JP6307567B2 - ピロロベンゾジアゼピン類およびその複合体 - Google Patents
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Description
ピロロベンゾジアゼピン(PBD)の中には、DNAの特定配列を認識して結合する能力を有するものがある;好適な配列はPuGPuである。最初のPBD抗腫瘍抗生物質であるアントラマイシンは、1965に発見された(Leimgruber, et al., J. Am. Chem. Soc., 87, 5793−5795(1965);Leimgruber, et al., J. Am. Chem. Soc., 87, 5791−5793(1965))(非特許文献1および2)。それ以来、天然に存在するPBDが多数報告されており、多様な類似体を合成する10を超える合成経路が開発されている(Thurston, et al., Chem. Rev. 1994, 433−465(1994);Antonow, D. and Thurston, D.E., Chem. Rev. 2011 111(4), 2815−2864)(非特許文献3および4)。このファミリーに属するものとして、アベイマイシン(Hochlowski, et al., J. Antibiotics, 40, 145−148(1987))(非特許文献5)、チカマイシン(Konishi, et al., J. Antibiotics, 37, 200−206(1984))(非特許文献6), DC−81(Japanese Patent 58−180 487(特許文献1);Thurston, et al., Chem. Brit., 26, 767−772(1990);Bose, et al., Tetrahedron, 48, 751−758(1992))(非特許文献7および8)、マゼトラマイシン(Kuminoto, et al., J. Antibiotics, 33, 665−667(1980))(非特許文献9)、ネオトラマイシンAおよびB(Takeuchi, et al., J. Antibiotics, 29, 93−96(1976))(非特許文献10)、ポロトラマイシン(Tsunakawa, et al., J. Antibiotics, 41, 1366−1373(1988))(非特許文献11)、プロトラカルシン(Shimizu, et al, J. Antibiotics, 29, 2492−2503(1982);Langley and Thurston, J. Org. Chem., 52, 91−97(1987))(非特許文献12および13)、シバノミシン(DC−102)(Hara, et al., J. Antibiotics, 41, 702−704(1988);Itoh, et al., J. Antibiotics, 41, 1281−1284(1988))(非特許文献14および15)、シビロマイシン(Leber, et al., J. Am. Chem. Soc., 110, 2992−2993(1988))(非特許文献16)、ならびにトママイシン(Arima, et al., J. Antibiotics, 25, 437−444(1972))(非特許文献17)が挙げられる。PBDは、以下の一般式のものである:
抗体療法は、癌、免疫障害、および血管新生障害の患者の分子標的治療として確立されている(Carter, P. (2006) Nature Reviews Immunology 6:343−357)(非特許文献22)。細胞傷害性作用剤または細胞増殖阻害剤、すなわち癌治療で腫瘍細胞を殺傷または阻害する薬物を局所送達するための、抗体薬物複合体(ADC)、すなわち免疫複合体の使用は、薬物部分を腫瘍に送達すること、および薬物部分の細胞内蓄積を狙いとするが、一方で、複合体を形成していないこれらの薬物を全身投与すると、正常細胞に許容できないレベルの毒性をもたらす可能性がある(Xie et al (2006) Expert. Opin. Biol. Ther. 6(3):281−291; Kovtun et al (2006) Cancer Res. 66(6):3214−3121; Law et al (2006) Cancer Res. 66(4):2328−2337; Wu et al (2005) Nature Biotech. 23(9):1137−1145; Lambert J. (2005) Current Opin. in Pharmacol. 5:543−549; Hamann P. (2005) Expert Opin. Ther. Patents 15(9):1087−1103; Payne, G.(2003) Cancer Cell 3:207−212; Trail et al (2003) Cancer Immunol. Immunother. 52:328−337; Syrigos and Epenetos (1999) Anticancer Research 19:605−614)(非特許文献23〜31)。
細胞結合剤は、任意の種類のものが可能であり、ペプチドおよび非ペプチドを挙げることができる。ペプチドおよび非ペプチドとして、少なくとも1つの結合部位を有する抗体または抗体断片、リンホカイン、ホルモン、ホルモン模倣物、ビタミン、増殖因子、栄養輸送分子、または任意の他の細胞結合分子もしくは物質を挙げることができる。
1つの実施形態において、細胞結合剤は、4〜30、好ましくは6〜20の、連続アミノ酸残基を含む直鎖または環状ペプチドである。この実施形態において、1つの細胞結合剤が1つの単量体または二量体ピロロベンゾジアゼピン化合物と連結されていることが好ましい。
「抗体」という用語は、本明細書中、広義の意味で用いられ、具体的には、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、二量体、多量体、多選択性抗体(例えば、二特異性抗体)、および抗体断片を包含するが、ただし、それらが所望の生物活性を示す限りにおいてである(Miller et al (2003) Jour. of Immunology 170:4854−4861)(非特許文献40)。抗体は、マウス抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、または他の種由来抗体が可能である。抗体とは、免疫系により産生される、特定の抗原を認識して結合することができるタンパク質である。(Janeway, C., Travers, P., Walport, M., Shlomchik (2001) Immuno Biology, 5th Ed., Garland Publishing, New York)(非特許文献41)。標的抗原は、一般に、複数の抗体のCDRで認識される多数の結合部位(エピトープとも呼ばれる)を有する。異なるエピトープに特異的に結合する抗体は、それぞれ異なる構造を有する。したがって、1つの抗原は、1つより多い対応する抗体を有する可能性がある。抗体として、全長免疫グロブリン分子または全長免疫グロブリン分子の免疫学的活性部分、すなわち、注目している標的の抗原に免疫学的に結合する抗原結合部位またはその一部分を有する分子が挙げられ、そのような標的として、癌細胞または自己免疫疾患に関連した自己免疫抗体を産生する細胞が挙げられるが、これらに限定されない。免疫グロブリンは、任意の型(例えばIgG、IgE、IgM、IgD、およびIgA)、クラス(例えばIgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1、およびIgA2)またはサブクラスの免疫グロブリン分子が可能である。免疫グロブリンは、任意の種由来のものが可能であり、ヒト、マウス、またはウサギ起原が挙げられる。
非ヒト抗体または抗体断片のin vivo免疫原性を低下させる技法として、「ヒト化」と呼ばれるものが挙げられる。
この技法では、ヒト化抗体は、レシピエント抗体の相補性決定領域(CDR)由来の残基が、所望の性質を有する、マウス、ラット、ラクダ、ウシ、ヤギ、またはウサギなどの非ヒト種(ドナー抗体)のCDR由来の残基で置換されているヒト免疫グロブリン(レシピエント抗体)である(実際には、非ヒトCDRが、ヒトフレームワークに「移植」されている)。場合によっては、ヒト免疫グロブリンのフレームワーク領域(FR)残基が、相当する非ヒト残基で置換されている(これは、例えば、特定のFR残基が抗原結合に対して大きな効果を有する場合などにそうなる可能性がある)。
この方法は、特定のエピトープに対して特異的な所定の非ヒト抗体のVHまたはVLドメインをヒトVHまたはVLライブラリーと組み合わせることからなり、特異的ヒトVドメインは、注目している抗原に対して選択される。次いで、この選択されたヒトVHを、VLライブラリーと組み合わせて、完全なヒトVH×VLの組み合わせを作成する。この方法は、Nature Biotechnology (N.Y.) 12, (1994)899−903(非特許文献47)に記載されている。
この方法では、ヒト抗体由来のアミノ酸配列の2つ以上のセグメントを、最終抗体分子内にひとまとめにする。最終抗体分子は、複数のヒトVHおよびVL配列セグメントを、ヒトT細胞エピトープを制限または回避する組み合わせで、最終複合抗体V領域内にひとまとめにすることにより、構築される。必要な場合は、T細胞エピトープに寄与するまたはこれをコードするV領域を、T細胞エピトープを回避する代替セグメントで交換することにより、T細胞エピトープを制限または回避する。この方法は、US 2008/0206239A1(特許文献8)に記載される。
この方法は、ヒト(または他の二次種)T細胞エピトープを、治療用抗体(または他の分子)のV領域から除去することを含む。治療用抗体V領域配列を、例えば、MHC結合モチーフのデータベース(www.wehi.edu.auがホストである「モチーフ」データベースなど)と比較することで、MHCクラスII結合モチーフの存在について分析する。あるいは、MHCクラスII結合モチーフは、Altuviaらにより記載される方法(J. Mol. Biol. 249 244−250(1995))(非特許文献48)などのコンピューターによるスレッド化法を用いて同定することができる;これらの方法では、V領域配列由来の連続重複ペプチドを、それらのMHCクラスIIタンパク質との結合エネルギーについて試験する。次いで、このデータを、連続して存在するペプチドと関連する他の配列特性についての情報(両親媒性、ロスバードモチーフ(Rothbard motif)、ならびにカテプシンBおよび他のプロセシング酵素による切断部位など)とまとめることができる。
この方法は、以下を含む:
(a)非ヒト(例えば齧歯類)抗体(またはその断片)の可変領域の三次元モデルを構築することにより、非ヒト抗体可変領域の高次立体構造を決定する工程;
(b)十分な数の非ヒトおよびヒト抗体の可変領域重鎖および軽鎖でのX線結晶構造解析に基づく構造から、相対的到達性分布を用いて、配列アラインメントを作成して、重鎖および軽鎖のフレームワーク位置の組を得る工程、この組において、アラインメント位置は、十分な数の非ヒト抗体重鎖および軽鎖の98%において同一である;
(c)工程(b)で作成したフレームワーク位置の組を用いて、ヒト化しようとする非ヒト抗体について、重鎖および軽鎖の表面露出アミノ酸残基の組を定義する工程;
(d)ヒト抗体アミノ酸配列から、工程(c)で定義した表面露出アミノ酸残基の組との相同性が最も高い重鎖および軽鎖の表面露出アミノ酸残基の組を同定する工程、この場合、ヒト抗体由来の重鎖および軽鎖は、天然に対をなすまたはなさない;
(e)ヒト化しようとする非ヒト抗体のアミノ酸配列において、工程(c)で定義した表面露出アミノ酸残基の組を、工程(d)で同定した重鎖および軽鎖の表面露出アミノ酸残基の組と置換する工程;
(f)工程(e)で指定される置換により得られる非ヒト抗体の可変領域の三次元モデルを構築する工程;
(g)工程(a)および工程(f)で構築した三次元モデルを比較することにより、ヒト化しようとする非ヒト抗体の相補性決定領域のいずれかの残基のいずれかの原子から5オングストローム内にあるいずれかのアミノ酸残基を、工程(c)または工程(d)で同定した組から同定する工程;および
(h)工程(g)で同定したいずれかの残基を、ヒトアミノ酸残基から元々の非ヒトアミノ酸残基に交換し、それにより、表面露出アミノ酸残基の非ヒト抗体ヒト化の組を確定させる工程;ただし、工程(a)は、必ずしも最初に行う必要はないが、工程(g)の前に行わなければならない。
この方法は、非ヒト配列を、機能的ヒト生殖系列遺伝子レパートリーと比較する。これらのヒト遺伝子の中から、非ヒト配列と同一または密接に関連する限界構造をコードするものを選択する。選択したこれらのヒト遺伝子の中から、CDR内で最も高い相同性を持つものをFRドナーとして選択する。最後に、非ヒトCDRをこれらのヒトFRに移植する。この方法は、WO 2005/079479A1(特許文献9)に記載されている。
この方法は、非ヒト(例えばマウス)配列を、ヒト生殖系列遺伝子のレパートリと比較し、差異を、ヒトストリング含有量(HSC)として点数付けする。HSCは、潜在的MHC/T細胞エピトープのレベルで配列を定量する。次いで、標的配列を、全体的な相同性尺度を用いるのではなく、標的配列のHSCを最大にするようにヒト化することで、複数の多様なヒト化変異型を作成する(Molecular Immunology, 44, (2007) 1986−1998(非特許文献49)に記載されている)。
非ヒト抗体のCDRを、全ての既知の重鎖および軽鎖のヒト生殖系列遺伝子フレームワークを包含するcDNAプールと、インフレームで融合させる。次いで、ヒト化抗体を、例えば、ファージ提示型抗体ライブラリーをパニングすることで選択する。この方法は、Methods 36, 43−60(2005)(非特許文献50)に記載されている。
(1)BMPR1B(骨形成タンパク質受容体IB型)
[ヌクレオチド]
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J. Biol. Chem. 277 (22):19665−19672 (2002)、Genomics 62(2):281−284 (1999)、Feild, J.A., et al (1999) BioChem. Biophys. Res. Commun. 258 (3):578−582)(非特許文献63〜65);WO 2004/022778(請求項2)(特許文献51);EP 1394274(実施例11)(特許文献36);WO 2002/102235(請求項13;20 326頁)(特許文献13);EP 0875569(請求項1;17−19頁)(特許文献52);WO 2001/57188(請求項20;329頁)(特許文献53);WO 2004/032842(実施例IV)(特許文献24);WO 2001/75177(請求項24;139−140頁)(特許文献54);MIM:604217。
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Nagase T., et al (2000) DNA Res. 7 (2):143−150)(非特許文献66);WO 2004/000997(請求項1)(特許文献55);WO 2003/003984(請求項1)(特許文献56);WO 2002/06339(請求項1;50頁)(特許文献57);WO 2001/88133(請求項1;41−43頁、48−58頁)(特許文献58);WO 2003/054152(請求項20)(特許文献59);WO 2003/101400(請求項11)(特許文献60);登録番号:30Q9P283;Genew;HGNC:10737
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Xu, X.Z., et al Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 98 (19):10692−10697 (2001), Cell 109 (3):397−407 (2002), J. Biol. Chem. 278 (33):30813−30820 (2003))(非特許文献90〜92);US 2003/143557(請求項4)(特許文献94);WO 2000/40614(請求項14;100−103頁)(特許文献95);WO 2002/10382(請求項1;図9A)(特許文献96);WO 2003/042661(請求項12)(特許文献11);WO 2002/30268(請求項27;391頁)(特許文献21);US 2003/219806(請求項4)(特許文献97);WO 2001/62794(請求項10 14;図1A−D)(特許文献98);MIM:606936。
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Ciccodicola, A., et al EMBO J. 8 (7):1987−1991 (1989), Am. J. Hum. Genet. 49 (3):555−565 (1991))(非特許文献93および94);US 2003/224411(請求項1)(特許文献99);WO 2003/083041(実施例1)(特許文献100);WO 2003/034984(請求項12)(特許文献101);WO 2002/88170(請求項2;52−53頁)(特許文献102);WO 2003/024392(請求項2;図58)(特許文献17);WO 2002/16413(請求項1;94−95、105頁)(特許文献103);WO 2002/22808(請求項2;図1)(特許文献104);US 5854399(実施例2;17−18欄)(特許文献105);US 5792616(図2)(特許文献106);MIM:187395。
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AY358130);Genome Res. 13 (10):2265−2270 (2003), Immunogenetics 54 (2):87−95 (2002), Blood 99 (8):2662−2669 (2002), Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 98(17):9772−9777(2001), Xu, M.J., et al (2001) BioChem. Biophys. Res. Commun. 280 (3):768−775(非特許文献104〜108);WO 2004/016225(請求項2)(特許文献37);WO 2003/077836(特許文献119);WO 2001/38490(請求項5;図18D−1−18D−2)(特許文献120);WO 2003/097803(請求項12)(特許文献121);10WO 2003/089624(請求項25)(特許文献122);MIM:606509。
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[相互参照]
Coussens L., et al Science (1985) 230(4730):1132−1139); Yamamoto T., et al Nature 319, 230−234, 1986; Semba K., et al Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 82, 6497−6501, 1985; Swiercz J.M., et al J. Cell Biol. 165, 869−15 880, 2004; Kuhns J.J., et al J. Biol. Chem. 274, 36422−36427, 1999; Cho H.−S., et al Nature 421, 756−760, 2003; Ehsani A., et al (1993) Genomics 15, 426−429(非特許文献109〜115);WO 2004/048938(実施例2)(特許文献23);WO 2004/027049(図1I)(特許文献35);WO 2004/009622(特許文献123);WO 2003/081210(特許文献124);WO 2003/089904(請求項9)(特許文献125);WO 2003/016475(請求項1)(特許文献25);US 2003/118592(特許文献126);WO 2003/008537(請求項1)(特許文献127);WO 2003/055439(請求項29;図1A−B)(特許文献128);WO 2003/025228(請求項37;図5C)(特許文献129);20WO 2002/22636(実施例13;頁/95−107)(特許文献130);WO 2002/12341(請求項68;図7)(特許文献131);WO 2002/13847(71−74頁)(特許文献132);WO 2002/14503(114−117頁)(特許文献133);WO 2001/53463(請求項2;41−46頁)(特許文献134);WO 2001/41787(15頁)(特許文献135);WO 2000/44899(請求項52;図7)(特許文献136);WO 2000/20579(請求項3;図2)(特許文献137);US 5869445(請求項3;31−38欄)(特許文献138);WO 9630514(請求項2;56−61頁)(特許文献139);EP 1439393(請求項7)(特許文献140);WO 2004/043361(請求項7)(特許文献141);WO 2004/022709(特許文献142);WO 2001/0024425(実施例3;図4)(特許文献143);登録番号:P04626;EMBL;M11767;AAA35808.1.EMBL;M11761;AAA35808.1
抗体
・Abbott:US 20110177095(特許文献144)
例えば、配列番号3(CDR−H1)、配列番号4(CDR−H2)、配列番号5(CDR−H3)、配列番号104および/または配列番号6(CDR−L1)、配列番号7(CDR−L2)、および配列番号8(CDR−L3)のアミノ酸配列を有するCDRに対して、全体で少なくとも80%の配列相同性を有するCDRを含む抗体、この場合、抗HER2抗体または抗HER2結合断片は、配列番号1のVHおよび配列番号2のVLを有する抗体と比較して免疫原生が低下している。
・Biogen:US 20100119511(特許文献145)
例えば、ATCC登録番号:PTA−10355、PTA−10356、PTA−10357、PTA−10358
例えば、BIIB71F10(配列番号11、13)、BIIB69A09(配列番号15、17);BIIB67F10(配列番号19、21);BIIB67F11(配列番号23、25)、BIIB66A12(配列番号27、29)、BIIB66C01(配列番号31、33)、BIIB65C10(配列番号35、37)、BIIB65H09(配列番号39、41)、およびBIIB65B03(配列番号43、45)からなる群より選択される抗体由来の6つのCDR全てを含むHER2に、またはこれらCDRと同一であるかまたはこれらCDRからの改変が2つ以下であるCDRを含むHER2に結合する精製抗体分子。
・ハーセプチン(Genentech)−US 6,054,297(特許文献146);ATCC登録番号CRL−10463(Genentech)
・ペルツズマブ(Genentech)
US 20110117097(特許文献147)
例えば、配列番号15および16、配列番号17および18、配列番号23および24およびATCC登録番号HB−12215、HB−12216、CRL10463、HB−12697を参照。
US 20090285837(特許文献148)
US 20090202546(特許文献149)
例えば、ATCC登録番号:HB−12215、HB−12216、CRL10463、HB−12698。
US 20060088523(特許文献150)
・例えば、ATCC登録番号:HB−12215、HB−12216
・例えば、それぞれ配列番号3および4の可変軽アミノ酸配列および可変重アミノ酸配列を含む抗体。
・例えば、配列番号15および23から選択される軽鎖アミノ酸配列、ならびに配列番号16および24から選択される重鎖アミノ酸配列を含む抗体
US 20060018899(特許文献151)
・例えば、ATCC登録番号:(7C2)HB−12215、(7F3)HB−12216、(4D5)CRL−10463、(2C4)HB−12697。
・例えば、配列番号23のアミノ酸配列を含む抗体、またはその、脱アミドおよび/または酸化変異体。
US 2011/0159014(特許文献152)
・例えば、配列番号1”の超可変領域を含む軽鎖可変ドメインを有する抗体。
・例えば、配列番号2の超可変領域を含む重鎖可変ドメインを有する抗体。
US 20090187007(特許文献153)
・Glycotope:TrasGEX抗体 http://www.glycotope.com/pipeline
例えば、International Joint Cancer Institute and Changhai Hospital Cancer Cent:HMTI−FcAb −Gao J., et al BMB Rep. 2009 Oct 31;42(10):636−41(非特許文献116)を参照。
・Symphogen:US 20110217305(特許文献154)
・Union Stem Cell & Gene Engineering, China −Liu HQ., et al Xi Bao Yu Fen Zi Mian Yi Xue Za Zhi. 2010 May;26(5):456−8(非特許文献117)。
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Barnett T., et al Genomics 3, 59−66, 1988(非特許文献118); Tawaragi Y., et al BioChem. Biophys. Res. Commun. 150, 89−96, 1988(非特許文献119); Strausberg R.L., et al Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 99:16899−16903, 2002(非特許文献76);WO 2004/063709(特許文献155);EP 1439393(請求項7)(特許文献140);WO 2004/044178(実施例4)(特許文献156);WO 2004/031238(特許文献157);WO 2003/042661(請求項12)(特許文献11);WO 2002/78524(実施例2)(特許文献26);WO 2002/86443(請求項27;427頁)(特許文献28);WO 2002/60317(請求項2)(特許文献158);登録番号:P40199;Q14920;EMBL;M29541;AAA59915.1.EMBL;M18728。
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Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 99 (26):16899−16903(2002))(非特許文献76);WO 2003/016475(請求項1)(特許文献25);WO 2002/64798(請求項33;85−87頁)(特許文献30);JP05003790(図6−8)(特許文献159);WO 99/46284(図9)(特許文献160);MIM:179780。
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Clark H.F., et al Genome Res. 13, 2265−2270, 2003(非特許文献104); Mungall A.J., et al Nature 425, 805−811, 2003; Blumberg H., et al Cell 104, 9−19, 2001; Dumoutier L., et al J. Immunol. 167, 3545−3549, 2001; Parrish−Novak J., et al J. Biol. Chem. 277, 47517−47523, 2002; Pletnev S., et al (2003)10 Biochemistry 42:12617−12624; Sheikh F., et al (2004) J. Immunol. 172, 2006−2010(非特許文献120〜125);EP 1394274(実施例11)(特許文献36);US 2004/005320(実施例5)(特許文献161);WO 2003/029262(74−75頁)(特許文献162);WO 2003/002717(請求項2;63頁)(特許文献163);WO 2002/22153(45−47頁)(特許文献164);US 2002/042366(20−21頁)(特許文献165);WO 2001/46261(57−59頁)(特許文献166);WO 2001/46232(63−65頁)(特許文献167);WO 98/37193(請求項1;55−59頁)(特許文献168);登録番号:Q9UHF4;Q6UWA9;Q96SH8;EMBL;AF184971;AAF01320.1。
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Gary S.C., et al Gene 256, 139−147, 2000(非特許文献126); Clark H.F., et al Genome Res. 13, 2265−2270, 2003(非特許文献104); Strausberg R.L., et al Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 99, 16899−16903, 2002(非特許文献76);US 2003/186372(請求項11)(特許文献169);US 2003/186373(請求項11)(特許文献170);US 2003/119131(請求項1;図52)(特許文献171);US 2003/119122(請求項1;20図52)(特許文献172);US 2003/119126(請求項1)(特許文献173);US 2003/119121(請求項1;図52)(特許文献174);US 2003/119129(請求項1)(特許文献175);US 2003/119130(請求項1)(特許文献176);US 2003/119128(請求項1;図52)(特許文献177);US 2003/119125(請求項1)(特許文献178);WO 2003/016475(請求項1)(特許文献25);WO 2002/02634(請求項1)(特許文献179)。
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Chan, J. and Watt, V.M., Oncogene 6 (6), 1057−1061 (1991), Oncogene 10 (5):897−905(1995), Annu. Rev. Neurosci. 21:309−345 (1998), Int. Rev. Cytol. 196:177−244 (2000))(非特許文献127〜130);WO 2003042661(請求項12)(特許文献180);WO 200053216(請求項1;41頁)(特許文献181);WO 2004065576(請求項1)(特許文献182);WO 2004020583(請求項9)(特許文献183);WO 2003004529(128−132頁)(特許文献184);WO 200053216(請求項1;42頁)(特許文献181);MIM:600997。
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US 2004/0101899(請求項2)(特許文献185);WO 2003104399(請求項11)(特許文献186);WO 2004000221(図3)(特許文献187);US 2003/165504(請求項1)(特許文献188);US 2003/124140(実施例2)(特許文献46);US 2003/065143(図60)(特許文献189);WO 2002/102235(請求項13;299頁)(特許文献13);US 2003/091580(実施例2)(特許文献190);WO 2002/10187(請求項6;図10)(特許文献191);WO 2001/94641(請求項12;図7b)(特許文献192);WO 2002/02624(請求項13;図1A−1B)(特許文献193);US 2002/034749(請求項54;45−46頁)(特許文献194);WO 2002/06317(実施例2;320−321頁、請求項34;321−322頁)(特許文献195);WO 2002/71928(468−469頁)(特許文献49);WO 2002/02587(実施例1;図1)(特許文献196);WO 2001/40269(実施例3;190−192頁)(特許文献197);WO 2000/36107(実施例2;205−207頁)(特許文献198);WO 2004/053079(請求項12)(特許文献199);WO 2003/004989(請求項1)(特許文献200);WO 2002/71928(233−234頁、452−453頁)(特許文献49);WO 01/16318(特許文献201)。
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Reiter R.E., et al Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 95, 1735−1740, 1998; Gu Z., et al Oncogene 19, 1288−1296, 2000; BioChem. Biophys. Res. Commun. (2000) 275(3):783−788(非特許文献131〜133);WO 2004/022709(特許文献142);EP 1394274(実施例11)(特許文献36);US 2004/018553(請求項17)(特許文献202);WO 2003/008537(請求項1)(特許文献127);WO 2002/81646(請求項1;164頁)(特許文献203);WO 2003/003906(請求項10;288頁)(特許文献29);WO 2001/40309(実施例1;図17)(特許文献204);US 2001/055751(実施例1;図1b)(特許文献205);WO 2000/32752(請求項18;図1)(特許文献206);WO 98/51805(請求項17;97頁)(特許文献207);WO 98/51824(請求項10;94頁)(特許文献208);WO 98/40403(請求項2;図1B)(特許文献209);登録番号:O43653;EMBL;AF043498;AAC39607.1。
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AP14954脂肪腫HMGIC融合パートナー様(partnerlike)タンパク質/pid=AAP14954.1−ホモ・サピエンス(ヒト);WO 2003/054152(請求項20)(特許文献59);WO 2003/000842(請求項1)(特許文献210);WO 2003/023013(実施例3、請求項20)(特許文献211);US 2003/194704(請求項45)(特許文献212);GI:30102449;
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BAFF受容体/pid=NP_443177.1−ホモ・サピエンス:Thompson, J.S., et al Science 293 (5537), 2108−2111 (2001)(非特許文献134);WO 2004/058309(特許文献213);WO 2004/011611(特許文献214);WO 2003/045422(実施例;32−33頁)(特許文献215);WO 2003/014294(請求項35;図6B)(特許文献216);WO 2003/035846(請求項70;615−616頁)(特許文献217);WO 2002/94852(136−137欄)(特許文献218);WO 2002/3876625(請求項3;133頁)(特許文献219);WO 2002/24909(実施例3;図3)(特許文献220);MIM:606269;NP_443177.1;NM_052945_1;AF132600。
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[相互参照]
Wilson et al (1991) J. Exp. Med. 173:137−146(非特許文献135);30WO 2003/072036(請求項1;図1)(特許文献221);IM:107266;NP_001762.1;NM_001771_1。
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[相互参照]
Stamenkovic I. et al., Nature 345 (6270), 74−77(1990)??(非特許文献136)
他の情報
他の記号:CD22
他の略称:SIGLEC−2、SIGLEC2
他の名称:B細胞受容体CD22;Bリンパ球細胞接着分子;BL−CAM;CD22抗原;T細胞表面抗原Leu−14;シアル酸結合Ig様レクチン2;シアル酸結合Ig様レクチン2
抗体
・G5/44(イノツズマブ):DiJoseph JF., et al Cancer Immunol Immunother. 2005 Jan;54(1):11−24(非特許文献137)。
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[ヌクレオチド]
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[相互参照]
WO 2003/088808(特許文献222);US 2003/0228319(特許文献223);WO 2003/062401(請求項9)(特許文献109);US 2002/150573(請求項4、13−14頁)(特許文献113);WO 99/58658(請求項13、図16)(特許文献116);WO 92/07574(図1)(特許文献224);US 5644033(特許文献114);Ha et al(1992) J. Immunol. 148(5):1526−1531(非特許文献139); Muller et al (1992) Eur .J. Immunol. 22:1621−1625(非特許文献103); Hashimoto et al (1994) Immunogenetics 40(4):287−295; Preud’homme et al (1992) Clin. Exp .5Immunol. 90(1):141−146; Yu et al (1992) J. Immunol. 148(2) 633−637; Sakaguchi et al (1988) EMBO J. 7(11):3457−3464(非特許文献140〜143)
[ヌクレオチド]
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[相互参照]
WO 2004/040000(特許文献71);WO 2004/015426(特許文献225);US 2003/105292(実施例2)(特許文献226);US 6555339(実施例2)(特許文献227);WO 2002/61087(図1)(特許文献73);WO 2001/57188(請求項20、269頁)(特許文献53);WO 2001/72830(12−13頁)(特許文献228);WO 2000/22129(実施例1、152−153頁、15実施例2、254−256頁)(特許文献229);WO 99/28468(請求項1、38頁)(特許文献230);US 5440021(実施例2、49−52欄)(特許文献231);WO 94/28931(56−58頁)(特許文献232);WO 92/17497(請求項7、図5)(特許文献233);Dobner et al (1992) Eur. J. Immunol. 22:2795−2799; Barella et al (1995) BioChem. J. 309:773−779(非特許文献144および145)
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[相互参照]
Tonnelle et al (1985) EMBO J.4(11):2839−2847; Jonsson et al (1989) Immunogenetics 29(6):411−413; Beck et al (1992) J. Mol. Biol. 228:433−441(非特許文献146〜148); Strausberg et al (2002) Proc. Natl. Acad. Sci USA 99:16899−16903(非特許文献76); Servenius et al (1987) J. Biol. Chem. 262:8759−8766; Beck et al (1996) J. Mol. Biol. 25 255:1−13; Naruse et al (2002) Tissue Antigens 59:512−519(非特許文献149〜151);WO 99/58658(請求項13、図15)(特許文献116);US 6153408(35−38欄)(特許文献234);US 5976551(168−170欄)(特許文献235);US 6011146(145−146欄)(特許文献236);Kasahara et al (1989)Immunogenetics 30(1):66−68; Larhammar et al (1985) J. Biol. Chem. 260(26):14111−14119(非特許文献152および153)
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[相互参照]
