PT2766048E - Pirrolobenzodiazepinas e conjugados das mesmas - Google Patents

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Description

DESCRIÇÃO
PIRROLOBENZODIAZEPINAS E CONJUGADOS DAS MESMAS A presente invenção refere-se a pirrolobenzodiazepinas (PBDs), em particular pirrolobenzodiazepinas com um grupo protetor N10 lábil, na forma de um ligante a um agente de ligação celular.
Antecedentes da invenção
Pirrolobenzodiazepinas
Algumas pirrolobenzodiazepinas (PBDs) têm a capacidade de reconhecer e ligar-se a sequências de ADN especificas; a sequência preferida é PuGPu. 0 primeiro antibiótico antitumoral PBD, antramicina, foi descoberto em 1965 (Leimgruber, et ai., J. Am. Chem. Soc., 87, 5793-5795 (1965); Leimgruber, et ai., J. Am. Chem. Soc., 87, 5791- 5793 (1965)). Desde então, foi reportado um número de PBDs que ocorrem naturalmente e foram desenvolvidas mais de 10 vias sintéticas para uma variedade de análogos (Thurston, et ai., Chem. Rev. 1994, 433-465 (1994); Antonow, D. e
Thurston, D.E., Chem. Rev. 2011 111 (4), 2815-2864). Membros da família incluem abeimicina (Hochlowski, et ai., J. Antibiotics, 40, 145-148 (1987)), cicamicina (Konishi, et ai., J. Antibiotics, 37, 200-206 (1984)), DC-81 (Patente Japonesa 58-180 487; Thurston, et ai., Chem. Brit., 26, 767-772 (1990); Bose, et ai., Tetrahedron, 48, 751-758 (1992)), mazetramicina (Kuminoto, et ai., J. Antibiotics, 33, 665-667 (1980)), neotramicinas A e B (Takeuchi, et ai., J. Antibiotics, 29, 93-96 (1976)), porotramicina (Tsunakawa, et ai., J. Antibiotics, 41, 1366-1373 (1988)), protracarcina (Shimizu, et ai, J. Antibiotics, 29, 2492- 2503 (1982); Langley e Thurston, J. Org. Chem., 52, 91-97 (1987)), sibanomicina (DC-102) (Hara, et ai., J. Antibiotics, 41, 702-704 (1988); Itoh, et ai., J.
Antibiotics, 41, 1281-1284 (1988)), sibiromicina (Leber, et al., J. Am. Chem. Soc., 110, 2992-2993 (1988)) e tomamicina (Arima, et al. , J. Antibiotics, 25, 437-444 (1972)) . PBDs têm a estrutura geral:
Diferem no número, tipo e posição dos substituintes, em ambos os seus anéis A aromático e anéis C pirrolo e no grau de saturação do anel C. No anel B existe ou uma imina (N=C), uma carbinolamina(NH-CH(OH)) ou uma carbinolamina metil éter (NH-CH (OMe) ) na posição N10-C11 que é o centro eletrofilico responsável por alquilar o ADN. Todos os produtos naturais conhecidos têm uma configuração (S) no Cll quiral uma posição que lhes providencia com uma torção para a direita quando vistos do anel C em direção ao anel A. Isto dá-lhes forma tridimentional apropriada para isohelicidade com o sulco menor do ADN de forma B, conduzindo a um ajuste apertado no local de ligação (Kohn, In Antibióticos III. Springer-Verlag, Nova Iorque, páginas 3-11 (1975); Hurley e Needham-VanDevanter, Acc. Chem. Res., 19, 230-237 (1986)). A sua capacidade de formar um aduto no sulco menor, permite-lhes interferer com o processamento de ADN, dai a sua utilização como agentes antitumorais.
Um composto de pirrolobenzodiazepina particularmente vantajoso é descrito por Gregson et al. (Chem. Commun. 1999, 797-798) como composto 1 e por Gregson et al. (J. Med. Chem. 2001, 44, 1161-1174) como composto 4a. Este composto, também conhecido como SG2000, é mostrado a seguir:
0 documento WO 2007/085930 descreve a preparação de compostos PBD dímeros com grupos ligantes para ligação a um agente de ligação celular, tal como um anticorpo. O ligante está presente na ponte que liga as unidades PBD monómeras do dímero.
Os presentes inventores descreveram compostos PBD dímeros com grupos ligantes para ligação a um agente de ligação celular, tal como um anticorpo, no documento WO 2011/130598. O ligante nestes compostos está anexado a uma das posições N10 disponíveis e são, em geral, clivados pela ação de uma enzima no grupo ligante.
Conjugados anticorpo-fármaco A terapêutica de anticorpo foi estabelecida para o tratament dirigido de pacientes com cancro, distúrbios imunológicos e angiogénicos (Carter, P. (2006) Nature Reviews Immunology 6:343-357). A utilização de conjugados anticorpo-fármaco (ADC), isto é, imunoconjugados, para a entrega local de agentes citotóxicos ou citostáticos, isto é, fármacos para matar ou inibir células tumorais no tratamento de cancro, dirige a entrega da fração do fármaco a tumores e acumulação intracelular nisto, ao passo que a administração sistémica destes agentes fármacos não conjugados pode resultar em níveis inaceitáveis de toxicidade para as células normais (Xie et al (2006) Expert. Opin. Biol. Ther. 6(3):281-291; Kovtun et al (2006) Cancer Res. 66(6) :3214-3121; Law et al (2006) Cancer Res. 66(4):2328-2337; Wu et al (2005) Nature Biotech. 23(9) :1137-1145; Lambert J. (2005) Current Opin. in Pharmacol. 5:543-549; Hamann P. (2005) Expert Opin. Ther. Patents 15 (9) :1087-1103; Payne, G. (2003) Cancer Cell 3:207-212; Trail et al (2003) Cancer Immunol. Immunother. 52:328-337; Syrigos e Epenetos (1999) Anticancer Research 19:605-614).
Eficácia máxima com toxicidade minima é, assim, procurada. Os esforços para desenhar e refinar ADC têm-se concentrado na seletividade de anticorpos monoclonais (mAbs), bem como o mecanismo de ação do fármaco, ligação ao fármaco, razão fármaco/anticorpo (carga) e propriedades de libertação do fármaco (Junutula, et al. , 2008b Nature
Biotech., 26(8):925-932; Dornan et al (2009) Blood 114 (13) : 2721-2729; Documento US 7521541; Documento US 7723485; Documento W02009/052249; McDonagh (2006) Protein Eng. Design & Sei. 19(7): 299-307; Doronina et al (2006)
Bioconj. Chem. 17:114-124; Erickson et al (2006) Cancer Res. 66(8):l-8; Sanderson et al (2005) Clin. Cancer Res. 11:843-852; Jeffrey et al (2005) J. Med. Chem. 48:1344-1358; Hamblett et al (2004) Clin. Cancer Res. 10:7063-7070). As frações do fármaco podem transmitir os seus efeitos citotóxicos e citostáticos por mecanismos incluindo ligação a tubulina, ligação ao ADN, proteassoma e/ou inibição de topoisomerase. Alguns fármacos citotóxicos tendem a ficar inativos ou a ser menos ativos quando conjugados com anticorpos grandes ou ligandos de recetor de proteínas.
Os presentes inventores desenvolveram dímeros PBD particulares com grupos ligantes para a formação de conjugados PBD com agentes de ligação celulares e em particular conjugados de anticorpo PBD.
Sumário da invenção
Num primeiro aspeto, a presente invenção providencia o composto B:
e sais e solvatos do mesmo. 0 composto B difere de dimeros PBD previamente revelados com um ligante fármaco com uma ligação endodupla C2-3 tendo um substituinte C2 mais pequeno, menos lipofilico, por exemplo, 4F-fenilo, propileN.0 Como tal, é menos provável que os conjugados do composto B (ver a seguir) agreguem uma vez sintetizados. Tal agregação de conjugados pode ser medida por cromatografia por exclusão de tamanho (SEC). 0 composto B tem dois centros sp2 em cada anel C, que pode permitir uma ligação mais forte no sulco menor do ADN, do que por compostos com apenas um centro sp2 em cada anel C.
Um segundo aspeto da presente invenção providencia um conjugado de fórmula ConjB:
onde CBA representa um agente de ligação celular. A ligação à fração mostrada é feita através de um S livre (tiol ativo) no agente de ligação celular.
Descrição detalhada da invenção A presente invenção providencia um dimero PBD com um ligante ligado através de uma posição N10 numa das frações PBD adequadas para formar um dimero PBD conjugado através do ligante a um agente de ligação celular. A presente invenção é adequada para utilização no fornecimento de um composto PBD a um local preferido num sujeito. 0 conjugado permite a libertação de um composto PBD ativo que não recicla qualquer parte do ligante. Não existe nenhuma protuberância presente que poderia afetar a reatividade do composto PBD. Dedte modo, o ConjB poderia libertar o composto RelB:
Um aspeto adicional da presente invenção é o composto
RelB e sais e solvatos do mesmo. A ligação especificada entre o dimero PBD e o agente de ligação celular, por exemplo anticorpo, na presente invenção é, de preferência, estável extracelularmente. Antes do transporte ou entrega a uma célula, o conjugado anticorpo-fármaco (ADC) é preferencialmente estável e permanece intacto, isto é, o anticorpo permanece ligado à fração do fármaco. Os ligantes são estáveis fora da célula alvo e podem ser clivados a uma taxa algo eficaz dentro da célula. Um ligante eficaz: (i) manterá as propriedades de ligação especificas do anticorpo; (ii) permitirá a entrega intracelular do conjugado ou fração do fármaco; (iii) permanecerá estável e intacto, isto é, não clivado até o conjugado ter sido entregue ou transportado para o seu local alvo; e (iv) manterá um efeito citotóxico, de morte celular ou um efeito citostático da fração do fármaco PBD. A estabilidade do ADC pod ser medida por técnicas analíticas convencionais, tais como espetroscopia de massa, HPLC e a técnica de separação/análise LC/MS. A entrega do composto de fórmula RelB é conseguida no local de ativação desejado dos conjugados de fórmula ConjB pela ação de uma enzima, tal como catepsina, no grupo ligante e em particular na fração dipeptidica valina-alanina.
Agente de ligação celular
Um agente de ligação celular pode ser de qualquer tipo e inclui péptidos e não péptidos. Estes podem incluir anticorpos ou um fragment de um anticorpo que contém pelo menos um local de ligação, linfocinas, hormonas, miméticos hormonais, vitaminas, fatores de crescimento, moléculas de transporte de nutrientes ou qualquer outra molécula ou substância de ligação celular. Péptidos
Numa modalidade, o agente de ligação celular é um péptido linear ou cíclico que compreende 4-30, preferencialmente 6-20, resíduos de aminoácidos contíguos. Nesta modalidade, é preferido que um agente de ligação celular esteja ligado a um composto de pirrolobenzodiazepina monómero ou dímero.
Numa modalidade, o agente de ligação celular compreende um péptido que liga integrina ανβ6. O péptido pode ser seletivo para ανβδ em relação a XYS.
Numa modalidade, o agente de ligação celular compreende o polipeptídeo A20FMDV-Cys. O A20FMDV-Cys tem a sequência: NAVPNLRGDLQVLAQKVARTC. Em alternativa, pode ser utilizada uma variante da sequência de A20FMDV-Cys em que um, dois, três, quatro, cinco, seis, sete, oito, nove ou dez resíduos de aminoácidos são substituídos com outro resíduo de aminoácido. Além disso, o polipeptídeo pode ter a sequência NAVXXXXXXXXXXXXXXXRTC.
Anticorpos O termo "anticorpo" aqui é utilizado no sentido mais amplo e cobre especificamente anticorpos monoclonais, anticorpos policlonais, dímeros, multímeros, anticorpos multispecíficos (por exemplo, anticorpos bispecíficos) e fragmentos de anticorpo, desde que exibam a atividade biológica desejada (Miller et al (2003) Jour, of Immunology 170:4854-4861). Os anticorpos podem ser murinos, humanos, humanizados, quiméricos ou derivados de outras espécies. Um anticorpo é uma proteína gerada pelo sistema imune que é capaz de reconhecer e ligar a um antígeno específico. (Janeway, C., Travers, P., Walport, M., Shlomchik (2001) Immuno Biology, 5a Edição, Garland Publishing, Nova Iorque). Um antígeno alvo, em geral, tem numerosos locais de ligação, também designados epítopos, reconhecidos por CDRs em múltiplos anticorpos. Cada anticorpo que se liga especificamente a um epítopo diferente tem uma estrutura diferente. Assim, um antigeno pode ter mais do que um anticorpo correspondente. Um anticorpo inclui uma molécula de imunoglobulina de comprimento inteiro ou uma porção imunologicamente ativa de uma molécula de imunoglobulina de comprimento inteiro, isto é, uma molécula que contém um local de ligação ao antigeno que liga imunospecificamente um antigeno de um alvo de interesse ou parte do mesmo, incluindo tais alvos, mas não limitados a, célula ou células cancerígenas que produzem anticorpos autoimunes associados a uma doença autoimune. A imunoglobulina pode ser de qualquer tipo (por exemplo, IgG, IgE, IgM, IgD, e IgA) , classe (por exemplo, IgGl, IgG2, IgG3, IgG4, IgAl e IgA2) ou subclasse de molécula de imunoglobulina. As imunoglobulinas podem ser derivadas de qualquer espécie, incluindo de origem humana, murina ou coelho. "Fragmentos de anticorpo" compreendem uma porção de um anticorpo de comprimento inteiro, em geral, a ligação ao antigeno ou região variável do mesmo. Exemplos de fragmentos de anticorpo incluem os fragmentos Fab, Fab' , F(ab')2 θ scFv; diacorpos; anticorpos lineares; fragmentos produzidos por uma biblioteca de expressão de Fab, anticorpos anti-idiotípicos (anti-Id), CDR (região determinante complementar) e fragmentos de ligação ao epítopo de qualquer um dos anteriores que ligam imunospecificamente a antígenos de células cancerígenas, antígenos virais ou antígenos microbianos, moléculas de anticorpo de cadeia simples; e anticorpos multispecíficos formados a partir de fragmentos de anticorpo. 0 termo "anticorpo monoclonal", conforme utilizado aqui, refere-se a um anticorpo obtido a partir de uma população de anticorpos substancialmente homogéneos, isto é, os anticorpos individuais que compreendem a população são idênticos, exceto para possíveis mutações que ocorrem naturalmente que podem estar presentes em quantidades inferiores. Os anticorpos monoclonais são altamente específicos, sendo dirigidos contra um único local antigénico. Além disso, em contraste com preparações de anticorpo policlonal que incluem anticorpos diferentes dirigidos contra determinantes diferentes (epitopos), cada anticorpo monoclonal é dirigido contra um único determinante no antígeN.0 Para além da sua especificidade, os anticorpos monoclonais são vantajosos, porque podem ser sintetizados de forma não contaminada por outros anticorpos. 0 modificador "monoclonal" indica o caráter do anticorpo como sendo obtido a partir de uma população substancialmente homogénea de anticorpos e não deve ser interpretado como necessitando da produção do anticorpo por qualquer método particular. Por exemplo, os anticorpos monoclonais a serem utilizados de acordo com a presente invenção podem ser feitos pelo método do hibridoma descrito inicialmente por Kohler et al (1975) Nature 256:495 ou pode ser feito por métodos de ADN recombinantes (ver, documento US 4816567). Os anticorpos monoclonais também podem ser isolados a partir de bibliotecas de anticorpo fago utilizando as técnicas descritas em Clackson et al (1991) Nature, 352:624-628; Marks et al (1991) J. Mol. Biol., 222:581-597 ou a partir de ratinhos transgénicos que transportam um sistema de imunoglobulina completamente humano (Lonberg (2008) Curr. Opinion 20(4) :450-459) .
Os anticorpos monoclonais aqui incluem especificamente anticorpos "quiméricos", nos quais uma porção da cadeia pesada e/ou leve é idêntica a ou homóloga às sequências correspondentes em anticorpos derivados a partir de uma espécie particular ou pertencendo a uma classe ou subclasse particular de anticorpo, ao passo que o restante da cadeia(s) é idêntica a ou homóloga às sequências correspondentes em anticorpos derivados a partir de outras espécies ou pertencendo a outra classe ou subclasse de anticorpo, bem como fragmentos de tais anticorpos, desde que exibam a atividade biológica desejada (documento US 4816567; e Morrison et al (1984) Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 81:6851-6855). Os anticorpos quiméricos incluem anticorpos "primatizados" que compreendem sequências de ligação ao antigeno de domínio variável derivadas de um primata não humano (por exemplo, macaco ou hominoidea do Velho Mundo) e sequências da região constante humana.
Um "anticorpo intacto" aqui é um que compreende domínios VL e VH, bem como um domínio constante da cadeia leve (CL) e domínios constants da cadeia pesada, CHI, CH2 e CH3. Os domínios constantes podem ser domínios constantes da sequência nativa (por exemplo, domínios constantes da sequência nativa humana) ou variante da sequência de aminoácidos dos mesmos. 0 anticorpo intacto pode ter uma ou mais "funções efetoras" que se referem àquelas atividades biológicas atribuíveis à região Fc (uma região Fc da sequência nativa ou região Fc da variante da sequência de aminoácidos) de um anticorpo. Exemplos de funções efetoras de anticorpo incluem ligação a Cl q; citotoxicidade dependente de complemento; ligação ao recetor Fc; citotoxicidade mediada pela célula dependente de anticorpo (ADCC); fagocitose; e regulação para baixo dos recetores de superfície celular, tais como recetor da célula B e BCR.
Dependendo da sequência de aminoácidos do domínio constante das suas cadeias pesadas, os anticorpos intactos podem ser atribuídos a diferentes "classes." Existem cinco classes principais de anticorpos intactos: IgA, IgD, IgE, IgG e IgM, e várias destas podem ser ainda divididos em "subclasses" (isotipos), por exemplo, IgGl, IgG2, IgG3, IgG4, IgA e IgA2. Os domínios constantes da cadeia pesada que correspondem às diferentes classes de anticorpos são designados α, δ, □, □ e μ, respetivamente. As estruturas da subunidade e configurações tridimensionais de diferentes classes de imunoglobulinas são bem conhecidas.
Humanização Técnicas para reduzir a imunogenicidade in vivo de um anticorpo não humano ou fragmento de anticorpo incluem aquelas designadas "humanização".
Um "anticorpo humanizado" refere-se a um polipeptideo que compreende pelo menos uma porção de uma região variável modificada de um anticorpo humano em que uma porção da região variável, preferencialmente uma porção substancialmente inferior à do domínio variável humano intacto, foi substituída pela sequência correspondente de uma espécie não humana e em que a região variável modificada está ligada a pelo menos outra parte de outra proteína, preferencialmente a região constante de um anticorpo humaN.0 A expressão "anticorpos humanizados" inclui anticorpos humanos nos quais um ou mais resíduos de aminoácidos da região determinante de complementaridade ("CDR") e/ou um ou mais resíduos de aminoácidos da região estrutura ("FW" ou "FR") são substituídos por resíduos de aminoácidos de locais análogos em roedores ou noutros anticorpos não humanos. A expressão "anticorpo humanizado" também inclui uma variante da sequência de aminoácidos da imunoglobulina ou fragmento da mesma que compreende uma FR com substancialmente a sequência de aminoácidos de uma imunoglobulina humana e uma CDR com substancialmente a sequência de aminoácidos de uma imunoglobulina não humana.
Formas "humanizadas" de anticorpos não humanos (por exemplo, murinos) são anticorpos quiméricos que contêm a sequência mínima derivada da imunoglobulina não humana. Ou, visto de outra forma, um anticorpo humanizado é um anticorpo humano que também contém sequências selecionadas de anticorpos não humanos (por exemplo, murinas) em lugar de sequências humanas. Um anticorpo humanizado pode incluir substituições de aminoácidos conservadoras ou resíduos não naturais da mesma espécie ou de uma espécie diferente que não alteram de forma significativa a sua ligação e/ou atividade biológica. Tais anticorpos são anticorpos quiméricos que contêm a sequência mínima derivada de imunoglobulinas não humanas.
Existe uma gama de técnicas de humanização, incluindo 'enxerto de CDR, 'seleção guiada', 'desimunização', 'recobrimento' (também conhecida como 'revestimento'), 'anticorpos compostos', 'Otimização de Conteúdo do Cordão Humano' e mistura de estrutura.
Enxerto de CDR
Nesta técnica, os anticorpos humanizados são imunoglobulinas humanas (anticorpo recetor) nos quais os resíduos de uma região determinante de complementaridade (CDR) do anticorpo recetor são substituídos por resíduos de uma CDR de uma espécie não humana (anticorpo dador), tal como ratinho, ratazana, camelo, bovino, cabra ou coelho com as propriedades desejadas (na realidade, as CDRs não humanas são 'enxertadas' na estrutura humana). Em algumas ocasiões, os resíduos da região estrutura (FR) da imunoglobulina humana são substituídos pelos resíduos não humanos correspondentes (isto pode acontecer quando, por exemplo, um resíduo FR particular tem um efeito significativo na ligação ao antígeno).
Além disso, os anticorpos humanizados podem compreender resíduos que não são encontrados nem no anticorpo recetor nem na CDR importada ou sequências estrutura. Estas modificações são feitas para refinar e maximizar ainda mais o desempenho do anticorpo. Assim, em geral, um anticorpo humanizado compreenderá todos os de pelo menos um, e num aspeto dois, domínios variáveis, nos quais todos ou todos os loops hipervariáveis correspondem aos de uma imunoglobulina não humana e todos ou substancialmente todos das regiões FR são os de uma sequência de imunoglobulina humana. 0 anticorpo humanizado também compreenderá opcionalmente pelo menos uma porção de uma região constante de imunoglobulina (Fc) ou a de uma imunoglobulina humana.
Seleção guiada 0 método consiste em combinar o domínio da VH ou VL de um dado anticorpo não humano específico para um epítopo particular com uma biblioteca VH ou VL humana e domínios V humanos específicos são selecionados contra o antígeno de interesse. Esta VH humana selecionada é depois combinada com uma biblioteca VL para gerar uma combinação VHxVL completamente humana. 0 método é descrito na Nature Biotechnology (Nova Iorque) 12, (1994) 899-903.
Anticorpos compostos
Neste método, dois ou mais segmentos da sequência de aminoácidos de um anticorpo humano são combinados dentro da molécula de anticorpo final. Eles são construídos combinando múltiplos segmentos de sequência VH e VL humana em combinações que limitam ou evitam epítopos de célula T humana nas regiões V do anticorpo composto final. Onde necessário, os epítopos de célula T são limitados ou evitados por segmentos da região V cambiantes que contribuem para ou codificam um epítopo de célula T com segmentos alternativos que evitam os epítopos de célula T. Este método é descrito no documento US 2008/0206239 AI.
Desimunização
Este métdo envolve a remoção de epítopos de célula T humanos (ou de outra segunda espécie) das regiões V do anticorpo terapêutico (ou outra molécula). A sequência da região V dos anticorpos terapêuticos é analisada em relação à presença de motivos de ligação de classe II do MHC por, por exemplo, comparação com bases de dados de motivos de ligação do MHC (tais como a base de dados de "motivos" alojada em www.wehi.edu.au). Em alternativa, os motivos de ligação de classe II do MHC podem ser identificados utilizando métodos de encadeamento de execução computacional tais como aqueles inventados por Altuvia et ai. (J. Mol. Biol. 249 244-250 (1995)); nestes métodos, péptidos que se sobrepõem consecutivamente das sequências da região V são testados em relação às suas energias de ligação a proteínas da classe II do MHC. Estes dados podem depois ser combinados com informação sobre outras caracteristicas da sequência que se relacionam com os péptidos apresentados com sucesso, tais como anfipaticidade, motivos Rothbard e locais de clivagem para a catepsina B e outras enzimas de processamento.
Assim que tenham sido identificados epítopos de células T de segundas espécies potenciais (por exemplo, humana) , eles são eliminados pela alteração de um ou mais aminoácidos. Os aminoácidos modificados estão normalmente dentro do próprio epitopo de célula T, mas também podem estar adjacentes ao epitopo em termos da estrutura primária ou secundária da proteína (e, portanto, podem não estar adjacentes na estrutura primária). Mais tipicamente, a alteração dá-se por meio de substituição, mas, nalgumas circunstâncias será mais apropriada a adição ou deleção de aminoácidos.
Todas as alterações podem ser conseguidas por tecnologia de ADN recombinante, para que a molécula final possa ser preparada por expressão a partir de um hospedeiro recombinante utilizando métodos bem estabelecidos, tais como Mutagénse Sitio-dirigida. Contudo, também é possível a utilização de química proteica ou de qualquer outro meio de alteração molecular.
Recobrimento
Este método envolve: (a) determinar a estrutura conformacional da região variável do anticorpo não humano (por exemplo, roedor) (ou fragmento do mesmo) construindo um modelo tridimensional da região variável do anticorpo não humano; (b) gerar alinhamentos de sequência utilizando distribuições de acessabilidade relativas a partir de estruturas cristalográficas de raios x de um número suficiente de cadeias pesada e leve da região variável do anticorpo humano e não humano para originar um conjunto de posições da estrutura da cadeia leve e pesada em que as posições do alinhamento são idênticas em 98% do número suficiente de cadeias pesada e leve do anticorpo não humano; (c) definir para o anticorpo não humano a ser humanizado, um conjunto de resíduos de aminoácidos expostos à superfície das cadeias pesada e leve utilizando o conjunto de posições da estrutura geradas na etapa (b); (d) identificar, a partir de sequências de aminoácidos de anticorpo humano, um conjunto de resíduos de aminoácidos expostos à superfície das cadeias pesada e leve que é mais estreitamente idêntico ao conjunto dos resíduos de aminoácidos expostos à superfície definidos na etapa (c), em que as cadeias leve e pesada do anticorpo humano estão ou não estão naturalmente emparelhadas; (e) substituir, na sequência de aminoácidos do anticorpo não humano a ser humanizado, o conjunto de resíduos de aminoácidos expostos à superfície das cadeias pesada e leve definidos na etapa (c) com o conjunto de resíduos de aminoácidos expostos à superfície das cadeias pesada e leve identificados na etapa (d); (f) construir um modelo tridimensional da região variável do anticorpo não humano resultante da substituição especificada na etapa (e); (g) identificar, comparando os modelos tridimensionais construídos nas etapas (a) e (f) , quaisquer resíduos de aminoácidos dos conjuntos identificados nas etapas (c) ou (d), que estão dentro de 5 Angstroms de qualquer átomo de qualquer resíduo das regiões determinantes de complementaridade do anticorpo não humano a ser humanizado; e (h) alterar quaisquer resíduos identificados na etapa (g) do resíduo de aminoácido humano ao não humano original para definir, assim, um conjunto humanizante de anticorpos não humanos de resíduos de aminoácidos expostos à superfície; com a condição de que a etapa (a) não precisa de ser conduzida primeiro, mas tem de ser conduzida antes da etapa (g).
Superhuman!zação 0 método compara a sequência não humana com o repertório de genes da linha germinativa humana functional. São selecionados os genes humanos que codificam estruturas canónicas idênticas ou estreitamente relacionadas com as sequências não humanas.
Os genes humanos selecionados com a maior homologia dentro das CDRs são escolhidos como dadores de FR. Finalmente, as CDRs não humanas são enxertadas nestas FRs humanas. Este método é descrito na Patente WO 2005/079479 A2.
Otimização do Conteúdo do Cordão Humano
Este método compara a sequência não humana (por exemplo, de ratinho) com o repertório de genes da linha germinativa humana e as diferenças são classificadas como Conteúdo do Cordão Humano (HSC) que quantifica uma sequência ao nível de potenciais MHC/epítopos célula T. A sequência alvo é depois humanizada maximizando o seu HSC em vez de utilizar uma medida de identidade global para gerar múltiplas variantes humanizadas diversas (descrito em Molecular Immunology, 44, (2007) 1986-1998).
Mistura de estrutura
As CDRs do anticorpo não humano são fundidas em-estrutura a grupos de ADNc que abrangem todas as estruturas de genes da linha germinativa humana das cadeias pesada e leve conhecidas. São depois selecionados anticorpos humanizados por, por exemplo, panning da biblioteca de anticorpo exibindo fago. Isto é descrito em Methods 36, 43-60 (2005) .
Exemplos de agentes de ligação celulares incluem aqueles agentes descritos para utilização no documento WO 2007/085930, que é incorporado aqui.
Antigenos associados a tumor e anticorpos cognato para utilização em modalidades da presente invenção são listados a seguir.
ANTÍGENOS ASSOCIADOS A TUMOR E ANTICORPOS COGNATO (1) BMPR1B (recetor da proteína morfogenética do osso tipo IB)
Nucleotídeo N.° de Acesso Genbank NM_001203 Versão do Genbank N.° NM_001203.2 GI:169790809 Data de atualização do registo no Genbank: 23 de setembro de 2012 às 14:06 Polipeptídeo N.° de Acesso Genbank NP_001194 Versão do Genbank N.° NP_001194.1 GI:4502431 Data de atualização do registo no Genbank: 23 de setembro de 2012 às 14:06 Referências cruzadas ten Dijke,P., et al Science 264 (5155): 101-104 (1994), Oncogene 14 10 (11):1377-1382 (1997)); Documento W02004/063362 (Reivindicação 2); Documento W02003/042661 (Reivindicação 12);
Documento US2003/134790-A1 (Página 38-39); Documento W02002/102235 (Reivindicação 13; Página 296); Documento W02003/055443 (Página 91-92); Documento WO2002/99122 (Exemplo 2; Páginas 528-530); Documento W02003/029421 (Reivindicação 6); Documento W02003/024392 (Reivindicação 2; Figura 112); Documento WO2002/98358 (Reivindicação 1; Página 183); Documento W02002/54940 (Página 100-101); WO2002/59377 (Página 349-350); Documento W02002/30268 (Reivindicação 27; Página 376); Documento 15 W02001/48204 (Exemplo; Figura 4); NP_001194 recetor da proteína morfogenética do osso tipo, tipo IB /pid=NP_001194.1.; MIM:603248; AY065994 (2) EI 6 (LATI, SLC7A5)
Nucleotídeo N.° de Acesso Genbank NM_003486 Versão do Genbank N.° NM_003486.5 GI:71979931 Data de atualização do registo no Genbank: 27 de junho de 2012 às 12:06 Polipeptídeo N.° de Acesso Genbank NP_003477 Versão do Genbank N.° NP_003477.4 GI:71979932 Data de atualização do registo no Genbank: 27 de junho de 2012 às 12:06 Referências cruzadas
Biochem. Biophys. Res.
Commun. 255 (2), 283-288 (1999), Nature 395 (6699):288-291 (1998), Gaugitsch, H.W., et 20 al (1992) J.
Biol. Chem. 267 (16):11267-11273); W02004/048938 (Exemplo 2); Documento W02004/032842 (Exemplo IV); Documento W02003/042661 (Reivindicação 12); Documento W02003/016475 (Reivindicação 1); Documento WO2002/78524 (Exemplo 2); Documento W02002/99074 (Reivindicação 19; Página 127-129); Documento WO2002/86443 (Reivindicação 27; Páginas 222, 393); Documento W02003/003906 (Reivindicação 10; Página 293); Documento WQ2002/64798 (Reivindicação 33; Página 93-95); Documento W02000/14228 (Reivindicação 5; Página 133- 136); Documento US2003/224454 (Figura 3); Documento 25 W02003/025138 (Reivindicação 12; Página 150); NP_003477 família de veículo soluto 7 (transportador de aminoácido catiónico, y+sistema), membro 5 /pid=NP_003477.3 - Homo sapiens; MIM:600182;; NM_015923. (3) STEAP1 (seis antígeno epítelíal transmembranar da próstata)
Nucleotídeo N.° de Acesso Genbank NM_012449 Versão do Genbank N.° NM_012449.2 GI:22027487 Data de atualização do registo no Genbank: 9 de setembro de 2012 às 14:57 Polipeptídeo N.° de Acesso Genbank NP_036581 Versão do Genbank N.° NP_036581.1 GI:9558759 Data de atualização do registo no Genbank: 9 de setembro de 2012 às 14:57 Referências cruzadas
Cancer Res. 61 (15), 5857-5860 (2001), Hubert, R.S., et al (1999) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 96 (25):14523- 14528); Documento W02004/065577 (Reivindicação 6);
Documento W02004/027049 (Figura 11); Documento EP1394274 (Exemplo 11); Documento W02004/016225 (Reivindicação 2); Documento W02003/042661 (Reivindicação 12); Documento US2003/157089 (Exemplo 5); Documento US2003/185830 (Exemplo 5); Documento US2003/064397 (Figura 2); Documento WO2002/89747 (Exemplo 5; Página 618-619); Documento W02003/022995 (Exemplo 9; Figura 13A, 35 Exemplo 53; Página 173, Exemplo 2; Figura 2A) ; seis antígeno epitelial transmembranar da próstata; MIM:604415. (4) 0 7 72P (CA125, MUC16)
Nucleotídeo N.° de Acesso Genbank AF361486
Versão do Genbank N.° AF361486.3 GI:34501466
Data de atualização do registo no Genbank: 11 de março de 2010 às 07:56 Polipeptídeo N.° de Acesso Genbank AAK74120 Versão do Genbank N.° AAK74120.3 GI:34501467 Data de atualização do registo no Genbank: 11 de março de 2010 às 07:56 Referências cruzadas J. Biol. Chem. 276 (29):27371-27375 (2001)); Documento W02004/045553 (Reivindicação 14); Documento WO2002/92836 (Reivindicação 6; Figura 12); Documento WO2002/83866 (Reivindicação 15; Página 116-121); Documento US2003/124140 (Exemplo 16); GI:34501467; (5) MPF (MPF, MSLN, SMR, fator potenciador de megacariócito, mesotelina)
Nucleotídeo N.° de Acesso Genbank NM_005823 Versão do Genbank N.° NM_005823.5 GI:293651528 Data de atualização do registo no Genbank: 2 de setembro de 2012 às 13:47 Polipeptídeo N.° de Acesso Genbank NP_005814 4 Versão do Genbank N.° NP_005814.2 GI:53988378 Data de atualização do registo no Genbank: 2 de setembro de 2012 às 13:47 Referências cruzadas
Yamaguchi, N., et al Biol. Chem. 269 (2), 805-808 (1994), Proc. Natl. Acad. Sei. U.S.A. 96 (20):11531-11536 (1999), Proc. Natl. Acad. Sei. U.S.A. 93 10 (1):136-140 (1996), J. Biol. Chem. 270 (37):21984-21990 (1995));
Documento W02003/101283 (Reivindicação 14); (Documento W02002/102235 (Reivindicação 13; Página 287-288); Documento W02002/101075 (Reivindicação 4; Página 308- 309); Documento WO2002/71928 (Página 320-321); Documento WO94/10312 (Página 52-57); IM:601051. (6) Napi3b (NAPI-3B, NPTIIb, SLC34A2, família de veiculo soluto 34 (fosfato de sódio), membro 2, transportador de fosfato dependente de sódio 3b de tipo II)
Nucleotídeo N.° de Acesso Genbank NM_006424 Versão do Genbank N.° NM_006424.2 GI:110611905 Data de atualização do registo no Genbank: 22 de julho de 2012 às 15:39 Polipeptídeo N.° de Acesso Genbank NP_006415 Versão do Genbank N.° NP_006415.2 GI:110611906 Data de atualização do registo no Genbank: 22 de julho de 2012 às 15:39 Referências cruzadas J. Biol. Chem. 277 (22):19665-19672 (2002), Genomics 62 (2):281-284 (1999), Feild, J.A., et al (1999) Biochem.
Biophys. Res. Commun. 258 (3) : 578-582) ; Documento W02004/022778 (Reivindicação 2); Documento EP1394274 (Exemplo 11); Documento W02002/102235 (Reivindicação 13; Página 20 326); Documento EP0875569 (Reivindicação 1; Página 17-19); Documento W02001/57188 (Reivindicação 20; Página 329); Documento W02004/032842 (Exemplo IV);
Documento W02001/75177 (Reivindicação 24; Página 139-140); MIM:604217. (7) Serna 5b (FLJ10372, KIAA1445, Mm. 42015, SEMA5B, SEMAG,
Semaforina 5b Hlog, domínio 25 sema, sete repetições de trombospondina (tipo 1 e tipo tipo 1), domínio transmembranar (TM) e domínio citoplasmático curto, (semaforina) 5B)
Nucleotídeo N.° de Acesso Genbank AB040878 Versão do Genbank N.° AB040878.1 GI:7959148 Data de atualização do registo no Genbank: 2 de agosto de 2006 às 17:40 Polipeptídeo N.° de Acesso Genbank BAA95969
Versão do Genbank N.° BAA95969.1 GI:7959149 Data de atualização do registo no Genbank: 2 de agosto de 2006 às 17:40 Referências cruzadas
Nagase T., et al (2000) DNA Res. 7 (2) :143-150) ;
Documento W02004/000997 (Reivindicação 1); Documento W02003/003984 (Reivindicação 1); Documento W02002/06339 (Reivindicação 1; Página 50); Documento W02001/88133 (Reivindicação 1; Página 41-43, 48-58); Documento W02003/054152 (Reivindicação 20); Documento W02003/101400 (Reivindicação 11); Acesso: 30 Q9P283; Genew; HGNC:10737 (8) PSCA hlg (27000 5 0C12Rik, C530008016Rik, RIKEN cDNA 2700050C12, RIKEN ADNc gene 2700050C12)
Nucleotídeo N.° de Acesso Genbank AY358628 Versão do Genbank N.° AY358628.1 GI:37182377 Data de atualização do registo no Genbank: 1 de dezembro de 2009 às 04:15 Polipeptídeo N.° de Acesso Genbank AAQ88991 Versão do Genbank N.° AAQ88991.1 GI:37182378 Data de atualização do registo no Genbank: 1 de dezembro de 2009 às 04:15 Referências cruzadas
Ross et al (2002) Cancer Res. 62:2546-2553; Documento US2003/129192 (Reivindicação 2); Documento US2004/044180 (Reivindicação 12); Documento US2004/044179 35 (Reivindicação 11); Documento US2003/096961 (Reivindicação 11); Documento US2003/232056 (Exemplo 5); Documento W02003/105758 16 (Reivindicação 12); Documento US2003/206918 (Exemplo 5); Documento EP1347046 (Reivindicação 1); Documento W02003/025148 (Reivindicação 20); GI:37182378. (9) ETBR (recetor da endotelina tipo B)
Nucleotídeo N.° de Acesso Genbank AY275463 Versão do Genbank N.° AY275463.1 GI:30526094 Data de atualização do registo no Genbank: 11 de março de 2010 às 02:26 Polipeptídeo N.° de Acesso Genbank AAP32295 Versão do Genbank N.° AAP32295.1 GI:30526095 Data de atualização do registo no Genbank: 11 de março de 2010 às 02:26 Referências cruzadas
Nakamuta M., et al Biochem. Biophys. Res. Commun. 177, 34-39, 1991; Ogawa Y., et al Biochem. Biophys. Res. Commun. 178, 248-255, 1991; Arai H., et al Jpn. Circ. J. 56, 1303- 1307, 1992; Arai H., et al J. Biol. Chem. 268, 3463-3470, 1993; Sakamoto A., Yanagisawa M., et al Biochem. Biophys. Res. Commun. 178, 656-663, 1991; Elshour-bagy N.A., et al J. Biol. Chem. 268, 3873-3879, 1993; Haendler B., et al J.
Cardiovasc. Pharmacol. 20, sl-S4, 1992; Tsutsumi M., et al Gene 228, 43-49, 1999; Strausberg R.L., et al Proc. Natl.
Acad. Sei. U.S.A. 99, 16899-16903, 2002; Bourgeois C., et al J. Clin. Endocrinol. Metab. 82, 3116-3123, 1997;
Okamoto Y., et al Biol. Chem. 272, 21589-21596, 1997; Verheij J.B., et al Am. J. Med. Genet. 108, 223-225, 2002; Hofstra R.M.W., et al Eur. J. Hum. Genet. 5, 180-185, 1997; Puffenberger E.G., et al Cell 79, 1257-1266, 1994; Attie T., et al, Hum. Mol. Genet. 4, 2407-15 2409, 1995; Auricchio A., et al Hum. Mol. Genet. 5:351-354, 1996; Amiel J., et al Hum. Mol. Genet. 5, 355-357, 1996; Hofstra R.M.W., et al Nat. Genet. 12, 445-447, 1996; Svensson P.J., et al Hum. Genet. 103, 145-148, 1998; Fuchs S., et al Mol. Med. 7, 115-124, 2001; Pingault V., et al (2002) Hum. Genet. Ill, 198-206; Documento W02004/045516 (Reivindicação 1); Documento W02004/048938 (Exemplo 2); Documento W02004/040000 (Reivindicação 151); Documento W02003/087768 (Reivindicação 1); Documento 20 W02003/016475 (Reivindicação 1); Documento W02003/016475 (Reivindicação 1); Documento W02002/61087 (Figura 1); Documento W02003/016494 (Figura 6); Documento W02003/025138 (Reivindicação 12; Página 144); Documento W02001/98351 (Reivindicação 1; Página 124-125); Documento EP0522868 (Reivindicação 8; Figura 2); Documento W02001/77172 (Reivindicação 1; Página 297-299); Documento US2003/109676; Documento US6518404 (Figura 3); Documento US5773223 (Reivindicação la; Col 31-34); Documento W02004/001004. (10) MSG783 (RNF124, proteína hipotética FLJ20315)
Nucleotídeo N.° de Acesso Genbank NM_017763 Versão do Genbank N.° NM_017763.4 GI:167830482 Data de atualização do registo no Genbank: 22 de julho de 2012 às 00:34 Polipeptídeo N.° de Acesso Genbank NP_060233 Versão do Genbank N.° NP_060233.3 GI:56711322 Data de atualização do registo no Genbank: 22 de julho de 2012 às 00:34 Referências cruzadas
Documento W02003/104275 (Reivindicação 1); Documento W02004/046342 (Exemplo 2); Documento W02003/042661 (Reivindicação 12); Documento W02003/083074 (Reivindicação 14; Página 61); Documento W02003/018621 (Reivindicação 1); Documento W02003/024392 (Reivindicação 2; Figura 93);
Documento WO2001/66689 (Exemplo 6); LocusID:54894. (11) STEAP2 (HGNC_8639, IPCA-1, PCANAP1, STAMP 1, STEAP2, STMP, gene 1 associado a cancro da próstata, proteína 1 associada a cancro da próstata, seis antígeno epitelial transmembranar da próstata 2, seis proteína da próstata transmembranar)
Nucleotídeo N.° de Acesso Genbank AF455138
Versão do Genbank N.° AF455138.1 GI:22655487 Data de atualização do registo no Genbank: 11 de março de 2010 às 01:54 Polipeptideo N.° de Acesso Genbank AAN04080 Versão do Genbank N.° AAN04080.1 GI:22655488 Data de atualização do registo no Genbank: 11 de março de 2010 às 01:54 Referências cruzadas
Lab. Invest. 82 (11):1573-1582 (2002)); Documento W02003/087306; US2003/064397 (Reivindicação 1; Figura 1);
Documento WO2002/72596 (Reivindicação 13; Página 54-55); Documento WO2001/72962 (Reivindicação 1; Figura 4B) ; 35
Documento W02003/104270 (Reivindicação 11); Documento W02003/104270 (Reivindicação 16); Documento US2004/005598 (Reivindicação 22); Documento W02003/042661 (Reivindicação 12); Documento US2003/060612 (Reivindicação 12; Figura 10); Documento WO2002/26822 (Reivindicação 23; Figura 2); Documento WO2002/16429 (Reivindicação 12; Figura 10); GI :22655488. (12) TrpM4 (BR22450, FLJ20041, TRPM4, TRPM4B, canal catiónico 5 recetor de potencial transitório, subfamília M, membro 4)
Nucleotídeo N.° de Acesso Genbank NM_017636 Versão do Genbank N.° NM_017636.3 GI:304766649 Data de atualização do registo no Genbank: 29 de junho de 2012 às 11:27 Polipeptídeo N.° de Acesso Genbank NP_060106 Versão do Genbank N.° NP_060106.2 GI:21314671 Data de atualização do registo no Genbank: 29 de junho de 2012 às 11:27 Referências cruzadas
Xu, X.Z., et al Proc. Natl. Acad. Sei. U.S.A. 98 (19):10692-10697 (2001), Cell 109 (3):397-407 (2002), J.
Biol. Chem. 278 (33):30813-30820 (2003)); US2003/143557 (Reivindicação 4); Documento W02000/40614 (Reivindicação 14; Página 100-103); Documento W02002/10382 (Reivindicação 1; Figura 9A) ; Documento W02003/042661 (Reivindicação 12); Documento W02002/30268 (Reivindicação 27; Página 391); US2003/219806 (Reivindicação 4); Documento WO2001/62794 (Reivindicação 10 14; Figura 1A-D); MIM:606936. (13) CRIPTO (CR, CRI, CRGF, CRIPTO, TDGF1, fator de crescimento derivado da teratocarcinoma)
Nucleotídeo N.° de Acesso Genbank NM_003212 Versão do Genbank N.° NM_003212.3 GI:292494881 Data de atualização do registo no Genbank: 23 de setembro de 2012 às 14:27 Polipeptídeo N.° de Acesso Genbank NP_8003203 Versão do Genbank N.° NP_8003203.1 GI:4507425 Data de atualização do registo no Genbank: 23 de setembro de 2012 às 14:27 Referências cruzadas
Ciccodicola, A., et al EMBO J. 8 (7):1987-1991 (1989),
Am. J. Hum. Genet. 49 (3):555-565 (1991)); Documento US2003/224411 (Reivindicação 1); Documento W02003/083041 (Exemplo 1); Documento W02003/034984 (Reivindicação 12); Documento W02002/88170 (Reivindicação 2; Página 52-53); Documento W02003/024392 (Reivindicação 2; Figura 58); Documento W02002/16413 (Reivindicação 1; Página 94-95, 105); Documento W02002/22808 (Reivindicação 2; Figura 1); Documento US5854399 (Exemplo 2; Col 17-18); Documento US5792616 (Figura 2); MIM:187395. (14) CD21 (CR2 (recetor complemento 2) ou C3DR (C3d/recetor do vírus de Epstein Barr) ou Hs. 73792)
Nucleotídeo N.° de Acesso Genbank M26004
Versão do Genbank N.° M26004.1 GI:181939 Data de atualização do registo no Genbank: 23 de junho de 2010 às 08:47 Polipeptideo N.° de Acesso Genbank AAA35786 Versão do Genbank N.° AAA35786.1 GI:181940 Data de atualização do registo no Genbank: 23 de junho de 2010 às 08:47 Referências cruzadas
Fujisaku et al (1989) J. Biol. Chem. 264 (4) :2118- 2125); Weis J.J., et al J. Exp. Med. 167, 1047-1066, 1988;
Moore M., et al Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 84, 9194-9198, 1987; Barel M., et al Mol. Immunol. 35, 1025-1031, 1998; Weis J.J., et al Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 83, 5639-5643, 1986; Sinha S.K., et al (1993) J. Immunol. 150, 5311-5320; Documento W02004/045520 (Exemplo 4); US2004/005538 (Exemplo 1); Documento W02003/062401 (Reivindicação 9); Documento W02004/045520 (Exemplo 4); Documento WO91/02536 (Figura 9.1-9.9); Documento W02004/020595 (Reivindicação 1); Acesso: P20023; Q13866; Q14212; EMBL; M26004; AAA35786.1. (15) CD79b (CD79B, Οΰ79β, IGb (beta associada a imunoglobulina), B29)
Nucleotídeo N.° de Acesso Genbank NM_000626 Versão do Genbank N.° NM_000626.2 GI:90193589 Data de atualização do registo no Genbank: 26 de junho de 2012 às 13:53 Polipeptídeo N.° de Acesso Genbank NP_000617 Versão do Genbank N.° NP_000617.1 GI:11038674 Data de atualização do registo no Genbank: 26 de junho de 2012 às 13:53 Referências cruzadas
Proc. Nat1. Acad. Sci. U.S.A. (2003) 100 (7) :4126- 4131, Blood (2002) 100 (9):3068-3076, Muller et al (1992)
Eur. J. Immunol. 22 (6):1621-1625); Documento W02004/016225 (reivindicação 2, Figura 140); Documento W02003/087768, Documento US2004/101874 (reivindicação 1, página 102); Documento W02003/062401 (reivindicação 9); Documento WO2002/78524 (Exemplo 2); Documento US2002/150573 (reivindicação 35 5, página 15); Documento US5644033;
Documento W02003/048202 (reivindicação 1, páginas 306 e 309) ; Documento WO 99/58658, Documento US6534482 (reivindicação 13, Figura 17A/B) ; Documento W02000/55351 (reivindicação 11, páginas 1145-1146); MIM:147245 (16) FcRH2 (IFGP4, IRTA4, SP AP 9 A (domínio SH2 contendo proteína âncora fosfatase 5 la), SPAP1B, SPAP1C) Nucleotídeo N.° de Acesso Genbank NM_030764 Versão do Genbank N.° NM_030764.3 GI:227430280 Data de atualização do registo no Genbank: 30 de junho de 2012 às 00:30 Polipeptídeo N.° de Acesso Genbank NPO110391 Versão do Genbank N.° NP_110391.2 GI:19923629 Data de atualização do registo no Genbank: 30 de junho de 2012 às 00:30 Referências cruzadas AY358130); Genome Res. 13 (10):2265-2270 (2003),
Immunogenetics 54 (2):87-95 (2002), Blood 99 (8):2662-2669 (2002), Proc. Natl. Acad. Sei. U.S.A. 98 (17):9772-9777 (2001), Xu, M.J., et al (2001) Biochem. Biophys. Res. Commun. 280 (3):768-775; Documento W02004/016225 (Reivindicação 2); Documento W02003/077836; Documento W02001/38490 (Reivindicação 5; Figura 18D-1-18D-2); Documento W02003/097803 (Reivindicação 12); Documento 10 W02003/089624 (Reivindicação 25);: MIM:606509. (17) HER2 (ErbB2)
Nucleotídeo N.° de Acesso Genbank M11730 Versão do Genbank N.° M11730.1 GI:183986 Data de atualização do registo no Genbank: 23 de junho de 2010 às 08:47 Polipeptídeo N.° de Acesso Genbank AAA75493 Versão do Genbank N.° AAA75493.1 GI:306840 Data de atualização do registo no Genbank: 23 de junho de 2010 às 08:47 Referências cruzadas
Coussens L., et al Science (1985) 230(4730):1132- 1139); Yamamoto T., et al Nature 319, 230-234, 1986; Semba K., et al Proc. Natl. Acad. Sei. U.S.A. 82, 6497-6501, 1985; Swiercz J.M., et al J. Cell Biol. 165, 869- 15 880, 2004; Kuhns J.J., et al J. Biol. Chem. 274, 36422-36427, 1999; Cho H.-S., et al Nature 421, 756-760, 2003; Ehsani A., et al (1993) Genomics 15, 426-429; Documento W02004/048938 (Exemplo 2); Documento W02004/027049 (Figura II); Documento W02004/009622; Documento W02003/081210; Documento W02003/089904 (Reivindicação 9); Documento W02003/016475 (Reivindicação 1); Documento US2003/118592; Documento W02003/008537 (Reivindicação 1); Documento W02003/055439 (Reivindicação 29; Figura 1A-B); Documento W02003/025228 (Reivindicação 37; Figura 5C) ; 20 Documento WO2002/22636 (Exemplo 13; Página 95-107); Documento W02002/12341 (Reivindicação 68; Figura 7); Documento WO2002/13847 (Página 71-74); Documento W02002/14503 (Página 114-117); Documento WO2001/53463 (Reivindicação 2; Página 41-46); Documento W02001/41787 (Página 15); Documento W02000/44899 (Reivindicação 52; Figura 7); Documento W02000/20579 (Reivindicação 3; Figura 2); Documento US5869445 (Reivindicação 3; Col 31-38); Documento WO9630514 (Reivindicação 2; Página 56-61); Documento EP1439393 (Reivindicação 7); Documento W02004/043361 (Reivindicação 7); Documento W02004/022709; Documento W02001/00244 25 (Exemplo 3; Figura 4); Acesso: P04626; EMBL; M11767;
AAA35808.1. EMBL; M11761; AAA35808.1 ANTICORPOS
Abbott: Documento US20110177095
Por exemplo, um anticorpo que compreende CDRs com globalmente pelo menos 80% de identidade de sequência com CDRs com sequências de aminoácidos das SEQ. ID N.° 3 (CDR-Hl), SEQ. ID N.° 4 (CDR-H2), SEQ. ID N.° 5 (CDR-H3), SEQ. ID N.° 104 e/ou SEQ. ID N.° 6 (CDR-L1), SEQ. ID N.° 7 (CDR-L2) e SEQ. ID N.° 8 (CDR-L3), em que o anticorpo anti-HER2 ou fragmento de ligação a anti-HER2 tem imunogenicidade reduzida quando comparado com um anticorpo com uma VH da SEQ. ID N.° 1 e uma VL da SEQ. ID N.° 2.
Biogen: US20100119511
Por exemplo, N.°s de acesso ATCC: PTA-10355, PTA- 10356, PTA-10357, PTA-10358
Por exemplo, uma molécula de anticorpo purificada que se liga a HER2 compreendendo todas as seis CDR' s de um antibody selecionado do grupo que consiste em BIIB71F10 (SEQ. ID N.°s 11, 13), BIIB69A09 (SEQ. ID N.°s 15, 17); BIIB67F10 (SEQ. ID N.°s 19, 21); BIIB67F11 (SEQ. ID N.°s 23, 25), BIIB66A12 (SEQ. ID N.°s 27, 29), BIIB66C01 (SEQ. ID N.°s 31, 33), BIIB65C10 (SEQ. ID N.°s 35, 37), BIIB65H09 (SEQ. ID N.°s 39, 41) e BIIB65B03 (SEQ. ID N.°s 43, 45) ou CDRs que são idênticas ou que não têm mais do que duas alterações de ditas CDRs.
Herceptina (Genentech) - Documento US 6 054 297; N.° de Acesso ATCC CRL-10463 (Genentech)
Pertuzumab (Genentech)
Documento US20110117097 por exemplo, ver SEQ. ID N.°s 15 e 16, SEQ. ID N.°s 17 e 18, SEQ. ID N.°s 23 e 24 e N.°s de acesso ATCC HB-12215, HB-12216, CRL 10463, HB-12697.
Documento US20090285837
Documento US20090202546 por exemplo, N.°s de acesso ATCC: HB-12215, HB-12216, CRL 10463, HB-12698.
Documento US20060088523 - por exemplo, N.°s de acesso ATCC: HB-12215, HB-12216 - por exemplo, um anticorpo que compreende as sequências de aminoácidos da cadeia leve variável e da cadeia pesada variável nas SEQ. ID N.°s 3 e 4, respetivamente. - por exemplo, um anticorpo que compreende uma sequência de aminoácidos da cadeia leve selecionada da SEQ. ID N.° 15 e 23 e uma sequência de aminoácidos da cadeia pesada selecionada da SEQ. ID N.° 16 e 24 US20060018899 - por exemplo, N.°s de acesso ATCC: (7C2) HB-12215, (7F3) HB-12216, (4D5) CRL-10463, (2C4) HB-12697. - por exemplo, um anticorpo que compreende a sequência de aminoácidos na SEQ. ID N.° 23 ou uma variante desamidada e/ou oxidizada da mesma. Documento US2011/0159014 - por exemplo, um anticorpo com um domínio variável da cadeia leve que compreende as regiões hipervariáveis da SEQ. ID N.0 1" . - Por exemplo, um anticorpo com um domínio variável da cadeia pesada que compreende as regiões hipervariáveis da SEQ. ID N.0 2.
Documento US20090187007
Glycotope: anticorpo TrasGEX http://www.glycotope.com/pipeline
Por exemplo, ver Instituto Internacional Conjunto de Cancro e Centro de Cancro do Hospital de Xangai: HMTI-Fc Ab - Gao J., et al BMB Rep. 31 de outubro de 2009;42(10):636-41.
