JP2014500879A - Bcma発現に相関性を有する疾患を治療する因子及び方法 - Google Patents
Bcma発現に相関性を有する疾患を治療する因子及び方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2014500879A JP2014500879A JP2013539249A JP2013539249A JP2014500879A JP 2014500879 A JP2014500879 A JP 2014500879A JP 2013539249 A JP2013539249 A JP 2013539249A JP 2013539249 A JP2013539249 A JP 2013539249A JP 2014500879 A JP2014500879 A JP 2014500879A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- binding
- bcma
- bispecific
- antibody
- domain
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
- C07K16/2809—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against the T-cell receptor (TcR)-CD3 complex
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2896—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against molecules with a "CD"-designation, not provided for elsewhere
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2878—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the NGF-receptor/TNF-receptor superfamily, e.g. CD27, CD30, CD40, CD95
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
- C07K2317/31—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency multispecific
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/60—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments
- C07K2317/62—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments comprising only variable region components
- C07K2317/622—Single chain antibody (scFv)
Abstract
Description
従来用いられている治療は通常では治癒力をもたず、ほとんどの患者が疾患の進行中に反復治療レジメンを体験しなければならない。幹細胞移植は、高齢、他の重篤な疾患の存在、又は他の身体的制限のために多くの患者について選択肢とはならないであろう。
癌の影響を概算するために、相対的生存率は、総集団と比較した多発性骨髄腫患者の生存を測定する。1995年から2001年の多発性骨髄腫の相対的5年生存率は32.4パーセントであった。
形質細胞異常(例えばMM)の新規な治療用薬剤及び方法を提供することが本発明の目的であった。
したがって、本発明は、第一の結合ドメイン及び第二の結合ドメインを含む、少なくとも2つの結合ドメインを含む二重特異性結合因子に関し、前記第一の結合ドメインはBCMAと結合し、前記第二の結合ドメインはCD3と結合する(本発明の関係では、特段の指示がなければ、BCMA及びCD3(それらは二重特異性結合因子が結合特異性を有する抗原である)は、以下ではいずれも“標的分子”と称される)。
第一の標的分子、BCMA(B細胞成熟抗原;アクセッション番号;AB052772(WO 00/40716))又は腫瘍壊死因子レセプタースーパーファミリーメンバー17(TNFRSF17)(CD269としても知られている)は、ヒトのTNFRSF17遺伝子によってコードされるタンパク質である(Treml et al., 2007, Semin. Immunol. 18 (5): 297-304;Mackay and Leung, 2007, Semin. Immunol. 18 (5): 284-9;Gras et al., 1996, Int. Immunol. 7 (7): 1093-106;アクセッション番号AB052772、WO 00/40716)。
BCMAはトランスメンブレンタンパク質であり、成熟Bリンパ球(すなわち形質細胞)で優先的に発現され、B細胞の生存に重要であると考えられる。BCMAは、腫瘍壊死因子(リガンド)スーパーファミリーメンバー13b(TNFSF13B/TALL-1/BAFF)と特異的に結合し、NF-カッパB及びMAPK8/JNK活性化をもたらすことが示された。BCMAはまた多様なTRAFファミリーメンバーと結合し、したがって細胞の生存及び増殖のためのシグナルを別の細胞に移転させることができる。BCMA発現はB細胞系列に限定され、主として形質細胞及び形質芽細胞に、さらにある程度はメモリーB細胞にも存在するが、末梢B細胞及びナイーブB細胞には実質的に存在しない。BCMAはまた多発性骨髄腫(MM)細胞で発現される(MMは形質細胞数が増加する悪性B細胞疾患である)。そのファミリーメンバーであるトランスンメンブレンアクチベーター及びシクロフィリンリガンドインターラクター(TACI;transmembrane activator and cyclophylin ligand interactor)及びTNFファミリーレセプターのB細胞活性化因子(BAFF)(BAFFR;B cell activation factor of TNF family receptor)と一緒になって、BCMAは、液性免疫、B細胞の発育及びホメオスタシスの種々の局面を調節する。BCMA発現はB細胞分化のかなり後期に出現し、骨髄の形質芽細胞及び形質細胞の長期生存に寄与する。この発見と一致して、BCMAはまたMM細胞の増殖及び生存に寄与する。
Bellucciら(Blood, 2005, 105:10)は、多発性骨髄腫患者がドナーリンパ球輸液(DLI)を受けた後にこれら患者でBCMA特異的抗体を確認した。これらの患者の血清は、ADCC及びCDCによるBCMA特異的細胞溶解を媒介する能力を有し、これは抗腫瘍応答を示す患者(4/9)でもっぱら検出されたが、非応答患者(0/6)では検出されなかった。著者らは、BCMA特異的抗体の誘発は骨髄腫細胞の排除及び患者の長期緩解に寄与すると推測している。
BCMA mRNAは悪性の形質細胞異常であるMM、形質細胞腫及び形質細胞白血病で大いに上昇する。正常組織での発現は低く、リンパ系組織及び結腸に限定される。結腸でBCMAを発現する細胞タイプの性質は、非常に密なリンパ系ネットワークが当該消化管を覆っているために未だ解明されていない。
好ましくは、二重特異性結合因子の第一の結合ドメインは、レセプタータンパク質の細胞外ドメインに位置するBCMAのエピトープと結合する(例えばWO 00/40716を参照されたい)。
CD3複合体は、多分子性T細胞レセプター複合体の部分として成熟ヒトT細胞、胸腺細胞及びナチュラルキラー細胞サブセットで発現される抗原を指す。T細胞レセプター(TCR)複合体は中心構成要素としてTCRα及びβ鎖を含み、前記は、1つのγ及びδ鎖に加えて2つのε及びξ鎖から成るCD3複合体によってフランキングされる。CD3はTCRのシグナル移転をもたらす。LinとWeiss(Journal of Cell Science, 2001, 114:243-244)が記載したように、MHC提示特異的抗原エピトープの結合によるTCR複合体の活性化は、Srcファミリーキナーゼによるイムノレセプターチロシン系活性化モチーフ(ITAM)のリン酸化を生じ、前記のリン酸化は、T細胞の活性化(Ca2+の放出を含む)をもたらす更なるキナーゼ動員の引き金となる。T細胞上でのCD3のクラスター形成(例えば抗CD3抗体の固定による)は、T細胞レセプターの嵌合と類似するがただしそのクローンに典型的な特異性とは別個のT細胞活性化をもたらす。T細胞活性の調節におけるその中心的役割の故に、TCR/CD3を結合することができる分子を開発する試みが為されてきた。この作業の多くは、ヒトCD3抗原に特異的な抗体の作製に集中した。
US5,885,573によればマウス抗体OKT3はその免疫原性を低下させるためにヒト抗体のフレームワークに移された。さらにまた、US5,885,573は、CH2領域内のOKT3のFcレセプター(“FcR”)-結合セグメントの特異的な変異を開示する(前記変異はヒトFcRに対する結合親和性の改変を生じると期待される)。US5,929,212は、その結合領域がマウス抗CD3抗体(例えばOKT3)の重鎖及び/又は軽鎖可変領域から誘導され,ヒトフレームワークに移植された組換え抗体分子を開示する。WO98/52975は、親のOKT3よりも安定であると考えられるマウス抗CD3抗体OKT3の変異導入変種を開示する。
本発明の二重特異性結合因子は、前記第一及び第二の結合ドメインに加えて、腫瘍細胞に対する選択性を強化するため、又は二パラトープ性腫瘍細胞結合により親和性を増強するために更なる結合ドメインを含んでもよい。これは、形質細胞で発現される他の抗原(例えばCS-1、HM1,24、CD38、CD138又はCD70)と結合する結合ドメインを提供し、及び形質細胞又は腫瘍細胞の二重特異性結合の後でのみ最適な親和性が達成されるように親和性をバランスさせることによって達成できる。
特段の指示又は規定がなければ、用いられる全ての用語は、当業者には明白な当業界におけるそれらの通常の意味を有する。例えば以下の標準的なハンドブックの他に本明細書で引用する一般的背景技術が同様に参照される:Sambrook et al,“Molecular Cloning: A Laboratory Manual”(2nd Ed.), VoIs. 1-3, Cold Spring Harbor Laboratory Press (1989);Lewin,“Genes IV”,Oxford University Press, New York, (1990), and Roitt et al.,“Immunology”(2nd Ed.), Gower Medical Publishing, London, New York (1989)。さらにまた、特段の指示がなければ、具体的に詳細に記載されているわけではない全ての方法、工程、技術及び操作が実施可能であり、それらはそれ自体公知の態様でこれまで実施されてきており、当業者には明白であろう。繰り返せば、標準的ハンドブック、上記で言及した一般的背景技術、及びその中で引用されたさらに別の参考文献が参照される。
“抗体分子”(又は免疫グロブリン若しくはIg)という用語は、抗体(特にヒト抗体)、抗体フラグメント、抗体様分子、及び前述の抗体分子のいずれかとの結合物(例えばヒト血清アルブミンとの結合物又は例えば131ヨウ素、カルケアミシン、アウリスタチン又は他のものとの免疫結合物の形にあるもの)を包含する。抗体には、モノクローナル、キメラ化モノクローナル、二重特異性又はマルチ特異性抗体が含まれるが、ただしこれらに限定されない。「抗体」という用語は、2つの重鎖及び2つの軽鎖を含む完全な免疫グロブリン、例えばリンパ球により生成されて例えば血清中に存在する完全なヒト抗体、ハイブリドーマ細胞株により分泌されるモノクローナル抗体、宿主細胞での組換え体発現により生成されるポリペプチド(免疫グロブリン又はモノクローナル抗体の結合特異性を有する)、及び前記の免疫グロブリン、モノクローナル抗体又はポリペプチドからそれらの結合特異性を保持しつつ更なるプロセッシング又は組換え体発現により誘導された分子を包含するであろう。
本発明の二重特異性結合因子(又はその結合ドメインの各々)は、その標的分子BCMA及びCD3に関する構造/エピトープ/抗原と“結合するか”若しくは“特異的に結合するか”、前記に対し“親和性を有し”、及び/又は前記に対し“特異性を有するか”若しくは前記と“相互作用する”、又はその標的分子に関するそのような構造/抗原/エピトープに“対抗するか”又は前記に対する“結合”分子であるか又は前記に対して“結合特異性”を有する。
“エピトープ”又は“抗原決定基”という用語(前記は互換的に用いることができる)は、本発明の二重特異性結合因子の対応する抗原結合ドメインによって認識される標的分子の部分を指す。エピトープは、抗体又は抗体様分子のための最小結合部位を規定し、したがって特異性を前記抗原結合分子に伝える。
二重特異性を有する完全長抗体は、2つのモノクローナル抗体の共有結合によって、又は通常のハイブリッド-ハイブリドーマ技術によって入手できる。
2つのモノクローナル抗体の共有結合は以下の文献に記載されている(Anderson, Blood 80 (1992), 2826-34)。本発明の関係では、抗体の一方はBCMAに特異的で、他方の抗体はCD3に特異的である。例示すれば、BCMA特異的抗体、例えばVicky-1(Santa Cruz, # sc-57037)又はMab193(R&D, #MAB193)が、抗CD3モノクローナル抗体、例えばOKT3(ATCC CRL 8001)又は別の抗CD3抗体、例えばWT32、抗leu-4、UCHT-1、SPV-3TA又はSPV-T3Bに化学的に結合される。
二重特異性抗体はまたハイブリッドハイブリドーマ技術によって入手できる。例示すれば、モノクローナル抗BCMA抗体を生成するハイブリドーマ(例えば当分野で公知のようにマウス又はラットの免疫によって入手されるもの)を、OKT3(ATCC CRL 8001)又は別の抗CD3抗体(例えばWT32、抗leu-4、UCHT-1、SPV-3TA又はSPV-T3B)を生成するハイブリドーマと融合させることができる。得られた融合細胞株は、重鎖及び軽鎖の多数の異なる並べ替えを有する種々の抗体を生成し、したがって例えば文献(Anderson, Blood 80 (1992), 2826-34)に記載されたように、固定抗原を用いてアフィニティクロマトグラフィーによって所望の二重特異性分子を精製することが必要である。
