KR102241868B1 - 항-cd38 항체 및 카르필조밉을 포함하는 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 항-CD38 항체 및 카르필조밉(carfilzomib) 화합물을 포함하는 조성물 및 키트를 개시한다. 본 발명은 또한, 이 조성물 및 키트를 사용해 개체에서 다발성 골수종과 같은 암을 치료하는 방법을 개시한다.

Description

항-CD38 항체 및 카르필조밉을 포함하는 조성물{COMPOSITIONS COMPRISING ANTI-CD38 ANTIBODIES AND CARFILZOMIB}
관련 출원에 대한 교차-참조
본 출원은 2013년 3월 13일에 출원된 미국 출원 제61/778,540호 및 2013년 4월 4일에 출원된 미국 출원 제61/808,381호의 이익을 주장하며, 이들은 모두 그 전체가 본원에 참조로 통합된다.
EFS-WEB을 통해 제출된 서열 목록에 대한 참조
크기가 56.7 kb이며 명칭이 "20140313_034543_002WO1_seq"인 서열 목록의 ASCII 텍스트 파일의 내용은 2014년 3월 13일에 제작되어 출원서와 함께 EFS-Web을 통해 전자적으로 제출되었으며, 그 전체는 본원에 참조로 통합된다.
기술분야
본 발명의 분야는 항-CD38 항체, 카르필조밉(carfilzomib), 및 암 치료법에 관한 것이다.
다발성 골수종(MM)은 B 세포 악성종양이다. MM에서, 비정상적인 혈장 세포는 골수에 축적되어, 골수에서 정상 세포의 생성을 방해한다. 현재의 MM 치료법은 보르테조밉(bortezomib) 및 카르필조밉과 같은 프로테아좀 저해제, 레날리도마이드(lenalidomide) 및 탈리도마이드(thalidomide)와 같은 면역조절 약물, 및 멜팔란(melphalan) 및 프레드니손(prednisone)과 같은 화학치료제를 투여하는 것을 포함한다. 이들 제제가 다발성 골수종에서 생존율을 향상시키긴 하지만, 언제나 그렇듯이 내성이 문제가 되고 있으며, 환자는 질병으로 인해 사망하게 된다. 따라서, 다발성 골수종은 궁극적으로 치명적인 질환으로서, 생존 중앙값이 약 3년 내지 5년에 불과하다.
CD38은 악성 혈장 세포에서 발현된다. CD38은 45 kD의 타입 II 막관통 당단백질로서, 긴 C-말단 세포외 도메인과 짧은 N-말단 세포질 도메인을 가지고 있다. CD38 단백질은 이관능성 세포외 효소(ectoenzyme)로서, NAD+가 환형 ADP-리보스(cADPR)로 변환되는 것을 촉매할 뿐만 아니라 cADPR를 ADP-리보스로 가수분해할 수 있다. CD38은 다수의 조혈계 악성종양(hematopoietic malignancy)에서 상향조절되며 이 질병과 관련이 있다.
따라서, 일부 제안된 MM 치료법은 항-CD38 항체의 투여를 포함한다. 예를 들어, 문헌[WO 2012/041800호; de Weers et al. (2011) J Immunol 186:1840-1848; 및 Van der Veer et al. (2011) Haematologica 96(2):284-290]을 참조하라. 불행하게도, 다양한 약물 및 화학치료제와 마찬가지로, 모든 항체가 동일하지는 않으며, 동일한 항원에 대한 항체가 모두 동일한 활성을 나타내는 것은 아니다.
이에, 다발성 골수종, 보다 일반적으로 혈액암의 생존율을 연장하고 치료 결과를 향상시키기 위한 신규의 효과적인 치료법이 요구되고 있다.
[도면의 간단한 설명]
상기 일반적인 설명 및 하기의 상세한 설명 모두 단지 예시와 설명을 위한 것이며, 청구되는 본 발명을 더 설명하기 위해 제공되고자 한다. 첨부되는 도면은 본 발명의 추가적인 이해를 제공하기 위해 포함되며, 본 명세서에 포함되어 이의 일부를 구성하며, 본 발명의 몇몇 구현예를 예시하고, 상세한 설명과 더불어 본 발명의 원리를 설명하는 기능을 한다.
본 발명은 도면을 참조로 더 이해된다:
도 1a는 NCI-H929 세포를 이식한 이종 이식(xenograft) 모델에서 종양의 성장 속도를 도시한 것이다(H929 모델).
도 1b는 RPMI 8226 세포를 이식한 이종 이식 모델에서 종양의 성장 속도를 도시한 것이다(RPMI 모델).
도 2a는 지시된 시간(화살표)에서 hu38SB19를 지시된 용량으로 처리한 후, RPMI 모델에서 종양의 종양 부피를 도시한 것이다.
도 2b는 지시된 시간(화살표)에서 hu38SB19를 지시된 용량으로 처리한 후, RPMI 모델의 체중을 도시한 것이다.
도 3a는 지시된 시간(화살표)에서 hu38SB19를 지시된 용량으로 처리한 후, H929 모델에서 종양의 종양 부피를 도시한 것이다.
도 3b는 지시된 시간(화살표)에서 hu38SB19를 지시된 용량으로 처리한 후, H929 모델의 체중을 도시한 것이다.
도 4a는 지시된 시간(화살표)에서 hu38SB19를 지시된 용량으로 처리한 후, H929 모델에서 종양의 종양 부피를 도시한 것이다.
도 4b는 지시된 시간(화살표)에서 hu38SB19를 지시된 용량으로 처리한 후, H929 모델의 체중을 도시한 것이다.
도 5a는 지시된 시간(화살표)에서 hu38SB19를 지시된 용량으로 처리한 후, H929 모델에서 종양의 종양 부피를 도시한 것이다.
도 5b는 지시된 시간(화살표)에서 hu38SB19를 지시된 용량으로 처리한 후, H929 모델의 체중을 도시한 것이다.
도 6a는 지시된 시간(화살표)에서 카르필조밉을 지시된 용량으로 처리한 후, H929 모델에서 종양의 종양 부피를 도시한 것이다.
도 6b는 지시된 시간(화살표)에서 카르필조밉을 지시된 용량으로 처리한 후, H929 모델의 체중을 도시한 것이다.
도 7a는 지시된 시간(화살표)에서 카르필조밉을 지시된 용량으로 처리한 후, RPMI 모델에서 종양의 종양 부피를 도시한 것이다.
도 7b는 지시된 시간(화살표)에서 카르필조밉을 지시된 용량으로 처리한 후, RPMI 모델의 체중을 도시한 것이다.
도 8a는 지시된 시간(상부 화살표)에서 hu38SB19를 지시된 용량으로 처리한 후와, 지시된 시간(하부 화살표)에서 카르필조밉을 지시된 용량으로 처리한 후, H929 모델에서 종양의 종양 부피를 도시한 것이다.
도 8b는 지시된 시간(상부 화살표)에서 hu38SB19를 지시된 용량으로 처리한 후와, 지시된 시간(하부 화살표)에서 카르필조밉을 지시된 용량으로 처리한 후, H929 모델의 체중을 도시한 것이다.
도 9a는 지시된 대로 카르필조밉 및/또는 hu38SB19(mAb)를 처리한 후, H929 모델에서 종양의 습윤(wet) 중량의 평균값을 도시한 그래프이다.
도 9b는 지시된 대로 카르필조밉 및/또는 hu38SB19(mAb)를 처리한 후, H929 모델에서 종양의 습윤 중량의 중앙값을 도시한 그래프이다.
도 10a는 지시된 시간(상부 화살표)에서 hu38SB19를 지시된 용량으로 처리한 후와, 지시된 시간(하부 화살표)에서 카르필조밉을 지시된 용량으로 처리한 후, RPMI-8226 모델에서 종양의 종양 부피를 도시한 것이다.
도 10b는 지시된 시간(상부 화살표)에서 hu38SB19를 지시된 용량으로 처리한 후와, 지시된 시간(하부 화살표)에서 카르필조밉을 지시된 용량으로 처리한 후, RPMI-8226 모델의 체중을 도시한 것이다.
도 11은 다발성 골수종 세포주에서 CD38의 세포 표면 밀도를 도시한 그래프이다.
도 12는, hu38SB19가 단독 활성 성분으로서 작용하여, 용량-의존적인 항-종양 효과를 발휘하며, NCI-H929 뒷-옆구리 이종 이식 종양의 성장을 근절한다는 것을 도시한 그래프이다. 매주 2회 5 mg/kg으로 투여되는 4개의 누적 용량(cumulative dose)은 코호트(cohort) 내의 모든 마우스들에서 만져질 만한 크기의 종양을 제거하기에 충분하였다.
도 13은 카르필조밉과 hu38SB19의 저-용량 조합은 NCI-H929 이종 이식의 종양 성장을 거의 완전히 저해한다는 것을 도시한 그래프이다.
일부 구현예에서, 본 발명은 하나 이상의 항-CD38 항체 및 하나 이상의 카르필조밉 화합물을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 개체에서 암을 치료하는 방법에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 암은 혈액 악성종양이다. 일부 구현예에서, 암은 다발성 골수종이다. 일부 구현예에서, 암은 재발성 다발성 골수종 또는 불응성 다발성 골수종이다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 카르필조밉 화합물은 카르필조밉이다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 항-CD38 항체는 유효량, 바람직하게는 상승작용 양(synergistic amount)으로 투여된다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 항-CD38 항체 및/또는 하나 이상의 카르필조밉 화합물은 치료적 유효량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 항-CD38 항체 중 적어도 하나는 아폽토시스, 항체-의존적 세포-매개의 세포독성(ADCC), 및 보체-의존적 세포독성(CDC)에 의해, CD38+ 세포를 사멸시킬 수 있다. 일부 구현예에서, 항체는 hu38SB19이다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 항-CD38 항체 중 적어도 하나는 SEQ ID NO: 13, SEQ ID NO: 14, SEQ ID NO: 81, SEQ ID NO: 15, SEQ ID NO: 16, SEQ ID NO: 17, SEQ ID NO: 18, SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5, SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO: 8, SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 19, SEQ ID NO: 20, SEQ ID NO: 21, SEQ ID NO: 22, SEQ ID NO: 23, SEQ ID NO: 24, SEQ ID NO: 25, SEQ ID NO: 26, SEQ ID NO: 27, SEQ ID NO: 28, SEQ ID NO: 29, SEQ ID NO: 30, SEQ ID NO: 31, SEQ ID NO: 32, SEQ ID NO: 33, SEQ ID NO: 34, SEQ ID NO: 35 및 SEQ ID NO: 36으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 가진 하나 이상의 상보성-결정 영역을 포함한다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 항-CD38 항체 중 적어도 하나는 하기 a) 내지 f)로 이루어진 군으로부터 선택된다: a) SEQ ID NO: 13, SEQ ID NO: 15 및 SEQ ID NO: 14 또는 SEQ ID NO: 81 중 하나로 구성된 아미노산 서열을 가진 3개의 연속적인 CDR을 포함하는 중쇄, 및 SEQ ID NO: 16, SEQ ID NO: 17 및 SEQ ID NO: 18로 구성된 아미노산 서열을 가진 3개의 연속적인 CDR을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체; b) SEQ ID NO: 25, SEQ ID NO: 26 및 SEQ ID NO: 27로 구성된 아미노산 서열을 가진 3개의 연속적인 CDR을 포함하는 중쇄, 및 SEQ ID NO: 28, SEQ ID NO: 29 및 SEQ ID NO: 30으로 구성된 아미노산 서열을 가진 3개의 연속적인 CDR을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체; c) SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2 및 SEQ ID NO: 3으로 구성된 아미노산 서열을 가진 3개의 연속적인 CDR을 포함하는 중쇄, 및 SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5 및 SEQ ID NO: 6으로 구성된 아미노산 서열을 가진 3개의 연속적인 CDR을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체; d) SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO: 8 및 SEQ ID NO: 9로 구성된 아미노산 서열을 가진 3개의 연속적인 CDR을 포함하는 중쇄, 및 SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 11 및 SEQ ID NO: 12로 구성된 아미노산 서열을 가진 3개의 연속적인 CDR을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체; e) SEQ ID NO: 19, SEQ ID NO: 20 및 SEQ ID NO: 21로 구성된 아미노산 서열을 가진 3개의 연속적인 CDR을 포함하는 중쇄, 및 SEQ ID NO: 22, SEQ ID NO: 23 및 SEQ ID NO: 24로 구성된 아미노산 서열을 가진 3개의 연속적인 CDR을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체; 및 f) SEQ ID NO: 31, SEQ ID NO: 32 및 SEQ ID NO: 33으로 구성된 아미노산 서열을 가진 3개의 연속적인 CDR을 포함하는 중쇄, 및 SEQ ID NO: 34, SEQ ID NO: 35 및 SEQ ID NO: 36으로 구성된 아미노산 서열을 가진 3개의 연속적인 CDR을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체. 일부 구현예에서, 항체는, SEQ ID NO: 66으로 표시된 VH 가변 영역을 가진 중쇄, 및 SEQ ID NO: 62 또는 SEQ ID NO: 64로 표시된 VL 가변 영역을 가진 경쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 항체는, SEQ ID NO: 72로 표시된 VH 가변 영역을 가진 중쇄, 및 SEQ ID NO: 68 또는 SEQ ID NO: 70으로 표시된 VL 가변 영역을 가진 경쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 항-CD38 항체는 정맥내로 투여된다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 카르필조밉 화합물은 경구 투여된다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 항-CD38 항체 및 하나 이상의 카르필조밉 화합물은 순차적으로 투여된다. 일부 구현예에서, 본 방법은 덱사메타손(dexamethasone) 화합물, 바람직하게는 덱사메타손을 개체에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 덱사메타손 화합물은 경구 투여된다. 일부 구현예에서, 덱사메타손 화합물은 저용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 항-CD38 항체, 하나 이상의 카르필조밉 화합물 및 덱사메타손 화합물은 순차적으로 투여된다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 항-CD38 항체 및 하나 이상의 카르필조밉 화합물은 순차적으로 투여된다.