Le et al (1997) FEBS Lett. 418(1−2):195−199(非特許文献154);WO 2004/047749(特許文献237);WO 2003/072035(請求項10)(特許文献238);Touchman et al (2000) Genome Res. 10:165−173(非特許文献155);WO 2002/22660(請求項20)(特許文献239);WO 2003/093444(請求項1)(特許文献240);WO 2003/087768(請求項1)(特許文献72);WO 2003/029277(82頁)(特許文献241)
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[相互参照]
WO 2004042346(請求項65)(特許文献242);WO 2003/026493(51−52頁、57−58頁)(特許文献243);WO 2000/75655(105−106頁)(特許文献244);Von Hoegen et al (1990) J. Immunol. 144(12):4870−4877; Strausberg et al (2002) Proc. Natl. Acad .Sci USA 99:16899−16903(非特許文献76)。
[ヌクレオチド]
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[相互参照]
US 2002/193567(特許文献245);WO 97/07198(請求項11、39−42頁)(特許文献246);Miura et al (1996) 15 Genomics 38(3):299−304; Miura et al (1998) Blood 92:2815−2822(非特許文献156および157);WO 2003/083047(特許文献247);WO 97/44452(請求項8、57−61頁)(特許文献248);WO 2000/12130(24−26頁)(特許文献249)。
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[相互参照]
WO 2003/077836(特許文献119);WO 2001/38490(請求項6、図18E−1〜18−E−2)(特許文献120);Davis et al (2001) Proc. Natl. Acad. Sci USA 98(17):9772−9777(非特許文献107);WO 2003/089624(請求項8)(特許文献122);EP 1347046(請求項1)(特許文献68);WO 2003/089624(請求項7)(特許文献122)。
[ヌクレオチド]
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[相互参照]
AF343663、AF343664、AF343665、AF369794、AF397453、AK090423、AK090475、AL834187、AY358085;マウス:AK089756、AY158090、AY506558;NP_112571.1;WO 2003/024392(請求項2、図97)(特許文献17);Nakayama et al (2000) BioChem. Biophys. Res. Commun. 277(1):124−127(非特許文献158);WO 2003/077836(特許文献119);WO 2001/38490(請求項3、図18B−1〜18B−2)(特許文献120)。
[ヌクレオチド]
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[ポリペプチド]
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[相互参照]
NCBI Accession:AAD55776、AAF91397、AAG49451;NCBI RefSeq:NP_057276;NCBI Gene:23671;OMIM:605734;SwissProt Q9UIK5;AY358907、CAF85723、CQ782436;WO 2004/074320(非特許文献250);JP 2004113151(非特許文献251);WO 2003/042661(特許文献11);WO 2003/009814(非特許文献252);EP 1295944(69−70頁)(非特許文献253);WO 2002/30268(329頁)(特許文献21);WO 2001/90304(非特許文献254);US 2004/249130(非特許文献255);US 2004/022727(非特許文献256);WO 2004/063355(非特許文献257);US 2004/197325(非特許文献258);US 2003/232350(非特許文献259);5US 2004/005563(非特許文献260);US 2003/124579(特許文献261);Horie et al (2000) Genomics 67:146−152; Uchida et al (1999) BioChem. Biophys. Res. Commun. 266:593−602; Liang et al (2000) Cancer Res. 60:4907−12; Glynne−Jones et al (2001) Int J Cancer. Oct 15;94(2):178−84(非特許文献159〜162)。
[ヌクレオチド]
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[ポリペプチド]
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[相互参照]
Israeli R.S., et al Cancer Res. 53 (2), 227−230 (1993)(非特許文献163)
[他の情報]
公式記号:FOLH1
他の略称:GIG27、FGCP、FOLH、GCP2、GCPII、NAALAD1、NAALAdase、PSM、PSMA、mGCP
他の名称:N−アセチル化α結合酸性ジペプチダーゼ1;N−アセチル化α結合酸性ジペプチダーゼI;NAALADアーゼI;細胞増殖阻害遺伝子27タンパク質;ホリルポリ−γ−グルタミン酸カルボキシペプチダーゼ;グルタミン酸カルボキシラーゼII;グルタミン酸カルボキシペプチダーゼ2;グルタミン酸カルボキシペプチダーゼII;膜グルタミン酸カルボキシペプチダーゼ;前立腺特異的膜抗原バリアントF;プテロイルポリ−γ−グルタミン酸カルボキシペプチダーゼ
抗体
・US 7,666,425(特許文献262):
以下のATCC参照を有するハイブリドーマにより産生される抗体:ATCC登録番号HB−12101、ATCC登録番号HB−12109、ATCC登録番号HB−12127、およびATCC登録番号HB−12126。
・Proscan:8H12、3E11、17G1、29B4、30C1、および20F2 からなる群より選択されるモノクローナル抗体(US 7,811,564(特許文献263);Moffett S., et al Hybridoma (Larchmt). 2007 Dec;26(6):363−72(非特許文献164))。
・Cytogen:モノクローナル抗体7E11−C5(ATCC登録番号HB10494)および9H10−A4(ATCC登録番号HB11430)−US 5,763,202(特許文献264)
・GlycoMimetics:NUH2 −ATCC登録番号HB9762(US 7,135,301(特許文献265))
・Human Genome Science:HPRAJ70 −ATCC登録番号97131(US 6,824,993(特許文献266));アメリカ培養細胞系統保存機関(「ATCC」)寄託番号97131で寄託されているcDNAクローン(HPRAJ70)によりコードされるアミノ酸配列
・Medarex:フコシル残基が欠けている抗PSMA抗体 −US 7,875,278(特許文献267)
・マウス抗PSMA抗体として、3F5.4G6、3D7.1.1、4E10−1.14、3E11、4D8、3E6、3C9、2C7、1G3、3C4、3C6、4D4、1G9、5C8B9、3G6、4C8B9、およびモノクローナル抗体が挙げられる。3F5.4G6、3D7.1.1、4E10−1.14、3E11、4D8、3E6、3C9、2C7、1G3、3C4、3C6、4D4、1G9、5C8B9、3G6、または4C8B9を分泌するハイブリドーマが、公的に寄託されており、US 6,159,508(特許文献268)に記載されている。関連するハイブリドーマが、公的に寄託されており、US 6,107,090(特許文献269)に記載されている。その上、J591をヒト化したものをはじめとするヒト化抗PSMA抗体が、PCT公報のWO 02/098897(特許文献270)でさらに詳細に記載されている。
・他のマウス抗ヒトPSMA抗体も当該分野で記載されており、例えば、mAb107−1A4(Wang, S. et al. (2001) Int. J. Cancer 92:871−876)(非特許文献165)およびmAb 2C9(Kato, K. et al. (2003) Int. J. Urol. 10:439−444)(非特許文献166)などがある。
・ヒト抗PSMAモノクローナル抗体の例として、4A3抗体、7F12抗体、8C12抗体、8A11抗体、16F9抗体、2A10抗体、2C6抗体、2F5抗体、および1C3抗体が挙げられ、これらの抗体は、PCT公報のWO 01/09192(特許文献271)およびWO 03/064606(特許文献272)およびU.S. Provisional Application Ser. No.60/654,125、タイトル「Human Monoclonal Antibodies to Prostate Specific Membrane Antigen(PSMA)」、2005年2月18日出願(特許文献273)に最初に記載されたとおりに単離および構造特性決定されている。4A3、7F12、8C12、8A11、16F9、2A10、2C6、2F5、および1C3のVHアミノ酸配列を、それぞれ配列番号1〜9に示す。4A3、7F12、8C12、8A11、16F9、2A10、2C6、2F5、および1C3のVLアミノ酸配列を、それぞれ配列番号10〜18に示す。
・他のヒト抗PSMA抗体として、PCT公報のWO 03/034903(特許文献274)およびUS 2004/0033229(特許文献275)に記載の抗体が挙げられる。
・NW Biotherapeutics:3F5.4G6(ATCC登録番号HB12060)、3D7−1.I.(ATCC登録番号HB12309)、4E10−1.14(ATCC登録番号HB12310)、3E11(ATCCHB12488)、4D8(ATCCHB12487)、3E6(ATCCHB12486)、3C9(ATCCHB12484)、2C7(ATCCHB12490)、1G3(ATCCHB12489)、3C4(ATCCHB12494)、3C6(ATCCHB12491)、4D4(ATCCHB12493)、1G9(ATCCHB12495)、5C8B9(ATCCHB12492)、および3G6(ATCCHB12485)からなる群より選択されるハイブリドーマ細胞株 −US 6,150,508(特許文献276)を参照
・PSMA Development Company/Progenics/Cytogen−Seattle Genetics:mAb3.9(ATCC登録番号PTA−3258という番号で寄託されているハイブリドーマにより産生される)またはmAb10.3(ATCC登録番号PTA−3347という番号で寄託されているハイブリドーマにより産生される) −US 7,850,971(特許文献277)
・PSMA Development Company −PSMA抗体の組成物(US 20080286284、表1)(特許文献278)
この出願は、US 10/395,894(特許文献279)、2003年3月21日出願、(US 7,850,971)(特許文献277)の分割出願である
・University Hospital Freiburg、Germany −mAb3/A12、mAb3/E7、およびmAb3/F11(Wolf P., et al Prostate. 2010 Apr 1;70(5):562−9)(非特許文献167)。
(38.1)SSTR2(ソマトスタチン受容体2)
[ヌクレオチド]
Genbank accession no.NM_001050
Genbank version no.NM_001050.2 GI:44890054
Genbank record update date:Aug 19, 2012 01:37 PM
[ポリペプチド]
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Genbank version no.NP_001041.1 GI:4557859
Genbank record update date:Aug 19, 2012 01:37 PM
[相互参照]
Yamada Y., et al Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 89(1), 251−255 (1992); Susini C., et al Ann Oncol. 2006 Dec;17(12):1733−42(非特許文献168および169)
[他の情報]
公式記号:SSTR2
他の名称:SRIF−1;SS2R;ソマトスタチン受容体2型
(38.2)SSTR5(ソマトスタチン受容体5)
[ヌクレオチド]
Genbank accession no.D16827
Genbank version no.D16827.1 GI:487683
Genbank record update date:Aug 1, 2006 12:45 PM
[ポリペプチド]
Genbank accession no.BAA04107
Genbank version no.BAA04107.1 GI:487684
Genbank record update date:Aug 1, 2006 12:45 PM
[相互参照]
Yamada, Y., et al BioChem. Biophys. Res. Commun. 195(2), 844−852(1993)(特許文献170)
[他の情報]
公式記号:SSTR5
他の略称:SS−5−R
他の名称:ソマトスタチン受容体サブタイプ5;ソマトスタチン受容体5型
(38.3)SSTR1
(38.4)SSTR3
(38.5)SSTR4
(39)ITGAV(インテグリン、αV)
[ヌクレオチド]
Genbank accession no.M14648、J02826、M18365
Genbank version no.M14648.1 GI:340306
Genbank record update date:Jun 23, 2010 08:56 AM
[ポリペプチド]
Genbank accession no.AAA36808
Genbank version no.AAA36808.1 GI:340307
Genbank record update date:Jun 23, 2010 08:56 AM
[相互参照]
Suzuki S., et al Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 83 (22), 8614−8618(1986)(非特許文献171)
[他の情報]
公式記号:ITGAV
他の略称:CD51、MSK8、VNRA、VTNR
他の名称:モノクローナル抗体L230により同定される抗原;インテグリンα−V;インテグリンαVβ3;インテグリン、αV(ビトロネクチン受容体、αポリペプチド、抗原CD51);ビトロネクチン受容体サブユニットα
[ヌクレオチド]
Genbank accession no.NM_000888
Genbank version no.NM_000888.3 GI:9966771
Genbank record update date:Jun 27, 2012 12:46 AM
[ポリペプチド]
Genbank accession no.NP_000879
Genbank version no.NP_000879.2 GI:9625002
Genbank record update date:Jun 27, 2012 12:46 AM
[相互参照]
Sheppard D.J., et al Biol. Chem. 265 (20), 11502−11507 (1990)(非特許文献172)
[他の情報]
公式記号:ITGB6
他の名称:インテグリンβ−6
抗体
・Biogen:US 7,943,742(特許文献280) −ハイブリドーマクローン6.3G9および6.8G6が、それぞれ、ATCC登録番号ATCCPTA−3649および−3645で寄託された。
・Biogen:US 7,465,449(特許文献281) −いくつかの実施形態において、この抗体は、ハイブリドーマ6.1A8、6.3G9、6.8G6、6.2B1、6.2B10、6.2A1、6.2E5、7.1G10、7.7G5、または7.1C5により産生される抗体と同じ重鎖および軽鎖ポリペプチド配列を含む。
・Centocor(J&J):US 7,550,142;US 7,163,681(特許文献282および283)
例えば、US 7,550,142(特許文献282)の、配列番号7および配列番号8に示すアミノ酸配列を含むヒト重鎖およびヒト軽鎖可変領域を有する抗体。
・Seattle Genetics:15H3(Ryan MC., et al Cancer Res April 15, 2012; 72(8 Supplement):4630)(非特許文献173)
[ヌクレオチド]
Genbank accession no.M17303
Genbank version no.M17303.1 GI:178676
Genbank record update date:Jun 23, 2010 08:47 AM
[ポリペプチド]
Genbank accession no.AAB59513
Genbank version no.AAB59513.1 GI:178677
Genbank record update date:Jun 23, 2010 08:47 AM
[相互参照]
Beauchemin N., et al Mol. Cell. Biol. 7 (9), 3221−3230 (1987)(非特許文献174)
[他の情報]
公式記号:CEACAM5
他の略称:CD66e、CEA
他の名称:胎便抗原100
抗体
・AstraZeneca−MedImmune:US 20100330103;US 20080057063;
US 20020142359(特許文献284〜286)
・例えば、以下の配列を持つ相補性決定領域(CDR)を有する抗体:重鎖;CDR1−DNYMH、CDR2−WIDPENGDTEYAPKFRG、CDR3−LIYAGYLAMDY;および軽鎖CDR1−SASSSVTYMH、CDR2−STSNLAS、CDR3−QQRSTYPLT。
・欧州培養細胞保存機関(ECACC)寄託番号96022936で寄託されているハイブリドーマ806.077。
・Research Corporation Technologies, Inc.:US 5,047,507(特許文献287)
・Bayer Corporation:US 6,013,772(特許文献288)
・BioAlliance:US 7,982,017;US 7,674,605(特許文献289および290)
・US 7,674,605(特許文献290)
・配列番号1のアミノ酸配列に由来する重鎖可変領域配列、および配列番号2のアミノ酸配列に由来する軽鎖可変領域配列を含む抗体。
・配列番号5のアミノ酸配列に由来する重鎖可変領域配列、および配列番号6のアミノ酸配列に由来する軽鎖可変領域配列を含む抗体。
・Celltech Therapeutics Limited:US 5,877,293(特許文献291)
・The Dow Chemical Company:US 5,472,693;US 6,417,337;US 6,333,405(特許文献292〜294)
US 5,472,693(特許文献292)−例えば、ATCC番号CRL−11215
US 6,417,337(特許文献293)−例えば、ATCC CRL−12208
US 6,333,405(特許文献294)−例えば、ATCC CRL−12208
・Immunomedics, Inc:US 7,534,431;US 7,230,084;US 7,300,644;US 6,730,300(特許文献295〜298);
US 20110189085(特許文献299)
・軽鎖可変領域のCDRを有する抗体は、以下を含み:CDR1はKASQDVGTSVA(配列番号20)を含み;CDR2はWTSTRHT(配列番号21)を含み;およびCDR3はQQYSLYRS(配列番号22)を含む;
およびこの抗CEA抗体の重鎖可変領域のCDRは、以下を含む:CDR1はTYWMS(配列番号23)を含み;CDR2はEIHPDSSTINYAPSLKD(配列番号24)を含み;およびCDR3はLYFGFPWFAY(配列番号25)を含む。
US 20100221175;US 20090092598;US 20070202044;US 20110064653;US 20090185974;US 20080069775(特許文献300〜305)。
[ヌクレオチド]
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Genbank record update date:Mar 6, 2012 11:12 AM
[ポリペプチド]
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Genbank record update date:Mar 6, 2012 11:12 AM
[相互参照]
Dean M., et al Nature 318 (6044), 385−388 (1985)(非特許文献175)
[他の情報]
公式記号:MET
他の略称:AUTS9、HGFR、RCCP2、c−Met
他の名称:HGF受容体;HGF/SF受容体;SF受容体;肝細胞増殖因子受容体;met癌原遺伝子チロシンキナーゼ;癌原遺伝子c−Met;散乱因子受容体;チロシン−タンパク質キナーゼMet
抗体
・Abgenix/Pfizer:US 20100040629(特許文献306)
例えば、アメリカ培養細胞系統保存機関(ATCC)登録番号PTA−5026を有するハイブリドーマ13.3.2により産生される抗体;ATCC登録番号PTA−5027を有するハイブリドーマ9.1.2により産生される抗体;ATCC登録番号PTA−5028を有するハイブリドーマ8.70.2により産生される抗体;またはATCC登録番号PTA−5029を有するハイブリドーマ6.90.3により産生される抗体。
・Amgen/Pfizer:US 20050054019(特許文献307)
例えば、配列番号2の配列中、X2がグルタミン酸であり、およびX4がセリンであるアミノ酸配列を有する重鎖、ならびに配列番号4の配列中、X8がアラニンであるアミノ酸配列を有する軽鎖を含み、シグナル配列を含まない、抗体;配列番号6に記載のアミノ酸配列を有する重鎖、および配列番号8に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖を含み、シグナル配列を含まない、抗体;配列番号10に記載のアミノ酸配列を有する重鎖、および配列番号12に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖を含み、シグナル配列を含まない、抗体;または、配列番号14に記載のアミノ酸配列を有する重鎖、および配列番号16に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖を含み、シグナル配列を含まない、抗体。
・Agouron Pharmaceuticals(現Pfizer):US 20060035907(特許文献308)
・Eli Lilly:US 20100129369(特許文献309)
・Genentech:US 5,686,292;US 20100028337;US 20100016241;US 20070129301;US 20070098707;US 20070092520;US 20060270594;US 20060134104;US 20060035278;US 20050233960;US 20050037431(特許文献310〜320)
US 5,686,292(特許文献310)−例えば、ATCCHB−11894およびATCCHB−11895
US 20100016241(特許文献312)−例えば、ATCCHB−11894(ハイブリドーマ1A3.3.13)またはHB−11895(ハイブリドーマ5D5.11.6)
・National Defense Medical Center、Taiwan:Lu RM., et al Biomaterials. 2011 Apr;32(12):3265−74(非特許文献176)。
・Novartis:US 20090175860(特許文献321)
例えば、重鎖4687のCDR1、CDR2、およびCDR3の配列(重鎖4687のCDR1、CDR2、およびCDR3の配列は、それぞれ、配列番号58の26−35番、50−65番、および98−102番残基である);ならびに軽鎖5097のCDR1、CDR2、およびCDR3の配列(軽鎖5097のCDR1、CDR2、およびCDR3の配列は、配列番号37の24−39番、55−61番、および94−100番残基である)を含む抗体。
・Pharmacia Corporation:US 20040166544(特許文献322)
・Pierre Fabre:US 20110239316、US 20110097262、US 20100115639(特許文献323〜325)
・Sumsung:US 20110129481(特許文献326)−例えば、登録番号KCLRF−BP−00219または登録番号KCLRF−BP−00223を有するハイブリドーマ細胞から産生されるモノクローナル抗体。
・Samsung:US 20110104176(特許文献327)−例えば、登録番号:KCLRF−BP−00220を有するハイブリドーマ細胞から産生される抗体。
・トリノ大学医学部:DN−30 Pacchiana G., et al J Biol Chem. 2010 Nov 12;285(46):36149−57(非特許文献177)
・Van Andel Research Institute: Jiao Y., et al Mol Biotechnol. 2005 Sep;31(1):41−54(非特許文献178)。
[ヌクレオチド]
Genbank accession no.J05581
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Genbank record update date:Jun 23, 2010 08:48 AM
[ポリペプチド]
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Genbank version no.AAA59876.1 GI:188870
Genbank record update date:Jun 23, 2010 08:48 AM
[相互参照]
Gendler S.J., et al J. Biol. Chem. 265(25), 15286−15293 (1990)(非特許文献179)
[他の情報]
公式記号:MUC1
他の略称:RP11−263K19.2、CD227、EMA、H23AG、KL−6、MAM6、MUC−1、MUC−1/SEC、MUC−1/X、MUC1/ZD、PEM、PEMT、PUM
他の名称:DF3抗原;H23抗原;乳癌関連抗原DF3;癌関連ムチン;エピシアリン(episialin);クレブス・フォン・デン・ルンゲン(krebs von den Lungen)−6;ムチン1、膜貫通型;ムチン−1;ピーナッツ反応性尿ムチン;多形上皮ムチン;腫瘍関連上皮ムチン;腫瘍関連上皮膜抗原;腫瘍関連ムチン
抗体
・AltaRex−Quest Pharma Tech:US 6,716,966(特許文献328)−例えば、ATCC番号PTA−975のハイブリドーマにより産生されるAlt−1抗体。
・AltaRex−Quest Pharma Tech:US 7,147,850(特許文献329)
・CRT:5E5 −Sorensen AL., et al Glycobiology vol. 16 no.2 pp.96−107, 2006; HMFG2 −Burchell J., et al Cancer Res., 47, 5476−5482 (1987)(非特許文献180および181)
・Glycotope GT−MAB: GT−MAB2.5−GEX(Webサイト:http://www.glycotope.com/pipeline/pankomab−gex)
・Immunogen:US 7,202,346(特許文献330)
・例えば、抗体MJ−170:ハイブリドーマ細胞株MJ−170ATCC登録番号PTA−5286;モノクローナル抗体MJ−171:ハイブリドーマ細胞株MJ−171ATCC登録番号PTA−5287;モノクローナル抗体MJ−172:ハイブリドーマ細胞株MJ−172ATCC登録番号PTA−5288;またはモノクローナル抗体MJ−173:ハイブリドーマ細胞株MJ−173ATCC登録番号PTA−5302
・Immunomedics:US 6,653,104(特許文献331)
・Ramot Tel Aviv Uni:US 7,897,351(特許文献332)
・リージェンツ大学(CA):US 7,183,388;US 20040005647;US 20030077676(特許文献333〜335)。
・Roche GlycArt:US 8,021,856(特許文献336)
・ロシア国立癌研究センター:Imuteran −Ivanov PK., et al Biotechnol J. 2007 Jul;2(7):863−70(非特許文献182)
・ブラウンシュバイク技術大学:(IIB6、HT186−B7、HT186−D11、HT186−G2、HT200−3A−C1、HT220−M−D1、HT220−M−G8) −Thie H., et al PLoS One. 2011 Jan 14;6(1):e15921(非特許文献183)
[ヌクレオチド]
Genbank accession no.X66839
Genbank version no.X66839.1 GI:1000701
Genbank record update date:Feb 2, 2011 10:15 AM
[ポリペプチド]
Genbank accession no.CAA47315
Genbank version no.CAA47315.1 GI:1000702
Genbank record update date:Feb 2, 2011 10:15 AM
[相互参照]
Pastorek J., et al Oncogene 9 (10), 2877−2888 (1994)(非特許文献184)
[他の情報]
公式記号:CA9
他の略称:CAIX、MN
他の名称:CA−IX;P54/58N;RCC関連抗原G250;RCC関連タンパク質G250;炭酸デヒドラターゼIX;炭酸脱水酵素9;カルボニックデヒドラターゼ;膜抗原MN;pMW1;腎細胞癌関連抗原G250
抗体
・Abgenix/Amgen:US 20040018198(特許文献337)
・Affibody:抗CAIXAffibody分子
(http://www.affibody.com/en/Product−Portfolio/Pipeline/)
・Bayer:US 7,462,696(特許文献338)
・Bayer/Morphosys:3ee9mAb−Petrul HM., et al Mol Cancer Ther. 2012 Feb;11(2):340−9(非特許文献185)
・ハーバード大学医学大学院:抗体G10、G36、G37、G39、G45、G57、G106、G119、G6、G27、G40、およびG125。Xu C., et al PLoS One. 2010 Mar 10;5(3):e9625(非特許文献186)
・スロバキア科学アカデミーウイルス学研究所(Bayer)−US 5,955,075(特許文献339)
・例えば、M75(ATCC登録番号HB11128)またはMN12(ATCC登録番号HB11647)
・スロバキア科学アカデミーウイルス学研究所:US 7,816,493(特許文献340)
・例えば、ハイブリドーマVU−M75から分泌されるM75モノクローナル抗体(ハイブリドーマVU−M75は、アメリカ培養細胞系統保存機関にATCC番号HB11128で寄託された);ハイブリドーマV/10−VUから分泌されるV/10モノクローナル抗体(ハイブリドーマV/10−Vは、ベルギー微生物保存機関(BCCM)の国際寄託当局に、登録番号LMBP6009CBで寄託され、ゲント大学(ゲント、ベルギー)にある分子生物学研究所プラスミドコレクション(Laboratorium voor Moleculaire Bioloqie−Plasmidencollectie)(LMBP)に加えられた)。
・スロバキア科学アカデミーウイルス学研究所:US 20080177046;US 20080176310;US 20080176258;US 20050031623(特許文献341〜344)
・Novartis:US 20090252738(特許文献345)
・Wilex:US 7,691,375(特許文献346)−例えば、ハイブリドーマ細胞株DSM ASC 2526により産生される抗体。
・Wilex:US 20110123537(特許文献347);Rencarex:Kennett RH., et al Curr Opin Mol Ther. 2003 Feb;5(1):70−5(非特許文献187)
・Xencor:US 20090162382(特許文献348)
[ヌクレオチド]
Genbank accession no.NM_201283
Genbank version no.NM_201283.1 GI:41327733
Genbank record update date:Sep 30, 2012 01:47 PM
[ポリペプチド]
Genbank accession no.NP_958440
Genbank version no.NP_958440.1 GI:41327734
Genbank record update date:Sep 30, 2012 01:47 PM
[相互参照]
Batra SK., et al Cell Growth Differ 1995;6:1251−1259(非特許文献188)。
抗体:
・US 7,628,986(特許文献349)およびUS 7,736,644(特許文献350)(Amgen)
例えば、配列番号142および変異型からなる群より選択される重鎖可変領域アミノ酸配列&配列番号144および変異型からなる群より選択される軽鎖可変領域アミノ酸配列。
・US 20100111979(特許文献351)(Amgen)
例えば、以下を含む重鎖アミノ酸配列を含む抗体:
抗体13.1.2(配列番号138)、131(配列番号2)、170(配列番号4)、150(配列番号5)、095(配列番号7)、250(配列番号9)、139(配列番号10)、211(配列番号12)、124(配列番号13)、318(配列番号15)、342(配列番号16)、および333(配列番号17)のCDR1領域についてのアミノ酸配列からなる群より選択される配列からなるCDR1;
抗体13.1.2(配列番号138)、131(配列番号2)、170(配列番号4)、150(配列番号5)、095(配列番号7)、250(配列番号9)、139(配列番号10)、211(配列番号12)、124(配列番号13)、318(配列番号15)、342(配列番号16)、および333(配列番号17)のCDR2領域についてのアミノ酸配列からなる群より選択される配列からなるCDR2;ならびに
抗体13.1.2(配列番号138)、131(配列番号2)、170(配列番号4)、150(配列番号5)、095(配列番号7)、250(配列番号9)、139(配列番号10)、211(配列番号12)、124(配列番号13)、318(配列番号15)、342(配列番号16)、および333(配列番号17)のCDR3領域についてのアミノ酸配列からなる群より選択される配列からなるCDR3。
・US 20090240038(特許文献352)(Amgen)
例えば、以下からなる群より選択されるアミノ酸配列と少なくとも90%相同であるアミノ酸配列を含む少なくとも1本の重鎖または軽鎖ポリペプチドを有する抗体:配列番号2、配列番号19、配列番号142、配列番号144、およびそれらの任意の組み合わせ。
・US 20090175887(特許文献353)(Amgen)
例えば、抗体13.1.2(配列番号138)、131(配列番号2)、170(配列番号4)、150(配列番号5)、095(配列番号7)、250(配列番号9)、139(配列番号10)、211(配列番号12)、124(配列番号13)、318(配列番号15)、342(配列番号16)、および333(配列番号17)の重鎖アミノ酸配列からなる群より選択される重鎖アミノ酸配列を有する抗体。
・US 20090156790(特許文献354)(Amgen)
例えば、重鎖ポリペプチドおよび軽鎖ポリペプチドを有する抗体であって、重鎖ポリペプチドまたは軽鎖ポリペプチドの少なくとも1本は、以下からなる群より選択されるアミノ酸配列と少なくとも90%相同であるアミノ酸配列を含む:配列番号2、配列番号19、配列番号142、配列番号144、およびそれらの任意の組み合わせ。
・US 20090155282、US 20050059087、およびUS 20050053608(特許文献355〜357)(Amgen)
例えば、抗体13.1.2(配列番号138)、131(配列番号2)、170(配列番号4)、150(配列番号5)、095(配列番号7)、250(配列番号9)、139(配列番号10)、211(配列番号12)、124(配列番号13)、318(配列番号15)、342(配列番号16)、および333(配列番号17)の重鎖アミノ酸配列からなる群より選択される抗体重鎖アミノ酸配列。
・MR1−1(US 7,129,332;Duke)(特許文献358)
例えば、配列番号18の配列を有し、CDR3VHにS98P−T99Y、およびCDR3VLにF92Wの置換がある、変異型抗体。
・L8A4、H10、Y10(Wikstrand CJ., et al Cancer Res.1995 Jul 15;55(14):3140−8;Duke)(非特許文献189)
・US 20090311803(ハーバード大学)(特許文献359)
例えば、抗体重鎖可変領域について配列番号9、および軽鎖可変領域アミノ酸配列について配列番号3
・US 20070274991(特許文献360)(EMD72000、マツズマブとしても知られる;ハーバード大学)
例えば、軽鎖および重鎖について、それぞれ、配列番号3および9
・US 6,129,915(特許文献361)(Schering)
例えば、配列番号1、2、3、4、5、および6。
・mAb CH12 −Wang H., et al FASEB J. 2012 Jan;26(1):73−80(非特許文献190)(上海市腫瘤研究所)。
・RAbDMvIII −Gupta P., et al BMC Biotechnol. 2010 Oct 7;10:72(非特許文献191)(スタンフォード大学医療センター)。
・mAb Ua30 −Ohman L., et al Tumour Biol. 2002 Mar−Apr;23(2):61−9(非特許文献192)(ウプサラ大学)。
・Han DG., et al Nan Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao. 2010 Jan;30(1):25−9(非特許文献193)(西安交通大学)。
[ヌクレオチド]
Genbank accession no.M_23197
Genbank version no.NM_23197.1 GI:180097
Genbank record update date:Jun 23, 2010 08:47 AM
[ポリペプチド]
Genbank accession no.AAA51948
Genbank version no.AAA51948.1 GI:188098
Genbank record update date:Jun 23, 2010 08:47 AM
[相互参照]
Simmons D., et al J. Immunol. 141 (8), 2797−2800 (1988)(非特許文献194)
[他の情報]
公式記号:CD33
他の略称:SIGLEC−3、SIGLEC3、p67
他の名称:CD33抗原(gp67);gp67;骨髄細胞表面抗原CD33;シアル酸結合Ig様レクチン3;シアル酸結合Ig様レクチン
抗体
・H195(リンツズマブ)−Raza A., et al Leuk Lymphoma. 2009 Aug;50(8):1336−44(非特許文献195);US 6,759,045(特許文献362)(Seattle Genetics/Immunomedics)
・mAb OKT9:Sutherland, D.R. et al. Proc Natl Acad Sci USA 78(7): 4515−4519 (1981), Schneider, C., et al J Biol Chem 257, 8516−8522 (1982)(非特許文献196および197)
mAb E6:Hoogenboom, H.R., et al J Immunol 144, 3211−3217 (1990)(非特許文献198)
・US 6,590,088(特許文献363)(Human Genome Sciences)
例えば、配列番号1および配列番号2ならびにATCC登録番号97521
・US 7,557,189(特許文献364)(Immunogen)
例えば、配列番号1〜3のアミノ酸配列を有する3つのCDRを含む重鎖可変領域ならびに配列番号4〜6のアミノ酸配列を有する3つのCDRを含む軽鎖可変領域を含む、抗体またはその断片。
[ヌクレオチド]
Genbank accession no.NM_001178098
Genbank version no.NM_001178098.1 GI:296010920
Genbank record update date:Sep 10, 2012 12:43 AM