したがって、この特徴によれば、本発明の二重特異性結合因子は、BCMAとの相互作用のための1つの結合ドメイン、CD3との結合のための1つの結合ドメイン、及び第三の機能として、アクセサリー細胞で発現されるFcγレセプタータイプI(CD64)、IIa(CD32a)及びIII(CD16)を活性化させるためにその機能的結合特性を保持する完全なFc領域を有する。一方、本発明のこの特徴にしたがえば、完全な二重特異性抗体形態を有する二重特異性結合因子は、CD3に特異的な結合アームでT細胞と結合して同時にこれを活性化し、二重特異性抗体のFc部分と結合したFcレセプター陽性細胞の共刺激シグナルはT細胞に移転され得る。
さらに別の実施態様では、二重特異性結合因子は抗体フラグメントの形態を有する。二重特異性抗体フラグメントの例はジアボディで(Kipriyanov, Int. J. Cancer 77 (1998), 763-772)、前記は小さな二価及び二重特異性抗体フラグメントである。ジアボディは、同じポリペプチド鎖上で軽鎖可変ドメイン(VL)と結合した重鎖(VH)可変ドメインを含み(VH-VL)、それらドメインは同じ鎖上の2つのドメイン間でペアリングを許容するには短すぎるペプチドリンカーによって結合されている。このことは、別の鎖の相補性ドメインとのペアリングを強いることになり、2つの機能性抗原結合部位を有するダイマー分子のアッセンブリを促進する。
この特徴にしたがえば、対応する可変重鎖領域(VH)及び対応する可変軽鎖領域(VL)は、N-末端からC-末端に以下の順序で編成される:
VH(BCMA)−VL(BCMA)−VH(CD3)−VL(CD3)、
VH(CD3)−VL(CD3)−VH(BCMA)−VL(BCMA)、又は
VH(CD3)−VL(CD3)−VL(BCMA)−VH(BCMA)。
別の実施態様では、2つのscFv分子は、WO2009/126920に記載されるように、リンカー(BiTEの場合)の代わりにヒト血清アルブミン(HAS)分子(構築物の半減期の延長のために役立つ)によって連結され、前記構築物は単一分子として発現される。血漿中のタンパク質は定常的に内皮細胞によって部分採取されて通常は分解される。しかしながら、抗体のCH2-CH3ヒンジ領域は酸性エンドソーム内で新生Fcレセプター(FcRn)と結合することができ、これにより分解が阻害され抗体分子の再生利用がもたらされる。抗体に加えて、FcRnもHSAと異なる部位で結合することができ、これによって、アルブミン及びアルブミン結合分子の血清半減期の延長に寄与する同様な再利用プロセスがもたらされる。WO2009/126920の多様な教示では、1つの結合ドメインはBCMAに特異的であり、当該分子を腫瘍細胞へ誘導し、他方はCD3媒介T細胞溶解のためにCD3と結合する。
本明細書で用いられる“免疫グロブリン単一可変ドメイン”という用語は、別の可変免疫グロブリンドメインと対を形成することなく抗原のエピトープと特異的に結合できる免疫グロブリン可変ドメインを意味する。本発明の意味する免疫グロブリン一可変ドメインの例は、VH及びVL並びに(VHドメイン及びVLドメイン)、並びに以下で定義するラクダ科の動物由来の“VHHドメイン”(又は単に“VHH”)である。
“VHHドメイン”(VHH、VHHドメイン、VHH抗体フラグメント及びVHH抗体としても知られている)は、最初“重鎖抗体”(すなわち“軽鎖を欠く抗体”;Hamers-Casterman C, Atarhouch T, Muyldermans S, Robinson G, Hamers C, Songa EB, Bendahman N, Hamers R.:“Naturally occurring antibodies devoid of light chains”:Nature 363, 446-448 (1993))の抗原結合免疫グロブリン(可変)ドメインとして記載された。“VHHドメイン”という用語は、これらの可変ドメインを、通常の4鎖抗体に存在する重鎖可変ドメイン(“VHドメイン”)及び通常の4鎖抗体に存在する軽鎖可変ドメイン(“VLドメイン”)と区別するために選択された。VH又はVLドメイン(前記は通常単一抗原結合ドメインとしてエピトープと結合しないであろう)とは反対に、VHHドメインは別の抗原結合ドメインの非存在下でエピトープと特異的に結合できる。VHHドメインは、単一の免疫グロブリンドメインによって形成される小さく頑丈で効率的な抗原認識ユニットである。
“VHドメイン”及び“VLドメイン”(又は単に“VH”又は“VL”)(前記は4鎖抗体(特にヒト抗体)に由来する)は、“単一ドメイン抗体”であり、前記はまた“ドメイン抗体(domain antibody)”、“Dab”、“ドメイン抗体(Domain Antibody)”及び“dAb”としても知られ(“ドメイン抗体”及び“dAb”という用語はグラクソスミスクライン(GlaxoSmithKline)グループ社によって商標として用いられている)、例えば以下の文献に記載されている:Ward, E.S., et al.“Binding activities of a repertoire of single immunoglobulin variable domains secreted from Escherichia coli”, Nature 341: 544-546 (1989); Holt, L.J. et al.,“Domain antibodies: proteins for therapy”, TRENDS in Biotechnology 21(11): 484-490 (2003);及びWO2003/002609。単一ドメイン抗体は、非ラクダ科哺乳動物(特にヒト)の抗体の重鎖又は軽鎖のどちらかの可変ドメインと一致する。単一抗原結合ドメインとして(すなわちVL又はVHドメインとそれぞれ対を形成することなく)エピトープと結合させるために、例えばヒト単一VH又はVLドメイン配列のライブラリーを用いることによってそのような抗原結合特性のための特別な選択が要求される。
より具体的には、本発明のそのような二重特異性結合因子は、本質的には(i)BCMAのエピトープと特異的に結合する第一の免疫グロブリン単一可変ドメイン、及び(ii)CD3のエピトープと特異的に結合する第二の免疫グロブリン単一可変ドメインから成るか又は前記を含み、前記免疫グロブリン単一可変ドメインは、それらがBCMA及びCD3と同時に結合できるように互いに連結される。
本発明の二重特異性免疫グロブリン単一可変ドメインは、(少なくとも)1つの抗BCMA免疫グロブリン単一可変ドメイン及び(少なくとも)1つの抗CD3免疫グロブリン単一可変ドメインを含む。本発明の具体的な実施態様にしたがえば、本発明の二重特異性結合因子が、2つ以上の抗BCMA免疫グロブリン単一可変ドメイン及び/又は2つ以上の抗CD3免疫グロブリン単一可変ドメイン(すなわち3つ、4つ、又は5つ以上の免疫グロブリン単一可変ドメイン)を含む事例では、抗BCMA免疫グロブリン単一可変ドメインの少なくとも2つ又は抗CD3免疫グロブリン単一可変ドメインの少なくとも2つがBCMA又はおそらくCD3分子内のそれぞれ異なるエピトープに対抗する。
本発明にしたがえば、前記2つ以上の免疫グロブリン単一可変ドメインは互いに別個にVHH又はVHであり得るが、ただしこれらの免疫グロブリン単一可変ドメインがそれぞれ抗原(すなわちBCMA又はCD3)と結合することを条件とする。
本発明の二重特異性結合因子は、二重特異性免疫グロブリン単一可変ドメインの形態を有する場合には、1つ以上のCDRで1つ以上の変更を有することによってアフィニティ成熟させることができる(前記変更は、対応する親の標的結合分子と比較して一方又は両方の標的分子に対して親和性の改善をもたらす)。アフィニティ成熟の方法は、例えば以下の文献によって当業界では公知である:Marks et al., 1992, Biotechnology 10:779-783;Barbas, et al., 1994, Proc. Nat. Acad. Sci, USA 91: 3809-3813;Shier et al., 1995, Gene 169:147-155;Yelton et al., 1995, Immunol. 155: 1994-2004;Jackson et al., 1995, J. Immunol. 154(7):3310-9;Hawkins et al., 1992, J. MoI. Biol. 226(3): 889 896;Johnson KS and Hawkins RE,“Affinity maturation of antibodies using phage display”,Oxford University Press 1996。
本発明の好ましい実施態様にしたがえば、二重特異性結合因子は、二重特異性免疫グロブリン単一可変ドメイン形態を有する場合、患者の血清又は他の体液中で本発明のポリペプチドの半減期を延長する成分、例えばFc部分、アルブミン成分、アルブミン成分の部分、アルブミン結合成分(例えば抗アルブミン免疫グロブリン単一可変ドメイン)、トランスフェリン結合成分(例えば抗トランスフェリン免疫グロブリン単一可変ドメイン)、ポリオキシアルキレン分子(例えばポリエチレングリコール分子)又はアルブミン結合ペプチドを含む。
二重特異性免疫グロブリン単一可変ドメインがPEG部分の添付によって改変される場合、リンカー配列は好ましくはアミノ酸残基(例えばシステイン又はリジン)を含み、リンカー領域におけるそのような改変(例えばPEG化)を可能にする。別の好ましい実施態様では、本発明のポリペプチドは、血中で見出される抗原(例えば血清アルブミン)と結合する成分を含む。
例示すれば、BCMA特異抗体及びCD3特異抗体のVH及びVL遺伝子の可変領域は、BCMA-VH CD3-VL x BCMA-VL CD3-VH(全てペプチドリンカーで分離される)の向きで当該フラグメントをベクターでクローニングすることを可能にする制限部位を有するプライマーを用いてPCR増幅される。続いてこれらは発現系(原核又は真核細胞発現系)に導入され、生成タンパク質鎖はホモダイマーを形成して、VH-VLが結合した各特異性のための2つの結合ドメインを生じ、BCMA及びCD3結合のための二重特異性結合分子が生成される。
さらに別の実施態様では、二重特異性結合因子は化学的に束縛された環状ペプチドの組合せの形態を有する。この技術(例えばWO2008/013454)は、ダーウィンのペプチド選別(Darwinian selection of peptides)に付される化学的に束縛されたペプチドレパートリーを基にする。所望の抗原と結合するペプチドを選別するために、それらは、有機化学的足場により改変できるバクテリオファージの表面でディスプレイされて、束縛されたペプチドの多様なアレイが作製される。反復選別を利用して、高い親和性の結合ペプチドを続いて選別することができる。システイン残基でフランキングされた2つの可変領域がこれらペプチド(P3ファージコートタンパク質と融合されてある)ライブラリーの基礎である。融合タンパク質は2つの結合ループとしてファージ表面でディスプレイされ、続いてハロメチラレンで改変される。選別は、表面(例えばプレート又はセファロースビーズ)に被覆した抗原を用いるファージディスプレイによって、又は抗原を発現する細胞を用いることによって、scFv又は単一ドメイン抗体について述べたプロセスと同様に行われる。このプロセスを繰り返し実施して、高度に特異的な結合及び高い親和性のために濃縮される。得られたペプチドを他のものと一緒にし、所望の場合は真核細胞又は原核細胞で発現させることができる。例示すれば、組換えBCMA-Fc又は6xHIS融合タンパク質を抗原として用い、BCMAと結合する環状ペプチドが数ラウンドにわたって選り分けられる。このようにして、BCMA特異的サブユニットを濃縮し、最終的に前記サブユニットの単離に至るであろう。類似の方法では、CD3発現細胞(例えばJurkat)を用いて、生成された環状ペプチドとCD3複合体の本来の立体構造との結合が担保される。これによってCD3特異的サブユニットの単離がもたらされるであろう。続いて前記同定ペプチドをコードするDNAをペプチドリンカーで分離されてあるベクターでクローニングして、二重特異性結合因子をコードする発現プラスミドを生成することができる。生産細胞株(例えばCHO)にトランスフェクトするか、又は適切に改変し大腸菌又は別の発現系を形質転換したとき、二重特異性結合因子が発現され、前記を精製することができる。
BCMAに関しては、1つの種のBCMA型と結合する本発明の二重特異性結合因子は、1つ以上の他の種のBCMAと交差反応し得る。例えば、ヒトBCMAと結合する本発明の二重特異性結合因子は、霊長類の1つ以上の他の種のBCMAと、及び/又は疾患の動物モデル(例えばサル(特にカニクイザル又はアカゲザル)、マウス、ラット、ウサギ、ブタ、イヌ)で及び特に形質細胞疾患の動物モデルで用いられる1つ以上の動物種のBCMAと交差反応性を示すことができる。そのような交差反応性を示す本発明の二重特異性結合因子は、研究及び/又は薬剤開発で有利である。なぜならば、それらは、承認された疾患モデル(例えばサル(特にカニクイザル若しくはアカゲザル)又はマウス及びラット)で本発明の分子を検査することを可能にするからである。
したがって、治療用二重特異性BCMA/CD3結合因子の開発時の動物モデルとしての使用が意図されるヒト以外の種の1つ以上の標的分子と交差反応性を有することを考慮すれば、この二重特異性結合因子の結合ドメインは、対応するヒト分子に関して高度の同一性を有する、標的分子の領域内のエピトープを認識する。例示すれば、マウス及び/又はカニクイザルモデルを使用することを考慮すると、本発明の二重特異性結合因子のBCMA結合ドメインは、抗BCMA抗体がカニクイザル及びマウス(アクセッション番号NP_035738)BCMAの両方と交差反応する場合、アミノ酸11−19又は23−29にわたる領域内のエピトープを認識するか、或いは抗体がカニクイザルBCMAと交差反応する場合、アミノ酸1−19、23−29若しくは32−51の領域にわたるエピトープ、又は前記特定領域内のアミノ酸から成る当該タンパク質の二次及び三次構造によって形成される立体的エピトープを認識する。
