JP2011524421A - 新規の相乗効果 - Google Patents
新規の相乗効果 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2011524421A JP2011524421A JP2011514736A JP2011514736A JP2011524421A JP 2011524421 A JP2011524421 A JP 2011524421A JP 2011514736 A JP2011514736 A JP 2011514736A JP 2011514736 A JP2011514736 A JP 2011514736A JP 2011524421 A JP2011524421 A JP 2011524421A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- cells
- antibody
- cancer cells
- pharmaceutical composition
- agent
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid, pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-aminoacids, e.g. alanine, edetic acids [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/69—Boron compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
- A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
- A61K47/6849—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a receptor, a cell surface antigen or a cell surface determinant
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
Abstract
Description
[02] 本発明は、抗癌組み合わせ、それを含む医薬組成物、および癌の処置におけるその使用に関する。具体的には、本発明は、コルチコステロイド(例えば、デキサメタゾン)の任意選択のさらなる添加を含む、少なくとも1つの細胞結合剤薬物複合体(例えば、免疫複合体)と、プロテアソーム阻害剤(例えば、ボルテゾミブ)、免疫調節剤/血管新生阻害剤(例えば、サリドマイドまたはレナリドマイド)、DNAアルキル化剤(例えば、メルファラン)から選択される1つ以上の化学療法剤とを含む組み合わせの投与が、単独の抗癌剤よりも、治療相乗効果を有するか、または癌の処置における治療指数を改善するという発見に基づく。また、本発明は、このような組み合わせの治療的に有効な量を投与することによって、癌細胞等の選択された細胞集団の成長を調節する方法も提供する。
[31] 本発明の複合体は、細胞結合剤に連結される選択された細胞集団を死滅させるための少なくとも1つの治療剤を含む。
[34] 本発明において使用され得るメイタンシノイドは、当技術分野において周知であり、既知の方法に従って天然源から単離され得るか、または既知の方法に従って合成的に調製され得る。
(1)C−19−デクロロ(米国特許第4,256,746号)(アンサミトシンP−2のLAH還元により調製される);
(2)C−20−ヒドロキシ(またはC−20−デメチル)+/−C−19−デクロロ(米国特許第4,361,650号および第4,307,016号)(ストレプトミセスまたはアクチノミセスを使用する脱メチル化もしくはLAHを使用する脱塩素化により調製される);および
(3)C−20−デメトキシ、C−20−アシルオキシ(−OCOR)、+/−デクロロ(米国特許第4,294,757号)(塩化アシルを使用するアシル化により調製される)
[37] 他の位置に修飾を有するメイタンシノールの適切な類似体の具体的な例として、以下のものが挙げられる。
(1)C−9−SH(米国特許第4,424,219号)(メイタンシノールのH2SまたはP2S5との反応により調製される);
(2)C−14−アルコキシメチル(デメトキシ/CH2OR)(米国特許第4,331,598号);
(3)C−14−ヒドロキシメチルまたはアシルオキシメチル(CH2OHまたはCH2OAc)(米国特許第4,450,254号)(ノカルジアから調製される);
(4)C−15−ヒドロキシ/アシルオキシ(米国特許第4,364,866号)(ストレプトミセスによるメイタンシノールの転化により調製される);
(5)C−15−メトキシ(米国特許第4,313,946号および第4,315,929号)(トレウィアヌドロフローラより単離される);
(6)C−18−N−デメチル(米国特許第4,362,663号および第4,322,348号)(ストレプトミセスによるメイタンシノールの脱メチル化により調製される);および、
(7)4,5−デオキシ(米国特許第4,371,533号)(メイタンシノールの3塩化チタン/LAH還元により調製される)
[38] 本発明において有用なチオール含有メイタンシノイドの合成は、米国特許第5,208,020号、第5,416,064号、第6,333,410号、第7,276.497号、および第7.301.019号)において完全に開示される。
lは、1から10までの整数であり、
mayは、メイタンシノイドである。
R1およびR2は、H、CH3、またはCH2CH3であり、同一または異なってもよく、
mは、0、1、2、または3であり、
mayは、メイタンシノイドである。
nは、3から8までの整数であり、
mayは、メイタンシノイドである。
lは、1、2、または3であり、
Y0は、C1またはHであり、
X3は、HまたはCH3である。
R1、R2、R3、R4は、H、CH3またはCH2CH3であり、同一または異なってもよく、
mは、0、1、2、または3であり、
mayは、メイタンシノイドである。
oは、1、2、または3であり、
pは、0から10の整数であり、
mayは、メイタンシノイドである。
oは、1、2、または3であり、
qは、0から10までの整数であり、
Y0は、C1またはHであり、
X3は、HまたはCH3である。
[44] 本発明において使用する細胞結合剤は、癌細胞上の標的抗原に特異的に結合するタンパク質(例えば、免疫グロブリンおよび非免疫グロブリンタンパク質)である。これらの細胞結合剤には、以下が含まれる。
−以下を含む抗体:
−表面再処理抗体(米国特許第5,639,641号);
−ヒト化抗体または完全なヒト抗体(ヒト化抗体または完全なヒト抗体は、huMy9−6、huB4、huC242、huN901、DS6、CD38、IGF−IR、CNTO 95、B−B4、トラスツズマブ、ビバツズマブ、シブロツツマブ、ペルツズマブ、およびリツキシマブから選択されるが、これらに限定されない(例えば、米国特許第5,639,641号、第5,665,357号、および第7,342,110号;米国仮特許出願第60/424,332号、国際特許出願第WO02/16,401号、米国特許公開第20060045877号、米国特許公開第20060127407号、米国特許公開第20050118183号、Pedersen et al.,(1994)J.MoI.Biol.235,959−973,Roguska et al.,(1994)Proceedings of the National Academy of Sciences,Vol91,969−973、Colomer et al.,Cancer Invest.,19:49−56(2001),Heider et al.,Eur.J.Cancer,31A:2385−2391(1995)、Welt et al,J Clin.Oncol,12:1193−1203(1994)、およびMaloney et al.,Blood,90:2188−2195(1997)を参照されたい);および
−Fv、Fab、Fab、およびF(ab’)2等の抗体のエピトープ結合フラグメント(Parham,J Immunol.131:2895−2902(1983);Spring et al,J Immunol.113:470−478(1974);Nisonoff et al,Arch.Biochem.Biophys.89:230−244(1960))。
