EA043237B1 - Триспецифические белки и способы их применения - Google Patents

Description

Ссылка на родственную заявку

Согласно настоящей заявке испрашивается приоритет в соответствии с предварительной заявкой на выдачу патента США № 62/572381, поданной 13 октября 2017 г., содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки во всей его полноте.

Перечень последовательностей

Настоящая заявка содержит перечень последовательностей, который был подан по электронной системе в формате ASCII и настоящим включен посредством ссылки во всей его полноте. Указанная копия ASCII, созданная 11 октября 2018 г., имеет имя 47517-723_601_SL.txt и имеет размер 752020 байт.

Предшествующий уровень техники настоящего изобретения

Рак является второй по значимости причиной смерти человека после ишемической болезни. Каждый год во всем мире от рака умирают миллионы людей. Только в Соединенных Штатах от рака ежегодно умирает более полумиллиона человек, и ежегодно диагностируют около 1,4 млн новых случаев. В то время как смертность от болезней сердца значительно снижается, число случаев смерти от рака в целом возрастает. В начале следующего столетия, по прогнозам, рак станет основной причиной смерти.

Более того, даже у тех онкологических больных, которые первоначально пережили первичные раковые заболевания, как показал общий опыт, их жизнь претерпела значительные изменения. Многие онкологические больные испытывают сильные тревоги, вызванные осознанием возможности рецидива или неэффективного лечения. Многие онкологические больные после лечения испытывают существенное физическое истощение.

По большому счету, фундаментальная проблема в контроле наиболее смертоносных раковых заболеваний заключается в отсутствии эффективных и нетоксичных системных терапий. Рак является сложным заболеванием, характеризующимся генетическими мутациями, которые приводят к неконтролируемому росту клеток. Раковые клетки присутствуют во всех организмах, и при нормальных обстоятельствах их чрезмерный рост жестко регулируется различными физиологическими факторами.

Сущность настоящего изобретения

В различных клинических ситуациях зачастую необходимо избирательное разрушение индивидуальной клетки или клеток определенного типа. Например, основной целью противораковой терапии является специфическое разрушение опухолевых клеток, в то же время оставляя здоровые клетки и ткани нетронутыми и неповрежденными. Одним из таких способов является индукция иммунного ответа против опухоли, заставляя иммунные эффекторные клетки, такие как натуральные киллеры (NK) или цитотоксические Т-лимфоциты (CTL), атаковать и разрушать опухолевые клетки.

Настоящее изобретение относится к связывающему фактор созревания В-клеток (ВСМА) триспецифическому белку, который содержит (а) первый домен (А), который специфически связывается с человеческим CD3;

(b) второй домен (В), который является увеличивающим период полувыведения доменом; и (с) третий домен (С), который специфически связывается с ВСМА, причем домены связаны в следующем порядке: H2N-(A)-(C)-(B)-COOH, H2N-(B)-(A)-(C)-COOH, H2N-(C)-(B)-(A)-COOH, H2N-(C)-(A)-(B)-СООН, H2N-(A)-(B)-(C)-COOH или H2N-(B)-(C)-(A)-COOH, причем данные домены связаны линкерами L1 и L2.

В некоторых случаях первый домен может содержать вариабельный домен легкой цепи и вариабельный домен тяжелой цепи, каждый из которых способен специфически связываться с человеческим CD3. Первый домен может быть гуманизированным или человеческим.

В некоторых случаях второй домен связывает альбумин. Второй домен может содержать одноцепочечный вариабельный фрагмент (scFv), вариабельный домен тяжелой цепи (VH), вариабельный домен легкой цепи (VL), связывающий домен одноцепочечного антитела без легкой цепи (домен VHH), пептид, лиганд или малую молекулу.

Третий домен представляет собой, в некоторых случаях, связывающий домен одноцепочечного антитела без легкой цепи (домен VHH), scFv, домен VH, домен VL, отличный от Ig домен, лиганд, ноттинс или низкомолекулярную структурную единицу, который(ая) специфически связывается с ВСМА. В некоторых неограничивающих примерах третий домен содержит домен VHH.

Настоящее изобретение относится к связывающему ВСМА триспецифическому белку, причем домен VHH содержит определяющие комплементарность участки CDR1, CDR2 и CDR3, причем (а) аминокислотная последовательность CDR1 представлена следующей формулой: X₁X₂X₃X₄X₅X₆X₇PX₈G (SEQ ID NO: 1), где X1 представляет собой Т или S;

Х₂ представляет собой N, D или S;

Х₃ представляет собой I, D, Q, Н, V или Е;

Х4 представляет собой F, S, Е, А, Т, М, V, I, D, Q, Р, R или G;

Х₅ представляет собой S, M, R или N;

Х₆ представляет собой I, К, S, T, R, E, D, N, V, Н, L, A, Q или G;

Х₇ представляет собой S, T, Y, R или N; и

Х₈ представляет собой М, G или Y;

- 1 043237 (b) аминокислотная последовательность CDR2 представлена следующей формулой: AIX9GX10X11TX12YADSVK (SEQ ID NO: 2), где Х₉ представляет собой Н, N или S;

Х₁₀ представляет собой F, G, K, R, P, D, Q, H, E, N, T, S, A, I, L или V;

Х11 представляет собой S, Q, Е, Т, K или D; и

X₁₂ представляет собой L, V, I, F, Y или W; и (с) аминокислотная последовательность CDR3 представлена следующей формулой: VPWGX₁₃YHPX₁₄X₁₅VX₁₆ (SEQ ID NO: 3), где Х₁₃ представляет собой D, I, T, K, R, A, E, S или Y;

X14 представляет собой R, G, L, K, Т, Q, S или N;

X₁₅ представляет собой N, K, Е, V, R, М или D; и

X₁₆ представляет собой Y, А, V, K, Н, L, M, T, R, Q, С, S или N.

В соответствии с одним вариантом осуществления, CDR1 не содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 599. В соответствии с одним вариантом осуществления, CDR2 не содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 600. В соответствии с одним вариантом осуществления, CDR3 не содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 601. В соответствии с одним вариантом осуществления, CDR1 и CDR2 не содержат аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 599 и 600 соответственно. В соответствии с одним вариантом осуществления, CDR1 и CDR3 не содержат аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 599 и 601 соответственно. В соответствии с одним вариантом осуществления, CDR2 и CDR3 не содержат аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 600 и 601 соответственно. В соответствии с одним вариантом осуществления, CDR1, CDR2 и CDR3 не содержат аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 599, 600 и 601 соответственно.

Настоящее изобретение относится к связывающему ВСМА триспецифическому белку, у которого домен VHH содержит следующую формулу:

f1-r1-f2-r2-f3-r3-f4, где r1 представляет собой последовательность под SEQ ID NO: I;

r2 представляет собой последовательность под SEQ ID NO: 2; и r3 представляет собой последовательность под SEQ ID NO: 3; и причем f1, f₂, f₃ и f₄ являются каркасными остатками, выбранными так, чтобы указанный белок был от около восьмидесяти процентов (80%) до около 99% идентичен с аминокислотной последовательностью, изложенной под SEQ ID NO: 598 или 346.

Настоящее изобретение относится к связывающему ВСМА триспецифическому белку, у которого домен VHH содержит следующую формулу:

f1-r1-f2-r2-f3-r3-f4, где r1 представляет собой последовательность под SEQ ID NO: 1;

r2 представляет собой последовательность под SEQ ID NO: 2; и r3 представляет собой последовательность под SEQ ID NO: 3; и причем f₁, f₂, f₃ и f₄ являются каркасными остатками, выбранными так, чтобы указанный белок был от около 80% до около 90% идентичен с аминокислотной последовательностью, изложенной под SEQ ID NO: 598 или 346. В соответствии с одним вариантом осуществления, аминокислотная последовательность однодоменного связывающего ВСМА белка не содержит последовательность под SEQ ID NO: 598.

В некоторых неограничивающих примерах r1 содержит аминокислотную последовательность, изложенную в любой из SEQ ID NO: 4-117.

В некоторых неограничивающих примерах r2 содержит аминокислотную последовательность, изложенную в любой из SEQ ID NO: 118-231.

В некоторых неограничивающих примерах r3 содержит аминокислотную последовательность, изложенную в любой из SEQ ID NO: 232-345.

В других неограничивающих примерах белок содержит аминокислотную последовательность, изложенную под любым из SEQ ID NO: 346-460.

В однодоменном связывающем ВСМА белке f1 содержит в некоторых случаях последовательность под SEQ ID NO: 461 или 462.

В однодоменном связывающем ВСМА белке f2 содержит в некоторых случаях последовательность под SEQ ID NO: 463.

В однодоменном связывающем ВСМА белке f3 содержит в некоторых случаях последовательность под SEQ ID NO: 464 или 465.

В однодоменном связывающем ВСМА белке f4 содержит в некоторых случаях последовательность под SEQ ID NO: 466 или 467.

В одном неограничивающем примере r1 содержит SEQ ID NO: 76, 114, 115, 116 или 117. В одном неограничивающем примере r1 содержит SEQ ID NO: 76.

В одном неограничивающем примере r1 содержит SEQ ID NO: 76, r2 представляет собой последовательность под SEQ ID NO: 190, а r3 представляет собой последовательность под SEQ ID NO: 304.

- 2 043237

В одном неограничивающем примере rl содержит SEQ ID NO: 114, r2 содержит SEQ ID NO: 228 и r3 содержит SEQ ID NO: 342.

В одном неограничивающем примере r1 содержит SEQ ID NO: 115, r2 содержит SEQ ID NO: 229 и r3 содержит SEQ ID NO: 343.

В одном неограничивающем примере r1 содержит SEQ ID NO: 117, r2 содержит SEQ ID NO: 231 и r3 содержит SEQ ID NO: 345.

В одном неограничивающем примере r1 содержит SEQ ID NO: 116, r2 содержит SEQ ID NO: 230 и r3 содержит SEQ ID NO: 344.

Третий домен, в некоторых случаях, представляет собой человеческий домен VHH, гуманизированный домен VHH, домен VHH с созревшей аффинностью или их комбинацию.

Связывающий ВСМА триспецифический белок, в некоторых случаях, имеет период полувыведения по меньшей мере 12 ч, по меньшей мере 20 ч, по меньшей мере 25 ч, по меньшей мере 30 ч, по меньшей мере 35 ч, по меньшей мере 40 ч, по меньшей мере 45 ч, по меньшей мере 50 ч или по меньшей мере 100 ч.

Настоящее изобретение относится к связывающему ВСМА триспецифическому белку, который является доменом VHH, причем домен VHH содержит CDR1, CDR2 и CDR3, и причем белок содержит последовательность, изложенную под SEQ ID NO: 346 или 598, причем заменены один или более аминокислотных остатков, которые выбраны из аминокислотных положений 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32 и/или 34 в CDR1; положений 52, 54, 55 и/или 57 в CDR2; и положений 101, 105, 106 и/или 108 в CDR3, причем в аминокислотном положении 26, если имеет место замена, то замена на S; в аминокислотном положении 27, если имеет место замена, то замена на D или S; в аминокислотном положении 28, если имеет место замена, то замена на D, Q, Н, V или Е; в аминокислотном положении 29, если имеет место замена, то замена на S, Е, А, Т, М, V, I, D, Q, P, R или G; в аминокислотном положении 30, если имеет место замена, то замена на М, R или N; в аминокислотном положении 31, если имеет место замена, то замена на K, S, Т, R, E, D, N, V, Н, L, A, Q или G; в аминокислотном положении 32, если имеет место замена, то замена на Т, Y, R или N; в аминокислотном положении 34, если имеет место замена, то замена на G или Y; в аминокислотном положении 52, если имеет место замена, то замена на N или S; в аминокислотном положении 54, если имеет место замена, то замена на G, K, R, P, D, Q, H, E, N, T, S, A, I, L или V; в аминокислотном положении 55, если имеет место замена, то замена на Q, Е, Т, K или D; в аминокислотном положении 57, если имеет место замена, то замена на V, I, F, Y или W; в аминокислотном положении 101, если имеет место замена, то замена на I, Т, K, R, A, E, S или Y; в аминокислотном положении 105, если имеет место замена, то замена на G, L, K, Т, Q, S или N; в аминокислотном положении 106, если имеет место замена, то замена на K, Е, V, R, М или D; и в аминокислотном положении 108, если имеет место замена, то замена на А, V, K, Н, L, M, T, R, Q, С, S или N. В одном неограничивающем примере домен VHH является человеческим, гуманизированным, с созревшей аффинностью или их комбинацией.

Настоящее изобретение относится к связывающему ВСМА триспецифическому белку, причем третий домен связывается с человеческим белком ВСМА, который содержит последовательность, изложенную под SEQ ID NO: 468. В некоторых случаях третий домен связывается с эпитопом ВСМА, причем указанный эпитоп представляет собой внеклеточный домен ВСМА. В некоторых случаях третий домен связывается с эпитопом ВСМА, причем указанный эпитоп содержит аминокислотные остатки 5-51 из SEQ ID NO: 468.

В таких связывающих ВСМА триспецифических белках каждый из линкеров L1 и L2 независимо выбран из (GS)n (SEQ ID NO: 472), (GGS)_n (SEQ ID NO: 473), (GGGS)_n (SEQ ID NO: 474), (GGSG)_n (SEQ ID NO: 475), (GGSGG)n (SEQ ID NO: 476), (GGGGS)n (SEQ ID NO: 477), (GGGGG)n (SEQ ID NO: 478) или (GGG)_n (SEQ ID NO: 479), где n равно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10.

В одном неограничивающем примере в таких связывающих ВСМА триспецифических белках каждый из линкеров L1 и L2 независимо представляет собой (GGGGS)₄ (SEQ ID NO: 480) или (GGGGS)₃ (SEQ ID NO: 481).

Домены связывающего ВСМА триспецифического белка могут быть соединены в следующем порядке: H2N-(C)-(B)-(A)-COOH.

В некоторых случаях связывающий ВСМА триспецифический белок имеет массу менее около 80 кДа. В других случаях связывающий ВСМА триспецифический белок может иметь массу от около 50 кДа до около 75 кДа. В других случаях связывающий ВСМА триспецифический белок имеет массу менее около 60 кДа.

Описываемый в настоящем документе связывающий ВСМА триспецифический белок, в некоторых случаях, имеет период полувыведения по меньшей мере около 50 ч, около 100 ч или более.

Связывающий ВСМА триспецифический белок, в некоторых случаях, характеризуется повышенной способностью проникновения в ткани по сравнению с IgG к тому же ВСМА.

Связывающий ВСМА триспецифический белок, в некоторых случаях, содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из последовательностей под SEQ ID NO: 483-597. Связывающий ВСМА триспецифический белок, в некоторых случаях, содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 520.

В соответствии с одним вариантом осуществления, настоящее изобретение относится к связываю- 3 043237 щему фактор созревания В-клеток (ВСМА) триспецифическому белку, содержащему (а) первый домен (А), который специфически связывается с человеческим CD3;

(b) второй домен (В), который представляет собой увеличивающий период полувыведения домен; и (с) третий домен (С), который специфически связывается с ВСМА, причем третий домен содержит аминокислотную последовательность, изложенную под любым из SEQ ID NO: 346-460.

В соответствии с одним вариантом осуществления, настоящее изобретение относится к связывающему фактор созревания В-клеток (ВСМА) триспецифическому белку, содержащему (а) первый домен (А), который специфически связывается с человеческим CD3;

(b) второй домен (В), который представляет собой увеличивающий период полувыведения домен; и (с) третий домен (С), который специфически связывается с ВСМА, причем третий домен содержит определяющие комплементарность участки CDR1, CDR2 и CDR3, причем CDR1 содержит аминокислотную последовательность, изложенную под любым из SEQ ID NO: 4-117, CDR2 содержит аминокислотную последовательность, изложенную под любым из SEQ ID NO: 118-231, и CDR3 содержит аминокислотную последовательность, изложенную под любым из SEQ ID NO: 232-345.

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей связывающий ВСМА триспецифический белок, который описан в настоящем документе, и фармацевтически приемлемый носитель.

Также настоящее изобретение относится к способу получения описываемого в настоящем документе связывающего ВСМА триспецифического белка, причем указанный способ включает культивирование хозяина, трансформированного или трансфицированного с помощью вектора, содержащего последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующую связывающий ВСМА триспецифический белок, в условиях, позволяющих проходить экспрессии связывающего ВСМА триспецифического белка, и выделение и очистку полученного белка из культуры.

Один вариант осуществления относится к способу лечения или облегчения опухолевого заболевания, аутоиммунного заболевания или инфекционного заболевания, связанного с ВСМА, у нуждающегося в том субъекта, включающему введение субъекту фармацевтической композиции, содержащей связывающий ВСМА триспецифический белок, причем связывающий ВСМА белок содержит (a) первый домен (А), который специфически связывается с человеческим CD3;

(b) второй домен (В), который представляет собой увеличивающий период полувыведения домен; и (c) третий домен (С), который специфически связывается с ВСМА, причем домены связаны в следующем порядке: H2N-(A)-(C)-(B)-COOH, H2N-(B)-(A)-(C)-COOH, H2N-(C)-(B)-(A)-COOH, H2N-(C)-(A)-(B)-COOH, H2N-(A)-(B)-(C)-COOH или H2N-(B)-(C)-(A)-COOH, причем данные домены связаны линкерами L1 и L2.

Один вариант осуществления относится к способу лечения или облегчения опухолевого заболевания, аутоиммунного заболевания или инфекционного заболевания, связанного с ВСМА, у нуждающегося в том субъекта, включающему введение субъекту описываемой в настоящем документе фармацевтической композиции.

Подлежащим лечению субъектом, в некоторых случаях, является человек.

В некоторых случаях способ дополнительно включает введение в комбинации со связывающим ВСМА триспецифическим белком одного или более дополнительных средств.

Описываемые в настоящем документе способы подходят для лечения или облегчения опухолевого заболевания, причем связывающий ВСМА триспецифический белок избирательно связывается с опухолевыми клетками, экспрессирующими ВСМА.

Опухолевое заболевание, подлежащее лечению с помощью описываемых способов, включает первичный рак или его метастазы. В одном случае к опухолевому заболеванию относится рак, имеющий Вклеточное происхождение.

Рак, имеющий В-клеточное происхождение и подлежащий лечению с помощью указанных способов, включает множественная миелома, лейкоз, лимфома или их метастазы, но не ограничивается указанными.

Включение посредством ссылки

Все публикации, патенты и заявки на патенты, упомянутые в настоящем описании, включены в настоящий документ посредством ссылки в той же степени, как если бы каждая отдельная публикация, каждый отдельный патент или каждая отдельная заявка на патент были специально и индивидуально включены посредством ссылки.

Краткое описание чертежей

Новые признаки настоящего изобретения подробно изложены в прилагаемой формуле изобретения. Лучшее понимание признаков и преимуществ настоящего изобретения будет достижимо с учетом приведенного далее подробного описания, в котором приведены иллюстративные варианты осуществления, в которых используют идеи настоящего изобретения, и прилагаемых чертежей.

Фиг. 1 представляет собой схематическое изображение иллюстративного нацеленного на ВСМА триспецифического антигенсвязывающего белка, причем данный белок имеет константный основной элемент, содержащий одноцепочечный вариабельный фрагмент (scFv) к CD3ε и вариабельный участок

- 4 043237 тяжелой цепи к ALB; и связывающий ВСМА элемент, который может представлять собой VHH, VH, scFv, отличный от Ig связывающий элемент или лиганд.

На фиг. 2 проиллюстрировано влияние иллюстративных нацеленных на ВСМА молекул (01Н08, 01F07, 02F02 и ВН253), содержащих связывающий белок к ВСМА согласно настоящему изобретению, на цитолиз очищенных человеческих Т-клеток, которые экспрессируют ВСМА, по сравнению с отрицательным контролем.

Фиг. 3 представляет собой изображение результатов SDS-PAGE типичных очищенных триспецифических к ВСМА молекул. Дорожка 1: 01F07-M34Y TriTAC, невосстановленный; дорожка 2: 01F07-M34G-TriTAC, невосстановленный; дорожка 3: 02В05 TriTAC, невосстановленный; дорожка 4: 02G02-M34Y TriTAC, невосстановленный; дорожка 5: 02G02 M34G TriTAC, невосстановленный; дорожка 6: стандарт для SDS-PAGE широкого спектра (Bio-Rad № 1610317); дорожка 7: 01F07-M34Y TriTAC, невосстановленный; дорожка 8: 01F07-M34G-TriTAC, невосстановленный; дорожка 9: 02В05 TriTAC, невосстановленный; дорожка 10: 02G02-M34Y TriTAC, невосстановленный; дорожка 11: 02G02 M34G TriTAC, невосстановленный; дорожка 12: стандарт для SDS-PAGE широкого спектра (Bio-Rad № 1610317).

На фиг. 4A-4I проиллюстрировано влияние иллюстративных нацеленных на ВСМА триспецифических молекул, содержащих связывающий белок к ВСМА согласно настоящему раскрытию, на цитолиз клеток Jekol, MOLP-8 или ОРМ-2, которые экспрессируют ВСМА, по сравнению с отрицательным контролем.

На фиг. 5A-5D проиллюстрировано связывание иллюстративного нацеленного на ВСМА триспецифического белка (02В05) с очищенными Т-клетками от четырех различных доноров-людей: донора 02 (фиг. 5А), донора 35 (фиг. 5В), донора 81 (фиг. 5С), донора 86 (фиг. 5D).

На фиг. 6A-6F проиллюстрировано связывание иллюстративного нацеленного на ВСМА триспецифического белка (02В05) с экспрессирующими ВСМА клетками: NCI-H929 (фиг. 6А), EJM (фиг. 6В), ОРМ2 (фиг. 6D), RPMI8226 (фиг. 6Е); или клеточными линиями без экспрессии ВСМА: NCI-H510A (фиг. 6С) и DMS-153 (фиг. 6F).

На фиг. 7 проиллюстрированы результаты анализа TDCC с применением иллюстративного нацеленного на ВСМА триспецифического белка (02В05) и клеток EJM, экспрессирующих ВСМА, в условиях присутствия или отсутствия человеческого сывороточного альбумина (HSA).

На фиг. 8 проиллюстрированы результаты анализа TDCC с применением иллюстративного нацеленного на ВСМА триспецифического белка (02В05) и клеток EJM, экспрессирующих ВСМА, с использованием различного соотношения эффекторных клеток и целевых клеток.

На фиг. 9 проиллюстрированы результаты анализа TDCC с применением иллюстративного нацеленного на ВСМА триспецифического белка (02В05) и клеток ОРМ2, экспрессирующих ВСМА, с использованием различного соотношения эффекторных клеток и целевых клеток.

На фиг. 10 проиллюстрированы результаты анализа TDCC с применением иллюстративного нацеленного на ВСМА триспецифического белка (02В05) и клеток NCI-H929, экспрессирующих ВСМА, с использованием различных моментов времени и соотношения эффекторных клеток и целевых клеток 1:1.

На фиг. 11 проиллюстрированы результаты анализа TDCC с применением иллюстративного нацеленного на ВСМА триспецифического белка (02В05), клеток EJM, экспрессирующих ВСМА, и Т-клеток от четырех различных доноров в присутствии человеческого сывороточного альбумина (HSA).

На фиг. 12 проиллюстрированы результаты анализа TDCC с применением иллюстративного нацеленного на ВСМА триспецифического белка (02В05), клеток NCI-H929, экспрессирующих ВСМА, и Т-клеток от четырех различных доноров в присутствии человеческого сывороточного альбумина (HSA).

На фиг. 13 проиллюстрированы результаты анализа TDCC с применением иллюстративного нацеленного на ВСМА триспецифического белка (02В05), клеток ОРМ2, экспрессирующих ВСМА, и Т-клеток от четырех различных доноров в присутствии человеческого сывороточного альбумина (HSA).

На фиг. 14 проиллюстрированы результаты анализа TDCC с применением иллюстративного нацеленного на ВСМА триспецифического белка (02В05), клеток RPMI8226, экспрессирующих ВСМА, и Т-клеток от четырех различных доноров в присутствии человеческого сывороточного альбумина (HSA).

На фиг. 15 проиллюстрированы результаты анализа TDCC с применением иллюстративного нацеленного на ВСМА триспецифического белка (02В05), клеток OVCAR8, не экспрессирующих ВСМА, и Т-клеток от четырех различных доноров в присутствии человеческого сывороточного альбумина (HSA).

На фиг. 16 проиллюстрированы результаты анализа TDCC с применением иллюстративного нацеленного на ВСМА триспецифического белка (02В05), клеток NCI-H51OA, не экспрессирующих ВСМА, и Т-клеток от четырех различных доноров в присутствии человеческого сывороточного альбумина (HSA).

На фиг. 17 проиллюстрированы результаты анализа TDCC с применением иллюстративного нацеленного на ВСМА триспецифического белка (02В05), клеток NCI-H929, экспрессирующих ВСМА, и мононуклеаров периферической крови (РВМС) от двух различных яванских макаков-доноров в присутствии человеческого сывороточного альбумина (HSA).

На фиг. 18 проиллюстрированы результаты анализа TDCC с применением иллюстративного нацеленного на ВСМА триспецифического белка (02В05), клеток RPMI8226, экспрессирующих ВСМА, и

- 5 043237 мононуклеаров периферической крови (РВМС) от двух различных яванских макаков-доноров в присутствии человеческого сывороточного альбумина (HSA).

На фиг. 19 проиллюстрирован уровень экспрессии биомаркера CD69 анализа TDCC с применением иллюстративного нацеленного на ВСМА (02В05) и экспрессирующих ВСМА клеток EJM.

На фиг. 20 проиллюстрирован уровень экспрессии биомаркера CD25 анализа TDCC с применением иллюстративного нацеленного на ВСМА (02В05) и экспрессирующих ВСМА клеток EJM.

На фиг. 21 проиллюстрирован уровень экспрессии биомаркера CD69 анализа TDCC с применением иллюстративного нацеленного на ВСМА (02В05) и экспрессирующих ВСМА клеток ОРМ2.

На фиг. 22 проиллюстрирован уровень экспрессии биомаркера CD25 анализа TDCC с применением иллюстративного нацеленного на ВСМА (02В05) и экспрессирующих ВСМА клеток ОРМ2.

На фиг. 23 проиллюстрирован уровень экспрессии биомаркера CD69 анализа TDCC с применением иллюстративного нацеленного на ВСМА (02В05) и экспрессирующих ВСМА клеток RPMI8226.

На фиг. 24 проиллюстрирован уровень экспрессии биомаркера CD25 анализа TDCC с применением иллюстративного нацеленного на ВСМА (02В05) и экспрессирующих ВСМА клеток RPMI8226.

На фиг. 25 проиллюстрирован уровень экспрессии биомаркера CD69 анализа TDCC с применением иллюстративного нацеленного на ВСМА (02В05) и не экспрессирующих ВСМА клеток OVCAR8.

На фиг. 26 проиллюстрирован уровень экспрессии биомаркера CD25 анализа TDCC с применением иллюстративного нацеленного на ВСМА (02В05) и не экспрессирующих ВСМА клеток OVCAR8.

На фиг. 27 проиллюстрирован уровень экспрессии биомаркера CD69 анализа TDCC с применением иллюстративного нацеленного на ВСМА (02В05) и не экспрессирующих ВСМА клеток NCI-H51OA.

На фиг. 28 проиллюстрирован уровень экспрессии биомаркера CD25 анализа TDCC с применением иллюстративного нацеленного на ВСМА (02В05) и не экспрессирующих ВСМА клеток NCI-H510A.

активации Т-клеток после триспецифического белка активации Т-клеток после триспецифического белка активации Т-клеток после триспецифического белка активации Т-клеток после триспецифического белка активации Т-клеток после триспецифического белка активации Т-клеток после триспецифического белка активации Т-клеток после триспецифического белка активации Т-клеток после триспецифического белка активации Т-клеток после триспецифического белка активации Т-клеток после триспецифического белка

На фиг. 29 проиллюстрирован уровень экспрессии цитокина TNF-α в совместных культурах Т-клеток и целевых клеток, экспрессирующих ВСМА (клеток EJM), обработанных увеличивающимися концентрациями иллюстративного нацеленного на ВСМА триспецифического белка (02В05) или триспецифическим к GFP белком, представляющим собой отрицательный контроль.

На фиг. 30 проиллюстрировано снижение роста опухоли на модели ксенотрансплантата RPMI8226, обработанного иллюстративным нацеленным на ВСМА триспецифическим (02В05) белком в различных концентрациях или контрольной средой.

На фиг. 31 проиллюстрировано снижение роста опухоли на модели ксенотрансплантата Jekol, обработанного иллюстративным нацеленным на ВСМА триспецифическим (02В05) белком в различных концентрациях или контрольной средой.

На фиг. 32 проиллюстрирована концентрация нацеленного на ВСМА триспецифического белка в образцах сыворотки от яванских макаков, которым были введены различные концентрации иллюстративного нацеленного на ВСМА триспецифического (02В05) белка.

На фиг. 33 представлены результаты анализа TDCC с применением нацеленного на ВСМА триспецифического белка, полученного из образцов сыворотки яванских макаков, собранных через 168 ч после введения различных концентраций иллюстративного нацеленного на ВСМА триспецифического белка (02В05), экспрессирующих ВСМА клеток EJM и очищенных человеческих Т-клеток в присутствии сыворотки от яванских макаков, которые не подвергались воздействию нацеленного на ВСМА триспецифического белка.

Подробное раскрытие настоящего изобретения

Несмотря на то что в настоящем документе были показаны и описаны предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения, специалистам в настоящей области техники будет очевидно, что такие варианты осуществления представлены лишь в качестве примера. Специалистам в настоящей области техники теперь будут понятны многочисленные вариации, изменения и замены без отступления от настоящего изобретения. Следует понимать, что при реализации на практике настоящего изобретения можно использовать различные альтернативы описанным в настоящем документе вариантам осуществления настоящего изобретения. Подразумевается, что приведенная ниже формула изобретения определяет объем настоящего изобретения и что таким образом в объеме настоящей формулы изобретения охватываются способы и структуры и их эквиваленты.

В настоящем документе описаны триспецифические белки, которые нацелены на антиген созрева- 6 043237 ния В-клеток (ВСМА), содержащие их фармацевтические композиции (называемые в настоящем документе связывающим ВСМА триспецифическим белком, нацеленным на ВСМА триспецифическим белком или триспецифическим к ВСМА антигенсвязывающим белком), а также нуклеиновые кислоты, рекомбинантные векторы экспрессии и клетки-хозяева для получения таких белков. Также настоящее изобретение относится к способам применения раскрываемых нацеленных на ВСМА триспецифических белков для предупреждения и/или лечения заболеваний, патологических состояний и нарушений. Описываемые в настоящем документе нацеленные на ВСМА триспецифические белки способны специфически связываться с ВСМА, а также с CD3 и имеют увеличивающий период полувыведения домен, такой как домен связывания с человеческим альбумином (ALB). На фиг. 1 изображен неограничивающий пример триспецифического связывающего ВСМА белка.