일부 구현예에서, 본 발명은 a) 적어도 하나의 항-CD38 항체, 바람직하게는 아폽토시스, 항체-의존적 세포-매개 세포독성(ADCC), 및 보체-의존적 세포독성(CDC)에 의해 CD38+ 세포를 사멸시킬 수 있는 상기 항체; 및 b) 적어도 하나의 카르필조밉 화합물, 바람직하게는 카르필조밉; 및 선택적으로 c) 덱사메타손 화합물, 바람직하게는 덱사메타손을 포함하는 조성물에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 본 발명은 a) 적어도 하나의 항-CD38 항체; 및 b) 적어도 하나의 카르필조밉 화합물; 및 선택적으로 i) 덱사메타손 화합물을 포함하는 조성물에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 항체는 아폽토시스, 항체-의존적 세포-매개 세포독성(ADCC), 및 보체-의존적 세포독성(CDC)에 의해 CD38+ 세포를 사멸시킬 수 있다. 일부 구현예에서, 항체는 hu38SB19이다. 일부 구현예에서, 카르필조밉 화합물은 카르필조밉이다. 일부 구현예에서, 덱사메타손 화합물은 덱사메타손이다.
일부 구현예에서, 본 발명은 a) 적어도 하나의 항-CD38 항체, 바람직하게는 아폽토시스, 항체-의존적 세포-매개 세포독성(ADCC), 및 보체-의존적 세포독성(CDC)에 의해 CD38+ 세포를 사멸시킬 수 있는 상기 항체를 포함하는 제1 조성물; 및 b) 적어도 하나의 카르필조밉 화합물, 바람직하게는 카르필조밉을 포함하는 제2 조성물을 포함하는 키트에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 키트 내 조성물은 개체에게 순차적으로 투여되도록 포장된다. 일부 구현예에서, 항체는 hu38SB19이다. 일부 구현예에서, 키트는 덱사메타손 화합물, 바람직하게는 덱사메타손을 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 카르필조밉 화합물 및 덱사메타손 화합물은 개체에게 순차적으로 투여되도록 포장된다.
일부 구현예에서, 본 발명은, 아폽토시스, 항체-의존적 세포-매개 세포독성(ADCC), 및 보체-의존적 세포독성(CDC)에 의해 CD38+ 세포를 사멸시킬 수 있는 적어도 하나의 항-CD38 항체를 포함하며, 상기 적어도 하나의 항-CD38 항체가 카르필조밉, 및 선택적으로 덱사메타손과 조합해서 투여되어야 한다는 하나 이상의 메시지가 기록된 라벨과 함께 포장되는, 키트에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 항체는 hu38SB19이다. 일부 구현예에서, 키트는 덱사메타손 화합물, 바람직하게는 덱사메타손을 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 카르필조밉 화합물 및 덱사메타손 화합물은 개체에게 순차적으로 투여되도록 포장된다.
일부 구현예에서, 본 발명은 (i) 적어도 하나의 항-CD38 항체, 바람직하게는 아폽토시스, 항체-의존적 세포-매개 세포독성(ADCC), 및 보체-의존적 세포독성(CDC)에 의해 CD38+ 세포를 사멸시킬 수 있는 상기 항체; 및 (ii) 적어도 하나의 카르필조밉 화합물, 바람직하게는 카르필조밉; 및 선택적으로 (iii) 덱사메타손 화합물, 바람직하게는 덱사메타손의 조합에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 본 발명은 a) 적어도 하나의 항-CD38 항체; 및 b) 적어도 하나의 카르필조밉 화합물; 및 선택적으로 i) 덱사메타손 화합물을 포함하는 조합에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 항체는 아폽토시스, 항체-의존적 세포-매개 세포독성(ADCC), 및 보체-의존적 세포독성(CDC)에 의해 CD38+ 세포를 사멸시킬 수 있다. 일부 구현예에서, 항체는 hu38SB19이다. 일부 구현예에서, 카르필조밉 화합물은 카르필조밉이다. 일부 구현예에서, 덱사메타손 화합물은 덱사메타손이다. 일부 구현예에서, 조합은 혈액 악성종양, 바람직하게는 다발성 골수종의 치료에서 순차적으로 사용되기 위한 것이다.
일부 구현예에서, 본 발명은 혈액 악성종양, 바람직하게는 다발성 골수종의 치료에 있어서, (i) 적어도 하나의 항-CD38 항체, 바람직하게는 아폽토시스, 항체-의존적 세포-매개 세포독성(ADCC), 및 보체-의존적 세포독성(CDC)에 의해 CD38+ 세포를 사멸시킬 수 있는 상기 항체; 및 (ii) 적어도 하나의 카르필조밉 화합물, 바람직하게는 카르필조밉; 및 선택적으로 (iii) 덱사메타손 화합물, 바람직하게는 덱사메타손의 용도에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 본 발명은 혈액 악성종양, 바람직하게는 다발성 골수종의 치료에 있어서, a) 적어도 하나의 항-CD38 항체; 및 b) 적어도 하나의 카르필조밉 화합물; 및 선택적으로 i) 덱사메타손 화합물의 용도에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 항체는 아폽토시스, 항체-의존적 세포-매개 세포독성(ADCC), 및 보체-의존적 세포독성(CDC)에 의해 CD38+ 세포를 사멸시킬 수 있다. 일부 구현예에서, 항체는 hu38SB19이다. 일부 구현예에서, 카르필조밉 화합물은 카르필조밉이다. 일부 구현예에서, 덱사메타손 화합물은 덱사메타손이다.
본 발명의 다양한 구현예들 중 일부에서, 치료받을 개체는 포유류이다. 본 발명의 다양한 구현예들 중 일부에서, 치료받을 개체는 마우스와 같은 시험 동물이다. 본 발명의 다양한 구현예들 중 일부에서, 치료받을 개체는 인간이다.
본 발명은, 하나 이상의 항-CD38 항체 및 하나 이상의 카르필조밉 화합물을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 이 개체에서 암을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본원에서, "치료하다" 또는 "치료하는"은, 증상을 완화하거나, 증상의 원인을 일시적 또는 영구적으로 없애거나, 또는 명명된 장애 또는 병태의 증상의 출현(appearance)을 예방 또는 지연시키는 것을 의미한다. 본원에서, 카르필조밉 화합물의 효능은 본 발명에 따른 하나 이상의 항-CD38 항체와 함께 투여되는 경우 상당히 향상된다. 사실상, (a) 아폽토시스, (b) 항체-의존적 세포-매개 세포독성(ADCC), 및 (c) 보체-의존적 세포독성(CDC)에 의해 CD38+ 세포를 사멸시킬 수 있는 능력을 나타내는 하나 이상의 항-CD38 항체의 투여는 MM을 비롯한 혈액 악성종양의 치료에서 카르필조밉 화합물의 효능을, 3가지 (a) 내지 (c) 활성을 모두 나타내지 않는 기타 항-CD38 항체보다 훨씬 더 높은 정도로 상당히 향상시키는 것으로 여겨진다. 따라서, 일부 구현예에서, 하나 이상의 항-CD38 항체는 (a) 아폽토시스, (b) 항체-의존적 세포-매개 세포독성(ADCC), 및 (c) 보체-의존적 세포독성(CDC)에 의해 CD38+ 세포를 사멸시킬 수 있는 능력이 있을 수 있다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 항-CD38 항체 및/또는 하나 이상의 카르필조밉 화합물은 치료적 유효량으로 투여된다. 본원에서, 성분의 "치료적 유효량"은, 명명된 질환 또는 장애를 앓고 있어서 유사하게 치료를 받는 개체 대부분에서, 하나 이상의 증상을 완화하거나, 증상의 원인을 일시적 또는 영구적으로 없애거나, 및/또는 명명된 장애 또는 병태의 증상의 출현을 예방 또는 감소시키는, 성분의 양을 지칭한다.
일부 구현예에서, 암은 CD38이 악성 세포에 의해 발현되는 것이다. 일부 구현예에서, 암은 혈액, 골수, 및/또는 림프절의 혈액 악성종양이다. 일부 구현예에서, 암은 혈액암이다. 혈액암으로는, 골수종, 림프종 및 백혈병을 포함한다. 혈액암은 예를 들어, 다발성 골수종, 비-호지킨(non-Hodgkin's) 림프종, 호지킨(Hodgkin's) 림프종, 모발상 세포 백혈병(hairy cell leukemia), 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 골수성 백혈병 및 급성 림프구성 백혈병으로 이루어진 군으로부터 선택될 것이다. 일부 구현예에서, 암은 다발성 골수종(MM)이다. 일부 구현예에서, 암은 재발성 MM 또는 불응성 MM이다. 본원에서, 재발성 MM은 차도가 있는 기간 후에 임상적으로 활성인 MM을 지칭하며, 불응성 MM은 치료중에도 진행되거나 또는 안정한 질환, 또는 선행 치료의 마지막 투여(dose)가 있은 지 3개월 이내에 진행되는 질환을 지칭한다. 문헌[Dimopoulos et al. (2010) Eur J Haematology 88:1-15]을 참조하라.
일부 구현예에서, 개체는 포유류, 바람직하게는 인간이다. 일부 구현예에서, 개체는 성인, 예를 들어, 18세 이상의 성인이다. 일부 구현예에서, 개체는 암 치료가 필요한 개체이다. 일부 구현예에서, 개체는 암 진단을 받은 적이 있다. 일부 구현예에서, 암은 부분적으로 또는 완전히 차도가 있는 상태이지만, 하나 이상의 카르필조밉 화합물 및 하나 이상의 항-CD38 항체가 개체에게 투여되어, 재발 가능성을 줄인다. 일부 구현예에서, 개체는 카노프스키 수행 상태(Karnofsky performance status)가 60% 이상이다. 카노프스키 상태는 100부터 0까지로 진행되며, 여기서, 100은 "완전한" 건강 상태이며 0은 사망이다(Karnofsky and Burchenal, 1949, "The Clinical Evaluation of Chemotherapeutic Agents in Cancer." In: MacLeod CM (Ed), Evaluation of Chemotherapeutic Agents. Columbia Univ Press). 일부 구현예에서, 개체는 적어도 하나 또는 두 가지의 선행된, 다발성 골수종 치료법을 받은 적이 있으며, 유도 치료법(induction therapy)은 일종의 선행 치료법인 것으로 간주된다. 일부 구현예에서, 개체는, 개체가 선행 치료법을 받는 동안에도 암이 진행되었거나, 또는 개체가 선행 치료법에 불응성이었다는 증거를 나타낸다.
일부 구현예에서, 항-CD38 항체는 CD38에 특이적으로 결합한다. 일부 구현예에서, 항-CD38 항체는 CD38 또는 이의 에피토프에 대해 발생된다. 일부 구현예에서, 항-CD38 항체는 모노클로날 항체이다. 일부 구현예에서, 본 발명에 따른 하나 이상의 항-CD38 항체는 WO 2008/047242호에 기술된 바와 같은 모노클로날 항체이며, 이 문헌은 그 전체가 본원에 참조로 통합된다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 항-CD38 항체는 WO 2008/047242호에 기술된 바와 같은 모노클로날 항체 38SB13, 38SB18, 38SB19, 38SB30, 38SB31 및 38SB39이며, 이 문헌은 그 전체가 본원에 참조로 통합된다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 항-CD38 항체는 3가지 다른 세포독성 기전인 아폽토시스, 항체-의존적 세포-매개 세포독성(ADCC), 및 보체-의존적 세포독성(CDC)에 의해 CD38+ 세포를 사멸시킬 수 있다.
용어 "항체"는 본원에서 광의적으로 사용되며, IgG, IgM, IgA, IgD 및 IgE와 같은 임의의 아이소타입(isotype)의 모노클로날 항체(전장(full length) 모노클로날 항체 포함), 폴리클로날 항체, 다중특이적 항체, 키메라 항체, 및 항체 단편을 포함한다. 본원에서, 접두사 "항-"은 항원과 관련된 경우, 해당 항체가 해당 항원과 반응성임을 의미한다. 특정 항원과 반응성인 항체는, 파지 또는 유사한 벡터에서 재조합 항체 라이브러리의 선별과 같은 합성 및/또는 재조합 방법에 의해, 또는 항원 또는 항원-코딩 핵산을 사용한 동물의 면역화에 의해, 생성될 수 있다.
