JP2016538327A - デスモグレイン2(dsg2)結合タンパク質およびその使用 - Google Patents
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Abstract
本発明は、上皮組織に関連する障害の治療に使用するための組換えアデノウイルス組成物および方法を提供する。【選択図】なし
Description
相互参照
本出願は、2013年9月24日出願のPCT特許出願第PCT/US13/61431号ならびに2014年3月18日出願の米国特許仮出願第61/954822号に対する優先権を主張し、これらはそれぞれ、参照によりその全体が組み込まれる。
本出願は、2013年9月24日出願のPCT特許出願第PCT/US13/61431号ならびに2014年3月18日出願の米国特許仮出願第61/954822号に対する優先権を主張し、これらはそれぞれ、参照によりその全体が組み込まれる。
政府権利の陳述
本発明は、国立衛生研究所によって授与される、R01 CA080192およびRO1 HLA078836の下で米国政府支援を受けてなされたものである。米国政府は本発明における一定の権利を有する。
本発明は、国立衛生研究所によって授与される、R01 CA080192およびRO1 HLA078836の下で米国政府支援を受けてなされたものである。米国政府は本発明における一定の権利を有する。
ヒトアデノウイルス(Ad)は、現在51種の血清型を含む、6種(A〜F)に分類されている。ほとんどのAd血清型は、主な付着受容体としてコクサッキー−アデノウイルス受容体(CAR)を利用する(Bergelson等、1997)。しかしながら、これはB種のAd血清型には当てはまらない。近年、本発明者らは、その受容体用途に基づいてB種のAdの新たなグループ分けを示唆した(Tuve等、2006)。1グループ(Ad16、21、35、50)は受容体としてCD46をほとんど独占的に利用し;2グループ(Ad3、Ad7、14)は、CD46ではなく、受容体Xと仮に命名された共通の同定されていない受容体を共有し;3グループ(Ad11)は、CD46と優先的に相互作用するが、CD46が遮断されている場合には受容体Xも利用する。
B種のAdは一般的なヒト病原体である。2005年から、米国軍事訓練施設の大部分で多様なB種血清型の同時発生が観察された。これには血清型Ad3、Ad7およびAd14が含まれていた(Metzgar等、2007)。2007年には、Ad14、Ad14aの新しい高病原株およびおそらくはより毒性株が、米国およびアジアのいくつかの場所で発見された(Louie等、2008;Tate等、2009)。本発明者らは、近年、Ad14aがその受容体用途に関してB種の2グループに属することを証明した(Wang等、2009)。まとめて、全ての受容体X利用血清型(Ad3、Ad7、Ad14、Ad14aおよびAd11)を本明細書においてAdB−2/3と呼ぶ。
AdB−2/3は、特にほとんどの固形腫瘍を表す上皮由来の腫瘍に関して、遺伝子導入ベクターとして大きな関連性を有する(YamamotoおよびCuriel、2010)。上皮細胞は、いくつかの細胞間結合および頂端−基底極性を維持している。上皮細胞の重要な特徴は、インサイツで上皮がんにおいておよびがん細胞系において保存されている(Turley等、2008)。CARとCD46の両者は通常、上皮がん細胞の密着結合および接着結合に捕捉され、これらの付着受容体を使用するAdに接近できない(CoyneおよびBergelson、2005;Strauss等、2009)。対照的に、AdB−2/3は上皮がん細胞に効率的に感染し、これは、一部は上皮間葉転換(EMT)を暗示するプロセスの誘導を通して達成される(Strauss等、2009)。AdB−2/3の別の特有の特徴は、その複製中にAdファイバーおよびペントンベースからなるサブウイルス12面体粒子を産生する能力である(Norrby等、1967)。ペントン−12面体(PtDd)は、全長ペントンベースタンパク質から会合することができず、残基37と38との間のタンパク質分解による自発的N末端切断を要する(Fuschiotti等、2006)。この切断部位は、Ad3、Ad7、Ad11およびAd14で保存されているが、Ad2およびAd5には存在しない。Ad3の場合、PtDdが1感染性ウイルス当たり大過剰の5.5×106個のPtDdで形成され(Fender等、2005)、PtDdが細胞間結合を妨害することによってAd3感染性を強化し、したがってウイルス伝播を支持することが示唆されている(Walters等、2002)。
一態様では、本発明は、配列番号1〜11のいずれか1つのアミノ酸配列を含む単離ポリペプチドを提供する。別の態様では、本発明は、
(a)1個または複数のAdB−2/3ファイバーポリペプチドシャフトドメイン、シャフトドメインモチーフまたはその機能的同等物と;
(b)1個または複数のAdB−2/3ファイバーポリペプチドシャフトドメインまたはシャフトドメインモチーフと作動可能に連結し、かつこれに対してC末端に位置するAdB−2/3ファイバーポリペプチドノブドメインであって、任意の配列番号1〜11のポリペプチドを含むAdB−2/3ファイバーポリペプチドノブドメインと;
(c)1個または複数のAdB−2/3ファイバーポリペプチドシャフトドメインまたはシャフトドメインモチーフと作動可能に連結し、かつこれに対してN末端に位置する1個または複数の非AdB−2/3由来二量体形成ドメインと
を含む、組換えAdB−2/3ファイバーポリペプチドを提供する。
(a)1個または複数のAdB−2/3ファイバーポリペプチドシャフトドメイン、シャフトドメインモチーフまたはその機能的同等物と;
(b)1個または複数のAdB−2/3ファイバーポリペプチドシャフトドメインまたはシャフトドメインモチーフと作動可能に連結し、かつこれに対してC末端に位置するAdB−2/3ファイバーポリペプチドノブドメインであって、任意の配列番号1〜11のポリペプチドを含むAdB−2/3ファイバーポリペプチドノブドメインと;
(c)1個または複数のAdB−2/3ファイバーポリペプチドシャフトドメインまたはシャフトドメインモチーフと作動可能に連結し、かつこれに対してN末端に位置する1個または複数の非AdB−2/3由来二量体形成ドメインと
を含む、組換えAdB−2/3ファイバーポリペプチドを提供する。
一実施形態では、AdB−2/3ファイバーポリペプチドがAdB−2/3ファイバーポリペプチドテールドメインを含まない。別の実施形態では、各シャフトドメインまたはシャフトドメインモチーフが、Ad3ファイバーポリペプチドシャフトドメインまたはシャフトドメインモチーフ、Ad7ファイバーポリペプチドシャフトドメインまたはシャフトドメインモチーフ、Ad11ファイバーポリペプチドシャフトドメインまたはシャフトドメインモチーフ、Ad14ファイバーポリペプチドシャフトドメインまたはシャフトドメインモチーフ、Ad14aファイバーポリペプチドシャフトドメインまたはシャフトドメインモチーフ、これらの組み合わせ、およびこれらの機能的同等物からなる群から選択される。さらなる実施形態では、各シャフトドメインまたはシャフトドメインモチーフが配列番号12〜18、配列番号43〜48のいずれか1つのアミノ酸配列またはその組み合わせを含む。別の実施形態では、二量体形成ドメインが配列番号24および配列番号25からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。なおさらなる実施形態では、組換えAdB−2/3ファイバーポリペプチドが、配列番号28〜34のいずれか1つのアミノ酸配列を含むまたはこれらからなる。別の実施形態では、AdB−2/3ファイバーポリペプチドが多量体化、例えば、二量体化されている。さらなる実施形態では、AdB−2/3ファイバーポリペプチドが、組換えAdB−2/3ファイバーポリペプチドに抱合した1種または複数の化合物、例えば、療法剤、診断剤およびイメージング剤をさらに含む。
さらなる態様では、本発明は、本発明の単離ペプチドまたは組換えAdB−2/3ファイバーポリペプチドをコードする単離核酸、単離核酸を含む組換え発現ベクター、および組換え発現ベクターを含む宿主細胞を提供する。
別の態様では、本発明は、
(a)本発明の任意の実施形態または実施形態の組み合わせのAdB−2/3ファイバー多量体と;
薬学的に許容される担体と
を含む医薬組成物を提供する。
(a)本発明の任意の実施形態または実施形態の組み合わせのAdB−2/3ファイバー多量体と;
薬学的に許容される担体と
を含む医薬組成物を提供する。
なおさらなる態様では、本発明は、上皮組織に関連する障害の治療的処置もしくは診断を強化する、および/または上皮組織を画像化する方法であって、
(a)障害を治療するのに十分な量の1種または複数の療法剤、障害を診断するのに十分な量の診断剤、および/または上皮組織を画像化するのに十分な量のイメージング剤と;
(b)1種または複数の療法剤、診断剤および/またはイメージング剤の有効性を強化するのに十分な量の本発明の任意の実施形態または実施形態の組み合わせのAdB−2/3ファイバー多量体または医薬組成物と
を、それを必要とする対象に投与するステップを含む方法を提供する。
(a)障害を治療するのに十分な量の1種または複数の療法剤、障害を診断するのに十分な量の診断剤、および/または上皮組織を画像化するのに十分な量のイメージング剤と;
(b)1種または複数の療法剤、診断剤および/またはイメージング剤の有効性を強化するのに十分な量の本発明の任意の実施形態または実施形態の組み合わせのAdB−2/3ファイバー多量体または医薬組成物と
を、それを必要とする対象に投与するステップを含む方法を提供する。
上皮組織に関連する代表的なこのような障害には、固形腫瘍、過敏性腸症候群、炎症性腸障害、クローン病、潰瘍性大腸炎、便秘、胃食道逆流症、バレット食道、慢性閉塞性肺疾患、喘息、気管支炎、肺気腫、嚢胞性線維症、間質性肺疾患、肺炎、原発性肺高血圧、肺塞栓症、肺サルコイドーシス、結核、膵炎、膵管障害、胆管閉塞、胆嚢炎、総胆管結石、脳障害、乾癬、皮膚炎、糸球体腎炎、肝炎、糖尿病、甲状腺障害、蜂窩織炎、感染症、腎盂腎炎および胆石が含まれる。
別の態様では、本発明は、上皮組織に関連する障害を治療する方法であって、障害を治療するのに十分な量の本発明の任意の実施形態または実施形態の組み合わせのAdB−2/3ファイバー多量体または医薬組成物を、それを必要とする対象に投与するステップを含む方法を提供する。代表的な実施形態では、このような障害がウイルス感染症または固形腫瘍であり得る。
さらなる態様では、本発明は、上皮組織への化合物の送達を改善する方法であって、上皮組織を、上皮組織に送達される1種または複数の化合物と;上皮組織への1種または複数の化合物の送達を強化するのに十分な量の本発明の任意の実施形態または実施形態の組み合わせのAdB−2/3ファイバー多量体または医薬組成物とに接触させるステップを含む方法を提供する。代表的な実施形態では、1種または複数の化合物が診断剤またはイメージング剤であり得る。
なおさらなる態様では、本発明は、デスモグレイン2(DSG2)を発現している組織への物質の送達を改善する方法であって、DSG2を発現している組織を
(a)組織に送達される1種または複数の化合物と;
(b)組織への1種または複数の化合物の送達を強化するのに十分な量の本発明の任意の実施形態または実施形態の組み合わせのAdB−2/3ファイバー多量体または医薬組成物と
接触させるステップを含む方法を提供する。
(a)組織に送達される1種または複数の化合物と;
(b)組織への1種または複数の化合物の送達を強化するのに十分な量の本発明の任意の実施形態または実施形態の組み合わせのAdB−2/3ファイバー多量体または医薬組成物と
接触させるステップを含む方法を提供する。
別の態様では、本発明は、組織中の上皮間葉転換(EMT)を誘導する方法であって、上皮組織を、EMTを誘導するのに十分な量の本発明の任意の実施形態または実施形態の組み合わせのAdB−2/3ファイバー多量体または医薬組成物と接触させるステップを含む方法を提供する。
さらなる態様では、本発明は、上皮組織に関連する障害の治療、物質の上皮組織への送達の改善、物質のDSG2を発現している組織への送達の改善、組織中のEMTの誘導、および/またはAdB−2/3感染症の治療の1つまたは複数のための候補化合物を同定する方法であって、
(a)本発明の任意の実施形態または実施形態の組み合わせのAdB−2/3ファイバー多量体を、多量体のDSG2への結合を促進する条件下でDSG2に接触させるステップであって、接触が1種または複数の試験化合物の存在下で行われるステップと;
(b)対照と比べてDSG2への結合についてAdB−2/3ファイバー多量体と競合する陽性試験化合物を同定するステップと;
を含み、
陽性試験化合物が上皮組織に関連する障害の治療、物質の上皮組織への送達の改善、物質のDSG2を発現している組織への送達の改善、組織中のEMTの誘導、および/またはAdB−2/3感染症の治療の1つまたは複数のための候補化合物である方法を提供する。
(a)本発明の任意の実施形態または実施形態の組み合わせのAdB−2/3ファイバー多量体を、多量体のDSG2への結合を促進する条件下でDSG2に接触させるステップであって、接触が1種または複数の試験化合物の存在下で行われるステップと;
(b)対照と比べてDSG2への結合についてAdB−2/3ファイバー多量体と競合する陽性試験化合物を同定するステップと;
を含み、
陽性試験化合物が上皮組織に関連する障害の治療、物質の上皮組織への送達の改善、物質のDSG2を発現している組織への送達の改善、組織中のEMTの誘導、および/またはAdB−2/3感染症の治療の1つまたは複数のための候補化合物である方法を提供する。
引用される全ての参考文献は、全体が参照により本明細書に組み込まれる。本出願中では、特に明示しない限り、利用される技術はいくつかの周知の参考文献、例えば、Molecular Cloning:A Laboratory Manual(Sambrook等、1989、Cold Spring Harbor Laboratory Press)、Gene Expression Technology(Methods in Enzymology、第185巻、D.Goeddel編、1991.Academic Press、サンディエゴ、CA)、「Guide to Protein Purification」Methods in Enzymology(M.P.Deutshcer編(1990)Academic Press,Inc.);PCR Protocols:A Guide to Methods and Applications(Innis等、1990.Academic Press、サンディエゴ、CA)、Culture of Animal Cells:A Manual of Basic Technique、第2版(R.I.Freshney.1987.Liss,Inc.ニューヨーク、NY)、Gene Transfer and Expression Protocols、109〜128頁、E.J.Murray編、The Humana Press Inc.、Clifton、N.J.)およびAmbion 1998 Catalog(Ambion、Austin、TX)のいずれかに見出され得る。
本明細書で使用される場合、文脈上別段の意味を有することが明らかな場合を除き、単数形「a」、「an」および「the」は複数指示対象を含む。明確に別段の指示がない限り、本明細書で使用される「および」は「または」と互換的に使用される。
本明細書で使用される場合、アミノ酸残基は以下の通り省略される:アラニン(Ala;A)、アスパラギン(Asn;N)、アスパラギン酸(Asp;D)、アルギニン(Arg;R)、システイン(Cys;C)、グルタミン酸(Glu;E)、グルタミン(Gln;Q)、グリシン(Gly;G)、ヒスチジン(His;H)、イソロイシン(Ile;I)、ロイシン(Leu;L)、リジン(Lys;K)、メチオニン(Met;M)、フェニルアラニン(Phe;F)、プロリン(Pro;P)、セリン(Ser;S)、スレオニン(Thr;T)、トリプトファン(Trp;W)、チロシン(Tyr;Y)およびバリン(Val;V)。
本明細書で使用される場合、「Ad」という略語はアデノウイルスを指し、典型的にはアデノウイルスの血清型を示す数字を伴う。例えば、「Ad3」はアデノウイルス血清型3を指す。
文脈上別段の意味を有することが明らかな場合を除き、本発明の任意の態様の全ての実施形態を組み合わせて使用することができる。
第1の態様では、本発明は、アミノ酸配列:
(X2はH、LまたはPであり;
X3はKまたはEであり;
X4はT、F、SまたはLであり;
X5はV、Dである、または存在せず;
X6はE、Gである、または存在せず;
X7はYまたはFであり;
X8はT、KまたはEであり;かつ
X9はNまたはSであり;
以下の少なくとも1つが正しい:
X2はPである;
X3はEである;
X4はSまたはLである;
X5はDである;
X6はGである;
X7はFである;
X8はEである;または
X9はSである)
を含む、または、からなる、単離ポリペプチドを提供する。
X3はKまたはEであり;
X4はT、F、SまたはLであり;
X5はV、Dである、または存在せず;
X6はE、Gである、または存在せず;
X7はYまたはFであり;
X8はT、KまたはEであり;かつ
X9はNまたはSであり;
以下の少なくとも1つが正しい:
X2はPである;
X3はEである;
X4はSまたはLである;
X5はDである;
X6はGである;
X7はFである;
X8はEである;または
X9はSである)
を含む、または、からなる、単離ポリペプチドを提供する。
本発明のこの態様による単離ポリペプチドは、変異AdB−2/3ノブドメインを含み、これを使用して、例えば、以前から知られているDSG2結合ポリペプチドと比べて有意に強化されたデスモグレイン2(DSG2)に対する親和性を提供する組換えAdB−2/3ファイバーポリペプチドを産生することができる。以下の実施例に示されるように、本発明のこの第1の態様の変異ノブドメインを組み込む本発明の組換えAdB−2/3ファイバーポリペプチドは、一連のがんモデルにおける改善した有効性によって例証される、上皮関連障害を治療するための以前から知られているDSG2結合ポリペプチドよりも治療上強力であることがさらに示されている。本発明の単離ペプチドを、例えば、AdB−2/3ウイルスに対する抗原として使用することもできる。
これらの実施形態の全てで、以下の少なくとも1つが正しい:
X2はPである;
X3はEである;
X4はSまたはLである;
X5はDである;
X6はGである;
X7はFである;
X8はEである;または
X9はSである。
X2はPである;
X3はEである;
X4はSまたはLである;
X5はDである;
X6はGである;
X7はFである;
X8はEである;または
X9はSである。
種々の実施形態では、これらの記述の少なくとも2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つまたは8つ全てが正しい。1つの代表的な実施形態では、少なくともX7がFである。別の実施形態では、少なくともX3がEであり、かつX4がSである。別の実施形態では、少なくともX9がSである。さらなる実施形態では、少なくともX5がDである。別の実施形態では、少なくともX4がLである。別の実施形態では、少なくともX2がPであり、かつX8がEである。別の実施形態では、少なくともX6がGであり、かつX8がEである。
第2の態様では、本発明は、
(a)1個または複数のAdB−2/3ファイバーポリペプチドシャフトドメイン、シャフトドメインモチーフまたはその機能的同等物と;
(b)1個または複数のAdB−2/3ファイバーポリペプチドシャフトドメインまたはシャフトドメインモチーフと作動可能に連結し、かつこれに対してC末端に位置するAdB−2/3ファイバーポリペプチドノブドメインであって、本発明の第1の態様の任意の実施形態または実施形態の組み合わせのポリペプチドを含むAdB−2/3ファイバーポリペプチドノブドメインと;
(c)1個または複数のAdB−2/3ファイバーポリペプチドシャフトドメインまたはシャフトドメインモチーフと作動可能に連結し、かつこれに対してN末端に位置する1個または複数の非AdB−2/3由来二量体形成ドメインと
を含む、組換えAdB−2/3ファイバーポリペプチドを提供する。
(a)1個または複数のAdB−2/3ファイバーポリペプチドシャフトドメイン、シャフトドメインモチーフまたはその機能的同等物と;
(b)1個または複数のAdB−2/3ファイバーポリペプチドシャフトドメインまたはシャフトドメインモチーフと作動可能に連結し、かつこれに対してC末端に位置するAdB−2/3ファイバーポリペプチドノブドメインであって、本発明の第1の態様の任意の実施形態または実施形態の組み合わせのポリペプチドを含むAdB−2/3ファイバーポリペプチドノブドメインと;
(c)1個または複数のAdB−2/3ファイバーポリペプチドシャフトドメインまたはシャフトドメインモチーフと作動可能に連結し、かつこれに対してN末端に位置する1個または複数の非AdB−2/3由来二量体形成ドメインと
を含む、組換えAdB−2/3ファイバーポリペプチドを提供する。
本明細書で使用される場合、「AdB−2/3」は、ウイルス結合のための上皮細胞受容体としてDSG2を使用する任意のアデノウイルス血清型である。現在までに、Ad3、Ad7、Ad11、Ad14およびAd14a血清型が同定されている。他のAd血清型が同定されているので、当業者であれば、本明細書に開示されているDSG2結合アッセイに基づいてAdB−2/3ファミリーに属するものを容易に同定することができる。例えば、固定化組換えDSG2を含むセンサーを用いた表面プラズモン共鳴(SPR)試験を用いて、DSG2競合試験と組み合わせて、新規なAd血清型がDSG2に結合するかどうかを決定することができる。さらなる代表的な試験、例えば、機能分析の損得が国際公開第2011/156761号パンフレットに詳細に記載されている。
アデノウイルスビリオンは、カプシドの12個の頂点の各々の底部に位置するファイバーによって特徴付けられる20面体である。ビリオン上のファイバーは、3個の個々のファイバーポリペプチドからなるホモ三量体構造である。各アデノウイルスファイバーポリペプチドは、カプシドのペントンベースタンパク質と相互作用し、かつタンパク質の細胞核への輸送に必要なシグナルを含むN末端尾部と;いくつかの15残基反復単位を含むシャフトと;受容体結合のための決定基を含むC末端ノブドメインとからなる非対称構造である(J.S.HongおよびJ.A.Engler、Journal of Virology 70:7071〜7078(1996))。全てのアデノウイルスは、ファイバーの端部のノブ構造を通して受容体に付着する。したがって、本明細書で使用される場合、AdB−2/3「ファイバーポリペプチド」という用語は、N末端尾部ドメインと、シャフトドメインまたはシャフトドメインモチーフと、C末端ノブドメインとを含む全長ファイバーポリペプチドを指す。ファイバーポリペプチドは、「ファイバー」と呼ばれるホモ三量体に自発的に会合し、これはカプシドの12個の頂点の各々の底部のアデノウイルスビリオンの外側に位置する。
好ましい実施形態では、組換えポリペプチドがAdファイバーポリペプチドからの尾部ドメインを含まない。以下で詳細に開示されるように、本発明者らは、その変異がDSG2に対する親和性が有意に強化され、かつ療法有効性が有意に強化されたファイバーポリペプチドをもたらす重要残基を同定した。したがって、本発明のこの態様のポリペプチドを使用して、例えば、上に論じられる本発明の種々の方法に使用するためのAdB−2/3ファイバー多量体を形成することができる。この態様では、組換えポリペプチドが、任意のAdB−2/3ウイルスのシャフトドメインまたはシャフトドメインモチーフ、またはDSG2に対する結合親和性を保持もしくは改善し、かつ二量体形成ドメイン(機能的同等物)を介して多量体(二量体など)を形成することができるようなシャフトドメインまたはシャフトドメインモチーフについての任意の変異体(置換、付加、欠失、キメラ等)を含むことができる。例えば、固定化組換えDSG2を含むセンサーを用いた表面プラズモン共鳴(SPR)試験を用いて、DSG2競合試験と組み合わせて、評価している組換えポリペプチドがDSG2に結合するかどうかを決定することができる。
本出願の全体にわたって使用されるように、「ポリペプチド」という用語は、サブユニットアミノ酸の配列を指すために最も広義に使用される。本発明のポリペプチドは、L−アミノ酸、D−アミノ酸(インビボでL−アミノ酸特異的プロテアーゼに対して抵抗性である)、またはD−アミノ酸とL−アミノ酸の組み合わせを含み得る。本明細書に記載されるポリペプチドは、化学的に合成されても、組換え的に発現されてもよい。ポリペプチドを、例えば、ペグ化、HES化(HESylation)、PAS化(PASylation)、グリコシル化によって他の化合物と結合してインビボでの半減期延長を促進してもよいし、またはFc−融合もしくは脱免疫化(deimmunized)変異体として作成してもよい。このような結合は、当業者によって理解されるように共有結合であっても非共有結合であってもよい。
本明細書で使用される場合、「作動可能に連結している」という用語は、ドメインが意図した目的のためにユニットとして機能するように構成されている要素の配置を指す。この用語は、ドメインがポリペプチドに隣接していることを要さず、スペーサー/リンカー配列がドメインの間に存在していてもよいので、その長さは極めて可変性であり得る。1つの非限定的実施形態では、組換えAdB−2/3ファイバーポリペプチドの任意の2つのドメインの間のスペーサー長が約0個のアミノ酸〜約20個のアミノ酸の間となり得る。種々の他の非限定的実施形態では、スペーサー長が0〜20、0〜19、0〜18、0〜17、0〜16、0〜15、0〜14、0〜13、0〜12、0〜11、0〜10、0〜9、0〜8、0〜7、0〜6、0〜5、0〜4、0〜3、0〜2、0〜1、1〜20、1〜19、1〜18、1〜17、1〜16、1〜15、1〜14、1〜13、1〜12、1〜11、1〜10、1〜9、1〜8、1〜7、1〜6、1〜5、1〜4、1〜3、1〜2、2〜20、2〜19、2〜18、2〜17、2〜16、2〜15、2〜14、2〜13、2〜12、2〜11、2〜10、2〜9、2〜8、2〜7、2〜6、2〜5、2〜4、2〜3、3〜20、3〜19、3〜18、3〜17、3〜16、3〜15、3〜14、3〜13、3〜12、3〜11、3〜10、3〜9、3〜8、3〜7、3〜6、3〜5、3〜4、4〜20、4〜19、4〜18、4〜17、4〜16、4〜15、4〜14、4〜13、4〜12、4〜11、4〜10、4〜9、4〜8、4〜7、4〜6、4〜5、5〜20、5〜19、5〜18、5〜17、5〜16、5〜15、5〜14、5〜13、5〜12、5〜11、5〜10、5〜9、5〜8、5〜7、5〜6、6〜20、6〜19、6〜18、6〜17、6〜16、6〜15、6〜14、6〜13、6〜12、6〜11、6〜10、6〜9、6〜8、6〜7、7〜20、7〜19、7〜18、7〜17、7〜16、7〜15、7〜14、7〜13、7〜12、7〜11、7〜10、7〜9、7〜8、8〜20、8〜19、8〜18、8〜17、8〜16、8〜15、8〜14、8〜13、8〜12、8〜11、8〜10、8〜9、9〜20、9〜19、9〜18、9〜17、9〜16、9〜15、9〜14、9〜13、9〜12、9〜11、9〜10、10〜20、10〜19、10〜18、10〜17、10〜16、10〜15、10〜14、10〜13、10〜12、10〜11、11〜20、11〜19、11〜18、11〜17、11〜16、11〜15、11〜14、11〜13、11〜12、12〜20、12〜19、12〜18、12〜17、12〜16、12〜15、12〜14、12〜13、13〜20、13〜19、13〜18、13〜17、13〜16、13〜15、13〜14、14〜20、14〜19、14〜18、14〜17、14〜16、14〜15、15〜20、15〜19、15〜18、15〜17、15〜16、16〜20、16〜19、16〜18、16〜17、17〜20、17〜19、17〜18、18〜20、18〜19、19〜20、20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2、1または0個のアミノ酸の長さとなり得る。
本明細書で使用される場合、「組換えポリペプチド」は天然には生じないタンパク質産物を意味し、組換えポリペプチドのドメインは1つまたは複数の他のタンパク質または人工的に得られた配列、例えば、本発明の変異ノブドメインポリペプチドに由来する。例えば、各シャフトドメインまたはシャフトドメインモチーフが異なる天然タンパク質に由来してもよい。組換えポリペプチドは、それだけに限らないが、標準的DNA操作技術および組換えポリペプチドのサブユニット部分を介した化学会合を含む種々の機構によって構築され得る。化学会合は、分子遺伝学的形態としての同等な形態または同等の機能を有する代替会合物をもたらし得る。好ましい実施形態では、組換えポリペプチドが標準的組換えDNA技術によって作成される。本発明の組換えポリペプチドのこのような組換え作成および単離のための技術は、本明細書の教示に基づいて、十分に当技術分野における技能のレベル内にある。
一実施形態では、各シャフトドメインまたはシャフトドメインモチーフが、Ad3シャフトドメインまたはシャフトドメインモチーフ、Ad5シャフトドメインモチーフ、Ad7シャフトドメインまたはシャフトドメインモチーフ、Ad11シャフトドメインまたはシャフトドメインモチーフ、Ad14シャフトドメインまたはシャフトドメインモチーフ、Ad14aシャフトドメインまたはシャフトドメインモチーフ、これらの組み合わせ、およびこれらの機能的同等物からなる群から選択される。シャフトドメインまたはシャフトドメインモチーフはファイバーノブ二量体形成に要求され、ファイバーノブ二量体形成はDSG2との結合および結果としての細胞間結合の一過性開口に要求される。本明細書において使用される場合、「シャフトドメインモチーフ」は、本発明の組換えAdB−2/3ファイバーポリペプチドのファイバーノブ二量体形成を可能にするシャフトドメインの任意の部分である。このようなシャフトドメインモチーフは、以下に提供される実施例に基づいて、当業者によって容易に決定され得る。例えば、固定化組換えDSG2を含むセンサーを用いた表面プラズモン共鳴(SPR)試験を用いて、DSG2競合試験と組み合わせて、評価している組換えポリペプチドがDSG2に結合するかどうかを決定することができる。さらなる代表的な試験、例えば、機能分析の損得が実施例1に詳細に記載される。