Symphogen: US20110217305
Union Stem Cell & Gene Engineering, China - Liu HQ., et al Xi Bao Yu Fen Zi Mian Yi Xue Za Zhi. Maio de 2010; 26 (5) :456-8. (18) NCA (CEACAM6)
Nucleotídeo N.° de Acesso Genbank M18728 Versão do Genbank N.° M18728.1 GI:189084 Data de atualização do registo no Genbank: 23 de junho de 2010 às 08:48 Polipeptídeo N.° de Acesso Genbank AAA59907 Versão do Genbank N.° AAA59907.1 GI:189085 Data de atualização do registo no Genbank: 23 de junho de 2010 às 08:48 Referências cruzadas
Barnett T., et al Genomics 3, 59-66, 1988; Tawaragi Y., et al Biochem. Biophys. Res. Commun. 150, 89-96, 1988;
Strausberg R.L., et al Proc. Natl. Acad. Sei. U.S.A. 99:16899-16903, 2002; Documento W02004/063709; Documento EP1439393 (Reivindicação 7); Documento W02004/044178 (Exemplo 4); Documento W02004/031238; Documento W02003/042661 (Reivindicação 12); Documento WO2002/78524 (Exemplo 2); Documento WO2002/86443 (Reivindicação 27; Página 427); Documento W02002/60317 (Reivindicação 2); Acesso: P40199; Q14920; EMBL; M2 9541; AAA59915.1. EMBL;
Ml 8 728. (19) MDP (DPEP1)
Nucleotídeo N.° de Acesso Genbank BC017023 Versão do Genbank N.° BC017023.1 GI:16877538 Data de atualização do registo no Genbank: 6 de março de 2012 às 13:00 Polipeptídeo N.° de Acesso Genbank AAH17023 Versão do Genbank N.° AAH17023.1 GI:16877539 Data de atualização do registo no Genbank: 6 de março de 2012 às 13:00 Referências cruzadas
Proc. Natl. Acad. Sei. U.S.A. 99 (26):16899-16903 (2002)); Documento W02003/016475 (Reivindicação 1); Documento WO2002/64798 (Reivindicação 33; Página 85- 87); JP05003790 (Figura 6-8); Documento W099/46284 (Figura 9); MIM:179780. (20) IL20R-alfa (IL20Ra, ZCYTOR7)
Nucleotideo N.° de Acesso Genbank AF184971 Versão do Genbank N.° AF184971.1 GI:6013324 Data de atualização do registo no Genbank: 10 de março de 2010 às 22:00 Polipeptideo N.° de Acesso Genbank AAF01320 Versão do Genbank N.° AAF01320.1 GI:6013325 Data de atualização do registo no Genbank: 10 de março de 2010 às 22:00 Referências cruzadas
Clark H.F., et al Genome Res. 13, 2265-2270, 2003;
Mungall A.J., et al Nature 425, 805-811, 2003; Blumberg H., et al Cell 104, 9-19, 2001; Dumoutier L., et al J. Immunol. 167, 3545-3549,2001; Parrish-Novak J., et al J. Biol. Chem. 277, 47517-47523, 2002; Pletnev S., et al (2003) 10
Biochemistry 42:12617-12624; Sheikh F., et al (2004) J. Immunol. 172, 2006-2010; EP1394274 (Exemplo 11); Documento US2004/005320 (Exemplo 5); Documento W02003/029262 (Página 74-75); Documento W02003/002717 (Reivindicação 2; Página 63); Documento WO2002/22153 (Página 45-47); Documento US2002/042366 (Página 20-21); Documento W02001/46261 (Página 57-59); Documento WO2001/46232 (Página 63-65); Documento W098/37193 (Reivindicação 1; Página 55-59); Acesso: Q9UHF4; Q6UWA9; Q96SH8; EMBL; AF184971; AAF01320.1. (21) Brevican (BCAN, BEHAB)
Nucleotideo N.° de Acesso Genbank AF229053
Versão do Genbank N.° AF229053.1 GI:10798902
Data de atualização do registo no Genbank: 11 de março de 2010 às 00:58 Polipeptídeo N.° de Acesso Genbank AAG23135 Versão do Genbank N.° AAG23135.1 GI:10798903 Data de atualização do registo no Genbank: 11 de março de 2010 às 00:58 Referências cruzadas
Gary S.C., et al Gene 256, 139-147, 2000; Clark H.F., et al Genome Res. 13, 2265-2270, 2003; Strausberg R.L., et al Proc. Natl. Acad. Sei. U.S.A. 99, 16899-16903, 2002;
Documento US2003/186372 (Reivindicação 11); Documento US2003/186373 (Reivindicação 11); Documento US2003/119131 (Reivindicação 1; Figura 52); Documento US2003/119122 (Reivindicação 1; 20 Figura 52); Documento US2003/119126 (Reivindicação 1); Documento US2003/119121 (Reivindicação 1; Figura 52); Documento US2003/119129 (Reivindicação 1); Documento US2003/119130 (Reivindicação 1); Documento US2003/119128 (Reivindicação 1; Figura 52); Documento US2003/119125 (Reivindicação 1); Documento W02003/016475 (Reivindicação 1); Documento W02002/02634 (Reivindicação 1) (22) EphB2R (DRT, ERK, Hek5, EPHT3, Tyro5)
Nucleotídeo N.° de Acesso Genbank NM_004442 Versão do Genbank N.° NM_004442.6 GI:111118979 Data de atualização do registo no Genbank: 8 de setembro de 2012 às 16:43 Polipeptídeo N.° de Acesso Genbank NP_004433 Versão do Genbank N.° NP_004433.2 GI:21396504 Data de atualização do registo no Genbank: 8 de setembro de 2012 às 16:43 Referências cruzadas
Chan,J. and Watt, V.M., Oncogene 6 (6), 1057-1061 (1991) Oncogene 10 (5):897-905 (1995), Annu. Rev. Neurosci. 21:309-345 (1998), Int. Rev. Cytol. 196:177-244 (2000));
Documento W02003042661 (Reivindicação 12); Documento W0200053216 (Reivindicação 1; Página 41); Documento W02004065576 (Reivindicação 1); Documento W02004020583 (Reivindicação 9); Documento W02003004529 (Página 128-132); Documento W0200053216 (Reivindicação 1; Página 42); MIM:600997. (23) ASLG659 (B7h)
Nucleotídeo N.° de Acesso Genbank AX092328 Versão do Genbank N.° AX092328.1 GI:13444478 Data de atualização do registo no Genbank: 2 6 de janeiro de 2011 às 07:37 Referências cruzadas
Documento US2004/0101899 (Reivindicação 2); Documento W02003104399 (Reivindicação 11); Documento W02004000221 (Figura 3); Documento US2003/165504 (Reivindicação 1); Documento US2003/124140 (Exemplo 2); Documento US2003/065143 (Figura 60); Documento W02002/102235 (Reivindicação 13; Página 299); Documento US2003/091580 (Exemplo 2); Documento W02002/10187 (Reivindicação 6; Figura 10); Documento W02001/94641 (Reivindicação 12; Figura 7b); Documento W02002/02624 (Reivindicação 13; Figura 1A-1B) ; Documento US2002/034749 (Reivindicação 54; Página 45-46); Documento W02002/06317 (Exemplo 2; Página 320-321, Reivindicação 34; Página 321-322); Documento WO2002/71928 (Página 468-469); Documento W02002/02587 (Exemplo 1; Figura 1); Documento W02001/40269 (Exemplo 3; Páginas 190-192); Documento W02000/36107 (Exemplo 2; Página 205-207); Documento W02004/053079 (Reivindicação 12); Documento W02003/004989 (Reivindicação 1); Documento WO2002/71928 (Página 233-234, 452-453); Documento WO 01/16318 . (24) PSCA (Precursor de antígeno de célula estaminal da próstata)
Nucleotídeo N.° de Acesso Genbank AJ297436
Versão do Genbank N.° AJ297436.1 GI:9367211
Data de atualização do registo no Genbank: 1 de fevereiro de 2011 às 11:25 Polipeptídeo N.° de Acesso Genbank CAB97347
Versão do Genbank N.° CAB97347.1 GI:9367212
Data de atualização do registo no Genbank: 1 de fevereiro de 2011 às 11:25 Referências cruzadas
Reiter R.E., et ai Proc. Natl. Acad. Sei. U.S.A. 95, 1735-1740, 1998;
Gu Z., et al Oncogene 19, 1288-1296, 2000; Biochem. Biophys. Res. Commun. (2000) 275 (3) :783-788; Documento W02004/022709; Documento EP1394274 (Exemploll); Documento US2004/018553 (Reivindicação 17); Documento W02003/008537 (Reivindicação 1); Documento WO2002/81646 (Reivindicação 1; Página 164); Documento W02003/003906 (Reivindicação 10; Página 288); Documento W02001/40309 (Exemplo 1; Figura 17); Documento US2001/055751 (Exemplo 1; Figura lb) ; Documento W02000/32752 (Reivindicaçãol8; Figura 1); Documento WO98/51805 (Reivindicação 17; Página 97); Documento W098/51824 (Reivindicação 10; Página 94); Documento W098/40403 (Reivindicação 2; Figura 1 B) ; Acesso: 043653; EMBL; AF 0 4 34 9 8; AAC39607.1 (25) GEDA Nucleotídeo N.° de Acesso Genbank AY260763
Versão do Genbank N.° AY260763.1 GI:30102448
Data de atualização do registo no Genbank: 11 de março de 2010 às 02:24 Polipeptídeo N.° de Acesso Genbank AAP14954
Versão do Genbank N.° AAP14954.1 GI:30102449 Data de atualização do registo no Genbank: 11 de março de 2010 às 02:24 Referências cruzadas AP14954 lipoma proteína tipo parceiro de fusão HMGIC /pid=AAP14954.1 - Homo sapiens (humana); Documento W02003/054152 (Reivindicação 20); Documento W02003/000842 (Reivindicação 1); Documento W02003/023013 (Exemplo 3, Reivindicação 20); Documento US2003/194704 (Reivindicação 45); GI:30102449; (26) BAFF-R (recetor do fator ativador de célula B, recetor BLyS 3, BR3)
Nucleotídeo N.° de Acesso Genbank AF116456 Versão do Genbank N.° AF116456.1 GI:4585274 Data de atualização do registo no Genbank: 10 de março de 2010 às 21:44 Polipeptídeo N.° de Acesso Genbank AAD25356 Versão do Genbank N.° AAD25356.1 GI:4585275 Data de atualização do registo no Genbank: 10 de março de 2010 às 21:44 Referências cruzadas
Recetor BAFF /pid=NP_443177.1 - Homo sapiens:
Thompson, J.S., et al Science 293 (5537), 2108-2111 (2001); Documento W02004/058309; Documento W02004/011611; Documento W02003/045422 (Exemplo; Página 32-33); Documento W02003/014294 (Reivindicação 35; Figura 6B); Documento W02003/035846 (Reivindicação 70; Página 615-616); Documento WO2002/94852 (Col 136-137); Documento WO2002/38766 25 (Reivindicação 3; Página 133); Documento W02002/24909 (Exemplo 3; Figura 3); MIM:606269; NP_443177.1; NM_052945_1; AF132600 (27) CD22 (recetor de célula B isoforma CD22-B, BL-CAM, Lyb-8, Lyb8, SIGLEC-2, FLJ22814)
Nucleotídeo N.° de Acesso Genbank AK026467 Versão do Genbank N.° AK026467.1 GI:10439337 Data de atualização do registo no Genbank: 11 de setembro de 2006 às 23:24 Polipeptídeo N.° de Acesso Genbank BAB15489 Versão do Genbank N.° BAB15489.1 GI:10439338 Data de atualização do registo no Genbank: 11 de setembro de 2006 às 23:24 Referências cruzadas
Wilson et ai (1991) J. Exp. Med. 173:137-146; Documento 30 W02003/072036 (Reivindicação 1; Figura 1); IM:107266; NP_001762.1; NM_001771_1. (27a) CD22 (molécula CD22)
Nucleotídeo N.° de Acesso Genbank X52785 Versão do Genbank N.° X52785.1 GI:29778 Data de atualização do registo no Genbank: 2 de fevereiro de 2011 às 10:09 Polipeptídeo N.° de Acesso Genbank CAA36988 Versão do Genbank N.° CAA36988.1 GI:29779 Data de atualização do registo no Genbank: 2 de fevereiro de 2011 às 10:09 Referências cruzadas
Stamenkovic I. et al., Nature 345 (6270), 74-77 (1990)??
Outra informação Símbolo oficial: CD22
Outros pseudónimos: SIGLEC-2, SIGLEC2
Outras designações: Recetor de célula B CD22; molécula de adesão de célula de linfócito B; BL-CAM; antígeno CD22; antígeno de superfície da célula T Leu-14; lectina 2 tipo Ig que liga ácido siálico; lectina 2 tipo Ig que liga ácido-siálico
ANTICORPOS G5/44 (Inotuzumab): DiJoseph JF.,et al Cancer Immunol
Immunother. 2005 Jan;54(1):11-24.
Epratuzumab- Goldenberg DM., et al Expert Rev Anticancer Ther. 6(10) : 1341-53, 2006. (28) CD79a (CD79A, CD79alfa), alfa associada a
imunoglobulina, uma proteína específica de célula B que interage covalentemente com beta Ig (CD79B) e forma um complexo na superfície com Ig M 35 moléculas, transduz um sinal envolvido na diferenciação de células B), pl: 4.84, MW: 25028 TM: 2 [P] cromossoma do gene: 19ql3.2).
Nucleotídeo N.° de Acesso Genbank NM_001783 Versão do Genbank N.° NM_001783.3 GI:90193587 Data de atualização do registo no Genbank: 26 de junho de 2012 às 13:48 Polipeptídeo N.° de Acesso Genbank NP_001774 Versão do Genbank N.° NP_001774.1 GI:4502685 Data de atualização do registo no Genbank: 26 de junho de 2012 às 13:48 Referências cruzadas
Documento W02003/088808, Documento US2003/0228319; Documento W02003/062401 (reivindicação 9); Documento US2002/150573 (reivindicação 4, páginas 13-14); Documento W099/58658 (reivindicação 13, Figura 16); Documento WO92/07574 (Figura 1); US5644033; Ha et al (1992) J.
Immunol. 148(5):1526-1531; Muller et al (1992) Eur. J. Immunol.. 22:1621-1625; Hashimoto et al (1994) Immunogenetics 40(4) :287-295; Preud'homme et al (1992) Clin. Exp. 5 Immunol. 90(1) :141-146; Yu et al (1992) J.
Immunol. 148(2) 633-637; Sakaguchi et al (1988)EMBO J. 7(11):3457-3464 (29) CXCR5 (recetor do linfoma de Burkitt 1, um recetor acoplado a uma proteína G que é ativado pela quimocina CXCL 13, funciona na miqração de linfócitos e defesa humoral, desempenha um papel 10 na infeção por HIV-2 e talvez no desenvolvimento de SIDA, linfoma, mieloma e leucemia); 372 aa, pl: 8.54 MW: 41959 TM: 7 [P] cromossoma do gene: 11 q23.3,
Nucleotídeo N.° de Acesso Genbank NM_001716 Versão do Genbank N.° NM_001716.4 GI:342307092 Data de atualização do registo no Genbank: 30 de setembro de 2012 às 13:49 Polipeptídeo N.° de Acesso Genbank NP_001707 Versão do Genbank N.° NP_001707.1 GI:4502415 Data de atualização do registo no Genbank: 30 de setembro de 2012 às 13:49 Referências cruzadas
Documento W02004/040000; Documento W02004/015426; Documento US2003/105292 (Exemplo 2); Documento US6555339 (Exemplo 2); Documento W02002/61087 (Figura 1); Documento W02001/57188 (Reivindicação 20, página 269); Documento W02001/72830 (páginas 12-13); Documento W02000/22129 (Exemplo 1, páginas 152-153, 15 Exemplo 2, páginas 254- 256); Documento W099/28468 (reivindicação 1, página 38); US5440021 (Exemplo 2, col 49-52); Documento W094/28931 (páginas 56-58); Documento W092/17497 (reivindicação 7, Figura 5); Dobner et al (1992) Eur. J. Immunol. 22:2795-2799; Barella et al (1995) Biochem. J. 309:773-779 (30) HLA-DOB (subunidade beta de molécula de classe II do MHC (antlgeno Ia) que liga péptidos e 20 apresenta-os a linfócitos T CD4+); 213 aa, pl: 6.56, MW: 30820. TM: 1 [P] cromossoma do gene: 6p21.3)
Nucleotídeo N.° de Acesso Genbank NM_002120
Versão do Genbank N.° NM_002120.3 GI:118402587 Data de atualização do registo no Genbank: 8 de setembro de 2012 às 16:46 Polipeptideo N.° de Acesso Genbank NP_002111 Versão do Genbank N.° NP_002111.1 GI:4504403 Data de atualização do registo no Genbank: 8 de setembro de 2012 às 16:46 Referências cruzadas
Tonnelle et ai (1985) EMBO J. 4(11):2839-2847; Jonsson et al (1989) Immunogenetics 29(6) :411-413; Beck et al (1992) J. Mol. Biol. 228:433-441; Strausberg et al (2002) Proc. Natl. Acad. Sei USA 99:16899-16903; Servenius et al (1987) J. Biol. Chem. 262:8759-8766; Beck et al (1996) J. Mol. Biol. 25 255:1-13; Naruse et al (2002) Tissue
Antígenos 59:512-519; Documento W099/58658 (reivindicação 13, Figura 15); Documento US6153408 (Col 35-38); Documento US5976551 (col 168-170); Documento US6011146 (col 145-146); Kasahara et al (1989) Immunogenetics 30(1):66-68; Larhammar et al (1985) J. Biol. Chem. 260(26):14111-14119 (31) P2X5 (canal iónico 5 guardado por ligando P2X recetor purinérgico, um canal iónico guardado por ATP extracelular, talvez envolvido na transmissão sinática e neurogénese, deficiência pode contribuir para a patofisiologia de instabilidade detrusora idiopática); 422 aa), pi: 7.63, MW: 47206 TM: 1 [P] cromossoma do gene: 17pl3.3).
Nucleotídeo N.° de Acesso Genbank NM_002561 Versão do Genbank N.° NM_002561.3 GI:325197202 Data de atualização do registo no Genbank: 27 de junho de 2012 às 00:41 Polipeptídeo N.° de Acesso Genbank NP_002552
Versão do Genbank N.° NP_002552.2 GI:28416933
Data de atualização do registo no Genbank: 27 de junho de 2012 às 00:41 Referências cruzadas
Le et al (1997) FEBS Lett. 418(1-2) :195-199; Documento W02004/047749; Documento W02003/072035 (reivindicação 10); Touchman et al (2000) Genome Res. 10:165-173; Documento W02002/22660 (reivindicação 20); Documento W02003/093444 (reivindicação 1); Documento W02003/087768 (reivindicação 1) ; Documento W02003/029277 (página 82) (32) CD72 (antigeno de diferenciação de célula B CD72, Lyb- 2) ; 359 aa, pl: 8.66, MW: 40225, TM: 15 [P] cromossoma do gene: 9pl3.3).
Nucleotídeo N.° de Acesso Genbank NM_001782 Versão do Genbank N.° NM_001782.2 GI:194018444 Data de atualização do registo no Genbank: 26 de junho de 2012 às 13:43 Polipeptídeo N.° de Acesso Genbank NP_001773 Versão do Genbank N.° NP_001773.1 GI:4502683 Data de atualização do registo no Genbank: 26 de junho de 2012 às 13:43 Referências cruzadas
Documento W02004042346 (reivindicação 65); Documento W02003/026493 (páginas 51-52, 57-58); Documento W02000/75655 (páginas 105-106); Von Hoegen et al (1990) J. Immunol. 144(12) :4870-4877; Strausberg et al (2002) Proc. Nat1. Acad. Sei USA 99:16899-16903. (33) L Y64 (antigeno de linfócito 64 (RP105), proteína de membrana tipo I da família da repetição rica em leucina (LRR), regula a ativação de célula B e apoptose, perda de função está associada com atividade da doença aumentada em pacientes com lúpus eritematoso sistémico); 661 aa, pl: 6.20, MW: 74147 TM: 1 [P] cromossoma do gene: 5ql2).
Nucleotídeo N.° de Acesso Genbank NM_005582
Versão do Genbank N.° NM_005582.2 GI:167555126 Data de atualização do registo no Genbank: 2 de setembro de 2012 às 13:50 Polipeptideo N.° de Acesso Genbank NP_005573 Versão do Genbank N.° NP_005573.2 GI:167555127 Data de atualização do registo no Genbank: 2 de setembro de 2012 às 13:50 Referências cruzadas
Documento US2002/193567; Documento WO97/07198 (reivindicação 11, páginas 39-42); Miura et al (1996) 15
Genomics 38 (3) : 299-304; Miura et al (1998) Blood 92:2815-2822; Documento W02003/083047; Documento W097/44452 (reivindicação 8, páginas 57-61); Documento WO2000/12130 (páginas 24-26). (34) FcRHl (proteína 1 tipo recetor Fc, um recetor aceite para o domínio Fc da imunoglobulina que contém domínios C2 tipo tipo Ig e ITAM, pode desempenhar um papel na diferenciação 20 de linfócito B); 429 aa, pi: 5.28, MW: 46925 TM: 1 [P] cromossoma do gene: Iq21-lq22)
Nucleotídeo N.° de Acesso Genbank NM_052938 Versão do Genbank N.° NM_052938.4 GI:226958543 Data de atualização do registo no Genbank: 2 de setembro de 2012 às 13:43 Polipeptídeo N.° de Acesso Genbank NP_443170 Versão do Genbank N.° NP_443170.1 GI:16418419 Data de atualização do registo no Genbank: 2 de setembro de 2012 às 13:43 Referências cruzadas
Documento W02003/077836; Documento W02001/38490 (reivindicação 6, Figura 18E-1-18-E-2); Davis et al (2001) Proc. Natl. Acad. Sei USA 98(17) :9112-9111; Documento W02003/089624 (reivindicação 8); Documento EP1347046 (reivindicação 1); Documento W02003/089624 (reivindicação 7) . (35) IRTA2 (recetor da superfamília da imunoglobulina translocação associada 2, um imunorrecetor aceite com papéis possíveis no desenvolvimento das células B e linfomagénse; a desregulação do gene por translocação ocorre em algumas malignidades de célula B); 9ΊΊ aa, pi: 6.88, MW: 10 6468, TM: 1 [P] cromossoma do gene: lq21) Nucleotídeo N.° de Acesso Genbank AF343662 Versão do Genbank N.° AF343662.1 GI:13591709 Data de atualização do registo no Genbank: 11 de março de 2010 às 01:16 Polipeptídeo N.° de Acesso Genbank AAK31325 Versão do Genbank N.° AAK31325.1 GI:13591710 Data de atualização do registo no Genbank: 11 de março de 2010 às 01:16 Referências cruzadas AF 3 4 3 6 6 3, AF343664, AF343665, AF369794, AF397453, AK090423, AK090475, AL834187, AY358085; Ratinho:AK089756, AY158090, AY5 0 655 8; NP_112571.1; Documento W02003/024392 (reivindicação 2, Figura 97); Nakayama et al (2000) Biochem. Biophys. Res. Commun. 277(1):124-127; Documento W02003/077836; Documento W02001/38490 (reivindicação 3, Figura 18B-1-18B-2). (36) TENB2 (TMEFF2, tomorregulina, TPEF, HPP1, TR, proteoglicano 35 transmembranar aceite, relacionado com a família EGF/heregulina de fatores de crescimento e folistatina); 374 aa)
Nucleotídeo N.° de Acesso Genbank AF179274 Versão do Genbank N.° AF179274.2 GI:12280939 Data de atualização do registo no Genbank: 11 de março de 2010 às 01:05
Polipeptídeo N.° de Acesso Genbank AAD55776
Versão do Genbank N.° AAD55776.2 GI:12280940
Data de atualização do registo no Genbank: 11 de março de 2010 às 01:05 Referências cruzadas
Acesso NCBI: AAD55776, AAF91397, AAG49451, NCBI
RefSeq: NP_057276; Gene NCBI: 23671; OMIM: 605734;
SwissProt Q9UIK5; AY358907, CAF85723, CQ782436; Documento W02 004/074320; JP2004113151; Documento W02003/042661;
Documento W02003/009814; EP1295944 (páginas 69-70);
Documento W02002/30268 (página 329); Documento W02001/90304; Documento US2004/249130; Documento US2004/022727; Documento WO2004/063355; Documento US2004/197325; Documento US2003/232350; Documento 5 US2004/005563; Documento US2003/124579; Horie et al (2000) Genomics 67:146-152; Uchida et al (1999) Biochem. Biophys. Res. Commun. 266:593-602; Liang et al (2000) Cancer Res. 60:4907-12; Glynne-Jones et al (2001) Int J Cancer. Oct 15; 94(2) : 178-84. (37) PSMA - FOLH1 (Folato hidrolase (antígeno de membrana específico de próstata) 1)
Nucleotídeo N.° de Acesso Genbank M99487 Versão do Genbank N.° M99487.1 GI:190663 Data de atualização do registo no Genbank: 23 de junho de 2010 às 08:48 Polipeptídeo N.° de Acesso Genbank AAA60209 Versão do Genbank N.° AAA60209.1 GI:190664 Data de atualização do registo no
Genbank: 23 de junho de 2010 às 08:48 Referências cruzadas
Israeli R.S., et al Cancer Res. 53 (2), 227-230 (1993)
Outra informação Símbolo oficial: FOLH1
Outros pseudónimos: GIG27, FGCP, FOLH, GCP2, GCPII,
NAALAD1, NAALAdase, PSM, PSMA, mGCP
Outras designações: dipeptidase 1 acidica ligada a alfa N-acetilada; dipeptidase I acidica ligada a alfa N-acetilada; NAALADase I; proteína 27 do gene inibidor de crescimento celular; folilpoli-gama-glutamato carboxipeptidase; glutamato carboxilase II; glutamato carboxipeptidase 2; glutamato carboxipeptidase II; glutamato carboxipeptidase de membrana;
Variante de antígeno de membrana específica de próstata F; pteroilpoli-gama-glutamato carboxipeptidase ANTICORPOS
Patente US 7 666 425:
Anticorpos produzidos por hibridomas com as seguintes referências ATCC: N.° de acesso ATCC HB-12101, N.° de acesso ATCC HB-12109, N.° de acesso ATCC HB-12127 e N.° de acesso ATCC HB-12126.
ProScan: um anticorpo monoclonal selecionado do grupo que consiste em 8H12, 3E11, 17G1, 29B4, 30C1 e 20F2 (Patente US 7 811 564; Moffett S., et al Hybridoma (Larchmt) . Dezembro de 2007; 26 (6) :363-72) .
Cytogen: anticorpos monoclonais 7E11-C5 (N.° de acesso ATCC HB 10494) e 9H10-A4 (N.° de acesso ATCC HB11430) -
Patente US 5 763 202
GlycoMimetics: NUH2 - N.° de acesso ATCC HB 9762 (Patente US 7 135 301)
Human Genome Sciences: HPRAJ70 - N.° de acesso ATCC 97131 (Patente US 6 824 993); Sequência de aminoácidos codificada pelo clone de ADNc (HPRAJ70) depositada como Depósito N.° 97131 da Coleção de Culturas Tipos Americana ("ATCC")
Medarex: anticorpos anti-PSMA que carecem de resíduos de fucosilo - Patente US 7 875 278
Anticorpos anti-PSMA de ratinho incluem os anticorpos 3F5.4G6, 3D7.1.1, 4E10-1.14, 3E11, 4D8, 3E6, 3C9, 2C7, 1 G3, 3C4, 3C6, 4D4, 1 G9, 5C8B9, 3G6, 4C8B9 e monoclonais. Hibridomas que segregam 3F5.4G6, 3D7.1.1, 4E10-1.14, 3E11, 4D8, 3E6, 3C9, 2C7, 1G3, 3C4, 3C6, 4D4, 1G9, 5C8B9, 3G6 ou 4C8B9 foram depositados publicamente e são descritos na Patente U.S. N.° 6 159 508. Os hibridomas relevantes foram depositados publicamente e são descritos na Patente U.S. N.° 6 107 090. Além disso, anticorpos anti-PSMA humanizados, incluindo uma versão humanizada de J591, são descritos com maior detalhe no Documento da Publicação PCT WO 02/098897.
Outros anticorpos PSMA anti-humanos de ratinho foram descritos na arte, tais como mAb 107-1A4 (Wang, S. et ai. (2001) Int. J. Cancer 92:871-876) e mAb 2C9 (Kato, K. et al. (2003) Int. J. Urol. 10:439-444).
Exemplos de anticorpos anti-PSMA monoclonais humanos incluem os anticorpos 4A3, 7F12, 8C12, 8A11, 16F9, 2A10, 2C6, 2F5 e 1 C3, isolados e estruturalmente caracterizados como descritos originalmente no Documento da Publicação PCT WO 01/09192 e Documento WO 03/064606 e no Pedido Provisional U.S. Ser. N.° 60/654,125, intitulado "Human Monoclonal Antibodies to Prostate Specific Membrane Antigeno (PSMA)", submetido a 18 de fevereiro de 2005. As sequências de aminoácidos V.sub.H de 4A3, 7F12, 8C12, 8A11, 16F9, 2A10, 2C6, 2F5 e 1 C3 são mostradas nas SEQ. ID N.°s 1-9, respetivamente. As sequências de aminoácidos V.sub.L de 4A3, 7F12, 8C12, 8A11, 16F9, 2A10, 2C6, 2F5 e 1C3 são mostradas nas SEQ. ID N.°s 10-18, respetivamente.
Outros anticorpos anti-PSMA humanos incluem os anticorpos revelados no Documento da Publicação PCT WO 03/034903 e Pedido US N.° 2004/0033229. NW Biotherapeutics: uma linha celular de hibridoma selecionada do grupo que consiste em 3F5.4G6 com N.° de acesso ATCC HB12060, 3D7-1.I. com N.° de acesso ATCC HB12309, 4E10-1.14 com N.° de acesso ATCC HB12310, 3E11 (ATCC HB12488), 4D8 (ATCC HB12487), 3E6 (ATCC HB12486), 3C9 (ATCC HB12484), 2C7 (ATCC HB12490), 1G3 (ATCC HB12489), 3C4 (ATCC HB12494), 3C6 (ATCC HB12491), 4D4 (ATCC HB12493), 1G9 (ATCC HB12495), 5C8B9 (ATCC HB12492) e 3G6 (ATCC HB12485) -ver documento US 6 150 508 PSMA Development Company / Progenies / Cytogen Seattle Genetics: mAb 3.9, produzido pelo hibridoma depositado sob N.° de acesso ATCC PTA-3258 ou mAb 10.3, produzido pelo hibridoma depositado sob N.° de acesso ATCC PTA-3347 - Patente US 7 850 971 PSMA Development Company- Composições de anticorpos PSMA (Documento US 20080286284, Quadro 1)
Este pedido é um pedido de patente U.S. divisional Ser. N.° 10/395, 894, submetido a 21 de março de 2003 (Patente US 7 850 971)
Universidade Hospital Freiburg, Alemanha - mAbs 3/A12, 3/E7 e 3/F11 (Wolf P., et al Prostate. 1 de abril de 2010; 70 (5) :562-9) . (38) SST (recetor de somatostatina; notar que existem 5 subtipos) (38.1) SSTR2 (recetor de somatostatina 2)
Nucleotídeo N.° de Acesso Genbank NM_001050 Versão do Genbank N.° NMR_001050.2 GI:44890054 Data de atualização do registo no Genbank: 19 de agosto de 2012 às 13:37 Polipeptídeo N.° de Acesso Genbank NP_001041 Versão do Genbank N.° NP_001041.1 GI:4557859 Data de atualização do registo no Genbank: 19 de agosto de 2012 às 13:37 Referências cruzadas
Yamada Y., et al Proc. Natl. Acad. Sei. U.S.A. 89 (1), 251-255 (1992); Susini C., et al Ann Oncol. 2006
Dec;17(12):1733-42
Outra informação Símbolo oficial: SSTR2
Outras designações: SRIF-1; SS2R; recetor de somatostatina tipo 2 (38.2) SSTR5 (recetor de somatostatina 5)
Nucleotídeo N.° de Acesso Genbank D16827 Versão do Genbank N.° D16827.1 GI:487683 Data de atualização do registo no Genbank: 1 de agosto de 2006 às 00:45 Polipeptídeo N.° de Acesso Genbank BAA04107 Versão do Genbank N.° BAA04107.1 GI:487684 Data de atualização do registo no
Genbank: 1 de agosto de 2006 às 00:45 Referências cruzadas
Yamada,Y., et al Biochem. Biophys. Res. Commun. 195 (2), 844-852 (1993)
Outra informação Símbolo oficial: SSTR5 Outros pseudónimos: SS-5-R
Outras designações: recetor de somatostatina subtipo 5; recetor de somatostatina tipo 5 (38.3) SSTR1 (38.4) SSTR3 (38.5) SSTR4
AvB6 - ambas subunidades (39+40) (39) ITGAV (Integrina, alfa V;
Nucleotídeo N.° de Acesso Genbank M14648 J02826 M18365 Versão do Genbank N.° M14648.1 GI:340306 Data de atualização do registo no Genbank: 23 de junho de 2010 às 08:56 Polipeptídeo N.° de Acesso Genbank AAA36808
Versão do Genbank N.° AAA36808.1 GI:340307
Data de atualização do registo no Genbank: 23 de junho de 2010 às 08:56 Referências cruzadas
Suzuki S., et ai Proc. Natl. Acad. Sei. U.S.A. 83 (22), 8614-8618 (1986)
Outra informação Símbolo oficial: ITGAV
Outros pseudónimos: CD51, MSK8, VNRA, VTNR Outras designações: antígeno identificado por anticorpo monoclonal L230; integrina alfa-V; integrina alfaVbeta3; integrina, alfa V (recetor da vitronectina, polipeptídeo alfa, antígeno CD51); recetor da vitronectina subunidade alfa (40) ITGB6 (Integrina, beta 6)
Nucleotídeo N.° de Acesso Genbank NM_000888 Versão do Genbank N.° NM_000888.3 GI:9966771 Data de atualização do registo no Genbank: 27 de junho de 2012 às 00:46 Polipeptídeo N.° de Acesso Genbank NP_000879 Versão do Genbank N.° NP_000879.2 GI:9625002 Data de atualização do registo no Genbank: 27 de junho de 2012 às 00:46 Referências cruzadas
Sheppard D.J., et ai Biol. Chem. 265 (20), 11502-11507 (1990)
Outra informação
Símbolo oficial: ITGB6 Outras designações: integrina beta-6 ANTICORPOS
Biogen: Patente US 7 943 742 - clones dos hibridomas 6.3G9 e 6.8G6 foram depositados com os números de acesso ATCC, ATCC PTA-3649 e -3645, respetivamente.
Biogen: Patente US 7 465 449 - Nalgumas modalidades, o anticorpo compreende as mesmas sequências polipeptídicas das cadeias leve e pesada que um anticorpo produzido pelo hibridoma 6.1A8, 6.3G9, 6.8G6, 6.2B1, 6.2B10, 6.2A1, 6.2E5, 7.1G10, 7.7G5 ou 7.1C5.
Centocor (J&J): Patente US 7 550 142; Patente US 7 163 681 Por exemplo na Patente US 7 550 142 - um anticorpo com regiões variáveis da cadeia leve humana e cadeia pesada humana que compreendem as sequências de aminoácidos mostradas na SEQ. ID N.° 7 e SEQ. ID N.° 8.
Seattle Genetics: 15H3 (Ryan MC., et al Cancer Res 15 de abril de 2012; 72(Suplemento 8): 4630) (41) CEACAMS (molécula 5 de adesao a célula relacionada com antígeno carcinoembriónico)
Nucleotídeo N.° de Acesso Genbank M17303 Versão do Genbank N.° M17303.1 GI:178676 Data de atualização do registo no Genbank: 23 de junho de 2010 às 08:47 Polipeptídeo N.° de Acesso Genbank AAB59513 Versão do Genbank N.° AAB59513.1 GI:178677 Data de atualização do registo no Genbank: 23 de junho de 2010 às 08:47 Referências cruzadas
Beauchemin N., et al Mol. Cell. Biol. 7 (9), 3221-3230 (1987)
Outra informação Símbolo oficial: CEACAM5 Outros pseudónimos: CD66e, CEA Outras designações: antígeno mecónio 100 ANTICORPOS
AstraZeneca-Medlmmune: documento US 20100330103; documento US20080057063; documento US20020142359 - por exemplo um anticorpo com regiões determinantes de complementaridade (CDRs) com as seguintes sequências: cadeia pesada; CDR1 - DNYMH, CDR2 - WIDPENGDTE YAPKFRG, CDR3 - LIYAGYLAMD Y; e cadeia leve CDR1 -SASSSVTYMH, CDR2 — STSNLAS, CDR3 - QQRSTYPLT. - Hibridoma 806.077 depositado como depósito N.° 96022936 na Coleção Europeia de Culturas Celulares (ECACC).
Research Corporation Technologies, Inc.: Patente US 5 047 507
Bayer Corporation: Patente US 6 013 772
BioAlliance: Patente US 7 982 017; Patente US 7 674 605 • Patente US 7 674 605 — um anticorpo que compreende a sequência da região variável da cadeia pesada da sequência de aminoácidos da SEQ. ID N.° 1 e a sequência da região variável da cadeia leve da sequência de aminoácidos da SEQ. ID N.° 2 . — um anticorpo que compreende a sequência da região variável da cadeia pesada da sequência de aminoácidos da SEQ. ID N.° 5 e a sequência da região variável da cadeia leve da sequência de aminoácidos da SEQ. ID N.° 6.
Celltech Therapeutics Limited: Patente US 5 877 293 The Dow Chemical Company: Patente US 5 472 693;
Patente US 6 417 337; Patente US 6 333 405
Patente US 5 472 693 - por exemplo, ATCC N.° CRL-11215 Patente US 6,417,337 - por exemplo, ATCC CRL-12208
Patente US 6 333 405 - por exemplo, ATCC CRL-12208 Immunomedics, Inc: Patente US 7 534 431; Patente US 7 230 084; Patente US 7 300 644; Patente US 6 730 300;
Documento US20110189085 - um anticorpo com CDRs da região variável da cadeia leve compreende: CDR1 compreende KASQDVGTSVA (SEQ. ID N.° 20); CDR2 compreende WTSTRHT (SEQ. ID N.° 21); e CDR3 compreende QQYSLYRS (SEQ. ID N.° 22); e as CDRs da região variável da cadeia pesada de dito anticorpo anti-CEA compreendem: CDR1 compreende TYWMS (SEQ. ID N.° 23); CDR2 compreende EIHPDSSTINYAPSLKD (SEQ. ID N.° 24); e CDR3 compreende LYFGFPWFAY (SEQ. ID N.° 25).
Documento US20100221175; Documento US20090092598; Documento US20070202044; Documento US20110064653; Documento US20090185974; Documento US20080069775. (42) MET (met proto-oncogene; recetor do fator de crescimento de hepatócito)
Nucleotideo N.° de Acesso Genbank M35073 Versão do Genbank N.° M35073.1 GI:187553 Data de atualização do registo no Genbank: 6 de março de 2012 às 11:12 Polipeptideo N.° de Acesso Genbank AAA59589 Versão do Genbank N.° AAA59589.1 GI:553531 Data de atualização do registo no Genbank: 6 de março de 2012 às 11:12 Referências cruzadas
Dean M., et al Nature 318 (6044), 385-388 (1985)
Outra informação
Símbolo oficial: MET
Outros pseudónimos: AUTS9, HGFR, RCCP2, c-Met Outras designações: recetor HGF; recetor HGF/SF; recetor SF; recetor do fator de crescimento de hepatócito; met proto-oncogene tirosina quinase; proto-oncogene c-Met; recetor do fator de dispersão; proteína tirosina quinase Met
ANTICORPOS
Abgenix/Pfizer: Documento US20100040629 por exemplo, o anticorpo produzido pelo hibridoma 13.3.2 com o N.° de Acesso à Coleção Americana de Culturas Tipo (ATCC) PTA-5026; o anticorpo produzido pelo hibridoma 9.1.2 com o N.° de acesso ATCC PTA-5027; o anticorpo produzido pelo hibridoma 8.70.2 com o N.° de acesso ATCC PTA-5028; ou o anticorpo produzido pelo hibridoma 6.90.3 com o N.° de acesso ATCC PTA-5029.
Amgen/Pfizer: Documento US20050054019 por exemplo, um anticorpo que compreende uma cadeia pesada com as sequências de aminoácidos apresentadas na SEQ. ID N.° 2 onde X2 é glutamato e X4 é serina e uma cadeia leve com a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ. ID N.° 4 onde X8 é alanina, sem as sequências sinal; um anticorpo que compreende uma cadeia pesada com as sequências de aminoácidos apresentadas na SEQ. ID N.° 6 e ma cadeia leve com a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ. ID N.° 8, sem as sequências sinal; um anticorpo que compreende uma cadeia pesada com as sequências de aminoácidos apresentadas na SEQ. ID N.° 10 e uma cadeia leve com a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ. ID N.° 12, sem as sequências sinal; ou um anticorpo que compreende uma cadeia pesada com as sequências de aminoácidos apresentadas na SEQ. ID N.° 14 e uma cadeia leve com a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ. ID N.° 16, sem as sequências sinal.
Agouron Pharmaceuticals (Agora Pfizer): Documento US20060035907
Eli Lilly: Documento US20100129369
Genentech: Patente US 5 686 292; Documento US20100028337; Documento US20100016241; Documento US20070129301; Documento US20070098707;
Documento US20070092520, Documento US20060270594; Documento US20060134104; Documento US20060035278; Documento US20050233960; Documento US20050037431
Patente US 5 686 292 - por exemplo, ATCC HB-11894 e ATCC HB-11895
Documento US 20100016241 -por exemplo, ATCC HB-11894 (hibridoma 1A3.3.13) ou HB-11895 (hibridoma 5D5.11.6)
Centro Médico de Defesa Nacional, Formosa: Lu RM., et al Biomaterials. Abril de 2011; 32 (12) :3265-74.
Novartis: Documento US20090175860 - por exemplo, um anticorpo que compreende as sequências de CDR1, CDR2 e CDR3 da cadeia pesada 4 687, em que as sequências de CDR1, CDR2 e CDR3 da cadeia pesada 4687 são resíduos 26-35, 50-65 e 98-102, respetivamente, da SEQ. ID N.° 58; e as sequências de CDR1, CDR2 e CDR3 da cadeia leve 50 97, em que as sequências de CDR1, CDR2 e CDR3 da cadeia leve 5097 são resíduos 24-39,55-61 e 94-100 da SEQ. ID N.0 37.
Pharmacia Corporation: Documento US20040166544 Pierre Fabre: Documento US20110239316, Documento US20110097262, Documento US20100115639
Sumsung: Documento US 20110129481 - por exemplo um anticorpo monoclonal produzido a partir de uma célula de hibridoma com N.° de Acesso KCLRF-BP-00219 ou N.° de Acesso de KCLRF-BP-00223.
Samsung: Documento US 20110104176 - por exemplo um anticorpo produzido por uma célula de hibridoma com N.° de Acesso: KCLRF-BP-00220.
Faculdade de Medicina da Universidade de Turim: DN-30 Pacchiana G., et al J Biol Chem. 12 de novembro de 2010; 285 (46) :36149-57
Van Andei Research Institute: Jiao Y., et al Mol Biotechnol. Setembro de 2005;31 (1) :41-54. (43) MUC1 (Mucina 1, associada à superfície celular) Nucleotídeo N.° de Acesso Genbank J05581 Versão do Genbank N.° J05581.1 GI:188869 Data de atualização do registo no Genbank: 23 de junho de 2010 às 08:48 Polipeptídeo N.° de Acesso Genbank AAA59876 Versão do Genbank N.° AAA59876.1 GI:188870 Data de atualização do registo no Genbank: 23 de junho de 2010 às 08:48 Referências cruzadas
Gendler S.J., et al J. Biol. Chem. 265 (25), 15286- 15293 (1990)
Outra informação Símbolo oficial: MUC1
Outros pseudónimos: RP11-263K19.2, CD227, EMA, H23AG,
KL-6, MAM6, MUC-1, MUC-l/SEC, MUC-l/X, MUC1/ZD, PEM, PEMT, PUM
Outras designações: antígeno DF3; antígeno H23; antígeno DF3 associado a carcinoma mamário; mucina associada a carcinoma; episialina; krebs von den Lungen-6; mucina 1, transmembrana; mucina-1; mucina urinária reativa a amendoim; mucina epitelial polimórfica; mucina epitelial associada a tumor; antígeno da membrana epitelial associado a tumor; mucina associada a tumor
ANTICORPOS
AltaRex- Quest Pharma Tech: Patente US 6 716 966 - por exemplo um anticorpo Alt-1 produzido pelo hibridoma ATCC N.° PTA-975.
AltaRex- Quest Pharma Tech: Patente US 7 147 850 CRT: 5E5 - Sorensen AL., et ai Glycobiologyvol. 16 N.° 2 páginas 96-107, 2006; HMFG2 - Burchell J., et ai Cancer Res., 47, 5476-5482 (1987)
Glycotope GT-MAB: GT-MAB 2.5-GEX (Sítio internet: http://www.glycotope.com/pipeline/pankomab-gex)
Immunogen: Patente US 7 202 346 - por exemplo, anticorpo MJ-170: linha celular de hibridoma MJ-170 N.° de Acesso ATCC PTA-5286Anticorpo monoclonal MJ-171: linha celular de hibridoma MJ-171 N.° de Acesso ATCC PTA-5287; anticorpo monoclonal MJ-172: linha celular de hibridoma MJ-172 N.° de Acesso ATCC PTA-5288; ou anticorpo monoclonal MJ-173: linha celular de hibridoma MJ-173 N.° de Acesso ATCC PTA-5302
Immunomedics: Patente US 6 653 104 Ramot Tel Aviv Uni: Patente US 7 897 351 Regents Uni. CA: Patente US 7 183 388; Documento US20040005647; Documento US20030077 67 6.
Roche GlycArt: Patente US 8 021 856
Centro Nacional Russo de Investigação em Cancro: Imuteran-Ivanov PK., et ai Biotechnol J. 2007 Jul;2(7):863- 70
Technische Univ Braunschweig: (IIB6, HT186-B7, HT186-
Dll, HT186-G2, HT200-3A-C1, HT220-M-D1, HT220-M-G8) - Thie H., et al PLoS One. 14 de janeiro de 2011;6(1):el5921 (44) CA9 (anidrase carbónica IX)
Nucleotideo N.° de Acesso Genbank . X66839 Versão do Genbank N.° X66839.1 GI:1000701 Data de atualização do registo no Genbank: 2 de fevereiro de 2011 às 10:15 Polipeptideo N.° de Acesso Genbank CAA47315 Versão do Genbank N.° CAA47315.1 GI:1000702 Data de atualização do registo no Genbank: 2 de fevereiro de 2011 às 10:15 Referências cruzadas
Pastorek J., et al Oncogene 9 (10), 2877-2888 (1994)
Outra informação
Símbolo oficial: CA9 Outros pseudónimos: CAIX, MN
Outras designações: CA-IX; P54/58N; antígeno G250
associado a RCC; proteína G250 associada a RCC; carbonato desidratase IX; anidrase carbónica 9; desidratase carbónica; antígeno de membrana MN; pMWl; antígeno G250 associado a carcinoma das células renais ANTICORPOS
Abgenix/Amgen: DOcumento US20040018198 Affibody: moléculas Affibody Anti-CAIX (http://www.affibody.com/en/Product-Portfolio/P ipeline/) Bayer: Patente US 7 462 696
Bayer/Morphosys: 3ee9 mAb - Petrul HM., et al Mol
Cancer Ther. Fevereiro de 2012; 11 (2) :340-9
Faculdade de Medicina de Harvard: Anticorpos G10, G36, G37, G39, G45, G57, G106, G119, G6, G27, G40 e G125.
Xu C., et al PLoS One. 10 de março de 2010;5(3) :e9625 Instituto de Virologia, Academia Eslovaca de Ciências (Bayer) - Patente US 5 955 075 - por exemplo, M75- N.° de Acesso ATCC HB 11128 ou MN12 -N.° de Acesso ATCC HB 11647
Instituto de Virologia, Academia Eslovaca de Ciências: Patente US 7 816 493 - por exemplo, o anticorpo monoclonal M75 que é segregado do hibridoma VU-M75, que foi depositado na Coleção Americana de Culturas Tipo com o ATCC N.° HB 11128; ou o anticorpo monoclonal V/10 segregado do hibridoma V/10-VU, que foi depositado na Autoridade Depositária Internacional da Coleção Coordenada de Microorganismos Belga (BCCM) no Laboratório voor Moleculaire Bioloqie-Plasmidencollectie (LMBP) n Universeit Gent in Gent, Bélgica, com o N.° de Acesso LMBP 6009CB.
Instituto de Virologia, Academia Eslovaca de Ciências Documento US20080177046; Documento US20080176310; Documento US2008017 6258;
Documento US20050031623 Novartis: Documento US20090252738
Wilex: Patente US 7 691 375 - por exemplo o anticorpo produzido pela linha celular de hibridoma DSM ASC 2526.
Wilex: Documento US20110123537; Rencarex: Kennett RH., et al Curr Opin Mol Ther. Fevereiro de 2003;5(1):70-5 Xencor: Documento US20090162382 (45) EGFRvIII (recetor do fator de crescimento epidérmico (EGFR), variante do transcrito 3,
Nucleotídeo N.° de Acesso Genbank NM_201283 Versão do Genbank N.° NM_201283.1 GI:41327733 Data de atualização do registo no Genbank: 30 de setembro de 2012 às 13:47
Polipeptídeo N.° de Acesso Genbank NP_958440
Versão do Genbank N.° NP_958440.1 GI:41327734
Data de atualização do registo no Genbank: 30 de setembro de 2012 às 13:47 Referências cruzadas
Batra SK., et ai Cell Growth Differ 1995;6:1251-1259. ANTICORPOS:
Patentes US 7 628 986 e US 7 736 644 (Amgen)
Por exemplo, uma sequência de aminoácidos da região variável da cadeia pesada selecionada do grupo que consiste na SEQ. ID N.° 142 e variantes e uma sequência de aminoácidos da região variável da cadeia leve selecionada do grupo que consiste na: SEQ. ID N.° 144 e variantes.
Documento US20100111979 (Amgen)
Por exemplo, um anticorpo que compreende uma sequência de aminoácidos da cadeia pesada que compreende: CDR1 que consiste numa sequência selecionada do grupo que consiste nas sequências de aminoácidos para a região CDR1 dos anticorpos 13.1.2 (SEQ. ID N.° 138), 131 (SEQ. ID N.° 2), 170 (SEQ. ID N.° 4), 150 (SEQ. ID N.° 5), 095 (SEQ. ID N.° 7), 250 (SEQ. ID N.° 9), 139 (SEQ. ID N.° 10), 211 (SEQ. ID N.° 12), 124 (SEQ. ID N.° 13), 318 (SEQ. ID N.° 15), 342 (SEQ. ID N.° 16) e 333 (SEQ. ID N.° 17); CDR2 que consiste numa sequência selecionada do grupo que consiste nas sequências de aminoácidos para a região CDR2 dos anticorpos 13.1.2 (SEQ. ID N.° 138), 131 (SEQ. ID N.° 2), 170 (SEQ. ID N.° 4), 150 (SEQ. ID N.° 5), 095 (SEQ. ID N.° 7), 250 (SEQ. ID N.° 9), 139 (SEQ. ID N.° 10), 211 (SEQ. ID N.° 12), 124 (SEQ. ID N.° 13), 318 (SEQ. ID N.° 15), 342 (SEQ. ID N.° 16) e 333 (SEQ. ID N.° 17); e CDR3 que consiste numa sequência selecionada do grupo que consiste nas sequências de aminoácidos para a região CDR3 dos anticorpos 13.1.2 (SEQ. ID N.° 138), 131 (SEQ. ID N.° 2), 170 (SEQ. ID N.° 4), 150 (SEQ. ID N.° 5), 095 (SEQ. ID N.° 7), 250 (SEQ. ID N.° 9), 139 (SEQ. ID N.° 10), 211 (SEQ. ID N.° 12), 124 (SEQ. ID N.° 13), 318 (SEQ. ID N.° 15), 342 (SEQ. ID N.° 16) e 333 (SEQ. ID N.° 17).
Documento US20090240038 (Amgen)
Por exemplo, um anticorpo com pelo menos urn dos polipeptídeos das cadeias pesada ou leve compreende uma sequência de aminoácidos que é pelo menos 90% idêntica à sequência de aminoácidos selecionada do grupo que consiste nas: SEQ. ID N.° 2, SEQ. ID N.° 19, SEQ. ID N.° 142, SEQ. ID N.° 144 e qualquer combinação das mesmas.
Documento US20090175887 (Amgen)
Por exemplo, um anticorpo com uma sequência de aminoácidos da cadeia pesada selecionada do grupo que consiste na sequência de aminoácidos da cadeia pesada do anticorpo 13.1.2 (SEQ. ID N.° 138), 131 (SEQ. ID N.° 2), 170 (SEQ. ID N.° 4), 150 (SEQ. ID N.° 5), 095 (SEQ. ID N.°
7), 250 (SEQ. ID N.° 9), 139 (SEQ. ID N.° 10), 211 (SEQ. ID N.° 12), 124 (SEQ. ID N.° 13), 318 (SEQ. ID N.° 15), 342 (SEQ. ID N.° 16) e 333 (SEQ. ID N.° 17).
Documento US20090156790 (Amgen)
Por exemplo, anticorpo com um polipeptideo da cadeia pesada e um polipeptideo da cadeia leve, em que pelo menos um dos polipeptídeos das cadeias pesada ou leve compreende uma sequência de aminoácidos que é pelo menos 90% idêntica à sequência de aminoácidos selecionada do grupo que consiste nas: SEQ. ID N.° 2, SEQ. ID N.° 19, SEQ. ID N.° 142, SEQ. ID N.° 144 e qualquer combinação das mesmas. Documento US20090155282, Documento US20050059087 e Documento US20050053608 (Amgen)
Por exemplo, uma sequência de aminoácidos da cadeia pesada de anticorpo selecionada do grupo que consiste na sequência de aminoácidos da cadeia pesada do anticorpo 13.1.2 (SEQ. ID N.° 138), 131 (SEQ. ID N.° 2), 170 (SEQ. ID N.° 4), 150 (SEQ. ID N.° 5), 095 (SEQ. ID N.° 7), 250 (SEQ. ID N.° 9), 139 (SEQ. ID N.° 10), 211 (SEQ. ID N.° 12), 124 (SEQ. ID N.° 13), 318 (SEQ. ID N.° 15), 342 (SEQ. ID N.° 16) e 333 (SEQ. ID N.0 17). MR1-1 (Patente US 7 129 332; Duke)
Por exemplo, um anticorpo variante com a sequência da SEQ. ID N.° 18 com as substituições S98P-T99Y na CDR3 VH e F92W na CDR3 VL. L8A4, H10, Y10 (Wikstrand CJ., et al Cancer Res. 15 de julho de 1995; 55 (14) : 3140-8; Duke)
Documento US20090311803 (Universidade de Harvard)
Por exemplo, SEQ. ID N.° 9 para a região variável da cadeia pesada do anticorpo e SEQ. ID N.° 3 para as sequências de aminoácidos da região variável da cadeia leve Documento US20070274991 (EMD72000, também conhecido como matuzumab; Universidade de Harvard)
Por exemplo, as SEQ. ID N.°s 3 e 9 para a cadeia leve e cadeia pesada, respetivamente Patente US 6 129 915 (Schering)
Por exemplo, SEQ. ID N.°s 1, 2, 3, 4, 5 e 6. mAb CH12 - Wang H., et al FASEB J. janeiro de 2012;26(1):73-80 (Instituto de Cancro de Xangai). RAbDMvlll - Gupta P., et al BMC Biotechnol. 7 de outubro de 2010;10:72 (Centro Médico da Universidade de Stanford). mAb Ua30 - Ohman L., et al Tumour Biol. Março-abril de 2002;23 (2) :61-9 (Universidade de Uppsala) .
Han DG., et al Nan Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao. Janeiro de 2010; 30(1) :25-9 (Universidade de Xi'an Jiaotong) . (46) CD33 (molécula CD33)
Nucleotídeo N.° de Acesso Genbank M_23197 Versão do Genbank N.° NM_23197.1 GI:180097 Data de atualização do registo no Genbank: 23 de junho de 2010 às 08:47
Polipeptídeo N.° de Acesso Genbank AAA51948 Versão do Genbank N.° AAA51948.1 GI:188098 Data de atualização do registo no Genbank: 23 de junho de 2010 às 08:47 Referências cruzadas
Simmons D., et al J. Immunol. 141 (8), 2797-2800 (1988)
Outra informação Símbolo oficial: CD33
Outros pseudónimos: SIGLEC-3, SIGLEC3, p67 Outras designações: antígeno CD33 (gp67); gp67;
antígeno CD33 da superfície cellular mielóide; lectina 3 tipo Ig de ligação ao ácido siálico; lectina tipo Ig de ligação ao ácido siálico ANTICORPOS H195 (Lintuzumab)- Raza A., et al Leuk Linfoma. Agosto de 2009; 50(8) :1336-44; US6,759, 045 (Seattle
Genetics/Immunomedics) mAb OKT9: Sutherland, D.R. et al. Proc Natl Acad Sei USA 78(7): 4515-4519 1981, Schneider,C., et al J Biol Chem 257, 8516-8522 (1982) mAb E6: Hoogenboom, H.R., et al J Immunol 144, 3211- 3217 (1990)
Patente US 6 590 088 (Human Genome Sciences)
Por exemplo, SEQ. ID N.°s 1 e 2 e N.° de Acesso ATCC 97521
Patente US 7 557 189 (Immunogen)
Por exemplo, um anticorpo ou fragmento do mesmo que compreende uma região variável da cadeia pesada que compreende três CDRs com as sequências de aminoácidos das SEQ. ID N.°s 1-3 e uma região variável da cadeia leve que compreende três CDRs com as sequências de aminoácidos das SEQ. ID N.°s 4-6. (47) CD19 (molécula CD19)
Nucleotídeo N.° de Acesso Genbank NM_001178098 Versão do Genbank N.° NM_001178098.1 GI:296010920 Data de atualização do registo no Genbank: Sep 10, 2012 às 00:43 Polipeptídeo N.° de Acesso Genbank NP_001171569 Versão do Genbank N.° NP_001171569.1 GI:296010921 Data de atualização do registo no Genbank: Sep 10, 2012 às 00:43 Referências cruzadas
Tedder TF., et al J. Immunol. 143 (2): 712-7 (1989)
Outra informação Símbolo oficial: CD19 Outros pseudónimos: B4, CVID3
Outras designações: antigeno CD19 de linfócito B; antígeno B4 de superfície de linfócito B; antigeno Leu-12 de superfície de células T;
antigeno de diferenciação CD19 ANTICORPOS
Immunogen: HuB4 - Al-Katib AM., et al Clin Cancer Res. 15 de junho de 2009; 15 (12) : 4038-45. 4G7: Kiigler M., et al Protein Eng Des Sei. Março de 2009; 22 (3) :135-47
Por exemplo, sequências na Figura. 3 de Knappik, A. et al. J Mol Biol fevereiro de 2000; 296(1) :57-86
AstraZeneca /Medlmmune: MEDI-551 - Herbst R., et al J Pharmacol Exp Ther. Outubro de 2010;335(1):213-22
Glenmark Pharmaceuticals: GBR-401 - Hou S., et al Mol Cancer Ther 10 de novembro de 2011 (Suplemento dos Resumos do Encontro) C164
Patente US 7 109 304 (Immunomedics)
Por exemplo, um anticorpo que compreende a sequência de hA19Vk (SEQ. ID N.° 7) e a sequência de hA19VH (SEQ. ID N.° 10)
Patente US 7 902 338 (Immunomedics)
Por exemplo, um anticorpo ou fragmento de ligação ao antigeno do mesmo que compreende as sequências da região determinante de complementaridade CDR da cadeia leve CDR1 da SEQ. ID N.° 16 (KASQSVDYDGDSYLN); CDR2 da SEQ. ID N.° 17 (DASNLVS) ; e CDR3 da SEQ. ID N.° 18 (QQSTEDPWT) e as sequências CDR da cadeia pesada CDR1 da SEQ. ID N.° 19 (SYWMN); CDR2 da SEQ. ID N.° 20 (QIWPGDGDTNYNGKFKG) e CDR3 da SEQ. ID N.° 21 (RETTTVGRYYYAM-DY) e também compreende estrutura de anticorpo humana (FR) e sequências da região constante com um ou mais resíduos de aminoácidos da região estrutura substituídos das sequências da região estrutura correspondente do anticorpo murino parental e em que ditos resíduos FR substituídos compreendem a substituição de serina por fenilalanina no resíduo Rabat 91 da região variável da cadeia pesada.
Medarex: MDX-1342 - Cardarelli PM., et al Cancer
Immunol Immunofher. Fevereiro de 2010; 59 (2) :257-65.
MorphoSys /Xencor: MOR-208/XmAb-5574 - Zalevsky J., et al Blood. 16 de abril de 2009;113(16):3735-43 Patente US 7 968 687 (Seattle Genetics)
Um anticorpo ou fragmento de ligação ao antigeno que compreende um domínio variável da cadeia pesada que compreende a sequência de aminoácidos da SEQ. ID N.° 9 e um domínio variável da cadeia leve que compreende a sequência de aminoácidos da SEQ. ID N.° 24. 4G7 chim - Lang P., et al Blood. 15 de maio de 2004; 103 (10) :3982-5 (Universidade de Tubingen)
Por exemplo, Figura. 6 e SEQ. ID N.° 80 do Documento US20120082664
Faculdade de Medicina da Universidade de Zhejiang: 2E8 Zhang J., et al J Drug Target. Novembro de 2010;18(9):675-8 (48) IL2RA (recetor da interleucina 2, alfa); NCBI sequência referência: NM_000417.2);
Nucleotídeo N.° de Acesso Genbank NM_000417
Versão do Genbank N.° NM_000417.2 GI:269973860
Data de atualização do registo no Genbank: 9 de setembro de 2012 às 16:59 Polipeptídeo N.° de Acesso Genbank NP_000408
Versão do Genbank N.° NP_000408.1 GI:4557667
Data de atualização do registo no Genbank: 9 de setembro de 2012 às 16:59 Referências cruzadas
Kuziel W.A., et al J. Invest. Dermatol. 94 (Suplemento 6), 27S-32S (1990)
Outra informação
Símbolo oficial: IL2RA
Outros pseudónimos: RP11-536K7.1, CD25, IDDM10, IL2R,
TCGFR
Outras designações: subunidade alfa do recetor FIL-2;
IL-2-RA; subunidade alfa da IL-2R; IL2-RA; antígeno TAC; subunidade alfa do recetor interleucina-2; p55 ANTICORPOS
Patente US 6 383 487 (Novartis/UCL: Baxilisimab [Simulect])
Patente US 6 521 230 (Novartis/UCL: Baxilisimab [Simulect])
Por exemplo, um anticorpo com um local de ligação ao antígeno compreende pelo menos um domínio que compreende CDR1 com a sequência de aminoácidos na SEQ. ID N.° 7, CDR2 com a sequência de aminoácidos na SEQ. ID N.° 8 e CDR3 com a sequência de aminoácidos na SEQ. ID N.00 9; ou dita CDR1, CDR2 e CDR3 tomada na sequência como um todo compreende uma sequência de aminoácidos que é pelo menos 90% idêntica às SEQ. ID N.°s 7, 8 e 9 tomada na sequência como um todo.
