CS246063B2 - Method of imidazobenzodiazepines production - Google Patents
Method of imidazobenzodiazepines production Download PDFInfo
- Publication number
- CS246063B2 CS246063B2 CS835419A CS541983A CS246063B2 CS 246063 B2 CS246063 B2 CS 246063B2 CS 835419 A CS835419 A CS 835419A CS 541983 A CS541983 A CS 541983A CS 246063 B2 CS246063 B2 CS 246063B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- benzodiazepine
- carboxylate
- oxo
- imidazo
- group
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 30
- KLNFAMGHSZQYHR-UHFFFAOYSA-N imidazo[4,5-i][1,2]benzodiazepine Chemical class C1=CC=NN=C2C3=NC=NC3=CC=C21 KLNFAMGHSZQYHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 76
- CEHKKWWXELBNPS-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzodiazepine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1C=CN=CC2=CC=CC=C12 CEHKKWWXELBNPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 52
- -1 tetrahydro-2H-pyran-4-yl group Chemical group 0.000 claims description 40
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 24
- CFMIOXCGQIHWJP-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzodiazepine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 CFMIOXCGQIHWJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 22
- WXBBGXSCFXZZSI-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine-1-carboxylic acid Chemical compound N1=CC2=CC=CC=C2N2C(C(=O)O)N=CC2=C1 WXBBGXSCFXZZSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- OFWFBJVJXBLXOP-UHFFFAOYSA-N 9h-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine-7-carboxylic acid Chemical compound C1=C2C=CC=CC2=NC=C2C(C(=O)O)=CCN21 OFWFBJVJXBLXOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 14
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 10
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 8
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 5
- 125000006701 (C1-C7) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000006410 propenylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 claims description 4
- 125000000081 (C5-C8) cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 claims description 2
- WQDACHQRZIFCIW-HNNXBMFYSA-N cyclohexyl (s)-8-chloro-7-fluoro-11,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9h-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine-1-carboxylate Chemical compound C1([C@@H]2CCCN2C(=O)C=2C(N1C=N1)=CC=C(C=2Cl)F)=C1C(=O)OC1CCCCC1 WQDACHQRZIFCIW-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 2
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 345
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 202
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 144
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 134
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 114
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 114
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 80
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 80
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 74
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 67
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 67
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 60
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 56
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 56
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 39
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 37
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 28
- XGZNHFPFJRZBBT-UHFFFAOYSA-N ethanol;titanium Chemical compound [Ti].CCO.CCO.CCO.CCO XGZNHFPFJRZBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- JMXKSZRRTHPKDL-UHFFFAOYSA-N titanium(IV) ethoxide Substances [Ti+4].CC[O-].CC[O-].CC[O-].CC[O-] JMXKSZRRTHPKDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 25
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 25
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 23
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 23
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 21
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 18
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 17
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 15
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical class [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 14
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 14
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 13
- GUDMZGLFZNLYEY-UHFFFAOYSA-N cyclopropylmethanol Chemical compound OCC1CC1 GUDMZGLFZNLYEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- LGTLXDJOAJDFLR-UHFFFAOYSA-N diethyl chlorophosphate Chemical compound CCOP(Cl)(=O)OCC LGTLXDJOAJDFLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 13
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 13
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 12
- 239000004533 oil dispersion Substances 0.000 description 12
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 12
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 11
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- IADUEWIQBXOCDZ-VKHMYHEASA-N (S)-azetidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCN1 IADUEWIQBXOCDZ-VKHMYHEASA-N 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 8
- 102000004300 GABA-A Receptors Human genes 0.000 description 7
- 108090000839 GABA-A Receptors Proteins 0.000 description 7
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 7
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 6
- 229930182821 L-proline Natural products 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 6
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 5
- IADUEWIQBXOCDZ-UHFFFAOYSA-N (2S)-azetidine-2-carboxylic acid Natural products OC(=O)C1CCN1 IADUEWIQBXOCDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MGOLNIXAPIAKFM-UHFFFAOYSA-N 2-isocyanato-2-methylpropane Chemical compound CC(C)(C)N=C=O MGOLNIXAPIAKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HTSABYAWKQAHBT-UHFFFAOYSA-N 3-methylcyclohexanol Chemical compound CC1CCCC(O)C1 HTSABYAWKQAHBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N allyl alcohol Chemical compound OCC=C XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 4
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 4
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 4
- XCIXKGXIYUWCLL-UHFFFAOYSA-N cyclopentanol Chemical compound OC1CCCC1 XCIXKGXIYUWCLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 4
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JXDYKVIHCLTXOP-UHFFFAOYSA-N isatin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(=O)NC2=C1 JXDYKVIHCLTXOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 4
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 4
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- MZHUTGQZAZLFKW-UHFFFAOYSA-N 1H-1,2-benzodiazepine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=NNC2=CC=CC=C21 MZHUTGQZAZLFKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IIGNZLVHOZEOPV-UHFFFAOYSA-N 3-Methoxybenzyl alcohol Chemical compound COC1=CC=CC(CO)=C1 IIGNZLVHOZEOPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WWSWHYAXEFLETD-UHFFFAOYSA-N 4,5-dichloro-1h-indole-2,3-dione Chemical compound ClC1=CC=C2NC(=O)C(=O)C2=C1Cl WWSWHYAXEFLETD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- WPOPOPFNZYPKAV-UHFFFAOYSA-N cyclobutylmethanol Chemical compound OCC1CCC1 WPOPOPFNZYPKAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 3
- TVDSBUOJIPERQY-UHFFFAOYSA-N prop-2-yn-1-ol Chemical compound OCC#C TVDSBUOJIPERQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUJAGMICFDYKNR-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzodiazepine Chemical class N1C=CN=CC2=CC=CC=C12 GUJAGMICFDYKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZABUXCSZMLBHU-UHFFFAOYSA-N 1H-1,4-benzodiazepine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=NC(C(=O)O)=CNC2=CC=CC=C21 HZABUXCSZMLBHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PHNMUQYFHNMYGN-UHFFFAOYSA-N 1h-1,4-benzodiazepine-2-carboxylic acid Chemical compound N1C(C(=O)O)=CN=CC2=CC=CC=C21 PHNMUQYFHNMYGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LUNMJRJMSXZSLC-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopropylethanol Chemical compound OCCC1CC1 LUNMJRJMSXZSLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- MSHFRERJPWKJFX-UHFFFAOYSA-N 4-Methoxybenzyl alcohol Chemical compound COC1=CC=C(CO)C=C1 MSHFRERJPWKJFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SWUGYKGLXFMLEN-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-5-fluoro-1h-indole-2,3-dione Chemical compound FC1=CC=C2NC(=O)C(=O)C2=C1Cl SWUGYKGLXFMLEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MQWCXKGKQLNYQG-UHFFFAOYSA-N 4-methylcyclohexan-1-ol Chemical compound CC1CCC(O)CC1 MQWCXKGKQLNYQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OWIKHYCFFJSOEH-UHFFFAOYSA-N Isocyanic acid Chemical compound N=C=O OWIKHYCFFJSOEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-N anhydrous cyanic acid Natural products OC#N XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 2
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 2
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- HQGUQOHSCRHEFJ-LBPRGKRZSA-N ethyl (s)-8-chloro-11,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9h-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]-benzodiazepine-1-carboxylate Chemical compound O=C1C2=C(Cl)C=CC=C2N2C=NC(C(=O)OCC)=C2[C@@H]2CCCN21 HQGUQOHSCRHEFJ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- WUDNUHPRLBTKOJ-UHFFFAOYSA-N ethyl isocyanate Chemical compound CCN=C=O WUDNUHPRLBTKOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- UTCSSFWDNNEEBH-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C1=CC=CC2=NC=CN21 UTCSSFWDNNEEBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 230000004973 motor coordination Effects 0.000 description 2
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 2
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 description 2
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- NDVWOBYBJYUSMF-RNFRBKRXSA-N (1r,2r)-2-methylcyclohexan-1-ol Chemical compound C[C@@H]1CCCC[C@H]1O NDVWOBYBJYUSMF-RNFRBKRXSA-N 0.000 description 1
- NDVWOBYBJYUSMF-NKWVEPMBSA-N (1r,2s)-2-methylcyclohexan-1-ol Chemical compound C[C@H]1CCCC[C@H]1O NDVWOBYBJYUSMF-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- MBYQPPXEXWRMQC-UHFFFAOYSA-N (2-chlorophenyl)methanol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1Cl MBYQPPXEXWRMQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSRDNPVYGSFUMD-UHFFFAOYSA-N (3-chlorophenyl)methanol Chemical compound OCC1=CC=CC(Cl)=C1 ZSRDNPVYGSFUMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTHGDVCPCZKZKR-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)methanol Chemical compound OCC1=CC=C(Cl)C=C1 PTHGDVCPCZKZKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMAWCTYVORLOJZ-QMMMGPOBSA-N (6S)-13-iodo-3,8-diazatricyclo[7.4.0.03,6]trideca-1(9),10,12-triene-2,7-dione Chemical compound N1C(=O)[C@@H]2CCN2C(=O)C2=C1C=CC=C2I FMAWCTYVORLOJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- HPEGTNADRVIHAZ-VIFPVBQESA-N (6as)-1-bromo-6a,7,8,9-tetrahydro-5h-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine-6,11-dione Chemical compound N1C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)C2=C1C=CC=C2Br HPEGTNADRVIHAZ-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- MIIZZFUPTBQQCU-VIFPVBQESA-N (6as)-1-chloro-6a,9-dihydro-5h-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine-6,11-dione Chemical compound N1C(=O)[C@@H]2C=CCN2C(=O)C2=C1C=CC=C2Cl MIIZZFUPTBQQCU-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- MBXCWJKKLUVFKW-JTQLQIEISA-N (6as)-2-fluoro-6a,7,8,9-tetrahydro-5h-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine-6,11-dione Chemical compound N1C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)C2=CC(F)=CC=C21 MBXCWJKKLUVFKW-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- DKKVKJZXOBFLRY-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropylethanol Chemical compound CC(O)C1CC1 DKKVKJZXOBFLRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUXVKPWCUIJWCS-UHFFFAOYSA-N 1-tert-butyl-1,3,5-triazinane-2,4,6-trione Chemical compound CC(C)(C)N1C(=O)NC(=O)NC1=O CUXVKPWCUIJWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKIIAUFQTXNPHL-UHFFFAOYSA-N 12-oxo-2,4,11-triazatetracyclo[11.4.0.02,6.07,11]heptadeca-1(17),3,5,7,9,13,15-heptaene-5-carboxylic acid Chemical compound O=C1N2C(C=3N(C4=C1C=CC=C4)C=NC3C(=O)O)=CC=C2 IKIIAUFQTXNPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- QJQZRLXDLORINA-UHFFFAOYSA-N 2-cyclohexylethanol Chemical compound OCCC1CCCCC1 QJQZRLXDLORINA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWEXWYFFUQPPOQ-SFHVURJKSA-N 2-cyclohexylethyl (s)-8-chloro-11,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9h-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine-1-carboxylate Chemical compound C1([C@@H]2CCCN2C(=O)C2=C(N1C=N1)C=CC=C2Cl)=C1C(=O)OCCC1CCCCC1 OWEXWYFFUQPPOQ-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- CFCNTIFLYGKEIO-UHFFFAOYSA-N 2-isocyanoacetic acid Chemical compound OC(=O)C[N+]#[C-] CFCNTIFLYGKEIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCFKURIJYIJNRU-UHFFFAOYSA-N 2-methylhexan-1-ol Chemical compound CCCCC(C)CO LCFKURIJYIJNRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- JIDPHLLCKDISON-UHFFFAOYSA-N 2h-pyran-4-ol Chemical compound OC1=CCOC=C1 JIDPHLLCKDISON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDYWXFYBZPNOFX-UHFFFAOYSA-N 3,4-dichloroaniline Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 SDYWXFYBZPNOFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- VUMOEZLRLXJCIQ-UHFFFAOYSA-N 5h-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine-6,11-dione Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2C(=O)N2C=CC=C12 VUMOEZLRLXJCIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005330 8 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005746 Carboxin Substances 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014566 Emprosthotonus Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUGCLZQUEANZKP-UHFFFAOYSA-N OC(=O)C1=NNC=CC=C1 Chemical compound OC(=O)C1=NNC=CC=C1 GUGCLZQUEANZKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HFTSPQUXYIMHAN-ZDUSSCGKSA-N ac1l3sqn Chemical compound C1([C@@H]2CCN2C(=O)C2=C(N1C=N1)C=CC=C2Cl)=C1C(=O)OCC1CC1 HFTSPQUXYIMHAN-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 231100000369 acute toxicity data Toxicity 0.000 description 1
- 230000002730 additional effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000006193 alkinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 230000002082 anti-convulsion Effects 0.000 description 1
- 125000004659 aryl alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- LQEJKDNALLXRCT-UHFFFAOYSA-N chloroform;toluene Chemical compound ClC(Cl)Cl.CC1=CC=CC=C1 LQEJKDNALLXRCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 1
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- NNJFFMWTLRBGSS-HNNXBMFYSA-N cyclobutylmethyl (s)-8-chloro-11,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9h-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine-1-carboxylate Chemical compound C1([C@@H]2CCCN2C(=O)C2=C(N1C=N1)C=CC=C2Cl)=C1C(=O)OCC1CCC1 NNJFFMWTLRBGSS-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- QCRFMSUKWRQZEM-UHFFFAOYSA-N cycloheptanol Chemical compound OC1CCCCCC1 QCRFMSUKWRQZEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- PQANGXXSEABURG-UHFFFAOYSA-N cyclohex-2-en-1-ol Chemical compound OC1CCCC=C1 PQANGXXSEABURG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGTPOKBXMCOEEA-INIZCTEOSA-N cyclohexyl (7S)-12-oxo-14-(trifluoromethyl)-2,4,11-triazatetracyclo[11.4.0.02,6.07,11]heptadeca-1(17),3,5,13,15-pentaene-5-carboxylate Chemical compound C1([C@@H]2CCCN2C(=O)C2=C(N1C=N1)C=CC=C2C(F)(F)F)=C1C(=O)OC1CCCCC1 JGTPOKBXMCOEEA-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- BQNZOMWPHGHDSI-HNNXBMFYSA-N cyclohexyl (7S)-13-fluoro-11-oxo-2,4,10-triazatetracyclo[10.4.0.02,6.07,10]hexadeca-1(16),3,5,12,14-pentaene-5-carboxylate Chemical compound C1([C@@H]2CCN2C(=O)C2=C(N1C=N1)C=CC=C2F)=C1C(=O)OC1CCCCC1 BQNZOMWPHGHDSI-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- GNUVEUDRTNJIHH-HNNXBMFYSA-N cyclohexyl (s)-12,12a-dihydro-8-iodo-9-oxo-9h,11h-azeto[2,1-c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine-1-carboxylate Chemical compound C1([C@@H]2CCN2C(=O)C2=C(N1C=N1)C=CC=C2I)=C1C(=O)OC1CCCCC1 GNUVEUDRTNJIHH-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- BMJMGCCTVLTNTJ-UHFFFAOYSA-N cyclohexyl 7-chloro-5-methyl-6-oxo-4h-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine-3-carboxylate Chemical compound N1=CN2C3=CC=CC(Cl)=C3C(=O)N(C)CC2=C1C(=O)OC1CCCCC1 BMJMGCCTVLTNTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHADSMKORVFYOS-UHFFFAOYSA-N cyclooctanol Chemical compound OC1CCCCCCC1 FHADSMKORVFYOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- QCXYVZSHSLDDGW-HNNXBMFYSA-N cyclopentyl (s)-8-chloro-11,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9h-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine-1-carboxylate Chemical compound C1([C@@H]2CCCN2C(=O)C2=C(N1C=N1)C=CC=C2Cl)=C1C(=O)OC1CCCC1 QCXYVZSHSLDDGW-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- ISQVBYGGNVVVHB-UHFFFAOYSA-N cyclopentylmethanol Chemical compound OCC1CCCC1 ISQVBYGGNVVVHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUPPUSVKQLILDN-INIZCTEOSA-N cyclopentylmethyl (7S)-14-chloro-12-oxo-2,4,11-triazatetracyclo[11.4.0.02,6.07,11]heptadeca-1(17),3,5,13,15-pentaene-5-carboxylate Chemical compound C1([C@@H]2CCCN2C(=O)C2=C(N1C=N1)C=CC=C2Cl)=C1C(=O)OCC1CCCC1 RUPPUSVKQLILDN-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- YOXHCYXIAVIFCZ-UHFFFAOYSA-N cyclopropanol Chemical compound OC1CC1 YOXHCYXIAVIFCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHGPLZOGWDEJDP-AWEZNQCLSA-N cyclopropylmethyl (7S)-14-fluoro-12-oxo-2,4,11-triazatetracyclo[11.4.0.02,6.07,11]heptadeca-1(17),3,5,13,15-pentaene-5-carboxylate Chemical compound C1([C@@H]2CCCN2C(=O)C2=C(N1C=N1)C=CC=C2F)=C1C(=O)OCC1CC1 GHGPLZOGWDEJDP-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- FEMXEHBURBFLCY-UHFFFAOYSA-N cyclopropylmethyl 7-chloro-5-methyl-6-oxo-4h-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine-3-carboxylate Chemical compound N1=CN2C3=CC=CC(Cl)=C3C(=O)N(C)CC2=C1C(=O)OCC1CC1 FEMXEHBURBFLCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGCJBIYRFJXPRJ-UHFFFAOYSA-N cyclopropylmethyl 8-chloro-11,13a-dihydro-9-oxo-9h-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine-1-carboxylate Chemical compound ClC1=CC=CC(N2C=N3)=C1C(=O)N1CC=CC1C2=C3C(=O)OCC1CC1 RGCJBIYRFJXPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISDDBQLTUUCGCZ-UHFFFAOYSA-N dipotassium dicyanide Chemical compound [K+].[K+].N#[C-].N#[C-] ISDDBQLTUUCGCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCCCC KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N lithium amide Chemical compound [Li+].[NH2-] AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- ZERKVIUJPOLWSP-KRWDZBQOSA-N m-methoxybenzyl (s)-8-chloro-12,12a-dihydro-9-oxo-9h,11h-azeto[2,1-c]imidazo[1,5-a][ 1,4]benzodiazepine-1-carboxylate Chemical compound COC1=CC=CC(COC(=O)C2=C3N(C4=CC=CC(Cl)=C4C(=O)N4CC[C@H]43)C=N2)=C1 ZERKVIUJPOLWSP-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- CETWDUZRCINIHU-UHFFFAOYSA-N methyl-n-amyl-carbinol Natural products CCCCCC(C)O CETWDUZRCINIHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- MYILRUIZVCDYIQ-KRWDZBQOSA-N o-chlorobenzyl (s)-8-chloro-11,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9h-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine-1-carboxylate Chemical compound ClC1=CC=CC=C1COC(=O)C1=C([C@H]2N(CCC2)C(=O)C=2C3=CC=CC=2Cl)N3C=N1 MYILRUIZVCDYIQ-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003901 oxalic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- LMYJGUNNJIDROI-UHFFFAOYSA-N oxan-4-ol Chemical compound OC1CCOCC1 LMYJGUNNJIDROI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005328 phosphinyl group Chemical group [PH2](=O)* 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000004799 sedative–hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- IQSYKHVFMYGJER-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-isocyanoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C[N+]#[C-] IQSYKHVFMYGJER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003571 thiolactams Chemical class 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000012345 traction test Methods 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
- C07D265/12—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D265/14—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D265/24—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
- C07D265/26—Two oxygen atoms, e.g. isatoic anhydride
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/32—Oxygen atoms
- C07D209/38—Oxygen atoms in positions 2 and 3, e.g. isatin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D487/14—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Description
Předložený vynález se týká způsobu výroby nových imidazobenzodiazepinů, které mají cenné farmakologické vlastnosti.
Zvláště pak se vynález týká způsobu výroby nových tri- a tetracyklických imidazobenzodiazepinů obecného vzorce I
popřípadě alkylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku substituovanou cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo cykloalkenylovou skupinu s 5 až 8 atomy uhlíku, nebo popřípadě alkylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku substituovanou tetrahydro-2H-pyran-4-ylovou skupinu,
R4 a R5 znamenají atom vodíku, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku a buď
R2 znamená atom vodíku a
R3 znamená alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, nebo
R2 a R3 znamenají společně dimethylenovou skupinu, trimethylenovou skupinu nebo propenylovou skupinu, přičemž sloučeniny vzorce I, v němž R2 a R3 znamenají společně dimethylenovou skupinu, trimethylenovou skupinu nebo propenylenovou skupinu, mají s ohledem na atom uhlíku, který je označen písmenem χ, (S)- nebo (R,S)-konfiguraci, a jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami.
Uvedené sloučeniny jsou nové a vyznačují se cennými farmakodynamickými vlastnostmi. Mohou se používat k léčení chorob, popřípadě k profylaxi chorob.
Dále v popisu popřípadě používaný výraz v němž
A znamená alkylenovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, n znamená číslo 0 nebo 1,
R1 znamená alkinylovou skupinu se 2 až atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, která je popřípadě substituována halogenem nebo alkoxyskupinou s 1 až 7 atomy uhlíku,
246003 „nižší“ v kombinacích, jako „nižší alkyl“, „nižší alkylové skupiny“, „nižší alkylen“, „nižší alkyloxy“, „nižší alkinyl“, „nižší alkenyl“ apod. znamená, že takto označené zbytky obsahují nejvýše 7, výhodně však nejvýše 4 atomy uhlíku.
Alkylové skupina s 1 až 7 atomy uhlíku může mít řetězec přímý nebo rozvětvený a je představována například methylovou skupinou, ethylovou skupinou, n-propylovou skupinou, isopropylovou skupinou, n-butylovou skupinou, sek.butylovou skupinou, terc.butylovou skupinou apod.