組換えポリペプチドは、1〜22個の間のAdB−2/3ファイバーポリペプチドシャフトドメインまたはシャフトドメインモチーフを含み得る。したがって、種々の実施形態では、ポリペプチドが1〜22、1〜21、1〜20、1〜19、1〜18、1〜17、1〜16、1〜15、1〜14、1〜13、1〜12、1〜11、1〜10、1〜9、1〜8、1〜7、1〜6、1〜5、1〜4、1〜3、1〜2、2〜22、2〜21、2〜20、2〜19、2〜18、2〜17、2〜16、2〜15、2〜14、2〜13、2〜12、2〜11、2〜10、2〜9、2〜8、2〜7、2〜6、2〜5、2〜4、2〜3、3〜22、3〜21、3〜20、3〜19、3〜18、3〜17、3〜16、3〜15、3〜14、3〜13、3〜12、3〜11、3〜10、3〜9、3〜8、3〜7、3〜6、3〜5、3〜4、4〜22、4〜21、4〜20、4〜19、4〜18、4〜17、4〜16、4〜15、4〜14、4〜13、4〜12、4〜11、4〜10、4〜9、4〜8、4〜7、4〜6、4〜5、5〜22、5〜21、5〜20、5〜19、5〜18、5〜17、5〜16、5〜15、5〜14、5〜13、5〜12、5〜11、5〜10、5〜9、5〜8、5〜7、5〜6、6〜22、6〜21、6〜20、6〜19、6〜18、6〜17、6〜16、6〜15、6〜14、6〜13、6〜12、6〜11、6〜10、6〜9、6〜8、6〜7、7〜22、7〜21、7〜20、7〜19、7〜18、7〜17、7〜16、7〜15、7〜14、7〜13、7〜12、7〜11、7〜10、7〜9、7〜8、8〜22、8〜21、8〜20、8〜19、8〜18、8〜17、8〜16、8〜15、8〜14、8〜13、8〜12、8〜11、8〜10、8〜9、9〜22、9〜21、9〜20、9〜19、9〜18、9〜17、9〜16、9〜15、9〜14、9〜13、9〜12、9〜11、9〜10、10〜22、10〜21、10〜20、10〜19、10〜18、10〜17、10〜16、10〜15、10〜14、10〜13、10〜12、10〜11、11〜22、11〜21、11〜20、11〜19、11〜18、11〜17、11〜16、11〜15、11〜14、11〜13、11〜12、12〜22、12〜21、12〜20、12〜19、12〜18、12〜17、12〜16、12〜15、12〜14、12〜13、13〜22、13〜21、13〜20、13〜19、13〜18、13〜17、13〜16、13〜15、13〜14、14〜22、14〜21、14〜20、14〜19、14〜18、14〜17、14〜16、14〜15、15〜22、15〜21、15〜20、15〜19、15〜18、15〜17、15〜16、16〜22、16〜21、16〜20、16〜19、16〜18、16〜17、17〜22、17〜21、17〜20、17〜19、17〜18、18〜22、18〜21、18〜20、18〜19、19〜22、19〜21、19〜20、20〜22、20〜21、21〜22、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21または22個のAdB−2/3ファイバータンパク質シャフトドメインまたはシャフトドメインモチーフを含む。2個以上のAdB−2/3ファイバータンパク質シャフトドメインまたはシャフトドメインモチーフが存在する場合、各シャフトドメインまたはシャフトドメインモチーフが同一であってもよいし、またはシャフトドメインまたはシャフトドメインモチーフの1個または複数のコピーが単一組換えポリペプチドにおいて異なっていてもよい。好ましい実施形態では、組換えAdB−2/3ファイバーポリペプチドが単一のシャフトドメインまたはシャフトドメインモチーフを有する。
別の実施形態では、組換えポリペプチド中の1個または複数の(または全ての)シャフトドメインまたはシャフトドメインモチーフが、配列番号12:
または、配列番号43〜48:
Ad3シャフトドメインモチーフ:NSIALKNNTL(配列番号43)
Ad7シャフトドメインモチーフ:NSNNICINDNINTL(配列番号44)
Ad5シャフトドメインモチーフ:GAITVGNKNNDKLTL(配列番号45)
Ad11シャフトドメインモチーフ:NSNNICIDDNINTL(配列番号46)
Ad14シャフトドメインモチーフ:NSNNICIDDNINTL(配列番号47)
Ad35シャフトドメインモチーフ:GDICIKDSINTL(配列番号48)
によるアミノ酸配列を含む、またはからなる。
Ad3シャフトドメインモチーフ:NSIALKNNTL(配列番号43)
Ad7シャフトドメインモチーフ:NSNNICINDNINTL(配列番号44)
Ad5シャフトドメインモチーフ:GAITVGNKNNDKLTL(配列番号45)
Ad11シャフトドメインモチーフ:NSNNICIDDNINTL(配列番号46)
Ad14シャフトドメインモチーフ:NSNNICIDDNINTL(配列番号47)
Ad35シャフトドメインモチーフ:GDICIKDSINTL(配列番号48)
によるアミノ酸配列を含む、またはからなる。
この配列および本明細書に示される他の可変配列中、可変残基は括弧内に注記され、「―」はその残基が存在しなくてもよいことを示している。
別の実施形態では、組換えポリペプチド中の1個または複数の(または全ての)シャフトドメインまたはシャフトドメインモチーフが、配列番号13:
または配列番号43〜48
によるアミノ酸配列を含む、またはからなる。
によるアミノ酸配列を含む、またはからなる。
なおさらなる実施形態では、組換えポリペプチド中の1個または複数の(または全ての)シャフトドメインまたはシャフトドメインモチーフが、配列番号14(Ad3)、配列番号15(Ad7)、配列番号16(Ad11)、配列番号17(Ad14)、配列番号18(Ad14a)、および配列番号43〜48からなる群から選択されるアミノ酸を含む、またはからなる。
AdB−2/3ファイバーポリペプチドノブドメインは、本発明の第1の態様の任意の実施形態または実施形態の組み合わせ(すなわち、配列番号1〜11のいずれか)を含む、またはからなり;これらのポリペプチドドメインは、本発明の第1の態様に詳細に記載されている。
本明細書で使用される場合、「二量体形成ドメイン」は、それを含む組換えポリペプチドの二量体形成を促進するペプチド配列である。組換えポリペプチドの二量体形成、したがってDSG2への結合を可能にする限り、任意の適当な非AdB−2/3由来二量体形成ドメインを本発明の組換えポリペプチドに使用することができる。二量体形成ドメインは、AdB−2/3ファイバーポリペプチド中の天然ドメインではないという点で非AdB−2/3由来である。当業者に知られており、かつ本発明に使用するのに適している多数の二量体形成ドメインの非限定的例としては、それだけに限らないが、少なくとも1個のヘリックスを含むペプチドヘリックス、またはヘリックス、コイルおよび別のヘリックス等によって形成される構造、コイル化コイル構造、例えば、多くの細胞表面シグナル伝達受容体中の二量体形成ドメイン、抗体のFc領域またはヒンジ領域、ロイシンジッパー、STATタンパク質N末端ドメイン、FK506結合タンパク質、LexAタンパク質C末端ドメイン、核内受容体、FkpA N末端ドメイン、A.maximaのオレンジカロテノイドタンパク質、インフルエンザのM1マトリックスタンパク質、インフルエンザウイルスのノイラミニダーゼ、大腸菌フルクトースアルドラーゼなどが挙げられる(例えば、O’Shea、Science.254:539(1991)、Barahmand−Pour等、Curr.Top.Microbiol.Immunol.211:121〜128(1996);Klemm等、Annu.Rev.Immunol.16:569〜592(1998);Klemm等、Annu.Rev.Immunol.16:569〜592(1998);Ho等、Nature.382:822〜826(1996);およびPomeranz等、Biochem.37:965(1998)参照)。さらなる例としては、ウシパピローマウイルスE2タンパク質中の残基325〜410(Dostatni,N.等、EMBO J 7(1988)3807〜3816;Haugen,T.等 EMBO J 7(1988)4245〜4253;McBride,A.等、EMBO J 7(1988)533〜539;McBride,A.等、Proc Natl Acad Sci USA 86(1989)510〜514)、I型デヨージナーゼ(D1):DFLVIYIEEAHASDGW(配列番号19)またはADFL--YI-EAH−DGW(配列番号20);HIV−1カプシドタンパク質:QGPKEPFRDYVDRFYKTLRA(配列番号21);酵母GCN4のロイシンジッパー二量体形成モチーフ:HMKQL D VEEL S NYHL N VARL K VGER(配列番号22);大腸菌転写抗ターミネータータンパク質;およびBglG:GVTQLMREMLQLIKFQFSLNYQEESLSYQRLVT(配列番号23)が挙げられる。好ましい実施形態では、二量体形成ドメインがEVSALEK(配列番号24)および/またはKVSALKE(配列番号25)の1つまたは複数のコピーを含む。
本発明の組換えポリペプチド中で、二量体形成ドメインとして働くことができる適当なペプチド配列、およびその変異体を同定することは、十分に当技術分野における技能のレベル内にある。例えば、組換えAdB−2/3ファイバーポリペプチドの二量体形成を、ショ糖勾配中の沈降、トリプシンタンパク質分解に対する耐性、およびポリアクリルアミドゲル中での電気泳動移動度を含む基準によって評価することができる(HongおよびEngler、Journal of Virology 70:7071〜7078(1996))。
組換えポリペプチドは、1個または複数の非AdB−2/3由来二量体形成ドメインを含み得る。したがって、種々の実施形態では、組換えポリペプチドが1、2、3、4、5、6、7、8、9、10またはそれ以上の非AdB−2/3由来二量体形成ドメインを含む。複数のドメインがポリペプチド中に存在する場合、各二量体形成ドメインが同じであることが好ましい。
好ましい実施形態では、スペーサーペプチドが二量体形成ドメインと1個または複数のシャフトドメインまたはシャフトドメインモチーフとの間に位置する。さらなる好ましい実施形態では、スペーサーペプチドが構造上の柔軟性を有するペプチドである。構造上の柔軟性を有する事実上いずれのペプチドも使用することができる。例として、柔軟ペプチドは、Gly-Gly-Gly-Ser(配列番号26)などのアミノ酸残基の反復、またはアミノ酸残基の任意の他の適当な反復を含み得る。別の実施形態では、抗体のヒンジ領域を使用することができる。スペーサーは、組換えポリペプチドが二量体化する、およびDSG2への組換えポリペプチドの結合を維持する能力を維持する任意の適当な長さであり得る。
1つの好ましい実施形態では、組換えAdB−2/3ポリペプチドが、各々がAd3シャフトドメイン(配列番号14)を含む、またはからなる1個または複数のシャフトドメインを含む。
この好ましい実施形態を本明細書に記載される任意の実施形態または実施形態の組み合わせと共に使用することができる。例えば、任意の適当なノブドメインを使用することができ、かつそれだけに限らないが、EVSALEK(配列番号24)および/またはKVSALKE(配列番号25)の1つまたは複数のコピーを含む任意の適当な二量体形成ドメインを使用することができる。同様に、二量体形成ドメインとシャフトドメインまたはシャフトドメインモチーフとの間および/またはシャフトドメインまたはシャフトドメインモチーフとノブドメインとの間に、任意の適当なスペーサーペプチドを使用することができる。最も好ましい実施形態では、組換えAdB−2/3ポリペプチドがJO−1(配列番号27)もしくはその多量体(二量体など)を含む、またはからなる。
組換えポリペプチドは、ポリペプチドの単離のためのドメインおよび/または検出ドメインなどのさらなるドメインを含んでもよい。単離ドメインを付加して、例えば、組換えポリペプチド作成後のポリペプチドの精製/単離を促進することができる。それだけに限らないが、HIS、CBP、CYD(共有結合性であるが解離できるNorpDペプチド)、Strep II、FLAG、HPC(プロテインCの重鎖)ペプチドタグ、GSTおよびMBPアフィニティータグを含む任意の適当な単離ドメインを使用することができる。本明細書で使用される場合、「検出ドメイン」は検出することができる1個または複数のアミノ酸配列を意味する。それだけに限らないが、固有蛍光タンパク質(例えば、緑色蛍光タンパク質および非生物発光花虫綱の種の蛍光タンパク質)、補因子要求蛍光または発光タンパク質(例えば、フィコビリタンパク質またはルシフェラーゼ)、および特異的抗体または他の特異的天然もしくは非天然結合プローブによって認識可能なエピトープ(それだけに限らないが、染料、酵素補因子および蛍光もしくは発光標識された操作結合分子を含む)を含む任意の適当な検出ドメインを使用することができる。
別の実施形態では、組換えポリペプチドが二量体、三量体等などの多量体型である。好ましい実施形態では、多量体が各ホモ三量体(すなわち、ポリペプチドがノブドメインの三量体形成を通したホモ三量体である)中の二量体形成ドメインを通した二量体形成によって形成された二量体を含む。多量体型(二量体など)では、組換えポリペプチドがAdB−2/3ファイバー多量体を含み、上に論じられる本発明の種々の方法に使用され得る。当業者によって理解されるように、このような多量体は本発明の同一の組換えポリペプチドの多量体を含んでもよいし、または本発明の異なる組換えポリペプチドの多量体を含んでもよい。一実施形態では、二量体形成ドメインが多量体の各組換えポリペプチド形成部分で同じである。別の実施形態では、二量体形成ドメインが多量体の各組換えポリペプチド形成部分で異なる。別の実施形態では、シャフトおよび/またはノブドメインが多量体の各組換えポリペプチド形成部分で同じである。別の実施形態では、シャフトおよび/またはノブドメインが多量体の各組換えポリペプチド形成部分で異なる。
AdB−2/3ファイバー多量体形成は、当業者に周知の方法によって決定することができる。例えば、組換えAdB−2/3ファイバー構築物の多量体形成を、ショ糖勾配中の沈降、トリプシンタンパク質分解に対する耐性、およびポリアクリルアミドゲル中での電気泳動移動度を含む基準によって評価することができる(HongおよびEngler、Journal of Virology 70:7071〜7078(1996))。電気泳動移動度に関して、ファイバー多量体は極めて安定な複合体であり、試料をSDS−PAGEの前に煮沸しないと、多量体の分子量と一致した分子量で移動する。しかしながら、煮沸すると、多量体構造が破壊され、その後タンパク質がタンパク質単量体と一致したサイズで移動する。
組換えポリペプチド、またはその多量体バージョンは溶液中でまたは凍結して保存することができる。
別の実施形態では、本発明の組換えポリペプチドが、上皮組織に関連する障害のための1種または複数の療法剤と組み合わせられる(例えば、抱合される)。このような抱合体を、例えば、本発明の治療法に使用することができる。本発明のポリペプチドを例えば、共有結合または化学架橋によって対象となる療法剤に抱合する方法は当業者に周知である。それだけに限らないが、腫瘍間質分解化合物(リラキシンなど)、アルキル化剤、血管新生阻害薬、抗体、代謝拮抗薬、抗有糸分裂薬、抗増殖薬、オーロラキナーゼ阻害薬、アポトーシス促進剤(例えば、Bcl−xL、Bcl−wおよびBfl−1)阻害薬、デスレセプター経路の活性化薬、Bcr−Ab1キナーゼ阻害薬、BiTE(Bi特異的T細胞結合(Bi−specific T cell Engager))抗体、生物学的反応修飾物質、サイクリン依存性キナーゼ阻害薬、細胞周期阻害剤、シクロオキシゲナーゼ−2阻害剤、増殖因子阻害剤、熱ショックタンパク質(HSP)−90阻害剤、脱メチル化剤、ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)阻害薬、ホルモン療法、免疫学、アポトーシスタンパク質阻害剤(IAP)挿入抗生物質、キナーゼ阻害剤、哺乳類ラパマイシン標的タンパク質阻害剤、マイクロRNAのマイトジェン活性化細胞外シグナル調節キナーゼ阻害剤、多価結合タンパク質、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)、ポリADP(アデノシン二リン酸)−リボースポリメラーゼ(PARP)阻害剤、白金化学療法薬、ポロ様キナーゼ(Plk)阻害剤、プロテアソーム阻害薬、プリン類似体、ピリミジン類似体、受容体チロシンキナーゼ阻害剤、レチノイド/デルトイド(deltoids)植物アルカロイド、小型抑制リボ核酸(siRNA)、トポイソメラーゼ阻害剤などを含む、任意の適当な療法剤を使用して本発明の実施形態による抱合体を形成することができる。
これらの種々のクラスに入る代表的な療法剤には、それだけに限らないが、ドセタキセル、ドキソルビシン、イリノテカン、パクリタキセル(Taxol(登録商標))、パクリタキセルアルブミン結合粒子(Abraxane(登録商標))、ドキソルビシンHCLリポソーム(Doxil(登録商標))、BiTE抗体(アデカツムマブ(Micromet MT201)、ブリナツモマブ(Micromet MT103)など)、siRNA系療法剤、アルトレタミン、AMD−473、AP−5280、アパジコン、ベンダムスチン、ブロスタリシン、ブスルファン、カルボコン、カルムスチン(BCNU)、クロラムブシル、CLORETAZINE(登録商標)(ラロムスチン、VNP40101M)、シクロホスファミド、デカルバジン、デシタビン、5’−アザシチジン、エストラムスチン、フォテムスチン、グルホスファミド、イホスファミド、KW−2170、ロムスチン(CCNU)、マホスファミド、メルファラン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ニムスチン、ナイトロジェンマスタードN−オキシド、ラニムスチン、テモゾロミド、チオテパ、TREANDA(登録商標)(ベンダムスチン)、トレオスルファン、ロホスファミドなどを含むアルキル化剤;内皮特異的受容体チロシンキナーゼ(Tie−2)阻害剤、上皮増殖因子受容体(EGFR)阻害剤、インスリン成長因子−2受容体(IGFR−2)阻害剤、マトリックスメタロプロテアーゼ−9(MMP−9)阻害剤、血小板由来増殖因子受容体(PDGFR)阻害剤、トロンボスポンジン類似体、血管内皮増殖因子受容体チロシンキナーゼ(VEGFR)阻害剤などを含む血管新生阻害薬;ALIMTA(登録商標)(ペメトレキセド二ナトリウム、LY231514、MTA)、5−アザシチジン、XELODA(登録商標)(カペシタビン)、カルモフール、LEUSTAT(登録商標)(クラドリビン)、クロファラビン、シタラビン、シタラビンオクホスファート、シトシンアラビノシド、デシタビン、デフェロキサミン、ドキシフルリジン、エフロルニチン、EICAR(5−エチニル−1β−D−リボフラノシルイミダゾール−4−カルボキサミド)、エノシタビン、エチニルシチジン、フルダラビン、5−フルオロウラシル(単独またはロイコボリンとの組み合わせ)、GEMZAR(登録商標)(ゲムシタビン)、ヒドロキシウレア、ALKERAN(登録商標)(メルファラン)、メルカプトプリン、6−メルカプトプリンリボシド、メトトレキサート、メトトレキサート類似体(トリメトレキサートおよびプララトレキサートなど)、ミコフェノール酸、ネララビン、ノラトレキシド、オクホスファート、ペレトレキソール、ペントスタチン、ラルチトレキセド、リバビリン、トリアピン、トリメトレキサート、S−1、チアゾフリン、テガフール、TS−1、ビダラビンなどを含む代謝拮抗薬;AT−101((−)ゴシポール)、GENASENSE(登録商標)(G3139またはオブリメルセン(Bcl−2標的化アンチセンスオリゴヌクレオチド))、IPI−194、IPI−565、N−(4−(4−((4’−クロロ(1,1’−ビフェニル)−2−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾイル)−4−(((1R)−3−(ジメチルアミノ)−1−((フェニルスルファニル)メチル)プロピル)アミノ)−3−ニトロベンゼンスルホンアミド)(ABT−737)、N−(4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチル−1−シクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾイル)−4−(((1R)−3−(モルホリン−4−イル)−1−((フェニルスルファニル)メチル)プロピル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミド(ABT−263)、GX−070(オバトクラックス)などを含むBcl−2タンパク質阻害薬;DASATINIB(登録商標)(BMS−354825)、GLEEVEC(登録商標)(イマチニブ)などを含むBcl−Ab1キナーゼ阻害薬;AZD−5438、BMI−1040、BMS−032、BMS−387、CVT−2584、フラボピリドール、GPC−286199、MCS−5A、PD0332991、PHA−690509、セリシクリブ(CYC−202、R−ロスコビチン)、ZK−304709などを含むCDK阻害薬;ABX−EGF、抗EGFRイムノリポソーム、EGFワクチン、EMD−7200、ERBITUX(登録商標)(セツキシマブ)、HR3、IgA抗体、IRESSA(登録商標)(ゲフィチニブ)、TARCEVA(登録商標)(エロチニブまたはOSI−774)、TP−38、EGFR融合タンパク質、TYKERB(登録商標)(ラパチニブ)などを含むEGFR阻害薬;CP−724−714、CI−1033(カネルチニブ)、HERCEPTIN(登録商標)(トラスツズマブ)、TYKERB(登録商標)(ラパチニブ)、OMNITARG(登録商標)(2C4、ペツズマブ)、TAK−165、GW−572016(イオナファルニブ(ionafarnib))、GW−282974、EKB−569、PI−166、dHER2(HER2ワクチン)、APC−8024(HER−2ワクチン)、抗HER/2neu二重特異性抗体、B7.her2IgG3、AS HER2三機能二重特異性抗体、mAb AR−209、mAb−2B−1などを含むErbB2受容体阻害剤;ロミデプシン、LAQ−824、MS−275、トラポキシン、ヒドロキサミン酸スベロイルアニリド(SAHA)、TSA、バルプロ酸などを含むヒストン脱アセチル化酵素阻害薬;17−AAG−nab、17−AAG、CNF−101、CNF−1010、CNF−2024、17−DMAG、ゲルダナマイシン、IPI−504、KOS−953、MYCOGRAB(登録商標)(HSP−90に対するヒト組換え抗体)、NCS−683664、PU24FC1、PU−3、ラディシコール、SNX−2112、STA−9090、VER49009などを含むHSP−90阻害剤;TRAIL、TRAILまたはデスレセプター(例えば、DR4およびDR5)を標的化する抗体または他の剤、例えば、Apomab、コナツムマブ、ETR2−ST01、GDC0145、(レキサツムマブ)、HGS−1029、LBY−135、PRO−1762およびトラスツズマブを含むデスレセプター経路の活性化薬;シスプラチン、ELOXATIN(登録商標)(オキサリプラチン)、エプタプラチン、ロバプラチン、ネダプラチン、PARAPLATIN(登録商標)(カルボプラチン)、サトラプラチン、ピコプラチンなどを含む白金化学療法薬;AVASTIN(登録商標)(ベバシズマブ)、ABT−869、AEE−788、アキシチニブ(AG−13736)、AZD−2171、CP−547、632、IM−862、MACUGEN(ペガプタニブ)、NEXAVAR(登録商標)(ソラフェニブ、BAY43−9006)、パゾパニブ(GW−786034)、バタラニブ(PTK−787、ZK−222584)、SUTENT(登録商標)(スニチニブ、SU−11248)、VEGFトラップ、ZACTIMAThi(バンデタニブ、ZD−6474)などを含むVEGFR阻害薬;樹状細胞療法(シプリューセルT、Provenge(登録商標));アクラルビシン、9−アミノカンプトテシン、アモナフィド、アムサクリン、ベカテカリン、ベロテカン、BN−80915、CAMPTOSAR(登録商標)(イリノテカン塩酸塩)、カンプトテシン、デクスラゾキシン、ジフロモテカン、エドテカリン、ELLENCE(登録商標)またはPHARMORUBICIN(登録商標)(エピルビシン)、エトポシド、エキサテカン、アブラキサン、イレノテカン、10−ヒドロキシカンプトテシン、ジャイマテカン、ラルトテカン、ミトキサントロン、オラテシン、ピラルビシン、ピキサントロン、ルビテカン、ソブゾキサン、SN−38、タフルポシド、トポテカンなどを含むトポイソメラーゼ阻害剤;AVASTIN(登録商標)(ベバシズマブ)、CD40特異性抗体、chTNT−1/B、デノスマブ、ERBITUX(登録商標)(セツキシマブ)、HUMAX−CD4(登録商標)(ザノリムマブ)、IGF IR特異性抗体、リンツズマブ、PANOREX(登録商標)(エドレコロマブ)、RENCAREX(登録商標)(WX G250)、RITUXAN(登録商標)(リツキシマブ)、チシリムマブ、トラスツズマブなどを含む抗体;ARIMIDEX(登録商標)(アナストロゾール)、AROMASIN(登録商標)(エキセメスタン)、アルゾキシフェン、CASODEX(登録商標)(ビカルタミド)、CETROTIDE(登録商標)(セトロレリクス)、デガレリクス、デスロレリン、DESOPAN(登録商標)(トリロスタン)、デキサメタゾン、DROGENIL(登録商標)(フルタミド)、EVISTA(登録商標)(ラロキシフェン)、AFEMA(登録商標)(ファドロゾール)、FARESTON(登録商標)(トレミフェン)、FASLODEX(登録商標)(フルベストラント)、FEMARA(登録商標)(レトロゾール)、ホルメスタン、グルココルチコイド、HECTOROL(登録商標)(ドキセルカルシフェロール)、RENAGEL(登録商標)(炭酸セベラマー)、ラソフォキシフェン、酢酸リュープロリド、MEGACE(登録商標)(メゲステロール)、MIFEPREX(登録商標)(ミフェプリストン)、NILANDRON(登録商標)(ニルタミド)、NOLVADEX(登録商標)(クエン酸タモキシフェン)、PLENAXIS(登録商標)(アバレリクス)、プレドニソン、PROPECIA(登録商標)(フィナステリド)、リロスタン、SUPREFACT(登録商標)(ブセレリン)、TRELSTAR(登録商標)(黄体形成ホルモン放出ホルモン(LHRH))、VANTAS(登録商標)(Histrelinインプラント)、VETORYL(登録商標)(トリロスタンまたはモドラスタン)、ZOLADEX(登録商標)(フォスレリン、ゴセレリン)などを含むホルモン療法;インターフェロンα、インターフェロンα−2a、インターフェロンα−2b、インターフェロンβ、インターフェロンγ−1a、ACTIMMUNE(登録商標)(インターフェロンγ−1b)またはインターフェロンγ−n1、これらの組み合わせなどを含む免疫学;ALFAFERONE(登録商標)(IFN−α)、BAM−002(酸化グルタチオン)、BEROMUN(登録商標)(タソネルミン)、BEXXAR(登録商標)(トシツモマブ)、CAMPATH(登録商標)(アレムツズマブ)、CTLA4(細胞傷害性リンパ球抗原4)、デカルバジン、デニロイキン、エプラツズマブ、GRANOCYTE(登録商標)(レノグラスチム)、レンチナン、白血球αインターフェロン、イミキモド、MDX−010(抗CTLA4)、メラノーマワクチン、ミツモマブ、モルグラモスチム、MYLOTARG(商標)(ゲムツズマブオゾガミシン)、NEUPOGEN(登録商標)(フィルグラスチム)、OncoVAC−CL、OVAREX(登録商標)(オレゴボマブ)、ペムツモマブ(pemtumomab)(Y−muHMFG1)、PROVENGE(登録商標)(シプロイセルT)、サルグラモスチム、シゾフィラン、テセロイキン、THERACYS(登録商標)(カルメット−ゲラン桿菌)、ウベニメクス、VIRULIZIN(登録商標)(免疫療法、Lorus Pharmaceuticals)、Z−100(Maruyamaの特異的物質(SSM))、WF−10(テトラクロロデカオキシド(TCDO))、PROLEUKIN(登録商標)(アルデスロイキン)、ZADAXIN(登録商標)(サイマルファシン)、ZENAPAX(登録商標)(ダクリズマブ)、ZEVALIN(登録商標)(90Y−イブリツモマブ・チウキセタン)などを含む他の薬剤;シタラビン(アラCまたはアラビノシドC)、シトシンアラビノシド、ドキシフルリジン、F