전형적인 IgG 항체는 이황화 결합에 의해 결합되는 2개의 동일한 중쇄 및 2개의 동일한 경쇄로 구성된다. 각각의 중쇄 및 경쇄는 불변 영역 및 가변 영역을 포함한다. 각각의 가변 영역은 "상보성-결정 영역"("CDR") 또는 "초가변 영역"으로 칭해지는 3개의 절편을 포함하며, 이는 주로 항원 에피토프와의 결합에 관여한다. 이들은 N-말단으로부터 순차적으로 숫자가 매겨져서 통상 CDR1, CDR2 및 CDR3로 지칭된다. CDR 외부의 가변 영역 중에서 보다 잘 보존된 영역은 "골격 영역"으로 지칭된다. 본원에서, "VH" 또는 "VH"는 항체의 면역글로불린 중쇄의 가변 영역을 지칭하며, Fv, scFv, dsFv, Fab, Fab' 또는 F(ab')2 단편의 중쇄를 포함한다. 용어 "VL" 또는 "VL"은 항체의 면역글로불린 경쇄의 가변 영역을 지칭하며, Fv, scFv, dsFv, Fab, Fab' 또는 F(ab')2 단편의 경쇄를 포함한다.
본 발명에 따른 항체는 예를 들어, 뮤린 항체, 키메라 항체 및/또는 인간화된 항체일 수 있다. 본원에서, "키메라 항체"는, 불변 영역 또는 이의 일부가 변형, 대체 또는 교환되어, 가변 영역이 서로 다른 종의 불변 영역, 또는 또 다른 항체 클래스 또는 서브클래스에 속하는 불변 영역에 연결되는 항체이다. "키메라 항체"는 또한, 가변 영역 또는 이의 일부가 변형, 대체 또는 교환되어, 불변 영역이 서로 다른 종의 가변 영역, 또는 또 다른 항체 클래스 또는 서브클래스에 속하는 가변 영역에 연결되는 항체를 지칭한다. 키메라 항체의 제조 방법은 당해 기술분야에 알려져 있다. 예를 들어, 전체가 본원에 참조로 통합된 문헌[Morrison, 1985, Science, 229: 1202; Oi et al., 1986, BioTechniques, 4: 214; Gillies et al., 1989, J. Immunol. Methods, 125: 191-202; 미국 특허 제5,807,715호; 제4,816,567호; 및 제4,816,397호]을 참조하라. 본원에서, 용어 "인간화된 항체"는, 비-인간 면역글로불린으로부터 유래되는 서열을 최소로 포함하는 키메라 항체를 지칭한다. 인간화의 목적은, 뮤린 항체와 같은 이종성(xenogenic) 항체를 인간에게 도입하기 위해, 항체의 총(full) 항원 결합 친화성 및 특이성을 유지하면서도 이의 면역원성을 저하시키는 것이다. 인간화된 항체, 또는 기타 포유류에 의한 거부 반응이 없도록 적응된(adapted) 항체는 표면 재구성(resurfacing) 및 CDR 이식(grafting)과 같은 몇몇 기법을 이용해 생성될 수 있다. 본원에서, 표면 재구성 기법은, 표적 숙주의 알려진 항체의 표면과 유사하도록 항체 가변 영역의 비-CDR 표면을 변형시키기 위해, 분자 모델링, 통계 분석 및 돌연변이의 조합을 이용한다. CDR 이식 기법은 예를 들어, 마우스 항체의 상보성 결정 영역을 인간 골격 도메인 내로 치환하는 것을 수반하며, 예를 들어, W0 92/22653을 참조하라. 인간화된 키메라 항체는 바람직하게는, 상응하는 인간 항체 영역으로부터 실질적으로 또는 독점적으로 유래되는 상보성 결정 영역(CDR) 및 인간 이외의 포유류로부터 실질적으로 또는 독점적으로 유래되는 CDR 이외의 불변 영역 및 가변 영역을 가진다.
항체의 표면을 재구성하는 전략과 방법, 및 서로 다른 숙주 내에서 항체의 면역원성을 감소시키는 그외 방법은 그 전체가 본원에 참조로 통합된 미국 특허 번호 제5,639,641호에 개시되어 있다. 항체는 CDR-이식(EP 0 239 400호; WO 91/09967호; 미국 특허 번호 제5,530,101호; 및 제5,585,089호), 장식(veneering) 또는 표면 재구성(EP 0 592 106호; EP 0 519 596호; Padlan E. A., 1991, Molecular Immunology 28(4/5): 489-498; Studnicka G. M. et al., 1994, Protein Engineering, 7(6): 805-814; Roguska M.A. et al., 1994, PNAS, 91: 969-973), 사슬 셔플링(chain shuffling)(미국 특허 제5,565,332호), 및 가요성 잔기(flexible residue)의 동정(PCT/US2008/074381)을 비롯한 여러 가지 기타 기법들을 이용해 인간화될 수 있다. 인간 항체는 파지 디스플레이 방법을 비롯하여 당해 기술분야에 알려진 여러 가지 방법들에 의해 만들어질 수 있다. 또한, 미국 특허 번호 제4,444,887호, 제4,716,111호, 제5,545,806호 및 제5,814,318호; 및 국제 특허 출원 공개 번호 WO 98/46645호, WO 98/50433호, WO 98/24893호, WO 98/16654호, WO 96/34096호, WO 96/33735호 및 WO 91/10741호(상기 참고문헌들은 그 전체가 본원에 참조로 통합됨)을 참조하라.
일부 구현예에서, 본 발명에 따른 하나 이상의 항-CD38 항체는 아폽토시스, 항체-의존적 세포-매개 세포독성(ADCC), 및 보체-의존적 세포독성(CDC)에 의해 CD38+ 세포를 사멸시킬 수 있다. 일부 구현예에서, 본 발명에 따른 하나 이상의 항-CD38 항체는 스트로마 세포 또는 스트로마-유래의 사이토카인이 없는 상황에서도 아폽토시스에 의해 상기 CD38+ 세포를 사멸시킬 수 있다. 이들 활성은 그 전체가 본원에 참조로 통합된 WO 2008/047242호에 기술된 바와 같이 평가될 수 있다.
본 발명에 따른 일부 구현예에서, 하나 이상의 항-CD38 항체는 38SB13, 38SB18, 38SB19, 38SB30, 38SB31, 38SB39, 및 38SB13, 38SB18, 38SB19, 38SB30, 38SB31 또는 38SB39와 교차-경쟁하는 항체로 이루어진 군으로부터 선택된다. 38SB13, 38SB18, 38SB19, 38SB30, 38SB31 및 38SB39 뮤린 항-CD38 항체를 생성하는 하이브리도마 세포주는 각각 기탁 번호 PTA-7667, PTA-7669, PTA-7670, PTA-7666, PTA-7668 및 PTA-7671 하에 2006년 6월 21일에 American Type Culture Collection(10801 University Bld, Manassas, VA, 20110-2209, USA)에 기탁되었다(그 전체가 본원에 참조로 통합된 WO 2008/047242호에 기술된 바와 같음).
본원에서, SEQ ID NO란, 본 명세서와 함께 제출된 서열 목록(Sequence Listing)에 나타낸 서열을 지칭하며, 그 전체가 본원에 참조로 통합된 WO 2008/047242호에도 언급되어 있다. 일부 구현예에서, 본 발명에 따른 항-CD38 항체는 예를 들어, SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2 및 SEQ ID NO: 3으로 표시된 아미노산 서열을 가진 3개의 연속적인 CDR을 포함하는 중쇄, 및 SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5 및 SEQ ID NO: 6으로 표시된 아미노산 서열을 가진 3개의 연속적인 CDR을 포함하는 경쇄를 포함할 수 있다. 이러한 항체의 일례로는, SEQ ID NO: 50으로 표시된 VH 가변 영역을 가진 중쇄, 및 SEQ ID NO: 38로 표시된 VL 가변 영역을 가진 경쇄를 포함하는 38SB13 항체가 있다.
일부 구현예에서, 본 발명에 따른 항-CD38 항체는 예를 들어, SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO: 8 및 SEQ ID NO: 9로 표시된 아미노산 서열을 가진 3개의 연속적인 CDR을 포함하는 중쇄, 및 SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 11 및 SEQ ID NO: 12로 표시된 아미노산 서열을 가진 3개의 연속적인 CDR을 포함하는 경쇄를 포함할 수 있다. 이러한 항체의 일례로는, SEQ ID NO: 52로 표시된 VH 가변 영역을 가진 중쇄, 및 SEQ ID NO: 40으로 표시된 VL 가변 영역을 가진 경쇄를 포함하는 38SB18 항체가 있다.
본 발명에 따른 항-CD38 항체는 예를 들어, SEQ ID NO: 13, SEQ ID NO: 15 및 SEQ ID NO: 14 또는 SEQ ID NO: 81 중 하나로 표시된 아미노산 서열을 가진 3개의 연속적인 CDR을 포함하는 중쇄, 및 SEQ ID NO: 16, SEQ ID NO: 17 및 SEQ ID NO: 18로 표시된 아미노산 서열을 가진 3개의 연속적인 CDR을 포함하는 경쇄를 포함할 수 있다. 이러한 항체의 일례로는, SEQ ID NO: 54로 표시된 VH 가변 영역을 가진 중쇄, 및 SEQ ID NO: 42로 표시된 VL 가변 영역을 가진 경쇄를 포함하는 38SB19 항체가 있다. 38SB19의 인간화된 버전(hu38SB19)의 구체적인 예로는, SEQ ID NO: 66으로 표시된 VH 가변 영역을 가진 중쇄, 및 SEQ ID NO: 62 또는 SEQ ID NO: 64로 표시된 VL 가변 영역을 가진 경쇄를 포함하는 항체를 포함한다. hu38SB19는 현재 다발성 골수종을 비롯한 CD38-양성의 혈액 악성종양에서 임상 평가중인 인간화된 항-CD38 항체이다. 기존의 그리고 현재의 연구들에서, 이 제제와 관련된 항-골수종 활성은 ADCC 및 CDC의 기전, 뿐만 아니라 신규한 직접적인 아폽토시스 활성 및 항-ADP-리보실 사이클라제 활성을 수반하는 것으로 언급되어 있다. 문헌[Marie-Cecile Wetzel, Celine Nicolazzi, Francois Vallee, et al. hu38SB19: characterization of a potent phase I humanized anti-CD38 antibody for the treatment of multiple myeloma and other hematologic malignancies. AACR Annual Meeting 2013, Abstract #4735]을 참조하라.
일부 구현예에서, 본 발명에 따른 항-CD38 항체는 예를 들어, SEQ ID NO: 19, SEQ ID NO: 20 및 SEQ ID NO: 21로 표시된 아미노산 서열을 가진 3개의 연속적인 CDR을 포함하는 중쇄, 및 SEQ ID NO: 22, SEQ ID NO: 23 및 SEQ ID NO: 24로 표시된 아미노산 서열을 가진 3개의 연속적인 CDR을 포함하는 경쇄를 포함할 수 있다. 이러한 항체의 일례로는, SEQ ID NO: 56으로 표시된 VH 가변 영역을 가진 중쇄, 및 SEQ ID NO: 44로 표시된 VL 가변 영역을 가진 경쇄를 포함하는 38SB30 항체가 있다.
일부 구현예에서, 본 발명에 따른 항-CD38 항체는 예를 들어, SEQ ID NO: 25, SEQ ID NO: 26 및 SEQ ID NO: 27로 표시된 아미노산 서열을 가진 3개의 연속적인 CDR을 포함하는 중쇄, 및 SEQ ID NO: 28, SEQ ID NO: 29 및 SEQ ID NO: 30으로 표시된 아미노산 서열을 가진 3개의 연속적인 CDR을 포함하는 경쇄를 포함할 수 있다. 이러한 항체의 일례로는, SEQ ID NO: 58로 표시된 VH 가변 영역을 가진 중쇄, 및 SEQ ID NO: 46으로 표시된 VL 가변 영역을 가진 경쇄를 포함하는 38SB31 항체가 있다. 38SB31의 인간화된 버전(hu38SB31)의 구체적인 예로는, SEQ ID NO: 72로 표시된 VH 가변 영역을 가진 중쇄, 및 SEQ ID NO: 68 또는 SEQ ID NO: 70으로 표시된 VL 가변 영역을 가진 경쇄를 포함하는 항체를 포함한다.
일부 구현예에서, 본 발명에 따른 항-CD38 항체는 예를 들어, SEQ ID NO: 31, SEQ ID NO: 32 및 SEQ ID NO: 33으로 표시된 아미노산 서열을 가진 3개의 연속적인 CDR을 포함하는 중쇄, 및 SEQ ID NO: 34, SEQ ID NO: 35 및 SEQ ID NO: 36으로 표시된 아미노산 서열을 가진 3개의 연속적인 CDR을 포함하는 경쇄를 포함할 수 있다. 이러한 항체의 일례로는, SEQ ID NO: 60으로 표시된 VH 가변 영역을 가진 중쇄, 및 SEQ ID NO: 48로 표시된 VL 가변 영역을 가진 경쇄를 포함하는 38SB39 항체가 있다.
일부 구현예에서, 본 발명에 따른 항-CD38 항체는 2개의 동일한 중쇄 및 2개의 동일한 경쇄로 구성된 인간화된 항체이며, 각각의 사슬은 하나의 불변 영역 및 하나의 가변 영역으로 구성된다.