Alkyloxyskupina s 1 až 7 atomy uhlíku označuje alkylové skupiny vázané přes atom kyslíku, jako je například methoxyskupina, ethoxyskupina, isopropoxyskupina apod.
Výraz „alkylenová skupina“ označuje dvojvazné, přímé nebo rozvětvené, nasycené uhlovodíkové skupiny s 1 až 7 atomy uhlíku, jako je methylenová skupina, 1,2-ethylenová skupina, ethylidenová skupina apod.
Výraz „alklnylová skupina označuje přímé nebo rozvětvené uhlovodíkové skupiny s jednou trojnou vazbou, obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, jako je propargylová skupina apod.
Výraz „alkenylová skupina“ označuje přímé nebo rozvětvené uhlovodíkové skupiny s jednou dvojnou vazbou, které obsahují 2 až 7 atomů uhlíku, jako je allylová skupina apod.
Výraz „cylkloalkylová skupina se 3 až 8 atomy uhlíku“ označuje nasycené cyklické uhlovodíkové skupiny se 3 až 8 členy v kruhu, jako je cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina, cykloheptylová skupina a cyklooktylová skupina.
Výraz „cykloalkenylová skupina s 5 až 8 atomy uhlíku“ označuje nenasycené cyklické uhlovodíkové skupiny s 5 až 8 členy v kruhu, jako je 2-cyklohexen-l-ylová skupina apod.
Jako fenylová skupina, která je popřípadě substituována halogenem nebo alkoxyskupinou s 1 až 7 atomy uhlíku přichází v úvahu výhodně monosubstituovaná fenylová skupina, jako je fenylová skupina, o-chlorfenylová skupina, m-chlorfenylová skupina, p-chlorfenylová skupina, o-methoxyfenylová skupina, m-methoxyfenylová skupina, m-methoxyfenylová skupina, p-methoxyfenylová skupina apod.
Výraz „halogen“ znamená fluor, chlor, brom nebo jod.
Výhodně se připravují sloučeniny obecného vzorce I, v němž bud n znamená číslo 0 nebo 1, přičemž A znamená popřípadě alkylovou skupinou s 1 až 5 atomy uhlíku substituovanou methylenovou skupinu nebo
1,2-ethylenovou skupinu, Ri znamená výhodně alkinylovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, fenylovou slkupinu nebo vždy popřípadě alkylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku substituovanou cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo cykloal•kenylovou skupinu s 5 až 8 atomy uhlíku, přičemž zvláště výhodnou je cykloalkylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku.
Při zcela zvláště výhodném provedení znamená skupina — (AJn—R1 cyklohexylovou skupinu, 2-cyiklohexen-l-ylovou skupinu, cyklopropylmethylovou skupinu, 1-cyklopropylethylovou skupinu nebo 2-cyklopropylethylovou skupinu.
R2 a R3 znamenají výhodně společně dlmethylenovou skupinu, trimethylenovou skupinu nebo propylenovou skupinu, přičemž odpovídající sloučeniny vzorce I mají, pokud jde o atom uhlíku označený písmenem y, výhodně (SJ-konfiguraci.
R4 znamená výhodně atom vodíku, halogenu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku.
Rs znamená výhodně atom vodíku nebo atom halogenu.
Zcela zvláště výhodnou sloučeninou v· rámci předloženého vynálezu je cyklopropylmethyl- (S) -8-chlor-12,12a-dihydro-9-oxo-9iH,llH-azeto[ 2,1-c ] imidazo[ 1,5-a ] [ 1,4 ] benzodazepin-l-karboxylát.
Dalšími zcela zvláště výhodnými sloučeninami jsou:
cyklohexy 1- (S) -8-brom-ll,12,13,13a-tetr ahydro-9-oxo-9H-imidazo [ 1,5-a ] pyrolo[ 2,1-c ];[ 1,4 ] benzodiazepin-l-karboxylát, (R,S) -2-cyklohexen-l-yl- [S J-8-chlor-ll,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo[ 1,5-a ] pyrrolo [ 2,1-c ]![ 1,4] benzodiazepin-1-karboxylát, cyklohexyl-(S)-8-chlor-12,12a-ďihydro-9-oxo-9H,HH-azeto [ 2,1-c ] lmidazo[ 1,5-a] [1,4] benzodiazepin-l-karboxylát, cyklohexyl-(S)-7-fluor-12,12a-dihydro-9-oxo-9H,llH-azeto [ 2,1-c ] imidazo[ 1,5-a ][ 1,4] benzodiazepin-l-karboxylát, cyklohexyl-(S)-8-chlor-7-fluor-ll,12,13,13a-tetrahydro-9Oxo-9H-imidazo[l,5-a]pyrrolo[ 2,1-] [ l,4]benzodlazepin-l-kar boxy lát, (R,S ] -1-cyklopropylethyl- (S )-8-chlor-12,12a-dihydro-9-oxo-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a!]:['l,4]benzodiazepin-1-karboxylát, cyklohexyl- (S) -12,12a-dihydr o-8-jod-9-oxo-9iH,HH-azeto [2,1-c ] imidazo [ 1,5-a ] [1,4 ] benzodiazepin-l-karboxylát, cyklopropylmethyl- (S) -7-fluor-ll, 12,1313a-tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo[ 1,5-a] pyrrolo[ 2,1-c] [l,4]benzodiazepin-l-karboxylát, (R, S)-1-cyklopropylethyl- [ S ) -8-chlor-ll,12,13,.13a-tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo[ l,5ta]pyrгolo[ 2,1-c] [ 1,4] benzodiazepin-l-karbrxylát, cyklopropylmethyl- [ S) -7-fluort12,12a-dit hydr o-9^oxo-9H,llH-azeGG'[ 2,1-c ] imidazo [ 1,5-a ]| [ 1,4 ] benzodiazepin-l-karboxylát a cyklohexyl-( S )t11,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-8- (trif luormethyl) -9H^^midazo[ 1,5-a ] pyrrolo [ 2,1-c ]![ .1,4 ] benzodiazepin-1-karboxylát.
Dalšími výhodnými sloučeninami, které spadají pod obecný vzorec I, jsou následující sloučeniny:
cyklohexyll(S )-8-chldr-ll,12,13,13a-tetra-hydro-9-oxo-9H-imidazo· [ 1,5-a ] pyrrolo[ 2,1-c ] benzodiazepin-l-karboxylát,
2-propinyl-(S)-8-chlrr-ll,12,13,13a-tetrahydrr9-rxo-9H--midazo [ l,5-a]pyrroro·[ 2,1-c ] . [1,4] benzrdiazepintl-karboxylát, cyklopropylmethyl-8-chlo r-ll,13a-dihydro-9-0 zo-9H--midazo [ 1,5-a ] pyrroloj 2,1-c ].[ 1,4] benzodiazepin-l-ka.rboxylát, cyklopropylmethyMS -ietrahydro-9-oixo-9H-imidazo [ 1,5-a] pyrrclo] 2,1-c ] [ 1,4] benzodiazepin-1t -karboxylát, cyklopropylmethyl- [ S) -8-bro m-11,12,13,13a-tetrahydro-9-oxΌ-9Ή-í.midazo[ 1,5-a ]pyrrolo. [ 2,1-c ][ 1,4 ] benzodiazepir^’^1-karboxylát, cyklopropylmethyl-[S )-11,12,13,13a-tetrahydro-8-jod-9-oxo-9H-imidazo[ 1^-alpyrrolo [ 2,1-c '! [ 1,4] benzodiazepin-1-karboxylát,
2-cyklopropylethyl· (S J^-chlor-U.12,13,13a4θϊι’9.1ι4γο9-ο ''o-9H-imidazo [ 1,5-a ] pyrrolo [ 2,1-c 1 [ 1,4 ] benzodiazepin-1-karboxylát, cyklohexyHS )-12,12a-dihydro-8-methylť9-(^}a^-^9I^,l^lH-azeto [ 2,1-c ] mida^o[ 1,5-a] .· [ t^benzodiazepm-l-karboxylát, rah,cis-3-methylcyklohexyl-(S)-8-chlor-11,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo [1,5-a ] pyrrolo [2,1-c ];[ 1,4] benzodiazepin-ltkarbr)xylát, cyktopentyl-[ S) -12,12a-dihydro-8-jod-9'-^^x(^-^í^I^,i^lH-^<azeto[ 2,1-c ]imidazo[ 1,5-a ] 11,4 ] benzodiazepin-l-karboxylát, cykloheptyl- (S) -8-(^hlor-l.l1L 221^2,, 13a-tetгahydro-9-oxo-9Htimidazo [ 1,5-a ] pyrrolo] 2,1^ ][ 1,4 ] benzodiazepint1-karbo·xylát, benzyl- (S) t8-chlor-12,12a-dihydro-9-oxo-9H,llH,-azeto [ 2,l-c]imidazo[l,5-a] [1,4] benzodiazepmtl-karboxylát, cyklopropylmethyl- (S) -12,12a-dihydro-8-jod-9-oxo-9H,llHtazeto [ 2,1-c ] imidazo [1,5-a] [1,4] benzodiazepin-1-karboxylát, cyklohexyl- (S )-8tbromt12,12a-dihydro-9-oxo-9H,HH-azeto [ 2,1-c ] Imidazo [ 1,5-a ] [ 1,4 ] benzodiazepin-l-karboxylát, cykloprupylmethyl-[S]-8-brom-12,12a-dihydro-9-oxot9iH,llHtazeto [ 2,1-c ] imidazo. [ 1,5-a ][ 1,4 ] benzodiazepin-1-karboxylát, cyklohexyl- (S) -11,12,13,13 a-t etrahydro-8-nitr o-9-oxo-9H--midazo[ 1,5-a Jpyrrolo[ 2,1-c ] [1,4] benzrdiazepin-likarbrxylát a cyklohexyl- [ S )-8-kyan--l,12,13,13a-tetrahydr o-9-oxo-9H-imidazo [1,5-a ] pyrrolo[2,1-c] [1,4] benzodiazepin-l-karboxylát.
Dalšími reprezentativními zástupci této skupiny látek podle vynálezu jsou:
cyklopropylmethyl- [ S) -11,12,13,13a-tetrahydr ο-9-οχο-8- [ trif luormethyl ] -9Ή-imidazo. [ 1,5-a ] pyrrolo] 2,1^ ].[ 1,4 ] benzodiazepintl-ιkarboxylát, cyklohexyl- (S )t12,12atdihyιdro-9-oxOt8t
- [ trif luormethyl) -9H,llH-azeto [ 2,1< ] imidazo[1,5-a] [l,4]benzodiazepin-karboxylát, cyklopropylmethyl- (S) t12,12a-dihydro-9^^8- (trif luormethyl) t9IHllH-azeto[ 2,1^ ] imidazo] 1,5-a ] [ 1,4 ] benzodiazepin-1-karboxy.lát, cyklopropylmethyl- [ S ]-8-chlor-7-f luor-11,12,13,13a-tetrahydro9^oxo-9Ht -imidazo [ 1,5-a ] pyrrolo] 2,1< ] [ 1,4 ] benzodiazepin-l-karboxylát, cyklohexyl- (S) -8-chl·or-7-f luor-12,12a-dihydro-9-oxrc9H,llH-azeto [ 2,1^ ] imidazo[1,5-a ] [l,4]benzodiazepin-1-karboxylát, cyklopropylmethyl-í S )-8-chlori7-fluor-12, 12a-dihydro-9-oxo-9H,llH-azeto[ 2,1^ ] imidazo] 1,5-a ] [ 1,4 ] benzodiazepin-1-karboxylát, cyklohexyl- (S) -8-fluor-ll,12,13,13a-tetrahydro-9iOxo-9Ή-imiddzo [1,5-a^yrrolo[ 2,1т ]i[ 1,4 ] benzodiazepin-l-karboxylát, cyklopropylmethyl- (S) - 8-f luor-11, 12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo[ 1,5-a ]pyrrolo[ 2,1-c ] [ 1,4 ] benzodiazepin-1-karboxylát, cyklohexyl-(S )-8-fluor-12,12a-dihydro-9-oxo-9H,llH-azeto [ 2,1-c ] imidazo [ 1,5-a ] [ 1,4] benzodiazepin-l-karboxylát a cyklopropylmethyl- (S) -8-fluor-12,12a-dihydro-9-oxo-9H,HH-azeto[ 2,1-c ]imidazo[ 1,5-a] [ 1,4] benzodiazepin-1-karboxylát.
Imidazobenzodiazepiny shora uvedeného obecného vzorce I a jejich farmaceuticky použitelné adiční soli s kyselinami se podle tohoto vynálezu připravují tím, že se ester karboxylové kyseliny obecného vzorce II v přítomnosti tetraalkylorthotitanátu, jako tetraethylorthotitanátu, přičemž v přítomnosti takovýchto činidel se mohou reesterifikovat také terc.butylestery. Jako rozpouštědlo slouží výhodně alkohol vzorce III.
Postupem podle vynálezu se mohou sloučeniny vzorce I převádět na farmaceuticky použitelné adiční soli s kyselinami. Výroba takovýchto farmaceuticky použitelných adičních solí s kyselinami se provádí podle obecně obvyklých metod. V úvahu přitom přicházejí jak soli s organickými kyselinami, například hydrochloridy, hydrobromidy, sírany, methansulfonáty, p-toluensulfonáty, oxaláty apod.
Sloučeniny obecného vzorce II, které se používají jako’ výchozí látky, jsou známé nebo se mohou vyrábět analogicky podle známých zástupců této skupiny látek. Tak se mohou vyrábět například tím, že se na sloučeninu obecného vzorce V
v němž
R6 znamená alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku a
R2, R3, R4 a R5 mají shora uvedené významy, reesterifikuje působením alkoholu obecného vzorce III
H0-(A]n-Ri (III) v němž
A, n a R1 mají shora uvedené významy, který poskytuje požadovaný zbytek — (A)n—Ri, a získaná sloučenina vzorce I se popřípadě převede na farmaceuticky použitelnou adiční sůl s kyselinou.
Postupem podle vynálezu se mohou sloučeniny obecného vzorce I vyrábět reesterifikací sloučenin vzorce II působením alkoholu vzorce III, tzn., že se ve sloučeninách vzorce II vymění zbytek R6 požadovanou skupinou — (A)n—R1.
Tato reesterifikace se provádí o sobě známým způsobem reakcí sloučeniny vzorce II s alkoholem vzorce III v rozmezí teplot od asi teploty místnosti do 150 °C. Reesterifikace se může provádět například v přítomnosti báze, přičemž se v daném případě hodí zejména kyanid draselný nebo podobná báze. Jako báze se však hodí také sodná nebo draselná sůl alkoholu vzorce III. Žádaná reakce se však může provádět také v němž
X znamená odštěpitelnou skupinu a
R2, R3, R4 a R5 mají shora uvedený význam, působí v přítomnosti báze esterem isokyanoctové kyseliny obecného vzorce VI
CN—CH2—COO— R6 (VI) v němž
R6 má shora uvedený význam.
Odštěpitelnou skupinou, která je ve vzorci V označena symbolem X, je například snadno 0'dštěpitelná fosfinylová skupina, například skupina vzorce
O —OP(OR7)2 nebo
O
II —0P(NW)2 kde
R7 znamená nižší alkylovou skupinu a
R8 a R9 znamenají nižší alkylovou skupinu, allylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo substituovanou fenylovou skupinu nebo společně s atomem dusíku znamenají nesubstituovaný nebo substituovaný heterccyklický kruh se 3 až 8 členy (jako πιοτί olinový kruh), dále atom halogenu, alkylthioskupina, aralkylthioskupina, N-nltroso.alkylaminoskupina, alkoxyskupina, merkaptoskupina apod. (jestliže X znamená merkaptoskupinu, pak se jedná u odpovídající sloučeniny vzorce V o iminothiolovou formu odpovídajícího thiolaktamu). Reakce sloučenin vzorců V а VI se provádí v inertním rozpouštědle, jako v dimeíhylformamidu, hexamethyltriamidu fosforečné kyseliny, dimethylsulfoxidu, tetrahydrofuranu nebo nějakém dalším vhod:.·όηι organickém rozpouštědle a v přítem nos ti báze, která je dostatečně silně bazická, aby vytvořila z esteru isokyanoctové kyseliny vzorce VI aniont. Jako báze jsou vhodné alkoxidy alkalických kovů, jako methoxid sodný nebo terc.butoxid draselný, hydridy alkalických kovů, jako hydrid sodný, amidy alkalických kovů, jako amid lithný nebo lithiumdiisopropylamid, terciární aminy, jako triethylamin apod. Reakční teplota se účelně pohybuje mezi asi —4.0 °C a. asi teplotou místnosti.
Výchozí látky obecného vzorce V náleží rovněž к o sobě známé skupině sloučenin a mohou se připravovat ze sloučenin obecného vzorce VIII
H // χτΝ \ 3
R” o Zvtin v němž
R-;, R3, R4 a R3 mají shora uvedený význam, a to o sobě známými metodami [srov. například belgické patentové spisy č. 802 233, 833 249 a 865 653, americký patentový spis č. 3 681 341 a J. Org. Chemistry 29, 231 [1961]).
Podrobnější údaje týkající se výroby sloučenin obecných vzorců II а V jsou obsaženy v různých příkladech, které jsou uvedeny v další části popisu.
Sloučeniny obecného vzorce VIII jsou rovněž známé nebo se dají snadno vyrobit o sobě známými metodami. Mohou se vyrobit například reakcí odpovídajícího anhydridu karboxylové kyseliny obecného vzorce IX
R4 a R5 mají shora uvedené významy, s aminokyselinou obecného vzorce X
v němž
R2 a R3 mají shora uvedený význam.
Sloučeniny vzorce VIII, v němž jeden ze zbytků R4 a R5 znamená halogen a druhý znamená vodík, trifluormethylovou skupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu nebo nižší alkylovou skupinu, se mohou převádět působením kyanidu měďného na odpovídající kyanoderiváty. Další možnost přeměny sloučeni vzorce VIII spočívá v tom, že se taková sloučenina, ve které jeden ze zbytků R4 a R5 znamená aminoskupinu a druhý znamená vodík, halogenuje v a-poloze к aminoskuplně. Dále je možno ve sloučenině vzorce VIII, v němž jeden ze symbolů R4 a R5 znamená aminoskupinu a druhý znamená vodík, halogen, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu nebo nižší alkylovou skupinu, odštěpit aminoskupinu například redukcí odpovídající diazoniové soli, nebo nahradit aminoskupinu přes příslušnou diazoniovou sůl atomem halogenu nebo kyanoskupinou nebo nitroskupinou, nebo oxidovat aminoskupinu na nitroskupinu. Konečně lze také sloučeninu vzorce VIII, v němž R4 a R5 znamenají vodík, nitrovat, přičemž se získá odpovídající sloučenina vzorce VIII, v němž R5 znamená nitroskupinu a R4 znamená vodík, nebo· odpovídající sloučeninu, ve které jeden ze zbytků R4 a R5 znamená nitroskupinu, redukovat na odpovídající aminosloučeninu.
Jak již bylo na začátku uvedeno, jsou sloučeniny vzorce I nové. Tyto sloučeniny mají mimořádně cenné farmakodynamické vlastnosti a mají jen nepatrnou toxicitu.
Tyto sloučeniny mají jako společný znak výraznou afinitu к centrálním benzodiazeplnovým receptorům a mají buď výrazné anxiolytické, .antikonvulsivní, svalově relaxační a sedativně-hypnotické vlastnosti, nebo/a antagonizují selektivně částečně nebo úplně některé nebo všechny účinky, které rozvíjejí trankvilizačně účinné 1,4-benzodiazepiny nebo další látky prostřednictvím centrálních benzodiazepinových receptorů.
Afinita sloučenin obecného vzorce к centrálním benzodiazepinovým receptorům byla zjišťována metodou popsanou v Life
Science 20, 2 101 až 2 110 (1977) a Science
198, 849 až 851 (1977). Podle této metody se zjišťuje potlačení vazby tritiem značenéV němž ho diazepamu na specifické benzodiazepinové receptory к kůře mozkové příslušnými testovanými látkami. Jako ICso (50% inhibiční koncentrace) se označuje ta koncentrace příslušné testované látky, která způsobuje 50% potlačení specifické vazby tritiem značeného diazepamu na specifické benzodiazepinové receptory v kůře mozkové.
Centrální vlastnosti sloučenin vzorce I podle vynálezu se mohou prokázat například v dále popsaném antipentetrazolovém testu, který je obecně uznáván pro stanovení antikonvulsivních vlastností.
Při tomto testu na zvířatech se orálně podává samičím exemplářům krys o hmotnosti 60 až 80 g testovaná sloučenina a o 30 minut později se intraperitoneálně aplikuje 120 mg/kg pentetrazolu, který u nechráněných pokusných zvířat způsobuje 1 až 4 minuty po injekci emprosthotonus a tonické napětí předních nebo/a zadních končetin. Na jednu dávku testované látky se používá 10 pokusných zvířat. Po spočítání chráněných pokusných zvířat se zjišťuje hodnota EDso metodou probitů. EDso znamená takovou dávku, která chrání 50 % pokusných zvířat před záchvaty křečí způsobených pentetrazolem.
Antagonistické vlastnosti sloučenin vzorce I, tj. jejich schopnost antagonizovat účinky, které rozvíjejí trankvilizačně účinné 1,4-benzodiazepiny nebo další látky prostřednictvím centrálních benzodiazepinových receptorů, se mohou prokázat například dále popsaným, známým trakčním testem. Při tomto testu na zvířatech se zjišťuje schopnost testovaných látek antagonizovat sedativní, svalově relaxační účinek a účinek narušující motorickou koordinaci, který je vyvolán vyššími dávkami diazepamu.