−アンキリン反復タンパク質(DARPins;Zahnd et al.,J Biol.Chem.,281,46,35167−35175,(2006);Binz,H.K.,Amstutz,P.&Pluckthun,A.(2005)Nature Biotechnology,23,1257−1268)または、例えば、米国特許公開第20070238667号;米国特許第7,101,675号;国際公開第WO/2007/147213号;および国際公開第WO/2007/062466に説明されるアンキリン様反復タンパク質もしくは合成ペプチド);
−インターフェロン(例えば、α、β、γ);
−IL−2、IL−3、IL−4、IL−6等のリンホカイン;
−インスリン、TRH(甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン)、MSH(メラニン細胞刺激ホルモン)、アンドロゲンおよびエスゴロゲン等のステロイドホルモン、および
−EGF、TGF−α、IGF−1、G−CSF、M−CSF、およびGM−CSF等の成長因子およびコロニー刺激因子(Burgess,Immunology Today 5:155−158(1984))。
[54] 本発明において使用され得る薬物は、化学療法剤を含む。「化学療法剤」は、癌の処置に有用である化合物である。化学療法剤の好適な例として、プロテアソーム阻害剤、免疫調節剤、血管新生阻害剤、アルキル化剤、またはそれらの組み合わせが挙げられる。
[55] プロテアソーム阻害剤は、プロテアソーム、つまりタンパク質を分解する細胞複合体の作用を阻害する薬物である。本発明の一実施形態では、プロテアソーム阻害剤は、a)C末端エポキシ(エキスポキシ)ケトン構造を有するペプチド誘導体、β−ラクトン−誘導体、アクラシノマイシンA、ラクタシスチン、クラストラクタシステインを含む自然発生のプロテアソーム阻害剤;b)N−カルボベンゾキシ−L−ロイシニル−L−ロイシニル−L−ロイシナール(MG132またはzLLLとも呼ばれる)等の修飾されたペプチドアルデヒド、またはMG232のボロン酸誘導体、N−カルボベンゾキシ−Leu−Nva−H(MG115とも呼ばれる)、N−アセチル−L−ロイシニル−L−ロイシニル−L−ノルロイシナール(LLnLとも呼ばれる)、N−カルボベンゾキシ−Ile−Glu(OBut)−Ala−Leu−H(PS1とも呼ばれる)を含む合成プロテアソーム阻害剤;c)α、β-エポキシケトン−構造、カルボベンゾキシ−L−ロイシニル−L−ロイシニル−L−ロイシン−ビニル−スルホンまたは4−ヒドロキシ−5−ヨード−3−ニトロフェニルアセチル−L−ロイシニル−L−ロイシニル−L−ロイシン−ビニル−スルホン(NLVS)等のビニル−スルホンを含むペプチド;d)ピラジル−CONH(CHPhe)CONH(CHイソブチル)B(OH)2およびジペプチジルホウ酸誘導体等のグリオキサル酸またはホウ酸残基;e)ベンジルオキシカルボニル(Cbz)−Leu−Leuboro−Leu−ピナコール−エステル等のピナコール−エステルを含む群から選択される。また、Am J Clin Pathol 116(5):637−646, 2001または米国出願第10/522706号(2003年7月31日出願)に説明されるプロテアソーム阻害剤も、本発明の構想内に包含される。好適な実施形態では、プロテアソーム阻害剤は、PS−341/ボルテゾミブ(VelcadeTMである。
[56] 「免疫調節薬物または薬剤」は、例えば、免疫系における細胞、例えば、T細胞、B細胞、マクロファージ、もしくは抗原提示細胞(APC)の細胞活性を刺激もしくは抑制することによって、または免疫系の外部の成分に作用して、免疫系、例えば、ホルモン、受容体作用薬もしくは拮抗薬、および神経伝達物質を刺激、抑制、または調節することによって、例えば、免疫系に直接的または間接的に作用する薬剤を意味し;免疫調節剤は、例えば、免疫抑制剤または免疫刺激剤であることができる。「抗炎症剤」は、例えば、炎症反応、すなわち、損傷に対する組織反応を処置する薬剤、例えば、免疫系、血管系、またはリンパ系を処置する薬剤を意味する。
[58] 血管新生阻害剤には、米国特許出願第11/612744号(2006年12月19日出願)または第10/443254号(2003年5月22日出願)にさらに詳述される受容体チロシンキナーゼ阻害剤(RTKi);血管新生抑制コルチゼン;MMP阻害剤;インテグリン阻害剤;PDGF拮抗薬;抗増殖剤;HIF−1阻害剤;線維芽細胞成長因子阻害剤;上皮成長因子阻害剤;TIMP阻害剤;インスリン様成長因子阻害剤;TNF阻害剤;アンチセンスオリゴヌクレオチド;抗VEGF抗体、VEGFトラップ、NSAID、ステロイド、SiRNA等、および前述の薬剤のいずれかのプロドラックが含まれるが、これらに限定されない。本発明の組成物および方法に有用である他の薬剤には、抗VEGF抗体(すなわち、ベバシズマブまたはラニビズマブ);VEGFトラップ;siRNA分子、またはそれらの混合物であって、チロシンキナーゼ受容体のうちの少なくとも2つを標的とするもの;グルココルチコイド(すなわち、デキサメタゾン、フルオロメトロン、メドリゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、リアムシノロンアセトニド、プレドニゾン、プレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、リメキソロン、および医薬的に許容可能なそれらの塩、プレドニカルベート、デフラザコート、ハロメタゾン、チキソコルトール、プレドニリデン(21−ジエチルアミノアセタート)、プレドニバル、パラメタゾン、メチルプレドニゾロン、メプレドニゾン、マジプレドン、イソフルプレドン、ハロプレドンアセテート、ルシノニド、ホルモコータル、フルランドレノリド、フルプレドニゾロン、フルプレドニデンアセテート、フルペロロンアセテート、フルオコルトロン、フルオコルチンブチル、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、フルニソリド、フルメタゾン、フルドロコルチゾン、フルクロニド、エノキソロン、ジフルプレドナート、ジフルコルトロン、2酢酸ジフロラゾン、デスオキシメタゾン(デスオキシメタゾン)、デソニド、デスシノロン、コルチバゾール、コルチコステロン、コーチゾン、クロプレドノール、クロコルトロン、クロベタゾン、クロベタゾール、クロロプレドニゾン、カフェストール、ブデソニド、ベクロメタゾン、アムシノニド、アロプレグナンアセトニド、アルクロメタゾン、21−アセトキシプレグネノロン、トラロニド、ジフロラゾンジアセテート、デアセチルコルチバゾール、RU−26988、ブデソニド、およびデアセチルコルチバゾールオキセタノン);ナフトヒドロキノン抗生物質(すなわち、リファマイシン);ならびにNSAID(すなわち、ネパフェナク、アンフェナク)が含まれる。好適な実施形態では、血管新生阻害剤は、サリドマイド(Thalomid)およびレナリドマイド(Revlimid)から選択される。また、レナリドマイドおよびサリドマイド等の血管新生阻害剤の多くは、免疫調節剤としても作用し、つまり、作用の2重機序を有する。
[59] アルキル化剤またはDNAアルキル化剤は、本明細書において使用する際、DNAに損傷を与えることによって機能する。DNA損傷は、任意の以下の機序のうちのいずれか1つによって達成され得る。第1の機序では、アルキル化剤は、アルキル基をDNA塩基に付着させる。この改変により、DNAは、アルキル化塩基を置換しようとして、修復酵素によってフラグメント化される。アルキル化剤がDNA損傷を引き起こす第2の機序は、架橋、つまり、DNAにおける原子間の結合の形成である。本過程におおいて、2つの塩基は、2つのDNA結合部位を有するアルキル化剤によってまとめて連結される。架橋連結は、DNAが合成または転写するために分離することを防止する。アルキル化剤の作用の第3の機序によって、突然変異をもたらすヌクレオチドの誤対合が引き起こされる。