본원에서, "카르필조밉 화합물"은 카르필조밉 (S)-4-메틸-N-((S)-1-(((S)-4-메틸-1-((R)-2-메틸옥시란-2-일)-1-옥소펜탄-2-일)아미노)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)-2-((S)-2-(2-모르폴리노아세타미도)-4-페닐부탄아미도)펜탄아미드 및 카르필조밉 유도체를 지칭한다. 본원에서, "카르필조밉 유도체"는 2-아세타미도-N-(1-((1-(1-메틸사이클로프로필)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)프로판아미드, 즉, 하기 식:
Figure 112015095520315-pct00001
을 가진 화합물을 지칭하며, 이 식은 구조식의 일부로서 치환 또는 비치환될 수 있다. 일부 구현예에서, 카르필조밉 유도체는 하기 구조를 가진 화합물을 포함하며, 이는 구조적 백본의 일부로서 치환 또는 비치환될 수 있다:
Figure 112015095520315-pct00002
상기 식에서, X는 O, NH 및 N-C1- 6알킬로부터 선택되며, 바람직하게는 O이다. 본 발명에 따른 "카르필조밉 유도체"의 예로는, 미국 특허 번호 제7,232,818호; 제7,417,042호; 제7,491,704호; 제7,737,112호; 제8,129,346호; 제8,207,125호; 제8,207,126호; 제8,207,127호; 및 제8,207,297호에 기재된 것들을 포함한다.
일부 구현예에서, 하나 이상의 항-CD38 항체는 유효량으로 투여된다. 본원에서, 하나 이상의 항-CD38 항체의 유효량은 하나 이상의 카르필조밉 화합물을 사용해 상가 효과 또는 상승작용 효과를 내는 양이다. 본원에서, "상승작용 양"은 상승작용 효과를 내는 양이다. 본원에서, "상승작용 효과"는, 하나 이상의 항-CD38 항체와 하나 이상의 카르필조밉 화합물의 조합 시 예상되는 상가 효과를 능가하는, 이러한 조합의 효과를 지칭한다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 항-CD38 항체는 하나 이상의 카르필조밉 화합물의 투여 전, 투여 중 및/또는 투여 후에 투여된다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 항-CD38 항체 및 하나 이상의 카르필조밉 화합물은 예를 들어 혼합물과 같이 단일 조성물 형태로 공동-투여된다.
따라서, 일부 구현예에서, 본 발명은 적어도 하나의 항-CD38 항체와 적어도 하나의 카르필조밉 화합물의 혼합물을 포함하는 조성물에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 혼합물은 적어도 하나의 항-CD38 항체와 적어도 하나의 카르필조밉 화합물을 둘 다 투여하는 경우, 개체에서 상가 효과 또는 상승작용 효과를 내는 양으로 이 항체를 포함한다. 일부 구현예에서, 혼합물에서 적어도 하나의 항-CD38 항체는 아폽토시스, 항체-의존적 세포-매개 세포독성(ADCC), 및 보체-의존적 세포독성(CDC); 및 적어도 하나의 카르필조밉 화합물에 의해 CD38+ 세포를 사멸시킬 수 있는 것이다.
본 발명의 목적을 위해, 본 발명의 방법 및 조성물은, 항-CD38 항체와 카르필조밉 화합물의 물리적 관계에 의해 수득되는 것들뿐만 아니라, 동시일 수 있거나 또는 시간차를 둘 수 있는 개별 투여를 허용하는 것들로만 제한되는 것은 아니다. 따라서, 일부 구현예에서, 본 발명은 하나 이상의 항-CD38 항체를 포함하는 제1 조성물 및 하나 이상의 카르필조밉 화합물을 포함하는 제2 조성물에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 항-CD38 항체는, 아폽토시스, 항체-의존적 세포-매개 세포독성(ADCC), 및 보체-의존적 세포독성(CDC); 및 적어도 하나의 카르필조밉 화합물에 의해 CD38+ 세포를 사멸시킬 수 있는 것이다. 일부 구현예에서, 제1 조성물에 제공되는 하나 이상의 항-CD38 항체의 양은, 제1 조성물과 제2 조성물을 둘 다 투여하는 경우, 개체에서 제2 조성물 내의 적어도 하나의 카르필조밉 화합물과의 상가 효과 또는 상승작용 효과를 내는 양이다.
일부 구현예에서, 제1 조성물 및 제2 조성물은 키트에 포장될 수 있다. 따라서, 일부 구현예에서, 본 발명은 하나 이상의 항-CD38 항체를 포함하는 제1 조성물 및 하나 이상의 카르필조밉 화합물을 포함하는 제2 조성물을 포함하는 키트에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 제1 조성물 및 제2 조성물은 개체에게 투여되기 전에 함께 혼합될 수 있다. 일부 구현예에서, 제1 조성물 및 제2 조성물은 동시에 또는 연속적으로(즉, 시간차를 두고) 투여되어, 조합의 최대 효능, 상가 효능, 상승작용 효능 또는 이들의 조합이 수득될 수 있다. 일부 구현예에서, 본 발명은, 항-CD38 항체가 카르필조밉 및 선택적으로 덱사메타손과 조합해서 투여되어야 하거나 또는 투여될 것이라는 하나 이상의 메시지가 기록된 라벨과 함께 포장된 적어도 하나의 항-CD38 항체를 포함하는 키트에 관한 것이다. 본 발명에 따른 키트는, 다발성 골수종(예를 들어, 재발성 또는 불응성 다발성 골수종)과 같은 혈액암을 앓고 있는 개체에게 투여되어야 하거나 또는 투여될 것이라는 하나 이상의 메시지를 추가로 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 본 발명의 키트에 포함된 하나 이상의 항-CD38 항체는 아폽토시스, 항체-의존적 세포-매개 세포독성(ADCC), 및 보체-의존적 세포독성(CDC)에 의해 CD38+ 세포를 사멸시킬 수 있는 것이다.
일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 약제학적 조성물이다. 본원에서, 용어 "약제학적 조성물"은 적어도 하나의 활성 성분(예를 들어, 항-CD38 항체 또는 카르필조밉 화합물) 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물을 지칭한다. 약제학적으로 허용가능한 담체는 당업자에게 잘 알려져 있으며, 통상 선택된 투여 경로에 따라 다르다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 선택된 투여 경로에 적합한 임의의 형태 또는 제형, 예를 들어 정맥내 투여 경로일 경우 용액, 예를 들어 경구 투여 경로일 경우 캡슐, 알약 또는 정제 등으로 제공될 수 있다.
본원에 기술된 활성 성분 및 약제학적 조성물의 투약 계획은, 처방 의사가 규제 당국이 공개한 정보를 비롯하여 자신이 알고 있는 당해 기술분야의 지식을 토대로 선택할 수 있다. 예를 들어, 카르필조밉은 전형적으로 정맥내로 투여된다. 미국 식품 의약국(FDA)에 따르면, 카르필조밉은 정맥내로 투여될 것이며, 예를 들어, 3주 동안 매주 2일 연속으로(제1일, 제2일, 제8일, 제9일, 제15일 및 제16일) 2분 내지 10분 동안 정맥내로 투여된 다음, 12-일의 휴식기(제17일부터 제28일까지)를 가질 것이다. 일부 구현예에서, 주기(Cycle) 1의 권고 용량은 20 mg/m2/일이며, 만약 내성이라면, 주기 2 및 후속적인 주기의 용량은 27 mg/m2/일로 증가된다. 일부 구현예에서, 환자는 투여 전 및/또는 투여 후에 수화(hydrate)된다. 그러나, 하나 이상의 항-CD38 항체 및 하나 이상의 카르필조밉 화합물의 공동-투여는 상가 효과 또는 상승작용 효과를 발휘하기 때문에, 카르필조밉 화합물의 투약은 예를 들어, 용량 변화 및/또는 투약 스케쥴 조정에 따라 조절될 수 있다. 물론, 처방 의사는 환자의 병태 및 질환 상태에 따라 임상적 및 실험적 발견들을 토대로, 어떤 용량과 스케쥴을 이용할지 재고할 것이다.
FDA는 주기 1의 모든 투약들 전에, 제1 주기의 용량 증가 동안에, 그리고 주입물 반응 증상이 발병하거나 또는 재출현하는 경우, 덱사메타손을 예비-투약할 것을 권고하고 있으므로, 본 발명의 방법 및 조성물은, 스테로이드 약물 중 글루코코르티코이드 클래스의 일원이면서 항염증 및 면역억제제로서 작용하는 덱사메타손을 추가로 포함할 수 있다. 따라서, 일부 구현예에서, 본 발명의 치료 방법은, 덱사메타손 화합물을 하나 이상의 항-CD38 항체 및 하나 이상의 카르필조밉 화합물과 함께 치료받을 개체에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 마찬가지로, 하나 이상의 항-CD38 항체 및/또는 하나 이상의 카르필조밉 화합물을 포함하는 본 발명의 조성물 및 키트는 덱사메타손 화합물을 추가로 포함할 수 있다. 본원에서, "덱사메타손 화합물"은 덱사메타손((8S,9R,10S,11S,13S,14S,16R,17R)-9-플루오로-11,17-다이하이드록시-17-(2-하이드록시아세틸)-10,13,16-트리메틸-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-3H-사이클로펜타[a]페난트렌-3-온) 및 덱사메타손 유도체를 지칭한다. 본원에서, "덱사메타손 유도체"는 하기 구조식을 가진 화합물을 지칭한다:
Figure 112015095520315-pct00003
상기 식에서, R1 내지 R17은 각각 독립적으로 H, 할로겐, 알킬, 알콕시, 아미노 또는 알킬아민이다. 일부 바람직한 구현예에서, R1 내지 R3는 H이다. 일부 바람직한 구현예에서, R4 내지 R6는 메틸이다. 일부 바람직한 구현예에서, R7은 할로겐, 바람직하게는 불소이다. 일부 바람직한 구현예에서, R8은 H이다. 일부 바람직한 구현예에서, R1 내지 R3는 H이며, R4 내지 R6는 메틸이며, R7은 할로겐, 바람직하게는 불소이고, R8은 H이다.
일부 구현예에서, 덱사메타손 화합물은 경구 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 덱사메타손 화합물은 EMA가 권고한 덱사메타손 용량과 동일한 용량 또는 보다 낮은 용량으로 투여될 수 있다.
본 발명의 조성물은 약제로서 사용되고/되거나 약제의 제조에 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 혈액, 골수 및/또는 림프절의 혈액 악성종양, 바람직하게는 혈액암과 같은 암의 치료에서 약제로서 사용되고/되거나 약제의 제조에 사용될 수 있다.
몇몇 문헌들은 본 명세서의 본문에 걸쳐 인용된다. 본원에서 문헌들 각각은(저널 논문 또는 초록, 공개 또는 비공개된 특허 출원, 등록 특허, 제조업체의 명세서, 지시사항 등) 참조로 본원에 통합된다. 그러나, 본원에 인용된 문헌은 본 발명과 관련하여 사실상 선행 기술인 것으로 인정되지 않는다.
하기의 실시예는 본 발명을 예시하고자 하는 것이지만 제한하려는 것이 아니다.
실시예
hu38SB19는 5 mg/ml로 용액에서 제공되었으며, 4℃에 보관하였다. 이를 투약을 위한 조제물에서 멸균 식염수로 희석시키고, 4℃에 보관한 후, 희석한 지 10일 이내에 사용하였다.
카르필조밉(PR-171)은 Chemie Tek(CT-CARF 98)사로부터 입수하였다. 카르필조밉을 10%(w/v) 설포부틸에테르-h-사이클로덱스트린(Cydex) 및 10 mmol/L 소듐 시트레이트(pH 3.5)의 수용액에서 제형화하고, 2 mg/ml 스톡(stock)으로 제조한 다음, -80℃에서 동결시키고, 주사 전에 비히클로 매일 희석시켰다. 카르필조밉을 매주 qdx2 x 3 wk(iv)로 투여하였다.
실시예 1: MM 마우스 모델에서 항-CD38 항체 및 카르필조밉 을 둘 다 투여한 효과
이 실시예 하에서의 이들 연구를 UCSF IACUC의 승인 하에 수행하였다.
피하 다발성 골수종(MM) 이종 이식 마우스 모델을 NCI-H929 또는 RPMI-8226 세포주를 사용해 구축하였다. 구체적으로는, 5주령 내지 6주령의 암컷 Balb/c Scid 마우스를 Jackson Lab에서 입수하였다. 마우스를 이식 전에 7일 내지 10일 동안 사육하였다. 마우스는 UCSF Mt Zion 동물 격리 시설(Animal Barrier Facility)의 전용실(dedicated room)에서 사육하였다. NCI-H929 및 RPMI-8226 세포를 독일 미생물 및 세포 배양물 수집 기관(German Collection of Microorganisms and Cell Cultures)인 DSMZ(Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen)에서 입수하였으며, 하기와 같이 T225 플라스크에서 멸균 현탁 배양액에서 생장시켰다: NCI-H929: RPMI1640 + 20% FBS + 4 mM L-글루타민 + 1 mM 소듐 피루베이트 + 50 μM 머캅토에탄올. RPMI-8226: RPMI1640 + 10% FBS + 4 mM L-글루타민.
이식 시, 마우스의 우측 옆구리와 어깨 영역을 면도한 후, 아베르틴(avertin)을 복강내 주사하여 마취시켰다. Matrigel(BD)과 1:1로 희석한 무-혈청 RPMI 1640 배지에서 1 ml 당 1x108개 세포 농도로 현탁한 MM 세포를 100 ㎕ 부피(1x107 세포)로 1 ml 주사기 및 25 g 바늘을 사용해 우측 옆구리에 피하 주사하였다. 마우스를, 종양이 출현하는지 매주 2회 모니터링하였으며, 일단 종양이 육안으로 확인되면, 체중 및 종양 부피를 매주 2회 측정해서 수집하였다. 전자 저울 및 칼리퍼(caliper)를 사용하였으며, 데이터를 연구 관리 프로그램(Study Director)으로 직접 수집하였다. 평균 종양 부피가 약 150 mm3 내지 200 mm3에 도달했을 때, 마우스를 그룹 당 8마리 내지 10마리로 된 치료군으로 분류하고, 투약을 시작하였다.