[ポリペプチド]
Genbank accession no.NP_001171569
Genbank version no.NP_001171569.1 GI:296010921
Genbank record update date:Sep 10, 2012 12:43 AM
[相互参照]
Tedder TF., et al J. Immunol. 143 (2):712−7(1989)(非特許文献199)
[他の情報]
公式記号:CD19
他の略称:B4、CVID3
他の名称:Bリンパ球抗原CD19;Bリンパ球表面抗原B4;T細胞表面抗原Leu−12;分化抗原CD19
抗体
・Immunogen:HuB4 −Al−Katib AM., et al Clin Cancer Res.2009 Jun 15;15(12):4038−45(非特許文献200)。
・4G7:Kugler M., et al Protein Eng Des Sel. 2009 Mar;22(3):135−47(非特許文献201)
例えば、Knappik, A. et al. J Mol Biol 2000 Feb;296(1):57−86(非特許文献202)の図3に記載の配列
・AstraZeneca/MedImmune:MEDI−551−Herbst R., et al J Pharmacol Exp Ther. 2010 Oct;335(1):213−22(非特許文献203)
・Glenmark Pharmaceuticals:GBR−401−Hou S., et al Mol Cancer Ther Movember 2011 10(Meeting Abstract Supplement)C164(非特許文献204)
・US 7,109,304(特許文献365)(Immunomedics)
例えば、hA19Vk(配列番号7)の配列およびhA19VH(配列番号10)の配列を含む抗体
・US 7,902,338(特許文献366)(Immunomedics)
例えば、配列番号16(KASQSVDYDGDSYLN)のCDR1;配列番号17(DASNLVS)のCDR2;および配列番号18(QQSTEDPWT)のCDR3という軽鎖相補性決定領域CDR配列、ならびに配列番号19(SYWMN)のCDR1;配列番号20(QIWPGDGDTNYNGKFKG)のCDR2、および配列番号21(RETTTVGRYYYAMDY)のCDR3という重鎖CDR配列を含むとともに、ヒト抗体フレームワーク(FR)および定常部配列を含み、1つまたは複数のフレームワーク領域アミノ酸残基は親マウス抗体の相当するフレームワーク領域配列で置換されており、この置換されるFR残基は、重鎖可変領域のKabat残基91でのフェニルアラニンに対するセリン置換を含む、抗体または抗原結合断片。
・Medarex:MDX−1342 −Cardarelli PM., et al Cancer Immunol Immunother. 2010 Feb;59(2):257−65(非特許文献205)。
・MorphoSys/Xencor:MOR−208/XmAb−5574 −Zalevsky J., et al Blood. 2009 Apr 16;113(16):3735−43(非特許文献206)
・US 7,968,687(特許文献367)(Seattle Genetics)
配列番号9のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号24のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、抗体または抗原結合断片。
・4G7chim −Lang P., et al Blood. 2004 May 15;103(10):3982−5(非特許文献207)(テュービンゲン大学)
例えば、US 20120082664(特許文献368)の図6および配列番号80
・浙江大学医学院:2E8−Zhang J., et al J Drug Target. 2010 Nov;18(9):675−8(非特許文献208)
[ヌクレオチド]
Genbank accession no.NM_000417
Genbank version no.NM_000417.2 GI:269973860
Genbank record update date:Sep 09, 2012 04:59 PM
[ポリペプチド]
Genbank accession no.NP_000408
Genbank version no.NP_000408.1 GI:4557667
Genbank record update date:Sep 09, 2012 04:59 PM
[相互参照]
Kuziel W.A., et al J. Invest. Dermatol. 94 (6 SUPPL)、27S−32S(1990)(非特許文献209)
[他の情報]
公式記号:IL2RA
他の略称:RP11−536K7.1、CD25、IDDM10、IL2R、TCGFR
他の名称:FIL−2受容体サブユニットα;IL−2−RA;IL−2Rサブユニットα;IL2−RA;TAC抗原;インターロイキン−2受容体サブユニットα;p55
抗体
・US 6,383,487(特許文献369)(Novartis/UCL:バキシリシマブ(Baxilisimab)[シムレクト])
ば
・US 6,521,230(特許文献370)(Novartis/UCL:バキシリシマブ(Baxilisimab)[シムレクト])
例えば、抗原結合部位を有する抗体であって、この抗体は、配列番号7中のアミノ酸配列を有するCDR1、配列番号8中のアミノ酸配列を有するCDR2、および配列番号9中のアミノ酸配列を有するCDR3を含む少なくとも1つのドメインを含む;または全体で1つの配列としてこれらのCDR1、CDR2、およびCDR3は、全体で1つの配列として配列番号7、8、および9と少なくとも90%相同であるアミノ酸配列を含む。
・ダクリズマブ−Rech AJ., et al Ann N Y Acad Sci. 2009 Sep;1174:99−106(非特許文献210)(Roche)
[ヌクレオチド]
Genbank accession no.M76125
Genbank version no.M76125.1 GI:292869
Genbank record update date:Jun 23, 2010 08:53 AM
[ポリペプチド]
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Genbank version no.AAA61243.1 GI:29870
Genbank record update date:Jun 23, 2010 08:53 AM
[相互参照]
O’Bryan J.P., et al Mol. Cell. Biol. 11 (10), 5016−5031(1991); Bergsagel P.L., et al J. Immunol. 148 (2), 590−596(1992)(非特許文献211および212)
[他の情報]
公式記号:AXL
他の略称:JTK11、UFO
他の名称:AXL癌遺伝子;AXLトランスフォーミング配列/遺伝子;癌遺伝子AXL;チロシン−タンパク質キナーゼ受容体UFO
抗体
・YW327.6S2 −Ye X., et al Oncogene. 2010 Sep 23;29(38):5254−64(非特許文献213)。(Genentech)
・BergenBio:BGB324(http://www.bergenbio.com/BGB324)
[ヌクレオチド]
Genbank accession no.M83554
Genbank version no.M83554.1 GI:180095
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[ポリペプチド]
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Genbank version no.AAA51947.1 GI:180096
Genbank record update date:Jun 23, 2010 08:53 AM
[相互参照]
Durkop H., et al Cell 68 (3), 421−427 (1992)(非特許文献214)
[他の情報]
公式記号:TNFRSF8
他の略称:CD30、D1S166E、Ki−1
他の名称:CD30L受容体;Ki−1抗原;サイトカイン受容体CD30;リンパ球活性化抗原CD30;腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー8
[ヌクレオチド]
Genbank accession no.Z29574
Genbank version no.Z29574.1 GI:471244
Genbank record update date:Feb 02, 2011 10:40 AM
[ポリペプチド]
Genbank accession no.CAA82690
Genbank version no.CAA82690.1 GI:471245
Genbank record update date:Feb 02, 2011 10:40 AM
[相互参照]
Laabi Y., et al Nucleic Acids Res. 22 (7), 1147−1154 (1994)(非特許文献215)
[他の情報]
公式記号:TNFRSF17
他の略称:BCM、BCMA、CD269
他の名称:B細胞成熟抗原;B細胞成熟因子;B細胞成熟タンパク質;腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー17
[相互参照]
Fratta E., et al. Mol Oncol. 2011 Apr;5(2):164−82; Lim SH., at al Am J Blood Res. 2012;2(1):29−35(非特許文献216および217)。
[ヌクレオチド]
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Genbank version no.NM000149.3 GI:148277008
Genbank record update date:Jun 26, 2012 04:49 PM
[ポリペプチド]
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Genbank version no.NP_000140.1 GI:4503809
Genbank record update date:Jun 26, 2012 04:49 PM
[相互参照]
Kukowska−Latallo, J.F., et al Genes Dev. 4(8), 1288−1303 (1990)(非特許文献218)
[他の情報]
公式記号:FUT3
他の略称:CD174、FT3B、FucT−III、LE、Les
他の名称:ルイスFT;α−(1,3/1,4)−フコシルトランスフェラーゼ;ルイス式血液型α−4−フコシルトランスフェラーゼ;フコシルトランスフェラーゼIII;ガラクトシド3(4)−L−フコシルトランスフェラーゼ
[ヌクレオチド]
Genbank accession no.NM175060
Genbank version no.NM175060.2 GI:371123930
Genbank record update date:Apr 01, 2012 03:34 PM
[ポリペプチド]
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Genbank version no.NP_778230.1 GI:28269707
Genbank record update date:Apr 01, 2012 03:34 PM
[他の情報]
公式記号:CLEC14A
他の略称:UNQ236/PRO269、C14orf27、CEG1、EGFR−5
他の名称:C型レクチンドメインファミリー14、メンバーA;ClECTおよびEGF様ドメイン含有タンパク質;上皮増殖因子受容体5
[ヌクレオチド]
Genbank accession no.NM005347
Genbank version no.NM005347.4 GI:305855105
Genbank record update date:Sep 30, 2012 01:42 PM
[ポリペプチド]
Genbank accession no.NP_005338
Genbank version no.NP_005338.1 GI:16507237
Genbank record update date:Sep 30, 2012 01:42 PM
[相互参照]
Ting J., et al DNA 7 (4), 275−286 (1988)(非特許文献219)
[他の情報]
公式記号:HSPA5
他の略称:BIP、GRP78、MIF2
他の名称:78kDaグルコース制御タンパク質;小胞体内腔Ca(2+)結合タンパク質grp78;免疫グロブリン重鎖結合タンパク質
[ヌクレオチド]
Genbank accession no.L08096
Genbank version no.L08096.1 GI:307127
Genbank record update date:Jun 23, 2012 08:54 AM
[ポリペプチド]
Genbank accession no.AAA36175
Genbank version no.AAA36175.1 GI:307128
Genbank record update date:Jun 23, 2012 08:54 AM
[相互参照]
Goodwin R.G., et al Cell 73(3), 447−456 (1993)(非特許文献220)
[他の情報]
公式記号:CD70
他の略称:CD27L、CD27LG、TNFSF7
他の名称:CD27リガンド;CD27−L;CD70抗原;Ki−24抗原;表面抗原CD70;腫瘍壊死因子(リガンド)スーパーファミリー、メンバー7;腫瘍壊死因子リガンドスーパーファミリーメンバー7
抗体
・CD70に対するMDX−1411(Medarex)
・h1F6(Oflazoglu, E., et al, Clin Cancer Res. 2008 Oct 1;14(19):6171−80(非特許文献221);Seattle Genetics)
例えば、US 20060083736(特許文献371)の配列番号1、2、11、および12、ならびに図1を参照。
・5T4(以下のエントリー(63)を参照)
・CD25(上記エントリー(48)を参照)
・CD32
ポリペプチド
・Genbank accession no.ABK42161
・Genbank version no.ABK42161.1 GI:117616286
・Genbank record update date:Jul 25, 2007 03:00 PM
・LGR5/GPR49
ヌクレオチド
・Genbank accession no.NM_003667
・Genbank version no.NM_003667.2 GI:24475886
・Genbank record update date:Jul 22, 2012 03:38 PM
ポリペプチド
・Genbank accession no.NP_003658
・Genbank version no.NP_003658.1 GI:4504379
・Genbank record update date:Jul 22, 2012 03:38 PM
・プロミニン(Prominin)/CD133
ヌクレオチド
・Genbank accession no.NM_006017
・Genbank version no.NM_006017.2 GI:224994187
・Genbank record update date:Sep 30, 2012 01:47 PM
ポリペプチド
・Genbank accession no.NP_006008
・Genbank version no.NP_006008.1 GI:5174387
・Genbank record update date:Sep 30, 2012 01:47 PM
[相互参照]
(Smith L.M., et.al AACR 2010 Annual Meeting (abstract #2590);Gudas J.M., et.al. AACR 2010 Annual Meeting (abstract #4393)(非特許文献222および223)
抗体
・抗AGS−5抗体:M6.131(Smith, L.M., et.al AACR 2010 Annual Meeting (abstract #2590)(非特許文献222)
[ヌクレオチド]
Genbank accession no.AF005632
Genbank version no.AF005632.2 GI:4432589
Genbank record update date:Mar 10, 2010 09:41 PM
[ポリペプチド]
Genbank accession no.AAC51813
Genbank version no.AAC51813.1 GI:2465540
Genbank record update date:Mar 10, 2010 09:41 PM
[相互参照]
Jin−Hua P., et al Genomics 45(2), 412−415 (1997)(非特許文献224)
[他の情報]
公式記号:ENPP3
他の略称:RP5−988G15.3、B10、CD203c、NPP3、PD−IBETA、PDNP3
他の名称:E−NPP3;dJ1005H11.3(ホスホジエステラーゼI/ヌクレオチドピロホスファターゼ3);dJ914N13.3(ホスホジエステラーゼI/ヌクレオチドピロホスファターゼ3);エクトヌクレオチドピロホスファターゼ/ホスホジエステラーゼファミリーメンバー3;gp130RB13−6;ホスホジエステラーゼIβ;ホスホジエステラーゼI/ヌクレオチドピロホスファターゼ3;ホスホジエステラーゼ−Iβ
[ヌクレオチド]
Genbank accession no.NM_007244
Genbank version no.NM_007244.2 GI:154448885
Genbank record update date:Jun 28, 2012 12:39 PM
[ポリペプチド]
Genbank accession no.NP_009175
Genbank version no.NP_009175.2 GI:154448886
Genbank record update date:Jun 28, 2012 12:39 PM
[相互参照]
Dickinson D.P., et al Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 36 (10), 2020−2031 (1995)(非特許文献225)
[他の情報]
公式記号:PRR4
他の略称:LPRP、PROL4
他の名称:涙腺プロリンリッチタンパク質;鼻咽頭癌関連プロリンリッチタンパク質4;プロリンリッチポリペプチド4;プロリンリッチタンパク質4
[ヌクレオチド]
Genbank accession no.NM_004963
Genbank version no.NM_004963.3 GI:222080082
Genbank record update date:Sep 02, 2012 01:50 PM
[ポリペプチド]
Genbank accession no.NP_004954
Genbank version no.NP_004954.2 GI:222080083
Genbank record update date:Sep 02, 2012 01:50 PM
[相互参照]
De Sauvage F.J., et al J. Biol. Chem. 266 (27), 17912−17918 (1991); Singh S., et al BioChem. Biophys. Res. Commun. 179 (3), 1455−1463 (1991)(非特許文献226および227)
[他の情報]
公式記号:GUCY2C
他の略称:DIAR6、GUC2C、MUCIL、STAR
他の名称:GC−C;STA受容体;グアニリルシクラーゼC;hSTAR;熱安定性エンテロトキシン受容体;腸管グアニル酸シクラーゼ(intestinal guanylate cyclase)
[ヌクレオチド]
Genbank accession no.U41060
Genbank version no.U41060.2 GI:12711792
Genbank record update date:Nov 30, 2009 04:35 PM
[ポリペプチド]
Genbank accession no.AAA96258
Genbank version no.AAA96258.2 GI:12711793
Genbank record update date:Nov 30, 2009 04:35 PM
[相互参照]
Taylor KM., et al Biochim Biophys Acta. 2003 Apr 1;1611(1−2):16−30(非特許文献228)
[他の情報]
公式記号:SLC39A6
他の略称:LIV−1
他の名称:LIV−1タンパク質、エストロゲン制御型;ZIP−6;エストロゲン制御タンパク質LIV−1;溶質輸送体ファミリー39(金属イオン輸送体)、メンバー6;溶質輸送体ファミリー39メンバー6;亜鉛輸送体ZIP6;zrt−およびIrt−様タンパク質6
[ヌクレオチド]
Genbank accession no.AJ012159
Genbank version no.AJ012159.1 GI:3805946
Genbank record update date:Feb 01, 2011 10:27 AM
[ポリペプチド]
Genbank accession no.CAA09930
Genbank version no.CAA09930.1 GI:3805947
Genbank record update date:Feb 01, 2011 10:27 AM
[相互参照]
King K.W., et al Biochim. Biophys. Acta 1445 (3), 257−270 (1999)(非特許文献229)
[他の情報]
・公式記号:TPBG
・他の略称:5T4、5T4AG、M6P1
・他の名称:5T4癌胎児性抗原;5T4癌胎児性トロホブラスト糖タンパク質;5T4癌トロホブラスト(oncotrophoblast)糖タンパク質
[ヌクレオチド]
Genbank accession no.NM_000615
Genbank version no.NM_000615.6 GI:336285433
Genbank record update date:Sep 23, 2012 02:32 PM
[ポリペプチド]
Genbank accession no.NP_000606
Genbank version no.NP_000606.3 GI:94420689
Genbank record update date:Sep 23, 2012 02:32 PM
[相互参照]
Dickson, G., et al, Cell 50 (7), 1119−1130 (1987)(非特許文献230)
[他の情報]
公式記号:NCAM1
他の略称:CD56、MSK39、NCAM
他の名称:モノクローナル抗体5.1H11により認識される抗原;神経細胞接着分子、NCAM
抗体
・Immunogen:HuN901(Smith SV., et al Curr Opin Mol Ther. 2005 Aug;7(4):394−401)(非特許文献231)
例えば、マウスN901抗体をヒト化したものを参照。Roguska, M.A., et al. Proc Natl Acad Sci USA Feb 1994;91:969−973(非特許文献232)の図1bおよび図1eを参照。
[相互参照]
Haglund C., et al Br J Cancer 60:845−851, 1989; Baeckstrom D., et al J Biol Chem 266:21537−21547, 1991(非特許文献233および234)
抗体
・huC242(Tolcher AW et al., J Clin Oncol. 2003 Jan 15;21(2):211−22;Immunogen)(非特許文献235)
例えば、US 20080138898(特許文献372)の配列番号1および2を参照
[ヌクレオチド]
Genbank accession no.J05013
Genbank version no.J05013.1 GI:182417
Genbank record update date:Jun 23, 2010 08:47 AM
[ポリペプチド]
Genbank accession no.AAA35823
Genbank version no.AAA35823.1 GI:182418
Genbank record update date:Jun 23, 2010 08:47 AM
[相互参照]
Elwood P.C., et al J. Biol. Chem. 264 (25)、14893−14901 (1989)(非特許文献236)
[他の情報]
公式記号:FOLR1
他の略称:FBP、FOLR
他の名称:FR−α;KB細胞FBP;成人葉酸結合タンパク質;葉酸結合タンパク質;葉酸受容体α;葉酸受容体、成人型;卵巣腫瘍関連抗原MOv18
抗体
・M9346A −Whiteman KR., et al Cancer Res April 15, 2012; 72(8 Supplement):4628(非特許文献237)(Immunogen)
[ヌクレオチド]
Genbank accession no.X76534
Genbank version no.X76534.1 GI:666042
Genbank record update date:Feb 02, 2011 10:10 AM
[ポリペプチド]
Genbank accession no.CAA54044
Genbank version no.CAA54044.1 GI:666043
Genbank record update date:Feb 02, 2011 10:10 AM
[相互参照]
Weterman M.A., et al Int. J. Cancer 60 (1), 73−81 (1995)(非特許文献238)
[他の情報]
公式記号:GPNMB
他の略称:UNQ1725/PRO9925、HGFIN、NMB
他の名称:糖タンパク質NMB;糖タンパク質nmb様タンパク質;オステオアクチビン;膜貫通糖タンパク質HGFIN;膜貫通糖タンパク質NMB
抗体
・Celldex Therapeutics:CR011(Tse KF., et al Clin Cancer Res. 2006 Feb 15;12(4):1373−82)(非特許文献239)
例えば、EP 1827492(特許文献373)の配列番号22、24、26、31、33、および35を参照
[ヌクレオチド]
Genbank accession no.AF043724
Genbank version no.AF043724.1 GI:2827453
Genbank record update date:Mar 10, 2010 06:24 PM
[ポリペプチド]
Genbank accession no.AAC39862
Genbank version no.AAC39862.1 GI:2827454
Genbank record update date:Mar 10, 2010 06:24 PM
[相互参照]
Feigelstock D., et al J. Virol. 72 (8), 6621−6628 (1998)(非特許文献240)
[他の情報]
公式記号:HAVCR1
他の略称:HAVCR、HAVCR−1、KIM−1、KIM1、TIM、TIM−1、TIM1、TIMD−1、TIMD1
他の名称:T細胞免疫グロブリンドメインおよびムチンドメインタンパク質1;T細胞膜タンパク質1;腎臓損傷分子1
[相互参照]
Parry R., et al Cancer Res. 2005 Sep 15;65(18):8397−405(非特許文献241)
[ヌクレオチド]
Genbank accession no.BX648021
Genbank version no.BX648021.1 GI:34367180
Genbank record update date:Feb 02, 2011 08:40 AM
[相互参照]
Sica GL., et al Immunity. 2003 Jun;18(6):849−61(非特許文献242)
[他の情報]
公式記号:VTCN1
他の略称:RP11−229A19.4、B7−H4、B7H4、B7S1、B7X、B7h.5、PRO1291、VCTN1
他の名称:B7ファミリーメンバー、H4;B7スーパーファミリーメンバー1;T細胞同時刺激分子B7x;T細胞同時刺激分子B7x;V−setドメイン含有T細胞活性化インヒビター1;免疫同時刺激タンパク質B7−H4
[ヌクレオチド]
Genbank accession no.AF447176
Genbank version no.AF447176.1 GI:17432420
Genbank record update date:Nov 28, 2008 01:51 PM
[ポリペプチド]
Genbank accession no.AAL39062
Genbank version no.AAL39062.1 GI:17432421
Genbank record update date:Nov 28, 2008 01:51 PM
[相互参照]
Park S.K., et al J. BioChem. 119 (2), 235−239(1996)(非特許文献243)
[他の情報]
公式記号:PTK7
他の略称:CCK−4、CCK4
他の名称:結腸癌キナーゼ4;不活性チロシン−タンパク質キナーゼ7;偽チロシンキナーゼ受容体(pseudo tyrosine kinase receptor)7;チロシン−タンパク質キナーゼ様7
[ヌクレオチド]
Genbank accession no.NM_001040031
Genbank version no.NM_001040031.1 GI:91807109
Genbank record update date:Jul 29, 2012 02:08 PM
[ポリペプチド]
Genbank accession no.NP_001035120
Genbank version no.NP_001035120.1 GI:91807110
Genbank record update date:Jul 29, 2012 02:08 PM
[相互参照]
Schwartz−Albiez R., et al J. Immunol. 140 (3), 905−914 (1988)(非特許文献244)
[他の情報]
公式記号:CD37
他の略称:GP52−40、TSPAN26
他の名称:CD37抗原;細胞分化抗原37;白血球抗原CD37;白血球表面抗原CD37;テトラスパニン−26;tspan−26
抗体
・Boehringer Ingelheim:mAb37.1(Heider KH., et al Blood. 2011 Oct 13;118(15):4159−68)(非特許文献245)
・Trubion:CD37−SMIP(G28−1 scFv−Ig)((Zhao X., et al Blood. 2007;110: 2569−2577)(非特許文献246)
例えば、US 20110171208(特許文献374)の配列番号253を参照
・Immunogen:K7153A(Deckert J., et al Cancer Res April 15, 2012;72(8 Supplement):4625)(非特許文献247)
[ヌクレオチド]
Genbank accession no.AJ551176
Genbank version no.AJ551176.1 GI:29243141
Genbank record update date:Feb 01, 2011 12:09 PM
[ポリペプチド]
Genbank accession no.CAD80245
Genbank version no.CAD80245.1 GI:29243142
Genbank record update date:Feb 01, 2011 12:09 PM
[相互参照]
O’Connell FP., et al Am J Clin Pathol. 2004 Feb;121(2):254−63(非特許文献248)
[他の情報]
公式記号:SDC1
他の略称:CD138、SDC、SYND1、シンデカン
他の名称:CD138抗原;ヘパラン硫酸プロテオグリカン線維芽細胞増殖因子受容体;シンデカンプロテオグリカン1;シンデカン−1
抗体
・Biotest:キメラ化MAb(nBT062)−(Jagannath S., et al Poster ASH#3060, 2010(非特許文献249);WIPO特許出願WO 2010/128087(特許文献375))
例えば、US 20090232810(特許文献376)の配列番号1および2を参照
・Immunogen:B−B4(Tassone P., et al Blood 104_3688−3696)(非特許文献250)
例えば、US 20090175863(特許文献377)の配列番号1および2を参照
[ヌクレオチド]
Genbank accession no.NM_004355
Genbank version no.NM_004355.1 GI:343403784
Genbank record update date:Sep 23, 2012 02:30 PM
[ポリペプチド]
Genbank accession no.NP_004346
Genbank version no.NP_004346.1 GI:10835071
Genbank record update date:Sep 23, 2012 02:30 PM
[相互参照]
Kudo, J., et al Nucleic Acids Res. 13 (24), 8827−8841 (1985)(非特許文献251)
[他の情報]
公式記号:CD74
他の略称:DHLAG、HLADG、II、Ia−GAMMA
他の名称:CD74抗原(主要組織適合遺伝子複合体の不変ポリペプチド、クラスII抗原関連);HLAクラスII組織適合性抗原γ鎖;HLA−DR抗原関連インバリアント鎖;HLA−DR−γ;Ia−関連インバリアント鎖;MHCHLA−DRγ鎖;クラスII抗原のγ鎖;p33
抗体
・Immunomedics:hLL1(ミラツズマブ)−Berkova Z., et al Expert Opin Investig Drugs. 2010 Jan;19(1):141−9)(非特許文献252)
例えば、US 20040115193(特許文献378)の配列番号19、20、21、22、23、および24を参照
・Genmab:HuMax−CD74(ウェブサイトを参照)
[相互参照]
Offner S., et al Cancer Immunol Immunother. 2005 May; 54(5):431−45, Suzuki H., et al Ann N Y Acad Sci. 2012 Jul;1258:65−70)(非特許文献253および254)
ヒトでは、このファミリーの中の24のメンバーが記載されている−文献中の参照を参照。
[ヌクレオチド]
Genbank accession no.NM_005228
Genbank version no.NM_005228.3 GI:41927737
Genbank record update date:Sep 30, 2012 01:47 PM
[ポリペプチド]
Genbank accession no.NP_005219
Genbank version no.NP_005219.2 GI:29725609
Genbank record update date:Sep 30, 2012 01:47 PM
[相互参照]
Dhomen NS., et al Crit Rev Oncog. 2012;17(1):31−50(非特許文献255)
[他の情報]
公式記号:EGFR
他の略称:ERBB、ERBB1、HER1、PIG61、mENA
他の名称:トリ赤芽球性白血病ウイルス性(v−erb−b)癌遺伝子ホモログ;細胞増殖抑制タンパク質40;細胞増殖誘導タンパク質61;癌原遺伝子c−ErbB−1;受容体チロシン−タンパク質キナーゼerbB−1
抗体
・BMS:セツキシマブ(アービタックス) −Broadbridge VT., et al Expert Rev Anticancer Ther. 2012 May;12(5):555−65(非特許文献256)。
例えば、US 6217866(特許文献379)、ATTC寄託番号9764を参照。
・Amgen:パニツムマブ(ベクティビックス) −Argiles G., et al Future Oncol.2012 Apr;8(4):373−89(非特許文献257)
例えば、US 6235883(特許文献380)の配列番号23〜38を参照。
・Genmab:ザルツムマブ −Rivera F., et al Expert Opin Biol Ther. 2009 May;9(5):667−74(非特許文献258)。
・YM Biosciences:ニモツズマブ(Nimotuzumab) −Ramakrishnan MS., et al MAbs. 2009 Jan−Feb;1(1):41−8(非特許文献259)。
例えば、US 5891996(特許文献381)の配列番号27〜34を参照。
[ヌクレオチド]
Genbank accession no.M34309
Genbank version no.M34309.1 GI:183990
Genbank record update date:Jun 23, 2010 08:47 PM
[ポリペプチド]
Genbank accession no.AAA35979
Genbank version no.AAA35979.1 GI:306841
Genbank record update date:Jun 23, 2010 08:47 PM
[相互参照]
Plowman, G.D., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 87 (13), 4905−4909 (1990)(非特許文献260)
[他の情報]
公式記号:ERBB3
他の略称:ErbB−3、HER3、LCCS2、MDA−BF−1、c−erbB−3、c−erbB3、erbB3−S、p180−ErbB3、p45−sErbB3、p85−sErbB3
他の名称:癌原遺伝子様タンパク質c−ErbB−3;受容体チロシン−タンパク質キナーゼerbB−3;チロシンキナーゼ型細胞表面受容体HER3
抗体
・Merimack Pharma:MM−121(Schoeberl B., et al Cancer Res. 2010 Mar 15;70(6):2485−2494)(非特許文献261)
例えば、US 2011028129(特許文献382)の配列番号1、2、3、4、5、6、7、および8を参照。
[ヌクレオチド]
Genbank accession no.X70040
Genbank version no.X70040.1 GI:36109
Genbank record update date:Feb 02, 2011 10:17 PM
[ポリペプチド]
Genbank accession no.CCA49634
Genbank version no.CCA49634.1 GI:36110
Genbank record update date:Feb 02, 2011 10:17 PM
[相互参照]
Ronsin C., et al Oncogene 8 (5), 1195−1202(1993)(非特許文献262)
[他の情報]
公式記号:MST1R
他の略称:CD136、CDw136、PTK8、RON
他の名称:MSP受容体;MST1R変異型RON30;MST1R変異型RON62;PTK8タンパク質チロシンキナーゼ8;RON変異型E2E3;c−met関連チロシンキナーゼ;マクロファージ刺激タンパク質受容体;p185−Ron;可溶性RON変異型1;可溶性RON変異型2;可溶性RON変異型3;可溶性RON変異型4
[ヌクレオチド]
Genbank accession no.BC037166
Genbank version no.BC037166.2 GI:33879863
Genbank record update date:Mar 06, 2012 01:59 PM
[ポリペプチド]
Genbank accession no.AAH37166
Genbank version no.AAH37166.1 GI:22713539
Genbank record update date:Mar 06, 2012 01:59 PM
[相互参照]
Strausberg R.L., et al Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 99 (26), 16899−16903(2002)(非特許文献76)
[他の情報]
公式記号:EPHA2
他の略称:ARCC2、CTPA、CTPP1、ECK
他の名称:エフリンA型受容体2;上皮細胞受容体タンパク質チロシンキナーゼ;可溶性EPHA2変異型1;チロシン−タンパク質キナーゼ受容体ECK
抗体
・Medimmune:1C1(Lee JW., et al Clin Cancer Res. 2010 May 1;16(9):2562−2570)(非特許文献263)
例えば、US 20090304721(特許文献383)の図7および図8を参照。
[ヌクレオチド]
Genbank accession no.M27394
Genbank version no.M27394.1 GI:179307
Genbank record update date:Nov 30, 2009 11:16 AM
[ポリペプチド]
Genbank accession no.AAA35581
Genbank version no.AAA35581.1 GI:179308
Genbank record update date:Nov 30, 2009 11:16 AM
