) Man rører 11,85 g (33,2 mMol) tert.-butyl (S)-7-fluor-11,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo-[2,1-c][1,4]benzodiazepin-l-karboksylat, 30 g (400 mMol) hydroksymetylcyklopropan og 6 ml tetraetylortotitanat over natten ved 115°C, hvorpå man inndamper reaksjonsblandingen
■ og løser resten i kloroform. Man rører løsningen en halv time med ca. 40 ml av.en mettet kaliumfluoridløsning, filtrerer blandingen ved kiselgur og utskiller den organiske fase. Denne vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Ved kromatografi på en kiselgelsøyle og deretter krystallisering av eddikester får man cyklopropylmetyl
(S)-7-fluor-ai,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo-[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-l-karboksylat med smeltepunkt 140-142°C.
Eksempel 2 3
a) Man oppvarmer 13,0 g (12 8,4 mMol) L-azetidin-2-karbonsyre og 22,7 g (128,4 mMol) 6-metyl-isatosyreanhydrid i 150 ml
dimetylsulfoksyd i 3 timer til 95°C, inndamper i høyvakuum til tørrhet og oppvarmer den erholdte rest i 2,25 timer til 140°C. Ved krystallisering av eddikester får man (S)-1,10a-dihydro-5-metyl-2H-azeto [2 ,1-c] [ 1, 4 ]benzodiazepin-4 ,10 (9H))-dion med smeltepunkt 159-160°C.
b) Man tilsetter en løsning av 13,8 g (63,8 mMol) (S)-1,10a-dihydro-5-mety1-2H-azeto[2,1-c][1,4]benzodiazepin-[4,10 (9H)-dion i 55 ml tørr dimetylformamid ved -20 til j-10°(j: under omrøring med 3,06 g (70,2 mMol) natriumhydrid (55-proz. oljedispersjon), rører i 40 minutter ved den ovenfor nevnte temperatur og drypper deretter ved -35°C 10,5 ml (70,2 mMol) dietylklorfosfat deri.
I mellomtiden løser man 7,88 g (70,2 mMol) kalium-tert.-butylat i 12 ml tørr dimetylformamid, avkjøler i et aceton/- tørrisbad, tilsetter 11 g(70,2 mMol) ca. 90-proz. isocyan-eddiksyre-tert.-butylester og drypper den erholdte løsning ved -20 til -15°C til ovenfor nevnte reaksjonsblanding. Man oppvarmer til 0°C, nøytraliserer med 4 ml iseddik, heller på 300 ml vann og ekstraherer tre ganger med metylenklorid. Metylenkloridløsningen vaskes to ganger med vann, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Det erholdte råprodukt kromatograferer man under eluering med eddikester, som inneholder 50 % n-heksan, på kiselgel. Etter omkrystallisering av eddikester/n-heksan får man tert.-butyl (S)-12,12a-dihydro-8-metyl-9-okso-9H,llH-azeto[2,1-c]imidazo[1,5-a]-[1,4]benzodiazepin-l-karboksylat med smeltepunkt 191-192°C.
c) Man oppvarmer 3,39 g (10 mMolV tert.-butyl (S)-12,12a-dihydro-8-metyl-9-okso-9H,llH-azeto[2,1-c]imidazo[1,5-a]-[1,4]benzidiazepin-l-karboksylat, 50 ml cykloheksanol og 1 g tetraetylortotitanat i 16 timer til 130°C, hvorved man etter 2 og 4 timer nå og da avdestillerer noe løsnings-middel. Deretter inndamper man i vakuum, løser resten i kloroform og heller på vann. Etter filtrering ved kiselgur utskiller man kloroformfasen, tørker den over magnesiumsulfat og inndamper. Ved krystallisering av eddikester får man cykloheksyl (S)-12,12a-dihydro-8-metyl-9-okso-9H,11H-azeto[2,1-c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-l-karboksy-
lat med smeltepunkt 199-200°C.
Eksempel 2 4
Man rører 5 g (14,5 mMol) etyl (S)-8-klor-ll,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c] [1,4]-benzodiazepin-l-karboksylat, 70 mg pulverisert kaliumcyanid og 20 ml benzylalkohol i 1 time ved 110°C, inn- j damper til tørrhet og opptar resten i kloroform. Man vasker løsningen med vann, tørker over magnesiumsulfat og inndamper. Ved omkrystallisering av etanol og eter får man benzyl
(S)-8-klor-ll,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo[1,5-aJ-pyrrolo [2 , 1-c] [1,4]benzodiazepin-l-karboksylat med smeltepunkt 141-142°C.
Eksempel 2 5
Man tilsetter 1,2 g (12 mMol) 1-metylcyklopentanol i 25 ml tørr dimetylformamid med 0,5 g (10,3 mMol) natriumhydrid (55-proz. oljedispersjon) og gir til erholdt løsning ved -20°C porsjonsvis 3,79 g (10,3 mMol) (S)-1-[ (8-klor-ll,12,-13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo [1,5-a]pyrrolo[2,1-c]-[1,4]benzodiazepin-l-yl)karbonyl]imidazol. Man rører 1 time ved romtemperatur, heller på ca. 250 ml vann, avfiltrerer •det utfelte materiale, vasker det med vann og tørker. Man får 1-metylcyklopentyl 8-klor-ll,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-l-karboksylat med smeltepunkt 190-191°C.
Eksempel 2 6
Man rører 3,19 g (10 mMol) etyl 7-klor-5,6-dihydro-5-metyl-6-okso-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-karboksylat, 70 mg pulverisert kaliumcyanid og 10 ml cyklopentanol over natten ved 120°C, inndamper deretter og kromatograferer resten under eluering med eddikester på kiselgel. Ved omkrystallisering av eddikester får man cyklopehtyl 7-klor-5,6-dihydro-5-metyl-6-okso-4H-imidazo[1,5-a][1,4]-benzodiazepin-3-karboksylat med smeltepunkt 162-163°C.
Eksempel 2 7
Man oppvarmer en blanding av 6,92 g (0,02 Mol) etyl (S)-8-klor-ll,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo[1,5-a]-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-l-karboksylat, 100 ml propargylalkohol og 0,4 g kaliumcyanid i 4 timer under tilbakeløp til koking, avdestillerer så 75 ml av løsnings- middelet, gir 75 ml propargylalkohol til reaksjonsblandingen og oppvarmer i videre 16 timer under tilbakeløp til koking. Man innsnevrer, gir 25 ml vann deri, ekstraherer tre ganger med hver 25 ml kloroform, tørker kloroformløsningen over magnesiumsulfat og inndamper. Resten kromatograferer man under eluering med eddikester på kiselgel. Ved omkrystallisering av eddikester får man 2-propinyl (S)-8-klor-ll,12,-13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c]-[1,4]benzodiazepin-l-karboksylat med smeltepunkt 213-214°C.
Eksempel 28
Man rører en blanding av 6,9 g (20 mMol) etyl (S)-8-klor-ll , 12 , 13 , 13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo-[2,1-c][1,4]benzodiazepin-l-karboksylat, 0,6 g (9,2 mMol) kaliumcyanid og 70 ml hydroksymetylcykloheksan i 16 timer ved 130°C, hvorved noe løsningsmiddel avdestilleres to ganger i vakuum i løpet av reaksjonen. Deretter inndamper man i høyvakuum, fordeler resten mellom vann og kloroform, vasker kloroformløsningen to ganger med mettet natrium-kloridløsning og tørker den over magnesiumsulfat. Etter inndampningen av kloroformløsningen krystalliserer man resten av eddikester/n-heksan og får cykloheksylmety1 (S)-8-klor-ll,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo[1,5-a]-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-l-karboksylat med smeltepunkt 123-124°C.
Eksempel 2 9
Man rører en blanding av 6,9 g (20 mMol) etyl (S)-8-klor-ll , 12 , 13 , 13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo-[2,1-c][1,4]benzodiazepin-l-karboksylat, 0,6 g (9,2 mMol) kaliumcyanid og 30 ml cyklopentanmetanol i 26 timer ved 130°C, hvorved noe løsningsmiddel avdestilleres to ganger'
i vakuum. Deretter inndamper man i høyvakuum, fordeler resten mellom vann og kloroform og ekstraherer den vandige fase ennå en gang med kloroform. Man vasker det organiske ekstrakt tre ganger med mettet natriumkloridløsning, tør-ker over magnesiumsulf at og inndamper. Man opptar restejn i
kokende eddikester, filtrerer og inndamper. Etter krystallisering av den gjenværende olje av eddikester/n-heksan får man cyklopentylmetyl (S)-8-klor-ll,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-l-karboksylat med smeltepunkt 112-114°C.
Eksempel 30
. ca
Man .rører en blanding av 3,45 g (10 mMol) etyl (S)-8-klor-ll ,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo-[2,1-c][1,4]benzodiazepin-l-karboksylat,11,4 g (100 mMol) trans-2-metylcykloheksanol og 100 mg pulverisert kaliumcyanid i 6 0 timer ved 130°C, hvorpå man inndamper den erholdte løsning til tørrhet og kromatograferer resten på en kiselgelsøyle. Ved omkrystallisering av eddikester får man trans-2-metylcykloheksy1 (S)-8-klor-ll,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c] [1,4]- . benzodiazepin-l-karboksylat med smeltepunkt 213-215°C (1:1-blanding av de begge diastereoisomerer).
Eksempel 31
Man rører en blanding av 3,45 g (10 mMol) etyl(S)-8-klor-ll , 12 , 13 , 13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo [2,1-c][1,4]benzodiazepin-l-karboksylat, 100 mg pulverisert kaliumcyanid og 10 g (100 mMol) tetrahydro-2H-pyran-4-ol' i 20 timer ved 140°C, hvorpå man avdestillerer det overskytende tetrahydro 2H-2H-pyran-4-ol og opptar resten i kloroform. Man vasker med vann, tørker over magnesiumsulfat og inndamper. Ved krystallering av eddikester får man tetrahydro-2H-pyran-4-yl (S)-8-klor-ll,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-l-karboksylat med smeltepunkt 226-227°C.