LUDARA(登録商標)(フルダラビン)、5−FU(5−フルオロウラシル)、フロクスウリジン、GEMZAR(登録商標)(ゲムシタビン)、TOMUDEX(登録商標)(ラルチトレキセド)、TROXATYL(登録商標)(トリアセチルウリジン・トロキサシタビン)などを含むピリミジン類似体;LANVIS(登録商標)(チオグアニン)およびPURI−NETHOL(登録商標)(メルカプトプリン)を含むプリン類似体;ベタブリン、エポチロンD(KOS−862)、N−(2−((4−ヒドロキシフェニル)アミノ)ピリジン−3−イル)−4−メトキシベンゼンスルホンアミド、イキサベピロン(BMS247550)、パクリタキセル、TAXOTERE(登録商標)(ドセタキセル)、PNU100940(109881)、パツピロン、XRP−9881(ラロタキセル)、ビンフルニン、ZK−EPO(合成エポチロン)などを含む抗有糸分裂薬;ならびにABRAXANE(登録商標)(ABI−007)、ABT−100(ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤)、ADVEXIN(登録商標)(Ad5CMV−p53ワクチン)、ALTOCOR(登録商標)またはMEVACOR(登録商標)(ロバスタチン)、AMPLIGE(登録商標)(ポリI:ポリC12U、合成RNA)、APTOSYN(登録商標)(エクシスリンド)、AREDLA(登録商標)(パミドロン酸)、アルグラビン、L−アスパラギナーゼ、アタメスタン(1−メチル−3,17−ジオン−アンドロスタ−1,4−ジエン)、AVAGE(登録商標)(タザロテン)、AVE−8062(コンブレタスタチン誘導体)、BEC2(ミツモマブ)、カケクチンまたはカケキシン(腫瘍壊死因子)、カンバキシン(ワクチン)、CEAVAC(登録商標)(がんワクチン)、CELEUK(登録商標)(セルモロイキン)、CEPLENE(登録商標)(ヒスタミン二塩酸塩)、CERVARIX(登録商標)(ヒトパピローマウイルスワクチン)、CHOP(登録商標)(C:CYTOXAN(登録商標)(シクロホスファミド);H:ADRIAMYCIN(登録商標)(ヒドロキシドキソルビシン);O:ビンクリスチン(ONCOVIN(登録商標));P:プレドニソン)、CYPAT(登録商標)(酢酸シプロテロン)、コンブレスタチンA4P、DAB(389)EGF(His−Alaリンカーを介してヒト上皮増殖因子に融合したジフテリア毒素の触媒および転移ドメイン)またはトランスMID−107R(登録商標)(ジフテリア毒素)、ダカルバジン、ダクチノマイシン、5,6−ジメチルキサンテノン−4−酢酸(DMXAA)、エニルウラシル、EVIZON(商標)(乳酸スクアラミン)、DIMERICINE(登録商標)(T4N5リポソームローション)、ディスコデルモリド、DX−8951f(メシル酸エキサテカン)、エンザスタウリン、EPO906(エピチロンB)、GARDASIL(登録商標)(四価ヒトパピローマウイルス(6、11、16、18型)組換えワクチン)、GASTRIMMUNE(登録商標)、GENASENSE(登録商標)、GMK(ガングリオシドコンジュゲートワクチン)、GVAX(登録商標)(前立腺がんワクチン)、ハロフジノン、ヒステレリン、ヒドロキシカルバミド、イバンドロン酸、IGN−101、IL−13−PE38、IL−13−PE38QQR(シントレデキン・ベスドトクス)、IL−13−シュードモナス外毒素、インターフェロンα、インターフェロンγ、JUNOVAN(登録商標)またはMEPACT(登録商標)(ミファムルチド)、ロナファルニブ、5,10−メチレンテトラヒドロ葉酸、ミルテホシン(ヘキサデシルホスホコリン)、NEOVASTAT(登録商標)(AE−941)、NEUTREXIN(登録商標)(グルクロン酸トリメトレキサート)、NIPENT(登録商標)(ペントスタチン)、ONCONASE(登録商標)(リボヌクレアーゼ酵素)、ONCOPHAGE(登録商標)(メラノーマワクチン治療)、ONCOVAX(登録商標)(IL−2ワクチン)、ORATHECIN(登録商標)(ルビテカン)、OSIDEM(登録商標)(抗体に基づく細胞薬剤)、OVAREX(登録商標)MAb(マウスモノクローナル抗体)、パクリタキセル、PANDIMEX(登録商標)(20(S)プロトパナキサジオール(aPPD)および20(S)プロトパナキサトリオール(aPPT)を含むニンジンからのアグリコンサポニン)、パニツムマブ、PANVAC(登録商標)−VF(治験がんワクチン)、ペグアスパラガーゼ、PEGインターフェロンA、フェノキソジオール、プロカルバジン、レビマスタット、REMOVAB(登録商標)(カツマキソマブ)、REVLIMID(登録商標)(レナリドミド)、RSR13(エファプロキシラル)、SOMATULINE(登録商標)LA(ランレオチド)、SORIATANE(登録商標)(アシトレチン)、スタウロスポリン(ストレプトマイセス属星状胞子)、タラボスタット(PT100)、TARGRETIN(登録商標)(ベキサロテン)、TAXOPREXIN(登録商標)(DHA−パクリタキセル)、TELCYTA(登録商標)(カンフォスファミド、TLK286)、テミリフェン、TEMODAR(登録商標)(テモゾロミド)、テスミリフェン、サリドマイド、THERATOPE(登録商標)(STn−KLH)、チミタク(2−アミノ−3,4−ジヒドロ−6−メチル−4−オキソ−5−(4−ピリジルチオ)キナゾリン二塩酸塩)、TNFERADE(登録商標)(アデノベクター:腫瘍壊死因子αに関する遺伝子を含むDNAキャリア)、TRACLEER(登録商標)またはZAVESCA(登録商標)(ボセンタン)、トレチノイン(Retin−A)、テトランドリン、TRISENOX(登録商標)(三酸化ヒ素)、VIRULIZIN(登録商標)、ウクライン(クサノオウ植物のアルカロイドの誘導体)、ビタキシン(抗αβ3抗体)、XCYTRIN(登録商標)(モテキサフィンガドリニウム)、XINLAY(登録商標)(アトラセンタン)、XYOTAX(登録商標)(パクリタキセル・ポリグルメックス)、YONDELIS(登録商標)(トラベクテジン)、ZD−6126、ZINECARD(登録商標)(デクスラゾキサン)、ZOMETA(登録商標)(ゾレドロン酸)、クリゾチニブ、ゾルビシンなどの他の化学療法薬が含まれる。
LUDARA(登録商標)(フルダラビン)、5−FU(5−フルオロウラシル)、フロクスウリジン、GEMZAR(登録商標)(ゲムシタビン)、TOMUDEX(登録商標)(ラルチトレキセド)、TROXATYL(登録商標)(トリアセチルウリジン・トロキサシタビン)などを含むピリミジン類似体;LANVIS(登録商標)(チオグアニン)およびPURI−NETHOL(登録商標)(メルカプトプリン)を含むプリン類似体;ベタブリン、エポチロンD(KOS−862)、N−(2−((4−ヒドロキシフェニル)アミノ)ピリジン−3−イル)−4−メトキシベンゼンスルホンアミド、イキサベピロン(BMS247550)、パクリタキセル、TAXOTERE(登録商標)(ドセタキセル)、PNU100940(109881)、パツピロン、XRP−9881(ラロタキセル)、ビンフルニン、ZK−EPO(合成エポチロン)などを含む抗有糸分裂薬;ならびにABRAXANE(登録商標)(ABI−007)、ABT−100(ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤)、ADVEXIN(登録商標)(Ad5CMV−p53ワクチン)、ALTOCOR(登録商標)またはMEVACOR(登録商標)(ロバスタチン)、AMPLIGE(登録商標)(ポリI:ポリC12U、合成RNA)、APTOSYN(登録商標)(エクシスリンド)、AREDLA(登録商標)(パミドロン酸)、アルグラビン、L−アスパラギナーゼ、アタメスタン(1−メチル−3,17−ジオン−アンドロスタ−1,4−ジエン)、AVAGE(登録商標)(タザロテン)、AVE−8062(コンブレタスタチン誘導体)、BEC2(ミツモマブ)、カケクチンまたはカケキシン(腫瘍壊死因子)、カンバキシン(ワクチン)、CEAVAC(登録商標)(がんワクチン)、CELEUK(登録商標)(セルモロイキン)、CEPLENE(登録商標)(ヒスタミン二塩酸塩)、CERVARIX(登録商標)(ヒトパピローマウイルスワクチン)、CHOP(登録商標)(C:CYTOXAN(登録商標)(シクロホスファミド);H:ADRIAMYCIN(登録商標)(ヒドロキシドキソルビシン);O:ビンクリスチン(ONCOVIN(登録商標));P:プレドニソン)、CYPAT(登録商標)(酢酸シプロテロン)、コンブレスタチンA4P、DAB(389)EGF(His−Alaリンカーを介してヒト上皮増殖因子に融合したジフテリア毒素の触媒および転移ドメイン)またはトランスMID−107R(登録商標)(ジフテリア毒素)、ダカルバジン、ダクチノマイシン、5,6−ジメチルキサンテノン−4−酢酸(DMXAA)、エニルウラシル、EVIZON(商標)(乳酸スクアラミン)、DIMERICINE(登録商標)(T4N5リポソームローション)、ディスコデルモリド、DX−8951f(メシル酸エキサテカン)、エンザスタウリン、EPO906(エピチロンB)、GARDASIL(登録商標)(四価ヒトパピローマウイルス(6、11、16、18型)組換えワクチン)、GASTRIMMUNE(登録商標)、GENASENSE(登録商標)、GMK(ガングリオシドコンジュゲートワクチン)、GVAX(登録商標)(前立腺がんワクチン)、ハロフジノン、ヒステレリン、ヒドロキシカルバミド、イバンドロン酸、IGN−101、IL−13−PE38、IL−13−PE38QQR(シントレデキン・ベスドトクス)、IL−13−シュードモナス外毒素、インターフェロンα、インターフェロンγ、JUNOVAN(登録商標)またはMEPACT(登録商標)(ミファムルチド)、ロナファルニブ、5,10−メチレンテトラヒドロ葉酸、ミルテホシン(ヘキサデシルホスホコリン)、NEOVASTAT(登録商標)(AE−941)、NEUTREXIN(登録商標)(グルクロン酸トリメトレキサート)、NIPENT(登録商標)(ペントスタチン)、ONCONASE(登録商標)(リボヌクレアーゼ酵素)、ONCOPHAGE(登録商標)(メラノーマワクチン治療)、ONCOVAX(登録商標)(IL−2ワクチン)、ORATHECIN(登録商標)(ルビテカン)、OSIDEM(登録商標)(抗体に基づく細胞薬剤)、OVAREX(登録商標)MAb(マウスモノクローナル抗体)、パクリタキセル、PANDIMEX(登録商標)(20(S)プロトパナキサジオール(aPPD)および20(S)プロトパナキサトリオール(aPPT)を含むニンジンからのアグリコンサポニン)、パニツムマブ、PANVAC(登録商標)−VF(治験がんワクチン)、ペグアスパラガーゼ、PEGインターフェロンA、フェノキソジオール、プロカルバジン、レビマスタット、REMOVAB(登録商標)(カツマキソマブ)、REVLIMID(登録商標)(レナリドミド)、RSR13(エファプロキシラル)、SOMATULINE(登録商標)LA(ランレオチド)、SORIATANE(登録商標)(アシトレチン)、スタウロスポリン(ストレプトマイセス属星状胞子)、タラボスタット(PT100)、TARGRETIN(登録商標)(ベキサロテン)、TAXOPREXIN(登録商標)(DHA−パクリタキセル)、TELCYTA(登録商標)(カンフォスファミド、TLK286)、テミリフェン、TEMODAR(登録商標)(テモゾロミド)、テスミリフェン、サリドマイド、THERATOPE(登録商標)(STn−KLH)、チミタク(2−アミノ−3,4−ジヒドロ−6−メチル−4−オキソ−5−(4−ピリジルチオ)キナゾリン二塩酸塩)、TNFERADE(登録商標)(アデノベクター:腫瘍壊死因子αに関する遺伝子を含むDNAキャリア)、TRACLEER(登録商標)またはZAVESCA(登録商標)(ボセンタン)、トレチノイン(Retin−A)、テトランドリン、TRISENOX(登録商標)(三酸化ヒ素)、VIRULIZIN(登録商標)、ウクライン(クサノオウ植物のアルカロイドの誘導体)、ビタキシン(抗αβ3抗体)、XCYTRIN(登録商標)(モテキサフィンガドリニウム)、XINLAY(登録商標)(アトラセンタン)、XYOTAX(登録商標)(パクリタキセル・ポリグルメックス)、YONDELIS(登録商標)(トラベクテジン)、ZD−6126、ZINECARD(登録商標)(デクスラゾキサン)、ZOMETA(登録商標)(ゾレドロン酸)、クリゾチニブ、ゾルビシンなどの他の化学療法薬が含まれる。
別の好ましい実施形態では、療法剤が、デスモグレイン2に結合する化合物;好ましくはDSG2に結合して、密着結合を開ける化合物を含む。
他の実施形態では、療法剤が放射性粒子/放射線療法を含む。それだけに限らないが、コバルト60、ヨウ素131、イリジウム192、ストロンチウム89、サマリウム153、レニウム186および鉛212を含む任意の適当な放射性療法または粒子を主治医によって適当とみなされるように使用することができる。
好ましい実施形態では、療法剤が抗腫瘍療法剤であり、本明細書に記載される化学療法薬または抗腫瘍モノクローナル抗体を含む。さらなる好ましい実施形態では、抗腫瘍療法剤が、トラスツズマブ、セツキシマブ、ペツズマブ、アポマブ、コナツムマブ、レキサツムマブ、ベバシズマブ、ベバシズマブ、デノスマブ、ザノリムマブ、リンツズマブ、エドレコロマブ、リツキシマブ、チシリムマブ、トシツモマブ、アレムツズマブ、エプラツズマブ、ミツモマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、オレゴボマブ、ペムツモマブダクリズマブ、パニツムマブ、カツマキソマブ、オファツムマブおよびイブリツモマブからなる群から選択される抗体を含む。有用な抗腫瘍mAbおよびその具体的使用の非限定的例は、表1に列挙され、参照により本明細書に組み込まれるCampoli,M.等、Principles & Practice of Oncology 23(1&2):1〜19(2009)にさらに記載されている通りである。
別の実施形態では、本発明の組換えポリペプチドが、1種または複数の診断剤またはイメージング剤と組み合わせられる(例えば、抱合される)。本発明の組換えポリペプチドおよびその多量体は、任意の診断剤、イメージング剤または他の化合物を、対象となる標的の接近が限定され得る細胞間結合を含む上皮組織に送達するための広範な用途を有する。種々の非限定的実施形態では、イメージング剤が、検出可能なシグナルを直接的にまたは間接的に産生することができる任意の化学化合物を含むことができる。多くのこのようなイメージング剤が当業者に知られている。開示されている方法および組成物に使用するのに適したイメージング剤の例には、放射性同位元素、蛍光分子、磁性粒子(ナノ粒子を含む)、金属粒子(ナノ粒子を含む)、リン光分子、酵素、抗体、リガンドおよびこれらの組み合わせがある一方で、診断剤はこのようなイメージング剤に結合した特定の上皮障害についての診断マーカーである化合物を含んでもよい。イメージング剤によって産生されるシグナルを検出および測定する方法も当業者に知られている。例えば、放射性同位元素はシンチレーション測定または直接可視化によって検出することができ;蛍光分子は蛍光分光光度計を用いて検出することができ;リン光分子は分光光度計を用いて検出するまたはカメラを用いて直接可視化することができ;酵素は酵素によって触媒される反応生成物の検出または可視化によって検出することができ;抗体は抗体に結合した二次検出ラベルを検出することによって検出することができる。1つの好ましい実施形態では、イメージング剤および/または診断剤が、直接腫瘍結合によっても、またはイメージング剤もしくは診断剤と腫瘍に結合することができる化合物とのカップリングによっても、腫瘍を検出するために使用することができるものである。
種々の実施形態では、イメージング剤が蛍光イメージング剤であり得る一方で、診断剤が蛍光イメージング剤に結合した特定の上皮障害についての診断マーカーである化合物を含んでもよい。蛍光イメージング剤は、検出可能な蛍光シグナルを有する任意の化学部分である。このイメージング剤は、単独でまたは他のイメージング剤と組み合わせて使用することができる。本明細書に開示される組成物および方法に使用することができる適当な蛍光剤の例としては、それだけに限らないが、その組み合わせを含む、フルオレセイン(FITC)、5−カルボキシフルオレセイン−N−ヒドロキシスクシンイミドエステル、5,6−カルボキシメチルフルオレセイン、ニトロベンズ−2−オキサ−1,3−ジアゾール−4−イル(NBD)、フルオレサミン、OPA、NDA、インドシアニン緑色染料、シアニン染料(例えば、Cy3、Cy3.5、Cy5、Cy5.5およびCy7)、4−アセトアミド−4’−イソチオシアナトスチルベン−2,2’ジスルホン酸、アクリジン、アクリジンイソチオシアネート、5−(2’−アミノエチル)アミノナフタレン−1−スルホン酸(EDANS)、4−アミノ−N−(3−ビニルスルホニル)フェニルナフタルイミド−3,5−ジスルホネート、N−(4−アニリノ−1−ナフチル)マレイミド、アントラニルアミド、BODIPY、ブリリアントイエロー、クマリン、7−アミノ−4−メチルクマリン(AMC、クマリン120)、7−アミノ−4−トリフルオロメチルクマリン(クマラン151)、シアノシン、4’,6−ジアミニジノ−2−フェニルインドール(DAPI)、5’,5’’−ジブロモピロガロール−スルホナフタレン(sulfonaphthalein)(ブロモピロガロールレッド)、5−ジエチルアミノ−3−(4’−イソチオシアナトフェニル)−4−メチルクマリンジエチレントリアミンペンタアセテート、4,4’−ジイソチオシアナトジヒドロ−スチルベン−2,2’−ジスルホン酸、4,4’−ジイソチオシアナトスチルベン−2,2’−ジスルホン酸、5−[ジメチルアミノ]ナフタレン−1−スルホニルクロリド(DNS、ダンシルクロリド)、4−(4’−ジメチルアミノフェニルアゾ)安息香酸(DABCYL)、4−ジメチルアミノフェニルアゾフェニル−4’−イソチオシアネート(DABITC)、エオシン、エオシンイソチオシアネート、エリスロシンB、エリスロシン、イソチオシアネート、臭化エチジウム、エチジウム、5−カルボキシフルオレセイン(FAM)、5−(4,6−ジクロロトリアジン−2−イル)アミノフルオレセイン(DTAF)、2’,7’−ジメトキシ−4’,5’−ジクロロ−6−カルボキシフルオレセイン(JOE)、フルオレセインイソチオシアネート、IR144、IR1446、マラカイトグリーンイソチオシアネート、4−メチルウンベリフェロン、オルトクレゾールフタレイン、ニトロチロシン、パラローザニリン、フェノールレッド、B−フィコエリトリン、o−フタルジアルデヒド、ピレン、ピレン酪酸、スクシンイミジル1−ピレン酪酸、Reactive Red 4(Cibacron[R]ブリリアントレッド3B−A)、6−カルボキシ−X−ローダミン(ROX)、6−カルボキシローダミン(R6G)、リサミンローダミンBスルホニルクロリドローダミン(Rhod)、5,6−テトラメチルローダミン、ローダミンB、ローダミン123、ローダミンXイソチオシアネート、スルホローダミンB、スルホローダミン101、スルホローダミン101のスルホニルクロリド誘導体(テキサスレッド)、N,N,N’,N’−テトラメチル−6−カルボキシローダミン(TAMRA)、テトラメチルローダミン、テトラメチルローダミンイソチオシアネート(TRITC)、リボフラビン、ロゾール酸、クマリン6などが挙げられる。これらの蛍光イメージング部分は、Molecular Probes、Eugen、オレゴン州およびResearch Organics、Cleveland、オハイオ州を含む種々の商業的供給業者から得ることができる、また当業者によって合成され得る。
別の例では、イメージング剤が磁気共鳴イメージング(MRI)剤を含むことができる一方で、診断剤がMRI剤に結合した特定の上皮障害についての診断マーカーである化合物を含んでもよい。MRI剤は、検出可能な核磁気共鳴シグナルを有する、または別の剤の磁気共鳴シグナルに影響を及ぼす(例えば、増加させるまたはシフトさせる)ことができる任意の化学部分である。この型のイメージング剤は、単独でまたは他のイメージング剤と組み合わせて使用することができる。さらに別の例では、ガドリニウム系MRI剤がイメージング剤として働くことができる。開示されているイメージング剤に組み込むことができる適当なMRI剤の例には、パラ−アミノ−ベンジルジエチレントリアミンペンタ酢酸(p−NH2−Bz−DTPA、化合物7)、ジエチレントリアミンペンタ酢酸(DTPA)の抱合可能型があり、これはガドリニウムに強力に結合することが知られており、磁気共鳴造影剤としての臨床使用が承認されている。本明細書に開示されているような、MRI剤のデンドリマー物質などの大型巨大分子への組込みにより、大きなT1緩和(高コントラスト)および単一分子での剤の複数コピーが可能になり、これによりシグナルが増加され得る。MRIイメージング剤および例えば、蛍光イメージング剤を組み合わせることによって、得られた剤を、MRIを介してリアルタイムで検出、画像下およびフォローすることができる。他のイメージング剤には、18Fまたは64Cuもしくは68Gaのためのキレート剤を組み込むことによって調製することができるPET剤が含まれる。また、放射性核種の添加を用いてSPECTイメージングまたは放射線量の送達を促進することができる一方で、診断剤がPET剤に結合した特定の上皮障害についての診断マーカーである化合物を含んでもよい。
いくつかの実施形態では、診断剤が、それだけに限らないが、ポジトロン放射形断層撮影(PET)剤、コンピュータ断層撮影(CT)剤、磁気共鳴イメージング(MRI)剤、核磁気イメージング剤(NMI)、蛍光透視剤および超音波造影剤を含む診断イメージング剤である。このような診断剤には、123I、125I、131I等を含むヨウ素(I)、バリウム(Ba)、ガドリニウム(Gd)、99Tcを含むテクニチウム(Tc)、31Pを含むリン(P)、鉄(Fe)、マンガン(Mg)、タリウム(Tl)、51Crを含むクロム(Cr)、14Cを含む炭素(C)などの元素の放射性同位元素、蛍光標識化合物、またはその錯体、キレート、付加物および抱合体が含まれる。それだけに限らないが、炭素11、窒素13、酸素15、フッ素18、11C−メトミデート、およびそれだけに限らないが、フルデオキシグルコース(フッ素18で標識されたグルコース類似体)を含むそのグルコース類似体を含む任意の適当なPET剤を使用することができる。
他の実施形態では、診断剤が細胞中で発現すると容易に検出可能なタンパク質(それだけに限らないが、β−ガラクトシダーゼ、緑色蛍光タンパク質、ルシフェラーゼなど)をコードするマーカー遺伝子および標識核酸プローブ(例えば、放射標識または蛍光標識プローブ)である。いくつかの実施形態では、診断剤またはイメージング剤と本明細書で提供されるAdB−2/3多量体の共有結合性抱合が、種々の抱合プロセスによって達成される。他の実施形態では、診断剤が提供されるAdB−2/3多量体と非共有結合的に会合される。
別の態様では、本発明は、本発明のポリペプチドまたは任意の実施形態をコードする核酸を提供する。核酸はRNAまたはDNAを含んでもよく、本明細書の教示に基づいて標準的な分子生物学技術を用いて調製および単離することができる。核酸は、それだけに限らないが、ポリA配列、修飾コザック配列、ならびにエピトープタグ、搬出シグナルおよび分泌シグナル、核移行シグナルおよび細胞膜移行シグナルをコードする配列を含む、コードタンパク質の発現および/または精製を促進するのに有用な追加のドメインを含んでもよい。
さらなる態様では、本発明は、プロモーターと作動可能に連結した本発明の任意の態様の核酸を含む組換え発現ベクターを提供する。「組換え発現ベクター」には、核酸コード領域または遺伝子を、遺伝子産物の発現をもたらすができる任意のプロモーターと作動可能に連結するベクターが含まれる。哺乳動物系の開示される核酸の発現を駆動するために使用されるプロモーター配列は、構成型(それだけに限らないが、CMV、SV40、RSV、アクチン、EFを含む種々のプロモーターのいずれかによって駆動される)または誘導性(それだけに限らないが、テトラサイクリン、エクジソン、ステロイド応答性を含むいくつかの誘導性プロモーターのいずれかによって駆動される)であり得る。原核細胞をトランスフェクトするのに使用するための発現ベクターの構築も当業者に周知であるので、標準的技術を介して達成することができる。(例えば、Sambrook、FritschおよびManiatis、Molecular Cloning、A Laboratory Manual、Cold Spring Harbor Laboratory Press、1989;Gene Transfer and Expression Protocols、109〜128頁、E.J.Murray編、The Humana Press Inc.、Clifton、N.J.)およびAmbion 1998 Catalog(Ambion、Austin、TX)参照)。発現ベクターは、エピソームとしてまたは宿主染色体DNAへの組込みのいずれかによって宿主生物中で複製可能でなければならず、それだけに限らないが、抗生物質耐性遺伝子などの選択マーカーを含む、所与の用途に適しているとみなされる任意の他の化合物を含んでもよい。
なおさらなる態様では、本発明は、本明細書に開示される組換え発現ベクターを含む宿主細胞、およびその子孫を提供し、宿主細胞は原核性であっても真核性であってもよい。細胞は一過性にまたは安定的にトランスフェクトされ得る。発現ベクターの原核および真核細胞へのこのようなトランスフェクションは、それだけに限らないが、標準的細菌形質転換、リン酸カルシウム共沈、電気穿孔、またはリポソーム媒介、DEAEデキストラン媒介−、ポリカチオン媒介−もしくはウイルス媒介トランスフェクションを含む当技術分野で知られている任意の技術を介して達成することができる。(例えば、Molecular Cloning:A Laboratory Manual(Sambrook等、1989、Cold Spring Harbor Laboratory Press;Culture of Animal Cells:A Mannual of Basic Technique、第2版(R.I.Freshney.1987.Liss,Inc.ニューヨーク、NY)参照)。発現ベクターを用いてトランスフェクトした培養細胞を利用して多量のポリペプチドを産生する技術は当技術分野で周知である。
別の態様では、本発明は、
(a)本発明のAdB−2/3ファイバー多量体と;
(b)薬学的に許容される担体と
を含む医薬組成物を提供する。
(a)本発明のAdB−2/3ファイバー多量体と;
(b)薬学的に許容される担体と
を含む医薬組成物を提供する。
AdB−2/3ファイバー多量体は、本発明の第1の態様の任意の実施形態の変異ノブドメインポリペプチド(すなわち、配列番号1〜11)を組み込んだ本発明の任意の態様、実施形態または実施形態の組み合わせによる本明細書に記載される任意のこのような多量体であり得る。
医薬組成物は、それだけに限らないが、上に開示されるものを含む、上皮組織に関連する障害を治療するための1種または複数の療法剤をさらに含んでもよい。好ましい実施形態では、療法剤が抗腫瘍療法剤であり、かつ本明細書に記載される化学療法剤または抗腫瘍モノクローナル抗体を含む。さらなる好ましい実施形態では、抗腫瘍療法剤が、トラスツズマブ、セツキシマブ、ペツズマブ、アポマブ、コナツムマブ、レキサツムマブ、ベバシズマブ、ベバシズマブ、デノスマブ、ザノリムマブ、リンツズマブ、エドレコロマブ、リツキシマブ、チシリムマブ、トシツモマブ、アレムツズマブ、エプラツズマブ、ミツモマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、オレゴボマブ、ペムツモマブダクリズマブ、パニツムマブ、カツマキソマブ、オファツムマブおよびイブリツモマブからなる群から選択される抗体を含む。
薬学的に許容される担体は非毒性、生体適合性であり、かつ多量体(およびそれと組み合わせられる任意の他の療法剤)の生物学的活性に悪影響を及ぼさないよう選択される。ペプチドのための代表的な薬学的に許容される担体は、Yamadaの米国特許第5211657号明細書に記載されている。組成物は、経口、非経口または外科的投与を可能にする、固体、半固体、ゲル、液体、ガス状形態の製剤、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、軟膏、液剤、坐剤、吸入剤、および注射剤に製剤化され得る。注射用、注入、または潅注を介した非経口送達、および局所送達に適した担体には、蒸留水、生理学的リン酸緩衝食塩水、通常のもしくは乳酸リンゲル液、ブドウ糖溶液、ハンクス液、またはプロパンジオールが含まれる。さらに、滅菌、不揮発性油を溶媒または懸濁媒体として使用することができる。この目的のために、合成モノ−またはジグリセリドを含む任意の生体適合性油を使用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が注射剤の調製に用途を見出している。担体および薬剤を液体、懸濁液、重合性もしくは非重合性ゲル、ペーストまたは軟膏として調合することができる。担体はまた、薬剤の送達を維持する(延長する、遅延させるもしくは調節する)ため、または療法剤の送達、取り込み、安定性もしくは薬物動態を強化するための送達ビヒクルを含んでもよい。このような送達ビヒクルには、非限定的例として、タンパク質、リポソーム、炭水化物、合成有機化合物、無機化合物、ポリマーもしくはコポリマーヒドロゲルおよびポリマーミセルで構成された微粒子、マイクロスフェア、ナノスフェア、またはナノ粒子が含まれ得る。適当なヒドロゲルおよびミセル送達系には、国際公開第2004/009664号パンフレットに開示されているPEO:PHB:PEOコポリマーおよびコポリマー/シクロデキストリン複合体、ならびに米国特許第2002/0019369号明細書に開示されているPEOおよびPEO/シクロデキストリン複合体が含まれる。このようなヒドロゲルを、意図した作用の部位に局所的に、または皮下もしくは筋肉内に注射して徐放デポーを形成することができる。
髄腔内(IT)または脳室内(ICV)送達のために、適当な滅菌送達システム(例えば、液体;ゲル、懸濁液等)を使用して組成物を投与することができる。非ペプチド性薬剤の経口投与のために、組成物を、スクロース、コーンスターチまたはセルロースなどの不活性フィラーまたは希釈剤に担持させることができる。
本発明の組成物はまた、分散剤または湿潤剤、懸濁化剤、希釈剤、緩衝液、浸透促進剤、乳化剤、結合剤、増稠剤、香味剤(経口投与用)などの生体適合性賦形剤を含んでもよい。代表的な製剤は、水、油、食塩水、グリセロールまたはエタノールなどの滅菌液体であり得る医薬担体を含む生理学的に許容される希釈剤中の多量体の注射可能な用量の溶液または懸濁液として非経口投与することができる。さらに、湿潤剤または乳化剤、界面活性剤、pH緩衝化物質などの補助剤が修飾ポリペプチドを含む組成物中に存在することができる。医薬組成物の追加の成分には、石油(動物、植物または合成起源のものなど)、例えば、ダイズ油および鉱物油が含まれる。一般に、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなどのグリコールが注射用溶液のための好ましい液体担体である。
医薬組成物は、多量体および他の療法剤(存在する場合)の徐放またはパルス放出を可能にするような様式で製剤化され得るデポー注射またはインプラント製剤の形態で投与することもできる。