Daclizumab - Rech AJ., et al Ann N YAcad Sci. setembro de 2009;1174:99-106 (Roche) (49) AXL (recetor AXL tirosina quinase)
Nucleotideo N.° de Acesso Genbank M76125 Versão do Genbank N.° M76125.1 GI:292869 Data de atualização do registo no Genbank: 23 de junho de 2010 às 08:53 Polipeptideo N.° de Acesso Genbank AAA61243 Versão do Genbank N.° AAA61243.1 GI:29870 Data de atualização do registo no Genbank: 23 de junho de 2010 às 08:53 Referências cruzadas O'Bryan J.P., et al Mol. Cell. Biol. 11 (10), 5016- 5031 (1991); Bergsagel P.L., et al J. Immunol. 148 (2), 590-596 (1992)
Outra informação
Símbolo oficial: AXL
Outros pseudónimos: JTK11, UFO
Outras designações: oncogene AXL; gene/sequência
transformadora de AXL; oncogene AXL; recetor UFO da proteína tirosina quinase ANTICORPOS YW327.6S2 - Ye X., et al Oncogene. 23 de setembro de 2010; 29 (38) : 5254-64. (Genentech)
BergenBio: BGB324 (http://www.bergenbio.com/BGB324) (50) CD30 - TNFRSF8 (superfamília do fator da necrose tumoral receptor, membro 8)
Nucleotideo N.° de Acesso Genbank M83554 Versão do Genbank N.° M83554.1 GI:180095 Data de atualização do registo no Genbank: 23 de junho de 2010 às 08:53
Polipeptídeo N.° de Acesso Genbank AAA51947 Versão do Genbank N.° AAA51947.1 GI:180096 Data de atualização do registo no Genbank: 23 de junho de 2010 às 08:53 Referências cruzadas
Durkop H., et al Cell 68 (3), 421-427 (1992)
Outra informação Símbolo oficial: TNFRSF8 Outros pseudónimos: CD30, D1S166E, Ki-1 Outras designações: recetor CD30L; antígeno Ki-1; recetor de citocina CD30; antígeno de ativação de linfócito CD30; Membro 8 da superfamília do recetor do fator da necrose tumoral (51) BCMA (antígeno de maturaçao das células B) - TNFRSF17 (superfamília do recetor do fator da necrose tumoral, membro 17)
Nucleotídeo N.° de Acesso Genbank Z29574 Versão do Genbank N.° Z29574.1 GI:471244 Data de atualização do registo no Genbank: 2 de fevereiro de 2011 às 10:40 Polipeptídeo N.° de Acesso Genbank CAA82690 Versão do Genbank N.° CAA82690.1 GI:471245 Data de atualização do registo no Genbank: 2 de fevereiro de 2011 às 10:40 Referências cruzadas
Laabi Y., et al Nucleic Acids Res. 22 (7), 1147-1154 (1994)
Outra informação Símbolo oficial: TNFRSF17
Outros pseudónimos: BCM, BCMA, CD269
Outras designações: antígeno de maturação das células B; fator de maturação das células B; proteína de maturação das células B; membro 17 da superfamllia do recetor do fator de necrose tumoral (52) CT Ags - CTA (Antígenos de Testículos Cancerígenos) Referências cruzadas
Fratta E., et al. Mol Oncol. Abril de 2011;5(2) : 16 4 — 82; Lim SH., at al Am J Blood Res. 2012;2 (1) :29-35. (53) CD 174 (Lewis Y) - FUT3 (fucosiltransferase 3 (galactosida 3 (4)-L-fucosiltransferase, grupo sanguíneo
Lewis)
Nucleotideo N.° de Acesso Genbank NM000149 Versão do Genbank N.° NM000149.3 GI:148277008 Data de atualização do registo no Genbank: 26 de junho de 2012 às 16:49 Polipeptideo N.° de Acesso Genbank NP_000140 Versão do Genbank N.° NP_000140.1 GI:4503809 Data de atualização do registo no Genbank: 26 de junho de 2012 às 16:49 Referências cruzadas
Kukowska-Latallo,J.F., et al Genes Dev. 4 (8), 1288- 1303 (1990)
Outra informação Símbolo oficial: FUT3
Outros pseudónimos: CD174, FT3B, FucT-III, LE, Les Outras designações: Lewis FT; alfa-(1,3/1,4) - fucosiltransferase; grupo sanguíneo Lewis alfa-4- fucosiltransferase; fucosiltransferase III; galactosida 3(4)-L-fucosiltransferase (54) CLEC14A (família do domínio de lectina tipo C 14, membro A; N.° de Acesso Genbank NM175060)
Nucleotídeo N.° de Acesso Genbank NM175060
Versão do Genbank N.° NM175060.2 GI:371123930
Data de atualização do registo no Genbank: 1 de abril de 2012 às 15:34 Polipeptídeo N.° de Acesso Genbank NP_778230 Versão do Genbank N.° NP_778230.1 GI:28269707 Data de atualização do registo no Genbank: 1 de abril de 2012 às 15:34 Outra informação
Símbolo oficial: CLEC14A
Outros pseudónimos: UNQ236/PR0269, C14orf27, CEG1, EGFR-5
Outras designações: família do domínio de lectina tipo C 14 membro A; CIECT e proteína contendo domínio tipo EGF; recetor do fator de crescimento epidérmico 5 (55) GRP78 - HSPA5 (proteína de choque térmico com 70kDa 5 (proteína regulada pela glicose,· 78kDa)
Nucleotídeo N.° de Acesso Genbank NM005347 Versão do Genbank N.° NM005347.4 GI:305855105 Data de atualização do registo no Genbank: 30 de setembro de 2012 às 13:42 Polipeptídeo N.° de Acesso Genbank NP_005338 Versão do Genbank N.° NP_005338.1 GI:16507237 Data de atualização do registo no Genbank: 30 de setembro de 2012 às 13:42 Referências cruzadas
Ting J., et al DNA 7 (4), 275-286 (1988)
Outra informação Símbolo oficial: HSPA5
Outros pseudónimos: BIP, GRP78, MIF2
Outras designações: proteína regulada pela glicose com 78 kDa; proteína grp78 de ligação a Ca (2 + ) do lúmen do retículo endoplasmático; proteína de ligação à cadeia pesada da imunoglobulina (56) CD70 (molécula CD70) L08096 Nucleotídeo N.° de Acesso Genbank L08096 Versão do Genbank N.° L08096.1 GI:307127 Data de atualização do registo no Genbank: 23 de junho de 2012 às 08:54 Polipeptídeo N.° de Acesso Genbank AAA36175 Versão do Genbank N.° AAA36175.1 GI:307128 Data de atualização do registo no Genbank: 23 de junho de 2012 às 08:54 Referências cruzadas
Goodwin R.G., et al Cell 73 (3), 447-456 (1993)
Outra informação Símbolo oficial: CD70
Outros pseudónimos: CD27L, CD27LG, TNFSF7 Outras designações: ligando CD27; CD27-L; antigeno
CD70; antigeno Ki-24; antigeno de superfície CD70; superfamília do fator da necrose tumoral (ligando), membro 7; membro 7 da superfamília do ligando do fator da necrose tumoral ANTICORPOS MDX-1411 contra CD70 (Medarex) hi F6 (Oflazoglu, E., etal, Clin Cancer Res. 1 de outubro de 2008;14 (19) : 6171-80; Seattle Genetics)
Por exemplo, ver documento US20060083736 SEQ. ID N. °s 1, 2, 11 e 12 e Figura. 1. (57) Antlgenos específicos de células estaminais. Por exemplo: • 5T4 (ver entrada (63) abaixo) • CD25 (ver entrada (48) abaixo) • CD32 0 Polipeptídeo N.° de Acesso Genbank ABK42161
Versão do Genbank N.° ABK42161.1 Gl:117616286
Data de atualização do registo no Genbank: 25 de julho de 2007 às 15:00 • LGR5/GPR49 0 Nucleotídeo N.° de Acesso Genbank NM_003667
Versão do Genbank N.° NM_003667.2 Gl:24475886
Data de atualização do registo no Genbank: 22 de julho de 2012 às 15:38 0 Polipeptídeo N.° de Acesso Genbank NP_003658
Versão do Genbank N.° NP_003658.1 Gl:4504379
Data de atualização do registo no Genbank: 22 de julho de 2012 às 15:38 • Prominina/CDl33 0 Nucleotídeo N.° de Acesso Genbank NM_006017
Versão do Genbank N.° NM_006017.2 Gl:224994187
Data de atualização do registo no Genbank: 30 de setembro de 2012 às 13:47 0 Polipeptídeo N.° de Acesso Genbank NP_006008
Versão do Genbank N.° NP_006008.1 GN5174387
Data de atualização do registo no Genbank: 30 de setembro de 2012 às 13:47 (58) ASG-5
Referências cruzadas {Smith L.M., et.al Encontro Annual de AACR 2010 (resumo#2590), Gudas J.M., et.al. Encontro Annual de AACR 2010 (resumo #4393)
ANTICORPOS
Anticorpo Anti-AGS-5: M6.131 (Smith, L.M., et.al
Encontro Annual de AACR 2010 (resumo #2590) (59) ENPP3 (Ectonucleotídeo pirofosfatase/fosfodiesterase 3)
Nucleotídeo N.° de Acesso Genbank AF005632 Versão do Genbank N.° AF005632.2 Gl:4432589 Data de atualização do registo no Genbank: 10 de março de 2010 às 21:41 Polipeptídeo N.° de Acesso Genbank AAC51813 Versão do Genbank N.° AAC51813.1 Gl:2465540 Data de atualização do registo no Genbank: 10 de março de 2010 às 21:41 Referências cruzadas
Jin-Hua P. , et al Genomics 45 (2), 412-415 (1997)
Outra informação Símbolo oficial: ENPP3
Outros pseudónimos: RP5-988G15.3, B10, CD203c, NPP3, PD-IBETA, PDNP3
Outras designações: E-NPP 3; dJ1005H11.3 (fosfodiesterase I/nucleotídeo pirofosfatase 3); dJ914N13.3 (fosfodiesterase I/nucleotídeo pirofosfatase 3); membro 3 da superfamilia ectonucleotídeo pirofosfatase/fosfodiesterase; gpl30RB13-6; fosfodiesterase I beta; fosfodiesterase I/nucleotídeo pirofosfatase 3; fosfodiesterase-I beta (60) PRR4 (rica em prolina 4 (lacrimal))
Nucleotídeo N.° de Acesso Genbank NM_007244 Versão do Genbank N.° NM_007244.2 Gl:154448885 Data de atualização do registo no Genbank: 28 de junho de 2012 às 00:39 Polipeptídeo N.° de Acesso Genbank NP_009175 Versão do Genbank N.° NP_009175.2 GI:154448886 Data de atualização do registo no Genbank: 28 de junho de 2012 às 00:39
Referências cruzadas
Dickinson D.P., et al Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 36 (10), 2020-2031 (1995)
Outra informação Símbolo oficial: PRR4
Outros pseudónimos: LPRP, PROL4
Outras designações: proteína rica em prolina lacrimal; proteína rica em prolina 4 associada a carcinoma nasofaringico; polipeptideo rico em prolina 4; proteína rica em prolina 4 (61) GCC - GUCY2C (guanilato ciclase 2C (recetor de enterotoxina termoestável)
Nucleotídeo N.° de Acesso Genbank NM_004963 Versão do Genbank N.° NM_004963.3 GI:222080082 Data de atualização do registo no Genbank: 2 de setembro de 2012 às 13:50 Polipeptideo N.° de Acesso Genbank NP_004954 Versão do Genbank N.° NP_004954.2 GI:222080083 Data de atualização do registo no Genbank: 2 de setembro de 2012 às 13:50 Referências cruzadas
De Sauvage F.J., et al J. Biol. Chem. 266 (27), 17912-17918 (1991); Singh S., et al Biochem. Biophys. Res.
Commun. 179 (3), 1455-1463 (1991)
Outra informação
Símbolo oficial: GUCY2C
Outros pseudónimos: DIAR6, GUC2C, MUCIL, STAR Outras designações: GC-C; recetor STA; guanilil ciclase C; hSTAR; recetor de enterotoxina termoestável; guanilato ciclase intestinal (62) Liv-1- SLC39A6 (Família de veículo soluto 39 (transportador de zinco), membro 6)
Nucleotídeo N.° de Acesso Genbank U41060 Versão do Genbank N.° U41060.2 GI:12711792 Data de atualização do registo no Genbank: 30 de novembro de 2009 às 16:35 Polipeptídeo N.° de Acesso Genbank AAA96258 Versão do Genbank N.° AAA96258.2 GI:12711793 Data de atualização do registo no Genbank: 30 de novembro de 2009 às 16:35 Referências cruzadas
Taylor KM., et ai Biochim Biophys Acta. 1 de abril de 2003;1611 (1-2) :16-30 Outra informação Símbolo oficial: SLC39A6 Outros pseudónimos: LIV-1
Outras designações: proteína LIV-1, regulada por estrogénio; ZIP-6; proteína regulada por estrogénio LIV-1; família de veículo soluto 39 (transportador de ião metal), membro 6; membro 6 da família de veículo soluto 39; transportador de zinco ZIP6; proteína 6 zrt e tipo Irt
(63) 5T4, glicoproteína trofoblasto, TPBG - TPBG (glicoproteina trofoblasto)
Nucleotídeo N.° de Acesso Genbank AJ012159 Versão do Genbank N.° AJ012159.1 GI:3805946 Data de atualização do registo no Genbank: 1 de fevereiro de 2011 às 10:27 Polipeptídeo N.° de Acesso Genbank CAA09930 Versão do Genbank N.° CAA09930.1 GI:3805947 Data de atualização do registo no Genbank: 1 de fevereiro de 2011 às 10:27
Referências cruzadas
King K.W.,et al Biochim. Biophys. Acta 1445 (3), 257- 270 (1999)
Outra informação
• Símbolo oficial: TPBG • Outros pseudónimos: 5T4, 5T4AG, M6P1 • Outras designações: antígeno oncofetal 5T4; 5T4 glicoproteína trofoblasto oncofetal; glicoproteína oncotrofoblasto 5T4 (64) CD56 - NCMA1 (molécula de adesao de célula nervosa 1) Nucleotídeo N.° de Acesso Genbank NM_000615 Versão do Genbank N.° NM_000615.6 GI:336285433 Data de atualização do registo no Genbank: 23 de setembro de 2012 às 14:32 Polipeptídeo N.° de Acesso Genbank NP_000606 Versão do Genbank N.° NP_000606.3 GI:94420689 Data de atualização do registo no Genbank: 23 de setembro de 2012 às 14:32 Referências cruzadas
Dickson, G., et al, Cell 50 (7), 1119-1130 (1987)
Outra informação Símbolo oficial: NCAM1
Outros pseudónimos: CD56, MSK39, NCAM
Outras designações: antígeno reconhecido pelo
anticorpo monoclonal 5.1H11; molécula de adesão de célula nervosa, NCAM ANTICORPOS
Immunogen: HuN901 (Smith SV., et al Curr Opin Mol
Ther. Agosto de 2005; 7 (4) : 394-401)
Por exemplo, ver humanizado a partir do anticorpo murino N901. Ver Figura, lb e le de Roguska, M.A., et al. Proc Natl Acad Sei USA fevereiro de 1994;91:969-973. (65) CanAg (antigeno associado a tumor CA242)
Referências cruzadas
Haglund C., et al Br J Cancer 60:845-851, 1989;
Baeckstrom D., et al J Biol Chem 266:21537-21547, 1991 ANTICORPOS huC242 (Tolcher AW et al., J Clin Oncol. 15 de janeiro de 2003;21 (2) : 211-22; Immunogen)
Por exemplo, ver Documento US20080138898A1 SEQ. ID N. 0 s 1 e 2 (66) FOLR1 (recetor de folato 1)
Nucleotideo N.° de Acesso Genbank J05013 Versão do Genbank N.° J05013.1 GI:182417 Data de atualização do registo no Genbank: 23 de junho de 2010 às 08:47 Polipeptideo N.° de Acesso Genbank AAA35823 Versão do Genbank N.° AAA35823.1 GI:182418 Data de atualização do registo no Genbank: 23 de junho de 2010 às 08:47 Referências cruzadas
Elwood P.C., et al J. Biol. Chem. 264 (25), 14893- 14901 (1989)
Outra informação
Símbolo oficial: FOLR1 Outros pseudónimos: FBP, FOLR
Outras designações: FR-alfa; FBP células KB; proteína de ligação ao folato adulto; proteína de ligação ao folato; recetor alfa de folato; recetor de folato, adulto; antígeno MOvl8 associado a tumor ovárico ANTICORPOS M9346A - Whiteman KR., et al Cancer Res 15 de abril de 2012; 72(Suplemento 8): 4628 (Immunogen) (67) GPNMB (Glicoproteina (transmembrana) nmb)
Nucleotideo N.° de Acesso Genbank X76534 Versão do Genbank N.° X76534.1 GI:666042 Data de atualização do registo no Genbank: 2 de fevereiro de 2011 às 10:10 Polipeptideo N.° de Acesso Genbank CAA54044 Versão do Genbank N.° CAA54044.1 GI:666043 Data de atualização do registo no Genbank: 2 de fevereiro de 2011 às 10:10 Referências cruzadas
Weterman M.A., et al Int. J. Cancer 60 (1), 73-81 (1995)
Outra informação
Símbolo oficial: GPNMB
Outros pseudónimos: UNQ1725/PR09925, HGFIN, NMB Outras designações: glicoproteina NMB; proteína tipo nmb glicoproteina; osteoactivina; glicoproteina
transmembranar HGFIN; glicoproteina transmembranar NMB ANTICORPOS
Celldex Therapeutics: CR011 (Tse KF., et al Clin
Cancer Res. 15 de fevereiro de 2006; 12 (4) :1373-82)
Por exemplo, ver Documento EP1827492B1 SEQ.s ID N.° 22, 24, 26, 31, 33 e 35 (68) TIM-1 - HAVCR1 (recetor 1 celular do vírus A da Hepatite)
Nucleotídeo N.° de Acesso Genbank AF043724 Versão do Genbank N.° AF043724.1 GI:2827453 Data de atualização do registo no Genbank: 10 de março de 2010 às 18:24
Polipeptídeo N.° de Acesso Genbank AAC39862 Versão do Genbank N.° AAC39862.1 GI:2827454 Data de atualização do registo no Genbank: 10 de março de 2010 às 18:24 Referências cruzadas
Feigelstock D., et ai J. Virol. 72 (8), 6621-6628 (1998)
Outra informação Símbolo oficial: HAVCR1
Outros pseudónimos: HAVCR, HAVCR-1, KIM-1, KIM1, TIM, TIM-1, TIM1, TIMD-1, TIMD1
Outras designações: domínio da imunoglobina de célula T e proteína 1 do domínio de mucina; proteína 1 da membrana da célula T; molécula 1 de lesão renal (69) RG-1/ Mindina alvo do tumor da próstata - Mindina/RG-1 Referências cruzadas
Parry R., et al Cancer Res. 15 de setembro de 2005; 65(18) : 8397-405 (70) B7-H4 - VTCN1 (inibidor 1 de activaçao de células T contendo domínio V-set
Nucleotídeo N.° de Acesso Genbank BX648021 Versão do Genbank N.° BX648021.1 GI:34367180 Data de atualização do registo no Genbank: 2 de fevereiro de 2011 às 08:40 Referências cruzadas
Sica GL., et al Immunity. Junho de 2003; 18 ( 6) :849-61 Outra informação Símbolo oficial: VTCN1
Outros pseudónimos: RP11-229A19.4, B7-H4, B7H4, B7S1, B7X, B7h.5, PR01291, VCTN1
Outras designações: membro da família B7, H4; membro 1 da superfamília B7; molécula B7x co-estimulante das células T; molécula B7x co-estimulante das células-T; inibidor 1 de activação de células T contendo domínio V-set; proteína B7-H4 co-estimulante imune (71) PTK7 (PTK7 proteína tirosina quinase 7)
Nucleotídeo N.° de Acesso Genbank AF447176 Versão do Genbank N.° AF447176.1 GI:17432420 Data de atualização do registo no Genbank: 28 de novembro de 2008 às 13:51 Polipeptídeo N.° de Acesso Genbank AAL39062 Versão do Genbank N.° AAL39062.1 GI:17432421 Data de atualização do registo no Genbank: 28 de novembro de 2008 às 13:51 Referências cruzadas
Park S.K.,et al J. Biochem. 119 (2), 235-239 (1996) Outra informação Símbolo oficial: PTK7
Outros pseudónimos: CCK-4, CCK4
Outras designações: quinase 4 do carcinoma do cólon; quinase 7 da proteína tirosina inativa; recetor 7 da pseudo tirosina quinase; proteína tirosina tipo quinase 7 (72) CD37 (molécula CD37 molecule)
Nucleotídeo N.° de Acesso Genbank NM_001040031 Versão do Genbank N.° NM_001040031.1 GI:91807109 Data de atualização do registo no Genbank: 29 de julho de 2012 às 14:08 Polipeptídeo N.° de Acesso Genbank NP_001035120 Versão do Genbank N.° NP_001035120.1 GI:91807110 Data de atualização do registo no Genbank: 29 de julho de 2012 às 14:08 Referências cruzadas
Schwartz-Albiez R., et al J. Immunol. 140 (3), 905-914 (1988)
Outra informação Símbolo oficial: CD37
Outros pseudónimos: GP52-40, TSPAN26
Outras designações: antígeno CD37; antígeno 37 de
diferenciação celular; antígeno de leucócito CD37; antígeno CD37de superfície de leucócito; tetraspanina-26; tspan-26 ANTICORPOS
Boehringer Ingelheim: mAb 37.1 (Heider KH., et al
Blood. 13 de outubro de 2011; 118 (15) :4159-68)
Trubion: CD37-SMIP (G28-1 scFv-Ig) ((Zhao X., et al
Blood. 2007; 110 : 2569-2577)
Por exemplo, ver Documento US20110171208A1 SEQ. ID N.° 253
Immunogen: K7153A (Deckert J., et al Cancer Res 15 de abril de 2012; 72(Suplemento 8) : 4625) (73) CD138 - SDC1 (sindecano 1)
Nucleotídeo N.° de Acesso Genbank AJ551176 Versão do Genbank N.° AJ551176.1 GI:29243141 Data de atualização do registo no Genbank: 1 de fevereiro de 2011 às 12:09 Polipeptídeo N.° de Acesso Genbank CAD80245 Versão do Genbank N.° CAD80245.1 GI:29243142 Data de atualização do registo no Genbank: 1 de fevereiro de 2011 às 12:09 Referências cruzadas O'Connell FP., et al Am J Clin Pathol. Fevereiro de 2004;121 (2):254-63
Outra informação Símbolo oficial: SDC1
Outros pseudónimos: CD138, SDC, SYND1, syndecan Outras designações: antígeno CD138; recetor do fator de crescimento de fibroblasto proteoglicano sulfato de heparano; proteoglicano sindecano 1; sindecano-1
ANTICORPOS
Biotest: MAb quimerizado (nBT062) - (Jagannath S., et
al Poster ASH #3060, 2010; Pedido de Patente WIPO WO/2010/128087)
Por exemplo, ver Documento US20090232810 SEQ. ID N.°s 1 e 2
Immunogen: B-B4 (Tassone P., et al Blood 104_3688- 3 6 9 6)
Por exemplo, ver Documento US20090175863A1 SEQ. ID N. 0 s 1 e 2 (74) CD74 (molécula CD74, complexo maior de histocompatibilidade, cadeia invariante de classe II) Nucleotídeo N.° de Acesso Genbank NM_004355 Versão do Genbank N.° NM_004355.1 GI:343403784 Data de atualização do registo no Genbank: 23 de setembro de 2012 às 14:30 Polipeptídeo N.° de Acesso Genbank NP_004346 Versão do Genbank N.° NP_004346.1 GI:10835071 Data de atualização do registo no Genbank: 23 de setembro de 2012 às 14:30 Referências cruzadas
Kudo,J., et al Nucleic Acids Res. 13 (24), 8827-8841 (1985)
Outra informação Símbolo oficial: CD74
Outros pseudónimos: DHLAG, HLADG, II, la-GAMMA Outras designações: antígeno CD74 (polipeptídeo invariante do complexo maior de histocompatibilidade, associado a antígeno de classe II); cadeia gama de antígeno de histocompatibilidade de classe II HLA; cadeia invariante associada a antígenos HLA-DR; HLA-DR-gama; cadeia invariante associada a Ia; cadeia gama HLA-DR do MHC; cadeia gama de antígenos de classe II; p33
ANTICORPOS
Immunomedics: hLLl (Milatuzumab,) - Berkova Z., et al
Expert Opin Investig Fármacos. Janeiro de 2010;19(1) :141-9) Por exemplo, ver Documento US20040115193 SEQ. ID N. °s 19, 20, 21, 22, 23 e 24
Genmab: HuMax-CD74 (ver sitio de internet) (75) Claudinas - CLs (Claudinas)
Referências cruzadas
Offner S., et al Cancer Immunol Immunother. Maio de 2005; 54(5) :431-45, Suzuki H., et al Ann N Y Acad Sei.
Julho de 2012;1258:65-70)
Em humanps, foram descritos 24 membros da família -ver referência da literatura. (76) EGFR (recetor do fator de crescimento epidérmico) Nucleotídeo N.° de Acesso Genbank NM_005228 Versão do Genbank N.° NM_005228.3 GI:41927737 Data de atualização do registo no Genbank: 30 de setembro de 2012 às 13:47 Polipeptídeo N.° de Acesso Genbank NP_005219 Versão do Genbank N.° NP_005219.2 GI:29725609 Data de atualização do registo no Genbank: 30 de setembro de 2012 às 13:47 Referências cruzadas
Dhomen NS., et al Crit Rev Oncog. 2012;17 (1) :31-50 Outra informação
Símbolo oficial: EGFR
Outros pseudónimos: ERBB, ERBB1, HER1, PIG61, mENA Outras designações: homólogo do oncogene (v-erb-b) virai da leucemia eritroblástica aviária; proteína 40 de inibição do crescimento celular; proteína 61 indutora da proliferação celular; proto-oncogene c-ErbB-1; recetor da proteína tirosina quinase erbB-1
ANTICORPOS BMS: Cetuximab (Erbitux) - Broadbridge VT. , et al
Expert Rev Anticancer Ther. Maio de 2012; 12 (5) : 555-65.
Por exemplo, ver Documento US6217866 - N.° do Depósito na ATTC 9764.
Amgen: Panitumumab (Vectibix) - Argiles G., et al
Future Oncol. Abril de 2012; 8 (4) :37 3-89
Por exemplo, ver Documento US6235883 SEQ. ID N.°s 23-38 .
Genmab: Zalutumumab - Rivera F., et al Expert Opin
Biol Ther. Maio de 2009; 9 (5) :667-74. YM Biosciences: Nimotuzumab - Ramakrishnan MS., et al MAbs. Janeiro-fevereiro de 2009;1 (1) :41-8.
Por exemplo, ver Documento US5891996 SEQ. ID N.°s 27- 34 . (77) Her3 (ErbB3) - ERBB3 (homólogo 3 do oncogene viral da leucemia eritroblástica v-erb-b2 (aviário))
Nucleotídeo N.° de Acesso Genbank M34309
Versão do Genbank N.° M34309.1 GI:183990
Data de atualização do registo no Genbank: 23 de junho de 2010 às 20:47 Polipeptídeo N.° de Acesso Genbank AAA35979
Versão do Genbank N.° AAA35979.1 GI:306841
Data de atualização do registo no Genbank: 23 de junho de 2010 às 20:47 Referências cruzadas
Plowman,G.D. , et al. , Proc. Natl. Acad. Sei. U.S.A. 87 (13), 4905-4909 (1990)
Outra informação Símbolo oficial: ERBB3
Outros pseudónimos: ErbB-3, HER3, LCCS2, MDA-BF-1, c-erbB-3, c-erbB3, erbB3-S, pl80-ErbB3, p45-sErbB3, p85-sErbB3
Outras designações: proteína c-ErbB-3 tipo proto-
oncogene; recetor da proteína tirosina quinase erbB-3; recetor HER3 de superfície celular tipo tirosina quinase ANTICORPOS
Merimack Pharma: MM-121 (Schoeberl B., et al Cancer
Res. 15 de março de 2010; 70 ( 6) : 2485-2494)
Por exemplo, ver Documento US2011028129 SEQ. ID N. °s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 e 8. (78) RON - MST1R (recetor 1 estimulante de macrófagos (tirosina quinase relacionada com c-met))
Nucleotídeo N.° de Acesso Genbank X70040 Versão do Genbank N.° X70040.1 GI:36109 Data de atualização do registo no Genbank: 2 de fevereiro de 2011 às 22:17 Polipeptídeo N.° de Acesso Genbank CCA49634 Versão do Genbank N.° CCA49634.1 GI:36110 Data de atualização do registo no Genbank: 2 de fevereiro de 2011 às 22:17 Referências cruzadas
Ronsin C., et al Oncogene 8 (5), 1195-1202 (1993)
Outra informação
Símbolo oficial: MST1 R
Outros pseudónimos: CD136, CDwl36, PTK8, RON Outras designações: recetor MSP; variante RON30 de
MST1 R; variante RON62 de MST1 R; PTK8 proteína tirosina quinase 8; variante E2E3 de RON; tirosina quinase relacionada com c-met; recetor da proteína estimulante de macrófagos; pl85-Ron; variante 1 solúvel de RON; variante 2 solúvel de RON; variante 3 solúvel de RON; variante 4 solúvel de RON (79) EPHA2 (recetor A2 de EPH)
Nucleotídeo N.° de Acesso Genbank BC037166 Versão do Genbank N.° BC037166.2 GI:33879863 Data de atualização do registo no Genbank: 6 de março de 2012 às 13:59 Polipeptídeo N.° de Acesso Genbank AAH37166 Versão do Genbank N.° AAH37166.1 GI:22713539 Data de atualização do registo no Genbank: 6 de março de 2012 às 13:59 Referências cruzadas
Strausberg R.L., et al Proc. Natl. Acad. Sei. U.S.A. 99 (26), 16899-16903 (2002)
Outra informação Símbolo oficial: EPHA2
Outros pseudónimos: ARCC2, CTPA, CTPP1, ECK Outras designações: recetor 2 tipo A da efrina;
proteína tirosina quinase do recetor de célula epitelial; variante 1 de EPHA2 solúvel; recetor ECK da proteína tirosina quinase ANTICORPOS
Medimmune: 1C1 (Lee JW., et al Clin Cancer Res. 1 de maio de 2010; 16 ( 9) : 2562-2570)
Por exemplo, ver Documento US20090304721A1 Figura. 7 e 8 . (80) CD20 - MS 4 A 1 (membrana que abrange 4 domínios, subfamilia A, membro 1)
Nucleotídeo N.° de Acesso Genbank M27394 Versão do Genbank N.° M27394.1 GI:179307 Data de atualização do registo no Genbank: 30 de novembro de 2009 às 11:16
Polipeptídeo N.° de Acesso Genbank AAA35581
Versão do Genbank N.° AAA35581.1 GI:179308
Data de atualização do registo no Genbank: 30 de novembro de 2009 às 11:16 Referências cruzadas
Tedder T.F., et ai Proc. Natl. Acad. Sei. U.S.A. 85 (1), 208-212 (1988)
Outra informação Símbolo oficial: MS4A1
Outros pseudónimos: Bl, Bp35, CD20, CVID5, LEU-16, MS4A2, S7
Outras designações: antígeno CD20 de linfócito B;
antígeno Bl de superfície celular de linfócito B; antígeno CD20; recetor CD20; antígeno de superfície de leucócito Leu-16 ANTICORPOS
Genentech/Roche: Rituximab - Abdulla NE., et al
BioFármacos. 1 de abril de 2012; 26(2) :71-82.
Por exemplo, ver Documento US5736137, N.° de Depósito na ATCC HB-69119. GSK/Genmab: Ofatumumab - Nightingale G., et al Ann
Pharmacother. Outubro de 2011; 45 (10) : 1248-55.
Por exemplo, ver US20090169550A1 SEQ. ID N.°s 2, 4 e 5.
Immunomedics: Veltuzumab - Goldenberg DM., et al Leuk Linfoma. Maio de 2010; 51 (5) :747-55.
Por exemplo, ver Documento US7919273B2 SEQ. ID N.°s 1, 2, 3, 4, 5 e 6. (81) Tenascina C - TNC (Tenascina C)
Nucleotídeo N.° de Acesso Genbank NM_002160
Versão do Genbank N.° NM_002160.3 GI:340745336
Data de atualização do registo no Genbank: 23 de setembro de 2012 às 14:33
Polipeptídeo N.° de Acesso Genbank NP_002151 Versão do Genbank N.° NP_002151.2 GI:153946395 Data de atualização do registo no Genbank: 23 de setembro de 2012 às 14:33 Referências cruzadas
Nies D.E., et ai J. Biol. Chem. 266 (5), 2818-2823 (1991); Siri A., et ai Nucleic Acids Res. 19 (3), 525-531 (1991)
Outra informação
Símbolo oficial: TNC
Outros pseudónimos: 150-225, GMEM, GP, HXB, JI, TN,
TN-C
Outras designações: GP 150-225; citotactina; antígeno da matriz extracelular associado a glioma; hexabraquiona (tenascina); antígeno miotendinoso; neuronectina;
Tenascina; Tenascina-C isoform 14/AD1/16 ANTICORPOS
Philogen : Gil (von Lukowicz T., et al J Nucl Med.
Abril de 2007; 48 (4) : 582-7) e F16 (Pedretti M., et al Cancro do pulmão. Abril de 2009;64(1):28-33)
Por exemplo, ver Documento US7968685 SEQ. ID N.°s 29, 35, 45 e 47. (82) FAP (proteína de ativaçao de fibroblasto, alfa)
Nucleotídeo N.° de Acesso Genbank U09278 Versão do Genbank N.° U09278.1 GI:1888315 Data de atualização do registo no Genbank: 23 de junho de 2010 às 09:22 Polipeptídeo N.° de Acesso Genbank AAB49652 Versão do Genbank N.° AAB49652.1 GI:1888316 Data de atualização do registo no Genbank: 23 de junho de 2010 às 09:22
Referências cruzadas
Scanlan,M.J.,et al Proc. Natl. Acad. Sei. U.S.A. 91 (12), 5657-5661 (1994)
Outra informação
Símbolo oficial: FAP
Outros pseudónimos: DPPIV, FAPA
Outras designações: gelatinase ligada a membrana de melanoma com 170 kDa; protease serina da membrana integral; seprase (83) DKK-1 (homólogo de Dickkopf 1 (Xenopus laevis)
Nucleotídeo N.° de Acesso Genbank NM_012242 Versão do Genbank N.° NM_012242.2 GI:61676924 Data de atualização do registo no Genbank: 30 de setembro de 2012 às 13:48 Polipeptídeo N.° de Acesso Genbank NP_036374 Versão do Genbank N.° NP_036374.1 GI:7110719 Data de atualização do registo no Genbank: 30 de setembro de 2012 às 13:48 Referências cruzadas
Fedi P. et al J. Biol. Chem. 274 (27), 19465-19472 (1999)
Outra informação Símbolo oficial: DKK1
Outros pseudónimos: UNQ492/PROl008, DKK-1, SK Outras designações: proteína 1 relacionada com dickkopf; tipo dickkopf-1; proteína 1 tipo dickkopf;
proteína 1 relacionada com dickkopf; hDkk-1 ANTICORPOS
Novartis: BHQ880 (Fulciniti M., et al Blood. 9 de julho de 2009; 114 (2) :371-379)
Por exemplo, ver Documento US20120052070A1 SEQ. ID N.°s 100 e 108. (84) CD52 (molécula CD52)
Nucleotídeo N.° de Acesso Genbank NM_001803 Versão do Genbank N.° NM_001803.2 GI:68342029 Data de atualização do registo no Genbank: 30 de setembro de 2012 às 13:48 Polipeptídeo N.° de Acesso Genbank NP_001794 Versão do Genbank N.° NP_001794.2 GI:68342030 Data de atualização do registo no Genbank: 30 de setembro de 2012 às 13:48 Referências cruzadas
Xia M.Q., et al Eur. J. Immunol. 21 (7), 1677-1684 (1991)
Outra informação Símbolo oficial: CD52 Outros pseudónimos: CDW52
Outras designações: antígeno CAMPATH-1; antígeno CD52
(antigeno CAMPATH-1); antígeno CDW52 (antígeno CAMPATH-1); antígeno 1 de patologia de Cambridge; proteína E5 secretora do epidídimo; he5; proteína 5 específica do epidídimo humano ANTICORPOS
Alemtuzumab (Campath) - Skoetz N. , et al Cochrane Database Syst Rev. 15 de fevereiro de 2012;2:CD008078.
Por exemplo, ver N.° de Acesso ao Drugbank DB00087 (BIOD00109, BTD00109) (85) CS1 - SLAMF7 (membro 7 da família SLAM)
Nucleotídeo N.° de Acesso Genbank NM_021181 Versão do Genbank N.° NM_021181.3 GI:1993571 Data de atualização do registo no Genbank: 29 de junho de 2012 às 11:24
Polipeptídeo N.° de Acesso Genbank NP_067004 Versão do Genbank N.° NP_067004.3 GI:19923572 Data de atualização do registo no Genbank: 29 de junho de 2012 às 11:24 Referências cruzadas
Boles K.S., et al Immunogenetics 52 (3-4), 302-307 (2001)
Outra informação Símbolo oficial: SLAMF7
Outros pseudónimos: UNQ576/PROl138, 19A, CD319, CRACC, CS1
Outras designações: proteína 19A24; subconjunto 1 da
CD2; células citotóxicas ativadoras do recetor tipo CD2; células citotóxicas ativadoras do recetor tipo-CD2; proteína de membrana FOAP-12; proteína nova tipo LY9 (antigeno de linfócito 9); proteína 19A ANTICORPOS BMS: elotuzumab/HuLuc63 (Benson DM., et al J Clin
Oncol. 1 de junho de 2012; 30 (16) :2013-2015)
Por exemplo, ver Documento US20110206701 SEQ. ID N.°s 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 e 16. (86) Endoglina - ENG (Endoglina)
Nucleotídeo N.° de Acesso Genbank AF035753 Versão do Genbank N.° AF035753.1 GI:3452260 Data de atualização do registo no Genbank: 10 de março de 2010 às 18:36 Polipeptídeo N.° de Acesso Genbank AAC32802 Versão do Genbank N.° AAC32802.1 GI:3452261 Data de atualização do registo no Genbank: 10 de março de 2010 às 18:36
Referências cruzadas
Rius C., et al Blood 92 (12), 4677-4690 (1998) Símbolo oficial: ENG Outra informação
Outros pseudónimos: RP11-228B15.2, CD105, END, HHT1, ORW, ORW1
Outras designações: antígeno CD105 (87) Anexina Al - ANXA1 (Anexina Al)
Nucleotídeo N.° de Acesso Genbank X05908 Versão do Genbank N.° X05908.1 GI:34387 Data de atualização do registo no Genbank: 2 de fevereiro de 2011 às 10:02 Polipeptídeo N.° de Acesso Genbank CCA29338 Versão do Genbank N.° CCA29338.1 GI:34388 Data de atualização do registo no Genbank: 2 de fevereiro de 2011 às 10:02 Referências cruzadas
Wallner B.P.,et al Nature 320 (6057), 77-81 (1986) Outra informação Símbolo oficial: ANXA1
Outros pseudónimos: RP11-71A24.1, ANX1, LPC1 Outras designações: Anexina I (lipocortina I);
Anexina-1; calpactina II; calpactina-2; cromobindina-9; lipocortina I; p35; proteína inibidora da fosfolipase A2 (88) V-CAM (CD10 6) - VCAM1 (molécula 1 de adesao a célula vascular)
Nucleotídeo N.° de Acesso Genbank M60335 Versão do Genbank N.° M60335.1 GI:340193 Data de atualização do registo no Genbank: 23 de junho de 2010 às 08:56
Polipeptídeo N.° de Acesso Genbank AAA61269 Versão do Genbank N.° AAA61269.1 GI:340194 Data de atualização do registo no Genbank: 23 de junho de 2010 às 08:56 Referências cruzadas
Hession C., et al J. Biol. Chem. 266 (11), 6682-6685 (1991)
Outra informação Símbolo oficial VCAM1
Outros pseudónimos: CD106, INCAM-100
Outras designações: antígeno CD106; proteína 1 de adesão a célula vascular Sequências de anticorpo
Anti-Integrina ανβ6 RHAB6.2
QVQLVQSGSELKKPGASVKISCKASGFAFTDSYMHWVRQAPGQGLEWMGWIDPENGDTE
YAPKFQGRFVFSLDTSVSTAYLQISSLKAEDTAVYYCTRGTPTAVPNLRGDLQVLAQKVAG
PYPFDYWGQGTLVTVSS RHCB6.2
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFIDSYMHWVRQAPGQRLEWMGWIDPENGDTE
YAPKFQGRVTITTDTSASTAYMELSSLRSEDTAVYYCARGTPTAVPNLRGDLQVLAQKVAG
PYPFDYWGQGTLVTVSS
RHF
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFNFIDSYMHWVRQAPGQRLEWMGWIDPENGDT
EYAPKFQGRVTFTTDTSASTAYMELSSLRSEDTAVYYCNEGTPTGPYYFDYWGQGTLVTV
SS RHFB6
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFNFIDSYMHWVRQAPGQRLEWMGWIDPENGDT
EYAPKFQGRVTFTTDTSASTAYMELSSLRSEDTAVYYCNEGTPTAVPNLRGDLQVLAQKVA
GPYYFDYWGQGTLVTVSS
RHAYlOObP
QVQLVQSGSELKKPGASVKISCKASGFAFTDSYMHWVRQAPGQGLEWMGWIDPENGDTE
YAPKFQGRFVFSLDTSVSTAYLQISSLKAEDTAVYYCTRGTPTGPYPFDYWGQGTLVTVSS
RKF
ENVLTQSPGTLSLSPGERATLSCSASSSVSYMHWFQQKPGQAPRLLIYSTSNLASGIPDRF
SGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQRSSYPLTFGGGTKVEIK RKFL36L50
ENVLTQSPGTLSLSPGERATLSCSASSSVSYMHWLQQKPGQAPRLLIYLTSNLASGIPDRF SGSGSGTD FTLTISRL EPED FAVYYCQGRSSY PLTFGG GTKVEIK
RKC
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCSASSSVSYMHWFGQKPGQAPRLLIYSTSNLASGIPDRFS
GSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQRSSYPLTFGGGTKVEIK
Anti-CD33 VH Huml95 de CD33
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFTDYNMHWVRQAPGQGLEWIGYIYPYNGGTG
YNQKFKSKATITADESTNTAYMELSSLRSEDTAVYYCARGRPAMDYWGQGTLVTVSS VK Huml95 de CD33
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASESVDNYGISFMNWFQQKPGKAPKLLIYAASNQGSG
VPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPDDFATYYCQQSKEVPWTFGQGTKVEIK
Anti-CDl9 VH recoberta de CD19 B4
QVQLVQPGAEWKPGASVKLSCKTSGYTFTSNWMHWVKQRPGQGLEWIGEIDPSDSYTN
YNQNFKGKAKLTVDKSTSTAYMEVSSLRSDDTAVYYCARGSNPYYYAMDYWGQGTSVTV
SS VK recoberta de CD19 B4
EIVLTQSPAIMSASPGERVTMTCSASSGVNYMHWYQQKPGTSPRRWIYDTSKLASGVPAR
FSGSGSGTSYSLTISSMEPEDAATYYCHQRGSYTFGGGTKLEIK
Anti-Her2
Cadeia VH da herceptina
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNIKDTYIHWVRQAPGKGLEWVARIYPTNGYTRY
ADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCSRWGGDGFYAMDYWGQGTLVTVS
S
Cadeia VL da herceptina
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVNTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSR
FSGSRSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQHYTTPPTFGQGTKVEIK
Anti~CD25
Simulect VK (também conhecido como Basiliximab) QIVSTQSPAIMSASPGEKVTMTCSASSSRSYMQWYQQKPGTSPKRWIYDTSKLASGVPAR FSGSGSGTSYSLTISSMEAEDAATYYCHQRSSYTFGGGTKLEIK
Simulect VH
QLQQSGTVLARPGASVKMSCKASGYSFTRYWMHWIKQRPGQGLEWIGAIYPGNSDTSYN
QKFEGKAKLTAVTSASTAYMELSSLTHEDSAVYYCSRDYGYYFDFWGQGTTLTVSS
Anti-PSMA VH '1 desimunizada
EVQLVQSGPEVKKPGATVKISCKTSGYTFTEYTIHWVKQAPGKGLEWIGNINPNNGGTTYN
QKFEDKATLTVDKSTDTAYMELSSLRSEDTAVYYCAAGWNFDYWGQGTLLTVSS VK '1 desimunizada
DIQMTQSPSSLSTSVGDRVTLTCKASQDVGTAVDWYQQKPGPSPKLLIYWASTRHTGIPSR
FSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFADYYCQQYNSYPLTFGPGTKVDIK VH1 '5 desimunizada
EVKLVESGGGLVQPGGSMKLSCVASGFTFSNYWMNWVRQAPGKGLEWVAEIRSQSNNF
ATHYAESVKGRVTISRDDSKSIVYLQMNNLRAEDTGVYYCTRRWNNFWGQGTTVTVSS VH2 '5 desimunizada
EVKLVESGGGLVQPGGSLKLSCVASGFTFSN YWMN WVRQAPGKGLEWVAEIRSQSN N FA THYAESVKGRVTISRDDSKSIVYLQMNNLRAEDTAVYYCTRRWNNFWGQGTTVTVSS VH3 '5 desimunizada
EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCVASGFTFSNYWMNWVRQAPGKGLEWVAEIRSQSNNFA THYAESVKGRVTISRDDSKSIVYLQMNN LRAEDTAVYYCTRRWNNFWGQGTTVTVSS VH4 '5 desimunizada
EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCVASGFTFSNYWMNWVRQAPGKGLEWVAEIRSQSNNFA
THYAESVKGRFTISRDDSKSIVYLQMNNLRAEDTAVYYCTRRWNNFWGQGTTVTVSS VK1 '5 desimunizada
NIVMTQFPSSMSASVGDRVTITCKASENVGTYVSWYQQKPDQSPKMLIYGASNRFTGVPD
RFTGSGSATDFTLTISSLQTEDLADYYCGQSYTFPYTFGQGTKLEMK VK2 '5 desimunizada
NIVWTQFPSSMSASVGDRVTITCKASENVGTYVSWYQQKPDQSPKMLIYGASNRFTGVPD
RFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDLADYYCGGSYTFPYTFGQGTKLEIK VK3 '5 desimunizada
NIQMTQFPSAMSASVGDRVTITCKASENVGTYVSWYQQKPDQSPKMLIYGASNRFTGVPD RFS GSGSGTDFTLTISS LQAE DLAD YYCGQSYTF PYTFGQGTKLEIK VK4 '5 desimunizada
NIQMTQFPSAMSASVGDRVTITCKASENVGTYVSWYQQKPDQSPKMLIYGASNRFTGVPD
RFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDEADYYCGQSYTFPYTFGQGTKLEIK VK PI '5 desimunizada
NIVMTQFPKSMSASAGERMTLTCKASENVGTYVSWYQQKPTQSPKMLIYGASNRFTGVPD
RFSGSGSGTDFILTISSVQAEDLVDYYCGQSYTFPYTFGGGTKLEMK VH PI '5 desimunizada
EVKLEESGGGLVGPGGSMKISCVASGFTFSNYWMNWVRGSPEKGLEWVAEIRSQSNNFA
THYAESVKGRVIISRDDSKSSVYLQMNSLRAEDTAVYYCTRRWNNFWGQGTTVTVSS RHA '5 Humanizada
EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFSNYWMNWVRQASGKGLEWVGEIRSQSNNFA
THYAESVKGRFTISRDDSKNTAYLQMNSLKTEDTAVYYCTRRWNNFWGQGTTVTVSS RHB '5 Humanizada
EVKLVESGGGLVQPGGS LKLSCAASG FTFSNYWM N WVRQASG KG LEWVAEIRSQSN N FA THYAESVKGRVIISRDDSKNTVYLQMNSLRTEDTAVYYCTRRWNNFWGQGTTVTVSS RHC '5 Humanizada
EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFSNYWMNWVRQASGKGLEWVAEIRSQSNNFA
THYAESVKGRVIISRDDSKNTVYLQMNSLRTEDTAVYYCTRRWNNFWGQGTTVTVSS RHP '5 Humanizada
EVKLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFSNYWMNWVRQASGKGLEWVGEIRSQSNNFA
THYAESVKGRVIISRDDSKNTVYLQMNSLRTEDTAVYYCTRRWNNFWGQGTTVTVSS RHE '5 Humanizada
EVKLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFSNYWMNWVRQASGKGLEWVAEIRSQSNNFA
THYAESVKGRFTISRDDSKNTVYLQMNSLRTEDTAVYYCTRRWNNFWGQGTTVTVSS RHF '5 Humanizada
EVKLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFSNYWMNWVRQASGKGLEWVAEIRSQSNNFA
THYAESVKGRVIISRDDSKNTAYLQMNSLRTEDTAVYYCTRRWNNFWGQGTTVTVSS RHG '5 Humanizada
EVKLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFSNYWMNWVRQASGKGLEWVAEIRSQSNNFA
THYAESVKGRVSISRDDSKNTAYLQMNSLRTEDTAVYYCTRRWNNFWGQGTTVTVSS RKA '5 Humanizada
DIQMTQSPSSVSASVGDRVTiTCKASENVGTYVSWYQQKPGTAPKLLIYGASNRFTGVPSR
FSGSGSATDFTLTINNLQPEDFATYYCGQSYTFPYTFGQGTKVEIK RKB '5 Humanizada
DIQMT QS PSS VSASVGD RVTITCKASE N VGTYVSWYQQKPGT APKLLIYGASN RFT GVPS R FSGSGSATDFTLTINNLQPEDFATYYCGQSYTFPYTFGQGTKVEIK RKC '5 Humanizada
DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCKASENVGTYVSWYQQKPGTAPKMLIYGASNRFTGVPS
RFSGSGSATDFTLTINNLQPEDFATYYCGQSYTFPYTFGQGTKVEIK RKD '5 Humanizada
DIQMTQSPSSVSASVGD RVTITC KASE N VGTYVS W YQQ K PGTAPKM LI Y GAS N RFT GVPS RFSGSGSATDFTLTINNLQPEDFATYYCGQSYTFPYTFGQGTKVEIK RKE '5 Humanizada
NIVMTQSPSSVSASVGDRVTITCKASENVGTYVSWYQQKPGTAPKLLIYGASNRFTGVPDR
FTGSGSATDFILTINNLQPEDFATYYCGQSYTFPYTFGQGTKVEIK RKF '5 Humanizada
NIVMTQSPSSVSASVGDRVTITCKASENVGTYVSWYQQKPGTAPKMLIYGASNRFTGVPSR
FSGSGSATDFILTINNLQPEDFATYYCGQSYTFPYTFGQGTKVEIK RKG '5 Humanizada
NIVMTQSPSSVSASVGDRVTITCKASENVGTYVSWYQQKPGTAPKMLIYGASNRFTGVPDR
FTGSGSATDFTLTtNNLQPEDFATYYCGQSYTFPYTFGQGTKVEIK 0 anticorpo parental também pode ser uma proteína de fusão que compreende uma sequência peptídica de ligação à albumina (ABP) (Dennis et ai. (2002) "Albumin Binding As A General Strategy For Improving The Pharmacokinetics Of Proteins" J Biol Chem. 277:35035-35043; Documento WO 01/45746). Anticorpos da invenção incluem proteínas de fusão com sequências ABP ensinadas por: (i) Dennis et ai (2002) J Biol Chem. 277:35035-35043 nos Quadros III e IV, página 35038; (ii) Documento US 2004/0001827 em [0076]; e (iii) Documento WO 01/45746 nas páginas 12-13.
Numa modalidade, o anticorpo foi criado para atingir especificamente o antígeno ανβε relacionado com tumor. O agente de ligação celular pode ser rotulado, por exemplo, para ajudar na deteção ou purificação do agente ou antes da incorporação como um conjugado ou como parte do conjugado. 0 rótulo pode ser um rótulo de biotina. Noutra modalidade, o agente de ligação celular pode ser rotulado com um radioisótopo.
Modalidades da presente invenção incluem ConjB em que o agente de ligação celular é selecionado de um anticorpo para qualquer dos antigenos discutidos anteriormente.
Modalidades da presente invenção incluem ConjB em que 0 agente de ligação celular é selecionado de qualquer dos anticorpos discutidos anteriormente.
Carga do fármaco A carga de fármaco é o número médio de fármacos PBD por agente de ligação celular, por exemplo, anticorpo. Onde os compostos da invenção estão ligados a cisteinas, a carga do fármaco pode variar entre 1 e 8 fármacos (D) por agente de ligação celular, isto é onde 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 e 8 frações do fármaco estão ligadas covalentemente ao agente de ligação celular. Composições de conjugados incluem coleções de agentes de ligação celulares, por exemplo, anticorpos, conjugados com um intervalo de fármacos, de 1 a 8. Onde os compostos da invenção estão ligados a lisinas, a carga do fármaco pode oscilar entre 1 a 80 fármacos (D) por agente de ligação celular, apesar de ser preferido um limite superior de 40, 20, 10 ou 8. Composições de conjugados incluem coleções de agentes de ligação celulares, por exemplo, anticorpos, conjugados com um intervalo de fármacos, de 1 a 80, 1 a 40, 1 a 20, 1 a 10 ou 1 a 8. O número médio de fármacos por anticorpo em preparações de ADC a partir de reações de conjugação pode ser caracterizado por meios convencionais, tais como UV, HPLC de fase reversa, HIC, espetroscopia de massa, ensaio ELISA e eletroforese. A distribuição quantitativa de ADC em termos de p também pode ser determinada. Pode ser determinado, por ELISA, o valor médio de p numa preparação particular de ADC (Hamblett et al (2004) Clin. Cancer Res. 10:7063-7070; Sanderson et al (2005) Clin. Cancer Res. 11:843-852) . Contudo, a distribuição dos valores de p (fármaco) não se consegue distinguir pela ligação anticorpo-antigeno e pela limitação de deteção do ensaio ELISA. Além disso, o ensaio ELISA para deteção de conjugados anticorpo-fármaco não determina onde as frações do fármaco estão ligadas ao anticorpo, tais como os fragmentos da cadeia leve ou da cadeia pesada ou os resíduos de aminoácidos particulares. Nalgumas ocasiões, pode ser conseguida a separação, purificação e caracterização de ADC homogéneos onde p é um valor certo de ADC com outras cargas de fármacos através de, por exemplo, HPLC de fase reversa ou eletroforese. Tais técnicas também são aplicáveis a outros tipos de conjugados.
Para alguns conjugados anticorpo-fármaco, p pode ser limitado pelo número de locais de anexação no anticorpo. Por exemplo, um anticorpo pode ter apenas um ou vários grupos tiol de cisteína ou pode ter apenas um ou vários grupos tiol suficientemente reativos através dos quais um ligante pode ser anexado. Uma carga do fármaco superior, por exemplo p >5, pode causar agregação, insolubilidade, toxicidade ou perda de permeabilidade celular de certos conjugados anticorpo-fármaco.
Tipicamente, menos do que o máximo teórico de frações do fármaco são conjugadas com um anticorpo durante uma reação de conjugação. Um anticorpo pode conter, por exemplo, muitos resíduos de lisina que não reagem com o intermediário fármaco-ligante (D-L) ou reagente ligante. Apenas os grupos lisina mais reativos podem reagir com um reagente ligante reativo a amina. Além disso, apenas os grupos tiol de cisteína mais reativos podem reagir com um reagente ligante reativo a tiol. Em geral, anticorpos não contêm muitos, se algum sequer, grupos tiol de cisteína reativos e livres que podem ser ligados a uma fração do fármaco. A maioria dos resíduos de tiol de cisteína nos anticorpos dos compostos existe como pontes dissulfido e têm de ser reduzidos com um agente redutor, tal como ditiotreitol (DTT) ou TCEP, em condições de redução parcial ou total. A carga (razão fármaco/anticorpo) de um ADC pode ser controlada de diferentes maneiras, incluindo: (i) limitando o excesso molar do intermediário fármaco-ligante (D-L) ou reagente ligante relativo para anticorpo, (ii) limitando o tempo ou temperatura da reação de conjugação e (iii) condições parciais ou limitadas de redução para modificação do tiol da cisteína.
Certos anticorpos têm dissulfidos intercadeias redutíveis, isto é, pontes de cisteína. Os anticorpos podem ser tornados reativos para conjugação com reagentes ligantes por tratamento com um agente redutor, tal como DTT (ditiotreitol). Cada ponte de cisteína formará, assim, em teoria, dois nucleófilos tióis reativos. Grupos nucleófilos adicionais podem ser introduzidos nos anticorpos através da reação de lisinas com 2-iminotiolano (reagente de Traut) resultando na conversão de uma amina num tiol. Grupos tiol reativos podem ser introduzidos no anticorpo (ou fragmento do mesmo) fabricando por engenharia genética um, dois, três, quatro ou mais resíduos de cisteína (por exemplo, preparando anticorpos mutantes que compreendem um ou mais resíduos de aminoácidos de cisteína não nativos). 0 Documento US 7521541 ensina fabricar por engenharia genética anticorpos para introdução de aminoácidos de cisteína reativos.
Os aminoácidos de cisteína podem ser fabricados por engenharia genética em locais reativos num anticorpo e que não formam ligações dissulfido intercadeia ou intermoleculares (Junutula, et al., 2008b Nature Biotech., 26 (8) : 925-932; Dornan et al (2009) Blood 114 (13) : 2721-2729; Documento US 7521541; Documento US 7723485; Documento W02009/052249). Os tióis de cisteína fabricados por engenharia genética podem reagir com reagentes ligantes ou com reagentes ligantes-fármaco da presente invenção que têm grupos eletrofilicos reativos a tiol, tal como maleimida ou amidas alfa-halo para formar ADC com anticorpos fabricados por engenharia genética com cisteina e as frações do fármaco PBD. A localização da fração do fármaco pode, assim, ser designada, controlada e conhecida. A carga de fármaco pode ser controlada, uma vez que os grupos tiol de cisteina fabricada por engenharia genética reagem tipicamente com reagentes ligantes reativos a tiol ou reagentes ligantes-fármaco num elevado rendimento. 0 fabrico por engenharia genética de anticorpo IgG para introduzir um aminoácido de cisteina por substituição num único local nas cadeias pesada ou leve origina duas novas cisteinas no anticorpo simétrico. Uma carga do fármaco próxima de 2 pode ser conseguida com homogeneidade quase completa do produto de conjugação ADC.
Onde mais de um grupo nucleofilico ou eletrofilico do anticorpo reage com um intermediário fármaco-ligante ou reagente ligante seguido de reagente de fração do fármaco, então o produto resultante é um mistura de compostos ADC com uma distribuição de frações do fármaco ligadas a um anticorpo, por exemplo 1, 2, 3, etc. Métodos de cromatografia liquida, tais como fase reversa polimérica (PLRP) e interação hidrofóbica (HIC) podem separar compostos na mistura por valor de carga do fármaco. Preparações de ADC com um único valor de carga do fármaco (p) podem ser isoladas, contudo, estes ADCs de valor de carga único podem ainda ser misturas heterogéneas, porque as frações do fármaco podem estar ligadas, através do ligante, em diferentes locais no anticorpo.
Assim, composições de conjugados anticorpo-fármaco da invenção incluem misturas de compostos de conjugados de anticorpo-fármaco onde o anticorpo tem uma ou mais frações do fármaco PBD e onde as frações do fármaco podem ser ligadas ao anticorpo a vários resíduos de aminoácidos.
Numa modalidade, o número médio de grupos pirrolobenzodiazepina dímeros por agente de ligação celular está no intervalo de 1 a 20. Nalgumas modalidades o intervalo é selecionado de la 8, 2a 8, 2a 6, 2a4e4a 8 .
Nalgumas modalidades, existe um grupo pirrolobenzodiazepina dímero por agente de ligação celular. Inclui outras formas A menos que especificado de outra forma, estão incluídos no mencionado anteriormente as formas iónicas, de sal, de solvato e protegidas bem conhecidas destes substituintes. Por exemplo, uma referência a ácido carboxílico (-COOH) também inclui a forma aniónica (carboxilato) (-COCT) , um sal ou solvato do mesmo, bem como as formas protegidas convencionais. Da mesma forma, uma referência a um grupo amino inclui a forma protonatada (-N+HR1R2) , um sal ou solvato do grupo amino, por exemplo, um sal cloridrato, bem como as formas protegidas convencionais de um grupo amiN.0 Da mesma forma, uma referência a um grupo hidroxilo também inclui a forma aniónica (-0-), um sal ou solvato do mesmo, bem como as formas protegidas convencionais.
Sais
Pode ser conveniente ou desejável preparar, purificar e/ou manipular um sal correspondente do composto ativo, por exemplo, um sal farmaceuticamente aceitável. Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis são discutidos em Berge, et al., J. Pharm. Sei., 66, 1-19 (1977).
Por exemplo, se o composto é aniónico ou tem um grupo funcional que pode ser aniónico (por exemplo -COOH pode ser -COCT) , então pode ser formado um sal com um catião adequado. Exemplos de catiões inorgânicos adequados incluem, iões de metal alcali, tais como Na+ e K+, catiões alcalino-terrosos, tal como Ca2+ e Mg2+, e outros catiões, tal como Al+3. Exemplos de catiões orgânicos adequados incluem, mas não se limitam a, ião amónia (isto é, NH4+) e iões amónia substituídos (por exemplo NH3R+, NH2R2+, NHR3+, NR4+) . Exemplos de alguns iões amónia substituídos adequados são aqueles derivados de: etil-amina, dietilamina, diciclohexilamina, trietilamina, butilamina, etilenodiamina, etanolamina, dietanolamina, piperazina, benzilamina, fenilbenzilamina, colina, meglumina e trometamina, bem como aminoácidos, tal como lisina e arginina. Um exemplo de um ião de amónia quaternária comum é N(CH3)4+.
Se o composto é catiónico ou tem um grupo funcional que pode ser catiónico (por exemplo -NH2 pode ser -NH3+) , então um sal pode ser formado com um anião adequado. Exemplos de aniões inorgânicos adequados incluem aqueles derivados dos seguintes ácidos inorgânicos: hidroclórico, hidrobrómico, hidroiódico, sulfúrico, sulfuroso, nítrico, nitroso, fosfórico e fosforoso.