本発明の二重特異性結合因子は、抗体様分子の形態を有するとき、抗BCMA及び抗CD3免疫グロブリン分子のそれぞれ部分配列又は完全配列を土台にして作製できる。
BCMA特異性を有する抗体のCDR(相補性決定領域)は、市場で入手可能な抗体、例えばVicky-1(Santa Cruz, # sc-57037)又はMab193(R&D, #MAB193)のN-末端配列決定、エドマン分解及び質量分析法によって入手できる。適切な技術は以下の文献で概論されている:Steen and Mann, Nature Reviews Molecular Cell Biology, 5:699-711, 2004。いったんフレームワークが同定されCDRの配列が判明したら、コードDNA配列を合成し、文献記載の分子クローニング方法(Gabbard et al., Protein Engineering, Design & Selection, vol. 22, no. 3, pp. 189-198, 2009)によって親の特性と比較して類似するフレームワークに移植する。このフレームワークは、二重特異性の完全サイズの抗体を作製するためのIgG配列の部分となり得るか、抗体フラグメントを土台とする分子を作製するための単鎖Fvフラグメントとなり得るか、或いは追加の特異性を提供するための抗体の構造領域の部分となり得る。このようにして得られた分子のいずれも、BCMAの細胞外ドメインを提示する市販の組換えタンパク質(R&D, #193-BC-050)を用いるELISAアッセイで、またはBCMAを発現する細胞株、例えばNCI H929(ATCC, # ATCC CRL-9068)を用いるフローサイトメトリーによって、BCMAとの結合について試験される(両方法は当業者には周知である)。
二重特異性結合因子のBCMAに特異的な結合ドメインのKDは、好ましくは10-7 〜5x10-9Mの範囲であり、CD3に特異的な結合ドメインのKDは好ましくは10-6〜5x10-9Mの範囲である。好ましい実施態様では、BCMA結合ドメインのKD値は、CD3結合ドメインと比較してBCMA結合ドメインのより高い親和性と一致して、CD3結合ドメインのKD値よりも低い。
本発明の二重特異性結合因子及び前記を含む組成物の有効性は、対象となる具体的な疾患又は異常に応じて任意の適切なin vitroアッセイ、細胞系アッセイ、in vivoアッセイ、及び/又はそれ自体は公知の動物モデル、又は前記の任意の組合せを用いて試験できる。適切なアッセイ及び動物モデルは当業者には公知で、例えば本明細書及び下記の実施例に記載のアッセイが含まれる。
本発明の二重特異性結合因子の有効性はまたin vivoで、例えばマウスモデルを用いて試験できる。そのようなモデルの例では、ヒトMM異種移植細胞(例えばNCIH929細胞)を、初代PBMCから精製したヒトT細胞と混合し、NOD/SCIDマウスに注射する。対応する有効な二重特異性結合因子による処置がなければ、異種移植片は測定可能な腫瘍を形成するであろう。腫瘍注入後の有効薬剤による処置は、腫瘍の増殖(カリパスによって測定できる)を防ぐ。
本発明の核酸はまた、ベクター(例えばプラスミド、コスミド又はYAC)の形であっても、ベクター内に存在しても、及び/又はベクターの部分であってもよい。ベクターは特に発現ベクター(すなわちin vitro及び/又はin vivo(すなわち適切な宿主細胞、宿主生物及び/又は発現系)で二重特異性結合因子の発現を提供できるベクター)であり得る。そのような発現ベクターは一般的には少なくとも1つの本発明の核酸を含み、前記核酸は、1つ以上の適切な調節エレメント(例えばプロモーター、エンハンサー、ターミネーターなど)に作動できるように結合される。そのようなエレメント及び個々の宿主における個々の配列の発現のためのそれらの選択は、当業者には通常的な知識である。
本発明の核酸は、本明細書で提供する本発明のポリペプチドのアミノ酸配列に関する情報を基にしてそれ自体公知の態様(例えば自動DNA合成及び/又は組換えDNA技術)で調製又は入手でき、及び/又は適切な天然の供給源から単離できる。
適切な細菌細胞には、グラム陰性細菌株(例えば大腸菌、プロテウス(Proteus)及びシュードモナス(Pseudomonas)の株)、及びグラム陽性細菌株(例えばバシルス(Bacillus)、ストレプトミセス(Streptomyces)、スタフィロコッカス(Staphylococcus)及びラクトコッカス(Lactococcus)の株)が含まれる。適切な真菌細胞には、トリコデルマ(Trichoderma)、ニューロスポーラ(Neurospora)及びアスペルギルス(Aspergillus)の種に由来する細胞が含まれる。適切な酵母細胞には、サッカロミセス(Saccharomyces)(例えばサッカロミセス・セレビシアエ(Saccharomyces cerevisiae))、シゾサッカロミセス(Schizosaccharomyces)(例えばシゾサッカロミセス・ポンベ(Schizosaccharomyces pombe))、ピキア(Pichia)(例えばピキア・パストリス(Pichia pastoris)及びピキア・メタノリカ(Pichia methanolica))及びハンセヌラ(Hansenula)の種に由来する細胞が含まれる。
適切な哺乳動物細胞には、例えばCHO細胞、BHK細胞、HeLa細胞、COS細胞、293HEKなどが含まれる。しかしながら。両性動物細胞、昆虫細胞、植物細胞、及び異種タンパク質の発現に当業界で用いられる任意の他の細胞も同様に用いることができる。
− 二重特異性結合因子又はそのフラグメントをコードする1つ以上の核酸を含む宿主細胞を、前記二重特異性結合因子又はそのフラグメントの発現を可能にする条件下で、さらに場合によって別個の結合ドメインフラグメントの事例ではそのような成分のアッセンブリーを可能にする条件下で培養する工程;及び
− 前記宿主細胞によって発現された二重特異性結合因子を前記培養から回収又は単離する工程;及び
− 本発明の二重特異性結合因子を場合によってさらに精製するか、及び/又は改変するか、及び/又は処方する工程。
工業的規模での生産については、好ましい宿主生物には、大規模な発現、生産及び発酵に適切な大腸菌、ピキア・パストリス及びS.セレビシアエの株が含まれる。
具体的な発現系の選択は、部分的にはある種の翻訳後改変(より具体的にはグリコシル化)の要求に左右される。グリコシル化が所望または要求される本発明の二重特異性結合因子の生産には、発現タンパク質をグリコシル化する能力を有する哺乳動物発現宿主の使用が必要とされよう。これに関しては、得られるグリコシル化パターン(すなわち結合残基の種類、数及び位置)は発現に用いられる細胞又は細胞株に左右されることは当業者には明白であろう。
上記に示す細胞で生成される本発明の二重特異性結合因子は、細胞内で(例えばサイトゾル、ペリプラズム又は封入体内で)産生され、続いて宿主細胞から単離され場合によってさらに精製されるか、或いはそれらは、細胞外に(例えば宿主細胞が培養されている媒体中に)産生され、続いて前記培養媒体から単離され場合によってさらに精製される。
ポリペプチドの組換え体生産に用いられる方法及び試薬、例えば適切な個々の発現ベクター、形質転換若しくはトランスフェクションの方法、選別マーカー、タンパク質発現の誘導方法、培養条件などは当業界では公知である。同様に、本発明のポリペプチドの製造方法で有用なタンパク質の単離及び精製技術も当業者には良く知られている。
したがって、さらに別の特徴では、本発明は、少なくとも1つの二重特異性結合因子及び少なくとも1つの適切な担体、希釈剤又は賦形剤(すなわち医薬的使用に適切なもの)、並びに1つ以上のさらに別の活性な物質を含む医薬組成物に関する。本発明の二重特異性結合因子は、それ自体公知の任意の適切な態様で処方及び投与され得る。例えば以下の標準的な手引書を参照できる:Remington’s Pharmaceutical Sciences,18th Ed.,Mack Publishing Company,USA (1990);Remington, the Science and Practice of Pharmacy, 21th Edition, Lippincott Williams and Wilkins (2005);又はthe Handbook of Therapeutic Antibodies (S. Dubel, Ed.), Wiley, Weinheim, 2007(例えば252−255ページを参照されたい)。
例えば、本発明の免疫グロブリン単一可変ドメインは、通常抗体、抗体様分子及び抗体フラグメント(ScFv及びジアボディを含むが、ただしこれらに限定されない)並びに他の医薬的に活性なタンパク質のためのそれ自体公知の任意の態様で処方及び投与され得る。そのような処方物及び前記を調製する方法は当業者には公知である。
非経口投与用調製物は、輸液又は注射に適した、例えば無菌的溶液、懸濁液、分散液又は乳濁液であり得る。そのような調製物のための適切な担体又は希釈剤には、例えば無菌的な水並びに医薬的に許容できる水性緩衝剤及び溶液、例えば生理学的リン酸緩衝食塩水、リンゲル液、デキストロース溶液、及びハンクス溶液;ウォーターオイル;グリセロール;エタノール;グリコール、例えばプロピレングリコール又は鉱物油、動物油及び植物油、例えば落花生油、大豆油、並びに適切な前記の混合物が含まれるが、ただしこれらに限定されない。通常は水性溶液又は懸濁液が好まれるであろう。
本発明の二重特異性結合因子はまた、輸液又は注射によって静脈内又は腹腔内に投与できる。
治療で使用するために必要な本発明の二重特異性結合因子の量は、選択される個々の二重特異性結合因子に関して変動するだけでなく、投与ルート、治療される症状の性質並びに患者の年齢及び状態によっても変動し、最終的には主治医の判断に委ねられるであろう。所望の用量は、便利には単回投与用量又は適切な間隔で投与される分割用量として(例えば1日2回、3回、4回又は5回以上のサブ用量として)提供できる。前記サブ用量自体はさらに、大雑把に間隔を空けた別箇の複数回の投与に(例えば散布器からのマルチ吸入又は複数回の点眼の適用によって)さらに分割することができる。
投与レジメンには長期治療、毎日の治療が含まれ得る。“長期”とは少なくとも2週間、好ましくは数週間、数カ月又は数年の期間を意味する。この投薬範囲における必要な改変は、本明細書の教示が提供されるならば単なる日常的な実験を用いて当業者が決定することができる。以下を参照されたい:Remington’s Pharmaceutical Sciences (Martin,E.W., ed. 4),Mack Publishing Co.,Easton,PA。投薬量はまた、任意の合併症イベントで個々の医師によって調節され得る。
− BCMA発現に相関性を示す、特にヒトの形質細胞異常若しくは疾患又はB細胞異常の予防、治療及び/又は緩和のため;
− そのような療法を必要とする患者を治療する方法、本発明の少なくとも1つの二重特異性結合因子の医薬的に活性な量、又は前記を含む医薬組成物をその必要がある対象者に投与する工程を含む方法において;
− 形質細胞異常又は疾患の予防、治療及び/又は緩和用医薬の調製のために;
− 上記目的に使用される医薬組成物又は医薬の活性成分として。
具体的な特徴にしたがえば、前記異常、疾患又は症状は癌疾患、特に本明細書に規定する、BCMA発現強化に相関性を示す形質細胞異常又はB細胞異常である。
形質細胞異常には、形質細胞腫、形質細胞白血病、多発性骨髄腫、マクログロブリン血症、アミロイド症、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、孤立性骨形質細胞腫、骨髄外形質細胞腫、骨硬化性骨髄腫(POEMS症候群)、及び重鎖疾患とともに、意味不明の臨床的に明瞭でない単クローン性高ガンマグロブリン血症/くすぶり型多発性骨髄腫が含まれる。
BCMA発現レベルの上昇と相関性を示すB細胞異常の例は、CLL(慢性リンパ球性白血病)及び非ホジキンリンパ腫(NHL)である。本発明の二重特異性結合因子はまた、自己免疫疾患、例えば全身性エリテマトーデス(SLE)、多発性硬化症(MS)及び慢性関節リウマチ(RA)の治療に用いることができる。
前記追加の治療薬剤は、同時に(場合によって同じ医薬調製物の一成分として)、又は本発明の二重特異性結合因子の投与前若しくは投与後に投与できる。
ある種の実施態様では、前記追加の治療薬は、EGFR、VEGFR、HER2-neu。Her3、オーロラA、オーロラB、PLK及びPI3キナーゼ、FGFR、PDGFR、Raf、KSP、PDK1、PTK2、IGF-R又はIRの阻害剤の群から選択される1つ以上の阻害剤であり得るが、ただしこれらに限定されない。
追加の治療薬剤のさらに別の例は、CDK、Akt、src/bcr abl、cKit、cMet/HGF、c-Myc、Flt3、HSP90の阻害剤、ヘッジホッグアンタゴニスト、JAK/STAT、Mek、mTor、NFカッパB、プロテアソーム、Rhoの阻害剤、wntシグナリングの阻害剤又はユビキチン化経路の阻害剤、ノッチシグナリング経路のまた別の阻害剤である。
オーロラ阻害剤の例は、PHA-739358、AZD-1152、AT9283、CYC-116、R-763、VX-680、VX-667、MLN-8045、PF-3814735であるが、ただしこれらに限定されない。
PLK阻害剤の例はGSK-461364である。
raf阻害剤の例は、BAY-73-4506(VEGFR阻害剤でもある)、PLX4032、RAF-265(さらにVEGFR阻害剤である)、ソラフェニブ(さらにVEGFR阻害剤である)、及びXL 281である。
src及び/又はbcr-ab1阻害剤の例は、ダサチニブ、AZD-0530、ボスチニブ、XL228(IGF-1R 阻害でもある)、ニロチニブ(PDGFR及びcKit阻害剤でもある)、イマチニブ(cKit 阻害剤でもある)及びNS-187である。
PDK1阻害剤の例はBX-51である。
Rho阻害剤の例はBA-210である。
PI3キナーゼ阻害剤の例は、PX-866、BEZ-235(mTor阻害剤でもある)、XL418(Akt阻害剤でもある)、XL-147、及びXL765(mTor阻害剤でもある)である。
cMet又はHGFの阻害剤の例は、XL-184(VEGFR、cKit、Flt3の阻害剤でもある)、PF-2341066、MK-2461、XL-880(VEGFRの阻害剤でもある)、MGCD-265(VEGFR、Ron、Tie2の阻害剤でもある)、SU-11274、PHA-665752、AMG-102及びAV-299である。
