HU189719B - Process for preparing imidazo-benzodiazepine derivatives - Google Patents

Description

Találmányunk új imidazobenzodiazepln-származékok előállítására vonatkozik.

Találmányunk tárgya közelebbről eljárás (I) általános képletű tri- és tetraciklikus imidazobenzodlazepin-származékok előállítására (mely képletben

A jelentése kis szénatomszámú alkiléncsoport, n jelentése 0 vagy 1,

R* jelentése kis szénatomszámú alkinil-, kis szénatomszámú alkenil-, adott esetben egy halogénatommal vagy kis szénatomszámú alkoxi-csoporttal helyettesített fenilcsoport, adott esetben kis szénatomszámú alkil-helyettesített Co g cikloalkil- vagy Cr g cikloalkenil-csoport vagy egy 6tagü, telített, a gyűrűben egy oxigénatomot tartalmazó hetérocildus,

R⁴ jelentése hidrogénatom' halogénatom, trifluor•metll·, ciano-, nitro-, amino- vagy kis szénatomszámú alkilcsoport,

R^s jelentése hidrogén- vagy halogénatom,

R² jelentése hidrogénatom és R³ jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport, vagy R² és R³ együtt dimetilén-, trimetilén- vagy propenilén-csoportot képeznek, és azok nz (1) általános képletű vegyületek, amelyekben HR.² iés R³ együtt dimetilén-, trimetilén-, vagy propenilén-csoportot képeznek, a γ-jelzésű szénatom. tekintetében (S)- vagy (R,S)-konfigurácíójúak).

A Q 027 214 sz. közzétett európai szabadalmi bejelentésben az (I) általános képletű vegyületeknek megfeleld metil-, etil-, Izopropil- és 2-hidrooxi-etil-észtereket írtak le, ezek a vegyületek a trankvilláns hatású 1,4-benzodiazepinek központi idegrendszert csillapító, izomrelaxáns, ataktikus, vérnyomáscsökkentő és légzésdenresszív tulajdonságait antagonizálják.

Az (I) általános képletű vegyületek újak és értékes farmakodinamikai tulajdonságaik révén betegségek kezelésére és megelőzésére alkalmazhatók.

Találmányunk az (í) általános képletű vegyületek, valamint az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására és betegségek kezelésére és megelőzésére történő felhasználására vonatkozik.

A leírásban használt „kis szénatomszámú jelző — pl. a „kis szénatomszámú,alkilcsoport , „kis szénatomszámú alkenilcsoport „kis szénatomszán$ alkiléncsoport’, „kis szénatomszámjj alkoxicsoport , ,Jtís szénatomszámú alkinilcsoport stb. vonatkozásában - legfeljebb 7, előnyösen legfeljebb 4 szénatomos csoportokat jelöl. Az alkilcsoportok egyenes- vagy elágazóláncú telített szénhidrogén-csoportok (pl. metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, n-butil-, szekunder butil-, jercier butií-csőportstb.) lehetnek. Az „alkoxicsoport kifejezésen oxigénatomon keresztül kapcsolódó alkilcsoportok értendők (pl. metoxi;, etoxi-, izopropoxí-csoport stb.). Az „alkiléncsoport kifejezés kétvegyértékű, egyes- Vagy elágazóláncú, telitett szénhidrogén-csoportokra vonatkozik (pl. metflén·, -etilén-, etilidén-csoport stb.) Az „alkinilcsoport kifejezésen egyenes- vagy elágazóláncú, hármaskötést tartalmazó szénhidrogén-csoportok értendők, „(pl. propargilcsoport stb.). Az „alkenil-csoport kifejezés egyenes- vagy elágazóláncú, kettőskötést tartalmazó szénhidrogén-csoportokra vonatkozik (rf, allilcsoDort sth-V

A „C₃jj cikloalkilcsoport kifejezésen 3-8 tagú, telített gyűrűs szénhidrogén-csoportok értendők (pl. ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil-, ciklopentil- $ ciklooktilcsoport). A „C₅.o cikloalkenilcsoport kifejezés 5-8 tagú, telítetlen gyűrűs szénhidrogén-csoportokra vonatkozik ,(pl. 2-ciklohexen-1-il-csoport stb.). Az „arilcsoport’ kifejezésen adott esetben egy halogén- vagy ki3 szénatomszámú alkoxi-helyettesített fenilcsöpörtok értendők (pl. fenfl-, ο-klór-fenil-, m-klór-fenil-, p-ldór-fenfl-, o-metoxl-fenil-, m-metoxi-fenil-, p-metoxi-fenil-csoport stb.). A „ó-tagú, telített, a gyűrűben egy oxigénatomot tartalmazó heterociklusos’ tetrahidropiraríil-csoport, (pl. tetrahidrp_i-2H-piran4-il-<sopOTt stb.) lehet. A „halogénatom kifejezés a fluor-, klór-, brómés jódatomot öleli fel. ₄A találmányunk tárgyát képező eljárás előnyös foganatosítási módja szerint olyan (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő, amelyekben n jelentése 0 vagy 1, A jelentése adott esetben kis szénatomszámú alkil-helyettesített metilén- vagy 1,2-etilén-csoport, R¹ jelentése előnyösen aOdnil-, fenflvagy adott esetben kis szénatomszámú alkil-helyettesített Cie cikloalkil- vagy C? « cikloalkenil-csoport - előnyösen Co r cOdoalkír-csopoft. A találmányunk szerinti eljaíús különösen előnyös foganatosítási módja szerint olyan (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő, amelyekben az -(A)_-R^r részképletű csoport ciklohexil-, 2-ciklohexén-I -il-, ciklöpropil-metil-, 1-ciklopropii-etil- vagy 2-dklopropő-etil-csoportnak felel meg.

R² és R³ együtt előnyösen dimetilén-, trimetflénvagy propeniléncsoportot képezhetnek és ezek az (I) általános képletű vegyületek a γ-jelzésŰ szénatom vonatkozásában előnyösen (S>konfigurációjúak.

R⁴ előnyösen hidrogénatomot, halogénatomot, trifluor-metil-, nitro-, ciano- vagy kis szénatomszámú alkilcsoportot és R⁵ hidrogén- vagy halogénatomot jelent.

Az (I) általános képletű vegyületek előnyös képviselője az (S>8-klór-12.12a-díhidro-9-oxo-9H,1 lH-azeto(2,l -c)imidazo(l ,5-a)(l ,4)benzodiazepin-l -karbonsav-/ciklopropil-metíl/-észter.

Ugyancsak előnyös gyógyászati hatást mutatnak az alábbi (I) általános képletű vegyületek:

/S/-8-klór-11,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo-(1,5-a)-plrrölo(2,l -cXl ,4)benzodiazepin-l -karbonsav-ciklohexilészter, /S/-8-klór-l 1,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo-(1,5-a)-pirrolo(2,l -c)(l ,4)benzodiazepín-l -karbonsav-2-propinilészter,

8-Mór-l 1,13a-dihidro-9-oxo-9H-imidazo(l ,5-a)plrrolo(2,l-cXl ,4)benzodiazepin-l-karbonsav-/ciklopropil-metil/-észter, /S/-8-klór-l 1,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-tmidazo(1,5-a)-pirrolo(2,l-c)(l ,4)benzodiazepin-l -karbonsav-/ciklopropil-metil/-észter, /S/-8-bróm-l 1,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-imidazo•(1,5-a)pirrolo(2,l-c)(l ,4)benzodiazepin-l -karbonsav-/ciklopropil-metil/-észter, /S/-11,12,13,13a-tetrahldro-8-jód-9-oxo-9H-irnidazo-(1,5-a)pirrolo(2,l-cXl ,4)benzodiazepin-l-karbonsav-/dklopropil-metíl/észter, /S/-8-klór-11,12,13,13a-tetrahldro-9-oxo-9H-midazo<1,5-a)-pirrolo(2,l -cXl ,4)benzodiazepin-l -karbonsav-/2-dklopropil-etil/-észter, /S/-12,12a-<Úhidro-8-metil-9-oxo-9H,l 1 H-azeto(2,1 -c)-21

4midazo(l ,5-aXl ,4)benzodiazepin-l -karbonsav-ciklohexilészter, racém, cisz-/S/-8-klór-l 1,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l ,5-a)pirrolo(2,l-cXl ,4)benzodiazepln-l-karbonsav-/3-metil-ciklohexil/-észter, /S/-12,12a-dihidro-8-jód-9-oxo-9H,l 1 H-azeto(2,l -c)-Imidazo(2,l -c)imidazo(l ,5-aXl ,4)benzodiazepin-l -karbonsav-ciklopentilészter, /S/-8-klór-11,12,13,13a-tetrahídro-9-oxo-9H-imidazo-(1,5-a)pirrolo(2,l -cXl ,4-)benzodiazepin-l -karbonsav-cikloheptilészter /S/-8 -kló r-12,12a-dihidro-9-oxo-9H,l 1 H-azeto(2,1 -c) -Imidazofl ,5-a)(l ,4)benzodiazepln-l-karbonsav-/ciklopropil -metil/-észter, /S/-8-bróm-l 2,12a-dihidro-9-oxo-9H-azeto(2,l -c)imidazo(l ,5-aXl ,4)benzodiazepin-l-karbonsav-ciklohexilészter, /S/-8-bróm-l 2,12a-dihidro-9-oxo-9H,l lH-azeto(2,l -c)imidazo(l ,5-aXl ,4)benzodiazepin-l -karbonsav-/ciklopropil-metil/-észter, /S/-11,12,13,13a-tetrahidro-8-nitro-9-oxo-9H-midazo-(1,5-a)pirrolo(2,l -cXl ,4)benzodiazepin-l -karbonsav-ciklohexilészter, és /S/-8-ciano-l 1,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(1,5-a)pirroío(2,1 -cXl ,4)benzodiazepin-l -karbonsav-ciklohexilészter.

Kedvező gyógyászati tulajdonságokkal rendelkeznek az alábbi (I) általános képletű vegyületek is:

/S/-11,12,13,13a-tetrahidro-9-Qxo-8-/trifÍuor-metil/-9H-imidazo(l ,5-a)pirrolo(2,l-c)(l ,4)benzodiazepin-1 -karbonsav-/ciklopropil-ntetil/-észter, /S/-12,12adjhidro-9-oxo-8-/trífluor-metiÍ/-9H,l 1 H-azeto(2,l-c)fmidazo(l ,5-aXl ,4)benzodiazepin-l-karbonsav-ciklohexilészter, /S/-12,Í2a-dihidro-9-oxo-8-/trifluor-metil/-9H-l 1H-azeto(2,l-cj-imidazo(l ,5-aXl ,4)benzodiazepin-l -karbonsav-/cikjopropil-metil/-észter, /S/-8-klór-7-fluor-l 1,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l ,5-a)pirrolo(2,l -cXl ,4)benzodiazepin-l-karbonsav-/ciklopropil-metil/-észter, /S/-8-klór-7-fluor-l 2,12a-dihidro-9-oxo-9H,l lH-azeto(2,l -c)imidazo(l ,5-a)(l ,4)benzodiazep’n-l -karbonsav-ciklohexilészter.

Előnyös tulajdonságokkal rendelkeznek továbbá az alábbi (I) általános képletű vegyületek;

/S/-8-bróm-l 1,12,13,13a-tetrahjdro-9-oxo-9H-imidazo(l ,5-a)pirrolo(2,l-cXl ,4)benzodiazepin-l-karbonsav-ciklohexilészter, /S/-8-klór-l 1 ,l2,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo-(1,5-a)pirrolo(2,l-cXl ,4)benzodiazepin-l -karbonsav-/R,S/-2-ciklohexen-l -il-észter, /S/-8-kíór-l 2,12a-dihidro-9-oxo-9H,l 1 H-azeto(2,l -c)-Imidazo(l ,5-aXl ,4)benzodiazepin-l-karbonsav-cikloHcxilésztcr /S/-7-fluor-12,12a-dihidro-9-oxo-9H,l lH-azeto(l ,2-c)-lmidazo(l ,5-aXl ,4)benzodiazepin-l-karbonsav-ciklohexilészter, /S/-8-klór-7-fluor-l 1,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l 3-a)pirrolo(2,l -cXl ,4)benzodiazepin-karbonsav-ciklohexilészter, /S/-8-klór-12,12a-dihidro-9-oxo-9H,l lH-azeto(2,l-c)-imidazo(l ,5-aXl ,4)benzodiazepin-l-karbonsav-/R3í-1 -/ciklopropil-etil/-észter,

JSÍ-12,12a -dihidro-8-iód-9-oxo-9H, 1 lH-azeto(2,l -c)-imidazo(l ,5-aXl ,4)benzodiazepin-l-karbonsav-ciklohexilészter.

/S/-7-fluor-l 1,12,13.13a-tetrahidro-9-oxo-9H-lmldazo<1,5-a)pirrolo(2,l-cXl ,4)benzodiazepin-fciklopropfl-metil/-észter, /S/-8-klór-l 1,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-ímidazo(l ,5-a)pirrolo(2,l -cXl ,4)benzodiazepin-l -karbonsav-/R/S/-/l -ciklopropü-etil/-észter, /S/-7-fluor-12,12a-dihidro-9-oxo-9H,l lH-azeto(2,l -c> -imldazo(l ,5-aXl ,4)benzodiazepin-l -karbonsav-/ciklopropil-metil/-észter, /S/-11,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-8-/trifluor-metil/-9H-lmídazo(l ,5-a)pirrolo(2,l -cXl ,4)benzodiazepÍn-1 -karbonsav-ciklohexllészter, /S/-8 -klór-7-fluor-12,12a-dihidro-9-oxo-9H,l 1 H-azeto(2,l-c)-imldazo(l ,5-aXl ,4)benzodiazepin-l -karbonsav-/ciklöpropil-metií/-észter, /S/-8-fluor-l 1,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo-(1,5-a)pÍrroló(2,1 -cXl ,4)benzodiazepin-l -karbonsav-cildohexilészter, /S/-8-fluor-l 1,12,13,13a-tetrahldro-9-oxo-9H-imidazo-(1,5-a)pirrolo(2,l -cXl ,4)benzodiazepin-/ciklopropil-metil/-észter, /S/-8-fl uor-12,12a-dihldro-9-oxo-9H,l 1 H-azeto(2,1 -c)imidazoO ,5-a)(l ,4)benzodiazepin-l -karbonsav-ciídofiAvíl Xe'/tpr Ác /S/-8-fluor-12,12a-dihidro 9-oxo 9H,I lH<z«rto(2,l-c)imidazo(l ,5-aXl,4 )benzodiazepin-l-karbonsav-/ -ciklopropil-metil/-észter,

A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az (I) általános képletű imidazobenzodiazepin-származékokat oly módon állíthatjuk elő, hogy

a) valamely (H) általános képletű karbonsavésztert (mely képletben R® jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport és R², R³, R⁴ és R^s jelentése a fent megadott) a kívánt -(AL-R¹ általános képletű csoportot tartalmazó (Ujj általános képletű alkohollal 4tésztere®ünk (mely képletben A, n és R¹ jelentése a fent megadott), vagy

b) valamely (IV) általános képletű karbonsavat (mely képletben R¹, R®, R⁴, és R® jelentése a fent megadott) az -(A) -R·* általános képletű Csoport bevitelére képes szerrel észterezünk, vagy

c) valamely (V) általános képletű vegyületet (mely képletben X jelentése kilépő ceoport és R¹, R , R· , és R⁵ jelentése a fent megadott) bázis jelenlétében egy (VI) általános képletű izoclánecetsavészterrel reagáltatunk (mely képletben A, fi és R¹ jelentése a fent megadott), majd kívánt esetben egy, az a), b) vagy c) eljárással kapott (I) általános képletű vegyületet egy vagy több alábbi átalakításnak vetünk alá:

(1) egy olyan (I) általános képletű vegyületben, amelyben R⁴ aminocsoportot jelent és R®, A, n, R*, R², és R® jelentése a fent megadott, az aminocsoportot Sandmeyer-reakdóval cfano-csoportra vagy oxidációval nítrocsoportra cseréljük le, éslvagy (ii) egy (íj általános képletű vegyületet átészterezéssel egy másik (I) általános képletű vegyületté alakítunk.

A találmányunk tárgyát képező a) eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületeket a (II) általános képletű vegyületeknek egy (III) általános képletű alkohollal végzett átészterezésével állítjuk elő. A reakció során a (II) általános képletű vegyületekben levő R® csoportot a kívánt -(A)_n-R~ csoportra cseréljük le.

Az átészterezést önmagában ismert módon, a (II) általános képietű vegyület és a (III) általános képietű alkohol kb. szobahőmérséklet és kb. 150°C közötti hőmérsékleten történő reagáltatásával végezhetjük el. Az átészterezést pl. bázis jelenlétében hajthatjuk végre. Bázisként különösen kálium-cianidot vagy más hasonlóan gyenge bázisokat alkalmazhatunk. A bázis szerepét azonban a felhasznált (III) általános képietű alkohol nátrium- vagy kálium-sója is betöltheti. A reakciót azonban egy tetraalkil-orottitanát (pl. tetraetil-ortotitanát) jelenlétében is elvégezhetjük, ilyen esetben a tercier butilészterek is átésztereződhetnek. Oldószerként előnyösen a (III) általános képietű alkohol fölöslege szolgálhat.

A találmányunk tárgyát 'képező b) eljárás során az (I) általános képietű vegyületeket oly módon állítjuk elő, hogy valamely (IV) általános képietű karbonsavat az XA)_n-R* átalános képietű csoport leadására képes szerrel észterezünk. A reakciót önmagában és a szakember számára jólismert észterezési eljárásokkal végezhetjük el. így pl. a (IV) általános képietű karbonsavat megfelelő ágenssel (pl. tionil-kloriddal, foszfor-oxi-kloriddal, oxalil-kloriddal stb.) a megfelelő savkloriddá alakítjuk, amelyet savmegkötőszer jelenlétében egy (III) általános képietű alkohollal reagáltatunk. Savmegkötőszerként elsősorban tercier aminokat (pl. trietil-amint, piridint, kinuklidint stb.) alkalmazhatunk. Bizonyos esetekben a reakciót előnyösen katalitikus mennyiségű 4-/dimetiI-amino/-piridin vagy hasonló reakcióképes amin jelenlétében hajthatjuk végre. A fenti észterezést két különálló lépésben végezhetjük el, azaz előbb a reakcióképes savszármazékot képezzük, majd ezt a (III) általános képietű alkohollal reagáltatjuk. Előnyösen azonban az ún. „egyberendezéses módszert („Eintopfverfahren”) alkalmazhatjuk. Oldószerként pl. halogénezett szénhidrogéneket (pl. metilén-kloridot, kloroformot, 1,2-diklór-etánt stb.) étereket (pl. dietil-étert, tercier butil-metil-étert, tetrahidrofuránt stb.), i aprotikus poláros oldószereket (pl. aeetonitrilt, dimetil-formamidot stb.) alkalmazhatunk. A reakciót előnyösen —10°C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten játszathatjuk íe.

Az eljárás másik foganatosítási módja szerint egy fentemlített karbonsav-kloridot vagy a (IV) általános képietű szabad karbonsav és N,N’-karbonil-diimidazol reakciójával könnyen előállítható karbonsavimidazolidot a (III) általános képietű alkohol nátriumvagy kálium-sójával reagáltatunk. Oldószerként előnyösen étereket (pl. tetrahidrofuránt vagy dioxánt), aprotikus poláros oldószereket (pl. dimetil-formamidot stb.) alkalmazhatunk. A reakciót az alkalmazott oldószertől függően kb. 0-100°C-on végezhetjük el, előnyösen szobahőmérsékleten dolgozhatunk.