Exemplos de aniões orgânicos adequados incluem, mas não se limitam a, aqueles derivados dos seguintes ácidos orgânicos: 2-acetioxibenzóico, acético, ascórbico, aspártico, benzoico, canforsulfónico, cinâmico, cítrico, edético, etanidissulfónico, etanossulfónico, fumárico, glucoheptónico, glucónico, glutâmico, glicólico, hidroximaleico, hidroxinaftaleno carboxílico, isetiónico, láctico, lactobiónico, laurico, maleico, málico, metanossulfónico, mucico, oleico, oxálico, palmítico, pamóico, pantoténico, fenilacético, fenilsulfónico, propiónico, pirúvico, salicílico, esteárico, succínico, sulfanílico, tartárico, toluenossulfónico, ácido trifluoroacético e valérico. Exemplos de aniões orgânicos poliméricos adequados incluem, aqueles derivados dos seguintes ácidos poliméricos: ácido tânico, carboximetil celulose.
Solvatos
Pode ser conveniente ou desejável preparar, purificar e/ou manipular um solvato correspondente do composto ativo. 0 termo "solvato" é utilizado aqui no sentido convencional para se referir a um complexo de soluto (por exemplo, composto ativo, sal doe composto ativo) e solvente. Se o solvent é água, o solvato pode ser convenientemente referido como um hidrato, por exemplo, um mono-hidrato, um di-hidrato, um tri-hidrato, etc. A invenção inclui compostos onde um solvente adiciona ao longo da ligação imina da fração PBD, o que é ilustrado a seguir onde o solvente é água ou um álcool (RAOH, onde RA é Ci-4 alquilo) :
Estas formas podem ser chamadas as formas carbinolamina e carbinolamina éter do PBD (conforme descrito na secção que se relaciona com o R10 acima) . 0 balanço destes equilíbrios depende das condições nas quais os compostos são encontrados, bem como da natureza da própria fração.
Estes compostos particulares podem ser isolados na forma sólica, por exemplo, por liofilização.
Isómeros
Certos compostos da invenção podem existir numa ou mais formas particulares geométricas, óticas, enantioméricas, diasterioméricas, epiméricas, atrópicas, estereoisoméricas, tautoméricas, conformacionais ou anoméricas, incluindo, mas não limitadas a, formas cis e trans; formas E e Z; formas c, ter; formas endo e exo; formas R, S e meso; formas D e L; formas dei; formas ( + ) e (-) ; formas ceto, enol e enolato; formas sin e anti; formas sinclinais e anticlinais; formas a e β; formas axiais e equatoriais; formas barco, cadeira, torção, envelope e meia-cadeira; e combinações das mesmas, doravante referidas coletivamente como "isómeros" (ou "formas isoméricas") . 0 termo "quiral" refere-se a moléculas que têm a propriedade de não sobreposição do parceiro imagem espelho, ao passo que o termo "aquiral" refere-se a moléculas que estão sobrepostas sobre o seu parceiro imagem espelho. 0 termo "estereoisómeros" refere-se a compostos que têm constituição química idêntica, mas diferem em relação ao arranjo dos átomos ou grupos no espaço. "Diasteriómero" refere-se a um estereoisómero com dois ou mais centros de quiralidade e cujas moléculas não são imagens espelho uma da outra. Diasteriómeros podem ter diferentes propriedades físicas, por exemplo, pontos de fusão, pontos de ebulição, propriedades espetrais e reatividades. Misturas de diasteriómeros podem separar-se sob procedimentos analíticos de alta resolução, tal como eletroforese e cromatografia. "Enantiómeros" referem-se a dois estereoisómeros de um composto que são imagens espelho não sobrepostas um do outro.
Em geral, as definições e convenções estereoquímicas utilizadas aqui seguem S. P. Parker, Editor, McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, Nova Iorque; e Eliel, E. e Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., Nova Iorque, 1994. Os compostos da invenção podem conter centros quirais ou assimétricos e, portanto, existir em diferentes formas estereoisoméricas. Pretende-se que todas as formas estereoisoméricas dos compostos da invenção, incluindo, mas não limitadas a, diasteriómeros, enantiómeros e atropisómeros, bem como a misturas dos mesmos, tais como misturas racémicas, formam parte da presente invenção. Muitos compostos orgânicos existem em formas oticamente ativas, isto é, têm a capacidade de rodar o plano do plano da luz polarizada. Ao descrever um composto oticamente ativo, os prefixos D e L, ou R e S, são utilizados para indicar a configuração absoluta da molécula sobre o(s) seu(s) centro(s) quiral(ais). Os prefixos dei ou (+) e (-) são empregues para designar o sinal da rotação do plano da luz polarizada pelo composto, com (-) ou I a significar que o composto é levorrotatório. Um composto com o prefixo ( + ) ou d é dextrorrotatório. Para uma dada estrutura química, estes estereoisómeros são idênticos com exceção de que são imagens espelho uns dos outros. Um estereoisómero específico também pode ser referido como um enantiómero e uma mistura de tais isómeros é, com frequência, chamada uma mistura enantiomérica. Uma mistura 50:50 de enantiómeros é referida como uma mistura racémica ou um racemato, que pode ocorrer onde não houve estereosseleção ou estereospecificidade numa reação ou processo químico. Os termos "mistura racémica" e "racemato" referem-se a uma mistura equimolar de duas espécies enantioméricas, desprovidas de atividade ótica.
De notar que, exceto conforme discutido a seguir para as formas tautoméricas, são especificamente excluídas do termo "isómeros", conforme utilizado aqui, isómeros estruturais (ou constitucionais) (isto é, isómeros que diferem nas conexões entre átomos, emvez de meramente pela posição dos átomos no espaço) . Por exemplo, uma referência a um grupo metoxi, -OCH3, não deve ser interpretada como uma referência ao seu isómero estrutural, um grupo hidroximetilo, -CH2OH. Da mesma forma, uma referência a orto-clorofenilo não deve ser interpretada como uma referência ao seu isómero estrutural, meta-clorofenilo. Contudo, uma referência a uma classe de estruturas pode muito bem incluir formas estruturalmente isoméricas que caem dentro dessa classe (por exemplo, C1-7 alquilo inclui n-propilo e iso-propilo; butilo inclui η-, iso-, sec- e tert-butilo; metoxifenilo inclui orto-, meta- e para-metoxifenilo). A exclusão anterior não pertence às formas tautoméricas, por exemplo, formas ceto, enol e enolato como, por exemplo, nos seguintes pares tautoméricos: ceto/enol (ilustrado abaixo), imina/enamina, amida/imino-álcool, amidina/amidina, nitroso/óximo, tiocetona/enetiol, N-nitroso/hiroxiazo e nitro/aci-nitro.
0 termo "tautómero" ou "forma tautomérica" refere-se a isómeros estruturais de diferentes energias que são interconversiveis através de uma barreira de baixa energia. Por exemplo, tautómeros de protão (também conhecidos como tautómeros prototrópicos) incluem interconversões através da migração de um protão, tais como isomerizações ceto-enol e imina-enamina. Tautómeros de valência incluem interconversões por reorganização de alguns dos eletrões de ligação.
De notar que estão especificamente incluídos no termo "isómero" compostos com uma ou mais substituições isotópicas. Por exemplo, H pode estar em qualquer forma isotópica, incluindo 4H, 2H (D) e 3H (T) ; C pode estar em qualquer forma isotópica, incluindo 12C, 13C e 14C; 0 pode estar em qualquer forma isotópica, incluindo 160 e 180; e afins.
Exemplos de isótopos que podem ser incorporados em compostos da invenção incluem isótopos de hidrogénio, carbono, nitrogénio, oxigénio, fósforo, flúor e cloro, tais como, mas não limitados a, 2H (deutério, D) , 3H (trítio) , 41C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36C1 e 125I. Vários compostos da presente invenção rotulados isotopicamente, por exemplo, aqueles nos quais isótopos radioativos, tais como 3H, 13C e 14C são incorporados. Tais compostos rotulados isotopicamente podem ser úteis em estudos metabólicos, estudos da cinética da reação, técnicas de deteção ou tomografia, tais como tomografia por emissão de positrões (PET) ou tomografia computadorizada por emissão de fotão único (SPECT) incluindo ensaios de distribuição no tecido de fármaco ou substrato ou no tratamento radioativo de pacientes. Compostos terapêuticos da invenção rotulados com deutério ou substituídos podem ter propriedades de DMPK melhoradas (metabolismo do fármaco e farmacocinética), em relação à distribuição, metabolismo e excreção (ADME). A substituição com isótopos mais pesados, tais como deutério, pode suportar certas vantagens terapêuticas resultando de uma maior estabilidade metabólica, por exemplo, meia-vida in vivo aumentada ou requisitos de dosagem reduzidos. Um composto rotulado com 18F pode ser útil para estudos de PET ou SPECT. Compostos isotopicamente rotulados desta invenção e pró-fármacos dos mesmos podem, em geral, ser preparados realizando os procedimentos revelados nos esquemas ou nos exemplos e preparações descritas a seguir substituindo um reagente rotulado isotopicamente prontamente disponível por um reagente não rotulado isotopicamente. Além disso, a substituição com isótopos mais pesados, particularmente deutério (isto é, 2H ou D) pode suportar certas vantagens terapêuticas resultantes de uma maior atividade metabólica, por exemplo, meia-vida in vivo aumentada ou requisitos de dosagem reduzidos ou uma melhoria no índice terapêutico. É entendido que o deutério neste contexto é considerado um substituinte. A concentração de tal isótopo mais pesado, especificamente deutério, pode ser definida por um fator de enriquecimento isotópico. Nos compostos desta invenção qualquer átomo não designado especificamente como um isótopo particular significa que representa qualquer isótopo estável desse átomo. A menos que especificado de outra forma, uma referência a um composto particular inclui todas tais formas isoméricas, incluindo misturas (completa ou parcialmente) racémicas e outras misturas das mesmas. Os métodos para a preparação (por exemplo, síntese assimétrica) e separação (por exemplo, cristalização fracionai e meios cromatográficos) de tais formas isoméricas ou são conhecidos na arte ou são rapidamente obtidos adaptando métodos ensinados aqui, ou métodos conhecidos, numa forma conhecida.
Atividade biológica
Ensaios de proliferação celular in vitro
Em geral, a atividade citotóxica ou citostática de um conjugado anticorpo-fármaco (ADC) é medida por: expondo células de mamífero com proteínas recetoras, por exemplo HER2, ao anticorpo do ADC num meio de cultura celular; cultivando as células durante um período de cerca de 6 horas a cerca de 5 dias; e medindo a viabilidade das células. Ensaios in vitro baseados na célula são utilizados para medir a viabilidade (proliferação), citotoxicidade e indução da apoptose (ativação da caspase) de um ADC da invenção. A potência in vitro de conjugados anticorpo-fármaco pode ser medida por um ensaio de proliferação celular. 0 Ensaio de Viabilidade Celular Luminescente CellTiter-Glo® é um método de ensaio homogéneo disponível comercialmente (Promega Corp., Madison, WI) baseado na expressão recombinante de luciferase de Coleoptera (Patentes US N.°s 5583024; 5674713 e 5700670) . Este ensaio de proliferação celular determina o número de células viáveis na cultura com base na quantificação do ATP presente, um indicador de células metabolicamente ativas (Crouch et al (1993) J. Immunol. Meth. 160:81-88; Documento US 6602677). O Ensaio CellTiter-Glo® é conduzido num formato de 96 poços, tornando-o passível de ser submetido a seleção de alto rendimento automatizada (HTS) (Cree et ai (1995) AntiCancer Drugs 6:398-404). O procedimento de ensaio homogéneo envolve adicionar o reagente único (Reagente CellTiter-Glo®) diretamente às células cultivadas no meio suplementado com soro. As etapas de lavagem das células, remoção do meio e pipetagem múltipla não são necessárias. O sistema deteta uma quantidade tão baixa quanto 15 células/poço num formato de 384 poços em 10 minutos após a adição do reagente e mistura. As células podem ser tratadas continuamente com ADC ou podem ser tratadas e separadas do ADC. Em geral, as células tratadas com brevidade, isto é, 3 horas, mostraram os mesmos efeitos de potência que as células tratadas continuamente. O formato homogéneo "adicionar-misturar-medir" resulta na lise celular e geração de um sinal luminescente proporcional à quantidade de ATP presente. A quantidade de ATP é diretamente proporcional ao número de células presentes na cultura. O Ensaio CellTiter-Glo® gera um sinal luminescente de "tipo brilho", produzido pela reação da luciferase, que tem uma meia-vida, em geral, superior a cinco horas, dependendo do tipo de célula e meio utilizado. As células viáveis são expressas em unidades de luminescência relativas (RLU). O substrato, Luciferina de Escaravelho, é descarboxilado oxidativamente pela luciferase recombinante do pirilampo com conversão concomitante do ATP em AMP e geração de fotões. A potência in vitro de conjugados anticorpo-fármaco também pode ser medida por um ensaio de citotoxicidade. As células aderentes cultivadas são lavadas com PBS, desprendidas com tripsina, diluídas em meio completo, contendo 10% FCS, centrifugadas, ressuspensas em meio fresco e contadas com um hemocitómetro. As culturas de suspensão são contadas diretamente. Suspensões celulares mono-dispersas adequadas para contar podem precisar de agitação da suspensão por aspiração repetida para desfazer grupos celulares. A suspensão celular é diluída até à densidade semeada desejada e dispensada (100 μΐ por poço) em placas negras de 96 poços. Placas de linhas celulares aderentes são incubadas durante a noite para permitir aderência. As culturas de suspensão celular podem ser utilizadas no dia a semear.
Uma solução stock (1 ml) de ADC (20 pg/ml) é feita no meio de cultivo celular apropriado. Diluições em série de 10 vezes da ADC stock são feitas em tubos de centrífuga de 15 ml transferindo em série 100 μΐ a 900 μΐ de meio de cultivo celular.
Quatro poços replicados de cada diluição de ADC (100 μΐ) são dispensados em placas negras com 96 poços, previamente preenchidos com suspensão celular (100 μΐ) , resultando num volume final de 200 μΐ. Os poços controlo recebem meio de cultivo celular (100 μΐ) .
Se o tempo de duplicação da linha celular é superior a 30 horas, a incubação da ADC dá-se durante 5 dias, de outra forma, faz-se uma incubação de quatro dias.
No final do período de incubação, é avaliada a viabilidade das células com o ensaio de azul de Alamar. AlamarBlue (Invitrogen) é dispensado sobre a placa completa (20 μΐ por poço) e incubado durante 4 horas. A fluorescência do azul de Alamar é medida a uma excitação de 570nm, emissão 585nm no leitor de placa rápido Varioskan. A percentagem de sobrevivência celular é calculada a partir da fluorescência média nas células tratadas com ADC comparada com a fluorescência média nos poços controlo. Eficácia in vivo A eficácia in vivo de conjugados anticorpo-fármaco (ADC) da invenção pode ser medida por estudos de xeno-enxertos de tumor em ratinhos. Por exemplo, a eficácia in vivo de um anti-HER2 ADC da invenção pode ser medida por um modelo de ratinho de explante transgénico que expressa altamente HER2. Um alo-enxerto é propagado a partir do ratinho transgénico mmtv Fo5 que não rsponde a, ou responde fracamente a, terapêutica com HERCEPTIN®. Os sujeitos são tratados uma vez com ADC a certos níveis de dose (mg/kg) e exposição ao fármaco PBD (pg/m2) ; e controlo com tampão placebo (veículo) e monitorizados ao longo de duas semanas ou mais para medir o tempo até à duplicação do tumor, logaritmo da morte celular e encolhimento de tumor. Utilização
Os conjugados da invenção podem ser utilizados para providenciar um composto PBD numa localização alvo. A localização alvo é preferencialmente uma população de células proliferativas. 0 anticorpo é um anticorpo para um antígeno presente numa população de células proliferativas.
Numa modalidade, o antígeno está ausente ou presente num nível reduzido numa população de células não proliferativas comparado com a quantidade de antígeno presente na população de células proliferativas, por exemplo, uma população de células tumorais.
Na localização alvo, o ligante pode ser clivado de modo a libertar um composto RelA ou ReIB. Assim, o conjugado pode ser utilizado para providenciar seletivamente um composto RelA ou ReIB à localização alvo. 0 ligante pode ser clivado por uma enzima presente na localização alvo. A localização alvo pode ser in vitro, in vivo ou ex vi vo.
Os compostos do conjugado anticorpo-fármaco (ADC) da invenção incluem aqueles com utilidade para atividade anticancerigena. Em particular, os compostos incluem um conjugado anticorpo, isto é, ligado covalentemente por um ligante, a uma fração do fármaco PBD, isto é, toxina. Quando o fármaco não está conjugado com um anticorpo, o fármaco PBD tem um efeito citotóxico. A atividade biológica da fração do fármaco PBD é, assim, modulada pela conjugação a um anticorpo. Os conjugados anticorpo-fármaco (ADC) da invenção entregam seletivamente uma dose eficaz de um agente citotóxico ao tecido tumoral pelo que pode ser conseguida uma maior seletividade, isto é, uma dose eficaz mais baixa.
Assim, num aspeto, a presente invenção providencia um composto conjugado conforme descrito aqui para utilização em terapêutica.
Num aspeto adicional também é providenciado um composto conjugado conforme descrito aqui para utilização no tratamento de uma doença proliferativa.
Alguém com habilitação comum na arte é prontamente capaz de determinar se um conjugado candidato trata ou não uma condição patológica proliferativa para qualquer tipo de célula particular. Por exemplo, ensaios que podem ser utilizados convenientemente para avaliar a atividade oferecida por um composto particular são descritos nos exemplos a seguir. 0 termo "doença proliferativa" pertence a uma proliferação celular indesejada ou descontrolada de células excessivas ou anormais que é indesejada, tal como, crescimento neoplásico ou hiperplástico, seja in vitro ou in vivo.
Exemplos de condições patológicas proliferativas incluem, proliferação celular benigna, pré-maligna e maligna, incluindo, neoplasmas e tumores (por exemplo, histocitoma, glioma, astrocitoma, osteoma), cancros (por exemplo, cancro do pulmão, cancro do pulmão das células pequenas, cancro gastrointestinal, cancro do intestino, cancro do cólon, carcinoma mamário, carcinoma ovárico, cancro da próstata, cancro testicular, cancro do fígado, cancro renal, cancro da bexiga, cancro pancreático, cancro cerebral, sarcoma, osteossarcoma, Sarcoma de Kaposi, melanoma), linfomas, leucemias, psoríase, doenças ósseas, distúrbios fibroproliferativos (por exemplo, de tecidos conjuntivos) e aterosclerose. Cancros de interesse particular incluem leucemias e cancros ováricos.
Qualquer tipo de célula pode ser tratado, incluindo mas não limitada a, pulmão, gastrointestinal (incluindo, por exemplo, intestino, cólon), mama (mamária), ovárica, da próstata, fígado (hepática), rim (renal), bexiga, pâncreas, cérebro e pele.
Numa modalidade, o tratamento é de um cancro pancreático.
Numa modalidade, o tratamento é de um tumor com integrina ανβ6 à superfície da célula.
Está contemplado que os conjugados anticorpo-fármaco (ADC) da presente invenção possam ser utilizados para tratar várias doenças ou distúrbios, por exemplo, caracterizados pela sobre-expressão de um antígeno tumoral. Condições patológicas exemplares de distúrbios hiperproliferativos incluem tumores benignos ou malignos; leucemia, malignidades hematológicas e linfoides. Outras incluem distúrbios neuronais, gliais, astrocitais, hipotalâmicos, glandulares, macrofágicas, epiteliais, estromais, blastocélicas, inflamatórias, angiogénicas e imunológicas, incluindo autoimunes.
Em geral, a doença ou distúrbio a ser tratado é uma doença hiperproliferativa, tal como cancro. Exemplos de cancros a serem tratados aqui incluem, carcinoma, linfoma, blastoma, sarcoma e leucemia ou malignidades linfoides. Exemplos mais particulares de tais cancros incluem cancro das células escamosas (por exemplo, cancro das células escamosas epitelial), cancro do pulmão incluindo cancro do pulmão das células pequenas, cancro do pulmão de não células pequenas, adenocarcinoma do pulmão e carcinoma do pulmão de células escamosas, cancro do peritoneu, cancro hepatocelular, cancro gástrico ou do estômago incluindo cancro gastrointestinal, cancro pancreático, glioblastoma, cancro cervical, cancro ovárico, cancro do fígado, cancro da bexiga, hepatoma, cancro da mama, cancro do cólon, cancro retal, cancro colo-retal, carcinoma do endométrio ou uterino, carcinoma das glândulas salivares, cancro renal ou do rim, cancro da próstata, cancro da vulva, cancro da tiróide, carcinoma hepático, carcinoma anal, carcinoma do pénis, bem como cancro da cabeça e do pescoço.
Doenças autoimunes para as quais os compostos ADC podem ser utilizados no tratamento incluem distúrbios reumatológicos (tais como, por exemplo, artrite reumatóide, Síndrome de Sjõgren, escleroderma, lúpus tal como SLE e nefrite lúpica, polimiosite/dermatomiosite, crioglobulinémia, síndrome do anticorpo anti-fosfolipídico e artrite psoriática), osteoartrite, distúrbios autoimunes gastrointestinais e hepáticos (tais como, por exemplo, doenças inflamatórias do intestino (por exemplo, colite ulcerativa e doença de Crohn), gastrite autoimune e anemia perniciosa, hepatite autoimune, cirrose biliar primária, colangite esclerosante primária e doença celíaca), vasculite (tais como, por exemplo, vasculite associada a ANCA, incluindo vasculite de Churg-Strauss, granulomatose de Wegener e poliartrite), distúrbios autoimunes neurológicos (tais como, por exemplo, esclerose múltipla, síndrome de opsoclonus myoclonus, miastenia grave, neuromielite ótica, doença de Parkinson, doença de Alzheimer e polineuropatias autoimunes) , distúrbios renais (tais como, por exemplo, glomerulonefrite, síndrome de Goodpasture e doença de Berger), distúrbios autoimunes dermatológicos (tais como, por exemplo, psoríase, urticária, formigueiro, pênfigo vulgar, penfigoide bolhoso e lúpus eritematoso cutâneo), distúrbios hematológicos (tais como, por exemplo, púrpura trombocitopénica, púrpura trombocitopénica trombótica, púrpura pós-transfusão e anemia hemolítica autoimune), aterosclerose, uveíte, doenças autoimunes auditivas (tais como, por exemplo, doença do ouvido interno e perda de audição), doença de Behcet, sindrome de Raynaud, transplante de órgãos e distúrbios autoimunes endócrinos (tais como, por exemplo, doenças autoimunes relacionadas com a diabetes, tais como diabetes mellitus insulina-dependente (IDDM), doença de Addison e doença autoimune da tiróide (por exemplo, doença de Graves e tiroidite)). Tais doenças mais preferidas incluem, por exemplo, artrite reumatóide, colite ulcerativa, vasculite associada a ANCA, lúpus, esclerose múltipla, sindrome de Sjõgren, doença de Graves, IDDM, anemia perniciosa, tiroidite e glomerulonefrite. Métodos de tratamento
Os conjugados da presente invenção podem ser utilizados para terapêutica. 0 termo "quantidade terapeuticamente eficaz" é uma quantidade suficiente para mostrar beneficio a um paciente. Tal beneficio pode ser pelo menos a melhoria de pelo menos um sintoma. A quantidade real administrada, e taxa e duração do período de administração, dependerá da natureza e severidade do que está a ser tratado. A prescrição do tratamento, por exemplo, decisões sobre a dosagem, está dentro da responsibilidade de profissionais de saúde em geral e de outros médicos.
Um composto da invenção pode ser administrado sozinho ou em combinação com outros tratamentos, seja simultaneamente ou sequencialmente dependendo da condição patológica a ser tratada. Exemplos de tratamentos e terapêuticas incluem, quimioterapêutica (a administração de agentes ativos, incluindo, por exemplo fármacos, tais como quimioterapêuticos); cirurgia; e terapêutica de radiação.
Um "agente quimioterapêutico" é um composto químico útil no tratamento de cancro, independentemente do mecanismo de ação. Classes de agentes quimioterapêuticos incluem, agentes alquilantes, antimetabolitos, alcaloides de veneno eixo de plantas, antibióticos citotóxicos/antitumorais, inibidores da topoisomerase, anticorpos, fotossintetizadores e inibidores da quinase. Os agentes quimioterapêuticos incluem compostos utilizados na "terapêutica dirigida" e na quimioterapêutica convencional.
Exemplos de agentes quimioterapêuticos incluem: erlotiniba (TARCEVA®, Genentech/OSI Pharm.), docetaxel (TAXOTERE®, Sanofi-Aventis), 5-FU (fluorouracilo, 5-fluorouracilo, CAS N.° 51-21-8), gemcitabina (GEMZAR®, Lilly), PD-0325901 (CAS N.° 391210-10-9, Pfizer), cisplatina (cis-diamina, dicloroplatina(II), CAS N.° 15663-27-1), carboplatina (CAS N.° 41575-94-4), paclitaxel (TAXOL®, Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.), trastuzumab (HER-CEPTIN®, Genentech), temozolomida (4-metil-5-oxo- 2,3,4, 6, 8-pentazabiciclo [4.3.0] nona-2,7,9-triene-9-carboxamida, CAS N.° 85622-93-1, TEMODAR®, TEMODAL®, Schering Plough), tamoxifeno ((Z)—2—[4—(1,2 — dif enilbut-l-enil) f enoxi ] -N, Λ/'-dimet iletanamina, NOLVADEX®, ISTUBAL®, VALODEX®) e doxorrubicina (ADRIAMICINA®) , Akti-1/2, HPPD e rapamicina.
Mais exemplos de agentes quimioterapêuticos incluem: oxaliplatina (ELOXATIN®, Sanofi), bortezomib (VELCADE®, Millennium Pharm.), sutent (SUNITINIB®, SU11248, Pfizer), letrozol (FEMARA®, Novartis), mesilato de imatiniba (GLEEVEC®, Novartis), XL-518 (inibidor de Mek, Exelixis, Documento WO 2007/044515), ARRY-886 (inibidor de Mek, AZD6244, Array BioPharma, Astra Zeneca), SF-1126 (inibidor de PI3K, Semafore Pharmaceuticals), BEZ-235 (inibidor de PI3K, Novartis), XL-147 (inibidor de PI3K, Exelixis), PTK787/ZK 222584 (Novartis), fulvestrante (FASLODEX®, AstraZeneca), leucovorina (ácido folinico), rapamicina (sirolimus, RAPAMUNE®, Wyeth), lapatiniba (TYKERB®, GSK572016, Glaxo Smith Kline), lona-farniba (SARASAR™, SCH 66336, Schering Plough), sorafeniba (NEXAVAR®, BAY43-9006, Bayer Labs), gefitiniba (IRES-SA®, AstraZeneca), irinotecano (CAMPTOSAR®, CPT-11, Pfizer), tipifarniba (ZARNESTRA™, Johnson & Johnson), ABRAXANE™ (livre de cremóforo), formulações de nanopartícuias fabricadas por engenharia genética da albumina de paclitaxel (Parceiros Farmacêuticos Americanos, Schaumberg, II), vandetaniba (rINN, ZD6474, ZACTIMA®, AstraZeneca), cloranmbucilo, AG1478, AG1571 (SU 5271; Sugen), temsirolimo (TORISEL®, Wyeth), pazopaniba (GlaxoSmithKline), canfosfamida (TELCYTA®, Telik), tiotepa e ciclosfosfamida (CYTOXAN®, NEOSAR®); alquilsulfonatos, tais como busulfano, improsulfano e pipo-sulfano; aziridinas, tais como benzodopa, carboquona, meturedopa e uredopa; etileniminas e metilamelaminas incluindo altretamina, trietilenomelamina, trietilenofosforamida, trietilenotiofosforamida e trimetilomelamina; acetogeninas (especialmente bulatacina e bulatacinona); uma camptotecina (incluindo o análogo sintético topotecano); briostatina; calistatina; CC-1065 (incluindo os seus análogos sintéticos adozelesina, carzelesina e bizelesina); criptoficinas (particularmente criptoficina 1 e criptoficina 8); dolastatina; duocarmicina (incluindo os análogos sintéticos, KW-2189 e CB1-TM1); eleuterrobina; pancratistatina; uma sarcodictina; espongistatina; mostardas de nitrogénio, tais como clorambucilo, clornap-hazina, clorofosfamida, estramustina, ifosfamida, mecloretamina, cloridrato de óxido de mecloretamina, melfalano, novembiquina, fenesterina, prednimustina, trofosfamida, mostarda de uracilo; nitrosoureias, tais como carmustina, clorozotocina, fotemustina, lomustina, nimustina e ranimnustina; antibióticos, tais como os antibióticos de enedina (por exemplo, caliqueamicina, caliqueamicina gamai I, caliqueamicina omegall (Angew Chem. Inti. Ed. Engl. (1994) 33:183-186); dinemicina, dinemicina A; bisfosfonatos, tais como clodronato; uma esperamicina; bem como cromóforo de neocarzinostatina e cromóforos cromoproteínas de antibióticos de enedina relacionados), aclacinomisinas, actinomicina, autramicina, azaserina, bleomicinas, cactinomicina, carabicina, carminomicina, carzinofilina, cromomicinas, dactinomicina, daunorrubicina, detorrubicina, 6-diazo-5-oxo-L-norleucina, morfolino-doxorrubicina, cianomorfolino-doxorrubicina, 2-pirrolino-doxorrubicina e desoxidoxorrubicina), epirrubicina, esorrubicina, idarrubicina, nemorrubicina, marcelomicina, mitomicinas, tais como mitomicina C, ácido micofenólico, nogalamicina, olivomicinas, peplomicina, portiromicina, puromicina, quelamicina, rodorrubicina, estreptonigrina, estreptozocina, tubercidina, ubenimex, zinostatina, zorubicina; antimetabolitos, tais como metotrexato e 5-fluorouracilo (5-FU); análogos do ácido fólico, tais como denopterina, metotrexato, pteropterina, trimetrexato; análogos da purina, tais como fludarabina, 6-mercaptopurina, tiamiprina, tioguanina; análogos da pirimidina, tais como ancitabina, azacitidina, 6-azauridina, carmofuro, citarabina, dideoxiuridina, doxifluridina, enocitabina, floxuridina; androgénios, tais como calusterona, propionato de dromostanolona, epitiostanol, mepitiostano, testolactona; anti-adrenais, tais como aminoglutetimida, mitotano, trilostano; reabastecedores de ácido fólico, tais como ácido frolinico; aceglatona; aldofosfamida glicosida; ácido aminolevulinico; eniluracilo; amsacrina; bestrabucilo; bisantreno; edatraxato; defofamina; demecolcina; diaziquona; elfornitina; acetato de eliptínio; uma epotilona; etoglucido; nitrato de gálio; hidroxiureia; lentinano; lonidainina; maitansinóides, tais como maitansina e ansamitocinas; mitoguazona; mitoxantrona; mopidanmol; nitraerina; pentostatina; fenamet; pirarrubicina; losoxantrona; ácido podofinilico; 2-etilhidrazida; procarbazina; complexo polissacaridico PSK® (JHS Natural Products, Eugene, OR); razoxano; rizoxina; sizofirano; espirogermânio; ácido tenuazónico; triaziquona; 2,2', 2"- triclorotrietilamina; tricotecenos (especialmente toxina T-2, verracurina A, roridina A e anguidina); uretano; vindesina; dacarbazina; manomustina; mitobronitol; mitolactol; pipobromano; gacitosina; arabinosida ("Ara-C"); ciclofosfamida; tiotepa; 6-tioguanina; mercaptopurina; metotrexato; análogos da platina, tais como como cisplatina e carboplatina; vinblastina; etoposido (VP-16); ifosfamida; mitoxantrona; vincristina; vinorrelbina (NAVELBINE®); novantrona; teniposido; edatrexato; daunomicina; aminopterina; capecitabina (XELODA®, Roche); ibandronato; CPT-11; inibidor da topoisomerase RFS 2000; difluorometilornitina (DMFO); retinoides, tais como ácido retinóico; e sais, ácidos e derivados farmaceuticamente aceitáveis de qualquer um dos anteriores.
Também incluídos na definição de "agente quimioterapêutico" estão: (i) agentes anti-hormonais que atuam para regular ou inibir a ação hormonal em tumores, tais como anti-estrogénios e moduladores do recetor de estrogénio seletivos (SERMs), incluindo, por exemplo, tamoxifeno (incluindo NOLVADEX®; citrato de tamoxifeno), raloxifeno, droloxifeno, 4-hidroxitamoxifeno, tri-oxifeno, ceoxifeno, LY117018, onapristona e FARESTON® (citrato de toremifina); (ii) inibidores da aromatase qe inibem a enzima aromatase, que regula a produção de estrogénio nas glândulas adrenais, tais como, por exemplo, 4(5)-imidazóis, aminoglutetimida, MEGASE® (acetato de megestrol), AROMASIN® (exemestano; Pfizer), formestanie, fadrozol, RIVI-SOR® (vorozol), FEMARA® (letrozol; Novartis) e ARIMIDEX® (anastrozol; AstraZeneca); (iii) anti-androgénios, tais como flutamida, nilutamida, bicalutamida, leuprolida e goserelina; bem como troxacitabina (um análogo da citosina nucleosídeo 1,3-dioxolano); (iv) inibidores da quinase proteica, tais como inibidores de MEK (Documento WO 2007/044515); (v) inibidores da quinase lipídica; (vi) oligonucleotídeos anti-senso, particularmente aqueles que inibem a expressão de genes nas vias sinalizadoras implicadas na proliferação celular aberrante, por exemplo, PKC-alfa, Raf e H-Ras, tal como oblimerseno (GENASENSE®, Genta Inc.); (vii) ribozimas, tais como inibidores da expressão de VEGF (por exemplo, ANGIOZYME®) e inibidores da expressão de HER2; (viii) vacinas, tais como vacinas de terapêutica de genes, por exemplo, ALLOVECTIN®, LEUVECTIN®, and VAXID®; PROLEUKIN® rIL-2; inibidores da topoisomerase 1, tais como LURTOTECAN®; ABARELIX® rmRH; (ix) agentes anti-angiogénicos, tais como bevacizumab (AVASTIN®, Genentech); e sais, ácidos e derivados farmaceuticamente aceitáveis de qualquer um dos anteriores. Também incluídos na definição de "agente quimioterapêutico" estão os anticorpos terapêuticos, tais como alemtuzumab (Campath), bevacizumab (AVASTIN®, Genentech); cetuximab (ERBITUX®, Imclone); panitumumab (VECTIBIX®, Amgen), rituximab (RITUXAN®, Genentech/Biogen Idee), ofatumumab (ARZERRA®, GSK), pertuzumab (PERJETA™, OMNITARG™, 2C4, Genentech), trastuzumab (HERCEPTIN®, Genentech), tositumomab (Bexxar, Corixia) e o conjugado anticorpo fármaco, gemtuzumab ozogamicina (MYLOTARG®, Wyeth).
Anticorpos monoclonais humanizados com potencial terapêutico como agentes quimioterapêuticos em combinação com os conjugados da invenção incluem: alemtuzumab, apolizumab, aselizumab, atlizumab, bapineuzumab, bevacizumab, bivatuzumab mertansina, cantuzumab mertansina, cedelizumab, certolizumab pegol, cidfusituzumab, cidtuzumab, daclizumab, eculizumab, efalizumab, epratuzumab, erlizumab, felvizumab, fontolizumab, gemtuzumab ozogamicina, inotuzumab ozogamicina, ipilimumab, labetuzumab, lintuzumab, matuzumab, mepolizumab, motavizumab, motovizumab, natalizumab, nimotuzumab, nolovizumab, numavizumab, ocrelizumab, omalizumab, palivizumab, pascolizumab, pec-fusituzumab, pectuzumab, pertuzumab, pexelizumab, ralivizumab, ranibizumab, reslivizumab, reslizumab, resivizumab, rovelizumab, ruplizumab, sibrotuzumab, siplizumab, sontuzumab, tacatuzumab tetraxetan, tadocizumab, talizumab, tefibazumab, tocilizumab, toralizumab, trastuzumab, tucotuzumab celmoleucina, tucusituzumab, umavizumab, urtoxazumab e visilizumab.
Composições farmacêuticas, de acordo com a presente invenção, e para utilização de acordo com a presente invenção, podem compreender, além do ingrediente ativo, isto é, um composto conjugado, um excipiente, veiculo, tampão, estabilizador farmaceuticamente aceitáveis ou outros materiais bem conhecidos daqueles habilitados na arte. Tais materiais deveriam ser não tóxicos e não deveriam interferer com a eficácia do ingrediente ativo. A natureza precisa do veiculo ou de outro material dependerá da via de administração, que pode ser oral, ou por injeção, por exemplo, cutânea, subcutânea ou intravenosa.
Composições farmacêuticas para administração oral podem estar na forma de comprimido, cápsula, pó ou liquida. Um comprimido pode compreender um veiculo sólido ou um adjuvante. As composições farmacêuticas liquidas, em geral, compreendem um veiculo liquido, tal como água, petróleo, óleos animais ou vegetais, óleo mineral ou óleo sintético. Solução salina fisiológica, dextrose ou outra solução sacaridica ou glicóis, tal como etilenoglicol, propilenoglicol ou polietilenoglicol podem ser incluídos. Uma cápsula pode compreender um veículo sólido, tal como gelatina.
Para injeção cutânea, subcutânea ou intravenosa, ou injeção no local de aflição, o ingrediente ativo estará na forma de uma solução aquosa parentericamente aceitável que é livre de pirogénio e tem pH, isotonicidade e estabilidade adequados. Aqueles com habilitação relevante na arte são bem capazes de preparar soluções adequadas utilizando, por exemplo, veículos isotónicos, tais como injeção de cloreto de sódio, injeção de Ringer, injeção de Ringer com Lactato. Conservantes, estabilizadores, tampões, antioxidantes e/ou outros aditivos podem ser incluídos, conforme necessário. Formulações
Embora seja possível utilizar o composto conjugado (por exemplo, administrado) sozinho, é mais frequentemente preferido apresentá-lo como uma composição ou formulação.
Numa modalidade, a composição é uma composição farmacêutica (por exemplo, formulação, preparação, medicamento) que compreende um composto conjugado, conforme descrito aqui, e um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
Numa modalidade, a composição é uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um composto conjugado, conforme descrito aqui, juntamente com um ou mais outros ingredientes farmaceuticamente aceitáveis bem conhecidos daqueles habilitados na arte, incluindo, mas não limitados a, veículos, diluentes, excipientes, farmaceuticamente aceitáveis, adjuvantes, preenchidores, tampões, conservantes, anti-oxidantes, lubrificantes, estabilizadores, solubilizadores, tensoativos (por exemplo, agentes humidificantes), agentes mascarantes, agentes corantes, agentes aromatizantes e agentes adoçantes.
Numa modalidade, a composição compreende ainda outros agentes ativos, por exemplo, outros agentes terapêuticos ou profiláticos.
Veículos, diluentes, excipientes etc. adequados podem ser encontrados em livros de texto farmacêuticos convencionais. Ver, por exemplo, Handbook of Pharmaceutical Additives, 2a Edição (editores M. Ash e I. Ash) , 2001 (Synapse Information Resources, Inc., Endicott, Nova Iorque, EUA), Pharmaceutical Sciences de Remington, 20a edição, publicado por Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; e Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2a Edição, 1994.
Outro aspeto da presente invenção pertence aos métodos de fazer uma composição farmacêutica que compreendem misturar pelo menos um conjugado radiorrotulado com [nC] ou composto tipo conjugado, conforme definido aqui, juntamente com um ou mais outros ingredientes farmamaceuticamente aceitáveis bem conhecidos daqueles habilitados na arte, por exemplo, veículos, diluentes, excipientes etc. Se formuladas como unidades discretas (por exemplo, comprimidos, etc.), cada unidade contém uma quantidade pré-determinada (dosagem) do composto ativo. 0 termo "farmaceuticamente aceitável," conforme utilizado aqui, pertence a compostos, ingredientes, materiais, composições, formas de dosagem, etc., que são, no âmbito de julgamento médico sólido, adequados para utilização em contacto com os tecidos do sujeito em questão (por exemplo, humano) sem toxicidade, irritação, resposta alérgica excessiva ou outro problema ou complicação, comensurável com uma razão benefício/risco razoável. Cada veículo, diluente, excipiente, etc. também tem de ser "aceitável" no sentido de ser compatível com os outros ingredientes da formulação.
As formulações podem ser preparadas por quaisquer métodos bem conhecidos na arte da farmácia. Tais métodos incluem a etapa de trazer em associação o composto ativo com um veículo que constitui um ou mais ingredientes acessórios. Em geral, as formulações são preparadas associando de forma uniforme e estreita o composto ativo com os veículos (por exemplo, veículos líquidos, veiculo sólido finamente dividido, etc.) e moldando depois o produto, se necessário. A formulação pode ser preparada para providenciar libertação rápida ou lenta; libertação imediata, retardada, temporizada ou prolongada; ou uma combinação das mesmas.
Formulações adequadas para administração parentérica (por exemplo, por injeção), incluem aquosas ou não aquosas, isotónicas, livres de pirogénio, líquidos estéreis (por exemplo, soluções, suspensões), nas quais o ingrediente ativo é dissolvido, suspenso ou, de outra forma, providenciado (por exemplo, num lipossoma ou noutro microparticulado). Tais líquidos podem conter adicionalmente outros ingredientes farmamaceuticamente aceitáveis, tais como anti-oxidantes, tampões, conservantes, estabilizadores, bacteriostatos, agentes de suspensão, agentes espessantes e solutos que tornam a formulação istónica com o sangue (ou com outro fluído corporal relevante) do recetor pretendido. Exemplos de excipientes incluem, por exemplo, água, alcoóis, polióis, glicerol, óleos vegetais e afins. Exemplos de veículos isotónicos adequados para utilização em tais formulações incluem injeção de cloreto de sódio, solução de Ringer, injeção de Ringer com Lactato. Tipicamente, a concentração do ingrediente ativo no liquido é de cerca de 1 ng/ml a cerca de 10 pg/ml, por exemplo de cerca de 10 ng/ml a cerca de 1 pg/ml. As formulações podem ser apresentadas em recipientes selados de dose unitária ou multi-dose, por exemplo, âmpolas e frascos, e podem ser armazenadas numa condição congelada a seco (liofilizada) que requer apenas a adição do veículo líquido estéril, por exemplo, água para injeções, imediatamente antes da sua utilização. Soluções e suspensões de injeção extemporâneas podem ser preparadas a partir de pós, grânulos e comprimidos estéreis.
Dosagem
Será apreciado por alguém habilitado na arte que as dosagens apropriadas do composto conjugado e composições que compreendem o composto conjugado, podem variar de paciente para paciente. Determinar a dosagem ótima envolverá, em geral, pesar o nível do benefício terapêutico contra qualquer risco ou efeitos secundários deletérios. O nível de dosagem selecionado dependerá de uma variedade de fatores incluindo, a atividade do composto particular, a via de administração, o tempo de administração, a taxa de excreção do composto, a duração do tratamento, outros fármacos, compostos e/ou materiais utilizados em combinação, a severidade da condição patológica e da espécie, sexo, idade, peso, condição física, estado de saúde geral e historial médico do paciente. A quantidade de composto e a via de administração ficarão, em última análise, à consideração do médido, veterinário ou clínico, apesar de que, em geral, a dosagem será selecionada para conseguir concentrações locais no local de ação que atingem o efeito desejado sem causar efeitos secundários substanciais danosos ou deletérios. A administração pode ser efetuada numa dose, de forma contínua ou intermitente (por exemplo, em doses divididas a intervalos apropriados) ao longo do tratamento. Métodos de determinar os meios e dosagem de administração mais eficazes são bem conhecidos daqueles habilitados na arte e variarão com a formulação utilizada para terapêutica, com o propósito da terapêutica, com a(s) células (s) alvo a ser tratada e com o sujeito a ser tratado. Podem ser realizadas administrações únicas ou múltiplas com o nível e padrão de dose a ser selecionado pelo médico, veterinário ou clínico que administra o tratamento.
Em geral, uma dose adequada do composto ativo está no intervalo de cerca de 100 ng a cerca de 25 mg (mais tipicamente cerca de 1 pg a cerca de 10 mg) por quilograma de peso corporal do sujeito por dia. Onde o composto ativo é um sal, um éster, uma amida, um pró-fármaco, a quantidade administrada é calculada com base no composto parental e, portanto, o peso real a ser utilizado é aumentado proporcionalmente.
Numa modalidade, o composto ativo é administrado a um paciente humano de acordo com o seguinte regime de dosagem: cerca de 100 mg, 3 vezes ao dia.
Numa modalidade, o composto ativo é administrado a um paciente humano de acordo com o seguinte regime de dosagem: cerca de 150 mg, 2 vezes ao dia.
Numa modalidade, o composto ativo é administrado a um paciente humano de acordo com o seguinte regime de dosagem: cerca de 200 mg, 2 vezes ao dia.
Contudo, numa modalidade, o composto conjugado é administrado a um paciente humano de acordo com o seguinte regime de dosagem: cerca de 50 ou cerca de 75 mg, 3 ou 4 vezes ao dia.
Numa modalidade, o composto conjugado é administrado a um paciente humano de acordo com o seguinte regime de dosagem: cerca de 100 ou cerca de 125 mg, 2 vezes ao dia.
As quantidades de dosagem descritas anteriormente podem aplicar-se ao conjugado (incluindo a fração PBD e o ligante ao anticorpo) ou a uma quantidade eficaz de composto PBD providenciada, por exemplo, aquantidade de composto que é libertável após clivagem do ligante.
Para a prevenção ou tratamento de doença, a dosagem apropriada de um ADC da invenção dependerá do tipo de doença a ser tratada, conforme definido anteriormente, da severidade e progressão da doença, se a molécula é administrada para fins preventivos ou terapêuticos, da terapêutica anterior, do historial médico do paciente e da resposta ao anticorpo e do julgamento do médico que administra o tratamento. A molécula é adequadamente administrada ao paciente numa única vez ou ao longo de uma série de tratamentos. Dependendo do tipo e da severidade da doença, cerca de 1 pg/kg a 15 mg/kg (por exemplo 0,1-20 mg/kg) de molécula é uma dosagem inicial candidata para administração ao paciente, seja, por exemplo, por uma ou mais administrações separadas, ou por infusão continua. Uma dosagem diária típica pode oscilar de cerca de 1 pg/kg a 100 mg/kg ou mais, dependendendo dos fatores mencionados anteriormente. Uma dosagem de ADC exemplar a ser administrada a um paciente está no intervalo de cerca de 0,1 a cerca de 10 mg/kg do peso corporal do paciente. Para administrações repetidas ao longo de vários dias ou mais longas, dependendendo da condição patológica, o tratamento é prolongado até uma supressão desejada dos sintomas da doença ocorrer. Um regime de dosagem exemplar compreende um curso de administração de uma carga de dose inicial de cerca de 4 mg/kg, seguida de doses adicionais cada semana, duas semanas ou três semanas de um ADC. Outros regimes de dosagem podem ser úteis. O progresso desta terapêutica é facilmente monitorizado por técnicas e ensaios convencionais.
Tratamento O termo "tratamento," conforme utilizado aqui, no contexto de tratar uma condição patológica, pertence, em geral, ao tratamento e terapêutica, seja de um humano ou de um animal (por exemplo, em aplicações veterinárias), no qual algum efeito terapêutico desejado é atingido, por exemplo, a inibição da progressão da condição patológica e inclui uma redução na taxa de progressão, uma paragem na taxa de progressão, regressão da condição patológica, melhoria da condição patológica e cura da condição patológica. Tratamento como uma medida profilática (isto é, profilaxia, prevenção) também é incluído. O termo "quantidade terapeuticamente eficaz," conforme utilizado aqui, pertence àquela quantidade de um composto ativo, ou de um material, composição ou dosagem de compreender um composto ativo, que é eficaz para produzir algum efeito terapêutico desejado, comensurável com uma razão benefício/risco razoável, quando administrado de acordo com um regime de tratamento desejado.
Da mesma forma, o termo "quantidade profilaticamente eficaz," conforme utilizado aqui, pertence àquela quantidade de um composto ativo, ou de um material, composição ou dosagem de compreender um composto ativo, que é eficaz para produzir algum efeito profilático desejado, comensurável com uma razão beneficio/risco razoável, quando administrado de acordo com um regime de tratamento desejado.
Preparação de conjugados do fármaco
Conjugados anticorpo-fármaco, bem como conjugados com outros agentes de ligação celulares, podem ser preparados por diversas vias, empregando reações, condições e reagentes de química orgânica conhecidos daqueles habilitados na arte, incluindo reação de um grupo nucleofílico de um anticorpo ou agente de ligação celular com um ligante fármaco-reagente. Este método pode ser empregue com uma variedade de anticorpos e agentes de ligação celulares para preparar os conjugados anticorpo-fármaco da invenção.
Grupos nucleofílicos em anticorpos incluem, grupos tiol de cadeia lateral, por exemplo, cisteína. Os grupos tiol são nucleofílicos e capazes de reagir para formar ligações covalentes com grupos eletrofílicos em frações do ligante, tais como aqueles da presente invenção. Certos anticorpos têm dissulfidos intercadeia redutíveis, isto é, pontes cisteína. Os anticorpos podem ser tornados reativos para conjugação com reagentes ligantes por tratamento com um agente redutor, tal como DTT (reagente de Cleland, ditiotreitol) ou TCEP (tris (2-carboxietil)fosfina cloridrato; Getz et al (1999) Anal. Biochem. Vol 273:73-80; Soltec Ventures, Beverly, MA) . Cada ponte dissulfido de cisteína formará, assim, em teoria, dois nucleófilos tiol reativos. Grupos nucleofílicos adicionais podem ser introduzidos em anticorpos através da reação de lisinas com 2-iminotiolano (reagente de Traut) resultando na conversão de uma amina num tiol. O Sujeito/Paciente O sujeito/paciente pode ser um animal, mamífero, um mamífero placentário, um marsupial (por exemplo, canguru, vombate), um monotremata (por exemplo, ornitorrinco), um roedor (por exemplo, uma cobaia, um hamster, uma ratazana, um ratinho), murino (por exemplo, um ratinho), um lagomorfo (por exemplo, um coelho), aviário (por exemplo, uma ave), canino (por exemplo, um cão) , felino (por exemplo, um gato), equino (por exemplo, um cavalo), suíno (por exemplo, um porco), ovino (por exemplo, uma ovelha) , bovino (por exemplo, uma vaca), um primata, símio (por exemplo, um macaco ou hominoidea), uma macaco (por exemplo, sagui, babuíno), um hominoidea (por exemplo, gorila, chimpanzé, orangutango, gibão) ou um humano.
Além disso, o sujeito/paciente pode estar em qualquer uma das suas formas de desenvolvimento, por exemplo, um feto. Numa modalidade preferida, o sujeito/paciente é um humano.
Numa modalidade, o paciente é uma população onde cada paciente tem um tumor com integrina ανβ6 à superfície celular.
Exemplos Métodos experimentais gerais para o Exemplo 1
Foram medidas rotações óticas num polarímetro ADP 220 (Bellingham Stanley Ltd.) e as concentrações (c) são expressas em g/lOOmL. Os pontos de fusão foram medidos utilizando um aparelho de ponto de fusão digital
(Electrothermal). Os espetros IV foram registados num Espetrómetro Perkin-Elmer Spectrum 1000 FT IR. Os espectros 3Η e 13C NMR foram adquiridos a 300 K utilizando um Espetrómetro Bruker Avance NMR a 400 e 100 MHz, respetivamente. As alterações químicas são reportadas em relação a TMS (8 = 0,0 ppm) e os sinais são designados como s (singular), d (duplo), t (tripleto), dt (duplo tripleto), dd (duplo de duplos), ddd (duplo de duplo de duplos) ou m (multipleto), com constantes de acoplamento expressas em Hertz (Hz) . Os dados de espetroscopia de massa (MS) foram recolhidos utilizando um instrumento Waters Micromass ZQ acoplado a uma HPLC Waters 2695 com um PDA Waters 2996. Os parâmetros utilizados para a Waters Micromass ZQ foram: Capilaridade (kV) , 3,38; Cone (V) , 35; Extrator (V) , 3,0;
Temperatura fonte (°C), 100; Temperatura de dissolução (°C), 200; taxa de fluxo do cone (L/h), 50; taxa de fluxo da dissolução (L/h), 250. Dados de espetroscopia de massa de alta resolução (HRMS) foram registados num Waters Micromass QTOF Global no modo W positivo utilizando pontas de vidro de borossilicato revestido de metal para introduzir as amostras no instrumento. Foi realizada Cromatografia em Camada Fina (TLC) em placas de alumínio com gel de sílica (Merck 60, F254) e cromatograf ia rápida utilizou gel de sílica (Merck 60, 230-400 malha ASTM) .
Exceto para HOBt (NovaBiochem) e reagentes suportados por sólidos (Argonaut), todos os outros químicos e solventes foram comprados da Sigma-Aldrich e foram utilizados conforme fornecidos sem purificação adicional. Solventes anidros foram preparados por destilação sob uma atmosfera de nitrogénio seco na presença de um agente de secagem apropriado e foram armazenados sobre crivos moleculares 4A ou arame de sódio. Benzina refere-se à fração que ferve a 40-60 °C.