[相互参照]
Tedder T.F., et al Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 85 (1), 208−212 (1988)(非特許文献264)
[他の情報]
公式記号:MS4A1
他の略称:B1、Bp35、CD20、CVID5、LEU−16、MS4A2、S7
他の名称:Bリンパ球抗原CD20;Bリンパ球細胞表面抗原B1;CD20抗原;CD20受容体;白血球表面抗原Leu−16
抗体
・Genentech/Roche:リツキシマブ−Abdulla NE., et al BioDrugs. 2012 Apr 1;26(2):71−82(非特許文献265)。
例えば、US 5736137(特許文献384)、ATCC寄託番号HB−69119を参照。
・GSK/Genmab:オファツムマブ−Nightingale G., et al Ann Pharmacother. 2011 Oct;45(10):1248−55(非特許文献266)。
例えば、US 20090169550(特許文献385)の配列番号2、4、および5を参照。
・Immunomedics:ベルツズマブ−Goldenberg DM., et al Leuk Lymphoma. 2010 May;51(5):747−55(非特許文献267)。
例えば、US 7919273(特許文献386)の配列番号1、2、3、4、5、および6を参照。
[ヌクレオチド]
Genbank accession no.NM_002160
Genbank version no.NM_002160.3 GI:340745336
Genbank record update date:Sep 23, 2012 02:33 PM
[ポリペプチド]
Genbank accession no.NP_002151
Genbank version no.NP_002151.2 GI:153946395
Genbank record update date:Sep 23, 2012 02:33 PM
[相互参照]
Nies D.E., et al J. Biol. Chem. 266 (5), 2818−2823 (1991); Siri A., et al Nucleic Acids Res. 19 (3), 525−531 (1991)(非特許文献268および269)
[他の情報]
公式記号:TNC
他の略称:150−225、GMEM、GP、HXB、JI、TN、TN−C
他の名称:GP150−225;サイトタクチン;神経膠腫関連細胞外基質抗原;ヘキサブラキオン(テネイシン);筋腱間抗原;ニューロネクチン(neuronectin);テネイシン;テネイシン−Cアイソフォーム14/AD1/16
抗体
・Philogen:G11(von Lukowicz T., et al J Nucl Med. 2007 Apr;48(4):582−7)(非特許文献270)およびF16(Pedretti M., et al Lung Cancer. 2009 Apr;64(1):28−33)(非特許文献271)
例えば、US 7968685(特許文献387)の配列番号29、35、45、および47を参照。
[ヌクレオチド]
Genbank accession no.U09278
Genbank version no.U09278.1 GI:1888315
Genbank record update date:Jun 23, 2010 09:22 AM
[ポリペプチド]
Genbank accession no.AAB49652
Genbank version no.AAB49652.1 GI:1888316
Genbank record update date:Jun 23, 2010 09:22 AM
[相互参照]
Scanlan, M.J., et al Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 91 (12), 5657−5661 (1994)(非特許文献272)
[他の情報]
公式記号:FAP
他の略称:DPPIV、FAPA
他の名称:170kDa黒色腫膜結合ゼラチナーゼ;膜内在性セリンプロテアーゼ;セプラーゼ
[ヌクレオチド]
Genbank accession no.NM_012242
Genbank version no.NM_012242.2 GI:61676924
Genbank record update date:Sep 30, 2012 01:48 PM
[ポリペプチド]
Genbank accession no.NP_036374
Genbank version no.NP_036374.1 GI:7110719
Genbank record update date:Sep 30, 2012 01:48 PM
[相互参照]
Fedi P.et al J. Biol. Chem. 274 (27), 19465−19472 (1999)(非特許文献273)
[他の情報]
公式記号:DKK1
他の略称:UNQ492/PRO1008、DKK−1、SK
他の名称:dickkopf関連タンパク質−1;dickkopf−1様;dickkopf−様タンパク質1;dickkopf−関連タンパク質1;hDkk−1
抗体
・Novartis:BHQ880(Fulciniti M., et al Blood. 2009 Jul 9;114(2):371−379)(非特許文献274)
例えば、US 20120052070(特許文献388)の配列番号100および108を参照。
[ヌクレオチド]
Genbank accession no.NM_001803
Genbank version no.NM_001803.2 GI:68342029
Genbank record update date:Sep 30, 2012 01:48 PM
[ポリペプチド]
Genbank accession no.NP_001794
Genbank version no.NP_001794.2 GI:68342030
Genbank record update date:Sep 30, 2012 01:48 PM
[相互参照]
Xia M.Q., et al Eur. J. Immunol .21 (7), 1677−1684 (1991)(非特許文献275)
[他の情報]
公式記号:CD52
他の略称:CDW52
他の名称:CAMPATH−1抗原;CD52抗原(CAMPATH−1抗原);CDW52抗原(CAMPATH−1抗原);ケンブリッジ病理学(cambridge pathology)1抗原;精巣上体分泌タンパク質E5;he5;ヒト精巣上体特異的タンパク質5
抗体
・アレムツズマブ(Campath)−Skoetz N., et al Cochrane Database Syst Rev. 2012 Feb 15;2:CD008078(非特許文献276)。
例えば、Drugbank登録番号DB00087(BIOD00109、BTD00109)を参照
[ヌクレオチド]
Genbank accession no.NM_021181
Genbank version no.NM_021181.3 GI:1993571
Genbank record update date:Jun 29, 2012 11:24 AM
[ポリペプチド]
Genbank accession no.NP_067004
Genbank version no.NP_067004.3 GI:19923572
Genbank record update date:Jun 29, 2012 11:24 AM
[相互参照]
Boles K.S., et al Immunogenetics 52 (3−4), 302−307 (2001)(非特許文献277)
[他の情報]
公式記号:SLAMF7
他の略称:UNQ576/PRO1138、19A、CD319、CRACC、CS1
他の名称:19A24タンパク質;CD2サブセット1;CD2様受容体活性化細胞傷害性細胞;CD2様受容体活性化細胞傷害性細胞;膜タンパク質FOAP−12;新規LY9(リンパ球抗原9)様タンパク質;タンパク質19A
抗体
・BMS:エロツズマブ/HuLuc63(Benson DM., et al J Clin Oncol. 2012 Jun 1;30(16):2013−2015)(非特許文献278)
例えば、US 20110206701(特許文献389)の配列番号9、10、11、12、13、14、15、および16を参照。
[ヌクレオチド]
Genbank accession no.AF035753
Genbank version no.AF035753.1 GI:3452260
Genbank record update date:Mar 10, 2010 06:36 PM
[ポリペプチド]
Genbank accession no.AAC32802
Genbank version no.AAC32802.1 GI:3452261
Genbank record update date:Mar 10, 2010 06:36 PM
[相互参照]
Rius C., et al Blood 92 (12), 4677−4690 (1998)(非特許文献279)
公式記号:ENG
[他の情報]
他の略称:RP11−228B15.2、CD105、END、HHT1、ORW、ORW1
他の名称:CD105抗原
[ヌクレオチド]
Genbank accession no.X05908
Genbank version no.X05908.1 GI:34387
Genbank record update date:Feb 02, 2011 10:02 AM
[ポリペプチド]
Genbank accession no.CCA29338
Genbank version no.CCA29338.1 GI:34388
Genbank record update date:Feb 02, 2011 10:02 AM
[相互参照]
Wallner B.P., et al Nature 320 (6057), 77−81 (1986)(非特許文献280)
[他の情報]
公式記号:ANXA1
他の略称:RP11−71A24.1、ANX1、LPC1
他の名称:アネキシンI(リポコルチンI);アネキシン−1;カルパクチンII;カルパクチン−2;クロモビンディン(chromobindin)−9;リポコルチンI;p35;ホスホリパーゼA2抑制タンパク質
[ヌクレオチド]
Genbank accession no.M60335
Genbank version no.M60335.1 GI:340193
Genbank record update date:Jun 23, 2010 08:56 AM
[ポリペプチド]
Genbank accession no.AAA61269
Genbank version no.AAA61269.1 GI:340194
Genbank record update date:Jun 23, 2010 08:56 AM
[相互参照]
Hession C., et al J. Biol. Chem. 266(11), 6682−6685 (1991)(非特許文献281)
[他の情報]
公式記号VCAM1
他の略称:CD106、INCAM−100
他の名称:CD106抗原;血管細胞接着タンパク質1
抗インテグリンαvβ6
[RHAB6.2]
QVQLVQSGSELKKPGASVKISCKASGFAFTDSYMHWVRQAPGQGLEWMGWIDPENGDTEYAPKFQGRFVFSLDTSVSTAYLQISSLKAEDTAVYYCTRGTPTAVPNLRGDLQVLAQKVAGPYPFDYWGQGTLVTVSS
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFIDSYMHWVRQAPGQRLEWMGWIDPENGDTEYAPKFQGRVTITTDTSASTAYMELSSLRSEDTAVYYCARGTPTAVPNLRGDLQVLAQKVAGPYPFDYWGQGTLVTVSS
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFNFIDSYMHWVRQAPGQRLEWMGWIDPENGDTEYAPKFQGRVTFTTDTSASTAYMELSSLRSEDTAVYYCNEGTPTGPYYFDYWGQGTLVTVSS
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFNFIDSYMHWVRQAPGQRLEWMGWIDPENGDTEYAPKFQGRVTFTTDTSASTAYMELSSLRSEDTAVYYCNEGTPTAVPNLRGDLQVLAQKVAGPYYFDYWGQGTLVTVSS
QVQLVQSGSELKKPGASVKISCKASGFAFTDSYMHWVRQAPGQGLEWMGWIDPENGDTEYAPKFQGRFVFSLDTSVSTAYLQISSLKAEDTAVYYCTRGTPTGPYPFDYWGQGTLVTVSS
ENVLTQSPGTLSLSPGERATLSCSASSSVSYMHWFQQKPGQAPRLLIYSTSNLASGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQRSSYPLTFGGGTKVEIK
ENVLTQSPGTLSLSPGERATLSCSASSSVSYMHWLQQKPGQAPRLLIYLTSNLASGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQRSSYPLTFGGGTKVEIK
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCSASSSVSYMHWFQQKPGQAPRLLIYSTSNLASGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQRSSYPLTFGGGTKVEIK
[CD33 Hum195 VH]
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFTDYNMHWVRQAPGQGLEWIGYIYPYNGGTGYNQKFKSKATITADESTNTAYMELSSLRSEDTAVYYCARGRPAMDYWGQGTLVTVSS
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASESVDNYGISFMNWFQQKPGKAPKLLIYAASNQGSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPDDFATYYCQQSKEVPWTFGQGTKVEIK
[CD19 B4表面再構成VH]
QVQLVQPGAEVVKPGASVKLSCKTSGYTFTSNWMHWVKQRPGQGLEWIGEIDPSDSYTNYNQNFKGKAKLTVDKSTSTAYMEVSSLRSDDTAVYYCARGSNPYYYAMDYWGQGTSVTVSS
EIVLTQSPAIMSASPGERVTMTCSASSGVNYMHWYQQKPGTSPRRWIYDTSKLASGVPARFSGSGSGTSYSLTISSMEPEDAATYYCHQRGSYTFGGGTKLEIK
[ハーセプチンVH鎖]
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNIKDTYIHWVRQAPGKGLEWVARIYPTNGYTRYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCSRWGGDGFYAMDYWGQGTLVTVSS
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVNTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSRSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQHYTTPPTFGQGTKVEIK
[シムレクトVK(バシリキシマブとしても既知)]
QIVSTQSPAIMSASPGEKVTMTCSASSSRSYMQWYQQKPGTSPKRWIYDTSKLASGVPARFSGSGSGTSYSLTISSMEAEDAATYYCHQRSSYTFGGGTKLEIK
QLQQSGTVLARPGASVKMSCKASGYSFTRYWMHWIKQRPGQGLEWIGAIYPGNSDTSYNQKFEGKAKLTAVTSASTAYMELSSLTHEDSAVYYCSRDYGYYFDFWGQGTTLTVSS
[脱免疫化VH’1]
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DIQMTQSPSSLSTSVGDRVTLTCKASQDVGTAVDWYQQKPGPSPKLLIYWASTRHTGIPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFADYYCQQYNSYPLTFGPGTKVDIK
EVKLVESGGGLVQPGGSMKLSCVASGFTFSNYWMNWVRQAPGKGLEWVAEIRSQSNNFATHYAESVKGRVTISRDDSKSIVYLQMNNLRAEDTGVYYCTRRWNNFWGQGTTVTVSS
EVKLVESGGGLVQPGGSLKLSCVASGFTFSNYWMNWVRQAPGKGLEWVAEIRSQSNNFATHYAESVKGRVTISRDDSKSIVYLQMNNLRAEDTAVYYCTRRWNNFWGQGTTVTVSS
EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCVASGFTFSNYWMNWVRQAPGKGLEWVAEIRSQSNNFATHYAESVKGRVTISRDDSKSIVYLQMNNLRAEDTAVYYCTRRWNNFWGQGTTVTVSS
EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCVASGFTFSNYWMNWVRQAPGKGLEWVAEIRSQSNNFATHYAESVKGRFTISRDDSKSIVYLQMNNLRAEDTAVYYCTRRWNNFWGQGTTVTVSS
NIVMTQFPSSMSASVGDRVTITCKASENVGTYVSWYQQKPDQSPKMLIYGASNRFTGVPDRFTGSGSATDFTLTISSLQTEDLADYYCGQSYTFPYTFGQGTKLEMK
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NIQMTQFPSAMSASVGDRVTITCKASENVGTYVSWYQQKPDQSPKMLIYGASNRFTGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDEADYYCGQSYTFPYTFGQGTKLEIK
NIVMTQFPKSMSASAGERMTLTCKASENVGTYVSWYQQKPTQSPKMLIYGASNRFTGVPDRFSGSGSGTDFILTISSVQAEDLVDYYCGQSYTFPYTFGGGTKLEMK
EVKLEESGGGLVQPGGSMKISCVASGFTFSNYWMNWVRQSPEKGLEWVAEIRSQSNNFATHYAESVKGRVIISRDDSKSSVYLQMNSLRAEDTAVYYCTRRWNNFWGQGTTVTVSS
EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFSNYWMNWVRQASGKGLEWVGEIRSQSNNFATHYAESVKGRFTISRDDSKNTAYLQMNSLKTEDTAVYYCTRRWNNFWGQGTTVTVSS
EVKLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFSNYWMNWVRQASGKGLEWVAEIRSQSNNFATHYAESVKGRVIISRDDSKNTVYLQMNSLRTEDTAVYYCTRRWNNFWGQGTTVTVSS
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EVKLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFSNYWMNWVRQASGKGLEWVAEIRSQSNNFATHYAESVKGRVIISRDDSKNTAYLQMNSLRTEDTAVYYCTRRWNNFWGQGTTVTVSS
DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCKASENVGTYVSWYQQKPGTAPKLLIYGASNRFTGVPSRFSGSGSATDFTLTINNLQPEDFATYYCGQSYTFPYTFGQGTKVEIK
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NIVMTQSPSSVSASVGDRVTITCKASENVGTYVSWYQQKPGTAPKLLIYGASNRFTGVPDRFTGSGSATDFILTINNLQPEDFATYYCGQSYTFPYTFGQGTKVEIK
NIVMTQSPSSVSASVGDRVTITCKASENVGTYVSWYQQKPGTAPKMLIYGASNRFTGVPSRFSGSGSATDFILTINNLQPEDFATYYCGQSYTFPYTFGQGTKVEIK
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薬物積載量は、細胞結合剤(例えば抗体)あたりのPBD薬物の平均数である。本発明の化合物がシステインと結合している場合、薬物積載量は、細胞結合剤あたり1〜8つの薬物(D)の範囲が可能である、すなわち1、2、3、4、5、6、7、および8つの薬物部分が細胞結合剤と共有結合している。複合体の組成として、1〜8つの範囲の薬物と複合している細胞結合剤(例えば抗体)を集めたものが含まれる。本発明の化合物がリシンと結合している場合、薬物積載量は、細胞結合剤あたり1〜80つの薬物(D)の範囲が可能であるが、上限を40、20、10、または8とするのが好適であるかもしれない。複合体の組成として、1〜80、1〜40、1〜20、1〜10、または1〜8の範囲の薬物と複合している細胞結合剤(例えば抗体)を集めたものが含まれる。
他に特に指定されない限り、これらの置換基の周知のイオン、塩、溶媒和物、および保護された形が上記に含まれる。例えば、カルボン酸(−COOH)についての記述は、そのアニオン(カルボン酸イオン)型(−COO-)、塩、または溶媒和物、ならびに従来どおり保護された形も含む。同様に、アミノ基についての記述は、アミノ基のプロトン化型(−N+HR1R2)、塩、または溶媒和物(例えば、塩酸塩)、ならびにアミノ基の従来どおり保護された形も含む。同様に、ヒドロキシル基についての記述も、そのアニオン型(−O-)、塩、または溶媒和物、ならびに従来どおり保護された形も含む。
活性化合物の対応する塩、例えば、薬学的に許容可能な塩を調製し、精製し、および/または取り扱うと、簡便であるかもしれない、またはそうした方が望ましいかもしれない。薬学的に許容可能な塩の例は、Berge, et al., J. Pharm. Sci., 66, 1−19(1977)(非特許文献283)に記載されている。
活性化合物の対応する溶媒和物を調製し、精製し、および/または取り扱うと、簡便であるかもしれない、またはそうした方が望ましいかもしれない。「溶媒和物」という用語は、本明細書中、従来の意味で用いられ、溶質(例えば、活性化合物、活性化合物の塩)と溶媒の複合体を示す。溶媒が水の場合、溶媒和物は、便利なように、水和物、例えば、一水和物、二水和物、三水和物、などと呼ばれる。
本発明のある特定の化合物は、1種または複数の特定の幾何異性体、光学異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、エピマー異性体、立体障害による配座異性体、立体異性体、互変異生体、配座異性体、またはアノマー異性体の形で存在することができ、そのような異性として以下が挙げられるが、それらに限定されない:cis型およびtrans型;E型およびZ型;c型、t型、およびr型;エンド型およびエキソ型;R型、S型、およびメソ型;D型およびL型;d型およびl型;(+)型および(−)型;ケト型、エノール型、およびエノラート型;シン型およびアンチ型;シンクリナル型およびアンチクリナル型;α型およびβ型;アキシャル型およびエクアトリアル型;船型、椅子型、ねじれ型、封筒型、および半椅子型;ならびにそれらの組み合わせ。本明細書中以下、これらをまとめて「異性体」(または「異性体型」)と称する。
In vitro細胞増殖アッセイ
一般に、抗体薬物複合体(ADC)の細胞傷害活性または細胞増殖阻害活性は、以下により測定される:受容体タンパク質(例えばHER2)を有する哺乳類細胞を、細胞培地中で、ADCの抗体に接触させる工程;約6時間〜約5日間の期間、細胞を培養する工程;および細胞生存度を測定する工程。細胞に基づくin vitroアッセイは、本発明のADCによる、細胞生存度(増殖度)、細胞毒性、およびアポトーシス誘導(カスパーゼ活性化)を測定するのに用いられる。
本発明の抗体薬物複合体(ADC)のin vivo有効性は、マウスでの腫瘍異種移植片試験により測定することができる。例えば、本発明の抗HER2ADCのin vivo有効性は、高度発現HER2遺伝子導入外植片マウスモデルにより測定することができる。同種移植片は、Fo5mmtv遺伝子導入マウスから増やされるが、この移植片は、ハーセプチン(登録商標)治療に反応しない、またはほとんど反応しない。処置対照を、ある特定の用量レベル(mg/kg)のADC、およびPBD薬物接触(μg/m2)で;ならびにプラセボ緩衝液対照(ビヒクル)で、1回処置し、2週間以上にわたり観察して、腫瘍倍加の時間、細胞殺傷の対数、および腫瘍縮小を測定する。
本発明の複合体は、PBD化合物を標的位置に届けるのに用いることができる。
本発明の複合体は、治療方法で使用することができる。治療方法も提供され、本方法は、治療を必要としている治療対象に、本発明の複合体化合物を治療上有効量で投与する工程を含む。「治療上有効量」という用語は、患者で有益性を示すのに十分な量である。そのような有益性とは、少なくとも1種の症状の少なくとも寛解であってもよい。実際に投与される量ならびに投与の速度および時間経過は、治療されようとしているものの性質および重篤度に依存するだろう。治療の処方(例えば、投薬量の決定)は、一般医および他の医師の責任能力の範囲内である。
複合体化合物を、単独で使用する(例えば、投与する)ことが可能であるものの、組成物または配合物として存在させると好適であることが多い。
当業者には当然のことながら、複合体化合物および複合体化合物を含む組成物の適切な投薬量は、患者ごとに変わる可能性がある。最適投薬量の決定は、一般に、治療効果のレベルとこれに対立する任意の危険性すなわち有害な副作用との兼ね合いが関与するだろう。選択される投薬レベルは、様々な要因に依存するだろう。そのような要因として、特定化合物の活性、投与経路、投与の時間、化合物の排出速度、治療期間、併用される他の薬物、化合物、および/または材料、症状の重篤度、ならびに患者の、種類、性別、年齢、体重、症状、総合的な健康状態、およびこれまでの病歴が挙げられるが、これらに限定されない。化合物の量および投与経路は、最終的には、医師、獣医、または臨床医の裁量によるものになるが、一般的には、投薬量は、実質的に有害なまたは悪い副作用を引き起こすことなく所望の効果を達成する局所的濃度を、作用部位で達成するように選択される。
「治療」という用語は、本明細書中、症状の処置の文脈で使用される場合、一般に、ヒトであるか動物であるか(例えば、獣医学的用途において)に関わらず、ある所望の治療効果、例えば、症状の進行の阻害が達成される治療および療法に付随する用語であり、この用語は、進行速度の減速、進行速度の停止、症状の退行、症状の寛解、および症状の治癒を含む。予防的手段としての治療(すなわち、予防、阻止)もまた、含まれる。
抗体薬物複合体、ならびに他の細胞結合剤を含む複合体は、当業者に既知である有機化学反応、条件、および試薬を用いて、複数の経路により調製することができ、そのような反応として、抗体または細胞結合剤の求核基と薬物リンカー試薬との反応が含まれる。この方法を、様々な抗体および細胞結合剤とともに用いることで、本発明の抗体薬物複合体を調製するができる。
治療対象/患者は、動物、哺乳類、有胎盤哺乳類、有袋類(例えば、カンガルー、ウォンバット)、単孔類(例えば、カモノハシ)、齧歯類(例えば、モルモット、ハムスター、ラット、マウス)、ネズミ科(例えば、マウス)、ウサギ目(例えば、ウサギ)、鳥類(例えば、トリ)、イヌ亜科(例えば、イヌ)、ネコ科(例えば、ネコ)、ウマ科(例えば、ウマ)、ブタ類(例えば、ブタ)、ヒツジ属(例えば、ヒツジ)、ウシ亜科(例えば、ウシ)、霊長類、サル類(例えば、サルまたは類人猿)、サル(例えば、マーモセット、ヒヒ)、類人猿(例えば、ゴリラ、チンパンジー、オランウータン、テナガザル)、またはヒトが可能である。
旋光度は、ADP220旋光計(Bellingham Stanley Ltd.)で測定した。濃度(c)はg/100mLで与えられる。融点は、デジタル融点測定装置(Electrothermal)を用いて測定した。IRスペクトルは、Perkin−Elmer Spectrum 1000 FT IR分光計で記録した。1Hおよび13C NMRスペクトルは、Bruker Avance NMR分光計を用いて、それぞれ400Mzおよび100MHzで、300Kで測定した。化学シフトはTMS(δ=0.0ppm)相対値で記載し、シグナルは、s(一重項)、d(二重項)、t(三重項)、dt(二重三重項)、dd(二重項の二重項)、ddd(二重項の二重二重項)またはm(多重項)として、カップリング定数(ヘルツ(Hz)単位)と合わせて指定する。質量分析(MS)データは、Waters Micromass ZQ装置に、Waters 2996 PDAを備えたWaters 2695 HPLCを連結して用いて、収集した。使用したWaters Micromass ZQパラメーターは以下のとおりであった:キャピラリー(kV)、3.38;コーン(V)、35;抽出器(V)、3.0;イオン源温度(℃)、100;脱溶媒温度(℃)、200;コーン流速(L/h)、50;脱溶媒流速(L/h)、250。高分解能質量分析(HRMS)データは、Waters Micromass QTOF GlobalをポジティブWモードにして、装置に試料を導入するのに金属メッキを施したホウケイ酸ガラスチップを用いて、記録した。薄層クロマトグラフィー(TLC)は、シリカゲルアルミニウムプレート(Merck 60、F254)で行い、フラッシュクロマトグラフィーは、シリカゲル(Merck 60、230〜400メッシュASTM)を使用した。HOBt(NovaBiochem)および固相担持型試薬(Argonaut)を除く、他の全ての化合物および溶媒は、Sigma−Aldrichから購入し、さらに精製することなくそのまま用いた。無水溶媒は、乾燥窒素雰囲気下で、適切な乾燥剤の存在下で蒸留することにより調製し、4Åモレキュラーシーブまたはナトリウム線を入れて貯蔵した。石油エーテルは、沸点が40〜60℃の画分を示す。
イミダゾール(48.7g、715.23mmol)と4−ヒドロキシ−5−メトキシ−2−ニトロベンズアルデヒド1(47g、238mmol)を混合し、この混合物に無溶媒のトリイソプロピルシリルクロリド(56.4mL、262mmol)を加えた(一緒に粉砕した)。フェノールおよびイミダゾールが溶解して溶液になるまで、混合物を加熱した(100℃)。反応混合物をそのまま15分間撹拌し、次いで放冷した。その際、フラスコの底に固体が生じるのが観測された(イミダゾールクロリド)。反応混合物を、5%EtOAc/ヘキサンで希釈し、直接シリカゲルパッドに添加して、パッドから5%EtOAc/ヘキサンで、続いて10%EtOAc/ヘキサンで溶出させた(小過剰だったため、ごくわずかの未反応TIPSClしか生成物中に見つからなかった)。所望の生成物は、5%酢酸エチル含有ヘキサンで溶出した。余分な溶離液を減圧でロータリーエバポレーションにより除去し、続いて高真空下で乾燥させて、光に敏感な結晶性固体を得た(74.4g、88%)。LC/MSによれば満足できる純度(4.22分(ES+)m/z(相対強度)353.88([M+H]+,100));1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.43(s,1H),7.60(s,1H),7.40(s,1H),3.96(s,3H),1.35−1.24(m,3H),1.10(m,18H)。
亜塩素酸ナトリウム(47.3g、523mmol、80%工業用純度)およびリン酸二水素ナトリウム一塩基性(35.2g、293mmol)(NaH2PO4)を水(800mL)に溶解させ、この溶液を、室温で、化合物2(74g、209mmol)のテトラヒドロフラン(500mL)溶液に加えた。2相混合物を激しく撹拌しながら、そこに直ちに過酸化水素(60%w/w、140mL、2.93mol)を加えた。反応混合物はガス(酸素)を発生させ、出発物質は溶解し、反応混合物の温度は45℃に上昇した。30分後、LC/MSから、反応が完了したことがわかった。反応混合物を氷浴に入れて冷却し、塩酸(1M)を加えて、pHを3に下げた(多くの場合、反応の終わりにはpHがすでに酸性になっていることから、この工程は不要であることがわかった;抽出の前にpHを確認して欲しい)。次いで、反応混合物を、酢酸エチル(1L)で抽出し、有機相を、ブライン(2×100mL)で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させた。有機相を濾過し、余分な溶媒を減圧でロータリーエバポレーションにより除去して、生成物6を黄色固体として定量収率で得た。LC/MS(3.93分(ES−)m/z(相対強度)367.74([M−H]-.,100));1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36(s,1H),7.24(s,1H),3.93(s,3H),1.34−1.22(m,3H),1.10(m,18H)。
酸体3(43.5g、117.8mmol、1当量)、およびヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(19.8g、129.6mmol、1.1当量)をジクロロメタン(200mL)に溶解させ、0℃で、この溶液にDCC(29.2g、141mmol、1.2当量)を加えた。冷却浴を外して、反応を室温で30分間進行させ、30分経った時点で、アルゴン下、−10℃で、(2S,4R)−2−t−ブチルジメチルシリルオキシメチル−4−ヒドロキシピロリジン4(30g、129.6mmol、1.1当量)およびトリエチルアミン(24.66mL、176mmol、1.5当量)をジクロロメタン(100mL)に溶解させた溶液を素早く加えた(大規模では、反応混合物をさらにより速く冷却することで、添加時間を短くすることができる)。反応混合物を室温で40分〜1時間撹拌放置し、LC/MSおよびTLC(EtOAc)で追跡した。セライトで濾過して固体を除去し、有機相を、pHが4または5と測定されるまで、冷した0.1MのHCl水溶液で洗った。次いで、有機相を、水、続いて飽和重炭酸ナトリウム水溶液、およびブラインで洗った。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、余分な溶媒を減圧でロータリーエバポレーションにより除去した。残渣をカラムフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル;勾配は、40/60酢酸エチル/ヘキサンから80/20酢酸エチル/ヘキサンへ)にかけた。余分な溶媒を減圧でロータリーエバポレーションにより除去して、純粋な生成物13を得た(45.5gの純粋な生成物66%、および17gのやや不純物を含む生成物、合計で90%)。LC/MS4.43分(ES+)m/z(相対強度)582.92([M+H]+,100);1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.66(s,1H),6.74(s,1H),4.54(s,1H),4.40(s,1H),4.13(s,1H),3.86(s,3H),3.77(d,J=9.2Hz,1H),3.36(dd,J=11.3,4.5Hz,1H),3.14−3.02(m,1H),2.38−2.28(m,1H),2.10(ddd,J=13.3,8.4,2.2Hz,1H),1.36−1.19(m,3H),1.15−1.05(m,18H),0.91(s,9H),0.17−0.05(m,6H),(回転異性体の存在による)。
化合物5(31.7g、54mmol、1当量)およびTEMPO(0.85g、5.4mmol、0.1当量)を乾燥ジクロロメタン(250mL)に溶解させ、撹拌しながら、0℃で、この溶液にTCCA(8.82g、40mmol、0.7当量)を加えた。反応混合物を20分間激しく撹拌し、20分経った時点で、TLC(50/50酢酸エチル/ヘキサン)から、出発物質が完全に消費されたことがわかった。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を、飽和重炭酸ナトリウム(100mL)水溶液、チオ硫酸ナトリウム(300mLに9g含有)、ブライン(100mL)で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧ロータリーエバポレーションにより、生成物6を定量収率で得た。LC/MS4.52分(ES+)m/z(相対強度)581.08([M+H]+,100);1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.78−7.60(m,1H),6.85−6.62(m,1H),4.94(dd,J=30.8,7.8Hz,1H),4.50−4.16(m,1H),3.99−3.82(m,3H),3.80−3.34(m,3H),2.92−2.17(m,2H),1.40−1.18(m,3H),1.11(t,J=6.2Hz,18H),0.97−0.75(m,9H),0.15−−0.06(m,6H),(回転異性体の存在による)。
2,6−ルチジン(25.6mL、23.5g、220mmol、4当量、モレキュラーシーブで乾燥させたもの)を含む乾燥ジクロロメタン(900mL)にケトン体6(31.9g、55mmol、1当量)を加えて懸濁させ、激しく撹拌しながら、−50℃(アセトン/ドライアイス浴)で、この懸濁液にトリフリン酸無水物(27.7mL、46.4g、165mmol、3当量)を(温度を制御して)注入した。反応混合物を1.5時間撹拌放置すると、その時点で、LC/MSにより、続いて少量を後処理(水/ジクロロメタン)して、反応の完了がわかった。冷たいままの反応混合物に水を加え、有機層を分離し、飽和重炭酸ナトリウム、ブライン、および硫酸マグネシウムで洗った。有機相を濾過し、余分な溶媒を減圧でロータリーエバポレーションにより除去した。残渣をカラムフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル;10/90(v/v)酢酸エチル/ヘキサン)にかけ、余分な溶離液を除去して、生成物7を得た(37.6g、96%)LC/MS、方法2、4.32分(ES+)m/z(相対強度)712.89([M+H]+,100);1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.71(s,1H),6.75(s,1H),6.05(d,J=1.8Hz,1H),4.78(dd,J=9.8,5.5Hz,1H),4.15−3.75(m,5H),3.17(ddd,J=16.2,10.4,2.3Hz,1H),2.99(ddd,J=16.3,4.0,1.6Hz,1H),1.45−1.19(m,3H),1.15−1.08(m,18H),1.05(s,6H),0.95−0.87(m,9H),0.15−0.08(m,6H)。
トリフラート体7(10.00g、14mmol、1当量)、メチルボロン酸(2.94g、49.1mmol、3.5当量)、酸化銀(13g、56mmol、4当量)、およびリン酸カリウム三塩基性(17.8g、84mmol、6当量)を乾燥ジオキサン(80mL)に加え、アルゴン雰囲気下、この混合物に、トリフェニルアルシン(1.71g、5.60mmol、0.4当量)を加えた。反応物をアルゴンで3回フラッシュし、ビス(ベンゾニトリル)パラジウム(II)クロリド(540mg、1.40mmol、0.1当量)を加えた。反応物をアルゴンでさらに3回フラッシュし、それから瞬時に110℃まで昇温させた(フラスコを入れる前から、drysyn加熱ブロックを予め110℃に温めておいた)。10分後、反応物を室温に冷却し、セライトパッドで濾過した。溶媒を、減圧でロータリーエバポレーションにより除去した。得られる残渣を、カラムフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル;10%酢酸エチル/ヘキサン)にかけた。純粋な画分を集めて1つにまとめ、余分な溶離液を減圧でロータリーエバポレーションにより除去して、生成物8を得た(4.5g、55%)。LC/MS,4.27分(ES+)m/z(相対強度)579.18([M+H]+,100);1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.70(s,1H),6.77(s,1H),5.51(d,J=1.7Hz,1H),4.77−4.59(m,1H),3.89(s,3H),2.92−2.65(m,1H),2.55(d,J=14.8Hz,1H),1.62(d,J=1.1Hz,3H),1.40−1.18(m,3H),1.11(s,9H),1.10(s,9H),0.90(s,9H),0.11(d,J=2.3Hz,6H)。