Myši o hmotnosti 17 až 29 g se pověsí za ocásek tak, aby se předními tlapkami dotýkaly horizontálně napnutého drátu (délka 15 cm, výška 20 cm, průměr 1 mm), načež se pokusná zvířata uvolní. Neošetřená kontrolní zvířata jsou schopna zachytit se během 3 sekund oběma předníma tlapkama a alespoň jednou zadní tlapkou drátu. Aplikují-li se pokusným zvířatům 3 mg/kg i. p. diazepamu, pak ztrácejí tato zvířata své shora uvedené schopnosti, tzn., že nejsou schopna zachytit se během 3 sekund oběma předníma tlapkama a alespoň jednou zadní tlapkou horizontálně napnutého drátu. 15 minut po aplikaci diazepamu aplikuje se pokusným zvířatům testovaná sloučenina (orálně), načež se spočítají ta zvířata, která znovu nabyla shora zmíněné schopnosti. Jako· EDjo se označuje ta dávka, která antagonizuje u 50 % pokusných zvířat účinek diazepamu, tj. tento účinek ruší.
V následující tabulce jsou shrnuty výsledky, kterých bylo dosaženo s vybranými zástupci skupiny sloučenin, která je definována obecným vzorcem I. Kromě toho obsahuje tato tabulka údaje akutní toxicity některých sloučenin (DLso v mg/kg při jednorázové orální aplikaci krysám).
o o o
CM
1Ď
CM r—í
HN cd
ID
HN cd
O
O o
ID CM CO o o o
ID
Λ
\r-H tí >ó Λ cd f-l H
.2? Ε tí o E aCD cd to
E co
CD
CD cd
O* in o cd co v
co cm*
C0_ rH
CM~ vH
CM CM~
| CT) GD | in CD O | ||
| CD | O | CD | o |
| CO | co | ||
| v | v |
| O | 00 CD | |
| O | o o? | θ' |
| O | ' o | |
| τ—1 | vH | |
| Λ | Λ |
| UO | г-1 | CD | |
| тЧ | cxí | CM* | cm |
Λ
Sloučenina vzorce I, v němž znamená
CM
E
E
I d
<
| Oj | CM | CM | CM | ем | ČM | |
| tc | 1 | E | π | K | rc . | π |
| o | 1 Cm | o | o | ω | ϋ | o |
| 1 | rc | | | | | i | i | i |
| £ | o | | CM rc | cm rc | CM M | X | CM rc |
| o | 1 cm | ϋ | ω | U | u | o |
| i | K | I | í | 1 | I | 1 |
| cm | o | CM | CM | Cm | CM | OJ |
| rc | | | I | I | I | rc | rc |
| o | i | o | ω | o | o | o |
Selektivní antagonistická složka, jak ji lze prokázat u četných sloučenin vzorce I, má značný terapeutický význam tím, že dovoluje využití žádoucích vlastností (například anxiolytického nebo antlkonvulsivního účinku) sloučenin vyráběných podle vynálezu, za potlačení přídavných vlastností, které jsou v určitém případě aplikce nežádoucí (například sedativních účinků, svalově relaxačních účinků a účinků narušujících motorickou koordinaci).
Sloučeniny vzorce I a jejich farmaceuticky použitelné adiční soli s kyselinami se mohou používat jako léčiva, například ve formě farmaceutických přípravků. Farmaceutické přípravky se mohou aplikovat orálně, například ve formě tablet, lakovaných tablet, dražé, tvrdých a měkkých želatinových kapslí, roztoků, emulzí nebo suspenzí. Aplikace se však může provádět také rektálně, například ve formě čípků, nebo parenterálně, například ve formě injekčních roztoků.
Za účelem výroby farmaceutických přípravků se mohou látky podle vynálezu aplikovat společně s farmaceuticky inertními, anorganickými nebo organickými nosnými láktami. Jako takovéto nosné látky lze pro tablety, lakované tablety, dražé a tvrdé želatinové kapsle použít například laktosy, kukuřičného škrobu nebo jeho derivátů, mastku, stearové kyseliny nebo jejích solí apod. Pro měkké želatinové kapsle se hodí jako nosné látky například rostlinné oleje, vosky, tuky, polopevné a kapalné polyoly a podobné látky; podle skupenství účinné látky nejsou však u měkkých želatinových kapslí zapotřebí vůbec žádné nosné látky. Pro výrobu roztoků a sirupů se jako nosné látky hodí například voda, polyoly, sacharosa, invertní cukr, glukosa a podobné látky. Pro injekční roztoky se hodí jako nosné látky například voda, alkoholy, polyoly, glycerin, rostlinné oleje a podobné látky. Pro čípky se hodí jako nosné látky například přírodní nebo ztužené oleje, vosky, tuky, polokapalné nebo kapalné polyoly a podobné látky.
Farmaceutické přípravky mohou vedle toho obsahovat ještě konzervační prostředky, pomocná rozpouštědla, stabilizátory, smáčedla, emulgátory, sladidla, barviva, aromatizující prostředky, soli к ovlivňování osmotického tlaku, pufry, povlaky nebo antloxidační prostředky. Dále mohou obsahovat také ještě další terapeuticky cenné látky.
Léčiva, která obsahují sloučeninu vzorce I nebo její farmaceuticky použitelnou adiční sůl s kyselinou, se mohou připravovat tím, že se jedna nebo několik sloučenin vzorce I nebo jejich farmaceuticky použitelných adičních solí a popřípadě jedna nebo několik dalších terapeuticky cenných látek převede na galenickou aplikační formu.
Jak již bylo shora uvedeno, mohou se sloučeniny vzorce I a jejich farmaceuticky použitelné adiční soli používat к léčení chorob, popřípadě к profylaxi chorob, a to zejména к léčení křečí a stavů strachu nebo/a při částečném nebo úplném antagonizování některých nebo všech účinků, které mají trankvilizačně účinné 1,4-benzodiazepiny nebo další látky a které se uplatňují pomocí centrálních benzodiazepinových receptorň. Dávka se může měnit v širokých mezích a lze ji přirozeně v každém individuálním případě přizpůsobit daným podmínkám. Obecně smí při orální aplikaci činit denní dávka asi 0,1 mg až 100 mg.
Následující příklady předložený vynález blíže objasňují, jeho rozsah však v žádném případě neomezují. Veškeré teploty se udávají ve stupních Celsia.
Příklad 1
Směs 10,37 g (0,03 molu) ethyl-(S-8-chlor-11,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo (1,5-a ] pyrr olo [ 2,1-c ][ 1,4 ] benzodiazepin-l-karboxylátu, 35 ml hydroxymethylcyklopropanu a 0,5 g kyanidu draselného se míchá po dobu 12 hodin při teplotě 125 QC, přičemž se během této doby za použití mírného vakua třikrát oddestilují vždy 2 až 3 ml rozpouštědla. Potom se rozpouštědlo odpaří ve vakuu, zbytek se rozdělí mezi chloroform a vodu, chloroformový roztok se postupně promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se. Získaný odparek se překrystaluje z ethylacetátu, přičemž se získá cyklopropylmethyl-(S)-8-chlor-ll,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9H-lmidazo[ 1,5-a ] pyrrolo [ 2,1-c ][ 1,4] benzodiazepln-1-karboxylát o teplotě tání 195 až 196 °C.
Příklad 2
a) 11,3 g (0,057 molu) anhydridu 6-chlorisatonové kyseliny a 5,78 g (0,057 molu) L-azetidinkarboxylové kyseliny se zahřívá v 50 ml dimethylsulfoxidu po dobu 2 hodin na teplotu 125 °C. Potom se reakční roztok odpaří ve vakuu к suchu a zbytek se zahřívá po dobu 2 hodin na teplotu 150 ЭС. Chromatografováním na silikagelu za vymývání ethylacetátem se získá (S)-5-chlor-l,10a-dihydroazeto[2,l-cj [l,4]benzodiazepin-4,10(2H,9H)-dion o teplotě tání 225 až 228° Celsia.
b) К suspenzi 1,30 g (29,8 mmolu) hydridu sodného (55% olejová disperze) ve 40 mililitrech absolutního dimethylformamidu se při teplotě —15% přidá 6,38 g (27 mmolúj (S)-5-chlor-l,10á-dihydroazeto[ 2,1-c ] [ 1,41 benzodiazepin-4,10 (2H,9H )-dionu a reakční směs se míchá 0,5 hodiny při této teplotě. Potom se reakční směs ochladí na —35 °C a po kapkách se přidá
4,8 ml (29,8 molu) diethylchlorfosfátu.
Mezitím se ochladí roztok 3,55 g (32,4 mmolu) terc.butyloxidu draselného ve 14ml acetonu a pevného oxidu uhličitého, přidá se k němu 4,1 ml (32,4 mmolu) ethylesteru isokyanoctové kyseliny a při teplotě —10 °C se přikape ke shora uvedené reakční směsi. Odstraní se chladicí lázeň, směs se míchá ještě asi 15 minut, zneutralizuje se ledovou kyselinou octovou, vylije se na 100 ml vody a extrahuje se třikrát chloroformem. Spojené chloroformové roztoky se třikrát promyjí vodou, vysuší síranem horečnatým a odpaří se. Získaný surový produkt se chromatografuje na silikagelu a potom se překrystehije z ethylacetátu. Získá se ethyl-(S)-8-c^Gi-<12,12a-dihydro-9-oxo--9H,llH-azeto [ 2,1-c ] imidazo [ 1,5-a 1 [ 1,4 ] benzodiazepin-l-karboxylát o teplotě tání 184 až 185 °C.
c) Směs 80 g (24 mmolů) ethyl.-(S)-8-chlor-12,12a-dihydro-9-oxo-9H,llH-azeto[ 2,1-c ] imidazo [ 1,5-a1 [ 1,4 ]benzodiazepin-1-karboxylátu, 0,5 g (7,7 mmolu) kyanidu draselného a 60 ml hydroxymethylcyklopropanu se míchá 5 hodin při teplotě 130: °C, přičemž během této dobv se za použití mírného vakua čtyřikrát oddestiluje vždy malé množství rozpouštědla. Potom se reakční roztok odpaří ve vakuu, zbytek se rozdělí mezi vodu a methylenchlorid a vodná fáze se dvakrát extrahuje methylenchloridem. Spojené extrakty se třikrát promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpař' se. Surový produkt se nečitá vykrystajovat z ethylacetátu a získá se cyklopropylmethyl-(S)-8-chlor-^^a-dihydro^-oxo-QtHllH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a] ( 1,4]benzodiazepin-1-karboxylát o teplotě rozkladu 183 až 185° Celsia (parciálně racemizovaný).
Chromatografováním matečného louhu na silikagelu za použití ethylacetátu jako: elučního činidla se získá druhá část požadované látky stejné čistoty.
Příklad 3
a) 9.2 g : (0,038 molu) anhydridu 6-bromisatonové kyseliny a 4,6 g (0,040 molu) L-prolinu v 55 ml dimethylsulfoxidu se zahřívá po dobu 1 hodiny na. 70 °C, poté se odstraní rozpouštědlo : ve vysokém vakuu : a získaný olej : se zahřívá 15 minut na 170 °C. Surový produkt se čistí chromatografováním na silikagelu, přičemž se jako: elučního činidla používá směsi chloroformu a methanolu (20:1). Získá se (S)-6-brom-l,2,3,lla-tetrahydro-5H-pyrrolo[2,1-c] [l,4]benzodiazepin-5,ll(10H)-dion, který po překrystalování ze směsi chloroformu a hexanu taje při 221 až 224 °C.
b) K roztoku 9,94 g (33,7 mmolu) (S)-6-brom-l,2,3,lla-tetrahydro-5H-pyrrolo [ 2,1-c ] [ l,4]benzodiazepin-5,ll (10H) -dionu ve 30 ml absolutního dimethylformamidu se při teplotě —20 až —10 °C za míchání přidá 1,62 g (37 mmolu) hydridu sodného (55% olejová disperze), směs se míchá ještě 1,25 hodiny při shora uvedeném rozmezí teplot a potom se při teplotě —40 °C přikape 5,5 ml (37 mmolu) diethylchlorfosfátu.
Mezitím se rozpustí 4,15 g (37 mmolu) terc.butoxidu draselného v 10 ml absolutního dimethylformamidu, roztok se ochladí v lázni acetonu a pevného· oxidu uhličitého, přidá se 5,22 g (37 mmolu 1 terc.butylesteru isokyanoctové kyseliny a získaný roztok se přikape při teplotě —15 GC ke shora uvedené reakční směsi. Směs se nechá zahřát na 10 °C, zneutralizuje se 2,1 ml ledové kyseliny octové, vylije se na 150 ml vody a třikrát se extrahuje methylenchloridem. Methylenchloridový roztok se dvakrát promyje vodou, vysuší se síranem horečnatým a odpaří se. Získaný surový produkt se chromatografuje na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního' činidla. Prekrystalováním z ethylacetátu se získá terc.bu.tyl-(S)-8-brom-ll,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo [ 1,5-a ] pyrrolo[ 2,1-c] : [1,4] benzodiazepin-l-karboxylát o)' teplotě tání 206 až 208 °C.
c) Směs ю g (24 mmelů) terc.butyl-(S)-8-brom-ll,12á3,13a-tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo [ 1,5-a 1 pyrrolo [ 2,1-0 ] [ 1,41 benzodiazepin-l-karroxylátu, 30 g (300 mmolu) cyklohexanolu a 1,80 g (8 mmolň) tetraethyl-orthotitanátu se míchá přes noc při teplotě 125 °C, potom se získaný roztok odpaří k suchu, zbytek se vyjme chloroformem a míchá se pul hodiny s 40 ml nasyceného roztoku fluoridu draselného. Vzniklá emulze se zfiltruje přes křemelinu, organická fáze se oddělí, promyje se vodou, vysuší se síranem horečnatým a odpaří se. Prekrystalováním odparku z ethylacetátu se získá cyklohexyl((S)(8-brom-ll,12,13,13a-
--rnicdazo [1,51a Jpyrrolo[ 2,1-c]: [l,4](benzodiazepin(l-karboxylát o teplotě tání 167 až 168 °C.
Příklad 4
a) K suspenzi 91 g (308 mmolu) (S>)6-(brom-l,2,3,lla-tetrahydro-5^H(pyrroilo[ 2,1-c ] [ 1,4] benzodiazepin-5,11 [ 10H) -dionu ve 300 ml absolutního : dimethylformamidu se za míchání při teplotě 0 °C přidá 38 g (339 mmolu] tercOutoxidu draselného, směs se míchá 0,5 hodiny při teplotě 10: až 20 °C a potom se přikape při —20 CC 58 g (339 mmolu] diethylchlorfosfátu.
Mezitím se rozpustí 38 g [339 mmolu) terc.butoxidu draselného ve 100 : ml absolutního dimethylformamidu, roztok se ochladí v lázni acetonu a pevného oxidu uhličitého, přidá se k němu 38,34 g (339 mmolu) ethylesteru isokyanoctové kyseliny a takto získaný roztok se přikape ke shora uvedené reakční směsi při teplotě —15 °C. Reakční směs se potom nechá zahřát na teplotu místnosti, vylije se na 1 500 ml vody a směs se míchá 1 hodinu. Poto se extrahuje třikrát methylenchloridem, organická fáze se promyje dvakrát : vodou, vysuší se síranem
24B063 hořečnatým a rozpouštědlo , se oddestiluje. surový produkt se -chromatografuje na sili kagelu za - použití ethylacetátu jako- elučního činidla a překrystaluje se z ethylacetátu. Získá se ethyl-(S]-8-brom-ll,12,13,13a-tetrahydr o-9-oxo-9H-imidazó [1,5-a]pyrrolo [2,1-c ] [ 1,4]benzodiazepin-1-karboxylfit o teplotě tání 191 až 192 *C.
b) Směs 9,50 g (24,3 mmolu) ethy--(S--8-brotn-llJU.iS.Wa-tetrahydíO-O-o-to-SH-lntiidazo[l,5-a]pyrrolo[ 2,1-c] [l,4]benzodiazepin-l-karboxyiátu, 60 ml -560 mmolů] cyklohe.xanolu a 300 mg práškového kyanidu draselného se míchá 24 hodin při teplotě 130 °C, přičemž se Čas -od času oddestiluje - malé množství cyklohexanolu. Potom se získaný roztok odpaří k suchu, zbytek se vyjme chloroformem, promyje - se vodou a vysuší se síranem hořečnatým. Po odstranění rozpouštědla se zbytek chromat-ografuje za vymývání ethylacetátem na sloupci silikagelu a potom se překrystaluje z ethylacetátu. Získá se cyklohexyl-(S)-8-brom-11,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9H-imi'dazolo [ 1,5-a ] pyrrolo] 2,1-c ] [ 1,4] benzodiazepin-1-karboxylát o teplotě tání 167 až 168 °C.
Příklad 5
Směs 12 g (31 mmolů] ethyl-(S]-8-brom-ll,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9'H-imidazo[l,5-a]pyrrolo ^Д-с i [l,4]benzodiazepin-1-karboxylátu, 60 ml (750 mmolů) hydroXymethylcykkopropanu a 500 mg práškového kyanidu draselného· se míchá 1,5 hodiny při teplotě 135 °C, přičemž se současně přes Hickmanhův nástavec a 15 cm Vigreuxovu kolonu oddestilovává alkohol. Reakční směs se -odpaří k suchu, zbytek se vyjme chloroformem, promyje se vodou, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se. Přékrystalováním z ethylacetátu se získá cyklopropylmethyl- (S)--8-brom-H,12,13,13a-tetťahydro-9-oxo-9H-imidazo [1,5-a ] pyrrolo [2,1-c]- [l,4)oenazeiazepin-r-oarboxylát -o teplotě tání 135 až 136 °C.
Příklad 6
Směs 10 g (24 mmolů) térc.butyHS)-8-brom-11,i2,13,13-a-tetrahydró-9-oxo'-9H-imidazo [ 1,4-a ] pyrrolo (2,1-c ] [ 1,4 ] benzodiazepin-l-karboxylátu, 31 g (430 mm-olů] hydrO'xylnzthylcyklopropanu a 1,80 g (8 mmolů) tetraethyl-orthotitanátu se míchá přes noc při teplotě 125 CC, získaný roztok se odpaří k suchu, zbytek se vyjme chlorofbrmem a chloroformový roztok se -míchá půl hodiny spo-lu s 40 ml nasyceného roztoku fluoridu draselného. Vzniklá emulze se zfiltruje přes křemelinu, organická fáze se oddělí, promyje -se vodou, vysuší se síranem hořečnatým a -odpaří se. Překrystalováním z ethylacetátu a hexanu se získá cykloproρyImethylHS)-8-brom-ll, 12,13,13a-tetrahydro-O-oxo-OH-imidazo·] 1,5-a ] pyrrolo- 2,1-c )(1,4] btzzodiazeplz-l-karboxylát o teplotě tání 135 až 136 °C.
Příklad 7
a) 70 g (242 mmo-lů) anhydridu 6-jodísatonové kyseliny a 24,46 g (242 mmolů] L-azetidln-2-karboxylové kyseliny ve 140 ml dimethylsulfoxidu se míchá po dobu 2 hodin při teplotě 105 °C, dimethylsulfoxid se odstraní ve vakuu a zbytek se zahřívá 2,5 hodiny ve vysokém vakuu na teplotu 140 cC. Chr-omatografováním na siliRagelu za použití ethylacetátu jako elučního -činidla a následujícím překrystalováním z ethylacetátu se získá (S)-l,l·0a-dihydro-5-jodazeXo[ 2,1-c ] [ 1,4 ] benzodiazepm-4,10 (2H,-H )-dion o- teplotě tání 186 až 187 °C.
b) K 23,6 g (72 mmolů) (S)-l,10a-dihydro-5-jodazeto[ 2,1-c ] [ l,4]benzodiazepin-4,10(2H,9H)-dionu v 70- ml absolutního dimethylformamidu se přidá 2,04 g (85 mmolů] hydridu sodného- (55% olejová disperze promytá n-hexanem), směs se míchá 1 hodinu při teplotě —20 °C, přidá se pak při této teplotě přikapáním 13,8 g diethylchlorfosfátu a směs se míchá ještě 0,5 hodiny při teplotě —20 CC.
Mezitím se rozpustí -,53 g (85 mmolů) terc.butoxidu draselného- ve 20 ml absolutního dimethylformamidu, roztok se -ochladí v lázni acetonu a pevného oxidu uhličitého, přidá se 11,- g (85 mmolů) xerc.butyiesteru isokyanoctové kyseliny a takto získaný roztok -se přikape při teplotě -—10 až —20 °G ke shora uvedené reakční směsi. Reakční směs se nechá zahřát na teplotu místnosti, vylije se na ni -asi 700 ml vody a směs se míchá 1 hodinu. Potom se provede třikrát extrakce methylezchioridem, promyje sedvakrát vodou, vysuší sé síranem- horečnatým a rozpouštěd-o· se oddestiluje. Ghromatografováním na silikagtlu za použití ethylacetátu jako elučního činidla a překrystalováním z ethylacetétu se získá terc.butyl-(S )-12,12a-dlhydroe8-jod-9eox^^9H,llHe -aze to (2,1-c ] imidazo] 1,5-a ] [ 1,4] benzodiazepin-l-karboxylát -o teplotě tání 24- až 250 °C.
c) 3,0 g (5,5 mmoiu) terc.butyl-(S)-12,-
12a-dihydro----jod-9-o·xo-9H,ll·H-azeXo[2,1-c] [ 1,4]benzodiazepiz-l-karboxyiáXu, 20 mililitrů (250 mmolů) hydroxymethylcyklopropanu a -0,7 g [3 mmoly) tri-ethylorthotitanátu se míchá přes noc při teplotě 120° Celsia, potom se roztok odpaří k suchu, zbytek se vyjme chloroformem a chloroformový roztok se míchá půl hodiny s 30 ml nasyceného- roztoku - fluoridu draselného. Vzniklá emulze se zfiltruje přes křemelinu, organická fáze se oddělí, promyje se vodou, - vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se. Překrystalováním z ethylacetátu se získá cykloprQpylmeXhyl--C)-12,12a-dihyde ro-8-jod-9-o.ΊO-9H,llH-azeto [2,1-c ] imidazo24SC63 [1,5-a] [1,4] benzodiazepin-l-karboxylátu o teplotě tání 190 až 191 °C.