Condições gerais de LC/MS: A HPLC (Águas Alliance 2695) foi corrida utilizando uma fase móvel de água (A) (ácido fórmico 0,1%) e acetonitrilo (B) (ácido fórmico 0,1%). Gradiente: composição inicial 5% B ao longo de 1,0 min depois 5% B a 95% B ao longo de 2,5 min. A composição foi mantida durante 0,5 min a 95% B e depois retornada a 5% B em 0,1 minutos e mantida aí durante 0,9 min. O tempo de corrida do gradiente total igualou 5 min. A taxa de fluxo 3,0 mL/min, 400mL foi dividido através de uma peça pino de volumo morto zero que passa pelo espetrómetro de massa. Intervalo de deteção do comprimento de onda: 220 a 400 nm. Tipo de função: sistema de díodos (535 scans) . Coluna:
Fenomenex® Onyx Monolithic C18 50 x 4,60 mm
Exemplo 1 (1) _(S) - (2-amino-5-metoxi-4- ((triisopropilsilil)oxi)fenil)(2-(((tert- butildimetilsilil)oxi) meti1-4-meti1-2,3-dihidro-lH-pirrol-1-il)metanona (9)
(a) 5-metoxi-2-nitro-4- ( (triisopropilsilil)oxi)benzaldeido (2)
Cloreto de triisopropilsililo puro (56,4 mL, 262 mmol) foi adicionado a uma mistura de imidazol (48,7 g, 715,23 mmol) e 4-hidroxi-5-metoxi-2-nitrobenzaldeído 1 (47 g, 238 mmol) (moídos juntos). A mistura foi aquecida até o fenol e imidazole derreterem e ficarem em solução (100 °C) . A mistura da reação foi permitida agitar durante 15 minutos e foi depois permitida arrefecer, tendo-se observado a formação de um sólido no fundo do frasco (cloreto de imidazol). A mistura da reação foi diluída com 5% EtOAc/ hexanos e carregada diretamente num gel de sílica e a almofada foi eluída com 5% EtOAc/ hexanos, seguido por 10% EtOAc/hexanos (devido ao baixo excesso, foi encontrado muito pouco TIPSCI não reagido no produto). O produto desejado foi eluído com 5 % acetato de etilo em hexano. O eluente em excesso foi removido por evaporação rotativa sob pressão reduzida, seguida de secagem sob vácuo elevado para suportar um sólido cristalino sensível à luz (74,4 g, 88 %) . Pureza satisfatória por LC/MS (4,22 min (ES + ) m/z (intensidade relativa) 353, 88 ( [M + H]+', 100)); ΤΗ NMR (400 MHz, CDC13) δ 10,43 (s, 1H) , 7,60 (s, 1H) , 7,40 (s, 1 H) , 3,96 (s, 3H) , 1,35 - 1,24 (m, 3H) , 1,10 (m, 18H) . (b) ácido 5-metoxi-2-nitro-4- ( (triisopropilsilil)oxi)benzóico (3)
Uma solução de clorito de sódio (47,3 g, 523 mmol, 80 % grau técnico) e dihidrogenofosfato de sódio monobásico (35,2 g, 293 mmol) (NaH2P04) em água (800 mL) foi adicionada a uma solução do composto 2 (74 g, 209 mmol) em tetrahidrofurano (500 mL) à temperatura ambiente. Peróxido de hidrogénio (60 % p/p, 140 mL, 2,93 mol) foi imediatamente adicionado à mistura bifásica agitada vigorosamente. A mistura da reação evoluiu gás (oxigénio), o material de partida dissolveu-se e a temperatura da mistura da reação elevou-se para 45°C. Após 30 minutos LC/MS revelou que a reação estava completa. A mistura da reação foi arrefecida num banho de gelo e foi adicionado ácido clorídrico (1 M) para baixar o pH para 3 (verificou-se que esta etapa é desnecessária em muitas ocasiões, já que pH no final da reação já é acídico; por favor, verificar o pH antes da extração). A mistura da reação foi depois extraída com acetato de etilo (1 L) e as fases orgânicas lavadas com salmoura (2 x 100 mL) e secas sobre sulfato de magnésio. A fase orgânica foi filtrada e o solvente em excesso removido por evaporação rotativa sob pressão reduzida para suportar o produto 6 em rendimento
quantitativo como um sólido amarelo. LC/MS (3,93 min (ES-) m/z (intensidade relativa) 367,74 {[M - H]-', 100)); ΤΗ NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,36 (s, 1H) , 7,24 (s, 1H) , 3,93 (s, 3H), 1,34 - 1,22 (m, 3H), 1,10 (m, 18H). (c) ((2Sr 4R)-2-(((tert-butildimetilsilil)oxi)metil)-4- hidroxipirrolidin-1-il) (5-metoxi-2-nitro-4-( (triisopropilsi-lil)oxi)fenil)metanona (5) DCC (29,2 g, 141 mmol, 1,2 eq) foi adicionado a uma solução de ácido 3 (43,5 g, 117,8 mmol, leq) e hidroxibenzotriazol hidrato (19,8 g, 129,6 mmol, 1,1 eq) em diclorometano (200 mL) a 0 °C. O banho frio foi removido e a reação foi permitida continuar durante 30 mins à temperatura ambiente, momento no qual uma solução de (2S,4R)-2-t-butild-imetilsililoximetil-4-hidroxipirrolidina 4 (30 g, 129,6 mmol, 1,1 eq) e trietilamina (24,66 mL, 176 mmol, 1,5 eq) em diclorometano (100 mL) foi adicionada rapidamente a -10 °C sob argónio (a grande escala, o tempo de adição poderia ser encurtado arrefecendo ainda mais a mistura da reação. A mistura da reação foi permitida agitar à temperatura ambiente durante 40 minutos a 1 hora e foi monitorizada por LC/MS e TLC (EtOAc) . Os sólidos foram removidos por filtração sobre celite e a fase orgânica foi lavada com 0,1 M HC1 aquoso frio até o pH medir 4 ou 5. A fase orgânica foi depois lavada com água, seguida de bicarbonato de sódio aquoso saturado e salmoura. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e o solvente em excesso removido por evaporação rotativa sob pressão reduzida. O resíduo foi sujeito a cromatografia em coluna rápida (gel de sílica; gradiente 40/60 acetato de etilo/hexano para 80/20 acetato de etilo/ hexano). O solvente em excesso removido por evaporação rotativa sob pressão reduzida suportou o produto puro 13, (45,5 g de produto puro 66%, e 17 g de produto ligeiramente impuro, 90% no total). LC/MS 4,43 min (ES+) m/z (intensidade relativa) 582,92 ( [M + H]+, 100); ΤΗ NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,66 (s, 1 H) , 6,74 (s, 1 H) , 4,54 (s, 1H) , 4,40 (s, 1 H) , 4,13 (s, 1 H) , 3,86 (s, 3H) , 3,77 (d, J = 9,2 Hz, 1 H) , 3,36 (dd, J = 11,3, 4,5 Hz, 1 H) , 3,14 - 3,02 (m, 1 H) , 2,38 - 2,28 (m, 1 H), 2,10 (ddd, J = 13,3, 8,4, 2,2 Hz, 1 Η), 1,36 - 1,19 (m, 3Η) , 1,15 - 1,05 (m, 18Η) , 0,91 (s, 9Η), 0,17 - 0,05 (m, 6Η), (presença de rotâmeros). (d) (S)-5-( ( (tert-butildimetilsilil)oxi)metil)-1-(5-metoxi-2-nitro-4- ( (triisopropilsilil)oxi)benzoil)pirrolidin-3-ona (6) TCCA (8,82 g, 40 mmol, 0,7 eq) foi adicionado a uma solução agitada de 5 (31,7 g, 54 mmol, 1 eq) e TEMPO (0,85 g, 5,4 mmol, 0,1 eq) em diclorometano seco (250 mL) a 0 °C. A mistura da reação foi agitada vigorosamente durante 20 minutos, em cujo momento TLC (50/50 acetato de etilo/hexano) revelou consumo completo do material de partida. A mistura da reação foi filtrada através de celite e o filtrado lavado com bicarbonato de sódio saturado aquoso (100 mL) , tiossulfato de sódio (9 g em 300 mL) , salmoura (100 mL) e seco sobre sulfato de magnésio. Evaporação rotativa sob pressão reduzida suportou o produto 6 em rendimento quantitativo. LC/MS 4,52 min (ES+) m/z (intensidade relativa) 581,08 ([M + H]+, 100); ΤΗ NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,78 - 7, 60 (m, 1H) , 6, 85 - 6, 62 (m, 1H) , 4,94 (dd, J = 30,8, 7,8 Hz, 1 Η) , 4,50 - 4,16 (m, 1 Η) , 3, 99 - 3, 82 (m, 3H) , 3, 80 - 3,34 (m, 3H) , 2,92 - 2,17 (m, 2H) , 1,40 - 1,18 (m, 3H) , 1,11 (t, J = 6,2 Hz, 18H) , 0,97 0,75 (m, 9H) , 0,15 - -0,06 (m, 6H) , (presença de rotâmeros). (e) (S)-5-( ( (tert-butildimetilsilil) oxi) metil) -1- (5-metoxi 2-nitro-4- ( (triisopropilsilil)oxi)benzoil)-4,5-dihidro-lH-pirrol-3-il trifluorometanossulfonato (7)
Anidrido triflico (27,7 mL, 46,4 g, 165 mmol, 3 eq) foi injetado (temperatura controlada) numa suspensão vigorosamente agitada de cetona 6 (31,9 g, 55 mmol, 1 eq) em diclorometano seco (900 mL) na presença de 2,6-lutidina (25,6 mL, 23,5 g, 220 mmol, 4 eq, seca sobre crivos) a -50 °C (acetona/banho de gelo seco) . A mistura da reação foi permitida agitar durante 1,5 horas quando LC/MS, seguindo um mini work-up (água/diclorometano), revelou que a reação estava completa. Foi adicionada água à mistura da reação ainda fria e a camada orgânica foi separada e lavada com bicarbonato de sódio saturado, salmoura e sulfato de magnésio. A fase orgânica foi filtrada e o solvente em excesso foi removido por evaporação rotativa sob pressão reduzida. 0 resíduo foi sujeito a cromatografia em coluna rápida (gel de sílica 10/90 v/v acetato de etilo/hexano), a remoção do eluente em excesso suportou o produto 7 (37,6 g, 96 %) LC/MS, método 2, 4,3 min (ES + ) m/z (intensidade relativa) 712,89 ( [M + H]+', 100); ΤΗ NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,71 (s, 1 H) , 6,75 (s, 1 H) , 6,0 (d, J = 1,8 Hz, 1 H) , 4,7 8 (dd, J = 9,8, 5,5 Hz, 1H), 4,15 - 3,75 (m, 5H), 3,17 (ddd, J= 16,2, 10,4, 2,3 Hz, 1H), 2,99 (ddd J= 16,3, 4,0, 1,6 Hz, 1 H) , 1,45 - 1,19 (m, 3H) , 1,15 - 1,08 (m, 18H) , 1,05 (s, 6H) , 0, 95 - 0, 87 (m, 9H) , 0,15 - 0,08 (m, 6H) . (f) (S)-(2-(((tert-butildimetilsilil)oxi)metil)-4-metil- 2, 3-dihidro-lH-pirrol-l-il) (5-metoxi-2-nitro-4-( (triisopropilsilil)oxi)fenil)metanona (8)
Trifenilarsina (1,71 g, 5,60 mmol, 0,4 eq) foi adicionado a uma mistura de triflato 7 (10,00 g, 14 mmol, 1 eq ácido metilborónico (2,94 g, 49,1 mmol, 3,5 eq), óxido de prata (13 g, 56 mmol, 4 eq) e fosfato de potássio tribásico (17,8 g, 84 mmol, 6 eq) em dioxano seco (80 mL) sob uma atmosfera de argónio. A reação foi escorrida com argónio 3 vezes e foi adicionado cloreto de bis (benzonitrilo)paládio(II) (540 mg, 1,40 mmol, 0,1 eq) . A reação foi escorrida com argónio 3 vezes adicionais antes de ser aquecida instantaneamente a 110°C (o bloco de aquecimento drisina foi previamente aquecido a 110° antes da adição do frasco). Após 10 mins a reação foi arrefecida à temperatura ambiente e filtrada através de uma almofadade celite. O solvente foi removido por evaporação rotativa sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi sujeito a cromatografia em coluna rápida (gel de sílica; 10 % acetato de etilo / hexano). As frações puras foram recolhidas e combinadas e o eluente em excesso removido por evaporação rotativa sob pressão reduzida suportou o produto 8 (4,5 g, 55 %) . LC/MS, 4,2 min (ES + ) m/z (intensidade relativa) 579, 18 ( [M + H]+', 100); ΤΗ NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,70 (s, 1 H) , 6,77 (s, 1 H) , 5,5 (d, J= 1,7 Hz, 1 H) , 4,77 - 4,59 (m, 1 H) , 3,89 (s, 3H) , 2,92 - 2, 65 (m, 1H) , 2,55 (d, J = 14,8 Hz, 1H) , 1,62 (d, J = 1,1 Hz 3H) , 1,40 - 1,18 (m, 3H) , 1,11 (s, 9H) , 1,10 (s, 9H) , 0,90 (s, 9H) , 0,11 (d, J= 2,3
Hz, 6H) . (g) (S) - (2-amino-5-metoxi-4- ( (triisopropilsilil)oxi)fenil) (2 - ( ( (tert- butildimetilsilil)oxi)metil)-4-metil-2,3-dihidro-lH-pirrol-1-il) metanona (9) Pó de zinco (28 g, 430 mmol, 37 eq) foi adicionado a uma solução do composto 8 (6,7 g, 11,58 mmol) em 5% ácido fórmico em etanol v/v (70 mL) e cerca de 15°C. O exotermo resultante foi controlado utilizando um banho de gelo para manter a temperatura da mistura da reação abaixo dos 30°C. Após 30 minutos a mistura da reação foi filtrada através de uma almofada de celite. O filtrado foi diluído com acetato de etilo e a fase orgânica foi lavada com água, bicarbonato de sódio aquoso saturade e salmoura. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e o solvente em excesso removido por evaporação rotativa sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi sujeito a cromatografia em coluna rápida (gel de sílica; 10 % acetato de etilo em hexano). As frações puras foram recolhidas e combinadas e o solvente em excesso foi removido por evaporação rotativa sob pressão reduzida para suportar o produto 9 (5,1 g, 80 %) . LC/MS, 4,23 min (ES+ m/ z (intensidade relativa) 550,21 ( [M + H]+-, 100); ΤΗ NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,28 (s, 1H) , 6,67 (s, 1H) , 6,19 (s, 1 H 4, 64 - 4,53 (m, J= 4,1 Hz, 1H) , 4,17 (s, 1 H) , 3,87 (s, 1 H) , 3,77 - 3, 69 (m, 1 H) , 3,66 (s, 3H), 2,71 - 2,60 (m, 1 H), 2,5 - 2,43 (m, 1 H), 2,04 - 1,97 (m, J = 11,9 Hz, 1 H) , 1,62 (s, 3H) , 1,26 - 1,13 (m, 3H) , 1, 08 - 0, 99 (m, 18H) , 0,82 (s, 9H 0, 03 - -0,03 (m, J = 6,2 Hz, 6H) . (ii) (115,1135)-3111 11-((tert-bulildimetilsilil)oxi)-8- ((5-iodopentil)oxi)-7-metoxi-2-metil-5-oxo-l1,lla-dihidro-lH-benzo[e]pirrolo[l,2-a][l,4]diazepina-10(5H)-carboxilato
(a) (S)-alii (2-(2-(((tert-butildimetilsilil)oxi)metil)-4-metil-2,3-dihidro-lH-pirrolo-l-carbonilo)-4-metoxi-5-((tri-isopropilsilil)oxi)fenil)carbamato (10)
Alilclorof ormato (0,30 mL, 3,00 mmol, 1,1 eq) foi adicionado a uma solução de amina 9 (1,5 g, 2,73 mmol) na presença de piridina seca (0,48 mL, 6,00 mmol, 2,2 eq) em diclorometano seco (20 mL) a -78°C (acetona/banho de gelo seco). Após 30 minutos, o banho foi removido e a mistura da reação foi permitida aquecer à temperatura ambiente. A mistura da reação foi diluída com diclorometano e foi adicionado sulfato de cobre aquoso saturado. A camada orgânica foi depois lavada sequencialmente com bicarbonato de sódio aquoso saturado e salmoura. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e o solvente em excesso removido por evaporação rotativa sob pressão reduzida para suportar o produto 10 que foi utilizado diretamente na reação seguinte. LC/MS, 4,45 min (ES + ) m/z (intensidade relativa) 632,91 ( [Μ + H] + ·, 100) (b) (S)-alil (2- (2- (hidroximetil)-4-metil-2, 3-dihidro-lH-pirrolo-1-carbonilo)-4-metoxi~5- ( (triisopropilsilil)oxi)fenil)carbamato (11) O 10 bruto foi dissolvido numa mistura 7:1:1:2 de ácido acético/metanol/tetrahidrofurano/água (28:4:4:8 mL) e permitida agitar à temperatura ambiente. Após 3 horas, observou-se o desaparecimento complete do material de partida por LC/MS. A mistura da reação foi diluída com acetato de etilo e lavada sequencialmente com água (2 x 500 mL), bicarbonato de sódio aquoso saturado (200 mL) e salmoura. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e o acetato de etilo em excesso removido por evaporação rotativa sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi sujeito a cromatografia em coluna rápida (gel de sílica, 25% acetato de etilo em hexano). As frações puras foram recolhidas e combinadas e o eluente em excesso foi removido por evaporação rotativa sob pressão reduzida para suportar o produto desejado 11 (1 g, 71 %) . LC/MS, 3,70 min (ES + ) m/z (intensidade relativa) 519,13 ( [M + H ]+', 95); NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,34 (s, 1 H) , 7,69 (s, 1 H) , 6,78 (s, 1 H) , 6,15 (s, 1H) , 5,95 (ddt, J = 17,2, 10,5, 5,7 Hz, 1H), 5,33 (dq, J = 17,2, 1,5 Hz, 1H), 5,23 (ddd, J = 10,4, 2,6, 1,3 Hz, 1 H) , 4,73 (tt, J = 7,8, 4,8 Hz, 1 H) , 4,63 (dt, J = 5,7, 1,4 Hz, 2H) , 4,54 (s, 1H) , 3,89 - 3,70 (m, 5H), 2,87 (dd, J = 16,5, 10,5 Hz, 1 H), 2,19 (dd, J = 16,8, 4,6 Hz, 1 H) , 1,70 (d, J = 1,3 Hz, 3H) , 1,38 - 1,23 (m, 3H), 1,12 (s, 10H), 1,10 (s, 8H). (c) (11S,llaS)-alil ll-hidroxi-7-metoxi-2-metil-5-oxo-8- ((triisopropilsilil)oxi)-11,lla-dihidro-lH-benzo[e]pirro-lo [1,2-a] [1,4] diazepina-1 0 (5H) -carboxilato (12)
Sulfóxido de dimetilo (0,35 mL, 4,83 mmol, 2,5 eq) foi adicionado gota a gota a uma solução de cloreto de oxalilo (0,2 mL, 2,32 mmol, 1,2 eq) em diclorometano seco (10 mL) a -78°C (banho de gelo seco/acetona) sob uma atmosfera de argónio. Após 10 minutos foi adicionada lentamente uma solução de 11 (1 g, 1,93 mmol) em diclorometano seco (8 mL) com a temperatura ainda a -78°C. Após 15 min, foi adicionada gota a gota trietilamina (1,35 mL, seca sobre crivos moleculares 4A, 9,65 mmol, 5 eq) e o banho de gelo seco/acetona foi removido. A mistura da reação foi permitida atingir a temperatura ambiente e foi extraída com ácido clorídrico frio (0,1 M) , bicarbonato de sódio aquoso saturado e salmoura. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrad e o diclorometano em excesso foi removido por evaporação rotativa sob pressão reduzida para suportar o produto 12 (658 mg, 66%). Síntese a escala maior
Sulfóxido de dimetilo (3,49 mL, 49,1 mmol, 2,5 eq) foi adicionado gota a gota a uma solução de cloreto de oxalilo (2 mL, 23,5 mmol, 1,2 eq) em diclorometano seco (80 mL) a -78°C (banho de gelo seco/acetona) sob uma atmosfera de argónio. Após 15 minutos uma solução de 11 (10,2 g, 19,66 mmol) em diclorometano seco (100 mL) foi adicionada lentamente com a temperatura ainda a -78°C. Após 20 minutos trietilamina (13,7 mL, seca sobre crivos moleculares 4A, 98,3 mmol, 5 eq) foi adicionada gota a gota e o banho de gelo seco/acetona foi removido. A mistura da reação foi permitida atingir a temperatura ambiente durante 2 horas e foi extraída com ácido clorídrico frio (0,1 M, 400 mL) , bicarbonato de sódio aquoso saturado (300 mL) e salmoura (400 mL). A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e o diclorometano em excesso foi removido por evaporação rotativa sob pressão reduzida para suportar o produto 12 como bruto. LC/MS, 3,52 min (ES+) mlz (intensidade relativa) 517,14 ( [M + H]+', 100); NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,20 (s, 1 H) , 6,75 - 6, 63 (m, J = 8,8, 4,0 Hz, 2H) , 5, 89 - 5, 64 (m, J= 9,6, 4,1 Hz, 2H) , 5,23 - 5, 03 (m, 2H) , 4, 68 - 4,38 (m, 2H) , 3,84 (s, 3H) , 3, 83 - 3,77 (m, 1 H) , 3,40 (s, 1 H) ,
3, 05 - 2,83 (m, 1 H), 2,59 (d, J= 17,1 Hz, 1H) , 1,78 (d, J = 1,3 Hz, 3H) , 1,33 - 1,16 (m, 3H) , 1,09 (d, J = 2,2 Hz, 9H), 1,07 (d, J= 2,1 Hz, 9H). (d) (11S, llaS) -alil 11-( (tert-butildimetilsilil)oxi)-7- metoxi-2-metil-5-oxo~8- ( (triisopropilsilil)oxi)-11, 11a-dihidro-lH-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepina-10(5H)-carboxilato (13)
Tert-butildimetilsililtriflato (0,70 mL, 3,00 mmol, 3 eq) foi adicionado a uma solução do composto 12 (520 mg, 1,00 mmol) e 2,6-lutidina (0,46 mL, 4,00 mmol, 4 eq) em diclorometano seco (40 mL) a 0°C sob argónio. Após 10 min, o banho frio foi removido e a mistura da reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura da reação foi extraída com água, bicarbonato de sódio aquoso saturado e salmoura. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e o excesso foi removido por evaporação rotativa sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi sujeito a cromatografia em coluna rápida (gel de sílica; gradiente, 10 % acetato de etilo em hexano para 20 % acetato de etilo em hexano). As frações puras foram recolhidas e combinadas e o eluente em excesso foi removido por evaporação rotativa sob pressão reduzida para originar o produto 13 (540 mg, 85 %). Síntese a grande escala
Tert-butildimetilsililtriflato (12,7 mL, 55,3 mmol, 3 eq) foi adicionado a uma solução do composto 12 (9,40 g,
18,46 mmol) e 2,6-lutidina (8,61 mL, 72,2 mmol, 4 eq) em diclorometano seco (180 mL) a 0°C sob argónio. Após 10 minutos, o banho frio foi removido e a mistura da reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura da reação foi extraída com ácido cítrico (200 mL) , bicarbonato de sódio aquoso saturado (200 mL) e salmoura (200 mL). A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e o excesso foi removido por evaporação rotativa sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi sujeito a cromatografia em coluna (biotage 340 g com 34 g samplet). As frações puras foram recolhidas e combinadas e 0 eluente em excesso foi removido por evaporação rotativa sob pressão reduzida para originar o produto 13 (7,00 g, 56 % em 2 etapas). LC/MS, 4,42 min (ES + ) m/z (intensidade relativa) 653, 14 ( [M + Na]+', 100); ΤΗ NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,20 (s, 1 H) , 6,71 - 6,64 (m, J= 5,5 Hz, 2H) , 5,83 (d, J= 9,0 Hz, 1 H) , 5, 80 - 5, 68 (m, J = 5,9 Hz, 1H) , 5,14 - 5,06 (m, 2H) , 4,5 8 (dd, J = 13,2, 5,2 Hz, 1H), 4,36 (dd, J = 13,3, 5,5 Hz, 1H) , 3,84 (s, 3H) , 3,71 (td, J = 10,1, 3,8 Hz, 1H) , 2,91 (dd, J = 16,9, 10,3 Hz, 1H) , 2,36 (d, J = 16,8 Hz, 1 H) , 1,75 (s, 3H), 1,31 - 1,16 (m, 3H) , 1,12 - 1,01 (m, J = 7,4, 2,1 Hz, 18H), 0,89 - 0,81 (m, 9H), 0,25 (s, 3H), 0,19 (s, 3H) . (e) (11S, llaS) -alii 11-((tert-butildimetilsilil)oxi)-8- hidroxi-7-metoxi-2-metil-5-oxo-l1,1la-dihidro-lH-ben-zo [e]pirrolo [1,2-a] [1,4] diazepina-1 Ο (5H) -carboxilato (14)
Acetato de litio (87 mg, 0,85 mmol) foi adicionado a uma solução do composto 13 (540 mg, 0,85 mmol) em dimetilformamida húmida (6 mL, 50:1 DMF/água). Após 4 horas, a reação estava completa e a mistura da reação foi diluída com acetato de etilo (25 mL) e lavada com solução de ácido cítrico aquoso (pH ~ 3), água e salmoura. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e o acetato de etilo em excesso foi removido por evaporação rotativa sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi sujeito a cromatografia em coluna rápida (gel de sílica; gradiente, 25% a 75% acetato de etilo em hexano) . As frações puras foram recolhidas e combinadas e o eluente em excesso foi removido por evaporação rotativa sob pressão reduzida para originar o produto 14 (400 mg, quantitativo). Síntese a escala maior
Acetato de lítio (1,13 g, 11,09 mmol) foi adicionado a uma solução do composto 13 (7 g, 11,09 mmol) em dimet ilf ormamida húmida (80 mL, 50:1 DMF/água) . Após 4 horas, a reação estava complete e a mistura da reação foi concentrada para remover a maioria do DMF. A mistura da reação foi depois diluída com acetato de etilo (200 mL) e lavada com solução de ácido cítrico aquoso (pH ~ 3, 0,1 M, 100 mL) , água (200 mL) e salmoura (100 mL) . A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e o acetato de etilo em excesso foi removido por evaporação rotativa sob pressão reduzida para suportar product 14 como bruto. LC/MS, (3,33 min (ES+) m/z (intensidade relativa) 475,26 ([M+H]+, 100) . (f) (11S,llaS)-alii 11-((tert-butildimetilsilil)oxi)-8-((5- iodopentil)oxi) -7-metoxi-2-metil-5-oxo-ll,lla-dihidro-lH-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepina-1Ο(5H)-carboxilato (15)
Diiodopentano (0,63 mL, 4,21 mmol, 5 eq) e carbonato de potássio (116 mg, 0,84 mmol, 1 eq) foram adicionados a uma solução de fenol 14 (400 mg, 0,84 mmol) em acetona (4 mL, seca sobre crivos moleculares). A mistura da reação foi depois aquecida a 60°C e agitada durante 6 horas. Acetona foi removida por evaporação rotativa sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi sujeito a cromatografia em coluna rápida (gel de sílica; 50/50, v/v, hexano/acetato de etilo,). As frações puras foram recolhidas e combinadas e o eluente em excesso foi removido para providenciar 15 em 90% rendimento. Síntese a escala maior
Diiodopentano (8,26 mL, 55,46 mmol, 5 eq) e carbonato de potássio (1,5 g, 11,09 mmol, 1 eq) foram adicionados a uma solução de fenol 14 (5,26 g, 11,09 mmol) em 2-butanona (50 mL, seca sobre crivos moleculares). A mistura da reação foi depois aquecida até 70°C e agitada durante 5 horas. 2-butanona foi removida por evaporação rotativa sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em acetato de etilo (250 mL) e lavado com água (250 mL) e salmoura (250 mL). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e o acetato de etilo em excesso foi removido por evaporação rotativa sob pressão reduzida. O resíduo foi sujeito a cromatografia em coluna rápida (Biotage 750 g com 80 g silica para carregamento seca). As frações puras foram recolhidas e combinadas e o eluente em excesso foi removido para providenciar 15 (5,75 g, 77% em 2 etapas). LC/MS, 3,90 min (ES + ) m/z (intensidade relativa) 670, 91 ( [M]+, 100). NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,23 (s, 1H) , 6,69 (s, 1H) , 6,60 (s, 1 H) , 5,87 (d, J = 8,8 Hz, 1 H) , 5, 83 - 5, 68 (m, J = 5,6 Hz, 1 H) , 5,15 - 5,01 (m, 2H) , 4,67 - 4,58 (m, 1 Η), 4,45 - 4,35 (m, 1 Η), 4, 04 - 3, 93 (m, 2H) , 3,91 (s, 3H) , 3,73 (td, J= 10,0, 3,8 Hz, 1 H) , 3,25 - 3,14 (m, J= 8,5, 7,0 Hz, 2H) , 2,92 (dd, J= 16,8, 10,3 Hz, 1H) , 2,38 (d, J = 16,8 Hz, 1H) , 1,95 - 1,81 (m, 4H) , 1,77 (s, 3H), 1,64 - 1,49 (m, 2H), 0,88 (s, 9H), 0,25 (s, 3H), 0,23 (s, 3H) . (iii)_(115, 1 lag) -4- (2- (1- ( (1- (aliloxi) -4-metil-l,2- dioxopentan-3-il) amino)-l-oxopropan-2-il)hidrazinil) benzil 11-((tert-butildimetisilil)oxi)-8-hidroxi-7-metoxi-2-metil-5-oxo-ll,1la-dihidro-lH-benzo[e]pirrolo[l,2-a][1,4]di-azepina-10(5H)-carboxilato (20)
(a) Alii 3-(2-(2-(4-( (((2-( (S)-2-( ((tert- butildimetilsilil)oxi)metil)-4-metil-2,3-dihidro-lH-pirrole-1-carbonilo)-4-metoxi-5- ((triisopropilsilil)oxi)fenil)carbamoil)oxi)metil)fenil)hid razinil)propanamido)-4-metil-2-oxopen-tanoato (16)
Trietilamina (2,23 mL, 18,04 mmol, 2,2 eq) foi adicionado a uma solução agitada da amina 9 (4 g, 8,20 mmol) e trifosgene (778 mg, 2,95 mmol, 0,36 eq) em tetrahidrofurano seco (40 mL) a 5 °C (banho de gelo) . A progressão da reação de isocianato foi monitorizada removendo periodicamente aliquotas da mistura da reação e extinguindo com metanol e realizando análise LC/MS. Assim que se completou a formação do isocianato, foi rapidamente adicionada uma solução do alloc-Val-Ala-PABOH (4,12 g, 12,30 mmol, 1,5 eq) e trietilamina (1,52 mL, 12,30 mmol, 1,5 eq) em tetrahidrofurano seco (40 mL) por injeção ao isocianato preparado de fresco. A mistura da reação foi permitida agitar a 40 °C durante 4 horas. O solvente em excesso foi removido por evaporação rotativa sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi sujeito a cromatografia em coluna rápida (gel de sílica; gradiente, 1 % metanol para 5% metanol em diclorometano). (Condições de cromatografia alternativas utilizando EtOAc e Hexano também foram bem sucedidas). As frações puras foram recolhidas e combinadas e o eluente em excesso foi removido por evaporação rotativa sob pressão reduzida para originar o produto 16 (3,9 g, 50%). LC/MS, 4,23 min (ES+) m/z (intensidade relativa) 952,36 ( [M+ H]+', 100); ΤΗ NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,62 (br s, 1H) , 8,46 (s, 1H) , 7,77 (br s, 1H), 7,53 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,76 (s, 1 H) , 6,57 (d, J= 7,6 Hz, 1H) , 6,17 (s, 1H) , 6,03 - 5,83 (m, 1 H) , 5,26 (dd, J = 33,8, 13,5 Hz, 3H) , 5,10 (s, 2H) , 4,70 - 4, 60 (m, 2H) , 4,58 (dd, J = 5,7, 1,3 Hz, 2H) , 4, 06 - 3, 99 (m, 1 H) , 3,92 (s, 1 H) , 3,82 - 3,71 (m, 1 H) , 3,75 (s, 3H) , 2,79 - 2, 64 (m, 1 H) , 2,54 (d, J= 12,9 Hz, 1 Η), 2,16 (dq, J = 13,5, 6,7 Hz, 1 H) , 1,67 (s, 3H) , 1,46 (d, J = 7,0 Hz, 3H) , 1,35 - 1,24 (m, 3H) , 1,12 (s, 9H) , 1,10 (s, 9H) , 0,97 (d, J = 6,8 Hz, 3H) , 0,94 (d, J = 6,8
Hz, 3H), 0,87 (s, 9H), 0,07- -0,02 (m, 6H). (b) Alii 3- (2-(2-(4-( ( ( (2-( (S) -2-(hidroximetil) -4-metil-2, 3-dihidro-lH-pirrolo-l-carbonilo)-4-metoxi-5-((triisopro-pilsilil)oxi)fenil)carbamoil)oxi)metil)fenil)hidrazinil) pro panamido) -4-metil-2-oxopentanoato (17) 0 TBS éter 16 (1,32 g, 1,38 mmol) foi dissolvido numa mistura 7:1:1:2 de ácido acético/metanol/tetrahidrofurano/água (14:2:2:4 mL) e permitida agitar à temperatura ambiente. Após 3 horas não foi observado mais material de partida por LC/MS. A mistura da reação foi diluída com acetato de etilo (25 mL) e lavada sequencialmente com água, bicarbonato de sódio aquoso saturado e salmoura. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e o acetato de etilo em excesso foi removido por evaporação rotativa sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi sujeito a cromatografia em coluna rápida (gel de sílica, 2% metanol em diclorometano). As frações puras foram recolhidas e combinadas e o eluente em excesso foi removido por evaporação rotativa sob pressão reduzida para suportar o produto desejado 17 (920 mg, 80%). LC/MS, 3,60 min (ES + ) m/z (intensidade relativa) 838,18 ( [M+H]+', 100).¾ NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,55 (s, 1 H) , 8,35 (s, 1 H) , 7,68 (s, 1 H) , 7,52 (d, J= 8,1 Hz, 2H) , 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 6,77 (s, 1 H) , 6,71 (d, J = 7,5 Hz, 1H) , 6,13 (s, 1 H) , 5, 97 - 5, 82 (m, J = 5,7 Hz, 1H) , 5,41 - 5,15 (m, 3H) , 5,10 (d, J = 3,5 Hz, 2H) , 4,76 - 4,42 (m, 5H) , 4,03 (t, J = 6,6 Hz, 1 H) , 3,77 (s, 5H) , 2,84 (dd, J = 16,7, 10,4 Hz, 1 H), 2,26 -2,08 (m, 2H), 1,68 (s, 3H) , 1,44 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,30 (dt, J = 14,7, 7,4 Hz, 3H), 1,12
(s, 9H) , 1,10 (s, 9H) , 0,96 (d, J= 6,8 Hz, 3H) , 0,93 (d, J = 6,8 Hz, 3H) . (c) (US, llaS) -4- (2-(1-( (1- (aliloxi) -4-metil-l, 2- dloxopentan-3-11) amino)-1-oxopropan-2-il)hidrazinil) benzi 1 11-hidroxi-7-metoxi-2-metil-5-oxo~8-( (triisopropilsilil)oxi)-11,lla-dihidro-lH-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepina-1Ο(5H)-carboxilato (18)
Sulfóxido de dimetilo (0,2 mL, 2,75 mmol, 2,5 eq) foi adicionado gota a gota a uma solução de cloreto de oxalilo (0,11 mL, 1,32 mmol, 1,2 eq) em diclorometano seco (7 mL) a -78°C (banho de gelo seco/acetona) sob uma atmosfera de argónio. Após 10 minutos, uma solução de 17 (920 mg, 1,10 mmol) em diclorometano seco (5 mL) foi adicionada lentamente com a temperatura ainda a - 78 °C. Após 15 min trietilamina (0,77 mL, seca sobre crivos moleculares 4A, 5,50 mmol, 5 eq) foi adicionada gota a gota e o banho de gelo seco/acetona foi removido. A mistura da reação foi permitida atingir a temperatura ambiente e foi extraída com ácido clorídrico frio (0,1 M), bicarbonato de sódio aquoso saturado e salmoura. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e o diclorometano em excesso foi removido por evaporação rotativa sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi sujeito a cromatografia em coluna rápida (gel de sílica; gradiente 2% metanol para 5 % metanol em diclorometano). As frações puras foram recolhidas e combinadas e remoção do eluente em excesso por evaporação rotativa sob pressão reduzida suportou o produto 18 (550 mg, 60%) . Síntese a escala maior
Sulfóxido de dimetilo (3,25 mL, 45,71 mmol, 2,5 eq) foi adicionado gota a gota (7 minutos) a uma solução de cloreto de oxalilo (1,86 mL, 21,94 mmol, 1,2 eq) em diclorometano seco (120 mL) a -78°C (banho de gelo seco/acetona) sob uma atmosfera de argónio. Após 15 minutos uma solução de 17 (15,34 g, 18,28 mmol) em diclorometano seco (80 mL) foi adicionada lentamente (20 minutos) com a temperatura ainda a -78°C. Após 15 min, trietilamina (12,7 mL, seca sobre crivos moleculares 4A, 91,40 mmol, 5 eq) foi adicionada gota a gota (6 minutos) e o banho de gelo seco/acetona foi removido. A mistura da reação foi permitida atingir a temperatura ambiente (2 horas) e foi extraída com ácido clorídrico frio (0,1 M, 500 mL), bicarbonato de sódio aquoso saturado (400 mL) e salmoura (400 mL). A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e o diclorometano em excesso foi removido por evaporação rotativa sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi sujeito a cromatografia em coluna rápida (Biotage 340 g, samplet 34 g) . As frações puras foram recolhidas e combinadas e a remoção do eluente em excesso por evaporação rotativa sob pressão reduzida suportou o produto 18 (12,8 g, 84%) e recuperou material de partida (1,57 g, 10,2% recuperação). Síntese a uma escala ainda maior A uma solução de cloreto de oxalilo (0,77 inL, 9,2 mmol) em diclorometano (49,5 mL) sob nitrogénio a -78°C foi adicionado sulfóxido de dimetilo (1,41 mL, 20,0 mmol) gota a gota mantendo a temperatura < -65 °C e a mistura foi permitida agitar a -65 a -78 °C durante 10-15 minutos. Uma solução de 17 (6,5 g, 7,8 mmol) em diclorometano (35,3 mL) foi adicionada mantendo a temperature da reação a -65 a -78°C e a mistura foi permitida agitar a -65 a -78 °C durante 15-20 minutos. Trietilamina (5,4 mL) foi adicionada gota a gota mantendo a temperature da reação a -68 a -78°C. A mistura da reação foi depois permitida aquecer à temperatura ambiente e agitar até se considerar a reação completa por HPLC. Os orgânicos foram lavados com 1 N HC1 (35,3 mL), bicarbonato de sódio saturado (35,3 mL) e salmoura (35,3 mL). Os orgânicos combinados foram secos com sulfato de magnésio (2,15 g; 17,9 mmol), filtrados e o bolo enxaguado com diclorometano (35,3 mL). O filtrado foi depois concentrado até à secura com uma temperatura do banho não superior a 23°C. 0 resíduo foi purificado por
Cromatografia Biotage (Si, 40 + m, 2 volumes de coluna em cada fração, 10 frações de 2% metanol em diclorometano e 5 frações de 5% metanol em diclorometano) . As frações positivas foram combinadas e concentradas até à secura com uma temperatura do banho não superior a 22 °C para originar 18 como um sólido pegajoso (5,0 g, 77%, 90% AUC). LC/MS, 3,43 min (ES + ) m/z (intensidade relativa) 836, 01 ( [M]+', 100). ΤΗ NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,39 (s, 1 H) , 7,52 - 7,40 (m, 2H) , 7,21 - 7,08 (m, J = 11,5 Hz, 2H) , 6,67 (s, 1 H) , 6, 60 - 6,47 (m, J = 7,4 Hz, 1 H) , 5,97 - 5,83 (m, 1 H) , 5,79 - 5, 66 (m, 1 H) , 5,38 - 4, 90 (m, 6H) , 4, 68 - 4,52 (m, J= 18,4, 5,5 Hz, 4H) , 4, 04 - 3, 94 (m, J = 6,5 Hz, 1 H) , 3, 87 - 3,76 (m, 5H) , 3, 00 - 2,88 (m, 1 H) , 2, 66 - 2,49 (m, 2H) , 2,21 - 2,08 (m, 2H) , 1,76 (s, 3H) , 1,45 (d, J= 7,0 Hz, 3H) , 1, 09 - 0, 98 (m, J= 8,9 Hz, 18H), 0,96 (d, J= 6,7 Hz, 3H) , 0,93 (d, J= 6,9 Hz, 3H) . (d) (US, llaS) -4-(2-(1-( (1-(Aliloxi)-4-metil-l, 2- dioxopentan-3-il) amino)-1-oxopropan-2-il)hidrazinil)benzi 1 11-((tert-butildimetilsilil)oxi)-7-metoxi-2-metil-5-oxo~8-( (triisopropilsilil)oxi)-11,lla-dihidro-lH-benzo[e]pirro-lo [1,2-a] [1,4] diazepina-1 0 (5H) -carboxilato (19)
Tert-butildimetilsililtriflato (0,38 mL, 1,62 mmol, 3 eq) foi adicionado a uma solução do composto 18 (450 mg, 0,54 mmol) e 2,6-lutidina (0,25 mL, 2,16 mmol, 4 eq) em diclorometano seco (5 mL) a 0°C sob argónio. Após 10 min, o banho frio foi removido e a mistura da reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura da reação foi extraída com água, bicarbonato de sódio aquoso saturado e salmoura. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e o solvente em excesso foi removido por evaporação rotativa sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi sujeito a cromatografia em coluna rápida (gel de sílica; 50/50 v/v hexano/acetato de etilo) . As frações puras foram recolhidas e combinadas e o eluente em excesso foi removido por evaporação rotativa sob pressão reduzida para originar o produto 19 (334 mg, 65%). Síntese a escala maior
Tert-butildimetilsililtriflato (10,5 mL, 45,91 mmol, 3 eq) foi adicionado a uma solução do composto 18 (12,8 g, 15,30 mmol) e 2,6-lutidina (7,12 mL, 61,21 mmol, 4 eq) em diclorometano seco (140 mL) a 0°C sob argónio. Após 10 minutos, o banho frio foi removido e a mistura da reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura da reação foi lavada com ácido cítrico (0,1 M, 200 mL), bicarbonato de sódio aquoso saturado (200 mL) e salmoura (200 mL) . A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e o solvente em excesso foi removido por evaporação rotativa sob pressão reduzida para originar o produto 19 como bruto. Síntese adicional A uma solução de 18 (5,0 g, 6,0 mmol) em diclorometano (55,6 mL) sob nitrogénio a 0-5°C foi adicionada 2,6-lutidina (2,8 mL, 23,9 mmol) seguida de tert- but ildimet ilsilil trifluorometanossulfonato (4,94 mL, 21,5 mmol) gota a gota mantendo a temperatura a 0-5°C e a mistura foi permitida agitar a 0-5°C durante 15-30 minutos. A mistura da reação foi depois permtiida aquecer à temperatura ambiente e agitar durante 2 horas até se considerar a reação completa por HPLC. Os orgânicos foram lavados com água (55,6 mL) , bicarbonato de sódio saturado (55,6 mL) e salmoura (55,6 mL) . Os orgânicos combinados foram secos com sulfato de magnésio (0,89 g; 7,4 mmol), filtrados e o bolo enxaguado com diclorometano (55,6 mL). O filtrado foi depois concentrado até à secura com uma temperatura do banho não superior a 22°C. O resíduo foi purificado por Cromatografia Biotage (Si, 40 + m, 2 volumes de coluna em cada fração, 15 frações de 50% EtOAc em heptano. As frações positivas foram combinadas e concentradas até à secura com uma temperatura do banho não superior a 22°C para originar 19 como um sólido pegajoso (3,1 g, 54%, 93% AUC). LC/MS, 4,18 min (ES+) m/z (intensidade relativa) 950,50 ( [M]+', 100). ΤΗ NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,53 (s, 1 H) , 8,02 (s, 1 H) , 7,44 (d, J= 7,6 Hz, 2H) , 7,21 (s, 1 H) , 7,08 (d, J= 8,2 Hz, 2H) , 6,72 - 6,61 (m, J= 8,9 Hz, 2H) , 6,16 (s, 1 H) , 5, 97 - 5,79 (m, J = 24,4, 7,5 Hz, 2H) , 5,41 - 5,08 (m, 5H) , 4,86 (d, J = 12,5 Hz, 1 H) , 4, 69 - 4, 60 (m, 1 H) , 4,57 (s, 1 H) , 4,03 (t, J = 6,7 Hz, 1 H) , 3,87 (s, 3H) , 3,74 (td, J = 9,6, 3,6 Hz, 1 H) , 2,43 - 2,09 (m, J = 34,8, 19,4, 11,7 Hz, 3 1,76 (s, 3H), 1,43 (d, J= 6,9 Hz, 3H) , 1,30 - 1,21 (m, 3H) , 0,97 (d, J = 6,7 Hz, 3H) , 0,92 (t, J= 8,4 Hz, 3H), 0,84 (s, 9 0,23 (s, 3H), 0,12 (s, 3H). (e) (11S, llaS) -4- (2-(1- ( (1- (Aliloxi) -4-metil-l, 2- dioxopentan-3-il) amino)-1-oxopropan-2-il)hidrazinil)benzi 1 11- ( (tert-butildimetilsilil)oxi)-8-hidroxi-7-metoxi-2-metil-5-oxo-11,lla-dihidro-lH-benzo[e]pirrol o[1,2-a] [1,4] diazepina-1 0 (5H) -carboxilato (20)
Acetato de litio (50 mg, 0,49 mmol) foi adicionado a uma solução do composto 19 (470 mg, 0,49 mmol) em dimetilformamida (4 mL, 50:1 DMF/água) . Após 4 horas, a reação estava completa e a mistura da reação foi diluída com acetato de etilo e lavada com ácido cítrico (pH ~ 3) , água e salmoura. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e o acetato de etilo em excesso foi removido por evaporação rotativa sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi sujeito a cromatografia em coluna rápida (gel de sílica; gradiente, 50/50 para 25/75 v/v hexano/acetato de etilo) . As frações puras foram recolhidas e combinadas e o eluente em excesso foi removido por evaporação rotativa sob pressão reduzida para originar o produto 20 (400 mg, quantitativo). Síntese a escala maior
Acetato de litio (1,56 g, 15,31 mmol) foi adicionado a uma solução do composto 19 (15,31 mmol) e dimetilformamida húmida (120 mL, 50:1 DMF/água) . Após 5 horas, a reação estava completa e a mistura da reação foi concentrada para originar cerca de 20 mL de DMF. A mistura da reação foi depois diluída com acetato de etilo (200 mL) e lavada com ácido cítrico (0,1 M, 200 mL), salmoura (200 mL). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e o acetato de etilo em excesso foi removido por evaporação rotativa sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi sujeito a cromatografia em coluna rápida (Biotage 750 g, 80 g de silica para carregamento). As frações puras foram recolhidas e combinadas e o eluente em excesso foi removido por evaporação rotativa sob pressão reduzida para originar o produto 20 (7,7 g, 63% em 2 etapas). Síntese adicional A uma solução de 19 (3,1 g, 3,3 mmol) em DMF (26,4 mL) e água (0,53 mL) sob nitrogénio a 20-25°C foi adicionado acetato de litio (0,33 g, 5,0 mmol) e a mistura foi permitida agitar até se considerar a reação completa por HPLC (10 horas). Acetato de etilo (33,0 mL) e ácido cítrico aquoso (33,0 mL, pH 3) foram adicionados e as camadas foram separadas. Os orgânicos foram lavados com água (33.0 mL) e salmoura (33,0 mL). Os orgânicos combinados foram secos com sulfato de magnésio (1,69 g; 14,0 mmol;), filtrados e o bolo enxaguado com acetato de etilo (33,0 mL) . O filtrado foi depois concentrado até à secura com uma temperatura do banho não superior a 22°C. O resíduo foi purificado por cromatografia Biotage (Si, 45 g, 3-4 volumes de coluna em cada fração, produto carregado com uma quantidade mínima de diclorometano, 3 frações de 50% acetato de etilo em heptano seguido de 75% acetato de etilo em heptano até o prodiro não ser observado eluindo da coluna. As frações positivas foram combinadas e concentradas até à secura com uma temperatura do banho não superior a 22 °C para originar 20 como um sólido pegajoso (1,9 g, 73%, 94% AUC). LC/MS, 3,32 min (ES + ) m/z (intensidade relativa) 794, 18 ( [M+H]+, 100). ΤΗ NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,53 ( H) ,
8,02 (s, 1 H) , 7,44 (d, J= 7,6 Hz, 2H) , 7,21 (s, 1H) , 7,08 (d, J = 8,2 Hz, 2H) , 6,72-6,61 (m, J = 8,9 Hz, 2H) , 6,16 1H), 5,97 - 5,79 (m, J = 24,4, 7,5 Hz, 2H), 5,41 - 5,08 (m, 5H) , 4,86 (d, J = 12,5 Hz, 1 H) , 4, 69 - 4, 60 (m, 1H) , 4,57 1 H) , 4,03 (t, J = 6,7 Hz, 1 H) , 3,87 (s, 3H) , 3,74 (td, J = 9,6, 3,6 Hz, 1 H) , 2,43 - 2,09 (m, J = 34,8, 19,4, 11,7
Hz, 3 1,76 (s, 3H) , 1,43 (d, J = 6,9 Hz, 3H) , 1,30 - 1,21 (m, 3H) , 0,97 (d, J = 6,7 Hz, 3H) , 0,92 (t, J = 8,4 Hz, 3H), 0,84 (s, 9 0,23 (s, 3H), 0,12 (s, 3H). (iv)_(115,lla5)-4-((25,55)-37-(2,5-dioxo~2,5-dihidro-lH- pirrol-l-il)-5-isopropil-2-metil-4,7,35-trioxo-10, 13, 16, 19,22,25,28,31-octaoxa~3,6,34- triazaheptatriacontanamido)benzi 1_1 l-hidroxi-7-metoxi-8- ((5-(((5)-7-metoxi-2-metÍ1-5-OXO-5,1la-dihidro-lH-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-8-il)oxi)pentil)oxi)-2- met il-5-oxo_11, 1 la-dihidro-lH-benzo [e]pirrolo[l,2- a] [1,4]diazepina-10(5H)-carboxilato (24)
(a) (HS)-alil 8-( (5-( ( (US)-10-( ( (4-(2-(1-( (1-(aliloxi)-4- metil-1,2-dioxopentan-3-il) amino)-1-oxopropan-2-il)hidrazinil) benzi 1)oxi)carbonilo)-11-((tert-butildimetilsilil)oxi)-7-metoxi-2-metil-5-oxo-5,10,11,11a-tetrahidro-lH-ben-zo[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-8-il)oxi)pentil)oxi)-11-( (tert-butildimetilsilil)oxi)-7-metoxi-2-meti1-5-oxo-11,lla-dihidro-lH-benzo[e]pirrolo[1,2-a] [1,4] diazepina-1 Ο (5H) -carboxilato (21)
Carbonato de potássio (70 mg, 0,504 mmol, 1 eq) foi adicionado a uma solução de 15 (370 mg, 0,552 mmol, 1,2 eq) e fenol 20 (400 mg, 0,504 mmol) em acetona seca (25 mL) . A reação foi agitada 8 horas a 70°C. A LC/MS mostrou que todo o material de partida não foi consumido, por isso a reação foi permitida agitar durante a noite à temperatura ambiente e agitada durante mais 2 horas no dia seguinte. A acetona foi removida por evaporação rotativa sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi sujeito a cromatografia em coluna rápida (gel de sílica; 80% acetato de etilo em hexano pra 100% acetato de etilo) . As frações puras foram recolhidas e combinadas e o eluente em excesso foi removido por evaporação rotativa sob pressão reduzida para originar o produto 21 (385 mg, 57%). Síntese a escala maior
Carbonato de potássio (790 mg, 5,71 mmol, 1 eq) foi adicionado a uma solução de 15 (5,75 g, 8,57 mmol, 1,5 eq) e fenol 20 (4,54 g, 5,71 mmol) em 2-butanona seca (90 mL). A reação foi agitada 40 horas a 75°C. A mistura da reação foi filtrada e enxaguada com acetato de etilo (90 mL) . O solvente foi removido por evaporação rotativa sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi sujeito a cromatografia em coluna rápida (biotage 750g). As frações puras foram recolhidas e combinadas e o eluente em excesso foi removido por evaporação rotativa sob pressão reduzida para originar o produto 21 (6,1 g, 80%). O material de partida 15 também foi recuperado. Síntese adicional A uma solução de 15 (1,8 g, 2,3 mmol) e 20 (2,27 g, 3,5 mmol) em acetona (144,0 mL) sob nitrogénio a 20-25°C foi adicionado carbonato de potássio (0,31 g, 2,3 mmol), e a mistura foi aquecida até ao refluxe e permitida agitar até se considerar a reação completa por HPLC (43 horas). Após arrefecimento à temperatura ambiente, a mistura foi filtrada e o bolo enxaguado com acetona (36,0 mL) . O filtrado foi depois concentrado até à secura com uma temperatura do banho não superior a 22°C. O resíduo foi purificado por cromatografia Biotage (2x, primeiro o produto em bruto seguido das frações misturadas, 45 g Si, 2 volumes de coluna em cada fração, 8 frações de 80% EtOAc em heptano seguidas de 5 frações de acetato de etilo. As frações puras foram combinadas e concentradas até à secura com uma temperatura do banho não superior a 22 °C para originar 21 como um sólido pegajoso (3,0 g, 99%, 87% AUC). LC/MS, 4,07 min (ES + ) m/z (intensidade relativa) 1336,55 ([M+H] + · , 50) . (b) (HS)-alil 8-( (5-( ( (US)-10-( ( (4-(2-(1-( (1-(aliloxi)-4- metil-1,2-dioxopentan-3-il) amino)-1-oxopropan-2il)hidrazinil)benzi 1)oxi)carbonilo)-11-hidroxi-7-metoxi-2-meti1-5-oxo-5,10,11,lla-tetrahidro-lH-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-8-il)oxi)pentil)oxi)-11-hidroxi-7-metoxi-2-meti1-5-oxo-ll, lla-dihidro-lH-benzo[e]pirrolo[1,2-a] [1,4] diazepina-1 0 (5H) -carboxilato (22)
Fluoreto de tetra-n-but ilamónio (1 M, 0,34 mL, 0,34 mmol, 2 eq) foi adicionado a uma solução de 21 (230 mg, 0,172 mmol) em tetrahidrofurano seco (3 mL). 0 material de partida foi totalmente consumido após 10 minutos. A mistura da reação foi diluída com acetato de etilo (30 mL) e lavada sequencialmente com água e salmoura. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e o acetato de etilo em excesso foi removido por evaporação rotativa sob pressão reduzida. O resíduo resultante 22 foi utilizado como uma mistura em bruto para a reação seguinte. Síntese a grande escala
Uma solução tamponada de fluoreto de tetra-n-butilamónio (1 M, 18,2 mL, 18,2 mmol, 4 eq) e ácido acético (1,04 mL, 18,2 mmol, 4 eq) foi adicionada a uma solução de 21 (6,07 g, 4,54 mmol, 1 eq) em tetrahidrofurano seco (40 mL). O material de partida foi totalmente consumido após 24 horas. A mistura da reação foi diluída com acetato de etilo (140 mL) e lavada sequencialmente com água (100 mL), carbonato hidrogenado de sódio aquoso (100 mL) e salmoura (100 mL). A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio (12 g) , filtrada e o acetato de etilo em excesso foi removido por evaporação rotativa sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi sujeito a cromatografia em coluna rápida (sistema Biotage, coluna: SNAP 340 g, carregamento: 34 g samplet, taxa de fluxo: 100 mL/min, Metanol / Acetato de etilo, equilíbrio 100% Acetato de etilo (6 CV) , gradiente 0% a 8% em 14 CV) . As frações puras foram recolhidas e combinadas e o eluente em excesso foi removido por evaporação rotativa sob pressão reduzida para originar o produto 22 (3,16 g, 63%). Síntese adicional A uma solução de 21 (l,50g, 1,12 mmol) em tetrahidrofurano (11,5 mL) sob nitrogénio a 20-25°C foi adicionada uma mistura de TBAF (1 M em THF; 4,5 mL) e ácido acético (0,51 mL) e a mistura foi permitida agitar até se considerar a reação completa por HPLC (89 h) . Nota: Foram feitas duas cargas adicionais de uma mistura de TBAF (1 M em THF; 2,5 mL) e ácido acético (0,25 mL) às 42 e 60 horas. Acetato de etilo (34,6 mL) foi adicionado. Os orgânicos foram lavados com água (11,5 mL) , bicarbonato de sódio saturado (11,5 mL) e salmoura (11,5 mL). Os orgânicos combinados foram secos com sulfato de magnésio (1,15 g; 9,6 mmol), filtrados e o bolo enxaguado com acetato de etilo (5,8 mL) . O filtrado foi depois concentrado até à secura com uma temperatura do banho não superior a 22°C. O resíduo foi purificado por cromatografia Biotage (Si, 2-3 volumes de coluna em cada fração, produto carregado com uma quantidade mínima de diclorometano e eluído com 1% MeOH em EtOAc até não se observar mais o produto a eluir da coluna. As frações positivas foram combinadas e concentradas até à secura com uma temperatura do banho não superior a 22 °C para originar 22 como um sólido pegajoso (1,17 g, 94%, 90% AUC) . LC/MS, 2,87 min (ES + ) m/z (intensidade relativa) 1108, 11 ([M+H] + - ; 100) . (c) (11S) -4- (2- (1- ((1 - amino-3-met i 1-1 -oxobutan-2-il) amino) -1-oxopropan-2-il)hidrazinil)benzi 1 11-hidroxi-7-metoxi-8- ( (5-( (7-metoxi-2-metil-5-oxo~5,1la-dihidro-lH-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-8-il)oxi)pentil)oxi)-2-meti1-5-oxo-ll,lla-dihidro-lH-benzo[e]pirrolo[1,2-a] [1,4] diazepina-1 Ο (5H) -carboxilato (23)
Tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) (12 mg, 0,01 mmol, 0,06 eq) foi adicionado a uma solução de 22 em bruto (0,172 mmol) e pirrolidina (36 mL, 0,43 mmol, 2,5 eq) em diclorometano seco (10 mL). A mistura da reação foi agitada 20 minutos e diluída com diclorometano e lavada sequencialmente com cloreto de amónio aquoso saturado e salmoura. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e o diclorometano em excesso foi removido por evaporação rotativa sob pressão reduzida. O resíduo resultante 23 foi utilizado como uma mistura em bruto para a reação seguinte. Síntese a escala maior
Tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (166 mg, 0,143 mmol, 0,05 eq) foi adicionado a uma solução de 22 (3,16 g, 2,85 mmol) e pirrolidina (0,59 mL, 7,18 mmol, 2,5 eq) em diclorometano seco (150 mL). A reação foi fluída com argónio três vezes e agitada durante 27 minutos à temperatura ambiente. Depois a reação foi diluída com
diclorometano (90 mL) e lavada sequencialmente com cloreto de amónio aquoso saturado (95 mL) e salmoura (90 mL) . A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio (5,4 g) , filtrada e o diclorometano em excesso foi removido por evaporação rotativa sob pressão reduzida. O resíduo em bruto resultante 23 (4,1 g) foi dissolvido em diclorometano (310 mL) e foi adicionada Resina de Reciclagem de Metal Deloxan (16,7 g) e a reação foi agitada durante 20 min. A mistura foi filtrada e o diclorometano em excesso foi removido por evaporação rotativa sob pressão reduzida. O resíduo resultante 23 foi utilizado como uma mistura em bruto para a reação seguinte. Síntese adicional A uma solução de 22 (1,15 g, 1,04 mmol) e pirrolidina (0,21 mL, 2,5 mmol) em diclorometano (65,8 mL) sob nitrogénio a 20-25°C foi adicionado tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) (0,072 g; 0,06 mmol), e a mistura foi permitida agitar até se considerar a reação completa por TLC (< 1 hora) . Diclorometano (32,9 mL) foi carregado para o reator. Os orgânicos foram lavados com cloreto de amónio saturado (32,9 mL) e salmoura (32,9 mL) . Os orgânicos combinados foram secos com sulfato de magnésio (1,31 g; 10,9 mmol), filtrados e o bolo enxaguado com diclorometano (13,2 mL). O filtrado foi depois concentrado até à secura com uma temperatura do banho não superior a 22°C para originar 23 como um sólido pegajoso que foi utilizado diretamente na etapa seguinte. LC/MS, 2,38 min (ES + ) m/z (intensidade relativa) 922,16 ( [M+H] +, 40) . (d) (11S, llaS) -4- ( (2S, 5S) -37- (2, 5-dioxo-2, 5-dihidro-lH-pirrol-1~il)-5-isopropil-2-metil-4, 7,35~trioxo~ 10, 13, 16, 19,22,25,28, 31 -octaoxa-3, 6,34- triazaheptatriacontanamido)benzil ll-hidroxi-7metoxi-8-((5-( ( (S)-7-metoxi-2-metil-5-oxo-5,lla-dihidro-lH-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-8-il)oxi)pentil)oxi)-2-metil-5-oxo-ll,lla-dihidro-lH-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1, 4]diazepina-10(5H)-carboxilato (24) 1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDCI, 33 mg, 0,172 mmol) foi adicionada a uma solução de 23 em bruto (0,172 mmol) e ácido Mal-(PEG)8 (100 mg, 0,172 mmol) em diclorometano seco (10 mL). A reação foi agitada durante 2 horas e a presença de material de partida não foi mais observada por LC/MS. A reação foi diluída com diclorometano e lavada sequencialmente com água e salmoura. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e o diclorometano em excesso foi removido por evaporação rotativa sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante foi sujeito a cromatografia em coluna rápida (gel de sílica; 100% clorofórmio para 10% metanol em clorofórmio). As frações puras foram recolhidas e combinadas e o eluente em excesso foi removido por evaporação rotativa sob pressão reduzida para originar 24 (B) (60 mg, 25% em 3 etapas). Síntese a escala maior
l-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDCI, 550 mg, 2,85 mmol) foi adicionada a uma solução de 23 em bruto (2,85 mmol) e ácido Mal-(PEG)s (1,69 g, 2,85 mmol) em diclorometano seco (120 mL). A reação foi desgaseifiçada três vezes com argónio e agitada durante 3 horas e ainda era possível observar a presença do material de partida por LC/MS (72 % conversão) . Uma quantidade adicional de EDCI (150 mg) e ácido Mal-(PEG) s (475 mg) foi adicionada e a reação foi agitada durante 13 horas. A reação foi diluída com diclorometano (80 mL) e lavada sequencialmente com água (142 mL) e salmoura (80 mL). A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio (10 g) , filtrada e o diclorometano em excesso foi removido por evaporação rotativa sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi sujeito a cromatografia em coluna rápida (sistema Biotage, coluna: SNAP 340 g, carregamento: dissolvido em 20 mL de diclorometano e injetado, taxa de fluxo: 100 mL/min, Metanol / Clorofórmio, equilíbrio 2% (6 CV) , gradiente 2% para 20% em 10 CV) . As frações puras foram recolhidas e combinadas e o eluente em excesso foi removido por evaporação rotativa sob pressão reduzida para originar 24 (B) (2,75 g, 64% em 2 etapas, 96% pureza). Contudo, uma impureza era mais de 2%, por isso foi realizada outra cromatografia em coluna para originar 24 (B) (1,75 g, 41% em 2 etapas, 98% pureza). Síntese adicional A uma suspensão de 23 (1,04 mmol), ácido Mal-(PEG)8
(0,616 g; 1,04 mmol; ChemPep; Lot 282808) e diclorometano (65,9 mL) sob nitrogénio a 20-25°C foi adicionado EDCI (0,199 g; 1,04 mmol; Sigma Aldrich) e a mistura foi permitida agitar até se considerar a reação completa por HPLC (16 horas). Diclorometano (26,3 mL) foi carregado para o reator. Os orgânicos foram lavados com água (51,7 mL) e salmoura (26,3 mL). Os orgânicos combinados foram secos com sulfato de magnésio (1,32 g; 10,9 mmol), filtrados e o bolo enxaguado com diclorometano (13,2 mL) . O filtrado foi
depois concentrado até à secura com uma temperatura do banho não superior a 22°C. O resíduo foi purificado por cromatografia Biotage (Si, 40 + m, 2 volumes de coluna em cada fração, produto carregado com uma quantidade mínima de diclorometano (Sigma Aldrich) e eluído com 6-30% MeOH (Sigma Aldrich) em diclorometano (Sigma Aldrich). Frações 1-15: 6% MeOH em DCM. Frações 16-19: 7,5% MeOH em DCM.
Frações 20-23: 10% MeOH em DCM. O mapeamento de frações foi utilizado para determinar que frações combinar. As frações combinadas foram concentradas até à secura com uma temperatura do banho não superior a 22°C. Metanol (10,0 mL) foi utilizado para dissolver o resíduo, que foi passado através de um filtro com 0,2 μ, que foi enxaguado com metanol adicional (10,0 mL). Os filtrados combinados foram concentrados até à secura com uma temperatura do banho não superior a 22°C para originar 24 (B) como um sólido pegajoso (0,60 g, 39%, 91% AUC). LC/MS, método 2, 2,65 min (ES+) m/z (intensidade relativa) 1496,78 ( [M+H] + - ; 20). [oc] 24D = +262° (c = 0,056, CHC13) .
Exemplo 2 - Síntese adicional de 17 (i)_ácido_5-met oxi-2-nitro-4- ((triisopropilsilil)oxi)benzóico (3)
(a) C2 1. Carregar 500mL de CH3CN anidro (Reagente analítico, 5V) para um frasco de 2 L. 2. Carregar 99,0 g de Cl (l,0eq) para o frasco. 3. Carregar 99, 6g de pó K2C03 (Reagente analítico, l,leq) para o frasco 4. Aquecer a 40~50°C. 5. Adicionar lentamente gota a gota 123,2 g de Brometo de benzilo (Quimicamente puro, 95%, 1,1 eq). 6. Aquecer a 50~60°C. 7. Agitar durante 4 horas. 8. Amostrar para IPC (critérios de aceitação de conclusão: SM <2,0% por HPLC). 9. Arrefecer a 20~25°C. 10. Verter a mistura para água gelada (1,5L, 15V). 11. Agitar durante cerca de 1 hora. 12. Filtrar. 13. Lavar o bolo filtrado com água (50mL, 0,5V,). 14. Formar pasta fluida do bolo filtrado com hexano (200mL, 2V,). 15. Filtrar e recolher o sólido. 16.Secar o produto utilizando o forno a vácuo a 25-30°C durante 20 horas (pressão interna cerca de 20-50 mmHg). 17.Informação do produto (145,Og, Pureza: 99%;
Rendimento: 92%). (b) C3 1. Carregar 2,5 L de HN03 concentrado (70%, 5V) para um frasco de 5 L. 2. Arrefecer a 2~7C. 3. Carregar 500g de C2 (l,0eq) em porção enquanto mantém a temperatura a 2~7°C. 4. Agitar durante 8 horas a 2~7°C. 5. Amostrar para IPC (Critérios de aceitação de conclusão: SM <2,0% por HPLC). 6. Verter a mistura para água gelada (7,5L, 15V). 7. Agitar durante cerca de 1 hora. 8. Filtrar. 9. Lavar o bolo filtrado com água (500MI, IV). 10.Secar o produto sob vácuo. 11. Recristalizar (agitar a 70~80°C durante 1 hora, dissolução parcial) o produto sólido com EtOAc (1 L, 2V) . 12. Filtrar. 18. Secar o produto utilizando o forno a vácuo a 20-30°C durante 26 horas (pressão interna cerca de 20-50 mmHg). 13.Informação do produto (420,Og, Pureza: 98%;
Rendimento: 71%). (c) 1 1. Carregar 600mL de TFA (1,5V) para um frasco de 2 L. 2. Aquecer a 40~50°C. 3. Carregar 400g de C3 (l,0eq) lentamente em porções para o frasco. 4. Aquecer a 75~85°C. 5. Agitar durante 2 horas a 75~85°C. 6. Amostrar para IPC (critérios de conclusão: SM <2,0% por HPLC). 7. Arrefecer a a mistura da reação a 40~50°C. 8. Concentrar a mistura da reação sob vácuo a 40~50°C. 9. Formar pasta fluído do produto em bruto com MTBE (40OmL, IV) . 10. Filtrar e recolher o sólido. 11.Secar o produto utilizando o forno a vácuo a 20-30°C durante 30 horas (pressão interna cerca de 20-50 mmHg). 12.Informação do produto (247,Og, Pureza: 98%;
Rendimento: 90%). (d) 2 1. Carregar 15,75L de CH2CI2 (5V) para um reator de 50 L. 2. Carregar 3,15kg de 1 (l,0eq) para o reator. 3. Arrefecer a 0~10°C. 4. Carregar l,78kg de EtaN anidro (Reagente analítico, 1.2eq) lentamente para o reator. 5. Agitar durante 0,5 hora. 6. Carregar 3,08kg de TIPSCI (l,leq) lentamente para o reator. 7. Aquecer a 5~15°C. 8. Agitar durante 2 horas. 9. Amostrar para IPC (critérios de conclusão: SM <2,0% por HPLC). 10. Concentrar a mistura sob vácuo a 25~35°C. 11. Purificar o produto em bruto por cromatografia em coluna eluindo com 5% acetato de etilo em Petro éter. 12. Formar pasta fluída do produto em bruto com hexano (1,6L, 0,5V) . 13. Filtrar e recolher o sólido. 14.Secar o produto utilizando o forno a vácuo a 25-30°C durante 18 horas (pressão interna cerca de 20-50 mmHg). 15.Informação do produto (4,6kg, Pureza: 98%; Rendimento: 81%) . (e) 3 1. Carregar 1,4L de H20 (7V) para um frasco de 5 L. 2. Carregar 112,6g de NaC102 (sólido, reagente analítico, 82% reagente ativo, 2,2eq) para o frasco. 3. Carregar 88,2g de NaH2P04 (l,3eq) para o frasco.
