MX2010013833A - Nuevos efectos sinergisticos. - Google Patents

Nuevos efectos sinergisticos.

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MX2010013833A
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MX
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cell
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MX2010013833A
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Robert J Lutz
Kathleen R Whiteman
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Abstract

La presente invención abarca una combinación de al menos un conjugado y uno o más agentes quimioterapéuticos que cuando se administran ejercen un efecto terapéutico inesperadamente mejorado. La efectividad terapéutica de la combinación es mayor que del conjugado solo o la administración de uno o más de los fármacos sin el conjugado. La presente invención también se dirige a composiciones que comprenden al menos un conjugado y uno o más agentes quimioterapéuticos y a métodos para tratar cáncer usando al menos un conjugado y al menos uno o más de los agentes quimioterapéuticos. La presente invención también proporciona métodos para modular el crecimiento de poblaciones de células seleccionadas, tales como células de cáncer, administrando una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más agentes quimioterapéuticos y al menos un conjugado. En cada caso, tal combinación tiene sinergía terapéutica o mejora el índice terapéutico en el tratamiento de cáncer sobre los agentes anti-cáncer solos.

Description

NUEVOS EFECTOS SINERGISTICOS Esta solicitud reivindica el benefic licitud provisional de los Estados Unidos No. 6 esentada el 16 de Junio de 2008 , la descripción c cual se incorpora expresamente en la pres ferencia.
CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a co ticáncer, composiciones farmacéuticas que comp smas, y el uso de las mismas en el tratamiento particular , la presente invención se ba scubrimiento que la administración de una combi mprende al menos un conjugado de fármaco y agente células (por ejemplo, un inmunoconjugado) y entes quimioterapéuticos seleccionados de inhi ecimiento de poblaciones de células selecciona mo células de cáncer, administrando una rapéuticamente efectiva de tal combinación.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Preclínicamente , el efecto de una comb rmacos anti -cáncer se puede estudiar in vi tro lulares o in vivo con diferentes modelos picamente, los fármacos anti-cáncer que tienen canismos de aniquilación, es decir tienen jetivos en la célula, se combinan. En tale perimentales , se observó que dos fármacos anti-jetivos independientes (fármacos mutuamente excl mportan en una manera aditiva, sinerg tagonística . Chou and Talalay {Adv. Enzyme 'Re :27-55) desarrollaron un método matemático scribir exactamente los hallaz os ex eriméntal iquilación celular. La ecuación es válida para ado de efecto y la representación, gráfica tendr rma (página 54, línea 1, en Chou and Talalay), esenta en la Figura 11D (página 5 en Chou and T obologramas , una línea recta indica efectos adi rva cóncava (curva debajo de la línea recta) ectos sinergísticos , y una curva convexa (curva línea recta) representa efectos antagonísti rvas también muestran que una combinación de do tuamente exclusivos mostrará el mismo tipo rante el intervalo de concentración completo, mbinación es aditiva, sinergística, o antagon yoría de las combinaciones de fármaco muestran itivo. En/ algunos casos, sin embargo, las co estran menos o más de un efecto aditi mbinaciones son llamadas antagonísticas o sin sminuidos cuando se usan concurrentemente. Una antitativa es necesaria para distinguir estos ción simplemente aditiva" .
Que la imprevisibilidad de los tagonísticos o sinergísticos es bien conocida periencia en el arte, se demuestra en va tudios, tal como, por Knight et al. Ver BMC Ca 83. En este estudio, los autores midieron la ac fitinib (también conocido como Iressa) so mbinación con diferentes fármacos citotóxicos ( mcitabina, oxaliplatina y treosulfan) contra un tumores sólidos incluyendo cáncer de mama, c ofágico y ovarios, carcinoma de sitio primario n lanoma cutáneo y uveal, cáncer de pulmón de queñas (NSCLC) y sarcoma.
Descubrieron que existió heterogeneidad e ente citotóxico o combinación (de estos, 11%' ( a disminución de >50% en su fndiceSuMA) . En 38% 9/76) , el TGI fue disminuido cuando la comb fitinib + fármaco citotóxico fue utilizad mparación con el fármaco citotóxico solo. En el /76) no existió cambio observado.
Los autores concluyen que gefitinib en n diferentes agentes citotóxicos (cisplatina; g aliplatina; treosulfan y treosulfan + gemcitabi pada de doble filo: su efecto sobre la ve ecimiento puede volver más resistentes a algunos quimioterapia citotóxica concomitante, mientr ecto sobre los mecanismos de superviveñc optóticos) celular mediados por citocina puede p sibilidad a los mismos fármacos en tumores dividuos. Ver conclusión en- la página 7; ver ombrosamente grande. Por ejemplo, existen tr sibles combinaciones de 5 veces de aún u lativamente pequeña de 5000 agentes potenciales trategia de descubrimiento normal para mbinaciones potenciales del reconocimiento del' me limita en su potencial debido a que muchos cr loración biológicos de organismos vivientes son r trayectorias múltiples. Estas trayectorias frec son conocidas, y aún cuando lo son, las for ales las trayectorias interactúan para producir nal biológico son frecuentemente desconocidas.
Previamente, se demostró una c nergística de un inmunoconjugado maytansi mprende un compuesto maytansinoide enlazado a un noclonal con aquel de un compuesto taxano, un otilona, un compuesto platino, un compuesto epid anscriptasa inversa (RT) viral de VIH-1 y la prot R) , exhibe inhibición sinergística de replicación rde, de manera intrigante, la sinergia ta servada dentro de dos clases de inhibidores d cir, los inhibidores de RT nucleósido (NRTIs) nergía con los inhibidores de RT no nucleósido ( ausencia de inhibidores de PR. Por ejemplo, idovudina) y el NNRTI , nevirapina exhiben siner dan en combinación (Basavapathruno A et al., em., Vol . 279, Issue 8, 6221-6224, Febrero 20, nsiguiente, aún existe una necesidad de mbinaciones de fármacos que muestren sinergism r efectivamente usadas para el tratamiento y pre fermedades debilitantes tal como cáncer.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN cionalmente adicionalmente combinado rticoesteroide (por ejemplo, dexametasona) tien rapéutica o mejora el índice terapéutico en el t cáncer sobre el inmunoconjugado usado solo, o imioterapéutico usado solo o en combinación con o imioterapéutico, sin la adición del inmunoconjuga En una modalidad preferida, el conjug entes quimioterapéuticos se administran en combi corticoesteroide , tal como, dexametasona. Por e muconj ugado , tal como, conjugado de anticuerpo 01-maytansinoide (huN901-DMl) se administra en c n talidomida/dexametasona , lenalidomida/dexam rtezomib/dexametasona, en donde tal combinac nergía terapéutica o mejora el índice terapéut atamiento de cáncer sobre el inmunoconjugado usad ente quimioterapéutico usado solo o en combinació agente quimioterapéutico usado solo o en combi ro agente quimioterapéutico, sin la adi munoconj ugado .