c-Myc阻害剤の例はCX-3543である。
Flt3阻害剤の例は、AC-220(cKit及びPDGFRの阻害剤でもある)、KW 2449、レスタウルチニブ(VEGFR、PDGFR、PKCの阻害剤でもある)、TG-101348(JAK2の阻害剤でもある)、XL-999(cKit、FGFR、PDGFR及びVEGFRの阻害剤でもある)、スニチニブ(PDGFR、VEGFR及びcKitの阻害剤でもある)、及びタンヅチニブ(PDGFR及びcKitの阻害剤でもある)である。
HSP90阻害剤の例は、タネスピマイシン、アルベスピマイシン、IPI-504及びCNF2024である。
Mek阻害剤の例は、ARRY-142886、PD-325901、AZD-8330及びXL518である。
mTor阻害剤の例は、テムシロリムス、AP-23573 (VEGF阻害剤としてもまた作用する)、エベロリムス(さらにまたVEGF阻害剤である)、XL-765(PI3キナーゼ阻害剤でもある)、及びBEZ-235(PI3キナーゼ阻害剤でもある)である。
Akt阻害剤の例は、ペリフォシン、GSK-690693、RX-0201及びトリシリビンである。
cKit阻害剤の例は、AB-1010、OSI-930(VEGFR阻害剤としてもまた作用する)、AC-220(Flt3及びPDGFRの阻害剤でもある)、タンヅチニブ(Flt3及びPDGFRの阻害剤でもある)、アキシチニブ(VEGFR及びPDGFRの阻害剤でもある)、XL-999(Flt3、PDGFR、VEGFR、FGFRの阻害剤でもある)、スニチニブ(Flt3、PDGFR、VEGFRの阻害剤でもある)、及びXL-820(VEGFR-及びPDGF阻害剤としてもまた作用する)、イマチニブ(bcr-abl阻害剤でもある)、ニロチニブ(bcr-abl及びPDGFR阻害剤でもある)である。
ヘッジホッグアンタゴニストの例はIPI-609及びCUR-61414である。
CDK阻害剤の例は、セリシクリブ、AT-7519、P-276、ZK-CDK(VEGFR2及びPDGFRもまた阻害する)、PD-332991、R-547、SNS-032、PHA-690509、及びAG 024322である。
プロテアソーム阻害剤の例は、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、及びNPI-0052(NFカッパBの阻害剤でもある)である。
NFカッパB経路阻害剤の例はNPI-0052である。
ユビキチン化経路の阻害剤はHBX-41108である。
抗脈管形成剤の例は、FGFR、PDGFR及びVEGFR又は対応するリガンドの阻害剤(例えばVEGF阻害剤、例えばペガプタニブ又は抗VEGF抗体ベバシズマブ)及びサリドマイドであり、そのような薬剤は以下から選択される(ただしこれらに限定されない):ベバシズマブ、モテサニブ、CDP-791、SU-14813、テラチニブ、KRN-951、ZK-CDK(CDKの阻害剤でもある)、ABT-869、BMS-690514、RAF-265、IMC-KDR、IMC-18F1、IMiDs(免疫調節薬)、サリドマイド誘導体CC-4047、レナリドマイド、ENMD 0995、IMC-D11、Ki 23057、ブリバニブ、セジラニブ、XL-999(cKit及びFlt3の阻害剤でもある)、1B3、CP 868596、IMC 3G3、R-1530(Flt3の阻害剤でもある)、スニチニブ(cKit及びFlt3の阻害剤でもある)、アキシチニブ(cKitの阻害剤でもある)、レスタウルチニブ(Flt3及び PKCの阻害剤でもある)、バタラニブ、タンヅチニブ(Flt3及びcKitの阻害剤でもある)、パゾパニブ、GW 786034、PF-337210、IMC-1121B、AVE-0005、AG-13736、E-7080、CHIR 258、ソラフェニブトシレート(Rafの阻害剤でもある)、RAF-265(Rafの阻害剤でもある)、バンデタニブ、CP-547632、OSI-930、AEE-788(EGFR及びHer2の阻害剤でもある)、BAY-57-9352(Rafの阻害剤でもある)、BAY-73-4506(Rafの阻害剤でもある)、XL 880(cMetの阻害剤でもある)、XL-647(EGFR 及びEphB4の阻害剤でもある)、XL 820(cKitの阻害剤でもある)、及びニロチニブ(cKit 及びbrc-ablの阻害剤でもある)。
本発明の二重特異性結合因子との組合せに有用なEGFR及びHer2阻害剤では、取り分けラパチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、セツキシマブ、トラスツズマブ、ニモツズマブ、ザルツムマブ、バンデタニブ(VEGFRの阻害剤でもある)、ペルツズマブ、XL-647、HKI-272、BMS-599626 ARRY-334543、AV 412、mAB-806、BMS-690514、JNJ-26483327、AEE-788(VEGFRの阻害剤でもある)、ARRY-333786、IMC-11F8、Zemabがある。
追加の薬剤はまたIL-6又はIL-6レセプターアンタゴニスト、例えばアトリズマブ(トシリズマブ)であり得る。
治療で本発明の二重特異性結合因子と有利に組み合わすことができる他の薬剤は、トシツムマブ及びイブリツモマブチウキセタン(2つの放射能標識抗CD20抗体)、アレムツズマブ(抗CD52抗体)、デノスマブ(破骨細胞分化因子リガンド阻害剤)、ガリキシマブ(CD80アンタゴニスト)、オファツムマブ(CD20阻害剤)、ザノリムマブ(CD4アンタゴニスト)、SGN40(CD40リガンドレセプター調節物質)、リツキシマブ(CD20阻害剤)又はマパツムマブ(TRAIL-1レセプターアンタゴニスト)である。
a)抗BCMA及び抗CD3ドメインの作製
CD3特異的結合ドメインをコードするDNAフラグメントは、WO2004106383に開示されたように、18アミノ酸リンカーにより分離されたVH及びVL領域をコードする合成DNA構築物を、WO2004106383に開示されたプライマーと同様なプライマー(BsrG1制限部位がVH末端にBspE1制限部位がVL末端に作製されている)を用いて増幅することによって得られる。BCMA結合ドメインをコードするDNA配列は、市販の抗体の配列決定に際して合成されるVH及びVL分子の増幅によって得られる。或いはまた、VL 5’末端にBspE1制限部位及び3’VH末端にSalI制限部位を生成する適切なプライマーを用い、BCMA特異的ハイブリドーマのVH及びVL RNAから得られるcDNA構築物が用いられる。
クローニングは、VH抗CD3-VL抗CD3xVH抗BCMA-VL抗BCMAの向きで実施される。抗CD3構築物を制限酵素BsrG1及びBspE1で切断し、続いてブルースクリプトKSベクター(Stratagene, La Jolla, CA)でクローニングする(前記ベクターは、真核細胞の分泌シグナル(リーダー)ペプチドのアミノ酸配列をEcoR1/BsrG1フラグメントとして含んでいる)。EcoR1及びBspE1で切断した後、生成DNAフラグメント(リーダーペプチドとともに対応する抗CD3 scFvを含む)を、EcoR1/BspE1で切断したプラスミドpEFDHFRでクローニングし、さらにBCMAフラグメントをBspE1/SalI切断ベクターでクローニングする。或いはまた、クローニングは他の向きでも実施される。
DNAの塩基配列決定によって所望の配列であることを確認した後、b)で得た構築物を例えばデヒドロホレートレダクターゼ陰性CHO細胞にトランスフェクトし、WO2004/106383に記載したように性状決定のために発現させる。例えば、CD3のためにはJurkat細胞(ATCC, #TIB-152)との結合について、BCMAのためにはNCI H929(ATCC CRL-9068)との結合について、フローサイトメトリー実験が実施される。前記細胞をBCMA/CD3二重特異性構築物発現細胞の上清とともに約1時間4℃でインキュベートし、FACS緩衝液(1%ウシ胎児血清(FCS)及び0.05%アジ化ナトリウムを含むリン酸緩衝食塩水)で2回洗浄し、結合した構築物は、例えばHIS抗体(Dianova, DIA910)を用い、発現ベクターpEFDHFRに取り込ませた6xHISタグを介して検出される。結合した抗HIS抗体を検出するために、細胞を上記に記載したように洗浄し、さらに例えばヤギ抗マウスFITC結合抗体(BD550003)又は抗マウスPE結合抗体(IgG)(Sigma, P8547)とともにインキュベートして例えばFACSCanto(BD)で分析する。さらに、WO2004/106383の記載にしたがって(ただし完全長BCMAを表面に発現するDNA構築物をトランスフェクトしたCHO細胞株が用いられる)、構築物を二工程精製プロセス(金属固定親和性クロマトグラフィー(IMAC)及びゲルろ過を含む)によって精製した後で、構築物の機能的活性がフローサイトメトリー系アッセイを用いて分析する。
Claims (17)
- 第一の結合ドメイン及び第二の結合ドメインを含む、少なくとも2つの結合ドメインを含む二重特異性結合因子であって、前記第一の結合ドメインがB細胞成熟抗原BCMAと結合し、さらに前記第二の結合ドメインがCD3と結合する、前記二重特異性結合因子。
- 第一の結合ドメインがBCMAの細胞外ドメインと結合し、さらに第二の結合ドメインがCD3のε鎖と結合する、請求項1に記載の二重特異性結合因子。
- 完全長抗体又は抗体フラグメントの形態を有する、請求項1又は2に記載の二重特異性結合因子。
- 第一のBCMA結合ドメインがマウスに由来し、さらに第二のCD3結合ドメインがラットに由来する、完全長抗体形態の請求項3に記載の二重特異性結合因子。
- ジアボディの形態の抗体フラグメント形態を有し、同じポリペプチド鎖上で軽鎖可変ドメインに連結された重鎖可変ドメインを含み、2つのドメインが対を形成しない、請求項3に記載の二重特異性結合因子。
- リンカーペプチドを介して、又はヒト血清アルブミン分子によって連結された2つのscFv分子から成る二重特異性単鎖抗体の形態を有する、請求項1又は2に記載の二重特異性結合因子。
- 重鎖領域(VH)及び対応する可変軽鎖領域(VL)が、N-末端からC-末端へ以下の順序で編成される、請求項6に記載の二重特異性結合因子:
VH(BCMA)−VL(BCMA)−VH(CD3)−VL(CD3)、
VH(CD3)−VL(CD3)−VH(BCMA)−VL(BCMA)、又は
VH(CD3)−VL(CD3)−VL(BCMA)−VH(BCMA)。 - VHH又はVHから選択される単一ドメイン免疫グロブリンドメインの形態を有する、請求項1又は2に記載の二重特異性結合因子。
- 少なくとも2つの結合ドメインをもつ4つの抗体可変ドメインを有するFv分子の形態を有し、少なくとも1つの結合ドメインがヒトBCMAに特異的で、少なくとも1つの結合ドメインがヒトCD3に特異的である、請求項1又は2に記載の二重特異性結合因子。
- BCMAに特異的な第一の結合ドメイン、前記第一の結合ドメインに対してC-末端に位置する定常部分領域、定常部分領域に対してC-末端に位置するスコーピオンリンカー、及び前記定常部分領域に対してC-末端に位置するCD3に特異的な第二の結合ドメインから成る単鎖結合分子の形態を有する、請求項1又は2に記載の二重特異性結合因子。
- 抗体又は抗体フラグメントの2つの重鎖/軽鎖Fvを介してBCMAと結合し、さらに前記抗体又は抗体フラグメントの重鎖若しくは軽鎖の非CDRループ中に操作された結合ドメインを介してCD3と結合する抗体様分子の形態を有する、請求項1又は2に記載の二重特異性結合因子。
- 二重特異性アンキリンリピート分子の形態を有する、請求項1に記載の二重特異性結合因子。
- 第一の結合ドメインが、請求項3から12のいずれか1項に規定される形態から選択される形態を有し、さらに第二の結合ドメインが、請求項3から12のいずれか1項に規定される形態から選択される別個の形態を有する、請求項1に記載の二重特異性結合因子。
- 二環状ペプチドである、請求項1に記載の二重特異性結合因子。
- 請求項1から14のいずれか1項に記載の少なくとも1つの二重特異性結合因子を含む医薬組成物。
- BCMA発現と相関性を有する形質細胞異常又は他のB細胞異常の治療及び自己免疫疾患の治療のための、請求項1から14のいずれか1項に記載の二重特異性結合因子又は請求項14に記載の医薬組成物。
- 形質細胞腫、形質細胞白血病、多発性骨髄腫、マクログロブリン血症、アミロイド症、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、孤立性骨形質細胞腫、骨髄外形質細胞腫、骨硬化性骨髄腫、重鎖疾患、意味不明の単クローン性高ガンマグロブリン血症、くすぶり型多発性骨髄腫から選択される形質細胞異常の治療のための、請求項1から14のいずれか1項に記載の二重特異性結合因子又は請求項15に記載の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP10191418 | 2010-11-16 | ||
EP10191418.2 | 2010-11-16 | ||
PCT/EP2011/070301 WO2012066058A1 (en) | 2010-11-16 | 2011-11-16 | Agents and methods for treating diseases that correlate with bcma expression |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016234174A Division JP2017093437A (ja) | 2010-11-16 | 2016-12-01 | Bcma発現に相関性を有する疾患を治療する因子及び方法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2014500879A true JP2014500879A (ja) | 2014-01-16 |
Family
ID=43769116
Family Applications (4)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2013539249A Pending JP2014500879A (ja) | 2010-11-16 | 2011-11-16 | Bcma発現に相関性を有する疾患を治療する因子及び方法 |