A találmányunk tárgyát képező c) eljárás szerint az (I) általános képietű vegyületeket az (V) általános képietű vegyületek. és (VI) általános képietű izociánecetsavészterek reakciójával állítjuk elő. Az (V) általános képietű kiindulási anyagokban X valamely kilépő csoportot, pl. egy könnyen lehasítható foszíinllcsoportot, mint pl. egy -OP(OXOR⁷)2 vagy OP(O)(NR⁸R⁹)j általános képietű csoportot jelent (ahol R⁷ jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport és R* és R⁹ jelentése külön-külön kis szénatomszámú alkil-, allil-, fenil-, vagy helyettesített fenilcsoport vagy a szomszédos nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, helyettesítetlen vagy helyettesített, 3-8 tagú heterociklusos gyűrűt — pl. morfolino-gyűrűt — képeznek). X továbbá halogénatomot, alkil-tio-, aralkil-tio-, Ν-nitrózó-alkil-amino-, alkoxlvagy merkaptocsoportot stb. jelenthet. (Amennyiben X merkaptocsoportot jelent, a megfelelő (V) általános képietű vegyületek a megfelelő tiolaktámok Imlno-tiol formái).

Az (V) és (VI) általános képietű vegyületek reakcióját inért szerves oldószerben (pl. dimetil-formamid, hexametil-foszforsav-triamid, dimetil-szulfoxid, tetrahidrofurán stb.) és olyan erősségű bázis jelenlétében végezzük el, amely a (VI) általános képietű izociánecetsavészterből aniont képes kialakítani. Bázjsként előnyösen alkálifém-alkoholátokat (pl. nátrium-metilátot vagy kálium-tercier butilátot), alkálifém-hidrideket (pl. nátrium-hidridet), alkálifém-amidokat (pl. litium-amidot vagy litium-diizopropil-amidot), tercier aminokat (pl. trietil-amint stb.) alkalmazhatunk. A reakciót célszerűen kb. —40^öC és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten végezhetjük el.

Egy, az a), b) vagy c) eljárással kapott (I) általános képietű vegyületet kívánt esetben egy vagy több utólagos átalakításnak vethetünk alá:

Az olyan (I) általános képietű vegyületekben, amelyekben R’ aminocsoportot jelent, az aminocsoport Sandmeyer-reakcióval ciano cső portra vagy nitrocsoportra vagy oxidációval nitrocsoportra cserélhető le. Az aminocsoportnak cianocsoportra történő lecserélése esetén az (I) általános képietű amino-vegyületet diazónium-sóvá alakítjuk, amelyet adott esetben izolálás nélkül — valamely cianiddal reagáltatunk egy réz(I)-só jelenlétében. A fenti reakciókat vizes oldatokban, pl. -10°C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre.

Az aminocsoportot az (I) általános képietű amino-vegyület oxidációjával alakítjuk nitrocsoporttá. Oxidálószerként pl. persavakat (pl. perecetsavat, trifluor-perecetsavat, m-klór-perbenzoesavat vagy perbenzoesavat stb.) alkalmazhatunk. Oldószerként a felhasznált oxidálószertől függően karbonsavakat (pl. ecetsavat stb.), halogénezett szénhidrogéneket (pl. metilén-kloridot, kloroformot, 1,2-diklór-etánt stb.) alkalmazhatunk. A reakciót általában kb. 0°C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre.

A kiindulási anyagként felhasznált, R^e helyén kis szénatomszámú alkilcsoportot tartalmazó (II) általános képietű vegyületek ismertek vagy a vegyület-csoport ismert tagjaival analóg módon állíthatók elő. így pl. e vegyületeket a c) eljárással analóg módon, egy (V) általános képletü vegyület és (VII) általános képietű izociánecetsavészter (mely képletben R⁶1 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport) bázis jelenlétében végzett reakciójával könnyen előállíthatjuk.

A (IV) általános képietű kiindulási anyagokat oly módon állítjuk elő, hogy valamely, R^s helyén kis szénatomszámú alkilcsoportot tartalmazó (II) általános képietű észter-csoportját hidrolizáljuk. A reakciót önmagukban és a szakember által jólismert módszerekkel végezhetjük el. A (IV) általános kép-4.1 letű kiindulási anyagok ugyancsak önmagában ismert vegyület-csoport tagjai.

Az (V) általános képletű kiindulási anyagok szintén önmagában ismert vegyület-csoporthoz tartoznak és a (VIII) általános képletű vegyületekből (ahol R³, R , R , és R^s jelentése a fent megadott) önmagukban ismert módszerekkel állíthatók elő [lásd 802 233,833 249,865 653 sz. belga szabadalmi leírás, 2 681 341 sz. Amerikai Egyesült Államokbeli szabadalmi leírás és J. Org. Chem. 29, 231 (1964/1.

A (II), (IV) és (V) általános képletű kiindulási anyagok előállításának további részleteit a példákban ismertetjük.

A (VIII) általános képletű vegyületek ismertek vagy önmagukban ismert módszerekkel könnyen előállíthatók. A (VIII) általános képletű vegyületeket pl. oly módon állíthatjuk elő, hogy egy megfelelő (IX) általános képletű karbonsavanhidridet (mely képletben R⁴ és R⁵ jelentése a fent megadott) egy (X) általános képletű aminosawal reagáltatunk (mely képletben R³ és R³ jelentése a fent megadott).

Azok a (Vili) általános képletű vegyületek, amelyekben R⁴ és R⁵ közül az egyik halogénatomot jelent, az oltalmi igényünkbe nem tartozó eljárással réz(I)cianiddal történő reagáltatással a megfelelő ciano-vegyületekké alakíthatók. Azok a (VIII) általános képletű vegyületek, amelyekben R⁴ aminocsoport és R⁵ hidrogénatomot jelent, az aminocsoporthoz viszonyított tt-helyzetben halogénezhetők. Azokban a (VIII) általános képletű vegyületekben, amelyekben R⁴ aminocsoportot és R’ hidrogénatomot, egy halogénatomot, jelent, az aminocsoport pl. a megfelelő diazónium-só redukciójával lehasíthatók vagy az aminocsoportot diazónium-só történő átalakítás után halogénatomra, cianocsoportra vagy nitrocsoportra lehet lecserélni, vagy nitrocsoporttá oxidálhatjuk.

Az (I) általános képletű vegyületek — mint már említettük — rendkívül értékes farmakodinamikai tulajdonságokkal rendelkeznek és toxicitásuk csekély.

Az (I) általános képletű vegyületek a központi benzodiazepin-receptorokhoz kifejezett affinitást mutatnak és kifejezett anxiolitikus, antikonvulzív, izomrelaxáns és szedatív-hipnotikus tulajdonságokkal rendelkeznek és/vagy a trankvilláns hatású 1,4-benzodiazepineknek vagy más anyagoknak a központi benzodiazepin-receptorokon keresztül kifejtett néhány vagy összes hatását részlegesen vagy teljesen antagonizálják.

Az (I) általános képletű vegyületeknek a központi benzodiazepin-receptorokhoz mutatott affinitását a Life Science 20, 2101-2110 (1977) és Science 198, 849-851 (1977) irodalmi helyen leírt módszerekkel határozzuk meg. A módszer szerint meghatározzuk a teszt-vegyületnek a triciezett Diazepam cerebrális cortexben levő specifikus benzodiazepin-receptorokhoz való kötődésére kifejtett gátló hatását. ICso (50%-os gátló koncentráció) értéknek azt a dózist tekintjük, amely a triciezett Diazepamnak a cerebrális cortexben levő specifikus benzodiazepin-receptorokhoz való kötődését 50%-kal gátolja.

Az (I) általános képletű vegyületek központi idegrendszerre kifejtett hatásait pl. az antikonvulzív hatás mérésére általánosan használt Antipentetrazol-teszttel igazoljuk.

Az állat-kísérletben 60-80 g súlyú nősténypatkányoknak előbb a teszt-vegyületet orálisan beadagoljuk, majd 30 perc múlva 120 mg/lg i. p. dózisban Pentetrazolt adunk be. A védetlen állatokon az injekció beadása után 1-4 perccel Emprosthotonus és az első és/vagy hátsó végtagok tonikus megmerevedése lép fel. Minden teszt-vegyület-dózishoz 10—10 állatot alkalmazunk. A megvédett állatok összeszámolása után az EDso értéket a Probit-módszerrel határozzuk meg. ED értéknek azt a dózist tekintjük, amely a kísérleti Álatok 50%-át megvédi a Pentetrazol által előidézett görcsszerű rohamoktól.

Az (I) általános képletű vegyületek antagonista tulajdonságait — azaz a trankvilláns hatású 1,4-benzodiazepineknek vagy más hasonló anyagoknak a központi benzodiazepin-receptorokon keresztül kifejtett hatásainak antagonizálását — pl. az alábbiad; bán ismertetésre kerülő ismert „Traktions-teszt segítségével igazoljuk. Az állat-kísérletekben a magas dózisokban beadott Diazepam által előidézett szedatív izomrelaxáns, és a motorikus koordinációt megzavaró hatás antagonizálását határozzuk meg.

17—29 g testsúlyú egereket farkuknál fogva felemelünk. Az állatok elülső talpaikkal egy vízszintesen kifeszített drótot (hosszúság 15 cm, magasság 20 cm, átmérő 1 mm) megragadnak és a kísérleti állatokat ebben a helyzetben hagyjuk. A kezeletlen kontroli-állatok 3 másodpercen belül képesek a drótot mindkét elülső talpukkal és legalább egy hátulsó talpukkal megragadni. A kísérleti állatoknak 3 mg/kg i. p. dózisban Diazepamot adunk be: ennek hatására az állatok fenti képességüket elveszítik és. már nem képesek 3 másodpercen belül a drótot mindkét elülső és legalább egy hátulsó talpukkal megragadni. A Diazepam beadása után 15 perccel a kísérleti állatoknak a teszt-vegyületet orálisan beadagoljuk és megszámoljuk azon állatokat, amelyek fenti képességüket visszaszerzik. EDso értéknek azt a dózist tekintjük, amely a Diazepam hatását a kísérleti állatok 50%-ánál antagonizálja, azaz megszünteti.

Az alábbi I. Táblázatban az (I) általános képletű vegyületek reprezentatív képviselőinek a fenti teszteken mutatott jellemző adatait foglaljuk össze. A Táblázatban ezenkívül az akut toxicitást (EDso mg/kg, egyszeri orális adagolás, patkányon) is feltüntetjük.

189 719

I. Táblázat

0) általános képletű vegyület -(A^-R1 R2 R3	R4	R5	Konfi- guráció	IC50 rm/i	Antipentet- Traktion-	Toxicitás DL,o mg/kg p.o.
' razol-teszt, ED50 mg/kg p.o.	teszt EDjo mg/kg p.o.
-ch2^	-CH^-CH^-CH,-	Cl	H	(S)	2,3	0,66	0,8	1000-2000
•CH2XJ	.CH2-CH2	Cl	H	(S)	1.1	0,27	<30	—
<J	-CHyCH^-CHy	Cl	H	(S)	2,2	2,9	0,5	—
^h2-o	-CH^-CH^-CH,-	α	H	(S)	1.5	>100	0,09	—
-ch2-c=ch	-ch7-ch;.ch2.	Cl	H	(S)	2,1	> 100	0,005	—
o	-ch2-ch7-ch7-	Br	H	(S)	2,7	7,0	<30	>5000
-CHjO	-CUyCHy-CHy	Br	H	(S)	2,6	0,63	<30	625-1250
o	-CH2-CH2-CH2-	J	H	(S)	2,1	2,2	> 30	> 5000

Az (I) általános képletű vegyületek sok képviselőjénél Kimutatott szelektív antagonista hatas-komonens a gyógyászatban igen nagyjelentőségű, mintogy az (I) általános képletű vegyületek kívánatos tulajdonságuk mellett bizonyos alkalmazási esetekben a nem-kívánatos járulékos hatásokat (pl. szedáló, izomrelaxáns és a motorikus koordinációt megzavaró hatásokat) visszaszorítják.

Az (1) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sóikat a gyógyászatban orálisan (pl. tabletta, bevonatos tabletta, drazsé, kemény- és lágyzselatinkapszula, oldat, emulzió vagy szuszpenzió), rektálisan (pl. kúp) vagy parenterálisan (pl. injekciós oldat) adagolható gyógyászati készítmények alakjában alkalmazhatjuk.

A gyógyászati készítményeket oly módon állítjuk elő, hogy az (I) általános képletű vegyületet inért szervetlen vagy szerves gyógyászati hordozóanyagokkal összekeverjük. A tabletták, bevonatos tabletták, drazsék és keményzselatinkapszulák készítéséhez hordozóanyagként pl. laktózt, kukoricakeményítőt vagy származékait, talkumot, sztearinsavat vagy sóit alkalmazhatjuk. A lágyzselatinkapszulák előállításánál hordozóanyagként, pl. növényi olajokat, viaszokat, zsírokat, féligszilárd vagy folyékony poliolokat stb. alkalmazhatunk. A hatóanyag tulajdonságaitól függően bizonyos esetekben a lágyzselatinkapszulák nem is tartalmaznak hordozóanyagot. Az oldatok és szirupok készítésénél hordozóanyagként pl. víz, poliolok, szacharóz, invertcukor, glükóz stb. jöhetnek tekintetbe. Az injekciós oldatok előállításánál hordozóanyagként pl. vizet, alkoholokat, poliolokat, glicerint, növényi olajokat stb. alkalmazhatunk. A kúpok készítésénél hordozóanyagként pl. természetes vagy keményített olajok, viaszok, zsírok, féligfolyékony vagy folyékony poliolok stb. alkalmazhatók.

A gyógyászati készítmények továbbá konzerváló-, oldásközvetítő-, stabilizáló-, nedvesítő-, emulgeáló-, édesítőszereket, színezékeket, aromaanyagokat, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat, puffereket, bevonatanyagokat vagy antioxidánsokat illetve gyógyászatilag értékes további anyagokat tartalmazhatnak.

Találmányunk tárgya továbbá éljárás gyógyászati készítmények előállítására oly módon, hogy legalább egy 0) általános képletű vegyületet mint hatóanyagot inért, nem-toxikus, szilárd vagy folyékony gyógyászati hordozóanyaggal összekeverünk és galenikus for20 mára hozunk.

Az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményeket betegségek kezelésére és megelőzésére alkalmazhatjuk, különösen konvulziók és szorongásos állapotok kezelésére és/vagy trankvilláns hatású 1,4benzodiazepinek vagy más anyagok _a központi benzodiazepin-receptorokon keresztül kifejtett néhány vagy összes hatásának részleges vagy teljes antagonizálására. Az (I) általános képletű vegyületek dózisai tág határokon belül változhatnak és természetesen az adott eset egyedi követelményelnn tői függnek. Orális adagolás esetében a napi hatóanyag-dózis általában kb. 0,1 mg és kb, 100 mg közötti érték.

Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.

1. példa

10,37 g (0,03 mól) /S/-8-klór-l 1,12,13,13a-tetrahídro-9-oxo-9H-imidazo(l ,5-a)pirrolo(2,l -c)-0,4)benzodiazepln-l-karbonsav-etilészter, 35 ml hidroximetil-ciklopropán és 0,5 g kálium-cianid elegyét

12 órán át 125°C-on keverjük, miközben gyenge vákuum bekapcsolásával háromszor 2-3 ml oldószert ledesztillálunk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot kloroform és víz között megosztjuk. A kloroformos oldatot egymásután vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etil-acetátból átkristályosítjuk. A kapott /S/-8 -klór-11,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-’mldazo(l ,5-a)pirrolo(2,1 -c)(l ,4)benzodiazepín-l -karbonsav-/ciklopropil-metil/-észter 195—196°C-on g0 olvad. Kitermelés: 80%.

2. példa

a) 11,3 g (0,057 mól) 6-klór-izatosavanhidrid, 5,78 g (0,057 mól) L-azetidin-karbonsav és 50 ml dimetil-szulfoxid elegyét 2 órán át 125°C-on melegítjük.

A reakcióelegyet magas vákuumban szárazra pároljuk, majd a maradékot 2 órán át 150°C-ort melegítjük. Kovasavgélen történő kromatögrafálás és etil-acetátos eluálás után 225—228°C-on olvadó /S/•5 -klór-1,10a-dihidro-azeto(2,l -cXl ,4)benzodiazepin-4,10/2H,9H/-dlont kapunk. Kitermelés: 82%.

b) 1,30 g (29,8 miUimól) nátrium-hidrid (55%-os olajos diszperzió) és 40 ml vízmentes dimetil-formamid szuszpenzióját -15°C-on 6,38 (27 millimól) /S/-5-klór-l ,10a-dihidro-azeto(2,l-cXl ,4)benzodiazepin4,10/2H,9H/-dionnal elegyítjük és a reakcióelegyet félórán át ezen a hőmérsékleten keverjük, majd 35°C-on hfltjük és 4,8 ml (29,8 millimól) dietil-klór-foszfátot csepegtetünk hozzá.

Eközben 3,55 g (32,4 millimól) kálium-tercier butilát és 14 ml vízmentes dimetil-formamid oldatát acetonos-szárageges fürdőben lehűtjük, 4,1 ml (32,4 millimól) izociánecetsav-etilésztert adunk hozzá és —10°C-on az előző bekezdés szerint előállított reakcióelegyhez csepegtetjük. A hűtőfürdőt eltávolítjuk a reakcióelegyet további kb. 15 percen át keveijük, jégecettel semlegesítjük, 100 ml vízbe öntjük és kloroformmal háromszor extraháljuk. Az egyesített kloroformos extraktumokat vízzel háromszor mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket kovasavgélen kromatografáljuk és etil-acetátból átkristályositjuk. A kapott /S/-8-klór-12,12a-dihidro-9-oxo-9H,l lH-azeto(2,l-c)-imldazo(l ,5-aXl ,4)benzodiazepin-l-karbonsav-etilészter 184-185°C-on olvad. Kitermelés: 20%. c) 8,9 g (24 millimól) /S/-8-klór-l2,12a-dihidro-9-oxo-9H,l 1 H-azeto(2,l -c)imidazo(l ,5-aXl ,4)benzodiazepin-l-karbonsav-etilészter, 0,5 g (7,7 millimól) kálium-cianid és 60 ml hidroximetil-ciklopropán elegyét 5 órán át 130°C-on keveijük, miközben enyhe vákuum bekapcsolásával négy ízben kevés oldószert ledesztillálunk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot víz és metilén-klorid között megosztjuk és a vizes fázist metilén-kloriddal kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves rétegeket telített nátrium-klorid-oldattal háromszor mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket etil-acetátból kristályosítjuk. A kapott ISI-8-klór-12,12a-dihidro-9-oxo-9H,l lH-azeto(2,l-c)-imidazo(l ,5-a)(l ,4)benzodiazegin-l -karbonsav-/ciklopropil-metil/-észter 183-185°C-on bomlik (részlegesen racemizálódik). Kitermelés: 77%.

Az anyalúg kovasavgélen történő kromatografálása és etil-acetátos eluálása után a fenti vegyűlet azonos tisztaságú második generációját kapjuk.

3. példa

a) 9,2 g (0,083 mól) 6-bróm-izatosavanhidrid és 4,6 g (0,040 mól) L-prolin 55 ml dimetil-szulfoxiddal képezett elegyét 1 órán át 70°C-on melegítjük, majd az oldószert magasvákuumban eltávolítjuk és a visszamaradó olajat 15 percen át 170°C-on melegítjük. A nyersterméket kovasavgélen történő kromatografálással és 20 : 1 arányú kloroform-metanol-ej eggyel végzett eluálással tisztítjuk. A kapott /S/-6-bróm-l ,2,3,1 la-tetrahidro-5H-pirrolo(2,l -cXl ,4)-benzodiazepin-5,1 l/10/-dion kloroform-hexán-elegyből történő átkristályosítás után 221—224°-on olvad. Kitermelés: 80%.

b) 9,94 g (33,7 millimól) /S/-6-bróm-l ,2,3,1 la-tetrahidro-5H-pirrolo(2,l -cXl ,4)benzodiazepin-5,l 1 /lOHJ-dion és 30. ml vízmentes dimetil-formamid —20^öC-on és — 10°C közötti hőmérsékleten, keverés közben 1,62 g (37 millimól) nátrium-hidriddel (55%-os olajos diszperzió) elegyítjük, majd 75 percig keverjük a fenti hőmérséklet-tartományban és utána —40°C-on 4,4 ml (37 millimól) dietil-klór-foszfátot csepegtetünk hozzá.