El término "sinergia terapéutica" , como presente, significa la combinación de un conjuga S agentes quimioterapéuticos que tiene ; rapéutico mayor que el efecto aditivo de la comb conjugado y uno o más agentes quimioterapéuticos Otro objeto de la presente invención todos para aliviar o tratar el cáncer en un p cesidad de los mismos administrando al pac ntidad terapéuticamente efectiva de al menos un or ejemplo, inmunoconjugado) y uno o má imioterapéuticos , (por ejemplo, un inhibidor de p agente inmunomodulador-agente angiogénico, o quilante de ADN) , con la adición opcional adici or ejemplo, un inhibidor de proteasoma, munomodulador-agente angiogénico, o un agente alq N) , opcionalmente conjuntamente con un rmacéuticamente aceptable.
La presente invención aún adic oporciona el uso de un conjugado (por munoconjugado) y un agente quimioterapéutico (po inhibidor de proteasoma, un agente inmunomodula ti -angiogénico , o un agente alquilante de AD ición opcional de un corticoesteroide , para la p un medicamento para terapia de combin ministración simultánea, consecutiva o sepára atamiento de cáncer o cualquier enfermedad result oliferación anormal de células. Por ejemplo, el c s fármacos se pueden administrar en los mism ferentes días, usando el programa de dosificac o 7) o varía entre O y 4 semanas (por ejemplo, 4 semanas, incluyendo los días que pueden agreg tre 1 o más semanas) . En algunos casos, puede ser e un agente quimioterapéutico se administre prime r el conjugado. Por ejemplo, bortezomib se admini a cero seguido por huN901-DMl en el dí ministración del fármaco se puede determinar p periencia en el arte como la situación e rantice .
La presente invención también describe mé dular el crecimiento de poblaciones de leccionada , tales como células de cáncer, ad ( a cantidad terapéuticamente efectiva de al njugado (por ejemplo, un inmunoconjugado) y rmacos quimioterapéuticos {por ejemplo, un ,in teasa, un agente inmunomodulador/agente anti-a scriben en detalle en la presente .
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La Figura 1A muestra una combinación de n melfalan en xenoinjertos de mieloma múltiple gura IB es una tabla (Tabla 1) que muestra los da La Figura 2A muestra una combinación de n talidomida en xenoinjertos de mieloma múltiple gura 2B es una tabla (Tabla 2) que muestra los da La Figura 3A muestra una combinación de n bortezomib en xenoinjertos de mieloma múltipl gura 3B es una tabla (Tabla 3) que muestra los da La Figura 4A muestra una combinación de n bortezomib (baja dosis) en xenoinjertos d ltiple H929 grandes. La Figura 4B es una tabla e muestra los datos.
I I La Figura 7A muestra una triple comb N901-DM1 con lenalidomida más dexametasona en baj oinjertos de mieloma múltiple MOLP-8. La Figura bla (Tabla 7a) que muestra los datos.
La Figura 8A muestra el análisis inmunohi l marcador de apoptosis, caspasa-3 en xenoi eloma múltiple MOLP-8 después del tratamiento con mbinación de huN901-DMl con lenalidomida más dexa ja dosis.
La Figura 8B muestra el incremento si tadísticamente significativo en apoptosis de mor en xenoinjertos de mieloma múltiple MOLP-8 t triple combinación de huN901-DMl con lenali xametasona a baja dosis en comparación con el t n cualquier terapia separadamente. cáncer sobre el inmunoconjugado solo, imioterapéutico usado solo o en combinación con o imioterapéutico, sin la adición del inmunoconj njugados y agentes quimioterapéuticos apro scriben en la presente.
I NJUGADOS Los conjugados de la presente invención menos un agente terapéutico para matar pobl lulas seleccionadas enlazadas a un agente de lulas.
El agente terapéutico para matar pobl lulas seleccionadas es preferiblemente un ag tótico. Los agentes anti -mitóticos , los c nocidos en el arte, matan células inhi limerización de tubulina y, por lo tanto, la fo - eferiblemente una célula animal (por ejemplo, mana) . El agente de enlace de células preferiblem ptido o un polipéptido. Los agentes de enlace ecuados incluyen, por ejemplo, anticuerpos (po ticuerpos monoclonales y fragmentos de los nfocinas, hormonas, factores de crecimiento, mo ansporte de nutrientes (por ejemplo, transfer entes terapéuticos para matar poblaciones d leccionadas y agentes de enlace de células que rte del inmunoconj ugado se describen postéri yor detalle.
YTANSINOIDES Los maytansinoides que se pueden us esente invención son bien conocidos en el arte y slar de fuentes naturales de acuerdo con l cluyen : (1) C-19-descloro (patente de Estados 256,746) (preparado por la reducción de LAH de a ) ; (2) C-20-hidroxi (o C-20-desmetilo) scloro (patentes de Estados Unidos nos. 4, 307,016) (preparado por desmetilación usando Stre tinomyces o descloracion usando LAH) ; y (3) C-20-desmetoxi , C-20-aciloxi (-0 scloro (patente de Estados Unidos no. 4,294,757) r acilación usando cloruros de acilo) .
Los ejemplos específicos de análogos ad ytansinol que tienen modificaciones de otras cluyen : (1) C-9-SH (patente de Estados U 424,219) (preparado por la reacción de maytansin (5) C-15-metoxi (patentes de Estados U 313,946 y 4,315,929) (aislado de Trewia nudiflora (6) C-.18-W-desmetilo (patentes de Esta s . 4,362,663 y 4,322,348) (preparado por la 'des maytansinol por Streptomyces) ; y (7) 4,5-desoxi (patente de Estados 371,533) (preparado por el tricloruro de titani LAH de maytansinol) .
La síntesis de maytansinoides que cont iles en la presente invención se describe comple S Patentes de Estados Unidos Nos. 5,208,020, 333,410, 7,276,497 y 7,301,019).
Se espera que · todos los maytansinoide rción tiol en la posición C-3, la posición sición C-15 o la posición C-20 sean útiles. La po preferida y la posición C-3 de mayta May Ml donde : s un entero desde 1 a 10; y es un maytansinoide.
May M2 donde : y R2 son H, CH3 o CH2CH3, y pueden ser los erentes s un entero desde 3 a 8; y es un maytansinoide.
M6 donde : s 1 , 2 o 3 ; s Cl o H; y s H o CH3. steína útiles en la presente invención se repre s fórmulas 4 y M5.
M4 donde : es 1, 2 o 3; es un entero de 0 a 10; y es un maytansinoide.
(CH2)qfCH3 scritos en las Patentes de Estados Unidos 416,064; 6,333,410; 6,441,163; 6,716,821; R 276, 497.
Los compuestos vinca alcaloides (por ncristina) , compuestos dolastatina, y iptoficina se describen en detalle en ristatina incluye auristatina E, auristatina ristatina EFP (AEFP) , monometil auristatina . E scriben en la Patente de Estados Unidos No. 5,635 Oncol . 15:367-72 (1999); Molecular Cáncer The 1. 3, No. 8, pp. 921-932 (2004); Número de So tados Unidos 11/134826. Las Publicaciones de Esta s. 20060074008, 2006022925. Los compuestos tub scriben en las Publicaciones de Estados Un 050249740. Muchos de los agentes listados cabezado, si se proponen, también se pueden - anticuerpos de superficie acondicionad de Estados Unidos No. 5,639,641); - anticuerpos humanizados o completamen (Los anticuerpos humanizados o co humanos se seleccionan de, pero no se huMy9-6/ huB4 , huC242, huN901/ DS6 , CD3 CNTO 95, B-B4, trastuzumab, bi sibrotuzumab, pertuzumab y rituximab ejemplo, Patentes de Estados Unidos Nos. 5,665,357, y 7,342,110; Solicitud d Provisional de Estados Unidos No. 6 Solicitud de Patente Internacional WO Solicitud de Patente de Estados Unid 20060045877, Publicación de Patente d Unidos Número 20060127407, Publicación de Estados Unidos No. 20050118183, Peders - Im unol. 131:2895-2902 (1983); Spring Immunol. 113:470- 478 (1974); Nisonoff et Bioche . Biophys . 89:230-244 (1960)).