[61] コルチコステロイドは、コルチゾール、つまり副腎皮質(副腎の外層)において自然に生成されるホルモンに密接に関連する薬物である。コルチコステロイド薬物には、ベタメタゾン(Celestone)、ブデソニド(Entocort EC)、コーチゾン(Cortone)、デキサメタゾン(Decadron)、ヒドロコルチゾン(Cortef)、メチルプレドニゾロン(Medrol)、プレドニゾロン(Prelone)、プレドニゾン(Deltasone)、およびトリアムシノロン(Kenacort、Kenalog)が含まれる。好適なコルチコステロイドは、デキサメタゾン(デキサメタゾンリン酸ナトリウムおよびデキサメタゾンアセレート等を含むがこれらに限定されない誘導体を含む)である。コルチコステロイドは、経口投与、静脈注射または筋肉注射、皮膚への局部的塗布、直接注射(例えば、炎症関節へ)することができる。コルチコステロイドは、他の薬物と併用して使用することができ、短期使用および長期使用に処方される(例えば、パルス用量による投与、短時間で投与される用量、設定間隔での繰り返し)。コルチコステロイドの推奨用量は、例えば、0.5mg/日から100mg/日の範囲であってもよく、例えば、デキサメタゾンは、最初の4治療周期について、各28日周期の1日目から4日目、9日目から12日目、および17日目から20日目等の同じ日または異なる日に投与するために、0.5mg/日から100mg/日の間の範囲、より好ましくは、10mg/日から80mg/日の間の範囲、さらにより好ましくは、15mg/日から70mg/日の範囲、または最も好ましくは、20mg/日から60mg/日の範囲、次いで、28日毎の1日目から4日目に経口により40mg/日で推奨され得る。投与は、臨床所見および検査所見に基づいて、継続または修正することができる。例えば、用量は、最初に極めて多く、次いで、徐々に少なくなるか、もしくはその反対であり、または、推奨されるよりも多いもしくは少ない用量で開始してもよく、処置対象の哺乳類(例えば、ヒト)の体重に依存してもよい。
[69] 式中、Xは、2から20個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル、アルケニル、またはアルキニル基である。Yは、3から10個の炭素原子を有するシクロアルキルまたはシクロアルケニル基である。Zは、6から10個の炭素原子を有する置換もしくは非置換芳香族基であるか、または置換もしくは非置換複素環基であり、この場合、ヘテロ原子は、N、O、またはSから選択され、l、m、およびnの各々は、l、m、およびnが全て同時にゼロでないと仮定すると、0または1である。
[78] 本明細書に説明する化学療法剤および免疫複合体の「治療的に有効な量」は、選択された細胞集団の増殖の阻害および/または患者の疾患の治療のための投与計画を言及し、かつこれは、患者の年齢、体重、性別、食事、および健康状態、疾患の重症度、投与経路、ならびに使用する特定の化合物の活性、有効性、薬物動態学、および毒性プロファイル等の薬学的考察を含む多種多様の要因に従って選択される。また、「治療有効量」は、Physicians Desk Reference 2004等の標準的な医学書を参照して決定することができる。患者は、好ましくは動物であり、より好ましくは哺乳類であり、最も好ましくはヒトである。患者は、男性または女性であり、かつ幼児、小児、または成人であることができる。
1. 総合索引
a)製造者毎
b)製品(会社または商標薬物名毎)
c)カテゴリ索引(例えば、「プロテアソーム阻害剤」、「DNAアルキル化剤」、「メルファラン」等)
d)ジェネリック/化学的索引(非商標の一般的な薬物名)
2. 薬物のカラー画像
3. FDAラベルと一致する製品情報
a)化学的情報
b)機能/作用
c)適応および禁忌
d)試験研究、副作用、警告
類似体および誘導体
[84] 細胞毒性薬または化学療法剤等の治療剤に関する当業者は、本明細書に説明するこのような薬剤の各々を、結果として生じる化合物が依然として出発化合物の特異性および/または活性を保持するように、修正してもよいことを容易に理解する。また、当業者は、これらの化合物の多くを、本明細書に説明する治療剤の代わり使用してもよいことも理解する。したがって、本明細書の治療剤は、本明細書に説明する化合物の類似体および誘導体を含む。
[87] ヒト多発性骨髄腫腫瘍細胞株をマウスに接種し、処置前にマウスを確立可能にした(約100mm3の平均腫瘍サイズ)。複合体投与は、DM1濃度に基づいて説明される。有効性は、対照に対する処置対象の腫瘍成長の%(%T/C)と、腫瘍倍増時間および処置による腫瘍成長遅延から決定される殺細胞数の対数(LCK)との両方として報告される。42%未満のパーセントのT/C値および/または0.5以上のLCK値は、活性であると考えられ、10%未満のパーセントのT/C値は、高度に活性であると考えられる(Bissery et al.,Cancer Res,51:4845−4852(1991)。
[88] 多発性骨髄腫の確立した皮下異種移植片モデルにおいて、huN901−DM1およびメルファランの組み合わせの抗腫瘍効果について評価した。Balb/cヌードマウス(20匹)に、MOLP−8ヒト多発性骨髄腫細胞(1×107細胞/匹)を接種し、マウスの右肩に皮下注射した。腫瘍が約150mm3のサイズに到達した時に(腫瘍細胞接種後21日目)、マウスを4つの群にランダムに分割した(群毎に5匹)。第1の群のマウスを、huN901−DM1によって処置し(腫瘍細胞接種後22日目に、200μg/kgのDM1用量の単回注射)、静脈内投与した。第2の群の動物を、メルファランによって処置し(腫瘍細胞接種後23日目に、12mg/kgの単回注射)、腹腔内投与した。第3の群のマウスは、群1および群2と同一の用量、スケジュール、および投与経路を使用して、huN901−DM1およびメルファランの組み合わせを受けた。対照群の動物は、群1および群2と同一のスケジュールおよび投与経路を使用して、リン酸緩衝食塩水(PBS)を受けた。1週間に2回腫瘍サイズを測定することによって、腫瘍成長を監視した。長さ×幅×高さ×1/2の公式で腫瘍サイズを計算した。
実施例2. huN901−DM1およびサリドマイドによるヒト多発性骨髄腫(MOLP−8)異種移植片の組み合わせ療法の抗腫瘍効果
[91] 多発性骨髄腫の確立した皮下異種移植片モデルにおいて、huN901−DM1およびサリドマイドの組み合わせの抗腫瘍効果について評価した。SCIDマウス(36匹)に、MOLP−8ヒト多発性骨髄腫細胞(1×107細胞/匹)を接種し、マウスの右肩に皮下注射した。腫瘍が約150mm3のサイズに到達した時に(腫瘍細胞接種後15日目)、マウスを6つの群にランダムに分割した(群毎に6匹)。2つの群のマウスを、それぞれ100μg/kgおよび250μg/kgのDM1用量で、単一薬剤のhuN901−DM1によって処置し(腫瘍細胞接種後16日目および23日目に、lqw×2)、静脈内投与した。第3の群のマウスを、200mg/kgの用量で、単一薬剤のサリドマイドによって処置し(腫瘍細胞接種後16日目、18〜22日目、および25〜29日目に、合計11回の用量)、PBS中の1%のカルボキシメチルセルロースの懸濁液として腹腔内投与した。2つの群を、単一薬剤処置群に使用した同一の用量、スケジュール、および投与経路を使用して、huN901−DMl(100μg/kgまたは250μg/kg)にサリドマイドを加えた組み合わせによって処置した。対照群の動物は、静脈内投与でPBSを受けた(lqw×2、腫瘍細胞接種後16日目および23日目)。1週間に2回腫瘍サイズを測定することによって、腫瘍成長を監視した。長さ×幅×高さ×1/2の公式で腫瘍サイズを計算した。
[93] huN901−DM1(250μg/kg)にサリドマイド(200mg/kg)を加えた組み合わせは、高度に活性な組み合わせをもたらし(T/C=7%)、殺細胞数の対数(LCK)は1.0であり、これは、個々の薬物用のLCK値の合計を上回る。
[94] 多発性骨髄腫の確立した皮下異種移植片モデルにおいて、huN901−DM1およびボルテゾミブ(Velcade,Millennium Pharmaceuticals)の組み合わせの抗腫瘍効果について評価した。SCIDマウス(36匹)にOPM2ヒト多発性骨髄腫細胞(1×107細胞/匹)を接種し、マウスの右肩に皮下注射した。腫瘍が約70mm3のサイズに到達した時に(腫瘍細胞接種後12日目)、マウスを6つの群にランダムに分割した(群毎に6匹)。2つの群のマウスを、それぞれ100μg/kgおよび200μg/kgのDM1用量で、単一薬剤のhuN901−DM1によって処置し(腫瘍細胞接種後12日目)、静脈内投与した。第3の群のマウスを、1mg/kgの用量で、単一薬剤のボルテゾミブによって処置し(腫瘍細胞接種後13日目および16日目)、静脈内投与した。2つの群を、単一薬剤処置群に使用した同一の用量、スケジュール、および投与経路を使用して、huN901−DMl(100μg/kgまたは200μg/kg)にボルテゾミブを加えた組み合わせによって処置した。対照群の動物は、静脈内投与でPBSを受けた(腫瘍細胞接種後12日目)。1週間に2回腫瘍サイズを測定することによって、腫瘍成長を監視した。長さ×幅×高さ×1/2の公式で腫瘍サイズを計算した。