Eksempel 32
Man rører en blanding av 20,0 g (62,5 mMol) etyl 7-klor-5,6-dihydro-5-metyl-6-okso-4H-imidazo[1,5-a] [1,4]benzo-I !diazepin-3-karboksylat, 1,0 g (15,4 mMol) kaliumcyanidJlog__ 100 ml propargylalkohol i 40 timer ved 130°C, hvorved man, etter 16 timer, avdestillerer ca. 50 ml løsningsmiddel i vakuum og gir dertil 50 ml propargylalkohol. Deretter inndamper man i vakuum til tørrhet, opptar resten i kloroform, vasker kloroformløsningen én gang med vann og én gang med mettet natriumkloridløsning og tørker den over magnesiumsulfat. Man avfiltrerer fra magnesiumsulfat og filtrerer kloroformløsningen ved kiselgel, hvorved man deretter eluerer med eddikester. Etter inndampning av eluatet omkrystalliserer man to ganger av klorof orm/toluol og. en gang av etanol og får 2-propinyl 7-klor-5,6-dihydro-5-mety1-6-okso-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-karboksylat med smeltepunkt 198-200°C.
Eksempel 33
Man rører en blanding av 20,0 g (65,9 mMol) etyl 8-fluor-5,6-dihydro-5-mety1-6-okso-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-karboksylat, 1,0 g (15,4 mMol) kaliumcyanid og 100 ml propargylalkohol i 20 timer ved 125°C og i 1 time ved 135°C, inndamper i vakuum til tørrhet og opptar resten i kloroform. Man vasker kloroformløsningen to ganger med vann, tørker over magnesiumsulfat og inndamper. Resten kromatograferer man under eluering med eddikester på kiselgel. Ved omkrystallisering av det erholdte materiale av kloroform/toluol får man 2-propinyl 8-fluor-5,6-dihydro-5-metyl-6-okso-4H-imidazol[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-karboksylat med smeltepunkt 220-222°C.
Eksempel 34
Man oppvarmer en blanding av 5,0 g (15,6 mMol) etyl 7-klor-5,6-dihydro-5-metyl-6-okso-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-karboksylat, 20 ml hydroksymetylcyklopropan og 0,5 g pulverisert kaliumcyanid i 18 timer til 130°C, hvorved man avdestillerer, etter 1,3 og 6 timer nå og da, 1 ml løsningsmiddel. Man inndamper deretter i vakuum og fordeler i resten mellom kloroform og vann. Kloroformfasen vaskes itre ganger med vann, tørkes over magnesiumsulf at og inndampjes^ Det erholdte materiale kromatograferes under eluering med eddikester på kiselgel og deretter krystalliseres på eddikester. Man får cyklopropylmetyl 7-klor-5,6-dihydro-5-metyl-6-okso-4H-imidazo[ 1, 5-a]- [ 1, 4 ]benzodiazepin-3-karboksylat med smeltepunkt 194-195°C.
Eksempel 35
a) Gått ut fra 3,4-dikloranilin får man, etter den Sandmeyer'ske isatinsyntese [T. Sandmeyer, Heiv. 2, 234 (1919)]
4,5-diklorisatin. Oppsprettingen av isomerene etter P.W. Sadler, J. Org. Chemistry 2_1, 169 (1956), leverer, etter omkrystallisering, rent 4,5-diklorisatin med smeltepunkt 227-230°C. b) Man suspenderer 49 g (0,226 Mol) 4,5-diklorisatin i, 200 ml eddiksyre og 200 ml eddiksyreanhydrid, tilsetter,
over et tidsrom på 50 minutter mellom 80 og 90°C, 37,65 g (0,376 Mol) kromtrioksyd og avkjøler deretter til 5°C.
Det utfelte materiale avfiltreres, vaskes med vann og tørkes. Man får 5,6-diklorisatosyreanhydrid med smeltepunkt 2 80-2 8 3°C.
c) Man oppvarmer en blanding av 22 g (94,8 mMol) 5,6-diklorisatosyreanhydrid , 10,85 g (94,8 mMol) L-prolin og
100 ml dimetylsulfoksyd i 0,5 time til 90°C, inndamper deretter i høyvakuum til tørrhet og oppvarmer resten i 1 time til 150°C. Ved kromatografi på kiselgel under eluering med eddikester og deretter krystallisering av eddikester og heksan får man (S)-6,7-diklor-l,2,3,lla-tetrahydro-5H-pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzodiazepin-5 ,11 (10H)'-dion med smeltepunkt 203-205°C.
d) Man tilsetter en suspensjon av 21 g (73,6 mMol) (S)-6,7-diklor-l,2,3,lla-tetrahydro-5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]-benzodiazepin-5,11(10H)-dion i 60 ml tørr dimetylformamid under omrøring ved -30°C med 3,20 g (85 mMol) natriumhydrid (55-proz. oljedispersjon), rører i 0,5 time ved
-20°C og drypper deretter 14,67 (85 mMol) dietylklorf osf at'deri. I mellomtiden løser man 9,5 3 g (85 mMol) kalium-tert.-butylat i 30 ml tørr dimetylformamid, avkjøler i et aceton/- tørrisbad, tilsetter 12 g (85 mMol) isocyaneddiksyre-tert.-butylester og drypper den således erholdte løsning ved -15°C til overnevnte reaksjonsblanding. Man oppvarmer til romtemperatur, heller på 400 ml vann og rører i 1 time.
Man ekstraherer tre ganger med metylenklorid, vasker den organiske fase to ganger med vann, tørker over magnesiumsulfat og avdestillerer løsningsmiddelet. Det erholdte råprodukt kromatograferer man under eluering med eddikester på kiselgel, omkrystalliserer deretter av eddikester og får tert.-butyl (S)-7,8-diklor-ll,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-l-karboksylat med smeltepunkt 213-214°C. e) Man rører en blanding av 4,0 g (7,3 mMol) tert.-butyl (S)-7,8-diklor-ll,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo-[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-l-karboksylat, 10 ml (12 6 mMol) hydroksymetylcyklopropan og 1 g (3 mMol) tetraetylortotitanat over natten ved 125°C, inndamper så reaksjonsblandingen og opptar resten i kloroform. Man rører løsningen i en halv time med 30 ml av en mettet kalium-fluoridløsning og filtrerer blandingen ved kiselgur. Den organiske fase utskilles, vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Ved krystallisering av eddikester får man cyklopropylmetyl .(S)-7 , 8-diklor-ll, 12 ,13 ,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]-benzodiazepin-l-karboksylat med smeltepunkt 185-186°C.
Eksempel 36
Man oppvarmer 6,92 g (20 mMol) etyl (S)-7-klor-ll,12,13,-13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c]-[1,4]benzodiazepin-l-karboksylat, 20 g hydroksymetylcyklopropan og 1 g tetraetylortotitanat i 16 timer til 130°C, inndamper i vakuum, opptar resten i kloroform og heller denne løsning på ca. 20-proz. saltsyre. Mari rører i 20 minutter, utskiller kloroformfasen, vasker den etter : hverandre med lN-saltsyre og mettet natriumbikarbonatl^<i>s- ning, tørker over magnesiumsulfat og inndamper. Ved krystallisering av eddikester får man cyklopropylmetyl (S)-7-klor-ll , 12 , 13 , 13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo-[2,1-c] [ 1,4]benzodiazepin-l-karboksylat med smeltepunkt 146-148°C.
Eksempel 3 7
Man .rører en blanding av 17,29 g (50 mMol) etyl (S)-8-klor-11,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo[1,5-a]-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-l-karboksylat, 1,0 g
(15,4 mMol) kaliumcyanid og 50 ml 3-metylcykloheksanol (blanding av cis- og transisomerer) i ca. 25 timer ved 140°C, hvorved man avdestillerer hver 20 ml løsnings-middel etter 5 og 16 timer og fornyet 25 ml 3-metylcykloheksanol gis deri. Deretter inndamper man i vakuum, opptar resten i 300 ml kloroform, vasker kloroformløs-ningen en gang med vann, tørker over magnesiumsulfat og inndamper. Resten kromatograferer man under eluering med eddikester/n-heksan (1:1) på kiselgel og jDmkrystalliserer deretter begge de erholdte substanser av eddikester/n-heksan
Man får (rac)-trans-3-metylcykloheksy1 (S)-8-klor-ll,12,-13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c]-[1,4]benzodiazepin-l-karboksylat som (1:1)-blanding av de begge diastereomerer med smeltepunkt 130-142°C og med en større Rf-verdi og (rac)-cis-3-metylcykloheksyl (S)-8-klor-11,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo[1,5-a]-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-l-karboksylat som (1:1)-blanding av de begge diastereomerer med smeltepunkt 142-160°C og med en mindre Rf-verdi.
Eksempel 38
Man rører en blanding av 3,45 g (10 mMol) etyl (S)-8-klor-ll , 12 , 13 , 13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo-[2,1-c] [ 1,4]benzodiazepin-l-karboksylat, 0,8 g (3 mMol) 'tetraetylortotitanat og 10 g (102-mMol) 2-cykloheksen-l-o.l. over natten ved 120°C, inndamper til tørrhet og opptar resten i kloroform. Man rører denne løsning med ca. 30 ml mettet kaliumfluoridløsning, filtrerer ved kiselgur,
vasker den organiske fase etter utskillelsen med vann, tørker over magnesiumsulfat og inndamper. Ved kromatografi på kiselgel under eluering med eddikester og deretter omkrystallisering av eddikester og heksan får man (R,S)-2-cykloheksen-l-yl (S)-8-klor-ll,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-l-karboksylat med smeltepunkt 179-180°C.
Eksempel 39
Man oppvarmer en blanding av 10,35 g (30 mMol) etyl (S)-8-klor-ll,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo[1,5-a]-pyrrolo [2,1-c] [1,4]benzodiazepin-l-karboksylat, 50 g cyklo-heptanol og 2 g tetraetylortotitanat i 8 timer til 130°C, inndamper i vakuum, opptar resten i kloroform og heller denne løsning på ca. 20-proz. saltsyre. Man rører i 15 minutter, utskiller kloroformfasen, vasker denne etter hverandre med 2N-saltsyre og mettet natriumbikarbonat-løsning, tørker den over magnesiumsulfat og inndamper.
Ved krystallisering av eddikester/heksan får man cykloheptyl (S)-8-klor-ll,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo-[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-l-karboksylat med smeltepunkt 179-180°C.