Los agentes de enlace de células a cluyen otras proteínas de enlace de células y po emplificados por, pero no limitados a: " - Proteínas de repetición anquirina (DARP al., J Bíol. Chem. , 281, 46, 35167-35175, (20 K. , Amstutz, P. & Pluckthun, A. (2005 otechnology, 23, 1257-1268) o proteínas de repet quirina o péptidos sintéticos descritos, por ejem blicación de Patente de Estados Unidos No. 120 tente de Estados Unidos No. 7,101,675; WO/2007 /2007/062466) ; - interferones (por ejemplo, , ß, y); - linfocinas tales como IL-2, IL-3, IL-4, - agmento de anticuerpo que enlaza a la célula ob ticuerpo monoclonal, un anticuerpo monoclonal ica, o un fragmento de anticuerpo monoclonal del ticuerpo quimérico, un fragmento de anticuerpo l mismo, un anticuerpo de dominio, un fra ticuerpo de dominio del mismo, un anticuerpo de ondicionada , un anticuerpo de cadena única de ondicionada , o un fragmento de anticuerpo de ondicionada del mismo, un anticuerpo humano o un anticuerpo humano del mismo, un anticuerpo human ticuerpo de superficie acondicionada, un anti dena única humanizado, o un fragmento de manizado del mismo) , enlaza a un antígeno lipéptido y puede ser una molécula de transmem emplo, receptor) o un ligando tal como un ecimiento. Los antígenos ejemplares incluyen ti-coagulación tal como Proteína C; factor na rial; tensioactivo de pulmón; un activador de pla l como urocinasa o activador de. plasminógeno t jido o orina humano; bombesina; trombina; ecimiento hematopoyético ; factor de necrosis de beta; encefalinasa ; RANTES (células T normalmente activación expresada y secretadas) ; proteína i macrófagos humana (???-1-alfa) ; una albúmina de mo albúmina de suero humana; sustancia de inh ellerian; cadena A de relaxina; prorrelaxina ociado a gonadotropina de ratón; una proteína 1 como beta-lactamasa; DNasa; IgE; un antígeno nfocitos T citotóxico (CTLA) , tal como CTLA-4; tivina; factor de crecimiento endotelial vascul ceptores para hormonas o factores de crecimiento o D; factores reumatoides; un factor neurotrófic r rebro) , proteínas de enlace de factor de crecim sulina, EpCAM, GD3 , FLT3 , PSMA, PSCA, MUCI , MUC ?, TENB2 , receptores EphA, receptores EphB, r lato, F0LR1, mesotelina, cripto, alfavbeta6, i GF, VEGFR, receptor de transferrina, IRTA1 , IRI TA4, IRTA5; proteínas CD tales como CD2 , CD3 , 6, CD8 , CD11, CD 14, CD18, CD19, CD20, CD21, C 25, CD26, CD28, CD30, CD33, CD36, CD37, CD38, C 52, CD55, CD56, CD59, CD70, CD79, CD80, CD81, CD1 134, CD137, CD138, CD152; erit opoyetiría ; teoinductivos ; inmunotoxinas ; una proteína morfog esos (BMP) ; un interferón, tal como interferón-al -gamma, factores estimulantes de colonias ( emplo, M-CSF, GM-CSF, y G-CSF; interleucinas emplo, IL-1 a IL-10; superóxido dismutasa; rec lulas T; proteínas de membrana de superficie; tígenos asociados con tumores o receptores de lular descritos en la Publicación de Estados 080171040 o Publicación de Estados Unidos No. 2 00 incorporan en su totalidad para referencia.
Adicionalmente, GM-CSF, el cual enlaza eloides se puede usar como un agente de enlace ra las células enfermas de leucemia mielogena a cual enlaza a células T activadas se puede us evencion de rechazo de injerto de transplante, pa prevención de la enfermedad de injerto contra ra tratamiento de leucemia de células T aguda. MS iaza a melanocitos, se puede usar para el trat lanoma. El ácido fólico se puede usar para ceptor de folato expresado en tumores de ovario factor de crecimiento epidérmico se puede rigir los cánceres escamosos tales como pulmón 40, CD44, CD52, CD55, CD56, CD70, CD79, CD80, CD 105, CD134, CD137, CD138, y CD15 ; miembros de ? receptor ErbB tales como el receptor EGF, rece R3 o HER4 ; moléculas de adhesión celular tales c cl, pl50.95, VLA-4, ICA -1, VCAM, EpCAM, tegrina, y alfa v/beta3 integrina incluyendo s sea alfa o beta de las mismas (por ejemplo, a ti-CDlla, anti-CD18 o anti-CDllb) ; factores de c ies como VEGF ; factor de tejido (TF) ; · G terferón (alfa-IFN) ; una interleucina , tal como tígenos de grupo sanguíneo Apo2 , receptor de ceptor flk2/flt3; receptor de obesidad (OB) ; rec ?-4; proteína C, etc. Los objetivos más prefer esente son IGF-IR, CanAg, EphA2 , MUC1, MUC16 , 19, CD20, CD22, CD33, CD37, CD38, CD40, CD44 , CD 6, Her2/neu, EpCAM, CRIPTO (una proteína p arcados por la presente invención también oteínas CD tales como CD3 , CD4 , CD8, CD19, C 37, CD38, CD46, CD56 y CD138; miembros de la f ceptor ErbB tales como el EGF, receptor HER2 , HE léculas de adhesión celular tales como LFA 50.95, VLA-4, ICAM-1, VCAM, EpCAM, alfa4/beta7, in fa v/beta3 integrina incluyendo sub-unidades ya ta de las mismas (por ejemplo, anticuerpos a ti-CD18 o anti-CDllb) ; factores de crecimiento GF; factor de tejido (TF) ; TGF-ß; alfa interfe ) ; una interleucina, tal como IL-8; IgE; an upo sanguíneo Apo2 , receptor de la muerte; k2/flt3; receptor de obesidad (OB) ; receptor mp teína C, etc. Los objetivos más preferidos en l n IGF-IR, CanAg, EphA2 , MUC1, UC16, VEGF, TF, C 22, CD33, CD37, CD38, CD40, CD44, CD56, CD cualquier otro mamífero con el antígeno de interé célula objetivo intacta, antígenos aislados de jetivo, virus completo, virus completo at oteínas virales tales como proteínas de capa lulas humanas sensibilizadas también se pueden todo para crear anticuerpos monoclonales es bliotecas de fagos de sFv (región variable ica) , específicamente sFv humana (ver, por iffiths et al, Patente de Estados Unidos No. Cafferty et al, WO 92/01047; Liming et al, WO 99/ La selección del agente de enlace d ropiado es una materia de elección que depe blación de células particulares que será dirigid eral son preferidos los anticuerpos monoc agmentos de enlace de epítope, si uno apro sponible .