医薬組成物は、本発明のポリペプチドに加えて、(a)凍結乾燥防止剤(lyoprotectant);(b)界面活性剤;(c)充填剤;(d)等張化剤;(e)安定剤;(f)保存剤および/または(g)緩衝液を含んでもよい。いくつかの実施形態では、医薬組成物中の緩衝液がトリス緩衝液、ヒスチジン緩衝液、リン酸緩衝液、クエン酸緩衝液または酢酸緩衝液である。医薬組成物はまた、凍結乾燥防止剤、例えば、スクロース、ソルビトールまたはトレハロースを含んでもよい。特定の実施形態では、医薬組成物が保存剤、例えば、塩化ベンザルコニウム、ベンゼトニウム、クロロヘキシジン、フェノール、m−クレゾール、ベンジルアルコール、メチルパラベン、プロピルパラベン、クロロブタノール、o−クレゾール、p−クレゾール、クロロクレゾール、硝酸フェニル水銀、チメロサール、安息香酸およびこれらの種々の混合物を含む。他の実施形態では、医薬組成物が充填剤、例えば、グリシンを含む。さらに他の実施形態では、医薬組成物が界面活性剤、例えば、ポリソルベート20、ポリソルベート40、ポリソルベート60、ポリソルベート65、ポリソルベート80、ポリソルベート85、ポロキサマー188、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタントリラウレート、ソルビタントリステアレート、ソルビタントリオレエート、またはこれらの組み合わせを含む。医薬組成物はまた、等張化剤、例えば、製剤をヒト血液と実質的に等張性または等浸透圧性にする化合物を含んでもよい。代表的な等張化剤には、スクロース、ソルビトール、グリシン、メチオニン、マンニトール、ブドウ糖、イノシトール、塩化ナトリウム、アルギニンおよびアルギニン塩酸塩が含まれる。他の実施形態では、医薬組成物が安定剤、例えば、対象となるタンパク質と組み合わせると、凍結乾燥形態または液体形態の対象となるタンパク質の化学的および/または物理的不安定性を実質的に防ぐまたは低下させる分子をさらに含む。代表的な安定剤には、スクロース、ソルビトール、グリシン、イノシトール、塩化ナトリウム、メチオニン、アルギニンおよびアルギニン塩酸塩が含まれる。
医薬組成物は、任意の適当な様式でパッケージ化することができる。一実施形態では、医薬組成物がAdB−2/3ファイバー多量体の容器(バイアルなど)を含むキットとしてパッケージ化される。好ましい実施形態では、キットが、同じまたは別々の容器(バイアルなど)中に、AdB−2/3ファイバー多量体と一緒に対象に投与するための療法剤、診断剤またはイメージング剤をさらに含む。
さらなる態様では、本発明は、(a)本発明の1種または複数の組換えポリペプチド/AdB−2/3ファイバー多量体、単離核酸、組換え発現ベクター、および/または宿主細胞と;(b)上皮組織に関連する障害の治療に使用するための説明書とを含むキットを提供する。キットは、本発明の方法に使用するための療法剤をさらに含んでもよい。
さらなる態様では、本発明は、上皮組織に関連する障害の治療的処置もしくは診断を強化する、および/または上皮組織を画像化する方法であって、
(a)障害を治療するのに十分な量の1種または複数の療法剤、障害を診断するのに十分な量の診断剤、および/または上皮組織を画像化するのに十分な量のイメージング剤と;
(b)1種または複数の療法剤、診断剤および/またはイメージング剤の有効性を強化するのに十分な量の本発明のAdB−2/3ファイバー多量体、または本発明の医薬組成物と
を、それを必要とする対象に投与するステップを含む方法を提供する。
(a)障害を治療するのに十分な量の1種または複数の療法剤、障害を診断するのに十分な量の診断剤、および/または上皮組織を画像化するのに十分な量のイメージング剤と;
(b)1種または複数の療法剤、診断剤および/またはイメージング剤の有効性を強化するのに十分な量の本発明のAdB−2/3ファイバー多量体、または本発明の医薬組成物と
を、それを必要とする対象に投与するステップを含む方法を提供する。
本発明のこの態様の方法を使用して、療法剤、診断剤および/またはイメージング剤の標的への接近および上皮組織中の散在を改善することによって上皮組織に関連する障害の治療的処置、診断または画像化を強化することができる。いかなる機構によっても拘束されるものではないが、本発明者らは、これが相補的機構を通して起こると考えている:モノクローナル抗体などの受容体を標的化する療法剤、診断剤および/またはイメージング剤による上皮組織標的へのより良い接近、ならびに細胞間結合の破壊を通した療法剤のより良い浸透を可能にする、基底細胞表面から頂端細胞表面への標的受容体の移動。DSG2は、AdB−2/3のための主要な高親和性受容体である。DSG2は、カドヘリンタンパク質ファミリーに属するカルシウム結合膜貫通糖タンパク質である。上皮細胞では、DSG2が細胞−細胞接着構造の成分である。その細胞質尾部が、細胞接着および細胞間結合/細胞形態の制御因子と直接接触している一連のタンパク質と相互作用する。胃がん、扁平上皮癌、メラノーマ、転移性前立腺がんおよび膀胱がんを含む一連の上皮悪性腫瘍でDSG2が過剰発現していることが示されている。
特定の作用機構によって拘束されるものではないが、本発明者らは、DSG2へのAdB−2/3ファイバー多量体の結合が、細胞間結合の一過性DSG2媒介開口を誘因するのに役立ち、これがそうでなければ少なくともある程度細胞間結合に捕捉される、上皮細胞中の標的に結合する対象となる療法剤、診断剤、イメージング剤または任意の他の化合物の接近を改善するのに役立つと考えている。このような活性の詳細な例を本明細書で提供する。したがって、本発明の方法を、細胞間結合の一過性DSG2媒介開口を誘因するための本発明の任意のAdB−2/3ファイバー多量体を用いて行うことができる。これらの方法に使用することができる本発明の1種または複数のAdB−2/3ファイバー多量体を含む代表的な多量体には、それだけに限らないが、AdB−2/3ビリオン、AdB−2/3カプシド、AdB−2/3 12面体粒子(PtDd)(複製中にAdB−2/3によって産生されるサブウイルス12面体粒子)、および組換えAdB−2/3ファイバー多量体が含まれる。
DSG2は上皮細胞で広く発現しているので、本発明の方法は、任意の療法剤、診断剤、イメージング剤または他の化合物を、対象となる標的の接近が限定され得る細胞間結合を含む上皮組織に送達するための広範な用途を有する。本明細書で使用される場合、「上皮組織に関連する障害」は、上皮細胞/上皮組織に/にわたって投与される療法剤、診断剤またはイメージング剤が、療法、診断および/または画像化有効性の改善のいずれにせよ、患者に臨床的有用性をもたらす任意の障害である。このような障害には、それだけに限らないが、固形腫瘍(すなわち、上皮細胞結合を有する任意の腫瘍)、胃腸障害(それだけに限らないが、過敏性腸症候群、炎症性腸障害、クローン病、潰瘍性大腸炎、便秘、胃食道逆流症、バレット食道等を含む)、皮膚疾患(それだけに限らないが、乾癬および皮膚炎を含む)、肺障害(それだけに限らないが、慢性閉塞性肺疾患、喘息、気管支炎、肺気腫、嚢胞性線維症、間質性肺疾患、肺炎、膵管障害、脳障害(すなわち、血液脳関門を通る薬剤の輸送の改善から利益を得る任意の脳障害)、原発性肺高血圧、肺塞栓症、肺サルコイドーシス、結核等を含む)、腎障害(それだけに限らないが、糸球体腎炎を含む)、肝疾患(それだけに限らないが、肝炎を含む)、内分泌障害(それだけに限らないが、糖尿病および甲状腺障害を含む)、膵管障害(それだけに限らないが、膵炎を含む)、および胆管障害(それだけに限らないが、胆管閉塞、胆嚢炎、総胆管結石、胆石等を含む)、および上皮組織の感染症(それだけに限らないが、蜂窩織炎、肺炎、肝炎および腎盂腎炎を含む)が含まれる。1つの好ましい実施形態では、上皮組織に関連する障害が、それだけに限らないが、乳房腫瘍、肺腫瘍、結腸腫瘍、直腸腫瘍、皮膚腫瘍、内分泌腫瘍、胃腫瘍、前立腺腫瘍、卵巣腫瘍、子宮腫瘍、子宮頸部腫瘍、腎腫瘍、メラノーマ、膵腫瘍、肝腫瘍、脳腫瘍、頭頸部腫瘍、上咽頭腫瘍、胃腫瘍、扁平細胞癌、腺癌、膀胱腫瘍および食道腫瘍を含む固形腫瘍を含む。当業者によって理解されるように、このような腫瘍には、原発性腫瘍、局所浸潤腫瘍ならびに転移した腫瘍が含まれる。
本明細書で使用される場合、「有効性を強化する」とは、療法剤、診断剤および/またはイメージング剤単独で使用して見られるものに対する療法、診断および/または画像化有効性の任意の増加を意味する。例えば、療法有効性の測定は、治療している障害に応じて変化するが、主治医によって容易に確認される。例えば、有効性のこのような増加には、それだけに限らないが、療法剤単独による治療に対する以下の1つまたは複数の増加が含まれる:(a)障害の重症度の減少;(b)治療している障害に特有の症状の発達の限定または予防;(c)治療している障害に特有の症状の悪化の抑制;(d)以前障害を有していた患者における障害の再発の限定または予防;および(e)以前障害について症候性であった患者の症状の再発の限定または予防。1つの非限定的例では、固形腫瘍の治療により、上皮細胞の基底側からの腫瘍受容体の出現を誘導して、腫瘍の接近および死滅を改善することを可能にする能力が得られる。
がんについては、腫瘍反応を定義する基準および反応を測定する標準法が存在する。これらには、腫瘍サイズおよび疾患の血清マーカーの変化を監視することによって測定される腫瘍反応が含まれる。部分奏効は腫瘍の50%超の減少であり、完全奏功は腫瘍の完全な消失として定義される。腫瘍を測定する方法は医師に周知であり、これには身体検査、放射線検査(CTスキャン、MRI、PETスキャン、X線など)、ならびに血清マーカー(前立腺がんを監視するために使用される前立腺特異抗原など)が含まれる。がん治療の療法有効性の他の尺度には、憎悪、無憎悪生存および全生存の時間の測定が含まれる。
診断有効性の改善には、それだけに限らないが、診断検査の特異性および/または感度の増加を含む、診断剤単独の投与と比べた有効性の任意の改善が含まれる。画像化有効性の改善には、それだけに限らないが、特異性、感度、再現性、コントラスト増強、疾患のより小さな部位の検出、腫瘍、膿瘍などの疾患のサイズおよび形状などの疾患のより正確な描写等を含む、イメージング剤単独の投与と比べた有効性の任意の増加が含まれる。
種々の実施形態では、有効性の増加が、患者集団にわたって療法剤、診断剤および/またはイメージング剤単独による有効性と比べて5%、10%、15%、20%、25%、50%、75%、100%またはそれ以上の利益となる。
本発明の方法を用いて、任意の適当な対象、好ましくはヒト対象を治療することができる。
上皮組織を標的化し、かつその上皮組織への送達が細胞間結合の一過性開口によって改善され得る任意の療法剤、診断剤、イメージング剤、または他の化合物を本発明の方法に使用することができる。一実施形態では、療法剤が抗体、免疫複合体、ナノ粒子、核酸療法剤およびこれらの組み合わせ、化学療法剤、ワクチン、放射性粒子/放射線療法(「放射線」)、養子T細胞療法および樹状細胞療法を含む細胞免疫療法(例えば、投与されたT細胞の腫瘍内侵入)、吸入療法剤、遺伝子治療構築物(それだけに限らないが、遺伝子治療ベクターとしてのAdB−2/3ウイルス、およびAd5系遺伝子治療ベクターとの同時投与を含む)、他の核酸療法剤、ならびにこれらの組み合わせからなる群から選択される。
種々の実施形態では、療法剤がアルキル化剤、血管新生阻害薬、抗体、代謝拮抗薬、抗有糸分裂薬、抗増殖薬、オーロラキナーゼ阻害薬、アポトーシス促進剤(例えば、Bcl−xL、Bcl−wおよびBfl−1)阻害薬、デスレセプター経路の活性化薬、Bcr−Ab1キナーゼ阻害薬、BiTE(Bi特異的T細胞結合)抗体、生物学的反応修飾物質、サイクリン依存性キナーゼ阻害薬、細胞周期阻害剤、シクロオキシゲナーゼ−2阻害剤、増殖因子阻害剤、熱ショックタンパク質(HSP)−90阻害剤、脱メチル化剤、ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)阻害薬、ホルモン療法、免疫学、アポトーシスタンパク質阻害剤(IAP)挿入抗生物質、キナーゼ阻害剤、哺乳類ラパマイシン標的タンパク質阻害剤、マイクロRNAのマイトジェン活性化細胞外シグナル調節キナーゼ阻害剤、多価結合タンパク質、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)、ポリADP(アデノシン二リン酸)−リボースポリメラーゼ(PARP)阻害剤、白金化学療法薬、ポロ様キナーゼ(Plk)阻害剤、プロテアソーム阻害薬、プリン類似体、ピリミジン類似体、受容体チロシンキナーゼ阻害剤、レチノイド/デルトイド植物アルカロイド、小型抑制リボ核酸(siRNA)、トポイソメラーゼ阻害剤などからなる群から選択される。
これらの種々のクラスに入る代表的な療法剤には、それだけに限らないが、ドセタキセル、ドキソルビシン、イリノテカン、パクリタキセル(Taxol(登録商標))、パクリタキセルアルブミン結合粒子(Abraxane(登録商標))、ドキソルビシンHCLリポソーム(Doxil(登録商標))、BiTE抗体(アデカツムマブ(Micromet MT201)、ブリナツモマブ(Micromet MT103)など)、siRNA系療法剤、アルトレタミン、AMD−473、AP−5280、アパジコン、ベンダムスチン、ブロスタリシン、ブスルファン、カルボコン、カルムスチン(BCNU)、クロラムブシル、CLORETAZINE(登録商標)(ラロムスチン、VNP40101M)、シクロホスファミド、デカルバジン、デシタビン、5’−アザシチジン、エストラムスチン、フォテムスチン、グルホスファミド、イホスファミド、KW−2170、ロムスチン(CCNU)、マホスファミド、メルファラン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ニムスチン、ナイトロジェンマスタードN−オキシド、ラニムスチン、テモゾロミド、チオテパ、TREANDA(登録商標)(ベンダムスチン)、トレオスルファン、ロホスファミドなどを含むアルキル化剤;内皮特異的受容体チロシンキナーゼ(Tie−2)阻害剤、上皮増殖因子受容体(EGFR)阻害剤、インスリン成長因子−2受容体(IGFR−2)阻害剤、マトリックスメタロプロテアーゼ−9(MMP−9)阻害剤、血小板由来増殖因子受容体(PDGFR)阻害剤、トロンボスポンジン類似体、血管内皮増殖因子受容体チロシンキナーゼ(VEGFR)阻害剤などを含む血管新生阻害薬;ALIMTA(登録商標)(ペメトレキセド二ナトリウム、LY231514、MTA)、5−アザシチジン、XELODA(登録商標)(カペシタビン)、カルモフール、LEUSTAT(登録商標)(クラドリビン)、クロファラビン、シタラビン、シタラビンオクホスファート、シトシンアラビノシド、デシタビン、デフェロキサミン、ドキシフルリジン、エフロルニチン、EICAR(5−エチニル−1β−D−リボフラノシルイミダゾール−4−カルボキサミド)、エノシタビン、エチニルシチジン、フルダラビン、5−フルオロウラシル(単独またはロイコボリンとの組み合わせ)、GEMZAR(登録商標)(ゲムシタビン)、ヒドロキシウレア、ALKERAN(登録商標)(メルファラン)、メルカプトプリン、6−メルカプトプリンリボシド、メトトレキサート、メトトレキサート類似体(トリメトレキサートおよびプララトレキサートなど)、ミコフェノール酸、ネララビン、ノラトレキシド、オクホスファート、ペレトレキソール、ペントスタチン、ラルチトレキセド、リバビリン、トリアピン、トリメトレキサート、S−1、チアゾフリン、テガフール、TS−1、ビダラビンなどを含む代謝拮抗薬;AT−101((−)ゴシポール)、GENASENSE(登録商標)(G3139またはオブリメルセン(Bcl−2標的化アンチセンスオリゴヌクレオチド))、IPI−194、IPI−565、N−(4−(4−((4’−クロロ(1,1’−ビフェニル)−2−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾイル)−4−(((1R)−3−(ジメチルアミノ)−1−((フェニルスルファニル)メチル)プロピル)アミノ)−3−ニトロベンゼンスルホンアミド)(ABT−737)、N−(4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチル−1−シクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾイル)−4−(((1R)−3−(モルホリン−4−イル)−1−((フェニルスルファニル)メチル)プロピル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミド(ABT−263)、GX−070(オバトクラックス)などを含むBcl−2タンパク質阻害薬;DASATINIB(登録商標)(BMS−354825)、GLEEVEC(登録商標)(イマチニブ)などを含むBcl−Ab1キナーゼ阻害薬;AZD−5438、BMI−1040、BMS−032、BMS−387、CVT−2584、フラボピリドール、GPC−286199、MCS−5A、PD0332991、PHA−690509、セリシクリブ(CYC−202、R−ロスコビチン)、ZK−304709などを含むCDK阻害薬;ABX−EGF、抗EGFRイムノリポソーム、EGFワクチン、EMD−7200、ERBITUX(登録商標)(セツキシマブ)、HR3、IgA抗体、IRESSA(登録商標)(ゲフィチニブ)、TARCEVA(登録商標)(エロチニブまたはOSI−774)、TP−38、EGFR融合タンパク質、TYKERB(登録商標)(ラパチニブ)などを含むEGFR阻害薬;CP−724−714、CI−1033(カネルチニブ)、HERCEPTIN(登録商標)(トラスツズマブ)、TYKERB(登録商標)(ラパチニブ)、OMNITARG(登録商標)(2C4、ペツズマブ)、TAK−165、GW−572016(イオナファルニブ(ionafarnib))、GW−282974、EKB−569、PI−166、dHER2(HER2ワクチン)、APC−8024(HER−2ワクチン)、抗HER/2neu二重特異性抗体、B7.her2IgG3、AS HER2三機能二重特異性抗体、mAb AR−209、mAb−2B−1などを含むErbB2受容体阻害剤;ロミデプシン、LAQ−824、MS−275、トラポキシン、ヒドロキサミン酸スベロイルアニリド(SAHA)、TSA、バルプロ酸などを含むヒストン脱アセチル化酵素阻害薬;17−AAG−nab、17−AAG、CNF−101、CNF−1010、CNF−2024、17−DMAG、ゲルダナマイシン、IPI−504、KOS−953、MYCOGRAB(登録商標)(HSP−90に対するヒト組換え抗体)、NCS−683664、PU24FC1、PU−3、ラディシコール、SNX−2112、STA−9090、VER49009などを含むHSP−90阻害剤;TRAIL、TRAILまたはデスレセプター(例えば、DR4およびDR5)を標的化する抗体または他の剤、例えば、Apomab、コナツムマブ、ETR2−ST01、GDC0145、(レキサツムマブ)、HGS−1029、LBY−135、PRO−1762およびトラスツズマブを含むデスレセプター経路の活性化薬;シスプラチン、ELOXATIN(登録商標)(オキサリプラチン)、エプタプラチン、ロバプラチン、ネダプラチン、PARAPLATIN(登録商標)(カルボプラチン)、サトラプラチン、ピコプラチンなどを含む白金化学療法薬;AVASTIN(登録商標)(ベバシズマブ)、ABT−869、AEE−788、アキシチニブ(AG−13736)、AZD−2171、CP−547、632、IM−862、MACUGEN(ペガプタニブ)、NEXAVAR(登録商標)(ソラフェニブ、BAY43−9006)、パゾパニブ(GW−786034)、バタラニブ(PTK−787、ZK−222584)、SUTENT(登録商標)(スニチニブ、SU−11248)、VEGFトラップ、ZACTIMAThi(バンデタニブ、ZD−6474)などを含むVEGFR阻害薬;樹状細胞療法(シプリューセルT、Provenge(登録商標));アクラルビシン、9−アミノカンプトテシン、アモナフィド、アムサクリン、ベカテカリン、ベロテカン、BN−80915、CAMPTOSAR(登録商標)(イリノテカン塩酸塩)、カンプトテシン、デクスラゾキシン、ジフロモテカン、エドテカリン、ELLENCE(登録商標)またはPHARMORUBICIN(登録商標)(エピルビシン)、エトポシド、エキサテカン、アブラキサン、イレノテカン、10−ヒドロキシカンプトテシン、ジャイマテカン、ラルトテカン、ミトキサントロン、オラテシン、ピラルビシン、ピキサントロン、ルビテカン、ソブゾキサン、SN−38、タフルポシド、トポテカンなどを含むトポイソメラーゼ阻害剤;AVASTIN(登録商標)(ベバシズマブ)、CD40特異性抗体、chTNT−1/B、デノスマブ、ERBITUX(登録商標)(セツキシマブ)、HUMAX−CD4(登録商標)(ザノリムマブ)、IGF IR特異性抗体、リンツズマブ、PANOREX(登録商標)(エドレコロマブ)、RENCAREX(登録商標)(WX G250)、RITUXAN(登録商標)(リツキシマブ)、チシリムマブ、トラスツズマブなどを含む抗体;ARIMIDEX(登録商標)(アナストロゾール)、AROMASIN(登録商標)(エキセメスタン)、アルゾキシフェン、CASODEX(登録商標)(ビカルタミド)、CETROTIDE(登録商標)(セトロレリクス)、デガレリクス、デスロレリン、DESOPAN(登録商標)(トリロスタン)、デキサメタゾン、DROGENIL(登録商標)(フルタミド)、EVISTA(登録商標)(ラロキシフェン)、AFEMA(登録商標)(ファドロゾール)、FARESTON(登録商標)(トレミフェン)、FASLODEX(登録商標)(フルベストラント)、FEMARA(登録商標)(レトロゾール)、ホルメスタン、グルココルチコイド、HECTOROL(登録商標)(ドキセルカルシフェロール)、RENAGEL(登録商標)(炭酸セベラマー)、ラソフォキシフェン、酢酸リュープロリド、MEGACE(登録商標)(メゲステロール)、MIFEPREX(登録商標)(ミフェプリストン)、NILANDRON(登録商標)(ニルタミド)、NOLVADEX(登録商標)(クエン酸タモキシフェン)、PLENAXIS(登録商標)(アバレリクス)、プレドニソン、PROPECIA(登録商標)(フィナステリド)、リロスタン、SUPREFACT(登録商標)(ブセレリン)、TRELSTAR(登録商標)(黄体形成ホルモン放出ホルモン(LHRH))、VANTAS(登録商標)(Histrelinインプラント)、VETORYL(登録商標)(トリロスタンまたはモドラスタン)、ZOLADEX(登録商標)(フォスレリン、ゴセレリン)などを含むホルモン療法;インターフェロンα、インターフェロンα−2a、インターフェロンα−2b、インターフェロンβ、インターフェロンγ−1a、ACTIMMUNE(登録商標)(インターフェロンγ−1b)またはインターフェロンγ−n1、これらの組み合わせなどを含む免疫学;ALFAFERONE(登録商標)(IFN−α)、BAM−002(酸化グルタチオン)、BEROMUN(登録商標)(タソネルミン)、BEXXAR(登録商標)(トシツモマブ)、CAMPATH(登録商標)(アレムツズマブ)、CTLA4(細胞傷害性リンパ球抗原4)、デカルバジン、デニロイキン、エプラツズマブ、GRANOCYTE(登録商標)(レノグラスチム)、レンチナン、白血球αインターフェロン、イミキモド、MDX−010(抗CTLA4)、メラノーマワクチン、ミツモマブ、モルグラモスチム、MYLOTARG(商標)(ゲムツズマブオゾガミシン)、NEUPOGEN(登録商標)(フィルグラスチム)、OncoVAC−CL、OVAREX(登録商標)(オレゴボマブ)、ペムツモマブ(pemtumomab)(Y−muHMFG1)、PROVENGE(登録商標)(シプロイセルT)、サルグラモスチム、シゾフィラン、テセロイキン、THERACYS(登録商標)(カルメット−ゲラン桿菌)、ウベニメクス、VIRULIZIN(登録商標)(免疫療法、Lorus Pharmaceuticals)、Z−100(Maruyamaの特異的物質(SSM))、WF−10(テトラクロロデカオキシド(TCDO))、PROLEUKIN(登録商標)(アルデスロイキン)、ZADAXIN(登録商標)(サイマルファシン)、ZENAPAX(登録商標)(ダクリズマブ)、ZEVALIN(登録商標)(90Y−イブリツモマブ・チウキセタン)などを含む他の薬剤;シタラビン(アラCまたはアラビノシドC)、シトシンアラビノシド、ドキシフルリジン、F
LUDARA(登録商標)(フルダラビン)、5−FU(5−フルオロウラシル)、フロクスウリジン、GEMZAR(登録商標)(ゲムシタビン)、TOMUDEX(登録商標)(ラルチトレキセド)、TROXATYL(登録商標)(トリアセチルウリジン・トロキサシタビン)などを含むピリミジン類似体;LANVIS(登録商標)(チオグアニン)およびPURI−NETHOL(登録商標)(メルカプトプリン)を含むプリン類似体;ベタブリン、エポチロンD(KOS−862)、N−(2−((4−ヒドロキシフェニル)アミノ)ピリジン−3−イル)−4−メトキシベンゼンスルホンアミド、イキサベピロン(BMS247550)、パクリタキセル、TAXOTERE(登録商標)(ドセタキセル)、PNU100940(109881)、パツピロン、XRP−9881(ラロタキセル)、ビンフルニン、ZK−EPO(合成エポチロン)などを含む抗有糸分裂薬;ならびにABRAXANE(登録商標)(ABI−007)、ABT−100(ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤)、ADVEXIN(登録商標)(Ad5CMV−p53ワクチン)、ALTOCOR(登録商標)またはMEVACOR(登録商標)(ロバスタチン)、AMPLIGE(登録商標)(ポリI:ポリC12U、合成RNA)、APTOSYN(登録商標)(エクシスリンド)、AREDLA(登録商標)(パミドロン酸)、アルグラビン、L−アスパラギナーゼ、アタメスタン(1−メチル−3,17−ジオン−アンドロスタ−1,4−ジエン)、AVAGE(登録商標)(タザロテン)、AVE−8062(コンブレタスタチン誘導体)、BEC2(ミツモマブ)、カケクチンまたはカケキシン(腫瘍壊死因子)、カンバキシン(ワクチン)、CEAVAC(登録商標)(がんワクチン)、CELEUK(登録商標)(セルモロイキン)、CEPLENE(登録商標)(ヒスタミン二塩酸塩)、CERVARIX(登録商標)(ヒトパピローマウイルスワクチン)、CHOP(登録商標)(C:CYTOXAN(登録商標)(シクロホスファミド);H:ADRIAMYCIN(登録商標)(ヒドロキシドキソルビシン);O:ビンクリスチン(ONCOVIN(登録商標));P:プレドニソン)、CYPAT(登録商標)(酢酸シプロテロン)、コンブレスタチンA4P、DAB(389)EGF(His−Alaリンカーを介してヒト上皮増殖因子に融合したジフテリア毒素の触媒および転移ドメイン)またはトランスMID−107R(登録商標)(ジフテリア毒素)、ダカルバジン、ダクチノマイシン、5,6−ジメチルキサンテノン−4−酢酸(DMXAA)、エニルウラシル、EVIZON(商標)(乳酸スクアラミン)、DIMERICINE(登録商標)(T4N5リポソームローション)、ディスコデルモリド、DX−8951f(メシル酸エキサテカン)、エンザスタウリン、EPO906(エピチロンB)、GARDASIL(登録商標)(四価ヒトパピローマウイルス(6、11、16、18型)組換えワクチン)、GASTRIMMUNE(登録商標)、GENASENSE(登録商標)、GMK(ガングリオシドコンジュゲートワクチン)、GVAX(登録商標)(前立腺がんワクチン)、ハロフジノン、ヒステレリン、ヒドロキシカルバミド、イバンドロン酸、IGN−101、IL−13−PE38、IL−13−PE38QQR(シントレデキン・ベスドトクス)、IL−13−シュードモナス外毒素、インターフェロンα、インターフェロンγ、JUNOVAN(登録商標)またはMEPACT(登録商標)(ミファムルチド)、ロナファルニブ、5,10−メチレンテトラヒドロ葉酸、ミルテホシン(ヘキサデシルホスホコリン)、NEOVASTAT(登録商標)(AE−941)、NEUTREXIN(登録商標)(グルクロン酸トリメトレキサート)、NIPENT(登録商標)(ペントスタチン)、ONCONASE(登録商標)(リボヌクレアーゼ酵素)、ONCOPHAGE(登録商標)(メラノーマワクチン治療)、ONCOVAX(登録商標)(IL−2ワクチン)、ORATHECIN(登録商標)(ルビテカン)、OSIDEM(登録商標)(抗体に基づく細胞薬剤)、OVAREX(登録商標)MAb(マウスモノクローナル抗体)、パクリタキセル、PANDIMEX(登録商標)(20(S)プロトパナキサジオール(aPPD)および20(S)プロトパナキサトリオール(aPPT)を含むニンジンからのアグリコンサポニン)、パニツムマブ、PANVAC(登録商標)−VF(治験がんワクチン)、ペグアスパラガーゼ、PEGインターフェロンA、フェノキソジオール、プロカルバジン、レビマスタット、REMOVAB(登録商標)(カツマキソマブ)、REVLIMID(登録商標)(レナリドミド)、RSR13(エファプロキシラル)、SOMATULINE(登録商標)LA(ランレオチド)、SORIATANE(登録商標)(アシトレチン)、スタウロスポリン(ストレプトマイセス属星状胞子)、タラボスタット(PT100)、TARGRETIN(登録商標)(ベキサロテン)、TAXOPREXIN(登録商標)(DHA−パクリタキセル)、TELCYTA(登録商標)(カンフォスファミド、TLK286)、テミリフェン、TEMODAR(登録商標)(テモゾロミド)、テスミリフェン、サリドマイド、THERATOPE(登録商標)(STn−KLH)、チミタク(2−アミノ−3,4−ジヒドロ−6−メチル−4−オキソ−5−(4−ピリジルチオ)キナゾリン二塩酸塩)、TNFERADE(登録商標)(アデノベクター:腫瘍壊死因子αに関する遺伝子を含むDNAキャリア)、TRACLEER(登録商標)またはZAVESCA(登録商標)(ボセンタン)、トレチノイン(Retin−A)、テトランドリン、TRISENOX(登録商標)(三酸化ヒ素)、VIRULIZIN(登録商標)、ウクライン(クサノオウ植物のアルカロイドの誘導体)、ビタキシン(抗αβ3抗体)、XCYTRIN(登録商標)(モテキサフィンガドリニウム)、XINLAY(登録商標)(アトラセンタン)、XYOTAX(登録商標)(パクリタキセル・ポリグルメックス)、YONDELIS(登録商標)(トラベクテジン)、ZD−6126、ZINECARD(登録商標)(デクスラゾキサン)、ZOMETA(登録商標)(ゾレドロン酸)、クリゾチニブ、ゾルビシンなどの他の化学療法薬が含まれる。