JP2016234174A Pending JP2017093437A (ja) | 2010-11-16 | 2016-12-01 | Bcma発現に相関性を有する疾患を治療する因子及び方法 |
JP2018224988A Pending JP2019030338A (ja) | 2010-11-16 | 2018-11-30 | Bcma発現に相関性を有する疾患を治療する因子及び方法 |
JP2020209835A Pending JP2021042257A (ja) | 2010-11-16 | 2020-12-18 | Bcma発現に相関性を有する疾患を治療する因子及び方法 |
Family Applications After (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016234174A Pending JP2017093437A (ja) | 2010-11-16 | 2016-12-01 | Bcma発現に相関性を有する疾患を治療する因子及び方法 |
JP2018224988A Pending JP2019030338A (ja) | 2010-11-16 | 2018-11-30 | Bcma発現に相関性を有する疾患を治療する因子及び方法 |
JP2020209835A Pending JP2021042257A (ja) | 2010-11-16 | 2020-12-18 | Bcma発現に相関性を有する疾患を治療する因子及び方法 |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20130273055A1 (ja) |
EP (2) | EP3974453A3 (ja) |
JP (4) | JP2014500879A (ja) |
WO (1) | WO2012066058A1 (ja) |
Cited By (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2017515470A (ja) * | 2014-04-30 | 2017-06-15 | マックス−デルブリュック−ツェントルム フューア モレキュラーレ メディツィン イン デア ヘルムホルツ−ゲマインシャフト | Cd269(bcma)に対するヒト化抗体 |
JP2018515107A (ja) * | 2015-05-13 | 2018-06-14 | アブリンクス エン.ヴェー. | Cd3反応性に基づくt細胞リクルートポリペプチド |
JP2018516068A (ja) * | 2015-04-13 | 2018-06-21 | ファイザー・インク | 治療抗体およびその使用 |
JP2018532766A (ja) * | 2015-08-03 | 2018-11-08 | エンクマフ エスアーエールエル | Bcmaに対するモノクローナル抗体 |
JP2019506406A (ja) * | 2016-01-25 | 2019-03-07 | アムゲン リサーチ (ミュンヘン) ゲーエムベーハーAMGEN Research(Munich)GmbH | 二重特異性抗体コンストラクトを含む医薬組成物 |
JP2020500181A (ja) * | 2016-11-02 | 2020-01-09 | エンクマフ エスアーエールエル | Bcma及びcd3に対する二重特異性抗体、及び多発性骨髄腫を治療するために併用して使用される免疫療法薬 |
JP2020524000A (ja) * | 2017-06-20 | 2020-08-13 | テネオワン, インコーポレイテッド | 抗bcma重鎖のみ抗体 |
JP2020524506A (ja) * | 2017-06-20 | 2020-08-20 | テネオバイオ, インコーポレイテッド | 抗bcma重鎖のみ抗体 |
JP2020525032A (ja) * | 2017-06-27 | 2020-08-27 | ナンキン レジェンド バイオテック カンパニー リミテッド | キメラ抗体免疫エフェクター細胞エンゲージャー及びその使用方法 |
JP2020534255A (ja) * | 2017-09-15 | 2020-11-26 | アムジエン・インコーポレーテツド | 治療用タンパク質の凍結乾燥医薬配合物のためのプロセス |
JP2020535181A (ja) * | 2017-09-29 | 2020-12-03 | ヤンセン バイオテツク,インコーポレーテツド | 低用量抗体組成物を安定化する新規製剤 |
JP2021021734A (ja) * | 2014-04-04 | 2021-02-18 | メイヨ・ファウンデーション・フォー・メディカル・エデュケーション・アンド・リサーチ | 精密分子質量を用いた免疫グロブリンのアイソタイピング |
Families Citing this family (96)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
UA112434C2 (uk) | 2011-05-27 | 2016-09-12 | Ґлаксо Ґруп Лімітед | Антигензв'язувальний білок, який специфічно зв'язується з всма |
RS64791B1 (sr) * | 2011-05-27 | 2023-11-30 | Glaxo Group Ltd | Bcma (cd269/tnfrsf17) - vezujući proteini |
TWI679212B (zh) | 2011-11-15 | 2019-12-11 | 美商安進股份有限公司 | 針對bcma之e3以及cd3的結合分子 |
ES2937015T3 (es) | 2012-11-01 | 2023-03-23 | Max Delbrueck Centrum Fuer Molekulare Medizin Helmholtz Gemeinschaft | Anticuerpo contra CD269 (BCMA) |
US9243058B2 (en) | 2012-12-07 | 2016-01-26 | Amgen, Inc. | BCMA antigen binding proteins |
TW201425336A (zh) * | 2012-12-07 | 2014-07-01 | Amgen Inc | Bcma抗原結合蛋白質 |
ES2829499T3 (es) * | 2013-02-05 | 2021-06-01 | Engmab Sarl | Método para la selección de anticuerpos contra BCMA |
EP2762496A1 (en) | 2013-02-05 | 2014-08-06 | EngMab AG | Method for the selection of antibodies against BCMA |
EP2762497A1 (en) | 2013-02-05 | 2014-08-06 | EngMab AG | Bispecific antibodies against CD3epsilon and BCMA |
WO2014131694A1 (en) * | 2013-02-26 | 2014-09-04 | Roche Glycart Ag | Bispecific t cell activating antigen binding molecules |
US20160015749A1 (en) * | 2013-03-05 | 2016-01-21 | Baylor College Of Medicine | Engager cells for immunotherapy |
WO2014159911A1 (en) * | 2013-03-13 | 2014-10-02 | Sanofi | Compositions comprising anti-cd38 antibodies and carfilzomib |
AR095374A1 (es) * | 2013-03-15 | 2015-10-14 | Amgen Res (Munich) Gmbh | Moléculas de unión para bcma y cd3 |
GB201317928D0 (en) * | 2013-10-10 | 2013-11-27 | Ucl Business Plc | Molecule |
US10435453B2 (en) | 2014-02-07 | 2019-10-08 | Mcmaster University | Trifunctional T cell-antigen coupler and methods and uses thereof |
BR112017001183A2 (pt) | 2014-07-21 | 2017-11-28 | Novartis Ag | tratamento de câncer usando receptor de antígeno quimérico anti-bcma humanizado |
SG11201700418VA (en) | 2014-07-21 | 2017-02-27 | Novartis Ag | Treatment of cancer using a cll-1 chimeric antigen receptor |
EP2982692A1 (en) | 2014-08-04 | 2016-02-10 | EngMab AG | Bispecific antibodies against CD3epsilon and BCMA |
EP3023437A1 (en) * | 2014-11-20 | 2016-05-25 | EngMab AG | Bispecific antibodies against CD3epsilon and BCMA |
EP3029068A1 (en) | 2014-12-03 | 2016-06-08 | EngMab AG | Bispecific antibodies against CD3epsilon and BCMA for use in the treatment of diseases |
PT3227432T (pt) * | 2014-12-05 | 2023-12-06 | Eureka Therapeutics Inc | Recetores de antigénios quiméricos que visam o antigénio de maturação das células b e sua utilização |
HUE053995T2 (hu) | 2014-12-05 | 2021-08-30 | Memorial Sloan Kettering Cancer Center | B-sejt-érési antigént célzó antitestek és alkalmazási eljárások |
SG10201912666PA (en) | 2015-04-13 | 2020-02-27 | Pfizer | Chimeric antigen receptors targeting b-cell maturation antigen |
ES2889906T3 (es) | 2015-05-21 | 2022-01-14 | Harpoon Therapeutics Inc | Proteínas de unión triespecíficas y usos médicos |
WO2016196612A1 (en) * | 2015-06-01 | 2016-12-08 | The Rockefeller University | Anti-tumor agents and methods of use |
TWI829617B (zh) | 2015-07-31 | 2024-01-21 | 德商安美基研究(慕尼黑)公司 | Flt3及cd3抗體構築體 |
TWI796283B (zh) | 2015-07-31 | 2023-03-21 | 德商安美基研究(慕尼黑)公司 | Msln及cd3抗體構築體 |
ES2814550T3 (es) | 2015-08-17 | 2021-03-29 | Janssen Pharmaceutica Nv | Anticuerpos anti-BCMA, moléculas que se unen a antígeno biespecífico que se unen a BCMA y CD3, y usos de los mismos |
EA039859B1 (ru) | 2016-02-03 | 2022-03-21 | Эмджен Рисерч (Мюник) Гмбх | Биспецифические конструкты антител, связывающие egfrviii и cd3 |
CN109311979A (zh) | 2016-02-03 | 2019-02-05 | 安进研发(慕尼黑)股份有限公司 | Psma和cd3双特异性t细胞接合抗体构建体 |
DK3411402T3 (da) * | 2016-02-03 | 2022-02-07 | Amgen Res Munich Gmbh | Bcma- og cd3-bispecifikke t-celle-engagerende antistofkonstruktioner |
AU2017219747B2 (en) | 2016-02-17 | 2023-09-28 | Seagen Inc. | BCMA antibodies and use of same to treat cancer and immunological disorders |
US11623958B2 (en) | 2016-05-20 | 2023-04-11 | Harpoon Therapeutics, Inc. | Single chain variable fragment CD3 binding proteins |
CN109641047A (zh) | 2016-05-20 | 2019-04-16 | 哈普恩治疗公司 | 单结构域血清白蛋白结合蛋白质 |
SG11201810331YA (en) | 2016-05-20 | 2018-12-28 | Harpoon Therapeutics Inc | Single chain variable fragment cd3 binding proteins |