Příklad 8
a) 14,6 g [0,050 molu) anhydridu 6-jodisatonové kyseliny a 6,6 g (0,058 molu) L-prolinu se zahřívá v 50 ml dimethylsulfoxidu po dobu 30 minut na teplotu 70 C'C, potom se odstraní rozpouštědlo ve vysokém vakuu a. získaný olej se zahřívá po dobu 15 minut na 170 Surový produkt se čistí chromatografo-váním na silikagelu, přičemž se jako· elučního činidla používá methylenchloriidu a směsi methylenchloridu a ethylaceíátu. Získá se (S)-1,2,3,lla-tetrahydro-6-jod-5H-pyrrolo [ 2,1-c ] [ 1,4 ] benzodiazepin-5,ll-(10I-I)-dion, který po překrystalování z methanolu taje při 212 až 215 °C.
b) К roztoku 10,0 g (29,2 mmolu) (S)-l,2,3,lla-tetrahydro-6-jod-5H-pyrrolo- [ 2,1-c | [ l,4]benzodiazepin-5,ll (10H )-dionu ve 30 ml absolutního dimethylformamidu se při teplotě —20 °C za míchání přidá 1,4 g (32,1 mmolu) hydridu sodného (551% olejová disperze), reakční směs se míchá ještě 1 hodinu při shora uvedené reakční teplotě a potom se к ní přikape při teplotě —45° Celsia 4,3 ml (32,1 mmolu) idiethylchlorfosfátu.
Mezitím se rozpustí 3,6 g (32.1 mmolu) terc.butoxidu draselného v 8 ml absolutního dimethylformamidu, roztok se ochladí v lázni acetonu a pevného· oxidu uhličitého, přidá se к němu 4,5 g (32,1 mmol) terc.butylesteru isokyanoctové kyseliny a získaný roztok se přikape při teplotě —20 °C ke shora uvedené reakční směsi. Reakční směs se míchá ještě 15 minut při teplotě —20 °C, potom se zneutralizuje 1,9 ml ledové kyseliny octové, vylije se na 150 ml vody a extrahuje se třikrát methylenchloridem. Organické extrakty se třikrát promyjí vodou, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se. Získaný surový produkt se chro-matografuje za vymývání ethylacetátem, který obsahuje 30 % n-hexanu, na silikagelu a potom se překrystaluje z ethylacetátu. Získá se terc.butyl (S)-ll,12,13,13a-tetrahydro-8-jod-9-oxo-9H-imidazo[l,5-a]pyrrolo[2,l-c 41,4]benzodiazepin-l-karbO’xylát o teplotě tání 241 až 242 °C.
c) 5 g (11 mmol) terc.buty.l-(S)-ll,12,13,13a tetrahyidro-8-jod-9-oxo-9H-imidazo- [ 1,5-a > pyrrolo [2,1-c ] [1,4] benzodiazepin-1-karboxylátu, 30 g (300 mmol) cyklohexanolu a 1 g (4 mmol) tetraethyl-orthotitanátu se míchá přes noc při teplotě 125 CC, poí:?m se reakční roztok odpaří к suchu a zbytek se vyjme chloroformem. Potom se chloroformový roztok míchá 1/2 hodiny se 40 ml nasyceného· roztoku fluoridu draselného, vzniklá emulze se zfiltruje přes křemelinu, organická fáze se oddělí, promyje se vodou, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se. Krystalizací z ethylacetátu se získá cyklohexyl- (S) -11,12,13,13a-tetrahydro-8-jod-9-oxo-9H-imidazo [ 1,5-a ] pyrrolo [ 2,1-c][l,4]benzodiazepin-l-karboxylát o· teplotě tání 181 až 182 °C.
Příklad 9 g (26,6 mmol) terc.butyl-(S)-12,12a-dihydro-8-jod-9-oxo-9H,llH-azeto[ 2,1-c ]imidazo[ 1,5-a ] [ 1,4 ] benzodiazepin-l-karboxylátu, 70 ml (660 mmol) cyklohexanolu a 2 g (8 mmol) tetraethyl-orthotitanátu se míchá přes noc při teplo-tě 120 °C, potom se roztok odpaří к suchu a zbytek se vyjme chloroformem. Potom se chloroformový roztok míchá půl hodiny se 120 ml nasyceného roztoku fluoridu draselného, vzniklá emulze se zfiltruje přes křemelinu, organická fáze se oddělí, promyje se vodou, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se. Překrystalováním z ethylacetátu a hexanu se získá cyklohexyl-(S)-12,12a-dihydro-8-jod-9-0 w -9H,1 IH-azeto [2,1-c ] imidazo [ 1,5-a ] - [l,4]benzodiazepin-l-karbo’xylát o teplotě tání 124 až 125 °C.
Příklad 10
4,65 g (10 mmol) terč.butyl-(S )-11,12,13,13a-tetrahydro-8-jod-9-oxo-9H4midazo[ 1,5-a ] pyrrolof 2.1-c ] [ 1,41 benzodiazepin-1-karboxylátu, 24 g (330 mmol) hydroxymethylcyklopropanu a 3 g (13 mmol) tetraethylorthotitanátu se míchá přes noc při teplotě 115 °C. Potom se reakční roztok odpaří к suchu a zbytek se vyjme chloroformem. Chloroformový roztok se míchá 1/2 hodiny se 40 ml nasyceného^ roztoku fluoridu draselného, potom se vzniklá emulze zfiltruje pres křemelinu, organická fáze se oddělí, pro-myje se vodou, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se. Krystalizací z ethylacetátu a hexanu se získá cyklopropyl-(S )-11,12,13,13a-tetrahydro-8-jod-9-oxo-9H-imidazo[ 1,5-a] pyrrolo [2,1-c] [ 1,4]benzodiazepin-l-karboxylát o teplotě tání 164 až 165 °C.
Přikladli
a) Směs 4,8 g (24,3 mmol) anhydridu 6-chlorisatonové kyseliny, 2,83 g (25 mmol) (L)-3,4-dehydroprolinu a 20 ml dimethylsulfoxidu se míchá po dobu 1,25 hodiny při teplotě 100 °C, potom se vylije na 200 ml vody a extrahuje se třikrát ethylacetátem. Ethylacetátový roztok se jednou promyje vodou, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje se a odpaří. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu, poté se krystaluje z ethylacetátu a získá se (S)-6-chlor-3,lla-dihydro-5H-pyrrolo[ 2,1-c ] [ 1,4] benzodiazepin-5,ll(10H)-dion o teplotě tání 254 až 256 C‘C.
b) К suspenzi 1,9 g (44,6 mmol) hydridlu
4 G O ' 6 3 sodného· (55%o olejová disperze] v 80 ml absolutního dímethylformamidu se za míchání přidá při teplotě —10 °C 10,0 g (40,2 mmol ] (S) -6-c hlor-3,ll a-dih yd го-5H-pyrr olo[ 2,1-c ] [ 1,4 ] benzodiazepin-5,11 (10H) -dionu, reakční směs se míchá 1 hodinu a potom se k ní při teplotě —35 °C přikape 7,7 ml (44,6 mmol) diethylchlorfosfátu.
Mezitím se rozpustí 4,9 g (44,4 mmol) terc.butoxidu draselného v 15 ml absolutního· dimethylformamidu, roztok se ochladí v lázni tvořené směsí acetonu a pevného oxidu uhličitého, a přidá se k němu 6,31 g (44,6 mmol) terc.butylesteru isokyanoctové kyseliny, načež se získaný roztok při teplotě —15 cc přikape ke shora získané reakční směsi. Potom se směs nechá zahřát na 15 °C, zneutralizuje se 2,5 ml ledové octové kyseliny, vylije se na 150 ml vody a extrahuje se třikrát methylenchloridem. Organické extrakty se dvakrát promyjí vodou, vysuší se síranem hořečnatým ·ζ odpaří se. Získaný surový produkt se chromatografuje na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Po překrystalování ze směsi ethylacetátu a n-hexanu se získá terc.butyl-S-chlor-ll.lSa-dihydro-g-oxo-OH-imidazo [ ^^pyr^tej 2,1-c ] [ 1,4 ] benzodiazepin-1-karboxylát o teplotě tání 227 až 229 °C.
c) 2,0 g (5,4 mmol) terc.butyl-8-chlor-ll,13a-dihydro-9-rxo-9H-imidazo [ 1,5-a ] pyrrolol 2,1-c j [ 1,4] benzodiazepin-l-karboxylátu, 0,5 g (2,1 mmol) tetraethyl-orthotitanátu a 25 ml hydroxymethylcyklopropanu se míchá po dobu 23 hodin při teplotě 130 c Celsia, přičemž se třikrát ve vakuu oddestilují vždy asi 2 ml rozpouštědla. Potom se reakční roztok odpaří ve vakuu, k odparku se přidá voda a chloroform, směs se míchá 30 minut, zfiltruje se přes kremelinu a organická fáze se oddělí. Vodná fáze se dvakrát extrahuje chloroformem, organické extrakty se jedenkrát promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem horečnatým a odpaří se. Surový produkt se chromatografuje na silikagelu za použití ethylacetátu jako· eiučního činidla. Po překrystalování ze směsi ethylacetátu a n-hexanu se získá cyklopropylmethyl-8-chlor-ll,13a-dihydro-9-oxo-9H-imidazo [ 1,5-a ]pyrrolo [ 2,1-c ][ 1,4 ] benzodiazepin-l-karboxylát o· teplotě tání 189 až 190 °C.
Příklad 12
4,51 g (10 mmol) terc.butyl-[S--12,12a-dihydrr-8-jod-9-Gxo--)H,llH-·azet·r [ 2,1-c ] imidazo [ 1,5-a ][ 1,4 ] henzodiazepin-l-karboxylátu, 10,3 g (120 mmol) hydroxymethylcyklobutanu a 0,8 g (3 mmol) tetraethylorthotitanátu se míchá 2,5 hodiny při teplotě 130 °C, potom se reakční roztok odpaří k suchu a odparek se vyjme chloroformem. Chloroformový roztok se míchá půl hodiny se 40 ml nasyceného roztoku fluoridu draselného, vzniklá eipulze se zfiltruje přes kremelinu, organická fáze se oddělí, promyje se vodou, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se. Krystalizací z ethylacetátu se získá cyklobutylmethyl- (S) -^.lža-dihydro-8-jod-9-oxo-9H,llH-azeto [ 2,1-c ] imidazo[ 1,5-a] [l,4]benzodiazepin-l-karboxylát o teplotě tání 169 až 170 °C.
Příklad 13
3,5 g (7,7 mmol) terc.butyl-(S--12,12a-dihydrr-8-jrd-9-rxo-9H,llH-aeeto [ 2,1-c) imidazo [1,5-a] [1,4] benzrdiazepin-l-karbrxylátu, 10 g (116 mmol) cyklopentanolu a 0,8 g (3 mmol) tetraethyl-orthotltanátu se míchá přes noc při teplotě 125 %, získaný roztok se odpaří a zbytek se vyjme chloroformem. Chloroformový roztok se míchá půl hodiny se 40 ml nasyceného roztoku fluoridu draselného, zfiltruje se vzniklá emulze přes křemelinu, organická fáze se oddělí, promyje se vodou, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se. Rychlou filtrací přes asi 200 g silikagelu za vymývání ethylacetátem a potom krystalizací z ethylacetátu se získá cyklrpentyl-(S--12,12a-dihydrr-8-jod-9-r.'<o-9Ή,llH-azetr [2,1-c ]imidazo[ 1,5-a ] [ 1,4 ] benzodiazepin-l-karboxylát o teplotě tání 184 až 185 °C.
Příklad 14
a) 25 g (103 mmol) anhydrldu 6-bromisatonové kyseliny a 10,44 g (103 mmol) L-azetidin-2-karboxylové kyseliny ve 100· ml dimethylsulfoxidu se míchá 25 minut při teplotě 95 °C, načež se dimethylsulfoxid odstraní ve vakuu a zbytek se zahřívá ve vysokém vakuu po dobu 3 hodin na teplotu 150 °C. Chromatografováním získaného produktu na silikagelu za vymývání ethylacetátem a následujícím překrystalováním z ethylacetátu se získá (S)-5-brom-l,10a-dihydroazeto [ 2,1-c j [ 1,4 ] benzodiazepin-4,10(2Н,9Н)--юп o teplotě tání 182 až 183 %.
b) (K suspenzi 19 g (67,3 mmol) (SJ-5-brom-l,10a-dihyydoozeto[2,liC][l,4]benzodiaze·pin-4,-.0(2H,9H)-dirrш v 60 ml absolutního dimethylformamidu se přidá za míchání při teplotě —20 °C 1,75 g (73 mmol) hydridu sodného (55‘% olejová disperze, promytá n-hexanem), směs se míchá 20 minut při teplotě —20 °C, načež se přidá 12,6 g (73 mmol) diethyl·chlrrfrsfátu a směs se míchá ještě 0,5 hodiny při této teplotě.
Mezitím se rozpustí 8,2 g · (73 mmol) terc.butoxidu draselného ve 20 ml absolutního dimethylfromamidu, roztok se ochladí v lázni tvořené směsí acetonu a pevného oxidu uhličitého·, přidá se 10,3 g (73 mmol) terc.butylesteru isokyanoctové kyseliny ·ζ takto získaný roztok se přikape ke shora uvedené reakční směsi. Reakční směs se nechá zahřát na teplotu místnosti, načež se vylije na asi 500 ml vody a směs se míchá
245863 ještě 1 hodinu. Potom se reakční směs třikrát extrahuje methylenchloridem, organická fáze se dvakrát promyje vodou, vysuší se síranem horečnatým a odpaří se. .Chromatografováním na silikagelu za vymývání ethylacetátem a následující krystalizací z ethylacetátu se získá terc.butyl-(S)-8-brom-12,12a-dihydro-9-oxo-9H.llH-azeto[ 2,1-c ]imidazoí1,5-a ] [l,41benzodiazepin-l-karboxylát o teplotě tání 240 až 241 °C.
c) 8 g (20 mmol) terc.butyl-(S)-8-brom-12,12a-dihydro-9-oxo-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[ 1,5-a]] l,4]benzodiazepin-l-karboxylátu, 25 g (250 mmol) cyklohexanolu a 1,8 g (8 mmol) tetraethyl-orthotitanátu se míchá přes noc při teplotě 120 °C, nadbytečný cyklohexanol se odstraní ve vakuu vodní vývěvy a zbytek se vyjme chloroformem. Reakční směs se míchá půl hodiny spolu s 40 ml směsi koncentrované chlorovodíkové kyseliny a vody (1:1), organická fáze se oddělí, jedenkrát se promyje IN roztokem chlorovodíkové kvseliny a jednou nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se. Překrystalováním z ethanolu se získá cvklohexvl-(S)-8-brom-12,12a-dihydro-9-oxo-9H.llH-azetQ [ 2 ,1-c ] imidazo [ 1,5-a 1 [14]benzodiazepin-l-karboxylát o teplotě tání 203 až 204 °C.
Příklad 15 g (20 mmol) terc.butyl-(S)-8-brom-12,12a-dihydro-9-oxo-9H.llH-azeto] 2,1-c 1 imidazo[1.5-a] (l,4]benzodiazepin-l-karboxylátu, 25 g (300 mmol) hvdroxymethylcyklopropanu a 1.8 g (8 mmol) tetraethyl-orthotitanátu se míchá přes noc při teplotě 120 0 Celsia, potom se reakční roztok odpaří к suchu a zbytek se vyjme chloroformem. Chloroformový roztok se míchá půl hodiny se 40 ml nasyceného roztoku fluoridu draselného, vzniklá emulze se zfiltruje přes kremelinu, organická fáze se oddělí, protnyje se vodou, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se. Překrvstalováním z ethanolu se získá cyklopropylmethyl-(S)-8-brom-12,12a-dihydro-9-oxo-9H.ilH-azeto [ 2,1-c 1 imidazo[l?5-)[l,4]benzodiazepin-l-karboxylát o teplotě tání 212 až 213 CC.
Příklad 16
a) 11,3 g [0,057 mol) anhydridu 6-chlorisotonové kyseliny a 5,78 g (0,057 mol) L-azetidin-2-karboxylové kyseliny se zahřívá v 50 ml dimethylsulfoxidu po dobu 2 hodin na teplotu 125 °C. Potom se reakční roztok odpaří ve vysokém vakuu к suchu a zbytek se zahřívá po dobu 2 hodin na teplotu 150° Celsia. Chromatografováním na silikagelu za vymývání ethylacetátem se získá (S]-5-chlor-l,10a-dihydroazeto [ 2,1-c ]] 1,4] benzodiazepin-4,10(2H,9H)-dion o teplotě tání 225 až 228 °C.
b) К suspenzi 0,47 g (10,8 mmol) hydridu sodného (55% olejová disperze) v 10 ml absolutního dimethylformamidu se při teplotě —15 °C za míchání přidá 2,12 g (9,0 mmol) (S) -4-chlor-l,10a-dihydroazeto [ 2,1-c ] [ 1,4 ] benzodiazepin-4,10 (2H,9H) -dionu, reakční směs se míchá ještě 1 hodinu a potom se přikape při teplotě —35 CC 1,8 ml (10,8 mmol) diethylchlorfosfátu.
Mezitím se rozpustí 1,18 g (10,8 mmol) terc.butoxidu draselného v 8 ml absolutního dimethylformamidu, směs se ochladí v lázni, která je tvořena směsí acetonu a pevného oxidu uhličitého, přidá se 1,52 g (10,8 mmol) terc.butylesteru isokyanoctové kyseliny a získaný roztok se přikape při teplotě —15 °C ke shora uvedené reakční směsi. Reakční směs se nechá zahřát na 10 CC, zneutralizuje se přídavkem 0,6 ml ledové kyseliny octové, vylije se na 80 ml vody a provede se extrakce chloroformem (třikrát). Chloroformový roztok se dvakrát promyje vodou, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se. Získaný surový produkt se chromatografuje na silikagelu za vymývání ethylacetátem, potom se produkt překrystaluje z ethylacetátu a získá se terc.butyl-(S)-3-chlor-12,12a-dihydro-9-oxo-9H,llH-azeto( 2,1-c] imidazo] 1,5-a] [l,4]benzodiazepin-l-karboxylát o teplotě tání 235 až 236 ° Celsia.
c) 12,0 g (33,4 mmol) terc.butyl-[S)-8-chlor-12,12a-dihydro-9-oxo-9H,HH-azeto- [ 2,1-c J imidazo (1,5-a ] [ 1,4 ] benzodiazepin-1-karboxylátu, 3,4 g (13,6 mmol) tetraethylorthotitanátu a 75 ml cyklohexanolu se míchá 20 hodin při teplotě 125 °C, přičemž se dvakrát oddestiluje ve vakuu vždy malé množství rozpouštědla. Potom se reakční směs odpaří ve vakuu, zbytek se rozpustí v horkém chloroformu, к chloroformovému roztoku se přidá 200 ml vody a směs se míchá 30 minut. Potom se reakční roztok zfiltruje přes křemelinu, organická fáze se oddělí, vodná fáze se dvakrát extrahuje chloroformem, organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se. Po chromatografování na silikagelu za vymývání ethylacetátem a po následujícím překrystalování z ethylacetátu se získá cyklohexyl- (S )-8-chlor-12,12a-dihydro-9-oxo-9H,llH-azeto(2,1-c] -imidazo] 1,5-a] [ l,4]benzodiazepin-1-karboxylát o teplotě tání 223 až 224 °C.
Příklad 17 g (35 mmol) ethyl-(S)-8-chlor-ll,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo- 9H-imidazo [ 1,5-a ] pyrrolo[ 2,1-c ][ 1,4] benzodiazepin-l-karboxylátu a 1 g práškového kyanidu draselného ve 120 ml cyklohexanolu se míchá 18 hodin při teplotě 130 °C, načež se v průběhu reakce oddestiluje třikrát vždy asi 10 ml cyklohexanolu. Potom se reakční směs odpaří, zbytek se vyjme chloroformem, chlo
2460G3 roformový roztok se promyje vodou, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se. Sloupcovou chromatografií na silikagelu se získá cyklohexyl-(S)-8-chlor-ll,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9H-lmidazo [ 1,5-a ] pyrrolo[ 2,1-c ] [ 1,4 ] benzodiazepin-l-kar boxy lát o teplotě tání 166 až 167 °C.
Příklad 18
3,45 g (10 mmol) ethyl-(S)-8-chlor-U,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo[ 1,5-a ] pyrrolo [ 2,1-c ] [ 1,4] benzodiazepin-l-karboxylátu a 70 mg práškového kyanidu draselného v. 10 ml cyklopentanolu se míchá přes noc při teplotě varu, nadbytečný cyklopentanol se odstraní ve vakuu, zbytek se vyjme chloroformem, chloroformový roztok se zfiltruje a filtrát se odpaří. Překrystalováním ze směsi ethylacetátu a hexanu se získá cyklopentyl-(S)-8-chlor-ll,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo [ 1,5-a Jpyrrolo [ 2,1-c] [l,4]benzodiazepin-l-karboxylát o teplotě tání 210,5 až 212 °C.