4. Carregar uma solução de 2 (200, Og, l,0eq) em THF (1,0L, 5V) para o frasco. 5. Carregar 115,5mL de H202 (Reagente analítico, 30% p/p, 2,0eq) para o frasco. 6. Aquecer a 40~50°C. 7. Agitar durante 1 hora. 8. Amostrar para IPC (critérios de conclusão: SM <2,0% por HPLC). 9. Arrefecer a 20~30°C. 10. Acidificar a mistura utilizando 1M HC1 para PH 2. 11.Separar a fase orgânica. 12.Extrair a fase aquosa com acetato de etilo (1,4L, 7V). 13.Separar a fase orgânica. 14.Extrair a fase aquosa com acetato de etilo (1,0L, 5V). 15.Separar a fase orgânica. 16. Combinar a fase orgânica. 17. Lavar a fase orgânica com salmoura (1,0L, 5V). 18.Secar sobre Na2S04 (Na2S04 é fácil de filtrar). 19. Filtrar e concentrar a mistura sob vácuo a 30~40°C. 20. Formar pasta fluída do produto em bruto com hexano (200mL, IV). 21. Filtrar e recolher o sólido.
22.Secar o produto utilizando o forno a vácuo a 25-30°C durante 16 horas (pressão interna cerca de 20-50 mmHg). 23.Informação do produto (188g, Pureza: 99%; Rendimento: 90%) . (ii) 4
(a) C5 1. Carregar trans-4-hidroxi-L-prolina C4 (lOOg, l,0eq) para o reator. 2. Carregar água gelada (1,2L, 6V/W) para o reator com agitação a 1565°C. 3. Carregar NaHCCt (160,3g,2,5eq) como um sólido para a solução, 4. Adicionar a solução de CbzCl (143,Og, l,leq) em tolueno (400ml, 4V/P) gota a gota em 30 minutos. 5. Agitar a mistura à temperatura ambiente durante 18 horas. 6. Amostrar da camada aquosa mostrou SM<2,0%. Separar as duas fases. 7. Lavar a fase aquosa com EtOAc (1 x 3V), arrefecer num banho de gelo e depois acidificar para pH 2 com HC1 concentrado. 8. Extrair a camada aquosa com EtOAc (3x4V) e os extratos orgânicos combinados e secar com Na2S04. 9. Remover o solvente sob vácuo para suportar óleo viscoso incolor, [a] D222 9.2 0 , (c=0, lg/100ml em Metanol) (b) C6 1. Carregar C5 (90,Og, l,0eq) para o reator. 2. Carregar MeOH (540ml, 6V/P) para o reator com agitação a 15 65 0 C. 3. Carregar H2S04 (4,5g, 0,05eq) para a solução. Aquecer a mistura a 6565°C e manter o refluxo durante 4 horas. 4. Amostrar para IPC por HPLC (critérios de conclusão: C5<2,0%). 5. Arrefecer a mistura a 2565°C. 6. Carregar Et3N (18g, 0,2eq) para o reator, agitar durante mais 30 minutos. 7. Depois concentrar a mistura a urn volume mínimo sob vácuo a 3565°C. 8. Dissolver o rsíduo em EtOAc (5V/P) e lavá-lo com água (1V/P). 9. Separar a fase orgânica e lavá-la com salmoura (1 V/P) . 10.Separar a fase orgânica e secá-la com Na2S04 anidro. 11. Concentrar a solução ao volume mínimo sob vácuo a 3565°C para suportar um óleo viscoso amarelo. [a]D25 -66.9°, (c=0,016g/100ml em Clorofórmio) (c) C7 1. Carregar C6 (90,Og, l,0eq) para o reator. 2. Carregar THF (450ml, 5V/P) para o reator com agitação a 065°C. 3. Carregar LiBH4 (11,Og, l,5eq) para a solução. 4. Agitar mistura durante 30 mins a 065°C, permitir a mistura aquecer à temperatura ambiente. 5. Agitar a mistura à temperatura ambiente durante 4 horas, amostrar para IPC por HPLC após 4 horas (critérios de conclusão: C6<2,0%). 6. Arrefecer a 0°C, diluir com água (5V) e tratar gota a gota com HC1 aquoso (4V, 2M) , no progresso, pode ser observada efervescência vigorosa. 7. Concentrar sob vácuo para remover THF e extrair o resíduo aquoso com iPrOAc (3V*4). 8. Depois lavar a fase orgânica com salmoura (3V) e secar sobre Na2S04. 9. Concentrar sob vácuo e obter um produto incolor, [a] d23 -41.6° , (c=0,93g/100ml em Clorofórmio) (d) C8 1. Carregar C7 (l,0eq) para o reator. 2. Carregar Tolueno (5V/P) para o reator com agitação. 3. Carregar TEA (l,5eq) para a solução. 4. Aumentar para 50°C. Depois carregar TBSCI (1,1 eq) para o reator. 5. Reagir durante 18 horas a 60°C. 6. Amostrar para IPC por HPLC (critérios de conclusão: material de partida é inferior a 5,0%). 7. Arrefecer a 30°C, extinguir com NH4CI (aq) (3V/P), separar a fase orgânica. 8. Depois lavar com salmoura (3V) e secar sobre Na2S04.
Concentrar sob vácuo e obter um produto castanho, [a] d24 -52,4°, (c=0,94g/100ml em Clorofórmio) (e) 4 1. Carregar C8 (l,0eq) para o reator. 2. Carregar IPA (8V/P) para o reator com agitação. 3. Carregar Pd/C (0,05P/P) para a solução. 4. Agitar a 10°C-20°C. Depois carregar H2 para o reator. 5. Reagir durante 18 horas a 10°C-20°C. 6. Amostrar para IPC por HPLC (critérios de conclusão: material de partida é inferior a 1,0%) . 7. Filtrar a mistura da reação. 8. Concentrar o filtrado a 3565°C sob vácuo. 9. Carregar heptano para o resíduo e concentrar a 3565°C sob vácuo. 10. Carregar heptano para o resíduo e concentrar a 3565°C sob vácuo de novo. 11. Carregar heptano para o resíduo. 12. Arrefecer a -1065°C e agitar durante 30 minutos. 13.Filtrar a mistura e recolher o bolo filtrado. 14.Secar o bolo filtrado ao ar à temperatura ambiente durante 28 horas 15. Informação do produto: 2,5kg (pureza: 99.2%) [a]D24 +11.2.4°, (c=0,04g/100ml em Clorofórmio) _(i i i) 6
(a) 5 1. Carregar 1,0L de CH2CI2 anidro (Reagente analítico, 8V) para um frasco de 3 L. 2. Carregar 200g de 3 (l,0eq) para o frasco. 3. Carregar 80,4g de HOBt anidro (Reagente analítico, 1,1 eq) para o frasco. 4. Arrefecer a 0-10°C. 5. Carregar 124,5g de EDCI (Quimicamente puro, 95%, l,2eq) para o frasco. 6. Aquecer a 20~30°C. 7. Agitar durante 30 minutos. 8. Arrefecer a mistura a -10~0°C.
9. Carregar uma solução de 4 (131,5g, l,05eq) e TEA (68,5g, l,25eq) em CH2C12 (600mL, 3V) rapidamente para o frasco. 10. Aquecer a 20~30°C. 11. Agitar durante 2 horas. 12. Amostrar para IPC (critérios de conclusão: 4 <2,0% por HPLC). 13. Arrefecer a 0-10°C. 14. Lavar a mistura com água (400mL, 2V) 15.Separar a fase orgânica. 16. Acidificar a fase orgânica utilizando 0,1 M HC1 para PH 4-5 (teste de papel de pH). 17.Separar a fase orgânica. 18.Lavar a fase orgânica com água (400mL, 2V). 19.Separar a fase orgânica. 20.Lavar a camada orgânica com bicarbonato de sódio aquoso saturado (400mL, 2V). 21.Separar a fase orgânica. 22.Secar sobre Na2S04. 23. Filtrar e concentrar a mistura sob vácuo a 25~35°C. 24. Formar pasta fluida do produto em bruto com hexano (4 0 OmL, 2V) . 25. Filtrar e recolher o sólido. 26.Secar o produto utilizando o forno a vácuo a 30-40°C durante 20 horas (pressão interna cerca de 20-50 mmHg). 27.Informação do produto (265g, Pureza: 96%; Rendimento: 84%). [ a ] d23 -100 , 1 °, (c=0,35 g/100ml em Clorofórmio). (b) 6 1. Carregar 600 mL de CH2CI2 (6V) para um frasco de 2 L. 2. Carregar 100 g de 5 (l,0eq) para o frasco. 3. Carregar 98,2 g de DMP (l,35eq) para o frasco. 4. Aquecer a 25~35°C. 5. Agitar durante 20 horas. 6. Amostrar para IPC (critérios de conclusão: 5 <2,0% por HPLC). 7. Arrefecer a 5-15°C. 8. Extinguir a reação com bicarbonato de sódio aquoso saturado (600mL, 6V). 9. Agitar durante 30 minutos. 10. Filtrar e recolher o filtrado. 11. Lavar o bolo filtrado CH2C12 (200mL, 2V). 12.Separar a fase orgânica. 13. Concentrar a fase orgânica sob vácuo. 14. Dissolver o produto em bruto com MTBE (400mL, 4V). 15. Filtrar e recolher o filtrado. 16. Lavar o bolo filtrado MTBE (200mL, 2V). 17. Combinar a fase orgânica. 18. Lavar a fase orgânica com bicarbonato de sódio aquoso saturado (300mL, 3V). 19.Separar a fase orgânica. 20.Extrair a fase aquosa com MTBE (lOOmL, IV). 21.Separar a fase orgânica. 22. Combinar a fase orgânica. 23. Lavar a camada orgânica com bicarbonato de sódio aquoso saturado (300mL, 3V) 24.Separar a fase orgânica. 25.Lavar a fase orgânica com água (300mL, 3V). 26.Separar a fase orgânica. 27.Secar sobre Na2S04. 28.Filtrar e concentrar a mistura sob vácuo a 25~35°C. 29.Secar o produto ao ar à temperatura ambiente durante 48 horas 30.Informação do produto (90g, Pureza: 98%; Rendimento: 90%) [a]d26 -25, 1 °, (c=0,98 g/100ml em Clorofórmio). (iv) 11
(a) 7 1. Carregar 30mL de DCM anidro (Reagente analítico) (6V) para um frasco de 100 ml. 2. Carregar 5g de 6 (l,0eq) para o frasco sob nitrogénio. 3. Arrefecer a -50°C. 4. Carregar 2,8g de Lutidina (Quimicamente puro) (3,0eq) para o frasco 5. Adicionar lentamente gota a gota 6,lg de (Tf)20 (Quimicamente puro) (2,5eq) enquanto mantém a temperatura a -55—45°C. 6. Agitar durante 2,0 horas a -50°C. 7. Amostrar para IPC (critérios de conclusão: 6 d2,0% por LC-MS). 8. Verter a mistura para NaHC03 aquoso saturado (5V). 9. Agitar durante cerca de 15 minutos. 10.Separar a fase orgânica e lavá-la com salmoura (5V). 11.Separar a fase orgânica e secar sobre Na2S04 anidro. 12.Filtrar e concentrar a fase orgânica sob vácuo a 30~40°C até à secura. 13.0 resíduo sujeito a cromatografia em coluna rápida (gel de sílica: 15/1 ,v/v, hexano/acetato de etilo). 14.Recolher as frações puras e remover o solvente sob vácuo a 30~40°C. 15.Secar o produto numa garrafa de vidro utilizando evaporador sob vácuo a 30~40°C até quantidade constante (a pressão interna foi cerca de 20-50 mmHg) 16.Informação do produto: óleo castanho (4,3g, Pureza: 85,0%; Rendimento: 70,0%). [a]D23 — 52, 97°, (c=0,202 g/100ml em Clorofórmio). (b) 8 1. Carregar 7,0 L de tolueno anidro (Reagente analítico)(8V) para um frasco de 20 L. 2. Carregar 880g de 7 (1, Oeq), 258, 6g de MeB (OH)2 (Quimicamente puro) (3,5eq)e l,57Kg de K3P04 (Quimicamente puro)(6,Oeq) sob nitrogénio. 3. Carregar 214,Og de Pd(PPh3)4 (Quimicamente puro) (0,15eq). 4. Agitar durante cerca de 30 minutos a 60°C. 5. Amostrar para IPC (critérios de conclusão: 7 <2,0% por LC-MS). 6. Filtrar e recolher o filtrado. 7. Lavar filtrado com água (5V). 8. Separar a fase orgânica e lava-la com NaHC03 aquoso saturado (5V). 9. Separar a fase orgânica e lavá-la com salmoura (5V). 10.Separar a fase orgânica e secar sobre Na2S04 anidro. 11. Filtrar e concentrar a fase orgânica sob vácuo a 50~60°C até à secura. 12.Sujeitar o resíduo a cromatografia em coluna rápida (gel de sílica; 10/1, v/v, hexano/acetato de etilo). 13.Recolher as frações puras e concentrá-las sob vácuo a 30-40 °C. 14.Secar o produto numa garrafa de vidro utilizando evaporador sob vácuo a 30~40°C até quantidade constante (a pressão interna foi cerca de 20-50 mmHg) 15.Informação do produto: óleo castanho (470,Og, Pureza: 93,4%; Rendimento: 66,0%). (c) 9 1. Carregar 2,60Kg de Zn (Quimicamente puro) (37,0eq) para um frasco de 20L. 2. Carregar 6,3L de EtOH (Reagente analítico)/HC02H(10/0,05)(10V). 3. Arrefecer a 5°C. 4. Adicionar solução de 8 (623g, l,0eq) em EtOH (1,5 L, 2,5 V) à mistura gota a gota com agitação. 5. Manter a temperatura a 5±5°C e agitar durante 1 hora. 6. Amostrar para IPC (critérios de conclusão: 8 <2,0% por LC-MS). 7. Filtrar e recolher o filtrado. 8. Verter o filtrado para EtOAc (20V) e lavá-lo com água (20V) 9. Separar a fase orgânica e lavá-la com NaHC03 aquoso saturado (20V). 10.Separar a fase orgânica e lavá-la com salmoura (20V). 11.Separar a fase orgânica e secar sobre Na2S04 anidro. 12. Filtrar e concentrar a fase orgânica sob vácuo. 13.0 resíduo sujeito a cromatografia em coluna rápida (gel de sílica; 5/1, v/v, hexano/acetato de etilo). 14.Recolher as frações puras e concentrá-las sob vácuo a 30-40 °C. 15.Secar o produto numa garrafa de vidro utilizando evaporador sob vácuo a 30~40°C até quantidade constante (a pressão interna foi cerca de 20-50 mmHg). 16.Informação do produto: óleo castanho (470,Og, Pureza: 97,0% Rendimento: 79,6%). [a] D23-17 6,47 o, (c=0,187 g/100ml em Clorofórmio). (d) 10 1. Carregar 6,1 L de DCM (Reagente analítico) (13V) e 470g de 9 (l,0eq) para um frasco de 10L. 2. Arrefecer a -85°C. 3. Carregar 149,Og de Piridina (Reagente analítico) (2,2eq) para o frasco. 4. Adicionar lentamente gota a gota 113,5 g de Alilcloroformato (Quimicamente puro) (l,leq) enquanto se mantém a temperatura a -85°C ~-75°C para o frasco. 5. Agitar durante 30 minutos a -85°C ~-75°C. 6. Aquecer à temperatura ambiente. 7. Amostrar para IPC (critérios de conclusão: 9 <2,0% por LC-MS). 8. Carregar DCM (Reagente analítico) (10V) e sulfato de cobre aquoso saturado (20V). 9. Separar a fase orgânica e lavá-la com NaHC03 aquoso saturado (20V). 10.Separar a fase orgânica e lavá-la com salmoura (20V). 11.Separar a fase orgânica e secar sobre Na2S04 anidro. 12.Filtrar e concentrar a fase orgânica sob vácuo a 25-35 °C. 13.Secar o produto numa garrafa de vidro utilizando sob vácuo a 30~40°C até quantidade constante (a pressão interna foi cerca de 20-50 mmHg) 14.Informação do produto: óleo castanho (515,Og,Pureza: 95, 9%Rendimento : 95, 0%) . [a]D23 — 90,40°, (c=0,177 g/100ml em Clorofórmio). (e) 11 1. Carregar 2,1 L de AcOH/MeOH/THF/H20 (7:1:1:2) (4V) para um frasco de 5L. 2. Carregar 515,Og de 10 para o frasco. 3. Agitar durante lha 25°C ~30°C. 4. Amostrar para IPC (critérios de conclusão: SM <2,0% por LC-MS). 5. Carregar EtOAc (Reagente analítico) (30V) e água (20V) . 6. Separar a fase orgânica e lavá-la com NaHC03 saturado aquoso (20V). 7. Separar a fase orgânica e lavá-la com salmoura (20V). 8. Separar a fase orgânica e secar sobre Na2S04 anidro. 9. Filtrar e concentrar a fase orgânica sob vácuo. 10.Sujeitar o resíduo a cromatografia em coluna rápida (gel de sílica; 4/1,v/v, hexano/acetato de etilo). 11.Recolher as frações puras e concentrá-las sob vácuo a 30-40 °C. 12.Secar o produto numa garrafa de vidro utilizando sob vácuo a 30~40°C até quantidade constante (a pressão interna foi cerca de 20-50 mmHg) 13.Informação do produto (337, 6g, Pureza: 99,0%;
Rendimento: 80,0%) [a]D28 -80,95°, (c=0,231 g/100ml em
Clorofórmio). (v) 14
(a) 12 1. Carregar 500mL de DCM anidro (Reagente analítico) (10V) para um frasco de 2 L. 2. Carregar 14,7g de (COC1)2(Quimicamente puro) (l,2eq) para o frasco sob nitrogénio 3. Arrefecer a -78°C. 4. Adicionar gota a gota lentamente 18,8 g de DMSO anidro (Reagente analítico) (2,5eq) enquanto mantém a temperatura a -78—70°C.
5. Adicionar gota a gota 50,0 g de 11 (l,0eq) em DCM anidro (Reagente analítico) para o frasco enquanto mantém a temperatura a -78°C ~-70°C. 6. Agitar durante 15 minutos. 7. Adicionar gota a gota 50,0 g de TEA (Reagente analítico)(5,0eq) para o frasco. 8. Agitar durante 2 horas. 9. Amostrar para IPC (critérios de aceitação de conclusão: SM <2,0% por LC-MS). 10. Verter a mistura para 0,1 mol ácido clorídrico gelado (5V) . 11. Agitar durante cerca de 15 minutos. 12.Separar a fase orgânica e lavá-la com NaHCCt aquoso saturado (5V). 13.Separar a fase orgânica e lavá-la com salmoura (5V). 14.Separar a fase orgânica e secar sobre Na2S04 anidro. 15.Filtrar e concentrar a fase orgânica sob vácuo a 30~40°C até à secura. 16.Sujeitar o resíduo cromatografia em coluna rápida (gel de sílica; 1/3, v/v, hexano/acetato de etilo). 17.Recolher as frações puras e concentrá-las sob vácuo a 30~40°C até à secura. 18.Informação do produto (30,3g, Pureza: 97,7%;
Rendimento: 61,3%). [a]D25 101, 95 °, (c=0,205 g/100ml em
Clorofórmio). (b) 13 1. Carregar 1,1 L de DCM anidro (Reagente analítico) (20V) para um frasco de 2 L. 2. Arrefecer a 0°C. 3. Carregar 55g de 12 (l,0eq) e lutidina (Reagente analítico) (4,0eq) 4. Adicionar gota a gota lentamente 84,4 g de TBSOTf (Quimicamente puro) (3,0eq) enquanto mantém a temperatura a 0°C ~5°C. 5. Agitar durante cerca de 15 minutos a 0°C ~-5°C. 6. Agitar à temperatura ambiente durante 1,5 horas. 7. Amostrar para IPC (Critérios de aceitação de conclusão: 12 <2,0% por LC-MS). 8. Verter a mistura para água (1,1 L, 20V). 9. Agitar durante cerca de 30 minutos 10.Separar a fase orgânica e lavá-la com NaHC03 aquoso saturado (5V). 11.Separar a fase orgânica e lavá-la com salmoura (5V). 12.Separar a fase orgânica e secar sobre Na2S04 anidro. 13. Filtrar e concentrar a fase orgânica sob vácuo a 30~40°C até à secura. 14. Informação do produto (62,Og bruto). [a]D2554, 62 ° (c=0,216g/100ml em Clorofórmio). (c) 14 1. Carregar 12mL de DMF (Reagente analítico)/H20(50/1) (12V) e lg de 13 (l,0eq) para um frasco de 50ml. 2. Carregar 0,16g de LiOAc (Quimicamente puro)(l,0eq) para o frasco. 3. Agitar durante 4 horas a 25°C. 4. Amostrar para IPC (critérios de conclusão: 13 <2,0% por LC-MS). 5. Verter a mistura para EtOAc (25ml, 25V). 6. Lavar a fase orgânica com solução citrato (20V). 7. Separar a fase orgânica and wash it com água (20V) 8. Separar a fase orgânica e lavá-la com salmoura (20V). 9. Separar a fase orgânica e secar sobre Na2S04 anidro. 10. Filtrar e concentrar a fase orgânica sob vácuo. 11.0 resíduo sujeito a cromatografia em coluna rápida (gel de sílica; 1/3, v/v, hexano/acetato de etilo). 12.Recolher as frações puras e concentrá-las sob vácuo a 30~40°C até à secura. 13.Informação do produto (0,6g, Pureza: 99%; Rendimento: 80%). [a] d2859.73° (c=0,216 g/100ml em Clorofórmio). (vi) 15
1. Carregar 400mL de Acetona anidra (Reagente analítico, 10V) e 40g de 14 (l,0eq) para um frasco de 1L. 2. Carregar 136,5g de Diiodopentano (Reagente analítico) (5,0eq) e K2C03 particulado (Reagente analítico, leq) para o frasco. 3. Aquecer a 60°C. 4. Agitar durante 10 horas. 5. Amostrar para IPC (critérios de aceitação de conclusão: 14 <2,0% por LC-MS). 6. Concentrar a mistura para remover o solvente sob vácuo a 30-40 °C. 7. O resíduo sujeito a cromatografia em coluna rápida (gel de sílica; 1/1, v/v, hexano/acetato de etilo). 8. Recolher as frações puras e concentrar para remover o solvente sob vácuo a 30~40°C. 9. Secar o produto numa garrafa de vidro utilizando sob vácuo a 30~40°C durante 8 horas (pressão interna 20-40mmHg). 10.Informação do produto (49,7g, Pureza: 98,6%;
Rendimento: 88,0%). [a]D28 60,21, (c=0,204g/100ml em
Clorofórmio). (vii) 17
(a) CIO 1. Carregar 24g de L-valina C9 (l,Oeq) para um frasco de fundo redondo com quatro gargalos de 2 L equipado com agitador mecânico e funil de adição equalizador de pressão. 2. Carregar 480 mL de THF (reagente analítico, 20V) para o frasco. 3. Carregar 480 mL de água (20V) para o frasco. 4. Arrefecer a solução a 5°C. 5. Carregar 42,5g do pó K2C03 (reagente analítico, l,5eq) para o frasco. 6. Adicionar 29,7 g de alilcloroformato (Quimicamente puro, l,2eq) gota a gota para o frasco com agitação a 5-10 °C. 7. Remover o banho de arrefecimento após a adição estar completa. 8. Agitar durante 4 horas à temperatura ambiente. 9. Amostrar para IPC (critérios de aceitação de conclusão: C9 <3,0% por HPLC). 10. Evaporar THF sob pressão reduzida 11. Extrair a solução restante com MTBE (3Vx 2). 12. Acidificar a porção aquosa para pH 2 com HC1 concentrado 13. Extrair solução aquosa com DCM (5Vx 3). 14. Lavar os extratos orgânicos combinados com salmoura (4V) , 15.Separar a fase orgânica. 16.Secar sobre Na2S04. 17.Filtrar e concentrar a mistura sob vácuo a 25~35°C para originar um óleo incolor (38 g, Pureza: 92%, Rendimento: 88%), [a]D23_4.5°, (c=0,229 g/100ml in MeOH) (b) Cll 1. Carregar 18g de CIO (l,0eq) para um frasco de 500-mL equipado com agitador mecânico e funil de adição equalizador de pressão. 2. Carregar 180 mL de THF (reagente analítico, 10 V). 3. Carregar 10,3 g de HOSu (1,0 eq). 4. Arrefecer a 2~7°C. 5. Adicionar solução de DCC (18,4 g, 1,0 eq) em THF (reagente analítico, 70 mL, 4V) à mistura gota a gota com agitação. 6. Agitar durante 3 horas a 2~7°C. 7. Remover o banho de arrefecimento. 8. Agitar à temperatura ambiente durante 15 horas. 9. Amostrar para IPC (Critérios de aceitação de conclusão: CIO <2,0% por HPLC). 10. Filtrar o precipitado. 11. Lavar o bolo filtrado com THF (20ml, IV). 12. Concentrar o filtrado combinado sob pressão reduzida. 13. Dissolver o resíduo em DCM (reagente analítico, 3V). 14. Agitar a 0°C durante 30 minutos. 15. Filtrar o sólido. 16. Lavar o bolo filtrado com DCM (20ml, IV). 17. Concentrar o filtrado combinado sob pressão reduzida para originar um sólido branco 18.Informação do produto (26g, Pureza: 88%, Rendimento: 100%) . (c) C12 1. Carregar 18g de L-alanina (1,0 eq) para um frasco de 1 L. 2. Carregar 8,lg de NaHC03 (l,leq) para o frasco. 3. Carregar 260 mL de THF (reagente analítico, 10 V) . 4. Carregar 260 mL de água (10 V). 5. Arrefecer a 2~7°C. 6. Adicionar solução gota a gota de Cll (26 g, 1,0 eq) em THF (100 mL, 4V) à mistura com agitação. 7. Agitar durante 1 hora a 2~7°C. 8. Remover banho de arrefecimento. 9. Agitar durante 18 horas a 20~30°C. 10. Amostrar para IPC (critérios de conclusão: Cll <2,0% por HPLC). 11. Concentrar a mistura da reação sob vácuo para 10V a 40-50 °C. 12. Acidificar a mistura com 20% HC1 para pH 2-3 para precipitar o produto; 13. Filtrar e recolher o sólido. 14. Lavar com água. 15. Secar o produto utilizando o forno a vácuo a 45-50°C durante 30 horas (pressão interna cerca de 20-50 mmHg). 16.Informação do produto (sólido, 13g, Pureza: 89%;
Rendimento: 57%, em 3 etapas), [a] D23_51.710, (c=0,205 g/100ml em MeOH) (d) Cl 3 1. Carregar C12 (20g, 1,0 eq) para um reator de 1 L. 2. Carregar álcool p-Aminobenzílico (9,6 g, l,0eq) para o reator. 3. Carregar THF (400mL, 20V) para o reator. 4. Carregar EEDQ (19,2g, 1,0 eq) para o reator 5. Agitar durante 60 horas a 20-30°C. 6. Amostrar para IPC (critérios de conclusão: C12 <2,0% por HPLC). 7. Verter a mistura da reação para MTBE (1,2L, 60V) com agitação para precipitar o produto. 8. Filtrar e recolher o sólido. 9. Lavar o bolo com MTBE (1,6L, 0,5V). 10.Secar o produto utilizando o forno a vácuo a 25-30°C durante 18 horas até quantidade constante (pressão interna cerca de 20-50 mmHg). 11.Informação do produto (sólido, 20,Og, Pureza: 96,0%;
Rendimento: 72%). [a] D23-83.01 0 , (c=0,206 g/100ml em
MeOH) (e) 16 1. Carregar 9 (40g, l,0eq) para um frasco de 3L. 2. Carregar DCM (reagente analítico, 400mL, 10V) para o frasco sob N2. 3. Arrefecer a -10°C. 4. Carregar trifosgene (reagente analítico, 7,8 g, 0,36 eq) à mistura sob N2. 5. Adicionar gota a gota TEA (reagente analítico, 16,2g, 2,2eq) à mistura a -5±5°C. 6. Agitar durante 10 minutos a -5±5°C. 7. Amostrar para IPC para monitorizar a formação de isocianato (extinguir com metanol, critérios de conclusão: 9<10,0% por LC-MS). 8. Carregar solução do C13 (41 g, 1,5 eq) e trietilamina (reagente analítico, 1,5 eq) em THF seco (reagente analítico, 20 V) para o frasco numa porção a - 5±5°C. 9. Agitar durante 10 minutos a -5±5°C. 10. Remover o banho de arrefecimento. 11. Agitar durante 16 horas a 25±5°C. 12. Amostrar para IPC (extinguir com metanol, critérios de conclusão: 9 <10,0% por LC-MS). 13. Filtrar e lavar o bolo com DCM (reagente analítico, 2V) . 14. Concentrar o filtrado combinado sob vácuo. 15.Sujeitar o resíduo a cromatografia em coluna (gel de sílica; 3/1, v/v, hexano/acetato de etilo). 16.Recolher as frações puras e concentrar sob vácuo a 30-40 °C. 17.Secar o produto num forno em vácuo a 35-40°C durante 10 horas até quantidade constante (a pressão interna foi cerca de 20-50 mmHg) 18.Informação do produto: sólido esbranquiçado (36g,
Pureza: 97,2%; Rendimento: 53%). [a] D23-86.43°, (c=0,221g/100ml em Clorofórmio). (f) 17 1. Carregar 6L de Ac0H/Me0H/THF/H20 (10V: IV: IV: 2V) para um frasco de 10L. 2. Carregar 416 g de 16 para o frasco. 3. Agitar durante 2 horas a 25°C ~30°C. 4. Amostrar para IPC (critérios de conclusão: 17 <2,0% por LC-MS). 5. Carregar EtOAc (Reagente analítico, 30V) e água (20V). 6. Separar a fase orgânica e lavar com NaHC03 aquoso saturado (20V). 7. Separar a fase orgânica e lavar com salmoura (20V). 8. Separar a fase orgânica e secar sobre Na2S04 anidro. 9. Filtrar e concentrar a fase orgânica sob vácuo. 10.Sujeitar o resíduo a cromatografia em coluna rápida (gel de sílica; hexano/acetato de etilo, 1/2, v/v). 11.Recolher as frações puras e concentrar sob vácuo a 30~40°C. 12.Secar o produto num forno em vácuo a 35-40°C durante 20 horas até quantidade constante (a pressão interna foi cerca de 20-30 mmHg) 13.Informação do produto (308,8g, Pureza: 98,1%;
Rendimento: 85,1%). Métodos experimentais gerais para o Exemplo 3
Foram medidas rotações óticas num polarímetro ADP 220 (Bellingham Stanley Ltd.) e as concentrações (c) são expressas em g/100mL. Os pontos de fusão foram medidos utilizando um aparelho de ponto de fusão digital (Electrothermal). Os espetros IV foram registados num Espetrómetro Perkin-Elmer Spectrum 1000 FT IR. Os espectros 3Η e 13C NMR foram adquiridos a 300 K utilizando um Espetrómetro Bruker Avance NMR a 400 e 100 MHz, respetivamente. As alterações químicas são reportadas em relação a TMS (δ = 0,0 ppm) e os sinais são designados como s (singular), d (duplo), t (tripleto), dt (duplo tripleto), dd (duplo de duplos), ddd (duplo de duplo de duplos) ou m (multipleto), com constantes de acoplamento expressas em Hertz (Hz) . Os dados de espetroscopia de massa (MS) foram recolhidos utilizando um instrumento Waters Micromass ZQ acoplado a uma HPLC Waters 2695 com um PDA Waters 2996. Os parâmetros utilizados para a Waters Micromass ZQ foram: Capilaridade (kV) , 3,38; Cone (V), 35; Extrator (V), 3,0;
Temperatura fonte (°C), 100; Temperatura de dissolução (°C), 200; taxa de fluxo do cone (L/h), 50; taxa de fluxo da dissolução (L/h), 250. Dados de espetroscopia de massa de alta resolução (HRMS) foram registados num Waters Micromass QTOF Global no modo W positivo utilizando pontas de vidro de borossilicato revestido de metal para introduzir as amostras no instrumento. Foi realizada Cromatografia em Camada Fina (TLC) em placas de alumínio com gel de sílica (Merck 60, F254) e cromatograf ia rápida utilizou gel de sílica (Merck 60, 230-400 malha ASTM) .
Exceto para HOBt (NovaBiochem) e reagentes suportados por sólidos (Argonaut) , todos os outros químicos e solventes foram comprados da Sigma-Aldrich e foram utilizados conforme fornecidos sem purificação adicional. Solventes anidros foram preparados por destilação sob uma atmosfera de nitrogénio seco na presença de um agente de secagem apropriado e foram armazenados sobre crivos moleculares 4A ou arame de sódio. Benzina refere-se à fração que ferve a 40-60 °C.
Condições gerais de LC/MS: A HPLC (Waters Alliance 2695) foi corrida utilizando uma fase móvel de água (A) (ácido fórmico 0,1%) e acetonitrilo (B) (ácido fórmico 0,1%). Gradiente: composição inicial 5% B ao longo de 1,0 min depois 5% B a 95% B ao longo de 2,5 min. A composição foi mantida durante 0,5 min a 95% B e depois retornada a 5% B em 0,1 minutos e mantida ai durante 0,9 min. O tempo de corrida do gradiente total igualou 5 min. A taxa de fluxo 3,0 mL/min, 400mL foi dividido através de uma peça pino de volumo morto zero que passa pelo espetrómetro de massa. Intervalo de deteção do comprimento de onda: 220 a 400 nm. Tipo de função: sistema de díodos (535 scans) . Coluna:
Fenomenex® Onyx Monolithic C18 50 x 4,60 mm
Exemplo 3 (i)_Alil_(5- ( (5- (5-amino-4- ( (S) -2- ( (tert- butildimetilsilil)oxi)metil)-4-meti1-2,3-dihidro-lH-pirrole-l-carbonilo)-2-metoxifenoxi)pentil) oxi) -2-((S) -2-(((tert-butildimetilsilil)oxi)metil)-4-meti1-2,3-dihidro-lH-pirrolo-l-carbon-il)-4-metoxifenil)carbamato (50)
(a) (S, R)- ((pentano-1,5-diilbis (oxi)) bis (5-metoxi-2- nitro-4, 1-fenileno) )bis ( ( (2S, 4R) -2- ( ( (tert-butildimetilsilil)oxi)metil)-4-hidroxipirrolidin-l-il) metanona) (45) DMF anidro (aproximadamente 0,5 mL) foi adicionado gota a gota a uma suspensão agitada de ácido 4,4'-(pentano-1,5-diil-bis(oxi))bis(5-metoxi-2-nitrobenzóico) (44) (36,64 g, 74,0 mmol) e cloreto de oxalilo (18,79 mL, 0,222 mol, 3,0 eq, ) em DCM anidro (450 mL) até ocorrer efervescencia vigorosa e a mistura da reação ser deixada a agitar durante a noite. A mistura da reação foi evaporada até à secura e triturada com dietil éter. O precipitado amarelo resultante foi filtrado da solução, lavado com dieti léter (100 mL) e adicionado imediatamente a uma solução de (3R,5S)-5-((tert-butildimetilsililoxi) metil) pirrolidin-3-ol (4) (39,40 g, 0,170 mol, 2,3 eq,) e trietilamina anidro (82,63 mL, 0,592 mol, 8 eq, ) em DCM anidro (400 mL) a -40°C. A mistura da reação foi permitida aquecer lentamente à temperatura ambiente (ao longo de 2,5 horas) após o que a análise LCMS indicou reação completa. DCM (250 mL) foi adicionado e a mistura foi transferida para um funil separado. A camada orgânica foi lavada sucessivamente com 0,1M HC1 (2 x 800 mL) , NaHC03 saturado (500 mL) e salmoura (300 mL) . Após secagem sobre MgSCt e filtração, a evaporação do solvent deixou o produto como uma espuma amarela (62,8 g, 92%) . LC/MS, Sistema 1: RT 1,96 min; MS (ES + ) mlz (intensidade relativa) 921,45 ([M+H]+, 100). (b) (5S, 5' S) -1,1' - (4, 4' - (pentano-1,5-diilbis (oxi) )bis (5- metoxi-2-nitrobenzoil))bis (5-(((tert-butildimetilsilil)oxi)metil)pirrolidin-3~ona) (46) Ácido tricloroisocianúrico (21,86 g, 94,07 mmol, 1,4 eq) foi adicionado numa porção a uma solução de diol 45 (61,90 g, 67,20 mmol) e TEMPO (2,10 g, 13,44 mmol, 0,2 eq) em DCM anidro (500 mL) sob uma atmosfera de argónio a 0°C. A mistura da reação foi agitada a 0°C durante 20 minutos após o que a análise LCMS da mistura da reação mostrou reação completa. A mistura da reação foi diluída com DCM (400 mL) e lavada com bicarbonato de sódio saturado (500 mL), 0,2 M solução de tiossulfato de sódio (600 mL), salmoura (400 mL) e seca (MgSCg) . A evaporação do solvente originou o produto em bruto. Cromatografia rápida [eluição do gradiente 80% n-hexano/20% acetato de etilo para 100% acetato de etilo] originou 46 puro como um sólido amarelo (49,30 g, 80%). LC/MS: RT 2,03 min; MS (ES + ) m/z (intensidade relativa) 917,55 ([M+H] +, 100). (c) (5S, 5S) -1, 1' - (4, 4' - (pentano-1,5-diilbis (oxi)) bis (5-metoxi-2-nitrobenzoil))bis (5-(((tert- butildimetilsilil)oxi)metil)-4,5-dihidro-lH-pirrolo~3, 1 -diil) bis (trifluorometanossulfonato), (47)
Anidrido triflico (24,19 mL, 0,144 mol, 6,0 eq) foi adicionado gota a gota a uma solução agitada vigorosamente de bis-cetona 46 (21,98 g, 23,96 mmol) em DCM anidro (400 mL) contendo 2,6-lutidina (22,33 mL, 0,192 mol, 8,0 eq) a -40 °C. A mistura da reação foi agitada a -40 °C durante 30 min após o que a análise LCMS indicou reação completa. A mistura da reação foi rapidamente diluída com DCM (500 mL) e lavada com água gelada (600 mL) , bicarbonato de sódio saturado gelado (400 mL) e salmoura (500 mL) , seca sobre MgSCg, filtrada e evaporada para deixar o óleo castanho em bruto. Cromatografia rápida [eluição de gradiente 80% n-hexano/20% acetato de etilo para 66% n-hexano/33% acetato de etilo] originou 47 puro como uma espuma castanha (16,40 g, 58%) . LC/MS: RT 2,28 min; MS (ES + ) m/z (intensidade relativa) sem dados. (d) (S)- ( (pentano-1,5-diilbis (oxi))bis(5-metoxi-2-nitro-4,1-fenileno) )bis (((S) -2- (((tert- butildimetilsilil)oxi)metil)-4-metil-2,3-dihidro-lH-pirrol-1-il) metanona) (48)
Triflato 47 (5,06 g, 4,29 mmol), ácido metilborónico (1,80 g, 30,00 mmol, 7 eq) e trifenilarsina (1,05 g, 3,43 mmol, 0,8 eq) foram dissolvidos em dioxano anidro e agitados sob argónio. Cloreto de bisbenzonitrilo Pd (II) foi depois adicionado e a mistura da reação aqueceu rapidamente a 80°C durante 20 minutos. A mistura da reação arrefeceu, foi filtrada através de Celite (lavada com acetato de etilo), o filtrado foi lavado com água (500 mL), salmoura (500 mL) , seco sobre MgS04, filtrado e evaporado. Cromatografia rápida [eluição de gradiente 50% n-hexano/50% acetato de etilo] originou 48 puro como uma espuma castanha (4,31 g, 59%). LC/MS: RT 2,23 min; MS (ES + ) m/z (intensidade relativa) 913.50 ([M+H]+, 100). (e) (S) - ( (pentano-1,5-diilbis (oxi) )bis (2-amino-5-metoxi- 4, 1-fenileno) )bis ( ( (S) -2- ( ((tert- butildimetilsilil)oxi) met 11)-4-metil-2,3-dihidro-lH-pirrol-1-il) metanona) (49) Pó de zinco (26,48 g, 0,405 mol, 36,0 eq) foi adicionado numa porção a uma solução de composto bis-nitro 48 (10,26 g, 11,24 mmol) em 5% ácido fórmico / metanol (200 mL) mantendo a temperatura entre 25-30°C com a ajuda de um banho de água fria. A reação foi agitada a 30°C durante 20 minutos após o que a análise LCMS mostrou que a reação estava completa. A mistura da reação foi filtrada através de Celite para remover o zinco em excesso, que foi lavado com acetato de etilo (600 mL) . As frações orgânicas foram lavadas com água (500 mL) , bicarbonato de sódio saturado (500 mL) e salmoura (400 mL), secas sobre MgS04 e evaporadas. Cromatografia rápida [eluição de gradiente 100% clorofórmio para 99% clorofórmio/1% metanol] originou 49 puro como uma espuma laranja (6,22 g, 65%). LC/MS: RT 2,20 min; MS (ES+) mlz (intensidade relativa) 853,50 ([M+H]+, 100) . (f) Alii (5- ((5- (5-amino-4-((S) -2-(((tert- butildimetilsilil)oxi)metil)-4-metil-2,3-dihidro-lH-pirrolo-1-carbonilo)-2-metoxifenoxi)pentil)oxi)-2-((S) -2-(( (tert-butildimetilsilil)oxi)metil)-4-metil-2, 3-dihidro-lH-pirrolo-1-carbon-il)-4-metoxifenil)carbamato (50)
Piridina (1,156 mL, 14,30 mmol, 1,5 eq) foi adicionada a uma solução do 49 bis-anilino (8,14 g, 9,54 mmol) em DCM anidro (350 mL) a -78°C sob uma atmosfera de argónio. Após 5 minutos, alilcloroformato (0,911 mL, 8,58 mmol, 0,9 eq) foi adicionado e a mistura da reação foi permitida aquecer à temperatura ambiente. A mistura da reação foi diluída com DCM (250 mL) , lavada com solução saturada de CuS04 (400 mL), bicarbonato de sódio saturado (400 mL) e salmoura (400 mL) , seca sobre MgSCg. Cromatografia rápida [eluição de gradiente 66% n-hexano/33% acetato de etilo para 33% n-hexano/66% acetato de etilo] originou 50 puro como uma espuma laranja (3,88 g, 43%). LC/MS: RT 2,27 min; MS (ES+) m/z (intensidade relativa) 937,55 ([M+H]+, 100) . (ii) Esquema geral para (115, llaS)-4-( (25, 55)-37-(2,5-dioxo-2,5-dihidro-lH-pirrol-l-il)-5-isopropil-2-metil-4,7,35-tri-oxo-10,13,16,19,22,25,28,31-octaoxa~3,6,34- triazaheptatriacontanamido)benzi 1_1 l-hidroxi-7-metoxi-8- ((5-(((S)-7-metoxi-2-metÍ1-5-OXO-5,1la-dihidro-lH-benzo[e]pirrolor[1,2-a][l,4]diazepin-8-il)oxi)pentil)oxi)-2-metil-5-oxo-l1,1la-dihidro-lH-benzo[e]pirrolo[l,2-a] [1,4]diazepina-10(5H)-carboxilato (24)
0 composto 24 pode ser sintetizado de acordo com o esquema mostrado acima, utilizando os métodos descritos em exemplos anteriores.
Exemplo 4: Atividade dos compostos libertados
Ensaio K562
Células leucémicas mieloides crónicas humanas K562 foram mantidas em meio RPM1 1640 suplementado com 10% soro bovino fetal e 2 mM glutamina a 37°C numa atmosfera humidificada contendo 5% C02 e foram incubadas com uma dose especificada de fármaco durante 1 hora ou 96 horas a 37°C na escuridão. A incubação foi terminada por centrifugação (5 min, 300 g) e as células foram lavadas uma vez com meio livre de fármaco. Seguindo o tratamento com fármaco apropriado, as células foram transferidas para placas de microtitulo com 96 poços (104 células por poço, 8 poços por amostra). As placas foram depois mantidas na escuridão a 37°C numa atmosfera humidificada contendo 5% C02. O ensaio é baseado na capacidade das células viáveis de reduzirem o sal de tetrazólio solúvel amarelo, brometo de 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difenil-2H-tetrazólio (MTT,
Aldrich-Sigma) para um precipitado de formazano púrpura insolúvel. Após a incubação das placas durante 4 dias (para permitir as células controlo de aumentarem em número em aproximadamente 10 vezes), 20 pL de solução MTT (5 mg/mL em solução salina tamponada com fosfato) foram adicionados a cada poço e as placas foram adicionalmente incubadas durante 5 h. As placas foram depois centrifugadas durante 5 min a 300 g e a maior parte do meio foi pipetado da bola de células deixando 10-20 pL por poço. DMSO (200 pL) foi adicionado a cada poço e as amostras agitadas para assegurar a mistura completa. A densidade ótica foi depois lida a um comprimento de onda de 550 nm num leitor de placa ELISA Titertek Multiscan e foi construída uma curva de dose-resposta. Para cada curva, foi lido um valor de IC50 como a dose necessária para reduzir a densidade ótica final para 50% do valor controlo. O composto RelB tem um IC50 de 0,425 nM neste ensaio.
Biotina-A20FMDV-Cys-2 (43)
Uma solução do péptido 42 (12,06 mg, 4,8 mmol, 1,0 eq) em 1/1 acetonitrilo/água (1 mL) foi adicionado a uma solução de 24 (12,06 mg, 4,8 mmol, 1,0 eq) em 1/1 acetonitrilo /água (1 mL). A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas. 0 acetonitrilo/água foi removido por liofilização para originar uma espuma amarela. A purificação por HPLC preparativa seguida de liofilização originou o produto como uma espuma branca (7,4 mg, 38%) Método HPLC preparativa: Foi realizada cromatografia líquida com ultradesempenho de fase reversa (UPLC) em colunas Fenomenex Gemini NX 5μ C-18 das seguintes dimensões: 150 x 4,6 mm para análise e 150 x 21,20 mm para trabalho preparativo. Todas as experiências de UPLC foram realizadas com condições de gradiente: composição fixa inicial 13% B para 75% B ao longo de 15 min, mantida durante 2,0 min a 75% B, depois 75% B para 13% B dentro de 0,10 min mantida a 13% durante 2,90 min. A duração total da corrida do gradiente foi de 20,00 min. Os eluentes utilizados foram solvente A (H20 com 0,1% Ácido fórmico) e solvente B (CH3CN cm 0,1% Ácido fórmico). As taxas de fluxo utilizadas foram 1,0 ml/min para analítica e 20,0 ml/min para HPLC preparativa. A deteção foi feita a 254 e 280 nm.
Dados analíticos: LCMS 1,17 min (ES+) m/z (intensidade relativa) 1330([Μ + 2] + -/3, 5%); 998([M + 3] + -/4, 70); 7 9 8([M + 4] + ·/5, 100); 6 65([M + 5] + - /6, 20).
Exemplo 6: Formação de conjugados Procedimento geral de conjugação de anticorpos
Os anticorpos são diluídos para 1-5 mg/mL num tampão de redução (exemplos: solução salina tamponada com fosfato PBS, tampão de histidina, tampão de borato de sódio, tampão TRIS) . Uma solução preparada de fresco de TCEP (tris (2-carboxietil)fosfina cloridrato) é adicionada para reduzir seletivamente pontes dissulfido de cisteína. A guantidade de TCEP é proporcional ao nível alvo de redução, dentro de 1 a 4 molar equivalentes por anticorpo, gerando 2 a 8 tióis reativos. Após redução durante várias horas a 37°C, a mistura é arrefecida à temperatura ambiente e o fármaco-ligante (B) em excesso adicionado como uma solução de DMSO diluída (conteúdo DMSO final até 10% volume/volume da mistura da reação). A mistura é gentilmente agitada a 4°C ou à temperatura ambiente durante o tempo apropriado, em geral 1-3 horas para o composto B. Os tióis reativos em excesso podem ser reagidos com um 'reagente de selagem de tiol' como N-etil maleimida (NEM) no final da conjugação. Os conjugados anticorpo-fármaco são concentrados utilizando filtros de rotação centrífugos com um valor de corte do peso molecular de 10 kDa ou superior, depois purificados por filtração de fluxo tangencial (TFF) ou Cromatografia líguida rápida de proteínas (FPLC). Conjugados anticorpo-fármaco correspondentes podem ser determinados por análise por Cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC) ou Cromatografia líguida com ultradesempenho (UHPLC) para avaliar a razão fármaco-por-anticorpo (DAR) utilizando cromatografia de fase reversa (RP) ou Cromatografia por interação hidrofóbica (HIC) , juntamente com deteção por UV visíveis, fluorescência ou com espetómetro de massa; podem ser analisados o nível agregado e pureza do monómero por HPLC ou UHPLC utilizando cromatografia por exclusão de tamanho juntamente com deteção por UV visíveis, fluorescência ou com espetómetro de massa. A concentração final do conjugado é determinada por uma combinação de ensaios espetroscópicos (absorvância a 280, 214 e 330 nm) e bioquímicos (ensaio do ácido bicinconínico BCA; Smith, P.K., et al. (1985) Anal. Biochem. 150 (1) : 76-85; utilizando uma concentração conhecida de anticorpo IgG como referência). Os conjugados anticorpo-fármaco são, em geral, filtrados estéreis utilizando filtros com 0,2 pm em condições asséticas e armazenados a +4°C, -20°C ou -80°C.
Exemplos de conjugações particulares são descritos a seguir.
ADC1B
Anticorpo 1 (15 mg, 102 nanomoles) é diluído em 12,0 mL de um tampão de redução contendo 10 mM borato de sódio pH 8,4, 2,5 mM EDTA e uma concentração de anticorpo final de 1,25 mg/mL. Uma solução 10 mM de TCEP é adicionada (2 molar equivalente/anticorpo, 204 nanomoles, 20 pL) e a mistura da reação foi aquecida a 37 °C durante duas horas numa incubadora orbital. Após arrefecimento à temperatura ambiente, o composto B foi adicionado como uma solução DMSO (5 molar equivalente/anticorpo, 510 nanomoles, em 1,2 mL DMSO) . A solução é misturada durante 5 horas à temperatura ambiente, depois uma segunda quantidade do composto B é adicionada como uma solução DMSO (2 molar equivalente/anticorpo, 200 nanomoles, em 0,6 mL DMSO). A solução é misturada 15 horas à temperatura ambiente, depois transferida para um filtro de rotação de 15 mL Amicon Ultracell 50 kDa MWCO, concentrada a cerca de 2,0 mL e injetada para um AKTA™FPLC utilizando uma coluna GE Healthcare XK16/70 carregada com Superdex 200 PG, eluindo com 1,5 mL/min de solução salina tamponada com fosfato filtrada estéril (PBS) . Frações correspondentes ao pico do monómero ADC1B são agrupadas, analisadas e filtradas estéreis. O ensaio BCA dá uma concentração do ADC1B final a 1,02 mg/mL em 10,5 mL e a massa obtida é 10,7 mg (71% rendimento). A análise HPLC num sistema Waters Alliance utilizando coluna Agilent PLRP-S 1000 A 8um 150 x 2,1 mm eluindo com um gradiente de água e acetonitrilo uma amostra reduzida de ADC1B a 280 nm e 330 nm (especifica do fármaco-ligante) mostra uma mistura de cadeias leves e pesadas anexas a várias moléculas de B, consistentes com uma razão fármaco-por-anticorpo (DAR) de 2,2 moléculas de B por anticorpo. A análise SEC numa AKTA™FPLC utilizando uma coluna GE Healthcare XK16/70 carregada com Superdex 200 PG, eluindo com solução salina tamponada com fosfato filtrada estéril (PBS) numa amostra de ADC1B a 280 nm mostra uma pureza do monómero de 94,9% com 5,1% agregados.
Conforme utilizado aqui, "Anticorpo 1" é um anticorpo anti-Her2 que compreende um domínio VH com a sequência de acordo com a SEQ. ID N.° 1 e um domínio VL com a sequência de acordo com a SEQ. ID N.° 2.
Exemplo 7: Estudos de eficácia de ADC in vivo
Ratinhos CB.17 SCID, com idades entre 8-12 semanas, são injetados subcutaneamente no flanco com fragmentos de tumor com 1 mm3 derivados da linha celular BT-474. Quando os tumores atingem um tamanho médio de 100 - 150 mm3, o tratamento é iniciado. Os ratinhos são pesados duas vezes por semana. O tamanho do tumor é medido duas vezes por semana. Os animais são monitorizados individualmente. O ponto final da experiência é um volume de tumor de 1000 mm3 ou 60 dias, o que acontecer primeiro. Os responsivos podem ser seguidos durante mais tempo.
Grupos de 10 ratinhos xeno-enxertados são injetados i.v. com 0,2 ml de conjugado anticorpo-fármaco (ADC), ou anticorpo nú, em solução salina tamponada com fosfato (veiculo) ou com 0,2 ml só de veiculo. A concentração de ADC é ajustada para originar, por exemplo, 0,3 ou 1,0 mg de ADC/ kg por peso corporal numa única dose. Três doses idênticas podem ser administradas a cada ratinho a intervalos de, por exemplo, 1 semana. A Figura 1 mostra o efeito no volume médio de tumor em grupos de 10 ratinhos doseados com ADC1B a 0,3 (azul claro) ou 1,0 mg/kg (verde) comparado com os controlos veiculo (preto) ou Ig nua (azul escuro).
Abreviaturas
Ac acetilo
Acm acetamidometilo
Alloc aliloxicarbonilo
Boc dicarbonato de di-tert-butilo t-Bu tert-butilo
Bzl benzilo, onde Bzl-OMe é metoxibenzilo e Bzl-Me é metilbenzeno
Cbz ou Z benziloxi-carbonilo, onde Z-Cl e Z-Br são cloro e bromobenziloxi carbonilo, respetivamente DMF N,N-dimetilformamida
Dnp dinitrofenilo DTT ditiotreitol
Fmoc 9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilo
Imp grupo protetor de imina iV—10: 3 — (2 — metoxietoxi)propanoato-Val-Ala-PAB MC-Osu maleimidocaproílo-O-N-succinimida
Moc metoxicarbonilo MP maleimidopropanamida
Mtr 4-metoxi-2,3,6-trimetilbenzenossulfonilo PAB para-aminobenziloxicarbonilo PEG etilenooxi PNZ carbamato de p-nitrobenzilo
Psec 2-(fenilsulfonil)etoxicarbonilo TBDMS tert-butildimetilsililo TBDPS tert-butildifenilsililo
Teoc 2-(trimetilsilil)etoxicarbonilo
Tos tosilo
Troe cloreto de 2,2,2-tricloretoxicarbonilo
Trt tritilo
Xan xantilo
SEQUÊNCIAS SEQ. ID N.0 1 (Her VH):
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNIKDTYIHWVRQAPGKGLEWVARIYPTNGYTRY
ADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCSRWGGDGFYAMDYWGQGTLVTVS
S SEQ. ID N.0 2 (Her VL)
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVNTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFL YSGVPSR FSGSRSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQHYTTPPTFGQGTKVEIK
DOCUMENTOS REFERIDOS NA DESCRIÇÃO
Esta lista de documentos referidos pelo autor do presente pedido de patente foi elaborada apenas para informação do leitor. Não é parte integrante do documento de patente europeia. Não obstante o cuidado na sua elaboração, o IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões.
Documentos de patente referidos na descrição • JP 58180487 A [0002] • WO 2007085930 A [0005] [0044] • WO 2011130598 A [0006] • US 7521541 B [0008] [0515] [0516] • US 7723485 B [0008] [0516] • WO 2009052249 A [0008] [0516] • US 4816567 A [0025] [0026] • US 20080206239 AI [0036] • WO 2005079479 A2 [0041] • WO 2004063362 A [0048] • WO 2003042661 A [0048] [0051] [0054] [0075] • [0078] [0081] [0110] [0122] [0170] • US 2003134790 AI [0048] • WO 2002102235 A [0048] [0060] [0063] [0124] • WO 2003055443 A [0048] • WO 200299122 A [0048] • WO 2003029421 A [0048] • WO 2003024392 A [0048] [0075] [0084] [0167] • WO 200298358 A [0048] • WO 200254940 A [0048] • WO 200259377 A [0048] • WO 200230268 A [0048] [0081] [0170] • WO 200148204 A [0048] • WO 2004048938 A [0051] [0072] [0096] • WO 2004032842 A [0051] [0063] • WO 2003016475 A [0051] [0072] [0096] [0113] • [0119] • WO 200278524 A [0051] [0090] [0110] • WO 200299074 A [0051] • WO 200286443 A [0051] [0110] • WO 2003003906 A [0051] [0127] • WO 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Documentos de não patente citados na descrição • LEIMGRUBER et al. J. Am. Chem. Soc., 1965, vol. 87, 5793-5795 [0002] • LEIMGRUBER et al. J. Am. Chem. Soc., 1965, vol. 87, 5791-5793 [0002] • THURSTON et al. Chem. Rev., 1994, 433-465 [0002] • ANTONOW, D. ; THURSTON, D.E. Chem. Rev., 2011, vol. 111 (4), 2815-2864 [0002] • HOCHLOWSKI et al. J. Antibiotics, 1987, vol. 40, 145-148 [0002] • KONISHI et al. J. Antibiotics, 1984, vol. 37, 200-206 [0002] • THURSTON et al. Chem. Brit., 1990, vol. 26, 767-772 [0002] • BOSE et al. Tetrahedron, 1992, vol. 48, 751-758 [0002] • KUMINOTO et al. J. Antibiotics, 1980, vol. 33, 665-667 [0002] • TAKEUCHI et al. J. Antibiotics, 1976, vol. 29, 93-96 [0002] • TSUNAKAWA et al. J. Antibiotics, 1988, vol. 41, 1366- 1373 [0002] • SHIMIZU et al. J. Antibiotics, 1982, vol. 29, 2492-2503 [0002] • LANGLEY ; THURSTON. J. Org. Chem., 1987, vol. 52, 91-97 [0002] • HARA et al. J. Antibiotics, 1988, vol. 41, 702-704 [0002] • ITOH et al. J. Antibiotics, 1988, vol. 41, 1281-1284 [0002] • LEBER et al. J. Am. Chem. Soc., 1988, vol. 110, 2992- 2993 [0002] • ARIMA et al. J. Antibiotics, 1972, vol. 25, 437-444 [0002] • KOHN. Antibiotics III. Springer-Verlag, 1975, 3-11 [0003] • HURLEY ; NEEDHAM-VANDEVANTER. Acc. Chem. Res., 1986, vol. 19, 230-237 [0003] • GREGSON et al. Chem. Commun., 1999, 797-798 [0004] • GREGSON et al. J. Med. Chem., 2001, vol. 44, 1161-1174 [0004] • CARTER, P. Nature Reviews Immunology, 2006, vol. 6, 343-357 [0007] • XIE et al. Expert. Opin. Biol. Ther., 2006, vol. 6 (3), 281-291 [0007] • KOVTUN et al. Cancer Res., 2006, vol. 66 (6), 3214-3121 [0007] • LAW et al. Cancer Res., 2006, vol. 66 (4), 2328-2337 [0007] • WU et al. Nature Biotech., 2005, vol. 23 (9), 1137-1145 [0007] • LAMBERT J. Current Opin. in Pharmacol., 2005, vol. 5, 543-549 [0007] • HAMANN P. Expert Opin. Ther. Patents, 2005, vol. 15 (9), 1087-1103 [0007] • PAYNE, G. Cancer Cell, 2003, vol. 3, 207-212 [0007] • TRAIL et al. Cancer Immunol. Immunother., 2003, vol. 52, 328-337 [0007] • SYRIGOS ; EPENETOS. Anticancer Research, 1999, vol. 19, 605-614 [0007] • JUNUTULA et al. Nature Biotech., 2008, vol. 26 (8), 925- 932 [0008] [0516] • DORNAN et al. Blood, 2009, vol. 114 (13), 2721-2729 [0008] [0516] • MCDONAGH. Protein Eng. Design & Sel., 2006, vol. 19 (7), 299-307 [0008] • DORONINA et al. Bioconj. Chem., 2006, vol. 17, 114-124 [0008] • ERICKSON et al. Cancer Res., 200 6, vol. 6 6 (8), 1-8 [0008] • SANDERSON et al. Clin. Cancer Res., 2005, vol. 11, 843- 852 [0008] [0512] • JEFFREY et al. J. Med. Chem., 2005, vol. 48, 1344-1358 [0008] • HAMBLETT et al. Clin. Cancer Res., 2004, vol. 10, 7063- 7070 [0008] [0512] • MILLER et al. Jour, of Immunology, 2003, vol. 170, 4854-4861 [0023] • JANEWAY, C. ; TRAVERS, P. ; WALPORT, M. , SHLOMCHIK.