US11613572B2 (en) * | 2016-06-21 | 2023-03-28 | Teneobio, Inc. | CD3 binding antibodies |
CN114395048A (zh) | 2016-09-14 | 2022-04-26 | 特尼奥生物股份有限公司 | Cd3结合抗体 |
AU2017361846A1 (en) * | 2016-11-16 | 2019-05-30 | Ablynx Nv | T cell recruiting polypeptides capable of binding CD123 and TCR alpha/beta |
MX2019006045A (es) | 2016-11-23 | 2019-11-11 | Harpoon Therapeutics Inc | Proteinas triespecificas dirigidas a psma y metodos de uso. |
EP3544997A4 (en) | 2016-11-23 | 2020-07-01 | Harpoon Therapeutics, Inc. | PROSTATE SPECIFIC MEMBRANE ANTIGEN BINDING PROTEIN |
KR102633423B1 (ko) * | 2016-12-21 | 2024-02-06 | 테네오바이오, 인코포레이티드 | 항-bcma 중쇄-단독 항체 |
US20190375815A1 (en) | 2017-01-31 | 2019-12-12 | Novartis Ag | Treatment of cancer using chimeric t cell receptor proteins having multiple specificities |
IL268349B1 (en) | 2017-02-17 | 2024-04-01 | Hutchinson Fred Cancer Res | Combination therapies for the treatment of BCMA-associated cancer and autoimmune disorders |
US11535668B2 (en) | 2017-02-28 | 2022-12-27 | Harpoon Therapeutics, Inc. | Inducible monovalent antigen binding protein |
WO2018201056A1 (en) | 2017-04-28 | 2018-11-01 | Novartis Ag | Cells expressing a bcma-targeting chimeric antigen receptor, and combination therapy with a gamma secretase inhibitor |
US20200179511A1 (en) | 2017-04-28 | 2020-06-11 | Novartis Ag | Bcma-targeting agent, and combination therapy with a gamma secretase inhibitor |
JP7090347B2 (ja) | 2017-05-12 | 2022-06-24 | ハープーン セラピューティクス,インク. | メソテリン結合タンパク質 |
CA3063362A1 (en) | 2017-05-12 | 2018-11-15 | Harpoon Therapeutics, Inc. | Msln targeting trispecific proteins and methods of use |
EP3638319A1 (en) | 2017-06-14 | 2020-04-22 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | B-cell maturation antigen (bcma)-directed nanoparticles |
WO2019035938A1 (en) | 2017-08-16 | 2019-02-21 | Elstar Therapeutics, Inc. | MULTISPECIFIC MOLECULES BINDING TO BCMA AND USES THEREOF |
CN111479925B (zh) | 2017-10-12 | 2024-03-08 | 麦克马斯特大学 | 具有y182t突变的t细胞-抗原偶联物及其方法和用途 |
KR102569133B1 (ko) | 2017-10-13 | 2023-08-21 | 하푼 테라퓨틱스, 인크. | 삼중특이적 단백질 및 사용 방법 |
CR20200195A (es) * | 2017-10-13 | 2020-08-14 | Harpoon Therapeutics Inc | Proteínas de unión a antigenos de maduraciòn de celulas b |
EP3697436A1 (en) | 2017-10-18 | 2020-08-26 | Novartis AG | Compositions and methods for selective protein degradation |
AU2018360800A1 (en) | 2017-11-01 | 2020-05-14 | Juno Therapeutics, Inc. | Chimeric antigen receptors specific for B-cell maturation antigen (BCMA) |
SG11202003501XA (en) | 2017-11-01 | 2020-05-28 | Juno Therapeutics Inc | Antibodies and chimeric antigen receptors specific for b-cell maturation antigen |
RU2020119365A (ru) | 2017-11-15 | 2021-12-13 | Новартис Аг | Химерный антигенный рецептор, нацеливающийся на всма, химерный антигенный рецептор, нацеливающийся на cd19, и средства комбинированной терапии |
EP3717907A1 (en) | 2017-11-30 | 2020-10-07 | Novartis AG | Bcma-targeting chimeric antigen receptor, and uses thereof |
US11873336B2 (en) | 2017-12-22 | 2024-01-16 | Teneobio, Inc. | Heavy chain antibodies binding to CD22 |
WO2019136432A1 (en) | 2018-01-08 | 2019-07-11 | Novartis Ag | Immune-enhancing rnas for combination with chimeric antigen receptor therapy |
CA3090249A1 (en) | 2018-01-31 | 2019-08-08 | Novartis Ag | Combination therapy using a chimeric antigen receptor |
US20200399383A1 (en) | 2018-02-13 | 2020-12-24 | Novartis Ag | Chimeric antigen receptor therapy in combination with il-15r and il15 |
WO2019166650A1 (en) | 2018-03-02 | 2019-09-06 | Cdr-Life Ag | Trispecific antigen binding proteins |
BR112020025048A2 (pt) | 2018-06-13 | 2021-04-06 | Novartis Ag | Receptores de antígeno quimérico de bcma e usos dos mesmos |
CN112105391A (zh) * | 2018-06-26 | 2020-12-18 | 爱必乐生物公司 | 抗-bcma抗体及其用途 |
CA3105448A1 (en) | 2018-07-03 | 2020-01-09 | Elstar Therapeutics, Inc. | Anti-tcr antibody molecules and uses thereof |
US11110123B2 (en) | 2018-07-17 | 2021-09-07 | Triumvira Immunologics Usa, Inc. | T cell-antigen coupler with various construct optimizations |
US10640562B2 (en) | 2018-07-17 | 2020-05-05 | Mcmaster University | T cell-antigen coupler with various construct optimizations |
US11384153B2 (en) | 2018-07-19 | 2022-07-12 | Regeneran Pharmaceuticals, Inc. | Bispecific anti-BCMA x anti-CD3 antibodies and uses thereof |
WO2020047449A2 (en) | 2018-08-31 | 2020-03-05 | Novartis Ag | Methods of making chimeric antigen receptor-expressing cells |
JP2021534783A (ja) | 2018-08-31 | 2021-12-16 | ノバルティス アーゲー | キメラ抗原受容体発現細胞を作製する方法 |
CN113286817A (zh) | 2018-09-25 | 2021-08-20 | 哈普恩治疗公司 | Dll3结合蛋白及使用方法 |
CA3118397A1 (en) * | 2018-11-01 | 2020-05-07 | Shandong Newtime Pharmaceutical Co., Ltd. | Bispecific antibody targeting cd3 and bcma, and uses thereof |
AU2020229806A1 (en) | 2019-02-25 | 2021-07-29 | Novartis Ag | Mesoporous silica particles compositions for viral delivery |
WO2020191316A1 (en) | 2019-03-21 | 2020-09-24 | Novartis Ag | Car-t cell therapies with enhanced efficacy |
WO2020210678A1 (en) | 2019-04-12 | 2020-10-15 | Novartis Ag | Methods of making chimeric antigen receptor-expressing cells |
WO2020219742A1 (en) | 2019-04-24 | 2020-10-29 | Novartis Ag | Compositions and methods for selective protein degradation |
KR20220020810A (ko) | 2019-06-14 | 2022-02-21 | 테네오바이오, 인코포레이티드 | Cd22와 cd3에 결합하는 다중특이적 중쇄 항체 |
EP3819007A1 (en) * | 2019-11-11 | 2021-05-12 | Amgen Research (Munich) GmbH | Dosing regimen for anti-bcma agents |
EP4065158A2 (en) | 2019-11-26 | 2022-10-05 | Novartis AG | Chimeric antigen receptors binding bcma and cd19 and uses thereof |
CN115768463A (zh) | 2020-02-21 | 2023-03-07 | 哈普恩治疗公司 | Flt3结合蛋白及使用方法 |
JP2023515211A (ja) | 2020-02-27 | 2023-04-12 | ノバルティス アーゲー | キメラ抗原受容体発現細胞を作製する方法 |
MX2022010604A (es) | 2020-02-27 | 2022-09-09 | Novartis Ag | Metodos de produccion de celulas que expresan receptores antigenicos quimericos. |
PE20230431A1 (es) | 2020-04-29 | 2023-03-08 | Teneobio Inc | Anticuerpos de cadena pesada multiespecificos con regiones constantes de cadena pesada modificadas |
KR20230009450A (ko) | 2020-05-11 | 2023-01-17 | 얀센 바이오테크 인코포레이티드 | 다발성 골수종을 치료하기 위한 방법 |
AU2021274151A1 (en) | 2020-05-19 | 2023-02-02 | Janssen Biotech, Inc. | Compositions comprising a T cell redirection therapeutic and a VLA-4 adhesion pathway inhibitor |
AU2021288224A1 (en) | 2020-06-11 | 2023-01-05 | Novartis Ag | ZBTB32 inhibitors and uses thereof |