Příklad 19
10,35 g (0,03 mol) ethyl-(S)-8-chlor-ll,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo [ 1,5-a]pyrrolo[ 2,1-c ].[ l,4]benzodiazepin-l-karboxylátu, 25 ml hydroxymethylcyklobutanu a 0,5 g práškového kyanidu draselného se zahřívá po dobu 2 hodin na teplotu 165 °C, přičemž se vznikající ethanol průběžně oddestilovává. Potom se reakční roztok odpaří ve vakuu, zbytek se vyjme chloroformem, chloroformový roztok se třikrát promyje vodou, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se. Překrystalováním získaného produktu z ethylacetátu se získá cyklobutylmethyl- (S)-8-chlor-ll, 12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo(l,5-a]pyrroIo[ 2,1-c] [1,4]benzodíazepin-l-karboxylát o teplotě tání 204 až 205 °C.
Příklad 20
а) К roztoku 7,03 g (30 mmol) (S)-7-f luor-l,2,3,lla-tetrahydro-5H-pyrrolo [ 2,1-c][l,4]benzodiazepin-5,ll(10H)-dionu v 50 mililitrech absolutního dimethylformamidu se za míchání při teplotě —25 °C přidá 1,51 gramu (34,5 mmol) hydridu sodného (55% olejová disperze), směs se míchá ještě po dobu 50 minut při teplotě —20 až —10 °C a potom se při teplotě —40 °C přikape 9,1 ml (34,5 mmol) diethylchlorfosfátu.
Mezitím se rozpustí 3,86 g (34,5 mmol) terc.butoxidu draselného v 10 ml absolutního dimethylformamidu, roztok se ochladí v lázni tvořené směsí acetonu a pevného oxidu uhličitého, a přidá se к němu 4,86 g (34,5 mmol) terc.butylesteru isokyanoctové kyseliny a takto získaný roztok se přikape při teplotě —15 °C ke shora uvedené reakční směsi. Reakční směs se poté ponechá zahřát na 5 °C, zneutralizuje se přidáním 3,9 mililitru ledové kyseliny octové, vylije se na 250 ml vody a míchá je ještě 0,5 hodiny. Potom se směs třikrát extrahuje methylenchloridem, organický roztok se dvakrát promyje vodou, vysuší se síranem hořečnatým a rozpouštědlo se oddestiluje. Získaný surový produkt se chromatografuje za vymývání ethylacetátem na silikagelu. Krystalizací z ethanolu se získá terc.butyl-(S)-7-fluor-11,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo[ 1,5-a ] pyrrolo [ 2,1-c ], [ 1,4 ] benzodiazepin-1-karboxylát o teplotě tání 154 až 155 °C.
b) 11,85 g (33,2 mmol) terc.butyl-(S)-7-fluor-11,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo [ 1,5-a] pyrrolo [2,1-c ] [ 1,41 benzodiazepin-l-karboxylátu, 30 g (400 mmol) hydroxymethylcyklopropanu a 6 ml tetraethyl-orthotitanátu se míchá přes noc při teplotě 115 °C, načež se reakční směs odpaří a zbytek se rozpustí v chloroformu. Roztok se míchá půl hodiny spolu s asi 40 ml nasyceného roztoku fluoridu draselného, směs se zfiltruje přes křemelinu a organická fáze se oddělí. Organická fáze se promyje vodou, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se. Chromatografováním na sloupci silikagelu a následující krystalizací z ethylacetátu se získá cyklopropylmethyl-(S )-7-fluor-ll, 12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo [1,5-a ] pyrrolo [ 2,1-c ]’[ 1,4 ] benzodiazepin-l-karboxylát o teplotě tání 140 až 142CC.
Příklad 21
a) 13,0 g (128,4 mmol] L-azetidin-2-karboxylové kyseliny a 22,7 g (128,4 mmol) anhydridu 6-methylisatonové kyseliny ve 150 ml dimethylsulfoxidu se zahřívá po dobu 3 hodin na teplotu 95 °C, potom se odpaří ve vysokém vakuu к suchu a získaný zbytek se zahřívá po dobu 2,25 hodiny na teplotu 140 °C. Krystalizací z ethylacetátu se získá (S)-l,10a-dihydro-5-methyl-2H-azeto [2,1-c X( 1,4 ] benzodiazepin-4,10 (9H) -dion o teplotě tání 159 až 160 °C.
b) К roztoku 13,6 g (63,8 mmol) (S)-l,10a-dihydro-5-methyl-2II-azeta[2,l-c][l>4]benzodiazepin-4,10(9H)-dionu v 55 ml absolutního dimethylformamidu se při teplotě —20 až —10 CC za míchání přidá 3,06 g (70,2 mmol) hydridu sodného (55% olejová disperze), směs se míchá ještě 40 minut při shora uvedené teplotě a potom se к ní přikape při teplotě — 35 °C 10,5 ml (70,2 mmol) diethylchlorfosfátu.
Mezitím se rozpustí 7,88 g (70,2 mmol) terc.butoxidu draselného ve 12 ml absolutního dimethylformamidu, roztok se ochladí v lázni, která je tvořena směsí acetonu a pevného oxidu uhličitého, přidá se к němu 11 g [70,2 mmol) asi 90% terc.butylesteru isokyanoctové kyseliny a získaný roztok se přikape při teplotě —20 až —15 °C ke sho246063 ra uvedené reakční směsi. Reakční směs se nechá zahrát na 0°C, zneutralizuje se přidáním 4 ml ledové kyseliny octové, vylije se na 300 ml vody a třikrát se extrahuje methylenchloridem. Methylenchloridový roztok se dvakrát promyje vodou, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se. Získaný surový produkt se chromatografuje na sillkagelu za vymývání ethylacetátem, který obsahuje 50 % n-hexanu. Po překrystalování ze směsi ethylacetátu a n-hexanu se získá tercb3utyl-(S)-12,12a-dihydro-8-inethyl-£l· -oxo-9H,llH-azeto[ 2,1-c ] imidazo[ 1,5-a ] - [l,4]oenzodiazepik-l-ikarboxylát o teplotě tání 191 až 192 °C.
cj 3,39 g (10 mmol) terc.butyHSJ-K^a-eihydlO-8-methyl-9lOX‘O-9!H,ll:H-azeto[ 2,1-c ] imidazo [ 1,5-a ][ 1,4 ] benordiazepi4l -1-karboxylátu, 50 ml cyklohexanolu a 1 g Xdtr.adthyllortho'tita4átu se zahřívá 16 hodin na 130 °C, přičemž se po 2 a 4 hodinách odedstiluje vždy malé množství rozpouštědla. Potom se reakční směs odpaří ve vakuu, odparek se rozpustí v chloroformu a chloroformový roztok se vylije na vodu. Po zfilmování přes křemelinu se chloroformová fáze oddělí, vysuší se síranem horečnatým a odpaří se. KryÍ^italizací z ethylacetátu se získá cyklohexyl-(S)-^1^2.12.a-dihydrol8-methyll9-oxo-9H,llH-azeto[ 2,1-c Hmidazo[ 1,5-a ] [ 1,4 ] bdnoodiazepin-llkarbo'xylát o teplotě tání 199 až 200 C,C.
P ř í k 1 a d 22 g (14,5 mmol) ethyl^Sl-S-chlor-ll, 12,13.13a-Petlahyero-9-oxo-9H-imidazo [ 1,5-a ] pyrrolo [ 2,1-c ] [ 1,4] benzodiaoepin-l-karl boxylátu, 70 mg práškového kyanidu draselného a 20 ml benzylalkoholu se míchá 1 hodinu při teplotě 110 °C, potom se směs odpaří k suchu a odparek se vyjme chloroformem. Chloroformový roztok se promyje vodou, vysuší se síranem horečnatým a odpaří se. Překrystalováním z ethanolu a etheru se získá bd4oyl-(S)-8--Ыor--l,12,13,13a-tdtrahydro-9-ox0l9HlimidazO'( 1,5-a ] pyrrolo [2,1-c] [ 1,4] benzreiazepin-llkarboxylát o teplotě tání 141 až 142 °C.
Příklad 23
3,19 g (10 mmol) ethyl-7-chlor-5,6-dihydl0l5lmethyll6l0x0l4H-imidazo [ 1,5-a ][ 1,4 ] benzodiaoepin-3-kalbrxyl0tu, 70 ml práškového· kyanidu draselného- a 10 ml cyklopentanolu se míchá přes noc při teplotě 120 °C, potom se směs odpaří a zbytek se chromatografuje za vymývání ethylacetátem na silikagelu. Překrystalováním z ethylacetátu se získá cyklrpdntyl-7-chl·rr-5,6ldihydro-5-methyl-6-oxo-4H-imidazo [ 1,5-a ] [ 1,4] benzodiazdpinl3-karboxylát o teplotě tání 162 až 163°C.
Příklad · 24
Směs 6,92 g (0,02 mol) ethyl^Sl-S-chlorl11,12,13,13a-teXlahydro-9-oxr-9Hlimieal zo [ 1,5-a ] pyrrolo [ 2,1-c ] [ 1,4] benzoeiaoepinl -1-karboxylátu, 100 ml prrpargylalkohrlu a 0,4 g kyanidu draselného se zahřívá 4 hodiny k varu pod zpětným chladičem, polom se ^destiluje 75 ml rozpouštědla, k reakční směsi se přidá 75 ml propa^y-alkoholu a směs se zahřívá po dobu dalších 16 hodin k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se zahustí, přidá se k ní 25 ml vody, třikrot se extrahuje vždy 25 ml chloroformu, chloroformový roztok se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se chlrmatrgτafujd za vymývání ethylacetátem na silikagelu. Pře^ysta-ováním z ethylacetátu se získá 2-ргор1пу1-^)-8-сЫог-11,12,13,13a-Petrahydro-9-oxo-9H-imidazo[ 1,5-a]pyrlrlo[2,1-c] [l,4]bezιzodiaodpinl -L^^iarboxylát o teplotě tání 213 až 214 °C.
Příklad 25
Směs 6,9 g (20 mmol) ethyl-(S)-8-chlor-11,12Д3,13a-teXImhydIm^oχo-9Hlhnidazo[ 1,5-a ^yrro^ 2,1-c] [l,4]benooeiazepml l1-karboxylátu, 0,6 g (9,2 mmol) kyanidu draselného a 70 ml hydroxymethylcyklrhexanu se míchá 16 hodin při teplotě 130 aC, přičemž se v průběhu reakce dvakrát oddestiluje ve vakuu vždy malé množství rozpouštědla. Potom se reakční směs odpaří ve vysokém vakuu, zbytek se rozdělí mezi vodu a chloroform, chloroformový roztok se dvakrát promyje nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se síranem hořečnatým. Po odpaření chloroformového roztoku se odparek nechá vykrystalovat ze směsi ethylacetátu a n-hexanu. Získá se cyklohexylmethyl- (S) -8-c Μοι-11,12,13-13η-tetrahydro'-9-oxo-9H-imidazo· [1,5-a ]pyrrolo [ 2,1-c ] [1,4] bd.nzreiazepi4-llkarbrxylát o teplotě tání 123 až 124 °C.
Příklad 26
Směs 6,9 g (20 mmol) ethyl-(S)-8-chlrΓl -11,12,13,13a4etrahydгr)-9-r)xo~9HliInidazOl [ 1,5-a ] pyrrolo[ 2,1-c ][ 1,4 ] be4zoιdiazepin-1^3^^110^, 0,6 g (9,2 mmal) kyanidu draselného a 30 ml cyklopenta4mdthanrlu se míchá po dobu 26 hodin při teplotě 130· ° Celsia, přičemž se dvakrát ve vakuu oddestilujd vždy malé množství rozpouštědla. Potom se reakční směs odpaří ve vakuu, zbytek se rozdělí mezi vodu a chloroform a vodno fáze se extrahuje ještě jednou chloroformem. Organické extrakty se třikrát promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se. Odparek se vyjme vroucím ethylacetotem, roztok se zfi-trujd a ПИгОХ se odpaří. Po krysta-izací zbylého oleje ze směsi ethylacetátu a n-hexanu se získá cyklopentylmethyl- (S) -8-chlor-ll, 12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo [ 1,5-a ] pyrrolo[ 2,1-c ][ 1,4 ] benzodiazepin-l-karboxylát o teplotě tání 112 až 114 °C.
Příklad 27
Směs 3,45 g (10 mmol) ethyl-(S)-8-chlor-11,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo[ 1,5-a ]pyrroloj 2,1-c ] [ 1,4] benzodiazepin-1-karboxylátu, 11,4 g (100 mmol) trans-2-methylcyklohexanolu a 100 mg práškového kyanidu draselného se míchá po dobu 60 hodin při teplotě 130 °C, načež se získaný roztok odpaří к suchu a zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu. Překrystalováním z ethylacetátu se získá trans-2-methylcyiklo-hexyl-(S)-8-chlor-ll,12.13,13a-tetrahy dro-9-oxo-9H-imidazo [ 1,5-a ] pyrrolo[2,1-c] [l,4]benzcdiazepin-l-karboxylát o teplotě tání 213 až 215 °C (směs obou diastereomerů v poměru 1 : 1).
Příklad 28
Směs 3,45 g (10 mmol) ethyl-(S)-8-chlor-11,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo[ 1,5-a ] pyrrolo [ 2,1-c ][ 1,4 ] benzodiazepin-1-karboxylátu, 100 mg práškového kyanidu draselného a 10 g (100 mmol) tetráhydro-2H-pyran-4-olu se míchá 20 hodin při teplotě 140 °C, načež se nadbytečný tetrahydro-2H-pyran-4-ol oddestiluje a zbytek se vyjme chloroformem. Chloroformový roztok se promyje vodou, vysuší se síranem horečnatým a odpaří se. Krystalizací z ethylacetátu se získá tetrahydro-2H-pyran-4-yl-(S)-8-chlor-ll, 12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo [ 1,5-a ] pyrrolo [ 2,1-c 1 [ 1,4 ] benzodiazepin-l-karboxylát o teplotě tání 226 až 227 °C.
Příklad 29
Směs 20,0 g (62,5 mmol) ethyl-7-chlor-5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-4H-imidazo[ 1,5-a ] [ 1,4 J benzodiazepin-3-karboxylátu, 1,0 g (15,4 mmol) kyanidu draselného a 100 ml propargylalkoholu se míchá 40 hodin při teplotě 130 přičemž se po 16 hodinách ve vakuu oddestiluje asi 50 ml rozpouštědla a přidá se 50 ml propargylalkoholu. Poté se reakční směs odpaří к suchu ve vakuu, zbytek se vyjme chloroformem, chloroformový roztok se promyje jednou vodou a jednou nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se síranem hořečnatým. Síran hořečnatý se odfiltruje a chloroformový roztok se chromatografuje přes silikagel, přičemž se vymývání provádí ethylacetátem. Po odpaření eluátů se zbytek překrystaluje dvakrát ze směsi chloroformu a toluenu a jednou z ethanolu, přičemž se získá 2-propinyl-7-chlor-5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-4H-imidazo [1,5-a ] [ 1,4] benzo30 diazepin-3-karboxylát o teplotě tání 198 až
200 QC.
Příklad 30
Směs 20,0 g (65,9 mmol) ethyl-8-fluor-5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-4H-imidazo[ 1,5-a ] [ 1,4 ] benzodiazepin-3-karboxylátu, 1,0 g (15,4 mmol) kyanidu draselného a 100 ml propargylalkoholu se míchá 20 hodin při teplotě 125 C'C a 1 hodinu při teplotě 135 CC, potom se odpaří ve vakuu к suchu a zbytek se vyjme chloroformem. Chloroformový roztok se dvakrát promyje vodou, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za vymývání ethylacetátem. Přeikrystalováním získaného produktu ze směsi chloroformu a toluenu se získá 2-propinyl-8-fluor-5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-4lH-imidazo[ 1,5-a] [1,4]benzodiazepin-3-karboxylát o teplotě tání 220 až 222 QC.
Příklad 31
Směs 5,0 g (15,6 mmol) ethyl-7-chlor-5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-4H-imidazo [ 1,5-a ] - [l,4]benzodiazepin-3-karboxylátu, 20 ml hydroxymethylcyklopropanu a 0,5 g práškového· kyanidu draselného se míchá 18 hodin za zahřívání na 130 ^C, přičemž se po 1, 3 a 6 hodinách oddestiluje vždy asi 1 ml rozpouštědla. Potom se reakční směs odpaří ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi chloroform a vodu. Chloroformová fáze se třikrát promyje vodou, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se. Získaný produkt se chromatografuje na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Potom se překrystaluje z ethylacetátu. Získá se cyklopropylmethyl-7-chlor-5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-4H-imidazo [ 1,5-a ] [ 1,4 ] benzodiazepin-3-karboxylát o teplotě tání 194 až 195 °C.
Příklad 32
a) Za použití 3,4-dichloranilinu jako výchozí látky se podle Sandmeyerovy syntézy isatinu [T. Sandmeyer, Helv. 2, 234 (1919)] získá 4,5-dichlorisatin. Rozdělením isomerů postupem podle P. W. Sadlera, J. rg. Chemistry 21, 169 (1956) se po překrystalování získá čistý 4,5-dichlorisatin o teplotě tání 227 až 230 °C.
b) 49 g (0,226 mol) 4.5-dichlorisatinu se suspenduje ve 200 ml octové kyseliny a 200 ml acetanhydridu, během 50 minut se při teplotě mezi 80 a 90 °C přidá 37,65 g [0,376 mol) oxidu chromového a potom se reakční směs ochladí na 5 °C. Vylcničený produkt se odfiltruje, promyje se vodou a vysuší se. Získá se anhydrid 5,6-dichlori'satonové kyseliny o teplotě tání 280 až 283° Celsia.
4 S O 6 3
c) Směs 22 g (94,8 mmol) anhydridů 5,6-dichlorisatonové kyseliny, 10,85 g (94,8 mmol) L-prolinu a 100 ml dimethylsulfoxidu se zahřívá 0,5 hodiny na teplotu 90 °'C, potom se reakční směs odpaří ve vysokém vakuu k suchu a zbytek se zahřívá 1 hodinu na 150 °C. Chromatogratováním na silikagelu za vymývání ethylacetátem a následující krystalizací z ethylacetátu a hexanu se získá (S)-6,7-dichlor-l,2,3,lla-tetrahydro-5H-pyrrolo[ 2,1-c) [l^benzodiazepin-íjl(lOH)-dion o teplotě tání 203 až 205 °C.
d) K suspenzi 21 g (73,6 mmol) (S)-6,7-dichlor-l,2,3,lla-te-rahydr(:--5H-pyrrolo- [ 2,1-c ] [ 1,4 Jbenzodiazepin · · 5,11 (10-H)-dionu v 60 ml absolutního· dimethylformamidu se za míchání při teplotě —30 °C přidá 3,20 g (85 mmol) hydridu sodného (55% olejová disperze), směs se míchá 0,5 hodiny při —20 a potom se ppiiik^a^i^e 14,67 g (85 diethylchlorfosfátu.
Mezitím se rozpustí 9,53 g (85 mmol) terc.butoxidu draselného ve 30 ml absolutního· dimethylformamidu, roztok se ochladí v lázni acetonu a pevného oxidu uhličitého, přidá se k němu 12 g (85 mmol) terc.butylesteru isokyanoctové kyseliny a takto získaný roztok se přikape při teplotě —15 ° Celsia ke shora uvedené reakční směsi. Teplota směsi se nechá vystoupit na teplotu místnosti, směs se vylije na 400 ml vody a míchá se ještě 1 hodinu. Potom se směs třikrát extrahuje methylenchloridem, organická fáze se dvakrát promyje · vodou, vysuší se síranem hořečnatým a roz^ouš^i^í^doo se oddestiluje. Získaný surový produkt se chromatografuje na silikagelu za vymývání ethylacetátem, potom se produkt překrystaluje z ethylacetátu a získá se terc.butyl-(S)-7,8-dichlor-11.12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9H-ímidazoí 1,5-a jpyrroto)2.1-c) [l,4)benzodiazepin-l-ikarboxylat o teplotě tání 213 až 214°C.
e) Směs 4,0 g (7,3 mmol) terc.butyl-(S)i7,8-dichlor-ll,12,13,13aitetrahydro-9-oxoi9H-imidazo · 1,5-a ]pyrrrlr[2,1-c] [ 1,4] benzrdiazepin-likarbrxylátu, 10 ml (126 mmol) hydroxymethylcyklrprrpanu alg (3 mmol) tetraethyliO-thrtitanátu se míchá přes noc při teplotě 125 °C, potom se reakční směs odpaří a zbytek se vyjme chloroformem. Roztok se míchá po· dobu půl hodinv se 30 mililitry nasyceného roztoku fluoridu draselného a poté se směs zfiltruje přes křemelinu. Organická fáze se oddělí, promyje se vodou, vysuší se síranem horečnatým a odpaří se. Krystalizaci z ethylacetátu se získá cyklopropylmethyl-( S )-7,8-dichlor-ll,1213,13a-tetrahydro-9-oχo-9Hiimidazo[ 1,5-a ]pyrrolo [ 2,1-c ] [ l,4]benzodiazepmilikarbrxylát o teplotě tání 185 až 186 °C.
Příklad 33
13,13a-ietrahydro-9-oxOi9H-imidazo[ 1,5-a ]pyrrolo [ 2,1-<c ] [ l,4]benzrdiazepinilikarboxylátu, 20 g hydroxyímethyicyklopropanu a 1 g tetraethylorthotitanátu se zahřívá 16 hodin na teplotu 130 °C, potom se směs odpaří ve vakuu, odparek se vyjme chloroformem a chloroformový roztok se vylije na asi 20'% chlorovodíkovou kyselinu. Reaikční směs se míchá 20 minut, chloroformová fáze se oddělí, postupně se promyje 1N roztokem chlorovodíkové kyseliny a nasyceným roztokem hydrogeRuhličltanu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se. Krystalizaci z ethylacetátu se získá cykloprřpylmethyHS P7-chloIMlД2,13,13a-tetrahydlro-Q-oxo-OH-imidazo [ 1,5-a ] pyrrolo [2,1-c] [l,4]benzrdi.azepinilikaгbrxylát o teplotě tání 146 až 148 °C.