実施例4. huN901−DM1およびボルテゾミブによるヒト多発性骨髄腫(H929)の大きな腫瘍異種移植片の組み合わせ療法の抗腫瘍効果
[97] 多発性骨髄腫の確立した皮下異種移植片モデルにおいて、huN901−DM1およびボルテゾミブの組み合わせの抗腫瘍効果について評価した。SCIDマウス(54匹)にH929ヒト多発性骨髄腫細胞(1×107細胞/匹)を接種し、マウスの右肩に皮下注射した。腫瘍が約300mm3のサイズに到達した時に(腫瘍細胞接種後34日目)、マウスを11つの群にランダムに分割した(群毎に6匹)。2つの群のマウスを、それぞれ50μg/kgおよび100μg/kgのDM1用量で、単一薬剤のhuN901−DM1によって処置し(腫瘍細胞接種後34日目)、静脈内投与した。2つの群のマウスを、0.5mg/kgの低用量および1mg/kgの高用量で、単一薬剤のボルテゾミブによって処置し(腫瘍細胞接種後35日目および38日目)、静脈内投与した。単一薬剤処置群に使用した同一のスケジュールを使用して、huN901−DM1の各用量に低用量または高用量のボルテゾミブを加えた組み合わせによる、4つの組み合わせ群について評価した。対照群の動物は、静脈内投与でPBSを受けた(腫瘍細胞接種後34日目)。1週間に2回腫瘍サイズを測定することによって、腫瘍成長を監視した。長さ×幅×高さ×1/2の公式で腫瘍サイズを計算した。
[99] H929腫瘍におけるhuN901−DM1と高用量ボルテゾミブとの組み合わせも、相乗的であった。高用量ボルテゾミブ(1.0mg/kg)は、H929の大きい腫瘍モデルにおける単一薬剤として活性である(T/C=11%、119日目に6匹中1匹に腫瘍の無いマウス;表4b(図4D)参照)。高用量ボルテゾミブと、50μg/kgおよび100μg/kgによるhuN901−DM1との組み合わせ処置は、高度に活性であり、それぞれ7%および0%である低いT/C値によって示した;、後者の組み合わせは、119日目に6匹中5匹の腫瘍の無いマウスをもたらした(図4C参照)。huN901−DM1にボルテゾミブを加えた組み合わせにより、相乗的である高度に活性な組み合わせがもたらされた。
[100] 多発性骨髄腫の確立した皮下異種移植片モデルにおいて、huN901−DM1およびレナリドマイドの組み合わせの抗腫瘍効果について評価した。SCIDマウス(20匹)にOPM2ヒト多発性骨髄腫細胞(1×107細胞/匹)を接種し、マウスの右肩に皮下注射した。腫瘍が約130mm3のサイズに到達した時に(腫瘍細胞接種後16日目)、マウスを4つの群にランダムに分割した(群毎に5匹)。1つの群のマウスを、単一薬剤のhuN901−DM1により処理し(腫瘍細胞接種後16日目に、200μg/kg)、静脈内投与した。第2の群のマウスを、単一薬剤のレナリドマイドにより処置し(100mg/kg、腫瘍細胞接種後16〜20、22〜26日目)、腹腔内注射により1%のカルボキシチルセルロース/PBS中の懸濁液として投与した。単一薬剤処置群に使用した同一の用量、スケジュール、および投与経路を使用して、第3の群を、huN901−DM1にレナリドマイドを加えた組み合わせにより処置した。対照群の動物は、静脈内投与でPBSを受けた(腫瘍細胞接種後16日目)。1週間に2回腫瘍サイズを測定することによって、腫瘍成長を監視した。長さ×幅×高さ×1/2の公式で腫瘍サイズを計算した。
[102] 多発性骨髄腫の確立した皮下異種移植片モデルにおいて、huN901−DM1およびボルテゾミブの組み合わせの抗腫瘍効果について評価した。本研究の目的は、組み合わせ療法に最適なスケジュールを決定することにあった。SCIDマウス(18匹)にOPM2ヒト多発性骨髄腫細胞(1×107細胞/匹)を接種し、マウスの右肩に皮下注射した。腫瘍が約70mm3のサイズに到達した時に(腫瘍細胞接種後12日目)、マウスを3つの群にランダムに分割した(群毎に6匹)。まず、第1の群のマウスを、0日目および3日目に1mg/kgの用量のボルテゾミブにより処置し、その後、3日目に13mg/kgの用量のhuN901−DM1により処置した。代替スケジュールでは、第2の群のマウスを、まず、0日目に13mg/kgの用量のhuN901−DM1により処置し、その3日目後(3日目および6日目)に1mg/kgの用量のボルテゾミブにより処置した。対照群の動物は、静脈内投与でPBSを受けた(腫瘍細胞接種後12日目)。1週間に2回腫瘍サイズを測定することによって、腫瘍成長を監視した。長さ×幅×高さ×1/2の公式で腫瘍サイズを計算した。
[104] 多発性骨髄腫の確立した皮下異種移植片モデルにおいて、huN901−DM1およびレナリドマイドに低用量デキサメタゾンを加えた3重組み合わせの抗腫瘍効果について評価した。SCIDマウスにMOLP−8ヒト多発性骨髄腫細胞(1.5×107細胞/匹)を接種し、マウスの右肩に皮下注射した。腫瘍が約100mm3のサイズに到達した時に(腫瘍細胞接種後13日目)、24匹のマウスを4つの群にランダムに分割した(群毎に6匹)。処置は、接種後13日目に開始し、処置の1日目と示された。1つの群のマウスを、単一薬剤のhuN901−DM1で処置した(150μg/kg、1日目および8日目に静脈内投与)。第2の群のマウスを、レナリドマイド/低用量デキサメタゾンの組み合わせで処置した(100mg/kgのレナリドマイド、1〜5日目、8〜12日目に腹腔内注射により1%のカルボキシチルセルロース/PBS中の懸濁液として投与;1.5mg/kgのデキサメタゾン、1日目および8日目に皮下注射により投与)。個々の処置群に使用した同一の用量、スケジュール、および投与経路を使用して、第3の群を、huN901−DM1にレナリドマイド/デキサメタゾンを加えた3重組み合わせにより処置した。対照群の動物は、静脈内投与でPBSを受けた(1日目および8日目)。1週間に2回腫瘍サイズを測定することによって、腫瘍成長を監視した。長さ×幅×高さ×1/2の公式で腫瘍サイズを計算した。
Claims (28)
- 少なくとも1つの化学療法剤および少なくとも1つの免疫複合体の相乗的組み合わせを含む医薬組成物であって、前記免疫複合体は、少なくとも1つの細胞結合剤および少なくとも1つの抗有糸分裂薬剤を含む、医薬組成物。
- 第3の薬剤をさらに含み、前記第3の薬剤は、コルチコステロイドである、請求項1に記載の組成物。
- 前記化学療法剤は、プロテアソーム阻害剤、免疫調節剤もしくは血管新生阻害剤、DNAアルキル化剤、またはそれらのうちの2つ以上の混合物である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記化学療法剤は、ラパマイシン、ベバシズマブ、ボルテゾミブ、サリドマイド、レナリドマイド、メルファラン、シクロホスファミド、またはそれらのうちの2つ以上の混合物である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記化学療法剤は、ボルテゾミブ、サリドマイド、レナリドマイド、メルファラン、またはそれらのうちの2つ以上の混合物である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記細胞結合剤は、前記標的細胞に結合する抗体、単鎖抗体、抗体フラグメント、前記標的細胞に結合するモノクローナル抗体、単鎖モノクローナル抗体、もしくはモノクローナル抗体フラグメント、前記標的細胞に結合するキメラ抗体、キメラ抗体フラグメント、前記標的細胞に結合するドメイン抗体、ドメイン抗体フラグメント、リンホカイン、ホルモン、ビタミン、成長因子、コロニー刺激因子、または栄養素輸送分子である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記抗体は、表面再処理抗体、表面再処理単鎖抗体、またはその表面再処理抗体フラグメントである、請求項6に記載の医薬組成物。
- 前記抗体は、モノクローナル抗体、単鎖モノクローナル抗体、またはそのモノクローナルフラグメントである、請求項6に記載の医薬組成物。
- 前記抗体は、キメラ抗体、キメラ抗体フラグメント、ドメイン抗体、またはそのドメイン抗体フラグメントである、請求項6に記載の医薬組成物。