Термин антитело обычно относится к Y-образному тетрамерному белку, содержащему две тяжелые (Н) и две легкие (L) полипептидные цепи, удерживаемые вместе при помощи ковалентных дисульфидных связей и нековалентных взаимодействий. Человеческие легкие цепи содержат вариабельный домен (VL) и константный домен (CL), причем константный домен может быть легко классифицирован на каппа или лямбда, исходя из аминокислотной последовательности и генных локусов. Каждая тяжелая цепь содержит один вариабельный домен (VH) и константный участок, который в случае IgG, IgA и IgD содержит три домена, называемые CH1, CH2 и СН3 (IgM и IgE имеют четвертый домен СН4). В классах IgG, IgA и IgD домены CH1 и СН2 разделены гибким шарнирным участком, который представляет собой богатый пролином и цистеином сегмент с переменной длиной (обычно от около 10 до около 60 аминокислот в IgG). Вариабельные домены как в легкой, так и в тяжелой цепях соединены с константными доменами участком J из около 12 или более аминокислот, а тяжелая цепь также имеет участок D из около 10 дополнительных аминокислот. Каждый класс антител дополнительно содержит межцепьевые и внутрицепьевые дисульфидные связи, образованные парными остатками цистеина. Существует два типа природных дисульфидных мостиков или связей в молекулах иммуноглобулина: межцепьевые и внутрицепьевые дисульфидные связи. Расположение и количество межцепьевых дисульфидных связей варьирует в зависимости от класса и вида иммуноглобулина. Межцепьевые дисульфидные связи расположены на поверхности иммуноглобулина, доступны для растворителя и обычно относительно легко восстанавливаются. У изотипа человеческого IgG1 присутствуют четыре межцепьевые дисульфидные связи - по одной от каждой тяжелой цепи к легкой цепи и две между тяжелыми цепями. Межцепьевые дисульфидные связи не нужны для сборки цепи. Как хорошо известно, в целом считается, что богатый цистеином шарнирный участок IgG1 состоит из трех частей: верхнего шарнира, центрального шарнира и нижнего шарнира. Специалистам в настоящей области техники будет известно, что шарнирный участок IgG1 содержит цистеины в тяжелой цепи, которые содержат межцепьевые дисульфидные связи (две между тяжелыми цепями, две между тяжелой и легкой цепями), обеспечивающие структурную гибкость, которая облегчает перемещения Fab. Межцепьевая дисульфидная связь между легкой и тяжелой цепью IgGl образуется между С214 легкой каппа-цепи или лямбда-цепи и С220 в верхнем шарнирном участке тяжелой цепи. Межцепьевые дисульфидные связи между тяжелыми цепями находятся в положениях С226 и С229 (все они пронумерованы по индексу ЕС согласно Kabat, et al., ссылка на которую приведена ниже).

Применяемый в контексте настоящего документа термин антитело включает поликлональные антитела, мультиклональные антитела, моноклональные антитела, химерные антитела, гуманизированные и приматизированные антитела, CDR-привитые антитела, человеческие антитела, рекомбинантно полученные антитела, интратела, мультиспецифические антитела, биспецифичные антитела, моновалентные антитела, мультивалентные антитела, антиидиотипические антитела, синтетические антитела, включая мутеины и их варианты, иммуноспецифические фрагменты антител, такие как Fd-, Fab-, F(ab')2-, F(ab')фрагменты, одноцепочечные фрагменты (например, ScFv и ScFvFc), связанные дисульфидными связями Fv-фрагменты (sdFv), Fd-фрагмент, состоящий из доменов VH и CH1, линейные антитела, однодоменные антитела, такие как sdAb (домены VH, VL или VHH); и их производные, включая слитые Fc и другие модификации, и любую другую иммунореактивную молекулу, если она содержит домен, имеющий сайт связывания для преимущественной ассоциации или связывания с белком ВСМА. Кроме того, если контекстными ограничениями не продиктовано иное, термин дополнительно включает все классы антител (т.е. IgA, IgD, IgE, IgG и IgM) и все подклассы (т.е. IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 и IgA2). Константные домены тяжелой цепи, которые соответствуют различным классам антител, обычно обозначают соответствующими строчными буквами греческого алфавита: дельта, эпсилон, гамма и мю соответственно. Легкие цепи антител от любых видов позвоночных можно отнести к одному из двух четко различимых типов, называемых каппа (к) и лямбда (λ), исходя из аминокислотных последовательностей их константных доменов.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления связывающий ВСМА домен нацеленных на ВСМА триспецифических белков по настоящему раскрытию представляет собой антитело только с тяжелыми цепями, такое как домен VH или VHH. В некоторых случаях связывающие ВСМА белки содержат антитело только с тяжелыми цепями, которое представляет собой измененный методами инженерии человеческий домен VH. В некоторых примерах измененный методами инженерии человеческий домен VH получают с помощью пэннинга библиотек фагового дисплея. В соответствии с некоторыми

- 7 043237 вариантами осуществления связывающий ВСМА домен нацеленных на ВСМА триспецифических белков по настоящему раскрытию представляет собой VHH. Применяемый в контексте настоящего документа термин VHH относится к связывающему домену одноцепочечного антитела, который не имеет легкой цепи. В некоторых случаях VHH получен из антител того типа, который можно найти у верблюжьих или хрящевых рыб, которые естественным образом лишены легких цепей, или он относится к синтетическому и неиммунизированному VHH, который может быть сконструирован соответствующим образом. Каждая тяжелая цепь содержит вариабельный участок, кодируемый V-, D- и J-экзонами. В некоторых случаях VHH представляет собой природный VHH, такой как верблюжий VHH, или рекомбинантный белок, содержащий вариабельный домен тяжелой цепи. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления VHH получен от вида, выбранного из группы, состоящей из верблюдов, лам, викуней, гуанако и хрящевых рыб (таких как без ограничения акулы). В соответствии с другим вариантом осуществления, VHH получен от альпака (такого как без ограничения альпака Уакайа или альпака Сури).

Применяемый в контексте настоящего документа термин вариабельный участок или вариабельный домен относится к тому факту, что определенные части вариабельных доменов сильно различаются по последовательности среди антител и задействованы в связывании и специфичности каждого конкретного антитела к его конкретному антигену. Тем не менее вариабельность неравномерно распределена по вариабельным доменам антител. Она сконцентрирована в трех сегментах, называемых определяющими комплементарность участками (CDR) или гипервариабельными участками в вариабельных доменах как легкой цепи (VL), так и тяжелой цепи (VH). Более высококонсервативные части вариабельных доменов называют каркасными (FR). Каждый из вариабельных доменов нативных тяжелых и легких цепей содержит четыре FR участка, в значительной степени принимающих конфигурацию β-листа, соединенных тремя CDR, которые образуют петли, соединяющие структуру β-листа, а в некоторых случаях и являющиеся ее частью. CDR в каждой цепи удерживаются вместе в непосредственной близости с помощью FR участков и вместе с CDR из другой цепи способствуют образованию антигенсвязывающего сайта антител (см. Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, National Institute of Health, Bethesda, Md. (1991)). Константные домены не участвуют непосредственно в связывании антитела с антигеном, но проявляют различные эффекторные функции, такие как участие антитела в антителозависимой клеточной токсичности. ScFv-фрагменты (или вариабельные одноцепочечные фрагменты), которые в некоторых случаях получают с помощью генной инженерии, связаны в виде единой полипептидной цепи, т.е. участка VH и VL антитела, и разделены пептидным линкером.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления по настоящему раскрытию, связывающий ВСМА домен нацеленных на ВСМА триспецифических белков представляет собой антитела только с тяжелыми цепями, такие как домены VH или VHH, и содержат три CDR. Такие антитела только с тяжелыми цепями в соответствии с некоторыми вариантами осуществления для оптимальной аффинности связывания связывают ВСМА в форме мономера без зависимости от димеризации с участком VL (вариабельным участком легкой цепи). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления по настоящему раскрытию, связывающий CD3 домен нацеленных на ВСМА триспецифических белков представляет собой scFv. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления по настоящему раскрытию, связывающий альбумин домен нацеленных на ВСМА триспецифических белков представляет собой антитело только с тяжелыми цепями, такое как однодоменное антитело, содержащее домен VH или домен VHH.

Отнесение аминокислот к каждому домену, каркасному участку и CDR в соответствии с некоторыми вариантами осуществления соответствует одной из схем нумерации, предоставленных Kabat et al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest (5th ed.), US Dept. of Health and Human Services, PHS, NIH, NIH Publication № 91-3242; Chothia et al., 1987, PMID: 3681981; Chothia et al., 1989, PMID: 2687698; MacCallum et al., 1996, PMID: 8876650; или Dubel, ed. (2007) Handbook of Therapeutic Antibodies, 3rd Ed., Wily-VCH Verlag GmbH and Co or AbM (Oxford Molecular/MSI Pharmacopia), если не указано иное. Не предполагается, что CDR по настоящему раскрытию обязательно соответствуют системе нумерации по Kabat.

Термин каркасные или FR остатки (или участки) относится к остаткам вариабельного домена, отличным от остатков CDR или гипервариабельного участка, определение которым дано в настоящем документе. Человеческая консенсусная каркасная последовательность представляет собой каркасную последовательность, в которой представлены наиболее часто встречающиеся аминокислотные остатки в ряде каркасных последовательностей VL или VH человеческого иммуноглобулина.

Применяемый в контексте настоящего документа термин процент (%) идентичности аминокислотной последовательности по отношению к последовательности обозначает процент аминокислотных остатков в последовательности-кандидате, которые идентичны аминокислотным остаткам в конкретной последовательности после выравнивания последовательности и введения гэпов, если это необходимо, для достижения максимального процента идентичности последовательностей и без учета каких-либо консервативных замен в качестве части идентичности последовательности. Выравнивание с целью определения процента идентичности аминокислотных последовательностей можно осуществить различными способами, которые известны специалисту в настоящей области техники, например, с помощью обще- 8 043237 доступного программного обеспечения, такого как EMBOSS MATCHER, EMBOSS WATER, EMBOSS

STRETCHER, EMBOSS NEEDLE, EMBOSS LALIGN, BLAST, BLAST-2, ALIGN или Megalign (DNASTAR). Специалисты в настоящей области техники смогут определить соответствующие параметры для измерения выравнивания, включая любые алгоритмы, необходимые для осуществления максимального выравнивания по всей длине сравниваемых последовательностей.

Применяемый в контексте настоящего документа термин период полувыведения применяют в его обычном смысле, как описано в Goodman and Gillman's The Pharmaceutical Basis of Therapeutics 21-25 (Alfred Goodman Gilman, Louis S. Goodman, and Alfred Gilman, eds., 6th ed. 1980). Если кратко, настоящий термин понимают, как охватывающий количественный параметр времени выведения лекарственного средства. Выведение большинства лекарственных средств является экспоненциальным (т.е. соответствует кинетике первого порядка), поскольку концентрации лекарственных средств обычно не достигают концентраций, которые необходимы для насыщения процесса выведения. Скорость экспоненциального процесса может быть выражена его константой скорости, k, которая выражает дробное изменение за единицу времени, или его половинным временем, t1/2, т.е. временем, необходимым для завершения процесса на 50%. Единицами этих двух констант соответственно являются время -1 и время. Константа скорости первого порядка и полупериод реакции имеют простую связь (kxt1/2=0,693), и соответственно их можно взаимозаменять. Поскольку кинетикой выведения первого порядка продиктовано, что за единицу времени теряется постоянная доля лекарственного средства, график зависимости концентрации лекарственного средства от времени является линейным во все моменты времени после начальной фазы распределения (т.е. после завершения поглощения и распределения лекарственного средства). По такому графику можно точно определить полупериод выведения лекарственного средства.

Применяемый в контексте настоящего документа термин аффинность связывания относится к аффинности описываемых в настоящем раскрытии белков, к их мишеням связывания, и ее численно выражают с помощью значений Kd. Если указано, что два или более белков имеют сравнимые аффинности связывания с их мишенями связывания, то значения Kd для связывания соответствующих белков с их мишенями связывания находятся в пределах ±2-кратности друг от друга. Если указано, что два или более белков имеют сравнимые аффинности связывания с отдельной мишенью связывания, то значения Kd для связывания соответствующих белков с указанной отдельной мишенью связывания находятся в пределах ±2-кратности друг от друга. Если показано, что белок связывает две или более мишеней со сравнимыми значениями аффинности связывания, то значения Kd для связывания указанного белка с двумя или более мишенями находятся в пределах ±2-кратности друг от друга. В целом более высокое значение Kd соответствует более слабому связыванию. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления Kd измеряют с помощью анализа с применением меченного радиоактивным изотопом антигена (RIA) или анализа с помощью поверхностного плазмонного резонанса с применением BIAcore™2000 или BIAcore™-3000 (BIAcore, Inc., Пискатауэй, Нью-Джерси). В соответствии с определенными вариантами осуществления, скорость прямой реакции, или скорость ассоциации, или скорость образования комплекса, или kon и скорость обратной реакции, или скорость диссоциации, или скорость распада комплекса, или koff также определяют с помощью методики поверхностного плазмонного резонанса с применением BIAcore™-2000 или BIAcore™-3000 (BIAcore, Inc., Пискатауэй, НьюДжерси). В соответствии с дополнительными вариантами осуществления, Kd, kon и koff” измеряют с применением систем OCTET® (Pall Life Sciences). Согласно иллюстративному способу измерения аффинности связывания с применением систем OCTET®, лиганд, например, биотинилированный ВСМА человека или яванского макака, иммобилизуют на поверхности стрептавидинового наконечника капиллярного датчика OCTET®, затем эти стрептавидиновые наконечники активируют в соответствии с инструкциями производителя, применяя около 20-50 мкг/мл белка ВСМА человека или яванского макака. Также вводят раствор PBS/казеин в качестве блокирующего средства. Для измерений кинетики ассоциации варианты связывающего ВСМА белка вводят в концентрации, варьирующей от около 10 нг/мл до около 100 мкг/мл, от около 50 нг/мл до около 5 мкг/мл или от около 2 нг/мл до около 20 мкг/мл. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления связывающие ВСМА однодоменные белки применяют в концентрации от около 2 нг/мл до около 20 мкг/мл. В случае отрицательного контроля, т.е. аналитического буфера без связывающих белков, наблюдают полную диссоциацию. Затем с помощью соответствующего инструмента, например программного обеспечения ForteBio, определяют кинетические параметры реакций связывания.

Термин около или приблизительно означает в пределах допустимого диапазона ошибок для конкретного значения, определенного специалистом в настоящей области техники, который будет частично зависеть от того, как измеряют или определяют значение, например, от ограничений измерительной системы. Например, около может означать в пределах 1 или более 1 стандартного отклонения на полученное опытным путем данное значение. Если в настоящей заявке и в формуле изобретения описаны конкретные значения, если не указано иное, следует считать, что термин около означает приемлемый диапазон ошибок для конкретного значения.

Термины индивидуум, пациент или субъект применяют взаимозаменяемо. Ни для одного из

- 9 043237 данных терминов не является обязательным и нет ограничений до ситуаций, характеризуемых наблюдением (например, постоянным или периодическим) работником здравоохранения (например, врачом, дипломированной медсестрой, практикующей медсестрой, помощником врача, санитаром или работником хосписа).

Применяемая в контексте настоящего документа терминология предназначена только для описания конкретных случаев и не предназначена для ограничения. Применяемые в контексте настоящего документа формы единственного числа понимают также как включающие формы множественного числа, если контекст явно не указывает на иное. Кроме того, в тех случаях, когда в подробном описании и/или формуле изобретения применяют термины включая, включает, имеющий, имеет, с или их варианты, такие термины понимают как включающие, аналогично термину содержащий.

Согласно одному аспекту нацеленные на ВСМА триспецифические белки содержат домен (А), который специфически связывается с CD3, домен (В), который специфически связывается с человеческим альбумином (ALB), и домен (С), который специфически связывается с ВСМА. Три домена в нацеленных на ВСМА триспецифических белках расположены в любом порядке. Таким образом, предполагают, что порядок доменов в нацеленных на ВСМА триспецифических белках является следующим:

H₂N-(A)-(B)-(C)-COOH,

H₂N-(A)-(C)-(B)-COOH,

H2N-(B)-(A)-(C)-COOH,

H2N-(B)-(C)-(A)-COOH,

H₂N-(C)-(B)-(A)-COOH, или

H2N-(C)-(A)-(B)-COOH.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления описываемые в настоящем документе нацеленные на ВСМА триспецифические белки имеют порядок доменов H2N-(A)-(B)-(C)-COOH. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления описываемые в настоящем документе нацеленные на ВСМА триспецифические белки имеют порядок доменов H2N-(A)-(C)-(B)-COOH. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления описываемые в настоящем документе нацеленные на ВСМА триспецифические белки имеют порядок доменов H₂N-(B)-(A)-(C)-COOH. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления описываемые в настоящем документе нацеленные на ВСМА триспецифические белки имеют порядок доменов H₂N-(B)-(C)-(A)-COOH. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления описываемые в настоящем документе нацеленные на ВСМА триспецифические белки имеют порядок доменов H₂N-(C)-(B)-(A)-COOH. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления описываемые в настоящем документе нацеленные на ВСМА триспецифические белки имеют порядок доменов H2N-(C)-(A)-(B)-COOH. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления домен к ВСМА (домен к мишени, Т), домен к CD3 (С) и домен к ALB (А) находятся в ориентации домен к CD3: домен к ALB: домен к ВСМА (CAT). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления домен к ВСМА (домен к мишени, Т), домен к CD3 (С) и домен к ALB (А) находятся в ориентации домен к ВСМА: домен к ALB: домен к CD3 (ТАС).

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления описываемые в настоящем документе нацеленные на ВСМА триспецифические белки имеют связывающий HSA домен в качестве среднего домена, так чтобы порядок доменов был H₂N-(A)-(B)-(C)-COOH или H2N-(C)-(B)-(A)-COOH. Предполагают, что в таких вариантах осуществления, где связывающий ALB домен выступает в качестве среднего домена, связывающие CD3 и ВСМА домены имеют дополнительную гибкость для связывания с их соответствующими мишенями.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления описываемые в настоящем документе нацеленные на ВСМА триспецифические белки содержат полипептид, имеющий последовательность, описанную в таблице последовательностей (SEQ ID NO: 483-597), и ее подпоследовательности. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления триспецифический антигенсвязывающий белок содержит полипептид, имеющий по меньшей мере 70-95% или более гомологии с последовательностью, описанной в таблице последовательностей (SEQ ID NO: 483-597). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления триспецифический антигенсвязывающий белок содержит полипептид, имеющий по меньшей мере 70, 75, 80, 85, 90, 95% или более гомологии с последовательностью, описанной в таблице последовательностей 1 (SEQ ID NO: 483-597).

Описываемые в настоящем документе нацеленные на ВСМА триспецифические белки предназначены для обеспечения специфического целенаправленного воздействия на клетки, экспрессирующие ВСМА, путем рекрутирования цитотоксических Т-клеток. Это повышает эффективность по сравнению с ADCC (антителозависимой клеточноопосредованной цитотоксичностью), при которой используются полноразмерные, направленные на единственный антиген антитела, и которая не способна напрямую рекрутировать цитотоксические Т-клетки. В отличие от этого, путем вовлечения молекул CD3, специфично экспрессируемых на этих клетках, нацеленные на ВСМА триспецифические белки могут с высокой специфичностью сшивать цитотоксические Т-клетки с экспрессирующими ВСМА клетками, таким образом направляя цитотоксический потенциал Т-клетки на целевую клетку. Описываемые в настоящем документе нацеленные на ВСМА триспецифические белки вовлекают цитотоксические Т-клетки посред- 10 043237 ством связывания с экспрессируемыми на поверхности белками CD3, которые образуют часть TCR. Одновременное связывание нескольких триспецифических к ВСМА антигенсвязывающих белков с CD3 и с ВСМА, экспрессируемыми на поверхности отдельных клеток, вызывает активацию Т-клеток и опосредует последующий лизис конкретной клетки, экспрессирующей ВСМА. Таким образом, предусмотрено, что нацеленные на ВСМА триспецифические белки проявляют сильный, специфический и эффективный цитолиз целевых клеток. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления описываемые в настоящем документе нацеленные на ВСМА триспецифические белки стимулируют цитолиз целевых клеток цитотоксическими Т-клетками для уничтожения патогенных клеток (например, экспрессирующих ВСМА опухолевых клеток). В соответствии с некоторыми из таких вариантов осуществления, клетки уничтожаются избирательно, тем самым снижая вероятность токсических побочных эффектов.

Описываемые в настоящем документе нацеленные на ВСМА триспецифические белки обеспечивают дополнительные терапевтические преимущества по сравнению с традиционными моноклональными антителами и другими более мелкими биспецифическими молекулами. Как правило, эффективность фармацевтических препаратов с рекомбинантными белками в значительной степени зависит от фармакокинетики собственно самого белка. Одно из таких преимуществ заключается в том, что описываемые в настоящем документе нацеленные на ВСМА триспецифические белки имеют увеличенный период фармакокинетического выведения благодаря наличию увеличивающего период полувыведения домена, такого как специфический к HSA домен. В этом отношении описываемые в настоящем документе нацеленные на ВСМА триспецифические белки в соответствии с некоторыми вариантами осуществления имеют увеличенный период полувыведения из сыворотки, составляющий около двух, трех, около пяти, около семи, около 10, около 12 или около 14 суток. Это контрастирует с другими связывающими белками, такими как молекулы BiTE или DART, которые имеют относительно намного более короткий период полувыведения. Например, в случае биспецифической слитой молекулы BiTE CD19xCD3 scFv-scFv необходима доставка лекарственного средства путем непрерывной внутривенной (iv) инфузии из-за ее короткого периода полувыведения. Более длительный присущий период полувыведения нацеленных на ВСМА триспецифических белков решает эту проблему, тем самым обеспечивая повышенный терапевтический потенциал, такой как низкие дозы фармацевтических составов, уменьшенное периодическое введение и/или новые фармацевтические композиции.

Описываемые в настоящем документе нацеленные на ВСМА триспецифические белки также имеют оптимальный размер для улучшенного проникновения в ткань и распределения в ткани. Большие размеры ограничивают или предотвращают проникновение в целевые ткани или распределение в них белка. Описываемые в настоящем документе нацеленные на ВСМА триспецифические белки позволяют избежать этого благодаря небольшому размеру, который обеспечивает улучшенное проникновение в ткани и распределение в них. Соответственно описываемые в настоящем документе нацеленные на ВСМА триспецифические белки в соответствии с некоторыми вариантами осуществления имеют размер, составляющий от около 50 кДа до около 80 кДа, от около 50 кДа до около 75 кДа, от около 50 кДа до около 70 кДа или от около 50 кДа до около 65 кДа. Таким образом, размер нацеленных на ВСМА триспецифических белков является преимущественным по сравнению с антителами IgG, которые имеют размер около 150 кДа, и молекулами диател BiTE и DART, которые имеют размер около 55 кДа, но не имеют увеличенного периода полувыведения и, следовательно, быстро выводятся почкой.

В соответствии со следующими вариантами осуществления, описываемые в настоящем документе нацеленные на ВСМА триспецифические белки имеют оптимальный размер для улучшенного проникновения в ткань и распределения в ней. В соответствии с такими вариантами осуществления, нацеленные на ВСМА триспецифические белки сконструированы так, чтобы они имели как можно меньшие размеры, сохраняя при этом специфичность по отношению к своим мишеням. Соответственно в соответствии такими вариантами осуществления, описываемые в настоящем документе нацеленные на ВСМА триспецифические белки имеют размер, составляющий от около 20 кДа до около 40 кДа или от около 25 кДа до около 35 кДа, до около 40 кДа, до около 45 кДа, до около 50 кДа, до около 55 кДа, до около 60 кДа, до около 65 кДа. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления описываемые в настоящем документе нацеленные на ВСМА триспецифические белки имеют размер, составляющий около 50, 49, 48, 47, 46, 45, 44, 43, 42, 41, 40, около 39 кДа, около 38 кДа, около 37 кДа, около 36 кДа, около 35 кДа, около 34 кДа, около 33 кДа, около 32 кДа, около 31 кДа, около 30 кДа, около 29 кДа, около 28 кДа, около 27 кДа, около 26 кДа, около 25 кДа, около 24 кДа, около 23 кДа, около 22 кДа, около 21 кДа или около 20 кДа. Иллюстративный подход к малому размеру заключается в применении фрагментов однодоменных антител (sdAb) в случае каждого из доменов. Например, конкретный триспецифический к ВСМА антигенсвязывающий белок имеет sdAb к CD3, sdAb к ALB и sdAb к ВСМА. Это уменьшает размер иллюстративного триспецифического к ВСМА антигенсвязывающего белка до 40 кДа. Таким образом, в соответствии с некоторыми вариантами осуществления все домены нацеливающих на ВСМА триспецифических белков представляют собой фрагменты однодоменных антител (sdAb). В соответствии с другими вариантами осуществления, описываемые в настоящем документе нацеленные на ВСМА триспецифические белки содержат низкомолекулярную связывающую структурную единицу (SME) к ALB и/или ВСМА. Связывающие структурные единицы SME представляют собой малые молекулы со сред

- 11 043237 ним размером около от 500 до 2000 Да и присоединены к нацеленным на ВСМА триспецифическим белкам известными способами, такими как лигирование или конъюгирование с использованием сортазы. В таких случаях одним из доменов триспецифического к ВСМА антигенсвязывающего белка является последовательность распознавания сортазой, например, LPETG (SEQ ID NO: 482). Для присоединения связывающей структурной единицы SME к триспецифическому к ВСМА антигенсвязывающему белку с последовательностью распознавания сортазой белок инкубируют с сортазой и связывающей структурной единицей SME, в результате чего сортаза присоединяет связывающую структурную единицу SME к последовательности распознавания. К известным связывающим структурным единицам SME относятся MIP-1072 и MIP-1095, которые связываются с ВСМА.

В соответствии с еще одними вариантами осуществления, связывающийся с ВСМА домен у описываемых в настоящем документе нацеленных на ВСМА триспецифических белков представляет собой ноттин-пептид для связывания ВСМА. Ноттины представляют собой стабилизированные дисульфидными связями пептиды с цистеиновым узелковым каркасом и имеют средний размер около 3,5 кДа. Предполагалось, что ноттины связываются с определенными опухолевыми молекулами, такими как ВСМА. В соответствии с дополнительными вариантами осуществления, связывающийся с ВСМА домен у описываемых в настоящем документе нацеленных на ВСМА триспецифических белков представляет собой природный лиганд ВСМА.

Другой признак описываемых в настоящем документе нацеленных на ВСМА триспецифических белков заключается в том, что они имеют конструкцию единого полипептида с гибкой связью их доменов. Это позволяет легко получать и изготавливать нацеленные на ВСМА триспецифические белки, так как они могут кодироваться единой молекулой кДНК, а ее легко встраивать в вектор. Кроме того, поскольку описываемые в настоящем документе нацеленные на ВСМА триспецифические белки представляют собой мономерную единую полипептидную цепь, то нет проблем со спариванием цепей или нет необходимости в димеризации. Предполагается, что описываемые в настоящем документе нацеленные на ВСМА триспецифические белки имеют пониженную склонность к агрегации в отличие от других известных молекул, таких как биспецифические белки с Fc-гамма доменами иммуноглобулина.

В описываемых в настоящем документе нацеленных на ВСМА триспецифических белках домены связаны внутренними линкерами L1 и L2, причем L1 связывает первый и второй домены нацеленных на ВСМА триспецифических белков, a L2 связывает второй и третий домены нацеленных на ВСМА триспецифических белков. Линкеры L1 и L2 имеют оптимизированную длину и/или оптимизированный аминокислотный состав. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления линкеры L1 и L2 имеют одинаковую длину и аминокислотный состав. В соответствии с другими вариантами осуществления, L1 и L2 различаются. В соответствии с определенными вариантами осуществления, внутренние линкеры L1 и/или L2 являются короткими, т.е. состоят из 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 аминокислотных остатков. Таким образом, в определенных случаях внутренние линкеры состоят из около 12 или менее аминокислотных остатков. В случае 0 аминокислотных остатков внутренний линкер представляет собой пептидную связь. В соответствии с определенными вариантами осуществления, внутренние линкеры L1 и/или L2 являются длинными, т.е. состоят из 15, 20 или 25 аминокислотных остатков. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления такие внутренние линкеры состоят из около 3-15, например 8, 9 или 10 смежных аминокислотных остатков. Что касается аминокислотного состава внутренних линкеров L1 и L2, выбирают пептиды со свойствами, которые придают гибкость нацеленным на ВСМА триспецифическим белкам, не оказывают влияния на связывающие домены, а также устойчивы к расщеплению, производимому протеазами. Например, устойчивость к действию протеаз обычно обеспечивают остатки глицина и серина. Примеры внутренних линкеров, подходящих для связывания доменов в нацеленных на ВСМА триспецифических белках, включают без ограничения (GS)_n (SEQ ID NO: 472), (GGS)n (SEQ ID NO: 473), (GGGS)n (SEQ ID NO: 474), (GGSG)n (SEQ ID NO: 475), (GGSGG)n (SEQ ID NO: 476), (GGGGS)n (SEQ ID NO: 477), (GGGGG)n (SEQ ID NO: 478) или (GGG)n (SEQ ID NO: 479), где n равно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10. В соответствии с одним вариантом осуществления, внутренний линкер L1 и/или L2 представляет собой (GGGGS)₄ (SEQ ID NO: 480) или (GGGGS)₃ (SEQ ID NO: 481).

Связывающий CD3 домен.

Специфичность ответа Т-клеток опосредуется распознаванием антигена (экспонированного в контексте главного комплекса гистосовместимости, МНС) посредством TCR. В качестве части TCR CD3 представляет собой белковый комплекс, который включает цепь CD3y (гамма), цепь CD35 (дельта) и две цепи CD3ε (эпсилон), которые присутствуют на поверхности клетки. CD3 ассоциирован с α (альфа) и β (бета) цепями TCR, а также с CD3Z (зетта), совместно образуя полный TCR. Кластеризация CD3 на Т-клетках, например, с помощью иммобилизованных антител к CD3, приводит к активации Т-клеток, сходной с задействованием Т-клеточного рецептора, но не зависящей от его клонотипичной специфичности.

Согласно одному аспекту описываемые в настоящем документе нацеленные на ВСМА триспецифические белки содержат домен, который специфически связывается с CD3. Согласно одному аспекту опи

- 12 043237 сываемые в настоящем документе нацеленные на ВСМА триспецифические белки содержат домен, который специфически связывается с человеческим CD3. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления описываемые в настоящем документе нацеленные на ВСМА триспецифические белки содержат домен, который специфически связывается с CD3y. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления описываемые в настоящем документе нацеленные на ВСМА триспецифические белки содержат домен, который специфически связывается с CD3δ. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления описываемые в настоящем документе нацеленные на ВСМА триспецифические белки содержат домен, который специфически связывается с CD3ε.