Por e em l el u r nfoma no de Hodgkin o leucemia linfoblástica c ticuerpo N901 es un anticuerpo de IgGi monoclo e enlaza a CD56 encontrada en células de ca imón de células pequeñas y en células de otros igen neuroendocrino (Roy et al. J. Nat . Ca :1136-1145 (1996)); huC242 es un anticuerpo que tígeno CanAg; Trastuzumab es un anticuerpo que R2/neu; y el anticuerpo de receptor anti-EGF ceptor EGF .
ENTES QUIMIOTERAPÉUTICAS Los fármacos que se pueden usar en l vención incluyen agentes quimioterapéuticos . imioterapéutico" es un compuesto químico út atamiento de cáncer. Los ejemplos preferidos imioterapéuticos son inhibidores de proteasom - esentan naturalmente que comprenden: derivados s cuales tienen una estructura de cetona epoxi C rivados de ß-lactona, aclacinomicina A, lac astolactacisteína ; b) inhibidores de proteasoma e comprenden: aldehidos de péptido modificados carbobenzoxi -L- leucinil -L- leucinil -L- leucinal ferido como MG132 o zLLL) , o el derivado de ácid MG232, N- carbobenzoxi -Leu-Nva-H (también ref ll5) , N-acetil-L-leucinil-L-leucinil-L-norleucina ferido como LLnL) , N-carbobenzoxi - Ile-Glu (OBut ) ambién referido como PS1) ; c) péptidos que compr tructura , ß-epoxicetona, vinil -sulfonas ta rbobenzoxi -L- leucinil -L- leucinil -L-leucin-vinil- s hidroxi- 5 -yodo- 3 -nitrofenilacetil-L-leucinil-L-le ucin-vinil - sulfona (NLVS) ; d) Glioxal o residuo rico tales como: pirazil -CONH (CHPhe) CONH (CHisób - entes inmunomoduladores Por "fármacos o agentes inmunomodulad tiende, por ejemplo, agentes los cuales act stema inmunitario, directamente o indirectam emplo, estimulando o suprimiendo una actividad a célula en el sistema inmunitario, por ejemplo, lulas B, macrófagos, o células que presentan PC) , o actuando en los componentes externos d munitario los cuales, a su vez, estimulan, s dulan el sistema inmunitario, por ejemplo, onistas o antagonistas de receptor, y neurotra s inmunomoduladores pueden ser, por munosupresores o inmunoestimulantes . Por wfárm Ílamatorios" , se entiende, por ejemplo, agentes atan respuestas inflamatorias, es decir, una r jido a la lesión, por ejemplo, agentes los cua s sistemas inmunitarios vasculares o linf tic toxsaleno, talidomida, sulfasalazina , a totrexato; inhibidores de lipoxigenasa, por leutona, MK-886, WY-50295, SC-45662, SC-41661A, tagonistas de leucotrieno, por ejemplo,, scritos en DE 40091171 solicitud de patente Alema 0.2; O 9201675; SC-41930; SC-50605; SC-51146; . K. Herrón et al., FASEB J. 2: Abstr. 4729, 3982 (D. . Gapinski et al. J. Med. Chem. 33: 90) ; U-75302 y análogos, por ejemplo, descrit rris et al., Tetrahedron Lett . 29: 143-146, 19 rgos et al., Tetrahedron Lett. 30: 5081-5084, 1 lor et al., Prostaglandins 42: 211-224, 1991; scritos en la Patente de Estados Unidos No. 5,019 -457 y análogos, por ejemplo, descritos por K. Ki ., Adv. Prostagl . Thombox. Leukotriene Res. 21 90; M. Konno et al., Adv. Prostagl. Thrombox. - - emplo, ACTH y análogos; receptores de TNF ticuerpos de TNF; receptores solubles de inte ras citocinas, proteínas de células T; anticuer ceptores de interleucinas , otras citocinas, y pr lulas T. Los ejemplos adicionales de munomoduladores incluyen, pero no se li totrexato, leflunomida, ciclofosfamida , ciclosp tibióticos de macrólidos (por ejemplo, FK506 (tac tilprednisolona (MP) , corticoesteroides , e cofenolato mofetil, rapamicina (sirolimus) , mi soxiespergualina , brequinar, malononitriloami emplo, leflunamida) , moduladores del receptor de moduladores del receptor de citocina. Para aclara specto a los moduladores del receptor de cé duladores de receptor de citocina ver Sección emplos de los moduladores del receptor de tracelular de un receptor IL-?ß o un fragmento de dominio extracelular de un receptor de IL-6 o u ? mismo) , citocinas o fragmentos de los mi emplo, interleucina (IL)-2, IL-3, IL-4, IL-5, I -8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-15, TNF-alfa, FN)-alfa, IFN-beta, IFN-gamma, y GM-CSF) , antic ceptor anti -citocina (por ejemplo, anticuerpos de ti-IL-2, anticuerpos del receptor anti-IL-4, l receptor anti-IL-6, anticuerpos del receptor anticuerpos del receptor anti -IL- 12), anticuerpo tocina (por ejemplo, anticuerpos del receptor ticuerpos anti -TNF-alfa, anticuerpos ticuerpos anti-IL-6, y anticuerpos anti-IL-12) . L listan en la solicitud de patente de Estados Uni 454559 (presentada el 16 de Junio de 2006) . Lo munomoduladores preferidos son aquellos que son tados Unidos número 11/612744 (presentada ciembre de 2006) o en 10/443254 (presentada el 2003); cortisenos angiostáticos ; inhibid hibidores de integrina; antagonistas tiproliferativos ; inhibidores HIF-1; inhibidores crecimiento de fibroblasto; inhibidores de cimiento epidérmicos; inhibidores TIMP; inhi Ctor de crecimiento tipo insulina; inhibid igonucleótidos antisentido; anticuerpo anti-VE GF, NSAID, esteroides, A Nsi , etc., y profá alquiera de los agentes mencionados antes. Otr s cuales serán útiles en las composiciones y met vención incluyen anticuerpo anti-VEGF (e vacizumab o ranibizumab) ; trampa VEGF; molécula a mezcla de los mismos , dirigidos a al menos ceptores de tirosina cinasa; glucocorticoides etato de fluperolona , fluocortolona, fluocorti uocinónido, fluocinolona acetónido, fl umetasona, fludrocortisona , fluclorinida , fluprednato, diflucortolona , diacetato de di soximetasona (desoximetasona) , desonido, de rtivazol, corticoesterona, cortisona, c ocortolona, clobetasoa, clobetasol, clorop festol, budesonido, beclometasona , amcinoiido, a etonido, alclometasona , 21 -acetoxipregnenolona , etato de diflorasona, desacilcortivazol, desonido, y desacilcortivaxol oxetanona) ; antib ftohidroquinona (es decir, Rifamicina) ; y NSAIDs pafenac, amfenac) . En una modalidad preferida, ti -angiogénico se selecciona de talomida (Th nalidomida (Revlimid) . Muchos de los agen giogénicos, tales como lenalidomida y talidomid sulta en el ADN que es fragmentado por e paración en sus intentos por reemplazar quiladas. Un segundo mecanismo por el cual l quilantes causan daño de ADN es la formación uzados, enlaces entre átomos en el ADN. En est s bases se enlazan conjuntamente por un agente e tiene dos sitios de enlace de ADN. La re eviene que el ADN sea separado por s anscripción . El tercer mecanismo de acción quilantes causa el mal apareamiento de los n nduciendo a mutaciones.