- 前記抗体は、ヒト抗体、ヒト化抗体もしくは表面再処理抗体、ヒト化単鎖抗体、またはそのヒト化抗体フラグメントである、請求項6に記載の医薬組成物。
- 前記抗体は、My9−6、B4、C242、N901、DS6、EpCAM、EphA2、CD38、IGF−IR、CNTO 95、B−B4、トラスツズマブ、ビバツズマブ、シブロツツマブ、ペルツズマブ、またはリツキシマブである、請求項10に記載の医薬組成物。
- 前記細胞結合剤は、腫瘍細胞、ウイルス感染細胞、微生物感染細胞、寄生虫感染細胞、自己免疫細胞、活性化細胞、骨髄性細胞、活性化T細胞、B細胞、またはメラニン細胞から選択される標的細胞;IGF−IR、CanAg、EGFR、EphA2、MUCl、MUC16、VEGF、TF、MY9、抗B4、EpCAM、CD2、CD3、CD4、CD5、CD6、CD11、CD11a、CD18、CD19、CD20、CD22、CD26、CD30、CD33、CD37、CD38、CD40、CD44、CD56、CD79、CD105、CD138、EphA、EphB、EGFr、EGFRvIII、HER2/neu、HER3、メソテリン、クリプト、αvβ3インテグリン、αvβ5インテグリン、αvβ6インテグリン、Apo2、またはC242抗原のうちの1つ以上を発現する細胞;およびインスリン成長因子受容体、上皮成長因子受容体、または葉酸受容体を発現する細胞に結合する、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記増殖性疾患は、癌、自己免疫疾患、移植片拒絶、移植片対宿主病、ウイルス感染、および寄生虫感染から成る群から選択される、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記癌は、乳癌細胞、前立腺癌細胞、卵巣癌細胞、結腸直腸癌細胞、多発性骨髄腫細胞、卵巣癌細胞、神経芽腫細胞、神経内分泌癌細胞、胃癌細胞、扁平上皮癌細胞、小細胞肺癌細胞、または精巣癌細胞から選択される、請求項13に記載の医薬組成物。
- 前記抗有糸分裂薬剤は、メイタンシノイド、CC−1065類似体、モルホリノドキソルビシン、タキサン、カリケアマイシン、オーリスタチン、ピロロベンゾジアゼピン2量体、siRNA、またはそれらの組み合わせ、および上記のうちのいずれかの医薬的に許容可能な塩、酸、または誘導体から選択される、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記免疫複合体は、以下の式の少なくとも1つのメイタンシノイド化合物を含み、
R1、R2、R3、R4はH、CH3またはCH2CH3であり、同一または異なってもよく;mは、0、1、2、または3であり;mayは、メイタンシノイドである、
請求項1に記載の医薬組成物。 - (i)ボルテゾミブ、サリドマイド、レナリドマイド、メルファラン、シクロホスファミド、またはそれらのうちの2つ以上の混合物から成る群から選択される少なくとも1つの化学療法剤と、(ii)乳癌細胞、前立腺癌細胞、卵巣癌細胞、結腸直腸癌細胞、多発性骨髄腫細胞、神経芽腫細胞、神経内分泌癌細胞、胃癌細胞、扁平上皮癌細胞、小細胞肺癌細胞、または精巣癌細胞により発現される抗原に結合するメイタンシノイドおよびヒト化モノクローナル抗体またはそのフラグメントを含む免疫複合体との相乗的組み合わせを含む医薬組成物。
- 第3の薬剤をさらに含み、前記第3の薬剤は、コルチコステロイドである、請求項17に記載の組成物。
- 前記メイタンシノイドは、以下の式の化合物であり、
R1、R2、R3、R4はH、CH3またはCH2CH3であり、同一または異なってもよく;mは、0、1、2、または3であり;mayは、メイタンシノイドである、
請求項15に記載の医薬組成物。 - 前記コルチコステロイドは、デキサメタゾンまたはプレドニゾンから選択される、請求項2または18に記載の医薬組成物。
- 請求項1または17に定義された相乗的組成物;および医薬的に許容可能な担体を含む、医薬組成物。
- 選択された細胞集団の成長を処置または調節するための方法であって、請求項1または17に記載の組成物の治療的に有効な量を前記選択された細胞集団に投与するステップを含む、方法。
- コルチコステロイドの治療的に有効な量を投与するステップをさらに含む、請求項22に記載の方法。
- 前記選択された細胞集団は、癌、自己免疫疾患、移植片拒絶、移植片対宿主病、ウイルス感染、および寄生虫感染から成る群から選択される細胞を含む、請求項20に記載の方法。
- 前記癌は、乳癌細胞、前立腺癌細胞、卵巣癌細胞、結腸直腸癌細胞、多発性骨髄腫細胞、神経芽腫細胞、神経内分泌癌細胞、胃癌細胞、扁平上皮癌細胞、小細胞肺癌細胞、または精巣癌細胞のうちの1つ以上を含む、請求項20に記載の方法。
- 請求項1から19のうちの1つに記載の組成物と、医薬的に許容可能な担体とを含む薬物。
- 付加的にコルチコステロイドを含むことを特徴とする、請求項1または17に記載の薬物。
- 増殖性疾患の処置のための薬物の調製のための、請求項1から19のうちの1つに記載の組成物の使用。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US6188608P | 2008-06-16 | 2008-06-16 | |
US61/061,886 | 2008-06-16 | ||
PCT/US2009/047449 WO2010008726A1 (en) | 2008-06-16 | 2009-06-16 | Novel synergistic effects |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2011524421A true JP2011524421A (ja) | 2011-09-01 |
JP2011524421A5 JP2011524421A5 (ja) | 2012-07-12 |
Family
ID=41550647
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2011514736A Pending JP2011524421A (ja) | 2008-06-16 | 2009-06-16 | 新規の相乗効果 |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8563700B2 (ja) |
EP (1) | EP2300052A4 (ja) |
JP (1) | JP2011524421A (ja) |
KR (1) | KR20110028450A (ja) |
CN (1) | CN102065891A (ja) |
AU (1) | AU2009271401A1 (ja) |
BR (1) | BRPI0914789A2 (ja) |
CA (1) | CA2727278A1 (ja) |
IL (1) | IL209911A0 (ja) |
MX (1) | MX2010013833A (ja) |
NZ (1) | NZ589880A (ja) |
SG (1) | SG191679A1 (ja) |
WO (1) | WO2010008726A1 (ja) |
ZA (1) | ZA201009076B (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2015500287A (ja) * | 2011-12-05 | 2015-01-05 | アイジェニカ・バイオセラピューティクス・インコーポレイテッドIgenica Biotherapeutics,Inc. | 抗体−薬物のコンジュゲート、ならびに関連する化合物、組成物および方法 |
Families Citing this family (53)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MXPA05004712A (es) * | 2002-11-07 | 2005-11-23 | Immunogen Inc | Anticuerpos anti-cd33 y metodo para tratamiento de leucemia mieloide aguda utilizando los mismos. |
CA2486285C (en) * | 2004-08-30 | 2017-03-07 | Viktor S. Goldmakher | Immunoconjugates targeting syndecan-1 expressing cells and use thereof |