LUDARA(登録商標)(フルダラビン)、5−FU(5−フルオロウラシル)、フロクスウリジン、GEMZAR(登録商標)(ゲムシタビン)、TOMUDEX(登録商標)(ラルチトレキセド)、TROXATYL(登録商標)(トリアセチルウリジン・トロキサシタビン)などを含むピリミジン類似体;LANVIS(登録商標)(チオグアニン)およびPURI−NETHOL(登録商標)(メルカプトプリン)を含むプリン類似体;ベタブリン、エポチロンD(KOS−862)、N−(2−((4−ヒドロキシフェニル)アミノ)ピリジン−3−イル)−4−メトキシベンゼンスルホンアミド、イキサベピロン(BMS247550)、パクリタキセル、TAXOTERE(登録商標)(ドセタキセル)、PNU100940(109881)、パツピロン、XRP−9881(ラロタキセル)、ビンフルニン、ZK−EPO(合成エポチロン)などを含む抗有糸分裂薬;ならびにABRAXANE(登録商標)(ABI−007)、ABT−100(ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤)、ADVEXIN(登録商標)(Ad5CMV−p53ワクチン)、ALTOCOR(登録商標)またはMEVACOR(登録商標)(ロバスタチン)、AMPLIGE(登録商標)(ポリI:ポリC12U、合成RNA)、APTOSYN(登録商標)(エクシスリンド)、AREDLA(登録商標)(パミドロン酸)、アルグラビン、L−アスパラギナーゼ、アタメスタン(1−メチル−3,17−ジオン−アンドロスタ−1,4−ジエン)、AVAGE(登録商標)(タザロテン)、AVE−8062(コンブレタスタチン誘導体)、BEC2(ミツモマブ)、カケクチンまたはカケキシン(腫瘍壊死因子)、カンバキシン(ワクチン)、CEAVAC(登録商標)(がんワクチン)、CELEUK(登録商標)(セルモロイキン)、CEPLENE(登録商標)(ヒスタミン二塩酸塩)、CERVARIX(登録商標)(ヒトパピローマウイルスワクチン)、CHOP(登録商標)(C:CYTOXAN(登録商標)(シクロホスファミド);H:ADRIAMYCIN(登録商標)(ヒドロキシドキソルビシン);O:ビンクリスチン(ONCOVIN(登録商標));P:プレドニソン)、CYPAT(登録商標)(酢酸シプロテロン)、コンブレスタチンA4P、DAB(389)EGF(His−Alaリンカーを介してヒト上皮増殖因子に融合したジフテリア毒素の触媒および転移ドメイン)またはトランスMID−107R(登録商標)(ジフテリア毒素)、ダカルバジン、ダクチノマイシン、5,6−ジメチルキサンテノン−4−酢酸(DMXAA)、エニルウラシル、EVIZON(商標)(乳酸スクアラミン)、DIMERICINE(登録商標)(T4N5リポソームローション)、ディスコデルモリド、DX−8951f(メシル酸エキサテカン)、エンザスタウリン、EPO906(エピチロンB)、GARDASIL(登録商標)(四価ヒトパピローマウイルス(6、11、16、18型)組換えワクチン)、GASTRIMMUNE(登録商標)、GENASENSE(登録商標)、GMK(ガングリオシドコンジュゲートワクチン)、GVAX(登録商標)(前立腺がんワクチン)、ハロフジノン、ヒステレリン、ヒドロキシカルバミド、イバンドロン酸、IGN−101、IL−13−PE38、IL−13−PE38QQR(シントレデキン・ベスドトクス)、IL−13−シュードモナス外毒素、インターフェロンα、インターフェロンγ、JUNOVAN(登録商標)またはMEPACT(登録商標)(ミファムルチド)、ロナファルニブ、5,10−メチレンテトラヒドロ葉酸、ミルテホシン(ヘキサデシルホスホコリン)、NEOVASTAT(登録商標)(AE−941)、NEUTREXIN(登録商標)(グルクロン酸トリメトレキサート)、NIPENT(登録商標)(ペントスタチン)、ONCONASE(登録商標)(リボヌクレアーゼ酵素)、ONCOPHAGE(登録商標)(メラノーマワクチン治療)、ONCOVAX(登録商標)(IL−2ワクチン)、ORATHECIN(登録商標)(ルビテカン)、OSIDEM(登録商標)(抗体に基づく細胞薬剤)、OVAREX(登録商標)MAb(マウスモノクローナル抗体)、パクリタキセル、PANDIMEX(登録商標)(20(S)プロトパナキサジオール(aPPD)および20(S)プロトパナキサトリオール(aPPT)を含むニンジンからのアグリコンサポニン)、パニツムマブ、PANVAC(登録商標)−VF(治験がんワクチン)、ペグアスパラガーゼ、PEGインターフェロンA、フェノキソジオール、プロカルバジン、レビマスタット、REMOVAB(登録商標)(カツマキソマブ)、REVLIMID(登録商標)(レナリドミド)、RSR13(エファプロキシラル)、SOMATULINE(登録商標)LA(ランレオチド)、SORIATANE(登録商標)(アシトレチン)、スタウロスポリン(ストレプトマイセス属星状胞子)、タラボスタット(PT100)、TARGRETIN(登録商標)(ベキサロテン)、TAXOPREXIN(登録商標)(DHA−パクリタキセル)、TELCYTA(登録商標)(カンフォスファミド、TLK286)、テミリフェン、TEMODAR(登録商標)(テモゾロミド)、テスミリフェン、サリドマイド、THERATOPE(登録商標)(STn−KLH)、チミタク(2−アミノ−3,4−ジヒドロ−6−メチル−4−オキソ−5−(4−ピリジルチオ)キナゾリン二塩酸塩)、TNFERADE(登録商標)(アデノベクター:腫瘍壊死因子αに関する遺伝子を含むDNAキャリア)、TRACLEER(登録商標)またはZAVESCA(登録商標)(ボセンタン)、トレチノイン(Retin−A)、テトランドリン、TRISENOX(登録商標)(三酸化ヒ素)、VIRULIZIN(登録商標)、ウクライン(クサノオウ植物のアルカロイドの誘導体)、ビタキシン(抗αβ3抗体)、XCYTRIN(登録商標)(モテキサフィンガドリニウム)、XINLAY(登録商標)(アトラセンタン)、XYOTAX(登録商標)(パクリタキセル・ポリグルメックス)、YONDELIS(登録商標)(トラベクテジン)、ZD−6126、ZINECARD(登録商標)(デクスラゾキサン)、ZOMETA(登録商標)(ゾレドロン酸)、クリゾチニブ、ゾルビシンなどの他の化学療法薬が含まれる。
別の好ましい実施形態では、療法剤が、デスモグレイン2に結合する化合物;好ましくはDSG2に結合して、密着結合を開ける化合物を含む。
他の実施形態では、療法剤が放射性粒子/放射線療法を含む。それだけに限らないが、コバルト60、ヨウ素131、イリジウム192、ストロンチウム89、サマリウム153、レニウム186および鉛212を含む任意の適当な放射性療法または粒子を主治医によって適当とみなされるように使用することができる。
好ましい実施形態では、療法剤が抗腫瘍療法剤であり、本明細書に記載される化学療法薬または抗腫瘍モノクローナル抗体を含む。さらなる好ましい実施形態では、抗腫瘍療法剤が、トラスツズマブ、セツキシマブ、ペツズマブ、アポマブ、コナツムマブ、レキサツムマブ、ベバシズマブ、ベバシズマブ、デノスマブ、ザノリムマブ、リンツズマブ、エドレコロマブ、リツキシマブ、チシリムマブ、トシツモマブ、アレムツズマブ、エプラツズマブ、ミツモマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、オレゴボマブ、ペムツモマブダクリズマブ、パニツムマブ、カツマキソマブ、オファツムマブおよびイブリツモマブからなる群から選択される抗体を含む。有用な抗腫瘍mAbおよびその具体的使用の非限定的例は、上の表1に列挙され、参照により本明細書に組み込まれるCampoli,M.等、Principles & Practice of Oncology 23(1&2):1〜19(2009)にさらに記載されている通りである。
モノクローナル抗体療法剤は、それだけに限らないが、標準的なモノクローナル抗体、ヒト化モノクローナル、マウスまたは他の供給源から産生された完全ヒト抗体、キメラモノクローナル、およびこれらの断片を含む任意の型のモノクローナル抗体であり得る。「ヒト化モノクローナル抗体」は、マウスモノクローナル抗体などの非ヒトモノクローナル抗体由来のモノクローナル抗体を指す。あるいは、ヒト化モノクローナル抗体は、親の非ヒトモノクローナル抗体の抗原結合特性を保持または実質的に保持しているが、ヒトに投与すると親モノクローナル抗体と比べて減少した免疫原性を示すキメラ抗体に由来し得る。例えば、キメラモノクローナル抗体は、ヒトおよびマウス抗体断片、一般的にはヒト定常領域およびマウス可変領域を含むことができる。ヒト化モノクローナル抗体は、それだけに限らないが、(1)非ヒトモノクローナル抗体の相補性決定領域を、ヒトフレームワーク領域および定常領域に合体させること(「ヒト化」)、および(2)非ヒトモノクローナル抗体可変ドメインを移植するが、これらを表面残基の置換によってヒト様表面を用いて「クローキング」すること(「ベニヤリング(veneering)」)を含む、当技術分野で知られている種々の方法を用いて調製することができる。これらの方法は、例えば、Jones等、Nature 321:522〜525(1986);Morrison等、Proc.Natl.Acad.Sci.、U.S.A.、81:6851〜6855(1984);MorrisonおよびOi、Adv.Immunol.、44:65〜92(1988);Verhoeyer等、Science 239:1534〜1536(1988);Padlan、Molec.Immun.28:489〜498(1991);Padlan、Molec.Immunol.31(3):169〜217(1994);およびKettleborough,C.A.等、Protein Eng.4(7):773〜83(1991)に開示されている。モノクローナル抗体を、従来技術を用いて断片化し、断片を全抗体に関するのと同様に有用性についてスクリーニングすることができる。例えば、抗体をペプシンで処理することによってF(ab’)2断片を作成することができる。得られたF(ab’)2断片を処理してジスルフィド架橋を減少させてFab’断片を作成することができる。IgG抗体をパパインで処理することによってFab断片を得ることができ;IgG抗体のペプシン消化によってF(ab’)断片を得ることができる。チオエーテル結合またはジスルフィド結合を介して下記のFab’を結合することによってF(ab’)断片を作成することもできる。Fab’断片は、F(ab’)2のヒンジ領域のジスルフィド結合を切断することによって得られる抗体断片である。F(ab’)2断片を、ジチオトレイトールなどの還元剤で処理することによってFab’断片を得ることができる。抗体断片ペプチドは、組換え細胞中でのこのようなペプチドをコードする核酸の発現によって作成することもできる(例えば、Evans等、J.Immunol.Meth.184:123〜38(1995)参照)。例えば、F(ab’)2断片の一部をコードするキメラ遺伝子は、CH1ドメインおよびH鎖のヒンジ領域をコードするDNA配列、引き続いてこのような切断抗体断片分子をもたらすための翻訳停止コドンを含むことができる。モノクローナル抗体断片の非限定的例としては、(i)Fab断片、VL、VH、CLおよびCH Iドメインから本質的になる一価断片;(ii)F(ab)2およびF(ab’)2断片、ヒンジ領域でジスルフィド架橋によって連結された2個のFab断片を含む二価断片;(iii)VHおよびCH1ドメインから本質的になるFd断片;(iv)抗体の単一アームのVLおよびVHドメインから本質的になるFv断片;(v)VHドメインから本質的になる、dAb断片(Ward等(1989)Nature 341:544〜546);および(vi)1つもしくは複数の単離CDRまたは機能的パラトープが挙げられる。
本発明の任意の実施形態または実施形態の組み合わせと組み合わせることができる1つの好ましい実施形態では、障害がHer2陽性腫瘍を含み、方法が単独でまたは化学療法薬、放射線もしくはこれらの組み合わせと組み合わせて、本発明のAdB−2/3ファイバー多量体を適当なモノクローナル抗体療法と一緒に同時投与するステップを含む。さらなる好ましい実施形態では、モノクローナル抗体がトラスツズマブである。これらの実施形態のいずれかと組み合わせることができるさらなる好ましい実施形態では、Her2陽性腫瘍が乳房腫瘍、胃腫瘍、結腸腫瘍および卵巣腫瘍からなる群から選択される。さらなる好ましい実施形態では、方法が、腫瘍寛解の欠如、腫瘍再発またはトラスツズマブに対する耐性の発達などによって、トラスツズマブに対して十分に反応しなくなった患者で行われる。これらの実施形態の方法を使用して、療法有効性を得るために要求されるトラスツズマブの投与量を減少させるのを助けることもできるので、これらの方法は副作用(トラスツズマブ関連心毒性など)を制限するのに役立ち得る。
本発明の任意の実施形態または実施形態の組み合わせと組み合わせることができる別の好ましい実施形態では、障害がEGFR陽性腫瘍を含み、方法が単独でまたは化学療法薬、放射線もしくはこれらの組み合わせと組み合わせて、AdB−2/3ファイバー多量体を適当なモノクローナル抗体療法と一緒に同時投与するステップを含む。さらなる好ましい実施形態では、モノクローナル抗体がセツキシマブである。これらの実施形態のいずれかと組み合わせることができるさらなる好ましい実施形態では、EGFR陽性腫瘍が、肺腫瘍、結腸腫瘍、乳房腫瘍、直腸腫瘍、頭頸部腫瘍および膵腫瘍からなる群から選択される。さらなる好ましい実施形態では、方法が、腫瘍寛解の欠如、腫瘍再発またはセツキシマブに対する耐性の発達などによって、セツキシマブに対して十分に反応しなくなった患者で行われる。これらの実施形態の方法を使用して、療法有効性を得るために要求されるセツキシマブの投与量を減少させるのを助けることもできるので、これらの方法は副作用(セツキシマブ療法中にしばしば起こるざ瘡様発疹など)を制限するのに役立ち得る。
本発明の任意の実施形態または実施形態の組み合わせと組み合わせることができる1つの好ましい実施形態では、障害が上皮腫瘍を含み、方法が単独でまたは化学療法薬、放射線もしくはこれらの組み合わせと組み合わせて、AdB−2/3ファイバー多量体を血管内皮増殖因子(VEGF)阻害剤と一緒に同時投与するステップを含む。それだけに限らないが、ベバシズマブを含む任意の適当なVEGF阻害剤を使用することができる。
本明細書の任意の実施形態または実施形態の組み合わせと組み合わせることができるさらなる実施形態では、固形腫瘍に関する方法が、腫瘍間質タンパク質を分解することができる化合物を投与するステップをさらに含む。それだけに限らないが、リラキシン、コラゲナーゼ、トリプシン、ディスパーゼ、MMP(メタロプロテイナーゼ)1およびMMP8を含む、腫瘍間質タンパク質を分解するための任意の適当な化合物を使用することができる。このような化合物の送達は、遺伝子治療、AdB−2/3ファイバー多量体および療法剤の別々の投与、またはAdB−2/3ファイバーもしくは療法剤を含む抱合体としての投与を含む任意の適当な機構によることができる。
本明細書の任意の実施形態または実施形態の組み合わせと組み合わせることができるさらなる実施形態では、方法が、他の結合開口剤(junction opener)と組み合わせてAdB−2/3多量体を投与するステップをさらに含む。本明細書で使用される場合、「結合開口剤」は、細胞間結合を一過性に開くことができる化合物である。任意の適当な結合開口剤を使用することができる。1つの非限定的実施形態では、結合開口剤が、腸上皮結合を可逆的に変化させて、粘膜バリアを通る巨大分子の通過を可能にする能力を有する閉鎖帯毒素(Zot)、コレラ菌(Vivrio cholerae)(V.cholerae)産生毒素を含む[Fasano等(1991)Proc Natl Acad Sci USA 88:5242〜5246)]。Zot由来ヘキサペプチド(AT1001)が開発されている。別の実施形態では、ウェルシュ菌(Clostridium perfringens)エンテロトキシンが、密着結合からクローディン3および4を除去して細菌侵入を促進する[Sonoda N等(1999)J Cell Biol 147:195〜204]。さらなる実施形態では、ヒトAd、HPV、HTLV−1によってコードされる腫瘍性タンパク質が、結合タンパク質ZO−1を誤った場所に局在化させることによって上皮結合を一過性に開くことができる(Latorre IJ等(2005)J Cell Sci 118:4283〜4293)。他の実施形態では、いくつかのヒトウイルスが密着結合または他の細胞結合分子に結合して上皮細胞への侵入を達成する。これらのウイルスの中にはC型肝炎ウイルス(Evans MJ等(2007)Nature 446:801〜805)、レオウイルス(Barton ES等(2001)Cell 104:441〜451)および単純ヘルペスウイルス(Geraghty RJ等(1998)Science 280:1618〜1620)がある。
別の実施形態では、療法剤が吸入療法剤である。任意の適当な吸入療法剤を本発明の方法に使用することができる。種々の非限定的実施形態では、吸入療法剤がコルチコステロイド、気管支拡張薬、βアゴニスト、抗コリン薬、アルブテロール(PROVENTIL(登録商標);VENOLIN(登録商標);ACCUNEB(登録商標);PROAIR(登録商標))、レバルブテロール(XOPENEX(登録商標))、ピルブテロール(MAXAIR(登録商標))、臭化イプラトロピウム(ATROVENT(登録商標))、ベクロメタゾン、ブデソニド、フルニソリド(AEROBID(登録商標))、フルチカゾン、トリアムシノロンアセトニド、フルチカゾン(コルチコステロイド)およびサルメテロール(ADVAIR(登録商標))、ホルモテロール(長時間作用性βアゴニスト気管支拡張薬)およびブデソニド(コルチコステロイド)(SYMICORT(登録商標))、アルブテロール(βアゴニスト)およびイプラトロピウム(COMBIVENT(登録商標);抗コリン薬)(ブデソニド(PULMICORT RESPULES(登録商標))およびチオプロピウム(SPIRIVA(登録商標);抗コリン気管支拡張薬)からなる群から選択される。
別の実施形態では、化合物が診断剤またはイメージング剤を含む。本発明の方法は、任意の診断剤、イメージング剤または他の化合物を、対象となる標的の接近が限定され得る細胞間結合を含む上皮組織に送達するための広範な用途を有する。種々の非限定的実施形態では、イメージング剤が、検出可能なシグナルを直接的にまたは間接的に産生することができる任意の化学化合物を含むことができる。多くのこのようなイメージング剤が当業者に知られている。開示されている方法および組成物に使用するのに適したイメージング剤の例には、放射性同位元素、蛍光分子、磁性粒子(ナノ粒子を含む)、金属粒子(ナノ粒子を含む)、リン光分子、酵素、抗体、リガンドおよびこれらの組み合わせがある一方で、診断剤はこのようなイメージング剤に結合した特定の上皮障害についての診断マーカーである化合物を含んでもよい。イメージング剤によって産生されるシグナルを検出および測定する方法も当業者に知られている。例えば、放射性同位元素はシンチレーション測定または直接可視化によって検出することができ;蛍光分子は蛍光分光光度計を用いて検出することができ;リン光分子は分光光度計を用いて検出するまたはカメラを用いて直接可視化することができ;酵素は酵素によって触媒される反応生成物の検出または可視化によって検出することができ;抗体は抗体に結合した二次検出ラベルを検出することによって検出することができる。1つの好ましい実施形態では、イメージング剤および/または診断剤が、直接腫瘍結合によっても、またはイメージング剤もしくは診断剤と腫瘍に結合することができる化合物とのカップリングによっても、腫瘍を検出するために使用することができるものである。
一例では、イメージング剤が蛍光イメージング剤を含むことができる一方で、診断剤が蛍光イメージング剤に結合した特定の上皮障害についての診断マーカーである化合物を含んでもよい。蛍光イメージング剤は、検出可能な蛍光シグナルを有する任意の化学部分である。このイメージング剤は、単独でまたは他のイメージング剤と組み合わせて使用することができる。本明細書に開示される組成物および方法に使用することができる適当な蛍光剤の例としては、それだけに限らないが、その組み合わせを含む、フルオレセイン(FITC)、5−カルボキシフルオレセイン−N−ヒドロキシスクシンイミドエステル、5,6−カルボキシメチルフルオレセイン、ニトロベンズ−2−オキサ−1,3−ジアゾール−4−イル(NBD)、フルオレサミン、OPA、NDA、インドシアニン緑色染料、シアニン染料(例えば、Cy3、Cy3.5、Cy5、Cy5.5およびCy7)、4−アセトアミド−4’−イソチオシアナトスチルベン−2,2’ジスルホン酸、アクリジン、アクリジンイソチオシアネート、5−(2’−アミノエチル)アミノナフタレン−1−スルホン酸(EDANS)、4−アミノ−N−(3−ビニルスルホニル)フェニルナフタルイミド−3,5−ジスルホネート、N−(4−アニリノ−1−ナフチル)マレイミド、アントラニルアミド、BODIPY、ブリリアントイエロー、クマリン、7−アミノ−4−メチルクマリン(AMC、クマリン120)、7−アミノ−4−トリフルオロメチルクマリン(クマラン151)、シアノシン、4’,6−ジアミニジノ−2−フェニルインドール(DAPI)、5’,5’’−ジブロモピロガロール−スルホナフタレン(sulfonaphthalein)(ブロモピロガロールレッド)、5−ジエチルアミノ−3−(4’−イソチオシアナトフェニル)−4−メチルクマリンジエチレントリアミンペンタアセテート、4,4’−ジイソチオシアナトジヒドロ−スチルベン−2,2’−ジスルホン酸、4,4’−ジイソチオシアナトスチルベン−2,2’−ジスルホン酸、5−[ジメチルアミノ]ナフタレン−1−スルホニルクロリド(DNS、ダンシルクロリド)、4−(4’−ジメチルアミノフェニルアゾ)安息香酸(DABCYL)、4−ジメチルアミノフェニルアゾフェニル−4’−イソチオシアネート(DABITC)、エオシン、エオシンイソチオシアネート、エリスロシンB、エリスロシン、イソチオシアネート、臭化エチジウム、エチジウム、5−カルボキシフルオレセイン(FAM)、5−(4,6−ジクロロトリアジン−2−イル)アミノフルオレセイン(DTAF)、2’,7’−ジメトキシ−4’,5’−ジクロロ−6−カルボキシフルオレセイン(JOE)、フルオレセインイソチオシアネート、IR144、IR1446、マラカイトグリーンイソチオシアネート、4−メチルウンベリフェロン、オルトクレゾールフタレイン、ニトロチロシン、パラローザニリン、フェノールレッド、B−フィコエリトリン、o−フタルジアルデヒド、ピレン、ピレン酪酸、スクシンイミジル1−ピレン酪酸、Reactive Red 4(Cibacron[R]ブリリアントレッド3B−A)、6−カルボキシ−X−ローダミン(ROX)、6−カルボキシローダミン(R6G)、リサミンローダミンBスルホニルクロリドローダミン(Rhod)、5,6−テトラメチルローダミン、ローダミンB、ローダミン123、ローダミンXイソチオシアネート、スルホローダミンB、スルホローダミン101、スルホローダミン101のスルホニルクロリド誘導体(テキサスレッド)、N,N,N’,N’−テトラメチル−6−カルボキシローダミン(TAMRA)、テトラメチルローダミン、テトラメチルローダミンイソチオシアネート(TRITC)、リボフラビン、ロゾール酸、クマリン6などが挙げられる。これらの蛍光イメージング部分は、Molecular Probes、Eugen、オレゴン州およびResearch Organics、Cleveland、オハイオ州を含む種々の商業的供給業者から得ることができるか、または当業者によって合成され得る。
別の例では、イメージング剤が磁気共鳴イメージング(MRI)剤を含むことができる一方で、診断剤がMRI剤に結合した特定の上皮障害についての診断マーカーである化合物を含んでもよい。MRI剤は、検出可能な核磁気共鳴シグナルを有する、または別の剤の磁気共鳴シグナルに影響を及ぼす(例えば、増加させるまたはシフトさせる)ことができる任意の化学部分である。この型のイメージング剤は、単独でまたは他のイメージング剤と組み合わせて使用することができる。さらに別の例では、ガドリニウム系MRI剤がイメージング剤として働くことができる。開示されているイメージング剤に組み込むことができる適当なMRI剤の例には、パラ−アミノ−ベンジルジエチレントリアミンペンタ酢酸(p−NH2−Bz−DTPA、化合物7)、ジエチレントリアミンペンタ酢酸(DTPA)の抱合可能型があり、これはガドリニウムに強力に結合することが知られており、磁気共鳴造影剤としての臨床使用が承認されている。本明細書に開示されているような、MRI剤のデンドリマー物質などの大型巨大分子への組込みにより、大きなT1緩和(高コントラスト)および単一分子での剤の複数コピーが可能になり、これによりシグナルが増加され得る。MRIイメージング剤および例えば、蛍光イメージング剤を組み合わせることによって、得られた剤を、MRIを介してリアルタイムで検出、画像下およびフォローすることができる。他のイメージング剤には、18Fまたは64Cuもしくは68Gaのためのキレート剤を組み込むことによって調製することができるPET剤が含まれる。また、放射性核種の添加を用いてSPECTイメージングまたは放射線量の送達を促進することができる一方で、診断剤がPET剤に結合した特定の上皮障害についての診断マーカーである化合物を含んでもよい。
いくつかの実施形態では、診断剤が、それだけに限らないが、ポジトロン放射形断層撮影(PET)剤、コンピュータ断層撮影(CT)剤、磁気共鳴イメージング(MRI)剤、核磁気イメージング剤(NMI)、蛍光透視剤および超音波造影剤を含む診断イメージング剤である。このような診断剤には、123I、125I、131I等を含むヨウ素(I)、バリウム(Ba)、ガドリニウム(Gd)、99Tcを含むテクニチウム(Tc)、31Pを含むリン(P)、鉄(Fe)、マンガン(Mg)、タリウム(Tl)、51Crを含むクロム(Cr)、14Cを含む炭素(C)などの元素の放射性同位元素、蛍光標識化合物、またはその錯体、キレート、付加物および抱合体が含まれる。それだけに限らないが、炭素11、窒素13、酸素15、フッ素18、11C−メトミデート、およびそれだけに限らないが、フルデオキシグルコース(フッ素18で標識されたグルコース類似体)を含むそのグルコース類似体を含む任意の適当なPET剤を使用することができる。
他の実施形態では、診断剤が細胞中で発現すると容易に検出可能なタンパク質(それだけに限らないが、β−ガラクトシダーゼ、緑色蛍光タンパク質、ルシフェラーゼなど)をコードするマーカー遺伝子および標識核酸プローブ(例えば、放射標識または蛍光標識プローブ)である。いくつかの実施形態では、診断剤またはイメージング剤と本明細書で提供されるAdB−2/3多量体の共有結合性抱合が、種々の抱合プロセスによって達成される。他の実施形態では、診断剤が提供されるAdB−2/3多量体と非共有結合的に会合される。
さらなる態様では、本発明は、上皮組織への物質の送達を改善する方法であって、上皮組織を、(a)上皮組織に送達される1種または複数の化合物と;(b)上皮組織への1種または複数の化合物の送達を強化するのに十分な量の本発明のAdB−2/3ファイバー多量体と接触させるステップを含む方法を提供する。この態様では、化合物が上に詳細に記載されているものなどの任意の適当な化合物であり得る。好ましい実施形態では、1種または複数の化合物がイメージング剤を含む。さらなる好ましい実施形態では、上皮組織が本出願に開示されているもののいずれかを含む固形腫瘍を含む。種々の非限定的実施形態では、固形腫瘍が乳房腫瘍、肺腫瘍、結腸腫瘍、直腸腫瘍、胃腫瘍、前立腺腫瘍、卵巣腫瘍、子宮腫瘍、皮膚腫瘍、内分泌腫瘍、子宮頸部腫瘍、腎腫瘍、メラノーマ、膵腫瘍、肝腫瘍、脳腫瘍、頭頸部腫瘍、上咽頭腫瘍、胃腫瘍、扁平細胞癌、腺癌、膀胱腫瘍および食道腫瘍からなる群から選択される。これらの方法に使用することができる本発明の1種または複数のAdB−2/3ファイバー多量体を含む代表的な多量体には、それだけに限らないが、AdB−2/3ビリオン、AdB−2/3カプシド、AdB−2/3 12面体粒子(PtDd)(複製中にAdB−2/3によって産生されるサブウイルス12面体粒子)、および組換えAdB−2/3ファイバー多量体が含まれる。
なおさらなる態様では、本発明は、デスモグレイン2(DSG2)を発現している細胞または組織への物質の送達を改善する方法であって、DSG2を発現している細胞または組織を(a)細胞または組織に送達される1種または複数の化合物と;(b)組織への1種または複数の化合物の送達を強化するのに十分な量の本発明のAdB−2/3ファイバー多量体と接触させるステップを含む方法を提供する。DSG2を発現している代表的な組織型には、それだけに限らないが、上皮細胞/組織(本明細書に開示されているものなど)、ヒト血小板および顆粒球が含まれる。以下の例に示されるように、DSG2は非分極細胞中で受容体としても作用する。したがって、これらの方法は上皮細胞および組織において用途を見出すのみならず、例えば、AdB−2/3病因および遺伝子治療目的のためのAdB−2/3ベクターの血管内適用にも関連する。これらの方法に使用することができる本発明の1種または複数のAdB−2/3ファイバー多量体を含む代表的な多量体には、それだけに限らないが、AdB−2/3ビリオン、AdB−2/3カプシド、AdB−2/3 12面体粒子(PtDd)(複製中にAdB−2/3によって産生されるサブウイルス12面体粒子)、および組換えAdB−2/3ファイバー多量体が含まれる。
なおさらなる態様では、本発明は、組織中の上皮間葉転換(EMT)を誘導する方法であって、上皮組織を、EMTを誘導するのに十分な量の本発明のAdB−2/3ファイバー多量体と接触させるステップを含む方法を提供する。EMTは、上皮細胞が細胞間結合などの特性を失い、間葉細胞の特性を獲得する細胞分化転換プログラムである。EMTは、間葉マーカーの発現増加、細胞外マトリックス化合物の発現増加、上皮マーカーの発現低下、転写因子の位置変化、およびキナーゼの活性化、および細胞間結合の分離によって特徴付けられる。これらの方法に使用することができる本発明の1種または複数のAdB−2/3ファイバー多量体を含む代表的な多量体には、それだけに限らないが、AdB−2/3ビリオン、AdB−2/3カプシド、AdB−2/3 12面体粒子(PtDd)(複製中にAdB−2/3によって産生されるサブウイルス12面体粒子)、および組換えAdB−2/3ファイバー多量体が含まれる。
本発明の方法の態様および実施形態の全てで、療法剤、診断剤および/またはイメージング剤を(上に開示されている本発明の組成物を介するなどして)AdB−2/3多量体と一緒に投与することができる、または別々に投与することができる。一実施形態では、療法剤とAdB−2/3多量体を、任意の適当な共有結合または非共有結合を介して結合させる。1つの非限定的実施形態では、AdB−2/3多量体を毒素または他の薬剤と結合させて固形腫瘍細胞を死滅させることができる。
AdB−2/3ファイバー多量体および/または療法剤は、投与の局所または全身様式のいずれが治療している状態に最も適しているかに応じて、主治医によって適当とみなされる任意の方法で投与することができる。本明細書で使用される場合、「全身送達」および「全身投与」という用語は、それだけに限らないが、筋肉内(IM)、皮下、静脈内(IV)、動脈内、吸入、舌下、頬側、局所、経皮、経鼻、直腸、膣内、および意図した療法作用の単一または複数部位への送達薬剤の分散を有効にもたらす他の投与経路を含む、経口および非経口経路を含むことが意図されている。本組成物のための全身送達の好ましい経路には、静脈内、筋肉内、皮下および吸入が含まれる。1つの好ましい実施形態では、例えば、播種性腫瘍の治療のため(およびモノクローナル抗体送達のため)に静脈内投与が使用される。別の実施形態では、例えば、胃腸(GI)上皮障害を治療するために経口送達が好まれ得る。別の実施形態では、例えば、肺上皮障害のための肺への送達のために経鼻またはエアゾール送達が好まれ得る。
AdB−2/3ファイバー多量体を脂質またはリポソームなどの別の分子と合わせて導入してポリペプチドを酵素分解から保護することができる。例えば、特定のタンパク質を体内での酵素加水分解から保護して、半減期を延長するために、ポリマー、特にポリエチレングリコール(PEG)の共有結合が使用されている。
AdB−2/3ファイバー多量体および/または療法剤は、所望のレベルの療法効果を維持するよう決定された間隔で定期的に全身投与することができる。例えば、静脈内注射による投与は、1日当たり1回、1週間当たり1回、2週間〜4週間毎に、またはより少ない頻度間隔であり得る。投与レジメンは、薬剤の組み合わせの作用に影響を及ぼし得る種々の因子を考慮して医師によって決定される。これらの因子には、治療している状態の進行度、患者の年齢、性別および体重、ならびに他の臨床的因子が含まれるだろう。AdB−2/3ファイバー多量体および/または療法剤についての投与量は、投与している多量体および/または療法剤、ならびに任意の薬剤送達ビヒクル(例えば、徐放送達ビヒクル)の存在および性質の関数として変化するだろう。さらに、投与量を、投与頻度および送達される薬剤の薬物動態挙動の変動の責任をとるよう調節することができる。AdB−2/3ファイバー多量体の投与量範囲は一般的に、0.01〜250mg/kgの間、好ましくは0.1〜10mg/kgの間、より好ましくは0.10〜0.5mg/kgの間に及ぶだろう。承認されている療法剤の投与量は、医師によって容易に同定可能である。療法剤を、がんなどの上皮組織への浸透強化により減少した用量で投与することもできる。
AdB−2/3ファイバー多量体を、療法剤の投与前、投与と同時または投与後に対象に投与することができる。好ましい実施形態では、療法剤およびAdB−2/3ファイバー多量体の投与が同時に行われる。AdB−2/3ファイバー多量体に対する療法剤の投与のタイミングを、最大の療法効果を達成するよう変えることができる。好ましくは、療法剤が、DSG2に結合しているAdB−2/3ファイバー多量体によって引き起こされる細胞間結合の一過性開口との接触を確保する時に投与される。例えば、療法剤を、AdB−2/3ファイバー多量体の各投与前、投与と同時または投与後に投与することができる。他の好ましい実施形態では、療法剤が、AdB−2/3ファイバー多量体の投与後、例えば、AdB−2/3ファイバー多量体の投与の最大5分、10分、15分、30分、45分、1時間、2時間、3時間、4時間、5時間、6時間、8時間、10時間、12時間、18時間、24時間、30時間、36時間、40時間、42時間、48時間、54時間、60時間、66時間、72時間、78時間、84時間、90時間または最大96時間後にさえ投与することができる。
別の態様では、本発明は、上皮組織に関連する障害を治療する方法であって、障害を治療するのに十分な量の本発明のAdB−2/3ファイバー多量体を、それを必要とする対象に投与するステップを含む方法を提供する。この実施形態では、他の療法剤が送達されない。非限定的実施形態では、AdB−2/3ウイルス感染症、固形腫瘍、またはAdB−2/3系遺伝子送達ベクターを用いて治療することができる障害からなる群から選択される障害を治療するために単剤療法が使用される。例えば、固形腫瘍の治療では、方法が、例えば、侵入(既存のナチュラルキラー細胞、T細胞または樹状細胞の腫瘍内侵入など)によって、免疫系細胞の障害の部位への接近を改善するステップを含む。方法を使用して免疫系の細胞の標的上皮細胞への接近の改善から利益を得ることができる上に論じられる上皮細胞に関連する障害のいずれかを治療することもできる。1つの好ましい実施形態では、障害が固形腫瘍であり、方法が腫瘍への免疫系の攻撃を改善するステップを含む。方法を上に論じられる固形腫瘍のいずれでも使用することができる。文脈上別段の意味を有することが明らかな場合を除き、本発明の第1の態様の全ての実施形態および実施形態の組み合わせをこの第2の態様にも同様に使用することができる。これらの方法に使用することができる本発明の1種または複数のAdB−2/3ファイバー多量体を含む代表的な多量体には、それだけに限らないが、AdB−2/3ビリオン、AdB−2/3カプシド、AdB−2/3 12面体粒子(PtDd)(複製中にAdB−2/3によって産生されるサブウイルス12面体粒子)、および組換えAdB−2/3ファイバー多量体が含まれる。
別の態様では、本発明は、上皮組織に関連する障害の治療、物質の上皮組織への送達の改善、物質のDSG2を発現している組織への送達の改善、組織中のEMTの誘導、および/またはAdB−2/3感染症の治療の1つまたは複数のための候補化合物を同定する方法であって、(a)本発明のAdB−2/3ファイバー多量体を、多量体のDSG2への結合を促進する条件下でDSG2に接触させるステップであって、接触が1種または複数の試験化合物の存在下で行われるステップと;(b)対照と比べてDSG2への結合についてAdB−2/3ファイバー多量体と競合する陽性試験化合物を同定するステップと;
を含み、陽性試験化合物が上皮組織に関連する障害の治療、物質の上皮組織への送達の改善、物質のDSG2を発現している組織への送達の改善、組織中のEMTの誘導、および/またはAdB−2/3感染症の治療の1つまたは複数のための候補化合物である方法を提供する。
を含み、陽性試験化合物が上皮組織に関連する障害の治療、物質の上皮組織への送達の改善、物質のDSG2を発現している組織への送達の改善、組織中のEMTの誘導、および/またはAdB−2/3感染症の治療の1つまたは複数のための候補化合物である方法を提供する。
DSG2への結合についてAdB−2/3ファイバー多量体と競合する陽性試験化合物は、DSG2との相互作用を通して細胞間結合を一過性に開けるための候補化合物である。化合物がDSG2との相互作用を通して細胞間結合を一過性に開ける能力を確認するためのフォローアップアッセイは、それだけに限らないが、以下の例に開示される試験を含む任意の適当な方法によって行うことができる。上皮組織に関連する障害の治療、物質の上皮組織への送達の改善、物質のDSG2を発現している組織への送達の改善、または組織中のEMTの誘導のためのこのように同定された化合物を、本発明の方法のいずれかにAdB−2/3多量体の代理として使用することができる。さらに、AdB−2/3は、気道感染症(いくらかの切断)および咽頭結膜熱を引き起こす重要なヒト病原体を表す。したがって、AdB−2/3感染症を治療することができる化合物は有用となるだろう。本明細書に開示されるように、AdB−2/3によって使用される主要な高親和性受容体としてのDSG2、およびしたがってDSG2へのAdB−2/3の結合を減少させることができる化合物がAdB−2/3感染症の発達を治療または限定するための候補化合物である。
これらの方法に使用することができる本発明の1種または複数のAdB−2/3ファイバー多量体を含む代表的な多量体には、それだけに限らないが、AdB−2/3ビリオン、AdB−2/3カプシド、AdB−2/3 12面体粒子(PtDd)(複製中にAdB−2/3によって産生されるサブウイルス12面体粒子)、および組換えAdB−2/3ファイバー多量体が含まれる。それだけに限らないが、試験化合物の非存在下でDSG2に結合しているAdB−2/3多量体を含む、任意の適当な対照を使用することができる。
一実施形態では、DSGが組換えDSG2を含む。別の実施形態では、方法が細胞表面上でDSG2を(内因的にまたは組換え的に)発現している細胞を使用する。
1つの非限定的実施形態では、固定化組換えDSG2を含むセンサーを用いた表面プラズモン共鳴(SPR)試験を使用して、DSG2競合試験と組み合わせて、DSG2へのAdB−2/3ファイバー多量体の結合を 候補化合物を同定することができる。別の実施形態では、同定が、試験化合物が結合を減少させる能力を、機能的AdB−2/3ビリオンがDSG2発現上皮細胞を形質導入する能力の低下として検出する形質導入試験を含む。別の実施形態では、DSG2発現細胞抽出物を電気泳動的に分離およびウエスタンブロットし、標識AdB−2/3ファイバー多量体を使用して試験化合物の存在下でウエスタンブロットをプローブする。さらなる実施形態では、Wang等、J.Virology(2007)81:12785〜12792;およびWang等(2008)82:10567〜10579に記載されているようなドットブロットアッセイを使用することができる。
試験化合物がポリペプチド配列を含む場合、このようなポリペプチドを化学的に合成または組換え的に発現することができる。組換え発現は、上に開示されているように当技術分野の標準的な方法を用いて達成することができる。このような発現ベクターは細菌またはウイルス発現ベクターを含むことができ、このような宿主細胞は原核性または真核性であり得る。固相、液相、もしくはペプチド縮合技術、またはこれらの任意の組み合わせの周知の技術を用いて調製される合成ポリペプチドは、天然および非天然アミノ酸を含むことができる。ペプチド合成のために使用されるアミノ酸は、標準的脱保護、中和、カップリングおよび洗浄プロトコルによる標準的Boc(Nα−アミノ保護Nα−t−ブチルオキシカルボニル)アミノ酸樹脂、または標準的塩基不安定性Nα−アミノ保護9−フルオレニルメトキシカルボニル(Fmoc)アミノ酸であり得る。FmocとBoc Nα−アミノ保護アミノ酸の両方ともSigma、Cambridge Research Biochemicalまたは当業者によく知られている他の化学会社から得ることができる。さらに、ポリペプチドは、この分野の当業者によく知られている他のNα−保護基を用いて合成することができる。固相ペプチド合成は、例えば、自動化合成を用いることによって、当業者によく知られている技術によって達成され、提供され得る。
試験化合物が抗体を含む場合、このような抗体はポリクローナルまたはモノクローナルであり得る。抗体は、ヒト化、完全ヒト、またはマウス型の抗体であり得る。このような抗体は、例えば、HarlowおよびLane、Antibodies;A Laboratory Manual、Cold Spring Harbor Laboratory、Cold Spring Harbor、N.Y.(1988)に記載されているような周知の方法によって作成することができる。
試験化合物が核酸配列を含む場合、このような核酸も化学的に合成または組換え的に発現することができる。組換え発現技術は当業者に周知である(例えば、Sambrook等、1989、上記参照)。核酸はDNAであってもRNAであってもよく、また一本鎖であっても二本鎖であってもよい。同様に、このような核酸は、当技術分野の標準的技術を用いて、手動または自動化反応によって化学的または酵素的に合成することができる。化学的にまたはインビトロ酵素合成によって合成する場合、核酸を細胞への導入前に精製することができる。例えば、核酸を溶媒もしくは樹脂による抽出、沈殿、電気泳動、クロマトグラフィーまたはこれらの組み合わせによって混合物から精製することができる。あるいは、試料処理による損失を回避するために、精製を全くしないまたは最小限に行って核酸を使用することができる。
試験化合物がポリペプチド、抗体または核酸以外の化合物を含む場合、このような化合物を、有機化学合成を行うための当技術分野の種々の方法のいずれかによって製造することができる。
実施例.アデノウイルスファイバーノブドメインとデスモグレイン2の相互作用についての構造的および機能的試験
要約
ヒトアデノウイルス(Ad)血清型Ad3、Ad7、Ad11、Ad14および近年出現した新しい菌株のAd14(Ad14p1)は、感染のための受容体として上皮結合タンパク質デスモグレイン2(DSG2)を使用する。AdとCARおよびCD46との相互作用と異なり、DSG2へのAdの結合についての構造詳細はまだ理解しがたい。ランダムAd3およびAd14p1ファイバーノブ変異体の大腸菌発現ライブラリーに基づく手法を用いて、本発明者らは、個々に変異すると、DSG2へのAdノブの結合を切断または減少させるアミノ酸残基を同定した。これらの残基は、ファイバーノブの最先端部の1つの溝の内側の3つのクラスターを形成した。Ad3ファイバーノブ変異体ライブラリーを使用してDSG2に対する親和性が増加した変異体も同定した。本発明者らは、野生型Ad3ノブと比べて数桁高いDSG2に対する親和性をもたらすAd3ノブのEFループ内またはその近くのいくつかの変異を見出した。変異体の1つの結晶構造分析により、導入された変異がEFループをより柔軟にし、それによってDSG2との相互作用が促進され得ることが示された。本発明者らの知見は、がん治療に実際的な関連を有する。本発明者らは、近年、組換えタンパク質を含むAd3ファイバーノブ(JO−1)が上皮がん細胞間の結合の開口を誘因することができ、これが療法剤の腫瘍内侵入および有効性を大いに改善することを報告している。ここで、本発明者らは、JO−1の親和性強化バージョンが、一連のがんモデルで親タンパク質よりも治療上強力であることを示している。
要約
ヒトアデノウイルス(Ad)血清型Ad3、Ad7、Ad11、Ad14および近年出現した新しい菌株のAd14(Ad14p1)は、感染のための受容体として上皮結合タンパク質デスモグレイン2(DSG2)を使用する。AdとCARおよびCD46との相互作用と異なり、DSG2へのAdの結合についての構造詳細はまだ理解しがたい。ランダムAd3およびAd14p1ファイバーノブ変異体の大腸菌発現ライブラリーに基づく手法を用いて、本発明者らは、個々に変異すると、DSG2へのAdノブの結合を切断または減少させるアミノ酸残基を同定した。これらの残基は、ファイバーノブの最先端部の1つの溝の内側の3つのクラスターを形成した。Ad3ファイバーノブ変異体ライブラリーを使用してDSG2に対する親和性が増加した変異体も同定した。本発明者らは、野生型Ad3ノブと比べて数桁高いDSG2に対する親和性をもたらすAd3ノブのEFループ内またはその近くのいくつかの変異を見出した。変異体の1つの結晶構造分析により、導入された変異がEFループをより柔軟にし、それによってDSG2との相互作用が促進され得ることが示された。本発明者らの知見は、がん治療に実際的な関連を有する。本発明者らは、近年、組換えタンパク質を含むAd3ファイバーノブ(JO−1)が上皮がん細胞間の結合の開口を誘因することができ、これが療法剤の腫瘍内侵入および有効性を大いに改善することを報告している。ここで、本発明者らは、JO−1の親和性強化バージョンが、一連のがんモデルで親タンパク質よりも治療上強力であることを示している。
イントロダクション
本発明者らは、近年、ヒト集団に広く分布する血清型である、アデノウイルス血清型3(Ad3)を含むB種アデノウイルスのグループについての主要な受容体としてDSG2を同定した(42)。本発明者らは、Ad3中のDSG2相互作用ドメインが、いくつかのファイバーノブによって形成されることを見出した(41)。この具体的な様式のAd3ファイバーノブ−DSG2相互作用が高い結合活性をもたらし、上皮結合の開口に機能的に関連している(41、42)。後者は、MAPキナーゼのリン酸化および結合タンパク質発現の下方制御を含む、上皮間葉転換を暗示するDSG2のクラスター化および経路の活性化を伴う(6、40、42)。上皮結合を開く能力は、Ad3の気道上皮細胞経への侵入および分散にとって重要であるように思われる(40〜42)。近年の研究では、本発明者らが、DSG2への効率的結合を与えるAd3カプシド中の最小部分を見出そうとした(41)。本発明者らは、三量体Ad3ファイバーノブの自己二量体化を可能にするAd3ファイバーノブおよびドメインを含む小型組換えタンパク質(JO−1)を作成した(41)。JO−1は大腸菌で容易に産生することができ、アフィニティークロマトグラフィーによって精製することができる。分極上皮細胞培養液で、JO−1が細胞間結合の開口を誘因した一方で、JO−1の上皮腫瘍を有するマウスへの静脈内注射は抗がん剤のより優れた浸透を可能にした(5、6)。
本発明者らは、近年、ヒト集団に広く分布する血清型である、アデノウイルス血清型3(Ad3)を含むB種アデノウイルスのグループについての主要な受容体としてDSG2を同定した(42)。本発明者らは、Ad3中のDSG2相互作用ドメインが、いくつかのファイバーノブによって形成されることを見出した(41)。この具体的な様式のAd3ファイバーノブ−DSG2相互作用が高い結合活性をもたらし、上皮結合の開口に機能的に関連している(41、42)。後者は、MAPキナーゼのリン酸化および結合タンパク質発現の下方制御を含む、上皮間葉転換を暗示するDSG2のクラスター化および経路の活性化を伴う(6、40、42)。上皮結合を開く能力は、Ad3の気道上皮細胞経への侵入および分散にとって重要であるように思われる(40〜42)。近年の研究では、本発明者らが、DSG2への効率的結合を与えるAd3カプシド中の最小部分を見出そうとした(41)。本発明者らは、三量体Ad3ファイバーノブの自己二量体化を可能にするAd3ファイバーノブおよびドメインを含む小型組換えタンパク質(JO−1)を作成した(41)。JO−1は大腸菌で容易に産生することができ、アフィニティークロマトグラフィーによって精製することができる。分極上皮細胞培養液で、JO−1が細胞間結合の開口を誘因した一方で、JO−1の上皮腫瘍を有するマウスへの静脈内注射は抗がん剤のより優れた浸透を可能にした(5、6)。
本試験の第1の目的は、Ad3ファイバーノブDSG2相互作用の構造的特徴をさらに描写することであった。これには、DSG2への結合に関与しているAd3ファイバーノブ中のアミノ酸残基を同定することと、DSG2への結合が減少したおよび切断されたJO−1変異体を作成することとが含まれた。翻訳関連性を有するこの試験の第2の目的は、DSG2に対する親和性を強化し、それによって療法効果を増加させることによってJO−1をさらに改善することであった。DSG2への結合が増加した変異体を同定することによってこれを行った。
Ad3ファイバーノブ変異体の大腸菌発現ライブラリーを用いて両方の目的を達成した。本発明者らは、DSG2への結合に決定的に関与するAd3ファイバーノブ中の3つの異なるクラスター中の残基を同定した。全ての残基が、受容体に面するファイバーノブの先端の1つの溝の中に局在している。次いで、本発明者らは、インビトロで分極上皮細胞における経上皮電気抵抗、および上皮異種移植片腫瘍を有するマウスにおける化学療法薬の有効性を強化する能力を測定することによって、ファイバーノブが上皮結合を開く能力に対するこれらの変異の効果を評価した。予想されるように、DSG2に対する親和性が減少した変異をJO−1に導入すると、得られたタンパク質は上皮結合を開くことがあまりできなかった。他方、DSG2に対するJO−1の親和性を増加させたいくつかの変異は、上皮結合の開口におけるより強力な活性を示した。全体的に、これらの試験は、DSG2に対するAd3ファイバーノブの親和性と、上皮結合に対するその後の効果との間の相関を示している。
この試験の第3の目的は、別のDSG2標的化Ad血清型;親株(Ad14−deWit)(10、16、22)よりも病原性/毒性であると考えられる新たに出現した菌株Ad14p1(44)のDSG2相互作用ファイバーノブ残基を描写することであった。Ad14p1のβシート分布はAd3のものとは異なり、これによりDSG2結合の様式の差異が潜在的にもたらされ得る。そのため、本発明者らは、Ad14p1ファイバーノブ変異体の大腸菌発現ライブラリーを作成してAd14p1のDSG2相互作用残基を同定した。
材料および方法
タンパク質。組換えヒトDSG2タンパク質はLeinco Technologies,Inc.(St.Louis、MO)製のものとした。Ad3ファイバーノブはATCCから得られたAd3ウイルスGB菌株に由来した。Ad14p1ファイバーノブは、疾病管理予防センター(Atlanta、GA)によって提供されたAd14p1ウイルス、Portland 2971/2007菌株に由来する(44)。ファイバーノブは、pQE30発現ベクター(Qiagen、Valencia、CA)を用いてN末端6−Hisタグを有する大腸菌で産生し、他で記載されているようにNi−NTAアガロースクロマトグラフィーによって精製した(43)。
タンパク質。組換えヒトDSG2タンパク質はLeinco Technologies,Inc.(St.Louis、MO)製のものとした。Ad3ファイバーノブはATCCから得られたAd3ウイルスGB菌株に由来した。Ad14p1ファイバーノブは、疾病管理予防センター(Atlanta、GA)によって提供されたAd14p1ウイルス、Portland 2971/2007菌株に由来する(44)。ファイバーノブは、pQE30発現ベクター(Qiagen、Valencia、CA)を用いてN末端6−Hisタグを有する大腸菌で産生し、他で記載されているようにNi−NTAアガロースクロマトグラフィーによって精製した(43)。
細胞株。293、HeLaおよびA549細胞を、10%FBS、100U/mlペニシリン、100μg/mlストレプトマイシン(P/S)、2mMグルタミン(Glu)および1×MEM非必須アミノ酸溶液を補足したDMEM(Invitrogen、Carlsbad、CA)に維持した。結腸がんT84細胞(ATCC CCL−248)を、Ham’s F12培地と、DMEM、10%FBS、GluおよびP/Sの1:1混合物中で培養した。ovc316細胞は、卵巣がん生検に由来するHer2/neu陽性上皮腫瘍細胞である(32)。ovc316細胞を、1%FBS、100I.U.ペニシリン、100μg/Lストレプトマイシン、10mg/Lシプロフロキサシンを補足した、3μg/L hEGF、5μg/Lインスリン、5mg/Lヒドロコルチゾン、26mg/Lウシ下垂体抽出物、25mg/LアムホテリシンB)(Lonza)を含むMEGM(Lonza、Mapleton、IL)中で培養した。MDA−MB−231細胞、トリプルネガティブ乳がん細胞株(ATCC−HTB−26)を、10%FBS、100I.U.ペニシリン、100μg/Lストレプトマイシンを補足したLeibovitz’s L−15培地中で培養した。TC1−DSG2は、TC1細胞、HPV16 E6およびE7を発現しているC57B1/6肺がん細胞株に由来した(36)。TC1細胞を、ヒトDSG2を発現しているVSVG偽型レンチウイルスベクターを用いて形質導入した(42)。ヒト腫瘍中で見られるレベルでヒトDSG2を発現していたクローンをインビボ試験のために選択した。
アデノウイルス。野生型Ad3の増殖、メチル−3Hチミジン標識、精製および力価測定を他で記載されているように行った(37)。Ad3−GFPは、E3領域に挿入されているCMV−GFP発現カセットを含む野生型Ad3系ベクターである(42)。260nmでの光学濃度(OD260)を測定することによって、ウイルス粒子(VP)濃度を分光光度的に測定した。プラーク形成単位(pfu)の力価を他に記載されているように(29)293個の細胞を用いて測定した。VPとpfuの比は全てのウイルス調製物について20:1であった。
Ad3ノブライブラリー。最後の2つのシャフト反復を含むAd3ノブのコード配列(aa108〜319)を、プライマーP1:5’ATCACGGATCCGGTGGCGGTTCTGGCGGTGGCTCCGGTGGCGGTTCTAACAAACTTTGCAGTAAACTC3’(配列番号35)およびP2:5’CTCAGCTAATTAAGCTTAGTCATCTTCTCTAATATAGGA3’(配列番号36)を用いたAd3 DNAからのPCRによって得て、大腸菌での発現のためにpQE30(Qiagen、Valencia、CA)にクローニングした。得られたプラスミドをpQE−Ad3ノブと呼んだ。他で公開されている(7、8)プロトコルに基づいて、ランダム変異原性PCRを行った。手短に言えば、20fmolのpQE−Ad3ノブDNAテンプレート、30pmol(各々)のPCRプライマー(Pmut1:5’ CCAATTCTATTGCACTTAAGAATAACACTTTATGGACAGGT3’(配列番号37)およびPmut2:5’ GTCCAAGCTCAGCTAATTAAGCTTAGTCATCTTC3’(配列番号38)、2.5μl、3.5μl、5μlまたは10μlの10×変異原性バッファ(70mM MgCl2、500mM KCl、100mM Tris(25℃でpH8.3)および0.1%(w/v)ゼラチン)、10μlの5mM MnCl2、10μlのdNTPミックス(2mM dGTP、2mM dATP、10mM dCTP、10mM dTTP)および5ユニットのTaqポリメラーゼ(Promega、Madison、WI)を100μlの最終体積に混合した。PCR条件は94℃1分間、45℃1分間および72℃1分間(30サイクル)とした。変異PCR産物(ファイバーノブ頭部のリーディングフレーム中にのみ変異を含む長さ615bp)を精製し、適当な酵素で消化し、プラスミドpQE−Ad3ノブにクローニングした。ランダム変異原性ライブラリーの品質管理のために、ライゲーション産物を大腸菌M15(Qiagen、Valencia、CA)に形質転換し、カナマイシンおよびアンピシリンプレートに蒔き、シーケンシングのために50個のコロニーをランダムに選抜した。
Ad14ライブラリー:最後の2つのシャフト反復を含むAd14p1ノブのコード配列(aa108〜323)を、プライマーP1:5’ CATCACGGATCCGGTGGCGGTTCTGGCGGTGGCTCCGGTGGCGGTTCTAATAAACTTTGTACCAAATTGGGAGAAGG3’(配列番号39)およびP2:5’ GCTAATTAAGCTTAGTCGTCTTCTCTGATGTAGTAAAAGG3’(配列番号40)を用いたAd14p1 DNAからのPCRによって得て、大腸菌での発現のためにpQE30(Qiagen、Valencia、CA)にクローニングした。得られたプラスミドをpQE−Ad14p1ノブと呼んだ。PCRプライマー(Pmut1:5’−AACACCCTGTGGACAGGAGTTAACCC−3’(配列番号41)およびPmut2:5’−CTCAGCTAATTAAGCTTAGTCGTC−3’(配列番号42))を用いることによって、ランダム変異原性PCRを行った。変異PCR産物(ファイバーノブ頭部のリーディングフレーム中にのみ変異を含む長さ594bp)を精製し、適当な酵素で消化し、プラスミドpQE−Ad14p1ノブにクローニングした。ランダム変異原性ライブラリーの品質管理のために、ライゲーション産物を大腸菌M15(Qiagen、Valencia、CA)に形質転換し、カナマイシンおよびアンピシリンプレートに蒔き、シーケンシングのために50個のコロニーをランダムに選抜した。
コロニーアッセイ。Ad3またはAd14p1ノブ変異体プラスミドライブラリーをXL1 BlueまたはM15大腸菌宿主菌株に形質転換し、適当な抗生物質、すなわち、AmpまたはAmp+Kanをそれぞれ含むLBプレートに蒔いた。一晩の増殖後、0.45μm Durapore濾過膜(Millipore、Billerica、MA)をコロニーの上部に置いた。膜を剥がし、抗生物質および1mM IPTGを補足したLB培地に浸漬した2枚の3MM紙の上にコロニーが上を向くように慎重に置いた。コロニーのタンパク質発現を30℃で6時間誘導し、その後コロニーを含む濾紙を、ネイティブ溶解バッファ{20mM Tris−Cl(pH8)、300mM NaCl、50mM MgCl2、0.1mg/mlリゾチーム、0.75mg/ml DNアーゼ、1/2完全EDTAフリープロテアーゼ阻害剤カクテル錠/10ml(Roche、Palo Alto、CA)}に浸漬したニトロセルロース濾紙およびWhatman 3MM紙の上部に置いた。「濾紙サンドイッチ」を室温で10分間インキュベートし、次いで、−80℃で10分間および30℃で10分間、4回凍結融解した。ニトロセルロース膜をサンドイッチから除去し、4℃で一晩、TBST中3%BSAでブロックした。次いで、ブロットを、TBST/BSA中0.1ng/mlの組換えDSG2タンパク質(Leinco、St.Louis、MO)、引き続いてマウスモノクローナル抗DSG2抗体(Clone 6D8;SeroTec Ltd.、Oxford、UK)および抗マウスIgG西洋ワサビペルオキシダーゼ抱合体と共にインキュベートした。DSG2結合を含まないコロニーを選抜し、3ml LB培地中で一晩培養した。1mM IPTGを用いてタンパク質発現を5時間誘導し、次いで、細菌をペレット化し、SDSローディングバッファに懸濁し、3回凍結/融解した。電気泳動後、タンパク質をニトロセルロースに移し、抗His抗体(MCA1396、Sertec)と共にインキュベートしてAdノブ三量体形成を評価した。DSG2への結合が強力な変異体をスクリーニングするために、Ad3ノブ変異体ライブラリーをM15大腸菌宿主菌株に形質転換した。コロニーのタンパク質発現を室温で20分間だけ誘導した。最も強力なDSG2結合シグナルを示したコロニーを選抜した。