Eksempel 40
Man oppvarmer en blanding av 10,35 g (0,0 3 mMol) etyl (S)-8-klor-ll,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo-[l,5-a]pyrrolo[2,l-c][1,4]benzodiazepin-l-karboksylat,
50 g cyklooktanol og 2 g tetraetylortotitanat i 8 timer til 130°C, hvorved man avdestillerer hver noe løsnings-middel to ganger i vakuum. Deretter inndamper man i vakuum, opptar resten i kloroform og heller denne løsning på ca. 20-proz. saltsyre. Man rører i 20 minutter, utskiller kloroformfasen, vasker denne etter hverandre med lN-saltsyre og mettet natriumbikarbonatløsning, tørker den ovejr magnesiumsulf at og inndamper. Ved kromatografi på en kisel-J gelsøyle under eluering med eddikester og deretter krystallisering av eddikester/heksan får man cyklooktyl (S)-8-klor-11,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo[1,5-a]-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-l-karboksylat med smeltepunkt 183-184°C.
Eksempel 41
Man oppvermer en blanding av 6,93 g (0,02 Mol) etyl (S)-8- klor-ll,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo[1,5-a]-pyrrolo[2,1-c] [ 1,4]benzodiazepin-l-karboksylat, 1,4 g tetraetylortotitanat og 24 g 2-cykloheksyletanol i 2,5 timer til 140°C, inndamper i vakuum, opptar resten i kloroform og heller denne løsning på ca. 20-proz. saltsyre. Man rører i 15 minutter, utskiller kloroformfasen, vasker - etter hverandre med 2N-saltsyre og mettet natriumbikarbonat-løsning, tørker over magnesiumsulfat og inndamper. Ved kromatografi på en kiselgelsøyle under eluering med eddikester og deretter krystallisering av eddikester/heksan får man 2-cykloheksyletyl (S)-8-klor-ll,12,13,13a-tetrahydro-9- okso~9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-l-karboksylat med smeltepunkt 131-132°C.
EksemDel 42
Man rører en blanding av 8,72 g (2 7 mMol) etyl 7-klor-5,6-dihydro-5-metyl-6-okso-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-karboksylat, 2 g (9 mMol) tetraetylortotitanat og 27 g (270 mMol) cykloheksanol over natten ved 125°C, inndamper til tørrhet, opptar resten i kloroform, vasker etter hverandre med 40 ml 5N-saltsyre og mettet natriumbi-karbonatløsning, tørker over magnesiumsulfat og inndamper. Ved omkrystallisering av alkohol og eter får man cykloheksyl 7-klor-5,6-dihydro-5-metyl-6-okso-4H-imidazo[1,5-a]-[1,4]benzodiazepin-3-karboksylat med smeltepunkt 208-209°C.
Eksempel 4 3
Man rører en blanding av 3,45 g (10 mMol) etyl (S)-8-klor-ll , 12 , 13 , 13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo-12 , 1-c ] [ 1 , 4 ] benzodiazepin-l-karboksylat , 100 mg pulverisert kaliumcyanid og 14,20 g (100 mMol) 2-klor-benzylalkohol i 90 timer ved 130°C, fortynner reaksjonsblandingen med ca. 30 ml metylenklorid og kromatograferer under eluering med eddikester på ca. 300 g kiselgel. Ved omkrystallisering av eddikester får man o-klorbenzyl (S)-8-klor-ll,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c] [1,4]-benzodiazepin-l-karboksylat med smeltepunkt 192-193°C.
Eksempel 4 4
Man rører en blanding av 3,45 g (10 mMol) etyl (S)-8-klor-ll, 12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo-[2,1-c] [ 1,4]benzodiazepin-l-karboksylat, 100 mg pulverisert kaliumcyanid og 14,2 g 3-klorbenzylalkohol i 48 timer ved 130°C, fortynner reaksjonsblandingen med ca. 20 ml metylenklorid og kromatograferer under eluering med eddikester på ca. 300 g kiselgel. Ved krystallisering av eddikester og heksan får man m-klorbenzyl (S)-8-klor-ll,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-l-karboksylat med smeltepunkt 114-116°C.
Eksempel 45
Man rører en blanding av 3,45 g (10 mMol) etyl (S)-8-klor-ll ,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo-[2,1-c] [1,4]benzodiazepin-l-karboksylat, 100 mg pulverisert kaliumcyanid og 9,90 g 4-klorbenzylalkohol i 48 timér ved 130°C, fortynner reaksjonsblandingen med ca. 20 ml metylenklorid og kromatograferer under eluering med eddikester på ca. 300 g kiselgel. Ved omkrystallisering av eddikester får man p-klorbenzyl (S)-8-klor-ll,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzidiazepin-l-kar-I boksylat med smeltepunkt 183-184°C.
Eksempel 46
Man rører en blanding av 3,45 g (10 mMol) etyl (S)-8-klor-ll , 12 , 13 , 13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo-[2,1-c][1,4]benzodiazepin-l-karboksylat, 100 mg (1,5 mMol) kaliumcyanid og 2 0 ml 2-metoksybenzylalkohol i 36 timer ved 110°C, hvorved man fra tid til annen fjerner det dannede etanol i vakuum. Deretter avdestillerer man løsnings-middelet i høyvakuum og kromatograferer resten under eluering med eddikester på kiselgel. Med omkrystallisering av eddikester/n-heksan får man o-metoksybenzy1 (S)-8-klor-ll,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo-[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzidiazepin-l-karboksylat med smeltepunkt 178-179°G.
Eksempel 4 7
Man rører en blanding av 3,45 g (10 mMol) etyl (S)-8-klor-ll ,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo-[2,1-c][1,4]benzodiazepin-l-karboksylat, 100 mg (1,5 mMol) kaliumcyanid og 20 ml 3-metoksybenzylalkohol i 36 timer ved 110°C, hvorved man fra tid til annen fjerner det dannede, etanol i vakuum. Deretter avdestillerer man løsningsmiddelet i høyvakuum, opptar resten i kloroform, vasker kloroform-løsningen tre ganger med vann, tørker over magnesiumsulfat og inndamper. Råproduktet kromatograferer man under eluering med.eddikester på kiselgel. Ved krystallisering av eddikester/n-heksan får man m-metoksybenzyl (S)-8-klor-ll , 12 , 13 , 13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo-[2,1-c][1,4]benzodiazepin-l-karboksylat med smeltepunkt 131-133°C.
Eksempel 48
Man rører en blanding av 3,45 g (10 mMol) etyl (S)-8-klor-ll , 12 , 13 ,13a-tetrahydro-9-okso-'9H-imidazo [ 1, 5-a] pyrrolo-[2,1-c][1,4]benzodiazepin-l-karboksylat, 100 mg (1,5 mMol) kaliumcyanid og 20 ml 4-metoksybenzylalkohol i 3,5 dager
'ved 110°C, hvorved man fra tid til annen fjerner det delnnede
■ - j —i—j
etanol i vakuum. Deretter avdestillerer man løsningsmiddelet i høyvakuum, opptar resten i metylenklorid, vasker metylen-kloridløsningen tre ganger med vann, tørker over magnesiumsulfat og inndamper. Råproduktet kromatograferer man under
eluering med eddikester på kiselgel. Ved omkrystallisering av eddikester får man p-metoksybenzy1 (S)-8-klor-ll,12,13,-13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]-benzodiazepin-l-karboksylat med smeltepunkt 185-186°C.
Eksempel 49
Man rører en blanding av 3,59 g (10 mMol) tert.-butyl (S)-8-klor-12,12a-dihydro-9-okso-9H,llH-azeto[2,1-c]imidazo-[1,5-a][1,4]benzodiazepin-l-karboksylat, 1,5 g (6 mMol) tetraetylortotitanat og 30 ml benzylalkohol i 6 timer ved
130°C, hvorved man avdestillerer noe løsningsmiddel to ganger i vakuum. Deretter inndamper man i høyvakuum, opptar resten i 40 ml kloroform, tilsetter 40 ml konsentrert saltsyre/vann (1:1) og rører til begge faser er klare. Man vasker kloroformløsningen etter hverandre med 20 ml 1N-saltsyre og mettet natriumbikarbonatløsning, tørker over magnesiumsulfat og inndamper til tørrhet. Resten omkrystalliserer man av eddikester og får benzyl (S)-8-klor-12,12a-dihydro-9-okso-9H,llH-azeto[2,1-c]imidazo[1,5-a][l,4]benzodiazepin-l-karboksylat med smeltepunkt 180-182°C.
Ved kromatografi av moderluten på kiselgel under eluering med eddikester og deretter omkrystallisering av eddikester får man en andre porsjon av det ønskede stoff med lik renhet.
Eksempel 50
a) Man oppvarmer 10,6 g (50,9 mMol) 6-hitro-isatosyreanhydrid og 6,1 g (50,9 mMol) L-prolin i 70 ml dimetylsulfoksyd i 45 minutter til 90°C, inndamper deretter i høy-vakuum og oppvarmer den erholdte rest i 4 timer til 140°C. Man opptar det krystallinske råprodukt i 100 ml kokende etanol, lar det stå kjølig over natten, avfiltrerer dét erholdte materiale.under vasking med kald etanol og tørker det til vektskonstans. Man får (S)-1,2,3,lla-tetrahydro-6-nitro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-5,11(10H)-dion med et spaltningspunkt på 235-237°C.
b) 57,3 g (219,3 mMol) (S)-1,2,3,lla-tetrahydro-6-nitro-5H-pyrrolo[2,1-c] [ 1,4]benzodiazepin-5,11(10H)-dion hydreres
i 1,2 1 metanol med 3 g 10-proz. palladiumkull ved romtemperatur og normaltrykk. Etter endt hydrogenopptak oppvarmes til koking og avfiltreres fra katalysatoren, hvoretter man inndamper filtratet. Ved omkrystallisering av metanol får man (S)-6-amino-l,2,3,lla-tetrahydro-5H-pyrrolo-[2,1-c][1,4]benzodiazepin-5,11(10H)-dion med smeltepunkt 246-248°C.
c) Man tilsetter en suspensjon av 26,8 g (115,9 mMol) (S)-6-amino-1,2,3,lla-tetrahydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-5 ,11(10H)-dion i 80 ml tørr dimetylformamid ved -20 til —10°C under omrøring med 5,56 g (12 7 ,4- mMol) natriumhydrid (55-proz. oljedispersjon), rører i 1 time i overnevnte temperaturområde og drypper så ved -45°C 19 ml (127,4 mMol) dietylklorfosfat deri.