Immuno Biology. Garland Publishing, 2001 [0023] • KOHLER et al. Nature, 1975, vol. 256, 495 [0025] • CLACKSON et al. Nature, 1991, vol. 352, 624-628 [0025] • MARKS et al. J. Mol. Biol., 1991, vol. 222, 581-597 [0025] • LONBERG. Curr. Opinion, 2008, vol. 20 (4), 450-459 [0025] • MORRISON et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1984, vol. 81, 6851-6855 [0026] • Nature Biotechnology, 1994, vol. 12, 899-903 [0035] • ALTUVIA et al. J. Mol. Biol., 1995, vol. 249, 244-250 [0037] • Molecular Immunology, 2007, vol. 44, 1986-1998 [0042] • Methods, 2005, vol. 36, 43-60 [0043] • TEN DIJKE,P. et al. Science, 1994, vol. 264 (5155), 101- 104 [0048] • Oncogene, 1997, vol. 14 10 (11), 1377-1382 [0048] • Nature, 1998, vol. 395 (6699), 288-291 [0051] • GAUGITSCH, H.W. J. Biol. Chem., 1992, vol. 267 (16), 11267-11273 [0051] • Cancer Res., 2001, vol. 61 (15), 5857-5860 [0054] • HUBERT, R.S. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1999, vol. 96 (25), 14523-14528 [0054] • J. Biol. Chem., 2001, vol. 276 (29), 27371-27375 [0057] • YAMAGUCHI, N. et al. Biol. Chem., 1994, vol. 269 (2), 805-808 [0060] • Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1999, vol. 96 (20), 11531-11536 [0060] • Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1996, vol. 93 10 (1), 136-140 [0060] • J. Biol. Chem., 1995, vol. 270 (37), 21984-21990 [0060] • J. Biol. Chem., 2002, vol. 277 (22), 19665-19672 [0063] • Genomics, 1999, vol. 62 (2), 281-284 [0063] • FEILD, J.A. et al. Biochem. Biophys. Res. Commun., 1999, vol. 258 (3), 578-582 [0063] • NAGASE T. et al. DNA Res., 2000, vol. 7 (2), 143-150 [0066] • ROSS et al. Cancer Res., 2002, vol. 62, 2546-2553 [0069] • NAKAMUTA M. et al. Biochem. Biophys. Res. Commun., 1991, vol. 177, 34-39 [0072] • OGAWA Y. et al. Biochem. Biophys. Res. Commun., 19 91, vol. 178, 248-255 [0072] • ARAI H. et al. Jpn. Circ. J., 1992, vol. 56, 1303-1307 [0072] • ARAI H. et al. J. Biol. Chem., 1993, vol. 268, 3463-3470 [0072] • SAKAMOTO A. ; YANAGISAWA M. et al. Biochem. Biophys.
Res. Commun., 1991, vol. 178, 656-663 [0072] • ELSHOURBAGY N.A. et al. J. Biol. Chem., 1993, vol. 268, 3873-3879 [0072] • HAENDLER B. et al. J. Cardiovasc. Pharmacol., 1992, vol. 20, sl-S4 [0072] • TSUTSUMI M. et al. Gene, 1999, vol. 228, 43-49 [0072] • STRAUSBERG R.L. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 2002, vol. 99, 16899-16903 [0072] [0110] [0119] • BOURGEOIS C. et al. J. Clin. Endocrinol. Metab., 19 97, vol. 82, 3116-3123 [0072] • OKAMOTO Y. et al. Biol. Chem., 1997, vol. 272, 21589- 21596 [0072] • VERHEIJ J.B. et al. Am. J. Med. Genet., 2002, vol. 108, 223-225 [0072] • HOFSTRA R.M.W. et al. Eur. J. Hum. Genet., 1997, vol. 5, 180-185 [0072] • PUFFENBERGER E.G. et al. Cell, 1994, vol. 79, 1257-1266 [0072] • ATTIE T. et al. Hum. Mol. Genet., 1995, vol. 4, 2407-15 2409 [0072] • AURICCHIO A. et al. Hum. Mol. Genet., 1996, vol. 5, 351-354 [0072] • HOFSTRA R.M.W. et al. Nat. Genet., 1996, vol. 12, 445- 447 [0072] • SVENSSON P.J. et al. Hum. Genet., 1998, vol. 103, 145- 148 [0072] • FUCHS S. et al. Mol. Med., 2001, vol. 7, 115-124 [0072] • PINGAULT V. et al. Hum. Genet., 2002, vol. Ill, 198-206 [0072] • Lab. Invest., 2002, vol. 82 (11), 1573-1582 [0078] • XU, X.Z. et al. Proc. Natl. Acad. Scl. U.S.A., 2001, vol. 98 (19), 10692-10697 [0081] • Cell, 2002, vol. 109 (3), 397-407 [0081] • J. Biol. Chem., 2003, vol. 278 (33), 30813-30820 [0081] • CICCODICOLA, A. et al. EMBO J. , 1989, vol. 8 (7), 1987- 1991 [0084] • Am. J. Hum. Genet., 1991, vol. 49 (3), 555-565 [0084] • FUJISAKU et al. J. Biol. Chem., 1989, vol. 264 (4), 2118-2125 [0087] • WEIS J.J. et al. J. Exp. Med., 1988, vol. 167, 1047-1066 [0087] • MOORE M. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1987, vol. 84, 9194-9198 [0087] • BAREL M. et al. Mol. Immunol., 1998, vol. 35, 1025-1031 [0087] • WEIS J.J. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1986, vol. 83, 5639-5643 [0087] • SINHA S.K. et al. J. Immunol., 1993, vol. 150, 5311-5320 [0087] • Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 2003, vol. 100 (7), 4126- 4131 [0090] • Blood, 2002, vol. 100 (9), 3068-3076 [0090] • MULLER et al. Eur. J. Immunol., 1992, vol. 22 (6), 1621-1625 [0090] • Genome Res., 2003, vol. 13 (10), 2265-2270 [0093] • Immunogenetics, 2002, vol. 54 (2), 87-95 [0093] • Blood, 2002, vol. 99 (8), 2662-2669 [0093] • Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 2001, vol. 98 (17), 9772-9777 [0093] • XU, M.J. et al. Biochem. Biophys. Res. Commun., 2001, vol. 280 (3), 768-775 [0093] • COUSSENS L. et al. Science, 1985, vol. 230 (4730), 1132- 1139 [0096] • YAMAMOTO T. et al. Nature, 1986, vol. 319, 230-234 [0096] • SEMBA K. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1985, vol. 82, 6497-6501 [0096] • SWIERCZ J.M. et al. J. Cell Biol., 2004, vol. 165, 869- 15 880 [0096] • KUHNS J.J. et al. J. Biol. Chem., 1999, vol. 274, 36422-36427 [0096] • CHO H.-S. et al. Nature, 2003, vol. 421, 756-760 [0096] • EHSANI A. et al. Genomics, 1993, vol. 15, 426-429 [0096] • GAO J. et al. International Joint Cancer Institute and
Changhai Hospital Cancer Cent: HMTI-Fc Ab. BMB Rep., 31 October 2009, vol. 42 (10), 636-41 [0106] • CHINA — LIU HQ. et al. Union Stem Cell &Gene Engineering. Xi Bao Yu Fen Zi Mian Yi Xue Za Zhi, May 2010, vol. 26 (5), 456-8 [0107] • BARNETT T. et al. Genomics, 1988, vol. 3, 59-66 [0110] • TAWARAGI Y. et al. Biochem. Biophys. Res. Commun., 1988, vol. 150, 89-96 [0110] • Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 2002, vol. 99 (26), 16899-16903 [0113] • CLARK H.F. et al. Genome Res., 2003, vol. 13, 2265-2270 [0116] [0119] • MUNGALL A. J. et al. Nature, 2003, vol. 425, 805-811 [0116] • BLUMBERG H. et al. Cell, 2001, vol. 104, 9-19 [0116] • DUMOUTIER L. et al. J. Immunol., 2001, vol. 167, 3545- 3549 [0116] • PARRISH-NOVAK J. et al. J. Biol. Chem. , 2002, vol. 277, 47517-47523 [0116] • PLETNEV S. et al. Biochemistry, October 2003, vol. 42, 12617-12624 [0116] • SHEIKH F. et al. J. Immunol., 2004, vol. 172, 2006-2010 [0116] • GARY S.C. et al. Gene, 2000, vol. 256, 139-147 [0119] • CHAN, J. ; WATT, V.M. Oncogene, 1991, vol. 6 (6), 1057- 1061 [0122] • Oncogene, 1995, vol. 10 (5), 897-905 [0122] • Annu. Rev. Neurosci., 1998, vol. 21, 309-345 [0122] • Int. Rev. Cytol., 2000, vol. 196, 177-244 [0122] • REITER R.E. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1998, vol. 95, 1735-1740 [0127] • GU Z. et al. Oncogene, 2000, vol. 19, 1288-1296 [0127] • Biochem. Biophys. Res. Commun., vol. 275 (3), 783-788 [0127] • THOMPSON, J.S. et al. BAFF receptor /pid=NP_443177.1 -
Homo sapiens. Science, 2001, vol. 293 (5537), 2108-2111 [0133] • WILSON et al. J. Exp. Med., 1991, vol. 173, 137-146 [0136] • STAMENKOVIC I. et al. Nature, 1990, vol. 345 (6270), 74-77 [0139] • DI JOSEPH JF. Can cer Immunol Immunother., January 2005, vol. 54 (1), 11-24 [0140] • GOLDENBERG DM. et al. Expert Rev Anticancer Ther., 2006, vol. 6 (10), 1341-53 [0141] • HA et al. J. Immunol., 1992, vol. 148 (5), 1526-1531 [0146] • MÚLLER et al. Eur. J. Immunol., 1992, vol. 22, 1621-1625 [0146] • HASHIMOTO et al. Immunogenetics, 1994, vol. 40 (4), 287- 295 [0146] • PREUD'HOMME et al. Clin. Exp. 5 Immunol., 1992, vol. 90 (1), 141-146 [0146] • YU et al. J. Immunol., 1992, vol. 148 (2), 633-637 [0146] • SAKAGUCHI et al. EMBO J., 1988, vol. 7 (11), 3457-3464 [0146] • DOBNER et al. Eur. J. Immunol., 1992, vol. 22, 2795-2799 [0149] • BARELLA et al. Biochem. J., 1995, vol. 309, 773-779 [0149] • TONNELLE et al. EMBO J., 1985, vol. 4 (11), 2839-2847 [0152] • JONSSON et al. Immunogenetics, 1989, vol. 29 (6), 411- 413 [0152] • BECK et al. J. Mol. Biol., 1992, vol. 228, 433-441 [0152] • STRAUSBERG et al. Proc. Natl. Acad. Sci USA, 2002, vol. 99, 16899-16903 [0152] [0158] • SERVENIUS et al. J. Biol. Chem., 1987, vol. 262, 8759- 8766 [0152] • BECK et al. J. Mol. Biol., 1996, vol. 25 (255), 1-13 [0152] • NARUSE et al. Tissue Antigens, 2002, vol. 59, 512-519 [0152] • KASAHARA et al. Immunogenetics, 1989, vol. 30 (1), 66-68 [0152] • LARHAMMAR et al. J. Biol. Chem., 1985, vol. 260 (26), 14111-14119 [0152] • LE et al. FEES Lett., 1997, vol. 418 (1-2), 195-199 [0155] • TOUCHMAN et al. Genome Res., 2000, vol. 10, 165-173 [0155] • VON HOEGEN et al. J. Immunol., 1990, vol. 144 (12), 4870-4877 [0158] • MIURA et al. Genomics, 1996, vol. 38 (3), 299-304 [0161] • MIURA et al. Blood, 1998, vol. 92, 2815-2822 [0161] • DAVIS et al. Proc. Natl. Acad. Sci USA, 2001, vol. 9 8 (17), 9772-9777 [0164] • NAKAYAMA et al. Biochem. Biophys. Res. Commun., 2000, vol. 277 (1), 124-127 [0167] • HORIE et al. Genomics, 2000, vol. 67, 146-152 [0170] • UCHIDA et al. Biochem. Biophys. Res. Commun., 1999, vol. 266, 593-602 [0170] • LIANG et al. Cancer Res., 2000, vol. 60, 4907-12 [0170] • GLYNNE-JONES et al. Int J Cancer., 15 October 2001, vol. 94 (2), 178-84 [0170] • ISRAELI R.S. et al. Cancer Res., 1993, vol. 53 (2), 227-230 [0173] • MOFFETT S. et al. Hybridoma, December 2007, vol. 26 (6), 363-72 [0175] • WANG, S. et al. Int. J. Cancer, 2001, vol. 92, 871-876 [0178] • KATO, K. et al. Int. J. Urol., 2 0 03, vol. 10, 439-444 [0178] • WOLF P. et al. Prostate, 01 April 2010, vol. 70 (5), 562-9 [0183] • YAMADA Y. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1992, vol. 89 (1), 251-255 [0186] • SUSINI C. et al. Ann Oncol., December 200 6, vol. 17 (12), 1733-42 [0186] • YAMADA, Y. et al. Biochem. Biophys. Res. Commun., 19 93, vol. 195 (2), 844-852 [0190] • SUZUKI S. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1986, vol. 83 (22), 8614-8618 [0194] • SHEPPARD D.J. et al. Biol. Chem. , 1990, vol. 265 (20), 11502-11507 [0198] • RYAN MC et al. Cancer Res, 15 April 2012, vol. 72 (8), 4630 [0203] • BEAUCHEMIN N. et al. Mol. Cell. Biol., 1987, vol. 7 (9), 3221-3230 [0206] • DEAN M. et al. Nature, 1985, vol. 318 (6044), 385-388 [0217] • LU RM. et al. Biomaterials, April 2011, vol. 32 (12), 3265-74 [0224] • PACCHIANA G. et al. J Biol Chem., 12 November 2010, vol. 285 (46), 36149-57 [0230] • JIAO Y. et al. Mol Biotechnol., September 2005, vol. 31 (1), 41-54 [0231] • GENDLER S.J. et al. J. Biol. Chem., 1990, vol. 265 (25), 15286-15293 [0234] • SORENSEN AL. et al. Glycohiologyvol., 2006, vol. 16 (2), 96-107 [0238] • BURCHELL J. et al. Cancer Res., 1987, vol. 47, 5476-5482 [0238] • IVANOV PK. et al. Biotechnol J., July 2007, vol. 2 (7), 863-70 [0245] • THIE H. et al. PLoS One, 14 January 2011, vol. 6 (1), el5921 [0246] • PASTOREK J. et al. Oncogene, 1994, vol. 9 (10), 2877-2888 [0249] • PETRUL HM. et al. Mol Cancer Ther., February 2012, vol. 11 (2), 340-9 [0254] • XU C. et al. PLoS One, 10 March 2010, vol. 5 (3), e9625 [0255] • KENNETT RH. et al. Curr Opin Mol Ther., 2 0 03, vol. 5 (1), 70-5 [0261] • WIKSTRAND CJ. et al. Cancer Res., 15 July 1995, vol. 55 (14), 3140-8 [0273] • WANG H. et al. FASEB J., January 2012, vol. 26 (1), 73- 80 [0277] • GUPTA P. et al. BMC Biotechnol. Stanford University Medical Center, 07 October 2010, vol. 10, 72 [0278] • OHMAN L. et al. Tumour Biol., March 2002, vol. 23 (2), 61-9 [0279] • HAN DG. et al. Nan Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao, January 2010, vol. 30 (1), 25-9 [0280] • SIMMONS D. et al. J. Immunol., 1988, vol. 141 (8), 2797-2800 [0283] • RAZA A. et al. Leuk Lymphoma, August 2009, vol. 50 (8), 1336-44 [0285] • SUTHERLAND, D.R. et al. Proc Natl Acad Sci USA, 1981, vol. 78 (7), 4515-4519 [0286] • SCHNEIDER,C. et al. J Biol Chem, 1982, vol. 257, 8516- 8522 [0286] • HOOGENBOOM, H.R. et al. J Immunol, 1990, vol. 144, 3211-3217 [0287] • TEDDER TF. et al. J. Immunol., 1989, vol. 143 (2), 712-7 [0292] • AL-KATIB AM. et al. Clin Cancer Res., 15 June 2009, vol. 15 (12), 4038-45 [0294] • KÚGLER M. et al. Protein Eng Des Sel., March 2009, vol. 22 (3), 135-47 [0295] • KNAPP IK, A. et al. J Mol Biol, February 2000, vol. 2 96 (1), 57-86 [0296] • HERBST R. et al. J Pharmacol Exp Ther., October 2010, vol. 335 (1), 213-22 [0297] • HOU S. et al. Mol Cancer Ther November, October 2011, Cl 64 [0298] • CARDARELLI PM. et al. Cancer Immunol Immunofher., February 2010, vol. 59 (2), 257-65 [0301] • ZALEVSKY J. et al. Blood, 16 April 2009, vol. 113 (16), 3735-43 [0302] • ZHANG J. et al. J Drug Target., November 2010, vol. 18 (9), 675-8 [0305] • KUZIEL W.A. et al. J. Invest. Dermatol., 1990, vol. 94 (6), 27S-32S [0308] • RECH AJ. et al. Ann N YAcad Sci., September 200 9, vol. 1174, 99-106 [0312] • O'BRYAN J.P. et al. Mol. Cell. Biol., 1991, vol. 11 (10), 5016-5031 [0315] • BERGSAGEL P.L. et al. J. Immunol., 19 92, vol. 148 (2), 590-596 [0315] • YE X. et al. Oncogene, 23 September 2010, vol. 29 (38), 5254-64 [0317] • DURKOP H. et al. Cell, 1992, vol. 68 (3), 421-427 [0321] • LAABI Y. et al. Nucleic Acids Res., 1994, vol. 22 (7), 1147-1154 [0325] • FRATTA E. et al. Mol Oncol., April 2011, vol. 5 (2), 164-82 [0327] • LIM SH. Am J Blood Res., 2012, vol. 2 (1), 29-35 [0327] • KUKOWSKA-LATALLO,J.F. et al. Genes Dev., 1990, vol. 4 (8), 1288-1303 [0330] • TING J. et al. DNA, 1988, vol. 7 (4), 275-286 [0337] • GOODWIN R.G. et al. Cell, 1993, vol. 73 (3), 447-456 [0341] • JIN-HUA P. et al. Genomics, 1997, vol. 45 (2), 412-415 [0350] • DICKINSON D.P. et al. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 1995, vol. 36 (10), 2020-2031 [0354] • DE SAUVAGE F.J. et al. J. Biol. Chem., 1991, vol. 266 (27), 17912-17918 [0358] • SINGH S. et al. Biochem. Biophys. Res. Commun., 19 91, vol. 179 (3), 1455-1463 [0358] • TAYLOR KM. et al. Biochim Biophys Acta, 01 April 2003, vol. 1611 (1-2), 16-30 [0362] • KING K.W. Biochim. Biophys. Acta, 1999, vol. 1445 (3), 257-270 [0366] • DICKSON, G. et al. Cell, 1987, vol. 50 (7), 1119-1130 [0370] • ROGUSKA, M.A. et al. Proc Natl Acad Sci USA, 1994, vol. 91, 969-973 [0372] • HAGLUND C. et al. Br J Cancer, 1989, vol. 60, 845-851 [0373] • BAECKSTROM D. et al. J Biol Chem, 1991, vol. 266, 21537-21547 [0373] • ELWOOD P.C. et al. J. Biol. Chem., 1989, vol. 264 (25), 14893-14901 [0377] • WHITEMAN KR. et al. Cancer Res, 15 April 2012, vol. 72 (8), 4628 [0379] • WETERMAN M.A. et al. Int. J. Cancer, 1995, vol. 60 (1), 73-81 [0382] • FEIGELSTOCK D. et al. J. Virol., 1998, vol. 72 (8), 6621-6628 [0387] • PARRY R. et al. Cancer Res., 15 September 2005, vol. 65 (18), 8397-405 [0389] • SICA GL. et al. Immunity, June 2003, vol. 18 (6), 849-61 [0391] • PARK S.K. J. Biochem., 1996, vol. 119 (2), 235-239 [0395] • SCHWARTZ—ALBIEZ R. et al. J. Immunol., 1988, vol. 140 (3), 905-914 [0399] • HEIDER KH. et al. Blood, 13 October 2011, vol. 118 (15), 4159-68 [0401] • ZHAO X. et al. Blood, 2007, vol. 110, 2569-2577 [0402] • DECKERT J. et al. Cancer Res, 15 April 2012, vol. 72 (8), 4625 [0404] • O'CONNELL FP. et al. Am J Clin Pathol., February 2 0 04, vol. 121 (2), 254-63 [0407] • JAGANNATH S. et al. Poster ASH #3060, 2010 [0409] • TASSONE P. et al. Blood, vol. 104, 3688-3696 [0411] • KUDO,J. et al. Nucleic Acids Res., 1985, vol. 13 (24), 8827-8841 [0415] • BERKOVA Z. et al. Expert Opin Investig Drugs, January 2010, vol. 19 (1), 141-9 [0417] • OFFNER S. et al. Cancer Immunol Immunother., May 2 0 05, vol. 54 (5), 431-45 [0420] • SUZUKI H. et al. Ann N Y Acad Sci., July 2 012, vol. 1258, 65-70 [0420] • DHOMEN NS. et al. Crit Rev Oncog. , 2 012, vol. 17 (1), 31-50 [0424] • BROADBRIDGE VT. et al. Expert Rev Anticancer Ther., May 2012, vol. 12 (5), 555-65 [0426] • ARGILES G. et al. Future Oncol., April 2012, vol. 8 (4), 373-89 [0428] • RIVERA F. et al. Expert Opin Biol Ther., May 2009, vol. 9 (5), 667-74 [0430] • RAMAKRISHNAN MS. et al. MAbs, January 2009, vol. 1 (1), 41-8 [0431] • PLOWMAN,G.D. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1990, vol. 87 (13), 4905-4909 [0435] • SCHOEBERL B. et al. Cancer Res., 15 March 2010, vol. 70 (6), 2485-2494 [0437] • RONSIN C. et al. Oncogene, 1993, vol. 8 (5), 1195-1202 [0441] • STRAUSBERG R.L. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 2002, vol. 99 (26), 16899-16903 [0445] • LEE JW. et al. Clin Cancer Res., 01 May 2010, vol. 16 (9), 2562-2570 [0447] • TEDDER T.F. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1988, vol. 85 (1), 208-212 [0451] • ABDULLA NE. et al. BioDrugs, 01 April 2012, vol. 26 (2), 71-82 [0453] • NIGHTINGALE G. et al. Ann Pharmacother., October 2011, vol. 45 (10), 1248-55 [0455] • GOLDENBERG DM. et al. Leuk Lymphoma, May 2010, vol. 51 (5), 747-55 [0457] • NIES D.E. et al. J. Biol. Chem., 19 91, vol. 266 (5), 2818-2823 [0461] • SIRI A. et al. Nucleic Acids Res., 1991, vol. 19 (3), 525-531 [0461] • VON LUKOWICZ T. et al. J Nucl Med., April 2007, vol. 48 (4), 582-7 [0463] • PEDRETTI M. et al. Lung Cancer., April 2009, vol. 64 (1), 28-33 [0463] • SCANLAN,M.J. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1994, vol. 91 (12), 5657-5661 [0467] • FEDI P. et al. J. Biol. Chem., 1999, vol. 274 (27), 19465-19472 [0471] • FULCINITI M. et al. Blood, 09 July 2009, vol. 114 (2), 371-379 [0473] • XIA M.Q. et al. Eur. J. Immunol., 1991, vol. 21 {1), 1677-1684 [0477] • SKOETZ N. et al. Cochrane Database Syst Rev., 15
February 2012, vol. 2, CD008078 [0479] • BOLES K.S. et al. Immunogenetics, 2001, vol. 52 (3-4), 302-307 [0483] • BENSON DM. et al. J Clin Oncol., 01 June 2012, vol. 30 (16), 2013-2015 [0485] • RIUS C. et al. Blood, 1998, vol. 92 (12), 4677-4690 [0489] • WALLNER B.P. Nature, 1986, vol. 320 (6057), 77-81 [0494] • HESSION C. et al. J. Biol. Chem., 19 91, vol. 2 66 (11), 6682-6685 [0498] • DENNIS et al. Albumin Binding As A General Strategy For Improving The Pharmacokinetics Of Proteins. J Biol Chem., 2002, vol. 277, 35035-35043 [0506] • DENNIS et al. J Biol Chem., 2002, vol. 277, 35035-35043 [0506] • BERGE et al. J. Pharm. Sci., 1977, vol. 66, 1-19 [0522] • McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms. Me- Graw-Hill Book Company, 1984 [0535] • ELIEL, E. ; WILEN, S. Stereochemistry of Organic Compounds. John Wiley & Sons, Inc, 1994 [0535] • CROUCH et al. J. Immunol. Meth., 1993, vol. 160, 81-88 [0543] • CREE et al. AntiCancer Drugs, 1995, vol. 6, 398-404 [0543] • Angew Chem. Inti. Ed. Engl., 1994, vol. 33, 183-186 [0571] • Handbook of Pharmaceutical Additives. Synapse Information Resources, Inc, 2001 [0581] • Remington's Pharmaceutical Sciences. Lippincott, Williams & Wilkins, 2000 [0581] • Handbook of Pharmaceutical Excipients. 1994 [0581] • GETZ et al. Anal. Biochem. Soltec Ventures, 1999, vol. 273, 73-80 [0601] • SMITH, P.K. et al. Anal. Biochem., 1985, vol. 150 (1), 76-85 [0713]
Lisboa, 18 de Fevereiro de 2015

Claims (15)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Um composto B:
    e sais e solvatos do mesmo.
  2. 2. Um conjugado de fórmula ConjB:
    onde CBA representa um agente de ligação celular.
  3. 3. 0 conjugado de acordo com a reivindicação 2, em gue o agente de ligação celular é um anticorpo ou um fragmento ativo do mesmo.
  4. 4. 0 conjugado de acordo com a reivindicação 3, em que o anticorpo ou fragmento de anticorpo é um anticorpo ou fragmento de anticorpo para um antigeno associado a tumor.
  5. 5. 0 conjugado da reivindicação 3 em que o anticorpo ou fragmento de anticorpo é um anticorpo que se liga a um ou mais antigenos associados a tumor ou recetores de superfície celular selecionados de (1)-(88): (1) BMPR1B; (2) EI 6; (3) STEAP1; (4) 0772P; (5) MPF; (6) Napi3b; (7) Sema 5b; (8) PSCA hlg; (9) ETBR; (10) MSG783; (11) STEAP2; (12) TrpM4; (13) CRIPTO; (14) CD21; (15) CD7 9b; (16) FcRH2; (17) HER2; (18) NCA; (19) MDP; (20) IL20R-alfa; (21) Brevican; (22) EphB2R; (23) ASLG659; (24) PS CA; (25) GEDA; (26) BAFF-R; (27) CD22; (28) CD7 9a; (29) CXCR5; (30) HLA-DOB; (31) P2X5; (32) CD72; (33) LY64; (34) FcRHl; (35) IRTA2; (36) TENB2; (37) PSMA - FOLH1; (38) SST; (38.1) SSTR2; (38.2) SSTR5; (38.3) SSTR1; (38.4) SSTR3; (38.5) SSTR4; (39) ITGAV; (40) ITGB6; (41) CEACAM5; (42) MET; (43) MUC1; (44) CA9; (45) EGFRvIII; (46) CD33; (47) CD 19; (48) IL2RA; (49) AXL; (50) CD30 - TNFRSF8; (51) BCMA - TNFRSF17; (52) CT Ags - CTA; (53) CD174 (Lewis Y) - FUT3; (54) CLEC14A; (55) GRP78 - HSPA5; (56) CD7 0; (57) antígenos específicos de células estaminais; (58) ASG-5; (59) ENPP3; (60) PRR4; (61) GCC - GUCY2C; (62) Liv-1 - SLC39A6; (63) 5T4; (64) CD56 - NCMA1; (65) CanAg; (66) FOLR1; (67) GPNMB; (68) TIM-1 - HAVCR1; (69) RG-l/Alvo de tumor da prostata Mindin Mindin/RG-1; (70) B7-H4 - VTCN1; (71) PTK7; (72) CD37; (73) CD138 - SDC1; (74) CD7 4; (75) Claudinas - CLs; (76) EGFR; (77) Her3; (78) RON - MST1 R; (79) EPHA2; (80) CD20 - MS4A1; (81) Tenascina C - TNC; (82) FAP; (83) DKK-1; (84) CD52; (85) CS1 - SLAMF7; (86) Endoglina - ENG; (87) Anexina A1 - ANXA1; (88) V-CAM (CD106) - VCAM1.
  6. 6. O conjugado de qualquer uma das reivindicações 2 a 5 em que o anticorpo ou fragmento de anticorpo é um anticorpo fabricado por engenharia da cisteina.
  7. 7. 0 conjugado de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 6 em que a carga de fármaco (p) de fármacos (D) para anticorpo (Ab) é um número inteiro de 1 a 8 .
  8. 8. 0 conjugado de acordo com a reivindicação 7, em que p é 1, 2, 3 ou 4.
  9. 9. Uma composição que compreende uma mistura de compostos de conjugados de fármaco de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 8, em que a carga média de fármaco por anticorpo na mistura de compostos de conjugados de anticorpo-fármaco é cerca de 1 a cerca de 8.
  10. 10. O conjugado de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 8 ou a composição de acordo com a reivindicação 9, para utilização em terapêutica.
  11. 11. O conjugado de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 8 ou a composição de acordo com a reivindicação 9, para utilização no tratamento de uma doença proliferativa num sujeito.
  12. 12. O conjugado para utilização de acordo com a reivindicação 11, em que a doença é cancro.
  13. 13. Uma composição farmacêutica que compreende o conjugado de qualquer uma das reivindicações 2 a 8 ou a composição de acordo com a reivindicação 9 e um diluente, veiculo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
  14. 14. Uma composição farmacêutica da reivindicação 13 compreendendo ainda uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente quimioterapêutico.
  15. 15. Um método de preparar um conjugado de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 8, compreendendo o método a etapa de reagir um agente de ligação celular com composto B, conforme definido na reivindicação 1. Lisboa, 18 de Fevereiro de 2015
PT137801007T 2012-10-12 2013-10-11 Pirrolobenzodiazepinas e conjugados das mesmas PT2766048E (pt)

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US (6) US9889207B2 (pt)
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JP (2) JP5993093B2 (pt)
KR (2) KR101819404B1 (pt)
CN (2) CN104837502B (pt)
AU (2) AU2013328580B2 (pt)
CA (2) CA2941485C (pt)
CY (2) CY1116192T1 (pt)
DK (2) DK2839860T3 (pt)
EA (2) EA029587B1 (pt)
ES (2) ES2738310T3 (pt)
HR (2) HRP20150201T1 (pt)
HU (1) HUE045435T2 (pt)
IL (2) IL237940A (pt)
LT (1) LT2839860T (pt)
ME (2) ME02055B (pt)
MX (1) MX338711B (pt)
PL (2) PL2766048T3 (pt)
PT (2) PT2839860T (pt)
RS (2) RS53818B1 (pt)
SI (2) SI2766048T1 (pt)
SM (1) SMT201500072B (pt)
TR (1) TR201910662T4 (pt)
WO (1) WO2014057074A1 (pt)

Families Citing this family (104)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0819095D0 (en) 2008-10-17 2008-11-26 Spirogen Ltd Pyrrolobenzodiazepines
MX339185B (es) 2010-04-15 2016-05-16 Seattle Genetics Inc Pirrolobenzodiazepinas usadas para tratar enfermedades proliferativas.
US20130028917A1 (en) * 2010-04-15 2013-01-31 Spirogen Developments Sàrl Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
CN103068405A (zh) 2010-04-15 2013-04-24 西雅图基因公司 靶向吡咯并苯并二氮杂卓结合物
RU2608646C2 (ru) 2010-12-06 2017-01-23 Сиэтл Генетикс, Инк. Гуманизированные антитела к LIV-1 и их применение для лечения рака
MX341524B (es) 2011-09-20 2016-08-24 Medimmune Ltd Pirrolobenzodiazepinas como compuestos pbd dimericos asimetricos para inclusion en conjugados dirigidos.
CA2850375C (en) 2011-10-14 2019-07-02 Seattle Genetics, Inc. Pyrrolobenzodiazepines and targeted conjugates
CN103998450B (zh) 2011-10-14 2017-03-08 麦迪穆有限责任公司 吡咯并苯并二氮杂卓
ES2687246T3 (es) 2011-10-14 2018-10-24 Seattle Genetics, Inc. Pirrolobenzodiazepinas y conjugados dirigidos
EA027386B1 (ru) 2011-10-14 2017-07-31 Медимьюн Лимитед Пирролобензодиазепины
US9464141B2 (en) * 2012-08-02 2016-10-11 Genentech, Inc. Anti-ETBR antibodies and immunoconjugates
WO2014057120A1 (en) 2012-10-12 2014-04-17 Adc Therapeutics Sàrl Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
SI2766048T1 (sl) 2012-10-12 2015-03-31 Spirogen Sarl Pirolobenzodiazepini in njihovi konjugati
US9745303B2 (en) 2012-10-12 2017-08-29 Medimmune Limited Synthesis and intermediates of pyrrolobenzodiazepine derivatives for conjugation
PT2906253T (pt) 2012-10-12 2018-11-05 Medimmune Ltd Conjugados de anticorpo anti-psma de pirrolobenzodiazepina
WO2014057114A1 (en) 2012-10-12 2014-04-17 Adc Therapeutics Sàrl Pyrrolobenzodiazepine-anti-psma antibody conjugates
WO2014057117A1 (en) 2012-10-12 2014-04-17 Adc Therapeutics Sàrl Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
DK2906296T3 (en) 2012-10-12 2018-05-22 Adc Therapeutics Sa Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
NZ707490A (en) 2012-10-12 2018-09-28 Adc Therapeutics Sa Pyrrolobenzodiazepine-anti-cd22 antibody conjugates
TR201902494T4 (tr) 2012-10-12 2019-03-21 Medimmune Ltd Pirrolobenzodiazepinler ve onların konjugatları.
CN105246894A (zh) 2012-12-21 2016-01-13 斯皮罗根有限公司 用于治疗增殖性和自身免疫疾病的非对称吡咯并苯并二氮杂卓二聚物
CA2894961C (en) 2012-12-21 2020-09-15 Spirogen Sarl Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
AU2014218730B2 (en) 2013-02-22 2018-12-13 Abbvie Stemcentrx Llc Novel antibody conjugates and uses thereof
EP2968594B1 (en) 2013-03-13 2019-04-24 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
EA027910B1 (ru) 2013-03-13 2017-09-29 Медимьюн Лимитед Пирролобензодиазепины и их конъюгаты
CA2922547C (en) 2013-08-28 2020-03-10 Stemcentrx, Inc. Site-specific antibody conjugation methods and compositions
WO2015052532A1 (en) 2013-10-11 2015-04-16 Spirogen Sàrl Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
WO2015052534A1 (en) 2013-10-11 2015-04-16 Spirogen Sàrl Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
WO2015052535A1 (en) 2013-10-11 2015-04-16 Spirogen Sàrl Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
GB201317982D0 (en) * 2013-10-11 2013-11-27 Spirogen Sarl Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
GB201317981D0 (en) 2013-10-11 2013-11-27 Spirogen Sarl Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
PE20160870A1 (es) 2013-11-06 2016-09-09 Abbvie Stemcentrx Llc Anticuerpos anti-claudina novedosos y metodos de uso
JP2017500028A (ja) 2013-12-12 2017-01-05 アッヴィ・ステムセントルクス・エル・エル・シー 新規の抗ｄｐｅｐ３抗体および使用方法
EP3107576A4 (en) 2014-02-21 2017-09-06 Abbvie Stemcentrx LLC Anti-dll3 antibodies and drug conjugates for use in melanoma
TW201617368A (zh) 2014-09-05 2016-05-16 史坦森特瑞斯公司 新穎抗ｍｆｉ２抗體及使用方法
EP3193940A1 (en) * 2014-09-10 2017-07-26 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
GB201416112D0 (en) 2014-09-12 2014-10-29 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
CA2968447A1 (en) 2014-11-25 2016-06-02 Adc Therapeutics Sa Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates and their use to treat neoplasms
WO2016115191A1 (en) 2015-01-14 2016-07-21 Bristol-Myers Squibb Company Benzodiazepine dimers, conjugates thereof, and methods of making and using
AU2016206808A1 (en) 2015-01-14 2017-08-31 Bristol-Myers Squibb Company Heteroarylene-bridged benzodiazepine dimers, conjugates thereof, and methods of making and using
GB201506402D0 (en) 2015-04-15 2015-05-27 Berkel Patricius H C Van And Howard Philip W Site-specific antibody-drug conjugates
GB201506411D0 (en) 2015-04-15 2015-05-27 Bergenbio As Humanized anti-axl antibodies
GB201506389D0 (en) 2015-04-15 2015-05-27 Berkel Patricius H C Van And Howard Philip W Site-specific antibody-drug conjugates
AU2016284340A1 (en) 2015-06-23 2018-02-08 Bristol-Myers Squibb Company Macrocyclic benzodiazepine dimers, conjugates thereof, preparation and uses
TW201718026A (zh) * 2015-08-20 2017-06-01 艾伯維史坦森特瑞斯有限責任公司 抗dll3抗體藥物結合物及使用方法
SG10202103712VA (en) 2015-11-10 2021-05-28 Medimmune Llc Binding molecules specific for asct2 and uses thereof
PE20181302A1 (es) * 2015-12-04 2018-08-09 Abbvie Stemcentrx Llc Nuevos anticuerpos anti-claudina y sus metodos de uso
GB201601431D0 (en) 2016-01-26 2016-03-09 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepines
GB201602359D0 (en) 2016-02-10 2016-03-23 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepine Conjugates
GB201602356D0 (en) 2016-02-10 2016-03-23 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepine Conjugates
MA45324A (fr) * 2016-03-15 2019-01-23 Seattle Genetics Inc Polythérapie utilisant un adc-liv1 et un agent chimiothérapeutique
MA45328A (fr) 2016-04-01 2019-02-06 Avidity Biosciences Llc Compositions acide nucléique-polypeptide et utilisations de celles-ci
AU2017254674A1 (en) 2016-04-21 2018-11-01 Abbvie Stemcentrx Llc Novel anti-BMPR1B antibodies and methods of use
GB201607478D0 (en) 2016-04-29 2016-06-15 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepine Conjugates
WO2017201132A2 (en) 2016-05-18 2017-11-23 Mersana Therapeutics, Inc. Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
EP3475284B1 (en) 2016-06-24 2022-11-02 Mersana Therapeutics, Inc. Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
EP3522932A4 (en) 2016-10-10 2020-06-24 Cellerant Therapeutics, Inc. ISOCHINOLIDINOBENZODIAZEPINE (IQB) -1 (CHLORMETHYL) -2,3-DIHYDRO-1-H-BENZO [E] INDOL (CBI) DIMERS
GB201617466D0 (en) 2016-10-14 2016-11-30 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepine conjugates
CA3049424A1 (en) 2017-01-06 2018-07-12 Avidity Biosciences Llc Nucleic acid-polypeptide compositions and methods of inducing exon skipping
US11160872B2 (en) 2017-02-08 2021-11-02 Adc Therapeutics Sa Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
DK3579883T3 (da) 2017-02-08 2021-09-06 Adc Therapeutics Sa Pyrrolobenzodiazepin-antistofkonjugater
GB201702031D0 (en) 2017-02-08 2017-03-22 Medlmmune Ltd Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
CN110582505B (zh) 2017-04-18 2021-04-02 免疫医疗有限公司 吡咯并苯并二氮杂*缀合物
EP3612234B1 (en) 2017-04-20 2024-03-13 ADC Therapeutics SA Combination therapy with an anti-axl antibody-drug conjugate
US11318211B2 (en) * 2017-06-14 2022-05-03 Adc Therapeutics Sa Dosage regimes for the administration of an anti-CD19 ADC
CA3067829A1 (en) 2017-06-23 2018-12-27 VelosBio Inc. Ror1 antibody immunoconjugates
GB201711809D0 (en) 2017-07-21 2017-09-06 Governors Of The Univ Of Alberta Antisense oligonucleotide
US10988546B2 (en) 2017-08-01 2021-04-27 Medimmune, Llc BCMA monoclonal antibody-drug conjugate
SI3668874T1 (sl) 2017-08-18 2022-04-29 Medimmune Limited Pirolobenzodiazepinski konjugati
KR20200061376A (ko) 2017-09-29 2020-06-02 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 항체-피롤로벤조디아제핀 유도체 콘쥬게이트
KR20200060496A (ko) 2017-10-04 2020-05-29 어비디티 바이오사이언시스 인크. 핵산-폴리펩티드 조성물 및 그의 용도
GB201718960D0 (en) * 2017-11-16 2018-01-03 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
WO2019104289A1 (en) 2017-11-27 2019-05-31 Mersana Therapeutics, Inc. Pyrrolobenzodiazepine antibody conjugates
WO2019113393A1 (en) 2017-12-06 2019-06-13 Avidity Biosciences Llc Compositions and methods of treating muscle atrophy and myotonic dystrophy
US20220305127A1 (en) 2017-12-21 2022-09-29 Mersana Therapeutics, Inc. Pyrrolobenzodiazepine antibody conjugates
GB201803342D0 (en) 2018-03-01 2018-04-18 Medimmune Ltd Methods
GB201806022D0 (en) 2018-04-12 2018-05-30 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
CN112203696A (zh) * 2018-05-25 2021-01-08 免疫医疗有限公司 吡咯并苯并二氮杂*缀合物
AU2019363153A1 (en) 2018-10-19 2021-05-06 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepine conjugates
EP3866857A1 (en) 2018-10-19 2021-08-25 MedImmune Limited Pyrrolobenzodiazepine conjugates
MX2021007368A (es) 2018-12-21 2021-07-15 Avidity Biosciences Inc Anticuerpos anti-receptor de transferrina y usos de los mismos.
US20220160881A1 (en) 2019-03-15 2022-05-26 Medimmune Limited Azetidobenzodiazepine dimers and conjugates comprising them for use in the treatment of cancer
CA3142283A1 (en) 2019-06-06 2020-12-10 Avidity Biosciences, Inc. Nucleic acid-polypeptide compositions and uses thereof
CN114222588A (zh) 2019-08-12 2022-03-22 雷杰纳荣制药公司 巨噬细胞刺激1受体(mst1r)变体及其用途
EP3789401A1 (en) 2019-09-03 2021-03-10 Gamamabs Pharma Amhrii-binding antibody drug conjugates and their use thereof in the treatment of cancers
WO2021080608A1 (en) 2019-10-25 2021-04-29 Medimmune, Llc Branched moiety for use in conjugates
AU2021237465A1 (en) 2020-03-19 2022-10-13 Avidity Biosciences, Inc. Compositions and methods of treating Facioscapulohumeral muscular dystrophy
KR20220161378A (ko) 2020-03-27 2022-12-06 어비디티 바이오사이언시스 인크. 근이영양증의 치료용 조성물 및 방법
EP4211171A2 (en) 2020-09-10 2023-07-19 Precirix N.V. Antibody fragment against fap
AU2021339953A1 (en) 2020-09-11 2023-05-18 Medimmune Limited Therapeutic b7-h4 binding molecules
GB202015226D0 (en) 2020-09-25 2020-11-11 Adc Therapeutics S A Pyrrol obenzodiazepine-antibody conugates and uses thereof
TW202302638A (zh) * 2021-02-19 2023-01-16 美商健生生物科技公司 用於靶向調節性ｔ細胞以增強免疫監視之材料及方法
GB202105187D0 (en) * 2021-04-12 2021-05-26 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepine conjugates
GB202105186D0 (en) 2021-04-12 2021-05-26 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepine conjugates
AU2022345098A1 (en) 2021-09-16 2024-04-04 Avidity Biosciences, Inc. Compositions and methods of treating facioscapulohumeral muscular dystrophy
AU2022353890A1 (en) 2021-09-30 2024-04-04 Jiangsu Hengrui Pharmaceuticals Co., Ltd. Pyrrolo benzodiazepine derivative, and conjugate, preparation method and use thereof
WO2023088963A1 (en) 2021-11-19 2023-05-25 Adc Therapeutics Sa Anti-il-13ralpha2 conjugates
US20230201366A1 (en) 2021-11-19 2023-06-29 Adc Therapeutics Sa Anti-psma conjugates
WO2023122347A2 (en) 2021-12-23 2023-06-29 Mirecule, Inc. Compositions for delivery of polynucleotides
EP4230222A1 (en) 2022-02-17 2023-08-23 Oxsonics Limited Combination therapy with an anti-axl antibody-pbd conjugate and nanocups
WO2023160982A1 (en) 2022-02-28 2023-08-31 Adc Therapeutics Sa Dosage regimen
WO2023203135A1 (en) 2022-04-22 2023-10-26 Precirix N.V. Improved radiolabelled antibody
WO2023213801A1 (en) 2022-05-02 2023-11-09 Precirix N.V. Pre-targeting
WO2024026474A1 (en) 2022-07-29 2024-02-01 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for transferrin receptor (tfr)-mediated delivery to the brain and muscle

Family Cites Families (504)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3361742A (en) 1964-12-07 1968-01-02 Hoffmann La Roche 5-oxo-1h-pyrrolo-[2, 1-c][1, 4]-benzodiazepin-2-crylamides
US3523941A (en) 1967-03-06 1970-08-11 Hoffmann La Roche Benzodiazepine compounds and process for their preparation
US3524849A (en) 1967-10-27 1970-08-18 Hoffmann La Roche Process for the preparation of pyrrolo-benzodiazepine acrylamides and intermediates useful therein
IL33558A (en) 1968-12-30 1973-10-25 Fujisawa Pharmaceutical Co Antibiotic pyrrolo-benzodiazepine compound,its derivatives and processes for their production
JPS4843755B1 (pt) 1969-06-26 1973-12-20
DE1965304A1 (de) 1968-12-30 1970-07-23 Fujisawa Pharmaceutical Co Benzdiazepinon-Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
CU22545A1 (es) 1994-11-18 1999-03-31 Centro Inmunologia Molecular Obtención de un anticuerpo quimérico y humanizado contra el receptor del factor de crecimiento epidérmico para uso diagnóstico y terapéutico
JPS6053033B2 (ja) 1976-12-28 1985-11-22 財団法人微生物化学研究会 新制癌抗生物質マゼスラマイシン及びその製造方法
JPS585916B2 (ja) 1977-12-27 1983-02-02 株式会社ミドリ十字 新規ベンゾジアゼピン系化合物
JPS5615289A (en) 1979-07-17 1981-02-14 Green Cross Corp:The Novel benzodiazepinnbased compound 3
JPS57131791A (en) 1980-12-31 1982-08-14 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd Benzodiazepine derivative and its preparation
CA1185602A (en) 1981-02-27 1985-04-16 Emilio Kyburz Imidazodiazepines
CA1173441A (en) 1981-02-27 1984-08-28 Hoffmann-La Roche Limited Imidazodiazepines
CA1184175A (en) 1981-02-27 1985-03-19 Walter Hunkeler Imidazodiazepines
JPS58180487A (ja) 1982-04-16 1983-10-21 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 抗生物質ｄｃ−８１およびその製造法
US4427588A (en) 1982-11-08 1984-01-24 Bristol-Myers Company Process for conversion of oxotomaymycin to tomaymycin
US4427587A (en) 1982-11-10 1984-01-24 Bristol-Myers Company Total synthesis of antitumor antibiotics BBM-2040A and BBM-2040B
JPS59152329A (ja) 1983-02-17 1984-08-31 Green Cross Corp:The 局所障害抑制剤
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
JPS6098584A (ja) 1983-11-02 1985-06-01 Canon Inc カメラ―体形ｖｔｒ
FR2586683B1 (fr) 1985-08-29 1988-07-01 Centre Nat Rech Scient Nouveaux derives de neothramycine, leur procede de preparation et leur application en tant que medicaments
US5583024A (en) 1985-12-02 1996-12-10 The Regents Of The University Of California Recombinant expression of Coleoptera luciferase
US6013772A (en) 1986-08-13 2000-01-11 Bayer Corporation Antibody preparations specifically binding to unique determinants of CEA antigens or fragments thereof and use of the antibody preparations in immunoassays
GB8800078D0 (en) 1988-01-05 1988-02-10 Ciba Geigy Ag Novel antibodies
US5162504A (en) 1988-06-03 1992-11-10 Cytogen Corporation Monoclonal antibodies to a new antigenic marker in epithelial prostatic cells and serum of prostatic cancer patients
JP2660201B2 (ja) 1988-08-05 1997-10-08 塩野義製薬株式会社 新規ピロロ［１，４］ベンゾジアゼピン誘導体および老人性痴呆薬
AU4128089A (en) 1988-09-15 1990-03-22 Rorer International (Overseas) Inc. Monoclonal antibodies specific to human epidermal growth factor receptor and therapeutic methods employing same
WO1991002536A1 (en) 1989-08-23 1991-03-07 Scripps Clinic And Research Foundation Compositions and methods for detection and treatment of epstein-barr virus infection and immune disorders
HUT60768A (en) 1990-03-16 1992-10-28 Sandoz Ag Process for producing cd25 fixing molecules
JPH053790A (ja) 1990-04-19 1993-01-14 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd デヒドロペプチダーゼ−ｉ
US5256643A (en) 1990-05-29 1993-10-26 The Government Of The United States Human cripto protein
GB9014932D0 (en) 1990-07-05 1990-08-22 Celltech Ltd Recombinant dna product and method
WO1992007574A1 (en) 1990-10-25 1992-05-14 Tanox Biosystems, Inc. Glycoproteins associated with membrane-bound immunoglobulins as antibody targets on b cells
WO1992017497A1 (en) 1991-03-29 1992-10-15 Genentech, Inc. Human pf4a receptors and their use
US5543503A (en) 1991-03-29 1996-08-06 Genentech Inc. Antibodies to human IL-8 type A receptor
US5440021A (en) 1991-03-29 1995-08-08 Chuntharapai; Anan Antibodies to human IL-8 type B receptor
FR2676230B1 (fr) 1991-05-07 1993-08-27 Centre Nat Rech Scient Nouveaux derives de pyrrolo [1,4]-benzodiazepines, leur procede de preparation et medicaments les contenant.
WO1994004679A1 (en) 1991-06-14 1994-03-03 Genentech, Inc. Method for making humanized antibodies
JP3050424B2 (ja) 1991-07-12 2000-06-12 塩野義製薬株式会社 ヒトエンドセリンリセプター
US5264557A (en) 1991-08-23 1993-11-23 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Polypeptide of a human cripto-related gene, CR-3
US5362852A (en) 1991-09-27 1994-11-08 Pfizer Inc. Modified peptide derivatives conjugated at 2-hydroxyethylamine moieties
US5976551A (en) 1991-11-15 1999-11-02 Institut Pasteur And Institut Nationale De La Sante Et De La Recherche Medicale Altered major histocompatibility complex (MHC) determinant and method of using the determinant
US6153408A (en) 1991-11-15 2000-11-28 Institut Pasteur And Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale Altered major histocompatibility complex (MHC) determinant and methods of using the determinant
GB9205051D0 (en) 1992-03-09 1992-04-22 Cancer Res Campaign Tech Pyrrolobenzodiazepine derivatives,their preparation,and compositions containing them
US5955075A (en) 1992-03-11 1999-09-21 Institute Of Virology, Slovak Academy Of Sciences Method of inhibiting tumor growth using antibodies to MN protein
FR2696176B1 (fr) 1992-09-28 1994-11-10 Synthelabo Dérivés de pipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique.
IL107366A (en) 1992-10-23 2003-03-12 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Genes coding for megakaryocyte potentiator
US5736137A (en) 1992-11-13 1998-04-07 Idec Pharmaceuticals Corporation Therapeutic application of chimeric and radiolabeled antibodies to human B lymphocyte restricted differentiation antigen for treatment of B cell lymphoma
US5644033A (en) 1992-12-22 1997-07-01 Health Research, Inc. Monoclonal antibodies that define a unique antigen of human B cell antigen receptor complex and methods of using same for diagnosis and treatment
US5472693A (en) 1993-02-16 1995-12-05 The Dow Chemical Company Family of anti-carcinoembryonic antigen chimeric antibodies
US5869445A (en) 1993-03-17 1999-02-09 University Of Washington Methods for eliciting or enhancing reactivity to HER-2/neu protein
US5801005A (en) 1993-03-17 1998-09-01 University Of Washington Immune reactivity to HER-2/neu protein for diagnosis of malignancies in which the HER-2/neu oncogene is associated
US6214345B1 (en) 1993-05-14 2001-04-10 Bristol-Myers Squibb Co. Lysosomal enzyme-cleavable antitumor drug conjugates
GB9316162D0 (en) 1993-08-04 1993-09-22 Zeneca Ltd Fungicides
US5773223A (en) 1993-09-02 1998-06-30 Chiron Corporation Endothelin B1, (ETB1) receptor polypeptide and its encoding nucleic acid methods, and uses thereof
EP0647450A1 (en) 1993-09-09 1995-04-12 BEHRINGWERKE Aktiengesellschaft Improved prodrugs for enzyme mediated activation
US5750370A (en) 1995-06-06 1998-05-12 Human Genome Sciences, Inc. Nucleic acid encoding human endothlein-bombesin receptor and method of producing the receptor
JPH08336393A (ja) 1995-04-13 1996-12-24 Mitsubishi Chem Corp 光学活性なγ−置換−β−ヒドロキシ酪酸エステルの製造法
US5686292A (en) 1995-06-02 1997-11-11 Genentech, Inc. Hepatocyte growth factor receptor antagonist antibodies and uses thereof
US6824993B2 (en) 1995-06-06 2004-11-30 Human Genome Sciences, Inc. Antibodies that bind human prostate specific G-protein receptor HPRAJ70
US5707829A (en) 1995-08-11 1998-01-13 Genetics Institute, Inc. DNA sequences and secreted proteins encoded thereby
US20020193567A1 (en) 1995-08-11 2002-12-19 Genetics Institute, Inc. Secreted proteins and polynucleotides encoding them
JP3646191B2 (ja) 1996-03-19 2005-05-11 大塚製薬株式会社 ヒト遺伝子
WO1997034636A1 (en) 1996-03-20 1997-09-25 Immunomedics, Inc. Humanization of an anti-carcinoembryonic antigen anti-idiotype antibody and use as a tumor vaccine and for targeting applications
US6150508A (en) 1996-03-25 2000-11-21 Northwest Biotherapeutics, Inc. Monoclonal antibodies specific for the extracellular domain of prostate-specific membrane antigen
US6218519B1 (en) 1996-04-12 2001-04-17 Pro-Neuron, Inc. Compounds and methods for the selective treatment of cancer and bacterial infections
US7011812B1 (en) 1996-05-03 2006-03-14 Immunomedics, Inc. Targeted combination immunotherapy of cancer and infectious diseases
AU719513B2 (en) 1996-05-04 2000-05-11 Astrazeneca Ab Monoclonal antibody to CEA, conjugates comprising said antibody, and their therapeutic use in an adept system
US6107090A (en) 1996-05-06 2000-08-22 Cornell Research Foundation, Inc. Treatment and diagnosis of prostate cancer with antibodies to extracellur PSMA domains
CZ365098A3 (cs) 1996-05-17 1999-06-16 Schering Corporation Izolovaná a rekombinovaná nukleová kyselina, BAS-1 protein nebo jeho peptid a prostředek, protilátka, expresní vektor, hostitelská buňka a způsoby jejich použití
US6590088B1 (en) 1996-07-19 2003-07-08 Human Genome Sciences, Inc. CD33-like protein
WO1998013059A1 (en) 1996-09-27 1998-04-02 Bristol-Myers Squibb Company Hydrolyzable prodrugs for delivery of anticancer drugs to metastatic cells
US6653104B2 (en) 1996-10-17 2003-11-25 Immunomedics, Inc. Immunotoxins, comprising an internalizing antibody, directed against malignant and normal cells
US6417337B1 (en) 1996-10-31 2002-07-09 The Dow Chemical Company High affinity humanized anti-CEA monoclonal antibodies
US6759509B1 (en) 1996-11-05 2004-07-06 Bristol-Myers Squibb Company Branched peptide linkers
US5989604A (en) 1996-12-19 1999-11-23 Adore-A-Pet, Ltd. Xylitol-containing non-human foodstuff and method
US5942602A (en) 1997-02-13 1999-08-24 Schering Aktiengessellschaft Growth factor receptor antibodies
US5945511A (en) 1997-02-20 1999-08-31 Zymogenetics, Inc. Class II cytokine receptor
US7033827B2 (en) 1997-02-25 2006-04-25 Corixa Corporation Prostate-specific polynucleotide compositions
US20030185830A1 (en) 1997-02-25 2003-10-02 Corixa Corporation Compositions and methods for the therapy and diagnosis of prostate cancer
NZ337413A (en) 1997-03-10 2003-02-28 Univ California Antibodies that bind to Prostate Stem Cell Antigen (PSCA) to treat prostate cancer.