化合物8(6.7g、11.58mmol)を5%ギ酸含有エタノール(v/v)(70mL)に溶解させ、約15℃で、この溶液に亜鉛粉末(28g、430mmol、37当量)を加えた。加えることにより発熱するので、氷浴を使って、反応混合物の温度が30℃より低く保たれるように制御した。30分後、反応混合物をセライトパッドで濾過した。濾液を酢酸エチルで希釈し、有機相を、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、およびブラインで洗った。有機相を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、余分な溶媒を減圧でロータリーエバポレーションにより除去した。得られる残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;10%酢酸エチル含有ヘキサン)にかけた。純粋な画分を集めて1つにまとめ、余分な溶媒を減圧でロータリーエバポレーションにより除去して、生成物9を得た(5.1g、80%)。LC/MS,4.23分(ES+)m/z(相対強度)550.21([M+H]+,100);1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.28(s,1H),6.67(s,1H),6.19(s,1H),4.64−4.53(m,J=4.1Hz,1H),4.17(s,1H),3.87(s,1H),3.77−3.69(m,1H),3.66(s,3H),2.71−2.60(m,1H),2.53−2.43(m,1H),2.04−1.97(m,J=11.9Hz,1H),1.62(s,3H),1.26−1.13(m,3H),1.08−0.99(m,18H),0.82(s,9H),0.03−−0.03(m,J=6.2Hz,6H)。
乾燥ピリジン(0.48mL、6.00mmol、2.2当量)を含む乾燥ジクロロメタン(20mL)にアミン体9(1.5g、2.73mmol)を溶解させ、−78℃(アセトン/ドライアイス浴)で、この溶液にクロロギ酸アリル(0.30mL、3.00mmol、1.1当量)を加えた。30分後、アセトン/ドライアイス浴を外して、反応混合物を室温まで昇温させた。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和硫酸銅水溶液を加えた。次いで、有機層を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで順に洗った。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、余分な溶媒を減圧でロータリーエバポレーションにより除去して、生成物10を得た。これは次の反応に直接用いた。LC/MS,4.45分(ES+)m/z(相対強度)632.91([M+H]+,100)。
粗化合物10を、酢酸/メタノール/テトラヒドロフラン/水の7:1:1:2混合物(28:4:4:8mL)に溶解させ、室温で撹拌放置した。3時間後、出発物質が完全に消失したことを、LC/MSにより観測した。反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、水(2×500mL)、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(200mL)、およびブラインで順に洗った。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、余分の酢酸エチルを減圧でロータリーエバポレーションにより除去した。得られる残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、25%酢酸エチル含有ヘキサン)にかけた。純粋な画分を集めて1つにまとめ、余分な溶離液を減圧でロータリーエバポレーションにより除去して、所望の生成物11を得た(1g、71%)。LC/MS,3.70分(ES+)m/z(相対強度)519.13([M+H]+,95);1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.34(s,1H),7.69(s,1H),6.78(s,1H),6.15(s,1H),5.95(ddt,J=17.2,10.5,5.7Hz,1H),5.33(dq,J=17.2,1.5Hz,1H),5.23(ddd,J=10.4,2.6,1.3Hz,1H),4.73(tt,J=7.8,4.8Hz,1H),4.63(dt,J=5.7,1.4Hz,2H),4.54(s,1H),3.89−3.70(m,5H),2.87(dd,J=16.5,10.5Hz,1H),2.19(dd,J=16.8,4.6Hz,1H),1.70(d,J=1.3Hz,3H),1.38−1.23(m,3H),1.12(s,10H),1.10(s,8H)。
オキサリルクロリド(0.2mL、2.32mmol、1.2当量)を乾燥ジクロロメタン(10mL)に溶解させ、アルゴン雰囲気下、−78℃(ドライアイス/アセトン浴)で、この溶液にジメチルスルホキシド(0.35mL、4.83mmol、2.5当量)を滴下した。10分後、依然として温度は−78℃のままで、化合物11(1g、1.93mmol)の乾燥ジクロロメタン(8mL)溶液を、ゆっくりと加えた。15分後、トリエチルアミン(1.35mL、4Åモレキュラーシーブで乾燥させたもの、9.65mmol、5当量)を滴下し、ドライアイス/アセトン浴を外した。反応混合物を室温に昇温させ、冷塩酸(0.1M)、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、およびブラインで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、余分なジクロロメタンを減圧でロータリーエバポレーションにより除去して、生成物12を得た(658mg、66%)。
オキサリルクロリド(2mL、23.5mmol、1.2当量)を乾燥ジクロロメタン(80mL)に溶解させ、アルゴン雰囲気下、−78℃(ドライアイス/アセトン浴)で、この溶液にジメチルスルホキシド(3.49mL、49.1mmol、2.5当量)を滴下した。15分後、依然として温度は−78℃のままで、化合物11(10.2g、19.66mmol)の乾燥ジクロロメタン(100mL)溶液を、ゆっくりと加えた。20分後、トリエチルアミン(13.7mL、4Åモレキュラーシーブで乾燥させたもの、98.3mmol、5当量)を滴下し、ドライアイス/アセトン浴を外した。反応混合物を2時間かけて室温に昇温させ、冷塩酸(0.1M、400mL)、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(300mL)、およびブライン(400mL)で抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、余分なジクロロメタンを減圧でロータリーエバポレーションにより除去して、生成物12を粗生成物として得た。
化合物12(520mg、1.00mmol)および2,6−ルチジン(0.46mL、4.00mmol、4当量)を乾燥ジクロロメタン(40mL)に溶解させ、アルゴン下、0℃で、この溶液に、tert−ブチルジメチルシリルトリフラート(0.70mL、3.00mmol、3当量)を加えた。10分後、冷却浴を外して、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、およびブラインで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、余分を減圧でロータリーエバポレーションにより除去した。得られる残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;勾配、10%酢酸エチル含有ヘキサンから20%酢酸エチル含有ヘキサンへ)にかけた。純粋な画分を集めて1つにまとめ、余分な溶離液を減圧でロータリーエバポレーションにより除去して、生成物13を得た(540mg、85%)。
化合物12(9.40g、18.46mmol)および2,6−ルチジン(8.61mL、72.2mmol、4当量)を乾燥ジクロロメタン(180mL)に溶解させ、アルゴン下、0℃で、この溶液に、tert−ブチルジメチルシリルトリフラート(12.7mL、55.3mmol、3当量)を加えた。10分後、冷却浴を外して、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を、クエン酸(200mL)、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(200mL)、およびブライン(200mL)で抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、余分を減圧でロータリーエバポレーションにより除去した。得られる残渣を、カラムクロマトグラフィー(biotage340gとsamplet34gを併用)にかけた。純粋な画分を集めて1つにまとめ、余分な溶離液を減圧でロータリーエバポレーションにより除去して、生成物13を得た(7.00g、2工程全体で56%)。
化合物13(540mg、0.85mmol)の含水ジメチルホルムアミド(6mL、50:1のDMF/水)溶液に、酢酸リチウム(87mg、0.85mmol)を加えた。4時間後、反応が完了したので、反応混合物を酢酸エチル(25mL)で希釈し、クエン酸水溶液(pH約3)、水、およびブラインで洗った。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、余分の酢酸エチルを減圧でロータリーエバポレーションにより除去した。得られる残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;勾配、25%酢酸エチル含有ヘキサンから75%酢酸エチル含有ヘキサンへ)にかけた。純粋な画分を集めて1つにまとめ、余分な溶離液を減圧でロータリーエバポレーションにより除去して、生成物14を得た(400mg、定量的)。
化合物13(7g、11.09mmol)の含水ジメチルホルムアミド(80mL、50:1のDMF/水)溶液に、酢酸リチウム(1.13g、11.09mmol)を加えた。4時間後、反応が完了したので、反応混合物を濃縮して、DMFの大部分を除去した。次いで、反応混合物を酢酸エチル(200mL)で希釈し、クエン酸水溶液(pH約3、0.1M、100mL)、水(200mL)、およびブライン(100mL)で洗った。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、余分の酢酸エチルを減圧でロータリーエバポレーションにより除去して、生成物14を粗生成物として得た。
フェノール体14(400mg、0.84mmol)のアセトン(4mL、モレキュラーシーブで乾燥させたもの)溶液に、ジヨードペンタン(0.63mL、4.21mmol、5当量)および炭酸カリウム(116mg、0.84mmol、1当量)を加えた。次いで、反応混合物を60℃に温め、6時間撹拌した。アセトンを減圧でロータリーエバポレーションにより除去した。得られる残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;50/50(v/v)のヘキサン/酢酸エチル、)にかけた。純粋な画分を集めて1つにまとめ、余分な溶離液を除去して、生成物15を収率90%で得た。
フェノール体14(5.26g、11.09mmol)の2−ブタノン(50mL、モレキュラーシーブで乾燥させたもの)溶液に、ジヨードペンタン(8.26mL、55.46mmol、5当量)および炭酸カリウム(1.5g、11.09mmol、1当量)を加えた。次いで、反応混合物を70℃に温め、5時間撹拌した。2−ブタノンを減圧でロータリーエバポレーションにより除去した。得られる残渣を、酢酸エチル(250mL)に溶解させ、水(250mL)およびブライン(250mL)で洗った。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ濾過し、余分の酢酸エチルを減圧でロータリーエバポレーションにより除去した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(Biotage750gと乾燥添加用のシリカ80g併用)にかけた。純粋な画分を集めて1つにまとめ、余分な溶離液を除去して、生成物15を得た(5.75g、2工程全体で77%)。
アミン体9(4g、8.20mmol)およびトリホスゲン(778mg、2.95mmol、0.36当量)を乾燥テトラヒドロフラン(40mL)に溶解させ、撹拌しながら、5℃(氷浴)で、この溶液にトリエチルアミン(2.23mL、18.04mmol、2.2当量)を加えた。反応混合物から定期的に一定量を取り出し、メタノールでクエンチし、LC/MS分析を行うことにより、イソシアナート反応の進行を、観測した。いったんイソシアナート形成が完了したら、調製されたばかりのイソシアナートに、alloc−Val−Ala−PABOH(4.12g、12.30mmol、1.5当量)およびトリエチルアミン(1.52mL、12.30mmol、1.5当量)を乾燥テトラヒドロフラン(40mL)に溶解させた溶液を迅速に注入して加えた。反応混合物を、40℃で4時間撹拌放置した。余分な溶媒を、減圧でロータリーエバポレーションにより除去した。得られる残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;勾配、1%メタノール含有ジクロロメタンから5%メタノール含有ジクロロメタンへ)にかけた。(EtOAcおよびヘキサンを用いる代替クロマトグラフィー条件も上手く行った)。純粋な画分を集めて1つにまとめ、余分な溶離液を減圧でロータリーエバポレーションにより除去して、生成物16を得た(3.9g、50%)。LC/MS,4.23分(ES+)m/z(相対強度)952.36([M+H]+,100);1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.62(br s,1H),8.46(s,1H),7.77(brs,1H),7.53(d,J=8.4Hz,2H),7.32(d,J=8.5Hz,2H),6.76(s,1H),6.57(d,J=7.6Hz,1H),6.17(s,1H),6.03−5.83(m,1H),5.26(dd,J=33.8,13.5Hz,3H),5.10(s,2H),4.70−4.60(m,2H),4.58(dd,J=5.7,1.3Hz,2H),4.06−3.99(m,1H),3.92(s,1H),3.82−3.71(m,1H),3.75(s,3H),2.79−2.64(m,1H),2.54(d,J=12.9Hz,1H),2.16(dq,J=13.5,6.7Hz,1H),1.67(s,3H),1.46(d,J=7.0Hz,3H),1.35−1.24(m,3H),1.12(s,9H),1.10(s,9H),0.97(d,J=6.8Hz,3H),0.94(d,J=6.8Hz,3H),0.87(s,9H),0.07−−0.02(m,6H)。
TBSエーテル体16(1.32g、1.38mmol)を、酢酸/メタノール/テトラヒドロフラン/水(14:2:2:4mL)の7:1:1:2混合物に溶解させ、室温で撹拌放置した。3時間後、出発物質がもうないことを、LC/MSで観測した。反応混合物を酢酸エチル(25mL)で希釈し、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、およびブラインで順に洗った。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、余分の酢酸エチルを減圧でロータリーエバポレーションにより除去した。得られる残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、2%メタノール含有ジクロロメタン)にかけた。純粋な画分を集めて1つにまとめ、余分な溶離液を減圧でロータリーエバポレーションにより除去して、所望の生成物17を得た(920mg、80%)。LC/MS,3.60分(ES+)m/z(相対強度)838.18([M+H]+,100)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.55(s,1H),8.35(s,1H),7.68(s,1H),7.52(d,J=8.1Hz,2H),7.31(d,J=8.4Hz,2H),6.77(s,1H),6.71(d,J=7.5Hz,1H),6.13(s,1H),5.97−5.82(m,J=5.7Hz,1H),5.41−5.15(m,3H),5.10(d,J=3.5Hz,2H),4.76−4.42(m,5H),4.03(t,J=6.6Hz,1H),3.77(s,5H),2.84(dd,J=16.7,10.4Hz,1H),2.26−2.08(m,2H),1.68(s,3H),1.44(d,J=7.0Hz,3H),1.30(dt,J=14.7,7.4Hz,3H),1.12(s,9H),1.10(s,9H),0.96(d,J=6.8Hz,3H),0.93(d,J=6.8Hz,3H)。
オキサリルクロリド(0.11mL、1.32mmol、1.2当量)を乾燥ジクロロメタン(7mL)に溶解させ、アルゴン雰囲気下、−78℃(ドライアイス/アセトン浴)で、この溶液にジメチルスルホキシド(0.2mL、2.75mmol、2.5当量)を滴下した。10分後、依然として温度は−78℃のままで、化合物17(920mg、1.10mmol)の乾燥ジクロロメタン(5mL)溶液をゆっくりと加えた.15分後、トリエチルアミン(0.77mL、4Åモレキュラーシーブで乾燥させたもの、5.50mmol、5当量)を滴下し、ドライアイス/アセトン浴を外した。反応混合物を室温に昇温させ、冷塩酸(0.1M)、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、およびブラインで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、余分のジクロロメタンを減圧でロータリーエバポレーションにより除去した。得られる残渣を、カラムフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル;勾配は2%メタノール含有ジクロロメタンから5%メタノール含有ジクロロメタンへ)にかけた。純粋な画分を集めて1つにまとめ、余分な溶離液を減圧でロータリーエバポレーションにより除去して、生成物18を得た(550mg、60%)。
オキサリルクロリド(1.86mL、21.94mmol、1.2当量)を乾燥ジクロロメタン(120mL)に溶解させ、アルゴン雰囲気下、−78℃(ドライアイス/アセトン浴)で、この溶液にジメチルスルホキシド(3.25mL、45.71mmol、2.5当量)を滴下した(7分間)。15分後、依然として温度は−78℃のままで、化合物17(15.34g、18.28mmol)の乾燥ジクロロメタン(80mL)溶液をゆっくりと加えた(20分間)。15分後、トリエチルアミン(12.7mL、4Åモレキュラーシーブで乾燥させたもの、91.40mmol、5当量)を滴下し(6分間)、ドライアイス/アセトン浴を外した。反応混合物を室温に昇温させ(2時間)、冷塩酸(0.1M、500mL)、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(400mL)、およびブライン(400mL)で抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、余分のジクロロメタンを減圧でロータリーエバポレーションにより除去した。得られる残渣を、カラムフラッシュクロマトグラフィー(Biotage340g、samplet34g)にかけた。純粋な画分を集めて1つにまとめ、余分な溶離液を減圧でロータリーエバポレーションにより除去して、生成物18を得る(12.8g、84%)とともに、出発物質を回収した(1.57g、回収率10.2%)。
窒素下、−78℃で、オキサリルクロリド(0.77inL、9.2mmol)のジクロロメタン(49.5mL)溶液に、ジメチルスルホキシド(1.41mL、20.0mmol)を滴下し、この間温度は<−65℃に維持した。混合物を−65〜−78℃で10〜15分間撹拌放置した。化合物17(6.5g、7.8mmol)のジクロロメタン(35.3mL)溶液を加え、この間反応温度は−65〜−78℃に維持した。混合物を−65〜−78℃で15〜20分間撹拌放置した。トリエチルアミン(5.4mL)を滴下し、この間反応温度は−68〜−78℃に維持した。次いで、反応混合物を室温に昇温させ、HPLCにより反応が完了したと判断されるまで撹拌した。有機物を、1NのHCl(35.3mL)、飽和重炭酸ナトリウム(35.3mL)、およびブライン(35.3mL)で洗った。有機物を1つにまとめて、硫酸マグネシウム(2.15g;17.9mmol)で乾燥させ、濾過し、濾過ケーキをジクロロメタン(35.3mL)ですすいだ。次いで、浴温が23℃を超えないようにして、濾液を濃縮乾固させた。残渣を、Biotageクロマトグラフィー(Si、40+m、各画分でカラム2本分の体積、10の画分は2%メタノール含有ジクロロメタンおよび5つの画分は5%メタノール含有ジクロロメタン)により精製した。陽性画分を1つにまとめて、浴温が22℃を超えないようにして、濾液を濃縮乾固させ、粘着性固体として化合物18を得た(5.0g、77%、90%AUC)。
化合物18(450mg、0.54mmol)および2,6−ルチジン(0.25mL、2.16mmol、4当量)を乾燥ジクロロメタン(5mL)に溶解させ、アルゴン下、0℃で、この溶液に、tert−ブチルジメチルシリルトリフラート(0.38mL、1.62mmol、3当量)を加えた。10分後、冷却浴を外し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、およびブラインで抽出した。有機相を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、余分な溶媒を減圧でロータリーエバポレーションにより除去した。得られる残渣を、カラムフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル;50/50(v/v)のヘキサン/酢酸エチル)にかけた。純粋な画分を集めて1つにまとめ、余分な溶離液を減圧でロータリーエバポレーションにより除去して、生成物19を得た(334mg、65%)。
化合物18(12.8g、15.30mmol)および2,6−ルチジン(7.12mL、61.21mmol、4当量)を乾燥ジクロロメタン(140mL)に溶解させ、アルゴン下、0℃で、この溶液に、tert−ブチルジメチルシリルトリフラート(10.5mL、45.91mmol、3当量)を加えた。10分後、冷却浴を外し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を、クエン酸(0.1M、200mL)、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(200mL)、およびブライン(200mL)で洗った。有機相を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、余分な溶媒を減圧でロータリーエバポレーションにより除去して、生成物19を粗生成物として得た。
化合物18(5.0g、6.0mmol)のジクロロメタン(55.6mL)溶液に、窒素下、0〜5℃で、2,6−ルチジン(2.8mL、23.9mmol)を加え、続いてtert−ブチルジメチルシリル トリフルオロメタンスルホナート(4.94mL、21.5mmol)を滴下し、この間温度は0〜5℃に維持した。混合物を、0〜5℃で15〜30分間撹拌放置した。次いで、反応混合物を室温に昇温させ、HPLCにより反応が完了したと判断されるまで2時間撹拌した。有機物を、水(55.6mL)、飽和重炭酸ナトリウム(55.6mL)、およびブライン(55.6mL)で洗った。有機物を1つにまとめ、硫酸マグネシウム(0.89g;7.4mmol)で乾燥させ、濾過し、濾過ケーキをジクロロメタン(55.6mL)ですすいだ。次いで、濾液を、浴温が22℃を超えないようにして、濃縮乾固させた。残渣を、Biotageクロマトグラフィー(Si、40+m、各画分でカラム2本分の体積、15の画分が50%EtOAc含有ヘプタン)で精製した。陽性画分を1つにまとめて、浴温が22℃を超えないようにして、濃縮乾固させて、粘着性固体として生成物19を得た(3.1g、54%、93%AUC)。
化合物19(470mg、0.49mmol)の含水ジメチルホルムアミド(4mL、50:1のDMF/水)溶液に、酢酸リチウム(50mg、0.49mmol)を加えた。4時間後、反応が完了したので、反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、クエン酸(pH約3)、水、およびブラインで洗った。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、余分の酢酸エチルを減圧でロータリーエバポレーションにより除去した。得られる残渣を、カラムフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル;勾配、50/50から25/75(v/v)へのヘキサン/酢酸エチル)にかけた。純粋な画分を集めて1つにまとめ、余分な溶離液を減圧でロータリーエバポレーションにより除去して、生成物20を得た(400mg、定量的)。
化合物19(15.31mmol)の含水ジメチルホルムアミド(120mL、50:1のDMF/水)溶液に、酢酸リチウム(1.56g、15.31mmol)を加えた。5時間後、反応が完了したので、反応混合物を濃縮してDMFを約20mLにした。次いで、反応混合物を、酢酸エチル(200mL)で希釈し、クエン酸(0.1M、200mL)、ブライン(200mL)で洗った。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、余分の酢酸エチルを減圧でロータリーエバポレーションにより除去した。得られる残渣を、カラムフラッシュクロマトグラフィー(Biotage750g、添加用シリカ80g)にかけた。純粋な画分を集めて1つにまとめ、余分な溶離液を減圧でロータリーエバポレーションにより除去して、生成物20を得た(7.7g、2工程全体で63%)。
化合物19(3.1g、3.3mmol)をDMF(26.4mL)と水(0.53mL)に溶解させ、窒素下、20〜25℃で、この溶液に酢酸リチウム(0.33g、5.0mmol)を加え、混合物を、HPLCにより反応が完了したと判断されるまで撹拌放置した(10時間)。酢酸エチル(33.0mL)およびクエン酸水溶液(33.0mL、pH3)を加え、相を分離させた。有機物を、水(33.0mL)およびブライン(33.0mL)で洗った。有機物を1つにまとめて、硫酸マグネシウム(1.69g;14.0mmol)で乾燥させ、濾過し、濾過ケーキを酢酸エチル(33.0mL)ですすいだ。次いで、濾液を、浴温が22℃を超えないようにして、濃縮乾固させた。残渣を、Biotageクロマトグラフィー(Si、45g、各画分でカラム3〜4本分の体積、生成物は最小量のジクロロメタンを用いて添加、3つの画分は50%酢酸エチル含有ヘプタン、続いて、カラムから溶出する生成物が観測されなくなるまで75%酢酸エチル含有ヘプタン)で精製した。陽性画分を1つにまとめて、浴温が22℃を超えないようにして、濃縮乾固させて、粘着性固体として20を得た(1.9g、73%、94%AUC)。
化合物15(370mg、0.552mmol、1.2当量)およびフェノール体20(400mg、0.504mmol)を乾燥アセトン(25mL)に溶解させ、この溶液に炭酸カリウム(70mg、0.504mmol、1当量)を加えた。反応物を、70℃で8時間撹拌した。LC/MSにより出発物質が全ては消費されないことがわかったので、反応物を室温で一晩撹拌放置し、翌日さらに2時間撹拌した。アセトンを減圧でロータリーエバポレーションにより除去した。得られる残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;80%酢酸エチル含有ヘキサンから100%酢酸エチルへ)にかけた。純粋な画分を集めて1つにまとめ、余分な溶離液を減圧でロータリーエバポレーションにより除去して、生成物21を得た(385mg、57%)。
化合物15(5.75g、8.57mmol、1.5当量)およびフェノール体20(4.54g、5.71mmol)を乾燥2−ブタノン(90mL)に溶解させ、この溶液に炭酸カリウム(790mg、5.71mmol、1当量)を加えた。反応物を、75℃で40時間撹拌した。反応混合物を濾過し、酢酸エチル(90mL)ですすいだ。溶媒を減圧でロータリーエバポレーションにより除去した。得られる残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(biotage750g)にかけた。純粋な画分を集めて1つにまとめ、余分な溶離液を減圧でロータリーエバポレーションにより除去して、生成物21を得た(6.1g、80%)。出発物質15も回収された。
化合物15(1.8g、2.3mmol)および化合物20(2.27g、3.5mmol)をアセトン(144.0mL)に溶解させ、窒素下、20〜25℃で、この溶液に、炭酸カリウム(0.31g、2.3mmol)を加え、混合物を加熱還流して、HPLCにより反応が完了したと判断されるまで撹拌放置した(43時間)。室温に冷却してから、混合物を濾過し、濾過ケーキをアセトン(36.0mL)ですすいだ。次いで、濾液を、浴温が22℃を超えないようにして、濃縮乾固させた。残渣を、Biotageクロマトグラフィー(2×、最初に粗生成物の画分、続いて混合画分、45gのSi、各画分でカラム2本分の体積、8つの画分は80%EtOAc含有ヘプタン、続いて5つの画分は酢酸エチル)で精製した。純粋な画分を1つにまとめて、浴温が22℃を超えないようにして、濃縮乾固させ、21を粘着性固体として得た(3.0g、99%、87%AUC)。
化合物21(230mg、0.172mmol)の乾燥テトラヒドロフラン(3mL)溶液に、テトラ−n−ブチルアンモニウムフルオリド(1M、0.34mL、0.34mmol、2当量)を加えた。出発物質は、10分後に完全に消費された。反応混合物を酢酸エチル(30mL)で希釈し、水およびブラインで順に洗った。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、余分の酢酸エチルを減圧でロータリーエバポレーションにより除去した。得られる残渣22を、粗混合物として次の工程に用いた。
化合物21(6.07g、4.54mmol、1当量)の乾燥テトラヒドロフラン(40mL)溶液に、テトラ−n−ブチルアンモニウムフルオリド(1M、18.2mL、18.2mmol、4当量)および酢酸(1.04mL、18.2mmol、4当量)の緩衝化溶液を加えた。出発物質は、24時間後に完全に消費された。反応混合物を酢酸エチル(140mL)で希釈し、水(100mL)、炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)、およびブライン(100mL)で順に洗った。有機相を硫酸マグネシウム(12g)で乾燥させ、濾過し、余分の酢酸エチルを減圧でロータリーエバポレーションにより除去した。得られる残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(Biotageシステム、カラム:SNAPを340g、添加量:sampletを34g、流速:100mL/分、メタノール/酢酸エチル、平衡化:100%酢酸エチル(6CV)、勾配は14CV中0%から8%へ)にかけた。純粋な画分を集めて1つにまとめ、余分な溶離液を減圧でロータリーエバポレーションにより除去して、生成物22を得た(3.16g、63%)。
化合物21(1.50g.1.12mmol)のテトラヒドロフラン(11.5mL)溶液に、窒素下、20〜25℃で、TBAF(1MのTHF溶液;4.5mL)と酢酸(0.51mL)の混合物を加え、混合物を、HPLCにより反応が完了したと判断されるまで撹拌放置した(89時間)。注:TBAF(1MのTHF溶液;2.5mL)と酢酸(0.25mL)の混合物を、42時間、および60時間の時点で2回追加した。酢酸エチル(34.6mL)を加えた。有機物を、水(11.5mL)、飽和重炭酸ナトリウム(11.5mL)、およびブライン(11.5mL)で洗った。有機物を1つにまとめて、硫酸マグネシウム(1.15g;9.6mmol)で乾燥させ、濾過し、濾過ケーキを酢酸エチル(5.8mL)ですすいだ。次いで、濾液を、浴温が22℃を超えないようにして、濃縮乾固させた。残渣を、Biotageクロマトグラフィー(Si、各画分でカラム2〜3本分の体積、生成物は最小量のジクロロメタンを用いて添加し、生成物がカラムから溶出するのが観測されなくなるまで1%MeOH含有EtOAcで溶出させる)で精製した。陽性画分を1つにまとめて、浴温が22℃を超えないようにして濃縮乾固させ、生成物22を粘着性固体として得た(1.17g、94%、90%AUC)。
粗生成物22(0.172mmol)およびピロリジン(36μL、0.43mmol、2.5当量)を乾燥ジクロロメタン(10mL)に溶解させ、この溶液にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(12mg、0.01mmol、0.06当量)を加えた。反応混合物を20分間撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液およびブラインで順に洗った。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、余分のジクロロメタンを減圧でロータリーエバポレーションにより除去した。得られる残渣23を、粗混合物として次の反応に用いた。
化合物22(3.16g、2.85mmol)およびピロリジン(0.59mL、7.18mmol、2.5当量)を乾燥ジクロロメタン(150mL)に溶解させ、この溶液にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(166mg、0.143mmol、0.05当量)を加えた。反応物をアルゴンで3回フラッシュし、室温で27分間撹拌した。次いで、反応混合物をジクロロメタン(90mL)で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液(95mL)およびブライン(90mL)で順に洗った。有機相を硫酸マグネシウム(5.4g)で乾燥させ、濾過し、余分のジクロロメタンを減圧でロータリーエバポレーションにより除去した。得られる粗残渣23(4.1g)をジクロロメタン(310mL)に溶解させ、Deloxan金属スカベンジャーレジン(16.7g)を加えて、混合物を20分間撹拌した。混合物を濾過し、余分のジクロロメタンを減圧でロータリーエバポレーションにより除去した。得られる残渣23を、粗混合物として次の反応に用いた。
化合物22(1.15g、1.04mmol)およびピロリジン(0.21mL、2.5mmol)をジクロロメタン(65.8mL)に溶解させ、窒素下、20〜25℃で、この溶液に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.072g;0.06mmol)を加え、混合物を、TLCにより反応が完了したと判断されるまで撹拌放置した(<1時間)。ジクロロメタン(32.9mL)を反応器に追加した。有機物を、飽和塩化アンモニウム(32.9mL)およびブライン(32.9mL)で洗った。有機物を1つにまとめて、硫酸マグネシウム(1.31g;10.9mmol)で乾燥させ、濾過し、濾過ケーキをジクロロメタン(13.2mL)ですすいだ。次いで、濾液を、浴温が22℃を超えないようにして、濃縮乾固させ、生成物23を粘着性固体として得た。これは次の工程に直接用いた。
粗生成物23(0.172mmol)およびMal−(PEG)8−酸(100mg、0.172mmol)を乾燥ジクロロメタン(10mL)に溶解させ、この溶液に1−エチル−3−(3’−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDCI、33mg、0.172mmol)を加えた。反応物を2時間撹拌すると、出発物質の存在は、LC/MSではもう観測されなくなった。反応物を、ジクロロメタンで希釈し、水およびブラインで順に洗った。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、余分のジクロロメタンを減圧でロータリーエバポレーションにより除去した。得られる残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;100%クロロホルムから10%メタノール含有クロロホルムへ)にかけた。純粋な画分を集めて1つにまとめ、余分な溶離液を減圧でロータリーエバポレーションにより除去して、生成物24(B)を得た(60mg、3工程全体で25%)。
粗生成物23(2.85mmol)およびMal−(PEG)8−酸(1.69g、2.85mmol)を乾燥ジクロロメタン(120mL)に溶解させ、この溶液に1−エチル−3−(3’−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDCI、550mg、2.85mmol)を加えた。反応物をアルゴンで3回脱気し、3時間撹拌したところ、出発物質の存在は、LC/MSで依然として観測された(変換率72%)。追加量のEDCI(150mg)およびMal−(PEG)8−酸(475mg)を加え、反応物を13時間撹拌した。反応物を、ジクロロメタン(80mL)で希釈し、水(142mL)およびブライン(80mL)で順に洗った。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ(10g)、濾過し、余分のジクロロメタンを減圧でロータリーエバポレーションにより除去した。得られる残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(Biotageシステム、カラム:SNAPを340g、添加:ジクロロメタン20mLに溶解させて注入、流速:100mL/分、メタノール/クロロホルムで、平衡化は2%(6CV)、勾配は10CV中2%から20%ヘ)にかけた。純粋な画分を集めて1つにまとめ、余分な溶離液を減圧でロータリーエバポレーションにより除去して、生成物24(B)を得た(2.75g、2工程全体で64%、純度96%)。しかしながら1種類の不純物が2%を超える量であったので、カラムクロマトグラフィーをもう1回行って、24(B)を得た(1.75g、2工程全体で41%、純度98%)。
化合物23(1.04mmol)、Mal−(PEG)8酸(0.616g;1.04mmol;ChemPep;Lot282808)、およびジクロロメタン(65.9mL)を混合し、窒素下、20〜25℃で、この懸濁液に、EDCI(0.199g;1.04mmol;Sigma Aldrich)を加え、混合物を、HPLCにより反応が完了したと判断されるまで撹拌放置した(16時間)。ジクロロメタン(26.3mL)を反応器に追加した。有機物を、水(51.7mL)およびブライン(26.3mL)で洗った。有機物を1つにまとめて、硫酸マグネシウム(1.32g;10.9mmol)で乾燥させ、濾過し、濾過ケーキをジクロロメタン(13.2mL)ですすいだ。次いで、濾液を、浴温が22℃を超えないようにして、濃縮乾固させた。残渣を、Biotageクロマトグラフィー(Si、40+m、各画分でカラム2本分の体積、生成物は、最小量のジクロロメタン(Sigma Aldrich)を用いて添加し、6〜30%MeOH(Sigma Aldrich)含有ジクロロメタン(Sigma Aldrich)で溶出、画分1〜15:6%MeOH含有DCM。画分16〜19:7.5%MeOH含有DCM。画分20〜23:10%MeOH含有DCM)で精製した。画分マッピングを利用して、どの画分をまとめるかを決定した。まとめた画分を、浴温が22℃を超えないようにして、濃縮乾固させた。メタノール(10.0mL)を用いて残渣を溶解させ、この溶液を0.2μフィルターに通し、フィルターを追加のメタノール(10.0mL)ですすいだ。濾液を1つにまとめて、浴温が22℃を超えないようにして、濃縮乾固させて、生成物24(B)を粘着性固体として得た(0.60g、39%、91%AUC)。
アミン体25(0.0276mmol)およびヨード−(PEG)4−酸(13.1mg、0.0304mmol)を乾燥ジクロロメタン(0.8mL)に溶解させ、この溶液にN,N’−ジイソプロピルカルボジイミド(DIC、4.71μL、0.0304mmol)を加えた。反応物を3時間撹拌すると、出発物質の存在は、LC/MSではもう観測されなくなった。反応混合物を、薄層クロマトグラフィー(TLC)プレートに直接添加し、分取TLC(10%メタノール含有クロロホルム)で精製した。純粋なバンドをTLCプレートからこすり落とし、10%メタノール含有クロロホルムに入れ、濾過し、余分な溶離液を減圧でロータリーエバポレーションにより除去して、生成物26(A)を得た(20.9mg、56%)。LC/MS,方法2,3.08分(ES+)m/z(相対強度)1361.16([M+H]+,100)。
LCMSデータは、Agilent 1200シリーズLC/MSにAgilent 6110四重極MSを組み合わせて、エレクトロスプレーイオン化法を用いて測定した。移動相A−0.1%酢酸水溶液。移動相B−0.1%含有アセトニトリル。流速は1.00ml/分。勾配は、3分かけてBを5%から95%へ上昇させ、1分間Bを95%に維持し、次いで、6秒かけてBを5%に戻すものである。合計実行時間は5分間である。カラム:Phenomenex Gemini−NX 3μm C18、30×2.00mm。クロマトグラムは、254nmでのUV検出に基づく。質量スペクトルは、ポジティブイオン化モードでMS装置を用いて得た。プロトンNMRの化学シフト値は、Bruker AV400を用いて、400MHzにて、デルタ尺度で測定した。以下の略号を用いている:s、一重項;d、二重項;t、三重項;q、四重項;m、多重項;br、ブロード。カップリング定数は、Hz単位で示す。他に特に記載がないかぎり、(フラッシュ手順による)カラムクロマトグラフィーは、Merck Kieselgelシリカ(Art.9385)で行った。質量分析(MS)データは、Waters Micromass LCT装置にWaters 2795 HPLC分離モジュールを接続して収集した。薄層クロマトグラフィー(TLC)は、シリカゲルアルミニウムプレート(Merck 60、F254)で行った。他の全ての化合物および溶媒は、Sigma−AldrichまたはFisher Scientificから購入し、さらに精製することなくそのまま用いた。