I mellomtiden løser man 16,5 g (12 7,4 mMol) kalium-tert.-butylat i 23 ml tørr dimetylformamid, avkjøler i et aceton/- tørrisbad, tilsetter 18 g (127,4 mMol) isocyaneddiksyre-tert.-butylester og gir den erholdte løsning ved -20°C dråpevis til overnevnte reaksjonsblanding. Man oppvarmer til 5°C, nøytraliserer med 7,3 ml iseddik, heller på 500 ml vann og ekstraherer tre ganger med metylenklorid. Man vasker metylenkloridløsningen en gang med vann og en gang med mettet natriumkloridløsning, tørker over magnesiumsulfat og inndamper. Råproduktet krystalliseres av eddikester/- dietyleter. Ved omkrystallisering av eddikester/n-heksan får man tert.-butyl (S)-8-amino-ll,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-l-karboksylat med et spaltningspunkt på 223-224°C.
d) Man rører en blanding av 10,0 g (28,2 mMol) tert.-butyl I (S)-8-amino-ll,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo[1,5-a]-pyrrolo[2,1-c] [1,4]benzodiazepin-l-karboksylat, 2,6 g (11,1 mMol) tetraetylortotitanat og 60 ml cykloheksanol i 2 4 timer ved 130°C, hvorved man avdestillerer noe løsnings-middel tre ganger i vakuum. Deretter inndamper man i vakuum, opptar resten i 60 ml kloroform, tilsetter vann, rører i 1 time, filtrerer over kiselgur og utskiller så den organiske fase. Man tørker denne over magnesiumsulfat og inndamper. Resten kromatograf erer man uri.de r eluering med eddikester' på kiselgel og omkrystalliserer deretter av eddikester. Man får cykloheksyl (S)-8-amino-ll,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-l-karboksylat med smeltepunkt 211-212°C.
Eksempel 51
Man rører en blanding av 3,0 g (8,2 mMol) (S)-1-[(8-klor-ll , 12 , 13 , 13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo-[2,1-c][1,4]benzodiazepin-l-yl)karbonyl]imidazol, 1,59 g (11,5 mMol) pulverisert kaliumkarbonat, 1,43 g (11,5 mMol) hydrochinonmonometyleter og 2 0 ml tørr dimetylformamid i 16 timer ved romtemperatur, heller så på 60 ml vann og ekstraherer tre ganger med metylenklorid. Man vasker det organiske ekstrakt to ganger med mettet natriumkloridløs-ning, tørker over magnesiumsulfat og inndamper. Etter kromatografi under eluering med eddikester på kiselgel og deretter omkrystallisering av eddikester får man p-metoksyfenyl (S)-8-klor-ll,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo-[1,5-a]pyrrolo[2,1-c] [1,4]benzodiazepin-l-karboksylat med smeltepunkt 210-211°C.
Eksempel 52
Man rører en blanding av 3,0 g (8,2 mMol) 1-[[(S)-8-klor-ll , 12 , 13 , 13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo-[2,1-c][1,4]benzodiazepin-l-yl]karbonyl]imidazol, 1,59 g (11,5 mMol) pulverisert kaliumkarbonat, 1,48 g (11,5 mMol)
>4-klorfenol og 20 ml tørr dimetylformamid i 21 timer ve|d
romtemperatur, heller så på 60 ml vann og ekstraherer fire ganger med metylenklorid. Man vasker det organiske ekstrakt to ganger med mettet natriumkloridløsning, tørker over magnesiumsulfat og inndamper. Etter kromatografi på kiselgel under eluering med eddikester og deretter omkrystallisering av eddikester får man p-klorfenyl (S)-8-klor-ll,12,-13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c]-[1,4]benzodiazepin-l-karboksylat med smeltepunkt 241-242°C.
Eksempel 5 3
Man rører en blanding av 3,0 g (8,2 mMol) 1-[[(S)-8-klor-ll ,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo-[2,1-c][1,4]benzodiazepin-l-yl]karbonyl]imidazol, 1,59 g (11,5 mMol) pulverisert kaliumkarbonat, 1,3 ml (11,5 mMol) 2- klorfenol og 20 ml tørr dimetylformamid i 5 dager ved romtemperatur, heller så på 60 ml vann og ekstraherer tre ganger med metylenklorid. Man vasker det organiske ekstrakt to ganger med mettet natriumkloridløsning, tørker over magnesiumsulfat og inndamper. Råproduktet kromatograferer man på kiselgel, hvorved man eluerer etter hverandre med eddikester/n-heksan (1:1), eddikester/n-heksan (3:2) og eddikester/n-heksan (7:3). Etter omkrystallisering av eddikester får man o-klorfenyl (S)-8-klor-ll,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c] [1,4]-benzodiazepin-l-karboksylat med smeltepunkt 214-215°C.
Eksempel 54
Man rører en blanding av 3,0 g (8,2 mMol) 1-[[(S)-8-klor-ll , 12 , 13 , 13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo-[2,1-c][1,4]benzodiazepin-l-yl]karbonyl]imidazol, 1,59 g (11,5 mMol) pulverisert kaliumkarbonat, 1,48 g (11,5 mMol) 3- klorfenol og 20 ml tørr dimetylformamid i 5 dager ved romtemperatur, heller så på 60 ml vann og ekstraherer fire ganger med metylenklorid. Man vasker det organiske ekstrakt en gang med mettet natriumkloridløsning, tørker over magnesiumsulfat og inndamper. Den erholdte rest kromato-, igraferer man under eluering med eddikester på kiselgel_|iog__ krystalliserer så av etanol. Man får m-klorfenyl (S)-8-klor-11,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo-[2,1-c] [1,4]benzodiazepin-l-karboksylat med smeltepunkt 194-195°C.
Eksempel 55
Man rører en blanding av 3,0 g (8,2 mMol) 1- [[ (S)-8-klor-ll ,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo-[2,1-c][1,4]benzodiazepin-l-yl]karbonyl]imidazol, 1,59 g (11,4 mMol) pulverisert kaliumkarbonat, 1,48 g (11,5 mMol) guajacol og 2 0 ml tørr dimetylformamid i 2 3 timer ved romtemperatur, heller så på 60 ml vann og ekstraherer tre ganger med metylenklorid. Man vasker det organiske ekstrakt to ganger med mettet natriumkloridløsning, tørker over magnesiumsulfat og inndamper. Råproduktet kromatograferer man under eluering med eddikester på kiselgel. Etter omkrystallisering av eddikester får man o-metoksyfeny1 (S)-8-klor-ll,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo[1,5-a]-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-l-karboksylat med smeltepunkt 205-206°C.
Eksempel 56
Man rører en blanding av 3,0 g (8,2 mMol) 1-[[ (S)-8-klor-ll, 12 ,13 , 13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo-[2,1-c][1,4]benzodiazepin-l-yl]karbonyl]imidazol, 1,59 g (11,5 mMol) pulverisert kaliumkarbonat, 1,43 g (11,5 mMol) resorcinmonometyleter og 20 ml tørr dimetylformamid i 2 dager ved romtemperatur, heller så på 60 ml vann og ekstraherer tre ganger med metylenklorid. Man vasker det organiske ekstrakt en gang med mettet natriumkloridløsning, tørker over magnesiumsulfat og inndamper. Den erholdte rest kromatograferer man under eluering med eddikester/n-heksan (3:1) på kiselgel og omkrystalliserer deretter av eddikester. Man får m-metoksyfenyl (S)-8-klor-ll,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-1-karboksvlat med smeltepunkt 184-185°C.
Eksempel 57
Man rører en blanding av 3,45 g (10 mMol) etyl (S)-8-klor-11,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo-[2,1-c][1,4]benzodiazepin-l-karboksylat, 100 mg pulverisert kaliumcyanid og 11,4 g (100 mMol) cis-4-metylcykloheksanol over natten ved 130°C, fjerner det overskytende cis-4-metylheksanol i vakuum og kromatograferer resten på kiselgel. Ved krystallisering av eddikester og heksan får man cis-4-metylcykloheksyl (S)-8-klor-ll,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-l-karboksylat med smeltepunkt 176-177°C.
Eksempel 58
Man rører en blanding av 3,45 g (10 mMol) etyl (S)-8-klor-ll,12,13, 13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo-[2,1-c] [1,4]benzodiazepin-l-karboksylat, 11,40 g (100 mMol) cis-2-metylcykloheksanol og 0,8 g (3,5 mMol) tetraetylortotitanat i 48 timer ved 110°C, inndamper deretter til tørrhet, opptar resten i kloroform, rører en halv time med 40 ml av en mettet kaliumfluoridløsning og filtrerer den dannede emulsjon ved kiselgur. Kloroformfasen utskilles, vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulfat og innsnevres. Ved kromatografi på en kiselgelsøyle og deretter omkrystallisering av eddikester og heksan får man cis-2-metylcyklo-heksyl (S)-8-klor-ll,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo-[1,5-a]pyrrolo[2,1-c] [ 1,4]benzodiazepin-l-karboksylat som (1:1)-blanding av begge diastereoisomerene med smeltepunkt 178-180°C.
Eksempel 59
a) Man oppvarmer en blanding av 2 3,7 g (0,131 Mol) 5-fluor-isatosyreanhydrid, 13,23 g (0,131 Mol) L-azetidin-2-karbonsyre og 150 ml dimetylsulfoksyd i 3 timer til 90°C, inndamper deretter i høyvakuum og oppvarmer resten i 17 timer i høyvakuum. Ved omkrystallisering av metanol får maiji I (S)-6-fluor-1,10a-dihydroazeto[2,1-c] [1,4]benzodiazepin- 4 ,10(2H,9H)-dion med smeltepunkt 216-217°C.
b) Man tilsetter en suspensjon av 5,5 g (125 mMol) natriumhydrid (55-proz. oljedispersjon) i 100 ml tørr dimetylformamid ved -20 til -10°C under omrøring med 25 g (113,5 mMol)
(S)-6-fluor-1,10a-dihydroazeto[2,1-c][1,4]benzodiazepin-4,10(2H,9H)-dion, rører i 45 minutter ved overnevnte temperatur og drypper deretter ved -40°C 18,1 ml (125 mMol) dietylklorfos fat deri.
I mellomtiden løser man 14,1 g (125 mMol) kalium-tert.-butylat i 40 ml tørr dimetylformamid, avkjøler i et aceton/- tørrisbad, tilsetter 20,9 g (125 mMol) isocyaneddiksyre-cykloheksylester og drypper den erholdte løsning ved -20 til
-15°C til overnevnte reaksjonsblanding. Man oppvarmer til 20°C, nøytraliserer så med 7,1 ml iseddik, heller på 600 ml isvann og ekstraherer tre ganger med metylenklorid. Det organiske ekstrakt vaskes etter hverandre en gang med vann og en gang med mettet natriumkloridløsning, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Man kromatograferer resten under eluering med eddikester/n-heksan (3:2) på kiselgel. Ved omkrystallisering av eddikester får man cykloheksyl
(S)-7-fluor-12,12a-dihydro-9-okso-9H,llH-azeto[2,1-c]-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-l-karboksylat med smeltepunkt 231-232°C.
Eksempel 60
Man rører en blanding av 3,45 g (10 mMol) etyl (S)-8-klor-ll , 12 , 13 , 13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo-[2,1-c][1,4]benzodiazepin-l-karboksylat, 1 g (4,4 mMol) tetraetylortotitanat og 11,4 g (10.0 mMol) trans-4-metylcykloheksanol over natten ved 125°C, inndamper til tørr-het og opptar resten i metylenklorid. Man vasker etter hverandre med 5N-saltsyre og med mettet natriumbikarbonat-løsning, tørker over magnesiumsulfat og inndamper. Ved omkrystallisering av eddikester og heksan får man trans-4-metylcykloheksy1 (S)-8-klor-ll,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin^l- karboksylat med smeltepunkt 220-221°C.
Eksempel 61
Man rører en blanding av 3,0 g (7,2 mMol) tert.-butyl (S)-8-brom-ll,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo[1,5-a]-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-l-karboksylat, 0,54 g
(2,4 mMol) tetraetylortotitanat og 6,17 g (72 mMol) hydroksymetylcyklobutan i 2,5 timer ved 120°C, inndamper til tørr-het og opptar resten i metylenklorid. Man vasker etter hverandre med 5N-saltsyre og mettet natriumbikarbonatløsning, tørker over magnesiumsulfat og inndamper. Ved omkrystallisering av eddikester får man cyklobutylmetyl (S)-8-brom-ll , 12 , 13 , 13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo-[2,1-c][1,4]benzodiazepin-3-karboksylat med smeltepunkt 170-172°C.
Eksempel 6 2
Man rører en blanding av 3,45 g (10 mMol) etyl (S)-8-klor-ll , 12 , 13 , 13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo-[2,1-c][1,4]benzodiazepin-l-karboksylat, 0,8 g (3 mMol) tetraetylortotitanat og 8,61 g (100 mMol) 1-cyklopropy1-etanol over natten ved 115°C, inndamper deretter til tørr-het, opptar resten i kloroform og kromatograferer på kiselgel under eluering med eddikester. Ved omkrystallisering av eddikester og heksan får man (R,S)-1-cyklopropyletyl (S)-8-klor-ll,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo-[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-l-karboksylat med smeltepunkt 157-158°C.
Eksempel 6 3
Man rører en blanding av 4,32 g (13,9 mMol) etyl (S)-11,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo-[2,1-c][1,4]benzodiazepin-l-karboksylat, 1,52 g (6,7 mMol) tetraetylortotitanat og 30 g (300 mMol) cykloheksanol over natten ved 120°C, inndamper deretter til tørrhet, opptar 'resten i metylenklorid, vasker løsningen etter hverandrje med 5N-saltsyre og mettet natriumbikarbonatløsning, tørker den over magnesiumsulfat og inndamper. Ved omkrystallisering av eddikester får man cykloheksyl (S)-11,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]-benzodiazepin-l-karboksylat med smeltepunkt 212-213°C.
Eksempel 64
Man rører en blanding av 3,19 g (10 mMol) etyl 7-klor-5,6-dihydro-5-metyl-6-okso-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-karboksylat, 0,8 g (3 mMol) tetraetylortotitanat og 7 g (81 mMol) hydroksymetylcyklobutan i 5 timer ved 125°C, inndamper deretter til tørrhet og opptar resten i metylenklorid. Man vasker den organiske løsning etter hverandre med 5N-saltsyre og med mettet natriumbikarbonatløsning, tørker over magnesiumsulfat og inndamper. Ved omkrystallisering av eddikester får man cyklobutylmety1 7-klor-5,6-dihydro-5-metyl-6-okso-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-karboksylat med smeltepunkt 181-182°C.
Eksempel 6 5
a) Man tilsetter en suspensjon av 4,4 3 g (101,4 mMol) natriumhydrid (55-proz. oljedispersjon) i 70 ml tørr dimetylformamid ved -20 til -30°C under omrøring med 20,3 g (92,2 mMol) (S)-6-fluor-1,10a-dihydroazeto[2,1-c][1,4]benzodiazepin-4 ,10 (2H,9H)-dion, rører i 45 minutter ved overnevnte temperatur og drypper deretter ved -35 til -40°C 15,1 ml (101,4 mMol) dietylklorfosfat deri.
I mellomtiden løser man 11,76 g (101,4 mMol) kalium-tert.-butylat i 30 ml tørr dimetylformamid, avkjøler i et aceton/- tørrisbad, gir 14,3 g (101,4 mMol) isocyaneddiksyre-tert.-butylester dråpevis deri og drypper den erholdte løsning ved -20 til -15°C til overnevnte reaksjonsblanding. Man oppvarmer til 5°C, nøytraliserer med 5,8 ml iseddik, heller på 300 ml vann og ekstraherer fire ganger med metylenklorid. Det organiske ekstrakt vaskes to ganger med mettet natrium-kloridløsning, tørkes over magnesiumsulf at og inndampesj. Man kromatograferer resten under eluering med eddikester/- I n-heksan (3:2) på kiselgel. Etter krystallering av den erholdte olje får man tert.-butyl (S)-7-fluor-12,12a-dihydro-9-6kso-9H,llH-azeto[2,1-c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-l-karboksylat med smeltepunkt 148-149°C. b) Man rører en blanding av 2,95 g (8,6 mMol) tert.-butyl (S)-7-fluor-12,12a-dihydro-9-okso-9H,llH-azeto[2,1-c]imidazo [1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-l-karboksylat, 10 g hydroksymetylcyklopropan og 1,6 g (6,8 mMol) tetraetylortotitanat i 2 4 timer ved 120°C, hvorved man avdestillerer ca. 3 ml løsningsmiddel etter 1 time i vakuum. Deretter inndamper man i vakuum, løser resten i 40 ml kloroform, tilsetter 30 ml vann og rører i 1,25 timer. Man filtrerer ved kiselgur, hvorved man vasker med kloroform, tørker kloroformfasen over magnesiumsulfat og inndamper. Råproduktet kromatograferer man under eluering med eddikester på kiselgel. Etter omkrystallisering av eddikester/n-heksan får man cyklopropylmetyl (S)-7-fluor-12,12a-dihydro-9-okso-9H,11H-azeto[2,1-c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-l-karboksylat med smeltepunkt 171-172°C.
Eksempel 6 6
Man løser 1,84 g (7,4 mMol) kobbersulfat. 5H20 ved 50-
6 0°C i 7 ml vann, drypper etter hverandre en løsning av 0,464 g (3,7 mMol) vannfri natriumsulfit i 3 ml vann og 0,54 g (11 mMol) natriumcyanid i 2,5 ml vann deri og rører i 10 minutter ved overnevnte temperatur. Deretter avkjøler man i et isbad, avfUtrerer det dannede bunnfall under vasking med vann og opptar det i en løsning av 0,9 7 g
(19,8 mMol) natriumcyanid i 6 ml vann.
I mellomtiden løser man 2,1 g (5,5 mMol) cykloheksyl (S)-8-amino-11,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo[1,5-a]-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-l-karboksylat i en blanding av 2,8 ml konsentrert saltsyre og 5,6 ml vann og drypper ved 0 til -3°C en løsning av 0,39 g (5,6 mMol) natrium-initrit i 2,5 ml vann deri. Den erholdte diazoniumsaltl^s- ning drypper man ved 0 til -3°C til overnevnte kobber(I)-cyanidløsning og rører i 1,5 timer uten avkjøling. Deretter setter man alkalisk med 2N-natronlut, tilsetter ca. 40 ml eddikester, avfUtrerer, vasker eddikesterfasen etter hverandre en gang med 2N-natronlut, engang med vann og en gang med mettet natriumkloridløsning, tørker over magnesiumsulfat og inndamper. Resten kromatograferer man under eluering med kloroform, som inneholder 0,6 % metanol, på kiselgel. Etter omkrystallisering av eddikester får man cykloheksyl (S)-8-cyano-ll,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo-[1,5-a]pyrrolo[2,1-c] [ 1,4]benzodiazepin-l-karboksylat med smeltepunkt 246-247°C.
Eksempel 6 7
Man løser 5,29 g (27,6 mMol) ca. 90-proz. m-klorperbenzosyre i 55 ml metylenklorid, avkjøler til 0°C, tilsetter den erholdte suspensjon porsjonsvis med 3,5 g (9,2 mMol) cykloheksyl (S)-8-amino-ll,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo-[ 1,5-a]pyrrolo[2,1-c] [1,4]benzodiazepin-l-karboksylat og rører i 2 timer uten avkjøling. Man heller deretter på ca. 70 ml isvann, settér alkalisk med mettet natriumbikarbonat-løsning og utskiller metylenkloridløsningen. Man vasker metylenkloridløsningen etter hverandre tre ganger med mettet natriumbikarbonatløsning og to ganger med mettet natriumkloridløsning, tørker over magnesiumsulfat og inndamper. Den erholdte rest kromatograferer man under eluering med eddikester på kiselgel. Ved omkrystallisering av eddikester/n-heksan får man cykloheksyl (S)-11,12,13,13a-tetrahydro-8-nitro-9-okso-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c]-[1,4]benzodiazepin-l-karboksylat med et spaltningspunkt på 204°C.
Eksempel 6 8
Man rører en blanding av 6,22 g (20 mMol) etyl (S)-11,12,-13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c] -
[1,4]benzodiazepin-l-karboksylat, 1,52 g (6,7 mMol) tetraetylortotitanat og 10 g (194 mMol) hydroksymetylcyklopippan
over natten ved 115°C, inndamper til tørrhet, opptar resten i metylenklorid og rører i 0,5 time med ca. 50 ml vann.
Man filtrerer den erholdte emulsjon ved kiselgur, vasker
den organiske fase med mettet natriumbikarbonatløsning, tørker over magnesiumsulfat og inndamper. Ved omkrystallisering av resten av eddikester får man cyklopropylmetyl (S)-ll,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo-[2,1-c] [1,4]benzodiazepin-l-karboksylat med smeltepunkt 189-190°C.