Příklad 34
Směs 17,29 g (50 mmol) ethyl-(S)-8iChlrri11,12,13;13aitetrahydro-9-oxo-9Hi -imidazo [ 1,5-a ] pyrrolo [ 2,1-c)[ 1.4 ] benzodiazepin-likarboxylátu, 1,0 g (15,4 mmol) kyanidu draselného a 50 ml 3-methylcyklohexanolu (směs cis- a trans-isomerů) se míchá po · dobu asi 25 hodin při teplotě 140 °'C, přičemž se po 5 až 13 hodinách oddestiluje vždy 20 ml rozpouštědla a znovu se přidá 25 ml 3-methylcyklohexanolu. Potom se reakční směs odpaří ve vakuu, zbytek se vyjme 300 ml chloroformu, chloroformový roztok se jednou promyje vodou, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a n-hexanu [1:1) jako elučního činidla a potom se obě získané látky překrystalují ze směsi ethylacetátu a n-hexanu.
Získá se (rac) -trans-3-methylcyklohexyl- ^рЗ-сЫиг-П, 12,13,13a-tetrahydгo-9-oxOi -9H-imidazo [ 1,5-a 1 pyrrolo [ 2,1-c )[ 1,4 ) benzodiazepin-l-karbrxylát ve formě směsi (1:1) obou diastereomerů o teplotě tání 130 až 142 °C a s vyšší hodnotou Rf a (rac)-cim3-methylcyklohexyl- (S) -8-chlor-ll,12,13,13a-ietrahydro-9-oxOi9H-imidazo [ 1,5-a ) pyrrolo [ 2,1-c )[ 1,4 ) benzodiazepin-likarbri xylát ve formě směsi (1:1) obou diastereomerů o teplotě 142 až 160 cc a s nižší hodnotou Rf.
Příklad 35
Směs 3,45 g (10 mmol) ethyl^S^-chlor-11.12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo [ 1,5-a) pyrrolo [ 2,1-c ) [ 1,4) benzodiazepin-L^^^arboxylátu, 0,8 g (3 mmol) tetraethyl-orthotitanátu a 10 g (102 mmol) 2-cyklohexen-l-olu se míchá přes noc při teplotě 120 °C, · potom se odpaří k suchu a zbytek se vyjme chloroformem. Tento· roztok se míchá s asi 30 ml nasyceného roztoku fluoridu draselného, zfiltruje se přes křemelinu, organická fáze se promyje po oddělení vo6,92 g (20 mmol) θ№υ1-^)-7--1ι1ογ--1,12,246063 33 dou, vysuší se síranem horečnatým a odpaří se. Chromatografováním na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla a následujícím překrystalováním z ethylacetátu a hexanu se získá (R,S)-2-cyklohexen-l-yl-(S)-8-chlor-ll,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo [ 1,5-a ] pyrrolo[2,1-] [ l,4]benzodiazepin-l-karboxylát o teplotě tání 179 až 180 CC.
Příklad 36
Směs 10,35 g (30 mmol) ethyl-(S]-8-chlor-11,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo [ 1,5-a ] pyrrolo [ 2,1-c ] [ 1,4] benzodiazepin-l-karboxylátu, 50 g cykloheptanolu a 2 g tetraethylorthotitanátu se zahřívá 8 hodin na teplotu 130 °C, poté se odpaří ve vakuu, odparek se vyjme chloroformem a chloroformový roztok se vylije na asi 20% chlorovodíkovou kyselinu. Směs se míchá 15 minut, chloroformová fáze se oddělí, postupně se promyje 2N roztokem chlorovodíkové kyseliny a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se. Krystalizací ze směsi ethylacetátu a hexanu se získá cykloheptyb (S)-S-chlor-ll, 12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo [ 1,5-a ] pyrrolo[ 2,1-c ] [ 1,4] benzodiazepin-l-karboxylát o teplotě tání 179 až 180 qC.
Příklad 37
Směs 10,35 g (0,03 mol) ethyl-(S)-8-chlor-11,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo[ 1,5-a ] pyrrolo [ 2,1-c ] [ 1,4 ] benzodiazepin-1-karboxylátu, 50 g cyklooktanolu a 2 g tetraethylrthotitanátu se zahřívá po dobu 8 hodin na teplotu 130 °C, přičemž se dvakrát ve vakuu oddestiluje vždy malé množství rozpouštědla. Potom se reakční směs odpaří ve vakuu, odparek se vyjme chloroformem a chloroformový roztok se vylije na asi 20% roztok chlorovodíkové kyseliny. Směs se míchá 20 minut, potom se chloroformová fáze oddělí, postupně se promyje IN roztokem chlorovodíkové kyseliny a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se. Chromatografováním odparku na sloupci silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla a následující krystalizací ze směsi ethylacetátu a hexanu se získá cyklooktyl-(S)-8-chlor-ll,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo[l,5-a]pyrrolo[2,1-c] [l,4]benzodiazepin-l-karboxylát o teplotě tání 183 až 184 °C.
Příklad 38
Směs 6,93 g (0,02 mol) ethyl-(S)-8-chlor-11,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo[ 1,5-a ]pyrrolo[2,1- ] [ 1,4 ] benzodiazepin-1-karboxylátu, 1,4 g tetraethylorthotitanátu a 24 g 2-cyklohexylethanolu se zahřívá po dobu 2,5 hodiny na teplotu 140 °C, po-té se odpaří ve vakuu a odparek se vyjme chloroformem a chloroformový roztok se vylije na asi 20% chlorovodíkovou kyselinu. Reakční směs se míchá po dobu 15 minut, poté se chloroformová fáze oddělí, postupně se promyje 2N roztokem chlorovodíkové kyseliny a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se. Po chromatografování na sloupci silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla a po následující krystalizaci ze směsi ethylacetátu a hexanu se získá 2-cyklohexylethyl-(S)-8-chlor-11,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo[ 1,5-a ] pyrrolo [ 2,1-c ] [ 1,4 ] benzodiazepin-1-karboxylát o teplotě tání 131 až 132 °C.
Příklad 39
Směs 8,72 g (27 mmol) ethyl-7-chlor-5,6-dihydro-5-methy l-6-oxo-4H-imidazo [ 1,5-a ] - [l,4]benzodiazepin-3-karboxylátu, 2 g (9 mmol) tetraethylorthotitanátu a 27 g (270 mmol) cyklohexanolu se míchá přes noc při teplotě 125 °C, potom se odpaří к suchu, zbytek se vyjme chloroformem, chloroformový roztok se postupně promyje 40 ml 5N roztoku chlorovodíkové kyseliny a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se. Překrystalováním z alkoholu a etheru se získá cyklohexyl-7-chlor-5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-4H-imidazo [ 1,5-a ] [ 1,4 ] benzodiazepin-3-karboxylát o teplotě tání 208 až 209 CC..
Příklad 40
Směs 3,45 g (10 mmol) ethyl-(S)-8-chlor11,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9'H-imidazo[ 1,5-a ] pyrrolo[ 2,1-c] [1,4] benzodiazepin-1-karboxylátu, 100 mg práškového kyanidu draselného a 14,20 g (100 mmol) 2-chlorbenzylalkoholu se míchá 90 hodin při teplotě 130 °C, zředí se asi 30 ml methylenchloridu a methylenchloridový roztok se chromatografuje na asi 300 g silikagelu za vymývání ethylacetátem. Překrystalováním z ethylacetátu se získá o-chlorbenzyl- (S) -8-chlor-ll,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo [ 1,5-a ] pyrrolo [ 2,1-c ] [ 1,4] benzodiazepin-l-karboxylát o teplotě tání 192 až 193 °C.
Příklad 41
Směs 3,45 g (10 mmolů) ethyl-(S)-8-chlor-11,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo[ 1,5-a]pyrrolo[2,1-c] [1,4]benzodiazepin-karboxylátu, 100 mg práškového· kyanidu draselného a 14,2 g 3-chlorbenzylalkoholu se míchá 48 hodin při teplotě 130 °C, potom se reakční směs zředí asi 20 ml methylenchloridu a chromatografuje se na asi 300 g silikagelu za vymývání ethylacetátem. Krystalizací z ethylacetátu a hexanu se získá nuchlorbenzyHS)-8-chlor-ll,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo[ 1,5-a ]pyrrolo[ 1,1-c] [l,4]benzcdiazepin-l-karbcxylát o teplotě tání 114 až 116 °C.
Příklad 41
Směs 3,45 g (10 mmolů) ethyl-S(-8-chlor-11,11,13,13a-tetrahyd ro-9-o xo-9H-imidazo·[ l,5-a]pyrrolo[ 1,1-c ] [ l,4]benzodiazepin-1-karboxylátu, 100 mg práškového kyanidu draselného a 9,90 g 4-chlorbenzylalkoholu se míchá 48 hodin při teplotě 130 °C, poté se reakční směs zředí asi 20 ml methylenchloridu a chromatografuje se na asi 300 g silikagelu za vymývání ethylacetátem. Překrystalováním z ethylacetátu se získá p-chlorbenzyl- (S ] -chlor-11,11,13,13.a-tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo [ 1,5-a ] · pyrrolo[ 1,1-c ][ 1,4 ] benzodiazepin-l-karboxylát o teplotě tání 183 až 184 °C.
Příklad 43
Směs 3,45 g (10 mmolů) ethyl-(S)-8-chlor -11,11,13,13a-tetrahydoo-9-oxo-9H---midazo[ 1,5-a ] pyrrolo [1,1-c )(1,4] benzodiazepin-1-karboxylátu, 100 mg (1,5 mmolů) kyanidu draselného· a 10 ml 1-methoxybenzylalkoholu se míchá 36 hodin při teplotě 110 °C, přičemž se čas od času odstraní ve vakuu vznikající ethanol. Potom se rozpouštědlo oddestiluje ve vysokém vakuu a zbytek se chromatografuje na silikagelu za vymývání ethylacetátu a n-hexanu se získá o-methoxybenzyl·- (Sj-B-chlor-lú^^^a-tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo[ 1,5-a ]pyrrolo[ 1,1-c |[l,4]benzcdшzepin-l-kaгbcxylát o teplotě tání 178 až 179 aC.
Příklad 44
Směs 3,45 g (10 mmolů) ethyl-(S)-8-chlor-11,12,13,13a-tetrahydro-9-oxco9H-imidazo[ l^,5-a]pyrrolo[ 1,1-c] (l,4]benzodiazepin-1-karboxylátu, 100 mg (1,5 mmolů) kyanidu draselného a 10 ml 3-methoxybenzylalkoholu se míchá 36 hodin při teplotě 110 °C, přičemž se čas od času oddestiluje ve vakuu vznikající ethanol. Potom se rozpouštědlo oddestiluje ve vysokém vakuu, odparek se vyjme chloroformem, chloroformový roztok se třikrát promyje vodou, vysuší se síranem horečnatým a odpaří se. Surový produkt se chromatografuje na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Krystalizací ze směsi ethylacetátu a n-hexanu se získá m-methoxybenzyl- (S) -8-chlor-ll,12,13,13a--etrahydro-9-oxo-9H-imidazo[ 1,5-a ]pyrrolo [ 1,1-c ] [ 1,4] benzodiazepin-l-karboxylát o teplotě tání 131 až 133 °C.
Příklad 45
Směs 3,45 g (10 mmolů) ethyl-(S)-8-chlor-11,11,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9Himidazo [ 1,5-a ] pyrrolo[ 1,1-c ] [ 1,4] benzodiazepin-l-karboxylátu, 100 mg (1,5 mmolu) kyanidu draselného a 10 ml 4-methoxybenzylalkoholu se míchá 3,5 dne při teplotě 110 °C, přičemž se čas od času ve vakuu oddestiluje vzniklý ethanol. Potom se rozpouštědlo oddestiluje ve vysokém vakuu. Zbytek se vyjme methylenchloridem, m.ethylenchloridový roztok se třikrát promyje vodou, vysuší se síranem horečnatým a odpaří se. Surový produkt se chromatografuje za vymývání ethylacetátem na silikagelu. Překrystalováním z ethylacetátu se získá p'-methoxybenzyl-(S)-8-chlor-ll,12,13,13a-tetrahydro-9-o xo-9H-imidazo [ 1,5-a ] pyrrolo[ 1,1-c ] [ 1,4 ] benzodiazepin-l-karboxylát o teplotě tání 185 až 186 °C.
Příklad 46
Směs 3,59 g (10 mmolů) terc.butyl-(S)-8-ch1br-12,12a-dihydro-9-oxo-91HД1H-azetb[ 2,1-c ] imidazof 1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-1-karboxylátu, 1,5 g [6 mmolů) tetraethyiorthotitanátu a 30 ml benzylalikoholu se míchá 6 hodin při teplotě 130 °C, přičemž se dvakrát oddestiluje vždy malé množství rozpouštědla ve vakuu. Potom se reakční směs odpaří ve vysokém vakuu, odparek se vyjme 40 ml chloroformu, k chloroformovému roztoku se přidá 40 ml směsi koncentrované chlorovodíkové kyseliny a vody (1:1) a směs se míchá, až jsou obě fáze čiré. Chloroformový roztok se postupně promyje 10· ml 1 N roztoku chlorovodíkové kyseliny a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se síranem horečnatým a odpaří se k suchu. Zbytek se překrystaluje z ethylacetátu a získá se benzyl-(S]-8-chlor-11,12a-dihydro-9-oxO'-9H,llH-azeto [1,1-c ]imidazo·] 1,5-a ] [ 1,4 ] benzodiazepin-l-karboxylát o teplotě tání 180 až 181 °C.
Chromatografováním matečného louhu na silikagelu za vymývání · ethylacetátem a následujícím překrystalováním z ethylacetátu se získá druhý podíl žádané látky stejné čistoty.
Příklad 47
a) 10,6 g (50,9 mmolů) anhydridu 6-nitroisatonové kyseliny a 6,1 g [50,9 mmolů) L-prolinu v 70 ml dimethylsulfoxidu se zahřívá po dobu 45 minut na 90 °C, potom se reakční směs odpaří ve vysokém vakuu a zbytek se zahřívá po· dobu 4 hodin na 140° Celsia. Krystalický surový produkt se vyjme 100 ml vroucího ethanolu, nechá se přes nos stát ve studenu, získaný produkt se odfiltruje za promytí studeným ethanolem a vysuší se až do konstantní hmotnosti. Získá se (S)-]^,1,3,l:^či-tett]^<^l^y^dr(^-^6-niti^o-5j^--^y^rr(^ll^[[^,]^'^í:][l.4l]t^£^r^2^a^d^i^a^2^G^p^in-5,11( 10H)-dion o teplotě rozkladu 135 až 137 °C.
b) 57,3 g (119,3 mmolů) (SH^lla-tetrahydro^-nitro-SH-pyrrolo^l-c][l,4]benzodiazeprn-1,ll(10H)-dionu se hyd246063 rogenuje v 1,2 litru methanolu za přítomnosti 3 g 10% paladia na uhlí .při teplotě místnosti a za atmosférického tlaku. Po ukončení spotřeby vodíku se reakční směs zahřeje k varu a katalyzátor se odfiltruje, načež se filtrát odpaří. Překrystalováním z methanolu se získá (S)-6-amino-l,2,3,lla-tetrahydro-5H-pyrrolo [ 2,1- ] [ 1,4 ]benzodiazepin-5,ll(10-H]-dion o teplotě tání 246 až 248 °C.
c) K suspenzi 26,8 g (115,9 mmolu) (S)-6-aini.no-l,2,3,lla-teti'ahydro-5-pyrrolo- [2,1 - c] [l,4]benzodiazepin-5,ll[ 10H ]-dionu v 80· ml absolutního dimethylformamidu se přidá při teplotě —20 až —10 °C za míchání 5,56 g [127,4 mmolu) hydridu sodného (55procentní olejové disperze), reakční směs se míchá ještě po dobu 1 hodiny při shora uvedeném rozmezí teplot a potom se přikape při teplotě —45 °C 19 ml (127,4 mmolu) diethylchlorfosfátu.
Mezitím se rozpustí 16,5 g (127,4 mmolu) terc.butoxidu draselného ve 23 ml absolutního· dimethylformamidu, roztok se ochladí v lázni acetonu a pevného oxidu uhličitého, přidá se k němu 18 g (127,4 mmolu) terc.butylesteru isokyanoctové kyseliny a získaný roztok se přikape při teplotě —20 °C ke shora uvedené reakční směsi. Reakční směs se nechá zahřát na 5 °C, zneutralizuje se přidáním 7,3 ml ledové kyseliny octové, vylije se na 500- ml vody a třikrát se extrahuje methylenchloridem. Methylenchloridový roztok se jednou promyje vodou a jednou nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se .síranem horečnatým a odpaří se. Surový produkt se krystaluje ze směsi ethylacetátu a diethyletheru. Překrystalováním ze směsi ethylacetátu a n-hexanu se získá terc.butyl- (S) -8amino-ll,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo- [ 1,5-a ] pyrrolo[2,1-c] [l^Jbenzodiazepin-l-karboxylát o teplotě rozkladu 223 až 224 °S.
d) Směs 10,0 g (28,2 mmolu) terc.butyl-
-(S)-8-amino-ll, 12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo [ 1,5-a j pyrrolo) 2,1-c ] [ 1,4] benzodiazepin-l-karboxylátu, 2,6 g (11,1 mmolu) tetraethyl-orthotitanátu a 60 ml cyklohexanolu se míchá 24 hodin při teplotě 130 C'C, přičemž se třikrát ve vakuu oddestiluje vždy malé množství rozpouštědla. Potom se reakční směs -odpaří ve vakuu, odparek se vyjme 60 ml chloroformu, přidá se voda, směs se míchá ještě 1 hodinu, zfiltruje se přes ikřemelinu a organická fáze se oddělí. Organická fáze se vysuší síranem horečnatým a odpaří se. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za vymývání ethylacetátu a potom se překrystaluje z ethylacetátu. Získá se cyklohexyl-(S)-8-amino-11,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo· [ 1,5-a] pyrrolo [ 2,1-c ] [ 1,4] benzodiazepin-l-karboxylát o teplotě tání 211 až 212 °C.
Příklad 48
Směs 3,45 g (10 mmolů) ethyl- (S )-8-chlor-11,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo·) 1,5-a ] pyrrolo [ 2,1-c ] [ 1,4 ] benzodiazepin-l-karboxylátu, 100 mg práškového kyanidu draselného a 11,4 g (100 mmolů) cis-4-methylcyklohexanolu se míchá přes noc při teplotě 130 °C, poté se odstraní nadbytečný cis-4-methylhexanol ve vakuu a zbytek se chromatografuje .na silikagelu. Krystalizací z ethylacetátu a hexanu se získá c^i^s^-4-met^t^yll(^y^k:o^l^(^)^yl-- (S )-8-chlor-11,12,13,13a--etrahydro-9-oxo-9H-imidazo[ 1,5-a ] pyrrolo [ 2,1-c ] [ 1,4 ] benzodiazepin-1--karboxylát o teplotě tání 176 až 177 ac.
Příklad 49
Směs 3,45 g (10 mmolů) eťhyl-(S)-8-chlor-11,12,13,13a-tetrahydro-'9-oxo-9iH-imidazo [ 1,5-a] pyrrolo [ 2,1-c ] [ 1,4] benzodiazepin-l-karboxylátu, 11,40 g (100- mmolů) cis-2-methylcyklohexanolu a 0,8 g (3,5 mmolu] tetraethylorthotitanátu se míchá 48 hodin při teplotě 110 °C, potom se odpaří k suchu, odparek se vyjme chloroformem, chloroformový roztok se míchá půl hodiny spolu s 40 ml nasyceného roztoku fluoridu draselného a potom se vzniklá emulze zfiltruje přes křemelinu. Chloroformová fáze se oddělí, promyje se vodou, vysuší se síranem horečnatým a zahustí se. Chromatograf ováním na sloupci silikagelu a následujícím překrystalováním z ethylacetátu a hexanu se získá cis-2-methylcyklohexyl-(S)-8-8Chor-81,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo [1,5-a ] pyrrolo) 2,1-c][l,4|benzodiazepin-l-karboxylát ve formě směsi obou diastereomerů v poměru 1:1 o teplotě tání 178 až 180· °C.
Příklad 50
Směs 3,45 g (10 mmolů) ethy-((S--8-chlor-11,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo. [1,5-a ] pyrrolo [ 2,1-c ][ 1,4 ] benzodiazepin-l-karboxylát, 1 g (4,4 mmolu) tetraethylorthotitanátu a 11,4 g (100 mmolů) tráns-4-methylcyklohexanolu se míchá přes noc při teplotě 125 °C, odpaří se k suchu a odparek se vyjme methylenchloridem. Methylenchloridový roztok se postupně promyje 5 N roztokem chlorovodíkové kyseliny a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se síranem horečnatým a odpaří se. Překrystalováním z ethylacetátu · a hexanu se získá trans-4-methylcyklohexyl-(S)-8-cchor-ll,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo [ 1,5-a ] pyrrolo) 2,1-c ] [ 1,4] benzodiazepin-l-karboxylát o- teplotě tání 220 až 221 °C.
Příklad 51
Směs 3,0 g (7,2 mmolu) terc.butyl-(S)-8-brom-H,12,13,13a-tetrahydrd-9-oxo-9H-imidazo[ 1,5-a ] pyrrolo [ 2,1>c ] [ 1,4 ] benzodiazepin-l-karboxylátu, 0,54 g (2,4 mmolu) tetraethyl-orthotitanátu a 6,17 g (72 mmo1U) hydroxymethylcyklobutanu se míchá 2,5 hodiny při teplotě 120 °c, potom se odpaří k suchu a zbytek se vyjme methylenchloridem. Methylenchloridový roztok se postupně promyje 5 N roztokem chlorovodíkové kyseliny a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se síranem horečnatým a odpaří se. Přeikrystalováním z ethylacetátu se získá cyklobutylmethyl- (S) -8-brom-1112,13,13a-tetrahyd ro-9-oxo-9H-iinidazo[ 1,5-a] pyrrolo [2,1-c] [ 1,4] benzodiazepin-3-karboxylát o teplotě tání 170 až 172 °C.