투약 스케쥴은, hu38SB19의 경우 2x/wk x 2 wk(측면 꼬리 정맥내 투여)였으며, 카르필조밉의 경우 qdx2 x 3 wk(측면 꼬리 정맥내 투여)(1일 1회, 1주 2일, 3주간 투약)였다. 조합 연구에 사용될 용량 수준은 하기와 같다:
Figure 112015095520315-pct00004
전자 저울 및 칼리퍼를 사용하고 StudyLog(Study Director)라고 하는 연구 관리 어플리케이션을 이용해 데이터를 수집하였다. 그래프는 어플리케이션에서 직접 취하였다. 실험 결과를 도 1a 내지 도 10b에 제공한다.
RPMI-8226 및 NCI-H929 다발성 골수종 이종 이식 모델에서의 hu38SB19 및 카르필조밉의 단일 제제 결과를 토대로, H929 모델은 두 제제에 대해 보다 감수성인 모델인 것으로 보이며, 한편, RPMI 모델은 시험된 최고 용량에서조차도 치료에 더 내성인 것으로 보인다(도 1a 내지 도 7b). 따라서, 조합 연구에서, 각각의 제제에 대한 차선의 용량을 선택하여 H929 모델에서는 조합 치료(카르필조밉 + hu38SB19)의 활성을 평가하였으며, 한편, 더 높은 용량의 카르필조밉 및 hu38SB19를 RPMI 모델에서 시험하였다.
치료군의 종양 부피 변화의 중앙값 / 대조군의 종양 부피 변화의 중앙값 x 100(%△T/△C)을 토대로 NCI 표준에 따라 항-종양 활성을 측정하였다. △T/△C에 대한 수치가 낮은 것은 보다 강한 항-종양 활성을 나타낸다. 항-종양 활성은 최소 40% 이하의 T/C로 정의된다. 10% 미만의 △T/△C는 높은 항-종양 활성인 것으로 여겨진다.
H929 모델에서, 0.5 mg/kg/주사(2주 동안 매주 2회)로 처리한 hu38SB19 단독은 %△T/△C가 74%로 불활성이었다. 카르필조밉 단독을 2 mg/kg(3주 동안 매주 2회)로 처리한 것은 불활성이었다(68%의 △T/△C). hu38SB19(0.5 mg/kg/주사)와 카르필조밉(2 mg/kg/주사)의 조합은 %△T/△C가 -11%로 훨씬 더 높은 활성을 가졌다(도 8). 결과를 표 1에 요약한다.
NCI-H929 다발성 골수종 모델에 대한, hu38SB19 + 카르필조밉의 조합의 항-종양 효능
제제 용량
(mg/kg)
(총 용량) 		정맥내 (IV) 경로를 통한 투여 스케쥴 % △T/△C
(D69) 		활성
PBS - 2x/wk x 2 wk(IV)
hu38SB19 0.5 (2) 2x/wk x 2 wk(IV) 74 불활성
카르필조밉 2 (12) 2x/wk x 3 wk(IV) 68 불활성
hu38SB19 +
카르필조밉		 0.5 (2) +
2 (12)		 2x/wk x 2 wk(IV) +
2x/wk x 3 wk(IV)		 -11 매우 활성
%△T/△C 치료군의 종양 부피 변화의 중앙값 / 대조군의 종양 부피 변화의 중앙값 x 100, IV=정맥내, wk=주, PBS: 인산염 완충액
도 10a 내지 도 10b에 도시된 바와 같이, RPMI-8226 이종 이식 모델에서 유사한 결과를 수득하였다. 특히, 제41일에, 카르필조밉(매주 3 mg/kg qdx2 x 3 wk)은 0/10의 완전한 퇴화를 유도하였으며; hu38SB19(3 mg/kg BIW x 2 wk)는 2/10의 완전한 퇴화를 유도하였다. 따라서, 카르필조밉과 hu38SB19의 조합에 대한 외삽법을 토대로 하여, 상가효과 기대치(additive expectation)는 2/10의 완전한 퇴화일 것으로 예상될 것이다. 그러나, 카르필조밉과 hu38SB19의 조합은 놀랍게도, 5/8의 완전한 퇴화를 유도하였으며, 이는 예상한 결과보다 3배 더 높은 것이다.
NCI-H929 및 RPMI-8226 이종 이식 모델 둘 모두에서, 조합 치료는 단일 제제를 단독으로 사용한 경우보다 종양 성장을 훨씬 더 크게 저해하였으며, 이는 hu38SB19 + 카르필조밉의 조합은 잠재적인 상승작용 기전을 통해 종양 세포의 성장을 차단하였음을 가리킨다. 카르필조밉은, 최근 재발성 다발성 골수종 환자 및 불응성 다발성 골수종 환자를 치료하는 데에 승인을 받은, 2세대 프로테아좀 저해제이다. 카르필조밉에 의해 프로테아좀 활성을 저해하면, 폴리유비퀴틴화된(polyubiquinated) 단백질이 구축되며, 이로 인해 세포 주기 억제, 아폽토시스, 및 종양 성장 저해가 발생한다. Hu38SB19는 ADCC, CDC, 및 직접적인 아폽토시스 유도를 비롯하여 다수의 작용 기전들을 나타낸다.
다라투무맙(Daratumumab)과 같은 일부 CD38 항체는 그 자체로는 큰 직접적인 효과를 내지 않으며 2차 항체와 가교된 후에야만 아폽토시스를 유도할 수 있는 것으로 보고되어 있다. 그러나, 전임상 연구에서, hu38SB19는 가교 없이도 종양 세포에 대해 강력한 직접적인 프로-아폽토시스(pro-apoptotic) 활성을 나타내었다. 따라서, hu38SB19의 이러한 독특한 특성은 또한, 카르필조밉과 조합된 다른 CD38 항체와 비교해, 카르필조밉과 조합된 경우 더 많은 종양 세포 살해를 유도할 수 있다.
실시예 2: 인간에서 항-CD38 항체와 카르필조밉 을 둘 다 투여한 효과
카르필조밉과 조합한 hu38SB19를 재발성 또는 불응성 다발성 골수종 환자에서 치료한 효과를 평가하는 임상 연구를 하기와 같이 수행할 수 있다.
본 연구의 목적은 하기를 포함할 수 있다:
· 효능 및 최대 내성 용량을 결정한다;
· 재발성 또는 불응성 다발성 골수종에서 hu38SB19 + 카르필조밉 조합의 면역원성을 비롯한 안전성을 평가한다. 모든 독성들의 중증도, 빈도 및 발생률을 조사한다;
· 카르필조밉과 조합 투여된 경우의 hu38SB19의 약물동력학(pharmacokinetics; PK), 및 HU38SB19, 및 선택적으로 덱사메타손과 조합된 카르필조밉의 PK를 평가한다;
· 임상(부작용 및/또는 종양 반응) 효과와 약리학적 파라미터(PK/약력학(pharmacodynamics)), 및/또는 생물학적(상관관계 실험(correlative laboratory)) 결과 간의 관계를 조사한다;
· 국제 골수종 연구 그룹(International Myeloma Working Group)이 정의한 hu38SB19 + 카르필조밉, 및 선택적으로 덱사메타손의 반응 기준을 이용해 활성(반응률)을 평가한다; 및
· 이 조합으로 치료한 환자에서, 총 생존, 무진행생존(progression free survival; PFS), 및 질환 진행까지의 시간을 기술한다.
적어도 2회의 선행 치료(보르테조밉 및 탈리도마이드 및/또는 레날리도마이드 포함)를 받았으며, 가장 최근의 치료법에 대한 질환의 반응성이 25% 이하이거나 가장 최근의 치료법의 60일 동안 또는 60일 이내에 질환이 진행되는, 재발성 다발성 골수종 환자를 등록한다. 시험에서 배제되는 환자는, 총 빌리루빈 수준이 정상의 상한(upper limit of normal; ULN)의 2배 이상인 환자; 크레아틴 청소율이 30 mL/min 미만인 환자; 뉴욕 심장 학회 III부류 또는 IV부류의 울혈성 심부전 환자; 증상성 심장 허혈증(symptomatic cardiac ischemia) 환자; 지난 6개월 이내에 심근 경색이 발병한 환자; 3등급 또는 4등급의 말초 신경병증 환자, 또는 통증을 동반한 2등급 말초 신경병증 환자; 치료를 필요로 하는 활성 감염 환자; 및 흉막 삼출증 환자이다.
카르필조밉은, 질환이 진행되거나 허용불가능한 독성이 발생할 때까지, 또는 최대 12주기 동안에, 3주 동안 매주 2일 연속으로 2분 내지 10분 동안 정맥내로 투여된 다음, 12-일의 휴식기(28-일 치료 주기)를 가질 것이다. 환자는 주기 1에서 각각의 투약 시 20 mg/m2로 투약받으며, 후속적인 주기에서 27 mg/m2로 투약받는다. 열, 한기(rigor), 오한(chill), 호흡곤란, 근육통 및 관절통의 발생 및 중증도를 줄이기 위해, 제1 주기 동안 모든 카르필조밉 투약 이전과 제1의 용량-증가(27 mg/m2) 주기 동안 모든 카르필조밉 투약 이전에, 덱사메타손 4 mg이 경구로 또는 정맥내 주입으로 투여될 수 있다. 덱사메타손 예비투약(경구 또는 정맥내로 4 mg)은, 이러한 증상들이 후속적인 주기 동안에 재출현하는 경우, 복귀될 수 있다. hu38SB19의 투약량은, 카르필조밉 투약량이 투여되는 날과 동일한 날에 투여될 수 있으며/있거나 상이한 날에 투여될 수 있다. 동일한 날에 투여되는 경우, hu38SB19 및 카르필조밉은 하나의 조성물로서 또는 2개의 개별 조성물로서 동시에 투여될 수 있다.
개별 환자에 대한 연구 기간은, 21일 이하의 스크리닝 기간, 및 심각한 부작용, 투약 제한적 독성 또는 질환 진행이 없는 경우 적어도 4주의 치료 기간 + 치료후 60일 이하의 추적 조사 기간을 포함한다. 총 연구 기간은 1년 이하일 수 있다.
하기의 파라미터를 연구 도중 및/또는 연구 종료 시에 측정할 수 있다:
· hu38SB19를 카르필조밉과 조합해서 치료한 경우, 부작용이 있는 환자의 수
· 부분적인 반응, 완전한 반응, 무진행생존 및 생존의 조사;
· 하기 PK 파라미터의 조사: 곡선하 면적(area under curve; AUC), 최대 농도(Cmax) 및 혈장 반감기(T 1/2)
· hu38SB19가 결합된 CD38 수용체의 수; 및
· hu38SB19에 대한 반응에서 항-SAR 항체의 수.
실시예 3: 단일-제제 형태 또는 카르필조밉과 조합된 형태로서 다발성 골수종의 생체 내 종양 모델에서의 항-CD38 항체의 효능
A. 물질 및 방법
CD38 밀도: CD38 밀도는, 항-CD38-PE Quantibrite(BD Biosciences; Cat.342371)를 제조업체의 권고된 프로토콜에 따라 사용하여 측정하였다.
시약 및 화합물: hu38SB19는 Sanofi Oncology사로부터 5 mg/ml 농도로 용액에서 제공되었으며, 이를 4℃에 보관하였다. hu38SB19를 투약용 조제물에서 멸균 식염수로 희석시켰으며, 희석한 지 10일 이내에 사용하였다. hu38SB19를 매주 2회로 2주간 정맥내 투여하였다. 카르필조밉(PR-171)을 Chemie Tek(CT-CARF 98)사에서 입수하였다. 카르필조밉을 10%(w/v) 설포부틸에테르-h-사이클로덱스트린(Cydex) 및 10 mmol/L 소듐 시트레이트(pH 3.5)의 수용액에서 제형화하고, 2 mg/ml 스톡으로 제조한 다음, -80℃에서 동결시키고, 주사 전에 비히클로 매일 희석시켰다. 카르필조밉을 매주 qdx2 x 3 wk(iv)로 투여하였다.
시험 동물: 5주령 내지 6주령의 암컷 Balb/c Scid 마우스를 Jackson Lab에서 입수하였다. 다발성 골수종(MM) 세포주를 이식하기 전 7일 내지 10일 동안 마우스를 사육하였다. 마우스를 UCSF Mt. Zion 동물 격리 시설의 전용실에서 사육하였다.
이종 이식 모델: 이식 시, 마우스의 우측 옆구리와 어깨 영역을 면도하였다. Matrigel(BD)과 1:1로 희석한 무-혈청 RPMI 1640 배지에서 1 ml 당 1x108개 세포 농도로 현탁한 MM 세포를 100 ㎕ 부피(1x107 세포)로 1 ml 주사기 및 25 g 바늘을 사용해 우측 옆구리에 피하 주사하였다. 마우스는 종양이 출현하는지 매주 2회 모니터링하였으며, 일단 종양이 육안으로 확인되면, 체중 및 종양 부피를 매주 2회 측정해서 수집하였다. 전자 저울 및 칼리퍼를 사용하고, 데이터를 연구 관리 프로그램(Study Director)으로 직접 수집하였다. 평균 종양 부피가 약 150 mm3 내지 200 mm3에 도달했을 때, 마우스를 그룹 당 8마리 내지 10마리로 된 치료군으로 분류하고, 투약을 시작하였다.