Eközben 4,15 g (37 millimól) kálium-terciter butilátot 10 ml vízmentes dimetil-formamidban oldunk, és az oldatot 5,22 g (37 millimól) izodánecetsav-terder butilészterrel elegyítjük és a kapott oldatot -15°C-on az előző bekezdés szerint előállított reakdóelegyhez csepegtetjük. A reakcióelegyet 10°Cra hagyjuk felmelegedni, 2,1 ml jégecettel semlegesítjük, 150 ml vízre öntjük és metilén-kloriddal háromszor extraháljuk. A metilén-kloridot oldatot vízzel kétszer mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket kovasavgélen történő kromatografálással és etil-acetátos eluálással tisztítjuk. A kapott /S/-8-bróm-ll,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l ,5-a)-pirrolo(2,l-cXl ,4)benzodiazepin-1-karbonsav-tercier butilészter 206-208°C-on olvad. Kitermelés: 45%.

c) 10 g (24 millimól) /S/-8-bróm-ll,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l ,5-a)pirrolo(2,l -c)-(1,4)benzodiazepin-l-karbonsav-tercier butilészter, 30 g (300 millimól) dklohexanol és 1,80 g (8 millimól) tetraetil-ortotitanát elegyét egy éjjelen át 125 C°-on keveijük. A kapott oldatot szárazrapároljuk, a maradékot kloroformban felvesszük és 40 ml telített kálium-fluorid-oldat hozzáadása után félórán át keverjük. A keletkező emulziót kovasavgélen átszűrjük, a szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradék etil-acetátos átkristályosítása után kapott /S/-8-bróm-l 1,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l ,5-a)pirrolo(2,l -cXl ,4)benzodiazepin-l -karbonsav-dklohexilészter 167-168°C-on olvad. Kitermelés: 65%.

4. példa

a) 91 g (308 millimól) /S/-6-bróm-l ,2,3,1 la-tetrahidro-5 H-pirrolo(2,1 -c)( 1,4)ben zodia zepin-5,11 /1OHJ időn és 300 ml vízmentes dimetil-formamid oldatát 0°C-on keverés közben 38 g (339 millimól) kálium•tercier butiláttal elegyítjük, majd félórán át 10— 20°C-on keveijük, végül -20°C-on 58 g (339 millimól) dietil-klór-foszfátot csepegtetünk hozzá.

Eközben 38 g (339 millimól) kálium-tercier butilátot 100 ml vízmentes dimetil-formamidban oldunk, az oldatot acetonos-szárazjeges fürdőben lehűtjük, 38,34 g (339 millimól) izociánecetsav-etilészterrel elegyítjük és a kapott oldatot —15°C-on az előző bekezdés szerint előállított reakcióelegyhez csepegtetjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd 1500 ml vízbe öntjük és további 1 órán át keveijük. Az elegyet metilén-kloriddal háromszor extraháljuk, a szerves fázist vízzel kétszer mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A nyersterméket kovasavgélen kromatografáljuk, etil-acetáttal eluáljuk és etil-acetátból kristályosítjuk. A kapott /S/-8-bróm-11,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l ,5-a)pirrolo(2,l -cXl Aübenzodiazepin-l -karbonsav-etilészter 191—192°C-on olvad. Kitermelés 30%.

b) 9,50 g (24,3 millimól) /S/-8-bróm-ll,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l ,5-a)pirrolo(2,l -c)-íl,4)benzodiazepin-l-karbonsav-etifészter, 60 ml (560 millimól) ciklohexanol és 300 mg porított kálium-cianid elegyét 24 órán át 130°C-on keveijük, miközben időnként kevés ciklohexanolt ledesztillálunk. A kapott oldatot szárarapároljuk, a maradé-71

189 719 kot kloroformban felvesszük, vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, etil-acetáttal eluáljuk és etil-acetátból átkristályosítjuk. A kapott /S/-8-bróm-l 1,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H -imidazofl ,5-a)pirrolo(2,l -cXl ,4)benzodiazepln-l -karbonsav-ciklohexilészter 167-168°C-on olvad. Kitermelés: 73%.

5. példa g (31 milliótól))· /S/-8-bróm-l 1,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l ,5-a)pirrolo(2,í -cXl,4)benzodiazepin-l-karbonsav-etilészter, 60 ml (750 millimól) hidroximetil-ciklopropán és 500 mg porított kálium-danid elegyét 1,5 órán át 135°C-on keverjük, miközben egyidejűleg Hickmann-feltéten és 15 cm-es Vigreux-oszlopon keresztül az alkoholt ledesztilláljuk. A reakcióelegyet szárazrapároljuk, a maradékot kloroformban felvesszük, vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradék etil-acetátos átkristályosítása után kapott /S/-8-bróm-l 1,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l ,5-a)pirrolo(2,l-c)(l ,4)benzodiazepin-l-karbonsav-/ciklopropil-metil/-észter 135-136°C-on olvad. Kitermelés: 91%.

6. példa g (24 millimól) /S/-8-bróm-ll,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l ,5-a)pirrolo(2,l -c)•(1,4)benzodiazepin-l -karbonsav-tercier butilészter, 31 g (430 millimól hidroximetil-ciklopropán és 1,80 g (8 millimól) tetraetil-ortotitanát elegyét egy éjszakán át 125°C-on keveijük, a kapott oldatot szárazrapároljuk, a maradékot kloroformban felvesszük és félórán át 40 ml telített kálium-fluorid-oldattal keveijük. A képződő emulziót kovasavgélen átszűrjük, a szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradék etil-acetát/hexán-elegyből történő átkristályosítása után kapott /S/-8-bróm-ll,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l ,5-a)pirrolo-(2,1 -cXl ,4)benzodiazepin-l -karbonsav-/ciklopropil-metil/-észter 135—136°C-on olvad. Kitermelés: 63%.

7. példa

a) 70 g (242 millimól) 6-jód-izotosavanhidrid, 24,64 g (242 millimól) L-azetidin-2-karbonsav és 140 ml dimetil-szulfoxid elegyét 2 órán át 105°C-on keverjük, majd a dimetil-szulfoxidot vákuumban eltávolítjuk és a maradékot 2,5 órán át magasvákuumban 140°C-on melegítjük. Ezután kovasavgélen kromatografáljuk, etil-acetáttal eluáljuk és etil-acetátból átkristályosítjuk. A kapott. /S/-l,10a-dihidro-5-jód-azeto(2,I -c)(l ,4)benzodiazepin-4,10/2H,9H/-dion 186—187°C-on olvad. Kitermelés: 49%.

b) 23,6 g (72 millimól) /S/-1,10a-dihidro-5-jód-azeto(2,l-cXl,4)benzodiazepin-4,10/2H,9H/-dion és 70 ml vízmentes dimetil-formamid oldatát 2,04 g (85 millimól) nátrium-hidriddel (55%-os, n-hexánnal mosott, olajos diszperzió) elegyítjük és 1 órán át -20°C-on keveijük, majd szobahőmérsékleten 13,8g dietil-klór-foszfátot csepegtetünk hozzá és további félórán át -20°C-on keverjük.

Eközben 9,33 g (85 millimól) kálium-tercier butilátot 20 ml vízmentes dimetil-formamidban oldunk, az oldatot acetonos-száraqeges fürdőn lehűtjük,

11,9 g (85 millimól) izociánecetsav-tercier butilészterrél elegyítjük és a kapott oldatot -10°C és -20°C közötti hőmérsékleten az előző bekezdés szerint elkészített reakcióelegyhez csepegtetjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd kb. 700 ml vízbe öntjük és 1 órán át keveijük. Az elegyet metilén-kloriddal háromszor extTaháljuk, vízzel kétszer mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, etil-acetáttal eluáljuk, majd etil-acetátból átkristályosítjuk. A kapott /S/-12,12a-dihidro-8-jód-9-oxo-9H,l lH-azeto(2,l-c) -imidazofl ,5-aYl .4)benzodiazepin-l -karbonsav-tercier-butilészter 249-250°C-on olvad. Kitermelés: 34%.

c) 3,0 g (5,5 millimól) /S/12,12a-dihidro-8-jod-9-oxo-9H,l lH-azeto(2,l-c)imidazo(l ,5-a)(l ,4)benzodiazepin-1-karbonsav-tercier butilészter, 20 ml (250 millimól) hidroximetil-ciklopropán és 0,7 g (3 millimól^ tetraetil-ortotitanát elegyét egy éjjelen át 120^uC-on keveijük, majd az oldatot szárazrapároljuk. A maradékot kloroformban felvesszük és félórán át 30 ml telített kálium-fluorid-oldattal keveijük. A kéoződő emulziót kovasavgélen átszűrjük, a szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradék etil-acetátos átkristályosítása után kapott /S/-12,-12a-dihidro-8-jód-9-oxo-9H,l 1 H-azeto(2,l -c=imidazo(l ,5-a)(l ,4)benzodiazepin-l-karbonsav-/ciklopropil-metil/észter 190-191°C-on olvad. Kitermelés: 74%.

8. példa

a) 14,6 g (0,050 mól) 6-jód-izatosavanhidrid, 6,6 g (0,058 mól) L-prolin és 50 ml dimetil-szulfoxid elegyét 30 percen át 70°C-on melegítjük, majd az oldószert magas vákuumban eltávolítjuk és a kapott olajat 15 percen át 170°C-on melegítjük. A nyersterméket kovasagélen történő kromatografálással és metilén-kloriddal, valamint metilén-klorid/etil-acetáteleggyel végzett eluálással tisztítjuk. A kapott IS/-1,2-3,1 la-tetrahidro-6-jód-5H-pirrolo(2,l -cXl ,4)benzodiazepin4,l 1/1 OH/-dión metanolos átkristályosítás után 212-215 C-on olvad. Kitermelés: 72%.

b) 10,0 (29,2 millimól) /S/-1,2,3,1 la-tetrahidro-6-jód-5H-pirrolo(2,1 -cXl ,4)benzodiazepin-5,11 -/10H/-dion és 30 ml vízmentes dimetil-formamid oldatát -20°C-on keverés közben 1,4 g (32,1 millimól) nátrium-hidriddel (55%-os olajos diszperzió) elegyítjük, az elegyet további 1 órán át a fenti hőmérsékleten keverjük, végül —45°C-on 4,8 ml (32,1 millimól) dietil-klór-foszfátot csepegtetünk hozzá.

Eközben 3,6 g (32,1 millimól) kálium-tercier butilátot 8 ml vízmentes dimetil-formamidban oldunk, az oldatot acetonos-szárazjeges fürdőn lehűtjük, 4,5 g (32,1 millimól) izociánecetsav-tercier butilésztert csepegtetünk hozzá és a kapott oldatot —20°C-on az előző bekezdés szerint elkészített reakcióelegyhez csepegtetjük. A reakcióelegyet 15 percen át —20 C-on keveijük, majd 1,9 ml jégecettel semlegesítjük, 150 ml vízbe öntjük és metilén-kloriddal háromszor extraháljuk. A szerves extraktumokat vízzel kétszer mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott nyersterméket kovasavgélen kromatografáljuk és 30% n-hexánt tartalmazó etil-acetáttal eluáljuk. A kapott /S/-11,12-81

-13,13a-tetrahidro-8-jód-9-oxo-9H-imidazo(l ,5-a)pirrolo(2,l -cXl ,4)benzodiazepin-l-karbonsav-tercierbutilészter etil-acetátos átkristályosítás után 241 — 245°C-on olvad. Kitermelés: 30%.

c) 5 g (11 miHimól) /S/-11,12,13,13a-tetrahidro-8-jód-9-oxo-9H-imidazo(l ,5-a)pirrolo(2,l-cXl ,4)-benzodiazepin-1-karbonsav-tercier butilészter, 30 g (300 míilimól) ciklohexanol és 1 g (4 millimól) tetraetil-ortotitanát elegyét 125°C-on egy éjjelen át keverjük, majd az oldatot szárazrapároljuk. A maradékot kloroformban felvesszük, 40 ml telített kálium-fluorid-oldat hozzáadása után félórán át keverjük, a képződő emulziót kovasavgélen átszűrjük, a szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és hepároljuk. A kapott fsj-11,12,13,13a-tetrahidro-8-jód-9-oxo-9H-imidazo(l ,5-a)pirrolo(2,l -cXl ,4)benzodíazepin-l -karbonsav-ciklohexilészter etil-acetátos kristályosítás után 181182°C-on olvad. Kitermelés: 71%.

9. példa g (26,6 millimól) /S/-12,12a-dihidro-8-jód-9-oxo-9H,l lH-azeto(2,l -c)imidazo(l ,5 -a)(l ,4)benzodiazepin-1-karbonsav-tercier butilészter, 70 ml (660 millimól) ciklohexanol és 2 g (8 millimól) tetraetil-ortotitanát elegyét egy éjjelen át 120°C-on kever·' jük, majd az oldatot szárazrapároljuk és a maradékot kloroformban felvesszük. Ezután 120 ml telített kálium-flucrid-oldatot adunk hozzá és félórán át keverjük. A keletkező emulziót kovasavgélen átszűrjük, a szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott /S/-12,12a-dihidro-8-jód-9-oxo-9H,l lH-azeto(2,-l-c)imidazo(l ,5-a)(l ,4)benzodiazepin-l-karbonsav-ciklohexilészter etil-acetát és hexán elegyéből történő kristályosítás után 124-125°C-on olvad. Kitermelés: 85%.

10. példa

4,65 g (10 millimól) /S/-11,12,13,13a-tetrahidro-8-jód-9-oxo-9H-imidazo(l ,5-a)plrrolo(2,l-c)(l ,4)-benzodiazapin-1-karbonsav-tercier butilészter, 24 g (330 miHimól) hidroximetll-ciklopropán és 3 g (13 mjjlimól tetraetil-ortotitanát elegyét egy éjjelen át 115 C-on keverjük, majd az oldatot szárazrapároljuk. A maradékot kloroformban felvesszük, 40 ml telített kálium-fluorid-oldat hozzáadása után félórán át keverjük, majd a képződő emulziót kovasavgélen átszűrjük. A. szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradék etil-acetát és hexán elegyéből történő kristályosítása után kapott /S/-11,12,13,13a-t e trahi dro -8 -j ód -9 -oxo-9H-i mi dazo( 1,5 -a)pir rolo(2,t-a)pirrolo(2,l-cXl ,4)benzodiazepin-l -karbonsav-/ciklopropil-metil/-észter 164—165°C-on olvad. Kitermelés: 65%.

11. példa

a) 4,8 g (24,3 millimól) 6-klór-izatosavanhidrid,

2,83 g (25 millimól) /L/-3,4-dehidro-prolin és 20 ml dimetil-szulfoxid elegyét 75 percen át 100 C-on keverjük, majd 200 ml vízbe öntjük és etil-acetáttal kétszer extraháljuk. Az etil-acetátos oldatot vízzel egyszer mossuk, magnézium-szulfát felett szántjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljúk, és etil-acetátból kristályosítjuk.

A kapott /S/-6-klór-3,l la-dihidro-5H-pirrolo(2.1-c)<1,4)benzodiazepin-5,l l/10H/-dion 254-256°C-on olvad. Kitermelés: 90%.

b) 1,9 g (44,6 miHimól) nátrium-hidrid (55%-os olajos diszperzió) és 80 ml vízmentes dimetil-formamid szuszpenzióját keverés közben -10°C-on 10,0 g (40,2 millimól) /S/-6-klór-3,lla-dihidro-5H-pirrolo-(2,l-cXl,4)benzodiazepin-5,l l/10H/-dionna1 elegyítjük, 1 órán át keverjük, majd —35°C-on 7,7 ml (44,6 millimól) dietil-klór-foszfátot csepegtetünk hozzá.

Eközben 4,9 g (44,4 millimól) kálium-tercier butilátot 15 ml vízmentes dimetil-formamidban oldunk, az oldatot acetonos-szárazjeges fürdőben lehűtjük, 6,31 g (44,6 millimól) izociánecetsav-tercier butilészterrel elegyítjük és a kapott oldatot -15°C-on az előző bekezdés szerint elkészített reakcióelegyhez csepegtetjük. A reakcióelegyet 15°C-ra hagyjuk felmelegedni, majd 2,5 ml jégecettel semlegesítjük, 1 50 ml vízbe öntjük és metilén-kloriddal háromszor extraháljuk. A szerves extraktumot vízzel kétszer mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket kovasavgélen kromatografáljuk, etil-acetáttal eluáljuk és etil-acetát/n-hexánelegyből átkristályosítjuk. A kapott 8-klór-l 1,13a-dihidro-9-oxo-9H-imidazo(l ,5-a)pirrolo(2,l-cXl ,4)-benzodiazepin-1-karbonsav-tercier butilészter 227— 229°C-on olvad. Kitermelés: 12%.

c) 2,0 g (5,4 millimól) 8-klór-l 1,13a-dihidro-9-oxo-9H-imidazo(l ,5-a)pirrolo(2,l-cXl ,4)benzodiazepin-1-karbonsav-tercier butilészter, 0,5 g (2,1 millimól) tetraetil-ortotitanát és 25 ml hidroximetil-ciklopropán elegyét 23 órán át 130°Oon keverjük, miközben három ízben kb. 2-2 ml oldószert vákuumban ledesztillálunk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot víz és kloroform között megosztjuk, 30 percen át keverjük, majd kovasavgélen átszűrjük. A szerves fázist elválasztjuk. A vizes réteget kloroformmal kétszer extraháljuk, a szerves extraktumokat telített nátrium-klorid-oldattal egyszer mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket kovasavgélen kromatografáljúk, etil-acetáttal eluáljuk és etil-acetát/n-hexán-elegyböl átkristályosítjuk. A kapott 8-klór-l 1,13a-dihidro-9-oxo-9H-imidazo(l ,5-a)pirrolo(2,l -cXl ,4)benzodiazepin-l -karbonsav-/ciklopropil-metilf-észter 189-190°C-on olvad. Kitermelés: 69,9%.

12. példa

4,51 g (10 miHimól) /S/-12,12a-dihidro-8-jód-9-oxo-9H,l lH-azeto(2,l-c)imidazo(l ,5-aXl ,4)benzodiazepin-1-karbonsav-tercier butilészter, 10,3 g (120 millimól) hidroximetil-ciklobután és 0,8 g (3 millimól) tetraetil-ortotitanát elegyét 2,5 órán át 130°C-on keverjük, az oldatot szárazrapároljuk, a maradékot kloroformban felvesszük. Ezután 40 ml telített kálium-fluorid-oldatot adunk hozzá, félórán át keverjük, majd a képződő emulziót kovasavgélen átszűrjük. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradék etil-acetátos kristályosítás után kapott /S/-12,12a-dihidro-8-jód-9-oxo-9H,l lH-azeto(2,l-c)-imidao(l ,5-aXl ,4)benzodiazepín-l -karbonsav-/ciklobutil-metil/-észter 169-170°C-on olvad. Kitermelés: 72%.

13. példa

3,5 g (7,7 millimól) /S/-12,12a-dihidro-8-jód-9-oxo-9H,1 lH-azeto(2,l-c)pimidazo(l ,5-aX1,4)benzodiazepin-1-karbonsav-tercier butilészter, 10 g (116 millimól) ciklopentanol és 0,8 g (3 millimól) tetraetilortotitanát elegyét egy éjjelen át 125°C-on keveijük, majd bepároljuk és a maradékot kloroformban felvesszük. Ezután 40 ml telített kálium-fluorid-oldatot adunk hozzá, félórán át keveijük, a képződő emulziót kovasavgélen átszűrjük. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kb. 200 g kovasavgéten gyorsan átszűrjük és etil-acetáttal eluáljuk. A kapott /S/-12,12a-dihidro-8-jód-9-oxo-9H,l 1H-azeto(2,l -c)imidazo(l ,5-aXl ,4)benzodiazeoin-l -karbonsav-ciklopentilészter etil-acetátos kristályosítás után 184-185°C-on olvad. Kitermelés: 52%.