В соответствии с дополнительными вариантами осуществления, описываемые в настоящем документе нацеленные на ВСМА триспецифические белки содержат домен, который специфически связывается с TCR. В определенных случаях описываемые в настоящем документе нацеленные на ВСМА триспецифические белки содержат домен, который специфически связывает α-цепь TCR. В определенных случаях описываемые в настоящем документе нацеленные на ВСМА триспецифические белки содержат домен, который специфически связывает β-цепь TCR.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления связывающий CD3 домен триспецифического к ВСМА антигенсвязывающего белка может представлять собой любой домен, который связывается с CD3, включая без ограничения домены из моноклонального антитела, поликлонального антитела, рекомбинантного антитела, человеческого антитела, гуманизированного антитела. В некоторых случаях полезно, чтобы связывающий CD3 домен происходил от того же вида, на котором в конечном итоге будут применять триспецифический к ВСМА антигенсвязывающий белок. Например, для применения на людях может быть полезно, чтобы связывающий CD3 домен триспецифического к ВСМА антигенсвязывающего белка содержал человеческие или гуманизированные остатки из антигенсвязывающего домена антитела или фрагмента антитела.

Таким образом, согласно одному аспекту антигенсвязывающий домен представляет собой гуманизированное или человеческое антитело или фрагмент антитела либо мышиное антитело или фрагмент антитела. В соответствии с одним вариантом осуществления, гуманизированный или человеческий связывающий домен к CD3 содержит один или более (например, все три) из определяющего комплементарность участка 1 легкой цепи (LC CDR1), определяющего комплементарность участка 2 легкой цепи (LC CDR2) и определяющего комплементарность участка 3 легкой цепи (LC CDR3) гуманизированного или человеческого связывающего домена к CD3, описываемого в настоящем документе, и/или один или более (например, все три) из определяющего комплементарность участка 1 тяжелой цепи (НС CDR1), определяющего комплементарность участка 2 тяжелой цепи (НС CDR2) и определяющий комплементарность участок тяжелой цепи 3 (НС CDR3) гуманизированного или человеческого связывающего домена к CD3, описываемого в настоящем документе, например, гуманизированный или человеческий связывающий домен к CD3, содержащий один или более, например, все три LC-CDR и один или более, например, все три CDR НС.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления гуманизированный или человеческий связывающий домен к CD3 содержит гуманизированный или человеческий вариабельный участок легкой цепи, специфический к CD3, причем вариабельный участок легкой цепи, специфический к CD3, содержит человеческие или отличные от человеческих CDR легкой цепи в человеческом каркасном участке легкой цепи. В определенных случаях каркасный участок легкой цепи представляет собой каркасный участок легкой цепи λ (лямбда). В других случаях каркасный участок легкой цепи представляет собой каркасный участок легкой цепи к (каппа).

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления гуманизированный или человеческий связывающий домен к CD3 содержит гуманизированный или человеческий вариабельный участок тяжелой цепи, специфический к CD3, причем вариабельный участок тяжелой цепи, специфический к CD3, содержит человеческие или отличные от человеческих CDR тяжелой цепи в человеческом каркасном участке тяжелой цепи.

В определенных случаях определяющие комплементарность участки тяжелой цепи и/или легкой цепи получены от известных антител к CD3, таких как, например, муромонаб-CD3 (ОКТ3), отеликсизумаб (TRX4), теплизумаб (MGA031), визилизумаб (Nuvion), SP34, TR-66 или Х35-3, VIT3, ВМА030 (BW264/56), CLB-T3/3, CRIS7, YTH12.5, F111-409, CLB-T3.4.2, TR-66, WT32, SPv-T3b, 11D8, XIII-141, XIII-46, XIII-87, 12F6, T3/RW2-8C8, T3/RW2-4B6, OKT3D, М-Т301, SMC2, F101.01, UCHT-1 и WT-31.

В соответствии с одним вариантом осуществления, связывающий домен к CD3 представляет собой одноцепочечный вариабельный фрагмент (scFv), содержащий легкую цепь и тяжелую цепь представленной в настоящем документе аминокислотной последовательности. Применяемый в контексте настоящего документа термин одноцепочечный вариабельный фрагмент или scFv относится к фрагменту антитела, представляющему собой вариабельный участок легкой цепи, и по меньшей мере одному фрагменту антитела, представляющему собой вариабельный участок тяжелой цепи, причем вариабельные участки легкой и тяжелой цепи смежно связаны с помощью короткого гибкого полипептидного линкера и способны экспрессироваться в виде единой полипептидной цепи, и причем scFv сохраняет специфичность

- 13 043237 интактного антитела, от которого он получен. В соответствии с одним вариантом осуществления, связывающий домен к CD3 содержит вариабельный участок легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере одну, две или три модификации (например, замены), но не более 30, 20 или 10 модификаций (например, замен) представленной в настоящем документе аминокислотной последовательности вариабельного участка легкой цепи, или последовательность с 95-99% идентичности с представленной в настоящем документе аминокислотной последовательностью; и/или вариабельный участок тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере одну, две или три модификации (например, замены), но не более 30, 20 или 10 модификаций (например, замен) представленной в настоящем документе аминокислотной последовательности вариабельного участка тяжелой цепи, или последовательность с 95-99% идентичности с представленной в настоящем документе аминокислотной последовательностью. В соответствии с одним вариантом осуществления, гуманизированный или человеческий связывающий домен к CD3 представляет собой scFv, а вариабельный участок легкой цепи, содержащий описанную в настоящем документе аминокислотную последовательность, присоединен к вариабельному участку тяжелой цепи, содержащей описанную в настоящем документе аминокислотную последовательность, через линкер scFv. Вариабельный участок легкой цепи и вариабельный участок тяжелой цепи у scFv могут находиться, например, в любой из следующих ориентаций: вариабельный участок легкой цепи - линкер scFv - вариабельный участок тяжелой цепи или вариабельный участок тяжелой цепи - линкер scFv - вариабельный участок легкой цепи.

В некоторых случаях scFv, которые связываются с CD3, получают в соответствии с известными способами. Например, молекулы scFv можно получить путем связывания совместно участков VH и VL с помощью гибких полипептидных линкеров. Молекулы scFv содержат линкер scFv (например, линкер Ser-Gly) с оптимизированной длиной и/или аминокислотным составом. Следовательно, в соответствии с некоторыми вариантами осуществления длина линкера scFv такова, что домен VH или VL может быть межмолекулярно ассоциирован с другим вариабельным доменом, образуя сайт связывания CD3. В соответствии с определенными вариантами осуществления, такие линкеры scFv являются короткими, т.е. состоят из 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 аминокислотных остатков. Таким образом, в некоторых случаях линкеры scFv состоят из около 12 или менее аминокислотных остатков. В случае 0 аминокислотных остатков линкер scFv представляет собой пептидную связь. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления такие линкеры scFv состоят из около 3 - около 15, например, 8, 9 или 10 смежных аминокислотных остатков. Что касается аминокислотного состава линкеров scFv, выбирают пептиды, которые придают гибкость, не оказывают влияния на вариабельные домены, а также делают возможной межцепочечную упаковку, соединяя два вариабельных домена с образованием функционального сайта связывания CD3. Например, устойчивость к действию протеаз обычно обеспечивают линкеры scFv, содержащие остатки глицина и серина. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления линкеры в scFv содержат остатки глицина и серина. Аминокислотную последовательность линкеров scFv можно оптимизировать, например, способами фагового дисплея для улучшения связывания CD3 и выхода готового scFv. Примеры пептидных линкеров scFv, подходящих для связывания вариабельного легкого домена и вариабельного тяжелого домена в scFv, включают без ограничения (GS)_n (SEQ ID NO: 472), (GGS)_n (SEQ ID NO: 473), (GGGS)n (SEQ ID NO: 474), (GGSG)n (SEQ ID NO: 475), (GGSGG)n (SEQ ID NO: 476), (GGGGS)n (SEQ ID NO: 477), (GGGGG)n (SEQ ID NO: 478) или (GGG)n (SEQ ID NO: 479), где n равно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10. В соответствии с одним вариантом осуществления, внутренний линкер L1 и/или L2 представляет собой (GGGGS)₄ (SEQ ID NO: 480) или (GGGGS)₃ (SEQ ID NO: 481). Варьирование по длине линкера может сохранять или усиливать активность, что дает превосходную эффективность в исследованиях активности.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления связывающий CD3 домен триспецифического к ВСМА антигенсвязывающего белка имеет аффинность к CD3 на экспрессирующих CD3 клетках с KD, составляющей 1000 нМ или менее, 500 нМ или менее, 200 нМ или менее, 100 нМ или менее, 80 нМ или менее, 50 нМ или менее, 20 нМ или менее, 10 нМ или менее, 5 нМ или менее, 1 нМ или менее или 0,5 нМ или менее. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления связывающий CD3 домен триспецифического к ВСМА антигенсвязывающего белка имеет аффинность к CD3ε, у или 8 с KD, составляющей 1000 нМ или менее, 500 нМ или менее, 200 нМ или менее, 100 нМ или менее, 80 нМ или менее, 50 нМ или менее, 20 нМ или менее, 10 нМ или менее, 5 нМ или менее, 1 нМ или менее или 0,5 нМ или менее. В соответствии с дополнительными вариантами осуществления, связывающий CD3 домен триспецифического к ВСМА антигенсвязывающего белка имеет низкую аффинность к CD3, т.е. около 100 нМ или более.

Аффинность связывания с CD3 можно определить, например, по способности самого триспецифического к ВСМА антигенсвязывающего белка или его связывающего CD3 домена связываться с CD3, нанесенным на аналитический планшет, экспонированным на поверхности клетки микроорганизма, в растворе и т.д. Активность связывания самого триспецифического к ВСМА антигенсвязывающего белка или его связывающего CD3 домена по настоящему раскрытию с CD3 можно проанализировать путем иммобилизации лиганда (например, CD3), или самого триспецифического к ВСМА антигенсвязывающего белка, или его связывающего CD3 домена на грануле, на субстрате, на клетке и т.д. Средства можно

- 14 043237 добавить в соответствующем буфере и инкубировать партнеров по связыванию в течение некоторого времени при заданной температуре. После промывки для удаления несвязанного материала связанный белок можно высвободить, например, с помощью SDS, буферов с высоким рН и т.п. и проанализировать, например, с помощью поверхностного плазмонного резонанса (SPR).

Увеличивающий период полувыведения домен.

В настоящем документе предусмотрены домены, которые увеличивают период полувыведения антигенсвязывающего домена. Предусмотрено, что к таким доменам относятся альбумин-связывающие домены, Fc-домены, малые молекулы и другие увеличивающий период полувыведения домены, известные в настоящей области техники.

Человеческий альбумин (ALB) (молекулярная масса около 67 кДа) является наиболее распространенным белком в плазме крови, присутствует в концентрации около 50 мг/мл (600 мкМ) и имеет период полувыведения у людей около 20 суток. ALB служит для поддержания рН в плазме крови, способствует коллоидному кровяному давлению, выполняет функции переносчика многих метаболитов и жирных кислот и служит основным транспортным белком для лекарственных средств в плазме крови.

Нековалентная ассоциация с альбумином увеличивает период полувыведения маложивущих белков. Например, рекомбинантное слияние альбумин-связывающего домена с Fab-фрагментом приводило к 25- и 58-кратному клиренсу in vivo и 26- и 37-кратному увеличению периода полувыведения при внутривенном введении соответственно мышам и кроликам в сравнении с введением одного только Fab-фрагмента. В другом примере, когда инсулин ацилирован жирными кислотами для стимуляции ассоциации с альбумином, длительный эффект наблюдали при подкожной инъекции кроликам или свиньям. Все вместе результаты этих исследования свидетельствуют о связи между связыванием альбумина и пролонгированным действием.

Согласно одному аспекту описываемые в настоящем документе нацеленные на ВСМА триспецифические белки содержат увеличивающий период полувыведения домен, например домен, который специфически связывается с ALB. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления связывающий ALB домен триспецифического к ВСМА антигенсвязывающего белка может представлять собой любой домен, который связывается с ALB, включая без ограничения домены из моноклонального антитела, поликлонального антитела, рекомбинантного антитела, человеческого антитела, гуманизированного антитела. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления связывающий ALB домен представляет собой одноцепочечные вариабельные фрагменты (scFv), однодоменное антитело, такое как вариабельный домен тяжелой цепи (VH), вариабельный домен легкой цепи (VL) и вариабельный домен (VHH) верблюжьего однодоменного антитела, пептид, лиганд или низкомолекулярную специфическую к HSA структурную единицу. В соответствии с определенными вариантами осуществления, связывающий ALB домен представляет собой однодоменное антитело. В соответствии с другими вариантами осуществления, связывающий HSA домен представляет собой пептид. В соответствии с дополнительными вариантами осуществления, связывающий HSA домен представляет собой малую молекулу. Предусмотрено, что связывающий HSA домен триспецифического к ВСМА антигенсвязывающего белка является довольно небольшим и в соответствии с некоторыми вариантами осуществления имеет массу не более 25 кДа, не более 20 кДа, не более 15 кДа или не более 10 кДа. В определенных случаях связывающий ALB домен имеет массу 5 кДа или менее, если он представляет собой пептид или низкомолекулярную структурную единицу.

Увеличивающий период полувыведения домен триспецифического к ВСМА антигенсвязывающего белка обеспечивает измененную фармакодинамику и фармакокинетику самого триспецифического к ВСМА антигенсвязывающего белка. Как указано выше, увеличивающий период полувыведения домен увеличивает период полувыведения. Увеличивающий период полувыведения домен также изменяет фармакодинамические свойства, включая изменение распределения в ткани, способности проникновения в ткань и диффузии в ткани триспецифического антигенсвязывающего белка. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления увеличивающий период полувыведения домен обеспечивает улучшенное нацеливание на ткань (в том числе опухоль), распределение в ткани, способность проникновения в ткань, диффузию в ткани и повышенную эффективность по сравнению с белком без увеличивающего период полувыведения домена. В соответствии с одним вариантом осуществления, в терапевтических способах эффективно и производительно используют уменьшенное количество триспецифического антигенсвязывающего белка, что приводит к уменьшенным побочным эффектам, таким как пониженная цитотоксичность к неопухолевым клеткам.

Кроме того, у увеличивающего период полувыведения домена можно подобрать такую аффинность связывания, чтобы у конкретного триспецифического антигенсвязывающего белка достигался конкретный период полувыведения. Таким образом, в соответствии с некоторыми вариантами осуществления увеличивающий период полувыведения домен обладает высокой аффинностью связывания. В соответствии с другими вариантами осуществления, увеличивающий период полувыведения домен обладает средней аффинностью связывания. В соответствии с еще одними вариантами осуществления, увеличивающий период полувыведения домен имеет низкую или незначительную аффинность связывания. К иллюстративным аффинностям связывания относятся KD концентрации на уровне 10 нМ или менее (высокая),

- 15 043237 от 10 до 100 нМ (средняя) и более 100 нМ (низкая). Как указано выше, аффинность связывания с ALB определяют с помощью известных способов, таких как поверхностный плазмонный резонанс (SPR).

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления описываемые в настоящем документе связывающие ALB домены представляют собой однодоменное антитело.

Домен, связывающий антиген созревания В-клеток (ВСМА).

Антиген созревания В-клеток (ВСМА, TNFRSF17, CD269) представляет собой трансмембранный белок, принадлежащий к суперсемейству рецепторов факторов некроза опухоли (TNFR), который преимущественно экспрессируется на окончательно дифференцировавшихся В-клетках. Экспрессия ВСМА ограничена В-клеточной линией дифференцировки, и в основном он присутствует на плазматических клетках и плазмабластах и до некоторой степени на В-клетках памяти, но практически отсутствует на периферических и наивных В-клетках. ВСМА также экспрессируется на клетках множественной миеломы (ММ), на лейкозных клетках и на лимфомных клетках.

ВСМА был выявлен путем молекулярного анализа транслокации t(4;6)(q26;p13), встречающейся при Т-клеточной лимфоме человека, а последовательность рамки считывания была картирована на уровне сегмента хромосомы 16р13.1.

КДНК человеческого ВСМА имеет открытую рамку считывания длиной 552 п.о., которая кодирует полипептид из 184 аминокислот. Ген ВСМА организован в три экзона, которые разделены двумя интронами, каждый из которых фланкирован донорными GT и акцепторными AG сайтами сплайсинга консенсусной последовательности, и кодирует транскрипт длиной 1,2 т.н. Структура белка ВСМА включает цельный трансмембранный белок, основанный на центральном 24-аминокислотном гидрофобном участке в структуре альфа-спирали.

Ген мышиного ВСМА расположен в 16-й хромосоме, что является синтеническим относительно участка 16р13 у человека, и также включает три экзона, которые разделены двумя интронами. Ген кодирует белок из 185 аминокислот. МРНК мышиного ВСМА имеет наиболее высокие уровни транскрипции в виде транскрипта длиной 404 п.о. в плазмоцитомных клетках (J558) и незначительные уровни транскрипции у линии клеток В-клеточной лимфомы А20. Низкие уровни мРНК-транскриптов мышиного ВСМА также были обнаружены у линий клеток Т-клеточной лимфомы (EL4, BW5147) и дендритных клеток (CB1D6, D2SC1) в противоположность линиям человеческих клеток Т-клеточного и дендритного происхождения. Последовательность кДНК мышиного ВСМА имеет 69,3% нуклеотидной идентичности с последовательностью кДНК человеческого ВСМА и немного более высокую идентичность (73,7%) при сравнении кодирующих участков у этих двух последовательностей кДНК. Мышиный белок ВСМА на 62% идентичен человеческому белку ВСМА и, подобно человеческому ВСМА, содержит один гидрофобный участок, который может представлять собой внутренний трансмембранный сегмент. N-концевой 40-аминокислотный домен как мышиного, так и человеческого белка ВСМА имеет шесть консервативных остатков цистеина, что согласуется с образованием мотива цистеиновых повторов, обнаруженного во внеклеточном домене TNFR. Подобно представителям суперсемейства TNFR, белок ВСМА содержит консервативный ароматический остаток, который находится на расстоянии четырех-шести остатков в сторону С-конца относительно первого цистеина.

ВСМА не экспрессируется на поверхности клетки, а находится на аппарате Гольджи. Степень экспрессии ВСМА пропорциональна стадии клеточной дифференцировки (наиболее высокая у плазматических клеток).

Он участвует в развитии и гомеостазе В-клеток благодаря взаимодействию со своими лигандами BAFF (фактором активации В-клеток, также обозначаемым как TALL-1 или TNFSF13B) и APRIL (индуцирующим пролиферацию лигандом).

ВСМА регулирует различные аспекты гуморального иммунитета, развития и гомеостаза В-клеток вместе с представителями его семейства TACI (трансмембранным активатором и партнером кальциевого модулятора и лиганда циклофилина) и BAFF-R (рецептором фактора активации В-клеток, также известным как представитель 13С суперсемейства рецепторов фактора некроза опухоли). Экспрессия ВСМА проявляется довольно поздно при дифференцировке В-клеток и способствует долгосрочному выживанию плазмобластов и плазматических клеток в костном мозге. ВСМА также поддерживает рост и выживание клеток множественной миеломы (ММ).

ВСМА в основном известен своей функциональной активностью в обеспечении выживания плазматических клеток, которые поддерживают длительный гуморальный иммунитет.

Существует потребность в вариантах лечения заболеваний, характеризующихся наличием солидных опухолей, связанных со сверхэкспрессией ВСМА, таких как множественная миелома, различные формы лейкоза и лимфомы. Настоящее изобретение, в соответствии с определенными вариантами осуществления, относится к однодоменным белкам, которые специфически связываются с ВСМА на поверхности целевых опухолевых клеток.

Конструкция описанных в настоящем документе нацеленных на ВСМА триспецифических белков позволяет домену связывания с ВСМА быть гибким в том, что домен связывания с ВСМА может быть связывающим доменом любого типа, включая без ограничения домены из моноклонального антитела, поликлонального антитела, рекомбинантного антитела, человеческого антитела, гуманизированного ан- 16 043237 титела. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления домен связывания с ВСМА представляет собой одноцепочечные вариабельные фрагменты (scFv), однодоменное антитело, такое как вариабельный домен тяжелой цепи (VH), вариабельный домен легкой цепи (VL) и вариабельный домен (VHH) верблюжьего однодоменного антитела. В соответствии с другими вариантами осуществления, домен связывания с ВСМА представляет собой отличный от Ig связывающий домен, т.е. миметик антитела, такой как антикалины, аффилины, молекулы аффител, аффимеры, аффитины, альфатела, авимеры, дарпины (DARPin), финомеры, пептиды домена Куница и монотела. В соответствии с дополнительными вариантами осуществления, домен связывания с ВСМА представляет собой лиганд или пептид, который связывается с ВСМА или ассоциируется с ним. В соответствии с еще одними вариантами осуществления, домен связывания с ВСМА представляет собой ноттин. В соответствии с еще одними вариантами осуществления, домен связывания с ВСМА представляет собой низкомолекулярную структурную единицу.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления связывающий ВСМА домен связывается с белком, содержащим последовательность под SEQ ID NO: 469, 470 или 471. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления связывающий ВСМА домен связывается с белком, содержащим последовательность, укороченную в сравнении с последовательностью под SEQ ID NO: 469, 470 или 471.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления связывающий ВСМА домен представляет собой антитело к ВСМА или вариант антитела к ВСМА. Применяемый в контексте настоящего документа термин вариант антитела относится к вариантам и производным описываемого в настоящем документе антитела. В соответствии с определенными вариантами осуществления, предусмотрены варианты аминокислотной последовательности описываемых в настоящем документе антител к ВСМА. Например, в соответствии с конкретными вариантами осуществления, предусмотрены варианты аминокислотной последовательности описываемых в настоящем документе антител к ВСМА для улучшения аффинности связывания и/или других биологических свойств антител. Иллюстративный способ получения аминокислотных вариантов включает без ограничения введение соответствующих модификаций в кодирующую антитело нуклеотидную последовательность или их создание путем пептидного синтеза. Такие модификации включают, например, делеции, и/или вставки, и/или замены остатков в аминокислотных последовательностях антитела.

Для создания конечной конструкции можно произвести любую комбинацию делеции, вставки и замены, при условии, что конечная конструкция обладает требуемыми характеристиками, например, связывает антиген. В соответствии с определенными вариантами осуществления, настоящее изобретение относится к вариантам антител, имеющим одну или более аминокислотных замен. К представляющим интерес сайтам для вносящего замены мутагенеза относятся CDR и каркасные участки. Примеры таких замен описаны ниже. Аминокислотные замены можно ввести в представляющее интерес антитело, а продукты подвергнуть скринингу в отношении требуемой активности, например, сохраненного/улучшенного связывания антигена, сниженной иммуногенности или улучшенной опосредованной Тклетками цитотоксичности (TDCC). Для получения вариантов антител предусмотрены как консервативные, так и неконсервативные аминокислотные замены.

В соответствии с другим примером замены для создания варианта антитела к ВСМА, заменяют один или более остатков гипервариабельного участка исходного антитела. Затем обычно варианты отбирают по улучшениям требуемых свойств в сравнении с исходным антителом, например, по повышенной аффинности, пониженной аффинности, пониженной иммуногенности, повышенной зависимости связывания от рН.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления связывающий ВСМА домен нацеленного на ВСМА триспецифического белка представляет собой однодоменное антитело, такое как вариабельный домен тяжелой цепи (VH), вариабельный домен (VHH) sdAb ламы, пептид, лиганд или специфическую к ВСМА низкомолекулярную структурную единицу. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления связывающий ВСМА домен описываемого в настоящем документе нацеленного на ВСМА триспецифического белка является любым доменом, который связывается с ВСМА, включая без ограничения домены из моноклонального антитела, поликлонального антитела, рекомбинантного антитела, человеческого антитела, гуманизированного антитела. В соответствии с определенными вариантами осуществления, связывающий ВСМА домен представляет собой однодоменное антитело. В соответствии с другими вариантами осуществления, связывающий ВСМА домен представляет собой пептид. В соответствии с дополнительными вариантами осуществления, связывающий ВСМА домен представляет собой малую молекулу.

В целом следует отметить, что термин однодоменное антитело, применяемый в контексте настоящего документа в своем наиболее широком смысле, не ограничен конкретным биологическим источником или конкретным способом получения. Однодоменные антитела представляют собой антитела, чьи определяющие комплементарность участки являются частью однодоменного полипептида. Примеры включают без ограничения антитела с тяжелыми цепями, естественно лишенные легких цепей антитела, однодоменные антитела, полученные из обычных 4-цепочечных антител, модифицированные методами инженерии антитела и однодоменные каркасные последовательности, отличные от таких последовательностей, полученных из антител. Однодоменные антитела могут быть любыми известными из уровня тех- 17 043237 ники или любыми раскрытыми в будущем однодоменными антителами. Однодоменные антитела могут быть получены из любых видов, включая без ограничения мышь, человека, верблюда, ламу, козу, кролика, быка. Например, в соответствии с некоторыми вариантами осуществления однодоменные антитела по настоящему раскрытию получают (1) путем выделения домена VHH из встречающегося в природе антитела с тяжелыми цепями;

(2) путем экспрессии нуклеотидной последовательности, кодирующей встречающийся в природе домен VHH;

(3) путем гуманизации встречающегося в природе домена VHH или путем экспрессии нуклеиновой кислоты, кодирующей такой гуманизированный домен VHH;

(4) путем камелизации встречающегося в природе домена VH из любых видов животных и, в частности, из вида млекопитающего, такого как человек, или путем экспрессии нуклеиновой кислоты, кодирующей такой камелизированный домен VH;

(5) путем камелизации доменного антитела или Dab или путем экспрессии нуклеиновой кислоты, кодирующей такой камелизированный домен VH;

(6) с помощью синтетических или полусинтетических методик получения белков, полипептидов или других аминокислотных последовательностей;

(7) путем получения нуклеиновой кислоты, кодирующей однодоменное антитело, с помощью известных из уровня техники методик синтеза нуклеиновой кислоты с последующей экспрессией полученной таким образом нуклеиновой кислоты; и/или (8) любой комбинацией одного или более из вышеперечисленных.

В соответствии с одним вариантом осуществления, однодоменное антитело соответствует доменам VHH встречающихся в природе антител с тяжелыми цепями, направленных против ВСМА. Как дополнительно описано в настоящем документе, такие последовательности VHH можно в целом создать или получить путем соответствующей иммунизации с помощью ВСМА вида ламы (т.е. с целью индукции иммунного ответа и/или выработки направленных против ВСМА антител с тяжелыми цепями), путем получения подходящего биологического образца от указанной ламы (такого как образец крови, образец сыворотки крови или образец В-клеток) и путем создания последовательностей VHH, направленных против ВСМА, исходя из указанного образца, с помощью любой подходящей методики, известной в настоящей области техники.

В соответствии с другим вариантом осуществления, такие встречающиеся в природе домены VHH против ВСМА получают из наивных библиотек камелизированных последовательностей VHH, например, путем скрининга такой библиотеки с применением ВСМА или по меньшей мере одного/одной его части, фрагмента, антигенной детерминанты или эпитопа с помощью одной или более известных в настоящей области техники методик скрининга. Такие библиотеки и методики описаны, например, в WO 99/37681, WO 01/90190, WO 03/025020 и WO 03/035694. В альтернативном варианте применяют улучшенные синтетические или полусинтетические библиотеки, полученные из наивных библиотек VHH, такие как библиотеки VHH, полученные из наивных библиотек VHH такими методиками, как случайный мутагенез и/или перестановка CDR, как, например, описано в WO 00/43507.

В соответствии с дополнительным вариантом осуществления, еще одна методика получения последовательностей VHH, направленных против ВСМА, предусматривает соответствующую иммунизацию трансгенного млекопитающего, которое способно экспрессировать антитела с тяжелыми цепями (т.е. с целью индукции иммунного ответа и/или выработки направленных против ВСМА антител с тяжелыми цепями), получение подходящего биологического образца от указанного трансгенного млекопитающего (такого как образец крови, образец сыворотки крови или образец В-клеток), а затем создание последовательностей VHH, направленных против ВСМА, исходя из указанного образца, с помощью любой подходящей методики, известной в настоящей области техники. Например, для этого можно использовать крыс или мышей, экспрессирующих антитела с тяжелыми цепями, и дополнительные способы и методики, описанные в WO 02/085945 и в WO 04/049794.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления однодоменное антитело к ВСМА в нацеленном на ВСМА триспецифическом белке представляет собой однодоменное антитело с аминокислотной последовательностью, которая соответствует аминокислотной последовательности встречающегося в природе домена VHH, но которая была гуманизирована, т.е. путем замены одного или более аминокислотных остатков в аминокислотной последовательности указанной встречающейся в природе последовательности VHH (и, в частности, в каркасных последовательностях) на один или более аминокислотных остатков, которые находятся в соответствующем(их) положении(ях) в домене VH из обычного 4-цепочечного антитела, полученного от человека (например, как указано выше). Это можно выполнить известным из уровня техники способом, который будет понятен специалисту в настоящей области техники, например, исходя из приведенного в настоящем документе дальнейшего описания. Опять же, следует отметить, что такие гуманизированные однодоменные антитела к ВСМА по настоящему раскрытию получают любым подходящим способом, известным per se (т.е. как указано выше в разделах (1)-(8)), и, следовательно, они не ограничены строго до полипептидов, которые были получены с применением в качестве исходного материала полипептида, который содержит встречающийся в природе домен VHH. В

- 18 043237 соответствии с дополнительными вариантами осуществления, однодоменное антитело к ВСМА, которое описано в настоящем документе, представляет собой однодоменное антитело с аминокислотной последовательностью, которая соответствует аминокислотной последовательности встречающегося в природе домена VH, но которая была камелизирована, т.е. путем замены одного или более аминокислотных остатков в аминокислотной последовательности встречающегося в природе домена VH из обычного 4-цепочечного антитела на один или более аминокислотных остатков, которые находятся в соответствующем(их) положении(ях) в домене VHH антитела с тяжелыми цепями. Такие камелизирующие замены предпочтительно вставляют в аминокислотные положения, которые образуют и/или присутствуют на границе VH-VL, и/или в так называемые верблюжьи маркерные остатки (см., например, публикацию WO 94/04678 и публикации за авторством Davies и Riechmann (1994 и 1996)). Предпочтительно, последовательность VH, которую применяют в качестве исходного материала или отправной точки для создания или конструирования камелизированного одиночного домена, предпочтительно представляет собой последовательность VH от млекопитающего, более предпочтительно последовательность VH человека, такую как последовательность VH3. Однако следует отметить, что такие камелизированные однодоменные антитела к ВСМА по настоящему раскрытию, в соответствии с определенными вариантами осуществления, получают любым подходящим способом, известным в настоящей области техники (т.е. как указано выше в разделах (1)-(8)), и, следовательно, они не ограничены строго до полипептидов, которые были получены с применением в качестве исходного материала полипептида, который содержит встречающийся в природе домен VH. Например, как дополнительно описано в настоящем документе, как гуманизацию, так и камелизацию выполняют путем получения нуклеотидной последовательности, которая кодирует встречающийся в природе соответственно домен VHH или домен VH, а затем путем изменения одного или более кодонов в указанной нуклеотидной последовательности таким образом, чтобы новая нуклеотидная последовательность кодировала соответственно гуманизированное или камелизированное однодоменное антитело. Затем эту нуклеиновую кислоту можно экспрессировать с целью получения требуемого однодоменного антитела к ВСМА по настоящему изобретению. Альтернативно в соответствии с другими вариантами осуществления исходя из аминокислотной последовательности встречающегося в природе соответственно домена VHH или домена VH конструируют аминокислотную последовательность требуемого соответственно гуманизированного или камелизированного однодоменного антитела к ВСМА по настоящему раскрытию, а затем синтезируют его de novo с помощью известных методик синтеза пептидов. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления исходя из аминокислотной последовательности или нуклеотидной последовательности встречающегося в природе соответственно домена VHH или домена VH, конструируют нуклеотидную последовательность, кодирующую требуемое соответственно гуманизированное или камелизированное однодоменное антитело к ВСМА по настоящему раскрытию, а затем синтезируют его de novo с помощью известных методик синтеза нуклеиновых кислот, после чего полученную таким образом нуклеиновую кислоту экспрессируют с помощью известных методик экспрессии с получением требуемого однодоменного антитела к ВСМА по настоящему раскрытию.