Existen seis grupos de agentes al stazas de nitrógeno; etilenimas; alquils iazenos; piperazinas; y nitrosoureas . Los ej entes alquilantes son, pero no se limitan a, clofosfamida (CYTOXAN™) ; alquil sulfonatos t articularmente criptoficina 1 y criptoficina entes alquilantes preferidos se seleccionan de clofosfamida .
RTICOESTEROIDES Los corticoesteroides son fármacos est lacionados con cortisol, una hormona la cual turalmente en la corteza adrenal (la capa exte ándula adrenal) . Los fármacos de cortico cluyen: Betametasona (Celestona) , Budesonido (Ent rtisona (Cortona) , Dexametasona (Decadron) , Hidr ortef ) , Metilprednisolona (Medrol) , Prednisolona ednisona (Deltasona) , y Triamcinolona (Kenacort, corticoesteroide preferido es Dexametasona. ( rivados, tal como pero no limitado a, fosfato xametasona y acetato de dexametason emplo, la dexametasona se puede recomendar a un tre 0.5 a 100 mg/día, más preferiblemente entr /día, aún más preferiblemente de 15 a 70 mg/ eferiblemente entre 20 a 60 mg/día para adminis mismo día o en diferentes días, tal como, en lo 9 a 12, y 17 a 20 de cada ciclo de 28 día imeros 4 ciclos de terapia y luego 40 mg/día or s días 1 a 4 cada 28 días. La dosificación tinuar o modificar con base en los hallazgos clí boratorio. Por ejemplo, la dosis inicialmente e ta, luego gradualmente es agudizada o viceversa ede esperar iniciar a una dosis mayor o menor que comienda y puede depender del peso corporal de or ejemplo, un humano) que es tratado.
Los conjugados de fármacos se pueden pr todos bioquímicos. Para enlazar un fármaco o pro n un anticuerpo que se ha modificado para contene leimido. Alternativamente, el fármaco puede c upo maleimido y el anticuerpo una porción tiol . L ra la preparación de conjugados se describen e er Patentes de Estados Unidos 5,208,030; 333,410; 6,441,163; 6,716,821; 6,913,748; 7, licitud de Estados Unidos No .2005/0169933 ) . Las fármaco también se pueden enlazar a un agente de lulas a través de una molécula portadora inte no albúmina de suero.
De conformidad con la invención, el lace de células se modifica haciendo reaccionar u reticulación bifuncional con el agente de lulas, resultando en la unión covalente de un lazante al agente de enlace de células. Como se esente, un "reactivo de reticulación bifunc difica para tener un grupo sulfhídrilo libre (SH scribe en las Patentes de Estados Unidos 333,410; 7,276,497. Esta forma tiolada de maytan accionar con un agente de enlace de células modif rmar un conjugado. Por lo tanto, el enlazante sambla desde dos componentes, uno de los oporciona por el reactivo de reticulación, mient ro se proporciona por la cadena lateral de DM1 o Cualquier reactivo de reticulación b ecuado se puede usar en conexión con la invenció cuando el reactivo enlazante proporcione ret rapéutico, por ejemplo, citotoxicidad, y caracter jetivo del fármaco y el agente de enlace d spectivamente . Preferiblemente, la molécula enl fármaco al agente de enlace de células a través imicos (como se describió anteriormente) , de m lazantes lábiles esterasa. Los enlazantes que sulfuro son enlazantes escindibles a través del i disulfuro, lo cual puede ocurrir bajo c siológicas. Los enlazantes lábiles ácidos son cindibles a pH ácido. Por ejemplo, ciertos compa tracelulares, tales como endosomas y lisosomas, ácido (pH 4-5) , y proporcionan condiciones adec cindir enlazantes lábiles ácidos. Los. tolábiles son útiles en la superficie del cu chas cavidades corporales que son accesibles emás, la luz infrarroja puede penetrar el t lazantes lábiles peptidasa se pueden usar par ertos péptidos dentro o fuera de las células emplo, Trouet et al., Proc . Nati. Acad. Sci. USA 9 (1982), y Umemoto et al., Int. J. Cáncer, 4 989) ) . ede reaccionar con el fármaco para formar un sulfuro. Las moléculas enlazantes parti eferidas incluyen, por ejemplo, ridilditio) propionato de N-succinimidilo (SPDP) emplo, Carlsson et al., Biochem. J. , 173: 723-73 (2 -piridilditio) butanoato de N-succinimidilo (S r ejemplo, Patente de Estados Unidos 4,563,304 ridilditio) entanoato de succinimidilo (SPP) emplo, número de registro CAS 341498-08-6) , ticuladores reactivos los cuales se describen en Estados Unidos 6,913,748, la cual se incorp esente en su totalidad para referencia.
Mientras que los enlazantes e eferiblemente se usan en el método de la inv azante no escindible también se puede usar para njugado descrito anteriormente. Un enlazante no el agente de enlace de células permanece activo.
Los reactivos reticulantes adecuados lazantes no escindibles entre un fármaco y el lace de células son bien conocidos en el arte. LO enlazantes no escindibles incluyen enlazantes · a porción de éster de N-succinimidilo o ést lfocucinimidilo para reacción con el agente de lulas, así como también una porción a base de m loacetilo para reacción con el fármaco. Los ticulantes que comprenden una porción basada en cluyen 4- (maleimidometil) ciclohexancarboxilato ccinimidilo (SMCC) , N-succinimidil-4 - (N-maleim clohexan-l-carboxi- ( 6 -amidocaproatoe) , el cua álogo de "cadena larga" de SMCC (LC-SMCC) , ccinimidílico del ácido ?-maleimidoundecanoic ter N- succinimidílico del ácido ?-maleimidobutíri - - ccinimidilo (SBA) , y 3 - (bromoacetamido) ropion ccinimidilo (SBAP) .
Otros agentes reticulantes que carecen d azufre que forman enlazantes no escindibles eden usar en el método de la invención. Tales enl eden derivar de porciones basadas en ácido dica S porciones basadas en ácido dicarboxílico cluyen, pero no se limitan a, ácidos a, co-dicarbó fórmula general (IX) : HOOC-X,-Yn-Zm-COOH (IX), en donde X es un grupo alquilo, al quinilo lineal o ramificado que tiene 2 a 20 rbono, Y es un grupo cicloalquilo o cicloalq rta 3 a 10 átomos de carbono, Z es un grupo stituido o . no sustituido que porta 6 a 10 las Solicitudes de Patente de Estados Un /433,604 y 12/433,668, respectivamente.