14. példa

a) 25 g (103 millimól) 6-bróm-izatosavanhidrid, 10,44 g (103 millimól) L-azetidin-2-karbonsav és 100 ml dimetil-szulfoxid elegyét 25 percen át 95°Con melegítjük, majd a dimetil-szulfoxidot vákuumban eltávolítjuk és a maradékot magasvákuumban 3 órán át 15Ő°C-on melegítjük. A terméket kovasavgélen kromatografáljuk, etil-acetáttal eluáljuk és etil-acetátból átkristályosítjuk. A kapott /S/-5-bróm-í ,ÍÖa-dihidro-azeto(2,l -cXl ,4)benzodiazepin-4,10/2H,9H/-dion 182—183°C-on olvad. Kitermelés: 81%. ,b) 19 g (67,3 millimól) /S/-5-bróm-l,10a-dihidro-azeto(2,l-c)(l ,4)-benzodiazepin-4,10/2H,9H/-dion és 60 ml vízmentes dimetil-formamid oldatát keverés közben, —20 C-on 1,75 g (73 millimól) nátrium-hidriddel (55%-os, n-hexánnal mosott, olajos diszperzió) elegyítjük, az elegyet 20 percen át -20°C-on keverjük, majd 12,6 g (73 millimól) dietil-kiór-foszfátot adunk hozzá és további félórán át ezen a hőmérsékleten keverjük.

Eközben 8,2 ml (73 millimól) kálium-tercier butilátot 20 ml vízmentes dimetil-formamidban oldunk, az oldatot acetonos-szárazjeges fürdőben lehűtjük, 10,3 g (73 millimól) izociánecetsav-tercier butilészterrel elegyítjük és a kapott oldatot az előző bekezdés szerint készített reakcióelegyhez csepegtetjük, szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd kb. 500 ml vízbe öntjük és egy órán át keveijük. Az elegyet metilén-kloriddal háromszor extraháljuk, a szerves fázist vízzel kétszer mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, etil-acetáttal eluáljuk és etil-acetátból kristályosítjuk. A kapott /S/-8-bróm-12,12a-dihidro-9-oxo-9H,l lH-azeto(2,l -c)-imidazo(l ,5-aXl ,4)-benzodiazepin-l -karbonsav-tercier butilészter 240—242°C-on olvad. Kitermelés: 31%.

c) 8 g (20 millimól) /S/-8-bróm-12,12a-dihidro-9-oxo-9H,11 H-azeto(2,l -c)imidazo(l ,5-aXl ,4)benzodiazepin-1-karbonsav-tercier butilészter, 25 g (250 millimól) cildohexanol és 1,8 g (8 millimól) tetraetilortltatanát elegyét egy éjjelen át 120°C-on keverjük, majd a ciklohexanol fölöslegét vízsugárszivatytyúval előidézett vákuumban eltávolítjuk és a maradékot kloroformban felvesszük. Az elegyet 40 ml 1 :1 arányú tömény sósav/vízelegy hozzáadása után félórán át keverjük, majd a szerves fázist elválasztjuk, egyszer T n sósavval és egyszer telített nátrium-hldrogén-karbonát-oldattal mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradék etanolos átkristályosítása után kapott /S/-8-bróm-12,12a-dihidro-9-oxo-9H,llH-azeto(2,l-c)imidazo(l ,5-a)(l ,4)benzodiazepin-l -karbonsav-ciklohexilészter 203—204°C-on olvad. Kitermelés: 72%.

15. példa g (20 millimól) /S/-8-bróm-12,12a-dihidro-9-oxo-9H,1 lH-azeto(2,l-c)imidazo(l ,5-aXl ,4)benzodiazepin-1-karbonsav-tercier butilészter, 25 g (300 millimól) hidroximetil-ciklopropán és 1,8 g (8 millimól) tetraetil-ortotitanát elegyét egy éjjelen át 120°C-on keverjük, majd az oldatot szárazrapároljuk és a maradékot kloroformban felvesszük. Ezután 40 ml telített kálium-fluorid-oldatot adunk hozzá, félórán át keveijük és a képződő emulziót kovasavgélen átszűrjük. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk ά bepároljuk. A maradék etanolos átkristályosítása után kapott /S/-8-bróm-12,12a-dihidro-9-oxo-9H,l lH-azeto(2,l-c)imidazo(l ,5-a)(l ,4)benzodiazepin-l -karbonsav-/ciklopropil-metil/-észter 212-213^OC-on olvad. Kitermelés: 80%.

16. példa

a) 11,3 g (0,057 mól) 6-klór-izatosavanhidrid, 5,78 g (0,057 mól) L-azetidin-2-karbonsav és 50 ml dimetil-szulfoxid elegyét 2 órán át 125°C-on melegítjük. A reakcióelegyet magas', ákuumban szárazrapároijuk és a maradékot 2 órán át 150°C-on melegítjük. Kovasavgélen történő kromatografálás és etil-acetátos eluálás után 225—228°C-on olvadó ÍSÍ-5-klór-1,10a-dihidro-azeto(2,l-cXl ,4)benzodiazepin-4,10-/2H,9H/-diont kapunk. Kitermelés: 84%.

b) 0,47 g (10,8 millimól) nátrium-hidrid (55%-os olajos diszperzió) és 10 ml vízmentes dimetil-formamid szuszpenzióját -15°C-on keverés közben 2,12 g (9,0 millimól)/S/-5-klór-l,10a-dihidro-azeto(2,1-c)-(1,4)benzodiazepin4,10/2H,9H/-dionnal elegyítjük, az elegyet 1 órán át keveijük, majd -35°C-on 1,8 ml (10,8 millimól) dietil-klór-foszfátot csepegtetünk hozzá.

Eközben 1,18 g (10,8 millimól) kálium-tercier butilátot 8 ml vízmentes dimetil-formamidban oldunk, az oldatot acetonos-szárazjeges fürdőben lehűtjük, 1,52 g (10,8 millimól) izocianátecetsav-tercier butilészterrel elegyítjük és a kapott oldatot -15°C-on az előző bekezdés szerint előállított reakcióelegyhez csepegtetjük. A reakcióelegyet 10°C-ra hagyjuk felmelegedni, 0,6 ml jégecettel semlegesítjük, 80 ml vízbe öntjük és kloroformmal háromszor extraháljuk. A kloroformos oldatot vízzel kétszer mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott nyersterméket kovasavgélen kromatografáljuk, etil-acetáttal eluáljuk és etil-acetátból kristályosítjuk. A kapott /S/-8-klór-12,12a-dihidro-9-oxo-9H,1 lH-azeto(2,l -c)imidazo(l ,5-aXl ,4)benzodiazepin-1-karbonsav-tercier butilészter 235—236°C-on olvad . Kitermelés: 43%. *

c) 12,0 g (33,4 millimól) /S/-8-klór-12,12a-dihidro-9-oxo-0H,l lH-azeto(2,l -c)imidazo(l ,5-aXl ,4)benzodiazepin-1-karbonsav-tercier butilészter, 3,4 g (13,6 millimól) tetraetil-ortotitanát és 75 ml ciklohexanol

-10,1 elegyét 20 órán át 125°C-on kevetjük, miközben két ízben kevés oldószert vákuumban ledesztiliálunk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot forró kloroformban oldjuk, 200 ml vízzel elegyítjük és 30 percen át kevetjük. Az elegyet kovasavgélen átszűrjük, a szerves fázist elválasztjuk, a vizes réteget kloroformmal kétszer extraháljuk, a szerves extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és bépároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, etil-acetáttal eluáljuk, majd etil-acetátból átkristályosítjuk. A kapott (S)-8-klor-12,12a-dihidro-9-oxo-9H,l lH-azeto[2,1 -c]inüdazo[ 1,5 -a][ 1,4]-benzodiazepin-l-karbonsav-ciklohexilészter 223-224 C-on olvad. Kitermelés; 61%.

17. példa g (35 millimól) (S)-8-klór-l 1,12,13,13a-tetrahidj-o-9-oxo-9H-imidaz.ojl 0 -a]pirrolo[2,1 -c][ 1,4]benzodÍazepin-1-karbonsav-eUlészter, 1 g porított kálium•cianid és 120 ml ciklohexanol elegyét 18 órán át 130 °C-on keverjük, miközben három ízben kb. 10—10 ml ciklohexanolt desztillálunk le. A reakcióelegyet bepároljuk, aá maradékot kloroformban felvesszük, vízzel mossuk, ^magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgéloszlopon kromatografáljuk. A kapott (S)-8-klór-11,12,13,l3a-tetrahidro-9-oxa-9H-imidazo[l 0-a]pirrolojí ,1 -cl! 1 -4 lbenzodiazeoin-1 -karbonsav-dklohexilészter 166-167 °C-on olvad., Kitermelés: 57%.

18. példa

a) 15 g (43,4 millimól) (S)-8-ldór-ll,12,13,13atetrá3iidro-9-oxo-9H-imídazo[ 10-a]pirrolop ,l-cj[l ,4 Jbenzodiazepin -1-karbonsav-etUészter, 1,85 g (46,3 millimól) nátrium-hidroxid, 60 ml etanol és 10 ml víz elegyét 45 percen át visszafolyató hűti) alkalmazása mellett forraljuk, majd az etanolt vákuumban ledesztilláljuk. A maradékhoz 46,5 ml 1 n sósavat adunk és 2 órán át jégfürdőn állni hagyjuk. A kiváló anyagot szűrjük, vízzel mossuk és állandó súlyig szárítjuk. A kapott (S)-8-klór-l 1,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-iniidazo[l 0 -a]pirrolo[2,1 l^djbenzodiazepin-l-karbonsav bomláspontja 265 C. Kitermelés 99%,

b) 904 g (30 millimól) (S>8-klór-ll,12.13,13a-tetrahidro-9-oxö-9H-imídazo[l 0-ajpirrolo[2,l -cf [1,4]benzodiazepin-l -karbonsav és 6,32 g (39 mfflimől) N,N’-karbonil-diimidazol 50 ml vízmentes dimetíl-formamiddal képezett elegyét 1 órán át szobahőmérsékleten, majd 1 órán keresztül 50 °C-on keverjük. A reakcióelegyet kb. 300 ml vízbe öntjük, a kiváló terméket szüljük, vízzel mossuk és állandó súlyig szárítjuk. A kapott (S)-l-[(8-klór-l 1,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo[l 0-a]pirrolo[2,l -c][l ,4jbenzodiazepin-l-il)-karbonili-iinidazol 240-2410 ' °c-on olvad. Kitermelés: 92%.

c) 601 mg (6 millimól) ciklohexanol, 10 ml dimetil-formamid és 288, mg (6 millimól) nátrium-hidrid (55%-os olajos diszperzió) elegyét fél órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a kapott oldathoz 2,20 g (6 millimól) (S)-l-[(8-klór-l 1,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9Hlmidazo[10-abirrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-l-il)-karbonilj-imiaazolt adunk. A reakcióelegyet félórán át szobahőmérsékleten keverjük és kb. 70 ml vízbe öntjük. A kiváló anyagot szűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk és etil-acetátból átkristáíyosítjuk. A kapott (S)-8-klór-ll,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo[l 0-a]pirrolo[2,l-c][l ,4]benzodiazepin-l-karbonsav-ciklohexüészter 166-167 °C-on olvad. Kitermelés: 40%.

19. példa

3,45 g (10 millimól) (S)-8-klór-i 1,12,13,13a-tetrahidro-9-oxű-9H-imJdazo[l 0-a]pirrolo[2,l -c][l ,4]benzodiazepin-l-karbonsav-etilészter, 70 mg porított kálium-cianid és 10 ml dklopentanol elegyét egy éjjelen át forraljuk, majd a cíklopentanol fölöslegét vákuumban eltávolítjuk. A maradékot kloroformban felvesszük és . etil-acetát/n-hexán elegyéből átkristályosítjuk. A kapott (S)-8-klór-l 1,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-inüdazo[10-a]pirrolo[2,l-c][l,4jbenzodiazepin-1-ciklopentilészter 2100-212C^ö-on olvad. Kitermelés: 52%.

20. példa

10,35 g (0,03 mól) /S/-8-klór-l 1,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l ,5-a)pirrolo(2,l -c)(l ,4)-benzodiazepin-l-karbonsav-etilészter, 25 ml hidroxinietil-cikloubután és 0 5 g porított kálium-cianid elegyét 2 órán át 165°C-on melegítjük, miközben a képződő etanolt folyamatosan ledesztilláljuk. A reakcióelegyet vákuumban bépároljuk, a maradékot kloroformban felvesszük, a kloroformos oldatot vízzel háromszor mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etil-acetátból átkristályosítjuk. A kapott /S/-8-klór-ll,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l ,5-a)pirrolo(2,l -c)(l ,4)-benzodiazepin-l-karbonsav-/ciktobutil-metil/-észter 204-205°C-on olvad. Kitermelés: 65%.

21. példa

1,84 g (5 millimól) /S/-1-(/8-klór-l 1,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imídazo(10,a)pirrolo(2,í-cX,-4)benzodiazepín-l-il/-karbonil)-imidazol, 006 g (6 millimól) fenol, 0,83 g (6 millimól) porított kálium-karbonát és 20 ml vízmentes dimetil-formamid elegyét szobahőmérsékleten 26 órán át keverjük, majd a reakcióelegyet 100 ml vízbe öntjük és kloroformmal háromszor extraháljuk. A kloroformos oldatot vízzel kétszer és telített nátrium-klorid-oldattal háromszor mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket kovasavgélen kromatografáljuk, etil-acetáttal eluáljuk és etil-acetátból átkristályosítjuk. A kapott /S/-8-klór-l 1,12,-13,13-a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l ,5-a)pirroo-(2,1 -c)(l 4)benzodiazepin-l -karbonsav-fenilészter 211 -212°C-on olvad. Kitermelés: 66%.

22. példa

a) 7,03 g (30 miUimól) )S/-7-fluor-l ,2,3,1 la-tetrahidro-5H-pirrolo(2,l -c)(l ,4)benzodiazepin-5,1 l/10H/-dion és 50 ml vízmentes dimetil-formamid oldatát keverés közben, —25°C-ón 1,51 g(340 millimól) nátrium-hidriddel (55%-os olajos diszperzió) elegyítjük, további 50 percen át —20 C- és —10 C közötti hőmérsékleten kevetjük, végül -40 C-on 9,1 ml (34,5 millimól) dietil-klór-foszfátot csepegtetünk hozzá.

.11

-111

Eközben 3,86 g (34,5 millimól) kálium-tercier butilátot 10 ml vízmentes dimetil-formamidban oldunk, az oldatot acetonos-szárazjeges fürdőben lehűtjük, 4,86 g (34,5 millimól) izocianátecetsav-tercier butllésztert adunk hozzá & az ily módon kapott oldatot -I5°C-on az előző bekezdés szerint előállított reakcióelegyhez csepegtetjük. A reakcióelegyet 5°C-ra hagyjuk felmelegedni, 3,9 ml jégecettel semlegesítjük, 250 ml vízbe öntjük és további félórán át keverjük. Az elegyet metilén-kloriddal háromszor extraháljuk, a szerves oldatot vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A kapott nyersterméket kovasavgélen kromatografáljuk, etil-acetáttal eluáljuk és etanolból átkristályosítjuk. A kapott /S/-7-fluor-ll,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l ,5-a)pirrolo(2,l -c)(l ,4)benzodiazepin-l -karbonsav-tercier butilészter 154155°C-on ölvad. Kitermelés: 24%.

b) 11,85 g (33,2 millimól) /S/-7-íluor-l 1,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-ímidao(l ,5-a)pirrolo(2,l -c)(l ,-4)benzodiazepin-l-karbonsav-tercier butilészter, 30 g (400 millimól) hidroximetil-ciklopropán és 6 ml tetraetil-ortotitanát elegyét egy éjjelen át 115^öC-on keverjük, majd a reakcióelegyet bepároljuk és a maradékot kloroformban oldjuk. Az oldathoz 4 ml telített kálium-fluorid-oldatot adunk és 30 percen át keverjük. Az elegyet kovasavgélen átszűrjük, a szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgél-oszlopon kromatografáljuk és etil-acetátból kristályosítjuk. A kapott /S/-7-fluor-l 1,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l ,5-a)pírrolo(2,l -c)(l ,4)benzodiazepin-l-karbonsav-/ciklopropil-metil/-észter 140-142°C-on olvad. Kitermelés: 53%.

23. példa

a) 13,0 g (128,4 millimól) L-azetidin-2-karbonsav,

22,7 g (128,4 millimól) 6-metil-izatosavanhidrid és 150 ml dimetil-szulfoxid elegyét 95°C-on 3 órán át melegítjük, majd a reakcióelegyet magasvákuumban szárazrapároljuk ás a maradékot két és egynegyed órán át 140°C-on melegítjük. A kapott /S/-1,10a-dihidro-5-metil-2H-azeto(2,1 -c)(l ,4)benzodiazepin-4,10/9H/-dion etil-acetátos kristályosítás után 1591 «fC-oü olvad. Kitermelés: 70%.

b) 13,8 g (63,8 millimól) (Sj-1,10a-dihidro-5-metil-2H-ázeto(2,l-c)(l ,4)benzodiazepin-4,10/9H/-dion és 55 ml vízmentes dimetil-formamid oldaát —20°C és -10°C közötti hőmérsékleten keverés közben 3,06 g (70,2 millimól nátrium-hidriddel (55%-os olajos diszperzió) elegyítjük, további 40 percen át ezen a hőmérsékleten keverjük, végül —35°C-on

10,5 ml (70,2 millimól) dietil-klór-foszfátot csepegtetünk hozzá.

Eközben 7,88 g (70,2 millimól) kálium-tercier butilátot 12 ml vízmentes dimetil-formamidban oldunk, az oldatot acetonos-szárazjeges fürdővel Γ lehűtjük, 11 g (70,2 millimól) izociánecetsav-tercier bút il észterrel elegyítjük és a kapott oldatot —20°C és -15°C közötti hőmérsékleten az előző bekezdés szerint kapott reakcióelegyhez csepegtetjük. A reakcióelegyet 0°C-ra hagyjuk felmelegedni, 4 ml jégecettel semlegesítjük, 300 ml vízbe öntjük és metilénkloriddal háromszor extraháljuk. A metilén-kloridos oldatot vízzel kétszer mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket kovasavgélen kromatografáljuk, 50% n-hexánt tartalmazó etil-acetáttal eluáljuk és etil-acetát/n-hexán elegyből átkristályosítjuk. A kapott /S/-12,12a-dihidro-8-metil-9-oxo-9H,l lH-azeto(2,l -c)imidazo(l β-a)(l ,4)benzodiazepin-l -karbonsav-tercier butilészter 191—192°C-on olvad. Kitermelés: 26%,

c) 3,39 g (10 millimól) /S/-12,12a-dihidro-8-metfl-9-oxo-9H,l lH-azeto(2,l-c)imidazo(l ,5-a)(l ,4)benzodiazepin-1-karbonsav-tercier butilészter, 50 ml ciklozexanol és 1 g tetraetil-ortotitanát elegyét 16 órán át 13o°C-on melegítjük, miközben a 2. és 4. óra után kevés oldószert ledesztillálunk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot kloroformban oldjuk, vízbe öntjük, az elegyet kovasavgélen szűrjük, a kloroformos fázist elválasztjuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároíjuk. A kapott /S/-12,12a-dihidro-8-metil-9-oxo-9H,llH-azeto(2,l-c)imidazo(l ,5-aXl ,4)benzodiazepin-l-karbonsav-ciklohexilészter etil-acetátos kristályosítás után 199-200°C-on olvad. Kitermelés: 62,7%.