B. 요약 및 결론
hu38SB19는 인간화된 항-CD38 항체로서, 이의 항-골수종 효과는 ADCC, CDC 및 직접적인 아폽토시스의 기전을 포함하고 있다. 도 11은 다발성 골수종 세포주에서 CD38의 세포 표면 밀도를 도시한 것이다. 문헌[Kim D, Park CY, Medeiros BC, Weissman IL. CD19-CD45 low/- CD38 high/CD138+ plasma cells enrich for human tumorigenic myeloma cells. Leukemia. 2012 Dec, 26(12):2530-7]을 참조하라. CD38-양성 다발성 골수종 혈장 세포는 가변성(variable) CD38 세포 표면 밀도를 나타낸다. XG-6를 제외한 모든 세포주들은 CD38-양성인 것으로 보고된다. 문헌[Bataille R, Jego G, Robillard N, et al. The phenotype of normal, reactive and malignant plasma cells. Identification of "many and multiple myelomas" and of new targets for myeloma therapy. Haematologica . 2006 Sept, 91(9):1234-40]을 참조하라. hu38SB19의 CD38에의 결합 또한, CD38의 ADPRC 효소 활성에 영향을 미친다. 생체 내에서, hu38SB19는, 대체로 CD38을 발현하는 신생 혈장 세포를 특징으로 하는 질환인 다발성 골수종 이종 이식에서 강력한 항-종양 효과를 발휘한다. 도 12는, hu38SB19를 단일-제제로 투여하면, NCI-H929 뒷-옆구리 모델에서 종양 성장을 용량-의존적으로 저해하는 것을 보여준다. 연구 종료 시 종양 성장 저해의 크기 및 유의미성은 hu38SB19의 투약량 증가에 따라 증가하였다. 도 13은, hu38SB19 + 카르필조밉의 조합 투약 계획은 카르필조밉을 이용한 단일-제제 치료법에 매우 감수성이지 않은 NCI-H929 이종 이식 모델에서 유의미한 종양 성장 저해를 유도하는 것을 보여준다. 이들 데이터는, 단일-제제 hu38SB19가 NCI-H929 종양의 성장을 저해하며, 차선-유효 용량(sub-efficacious dose)의 카르필조밉과 조합 시, 종양 성장을 유의미하게 저해함을 나타낸다. 종합하자면, 이들 데이터는, 단일-제제로서와 표준-케어(standard-of-care) 치료 계획과 조합한 경우 모두에서, 다발성 골수종의 치료를 위한 잠재적인 치료법으로서의 hu38SB19의 추가적인 평가를 지지한다.
본 발명의 개시내용을 이해하고 완성하는 데 필요한 대로, 모든 공개, 특허 및 특허 출원들은, 각각이 개별적으로 포함되는 것과 동일한 범위로 본원에 참조로 명시적으로 통합된다.
그러므로 본 발명의 기술된 예시적인 구현예를 통해, 당업자는, 개시내용이 예시적일 뿐이며, 다양한 다른 변화, 개작 및 변형이 본 발명의 범위 내에서 이루어질 수 있음을 주지해야 한다. 따라서, 본 발명은 본원에 예시된 구체적인 구현예로는 제한되지 않고, 하기의 청구범위에 의해서만 제한된다.
SEQUENCE LISTING <110> SANOFI THE REGENTS OF THE UNIVERSITY OF CALIFORNIA <120> COMPOSITIONS COMPRISING ANTI-CD38 ANTIBODIES AND CARFILZOMIB <130> 034543.002WO1 <160> 81 <170> PatentIn version 3.3 <210> 1 <211> 5 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 1 Ser Tyr Gly Met Asn 1 5 <210> 2 <211> 17 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 2 Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe Lys 1 5 10 15 Gly <210> 3 <211> 5 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 3 Arg Gly Phe Ala Tyr 1 5 <210> 4 <211> 15 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 4 Arg Ala Ser Glu Ser Val Glu Ile Tyr Gly Asn Gly Phe Met Asn 1 5 10 15 <210> 5 <211> 7 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 5 Arg Ala Ser Asn Leu Glu Ser 1 5 <210> 6 <211> 9 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 6 Gln Gln Ile Asn Glu Asp Pro Phe Thr 1 5 <210> 7 <211> 5 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 7 Asn Ser Gly Met Asn 1 5 <210> 8 <211> 17 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 8 Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe Lys 1 5 10 15 Gly <210> 9 <211> 5 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 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aac tgg ttc cag cag aaa cca gga cag cca ccc 144 Gly Asn Gly Phe Met Asn Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro 35 40 45 aaa ctc ctc atc tat cgt gca tcc aac cta gaa tct ggg atc cct gcc 192 Lys Leu Leu Ile Tyr Arg Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Ile Pro Ala 50 55 60 agg ttc agt ggc agt ggg tct agg aca gag ttc acc ctc acc att gat 240 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Arg Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Asp 65 70 75 80 cct gtg gag gct gat gat gtt gca acc tat tac tgt caa caa att aat 288 Pro Val Glu Ala Asp Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ile Asn 85 90 95 gag gat cca ttc acg ttc ggc tcg ggg aca aag ttg gaa ata aaa cgg 336 Glu Asp Pro Phe Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg 100 105 110 <210> 38 <211> 112 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 38 Asn Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Glu Ile Tyr 20 25 30 Gly Asn Gly Phe Met Asn Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro 35 40 45 Lys Leu Leu Ile Tyr Arg Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Ile Pro Ala 50 55 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Arg Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Asp 65 70 75 80 Pro Val Glu Ala Asp Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ile Asn 85 90 95 Glu Asp Pro Phe Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg 100 105 110 <210> 39 <211> 336 <212> DNA <213> Mus sp. <220> <221> CDS <222> (1)..(336) <400> 39 gac att gta ctg acc caa tct cca gct tct ttg gct gtg tct cta ggg 48 Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 cag agg gcc acc ata tcc tgc aga gcc agt gag agt gtt gct att tat 96 Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Ala Ile Tyr 20 25 30 ggc aat agt ttt ctg aaa tgg ttc cag cag aaa ccg gga cag cca ccc 144 Gly Asn Ser Phe Leu Lys Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro 35 40 45 aaa ctc ctc atc tat cgt gca tcc aac cta gaa tct ggg atc cct gcc 192 Lys Leu Leu Ile Tyr Arg Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Ile Pro Ala 50 55 60 agg ttc agt ggc agt ggg tct ggg aca gac ttc acc ctc acc att aat 240 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn 65 70 75 80 cct gtg gag gct gat gat gtt gca acc tat tac tgt cag caa att aat 288 Pro Val Glu Ala Asp Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ile Asn 85 90 95 gag gat ccg tac acg ttc gga ggg ggg acc aag ctg gaa ata aaa cgg 336 Glu Asp Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg 100 105 110 <210> 40 <211> 112 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 40 Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Ala Ile Tyr 20 25 30 Gly Asn Ser Phe Leu Lys Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro 35 40 45 Lys Leu Leu Ile Tyr Arg Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Ile Pro Ala 50 55 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn 65 70 75 80 Pro Val Glu Ala Asp Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ile Asn 85 90 95 Glu Asp Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg 100 105 110 <210> 41 <211> 324 <212> DNA <213> Mus sp. <220> <221> CDS <222> (1)..(324) <400> 41 gac att gtg atg gcc cag tct cac aaa ttc atg tcc aca tca gtt gga 48 Asp Ile Val Met Ala Gln Ser His Lys Phe Met Ser Thr Ser Val Gly 1 5 10 15 gac agg gtc agc atc acc tgc aag gcc agt cag gat gtg agt act gtt 96 Asp Arg Val Ser Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Val 20 25 30 gtg gcc tgg tat caa cag aaa cca gga caa tct cct aaa cga ctg att 144 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Arg Leu Ile 35 40 45 tac tcg gca tcc tat cgg tat att gga gtc cct gat cgc ttc act ggc 192 Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Ile Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly 50 55 60 agt gga tct ggg acg gat ttc act ttc acc atc agc agt gtg cag gct 240 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Val Gln Ala 65 70 75 80 gaa gac ctg gca gtt tat tac tgt cag caa cat tat agt cct ccg tac 288 Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Ser Pro Pro Tyr 85 90 95 acg ttc gga ggg ggg acc aag ctg gaa ata aaa cgg 324 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 42 <211> 108 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 42 Asp Ile Val Met Ala Gln Ser His Lys Phe Met Ser Thr Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Ser Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Val 20 25 30 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Arg Leu Ile 35 40 45 Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Ile Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Val Gln Ala 65 70 75 80 Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Ser Pro Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 43 <211> 324 <212> DNA <213> Mus sp. <220> <221> CDS <222> (1)..(324) <400> 43 gac att gtg atg acc cag tct cac aaa ttc ttg tcc aca tca gtt gga 48 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser His Lys Phe Leu Ser Thr Ser Val Gly 1 5 10 15 gac agg gtc agt atc acc tgc aag gcc agt cag gat gtg gtt act gct 96 Asp Arg Val Ser Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Val Thr Ala 20 25 30 gtt gcc tgg ttt caa cag aaa cca gga caa tct cca aaa cta ctg att 144 Val Ala Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 tat tcg gca tcc cac cgg tac act gga gtc cct gat cgc ttc act ggc 192 Tyr Ser Ala Ser His Arg Tyr Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly 50 55 60 agt gga tct ggg aca gat ttc act ttc acc atc atc agt gtg cag gct 240 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ile Ser Val Gln Ala 65 70 75 80 gaa gac ctg gca gtt tat tac tgt caa caa cat tat act act ccc acg 288 Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Thr Thr Pro Thr 85 90 95 acg ttc ggt gga ggc acc aag ctg gac ttc aga cgg 324 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Asp Phe Arg Arg 100 105 <210> 44 <211> 108 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 44 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser His Lys Phe Leu Ser Thr Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Ser Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Val Thr Ala 20 25 30 Val Ala Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ser Ala Ser His Arg Tyr Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ile Ser Val Gln Ala 65 70 75 80 Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Thr Thr Pro Thr 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Asp Phe Arg Arg 100 105 <210> 45 <211> 324 <212> DNA <213> Mus sp. <220> <221> CDS <222> (1)..(324) <400> 45 gac act gtg atg acc cag tct cac aaa ttc ata tcc aca tca gtt gga 48 Asp Thr Val Met Thr Gln Ser His Lys Phe Ile Ser Thr Ser Val Gly 1 5 10 15 gac agg gtc agc atc acc tgc aag gcc agt cag gtt gtg ggt agt gct 96 Asp Arg Val Ser Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Val Val Gly Ser Ala 20 25 30 gta gcc tgg tat caa cag aaa cca ggg caa tct cct aaa cta ctg att 144 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 tac tgg gca tcc acc cgg cac act gga gtc cct gat cgc ttc aca ggc 192 Tyr Trp Ala Ser Thr Arg His Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly 50 55 60 agt gga tct ggg aca gat ttc act ctc acc att agc aat gtg cag tct 240 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asn Val Gln Ser 65 70 75 80 gaa gac ttg gca gat tat ttc tgt cag caa tat aac agc tat ccg tac 288 Glu Asp Leu Ala Asp Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Tyr 85 90 95 acg ttc gga ggg ggg acc aag ctg gaa ata aaa cgg 324 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 46 <211> 108 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 46 Asp Thr Val Met Thr Gln Ser His Lys Phe Ile Ser Thr Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Ser Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Val Val Gly Ser Ala 20 25 30 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Trp Ala Ser Thr Arg His Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asn Val Gln Ser 65 70 75 80 Glu Asp Leu Ala Asp Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 47 <211> 324 <212> DNA <213> Mus sp. <220> <221> CDS <222> (1)..(324) <400> 47 gac att gtg atg acc cag tct caa aaa ttc atg tcc aca tca gta gga 48 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Gln Lys Phe Met Ser Thr Ser Val Gly 1 5 10 15 gac agg gtc agc gtc acc tgc aag gcc agt cag aat gtg ggt act aat 96 Asp Arg Val Ser Val Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asn Val Gly Thr Asn 20 25 30 gtt gcc tgg tat caa cac aaa cca gga caa tcc cct aaa ata atg att 144 Val Ala Trp Tyr Gln His Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Ile Met Ile 35 40 45 tat tcg gcg tcc tcc cgg tac agt gga gtc cct gat cgc ttc aca ggc 192 Tyr Ser Ala Ser Ser Arg Tyr Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly 50 55 60 agt gga tct ggg aca ctt ttc act ctc acc atc aac aat gtg cag tct 240 Ser Gly Ser Gly Thr Leu Phe Thr Leu Thr Ile Asn Asn Val Gln Ser 65 70 75 80 gaa gac ttg gca gag tat ttc tgt cag caa tat aac agc tat cct ctc 288 Glu Asp Leu Ala Glu Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Leu 85 90 95 acg ttc ggc tcg ggg aca aag ttg gaa ata aaa cgg 324 Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 48 <211> 108 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 48 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Gln Lys Phe Met Ser Thr Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Ser Val Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asn Val Gly Thr Asn 20 25 30 Val Ala Trp Tyr Gln His Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Ile Met Ile 35 40 45 Tyr Ser Ala Ser Ser Arg Tyr Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Leu Phe Thr Leu Thr Ile Asn Asn Val Gln Ser 65 70 75 80 Glu Asp Leu Ala Glu Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 49 <211> 342 <212> DNA <213> Mus sp. <220> <221> CDS <222> (1)..