US7993918B2 (en) * | 2006-08-04 | 2011-08-09 | Anthrogenesis Corporation | Tumor suppression using placental stem cells |
US20100172830A1 (en) * | 2007-03-29 | 2010-07-08 | Cellx Inc. | Extraembryonic Tissue cells and method of use thereof |
US8236319B2 (en) | 2008-04-30 | 2012-08-07 | Immunogen, Inc. | Cross-linkers and their uses |
UY32560A (es) | 2009-04-29 | 2010-11-30 | Bayer Schering Pharma Ag | Inmunoconjugados de antimesotelina y usos de los mismos |
NZ596807A (en) * | 2009-05-06 | 2013-09-27 | Biotest Ag | Uses of immunoconjugates targeting cd138 |
AU2013201618B2 (en) * | 2009-05-06 | 2016-06-02 | Biotest Ag | Uses of immunoconjugates targeting CD138 |
JP2013508400A (ja) * | 2009-10-21 | 2013-03-07 | イミュノジェン・インコーポレーテッド | 新規な投与レジメンおよび治療法 |
KR101548567B1 (ko) | 2009-12-23 | 2015-09-01 | 그래댈리스, 인코포레이티드 | 푸린―녹다운 및 gm―csf―증강된 (fang) 암 백신 |
RU2012131663A (ru) * | 2010-01-21 | 2014-02-27 | Иммьюноджен, Инк. | Композиции и способы лечения рака яичников |
CN102971012B (zh) | 2010-03-12 | 2016-05-04 | 伊缪诺金公司 | Cd37结合分子及其免疫缀合物 |
KR101738203B1 (ko) * | 2010-04-15 | 2017-05-19 | 메디뮨 리미티드 | 피롤로벤조디아제핀 및 그의 컨주게이트 |
TW201302793A (zh) | 2010-09-03 | 2013-01-16 | Glaxo Group Ltd | 新穎之抗原結合蛋白 |
HUE031956T2 (en) * | 2010-09-27 | 2017-08-28 | Morphosys Ag | Anti-CD38 antibody and lenalidomide or bortezomib for the treatment of multiple myeloma and NHL |
JP6121906B2 (ja) * | 2010-10-22 | 2017-04-26 | シアトル ジェネティクス,インコーポレーテッド | アウリスタチン系抗体薬物複合体とPI3K−AKTmTOR経路インヒビターの間の相乗効果 |
US8969315B2 (en) | 2010-12-31 | 2015-03-03 | Anthrogenesis Corporation | Enhancement of placental stem cell potency using modulatory RNA molecules |
CN103596590A (zh) | 2011-04-01 | 2014-02-19 | 伊缪诺金公司 | Cd37结合分子及其免疫缀合物 |
ES2707579T3 (es) | 2011-06-01 | 2019-04-04 | Celularity Inc | Tratamiento del dolor usando citoblastos placentarios |
BR112014013694A2 (pt) | 2011-12-08 | 2017-06-13 | Biotest Ag | método para tratar uma doença, e, kit |
WO2013187967A1 (en) | 2012-06-15 | 2013-12-19 | Institute For Cancer Research D/B/A The Research Institute Of Fox Case Cancer Center ("Fox Chase Cancer Center") | Sensitization of cancer cells to dna damage by inhibiting kinases essential for dna damage checkpoint control |
US10159735B2 (en) | 2012-06-26 | 2018-12-25 | The Curators Of The University Of Missouri | Photocleavable drug conjugates |
HUE045435T2 (hu) | 2012-10-12 | 2019-12-30 | Medimmune Ltd | Pirrolobenzodiazepinek és konjugátumaik |
US9353150B2 (en) | 2012-12-04 | 2016-05-31 | Massachusetts Institute Of Technology | Substituted pyrazino[1′,2′:1 ,5]pyrrolo[2,3-b]-indole-1,4-diones for cancer treatment |
JP6340019B2 (ja) | 2013-03-13 | 2018-06-06 | メドイミューン・リミテッドMedImmune Limited | ピロロベンゾジアゼピン及びそのコンジュゲート |
EA027910B1 (ru) | 2013-03-13 | 2017-09-29 | Медимьюн Лимитед | Пирролобензодиазепины и их конъюгаты |
KR102241868B1 (ko) * | 2013-03-13 | 2021-04-20 | 사노피 | 항-cd38 항체 및 카르필조밉을 포함하는 조성물 |
AU2015204766B2 (en) | 2014-01-08 | 2020-08-13 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Targeted therapy for small cell lung cancer |
GB201416112D0 (en) | 2014-09-12 | 2014-10-29 | Medimmune Ltd | Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof |
SG10202108116SA (en) | 2015-06-08 | 2021-08-30 | Debiopharm International S A | Anti-cd37 immunoconjugate and anti-cd20 antibody combinations |
BR112018003147A2 (pt) | 2015-08-28 | 2018-09-18 | Debiopharm International S.A. | anticorpos e testes para detecção de cd37 |
GB201601431D0 (en) | 2016-01-26 | 2016-03-09 | Medimmune Ltd | Pyrrolobenzodiazepines |
GB201602359D0 (en) | 2016-02-10 | 2016-03-23 | Medimmune Ltd | Pyrrolobenzodiazepine Conjugates |
GB201602356D0 (en) | 2016-02-10 | 2016-03-23 | Medimmune Ltd | Pyrrolobenzodiazepine Conjugates |