Alternativamente, como se describe en la tados Unidos 6,441,163 Bl , el fármaco puede s dificado para introducir un éster reactivo ade accionar con un agente de enlace de células. La r tos maytansinoides que contienen una porción de tivada con un agente de enlace de células propor todo para producir un conjugado de agente de lulas y maytansinoide escindible o no escindible.
Los inmunoconjugados y agentes quimiote la presente invención se pueden administrar in vo y/o ex vivo para tratar pacientes y/o ecimiento de poblaciones de células sel luyendo, por ejemplo, cáncer del pulmón, sangr ma, colon, próstata, riñon, páncreas, cerebr ibiasis, esquistosomiasis , y similares. Prefer s inmunoconjugados y agentes quimioterapéutic ención se administran in vitro, in vivo y/o ex atar cáncer en un paciente y/o para modular el células de cáncer, incluyendo, por ejemplo, cá ngre, plasma, pulmón, mama, colon, próstat creas, cerebro, huesos, ovarios, testículos, nfáticos; preferiblemente las células de cáncer s cáncer de mama, células de cáncer de próstata, ncer de ovarios, células de cáncer colorrectal, eloma múltiple, células de cáncer de ovarios, uroblastoma, células de cáncer neuroendocrino, ncer gástrico, células de cáncer escamoso, c ncer de pulmón de células pequeñas, o células sticular o una combinación de los mismos.
"La modulación del crecimiento de pobl " blaciones de células seleccionadas se puede tro, in vivo o ex vivo.
En los métodos de la presente inven munoconjugados y agentes quimioterapéuticos ministrar in vitro, in vivo, o ex vivo separadame ponentes de la misma composición. La admi mbinada incluye co-administración, usando fo paradas o una formulación farmacéutica ministración consecutiva en cualquier orden, eferiblemente hay un período de tiempo mientra dos) agentes activos ejercen simultáneam tividades biológicas. Preferiblemente tal terapia sulta en un efecto terapéutico sinergístico . Lo ti- cáncer que se pueden administrar incluyen un quilación de ADN, tal como, melfalan; un in teasoma, tal como, bortezomib (Velcade) ; - icionada. De manera similar, el conjugado de a tansinoide se puede combinar con melfalan o bo alidomida, con o sin dexametasona adicionada 4 E inistración y dosis para cada agente son terminados por un experto en el arte usando el p inistración aprobado para los agentes individu r ejemplo, Physicians Desk Reference, { PDR) 200 dosis preferida de tratamiento y programas de do ra talidomida (p 979-983) Velcade (p 2102-2106) 976-979) ) .
Los inmunoconjugados y agentes quimiote pueden usar con portadores, diluyentes, y/o e rmacéuticamente aceptables, los cuales son bien se pueden determinar, por uno de experiencia e o la situación clínica lo garantice. Los ej rtadores, diluyentes y/o excipientes adecuados in puestos o composiciones pueden ser s spensiones o emulsiones estériles acuosas o n pilenglicol , aceites vegetales y ésteres ectables, tal como oleato de etilo, se pueden US lvente o vehículo. Las composiciones tambi tener adyuvantes, emulsionantes o dispersantes.
Las composiciones también pueden estar e composiciones sólidas estériles las cuales solver o dispersar en agua estéril o cualquier téril inyectable.
La "cantidad terapéuticamente efectiva entes quimioterapéuticos e inmunoconjugados descr esente se refiere al régimen de dosificación pa proliferación de poblaciones de células selecci atar una enfermedad del paciente, y se sele nformidad con una variedad de factores, incluyend paciente puede ser masculino o. femenino, y pu fante, niño o adulto.
Los ejemplos de protocolos adec inistración de inmunoconjugado son como s unoconj ugados se pueden dar diariame roximadamente 5 d as ya sea como un bolo i.v. ca roximadamente 5 días, o como una infusión co roximadamente 5 días.
Alternativamente, se pueden administrar semana por seis semanas o más tiempo. ternativa, se pueden administrar una vez cada manas. Las dosis de bolo se dan en aproximadan roximadamente 400 mi de solución salina normal roximadamente 5 a aproximadamente 10 mi de a ero humana se puede adicionar. Las infusiones co n en aproximadamente 250 a aproximadamente' 5 pecíficos con respecto a la ruta de admin cipientes, diluyentes, dosificaciones, y tiempo terminar por el artesano experto como la situaci garantice.
La presente invención también proporc rmacéuticos que comprenden uno o más contenedore n uno o más de los ingredientes de los rmacéuticos y/o composiciones de la presente C luyendo, uno o más inmunoconjugados y uno o m imioterapéut icos . Tales kits también pueden in emplo, otros compuestos y/o composiciones, un ra administrar los compuestos y/o composi Strucciones escritas en una forma prescrita por u bernamental que regula la manufactura, uso o oductos farmacéuticos o biológicos.
Las terapias de cáncer y sus dosificació terminar por el médico. Los contenidos de corporan expresamente en la presente y su tota ferencia. La edición 2006 del Physician's Desk DR) describe el mecanismo de acción y dosis pre atamiento y programas de dosificación para tal 9-93) Velcade (p 2102-2106) y melfalan (p 976 tenidos de la PDR se incorporan expresamen esente en su totalidad para referencia. Uno de e el arte puede revisar la PDR, usando uno o guientes parámetros, para determinar el r sificación y dosificaciones de los Ímioterapéuticos y conjugados que se pueden nformidad con las enseñanzas de esta invenci rámetros incluyen: 1. Indice comprehensivo a) por el Fabricante iquetado de FDA a) Información química b) Función/acción c) Indicaciones y Contraindicacion d) Investigación de ensayo, secundarios, riesgos álogos y derivados Un experto en el arte de agentes te les como agentes citotóxicos o agentes quimiote cilmente entenderán que cada uno de los agentes presente se puede modificar de tal manera que el ultante aún retiene la especificidad y/o act mpuesto de partida. El artesano experto también e muchos de estos compuestos se pueden usar en lu entes terapéuticos descritos en la pres emplos no limitantes. A menos que se espe ra forma, todos los porcentajes y relaciones lumen .
Fueron inoculados ratones con líneas ¦ ce mor de mieloma múltiple humanas y se dejaron amaño de tumor promedio de aproximadamente 100 1 tratamiento. La dosificación de conjugado se de se en la concentración de DM1. La eficacia se re % de crecimiento de tumor para tratado contra C) y el logaritmo de aniquilación celular termina de la duplicación de tiempo de tumor y crecimiento de tumor debido al tratamiento. El valores T/C menor que 42% y/o valores LCK de 0.5 consideran activos; el porcentaje de valores T/C % se considera altamente activo (Bissey et al., C : 4845-4852 (1991) . bcutáneamente en el hombro derecho de los raton s tumores alcanzaron aproximadamente 150 mm3 de as después de la inoculación de células de t tones fueron aleatoriamente divididos en cuatro ímales por grupo) . El primer grupo de ratones f n huN901-DMl (dosis de DM1 de 200 g/kg de inyecc a 22 post-inoculación de células de tumor) ad travenosamente . Un segundo grupo de animales f n melfalan (12 mg/kg, inyección única, día oculación de células de tumor) a traperitonealmente . El tercer grupo de ratones r mbinación de huN901-DM2 y melfalan usando las mis ogramas y rutas de administración como en los gru grupo de control de animales recibió soluc ortiguada con fosfato (PBS) usando los mismos p tas de administración como en los grupos 1 mbinación de melfalan y huN901-DMl resultó en l crecimiento de tumor de 35 d as, y fue altame acuerdo con los estándares NCI (T/C = 4%, ve ig. IB) ) .