(a)
L−バリン(I1)(33.25g、283.82mmol、1.0当量)および炭酸カリウム(59.27g、425.74mmol、1.5当量)を、水(650mL)およびTHF(650mL)に溶解させ、撹拌しながら、この溶液にクロロギ酸アリル(36.2ml、340.59mmol、1.2当量)を滴下した。反応混合物を室温で18時間撹拌し、次いで溶媒を減圧濃縮し、残った溶液をジエチルエーテル(3×100mL)で抽出した。水層を、濃HClでpH2まで酸性にし、DCM(3×100mL)で抽出した。有機物を1つにまとめてブラインで洗い、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、生成物を無色油状物として得た(57.1g、収率100%と想定)。LC/MS(1.966分(ES+)),m/z:202.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ12.57(br s,1H),7.43(d,1H,J=8.6Hz),5.96−5.86(m,1H),5.30(ddd,1H,J=17.2,3.4,1.7Hz),5.18(ddd,1H,J=10.4,2.9,1.6Hz),4.48(dt,2H,J=5.3,1.5Hz),3.85(dd,1H,J=8.6,6.0Hz),2.03(oct,1H,J=6.6Hz),0.89(d,3H,J=6.4Hz),0.87(d,3H,J=6.5Hz)。
酸保護体I2(60.6g、301.16mmol、1.0当量)およびN−ヒドロキシスクシンイミド(34.66g、301.16mmol、1.0当量)を乾燥THF(800mL)に溶解させ、撹拌しながら、この溶液にジシクロヘキシルカルボジイミド(62.14g、301.16mmol、1当量)を加えた。反応物を、室温で18時間撹拌した。次いで、反応混合物を濾過し、固体をTHFで洗い、濾液を1つにまとめて減圧濃縮した。残渣をDCMに再溶解させ、0℃で30分間放置した。懸濁液を濾過し、冷DCMで洗った。濾液を減圧濃縮して、生成物を粘稠性無色油状物として得た(84.7g、収率100%と想定)。これは、それ以上精製することなく次の工程に用いた。LC/MS(2.194分(ES+)),m/z:321.0[M+Na]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.0(d,1H,J=8.3Hz),5.97−5.87(m,1H),5.30(ddd,1H,J=17.2,3.0,1.7Hz),5.19(ddd,1H,J=10.4,2.7,1.4Hz),4.52(dt,2H,J=5.3,1.4Hz),4.32(dd,1H,J=8.3,6.6Hz),2.81(m,4H),2.18(oct,1H,J=6.7Hz),1.00(d,6H,J=6.8Hz)。
L−アラニン(4.07g、45.73mmol、1.05当量)およびNaHCO3(4.02g、47.90mmol、1.1当量)をTHF(100mL)およびH2O(100mL)に溶解させ、この溶液に、スクシンイミドエステル体I3(12.99g、43.55mmol、1.0当量)のTHF(50mL)溶液を加えた。混合物を、室温で72時間撹拌し、72時間経った時点で、THFを減圧除去した。クエン酸でpHを3〜4に調整し、白色ガム状物を沈殿させた。酢酸エチル(6×150mL)で抽出し、有機物を1つにまとめてH2O(200mL)で洗い、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。ジエチルエーテルに加えて溶解分を除去すると、生成物が白色粉末として生じるので、この粉末を濾過して集め、ジエチルエーテル(5.78g、49%)で洗った。LC/MS(1.925分(ES+)),m/z:273.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ12.47(br s,1H),8.17(d,1H,J=6.8Hz),7.16(d,1H,J=9.0Hz),5.95−5.85(m,1H),5.29(dd,1H,J=17.2,1.7Hz),5.17(dd,1H,J=10.4,1.5Hz),4.46(m,2H),4.18(quin,1H,J=7.2Hz),3.87(dd,1H,J=9.0,7.1Hz),1.95(oct,1H,J=6.8Hz),1.26(d,3H,J=7.3Hz),0.88(d,3H,J=6.8Hz),0.83(d,3H,J=6.8Hz)。
p−アミノベンジルアルコール(2.74g、22.29mmol、1.05当量)および酸体I4(5.78g、21.23mmol、1当量)を乾燥THF(100mL)に溶解させ、この溶液にEEDQ(5.51g、22.29mmol、1.05当量)を加え、室温で72時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧濃縮し、得られる褐色固体をジエチルエーテルに加えて溶解分を除去し、濾過し、続いて過剰なジエチルエーテルで洗って、生成物をオフホワイト色固体として得た(7.1g、88%)。LC/MS(1.980分(ES+)),m/z:378.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.89(br s,1H),8.13(d,1H,J=7.0Hz),7.52(d,2H,J=8.5Hz),7.26(m,1H),7.23(d,2H,J=8.5Hz),5.91(m,1H),5.30(m,1H),5.17(m,1H),4.46(m,2H),5.09(t,1H,J=5.6Hz),4.48(m,2H),4.42(m,3H),3.89(dd,1H,J=8.6,6.8Hz),1.97(m,1H),1.30(d,3H,J=7.1Hz),0.88(d,3H,J=6.8Hz),0.83(d,3H,J=6.7Hz)。
アミノ−PEG(4)−酸体I6(0.170g、0.642mmol、1.0当量)のDCM(1mL)溶液に、ヨード酢酸無水物(0.250g、0.706mmol、1.1当量)の乾燥DCM(1mL)溶液を加えた。混合物を、暗中室温で一晩撹拌した。反応混合物を、0.1MのHCl、水で洗い、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、3%MeOHおよび0.1%ギ酸を含むクロロホルムから10%MeOHおよび0.1%ギ酸を含むクロロホルムへ)で精製して、生成物を橙色油状物として得た(0.118g、42%)。LC/MS(1.623分(ES+)),m/z:433.98[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.069(s,1H),7.22(br s,1H),3.79(t,2H,J=5.8Hz),3.74(s,2H),3.72−3.58(m,14H),3.50−3.46(m,2H),2.62(t,2H,J=5.8Hz)。
2,6−ルチジン(14.4g、130.0mmol、4.0当量)を含有するDCM(550mL)にケトン体6(19.5g、30.0mmol、1.0当量)を溶解させ、激しく撹拌しながら、−50℃で、この溶液にトリフリン酸無水物(28.4g、100.0mmol、3.0当量)を25分かけて滴下した。反応混合物を1.5時間撹拌したところ、その時点でLC/MSが反応の完了を示した。有機相を、水(100mL)、飽和重炭酸ナトリウム(150mL)、ブライン(50mL)で順に洗い、有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、90/10(v/v)のn−ヘキサン/EtOAc)で精製して、生成物を淡黄色油状物として得た(19.5g、82%)。LC/MS(4.391分(ES+)),m/z:713.25[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.68(s,1H),6.72(s,1H),6.02(t,1H,J=1.9Hz),4.75(m,1H),4.05(m,2H),3.87(s,3H),3.15(ddd,1H,J=16.2,10.3,2.3Hz),2.96(ddd,1H,J=16.2,4.0,1.6Hz),1.28−1.21(m,3H),1.07(d,18H,J=7.2Hz),0.88(s,9H),0.09(s,3H),0.08(s,3H)。
トリフラート体7(8.4g、11.8mmol、1.0当量)、E−1−プロペン−1−イルボロン酸(1.42g、16.5mmol、1.4当量)およびリン酸カリウム(5.0g、23.6mmol、2.0当量)を乾燥ジオキサン(60mL)に加え、窒素雰囲気下、この混合物に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.41g、0.35mmol、0.03当量)を加えた。混合物を25℃で120分間撹拌したところ、その時点でLC/MSが反応の完了を示した。酢酸エチル(120mL)および水(120mL)を加え、有機相を除去し、ブライン(20mL)で洗い、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、95/5(v/v)のn−ヘキサン/EtOAcから90/10(v/v)のn−ヘキサン/EtOAcへ)で精製して、生成物を黄色発泡物として得た(4.96g、70%)。LC/MS(4.477分(ES+)),m/z:605.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.67(s,1H),6.74(s,1H),5.93(d,1H,J=15.4Hz),5.67(s,1H),4.65(m,1H),4.04(m,2H),3.86(s,3H),2.85(m,1H),2.71(m,1H),1.72(dd,3H,J=6.8,1.0Hz),1.30−1.22(m,3H),1.07(d,18H,J=7.2Hz),0.87(s,9H),0.08(s,3H),0.07(s,3H)。
プロペニル中間体27(5.5g、9.1mmol、1.0当量)の5%(v/v)ギ酸/エタノール(55mL)溶液に亜鉛粉末(22.0g、0.33mol、37当量)を20分かけて少しずつ加え、その間氷浴を用いて温度を25〜30℃に維持した。30分後、反応混合物を薄いセライト(登録商標)床で濾過した。セライト(登録商標)を酢酸エチル(65mL)で洗い、有機物を1つにまとめて、水(35mL)、飽和重炭酸ナトリウム(35mL)、およびブライン(10mL)で順に洗った。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、90/10(v/v)のn−ヘキサン/EtOAc)で精製し、生成物を淡黄色油状物として得た(3.6g、69.0%)。LC/MS(4.439分(ES+)),m/z:575.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.75(m,1H),6.40(br s,1H),6.28(m,1H),6.11(d,1H,J=15.4Hz),5.53(m,1H),4.67(m,1H),4.36(m,2H),3.93(br s,1H),3.84(br s,1H),3.73(s,3H),2.86(dd,1H,J=15.7,10.4Hz),2.73(dd,1H,J=15.9,4.5Hz),1.80(dd,3H,J=6.8,1.3Hz),1.35−1.23(m,3H),1.12(d,18H,J=7.3Hz),0.89(s,9H),0.08(s,3H),0.07(s,3H)。
乾燥ピリジン(1.09g、13.77mmol、2.2当量)を含む乾燥DCM(80mL)にアミン体28(3.6g、6.26mmol、1.0当量)を溶解させ、−78℃で、この溶液にクロロギ酸アリル(0.83g、6.88mmol、1.1当量)を加えた。ドライアイス浴を除去して、反応混合物を室温に昇温させた。さらに15分間撹拌すると、LC/MSが反応の完了を示した。有機相を、0.01NのHCl(50mL)、飽和重炭酸ナトリウム(50mL)、ブライン(10mL)で順に洗い、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮すると、淡黄色油状物が残った。これを精製することなく次の工程に用いた(4.12g、収率100%と推定)。LC/MS(4.862分(ES+))、m/z:659.2[M+H]+。
酢酸(70mL)、メタノール(10mL)、THF(10mL)、および水(20mL)を混合し、この混合液に粗中間体29(収率100%と推定、4.12g、6.25mmol、1.0当量)を溶解させて、室温で撹拌した。6時間後、反応混合物を酢酸エチル(500mL)で希釈し、水(2×500mL)、飽和重炭酸ナトリウム(300mL)、およびブライン(50mL)で順に洗った。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、1/99(v/v)のメタノール/DCMから5/95(v/v)のメタノール/DCMへ)で精製し、生成物を黄色油状物として得るとともに、未反応の出発物質をさらに1g回収した。この物質を上記と同じ反応条件に供し、ただし16時間撹拌放置した。後処理および精製後、追加の生成物を単離した(2.7g、2工程で79%)。LC/MS(3.742分(ES+)),m/z:545.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.38(m,1H),7.72(m,1H),6.81(s,1H),6.37(m,1H),6.10(d,1H,J=15.8Hz),5.97(m,1H),5.53(m,1H),5.36(ddd,1H,J=17.2,3.1,1.5Hz),5.25(ddd,1H,J=10.4,2.5,1.3Hz),4.78(m,1H),4.65(dt,2H,J=5.7,1.3Hz),3.84(m,3H),3.79(s,3H),3.04(dd,1H,J=16.7,10.5Hz),2.40(dd,1H,J=16.0,4.5Hz),1.82(dd,3H,J=6.8,1.0Hz),1.36−1.26(m,3H),1.14(d,18H,J=7.3Hz)。
窒素雰囲気下、−78℃で、オキサリルクロリド(0.94g、7.43mmol、1.5当量)のDCM(25mL)溶液に、乾燥ジメチルスルホキシド(1.16g、14.87mmol、3.0当量)を滴下した。温度を−78℃に維持したまま、10分後、第一級アルコール体30(2.7g、4.96mmol、1.0当量)のDCM(20mL)溶液を滴下した。さらに15分後、乾燥トリエチルアミン(2.5g、24.78mmol、5.0当量)を加え、反応混合物を室温に昇温させた。反応混合物を、冷した0.1NのHCl(50mL)、飽和炭酸水素ナトリウム(50mL)、およびブライン(10mL)で順に洗い、有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、生成物を黄色油状物として得た。これはそれ以上精製することなく次の工程に用いた(2.68g、収率100%と推定)。LC/MS(3.548分(ES+))、m/z:543.2[M+H]+。
カルビノールアミン体31(収率100%と推定、2.68g、4.96mmol、1.0当量)および2,6−ルチジン(2.12g、19.83mmol、4.0当量)を乾燥DCM(40mL)に溶解させ、窒素雰囲気下、0℃で、この溶液に、tert−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタン スルホナート(3.93g、14.87mmol、3.0当量)を加えた。10分後、反応混合物を室温に昇温させ、さらに60分間撹拌した。有機相を、水(10mL)、飽和重炭酸ナトリウム(10mL)、およびブライン(5mL)で順に洗い、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、クロロホルムから2/98(v/v)のメタノール/クロロホルムへ)で精製して、生成物を黄色油状物として得た(2.0g、63%、2工程で)。LC/MS(4.748分(ES+)),m/z:657.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.19(s,1H),6.86(m,1H),6.66(s,1H),6.22(d,1H,J=15.4Hz),5.81(d,1H,J=8.8Hz),5.78(m,1H),5.48(m,1H),5.11(d,1H,J=5.0Hz),5.08(m,1H),4.58(dd,1H,J=13.4,5.4Hz),4.35(dd,1H,J=13.2,5.7Hz),3.83(s,3H),3.76(s,1H),3.00(dd,1H,J=15.6,11.0Hz),2.53(m,1H),1.81(dd,3H,J=6.8,0.9Hz),1.30−1.18(m,3H),1.08(d,9H,J=2.3Hz),1.06(d,9H,J=2.3Hz),0.86(s,9H),0.25(s,3H),0.18(s,3H)。
ジアゼピン体32(2.0g、3.04mmol、1.0当量)の未乾燥DMF(20mL)溶液に、25℃で、酢酸リチウム二水和物(0.31g、3.04mmol、1.0当量)を加え、4時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(200mL)で希釈し、0.1Mクエン酸(50mL、pH3)、水(50mL)、およびブライン(10mL)で順に洗い、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、50/50(v/v)のn−ヘキサン/EtOAcから25/75(v/v)のn−ヘキサン/EtOAcへ)で精製し、生成物を淡黄色固体として得た(0.68g、45%)。LC/MS(3.352分(ES+)),m/z:501.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.02(s,1H),6.66(m,1H),6.53(s,1H),6.03(d,1H,J=15.5Hz),5.80(s,1H),5.63(d,1H,J=8.9Hz),5.55(m,1H),5.29(m,1H),4.87(m,2H),4.39(dd,1H,J=13.5,4.2Hz),4.20(dd,1H,J=13.2,5.7Hz),3.73(s,3H),3.59(m,1H),2.81(dd,1H,J=16.1,10.5Hz),2.35(d,1H,J=15.7Hz),1.61(d,3H,J=6.4Hz),0.67(s,9H),0.05(s,3H),0.00(s,3H)。
フェノール体33(0.100g、0.020mmol、1.0当量)の乾燥アセトン(5mL)溶液に、ジヨードプロパン(0.295g、1.00mmol、5.0当量)および炭酸カリウム(0.028g、0.20mmol、1.0当量)を加えた。反応混合物を60℃で6時間加熱すると、LC/MSが反応の完了を示した。反応混合物を減圧で濃縮乾固させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、75/25(v/v)のn−ヘキサン/EtOAcから50/50(v/v)のn−ヘキサン/EtOAc)で精製して、生成物を無色油状物として得た(0.074g、56%)。LC/MS(3.853分(ES+)),m/z:669.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.26(s,1H),6.90(s,1H),6.68(s,1H),6.24(d,1H,J=15.3Hz),5.87(d,1H,J=8.9Hz),5.78(m,1H),5.53(m,1H),5.12(m,2H),4.65(m,2H),4.41(m,1H),4.11(m,1H),3.93(s,3H),3.81(m,1H),3.40(t,2H,J=6.7Hz),3.05(dd,1H,J=16.3,10.1Hz),2.57(m,1H),2.34(m,2H),1.84(d,3H,J=6.6Hz),0.92(s,9H),0.28(s,3H),0.26(s,3H)。
アミン体28(0.480g、0.835mmol、1.0当量)およびトリホスゲン(0.089g、0.301mmol、0.36当量)を乾燥THF(15mL)に溶解させ、撹拌しながら、5℃(氷浴)で、この溶液に、トリエチルアミン(0.256mL、1.84mmol、2.2当量)を加えた。反応混合物から定期的に一定量を取り出し、メタノールでクエンチし、LC/MS分析を行うことにより、イソシアナート反応の進行を、観測した。いったんイソシアナート反応が完了したら、調製されたばかりのイソシアナートに、Alloc−Val−Ala−PABOH体I5(0.473g、1.25mmol、1.5当量)およびトリエチルアミン(0.174mL、1.25mmol、1.5当量)を乾燥THF(10mL)に溶解させた溶液を迅速に注入して加えた。反応混合物を、40℃で4時間撹拌放置し、続いて室温で一晩撹拌した。混合物を減圧濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、20/80(v/v)のn−ヘキサン/EtOAcから50/50(v/v)のn−ヘキサン/EtOAc、次いで1/99(v/v)のDCM/MeOHから5/95(v/v)のDCM/MeOHへ)で精製して、生成物を黄色固体として得た(0.579g、71%)。LC/MS(4.468分(ES+)),m/z:978.55[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.63(br s,1H),8.42(s,1H),7.78(br s,1H),7.53(d,2H,J=8.1Hz),7.31(d,2H,J=8.6Hz),6.76(s,1H),6.59(d,1H,J=7.6Hz),6.36(br s,1H),6.04(d,1H,J=15.9Hz),5.90(m,1H),5.55(m,1H),5.33−5.21(m,3H),5.10(s,2H),4.66(m,2H),4.57(dd,2H,J=5.6,1.0Hz),3.98(dd,1H,J=7.3,6.8Hz),3.90(m,1H),3.81(m,1H),3.78(s,3H),2.82(dd,1H,J=15.4,9.6Hz),2.72(dd,1H,J=15.9,3.5Hz),2.17(m,1H),1.78(dd,3H,J=6.5,0.8Hz),1.46(d,3H,J=7.1Hz),1.29(m,3H),1.11(d,18H,J=7.1Hz),0.97(d,3H,J=6.8Hz),0.92(d,3H,J=6.8Hz),0.83(s,9H),0.04(s,3H),0.01(s,3H)。
酢酸/メタノール/テトラヒドロフラン/水の7:1:1:2混合物(14:2:2:4mL)に、シリルエーテル体35(1.49g、1.52mmol、1.0当量)を溶解させ、室温で撹拌放置した。2時間後、反応物を、EtOAc(100mL)で希釈し、水、重炭酸ナトリウム水溶液、次いでブラインで順に洗った。次いで、有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、100/0、次いで99/1から92/8(v/v)へのDCM/MeOH)で精製し、生成物を橙色固体として得た(1.2g、92%)。LC/MS(3.649分(ES+)),m/z:865.44[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.44(s,1H),8.35(s,1H),7.69(br s,1H),7.53(d,2H,J=8.7Hz),7.32(d,2H,J=8.3Hz),6.78(s,1H),6.56(m,2H),6.32(br s,1H),6.05(d,1H,J=14.9Hz),5.90(m,1H),5.56(m,1H),5.30(m,2H),5.22(m,1H),5.10(d,2H,J=3.1Hz),4.73(m,1H),4.64(m,1H),4.57(d,2H,J=5.8Hz),4.01(m,1H),3.79(m,2H),3.76(s,3H),2.98(dd,1H,J=16.3,10.2Hz),2.38(dd,1H,J=16.6,4.1Hz),2.16(m,1H),1.78(dd,3H,J=6.8,0.9Hz),1.46(d,3H,J=7.1Hz),1.29(m,3H),1.11(d,18H,J=7.4Hz),0.97(d,3H,J=6.7Hz),0.92(d,3H,J=6.8Hz)。
窒素雰囲気下、−78℃で、オキサリルクロリド(0.147g、1.1mmol、1.5当量)のDCM(10mL)溶液に、乾燥ジメチルスルホキシド(0.180g、2.3mmol、3.0当量)を滴下した。温度を−78℃に維持したまま、20分後、第一級アルコール体36(0.666g、0.77mmol、1.0当量)のDCM(10mL)溶液を滴下した。さらに15分後、乾燥トリエチルアミン(0.390g、3.85mmol、5.0当量)を加え、反応混合物を室温に昇温させた。反応混合物を、冷やした0.1NのHCl(10mL)、飽和炭酸水素ナトリウム(10mL)、およびブライン(5mL)で順に洗った。次いで、有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。次いで、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、50/50(v/v)のn−ヘキサン/EtOAcから25/75(v/v)のn−ヘキサン/EtOAcへ)で精製して、生成物を白色固体として得た(0.356g、54%)。LC/MS(3.487分(ES+)),m/z:862.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.34(br s,1H),7.47(d,2H,J=7.6Hz),7.17(s,1H),7.14(d,2H,J=7.5Hz),6.86(br s,1H),6.65(br s,1H),6.42(d,1H,J=7.6Hz),6.22(d,1H,J=14.4Hz),5.80(m,1H),5.40(m,1H),5.53(m,1H),5.32(m,1H),5.21(d,2H,J=9.6Hz),5.06(d,1H,J=12.3Hz),4.90(m,1H),4.58(m,3H),3.98(m,1H),3.84(m,1H),3.81(s,3H),3.50(m,1H),3.05(dd,1H,J=16.0,10.3Hz),2.76(m,1H),2.15(m,1H),1.80(dd,3H,J=6.7,0.8Hz),1.44(d,3H,J=7.1Hz),1.16(m,3H),1.01(d,18H,J=6.6Hz),0.96(d,3H,J=6.8Hz),0.92(d,3H,J=6.8Hz)。
第二級アルコール体37(0.5g、0.58mmol、1.0当量)および2,6−ルチジン(0.25g、2.32mmol、4.0当量)を乾燥DCM(10mL)に溶解させ、窒素雰囲気下、0℃で、この溶液にtert−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタン スルホナート(0.46g、1.74mmol、3.0当量)を加えた。10分後、反応混合物を室温に昇温させ、さらに120分間撹拌した。次いで、有機相を、水(10mL)、飽和重炭酸ナトリウム(10mL)、およびブライン(5mL)で順に洗い、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、50/50(v/v)のn−ヘキサン/EtOAc)で精製して、生成物を白色固体として得た(0.320g、57%)。LC/MS(4.415分(ES+)),m/z:976.52[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.31(br s,1H),7.48(d,2H,J=8.0Hz),7.21(s,1H),7.14(d,2H,J=8.3Hz),6.89(s,1H),6.65(s,1H),6.38(d,1H,J=7.3Hz),6.25(d,1H,J=14.6Hz),5.93(m,1H),5.85(d,1H,J=8.8Hz),5.50(m,1H),5.34(m,1H),5.24(m,2H),5.15(d,1H,J=12.5Hz),4.86(d,1H,J=12.2Hz),4.62(m,3H),4.01(m,1H),3.86(s,3H),3.78(m,1H),3.04(m,1H),2.56(m,1H),2.20(m,1H),1.84(dd,3H,J=6.6,0.7Hz),1.48(d,3H,J=6.8Hz),1.20(m,3H),1.05(d,9H,J=2.9Hz),1.03(d,9H,J=2.9Hz),0.99(d,3H,J=6.8Hz),0.95(d,3H,J=6.8Hz),0.88(s,9H),0.27(s,3H),0.14(s,3H)。
シリルエーテル体38(0.100g、0.10mmol、1.0当量)の未乾燥DMF(2mL)溶液に、25℃3時間で、酢酸リチウム二水和物(0.010g、0.10mmol、1.0当量)を加えた。次いで、反応混合物を酢酸エチル(20mL)で希釈し、0.1Mクエン酸(20mL、pH3)、水(20mL)、およびブライン(5mL)で順に洗い、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、5/95(v/v)のメタノール/DCM)で精製して、生成物を淡黄色油状物として得た(0.070g、83%)。LC/MS(3.362分(ES+)),m/z:820.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.39(s,1H),7.48(d,2H,J=8.2Hz),7.25(s,1H),7.12(d,2H,J=8.1Hz),6.88(s,1H),6.68(s,1H),6.47(d,1H,J=7.6Hz),6.24(d,1H,J=15.2Hz),6.03(s,1H),5.92(m,1H),5.84(d,1H,J=8.9Hz),5.50(m,1H),5.34(m,1H),5.26(m,2H),5.18(d,1H,J=12.3Hz),4.80(d,1H,J=12.4Hz),4.66−4.60(m,3H),4.02(m,1H),3.95(s,3H),3.81(m,1H),3.03(m,1H),2.57(m,1H),2.19(m,1H),1.84(dd,3H,J=6.8,0.8Hz),1.48(d,3H,J=7.1Hz),1.00(d,3H,J=6.8Hz),0.95(d,3H,J=6.8Hz),0.87(s,9H),0.26(s,3H),0.12(s,3H)。
フェノール体39(0.175g、0.21mmol、1.0当量)およびヨードリンカー34(0.214g、0.32mmol、1.5当量)をアセトン(10mL)に溶解させ、この溶液に炭酸カリウム(0.030g、0.21mmol、1.0当量)を加えた。反応混合物をフラスコに密閉して、窒素雰囲気下、75℃で17時間加熱した。反応混合物を減圧で濃縮乾固させ、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、2/98(v/v)のメタノール/DCMから5/95(v/v)のメタノール/DCMへ)で精製して、生成物を淡黄色固体として得た(0.100g、35%)。LC/MS(4.293分(ES+)),m/z:1359.13[M]+。
シリルエーテル体40(0.150g、0.11mmol、1.0当量)の乾燥THF(2mL)溶液に、テトラ−n−ブチルアンモニウムフルオリド(1M、0.22mL、0.22mmol、2.0当量)を加えた。反応混合物を室温で20分間撹拌すると、その後のLC/MSが反応の完了を示した。反応混合物を酢酸エチル(10mL)で希釈し、水(5mL)およびブライン(5mL)で順に洗った。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮すると、黄色固体が残った。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、6/94(v/v)のメタノール/DCMから10/90(v/v)のメタノール/DCMへ)により精製して、生成物を淡黄色固体として得た(0.090g、73%)。LC/MS(2.947分(ES+)),m/z:1154.0[M+Na]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.39(br s,1H),7.39(d,2H,J=7.6Hz),7.18(d,2H,J=10.6Hz),7.10(m,3H),6.86(d,2H,J=10.0Hz),6.74(s,1H),6.55(s,1H),6.22(dd,2H,J=15.3,6.6Hz),5.85(m,2H),5.74(m,3H),5.52(m,2H),5.22(m,1H),5.00(m,2H),4.57(m,6H),4.41(m,2H),4.09(m,4H),3.85(m,11H),3.06(m,2H),2.76(m,2H),2.20(m,2H),2.08(m,1H),1.79(d,6H,J=6.4Hz),1.40(d,3H,J=6.1Hz),0.90(m,6H)。
ビス−カルビノールアミン体41(0.090g、0.08mmol、1.0当量)およびピロリジン(16μL、0.20mmol、2.5当量)を乾燥DCM(5mL)に溶解させ、この溶液にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.005g、0.005mmol、0.06当量)を加えた。20分後、反応混合物をDCM(10mL)で希釈し、飽和塩化アンモニウム(5mL)およびブライン(5mL)で順に洗い、MgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧除去すると、粗生成物が淡黄色固体として残った。これはそれ以上精製することなく次の工程に用いた(0.075g、収率100%と推定)。LC/MS(2.060分(ES+)),m/z:947.2[M+H]+。
アミン体25(収率100%と推定、0.075g、0.08mmol、1.0当量)およびヨードアセトアミド−PEG4−酸体I7(0.034g、0.08mmol、1.0当量)を乾燥ジクロロメタン(5mL)に溶解させ、この溶液にEDCI(0.015g、0.08mmol、1.0当量)を加え、反応物を暗中で撹拌した。50分後、追加量のヨードアセトアミド−PEG4−酸体I7(0.007g、0.016mmol、0.2当量)を、追加量のEDCI(0.003g、0.016mmol、0.2当量)とともに加えた。合計で2.5時間後、反応混合物をジクロロメタン(15mL)で希釈し、水(10mL)およびブライン(10mL)で順に洗った。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得られる残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、クロロホルム100%から90:10(v/v)のクロロホルム:メタノールへ)で精製した。純粋な画分を1つにまとめて、生成物を得た(0.0254g、23%、2工程で)。粗画分を1つにまとめて、分取TLC(シリカゲル、90:10(v/v)のクロロホルム:メタノール)により精製して、二次バッチ生成物を得た(0.0036g、3%、2工程で)。LC/MS(2.689分(ES+)),m/z:681.0 1/2[M+2H]+。
反応の進行は、Merck Kieselgel 60 F254シリカゲル(アルミニウムプレート上に蛍光指示薬が付いている)を用いて薄層クロマトグラフィー(TLC)により観測した。他に特に記載がないかぎり、TLCの視覚化は、UV光またはヨウ素蒸気で行った。フラッシュクロマトグラフィーは、Merck Kieselgel 60 F254シリカゲルを用いて行った。抽出およびクロマトグラフィーの溶媒は、Fisher Scientific、U.K.から購入し、精製することなく使用した。全ての化合物は、Aldrich、LancasterまたはBDHから購入した。
バニリン酸メチル体42(60.0g、329mmol)およびPh3P(129.4g、494mmol)を無水THF(800mL)に溶解させ、真上から撹拌しながら、窒素雰囲気下、0〜5℃(氷/アセトン)で、この溶液に、ジイソプロピル アゾジカルボキシラート(71.3mL、73.2g、362mmol)を60分間かけて滴下した。反応混合物をさらに1時間、0〜5℃で撹拌放置し、それから1,3−プロパンジオール(11.4mL、12.0g、158mmol)のTHF(12mL)溶液を20分間かけて滴下した。反応混合物を室温に昇温させ5日間撹拌した。生じた白色沈殿物43を吸引濾過で集め、THFで洗い、真空デシケーターに入れて一定重量になるまで乾燥させた。収率=54.7g(84%、1,3−プロパンジオールを基準として)。LC/MSによれば満足できる純度(3.20分(ES+)m/z(相対強度)427([M+Na]+,10);1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.64(dd,2H,J=1.8,8.3Hz),7.54(d,2H,J=1.8Hz),6.93(d,2H,J=8.5Hz),4.30(t,4H,J=6.1Hz),3.90(s,6H),3.89(s,6H),2.40(p,2H,J=6.0Hz)。
ビスエステル体43(54.7g、135mmol)を無水酢酸(650mL)に加え、真上から撹拌しながら、0〜5℃(氷/アセトン)で、このスラリーに固形Cu(NO3)2・3H2O(81.5g、337.5mmol)をゆっくりと加えた。反応混合物を、0〜5℃で1時間撹拌放置し、次いで室温に昇温させた。穏やかな発熱(約40〜50℃)と共に、混合物が増粘し、この段階で、NO2の発生が観測された。追加の無水酢酸(300mL)を加え、反応混合物を、室温で16時間撹拌放置した。反応混合物を氷(約1.5L)に注ぎ、撹拌し、室温に昇温させた。生じた黄色沈殿物を吸引濾過で集め、デシケーターに入れて乾燥させて、所望のビスニトロ化合物44を黄色固体として得た。収率=66.7g(100%)。LC/MSによれば満足できる純度(3.25分(ES+)m/z(相対強度)517([M+Na]+,40);1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.49(s,2H),7.06(s,2H),4.32(t,4H,J=6.0Hz),3.95(s,6H),3.90(s,6H),2.45−2.40(m,2H)。
メチルエステル体44(66.7g、135mmol)をTHF(700mL)に加えたスラリーを、1NのNaOH(700mL)で処理し、反応混合物を室温で激しく撹拌し放置した。撹拌したまま4日後、スラリーは暗色溶液になっており、この溶液を減圧でロータリーエバポレーションに供してTHFを除去した。得られる水性残渣を濃HClでpH1に酸性化し、無色沈殿物45を集めて、真空オーブン(50℃)に入れて完全に乾燥させた。収率=54.5g(87%)。LC/MSによれば満足できる純度(2.65分(ES+)m/z(相対強度)489([M+Na]+,30));1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ7.62(s,2H),7.30(s,2H),4.29(t,4H,J=6.0Hz),3.85(s,6H),2.30−2.26(m,2H)。
trans−4−ヒドロキシ−L−プロリン体46(10g、76.3mmol)およびNaHCO3(16g、190mmol)をH2O(165mL)に溶解させ、この溶液に、クロロギ酸ベンジル(12.5mL、14.9g、87.5mmol)のトルエン(40mL)溶液を15分間かけて加えた。室温で12時間撹拌後、2相を分離させた。水相を、ジエチルエーテル(4×50mL)で洗い、氷浴で冷却し、濃HClでpH2に酸性化した。水層を、酢酸エチル(5×50mL)で抽出し、有機抽出物を1つにまとめて、乾燥(MgSO4)させ、余分な溶媒を減圧エバポレートして、無色の粘稠性油状物47を得た(20.30g、100%)。[α]27 D=−565°(c=0.1,MeOH)。
(2S,4R)−N−(ベンジルオキシカルボニル)−2−カルボキシ−4−ヒドロキシピロリジン47(80g、302mmol)の無水MeOH(462mL)溶液に、10℃で、触媒量の濃H2SO4(1.1mL)を加えた。反応混合物を3時間還流させ、室温まで放冷し、次いでEt3N(66mL)で処理して1時間撹拌した。余分なMeOHを減圧ロータリーエバポレーションで除去した後、残渣をEtOAc(460mL)に溶解させ、飽和ブラインで洗い、乾燥(MgSO4)させた。濾過し、余分な溶媒を減圧除去して、エステル体48を粘稠性油状物として得た。収率84.4g(100%)。[α]20 D=−59.4°(c=0.014,CHCl3)。
エステル体48(84.4g、302mmol)の無水THF(600mL)溶液に、0℃で、固形LiBH4(9.89g、454mmol)を少しずつ加えた。試料を0℃で30分間撹拌した後、反応混合物を室温に昇温させ、次いで室温でさらに2時間撹拌した。撹拌している間に、THF(150mL)をさらに追加したにもかかわらず、粘性の懸濁液が形成された;この時点でのTLC(EtOAc)から、出発物質が完全に消失したことがわかった。懸濁液を0℃に冷却し、水(389mL)で希釈し、HCl水溶液(2M、400mL)を滴下して処理した。HCl水溶液は激しい発泡を引き起こした。余分なTHFを減圧でロータリーエバポレーションにより除去し、水性残渣をEtOAc(4×250mL)で抽出した。有機相を1つにまとめて、ブライン(300mL)で洗い、MgSO4で乾燥させた。濾過し、溶媒を除去して、生成物49を無色油状物として得た。収率73.2g(96%)。[α]26 D=−42.5°(c=1,CHCl3);1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45−7.29(m,5H),5.26−5.01(m,2H),4.72(d,J=7.4Hz,1H),4.50−4.30(m,1H),4.27−4.03(m,1H),3.84−3.68(m,1H),3.60(d,J=9.2Hz,2H),3.47(dd,J=12.1,3.8Hz,1H),2.56(s,1H),2.14−1.93(m,1H),1.80−1.62(m,1H)。
ジオール体49(77.8g、310mmol)、Et3N(43.7mL、31.7g、313mmol)、およびDBU(9.17mL、9.34g、61.3mmol)を、蒸留したばかりの無水CH2Cl2(650mL)に溶解させ、この溶液にt−ブチルジメチルシリルクロリド(35.9g、238mmol)を加えた。反応混合物を、N2雰囲気下、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、飽和NH4Cl水溶液(300mL)、ブライン(300mL)で洗い、次いで乾燥(MgSO4)させた。濾過し、余分な溶媒を除去して、粗生成物を得て、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(80/20(v/v)ヘキサン/酢酸エチルでビス保護された物質を除去し、続いて50/50(v/v)ヘキサン/酢酸エチルで所望の生成物を溶出させ、次いで純EtOAcで出発物質を回収する)にかけることで、シリルエーテル体50を単離した。収率:67.9g(78%、t−ブチルジメチルシリルクロリドを基準として)。[α]25 D=−47.5°(c=1,CHCl3);
シリルエーテル体50(100g、273mmol)のイソプロパノール(4×200mL)溶液に10%Pd/C(5%w/w、5g)を加えて、水素圧(45psi)下、Parr装置で30分間水素化した。反応混合物をセライト濾過してPd/Cを除去し、濾過パッドをイソプロパノールですすいだ。余分な溶媒を減圧でロータリーエバポレーションにより除去した。残渣を、酢酸エチルに再度溶解させ、溶媒を減圧除去した。この酢酸エチルサイクルをもう一度繰返し、続いて高真空下で乾燥させた。生成物51は、白色固体として結晶化した57g(90%)。[α]22 D=+35.6°(c=0.042,CHCl3)。
4,4’−(プロパン−1,3−ジイルビス(オキシ))ビス(5−メトキシ−2−ニトロ安息香酸)(45)(23.2g、49.9mmol)およびオキサリルクロリド(12.7mL、150mmol、3.0当量)を無水DCM(310mL)に加え、撹拌しながら、この懸濁液に、激しい発泡が起こるまで無水DMF(約0.5mL、約0.13当量)を滴下した。同じ量の無水DMFの添加を、2時間後に繰返し、反応混合物を一晩撹拌放置した。反応混合物を乾固するまでエバポレートし、ジエチルエーテルに加えて溶解分を除去した。生じた黄色沈殿物を溶液から濾別し、ジエチルエーテル(100mL)で洗い、直ちに、−40℃で、(3R,5S)−5−((tert−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)ピロリジン−3−オール51および無水トリエチルアミン(26.5g、115mmol、2.3当量)を無水DCM(200mL)に溶解させた溶液に加えた。得られる粘性懸濁液を無水DCM(140mL)で希釈し、室温までゆっくりと昇温させ(90分かけて)ると、その後のLCMS分析は、反応の完了を示した。DCM(300mL)を加え、混合物を分液ロートに移した。有機層を、0.1MのHCl(2×240mL)、飽和NaHCO3(240mL)、およびブライン(120mL)で順に洗った。MgSO4で乾燥させ、濾過してから、溶媒をエバポレートすると、生成物52がマスタード色発泡物として残った(42.6g、96%)。δH(CDCl3):7.64(2H,s),6.73(2H,s),4.47−4.52(2H,m),4.39(2H,s(br)),4.31−4.34(2H,t,J=5.6),4.12(2H,m),3.93−3.95(2H,t,J=3.8),3.92(6H,s),3.73−3.75(2H,m),3.27−3.31(2H,m),2.96−3.00(2H,m),2.55−2.56(2H,m),2.39−2.43(4H,m),2.27−2.33(2H,m),2.04−2.10(2H,m),0.89(18H,s),0.09(6H,s),0.07(6H,s)。LC/MS,システム1:96%純度,1.96分の時点(ES+)m/z(相対強度)893.35([M+H]+,100)。
ジオール体52(14.2g、0.016mol、1.0当量)およびTEMPO(0.5g、0.035mmol、0.2当量)を無水DCM(100mL)に溶解させ、窒素雰囲気下、0℃で、この溶液にトリクロロイソシアヌル酸(8.1g、0.035mol、2.2当量)を一度に加えた。反応混合物を、0℃で20分間撹拌すると、その後の反応混合物のLCMS分析は、反応の完了を示した。反応混合物をDCM(100mL)で希釈し、混合物を冷してから飽和重炭酸ナトリウム(200mL)に注いだ。混合物を約30分間激しく撹拌し、次いで、分液ロートに移した。有機層を取り出し、0.2Mチオ硫酸ナトリウム(200mL)、ブライン(25mL)で洗い、乾燥(MgSO4)させた。溶媒をエバポレートして、粗生成物53を淡黄色固体として得た(14.1g、100%)。生成物は、さらに精製することなく次の工程に用いた。δH(CDCl3):7.76(0.6h,s),7.74(2H,s),7.74(0.6H,s),6.82(0.6H,s),6.74(0.6H,s),6.73(2H,s),4.95−4.98(2H,d(br),J=8.9),4.36(1H,d,J=18.4)4.27−4.35(10H,m),3.96(1.8H,s),3.94(6H,s),3.94(1.8H,s),3.62−3.66(1H,d,J=18.9),3.70−3.73(3H,dd,J=10.3,1.9),3.62−3.66(3H,d,J=17),3.42−3.46(3.6H,d,J=17),2.75−2.82(4H,dd,J=17.8,9.8),2.52−2.57(3H,d,J=17.8),2.43−2.47(4.6H,m),0.86(18H,s),0.85(8H,s),0.10(6H,s),0.07(6H,s),0.02(2H,s),0.00(2H,s)。LC/MS,システム1:100%純度,2.05分の時点で(ES+)m/z(相対強度)889.20([M+H]+,100)。
2,6−ルチジン(13.0g、0.12mol、6.0当量)を含有する無水DCM(350mL)に粗ビスケトン体531(18.0g、0.02mol、1当量)を溶解させ、激しく撹拌しながら、−50℃で、この溶液にトリフリン酸無水物(22.84g、0.08mol、4.0当量)を滴下した。反応混合物を−50℃で1.5時間撹拌すると、その後のLCMS分析が反応の完了を示した。有機相を、5%クエン酸(300mL)、飽和重炭酸ナトリウム(400mL)、およびブライン(50mL)で順に洗い、MgSO4で乾燥させ、エバポレートすると、褐色油状物54が残った(23.0g、99%)。これはそれ以上精製することなく次の工程に用いた。δH(CDCl3):7.76(2H,s),6.77(“H,s),6.08(2H,m),4.78(“H,m),4.34−4.37(4H,t,J=5.8),3.92−9.97(4H,m),3.95(6H,s),3.14−3.19(2H,ddd,J=16.5,10.5,2.5),2.96−3.02(2H,ddd,J=16.2,4.0,1.5),.45−2.48(2H,quin=5.8),0.91(18H,s),0.11(6H,s),0.11(6H,s)。
粗ビストリフラート体54(23.0g、19.9mmol)、リン酸カリウム(16.9g、79.6mmol、4.0当量)、およびtrans−1−プロペン−1−イルボロン酸(4.28g、49.8mmol、2.5当量)を乾燥ジオキサン(200mL)に加え、窒素下、この混合物にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(2.3g、1.99mmol、0.1当量)を加えた。混合物を室温で3時間撹拌すると、その後のLCMS分析から、所望の生成物が、モノスズキカップリング生成物とともに形成されたことがわかった。追加の10%触媒を加え、反応混合物を一晩撹拌すると、その後のLCMS分析は、反応の完了を示した。水(100mL)を加え、生成物を酢酸エチル(150mL)で抽出し、ブライン(50mL)で洗い、MgSO4で乾燥させた。溶媒をエバポレートすると褐色油状物が残り、この油状物をフラッシュクロマトグラフィー(1%(v/v)メタノール/ジクロロメタン)で精製して、生成物55を橙色固体として得た。(11.4g、ジオール体52からの3工程全体で54.3%)。δH(CDCl3):7.75(2H,s),6.79(2H,s),5.94−5.98(2H,d(br),J=15.6),5.73(2H,s(br),5.51−5.99(2H,dq,J=15.6,6.6),4.69(2H,m),4.33−4.36(4H,t,J=5.9),3.76−4.15(4H,m),3.94(6H,s),2.86−2.92(2H,m),2.73−2.76(2H,d(br),J=16.0),2.43−2.49(2H,quin,J=5.9),1.74−1.76(6H,dd,J=6.6,0.7),0.89(18H,s),0.11(6H,s),0.10(6H,s)。LC/MS,システム1:100%純度,2.36分の時点で(ES+)m/z(相対強度)1896.85([2M+Na]+,100)。
ビスニトロ化合物55(15.9g、17.0mmol、1.0当量)の5%ギ酸/メタノール(350mL)溶液に、亜鉛粉末(39.9g、610mmol、36.0当量)を一度に加え、その間冷水浴を用いて温度を25〜30℃に維持した。反応物を30℃で20分間撹拌すると、その後のLCMSは反応の完了を示した。反応混合物を薄いセライト床で濾過して過剰の亜鉛を除去し、セライト床を酢酸エチル(750mL)で洗った。有機画分を、水(750mL)、飽和重炭酸ナトリウム(750mL)、およびブライン(50mL)で洗い、MgSO4で乾燥させ、エバポレートすると、褐色油状物が残った。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM:MeOH96%)で精製して、ビスアニリン体56を淡黄色固体として得た(9.46g、63.9%)。δH(DMSO−d6):6.64(2H,s),6.46(2H,s(br)),6.43(2H,s),6.17−6.21(2H,d(br),J=15),5.39−5.48(2H,dq,J=15,6.5),5.14(4H,s),4.50−4.52(2H,m),4.05−4.08(4H,t,J=6.0),3.67−3.83(4H,m),3.62(6H,s),2.77−2.83(2H,dd,J=15.5,10),2.54−2.59(2H,dd,J=15.5,3.5),2.17−2.24(2H,quin,J=6.0),1.71−1.73(6H,d,J=6.6),0.83(18H,s),0.01(6H,s),0.00(6H,s)。LC/MS,システム1:100%純度,2.34分の時点で(ES+)m/z(相対強度)877.20([M+H]+,100)。
窒素雰囲気下、−78℃で、ビスアニリン体56(16.57g、18.89mmol、1.0当量)の無水DCM(240mL)溶液に、ピリジン(1.53mL、18.89mmol、1.0当量)を加えた。5分後、クロロギ酸アリル(1.50mL、14.17mmol、0.75当量)の無水DCM(10mL)溶液を加えて、反応混合物を室温に昇温させた。30分後、有機層を、5%クエン酸(50mL)、飽和重炭酸ナトリウム(50mL)、およびブライン(10mL)で順に洗い、MgSO4で乾燥させ、エバポレートすると、黄色発泡物が残った。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(Biotage SP4精製システム、Biotage Snap Cartridge HP−Sil 100g、勾配をつけた溶出、ヘキサン:EtOAcを70%−0%)で精製して、3つの画分を得た:
画分1(ビスalloc保護された生成物)をオフホワイト色固体として(3.6g)
画分2(所望の生成物、57)を黄色固体として(7.1g、52.2%)
画分3(未反応出発物質)を橙色固体として(5.5g)
δH(DMSO−d6):9.09(1H,s(br)),7.23(1H,s(br)),6.82(1H,s(br)),6.47(1H,s(br)),6.43(1H,s),6.10−6.28(3H,m),5.86−5.93(1H,m),5.40−5.48(3H,m),5.27−5.31(1H,dd,J=17.2,1.2),5.15−5.19(3H,m),4.52(4H,m),4.12−4.15(2H,t,J=6.0),4.06−4.09(2H,t,J=6.0),3.66−3.87(4H,m),3.74(3H,s),3.62(3H,s),2.76−2.83(2H,m),2.54−2.58(2H,d(br),J=16.0),2.19−2.25(2H,quin,J=6.0),1.71−1.73(6H,d,J=6.2),0.85(9H,s),0.83(9H,s),0.05(3H,s),0.03(3H,s),0.01(3H,s),0.00(3H,s).LC/MS,システム1:100%純度,2.41分の時点で(ES+)m/z(相対強度)961.40([M+H]+,100)。
ビス−alloc保護されたアニリン(5.27g、5.04mmol、1当量)およびピロリジン(1.04ml、12.6mmol、2.5当量)を無水DCM(50ml)に溶解させ、窒素下、この溶液にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.350g、0.30mmol、0.06当量)を加え、混合物を1時間撹拌すると、その後のLCMS分析は、反応の完了を示した。混合物をDCMで希釈し、分液ロートに移した。生成物を、飽和NH4Cl(100ml)、飽和NaHCO3(100ml)、およびブライン(60ml)で洗った。MgSO4で乾燥させてから、溶媒をエバポレートして、生成物を橙色固体として得た(4.5g)。別に行っていた反応の生成物(1g)をまとめて、粗混合物をシリカに吸着させ、次いで、フラッシュクロマトグラフィー(Biotage SP4精製システム、Biotage Snap Cartridge HP−Sil 100g、勾配をつけた溶出、ヘキサン:EtOAcを70%−0%)により精製して、ビスアニリン体56を橙色固体として得た(3.1g)。次いで、これを、モノ−alloc保護反応で回収した未反応56と1つにまとめた(0.7当量のクロロギ酸アリルを用いて)。
アニリン体57(7.1g、7.38mmol、1.0当量)およびトリホスゲン(0.79g、2.65mmol、0.36当量)を無水THF(70mL)に溶解させ、撹拌しながら、窒素下、室温で、この溶液にトリエチルアミン(2.26mL、16.2mmol、2.2当量)を加えた。反応混合物を室温で15分間撹拌した。一定分量をメタノールでクエンチし、LCMSで分析すると、イソシアナートの形成が示された。Alloc−Val−Ala−PAB−OH(4.18g、11.08mmol、1.5当量)およびトリエチルアミン(1.54mL、11.08mmol、1.5当量)を乾燥THF(150mL)に溶解させ、この溶液を滴加ロートで一度に加え、得られる混合物を40℃で一晩撹拌した。反応混合物をエバポレートすると褐色油状物が残ったので、この油状物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM:MeOH、97.5%)で精製して、生成物58を淡黄色固体として得た(6.7g、67.0%)。混合画分からさらに1.2g(12%)を単離した。δH(DMSO−d6):9.99(1H,s(br)),9.10(2H,s(br)),8.14−8.16(1H,d,J=6.0),7.56−7.58(2H,d,J=8.5),7.27−7.29(2H,d,J=8.4),7.22−7.24(2H,d,J=8.8),6.81(2H,s(br)),6.28(2H,s(br)),6.09−6.14(2H,d(br),J=16.0),5.86−5.94(2H,m),5.41−5.50(2H,m),5.27−5.32(2H,ddd,J=17.0,3.6,1.6),5.15−5.19(2H,ddd,J=10.4,3.1,1.5),4.96−5.04(2H,m),4.40−4.52(7H,m),4.12−4.15(4H,m),3.83−3.91(3H,m),3.74(6H,s),3.64−3.72(2H,m),2.73−2.79(2H,m),2.51−2.58(2H,m),2.19−2.25(2H,m),1.93−2.01(1H,m),1.71−1.73(6H,d,J=6.0),1.29−1.30(3H,d,J=7.0),0.82−0.89(24H,m),−0.02−0.04(12H,m)。LC/MS,システム1:100%純度,2.38分の時点で(ES+)m/z(相対強度)1387.15([M+Na]+,100)。
(a)方法1:TBSエーテル体58(1.73g、1.27mmol)のAcOH(42mL):MeOH(6mL):THF(6mL)溶液に水(12mL)を加え、混合物を室温で撹拌した。反応はLCMSで観察した。LCMSは、1時間後、所望の生成物の形成とともに少量の未反応出発物質およびモノ脱保護生成物の形成を示した。AcOH:MeOH:THF:H2O(7:1:1:2)10mLを加え、混合物をさらに1時間撹拌した。LCMS分析は、反応がほぼ完了し、少量のモノ脱保護生成物のみが観測されることを示した。混合物をEtOAcで希釈し、分液ロートに移し、水、次いで飽和NaHCO3で塩基性pHになるまで洗った。有機層をブラインで洗い、MgSO4で乾燥させ、減圧濃縮した。粗生成物をシリカに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー(勾配をつけた溶出、CHCl3:MeOHを100%−95%)で精製して、生成物59をクリーム色固体として得た(1.02g、71%)。
無水DMSO(400μL、5.63mmol、6.4当量)をTHF(12mL)に予め混合しておき、窒素下、−78℃で、この溶液にオキサリルクロリド(357mg、2.82mmol、3.2当量)の無水THF1(約700μL)を滴下し、混合物を10分間撹拌した。ジオール体59(1g、0.880mmol)のTHF(20mL)溶液を10分かけて滴下し、混合物をさらに20分間撹拌し、それからトリエチルアミン(1.23mL、8.80mmol、10当量)を加えた。次いで、混合物を室温に昇温させ、反応の進行をLCMSにより観測した。LCMSは、85分後に反応の完了を示した。混合物をEtOAcで希釈し、分液ロートに移した。生成物を1NのHClで洗い、水層をEtOAcで抽出した。有機抽出物を1つにまとめて、飽和NaHCO3、ブラインで洗い、MgSO4で乾燥させた。粗生成物を、DCM:MeOHに溶解させ、シリカに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー(DCM:MeOHを98%−97.5%−97%)3で精製して、環化生成物41を無色固体として得た(561mg、56%)。δH(CDCl3):8.67(1H,s(br)),7.42(1H,s(br)),7.40(1H,s(br)),7.19−7.22(2H,d,J=10.2),7.10−7.16(2H,m),6.87−6.90(2H,m),6.83(1H,m),6.76(1H,s(br)),6.54(1H,s(br)),6.25−6.27(1H,d,J=6.5),6.21−6.23(1H,d,J=7.0),5.84−5.94(1H,m),5.71−5.80(3H,m),5.44−5.59(3H,m),5.27−5.33(2H,d,J=17.7),5.19−5.29(1H,d,J=10.4),4.99−5.09(2H,m),4.68−4.76(2H,m),4.52−4.61(4H,m),4.39−4.45(1H,m),4.10−4.16(2H,m),4.00−4.04(2H,m),3.95−3.96(1H,m),3.86−3.89(3H,m),3.86(3H,s),3.84(3H,s),3.04−3.12(2H,m),2.75−2.82(2H,m),2.10−2.28(3H,m),1.81−1.82(6H,d,J=7.1),1.39−1.45(3H,m),0.94−0.96(3H,d,J=6.8),0.91−0.93(3H,d,J=7.0)。LC/MS,システム1:100%純度,1.72分の時点で(ES+)m/z(相対強度)1132.25([M+H]+,100)。HRMS:C59H69N8O16 +の理論値1132.4834,実測値1132.2799(MH+),1149.3333(M+NH4 +)
化合物41(0.208mmol)およびピロリジン(43μL、0.52mmol、2.5当量)をクロロホルム(5mL)に溶解させ、この溶液にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(14mg、0.01mmol、0.06当量)を加えた。反応混合物を20分間撹拌し、クロロホルムで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液およびブラインで順に洗った。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、余分のクロロホルムを減圧でロータリーエバポレーションにより除去した。得られる残渣25を、粗混合物として次の工程に用いた。δH(DMSO−d6):10.26(1H,s),7.97(1H,d,J=5.9),7.59(2H,d,J=8.4),7.22(3H,m),7.08(1H,s),7.04(1H,s),7.00(1H,m),6.90(2H,s),6.77(2H,m),6.55(1H,s),6.30(3H,m),5.75(2H,s),5.55(3H,m),5.42(1H,m),5.23(1H,d,J=12.4),4.76(1H,d,J=12.1),4.33(1H,m),4.22(2H,m),4.10(3H,m),4.00(3H,m),3.80(5H,m),3.70(3H,s),3.17(1H,d,J=5.1),3.03(3H,m),2.87(4H,m),2.61(3H,m),2.26(4H,m),1.77(10H,m),1.19(3H,d,J=7.0),0.89(3H,m),0.79(6H,t,J=6.4)。
LCMS、システム2:1.23分;m/z(ES+):946.35(M+H+)
粗生成物25(0.208mmol)およびヨードアセトアミド(PEG)4酸(90mg、0.208mmol)をクロロホルム(8mL)に溶解させ、この溶液にN,N’−ジイソプロピルカルボジイミド(DIC、32μL、0.208mmol)を加えた。反応物を3時間撹拌したところ、LC/MSにより出発物質の存在が依然として観測された。反応混合物に、追加のN,N’−ジイソプロピルカルボジイミド(0.104mmol)およびヨードアセトアミド(PEG)4酸(0.104mmol)を加え、4℃で一晩反応させた。反応混合物を直接シリカに添加して、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;100%ジクロロメタンから5%メタノール含有ジクロロメタンへ)に供した。純粋な画分を集めて1つにまとめ、余分な溶離液を減圧でロータリーエバポレーションにより除去して、生成物26を得た(149mg、2工程で53%)。δH(DMSO−d6):9.92(1H,s),8.17(1H,d,J=6.5),7.97(1H,d,J=3.9),7.86(1H,d,J=8.6),7.54(2H,m),7.33(1H,s),7.17(2H,m),7.07(1H,m),6.88(2H,br s),6.78(2H,m),6.30(2H,m),5.56(3H,m),5.11(1H,m),4.86(1H,m),4.38(2H,m),4.20(2H,m),4.10(2H,m),4.06(1H,s),4.00(1H,m),3.80(4H,m),3.74(2H,m),3.64(2H,s),3.59(2H,t,J=6.4),3.49(9H,m),3.40(4H,m),3.25(2H,m),3.20(2H,m),3.00(2H,m),2.63(2H,m),2.40(3H,m),2.19(3H,m),1.95(1H,m),1.78(5H,m),1.28(4H,m),0.84(6H,dd,J=15.9,6.7)。
LCMS、システム2:1.54分;m/z(ES+):1361.40(M+H+);システム3:6.14分;m/z(ES+):1361.40(M+H+)。
[(i)5−メトキシ−2−ニトロ−4−((トリイソプロピルシリル)オキシ)安息香酸(3)]
1.2Lフラスコに、無水CH3CN(分析用試薬、5V)500mLを投入する。
2.フラスコに、化合物C1(1.0当量)99.0gを投入する。
3.フラスコに、粉末K2CO3(分析用試薬、1.1当量)99.6gを投入する
4.40〜50℃に加熱する。
5.ベンジルブロミド(化学反応用純度、95%、1.1当量)123.2gをゆっくりと滴下する。
6.50〜60℃に加熱する。
7.4時間撹拌する。
8.IPC用試料を採取する(完了したと認められる基準:HPLCによりSM≦2.0%)。
9.20〜25℃に冷却する。
10.混合物を氷水(1.5L、15V)に注ぐ。
11.約1時間撹拌する。
12.濾過する。
13.濾過ケーキを水(50mL、0.5V)で洗う。
14.濾過ケーキをヘキサン(200mL、2V)に加えてスラリーとする。
15.濾過して固体を集める。
16.生成物を、真空オーブンで、25〜30℃で20時間乾燥させる(内部圧は、20〜50mmHg前後)。
17.生成物情報(145.0g、純度:99%;収率:92%)。
1.5Lフラスコに、濃HNO3(70%、5V)2.5Lを投入する。
2.2〜7℃に冷却する。
3.温度を2〜7℃に維持しながら、化合物C2(1.0当量)500gを投入する。
4.2〜7℃で8時間撹拌する。
5.IPC用試料を採取する(完了したと認められる基準:HPLCによりSM≦2.0%)。
6.混合物を氷水(7.5L、15V)に注ぐ。
7.約1時間撹拌する。
8.濾過する。
9.濾過ケーキを水(500Ml、1V)で洗う。
10.生成物を真空乾燥させる。
11.固体生成物をEtOAc(1L、2V)から再結晶する(70〜80℃で1時間撹拌し、部分的に溶解させる)。
12.濾過する。
18.生成物を、真空オーブンで、20〜30℃で26時間乾燥させる(内部圧は、20〜50mmHg前後)。
13.生成物情報(420.0g、純度:98%;収率:71%)。
1.2Lフラスコに、TFA(1.5V)600mLを投入する。
2.40〜50℃に加熱する。
3.フラスコに化合物C3(1.0当量)400gを少しずつゆっくりと投入する。
4.75〜85℃に加熱する。
5.75〜85℃で2時間撹拌する。
6.IPC用試料を採取する(完了基準:HPLCによりSM≦2.0%)。
7.反応混合物を40〜50℃に冷却する。
8.反応混合物を40〜50℃で減圧濃縮する。
9.粗生成物をMTBE(400mL、1V)に加えてスラリーにする。
10.濾過して固体を集める。
11.生成物を、真空オーブンで、20〜30℃で30時間乾燥させる(内部圧は、20〜50mmHg前後)。
12.生成物情報(247.0g、純度:98%;収率:90%)。
1.50L反応器に、CH2Cl2(5V)15.75Lを投入する。
2.反応器に化合物1(1.0当量)3.15kgを投入する。
3.0〜10℃に冷却する。
4.反応器に無水Et3N(分析用試薬、1.2当量)1.78kgをゆっくりと投入する。
5.0.5時間撹拌する。
6.反応器にTIPSCl(1.1当量)3.08kgをゆっくりと投入する。
7.5〜15℃に加熱する。
8.2時間撹拌する。
9.IPC用試料を採取する(完了基準:HPLCによりSM≦2.0%)。
10.反応混合物を25〜35℃で減圧濃縮する。
11.粗生成物を、5%酢酸エチル含有石油エーテルで溶出させるカラムクロマトグラフィーにより精製する。
12.粗生成物をヘキサン(1.6L、0.5V)に加えてスラリーとする。
13.濾過して固体を集める。
14.生成物を、真空オーブンで、25〜30℃で18時間乾燥させる(内部圧は、20〜50mmHg前後)。
15.生成物情報(4.6kg、純度:98%;収率:81%)。
1.5Lフラスコに、H2O(7V)1.4Lを投入する。
2.フラスコにNaClO2(固体、分析用試薬、82%活性試薬、2.2当量)112.6gを投入する。
3.フラスコにNaH2PO4(1.3当量)88.2gを投入する。
4.フラスコに化合物2(200.0g、1.0当量)のTHF(1.0L、5V)溶液を投入する。
5.フラスコにH2O2(分析用試薬、30%w/w、2.0当量)115.5mLを投入する。
6.40〜50℃に加熱する。
7.1時間撹拌する。
8.IPC用試料を採取する(完了基準:HPLCによりSM≦2.0%)。
9.20〜30℃に冷却する。
10.混合物を、1MのHClでpH2に酸性化する。
11.有機相を分離する。
12.水相を酢酸エチル(1.4L、7V)で抽出する。
13.有機相を分離する。
14.水相を酢酸エチル(1.0L、5V)で抽出する。
15.有機相を分離する。
16.有機相を1つにまとめる。
17.有機相をブライン(1.0L、5V)で洗う。
18.Na2SO4(Na2SO4は濾過が簡単である)で乾燥させる。
19.混合物を濾過して30〜40℃で減圧濃縮する。
20.粗生成物をヘキサン(200mL、1V)に加えてスラリーとする。
21.濾過して固体を集める。
22.生成物を、真空オーブンで、25〜30℃で16時間乾燥させる(内部圧は、20〜50mmHg前後)。
23.生成物情報(188g、純度:99%;収率:90%)。
1.反応器に、trans−4−ヒドロキシ−L−プロリンC4(100g、1.0当量)を投入する。
2.15±5℃で撹拌しながら、反応器に、氷水(1.2L、6V/W)を投入する。
3.溶液に、NaHCO3(160.3g、2.5当量)を固体のまま投入する。
4.CbzCl(143.0g、1.1当量)のトルエン(400ml、4V/W)溶液を30分間滴下する。
5.混合物を、室温で18時間撹拌する。
6.水層から採取した試料がSM<2.0%を示したら、2相を分離させる。
7.水相をEtOAc(1×3V)で洗い、氷浴で冷却し、次いで濃HClでpH2に酸性化する。
8.水層をEtOAc(3×4V)で抽出し、有機抽出物を1つにまとめて、Na2SO4で乾燥させる。
9.溶媒を減圧除去して、無色粘稠性油状物を得る。[α]D 2229.2°、(c=0.1g/100mlメタノール溶液)
1.反応器に、化合物C5(90.0g、1.0当量)を投入する。
2.15±5℃で撹拌しながら、反応器にMeOH(540ml、6V/W)を投入する。
3.溶液にH2SO4(4.5g、0.05当量)を投入する。混合物を65±5℃に加熱して4時間灌流させる。
4.HPLCによるIPC用の試料を採取する(完了基準:C5<2.0%)。
5.混合物を25±5℃に冷却する。
6.反応器にEt3N(18g、0.2当量)を投入し、さらに30分間撹拌する。
7.次いで、混合物を35±5℃で減圧濃縮して最小体積にする。
8.残渣をEtOAc(5V/W)に溶解させて、溶液を水(1V/W)で洗う。
9.有機相を分離して、ブライン(1V/W)で洗う。
10.有機相を分離して、無水Na2SO4で乾燥させる。
11.溶液を35±5℃で減圧濃縮して最小体積にして、黄色粘稠性油状物を得る。[α]D 25−66.9°、(c=0.016g/100mlクロロホルム溶液)
1.反応器に、化合物C6(90.0g、1.0当量)を投入する。
2.0±5℃で撹拌しながら、反応器にTHF(450ml、5V/W)を投入する。
3.溶液にLiBH4(11.0g、1.5当量)を投入する。
4.混合物を0±5℃で30分間撹拌し、混合物を室温に昇温させる。
5.混合物を室温で4時間撹拌し、4時間後HPLCによるIPC用試料を採取する(完了基準:C6<2.0%)。
6.0℃に冷却し、水(5V)で希釈し、HCl水溶液(4V、2M)を滴下して処理する。処理の進行に合わせて激しい発泡が観測される可能性がある。
7.減圧濃縮してTHFを除去し、水性残渣をiPrOAc(3V×4)で抽出する。
8.有機相をブライン(3V)で洗い、Na2SO4で乾燥させる。
9.減圧濃縮して無色生成物を得る。[α]D 23−41.6°、(c=0.93g/100mlクロロホルム溶液)
1.反応器に、化合物C7(1.0当量)を投入する。
2.撹拌しながら、反応器に、トルエン(5V/W)を投入する。
3.溶液にTEA(1.5当量)を投入する。
4.50℃に温度を上げる。次いで、反応器にTBSCl(1.1当量)を投入する。
5.60℃で18時間反応させる。
6.HPLCによるIPC用の試料を採取する(完了基準:出発物質が5.0%未満)。
7.30℃に冷却し、NH4Cl(水性)(3V/W)でクエンチし、有機相を分離する。
8.ブライン(3V)で洗い、Na2SO4で乾燥させる。減圧濃縮して、褐色生成物を得る。[α]D 24−52.4°、(c=0.94g/100mlクロロホルム溶液)
1.反応器に、化合物C8(1.0当量)を投入する。
2.撹拌しながら、反応器に、IPA(8V/W)を投入する。
3.溶液にPd/C(0.05W/W)を投入する。
4.10℃〜20℃で撹拌する。次いで、反応器にH2を投入する。
5.10℃〜20℃で18時間反応させる。
6.HPLCによるIPC用の試料を採取する(完了基準:出発物質が1.0%未満)。
7.反応混合物を濾過する。
8.濾液を、35±5℃で減圧濃縮する。
9.残渣にヘプタンを投入し、35±5℃で減圧濃縮する。
10.もう一度、残渣にヘプタンを投入し、35±5℃で減圧濃縮する。
11.残渣にヘプタンを投入する。
12.−10±5℃に冷却し、30分間撹拌する。
13.混合物を濾過して、濾過ケーキを集める。
14.濾過ケーキを、空気中、室温で28時間乾燥させる。
15.生成物情報:2.5kg(純度:99.2%)[α]D 24+11.2.4°、(c=0.04g/100mlクロロホルム溶液)
1.3Lフラスコに、無水CH2Cl2(分析用試薬、8V)1.0Lを投入する。
2.フラスコに化合物3(1.0当量)200gを投入する。
3.フラスコに無水HOBt(分析用試薬、1.1当量)80.4gを投入する。
4.0〜10℃に冷却する。
5.フラスコにEDCI(化学反応用純度、95%、1.2当量)124.5gを投入する。
6.20〜30℃に加熱する。
7.30分間撹拌する。
8.混合物を−10〜0℃に冷却する。
9.フラスコに、化合物4(131.5g、1.05当量)およびTEA(68.5g、1.25当量)をCH2Cl2(600mL、3V)に溶解させた溶液を迅速に投入する。
10.20〜30℃に加熱する。
11.2時間撹拌する。
12.IPC用試料を採取する(完了基準:HPLCにより4≦2.0%)。
13.0〜10℃に冷却する。
14.混合物を水(400mL、2V)で洗う。
15.有機相を分離する。
16.有機相を、0.1MのHClでPH4〜5に酸性化する(pH試験紙による検査)。
17.有機相を分離する。
18.有機相を水(400mL、2V)で洗う。
19.有機相を分離する。
20.有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(400mL、2V)で洗う。
21.有機相を分離する。
22.Na2SO4で乾燥させる。
23.混合物を、濾過して25〜35℃で減圧濃縮する。
24.粗生成物をヘキサン(400mL、2V)に加えてスラリーとする。
25.濾過して固体を集める。
26.生成物を、真空オーブンで、30〜40℃で20時間乾燥させる(内部圧は、20〜50mmHg前後)。
27.生成物情報(265g、純度:96%;収率:84%)。[α]D 23−100.1°、(c=0.35g/100mlクロロホルム溶液)。
1.2Lフラスコに、CH2Cl2(6V)600mLを投入する。
2.フラスコに化合物5(1.0当量)100gを投入する。
3.フラスコにDMP(1.35当量)98.2gを投入する。
4.25〜35℃に加熱する。
5.20時間撹拌する。
6.IPC用試料を採取する(完了基準:HPLCにより5≦2.0%)。
7.5〜15℃に冷却する。
8.反応を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(600mL、6V)でクエンチする。
9.30分間撹拌する。
10.濾過して濾液を集める。
11.濾過ケーキをCH2Cl2(200mL、2V)で洗う。
12.有機相を分離する。
13.有機相を減圧濃縮する。
14.粗生成物をMTBE(400mL、4V)に溶解させる。
15.濾過して濾液を集める。
16.濾過ケーキをMTBE(200mL、2V)で洗う。
17.有機相を1つにまとめる。
18.有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(300mL、3V)で洗う。
19.有機相を分離する。
20.水相をMTBE(100mL、1V)で抽出する。
21.有機相を分離する。
22.有機相を1つにまとめる。
23.有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(300mL、3V)で洗う。
24.有機相を分離する。
25.有機相を水(300mL、3V)で洗う。
26.有機相を分離する。
27.Na2SO4で乾燥させる。
28.混合物を、濾過して25〜35℃で減圧濃縮する。
29.生成物を、空気中室温で48時間乾燥させる。
30.生成物情報(90g、純度:98%;収率:90%)[α]D 26−25.1°、(c=0.98g/100mlクロロホルム溶液)。
1.100mlフラスコに、無水DCM(分析用試薬)(6V)30mLを投入する。
2.窒素下、フラスコに化合物6(1.0当量)5gを投入する。
3.−50℃に冷却する。
4.フラスコにルチジン(化学反応用純度)(3.0当量)2.8gを投入する。
5.温度を−55〜−45℃に保ち(main)ながら、(Tf)2O(化学反応用純度)(2.5当量)6.1gをゆっくりと滴下する。
6.−50℃で2.0時間撹拌する。
7.IPC用試料を採取する(完了基準:LC−MSにより6≦2.0%)。
8.混合物を飽和NaHCO3水溶液(5V)に注ぐ。
9.約15分間撹拌する。
10.有機相を分離して、ブライン(5V)で洗う。
11.有機相を分離して、無水Na2SO4で乾燥させる。
12.有機相を濾過して、30〜40℃で減圧濃縮して乾固させる。
13.残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル:15/1(v/v)のヘキサン/酢酸エチル)にかける。
14.純粋な画分を集めて、溶媒を30〜40℃で減圧除去する。
15.生成物をガラスボトルに入れ、エバポレーターを用いて、一定量になるまで、30〜40℃で減圧で乾燥させる(内部圧は20〜50mmHg前後)。
16.生成物情報:褐色油状物(4.3g、純度:85.0%;収率:70.0%)。[α]D 23−52.97°、(c=0.202g/100mlクロロホルム溶液)。
1.20Lフラスコに、無水トルエン(分析用試薬)(8V)7.0Lを投入する。
2.窒素下、化合物7(1.0当量)880g、MeB(OH)2(化学反応用純度)(3.5当量)258.6g、およびK3PO4(化学反応用純度)(6.0当量)1.57Kgを投入する。
3.Pd(PPh3)4(化学反応用純度)(0.15当量)214.0gを投入する。
4.60℃で約30分間撹拌する。
5.IPC用試料を採取する(完了基準:LC−MSにより7≦2.0%)。
6.濾過して濾液を集める。
7.濾液を水(5V)で洗う。
8.有機相を分離して、飽和NaHCO3水溶液(5V)で洗う。
9.有機相を分離して、ブライン(5V)で洗う。
10.有機相を分離して、無水Na2SO4で乾燥させる。
11.有機相を濾過し、50〜60℃で減圧濃縮して乾固させる。
12.残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;10/1(v/v)ヘキサン/酢酸エチル)にかける。
13.純粋な画分を集め、30〜40℃で減圧濃縮する。
14.生成物をガラスボトルに入れ、エバポレーターを用いて、一定量になるまで、30〜40℃で減圧で乾燥させる(内部圧は20〜50mmHg前後)。
15.生成物情報:褐色油状物(470.0g、純度:93.4%;収率:66.0%)。
1.20Lフラスコに、Zn(化学反応用純度)(37.0当量)2.60Kgを投入する。
2.EtOH(分析用試薬)/HCO2H(10/0.05)(10V)6.3Lを投入する。
3.5℃に冷却する。
4.撹拌しながら、混合物に、化合物8(623g、1.0当量)のEtOH(1.5L、2.5V)溶液を滴下する。
5.温度を5±5℃に維持(main)して1時間撹拌する。
6.IPC用試料を採取する(完了基準:LC−MSにより8≦2.0%)。
7.濾過して濾液を集める。
8.濾液をEtOAc(20V)に注いで水(20V)で洗う。
9.有機相を分離して、飽和NaHCO3水溶液(20V)で洗う。
10.有機相を分離して、ブライン(20V)で洗う。
11.有機相を分離して、無水Na2SO4で乾燥させる。
12.濾過して有機相を減圧濃縮する。
13.残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;5/1(v/v)のヘキサン/酢酸エチル)にかける。
14.純粋な画分を集め、30〜40℃で減圧濃縮する。
15.生成物をガラスボトルに入れ、エバポレーターを用いて、一定量になるまで、30〜40℃で減圧で乾燥させる(内部圧は20〜50mmHg前後)。
16.生成物情報:褐色油状物(470.0g、純度:97.0%収率:79.6%)。[α]D 23−176.47°、(c=0.187g/100mlクロロホルム溶液)。
1.10Lフラスコに、DCM(分析用試薬)(13V)6.1Lおよび化合物9(1.0当量)470gを投入する。
2.−85℃に冷却する。
3.フラスコにピリジン(分析用試薬)(2.2当量)149.0gを投入する。
4.温度を−85℃〜−75℃に保ちながら、フラスコに、クロロギ酸アリル(化学反応用純度)(1.1当量)113.5gをゆっくりと滴下する。
5.−85℃〜−75℃で30分間撹拌する。
6.室温まで温める。
7.IPC用試料を採取する(完了基準:LC−MSにより9≦2.0%)。
8.DCM(分析用試薬)(10V)および飽和硫酸銅水溶液(20V)を投入する。
9.有機相を分離して、飽和NaHCO3水溶液(20V)で洗う。
10.有機相を分離して、ブライン(20V)で洗う。