GB201607478D0 (en) | 2016-04-29 | 2016-06-15 | Medimmune Ltd | Pyrrolobenzodiazepine Conjugates |
US10918627B2 (en) | 2016-05-11 | 2021-02-16 | Massachusetts Institute Of Technology | Convergent and enantioselective total synthesis of Communesin analogs |
MY194619A (en) | 2016-06-02 | 2022-12-07 | Abbvie Inc | Glucocorticoid receptor agonist and immunoconjugates thereof |
GB201617466D0 (en) | 2016-10-14 | 2016-11-30 | Medimmune Ltd | Pyrrolobenzodiazepine conjugates |
JP2020510608A (ja) | 2016-11-02 | 2020-04-09 | デビオファーム インターナショナル, エス. アー. | 抗cd37イムノコンジュゲート療法を改善するための方法 |
GB201702031D0 (en) | 2017-02-08 | 2017-03-22 | Medlmmune Ltd | Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates |
JP6671555B2 (ja) | 2017-02-08 | 2020-03-25 | アーデーセー セラピューティクス ソシエテ アノニム | ピロロベンゾジアゼピン抗体複合体 |
AU2018255876B2 (en) | 2017-04-18 | 2020-04-30 | Medimmune Limited | Pyrrolobenzodiazepine conjugates |
US11932650B2 (en) | 2017-05-11 | 2024-03-19 | Massachusetts Institute Of Technology | Potent agelastatin derivatives as modulators for cancer invasion and metastasis |
KR102270107B1 (ko) | 2017-08-18 | 2021-06-30 | 메디뮨 리미티드 | 피롤로벤조디아제핀 컨쥬게이트 |
US10640508B2 (en) | 2017-10-13 | 2020-05-05 | Massachusetts Institute Of Technology | Diazene directed modular synthesis of compounds with quaternary carbon centers |
CN111417410B (zh) | 2017-12-01 | 2023-06-23 | 艾伯维公司 | 糖皮质激素受体激动剂及其免疫缀合物 |
US10537585B2 (en) | 2017-12-18 | 2020-01-21 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Compositions comprising dexamethasone |
EP3740233A4 (en) * | 2018-01-18 | 2021-11-24 | Magenta Therapeutics, Inc. | COMPOSITIONS AND METHODS FOR DEPLOYING CD134 + CELLS |
GB201803342D0 (en) | 2018-03-01 | 2018-04-18 | Medimmune Ltd | Methods |
GB201806022D0 (en) | 2018-04-12 | 2018-05-30 | Medimmune Ltd | Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof |
JP2022523100A (ja) * | 2019-02-01 | 2022-04-21 | グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッド | ベランタマブマフォドチンおよび抗ox40抗体を含むがんの併用治療ならびにその使用および方法 |
WO2020247054A1 (en) | 2019-06-05 | 2020-12-10 | Massachusetts Institute Of Technology | Compounds, conjugates, and compositions of epipolythiodiketopiperazines and polythiodiketopiperazines and uses thereof |
JP2022537134A (ja) | 2019-06-10 | 2022-08-24 | 武田薬品工業株式会社 | Cd38抗体を使用する併用療法 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2003528034A (ja) * | 1999-10-01 | 2003-09-24 | イムノゲン インコーポレーティッド | 免疫複合体及び化学療法剤を用いる癌治療用組成物及び方法 |
WO2008019378A1 (en) * | 2006-08-07 | 2008-02-14 | Pdl Biopharma, Inc. | Methods of treating multiple myeloma using combination therapies based on anti-cs1 antibodies |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5843937A (en) * | 1996-05-23 | 1998-12-01 | Panorama Research, Inc. | DNA-binding indole derivatives, their prodrugs and immunoconjugates as anticancer agents |
US8034904B2 (en) | 2002-06-14 | 2011-10-11 | Immunogen Inc. | Anti-IGF-I receptor antibody |
US20040126379A1 (en) | 2002-08-21 | 2004-07-01 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Compositions and methods for treating cancer using cytotoxic CD44 antibody immunoconjugates and chemotherapeutic agents |
AU2007254005B2 (en) | 2006-02-10 | 2012-11-29 | Genentech, Inc. | Anti-FGF19 antibodies and methods using same |
-
2009
- 2009-06-16 MX MX2010013833A patent/MX2010013833A/es not_active Application Discontinuation
- 2009-06-16 AU AU2009271401A patent/AU2009271401A1/en not_active Abandoned
- 2009-06-16 EP EP09798415A patent/EP2300052A4/en not_active Withdrawn
- 2009-06-16 CA CA2727278A patent/CA2727278A1/en not_active Abandoned
- 2009-06-16 SG SG2013046396A patent/SG191679A1/en unknown
- 2009-06-16 WO PCT/US2009/047449 patent/WO2010008726A1/en active Application Filing