(342) <400> 49 cag atc cag ttg gtg cag tct gga cct gag ctg aag aag cct gga gag 48 Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys Pro Gly Glu 1 5 10 15 aca gtc aag atc tcc tgc aag gct tct ggg tat acc ctc aca agc tac 96 Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Leu Thr Ser Tyr 20 25 30 gga atg aac tgg gtg aag cag gct cca gga aag ggt tta aag tgg atg 144 Gly Met Asn Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Lys Trp Met 35 40 45 ggc tgg ata aac acc tac act gga gaa cca aca tat gct gat gac ttt 192 Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe 50 55 60 aag gga cgt ttt gcc ttc tct ttg gaa acc tct gcc agc act gcc ttt 240 Lys Gly Arg Phe Ala Phe Ser Leu Glu Thr Ser Ala Ser Thr Ala Phe 65 70 75 80 ttg cag atc aac aac ctc aaa aat gag gac acg gct aca tat ttc tgt 288 Leu Gln Ile Asn Asn Leu Lys Asn Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys 85 90 95 gta aga cgc ggg ttt gct tac tgg ggc caa ggg act ctg gtc act gtc 336 Val Arg Arg Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val 100 105 110 tct gca 342 Ser Ala <210> 50 <211> 114 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 50 Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys Pro Gly Glu 1 5 10 15 Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Leu Thr Ser Tyr 20 25 30 Gly Met Asn Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Lys Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Ala Phe Ser Leu Glu Thr Ser Ala Ser Thr Ala Phe 65 70 75 80 Leu Gln Ile Asn Asn Leu Lys Asn Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys 85 90 95 Val Arg Arg Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val 100 105 110 Ser Ala <210> 51 <211> 342 <212> DNA <213> Mus sp. <220> <221> CDS <222> (1)..(342) <400> 51 cag atc cag ttg gtg cag tct gga cct gag ctg aag aag cct gga gag 48 Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys Pro Gly Glu 1 5 10 15 aca gtc aag atc tcc tgc aag gct tct ggg tat acc ttc aca aac tct 96 Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Ser 20 25 30 gga atg aac tgg gtg aag cag gct cca gga aag ggt tta aag tgg atg 144 Gly Met Asn Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Lys Trp Met 35 40 45 ggc tgg ata aac acc tac act gga gag ccg aca tat gct gat gac ttc 192 Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe 50 55 60 aag gga cgg ttt gcc ttc tct ttg gaa acc tct gcc agc tct gcc tat 240 Lys Gly Arg Phe Ala Phe Ser Leu Glu Thr Ser Ala Ser Ser Ala Tyr 65 70 75 80 ttg cag atc agt aac ctc aaa aat gag gac acg gct aca tat ttc tgt 288 Leu Gln Ile Ser Asn Leu Lys Asn Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys 85 90 95 gca aga agg ggt ttt gtt tac tgg ggc caa ggg act ctg gta act gtc 336 Ala Arg Arg Gly Phe Val Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val 100 105 110 tct gca 342 Ser Ala <210> 52 <211> 114 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 52 Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys Pro Gly Glu 1 5 10 15 Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Ser 20 25 30 Gly Met Asn Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Lys Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Ala Phe Ser Leu Glu Thr Ser Ala Ser Ser Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Ile Ser Asn Leu Lys Asn Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys 85 90 95 Ala Arg Arg Gly Phe Val Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val 100 105 110 Ser Ala <210> 53 <211> 360 <212> DNA <213> Mus sp. <220> <221> CDS <222> (1)..(360) <400> 53 cag gtt cag ctc cag cag tct ggg gct gag ctg gca aga cct ggg act 48 Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Ala Arg Pro Gly Thr 1 5 10 15 tca gtg aag ttg tcc tgt aag gct tct ggc tac acc ttt act gac tac 96 Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr 20 25 30 tgg atg cag tgg gta aaa cag agg cct gga cag ggt ctg gag tgg att 144 Trp Met Gln Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 ggg act att tat cct gga gat ggt gat act ggg tac gct cag aag ttc 192 Gly Thr Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Thr Gly Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 aag ggc aag gcc aca ttg act gcg gat aaa tcc tcc aaa aca gtc tac 240 Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Lys Thr Val Tyr 65 70 75 80 atg cac ctc agc agt ttg gct tct gag gac tct gcg gtc tat tac tgt 288 Met His Leu Ser Ser Leu Ala Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 gca aga ggg gat tac tac ggt agt aat tct ttg gac tat tgg ggt caa 336 Ala Arg Gly Asp Tyr Tyr Gly Ser Asn Ser Leu Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 gga acc tca gtc acc gtc tcc tca 360 Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 54 <211> 120 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 54 Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Ala Arg Pro Gly Thr 1 5 10 15 Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr 20 25 30 Trp Met Gln Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Thr Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Thr Gly Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Lys Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met His Leu Ser Ser Leu Ala Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Asp Tyr Tyr Gly Ser Asn Ser Leu Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 55 <211> 357 <212> DNA <213> Mus sp. <220> <221> CDS <222> (1)..(357) <400> 55 cag gtc cag tta cag caa tct gga cct gaa ctg gtg agg cct ggg gcc 48 Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Arg Pro Gly Ala 1 5 10 15 tca gtg aag att tcc tgc aaa act tct ggc tac gca ttc agt ggc tcc 96 Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Thr Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Gly Ser 20 25 30 tgg atg aac tgg gtg aag cag agg cct gga cag ggt cta gag tgg att 144 Trp Met Asn Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 gga cgg att tat ccg gga gat gga gat atc att tac aat ggg aat ttc 192 Gly Arg Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Ile Ile Tyr Asn Gly Asn Phe 50 55 60 agg gac aag gtc aca ctg tct gca gac aaa tcc tcc aac aca gcc tac 240 Arg Asp Lys Val Thr Leu Ser Ala Asp Lys Ser Ser Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80 atg cag ctc agc agc ctg acc tct gtg gac tct gcg gtc tat ttt tgt 288 Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Val Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys 85 90 95 tcg aga tgg ggg aca ttt acg ccg agt ttt gac tat tgg ggc caa ggc 336 Ser Arg Trp Gly Thr Phe Thr Pro Ser Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 acc act ctc aca gtc tcc tca 357 Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser 115 <210> 56 <211> 119 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 56 Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Arg Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Thr Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Gly Ser 20 25 30 Trp Met Asn Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Arg Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Ile Ile Tyr Asn Gly Asn Phe 50 55 60 Arg Asp Lys Val Thr Leu Ser Ala Asp Lys Ser Ser Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Val Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys 85 90 95 Ser Arg Trp Gly Thr Phe Thr Pro Ser Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser 115 <210> 57 <211> 351 <212> DNA <213> Mus sp. <220> <221> CDS <222> (1)..(351) <400> 57 gac gtg aag ctg gtg gag tct ggg gga ggc tta gtg aag cct gga ggg 48 Asp Val Lys Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 tcc ctg aaa ctc tcc tgt gaa gcc tct gga ttc act ttc agt agc tat 96 Ser Leu Lys Leu Ser Cys Glu Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 acc ctg tct tgg gtt cgc cag act ccg gag acg agg ctg gag tgg gtc 144 Thr Leu Ser Trp Val Arg Gln Thr Pro Glu Thr Arg Leu Glu Trp Val 35 40 45 gca acc att agt att ggt ggt cgc tac acc tat tat cca gac agt gtg 192 Ala Thr Ile Ser Ile Gly Gly Arg Tyr Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val 50 55 60 gag ggc cga ttc acc atc tcc aga gac aat gcc aag aac acc ctg tac 240 Glu Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 ctg caa atg aac agt ctg aag tct gag gac aca gcc atg tat tac tgt 288 Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys 85 90 95 aca aga gat ttt aat ggt tac tct gac ttc tgg ggc caa ggc acc act 336 Thr Arg Asp Phe Asn Gly Tyr Ser Asp Phe Trp Gly Gln Gly Thr Thr 100 105 110 ctc aca gtc tcc tca 351 Leu Thr Val Ser Ser 115 <210> 58 <211> 117 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 58 Asp Val Lys Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Lys Leu Ser Cys Glu Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Thr Leu Ser Trp Val Arg Gln Thr Pro Glu Thr Arg Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Thr Ile Ser Ile Gly Gly Arg Tyr Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val 50 55 60 Glu Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys 85 90 95 Thr Arg Asp Phe Asn Gly Tyr Ser Asp Phe Trp Gly Gln Gly Thr Thr 100 105 110 Leu Thr Val Ser Ser 115 <210> 59 <211> 360 <212> DNA <213> Mus sp. <220> <221> CDS <222> (1)..(360) <400> 59 aat gta cag ctg gta gag tct ggg gga ggc tta gtg cag cct gga ggg 48 Asn Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 tcc cgg aaa ctc tcc tgt gca gcc tct gga ttc act ttc agt aac ttt 96 Ser Arg Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Phe 20 25 30 gga atg cac tgg gtt cgt cag gct cca gag aag ggt ctg gag tgg gtc 144 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Glu Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 gca tac att cgt agt ggc agt ggt acc atc tac tat tca gac aca gtg 192 Ala Tyr Ile Arg Ser Gly Ser Gly Thr Ile Tyr Tyr Ser Asp Thr Val 50 55 60 aag ggc cga ttc acc atc tcc aga gac aat ccc aag aac acc ctg ttc 240 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Pro Lys Asn Thr Leu Phe 65 70 75 80 ctg caa atg acc agt cta agg tct gag gac acg gcc atg tat tac tgt 288 Leu Gln Met Thr Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys 85 90 95 gca aga tcc tac tat gat ttc ggg gcc tgg ttt gct tac tgg ggc caa 336 Ala Arg Ser Tyr Tyr Asp Phe Gly Ala Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 ggg act ctg gtc act gtc tct gca 360 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala 115 120 <210> 60 <211> 120 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 60 Asn Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Arg Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Phe 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Glu Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Tyr Ile Arg Ser Gly Ser Gly Thr Ile Tyr Tyr Ser Asp Thr Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Pro Lys Asn Thr Leu Phe 65 70 75 80 Leu Gln Met Thr Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Tyr Tyr Asp Phe Gly Ala Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala 115 120 <210> 61 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> CDS <222> (1)..(324) <400> 61 gat atc gta atg acc cag tcc cac ctg agt atg agt acc tcc ctg gga 48 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser His Leu Ser Met Ser Thr Ser Leu Gly 1 5 10 15 gat cct gtg tca atc act tgc aag gcc tca cag gat gtg agc acc gtc 96 Asp Pro Val Ser Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Val 20 25 30 gtt gct tgg tat cag cag aag ccc ggg caa tca ccc aga cgt ctc atc 144 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Arg Arg Leu Ile 35 40 45 tac tca gca tca tac cgt tac atc ggg gtg cct gac cga ttt act ggc 192 Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Ile Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly 50 55 60 tct ggc gct ggc aca gat ttc acc ttt aca att agt tcc gtc cag gcc 240 Ser Gly Ala Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Val Gln Ala 65 70 75 80 gaa gac ctg gcc gtg tac tac tgc cag cag cac tac agt ccc cca tac 288 Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Ser Pro Pro Tyr 85 90 95 act ttc ggg gga ggg act aag ctc gaa atc aaa cgt 324 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 62 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 62 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser His Leu Ser Met Ser Thr Ser Leu Gly 1 5 10 15 Asp Pro Val Ser Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Val 20 25 30 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Arg Arg Leu Ile 35 40 45 Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Ile Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly 50 55 60 Ser Gly Ala Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Val Gln Ala 65 70 75 80 Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Ser Pro Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 63 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> CDS <222> (1)..