Příklad 52
Směs 3,45 g (10 mmolU) ethyHSV--chlor-11,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo [ 1,5-a ] pyrrolo[ 2,1-c ] [ 1,4 ] benzodiazepin-l-karboxylátu, 0,8 g (3 mmoly) tetratthy1orthotitanátu a 8,61 g (100 mmolU) 1-cyklopropylethanolu se získá přes noc při teplotě 115 ®C, poté se reakční směs odpaří k suchu, odparek se vyjme chloroformem a chloroformový roztok se chromatografuje na silikagelu za vymývání ethylacetátem. Překrystalováním z ethylacetátu a hexanu se získá (RíS)-^l-cyklopropylethyl-(S)-8-ch1dř>ll,12,13,13a>tPtrahydro-9-oxo^^H-^j^i^í^idazo] 1,5-a] pyrrolo] 2,1-c] [1,4]benzodiazepin-l-karboxylát o· teplotě tání 157 až 158 °C.
Příklad 53
Směs 4,32 g (13,9 mmolu) · ethyl-(S)>11,12,13,13a-tetгahydro-9-oxo-9H>im1dazo[ 1,5-a ] pyrrolo] 2,1-c ] [ 1,4 ] benzodiazepin-1-karboxylátu, 1,52 g (6,7 mmolu) tetraethylorthotitanátu a 30 g (300 mmolU) cyklohexanolu se míchá přes noc při teplotě 120 °C, potom se odpaří k suchu, zbytek se vyjme methylenchloridem, methylenchloridový roztok se postupně promyje 5 N roztokem chlorovodíkové kyseliny a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se. cyklohexyl- (S ] -11,12,13,13a-tetrahydro-9>oxo>9H-imidazo [ 1,5-a ] pyrrolo] 2,1-c ][ 1,4] benzodiazepin-l-karboxylát o· teplotě tání 212 až 213 °C.
Příklad 54
Směs 3,19 g (10 mmolU) ethyl-7-chlor-5,6-dihydro-5-mPthy1-6>dxo-4H>imidazd- ’ [ 1,5-a ][ 1,4 ] benzndiazepin^-karboxylátu,
0,8 g (3 mmoly j tetraethylorthotitanátu a g (81 mmolU) hydroxyinethylcyklobutanu se míchá 5 hodin při teplotě 125 °C, potom se odpaří k suchu a odparek se vyjme methylenchloridem. Organický· roztok se postupně · promyje 5 N roztokem · chlorovodíkové kyseliny a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se. Překrystalováním z ethylacetátu se získá cyklobutylmethyl-7>ch1or>5,6-dihydro-5-methy--6-oxo-4Ή-imidazo [ 1,5-a ] [ 1,4 ] benzodiazepin-3-karboxylát o· teplotě tání 181 až 182 °C.
Příklad 55
a) K suspenzi 4,43 g (101,4 mmolU) hydridu sodného (55% olejová disperze), v 70 mililitrech absolutního· dimethylformamidu se při teplotě —20 CC až —30 °c za míchání přidá 20,3 g (92,2 mmolu) ^Ι-β-ηιωΜ,^-dihydroazeto [ 2,1-c ] [ 1,4 ] benzodiazepin-4,10(2.H,9H)-dionu, směs se míchá je-ště 45 minut při shora uvedené teplotě a potom se k ní přikape při teplotě —35 až —40 °C 15,1 ml (101,4 mmolU) diethylchlorfosfátu.
Mezitím se rozpustí 11,76 g (101,4 mmo1u) terc.butoxidu draselného· ve 30 ml absolutního · dimethylformamidu, roztok se ochladí v lázni acetonu a pevného· oxidu uhličitého, přidá se k němu 14,3 g (101,4 mmoly) terc.butylesteru isokyanoctové kyseliny (po kapkách) a získaný roztok se při teplotě —20až —15 °C přikape ke shora uvedené reakční směsi. Směs se nechá zahřát na 5 °C, zneutralizuje se přidáním 5,8 ml ledové kyseliny octové, vylije se na 300 ml vody a čtyřikrát se extrahuje methylenchloridem. Organické extrakty se dvakrát promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se. Odparek se chromatografuje na silikagelu za vymývání směsí ethylacetátu a n-hexanu (3 : 2). Po krystalizaci získaného oleje se získá terc.butyl- (S) -7-f luor-^^a-dihydro-9-oxo-9H,HH-azeto[ 2,1-c ] imidazo [ 1,5-a ] - [1,4] benzodiaazpin--lk arboxyllt o teploto tání 148 až 149 °C.
b) Směs 2,95 g (8,6 mmolu) terc.butyl-
-(S )-7>f1udr-12,12a-dihydro-9>oxo-9H,l1Hazetd[2,1-c ] imidazof 1,5-a] [ 1,4 ] benzodiazppin-l-karboyy1átu, 10 g hydroxymethylcyk1dprdpazu a 1,6 g (6,8 mmolU) tetraethylorthdtitazátu se míchá 24 hodin při 120 °C, přičemž se po jedné hodině ve vakuu oddestilují asi 3 ml · rozpouštědla. Potom se reakční směs odpaří ve vakuu, zbytek se rozpustí ve 40 ml chloroformu, přidá se 30 ml vody a směs se míchá 1,25 hodiny. Poté se směs zfiltruje pře křeme^nu, přičemž se filtrát promyje chloroformem, chloroformová fáze se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se. Surový produkt se chromatografuje na silikagelu za vymývání ethylacetátem. Po pře^sta^ání ze směsi ethylacetátu a n-hexanu se získá cyklopropylmethyl- (S) -7-f 1uor>12,12a-dihydr o-9-oxo-9H,llH-azpto[ 2,1-c ] imidazo] 1,5-a ] [1,4] tbenzodiazepin-1-kařbdyy1át o teplotě tání 171 až 172 °C.
2.4 Β O 6 3
Příklad 56
Směs 6,22 g (20 mmolů) ethyl-(S)-ll,12,13J3a4etrahydro9--oxo-9H-imidazo[ 1,5-a ]pyrrolo- [ 2,1-c ] [ 1,4 ) benzodiazepin-l-karboxylátu, 1,52 g (6,7 mmolu) tetraethylorthotitanátu a 10 g (194 mmolů) hydroxymethylcyklopropanu se míchá pres noc při teplotě 115 °C, potom se odpaří k suchu, odparek se vyjme methylenchl-oridem a methylene hloridový roztok se míchá 0,5 hodiny společně s asi 50 ml vody. Získaná emulze se zfiltruje přes křemelinu, organická fáze - se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se síranem horečnatým a odpaří se. Překrystalováním zbytku z ethylacetátu se získá cyklo propylmethyl- (S (-ll,12,13,13a-tetrahydr o-9-oxo-9H-imidazo[ 1,5-a ] pyrrolo [ 2,1-c ] - [1,4] oenzodiazepin-r-kxrboxy lat o teplotě tání 189 až 190 CC.
Příklad 57
Směs 9,4 g (26,1 mmolu) terc.butyl-(S)-8-chlor-12,12a-dihydro-9-oxo-9.H,l.l.H-azeto [ 2,1-c ] imidazof 1,5-a 1 [ 1,4] benzodizzepin-l-kaI^boxylotu, 30 g (416 mmolů) hydroxymethylcyklopr-opanu a 1,4 g (6 mmolů) tetrzethylorthititz40tu se míchá 24 hodin při teplotě 120 °C, přičemž se třikrát ve vakuu oddestiluje vždy malé množství rozpouštědla. Potom se směs odpaří ve vakuu, zbytek se vyjme 60 ml chloroformu, přidá se 40 ml vody a směs se míchá 1,5 hodiny. Po filtraci přes křemelinu za promytí chloroformem se chloroformová fáze vysuší síranem horečnatým a odpaří se. Zbytek se chromatografuje za vymývání ethylacetotem na silikagelu. Po překrystalování z ethylacetátu se získá cyklopropylmethyl-(S)-8-chloг-12,12a-dihydro-9-oxQ-9HДl.H-aoeto[ 2,1-c jimidazoj 1,5-a] [l,4]benzodiaoepi4-1-karboxylát o· teplotě tání 193 až 194 °C.
Příklad 58
Směs 5 g (16,5 mmolu) ethyl-8-fluor-5,6-dihydro~5-methy--6-oxo-4H-imidazo[ 1,5-a] [ 1,4]benoodiaoepm-3-karboxylátu, 1,8 g (8 mmolů) tetraethylorthotitz40tu a 16,5 g (230 mmolů) hydroxymethylcyklopropanu se míchá přes noc při teplotě 110° Celsia, potom se odpaří k suchu, zbytek se vyjme methylenchloridem a získaný roztok se míchá 0,5 hodiny spolu s 50 ml nasyceného roztoku fluoridu draselného. Získaná emulze se zfiltruje přes křemelinu, oddělená organická fáze se promyje vodou, vysuší se síranem horečnatým a odpaří se. Krystalizací z ethylacetátu se získá -cyklopropylmethyl-B-fluor+B-dihydro-S-methyl-b-oxo-4H-imidazo [ 1,5-a ] [ 1,4]benzodiazepin-3-karboxylát o· teplotě tání 156 až 157 °C.
Příklad 59
Směs 6,9 g (0,02 mmolu) ethyl-(S)-8-chlor-11,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo [ 1,5-a] pyrrolo· [ 2,1-c ] [ 1,4] benzodizzepin-l-karboxylátu, 100 ml allylalkoholu a 0,5 g kyanidu draselného .se zahřívá po dobu 4 hodin k varu pod zpětným chladlčem, poté se zahustí na jednu polovinu pů vodního· objemu, přidá se 50 ml allylalko holu a reakční směs se zahřívá dalších 10 hodin k varu pod zpětným chladičem. Po tom se reakční směs odpaří, odparek se roz pustí v chloroformu, promyje se vodou, vy suší se chloroformová fáze síranem hořeč natým a odpaří se. Odparek se chromatogra fuje na silikagelu za vymývo.ní ethylacetá tem a potom se krystaluje ze směsi ethyl acetátu a hexanu. Získá se allyl-(S)-8-chlor -11,12,13,13a-tetrahyd i^c--9-ox o-OH-imidazo[ 1,5-a ] pyrrolo [ 2,1-c ] [ 1,4] benoodiazepin-1-karboxylát o teplotě tání 122 až 123 °C.
Příklad 60
a) - 11,55 g (0,05 molu) anhydridu 6-(trifluormethyl)l·SZtO’nové kyseliny a 5,75 g (0,05 molu) L-prolinu ve 100 ml dimethylsulfoxidu se zahřívá po dobu 1 hodiny na 70 °C, rozpouštědlo se odstraní ve vysokém vakuu a získaný olej -se zahřívá po - dobu 15 minut na 170 cc. Surový produkt se čistí chro-matografováním na silikagelu, přičemž se jako -elučního činidla používá methylenchloridu a - směsí ethylenchloridu a ethylace^tu (5 %. 10 %, 15 %). Po překrystalování surového produktu ze směsi ethylacetátu a diethyletheru se získá čistý - (S)-l,2,3,llz-tetrzhydr o-6- (trif luormethyl) -5H-pyrrolo[ 2,1-c] (l,4]benoodizoepi4-5,ll(10H)-dion o teplotě tání 176 až 178° Celsia.
K roztoku 9,15 g (32,2 mmolu) (S)-.l,2,3,llz-teΐгahydгo-6-(trif luormethyl) -5H-pyyrolo [ 2,1-c ] [ 1,4 jbenzodiazepin-5,11 (10H)-dionu ve 30 ml absolutního dimethylformamidu se při teplotě —20 až —10°C za míchání přidá 1,54 g (35,4 mmolu) hydridu sodného· (55% olejová disperze), směs se míchá ještě 1 hodinu při shora uvedeném rozmezí teplot a potom se k ní při teplotě —40 °C přidá. 5,3 ml (35,5 mmolu) diethylchlorfosfátu.
Mezitím se rozpustí 3,97 g (35,4 mmolu) terc.butoxidu draselného- z 9 ml absolutního- dimethylformamidu, roztok se -ochladí ve směsi acetonu a pevného oxidu uhličitého- a přidá se k němu 4,99 g (35,4 mmolu) terc.butylesteru isokyanoctové kyseliny. Získaný roztok se přikape při teplotě —20 °C ke shora uvedené reakční směsi. Reakční směs se nechá zahřát na 10- °C, oneutraliouje se pomocí- 2,0 ml ledové kyseliny octové, vylije se na 150 ml vody a třikrát se extra246063 huje methylenchloridem. Methylenchloridový roztok se jedenkrát promyje vodou, vysuší se sírnem horečnatým, odpaří se a získaný surový produkt se chromatografuje za vymývání ethylacetátem na silikagelu. Následující krystalizace z diethyletheru skýtá terc.butyl-(S )-11,12,13,13a-tetrahydro-9-9-OXO-8- (trif luormethyl) -9H-imidazo[ 1,5-a ] pyrrolo [ 2,1-c ] - [ 1,4 ] benzodiazepin-1-karboxylát o teplotě tání 201 až 203 °C.
c) Směs 2,8·8 g (7Д mmolu - tecc.buty--(S )-11,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-8-( trif luormethyl) -9H-imidazo [ 1,5-a ] pyrr olo[ 2,1-c] [l^lbenzodiazepin-l-karboxylátu, 1,0 gramu (4,2 .mmolu) tetraethylorthotitanátu a 15 g cyklohexanolu se míchá po dobu 22 hodin při teplotě 120 °C, přičemž ’ se čtyřikrát ve vakuu oddestilují vždy asi 3 ml rozpouštědla. Potom se reakční směs odpaří ve vakuu, zbytek se vyjme 40 ml chloroformu, -k chloroformovému roztoku se přidá 25 ml vody a směs se míchá 1,25 hodiny. Potom se směs zfiltruje přes křemelinu, organická fáze se oddělí, vodná fáze se jednou extrahuje chloroformem, spojené chloroformové extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se. Krystalizací zbylého oleje ze směsi ethylacetátu a n-hexanu se získá cyklohexyl-(S)-11,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-8- (trifluormethyl )-9H-imidazo[ 1,5-a ] pyrrolo[ 2,1-c ] [ 1,4] benzodiazepin-1-karboxylát o teplotě tání 193 až 194 °C.
Příklad 61
a) Za použití 3-<^lhlo]^,-4-fll^K^i^ianilinu jako výchozí látky se Sandmeyerovou .syntézou isatinu [T. Sandmeyer, Helv. 2, 234 (1919)] získá 4-chlor-5-fluorisatin. Rozdělením isomerů podle P. W. Sadlera, J. Org. Chemistry 21, 169 (1956) se po překrystalování získá čistý 4-chloi?-5-^:^]^i^^]risatin o- teplotě tání 249 až 152 cc.
b) 7,8 g (0,039 mmolu) 4-chlor-5-fluorisatínu se suspenduje v 50 ml 100'% octové kyseliny, přidá se 0,25 ml koncentrované sírové kyseliny a potom se přikape při teplotě 30 °C 4,4 ml (0,043 molu) 30% peroxidu vodíku. Reakční směs se potom zahřívá po· dobu 2,5 hodiny na 70 °C, potom se ochladí na 10 °C a zfiltruje se. Surový produkt se překrystaluje ze směsi acetonu a hexanu, přičemž se získá anhydrid 6-chlor-5-fluorisatonové kyseliny o- teplotě tání 275 až 278 °C [rozklad).
c) 3,3 g (0,015 molu) anhydridu 6-chlor -5-fluorisatonové kyseliny a 2 g (0,017 molu) L-prolinu v 7,5 ml dimethylformamidu se zahřívá po dobu 2 hodin na teplotu 120° Celsia, po- ochlazení se přidá 12 ml destilované vody a vyloučené hnědé krystaly se odfiltrují. Překrystalováním surového produktu ze směsi acetonu a hexanu -se získá (S)-6-c hl·oг-7_fluωr_1l2,3,llla-tetrahydro-5H-pyrrolo [ 2,1-c ][ 1,4 ] benzodiazepin-5,ll(10H)-dion o teplotě tání 217 až 219° Celsia.
d) K roztoku 7,16 g (26,6 mmolu) (SJ-6-chlor-7-]Huoir-l,2,3,l:^a-b9taah5^d^]^c^-^5^H-pyrrolo [ 2,1-c ][ 1,4 ] benzodiazepin-5,ll(10H)-dionu ve 25 ml absolutního- dimethylformamidu se -při teplotě —20 až —10°C za míchání přidá 1,27 g (29,26 mmolu) hydridu sodného (55% olejové disperze), reakční směs se míchá ještě 1,25 hodiny ve shora uvedeném rozmezí teplot a potom -se při teplotě —40 °C přikape 4,4 ml (29,26 mmolu) diethylchCoгCosϊátu.
Mezitím se rozpustí 3,28 g (29,3 mmolu) terc.butoxidu draselného v 8 ml absolutního dime-hhllormamidu, roztok se ochladí v lázni tvořené směsí acetonu a pevného· oxidu uhličitého, k roztoku se přidá 4,13 g(29,3 mmolu) tttc.butyltsteru isokyanoctové kyseliny a získaný roztok se přikape při teplotě —20 -až —10 °C ke shora uvedené reakční směsi. Směs se nechá zahřát na teplotu 10 °C, zneutralizuje se přidáním 1,7 ml ledové kyseliny octové, vylije se na 150 ml vody a extrahuje se třikrát methhlenchloridem. Mothylenchloridový roztok se promyje jedenkrát vodou, vysuší se síranem horečnatým, odpaří -se a získaný surový produkt se chroma-ografujt na silikagelu za vymývání ethylacetátem. Krystalizací z ditthhletatru se získá terc.butyl-(S)-8-chlor-7-f luor-11,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo [ 1,5-a ] pyrrolo [2,1-c] [1,4] benzodiazepin-l-karboxylát o teplotě -tání 211 až 212 °C.
e) Směs 4,0 g (10 mmolů) terc.butyl-(S)-S-chlor^-í luor-11,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo [ 1,5-a ] pyrrolo [ 2,1-c ] - [l,4]0dnazdiaz-^pin-l-kxhbáxylátu, 0,8 g (3 mmoly) tttratthhlcrtactitanátu a 15 ml cyklohexanolu se míchá přes noc při teplotě 120 °C, potom se odpaří k suchu, zbytek se vyjme metaylenchloridem, získaný - roztok se postupně promyje 40 ml 5 N roztoku chlorovodíkové kysellnny, vodou a nasyceným roztokem aydrogenuhličitanu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se. Získá se Chklohexyl-(S)-8-chlori7-iluor··ll,12,13,13a-ietrahhdro-9-oxo-9H-imidazo- [ 1,5-a ^yrroto] 2,1-c] [1,4] benzodiazepin-1-katboχhlát o teplotě tání 163 až 166 °C.
Příklad 62
Směs 3,6 g (10 mmolů) ^^.Μι-ι1-^)-8-calot-12,12a-dihydtOi9-oxo-9H,llH-azeto[ 2,1-c 1 imidazo[ 1,5-a ] [ 1,4] benzodiazepin-1-karboxylátu, 1,7 g - (7,2 mmolu) №^ttahlcrtaotitanátu a 20 ml 3-metaoxybenzylalkoholu se míchá po dobu 5 hodin při teplotě 120 °C, přičemž - se během této- doby třikrát oddestiluje ve vakuu vždy malé množství rozpouštědla. Potom se nadbytečný 3-metaoxybenzhlalkohol oddestiluje ve vysokém vakuu, zbytek se vyjme 30 ml chloroformu, přidá se 25 ml vody, směs se míchá 1,25 hodiny a potom se zfiltruje přes křemelinu. Organická fáze se oddělí, vodná
P ř í k 1 a d A
Obvyklým způsobem se připraví tablety následujícího složení:
fáze se jedenkrát extrahuje chloroformem, spojené chloroformové extrakty se vysuší síranem, horečnatým a odpaří se. Surový produkt se chromatografuje na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Překrystalováním ze směsi ethylacetátu a n-hexanu se získá m-methoxybenzyl-(S)-8-chlor-12,Í2a-dihydro-9-oxo-9H,llH-azeto[2,1-c]imidazo[ 1,5-a] [l,4]benzo'diazepin-l-karboxylát o teplotě tání 126 až 127 °C.
Příklad 63
Směs 3,45 g (10 mmolu] ethy--( S--8-chlor-11,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo [ 1,5-a ] pyrrolo) 2,1-c ] [ 1,4 ] benzodiazepin-l-karboxylátu, 0,17 g (0,72 mmolu) tetraethylorthotitanátu a 7,5 g 2-cyklopropylethanolu se míchá 14,5 hodiny při 130 °'C, přičemž se po 0,5 hodině oddestilují asi 2 ml rozpouštědla. · Potom se reakční směs odpaří ve vakuu k suchu, zbytek se vyjme chloroformem a chloroformový roztok se chromatografuje na silikagelu za vymývání ethylacetátem. Po krystalizaci získaného oleje ze směsi ethylacetátu a n-hexanu se získá 2-cyklopropylethyHS ])8--hlor--l,12,13,13 a--etrahydr o^-oxo-ÓH-midazo [ 1,5-a ] pyrrolo· [ 2,1-c )(1,4] benzodiazepin-l-karboxylát o teplotě tání 163 až 164 °C.