24. példa g (14,5 millimól) /S/-8-klór-l 1,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l ,5-a)pirrolo(2,í -c)(l ,4)benzodiazepin-1 -karbonsav-etilészter, 70 mg porított kálíum-cianíd és 20 ml benzilaíkohol elegyét 1 órán át 110°C-on keveijük, majd a reakcióelegyet szárazrapároljuk, és a maradékot kloroformban felvesszük. Az oldatot vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároíjuk. A maradék etanol-éter^légyből történő átkristályosítása után 141-142°C-on olvadó /S/-8-klór-ll,l2,13,13a-tetrahidrq-9-oxo-9Himidazo(l ,5-a)pirrolo(2,l -c)(l ,4)benzödiazepín-l -karbonsav-benzilésztert kapunk. Kitermelés: 76%.

25. példa

1,2 g (12 millimól) 1 -metil-ciklopentanol és 25 ml vízmentes dimetil-formamid oldatát 0,5 g (10,3 nullimól) nátrium-hidriddel (55%-os olajos diszperzió) elegyítjük, majd a képződő oldathoz —20°C-on részletekben 3,79 g (10,3 millimól) j'S(í-(/8-kíóT-Íl,12,-s 3,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l ,5a)pirrolo(2,1 -c)(l ,4)benzodiazepin-l -il/-karboni!)-imidazolt adunk. A reakcióelegyet egy órán át szobahőmérsékleten keveijük, majd kb. 250 ml vízbe öntjük, a kiváló anyagot szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. A kapott 8-klór-ll,Í2,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-inidazofl ,5-a)pirrolo(2,l-c)(l ,4)benzodiazepin-l -karbonsav-/l -metil-cik!opentil/-észter. 190—191 Γόη olvad. Kitermelés: 67%.

26. példa

19 g (10 millimól) 7-klór-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo4H-imidazo(l ,5-a)(l ,4)benzodiazepin-3-karbonsav-etilészter, 70 mg porított kálium-cianid és 10 ml ciklopentanol elegyét egy éjjelen át 120 C-on keverjük, majd a reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. A kapott 7-klór-5,6-dihídro-5-metil-6-oxo4H-imidazo(l ,5-aXl ,4)benzodiazepin-3-karbonsav-ciklopentilészter etil-acetátos átkristályosítás után 162— 163^öC-on olvad. Kitermelés: 64%.

-121

189 719

27. példa

6,92 g (0,02 mól) /S/-8-klór-l 1,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l ,5-a)pirrolo(2,l -c)(l ,4)benzodiazepin-1 -karbonsav-etilészter, 100 ml propargilalkohol és 0,4 g kálium-cianid elegyét 4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, miközben 75 mi oldószert ledesztillálunk. A reakcióelegyhez 75 ml propargilalkoholt adunk, majd további 16 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk, 25 ml vizet adunk hozzá, háromszor 25 ml kloroformmal extraháljuk, a kloroformos oldatot magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, etil-acetáttal eluáljuk és etil-acetátból átkristályosítjuk. A kapott /S/-8-klór-l 1,12,13,-. -13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l ,5-a)pirrolo(2,l -c/l ,4)benzodiazepin-l -karbonsav-2-propinilészter 213—214°C-on olvad. Kitermelés: 53%.

28. példa

6,9 g (20 millimól /S/-8-klór-l 1,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l ,5-a)pirrolo(2,l-c)(l ,4)benzodiazepin-1 -karbonsav-etilészter, 0,6 g (9,2 millimól) kálium-cianid és 70 ml hidroximetil-ciklohexán elegyét 16 órán át 130°C-on keverjük, miközben két ízben kevés oldószert vákuumban ledesztillálunk. A reakcióelegyet magasvákuumban ledesztilláljuk, a maradékot víz és kloroform között megosztjuk, a kloroformos oldatot telített nátrium-klorid-oldattal kétszer mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etil-acetát és n-hexán elegyéből átkristályosítjuk. A kapott /S/-8-klór-l 1,-12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l ,5-a)pirrolo(2,1 -cXl,4 )benzodiazepin-/cíklohexil-metil/-észter 123—124°C-on olvad. Kitermelés: 76%.

29. példa

6,9 g (20 millimól) (Sj-8-klór-l 1,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-iniidazo(l ,5-a)pirrolo(2,l -c)( 1,4)benzodiazepin-1-karbonsav-etilészter, 0,6 g (9,2 millimól) kálium-cianid és 30 ml ciklopentán-metanol elegyét 26 órán át 130°C-on keverjük, miközben két ízben vákuumban kevés oldószert ledesztillálunk. A reakcióelegyet magasvákuumban bepároljuk, a maradékot víz és kloroform között megosztjuk és a vizes fázist kloroformmal extraháljuk. A szerves extraktumokat telített nátrium-klorid-oldattal háromszor mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot forrásban levő etil-acetátban felvesszük, szűrjük és bepároljuk. A visszamaradó olajat etil-acetát és n-hexán elegyéből átkristályosítjuk. A kapott /S/-8-klór-l 1,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidao(l ,5-a)pirrolo(2,l cXl ,4)benzodiazegn-l -karbonsav-/ciklopentil-metil/-észter 112-114° C-on olvad. Kitermelés: 80%.

30. példa

3,45 g (10 millimól) /S/-8-klór-l 1,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l ,5-a)pirrolo(2,l -c((l ,4)benzodiazepin-1-karbonsav-etilészter, 11,4 g (100 millimól) transz-2-metií-ciklohexanol és 100 mg porított kálium-cianid elegyét 60 órán át 130°C-on keverjük, majd a képződő oldatot szárazra pároljuk, a maradékot kovasavgél-oszlopon kromatografáljuk. Etil-acetátos átkristályosítás után 213—215°C-on olvadó /S/-8-klór-ll,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imiΐ

I

I !

dazo(l ,5-a)pirrolo(2,l-cXl ,4)benzodiazepin-l-karbonsav-transz-/2-metil-cikíohexil)-észtert kapunk (a két diasztereoizomer 1 : 1 arányú keveréke). Kitermelés: 50%.

31. példa

3,45 g (10 millimól) /S/-8-klór-l 1,12,13,13a-tetra. . hidro-9-oxo-9H-imidazo(l ,5-a)pirrolo(2,l-cXl ,4)benzodiazepin-l-karbonsav-etilészter, 100 mg porított kálium-cianid és 10 g (100 millimól) tetrahidro-2H-pirán-4-ol elegyét 20 órán át 140°C-on keverjük, majd a tetrahidro-2H-pirán4-ol fölöslegét ledesztilláljuk és a maradékot kloroformban felvesszük. A j g kloroformos fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Etil-acetátos kristályosítás után 226—227°C-on olvadó /S/-8-klór-l 1 ,-12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l ,5-a)pirrolo(2,l -c)(l ,4)-benzodiazepin-l -karbonsav-tetrahidro-2H-pirán4-ií-észtert kapunk. Kitermelés: 82%.

32. példa

20,0 g (62,5 millimól) 7-klór-5,6-diihidro-5-metil-6-oxo4H-imidazo(l ,5-a)(l ,4)benzodiazepin-3-karbonsav-etilészter, 1,0 g (15,4 millimól) kálium-cianid és 100 ml propargilalkohol elegyét 40 órán át

-25 130°C-on keveijük, miközben 16 óra után vákuumban kb. 50 ml oldószert ledesztillálunk és 50 ml propargilalkoholt hozzáadunk. A reakcióelegyet vákuumban szárazrapároljuk a maradékot kloroformban felvesszük, a kloroformos oldatot vízzel egyszer és telített nátrium-klorid-oldattal háromszor mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, a magnézium-szulfátot vákuumban leszivatjuk, a kloroformos oldatot kovasavgélen átszűrjük és etil-acetáttal eluáljuk. Az eluátumok bepárlása után kapott anyagot kloroform-toluol-elegyből kétszer kristályosítjuk. A ka25 pott 7-klór-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo4H-imidazo(l ,-5-a)(l ,4)benzodiazepin-3-karbonsav-2-propinilészter 198-20Ó°C-on olvad. Kitermelés: 43%.

33. példa

20,0 g (65,9 millimól) 8-fluor-5,6-dihidro-5-metil40 -6-oxo4H-imidazo(1,5-aXl ,4)benzodiazepin-3-karbonsav-etilészter, 1,0 g (15,4 millimól) kálium-cianid és 100 ml propargilalkohol elegyét 20 órán át 125°Con, majd 1 órán át 135°C-on keveijük, majd a reakcióelegyet vákuumban szárazrapároljuk és a maradékot kloroformban felvesszük. A kloroformos oldatot ⁴5 vízzel kétszer mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, etil-acetáttal eluáljuk és kloroform-toluol-elegyből átkristályosítjuk. A kapott 8-fluor-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo4H-imidazo(l ,5-aXl ,4)benελ zodiazepin-3-karbonsav-2-propinílészter 220—222°Con olvad. Kitermelés: 38%.

34. példa

5,0 g (15,6 millimól) 7-klór-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo4H-imidazo(l ,5-a)(l ,4)benzodiazepin-3-kar55 . bonsav-etilészter, 20 ml hidroximetil-ciklopropán és 0,5 g porított kálium-cianid elegyét 18 órán át 130°C-on keveijük, miközben az 1., 3. és 6. óra után kb. 1—1 ml oldószert ledesztillálunk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk és a maradékot kloroform és víz között megosztjuk. A kloroformos fá60 zist vízzel háromszor mossuk, magnézium-szulfát

J3

-131 felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, etil-acetáttal eluáljuk és etil-acetátból kristályosítjuk. A kapott 7-klór-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo4H-imidazo(l ,5-aXl ,4)benzodiazepin-3-karbonsav-/ciklopropil-metil/-észter 194195°C-on olvad. Kitermelés: 60%.

35. példa

a) 3,4-diklór-anilinből kiindulva Sandmeyer-féle izatin-szintézis segítségével (Sandmeyer T.: Helv. 2, 234 /1919/) 4,5-diklór-izatint állítunk elő. Az izomereknek Sadler P. W. módszerével (J. Org. Chemistry 21, 169 /1956/) történő szétválasztása és átkristályosítása után tiszta 4,5-diklór-izatint kapunk, op.: 227—230°C. Kitermelés: 54%. o) 49 g (0,226 mól) 4,5-diklór-izatint 200 ml ecetsav és 200 ml ecetsavanhid'rid elegyében szuszpendálunk, 50 perc alatt 80-90°C-on 37,65 g (0,376 mól) króm-trioxiddal elegyítjük, majd 5°C-ra hűtJük, A kiváló anyagot szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. A kapott 5,6-diklór-izatosavanhidrid 280283°C-on olvad. Kitermelés: 42%.

c) 22 g (94,3 millimól) 5,6-diklór-izatosavanhidrid, 10,85 g (94,8 millimól) L-prolin és 100 ml dimetil-szulfoxid elegyét félórán át 90°C-on melegítjük, a reakcióelegyet magasvákuumban szárazrapároljuk és a maradékot 1 órán át 150°C-on melegítjük. Kovasavgélen történő kromatografálás, etil-acetátos eluálás és etíl-acetát/hexán elegyből történő kristályosítás után 203—205°C-on olvadó /S/-6,7-diklór-1,2,3,1 la-tetrahidro-5H-pirrolo(2,l -cXl ,4)benzodiazepin-5,ll/10H/-diont kapunk. Kitermelés: 82%.

d) 21 g (73,6 minimól) /S/-6,7-diklór-l,2,3,l la-tétrahidro-5H-pirrolo(2,l -cXl ,4)benzodiazepin-5 ir/í0H/benzodiazepln-5,ll/l0H/-dion és 60 ml vízmentes dimetil-formamid oldatát keverés közben -30°C-on 3,20 g (85 millimól) nátrium-hidriddel (55%-os olajos diszperzió) elegyítjük, félórán át -20°C-on keverjük, végül 14,67 g (85 millimól) dietil-klór-foszfátot csepegtetünk hozzá.

Eközben 9,53 g (85 millimól) kálium-tercier butílátot 30 ml vízmentes dimetil-formamidban oldunk, az Oldatot acetonos-szárazjegcs hűtőn lehűtjük, 12 g (85 millimól) izociánecetsav-tercier butilészt_Qert adunk hozzá és az ily módon kapott oldatot -15°Con az előző bekezdés szerint elkészített reakcióelegyhez csepegtetjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, 400 ml vízbe öntjük és további í órán át keverjük, majd metilén-kloriddal háromszor extraháljuk. A szerves fázist vízzel kétszer mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket kovasavgélen kromatografáljuk, etil-acetáttal eluáljuk és etil-acetátból átkristályositjuk. A kapott /S/-7,8-diklór-ll,12,13-13atetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l ,5 -a)pirrolo(2,1 -cXl ,4)benzödiazepin-l -karbonsav-tercier butilészter 213-214^oC-on olvad. Kitermelés: 46,7%.

e) 4,0 g (7,3 millimól) /S/-7,8-dikIór-l 1,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l ,5-a)pirrolo(2,l -cXl 4)benzodiazepin-l -karbonsav-tercier butilészter, 10 ml (126 millimól) hidroximetil-ciklopropán és 1 g (3 millimól) tetraetil-ortotitanát elegyét egy éjjelen át 125^öC-on keverjük, majd a reakcióelegyet bepároljuk és a maradékot kloroformban felvesszük. Az elegyet 30 ml telített kálium-fluorid-oldat hozzáadása után Félórán át keverjük, majd kovasavgélen átszűrjük. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradék etil-acetátos kristályosítása után kapott /S/-7,8-diklór-ll ,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l ,5-a)pirrolo(2,í -c)(l ,4)benzodiazepin-1 -karbonsav-/ciklpropil-metil/-észter 185-186^öC-on olvad. Kitermelés: 61%.

36. példa

6,92 g (20 millimól /S/-7-klór-l 1,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l ,5-a)pirrolo(2,l -cXl ,4)-benzodiazepín-l-karbonsav-etilészter, 20 g hidroximetil-ciklopropán és 1 g tetraetil-ortotitanát elegyét 16 órán át 130°C-on melegítjük. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk és a maradékot kloroformban felvesszük. Az oldatot kb. 20%-os sósavba öntjük, 20 percen át keverjük, a kloroformos fázist elválasztjuk, egymásután 1 n sósavval és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Etil-acetátos kristályosítás után 146—148°C-on olvadó /S/-7-khJr11,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l ,5-a)-pirrolo(2,l -c)(l ,4)benzodiazepin-l -karbonsav-/ciklopropil-metil/-észtert kapunk. Kitermelés: 43%.

37. példa

17,29 g (50 millimól) /S/-8-klór-l 1,12,13,13a-tetrahiro-9-oxo-9H-imidazo(l ,5-a)pirrolo(2,l -cXÍ ,4)benzodiazepin-l-karbonsav-etilészter, 1,0 g (15,4 mSlímól) kálium-cianid és 50 ml 3-metÍl-ciklohexanol (a cisz- és transz-izomer keveréke) elegyét kb. 25 órán át 140°C-on keverjük, miközben az 5, & 16. óra után 20-20 ml oldószert ledesztillálunk, és 25 ml

3-metil-ciklohexanol hozzáadásával pótolunk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot 300 ml kloroformban felvesszük, a kloroformos oldatot vízzel egyszer mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, 1 : 1 arányú etil-acetát/n-hexánelegygyei eluáljuk, majd a kapott két anyagot etil-acetát és n-hexán elegyéből átkristályositjuk.

Az alábbi termékeket kapjuk:

/S/-8-klór-l 1,12,13,13atetrahldro-9-oxo-9H-imidazö<1,5-a)pirrolo(2,l-cXl ,4)benzodiazepin-l-karbcnsav-/racém/-transz-/3-metil-ciklohexil/-észter, a két dia$ztereomer 1 : 1 arányp keveréke alakjában, op.: 130142°C, nagyobb Rj-értéket ad, kitermelés: 25%, és /S/-klór-ll ,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l ,-5-a)pirrolo(2,l -cXl ,4)benzodíazepín-l -karbonsav-/racém/-cisz-/3-metil-ciklohexil/-észter, kitermelés: 27%, a két diasztereomer, 1 : 1 arányú keveréke alakjában, op.: 142-160°C, utóbbi vegyület adja a kisebb Rf értéket.

38. példa

3,45 g (10 millimól) /S/-8-klór-l 1,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l ,5-a)pirrolo(2,í -cXl ,4)-benzodiazepin-l-karbonsav-etilészter, 0,8 g (3 millimól) tetraetil-ortotitanát és 10 g (102 millimól)

2-ciklohexén-l-ol elegyét 120°C-on egy éjjelen át keverjük, majd a reakcióelegyet szárazrapároljuk és a maradékot kloroformban felvesszük. Az oldatot kb. 30 ml telített kálium-fluorid-oldat hozzáadása után félórán át keverjük, majd kovasavgélen átszűrjük. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk,

-141 magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, etil-acetáttal eluáljuk, majd etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítjuk. A kapott /S/-8-klór-l 1,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-ímidazo(l ,5-a)pirrolo(2,J -cXl ,4)benzodiazepin-l -karbonsav-/R,S/-2-ciklohexén-l-il-észter 179—180°C-on olvad. Kitermelés: 46%.

39. példa

10,35 g (30 millimól) /S/-8-klór-l 1,12,13,13a-tetrahidfo-9-oxo-9H-imÍdazo(l ,5-a)pirrolo(2,l -c)(l ,4)benzodíazepin-1 -karbonsav-etilészter, 50 g dkloheptanol és 2 g tetraetil-ortotitanát elegyét 8 órán át 130°C-on keverjük, majd a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk és a maradékot kloroformban felvesszük. Az oldatot kb. 20%-os sósavba öntjük, az elegyet 15 percen át keverjük, a kloroformos fázist elválasztjuk, egymásután 2 n sósavval· és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etil-acetát és n-hexán elegyéből kristályosítjuk. A kapott /S/-8-klór-l 1,12,l3,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l ,-5-a)pírrolo(2,1 -c)(l ,4)benzodiazepin-l -karbonsav-cikloheptilészter 179—180°C-on olvad. Kitermelés: 38%. .

40. példa

10,35 g (0,03 mól) /S/-8-klór-l 1,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-lmidazo(l ,5-a)pinolo(2,l-c)(l ,4)benzodiazepin-1-karbonsav-etilészter, 50 g ciklooktanol és 2 g tetraetil-ortotitanát elegyét 8 órán át 130°C-on melegítjük, miközben két ízben vákuumban kevés oldószert ledesztiilálunk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot kloroformban oldjuk és az oldatot kb. 20%-os sósavba öntjük. Az elegyet 20 percen át keverjük, a kloroformos fázist elválasztjuk, egymásután 1 n sósavval és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, magnézium-szuífát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, etil-acetáttal eluáljuk, majd etil-acetát és n-hexán elegyéből kristályosítjuk. A kapott /S/-8-kíór-l 1,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-Ímldazo(l ,5-a)pirrolo(2,l -c)(l ,4)benzodiazepín-1 -karbonsav-ciklooktilészter 183—184°C-on olvad, Kitermelés: 62%.

41. példa

6,93 g (0,02 mól) /SÍ-8-ldór-ll,l2,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-iniidazo(l ,5-a)pirrolo(2,1 -c)(l ,4)benzodiazepin-1-karbonsav-etilészter, 1,4 g tetraetil-ortotltanát és 24 g 2-ciklohexil-etanol elegyét 2,5 órán át 140°C-on melegítjük, majd a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk és a maradékot kloroformban felvesszük. Az oldatot kb. 20%-os sósavba öntjük, 15 percen át keverjük, a kloroformos fázist elválasztjuk, egymásután 2 n sósavval és telített nátrium-hidrögén-karbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, etil-acetáttal eluáljuk és etil-acetát/hexán elegyből kristályosítjuk. A kapott /S/-8-klór-l 1,12,13,13a-tetrahldro-9-oxo-9H-imidazo(l ,5-a)pirrolo(2,l-cXl ,4)benzodiazet»n-l-karbonsav-/2-ciklohexil-etil/-észter 131—132°C-on olvad. Kitermelés: 45%.