Другие подходящие способы и методики получения однодоменного антитела к ВСМА по настоящему раскрытию и/или кодирующих его нуклеиновых кислот, например, исходя из встречающихся в природе последовательностей VH или последовательностей VHH, например, предусматривают объединение удобным способом одной или более частей одной или более встречающихся в природе последовательностей VH (таких как одна или более каркасных (FR) последовательностей и/или последовательностей определяющих комплементарность участков (CDR)), одной или более частей одной или более встречающихся в природе последовательностей VHH (таких как одна или более FR последовательностей или последовательностей CDR) и/или одной или более синтетических или полусинтетических последовательностей с получением однодоменного антитела к ВСМА по настоящему раскрытию или кодирующей его нуклеотидной последовательности или нуклеиновой кислоты.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления связывающий ВСМА домен представляет собой специфическое к ВСМА антитело, содержащее вариабельный определяющий комплементарность участок CDR1 тяжелой цепи, вариабельный CDR2 тяжелой цепи, вариабельный CDR3 тяжелой цепи, вариабельный CDR1 легкой цепи, вариабельный CDR2 легкой цепи и вариабельный CDR3 легкой цепи. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления связывающий ВСМА домен представляет собой любой домен, который связывается с ВСМА, включая без ограничения домены из моноклонального антитела, поликлонального антитела, рекомбинантного антитела, человеческого антитела, гуманизированного антитела или антигенсвязывающих фрагментов, такие как однодоменные антитела (sdAb), Fab-, Fab'-, F(ab)2- и Fv-фрагменты, состоящие из одного или более CDR, одноцепочечные антитела (например, одноцепочечные Fv-фрагменты (scFv)), стабилизированные дисульфидными связями (dsFv) Fv-фрагменты, гетероконъюгатные антитела (например, биспецифические антитела), pFv-фрагменты, мономеры или димеры тяжелых цепей, мономеры или димеры легких цепей и димеры, состоящие из одной тяжелой цепи и одной легкой цепи. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления связывающий ВСМА домен представляет собой однодоменное антитело. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления однодоменное антитело к ВСМА содержит вариабельные определяющие компле

- 19 043237 ментарность участки (CDR), CDR1, CDR2 и CDR3 тяжелой цепи.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления связывающий ВСМА белок по настоящему раскрытию представляет собой полипептид, содержащий аминокислотную последовательность, которая состоит из четырех каркасных участков/последовательностей (f1-f4), прерываемых тремя определяющими комплементарность участками/последовательностями, что представлено формулой f1-r1-f2-r2f3-r3-f4, где r1, r2 и r3 соответственно являются определяющими комплементарность участками CDR1, CDR2 и CDR3, a f1, f2, f3 и f4 являются каркасными остатками. К остаткам г1у связывающего ВСМА белка по настоящему раскрытию относятся, например, аминокислотные остатки 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33 и 34; к остаткам r2 у связывающего ВСМА белка по настоящему раскрытию относятся, например, аминокислотные остатки, например, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59,60, 61, 62 и 63; и к остаткам r3 у связывающего ВСМА белка по настоящему раскрытию относятся, например, аминокислотные остатки, например, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107 и 108. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления связывающий ВСМА белок содержит аминокислотную последовательность, выбранную из последовательностей под SEQ ID NO: 346-460.

В соответствии с одним вариантом осуществления, CDR1 не содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 599. В соответствии с одним вариантом осуществления, CDR2 не содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 600. В соответствии с одним вариантом осуществления, CDR3 не содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 601.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления CDR1 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 1, или ее вариант с одной, двумя, тремя, четырьмя, пятью, шестью, семью, восемью, девятью или десятью аминокислотными заменами. Один иллюстративный CDR1 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 4. Другой иллюстративный CDR1 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 5. Другой иллюстративный CDR1 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 6. Другой иллюстративный CDR1 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 7. Другой иллюстративный CDR1 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 8. Другой иллюстративный CDR1 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 9. Другой иллюстративный CDR1 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 10. Другой иллюстративный CDR1 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 11. Другой иллюстративный CDR1 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 12. Другой иллюстративный CDR1 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 13. Другой иллюстративный CDR1 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 14. Другой иллюстративный CDR1 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 15. Другой иллюстративный CDR1 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 16. Другой иллюстративный CDR1 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 17. Другой иллюстративный CDR1 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 18. Другой иллюстративный CDR1 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 19. Другой иллюстративный CDR1 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 20. Другой иллюстративный CDR1 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 21. Другой иллюстративный CDR1 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 22. Другой иллюстративный CDR1 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 23. Другой иллюстративный CDR1 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 24. Другой иллюстративный CDR1 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 25. Другой иллюстративный CDR1 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 26. Другой иллюстративный CDR1 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 27. Другой иллюстративный CDR1 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 28. Другой иллюстративный CDR1 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 29. Другой иллюстративный CDR1 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 30. Другой иллюстративный CDR1 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 31. Другой иллюстративный CDR1 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 32. Другой иллюстративный CDR1 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 33. Другой иллюстративный CDR1 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 34. Другой иллюстративный CDR1 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 35. Другой иллюстративный CDR1 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 36. Другой иллюстративный CDR1 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 37. Другой иллюстративный CDR1 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 38. Другой иллюстративный CDR1 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 39. Другой иллю

- 20 043237 стративный CDR1 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 40. Другой иллюстративный CDR1 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 41. Другой иллюстративный CDR1 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 42. Другой иллюстративный CDR1 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 43. Другой иллюстративный CDR1 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 44. Другой иллюстративный CDR1 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 45. Другой иллюстративный CDR1 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 46. Другой иллюстративный CDR1 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 47. Другой иллюстративный CDR1 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 48. Другой иллюстративный CDR1 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 49. Другой иллюстративный CDR1 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 50. Другой иллюстративный CDR1 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 51. Другой иллюстративный CDR1 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 52. Другой иллюстративный CDR1 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 53. Другой иллюстративный CDR1 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 54. Другой иллюстративный CDR1 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 55. Другой иллюстративный CDR1 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 56. Другой иллюстративный CDR1 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 57. Другой иллюстративный CDR1 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 58. Другой иллюстративный CDR1 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 59. Другой иллюстративный CDR1 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 60. Другой иллюстративный CDR1 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 61. Другой иллюстративный CDR1 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 62. Другой иллюстративный CDR1 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 63. Другой иллюстративный CDR1 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 64. Другой иллюстративный CDR1 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 65. Другой иллюстративный CDR1 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 66. Другой иллюстративный CDR1 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 67. Другой иллюстративный CDR1 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 68. Другой иллюстративный CDR1 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 69. Другой иллюстративный CDR1 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 70. Другой иллюстративный CDR1 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 71. Другой иллюстративный CDR1 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 72. Другой иллюстративный CDR1 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 73. Другой иллюстративный CDR1 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 74. Другой иллюстративный CDR1 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 75. Другой иллюстративный CDR1 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 76. Другой иллюстративный CDR1 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 77. Другой иллюстративный CDR1 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 78. Другой иллюстративный CDR1 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 79. Другой иллюстративный CDR1 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 80. Другой иллюстративный CDR1 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 81. Другой иллюстративный CDR1 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 82. Другой иллюстративный CDR1 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 83. Другой иллюстративный CDR1 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 84. Другой иллюстративный CDR1 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 85. Другой иллюстративный CDR1 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 86. Другой иллюстративный CDR1 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 87. Другой иллюстративный CDR1 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 88. Другой иллюстративный CDR1 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 89. Другой иллюстративный CDR1 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 90. Другой иллюстративный CDR1 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 91. Другой иллюстративный CDR1 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 92. Другой иллюстративный CDR1 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 93. Другой иллюстративный CDR1 содержит

- 21 043237 аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 94. Другой иллюстративный CDR1 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 95. Другой иллюстративный CDR1 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 96. Другой иллюстративный CDR1 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 97. Другой иллюстративный CDR1 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 98. Другой иллюстративный CDR1 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 99. Другой иллюстративный CDR1 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 100.

Другой иллюстративный CDR1 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 101. Другой иллюстративный CDR1 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 102. Другой иллюстративный CDR1 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 103. Другой иллюстративный CDR1 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 104. Другой иллюстративный CDR1 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 105. Другой иллюстративный CDR1 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 106. Другой иллюстративный CDR1 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 107. Другой иллюстративный CDR1 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 108. Другой иллюстративный CDR1 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 109. Другой иллюстративный CDR1 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 110. Другой иллюстративный CDR1 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 111. Другой иллюстративный CDR1 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 112. Другой иллюстративный CDR1 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 113. Другой иллюстративный CDR1 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 114. Другой иллюстративный CDR1 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 115. Другой иллюстративный CDR1 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 116. Другой иллюстративный CDR1 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 117.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления CDR2 содержит последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 2, или вариант с одной, двумя, тремя, четырьмя, пятью, шестью, семью, восемью, девятью или десятью аминокислотными заменами в последовательности под SEQ ID NO: 2. Другой иллюстративный CDR2 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 118. Другой иллюстративный CDR2 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 119. Другой иллюстративный CDR2 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 120. Другой иллюстративный CDR2 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 121. Другой иллюстративный CDR2 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 122. Другой иллюстративный CDR2 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 123. Другой иллюстративный CDR2 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 124. Другой иллюстративный CDR2 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 125. Другой иллюстративный CDR2 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 126. Другой иллюстративный CDR2 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 127. Другой иллюстративный CDR2 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 128. Другой иллюстративный CDR2 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 129. Другой иллюстративный CDR2 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 130. Другой иллюстративный CDR2 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 131. Другой иллюстративный CDR2 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 132. Другой иллюстративный CDR2 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 133. Другой иллюстративный CDR2 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 134. Другой иллюстративный CDR2 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 135. Другой иллюстративный CDR2 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 136. Другой иллюстративный CDR2 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 137. Другой иллюстративный CDR2 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 138. Другой иллюстративный CDR2 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 139. Другой иллюстративный CDR2 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 140. Другой иллюстративный CDR2 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 141. Другой иллюстративный CDR2 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 142. Другой иллюстративный CDR2 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 143. Другой иллюстративный CDR2 содержит аминокислотную последо

- 22 043237 вательность, которая изложена под SEQ ID NO: 144. Другой иллюстративный CDR2 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 145. Другой иллюстративный CDR2 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 146. Другой иллюстративный CDR2 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 147. Другой иллюстративный CDR2 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 148. Другой иллюстративный CDR2 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 149. Другой иллюстративный CDR2 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 150. Другой иллюстративный CDR2 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 151. Другой иллюстративный CDR2 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 152. Другой иллюстративный CDR2 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 153. Другой иллюстративный CDR2 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 154. Другой иллюстративный CDR2 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 155. Другой иллюстративный CDR2 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 156. Другой иллюстративный CDR2 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 157. Другой иллюстративный CDR2 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 158. Другой иллюстративный CDR2 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 159. Другой иллюстративный CDR2 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 160. Другой иллюстративный CDR2 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 161. Другой иллюстративный CDR2 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 162. Другой иллюстративный CDR2 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 163. Другой иллюстративный CDR2 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 164. Другой иллюстративный CDR2 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 165. Другой иллюстративный CDR2 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 166. Другой иллюстративный CDR2 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 167. Другой иллюстративный CDR2 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 168. Другой иллюстративный CDR2 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 169. Другой иллюстративный CDR2 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 170. Другой иллюстративный CDR2 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 171. Другой иллюстративный CDR2 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 172. Другой иллюстративный CDR2 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 173. Другой иллюстративный CDR2 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 174. Другой иллюстративный CDR2 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 175. Другой иллюстративный CDR2 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 176. Другой иллюстративный CDR2 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 177. Другой иллюстративный CDR2 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 178. Другой иллюстративный CDR2 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 179. Другой иллюстративный CDR2 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 180. Другой иллюстративный CDR2 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 181. Другой иллюстративный CDR2 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 182. Другой иллюстративный CDR2 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 183. Другой иллюстративный CDR2 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 184. Другой иллюстративный CDR2 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 185. Другой иллюстративный CDR2 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 186. Другой иллюстративный CDR2 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 187. Другой иллюстративный CDR2 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 188. Другой иллюстративный CDR2 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 189. Другой иллюстративный CDR2 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 190. Другой иллюстративный CDR2 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 191. Другой иллюстративный CDR2 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 192. Другой иллюстративный CDR2 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 193. Другой иллюстративный CDR2 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 194. Другой иллюстративный CDR2 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 195. Другой иллюстративный CDR2 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 196. Другой иллюстративный CDR2 содержит аминокислотную последовательность, кото

- 23 043237 рая изложена под SEQ ID NO: 197. Другой иллюстративный CDR2 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 198. Another exemplary CDR2 содержит the аминокислотная последовательность которая изложена в SEQ ID NO: 199. Другой иллюстративный CDR2 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 200. Другой иллюстративный CDR2 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 201. Другой иллюстративный CDR2 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 202. Другой иллюстративный CDR2 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 203. Другой иллюстративный CDR2 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 204. Другой иллюстративный CDR2 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 205. Другой иллюстративный CDR2 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 206. Другой иллюстративный CDR2 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 207. Другой иллюстративный CDR2 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 208. Другой иллюстративный CDR2 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 209. Другой иллюстративный CDR2 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 210. Другой иллюстративный CDR2 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 211. Другой иллюстративный CDR2 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 212. Другой иллюстративный CDR2 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 213. Другой иллюстративный CDR2 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 214. Другой иллюстративный CDR2 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 215. Другой иллюстративный CDR2 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 216. Другой иллюстративный CDR2 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 217. Другой иллюстративный CDR2 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 218. Другой иллюстративный CDR2 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 219. Другой иллюстративный CDR2 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 220. Другой иллюстративный CDR2 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 221. Другой иллюстративный CDR2 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 222. Другой иллюстративный CDR2 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 223. Другой иллюстративный CDR2 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 224. Другой иллюстративный CDR2 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 225. Другой иллюстративный CDR2 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 226. Другой иллюстративный CDR2 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 227. Другой иллюстративный CDR2 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 228. Другой иллюстративный CDR2 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 229. Другой иллюстративный CDR2 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 230. Другой иллюстративный CDR3 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 231.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления CDR3 содержит последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 3, или вариант с одной, двумя, тремя, четырьмя, пятью, шестью, семью, восемью, девятью или десятью аминокислотными заменами в последовательности под SEQ ID NO: 3. Другой иллюстративный CDR3 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 232. Другой иллюстративный CDR3 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 233. Другой иллюстративный CDR3 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 234. Другой иллюстративный CDR3 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 235. Другой иллюстративный CDR3 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 236. Другой иллюстративный CDR3 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 237. Другой иллюстративный CDR3 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 238. Другой иллюстративный CDR3 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 239. Другой иллюстративный CDR3 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 240. Другой иллюстративный CDR3 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 241. Другой иллюстративный CDR3 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 242. Другой иллюстративный CDR3 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 243. Другой иллюстративный CDR3 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 244. Другой иллюстративный CDR3 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 245. Другой иллюстративный CDR3 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 246. Другой иллюстративный CDR3 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 247. Другой иллюстративный CDR3 со

- 24 043237 держит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 248. Другой иллюстративный CDR3 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 249. Другой иллюстративный CDR3 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 250. Другой иллюстративный CDR3 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 251. Другой иллюстративный CDR3 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 252. Другой иллюстративный CDR3 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 253. Другой иллюстративный CDR3 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 254. Другой иллюстративный CDR3 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 255. Другой иллюстративный CDR3 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 256. Другой иллюстративный CDR3 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 257. Другой иллюстративный CDR3 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 258. Другой иллюстративный CDR3 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 259. Другой иллюстративный CDR3 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 260. Другой иллюстративный CDR3 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 261. Другой иллюстративный CDR3 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 262. Другой иллюстративный CDR3 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 263. Другой иллюстративный CDR3 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 264. Другой иллюстративный CDR3 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 265. Другой иллюстративный CDR3 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 266. Другой иллюстративный CDR3 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 267. Другой иллюстративный CDR3 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 268. Другой иллюстративный CDR3 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 269. Другой иллюстративный CDR3 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 270. Другой иллюстративный CDR3 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 271. Другой иллюстративный CDR3 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 272. Другой иллюстративный CDR3 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 273. Другой иллюстративный CDR3 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 274. Другой иллюстративный CDR3 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 275. Другой иллюстративный CDR3 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 276. Другой иллюстративный CDR3 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 277. Другой иллюстративный CDR3 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 278. Другой иллюстративный CDR3 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 279. Другой иллюстративный CDR3 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 280. Другой иллюстративный CDR3 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 281. Другой иллюстративный CDR3 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 282. Другой иллюстративный CDR3 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 283. Другой иллюстративный CDR3 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 284. Другой иллюстративный CDR3 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 285. Другой иллюстративный CDR3 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 286. Другой иллюстративный CDR3 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 287. Другой иллюстративный CDR3 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 288. Другой иллюстративный CDR3 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 289. Другой иллюстративный CDR3 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 290. Другой иллюстративный CDR3 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 291. Другой иллюстративный CDR3 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 292. Другой иллюстративный CDR3 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 293. Другой иллюстративный CDR3 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 294. Другой иллюстративный CDR3 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 295. Другой иллюстративный CDR3 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 296. Другой иллюстративный CDR3 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 297. Другой иллюстративный CDR3 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 298. Другой иллюстративный CDR3 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 299. Другой иллюстративный CDR3 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 300. Другой иллюстративный CDR3 содержит аминокис

- 25 043237 лотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 301. Другой иллюстративный CDR3 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 302. Другой иллюстративный CDR3 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 303. Другой иллюстративный CDR3 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 304. Другой иллюстративный CDR3 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 305. Другой иллюстративный CDR3 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 306. Другой иллюстративный CDR3 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 307. Другой иллюстративный CDR3 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 308. Другой иллюстративный CDR3 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 309. Другой иллюстративный CDR3 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 310. Другой иллюстративный CDR3 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 311. Другой иллюстративный CDR3 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 312. Другой иллюстративный CDR3 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 313. Другой иллюстративный CDR3 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 314. Другой иллюстративный CDR3 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 315. Другой иллюстративный CDR3 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 316. Другой иллюстративный CDR3 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 317. Другой иллюстративный CDR3 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 318. Другой иллюстративный CDR3 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 319. Другой иллюстративный CDR3 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 320. Другой иллюстративный CDR3 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 321. Другой иллюстративный CDR3 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 322. Другой иллюстративный CDR3 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 323. Другой иллюстративный CDR3 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 324. Другой иллюстративный CDR3 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 325. Другой иллюстративный CDR3 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 326. Другой иллюстративный CDR3 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 327. Другой иллюстративный CDR3 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 328. Другой иллюстративный CDR3 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 329. Другой иллюстративный CDR3 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 330. Другой иллюстративный CDR3 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 331. Другой иллюстративный CDR3 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 332. Другой иллюстративный CDR3 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 333. Другой иллюстративный CDR3 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 334. Другой иллюстративный CDR3 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 335. Другой иллюстративный CDR3 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 336. Другой иллюстративный CDR3 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 337. Другой иллюстративный CDR3 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 338. Другой иллюстративный CDR3 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 339. Другой иллюстративный CDR3 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 340. Другой иллюстративный CDR3 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 341. Другой иллюстративный CDR3 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 342. Другой иллюстративный CDR3 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 343. Другой иллюстративный CDR3 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 344. Другой иллюстративный CDR3 содержит аминокислотную последовательность, которая изложена под SEQ ID NO: 345.

В соответствии с различными вариантами осуществления, связывающий ВСМА белок по настоящему раскрытию содержит CDR1, который имеет аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на около 75%, на около 76%, на около 77%, на около 78%, на около 79%, на около 80%, на около 81%, на около 82%, на около 83%, на около 84%, на около 85%, на около 86%, на около 87%, на около 88%, на около 89%, на около 90%, на около 91%, на около 92%, на около 93%, на около 94%, на около 95%, на около 96%, на около 97%, на около 98%, на около 99% или на около 100% идентична аминокислотной последовательности, выбранной из последовательностей под SEQ ID NO: 4-117.

В соответствии с различными вариантами осуществления, связывающий ВСМА белок по настоящему раскрытию содержит CDR2, который имеет аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на около 75%, на около 76%, на около 77%, на около 78%, на около 79%, на около 80%, на

- 26 043237 около 81%, на около 82%, на около 83%, на около 84%, на около 85%, на около 86%, на около 87%, на около 88%, на около 89%, на около 90%, на около 91%, на около 92%, на около 93%, на около 94%, на около 95%, на около 96%, на около 97%, на около 98%, на около 99% или на около 100% идентична аминокислотной последовательности, выбранной из последовательностей под SEQ ID NO: 118-231.

В соответствии с различными вариантами осуществления, определяющий комплементарность участок связывающего ВСМА белка по настоящему раскрытию содержит CDR3, который имеет аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на около 10%, на около 20% на около 30%, на около 40%, на около 50%, на около 60%, на около 70%, на около 80%, на около 81%, на около 82%, на около 83%, на около 84%, на около 85%, на около 86%, на около 87%, на около 88%, на около 89%, на около 90%, на около 91%, на около 92%, на около 93%, на около 94%, на около 95%, на около 96%, на около 97%, на около 98%, на около 99% или на около 100% идентична аминокислотной последовательности, выбранной из последовательностей под SEQ ID NO: 232-345.

В соответствии с различными вариантами осуществления, связывающий ВСМА белок по настоящему раскрытию имеет аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на около 10%, на около 20% на около 30%, на около 40%, на около 50%, на около 60%, на около 70%, на около 80%, на около 81%, на около 82%, на около 83%, на около 84%, на около 85%, на около 86%, на около 87%, на около 88%, на около 89%, на около 90%, на около 91%, на около 92%, на около 93%, на около 94%, на около 95%, на около 96%, на около 97%, на около 98%, на около 99% или на около 100% идентична аминокислотной последовательности, выбранной из последовательностей под SEQ ID NO: 346-460.

В соответствии с различными вариантами осуществления, связывающий ВСМА белок по настоящему раскрытию содержит каркасный участок 1 (f1), который имеет аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на около 10%, на около 20% на около 30%, на около 40%, на около 50%, на около 60%, на около 70%, на около 80%, на около 81%, на около 82%, на около 83%, на около 84%, на около 85%, на около 86%, на около 87%, на около 88%, на около 89%, на около 90%, на около 91%, на около 92%, на около 93%, на около 94%, на около 95%, на около 96%, на около 97%, на около 98%, на около 99% или на около 100% идентична аминокислотной последовательности, представленной под SEQ ID NO: 461 или SEQ ID NO: 462.

В соответствии с различными вариантами осуществления, связывающий ВСМА белок по настоящему раскрытию содержит каркасный участок 2 (f2), который имеет аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на около 10%, на около 20% на около 30%, на около 40%, на около 50%, на около 60%, на около 70%, на около 80%, на около 81%, на около 82%, на около 83%, на около 84%, на около 85%, на около 86%, на около 87%, на около 88%, на около 89%, на около 90%, на около 91%, на около 92%, на около 93%, на около 94%, на около 95%, на около 96%, на около 97%, на около 98%, на около 99% или на около 100% идентична аминокислотной последовательности, представленной под SEQ ID NO: 463.

В соответствии с различными вариантами осуществления, связывающий ВСМА белок по настоящему раскрытию содержит каркасный участок 3 (f3), который имеет аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на около 10%, на около 20% на около 30%, на около 40%, на около 50%, на около 60%, на около 70%, на около 80%, на около 81%, на около 82%, на около 83%, на около 84%, на около 85%, на около 86%, на около 87%, на около 88%, на около 89%, на около 90%, на около 91%, на около 92%, на около 93%, на около 94%, на около 95%, на около 96%, на около 97%, на около 98%, на около 99% или на около 100% идентична аминокислотной последовательности, представленной под SEQ ID NO: 464 или SEQ ID NO: 465.

В соответствии с различными вариантами осуществления, связывающий ВСМА белок по настоящему раскрытию содержит каркасный участок 4 (f4), который имеет аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на около 10%, на около 20% на около 30%, на около 40%, на около 50%, на около 60%, на около 70%, на около 80%, на около 81%, на около 82%, на около 83%, на около 84%, на около 85%, на около 86%, на около 87%, на около 88%, на около 89%, на около 90%, на около 91%, на около 92%, на около 93%, на около 94%, на около 95%, на около 96%, на около 97%, на около 98%, на около 99% или на около 100% идентична аминокислотной последовательности, представленной под SEQ ID NO: 466 или SEQ ID NO: 467.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления связывающий ВСМА белок представляет собой однодоменное антитело, содержащее последовательность под SEQ ID NO: 346. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления связывающий ВСМА белок представляет собой однодоменное антитело, содержащее последовательность под SEQ ID NO: 347. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления связывающий ВСМА белок представляет собой однодоменное антитело, содержащее последовательность под SEQ ID NO: 348. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления связывающий ВСМА белок представляет собой однодоменное антитело, содержащее последовательность под SEQ ID NO: 349. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления связывающий ВСМА белок представляет собой однодоменное антитело, содержащее последовательность под SEQ ID NO: 350. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления связывающий ВСМА белок представляет собой однодоменное антитело, содержащее последовательность под SEQ ID NO: 351. В соответствии с не- 27 043237 которыми вариантами осуществления связывающий ВСМА белок представляет собой однодоменное антитело, содержащее последовательность под SEQ ID NO: 352. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления связывающий ВСМА белок представляет собой однодоменное антитело, содержащее последовательность под SEQ ID NO: 353. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления связывающий ВСМА белок представляет собой однодоменное антитело, содержащее последовательность под SEQ ID NO: 354. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления связывающий ВСМА белок представляет собой однодоменное антитело, содержащее последовательность под SEQ ID NO: 355. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления связывающий ВСМА белок представляет собой однодоменное антитело, содержащее последовательность под SEQ ID NO: 356. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления связывающий ВСМА белок представляет собой однодоменное антитело, содержащее последовательность под SEQ ID NO: 357. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления связывающий ВСМА белок представляет собой однодоменное антитело, содержащее последовательность под SEQ ID NO: 358. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления связывающий ВСМА белок представляет собой однодоменное антитело, содержащее последовательность под SEQ ID NO: 359.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления связывающий ВСМА белок представляет собой однодоменное антитело, содержащее последовательность под SEQ ID NO: 360. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления связывающий ВСМА белок представляет собой однодоменное антитело, содержащее последовательность под SEQ ID NO: 361. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления связывающий ВСМА белок представляет собой однодоменное антитело, содержащее последовательность под SEQ ID NO: 362. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления связывающий ВСМА белок представляет собой однодоменное антитело, содержащее последовательность под SEQ ID NO: 363. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления связывающий ВСМА белок представляет собой однодоменное антитело, содержащее последовательность под SEQ ID NO: 364. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления связывающий ВСМА белок представляет собой однодоменное антитело, содержащее последовательность под SEQ ID NO: 365. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления связывающий ВСМА белок представляет собой однодоменное антитело, содержащее последовательность под SEQ ID NO: 366. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления связывающий ВСМА белок представляет собой однодоменное антитело, содержащее последовательность под SEQ ID NO: 367. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления связывающий ВСМА белок представляет собой однодоменное антитело, содержащее последовательность под SEQ ID NO: 368. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления связывающий ВСМА белок представляет собой однодоменное антитело, содержащее последовательность под SEQ ID NO: 369.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления связывающий ВСМА белок представляет собой однодоменное антитело, содержащее последовательность под SEQ ID NO: 370. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления связывающий ВСМА белок представляет собой однодоменное антитело, содержащее последовательность под SEQ ID NO: 371. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления связывающий ВСМА белок представляет собой однодоменное антитело, содержащее последовательность под SEQ ID NO: 372. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления связывающий ВСМА белок представляет собой однодоменное антитело, содержащее последовательность под SEQ ID NO: 373. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления связывающий ВСМА белок представляет собой однодоменное антитело, содержащее последовательность под SEQ ID NO: 374. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления связывающий ВСМА белок представляет собой однодоменное антитело, содержащее последовательность под SEQ ID NO: 375. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления связывающий ВСМА белок представляет собой однодоменное антитело, содержащее последовательность под SEQ ID NO: 376. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления связывающий ВСМА белок представляет собой однодоменное антитело, содержащее последовательность под SEQ ID NO: 377. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления связывающий ВСМА белок представляет собой однодоменное антитело, содержащее последовательность под SEQ ID NO: 378. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления связывающий ВСМА белок представляет собой однодоменное антитело, содержащее последовательность под SEQ ID NO: 379.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления связывающий ВСМА белок представляет собой однодоменное антитело, содержащее последовательность под SEQ ID NO: 380. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления связывающий ВСМА белок представляет собой однодоменное антитело, содержащее последовательность под SEQ ID NO: 381. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления связывающий ВСМА белок представляет собой однодоменное антитело, содержащее последовательность под SEQ ID NO: 382. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления связывающий ВСМА белок представляет собой однодоменное антитело, содержащее последовательность под SEQ ID NO: 383. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления связывающий ВСМА белок представляет собой однодоменное антитело, содержащее последовательность под SEQ ID NO: 384. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления связывающий ВСМА белок представляет собой однодоменное антитело, содержащее последовательность под SEQ ID NO: 385. В соответствии с не

- 28 043237 которыми вариантами осуществления связывающий ВСМА белок представляет собой однодоменное антитело, содержащее последовательность под SEQ ID NO: 386. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления связывающий ВСМА белок представляет собой однодоменное антитело, содержащее последовательность под SEQ ID NO: 387. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления связывающий ВСМА белок представляет собой однодоменное антитело, содержащее последовательность под SEQ ID NO: 388. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления связывающий ВСМА белок представляет собой однодоменное антитело, содержащее последовательность под SEQ ID NO: 389.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления связывающий ВСМА белок представляет собой однодоменное антитело, содержащее последовательность под SEQ ID NO: 390. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления связывающий ВСМА белок представляет собой однодоменное антитело, содержащее последовательность под SEQ ID NO: 391. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления связывающий ВСМА белок представляет собой однодоменное антитело, содержащее последовательность под SEQ ID NO: 392. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления связывающий ВСМА белок представляет собой однодоменное антитело, содержащее последовательность под SEQ ID NO: 393. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления связывающий ВСМА белок представляет собой однодоменное антитело, содержащее последовательность под SEQ ID NO: 394. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления связывающий ВСМА белок представляет собой однодоменное антитело, содержащее последовательность под SEQ ID NO: 395. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления связывающий ВСМА белок представляет собой однодоменное антитело, содержащее последовательность под SEQ ID NO: 396. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления связывающий ВСМА белок представляет собой однодоменное антитело, содержащее последовательность под SEQ ID NO: 397. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления связывающий ВСМА белок представляет собой однодоменное антитело, содержащее последовательность под SEQ ID NO: 398. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления связывающий ВСМА белок представляет собой однодоменное антитело, содержащее последовательность под SEQ ID NO: 399.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления связывающий ВСМА белок представляет собой однодоменное антитело, содержащее последовательность под SEQ ID NO: 400. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления связывающий ВСМА белок представляет собой однодоменное антитело, содержащее последовательность под SEQ ID NO: 401. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления связывающий ВСМА белок представляет собой однодоменное антитело, содержащее последовательность под SEQ ID NO: 402. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления связывающий ВСМА белок представляет собой однодоменное антитело, содержащее последовательность под SEQ ID NO: 403. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления связывающий ВСМА белок представляет собой однодоменное антитело, содержащее последовательность под SEQ ID NO: 404. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления связывающий ВСМА белок представляет собой однодоменное антитело, содержащее последовательность под SEQ ID NO: 405. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления связывающий ВСМА белок представляет собой однодоменное антитело, содержащее последовательность под SEQ ID NO: 406. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления связывающий ВСМА белок представляет собой однодоменное антитело, содержащее последовательность под SEQ ID NO: 407. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления связывающий ВСМА белок представляет собой однодоменное антитело, содержащее последовательность под SEQ ID NO: 408. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления связывающий ВСМА белок представляет собой однодоменное антитело, содержащее последовательность под SEQ ID NO: 409.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления связывающий ВСМА белок представляет собой однодоменное антитело, содержащее последовательность под SEQ ID NO: 410. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления связывающий ВСМА белок представляет собой однодоменное антитело, содержащее последовательность под SEQ ID NO: 411. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления связывающий ВСМА белок представляет собой однодоменное антитело, содержащее последовательность под SEQ ID NO: 412. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления связывающий ВСМА белок представляет собой однодоменное антитело, содержащее последовательность под SEQ ID NO: 413. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления связывающий ВСМА белок представляет собой однодоменное антитело, содержащее последовательность под SEQ ID NO: 414. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления связывающий ВСМА белок представляет собой однодоменное антитело, содержащее последовательность под SEQ ID NO: 415. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления связывающий ВСМА белок представляет собой однодоменное антитело, содержащее последовательность под SEQ ID NO: 416. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления связывающий ВСМА белок представляет собой однодоменное антитело, содержащее последовательность под SEQ ID NO: 417. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления связывающий ВСМА белок представляет собой однодоменное антитело, содержащее последовательность под SEQ ID NO: 418. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления связывающий ВСМА белок представляет собой однодоменное антитело, содержащее последовательность под SEQ ID NO: 419.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления связывающий ВСМА белок представляет

- 29 043237 собой однодоменное антитело, содержащее последовательность под SEQ ID NO: 420. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления связывающий ВСМА белок представляет собой однодоменное антитело, содержащее последовательность под SEQ ID NO: 421. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления связывающий ВСМА белок представляет собой однодоменное антитело, содержащее последовательность под SEQ ID NO: 422. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления связывающий ВСМА белок представляет собой однодоменное антитело, содержащее последовательность под SEQ ID NO: 423. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления связывающий ВСМА белок представляет собой однодоменное антитело, содержащее последовательность под SEQ ID NO: 424. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления связывающий ВСМА белок представляет собой однодоменное антитело, содержащее последовательность под SEQ ID NO: 425. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления связывающий ВСМА белок представляет собой однодоменное антитело, содержащее последовательность под SEQ ID NO: 426. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления связывающий ВСМА белок представляет собой однодоменное антитело, содержащее последовательность под SEQ ID NO: 427. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления связывающий ВСМА белок представляет собой однодоменное антитело, содержащее последовательность под SEQ ID NO: 428. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления связывающий ВСМА белок представляет собой однодоменное антитело, содержащее последовательность под SEQ ID NO: 429.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления связывающий ВСМА белок представляет собой однодоменное антитело, содержащее последовательность под SEQ ID NO: 430. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления связывающий ВСМА белок представляет собой однодоменное антитело, содержащее последовательность под SEQ ID NO: 431. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления связывающий ВСМА белок представляет собой однодоменное антитело, содержащее последовательность под SEQ ID NO: 432. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления связывающий ВСМА белок представляет собой однодоменное антитело, содержащее последовательность под SEQ ID NO: 433. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления связывающий ВСМА белок представляет собой однодоменное антитело, содержащее последовательность под SEQ ID NO: 434. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления связывающий ВСМА белок представляет собой однодоменное антитело, содержащее последовательность под SEQ ID NO: 435. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления связывающий ВСМА белок представляет собой однодоменное антитело, содержащее последовательность под SEQ ID NO: 436. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления связывающий ВСМА белок представляет собой однодоменное антитело, содержащее последовательность под SEQ ID NO: 437. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления связывающий ВСМА белок представляет собой однодоменное антитело, содержащее последовательность под SEQ ID NO: 438. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления связывающий ВСМА белок представляет собой однодоменное антитело, содержащее последовательность под SEQ ID NO: 439.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления связывающий ВСМА белок представляет собой однодоменное антитело, содержащее последовательность под SEQ ID NO: 440. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления связывающий ВСМА белок представляет собой однодоменное антитело, содержащее последовательность под SEQ ID NO: 441. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления связывающий ВСМА белок представляет собой однодоменное антитело, содержащее последовательность под SEQ ID NO: 442. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления связывающий ВСМА белок представляет собой однодоменное антитело, содержащее последовательность под SEQ ID NO: 443. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления связывающий ВСМА белок представляет собой однодоменное антитело, содержащее последовательность под SEQ ID NO: 444. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления связывающий ВСМА белок представляет собой однодоменное антитело, содержащее последовательность под SEQ ID NO: 445. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления связывающий ВСМА белок представляет собой однодоменное антитело, содержащее последовательность под SEQ ID NO: 446. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления связывающий ВСМА белок представляет собой однодоменное антитело, содержащее последовательность под SEQ ID NO: 447. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления связывающий ВСМА белок представляет собой однодоменное антитело, содержащее последовательность под SEQ ID NO: 448. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления связывающий ВСМА белок представляет собой однодоменное антитело, содержащее последовательность под SEQ ID NO: 449.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления связывающий ВСМА белок представляет собой однодоменное антитело, содержащее последовательность под SEQ ID NO: 450. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления связывающий ВСМА белок представляет собой однодоменное антитело, содержащее последовательность под SEQ ID NO: 451. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления связывающий ВСМА белок представляет собой однодоменное антитело, содержащее последовательность под SEQ ID NO: 452. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления связывающий ВСМА белок представляет собой однодоменное антитело, содержащее последовательность под SEQ ID NO: 453. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления связывающий ВСМА белок представляет собой однодоменное антитело, содержащее последовательность под SEQ ID NO: 454.

- 30 043237

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления связывающий ВСМА белок представляет собой однодоменное антитело, содержащее последовательность под SEQ ID NO: 455. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления связывающий ВСМА белок представляет собой однодоменное антитело, содержащее последовательность под SEQ ID NO: 456. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления связывающий ВСМА белок представляет собой однодоменное антитело, содержащее последовательность под SEQ ID NO: 457. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления связывающий ВСМА белок представляет собой однодоменное антитело, содержащее последовательность под SEQ ID NO: 458. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления связывающий ВСМА белок представляет собой однодоменное антитело, содержащее последовательность под SEQ ID NO: 459. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления связывающий ВСМА белок представляет собой однодоменное антитело, содержащее последовательность под SEQ ID NO: 460.

Описываемый в настоящем документе связывающий ВСМА белок может связываться с человеческим ВСМА с hKd, которая варьирует в диапазоне от около 0,1 нМ до около 500 нМ. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления hKd варьирует в диапазоне от около 0,1 нМ до около 450 нМ. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления hKd варьирует в диапазоне от около 0,1 нМ до около 400 нМ. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления hKd варьирует в диапазоне от около 0,1 нМ до около 350 нМ. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления hKd варьирует в диапазоне от около 0,1 нМ до около 300 нМ. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления hKd варьирует в диапазоне от около 0,1 нМ до около 250 нМ. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления hKd варьирует в диапазоне от около 0,1 нМ до около 200 нМ. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления hKd варьирует в диапазоне от около 0,1 нМ до около 150 нМ. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления hKd варьирует в диапазоне от около 0,1 нМ до около 100 нМ. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления hKd варьирует в диапазоне от около 0,1 нМ до около 90 нМ. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления hKd варьирует в диапазоне от около 0,2 нМ до около 80 нМ. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления hKd варьирует в диапазоне от около 0,3 нМ до около 70 нМ. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления hKd варьирует в диапазоне от около 0,4 нМ до около 50 нМ. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления hKd варьирует в диапазоне от около 0,5 нМ до около 30 нМ. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления hKd варьирует в диапазоне от около 0,6 нМ до около 10 нМ. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления hKd варьирует в диапазоне от около 0,7 нМ до около 8 нМ. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления hKd варьирует в диапазоне от около 0,8 нМ до около 6 нМ. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления hKd варьирует в диапазоне от около 0,9 нМ до около 4 нМ. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления hKd варьирует в диапазоне от около 1 нМ до около 2 нМ.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления любой из описываемых ранее связывающих ВСМА доменов представляет собой аффинный пептид с меткой для облегчения очистки. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления метка аффинного пептида представляет собой шесть последовательных остатков гистидина, также называемых His-меткой или 6xHis (His-His-His-His-His-His; SEQ ID NO: 471).

В соответствии с определенными вариантами осуществления, связывающие ВСМА домены по настоящему раскрытию предпочтительно больше связывают мембраносвязанный ВСМА, чем растворимый ВСМА. Мембраносвязанный ВСМА обозначает наличие ВСМА в клеточной мембране или на поверхности клеточной мембраны клетки, которая экспрессирует ВСМА. Растворимый ВСМА относится к ВСМА, который более не находится в клеточной мембране или на поверхности клеточной мембраны клетки, которая экспрессирует или экспрессировала ВСМА. В определенных случаях растворимый ВСМА присутствует в кровеносной и/или в лимфатической системе у субъекта. В соответствии с одним вариантом осуществления, связывающие ВСМА домены связывают мембраносвязанный ВСМА по меньшей мере в 5, 10, 15, 20, 25, 30, 40, 50, 100, 500 или 1000 раз больше, чем растворимый ВСМА. В соответствии с одним вариантом осуществления, нацеленный на ВСМА триспецифический антигенсвязывающий белок по настоящему раскрытию предпочтительно связывает мембраносвязанный ВСМА в 30 раз больше, чем растворимый ВСМА. Определение преимущественного связывания антигенсвязывающего белка с мембраносвязанным ВСМА над растворимым ВСМА можно легко произвести с помощью анализов, хорошо известных в настоящей области техники.

Триспецифические белки.

Связывающий ВСМА триспецифический белок содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из последовательностей под SEQ ID NO: 483-597.

В соответствии с одним примером, связывающий ВСМА триспецифический белок содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 483. В соответствии с одним примером, связывающий ВСМА триспецифический белок содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 484. В соответствии с одним примером, связывающий ВСМА триспецифический белок содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 485. В соответствии с одним примером, связывающий ВСМА триспецифический белок содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 486. В соот

- 31 043237 ветствии с одним примером, связывающий ВСМА триспецифический белок содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 487. В соответствии с одним примером, связывающий ВСМА триспецифический белок содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 488. В соответствии с одним примером, связывающий ВСМА триспецифический белок содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 489. В соответствии с одним примером, связывающий ВСМА триспецифический белок содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 490. В соответствии с одним примером, связывающий ВСМА триспецифический белок содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 491. В соответствии с одним примером, связывающий ВСМА триспецифический белок содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 492. В соответствии с одним примером, связывающий ВСМА триспецифический белок содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 493. В соответствии с одним примером, связывающий ВСМА триспецифический белок содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 494. В соответствии с одним примером, связывающий ВСМА триспецифический белок содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 495. В соответствии с одним примером, связывающий ВСМА триспецифический белок содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 496. В соответствии с одним примером, связывающий ВСМА триспецифический белок содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 497. В соответствии с одним примером, связывающий ВСМА триспецифический белок содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 498. В соответствии с одним примером, связывающий ВСМА триспецифический белок содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO:499.

B соответствии с одним примером, связывающий ВСМА триспецифический белок содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 500. В соответствии с одним примером, связывающий ВСМА триспецифический белок содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 501. В соответствии с одним примером, связывающий ВСМА триспецифический белок содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 502. В соответствии с одним примером, связывающий ВСМА триспецифический белок содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 503. В соответствии с одним примером, связывающий ВСМА триспецифический белок содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 504. В соответствии с одним примером, связывающий ВСМА триспецифический белок содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 505. В соответствии с одним примером, связывающий ВСМА триспецифический белок содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 506. В соответствии с одним примером, связывающий ВСМА триспецифический белок содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 507. В соответствии с одним примером, связывающий ВСМА триспецифический белок содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 508. В соответствии с одним примером, связывающий ВСМА триспецифический белок содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 509.

B соответствии с одним примером, связывающий ВСМА триспецифический белок содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 510. В соответствии с одним примером, связывающий ВСМА триспецифический белок содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 511. В соответствии с одним примером, связывающий ВСМА триспецифический белок содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 512. В соответствии с одним примером, связывающий ВСМА триспецифический белок содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 513. В соответствии с одним примером, связывающий ВСМА триспецифический белок содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 514. В соответствии с одним примером, связывающий ВСМА триспецифический белок содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 515. В соответствии с одним примером, связывающий ВСМА триспецифический белок содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 516. В соответствии с одним примером, связывающий ВСМА триспецифический белок содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 517. В соответствии с одним примером, связывающий ВСМА триспецифический белок содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 518. В соответствии с одним примером, связывающий ВСМА триспецифический белок содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 519.

B соответствии с одним примером, связывающий ВСМА триспецифический белок содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 520. В соответствии с одним примером, связывающий ВСМА триспецифический белок содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 521. В соответствии с одним примером, связывающий ВСМА триспецифический белок содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 522. В соответствии с одним примером, связывающий ВСМА триспецифический белок содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 523. В соответствии с одним примером, связывающий ВСМА триспецифический белок содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 524. В соответствии с одним примером, связывающий ВСМА триспецифический белок содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 525. В соответствии с одним примером, связывающий ВСМА триспецифический белок содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 526. В соответствии с одним примером, связывающий ВСМА триспецифический белок содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 527. В соответствии с

- 32 043237 одним примером, связывающий ВСМА триспецифический белок содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 528. В соответствии с одним примером, связывающий ВСМА триспецифический белок содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 529.

B соответствии с одним примером, связывающий ВСМА триспецифический белок содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 530. В соответствии с одним примером, связывающий ВСМА триспецифический белок содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 531. В соответствии с одним примером, связывающий ВСМА триспецифический белок содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 532. В соответствии с одним примером, связывающий ВСМА триспецифический белок содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 533. В соответствии с одним примером, связывающий ВСМА триспецифический белок содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 534. В соответствии с одним примером, связывающий ВСМА триспецифический белок содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 535. В соответствии с одним примером, связывающий ВСМА триспецифический белок содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 536. В соответствии с одним примером, связывающий ВСМА триспецифический белок содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 537. В соответствии с одним примером, связывающий ВСМА триспецифический белок содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 538. В соответствии с одним примером, связывающий ВСМА триспецифический белок содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 539. В соответствии с одним примером, связывающий ВСМА триспецифический белок содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 540.

B соответствии с одним примером, связывающий ВСМА триспецифический белок содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 541. В соответствии с одним примером, связывающий ВСМА триспецифический белок содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 542. В соответствии с одним примером, связывающий ВСМА триспецифический белок содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 543. В соответствии с одним примером, связывающий ВСМА триспецифический белок содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 544. В соответствии с одним примером, связывающий ВСМА триспецифический белок содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 545. В соответствии с одним примером, связывающий ВСМА триспецифический белок содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 546. В соответствии с одним примером, связывающий ВСМА триспецифический белок содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 547. В соответствии с одним примером, связывающий ВСМА триспецифический белок содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 5048. В соответствии с одним примером, связывающий ВСМА триспецифический белок содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 549. В соответствии с одним примером, связывающий ВСМА триспецифический белок содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 550.

B соответствии с одним примером, связывающий ВСМА триспецифический белок содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 551. В соответствии с одним примером, связывающий ВСМА триспецифический белок содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 552. В соответствии с одним примером, связывающий ВСМА триспецифический белок содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 553. В соответствии с одним примером, связывающий ВСМА триспецифический белок содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 554. В соответствии с одним примером, связывающий ВСМА триспецифический белок содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 555. В соответствии с одним примером, связывающий ВСМА триспецифический белок содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 556. В соответствии с одним примером, связывающий ВСМА триспецифический белок содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 557. В соответствии с одним примером, связывающий ВСМА триспецифический белок содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 558. В соответствии с одним примером, связывающий ВСМА триспецифический белок содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 559.

B соответствии с одним примером, связывающий ВСМА триспецифический белок содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 560. В соответствии с одним примером, связывающий ВСМА триспецифический белок содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 561. В соответствии с одним примером, связывающий ВСМА триспецифический белок содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 562. В соответствии с одним примером, связывающий ВСМА триспецифический белок содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 563. В соответствии с одним примером, связывающий ВСМА триспецифический белок содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 564. В соответствии с одним примером, связывающий ВСМА триспецифический белок содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 565. В соответствии с одним примером, связывающий ВСМА триспецифический белок содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 566. В соответствии с одним примером, связывающий ВСМА триспецифический белок содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 567. В соответствии с одним примером, связывающий ВСМА триспецифический белок содержит аминокислотную последова- 33 043237 тельность под SEQ ID NO: 568. В соответствии с одним примером, связывающий ВСМА триспецифический белок содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 569.

B соответствии с одним примером, связывающий ВСМА триспецифический белок содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 570. В соответствии с одним примером, связывающий ВСМА триспецифический белок содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 571. В соответствии с одним примером, связывающий ВСМА триспецифический белок содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 572. В соответствии с одним примером, связывающий ВСМА триспецифический белок содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 573. В соответствии с одним примером, связывающий ВСМА триспецифический белок содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 574. В соответствии с одним примером, связывающий ВСМА триспецифический белок содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 575. В соответствии с одним примером, связывающий ВСМА триспецифический белок содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 576. В соответствии с одним примером, связывающий ВСМА триспецифический белок содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 577. В соответствии с одним примером, связывающий ВСМА триспецифический белок содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 578. В соответствии с одним примером, связывающий ВСМА триспецифический белок содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 579.

B соответствии с одним примером, связывающий ВСМА триспецифический белок содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 580. В соответствии с одним примером, связывающий ВСМА триспецифический белок содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 581. В соответствии с одним примером, связывающий ВСМА триспецифический белок содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 582. В соответствии с одним примером, связывающий ВСМА триспецифический белок содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 583. В соответствии с одним примером, связывающий ВСМА триспецифический белок содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 584. В соответствии с одним примером, связывающий ВСМА триспецифический белок содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 585. В соответствии с одним примером, связывающий ВСМА триспецифический белок содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 586. В соответствии с одним примером, связывающий ВСМА триспецифический белок содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 587. В соответствии с одним примером, связывающий ВСМА триспецифический белок содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 588. В соответствии с одним примером, связывающий ВСМА триспецифический белок содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 589.

B соответствии с одним примером, связывающий ВСМА триспецифический белок содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 590. В соответствии с одним примером, связывающий ВСМА триспецифический белок содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 591. В соответствии с одним примером, связывающий ВСМА триспецифический белок содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 592. В соответствии с одним примером, связывающий ВСМА триспецифический белок содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 593. В соответствии с одним примером, связывающий ВСМА триспецифический белок содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 594. В соответствии с одним примером, связывающий ВСМА триспецифический белок содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 595. В соответствии с одним примером, связывающий ВСМА триспецифический белок содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 596. В соответствии с одним примером, связывающий ВСМА триспецифический белок содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 597.

Полинуклеотиды, кодирующие нацеленные на ВСМА триспецифические белки.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления настоящее изобретение также относится к полинуклеотидным молекулам, кодирующим описываемый в настоящем документе триспецифический связывающий белок к ВСМА. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления полинуклеотидные молекулы представлены в виде конструкций ДНК. В соответствии с другими вариантами осуществления, полинуклеотидные молекулы представлены в виде матричного РНК-транскрипта.

Полинуклеотидные молекулы конструируют известными способами, такими как объединение генов, кодирующих три связывающих домена, либо разделенных пептидными линкерами, либо, в соответствии с другими вариантами осуществления, непосредственно связанных пептидной связью, в единую генетическую конструкцию, функционально связанную с подходящим промотором, и, необязательно, подходящим терминатором транскрипции, и их экспрессию в бактериях или другой подходящей системе экспрессии, такой как, например, клетки СНО. В соответствии с вариантами осуществления, где связывающий ВСМА домен представляет собой малую молекулу, полинуклеотиды содержат гены, кодирующие связывающий CD3 домен и увеличивающий период полувыведения домен. В соответствии с вариантами осуществления, где увеличивающий период полувыведения домен представляет собой малую молекулу, полинуклеотиды содержат гены, кодирующие домены, которые связываются с CD3 и ВСМА. В зависимости от используемой векторной системы и хозяина можно применять любое количество подходящих элементов транскрипции и трансляции, в том числе конститутивные и индуцируемые промоторы.

- 34 043237

Промотор выбирают такой, чтобы он управлял экспрессией полинуклеотида в соответствующей клеткехозяине.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления полинуклеотид вставляют в вектор, предпочтительно в вектор экспрессии, который представляет собой дополнительный вариант осуществления. Такой рекомбинантный вектор можно сконструировать в соответствии с известными способами. К представляющим особый интерес векторам относятся плазмиды, фагмиды, производные фагов, вирусы (например, ретровирусы, аденовирусы, аденоассоциированные вирусы, вирусы герпеса, лентивирусы и др.) и космиды.

Для содержания и экспрессии полинуклеотида, кодирующего полипептид описанного триспецифического антигенсвязывающего белка, можно использовать ряд систем вектор экспрессии/хозяин. Примерами векторов экспрессии для экспрессии в E.coli являются pSKK (Le Gall et al., J. Immunol. Methods. (2004), 285(1):111-27) или pcDNA5 (Invitrogen) для экспрессии в клетках млекопитающих.

Таким образом, описываемые в настоящем документе нацеленные на ВСМА триспецифические белки в соответствии с некоторыми вариантами осуществления получают путем введения вектора, кодирующего описываемый выше белок, в клетку-хозяина и культивирования указанной клетки-хозяина в условиях, при которых белковые домены экспрессируются, могут быть выделены и, необязательно, дополнительно очищены.

Встраивание в химерные антигенные рецепторы (CAR).

Нацеленные на ВСМА триспецифические антигенсвязывающие белки по настоящему раскрытию, в соответствии с определенными примерами, можно включить в химерный антигенный рецептор (CAR). Модифицированную методами инженерии иммунную эффекторную клетку, например, Т-клетку или NKклетку, можно применять для экспрессии CAR, который включает нацеленный против ВСМА триспецифический белок, содержащий однодоменное антитело к ВСМА, которое описано в настоящем документе. В соответствии с одним вариантом осуществления, CAR, включающий описываемый в настоящем документе нацеленный против ВСМА триспецифический белок, соединен с трансмембранным доменом через шарнирный участок и далее с костимуляторным доменом, например, функциональным сигнальным доменом, полученным из ОХ40, CD27, CD28, CD5, ICAM-1, LFA-1 (CD11a/CD18), ICOS (CD278) или 4-1ВВ. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления CAR дополнительно содержит последовательность, кодирующую внутриклеточный сигнальный домен, такой как 4-1ВВ и/или CD3-дзета.

Модификации триспецифического к ВСМА белка.

Описываемые в настоящему документе нацеленные на ВСМА триспецифические белки охватывают производные или аналоги, в которых (i) аминокислота заменена аминокислотным остатком, который не кодируется генетическим кодом;

(ii) зрелый полипептид слит с другим соединением, таким как полиэтиленгликоль; или (iii) с белком слиты дополнительные аминокислоты, такие как лидерная или секреторная последовательность или последовательность для очистки белка.

К типичным модификациям относятся без ограничения ацетилирование, ацилирование, АДФрибозилирование, амидирование, ковалентное присоединение флавина, ковалентное присоединение гемового фрагмента, ковалентное присоединение нуклеотида или нуклеотидного производного, ковалентное присоединение липида или липидного производного, ковалентное присоединение фосфатидилинозитола, сшивание, циклизация, образование дисульфидной связи, деметилирование, образование ковалентных сшивок, образование цистина, образование пироглутамата, формилирование, гаммакарбоксилирование, гликозилирование, образование GPI-якоря, гидроксилирование, йодирование, метилирование, миристоилирование, окисление, протеолитический процессинг, фосфорилирование, пренилирование, рацемизация, селеноилирование, сульфатирование, опосредованное переносом РНК добавление аминокислот к белкам, такое как аргинилирование, и убиквитинирование.

Модификации осуществляются в любом месте у описываемых в настоящем документе нацеленных на ВСМА триспецифических белков, в том числе в пептидном остове, аминокислотных боковых цепях и в амино- или карбоксильном конце. Некоторые обычные модификации пептидов, которые могут быть полезны для модификации нацеленных на ВСМА триспецифических белков, включают гликозилирование, липидное присоединение, сульфатирование, гамма-карбоксилирование остатков глутаминовой кислоты, гидроксилирование, блокирование амино- или карбоксильной группы в полипептиде или как первой, так и второй путем ковалентной модификации и АДФ-рибозилирование.

Фармацевтические композиции.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим описываемый в настоящем документе триспецифический связывающий белок против ВСМА, вектор, содержащий полинуклеотид, кодирующий полипептид нацеленных на ВСМА триспецифических белков, или клетку-хозяина, трансформированную этим вектором, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель. Термин фармацевтически приемлемый носитель включает без ограничения любой носитель, который не влияет на эффективность биологической активности ингредиентов и который не токсичен для пациента, которому его вводят. Примеры подходящих фармацевтических носителей хорошо известны в настоящей области техники и включают

- 35 043237 фосфатно-солевые буферные растворы, воду, эмульсии, такие как эмульсии типа масло/вода, различные типы смачивающих средств, стерильные растворы и т.д. Такие носители можно составлять в составы обычными способами и можно вводить субъекту в подходящей дозе. Предпочтительно, чтобы композиции были стерильными. Эти композиции могут также содержать вспомогательные средства, такие как консерванты, эмульгирующие средства и диспергирующие средства. Предупредить эффект от микроорганизмов можно путем включения различных противобактериальных и противогрибковых средств. В соответствии с дополнительным вариантом осуществления, представлен один или более из описанных выше нацеленных на ВСМА триспецифических белков, упакованных в лиофилизированной форме или упакованных в водной среде.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления фармацевтических композиций, описываемые в настоящем документе нацеленные на ВСМА триспецифические белки инкапсулированы в наночастицы. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления наночастицы представляют собой фуллерены, жидкие кристаллы, липосомы, квантовые точки, суперпарамагнитные наночастицы, дендримеры или наностержни. В соответствии с другими вариантами осуществления фармацевтических композиций, триспецифический к ВСМА антигенсвязывающий белок присоединен к липосомам. В некоторых случаях триспецифические к ВСМА антигенсвязывающие белки конъюгированы с поверхностью липосом. В некоторых случаях триспецифические к ВСМА антигенсвязывающие белки инкапсулированы в оболочку липосомы. В некоторых случаях липосома представляет собой катионную липосому.

Описываемые в настоящем документе нацеленные на ВСМА триспецифические белки предусмотрены для применения в качестве лекарственного препарата. Введение осуществляют различными путями, например, внутривенным, внутрибрюшинным, подкожным, внутримышечным, местным или внутрикожным введением. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления путь введения зависит от вида терапии и вида соединения, содержащегося в фармацевтической композиции. Схема приема будет определяться лечащим врачом и с учетом других клинических факторов. Дозировки для любого пациента зависят от многих факторов, включая рост пациента, площадь поверхности тела, возраст, пол, конкретное подлежащее введению соединение, время и способ введения, тип терапии, общее состояние здоровья и другие параллельно вводимые лекарственные средства. Эффективная доза относится к количествам активного ингредиента, которые являются достаточными для оказания влияния на протекание и тяжесть заболевания, приводя к ослаблению или ремиссии такой патологии, и их можно определить с помощью известных способов.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления нацеленные на ВСМА триспецифические белки вводят дозировкой до 10 мг/кг с частотой один раз в неделю. В некоторых случаях дозировка составляет от около 1 нг/кг до около 10 мг/кг. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления доза составляет от около 1 нг/кг до около 10 нг/кг, от около 5 нг/кг до около 15 нг/кг, от около 12 нг/кг до около 20 нг/кг, от около 18 нг/кг до около 30 нг/кг, от около 25 нг/кг до около 50 нг/кг, от около 35 нг/кг до около 60 нг/кг, от около 45 нг/кг до около 70 нг/кг, от около 65 нг/кг до около 85 нг/кг, от около 80 нг/кг до около 1 мкг/кг, от около 0,5 мкг/кг до около 5 мкг/кг, от около 2 мкг/кг до около 10 мкг/кг, от около 7 мкг/кг до около 15 мкг/кг, от около 12 мкг/кг до около 25 мкг/кг, от около 20 мкг/кг до около 50 мкг/кг, от около 35 мкг/кг до около 70 мкг/кг, от около 45 мкг/кг до около 80 мкг/кг, от около 65 мкг/кг до около 90 мкг/кг, от около 85 мкг/кг до около 0,1 мг/кг, от около 0,095 мг/кг до около 10 мг/кг. В некоторых случаях дозировка составляет около от 0,1 мг/кг до около 0,2 мг/кг; от около 0,25 мг/кг до около 0,5 мг/кг, от около 0,45 мг/кг до около 1 мг/кг, от около 0,75 мг/кг до около 3 мг/кг, от около 2,5 мг/кг до около 4 мг/кг, от около 3,5 мг/кг до около 5 мг/кг, от около 4,5 мг/кг до около 6 мг/кг, от около 5,5 мг/кг до около 7 мг/кг, от около 6,5 мг/кг до около 8 мг/кг, от около 7,5 мг/кг до около 9 мг/кг или от около 8,5 мг/кг до около 10 мг/кг. Частота введения в соответствии с некоторыми вариантами осуществления составляет около реже чем ежесуточно, раз в двое суток, реже одного раза в сутки, два раза в неделю, один раз в неделю, один раз в 7 дней, один раз в две недели, один раз в три недели, один раз в четыре недели или один раз в месяц. В некоторых случаях частота введения составляет один раз в неделю. В некоторых случаях частота введения составляет один раз в неделю, а дозировка составляет до 10 мг/кг. В некоторых случаях продолжительность введения составляет от около 1 суток до около 4 недель или дольше.