El logaritmo de aniquilación celular de t combinación (LCK) fue 2.1, l cual es mayor que s valores LCK para los fármacos individuales, tividad sinergística . emplo 2. Efecto anti-tumor de la terapia de comb noinjertos de mieloma múltiple humana (MOLP-8) c I y talidomida El efecto anti-tumor de una combinación I y talidomida fue evaluado en un modelo de bcutáneo establecido de mieloma múltiple. Ratone ímales) fueron inoculados con células de mielom - 7 travenosamente . Un tercer grupo de ratones fue t agente único talidomida a una dosis de 200 mg/kg tales en los días 16, 18-22, y 25-29 post-inoc lulas de tumor) , intraperitonealmente administrad spensión en 1% carboximetilcelulosa en PBS . eron tratados con combinaciones de huN901-DMl (1 0 pg/kg) más talidomida usando la misma dosis, p tas de administración usadas para grupos tr ente único. Un grupo de animales de control r ministrado intravenosamente (lqw x 2, días 16 oculación de células de tumor) . El crecimiento e monitoreado midiendo el tamaño del tumor dos mana. El tamaño del tumor fue calculado con l ngitud x anchura x altura x 1/2.
Los datos del crecimiento de tumor se m Figura 2A, La combinación de huN901-DMl más tali x n - l 0 el cual es mayor que la suma de valores de LC rmacos individuales. emplo 3. Efecto anti-tumor de terapia de comb oinjertos de mieloma múltiple humana (0PM2) con bortezomib El efecto anti-tumor de una combinación I y bortezomib (Valcade, Millennium Pharmaceut aluado en un modelo de xenoinjerto subcutáneo e mieloma múltiple. Ratones SCID (36 animale oculados con células de mieloma múltiple humanas 7 células/animal) inyectadas subcutáneamente en recho de los ratones. Cuando los tumores roximadamente 70 mm3 de tamaño (12 días desp oculación de células de tumor) , los raton eatoriamente divididos en seis grupos (6 ani inistración usadas para grupos tratados con age grupo de animales de control recibió PBS ad travenosamente (día 12 post- inoculación de c or) . El crecimiento del tumor fue monitoreado m año del tumor dos veces por semana. El tamaño e calculado con la fórmula: longitud x anchura 2.
La combinación de huN901-DMl más bort tamente activa en xenoinjertos de 0PM2 , res tividad sinergíst icas con ambas combinaciones de atamiento con huN901-DMl solo resultó en 1 dé 6 tones libres de tumor en el día 91, para la dosi 0 ug/kg, respectivamente (ver Tabla 3 (Fig. istieron ratones libres de tumor en este tiempo e agente único bortezomib. Ambas combinaciones de s bortezomib (1 mg/kg) resultaron en regresione emplo 4. Efecto anti-tumor de terapia de comb oinjertos de tumor grande de mieloma múlti 929) con huN901-D l y bortezomib El efecto anti-tumor de una combinación I y bortezomib fue evaluado en un modelo de x cutáneo establecido de mieloma múltiple. Ratone ímales) fueron inoculados con células de mielom manas H929 (1 x 107 células/animal) bcutáneamente en el hombro derecho de los raton s tumores alcanzaron aproximadamente 300 mm3 de as después de la inoculación de células de t ones fueron aleatoriamente divididos en 11 ímales por grupo) . Dos grupos de ratones fuero n el agente único huN901-DMl a dosis DM1 de 50 \i /kg, respectivamente (día 34 post- inoculación de mor) administrado intravenosamente. Dos grupos 1 tumor fue monitoreado midiendo el tamaño del ces por semana. El tamaño del tumor fue calcul rmula: longitud x anchura x altura x 1/2.
La combinación de huN901-DMl más bortezo sis en tumores H929 fue sinergística . La comb 901-DM1 y bortezomib a dosis que fueron inac ente únicos (50 pg/kg de huN901-D l/ 0.5 rtezomib) fue activa de acuerdo con, los estándare 38%; ver Tabla 4a (Fig. 4B) ) . La combinación de 00 µg/kg) más bortezomib a 0.5 mg/kg también resu binación activa (T/C = 17%, 1 de 6 ratones libr final del estudio en el día 119; ver Figura 4A) .
La combinación de huN901-DMl con bortezo sis en tumores H929 fue también sinergística. El alta dosis (1.0 mg/kg), es activo como un agent modelo de tumor grande de H929 (T/C = 11%, 1 de emplo1 5. Efecto anti- tumor de terapia de comb noinjertos de mieloma múltiple humana (0PM2) con lenalidomida El efecto anti -tumor de una combinación I y lenalidomida fue evaluado en un modelo de bcutáneo establecido de mieloma múltiple. Ratone ímales) fueron inoculados con células de mielom manas 0PM2 (1 x 107 células/animal) bcutáneamente en el hombro derecho de los raton s tumores alcanzaron aproximadamente 130 mm3 de as después de la inoculación de células de , t tones fueron aleatoriamente divididos en cuatro imales por grupo) . Un grupo de ratones fue trat ente único huN901-DMl (200 pg/kg, día 16 post-i células de tumor) administrado intravenosa gundo grupo de ratones fue tratado con el ag - - - dienclo el tamaño del tumor dos veces por semana. 1 tumor fue calculado con la fórmula: longitud x tura x 1/2.