Příklad 64
Směs 1,58 g (4,4 mmolu] cyklopropyl-(S)-8-chlor-12,12a-dihydro-9-oxo~9H,H-I-azeto [· 2,1-c] imidazo[ 1,5-a ] [ 1,4] benzodiazepin-l-karboxylátu, 1,3 g (5,5 mmolu) tetraethylorthotitanátu a 15 g 1-cyklopropanolu se · míchá 16 hodin při teplotě 120 °C. Potom se reakční směs odpaří ve · vakuu k suchu, zbytek se vyjme methylencMc-ridem · a nethylenchloridový roztok se · chromatografuje na silikagelu za vymývání ethylacetátem. Překrystalováním ze směsi ethylacetátu a n-hexanu se získá (R,S)-l-cyklopropylethyl- (S )-3-chlor-12,12a-dihydro-9-oxo-9H,llH-azeto· [ 2,1-c ] imidazo^ 1,5-a ] [l,4jbdnaodiaz-pin-r-oxrbotyiát · o teplotě tání 187 až 188 8C (směs obou diastereoisomerů).
Cyklohexyl- (S )-8-bro i^--l,12,13,l^3a-tetrahydro-9-oxo--H-imidazo]l,5-a a pyrrolo[2,1-c] [l^jbenzodiazepin-l-karboxylát lze používat jako účinnou látku k výrobě farmaceutických přípravků, jak je uvedeno v následujících příkladech A až C.
mg/tableta
| účinnó ^tka | 5 |
| laktóza | 45 |
| kukuřičný škrob | 15 |
| nikrokrysΐalickO .celulóza | 34 |
| horečnatá sůl stearové kyseliny | 1 |
| hmotnost tablety | 100 |
Příklad B
Příprava kapslí následujícího složení:
mg/kapsle
| účí440 látka | 10 |
| laktóza | 155 |
| kukuřičný škrob | 30 |
| mastek | 5 |
hmotnost náplně kapsle 200
ОСшпО látka, laktóza a kukuřičný škrob se nejprve smísí v mísiči a potom se rozmělní v rozmělňovacím stroji. Směs se poté opět vrátí do mísiče, přidá se mastek a vše se důkladně promísí. Směs se potom na strojí plní do tvrdých želatinových kapslí.
Příklad C
Příprava čípků následujícího složení:
mg/čípek účí-ппо látka15 základová hmota pro čípky1 285 hmotnost čípku1 300
Základová hmota pro přípravu čípků se roztaví ve skleněné nebo v ocelové nádobě, důkladně se promísí a potom se ochladí na teplotu 45 CC. Poté se přidá jemně práškovaná účinná látka a · směs se míchá až do stavu, kdy je účinná látka dokonale dispergována. Směs se potom lije do forem ve tvaru čípků vhodné velikosti, . poté se čípky vyjmou z forem a jednotlivě se balí · do voskovaného papíru nebo· do· kovové fólie.
Místo· cyklohexyl- (S) l8-bгom-ll,12;13,13al
246663
4β
-tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo[ 1,5-a ] pyrrolo [ 2,1-c ][ 1,4 ] benzodiazepin-l-karboxylátu se mohou jako účinné látky uvedené v příkladech A až C používat také dále uvedené sloučeniny vzorce I:
cyklopropylmethyl- (S )-8-chlor-12,12a-dihydro-9-oxo-9H,llH-azeto [ 2,1-c ] imidazo [ 1,5-a ] [ 1,4] benzodiazepinl-karboxylát, cyklohexyl- [S) -8-chlor-7-fluor-ll,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo[ 1,5-a ] pyrrolo [2,1-c ] [ 1,4 ] benzodiazepin-1-karboxylát, cyklopropylmethyl-(S]-7-fluO-r-ll,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo[ 1,5-a ] pyrrolo [ 2,1-c ].[ 1,4 ] benzodiazepin-1-karboxylát, cyklohexyl- [ S) -8-brom-ll,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9H-lmidazo[ 1,5-a Jpyrrolo[ 2,1-c ][ 1,4 [benzodiazepin-l-karboxylát, [ R,S ] -1-cyklopropylethyl- [S) -8-chlor-11,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo [ 1,5-a ] pyrrolo [ 2,1-c ][ 1,4 ] benzodiazepin-l-karboxylát, cyklohexyl- (S) -7-f luor-12,12a-dihydro-9-oxo-9H,HH-azeto[ 2,1-c ] imidazo [ 1,5-a ΙΕ 1,4] benzodiazepin-l-karboxylát, (R,S) -2-cyklohexen-l-yl (S )-8-chlor-11,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9H-lmidazo[ 1,5-a ] pyrrolo [ 2,1-c ][ 1,4 ] benzodiazepin-1-karboxylát, (R,S)-l-cyklopropylethyl-(S)-8-chlor-12,12a-dihydro-9-oxo-9H,llH-azeto [ 2,1-c ] imidazo [ 1,5-a ],[ 1,4 ] benzodiazepin-1-karboxylát, cyklohexyl-(S)-12,12a-dihydro-8-jod-9-oxo-9H,llH-azeto [ 2,1-c ] imidazo [ 1,5-a ] [ 1,4 ] benzodiazepln-l-karboxylát, cyklopropylmethyl- (S) -7-f luor-12,12a-dlhydro-9-oxo-9H-imidazo [ 1,5-a ] pyrrolo [ 2,1-c ][ 1,4 ] benzodiazepin-1-karboxylát, cyklohexyl-[S )-11,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-S-(trif luormethyl)-9H-imidazo[ 1,5-a ] pyrrolo [ 2,1-c ] [ 1,4 ] benzodiazepin-1-karboxylát a cyiklohexyl-(S)-8-chlor-12,12a-dihydro-9-oxo-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a]- [1,4] benzodiazepin-l-karboxylát.
Claims (20)
1. Způsob výroby imidazobenzodiazepinů obecného vzorce I v němž
A znamená alkylenovou skupinu s 1 až
7 atomy· uhlíku, n znamená číslo 0 nebo 1,
R1 znamená alkinylovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, která je popřípadě substituována halogenem nebo alkoxyskupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, vždy popřípadě alkylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku substituovanou cykloalikylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo cykloalkenylovou skupinu s 5 až 8 atomy uhlíku nebo popřípadě alkylovou skupinou s 1 až 7 atomy· uhlíku substituovanou tetrahydro-2H-pyran-4-ylovou skupinu,
R4 a R5 znamenají atom vodíku, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku a buď
R2 znamená atom vodíku a
R3 znamená alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, nebo
R2 a R3 znamenají společně dimethylenovou skupinu, trimethylenovou skupinu nebo propenyíenovou skupinu, přičemž sloučeniny vzorce I, v němž R2 a R3 znamenají společně dimethylenovou skupinu, trimethylenovou skupinu nebo propenylenovou skupinu, mají vzhledem к atomu uhlíku, který je označen písmenem γ, (S)nebo (R,S)-konfiguraci, a jejich farmaceuticky použitelných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se ester karboxylové kyseliny obecného vzorce II
246053
R6 znamená alkylovou skupinu s 1 . až 7 atomy uhlíku, a
R2, R3, R4 a R5 mají shora uvedené významy, reesterifikuje působením alkoholu obecného vzorce
III
HO—(A)„—R1 (III) mají shora . uvedené významy, v němž
A, n a Ri poskytujícím požadovaný zbytek -(A)n—Rir načež se získaná sloučenina vzorce I popřípadě převede na farmaceuticky použitelnou adiční sůl s kyselinou.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako· výchozí látky použijí odpovídající .sloučeniny obecných vzorců II a III, za vzniku sloučenin obecného· vzorce I, v němž n znamená číslo 0 nebo 'číslo· 1, A znamená popřípadě alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou methylenovou skupinu nebo· popřípadě alkylovou · skupinou s 1 až 5 atomy uhlíku substituovanou e,2-cthylvnovou skupinu, a R2, R3, ··R4 a R5 mají význam uvedený v bodě 1.
3. Způsob podle bodu 1 nebo· 2, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecných vzorců II a III, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, v němž R1 znamená alkinylovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo vždy popřípadě alkylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku substituovanou cykloalkylovou skupinu se· 3 až 8 atomy uhlíku nebo cykloalkenylovou skupinu s 5 až 8 atomy uhlíku a A, n, R2, R3, R4 a R5 mají význam uvedený v bodě 1 nebo 2.
4. Způsob podle bodu 3, vyznačující· se tím, že se jako výchozí látky použijí · odpovídající sloučeniny obecných vzorců II a III, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, v němž R1 znamená · popřípadě alkylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku substituovanou cykloalkylovou skupinu se 3 až · 6 atomy uhlíku a A, n, R2, R3, R4 a R5 mají význam uvedený v bodě 1 nebo 2.
5. Způsob podle bodu 4, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecných vzorců II а III, za vzniku · sloučenin obecného vzorce I, · v němž skupina —(A]n—R1 znamená cyklohexylovou skupinu, 2-cyklohexen-l-ylovou skupinu, cyklopropylmethylovou skupinu, 1-cyklopropylethylovou skupinu nebo 2-cyklopropylethylovou skupinu а R2, R3, r4 a R5 mají význam uvedený v bodě 1 nebo 2.
6. Způsob podle · jednoho· z bodů 1 až 5, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecných vzorců II a III, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, v němž R2 a R3 znamenají společně dimethylovou skupinu, trimethylenovou skupinu nebo· propenylovou skupinu а A, n, R1, R4 a R5 mají význam uvedený v jednom z bodů 1 až 5, přičemž odpovídající sloučeniny vzorce I mají vzhledem k atomu uhlíku, který je označen písmenem y, (S)-konfiguraci.
7. Způsob podle · jednoho· z bodů 1 až 6, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecných vzorců II а III, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, v němž R4 znamená vodík, halogen, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, a A, n, R1, R2, R3 a R5 mají význam uvedený v jednom z bodů 1 až 6.
8. Způsob podle jednoho· z bodů 1 až 7, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecných vzorců II a III, za vzniku sloučenin obecného· vzorce I, v němž R& znamená atom vodíku nebo atom halogenu, a A, n, R1, R2, R3, R4 mají význam uvedený v jednom z bodů 1 až 7.
9. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že · se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecných vzorců II a III za vzniku cyklopropylmethyl-( S-8-chlor-12,12a-dihydLrl-9-oxo-99,llH-aaztol2,l-c]imidazo[ 1,5-a] [1,4] benzodiazepin-l-karboxylátu.
10. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecných vzorců II а III za vzniku cyklohexyll(S)-8-brom-ll, 12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo [ 1,5-a ] pyrrolo [ 2,1-c 1(1,4] benzodiazepin-l-karboxylátu.
11. Způsob · podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecných vzorců II a III za vzniku [R,S]-2-cyklohexen-l-yl-(S)-8chlor-ll,12,1.3,13a-tetrahydlO:-9-oxo-9H-imidazo[1,5-a] pyrrolo ] 2,1-c [ [l,4]benzodiazepin-l-karboxylátu.
12. Způsob · podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecných vzorců II a III za vzniku cyklohexyh(S]-8-chlor-:L2,12a-dihydro’-9-oxo-9H,llH-azeto· [ 2,1-c ] imidazo- [ 1,5-a] [1,4] benzodiazepin-l-karboxylátu.
13. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecných vzorců II a III za vzniku cyklohexyl-(S)-7-fluor-12,12adihydro-9-oxo-9H,llH-azeto[ 2,1-c ]imldazo- [ 1,5-a ] [ 1,4] benzodiazepin-l-karboxylátu.
14. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecných vzorců II a III za vzniku cyklohexyl-(S ]-8-chlor-7-fluor-11,12,13,13a-íetrahydro-9-oxo-9H-imidazo- [ 1,5-a ] pyrrolo [ 2,1-c ][ 1,4 ] benzodiazepin-1-karboxylátu.
15. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se· jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecných vzorců II a III za vzniku (R,S)-l-cyklopropylethyl-(S]-8-chlor-12,12a-dihydro-9-oxo-9H,llH246063
-azeto[2,l-c]imidazo[ 1,5-a] [1,4] benzodiazepin-l-karboxylátu.
16. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecných vzorců II a III za vzniku cyklohexyl-(S)-12,12a-dihydr o-8-jod-9-oxo-9H,llH-azeto [ 2,1-c ] imidazo- [ 1,5-a ][ 1,4 ] benzodiazepin-l-karboxylátu.
17. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecných vzorců II a III za vzniku cyklopropylmethyl-[Sj-7-fluor-11,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo- [ 1,5-a ] pyrrolo [ 2,1-c ] [ 1,4 ] benzodiazepin-1-karboxylát.
18. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecných vzorců II a III za vzniku [R,S)-l-cyklopropylethyl-[S]-8-chlor-11,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo--9H-imidazo [ 1,5-a ] pyrrolo [ 2,1-c ][ 1,4 ] benzodiazepin-l-karboxylátu.
19. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecných vzorců II a III za vzniku cyiklopropylmethyl-[S]-7-fluor-12,12a-dihydro-9-oxco9H,llH-azeto- [ 2,1-c ] imídazo· [ 1,5-a] [ 1,4] benzodiazepin-1-karboxylátu.
20. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecných vzorců II a III za vzniku cykl·ohexyl-[S)-ll,22,13,13a-tetrahydro-9-oxo-8- [ trif luormethyl) -9H-imidazof 1,5-a ] pyrrolo^ [ 2,1-c ] [ 1,4] benzodiazepin-l-karboxylátu.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS853682A CS246100B2 (cs) | 1982-07-21 | 1985-05-22 | Způsob výroby imidazobenzodiazepinů |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH446082 | 1982-07-21 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS541983A2 CS541983A2 (en) | 1985-12-16 |
| CS246063B2 true CS246063B2 (en) | 1986-10-16 |
Family
ID=4276529
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS835419A CS246063B2 (en) | 1982-07-21 | 1983-07-19 | Method of imidazobenzodiazepines production |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4489003A (cs) |
| EP (1) | EP0100906B1 (cs) |
| JP (1) | JPS5933286A (cs) |
| KR (1) | KR840005836A (cs) |
| AT (1) | ATE27160T1 (cs) |
| AU (1) | AU560286B2 (cs) |
| BR (1) | BR8303898A (cs) |
| CA (1) | CA1202969A (cs) |
| CS (1) | CS246063B2 (cs) |
| CU (1) | CU21554A3 (cs) |
| DE (1) | DE3371516D1 (cs) |
| DK (1) | DK335083A (cs) |
| ES (4) | ES524280A0 (cs) |
| FI (1) | FI832654A7 (cs) |
| GR (1) | GR79322B (cs) |
| HU (1) | HU189719B (cs) |
| IE (1) | IE56121B1 (cs) |
| IL (1) | IL69242A (cs) |
| MC (1) | MC1528A1 (cs) |
| NO (1) | NO832633L (cs) |
| NZ (1) | NZ204912A (cs) |
| PH (1) | PH18980A (cs) |
| PT (1) | PT77063B (cs) |
| ZA (1) | ZA835147B (cs) |
| ZW (1) | ZW14383A1 (cs) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ210850A (en) * | 1984-01-19 | 1988-10-28 | Hoffmann La Roche | Imidazodiazepine derivatives and pharmaceutical compositions |
| CA1259612A (en) * | 1985-02-28 | 1989-09-19 | Emilio Kyburz | Imidazodiazepine derivatives |
| DK174086D0 (da) * | 1986-04-16 | 1986-04-16 | Ferrosan As | Nye benzodiazepinderivater samt fremgangsmaade til fremstilling af samme |
| GB8720414D0 (en) * | 1987-08-28 | 1987-10-07 | Roussel Lab Ltd | Chemical compounds |
| CA2015336A1 (en) * | 1989-05-19 | 1990-11-19 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Imidazodiazepines for the treatment of neurological symptoms |
| IE910939A1 (en) * | 1990-04-13 | 1991-10-23 | Neurosearch As | Use of benzodiazepine compounds |
| US7160880B1 (en) | 1999-05-14 | 2007-01-09 | Cenes Limited | Short-acting benzodiazepines |
| GB9911152D0 (en) * | 1999-05-14 | 1999-07-14 | Glaxo Group Ltd | Short-acting benzodiazepines |
| CA2607226A1 (en) * | 2005-05-16 | 2007-02-15 | Wisys Technology Foundation, Inc. | Gabaergic agents to treat memory deficits |
| SI2081921T1 (sl) | 2006-07-10 | 2011-01-31 | Paion Uk Ltd | Soli benzodiazepina s kratkotrajnim učinkom ter njihove polimorfne oblike |
| KR101589314B1 (ko) | 2007-08-20 | 2016-01-28 | 에보텍 인터내셔널 게엠베하 | 수면 장애의 치료 |
| US20090054412A1 (en) * | 2007-08-20 | 2009-02-26 | John Alan Kemp | Treatment of Sleep Disorders |
| EP2450039A1 (en) | 2010-11-08 | 2012-05-09 | PAION UK Ltd. | Dosing regimen for sedation with CNS 7056 (Remimazolam) |
| AR094963A1 (es) | 2013-03-04 | 2015-09-09 | Ono Pharmaceutical Co | Reacción de oxidación excelente en el índice de conversión |
| US20230101747A1 (en) * | 2019-12-06 | 2023-03-30 | Schrödinger, Inc. | Cyclic compounds and methods of using same |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1143728A (en) * | 1979-10-04 | 1983-03-29 | Max Gerecke | Imidazodiazepine derivatives |
| CA1173441A (en) * | 1981-02-27 | 1984-08-28 | Hoffmann-La Roche Limited | Imidazodiazepines |
| US4352817A (en) * | 1981-02-27 | 1982-10-05 | Hoffmann-La Roche Inc. | Imidazo-diazepines and their use |
| CA1185602A (en) * | 1981-02-27 | 1985-04-16 | Emilio Kyburz | Imidazodiazepines |
| CA1184175A (en) * | 1981-02-27 | 1985-03-19 | Walter Hunkeler | Imidazodiazepines |
-
1983
- 1983-06-19 MC MC@@@@1648A patent/MC1528A1/xx unknown
- 1983-06-24 CA CA000431129A patent/CA1202969A/en not_active Expired
- 1983-06-24 ZW ZW143/83A patent/ZW14383A1/xx unknown
- 1983-07-14 ZA ZA835147A patent/ZA835147B/xx unknown
- 1983-07-14 EP EP83106920A patent/EP0100906B1/de not_active Expired
- 1983-07-14 US US06/513,571 patent/US4489003A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-07-14 DE DE8383106920T patent/DE3371516D1/de not_active Expired
- 1983-07-14 AT AT83106920T patent/ATE27160T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-07-15 IL IL69242A patent/IL69242A/xx unknown
- 1983-07-15 NZ NZ204912A patent/NZ204912A/en unknown
- 1983-07-15 AU AU16888/83A patent/AU560286B2/en not_active Ceased
- 1983-07-18 HU HU832533A patent/HU189719B/hu unknown
- 1983-07-19 NO NO832633A patent/NO832633L/no unknown
- 1983-07-19 CS CS835419A patent/CS246063B2/cs unknown
- 1983-07-19 GR GR71965A patent/GR79322B/el unknown
- 1983-07-19 KR KR1019830003325A patent/KR840005836A/ko not_active Withdrawn
- 1983-07-20 BR BR8303898A patent/BR8303898A/pt unknown
- 1983-07-20 PH PH29251A patent/PH18980A/en unknown
- 1983-07-20 JP JP58131150A patent/JPS5933286A/ja active Pending
- 1983-07-20 IE IE1696/83A patent/IE56121B1/xx unknown
- 1983-07-20 DK DK335083A patent/DK335083A/da not_active Application Discontinuation
- 1983-07-20 PT PT77063A patent/PT77063B/pt unknown
- 1983-07-20 ES ES524280A patent/ES524280A0/es active Granted
- 1983-07-21 FI FI832654A patent/FI832654A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1983-07-21 CU CU8335935A patent/CU21554A3/es unknown
-
1984
- 1984-03-16 ES ES530672A patent/ES8505180A1/es not_active Expired
- 1984-03-16 ES ES530671A patent/ES8505179A1/es not_active Expired
- 1984-03-16 ES ES530673A patent/ES8504805A1/es not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS246063B2 (en) | Method of imidazobenzodiazepines production | |
| EP1784188B1 (en) | Fused triazole derivatives as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes | |
| EP0150040B1 (de) | Imidazodiazepin-Derivate | |
| AU2007319952B2 (en) | Tricyclic heteroaromatic compounds as dipeptidyl peptidase-IV inhibitors for the treatment or prevention of diabetes | |
| EP0804438B1 (en) | Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists | |
| CS247064B2 (en) | Production method of tetracyclic imidazodiazepins | |
| EP0672666B1 (de) | Imidazodiazepine | |
| DE60016566T2 (de) | Triazolopyridazinderivate als liganden für gaba-rezeptoren | |
| CS231957B2 (en) | Manufacturing process of heterocyclic compounds | |
| CZ185092A3 (en) | Imidazodiazepines | |
| DE2540522A1 (de) | Diazepin-derivate | |
| SK283075B6 (sk) | Deriváty 4-oxo-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indol-1-acetamidu a farmaceutický prostriedok, ktorý ich obsahuje | |
| EP0285837B1 (de) | Imidazodiazepin-Derivate | |
| US4587245A (en) | Method of treating neuropsychic disturbances by benzodiazepine derivatives and composition therefor | |
| US5317018A (en) | Benzodiazepines and compositions for treating anxiety and panic disorders, and idiopathic and psychomotor epilepsy | |
| EP0443312B1 (en) | 3H,6H-1,4,5a,8a-Tetraazaacenaphthylene-3,5-(4H)-diones | |
| US3886174A (en) | 1-Substituted-6-phenyl-4H-s-triazolo{8 4,3-a{9 {8 1,4{9 benzodiazepines | |
| CS246100B2 (cs) | Způsob výroby imidazobenzodiazepinů | |
| US5021411A (en) | Imidazodiazepine derivatives | |
| GB2174695A (en) | Heteroanalogs of imidazobenzodiazepines | |
| US3996230A (en) | 1-Piperazino-6-(2-pyridyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepines | |
| CS209929B2 (en) | Method of making the new substituted 4h-s-triazolo/3,4c/-thieno/2,3e/-1,4 diazepins | |
| HK1004132B (en) | Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists |