KR102569133B1 - 삼중특이적 단백질 및 사용 방법 - Google Patents

삼중특이적 단백질 및 사용 방법 Download PDF

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Abstract

본원은 CD3에 결합하는 도메인, 반감기 연장 도메인 및 B 세포 성숙 물질(BCMA)에 결합하는 도메인을 포함하는 BCMA 표적화 삼중특이적 단백질을 제공한다. 이의 약학 조성물뿐만 아니라, 이러한 BCMA 표적화 삼중특이적 단백질을 제조하기 위한 핵산, 재조합 발현 벡터 및 숙주 세포도 제공한다. 질환, 질병 및 장애의 예방 및/또는 치료에 있어서 개시된 BCMA 표적화 삼중특이적 단백질을 사용하는 방법도 개시된다.

Description

삼중특이적 단백질 및 사용 방법{TRISPECIFIC PROTEINS AND METHODS OF USE}
교차참조
본원은 전체적으로 본원에 참고로 도입된, 2017년 10월 13일에 출원된 미국 가출원 제62/572,381호의 이익을 주장한다.
서열목록
본원은 ASCII 포맷으로 전자적으로 제출되었고 전체적으로 본원에 참고로 도입된 서열목록을 함유한다. 2018년 10월 11일에 생성된 상기 ASCII 사본은 명칭이 47517-723_601_SL.txt이고 크기가 752,020 바이트이다.
암은 관상 동맥 질환 다음으로 인간 사망의 두 번째 주원인이다. 세계적으로, 매년 수백만 명의 사람들이 암으로 인해 사망한다. 미국에서만, 암은 해마다 대략 1백만 4천 명의 신규 사례가 진단되면서 매년 50만 명을 훌쩍 넘는 사람들의 사망을 야기한다. 심장 질환으로 비롯된 사망은 상당히 감소하는 반면, 암으로부터 비롯된 사망은 일반적으로 증가하고 있다. 다음 세기의 초반부에서, 암은 사망의 주원인이 될 것으로 예측된다.
더욱이, 초기에 그의 원발성 암으로부터 생존한 암 환자들조차도 그들의 삶이 현저히 변경된다는 공통된 경험이 확인되었다. 많은 암 환자들은 재발 또는 치료 실패 가능성을 인지함으로써 유발된 강한 불안을 경험한다. 많은 암 환자들은 치료 후 상당한 신체적 쇠약을 경험한다.
일반적으로 말하면, 가장 치명적인 암들의 관리에 있어서 근본적인 문제는 효과적인 무독성 전신 요법의 결여이다. 암은 제어되지 않는 세포 생장을 유발하는 유전 돌연변이를 특징으로 하는 복잡한 질환이다. 암 세포는 모든 유기체들에 존재하고, 이의 과도한 생장은 정상 환경 하에서 다양한 생리학적 인자들에 의해 엄격히 조절된다.
개별 세포 또는 특정 세포 유형의 선택적 파괴는 종종 다양한 임상적 환경에서 바람직하다. 예를 들면, 건강한 세포 및 조직을 온전한 무손상 상태로 남기면서 종양 세포를 특이적으로 파괴하는 것은 암 요법의 일차 목적이다. 한 이러한 방법은 종양에 대한 면역 반응을 유도함으로써, 면역 이펙터 세포, 예컨대, 천연 킬러(NK) 세포 또는 세포독성 T 림프구(CTL)가 종양 세포를 공격하여 파괴하게 만드는 것이다.
본원은 (a) 인간 CD3에 특이적으로 결합하는 제1 도메인(A); (b) 반감기 연장 도메인인 제2 도메인(B); 및 (c) B 세포 성숙 물질(BCMA)에 특이적으로 결합하는 제3 도메인(C)을 포함하는 BCMA 결합 삼중특이적 단백질로서, 상기 도메인들이 순서 H2N-(A)-(C)-(B)-COOH, H2N-(B)-(A)-(C)-COOH, H2N-(C)-(B)-(A)-COOH, H2N-(C)-(A)-(B)-COOH, H2N-(A)-(B)-(C)-COOH 또는 H2N-(B)-(C)-(A)-COOH로 연결되고, 상기 도메인들이 링커 L1 및 L2에 의해 연결된 것인 BCMA 결합 삼중특이적 단백질을 제공한다.
일부 경우, 제1 도메인은 가변 경쇄 도메인 및 가변 중쇄 도메인을 포함할 수 있고, 이들 각각은 인간 CD3에 특이적으로 결합할 수 있다. 제1 도메인은 인간화된 또는 인간 도메인일 수 있다.
일부 경우, 제2 도메인은 알부민에 결합한다. 제2 도메인은 단일 쇄 가변 단편(scFv), 가변 중쇄 도메인(VH), 가변 경쇄 도메인(VL), 경쇄를 결여한 단일 쇄 항체 결합 도메인(VHH 도메인), 펩타이드, 리간드 또는 소분자를 포함할 수 있다.
일부 경우, 제3 도메인은 BCMA에 특이적으로 결합하는 경쇄를 결여한 단일 쇄 항체 결합 도메인(VHH 도메인), scFv, VH 도메인, VL 도메인, 비-Ig 도메인, 리간드, 노틴(knottin), 또는 소분자 독립체이다. 일부 비한정적 경우, 제3 도메인은 VHH 도메인을 포함한다.
본원은 VHH 도메인이 상보성 결정 영역 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하고, 이때 (a) CDR1의 아미노산 서열이 X1X2X3X4X5X6X7PX8G(서열번호 1)로 기재된 바와 같고, 이때 X1이 T 또는 S이고; X2가 N, D 또는 S이고; X3이 I, D, Q, H, V 또는 E이고; X4가 F, S, E, A, T, M, V, I, D, Q, P, R 또는 G이고; X5가 S, M, R 또는 N이고; X6이 I, K, S, T, R, E, D, N, V, H, L, A, Q 또는 G이고; X7이 S, T, Y, R 또는 N이고; X8이 M, G 또는 Y이고; (b) CDR2의 아미노산 서열이 AIX9GX10X11TX12YADSVK(서열번호 2)로 기재된 바와 같고, 이때 X9가 H, N 또는 S이고; X10이 F, G, K, R, P, D, Q, H, E, N, T, S, A, I, L 또는 V이고; X11이 S, Q, E, T, K 또는 D이고; X12가 L, V, I, F, Y 또는 W이고; (c) CDR3의 아미노산 서열이 VPWGX13YHPX14X15VX16(서열번호 3)으로 기재된 바와 같고, 이때 X13이 D, I, T, K, R, A, E, S 또는 Y이고; X14가 R, G, L, K, T, Q, S 또는 N이고; X15가 N, K, E, V, R, M 또는 D이고; X16이 Y, A, V, K, H, L, M, T, R, Q, C, S 또는 N인 BCMA 결합 삼중특이적 단백질을 제공한다.
한 실시양태에서, CDR1은 서열번호 599의 아미노산 서열을 포함하지 않는다. 한 실시양태에서, CDR2는 서열번호 600의 아미노산 서열을 포함하지 않는다. 한 실시양태에서, CDR3은 서열번호 601의 아미노산 서열을 포함하지 않는다. 한 실시양태에서, CDR1 및 CDR2는 각각 서열번호 599 및 600의 아미노산 서열을 포함하지 않는다. 한 실시양태에서, CDR1 및 CDR3은 각각 서열번호 599 및 601의 아미노산 서열을 포함하지 않는다. 한 실시양태에서, CDR2 및 CDR3은 각각 서열번호 600 및 601의 아미노산 서열을 포함하지 않는다. 한 실시양태에서, CDR1, CDR2 및 CDR3은 각각 서열번호 599, 600 및 601의 아미노산 서열을 포함하지 않는다.
본원은 VHH 도메인이 하기 식을 포함하는 것인 BCMA 결합 삼중특이적 단백질을 제공한다: f1-r1-f2-r2-f3-r3-f4; 이 식에서, r1은 서열번호 1이고; r2는 서열번호 2이고; r3은 서열번호 3이고; f1, f2, f3 및 f4는 상기 단백질이 서열번호 598 또는 346으로 기재된 아미노산 서열과 약 팔십 퍼센트(80%) 내지 약 99% 동일하도록 선택된 프레임워크 잔기이다. 본원은 VHH 도메인이 하기 식을 포함하는 것인 BCMA 결합 삼중특이적 단백질을 제공한다; f1-r1-f2-r2-f3-r3-f4; 이 식에서, r1은 서열번호 1이고; r2는 서열번호 2이고; r3은 서열번호 3이고; f1, f2, f3 및 f4는 상기 단백질이 서열번호 598 또는 346으로 기재된 아미노산 서열과 약 80% 내지 약 90% 동일하도록 선택된 프레임워크 잔기이다. 한 실시양태에서, 단일 도메인 BCMA 결합 단백질의 아미노산 서열은 서열번호 598을 포함하지 않는다.
일부 비한정적 예에서, r1은 서열번호 4 내지 117 중 어느 한 서열번호로 기재된 아미노산 서열을 포함한다.
일부 비한정적 예에서, r2는 서열번호 118 내지 231 중 어느 한 서열번호로 기재된 아미노산 서열을 포함한다.
일부 비한정적 예에서, r3은 서열번호 232 내지 345 중 어느 한 서열번호로 기재된 아미노산 서열을 포함한다.
다른 비한정적 예에서, 상기 단백질은 서열번호 346 내지 460 중 어느 한 서열번호로 기재된 아미노산 서열을 포함한다.
일부 경우, 단일 도메인 BCMA 결합 단백질에서, f1은 서열번호 461 또는 462를 포함한다.
일부 경우, 단일 도메인 BCMA 결합 단백질에서, f2는 서열번호 463을 포함한다.
일부 경우, 단일 도메인 BCMA 결합 단백질에서, f3은 서열번호 464 또는 465를 포함한다.
일부 경우, 단일 도메인 BCMA 결합 단백질에서, f4는 서열번호 466 또는 467을 포함한다.
한 비한정적 예에서, r1은 서열번호 76, 114, 115, 116 또는 117을 포함한다. 한 비한정적 예에서, r1은 서열번호 76을 포함한다.
한 비한정적 예에서, r1은 서열번호 76을 포함하고, r2는 서열번호 190이고, r3은 서열번호 304이다.
한 비한정적 예에서, r1은 서열번호 114를 포함하고, r2는 서열번호 228을 포함하고, r3은 서열번호 342를 포함한다.
한 비한정적 예에서, r1은 서열번호 115를 포함하고, r2는 서열번호 229를 포함하고, r3은 서열번호 343을 포함한다.
한 비한정적 예에서, r1은 서열번호 117을 포함하고, r2는 서열번호 231을 포함하고, r3은 서열번호 345를 포함한다.
한 비한정적 예에서, r1은 서열번호 116을 포함하고, r2는 서열번호 230을 포함하고, r3은 서열번호 344를 포함한다.
일부 경우, 제3 도메인은 인간 VHH 도메인, 인간화된 VHH 도메인, 친화성 성숙된 VHH 도메인, 또는 이들의 조합이다.
일부 경우, BCMA 결합 삼중특이적 단백질은 적어도 12시간, 적어도 20시간, 적어도 25시간, 적어도 30시간, 적어도 35시간, 적어도 40시간, 적어도 45시간, 적어도 50시간 또는 적어도 100시간의 제거 반감기를 가진다.
본원은 VHH 도메인이고 서열번호 346 또는 598로서 기재된 서열을 포함하는 BCMA 결합 삼중특이적 단백질로서, VHH 도메인이 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하고, CDR1의 아미노산 위치 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32 및/또는 34; CDR2의 위치 52, 54, 55 및/또는 57; 및 CDR3의 위치 101, 105, 106 및/또는 108로부터 선택된 하나 이상의 아미노산 잔기가 치환되고, 치환되는 경우 아미노산 위치 26이 S로 치환되고; 치환되는 경우 아미노산 위치 27이 D 또는 S로 치환되고; 치환되는 경우 아미노산 위치 28이 D, Q, H, V 또는 E로 치환되고; 치환되는 경우 아미노산 위치 29가 S, E, A, T, M, V, I, D, Q, P, R 또는 G로 치환되고; 치환되는 경우 아미노산 위치 30이 M, R 또는 N으로 치환되고; 치환되는 경우 아미노산 위치 31이 K, S, T, R, E, D, N, V, H, L, A, Q 또는 G로 치환되고; 치환되는 경우 아미노산 위치 32가 T, Y, R 또는 N으로 치환되고; 치환되는 경우 아미노산 위치 34가 G 또는 Y로 치환되고; 치환되는 경우 아미노산 위치 52가 N 또는 S로 치환되고; 치환되는 경우 아미노산 위치 54가 G, K, R, P, D, Q, H, E, N, T, S, A, I, L 또는 V로 치환되고; 치환되는 경우 아미노산 위치 55가 Q, E, T, K 또는 D로 치환되고; 치환되는 경우 아미노산 위치 57이 V, I, F, Y 또는 W로 치환되고; 치환되는 경우 아미노산 위치 101이 I, T, K, R, A, E, S 또는 Y로 치환되고; 치환되는 경우 아미노산 위치 105가 G, L, K, T, Q, S 또는 N으로 치환되고; 치환되는 경우 아미노산 위치 106이 K, E, V, R, M 또는 D로 치환되고; 치환되는 경우 아미노산 위치 108이 A, V, K, H, L, M, T, R, Q, C, S 또는 N으로 치환되는 것인 BCMA 결합 삼중특이적 단백질을 제공한다. 한 비한정적 예에서, VHH 도메인은 인간 VHH 도메인, 인간화된 VHH 도메인, 친화성 성숙된 VHH 도메인 또는 이들의 조합이다.
본원은 제3 도메인이 서열번호 468로서 기재된 서열을 포함하는 인간 BCMA 단백질에 결합하는 것인 BCMA 결합 삼중특이적 단백질을 제공한다. 일부 경우, 제3 도메인은 BCMA의 에피토프에 결합하고, 이때 상기 에피토프는 BCMA의 세포외 도메인을 포함한다. 일부 경우, 제3 도메인은 BCMA의 에피토프에 결합하고, 이때 상기 에피토프는 서열번호 468의 아미노산 잔기 5 내지 51을 포함한다.
이러한 BCMA 결합 삼중특이적 단백질에서 링커 L1 및 L2는 (GS)n(서열번호 472), (GGS)n(서열번호 473), (GGGS)n(서열번호 474), (GGSG)n(서열번호 475), (GGSGG)n(서열번호 476), (GGGGS)n(서열번호 477), (GGGGG)n(서열번호 478) 또는 (GGG)n(서열번호 479)로부터 각각 독립적으로 선택되고, 이때 n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이다.
한 비한정적 예에서, 이러한 BCMA 결합 삼중특이적 단백질에서 링커 L1 및 L2는 각각 독립적으로 (GGGGS)4(서열번호 480) 또는 (GGGGS)3(서열번호 481)이다.
BCMA 결합 삼중특이적 단백질의 도메인은 순서 H2N-(C)-(B)-(A)-COOH로 연결될 수 있다.
일부 경우, BCMA 결합 삼중특이적 단백질은 약 80 kDa 미만이다. 다른 경우, BCMA 결합 삼중특이적 단백질은 약 50 내지 약 75 kDa일 수 있다. 다른 경우, BCMA 결합 삼중특이적 단백질은 약 60 kDa 미만이다.
일부 경우, 본원에 기재된 BCMA 결합 삼중특이적 단백질은 적어도 약 50시간, 약 100시간 이상의 제거 반감기를 가진다.
일부 경우, BCMA 결합 삼중특이적 단백질은 IgG에 비해 동일한 BCMA에의 증가된 조직 침투를 나타낸다.
일부 경우, BCMA 결합 삼중특이적 단백질은 서열번호 483 내지 597로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 경우, BCMA 결합 삼중특이적 단백질은 서열번호 520으로 기재된 아미노산 서열을 포함한다.
한 실시양태에서, 본원은 (a) 인간 CD3에 특이적으로 결합하는 제1 도메인(A); (b) 반감기 연장 도메인인 제2 도메인(B); 및 (c) BCMA에 특이적으로 결합하는 제3 도메인(C)을 포함하는 B 세포 성숙 물질(BCMA) 결합 삼중특이적 단백질로서, 제3 도메인이 서열번호 346 내지 460 중 어느 한 서열번호로 기재된 아미노산 서열을 포함하는 것인 BCMA 결합 삼중특이적 단백질을 제공한다.
한 실시양태에서, 본원은 (a) 인간 CD3에 특이적으로 결합하는 제1 도메인(A); (b) 반감기 연장 도메인인 제2 도메인(B); 및 (c) BCMA에 특이적으로 결합하는 제3 도메인(C)을 포함하는 B 세포 성숙 물질(BCMA) 결합 삼중특이적 단백질로서, 제3 도메인이 상보성 결정 영역 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하고, CDR1이 서열번호 4 내지 117 중 어느 한 서열번호로 기재된 아미노산 서열을 포함하고, CDR2가 서열번호 118 내지 231 중 어느 한 서열번호로 기재된 아미노산 서열을 포함하고, CDR3이 서열번호 232 내지 345 중 어느 한 서열번호로 기재된 아미노산 서열을 포함하는 것인 BCMA 결합 삼중특이적 단백질을 제공한다.
본원은 본원에 기재된 BCMA 결합 삼중특이적 단백질 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본원은 본원에 기재된 BCMA 결합 삼중특이적 단백질을 제조하는 방법으로서, BCMA 결합 삼중특이적 단백질의 발현을 허용하는 조건 하에서 BCMA 결합 삼중특이적 단백질을 코딩하는 핵산 서열을 포함하는 벡터로 형질전환되었거나 형질감염된 숙주를 배양하는 단계 및 생성된 단백질을 배양물로부터 회수하고 정제하는 단계를 포함하는 방법도 제공한다.
한 실시양태는 BCMA와 관련된 종양 질환, 자가면역 질환 또는 감염 질환의 치료 또는 호전을 필요로 하는 대상체에서 이러한 질환을 치료하거나 호전시키는 방법으로서, BCMA 결합 삼중특이적 단백질을 포함하는 약학 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, BCMA 결합 단백질이 (a) 인간 CD3에 특이적으로 결합하는 제1 도메인(A); (b) 반감기 연장 도메인인 제2 도메인(B); 및 (c) BCMA에 특이적으로 결합하는 제3 도메인(C)을 포함하고, 상기 도메인들이 순서 H2N-(A)-(C)-(B)-COOH, H2N-(B)-(A)-(C)-COOH, H2N-(C)-(B)-(A)-COOH, H2N-(C)-(A)-(B)-COOH, H2N-(A)-(B)-(C)-COOH, H2N-(B)-(C)-(A)-COOH로 연결되고, 상기 도메인들이 링커 L1 및 L2에 의해 연결된 것인 방법을 제공한다.
본원은 BCMA와 관련된 종양 질환, 자가면역 질환 또는 감염 질환의 치료 또는 호전을 필요로 하는 대상체에서 상기 질환을 치료하거나 호전시키는 방법으로서, 본원에 기재된 약학 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
일부 경우, 치료되는 대상체는 인간이다.
일부 경우, 방법은 BCMA 결합 삼중특이적 단백질과 함께 하나 이상의 추가 물질을 투여하는 단계도 포함한다.
본원에 기재된 방법은 종양 질환의 치료 또는 호전에 유용하고, 이때 BCMA 결합 삼중특이적 단백질은 BCMA를 발현하는 종양 세포에 선택적으로 결합한다.
기재된 방법으로 치료되는 종양 질환은 원발성 암 또는 이의 전이를 포함한다. 한 경우, 종양 질환은 B 세포 계통 암을 포함한다.
언급된 방법으로 치료되는 B 세포 계통 암은 다발성 골수종, 백혈병, 림프종 또는 이들의 전이를 포함하나 이들로 한정되지 않는다.
참고에 의한 도입
본 명세서에 언급된 모든 공개문헌들, 특허들 및 특허출원들은 각각의 개별 공개문헌, 특허 또는 특허출원이 참고로 도입되는 것으로 구체적으로 및 개별적으로 표시된 것처럼 동일한 정도로 본원에 참고로 도입된다.
본 발명의 신규 특징은 첨부된 청구범위에 구체적으로 기재되어 있다. 본 발명의 특징 및 장점은 본 발명의 원리가 이용된 예시적 실시양태가 기재된 하기 상세한 설명 및 첨부된 도면을 참고함으로써 더 잘 이해될 것이다.
도 1은 항-CD3ε 단일 쇄 가변 단편(scFv) 및 항-ALB 가변 중쇄 영역을 포함하는 불변 코어 요소; 및 VHH, VH, scFv, 비-Ig 결합제 또는 리간드일 수 있는 항-BCMA 결합 도메인을 가진 예시적 BCMA 표적화 삼중특이적 항원 결합 단백질의 개략도이다.
도 2는 BCMA를 발현하는 정제된 인간 T 세포의 사멸에 있어서 본 개시에 따른 항-BCMA 결합 단백질을 함유하는 예시적 BCMA 표적화 분자(01H08, 01F07, 02F02, 및 BH253)의 효과를 음성 대조군과 비교하여 보여준다.
도 3은 대표적 정제된 BCMA 삼중특이적 분자의 SDS-PAGE의 영상이다. 레인 1: 비환원된 01F07-M34Y TriTAC; 레인 2: 비환원된 01F07-M34G-TriTAC; 레인 3: 비환원된 02B05 TriTAC; 레인 4: 비환원된 02G02-M34Y TriTAC; 레인 5: 비환원된 02G02 M34G TriTAC; 레인 6: 광범위 SDS-PAGE 표준물(바이오-라드(Bio-Rad) #1610317); 레인 7: 비환원된 01F07-M34Y TriTAC; 레인 8: 비환원된 01F07-M34G-TriTAC; 레인 9: 비환원된 02B05 TriTAC; 레인 10: 비환원된 02G02-M34Y TriTAC; 레인 11: 비환원된 02G02 M34G TriTAC; 레인 12: 광범위 SDS-PAGE 표준물(Bio-Rad #1610317).
도 4a 내지 4i는 BCMA를 발현하는 Jeko1, MOLP-8 또는 OPM-2 세포의 사멸에 있어서 본 개시에 따른 항-BCMA 결합 단백질을 함유하는 예시적 BCMA 삼중특이적 표적화 분자의 효과를 음성 대조군과 비교하여 보여준다.
도 5a 내지 5d는 예시적 BCMA 삼중특이적 표적화 단백질과, 4명의 상이한 인간 기증자들로부터의 정제된 T 세포의 결합을 보여준다: 기증자 02(도 5a), 기증자 35(도 5b), 기증자 81(도 5c) 및 기증자 86(도 5d).
도 6a 내지 6f는 예시적 BCMA 삼중특이적 표적화 단백질(02B05)과, BCMA를 발현하는 세포인 NCI-H929(도 6a), EJM(도 6b), OPM2(도 6d), RPMI8226(도 6e), 또는 BCMA의 발현을 결여하는 세포주인 NCI-H510A(도 6c) 및 DMS-153(도 6f)의 결합을 보여준다.
도 7은 인간 혈청 알부민(HSA)의 존재 또는 부재 하에서 예시적 BCMA 삼중특이적 표적화 단백질(02B05) 및 BCMA 발현 EJM 세포를 사용한 TDCC 어세이의 결과를 보여준다.
도 8은 다양한 이펙터 세포 대 표적 세포 비를 사용하여, 예시적 BCMA 삼중특이적 표적화 단백질(02B05) 및 BCMA 발현 EJM 세포를 사용한 TDCC 어세이의 결과를 보여준다.
도 9는 다양한 이펙터 세포 대 표적 세포 비를 사용하여, 예시적 BCMA 삼중특이적 표적화 단백질(02B05) 및 BCMA 발현 OPM2 세포를 사용한 TDCC 어세이의 결과를 보여준다.
도 10은 다양한 시점 및 1:1 이펙터 세포 대 표적 세포 비를 사용하여, 예시적 BCMA 삼중특이적 표적화 단백질(02B05) 및 BCMA 발현 NCI-H929 세포를 사용한 TDCC 어세이의 결과를 보여준다.
도 11은 인간 혈청 알부민(HSA)의 존재 하에서 예시적 BCMA 삼중특이적 표적화 단백질(02B05), BCMA 발현 EJM 세포, 및 4명의 상이한 기증자들로부터의 T 세포를 사용한 TDCC 어세이의 결과를 보여준다.
도 12는 인간 혈청 알부민(HSA)의 존재 하에서 예시적 BCMA 삼중특이적 표적화 단백질(02B05), BCMA 발현 NCI-H929 세포, 및 4명의 상이한 기증자들로부터의 T 세포를 사용한 TDCC 어세이의 결과를 보여준다.
도 13은 인간 혈청 알부민(HSA)의 존재 하에서 예시적 BCMA 삼중특이적 표적화 단백질(02B05), BCMA 발현 OPM2 세포, 및 4명의 상이한 기증자들로부터의 T 세포를 사용한 TDCC 어세이의 결과를 보여준다.
도 14는 인간 혈청 알부민(HSA)의 존재 하에서 예시적 BCMA 삼중특이적 표적화 단백질(02B05), BCMA 발현 RPMI8226 세포, 및 4명의 상이한 기증자들로부터의 T 세포를 사용한 TDCC 어세이의 결과를 보여준다.
도 15는 인간 혈청 알부민(HSA)의 존재 하에서 예시적 BCMA 삼중특이적 표적화 단백질(02B05), BCMA 비-발현 OVCAR8 세포, 및 4명의 상이한 기증자들로부터의 T 세포를 사용한 TDCC 어세이의 결과를 보여준다.
도 16은 인간 혈청 알부민(HSA)의 존재 하에서 예시적 BCMA 삼중특이적 표적화 단백질(02B05), BCMA 비-발현 NCI-H510A 세포 및 4명의 상이한 기증자들로부터의 T 세포를 사용한 TDCC 어세이의 결과를 보여준다.
도 17은 인간 혈청 알부민(HSA)의 존재 하에서 예시적 BCMA 삼중특이적 표적화 단백질(02B05), BCMA 발현 NCI-H929 세포, 및 2마리의 상이한 사이노몰구스 기증자들로부터의 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)를 사용한 TDCC 어세이의 결과를 보여준다.
도 18은 인간 혈청 알부민(HSA)의 존재 하에서 예시적 BCMA 삼중특이적 표적화 단백질(02B05), BCMA 발현 RPMI8226 세포, 및 2마리의 상이한 사이노몰구스 기증자들로부터의 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)를 사용한 TDCC 어세이의 결과를 보여준다.
도 19는 예시적 BCMA 표적화 삼중특이적 단백질(02B05) 및 BCMA 발현 세포 EJM을 사용한 TDCC 어세이 후 T 세포 활성화 바이오마커 CD69의 발현 수준을 보여준다.
도 20은 예시적 BCMA 표적화 삼중특이적 단백질(02B05) 및 BCMA 발현 세포 EJM을 사용한 TDCC 어세이 후 T 세포 활성화 바이오마커 CD25의 발현 수준을 보여준다.
도 21은 예시적 BCMA 표적화 삼중특이적 단백질(02B05) 및 BCMA 발현 세포 OPM2를 사용한 TDCC 어세이 후 T 세포 활성화 바이오마커 CD69의 발현 수준을 보여준다.
도 22는 예시적 BCMA 표적화 삼중특이적 단백질(02B05) 및 BCMA 발현 세포 OPM2를 사용한 TDCC 어세이 후 T 세포 활성화 바이오마커 CD25의 발현 수준을 보여준다.
도 23은 예시적 BCMA 표적화 삼중특이적 단백질(02B05) 및 BCMA 발현 세포 RPMI8226을 사용한 TDCC 어세이 후 T 세포 활성화 바이오마커 CD69의 발현 수준을 보여준다.
도 24는 예시적 BCMA 표적화 삼중특이적 단백질(02B05) 및 BCMA 발현 세포 RPMI8226을 사용한 TDCC 어세이 후 T 세포 활성화 바이오마커 CD25의 발현 수준을 보여준다.
도 25는 예시적 BCMA 표적화 삼중특이적 단백질(02B05) 및 BCMA 비-발현 세포 OVCAR8을 사용한 TDCC 어세이 후 T 세포 활성화 바이오마커 CD69의 발현 수준을 보여준다.
도 26은 예시적 BCMA 표적화 삼중특이적 단백질(02B05) 및 BCMA 비-발현 세포 OVCAR8을 사용한 TDCC 어세이 후 T 세포 활성화 바이오마커 CD25의 발현 수준을 보여준다.
도 27은 예시적 BCMA 표적화 삼중특이적 단백질(02B05) 및 BCMA 비-발현 세포 NCI-H510A를 사용한 TDCC 어세이 후 T 세포 활성화 바이오마커 CD69의 발현 수준을 보여준다.
도 28은 예시적 BCMA 표적화 삼중특이적 단백질(02B05) 및 BCMA 비-발현 세포 NCI-H510A를 사용한 TDCC 어세이 후 T 세포 활성화 바이오마커 CD25의 발현 수준을 보여준다.
도 29는 증가하는 농도의 예시적 BCMA 표적화 삼중특이적(02B05) 단백질 또는 음성 대조군 GFP 삼중특이적 단백질로 처리된 T 세포 및 BCMA 발현 표적 세포(EJM 세포)의 공-배양에서 사이토카인인 TNF-α의 발현 수준을 보여준다.
도 30은 다양한 농도의 예시적 BCMA 표적화 삼중특이적(02B05) 단백질 또는 대조군 비히클로 처리된 RPMI8226 이종이식편 모델에서 종양 성장 감소를 보여준다.
도 31은 다양한 농도의 예시적 BCMA 표적화 삼중특이적(02B05) 단백질 또는 대조군 비히클로 처리된 Jeko1 이종이식편 모델에서 종양 성장 감소를 보여준다.
도 32는 다양한 농도의 예시적 BCMA 표적화 삼중특이적(02B05) 단백질이 투약된 사이노몰구스 원숭이로부터의 혈청 샘플 중의 BCMA 표적화 삼중특이적 단백질의 농도를 보여준다.
도 33은 BCMA 표적화 삼중특이적 단백질에 노출되지 않은 사이노몰구스 원숭이로부터의 혈청의 존재 하에서 다양한 농도의 예시적 BCMA 표적화 삼중특이적(02B05) 단백질, BCMA 발현 EJM 세포 및 정제된 인간 T 세포를 투약한지 168시간 후 채취된 사이노몰구스 원숭이의 혈청 샘플로부터 수득된 BCMA 삼중특이적 표적화 단백질을 사용한 TDCC 어세이의 결과를 보여준다.
본 발명의 바람직한 실시양태들이 본원에 제시되고 기재되어 있지만, 이러한 실시양태들이 단지 예로써 제공된다는 것은 당분야에서 숙련된 자에게 자명할 것이다. 본 발명을 벗어나지 않으면서 다수의 변경, 변화 및 치환이 당분야에서 숙련된 자에게 인식될 것이다. 본원에 기재된 본 발명의 실시양태들의 다양한 대안들이 본 발명을 실시하는 데 이용될 수 있다는 것을 이해해야 한다. 하기 청구범위는 본 발명의 범위를 정의하고 이 청구범위 및 이의 균등물의 범위 내에 있는 방법 및 구조는 이 범위에 의해 커버되기 위한 것이다.
B 세포 성숙 항원(BCMA)을 표적화하는 삼중특이적 단백질(본원에서 BCMA 결합 삼중특이적 단백질, BCMA 표적화 삼중특이적 단백질, 또는 BCMA 삼중특이적 항원 결합 단백질로서 지칭됨), 이의 약학 조성물뿐만 아니라, 이러한 단백질을 제조하기 위한 핵산, 재조합 발현 벡터 및 숙주 세포도 본원에 기재된다. 질환, 질병 및 장애의 예방 및/또는 치료에 있어서 개시된 BCMA 표적화 삼중특이적 단백질을 사용하는 방법도 제공된다. BCMA 표적화 삼중특이적 단백질은 BCMA뿐만 아니라 CD3에도 특이적으로 결합할 수 있고 반감기 연장 도메인, 예컨대, 인간 알부민(ALB)에 결합하는 도메인을 가진다. 도 1은 삼중특이적 BCMA 결합 단백질의 비한정적 예를 보여준다.
"항체"는 전형적으로 공유 디설파이드 결합 및 비-공유 상호작용에 의해 함께 연결된 2개의 중쇄(H) 및 경쇄(L) 폴리펩타이드를 포함하는 Y형 사량체 단백질을 지칭한다. 인간 경쇄는 가변 도메인(VL) 및 불변 도메인(CL)을 포함하고, 이때 불변 도메인은 아미노산 서열 및 유전자 좌위를 기준으로 카파 또는 람다로서 용이하게 분류될 수 있다. 각각의 중쇄는 하나의 가변 도메인(VH) 및 불변 영역을 포함하고, 불변 영역은 IgG, IgA 및 IgD의 경우 CH1, CH2 및 CH3으로서 명명된 3개의 도메인들을 포함한다(IgM 및 IgE는 제4 도메인인 CH4를 가진다). IgG, IgA 및 IgD 클래스에서, CH1 도메인과 CH2 도메인은 가변 길이(일반적으로 IgG에서 약 10개 내지 약 60개의 아미노산)의 프롤린 및 시스테인 풍부 분절인 유연한 힌지 영역에 의해 분리된다. 경쇄 및 중쇄 둘 다에서 가변 도메인들은 약 12개 이상의 아미노산의 "J" 영역에 의해 불변 도메인에 연결되고, 중쇄는 약 10개의 추가 아미노산의 "D" 영역도 가진다. 항체의 각각의 클래스는 페어링된 시스테인 잔기에 의해 형성된 쇄간 디설파이드 결합 및 쇄내 디설파이드 결합을 추가로 포함한다. 면역글로불린 분자에는 두 유형의 천연 디설파이드 가교 또는 결합이 있다: 쇄간 디설파이드 결합 및 쇄내 디설파이드 결합. 쇄간 디설파이드 결합의 위치 및 수는 면역글로불린 클래스 및 종에 따라 달라진다. 쇄간 디설파이드 결합은 면역글로불린의 표면에 위치하고 용매에 접근할 수 있고 통상적으로 비교적 용이하게 환원된다. 인간 IgG1 이소타입에는 4개의 쇄간 디설파이드 결합이 있다: 각각의 중쇄부터 경쇄까지 1개, 그리고 중쇄들 사이에 2개. 쇄간 디설파이드 결합은 쇄 연결을 위해 요구되지 않는다. 잘 공지되어 있는 바와 같이, 중쇄의 시스테인 풍부 IgG1 힌지 영역은 일반적으로 3개의 부분들로 구성되도록 유지된다: 상부 힌지, 코어 힌지 및 하부 힌지. 당분야에서 숙련된 자는 IgG1 힌지 영역이 Fab 움직임을 용이하게 하는 구조적 유연성을 제공하는 쇄간 디설파이드 결합(2개의 중쇄/중쇄, 2개의 중쇄/경쇄)을 포함하는 중쇄에서 시스테인을 함유한다는 것을 인식할 것이다. IgG1의 경쇄와 중쇄 사이의 쇄간 디설파이드 결합은 카파 또는 람다 경쇄의 C214와 중쇄의 상부 힌지 영역 내의 C220 사이에 형성된다. 중쇄들 사이의 쇄간 디설파이드 결합은 위치 C226 및 C229(모두 하기 문헌(Kabat, et al.)에 따른 EU 지표에 따라 넘버링됨)에 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "항체"는, BCMA 단백질과 우선적으로 연결되거나 결합하는 결합 부위를 가진 도메인을 포함하는 한, 다클론 항체, 다중클론 항체, 단일클론 항체, 키메라 항체, 인간화된 항체, 영장류화된 항체, CDR 이식된 항체, 인간 항체, 재조합적으로 생성된 항체, 인트라바디, 다중특이적 항체, 이중특이적 항체, 1가 항체, 다가 항체, 항-이디오타입 항체, 뮤테인 및 이의 변이체를 포함하는 합성 항체, 면역특이적 항체 단편, 예컨대, Fd, Fab, F(ab')2, F(ab') 단편, 단일 쇄 단편(예를 들면, ScFv 및 ScFvFc), 디설파이드-결합된 Fv(sdFv), VH 및 CH1 도메인으로 구성된 Fd 단편, 선형 항체, 단일 도메인 항체, 예컨대, sdAb(VH, VL, 또는 VHH 도메인); 및 Fc 융합체 및 다른 변형체, 및 임의의 다른 면역반응성 분자를 포함하는 이들의 유도체를 포함한다. 더욱이, 문맥상 제한에 의해 달리 좌우되지 않는 한, 상기 용어는 항체의 모든 클래스들(즉, IgA, IgD, IgE, IgG 및 IgM) 및 모든 서브클래스들(즉, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 및 IgA2)도 포함한다. 항체의 상이한 클래스에 상응하는 중쇄 불변 도메인은 전형적으로 각각 상응하는 소문자 그리스 문자 알파, 델타, 엡실론, 감마 및 뮤로 표기된다. 임의의 척추동물 종으로부터의 항체의 경쇄는 그의 불변 도메인의 아미노산 서열을 기준으로 카파(카파) 및 람다(람다)로서 지칭된 명확히 상이한 두 유형들 중 하나로 배정될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 개시의 BCMA 표적화 삼중특이적 단백질의 BCMA 결합 도메인은 중쇄 단독 항체, 예컨대, VH 또는 VHH 도메인을 포함한다. 일부 경우, BCMA 결합 단백질은 조작된 인간 VH 도메인인 중쇄 단독 항체를 포함한다. 일부 예에서, 조작된 인간 VH 도메인은 파지 디스플레이 라이브러리의 패닝(panning)에 의해 생성된다. 일부 실시양태에서, 본 개시의 BCMA 표적화 삼중특이적 단백질의 BCMA 결합 도메인은 VHH를 포함한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "VHH"는 경쇄를 결여한 단일 쇄 항체 결합 도메인을 지칭한다. 일부 경우, VHH는 천연적으로 경쇄를 결여한 낙타과 또는 연골 어류에서 발견될 수 있는 유형의 항체로부터 유래하거나, 그에 맞춰 구축될 수 있는 합성 및 비면역화된 VHH이다. 각각의 중쇄는 V, D 및 J 엑손에 의해 코딩된 가변 영역을 포함한다. 일부 경우, VHH는 천연 VHH, 예컨대, 낙타과 유래의 VHH, 또는 중쇄 가변 도메인을 포함하는 재조합 단백질이다. 일부 실시양태에서, VHH는 낙타, 라마, 야생 라마, 과나코 및 (상어와 같은, 그러나 이로 한정되지 않는) 연골 어류로 구성된 군으로부터 선택된 종으로부터 유래한다. 또 다른 실시양태에서, VHH는 (후아카야(Huacaya) 알파카 또는 수리(Suri) 알파카와 같은, 그러나 이들로 한정되지 않는) 알파카로부터 유래한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "가변 영역" 또는 "가변 도메인"은 가변 도메인의 일부 부분이 항체들 사이에 서열 면에서 광범위하게 상이하고 그의 특정 항원에 대한 각각의 특정 항체의 결합 및 특이성에서 사용된다는 사실을 의미한다. 그러나, 가변성은 항체의 가변 도메인들 전체에 걸쳐 골고루 분포되어 있지 않다. 가변성은 경쇄 가변 도메인(VL) 및 중쇄 가변 도메인(VH) 둘 다에서 상보성 결정 영역(CDR) 또는 초가변 영역으로서 지칭된 3개의 분절들에 집중되어 있다. 가변 도메인의 보다 더 고도로 보존된 부분은 프레임워크(FR)로서 지칭된다. 천연 중쇄 및 경쇄의 가변 도메인은, β 시트 구조의 루프 연결을 형성하고 일부 경우 β 시트 구조의 부분을 형성하는 3개의 CDR들에 의해 연결된, 주로 β 시트 구조를 채택하는 4개의 FR 영역을 각각 포함한다. 각각의 쇄에서 CDR들은 FR 영역에 의해 가까이 인접하여 함께 유지되고, 다른 쇄로부터의 CDR들과 함께 항체의 항원 결합 부위의 형성에 기여한다(문헌(Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, National Institute of Health, Bethesda, Md. (1991)) 참조). 불변 도메인은 항체와 항원의 결합에 직접 관여하지 않으나, 항체 의존적 세포 독성에의 항체의 참여와 같은 다양한 이펙터 기능들을 나타낸다. 일부 경우 유전적 조작에 의해 수득되는 scFv 단편(또는 단일 쇄 단편 가변)은 펩타이드 링커에 의해 분리된, 항체의 VH 및 VL 영역인 단일 폴리펩타이드 쇄로 연결된다.
본 개시의 일부 실시양태에서, BCMA 표적화 삼중특이적 단백질의 BCMA 결합 도메인은 중쇄 단독 항체, 예컨대, VH 또는 VHH 도메인을 포함하고, 3개의 CDR들을 포함한다. 일부 실시양태에서, 이러한 중쇄 단독 항체는 최적 결합 친화성을 위해 VL(경쇄 가변) 영역과의 이량체화에 의존하지 않으면서 단량체로서 BCMA에 결합한다. 본 개시의 일부 실시양태에서, BCMA 표적화 삼중특이적 단백질의 CD3 결합 도메인은 scFv를 포함한다. 본 개시의 일부 실시양태에서, BCMA 표적화 삼중특이적 단백질의 알부민 결합 도메인은 중쇄 단독 항체, 예컨대, VH 도메인 또는 VHH 도메인을 포함하는 단일 도메인 항체를 포함한다.
일부 실시양태에서, 달리 표시되지 않은 한, 각각의 도메인, 프레임워크 영역 및 CDR로의 아미노산의 배정은 문헌(Kabat et al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest (5th Ed.), US Dept. of Health and Human Services, PHS, NIH, NIH Publication no. 91-3242); 문헌(Chothia et al., 1987, PMID: 3681981); 문헌(Chothia et al., 1989, PMID: 2687698); 문헌(MacCallum et al., 1996, PMID: 8876650); 또는 문헌(Dubel, Ed. (2007) Handbook of Therapeutic Antibodies, 3rd Ed., Wily-VCH Verlag GmbH and Co or AbM (Oxford Molecular/MSI Pharmacopia))에 의해 제공된 넘버링 체계들 중 하나를 따른다. 본 개시의 CDR은 반드시 카바트 넘버링 약정에 상응할 필요는 없다.
용어 "프레임워크" 또는 "FR" 잔기(또는 영역)는 본원에서 정의된 CDR 또는 초가변 영역 잔기 이외의 가변 도메인 잔기를 지칭한다. "인간 컨센서스 프레임워크"는 인간 면역글로불린 VL 또는 VH 프레임워크 서열의 선택에 있어서 가장 흔히 발견되는 아미노산 잔기를 나타내는 프레임워크이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 서열에 대한 용어 "퍼센트(%) 아미노산 서열 동일성"은 서열들을 정렬하고 필요한 경우 갭을 도입하여 최대 퍼센트 서열 동일성을 달성하고 임의의 보존적 치환을 서열 동일성의 부분으로서 간주하지 않은 후 특정 서열의 아미노산 잔기와 동일한 후보 서열의 아미노산 잔기의 퍼센트로서 정의된다. 퍼센트 아미노산 서열 동일성을 측정하기 위한 정렬은 예를 들면, 공개적으로 입수가능한 컴퓨터 소프트웨어, 예컨대, EMBOSS MATCHER, EMBOSS WATER, EMBOSS STRETCHER, EMBOSS NEEDLE, EMBOSS LALIGN, BLAST, BLAST-2, ALIGN 또는 Megalign(DNASTAR) 소프트웨어를 이용함으로써 당분야의 기술 내에 있는 다양한 방식들로 달성될 수 있다. 당분야에서 숙련된 자는 비교되는 서열들의 전체 길이에 걸쳐 최대 정렬을 달성하기 위해 필요한 임의의 알고리즘을 포함하는, 정렬을 측정하기 위한 적절한 파라미터를 결정할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "제거 반감기"는 문헌(Goodman and Gillman's The Pharmaceutical Basis of Therapeutics 21-25 (Alfred Goodman Gilman, Louis S. Goodman, and Alfred Gilman, eds., 6th ed. 1980))에 기재된 바와 같이 그의 통상의 의미로 사용된다. 요약하건대, 상기 용어는 약물 제거의 시간 경과의 정량적 측정치를 포괄하기 위한 것이다. 약물 농도가 통상적으로 제거 과정의 포화를 위해 요구된 농도에 도달하지 않기 때문에, 대부분의 약물들의 제거는 기하급수적이다(즉, 1차 반응속도론을 따른다). 기하급수적 과정의 속도는 단위 시간당 변화율을 표현하는 그의 속도 상수 k, 또는 과정의 50% 완료를 위해 요구된 시간인 그의 반감기 t1/2로 표현될 수 있다. 이들 2개의 상수들의 단위는 각각 시간-1 및 시간이다. 반응의 1차 속도 상수 및 반감기는 단순히 연관되고(k×t1/2=0.693), 그러므로 교환될 수 있다. 1차 제거 반응속도론은 약물의 일정 분획이 단위 시간당 상실되는 것을 좌우하기 때문에, 약물 농도의 로그 대 시간의 도표는 초기 분포기 후(즉, 약물 흡수 및 분포가 완료된 후) 모든 시간에서 선형이다. 약물 제거에 대한 반감기는 이러한 그래프로부터 정확히 측정될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "결합 친화성"은 본 개시에 기재된 단백질이 그의 결합 표적에 대해 나타내는 친화성을 지칭하고, "Kd" 값을 사용함으로써 수치적으로 표현된다. 2개 이상의 단백질들이 그들의 결합 표적에 대한 필적할만한 결합 친화성을 가진 것으로 표시된 경우, 각각의 단백질들과 그들의 결합 표적의 결합에 대한 Kd 값은 서로의 ±2배 이내에 있다. 2개 이상의 단백질들이 단일 결합 표적에 대한 필적할만한 결합 친화성을 갖는 것으로 표시된 경우, 각각의 단백질들과 상기 단일 결합 표적의 결합에 대한 Kd 값은 서로의 ±2배 이내에 있다. 단백질이 필적할만한 결합 친화성으로 2개 이상의 표적들에 결합하는 것으로 표시된 경우, 상기 단백질과 2개 이상의 표적들의 결합에 대한 Kd 값은 서로의 ±2배 이내에 있다. 일반적으로, 더 높은 Kd 값은 더 약한 결합에 상응한다. 일부 실시양태에서, "Kd"는 비아코어(BIAcore)™-2000 또는 비아코어™-3000(비아코어 인코포레이티드(BIAcore, Inc.), 뉴저지주 피스카타웨이 소재)을 이용한 방사성표지된 항원 결합 어세이(RIA) 또는 표면 플라스몬 공명 어세이에 의해 측정된다. 일부 실시양태에서, "결합-속도" 또는 "결합의 속도" 또는 "결합 속도" 또는 "kon" 및 "해리-속도" 또는 "해리의 속도" 또는 "해리 속도" 또는 "koff"도 비아코어™-2000 또는 비아코어™-3000(비아코어 인코포레이티드, 뉴저지주 피스카타웨이 소재)을 이용함으로써 표면 플라스몬 공명 기법에 의해 측정된다. 추가 실시양태에서, "Kd", "kon" 및 "koff"는 옥테트(OCTET)® 시스템(팔 라이프 사이언시스(Pall Life Sciences))을 이용함으로써 측정된다. 옥테트® 시스템을 이용하여 결합 친화성을 측정하는 예시적 방법에서, 약 20 내지 50 ㎍/㎖의 인간 또는 사이노몰구스 BCMA 단백질을 사용하여 리간드, 예를 들면, 바이오티닐화된 인간 또는 사이노몰구스 BCMA를 옥테트® 스트렙타비딘 모세관 센서 팁 표면에 고정시킨 후, 상기 스트렙타비딘 팁을 제조자의 설명서에 따라 활성화시킨다. PBS/카세인의 용액도 차단제로서 도입한다. 결합 반응속도 측정을 위해, BCMA 결합 단백질 변이체를 약 10 ng/㎖ 내지 약 100 ㎍/㎖, 약 50 ng/㎖ 내지 약 5 ㎍/㎖, 또는 약 2 ng/㎖ 내지 약 20 ㎍/㎖의 농도로 도입한다. 일부 실시양태에서, BCMA 결합 단일 도메인 단백질은 약 2 ng/㎖ 내지 약 20 ㎍/㎖의 농도로 사용된다. 완전한 해리는 음성 대조군, 즉 상기 결합 단백질을 갖지 않는 어세이 완충제의 경우에서 관찰된다. 그 다음, 적절한 수단, 예를 들면, 포르테바이오(ForteBio) 소프트웨어를 이용하여 결합 반응의 반응속도 파라미터를 결정한다.
용어 "약" 또는 "대략"은 당분야에서 통상의 기술을 가진 자에 의해 측정된 특정 값에 대한 허용가능한 오차 범위 내에 있다는 것을 의미하고, 이것은 부분적으로 상기 값이 어떻게 측정되거나 결정되는 지, 예를 들면, 측정 시스템의 한계에 의존할 것이다. 예를 들면, "약"은 소정의 값에서 관행에 따라 1 이내 또는 1 초과의 표준 편차를 의미할 수 있다. 특정 값이 본원 및 청구범위에 기재되어 있는 경우, 달리 언급되지 않은 한, 용어 "약"은 특정 값에 대한 허용가능한 오차 범위를 의미하는 것으로 추정되어야 한다.
용어 "개체", "환자" 또는 "대상체"는 교환가능하게 사용된다. 상기 용어들 중 어느 용어도 건강 관리 종사자(예를 들면, 의사, 등록된 간호사, 임상 간호사, 의사 보조자, 당번병, 또는 호스피스 종사자)의 감독(예를 들면, 항시적 또는 간헐적)을 특징으로 하는 상황을 요구하지 않거나 이러한 상항으로 한정되지 않는다.
본원에서 사용된 용어는 특정 경우만을 기술하기 위한 것이고 한정하기 위한 것이 아니다. 본원에서 사용된 바와 같이, 문맥이 달리 명시하지 않은 한, 단수형 용어는 복수형도 포함하기 위한 것이다. 나아가, 용어 "수반하는", "수반한다", "가진", "가진다", "갖고" 또는 이의 이형이 상세한 설명 및/또는 청구범위에서 사용되는 경우, 이러한 용어들은 용어 "포함하는"과 유사한 방식으로 포괄하기 위한 것이다.
한 양태에서, BCMA 표적화 삼중특이적 단백질은 CD3에 특이적으로 결합하는 도메인(A), 인간 알부민(ALB)에 특이적으로 결합하는 도메인(B), 및 BCMA에 특이적으로 결합하는 도메인(C)을 포함한다. BCMA 표적화 삼중특이적 단백질에서 상기 3개의 도메인들은 임의의 순서로 배열된다. 따라서, BCMA 표적화 삼중특이적 단백질의 도메인 순서는
H2N-(A)-(B)-(C)-COOH,
H2N-(A)-(C)-(B)-COOH,
H2N-(B)-(A)-(C)-COOH,
H2N-(B)-(C)-(A)-COOH,
H2N-(C)-(B)-(A)-COOH, 또는
H2N-(C)-(A)-(B)-COOH
일 것으로 예상된다.
일부 실시양태에서, BCMA 표적화 삼중특이적 단백질은 H2N-(A)-(B)-(C)-COOH의 도메인 순서를 가진다. 일부 실시양태에서, BCMA 표적화 삼중특이적 단백질은 H2N-(A)-(C)-(B)-COOH의 도메인 순서를 가진다. 일부 실시양태에서, BCMA 표적화 삼중특이적 단백질은 H2N-(B)-(A)-(C)-COOH의 도메인 순서를 가진다. 일부 실시양태에서, BCMA 표적화 삼중특이적 단백질은 H2N-(B)-(C)-(A)-COOH의 도메인 순서를 가진다. 일부 실시양태에서, BCMA 표적화 삼중특이적 단백질은 H2N-(C)-(B)-(A)-COOH의 도메인 순서를 가진다. 일부 실시양태에서, BCMA 표적화 삼중특이적 단백질은 H2N-(C)-(A)-(B)-COOH의 도메인 순서를 가진다. 일부 실시양태에서, 항-BCMA 도메인(항-표적 도메인, T), 항-CD3 도메인(C), 및 항-ALB 도메인(A)은 항-CD3: 항-ALB: 항-BCMA(CAT) 배향으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 항-BCMA 도메인(항-표적 도메인, T), 항-CD3 도메인(C) 및 항-ALB 도메인(A)은 항-BCMA: 항-ALB: 항-CD3(TAC) 배향으로 존재한다.
일부 실시양태에서, BCMA 표적화 삼중특이적 단백질은 도메인 순서가 H2N-(A)-(B)-(C)-COOH 또는 H2N-(C)-(B)-(A)-COOH이도록 중간 도메인으로서 HSA 결합 도메인을 가진다. ALB 결합 도메인이 중간 도메인인 이러한 실시양태에서, CD3 결합 도메인 및 BCMA 결합 도메인은 그들 각각의 표적에 결합하기 위해 추가 유연성을 부여받을 것으로 생각된다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 BCMA 표적화 삼중특이적 단백질은 서열 표(서열번호 483 내지 597)에 기재된 서열 또는 이의 하위서열을 가진 폴리펩타이드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 삼중특이적 항원 결합 단백질은 서열 표(서열번호 483 내지 597)에 기재된 서열과 적어도 70% 내지 95% 이상의 상동성을 가진 폴리펩타이드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 삼중특이적 항원 결합 단백질은 서열 표 1(서열번호 483 내지 597)에 기재된 서열과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 더 높은 상동성을 가진 폴리펩타이드를 포함한다.
본원에 기재된 BCMA 표적화 삼중특이적 단백질은 세포독성 T 세포를 동원함으로써 BCMA를 발현하는 세포의 특이적 표적화를 가능하게 하도록 디자인된다. 이것은 단독 항원에 대해 유도된 전체 길이 항체를 사용하고 세포독성 T 세포를 직접 동원할 수 없는 ADCC(항체 의존적 세포 매개 세포독성)에 비해 효능을 개선한다. 대조적으로, BCMA 표적화 삼중특이적 단백질은 이 세포에서 특이적으로 발현된 CD3 분자를 개입시켜, 고도 특이적 방식으로 세포독성 T 세포를 BCMA 발현 세포와 가교결합시킴으로써, 표적 세포에 대한 T 세포의 세포독성 잠재력을 유도할 수 있다. 본원에 기재된 BCMA 표적화 삼중특이적 단백질은 TCR의 부분을 형성하는 표면-발현된 CD3 단백질에 결합함으로써 세포독성 T 세포를 개입시킨다. 여러 BCMA 삼중특이적 항원 결합 단백질들과, 특정 세포의 표면에서 발현된 CD3 및 BCMA의 동시적 결합은 T 세포 활성화를 야기하고 특정 BCMA 발현 세포의 후속 용해를 매개한다. 따라서, BCMA 표적화 삼중특이적 단백질은 강하고 특이적이며 효율적인 표적 세포 사멸을 보여줄 것으로 예상된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 BCMA 표적화 삼중특이적 단백질은 병원성 세포(예를 들면, BCMA를 발현하는 종양 세포)를 제거하기 위해 세포독성 T 세포에 의한 표적 세포 사멸을 자극한다. 이러한 실시양태 중 일부에서, 세포는 선택적으로 제거됨으로써, 독성 부작용에 대한 가능성을 감소시킨다.
본원에 기재된 BCMA 표적화 삼중특이적 단백질은 전통적인 단일클론 항체 및 다른 더 작은 이중특이적 분자에 비해 추가 치료 장점을 부여한다. 일반적으로, 재조합 단백질 약물의 효능은 주로 단백질 그 자체의 고유 약동학에 의존한다. 여기서 하나의 이러한 이점은 본원에 기재된 BCMA 표적화 삼중특이적 단백질이 반감기 연장 도메인, 예컨대, HSA에 특이적인 도메인을 갖기 때문에 연장된 약동학적 제거 반감기를 가진다는 점이다. 이와 관련하여, 본원에 기재된 BCMA 표적화 삼중특이적 단백질은 일부 실시양태에서 약 2일, 3일, 약 5일, 약 7일, 약 10일, 약 12일 또는 약 14일의 연장된 혈청 제거 반감기를 가진다. 이것은 상대적으로 훨씬 더 짧은 제거 반감기를 가진 다른 결합 단백질, 예컨대, BiTE 또는 DART 분자와 대비된다. 예를 들면, BiTE CD19×CD3 이중특이적 scFv-scFv 융합 분자는 그의 짧은 제거 반감기로 인해 연속적인 정맥내 주입(i.v.) 약물 전달을 요구한다. BCMA 표적화 삼중특이적 단백질의 보다 더 긴 고유 반감기는 이 문제를 해결함으로써, 증가된 치료 가능성, 예컨대, 저용량 약물 제제, 감소된 주기적 투여 및/또는 신규 약학 조성물을 가능하게 한다.
본원에 기재된 BCMA 표적화 삼중특이적 단백질은 향상된 조직 침투 및 조직 분포를 위한 최적 크기도 가진다. 더 큰 크기는 표적 조직에서의 상기 단백질의 침투 또는 분포를 한정하거나 방해한다. 본원에 기재된 BCMA 표적화 삼중특이적 단백질은 향상된 조직 침투 및 분포를 가능하게 하는 작은 크기를 가짐으로써 이것을 피한다. 따라서, 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 BCMA 표적화 삼중특이적 단백질은 약 50 kD 내지 약 80 kD, 약 50 kD 내지 약 75 kD, 약 50 kD 내지 약 70 kD, 또는 약 50 kD 내지 약 65 kD의 크기를 가진다. 따라서, BCMA 표적화 삼중특이적 단백질의 크기는 약 150 kD의 크기를 가진 IgG 항체, 및 약 55 kD의 크기를 갖지만 반감기가 연장되지 않으므로 신장을 통해 신속히 제거되는 BiTE 및 DART 디아바디 분자에 비해 유리하다.
추가 실시양태에서, 본원에 기재된 BCMA 표적화 삼중특이적 단백질은 향상된 조직 침투 및 분포를 위한 최적의 크기를 가진다. 이 실시양태에서, BCMA 표적화 삼중특이적 단백질은 그의 표적에 대한 특이성을 보유하면서 가능한 작도록 구축된다. 따라서, 이 실시양태에서, 본원에 기재된 BCMA 표적화 삼중특이적 단백질은 약 20 kD 내지 약 40 kD, 또는 약 25 kD 내지 약 35 kD, 약 40 kD, 약 45 kD, 약 50 kD, 약 55 kD, 약 60 kD 또는 약 65 kD의 크기를 가진다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 BCMA 표적화 삼중특이적 단백질은 약 50 kD, 49 kD, 48 kD, 47 kD, 46 kD, 45 kD, 44 kD, 43 kD, 42 kD, 41 kD, 40 kD, 약 39 kD, 약 38 kD, 약 37 kD, 약 36 kD, 약 35 kD, 약 34 kD, 약 33 kD, 약 32 kD, 약 31 kD, 약 30 kD, 약 29 kD, 약 28 kD, 약 27 kD, 약 26 kD, 약 25 kD, 약 24 kD, 약 23 kD, 약 22 kD, 약 21 kD 또는 약 20 kD의 크기를 가진다. 작은 크기에의 예시적 접근은 각각의 도메인에 대한 단일 도메인 항체(sdAb) 단편의 사용을 통한 접근이다. 예를 들면, 특정 BCMA 삼중특이적 항원 결합 단백질은 항-CD3 sdAb, 항-ALB sdAb 및 BCMA에 대한 sdAb를 가진다. 이것은 예시적 BCMA 삼중특이적 항원 결합 단백질의 크기를 40 kD 미만으로 감소시킨다. 따라서, 일부 실시양태에서, BCMA 표적화 삼중특이적 단백질의 도메인은 모두 단일 도메인 항체(sdAb) 단편이다. 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 BCMA 표적화 삼중특이적 단백질은 ALB 및/또는 BCMA에 대한 소분자 독립체(SME) 결합제를 포함한다. SME 결합제는 크기가 평균 약 500 내지 2000 Da이고 공지된 방법, 예컨대, 소르타제(sortase) 라이게이션 또는 접합에 의해 BCMA 표적화 삼중특이적 단백질에 부착된 소분자이다. 이 경우, BCMA 삼중특이적 항원 결합 단백질의 도메인들 중 하나는 소르타제 인식 서열, 예를 들면, LPETG(서열번호 482)이다. SME 결합제를, 소르타제 인식 서열을 가진 BCMA 삼중특이적 항원 결합 단백질에 부착시키기 위해, 상기 단백질을 소르타제 및 SME 결합제와 함께 항온처리함으로써, 소르타제는 SME 결합제를 인식 서열에 부착시킨다. 공지된 SME 결합제는 BCMA에 결합하는 MIP-1072 및 MIP-1095를 포함한다.
다른 실시양태에서, 본원에 기재된 BCMA 표적화 삼중특이적 단백질의 BCMA에 결합하는 도메인은 BCMA에 결합하기 위해 노틴 펩타이드를 포함한다. 노틴은 시스테인 매듭 스카폴드를 가진 디설파이드-안정화된 펩타이드이고 약 3.5 kD의 평균 크기를 가진다. 노틴은 특정 종양 분자, 예컨대, BCMA에 결합할 것으로 예상되었다. 추가 실시양태에서, 본원에 기재된 BCMA 표적화 삼중특이적 단백질의 BCMA에 결합하는 도메인은 천연 BCMA 리간드를 포함한다.
본원에 기재된 BCMA 표적화 삼중특이적 단백질의 또 다른 특징은 이 단백질이 그의 도메인들의 유연한 연결을 가진 단일 폴리펩타이드 디자인의 단백질이라는 점이다. 이것은 BCMA 표적화 삼중특이적 단백질이 벡터 내로 용이하게 도입될 단일 cDNA 분자에 의해 코딩될 수 있기 때문에 이 단백질의 용이한 생성 및 제조를 가능하게 한다. 추가로, 본원에 기재된 BCMA 표적화 삼중특이적 단백질이 단량체성 단일 폴리펩타이드 쇄이기 때문에, 쇄 페어링 문제 또는 이량체화에 대한 요구가 없다. 본원에 기재된 BCMA 표적화 삼중특이적 단백질은 다른 보고된 분자, 예컨대, Fc-감마 면역글로불린 도메인을 가진 이중특이적 단백질과 달리 감소된 응집 성향을 가질 것으로 예상된다.
본원에 기재된 BCMA 표적화 삼중특이적 단백질에서, 도메인들은 내부 링커 L1 및 L2에 의해 연결되고, 이때 L1은 BCMA 표적화 삼중특이적 단백질의 제1 도메인과 제2 도메인을 연결하고, L2는 BCMA 표적화 삼중특이적 단백질의 제2 도메인과 제3 도메인을 연결한다. 링커 L1과 L2는 최적화된 길이 및/또는 아미노산 조성을 가진다. 일부 실시양태에서, 링커 L1과 L2는 동일한 길이 및 아미노산 조성을 가진다. 다른 실시양태에서, L1과 L2는 상이하다. 일부 실시양태에서, 내부 링커 L1 및/또는 L2는 "짧다", 즉 0개, 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개 또는 12개의 아미노산 잔기로 구성된다. 따라서, 일부 경우, 내부 링커는 약 12개 이하의 아미노산 잔기로 구성된다. 0개의 아미노산 잔기의 경우, 내부 링커는 펩타이드 결합이다. 일부 실시양태에서, 내부 링커 L1 및/또는 L2는 "길다", 즉 15개, 20개 또는 25개의 아미노산 잔기로 "구성된다". 일부 실시양태에서, 이 내부 링커는 약 3개 내지 약 15개, 예를 들면, 8개, 9개 또는 10개의 인접 아미노산 잔기로 구성된다. 내부 링커 L1 및 L2의 아미노산 조성에 관하여, 유연성을 BCMA 표적화 삼중특이적 단백질에 부여하고 결합 도메인을 방해하지 않을 뿐만 아니라 프로테아제로부터의 절단에 저항하는 성질을 가진 펩타이드가 선택된다. 예를 들면, 글리신 및 세린 잔기는 일반적으로 프로테아제 내성을 제공한다. BCMA 표적화 삼중특이적 단백질에서 도메인들을 연결하는 데 적합한 내부 링커의 예로는 (GS)n(서열번호 472), (GGS)n(서열번호 473), (GGGS)n(서열번호 474), (GGSG)n(서열번호 475), (GGSGG)n(서열번호 476), (GGGGS)n(서열번호 477), (GGGGG)n(서열번호 478) 또는 (GGG)n(서열번호 479)가 있으나 이들로 한정되지 않고, 이때 n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이다. 한 실시양태에서, 내부 링커 L1 및/또는 L2는 (GGGGS)4(서열번호 480) 또는 (GGGGS)3(서열번호 481)이다.
CD3 결합 도메인
T 세포의 반응의 특이성은 TCR에 의한 (주조직적합성 복합체, 즉 MHC의 환경 하에서 표시된) 항원의 인식에 의해 매개된다. TCR의 부분으로서, CD3은 세포 표면에 존재하는 CD3γ(감마) 쇄, CD3δ(델타) 쇄 및 2개의 CD3ε(엡실론) 쇄를 포함하는 단백질 복합체이다. CD3은 TCR의 α(알파) 및 β(베타)) 쇄뿐만 아니라 CD3ζ(제타)와도 함께 결합하여 완전한 TCR을 구성한다. 예컨대, 고정된 항-CD3 항체에 의한 T 세포에서의 CD3의 클러스터링은 T 세포 수용체의 개입과 유사하되 그의 클론 전형적 특이성과 무관하게 T 세포 활성화를 유발한다.
한 양태에서, 본원에 기재된 BCMA 표적화 삼중특이적 단백질은 CD3에 특이적으로 결합하는 도메인을 포함한다. 한 양태에서, 본원에 기재된 BCMA 표적화 삼중특이적 단백질은 인간 CD3에 특이적으로 결합하는 도메인을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 BCMA 표적화 삼중특이적 단백질은 CD3γ에 특이적으로 결합하는 도메인을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 BCMA 표적화 삼중특이적 단백질은 CD3δ에 특이적으로 결합하는 도메인을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 BCMA 표적화 삼중특이적 단백질은 CD3ε에 특이적으로 결합하는 도메인을 포함한다.
추가 실시양태에서, 본원에 기재된 BCMA 표적화 삼중특이적 단백질은 TCR에 특이적으로 결합하는 도메인을 포함한다. 일부 경우, 본원에 기재된 BCMA 표적화 삼중특이적 단백질은 TCR의 α 쇄에 특이적으로 결합하는 도메인을 포함한다. 일부 경우, 본원에 기재된 BCMA 표적화 삼중특이적 단백질은 TCR의 β 쇄에 특이적으로 결합하는 도메인을 포함한다.
일부 실시양태에서, BCMA 삼중특이적 항원 결합 단백질의 CD3 결합 도메인은 단일클론 항체, 다중클론 항체, 재조합 항체, 인간 항체, 인간화된 항체로부터의 도메인들을 포함하나 이들로 한정되지 않는, CD3에 결합하는 임의의 도메인일 수 있다. 일부 경우, CD3 결합 도메인은 BCMA 삼중특이적 항원 결합 단백질이 궁극적으로 사용될 종과 동일한 종으로부터 유래하는 것이 유리하다. 예를 들면, 인간에서 사용하는 경우, BCMA 삼중특이적 항원 결합 단백질의 CD3 결합 도메인은 항체 또는 항체 단편의 항원 결합 도메인으로부터의 인간 또는 인간화된 잔기를 포함하는 것이 유리할 수 있다.
따라서, 한 양태에서, 항원 결합 도메인은 인간화된 또는 인간 항체 또는 항체 단편, 또는 뮤린 항체 또는 항체 단편을 포함한다. 한 실시양태에서, 인간화된 또는 인간 항-CD3 결합 도메인은 본원에 기재된 인간화된 또는 인간 항-CD3 결합 도메인의 하나 이상(예를 들면, 모든 3개)의 경쇄 상보성 결정 영역 1(LC CDR1), 경쇄 상보성 결정 영역 2(LC CDR2) 및 경쇄 상보성 결정 영역 3(LC CDR3), 및/또는 본원에 기재된 인간화된 또는 인간 항-CD3 결합 도메인, 예를 들면, 하나 이상, 예를 들면, 모든 3개의 LC CDR들 및 하나 이상, 예를 들면, 모든 3개의 HC CDR들을 포함하는 인간화된 또는 인간 항-CD3 결합 도메인의 하나 이상(예를 들면, 모든 3개)의 중쇄 상보성 결정 영역 1(HC CDR1), 중쇄 상보성 결정 영역 2(HC CDR2) 및 중쇄 상보성 결정 영역 3(HC CDR3)을 포함한다.
일부 실시양태에서, 인간화된 또는 인간 항-CD3 결합 도메인은 CD3에 특이적인 인간화된 또는 인간 경쇄 가변 영역을 포함하고, 이때 CD3에 특이적인 경쇄 가변 영역은 인간 경쇄 프레임워크 영역 내에 인간 또는 비인간 경쇄 CDR을 포함한다. 일부 경우, 경쇄 프레임워크 영역은 λ(람다) 경쇄 프레임워크이다. 다른 경우, 경쇄 프레임워크 영역은 κ(카파) 경쇄 프레임워크이다.
일부 실시양태에서, 인간화된 또는 인간 항-CD3 결합 도메인은 CD3에 특이적인 인간화된 또는 인간 중쇄 가변 영역을 포함하고, 이때 CD3에 특이적인 중쇄 가변 영역은 인간 중쇄 프레임워크 영역 내에 인간 또는 비인간 중쇄 CDR을 포함한다.
일부 경우, 중쇄 및/또는 경쇄의 상보성 결정 영역은 공지된 항-CD3 항체, 예를 들면, 뮤로모납(muromonab)-CD3(OKT3), 오텔릭시주맙(otelixizumab)(TRX4), 테플리주맙(teplizumab)(MGA031), 비실리주맙(visilizumab)(Nuvion), SP34, TR-66 또는 X35-3, VIT3, BMA030(BW264/56), CLB-T3/3, CRIS7, YTH12.5, F111-409, CLB-T3.4.2, TR-66, WT32, SPv-T3b, 11D8, XIII-141, XIII-46, XIII-87, 12F6, T3/RW2-8C8, T3/RW2-4B6, OKT3D, M-T301, SMC2, F101.01, UCHT-1 및 WT-31로부터 유래한다.
한 실시양태에서, 항-CD3 결합 도메인은 본원에서 제공된 아미노산 서열의 경쇄 및 중쇄를 포함하는 단일 쇄 가변 단편(scFv)이다. 본원에서 사용된 바와 같이, "단일 쇄 가변 단편" 또는 "scFv"는 경쇄의 가변 영역을 포함하는 항체 단편 및 중쇄의 가변 영역을 포함하는 적어도 하나의 항체 단편을 지칭하고, 이때 경쇄 가변 영역과 중쇄 가변 영역은 짧은 유연한 폴리펩타이드 링커를 통해 인접하여 연결되고, 단일 폴리펩타이드 쇄로서 발현될 수 있고, scFv는 그 자신의 기원인 온전한 항체의 특이성을 보유한다. 한 실시양태에서, 항-CD3 결합 도메인은 본원에서 제공된 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열의 적어도 1개, 2개 또는 3개의 변형(예를 들면, 치환)을 갖되 30개, 20개 또는 10개 이하의 변형(예를 들면, 치환)을 가진 아미노산 서열, 또는 본원에서 제공된 아미노산 서열과 95% 내지 99% 동일한 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및/또는 본원에서 제공된 중쇄 가변 영역의 아미노산 서열의 적어도 1개, 2개 또는 3개의 변형(예를 들면, 치환)을 갖되 30개, 20개 또는 10개 이하의 변형(예를 들면, 치환)을 가진 아미노산 서열, 또는 본원에서 제공된 아미노산 서열과 95% 내지 99% 동일한 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다. 한 실시양태에서, 인간화된 또는 인간 항-CD3 결합 도메인은 scFv이고, 본원에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역은 scFv 링커를 통해 본원에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역에 부착된다. scFv의 경쇄 가변 영역 및 중쇄 가변 영역은 예를 들면, 하기 배향들 중 임의의 배향으로 존재할 수 있다: 경쇄 가변 영역-scFv 링커-중쇄 가변 영역 또는 중쇄 가변 영역- scFv 링커-경쇄 가변 영역.
일부 경우, CD3에 결합하는 scFv는 공지된 방법에 따라 제조된다. 예를 들면, scFv 분자는 유연한 폴리펩타이드 링커를 사용하여 VH 영역과 VL 영역을 함께 연결함으로써 생성될 수 있다. scFv 분자는 최적화된 길이 및/또는 아미노산 조성을 가진 scFv 링커(예를 들면, Ser-Gly 링커)를 포함한다. 따라서, 일부 실시양태에서, scFv 링커의 길이는 VH 또는 VL 도메인이 다른 가변 도메인과 분자간 결합하여 CD3 결합 부위를 형성할 수 있을 정도의 길이이다. 일부 실시양태에서, 이러한 scFv 링커는 "짧다", 즉 0개, 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개 또는 12개의 아미노산 잔기로 구성된다. 따라서, 일부 경우, scFv 링커는 약 12개 이하의 아미노산 잔기로 구성된다. 0개의 아미노산 잔기의 경우, scFv 링커는 펩타이드 결합이다. 일부 실시양태에서, 이 scFv 링커는 약 3개 내지 약 15개, 예를 들면, 8개, 9개 또는 10개의 인접 아미노산 잔기로 구성된다. scFv 링커의 아미노산 조성에 관하여, 유연성을 부여하고 가변 도메인을 방해하지 않을 뿐만 아니라, 2개의 가변 도메인들이 함께 기능적 CD3 결합 부위를 형성하도록 쇄간 폴딩을 가능하게 하는 펩타이드가 선택된다. 예를 들면, 글리신 및 세린 잔기를 포함하는 scFv 링커는 일반적으로 프로테아제 내성을 제공한다. 일부 실시양태에서, scFv의 링커는 글리신 및 세린 잔기를 포함한다. scFv 링커의 아미노산 서열은 예를 들면, scFv의 CD3 결합 및 생성 수율을 개선하기 위해 파지 디스플레이 방법에 의해 최적화될 수 있다. scFv에서 가변 경쇄 도메인과 가변 중쇄 도메인을 연결하는 데 적합한 펩타이드 scFv 링커의 예로는 (GS)n(서열번호 472), (GGS)n(서열번호 473), (GGGS)n(서열번호 474), (GGSG)n(서열번호 475), (GGSGG)n(서열번호 476), (GGGGS)n(서열번호 477), (GGGGG)n(서열번호 478) 또는 (GGG)n(서열번호 479)가 있으나 이들로 한정되지 않고, 이때 n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이다. 한 실시양태에서, 내부 링커 L1 및/또는 L2는 (GGGGS)4(서열번호 480) 또는 (GGGGS)3(서열번호 481)이다. 링커 길이의 변경은 활성을 보유하거나 향상시켜, 활성 연구에서 더 우수한 효능을 발생시킬 수 있다.
일부 실시양태에서, BCMA 삼중특이적 항원 결합 단백질의 CD3 결합 도메인은 1000 nM 이하, 500 nM 이하, 200 nM 이하, 100 nM 이하, 80 nM 이하, 50 nM 이하, 20 nM 이하, 10 nM 이하, 5 nM 이하, 1 nM 이하 또는 0.5 nM 이하의 KD로 CD3 발현 세포의 CD3에 대한 친화성을 가진다. 일부 실시양태에서, BCMA 삼중특이적 항원 결합 단백질의 CD3 결합 도메인은 1000 nM 이하, 500 nM 이하, 200 nM 이하, 100 nM 이하, 80 nM 이하, 50 nM 이하, 20 nM 이하, 10 nM 이하, 5 nM 이하, 1 nM 이하 또는 0.5 nM 이하의 KD로 CD3ε, γ 또는 δ에 대한 친화성을 가진다. 추가 실시양태에서, BCMA 삼중특이적 항원 결합 단백질의 CD3 결합 도메인은 CD3에 대한 낮은 친화성, 즉 약 100 nM 이상을 가진다.
CD3에 대한 결합 친화성은 예를 들면, 어세이 플레이트에 코팅되어 있거나, 미생물 세포 표면에 표시되어 있거나, 용액에 존재하는 CD3에 결합하는 BCMA 삼중특이적 항원 결합 단백질 그 자체 또는 이의 CD3 결합 도메인의 능력에 의해 측정될 수 있다. CD3에 대한 본 개시의 BCMA 삼중특이적 항원 결합 단백질 그 자체 또는 그의 CD3 결합 도메인의 결합 활성은 리간드(예를 들면, CD3) 또는 BCMA 삼중특이적 항원 결합 단백질 그 자체 또는 이의 CD3 결합 도메인을 비드, 기판, 세포 등에 고정시킴으로써 어세이될 수 있다. 물질은 적절한 완충제 및 결합 파트너에 첨가될 수 있고 소정의 온도에서 일정한 시간 동안 항온처리될 수 있다. 결합되지 않은 물질을 제거하기 위한 세척 후, 결합된 단백질은 예를 들면, SDS, 높은 pH를 가진 완충제 등에 의해 방출될 수 있고, 예를 들면, 표면 플라스몬 공명(SPR)에 의해 분석될 수 있다.
반감기 연장 도메인
본원은 항원 결합 도메인의 반감기를 연장시키는 도메인을 예상한다. 이러한 도메인은 알부민 결합 도메인, Fc 도메인, 소분자, 및 당분야에서 공지된 다른 반감기 연장 도메인을 포함하나 이들로 한정되지 않을 것으로 예상된다.
인간 알부민(ALB)(약 67 kDa의 분자 질량)은 혈장에서 가장 풍부한 단백질이고, 약 50 ㎎/㎖(600 μM)로 존재하고, 인간에서 대략 20일의 반감기를 가진다. ALB는 혈장 pH를 유지하는 데 도움을 주고, 콜로이드성 혈압에 기여하고, 많은 대사물질들 및 지방산들의 담체로서 작용하고, 혈장에서 주요 약물 수송 단백질로서의 역할을 한다.
알부민과의 비-공유 결합은 짧은 생존 단백질의 제거 반감기를 연장시킨다. 예를 들면, 알부민 결합 도메인과 Fab 단편의 재조합 융합은 Fab 단편 단독의 투여에 비해 마우스 및 토끼에게 정맥내로 투여되었을 때 각각 25배 및 58배의 생체내 제거 및 26배 및 37배의 반감기 연장을 야기하였다. 또 다른 예에서, 인슐린이 알부민과의 결합을 촉진하기 위해 지방산에 의해 아실화된 경우, 토끼 또는 돼지에 피하 주사되었을 때 연장된 효과가 관찰되었다. 아울러, 이 연구는 알부민 결합과 연장된 작용 사이의 연관성을 입증한다.
한 양태에서, 본원에 기재된 BCMA 표적화 삼중특이적 단백질은 반감기 연장 도메인, 예를 들면, ALB에 특이적으로 결합하는 도메인을 포함한다. 일부 실시양태에서, BCMA 삼중특이적 항원 결합 단백질의 ALB 결합 도메인은 단일클론 항체, 다중클론 항체, 재조합 항체, 인간 항체, 인간화된 항체로부터의 도메인들을 포함하나 이들로 한정되지 않는, ALB에 결합하는 임의의 도메인일 수 있다. 일부 실시양태에서, ALB 결합 도메인은 HSA에 특이적인 단일 쇄 가변 단편(scFv), 단일 도메인 항체, 예컨대, 중쇄 가변 도메인(VH), 경쇄 가변 도메인(VL) 및 낙타과 유래의 단일 도메인 항체의 가변 도메인(VHH), 펩타이드, 리간드 또는 소분자 독립체이다. 일부 실시양태에서, ALB 결합 도메인은 단일 도메인 항체이다. 다른 실시양태에서, HSA 결합 도메인은 펩타이드이다. 추가 실시양태에서, HSA 결합 도메인은 소분자이다. BCMA 삼중특이적 항원 결합 단백질의 HSA 결합 도메인은 꽤 작고, 일부 실시양태에서 25 kD 이하, 20 kD이하, 15 kD이하 또는 10 kD 이하일 것으로 예상된다. 일부 경우, ALB 결합은 펩타이드 또는 소분자 독립체인 경우 5 kD 이하이다
BCMA 삼중특이적 항원 결합 단백질의 반감기 연장 도메인은 BCMA 삼중특이적 항원 결합 단백질 그 자체의 변경된 약력학 및 약동학을 제공한다. 전술된 바와 같이, 반감기 연장 도메인은 제거 반감기를 연장시킨다. 반감기 연장 도메인은 삼중특이적 항원 결합 단백질의 조직 분포, 침투 및 확산의 변경을 포함하는 약동학적 성질도 변경시킨다. 일부 실시양태에서, 반감기 연장 도메인은 반감기 연장 도메인을 갖지 않은 단백질에 비해 개선된 조직(종양을 포함함) 표적화, 조직 분포, 조직 침투, 조직 내에서의 확산, 및 향상된 효능을 제공한다. 한 실시양태에서, 치료 방법은 감소된 양의 삼중특이적 항원 결합 단백질을 효과적으로 및 효율적으로 사용하여, 부작용, 예컨대, 비-종양 세포 세포독성을 감소시킨다.
추가로, 반감기 연장 도메인의 결합 친화성은 특정 삼중특이적 항원 결합 단백질에서 특정 제거 반감기를 표적화하도록 선택될 수 있다. 따라서, 일부 실시양태에서, 반감기 연장 도메인은 높은 결합 친화성을 가진다. 다른 실시양태에서, 반감기 연장 도메인은 중간 결합 친화성을 가진다. 다른 실시양태에서, 반감기 연장 도메인은 낮은 또는 미미한 결합 친화성을 가진다. 예시적 결합 친화성은 10 nM 이하(높은), 10 nM 내지 100 nM(중간), 및 100 nM 초과(낮은)의 KD 농도를 포함한다. 전술된 바와 같이, ALB에 대한 결합 친화성은 공지된 방법, 예컨대, 표면 플라스몬 공명(SPR)에 의해 측정된다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 ALB 결합 도메인은 단일 도메인 항체를 포함한다.
B 세포 성숙 항원(BCMA) 결합 도메인
B 세포 성숙 항원(BCMA, TNFRSF17, CD269)은 주로 말기 분화된 B 세포에서 발현되는 종양 괴사 패밀리 수용체(TNFR) 수퍼패밀리에 속하는 막횡단 단백질이다. BCMA 발현은 B 세포 계통으로 제한되고, 주로 형질 세포 및 형질모세포에 존재하고 기억 B 세포에 어느 정도 존재하나, 말초 및 미감작 B 세포에는 사실상 부재한다. BCMA는 다발성 골수종(MM) 세포, 백혈병 세포 및 림프종 세포에서도 발현된다.
BCMA는 인간 장 T 세포 림프종에서 발견된 t(4;16)(q26;p13) 전위의 분자 분석을 통해 확인되었고, 인-프레임(in-frame) 서열은 16p13.1 염색체 밴드에 맵핑되었다.
인간 BCMA cDNA는 184개 아미노산 폴리펩타이드를 코딩하는 552 bp의 오픈 리딩 프레임을 가진다. BCMA 유전자는 GT 기증자 및 AG 수용자 컨센서스 스플라이싱 부위에 의해 각각 플랭킹된 2개의 인트론에 의해 분리되어 있고 1.2 kb의 전사체를 코딩하는 3개의 엑손으로 조직화되어 있다. BCMA 단백질의 구조는 알파-나선 구조에서 중심 24개 아미노산 소수성 영역에 기반을 둔 일체형 막횡단 단백질을 포함한다.
뮤린 BCMA 유전자는 인간 16p13 영역에 신테닉한(syntenic) 16번 염색체에 위치하고, 2개의 인트론에 의해 분리된 3개의 엑손도 포함한다. 상기 유전자는 185개 아미노산 단백질을 코딩한다. 뮤린 BCMA mRNA는 형질세포종 세포(J55)에서 최고 수준으로, 그리고 A20 B 세포 림프종 세포주에서 적당한 수준으로 404 bp 전사체로서 발현된다. 뮤린 BCMA mRNA 전사체는 T 세포 및 수지상 세포 유래의 인간 세포주와 대조적으로 T 세포 림프종(EL4, BW5147) 및 수지상 세포(CB1D6, D2SC1) 세포주에서도 낮은 수준으로 검출되었다. 뮤린 BCMA cDNA 서열은 인간 BCMA cDNA 서열과 69.3%의 뉴클레오타이드 동일성을 갖고 이들 두 cDNA 서열들 사이에 코딩 영역을 비교할 때 다소 더 높은 동일성(73.7%)을 가진다. 마우스 BCMA 단백질은 인간 BCMA 단백질과 62% 동일하고, 인간 BCMA처럼 내부 막횡단 분절일 수 있는 단일 소수성 영역을 함유한다. 뮤린 및 인간 BCMA 단백질 둘 다의 N-말단 40개 아미노산 도메인은 6개의 보존된 시스테인 잔기를 갖고, 이 사실은 TNFR의 세포외 도메인에서 발견된 시스테인 반복부 모티프의 형성과 일치한다. TNFR 수퍼패밀리의 구성원과 유사하게, BCMA 단백질은 첫 번째 시스테인부터 C-말단 쪽으로 보존된 방향족 잔기 4개 내지 6개의 잔기를 함유한다.
BCMA는 세포 표면에서 발현되기보다는 오히려 골지체에 위치한다. BCMA 발현의 양은 세포 분화의 단계에 비례하다(형질 세포에서 가장 높음).
BCMA는 그와 그의 리간드 BAFF(TALL-1 또는 TNFSF13B로서도 표기되는 B 세포 활성화 인자) 및 APRIL(A 증식 유도 리간드)의 상호작용으로 인해 B 세포 발생 및 항상성에 관여한다.
BCMA는 그의 패밀리 구성원 TACI(막횡단 활성화제 및 사이클로필린 리간드 상호작용제) 및 BAFF-R(종양 괴사 인자 수용체 수퍼패밀리 구성원 13C로서도 공지된 B 세포 활성화 인자 수용체)과 함께 체액성 면역, B 세포 발생 및 항상성의 상이한 양태를 조절한다. BCMA의 발현은 B 세포 분화에서 오히려 늦게 나타나고 골수에서 형질모세포 및 형질 세포의 장기간 생존에 기여한다. BCMA는 다발성 골수종(MM) 세포의 생장 및 생존도 뒷받침한다.
BCMA는 장기간 체액성 면역을 유지하는 형질 세포의 생존을 매개하는 데 있어서 그의 기능적 활성에 대해 주로 알려져 있다.
BCMA의 과다발현과 관련된 고형 종양 질환, 예컨대, 암, 다발성 골수종, 백혈병 및 림프종에 대한 치료 선택안을 가질 필요가 있다. 일부 실시양태에서, 본 개시는 종양 표적 세포의 표면에서 BCMA에 특이적으로 결합하는 단일 도메인 단백질을 제공한다.
본원에 기재된 BCMA 표적화 삼중특이적 단백질의 디자인은 BCMA에 대한 결합 도메인이 단일클론 항체, 다중클론 항체, 재조합 항체, 인간 항체, 인간화된 항체로부터의 도메인들을 포함하나 이들로 한정되지 않는 임의의 유형의 결합 도메인일 수 있다는 점에서 BCMA에 대한 결합 도메인이 유연성을 가질 수 있게 한다. 일부 실시양태에서, BCMA에 대한 결합 도메인은 단일 쇄 가변 단편(scFv), 단일 도메인 항체, 예컨대, 중쇄 가변 도메인(VH), 경쇄 가변 도메인(VL), 및 낙타과 유래의 단일 도메인 항체의 가변 도메인(VHH)이다. 다른 실시양태에서, BCMA에 대한 결합 도메인은 비-Ig 결합 도메인, 즉 항체 모방 물질, 예컨대, 안티칼린(anticalin), 아필린(affilin), 아피바디(affibody) 분자, 아피머(affimer), 아피틴(affitin), 알파바디(alphabody), 아비머(avimer), DARPin, 피노머(fynomer), 쿠니츠(kunitz) 도메인 펩타이드 및 모노바디이다. 추가 실시양태에서, BCMA에 대한 결합 도메인은 BCMA와 결합하거나 회합하는 리간드 또는 펩타이드이다. 추가 실시양태에서, BCMA에 대한 결합 도메인은 노틴이다. 추가 실시양태에서, BCMA에 대한 결합 도메인은 소분자 독립체이다.
일부 실시양태에서, BCMA 결합 도메인은 서열번호 469, 470 또는 471의 서열을 포함하는 단백질에 결합한다. 일부 실시양태에서, BCMA 결합 도메인은 서열번호 469, 470 또는 471에 비해 절두된(trucated) 서열을 포함하는 단백질에 결합한다.
일부 실시양태에서, BCMA 결합 도메인은 항-BCMA 항체 또는 항체 변이체이다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "항체 변이체"는 본원에 기재된 항체의 변이체 및 유도체를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항-BCMA 항체의 아미노산 서열 변이체가 예상된다. 예를 들면, 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항-BCMA 항체의 아미노산 서열 변이체는 상기 항체의 결합 친화성 및/또는 다른 생물학적 성질을 개선할 것으로 예상된다. 아미노산 변이체를 제조하는 예시적 방법은 항체를 코딩하는 뉴클레오타이드 서열 내로의 적절한 변형의 도입 및 펩타이드 합성을 포함하나 이들로 한정되지 않는다. 이러한 변형은 예를 들면, 항체의 아미노산 서열로부터의 잔기의 결실, 및/또는 이러한 아미노산 서열 내로의 잔기의 삽입, 및/또는 이러한 아미노산 서열 내에서의 잔기의 치환을 포함한다.
최종 구축물이 원하는 특성, 예를 들면, 항원 결합을 갖는 한, 최종 구축물에 도달하기 위해 결실, 삽입 및 치환의 임의의 조합을 만들 수 있다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 아미노산 치환을 가진 항체 변이체가 제공된다. 치환 돌연변이유발을 위한 관심 있는 부위는 CDR 및 프레임워크 영역을 포함한다. 이러한 치환의 예는 이하에 기재되어 있다. 아미노산 치환을 관심 있는 항체 내로 도입할 수 있고 원하는 활성, 예를 들면, 보유된/개선된 항원 결합, 감소된 면역원성 또는 개선된 T 세포 매개 세포독성(TDCC)에 대해 생성물을 스크리닝할 수 있다. 항체 변이체를 제조하기 위해 보존적 아미노산 치환 및 비-보존적 아미노산 치환 둘 다가 고려된다.
변이체 항-BCMA 항체를 생성하기 위한 치환의 또 다른 예에서, 모 항체의 하나 이상의 초가변 영역 잔기를 치환한다. 일반적으로, 모 항체에 비해 원하는 성질의 개선, 예를 들면, 증가된 친화성, 감소된 친화성, 감소된 면역원성, 결합의 증가된 pH 의존성을 기준으로 변이체를 선택한다.
일부 실시양태에서, BCMA 표적화 삼중특이적 단백질의 BCMA 결합 도메인은 BCMA에 특이적인 단일 도메인 항체, 예컨대, 중쇄 가변 도메인(VH), 라마 유래의 sdAb의 가변 도메인(VHH), 펩타이드, 리간드 또는 소분자 독립체이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 BCMA 표적화 삼중특이적 단백질의 BCMA 결합 도메인은 단일클론 항체, 다중클론 항체, 재조합 항체, 인간 항체, 인간화된 항체로부터의 도메인들을 포함하나 이들로 한정되지 않는, BCMA에 결합하는 임의의 도메인이다. 일부 실시양태에서, BCMA 결합 도메인은 단일 도메인 항체이다. 다른 실시양태에서, BCMA 결합 도메인은 펩타이드이다. 추가 실시양태에서, BCMA 결합 도메인은 소분자이다.
일반적으로, 본원에서 그의 가장 넓은 의미로 사용된 용어 단일 도메인 항체는 특정 생물학적 공급원 또는 특정 제조 방법으로 한정되지 않는다는 것을 인지해야 한다. 단일 도메인 항체는 그의 상보성 결정 영역이 단일 도메인 폴리펩타이드의 부분인 항체이다. 예로는 중쇄 항체, 천연적으로 경쇄를 결여한 항체, 통상적인 4-쇄 항체로부터 유래한 단일 도메인 항체, 조작된 항체, 및 항체로부터 유래한 단일 도메인 스카폴드 이외의 단일 도메인 스카폴드가 있으나, 이들로 한정되지 않는다. 단일 도메인 항체는 임의의 현재의 또는 임의의 미래의 단일 도메인 항체일 수 있다. 단일 도메인 항체는 마우스, 인간, 낙타, 라마, 염소, 토끼, 소를 포함하나 이들로 한정되지 않는 임의의 종으로부터 유래할 수 있다. 예를 들면, 일부 실시양태에서, 본 개시의 단일 도메인 항체는 (1) 천연 생성 중쇄 항체의 VHH 도메인의 단리; (2) 천연 생성 VHH 도메인을 코딩하는 뉴클레오타이드 서열의 발현; (3) 천연 생성 VHH 도메인의 "인간화" 또는 이러한 인간화된 VHH 도메인을 코딩하는 핵산의 발현; (4) 임의의 동물 종, 특히 포유동물의 종, 예컨대, 인간으로부터의 천연 생성 VH 도메인의 "낙타화", 또는 이러한 낙타화된 VH 도메인을 코딩하는 핵산의 발현; (5) "도메인 항체" 또는 "Dab"의 "낙타화", 또는 이러한 낙타화된 VH 도메인을 코딩하는 핵산의 발현; (6) 단백질, 폴리펩타이드 또는 다른 아미노산 서열을 제조하는 합성 또는 반합성 기법의 이용; (7) 당분야에서 공지된 핵산 합성 기법을 이용한 단일 도메인 항체를 코딩하는 핵산의 제조 후, 이로써 수득된 핵산의 발현; 및/또는 (8) 상기 방법들 중 하나 이상의 방법의 임의의 조합에 의해 수득된다.
한 실시양태에서, 단일 도메인 항체는 BCMA에 대해 유도된 천연 생성 중쇄 항체의 VHH 도메인에 상응한다. 본원에 더 기재된 바와 같이, 이러한 VHH 서열은 일반적으로 라마로부터 적합한 생물학적 샘플(예컨대, 혈액 샘플, 혈청 샘플 또는 B 세포의 샘플)을 수득하고 당분야에서 공지된 임의의 적합한 기법을 이용하여 상기 샘플로부터 출발하여 BCMA에 대해 유도된 VHH 서열을 생성함으로써, BCMA를 가진 상기 라마의 종을 적절히(즉, BCMA에 대해 유도된 면역 반응 및/또는 중쇄 항체를 생성하도록) 면역화시킴으로써 생성될 수 있거나 수득될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, BCMA에 대한 이러한 천연 생성 VHH 도메인은 예를 들면, 당분야에서 공지된 하나 이상의 스크리닝 기법을 이용하고 BCMA, 또는 이의 적어도 하나의 부분, 단편, 항원성 결정인자 또는 에피토프를 사용하여 낙타과 VHH 서열의 미감작 라이브러리를 스크리닝함으로써 이러한 라이브러리로부터 수득된다. 이러한 라이브러리 및 기법은 예를 들면, 국제 특허출원 공보 제WO 99/37681호, 제WO 01/90190호, 제WO 03/025020호 및 제WO 03/035694호에 기재되어 있다. 대안적으로, 미감작 VHH 라이브러리로부터 유래한 개선된 합성 또는 반합성 라이브러리, 예를 들면, 국제 특허출원 공보 제WO 00/43507호에 기재된 무작위 돌연변이유발 및/또는 CDR 셔플링과 같은 기법에 의해 미감작 VHH 라이브러리로부터 수득된 VHH 라이브러리가 사용된다.
추가 실시양태에서, BCMA에 대해 유도된 VHH 서열을 수득하는 또 다른 기법은 중쇄 항체를 발현할 수 있는 형질전환 포유동물을 적절히(즉, BCMA에 대해 유도된 면역 반응 및/또는 중쇄 항체를 생성하도록) 면역화시키는 단계; 상기 형질전환 포유동물로부터 적합한 생물학적 샘플(예컨대, 혈액 샘플, 혈청 샘플 또는 B 세포의 샘플)을 수득하는 단계; 및 이어서 당분야에서 공지된 임의의 적합한 기법을 이용하여 상기 샘플로부터 출발하여 BCMA에 대해 유도된 VHH 서열을 생성하는 단계를 포함한다. 예를 들면, 이 목적으로, 국제 특허출원 공보 제WO 02/085945호 및 제WO 04/049794호에 기재된 중쇄 항체 발현 래트 또는 마우스 및 추가 방법 및 기법이 이용될 수 있다.
일부 실시양태에서, BCMA 표적화 삼중특이적 단백질의 항-BCMA 단일 도메인 항체는 천연 생성 VHH 도메인의 아미노산 서열에 상응하되, "인간화된", 즉 상기 천연 생성 VHH 서열의 아미노산 서열(특히, 프레임워크 서열)에서 하나 이상의 아미노산 잔기가 (예를 들면, 상기 표시된 바와 같이) 인간으로부터의 통상적인 4-쇄 항체로부터의 VH 도메인 내의 상응하는 위치(들)에 존재하는 하나 이상의 아미노산 잔기로 대체된 아미노산 서열을 가진 단일 도메인 항체를 포함한다. 이것은 예를 들면, 본원의 추가 설명을 기반으로 숙련된 자에게 자명할, 당분야에서 공지된 방식으로 수행될 수 있다. 또한, 본 개시의 이러한 인간화된 항-BCMA 단일 도메인 항체는 공지된 임의의 적합한 방식 그 자체(즉, 상기 (1) 내지 (8)에 기재됨)로 수득되므로, 출발 물질로서 천연 생성 VHH 도메인을 포함하는 폴리펩타이드를 사용함으로써 수득된 폴리펩타이드로 엄격히 한정되지 않는다는 것을 인지해야 한다. 일부 추가 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같이, 단일 도메인 항-BCMA 항체는 천연 생성 VH 도메인의 아미노산 서열에 상응하되, "낙타화된", 즉 통상적인 4-쇄 항체로부터의 천연 생성 VH 도메인의 아미노산 서열에서 하나 이상의 아미노산 잔기가 중쇄 항체의 VHH 도메인 내의 상응하는 위치(들)에 존재하는 하나 이상의 아미노산 잔기로 대체된 아미노산 서열을 가진 단일 도메인 항체를 포함한다. 이러한 "낙타화" 치환은 바람직하게는 VH-VL 경계를 형성하고/하거나 이 경계에 존재하는 아미노산 위치, 및/또는 소위 낙타과 특징 잔기에서 삽입된다(예를 들면, 국제 특허출원 공보 제WO 94/04678호 및 문헌(Davies and Riechmann (1994 and 1996)) 참조). 바람직하게는, 낙타화된 단일 도메인을 생성하거나 디자인하는 데 있어서 출발 물질 또는 출발 점으로서 사용된 VH 서열은 바람직하게는 포유동물로부터의 VH 서열, 보다 바람직하게는 인간의 VH 서열, 예컨대, VH3 서열이다. 그러나, 일부 실시양태에서, 본 개시의 이러한 낙타화된 항-BCMA 단일 도메인 항체는 당분야에서 공지된 임의의 적합한 방식(즉, 상기 (1) 내지 (8)에 기재됨)으로 수득되므로, 출발 물질로서 천연 생성 VH 도메인을 포함하는 폴리펩타이드를 사용함으로써 수득된 폴리펩타이드로 엄격히 한정되지 않는다는 것을 인지해야 한다. 예를 들면, 본원에 더 기재된 바와 같이, "인간화" 및 "낙타화"는 각각 천연 생성 VHH 도메인 또는 VH 도메인을 코딩하는 뉴클레오타이드 서열을 제공한 후, 새로운 뉴클레오타이드 서열이 각각 "인간화된" 또는 "낙타화된" 단일 도메인 항체를 코딩하는 방식으로 상기 뉴클레오타이드 서열에서 하나 이상의 코돈을 바꿈으로써 수행된다. 그 다음, 본 개시의 원하는 항-BCMA 단일 도메인 항체를 제공하도록 이 핵산을 발현시킬 수 있다. 대안적으로, 다른 실시양태에서, 각각 천연 생성 VHH 도메인 또는 VH 도메인의 아미노산 서열을 기반으로 본 개시의 원하는 인간화된 또는 낙타화된 항-BCMA 단일 도메인 항체의 아미노산 서열을 디자인한 후, 공지된 펩타이드 합성 기법을 이용하여 드 노보 합성한다. 일부 실시양태에서, 각각 천연 생성 VHH 도메인 또는 VH 도메인의 아미노산 서열 또는 뉴클레오타이드 서열을 기반으로 본 개시의 원하는 인간화된 또는 낙타화된 항-BCMA 단일 도메인 항체를 코딩하는 뉴클레오타이드 서열을 디자인한 후, 공지된 핵산 합성 기법을 이용하여 드 노보 합성하고, 그 후 이로써 수득된 핵산을, 공지된 발현 기법을 이용하여 발현시켜 본 개시의 원하는 항-BCMA 단일 도메인 항체를 제공한다.
천연 생성 VH 서열 또는 VHH 서열로부터 출발하여 본 개시의 항-BCMA 단일 도메인 항체 및/또는 이를 코딩하는 핵산을 수득하는 다른 적합한 방법 및 기법은 본 개시의 항-BCMA 단일 도메인 항체 또는 이를 코딩하는 뉴클레오타이드 서열 또는 핵산을 제공하도록, 예를 들면, 하나 이상의 천연 생성 VH 서열(예컨대, 하나 이상의 프레임워크(FR) 서열 및/또는 상보성 결정 영역(CDR) 서열)의 하나 이상의 부분, 하나 이상의 천연 생성 VHH 서열(예컨대, 하나 이상의 FR 서열 또는 CDR 서열)의 하나 이상의 부분, 및/또는 하나 이상의 합성 또는 반합성 서열을 적합한 방식으로 조합하는 단계를 포함한다.
일부 실시양태에서, BCMA 결합 도메인은 중쇄 가변 상보성 결정 영역 CDR1, 중쇄 가변 CDR2, 중쇄 가변 CDR3, 경쇄 가변 CDR1, 경쇄 가변 CDR2 및 경쇄 가변 CDR3을 포함하는 항-BCMA 특이적 항체이다. 일부 실시양태에서, BCMA 결합 도메인은 단일클론 항체, 다중클론 항체, 재조합 항체, 인간 항체, 인간화된 항체, 또는 항원 결합 단편, 예컨대, 단일 도메인 항체(sdAb), Fab, Fab', F(ab)2 및 Fv 단편, 하나 이상의 CDR로 구성된 단편, 단일 쇄 항체(예를 들면, 단일 쇄 Fv 단편(scFv)), 디설파이드 안정화된(dsFv) Fv 단편, 이종접합체 항체(예를 들면, 이중특이적 항체), pFv 단편, 중쇄 단량체 또는 이량체, 경쇄 단량체 또는 이량체, 및 하나의 중쇄 및 하나의 경쇄로 구성된 이량체로부터의 도메인들을 포함하나 이들로 한정되지 않는, BCMA에 결합하는 임의의 도메인을 포함한다. 일부 실시양태에서, BCMA 결합 도메인은 단일 도메인 항체이다. 일부 실시양태에서, 항-BCMA 단일 도메인 항체는 중쇄 가변 상보성 결정 영역(CDR) CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시의 BCMA 결합 단백질은 식 f1-r1-f2-r2-f3-r3-f4로 표시된 바와 같이 3개의 상보성 결정 영역/서열에 의해 불연속된 4개의 프레임워크 영역/서열(f1-f4)로 구성된 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드이고, 이때 r1, r2 및 r3은 각각 상보성 결정 영역 CDR1, CDR2 및 CDR3이고, f1, f2, f3 및 f4는 프레임워크 잔기이다. 본 개시의 BCMA 결합 단백질의 r1 잔기는 예를 들면, 아미노산 잔기 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33 및 34를 포함하고; 본 개시의 BCMA 결합 단백질의 r2 잔기는 예를 들면, 아미노산 잔기 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62 및 63을 포함하고; 본 개시의 BCMA 결합 단백질의 r3 잔기는 예를 들면, 아미노산 잔기 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107 및 108을 포함한다. 일부 실시양태에서, BCMA 결합 단백질은 서열번호 346 내지 460으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다.
한 실시양태에서, CDR1은 서열번호 599의 아미노산 서열을 포함하지 않는다. 한 실시양태에서, CDR2는 서열번호 600의 아미노산 서열을 포함하지 않는다. 한 실시양태에서, CDR3은 서열번호 601의 아미노산 서열을 포함하지 않는다.
일부 실시양태에서, CDR1은 서열번호 1로 기재된 아미노산 서열, 또는 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 또는 10개의 아미노산 치환을 가진 이의 변이체를 포함한다. 예시적 CDR1은 서열번호 4로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR1은 서열번호 5로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR1은 서열번호 6으로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR1은 서열번호 7로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR1은 서열번호 8로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR1은 서열번호 9로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR1은 서열번호 10으로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR1은 서열번호 11로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR1은 서열번호 12로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR1은 서열번호 13으로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR1은 서열번호 14로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR1은 서열번호 15로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR1은 서열번호 16으로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR1은 서열번호 17로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR1은 서열번호 18로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR1은 서열번호 19로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR1은 서열번호 20으로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR1은 서열번호 21로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR1은 서열번호 22로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR1은 서열번호 23으로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR1은 서열번호 24로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR1은 서열번호 25로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR1은 서열번호 26으로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR1은 서열번호 27로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR1은 서열번호 28로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR1은 서열번호 29로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR1은 서열번호 30으로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR1은 서열번호 31로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR1은 서열번호 32로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR1은 서열번호 33으로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR1은 서열번호 34로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR1은 서열번호 35로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR1은 서열번호 36으로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR1은 서열번호 37로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR1은 서열번호 38로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR1은 서열번호 39로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR1은 서열번호 40으로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR1은 서열번호 41로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR1은 서열번호 42로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR1은 서열번호 43으로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR1은 서열번호 44로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR1은 서열번호 45로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR1은 서열번호 46으로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR1은 서열번호 47로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR1은 서열번호 48로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR1은 서열번호 49로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR1은 서열번호 50으로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR1은 서열번호 51로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR1은 서열번호 52로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR1은 서열번호 53으로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR1은 서열번호 54로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR1은 서열번호 55로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR1은 서열번호 56으로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR1은 서열번호 57로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR1은 서열번호 58로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR1은 서열번호 59로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR1은 서열번호 60으로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR1은 서열번호 61로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR1은 서열번호 62로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR1은 서열번호 63으로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR1은 서열번호 64로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR1은 서열번호 65로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR1은 서열번호 66으로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR1은 서열번호 67로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR1은 서열번호 68로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR1은 서열번호 69로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR1은 서열번호 70으로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR1은 서열번호 71로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR1은 서열번호 72로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR1은 서열번호 73으로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR1은 서열번호 74로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR1은 서열번호 75로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR1은 서열번호 76으로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR1은 서열번호 77로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR1은 서열번호 78로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR1은 서열번호 79로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR1은 서열번호 80으로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR1은 서열번호 81로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR1은 서열번호 82로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR1은 서열번호 83으로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR1은 서열번호 84로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR1은 서열번호 85로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR1은 서열번호 86으로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR1은 서열번호 87로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR1은 서열번호 88로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR1은 서열번호 89로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR1은 서열번호 90으로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR1은 서열번호 91로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR1은 서열번호 92로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR1은 서열번호 93으로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR1은 서열번호 94로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR1은 서열번호 95로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR1은 서열번호 96으로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR1은 서열번호 97로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR1은 서열번호 98로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR1은 서열번호 99로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR1은 서열번호 100으로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR1은 서열번호 101로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR1은 서열번호 102로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR1은 서열번호 103으로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR1은 서열번호 104로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR1은 서열번호 105로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR1은 서열번호 106으로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR1은 서열번호 107로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR1은 서열번호 108로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR1은 서열번호 109로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR1은 서열번호 110으로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR1은 서열번호 111로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR1은 서열번호 112로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR1은 서열번호 113으로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR1은 서열번호 114로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR1은 서열번호 115로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR1은 서열번호 116으로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR1은 서열번호 117로 기재된 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, CDR2는 서열번호 2로 기재된 서열, 또는 서열번호 2에서 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 또는 10개의 아미노산 치환을 가진 변이체를 포함한다. 또 다른 예시적 CDR2는 서열번호 118로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR2는 서열번호 119로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR2는 서열번호 120으로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR2는 서열번호 121로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR2는 서열번호 122로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR2는 서열번호 123으로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR2는 서열번호 124로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR2는 서열번호 125로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR2는 서열번호 126으로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR2는 서열번호 127로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR2는 서열번호 128로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR2는 서열번호 129로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR2는 서열번호 130으로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR2는 서열번호 131로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR2는 서열번호 132로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR2는 서열번호 133으로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR2는 서열번호 134로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR2는 서열번호 135로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR2는 서열번호 136으로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR2는 서열번호 137로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR2는 서열번호 138로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR2는 서열번호 139로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR2는 서열번호 140으로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR2는 서열번호 141로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR2는 서열번호 142로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR2는 서열번호 143으로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR2는 서열번호 144로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR2는 서열번호 145로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR2는 서열번호 146으로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR2는 서열번호 147로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR2는 서열번호 148로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR2는 서열번호 149로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR2는 서열번호 150으로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR2는 서열번호 151로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR2는 서열번호 152로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR2는 서열번호 153으로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR2는 서열번호 154로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR2는 서열번호 155로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR2는 서열번호 156으로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR2는 서열번호 157로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR2는 서열번호 158로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR2는 서열번호 159로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR2는 서열번호 160으로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR2는 서열번호 161로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR2는 서열번호 162로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR2는 서열번호 163으로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR2는 서열번호 164로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR2는 서열번호 165로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR2는 서열번호 166으로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR2는 서열번호 167로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR2는 서열번호 168로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR2는 서열번호 169로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR2는 서열번호 170으로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR2는 서열번호 171로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR2는 서열번호 172로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR2는 서열번호 173으로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR2는 서열번호 174로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR2는 서열번호 175로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR2는 서열번호 176으로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR2는 서열번호 177로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR2는 서열번호 178로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR2는 서열번호 179로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR2는 서열번호 180으로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR2는 서열번호 181로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR2는 서열번호 182로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR2는 서열번호 183으로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR2는 서열번호 184로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR2는 서열번호 185로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR2는 서열번호 186으로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR2는 서열번호 187로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR2는 서열번호 188로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR2는 서열번호 189로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR2는 서열번호 190으로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR2는 서열번호 191로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR2는 서열번호 192로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR2는 서열번호 193으로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR2는 서열번호 194로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR2는 서열번호 195로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR2는 서열번호 196으로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR2는 서열번호 197로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR2는 서열번호 198로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR2는 서열번호 199로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR2는 서열번호 200으로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR2는 서열번호 201로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR2는 서열번호 202로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR2는 서열번호 203으로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR2는 서열번호 204로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR2는 서열번호 205로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR2는 서열번호 206으로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR2는 서열번호 207로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR2는 서열번호 208로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR2는 서열번호 209로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR2는 서열번호 210으로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR2는 서열번호 211로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR2는 서열번호 212로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR2는 서열번호 213으로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR2는 서열번호 214로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR2는 서열번호 215로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR2는 서열번호 216으로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR2는 서열번호 217로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR2는 서열번호 218로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR2는 서열번호 219로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR2는 서열번호 220으로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR2는 서열번호 221로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR2는 서열번호 222로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR2는 서열번호 223으로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR2는 서열번호 224로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR2는 서열번호 225로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR2는 서열번호 226으로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR2는 서열번호 227로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR2는 서열번호 228로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR2는 서열번호 229로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR2는 서열번호 230으로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR3은 서열번호 231로 기재된 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, CDR3은 서열번호 3으로 기재된 서열, 또는 서열번호 3에서 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 또는 10개의 아미노산 치환을 가진 변이체를 포함한다. 또 다른 예시적 CDR3은 서열번호 232로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR3은 서열번호 233으로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR3은 서열번호 234로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR3은 서열번호 235로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR3은 서열번호 236으로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR3은 서열번호 237로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR3은 서열번호 238로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR3은 서열번호 239로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR3은 서열번호 240으로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR3은 서열번호 241로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR3은 서열번호 242로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR3은 서열번호 243으로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR3은 서열번호 244로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR3은 서열번호 245로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR3은 서열번호 246으로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR3은 서열번호 247로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR3은 서열번호 248로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR3은 서열번호 249로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR3은 서열번호 250으로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR3은 서열번호 251로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR3은 서열번호 252로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR3은 서열번호 253으로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR3은 서열번호 254로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR3은 서열번호 255로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR3은 서열번호 256으로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR3은 서열번호 257로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR3은 서열번호 258로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR3은 서열번호 259로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR3은 서열번호 260으로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR3은 서열번호 261로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR3은 서열번호 262로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR3은 서열번호 263으로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR3은 서열번호 264로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR3은 서열번호 265로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR3은 서열번호 266으로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR3은 서열번호 267로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR3은 서열번호 268로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR3은 서열번호 269로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR3은 서열번호 270으로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR3은 서열번호 271로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR3은 서열번호 272로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR3은 서열번호 273으로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR3은 서열번호 274로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR3은 서열번호 275로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR3은 서열번호 276으로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR3은 서열번호 277로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR3은 서열번호 278로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR3은 서열번호 279로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR3은 서열번호 280으로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR3은 서열번호 281로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR3은 서열번호 282로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR3은 서열번호 283으로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR3은 서열번호 284로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR3은 서열번호 285로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR3은 서열번호 286으로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR3은 서열번호 287로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR3은 서열번호 288로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR3은 서열번호 289로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR3은 서열번호 290으로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR3은 서열번호 291로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR3은 서열번호 292로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR3은 서열번호 293으로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR3은 서열번호 294로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR3은 서열번호 295로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR3은 서열번호 296으로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR3은 서열번호 297로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR3은 서열번호 298로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR3은 서열번호 299로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR3은 서열번호 300으로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR3은 서열번호 301로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR3은 서열번호 302로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR3은 서열번호 303으로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR3은 서열번호 304로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR3은 서열번호 305로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR3은 서열번호 306으로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR3은 서열번호 307로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR3은 서열번호 308로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR3은 서열번호 309로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR3은 서열번호 310으로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR3은 서열번호 311로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR3은 서열번호 312로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR3은 서열번호 313으로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR3은 서열번호 314로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR3은 서열번호 315로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR3은 서열번호 316으로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR3은 서열번호 317로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR3은 서열번호 318로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR3은 서열번호 319로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR3은 서열번호 320으로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR3은 서열번호 321로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR3은 서열번호 322로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR3은 서열번호 323으로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR3은 서열번호 324로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR3은 서열번호 325로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR3은 서열번호 326으로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR3은 서열번호 327로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR3은 서열번호 328로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR3은 서열번호 329로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR3은 서열번호 330으로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR3은 서열번호 331로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR3은 서열번호 332로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR3은 서열번호 333으로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR3은 서열번호 334로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR3은 서열번호 335로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR3은 서열번호 336으로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR3은 서열번호 337로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR3은 서열번호 338로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR3은 서열번호 339로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR3은 서열번호 340으로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR3은 서열번호 341로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR3은 서열번호 342로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR3은 서열번호 343으로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR3은 서열번호 344로 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적 CDR3은 서열번호 345로 기재된 아미노산 서열을 포함한다.
다양한 실시양태에서, 본 개시의 BCMA 결합 단백질은 서열번호 4 내지 117로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 약 75%, 약 76%, 약 77%, 약 78%, 약 79%, 약 80%, 약 81%, 약 82%, 약 83%, 약 84%, 약 85%, 약 86%, 약 87%, 약 88%, 약 89%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99% 또는 약 100% 동일한 아미노산 서열을 가진 CDR1을 가진다.
다양한 실시양태에서, 본 개시의 BCMA 결합 단백질은 서열번호 118 내지 231로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 약 75%, 약 76%, 약 77%, 약 78%, 약 79%, 약 80%, 약 81%, 약 82%, 약 83%, 약 84%, 약 85%, 약 86%, 약 87%, 약 88%, 약 89%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99% 또는 약 100% 동일한 아미노산 서열을 가진 CDR2를 가진다.
다양한 실시양태에서, 본 개시의 BCMA 결합 단백질의 상보성 결정 영역은 서열번호 232 내지 345로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 약 10%, 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 81%, 약 82%, 약 83%, 약 84%, 약 85%, 약 86%, 약 87%, 약 88%, 약 89%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99% 또는 약 100% 동일한 아미노산 서열을 가진 CDR3을 가진다.
다양한 실시양태에서, 본 개시의 BCMA 결합 단백질은 서열번호 346 내지 460으로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 약 10%, 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 81%, 약 82%, 약 83%, 약 84%, 약 85%, 약 86%, 약 87%, 약 88%, 약 89%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99% 또는 약 100% 동일한 아미노산 서열을 가진다.
다양한 실시양태에서, 본 개시의 BCMA 결합 단백질은 서열번호 461 또는 서열번호 462로 기재된 아미노산 서열과 적어도 약 10%, 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 81%, 약 82%, 약 83%, 약 84%, 약 85%, 약 86%, 약 87%, 약 88%, 약 89%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99% 또는 약 100% 동일한 아미노산 서열을 가진 프레임워크 1(f1)을 가진다.
다양한 실시양태에서, 본 개시의 BCMA 결합 단백질은 서열번호 463으로 기재된 아미노산 서열과 적어도 약 10%, 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 81%, 약 82%, 약 83%, 약 84%, 약 85%, 약 86%, 약 87%, 약 88%, 약 89%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99% 또는 약 100% 동일한 아미노산 서열을 가진 프레임워크 2(f2)를 가진다.
다양한 실시양태에서, 본 개시의 BCMA 결합 단백질은 서열번호 464 또는 서열번호 465로 기재된 아미노산 서열과 적어도 약 10%, 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 81%, 약 82%, 약 83%, 약 84%, 약 85%, 약 86%, 약 87%, 약 88%, 약 89%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99% 또는 약 100% 동일한 아미노산 서열을 가진 프레임워크 3(f3)을 가진다.
다양한 실시양태에서, 본 개시의 BCMA 결합 단백질은 서열번호 466 또는 서열번호 467로 기재된 아미노산 서열과 적어도 약 10%, 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 81%, 약 82%, 약 83%, 약 84%, 약 85%, 약 86%, 약 87%, 약 88%, 약 89%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99% 또는 약 100% 동일한 아미노산 서열을 가진 프레임워크 4(f4)를 가진다.
일부 실시양태에서, BCMA 결합 단백질은 서열번호 346의 서열을 포함하는 단일 도메인 항체이다. 일부 실시양태에서, BCMA 결합 단백질은 서열번호 347의 서열을 포함하는 단일 도메인 항체이다. 일부 실시양태에서, BCMA 결합 단백질은 서열번호 348의 서열을 포함하는 단일 도메인 항체이다. 일부 실시양태에서, BCMA 결합 단백질은 서열번호 349의 서열을 포함하는 단일 도메인 항체이다. 일부 실시양태에서, BCMA 결합 단백질은 서열번호 350 서열을 포함하는 단일 도메인 항체이다. 일부 실시양태에서, BCMA 결합 단백질은 서열번호 351의 서열을 포함하는 단일 도메인 항체이다. 일부 실시양태에서, BCMA 결합 단백질은 서열번호 352의 서열을 포함하는 단일 도메인 항체이다. 일부 실시양태에서, BCMA 결합 단백질은 서열번호 353의 서열을 포함하는 단일 도메인 항체이다. 일부 실시양태에서, BCMA 결합 단백질은 서열번호 354의 서열을 포함하는 단일 도메인 항체이다. 일부 실시양태에서, BCMA 결합 단백질은 서열번호 355의 서열을 포함하는 단일 도메인 항체이다. 일부 실시양태에서, BCMA 결합 단백질은 서열번호 356의 서열을 포함하는 단일 도메인 항체이다. 일부 실시양태에서, BCMA 결합 단백질은 서열번호 357의 서열을 포함하는 단일 도메인 항체이다. 일부 실시양태에서, BCMA 결합 단백질은 서열번호 358의 서열을 포함하는 단일 도메인 항체이다. 일부 실시양태에서, BCMA 결합 단백질은 서열번호 359의 서열을 포함하는 단일 도메인 항체이다.
일부 실시양태에서, BCMA 결합 단백질은 서열번호 360의 서열을 포함하는 단일 도메인 항체이다. 일부 실시양태에서, BCMA 결합 단백질은 서열번호 361의 서열을 포함하는 단일 도메인 항체이다. 일부 실시양태에서, BCMA 결합 단백질은 서열번호 362의 서열을 포함하는 단일 도메인 항체이다. 일부 실시양태에서, BCMA 결합 단백질은 서열번호 363의 서열을 포함하는 단일 도메인 항체이다. 일부 실시양태에서, BCMA 결합 단백질은 서열번호 364의 서열을 포함하는 단일 도메인 항체이다. 일부 실시양태에서, BCMA 결합 단백질은 서열번호 365의 서열을 포함하는 단일 도메인 항체이다. 일부 실시양태에서, BCMA 결합 단백질은 서열번호 366의 서열을 포함하는 단일 도메인 항체이다. 일부 실시양태에서, BCMA 결합 단백질은 서열번호 367의 서열을 포함하는 단일 도메인 항체이다. 일부 실시양태에서, BCMA 결합 단백질은 서열번호 368의 서열을 포함하는 단일 도메인 항체이다. 일부 실시양태에서, BCMA 결합 단백질은 서열번호 369의 서열을 포함하는 단일 도메인 항체이다.
일부 실시양태에서, BCMA 결합 단백질은 서열번호 370의 서열을 포함하는 단일 도메인 항체이다. 일부 실시양태에서, BCMA 결합 단백질은 서열번호 371의 서열을 포함하는 단일 도메인 항체이다. 일부 실시양태에서, BCMA 결합 단백질은 서열번호 372의 서열을 포함하는 단일 도메인 항체이다. 일부 실시양태에서, BCMA 결합 단백질은 서열번호 373의 서열을 포함하는 단일 도메인 항체이다. 일부 실시양태에서, BCMA 결합 단백질은 서열번호 374의 서열을 포함하는 단일 도메인 항체이다. 일부 실시양태에서, BCMA 결합 단백질은 서열번호 375의 서열을 포함하는 단일 도메인 항체이다. 일부 실시양태에서, BCMA 결합 단백질은 서열번호 376의 서열을 포함하는 단일 도메인 항체이다. 일부 실시양태에서, BCMA 결합 단백질은 서열번호 377의 서열을 포함하는 단일 도메인 항체이다. 일부 실시양태에서, BCMA 결합 단백질은 서열번호 378의 서열을 포함하는 단일 도메인 항체이다. 일부 실시양태에서, BCMA 결합 단백질은 서열번호 379의 서열을 포함하는 단일 도메인 항체이다.
일부 실시양태에서, BCMA 결합 단백질은 서열번호 380의 서열을 포함하는 단일 도메인 항체이다. 일부 실시양태에서, BCMA 결합 단백질은 서열번호 381의 서열을 포함하는 단일 도메인 항체이다. 일부 실시양태에서, BCMA 결합 단백질은 서열번호 382의 서열을 포함하는 단일 도메인 항체이다. 일부 실시양태에서, BCMA 결합 단백질은 서열번호 383의 서열을 포함하는 단일 도메인 항체이다. 일부 실시양태에서, BCMA 결합 단백질은 서열번호 384의 서열을 포함하는 단일 도메인 항체이다. 일부 실시양태에서, BCMA 결합 단백질은 서열번호 385의 서열을 포함하는 단일 도메인 항체이다. 일부 실시양태에서, BCMA 결합 단백질은 서열번호 386의 서열을 포함하는 단일 도메인 항체이다. 일부 실시양태에서, BCMA 결합 단백질은 서열번호 387의 서열을 포함하는 단일 도메인 항체이다. 일부 실시양태에서, BCMA 결합 단백질은 서열번호 388의 서열을 포함하는 단일 도메인 항체이다. 일부 실시양태에서, BCMA 결합 단백질은 서열번호 389의 서열을 포함하는 단일 도메인 항체이다.
일부 실시양태에서, BCMA 결합 단백질은 서열번호 390의 서열을 포함하는 단일 도메인 항체이다. 일부 실시양태에서, BCMA 결합 단백질은 서열번호 391의 서열을 포함하는 단일 도메인 항체이다. 일부 실시양태에서, BCMA 결합 단백질은 서열번호 392의 서열을 포함하는 단일 도메인 항체이다. 일부 실시양태에서, BCMA 결합 단백질은 서열번호 393의 서열을 포함하는 단일 도메인 항체이다. 일부 실시양태에서, BCMA 결합 단백질은 서열번호 394의 서열을 포함하는 단일 도메인 항체이다. 일부 실시양태에서, BCMA 결합 단백질은 서열번호 395의 서열을 포함하는 단일 도메인 항체이다. 일부 실시양태에서, BCMA 결합 단백질은 서열번호 396의 서열을 포함하는 단일 도메인 항체이다. 일부 실시양태에서, BCMA 결합 단백질은 서열번호 397의 서열을 포함하는 단일 도메인 항체이다. 일부 실시양태에서, BCMA 결합 단백질은 서열번호 398의 서열을 포함하는 단일 도메인 항체이다. 일부 실시양태에서, BCMA 결합 단백질은 서열번호 399의 서열을 포함하는 단일 도메인 항체이다.
일부 실시양태에서, BCMA 결합 단백질은 서열번호 400의 서열을 포함하는 단일 도메인 항체이다. 일부 실시양태에서, BCMA 결합 단백질은 서열번호 401의 서열을 포함하는 단일 도메인 항체이다. 일부 실시양태에서, BCMA 결합 단백질은 서열번호 402의 서열을 포함하는 단일 도메인 항체이다. 일부 실시양태에서, BCMA 결합 단백질은 서열번호 403의 서열을 포함하는 단일 도메인 항체이다. 일부 실시양태에서, BCMA 결합 단백질은 서열번호 404의 서열을 포함하는 단일 도메인 항체이다. 일부 실시양태에서, BCMA 결합 단백질은 서열번호 405의 서열을 포함하는 단일 도메인 항체이다. 일부 실시양태에서, BCMA 결합 단백질은 서열번호 406의 서열을 포함하는 단일 도메인 항체이다. 일부 실시양태에서, BCMA 결합 단백질은 서열번호 407의 서열을 포함하는 단일 도메인 항체이다. 일부 실시양태에서, BCMA 결합 단백질은 서열번호 408의 서열을 포함하는 단일 도메인 항체이다. 일부 실시양태에서, BCMA 결합 단백질은 서열번호 409의 서열을 포함하는 단일 도메인 항체이다.
일부 실시양태에서, BCMA 결합 단백질은 서열번호 410의 서열을 포함하는 단일 도메인 항체이다. 일부 실시양태에서, BCMA 결합 단백질은 서열번호 411의 서열을 포함하는 단일 도메인 항체이다. 일부 실시양태에서, BCMA 결합 단백질은 서열번호 412의 서열을 포함하는 단일 도메인 항체이다. 일부 실시양태에서, BCMA 결합 단백질은 서열번호 413의 서열을 포함하는 단일 도메인 항체이다. 일부 실시양태에서, BCMA 결합 단백질은 서열번호 414의 서열을 포함하는 단일 도메인 항체이다. 일부 실시양태에서, BCMA 결합 단백질은 서열번호 415의 서열을 포함하는 단일 도메인 항체이다. 일부 실시양태에서, BCMA 결합 단백질은 서열번호 416의 서열을 포함하는 단일 도메인 항체이다. 일부 실시양태에서, BCMA 결합 단백질은 서열번호 417의 서열을 포함하는 단일 도메인 항체이다. 일부 실시양태에서, BCMA 결합 단백질은 서열번호 418의 서열을 포함하는 단일 도메인 항체이다. 일부 실시양태에서, BCMA 결합 단백질은 서열번호 419의 서열을 포함하는 단일 도메인 항체이다.
일부 실시양태에서, BCMA 결합 단백질은 서열번호 420의 서열을 포함하는 단일 도메인 항체이다. 일부 실시양태에서, BCMA 결합 단백질은 서열번호 421의 서열을 포함하는 단일 도메인 항체이다. 일부 실시양태에서, BCMA 결합 단백질은 서열번호 422의 서열을 포함하는 단일 도메인 항체이다. 일부 실시양태에서, BCMA 결합 단백질은 서열번호 423의 서열을 포함하는 단일 도메인 항체이다. 일부 실시양태에서, BCMA 결합 단백질은 서열번호 424의 서열을 포함하는 단일 도메인 항체이다. 일부 실시양태에서, BCMA 결합 단백질은 서열번호 425의 서열을 포함하는 단일 도메인 항체이다. 일부 실시양태에서, BCMA 결합 단백질은 서열번호 426의 서열을 포함하는 단일 도메인 항체이다. 일부 실시양태에서, BCMA 결합 단백질은 서열번호 427의 서열을 포함하는 단일 도메인 항체이다. 일부 실시양태에서, BCMA 결합 단백질은 서열번호 428의 서열을 포함하는 단일 도메인 항체이다. 일부 실시양태에서, BCMA 결합 단백질은 서열번호 429의 서열을 포함하는 단일 도메인 항체이다.
일부 실시양태에서, BCMA 결합 단백질은 서열번호 430의 서열을 포함하는 단일 도메인 항체이다. 일부 실시양태에서, BCMA 결합 단백질은 서열번호 431의 서열을 포함하는 단일 도메인 항체이다. 일부 실시양태에서, BCMA 결합 단백질은 서열번호 432의 서열을 포함하는 단일 도메인 항체이다. 일부 실시양태에서, BCMA 결합 단백질은 서열번호 433의 서열을 포함하는 단일 도메인 항체이다. 일부 실시양태에서, BCMA 결합 단백질은 서열번호 434의 서열을 포함하는 단일 도메인 항체이다. 일부 실시양태에서, BCMA 결합 단백질은 서열번호 435의 서열을 포함하는 단일 도메인 항체이다. 일부 실시양태에서, BCMA 결합 단백질은 서열번호 436의 서열을 포함하는 단일 도메인 항체이다. 일부 실시양태에서, BCMA 결합 단백질은 서열번호 437의 서열을 포함하는 단일 도메인 항체이다. 일부 실시양태에서, BCMA 결합 단백질은 서열번호 438의 서열을 포함하는 단일 도메인 항체이다. 일부 실시양태에서, BCMA 결합 단백질은 서열번호 439의 서열을 포함하는 단일 도메인 항체이다.
일부 실시양태에서, BCMA 결합 단백질은 서열번호 440의 서열을 포함하는 단일 도메인 항체이다. 일부 실시양태에서, BCMA 결합 단백질은 서열번호 441의 서열을 포함하는 단일 도메인 항체이다. 일부 실시양태에서, BCMA 결합 단백질은 서열번호 442의 서열을 포함하는 단일 도메인 항체이다. 일부 실시양태에서, BCMA 결합 단백질은 서열번호 443의 서열을 포함하는 단일 도메인 항체이다. 일부 실시양태에서, BCMA 결합 단백질은 서열번호 444의 서열을 포함하는 단일 도메인 항체이다. 일부 실시양태에서, BCMA 결합 단백질은 서열번호 445의 서열을 포함하는 단일 도메인 항체이다. 일부 실시양태에서, BCMA 결합 단백질은 서열번호 446의 서열을 포함하는 단일 도메인 항체이다. 일부 실시양태에서, BCMA 결합 단백질은 서열번호 447의 서열을 포함하는 단일 도메인 항체이다. 일부 실시양태에서, BCMA 결합 단백질은 서열번호 448의 서열을 포함하는 단일 도메인 항체이다. 일부 실시양태에서, BCMA 결합 단백질은 서열번호 449의 서열을 포함하는 단일 도메인 항체이다.
일부 실시양태에서, BCMA 결합 단백질은 서열번호 450의 서열을 포함하는 단일 도메인 항체이다. 일부 실시양태에서, BCMA 결합 단백질은 서열번호 451의 서열을 포함하는 단일 도메인 항체이다. 일부 실시양태에서, BCMA 결합 단백질은 서열번호 452의 서열을 포함하는 단일 도메인 항체이다. 일부 실시양태에서, BCMA 결합 단백질은 서열번호 453의 서열을 포함하는 단일 도메인 항체이다. 일부 실시양태에서, BCMA 결합 단백질은 서열번호 454의 서열을 포함하는 단일 도메인 항체이다. 일부 실시양태에서, BCMA 결합 단백질은 서열번호 455의 서열을 포함하는 단일 도메인 항체이다. 일부 실시양태에서, BCMA 결합 단백질은 서열번호 456의 서열을 포함하는 단일 도메인 항체이다. 일부 실시양태에서, BCMA 결합 단백질은 서열번호 457의 서열을 포함하는 단일 도메인 항체이다. 일부 실시양태에서, BCMA 결합 단백질은 서열번호 458의 서열을 포함하는 단일 도메인 항체이다. 일부 실시양태에서, BCMA 결합 단백질은 서열번호 459의 서열을 포함하는 단일 도메인 항체이다. 일부 실시양태에서, BCMA 결합 단백질은 서열번호 460의 서열을 포함하는 단일 도메인 항체이다.
본원에 기재된 BCMA 결합 단백질은 약 0.1 nM 내지 약 500 nM의 hKd 범위로 인간 BCMA에 결합할 수 있다. 일부 실시양태에서, hKd는 약 0.1 nM 내지 약 450 nM이다. 일부 실시양태에서, hKd는 약 0.1 nM 내지 약 400 nM이다. 일부 실시양태에서, hKd는 약 0.1 nM 내지 약 350 nM이다. 일부 실시양태에서, hKd는 약 0.1 nM 내지 약 300 nM이다. 일부 실시양태에서, hKd는 약 0.1 nM 내지 약 250 nM이다. 일부 실시양태에서, hKd는 약 0.1 nM 내지 약 200 nM이다. 일부 실시양태에서, hKd는 약 0.1 nM 내지 약 150 nM이다. 일부 실시양태에서, hKd는 약 0.1 nM 내지 약 100 nM이다. 일부 실시양태에서, hKd는 약 0.1 nM 내지 약 90 nM이다. 일부 실시양태에서, hKd는 약 0.2 nM 내지 약 80 nM이다. 일부 실시양태에서, hKd는 약 0.3 nM 내지 약 70 nM이다. 일부 실시양태에서, hKd는 약 0.4 nM 내지 약 50 nM이다. 일부 실시양태에서, hKd는 약 0.5 nM 내지 약 30 nM이다. 일부 실시양태에서, hKd는 약 0.6 nM 내지 약 10 nM이다. 일부 실시양태에서, hKd는 약 0.7 nM 내지 약 8 nM이다. 일부 실시양태에서, hKd는 약 0.8 nM 내지 약 6 nM이다. 일부 실시양태에서, hKd는 약 0.9 nM 내지 약 4 nM이다. 일부 실시양태에서, hKd는 약 1 nM 내지 약 2 nM이다.
일부 실시양태에서, 상기 BCMA 결합 도메인들 중 임의의 BCMA 결합 도메인은 정제의 용이함을 위해 태깅된 친화성 펩타이드이다. 일부 실시양태에서, 친화성 펩타이드 태그는 His 태그 또는 6X-his(His-His-His-His-His-His; 서열번호 471)로서도 지칭되는 6개의 연속 히스티딘 잔기이다.
일부 실시양태에서, 본 개시의 BCMA 결합 도메인은 가용성 BCMA에 비해 막-결합된 BCMA에 우선적으로 결합한다. 막-결합된 BCMA는 BCMA를 발현하는 세포의 세포막 표면에서의 BCMA의 존재를 의미한다. 가용성 BCMA는 BCMA를 발현하거나 발현한 세포의 세포막 표면에 더 이상 존재하지 않는 BCMA를 지칭한다. 일부 경우, 가용성 BCMA는 대상체의 혈액 및/또는 림프 순환계에 존재한다. 한 실시양태에서, BCMA 결합 도메인은 가용성 BCMA보다 적어도 5배, 10배, 15배, 20배, 25배, 30배, 40배, 50배, 100배, 500배 또는 1000배 더 큰 수준으로 막-결합된 BCMA에 결합한다. 한 실시양태에서, 본 개시의 BCMA 표적화 삼중특이적 항원 결합 단백질은 가용성 BCMA보다 30배 더 큰 수준으로 막-결합된 BCMA에 우선적으로 결합한다. 항원 결합 단백질이 가용성 BCMA에 비해 막-결합된 BCMA에 우선적으로 결합하는지는 당분야에서 잘 공지된 어세이를 이용함으로써 용이하게 확인될 수 있다.
삼중특이적 단백질
BCMA 결합 삼중특이적 단백질은 서열번호 483 내지 597로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다.
한 예에서, BCMA 결합 삼중특이적 단백질은 서열번호 483의 아미노산 서열을 포함한다. 한 예에서, BCMA 결합 삼중특이적 단백질은 서열번호 484의 아미노산 서열을 포함한다. 한 예에서, BCMA 결합 삼중특이적 단백질은 서열번호 485의 아미노산 서열을 포함한다. 한 예에서, BCMA 결합 삼중특이적 단백질은 서열번호 486의 아미노산 서열을 포함한다. 한 예에서, BCMA 결합 삼중특이적 단백질은 서열번호 487의 아미노산 서열을 포함한다. 한 예에서, BCMA 결합 삼중특이적 단백질은 서열번호 488의 아미노산 서열을 포함한다. 한 예에서, BCMA 결합 삼중특이적 단백질은 서열번호 489의 아미노산 서열을 포함한다. 한 예에서, BCMA 결합 삼중특이적 단백질은 서열번호 490의 아미노산 서열을 포함한다. 한 예에서, BCMA 결합 삼중특이적 단백질은 서열번호 491의 아미노산 서열을 포함한다. 한 예에서, BCMA 결합 삼중특이적 단백질은 서열번호 492의 아미노산 서열을 포함한다. 한 예에서, BCMA 결합 삼중특이적 단백질은 서열번호 493의 아미노산 서열을 포함한다. 한 예에서, BCMA 결합 삼중특이적 단백질은 서열번호 494의 아미노산 서열을 포함한다. 한 예에서, BCMA 결합 삼중특이적 단백질은 서열번호 495의 아미노산 서열을 포함한다. 한 예에서, BCMA 결합 삼중특이적 단백질은 서열번호 496의 아미노산 서열을 포함한다. 한 예에서, BCMA 결합 삼중특이적 단백질은 서열번호 497의 아미노산 서열을 포함한다. 한 예에서, BCMA 결합 삼중특이적 단백질은 서열번호 498의 아미노산 서열을 포함한다. 한 예에서, BCMA 결합 삼중특이적 단백질은 서열번호 499의 아미노산 서열을 포함한다.
한 예에서, BCMA 결합 삼중특이적 단백질은 서열번호 500의 아미노산 서열을 포함한다. 한 예에서, BCMA 결합 삼중특이적 단백질은 서열번호 501의 아미노산 서열을 포함한다. 한 예에서, BCMA 결합 삼중특이적 단백질은 서열번호 502의 아미노산 서열을 포함한다. 한 예에서, BCMA 결합 삼중특이적 단백질은 서열번호 503의 아미노산 서열을 포함한다. 한 예에서, BCMA 결합 삼중특이적 단백질은 서열번호 504의 아미노산 서열을 포함한다. 한 예에서, BCMA 결합 삼중특이적 단백질은 서열번호 505의 아미노산 서열을 포함한다. 한 예에서, BCMA 결합 삼중특이적 단백질은 서열번호 506의 아미노산 서열을 포함한다. 한 예에서, BCMA 결합 삼중특이적 단백질은 서열번호 507의 아미노산 서열을 포함한다. 한 예에서, BCMA 결합 삼중특이적 단백질은 서열번호 508의 아미노산 서열을 포함한다. 한 예에서, BCMA 결합 삼중특이적 단백질은 서열번호 509의 아미노산 서열을 포함한다.
한 예에서, BCMA 결합 삼중특이적 단백질은 서열번호 510의 아미노산 서열을 포함한다. 한 예에서, BCMA 결합 삼중특이적 단백질은 서열번호 511의 아미노산 서열을 포함한다. 한 예에서, BCMA 결합 삼중특이적 단백질은 서열번호 512의 아미노산 서열을 포함한다. 한 예에서, BCMA 결합 삼중특이적 단백질은 서열번호 513의 아미노산 서열을 포함한다. 한 예에서, BCMA 결합 삼중특이적 단백질은 서열번호 514의 아미노산 서열을 포함한다. 한 예에서, BCMA 결합 삼중특이적 단백질은 서열번호 515의 아미노산 서열을 포함한다. 한 예에서, BCMA 결합 삼중특이적 단백질은 서열번호 516의 아미노산 서열을 포함한다. 한 예에서, BCMA 결합 삼중특이적 단백질은 서열번호 517의 아미노산 서열을 포함한다. 한 예에서, BCMA 결합 삼중특이적 단백질은 서열번호 518의 아미노산 서열을 포함한다. 한 예에서, BCMA 결합 삼중특이적 단백질은 서열번호 519의 아미노산 서열을 포함한다.
한 예에서, BCMA 결합 삼중특이적 단백질은 서열번호 520의 아미노산 서열을 포함한다. 한 예에서, BCMA 결합 삼중특이적 단백질은 서열번호 521의 아미노산 서열을 포함한다. 한 예에서, BCMA 결합 삼중특이적 단백질은 서열번호 522의 아미노산 서열을 포함한다. 한 예에서, BCMA 결합 삼중특이적 단백질은 서열번호 523의 아미노산 서열을 포함한다. 한 예에서, BCMA 결합 삼중특이적 단백질은 서열번호 524의 아미노산 서열을 포함한다. 한 예에서, BCMA 결합 삼중특이적 단백질은 서열번호 525의 아미노산 서열을 포함한다. 한 예에서, BCMA 결합 삼중특이적 단백질은 서열번호 526의 아미노산 서열을 포함한다. 한 예에서, BCMA 결합 삼중특이적 단백질은 서열번호 527의 아미노산 서열을 포함한다. 한 예에서, BCMA 결합 삼중특이적 단백질은 서열번호 528의 아미노산 서열을 포함한다. 한 예에서, BCMA 결합 삼중특이적 단백질은 서열번호 529의 아미노산 서열을 포함한다.
한 예에서, BCMA 결합 삼중특이적 단백질은 서열번호 530의 아미노산 서열을 포함한다. 한 예에서, BCMA 결합 삼중특이적 단백질은 서열번호 531의 아미노산 서열을 포함한다. 한 예에서, BCMA 결합 삼중특이적 단백질은 서열번호 532의 아미노산 서열을 포함한다. 한 예에서, BCMA 결합 삼중특이적 단백질은 서열번호 533의 아미노산 서열을 포함한다. 한 예에서, BCMA 결합 삼중특이적 단백질은 서열번호 534의 아미노산 서열을 포함한다. 한 예에서, BCMA 결합 삼중특이적 단백질은 서열번호 535의 아미노산 서열을 포함한다. 한 예에서, BCMA 결합 삼중특이적 단백질은 서열번호 536의 아미노산 서열을 포함한다. 한 예에서, BCMA 결합 삼중특이적 단백질은 서열번호 537의 아미노산 서열을 포함한다. 한 예에서, BCMA 결합 삼중특이적 단백질은 서열번호 538의 아미노산 서열을 포함한다. 한 예에서, BCMA 결합 삼중특이적 단백질은 서열번호 539의 아미노산 서열을 포함한다. 한 예에서, BCMA 결합 삼중특이적 단백질은 서열번호 540의 아미노산 서열을 포함한다.
한 예에서, BCMA 결합 삼중특이적 단백질은 서열번호 541의 아미노산 서열을 포함한다. 한 예에서, BCMA 결합 삼중특이적 단백질은 서열번호 542의 아미노산 서열을 포함한다. 한 예에서, BCMA 결합 삼중특이적 단백질은 서열번호 543의 아미노산 서열을 포함한다. 한 예에서, BCMA 결합 삼중특이적 단백질은 서열번호 544의 아미노산 서열을 포함한다. 한 예에서, BCMA 결합 삼중특이적 단백질은 서열번호 545의 아미노산 서열을 포함한다. 한 예에서, BCMA 결합 삼중특이적 단백질은 서열번호 546의 아미노산 서열을 포함한다. 한 예에서, BCMA 결합 삼중특이적 단백질은 서열번호 547의 아미노산 서열을 포함한다. 한 예에서, BCMA 결합 삼중특이적 단백질은 서열번호 548의 아미노산 서열을 포함한다. 한 예에서, BCMA 결합 삼중특이적 단백질은 서열번호 549의 아미노산 서열을 포함한다. 한 예에서, BCMA 결합 삼중특이적 단백질은 서열번호 550의 아미노산 서열을 포함한다.
한 예에서, BCMA 결합 삼중특이적 단백질은 서열번호 551의 아미노산 서열을 포함한다. 한 예에서, BCMA 결합 삼중특이적 단백질은 서열번호 552의 아미노산 서열을 포함한다. 한 예에서, BCMA 결합 삼중특이적 단백질은 서열번호 553의 아미노산 서열을 포함한다. 한 예에서, BCMA 결합 삼중특이적 단백질은 서열번호 554의 아미노산 서열을 포함한다. 한 예에서, BCMA 결합 삼중특이적 단백질은 서열번호 555의 아미노산 서열을 포함한다. 한 예에서, BCMA 결합 삼중특이적 단백질은 서열번호 556의 아미노산 서열을 포함한다. 한 예에서, BCMA 결합 삼중특이적 단백질은 서열번호 557의 아미노산 서열을 포함한다. 한 예에서, BCMA 결합 삼중특이적 단백질은 서열번호 558의 아미노산 서열을 포함한다. 한 예에서, BCMA 결합 삼중특이적 단백질은 서열번호 559의 아미노산 서열을 포함한다.
한 예에서, BCMA 결합 삼중특이적 단백질은 서열번호 560의 아미노산 서열을 포함한다. 한 예에서, BCMA 결합 삼중특이적 단백질은 서열번호 561의 아미노산 서열을 포함한다. 한 예에서, BCMA 결합 삼중특이적 단백질은 서열번호 562의 아미노산 서열을 포함한다. 한 예에서, BCMA 결합 삼중특이적 단백질은 서열번호 563의 아미노산 서열을 포함한다. 한 예에서, BCMA 결합 삼중특이적 단백질은 서열번호 564의 아미노산 서열을 포함한다. 한 예에서, BCMA 결합 삼중특이적 단백질은 서열번호 565의 아미노산 서열을 포함한다. 한 예에서, BCMA 결합 삼중특이적 단백질은 서열번호 566의 아미노산 서열을 포함한다. 한 예에서, BCMA 결합 삼중특이적 단백질은 서열번호 567의 아미노산 서열을 포함한다. 한 예에서, BCMA 결합 삼중특이적 단백질은 서열번호 568의 아미노산 서열을 포함한다. 한 예에서, BCMA 결합 삼중특이적 단백질은 서열번호 569의 아미노산 서열을 포함한다.
한 예에서, BCMA 결합 삼중특이적 단백질은 서열번호 570의 아미노산 서열을 포함한다. 한 예에서, BCMA 결합 삼중특이적 단백질은 서열번호 571의 아미노산 서열을 포함한다. 한 예에서, BCMA 결합 삼중특이적 단백질은 서열번호 572의 아미노산 서열을 포함한다. 한 예에서, BCMA 결합 삼중특이적 단백질은 서열번호 573의 아미노산 서열을 포함한다. 한 예에서, BCMA 결합 삼중특이적 단백질은 서열번호 574의 아미노산 서열을 포함한다. 한 예에서, BCMA 결합 삼중특이적 단백질은 서열번호 575의 아미노산 서열을 포함한다. 한 예에서, BCMA 결합 삼중특이적 단백질은 서열번호 576의 아미노산 서열을 포함한다. 한 예에서, BCMA 결합 삼중특이적 단백질은 서열번호 577의 아미노산 서열을 포함한다. 한 예에서, BCMA 결합 삼중특이적 단백질은 서열번호 578의 아미노산 서열을 포함한다. 한 예에서, BCMA 결합 삼중특이적 단백질은 서열번호 579의 아미노산 서열을 포함한다.
한 예에서, BCMA 결합 삼중특이적 단백질은 서열번호 580의 아미노산 서열을 포함한다. 한 예에서, BCMA 결합 삼중특이적 단백질은 서열번호 581의 아미노산 서열을 포함한다. 한 예에서, BCMA 결합 삼중특이적 단백질은 서열번호 582의 아미노산 서열을 포함한다. 한 예에서, BCMA 결합 삼중특이적 단백질은 서열번호 583의 아미노산 서열을 포함한다. 한 예에서, BCMA 결합 삼중특이적 단백질은 서열번호 584의 아미노산 서열을 포함한다. 한 예에서, BCMA 결합 삼중특이적 단백질은 서열번호 585의 아미노산 서열을 포함한다. 한 예에서, BCMA 결합 삼중특이적 단백질은 서열번호 586의 아미노산 서열을 포함한다. 한 예에서, BCMA 결합 삼중특이적 단백질은 서열번호 587의 아미노산 서열을 포함한다. 한 예에서, BCMA 결합 삼중특이적 단백질은 서열번호 588의 아미노산 서열을 포함한다. 한 예에서, BCMA 결합 삼중특이적 단백질은 서열번호 589의 아미노산 서열을 포함한다.
한 예에서, BCMA 결합 삼중특이적 단백질은 서열번호 590의 아미노산 서열을 포함한다. 한 예에서, BCMA 결합 삼중특이적 단백질은 서열번호 591의 아미노산 서열을 포함한다. 한 예에서, BCMA 결합 삼중특이적 단백질은 서열번호 592의 아미노산 서열을 포함한다. 한 예에서, BCMA 결합 삼중특이적 단백질은 서열번호 593의 아미노산 서열을 포함한다. 한 예에서, BCMA 결합 삼중특이적 단백질은 서열번호 594의 아미노산 서열을 포함한다. 한 예에서, BCMA 결합 삼중특이적 단백질은 서열번호 595의 아미노산 서열을 포함한다. 한 예에서, BCMA 결합 삼중특이적 단백질은 서열번호 596의 아미노산 서열을 포함한다. 한 예에서, BCMA 결합 삼중특이적 단백질은 서열번호 597의 아미노산 서열을 포함한다.
BCMA 표적화 삼중특이적 단백질을 코딩하는 폴리뉴클레오타이드
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항-BCMA 삼중특이적 결합 단백질을 코딩하는 폴리뉴클레오타이드 분자도 제공된다. 일부 실시양태에서, 상기 폴리뉴클레오타이드 분자는 DNA 구축물로서 제공된다. 다른 실시양태에서, 상기 폴리뉴클레오타이드 분자는 메신저 RNA 전사체로서 제공된다.
상기 폴리뉴클레오타이드 분자는 공지된 방법에 의해, 예컨대, 펩타이드 링커에 의해 분리되었거나 다른 실시양태에서 펩타이드 결합에 의해 직접적으로 연결된 3개의 결합 도메인들을 코딩하는 유전자들을, 적합한 프로모터 및 임의적으로 적합한 전사 터미네이터에 작동가능하게 연결된 단일 유전 구축물로 조합하고 이를 세균 또는 다른 적절한 발현 시스템, 예를 들면, CHO 세포에서 발현시킴으로써 구축된다. BCMA 결합 도메인이 소분자인 실시양태에서, 폴리뉴클레오타이드는 CD3 결합 도메인 및 반감기 연장 도메인을 코딩하는 유전자를 함유한다. 반감기 연장 도메인이 소분자인 실시양태에서, 폴리뉴클레오타이드는 CD3 및 BCMA에 결합하는 도메인을 코딩하는 유전자를 함유한다. 사용된 벡터 시스템 및 숙주에 따라, 항시성 프로모터 및 유도성 프로모터를 포함하는 임의의 수의 적합한 전사 및 번역 요소를 사용할 수 있다. 프로모터는 각각의 숙주 세포에서 폴리뉴클레오타이드의 발현을 유도하도록 선택된다.
일부 실시양태에서, 폴리뉴클레오타이드는 추가 실시양태를 나타내는 벡터, 바람직하게는 발현 벡터 내로 삽입된다. 이 재조합 벡터는 공지된 방법에 따라 구축될 수 있다. 특히 관심 있는 벡터는 플라스미드, 파지미드, 파지 유도체, 바이러스(예를 들면, 레트로바이러스, 아데노바이러스, 아데노 관련 바이러스 헤르페스 바이러스, 렌티바이러스 등) 및 코스미드를 포함한다.
기재된 삼중특이적 항원 결합 단백질의 폴리펩타이드를 코딩하는 폴리뉴클레오타이드를 함유하고 발현시키기 위해 다양한 발현 벡터들/숙주 시스템들이 사용될 수 있다. 이. 콜라이에서의 발현을 위한 발현 벡터의 예는 pSKK(Le Gall et al., J Immunol Methods. (2004) 285(1):111-27)이고, 포유동물 세포에서의 발현을 위한 발현 벡터는 pcDNA5(Invitrogen)이다.
따라서, 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 BCMA 표적화 삼중특이적 단백질은 전술된 단백질을 코딩하는 벡터를 숙주 세포 내로 도입하고 단백질 도메인이 발현되는 조건 하에서 상기 숙주 세포를 배양함으로써 생성되고, 단리될 수 있고 임의적으로 더 정제될 수 있다.
키메라 항원 수용체(CAR) 내로의 삽입
일부 예에서, 본 개시의 BCMA 표적화 삼중특이적 항원 결합 단백질은 키메라 항원 수용체(CAR) 내로 도입될 수 있다. 조작된 면역 이펙터 세포, 예를 들면, T 세포 또는 NK 세포는 본원에 기재된 항-BCMA 단일 도메인 항체를 함유하는 항-BCMA 표적화 삼중특이적 단백질을 포함하는 CAR을 발현하는 데 사용될 수 있다. 한 실시양태에서, 본원에 기재된 항-BCMA 표적화 삼중특이적 단백질을 포함하는 CAR은 힌지 영역을 통해 막횡단 도메인에 연결되고, 보조자극 도메인, 예를 들면, OX40, CD27, CD28, CD5, ICAM-1, LFA-1(CD11a/CD18), ICOS(CD278) 또는 4-1BB로부터 수득된 기능적 신호전달 도메인에도 연결된다. 일부 실시양태에서, CAR은 세포내 신호전달 도메인, 예컨대, 4-1BB 및/또는 CD3 제타를 코딩하는 서열도 포함한다.
BCMA 삼중특이적 단백질 변형
본원에 기재된 BCMA 표적화 삼중특이적 단백질은 (i) 아미노산이 유전 코드에 의해 코딩된 아미노산 잔기가 아닌 아미노산 잔기로 치환되어 있거나, (ii) 성숙 폴리펩타이드가 또 다른 화합물, 예컨대, 폴리에틸렌 글리콜과 융합되어 있거나, (iii) 추가 아미노산이 단백질, 예컨대, 리더 또는 분비 서열, 또는 단백질의 정제를 위한 서열에 융합되어 있는 유도체 또는 유사체를 포괄한다.
전형적 변형은 아세틸화, 아실화, ADP-리보실화, 아미드화, 플라빈의 공유 부착, 헴 모이어티의 공유 부착, 뉴클레오타이드 또는 뉴클레오타이드 유도체의 공유 부착, 지질 또는 지질 유도체의 공유 부착, 포스파티딜이노시톨의 공유 부착, 가교결합, 고리화, 디설파이드 결합 형성, 탈메틸화, 공유 가교결합의 형성, 시스틴의 형성, 피로글루타메이트의 형성, 포르밀화, 감마 카르복실화, 글리코실화, GPI 앵커 형성, 하이드록실화, 요오드화, 메틸화, 미리스토일화, 산화, 단백질용해 프로세싱, 인산화, 프레닐화, 라세미체화, 셀레노일화, 황산화, 단백질에의 아미노산의 전달 RNA 매개 추가, 예컨대, 아르기닐화, 및 유비퀴틴화를 포함하나, 이들로 한정되지 않는다.
변형은 펩타이드 골격, 아미노산 측쇄, 및 아미노 또는 카르복실 말단을 포함하는, 본원에 기재된 BCMA 표적화 삼중특이적 단백질의 임의의 부위에서 만들어진다. BCMA 표적화 삼중특이적 단백질의 변형에 유용한 일부 통상의 펩타이드 변형은 글리코실화, 지질 부착, 황산화, 글루탐산 잔기의 감마-카르복실화, 하이드록실화, 공유 변형에 의한 폴리펩타이드의 아미노 또는 카르복실 기, 또는 이들 둘 다의 차단, 및 ADP-리보실화를 포함한다.
약학 조성물
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항-BCMA 삼중특이적 결합 단백질, BCMA 표적화 삼중특이적 단백질의 폴리펩타이드를 코딩하는 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 벡터 또는 이 벡터에 의해 형질전환된 숙주 세포, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물도 제공된다. 용어 "약학적으로 허용가능한 담체"는 성분의 생물학적 활성의 효능을 방해하지 않고 투여받은 환자에서 독성을 나타내지 않는 임의의 담체를 포함하나 이들로 한정되지 않는다. 적합한 약학 담체의 예는 당분야에서 잘 공지되어 있고 인산염 완충 식염수 용액, 물, 유화액, 예컨대, 유/수 유화액, 다양한 유형의 습윤화제, 멸균 용액 등을 포함한다. 이러한 담체는 통상적인 방법에 의해 제제화될 수 있고 적합한 용량으로 대상체에게 투여될 수 있다. 바람직하게는, 조성물은 멸균 조성물이다. 이 조성물은 보조제, 예컨대, 보존제, 유화제 및 분산제도 함유할 수 있다. 미생물 작용의 방지는 다양한 항균제들 및 항진균제들의 포함에 의해 보장될 수 있다. 추가 실시양태는 동결건조된 형태로 포장되었거나 수성 매질에 포장된 상기 BCMA 표적화 삼중특이적 단백질들 중 하나 이상의 BCMA 표적화 삼중특이적 단백질을 제공한다.
약학 조성물의 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 BCMA 표적화 삼중특이적 단백질은 나노입자 내에 캡슐화된다. 일부 실시양태에서, 나노입자는 풀러렌, 액정, 리포좀, 양자점, 초상자성 나노입자, 덴드리머 또는 나노막대이다. 약학 조성물의 다른 실시양태에서, BCMA 삼중특이적 항원 결합 단백질은 리포좀에 부착된다. 일부 경우, BCMA 삼중특이적 항원 결합 단백질은 리포좀의 표면에 접합된다. 일부 경우, BCMA 삼중특이적 항원 결합 단백질은 리포좀의 외피 내에 캡슐화된다. 일부 경우, 리포좀은 양이온성 리포좀이다.
본원에 기재된 BCMA 표적화 삼중특이적 단백질은 약물로서 사용될 것으로 예상된다. 투여는 상이한 방식, 예를 들면, 정맥내, 복강내, 피하, 근육내, 국소 또는 피내 투여에 의해 달성된다. 일부 실시양태에서, 투여 경로는 요법의 종류 및 약학 조성물에 함유된 화합물의 종류에 의해 좌우된다. 용법은 주치의 및 다른 임상적 요인에 의해 결정될 것이다. 어느 한 환자에 대한 용량은 환자의 크기, 신체 표면적, 연령, 성별, 투여될 구체적인 화합물, 투여 시간 및 경로, 요법의 종류, 일반적인 건강 및 현재 투여되고 있는 다른 약물을 포함하는 많은 요인들에 의해 좌우된다. "유효 용량"은 질환의 과정 및 중증도에 영향을 미쳐, 이러한 병리의 감소 또는 관해를 유발하기에 충분한 활성 성분의 양을 지칭하고, 공지된 방법을 이용함으로써 결정될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 개시의 BCMA 표적화 삼중특이적 단백질은 주당 1회의 빈도로 최대 10 ㎎/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 경우, 용량은 약 1 ng/㎏ 내지 약 10 ㎎/㎏이다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 1 ng/㎏ 내지 약 10 ng/㎏, 약 5 ng/㎏ 내지 약 15 ng/㎏, 약 12 ng/㎏ 내지 약 20 ng/㎏, 약 18 ng/㎏ 내지 약 30 ng/㎏, 약 25 ng/㎏ 내지 약 50 ng/㎏, 약 35 ng/㎏ 내지 약 60 ng/㎏, 약 45 ng/㎏ 내지 약 70 ng/㎏, 약 65 ng/㎏ 내지 약 85 ng/㎏, 약 80 ng/㎏ 내지 약 1 ㎍/㎏, 약 0.5 ㎍/㎏ 내지 약 5 ㎍/㎏, 약 2 ㎍/㎏ 내지 약 10 ㎍/㎏, 약 7 ㎍/㎏ 내지 약 15 ㎍/㎏, 약 12 ㎍/㎏ 내지 약 25 ㎍/㎏, 약 20 ㎍/㎏ 내지 약 50 ㎍/㎏, 약 35 ㎍/㎏ 내지 약 70 ㎍/㎏, 약 45 ㎍/㎏ 내지 약 80 ㎍/㎏, 약 65 ㎍/㎏ 내지 약 90 ㎍/㎏, 약 85 ㎍/㎏ 내지 약 0.1 ㎎/㎏, 약 0.095 ㎎/㎏ 내지 약 10 ㎎/㎏이다. 일부 경우, 용량은 약 0.1 ㎎/㎏ 내지 약 0.2 ㎎/㎏, 약 0.25 ㎎/㎏ 내지 약 0.5 ㎎/㎏, 약 0.45 ㎎/㎏ 내지 약 1 ㎎/㎏, 약 0.75 ㎎/㎏ 내지 약 3 ㎎/㎏, 약 2.5 ㎎/㎏ 내지 약 4 ㎎/㎏, 약 3.5 ㎎/㎏ 내지 약 5 ㎎/㎏, 약 4.5 ㎎/㎏ 내지 약 6 ㎎/㎏, 약 5.5 ㎎/㎏ 내지 약 7 ㎎/㎏, 약 6.5 ㎎/㎏ 내지 약 8 ㎎/㎏, 약 7.5 ㎎/㎏ 내지 약 9 ㎎/㎏, 또는 약 8.5 ㎎/㎏ 내지 약 10 ㎎/㎏이다. 일부 실시양태에서, 투여 빈도는 약 매일 미만, 이틀마다, 하루에 1회 미만, 주마다 2회, 매주, 7일 이내에 1회, 2주 이내에 1회, 2주 이내에 1회, 3주 이내에 1회, 4주 이내에 1회, 또는 월마다 1회이다. 일부 경우, 투여 빈도는 매주이다. 일부 경우, 투여 빈도는 매주이고, 용량은 최대 10 ㎎/㎏이다. 일부 경우, 투여 지속기간은 약 1일 내지 약 4주이거나 더 길다.
치료 방법
일부 실시양태에서, 본 개시의 BCMA 표적화 삼중특이적 단백질은 BCMA를 발현하는 종양 세포를 가진 대상체에게 투여될 때 생체내에서 종양 세포의 생장을 감소시킨다. 종양 세포의 생장의 감소의 측정은 당분야에서 잘 공지된 다수의 상이한 방법들에 의해 확인될 수 있다. 비한정적 예로는 종양 치수의 직접적인 측정, 절개된 종양 덩어리의 측정 및 대조군 대상체와의 비교, 향상된 분석을 위해 동위원소 또는 발광 분자(예를 들면, 루시퍼라제)를 사용할 수 있거나 사용하지 않을 수 있는 영상화 기법(예를 들면, CT 또는 MRI)을 통한 측정 등이 있다. 특정 실시양태에서, 본 개시의 삼중특이적 단백질의 투여는 대조군 항원 결합제에 비해 종양 세포의 생체내 생장을 적어도 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 100% 감소시키고, 이때 종양 생장의 약 100% 감소는 종양의 완전한 반응 및 사라짐을 표시한다. 추가 실시양태에서, 본 개시의 삼중특이적 단백질의 투여는 대조군 항원 결합제에 비해 종양 세포의 생체내 생장을 약 50% 내지 100%, 약 75% 내지 100%, 또는 약 90 내지 100% 감소시킨다. 추가 실시양태에서, 본 개시의 삼중특이적 단백질의 투여는 대조군 항원 결합제에 비해 종양 세포의 생체내 생장을 약 50% 내지 60%, 약 60% 내지 70%, 약 70% 내지 80%, 약 80% 내지 90%, 또는 약 90% 내지 100% 감소시킨다.
일부 실시양태에서, 본원은 본원에 기재된 항-BCMA 표적화 삼중특이적 단백질의 투여를 포함하는, 면역 시스템의 자극을 필요로 하는 개체의 면역 시스템을 자극하는 방법 및 용도도 제공한다. 일부 경우, 본원에 기재된 항-BCMA 표적화 삼중특이적 단백질의 투여는 표적 항원을 발현하는 세포에 대한 세포독성을 유도하고/하거나 유지한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 BCMA 결합 단백질의 투여를 포함하는, 면역 시스템의 자극을 필요로 하는 개체의 면역 시스템을 자극하는 방법 및 용도도 제공한다. 일부 경우, 본원에 기재된 BCMA 결합 단백질의 투여는 표적 항원을 발현하는 세포에 대한 세포독성을 유도하고/하거나 유지한다. 일부 경우, 표적 항원을 발현하는 세포는 암 또는 종양 세포, 또는 전이성 암 또는 종양 세포인 말기 분화된 B 세포이다.
본원은 본원에 기재된 BCMA 결합 단백질, 또는 이 BCMA 결합 단백질을 포함하는 다중특이적 결합 단백질을, BCMA와 관련된 질환, 장애 또는 질병의 치료를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 이러한 질환, 장애 또는 질병을 치료하는 방법 및 용도도 제공한다.
BCMA와 관련된 질환, 장애 또는 질병은 B 세포 계통의 암 또는 전이를 포함하나, 이들로 한정되지 않는다.
본 개시의 BCMA 결합 단백질에 의해 치료될 수 있거나, 예방될 수 있거나 관리될 수 있는 암, 및 이를 사용하는 방법은 원발성 암 또는 전이성 암을 포함하나, 이들로 한정되지 않는다.
이러한 백혈병의 예로는 급성 림프모구성 백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), 만성 림프구성 백혈병(CLL) 및 만성 골수성 백혈병(CML)뿐만 아니라, 다수의 덜 흔한 유형, 예를 들면, 모발 세포 백혈병(HCL), T 세포 전구림프구성 백혈병(T-PLL), 거대과립 림프구성 백혈병 및 성인 T 세포 백혈병 등이 있으나, 이들로 한정되지 않는다. 치료되는 급성 림프모구성 백혈병(ALL) 하위유형은 전구체 B 급성 림프모구성 백혈병, 전구체 T 급성 림프모구성 백혈병, 버킷 백혈병 및 급성 혼합형 백혈병을 포함하나, 이들로 한정되지 않는다. 치료되는 만성 림프구성 백혈병(CLL) 하위유형은 B 세포 전구림프구성 백혈병을 포함하나 이것으로 한정되지 않는다. 치료되는 급성 골수성 백혈병(AML) 하위유형은 급성 전구골수세포성 백혈병, 급성 골수모세포성 백혈병 및 급성 거핵모세포성 백혈병을 포함하나, 이들로 한정되지 않는다. 치료되는 만성 골수성 백혈병(CML) 하위유형은 만성 골수단핵세포성 백혈병을 포함하나, 이것으로 한정되지 않는다.
본 방법에 의해 치료되는 림프종의 예로는 호지킨병, 비-호지킨병, 또는 임의의 하위유형의 림프종이 있으나, 이들로 한정되지 않는다.
이러한 다발성 골수종의 예로는, 예를 들면, 무증상 다발성 골수종, 비-분비 골수종 또는 골경화성 골수증 등을 포함하는, 골 또는 다른 조직의 다발성 골수종이 있으나, 이들로 한정되지 않는다.
이러한 장애의 검토를 위해서는 문헌(Fishman et al., 1985, Medicine, 2d Ed., J.B. Lippincott Co., Philadelphia and Murphy et al., 1997, Informed Decisions: The Complete Book of Cancer Diagnosis, Treatment, and Recovery, Viking Penguin, Penguin Books U.S.A., Inc., United States of America)을 참조한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 일부 실시양태에서, "치료" 또는 "치료하는" 또는 "치료된"은 원치 않는 생리학적 질병, 장애 또는 질환을 늦추거나(경감시키거나), 유리한 또는 원하는 임상 결과를 수득하는 것을 목적으로 하는 요법 치료를 지칭한다. 본원에 기재된 목적을 위해, 유리한 또는 원하는 임상 결과는 증상의 완화; 질병, 장애 또는 질환의 정도의 감소; 질병, 장애 또는 질환의 안정화(즉, 악화되지 않는 것); 질병, 장애 또는 질환의 발병의 지연 또는 진행의 늦춤; 질병, 장애 또는 질환의 호전; 및 질병, 장애 또는 질환의 검출가능하거나 검출불가능한 (부분적 또는 전체적) 관해, 향상 또는 개선을 포함하나, 이들로 한정되지 않는다. 치료는 과도한 수준의 부작용 없이 임상적으로 유의미한 반응을 이끌어내는 것을 포함한다. 치료는 치료를 받지 않은 경우 예상된 생존에 비해 생존을 연장시키는 것도 포함한다. 다른 실시양태에서, "치료" 또는 "치료하는" 또는 "치료된"은 예를 들면, 질환에 취약한 사람(예를 들면, 유방암과 같은 질환에 대한 유전 마커를 가진 개체)에서 원치 않는 생리학적 질병, 장애 또는 질환의 발병을 지연시키거나 중증도를 감소시키는 것을 목적으로 하는 예방적 조치를 의미한다.
본원에 기재된 방법의 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 BCMA 표적화 삼중특이적 단백질은 특정 질환, 장애 또는 질병의 치료제와 함께 투여된다. 치료제는 항체, 소분자(예를 들면, 화학요법제), 호르몬(스테로이드성, 펩타이드 등), 방사선요법(γ-선, X-선, 및/또는 방사성동위원소, 마이크로파, UV 방사선 등의 유도된 전달), 유전자 요법(예를 들면, 안티센스, 레트로바이러스 요법 등) 및 다른 면역요법을 포함하는 요법들을 포함하나, 이들로 한정되지 않는다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항-BCMA 표적화 삼중특이적 단백질은 지사제, 진토제, 진통제, 오피오이드 및/또는 비-스테로이드성 소염제와 함께 투여된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항-BCMA 표적화 삼중특이적 단백질은 항암제와 함께 투여된다.
본 개시의 약학 조성물 및 제형 및 키트를 포함하는, 본 개시의 다양한 실시양태에서 사용될 수 있는 항암제의 비한정적 예로는 아시빅신(acivicin); 아클라루비신(aclarubicin); 아코다졸(acodazole) 염산염; 아크로닌(acronine); 아도젤레신(adozelesin); 알데스류킨(aldesleukin); 알트레타민(altretamine); 암보마이신(ambomycin); 아메탄트론(ametantrone) 아세트산염; 아미노글루테티마이드(aminoglutethimide); 암사크린(amsacrine); 아나스트로졸(anastrozole); 안쓰라마이신(anthramycin); 아스파라기나제(asparaginase); 아스퍼린(asperlin); 아자시티딘(azacitidine); 아제테파(azetepa); 아조토마이신(azotomycin); 바티마스타트(batimastat); 벤조데파(benzodepa); 비칼루타마이드(bicalutamide); 비산트렌(bisantrene) 염산염; 비스나파이드(bisnafide) 이메실산염; 비젤레신(bizelesin); 블레오마이신(bleomycin) 황산염; 브레퀴나르(brequinar) 나트륨; 브로피리민(bropirimine); 부설판(busulfan); 칵티노마이신(cactinomycin); 칼루스테론(calusterone); 카라세마이드(caracemide); 카르베티머(carbetimer); 카르보플라틴(carboplatin); 카르무스틴(carmustine); 카루비신(carubicin) 염산염; 카르젤레신(carzelesin); 세데핀골(cedefingol); 클로람부실(chlorambucil); 시롤레마이신(cirolemycin); 시스플라틴(cisplatin); 클라드리빈(cladribine); 크리스나톨(crisnatol) 메실산염; 사이클로포스프아미드(cyclophosphamide); 사이타라빈(cytarabine); 다카르바진(dacarbazine); 닥티노마이신(dactinomycin); 다우노루비신(daunorubicin) 염산염; 데시타빈(decitabine); 덱소르마플라틴(dexormaplatin); 데자구아닌(dezaguanine); 데자구아닌 메실산염; 디아지쿠온(diaziquone); 도세탁셀(docetaxel); 독소루비신(doxorubicin); 독소루비신 염산염; 드롤록시펜(droloxifene); 드롤록시펜 시트르산염; 드로모스타놀론(dromostanolone) 프로피온산염; 두아조마이신(duazomycin); 에다트렉세이트(edatrexate); 에플로르니틴(eflornithine) 염산염; 엘사미트루신(elsamitrucin); 엔로플라틴(enloplatin); 엔프로메이트(enpromate); 에피프로피딘(epipropidine); 에피루비신(epirubicin) 염산염; 에르불로졸(erbulozole); 에소루비신(esorubicin) 염산염; 에스트라무스틴(estramustine); 에스트라무스틴 인산나트륨; 에타니다졸(etanidazole); 에토포사이드; 에토포사이드 인산염; 에토프린(etoprine); 파드로졸(fadrozole) 염산염; 파자라빈(fazarabine); 펜레티나이드(fenretinide); 플록수리딘(floxuridine); 플루다라빈 인산염; 플루오로우라실; 플루로시타빈(flurocitabine); 포스퀴돈(fosquidone); 포스트리에신(fostriecin) 나트륨; 젬시타빈(gemcitabine); 젬시타빈 염산염; 하이드록시우레아; 이다루비신 염산염; 이포스프아미드; 일모포신(ilmofosine); 인터류킨 II(재조합 인터류킨 II 또는 rIL2를 포함함), 인터페론 알파-2a; 인터페론 알파-2b; 인터페론 알파-n1; 인터페론 알파-n3; 인터페론 베타-1a; 인터페론 감마-1b; 이프로플라틴(iproplatin); 이리노테칸 염산염; 란레오타이드(lanreotide) 아세트산염; 레트로졸(letrozole); 류프롤라이드(leuprolide) 아세트산염; 리아로졸(liarozole) 염산염; 로메트렉솔(lometrexol) 나트륨; 로무스틴; 로속산트론(losoxantrone) 염산염; 마소프로콜(masoprocol); 메이탄신(maytansine); 메클로르에타민(mechlorethamine) 염산염; 메게스트롤(megestrol) 아세트산염; 멜렌게스트롤(melengestrol) 아세트산염; 멜팔란; 메노가릴(menogaril); 머캡토퓨린; 메토트렉세이트; 메토트렉세이트 나트륨; 메토프린(metoprine); 메투레데파(meturedepa); 미틴도마이드(mitindomide); 미토카르신(mitocarcin); 미토크로민(mitocromin); 미토길린(mitogillin); 미토말신(mitomalcin); 미토마이신; 미토스페르(mitosper); 미토탄(mitotane); 미톡산트론 염산염; 마이코페놀산; 노코다졸(nocodazole); 노갈라마이신(nogalamycin); 오르마플라틴(ormaplatin); 옥시수란(oxisuran); 파클리탁셀(paclitaxel); 페가스파르가제(pegaspargase); 펠리오마이신(peliomycin); 펜타무스틴(pentamustine); 페플로마이신(peplomycin) 황산염; 퍼포스프아미드(perfosfamide); 피포브로만(pipobroman); 피포설판(piposulfan); 피록산트론(piroxantrone) 염산염; 플리카마이신; 플로메스탄(plomestane); 포르피머(porfimer) 나트륨; 포르피로마이신(porfiromycin); 프레드니무스틴; 프로카르바진(procarbazine) 염산염; 퓨로마이신; 퓨로마이신 염산염; 피라조푸린(pyrazofurin); 리보프린(riboprine); 로글레티마이드(rogletimide); 사핀골(safingol); 사핀골 염산염; 세무스틴(semustine); 심트라젠(simtrazene); 스파르포세이트(sparfosate) 나트륨; 스파르소마이신(sparsomycin); 스피로게르마늄(spirogermanium) 염산염; 스피로무스틴; 스피로플라틴(spiroplatin); 스트렙토니그린(streptonigrin); 스트렙토조신; 설포페누르(sulofenur); 탈리소마이신(talisomycin); 테코갈란(tecogalan) 나트륨; 테가푸르(tegafur); 텔록산트론(teloxantrone) 염산염; 테모포르핀(temoporfin); 테니포사이드(teniposide); 테록시론(teroxirone); 테스토락톤(testolactone); 티아미프린(thiamiprine); 티오구아닌(thioguanine); 티오테파(thiotepa); 티아조푸린(tiazofurin); 티라파자민(tirapazamine); 토레미펜(toremifene) 시트르산염; 트레스톨론(trestolone) 아세트산염; 트리시리빈(triciribine) 인산염; 트리메트렉세이트(trimetrexate); 트리메트렉세이트 글루쿠론산염; 트립토렐린(triptorelin); 투불로졸(tubulozole) 염산염; 우라실 머스타드; 우레데파(uredepa); 바프레오타이드(vapreotide); 베르테포르핀(verteporfin); 빈블라스틴(vinblastine) 황산염; 빈크리스틴(vincristine) 황산염; 빈데신(vindesine); 빈데신 황산염; 비네피딘(vinepidine) 황산염; 빈글리시네이트(vinglycinate) 황산염; 빈류로신(vinleurosine) 황산염; 비노렐빈(vinorelbine) 주석산염; 빈졸리딘(vinzolidine) 황산염; 빈졸리딘 황산염; 보로졸(vorozole); 제니플라틴(zeniplatin); 지노스타틴(zinostatin); 조루비신(zorubicin) 염산염이 있다. 항암 약물의 다른 예로는 20-epi-1,25 디하이드록시비타민 D3; 5-에티닐우라실; 아비라테론(abiraterone); 아클라루비신(aclarubicin); 아실풀벤(acylfulvene); 아데시페놀(adecypenol); 아도젤레신(adozelesin); 알데스류킨; ALL-TK 길항제; 알트레타민; 암바무스틴(ambamustine); 아미독스(amidox); 아미포스틴(amifostine); 아미노레불린산; 암루비신(amrubicin); 암사크린; 아나그렐라이드(anagrelide); 아나스트로졸(anastrozole); 안드로그라폴라이드(andrographolide); 혈관신생 억제제; 길항제 D; 길항제 G; 안타렐릭스(antarelix); 항-배화(dorsalizing) 형태형성 단백질-1; 항안드로겐, 전립선 암종; 항에스트로겐; 항네오플라스톤(antineoplaston); 안티센스 올리고뉴클레오타이드; 아피디콜린(aphidicolin) 글리신산염; 아폽토시스 유전자 조절제; 아폽토시스 조절제; 퓨린결여산(apurinic acid); 아라-CDP-DL-PTBA; 아르기닌 데아미나제(deaminase); 아설아크린(asulacrine); 아타메스탄(atamestane); 아트리무스틴(atrimustine); 악시나스타틴(axinastatin) 1; 악시나스타틴 2; 악시나스타틴 3; 아자세트론(azasetron); 아자톡신(azatoxin); 아자티로신(azatyrosine); 박카틴(baccatin) III 유도체; 발라놀(balanol); 바티마스타트; BCR/ABL 길항제; 벤조클로린(benzochlorin); 벤조일스타우로스포린(benzoylstaurosporine); 베타 락탐 유도체; 베타-알레틴(alethine); 베타클라마이신(betaclamycin) B; 베툴린산(betulinic acid); bFGF 억제제; 비칼루타마이드; 비산트렌; 비사지리디닐스퍼민(bisaziridinylspermine); 비스나파이드; 비스트라텐(bistratene) A; 비젤레신; 브레플레이트(breflate); 브로피리민(bropirimine); 부도티탄(budotitane); 부티오닌 설폭스이민(buthionine sulfoximine); 칼시포트리올(calcipotriol); 칼포스틴(calphostin) C; 캄포테신 유도체; 카나리폭스(canarypox) IL-2; 카페시타빈; 카르복스아미드-아미노-트리아졸; 카르복시아미도트리아졸; 카레스트(CaRest) M3; CARN 700; 연골로부터 유래된 억제제; 카르젤레신(carzelesin); 카세인(casein) 키나제(kinase) 억제제(ICOS); 카스타노스퍼민(castanospermine); 세크로핀(cecropin) B; 세트로렐릭스(cetrorelix); 클로린스(chlorin); 클로로퀴녹살린(chloroquinoxaline) 설폰아미드; 시카프로스트(cicaprost); 시스-포르피린(cis-porphyrin); 클라드리빈; 클로미펜 유사체; 클로트리마졸(clotrimazole); 콜리스마이신(collismycin) A; 콜리스마이신 B; 콤브레타스타틴(combretastatin) A4; 콤브레타스타틴 유사체; 코나제닌(conagenin); 크람베스시딘(crambescidin) 816; 크리스나톨; 크립토파이신(cryptophycin) 8; 크립토파이신 A 유도체; 쿠라신(curacin) A; 사이클로펜탄쓰라퀴논(cyclopentanthraquinones); 사이클로플라탐(cycloplatam); 사이페마이신(cypemycin); 사이타라빈 옥포스페이트(ocfosfate); 세포용해성 인자; 사이토스타틴(cytostatin); 다클릭시맙(dacliximab); 데시타빈; 데하이드로디뎀닌(dehydrodidemnin) B; 데스로렐린(deslorelin); 덱사메타손(dexamethasone); 덱시포스프아미드(dexifosfamide); 덱스라족산(dexrazoxane); 덱스베라파밀(dexverapamil); 디아지쿠온; 디뎀닌(didemnin) B; 디독스(didox); 디에틸노르스퍼민(diethylnorspermine); 디하이드로-5-아자사이티딘; 디하이드로탁솔(dihydrotaxol), 9-; 디옥사마이신; 디페닐 스피로무스틴; 도세탁셀, 도코사놀(docosanol); 돌라세트론(dolasetron); 독시플루리딘(doxifluridine); 드롤록시펜(droloxifene); 드로나비놀(dronabinol); 듀오카르마이신(duocarmycin) SA; 에브셀렌(ebselen); 에코무스틴(ecomustine); 에델포신(edelfosine); 에드레콜로맙(edrecolomab); 에플오르니틴(eflornithine); 엘레멘(elemene); 에미테푸르(emitefur); 에피루비신; 에프리스테라이드(epristeride); 에스트라무스틴 유사체; 에스트로겐 아고니스트; 에스트로겐 길항제; 에타니다졸(etanidazole); 에토포사이드 인산염; 엑세메스탄(exemestane); 파드로졸(fadrozole); 파자라빈(fazarabine); 펜레티나이드(fenretinide); 필그람스팀(filgrastim); 피나스테라이드(finasteride); 플라보피리돌(flavopiridol); 플레젤라스틴(flezelastine); 플루아스테론(fluasterone); 플루다라빈; 플루오로다우노루니신(fluorodaunorunicin) 염산염; 포르페니멕스(forfenimex); 포르메스탄(formestane); 포스트리에신(fostriecin); 포테무스틴(fotemustine); 가돌리늄 텍사피린(gadolinium texaphyrin); 질산갈륨; 갈로시타빈(galocitabine); 가니렐릭스(ganirelix); 젤라티나제(gelatinase) 억제제; 젬시타빈; 글루타티온 억제제; 헵설팜(hepsulfam); 헤레굴린(heregulin); 헥사메틸렌 비스아세트아미드; 하이퍼리신(hypericin); 이반드론산(ibandronic acid); 이다루비신; 이독시펜(idoxifene); 이드라만톤(idramantone); 일모포신; 일로마스타트(ilomastat); 이미다조아크리돈(imidazoacridone); 이미퀴모드(imiquimod); 면역자극 펩타이드; 인슐린 유사 성장 인자-I 수용체 억제제; 인터페론 아고니스트; 인터페론; 인터류킨; 이오벤구안; 요오도독소루비신(iododoxorubicin); 이포메아놀(ipomeanol), 4-; 이로플락트(iroplact); 이르소글라딘(irsogladine); 이소벤가졸(isobengazole); 이소호모할리콘드린(isohomohalicondrin) B; 이타세트론(itasetron); 자스플라키놀라이드(jasplakinolide); 카할라라이드(kahalalide) F; 라멜라린(lamellarin)-N 삼아세트산염; 란레오타이드(lanreotide); 레이나마이신(leinamycin); 레노그라스팀; 렌티난(lentinan) 황산염; 렙톨스타틴(leptolstatin); 레트로졸; 백혈병 억제 인자; 벽혈병 알파 인터페론; 류프롤라이드 + 에스트로겐 + 프로게스테론; 류프로렐린(leuprorelin); 레바미솔(levamisole); 리아로졸(liarozole); 선형 폴리아민 유사체; 친유성 이당류 펩타이드; 친유성 백금 화합물; 리소클린아미드(lissoclinamide) 7; 로바플라틴(lobaplatin); 롬브리신(lombricine); 로메트렉솔(lometrexol); 로니다민(lonidamine); 로속산트론(losoxantrone); (로바스타틴(Lovastatin), 프로바스타틴(Pravastatin), 플루바스타틴(Fluvastatin), 스타틴(Statin), 심바스타틴(Simvastatin) 및 아토르바스타틴(Atorvastatin)과 같은, 그러나 이들로 한정되지 않는) HMG-CoA 환원효소 억제제; 록소리빈(loxoribine); 루르토테칸(lurtotecan); 루테튬 텍사피린(lutetium texaphyrin); 리소필린(lysofylline); 용해성 펩타이드; 마이탄신(maitansine); 만노스타틴(mannostatin) A; 마리마스타트(marimastat); 마소프로콜(masoprocol); 마스핀(maspin); 매트릴라이신(matrilysin) 억제제; 매트리스 메탈로프로테이나제(metalloproteinase) 억제제; 메노가릴(menogaril); 메르바론(merbarone); 메테렐린(meterelin); 메티오니나제(methioninase); 메토클로프라마이드(metoclopramide); MIF 억제제; 미페프리스톤(mifepristone); 밀테포신(miltefosine); 미리모스팀(mirimostim); 불일치된 이중 가닥 RNA; 미토구아존(mitoguazone); 미토락톨(mitolactol); 미토마이신 유사체; 미토나파이드(mitonafide); 미토톡신(mitotoxin) 섬유모세포 성장 인자-사포린; 미톡산트론(mitoxantrone); 모파로텐(mofarotene); 몰그라모스팀(molgramostim); 단일클론 항체, 인간 융모막 성선자극호르몬; 일인지질 A + 마이코박테리움 세포벽 sk; 모피다몰(mopidamol); 다중 약물 내성 유전자 억제제; 다중 종양 억제제 1 기반 요법; 머스타드 항암제; 마이카페록사이드(mycaperoxide) B; 마이코박테리움 세포벽 추출물; 마이리아포론(myriaporone); N-아세틸디날린(acetyldinaline); N-치환된 벤즈아미드; 나파렐린(nafarelin); 나그레스팁(nagrestip); 날록손 + 펜타조신; 나파빈(napavin); 나프테르핀(naphterpin); 나르토그라스팀(nartograstim); 네다플라틴(nedaplatin); 네모루비신(nemorubicin); 네리드론산(neridronic acid); 중성 엔도펩티다제(endopeptidase); 닐루타마이드; 니사마이신(nisamycin); 산화질소 조절제; 니트록사이드 항산화제; 니트룰린(nitrullyn); O6-벤질구아닌; 옥트레오타이드(octreotide); 오키세논(okicenone); 올리고뉴클레오타이드; 오나프리스톤(onapristone); 온단세트론(ondansetron); 오라신(oracin); 경구 사이토카인 유도제; 오르마플라틴; 오사테론(osaterone); 옥살리플라틴(oxaliplatin); 옥사우노마이신(oxaunomycin); 파클리탁셀; 파클리탁셀 유사체; 파클리탁셀 유도체; 팔라우아민(palauamine); 팔미토일리족신(palmitoylrhizoxin); 파미드론산(pamidronic acid); 파낙시트리올(panaxytriol); 파노미펜(panomifene); 파라박틴(parabactin); 파젤립틴(pazelliptine); 페가스파르가제; 펠데신(peldesine); 펜토산 폴리황산나트륨; 펜토스타틴(pentostatin); 펜트로졸(pentrozole); 퍼플루브론(perflubron); 퍼포스프아미드(perfosfamide); 페릴릴(perillyl) 알코올; 페나지노마이신(phenazinomycin); 페닐아세테이트; 포스파타제 억제제; 피시바닐(picibanil); 필로카르핀(pilocarpine) 염산염; 피라루비신(pirarubicin); 피리트렉심(piritrexim); 플라세틴(placetin) A; 플라세틴 B; 플라스미노겐 활성화제 억제제; 백금 착물; 백금 화합물; 백금-트리아민 착물; 포르피머 나트륨; 포르피로마이신(porfiromycin); 프레드니손; 프로필 비스-아크리돈; 프로스타글란딘 J2; 프로테아좀 억제제; 단백질 A 기반 면역 조절제; 단백질 키나제 C 억제제; 단백질 키나제 C 억제제, 마이크로알갈(microalgal); 단백질 티로신 포스파타제 억제제; 퓨린 뉴클레오사이드 포스포릴라제(phosphorylase) 억제제; 푸르푸린(purpurin); 피라졸로아크리딘; 피리독실화된 헤모글로빈 폴리옥시에틸렌 접합체; raf 길항제; 랄티트렉세드(raltitrexed); 라모세트론(ramosetron); ras 파르네실 단백질 트랜스퍼라제(transferase) 억제제; ras 억제제; ras-GAP 억제제; 탈메틸화된 레텔립틴(retelliptine); 레늄(rhenium) Re 186 에티드로네이트(etidronate); 리족신(rhizoxin); 리보자임; RII 레틴아미드(retinamide); 로글레티마이드(rogletimide); 로히투킨(rohitukine); 로무르타이드(romurtide); 로퀴니멕스(roquinimex); 루비기논(rubiginone) B1; 루복실(ruboxyl); 사핀골; 사인토핀(saintopin); SarCNU; 사르코파이톨(sarcophytol) A; 사르그라모스팀(sargramostim); Sdi 1 모방 물질; 세무스틴(semustine); 노화 유래 억제제 1; 센스 올리고뉴클레오타이드; 신호 전달도입 억제제; 신호 전달도입 조절제; 단일 쇄 항원 결합 단백질; 시조피란(sizofiran); 소부족산(sobuzoxane); 나트륨 보로카프테이트(borocaptate); 나트륨 페닐아세테이트; 솔베롤(solverol); 소마토메딘(somatomedin) 결합 단백질; 소네르민(sonermin); 스파르포스산(sparfosic acid); 스피카마이신(spicamycin) D; 스피로무스틴(spiromustine); 스플레노펜틴(splenopentin); 스폰기스타틴(spongistatin) 1; 스쿠알아민(squalamine); 줄기 세포 억제제; 줄기 세포 분열 억제제; 스티피아미드(stipiamide); 스트로멜라이신(stromelysin) 억제제; 설피노신(sulfinosine); 초활성 혈관활성 장 펩타이드 길항제; 수라디스타(suradista); 수라민(suramin); 스와인소닌(swainsonine); 합성 글리코스아미노글리칸; 탈리무스틴(tallimustine); 타목시펜 메티오다이드(tamoxifen methiodide); 타우로무스틴(tauromustine); 타자로텐(tazarotene); 테코갈란 나트륨; 테가푸르; 텔루라피릴륨(tellurapyrylium); 텔로머라제(telomerase) 억제제; 테모포르핀; 테모졸로마이드; 테니포사이드; 테트라클로로데카옥사이드(tetrachlorodecaoxide); 테트라조민(tetrazomine); 탈리블라스틴(thaliblastine); 티오코랄린(thiocoraline); 트롬보포이에틴(thrombopoietin); 트롬보포이에틴 모방 물질; 티말파신(thymalfasin); 티모포이에틴(thymopoietin) 수용체 아고니스트; 티모트리난(thymotrinan); 갑상선 자극 호르몬; 주석 에틸 에티오푸르푸린(etiopurpurin); 티라파자민; 티타노센(titanocene) 이염화물; 톱센틴(topsentin); 토레미펜(toremifene); 전능 줄기 세포 인자; 번역 억제제; 트레티노인(tretinoin); 트리아세틸유리딘(triacetyluridine); 트리시리빈(triciribine); 트리메트렉세이트; 트립토렐린; 트로피세트론(tropisetron); 투로스테라이드(turosteride); 티로신 키나제 억제제; 티르포스틴(tyrphostin); UBC 억제제; 우베니멕스(ubenimex); 비뇨생식동(urogenital sinus) 유래 성장 억제 인자; 유로키나제(urokinase) 수용체 길항제; 바프레오타이드(vapreotide); 바리올린(variolin) B; 벡터 시스템, 적혈구 유전자 요법; 벨라레솔(velaresol); 베라민(veramine); 베르딘(verdin); 베르테포르핀(verteporfin); 비노렐빈; 빈살틴(vinxaltine); 비탁신(VITAXIN)®; 보로졸(vorozole); 자노테론(zanoterone); 제니플라틴(zeniplatin); 질라스코르브(zilascorb); 및 지노스타틴 스티말라머(zinostatin stimalamer)가 있으나, 이들로 한정되지 않는다. 추가 항암 약물은 5-플루오로우라실(fluorouracil) 및 류코보린(leucovorin)이다. 이 두 물질들은 탈리도마이드 및 토포이소머라제 억제제를 사용하는 방법에서 사용될 때 특히 유용하다. 일부 실시양태에서, 본 개시의 항-BCMA 표적화 삼중특이적 단백질은 젬시타빈과 함께 사용된다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항-BCMA 표적화 삼중특이적 단백질은 수술 전, 동안 또는 후에 투여된다.
일부 실시양태에서, 항암제는 임의의 적합한 수단을 통해 삼중특이적 단백질에 접합된다.
BCMA 발현의 검출 및 BCMA 관련 암의 진단 방법
본 개시의 또 다른 실시양태에 따라, 시험관내 및/또는 생체내에서 BCMA의 발현을 검출하는 키트가 제공된다. 상기 키트는 상기 BCMA 표적화 삼중특이적 단백질(예를 들면, 표지된 항-BCMA 단일 도메인 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 함유하는 삼중특이적 단백질), 및 표지를 검출하는 하나 이상의 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 표지는 형광 표지, 효소 표지, 방사성 표지, 핵 자기 공명 활성 표지, 발광 표지 및 발색단 표지로 구성된 군으로부터 선택된다.
일부 경우, BCMA 발현은 생물학적 샘플에서 검출된다. 상기 샘플은 생검, 부검 및 병리학 표본으로부터의 조직을 포함하나 이들로 한정되지 않는 임의의 샘플일 수 있다. 생물학적 샘플은 조직의 박편, 예를 들면, 조직학적 목적을 위해 채취된 냉동된 박편도 포함한다. 생물학적 샘플은 체액, 예컨대, 혈액, 혈청, 혈장, 객담, 척수액 또는 소변을 추가로 포함한다. 생물학적 샘플은 전형적으로 포유동물, 예컨대, 인간 또는 비인간 영장류로부터 수득된다.
본원에 기재된 어세이에서 사용하기 위해 수득되는 샘플은 당분야의 통상적인 수단(예를 들면, 균질화, 혈청 단리 등)을 이용함으로써 프로세싱될 수 있는 조직 및 체액을 포함한다. 따라서, 환자로부터 수득된 샘플은 본원에 기재된 어세이에서 사용하기 전에 형질전환된다. BCMA는 샘플에 존재하는 경우, 예를 들면, 항체에 결합함으로써 본원에 기재된 방법에서 형질전환된다.
한 실시양태에서, 대상체로부터의 샘플을 본원에 개시된 항-BCMA 단일 도메인 항체와 접촉시키고 상기 단일 도메인 항체와 샘플의 결합을 검출함으로써 대상체가 암을 가진지를 확인하는 방법을 제공한다. 항체와 대조군 샘플의 결합에 비해 항체와 샘플의 결합의 증가는 대상체가 암을 가진 것으로서 확인시켜준다.
또 다른 실시양태에서, 암을 가진 것으로 진단된 대상체로부터의 샘플을 본원에 개시된 항-BCMA 단일 도메인 항체와 접촉시키고 상기 항체와 샘플의 결합을 검출함으로써 대상체에서 암의 진단을 확인하는 방법이 제공된다. 항체와 대조군 샘플의 결합에 비해 항체와 샘플의 결합의 증가는 대상체에서 암의 진단을 확인시켜준다.
개시된 방법의 일부 예에서, 삼중특이적 단백질의 BCMA 단일 도메인 항체는 직접 표지된다.
일부 예에서, 상기 방법은 항-BCMA 단일 도메인 항체에 특이적으로 결합하는 제2 항체를 샘플과 접촉시키는 단계; 및 제2 항체의 결합을 검출하는 단계도 포함한다. 제2 항체와 대조군 샘플의 결합에 비해 제2 항체와 샘플의 결합의 증가는 대상체에서 암을 검출하거나 대상체에서 암의 진단을 확인시켜준다.
일부 경우, 암은 백혈병, 림프종, 다발성 골수종, 또는 BCMA를 발현하는 임의의 다른 유형의 암이다.
일부 예에서, 대조군 샘플은 암을 갖지 않은 대상체로부터의 샘플이다. 특정 예에서, 샘플은 혈액 또는 조직 샘플이다.
일부 경우, BCMA에 결합하는(예를 들면, 특이적으로 결합하는) 항체는 검출가능한 표지로 직접 표지된다. 또 다른 실시양태에서, BCMA에 결합하는(예를 들면, 특이적으로 결합하는) 항체(제1 항체)는 표지되지 않고, BCMA에 특이적으로 결합하는 항체에 결합할 수 있는 제2 항체 또는 다른 분자는 표지된다. 제2 항체는 특정 종 및 클래스의 제1 항체에 특이적으로 결합할 수 있도록 선택된다. 예를 들면, 제1 항체가 라마 IgG인 경우, 제2 항체는 항-라마-IgG일 수 있다. 항체에 결합할 수 있는 다른 분자는 상업적으로 입수될 수 있는 단백질 A 및 단백질 G를 포함하나 이들로 한정되지 않는다. 항체 또는 제2 항체에 적합한 표지는 전술되어 있고, 다양한 효소들, 보결분자단들, 형광 물질들, 발광 물질들, 자기 물질들 및 방사성 물질들을 포함한다. 적합한 효소의 비한정적 예로는 호스라디쉬 퍼록시다제, 알칼리성 포스파타제, 베타-갈락토시다제 또는 아세틸콜린에스터라제가 있다. 적합한 보결분자단 복합체의 비한정적 예로는 스트렙타비딘/바이오틴 및 아비딘/바이오틴이 있다. 적합한 형광 물질의 비한정적 예로는 움벨리페론, 플루오레세인, 플루오레세인 이소티오시아네이트, 로다민, 디클로로트리아지닐아민 플루오레세인, 단실 클로라이드 또는 파이코에리쓰린이 있다. 비한정적 예시적 발광 물질은 루미놀이고, 비한정적 예시적 자기 물질은 가돌리늄이고, 비한정적 예시적 방사성 표지는 125I, 131I, 35S 또는 3H를 포함한다.
대안적 실시양태에서, BCMA는 검출가능한 물질로 표지된 BCMA 표준물 및 BCMA에 특이적으로 결합하는 표지되지 않은 항체를 사용하는 경쟁 면역어세이에 의해 생물학적 샘플에서 어세이될 수 있다. 이 어세이에서, 생물학적 샘플, 표지된 BCMA 표준물 및 BCMA에 특이적으로 결합하는 항체를 조합하고, 표지되지 않은 항체에 결합된 표지된 BCMA 표준물의 양을 측정한다. 생물학적 샘플 중의 BCMA의 양은 BCMA에 특이적으로 결합하는 항체에 결합된 표지된 BCMA 표준물의 양에 반비례한다.
본원에 개시된 면역어세이 및 방법은 다수의 목적으로 사용될 수 있다. 한 실시양태에서, BCMA에 특이적으로 결합하는 항체는 세포 배양물 중의 세포에서 BCMA의 생성을 검출하는 데 사용될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 상기 항체는 생물학적 샘플, 예컨대, 조직 샘플, 또는 혈액 또는 혈청 샘플에서 BCMA의 양을 검출하는 데 사용될 수 있다. 일부 예에서, BCMA는 세포 표면 BCMA이다. 다른 예에서, BCMA는 가용성 BCMA(예를 들면, 세포 배양 상청액 중의 BCMA, 또는 체액 샘플, 예컨대, 혈액 또는 혈청 샘플 중의 가용성 BCMA)이다.
한 실시양태에서, 생물학적 샘플, 예컨대, 혈액 샘플 또는 조직 샘플에서 BCMA를 검출하는 키트가 제공된다. 예를 들면, 대상체에서 암 진단을 확인하기 위해, 생검을 수행하여 조직학적 검사를 위한 조직 샘플을 수득할 수 있다. 대안적으로, 가용성 BCMA 단백질 또는 단편의 존재를 검출하기 위해 혈액 샘플을 수득할 수 있다. 본 개시에 따라, 폴리펩타이드를 검출하는 키트는 전형적으로 BCMA에 특이적으로 결합하는 단일 도메인 항체를 포함할 것이다. 일부 실시양태에서, 항체 단편, 예컨대, scFv 단편, VH 도메인, 또는 Fab가 키트에 포함된다. 추가 실시양태에서, 항체는 (예를 들면, 형광, 방사성 또는 효소 표지로) 표지된다.
한 실시양태에서, 키트는 BCMA에 결합하는 항체의 사용 수단을 개시하는 설명서를 포함한다. 설명서는 전자 형태(예컨대, 컴퓨터 디스켓 또는 컴팩트 디스크)로 작성될 수 있거나, 시각적일 수 있거나(예컨대, 비디오 파일), 전자 네트워크, 예를 들면, 인터넷, 월드 와이드 웹, 인트라넷 또는 다른 네트워크를 통해 제공될 수 있다. 키트는 키트가 디자인되는 특정 적용을 용이하게 하기 위한 추가 성분도 포함할 수 있다. 따라서, 예를 들면, 키트는 표지를 검출하는 수단(예컨대, 효소 표지를 위한 효소 기질, 형광 표지를 검출하기 위한 필터 세트, 이차 항체와 같은 적절한 이차 표지 등)을 추가로 함유할 수 있다. 키트는 특정 방법의 실시를 위해 관례적으로 사용되는 완충제 및 다른 시약을 추가로 포함할 수 있다. 이러한 키트 및 적절한 내용물은 당분야에서 숙련된 자에게 잘 공지되어 있다.
한 실시양태에서, 진단 키트는 면역어세이를 포함한다. 비록 면역어세이의 세부사항은 사용된 구체적인 포맷에 따라 달라질 수 있을지라도, 생물학적 샘플에서 BCMA를 검출하는 방법은 일반적으로 생물학적 샘플을, 면역학적 반응 조건 하에서 BCMA 폴리펩타이드에 특이적으로 반응하는 항체와 접촉시키는 단계를 포함한다. 항체는 면역학적 반응 조건 하에서 특이적으로 결합하여 면역 복합체를 형성하도록 허용되고, 면역 복합체(결합된 항체)의 존재는 직접적으로 또는 간접적으로 검출된다.
세포 표면 마커의 존재 또는 부재를 확인하는 방법은 당분야에서 잘 공지되어 있다. 예를 들면, 항체는 효소, 자기 비드, 콜로이드성 자기 비드, 햅텐, 플루오로크롬, 금속 화합물, 방사성 화합물 또는 약물을 포함하나 이들로 한정되지 않는 다른 화합물에 접합될 수 있다. 항체는 방사면역어세이(RIA), ELISA 또는 면역조직화학적 어세이와 같은, 그러나 이들로 한정되지 않는 면역어세이에서 사용될 수도 있다. 항체는 형광 활성화된 세포 분류(FACS)를 위해 사용될 수도 있다. FACS는 무엇보다도 더 정교한 수준의 검출을 위해 복수의 색채 채널들, 낮은 각도 및 둔각 광 산란 검출 채널들, 및 임피던스 채널들을 사용하여 세포를 분리하거나 분류한다(미국 특허 제5,061,620호 참조). 본원에 개시된, BCMA에 결합하는 임의의 단일 도메인 항체는 이 어세이들에서 사용될 수 있다. 따라서, 상기 항체는 ELISA, RIA, FACS, 조직 면역조직화학, 웨스턴 블롯 또는 면역침전을 포함하나 이들로 한정되지 않는 통상적인 면역어세이에서 사용될 수 있다.
실시예
본원은 본원의 예시적 실시양태로서 제공된 하기 비한정적 실시예를 참고함으로써 더 잘 이해될 수 있다. 그러나, 하기 실시예는 실시양태를 더 완전히 예시하기 위해 제공되고 어떠한 방식으로든 본원의 넓은 범위를 한정하는 것으로서 해석되어서는 안 된다.
실시예 1
단백질 생성
앞에 리더 서열을 갖고 뒤에 6x 히스티딘 태그(서열번호 471)를 가진, 본 개시에 따른 BCMA 결합 단백질을 함유하는 BCMA 표적화 삼중특이적 분자의 서열을 포유동물 발현 벡터 pcDNA 3.4(인비트로겐(Invitrogen)) 내로 클로닝하였다. Expi293 세포(라이프 테크놀로지스(Life Technologies) A14527)를 Expi293 배지 중의 0.2 내지 8 x 1e6개 세포/㎖로 최적 생장 플라스크(톰슨(Thomson))에서 현탁액으로 유지하였다. 정제된 플라스미드 DNA를 Expi293 발현 시스템 키트(라이프 테크놀로지스, A14635) 프로토콜에 따라 Expi293 세포 내로 형질감염시켰고, 형질감염 후 4일 내지 6일 동안 유지하였다. 단백질 A 팁을 가진 옥테트 기계를 이용하고 표준 곡선을 위해 대조군 삼중특이적 단백질을 사용하여, 형질감염된 Expi293 세포로부터 컨디셔닝된 배지 중의 시험되는 예시적 삼중특이적 단백질의 양을 정량하였다.
T 세포 의존적 세포 세포독성 어세이
항-BCMA 단일 도메인 항체가 T 세포와 BCMA 발현 세포주 사이의 시냅스를 형성할 수 있고 T 세포로 하여금 BCMA 발현 세포주를 사멸시키도록 유도하는지를 평가하기 위해 컨디셔닝된 배지의 적정물을 TDCC 어세이(T 세포 의존적 세포 세포독성 어세이)에 첨가하였다. 이 어세이(Nazarian et al., 2015. J. Biomol. Screen., 20:519-27)에서, T 세포와 표적 암 세포주 세포를 384웰 플레이트에서 10:1 비로 함께 혼합하였고, 시험되는 다양한 양의 삼중특이적 단백질을 첨가하였다. 루시퍼라제 단백질을 발현하도록 종양 세포주를 조작하였다. 48시간 후, 남은 생존 종양 세포를 정량하기 위해, 스테디-글로(STEADY-GLO)® 발광 어세이(프로메가(Promega))를 이용하였다.
이 실시예에서, 다발성 골수종 및 형질 세포 백혈병에 대한 시험관내 모델로서의 역할을 하는 세포주인 EJM 세포를 사용하였다. 48시간 후 EJM 세포의 생존율을 측정한다. 삼중특이적 단백질이 T 세포 사멸을 매개하였다는 것을 확인하였다. 도 2는 시험 단백질 01H08, 01F07, 02F02 및 BH253을 사용한 예시적 세포 생존율 어세이를 음성 대조군과 비교하여 보여준다. 여러 다른 시험 삼중특이적 단백질들의 TDCC 활성에 대한 EC50은 하기 표 1에 나열되어 있다.
결합 친화성
본 연구에서, 본 개시에 따른 BCMA 결합 단백질을 함유하는 BCMA 표적화 삼중특이적 단백질의 인간 BCMA 단백질에 대한 결합 친화성을 측정하였다. 친화성 측정치는 표 1에 나열되어 있다.
분자 01H08, 01F07, 01H06, 02G02, 02B05, 01C01, 02F02, 02E05, 01E08, 02C01, 02E06, 02B06, 02F04, 01G08, 02C06, 01H09, 01F04, 01D02, 02D11, 01A07, 02C03, 02F07, 01E04, 02H09, 01E03, 02F05, 01B05, 01C05, 02F12, 01H11, 02G06, 01E06, 01G11, 02A05, 01A08, 02G05, 01B09, 01G01, 01B06, 01F10, 01E05, 02G01, 01A06, 02B04, 01D06, 02B07, 02B11, 01H04, 01D03, 01A05, 02F11, 01D04, 01B04, 02C05, 02E03, 01D05, 01C04, 01E07, 01G06, 02F06, 01B01, 01D07, 02A08, 01A02, 02G11, 01G04, 02F03, 01C06, 01A01은 모 CDR을 가진 분자인 253BH10에 비해 TDCC 효능의 적어도 2배 증가를 갖고 증가된 친화성도 보인다.
분자 01H08, 01F07, 01H06, 02G02, 02B05, 01C01, 02F02, 02E05, 01E08, 02C01, 02E06, 02B06, 02F04, 01G08, 02C06, 01H09, 01F04, 01D02, 02D11, 01A07, 02C03, 02F07, 01E04, 02H09, 01E03, 02F05, 01B05, 01C05, 02F12, 01H11, 02G06, 01E06, 01G11, 02A05, 01A08, 02G05, 01B09는 모 CDR을 가진 분자인 253BH10에 비해 TDCC 효능의 적어도 10배 증가를 갖고 증가된 친화성도 보인다.
음성 대조군으로서 이 어세이에 포함된 항-GFP 삼중특이적 분자는 TDCC 어세이에서 검출가능한 BCMA 결합을 갖지 않고 세포 생존율에 영향을 미치지 않는다(데이터는 제시되어 있지 않음).
실시예 2
Jeko1, MOLP8 및 OPM2 세포에 대한 본 개시에 따른 예시적 BCMA 표적화 삼중특이적 단백질의 결합 및 세포독성 활성을 평가하는 방법
단백질 생성
지질 기제의 시약 및 비선형화된 플라스미드 DNA가 세포 형질감염을 위해 사용되었다는 점을 제외하고 이전에 기재된 벡터 및 방법(Running Deer and Allison, 2004. Biotechnol Prog. 20:880-9)을 이용하여, 앞에 리더 서열을 갖고 뒤에 6x 히스티딘 태그(서열번호 471)를 가진, 본 개시에 따른 BCMA 결합 단백질을 함유하는 BCMA 표적화 삼중특이적 분자의 서열을 발현시켰다. 친화성 크로마토그래피, 이온 교환 및/또는 크기 배제 크로마토그래피를 이용하여 재조합 삼중특이적 단백질을 정제하였다. 이론적 흡광 계수 및 흡수 분광법을 이용하여 정제된 단백질을 정량하였다. 쿠마시(Coomassie)에 의해 염색된 SDS-PAGE의 영상은 단백질의 순도를 입증한다(도 3).
세포독성 어세이
인간 T 세포 의존적 세포 세포독성(TDCC) 어세이를 이용하여, 삼중특이적 분자를 포함하는 T 세포 개입자가 T 세포로 하여금 종양 세포를 사멸시키도록 유도하는 능력을 측정하였다(Nazarian et al., 2015. J. Biomol. Screen., 20:519-27). 이 어세이에서, T 세포와 표적 암 세포주 세포를 384웰 플레이트에서 10:1 비로 함께 혼합하고, 시험되는 다양한 양의 삼중특이적 단백질을 첨가한다. 루시퍼라제 단백질을 발현하도록 종양 세포주를 조작한다. 48시간 후, 남은 생존 종양 세포를 정량하기 위해, 스테디-글로® 발광 어세이(프로메가)를 이용하였다.
본 연구에서, 항-BCMA 단일 도메인 항체가 T 세포와 BCMA 발현 Jeko1, MOLP8 및 OPM2 암 세포주 사이의 시냅스를 형성할 수 있는지를 평가하기 위해 정제된 단백질의 적정물을 TDCC 어세이(T 세포 의존적 세포 세포독성 어세이)에 첨가하였다. Jeko1은 B 세포 림프종 세포주이다. MOLP-8은 골수종 세포주이다. OPM-2는 인간 골수종 세포주이다.
48시간 후 세포의 생존율을 측정하였다. 삼중특이적 단백질은 T 세포 사멸을 매개하였다는 것을 확인하였다. 도 4는 시험 단백질을 사용한 예시적 세포 생존율 어세이를 음성 대조군과 비교하여 보여준다. 여러 다른 시험 삼중특이적 단백질들에 대한 TDCC 활성의 EC50은 하기 표 2에 나열되어 있다. 음성 대조군으로서 이 어세이에 포함된 항-GFP 삼중특이적 분자는 세포 생존율에 영향을 미치지 않았다(데이터는 제시되어 있지 않음).
결합 친화성
본 연구에서, 본 개시에 따른 BCMA 결합 단백질을 함유하는 BCMA 표적화 삼중특이적 단백질의 인간 BCMA 단백질에 대한 결합 친화성을 측정하였다.
도 3, 도 4, 표 2 및 표 3의 데이터는 BCMA 표적화 삼중특이적 단백질이 발현될 수 있고 90% 초과의 순도까지 정제될 수 있다는 것을 시사한다. 정제된 단백질은 모 BCMA 표적화 서열을 가진 삼중특이적 단백질에 비해 약 13배 내지 213배 더 강력한 TDCC 활성을 나타낸다. 정제된 삼중특이적 단백질은 약 3 내지 7 nM의 친화성으로 BCMA에 결합한다.
실시예 3
이종이식편 종양 모델
본원에 기재된 예시적 BCMA 표적화 삼중특이적 단백질을 이종이식편 모델에서 평가하였다.
0일째 날, NCG 마우스를 RPMI-8226 세포로 피하 접종하였고 정상 인간 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)도 복강내로 이식하였다. 예시적 BCMA 표적화 삼중특이적 단백질(02B05)(서열번호 520)을 사용한 치료도 0일째 날에 시작하였다(qdx10)(10일 동안 매일 1회). 투여의 용량은 5 ㎍/㎏, 50 ㎍/㎏ 또는 500 ㎍/㎏의 BCMA 표적화 삼중특이적 단백질 02B05, 또는 대조군으로서의 비히클이었다. 종양 부피를 25일 동안 측정하였다. 도 30에 나타낸 바와 같이, 평균 종양 부피는 비히클 또는 저용량의 BCMA 표적화 삼중특이적 단백질(02B05)(5 ㎍/㎏)로 치료받은 마우스에 비해 예시적 BCMA 표적화 삼중특이적 단백질(02B05)(50 ㎍/㎏ 또는 500 ㎍/㎏)로 치료받은 마우스에서 유의미하게 더 낮았다.
0일째 날, NCG 마우스를 Jeko 1 세포로 피하접종하였고 정상 인간 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)도 복강내로 이식하였다. 예시적 BCMA 표적화 삼중특이적 단백질(02B05)(서열번호 520)을 사용한 치료도 3일째 날에 시작하였다(qdx10)(10일 동안 매일 1회). 투여의 용량은 5 ㎍/㎏, 50 ㎍/㎏ 또는 500 ㎍/㎏의 BCMA 표적화 삼중특이적 단백질 02B05, 또는 대조군으로서의 비히클이었다. 종양 부피를 25일 동안 측정하였다. 도 31에 나타낸 바와 같이, 평균 종양 부피는 비히클 또는 저용량의 BCMA 표적화 삼중특이적 단백질(02B05)(5 ㎍/㎏ 또는 50 ㎍/㎏)로 치료받은 마우스에 비해 예시적 BCMA 표적화 삼중특이적 단백질(02B05)(500 ㎍/㎏)로 치료받은 마우스에서 유의미하게 더 낮았다.
실시예 4
본 개시의 BCMA 삼중특이적 항원 결합 단백질을 다발성 골수종 환자에게 투여하기 위한 개념 증명 임상 시험 프로토콜
이것은 다발성 골수종의 치료로서 실시예 1의 BCMA 삼중특이적 항원 결합 단백질을 연구하기 위한 I/II 상 임상 시험이다.
연구 결과:
일차: 이전 실시예의 BCMA 표적화 삼중특이적 단백질의 최대 내약 용량.
이차: 이전 실시예의 BCMA 표적화 삼중특이적 단백질의 시험관내 반응이 임상 반응과 관련되어 있는지를 확인하는 것.
I 상
최대 내약 용량(MTD)은 시험의 I 상 부분에서 확인될 것이다.
1.1 최대 내약 용량(MTD)은 시험의 I 상 부분에서 확인될 것이다.
1.2 자격 기준을 충족시키는 환자는 이전 실시예의 BCMA 표적화 삼중특이적 단백질에 대한 시험에 들어갈 것이다.
1.3 목적은 참가자들에서 심각한 또는 관리불가능한 부작용 없이 안전하게 투여될 수 있는 이전 실시예의 BCMA 표적화 삼중특이적 단백질의 가장 높은 용량을 확인하는 것이다. 제공된 용량은 사전에 연구에 등록된 참가자의 수 및 용량을 얼마나 잘 견뎌내었는지에 의해 좌우될 것이다. 모든 참가자들이 동일한 용량을 제공받지는 않을 것이다.
II 상
2.1 후속 II 상 부분은 이전 실시예의 BCMA 표적화 삼중특이적 단백질의 요법을 사용한 치료가 적어도 20% 반응률을 야기하는지를 확인하는 것을 목적으로 MTD로 치료받을 것이다.
II 상에 대한 일차 결과 -- 이전 실시예의 BCMA 표적화 삼중특이적 단백질의 요법이 적어도 20%의 환자들에서 임상 반응(폭발적 반응, 미미한 반응, 부분적 반응 또는 완전한 반응)을 달성하는지를 확인하는 것.
자격
연구에 포함되기 위한 자격 기준은 다음과 같다:
다발성 골수종을 갖고 심각한 또는 위급한 합병증(예를 들면, 절박한 병리학적 골절, 고칼슘혈증, 신장 기능부족)을 갖지 않은, 이전에 치료받지 않은 환자. 낮은 또는 중간 종양 질량을 가진 모든 무증상 환자들은 자격이 있을 것이다.
높은 종양 질량, 유증상 또는 절박한 골절, 고칼슘혈증(보정된 칼슘 >11.5 mg%), 빈혈(Hgb <8.5 gm/dl), 신부전(크레아티닌 >2.0 mg/dl), 높은 혈청 락테이트 데하이드로게나제(>300 U/ℓ) 또는 형질 세포 백혈병(>1000/㎕)을 가진 환자는 자격이 없다.
명시적인 감염 또는 설명되지 않는 발열은 치료 전에 해결되어야 한다. 적절한 간 기능(SGPT, 빌리루빈 및 LDH를 포함함)은 요구된다.
환자들은 1 이하의 주브로드(Zubrod) 수행능력을 가져야 한다.
환자들은 그들이 이 연구의 조사 성질을 인식한다는 것을 표시하는 작성된 사전동의서를 제공해야 한다.
기대 수명은 1년을 초과해야 한다.
특발성 단일클론 감마글로불린병증 및 비-분비 다발성 골수종을 가진 환자는 자격이 없다. 국소 방사선요법, 알파-IFN 또는 ATRA를 유일한 선행 요법으로서 사용한 환자는 자격이 있다. 선행 고용량 글루코코르티코이드 또는 알킬화제에 노출된 환자는 자격이 없다.
실시예 5
본 개시의 예시적 BCMA 표적화 삼중특이적 단백질을 사용한, 인간 및 사이노몰구스 BCMA, CD3ε 및 알부민에 대한 친화성 측정
이 연구의 목적은 인간 BCMA, 사이노몰구스 BCMA, 인간 CD3ε, 사이노몰구스 CD3ε, 인간 알부민, 사이노몰구스 알부민 및 마우스 알부민에 대한 본 개시의 예시적 BCMA 표적화 삼중특이적 단백질(02B05)(서열번호 520)의 친화성을 평가하는 것이었다. 옥테트 기계를 이용하여 친화성을 측정하였다. 이 측정을 위해, 먼저 2.5 nM 인간 BCMA-Fc, 2.5 nM 사이노몰구스 BCMA-Fc, 2.5 nM 인간 CD3ε-Fc, 2.5 nM 사이노몰구스 CD3ε-Fc, 50 nM 인간 혈청 알부민(HSA), 50 nM 사이노몰구스 혈청 알부민 또는 50 nM 마우스 혈청 알부민을 스트렙타비딘 팁에 적재하였다. 그 후, 예시적 BCMA 표적화 삼중특이적 단백질 02B05를 상기 팁과 함께 항온처리하였고, 결합 시간 후, 상기 팁을 완충제 용액으로 옮겨, 예시적 BCMA 표적화 삼중특이적 단백질(02B05)이 해리될 수 있게 하였다. 인간 및 사이노몰구스 BCMA 및 CD3ε에의 결합에 대한 친화성을 15 ㎎/㎖ 인간 혈청 알부민의 존재 하에서 측정하였다. 이 연구로부터 계산된 평균 KD 값은 표 4에 제공되어 있다(n은 독립적 측정의 수를 표시하고, n/d는 시험된 조건 하에서 검출된 결합이 없음을 표시한다). 인간 BCMA, 인간 CD3ε, 사이노몰구스 CD3ε, 인간 혈청 알부민, 사이노몰구스 혈청 알부민 및 마우스 혈청 알부민에의 결합이 검출되었다. 시험된 조건 하에서, 사이노몰구스 BCMA에의 결합은 검출되지 않았다.
실시예 6
본 개시의 예시적 BCMA 표적화 삼중특이적 단백질의 인간 T 세포 결합 능력
정제된 T 세포에 결합하는 예시적 BCMA 표적화 삼중특이적 단백질 02B05(서열번호 520)의 능력을 시험하였다. 요약하건대, BCMA 삼중특이적 단백질 또는 인산염 완충 식염수(PBS)를 4명의 상이한 익명 인간 기증자들로부터의 정제된 T 세포와 함께 항온처리하였다. 결합되지 않은 단백질을 세척한 후, T 세포를, 02B05 BCMA 삼중특이적 항원 결합 단백질에서 항-알부민 도메인을 인식하는 알렉사 플루오르 647 접합 항체와 함께 항온처리하였다. 그 다음, T 세포를 유세포분석으로 분석하였다. 02B05 BCMA 삼중특이적 항원 결합 단백질과 함께 항온처리된 인간 T 세포는 PBS와 함께 항온처리된 세포에 비해 알렉사 플루오르 647 염색과 관련된 주목할 만한 변위를 가진다는 것이 관찰되었다. 결과는 도 5a, 5b, 5c 및 5d에 제시되어 있다. 결론적으로, 이 연구는 예시적 BCMA 표적화 삼중특이적 단백질이 인간 T 세포에 결합할 수 있다는 것을 시사하였다.
실시예 7
BCMA 발현 세포에 결합하는 본 개시의 예시적 BCMA 표적화 삼중특이적 단백질의 능력
BCMA 발현 세포에 결합하는 예시적 BCMA 표적화 삼중특이적 단백질 02B05(서열번호 520)의 능력을 시험하였다. 요약하건대, 02B05 BCMA 삼중특이적 항원 결합 단백질을 BCMA 발현 세포주(NCI-H929; EJM; RPMI-8226; OPM2) 또는 BCMA 결여 세포주(NCI-H510A; DMS-153)와 함께 항온처리하였다. 이 세포들에서의 BCMA RNA의 발현은 도 6a 내지 6f에 나열된 FPKM(킬로염기 백만 당 단편) 값으로 표시되고; RNA FPKM 값은 암 세포주 백과사전(Cancer Cell Line Encyclopedia)(브로드 인스티튜트(Broad Institute), 미국 매사추세츠주 캠브리지 소재)으로부터 확인된다. 결합되지 않은 단백질을 세척한 후, 세포를, 02B05 BCMA 삼중특이적 항원 결합 단백질에서 항-알부민 도메인을 인식하는 알렉사 플루오르 647 접합 항체와 함께 항온처리하였다. 그 다음, 세포를 유세포분석으로 분석하였다. 음성 대조군으로서, 세포를 삼중특이적 단백질 표적화 GFP와 함께 항온처리하였다. BCMA RNA를 발현하고 BCMA 삼중특이적 단백질과 함께 항온처리된 세포는 GFP 삼중특이적 단백질과 함께 항온처리된 세포에 비해 알렉사 플루오르 647 염색과 관련된 주목할 만한 변위를 가졌다(도 6a, 6b, 6d 및 6e에서 확인됨). 반면, BCMA RNA를 결여하는 세포는 BCMA 삼중특이적 단백질 및 GFP 삼중특이적 단백질의 사용 시 동등한 알렉사 플루오르 647 염색을 생성하였다(도 6c 및 6f에서 확인됨). 따라서, 이 연구는 예시적 BCMA 삼중특이적 항원 결합이 BCMA를 발현하는 세포에 선택적으로 결합할 수 있다는 것을 시사하였다.
실시예 8
BCMA를 발현하는 암 세포의 T 세포 사멸을 매개하는 예시적 BCMA 표적화 삼중특이적 단백질의 능력
실시예 1에 기재된 표준 TDCC 어세이를 이용하여 T 세포가 인간 혈청 알부민(HSA)의 존재 및 부재 하에서 BCMA 발현 세포를 사멸시키도록 유도하는 예시적 BCMA 삼중특이적 단백질 02B05(서열번호 520)의 능력을 시험하였다. 예시적 BCMA 삼중특이적 단백질이 항-알부민 도메인을 함유하기 때문에, 이 실험은 알부민에의 결합이, BCMA 삼중특이적 항원 결합 단백질이 T 세포로 하여금 BCMA 발현 세포를 사멸시키도록 유도하는 것을 방해하지 않는다는 것을 확인하기 위해 수행되었다. 5종의 BCMA 발현 세포주들을 시험하였다: EJM, Jeko, OPM2, MOLP8 및 NCI-H929. EJM 세포를 사용한 실험에 대한 대표적인 데이터는 도 7에 제시되어 있다. EJM 세포의 생존율은 인간 혈청 알부민(HSA)의 존재 또는 부재 하에서 예시적 02B05 BCMA 삼중특이적 항원 결합 단백질의 양이 증가함에 따라 감소한 반면, 대조군 GFP 표적화 삼중특이적 단백질은 세포 생존율에 영향을 미치지 않았다는 것이 관찰되었다. 알부민의 존재 하에서, EJM 세포의 생존율을 감소시키기 위해 더 높은 농도의 BCMA 삼중특이적 단백질이 필요하였다. HSA의 부재 또는 존재 하에서 EJM 세포뿐만 아니라 Jeko, OPM2, MOL8 및 NCI-H929 세포에 대해서도 BCMA 삼중특이적 단백질에 의한 세포 사멸에 대한 EC50 값이 표 5에 제공되어 있다. 모든 5종의 세포주들의 사용 시, 예시적 02B05 BCMA 삼중특이적 항원 결합 단백질은 T 세포가 HSA의 존재 하에서 표적 세포를 사멸시키도록 유도하였다.
실시예 9
더 작은 표적 세포 대 이펙터 세포 비를 사용할 때, BCMA를 발현하는 암 세포의 T 세포 사멸을 매개하는 예시적 BCMA 표적화 삼중특이적 단백질의 능력
(실시예 1에 기재된) 표준 TDCC 어세이에서, 10개의 이펙터 세포(T 세포)당 1개의 표적 세포(EJM 세포 또는 OPM2 세포)의 비를 48시간 어세이에서 사용한다. 이 실험에서, 더 작은 표적 세포 대 이펙터 비로 T 세포가 표적 세포를 사멸시키도록 유도하는 예시적 BCMA 삼중특이적 단백질 02B05(서열번호 520)의 능력을 시험하였다. 예상은 더 적은 이펙터 세포가 사용되었을 때 더 적은 사멸이 관찰될 것이라는 것이었다. 1:1, 1:3 및 1:10의 표적 대 이펙터 세포 비를 사용하여 2종의 BCMA 발현 세포주 EJM 및 OPM2를 시험하였고, 실험을 15 ㎎/㎖ HSA의 존재 하에서 수행하였다. GFP 표적화 삼중특이적 단백질을 음성 대조군으로서 사용하였다. 이 실험으로부터의 데이터는 도 8(EJM 세포를 사용한 TDCC 어세이) 및 도 9(OPM2 세포를 사용한 TDCC 어세이)에 제시되어 있다. 예상된 바와 같이, 1:10 표적 대 이펙터 세포 비를 사용하였을 때 표적 세포의 거의 완전한 사멸이 관찰되었다. 사멸의 양은 이펙터 세포의 감소에 따라 감소되었다. 각각의 비를 사용하였을 때 세포 사멸에 대한 EC50 값은 표 6에 나열되어 있다(n/d는 EC50 값을 계산하기에 불충분한 사멸이 관찰되었다는 것을 표시한다). 더 적은 이펙터 세포가 존재하였을 때 EC50 값은 증가하였다. 따라서, 예상된 바와 같이, 이펙터 세포 대 표적 세포의 수의 감소는 BCMA 삼중특이적 단백질의 TDCC 활성을 감소시켰다.
실시예 10
더 작은 표적 세포 대 이펙터 세포 비를 사용할 때, 시간 경과 연구에서 BCMA를 발현하는 암 세포의 T 세포 사멸을 매개하는 예시적 BCMA 표적화 삼중특이적 단백질의 능력
표준 TDCC 어세이(실시예 1)에서, 10개의 이펙터 세포(T 세포)당 1개의 표적 세포의 비를 48시간 어세이에서 사용한다. 이 실험에서, 표적 세포(EJM 세포) 대 이펙터 세포(T 세포)의 1 대 1 비를 사용하여 시간 경과를 수행하였다. 예상은 시간의 증가에 따라 1 대 1 비가 표적 세포 사멸을 야기할 것이라는 것이었다. 15 ㎎/㎖ HSA의 존재 하에서 실험을 수행하였다. GFP 표적화 삼중특이적 단백질을 음성 대조군으로서 사용하였다. 예시적 02B05 BCMA 삼중특이적 항원 결합 단백질 및 15 ㎎/㎖ HSA, 또는 GFP 표적화 삼중특이적 단백질 및 15 ㎎/㎖ HSA의 존재 하에서 1:1 비로 표적 세포와 이펙터 세포의 항온처리 후 1일째 날, 2일째 날, 3일째 날 및 4일째 날에 표적 세포 생존율을 측정하였다. 표적 세포 사멸은 1일째 날에 관찰되지 않았지만, 시간과 함께 사멸의 양이 증가하면서, BCMA 삼중특이적 항원 결합 단백질의 존재 하에서 모든 다른 시점들에서 사멸이 관찰되었다(도 10). GFP 표적화 삼중특이적 단백질을 사용한 경우 사멸은 관찰되지 않았다. 각각의 날에 세포 사멸에 대해 계산된 EC50 값은 표 7에 제공되어 있다(n/d는 EC50 값을 측정하기에 불충분한 사멸을 표시한다). 이 연구로부터 예시적 02B05 BCMA 삼중특이적 단백질이 더 적은 수의 이펙터 세포를 사용한 T 세포 사멸을 유도할 수 있으나 더 완전한 사멸을 달성하기 위해 더 많은 시간이 필요하다는 결론을 내렸다.
실시예 11
인간 T 세포가 BCMA 발현 세포를 사멸시키도록 유도하는 예시적 BCMA 표적화 삼중특이적 단백질의 능력
실시예 1에 기재된 표준 TDCC 어세이를 이용하여, 4명의 상이한 익명 인간 기증자들로부터의 T 세포로 하여금 15 ㎎/㎖ 인간 혈청 알부민(HSA)의 존재 하에서 4종의 상이한 BCMA 발현 세포들을 사멸시키도록 유도하는 예시적 BCMA 삼중특이적 단백질 02B05(서열번호 520)의 능력을 시험하였다. BCMA 발현 세포주는 EJM, NCI-H929, OPM2 및 RPMI8226이었다. 음성 대조군으로서, BCMA 발현을 결여하는 2종의 세포주 OVCAR8 및 NCI-H510A도 TDCC 어세이에서 시험하였다. 대조군 GFP 표적화 삼중특이적 단백질도 음성 대조군으로서 사용하였다. 4종의 BCMA 발현 세포주들 및 모든 4명의 T 세포 기증자들을 사용하였을 때, 세포 생존율은 BCMA 삼중특이적 단백질의 양이 증가함에 따라 감소하였으나, GFP 삼중특이적 단백질을 사용한 경우에는 감소하지 않았다(도 11, 12, 13 및 14). 세포 사멸에 대한 EC50 값은 표 8에 제공되어 있다. 예시적 02B05 BCMA 삼중특이적 항원 결합 단백질은 BCMA 발현을 결여하는 세포주의 사멸을 유도하지 않았다(도 15 및 16). 따라서, 예시적 02B05 BCMA 삼중특이적 항원 결합 단백질이 다수의 기증자들로부터의 T 세포로 하여금 광범위한 BCMA 발현 세포주들을 사멸시키도록 유도할 수 있을 것으로 추측되었다.
실시예 12
사이노몰구스 T 세포가 BCMA 발현 세포를 사멸시키도록 유도하는 예시적 BCMA 표적화 삼중특이적 단백질의 능력
사이노몰구스 원숭이로부터의 T 세포가 15 ㎎/㎖ 인간 혈청 알부민(HSA)의 존재 하에서 BCMA 발현 세포를 사멸시키도록 유도하는 예시적 BCMA 표적화 삼중특이적 단백질 02B05(서열번호 520)의 능력을 시험하였다. 사이노몰구스 원숭이로부터의 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)가 T 세포의 공급원으로 사용되었다는 점을 제외하고 실험 조건은 실시예 1에 기재된 실험 조건과 동일하였다. 2종의 BCMA 발현 세포주 RPMI8226 및 NCI-H929를 시험하였다. 도 17 및 18에 나타낸 바와 같이, BCMA 삼중특이적 단백질은 사이노몰구스 PBMC에 존재하는 T 세포가 2종의 BCMA 발현 세포주들을 사멸시키도록 유도할 수 있었다. 세포 사멸에 대한 EC50 값은 표 9에 나열되어 있다. GFP 삼중특이적 단백질은 BCMA 발현 세포의 생존율에 영향을 미치지 않았다. 따라서, (실시예 5에 나타낸 바와 같이) 사이노몰구스 CD3ε에 결합할 수 있는 BCMA 발현 삼중특이적 단백질은 사이노몰구스 T 세포가 인간 BCMA를 발현하는 세포를 사멸시키도록 유도할 수 있다.
실시예 13
T 세포 활성화의 예시적 BCMA 삼중특이적 항원 결합 단백질 및 표적 종양 세포 매개 유도
BCMA 발현 세포의 존재 하에서 T 세포를 활성화시키는 예시적 BCMA 표적화 삼중특이적 단백질 02B05(서열번호 520)의 능력을 시험하였다. BCMA 발현 세포주는 EJM, OPM2 및 RPMI822이었다. 음성 대조군으로서, BCMA 발현을 결여하는 2종의 세포주 OVCAR8 및 NCI-H510A도 포함시켰다. 4명의 상이한 익명 인간 기증자들로부터 T 세포를 수득하였다. 어세이를 96웰 포맷에 맞추었고 어세이를 15 ㎎/㎖ HSA의 존재 하에서 수행하였다는 점을 제외하고 실시예 1에 기재된 표준 TDCC 어세이의 조건을 이용하여 어세이를 준비하였다. 48시간 어세이 후, T 세포의 표면에서 T 세포 활성화 바이오마커 CD25 및 CD69의 발현을 측정하기 위해 유세포분석을 이용하여 T 세포 활성화를 평가하였다. BCMA 발현 세포와 공-배양하였을 때, 예시적 02B05 BCMA 삼중특이적 항원 결합 단백질의 농도가 증가함에 따라 CD69 및 CD25의 증가된 발현이 T 세포에서 관찰되었다(도 19 내지 24에 나타냄). 따라서, 대조군 GFP 삼중특이적 단백질을 사용한 경우(도 19 내지 24에 나타냄) 또는 BCMA 발현을 갖지 않는 표적 세포를 사용한 경우(도 25 내지 28에 나타냄) 활성화가 거의 내지 전혀 관찰되지 않았기 때문에, 관찰된 증가된 발현은 예시적 02B05 BCMA 삼중특이적 항원 결합 단백질 내의 BCMA 결합 서열과 BCMA의 상호작용에 의존하였다. 그러므로, 예시적 02B05 BCMA 삼중특이적 항원 결합 단백질은 BCMA 발현 세포를 함유하는 공-배양물에서 T 세포를 활성화시켰다. 이 결론은 추가 데이터에 의해 뒷받침된다. 예를 들면, 사이토카인인 TNFα의 발현을, 증가하는 농도의 예시적 02B05 BCMA 삼중특이적 항원 결합 단백질 또는 음성 대조군 GFP 삼중특이적 단백질로 처리된, T 세포와 BCMA 발현 표적 세포의 공-배양물로부터 채취된 배지에서 측정하였다. 15 ㎎/㎖ HSA로 보충된 (실시예 1에 기재된) 표준 TDCC 어세이의 조건을 이용하여 공-배양을 준비하였다. 전기화학발광 어세이(메소 스케일 디스커버리(Meso Scale Discovery))를 이용하여 TNFα를 측정하였다. 02B05 예시적 BCMA 표적화 삼중특이적 단백질을 사용한 경우 TNFα 발현의 강력한 유도가 관찰되었으나 GFP 삼중특이적 단백질을 사용한 경우에는 관찰되지 않았다(도 29). 이 결과는 02B05 예시적 BCMA 표적화 삼중특이적 단백질이 BCMA 발현 세포를 함유하는 공-배양물에서 T 세포를 활성화시켰다는 것을 더 뒷받침한다.
실시예 14
본 개시의 예시적 BCMA 표적화 삼중특이적 단백질의 약동학
0.01 ㎎/㎏, 0.1 ㎎/㎏ 또는 1 ㎎/㎏으로 단일 정맥내 용량의 예시적 BCMA 표적화 삼중특이적 단백질(02B05)(서열번호 520)을 사이노몰구스 원숭이에게 투여하였다. 용량 군당 2마리의 동물들을 포함시켰다. 투여 후, 혈청 샘플을 채취하고 2종의 상이한 전기화학발광 어세이로 분석하였다. 한 어세이는 포획 시약으로서 바이오티닐화된 CD3ε을 사용하였고 설포 태깅된 BCMA를 검출하였다(기능적 어세이로서 명명됨). 또 다른 어세이는 예시적 BCMA 표적화 삼중특이적 단백질 내의 항-알부민 도메인을 인식하는 바이오티닐화된 항체를 포획 시약으로서 사용하였고 예시적 BCMA 표적화 삼중특이적 단백질 내의 항-CD3 결합 도메인을 인식하는 설포 태깅된 항체(즉, 항-이디오타입 항체)를 검출 시약으로서 사용하였다. 전기화학발광 어세이로부터의 결과는 도 32에 작도되어 있다. 도 32에서 알 수 있는 바와 같이, 예시적 BCMA 표적화 삼중특이적 단백질은 투여 후 504시간이 경과한 후조차도 사이노몰구스 혈청 샘플에서 검출되었다. 설포 태깅된 BCMA(도 32에서 용어 "기능적"을 이용함으로써 표지된 선) 및 항-이디오타입 항체(도 32에서 용어 "항-이디오타입"을 사용함으로써 표지된 선) 둘 다를 사용함으로써 예시적 BCMA 표적화 삼중특이적 단백질을 확인하였다.
생체내 투여 후 예시적 BCMA 표적화 삼중특이적 단백질이 T 세포로 하여금 BCMA 발현 EJM 세포를 사멸시키도록 유도하는 능력을 보유하는지를 확인하기 위해, 전기화학발광 어세이를 이용함으로써 측정된 단백질 농도를 사용하여 예시적 BCMA 표적화 삼중특이적 단백질을 적정하면서, 168시간 시점으로부터의 혈청 샘플을 BCMA 표적화 삼중특이적 단백질에 노출되지 않은 사이노몰구스 원숭이로부터의 16.7% 혈청의 존재 하에서 (실시예 1에 기재된) TDCC 어세이에서 시험하였다(도 33에 나타냄). 새로 희석된 예시적 02B05 BCMA 삼중특이적 단백질을 168시간에서 시험 사이노몰구스 원숭이로부터 채취된 BCMA 삼중특이적 단백질과 비교하였다. GFP 삼중특이적 단백질을 음성 대조군으로서 포함시켰다. 이 연구는 시험 사이노몰구스 원숭이의 혈청으로부터 채취된 예시적 BCMA 표적화 삼중특이적 단백질이 새로 희석된 단백질과 동일한 활성을 가졌고 혈청 샘플 중의 단백질이 T 세포로 하여금 BCMA 발현 표적 세포를 사멸시키도록 유도하는 능력을 보유하였다는 것을 입증하였다.
본 발명의 바람직한 실시양태들이 본원에 제시되고 기재되어 있지만, 이러한 실시양태들이 단지 예로써 제공된다는 것은 당분야에서 숙련된 자에게 자명할 것이다. 본 발명을 벗어나지 않으면서 다수의 변경, 변화 및 치환이 당분야에서 숙련된 자에게 인식될 것이다. 본원에 기재된 본 발명의 실시양태들의 다양한 대안들이 본 발명을 실시하는 데 이용될 수 있다는 것을 이해해야 한다. 하기 청구범위는 본 발명의 범위를 정의하고 이 청구범위 및 이의 균등물의 범위 내에 있는 방법 및 구조는 이 범위에 의해 커버되기 위한 것이다.
SEQUENCE LISTING <110> HARPOON THERAPEUTICS, INC. <120> TRISPECIFIC PROTEINS AND METHODS OF USE <130> 47517-723.601 <140> <141> <150> 62/572,381 <151> 2017-10-13 <160> 601 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Thr or Ser <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Asn, Asp or Ser <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Ile, Asp, Gln, His, Val or Glu <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Phe, Ser, Glu, Ala, Thr, Met, Val, Ile, Asp, Gln, Pro, Arg or Gly <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Ser, Met, Arg or Asn <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> Ile, Lys, Ser, Thr, Arg, Glu, Asp, Asn, Val, His, Leu, Ala, Gln or Gly <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> Ser, Thr, Tyr, Arg or Asn <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Met, Gly or Tyr <400> 1 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Pro Xaa Gly 1 5 10 <210> 2 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> His, Asn or Ser <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Phe, Gly, Lys, Arg, Pro, Asp, Gln, His, Glu, Asn, Thr, Ser, Ala, Ile, Leu or Val <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> Ser, Gln, Glu, Thr, Lys or Asp <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> Leu, Val, Ile, Phe, Tyr or Trp <400> 2 Ala Ile Xaa Gly Xaa Xaa Thr Xaa Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 <210> 3 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Asp, Ile, Thr, Lys, Arg, Ala, Glu, Ser or Tyr <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Arg, Gly, Leu, Lys, Thr, Gln, Ser or Asn <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Asn, Lys, Glu, Val, Arg, Met or Asp <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> Tyr, Ala, Val, Lys, His, Leu, Met, Thr, Arg, Gln, Cys, Ser or Asn <400> 3 Val Pro Trp Gly Xaa Tyr His Pro Xaa 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Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 122 Ala Ile His Gly Phe Ser Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 <210> 123 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 123 Ala Ile His Gly Phe Ser Thr Val Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 <210> 124 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 124 Ala Ile His Gly Thr Ser Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 <210> 125 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 125 Ala Ile His Gly Glu Ser Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 <210> 126 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 126 Ala Ile His Gly Arg Ser Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 <210> 127 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial 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Synthetic peptide <400> 278 Val Pro Trp Gly Asp Tyr His Pro Thr Asn Val Tyr 1 5 10 <210> 279 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 279 Val Pro Trp Gly Arg Tyr His Pro Arg Asn Val Tyr 1 5 10 <210> 280 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 280 Val Pro Trp Gly Asp Tyr His Pro Arg Asn Val Thr 1 5 10 <210> 281 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 281 Val Pro Trp Gly Arg Tyr His Pro Arg Asn Val Tyr 1 5 10 <210> 282 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 282 Val Pro Trp Gly Asp Tyr His Pro Arg Arg Val Tyr 1 5 10 <210> 283 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 283 Val Pro Trp Gly Asp Tyr His Pro Arg Met 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Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 364 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Thr Leu Ser Cys Ala Ala Ser Thr Asn Ile Phe Ser Ser Ser 20 25 30 Pro Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val 35 40 45 Ala Ala Ile His Gly His Ser Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly 50 55 60 Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Ile Tyr Leu Gln 65 70 75 80 Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys Asn Lys 85 90 95 Val Pro Trp Gly Asp Tyr His Pro Arg Asn Val Thr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Gln Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 365 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 365 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Thr Leu Ser Cys Ala Ala Ser Thr Asn Ile Phe Ser Ser Ser 20 25 30 Pro Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val 35 40 45 Ala Ala Ile His Gly Glu 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Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 380 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Thr Leu Ser Cys Ala Ala Ser Thr Asn Ile Phe Ser Ala Ser 20 25 30 Pro Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val 35 40 45 Ala Ala Ile His Gly Ser Ser Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly 50 55 60 Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Ile Tyr Leu Gln 65 70 75 80 Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys Asn Lys 85 90 95 Val Pro Trp Gly Arg Tyr His Pro Arg Asn Val Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Gln Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 381 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 381 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Thr Leu Ser Cys Ala Ala Ser Thr Asn Ile Ser Ser Ile Ser 20 25 30 Pro Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val 35 40 45 Ala Ala Ile His Gly Thr Ser Thr Leu Tyr 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Sequence: Synthetic polypeptide <400> 396 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Thr Leu Ser Cys Ala Ala Ser Thr Asn Ile Gln Ser Ile Ser 20 25 30 Pro Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val 35 40 45 Ala Ala Ile His Gly Phe Glu Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly 50 55 60 Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Ile Tyr Leu Gln 65 70 75 80 Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys Asn Lys 85 90 95 Val Pro Trp Gly Asp Tyr His Pro Gly Asn Val Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Gln Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 397 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 397 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Thr Leu Ser Cys Ala Ala Ser Thr Ser Asp Phe Ser Ile Ser 20 25 30 Pro Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val 35 40 45 Ala Ala Ile His Gly Phe Glu Thr Leu Tyr Ala Asp Ser 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Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 399 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Thr Leu Ser Cys Ala Ala Ser Thr Asn Ile Met Ser Ile Ser 20 25 30 Pro Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val 35 40 45 Ala Ala Ile His Gly Phe Ser Thr Val Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly 50 55 60 Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Ile Tyr Leu Gln 65 70 75 80 Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys Asn Lys 85 90 95 Val Pro Trp Gly Asp Tyr His Pro Gly Asn Val Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Gln Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 400 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 400 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Thr Leu Ser Cys Ala Ala Ser Thr Asn Ile Glu Ser Ile Ser 20 25 30 Pro Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val 35 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<220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 415 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Thr Leu Ser Cys Ala Ala Ser Thr Asn Ile Phe Ser Ile Tyr 20 25 30 Pro Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val 35 40 45 Ala Ala Ile His Gly Ser Ser Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly 50 55 60 Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Ile Tyr Leu Gln 65 70 75 80 Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys Asn Lys 85 90 95 Val Pro Trp Gly Asp Tyr His Pro Lys Asn Val Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Gln Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 416 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 416 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Thr Leu Ser Cys Ala Ala Ser Thr Asn Ile Phe Ser Lys Ser 20 25 30 Pro Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val 35 40 45 Ala Ala Ile 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Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 431 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Thr Leu Ser Cys Ala Ala Ser Thr Asn Ile Thr Ser Ile Ser 20 25 30 Pro Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val 35 40 45 Ala Ala Ile Ser Gly Phe Ser Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly 50 55 60 Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Ile Tyr Leu Gln 65 70 75 80 Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys Asn Glu 85 90 95 Val Pro Trp Gly Asp Tyr His Pro Arg Asn Val Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Gln Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 432 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 432 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Thr Leu Ser Cys Ala Ala Ser Thr Asn Ile Thr Ser Ile Ser 20 25 30 Pro Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val 35 40 45 Ala Ala Ile His Gly Glu 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Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 447 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Thr Leu Ser Cys Ala Ala Ser Thr Asn Ile Phe Ser Ile Arg 20 25 30 Pro Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val 35 40 45 Ala Ala Ile His Gly Phe Ser Thr Val Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly 50 55 60 Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Ile Tyr Leu Gln 65 70 75 80 Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys Asn Lys 85 90 95 Val Pro Trp Gly Asp Tyr His Pro Arg Asn Val Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Gln Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 448 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 448 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Thr Leu Ser Cys Ala Ala Ser Thr Asn Ile Phe Ser Ile Tyr 20 25 30 Pro Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val 35 40 45 Ala Ala Ile His Gly Phe Ser Thr Tyr Tyr 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Description of Artificial Sequence: Synthetic 6xHis tag <400> 471 His His His His His His 1 5 <210> 472 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(20) <223> This sequence may encompass 1-10 'Gly Ser' repeating units <400> 472 Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser 1 5 10 15 Gly Ser Gly Ser 20 <210> 473 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(30) <223> This sequence may encompass 1-10 'Gly Gly Ser' repeating units <400> 473 Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly 1 5 10 15 Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser 20 25 30 <210> 474 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(40) <223> This sequence may 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<220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 482 Leu Pro Glu Thr Gly 1 5 <210> 483 <211> 507 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 483 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Thr Leu Ser Cys Ala Ala Ser Thr Asn Ile Phe Ser Ile Ser 20 25 30 Pro Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val 35 40 45 Ala Ala Ile His Gly Phe Ser Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly 50 55 60 Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Ile Tyr Leu Gln 65 70 75 80 Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys Asn Lys 85 90 95 Val Pro Trp Gly Asp Tyr His Pro Arg Asn Val Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser 115 120 125 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Asn 130 135 140 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Lys Phe 145 150 155 160 Gly Met Ser 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Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser 115 120 125 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Asn 130 135 140 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Lys Phe 145 150 155 160 Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 165 170 175 Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Arg Asp Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val 180 185 190 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Thr Thr Leu Tyr 195 200 205 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 210 215 220 Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Val Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr 225 230 235 240 Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu 245 250 255 Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu 260 265 270 Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Ile Asn Trp 275 280 285 Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg 290 295 300 Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Gln Val Lys Asp 305 310 315 320 Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln 325 330 335 Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg 340 345 350 His Ala Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly 355 360 365 Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly 370 375 380 Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro 385 390 395 400 Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Ala Ser 405 410 415 Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln 420 425 430 Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu 435 440 445 Val Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys 450 455 460 Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr 465 470 475 480 Tyr Cys Thr Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr 485 490 495 Lys Leu Thr Val Leu His His His His His His 500 505 <210> 595 <211> 507 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 595 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Thr Leu Ser Cys Ala Ala Ser Thr Asn Ile Phe Ser Thr Ser 20 25 30 Pro Gly Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val 35 40 45 Ala Ala Ile His Gly Phe Ser Thr Ile Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly 50 55 60 Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Ile Tyr Leu Gln 65 70 75 80 Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys Asn Lys 85 90 95 Val Pro Trp Gly Asp Tyr His Pro Gly Asn Val Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser 115 120 125 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Asn 130 135 140 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Lys Phe 145 150 155 160 Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 165 170 175 Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Arg Asp Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val 180 185 190 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Thr Thr Leu Tyr 195 200 205 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 210 215 220 Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Val Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr 225 230 235 240 Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu 245 250 255 Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu 260 265 270 Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Ile Asn Trp 275 280 285 Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg 290 295 300 Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Gln Val Lys Asp 305 310 315 320 Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln 325 330 335 Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg 340 345 350 His Ala Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly 355 360 365 Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly 370 375 380 Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro 385 390 395 400 Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Ala Ser 405 410 415 Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln 420 425 430 Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu 435 440 445 Val Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys 450 455 460 Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr 465 470 475 480 Tyr Cys Thr Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr 485 490 495 Lys Leu Thr Val Leu His His His His His His 500 505 <210> 596 <211> 507 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 596 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Thr Leu Ser Cys Ala Ala Ser Thr Asn Ile Phe Ser Ile Thr 20 25 30 Pro Tyr Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val 35 40 45 Ala Ala Ile His Gly Ala Ser Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly 50 55 60 Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Ile Tyr Leu Gln 65 70 75 80 Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys Asn Lys 85 90 95 Val Pro Trp Gly Asp Tyr His Pro Gly Asn Val Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser 115 120 125 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Asn 130 135 140 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Lys Phe 145 150 155 160 Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 165 170 175 Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Arg Asp Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val 180 185 190 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Thr Thr Leu Tyr 195 200 205 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 210 215 220 Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Val Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr 225 230 235 240 Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu 245 250 255 Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu 260 265 270 Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Ile Asn Trp 275 280 285 Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg 290 295 300 Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Gln Val Lys Asp 305 310 315 320 Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln 325 330 335 Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg 340 345 350 His Ala Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly 355 360 365 Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly 370 375 380 Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro 385 390 395 400 Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Ala Ser 405 410 415 Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln 420 425 430 Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu 435 440 445 Val Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys 450 455 460 Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr 465 470 475 480 Tyr Cys Thr Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr 485 490 495 Lys Leu Thr Val Leu His His His His His His 500 505 <210> 597 <211> 507 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 597 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Thr Leu Ser Cys Ala Ala Ser Thr Asn Ile Phe Ser Ile Thr 20 25 30 Pro Gly Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val 35 40 45 Ala Ala Ile His Gly Ala Ser Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly 50 55 60 Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Ile Tyr Leu Gln 65 70 75 80 Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys Asn Lys 85 90 95 Val Pro Trp Gly Asp Tyr His Pro Gly Asn Val Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser 115 120 125 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Asn 130 135 140 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Lys Phe 145 150 155 160 Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 165 170 175 Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Arg Asp Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val 180 185 190 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Thr Thr Leu Tyr 195 200 205 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 210 215 220 Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Val Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr 225 230 235 240 Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu 245 250 255 Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu 260 265 270 Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Ile Asn Trp 275 280 285 Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg 290 295 300 Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Gln Val Lys Asp 305 310 315 320 Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln 325 330 335 Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg 340 345 350 His Ala Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly 355 360 365 Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly 370 375 380 Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro 385 390 395 400 Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Ala Ser 405 410 415 Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln 420 425 430 Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu 435 440 445 Val Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys 450 455 460 Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr 465 470 475 480 Tyr Cys Thr Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr 485 490 495 Lys Leu Thr Val Leu His His His His His His 500 505 <210> 598 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 598 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Glu 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Thr Asn Ile Phe Ser Ile Ser 20 25 30 Pro Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val 35 40 45 Ala Ala Ile His Gly Phe Ser Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly 50 55 60 Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Ile Tyr Leu Gln 65 70 75 80 Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Asn Lys 85 90 95 Val Pro Trp Gly Asp Tyr His Pro Arg Asn Val Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Gln Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 599 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 599 Thr Asn Ile Phe Ser Ile Ser Pro Met Gly 1 5 10 <210> 600 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 600 Ala Ile His Gly Phe Ser Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 <210> 601 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 601 Val Pro Trp Gly Asp Tyr His Pro Arg Asn Val Tyr 1 5 10

Claims (18)

  1. 대상체에서 B 세포 성숙 물질(BCMA) 관련 암을 치료하기 위한, BCMA 결합 삼중특이적 단백질을 포함하는 약학 조성물로서, BCMA 결합 삼중특이적 단백질은
    (a) 인간 CD3에 특이적으로 결합하는 단일 쇄 가변 단편(scFv)인 제1 도메인(A);
    (b) 인간 혈청 알부민 단백질에 특이적으로 결합하는 단일 도메인 항체인 제2 도메인(B); 및
    (c) 서열번호 468의 서열을 포함하는 인간 BCMA에 특이적으로 결합하는 단일 도메인 항체인 제3 도메인(C)
    을 포함하고, 제3 도메인은 상보성 결정 영역 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하고, CDR1은 서열번호 76의 아미노산 서열을 포함하고, CDR2는 서열번호 190의 아미노산 서열을 포함하고, CDR3은 서열번호 304의 아미노산 서열을 포함하고;
    제1 도메인, 제2 도메인 및 제3 도메인은 독립적으로 인간화된 것인, 약학 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 제3 도메인은 하기 식을 포함하는 것인, 약학 조성물:
    f1-r1-f2-r2-f3-r3-f4
    상기 식에서, r1은 CDR1이고; r2는 CDR2이고; r3은 CDR3이고; f1, f2, f3 및 f4는 상기 단백질이 서열번호 346 또는 서열번호 598로 기재된 아미노산 서열과 약 80% 내지 약 99% 동일하도록 선택되는 프레임워크 잔기이다.
  3. 제3항에 있어서, f1은 서열번호 461 또는 462를 포함하고, f2는 서열번호 463을 포함하고, f3은 서열번호 464 또는 465를 포함하고, f4는 서열번호 466 또는 467을 포함하는 것인, 약학 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 제3 도메인은 서열번호 383의 아미노산 서열을 포함하는 것인, 약학 조성물.
  5. 제1항에 있어서, BCMA 결합 삼중특이적 단백질은 대상체에게 투여되는 경우, 적어도 12시간, 적어도 20시간, 적어도 25시간, 적어도 30시간, 적어도 35시간, 적어도 40시간, 적어도 45시간, 적어도 50시간 또는 적어도 100시간의 제거 반감기를 갖고, 상기 대상체는 인간인, 약학 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 제3 도메인은 BCMA의 세포외 도메인에 결합하는 것인, 약학 조성물.
  7. 제1항에 있어서, BCMA 결합 삼중특이적 단백질은 서열번호 520의 서열을 포함하는 것인, 약학 조성물.
  8. 제1항에 있어서, BCMA 결합 삼중특이적 단백질은 링커 L1 및 L2를 추가로 포함하고, 상기 단백질의 도메인들은 순서 H2N-(A)-L1-(C)-L2-(B)-COOH, H2N-(B)-L1-(A)-L2-(C)-COOH, H2N-(C)-L1-(B)-L2-(A)-COOH, H2N-(C)-L1-(A)-L2-(B)-COOH, H2N-(A)-L1-(B)-L2-(C)-COOH 또는 H2N-(B)-L1-(C)-L2-(A)-COOH로 연결되는 것인, 약학 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 상기 도메인들은 순서 H2N-(C)-L1-(B)-L2-(A)-COOH로 연결되는 것인, 약학 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 링커 L1 및 L2는 각각 독립적으로 (GS)n(서열번호 472), (GGS)n(서열번호 473), (GGGS)n(서열번호 474), (GGSG)n(서열번호 475), (GGSGG)n(서열번호 476), (GGGGS)n(서열번호 477), (GGGGG)n(서열번호 478) 또는 (GGG)n(서열번호 479)이고, 이때 n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10인, 약학 조성물.
  11. 제1항에 있어서, 상기 단백질은 대상체에 투여되었을 때 적어도 12시간의 제거 반감기를 갖는, 약학 조성물.
  12. 제1항에 있어서, 상기 단백질은 대상체에 투여되었을 때 적어도 25시간의 제거 반감기를 갖는, 약학 조성물.
  13. 제1항에 있어서, 상기 단백질은 대상체에 투여되었을 때 적어도 50시간의 제거 반감기를 갖는, 약학 조성물.
  14. 제1항에 있어서, 상기 단백질은 대상체에 투여되었을 때 적어도 100시간의 제거 반감기를 갖는, 약학 조성물.
  15. 제1항에 있어서, 상기 BCMA 관련 암은 B 세포 계통암을 포함하는 것인, 약학 조성물.
  16. 제1항에 있어서, 상기 B 세포 계통암은 다발성 골수종, 백혈병, 림프종 또는 이들의 전이를 포함하는 것인, 약학 조성물.
  17. 대상체에서 B 세포 성숙 물질(BCMA) 관련 암을 치료하기 위한, 단일 도메인 BCMA 결합 단백질을 포함하는 약학 조성물로서,
    상기 단일 도메인 BCMA 결합 단백질은 상보성 결정 영역 CDR1, CDR2 및 CDR3를 포함하고;
    상기 CDR1은 서열번호 76의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 CDR2는 서열번호 190의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 CDR3은 서열번호 304의 아미노산 서열을 포함하고,
    상기 BCMA 결합 단백질은 서열번호 383의 아미노산 서열과 80% 내지 99% 동일한 것인, 약학 조성물.
  18. 삭제
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US11623958B2 (en) 2016-05-20 2023-04-11 Harpoon Therapeutics, Inc. Single chain variable fragment CD3 binding proteins
BR112019010602A2 (pt) 2016-11-23 2019-12-17 Harpoon Therapeutics Inc proteínas trispecíficas para psma e métodos de uso
MX2019006043A (es) 2016-11-23 2019-09-26 Harpoon Therapeutics Inc Proteína de unión de antígeno prostático específico de membrana.
EP3589662A4 (en) 2017-02-28 2020-12-30 Harpoon Therapeutics, Inc. INDUCTIBLE MONOVALENT ANTIGBINDING PROTEIN
JP7209936B2 (ja) 2017-05-12 2023-01-23 ハープーン セラピューティクス，インク． Ｍｓｌｎ標的三重特異性タンパク質及びその使用方法
KR102376863B1 (ko) 2017-05-12 2022-03-21 하푼 테라퓨틱스, 인크. 메소텔린 결합 단백질
KR102569133B1 (ko) 2017-10-13 2023-08-21 하푼 테라퓨틱스, 인크. 삼중특이적 단백질 및 사용 방법
CR20200195A (es) * 2017-10-13 2020-08-14 Harpoon Therapeutics Inc Proteínas de unión a antigenos de maduraciòn de celulas b
AU2019277029C1 (en) 2018-06-01 2024-01-04 Novartis Ag Binding molecules against BCMA and uses thereof
MX2021000488A (es) 2018-07-19 2021-04-12 Regeneron Pharma Anticuerpos anti-bcma x anti-cd3 biespecificos y usos de estos.
JP7425049B2 (ja) 2018-09-25 2024-01-30 ハープーン セラピューティクス，インク． Ｄｌｌ３結合タンパク質および使用方法
KR20220010743A (ko) * 2019-05-21 2022-01-26 노파르티스 아게 Bcma에 대한 삼중특이적 결합 분자 및 이의 용도
WO2021163364A1 (en) * 2020-02-12 2021-08-19 Abbvie Biotechnology Ltd. Trispecific binding molecules
AU2021224851A1 (en) 2020-02-21 2022-09-15 Harpoon Therapeutics, Inc. FLT3 binding proteins and methods of use
WO2022165171A1 (en) 2021-01-28 2022-08-04 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating cytokine release syndrome
AU2022286960A1 (en) * 2021-06-03 2024-01-18 Harpoon Therapeutics, Inc. Bcma targeting trispecific proteins and methods of use
US20230357446A1 (en) 2022-04-11 2023-11-09 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for universal tumor cell killing

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017031104A1 (en) * 2015-08-17 2017-02-23 Janssen Pharmaceutica Nv Anti-bcma antibodies, bispecific antigen binding molecules that bind bcma and cd3, and uses thereof

Family Cites Families (219)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR901228A (fr) 1943-01-16 1945-07-20 Deutsche Edelstahlwerke Ag Système d'aimant à entrefer annulaire
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
US5225539A (en) 1986-03-27 1993-07-06 Medical Research Council Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies
GB8607679D0 (en) 1986-03-27 1986-04-30 Winter G P Recombinant dna product
US6548640B1 (en) 1986-03-27 2003-04-15 Btg International Limited Altered antibodies
US6905680B2 (en) 1988-11-23 2005-06-14 Genetics Institute, Inc. Methods of treating HIV infected subjects
US6534055B1 (en) 1988-11-23 2003-03-18 Genetics Institute, Inc. Methods for selectively stimulating proliferation of T cells
US6352694B1 (en) 1994-06-03 2002-03-05 Genetics Institute, Inc. Methods for inducing a population of T cells to proliferate using agents which recognize TCR/CD3 and ligands which stimulate an accessory molecule on the surface of the T cells
US5858358A (en) 1992-04-07 1999-01-12 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy Methods for selectively stimulating proliferation of T cells
US5530101A (en) 1988-12-28 1996-06-25 Protein Design Labs, Inc. Humanized immunoglobulins
US5703055A (en) 1989-03-21 1997-12-30 Wisconsin Alumni Research Foundation Generation of antibodies through lipid mediated DNA delivery
US5399346A (en) 1989-06-14 1995-03-21 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Gene therapy
US5585362A (en) 1989-08-22 1996-12-17 The Regents Of The University Of Michigan Adenovirus vectors for gene therapy
GB8928874D0 (en) 1989-12-21 1990-02-28 Celltech Ltd Humanised antibodies
US5859205A (en) 1989-12-21 1999-01-12 Celltech Limited Humanised antibodies
US5061620A (en) 1990-03-30 1991-10-29 Systemix, Inc. Human hematopoietic stem cell
EP0519596B1 (en) 1991-05-17 2005-02-23 Merck & Co. Inc. A method for reducing the immunogenicity of antibody variable domains
US5199942A (en) 1991-06-07 1993-04-06 Immunex Corporation Method for improving autologous transplantation
ES2206447T3 (es) 1991-06-14 2004-05-16 Genentech, Inc. Anticuerpo humanizado para heregulina.
ES2136092T3 (es) 1991-09-23 1999-11-16 Medical Res Council Procedimientos para la produccion de anticuerpos humanizados.
AU2764792A (en) 1991-10-04 1993-05-03 Iit Research Institute Conversion of plastic waste to useful oils
GB9125768D0 (en) 1991-12-04 1992-02-05 Hale Geoffrey Therapeutic method
ES2202310T3 (es) 1991-12-13 2004-04-01 Xoma Corporation Metodos y materiales para la preparacion de dominios variables de anticuerpos modificados y sus usos terapeuticos.
ES2162823T5 (es) 1992-08-21 2010-08-09 Vrije Universiteit Brussel Inmunoglobulinas desprovistas de cadenas ligeras.
US6005079A (en) 1992-08-21 1999-12-21 Vrije Universiteit Brussels Immunoglobulins devoid of light chains
US5350674A (en) 1992-09-04 1994-09-27 Becton, Dickinson And Company Intrinsic factor - horse peroxidase conjugates and a method for increasing the stability thereof
US5639641A (en) 1992-09-09 1997-06-17 Immunogen Inc. Resurfacing of rodent antibodies
US7175843B2 (en) 1994-06-03 2007-02-13 Genetics Institute, Llc Methods for selectively stimulating proliferation of T cells
US5731168A (en) 1995-03-01 1998-03-24 Genentech, Inc. Method for making heteromultimeric polypeptides
US7067318B2 (en) 1995-06-07 2006-06-27 The Regents Of The University Of Michigan Methods for transfecting T cells
US6692964B1 (en) 1995-05-04 2004-02-17 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy Methods for transfecting T cells
US5773292A (en) 1995-06-05 1998-06-30 Cornell University Antibodies binding portions, and probes recognizing an antigen of prostate epithelial cells but not antigens circulating in the blood
US6136311A (en) 1996-05-06 2000-10-24 Cornell Research Foundation, Inc. Treatment and diagnosis of cancer
US6107090A (en) 1996-05-06 2000-08-22 Cornell Research Foundation, Inc. Treatment and diagnosis of prostate cancer with antibodies to extracellur PSMA domains
US6670453B2 (en) 1997-10-27 2003-12-30 Unilever Patent Holdings B.V. Multivalent antigen-binding proteins
EP1051493A2 (en) 1998-01-26 2000-11-15 Unilever Plc Method for producing antibody fragments
CZ121599A3 (cs) 1998-04-09 1999-10-13 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Jednořetězcová molekula vázající několik antigenů, způsob její přípravy a léčivo obsahující tuto molekulu
ATE276359T1 (de) 1999-01-19 2004-10-15 Unilever Nv Verfahren zur herstellung von antikörperfragmenten
US6326193B1 (en) 1999-11-05 2001-12-04 Cambria Biosciences, Llc Insect control agent
US20060228364A1 (en) 1999-12-24 2006-10-12 Genentech, Inc. Serum albumin binding peptides for tumor targeting
US7572631B2 (en) 2000-02-24 2009-08-11 Invitrogen Corporation Activation and expansion of T cells
US6797514B2 (en) 2000-02-24 2004-09-28 Xcyte Therapies, Inc. Simultaneous stimulation and concentration of cells
US6867041B2 (en) 2000-02-24 2005-03-15 Xcyte Therapies, Inc. Simultaneous stimulation and concentration of cells
WO2001062895A2 (en) 2000-02-24 2001-08-30 Xcyte Therapies, Inc. Simultaneous stimulation and concentration of cells
AU2001268855A1 (en) 2000-05-26 2001-12-03 National Research Council Of Canada Single-domain antigen-binding antibody fragments derived from llama antibodies
WO2001096584A2 (en) 2000-06-12 2001-12-20 Akkadix Corporation Materials and methods for the control of nematodes
CN1294148C (zh) 2001-04-11 2007-01-10 中国科学院遗传与发育生物学研究所 环状单链三特异抗体
GB0110029D0 (en) 2001-04-24 2001-06-13 Grosveld Frank Transgenic animal
CN1195779C (zh) 2001-05-24 2005-04-06 中国科学院遗传与发育生物学研究所 抗人卵巢癌抗人cd3双特异性抗体
US7666414B2 (en) 2001-06-01 2010-02-23 Cornell Research Foundation, Inc. Methods for treating prostate cancer using modified antibodies to prostate-specific membrane antigen
WO2003025020A1 (fr) 2001-09-13 2003-03-27 Institute For Antibodies Co., Ltd. Procede pour creer une banque d'anticorps de chameaux
AU2002356844C1 (en) 2001-10-23 2010-03-04 Amgen Fremont Inc. PSMA antibodies and protein multimers
US20050215472A1 (en) 2001-10-23 2005-09-29 Psma Development Company, Llc PSMA formulations and uses thereof
JP2005289809A (ja) 2001-10-24 2005-10-20 Vlaams Interuniversitair Inst Voor Biotechnologie Vzw (Vib Vzw) 突然変異重鎖抗体
AU2003224604B2 (en) 2002-01-28 2007-06-14 Medarex, Inc. Human monoclonal antibodies to prostate specific membrane antigen (PSMA)
PT1517921E (pt) 2002-06-28 2006-09-29 Domantis Ltd Ligandos duplamente especificos com semi-vida no soro aumentada
US9321832B2 (en) 2002-06-28 2016-04-26 Domantis Limited Ligand
EP1561114B1 (en) 2002-11-07 2008-05-07 Erasmus Universiteit Rotterdam Fret probes and methods for detecting interacting molecules
AU2003286003B2 (en) 2002-11-08 2011-05-26 Ablynx N.V. Stabilized single domain antibodies
JP2006524036A (ja) 2002-11-08 2006-10-26 アブリンクス エン．ヴェー． 腫瘍壊死因子αを標的とする単一ドメイン抗体およびその使用
US9320792B2 (en) 2002-11-08 2016-04-26 Ablynx N.V. Pulmonary administration of immunoglobulin single variable domains and constructs thereof
CN102584997A (zh) 2002-11-08 2012-07-18 埃博灵克斯股份有限公司 针对肿瘤坏死因子-α的单结构域抗体及其用途
GB0228210D0 (en) 2002-12-03 2003-01-08 Babraham Inst Single chain antibodies
WO2004106380A2 (en) 2003-05-31 2004-12-09 Micromet Ag Human-anti-human cd3 binding molecules
JP5026072B2 (ja) 2003-07-01 2012-09-12 イミューノメディクス、インコーポレイテッド 二重特異性抗体の多価キャリヤー
EP2272566A3 (en) 2003-08-18 2013-01-02 MedImmune, LLC Humanisation of antibodies
EP1660534A2 (en) 2003-08-22 2006-05-31 MedImmune, Inc. Humanization of antibodies
CN100376599C (zh) 2004-04-01 2008-03-26 北京安波特基因工程技术有限公司 基因工程重组抗cea抗cd3抗cd28线性单链三特异抗体
CA2569240A1 (en) 2004-06-01 2005-12-15 Domantis Limited Drug fusion comprising a polypeptide drug and an immunoglobulin heavy chain variable domain specific for serum albumin
JP2008512352A (ja) 2004-07-17 2008-04-24 イムクローン システムズ インコーポレイティド 新規な四価の二重特異性抗体
US20080069772A1 (en) 2004-08-26 2008-03-20 Eberhard-Karls-Universitaet Tuebingen Universitaetsklinikum Treatment of transformed or infected biological cells
EP1634603A1 (de) 2004-08-26 2006-03-15 Eberhard-Karls-Universität Tübingen Universitätsklinikum Behandlung von transformierten oder infizierten biologischen Zellen
FR2879605B1 (fr) 2004-12-16 2008-10-17 Centre Nat Rech Scient Cnrse Production de formats d'anticorps et applications immunologiques de ces formats
ATE425186T1 (de) 2005-01-05 2009-03-15 F Star Biotech Forsch & Entw Synthetische immunoglobulindomänen mit in regionen des moleküls, die sich von den die komplementarität bestimmenden bereichen unterscheiden, modifizierten bindeeigenschaften
US7833979B2 (en) 2005-04-22 2010-11-16 Amgen Inc. Toxin peptide therapeutic agents
US20060252096A1 (en) 2005-04-26 2006-11-09 Glycofi, Inc. Single chain antibody with cleavable linker
AU2006249144B2 (en) 2005-05-18 2011-11-17 Ablynx Nv Improved NanobodiesTM against Tumor Necrosis Factor-alpha
NZ563392A (en) 2005-05-20 2009-12-24 Ablynx Nv Improved Nanobodies(TM) for the treatment of aggregation-mediated disorders
EP1726650A1 (en) 2005-05-27 2006-11-29 Universitätsklinikum Freiburg Monoclonal antibodies and single chain antibody fragments against cell-surface prostate specific membrane antigen
RU2515108C2 (ru) 2005-08-19 2014-05-10 Эббви Инк Иммуноглобулин с двойными вариабельными доменами и его применения
AU2006301492B2 (en) 2005-10-11 2011-06-09 Amgen Research (Munich) Gmbh Compositions comprising cross-species-specific antibodies and uses thereof
US8623356B2 (en) 2005-11-29 2014-01-07 The University Of Sydney Demibodies: dimerization-activated therapeutic agents
WO2007115230A2 (en) 2006-03-30 2007-10-11 University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey A strategy for homo- or hetero-dimerization of various proteins in solutions and in cells
US20070269422A1 (en) 2006-05-17 2007-11-22 Ablynx N.V. Serum albumin binding proteins with long half-lives
US8629244B2 (en) 2006-08-18 2014-01-14 Ablynx N.V. Interleukin-6 receptor binding polypeptides
CN101646689A (zh) 2006-09-08 2010-02-10 埃博灵克斯股份有限公司 具有长半衰期的血清清蛋白结合蛋白
US20100166734A1 (en) 2006-12-20 2010-07-01 Edward Dolk Oral delivery of polypeptides
CN109456410B (zh) 2007-04-03 2022-01-28 安进研发（慕尼黑）股份有限公司 跨物种特异性CD3-ε结合结构域
CN104231082B (zh) 2007-05-24 2018-12-21 埃博灵克斯股份有限公司 用于治疗骨疾病和病症的针对rank-l的氨基酸序列以及包括其的多肽
EP2014680A1 (en) 2007-07-10 2009-01-14 Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg Recombinant, single-chain, trivalent tri-specific or bi-specific antibody derivatives
EP2170960B1 (en) 2007-07-13 2015-07-29 Bac Ip B.V. Single-domain antigen-binding proteins that bind mammalian igg
US20090304719A1 (en) 2007-08-22 2009-12-10 Patrick Daugherty Activatable binding polypeptides and methods of identification and use thereof
AU2007358569B2 (en) 2007-09-07 2014-09-04 Ablynx N.V. Binding molecules with multiple binding sites, compositions comprising the same and uses thereof
EP2195341B1 (en) 2007-09-26 2017-03-22 UCB Biopharma SPRL Dual specificity antibody fusions
DK2285408T3 (en) 2008-06-05 2019-02-04 Ablynx Nv AMINO ACID SEQUENCES AGAINST COATING PROTEINS IN A VIRUS AND POLYPEPTIDES INCLUDING THESE FOR TREATMENT OF VIRUSAL DISEASES
US20100122358A1 (en) 2008-06-06 2010-05-13 Crescendo Biologics Limited H-Chain-only antibodies
US8444976B2 (en) 2008-07-02 2013-05-21 Argen-X B.V. Antigen binding polypeptides
KR20110044992A (ko) 2008-07-02 2011-05-03 이머전트 프로덕트 디벨롭먼트 시애틀, 엘엘씨 ＴＧＦ-β 길항제 다중-표적 결합 단백질
AU2009299794B2 (en) 2008-10-01 2015-08-13 Amgen Research (Munich) Gmbh Cross-species-specific single domain bispecific single chain antibody
US9260522B2 (en) 2008-10-01 2016-02-16 Amgen Research (Munich) Gmbh Bispecific single chain antibodies with specificity for high molecular weight target antigens
DK2356153T3 (en) 2008-10-01 2016-07-04 Amgen Res (Munich) Gmbh Bispecific single CHAIN ​​PSMAXCD3 ANTIBODY THAT ARE SPECIFICALLY TO ALL SPECIES
EP2337798A4 (en) 2008-10-14 2012-10-24 Ca Nat Research Council BSA-SPECIFIC ANTIBODIES
US20100189727A1 (en) 2008-12-08 2010-07-29 Tegopharm Corporation Masking Ligands For Reversible Inhibition Of Multivalent Compounds
RU2636046C2 (ru) 2009-01-12 2017-11-17 Сайтомкс Терапьютикс, Инк Композиции модифицированных антител, способы их получения и применения
EP2210902A1 (en) 2009-01-14 2010-07-28 TcL Pharma Recombinant monovalent antibodies
EP2810652A3 (en) 2009-03-05 2015-03-11 AbbVie Inc. IL-17 binding proteins
UY32917A (es) 2009-10-02 2011-04-29 Boehringer Ingelheim Int Moléculas de unión a dll-4
WO2011051327A2 (en) 2009-10-30 2011-05-05 Novartis Ag Small antibody-like single chain proteins
EP2507381A4 (en) 2009-12-04 2016-07-20 Hoffmann La Roche PLURISPECIFIC ANTIBODIES, ANTIBODY ANALOGUES, COMPOSITIONS AND METHODS
EP2332994A1 (en) 2009-12-09 2011-06-15 Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg Trispecific therapeutics against acute myeloid leukaemia
SI2519543T1 (sl) 2009-12-29 2016-08-31 Emergent Product Development Seattle, Llc Beljakovine, ki se vežejo s heterodimeri in njihova uporaba
GB2476681B (en) 2010-01-04 2012-04-04 Argen X Bv Humanized camelid VH, VK and VL immunoglobulin domains
US10706955B2 (en) 2010-03-23 2020-07-07 Iogenetics, Llc Bioinformatic processes for determination of peptide binding
US8937164B2 (en) 2010-03-26 2015-01-20 Ablynx N.V. Biological materials related to CXCR7
US9556273B2 (en) 2010-03-29 2017-01-31 Vib Vzw Anti-macrophage mannose receptor single variable domains for targeting and in vivo imaging of tumor-associated macrophages
JP2013540701A (ja) 2010-08-12 2013-11-07 セラクローン サイエンシーズ， インコーポレイテッド 抗赤血球凝集素抗体組成物およびその使用方法
WO2012025530A1 (en) 2010-08-24 2012-03-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Bispecific antibodies comprising a disulfide stabilized - fv fragment
RU2013110876A (ru) 2010-08-24 2014-09-27 Рош Гликарт Аг Активируемые биспецифические антитела
EP2621953B1 (en) 2010-09-30 2017-04-05 Ablynx N.V. Biological materials related to c-met
EP3974453A3 (en) 2010-11-16 2022-08-03 Amgen Inc. Agents and methods for treating diseases that correlate with bcma expression
CN103547592A (zh) 2011-03-30 2014-01-29 埃博灵克斯股份有限公司 使用针对TNFα的单结构域抗体治疗免疫病症的方法
EP2694549B1 (en) 2011-04-08 2018-08-15 The United States of America, as represented by The Secretary, Department of Health and Human Services Anti-epidermal growth factor receptor variant iii chimeric antigen receptors and use of same for the treatment of cancer
CN103842383B (zh) 2011-05-16 2017-11-03 健能隆医药技术（上海）有限公司 多特异性fab融合蛋白及其使用方法
PT3415531T (pt) 2011-05-27 2023-09-12 Glaxo Group Ltd Proteínas de ligação a bcma (cd269/tnfrsf17
AU2012271974B2 (en) 2011-06-23 2017-01-12 Ablynx Nv Serum albumin binding proteins
UA117901C2 (uk) 2011-07-06 2018-10-25 Ґенмаб Б.В. Спосіб посилення ефекторної функції вихідного поліпептиду, його варіанти та їх застосування
WO2013036130A1 (en) 2011-09-09 2013-03-14 Universiteit Utrecht Holding B.V. Broadly neutralizing vhh against hiv-1
US20140220017A1 (en) 2011-09-23 2014-08-07 Universitat Stuttgart Serum half-life extension using igbd
TWI679212B (zh) 2011-11-15 2019-12-11 美商安進股份有限公司 針對ｂｃｍａ之e3以及ｃｄ３的結合分子
KR20200040893A (ko) 2012-01-13 2020-04-20 율리우스-막시밀리안스 우니버지태트 뷔르츠부르크 이중 항원-유도된 이분 기능 상보성
WO2013110531A1 (en) 2012-01-23 2013-08-01 Ablynx Nv Sequences directed against hepatocyte growth factor (hgf) and polypeptides comprising the same for the treatment of cancers and/or tumors
DK2817338T3 (en) 2012-02-24 2017-10-23 Abbvie Stemcentrx Llc DLL3 modulators and methods of use
GB201203442D0 (en) 2012-02-28 2012-04-11 Univ Birmingham Immunotherapeutic molecules and uses
JP6407726B2 (ja) 2012-03-01 2018-10-24 アムゲン リサーチ （ミュンヘン） ゲーエムベーハーＡＭＧＥＮ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ｍｕｎｉｃｈ）ＧｍｂＨ 長寿命ポリペプチド結合分子
CN107266574A (zh) 2012-03-30 2017-10-20 拜尔健康护理有限责任公司 蛋白酶调节的抗体
EP2839019A4 (en) 2012-04-20 2016-03-30 Emergent Product Dev Seattle CD3-BINDING POLYPEPTIDES
WO2013192546A1 (en) 2012-06-22 2013-12-27 Cytomx Therapeutics, Inc. Activatable antibodies having non-binding steric moieties and mehtods of using the same
WO2014004549A2 (en) 2012-06-27 2014-01-03 Amgen Inc. Anti-mesothelin binding proteins
CN112587658A (zh) 2012-07-18 2021-04-02 博笛生物科技有限公司 癌症的靶向免疫治疗
CN104583236A (zh) 2012-08-31 2015-04-29 阿尔金-X有限公司 高度多样的组合抗体文库
KR101963231B1 (ko) 2012-09-11 2019-03-28 삼성전자주식회사 이중특이 항체의 제작을 위한 단백질 복합체 및 이를 이용한 이중특이 항체 제조 방법
JOP20200236A1 (ar) 2012-09-21 2017-06-16 Regeneron Pharma الأجسام المضادة لمضاد cd3 وجزيئات ربط الأنتيجين ثنائية التحديد التي تربط cd3 وcd20 واستخداماتها
CA2885761C (en) 2012-09-27 2021-09-21 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Mesothelin antibodies and methods for eliciting potent antitumor activity
JO3519B1 (ar) 2013-01-25 2020-07-05 Amgen Inc تركيبات أجسام مضادة لأجل cdh19 و cd3
EP2964675B1 (en) 2013-03-05 2018-06-20 Baylor College Of Medicine Engager cells for immunotherapy
JP6464140B2 (ja) 2013-03-13 2019-02-06 ヘルス リサーチ インコーポレイテッドＨｅａｌｔｈ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， Ｉｎｃ． 腫瘍抗原を直接認識するために組換えｔ細胞レセプターを使用するための組成物及び方法
US9725520B2 (en) 2013-03-14 2017-08-08 The Board Of Regents Of The University Of Texas System HER3 specific monoclonal antibodies for diagnostic and therapeutic use
EP3424952A1 (en) 2013-03-15 2019-01-09 Amgen, Inc Heterodimeric bispecific antibodies
AR095596A1 (es) 2013-03-15 2015-10-28 Amgen Res (Munich) Gmbh Moléculas de unión de cadena única comprendiendo n-terminal abp
US20140302037A1 (en) 2013-03-15 2014-10-09 Amgen Inc. BISPECIFIC-Fc MOLECULES
HRP20220553T1 (hr) 2013-07-25 2022-06-10 Cytomx Therapeutics Inc. Polispecifična protutijela, polispecifična protutijela koja se mogu aktivirati i postupci uporabe navedenih protutijela
JP2016538327A (ja) 2013-09-24 2016-12-08 ユニバーシティ オブ ワシントン スルー イッツ センター フォー コマーシャリゼーション デスモグレイン２（ｄｓｇ２）結合タンパク質およびその使用
AU2014326674B2 (en) 2013-09-26 2020-03-12 Ablynx Nv Bispecific nanobodies
JP6706578B2 (ja) 2013-12-30 2020-06-10 エピムアブ バイオセラピューティクス インコーポレイテッド タンデム型Ｆａｂ免疫グロブリン及びその使用
UA117289C2 (uk) 2014-04-02 2018-07-10 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Мультиспецифічне антитіло
CN113549153A (zh) * 2014-05-29 2021-10-26 宏观基因有限公司 三特异性结合分子和其使用方法
CN104102206A (zh) 2014-07-10 2014-10-15 惠州Tcl移动通信有限公司 一种根据定位信息自动调控智能家居的方法及系统
GB201412659D0 (en) 2014-07-16 2014-08-27 Ucb Biopharma Sprl Molecules
AR101669A1 (es) 2014-07-31 2017-01-04 Amgen Res (Munich) Gmbh Constructos de anticuerpos para cdh19 y cd3
WO2016016415A1 (en) 2014-07-31 2016-02-04 Amgen Research (Munich) Gmbh Bispecific single chain antibody construct with enhanced tissue distribution
EA037647B1 (ru) 2014-09-05 2021-04-27 Янссен Фармацевтика Нв Агенты, связывающиеся с cd123, и виды их применения
CN105471609B (zh) 2014-09-05 2019-04-05 华为技术有限公司 一种用于配置业务的方法和装置
US20170247476A1 (en) 2014-09-25 2017-08-31 Amgen Inc. Protease-activatable bispecific proteins
AU2015330017A1 (en) 2014-10-07 2017-04-27 Cellectis Method for modulating car-induced immune cells activity
BR112017011166A2 (pt) 2014-11-26 2018-02-27 Xencor, Inc. anticorpos heterodiméricos que se ligam a cd3 e cd38
EP3029068A1 (en) 2014-12-03 2016-06-08 EngMab AG Bispecific antibodies against CD3epsilon and BCMA for use in the treatment of diseases
WO2016105450A2 (en) 2014-12-22 2016-06-30 Xencor, Inc. Trispecific antibodies
CN107207611B (zh) 2015-02-05 2021-11-09 扬森疫苗与预防公司 针对流感血球凝集素的结合分子及其用途
CA2976360A1 (en) 2015-02-11 2016-08-18 Aptevo Research And Development Llc Compositions and methods for combination therapy with prostate-specific membrane antigen binding proteins
US10053707B2 (en) 2015-04-22 2018-08-21 AgBiome, Inc. Pesticidal genes and methods of use
JP2018520642A (ja) 2015-05-01 2018-08-02 ジェネンテック， インコーポレイテッド マスク抗ｃｄ３抗体及びその使用方法
IL293719B2 (en) 2015-05-21 2023-07-01 Harpoon Therapeutics Inc Trispecific binding proteins and methods of use
EP3297661B1 (en) 2015-05-21 2021-06-30 Full Spectrum Genetics, Inc. Method of improving characteristics of proteins
CN108271390A (zh) 2015-06-03 2018-07-10 农业生物群落股份有限公司 杀虫基因和使用方法
JP2018518972A (ja) 2015-06-26 2018-07-19 ユニバーシティ オブ サザン カリフォルニア 腫瘍特異的活性化のためのマスキングキメラ抗原受容体ｔ細胞
TWI796283B (zh) 2015-07-31 2023-03-21 德商安美基研究（慕尼黑）公司 Ｍｓｌｎ及ｃｄ３抗體構築體
EP3331913A1 (en) 2015-08-07 2018-06-13 Novartis AG Treatment of cancer using chimeric cd3 receptor proteins
CN105384825B (zh) * 2015-08-11 2018-06-01 南京传奇生物科技有限公司 一种基于单域抗体的双特异性嵌合抗原受体及其应用
WO2017025698A1 (en) 2015-08-11 2017-02-16 Queen Mary University Of London Bispecific, cleavable antibodies
CN106519037B (zh) 2015-09-11 2019-07-23 科济生物医药（上海）有限公司 可活化的嵌合受体
EP3370743A4 (en) 2015-11-05 2019-04-24 City of Hope METHODS OF PREPARING LYMPHOCYTES FOR ADOPTIVE TRANSFER THERAPY OF T-CELLS
EP3377103B1 (en) 2015-11-19 2021-03-17 Revitope Limited Functional antibody fragment complementation for a two-components system for redirected killing of unwanted cells
EP3411380A4 (en) 2016-02-03 2020-01-22 Youhealth Biotech, Limited COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF EYE DISORDERS OR DISEASES
CN105968201A (zh) 2016-02-03 2016-09-28 南昌大学 针对前列腺特异性膜抗原的单域重链抗体
CN105968204B (zh) 2016-02-03 2020-01-21 中国人民解放军第三军医大学第一附属医院 一种抗前列腺特异性膜抗原的单域重链抗体
KR20180103084A (ko) 2016-02-03 2018-09-18 암젠 리서치 (뮌헨) 게엠베하 Bcma 및 cd3 이중특이성 t 세포 맞물림 항체 작제물
MA43816A (fr) 2016-03-08 2018-11-28 Maverick Therapeutics Inc Protéines de liaison inductibles et méthodes d'utilisation
EP3430058A4 (en) 2016-03-15 2019-10-23 Generon (Shanghai) Corporation Ltd. MULTISPECIFIC FAB FUSION PROTEINS AND USES THEREOF
AU2017267793B2 (en) 2016-05-20 2024-01-25 Harpoon Therapeutics, Inc. Single chain variable fragment CD3 binding proteins
US10100106B2 (en) 2016-05-20 2018-10-16 Harpoon Therapeutics, Inc. Single domain serum albumin binding protein
JP2019528051A (ja) 2016-07-21 2019-10-10 ディヴェロップメント センター フォー バイオテクノロジー 修飾抗原結合Ｆａｂ断片及びこれを含む抗原結合分子
CA3032498A1 (en) * 2016-08-02 2018-02-08 TCR2 Therapeutics Inc. Compositions and methods for tcr reprogramming using fusion proteins
IL302917A (en) 2016-10-07 2023-07-01 Tcr2 Therapeutics Inc Preparations and methods for reprogramming T-cell receptors using fusion proteins
US20190225702A1 (en) 2016-10-14 2019-07-25 Harpoon Therapeutics, Inc. Innate immune cell trispecific binding proteins and methods of use
BR112019008426A2 (pt) 2016-11-02 2019-09-03 Engmab Sarl anticorpo biespecífico contra bcma e cd3 e um fármaco imunológico para uso combinado no tratamento de mieloma múltiplo
MX2019006043A (es) 2016-11-23 2019-09-26 Harpoon Therapeutics Inc Proteína de unión de antígeno prostático específico de membrana.
BR112019010602A2 (pt) 2016-11-23 2019-12-17 Harpoon Therapeutics Inc proteínas trispecíficas para psma e métodos de uso
WO2018136725A1 (en) 2017-01-19 2018-07-26 Harpoon Therapeutics, Inc. Innate immune cell inducible binding proteins and methods of use
CN108341872B (zh) 2017-01-23 2020-05-19 科济生物医药（上海）有限公司 靶向bcma的抗体及其应用
EP3589662A4 (en) 2017-02-28 2020-12-30 Harpoon Therapeutics, Inc. INDUCTIBLE MONOVALENT ANTIGBINDING PROTEIN
WO2018160671A1 (en) 2017-02-28 2018-09-07 Harpoon Therapeutics, Inc. Targeted checkpoint inhibitors and methods of use
AU2018231127A1 (en) 2017-03-09 2019-09-19 Cytomx Therapeutics, Inc. CD147 antibodies, activatable CD147 antibodies, and methods of making and use thereof
EP3619234A4 (en) 2017-05-03 2021-05-26 Harpoon Therapeutics, Inc. COMPOSITIONS AND METHODS FOR ADOPTIVE CELL THERAPIES
JP7209936B2 (ja) 2017-05-12 2023-01-23 ハープーン セラピューティクス，インク． Ｍｓｌｎ標的三重特異性タンパク質及びその使用方法
KR102376863B1 (ko) 2017-05-12 2022-03-21 하푼 테라퓨틱스, 인크. 메소텔린 결합 단백질
US20210079057A1 (en) 2017-06-13 2021-03-18 TCR2 Therapeutics Inc. Compositions and methods for tcr reprogramming using fusion proteins
CR20200100A (es) 2017-08-01 2020-05-09 Medimmune Llc Conjugado de anticuerpo monoclonal contra bcma -fármaco
CR20200195A (es) 2017-10-13 2020-08-14 Harpoon Therapeutics Inc Proteínas de unión a antigenos de maduraciòn de celulas b
KR102569133B1 (ko) 2017-10-13 2023-08-21 하푼 테라퓨틱스, 인크. 삼중특이적 단백질 및 사용 방법
US20210269530A1 (en) 2018-05-14 2021-09-02 Harpoon Therapeutics, Inc. Conditionally activated binding protein comprising a sterically occluded target binding domain
US20210284728A1 (en) * 2018-05-14 2021-09-16 Harpoon Therapeutics, Inc. Dual binding moiety
WO2019222283A1 (en) 2018-05-14 2019-11-21 Harpoon Therapeutics, Inc. Binding moiety for conditional activation of immunoglobulin molecules
AU2019277029C1 (en) 2018-06-01 2024-01-04 Novartis Ag Binding molecules against BCMA and uses thereof
WO2020061526A1 (en) 2018-09-21 2020-03-26 Harpoon Therapeutics, Inc. Conditionally activated target-binding molecules
WO2020060593A1 (en) 2018-09-21 2020-03-26 Harpoon Therapeutics, Inc. Conditionally active receptors
WO2020061482A1 (en) 2018-09-21 2020-03-26 Harpoon Therapeutics, Inc. Egfr binding proteins and methods of use
JP7425049B2 (ja) 2018-09-25 2024-01-30 ハープーン セラピューティクス，インク． Ｄｌｌ３結合タンパク質および使用方法
CN109593786A (zh) 2019-01-09 2019-04-09 上海怡豪生物科技有限公司 联合EpCAM和MSLN单链抗体的双靶点CAR载体及其构建方法和在乳腺癌应用
JP2022533957A (ja) 2019-05-14 2022-07-27 ハープーン セラピューティクス，インク． ＥｐＣＡＭ結合タンパク質および使用方法

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017031104A1 (en) * 2015-08-17 2017-02-23 Janssen Pharmaceutica Nv Anti-bcma antibodies, bispecific antigen binding molecules that bind bcma and cd3, and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
EA202090817A1 (ru) 2020-09-08
US20220112297A1 (en) 2022-04-14
CA3078969A1 (en) 2019-04-18
JP7084990B2 (ja) 2022-06-15
PE20201183A1 (es) 2020-11-03
JP2020537644A (ja) 2020-12-24
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PH12020550258A1 (en) 2021-03-01
ECSP20025070A (es) 2020-06-30
KR20200066343A (ko) 2020-06-09
US11136403B2 (en) 2021-10-05
US20190112381A1 (en) 2019-04-18
AU2018347582A1 (en) 2020-05-07
CR20200196A (es) 2020-06-05
KR20220153683A (ko) 2022-11-18
KR102425983B1 (ko) 2022-07-29
EP3694529A4 (en) 2021-11-10
SG11202003359UA (en) 2020-05-28
JP2022116283A (ja) 2022-08-09
WO2019075359A1 (en) 2019-04-18
BR112020007196A2 (pt) 2020-12-01
MX2020003915A (es) 2020-10-08
EP3694529A1 (en) 2020-08-19
CO2020005645A2 (es) 2020-05-15
ZA202002094B (en) 2023-12-20
JP7385707B2 (ja) 2023-11-22
CN111630070A (zh) 2020-09-04
CL2020000991A1 (es) 2020-10-23
KR102464826B1 (ko) 2022-11-08
IL273918A (en) 2020-05-31
DOP2020000071A (es) 2020-08-15

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