Eksempel 6 9
Man rører en blanding av 9,4 g (26,1 mMol)1 tert.-butyl (S)-8-klor-12,12a-dihydro-9-okso-9H,llH-azeto[2,1-c]imidazo-[1,5-a][1,4]benzodiazepin-l-karboksylat, 30 g (416 mMol) hydroksymetylcyklopropan og 1,4 g (6 mMol) tetraetylortotitanat i 2 4 timer ved 120°C, hvorved man avdestillerer noe løsningsmiddel i vakuum. Deretter inridamper man i vakuum, opptar resten i 60 ml kloroform, tilsetter 40 ml vann og rører i 1,5 timer. Så filtrerer man under vasking med kloroform ved kiselgur, tørker kloroformfasen over magnesiumsulf at og inndamper den. Resten kromatograferer man under eluering av eddikester på kiselgel. Etter omkrystallisering av eddikester får man cyklopropylmetyl (S)-8-klor-12,12a-dihydro-9-okso-9H,llH-azeto[2,1-c]imidazo[1,5-a][1,4]-benzodiazepin-l-karboksylat med smeltepunkt 193-194°C.
Eksempel 70
Man rører en blanding av 5 g (16,5 mMol) etyl 8-fluor-5,6-dihydro-5-metyl-6-oksb-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-karboksylat, 1,8 g (8 mMol) tetraetylortotitanat og 16,5 g (2 30 mMol) hydroksymetylcyklopropan over natten ved 110°C, inndamper til tørrhet, opptar resten i metylenklorid og rører den erholdte løsning i 0,5 time med 50 ml av en mettet kaliumfluoridløsning. Man filtrerer den erholdte emulsjon ved kiselgur, vasker den utskilte organiske fase med vann, tørker den over' magnesiumsulfat og inndamper. Ved krystallisering av eddikester får man cyklopropylme|tyl_ 8-fluor-5,6-dihydro-5-metyl-6-okso-4H-imidazo[1,5-a] [1,4]-benzodiazepin-3-karboksylat med smeltepunkt 156-157°C.
Eksempel 71
Man oppvarmer en blanding av 6,9 g (0,02 Mol) etyl (S)-8-klor-11,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo[1,5-a]-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-l-karboksylat, 100 ml allylalkohol og 0,5 g kaliumcyanid i 4 timer under tilbake-løp til koking, innsnevrer så av halvparten, gir 50 ml allylalkohol dertil og oppvarmer videre 10 timer under tilbake-løp til koking. Man inndamper, løser resten i kloroform, vasker med vann, tørker kloroformfasen over magnesiumsulfat og inndamper. Man kromatograferer resten på kiselgel under eluering med eddikester og krystalliserer så av eddikester/heksan. Man får allyl (S)-8-klor-ll,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-l-karboksylat med smeltepunkt 122-123°C.
Eksempel 72
a) Man oppvarmer 11,55 g (0,05 Mol) 6-(trifluormetyl)-isatosyreanhydrid og 5,75 g (0,05 Mol) L-prolin i 100 ml dimetylsulfoksyd i 1 time til 70°C, fjerner løsningsmiddelet i høyvakuum og oppvarmer den erholdte olje i 15 minutter til 170°C. Råproduktet renses ved kromatografi på kiselgel, hvorved man anvender metylenklorid og blandinger av metylenklorid og eddikester (5%, 10%, 15%) som elusjonsmiddel. Etter omkrystallisering av råproduktet av eddikester/dietyleter får man rent (S)-1,2,3,lla-tetrahydro-6-(trifluormetyl) -5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]benaodiazepin-5,11(10H)-dion med smeltepunkt 176-178°C. b) Man tilsetter en løsning av 9,15 g (32,2 mMol) (S)-1,2,3,lla-tetrahydro-6-(trifluormetyl)-5H-pyrrolo[2,1-c]-[1,4]benzodiazepin-5,11(10H)-dion i 30 ml tørr dimetylformamid ved -20 til -10°C under omrøring med 1,54 g (35,4 mMol) natriumhydrid (55-proz. oljedispersjon), rører i 1 time i overnevnte temperaturområde og drypper så ve^d -40°C 5,3 ml (35,4 mMol) dietylklorfosfat deri. I mellomtiden løser man 3,9 7 g (35,4 mMol) kalium-tert.-butylat i 9 ml tørr dimetylformamid, avkjøler i et aceton/- tørrisbad og tilsetter 4,99 g (35,4 mMol) isocyaneddiksyre-tert.-butylester. Den erholdte løsning drypper man ved -20°C til overnevnte reaksjonsblanding. Man oppvarmer til 10°C, nøytraliserer med 2,0 ml iseddik, heller på 150 ml vann og ekstraherer tre ganger med metylenklorid. Man vasker .metyl-enkloridløsningen en gang med vann, tørker over magnesiumsulfat, inndamper og kromatograferer det erholdte råprodukt under eluering med eddikester på kiselgel. Deretter krystallisering av dietyleter leverer tert.-butyl (S)-11,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-8- (trif luormetyl) -9H-imidazo.[ 1,5-a] pyrrolo-[2,1-c][1,4]benzodiazepin-l-karboksylat med smeltepunkt 201-203°C. c) Man rører en blanding av 2,88 g (7,1 mMol)' tert.-butyl (S)-11,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-8-(trifluormetyl)-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-l-karboksylat, 1,0 g (4,2 mMol) tetraetylortotitanat og 15 g cykloheksanol i 22 timer ved 120°C, hvorved man avdestillerer ca. 3 ml løsningsmiddel fire ganger i vakuum. Deretter inndamper man i vakuum, opptar resten i 40 ml kloroform, tilsetter 25 ml vann og rører i 1,25 timer. Deretter avfUtrerer man ved kiselgur, utskiller den organiske fase, ekstraherer den vandige fase en gang med kloroform, tørker de forenede kloroformekstrakter over magnesiumsulfat og inndamper. Ved krystallisering av den tilbakeværende olje av eddikestér/n-heksan får man cykloheksyl (S)-11,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-8-(trifluormetyl)-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo-[2,1-c][1,4]benzodiazepin-l-karboksylat med smeltepunkt 193-194°C.
Eksempel 73
a) Utgående fra 3-klor-4-fluoranilin får man, etter den Sandmeyer' ske isatinsyntese [T. Sandmeyer, Heiv. 2_, 234
: (1919)], 4-klor-5-fluorisatin. Oppsprettingen av isomerene_
etter P.W. Sadler, J. org. Chemistry 21, 169 (1956) levereJ, etter omkrystallisering, rent 4-klor-5-fluorisatin med smeltepunkt 249-251°C.
b) Man suspenderer 7,8 g (0,039 Mol) 4-klor-5-fluorisatin i 50 ml 100-proz. eddiksyre, tilsetter 0,25 ml konsentrert
svovelsyre og drypper så ved 30°C 4,4 ml (0,0 43 Mol) 30-proz. hydrogenperoksyd deri. Reaksjonsblandingen oppvarmes deretter i 2,5 timer til 70°C, avkjøles så til 10°C og filtreres. Råproduktet omkrystalliseres av aceton/heksan, hvorved man får 6-klor-5-fluor-isatosyreanhydrid med smeltepunkt 275-278°C (spaltning).
c) Man oppvarmer 3,3 g (0,015 Mol) 6-klor-5-fluor-isåto-syreanhydrid og 2 g(0,017 Mol) L-prolin i 7,5 ml dimetylformamid i 2 timer til 120°C, tilsetter, etter avkjøling, 12 ml destillert vann og filtrerer det utfelte brune
■krystall. Ved omkrystallisering av råproduktet av aceton/- heksan får man (S)-6-klor-7-fluor-1,2,3,lla-tetrahydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-5,11(10H)-dion med smeltepunkt 217-219°C.
d) Man tilsetter en løsning av 7,16 g (26,6 mMol) (S)-6-klor-7-fluor-1,2,3,lla-tetrahydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]-benzodiazepin-5,11(10H)-dion i 25 ml tørr dimetylformamid ved -20 til -10°C under omrøring med 1,27 g (29,26 mMol) natriumhydrid (55-proz. oljedispersjon), rører i 1,25 time i overnevnte temperaturområde og drypper så ved -40°C
4,4 ml (29,26 mMol) dietylklorfosfat deri.
I mellomtiden løser man 3,28 g (29,3 mMol) kalium-tert.-butylat i 8 ml tørr dimetylformamid, avkjøler i et aceton/- tørrisbad, tilsetter 4,13 g(29,3 mMol.) isocyaneddiksyre-tert.-butylester og drypper den erholdte løsning ved -20 til -10°C til overnevnte reaksjonsblanding. Man oppvarmer til 10°C, nøytraliserer med 1,7 ml iseddik, heller på 150 ml vann og ekstraherer tre ganger med metylenklorid. Man vasker metylenkloridløsningen en gang med vann, tørker over magnesiumsulf at , inndamper og kromatograf erer det erholdtej råprodukt under eluering med eddikester på kiselgel. Ved krystallisering av dietyleter får man tert.-butyl (S)-8-klor-7-fluor-11,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo-[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiaze<p>in-l-karboksylat med smeltepunkt 211-212°C. e) Man rører en blanding av 4,0 g (10 mMol) tert.-butyl (S)-8-klor-7-fluor-11,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo[1,5-a]<p>yrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-l-karboksylat, 0,8 g (3 mMol) tetraetylortotitanat og 15 ml cykloheksanol over natten ved 120°C, inndamper til tørrhet, opptar resten i metylenklorid, vasker den erholdte løsning etter hverandre med 40 ml 5N-saltsyre, vann og mettet natriumbikarbonatløsning, tørker den over magnesiumsulfat og inndamper. Man får cykloheksyl (S)-8-klor-7-fluor-11,12,-13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c]-[1,4]benzodiazepin-l-karboksylat med smeltepunkt 163-166°C.