11.有機相を分離して、無水Na2SO4で乾燥させる。
12.濾過して、有機相を25〜35℃で減圧濃縮する。
13.生成物をガラスボトルに入れ、エバポレーターを用いて、一定量になるまで、30〜40℃で減圧で乾燥させる(内部圧は20〜50mmHg前後)。
14.生成物情報:褐色油状物(515.0g、純度:95.9%収率:95.0%)。[α]D 23−90.40°、(c=0.177g/100mlクロロホルム溶液)。
1.5Lフラスコに、AcOH/MeOH/THF/H2O(7:1:1:2)(4V)2.1Lを投入する。
2.フラスコに515.0gの化合物10を投入する。
3.25℃〜30℃で1時間撹拌する。
4.IPC用試料を採取する(完了基準:LC−MSによりSM≦2.0%)。
5.EtOAc(分析用試薬)(30V)および水(20V)を投入する。
6.有機相を分離して、飽和NaHCO3水溶液(20V)で洗う。
7.有機相を分離して、ブライン(20V)で洗う。
8.有機相を分離して、無水Na2SO4で乾燥させる。
9.濾過して、有機相を減圧濃縮する
10.残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;4/1(v/v)のヘキサン/酢酸エチル)にかける。
11.純粋な画分を集め、30〜40℃で減圧濃縮する。
12.生成物をガラスボトルに入れ、エバポレーターを用いて、一定量になるまで、30〜40℃で減圧で乾燥させる(内部圧は20〜50mmHg前後)。
13.生成物情報(337.6g、純度:99.0%;収率:80.0%)[α]D 28−80.95°、(c=0.231g/100mlクロロホルム溶液)。
1.2Lフラスコに、無水DCM(分析用試薬)(10V)500mLを投入する。
2.窒素下、フラスコに、(COCl)2(化学反応用純度)(1.2当量)14.7gを投入する。
3.−78℃に冷却する。
4.温度を−78〜−70℃に維持しながら(main)、無水DMSO(分析用試薬)(2.5当量)18.8gをゆっくりと滴下する。
5.温度を−78〜−70℃に維持しながら(main)、フラスコに化合物11(1.0当量)50.0gの無水DCM(分析用試薬)溶液を滴下する。
6.15分間撹拌する。
7.フラスコにTEA(分析用試薬)(5.0当量)50.0gを滴下する。
8.2時間撹拌する。
9.IPC用試料を採取する(完了したと認められる基準:LC−MSによりSM≦2.0%)。
10.混合物を、氷と塩酸の0.1mol混合物(5V)に注ぐ。
11.約15分間撹拌する。
12.有機相を分離して、飽和NaHCO3水溶液(5V)で洗う。
13.有機相を分離して、ブライン(5V)で洗う。
14.有機相を分離して、無水Na2SO4で乾燥させる。
15.濾過して、有機相を30〜40℃で減圧濃縮して乾固させる。
16.残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;1/3(v/v)のヘキサン/酢酸エチル)にかける。
17.純粋な画分を集め、30〜40℃で減圧濃縮して乾固させる。
18.生成物情報(30.3g、純度:97.7%;収率:61.3%)。[α]D 25101.95°、(c=0.205g/100mlクロロホルム溶液)。
1.2Lフラスコに、無水DCM(分析用試薬)(20V)1.1Lを投入する。
2.0℃に冷却する。
3.化合物12(1.0当量)55gおよびルチジン(分析用試薬)(4.0当量)を投入する。
4.温度を0℃〜5℃に維持(main)しながら、TBSOTf(化学反応用純度)(3.0当量)84.4gをゆっくりと滴下する。
5.0℃〜5℃で約15分間撹拌する。
6.室温で約1.5時間撹拌する。
7.IPC用試料を採取する(完了したと認められる基準:LC−MSにより12≦2.0%)。
8.混合物を水(1.1L、20V)に注ぐ。
9.約30分間撹拌する。
10.有機相を分離して、飽和NaHCO3水溶液(5V)で洗う。
11.有機相を分離して、ブライン(5V)で洗う。
12.有機相を分離して、無水Na2SO4で乾燥させる。
13.濾過して、有機相を30〜40℃で減圧濃縮して乾固させる。
14.生成物情報(粗生成物62.0g)。[α]D 2554.62°(c=0.216g/100mlクロロホルム溶液)。
1.50mlフラスコに、DMF(分析用試薬)/H2O(50/1)(12V)12mLおよび化合物13(1.0当量)1gを投入する。
2.フラスコにLiOAc(化学反応用純度)(1.0当量)0.16gを投入する。
3.25℃で4時間撹拌する。
4.IPC用試料を採取する(完了基準:LC−MSにより13≦2.0%)。
5.混合物をEtOAc(25ml、25V)に注ぐ。
6.有機相をクエン酸溶液(20V)で洗う。
7.有機相を分離して、水(20V)で洗う。
8.有機相を分離して、ブライン(20V)で洗う。
9.有機相を分離して、無水Na2SO4で乾燥させる。
10.濾過して、有機相を減圧濃縮する。
11.残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;1/3(v/v)のヘキサン/酢酸エチル)にかける。
12.純粋な画分を集め、30〜40℃で減圧濃縮して乾固させる。
13.生成物情報(0.6g、純度:99%;収率:80%)。[α]D 2859.73°(c=0.216g/100mlクロロホルム溶液)。
2.フラスコにジヨードペンタン(分析用試薬)(5.0当量)136.5gおよび粒状K2CO3(分析用試薬、1当量)を投入する。
3.60℃に温める。
4.10時間撹拌する。
5.IPC用試料を採取する(完了したと認められる基準:LC−MSにより14≦2.0%)。
6.混合物を30〜40℃で減圧濃縮して溶媒を除去する。
7.残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;1/1(v/v)のヘキサン/酢酸エチル)にかける。
8.純粋な画分を集め、30〜40℃で減圧濃縮して溶媒を除去する。
9.生成物をガラスボトルに入れ、エバポレーターを用いて、30〜40℃で8時間、減圧で乾燥させる(内部圧は20〜40mmHg)。
10.生成物情報(49.7g、純度:98.6%;収率:88.0%)。[α]D 2860.21°、(c=0.204g/100mlクロロホルム溶液)。
1.2L四つ首丸底フラスコに機械式撹拌器および等圧滴下漏斗を取り付け、このフラスコに、L−バリンC9(1.0当量)24gを投入する。
2.フラスコにTHF(分析用試薬、20V)480mLを投入する。
3.フラスコに水(20V)480mLを投入する。
4.溶液を5℃に冷却する。
5.フラスコに粉末K2CO3(分析用試薬、1.5当量)42.5gを投入する。
6.5〜10℃で撹拌しながら、フラスコにクロロギ酸アリル(化学反応用純度、1.2当量)29.7gを滴下する。
7.加え終わったら、冷却浴を外す。
8.室温で4時間撹拌する。
9.IPC用試料を採取する(完了したと認められる基準:HPLCによりC9≦3.0%)。
10.THFを減圧エバポレートする。
11.残った溶液をMTBE(3V×2)で抽出する。
12.水層を濃HClでpH2に酸性化する。
13.水溶液をDCM(5V×3)で抽出する。
14.有機抽出物を1つにまとめて、ブライン(4V)で洗う。
15.有機相を分離する。
16.Na2SO4で乾燥させる。
17.濾過して、混合物を25〜35℃で減圧濃縮し、無色油状物を得る(38g、純度:92%、収率:88%)、[α]D 23−4.5°、(c=0.229g/100mlのMeOH溶液)
1.500mLフラスコに機械式撹拌器および等圧滴下漏斗を取り付け、このフラスコに化合物C10(1.0当量)18gを投入する。
2.THF(分析用試薬、10V)180mLを投入する。
3.HOSu(1.0当量)10.3gを投入する。
4.2〜7℃に冷却する。
5.撹拌しながら、混合物に、DCC(18.4g、1.0当量)のTHF(分析用試薬、70mL、4V)溶液を滴下する。
6.2〜7℃で3時間撹拌する。
7.冷却浴を外す。
8.室温で15時間撹拌する。
9.IPC用試料を採取する(完了したと認められる基準:HPLCによりC10≦2.0%)。
10.沈殿物を濾過する。
11.濾過ケーキをTHF(20ml、1V)で洗う。
12.濾液を1つにまとめて減圧濃縮する。
13.残渣をDCM(分析用試薬、3V)に溶解させる。
14.0℃で30分間撹拌する。
15.固体を濾別する。
16.濾過ケーキをDCM(20ml、1V)で洗う。
17.濾液を1つにまとめて減圧濃縮し、白色固体を得る。
18.生成物情報(26g、純度:88%、収率:100%)。
1.1Lフラスコに、L−アラニン(1.0当量)18gを投入する。
2.フラスコにNaHCO3(1.1当量)8.1gを投入する。
3.THF(分析用試薬、10V)260mLを投入する。
4.水(10V)260mLを投入する。
5.2〜7℃に冷却する。
6.撹拌しながら、混合物に、化合物C11(26g、1.0当量)のTHF(100mL、4V)溶液を滴下する。
7.2〜7℃で1時間撹拌する。
8.冷却浴を外す。
9.20〜30℃で18時間撹拌する。
10.IPC用試料を採取する(完了基準:HPLCによりC11≦2.0%)。
11.反応混合物を、40〜50℃で減圧濃縮して10Vにする。
12.混合物を20%HClでpH2〜3に酸性化して、生成物を沈殿させる。
13.濾過して固体を集める。
14.水で洗う。
15.生成物を、真空オーブンで、45〜50℃で30時間乾燥させる(内部圧は、20〜50mmHg前後)。
16.生成物情報(固体、13g、純度:89%;収率:57%、3工程全体で)。[α]D 23−51.71°、(c=0.205g/100mlのMeOH溶液)
1.1L反応器に、化合物C12(20g、1.0当量)を投入する。
2.反応器にp−アミノベンジルアルコール(9.6g、1.0当量)を投入する。
3.反応器にTHF(400mL、20V)を投入する。
4.反応器にEEDQ(19.2g、1.0当量)を投入する。
5.20〜30℃で60時間撹拌する。
6.IPC用試料を採取する(完了基準:HPLCによりC12≦2.0%)。
7.撹拌しながら、反応混合物をMTBE(1.2L、60V)に注ぎ、生成物を沈殿させる。
8.濾過して固体を集める。
9.濾過ケーキをMTBE(1.6L、0.5V)で洗う。
10.生成物を、一定量になるまで、真空オーブンで、25〜30℃で18時間乾燥させる(内部圧は、20〜50mmHg前後)。
16.生成物情報(固体、20.0g、純度:96.0%;収率:72%)。[α]D 23−83.01°、(c=0.206g/100mlのMeOH溶液)
1.3Lフラスコに、化合物9(40g、1.0当量)を投入する。
2.N2下、フラスコにDCM(分析用試薬、400mL、10V)を投入する。
3.−10℃に冷却する。
4.N2下、混合物にトリホスゲン(分析用試薬、7.8g、0.36当量)を投入する。
5.−5±5℃で、混合物にTEA(分析用試薬、16.2g、2.2当量)を滴下する。
6.−5±5℃で10分間撹拌する。
7.イソシアナート形成を観測するため、IPC用試料を採取する(メタノールでクエンチする、完了基準:LC−MSにより9≦10.0%)。
8.化合物C13(41g、1.5当量)およびトリエチルアミン(分析用試薬、1.5当量)を乾燥THF(分析用試薬、20V)に溶解させた溶液を、−5±5℃で、フラスコに一度に投入する。
9.−5±5℃で10分間撹拌する。
10.冷却浴を外す。
11.25±5℃で16時間撹拌する。
12.IPC用試料を採取する(メタノールでクエンチする、完了基準:LC−MSにより9≦10.0%)。
13.濾過して、濾過ケーキをDCM(分析用試薬、2V)で洗う。
14.濾液を1つにまとめて減圧濃縮する。
15.残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;3/1(v/v)のヘキサン/酢酸エチル)にかける。
16.純粋な画分を集め、30〜40℃で減圧濃縮する。
17.生成物を、一定量になるまで、真空オーブンで、35〜40℃で10時間乾燥させる(内部圧は、20〜50mmHg前後だった)。
18.生成物情報:オフホワイト色固体(36g、純度:97.2%;収率:53%)。[α]D 23−86.43°、(c=0.221g/100mlクロロホルム溶液)。
1.10Lフラスコに、AcOH/MeOH/THF/H2O(10V:1V:1V:2V)6Lを投入する。
2.フラスコに416gの化合物16を投入する。
3.25℃〜30℃で2時間撹拌する。
4.IPC用試料を採取する(完了基準:LC−MSにより17≦2.0%)。
5.EtOAc(分析用試薬、30V)および水(20V)を投入する。
6.有機相を分離して、飽和NaHCO3水溶液(20V)で洗う。
7.有機相を分離して、ブライン(20V)で洗う。
8.有機相を分離して、無水Na2SO4で乾燥させる。
9.濾過して、有機相を減圧濃縮する。
10.残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;ヘキサン/酢酸エチル、1/2(v/v))にかける。
11.純粋な画分を集め、30〜40℃で減圧濃縮する。
12.生成物を、一定量になるまで、真空オーブンで、35〜40℃で20時間乾燥させる(内部圧は、20〜30mmHg前後だった)。
13.生成物情報(308.8g、純度:98.1%;収率:85.1%)。
旋光度は、ADP 220旋光計(Bellingham Stanley Ltd.)で測定した。濃度(c)はg/100mLで与えられる。融点は、デジタル融点測定装置(Electrothermal)を用いて測定した。IRスペクトルは、Perkin−Elmer Spectrum 1000 FT IR分光計で記録した。1Hおよび13C NMRスペクトルは、Bruker Avance NMR分光計を用いて、それぞれ400Mzおよび100MHzで、300Kで測定した。化学シフトはTMS(δ=0.0ppm)相対値で記載し、シグナルは、s(一重項)、d(二重項)、t(三重項)、dt(二重三重項)、dd(二重項の二重項)、ddd(二重項の二重二重項)またはm(多重項)として、カップリング定数(ヘルツ(Hz)単位)と合わせて指定する。質量分析(MS)データは、Waters Micromass ZQ装置に、Waters 2996 PDAを備えたWaters 2695 HPLCを連結して用いて、収集した。使用したWaters Micromass ZQパラメーターは以下のとおりであった:キャピラリー(kV)、3.38;コーン(V)、35;抽出器(V)、3.0;イオン源温度(℃)、100;脱溶媒温度(℃)、200;コーン流速(L/h)、50;脱溶媒流速(L/h)、250。高分解能質量分析(HRMS)データは、Waters Micromass QTOF GlobalをポジティブWモードにして、装置に試料を導入するのに金属メッキを施したホウケイ酸ガラスチップを用いて、記録した。薄層クロマトグラフィー(TLC)は、シリカゲルアルミニウムプレート(Merck 60、F254)で行い、フラッシュクロマトグラフィーは、シリカゲル(Merck 60、230−400メッシュASTM)を使用した。HOBt(NovaBiochem)および固相担持型試薬(Argonaut)を除く、他の全ての化合物および溶媒は、Sigma−Aldrichから購入し、さらに精製することなくそのまま用いた。無水溶媒は、乾燥窒素雰囲気下で、適切な乾燥剤の存在下で蒸留することにより調製し、4Åモレキュラーシーブまたはナトリウム線を入れて貯蔵した。石油エーテルは、沸点が40〜60℃の画分を示す。
4,4’−(ペンタン−1,5−ジイルビス(オキシ))ビス(5−メトキシ−2−ニトロ安息香酸)(44)(36.64g、74.0mmol)およびオキサリルクロリド(18.79mL、0.222mol、3.0当量)を無水DCM(450mL)に加え、撹拌しながら、この懸濁液に、激しい発泡が生じるまで無水DMF(約0.5mL)を滴下し、反応混合物を一晩撹拌放置した。反応混合物をエバポレートして乾固させ、ジエチルエーテルに加えて溶解分を除去した。生じる黄色沈殿物を溶液から濾別し、ジエチルエーテル(100mL)で洗い、直ちに、−40℃で、(3R,5S)−5−((tert−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)ピロリジン−3−オール(4)(39.40g、0.170mol、2.3当量)および無水トリエチルアミン(82.63mL、0.592mol、8当量)を無水DCM(400mL)に溶解させた溶液に加えた。反応混合物を、ゆっくり(2.5時間にわたって)と室温まで昇温させると、その後のLCMS分析は反応の完了を示した。DCM(250mL)を加え、混合物を分液ロートに移した。有機層を、0.1MのHCl(2×800mL)、飽和NaHCO3(500mL)、およびブライン(300mL)で順に洗った。MgSO4で乾燥させ、濾過してから、溶媒をエバポレートすると、生成物が黄色発泡物として残った(62.8g、92%)。LC/MS、システム1:RT 1.96分;MS(ES+)m/z(相対強度)921.45([M+H]+、100)。
ジオール体45(61.90g、67.20mmol)およびTEMPO(2.10g、13.44mmol、0.2当量)を無水DCM(500mL)に溶解させ、アルゴン雰囲気下、0℃で、この溶液にトリクロロイソシアヌル酸(21.86g、94.07mmol、1.4当量)を一度に加えた。反応混合物を、0℃で20分間撹拌すると、その後の反応混合物のLCMS分析は、反応の完了を示した。反応混合物をDCM(400mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム(500mL)、0.2Mチオ硫酸ナトリウム溶液(600mL)、ブライン(400mL)で洗い、(MgSO4)で乾燥させた。溶媒をエバポレートして、粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー[勾配をつけた溶出、80%n−ヘキサン/20%酢酸エチルから100%酢酸エチルへ]により、純粋な生成物46を黄色固体として得た(49.30g、80%)。LC/MS:RT2.03分;MS(ES+)m/z(相対強度)917.55([M+H]+、100)。
2,6−ルチジン(22.33mL、0.192mol、8.0当量)を含有する無水DCM(400mL)に、ビス−ケトン体46(21.98g、23.96mmol)を溶解させ、激しく撹拌しながら、−40℃で、この溶液にトリフリン酸無水物(24.19mL、0.144mol、6.0当量)を滴下した。反応混合物を−40℃で30分間撹拌すると、その後のLCMS分析は、反応の完了を示した。反応混合物をDCM(500mL)で迅速に希釈し、氷冷水(600mL)、氷冷飽和重炭酸ナトリウム(400mL)、およびブライン(500mL)で洗い、MgSO4で乾燥させ、濾過し、エバポレートすると、粗褐色油状物が残った。フラッシュクロマトグラフィー[勾配をつけた溶出、80%n−ヘキサン/20%酢酸エチルから66%n−ヘキサン/33%酢酸エチルへ]により、純粋な生成物47を褐色発泡物として得た(16.40g、58%)。LC/MS:RT 2.28分;MS(ES+)m/z(相対強度)データなし。
トリフラート体47(5.06g、4.29mmol)、メチルボロン酸(1.80g、30.00mmol、7当量)、およびトリフェニルアルシン(1.05g、3.43mmol、0.8当量)を、無水ジオキサンに溶解させ、アルゴン下、撹拌した。次いで、Pd(II)ビスベンゾニトリルクロリドを加え、反応混合物を迅速に加熱して80℃で20分間加熱した。反応混合物を冷却し、セライト濾過し(酢酸エチルで洗い)、濾液を水(500mL)、ブライン(500mL)で洗い、MgSO4で乾燥させ、濾過し、エバポレートした。フラッシュクロマトグラフィー[勾配をつけた溶出、50%n−ヘキサン/50%酢酸エチル]により、純粋な生成物48を褐色発泡物として得た(4.31g、59%)。LC/MS:RT 2.23分;MS(ES+)m/z(相対強度)913.50([M+H]+、100)。
ビスニトロ化合物48(10.26g、11.24mmol)の5%ギ酸/メタノール(200mL)に、亜鉛粉末(26.48g、0.405mol、36.0当量)を一度に加え、その間冷水浴を用いて温度を25〜30℃に維持した。反応物を30℃で20分間撹拌すると、その後のLCMSは、反応の完了を示した。反応混合物をセライト濾過して余分な亜鉛を除去し、セライトを酢酸エチル(600mL)で洗った。有機画分を水(500mL)、飽和重炭酸ナトリウム(500mL)、およびブライン(400mL)で洗い、MgSO4で乾燥させ、エバポレートした。フラッシュクロマトグラフィー[勾配をつけた溶出、100%クロロホルムから99%クロロホルム/1%メタノールへ]により純粋な生成物49を橙色発泡物として得た(6.22g、65%)。LC/MS:RT 2.20分;MS(ES+)m/z(相対強度)853.50([M+H]+、100)。
アルゴン雰囲気下、−78℃で、ビスアニリン体49(8.14g、9.54mmol)の無水DCM(350mL)溶液に、ピリジン(1.156mL、14.30mmol、1.5当量)を加えた。5分後、クロロギ酸アリル(0.911mL、8.58mmol、0.9当量)を加え、反応混合物を室温に昇温させた。反応混合物をDCM(250mL)で希釈し、飽和CuSO4溶液(400mL)、飽和重炭酸ナトリウム(400mL)、およびブライン(400mL)で洗い、MgSO4で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー[勾配をつけた溶出、66%n−ヘキサン/33%酢酸エチルから33%n−ヘキサン/66%酢酸エチルへ]により純粋な生成物50を橙色発泡物として得た(3.88g、43%)。LC/MS:RT 2.27分;MS(ES+)m/z(相対強度)937.55([M+H]+、100)。
[K562アッセイ]
K562ヒト慢性骨髄性白血病細胞は、5%CO2を含有する湿潤雰囲気下、37℃で、RPM1 1640培地(10%ウシ胎仔血清および2mMのグルタミンを補充)に維持し、暗中37℃で、所定の用量の薬物とともに1時間または96時間インキュベートした。遠心分離(5分、300g)してインキュベーションを終了させ、細胞を、薬物を含まない培地で1回洗浄した。適切な薬物処理後、細胞を96ウェルマイクロタイタープレートに移した(1ウェルあたり細胞104個、1試料あたり8ウェル)。次いで、プレートを、5%CO2を含有する湿潤雰囲気下、暗中37℃に維持した。アッセイは、生細胞が持つ、黄色の溶解性テトラゾリウム塩3−(4,5−ジメチルチアゾル−2−イル)−2,5−ジフェニル−2H−テトラゾリウムブロミド(MTT、Aldrich−Sigma)を還元して不溶性の紫色ホルマザン沈殿物にする能力に基づく。プレートを4日間インキュベーションし(対照細胞の個数を約10倍に増加させ)た後、各ウェルにMTT溶液(リン酸緩衝食塩水中5mg/mL)20μLを添加して、プレートをさらに5時間インキュベートした。次いで、プレートを5分間300gで遠心し、細胞ペレット以外の培地の大部分をピペットで吸い上げ、1ウェルあたり10〜20μLを残した。各ウェルにDMSO(200μL)を添加し、試料を撹拌して確実に混合させた。次いで、Titertek Multiscan ELISAプレートリーダーで、波長550nmでの光学密度を測定し、用量反応曲線を構築した。各曲線について、最終光学密度を対照値の50%に減少させるのに必要な用量をIC50値として読んだ。
化合物24(12.06mg、4.8μmol、1.0当量)を1/1のアセトニトリル/水(1mL)に溶解させた溶液に、ペプチド42(12.06mg、4.8μmol、1.0当量)を1/1のアセトニトリル/水(1mL)に溶解させた溶液を添加した。溶液を室温で24時間撹拌した。凍結乾燥させてアセトニトリル/水を除去し、黄色発泡物を得た。分取HPLC、続いて凍結乾燥により精製して、生成物を白色発泡物として得た(7.4mg、38%)。
抗体複合化の一般手順
抗体を、還元緩衝液(例:リン酸緩衝食塩水PBS、ヒスチジン緩衝液、ホウ酸ナトリウム緩衝液、TRIS緩衝液)に加えて1〜5mg/mLに希釈する。調製したばかりのTCEP(トリス(2−カルボキシエチル)ホスフィン塩酸塩)溶液を加えて、システインジスルフィド架橋を選択的に還元する。TCEPの量は、還元の標的レベルに比例しており、抗体あたり1〜4モル当量の範囲内で、2〜8つの反応性チオールを生成する。37℃で数時間還元させた後、混合物を室温まで冷却して、過剰の薬物リンカー(A、B)を、希薄DMSO溶液として加える(最終DMSO濃度は、反応混合物の10%(体積/体積)まで達する)。混合物を、適切な時間の長さで、通常は化合物Bについて1〜3時間および化合物Aについて10〜30時間で、4℃または室温のいずれかで穏やかに震盪撹拌する。過剰な反応性チオールは、複合化の終わりに、N−エチルマレイミド(NEM)のような「チオールキャップ化試薬」と反応させることができる。10kDa以上の分子量をカットオフする遠心スピンフィルターを用いて抗体薬物複合体を濃縮し、次いで十字流濾過(TFF)または高速タンパク質液体クロマトグラフィー(FPLC)により精製する。相当する抗体薬物複合体は、逆相クロマトグラフィー(RP)または疎水性相互作用クロマトグラフィー(HIC)に、UV−可視分光計、蛍光分光計、または質量分析計検出を連動させて用いて、抗体あたりの薬物比率(DAR)を査定する高速液体クロマトグラフィー(HPLC)または超高速液体クロマトグラフィー(UHPLC)による分析で、測定することができる;凝集レベルおよび単量体純度は、分子ふるいクロマトグラフィーにUV−可視分光計、蛍光分光計、または質量分析計検出を連動させて用いて、HPLCまたはUHPLCにより分析することができる。最終複合体濃度は、分光測定(280nm、214nm、および330nmでの吸光度)および生化学アッセイ(ビシンコニン酸アッセイBCA;Smith, P.K., et al. (1985) Anal. BioChem. 150 (1): 76−85(非特許文献293);参照として既知濃度のIgG抗体を用いる)の併用により決定される。抗体薬物複合体は、一般に、無菌条件下で0.2μmフィルターを用いて滅菌濾過され、+4℃、−20℃、または−80℃で貯蔵される。
抗体1(15mg、102ナノモル)を、10mMのホウ酸ナトリウム(pH8.4)、2.5mMのEDTAを含有する還元緩衝液12.0mLに希釈して、最終抗体濃度を1.25mg/mLにする。TCEPの10mM溶液を加え(2モル当量/抗体、204ナノモル、20μL)、オービタルインキュベーター(orbital incubator)にて、還元混合物を37℃で2時間加熱する。室温まで冷却した後、化合物AをDMSO溶液として加える(5モル当量/抗体、510ナノモル、1.2mLのDMSO中)。溶液を室温で18時間撹拌し、次いで15mL Amicon Ultracell 50kDa MWCOスピンフィルターに移して、約2.0mLに濃縮し、AKTA(登録商標)FPLCに注入する。AKTA(登録商標)FPLCには、Superdex 200 PGを充填したGE Healthcare XK16/70カラムを使用し、滅菌濾過したリン酸緩衝食塩水(PBS)1.5mL/分で溶出させる。所望のADC単量体ピークに相当する画分をプールし、分析し、滅菌濾過する。BCAアッセイは、最終ADC1A濃度が12.5mL中0.67mg/mLであり、得られた量が8.4mg(収率56%)であることを示す。Waters AllianceシステムにAgilent PLRP−S 1000 A 8um 150×2.1mmカラムを用い、水およびアセトニトリルで勾配を付けて溶出させ、280nmで、ADC1Aの還元試料をHPLC分析すると、軽鎖および重鎖が複数分子のAに結合している混合物を示し、この結果は、抗体あたりAが2.2分子という抗体あたり薬物比(DAR)に相当する。AKTA(登録商標)FPLCに、Superdex 200 PGを充填したGE Healthcare XK16/70カラムを用い、滅菌濾過したリン酸緩衝食塩水(PBS)で溶出させ、280nmで、ADC1Aの試料をSEC分析すると、単量体の純度は95.3%で凝集体は4.7%であることがわかる。
抗体1(15mg、102ナノモル)を、10mMのホウ酸ナトリウム(pH8.4)、2.5mMのEDTAを含有する還元緩衝液12.0mLに希釈して、最終抗体濃度を1.25mg/mLにする。TCEPの10mM溶液を加え(2モル当量/抗体、204ナノモル、20μL)、オービタルインキュベーター(orbital incubator)にて、還元混合物を37℃で2時間加熱する。室温まで冷却した後、化合物BをDMSO溶液として加える(5モル当量/抗体、510ナノモル、1.2mLのDMSO中)。溶液を室温で5時間撹拌し、次いで、第二の量の化合物BをDMSO溶液として加える(2モル当量/抗体、200ナノモル、0.6mLのDMSO中)。溶液を室温で15時間混合し、次いで15mL Amicon Ultracell 50kDa MWCO スピンフィルターに移して、約2.0mLに濃縮し、AKTA(登録商標)FPLCに注入する。AKTA(登録商標)FPLCには、Superdex 200 PGを充填したGE Healthcare XK16/70カラムを使用し、滅菌濾過したリン酸緩衝食塩水(PBS)1.5mL/分で溶出させる。ADC1B単量体ピークに相当する画分をプールし、分析し、滅菌濾過する。BCAアッセイは、最終ADC1B濃度が10.5mL中1.02mg/mLであり、得られた量が10.7mg(収率71%)であることを示す。Waters AllianceシステムにAgilent PLRP−S 1000 A 8um 150×2.1mmカラムを用い、水およびアセトニトリルで勾配を付けて溶出させ、280nmおよび330nm(薬物リンカー専用)で、ADC1Bの還元試料をHPLC分析すると、軽鎖および重鎖が複数分子のBに結合している混合物を示し、この結果は、抗体あたりBが2.2分子という抗体あたり薬物比(DAR)に相当する。AKTA(登録商標)FPLCに、Superdex 200 PGを充填したGE Healthcare XK16/70カラムを用い、滅菌濾過したリン酸緩衝食塩水(PBS)で溶出させ、280nmでADC1Bの試料をSEC分析すると、単量体の純度は94.9%で凝集体は5.1%であることがわかる。
CB.17 SCIDマウス(8週〜12週齢)に、BT−474細胞株由来の腫瘍断片1mm3を側腹部に皮下注射する。腫瘍の大きさが平均で100〜150mm3に到達したら、治療を開始する。マウスの体重を週に2回測定する。腫瘍の大きさを週に2回測定する。動物は個別に観察する。実験の終点は、腫瘍体積が1000mm3または60日の時点、いずれか早く到達した方である。反応者についてはその後も追跡することができる。
Ac アセチル
Acm アセトアミドメチル
Alloc アリルオキシカルボニル
Boc ジカルボン酸ジ−tert−ブチル
t−Bu tert−ブチル
Bzl ベンジル、ただしBzl−OMeはメトキシベンジルであり、Bzl−Meはメチルベンゼンである
CbzまたはZ ベンジルオキシ−カルボニル、ただし、Z−ClおよびZ−Brは、それぞれ、クロロ−およびブロモベンジルオキシカルボニルである
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
Dnp ジニトロフェニル
DTT ジチオトレイトール
Fmoc 9H−フルオレン−9−イルメトキシカルボニル
imp N−10イミン保護基:3−(2−メトキシエトキシ)プロパノアート−Val−Ala−PAB
MC−OSu マレイミドカプロイル−O−N−スクシンイミド
Moc メトキシカルボニル
MP マレイミドプロパンアミド
Mtr 4−メトキシ−2,3,6−トリメチルベンゼンスルホニル
PAB para−アミノベンジルオキシカルボニル
PEG エチレンオキシ
PNZ p−ニトロベンジル カルバマート
Psec 2−(フェニルスルホニル)エトキシカルボニル
TBDMS tert−ブチルジメチルシリル
TBDPS tert−ブチルジフェニルシリル
Teoc 2−(トリメチルシリル)エトキシカルボニル
Tos トシル
Troc 2,2,2−トリクロロ(trchlor)エトキシカルボニルクロリド
Trt トリチル
Xan キサンチル
配列番号1(Her VH):
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNIKDTYIHWVRQAPGKGLEWVARIYPTNGYTRYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCSRWGGDGFYAMDYWGQGTLVTVSS
配列番号2(Her VL):
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVNTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSRSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQHYTTPPTFGQGTKVEIK
以下の式A:
[2]
以下の式ConjA:
の複合体。
[3]
前記細胞結合剤は、抗体またはその活性断片である、[2]に記載の複合体。
[4]
前記抗体または抗体断片は、腫瘍関連抗原の抗体または抗体断片である、[3]に記載の複合体。
[5]
前記抗体または抗体断片は、以下の(1)〜(88)から選択される1種または複数の腫瘍関連抗原または細胞表面受容体に結合する抗体である、[3]に記載の複合体:
(1)BMPR1B;
(2)E16;
(3)STEAP1;
(4)0772P;
(5)MPF;
(6)Napi3b;
(7)Sema 5b;
(8)PSCA hlg;
(9)ETBR;
(10)MSG783;
(11)STEAP2;
(12)TrpM4;
(13)CRIPTO;
(14)CD21;
(15)CD79b;
(16)FcRH2;
(17)HER2;
(18)NCA;
(19)MDP;
(20)IL20R−α;
(21)ブレビカン;
(22)EphB2R;
(23)ASLG659;
(24)PSCA;
(25)GEDA;
(26)BAFF−R;
(27)CD22;
(28)CD79a;
(29)CXCR5;
(30)HLA−DOB;
(31)P2X5;
(32)CD72;
(33)LY64;
(34)FcRH1;
(35)IRTA2;
(36)TENB2;
(37)PSMA−FOLH1;
(38)SST;
(38.1)SSTR2;
(38.2)SSTR5;
(38.3)SSTR1;
(38.4)SSTR3;
(38.5)SSTR4;
(39)ITGAV;
(40)ITGB6;
(41)CEACAM5;
(42)MET;
(43)MUC1;
(44)CA9;
(45)EGFRvIII;
(46)CD33;
(47)CD19;
(48)IL2RA;
(49)AXL;
(50)CD30−TNFRSF8;
(51)BCMA−TNFRSF17;
(52)CT Ags−CTA;
(53)CD174(ルイス式Y)−FUT3;
(54)CLEC14A;
(55)GRP78−HSPA5;
(56)CD70;
(57)幹細胞特異的抗原;
(58)ASG−5;
(59)ENPP3;
(60)PRR4;
(61)GCC−GUCY2C;
(62)Liv−1−SLC39A6;
(63)5T4;
(64)CD56−NCMA1;
(65)CanAg;
(66)FOLR1;
(67)GPNMB;
(68)TIM−1−HAVCR1;
(69)RG−1/前立腺腫瘍標的ミンディン−ミンディン/RG−1;
(70)B7−H4−VTCN1;
(71)PTK7;
(72)CD37;
(73)CD138−SDC1;
(74)CD74;
(75)クローディン−CL;
(76)EGFR;
(77)Her3;
(78)RON−MST1R;
(79)EPHA2;
(80)CD20−MS4A1;
(81)テネイシンC−TNC;
(82)FAP;
(83)DKK−1;
(84)CD52;
(85)CS1−SLAMF7;
(86)エンドグリン−ENG;
(87)アネキシンA1−ANXA1;
(88)V−CAM(CD106)−VCAM1。
[6]
前記抗体または抗体断片は、システイン操作した抗体である、[2]から[5]のいずれか1項に記載の複合体。
[7]
抗体(Ab)に対する薬物(D)の薬物積載量(p)は、1〜約8の整数である、[2]から[6]のいずれか1項に記載の複合体。
[8]
pは、1、2、3、または4である、[7]に記載の複合体。
[9]
[2]から[8]のいずれか1項に記載の薬物複合体化合物の混合物を含む組成物であって、抗体薬物複合体化合物の該混合物中の抗体あたりの平均薬物積載量は約1〜約8である、組成物。
[10]
治療に用いるための、[2]から[8]のいずれか1項に記載の複合体または[9]に記載の組成物。
[11]
治療対象の増殖性疾患を治療するのに用いるための、[2]から[8]のいずれか1項に記載の複合体または[9]に記載の組成物。
[12]
前記疾患は癌である、[11]に記載の複合体。
[13]
[2]から[8]のいずれか1項に記載の複合体または[9]に記載の組成物、および薬学的に許容可能な希釈剤、キャリア、または賦形剤を含む、医薬組成物。
[14]
治療上有効量の化学療法薬をさらに含む、[13]に記載の医薬組成物。
[15]
治療対象の増殖性疾患を治療するのに用いる医薬の調製における、[2]から[8]のいずれか1項に記載の複合体または[9]に記載の組成物の使用。
[16]
患者に、[14]に記載の医薬組成物を投与することを含む、癌の治療方法。
[17]
前記患者は、前記複合体と併用して、化学療法薬が投与される、[16]に記載の方法。
[18]
[2]から[8]のいずれか1項に記載の複合体を調製する方法であって、細胞結合剤を、[1]に定義されるとおりの化合物AまたはBと反応させる工程を含む、方法。
Claims (15)
- 以下の式A:
- 以下の式ConjA:
の複合体。 - 前記細胞結合剤は、抗体またはその活性断片であって抗原結合部位を有する活性断片である、請求項2に記載の複合体。
- 前記抗体またはその活性断片は、腫瘍関連抗原の抗体またはその活性断片である、請求項3に記載の複合体。
- 前記抗体またはその活性断片は、以下の(1)〜(88)から選択される1種または複数の腫瘍関連抗原または細胞表面受容体に結合する抗体またはその活性断片である、請求項3に記載の複合体:
(1)BMPR1B;
(2)E16;
(3)STEAP1;
(4)0772P;
(5)MPF;
(6)Napi3b;
(7)Sema 5b;
(8)PSCA hlg;
(9)ETBR;
(10)MSG783;
(11)STEAP2;
(12)TrpM4;
(13)CRIPTO;
(14)CD21;
(15)CD79b;
(16)FcRH2;
(17)HER2;
(18)NCA;
(19)MDP;
(20)IL20R−α;
(21)ブレビカン;
(22)EphB2R;
(23)ASLG659;
(24)PSCA;
(25)GEDA;
(26)BAFF−R;
(27)CD22;
(28)CD79a;
(29)CXCR5;
(30)HLA−DOB;
(31)P2X5;
(32)CD72;
(33)LY64;
(34)FcRH1;
(35)IRTA2;
(36)TENB2;
(37)PSMA−FOLH1;
(38)SST;
(38.1)SSTR2;
(38.2)SSTR5;
(38.3)SSTR1;
(38.4)SSTR3;
(38.5)SSTR4;
(39)ITGAV;
(40)ITGB6;
(41)CEACAM5;
(42)MET;
(43)MUC1;
(44)CA9;
(45)EGFRvIII;
(46)CD33;
(47)CD19;
(48)IL2RA;
(49)AXL;
(50)CD30−TNFRSF8;
(51)BCMA−TNFRSF17;
(52)CT Ags−CTA;
(53)CD174(ルイス式Y)−FUT3;
(54)CLEC14A;
(55)GRP78−HSPA5;
(56)CD70;
(57)幹細胞特異的抗原;
(58)ASG−5;
(59)ENPP3;
(60)PRR4;
(61)GCC−GUCY2C;
(62)Liv−1−SLC39A6;
(63)5T4;
(64)CD56−NCMA1;
(65)CanAg;
(66)FOLR1;
(67)GPNMB;
(68)TIM−1−HAVCR1;
(69)RG−1/前立腺腫瘍標的ミンディン−ミンディン/RG−1;
(70)B7−H4−VTCN1;
(71)PTK7;
(72)CD37;
(73)CD138−SDC1;
(74)CD74;
(75)クローディン−CL;
(76)EGFR;
(77)Her3;
(78)RON−MST1R;
(79)EPHA2;
(80)CD20−MS4A1;
(81)テネイシンC−TNC;
(82)FAP;
(83)DKK−1;
(84)CD52;
(85)CS1−SLAMF7;
(86)エンドグリン−ENG;
(87)アネキシンA1−ANXA1;
(88)V−CAM(CD106)−VCAM1。 - 前記抗体またはその活性断片は、システイン操作した抗体またはその活性断片である、請求項3から5のいずれか1項に記載の複合体。
- 抗体(Ab)に対する薬物(D)の薬物積載量(p)は、1〜8の整数である、請求項3から6のいずれか1項に記載の複合体。
- pは、1、2、3、または4である、請求項7に記載の複合体。
- 請求項3から8のいずれか1項に記載の複合体の混合物を含む組成物であって、複合体の該混合物中の抗体あたりの平均薬物積載量は1〜8である、組成物。
- 治療に用いるための、請求項2から8のいずれか1項に記載の複合体または請求項9に記載の組成物。
- 治療対象の増殖性疾患を治療するのに用いるための、請求項2から8のいずれか1項に記載の複合体または請求項9に記載の組成物。
- 前記疾患は癌である、請求項11に記載の複合体。
- 請求項2から8のいずれか1項に記載の複合体または請求項9に記載の組成物、および薬学的に許容可能な希釈剤、キャリア、または賦形剤を含む、医薬組成物。
- 治療上有効量の化学療法薬をさらに含む、請求項13に記載の医薬組成物。
- 請求項2から8のいずれか1項に記載の複合体を調製する方法であって、細胞結合剤を、請求項1に定義されるとおりの化合物Aと反応させる工程を含む、方法。
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