CR20220656A (es) | 2020-06-30 | 2023-03-01 | Teneobio Inc | Unión de anticuerpos multiespecíficos a bcma |
IL300489A (en) | 2020-08-21 | 2023-04-01 | Novartis Ag | Compositions and methods for in vivo production of CAR expressing cells |
CN116783220A (zh) * | 2020-12-16 | 2023-09-19 | 武汉友芝友生物制药股份有限公司 | 抗bcma抗体及其制备方法和应用 |
CA3202891A1 (en) | 2021-01-28 | 2022-08-04 | Kara Olson | Compositions and methods for treating cytokine release syndrome |
KR20240004462A (ko) | 2021-04-08 | 2024-01-11 | 마렝고 테라퓨틱스, 인크. | Tcr에 결합하는 다기능성 분자 및 이의 용도 |
AR125468A1 (es) | 2021-04-27 | 2023-07-19 | Novartis Ag | Sistema de producción de vectores virales |
US11453723B1 (en) | 2021-06-25 | 2022-09-27 | Mcmaster University | BCMA T cell-antigen couplers and uses thereof |
CN117858901A (zh) | 2021-08-20 | 2024-04-09 | 诺华股份有限公司 | 制备表达嵌合抗原受体的细胞的方法 |
US20230357446A1 (en) | 2022-04-11 | 2023-11-09 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for universal tumor cell killing |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2009132058A2 (en) * | 2008-04-25 | 2009-10-29 | Zymogenetics, Inc. | Levels of bcma protein expression on b cells and use in diagnostic methods |
Family Cites Families (46)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4361549A (en) | 1979-04-26 | 1982-11-30 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Complement-fixing monoclonal antibody to human T cells, and methods of preparing same |
US6352694B1 (en) | 1994-06-03 | 2002-03-05 | Genetics Institute, Inc. | Methods for inducing a population of T cells to proliferate using agents which recognize TCR/CD3 and ligands which stimulate an accessory molecule on the surface of the T cells |
US6406696B1 (en) | 1989-10-27 | 2002-06-18 | Tolerance Therapeutics, Inc. | Methods of stimulating the immune system with anti-CD3 antibodies |
WO1991006319A1 (en) | 1989-10-27 | 1991-05-16 | Arch Development Corporation | Methods and compositions for promoting immunopotentiation |
GB8928874D0 (en) | 1989-12-21 | 1990-02-28 | Celltech Ltd | Humanised antibodies |
US6750325B1 (en) | 1989-12-21 | 2004-06-15 | Celltech R&D Limited | CD3 specific recombinant antibody |
US5968509A (en) | 1990-10-05 | 1999-10-19 | Btp International Limited | Antibodies with binding affinity for the CD3 antigen |
GB9021679D0 (en) | 1990-10-05 | 1990-11-21 | Gorman Scott David | Antibody preparation |
GB9206422D0 (en) | 1992-03-24 | 1992-05-06 | Bolt Sarah L | Antibody preparation |
US7381803B1 (en) | 1992-03-27 | 2008-06-03 | Pdl Biopharma, Inc. | Humanized antibodies against CD3 |
US5885573A (en) | 1993-06-01 | 1999-03-23 | Arch Development Corporation | Methods and materials for modulation of the immunosuppressive activity and toxicity of monoclonal antibodies |
DE4419399C1 (de) | 1994-06-03 | 1995-03-09 | Gsf Forschungszentrum Umwelt | Verfahren zur Herstellung von heterologen bispezifischen Antikörpern |
ES2176574T3 (es) | 1996-09-03 | 2002-12-01 | Gsf Forschungszentrum Umwelt | Utilizacion de anticuerpos bi y triespecificos para la induccion de inmunidad tumoral. |
US20020062010A1 (en) * | 1997-05-02 | 2002-05-23 | Genentech, Inc. | Method for making multispecific antibodies having heteromultimeric and common components |
DE19721700C1 (de) | 1997-05-23 | 1998-11-19 | Deutsches Krebsforsch | Mutierter OKT3-Antikörper |
TR200003087T2 (tr) * | 1998-04-21 | 2001-02-21 | Micromet Ag | Yeni CD19 X CD3 Spesifik polipeptidler ve kullanımları |
AU760854B2 (en) * | 1998-06-22 | 2003-05-22 | Immunomedics Inc. | Use of bi-specific antibodies for pre-targeting diagnosis and therapy |
ATE249517T1 (de) | 1999-01-07 | 2003-09-15 | Zymogenetics Inc | Lösliche rezeptoren br43x2 und verfahren zu deren therapeutischen verwendung |
CA2421447C (en) | 2000-09-08 | 2012-05-08 | Universitat Zurich | Collections of repeat proteins comprising repeat modules |
DK1399483T3 (da) * | 2001-01-05 | 2010-08-02 | Pfizer | Antistoffer til insulinlignende vækstfaktorrecptor I |
EP2706116A1 (en) | 2001-01-17 | 2014-03-12 | Emergent Product Development Seattle, LLC | Binding domain-immunoglobulin fusion proteins |
US20030012783A1 (en) * | 2001-02-20 | 2003-01-16 | Wayne Kindsvogel | Antibodies that bind both BCMA and TACI |
JP4303105B2 (ja) | 2001-06-28 | 2009-07-29 | ドマンティス リミテッド | 二重特異性リガンドとその利用 |
EP1293514B1 (en) | 2001-09-14 | 2006-11-29 | Affimed Therapeutics AG | Multimeric single chain tandem Fv-antibodies |
AR039067A1 (es) * | 2001-11-09 | 2005-02-09 | Pfizer Prod Inc | Anticuerpos para cd40 |
DE60127143T2 (de) | 2001-11-14 | 2007-11-15 | Affimed Therapeutics Ag | Bispezifische Antikörper gegen CD19 und CD16 und deren Verwendung |
US8784821B1 (en) | 2003-05-31 | 2014-07-22 | Amgen Research (Munich) Gmbh | Human-anti-human cd3 binding molecules |
RU2005141512A (ru) * | 2003-05-31 | 2007-07-20 | Микромет Аг (De) | Фармацевтические композиции, включающие биспецифические анти-cd3, анти-cd19 конструкции антител для лечения расстройств, связанных с b-клетками |
NZ543202A (en) | 2003-05-31 | 2008-04-30 | Micromet Ag | Pharmaceutical composition comprising a bispecific antibody for epcam |
BRPI0415457A (pt) | 2003-10-16 | 2006-12-05 | Micromet Ag | constructo de ligação especìfico de cd3 citotoxicamente ativo, seu processo de produção, composição compreendendo o mesmo, seqüência de ácido nucléico, vetor, hospedeiro, seus usos na preparação de uma composição farmacêutica e kit compreendendo os mesmo |
US20070249530A1 (en) * | 2004-01-29 | 2007-10-25 | Genentech, Inc. | Bcma Polypeptides and Uses Thereof |
PT1737490E (pt) * | 2004-04-06 | 2010-08-31 | Novimmune Sa | Processos de tratamento da aterosclerose |
US20050284249A1 (en) | 2004-06-29 | 2005-12-29 | Arnone David F | Worm type gear mover assembly |
KR20130105885A (ko) | 2005-01-05 | 2013-09-26 | 에프-스타 비오테크놀로기쉐 포르슝스 운드 엔트비클룽스게스.엠.베.하. | 상보성 결정부위와 다른 분자의 부위에서 처리된 결합성을 갖는 합성 면역글로불린 영역 |
AU2006327175A1 (en) | 2005-12-21 | 2007-06-28 | Medimmune, Llc | Epha2 bite molecules and uses thereof |
US7910703B2 (en) * | 2006-03-10 | 2011-03-22 | Zymogenetics, Inc. | Antagonists to IL-17A, IL-17F, and IL-23P19 and methods of use |
CA2654317A1 (en) * | 2006-06-12 | 2007-12-21 | Trubion Pharmaceuticals, Inc. | Single-chain multivalent binding proteins with effector function |
AT503889B1 (de) | 2006-07-05 | 2011-12-15 | Star Biotechnologische Forschungs Und Entwicklungsges M B H F | Multivalente immunglobuline |