(324) <400> 63 gac att gtt atg gct caa agc cat ctg tct atg agc aca tct ctg gga 48 Asp Ile Val Met Ala Gln Ser His Leu Ser Met Ser Thr Ser Leu Gly 1 5 10 15 gat cct gtg tcc atc act tgc aaa gcc agt caa gac gtg tct aca gtt 96 Asp Pro Val Ser Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Val 20 25 30 gtt gca tgg tat caa cag aag cca ggc cag tca ccc aga cgg ctc att 144 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Arg Arg Leu Ile 35 40 45 tac tca gct tct tac cga tac atc ggg gtc cct gac aga ttt aca ggt 192 Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Ile Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly 50 55 60 agt ggg gcc ggt act gac ttc act ttt act atc tca tcc gta caa gcc 240 Ser Gly Ala Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Val Gln Ala 65 70 75 80 gaa gac ctg gca gta tat tac tgc cag caa cat tat tcc cca ccc tac 288 Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Ser Pro Pro Tyr 85 90 95 aca ttc ggc ggg ggt act aag ctg gaa att aaa cgt 324 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 64 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 64 Asp Ile Val Met Ala Gln Ser His Leu Ser Met Ser Thr Ser Leu Gly 1 5 10 15 Asp Pro Val Ser Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Val 20 25 30 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Arg Arg Leu Ile 35 40 45 Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Ile Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly 50 55 60 Ser Gly Ala Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Val Gln Ala 65 70 75 80 Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Ser Pro Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 65 <211> 360 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> CDS <222> (1)..(360) <400> 65 cag gta cag ctc gtt cag tcc ggc gcc gag gta gct aag cct ggt act 48 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Ala Lys Pro Gly Thr 1 5 10 15 tcc gta aaa ttg tcc tgt aag gct tcc ggg tac aca ttt aca gac tac 96 Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr 20 25 30 tgg atg cag tgg gta aaa cag cgg cca ggt cag ggc ctg gag tgg att 144 Trp Met Gln Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 gga aca ata tat ccc ggc gac ggc gac aca ggc tat gcc cag aag ttt 192 Gly Thr Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Thr Gly Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 caa ggc aag gca acc ctt act gct gat aaa tct tcc aag act gtc tac 240 Gln Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Lys Thr Val Tyr 65 70 75 80 atg cat ctg tct tcc ttg gca tct gag gat agc gct gtc tat tac tgt 288 Met His Leu Ser Ser Leu Ala Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 gct agg ggg gac tac tat ggg tca aat tcc ctg gat tac tgg ggc cag 336 Ala Arg Gly Asp Tyr Tyr Gly Ser Asn Ser Leu Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 ggc acc agt gtc acc gtg agc agc 360 Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 66 <211> 120 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 66 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Ala Lys Pro Gly Thr 1 5 10 15 Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr 20 25 30 Trp Met Gln Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Thr Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Thr Gly Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Lys Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met His Leu Ser Ser Leu Ala Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Asp Tyr Tyr Gly Ser Asn Ser Leu Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 67 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> CDS <222> (1)..(324) <400> 67 gac acc gtg atg acc cag tcc ccc tcc acc atc tcc acc tct gtg ggc 48 Asp Thr Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Ile Ser Thr Ser Val Gly 1 5 10 15 gac cgg gtg tcc atc acc tgt aag gcc tcc cag gtg gtg ggc tcc gcc 96 Asp Arg Val Ser Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Val Val Gly Ser Ala 20 25 30 gtg gcc tgg tat cag cag aag cct ggc cag tcc cct aag ctg ctg atc 144 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 tac tgg gcc tcc acc cgg cat acc ggc gtg cct gac cgg ttc acc ggc 192 Tyr Trp Ala Ser Thr Arg His Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly 50 55 60 tcc ggc agc ggc acc gac ttc acc ctg acc atc tcc aac gtg cag tcc 240 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asn Val Gln Ser 65 70 75 80 gac gac ctg gcc gac tac ttc tgc cag cag tac aac tcc tac cct tac 288 Asp Asp Leu Ala Asp Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Tyr 85 90 95 acc ttt ggc ggc gga aca aag ctg gag atc aag cgt 324 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 68 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 68 Asp Thr Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Ile Ser Thr Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Ser Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Val Val Gly Ser Ala 20 25 30 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Trp Ala Ser Thr Arg His Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asn Val Gln Ser 65 70 75 80 Asp Asp Leu Ala Asp Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 69 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> CDS <222> (1)..(324) <400> 69 gac acc gtg atg acc cag tcc ccc tcc tcc atc tcc acc tcc atc ggc 48 Asp Thr Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Ile Ser Thr Ser Ile Gly 1 5 10 15 gac cgg gtg tcc atc acc tgt aag gcc tcc cag gtg gtg ggc tcc gcc 96 Asp Arg Val Ser Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Val Val Gly Ser Ala 20 25 30 gtg gcc tgg tat cag cag aag cct ggc cag tcc cct aag ctg ctg atc 144 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 tac tgg gcc tcc acc cgg cat acc ggc gtg cct gcc cgg ttc acc ggc 192 Tyr Trp Ala Ser Thr Arg His Thr Gly Val Pro Ala Arg Phe Thr Gly 50 55 60 tcc ggc agc ggc acc gac ttc acc ctg acc atc tcc aac gtg cag tcc 240 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asn Val Gln Ser 65 70 75 80 gag gac ctg gcc gac tac ttc tgc cag cag tac aac tcc tac cct tac 288 Glu Asp Leu Ala Asp Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Tyr 85 90 95 acc ttt ggc ggc gga aca aag ctg gag atc aag cgt 324 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 70 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 70 Asp Thr Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Ile Ser Thr Ser Ile Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Ser Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Val Val Gly Ser Ala 20 25 30 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Trp Ala Ser Thr Arg His Thr Gly Val Pro Ala Arg Phe Thr Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asn Val Gln Ser 65 70 75 80 Glu Asp Leu Ala Asp Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 71 <211> 351 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> CDS <222> (1)..(351) <400> 71 gag gtg cag ctg gtg gag tct ggc ggc gga ctg gtg aag cct ggc ggc 48 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 tcc ctg agg ctg tcc tgt gag gcc tcc ggc ttc acc ttc tcc tcc tac 96 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Glu Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 acc ctg tcc tgg gtg agg cag acc cct ggc aag ggc ctg gag tgg gtg 144 Thr Leu Ser Trp Val Arg Gln Thr Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 gcc acc atc tcc atc ggc ggc agg tac acc tac tac cct gac tcc gtg 192 Ala Thr Ile Ser Ile Gly Gly Arg Tyr Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val 50 55 60 aag ggc cgg ttc acc atc tcc cgg gac aac gcc aag aac acc ctg tac 240 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 ctg cag atg aac tcc ctg aag tcc gag gac acc gcc atg tac tac tgt 288 Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys 85 90 95 acc cgg gac ttc aac ggc tac tcc gac ttc tgg ggc cag ggc acc aca 336 Thr Arg Asp Phe Asn Gly Tyr Ser Asp Phe Trp Gly Gln Gly Thr Thr 100 105 110 ctg acc gtg tcc tcc 351 Leu Thr Val Ser Ser 115 <210> 72 <211> 117 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 72 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Glu Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Thr Leu Ser Trp Val Arg Gln Thr Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Thr Ile Ser Ile Gly Gly Arg Tyr Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys 85 90 95 Thr Arg Asp Phe Asn Gly Tyr Ser Asp Phe Trp Gly Gln Gly Thr Thr 100 105 110 Leu Thr Val Ser Ser 115 <210> 73 <211> 36 <212> DNA <213> Mus sp. <400> 73 ggaggatcca tagacagatg ggggtgtcgt tttggc 36 <210> 74 <211> 32 <212> DNA <213> Mus sp. <400> 74 ggaggatccc ttgaccaggc atcctagagt ca 32 <210> 75 <211> 32 <212> DNA <213> Mus sp. <220> <221> misc_feature <222> (1)..(32) <223> mixed bases are defined as follows: H=A+T+C, S=G+C, Y=C+T, K= G+T, M=A+C, R=A+G, W=A+T, V = A+C+G, N = A+C+G+T <400> 75 cttccggaat tcsargtnma gctgsagsag tc 32 <210> 76 <211> 35 <212> DNA <213> Mus sp. <220> <221> misc_feature <222> (1)..(35) <223> mixed bases are defined as follows: H=A+T+C, S=G+C, Y=C+T, K= G+T, M=A+C, R=A+G, W=A+T, V = A+C+G, N = A+C+G+T <400> 76 cttccggaat tcsargtnma gctgsagsag tcwgg 35 <210> 77 <211> 31 <212> DNA <213> Mus sp. <220> <221> misc_feature <222> (1)..(31) <223> mixed bases are defined as follows: H=A+T+C, S=G+C, Y=C+T, K= G+T, M=A+C, R=A+G, W=A+T, V = A+C+G, N = A+C+G+T <400> 77 ggagctcgay attgtgmtsa cmcarwctmc a 31 <210> 78 <211> 46 <212> DNA <213> Mus sp. <400> 78 tatagagctc aagcttggat ggtgggaaga tggatacagt tggtgc 46 <210> 79 <211> 21 <212> DNA <213> Mus sp. <400> 79 atggagtcac agattcaggt c 21 <210> 80 <211> 32 <212> DNA <213> Mus sp. <400> 80 ttttgaattc cagtaacttc aggtgtccac tc 32 <210> 81 <211> 17 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 81 Thr Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Thr Gly Tyr Ala Gln Lys Phe Gln 1 5 10 15 Gly

Claims (33)

  1. 항-CD38 항체를 포함하는, 개체에서 다발성 골수종을 치료하기 위한 약제학적 조성물이며,
    카르필조밉과 조합하여 사용되고,
    상기 항-CD38 항체는
    SEQ ID NO: 13, SEQ ID NO: 81, 및 SEQ ID NO: 15의 아미노산 서열을 포함하는 3개의 연속적인 CDR을 포함하는 중쇄, 및
    SEQ ID NO: 16, SEQ ID NO: 17, 및 SEQ ID NO: 18의 아미노산 서열을 포함하는 3개의 연속적인 CDR을 포함하는 경쇄
    를 포함하고,
    상기 개체는 다발성 골수종에 대한 적어도 하나의 선행 치료법을 받은 적이 있는 것인
    약제학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 적어도 하나의 선행 치료법이 면역조절 약물이었던 약제학적 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 면역조절 약물이 레날리도마이드 또는 탈리도마이드였던 약제학적 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 적어도 하나의 선행 치료법이 프로테아좀 저해제였던 약제학적 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 프로테아좀 저해제가 보르테조밉이었던 약제학적 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 항-CD38 항체가 아폽토시스(apoptosis), 항체-의존적 세포-매개 세포독성 (ADCC), 및 보체-의존적 세포독성 (CDC)에 의해 CD38+ 세포를 사멸시킬 수 있는 것인 약제학적 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 항-CD38 항체가
    SEQ ID NO: 66에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및
    SEQ ID NO: 62 또는 SEQ ID NO: 64에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역
    을 포함하는 것인 약제학적 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 정맥내 투여용으로 제형화된 것인 약제학적 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 카르필조밉이 정맥내 투여용으로 제형화된 것인 약제학적 조성물.
  10. 제1항에 있어서, 약제학적 조성물 및 카르필조밉이 순차적 투여를 위해 제형화된 것인 약제학적 조성물.
  11. 제1항에 있어서, 약제학적 조성물 및 카르필조밉이 덱사메타손 화합물과 추가로 조합하여 사용되는 것인 약제학적 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 덱사메타손 화합물이 덱사메타손인 약제학적 조성물.
  13. 제11항에 있어서, 덱사메타손 화합물이 경구 투여용으로 제형화된 것인 약제학적 조성물.
  14. 제11항에 있어서, 약제학적 조성물, 카르필조밉, 및 덱사메타손 화합물이 순차적 투여를 위해 제형화된 것인 약제학적 조성물.
  15. 카르필조밉을 포함하는, 개체에서 다발성 골수종을 치료하기 위한 약제학적 조성물이며,
    SEQ ID NO: 13, SEQ ID NO: 81, 및 SEQ ID NO: 15의 아미노산 서열을 포함하는 3개의 연속적인 CDR을 포함하는 중쇄, 및
    SEQ ID NO: 16, SEQ ID NO: 17, 및 SEQ ID NO: 18의 아미노산 서열을 포함하는 3개의 연속적인 CDR을 포함하는 경쇄
    를 포함하는 항-CD38 항체와 조합하여 사용되고,
    상기 개체는 다발성 골수종에 대한 적어도 하나의 선행 치료법을 받은 적이 있는 것인
    약제학적 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 적어도 하나의 선행 치료법이 면역조절 약물이었던 약제학적 조성물.
  17. 제16항에 있어서, 면역조절 약물이 레날리도마이드 또는 탈리도마이드였던 약제학적 조성물.
  18. 제15항에 있어서, 적어도 하나의 선행 치료법이 프로테아좀 저해제였던 약제학적 조성물.
  19. 제18항에 있어서, 프로테아좀 저해제가 보르테조밉이었던 약제학적 조성물.
  20. 제15항에 있어서, 항-CD38 항체가 아폽토시스, 항체-의존적 세포-매개 세포독성 (ADCC), 및 보체-의존적 세포독성 (CDC)에 의해 CD38+ 세포를 사멸시킬 수 있는 것인 약제학적 조성물.
  21. 제15항에 있어서, 항-CD38 항체가
    SEQ ID NO: 66에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및
    SEQ ID NO: 62 또는 SEQ ID NO: 64에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역
    을 포함하는 것인 약제학적 조성물.
  22. 제15항에 있어서, 항-CD38 항체가 정맥내 투여용으로 제형화된 것인 약제학적 조성물.
  23. 제15항에 있어서, 정맥내 투여용으로 제형화된 것인 약제학적 조성물.
  24. 제15항에 있어서, 항-CD38 항체 및 약제학적 조성물이 순차적 투여를 위해 제형화된 것인 약제학적 조성물.
  25. 제15항에 있어서, 약제학적 조성물 및 항-CD38 항체가 덱사메타손 화합물과 추가로 조합하여 사용되는 것인 약제학적 조성물.
  26. 제25항에 있어서, 덱사메타손 화합물이 덱사메타손인 약제학적 조성물.
  27. 제25항에 있어서, 덱사메타손 화합물이 경구 투여용으로 제형화된 것인 약제학적 조성물.
  28. 제25항에 있어서, 약제학적 조성물, 항-CD38 항체, 및 덱사메타손 화합물이 순차적 투여를 위해 제형화된 것인 약제학적 조성물.
  29. a) SEQ ID NO: 13, SEQ ID NO: 81, 및 SEQ ID NO: 15의 아미노산 서열을 갖는 3개의 연속적인 CDR을 포함하는 중쇄, 및
    SEQ ID NO: 16, SEQ ID NO: 17, 및 SEQ ID NO: 18의 아미노산 서열을 갖는 3개의 연속적인 CDR을 포함하는 경쇄
    를 포함하는 항-CD38 항체를 포함하는 제1 조성물, 및
    b) 카르필조밉을 포함하는 제2 조성물
    을 포함하는, 다발성 골수종에 대한 적어도 하나의 선행 치료법을 받은 적이 있는 개체에서 다발성 골수종을 치료하기 위한 키트.
  30. 제29항에 있어서, 제1 및 제2 조성물이 개체에게 순차적으로 투여되도록 포장된 키트.
  31. 제29항에 있어서,
    덱사메타손 화합물을 포함하는 제3 조성물
    을 추가로 포함하는 키트.
  32. 제31항에 있어서, 덱사메타손 화합물이 덱사메타손인 키트.
  33. 제31항에 있어서, 제3 조성물이 개체에게 순차적으로 투여되도록 포장된 키트.
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