Способы лечения.

В соответствии с определенными вариантами осуществления, нацеленные на ВСМА триспецифические белки по настоящему раскрытию уменьшают рост опухолевых клеток in vivo при введении субъекту, у которого есть опухолевые клетки, экспрессирующие ВСМА. Показатель уменьшения роста опухолевых клеток можно определить с помощью множества различных методик, хорошо известных в настоящей области техники. Неограничивающие примеры включают прямое измерение размера опухоли, измерение массы иссеченной опухоли и сравнение с контрольными субъектами, измерение с помощью методов визуализации (например, СТ или MRI), при которых можно использовать или не использовать изотопы или люминесцентные молекулы (например, люциферазу) для повышения качества результатов анализа, и тому подобное. В соответствии с конкретными вариантами осуществления, введение триспецифических белков по настоящему раскрытию приводит к снижению роста опухолевых клеток in vivo в

- 36 043237 сравнении с контрольным антигенсвязывающим средством по меньшей мере на около 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 или 100%, при этом снижение роста на около 100% опухоли свидетельствует о полном ответе и исчезновении опухоли. В соответствии с другими вариантами осуществления, введение триспецифических белков по настоящему раскрытию приводит к уменьшению роста опухолевых клеток in vivo в сравнении с контрольным антигенсвязывающим средством на около 50-100%, на около 75-100% или на около 90-100%. В соответствии с другими вариантами осуществления, введение триспецифических белков по настоящему раскрытию приводит к уменьшению роста опухолевых клеток in vivo в сравнении с контрольным антигенсвязывающим средством на около 50-60%, на около 60-70%, на около 70-80%, на около 80-90% или на около 90-100%.

Также в соответствии с некоторыми вариантами осуществления настоящее изобретение относится к способам и применениям для стимуляции иммунной системы нуждающегося в том индивидуума, включающим введение нацеленного против ВСМА триспецифического белка, описываемого в настоящем документе. В некоторых случаях введение нацеленного против ВСМА триспецифического белка, описываемого в настоящем документе, индуцирует и/или поддерживает цитотоксичность по отношению к клетке, экспрессирующей целевой антиген.

Также в соответствии с некоторыми вариантами осуществления настоящее изобретение относится к способам и применениям для стимуляции иммунной системы нуждающегося в том индивидуума, включающим введение связывающего ВСМА белка, описываемого в настоящем документе. В некоторых случаях введение связывающего ВСМА белка, описываемого в настоящем документе, индуцирует и/или поддерживает цитотоксичность по отношению к клетке, экспрессирующей целевой антиген. В некоторых случаях клетка, экспрессирующая целевой антиген, представляет собой окончательно дифференцировавшуюся В-клетку, которая является раковой или опухолевой клеткой либо метастатической раковой или опухолевой клеткой.

В настоящем документе также представлены способы и применения для лечения заболевания, нарушения или патологического состояния, связанного с ВСМА, включающие введение нуждающемуся в том индивидууму связывающего ВСМА белка или мультиспецифического связывающего белка, содержащего связывающий ВСМА белок, которые описаны в настоящем документе.

К заболеваниям, нарушениям или патологическим состояниям, связанным с ВСМА, относятся без ограничения рак или метастазы, имеющие В-клеточное происхождение.

Формы рака, которые можно лечить, предупреждать или контролировать с помощью связывающих ВСМА белков по настоящему раскрытию, и способы их применения включают без ограничения первичный рак или метастатический рак.

Примеры таких лейкозов включают без ограничения следующие: острый лимфобластный лейкоз (ALL), острый миелоидный лейкоз (AML), хронический лимфоцитарный лейкоз (CLL) и хронический миелоидный лейкоз (CML), а также ряд менее распространенных типов, таких как, например, волосатоклеточный лейкоз (HCL), Т-клеточный пролимфоцитарный лейкоз (T-PLL), лейкоз больших гранулярных лимфоцитов и Т-клеточный лейкоз взрослых и т.д. Подлежащие лечению подтипы острого лимф областного лейкоза (ALL) включают без ограничения острый лимфобластный лейкоз предшественников В-клеток, острый лимфобластный лейкоз предшественников Т-клеток, лейкоз Беркита и острый бифенотипический лейкоз. Подлежащие лечению подтипы хронического лимфоцитарного лейкоза (CLL) включают без ограничения В-клеточный пролимфоцитарный лейкоз. Подлежащие лечению подтипы острого миелогенного лейкоза (AML) включают без ограничения острый промиелоцитарный лейкоз, острый миелобластный лейкоз и острый мегакариобластный лейкоз. Подлежащие лечению подтипы хронического миелогенного лейкоза (CML) включают без ограничения хронический миеломоноцитарный лейкоз.

Примеры лимфомы, подлежащей лечению согласно рассматриваемым способам, включают без ограничения болезнь Ходжкина, неходжкинскую болезнь или любой подтип лимфомы.

Примеры таких множественных миелом включают без ограничения множественную миелому кости или других тканей, включая, например, вялотекущую множественную миелому, несекреторную миелому, остеосклеротическую миелому и т.д.

Обзор таких нарушений см. в Fishman et al., 1985, Medicine, 2d ed., J.B. Lippincott Co., Philadelphia and Murphy et al., 1997, Informed Decisions: The Complete Book of Cancer Diagnosis, Treatment, and Recovery, Viking Penguin, Penguin Books U.S.A., Inc., United States of America).

В контексте настоящего документа в соответствии с некоторыми вариантами осуществления термины лечение, или проведение лечения, или подвергаемый лечению относятся к терапевтическому лечению, при котором целью является замедление (облегчение) нежелательного физиологического состояния, нарушения или заболевания или получение полезных или требуемых клинических результатов. В контексте настоящего описания полезные или требуемые клинические результаты включают без ограничения ослабление симптомов; уменьшение степени тяжести патологического состояния, нарушения или заболевания; стабилизация (т.е. отсутствие ухудшения) патологического состояния, нарушения или заболевания; задержку начала или замедление прогрессирования патологического состояния, нарушения или заболевания; смягчение патологического состояния, нарушения или болезненного состояния; и ремиссию (частичную или полную), поддающуюся или не поддающуюся обнаружению, или уменьшение

- 37 043237 или улучшение патологического состояния, нарушения или заболевания. Лечение предусматривает индукцию клинически значимого ответа без чрезмерных уровней побочных эффектов. Лечение также предусматривает продление дожития по сравнению с ожидаемым дожитием без проведения лечения. В соответствии с другими вариантами осуществления, термины лечение, или проведение лечения, или подвергаемый лечению относятся к профилактическим мерам, причем цель состоит в том, чтобы отсрочить начало или уменьшить степень тяжести нежелательного физиологического состояния, нарушения или заболевания, так, например, у человека, который предрасположен к заболеванию (например, у индивидуума, который несет генетический маркер такого заболевания, как рак молочной железы).

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления описываемых в настоящем документе способов, нацеленные на ВСМА триспецифические белки, которые описаны в настоящем документе, вводят в комбинации со средством для лечения конкретного заболевания, нарушения или патологического состояния. К средствам относятся без ограничения терапевтические средства, включая антитела, малые молекулы (например, химиотерапевтические средства), гормоны (стероидные, пептидные и др.), средства лучевой терапии (у-облучение, рентгеновские лучи и/или направленная доставка радиоизотопов, микроволны, УФ-излучение и др.), средства генной терапии (например, антисмысловая, ретровирусная терапия и др.) и другие иммунотерапевтические средства. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления нацеленный против ВСМА триспецифический белок, описываемый в настоящем документе, вводят в комбинации с противодиарейными средствами, противорвотными средствами, анальгетиками, опиоидами и/или нестероидными противовоспалительными средствами. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления нацеленный против ВСМА триспецифический белок, описываемый в настоящем документе, вводят в комбинации с противораковыми средствами.

Неограничивающие примеры противораковых средств, которые можно применять в различных вариантах осуществления настоящего раскрытия, включая фармацевтические композиции и лекарственные формы, а также наборы по настоящему раскрытию, включают ацивицин, акларубицин, акодазола гидрохлорид, акронин, адозелезин, алдеслейкин, альтретамин, амбомицин, аметантрона ацетат, аминоглютетимид, амсакрин, анастрозол, антрамицин, аспарагиназу, асперлин, азацитидин, азетепу, азотомицин, батимастат, бензодепу, бикалутамид, бисантрена гидрохлорид, биснафида димезилат, бизелезин, блеомицина сульфат, брекинар натрия, бропиримин, бусульфан, кактиномицин, калустерон, карацемид, карбетимер, карбоплатин, кармустин, карубицина гидрохлорид, карзелезин, цедефингол, хлорамбуцил, циролемицин, цисплатин, кладрибином, криснатола мезилат, циклофосфамид, цитарабин, дакарбазин, дактиномицин, даунорубицина гидрохлорид, децитабин, дексормаплатин, дезагуанин, дезагуанина мезилат, диазиквон, доцетаксел, доксорубицин, доксорубицина гидрохлорид, дролоксифен, дролоксифена цитрат, дромостанолона пропионат, дуазомицин, эдатрексат, эфлорнитина гидрохлорид, элсамитруцин, энлоплатин, энпромат, эпипропидин, эпирубицина гидрохлорид, эрбулозол, эсорубицина гидрохлорид, эстрамустин, эстрамустина натрия фосфат, этанидазол, этопозид, этопозида фосфат, этоприн, фадрозола гидрохлорид, фазарабин, фенретинид, флоксуридин, флударабина фосфат, фторурацил, флуроцитабин, фосквидон, фостриецин натрия, гемцитабин, гемцитабина гидрохлорид, гидроксимочевину, идарубицина гидрохлорид, ифосфамид, илмофозин, интерлейкин II (включая рекомбинантный интерлейкин II или rIL2), интерферон альфа-2а, интерферон альфа-2b, интерферон альфа-n1 интерферон альфа-n3, интерферон бета-I а, интерферон гамма-I b, ипроплатин, иринотекана гидрохлорид, ланреотида ацетат, летрозолу, лейпролида ацетат, лиарозола гидрохлорид, лометрексол натрия, ломустин, лосоксантрона гидрохлорид, мазопрокол, майтансин, мехлорэтамина гидрохлорид, мегестрола ацетат, меленгестрола ацетат, мелфалан, меногарил, меркаптопурин, метотрексат, метотрексат натрия, метоприн, метуредепу, митиндомид, митокарцин, митокромин, митогиллин, митомалцин, митомицин, митоспер, митотан, митоксантрона гидрохлорид, микофеноловую кислоту, нокодазол, ногаламицин, ормаплатин, оксисуран, паклитаксел, пегаспаргазу, пелиомицин, пентамустин, пепломицина сульфат, перфосфамид, пипоброман, пипосульфан, пироксантрона гидрохлорид, пликамицин, пломестан, порфимер натрия, порфиромицин, преднимустин, прокарбазина гидрохлорид, пуромицин, пуромицина гидрохлорид, пиразофурин, риборпин, роглетимид, сафингл, сафингола гидрохлорид, семустин, симтразен, спарфосат натрия, спарсомицин, спирогермания гидрохлорид, спиромустин, спироплатин, стрептонигрин, стрептозоцин, сулофенур, талисомицин, текогалан натрия, тегафур, телоксантрона гидрохлорид, темопорфин, тенипозид, тероксирон, тестолактон, тиамиприн, тиогуанин, тиотепу, тиазофурин, тирапазамин, торемифена цитрат, трестолона ацетат, трицирибина фосфат, триметрексат, триметрексата глюкуронат, трипторелин, тубулозола гидрохлорид, урамустин, уредепу, вапреотид, вертепорфин, винбластина сульфат, винкристина сульфат, виндезин, виндезина сульфат, винепидина сульфат, винглицината сульфат, винлейрозина сульфат, винорелбина тартрат, винзолидина сульфат, винзолидина сульфат, ворозол, зениплатин, зиностатин, зорубицина гидрохлорид. Другие примеры противораковых лекарственных средств включают без ограничения следующие: 20-эпи-1,25-дигидроксивитамин D3, 5-этинилурацил, абиратерон, акларубицин, ацилфульвен, адеципенол, адозелезин, алдеслейкин, антагонисты ALL-TK, алтретамин, амбамустин, амидокс, амифостин, аминолевулиновую кислоту, амрубицин, амсакрин, анагрелид, анастрозол, андрографолид, ингибиторы ангиогенеза, антагонист D, антагонист G, антареликс, анти-дорсализующий морфогенетический белок-1, антиандроген, являющийся фактором рака предстательной железы, антиэстроген, антинеопластон, анти

- 38 043237 смысловые олигонуклеотиды, афидиколина глицинат, генные модуляторы апоптоза, регуляторы апоптоза, апуриновую кислоту, ара-CDP-DL-PTBA, аргининдеаминазу, асулакрин, атаместан, атримустин, аксинастатин 1, аксинастатин 2, аксинастатин 3, азасетрон, азатоксин, азатирозин, производные баккатина III, баланол, батимастат, антагонисты BCR/ABL, бензохлорины, бензоилстауроспорин, производные бета-лактама, бета-алетин, бетакламицин В, бетулиновую кислоту, ингибитор bFGF, бикалутамид, бизантрен, бисазиридинилспермин, биснафид, бистратен А, бизелезин, брефлат, бропиримин, будотитан, бутионина сульфоксимин, кальципотриол, кальфостин С, производные камптотецина, канарипокс LL-2, капецитабин, карбоксамидаминотриазол, карбоксиамидотриазол, CaRest М3, CARN 700, хрящевой ингибитор, карзелезин, ингибиторы казеинкиназы (ICOS), кастаноспермин, цекропин В, цетрореликс, хлорины, хлорохиноксалина сульфонамид, цикапрост, цис-порфирин, кладрибин, аналоги кломифена, клотримазол, коллисмицин А, коллисмицин В, комбретастатин А4, аналог комбретастатина, конагенин, крамбесцидин 816, криснатол, криптофицин 8, производные криптофицина А, курацин А, циклопентантрахиноны, циклоплатам, ципемицин, цитарабина окфосфат, цитолитический фактор, цитостатин, дакликсимаб, децитабин, дегидродидемнин В, деслорелин, дексаметазон, дексифосфамид, дексразоксан, дексверапамил, диазиквон, дидемнин В, дидокс, диэтилнорспермин, дигидро-5-азацитидин, 9-дигидротаксол, диоксамицин, дифенилспиромустин, доцетаксел, доконазол, доласетрон, доксифлуридин, дролоксифен, дронабинол, дуокармицин SA, эбселен, экомустин, эделфозин, эдреколомаб, элфорнитин, элемен, эмитефур, эпирубицин, эпристерид, аналог эстрамустина, агонисты эстрогена, антагонисты эстрогена, этанидазол, этопозид фосфат, экземестан, фадрозол, фазарабин, фенретинид, филграстим, финастерид, флавопиридол, флезеластин, флуастерон, флударабин, фтордауноруницина гидрохлорид, форфенимекс, форместан, фостриецин, фотемустин, гадолиния тексафирин, нитрат галлия, галоцитабин, ганиреликс, ингибиторы желатиназы, гемцитабин, ингибиторы глутатиона, гепсульфам, херегулин, гексаметилена бисацетамид, гиперицин, ибандроновую кислоту, идаруцибин, идоксифен, идрамантон, илмофосин, иломастат, имидазоакридоны, имиквимод, иммуностимулирующие пептиды, ингибитор рецептора инсулиноподобного фактора роста I, агонисты интерферона, интерфероны, интерлейкины, йобенгуан, йододоксорубицин, 4-ипомеанол, ироплакт, ирсогладин, изобенгазол, изогомогаликондрин В, итазетрон, ясплакинолид, кахалалид F, ламелларин-N-триацетат, ланреотид, лейнамицин, ленограстим, лентинана сульфат, лептолстатин, летрозол, фактор, ингибирующий лейкоз, лейкоцитарный альфа-интерферон, лейпролид+эстроген+прогестерон, лейпрорелин, левамизол, лиарозол, линейный аналог полиамина, липофильный, содержащий дисахариды пептид, липофильные соединения платины, лиссоклинамид 7, лобаплатин, ломбрицин, лометрексол, лонидамин, лозоксантрон, ингибитор HMG-CoA-редуктазы (такой как без ограничения ловастатин, правастатин, флувастатин, статин, симвастатин и аторвастатин), локсорибин, луртотекан, лютеция тексафирин, лизофиллин, литические пептиды, майтансин, манностатин А, маримастат, мазопрокол, маспин, ингибиторы матрилизина, ингибиторы матричных металлопротеиназ, меногарил, мербарон, метерелин, метиониназу, метоклопрамид, ингибитор MIF, мифепристон, мильтефозин, миримостим, двухцепочечную РНК с ошибочно спаренными основаниями, митогуазон, митолактол, аналоги митомицина, митонафид, митотоксиновый фактор роста фибробластов - сапорин, митоксантрон, мофаротен, молграмостим, моноклональное антитело, хорионический гонадотропин человека, монофосфориллипид А+клеточная стенка микобактерий sk, мопидамол, ингибитор гена множественной лекарственной устойчивости, терапевтическое средство на основе супрессора 1 множественных опухолей, ипритное противораковое средство, микапероксид В, экстракт клеточной стенок микобактерий, мириапорон, N-ацетилдиналин, N-замещенные бензамиды, нафарелин, нагрестип, налоксон+пентазоцин, напавин, нафтерпин, нартограстим, недаплатин, неморубицин, неридроновую кислоту, нейтральную эндопептидазу, нилутамид, низамицин, модуляторы оксида азота, нитроксидный антиоксидант, нитруллин, O6-бензилгуанин, октреотид, окиценон, олигонуклеотиды, онапристон, ондансетрон, орацин, пероральный индуктор цитокинов, ормаплатин, осатерон, оксалиплатин, оксауномицин, паклитаксел, аналоги паклитаксела, производные паклитаксела, палауамин, палмитоилризоксин, памидроновую кислоту, панакситриол, паномифен, парабактин, пазеллиптин, пегаспаргазу, пелдезин, пентозан полисульфат натрия, пентостатин, пентрозол, перфлуброн, перфосфамид, периллиловый спирт, феназиномицин, фенилацетат, ингибиторы фосфатаз, пицибанил, пилокарпина гидрохлорид, пирарубицин, пиритрексим, плацетин А, плацетин В, ингибитор активатора плазминогена, комплекс с платиной, соединения платины, комплекс с триамином платины, порфимер натрия, порфиромицин, преднизолон, пропил-бис-акридон, простагландин J2, ингибиторы протеасом, иммуномодулятор на основе белка А, ингибитор протеинкиназы С, микроводорослевые ингибиторы протеинкиназы С, ингибиторы протеинтирозинфосфатаз, ингибиторы фосфорилазы пуриновых нуклеозидов, пурпурины, пиразолоакридин, конъюгат пиридоксилированного гемоглобина и полиоксиэтилена, антагонисты raf, ралтитрексед, рамосетрон, ингибиторы фарнезилпротеинтрансферазы ras, ингибиторы ras, ингибитор ras-GAP, деметилированный ретеллиптин, рений Re 186, этидронат, ризоксин, рибозимы, ретинамид RII, роглетимид, рогитукин, ромуртид, рохинимекс, рубигинон В1, рубоксил, сафингол, саинтопин, SarCNU, саркофитол А, сарграмостим, миметики Sdi 1, семустин, производный от сенесцена ингибитор 1, смысловые олигонуклеотиды, ингибиторы сигнальной трансдукции, модуляторы сигнальной трансдукции, одноцепочечный антигенсвязывающий белок, сизофиран, собузоксан, борокаптат натрия, фенилацетат натрия, солверол, соматомедин-связывающий белок,

- 39 043237 сонермин, спарфозиновую кислоту, спикамицин D, спиромустин, спленопентин, спонгистатин 1, скваламин, ингибитор стволовых клеток, ингибиторы деления стволовых клеток, стипиамид, ингибиторы стромелизина, сульфинозин, суперактивный антагонист вазоактивного пептида кишечника, сурадисту, сурамин, свайнсонин, синтетические гликозаминогликаны, таллимустин, тамоксифена метиодид, тауромустин, тазаротен, текогалан натрия, тегафур, теллурапирилий, ингибиторы теломераз, темопорфин, темозоломид, тенипозид, тетрахлордекаоксид, тетразомин, талибластин, тиокоралин, тромбопоэтин, миметик тромбопоэтина, тималфазин, агонист тимопоэтиновых рецепторов, тимотринан, тиреостимулирующий гормон, этилэтиопурпурин олова, тирапазамин, титаноцена бихлорид, топсентин, торемифен, фактор тотипотентных стволовых клеток, ингибиторы трансляции, третиноин, триацетилуридин, трицирибин, триметрексат, трипторелин, трописетрон, туростерид, ингибиторы тирозинкиназ, тирфостины, ингибиторы UBC, убенимекс, ингибирующий рост фактор мочеполовой пазухи, антагонисты урокиназных рецепторов, вапреотид, вариолин В, векторную систему для генной терапии эритроцитов, веларесол, верамин, вердинс, вертепорфин, винорелбин, винксалтин, VITAXIN®, ворозол, занотерон, зениплатин, зиласкорб и зиностатина стималамер. Дополнительными противораковыми лекарственными средствами являются 5-фторурацил и лейковорин. Эти два средства особенно полезны при применении в способах, предусматривающих использование талидомида и ингибитора топоизомераз. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления нацеленный против ВСМА триспецифический белок по настоящему раскрытию применяют в комбинации с гемцитабином.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления нацеленный против ВСМА триспецифический белок, описываемый в настоящем документе, вводят до, во время или после хирургической операции.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления противораковое средство конъюгировано с триспецифическим белком с помощью любых подходящих средств.

Способы обнаружения экспрессии ВСМА и диагностики связанного с ВСМА рака.

Согласно другому варианту осуществления настоящего раскрытия, настоящее изобретение относится к наборам для обнаружения экспрессии ВСМА in vitro и/или in vivo. Наборы включают вышеупомянутые нацеленные на ВСМА триспецифические белки (например, триспецифический белок, содержащий меченное однодоменное антитело к ВСМА или его антигенсвязывающие фрагменты) и одно или более соединений для обнаружения метки. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления метка выбрана из группы, состоящей из флуоресцентной метки, ферментной метки, радиоактивной метки, метки, активной при ядерном магнитном резонансе, люминесцентной метки и хромофорной метки.

В некоторых случаях экспрессию ВСМА обнаруживают в биологическом образце. Образец может быть любым образцом, в том числе без ограничений тканью, полученной в результате биопсий, вскрытий, и образцами, полученными в ходе патологического исследования. Биологические образцы также включают срезы тканей, например, замороженные срезы, взятые для гистологических исследований. Биологические образцы дополнительно включают жидкости организма, такие как кровь, сыворотка крови, плазма крови, мокрота, спинномозговая жидкость или моча. Биологический образец обычно получают от млекопитающего, такого как человек или отличный от человека примат.

К образцам, которые должны быть получены для применения в описанном в настоящем документе анализе, относятся ткани и биологические жидкости, и их можно обработать с помощью традиционных в настоящей области техники средств (например, гомогенизацией, выделением сыворотки и т.д.). Соответственно полученный от пациента образец преобразуют перед использованием в описываемом в настоящем документе анализе. ВСМА, если он присутствует в образце, дополнительно преобразуют описываемыми в настоящем документе способами посредством связывания, например, с антителом.

В соответствии с одним вариантом осуществления, настоящее изобретение относится к способу определения того, есть ли у субъекта рак, путем приведения образца от субъекта в контакт с однодоменным антителом к ВСМА, которое раскрыто в настоящем документе; и обнаружения связывания однодоменного антитела с образцом. Увеличение связывания антитела с образцом по сравнению со связыванием антитела с контрольным образцом позволяет идентифицировать субъекта, у которого есть рак.

В соответствии с другим вариантом осуществления, настоящее изобретение относится к способу подтверждения диагноза рака у субъекта путем приведения образца от субъекта, у которого диагностирован рак, в контакт с однодоменным антителом к ВСМА, которое описано в настоящем документе; и обнаружения связывания антитела с образцом. Увеличение связывания антитела с образцом по сравнению со связыванием антитела с контрольным образцом позволяет подтвердить диагноз рака у субъекта.

В некоторых примерах раскрытых способов метку имеет непосредственно однодоменное антитело к ВСМА триспецифического белка.

В некоторых примерах способы дополнительно включают приведение второго антитела, которое специфически связывает однодоменное антитело к ВСМА, в контакт с образцом; и обнаружение связывания второго антитела. Увеличение связывания второго антитела с образцом по сравнению со связыванием второго антитела с контрольным образцом позволяет обнаружить рак у субъекта или подтвердить диагноз рака у субъекта.

В некоторых случаях рак представляет собой лейкоз, лимфому, множественную миелому или рак

- 40 043237 любого другого типа, при котором экспрессируется ВСМА.

В некоторых примерах контрольный образец представляет собой образец от субъекта, у которого нет рака. В определенных примерах образец представляет собой образец крови или ткани.

В некоторых случаях антитело, которое связывает (например, специфически связывает) ВСМА, непосредственно помечено поддающейся обнаружению меткой. В соответствии с другим вариантом осуществления, антитело, которое связывает (например, специфически связывает) ВСМА (первое антитело), является немеченным, а меченным является второе антитело или другая молекула, которая может связывать антитело, которое специфически связывает ВСМА. Второе антитело выбрано таким, чтобы оно могло специфически связывать первое антитело конкретного вида и класса. Например, если первое антитело представляет собой IgG ламы, тогда вторичное антитело может представлять собой антитело к IgG ламы. К другим молекулам, которые могут связываться с антителами, относятся без ограничения белок А и белок G, оба из которых доступны для приобретения на рынке. Подходящие метки для антитела или вторичного антитела описаны выше, и к ним относятся различные ферменты, простетические группы, флуоресцентные материалы, люминесцентные материалы, магнитные средства и радиоактивные материалы. Неограничивающие примеры подходящих ферментов включают пероксидазу хрена, щелочную фосфатазу, бета-галактозидазу или ацетилхолинэстеразу. Неограничивающие примеры подходящих комплексов простетических групп включают стрептавидин/биотин и авидин/биотин. Неограничивающие примеры подходящих флуоресцентных материалов включают умбеллиферон, флуоресцеин, изотиоцианат флуоресцеина, родамин, флуоресцеин дихлортриазиниламина, дансилхлорид или фикоэритрин.

Неограничивающим иллюстративным люминесцентным материалом является люминол; неограничивающим иллюстративным магнитным средством является гадолиний, а к неограничивающим иллюстративным радиоактивным меткам относятся 125I, 131I, 35S или 3H.

В соответствии с альтернативным вариантом осуществления, ВСМА можно анализировать в биологическом образце с помощью конкурентного иммуноанализа с использованием стандартов ВСМА, меченных поддающимся обнаружению веществом, и немеченного антитела, которое специфически связывает ВСМА. В этом анализе объединяют биологический образец, меченные стандарты ВСМА и антитело, которое специфически связывает ВСМА, и определяют количество меченного стандарта ВСМА, связанного с немеченным антителом. Количество ВСМА в биологическом образце обратно пропорционально количеству меченного стандарта ВСМА, связанного с антителом, которое специфически связывает ВСМА.

Раскрываемые в настоящем документе иммуноанализы и способ можно применять для ряда целей. В соответствии с одним вариантом осуществления, антитело, которое специфически связывает ВСМА, можно применять для обнаружения продуцирования ВСМА в клетках клеточной культуры. В соответствии с другим вариантом осуществления, антитело можно применять для обнаружения определенного количества ВСМА в биологическом образце, таком как образец ткани или образец крови или сыворотки крови. В некоторых примерах ВСМА представляет собой ВСМА на поверхности клетки. В других примерах ВСМА представляет собой растворимый ВСМА (например, ВСМА в надосадочной жидкости клеточной культуры или растворимый ВСМА в образце жидкости организма, таком как образец крови или сыворотки крови).

В соответствии с одним вариантом осуществления, настоящее изобретение относится к набору для обнаружения ВСМА в биологическом образце, таком как образец крови или образец ткани. Например, для подтверждения диагноза рака у субъекта можно произвести биопсию для получения образца ткани для гистологического исследования. Альтернативно можно взять образец крови для обнаружения наличия растворимого белка ВСМА или его фрагмента. Наборы для обнаружения полипептида обычно будут содержать однодоменное антитело по настоящему раскрытию, которое специфически связывает ВСМА. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления в набор включен фрагмент антитела, такой как scFv-фрагмент, домен VH или Fab. В соответствии с дополнительным вариантом осуществления, антитело является меченным (например, флуоресцентной, радиоактивной или ферментной меткой).

В соответствии с одним вариантом осуществления, набор включает инструктивные материалы, в которых раскрыты способы применения антитела, связывающего ВСМА. Инструкционные материалы могут быть напечатаны, быть в электронной форме (такой как компьютерная дискета или компакт-диск), или могут быть визуальными (например, видеофайлы), или предоставлены через электронную сеть, например, через интернет, всемирную сеть, интранет или другую сеть. Наборы также могут включать дополнительные компоненты для облегчения решения определенной задачи, для которой предназначен набор. Так, например, набор может дополнительно содержать средства обнаружения метки (например, ферментные субстраты для ферментных меток, наборы фильтров для обнаружения флуоресцентных меток, соответствующие вторичные метки, такие как вторичное антитело или тому подобное). Наборы могут дополнительно включать буферы и другие реагенты, обычно применяемые при осуществлении на практике конкретного способа. Такие наборы и соответствующее содержимое хорошо известны специалистам в настоящей области техники.

В соответствии с одним вариантом осуществления, набор включает компоненты для проведения иммуноанализа. Хотя детали иммуноанализа могут варьировать в зависимости от конкретного исполь- 41 043237 зуемого формата, способ обнаружения ВСМА в биологическом образце обычно включает стадии приведения биологического образца в контакт с антителом, которое специфически реагирует в иммунологически реактивных условиях с полипептидом ВСМА. Антителу дают специфически связываться в иммунологически реактивных условиях с образованием иммунного комплекса, а наличие иммунного комплекса (связанного антитела) обнаруживают прямым или косвенным способом.