El tratamiento con una inyección única I (200 g/kg, día 16) fue activo contra xenoi eloma múltiple 0PM2 (T/C = 26%; LCK = 0.9; ve ig. 5B) ) ; la actividad de lenalidomida como un ag 00 mg/kg, días 16-20, 23-27) fue comparable (T/C 0.9) . La combinación de huN901-DMl más lenali tamente activa (T/C = 1.4%, LCK 1.7) con 1/5 rat tumor al final del estudio; no hubieron sobr bres de tumor ya sea en los grupos de tratamien 1 o lenalidomida/dexametasona. Los resultados tudio demuestran que el tratamiento de combi nergístico, mostrando mayor actividad que los fár entes únicos. Los datos del crecimiento del r n en la T 5 F F ra tones SCID (18 animales) fueron inoculados con eloma múltiple humanas 0PM2 (1 x 107 célul yectadas subcutáneamente en el hombro derech tones. Cuando los tumores alcanzaron aproximadame tamaño (12 días después de la inoculación de mor) , los ratones fueron aleatoriamente dividid upos (6 animales por grupo) . El primer grupo de r atado primero con bortezomib a una dosis de 1 mg as 0 y 3, seguido por huN901-D l a una dosis de 1 día 3. En el programa alternativo, el segund tones fue tratado primero con huN901-DMl a una d /kg en el día 0, seguido 3 días después (días rtezomib a una dosis de 1 mg/kg. Un grupo de males recibió PBS administrado intravenosament st - inoculación de células de tumor) . El creci mor fue monitoreado midiendo el tamaño del tumor spués de la administración de huN901-DMl) , el t lamente resultó en un retraso modesto del crec mor, sin animales que están libres de tumor aún . Estos datos sugieren que en la terapia de combi rtezomib e inmunoconjugado, el programa de admi crítico. Es concebible que el pre-tratam rtezomib puede sensibilizar las células de t erte por el inmunoconjugado huN901-DMl. emplo 7. Efecto anti-tumor de terapia de triple-c xenoinjertos de mieloma múltiple humana (M N901-DM1 y lenalidomida más dexametasona a baja d El efecto anti-tumor de una triple-comb N90-DM1 y lenalidomida más dexametasona a baja aluado en un modelo de xenoinjerto subcutáneo e mieloma múltiple. Ratones SCID fueron inoc /kg, administrado intravenosamente en los días gundo grupo de ratones fue tratado con la comb nalidomida/dexametasona a baja dosis (lenalidom /kg, administrada como una suspensión rboximetilcelulosa/PBS por inyección intraperiton as 1-5, 8-12; dexametasona a 1.5 mg/kg, admini yección subcutánea en los días 1 y 8) . Un tercer atado con la triple-combinación de huN90 nalidomida/dexametasona usando la misma dosis, p tas de administración usadas para los grupos de t dividuales . Un grupo de control de animales r ministrado intravenosamente (días 1 y 8) . El c 1 tumor fue monitoreado midiendo el tamaño del ees por semana. El tamaño del tumor fue calcul rmula : longitud x anchura x altura x 1/2.
Los tratamientos con huN901-DMl (150 ug/k muestran en la Tabla 7 (Fig. 7b) y Figura 7A.
Los grupos de tratamiento satélites de r rtan tumor MOLP-8 (3 animales por grupo) fueron t ralelo con el estudio de eficacia, sacrificados e espués de 48 horas de tratamiento) y los tumo lectados para inmunohistoquímica con un ant Spasa-3 escindida, para evaluar la apoptosis. L ratones tratados con la triple combinación 1/lenalidomida/dexametasona exhibieron gnificativo en el manchado de caspasa-3 con rela upos de tratamiento de control y terapia única qu veles de apoptosis en o cerca del valor basal (lo estran en la Figura 8A) . Este incremento agudo de n la triple combinación es evidente temprano en atamiento, antes de que fueran detectados algun el volumen de tumor en el estudio de actividad a

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES 1. Una composición farmacéutica ca rque comprende una combinación sinergística de a ente quimioterapéutico y al menos un inmunocon nde el inmunoconj ugado comprende al menos un lace de células y al menos un agente antimitótico 2. La composición de conformidad ivindicación 1, caracterizada porque además co rcer agente, en donde el tercer agent rticoesteroide . 3. La composición farmacéutica de confo reivindicación 1, caracterizada porque imioterapéutico es un inhibidor de prote munomodulador o un agente anti -angiogénico , un quilación de ADN o una mezcla de dos o más de los 4. La composición farmacéutica de confo ß . La composición farmacéutica de confo reivindicación 1, caracterizada porque el agente células es un anticuerpo, un anticuerpo de cad fragmento de anticuerpo que enlaza a la célula anticuerpo monoclonal, un anticuerpo monoclonal ica, o un fragmento de anticuerpos monoclonales célula objetivo, un anticuerpo quimérico, un fr ticuerpo quimérico que enlaza a la célula ob ticuerpo de dominio, un fragmento de anticuerpo e enlaza a la célula objetivo, una linfocina, un a vitamina, un factor de crecimiento, un timulación de colonia, o una molécula transpo trientes . 7. La composición farmacéutica de confo reivindicación 6, caracterizada porque el anticu ticuerpo de superficie acondicionada, un ant dena única de superficie acondicionada, o un fr anticuerpo de dominio, o un fragmento de ant minio del mismo. 10. La composición farmacéutica de confo reivindicación 6, caracterizada porque el anticu ticuerpo humano, un anticuerpo humanizado o un superficie acondicionada, un anticuerpo de ca manizada, o un fragmento de anticuerpo huma smo. 11. La composición farmacéutica de confo reivindicación 10, caracterizada porque el antic 9-6, B4, C242, N901, DS6 , EpCAM, EphA2 , CD38, ' ití , B-B4, trastuzumab, bivatuzumab, sibrotuzumab , p rituximab . 12. La composición farmacéutica de confo reivindicación 1, caracterizada porque el agente células enlaza a células objetivo seleccionad lulas de tumor, células infectadas por viru sotelina, cripto, alfavbeta6, integrina, tegrina, alfavbeta6 integrina, Apo2 , o antígeno lulas que expresan el receptor del factor de cree sulina, receptor de factor de crecimiento epi ceptor de folato. 13. La composición farmacéutica de confo reivindicación 1, caracterizada porque el liferativo se selecciona del grupo que consiste a enfermedad autoinmunitaria, un rechazo al i jerto contra la enfermedad huésped, una infecció a infección parasitaria. 14. La composición farmacéutica de confo reivindicación 13, caracterizada porque el lecciona de células de cáncer de mama, células de óstata, células de cáncer de ovarios, células lorrectal, células de mieloma múltiple, células ovarios, células de neuroblastoma , células mbinación de los mismos, y sales, ácidos o de alquiera de anteriores, farmacéuticamente aceptab 16. La composición farmacéutica de confo reivindicación 1, caracterizada porque el inmun prende al menos un compuesto maytansinoide de la donde : R2, R3, R4 son H, CH3 o CH2CH3, y pueden ser lo ferentes; es 0, 1, 2, o 3; y may es un maytansinoide. 17. Una composición farmacéutica, car rque comprende una combinación sinergística de (i agente quimioterapéutico seleccionado del nsiste de bortezomib, talidomida, lenalidomida, lulas de cáncer de pulmón de células pequeñas, o ncer testicular. 18. La composición de conformidad ivindicación 17, caracterizada porque adic prende un tercer agente, en donde el tercer ag rticoesteroide . 19. La composición farmacéutica de confo reivindicación 15, caracterizada porque el may un compuesto de fórmula: donde : R2/ R3, R son H, CH3 o CH2CH3, y pueden ferentes ; es 0, 1, 2, o 3; y may es un maytansinoide una población de células seleccionadas, car rque comprende administrar a la población d leccionadas una cantidad terapéuticamente efect mposición de conformidad con la reivindicación 1 23. El método de conformidad con la reiv , caracterizado porque adicionalmente comprende a a cantidad terapéuticamente efectiva rticoesteroide . 24. El método de conformidad con la reiv , caracterizado porque la población de leccionadas comprende células seleccionadas del nsiste de un cáncer, una enfermedad autoinmun chazo de injerto, una enfermedad de injerto contr a infección viral, y una infección por parásitos. 25. El método de conformidad con la reiv , caracterizado porque el cáncer comprende una lulas de cáncer de mama, células de cáncer de eptable . 27. El medicamento de conformidad ivindicación 1 o 17, caracterizado porque adic mprende corticoesteroides . 28. El uso de una composición de confo a de las reivindicaciones 1 a 19, para la prepara dicamento para el tratamiento de trastornos proli
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