42. példa

8,72 g (27 millimól) 7-klór-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo(l ,5 -aj(l ,4)benzodiazepin-3-karbonsav-etilészter, 2 g (9 millimól) tetraetil-ortotitanát és 27 g (270 millimól) ciklohexanol elegyét egy éjjelen át 125°C-on kevetjük, majd a reakcióelegyet szárazrapároljuk és a maradékot kloroformban felvesszük. A kloroformos oldatot egymásután 40 ml 5 n sósavval ‘ és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot alkohol-éter-elegyből történő átkristályosít ása után kapott 7-klór-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo(l ,5-a)(l ,4)benzodlazepin-3-karbonsav-ciklohexilészter 208-209°C-on olvad. Kitermelés: 78,5%.

43. példa

3,45 g (10 millimól) ÍSÍ-8-klór-l 1,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l ,5-a)pirro!o(2,l -c)(l ,4)-benzodiazepln-1-karbonsav-etilészter, 100 mg porított kálium-cianid és 14,20 g (100 millimól) 2-klór-benzilalkohol elegyét 90 órán át 130^öC-on keverjük, majd a reakcióelegyet kb. 30 ml metüén-kloriddal hígítjuk, kb. 300 g kovasavgélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. A kapott /S/-8-klór-11,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-lmidazo(l ,5-a)-pirrolo(2,1 -c)( 1,4)benzodiazpein-l -karbortsav-jo-klór-benzil/-észter etil-acetátos átkristályosílás után 192—193°C-on olvad. Kitermelés: 51%.

44. példa

3,45 g (10 niillimóí) ,3/-8-klór-l 1,12,13,13a-tétrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l ,5-a)pirrolo(2,l -c)(l ,4)-benzodiazepin-1-karbonsav-etilészter, 100 mg porított kálium-cianid és 14,2 g 3-klór-benzilalkohol elegyét 48 órán át 130°C-on kevetjük, a reakcióelegyet kb. 20 ml metilén-kloriddal hígítjuk kb. 300 g kovasavgélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. A kapott /S/-8-klór-11,12,13,13a-tetrahiro-9-oxo-9H-imidazo(l ,5-a)pirrolo(2,l -cXí ,4)-benzodiazepin-1 -karbonsav-/m-klór-benzil/-észter etilacetát és hexán elegyéből történő kristályosítás után 114—116°C-on olvad. Kitermelés: 52%.

45. példa

3,45 g (10 millimól) [SÍ-8-klór-l 1,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l ,5-a)pirrolo(l ,4)benzodiazepin-1-karbonsav-etilészter, 100 mg porított kálium-cianid és 9,90 g 4-klór-benzilalkohol elegyét 48 órán át 130°C-on keverjük, majd a reakcióelegyet kb. 20 ml metilén-kloriddal hígítjuk, kb. 300 g kovasavgélen kromatografáljuk, és etil-acetáttal eluáljuk. A kapott /S/-8-klór-l 1,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidaZO-(1,5-a)pirrolo(2,l <χΐ ,4)benzodiazepin-l -karbonsav-/p-klór-benzil/-észter etil-acetátos átkristályositás után 183-184°C-on olvad. Kitermelés: 70%.

46. példa

3,45 g (10 millimól) ISI-8-kl6T.U,12,13,I3a-tetnhidro-9-oxo-9H-imidazo(l ,5-a)pirrolo(2,í-c)l ,4)benzodiazepin-1-karbonsav-etilészter, 100 mg (1,4 millimól) kálium-cianid és 20 ml 2-metóxi-benzilalkohol elegyét 36 órán át 110°C-on kevetjük, miközben a képződő etanolt időnként vákuumban eltávolítjuk. Az oldószert végül magasvákuumban ledesztilláljuk, a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, etil15

-151

-acetáttal eluáljuk és etil-acetát/n-hexán elegyből átkristályosítjuk. A kapott /S/-8-klór-l 1,12,13,13a-terahídro-y-oxo-9H-imidazo(l ,5 -a)pirrolo(2,1 -cXl ,-4)benzodiazepin-l-karbonsav-/o-metoxi-benzil/észter 178-179°C-on olvad. Kitermelés: 77%.

47. példa

3,45 g (10 millimól) /S/-8-klór-l 1,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l ,5-a)pirrolo(2,l -c)(l ,4)benzodiazepln-l-karbonsav-etilészter, 100 mg (1,5 millimól) kálium-cianid és 20 ml 3-metoxi-benzilalkohol elegyét 36 órán át 110°C-on keverjük, miközben a keletkező etanolt időnként vákuumban eltávolítjuk. Az oldószert végül magasvákuumban ledesztilláljuk, a maradékot kloroformban felvesszük, a kloroformos oldatot vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket kovasavgélen kromatografáljuk, etil-acetáttal eluáljuk és etil-acetát/n-hexán elegyből kristályosítjuk. A kapott /S/-8-klór-11,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l ,5a)pirrolo(2,l -c)(l ,4)benzodiazepin-l -karbonsav-/metoxi-benzil/-észter 131-133°C-on olvad. Kitermelés: 73%.

48. példa

3,45 g (10 millimól) /S/-8-klór-l 1,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l ,5-a)pirrolo(2,l -c)(l ,4)benzodiazepin-l-karbonsav-etilészter, 100 mg (1,5 millimól) kálium-cianid és 20 ml 4-metoxi-benzilalkohol elegyét 3,5 napon át 110°C-on keverjük, miközben a keletkező etanolt időnként vákuumban eltávolítjuk. Az oldószert végül magasvákuumban ledesztilláljuk, a maradékot metilén-kloridban felvesszük, a metilén-kloridos oldatot vízzel háromszor mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket kovasavgélen kromatografáljuk, etil-acetáttal eluáljuk és etil-acetátból átkristáiyosítjuk. A kapott [SÍ-8-klór-ll, 12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazó(l ,5-a)pirrolo(l ,2-c)(l ,4)benzodiazepin-1 -karbonsav-/p-metoxi-benzil/-észter 185—186°C-on olvad. Kitermelés: 39%.

49. példa

3,59 g (10 millimól) /S(-8-klór-12,12a-dihidro-9-oxo-9H,l 1 H-azeto(2,l -c)imidazo(l ,5-aXl ,4)benzodiazepin-1-karbonsav-tercier butilészter, 1,5 g (6 minimól) tetraetil-ortotitanát és 30 ml benzilalkohol elegyét 6 órán át 130°C-on keverjük, miközben két ízben kevés oldószert vákuumban ledesztillálunk. A reakcióelegyet magasvákuumban ledesztilláljuk és a maradékot 40 ml kloroformban felvesszük. Az oldatot 40 ml 1 : 1 arányú tömény sósav/víz eleggyel elegyítjük és addig keveijük, míg két átlátszó fázis képződik. A kloroformos réteget egymásután 20 ml 1 n sósavval és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és szárazrapároljuk. A maradékot etil-acetátból átkristályosítjuk. A kapott /S/-8-klór-12,12a-dihidro-9-oxo-9H-azeto(2,l -c)iimidazo(l ,5-aXl ,41benzodiazepin-l-karbonsav-benzilészter 180—182°C-on olvad. Kitermelés: 46%.

Az anyalúg kovasavgélen történő kromatografálása, etil-acetátos eluálása, végül etil-acetátos átkristályosítás után a kívánt vegyület azonos tisztaságú második generációját kapjuk.

50. példa ^a) 10.6 g (50,9 millimól) 6-nitio-izoatosavanhidrid, 6,1 g (50,9 millimól) L-propil és 70 m] dimetil-szulfoxid elegyét 45 percen át 90°C-on melegítjük, majd a reakcióelegyet magasvákuumban bepároljuk és a maradékot 4 órán át 140^óC-on melegítjük. A kristályos nyersterméket 100 ml forrásban lévő etanolban felvesszük, egy éjjelen át hidegen állni hagyjuk, a kiváló anyagot szüljük, hideg etanollal mossuk és állandó súlyig szárítjuk. A kapott /S/-1.2,-3,1 la-tetrahidro-6-nitro-5H-pirrolo(2J-c)(l ,4)benzodiazepln-5,ll/10H/-dion 235-237^öC-on bomlik. Kitermelés: 85%.

b) 57,3 g (219,3 millimól) /S/-1,2,3,1 la-tetrahidro-6-nitro-5H-pirrolo(2,l-c)(l,4)benzodiazepin-5,ll-/10H/-diont 1,2 liter metanolban 3 g 10%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten és normál nyomáson hidrogénezünk. A hidrogénfelvétel befejeződése után az elegyet forrásig melegítjük, a katalizátort leszűrjük és a szürletet bepároljuk. A maradék metanolos átkristályosít ása után kapott /S/-6-amino-l ,2,3,1 la-tetrahj dro-5H-ptrrolo(2,l-c)

-(1,4)benzodiazepin-5,l l/10H/-dion 246-248^öC-on olvad. Kitermelés: 78%.

c) 26,8 g (115,9 millimól) /S/-6-amino-l,2,3,11a-tetrahidro-5H-pirrolo(2,l -cXl ,4)benzodiazepin-5,-1 l/10H/-díon és 80 ml vízmentes dimetil-formamid oldatát —20 C és —10 C közötti hőmérsékleten, keverés közben 5,56 (127,4 millimól) tiátrium-hidriddel (55%-os olajos diszperzió) elegyítjük, további 1 órán át a fenti hőmérsékleten keverjük, majd -45^ÖCon 19 ml (127,4 millimól) dietil-klór-foszfátot csepegtetünk hozzá.

Eközben 16.5 g (127,4 millimól) kálium-tercier butilátot 23 ml vízmentes dimetil-formamidban oldunk, az oldatot acetonos-szdrazjeges fürdőben lehűtjük, 18 g (127,4 millimól) izociánecetsav-tercier butilésztert adunk hozzá és a kapott oldatot -20^öCon az előző bekezdés szerint elkészített reakcióelegybe csepegtetjük. A reakcióelegyet 5°C-ra hagyjuk felmelegedni, 7,3 ml jégecettel semlegesítjük, 500 ml vízbe öntjük és metilén-kloriddal háromszor extraháljuk. A metilén-kloridos oldatot vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal egyszer-egyszer mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és hepároljuk. A nyersterméket előbb etil-acetát/dietil-éter elegyből kristályosítjuk, majd etil-acetát/n-hexán elegyből átkristályosítjuk. A kapott /S/-8-amino-ll,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l ,5-a)pírrolo(2,l -c)(l ,4)benzodiazepin-1 -karbonsav-tercier butilészter 223— 224^öC-on olvad. Kitermelés: 47%.

d) 10,0 g (28,2 millimól) /S/-8-amino-ll,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l ,5 -a)pirrolo(2,1 -c)-(1,4)benzodiazepin-l -karbonsav-tercier butilészter, 2,6 g (11,1 millimól) tetraetil-ortotitanát és 60 ml ciklohexanol elegyét 24 órán át 130°C-on keverjük, miközben három ízben kevés oldószert vákuumban eltávolítunk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot 60 ml kloroformban felvesszük az oldatot vízzel elegyítjük, egy órán át keverjük, majd kovasavgélen átszűrjük. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, etil-acetáttal eluáljuk és etil-acetátból át kristályosítjuk. A kapott /S/-8-amino-ll,12,13,13a-tetralúdro-9-oxo-9H-imidazo(l ,5-a)pirrolo(2,í-c)b$n16

-161 zodiazepln-l -karbonsav-clklohexll-észter 211-212°Con olvad. Kitermelés: 69%.

51. példa

3,0 g (8,2 millimól) /S/-1 </8-klór-l 1,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l ,5-a)pirrolo(2,l -cXl,4)benzodiazepin-l-il/-karbonil)-imidazol, 1,59 g (11,5 millimól) porított kálium-karbonát, 1,43 g (11,5 millimól) hidrokinon-monometil-éter és ml vízmentes dimetil-formamid elegyét 16 órán át szobahőmérsékleten hőmérsékleten keveijük, majd a reakcióelegyet 60 ml vízbe öntjük és metilénkloriddal háromszor extraháljuk. A szerves extraktumokat telített nátrium-klorid-oldattal kétszer mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, etil-acetáttal eluáljuk, majd· etil-acetátból átkristályosítjuk. A kapott /S/-8-klór-l 1,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l ,5-a)pirrolo(2,l-c)(l ,4)benzodiazepin-l-karbonsav-/p-metoxi-fenil/-észter 210— l°C-on olvad. Kitermelés: 73%.

52. példa

3,0 g (8,2 millimól) l-((/S/-8-klór-ll,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l ,5-a)pirrolo(2,l -c)(l ,4)-benzodiazepin-l-il)-kaTbonil)-imidazol, 1,59 g(ll,5 millimól) porított kálium-karbonát, 1,48 g (11,5 millimól) 4-klór-fenil és 20 ml vízmentes dimetil-formamid elegyét 21 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a reakcióelegyet 60 ml vízbe öntjük és metilén-kloriddal négyszer extraháljuk. A szerves extraktumokat telített nátrium-klorid-oldattal kétszer mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, etil-acetáttal eluáljuk, majd etil-acetátból átkristályosítjuk. A kapott /Sj-8-klór-ll,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l ,5-a)pirrolo(2,l -c)(l ,4)benzodiazepin-1-karbonsav-/p-klór-fenil,¹-észter 241-242°Con olvad. Kitermelés: 54%.

53. példa

3,0 g (8,2 millimól) 1 <(/S/-8-klór-l 1,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l ,5-a)pirrolo(2,í-c)(l ,4)-benzodiazepin-l-il)-karbonil)-imídazol, 1,59 g fi 1,5 millimól) porított kálium-karbonát, 1,3 ml (11,5 millimól) 2-klór-fenol és 2 ml vízmentes dimetil-formamid oldatát 5 napon át szobahőmérsékleten keveijük, majd a reakcióelegyet 60 ml vízbe öntjük és metilén-kloriddal háromszor extraháljuk. A szerves extraktumokat telített nátrium-klorid-oldattal kétszer mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket kovasavgélen kromatografáljuk, egymásután 1 : 1 arányú etil-acetát/-n-hexán eleggyel, 3 : 2 arányú etil-acetát/n-hexáneleggyel és 7 : 3 arányú etil-acetát/n-hexán eleggyel eluáljuk, végül etil-acetátból átkristályosítjuk. A kapott /S/-8-klór-l 1,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l ,5-a)pirrolo(2,l-c)(l ,4)benzodiazepin-l-karbonsav-/o-klór-fenil/-észter 214—215°C-on olvad. Kitermelés: 26%.

54. példa

3,0 g (8,2 millimól) 1 <(/S/-8-klór-l 1,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l ,5-a)pirrolo(2,l-cXl ,-4)benzodiazepin-l-il)-karbonil)-imidazol, 1,59 g (11,5 millimól) porított kálium-karbonát, 1,48 g (11,5 millimól) 3-klór-fenil és 20 ml vízmentes dimetil-formamid elegyét 5 napon át szobahőmérsékleten keveijük, majd a reakcióelegyet 60 ml vízbe öntjük és metilén-kloriddal négyszer extraháljuk. Az egyesített metilén-kloridos oldatokat telített nátrium-klorid-oldattal egyszer mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, etil-acetáttal eluáljuk és etanolból kristályosítjuk. A kapott /S/-8-klór-l 1,12,13-13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l ,5-a)pirrolo(2,l· -cXl ,4)benzodiazepin-l -karbonsav-/m-klór-fenil/-észter 194—195°C-on olvad. Kitermelés: 22,7%.

55. példa

3,0 g (8,2 millimól) 1 <(/S/-8-klór-l 1,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H4midazo(l ,5-a)pirrolo(2,l -c)-(l,4)benzodiazepin-l-il)-karbonil)-imidazol, 1,59 g (11,4 millimól) porított kálium-karbonát, 1,48 g (11,5 millimól) guajakol és 20 ml vízmentes dimetil-formamid elegyét szobahőmérsékleten 23 órán át keverjük, majd a reakcióelegyet 60 ml vízbe öntjük és metilén-kloriddal háromszor extraháljuk. A szerves extraktumokat telített nátrium-klorid-oldattal kétszer mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, etil-acetáttal eluáljuk és etil-acetátból átkristályosítjuk. A kapott /S/-8-klór-l 1,12,-13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l ,5-a)pirrölo(l ,-4)benzodiazepin-l -karbonsav-/o-metoxi-fenil/-észter 205—206°C-on olvad. Kitermelés: 66%.

56. példa

3,0 g (8,2 millimól) 1 <(/S/-8-klór-l 1,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l ,5-a)pirrolo(2,l -c)-(1,4)benzodiazepin-l 41)-karbonil)4midazol, 1,59 g (11,5 millimól) porított kálium-karbonát, 1,43 g (11,5 millimól) rezorcin-monometil-éter és 20 ni vízmentes dimetil-formamid elegyét szobahőmérsékleten 2 napon át keverjük, majd a reakcióelegyet 60 ml vízbe öntjük és metilén-kloriddal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat telített nátrium-klorid-oldattal egyszer mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, 3 : 1 arányú etil-acetát/n-hexán eleggyel eluáljuk és etil-acetátból kristályosítjuk. A kapott /S/-8-klór-l 1, -12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l ,5-a)pirrolo(2,l-cXl ,4)benzodiazepin-l -karbonsav-/m-metoxi-fenil/-észter 184-185°C-On olvad. Kitermelés: 40%.

57. példa

3,45 g (10 millimól) /S/-8-klór-l 1,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l ,5-c)pirrolo(2,l -c)(l ,4)-benzodiazepin-l-karbonsav-etilészter, 100 mg porított kálium-cianid és 11,4 g (100 millimól) cisz-4-metil-ciklohexanol elegyét egy éjjelen át 130^öC-on keverjük, majd a cisz-4-metil-ciklohexanol fölöslegét vákuumban eltávolítjuk és a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk. Etil-acetát és hexán elegyéből történő kristályosítás után 176-177°C-on olvadó /S/-8-klór-l 1,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo9H-lmidazo(l ,5-a)pirrolo(2,l -cXl ,4)benzodiazepin-l -karbonsav-cisz-/4-metil-ciklohexil/-észtert kapunk. Kitermelés: 80%.

-171

58. példa

3,45 g (10 inillimól) /S/-8-klór-l 1,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l ,5-a)pirrolo(2,l-c)(l ,4)-benzodiazepin-1-karbonsav-etilészter, 11,40 g (100 millimól) cisz-2-metil-ciklohexanol és 0,8 g (3,5 milli’nól) tetraetil-ortotitanát elegyét 48 órán át 110¹ C-on keveijük, majd a reakcióelegyet szárazrapároljuk, a maradékot kloroformban felvesszük. Az oldathoz 40 ml telített kálium-fluorid-oldatot adunk, majd félórán át keverjük és a képződő emulziót kovasavgélen átszűrjük. A kloroformos fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és etil-acetát/hexán elegyből átkristályosítjuk. A kapott /S/-8-klór-l 1,12,13 13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l ,5-a)pjrrolo(2,l-c)(l ,4)-benzodiazepin-l-karbonsav-cisz/2-metil-ciklohexil/-észter 178—180°C-on olvad (két diasztereomer keveréke). Kitermelés: 63%.

59. példa

a) 23,7 g (0,131 mól) 5-fluor-izatosavanhidrid, 13,23 g (0,131 mól) L-azetidin-2-karbonsav és 150 ml dimetil-szulfoxid-elegyét 3 órán át 90°C-on melegítjük, majd a reakcióelegyet finom vákuumban bepároljuk, és a maradékot finomvákuumban 17 órán át hevítjük. Metanolos átkristályosít ás után 216-217°C-on olvadó /S/-6-fluor-l ,10a-dihidro-azeto(2,l-c)(l ,4)benzodiazepii 4,10/2H,9H/-diont kapunk. Kitermelés: 87%.

b) 5,5 g (125 millimól) nátrium-hidrid (55%-os olajos diszperzió) és 100 ml vízmentes dimetil-formamid szuszpenzióját — 20°C és — 10°C közötti hőmérsékleten keverés közben 25 g (113,5 minimól) /S/-6-fluor-l ,10a-dihidro-azeto(2,l-c)(l ,4)benzodiazepin-4,10/2H,9H/-dionnal elegyítjük, majd 45 jjercen át ezen a hőmérsékleten keverjük, és végül -40°C-on 18,1 ml (125 millimól) dietil-klór-foszfátot adunk hozzá.