US6541212B2 (en) 1997-03-10 2003-04-01 The Regents Of The University Of California Methods for detecting prostate stem cell antigen protein
US6261791B1 (en) 1997-03-10 2001-07-17 The Regents Of The University Of California Method for diagnosing cancer using specific PSCA antibodies
US6555339B1 (en) 1997-04-14 2003-04-29 Arena Pharmaceuticals, Inc. Non-endogenous, constitutively activated human protein-coupled receptors
US6319688B1 (en) 1997-04-28 2001-11-20 Smithkline Beecham Corporation Polynucleotide encoding human sodium dependent phosphate transporter (IPT-1)
US6235883B1 (en) 1997-05-05 2001-05-22 Abgenix, Inc. Human monoclonal antibodies to epidermal growth factor receptor
US6890749B2 (en) 1997-05-15 2005-05-10 Abbott Laboratories Reagents and methods useful for detecting diseases of the prostate
WO1998051824A1 (en) 1997-05-15 1998-11-19 Abbott Laboratories Reagents and methods useful for detecting disease of the urinary tract
US6602677B1 (en) 1997-09-19 2003-08-05 Promega Corporation Thermostable luciferases and methods of production
US20030060612A1 (en) 1997-10-28 2003-03-27 Genentech, Inc. Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor
US20020034749A1 (en) 1997-11-18 2002-03-21 Billing-Medel Patricia A. Reagents and methods useful for detecting diseases of the breast
US6110695A (en) 1997-12-02 2000-08-29 The Regents Of The University Of California Modulating the interaction of the chemokine, B Lymphocyte Hemoattractant, and its Receptor, BLR1
ATE407943T1 (de) 1998-03-13 2008-09-15 Burnham Inst Zielsuchende verbindungen für verschiedene organe und gewebe
EP1078092B1 (en) 1998-05-13 2011-08-03 Epimmune Inc. Expression vectors for stimulating an immune response and methods of using the same
ATE473242T1 (de) 1998-05-20 2010-07-15 Immunomedics Inc Therapeutische mittel welche einen bispezifischen anti-hla class ii invariant chain x anti-pathogen antikörper enthalten
US20020187472A1 (en) 2001-03-09 2002-12-12 Preeti Lal Steap-related protein
CA2333321A1 (en) 1998-05-22 1999-12-02 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Drug complex
US20030064397A1 (en) 1998-05-22 2003-04-03 Incyte Genomics, Inc. Transmembrane protein differentially expressed in prostate and lung tumors
AU5094699A (en) 1998-07-08 2000-02-01 E-Ink Corporation Methods for achieving improved color in microencapsulated electrophoretic devices
GB9818730D0 (en) 1998-08-27 1998-10-21 Univ Portsmouth Collections of compounds
WO2000012130A1 (en) 1998-08-27 2000-03-09 Smithkline Beecham Corporation Rp105 agonists and antagonists
GB9818731D0 (en) 1998-08-27 1998-10-21 Univ Portsmouth Compounds
AU757510C (en) 1998-08-27 2003-09-11 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepines
GB9818732D0 (en) 1998-08-27 1998-10-21 Univ Portsmouth Collection of compounds
JP4689781B2 (ja) 1998-09-03 2011-05-25 独立行政法人科学技術振興機構 アミノ酸輸送蛋白及びその遺伝子
AU5963699A (en) 1998-10-02 2000-04-26 Mcmaster University Spliced form of (erb)b-2/neu oncogene
WO2001057188A2 (en) 2000-02-03 2001-08-09 Hyseq, Inc. Novel nucleic acids and polypeptides
US6858710B2 (en) 1998-12-17 2005-02-22 Corixa Corporation Compositions and methods for the therapy and diagnosis of ovarian cancer
US6468546B1 (en) 1998-12-17 2002-10-22 Corixa Corporation Compositions and methods for therapy and diagnosis of ovarian cancer
US20030091580A1 (en) 2001-06-18 2003-05-15 Mitcham Jennifer L. Compositions and methods for the therapy and diagnosis of ovarian cancer
US6962980B2 (en) 1999-09-24 2005-11-08 Corixa Corporation Compositions and methods for the therapy and diagnosis of ovarian cancer
US20020119158A1 (en) 1998-12-17 2002-08-29 Corixa Corporation Compositions and methods for the therapy and diagnosis of ovarian cancer
US20030190669A1 (en) 1998-12-30 2003-10-09 Genentech, Inc. Secreted and transmembrane polypeptides and nucleic acids encoding the same
ATE407949T1 (de) 1998-12-30 2008-09-15 Beth Israel Hospital Charakterisierung der proteinfamilie von soc/crac kalziumkanälen
ES2348708T3 (es) 1999-01-29 2010-12-13 Corixa Corporation Proteinas de fusion de her-2/neu.
GB9905124D0 (en) 1999-03-05 1999-04-28 Smithkline Beecham Biolog Novel compounds
AU3395900A (en) 1999-03-12 2000-10-04 Human Genome Sciences, Inc. Human lung cancer associated gene sequences and polypeptides
US7312303B2 (en) 1999-05-11 2007-12-25 Genentech, Inc. Anti-PRO4980 antibodies
US6268488B1 (en) 1999-05-25 2001-07-31 Barbas, Iii Carlos F. Prodrug activation using catalytic antibodies
WO2000075655A1 (fr) 1999-06-03 2000-12-14 Takeda Chemical Industries, Ltd. Procede de criblage avec cd100
JP4780633B2 (ja) 1999-06-25 2011-09-28 イムノゲン インコーポレーティッド 抗−ＥｒｂＢ抗体−メイタンシノイド複合体を用いた治療方法
US6302318B1 (en) 1999-06-29 2001-10-16 General Electric Company Method of providing wear-resistant coatings, and related articles
US20030119113A1 (en) 1999-07-20 2003-06-26 Genentech, Inc. Secreted and transmembrane polypeptides and nucleic acids encoding the same
NZ517331A (en) 1999-07-29 2004-02-27 Medarex Inc Human monoclonal antibodies to prostate specific membrane antigen and a transgenic mouse to produce the antibody
US7297770B2 (en) 1999-08-10 2007-11-20 Genentech, Inc. PRO6496 polypeptides
US7294696B2 (en) 1999-08-17 2007-11-13 Genentech Inc. PRO7168 polypeptides
US7147850B2 (en) 1999-08-18 2006-12-12 Altarex Medical Corp. Therapeutic binding agents against MUC-1 antigen and methods for their use
US6716966B1 (en) 1999-08-18 2004-04-06 Altarex Corp. Therapeutic binding agents against MUC-1 antigen and methods for their use
US6909006B1 (en) 1999-08-27 2005-06-21 Spirogen Limited Cyclopropylindole derivatives
AU7573000A (en) 1999-09-01 2001-03-26 Genentech Inc. Secreted and transmembrane polypeptides and nucleic acids encoding the same
US20030129192A1 (en) 1999-09-10 2003-07-10 Corixa Corporation Compositions and methods for the therapy and diagnosis of ovarian cancer
US20030232056A1 (en) 1999-09-10 2003-12-18 Corixa Corporation Compositions and methods for the therapy and diagnosis of ovarian cancer
US20030206918A1 (en) 1999-09-10 2003-11-06 Corixa Corporation Compositions and methods for the therapy and diagnosis of ovarian cancer
US6750054B2 (en) 2000-05-18 2004-06-15 Lexicon Genetics Incorporated Human semaphorin homologs and polynucleotides encoding the same
DE60039448D1 (de) 1999-10-29 2008-08-21 Genentech Inc Gegen das prostata-stammzellantigen (psca) gerichtete antikörper und deren verwendung
AU2048901A (en) 1999-11-29 2001-06-04 Trustees Of Columbia University In The City Of New York, The Isolation of five novel genes coding for new Fc receptors-type melanoma involved in the pathogenesis of lymphoma/melanoma
WO2001040269A2 (en) 1999-11-30 2001-06-07 Corixa Corporation Compositions and methods for therapy and diagnosis of breast cancer
JP2003530083A (ja) 1999-12-10 2003-10-14 エピミューン インコーポレイテッド ペプチドおよび核酸組成物を使用する、ＨＥＲ２／ｎｅｕに対する細胞性免疫応答の誘導
NZ502058A (en) 1999-12-23 2003-11-28 Ovita Ltd Isolated mutated nucleic acid molecule for regulation of ovulation rate
DE60045139D1 (de) 1999-12-23 2010-12-02 Zymogenetics Inc Löslicher Interleukin-20-Rezeptor
US6610286B2 (en) 1999-12-23 2003-08-26 Zymogenetics, Inc. Method for treating inflammation using soluble receptors to interleukin-20
AU2458001A (en) 1999-12-23 2001-07-03 Zymogenetics Inc. Method for treating inflammation
EP2180054A1 (en) 1999-12-24 2010-04-28 Genentech, Inc. Methods and compositions for prolonging elimination half-times of bioactive compounds
US20040001827A1 (en) 2002-06-28 2004-01-01 Dennis Mark S. Serum albumin binding peptides for tumor targeting
US7294695B2 (en) 2000-01-20 2007-11-13 Genentech, Inc. PRO10268 polypeptides
WO2001053463A2 (en) 2000-01-21 2001-07-26 Corixa Corporation COMPOUNDS AND METHODS FOR PREVENTION AND TREATMENT OF HER-2/neu ASSOCIATED MALIGNANCIES
US20030224379A1 (en) 2000-01-21 2003-12-04 Tang Y. Tom Novel nucleic acids and polypeptides
AU2001238596A1 (en) 2000-02-22 2001-09-03 Millennium Pharmaceuticals, Inc. 18607, a novel human calcium channel
US20030219806A1 (en) 2000-02-22 2003-11-27 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Novel 18607, 15603, 69318, 12303, 48000, 52920, 5433, 38554, 57301, 58324, 55063, 52991, 59914, 59921 and 33751 molecules and uses therefor
US20040052793A1 (en) 2001-02-22 2004-03-18 Carter Paul J. Caspase activivated prodrugs therapy
ATE419354T1 (de) 2000-02-25 2009-01-15 Us Gov Health & Human Serv Scfv-moleküle gegen egfrviii mit verbesserter zytotoxizität und ausbeute, darauf basierte immuntoxine, und verfahren zur deren verwendung
US20040005561A1 (en) 2000-03-01 2004-01-08 Corixa Corporation Compositions and methods for the detection, diagnosis and therapy of hematological malignancies
US20040002068A1 (en) 2000-03-01 2004-01-01 Corixa Corporation Compositions and methods for the detection, diagnosis and therapy of hematological malignancies
WO2001066689A2 (en) 2000-03-07 2001-09-13 Hyseq, Inc. Novel nucleic acids and polypeptides
WO2001072962A2 (en) 2000-03-24 2001-10-04 Fahri Saatcioglu Novel prostate-specific or testis-specific nucleic acid molecules, polypeptides, and diagnostic and therapeutic methods
US20030186889A1 (en) 2000-03-31 2003-10-02 Wolf-Georg Forssmann Diagnostic and medicament for analysing the cell surface proteome of tumour and inflammatory cells and for treating tumorous and inflammatory diseases, preferably using a specific chemokine receptor analysis and the chemokine receptor-ligand interaction
AU2001253140A1 (en) 2000-04-03 2001-10-15 The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Tumor markers in ovarian cancer
US6806054B2 (en) 2000-04-07 2004-10-19 Arena Pharmaceuticals, Inc. Non-endogenous, constitutively activated known G protein-coupled receptors
US20030119115A1 (en) 2000-05-17 2003-06-26 Genentech, Inc. Secreted and transmembrane polypeptides and nucleic acids encoding the same
WO2001090304A2 (en) 2000-05-19 2001-11-29 Human Genome Sciences, Inc. Nucleic acids, proteins, and antibodies
US20020051990A1 (en) 2000-06-09 2002-05-02 Eric Ople Novel gene targets and ligands that bind thereto for treatment and diagnosis of ovarian carcinomas
JP2004523203A (ja) 2000-06-16 2004-08-05 インサイト・ゲノミックス・インコーポレイテッド Ｇタンパク質結合受容体
EP1294885A2 (en) 2000-06-30 2003-03-26 Amgen, Inc. B7-like molecules and uses thereof
EP1383892A2 (en) 2000-06-30 2004-01-28 Incyte Genomics, Inc. Human extracellular matrix and cell adhesion polypeptides
EP1301524A1 (en) 2000-06-30 2003-04-16 Human Genome Sciences, Inc. B7-like polynucleotides, polypeptides, and antibodies
AU2002214531A1 (en) 2000-07-03 2002-01-30 Curagen Corporation Proteins and nucleic acids encoding same
US20040044179A1 (en) 2000-07-25 2004-03-04 Genentech, Inc. Secreted and transmembrane polypeptides and nucleic acids encoding the same
WO2002010187A1 (en) 2000-07-27 2002-02-07 Mayo Foundation For Medical Education And Research B7-h3 and b7-h4, novel immunoregulatory molecules
DE60134178D1 (de) 2000-07-28 2008-07-03 Ulrich Wissenbach Trp8 krebsmarker
US7229623B1 (en) 2000-08-03 2007-06-12 Corixa Corporation Her-2/neu fusion proteins
US7163681B2 (en) 2000-08-07 2007-01-16 Centocor, Inc. Anti-integrin antibodies, compositions, methods and uses
ATE444309T1 (de) 2000-08-08 2009-10-15 Immunomedics Inc Immuntherapie für kronische myelozytische leukämie mit nacktem anti-nca-90 antikörper
WO2002013847A2 (en) 2000-08-14 2002-02-21 Corixa Corporation Methods for diagnosis and therapy of hematological and virus-associated malignancies
WO2002014503A2 (en) 2000-08-14 2002-02-21 Corixa Corporation Compositions and methods for the therapy and diagnosis of her-2/neu-associated malignancies
GB0020953D0 (en) 2000-08-24 2000-10-11 Smithkline Beecham Biolog Vaccine
EP1445317A3 (en) 2000-08-24 2004-12-15 Genentech Inc. Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor
EP1346040A2 (en) 2000-09-11 2003-09-24 Nuvelo, Inc. Novel nucleic acids and polypeptides
US20060073551A1 (en) 2000-09-15 2006-04-06 Genentech, Inc. Pro4487 polypeptides
US6613567B1 (en) 2000-09-15 2003-09-02 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense inhibition of Her-2 expression
DE60121808T2 (de) 2000-09-15 2007-03-29 Zymogenetics, Inc., Seattle Verwendung eines polypeptids, welches die extrazelluläre domäne von il-20ra und il-20rb enthält, zur behandlung von entzündungen
UA83458C2 (uk) 2000-09-18 2008-07-25 Байоджен Айдек Ма Інк. Виділений поліпептид baff-r (рецептор фактора активації в-клітин сімейства tnf)
AU9272401A (en) 2000-09-18 2002-03-26 Biogen Inc Cripto mutant and uses thereof
CN1315805C (zh) 2000-09-19 2007-05-16 斯皮罗根公司 Cc－1065和多卡米新的非手性类似物的组合物及其使用方法
EP1474528A4 (en) 2000-10-13 2006-06-14 Protein Design Labs Inc METHODS FOR DIAGNOSING PROSTATE CANCER, COMPOSITIONS AND METHODS FOR SCREENING PROSTATE CANCER MODULATORS
AU2002230659A1 (en) 2000-11-07 2002-05-21 Zymogenetics Inc. Human tumor necrosis factor receptor
US20020150573A1 (en) 2000-11-10 2002-10-17 The Rockefeller University Anti-Igalpha-Igbeta antibody for lymphoma therapy
US20040018194A1 (en) 2000-11-28 2004-01-29 Francisco Joseph A. Recombinant anti-CD30 antibodies and uses thereof
WO2002061087A2 (en) 2000-12-19 2002-08-08 Lifespan Biosciences, Inc. Antigenic peptides, such as for g protein-coupled receptors (gpcrs), antibodies thereto, and systems for identifying such antigenic peptides
WO2002054940A2 (en) 2001-01-12 2002-07-18 University Of Medicine & Dentistry Of New Jersey Bone morphogenetic protein-2 in the treatment and diagnosis of cancer
US20030119133A1 (en) 2001-01-16 2003-06-26 Genentech, Inc. Secreted and transmembrane polypeptides and nucleic acids encoding the same
US20030119125A1 (en) 2001-01-16 2003-06-26 Genentech, Inc. Secreted and transmembrane polypeptides and nucleic acids encoding the same
US7754208B2 (en) 2001-01-17 2010-07-13 Trubion Pharmaceuticals, Inc. Binding domain-immunoglobulin fusion proteins
JP2005503760A (ja) 2001-01-24 2005-02-10 プロテイン デザイン ラブス， インコーポレイテッド 乳癌の診断方法、組成物および乳癌のモジュレーターのスクリーニング方法
US20030073144A1 (en) 2001-01-30 2003-04-17 Corixa Corporation Compositions and methods for the therapy and diagnosis of pancreatic cancer
US20040170994A1 (en) 2001-02-12 2004-09-02 Callen David Frederick DNA sequences for human tumour suppressor genes
AU2002258518A1 (en) 2001-03-14 2002-09-24 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Nucleic acid molecules and proteins for the identification, assessment, prevention, and therapy of ovarian cancer
EP1243276A1 (en) 2001-03-23 2002-09-25 Franciscus Marinus Hendrikus De Groot Elongated and multiple spacers containing activatible prodrugs
WO2002078524A2 (en) 2001-03-28 2002-10-10 Zycos Inc. Translational profiling
CA2442531A1 (en) 2001-03-29 2002-10-10 Ramot University Authority For Applied Research & Industrial Development Ltd. Peptides and antibodies to muc 1 proteins
US6362331B1 (en) 2001-03-30 2002-03-26 Council Of Scientific And Industrial Research Process for the preparation of antitumor agents
US7183388B2 (en) 2001-03-30 2007-02-27 The Regents Of The University Of California Anti-MUC-1 single chain antibodies for tumor targeting
WO2002079429A2 (en) 2001-03-30 2002-10-10 The Regents Of The University Of California Anti-muc-1 single chain antibodies for tumor targeting
WO2003008537A2 (en) 2001-04-06 2003-01-30 Mannkind Corporation Epitope sequences
US6820011B2 (en) 2001-04-11 2004-11-16 The Regents Of The University Of Colorado Three-dimensional structure of complement receptor type 2 and uses thereof
EP1414477B1 (en) 2001-04-17 2015-06-10 The Board Of Trustees Of The University Of Arkansas Repeat sequences of the ca125 gene and their use for diagnostic interventions
EP1463928A2 (en) 2001-04-18 2004-10-06 Protein Design Labs Methods of diagnosis of lung cancer, compositions and methods of screening for modulators of lung cancer
CN100352501C (zh) 2001-04-26 2007-12-05 比奥根艾迪克Ma公司 Cripto阻断抗体及其用途
WO2003083041A2 (en) 2002-03-22 2003-10-09 Biogen, Inc. Cripto-specific antibodies
US6884869B2 (en) 2001-04-30 2005-04-26 Seattle Genetics, Inc. Pentapeptide compounds and uses related thereto
JP2005504513A (ja) 2001-05-09 2005-02-17 コリクサ コーポレイション 前立腺癌の治療及び診断のための組成物及び方法
AU2002344326A1 (en) 2001-05-11 2002-11-25 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Nucleic acid sequence encoding ovarian antigen, ca125, and uses thereof
DE60234202D1 (de) 2001-05-24 2009-12-10 Zymogenetics Inc Taci-immunoglobulin-fusionsproteine
US7157558B2 (en) 2001-06-01 2007-01-02 Genentech, Inc. Polypeptide encoded by a polynucleotide overexpresses in tumors
EP2277542B1 (en) 2001-06-01 2014-04-16 Cornell Research Foundation Inc. Modified antibodies to prostrate-specific membrane antigen and uses thereof
WO2002098358A2 (en) 2001-06-04 2002-12-12 Eos Biotechnology, Inc. Methods of diagnosis and treatment of androgen-dependent prostate cancer, prostate cancer undergoing androgen-withdrawal, and androgen-independent prostate cancer
WO2003000842A2 (en) 2001-06-04 2003-01-03 Curagen Corporation Novel proteins and nucleic acids encoding same
WO2002099140A1 (en) 2001-06-05 2002-12-12 Exelixis, Inc. GLRAs AS MODIFIERS OF THE p53 PATHWAY AND METHODS OF USE
US20050170344A1 (en) 2001-06-05 2005-08-04 Lori Friedman Chds as modifiers of the p53 pathway and methods of use
US7235358B2 (en) 2001-06-08 2007-06-26 Expression Diagnostics, Inc. Methods and compositions for diagnosing and monitoring transplant rejection
WO2002101075A2 (en) 2001-06-13 2002-12-19 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Novel genes, compositions, kits, and methods for identification, assessment, prevention, and therapy of cervical cancer
US7189507B2 (en) 2001-06-18 2007-03-13 Pdl Biopharma, Inc. Methods of diagnosis of ovarian cancer, compositions and methods of screening for modulators of ovarian cancer
AU2002347428A1 (en) 2001-06-18 2003-01-02 Eos Biotechnology Inc. Methods of diagnosis of ovarian cancer, compositions and methods of screening for modulators of ovarian cancer
JP2005514585A (ja) 2001-06-21 2005-05-19 グリコミメティクス， インコーポレイテッド 前立腺癌の検出および処置
AU2002322280A1 (en) 2001-06-21 2003-01-21 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compositions, kits, and methods for identification, assessment, prevention, and therapy of breast cancer
US20030108958A1 (en) 2001-06-28 2003-06-12 Rene De Waal Malefyt Biological activity of AK155
AU2002314433A1 (en) 2001-07-02 2003-01-21 Licentia Ltd. Ephrin-tie receptor materials and methods
US20040076955A1 (en) 2001-07-03 2004-04-22 Eos Biotechnology, Inc. Methods of diagnosis of bladder cancer, compositions and methods of screening for modulators of bladder cancer
WO2003003984A2 (en) 2001-07-05 2003-01-16 Curagen Corporation Novel proteins and nucleic acids encoding same
US7446185B2 (en) 2001-07-18 2008-11-04 The Regents Of The University Of California Her2/neu target antigen and use of same to stimulate an immune response
US20030108963A1 (en) 2001-07-25 2003-06-12 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Novel genes, compositions, kit, and methods for identification, assessment, prevention and therapy of prostate cancer
IL160127A0 (en) 2001-08-03 2004-06-20 Genentech Inc Tacis and br3 polypeptides and uses thereof
KR20100018071A (ko) 2001-08-03 2010-02-16 글리카트 바이오테크놀로지 아게 항체 의존적 세포 독성이 증가된 항체 글리코실화 변이체
US20070015145A1 (en) 2001-08-14 2007-01-18 Clifford Woolf Nucleic acid and amino acid sequences involved in pain
US20030092013A1 (en) 2001-08-16 2003-05-15 Vitivity, Inc. Diagnosis and treatment of vascular disease
WO2003018621A2 (en) 2001-08-23 2003-03-06 Oxford Biomedica (Uk) Limited Genes
AU2002357643A1 (en) 2001-08-29 2003-04-14 Vanderbilt University The human mob-5 (il-24) receptors and uses thereof
US20030124579A1 (en) 2001-09-05 2003-07-03 Eos Biotechnology, Inc. Methods of diagnosis of ovarian cancer, compositions and methods of screening for modulators of ovarian cancer
EP2287186B1 (en) 2001-09-06 2014-12-31 Agensys, Inc. Nucleic acid and corresponding protein entitled STEAP-1 useful in treatment and detection of cancer
WO2003025138A2 (en) 2001-09-17 2003-03-27 Protein Design Labs, Inc. Methods of diagnosis of cancer compositions and methods of screening for modulators of cancer
NZ573831A (en) 2001-09-18 2010-07-30 Genentech Inc Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor, particularly breast tumor - TAT193
US20050004017A1 (en) 2001-09-18 2005-01-06 Yuval Reiss Methods and compositions for treating hcap associated diseases
CA2460621A1 (en) 2001-09-19 2003-03-27 Nuvelo, Inc. Novel nucleic acids and polypeptides
US7091186B2 (en) 2001-09-24 2006-08-15 Seattle Genetics, Inc. p-Amidobenzylethers in drug delivery agents
WO2003026577A2 (en) 2001-09-24 2003-04-03 Seattle Genetics, Inc. P-amidobenzylethers in drug delivery agents
US20030077644A1 (en) 2001-09-28 2003-04-24 Bing Yang Diagnosis and treatment of diseases caused by mutations in CD72
AU2002362454A1 (en) 2001-10-03 2003-04-14 Origene Technologies, Inc. Regulated breast cancer genes
WO2003029277A2 (en) 2001-10-03 2003-04-10 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Modulators of lymphocyte activation and migration
AR036833A1 (es) 2001-10-18 2004-10-06 Bayer Corp Anticuerpos humanos que se unen a mn y tienen actividad neutralizante de la adhesion celular.
US20040241703A1 (en) 2002-08-19 2004-12-02 Genentech, Inc. Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor
CA2461665A1 (en) 2001-10-19 2003-05-01 Genentech, Inc. Compositions and methods for the diagnosis and treatment of inflammatory bowel disorders
US20050123925A1 (en) 2002-11-15 2005-06-09 Genentech, Inc. Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor
EP1448588A4 (en) 2001-10-23 2006-10-25 Psma Dev Company L L C ANTIBODIES AND MULTIMERS OF PSMA PROTEINS
WO2003035846A2 (en) 2001-10-24 2003-05-01 National Jewish Medical And Research Center Structure of tall-1 and its cognate receptor
KR20110032003A (ko) 2001-10-31 2011-03-29 알콘, 인코퍼레이티드 뼈 형태발생 단백질(ｂｍｐ), ｂｍｐ 수용체 및 ｂｍｐ 결합 단백질 및 녹내장 진단 및 치료에서 그의 용도
WO2003042661A2 (en) 2001-11-13 2003-05-22 Protein Design Labs, Inc. Methods of diagnosis of cancer, compositions and methods of screening for modulators of cancer
US20030232350A1 (en) 2001-11-13 2003-12-18 Eos Biotechnology, Inc. Methods of diagnosis of cancer, compositions and methods of screening for modulators of cancer
CA2467242A1 (en) 2001-11-20 2003-05-30 Seattle Genetics, Inc. Treatment of immunological disorders using anti-cd30 antibodies
EP1448226A1 (en) 2001-11-29 2004-08-25 Genset S.A. Agonists and antagonists of prolixin for the treatment of metabolic disorders
JP2005538682A (ja) 2001-12-03 2005-12-22 アブジェニックス・インコーポレーテッド カルボキシックアンヒドラーゼｉｘ（ｃａｉｘ）腫瘍抗原に対する抗体
AU2002359568B2 (en) 2001-12-03 2008-02-21 Alexion Pharmaceuticals, Inc. Hybrid antibodies
WO2003048202A2 (en) 2001-12-03 2003-06-12 Asahi Kasei Pharma Corporation Nf-kappab activating genes
AU2002366951A1 (en) 2001-12-10 2003-07-09 Nuvelo,Inc. Novel nucleic acids and polypeptides
US20030134790A1 (en) 2002-01-11 2003-07-17 University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey Bone Morphogenetic Protein-2 And Bone Morphogenetic Protein-4 In The Treatment And Diagnosis Of Cancer
CA2473549C (en) 2002-01-16 2011-02-15 Japan Science And Technology Agency Moving-image holographic reproducing device and color moving-image holographic reproducing device
US7452675B2 (en) 2002-01-25 2008-11-18 The Queen's Medical Center Methods of screening for TRPM4b modulators
WO2003064606A2 (en) 2002-01-28 2003-08-07 Medarex, Inc. Human monoclonal antibodies to prostate specific membrane antigen (psma)
AU2003224624B2 (en) 2002-02-21 2008-08-28 Duke University Reagents and treatment methods for autoimmune diseases
EP1487972B1 (en) 2002-02-21 2015-08-12 Institute Of Virology Mn/ca ix-specific monoclonal antibodies generated from mn/ca ix-deficient mice and methods of use
JP2005535290A (ja) 2002-02-22 2005-11-24 ジェネンテック・インコーポレーテッド 免疫関連疾患の治療のための組成物と方法
KR101017732B1 (ko) 2002-03-01 2011-02-28 이뮤노메딕스, 인코오포레이티드 내재화 항-ｃｄ74 항체 및 그 이용방법
US20090162382A1 (en) 2002-03-01 2009-06-25 Bernett Matthew J Optimized ca9 antibodies and methods of using the same
US20030219795A1 (en) 2002-03-01 2003-11-27 Marcia Belvin SCDs as modifiers of the p53 pathway and methods of use
WO2003104399A2 (en) 2002-06-07 2003-12-18 Avalon Pharmaceuticals, Inc Cancer-linked gene as target for chemotherapy
US6660856B2 (en) 2002-03-08 2003-12-09 Kaohsiung Medical University Synthesis of pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine analogues
EP2336185A1 (en) 2002-03-13 2011-06-22 Biogen Idec Inc. Anti- alpha v beta 6 antibodies
EP2258712A3 (en) 2002-03-15 2011-05-04 Multicell Immunotherapeutics, Inc. Compositions and Methods to Initiate or Enhance Antibody and Major-histocompatibility Class I or Class II-restricted T Cell Responses by Using Immunomodulatory, Non-coding RNA Motifs
CA2486490A1 (en) 2002-03-19 2003-12-31 Curagen Corporation Therapeutic polypeptides, nucleic acids encoding same, and methods of use
US7202033B2 (en) 2002-03-21 2007-04-10 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Identification of kinase inhibitors
US7193069B2 (en) 2002-03-22 2007-03-20 Research Association For Biotechnology Full-length cDNA
EP1490085A2 (en) 2002-03-25 2004-12-29 Uab Research Foundation Fc receptor homolog, reagents, and uses thereof
WO2003083074A2 (en) 2002-03-28 2003-10-09 Idec Pharmaceuticals Corporation Novel gene targets and ligands that bind thereto for treatment and diagnosis of colon carcinomas
US20030194704A1 (en) 2002-04-03 2003-10-16 Penn Sharron Gaynor Human genome-derived single exon nucleic acid probes useful for gene expression analysis two
MXPA04009728A (es) 2002-04-05 2005-06-08 Agenysys Inc Acido nucleico y proteina correspondiente titulada 98p4b6 en el tratamiento y deteccion del cancer.
EP1501856B1 (en) 2002-04-10 2012-12-19 Genentech, Inc. Anti-her2 antibody variants
US20040101874A1 (en) 2002-04-12 2004-05-27 Mitokor Inc. Targets for therapeutic intervention identified in the mitochondrial proteome
NZ535925A (en) 2002-04-16 2008-06-30 Genentech Inc An isolated antibody that binds to a particular polypeptide
WO2003089904A2 (en) 2002-04-17 2003-10-30 Baylor College Of Medicine Aib1 as a prognostic marker and predictor of resistance to encocrine therapy
WO2003093444A2 (en) 2002-05-03 2003-11-13 Incyte Corporation Transporters and ion channels
CA2485983A1 (en) 2002-05-15 2003-11-27 Avalon Pharmaceuticals Cancer-linked gene as target for chemotherapy
US20030224454A1 (en) 2002-05-30 2003-12-04 Ryseck Rolf Peter Human solute carrier family 7, member 11 (hSLC7A11)
WO2003101283A2 (en) 2002-06-04 2003-12-11 Incyte Corporation Diagnostics markers for lung cancer
CA2488284A1 (en) 2002-06-04 2003-12-11 Avalon Pharmaceuticals, Inc. Cancer-linked gene as target for chemotherapy
AU2003242633A1 (en) 2002-06-06 2003-12-22 Molecular Engines Laboratories Dudulin genes, non-human animal model: uses in human hematological disease
DE60336227D1 (de) 2002-06-06 2011-04-14 Oncotherapy Science Inc Gene und proteine mit bezug zu menschlichem kolonkrebs
AU2003245441A1 (en) 2002-06-12 2003-12-31 Avalon Pharmaceuticals, Inc. Cancer-linked gene as target for chemotherapy
JP2005533794A (ja) 2002-06-18 2005-11-10 アーケミックス コーポレイション アプタマー−毒素分子およびこれを使用する方法
US20040249130A1 (en) 2002-06-18 2004-12-09 Martin Stanton Aptamer-toxin molecules and methods for using same
AU2003245615A1 (en) 2002-06-20 2004-01-06 The Regents Of The University Of California Compositions and methods for modulating lymphocyte activity
EP2365004B1 (en) 2002-06-21 2016-01-06 Johns Hopkins University School of Medicine Membrane associated tumor endothelium markers
DE10229834A1 (de) 2002-07-03 2004-01-29 Zinser Textilmaschinen Gmbh Streckwerk für Spinnmaschinen mit nachgeordneter Verdichtungsvorrichtung
CA2491017A1 (en) 2002-07-03 2004-01-15 Immunogen, Inc. Antibodies to non-shed muc1 and muc16, and uses thereof
AU2003281515A1 (en) 2002-07-19 2004-02-09 Cellzome Ag Protein complexes of cellular networks underlying the development of cancer and other diseases
JP2005533863A (ja) 2002-07-25 2005-11-10 ジェネンテック・インコーポレーテッド Ｔａｃｉ抗体とその用途
CA2494104A1 (en) 2002-07-31 2004-04-22 Seattle Genetics, Inc. Anti-cd20 antibody-drug conjugates for the treatment of cancer and immune disorders
ES2369542T3 (es) 2002-07-31 2011-12-01 Seattle Genetics, Inc. Conjugados de auristatina y su uso para tratar cáncer, una enfermedad autoinmune o una enfermedad infecciosa.
JP2004121218A (ja) 2002-08-06 2004-04-22 Jenokkusu Soyaku Kenkyusho:Kk 気管支喘息または慢性閉塞性肺疾患の検査方法
AU2003251471A1 (en) 2002-08-06 2004-02-25 Bayer Healthcare Ag Diagnostics and therapeutics for diseases associated with human cxc chemokine receptor 5(cxcr5)
US20090252738A1 (en) 2002-08-23 2009-10-08 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Compositions and methods of therapy for cancers characterized by expression of the tumor-associated antigen mn/ca ix
JP2006515742A (ja) 2002-08-27 2006-06-08 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー 乳癌細胞でのプロテインチロシンキナーゼおよび／またはプロテインチロシンキナーゼ経路と相互作用および／またはモデュレートする化合物の活性を予測するためのポリヌクレオチドの同定
WO2004020595A2 (en) 2002-08-29 2004-03-11 Five Prime Therapeutics, Inc. Novel human polypeptides encoded by polynucleotides
US20050271615A1 (en) 2002-08-30 2005-12-08 Doron Shabat Self-immolative dendrimers releasing many active moieties upon a single activating event
AU2002951346A0 (en) 2002-09-05 2002-09-26 Garvan Institute Of Medical Research Diagnosis of ovarian cancer
WO2004022709A2 (en) 2002-09-06 2004-03-18 Mannkind Corporation Epitope sequences
EP1581648A2 (en) 2002-09-09 2005-10-05 Nura, Inc. G protein coupled receptors and uses thereof
JP2004113151A (ja) 2002-09-27 2004-04-15 Sankyo Co Ltd 癌遺伝子及びその用途
US7541440B2 (en) 2002-09-30 2009-06-02 Immunomedics, Inc. Chimeric, human and humanized anti-granulocyte antibodies and methods of use
CA2500978A1 (en) 2002-10-03 2004-04-15 Mcgill University Antibodies and cyclic peptides which bind cea (carcinoembryonic antigen) and their use as cancer therapeutics
CA2501131A1 (en) 2002-10-04 2004-04-22 Van Andel Research Institute Molecular sub-classification of kidney tumors and the discovery of new diagnostic markers
CN101972478B (zh) 2002-10-08 2012-10-31 免疫医疗公司 抗体治疗
US20040138269A1 (en) 2002-10-11 2004-07-15 Sugen, Inc. Substituted pyrroles as kinase inhibitors
DK1578446T3 (en) 2002-11-07 2015-06-29 Immunogen Inc ANTI-CD33 ANTIBODIES AND PROCEDURES FOR TREATING ACUTE MYELOID LEUKEMIA BY USING IT
AU2003295401B2 (en) 2002-11-08 2010-04-29 Genentech, Inc. Compositions and methods for the treatment of natural killer cell related diseases
WO2004044178A2 (en) 2002-11-13 2004-05-27 Genentech, Inc. Methods and compositions for diagnosing dysplasia
GB0226593D0 (en) 2002-11-14 2002-12-24 Consultants Ltd Compounds
WO2004043493A1 (en) 2002-11-14 2004-05-27 Syntarga B.V. Prodrugs built as multiple self-elimination-release spacers
EP1578372A4 (en) 2002-11-15 2007-10-17 Univ Arkansas CA125 GENE AND ITS USE IN DIAGNOSTIC AND THERAPEUTIC INTERVENTIONS
US8007804B2 (en) 2002-11-15 2011-08-30 Musc Foundation For Research Development Complement receptor 2 targeted complement modulators
AU2003297300A1 (en) 2002-11-20 2004-06-15 Biogen Idec Inc. Novel gene targets and ligands that bind thereto for treatment and diagnosis of carcinomas
WO2004047749A2 (en) 2002-11-21 2004-06-10 University Of Utah Research Foundation Purinergic modulation of smell
AU2003298786A1 (en) 2002-11-26 2004-06-18 Protein Design Labs, Inc. Methods of detecting soft tissue sarcoma, compositions and methods of screening for soft tissue sarcoma modulators
AU2003302774A1 (en) 2002-12-06 2004-06-30 Diadexus, Inc. Compositions, splice variants and methods relating to ovarian specific genes and proteins
US20040157278A1 (en) 2002-12-13 2004-08-12 Bayer Corporation Detection methods using TIMP 1
WO2004058171A2 (en) 2002-12-20 2004-07-15 Protein Design Labs, Inc. Antibodies against gpr64 and uses thereof
US20050249671A9 (en) 2002-12-23 2005-11-10 David Parmelee Neutrokine-alpha conjugate, neutrokine-alpha complex, and uses thereof
CA2512536A1 (en) 2003-01-08 2004-07-29 Bristol-Myers Squibb Company Biomarkers and methods for determining sensitivity to epidermal growth factor receptor modulators
US20050227301A1 (en) 2003-01-10 2005-10-13 Polgen Cell cycle progression proteins
WO2004063355A2 (en) 2003-01-10 2004-07-29 Protein Design Labs, Inc. Novel methods of diagnosis of metastatic cancer, compositions and methods of screening for modulators of matastatic cancer
US20040171823A1 (en) 2003-01-14 2004-09-02 Nadler Steven G. Polynucleotides and polypeptides associated with the NF-kappaB pathway
US7258971B2 (en) 2003-01-15 2007-08-21 Bayer Healthcare Ag Methods and compositions for treating urological disorders using carboxypeptidase Z identified as 8263
WO2004067570A2 (en) 2003-01-28 2004-08-12 Proscan Rx Pharma Prostate cancer diagnosis and treatment
ATE517638T1 (de) 2003-01-31 2011-08-15 Immunomedics Inc Verfahren und zubereitungen zum verabreichen von therapeutischen und diagnostischen mitteln
MXPA05008521A (es) 2003-02-13 2005-10-20 Pharmacia Corp Anticuerpos a c-met para el tratamiento de canceres.
EP1594893A2 (en) 2003-02-14 2005-11-16 Sagres Discovery, Inc. Therapeutic targets in cancer
US20030224411A1 (en) 2003-03-13 2003-12-04 Stanton Lawrence W. Genes that are up- or down-regulated during differentiation of human embryonic stem cells
AU2003215821B2 (en) 2003-03-31 2009-04-23 Council Of Scientific And Industrial Research Non-cross-linking pyrrolo(2,1-c)(1,4)benzodiazepines as potential antitumour agents and process thereof
KR20110117728A (ko) 2003-06-06 2011-10-27 제넨테크, 인크. Ｈｇｆ 베타 쇄와 ｃ-ｍｅｔ 사이의 상호작용의 변조
CA2530285C (en) 2003-06-27 2019-12-24 Abgenix, Inc. Antibodies directed to the deletion mutants of epidermal growth factor receptor and uses thereof
US7902338B2 (en) 2003-07-31 2011-03-08 Immunomedics, Inc. Anti-CD19 antibodies
EP2216342B1 (en) 2003-07-31 2015-04-22 Immunomedics, Inc. Anti-CD19 antibodies
HN2004000285A (es) 2003-08-04 2006-04-27 Pfizer Prod Inc ANTICUERPOS DIRIGIDOS A c-MET
GB0321295D0 (en) 2003-09-11 2003-10-15 Spirogen Ltd Synthesis of protected pyrrolobenzodiazepines
ATE516288T1 (de) 2003-10-22 2011-07-15 Us Gov Health & Human Serv Pyrrolobenzodiazepinderivate, zusammensetzungen, die diese enthalten, und damit in zusammenhang stehende verfahren
GB0416511D0 (en) 2003-10-22 2004-08-25 Spirogen Ltd Pyrrolobenzodiazepines
US20050233960A1 (en) 2003-12-11 2005-10-20 Genentech, Inc. Methods and compositions for inhibiting c-met dimerization and activation
WO2005079479A2 (en) 2004-02-17 2005-09-01 Absalus, Inc. Super-humanized antibodies against respiratory syncytial virus
BRPI0507834A (pt) 2004-02-23 2007-07-10 Sugen Inc método para tratar o crescimento celular anormal usando inibidores de c-met e de m-tor
WO2005082023A2 (en) 2004-02-23 2005-09-09 Genentech, Inc. Heterocyclic self-immolative linkers and conjugates
GB0404578D0 (en) * 2004-03-01 2004-04-07 Spirogen Ltd Pyrrolobenzodiazepines
PL1720881T3 (pl) 2004-03-01 2013-05-31 Medimmune Ltd Pochodne 11-hydroksy-5h-pirolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-5-onu jako kluczowe związki pośrednie do otrzymywania C2 podstawionych pirolobenzodiazepin
GB0404574D0 (en) 2004-03-01 2004-04-07 Spirogen Ltd Amino acids
GB0404577D0 (en) 2004-03-01 2004-04-07 Spirogen Ltd Pyrrolobenzodiazepines
DE102004010943A1 (de) 2004-03-03 2005-09-29 Degussa Ag Verfahren zur Herstellung von N-geschützten 4-Ketprolinderivaten
US7528126B2 (en) 2004-03-09 2009-05-05 Spirogen Limited Pyrrolobenzodiazepines
FR2869231B1 (fr) 2004-04-27 2008-03-14 Sod Conseils Rech Applic Composition therapeutique contenant au moins un derive de la pyrrolobenzodiazepine et la fludarabine
AU2005244062B8 (en) 2004-05-11 2010-08-05 Cambridge Polymer Group, Inc. Methods for making oxidation resistant polymeric material
GB0410725D0 (en) 2004-05-13 2004-06-16 Spirogen Ltd Pyrrolobenzodiazepine therapeutic agents
CN109045307A (zh) * 2004-06-01 2018-12-21 健泰科生物技术公司 抗体-药物偶联物和方法
MXPA06013240A (es) 2004-07-02 2007-02-28 Wilex Ag Terapia adyuvante mejorada de tumores que expresan g250.
ZA200701234B (en) 2004-07-22 2008-12-31 Genentech Inc HER2 antibody composition
RS51326B (sr) 2004-08-05 2010-12-31 Genentech Inc. Humanizovani anti-cmet antagonisti
JP4948413B2 (ja) 2004-09-23 2012-06-06 ジェネンテック， インコーポレイテッド システイン操作抗体および結合体
ITRE20040127A1 (it) 2004-10-12 2005-01-12 Sacmi Metodo e gruppo per la formatura a compressione di preforme per contenitori in materiale polimerico
WO2006044643A2 (en) 2004-10-15 2006-04-27 Seattle Genetics, Inc. Anti-cd70 antibody and its use for the treatment and prevention of cancer and immune disorders
JO3000B1 (ar) 2004-10-20 2016-09-05 Genentech Inc مركبات أجسام مضادة .
JP2008518609A (ja) 2004-11-09 2008-06-05 フィロゲン エスピーエー テネイシンｃに対する抗体
AU2005322410B2 (en) 2004-11-30 2011-11-10 Amgen Fremont Inc. Antibodies directed to GPNMB and uses thereof
RU2364643C2 (ru) 2004-12-24 2009-08-20 Сова Денко К.К. Способ получения термоэлектрического полупроводникового сплава, модуль термоэлектрического преобразования и термоэлектрическое устройство генерации электроэнергии
CN101115771B (zh) 2005-02-03 2013-06-05 安迪拓普有限公司 人类抗体和蛋白质
NZ560414A (en) 2005-02-18 2011-04-29 Medarex Inc Monoclonal antibodies against prostate specific membrane antigen (PSMA) lacking in fucosyl residues
SG159547A1 (en) 2005-03-25 2010-03-30 Genentech Inc Methods and compositions for modulating hyperstabilized c-met
EP1871418B1 (en) 2005-04-19 2014-03-19 Seattle Genetics, Inc. Humanized anti-cd70 binding agents and uses thereof
GB0508084D0 (en) 2005-04-21 2005-06-01 Spirogen Ltd Pyrrolobenzodiazepines
AU2006238686B2 (en) 2005-04-21 2011-10-06 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepines
CN102875681A (zh) 2005-07-08 2013-01-16 拜奥根Idec马萨诸塞公司 抗-αvβ6抗体及其用途
US20090304721A1 (en) 2005-09-07 2009-12-10 Medlmmune, Inc Toxin conjugated eph receptor antibodies
WO2007039752A1 (en) 2005-10-05 2007-04-12 Spirogen Limited Alkyl 4- [4- (5-oxo-2, 3, 5, 11a-tetrahyd0-5h-pyrr0l0 [2, 1-c] [1, 4] benzodiazepine-8-yloxy) -butyrylamino]-1h-pyrrole-2-carboxylate derivatives and related compounds for the treatment of a proliferative disease
US20070154906A1 (en) 2005-10-05 2007-07-05 Spirogen Ltd. Methods to identify therapeutic candidates
DK1934174T3 (da) 2005-10-07 2011-08-01 Exelixis Inc Azetidiner som MEK inhibitorer til behandling af proliferative sygdomme
RS52060B (en) 2006-01-25 2012-04-30 Sanofi CYTOTOXIC AGENTS CONTAINING NEW TOMAIMYCIN DERIVATIVES
CA2646048A1 (en) 2006-03-30 2007-11-08 Novartis Ag Compositions and methods of use for antibodies of c-met
EP2163563A1 (en) 2006-03-31 2010-03-17 Massachusetts Institute of Technology Treatment of tumors expressing mutant EGF receptors
WO2007146172A2 (en) 2006-06-07 2007-12-21 Bioalliance C.V. Antibodies recognizing a carbohydrate containing epitope on cd-43 and cea expressed on cancer cells and methods using same
EA020324B1 (ru) 2006-07-18 2014-10-30 Санофи-Авентис АНТИТЕЛА К РЕЦЕПТОРУ ЭФРИНА EphA2 И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ
ES2746925T3 (es) 2006-08-03 2020-03-09 Medimmune Ltd Anticuerpos dirigidos hacia alfaVbeta6 y uso de los mismos
WO2008022152A2 (en) 2006-08-14 2008-02-21 Xencor, Inc. Optimized antibodies that target cd19
US20080112961A1 (en) 2006-10-09 2008-05-15 Macrogenics, Inc. Identification and Engineering of Antibodies with Variant Fc Regions and Methods of Using Same
EP1914242A1 (en) 2006-10-19 2008-04-23 Sanofi-Aventis Novel anti-CD38 antibodies for the treatment of cancer
WO2008050140A2 (en) 2006-10-27 2008-05-02 Spirogen Limited Compounds for treatment of parasitic infection
CN101535332A (zh) 2006-10-31 2009-09-16 免疫基因公司 用于提高抗体产量的方法
US8455622B2 (en) 2006-12-01 2013-06-04 Seattle Genetics, Inc. Variant target binding agents and uses thereof
CL2008001334A1 (es) 2007-05-08 2008-09-22 Genentech Inc Anticuerpo anti-muc16 disenado con cisteina; conjugado que lo comprende; metodo de produccion; formulacion farmaceutica que lo comprende; y su uso para tratar el cancer.
EP2014681A1 (en) 2007-07-12 2009-01-14 Pierre Fabre Medicament Novel antibodies inhibiting c-met dimerization, and uses thereof
PT2019104E (pt) 2007-07-19 2013-12-03 Sanofi Sa Agentes citotóxicos compreendendo novos derivados de tomaimicina e sua utilização terapêutica
HUE031533T2 (hu) 2007-10-19 2017-07-28 Seattle Genetics Inc CD19-kötõszerek valamint alkalmazásuk
CN101835803B (zh) 2007-10-19 2016-05-25 健泰科生物技术公司 半胱氨酸改造的抗tenb2抗体和抗体药物偶联物
EP2219668A1 (en) 2007-11-02 2010-08-25 Wilex AG Binding epitopes for g250 antibody
GB0722087D0 (en) 2007-11-09 2007-12-19 Spirogen Ltd Polyamides
GB0722088D0 (en) 2007-11-09 2007-12-19 Spirogen Ltd Pyrrolobenzodiazepines
BRPI0820452A2 (pt) 2007-12-18 2015-06-16 Bioalliance Cv Anticorpos que reconhecendo um epítopo contendo um carboidrato em cd-43 e cea expressos em células cancerosas e métodos de uso dos mesmos.
AU2008342956A1 (en) 2007-12-21 2009-07-09 Genentech, Inc. Therapy of rituximab-refractory rheumatoid arthritis patients
SI2242772T1 (sl) 2007-12-26 2015-03-31 Biotest Ag Imunokonjugati, ki ciljajo v CD138, in njihova uporaba
WO2009080829A1 (en) 2007-12-26 2009-07-02 Biotest Ag Agents targeting cd138 and uses thereof
TWI472339B (zh) 2008-01-30 2015-02-11 Genentech Inc 包含結合至ｈｅｒ２結構域ii之抗體及其酸性變異體的組合物
DK2265283T3 (da) 2008-03-18 2014-10-20 Seattle Genetics Inc Auristatin-lægemiddel-linker-konjugater
EP2109244A1 (de) 2008-04-09 2009-10-14 Siemens Aktiengesellschaft Verfahren zur sicherheitsgerichteten Übertragung Sicherheitsschaltgerät und Kontrolleinheit
NZ603059A (en) 2008-04-11 2014-07-25 Emergent Product Dev Seattle Cd37 immunotherapeutic and combination with bifunctional chemotherapeutic thereof
DK2281006T3 (da) 2008-04-30 2017-11-06 Immunogen Inc Tværbindingsmidler og anvendelser deraf
EP2300052A4 (en) 2008-06-16 2012-11-14 Immunogen Inc NEW SYNERGISTIC EFFECTS
CN102159243B (zh) 2008-07-21 2015-08-19 免疫医疗公司 用于改良的治疗特征的抗体的结构变体
GB0813432D0 (en) 2008-07-22 2008-08-27 Spirogen Ltd Pyrrolobenzodiazepines
GB0819095D0 (en) 2008-10-17 2008-11-26 Spirogen Ltd Pyrrolobenzodiazepines
GB0819097D0 (en) 2008-10-17 2008-11-26 Spirogen Ltd Pyrrolobenzodiazepines
JP2012507555A (ja) 2008-10-31 2012-03-29 アボット バイオセラピューティクス コーポレイション 稀少疾患の治療における抗ｃｓ１抗体の使用
JP2012507299A (ja) 2008-10-31 2012-03-29 バイオジェン・アイデック・エムエイ・インコーポレイテッド Ｌｉｇｈｔ標的分子およびその使用
PA8849001A1 (es) 2008-11-21 2010-06-28 Lilly Co Eli Anticuerpos de c-met
US8545839B2 (en) 2008-12-02 2013-10-01 Pierre Fabre Medicament Anti-c-Met antibody
AR074439A1 (es) 2008-12-02 2011-01-19 Pf Medicament Anticuerpo anti-cmet (receptor c-met)
MX368362B (es) 2009-02-05 2019-09-30 Immunogen Inc Derivados novedosos de benzodiacepina.
WO2010095031A2 (en) 2009-02-23 2010-08-26 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Humanized antibodies that bind to cd19 and their uses
JP2012526079A (ja) 2009-05-06 2012-10-25 バイオテスト・アクチエンゲゼルシヤフト Ｃｄ１３８を標的とする免疫複合体の使用
BRPI1014535A2 (pt) 2009-05-07 2016-04-05 Novatis Ag composições e métodos de uso para moléculas de ligação a dickkopf-1 ou dickkopf-4 ou ambas
JP5382792B2 (ja) 2009-08-14 2014-01-08 独立行政法人理化学研究所 光２次非線形薄膜における１次及び２次光感受率異方性同時測定方法、当該方法を実行する装置及び当該方法をコンピュータに実行させるプログラム
FR2949469A1 (fr) 2009-08-25 2011-03-04 Sanofi Aventis Derives anticancereux, leur preparation et leur application en therapeutique
JP2013503607A (ja) 2009-09-01 2013-02-04 アボット・ラボラトリーズ 二重可変ドメイン免疫グロブリンおよびその使用
EP3009455A1 (en) 2009-09-16 2016-04-20 Immunomedics Inc. Class i anti-cea antibodies and uses thereof
US20110070248A1 (en) 2009-09-24 2011-03-24 Seattle Genetics, Inc. Dr5 ligand drug conjugates
US20110028129A1 (en) 2009-10-13 2011-02-03 Hutchison James W Proximity Triggered Profile-Based Wireless Matching
KR101671378B1 (ko) 2009-10-30 2016-11-01 삼성전자 주식회사 ｃ-Ｍｅｔ에 특이적으로 결합하는 항체 및 그의 용도
KR101748707B1 (ko) 2009-11-27 2017-06-20 삼성전자주식회사 ｃ-Ｍｅｔ에 특이적으로 결합하는 항체 및 그를 이용한 암 진단용 키트
WO2011084496A1 (en) 2009-12-16 2011-07-14 Abbott Biotherapeutics Corp. Anti-her2 antibodies and their uses
US9040526B2 (en) 2010-02-09 2015-05-26 Bristol-Myers Squibb Company Benzylpyrrolidinone derivatives as modulators of chemokine receptor activity
EP2533810B1 (en) 2010-02-10 2016-10-12 ImmunoGen, Inc. Cd20 antibodies and uses thereof
WO2011100398A1 (en) 2010-02-10 2011-08-18 Immunogen, Inc. Cd20 antibodies and uses thereof
US8609095B2 (en) 2010-03-04 2013-12-17 Symphogen A/S Anti-HER2 antibodies and compositions
US20130028917A1 (en) 2010-04-15 2013-01-31 Spirogen Developments Sàrl Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
WO2011130615A2 (en) 2010-04-15 2011-10-20 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Preparation of lacosamide
GB201006340D0 (en) 2010-04-15 2010-06-02 Spirogen Ltd Synthesis method and intermediates
MX339185B (es) 2010-04-15 2016-05-16 Seattle Genetics Inc Pirrolobenzodiazepinas usadas para tratar enfermedades proliferativas.
CN103068405A (zh) 2010-04-15 2013-04-24 西雅图基因公司 靶向吡咯并苯并二氮杂卓结合物
EP2560645B1 (en) 2010-04-21 2016-07-13 Syntarga B.V. Conjugates of cc-1065 analogs and bifunctional linkers
FR2963007B1 (fr) 2010-07-26 2013-04-05 Sanofi Aventis Derives anticancereux, leur preparation et leur application therapeutique
EP3666289A1 (en) 2011-02-15 2020-06-17 ImmunoGen, Inc. Cytotoxic benzodiazepine derivatives
US9135118B2 (en) 2011-03-07 2015-09-15 Aptare, Inc. System to catalog and search point-in-time instances of a file system
MX341524B (es) 2011-09-20 2016-08-24 Medimmune Ltd Pirrolobenzodiazepinas como compuestos pbd dimericos asimetricos para inclusion en conjugados dirigidos.
CN103998450B (zh) 2011-10-14 2017-03-08 麦迪穆有限责任公司 吡咯并苯并二氮杂卓
CA2850096C (en) 2011-10-14 2018-07-03 Spirogen Sarl Synthesis method and intermediates useful in the preparation of pyrrolobenzodiazepines
EA027386B1 (ru) 2011-10-14 2017-07-31 Медимьюн Лимитед Пирролобензодиазепины
EA026827B1 (ru) 2011-10-14 2017-05-31 Медимьюн Лимитед Пирролбензодиазепины и их конъюгаты
CA2850375C (en) 2011-10-14 2019-07-02 Seattle Genetics, Inc. Pyrrolobenzodiazepines and targeted conjugates
ES2687246T3 (es) 2011-10-14 2018-10-24 Seattle Genetics, Inc. Pirrolobenzodiazepinas y conjugados dirigidos
JP2013194140A (ja) 2012-03-19 2013-09-30 Fuji Xerox Co Ltd トナー用ポリエステル樹脂、静電荷像現像用トナー、静電荷像現像剤、トナーカートリッジ、プロセスカートリッジ、画像形成装置及び画像形成方法
ES2623042T3 (es) 2012-04-30 2017-07-10 Medimmune Limited Pirrolobenzodiacepinas
WO2013164592A1 (en) 2012-04-30 2013-11-07 Ucl Business Plc Pyrrolobenzodiazepines
US9062577B2 (en) 2012-05-14 2015-06-23 Southwest Research Institute Diesel engine operation for fast transient response and low emissions
WO2013177481A1 (en) 2012-05-25 2013-11-28 Immunogen, Inc. Benzodiazepines and conjugates thereof
IN2014DN10652A (pt) 2012-07-09 2015-09-11 Genentech Inc
EA201590174A1 (ru) 2012-07-09 2015-09-30 Дженентек, Инк. Иммуноконъюгаты, содержащие анти-cd22 антитела
US9464141B2 (en) 2012-08-02 2016-10-11 Genentech, Inc. Anti-ETBR antibodies and immunoconjugates
WO2014031566A1 (en) 2012-08-22 2014-02-27 Immunogen, Inc. Cytotoxic benzodiazepine derivatives
PT2906252T (pt) 2012-10-12 2017-09-19 Medimmune Ltd Conjugados de anticorpo anti-her2 de pirrolobenzodiazepina
WO2014057118A1 (en) 2012-10-12 2014-04-17 Adc Therapeutics Sarl Pyrrolobenzodiazepine-anti-cd22 antibody conjugates
DK2906296T3 (en) 2012-10-12 2018-05-22 Adc Therapeutics Sa Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
WO2014057117A1 (en) 2012-10-12 2014-04-17 Adc Therapeutics Sàrl Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
PT2906253T (pt) 2012-10-12 2018-11-05 Medimmune Ltd Conjugados de anticorpo anti-psma de pirrolobenzodiazepina
TR201902494T4 (tr) 2012-10-12 2019-03-21 Medimmune Ltd Pirrolobenzodiazepinler ve onların konjugatları.
NZ707490A (en) 2012-10-12 2018-09-28 Adc Therapeutics Sa Pyrrolobenzodiazepine-anti-cd22 antibody conjugates
WO2014057114A1 (en) 2012-10-12 2014-04-17 Adc Therapeutics Sàrl Pyrrolobenzodiazepine-anti-psma antibody conjugates
WO2014057120A1 (en) 2012-10-12 2014-04-17 Adc Therapeutics Sàrl Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
US9745303B2 (en) 2012-10-12 2017-08-29 Medimmune Limited Synthesis and intermediates of pyrrolobenzodiazepine derivatives for conjugation
SI2766048T1 (sl) 2012-10-12 2015-03-31 Spirogen Sarl Pirolobenzodiazepini in njihovi konjugati
CA2891280C (en) 2012-11-24 2018-03-20 Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd. Hydrophilic linkers and their uses for conjugation of drugs to cell binding molecules
CN105246894A (zh) 2012-12-21 2016-01-13 斯皮罗根有限公司 用于治疗增殖性和自身免疫疾病的非对称吡咯并苯并二氮杂卓二聚物
CA2894961C (en) 2012-12-21 2020-09-15 Spirogen Sarl Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
AU2014218730B2 (en) 2013-02-22 2018-12-13 Abbvie Stemcentrx Llc Novel antibody conjugates and uses thereof
EA027910B1 (ru) 2013-03-13 2017-09-29 Медимьюн Лимитед Пирролобензодиазепины и их конъюгаты
EP2968585B1 (en) 2013-03-13 2018-07-18 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
EP2968594B1 (en) 2013-03-13 2019-04-24 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
US20160106861A1 (en) 2013-04-26 2016-04-21 Spirogen Sarl Axl antibody-drug conjugate and its use for the treatment of cancer
NL2011583C2 (en) 2013-10-10 2015-04-13 Wwinn B V Module, system and method for detecting acoustical failure of a sound source.
GB201317981D0 (en) 2013-10-11 2013-11-27 Spirogen Sarl Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
WO2015052535A1 (en) 2013-10-11 2015-04-16 Spirogen Sàrl Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
EP3054984A1 (en) 2013-10-11 2016-08-17 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
DE102013220528B4 (de) 2013-10-11 2015-05-07 Continental Automotive Gmbh Einspritzventil und Verfahren zum Betreiben eines Einspritzventils
GB201317982D0 (en) 2013-10-11 2013-11-27 Spirogen Sarl Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
WO2015052534A1 (en) 2013-10-11 2015-04-16 Spirogen Sàrl Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
GB201318069D0 (en) 2013-10-11 2013-11-27 Maersk Olie & Gas Seismic data processing method and apparatus
WO2015052532A1 (en) 2013-10-11 2015-04-16 Spirogen Sàrl Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
WO2015052335A1 (en) 2013-10-11 2015-04-16 Cellectis Methods and kits for detecting nucleic acid sequences of interest using dna-binding protein domain
MX2016007851A (es) 2013-12-16 2016-09-07 Genentech Inc Compuestos peptidomimeticos y conjugados anticuerpo-farmaco de estos.
GB201406767D0 (en) 2014-04-15 2014-05-28 Cancer Rec Tech Ltd Humanized anti-Tn-MUC1 antibodies anf their conjugates
EP3193940A1 (en) 2014-09-10 2017-07-26 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
GB201416112D0 (en) 2014-09-12 2014-10-29 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
EP3693391A1 (en) 2014-09-12 2020-08-12 Genentech, Inc. Anti-cll-1 antibodies and immunoconjugates
EP3194400A1 (en) 2014-09-17 2017-07-26 Genentech, Inc. Pyrrolobenzodiazepines and antibody disulfide conjugates thereof

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