Способы определения наличия или отсутствия маркера клеточной поверхности хорошо известны в настоящей области техники. Например, антитела могут быть конъюгированы с другими соединениями, включая без ограничения ферменты, магнитные микроносители, коллоидные магнитные микроносители, гаптены, флуорохромы, соединения металлов, радиоактивные соединения или лекарственные средства. Антитела также можно использовать в таких иммуноанализах, как без ограничения радиоиммунологические анализы (RIA), ELISA или иммуногистохимические анализы. Антитела также можно применять для сортировки флуоресцентно-активированных клеток (FACS). FACS предусматривает использование множества цветовых каналов, каналов обнаружения рассеяния света с малым и тупым углом и каналов импеданса, среди других более сложных уровней обнаружения, для разделения или сортировки клеток (см. патент США № 5061620). В этих анализах можно использовать любое из описанных в настоящем документе однодоменных антител, которые связывают ВСМА. Таким образом, данные антитела можно применять в традиционном иммуноанализе, включая без ограничения ELISA, RIA, FACS, тканевую иммуногистохимию, вестерн-блоттинг или иммунопреципитацию.

Примеры

Настоящая заявка может быть лучше понята при рассмотрении следующих неограничивающих примеров, которые представлены в качестве иллюстративных вариантов осуществления настоящей заявки. Следующие примеры представлены для более полной иллюстрации вариантов осуществления и никоим образом не должны истолковываться как ограничивающие широкий объем настоящей заявки.

Пример 1.

Получение белка.

Последовательности нацеленных на ВСМА триспецифических молекул, содержащих связывающий ВСМА белок по настоящему раскрытию, клонировали в вектор экспрессии млекопитающих pcDNA 3.4 (Invitrogen), при этом перед ними шла лидерная последовательность, а после них шла 6х гистидиновая метка (SEQ ID NO: 471). Клетки Expi293 (Life Technologies, A14527) поддерживали в суспензии в колбах марки Optimum Growth (Thomson) в количестве 0,2-8x106 клеток/мл в среде Expi293. Очищенную плазмидную ДНК переносили путем трансфекции в клетки Expi293 в соответствии с протоколами для набора Expi293 Expression System Kit (Life Technologies, A14635) и поддерживали в течение 4-6 суток после трансфекции. Количество тестируемых 89 иллюстративных триспецифических белков в кондиционированной среде от трансфицированных клеток Expi293 количественно оценивали с помощью прибора Octet с наконечниками для белка А и с использованием контрольного триспецифического белка для построения калибровочной кривой.

Анализы Т-клеточной цитотоксичности.

Определенные титры кондиционированной среды вносили в пробы для анализа TDCC (пробы для анализа Т-клеточной цитотоксичности), чтобы оценить, способно ли однодоменное антитело к ВСМА формировать синапс между Т-клетками и экспрессирующей ВСМА клеточной линией и направлять Тклетки на уничтожение экспрессирующей ВСМА клеточной линии. В случае данного анализа (Nazarian et al., 2015. J. Biomol. Screen., 20:519-27) Т-клетки и целевые раковые клетки из клеточной линии смешивали вместе в соотношении 10:1 в 384-луночном планшете и добавляли различные количества тестируемых триспецифических белков. Линии опухолевых клеток были модифицированы методами инженерии так, чтобы они экспрессировали люциферазный белок. Спустя 48 ч для количественной оценки оставшихся жизнеспособных опухолевых клеток использовали люминесцентный анализ STEADY-GLO® (Promega).

В этом примере использовали клетки EJM, которые представляют собой клеточную линию, которая служит in vitro моделью множественной миеломы и плазмоклеточного лейкоза. Жизнеспособность клеток EJM измеряли спустя 48 ч. Наблюдали, что триспецифические белки опосредовали цитолиз Тклетками. На фиг. 2 показан пример анализа жизнеспособности клеток с тестируемыми белками 01Н08, 01F07, 02F02 и ВН253 в сравнении с отрицательным контролем. В приведенной ниже табл. 1 представлены значения EC₅₀ в случае TDCC активности некоторых других тестируемых триспецифических белков.

Аффинность связывания.

В настоящем исследовании определяли аффинность связывания с человеческим белком ВСМА у нацеленных на ВСМА триспецифических белков, содержащих связывающий ВСМА белок по настоящему раскрытию. Результаты измерения аффинности представлены в табл. 1.

- 42 043237

Таблица 1

Аффинность связывания и TDCC активность нескольких нацеленных на ВСМА триспецифических белков

Название конструкции	KD человеческого ВСМА (М)	TDCC ЕС50 (М)
253ВН10	2,77Е-08	5,29Е-11
01Н08	2,86Е-09	3,41Е-13
01F07	4Д8Е-09	7,02Е-13
01Н06	ND	1,00Е-12
02G02	5,26Е-09	R08E-12
02В05	5,39Е-09	R22E-12
01С01	6,52Е-09	R33E-12
02F02	6,73Е-09	R36E-12
02Е05	6,53Е-09	R37E-12
01Е08	5,56Е-09	1,50Е-12
02С01	5,31Е-09	1Д5Е-12
02Е06	6,31Е-09	1Д7Е-12
02В06	6,77Е-09	1,65Е-12
02F04	6,75Е-09	1,72Е-12
01G08	6,27Е-09	R91E-12
02С06	6,90Е-09	1,95Е-12
01Н09	5,44Е-09	2,21Е-12
01F04	6,55Е-09	2,21Е-12
01D02	7,35Е-09	2,25Е-12
02D11	6,71Е-09	2,35Е-12
01А07	6,95Е-09	2,49Е-12
02С03	7,09Е-09	2,52Е-12
02F07	7,06Е-09	2,59Е-12
01Е04	7,29Е-09	2,67Е-12
02Н09	6,83Е-09	2,88Е-12
01Е03	6,36Е-09	2,98Е-12
02F05	7Д5Е-09	3,00Е-12
01В05	6,52Е-09	3,01Е-12
01С05	6,09Е-09	3,07Е-12
02F12	7,76Е-09	ЗД4Е-12
ОШИ	7,06Е-09	ЗД7Е-12

- 43 043237

02G06	7Д0Е-09	ЗД9Е-12
01E06	8,91E-09	3,77E-12
01G11	9,70E-09	3,98E-12
02A05	7,06E-09	4,21E-12
01A08	1Д7Е-08	4,25E-12
02G05	7Д2Е-09	4,33E-12
01B09	1Д2Е-08	5,27E-12
01G01	l,46E-08	5,83E-12
01B06	9Д0Е-09	6,97E-12
01F10	l,44E-08	7,44E-12
01E05	1Д7Е-08	1,O8E-11
02G01	l,63E-08	1,O8E-11
01A06	1,58E-O8	1Д0Е-11
02B04	l,52E-08	1ДЗЕ-11
01D06	l,49E-08	1Д5Е-11
02B07	1,58E-O8	1Д2Е-11
02B11	1,33E-O8	1,44E-11
01H04	l,74E-08	1Д7Е-11
01D03	2,09E-08	1,49E-11
01A05	l,70E-08	1Д1Е-11
02F11	2,00E-08	1Д2Е-11
01D04	l,89E-08	l,60E-ll
01B04	l,86E-08	1,61E-11
02C05	l,56E-08	1,62E-11
02E03	l,68E-08	1,65E-11
01D05	l,78E-08	1,66E-11
01C04	2Д6Е-08	1,75E-11
01E07	l,99E-08	1,92E-11
01G06	l,70E-08	1,92E-11
02F06	2Д9Е-08	1,93E-11
01B01	l,99E-08	1,95E-11

- 44 043237

01D07	l,93E-08	1,96E-11
02A08	9,51E-09	2,01E-ll
01A02	2,15E-08	2Д8Е-11
02G11	2,05E-08	2,38E-11
01G04	1Д7Е-08	2,41E-11
02F03	2,57E-08	2,45E-11
01C06	l,88E-08	2,51E-11
01A01	2,13E-08	2,64E-11
01B12	2,07E-08	2,73E-11
02A07	l,84E-08	2,79E-11
02G08	1,8OE-O8	2,86E-11
02E09	2,09E-08	3,11E-11
02H06	2,33E-08	ЗД9Е-11
01H10	2,48E-08	3,52E-11
01F05	l,67E-08	3,72E-11
01C02	2,00E-08	3,73E-11
02A04	l,76E-08	3,82E-11
02H05	l,96E-08	3,89E-11
02G09	3,44E-08	3,96E-11
02D06	2,33E-08	4,28E-11
02G07	l,93E-08	4,46E-11
01H05	2,74E-08	4,54E-11
01C08	2,83E-08	4,57E-11
01A03	3,08E-08	4,61E-11
01A09	2,39E-08	4,84E-11
02B01	2Д4Е-08	5Д8Е-11
02H01	3,56E-08	5,42E-11
02H04	ЗД1Е-08	5,99E-11
02A11	2,52E-08	6,06E-ll
01E10	1,85E-O8	6,23E-11
02D09	2,89E-08	6,73E-11

- 45 043237

01F08	2Д4Е-08	7Д2Е-11
01F03	l,50E-08	7,64E-11
02Н11	2,75E-08	7,75E-11
01С07	l,98E-08	8,33E-11
01В08	2,56E-08	8,76E-11
01В03	2,62E-08	9,64E-11
01Н01	3,59E-08	1Д8Е-10
02В12	2,52E-08	l,24E-10
01G10	4Д9Е-08	l,43E-10
01А04	3,75E-08	l,59E-10
01В07	4,39E-08	l,74E-10
01С10	4,64E-08	2,08E-10
01F02	4ДЗЕ-08	2,25E-10
01B02	l,88E-08	3,59E-10
01F12	4,05E-08	3,92E-10
01G09	8,78E-08	4,41E-10
01D10	5,39E-08	4,53E-10
01F09	5,28E-08	9,45E-10

ND: не определено.

Молекулы 01Н08, 01F07, 01Н06, 02G02, 02В05, 01С01, 02F02, 02Е05, 01Е08, 02С01, 02Е06, 02В06, 02F04, 01G08, 02С06, 01Н09, 01F04, 01D02, 02D11, 01А07, 02С03, 02F07, 01Е04, 02Н09, 01Е03, 02F05,

01В05, 01С05, 02F12, 01Н11, 02G06, 01Е06, 01G11, 02А05, 01А08, 02G05, 01В09, 01G01, 01В06, 01F10,

01Е05, 02G01, 01А06, 02В04, 01D06, 02В07, 02В11, 01Н04, 01D03, 01А05, 02F11, 01D04, 01В04, 02С05,

02Е03, 01D05, 01С04, 01Е07, 01G06, 02F06, 01В01, 01D07, 02А08, 01А02, 02G11, 01G04, 02F03, 01С06,

01А01 имели по меньшей мере двукратное увеличение TDCC активности, а также характеризовались увеличением аффинности по сравнению с молекулой 253ВН10 с исходными CDR.

Молекулы 01Н08, 01F07, 01Н06, 02G02, 02В05, 01С01, 02F02, 02Е05, 01Е08, 02С01, 02Е06, 02В06, 02F04, 01G08, 02С06, 01Н09, 01F04, 01D02, 02D11, 01А07, 02С03, 02F07, 01Е04, 02Н09, 01Е03, 02F05, 01В05, 01С05, 02F12, 01Н11, 02G06, 01Е06, 01G11, 02A05, 01A08, 02G05, 01B09 имели по меньшей мере десятикратное увеличение TDCC активности, а также характеризовались увеличением аффинности по сравнению с молекулой 253ВН10 с исходными CDR.

Триспецифическая к GFP молекула, включенная в эти анализы в качестве отрицательного контроля, не обладала выявляемым связыванием с ВСМА и не оказывала влияния на жизнеспособность клеток в анализе TDCC (данные не показаны).

Пример 2. Способы оценки связывающей и цитотоксической активности иллюстративных нацеленных на ВСМА триспецифических белков по настоящему раскрытию в отношении клеток Jeko1, MOLP8 и ОРМ2.

Получение белка.

Последовательности нацеленных на ВСМА триспецифических молекул, содержащих связывающий ВСМА белок по настоящему раскрытию, при этом перед ними шла лидерная последовательность, а после них шла 6х гистидиновая метка (SEQ ID NO: 471), экспрессировали с помощью описанных ранее векторов и способов (Running Deer and Allison, 2004. BiotechnolProg. 20:880-9), за исключением того, что для трансфекции клеток использовали липидные реагенты и нелинеаризованную плазмидную ДНК. Рекомбинантные триспецифические белки очищали с помощью аффинной хроматографии, ионообменной и/или эксклюзионной хроматографии. Очищенный белок количественно оценивали с применением теоретических коэффициентов экстинкции и абсорбционной спектроскопии. На изображении результатов SDS-PAGE с окрашиванием посредством Кумасси видна степень чистоты белков (фиг. 3).

Анализы цитотоксичности.

Анализ человеческой Т-клеточной цитотоксичности (TDCC) использовали для измерения способности привлекающих Т-клетки активаторов, в том числе триспецифических молекул, направлять Тклетки на уничтожение опухолевых клеток (Nazarian et al., 2015., J. Biomol. Screen., 20:519-27). В этом анализе Т-клетки и целевые раковые клетки из клеточной линии смешивали вместе в соотношении 10:1 в 384-луночном планшете и добавляли различные количества тестируемых триспецифических белков. Линии опухолевых клеток были модифицированы методами инженерии так, чтобы они экспрессировали люциферазный белок. Спустя 48 ч для количественной оценки оставшихся жизнеспособных опухолевых клеток использовали люминесцентный анализ Steady-Glo® (Promega).

- 46 043237

В данном исследовании определенные титры очищенного белка вносили в пробы для анализа TDCC (пробы для анализа Т-клеточной цитотоксичности), чтобы оценить, способно ли однодоменное антитело к ВСМА формировать синапс между Т-клетками и экспрессирующими ВСМА раковыми клетками линий Jeko1, MOLP8 и ОРМ2. Jeko1 представляет собой линию клеток В-клеточной лимфомы. MOLP-8 представляет собой линию миеломных клеток. ОРМ-2 представляет собой линию человеческих миеломных клеток.

Жизнеспособность клеток измеряли спустя 48 ч. Наблюдали, что триспецифические белки опосредовали цитолиз Т-клетками. На фиг. 4 показан пример анализа жизнеспособности клеток с тестируемыми белками в сравнении с отрицательным контролем. В приведенной ниже табл. 2 представлены значения EC5₀ в случае TDCC активности некоторых других тестируемых триспецифических белков. Триспецифическая к GFP молекула, включенная в эти анализы в качестве отрицательного контроля, не оказывала влияния на жизнеспособность клеток (данные не показаны).

Таблица 2

Значения EC5₀ TDCC для 3 клеточных линий у выбранных нацеленных на ВСМА триспецифических белков в формате TriTAC (домены, связывающиеся с мишенью (ВСМА):альбумином:CD3)

Название конструкции	Jekol EC50 (M)	MOLP-8 EC50 (M)	ОРМ-2 EC50 (M)
ВН2Т TriTAC	3,2E-10	2,0E-10	l,6E-10
01F07 TriTAC	5,3E-12	1,5E-12	4,4E-12
01F07-M34Y TriTAC	5,6E-12	1,5E-12	3,6E-12
01F07-M34G TriTAC	9,0E-12	2,2E-12	5,6E-12
01G08 TriTAC	1,5E-11	2,5E-12	6,9E-12
01H08 TriTAC	4,0E-12	9,4E-13	3,1E-12
02B05 TriTAC	8,3E-12	2,5E-12	6,5E-12
02B06 TriTAC	Ι,ΙΕ-11	2,8E-12	9,7E-12
02E05 TriTAC	Ι,ΙΕ-11	3,3E-12	1,2E-11
02E06 TriTAC	9ДЕ-12	2,4E-12	7,4E-12
02F02 TriTAC	8,2E-12	3,5E-12	l,0E-ll
02F04 TriTAC	l,0E-ll	2,5E-12	7,3E-12
02G02 TriTAC	Ι,ΙΕ-11	2,8E-12	6,6E-12
02G02-M34Y TriTAC	Ι,ΙΕ-11	5,6E-12	6,2E-12
02G02-M34G TriTAC	1,2E-11	4,0E-12	7,1E-12

Аффинность связывания.

В настоящем исследовании определяли аффинность связывания с человеческим белком ВСМА у нацеленных на ВСМА триспецифических белков, содержащих связывающий ВСМА белок по настоящему раскрытию.

Таблица 3

Аффинность связывания очищенных нацеленных триспецифических белков, содержащих связывающийся с ВСМА белок по настоящему раскрытию

Название конструкции	Kd человеческого ВСМА (Μ)
01F07-M34Y TriTAC	3,0E-09
01F07-M34G TriTAC	6,0E-09
02B05 TriTAC	6,0E-09
02G02-M34Y TriTAC	5,0E-09
02G02-M34G TriTAC	7,0E-09

Из данных, представленных на фиг. 3, 4, в табл. 2 и 3, видно, что нацеленные на ВСМА триспецифические белки можно было экспрессировать и очистить со степенью чистоты, превышающей 90%. Очищенные белки характеризовались приблизительно в 13-213 раз более сильной TDCC активностью по сравнению с триспецифическим белком с исходной нацеленной на ВСМА последовательностью. Очищенные триспецифические белки связывались с ВСМА с аффинностью, равной около 3-7 нМ.

Пример 3. Модель ксенотрансплантатной опухоли.

Описываемый в настоящем документе иллюстративный нацеленный на ВСМА триспецифический белок оценивали на модели ксенотрансплантата.

- 47 043237

На 0-е сутки мышам NCG подкожно инокулировали клетки RPMI-8226, а также внутрибрюшинно имплантировали нормальные мононуклеары периферической крови человека (РВМС). Обработку иллюстративным нацеленным на ВСМА триспецифическим белком (02В05) (SEQ ID NO: 520) также начинали на 0-е сутки (qdx10) (один раз в сутки в течение 10 суток). Доза введения составляла 5, 50 или 500 мкг/кг нацеленного на ВСМА триспецифического белка 02В05 или среды в качестве контроля. Объемы опухолей определяли в течение 25 суток. Как видно на фиг. 30, средние объемы опухоли были значительно меньше у мышей, обработанных иллюстративным нацеленным на ВСМА триспецифическим белком (02В05) (в количестве 50 или 500 мкг/кг), по сравнению с мышами, обработанными средой или более низкой дозой нацеленного на ВСМА триспецифического белка (02В05) (в количестве 5 мкг/кг).

На 0-е сутки мышам NCG подкожно инокулировали клетки Jeko 1, а также внутрибрюшинно имплантировали нормальные мононуклеары периферической крови человека (РВМС). Обработку иллюстративным нацеленным на ВСМА триспецифическим белком (02В05) (SEQ ID NO: 520) начинали на 3-е сутки (qdx10) (один раз в сутки в течение 10 суток). Доза введения составляла 5, 50 или 500 мкг/кг нацеленного на ВСМА триспецифического белка 02В05 или среды в качестве контроля. Объемы опухолей определяли в течение 25 суток. Как видно на фиг. 31, средние объемы опухоли были значительно меньше у мышей, обработанных иллюстративным нацеленным на ВСМА триспецифическим белком (02В05) (в количестве 500 мкг/кг), по сравнению с мышами, обработанными средой или более низкими дозами нацеленного на ВСМА триспецифического белка (02В05) (в количестве 5 или 50 мкг/кг).

Пример 4. Протокол клинического испытания для подтверждения концепции в случае введения триспецифического к ВСМА антигенсвязывающего белка по настоящему раскрытию пациентам с множественной миеломой.

Данное испытание представляло собой клиническое испытание I/II фазы по изучению триспецифического к ВСМА антигенсвязывающего белка из примера 1 в качестве средства для лечения множественной миеломы.

Результаты исследования.

Первичные: максимальная переносимая доза нацеленных на ВСМА триспецифических белков из предыдущих примеров.

Вторичные: определить, является ли in vitro ответ нацеленных на ВСМА триспецифических белков из предыдущих примеров связанным с клиническим ответом.

Фаза I.

В исследовании I фазы определяли максимальную переносимую дозу (MTD).

1.1. В исследовании I фазы определяли максимальную переносимую дозу (MTD).

1.2. В исследование нацеленных на ВСМА триспецифических белков из предыдущих примеров включали пациентов, которые удовлетворяли критериям приемлемости.

1.3. Цель заключалась в определении наиболее высокой дозы нацеленных на ВСМА триспецифических белков из предыдущих примеров, которую можно безопасно вводить без серьезных или неконтролируемых побочных эффектов у участников. Назначаемая доза зависела от количества участников, которые были включены в указанное исследование, и от того, насколько хорошо переносилась доза. Не все участники получали одинаковую дозу.

Фаза II.

2.1. В последующем разделе II фазы проводили лечение с MTD с целью определения того, приводит ли терапия нацеленными на ВСМА триспецифическими белками из предыдущих примеров по меньшей мере к 20% ответа.

Первичный результат для II фазы - определить, позволяет ли терапия нацеленными на ВСМА триспецифическими белками из предыдущих примеров достичь по меньшей мере 20% пациентов, у которых развивался клинический ответ (сильный ответ, незначительный ответ, частичный ответ или полный ответ).

Приемлемость.

Критерии приемлемости для включения в исследования были следующими.

Не подвергавшиеся ранее лечению пациенты с множественной миеломой и без серьезных или неизбежных осложнений (например, неизбежный патологический перелом, гиперкальциемия, почечная недостаточность). Подходили все бессимптомные пациенты с низкой или средней опухолевой массой.

Неприемлемыми были пациенты с высокой опухолевой массой, симптоматическими или неизбежными переломами, гиперкальциемией (скорректированный кальций >11,5 мг%), анемией (Hgb <8,5 г/дл), почечной недостаточностью (креатинин >2,0 мг/дл), высокой сывороточной лактатдегидрогеназой (>300 ед./л) или плазмоклеточным лейкозом (>1000/мкл).

Открытые инфекции или необъяснимую лихорадку следовало устранить до начала лечения. Было необходимо надлежащее функционирование печени (в том числе SGPT, билирубин и LDH).

Пациенты должны были иметь общее состояние по Зуброду 1 или менее.

Пациенты должны были предоставить письменное информированное согласие, в котором указано, что они осведомлены о исследовательском характере этого исследования.

- 48 043237

Вероятная продолжительность жизни должна была превышать 1 г.

Неприемлемыми были пациенты с идиопатической моноклональной гаммопатией и несекреторной множественной миеломой. Приемлемыми были пациенты, у которых единственной предшествующей терапией была местная лучевая терапия, альфа-IFN или ATRA. Неприемлемыми были пациенты, которых ранее лечили высокой дозой глюкокортикоида или алкилирующего средства.

Пример 5. Измерения аффинности для ВСМА, CD3ε и альбумина человека и яванского макака с использованием иллюстративного нацеленного на ВСМА триспецифического белка по настоящему раскрытию.

Цель данного исследования заключалась в оценке аффинности иллюстративного нацеленного на ВСМА триспецифического белка по настоящему раскрытию (02В05) (SEQ ID NO: 520) к человеческому ВСМА, ВСМА яванского макака, человеческому CD3ε, CD3ε яванского макака, человеческому альбумину, альбумину яванского макака и мышиному альбумину. Аффинность измеряли с помощью прибора Octet. Для этих измерений в наконечники со стрептавидином сначала загружали 2,5 нМ человеческого BCMA-Fc, 2,5 нМ BCMA-Fc яванского макака, 2,5 нМ человеческого CD3s-Fc, 2,5 нМ CD3ε-Fc яванского макака, 50 нМ человеческого сывороточного альбумина (HSA), 50 нМ сывороточного альбумина яванского макака или 50 нМ мышиного сывороточного альбумина. Затем иллюстративный нацеленный на ВСМА триспецифический белок 02В05 инкубировали с наконечниками, а после периода ассоциации наконечники перемещали в буферный раствор, давая возможность нацеленному на ВСМА триспецифическому белку, (02В05) диссоциировать. Аффинность связывания с человеческими ВСМА и CD3ε и ВСМА и CD3s яванского макака измеряли в присутствии 15 мг/мл человеческого сывороточного альбумина. Средние рассчитанные значения K_D по результатам этих исследований представлены в табл. 4 (n обозначает количество независимых измерений, n/d указывает, что связывания в тестируемых условиях обнаружено не было). Связывание было обнаружено к человеческому ВСМА, человеческому CD3ε, CD3e яванского макака, человеческому сывороточному альбумину, сывороточному альбумину яванского макака и мышиному сывороточному альбумину. В тестируемых условиях не было обнаружено связывания с ВСМА яванского макака.

Таблица 4

Измеренные значения K_D к белковым лигандам у иллюстративного нацеленного на ВСМА триспецифического белка 02В05

Белковый лиганд	Вид	Kd (нМ)	η
ВСМА	человек	2,4±0,2	2
яванский макак	n/d	2
CD3e	человек	8±1	2
яванский макак	7,8±0,4	2
Альбумин	человек	6±1	3
яванский макак	7,5	1
мышь	76	1

Пример 6. Способность связываться с человеческими Т-клетками у иллюстративного нацеленного на ВСМА триспецифического белка по настоящему раскрытию.

Иллюстративный нацеленный на ВСМА триспецифический белок (02В05) (SEQ ID NO: 520) тестировали в отношении его способности связываться с очищенными Т-клетками. Вкратце: триспецифический к ВСМА белок или фосфатно-солевой буферный раствор (PBS) инкубировали с очищенными Т-клетками от 4 различных анонимных доноров-людей. После отмывки несвязавшегося белка Т-клетки затем инкубировали с антителом, конъюгированным с красителем Alexa Fluor 647, которое распознает домен антитела к альбумину в триспецифическом к ВСМА антигенсвязывающем белке 02В05. Затем Т-клетки анализировали с помощью проточной цитометрии. Наблюдали, что человеческие Т-клетки, инкубированные с триспецифическим к ВСМА антигенсвязывающим белком 02В05, имели заметные сдвиги, связанные с окрашиванием красителем Alexa Fluor 647, по сравнению с клетками, которые инкубировали с PBS.

Результаты показаны на фиг. 5А, 5В, 5С и 5D. В заключение необходимо отметить, это из результатов данного исследования видно, что иллюстративный нацеленный на ВСМА триспецифический белок

- 49 043237 был способен связывать человеческие Т-клетки.

Пример 7. Способность иллюстративного нацеленного на ВСМА триспецифического белка по настоящему раскрытию связывать экспрессирующие ВСМА клетки.

Иллюстративный нацеленный на ВСМА триспецифический белок (02В05) (SEQ ID NO: 520) тестировали в отношении его способности связываться с экспрессирующими ВСМА клетками. Вкратце: триспецифический к ВСМА антигенсвязывающий белок 02В05 инкубировали с экспрессирующими ВСМА клеточными линиями (NCI-H929; EJM; RPMI-8226; OPM2) или без ВСМА (NCI-H510A; DMS-153). Экспрессию РНК ВСМА в этих клетках указывали по значениям FPKM (количеству фрагментов на миллиард оснований), которые приведены на фиг. 6A-6F: значения РНК FPKM взяты из энциклопедии Cancer Cell Line Encyclopedia (Broad Institute, Кэмбридж, Массачусетс, США). После отмывки несвязавшегося белка клетки затем инкубировали с антителом, конъюгированным с красителем Alexa Fluor 647, которое распознает домен антитела к альбумину в триспецифическом к ВСМА антигенсвязывающем белке 02В05. Затем клетки анализировали с помощью проточной цитометрии. В качестве отрицательного контроля клетки инкубировали с нацеленным на GFP триспецифическим белком. Клетки, которые экспрессировали РНК ВСМА и были инкубированы с триспецифическим к ВСМА белком, имели заметные сдвиги, связанные с окрашиванием красителем Alexa Fluor 647, по сравнению с клетками, которые были инкубированы с триспецифическим к GFP белком (как на фиг. 6А, 6В, 6D и 6Е). Тогда как клетки без РНК ВСМА давали эквивалентное окрашивание красителем Alexa Fluor 647 с триспецифическим к ВСМА белком и триспецифическим к GFP белком (как видно на фиг. 6С и 6F). Таким образом, из результатов данного исследования видно, что иллюстративный триспецифический к ВСМА антигенсвязывающий белок был способен избирательно связываться с экспрессирующими ВСМА клетками.

Пример 8. Способность иллюстративного нацеленного на ВСМА триспецифического белка опосредовать цитолиз Т-клетками раковых клеток, экспрессирующих ВСМА.

Иллюстративный триспецифический к ВСМА белок (02В05) (SEQ ID NO: 520) тестировали в отношении его способности направлять Т-клетки на цитолиз клеток, экспрессирующих ВСМА, в условиях присутствия и отсутствия человеческого сывороточного альбумина (HSA) с помощью стандартного анализа TDCC, который описан в примере 1. Поскольку иллюстративный триспецифический к ВСМА белок содержит домен антитела к альбумину, этот эксперимент проводили для подтверждения того, что связывание с альбумином не будет мешать триспецифическому к ВСМА антигенсвязывающему белку направлять Т-клетки на цитолиз клеток, экспрессирующих ВСМА. Тестировали пять клеточных линий, экспрессирующих ВСМА: EJM, Jeko, 0PM2, MOLP8 и NCI-H929. Репрезентативные данные для эксперимента с клетками EJM показаны на фиг. 7. Наблюдали, что жизнеспособность клеток EJM снижалась с увеличением количества иллюстративного триспецифического к ВСМА антигенсвязывающего белка 02В05 в условиях присутствия или отсутствия человеческого сывороточного альбумина (HSA), тогда как контрольный нацеленный на GFP триспецифический белок не влиял на жизнеспособность клеток. В присутствии альбумина для снижения жизнеспособности клеток EJM были необходимы более высокие концентрации триспецифического к ВСМА белка. В табл. 5 представлены значения EC₅₀ для цитолиза клеток триспецифическим к ВСМА белком в случае клеток EJM, а также клеток Jeko, 0PM2, M0L8 и NCI-H929 в условиях отсутствия или присутствия HSA. В случае всех пяти клеточных линий иллюстративный триспецифический к ВСМА антигенсвязывающий белок 02В05 направлял Т-клетки на цитолиз целевых клеток в присутствии HSA.

Таблица 5

Значения EC50 TDCC для иллюстративного нацеленного на ВСМА триспецифического белка в условиях присутствия или отсутствия человеческого сывороточного альбумина с пятью различными клеточными линиями, экспрессирующими ВСМА

Клеточная линия	ЕС5о без HSA (пМ)	ЕС50 с HSA (пМ)
EJM	1,0	53
Jeko	8,3	662
ОРМ2	6,5	328
MOLP8	2,5	388
NCI-H929	6,7	194

Пример 9. Способность иллюстративного нацеленного на ВСМА триспецифического белка опосредовать цитолиз Т-клетками раковых клеток, экспрессирующих ВСМА, с использованием меньшего соотношения целевых клеток к эффекторным клеткам.