Eközben 14,1 g (125 millimól) kálium-tercier butilátot 40 ml vízmentes dimetil-formamidban oldunk, az oldatot acetonos szárazjeges fürdőben lehűtjük, 20,9 (125 millimól) izociánecetsav-cik)ohexilésztert adunk hozzá és a kapott oldatot —20^l,C és —15°C közötti hőmérsékleten az előző bekezdés szerint előállított reakcióelegyhez csepegtetjük. A reakcióelegyet 20°C-ra hagyjuk felmelegedni, 7,1 ml jégecettel semlegesítjük, 600 ml jegesvízbe öntjük és metilén-kloriddal háromszor extraháljuk. A szerves extraktumokat egymásután egyszer vízzel és egyszer telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 3 : 2 arányú etil-acetát/n-hexán eleggyel eluáljuk, végül etil-acetátból átkristályosítjuk. A kapott /S/-7-fluor-12,12a-dihidro-9-oxo-9H,llH-azeto(2,l-c)imidazo(l ,5-a)(1,4)-benzodiazepin-l -karbonsav-ciklohexil észter 231-232°C-on olvad. Kitermelés: 24%.

, 60. példa

3,45 g (10 millimól) /S/-8-klór-l 1,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l ,5-a)pirrolo(2,l-c)(l ,4)benzodiazepin-1-karbonsav-etilészter, 1 g (4,4 millimól) tetraetil-ortotitanát és 11,4 g (100 millimól) transz-4-metil-cíklohexanol elegyét egy éjjelen át 125°C-on keveijük, majd a reakcióelegyet szárazrapároljuk és a maradékot metilén-kloridban felvesszük. Az oldatot egymásután 5 n sósavval és telített nátrlum-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradék etil-acetát/hexán elegyből történő átkristályositása után kapott /S/-8-klór-l 1,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l ,5-a)pirrolo(2,l-c)(l ,4)benzodiazepin-l -karbonsav-transz-4-metil-ciklohexilészter 220-221 °C-on olvad. Kitermelés: 30%.

61. példa

3,0 g (7,2 millimól) /S/-8-bróm-l 1,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l ,5-a)pirrolo(2,1 -c)(l ,4)-benzodiazepin-1-karbonsav-tercier butilészter, 0,54 g (2,4 millimól) tetraetil-ortotitanát és 6,17 g (72 millimól) hidroximetil-ciklobután elegyét 2,5 órán át 120°C'-on melegítjük, majd a reakcióelegyet szárazrapároljuk és a maradékot metilén-kloridban felvesszük. A metilén-klorídos fázist egymásután 5 n sósavval és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradék etil-acetátos átkristályositása után kapott /S/-8-bróm-l l,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l ,5-a)pirrolo(2,í-c)(l ,4)benzodiazepin-1 -karbonsav-/ciklobutil-metil/-észter 170—172°Con olvad. Kitermelés: 50%.

62. példa

3,45 g (10 millimól) /S/-8-klór-l 1,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l ,5-a)pirrolo(2,l-c)(l ,4)benzodiazepin-l-karbonsav-etilészter, 0,8 g (3 millimól) tetraetil-ortotitanát és 8,61 g (100 millimól) 1-ciklopropil-etanol elegyét egy éjjelen át 115^ÖC-on keveijük, majd a reakcióelegyet szárazrapároljuk, a maradékot kloroformban felvesszük, kovasavgélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. Etil-acetát és hexán elegyéből történő átkristályosítás utánl57158 C-on olvadó /S/-8-klór-l 1,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l ,5-a)pirroIo(2,l -c)(l ,4)benzodiazepin-1 -karbonsav-/R,S/-l -ciklopropil-etil/-észtert kapunk. Kitermelés: 36%.

63. példa

4,32 g (13,9 millimól) /S/-11,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l ,5-a)pirrolo(2,l -c)(1,4)benzodiazepin-1-karbonsavetilészter, 1,52 g (6,7 millimól) tetraetil-ortotitanát és 30 e (300 ml) ciklohexanol elegyét egy éjjelen át 120°C-on keveijük, majd a reakcióelegyet szárazrapároljuk, a maradékot metilén-kloridban felvesszük, az oldatot egymásután 5 n sósavval és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott /S/-ll,12,13,13a-tetrahidro--91 -oxo-9H-imidazo(l ,5-a)pirrolo(2,l -cXl ,4)benzodiazepin-l-karbonsav-ciklohexilészter etil-acetátos átkristályosítása után 212—213°C-on olvad. Kitermelés: 66%.

64. példa

3,19 g (10 millimól) 7-klór-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo(l ,5-a)(l ,4)benzodiazepin-3-karbonsav-etilészter, 0,8 g (3 millimól) tetraetil-ortotitanát és 7 g (81 millimól) hidroxi-metil-ciklobután elegyét 5 órái át 125°C-on keveijük, majd a reakcióelegyet szárazrapároljuk és a maradékot metilén-kloridban felvesszük. A szerves oldatot egymásután

-181 n sósavval és telített nátrium-hjdrogén-karbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott 7-klór-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo(l ,5-aXl ,4)benzodiazepin-3-karbonsav-/ciklobutil-metil/-észter etil-acetátos átkristályosítás után 181-182°C-on olvad. Kitermelés: 74%.

65. példa

a) 4,43 (101,4 millimól) nátrium-hidrid (55%-os olajos diszperzió) és 70 ml vízmentes dimetil-formamid oldatát -20°C és -30°C közötti hőmérsékleten, keverés közben 20,3 g (92,2 millimól) /S/-6-fluor-1,10a-dihidro-azeto(2,l-c)(l ,4)benzodiazepin4,10-/2H/9H/-dionnal elegyítjük, az elegyet 45 percen át keverjük a fenti hőmérsékleten, majd —35°C és —40°C közötti hőmérsékletén 15,1 ml (101,4 millimól) dietil-klór-foszfátot adunk hozzá.

Eközben 11,76 g (101,4 millimól) kálium-tercier butilátot 30 ml vízmentes dimetil-formamidban oldunk, az oldatot acetonos-szárazjeges fürdőben lehűtjük, 14,3 g (10,14 millimól) izociánecetsav-tercier butilésztert csepegtetünk hozzá, majd a képződő oldatot -20° C és —15°C közötti hőmérsékleten az előző bekezdés szerint elkészített reakcióelegyhez csepegtetjük. A reakcióelegyet 5°C-ra hagyjuk felmelegedni, 5,8 ml jégecettel semlegesítjük, 300 ml vízbe öntjük és metilén-kloriddal mégyszer extraháljuk. A szerves extraktumokat telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 3 : 2 arányú etil-acetát/n-hexán eleggyel eluáljuk, végül a kapott olajat kristályosítjuk, A kapott /S/-7-fluor-12,12a-dihidro-9-oxo-9H,l lH-azeto-(2,1 -c)imidazo(l ,5-aXl ,4)benzodiazepin-l -karbonsav-tercier butílészter Í48-149°C-on olvad. Kitermelés: 14%.

b) 2,95 g (8,6 millimól) /S/-7-fluor-12,12a-dihidro-9-oxo-9H,l lH-azeto(2,l-c)imidazo(l ,5-a)(l ,4)benzodiazepin-l-karbonsav-tercier butilészter, 10 g hidroximetil-ciklopropán és 1.6 g (6,8 millimól) tetraetil-ortotitanát elegyét 120°C-on 24 órán át keverjük, miközben 1 óra után vákuumban kb. 3 ml oldószert desztillálunk le. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot 40 ml kloroformban oldjuk, az oldatot 30 ml vízzel elegyítjük és 75 percen át keverjük. Az elegyet kovasavgélen átszűrjük, kloroformmal mossuk, a kloroformos fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket kovasavgélen kromatografáljuk, etil-acetáttal eluáljuk és etil-acetát/n-hexán elegyből átkrístályosítiuk. A kapott 7-fluor-12,12a-dihidro-9-oxo-9H,11 H-azeto(2,l -c)imidazo(l ,5-a)(l ,4)benzodiazepin-1 -karbonsav-/cíklopropil-metil/-észter 171-172 c-on olvad. Kitermelés: 68%.

66. példa

1.84 g (7,4 millimól) réz-szulfát-pentahidrátot 7 ml vízben 50-60°C-on oldunk, az oldathoz egymásután 0,464 g (3,7 millimól) vízmentes nátrium-szulfit és 3 ml víz, majd 0,54 g (11 millimól) nátrium-cianid

2,5 ml vízzel képezett oldatát csepegtetjük, és az elegyet 10 percen át a fenti hőmérsékleten keverjük, majd jégfürdőn lehűtjük, a kiváló csapadékot szűrjük, vízzel mossuk és 0,97 g (19,8 millimól) nátrium-cianid 6 ml vízzel képezett oldatában felvesszük.

Eközben 2,1 g (5,5 millimól)/S/-8-amino-l 1,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l ,5-a)pirrolo(2,-1 -cXl ,4)benzodiazepin-l -karbonsav-ciklohexilésztert 2,8 ml tömény sósav és 5,6 ml víz elegyében oldunk, majd 9°C és -3°C közötti hőmérsékleten 0,39 g (5,6 millimól) nátrium-nitrit és 2,5 ml víz oldatát csepegtetjük hozzá. A kapott diazóniumsó-oldatot 0°C és -3°C közötti hőmérsékleten az előzőek szerint előállított réz(I)-cianid-oldathoz csepegtetjük, majd a reakcióelegyet további másfél órán át hűtés nélkül keverjük. A reakcióelegy pH-ját 2 n nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, kb. 40 ml etil-acettáttal elegyítjük, szűrjük, az etil-acetátos fázist egymásután 2 n nátrium-hidroxid-oldattal, vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal egyszer-egyszer mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, 0,6% metanolt tartalmazó kloroformmal eluáljuk és etil-acetátból átkristályosítjuk. A kapott /S/-8-ciano-11,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l ,5-a)-pirroio(2₎l -c)(l ,4)benzodiazepin-l -karbonsav-ciklohexilészter 246—247°C-on olvad. Kitermelés: 13%.

67. példa

5,29 g (27,6 millimól) kb. 90%-os m-klór-perbenzoesav és 55 ml metilén-klorid oldatát 0°C-ra hűtjük, a kapott szuszpenzióhoz részletekben 3,5 g (9,2 millimól) /S/-8-amino-l 1,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l ,5-a)pirrolo(2,l -c)(l ,4)benzodiazepin-l -karbonsav-ciklohexilésztert adunk, majd a reakcióelegyet 2 órán át hűtés nélkül keverjük. A reakcióelegyet kb. 70 ml vízbe öntjük, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal meglúgosítjuk és a metilén-kloridos oldatot elválasztjuk, egymásután háromszor telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és kétszer telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, etil-acetáttal eluáljuk és etil-acetát/n-hexán elegyből átkristályosítjuk. A kapott /S/-ll,12,13,13a-tetrahidro-8-nitro-9-oxo-9H-imidazo(l ,5-a)pirrolo(2,l-c)(l 4)benzodiazepin-1 -karbonsav-ciklohexilészter 204^öC-on olvad. Kitermelés: 13%.

68. példa

6,22 g (20 millimól) /S/-11,12,13,13a-tetrahídro-9-oxo-9H-inúdazo(l ,5-a)pirrolo(2,í-c)(l ,4)benzodiazepin-l-karbonsav-etilészter, 1,52 g (6,7 millimól) tetraetil-ortotitanát és 10 g (194 millimól) hidroximetil-ciklopropán elegyét 115°C-on egy éjjelen át keverjük, majd a reakcióelegyet szárazrapároljuk, a maradékot metilén-kloridban felvesszük és kb. 50 ml víz hozzáadása után félórán át keverjük. A kapott emulziót kovasavgélen átszűrjük, a szerves fázist telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradék etil-acetátos átkristályosítása után 189—190°C-on olvadó /S/-11,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l ,5-a)pirrolo(2,l -c)(l ,4)benzodiazepin-1 -karbonsav-/ciklopropil-metil/-észtert kapunk. Kitermelés: 67%.

69. példa

9,4 g (26,1 millimól) /S/-8-klór-12,12a-dihidro-9-oxo-9H,llH-azeto(2,l-c)imidazo(l ,5-a)(l ,4)-benzodiazepin-1-karbonsav-tercier butilészter, 30 g

-191 (416 millimól) hidroximetil-ciklopropán és 1,4 g (6 millimól) tetraetil-ortotitanát elegyét 24 órán át 120°C-on keverjük, miközben vákuumban három ízben kevés oldószert ledesztillálunk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot 60 ml kloroformban felvesszük, 40 ml vízzel elegyítjük és 1,5 órán át keverjük. Az elegyet kovasavgélen átszűrjük, kloroformmal mossuk, a kloroformos fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, etil-acetáttal eluáljuk és etil-acetátból átkristályositjuk. A kapott /S/-8-klór-12,12a-dihidro-9-oxo-9H,l lH-azeto(2,l-c)-imidazo(l ,5-aXl ,4)benzodiazepin-l -karbonsav-/ciklopropil-metil/-észter 193-194°C-on olvad. Kitermelés: 50%.

70. példa g (16,5 millimól) 8-fluor-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo(l ,5-a((l ,4)benzodiazepin-3-karbonsav-etilészter, 1,8 g (8 millimól) tetraetil-ortotitanát és 16,5 g (230 millimól) hidroximetil-ciklopropán elegyét egy éjjelen át 110°C-on keverjük, majd a reakcióelegyet szárazrapároljuk, a maradékot metilén-kloridban felvesszük és a kapott oldatot 50 ml telített kálium-fluorid-oldat hozzáadása után félórán át keverjük. A kapott emulziót kovasavgélen' átszűrjük, a szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk/ A maradék etil-acetátos kristályosítása után 156— 157°C-on olvadó 8-fluor-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo(l ,5-a)(l ,4)benzodiazepin-3-karbonsav-/ -dklopropil-metil/-észtert kapunk. Kitermelés: 78%.

71. példa

6,9 g (0,02 mól) /S/-8-klór-l 1,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l ,5-a)pirrolo(2,l-c)(l ,4)benzodiazepin-l-karbonsav-etil-észter, 100 ml allil-alkohol és 0,5 g kállum-clanid elegyét 4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd a reakcióelegyet térfogatának felére bepároljuk, 50 ml allil-alkoholt adunk hozzá és további 10 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása melett forraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot kloroformban oldjuk, vízzel mossuk, a kloroformos fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradék kovasavgélen történő kromatografálása, etil-acetátos eluálás és etil-acetát/hexán elegyből történő kristályosítása után 122-123°C-on olvadó /S/-8-klór-ll,-12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo( 1,5-a)pirrolo(2,l -c)(l ,4)benzodiazepin-l-karbonsav-allil-észtert kapunk. Kitermelés: 53%.

72. példa

a) 11,55 g (0,05 mól) 6-/trifluor-metil/-izatosavanhidrid, 5,75 g (0,05 mól) 1-prolin és 100 ml dimetil-szulfoxid elegyét 1 órán át 70°C-on keverjük, majd az oldószert magasvákuumban eltávolítjuk és a visszamaradó olajat inagasvákuumban 170°C-on 15 percen át keverjük. A nyersterméket kovasavgélen történő kromatografálással, metilén-kloriddal és metilén-klorid/etil-acetát elegyekkel (5%-os, 10%-os és 15%-os) végzett kromatografálással és etil-acetát/· -dietil-éter elegyből végzett átkristályosítással tisztítjuk. A kapott tiszta /S/-1,2,3,1 la-tetrahidro-6-/trifluor-metil/-5H-pirrolo(2,l -c(l ,4)benzodiazepin-5,l 1-/1 OH/-dión 176-178°C-on olvad. Kitermelés: 40%.

b) 9,25 g (32,2 millimól) /S/-1,2,3,1 la-tetrahidro-6-(trifluor-metil/-5H-pirrolo(2,l -c)(l ,4)benzodiazepin-5,1 l/10H/-dion & 30 ml vízmentes dimetil-formamid oldatát keverés közben, -20°C és -10°C közötti hőmérsékleten 1,54 g (35,4 millimól) nátrium-hidriddel (55%-os olajos diszperzió) elegyítjük, az elegyet a fenti hőmérséklettartományban 1 órán át keveqük, majd —40°C-on 5,3 ml (354 millimól) dietil-klór-foszfátot csepegtetünk hozzá.

Eközben 3,97 g (35,4 millimól) kálium-tercier butilátot 9 ml vízmentes dimetil-formamidban oldunk, az oldatot acetonos-szárazjeges fürdőben lehűtjük, és 4,99 g (35,4 millimól) izodánecetsav-tercier butilészterrel elegyítjük. A kapott oldatot —20°C-on az előző bekezdés szerint elkészített reakcióelegyhez csepegtetjük. A reakcióelegyet 10°C-ra hagyjuk felmelegedni, 2,0 ml jégecettel semlegesítjük, 150 ml vízbe öntjük és metilén-kloriddal háromszor extraháljuk. A metilén-kloridos oldatot vízzel egyszer mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Ezután kovasavgélen kromatografáljuk, etil-acetáttal eluáljuk, maid dietil-éterből kristályosítjuk. A kapott /S/-11,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-8-/trifluor-metil/-imidazo(l ,5-a)plrrolo(2,l -cXl ,4)benzodiazepin-l-karbonsav-tercier butilészter 201-203°C-on olvad. Kitermelés: 21%.

c) 2,88 g (7,1 millimól) /S/-11,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-8-/trifluor-metil/-imidazo(l ,5-a)(l ,4)benzodiazepin-pirrolo(2,l -cXl ,4)benzodiazepin-l -karbonsav-tercier butilészter, 1,0 g (4,2 millimól) tetraetil-orotitanát és 15 g ciklohexanol eelgyét 22 órán át 120°C-on keverjük, ' 'közben kb. 3-3 ml oldószert vákuumban négy ízben ledesztillálunk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot 40 ml kloroformban felvesszük, 25 ml vízzel elegyítjük és 75 percen át keverjük. Az elegyet kovasavgáen átszűrjük, a szerves fázist elválasztjuk, a vizes réteget kloroformmal egyszer extraháljuk, az egyesített kloroformos extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó olaj etil-acetát/n-hexán elegyből történő kristályosítása után 193-194°C-on olvadó /S/-11,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-8-trifluor-metíl/-imidazo(Í ,5-a)pirrolo(2,1 -cXl ,4)benzodiazepin-l -karbonsav-dklohexilésztert kapunk. Kitermelés: 77%.

73. példa

a) 3-klór-4-fluor-anilinből kiindulva a Sandmeyerféle izatin-szintézis segítségével (Sandmeyer T. Helv. 2, 234 /1919/) 4-klór-5-fluor-izatint álitunk elő. Az izomereket Sadler P. W. módszerével (J. Org. Chemistry 21, 169 /1956/) választjuk szét. Átkristályosítás után 249—251°C-on olvadó tiszta 4-klór-5-fiuor-izatint kapunk. Kitermelés: 30%.

b) 7,8 g (0,039 mól) 4-klór-5-fluor-izatint 50 ml 100%-os ecetsavban szuszpendálunk, a szuszpenziót 0,25 ml tömény kénsavval elegyítjük és 30°C-on 4,4 ml (0,043 mól) 30%-os hidrogén-peroxidot csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet 2,5 órán át 70^öC-on melegítjük majd 10°C-ra hűtjük és szűrjük. A nyersterméket aceton és hexán elegyéböl átkristályosítjuk. A kapott 6-klór-5-fluor-izatosavanhidrid 275—278°C-on olvad (bomlás). Kitermelés: 75%.

c) 3,3 g (0,015 mól) 6-klór-5-fluor-izatosavanhidrid, 2 g (0,017 mól) L-prolin és 7,5 ml dimetil-formamid

-201 elegyét 2 órán át 120°C-on melegítjük, majd a reak' cióelegyet lehűtjük, 12 ml desztillált vízzel elegyítjük, a kiváló barna kristályokat szűrjük és a nyersterméket aceton-hexán-elegyből átkristályosítjuk. A kapott /S/-6-klór-7-fluor-l ,2,3,1 la-tetrahidro-5H-pirrolo(2,l-c)(l ,4)benzodiazepin-5,l l/10H/-díon 217219°C-on olvad.

d) 7,16 g (26,6 millimól) /S/-6-klór-7-fluor-l ,2,3,11a-tetrahidro-5H-pirrolo(2,í-c)(l ,4)benzodiazapin-5,l 1-/10H/-dion és 25 ml vízmentes dimetil-iormamid oldatát keverés közben, —20°C és -10°C közötti hőmérsékleten 1,27 g (29,26 millimól) nátrium-hidriddel (55%-os olajos diszperzió) elegyítjük, további 75 percen át a fenti hőmérséklet-tartományban keverjük, majd -40°C-on 4,4 ml (29,26 millimól) dietil-klór-foszfátot csepegtetünk hozzá.