ウエスタンブロット:4〜15%勾配のポリアクリルアミドを含むMini−PROTEANプレキャストゲル(BIO−RAD、Hercules、CA)を使用した。2×ローディングバッファ(10mM Tris−HCl、pH6.8、200mM DTT、4%SDS、20%グリセロール、0.2%ブロモフェノールブルー)と混合した合計1μgのタンパク質を1レーン当たりにロードした。試料を5分間煮沸(B)または煮沸せずにロード(UB)した。以下の泳動バッファを使用した:25mM Tris、pH8.3、0.192Mグリシン、0.1%SDS。電気泳動後、タンパク質をニトロセルロースに移し、前記のように(42)組換えヒトDSG2タンパク質および抗DSG2抗体と共にインキュベートした。ImageJ 1.32ソフトウェア(National Institutes of Health、Bethesda、MD)を用いてウエスタンブロットをスキャンおよび定量化した。JO−1バンド強度を100%として設定した。MAPキナーゼ活性を分析するために、分極T84培養物を氷上20mM Hepes(pH7.5)、2mM EGTA、10%グリセロール、1%TritonX100、1mM PMSF、200μM Na3VO4およびプロテアーゼ阻害剤)に溶解した。音波処理後、試料をペレット化し、タンパク質含有上清を−80℃で保管した。ホスホp44/42MAPK(Erk1/2)(Thr202/Tyr204)に対するmAb(Cell Signaling Danvers、MA)またはマウス抗Erk1/2に対するmAb(Cell Signaling)を用いたウエスタンブロット法に15μgの全タンパク質を使用した。
競合アッセイ:HeLa細胞を、バーゼン液とのインキュベーションによって培養皿から分離し、PBSで洗浄した。管1本当たり合計105個の細胞を、異なる濃度のAd3ファイバーノブタンパク質を含む氷冷接着バッファ(2mM MgCl2、1%FBSおよび20mM HEPESを補足したDMEM)50μlに再懸濁し、氷上で1時間インキュベートした。次いで、3H標識野生型Ad3ウイルスを、1個の細胞当たり8000個のウイルス粒子(vp)の感染多重度(MOI)で接着バッファに添加して最終体積を100μlとした。氷上での1時間のインキュベーション後、細胞をペレット化し、氷冷PBS0.5mlで2回洗浄した。最後の洗浄後、上清を取り出し、シンチレーション計数器によって、細胞関連放射活性を測定した。ビリオン特異的放射活性および細胞数を用いることによって、細胞1個当たりに結合しているVPの数を計算した。
表面プラズモン共鳴:BIAcore 3000装置で取得を行った。2mM CaCl2を補足したHBS−N(GE−Healthcare、Pittsburgh、PA)を、全ての実験において5μl/分の流量で泳動バッファとして使用した。エチル(ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDC)/N−ヒドロキシスクシンイミド(NHS)活性化フローセルに10分間注入した10mM酢酸緩衝液pH4.5に希釈した10μg/mlのDSG2を用いてCM4センサーチップ(BIAcore)への固定化を行った。対照フローセルを、(EDC/NHS)によって活性化し、エタノールアミンによって不活性化した。異なる濃度のAd3ファイバーノブタンパク質を3分間注入し、引き続いて2.5分間の解離時間とし、シグナルをエタノールアミン不活性化EDC−NHSフローセルの背景から自動的に減じた。BIAevalソフトウェアを用いて速度定数および親和定数を計算した。
結晶解析:wtAd3およびK217E/F224Sノブ変異体についての結晶化条件は、Hauptman Woodward Medical Research InstituteのHigh Throughout Screening Labのサービスを用いた。回折試験のために、懸滴法を用いてwtAd3およびK217E/F224Sノブ変異体を結晶化した。TAPSバッファ0.1M pH9.0中1.65M MgSO4(7H2O)のリザーバー溶液および15mg/mlのタンパク質溶液を用いて結晶を成長させた。85%リザーバーおよび15%グリセロール(v/v)で構成される凍結保護剤を用いて結晶を凍結させた。EDNAパイプライン(19)を用いてESRFのID14−4で100Kにおいてデータ収集を行った。XDS/XSCALE(20、21)を用いてデータに指標をつけ、スケーリングし、プログラムPHASER(25)による分子置換(PDB 1H7Z)によって構造を解析した。COOT(14)およびPHENIX(2)をそれぞれ使用してモデルを構築および精密化した(表1)。項目「アデノウイルス3ノブドメインK217EおよびF224S変異体の構造」をRCSB IDコードrcsb080687およびPDB IDコード4LIYに割り当てた。
3D構造:Pymolソフトウェアを用いて構造を分析した。紫色等値面上に異なる色を用いてAd3ノブドメイン(pdb 1H7Z)中の変異を染色した。Ad3ノブ変異体K217E/F224Sのモノマーを棒の変異を有する着色漫画で描き、野生型Ad3ファイバーノブの灰色漫画図にかぶせた。
陰性染色電子顕微鏡法:組換えJO−2タンパク質を、陰性染色EMによって可視化して会合状態を評価した。0.1mg/mlのタンパク質を用いて標準的雲母−炭素調製を使用した。試料を、1%(wt/vol)ケイタングステン酸ナトリウム(pH7.0)を用いて染色し、100kVのJEOL−1200電子顕微鏡で可視化した。
透過性アッセイ:合計5×105個のT84細胞を12mmのトランスウェルインサート(PET膜、0.4μm細孔径(Corning、NY))に播種し、経上皮電気抵抗(TEER)が安定になるまで14日超培養した。培養培地を2〜3日毎に交換した。細胞を、室温で15分間接着培地(DMEM、1%FBS、2mM MgCl2、20mM HEPES)中DSG2リガンド(20μg/ml)に暴露し、TEERを他で記載されるように(39)測定および計算した。
動物試験:動物に関する全ての実験は、ワシントン大学によって示されている施設ガイドラインに従って行った。マウスを特定病原体除去施設に収容した。免疫不全(CB17)マウス[系統名:NOD.CB17−Prkdcscid/J]をJackson Laboratoryから得た。ヒトDSG2トランスジェニックマウスは90kbのヒトDSG2座を含んでおり、ヒトと類似のレベルおよびパターンでhDSG2を発現する(40)。
対応する腫瘍細胞をCB17マウスの乳房脂肪パッドに注射することによって(Matrigelと1:1)、A549、MDA−MB−231およびovc316異種移植片腫瘍を確立した。TC1−DSG2細胞をDSG2トランスジェニックマウスに皮下注射することによってDSG2腫瘍を確立した。化学療法薬:イリノテカン/Camptosar(商標)(Pfizer Inc.、Groton、CT)、ペグ化リポソームドキソルビシン/Lipodox(商標)(Sun Pharmaceuticals IN、インド)、セツキシマブ/Erbitux(商標)(ImClone、Somerville、NJ)、ナノ粒子アルブミン抱合パクリタキセル/Abraxane(商標)(Abraxis Biosciences、Summit、NJ)の施用1時間前に、JO−0、JO−1、JO−2またはJO−4を静脈内注射した。腫瘍体積を1週間に3回測定した。各処理群は、最低5匹のマウスからなっていた。群の1つの腫瘍が800mm3の体積に達したらまたは腫瘍が潰瘍化を示したら、これらのマウスを屠殺し、実験を終了した。
対応する腫瘍細胞をCB17マウスの乳房脂肪パッドに注射することによって(Matrigelと1:1)、A549、MDA−MB−231およびovc316異種移植片腫瘍を確立した。TC1−DSG2細胞をDSG2トランスジェニックマウスに皮下注射することによってDSG2腫瘍を確立した。化学療法薬:イリノテカン/Camptosar(商標)(Pfizer Inc.、Groton、CT)、ペグ化リポソームドキソルビシン/Lipodox(商標)(Sun Pharmaceuticals IN、インド)、セツキシマブ/Erbitux(商標)(ImClone、Somerville、NJ)、ナノ粒子アルブミン抱合パクリタキセル/Abraxane(商標)(Abraxis Biosciences、Summit、NJ)の施用1時間前に、JO−0、JO−1、JO−2またはJO−4を静脈内注射した。腫瘍体積を1週間に3回測定した。各処理群は、最低5匹のマウスからなっていた。群の1つの腫瘍が800mm3の体積に達したらまたは腫瘍が潰瘍化を示したら、これらのマウスを屠殺し、実験を終了した。
抗JO4抗体:ELISAによってヒト血清試料中の抗JO−4抗体濃度を測定した。プレートをウサギポリクローナル抗Ad3ファイバー抗体(42)、引き続いて組換えJO−4、ヒト血清試料(1:2〜1:1000希釈)、および抗ヒトIgG−HRPでコーティングする。卵巣がん患者からの血清試料は、太平洋卵巣がん研究コンソーシアムによって提供された。
3D構造:Pymolソフトウェアを使用してAd3ファイバーノブ(MMDB ID:16945、PDB ID:1H7Z(13))の3D構造を可視化した。
統計解析:全ての結果を平均+/−SDとして表す。多重検定用の2ウェイANOVAを適用した。動物数およびP値を図の凡例に示す。
結果
DSG2結合に重要な残基。本発明者らは、最初に、Ad3の研究に集中した。DSG2への高親和性結合およびその後の上皮結合開口は、ビリオン、PtDdまたは二量体化(三量体)Ad3ファイバーノブ(例えば、JO−1)(41)中に存在する一定の空間配置のいくつかの三量体ファイバーノブを要する。2つのシャフトモチーフを有するが、二量体形成ドメインを有さない組換え(三量体)ファイバーノブ(「Ad3ノブ単量体」)は、JO−1より小さい桁の親和性でDSG2に結合するが、Ad3感染を遮断することができず、結合開口を誘因しない(37、41、42)。しかしながら、「Ad3ノブ単量体」の親和性は、可溶性DSG2をプローブとして使用するウエスタンブロットで結合を検出するのに十分に高い。そのため、本発明者らは、Hisタグ付き「Ad3ノブ単量体」変異体の大腸菌発現ライブラリーを使用して、DSG2結合に重要なAd3ファイバーノブ中のアミノ酸残基を同定した。このライブラリーを作成するために、本発明者らは、平均でノブ1個当たり1〜2個のアミノ酸置換をもたらすプロトコルで変異原性PCR(7、8)を使用した。XL−1ブルー大腸菌中のAd3ファイバーノブライブラリーを寒天平板上に蒔き、ノブ発現をIPTGによって誘導し、組換えDSG2および抗DSG2抗体を用いてコロニーをDSG2結合についてスクリーニングした。DSG2に結合しなかった変異体についての約10000個のコロニーの第1のスクリーニングラウンドは、240個の候補コロニーを明らかにした。6×Hisタグについてウエスタンブロットによって分析すると、240個のコロニーのうちの40個が三量体ファイバーノブの発現を示し、主要な立体構造変化が存在しないことを示した。残りの変異体は切断ファイバーノブを有していた、または三量体を形成しなかった。対応する40個のプラスミドをシーケンシングした。大多数のコロニーがファイバーノブ中に単一アミノ酸置換を有していた。ノブ1個当たり複数のアミノ酸置換に遭遇した場合、個々に対応する変異を含む新たなAd3ノブゲノムを合成した。さらなるラウンドのコロニースクリーニングは他の領域を網羅せず、全てのDSG2相互作用残基が見出されたことを示した。次いで、合計8個の独立した変異体をその後の試験に使用した(図1A)。全てのその後の試験のために、本発明者らは、Ad3ファイバー変異体の自己二量体化型を作成し(図1B)、NTA−Niカラムを用いたアフィニティークロマトグラフィーによってこれらを精製した。精製した二量体化ノブ変異体をウエスタンブロットによってDSG2結合について分析した(図1C〜F)。全ての変異体が、JO−1(すなわち、wtAd3ファイバーノブを含む二量体化型)と比べると、結合がひどく減少した。変異体D261NおよびF265LはDSG2結合がほぼ完全に切断された一方、他の変異体は異なるレベルの残留DSG2結合(wtAd3ファイバーノブの3.6%〜20%)を有していた(表2、「ウエスタンブロット」)。DSG2へのAd3ノブの結合に重要な同定された残基は、CDループ/Dβシート(N189G、V189G、S190P)、FGループ/Gβシート(D261N、F265L)およびHβシート/HIループ(L292A、L296R、E299V)中のAd3ファイバーノブの3つの異なる領域にあった(図1A)。Ad3ファイバーノブ(PDB寄託番号1H7Z_A)の3Dモデルでは、全ての同定された残基がファイバーノブの先端部に位置しており、ノブ中の1つの特異的溝が続いていた(図2)。F265Lを除いて、全ての他の置換が対応する残基中の電荷の変化をもたらしたことは注目に値する。ポリアクリルアミドゲルの泳動パターンの差(例えば、D261Nについて)は、置換が立体構造変化をもたらしたことを示している。本発明者らは、現在、これらの変異体を結晶化してその3D構造を分析しようとしている。
DSG2結合に重要な残基。本発明者らは、最初に、Ad3の研究に集中した。DSG2への高親和性結合およびその後の上皮結合開口は、ビリオン、PtDdまたは二量体化(三量体)Ad3ファイバーノブ(例えば、JO−1)(41)中に存在する一定の空間配置のいくつかの三量体ファイバーノブを要する。2つのシャフトモチーフを有するが、二量体形成ドメインを有さない組換え(三量体)ファイバーノブ(「Ad3ノブ単量体」)は、JO−1より小さい桁の親和性でDSG2に結合するが、Ad3感染を遮断することができず、結合開口を誘因しない(37、41、42)。しかしながら、「Ad3ノブ単量体」の親和性は、可溶性DSG2をプローブとして使用するウエスタンブロットで結合を検出するのに十分に高い。そのため、本発明者らは、Hisタグ付き「Ad3ノブ単量体」変異体の大腸菌発現ライブラリーを使用して、DSG2結合に重要なAd3ファイバーノブ中のアミノ酸残基を同定した。このライブラリーを作成するために、本発明者らは、平均でノブ1個当たり1〜2個のアミノ酸置換をもたらすプロトコルで変異原性PCR(7、8)を使用した。XL−1ブルー大腸菌中のAd3ファイバーノブライブラリーを寒天平板上に蒔き、ノブ発現をIPTGによって誘導し、組換えDSG2および抗DSG2抗体を用いてコロニーをDSG2結合についてスクリーニングした。DSG2に結合しなかった変異体についての約10000個のコロニーの第1のスクリーニングラウンドは、240個の候補コロニーを明らかにした。6×Hisタグについてウエスタンブロットによって分析すると、240個のコロニーのうちの40個が三量体ファイバーノブの発現を示し、主要な立体構造変化が存在しないことを示した。残りの変異体は切断ファイバーノブを有していた、または三量体を形成しなかった。対応する40個のプラスミドをシーケンシングした。大多数のコロニーがファイバーノブ中に単一アミノ酸置換を有していた。ノブ1個当たり複数のアミノ酸置換に遭遇した場合、個々に対応する変異を含む新たなAd3ノブゲノムを合成した。さらなるラウンドのコロニースクリーニングは他の領域を網羅せず、全てのDSG2相互作用残基が見出されたことを示した。次いで、合計8個の独立した変異体をその後の試験に使用した(図1A)。全てのその後の試験のために、本発明者らは、Ad3ファイバー変異体の自己二量体化型を作成し(図1B)、NTA−Niカラムを用いたアフィニティークロマトグラフィーによってこれらを精製した。精製した二量体化ノブ変異体をウエスタンブロットによってDSG2結合について分析した(図1C〜F)。全ての変異体が、JO−1(すなわち、wtAd3ファイバーノブを含む二量体化型)と比べると、結合がひどく減少した。変異体D261NおよびF265LはDSG2結合がほぼ完全に切断された一方、他の変異体は異なるレベルの残留DSG2結合(wtAd3ファイバーノブの3.6%〜20%)を有していた(表2、「ウエスタンブロット」)。DSG2へのAd3ノブの結合に重要な同定された残基は、CDループ/Dβシート(N189G、V189G、S190P)、FGループ/Gβシート(D261N、F265L)およびHβシート/HIループ(L292A、L296R、E299V)中のAd3ファイバーノブの3つの異なる領域にあった(図1A)。Ad3ファイバーノブ(PDB寄託番号1H7Z_A)の3Dモデルでは、全ての同定された残基がファイバーノブの先端部に位置しており、ノブ中の1つの特異的溝が続いていた(図2)。F265Lを除いて、全ての他の置換が対応する残基中の電荷の変化をもたらしたことは注目に値する。ポリアクリルアミドゲルの泳動パターンの差(例えば、D261Nについて)は、置換が立体構造変化をもたらしたことを示している。本発明者らは、現在、これらの変異体を結晶化してその3D構造を分析しようとしている。
Ad3ファイバーノブ、および最終的にDSG2結合が最大に切断されたAd3ウイルスを作成するために、本発明者らは、複数の変異を3つの同定された領域に導入した、具体的にはN186DとD261Nの組み合わせ、D261NとL296Rの組み合わせ、およびN186D、D261NとL296Rの全3つの組み合わせである。予想されるように、3つの重要な領域全ての変異の組み合わせが、最高レベルの切断を与えた(表2、「ウエスタンブロット」、図1F)。
近年出現した病原体としての関連性のために、本発明者らは、(「単量体」)Ad14p1ファイバーノブ変異体のライブラリーも作成した。第1のスクリーニングは、DSG2に結合しなかった変異体について約300個の候補コロニーを明らかにした。6×Hisタグについてウエスタンブロットによって分析すると、300個のコロニーのうちの45個が三量体ファイバーノブの発現を示した。これらの変異体のシーケンシングは、DSG2への結合が減少した15個の独立した変異体を明らかにした(図1A)。興味深いことに、異なるβシート分布にもかかわらず、Ad14p1ノブ結合に重要なアミノ酸残基は、Ad3ファイバーノブについて同定された同じ3つの領域にあった。これらの類似性のために、本発明者らは、選択されたAd3ファイバーノブ変異体についてのみさらなる試験を行った。
機能的検証。DSG2を発現しているHeLa細胞で競合試験を行った(42)。最初に、本発明者らは、二量体Ad3ファイバーノブとの細胞のプレインキュベーション後に3H標識Ad3ウイルスの付着を試験した。Ad3ウイルス結合の減少を、JO−1、すなわち、野生型Ad3ファイバーノブを含む二量体タンパク質とのプレインキュベーションと比較した。JO−1による結合の阻害を100%とみなした。変異体L296R、D261NおよびF265Lは少なくとも(5.1、5.3および17.6%)Ad3ウイルス結合を遮断し、変異体S190P、N186DおよびE299V(それぞれ結合が30.9、32.7および50.7%減少した)が続いた(表2、「付着」)。同様のアッセイ設定を使用して二量体Ad3ノブ変異体がAd3−GFPベクターによるHeLa細胞の形質導入を遮断する能力を測定した。形質導入は、GFP発現に基づいて測定した(図3B)。本発明者らが付着試験で観察したものと同様に、Ad3−GFP感染が、変異体D261NおよびF265L、引き続いて変異体N186D、S190P、L296RおよびV189Gとのプレインキュベーションによって少なくとも減少した。DSG2結合(ウエスタンブロット)、付着および感染競合データをまとめて、本発明者らは、残基261および265を含む領域がDSG2結合で最も重要な領域であると結論付けた。残基186〜190の周りの領域も結合に寄与するが、残基299を含む領域は結合にほんのわずかにしか関与していないように見える。変異を組み合わせた二量体Ad3ノブ変異体も、付着(図3C)および感染(図3D)についてAd3ウイルスと競合する能力について分析した。3つの領域全て(N185、D261、L296)に変異を有する変異体は、200μg/mlの濃度でさえAd3結合も感染も遮断せず、それがDSG2結合についてほぼ切断されていることを示した。特に、野生型Ad3ファイバーのウエスタンブロットにプローブとしてsCD46を使用すると、特異的結合は観察されなかった(図4)。このことは、Ad3がCD46に不十分にしか結合しないことを示している。
DSG2結合の減少と上皮結合を開く能力の弱さとの相関。二量体Ad3ノブ変異体の結合開口機能についての直接のアッセイは、トランスウェル細胞培養物における経上皮電気抵抗(TEER)を測定することに基づく。主要な細胞間結合が形成されたら、上皮がん細胞を、TEERが一定になるまで培養する。JO−1をトランスウェル培養物の先端部に1時間添加すると、結合の開口を示すTEERの急速な減少がもたらされた(図5A)。変異体D261NとのインキュベーションはTEERに効果を及ぼさなかった。N186DおよびE299Vは、DSG2への対応するファイバーノブの残留結合と相関する中間の効果を与えた。以前の研究で、本発明者らは、JO−1が異種移植片腫瘍の上皮結合の変化を誘因し、高分子量を有する化学療法薬、例えば、イリノテカン(イリノテカンは分子量586.7Daを有し、結腸がんおよび肺がんを治療するために使用される)の抗腫瘍有効性を増加させることも確立した。本発明者らは、この効果を用いて、インビボでの二量体Ad3ノブ変異体の機能を評価した(図5B)。本発明者らがインビトロで観察したものと同様に、JO−1はイリノテカン療法を強化したが、DSG2結合が減少した変異体はイリノテカン有効性に有意な効果を及ぼさなかった。
親和性が強化された二量体Ad3ファイバーノブ。上に概説されるように、JO−1はがん療法に関連する。そのため、そのDSG2との相互作用の構造詳細をより良く理解し、DSG2に対する親和性が増加したJO−1変異体を作成することが重要である。生物製剤の親和性強化を使用して、i)その有効用量を減少させる、ii)その半減期を増加させる、iii)その療法効果を潜在的に増加させる、およびiv)生物製剤に対して患者によって産生された抗体の有害効果(例えば、中和または薬物動態に対する変化)を回避する。親和性が増加したJO−1類似体を作成するために、本発明者らは、DSG2への結合が増加した変異体についてJO−1中のランダム変異を有する大腸菌発現ライブラリーをスクリーニングした。蒔いた10000個のコロニーのうち、最も強いDSG2シグナルを有する20個のコロニーを選抜し、プラスミドDNAをシーケンシングした。1個または2個のアミノ酸置換を有する7つの異なる変異体を同定した:Y250F、K217E+F224S、N293S、V239D、F224L、E248G+K258EおよびL277R+N293D。Ad3ファイバーノブの一次および3D構造における残基の局在化を図6に示す。特に、変異のほとんどがEFループ中に局在しており、このループがAd3とDSG2との間の相互作用を安定化することに関与していることを示している。V239およびY250はノブ表面で露出しておらず、DSG2への直接結合への関与よりもむしろノブの構造変化を示唆している(図6B、右側パネル)。次いで、組込み変異二量体Ad3ノブタンパク質を精製した。DSG2に対する変異体の親和性を測定するために、本発明者らは、表面プラズモン共鳴試験を行った。二量体形成ドメインを含むノブを用いた試験の結果は、多分これらの変異体が多量体複合体を形成したという事実によって複雑であった。そのため、本発明者らは、二量体形成ドメインを欠くノブタンパク質(「noDD」)を用いて試験を行った。wt Ad3ノブおよび全てのノブ変異体の会合速度定数(kaまたはkon)および解離速度定数(kdまたはkoff)ならびにKDを図7に示す。以前の試験(41)と一致して、本発明者らは、二量体形成ドメインを含まないwt Ad3ノブが、比較的低い親和性でしかDSG2に結合しない(KD=10μM)ことを見出した。変異体L227R/noDD+N293D/noDDを除いて、コロニーブロットスクリーニングで同定された全ての変異体がDSG2に対するより高い親和性を有していた。特に、変異体Y250F/noDDまたはV239D/noDDの親和性は、wt Ad3ノブ/noDDの親和性よりも885倍または405倍高かった。異なる変異体の高い親和性は、主に解離速度の変化よりもDSG2との速い会合によるものであった。この傾向の唯一の例外は変異体N293S/noDDであり、これについては他の変異体と比べると会合速度が最低であった。しかしながら、これは、遅い解離速度によって一部は補われた。これらの結果は合わせてDSG2へのwt Ad3ノブ(noDD)の結合が、変異のパネルによって改善され得る遅い会合速度によって主に限定されることを示している。これらの変異は、この相互作用の安定性ではなく、受容体に対するリガンドの高い親和性をもたらす会合対解離のバランスを修飾するように思われる。
DSG2への結合を強化する構造要素をより良く理解するために、本発明者らは、変異体K217E/F224Sを用いたより詳細な分析を行った。二量体形成ドメインを含む酢酸ウラニル染色K217E/F224Sファイバーノブの透過電子顕微鏡法は、二量体化三量体ファイバーを表す6個のノブを有する粒子を示した(図8A、太い矢印および図8B)。興味深いことに、これらの条件下では、ファイバーノブが崩壊したPtDdに似た規則的な形状のアロゲート(arrogate)(直径約30nm)も形成した(図8A、細い矢印および図8C)。次いで、本発明者らはx線結晶構造解析試験を行って、原子レベルでK217E/F224S変異体の構造を解明した(図8D〜H)。予想されるように、K217E/F224S変異体はファイバーノブのモノ三量体を形成した(図8E)。変異体の3D構造に野生型Ad3ファイバーノブの構造を重ね合わせた(図8F〜H)。これにより、K217E/F224S変異体中のEFループが完全に無秩序化されていることが明らかになった。このループはファイバーシャフトとの結合で、ノブドメインの底部にある。そのため、K217E/F224S変異は、このループ領域の柔軟性を増加させることによって容易な結合を可能にし得る。
親和性増加と上皮結合を開く能力の強さの相関
以下の試験のために、本発明者らは、二量体形成ドメインを含むAd3ファイバーノブ型を使用した。選択された高親和性変異体を分析するために、本発明者らは、HeLa細胞上のAd3−GFPと親和性強化Ad3ファイバー変異体の二量体型を用いた競合感染試験を行った(図9A)。GFP発現に基づいて、変異体L277R+N293Dを除く全ての二量体変異体が、JO−1よりも有意にAd3−GFP感染を阻害した。特に、DSG2に対する親和性が増加したAd3ファイバーノブの非二量体化型は、形質導入試験で競合者として作用することができなかった(図9B)。DSG2に対する高い親和性は、トランスウェル培養物中の上皮結合を開く能力の増加をもたらした(図9C)。JO−1と比べて、変異体V250F、V239DおよびK217E+F224Sとインキュベートした培養物のTEERは有意に高かった。
JO−1の親和性強化バージョンの2つ、Y293DおよびV250Fをインビボアッセイで分析した。本発明者らは、これらの変異体をそれぞれJO−2およびJO−4と呼んだ。第1の試験を、図5Bについて記載されている試験と同様のA549細胞に由来する異種移植片モデルで行った。図10Aは、親和性強化変異体JO−2およびJO−4がJO−1よりも有意にイリノテカン療法を増加させたことを示している(27日から始まるp<0.05)。さらに、JO−4(Kd=11.4nM)はJO−2(Kd−24.9nM)よりも有意に効率的であり、DSG2に対する親和性と療法効果との間の相関を示した。ovc316細胞に由来する異種移植片腫瘍で追加の試験を行った(30、32)。ovc316細胞は、卵巣がん生検に由来するHer2/neu陽性上皮腫瘍細胞である。これらの細胞は、インビトロおよびインビボの特定の条件下で、EMTおよび逆のプロセス、間葉上皮転換(MET)を受けることができる。Nanog、CD133およびE−カドヘリンが陽性であるovc316細胞の亜分画はがん幹細胞、すなわち、多能性能力および腫瘍形成能を有する自己再生細胞に富む(30)。そのため、ovc316細胞は、インサイツで腫瘍に見られる異質性および可塑性を密接にモデル化する。ペグ化リポソームドキソルビシン(PLD)、卵巣がんの化学療法に広く使用されている薬剤の注射1時間前の2mg/kgの用量でのJO−1の静脈内注射は、治療効率を有意に増加させた(図10B)。重要なことに、0.5mg/kgの用量で、JO−4はPLD療法に対してさらに大きな刺激効果を有した。最後に、本発明者らは、トリプルネガティブ乳がん(TNBC)についてのモデルでJO−4を試験した。TNBCは、エストロゲン受容体(ER)、プロゲステロン受容体(PR)の発現欠如または最小限の発現およびHer/neu過剰発現の不在によって特徴付けられる。TNBCは乳がん全体の15%を占める。全生存は、他の表現型を有する患者と比べて不良である。TNBCの特徴的な特徴は、高レベルのDSG2および上皮結合である。単独のまたはEGFR標的化mAbセツキシマブ/Erbitux(商標)と組み合わせたナノ粒子、アルブミン抱合パクリタキセル(nab−パクリタキセル/Abraxane(商標))によって、TNBSの治療において有望な臨床結果が達成された(38)。本発明者らの試験は、JO−4が同所性TNBC腫瘍を有するマウスモデルでnab−パクリタキセル/セツキシマブ療法を有意に増加させることを示した(図10C)。療法関連性のために、本発明者らは、十分なマウス腫瘍モデルでJO−4を試験した。Ad3ウイルスおよびAd3ファイバーノブ誘導体はマウス細胞および組織に結合しないので、本発明者らは、ヒトと同様のパターンおよびレベルでヒトDSG2を発現するヒトトランスジェニックマウスを使用した(40)。これらのマウスに、同一遺伝子TC1−hDSG腫瘍を皮下移植した。腫瘍が約600mm3の体積に達したら、JO−1またはJO−4を安全性および有効性試験のために静脈内注射した。JO−1とJO−4血清濃度の両方が、注射1時間後以内に2桁以上減少し、これによると減少はJO−4について有意に大きかった(注射1時間後についてp<0.01)(図11A)。注射1時間後に、JO−1およびJO−4濃度は約100ng/mlのプラトーに達した。本発明者らは、静脈内JO−1およびJO−4注射後の血液学的パラメータも分析した。血液化学は異常な変化を示さなかった。血球数はリンパ球および血小板数を除いて正常であり、これらは注射後早期に減少した(図11B)。リンパ球および血小板数は注射24時間後で最下点に達し、JO−4については有意に低い数であった(p<0.01)。興味深いことに、リンパ球および血小板数は、JO−1処理動物よりもJO−4注射マウスで速く正常レベルに戻った。