Eksempel 74
Man rører en blanding av 3,6 g (10 mMol) tert.-butyl (S)-8-klor-12,12a-dihydro-9-okso-9H,llH-azeto[2,1-c]imidazo-[1,5-a] t1,4]benzodiazepin-l-karboksylat, 1,7 g (7,2 mMol) tetraetylortotitanat og 20 ml 3-metoksybenzylalkohol i 5 timer ved 12 0°C, hvorved man i denne tiden fjerner noe løsningsmiddel tre ganger i vakuum. Deretter avdestillerer man det overskytende 3-metoksybenzylalkohol i høyvakuum, opptar resten i 30 ml kloroform, tilsetter 25 ml vann, rører i 1,25 time og filtrerer ved kiselgur. Man utskiller den organiske fase, ekstraherer den vandige fase en gang med kloroform, tørker de forenede kloroformekstrakter over magnesiumsulfat og inndamper. Råproduktet kromatograferer man under eluering med eddikester på kiselgel. Ved krystallisering av eddikester/n-heksan får man m-metoksybenzy1 (S)-8-klor-12,12a-dihydro-9-okso-9H,llH-azeto[2,1-c]-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-l-karboksylat med smeltepunkt 126-127°C.
<!>J
Eksempel 75 I
Man rører en blanding av 3,45 g (10 mMol) etyl (S)-8-klor-ll , 12 , 13 , 13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo[1,5a-]pyrrolo-[2,1-c][l,4]benzodiazepin-l-karboksylat, 0,17 g (0,72 mMol) tetraetylortotitanat og 7,5 g 2-cyklopropyletanol i 14,5 timer ved 130°C, hvorved man avdestillerer ca. 2 ml løs-ningsmiddel etter 0,5 time. Deretter inndamper man i vakuum til tørrhet, opptar resten i kloroform og kromatograferer under eluering med eddikester på kiselgel. Etter krystallisering av den erholdte olje av eddikester/n-heksan får man 2-cyklopropyletyl (S)-8-klor-ll,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-l-karboksylat med smeltepunkt 16 3-16 4°C.
Eksempel 76
Man rører en blariding av 1,5 8 g (4,4 mMol) cyklopropyl (S)-8-klor-12,12a-dihydro-9-okso-9H,llH-azeto[2,1-c]-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-l-karboksylat, 1,3 g (5,5 mMol) tetraetylortotitanat og 15 g 1-cyklopropyletanol i 16 timer ved 120°C. Deretter inndamper man i vakuum til tørrhet, opptar resten i metylenklorid og kromatograferer under eluering med eddikester på kiselgel. Ved omkrystallisering av eddikester/n-heksan får man (R,S)-1-cyklopropyletyl (S)-8-klor-12,12a-dihydro-9-okso-9H,llH-azeto[2,1-c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-l-karboksylat med smeltepunkt 187-188°C (blanding av begge diastereoisomerer).
Cykloheksyl (S)-8-brom-ll,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-l-karboksylat kan anvendes som virkestoff for fremstilling av farma-søytiske preparater. Dette er angitt i de følgende eksempler A til C.
Eksempel A
Det fremstilles på vanlig måte tabletter med følgende sammensetning:
Eksempel B
Det fremstilles kapsler med følgende sammensetning:
Virkestoffet, melkesukkeret og maisstivelsen blandes deretter i en blander og så i en forminskningsmaskin. Man fører blandingen videre tilbake i blanderen, tilfører talken og blander grundig. Blandingen fylles maskinelt i hardgelatinkapsler.
Eksempel C
Det fremstilles suppositorier med følgende sammensetning:
Suppositoriemassen smeltes i et glass- eller stålkar, blandes grundig og avkjøles til 45°C. Her tilfører man det fine pulveriserte virkestoffet og rører til det er fullstendig dispe.rgert. Man heller blandingen i suppositorieformer med passende størrelse, tar så suppositoriene ut av formene og pakker de enkeltvis i vokspapir eller metallfolie.
De følgende anførte forbindelser med formel I kan anstilles fra cykloheksyl (S)-8-brom-ll,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-l-karboksylat, som anvendes som virkestoffer, slik som angitt i de ovenfor nevnte eksempler A til C: cyklopropylmetyl (S)-8-klor-12,12a-dihydro-9-okso-9H,11H-azeto[2,1-c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-l-karboksylat,
cykloheksyl (S)-8-klor-7-fluor-11,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-l-karboksylat,
cyklopropylmetyl (S)-7-fluor-11,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-l-karboksylat ,
cykloheksyl (S)-8-brom-ll,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-l-karboksylat,
o (R,S)-1-cyklopropyletyl (S)-8-klor-ll,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-l-karboksylat,
cykloheksyl (S)-7-fluor-12,12a-dihydro-9-okso-9H,HH-azeto-[2,1-c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-l-karboksylat,
I . J
(R,S) -2-cykloheksen-l-yl (S)-8-klor-ll, 12 ,13 ,13a-tetrahydro-' . 9-okso-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-l-karboksylat,
(R,S)-1-cyklopropyletyl (S)-8-klor-12,12a-dihydro-9-okso-9H,11H-azeto[2,1-c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-l-karboksylat,
cykloheksyl (S)-12,12a-dihydro-8-jod-9-okso-9H,HH-azeto-[2,1-c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-l-karboksylat,
cyklopropylmetyl (S)-7-fluor-12,12a-dihydro-9-okso-9H-imidazo-[1,5-a]pyrrolo[2,1-c] [ 1,4]benzodiazepin-l-karboksylat,
cykloheksyl (S)-11,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-8-(trifluormetyl) -9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-l-karboksy lat, og
cykloheksyl (S)-8-klor-12,12a-dihydro-9-okso-9H,HH-azeto-[2,1-c]imidazo[1,5-a] [1,4]benzodiazepin-l-karboksylat.
Claims (20)
1. Fremgangsmåte ved fremstilling av imidazobenzodiazepiner med den generelle formel
hvor A betyr lavere alkylen, n tallet 0 eller 1, R^ lavere alkinyl, lavere alkenyl, aryl., eventuelt med lavere alkyl substituert (C3_g)-cykloalkyl eller (C5_g)-cykloalkenyl eller en eventuelt med lavere alkyl substituert 5- eller 6-leddet mettet eller umettet heterocyklisk ring, hvilken som ringelement inneholder et oksygen eller svovelatom,
R 4 og R 5 hydrogen, halogen, trifluormetyl, cyano, nitro, 2 3 amino eller lavere alkyl og enten R hydrogen og R lavere 2 3
alkyl eller R og R tilsammen dimetylen, trimetylen eller propenylen, hvorunder forbindelsene med formel I, hvori R 2 og R 3 tilsammen betyr dimetylen, trimetylen eller propenylen, med hensyn til karbonatomet som er angitt med y har (S)- eller (S,R)-konfigurasjon,
og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav,karakterisert vedat man a) omesterer en karbonsyreester med den generelle formel
' 6 l hvori R betyr lavere alkyl eller gruppen -(A) -R og A, n, 1 2 3 4 5 n R , R , R , R og R har overnevnte betydning,
med en alkohol med den generelle formel
som gir den ønskede rest - (A) n-R"*", hvori A, n og R"*" har overnevnte betydning, eller b) foresterer en karboksylsyre med den generelle formel 2 3 4 5
hvori R , R , R og R har overnevnte betydning, med et reagens som gir resten -(A) -r\ eller c) omsetter en forbindelse med den generelle formel 2 3 4 5 hvori X betyr en avspaltbar gruppe og R , R , R og R har overnevnte betydning,
i nærvær av en base med en isocyaneddiksyreester med den generelle formel 1
hvori A, n og R har overnevnte betydning, eller
' A, n R i - J ._. d) i en forbindelse med formel I, hvori en av restene R<4>ogR<5>betyr halogen og den andre hydrogen, trifluormetyl, amxno, nitro, cyano eller lavere alkyl og A, n, R 1 , R 2 og R 3 har overnevnte betydning, substituerer halogenatomet med cyanogruppen, eller e) i en forbindelse med formel I, hvori en av restene R 4 og R 5 betyr amino og den andre hydrogen, halogen, trifluor-1 2 metyl, nitro, cyano eller lavere alkyl og A, n, R , R og R 3har overnevnte betydning, substituerer aminogruppen med et hydrogen- eller halogenatom eller med en cyano- eller nitrogruppe, eller f) halogenerer en forbindelse med formel I, hvori en av 4 5
restene R og R betyr amino og den andre hydrogen og A, n, 12 3
R , R og R har overnevnte betydning i a-stilling til aminogruppen, eller g) i en forbindelse med formel I, hvori en av restene R 4 og
5 12 3 R betyr nitro og den andre hydrogen, og A, n, R , R og R har overnevnte betydning, reduserer nitrogruppen til aminogruppe,.og h) om ønsket, overfører en erholdt forbindelse med formel I i et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av forbindelser med formel I hvori n betyr tallet 0 eller n tallet 1 og A eventuelt med lavere alkyl substituert metylen eller 1,2-etylen,karakterisert vedat man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2 ved fremstillingen av forbindelser med formel I hvori R''" betyr alkinyl, fenyl eller eventuelt med lavere alkyl substituert (C3_g)-cykloalkyl eller (C^_g)-cykloalkeny1,karakterisertved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 3 ved fremstilling av forbindelser med formel I, hvori R"*" betyr eventuelt med lavere alkyl substituert (C3_g)-cykloalky1,karakterisert vedat man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer. '
5. Fremgangsmåte ifølge krav 4 ved fremstilling av forbindelser med formel I, hvori gruppen -(A^-R1 betyr cykloheksyl, 2-cykloheksen-l-yl, cyklopropylmetyl, 1-cyklopropyletyl eller 2-cyklopropyletyl,karakterisert vedat man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
6. Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 1 til 5 ved frem- 2 3 stilling av forbindelser med formel I hvori R og R tilsammen betyr dimetylen, trimetylen eller propenylen og som har (S)-konfigurasjon med hensyn til det med y angitte karbonatom,karakterisert vedat man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
7. Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 1 til 6 ved fremstilling av forbindelser med formel I hvori R 4 betyr hydrogen, halogen,trifluormetyl, nitro, cyano eller lavere alkyl,karakterisert vedat man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
8. Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 1 til 7 ved fremstilling av forbindelser med formel I hvori R 5 betyr hydrogen eller halogen,karakterisert vedat man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av cyklopropylmetyl (S) -8-klor-12 ,12a-dihydro-9-okso-9H , HH-azeto-[2,1-d]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-l-karboksylat,karakterisert vedat man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
10. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av cykloheksyl (S)-8-brom-ll,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo-1 [ 1, 5-a] pyrrolo [2 ,1-c ][ 1, 4 ] benzodiazepin-l-karboksylat,_ |karakterisert vedat man anvender til
svarende substituerte utgangsmaterialer.
11. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av (R,S)-2-cykloheksen-l-yl (S)-8-klor-ll,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-l-karboksylat,karakterisert vedat man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
12. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av cykloheksyl (S)-8-klor-12,12a-dihydro-9-okso-9H,llH-azeto[2,1-c]-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-l-karboksylat,karakterisert vedat man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
13. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av cykloheksyl (S)-7-f luor-12,12a-dihydro-9-okso-9H, HH-azeto-[2,1-c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-l-karboksylat,karakterisert vedat man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
14. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av cykloheksyl (S)-8-klor-7-fluor-11,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-l-karboksylat,karakterisert vedat man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
15. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av (R,S)-1-cyklopropyletyl (S)-8-klor-12,12a-dihydro-9-okso-9H,11H-azeto[2,1-c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-l-karboksylat,karakterisert vedat man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
16. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av cykloheksyl (S)-12,12a-dihydro-8-jod-9-okso-9H,llH-azeto[2,1-c]-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-l-karboksylat,karakterisert vedat man anvender tilsvarende sub-j stituerte utgangsmaterialer.
il J
17. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av cyklo-' propylmetyl (S)-7-fluor-11,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-l-karboksylat,karakterisert vedat man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
18. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av (R,S)-1-cyklopropyletyl (S)-8-klor-ll,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-l-karboksylat,karakterisert vedat man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
19. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av cyklopropylmetyl (S) -7-f luor-12 ,12a-dihydro-9-okso-9H , HH-azeto-[2,1-c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-l-karboksylat,karakterisert vedat man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
20. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av cykloheksyl (S)-ll,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-8-(trifluormetyl)-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-l-karboksylat,karakterisert vedat man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH446082 | 1982-07-21 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO832633L true NO832633L (no) | 1984-01-23 |
Family
ID=4276529
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO832633A NO832633L (no) | 1982-07-21 | 1983-07-19 | Imidazobenzodiazepiner |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4489003A (no) |
EP (1) | EP0100906B1 (no) |
JP (1) | JPS5933286A (no) |
KR (1) | KR840005836A (no) |
AT (1) | ATE27160T1 (no) |
AU (1) | AU560286B2 (no) |
BR (1) | BR8303898A (no) |
CA (1) | CA1202969A (no) |
CS (1) | CS246063B2 (no) |
CU (1) | CU21554A3 (no) |
DE (1) | DE3371516D1 (no) |
DK (1) | DK335083A (no) |
ES (4) | ES524280A0 (no) |
FI (1) | FI832654A (no) |
GR (1) | GR79322B (no) |
HU (1) | HU189719B (no) |
IE (1) | IE56121B1 (no) |
IL (1) | IL69242A (no) |
MC (1) | MC1528A1 (no) |
NO (1) | NO832633L (no) |
NZ (1) | NZ204912A (no) |
PH (1) | PH18980A (no) |
PT (1) | PT77063B (no) |
ZA (1) | ZA835147B (no) |
ZW (1) | ZW14383A1 (no) |
Families Citing this family (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FI850191L (fi) * | 1984-01-19 | 1985-07-20 | Hoffmann La Roche | Imidazodiazepinderivat. |
CA1259612A (en) * | 1985-02-28 | 1989-09-19 | Emilio Kyburz | Imidazodiazepine derivatives |
DK174086D0 (da) * | 1986-04-16 | 1986-04-16 | Ferrosan As | Nye benzodiazepinderivater samt fremgangsmaade til fremstilling af samme |
GB8720414D0 (en) * | 1987-08-28 | 1987-10-07 | Roussel Lab Ltd | Chemical compounds |
CA2015336A1 (en) * | 1989-05-19 | 1990-11-19 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Imidazodiazepines for the treatment of neurological symptoms |
IE910939A1 (en) * | 1990-04-13 | 1991-10-23 | Neurosearch As | Use of benzodiazepine compounds |
GB9911152D0 (en) * | 1999-05-14 | 1999-07-14 | Glaxo Group Ltd | Short-acting benzodiazepines |
US7160880B1 (en) | 1999-05-14 | 2007-01-09 | Cenes Limited | Short-acting benzodiazepines |
US7595395B2 (en) * | 2005-05-16 | 2009-09-29 | Wisys Technology Foundation | Gabaergic agents to treat memory deficits |
EP2081921B1 (en) | 2006-07-10 | 2010-09-08 | PAION UK Limited | Short-acting benzodiazepine salts and their polymorphic forms |
US20090054412A1 (en) * | 2007-08-20 | 2009-02-26 | John Alan Kemp | Treatment of Sleep Disorders |
CA2696703C (en) | 2007-08-20 | 2016-07-26 | Evotec Neurosciences Gmbh | Treatment of sleep disorders |
EP2450039A1 (en) | 2010-11-08 | 2012-05-09 | PAION UK Ltd. | Dosing regimen for sedation with CNS 7056 (Remimazolam) |
AR094963A1 (es) | 2013-03-04 | 2015-09-09 | Ono Pharmaceutical Co | Reacción de oxidación excelente en el índice de conversión |
US20230101747A1 (en) * | 2019-12-06 | 2023-03-30 | Schrödinger, Inc. | Cyclic compounds and methods of using same |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA1143728A (en) * | 1979-10-04 | 1983-03-29 | Max Gerecke | Imidazodiazepine derivatives |
CA1185602A (en) * | 1981-02-27 | 1985-04-16 | Emilio Kyburz | Imidazodiazepines |
CA1173441A (en) * | 1981-02-27 | 1984-08-28 | Hoffmann-La Roche Limited | Imidazodiazepines |
US4352817A (en) * | 1981-02-27 | 1982-10-05 | Hoffmann-La Roche Inc. | Imidazo-diazepines and their use |
CA1184175A (en) * | 1981-02-27 | 1985-03-19 | Walter Hunkeler | Imidazodiazepines |
-
1983
- 1983-06-19 MC MC@@@@1648A patent/MC1528A1/xx unknown
- 1983-06-24 CA CA000431129A patent/CA1202969A/en not_active Expired
- 1983-06-24 ZW ZW143/83A patent/ZW14383A1/xx unknown
- 1983-07-14 US US06/513,571 patent/US4489003A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-07-14 EP EP83106920A patent/EP0100906B1/de not_active Expired
- 1983-07-14 DE DE8383106920T patent/DE3371516D1/de not_active Expired
- 1983-07-14 ZA ZA835147A patent/ZA835147B/xx unknown
- 1983-07-14 AT AT83106920T patent/ATE27160T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-07-15 IL IL69242A patent/IL69242A/xx unknown
- 1983-07-15 NZ NZ204912A patent/NZ204912A/en unknown
- 1983-07-15 AU AU16888/83A patent/AU560286B2/en not_active Ceased
- 1983-07-18 HU HU832533A patent/HU189719B/hu unknown
- 1983-07-19 CS CS835419A patent/CS246063B2/cs unknown
- 1983-07-19 KR KR1019830003325A patent/KR840005836A/ko not_active Application Discontinuation
- 1983-07-19 NO NO832633A patent/NO832633L/no unknown
- 1983-07-19 GR GR71965A patent/GR79322B/el unknown
- 1983-07-20 JP JP58131150A patent/JPS5933286A/ja active Pending
- 1983-07-20 PH PH29251A patent/PH18980A/en unknown
- 1983-07-20 PT PT77063A patent/PT77063B/pt unknown
- 1983-07-20 DK DK335083A patent/DK335083A/da not_active Application Discontinuation
- 1983-07-20 BR BR8303898A patent/BR8303898A/pt unknown
- 1983-07-20 ES ES524280A patent/ES524280A0/es active Granted
- 1983-07-20 IE IE1696/83A patent/IE56121B1/xx unknown
- 1983-07-21 FI FI832654A patent/FI832654A/fi not_active Application Discontinuation
- 1983-07-21 CU CU8335935A patent/CU21554A3/es unknown
-
1984
- 1984-03-16 ES ES530672A patent/ES8505180A1/es not_active Expired
- 1984-03-16 ES ES530673A patent/ES530673A0/es active Granted
- 1984-03-16 ES ES530671A patent/ES530671A0/es active Granted
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0059391B1 (de) | Imidazodiazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
DE69936998T2 (de) | Pyrazolotriazinderivate als gaba-rezeptorliganden | |
DE60016566T2 (de) | Triazolopyridazinderivate als liganden für gaba-rezeptoren | |
EP0150040B1 (de) | Imidazodiazepin-Derivate | |
NO832633L (no) | Imidazobenzodiazepiner | |
DK168094B1 (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af imidazodiazepin-derivater eller syreadditionssalte deraf samt mellemprodukter til anvendelse ved fremgangsmaaden | |
JPH0354105B2 (no) | ||
CZ185092A3 (en) | Imidazodiazepines | |
DE2540522C2 (no) | ||
LV11327B (en) | Imidazodiazepine | |
DE60006260T2 (de) | Imidazotriazinderivate als gaba rezeptor-liganden | |
NO160444B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye, terapeutiskaktive imidazo-pyrazolo-pyrimidiner. | |
DE2609486A1 (de) | Imidazo eckige klammer auf 1,5-a eckige klammer zu eckige klammer auf 1,4 eckige klammer zu diazepin-verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung | |
JP3010558B2 (ja) | 新規の1,7‐融合1h‐インドール‐2‐カルボン酸‐n‐(1,4‐ベンゾジアゼピン‐3‐イル)‐アミド、その製法及びこれを含有するコレシストキニン拮抗作用薬剤 | |
SK283075B6 (sk) | Deriváty 4-oxo-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indol-1-acetamidu a farmaceutický prostriedok, ktorý ich obsahuje | |
EP0285837B1 (de) | Imidazodiazepin-Derivate | |
JPS6157583A (ja) | ピラゾロ‐〔3,4‐b〕‐ピリジンラクタム、該ラクタムの製造方法及び該ラクタムを含有する不安解消性製剤組成物 | |
WO1993007143A1 (fr) | Derives de methylpiperazinoazepine, leur preparation et leur utilisation | |
EP0072029B1 (de) | Triazolobenzazepine, Verfahren und Zwischenprodukte zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
AU625779B2 (en) | Imidazodiazepine derivatives | |
AT395154B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen imidazo(1,5-a)(1,4)diazepinverbindungen | |
DE4120109A1 (de) | 3-aryl- oder 3-hetaryl-(beta)-carboline, deren herstellung und verwendung in arzneimitteln | |
CS246100B2 (cs) | Způsob výroby imidazobenzodiazepinů |