Eközben 3,28 g (29,3 fnillimól) kálium-tercier butilátot 8 ml vízmentes dimetil-formamidban oldunk, az oldatot acetonos-szárazjeges fürdőben lehűtjük, 4,13 g (29,3 millimól) izociánecetsav-tercier butilészterrel elegyítjük és a kapott oldatot —20°Cés — 10°C közötti hőmérsékleten az előző bekezdés szerint előállított reakcióelegyhez csepegtetjük. A reakcióelegyet 10°C-ra hagyjuk felmelegedni,

1,7 ml jégecettel semlegesítjük, 150 ml vízbe öntjük és metilén-kloriddal háromszor extraháljuk. A metilén-kloridos oldatot vízzel egyszer mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott nyersterméket kovasavgélen kromatografáljuk, etil-acetáttal eluáljuk és dietil-éterbó'l kristályosítjuk. A kapott /S/-8-klór-7-fluor-l 1,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l ,5-a)pirrolo(2,l-cj(l ,-4)benzodiazepin-l -karbonsav-tercier butilészter 211—212°C-on olvad. Kitermelés: 9%.

e) 4,0 g (10 millimól) /S/-8-klór-7-fluor-l 1,12,13,-13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l ,5-a)pirrolo(2,l-c)(l ,4)benzodiazepin-l-karbonsav-tercier butilészter, 0,8 g (3 millimól) tetraetil-ortotitanát és 15 ml ciklohexanol elegyét egy éjjelen át 120oC-on keverjük, majd a reakcióelegyet szárazra pároljuk és a maradékot metilén-kloridban felvesszük. A kapott oldatot egymásután 40 ml 5 n sósavval, vízzel és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott /S/-8-klór-7-fluor-l 1,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l ,5-a)pirrolo(2,l -c)(l ,4)benzodiazepin-l-karbomsav-ciklohexilészter 163—166°C-on olvad. Kitermelés: 44%.

74. példa

3,6 g (10 millimól) /S/-8-klór-12,12a-dihidro-9-oxo-9H,11 H-azeto(2,l -c)imidazo(l ,5-aXl ,4)benzodiazepin-1-karbonsav-tercier butilészter, 1,7 g (7,2 millimól) tetraetil-ortotitanát és 20 ml 3-metoxi-benzilalkohol elegyét 5 órán át 120°C-on keveijük, miközben kevés oldószert három ízben vákuumban ledesztillálunk. A 3-metoxi-benzilalkohol fölöslegét magasvákuumban eltávolítjuk, a maradékot 30 ml kloroformban felvesszük, 25 ml vízzel elegyítjük, 75 percen át keverjük és kovasavgélen átszűrjük. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes réteget kloroformmal extraháljuk, az egyesített kloroformos extraktumokal magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket kovasavgélen kromatografáljuk, etil-acetáttal eluáljuk és ctil-aeetát/n-hexán elegyből átkristályosítjuk. A kapott /S(-8-klór-12,-12a-dihidro-9-oxo-9H,l lH-azeto(2,l -c)imidazo(l -5-aXl ,4)benzodiazepin-l -karbonsav-/m-metoxi-benzil/-észter 126-127°C-on olvad. Kitermelés: 68%.

75. példa

3,45 g (10 millimól) /S/-8-lkór-l 1,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l ,5-a)pirrolo(2,l -c)(l ,4)benzodiazepin-l-karbonsav-etilészter, 0,17 g (0,72 millimól) tetraetil-ortotitanát és 7,5 β 2-ciklopropil-etanol elegyét 14,5 órán át 130°C-on keverjük, miközben félóra elteltével kb. 2 ml oldószert ledesztillálunk. A reakcióelegyet vákuumban szárazrapároljuk, a maradékot ldoroformban felvesszük, kovasavgélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. A kapott olajat etil-acetát és n-hexán elegyéből kristályosítjuk. A kapott /S/-8-klór-l 1,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l ,5-a)pirrolo(2,1 -c)-(1,4)benzodiazepin-l -karbonsav-/2-ciklopropil-etil/-észter 163-164°C-on olvad. Kitermelés: 77%.

76. példa

1,58 g (4,4 millimól) /S/-8-klór-l2,12a-dihidro-9-oxo-9H,l I H-azeto(2,l -c)imidazo(l ,5-aXl ,4)benzodiazepin-l-karbonsav-ciklopropilészter, 1,3 g (5,5 millimól) tetraetil-ortotitanát és 15 g 1-cíklopropil-etanol elegyét 16 órán át 120°C-on keverjük, majd a reakcióelegyet vákuumban szárazrapároljuk, a maradékot metilén-kloridban felvesszük, kovasavgélen kromatografáljuk, etil-acetáttal eluáljuk és etil-acetát/n-hexán elegyből átkristályosítjuk. A kapott /S/-8-klór-12,12a-dihidro-9-oxo-9H,l lH-azeto(2,l -c)imidazo(l ,5-a)(l ,4)benzodiazepin-l-karbonsav-/R,S/-/l-dklopropil-etil/észter 187-188°C-on olvad (a két diasztereoizomer keveréke). Kitermelés: 17%.

Az alábbi példákban hatóanyagként /S/-8-bróm-11,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l ,5-a)-pirrolo(2,1 -cXl ,4)benzodiazepin-l -karbonsav-ciklohexilésztert tartalmazó gyógyászati készítmények előállítását mutatjuk be.

77. példa

A gyógyszergyártás önmagukban ismert mód-

szereivel alábbi összetételű	tablettákat készítünk:
Komponens	Mennyiség, mgftabletta
Hatóanyag	5
Tejcukor	45
Kukoricakeményítő	15
Mikrokristályos cellulóz	34
Magnézium-sztearát összsúly:	1 100

78. példa

Alábbi összetételű kapszulákat készítünk:

Komponens Mennyiség, mg/kapszula

Hatóanyag ' 10

Tejcukor 155

Kukoricakeményítő 30

Talkum 5

Kapszula töltősúlya 200

-211

189 719

A hatóanyagot, a tejcukrot ős a kukoricakeményítőt megfelelő keverőberendezésben összekeverjük, majd összeőröljük. A keveréket a keverőberendezésbe visszavisszük és a talkummal alaposan összekeverjük, majd a kapott keveréket keményzselatinkapszulákba töltjük.

79. példa

Alábbi összetételű kúpokat készítünk:

Komponens Mennyiség, mg/kúp (I) általános képietű hatóanyag 15

Kúpmassza ’ 1285

A kúpmasszát üveg- vagy acéled&ryben megolvasztjuk, alaposan elkeverjük és 45°C-on hűtjük. A finoman porított hatóanyagot hozzáadjuk és teljes diszpergálódásig keverjük. A kapott keveréket megfelelő nagyságú kúpformákban öntjük, lehűlni hagyjuk, a kúpokat a formákból kivesszük és egyesével viaszos papírba vagy fémfóliába csomagoljuk.

A 76-79. példában ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy hatóanyagként /S/-8-bróm-l 1,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo-(l ,5-a)pirrolo(2,l-c)(l ,4)benzodiazepin-l -karbonsav-ciklon 2xilészter helyett valamely alábbi (I) általános képietű vegyületet alkalmazunk:

/S/-8-klór-l2,12a-dihidro-9-oxo-9H,l lH-azeto(2,l-c)-imidazo(l ,5-a)(l ,4)benzodiazepin-l-karbonsav-/-ciklopropií-metil/-észter, /S/-8-klór-7-fl uor-11,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazofl ,5-a)pirrolo(2,1 -cXl ,4)benzodiazepin-l -karbonsav-ciklohexilészter, /S/-7-fi uor-11,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-lmidazo-(1,5-a)pirrolo(2,l -cXl ,4)benzodiazepin-l -karbonsav-/ciklopropil-metil/-észter, /S/-8-bróm-l 1,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l ,5-a)pirroIo(2,1 -cXl ,4)benzodiazepin-l -karbonsav-ciklohexilészter , /S/-8-klór-l 1,12,13,13a-tetrahidro-9 -oxo-9H-imidazo-(1,5-a)pirrolo(2,l -cXl ,4)benzodiazepin-l -karbonsav-/R,S/-/l -ciklopropil-etil/-észter, /S/-7 -fluor-l 2,1 2a-dihidro-9-oxo-9H,l 1 H-azeto(2,l -c)-imídazo(l ,5-aXl ,4)benzodiazepin-l -karbonsavHf\li A VÍl /S/-8-klÓr-l 1,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo<1 ,5-a)pirrolo(2,l-cXl ,4)benzodiazepin-l-karbonsav-/R,S/-/2-ciklohexén-l-il/-észter, /S/-8-klór-l 2,12a-dihidro-9-oxo-9H,l lH-azeto(2,l -c)-imidazo(l ,5-aXl ,4)benzodíazepin-l -karbonsav-/R,S/-/1 -ciklopropil-etil/-észter, /S/-12,12a-dihidro-8-jód-9-oxo-9H,l lH-azeto(2,l-c)-imidazo(l ,5-aXl ,4)benzodiazepin-l -karbonsav-dklohexilészter, |S/-7-fluoT-l 2,12a-dihidro-9-oxo-9H-imidazo(l ,5-a)-pirrolo(2,l-cXl ,4)benzodiazepin-l -karbonsav-/ciklopropil-metil/-észter, /S/-11,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-8-/trifluor-metil/-9H-imidazo(l ,5-a)pirrolo(2,l -cXl ,4)benzodiazepin-1 -karbonsav-ciklohexilészter, /S/-8-klór-12,12a-dihidro-9-oxo-9H,l lH-azeto(2,l-c)-ímldazo(l ,5-aXl ,4)benzodiazepin-l-karbonsav-dklohexilészter.

Claims (19)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   5 1. Eljárás (1) általános képietű imidazobenzodlazepin-származékok előállítására (mely képletben

   A jelentése kis szénatomszámú alkiléncsoport, n jelentése 0 vagy 1,

   R¹ jelentése kis szénatomszámú alkinil-, kis szén0 atomszámú alkenil-, adott esetben egy halogénatommal vagy kis szénatomszámú alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport, adott esetben kis szénatomszámú alkil-helyettesített C₂g cikloaikil- vagy cikloalkenil-csoport va^ egy 615 -tagú, telített, a gyűrűben egy oxigénatomot tartalmazó hattagú telített heterociklusos,

   R⁴ hidrogénatom, halogénatom, trifluor-metil-, ciano-, nitro-, amino- vagy kis szénatomszámú alkilcsoport,

   R⁵ jelentése hidrogén- vagy halogénatom,

   20 R² jelentése hidrogénatom és R³ jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport, vagy R² és R³ együtt dimetilén-, trimetilén- vagy propenilén-csoportot képeznek, és azok az (I) általános képietű vegyületek, amelyekben R² és R³ együtt dimetilén-, trimetilén-, vagy propenilén-csoportot képeznek,

   25 _a γ .jelzésű szénatom tekintetében /Sj-vagy JR.SJ-konfigurációjúak) azzal jellemezve, hogy

   a) valamely (II) általános képietű karbonsavésztert (mely képletben R⁶ jelentése kis szénatomszámú nn alkilcsoport és R², R³, R⁴ és R^s jelentése a fent megadott) a kívánt -/AL-R¹ általános képietű csoportot tartalmazó (III) általános képietű alkohollal átészterezünk (mely képletben A, n és R¹ jelentése a fent megadott), vagy

   b) valamely (IV) általános képietű karbonsavat

   35 (mely képletben R², R³, R⁴ és R⁵ jelentése a fent megadott) az -/A/jj-R¹ általános képietű csoport bevitelére képes szerrel észterezünk, vagy

   c) valamely (V) általános képietű vegyületet (mely képletben X jelentése kilépő csoport, előnyösen

   40 könnyen lehasítható foszfinilcsoport — különösen előnyös valamely -P/O//OR⁷/2 vagy -OP/O//NR⁸-R⁹/2 általános képietű csoport, ahol R⁷ jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport és R⁸ & R⁹ jelentése külön-külön kis szénatomszámú alkilcsoport vagy allil-, fenil- vagy helyettesített fenil45 csoport vagy a szomszédos nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, helyettesítetlen vagy helyettesített, 3-8 tagú heterociklusos gyűrűt képeznek - vagy halogénatom, alkil-tio-, aralkil-tio-, Ν-nitrozó-alkil-amino-, alkoxi-, vagy cq merkaptocsoport, és R², R³, R⁴ és R⁵ jelentése a fent megadott) bázis jelenlétében egy (VI) általános képietű izodánecetsavészterrel reagáltatunk (mely képletben A, n és R‘ jelentése a fent megadott), majd kívánt esetben egy, az a), b) vagy c) eljárással

   55 kapott (I) általános képletü vegyületet egy vagy több alábbi átalakításnak vetünk alá:

   (1) egy olyan (I) általános képletü vegyületben, amelyben R⁴ jelent és R^s, A, n, R¹, R⁵ és R³ jelentése a fent megadott, az aminocsoportot Sandmeyer-reakdóval ciano-csoportra vagy oxidádóval nitro60 csoportra cseréljük le, és/vagy

   -221 (il) egy (I) általános képletű vegyületet átészterezéssel· egy másik (I) általános képletű vegyületté alakítunk.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti a), b) vagy c) eljárás n helyén 0 jelentésnek megfelelő, vagy n helyén 1 jelentésnek megfelelő és A helyén adott esetben 1-3 vagy 1-2 szénatomszámú alkil-helyettesített metilénvagy 1,2-etilén-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás R¹ helyén kis szénatomszámú alkinil-, fenil- vagy adott esetben kis szénatomszámú alkil-helyettesített Cí o cikloalkil- vagy g cikloalkenil-csoportot tartalmazó (I) általános'’képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
4. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás R¹ helyén adott esetben kis szénatomszámú alkil-helyettesített cikloalkil-csoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek előállítására, azzal j ellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
5. 5. A 4. igénypont szerinti eljárás az -/A/- -R¹ csoport helyén cikiohexil-, 2-ciklohexil-l-il, oklopropil-metil-, 1-ciklopropil-etil-, vagy 2-ciklopropil-etil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
6. 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás R² és R³ helyén együttesen dimeíilén-, trimetilén-, vagy propenilén-csoportot tartalmazó és a γ-jelzésű szénatomon /S/-konfigurációjú (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jelleme zve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
7. 8. Az 1. igénypont szerinti a), b) vagy c) eljárás (S/-8-klór-l 2,12a-díhidro-9-oxo-9H,l 1 H-azeto(2,l -c)imidazo(l ,5-aXl ,4)benzodiazepin-l -karbonsav-/-ciklopropil-metil/-észter előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
8. 9. Az 1. igénypont szerinti a), b) vagy c) eljárás /S/-8-bróm-l 1,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l ,5-a)pirrolo(2,l -cXl ,4)benzodiazepin-l -karbonsav-ciklohexilészter előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
9. 10. Az 1. igénypont szerinti a), b) vagy c) eljárás /S/ -8-klór-l 1,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-ímidazo(l ,5-a)pirrolo(2,l-cXl ,4)benzodiazepin-l -karbonsav-/R,S/-/2-ciklohexén-l -il/-észter előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
10. 11. Az 1. igénypont szerinti a), b) vagy c) eljárás /S/-8-klór-l 2,12a-dihidro-9-oxo-9H,l ÍH-azeto(2,l -c)imidazo(l ,5-a)(l ,4)benzodiazepin-l-karbonsav-ciklohexilészter előállítására, azzal jellemezv e, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
11. 12. Az 1. igénypont szerinti a), b) vagy c) eljárás /S/-7-fluor-12,12a-dihidro-9-oxo-9H,l 1 H-azeto(2,l-c)-inúdazo(l ,5-aXl ,4)benzodiazepin-l -karbonsav-ciklohexilészter előállítására, azzal jellemezv e, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
12. 13. Az 1. igénypont szerinti a), b) vagy c) eljárás /S/-8-klór-7-fluor-l 1,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo(l ,5-a)(l ,4)pirrolo(2,l -cXl ,4)benzodiazepin-1 -karbonsav-ciklohexil-észter előállítására, azzal j e 11 e m ez v e, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
13. 14. Az 1. igénypont szerinti a), b) vagy c) eljárás /S/-8-klór-l 2,12a-díhidro-9-oxo-9H, 11 H-azeto(2,1 -c)imidazo(l ,5-aXl ,4)benzodiazepin-l -karbonsav-/-R/S/-/l-cildopropil-etil/-észter előállítására, azzal j ellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
14. 15. Az 1. igénypont szerinti a), b) vagy c) eljárás /S/-12,12a-dÍhidro-8-jód-9-oxo-9H,llH-azeto(2,l-c)-imidazo(l ,5-aXl ,4)benzodiazepin-l -karbonsav-ciklohexilészter előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
15. 16. Az 1. igénypont szerinti a), b) vagy c) eljárás /S/-7 -fluor-11,12,13,13a-tetrahÍdro-9-oxo-9H-ímldazo(l ,5-a)pirrolo(2,l-cXl ,4)benzodiazepin-l -karbonsav-/ciklopropil-metií/-észter előállítására, azzal j e 11 e m ez v e, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
16. 17. Az 1. igénypont szerinti a), b) vagy c) eljárás /S/-8-klór-l 1,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9Z-imidazo(l ,5-a)pirrolo(2,í -cXl ,4)benzodiazepin-l -karbonsav-/R,S/-/l -ciklopropil-etil/-észter előállítására, azzal j e 1 1 e m ez v e, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
17. 18. Az 1. igénypont szerinti a), b) vagy c) eljárás /S/-7-fluor-12,12a-dihidro-9 -oxo-9H ,11 H-azeto(2,1 -c)imidazo(l ,5-aXl ,4)benzodiazepin-l -karbonsav-/dklopropil-metity-észter előállítására, azzal j ellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
18. 19. Az 1. igénypont szerinti a), b) vagy c) eljárás /S/-11,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-8-(trjfluor-metil/-9H-imidazo(l ,5-a)pirrolo(2,l -cXl ,4)benzodiazepin-1-karbonsav-ciklohexil-észter előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
19. 20. Eljárás gyógyászati készítmények - különösen görcsök, szorongásos, feszült és izgalmi állapotok és alvászavarok kezelésére illetve megelőzésére, és/vagy trankvilláns hatású 1,4-benzodiazepinek vagy hatásukat a centrális benzodiazepin receptorokon keresztül kifejtő más anyagok bizonyos vagy összes hatását részlegesen vagy teljesen antagonizáló készítmények - előállítására, azzal jellemezv e, hogy egy vagy több, az 1. igénypont szerinti bármely eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet (mely képletben R¹, R², R³, R⁴, R^s, A és n jelentése az 1. igénypontban megadott) mint hatóanyagot inért, nem-toxikus gyógyászati hordozóanyagokkal és adott esetben egy vagy több gyógyászatilag értékes már az (I) általános képletű vegyületekkel szinergetikus hatást nem mutató anyaggal összekeverünk és galenikus formára hozunk.