以下の試験のために、本発明者らは、二量体形成ドメインを含むAd3ファイバーノブ型を使用した。選択された高親和性変異体を分析するために、本発明者らは、HeLa細胞上のAd3−GFPと親和性強化Ad3ファイバー変異体の二量体型を用いた競合感染試験を行った(図9A)。GFP発現に基づいて、変異体L277R+N293Dを除く全ての二量体変異体が、JO−1よりも有意にAd3−GFP感染を阻害した。特に、DSG2に対する親和性が増加したAd3ファイバーノブの非二量体化型は、形質導入試験で競合者として作用することができなかった(図9B)。DSG2に対する高い親和性は、トランスウェル培養物中の上皮結合を開く能力の増加をもたらした(図9C)。JO−1と比べて、変異体V250F、V239DおよびK217E+F224Sとインキュベートした培養物のTEERは有意に高かった。
JO−1の親和性強化バージョンの2つ、Y293DおよびV250Fをインビボアッセイで分析した。本発明者らは、これらの変異体をそれぞれJO−2およびJO−4と呼んだ。第1の試験を、図5Bについて記載されている試験と同様のA549細胞に由来する異種移植片モデルで行った。図10Aは、親和性強化変異体JO−2およびJO−4がJO−1よりも有意にイリノテカン療法を増加させたことを示している(27日から始まるp<0.05)。さらに、JO−4(Kd=11.4nM)はJO−2(Kd−24.9nM)よりも有意に効率的であり、DSG2に対する親和性と療法効果との間の相関を示した。ovc316細胞に由来する異種移植片腫瘍で追加の試験を行った(30、32)。ovc316細胞は、卵巣がん生検に由来するHer2/neu陽性上皮腫瘍細胞である。これらの細胞は、インビトロおよびインビボの特定の条件下で、EMTおよび逆のプロセス、間葉上皮転換(MET)を受けることができる。Nanog、CD133およびE−カドヘリンが陽性であるovc316細胞の亜分画はがん幹細胞、すなわち、多能性能力および腫瘍形成能を有する自己再生細胞に富む(30)。そのため、ovc316細胞は、インサイツで腫瘍に見られる異質性および可塑性を密接にモデル化する。ペグ化リポソームドキソルビシン(PLD)、卵巣がんの化学療法に広く使用されている薬剤の注射1時間前の2mg/kgの用量でのJO−1の静脈内注射は、治療効率を有意に増加させた(図10B)。重要なことに、0.5mg/kgの用量で、JO−4はPLD療法に対してさらに大きな刺激効果を有した。最後に、本発明者らは、トリプルネガティブ乳がん(TNBC)についてのモデルでJO−4を試験した。TNBCは、エストロゲン受容体(ER)、プロゲステロン受容体(PR)の発現欠如または最小限の発現およびHer/neu過剰発現の不在によって特徴付けられる。TNBCは乳がん全体の15%を占める。全生存は、他の表現型を有する患者と比べて不良である。TNBCの特徴的な特徴は、高レベルのDSG2および上皮結合である。単独のまたはEGFR標的化mAbセツキシマブ/Erbitux(商標)と組み合わせたナノ粒子、アルブミン抱合パクリタキセル(nab−パクリタキセル/Abraxane(商標))によって、TNBSの治療において有望な臨床結果が達成された(38)。本発明者らの試験は、JO−4が同所性TNBC腫瘍を有するマウスモデルでnab−パクリタキセル/セツキシマブ療法を有意に増加させることを示した(図10C)。療法関連性のために、本発明者らは、十分なマウス腫瘍モデルでJO−4を試験した。Ad3ウイルスおよびAd3ファイバーノブ誘導体はマウス細胞および組織に結合しないので、本発明者らは、ヒトと同様のパターンおよびレベルでヒトDSG2を発現するヒトトランスジェニックマウスを使用した(40)。これらのマウスに、同一遺伝子TC1−hDSG腫瘍を皮下移植した。腫瘍が約600mm3の体積に達したら、JO−1またはJO−4を安全性および有効性試験のために静脈内注射した。JO−1とJO−4血清濃度の両方が、注射1時間後以内に2桁以上減少し、これによると減少はJO−4について有意に大きかった(注射1時間後についてp<0.01)(図11A)。注射1時間後に、JO−1およびJO−4濃度は約100ng/mlのプラトーに達した。本発明者らは、静脈内JO−1およびJO−4注射後の血液学的パラメータも分析した。血液化学は異常な変化を示さなかった。血球数はリンパ球および血小板数を除いて正常であり、これらは注射後早期に減少した(図11B)。リンパ球および血小板数は注射24時間後で最下点に達し、JO−4については有意に低い数であった(p<0.01)。興味深いことに、リンパ球および血小板数は、JO−1処理動物よりもJO−4注射マウスで速く正常レベルに戻った。
JO−1およびJO−4はウイルス由来タンパク質であり、かつ免疫原性である。免疫適格マウスでは、これらのタンパク質に対する血清IgG抗体を、注射2週間後にELISAによって検出することができる(5)。治療用タンパク質の親和性強化についての理論的保証の1つは、それが血清抗体中和を回避するということである。これを試験するために、本発明者らは、TC1−hDSG2腫瘍を有する免疫適格マウス腫瘍モデルでJO−1およびJO−4の反復注射を行った(図11C)。JO−1およびPLDの2処理サイクル後、処理を停止し、腫瘍を再成長させた。第3および第4の処理サイクルを28日および35日にそれぞれ開始した。第3のサイクルの時に、血清抗JO−1抗体がELISAによって検出可能であった。重要なことに、第3と第4の処理サイクルの両方で、JO−1およびJO−4がPLD療法に強化効果を有し、これによると強化効果はJO−4で有意に強かった。
全体として、親和性強化二量体Ad3ファイバー変異体を用いた本発明者らの機能的試験は、DSG2親和性と上皮結合開口/療法効果との間の相関を証明している。
全体として、親和性強化二量体Ad3ファイバー変異体を用いた本発明者らの機能的試験は、DSG2親和性と上皮結合開口/療法効果との間の相関を証明している。
考察
DSG2へのAd3ノブの結合に関与する残基。AdとCARおよびCD46との相互作用(4、28)と異なり、AdとDSG2との相互作用についての構造詳細はまだ理解し難い。Ad3ファイバーノブの結晶構造は解明されているが、DSG2については、4つの細胞外ドメイン(ECD)の最も端部の3D構造しか入手可能でない(MMDB ID:59843)。しかしながら、異なるDSG2ドメインに対するモノクローナル抗体を用いた本発明者らの以前の競合試験により、ECD3および4がAd3への結合に関与していることが示された(42)。この試験で、本発明者らは、変異原性分析を用いて、DSG2への結合に重要なAd3ファイバーノブ中のアミノ酸残基を同定した。DSG2の変異原性分析は、大腸菌で発現させると、このタンパク質がAd3に結合せず、DSG2中の活性Ad3結合部位を作成するために翻訳後プロセシングが必要とされることを示したので、可能ではなかった(データ不掲載)。DSG2へのAd3ノブの結合に重要な同定された残基は、Ad3ファイバーノブの3つの異なる領域中にあり、受容体に面するファイバーノブの先端部の溝に局在する潜在的結合ポケットを形成した。特に、他のAd血清型とCARまたはCD46の結合は、対応するファイバーノブの側方または基底側の領域を主に伴う(27、43)。本発明者らのデータは、Ad3が異なる結合戦略を使用することを示している。本発明者らは現在、二量体Ad3ファイバーノブおよびDSG2を用いた結晶解析試験を行っている。多量体Ad3ファイバーノブがいくつかのDSG2分子をクラスター化する(41)ことを考慮して、この複合体の3D構造が複雑化していると予想される。DSG2へのAd3ファイバーノブの結合に重要な残基がDSG2への他のB種Adの結合にも関与するかどうかはまだ研究中である。特に、D261、F265およびE299は4つのDSG2相互作用Ad(Ad3、7、11、14)の全てで保存されているが、他の重要な残基(N186、V189、L296)はこれらの血清型間で異なる(図12)。
DSG2へのAd3ノブの結合に関与する残基。AdとCARおよびCD46との相互作用(4、28)と異なり、AdとDSG2との相互作用についての構造詳細はまだ理解し難い。Ad3ファイバーノブの結晶構造は解明されているが、DSG2については、4つの細胞外ドメイン(ECD)の最も端部の3D構造しか入手可能でない(MMDB ID:59843)。しかしながら、異なるDSG2ドメインに対するモノクローナル抗体を用いた本発明者らの以前の競合試験により、ECD3および4がAd3への結合に関与していることが示された(42)。この試験で、本発明者らは、変異原性分析を用いて、DSG2への結合に重要なAd3ファイバーノブ中のアミノ酸残基を同定した。DSG2の変異原性分析は、大腸菌で発現させると、このタンパク質がAd3に結合せず、DSG2中の活性Ad3結合部位を作成するために翻訳後プロセシングが必要とされることを示したので、可能ではなかった(データ不掲載)。DSG2へのAd3ノブの結合に重要な同定された残基は、Ad3ファイバーノブの3つの異なる領域中にあり、受容体に面するファイバーノブの先端部の溝に局在する潜在的結合ポケットを形成した。特に、他のAd血清型とCARまたはCD46の結合は、対応するファイバーノブの側方または基底側の領域を主に伴う(27、43)。本発明者らのデータは、Ad3が異なる結合戦略を使用することを示している。本発明者らは現在、二量体Ad3ファイバーノブおよびDSG2を用いた結晶解析試験を行っている。多量体Ad3ファイバーノブがいくつかのDSG2分子をクラスター化する(41)ことを考慮して、この複合体の3D構造が複雑化していると予想される。DSG2へのAd3ファイバーノブの結合に重要な残基がDSG2への他のB種Adの結合にも関与するかどうかはまだ研究中である。特に、D261、F265およびE299は4つのDSG2相互作用Ad(Ad3、7、11、14)の全てで保存されているが、他の重要な残基(N186、V189、L296)はこれらの血清型間で異なる(図12)。
新しい菌株(Ad14p1)の近年の出現により、Ad14は重要な研究対象である。Ad14p1は、米国では従来文書化されたことがなく、いくつかの米国軍事訓練センターでの日常的監視中、2006年3月および4月に最初に報告された(26)。翌年の3〜6月中に、計140のさらなるケースの確認されたHAdV−B14p1呼吸器疾患が、オレゴン、ワシントンおよびテキサスの患者で報告された(3)。これらの患者の38%が入院し、これには集中治療室に収容された17%が含まれ、患者の5%が死亡した。HAdV−B14p1の突発は、その後ワシントン(1)、オレゴン(23)、アラスカ(15)、ウィスコンシンおよびペンシルバニア(10、22)の他の5つの基地および民間集団、ならびにカナダ(16)、中国(33)および韓国(34)で検出された。この時点で、Ad14p1の高い病原性および/または毒性についての分子基盤は不明である。本発明者らは、DSG2へのAd14p1の結合のための構造成分を描写しようと試みた。Ad14p1のβシート分布は、Ad3のものとは異なる(図1A)。そのため、CD46相互作用血清型(11、12)と同様に、DSG2相互作用AdがDSG2への結合戦略において異なり、それによって異なるDSG2結合領域がもたらされ得ることが可能である。しかしながら、Ad14p1ファイバーノブ変異体ライブラリーのスクリーニングはこの仮説を裏付けなかった。DSG2結合に関与する領域は、Ad3およびAd14p1ファイバーノブについて本質的に同じであった。それにもかかわらず、本発明者らの知見は、特に血液循環または気道中に存在するウイルスのオプソニン作用を誘因し得るAd14p1阻害剤または高親和性デコイの産生のための、Ad14p1ウイルス血症の治療に関連する。
DSG2が存在しない場合、DSG2に加えて、Ad3は受容体としてCD46を使用して細胞に感染することができることが報告されている(35)。以前、本発明者らは、分極正常上皮細胞において、DSG2が密着結合に捕捉され、頂端側から接近できない一方で、CD46が膜両側に存在することを見出した(42)。そのため、本発明者らは、CD46がAd3のための比較的不十分な侵入受容体として働き得る一方で、デノボ産生Ad3およびAd3ペントン12面体がDSG2と相互作用し、上皮結合を開き、Ad3の効率的側方拡散または深部組織層および血液循環への浸透を可能にすると推測する。DSG2およびCD46結合にそれぞれ重要なAd3ノブ残基を個々に切断する能力がこの仮説を証明することを可能にするはずである。
親和性強化ファイバーノブ。DSG2に対する親和性を増加させた変異のほとんどがEFループ中に局在しており、このループがAd3とDSG2との間の相互作用を安定化させることに関与していることを示した。興味深いことに、Ad7、11および14とは異なり、Ad3ファイバーノブはこの領域に2個のさらなる残基(VL)、引き続いてプロリンを有する。そのため、このループがさらに伸長され得、プロリンがループを受容体とのより良い相互作用を可能にするように配向し得る。原子レベルでのこれらの変異体の1つの3D構造の分析がこの結論を裏付ける。これらの試験は、導入された変異がループをより柔軟性にし、それによってDSG2との相互作用が促進され得ることを示している。
wt Ad3ノブよりも親和性が高いAd3ノブの同定は、Ad3媒介遺伝子治療にとって意味を有する。近年、Ad3に基づく遺伝子導入ベクターが、臨床試験においてがん療法の見込みを示している(18)。理論的には、親和性強化Ad3ベクターはより低用量で使用することができ、中和抗体に打撃を与え得る。近年、インビボで標的細胞感染の有効性および特異性を増加させるために、高親和性リガンドを麻疹ウイルス(17)およびAd5系ベクター(3、9、45)に組み込む試みが行われた。この試験での本発明者らの知見に基づいて、Ad3ベクターについてここで同様の戦略を追求することができる。
Ad3ベクターを改善することに加えて、JO−1の親和性強化バージョンは翻訳関連性を有する。ほとんどの固形腫瘍は上皮起源のものであり、悪性細胞は脱分化型であるが、原発腫瘍ならびに転移巣の両方で、上皮細胞の主要な特徴である細胞間結合を維持している(5、31)。これらの細胞間結合は、宿主免疫系による攻撃に対する防御機構を表し、モノクローナル抗体および化学療法薬を含むがん療法剤の筋肉内侵入および播種を防ぐ物理的障壁をもたらす(5、31)。異種移植片または同一遺伝子DSG2トランスジェニック腫瘍を有するマウスに静脈内注射すると、JO−1は種々の化学療法薬ならびにモノクローナル抗体による療法効果を著しく強化した(5、6)。この試験で、本発明者らは、JO−1の新たな親和性強化バージョン(例えば、JO−4)が、4つの腫瘍モデル(A549、ovc316、MDA−MB231およびTC1−DSG2)でJO−1よりも有意にがん療法剤(イリノテカン、nab−パクリタキセル、ペグ化リポソームドキソルビシン、セツキシマブ)の有効性を増加させることを示した。同一遺伝子腫瘍を有するDSG2トランスジェニックマウスでの試験は、血清JO−4レベルが、多分組織上のDSG2への結合によって急速に低下することを示した。以前の試験では、腫瘍に加えて、hDSG2トランスジェニックのリンパ球および血小板がhDSG2を発現していることが示された(ヒトおよびサルと同様)(40、42)。これに沿って、本発明者らは、JO−4注射がリンパ球および血小板数の一過性減少をもたらすことを見出した。
ヒトのほぼ3分の1がAd3に対する中和抗体を有しているという事実にもかかわらず(42)、卵巣がん患者の血清を用いた近年の研究で、本発明者らは、患者(N=38)のわずか10%にしかJO−4に対する検出可能な(結合)抗体を見出さなかった(図13)。しかしながら、特に反復注射後に、静脈内投与されたJO−4に対する適応免疫応答がヒトで発達することは確かである。しかしながら、この文脈で、免疫適格マウスへの注射後に産生された抗JO−4抗体がJO−4の機能を決定的に阻害するように見えなかったことは注目に値する。図11Cに示すデータは、検出可能な抗体の存在下でさえ、複数処理サイクル後にJO−1およびJO−4が有効であり続けることを証明している。反復注射後の療法効果がJO−4について有意に大きかったために、本発明者らは、JO−4が結合開口においてのみならず、結合開口剤と血清抗体との間の複合体の破壊においてもより強力であると推測する。
要約すると、本発明者らの試験は、DSG2へのAd3およびAd14p1ファイバーノブの結合の重要な構造詳細を明らかにする。これはDSG2に対するAd3ファイバーノブの親和性とその後の上皮結合への効果との間の相関をさらに示す。最後に、親和性強化組換え二量体Ad3ファイバーノブの産生は、がん療法にとって意味を有する。
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44. Wang, H., S. Tuve, D. D. Erdman, and A. Lieber. 2009. Receptor usage of a newly emergent adenovirus type 14. Virology 387:436−441.
45. Zeng, Y., M. Pinard, J. Jaime, L. Bourget, P. Uyen Le, M. D. O’Connor−McCourt, R. Gilbert, and B. Massie. 2008. A ligand−pseudoreceptor system based on de novo designed peptides for the generation of adenoviral vectors with altered tropism. The journal of gene medicine 10:355−367.
Claims (49)
- (a)1個または複数のAdB−2/3ファイバーポリペプチドシャフトドメインモチーフと;
(b)前記1個または複数のAdB−2/3ファイバーポリペプチドシャフトドメインモチーフと作動可能に連結し、かつこれに対してC末端に位置するAdB−2/3ファイバーポリペプチドノブドメインであって、配列番号1〜11のうちのいずれか1つのペプチドを含むAdB−2/3ファイバーポリペプチドノブドメインと;
(c)前記1個または複数のAdB−2/3ファイバーポリペプチドシャフトドメインモチーフと作動可能に連結し、かつこれに対してN末端に位置する1個または複数の非AdB−2/3由来二量体形成ドメインと
を含む、組換えAdB−2/3ファイバーポリペプチド。 - AdB−2/3ファイバーポリペプチドテールドメインを含まない、請求項1に記載の組換えAdB−2/3ファイバーポリペプチド。
- 各シャフトドメインモチーフがAd3ファイバーポリペプチドシャフトドメインモチーフ、Ad7ファイバーポリペプチドシャフトドメインモチーフ、Ad11ファイバーポリペプチドシャフトドメインモチーフ、Ad14ファイバーポリペプチドシャフトドメインモチーフ、Ad14aファイバーポリペプチドシャフトドメインモチーフ、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項1または2に記載の組換えAdB−2/3ファイバーポリペプチド。
- 1個または複数のシャフトドメインモチーフが1〜22個のシャフトドメインモチーフを含む、請求項1〜3のいずれか一項に記載の組換えAdB−2/3ファイバーポリペプチド。
- 各シャフトドメインモチーフが配列番号43〜48からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項1〜4のいずれか一項に記載の組換えAdB−2/3ファイバーポリペプチド。
- 前記二量体形成ドメインがEVSALEK(配列番号24)および/またはKVSALKE(配列番号25)からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項1〜5のいずれか一項に記載の組換えAdB−2/3ファイバーポリペプチド。
- 1個または複数のシャフトドメインモチーフが、配列番号43のシャフトドメインモチーフである、請求項1〜6のいずれか一項に記載の組換えAdB−2/3ファイバーポリペプチド。
- 単一のAdB−2/3ファイバーポリペプチドシャフトドメインモチーフを含む、請求項1〜8のいずれか一項に記載の組換えAdB−2/3ファイバーポリペプチド。
- 多量体化されている、請求項1〜9のいずれか一項に記載の組換えAdB−2/3ファイバーポリペプチド。
- 二量体化されている、請求項1〜9のいずれか一項に記載の組換えAdB−2/3ファイバーポリペプチド。
- 組換えAdB−2/3ファイバーポリペプチドと抱合した1種または複数の化合物をさらに含む、請求項1〜11のいずれか一項に記載の組換えAdB−2/3ファイバーポリペプチド。
- 前記1種または複数の化合物が療法剤、診断剤およびイメージング剤からなる群から選択される、請求項12に記載の組換えAdB−2/3ファイバーポリペプチド。
- 前記1種または複数の化合物が少なくとも1種の療法剤を含み、前記療法剤が抗体、免疫複合体、ナノ粒子、化学療法薬、放射性粒子、ウイルス、ワクチン、細胞免疫療法療法剤、遺伝子療法構築物、核酸療法剤、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項13に記載の組換えAdB−2/3ファイバーポリペプチド。
- 請求項1から11のいずれか一項に記載の組換えAdB−2/3ファイバーポリペプチドをコードする単離された核酸。
- 請求項15に記載の単離された核酸を含む組換え発現ベクター。
- 請求項16に記載の組換え発現ベクターを含む宿主細胞。
- (a)請求項10から14のいずれか一項に記載のAdB−2/3ファイバー多量体と;
(b)薬学的に許容される担体と
を含む医薬組成物。 - 上皮組織に関連する障害の治療的処置もしくは診断を強化する、および/または上皮組織を画像化する方法であって、それを必要とする対象に
(a)前記障害を治療するのに十分な量の1種または複数の療法剤、前記障害を診断するのに十分な量の診断剤、および/または前記上皮組織を画像化するのに十分な量のイメージング剤と;
(b)1種または複数の療法剤、診断剤および/またはイメージング剤の有効性を強化するのに十分な量の請求項10〜14のいずれか一項に記載のAdB−2/3ファイバー多量体または請求項18に記載の医薬組成物と、
を投与することを含む方法。 - 上皮組織に関連する前記障害が固形腫瘍、過敏性腸症候群、炎症性腸障害、クローン病、潰瘍性大腸炎、便秘、胃食道逆流症、バレット食道、慢性閉塞性肺疾患、喘息、気管支炎、肺気腫、嚢胞性線維症、間質性肺疾患、肺炎、原発性肺高血圧、肺塞栓症、肺サルコイドーシス、結核、膵炎、膵管障害、胆管障害、胆管閉塞、胆嚢炎、総胆管結石、脳障害、乾癬、皮膚炎、糸球体腎炎、肝炎、糖尿病、甲状腺障害、蜂窩織炎、感染症、腎盂腎炎および胆石からなる群から選択される、請求項19に記載の方法。
- 上皮組織に関連する前記障害が固形腫瘍である、請求項19に記載の方法。
- 前記固形腫瘍が乳房腫瘍、肺腫瘍、結腸腫瘍、直腸腫瘍、胃腫瘍、前立腺腫瘍、卵巣腫瘍、子宮腫瘍、皮膚腫瘍、内分泌腫瘍、子宮頸部腫瘍、腎腫瘍、メラノーマ、膵腫瘍、肝腫瘍、脳腫瘍、頭頸部腫瘍、上咽頭腫瘍、胃腫瘍、扁平細胞癌、腺癌、膀胱腫瘍および食道腫瘍からなる群から選択される、請求項21に記載の方法。
- 前記AdB−2/3ファイバー多量体がAdB−2/3ビリオン、AdB−2/3カプシド、AdB−2/3 12面体粒子(PtDd)、組換えAdB−2/3ファイバー多量体、およびこれらの機能的同等物からなる群から選択される、請求項19〜22のいずれか一項に記載の方法。
- 1種または複数の化合物が少なくとも1種の療法剤を含み、前記療法剤が抗体、免疫複合体、ナノ粒子、化学療法薬、放射性粒子、ウイルス、ワクチン、細胞免疫療法療法剤、遺伝子療法構築物、核酸療法剤、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項19〜23のいずれか一項に記載の方法。
- 前記療法剤が化学療法薬またはモノクローナル抗体を含む、請求項19〜24のいずれか一項に記載の方法。
- 前記療法剤が抗腫瘍モノクローナル抗体を含む、請求項19〜24のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗腫瘍モノクローナル抗体がトラスツズマブ、セツキシマブ、ペツズマブ、アポマブ、コナツムマブ、レキサツムマブ、ベバシズマブ、ベバシズマブ、デノスマブ、ザノリムマブ、リンツズマブ、エドレコロマブ、リツキシマブ、チシリムマブ、トシツモマブ、アレムツズマブ、エプラツズマブ、ミツモマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、オレゴボマブ、ペムツモマブダクリズマブ、パニツムマブ、カツマキソマブ、オファツムマブおよびイブリツモマブからなる群から選択される抗体を含む、請求項26に記載の方法。
- 上皮組織に関連する前記障害がHer2陽性腫瘍を含む、請求項19〜27のいずれか一項に記載の方法。
- 前記Her2陽性腫瘍が乳房腫瘍、胃腫瘍、結腸腫瘍および卵巣腫瘍からなる群から選択される、請求項28に記載の方法。
- 前記療法剤がトラスツズマブを含む、請求項28または29に記載の方法。
- 前記療法剤が化学療法薬、放射線またはこれらの組み合わせを含む、請求項19〜30のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象がトラスツズマブ療法に反応しなかった、請求項28〜31のいずれか一項に記載の方法。
- 上皮組織に関連する前記障害がEGFR陽性腫瘍を含む、請求項19〜27のいずれか一項に記載の方法。
- 前記EGFR陽性腫瘍が肺腫瘍、結腸腫瘍、乳房腫瘍、直腸腫瘍、頭頸部腫瘍および膵腫瘍からなる群から選択される、請求項33に記載の方法。
- 前記療法剤がセツキシマブを含む、請求項33または34のいずれか一項に記載の方法。
- 前記療法剤がVEGF阻害剤を含む、請求項19〜27のいずれか一項に記載の方法。
- 前記療法剤が化学療法薬、放射線またはこれらの組み合わせを含む、請求項33〜36のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象がセツキシマブ療法に反応しなかった、請求項33〜37のいずれか一項に記載の方法。
- 上皮組織に関連する障害を治療する方法であって、前記障害を治療するのに十分な量の請求項10〜14のいずれか一項に記載のAdB−2/3ファイバー多量体または請求項18に記載の医薬組成物を、それを必要とする対象に投与するステップを含む方法。
- 前記障害がAdB−2/3ウイルス感染症または固形腫瘍である、請求項39に記載の方法。
- 前記障害が固形腫瘍であり、前記固形腫瘍が乳房腫瘍、肺腫瘍、結腸腫瘍、直腸腫瘍、胃腫瘍、前立腺腫瘍、卵巣腫瘍、子宮腫瘍、皮膚腫瘍、内分泌腫瘍、子宮頸部腫瘍、腎腫瘍、メラノーマ、膵腫瘍、肝腫瘍、脳腫瘍、頭頸部腫瘍、上咽頭腫瘍、胃腫瘍、扁平細胞癌、腺癌、膀胱腫瘍および食道腫瘍からなる群から選択される、請求項40に記載の方法。
- 上皮組織への化合物の送達を改善する方法であって、前記上皮組織を、
(a)前記上皮組織に送達される1種または複数の化合物と;
(b)前記上皮組織への前記1種または複数の化合物の送達を強化するのに十分な量の請求項10〜14のいずれか一項に記載のAdB−2/3ファイバー多量体または請求項18に記載の医薬組成物と
に接触させることを含む方法。 - 前記1種または複数の化合物が診断剤またはイメージング剤を含む、請求項42に記載の方法。
- 前記上皮組織が固形腫瘍を含む、請求項42または43に記載の方法。
- 前記固形腫瘍が乳房腫瘍、肺腫瘍、結腸腫瘍、直腸腫瘍、胃腫瘍、前立腺腫瘍、卵巣腫瘍、子宮腫瘍、皮膚腫瘍、内分泌腫瘍、子宮頸部腫瘍、腎腫瘍、メラノーマ、膵腫瘍、肝腫瘍、脳腫瘍、頭頸部腫瘍、上咽頭腫瘍、胃腫瘍、扁平細胞癌、腺癌、膀胱腫瘍および食道腫瘍からなる群から選択される、請求項44に記載の方法。
- デスモグレイン2(DSG2)を発現している組織への物質の送達を改善する方法であって、DSG2を発現している前記組織を
(a)前記組織に送達される1種または複数の化合物と;
(b)前記組織への前記1種または複数の化合物の送達を強化するのに十分な量の請求項10〜14のいずれか一項に記載のAdB−2/3ファイバー多量体または請求項18に記載の医薬組成物と
に接触させることを含む方法。 - 組織中の上皮間葉転換(EMT)を誘導する方法であって、前記上皮組織を、EMTを誘導するのに十分な量の請求項10〜14のいずれか一項に記載のAdB−2/3ファイバー多量体または請求項18に記載の医薬組成物と接触させるステップを含む方法。
- 上皮組織に関連する障害の治療、物質の上皮組織への送達の改善、物質のDSG2を発現している組織への送達の改善、組織中のEMTの誘導、および/またはAdB−2/3感染症の治療の1つまたは複数のための候補化合物を同定する方法であって、
(a)請求項10〜14のいずれか一項に記載のAdB−2/3ファイバー多量体またはその機能的同等物を、多量体のDSG2への結合を促進する条件下でDSG2に接触させるステップであって、前記接触が1種または複数の試験化合物の存在下で行われるステップと;
(b)対照と比べてDSG2への結合について前記AdB−2/3ファイバー多量体と競合する陽性試験化合物を同定するステップと;
を含み、前記陽性試験化合物が上皮組織に関連する障害の治療、物質の上皮組織への送達の改善、物質のDSG2を発現している組織への送達の改善、組織中のEMTの誘導、および/またはAdB−2/3感染症の治療の1つまたは複数のための候補化合物である方法。 - 上皮組織に関連する障害を治療するのに十分な量の1種または複数の療法剤、上皮組織に関連する障害を診断するのに十分な量の診断剤、および/または上皮組織を画像化するのに十分な量のイメージング剤をさらに含む、請求項18に記載の医薬組成物。
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