US20100322945A1 (en) | 2006-07-26 | 2010-12-23 | Peter Timmerman | Immunogenic compounds and protein mimics |
JP2010524435A (ja) * | 2007-04-03 | 2010-07-22 | マイクロメット アーゲー | 種間特異的二重特異性バインダー |
PL2520590T3 (pl) | 2007-04-03 | 2019-02-28 | Amgen Research (Munich) Gmbh | Domena wiążąca wykazująca krzyżową swoistość gatunkową |
WO2009109572A2 (en) | 2008-03-03 | 2009-09-11 | Ablynx Nv | Monovalent phage display of single variable domains |
CA2717015A1 (en) | 2008-03-05 | 2009-09-11 | Ablynx Nv | Novel antigen binding dimer-complexes, methods of making and uses thereof |
AU2009234253C1 (en) | 2008-04-11 | 2015-05-07 | Merrimack Pharmaceuticals, Inc. | Human serum albumin linkers and conjugates thereof |
EP2358754A1 (en) * | 2008-11-26 | 2011-08-24 | Glaxo Group Limited | Ligands that bind il-13 |
PL2406284T3 (pl) * | 2009-03-10 | 2017-09-29 | Biogen Ma Inc. | Przeciwciała anty-bcma |
-
2011
- 2011-11-16 US US13/885,646 patent/US20130273055A1/en active Pending
- 2011-11-16 WO PCT/EP2011/070301 patent/WO2012066058A1/en active Application Filing
- 2011-11-16 JP JP2013539249A patent/JP2014500879A/ja active Pending
- 2011-11-16 EP EP21183531.9A patent/EP3974453A3/en active Pending
- 2011-11-16 EP EP11782175.1A patent/EP2640750A1/en not_active Withdrawn
-
2016
- 2016-12-01 JP JP2016234174A patent/JP2017093437A/ja active Pending
-
2018
- 2018-11-30 JP JP2018224988A patent/JP2019030338A/ja active Pending
-
2020
- 2020-12-18 JP JP2020209835A patent/JP2021042257A/ja active Pending
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2009132058A2 (en) * | 2008-04-25 | 2009-10-29 | Zymogenetics, Inc. | Levels of bcma protein expression on b cells and use in diagnostic methods |
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
JPN6015046704; Mol. Cancer Ther. Vol.6, No.11, 200711, p.3009-3018 * |
JPN6015046705; Exp. Hematol. Vol.33, No.4, 200504, p.452-459 * |
JPN6015046706; Int. J. Cancer. Vol.112, No.3, 20041110, p.509-518 * |
JPN6015046707; Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. Vol.101, No.20, 20040518, p.7675-7680 * |
Cited By (28)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US11604196B2 (en) | 2014-04-04 | 2023-03-14 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Isotyping immunoglobulins using accurate molecular mass |
JP2021021734A (ja) * | 2014-04-04 | 2021-02-18 | メイヨ・ファウンデーション・フォー・メディカル・エデュケーション・アンド・リサーチ | 精密分子質量を用いた免疫グロブリンのアイソタイピング |
JP2021010367A (ja) * | 2014-04-30 | 2021-02-04 | マックス−デルブリュック−ツェントルム フューア モレキュラーレ メディツィン イン デア ヘルムホルツ−ゲマインシャフト | Cd269(bcma)に対するヒト化抗体 |
JP7189913B2 (ja) | 2014-04-30 | 2022-12-14 | マックス-デルブリュック-ツェントルム フューア モレキュラーレ メディツィン イン デア ヘルムホルツ-ゲマインシャフト | Cd269(bcma)に対するヒト化抗体 |
JP2017515470A (ja) * | 2014-04-30 | 2017-06-15 | マックス−デルブリュック−ツェントルム フューア モレキュラーレ メディツィン イン デア ヘルムホルツ−ゲマインシャフト | Cd269(bcma)に対するヒト化抗体 |
JP2018516068A (ja) * | 2015-04-13 | 2018-06-21 | ファイザー・インク | 治療抗体およびその使用 |
JP2021169486A (ja) * | 2015-04-13 | 2021-10-28 | ファイザー・インク | 治療抗体およびその使用 |
JP2021090450A (ja) * | 2015-05-13 | 2021-06-17 | アブリンクス エン.ヴェー. | Cd3反応性に基づくt細胞リクルートポリペプチド |
US11046767B2 (en) | 2015-05-13 | 2021-06-29 | Ablynx N.V. | T cell recruiting polypeptides based on CD3 reactivity |
JP7465833B2 (ja) | 2015-05-13 | 2024-04-11 | アブリンクス エン.ヴェー. | Cd3反応性に基づくt細胞リクルートポリペプチド |
JP2018515107A (ja) * | 2015-05-13 | 2018-06-14 | アブリンクス エン.ヴェー. | Cd3反応性に基づくt細胞リクルートポリペプチド |
JP7163028B2 (ja) | 2015-05-13 | 2022-10-31 | アブリンクス エン.ヴェー. | Cd3反応性に基づくt細胞リクルートポリペプチド |
JP2020109117A (ja) * | 2015-08-03 | 2020-07-16 | エンクマフ エスアーエールエル | Bcmaに対するモノクローナル抗体 |
JP2018532766A (ja) * | 2015-08-03 | 2018-11-08 | エンクマフ エスアーエールエル | Bcmaに対するモノクローナル抗体 |
JP7168451B2 (ja) | 2016-01-25 | 2022-11-09 | アムゲン リサーチ (ミュンヘン) ゲーエムベーハー | 二重特異性抗体コンストラクトを含む医薬組成物 |
JP2019506406A (ja) * | 2016-01-25 | 2019-03-07 | アムゲン リサーチ (ミュンヘン) ゲーエムベーハーAMGEN Research(Munich)GmbH | 二重特異性抗体コンストラクトを含む医薬組成物 |
US11419933B2 (en) | 2016-01-25 | 2022-08-23 | Amgen Inc. | Pharmaceutical composition comprising bispecific antibody constructs |
JP2020500181A (ja) * | 2016-11-02 | 2020-01-09 | エンクマフ エスアーエールエル | Bcma及びcd3に対する二重特異性抗体、及び多発性骨髄腫を治療するために併用して使用される免疫療法薬 |
JP7267914B2 (ja) | 2016-11-02 | 2023-05-02 | エンクマフ エスアーエールエル | Bcma及びcd3に対する二重特異性抗体、及び多発性骨髄腫を治療するために併用して使用される免疫療法薬 |
JP7465382B2 (ja) | 2017-06-20 | 2024-04-10 | テネオワン, インコーポレイテッド | 抗bcma重鎖のみ抗体 |
JP2020524506A (ja) * | 2017-06-20 | 2020-08-20 | テネオバイオ, インコーポレイテッド | 抗bcma重鎖のみ抗体 |
JP2020524000A (ja) * | 2017-06-20 | 2020-08-13 | テネオワン, インコーポレイテッド | 抗bcma重鎖のみ抗体 |
JP7240335B2 (ja) | 2017-06-20 | 2023-03-15 | テネオワン, インコーポレイテッド | 抗bcma重鎖のみ抗体 |
JP7303126B2 (ja) | 2017-06-20 | 2023-07-04 | テネオバイオ, インコーポレイテッド | 抗bcma重鎖のみ抗体 |
JP2020525032A (ja) * | 2017-06-27 | 2020-08-27 | ナンキン レジェンド バイオテック カンパニー リミテッド | キメラ抗体免疫エフェクター細胞エンゲージャー及びその使用方法 |
US11827713B2 (en) | 2017-06-27 | 2023-11-28 | Nanjing Legend Biotech Co., Ltd. | Chimeric antibody immune effector cell engagers and methods of use thereof |
JP2020534255A (ja) * | 2017-09-15 | 2020-11-26 | アムジエン・インコーポレーテツド | 治療用タンパク質の凍結乾燥医薬配合物のためのプロセス |
JP2020535181A (ja) * | 2017-09-29 | 2020-12-03 | ヤンセン バイオテツク,インコーポレーテツド | 低用量抗体組成物を安定化する新規製剤 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2012066058A1 (en) | 2012-05-24 |
EP2640750A1 (en) | 2013-09-25 |
JP2019030338A (ja) | 2019-02-28 |
JP2021042257A (ja) | 2021-03-18 |
US20130273055A1 (en) | 2013-10-17 |
EP3974453A3 (en) | 2022-08-03 |
JP2017093437A (ja) | 2017-06-01 |
EP3974453A2 (en) | 2022-03-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2019030338A (ja) | Bcma発現に相関性を有する疾患を治療する因子及び方法 | |
US20230203146A1 (en) | Ang2-binding molecules | |
US11795219B2 (en) | Antibody molecules for cancer treatment | |
CN111363041B (zh) | 新型抗-pd-l1抗体 | |
KR101844875B1 (ko) | Vegf-결합 분자 | |
CN112040979A (zh) | 针对信号调控蛋白α的抗体和使用方法 | |
CN110709422A (zh) | 多特异性分子及其用途 | |
KR20120115217A (ko) | Dll4-결합 분자 | |
CN113164777A (zh) | Csf1r/ccr2多特异性抗体 | |
WO2022100613A1 (zh) | 针对密蛋白18a2和cd3的双特异性抗体及其应用 | |
US20210363273A1 (en) | Binding molecules for the treatment of cancer | |
EA042707B1 (ru) | Антитело к pd1, способы его получения и применения для лечения злокачественного новообразования |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20141113 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20151118 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20160212 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20160318 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20160801 |