- 2009-06-16 CN CN2009801225438A patent/CN102065891A/zh active Pending
- 2009-06-16 KR KR1020107028061A patent/KR20110028450A/ko not_active Application Discontinuation
- 2009-06-16 US US12/485,446 patent/US8563700B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-06-16 NZ NZ589880A patent/NZ589880A/xx not_active IP Right Cessation
- 2009-06-16 BR BRPI0914789A patent/BRPI0914789A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2009-06-16 JP JP2011514736A patent/JP2011524421A/ja active Pending
-
2010
- 2010-12-09 IL IL209911A patent/IL209911A0/en unknown
- 2010-12-17 ZA ZA2010/09076A patent/ZA201009076B/en unknown
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2003528034A (ja) * | 1999-10-01 | 2003-09-24 | イムノゲン インコーポレーティッド | 免疫複合体及び化学療法剤を用いる癌治療用組成物及び方法 |
WO2008019378A1 (en) * | 2006-08-07 | 2008-02-14 | Pdl Biopharma, Inc. | Methods of treating multiple myeloma using combination therapies based on anti-cs1 antibodies |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
JPN6013047476; Whiteman K.et al.: 'Efficacy of IMGN901 (huN901-DM1) in combination with bortezomib and lenalidomide against multiple my' Proceedings of the 99th Annual Meeting of the American Association for Cancer Research; 2008 Apr 12- Vol.2008, 200804, Abstract No.2146 * |
JPN6013047477; Lutz R.et al.: 'Efficacy of the huN901-DM1 conjugate in combination with antineoplastic agents against multiple myel' Proceedings of the 98th Annual Meeting of the American Association for Cancer Research; 2007 Apr 14- Vol.2007, 200704, Abstract No.5577 * |
JPN6013047480; Blood Vol.106, 2005, p.4050-4053 * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2015500287A (ja) * | 2011-12-05 | 2015-01-05 | アイジェニカ・バイオセラピューティクス・インコーポレイテッドIgenica Biotherapeutics,Inc. | 抗体−薬物のコンジュゲート、ならびに関連する化合物、組成物および方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US8563700B2 (en) | 2013-10-22 |
CN102065891A (zh) | 2011-05-18 |
EP2300052A1 (en) | 2011-03-30 |
SG191679A1 (en) | 2013-07-31 |
ZA201009076B (en) | 2013-02-27 |
WO2010008726A1 (en) | 2010-01-21 |
EP2300052A4 (en) | 2012-11-14 |
AU2009271401A1 (en) | 2010-01-21 |
MX2010013833A (es) | 2011-02-15 |
KR20110028450A (ko) | 2011-03-18 |
RU2011101461A (ru) | 2012-07-27 |
BRPI0914789A2 (pt) | 2015-10-20 |
IL209911A0 (en) | 2011-02-28 |
US20100028346A1 (en) | 2010-02-04 |
CA2727278A1 (en) | 2010-01-21 |
NZ589880A (en) | 2012-10-26 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US8563700B2 (en) | Synergistic effects | |
AU2020217301B2 (en) | Preparation of maytansinoid antibody conjugates by a one-step process | |
AU2006236489B2 (en) | Elimination of heterogeneous or mixed cell population in tumors | |
JP5980989B2 (ja) | 有効なコンジュゲートおよび親水性リンカー | |
AU2004282491C1 (en) | Method of targeting specific cell populations using cell-binding agent maytansinoid conjugates linked via a non-cleavable linker, said conjugates, and methods of making said conjugates | |
AU2011207362B2 (en) | Compositions and methods for treatment of ovarian cancer | |
WO2010126552A1 (en) | Potent cell-binding agent drug conjugates | |
WO2009134870A1 (en) | Potent cell-binding agent drug conjugates | |
US20230110128A1 (en) | Use of antibody drug conjugates comprising tubulin disrupting agents to treat solid tumor | |
US20100092495A1 (en) | Potent cell-binding agent drug conjugates | |
RU2471499C2 (ru) | Новые синергические эффекты |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20120522 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20120522 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20130925 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20131224 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20140107 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20140401 |