В стандартном анализе TDCC (который описан в примере 1) соотношение 1 целевая клетка (клетки EJM или клетки ОРМ2) на 10 эффекторных клеток (Т-клеток) использовали в 48-часовом анализе. В этом эксперименте тестировали способность иллюстративного триспецифического к ВСМА белка 02В05 (SEQ ID NO: 520) направлять Т-клетки на цитолиз целевых клеток с меньшим соотношением целевых клеток к эффекторным. Ожидали, что при использовании меньшего количества эффекторных клеток будет наблюдаться меньший цитолиз. Тестировали две экспрессирующие ВСМА клеточные линии, EJM и ОРМ2, с использованием соотношений целевых клеток к эффекторным клеткам 1:1, 1:3 и 1:10, а сам эксперимент проводили в присутствии 15 мг/мл HSA. В качестве отрицательного контроля использовали

- 50 043237 нацеленный на GFP триспецифический белок. Данные этого эксперимента показаны на фиг. 8 (анализ TDCC с клетками EJM) и на фиг. 9 (анализ TDCC с клетками ОРМ2). Как и ожидали, почти полный цитолиз целевых клеток наблюдали с соотношением целевых к эффекторным клеткам 1:10. Величина цитолиза уменьшалась с уменьшением количества эффекторных клеток. Значения EC5₀ для цитолиза клеток с каждым соотношением перечислены в табл. 6 (n/d обозначает, что наблюдали недостаточный цитолиз для расчета значения EC5₀). Значения ЕС5₀ увеличивались при наличии меньшего количества эффекторных клеток. Таким образом, как и ожидали, уменьшение количества эффекторных клеток к целевым клеткам приводило к снижению TDCC активности триспецифического к ВСМА белка.

Таблица 6

Значения EC50 TDCC для иллюстративного нацеленного на ВСМА триспецифического белка (02В05) с различным соотношением целевых клеток (клеток EJM) к эффекторным клеткам (Т-клеткам) (тестировали в присутствии 15 мг/мл HSA)

Соотношение целевые клетки:Т-клетки ECso EJM (пМ) ECso ОРМ2 (пМ)

1:10 154371

1:3 5231896

1:1 1147n/d

Пример 10. Способность иллюстративного нацеленного на ВСМА триспецифического белка опосредовать цитолиз Т-клетками раковых клеток, экспрессирующих ВСМА, в исследовании динамики с использованием меньшего соотношения целевых клеток к эффекторным клеткам.

В стандартном анализе TDCC (пример 1) соотношение 1 целевая клетка на 10 эффекторных клеток (Т-клеток) использовали в 48-часовом анализе. В данном эксперименте динамику отслеживали с использованием соотношения 1 к 1 целевых клеток (клеток EJM) к эффекторным клеткам (Т-клеткам). Ожидали, что с течением времени соотношение 1 к 1 будет приводить к цитолизу целевых клеток. Эксперимент проводили в присутствии 15 мг/мл HSA. В качестве отрицательного контроля использовали нацеленный на GFP триспецифический белок. Жизнеспособность целевых клеток измеряли на 1-, 2-, 3- и 4-е сутки после инкубации целевых клеток и эффекторных клеток в соотношении 1:1 в присутствии иллюстративного триспецифического к ВСМА антигенсвязывающего белка 02В05 и 15 мг/мл HSA или нацеленного на GFP триспецифического белка и 15 мг/мл HSA. Хотя на 1-е сутки и не наблюдали цитолиза целевых клеток цитолиз наблюдали во все остальные моменты времени в присутствии триспецифического к ВСМА антигенсвязывающего белка, причем степень цитолиза со временем увеличивалась (фиг. 10). Цитолиз не наблюдали в случае нацеленного на GFP триспецифического белка. Значения EC₅₀, рассчитанные для цитолиза клеток на каждые сутки, представлены в таблице 7 (n/d обозначает недостаточный цитолиз для определения значения EC₅₀). Из результатов этого исследования делали вывод, что иллюстративный триспецифический к ВСМА белок 02В05 был способен запускать цитолиз Т-клетками с меньшим количеством эффекторных клеток, но для достижения более полного цитолиза требовалось больше вре мени.

Таблица 7

Значения EC₅₀ TDCC для иллюстративного нацеленного на ВСМА триспецифического белка (02В05) с соотношением 1 к 1 целевых клеток (клеток EJM) к эффекторным клеткам (Т-клеткам) (тестировали в присутствии 15 мг/мл HSA) в различные моменты времени

ECso (пМ)

1-е сутки n/d

2-е сутки 1859

3-е сутки 1420

4-е сутки 1012

Пример 11. Способность иллюстративного нацеленного на ВСМА триспецифического белка направлять человеческие Т-клетки на цитолиз экспрессирующих ВСМА клеток.

Иллюстративный триспецифический к ВСМА белок (02В05) (SEQ ID NO: 520) тестировали в отношении его способности направлять Т-клетки, полученные от четырех различных анонимных доноровлюдей, на цитолиз четырех различных клеток, экспрессирующих ВСМА, в присутствии 15 мг/мл человеческого сывороточного альбумина (HSA) с помощью стандартного анализа TDCC, который описан в примере 1. Линиями экспрессирующих ВСМА клеток были EJM, NCI-H929, 0РМ2 и RPMI8226. В качестве отрицательных контролей в анализах TDCC также тестировали две клеточные линии, у которых отсутствовала экспрессия ВСМА, т.е. линии OVCAR8 и NCI-H510A. В качестве отрицательного контроля также использовали контрольный нацеленный на GFP триспецифический белок. С увеличением количеств триспецифического к ВСМА белка жизнеспособность клеток снижалась при использовании четырех линий клеток, экспрессирующих ВСМА, и всех четырех доноров Т-клеток, но не при использовании триспецифического белка GFP (фиг. 11, 12, 13 и 14). Значения EC50 по цитолизу клеток приведены в

- 51 043237 табл. 8. Иллюстративный триспецифический к ВСМА антигенсвязывающий белок 02В05 не запускал цитолиз клеточных линий, в которых отсутствовала экспрессия ВСМА (фиг. 15 и 16). Поэтому делали заключение, что иллюстративный триспецифический к ВСМА антигенсвязывающий белок 02В05 был способен направлять Т-клетки от нескольких доноров на цитолиз спектра линий клеток, экспрессирующих ВСМА.

Таблица 8

Значения EC₅₀ иллюстративного триспецифического к ВСМА белка, полученные по результатам анализов TDCC с четырьмя линиями клеток, экспрессирующих ВСМА, и четырьмя донорами Т-клеток в присутствии 15 мг/мл HSA

Пример 12. Способность иллюстративного нацеленного на ВСМА триспецифического белка направлять Т-клетки яванского макака на цитолиз экспрессирующих ВСМА клеток.

Иллюстративный нацеленный на ВСМА триспецифический белок (02В05) (SEQ ID NO: 520) тестировали в отношении способности направлять Т-клетки, полученные от яванских макаков, на цитолиз экспрессирующих ВСМА клеток в присутствии 15 мг/мл человеческого сывороточного альбумина (HSA). Условия эксперимента были такими же, как описано в примере 1, за исключением того, что в качестве источника Т-клеток использовали мононуклеары периферической крови (РВМС), полученные от яванских макаков. Тестировали две линии экспрессирующих ВСМА клеток, RPMI8226 и NCI-H929. Как можно видеть на фиг. 17 и 18, триспецифический к ВСМА белок был способен направлять Т-клетки, присутствующие среди РВМС яванского макака, на цитолиз двух линий клеток, экспрессирующих ВСМА. Значения EC₅₀ по цитолизу клеток перечислены в табл. 9. Триспецифический к GFP белок не влиял на жизнеспособность экспрессирующих ВСМА клеток. Таким образом, триспецифический к ВСМА белок, который может связывать CD3ε яванского макака (как показано в примере 5), может направлять Т-клетки яванского макака на цитолиз клеток, экспрессирующих человеческий ВСМА.

Таблица 9

Значения EC50 триспецифического к ВСМА белка, полученные по результатам анализов TDCC с двумя клеточными линиями и двумя донорами РМВС яванского макака в присутствии 15 мг/мл HSA

Пример 13. Иллюстративный триспецифический к ВСМА антигенсвязывающий белок и опосредуемая целевыми опухолевыми клетками индукция активации Т-клеток.

Иллюстративный нацеленный на ВСМА триспецифический белок (02В05) (SEQ ID NO: 520) тестировали в отношении его способности активировать Т-клетки в присутствии экспрессирующих ВСМА клеток. Линиями экспрессирующих ВСМА клеток были EJM, OPM2 и RPMI8226. В качестве отрицательных контролей также включали две линии клеток OVCAR8 и NCI-H510A, у которых отсутствует экспрессия ВСМА. Т-клетки получали от четырех различных анонимных человеческих доноров. Анализы проводили с использованием условий стандартного анализа TDCC, которые описаны в примере 1, за исключением того, что анализ был адаптирован к 96-луночному формату и анализ проводили в присутствии 15 мг/мл HSA. Спустя 48 ч анализа активацию Т-клеток оценивали с использованием проточной цитометрии для измерения экспрессии биомаркеров CD25 и CD69 активации Т-клеток на поверхности Тклеток. С увеличением концентраций иллюстративного триспецифического к ВСМА антигенсвязывающего белка 02В05 наблюдали повышенную экспрессию CD69 и CD25 на Т-клетках при совместном культивировании с клетками, экспрессирующими ВСМА (как можно видеть на фиг. 19-24). Таким образом, наблюдаемая повышенная экспрессия зависела от взаимодействия последовательности связывания ВСМА в иллюстративном триспецифическом к ВСМА антигенсвязывающем белке 02В05 с ВСМА, тогда как наблюдали незначительную активацию или вообще не наблюдали активации с контрольным триспецифическим к GFP белком (как можно видеть на фиг. 19-24) или с целевыми клетками без экспрессии ВСМА (как можно видеть на фиг. 25-28). Таким образом, иллюстративный триспецифический к ВСМА

- 52 043237 антигенсвязывающий белок 02В05 активировал Т-клетки в совместных культурах, содержащих клетки, экспрессирующие ВСМА. Этот вывод подкреплялся дополнительными данными. Например, экспрессию цитокина, TNFa, измеряли в среде, собранной из совместной культуры Т-клеток и целевых клеток, экспрессирующих ВСМА, обработанных увеличивающимися концентрациями иллюстративного триспецифического к ВСМА антигенсвязывающего белка 02В05 или триспецифического к GFP белка, представляющего собой отрицательный контроль. Совместные культуры получали с использованием условий стандартного анализа TDCC (которые описаны в примере 1) с добавлением 15 мг/мл HSA. Уровень TNFa измеряли с помощью электрохемилюминесцентного анализа (Meso Scale Discovery). Устойчивую индукцию экспрессии TNFa наблюдали при использовании иллюстративного нацеленного на ВСМА триспецифического белка 02В05, но не при использовании триспецифического к GFP белка (фиг. 29). Этот результат также подтверждал, что иллюстративный нацеленный на ВСМА триспецифический белок 02В05 активировал Т-клетки в совместных культурах, содержащих клетки, экспрессирующие ВСМА.

Пример 14. Фармакокинетика иллюстративного нацеленного на ВСМА триспецифического белка по настоящему раскрытию.

Яванским макакам вводили однократные внутривенные дозы иллюстративного нацеленного на ВСМА триспецифического белка (02В05) (SEQ ID NO: 520) в количестве 0,01, 0,1 или 1 мг/кг. На группу с введением конкретной дозы включали по два животных. После введения собирали образцы сыворотки и анализировали их с помощью двух различных электрохемилюминесцентных анализов. В одном анализе в качестве реагента для захвата использовали биотинилированный CD3ε и детектировали его с помощью меченного сульфогруппами ВСМА (что называется анализом по функциональным группам). В другом анализе в качестве реагента для захвата использовали биотинилированное антитело, распознающее домен антитела к альбумину в иллюстративном нацеленном на ВСМА триспецифическом белке, а в качестве детектирующего реагента использовали меченное сульфогруппами антитело, распознающее связывающий домен антитела к CD3 в иллюстративном нацеленном на ВСМА триспецифическом белке (т.е. антиидиотипическое антитело). Результаты электрохемилюминесцентных анализов представлены в виде графиков на фиг. 32. Как видно на фиг. 32, иллюстративный нацеленный на ВСМА триспецифический белок детектировали в образцах сыворотки яванского макака даже спустя 504 часа после введения. Иллюстративный нацеленный на ВСМА триспецифический белок идентифицировали как с помощью меченного сульфогруппами ВСМА (линии, помеченные термином функциональное антитело на фиг. 32), так и с помощью антидиотипического антитела (линии, помеченные термином антиидиотипическое антитело на фиг. 32).

Для подтверждения того, что иллюстративный нацеленный на ВСМА триспецифический белок сохранял способность направлять Т-клетки на цитолиз экспрессирующих ВСМА клеток EJM, после введения in vivo образцы сыворотки, взятые на моменте времени 168 ч, тестировали в анализе TDCC (который описан в примере 1) в присутствии 16,7% сыворотки, полученной от яванского макака, который не был подвергнут воздействию нацеленного на ВСМА триспецифического белка, титруя иллюстративный нацеленный на ВСМА триспецифический белок с использованием концентраций белка, определенных с помощью электрохемилюминесцентных анализов (показаны на фиг. 33). Свежий разведенный иллюстративный триспецифический к ВСМА белок 02В05 сравнивали с триспецифическим к ВСМА белком, собранным у тестируемых яванских макаков через 168 ч. В качестве отрицательного контроля включали триспецифический к GFP белок. По результатам данного исследования было продемонстрировано, что иллюстративный нацеленный на ВСМА триспецифический белок, собранный из сыворотки крови тестируемых яванских макаков, обладал идентичной активностью в форме свежеразведенного белка, и что белок в образцах сыворотки крови сохранял способность направлять Т-клетки на цитолиз целевых клеток, экспрессирующих ВСМА.

Несмотря на то что в настоящем документе были показаны и описаны предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения, специалистам в настоящей области техники будет очевидно, что такие варианты осуществления представлены лишь в качестве примера. Специалистам в настоящей области техники теперь будут понятны многочисленные вариации, изменения и замены без отступления от настоящего изобретения. Следует понимать, что при реализации на практике настоящего изобретения можно использовать различные альтернативы описанным в настоящем документе вариантам осуществления настоящего изобретения. Подразумевается, что приведенная ниже формула изобретения определяет объем настоящего изобретения и что таким образом в объеме настоящей формулы изобретения охватываются способы и структуры, а также их эквиваленты.

- 53 043237

SEQ ID NO:	Описание	Последовательность
1.	Иллюстративный CDR1	X1X2X3X4X5X6X7PX8G, где Xi представляет собой Т или S; Хг представляет собой N, D или S; Хз представляет собой I, D, Q, Η, V или Е; Х4 представляет собой F, S, Е, А, Т, Μ, V, I, D, Q, Р, R или G; Х5 представляет собой S, М, R или N; Хб представляет собой I, К, S, Т, R, Е, D, N, V, Н, L, A, Q или G; Х7 представляет собой S, Т, Y, R или N; и Xs представляет собой М, G или Y
2.	Иллюстративный CDR2	AIX9GX10X11TX12YADSVK, где Х9 представляет собой Η, N или S; Хю представляет собой F, G, К, R, Р, D, Q, Η, Е, N, Т, S, A, I, L или V; Хц представляет собой S, Q, Е, Т, К или D; и Х12 представляет собой L, V, I, F, Y или W
	Иллюстративный CDR3	VPWGX13YHPX14X15VX16, где Х1з представляет собой D, I, Т, К, R, А, Е, S или Y; Хм представляет собой R, G, L, К, Т, Q, S или N; Хю представляет собой N, К, Е, V, R, М или D; и Хю представляет собой Y, А, V, К, Н, L, Μ, Т, R, Q, С, S или N
SEQ ID NO:	Название	HCDR1
4.	01А01	TDIFSISPMG
5.	01А02	TNIFSSSPMG
6.	01А03	TNIFSISPGG
7.	01А04	TNIFMISPMG
8.	01А05	TNIFSSSPMG
9.	01А06	TNIFSIRPMG
10.	01А07	TNISSISPMG
11.	01А08	TNIFSSSPMG
12.	01А09	TNIFSITPMG
13.	01В01	TNIPSISPMG
14.	01B02	TNITSISPMG
15.	01B03	TNIFSKSPMG
16.	01B04	TNDFSISPMG
17.	01B05	TNITSISPMG
18.	01B06	TNIFSISPMG
19.	01B07	TNIFSRSPMG
20.	01B08	TNIESISPMG
21.	01B09	SNIFSISPMG

- 54 043237

22	01B12	TNIFSTSPMG
23	01C01	TNIVSISPMG
24	01C02	TNIESISPMG
25	01C04	TNIPSISPMG
26	01C05	TNIFSSSPMG
27	01C06	TNIFSISPMG
28	01C07	TNIFSIYPMG
29	01C08	TNIFSNSPMG
30	01C10	TNISSISPMG
31	01D02	TNIVSISPMG
32	01D03	TNIFSNSPMG
33	01D04	TNITSISPMG
34	01D05	TNIFSDSPMG
35	01D06	TNIFSRSPMG
36	01D07	TNIFSASPMG
37	01D10	TNIFSASPMG
38	01E03	TNITSISPMG
39	01E04	TNIASISPMG
40	01E05	TNIFSRSPMG
41	01E06	TNIFSLSPMG
42	01E07	TNIPSISPMG
43	01E08	TNIFSQSPMG
44	01E10	TNIESISPMG
45	01F02	TNIFSHSPMG
46	01F03	TNIFSESPMG
47	01F04	TNIDSISPMG
48	01F05	TNIFSSSPMG
49	01F07	TNIFSTSPMG
50	01F08	TNITSVSPMG
51	01F09	TNISSISPMG
52	01F10	SNIFSISPMG
53	01F12	TNIFRISPMG
54	01G01	TNIVSISPMG
55	01G04	TNIDSISPMG

- 55 043237

56	01G06	TNIFSRSPMG
57	01G08	TNIQSISPMG
58	01G09	TNIFNISPMG
59	01G10	TNEFSISPMG
60	01G11	TNIPSISPMG
61	01H01	TNIGSISPMG
62	01H04	TNIFSKSPMG
63	01H05	TNIFSITPMG
64	01H06	TSDFSISPMG
65	01H08	TNIMSISPMG
66	01H09	TNIMSISPMG
67	01H10	TNIPSISPMG
68	01H11	TNIFSTSPMG
69	02A04	TNIFSQSPMG
70	02A05	TNIASISPMG
71	02A07	TNIFSKSPMG
72	02A08	TNIFSRSPMG
73	02A11	TNHFSISPMG
74	02B01	TNIFSNSPMG
75	02B04	TNIFSTSPMG
76	02B05	TNIFSISPYG
77	02B06	TNIFSNSPMG
78	02B07	TNIFSSSPMG
79	02B11	TNIVSISPMG
80	02B12	TNISSISPMG
81	02C01	TNIISISPMG
82	02C03	TNIASISPMG
83	02C05	TNIFSESPMG
84	02C06	TNIFSTSPMG
85	02D06	TNISSISPMG
86	02D09	TNVVSISPMG
87	02D11	TNEFSISPMG
88	02E03	TNIFSNSPMG
89	02E05	TNIFSRSPMG

- 56 043237

90	02E06	TNIFSDSPMG
91	02E09	TNDFSISPMG
92	02F02	TNIFSKSPMG
93	02F03	TNIFSIYPMG
94	02F04	TNIFSSSPMG
95	02F05	TNIFSVSPMG
96	02F06	TNIFSITPMG
97	02F07	TNIESISPMG
98	02F11	TNIFSTSPMG
99	02F12	TNIESISPMG
100	02G01	TNIFSINPMG
101	02G02	TNIFSITPMG
102	02G05	TNITSISPMG
103	02G06	TNIFSGSPMG
104	02G07	TNIFSITPMG
105	02G08	TNIDSISPMG
106	02G09	TNIFSDSPMG
107	02G11	TNIDSISPMG
108	02H01	TNIFSKSPMG
109	02H04	TNIFSVSPMG
110	02H05	TNQFSISPMG
111	02H06	TNIRSISPMG
112	02H09	TNIFSRSPMG
ИЗ	02H11	TNITSISPMG
114	01F07-M34Y	TNIFSTSPYG
115	01F01-M34G	TNIFSTSPGG
116	02G02-M34Y	TNIFSITPYG
117	02G02-M34G	TNIFSITPGG
	Название	CDR2
118	01А01	AIHGGSTLYADSVK
119	01А02	AINGFSTLYADSVK
120	01А03	AIHGSSTLYADSVK
121	01А04	AIHGDSTLYADSVK
122	01А05	AIHGFSTLYADSVK

- 57 043237

123	01A06	AIHGFSTVYADSVK
124	01A07	AIHGTSTLYADSVK
125	01A08	AIHGESTLYADSVK
126	01A09	AIHGRSTLYADSVK
127	01B01	AIHGESTLYADSVK
128	01B02	AISGFSTLYADSVK
129	01B03	AIHGKSTLYADSVK
130	01B04	AIHGKSTLYADSVK
131	01B05	AIHGFETLYADSVK
132	01B06	AIHGDSTLYADSVK
133	01B07	AIHGNSTLYADSVK
134	01B08	AIHGSSTLYADSVK
135	01B09	AIHGSSTLYADSVK
136	01B12	AIHGFQTLYADSVK
137	01C01	AIHGHSTLYADSVK
138	01C02	AIHGNSTLYADSVK
139	01C04	AIHGDSTLYADSVK
140	01C05	AIHGFKTLYADSVK
141	01C06	AIHGDSTLYADSVK
142	01C07	AIHGFSTYYADSVK
143	01C08	AIHGGSTLYADSVK
144	01C10	AIHGESTLYADSVK
145	01D02	AIHGKSTLYADSVK
146	01D03	AIHGDSTLYADSVK
147	01D04	AIHGVSTLYADSVK
148	01D05	AIHGTSTLYADSVK
149	01D06	AIHGDSTLYADSVK
150	01D07	AIHGSSTLYADSVK
151	01D10	AIHGSSTLYADSVK
152	01E03	AIHGDSTLYADSVK
153	01E04	AIHGTSTLYADSVK
154	01E05	AIHGTSTLYADSVK
155	01E06	AIHGDSTLYADSVK
156	01E07	AIHGQSTLYADSVK

- 58 043237

157	01E08	AIHGDSTLYADSVK
158	01E10	AIHGKSTLYADSVK
159	01F02	AIHGTSTLYADSVK
160	01F03	AIHGNSTLYADSVK
161	01F04	AIHGFQTLYADSVK
162	01F05	AIHGFSTWYADSVK
163	01F07	AIHGFSTIYADSVK
164	01F08	AIHGPSTLYADSVK
165	01F09	AIHGHSTLYADSVK
166	01F10	AIHGESTLYADSVK
167	01F12	AIHGDSTLYADSVK
168	01G01	AIHGDSTLYADSVK
169	01G04	AIHGNSTLYADSVK
170	01G06	AIHGFETLYADSVK
171	01G08	AIHGFETLYADSVK
172	01G09	AIHGFSTYYADSVK
173	01G10	AIHGLSTLYADSVK
174	01G11	AIHGASTLYADSVK
175	01H01	AIHGQSTLYADSVK
176	01H04	AIHGQSTLYADSVK
177	01H05	AIHGTSTLYADSVK
178	01H06	AIHGFETLYADSVK
179	01H08	AIHGFSTVYADSVK
180	01H09	AIHGNSTLYADSVK
181	01H10	AIHGESTLYADSVK
182	01H11	AIHGFSTLYADSVK
183	02A04	AIHGKSTLYADSVK
184	02A05	AIHGKSTLYADSVK
185	02A07	AIHGNSTLYADSVK
186	02A08	AIHGESTLYADSVK
187	02A11	AIHGSSTLYADSVK
188	02B01	AIHGKSTLYADSVK
189	02B04	AIHGFSTIYADSVK
190	02B05	AIHGTSTLYADSVK

- 59 043237

191	02B06	AIHGFSTLYADSVK
192	02B07	AIHGHSTLYADSVK
193	02В И	AIHGDSTLYADSVK
194	02В12	AIHGFDTLYADSVK
195	02С01	AIHGASTLYADSVK
196	02С03	AIHGSSTLYADSVK
197	02С05	AIHGFTTLYADSVK
198	02С06	AIHGTSTLYADSVK
199	02D06	AIHGFSTVYADSVK
200	02D09	AIHGKSTLYADSVK
201	02D11	AIHGESTLYADSVK
202	02Е03	AIHGPSTLYADSVK
203	02Е05	AIHGISTLYADSVK
204	02Е06	AIHGFSTFYADSVK
205	02Е09	AIHGGSTLYADSVK
206	02F02	AIHGSSTLYADSVK
207	02F03	AIHGSSTLYADSVK
208	02F04	AIHGFSTLYADSVK
209	02F05	AIHGNSTLYADSVK
210	02F06	AIHGESTLYADSVK
211	02F07	AIHGFSTLYADSVK
212	02F11	AIHGTSTLYADSVK
213	02F12	AIHGTSTLYADSVK
214	02G01	AIHGFDTLYADSVK
215	02G02	AIHGASTLYADSVK
216	02G05	AIHGNSTLYADSVK
217	02G06	AIHGNSTLYADSVK
218	02G07	AIHGESTLYADSVK
219	02G08	AIHGESTLYADSVK
220	02G09	AIHGFSTLYADSVK
221	02G11	AIHGSSTLYADSVK
222	02Н01	AIHGSSTLYADSVK
223	02Н04	AIHGNSTLYADSVK
224	02Н05	AIHGKSTLYADSVK

- 60 043237

225	02H06	AIHGSSTLYADSVK
226	02H09	AIHGSSTLYADSVK
227	02H11	AIHGESTLYADSVK
228	01F07-M34Y	AIHGFSTIYADSVK
229	01F01-M34G	AIHGFSTIYADSVK
230	02G02-M34Y	AIHGASTLYADSVK
231	02G02-M34G	AIHGASTLYADSVK
	Название	CDR3
232	01А01	VPWGDYHPRNVA
233	01А02	VPWGDYHPRNVH
234	01А03	VPWGDYHPRNVY
235	01А04	VPWGRYHPRNVY
236	01А05	VPWGDYHPRNVY
237	01А06	VPWGDYHPRNVY
238	01А07	VPWGDYHPGNVY
239	01А08	VPWGDYHPRKVY
240	01А09	VPWGSYHPRNVY
241	01В01	VPWGDYHPRNVA
242	01B02	VPWGDYHPRNVY
243	01B03	VPWGDYHPRNVY
244	01B04	VPWGDYHPRNVK
245	01B05	VPWGDYHPGNVY
246	01B06	VPWGEYHPRNVY
247	01B07	VPWGIYHPRNVY
248	01B08	VPWGRYHPRNVY
249	01B09	VPWGDYHPGNVY
250	01B12	VPWGDYHPRNVY
251	01C01	VPWGDYHPGNVY
252	01C02	VPWGRYHPRNVY
253	01C04	VPWGDYHPRNVY
254	01C05	VPWGDYHPGNVY
255	01C06	VPWGRYHPRNVY
256	01C07	VPWGSYHPRNVY
257	01C08	VPWGDYHPRNVH

- 61 043237

258	01C10	VPWGYYHPRNVY
259	01D02	VPWGDYHPGNVY
260	01D03	VPWGDYHPRNVR
261	01D04	VPWGDYHPRNVQ
262	01D05	VPWGDYHPRNVY
263	01D06	VPWGDYHPRNVT
264	01D07	VPWGDYHPRNVN
265	01D10	VPWGRYHPRNVY
266	01E03	VPWGDYHPGNVY
267	01E04	VPWGDYHPGNVY
268	01E05	VPWGKYHPRNVY
269	01E06	VPWGDYHPRNVY
270	01E07	VPWGDYHPRNVQ
271	01E08	VPWGDYHPGNVC
272	01E10	VPWGDYHPRRVY
273	01F02	VPWGRYHPRNVY
274	01F03	VPWGTYHPRNVY
275	01F04	VPWGDYHPGNVY
276	01F05	VPWGRYHPRNVY
277	01F07	VPWGDYHPGNVY
278	01F08	VPWGDYHPTNVY
279	01F09	VPWGRYHPRNVY
280	01F10	VPWGDYHPRNVT
281	01F12	VPWGRYHPRNVY
282	01G01	VPWGDYHPRRVY
283	01G04	VPWGDYHPRMVY
284	01G06	VPWGDYHPRNVL
285	01G08	VPWGDYHPGNVY
286	01G09	VPWGRYHPRNVY
287	01G10	VPWGAYHPRNVY
288	01G11	VPWGDYHPRNVA
289	01H01	VPWGDYHPQNVY
290	01H04	VPWGDYHPRNVT
291	01H05	VPWGRYHPRNVY

- 62 043237

292	01H06	VPWGDYHPGNVY
293	01H08	VPWGDYHPGNVY
294	01H09	VPWGDYHPGNVY
295	01H10	VPWGDYHPRNVY
296	01H11	VPWGDYHPGNVY
297	02A04	VPWGDYHPSNVY
298	02A05	VPWGDYHPGNVY
299	02A07	VPWGDYHPREVY
300	02A08	VPWGRYHPGNVY
301	02A11	VPWGDYHPRVVY
302	02B01	VPWGDYHPRNVM
303	02B04	VPWGDYHPLNVY
304	02B05	VPWGDYHPGNVY
305	02B06	VPWGDYHPGNVY
306	02B07	VPWGDYHPRNVT
307	02B11	VPWGDYHPRNVS
308	02B12	VPWGDYHPRNVY
309	02C01	VPWGDYHPGNVY
310	02C03	VPWGDYHPGNVY
311	02C05	VPWGDYHPRNVT
312	02C06	VPWGDYHPGNVY
313	02D06	VPWGRYHPRNVY
314	02D09	VPWGDYHPNNVY
315	02D11	VPWGDYHPGNVY
316	02E03	VPWGDYHPRNVT
317	02E05	VPWGDYHPGNVY
318	02E06	VPWGDYHPGNVY
319	02E09	VPWGDYHPRNVA
320	02F02	VPWGDYHPGNVY
321	02F03	VPWGDYHPKNVY
322	02F04	VPWGDYHPGNVY
323	02F05	VPWGRYHPRNVY
324	02F06	VPWGRYHPRNVY
325	02F07	VPWGDYHPGNVY

- 63 043237

326	02F11	VPWGDYHPRNVQ
327	02F12	VPWGDYHPGNVY
328	02G01	VPWGDYHPRNVS
329	02G02	VPWGDYHPGNVY
330	02G05	VPWGDYHPGNVY
331	02G06	VPWGDYHPGNVY
332	02G07	VPWGDYHPRDVY
333	02G08	VPWGDYHPRNVT
334	02G09	VPWGDYHPRNVA
335	02G11	VPWGDYHPRNVT
336	02H01	VPWGDYHPRNVY
337	02H04	VPWGDYHPRNVY
338	02H05	VPWGDYHPRNVY
339	02H06	VPWGDYHPRNVY
340	02H09	VPWGDYHPGNVY
341	02H11	VPWGDYHPRNVY
342	01F07-M34Y	VPWGDYHPGNVY
343	01F01-M34G	VPWGDYHPGNVY
344	02G02-M34Y	VPWGDYHPGNVY
345	02G02-M34G	VPWGDYHPGNVY
SEQ ID NO	Название конструкции	Последовательности VHH
346	BH2T	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIFSISPMGWY RQAPGKQRELVAAIHGFSTLYADSVKGRFTISRDNAK NSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDYHPRNVYW GQGTQVTVSS
347	01A01	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTDIFSISPMGWY RQAPGKQRELVAAIHGGSTLYADSVKGRFTISRDNAK NSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDYHPRNVAW GQGTQVTVSS
348	02E09	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNDFSISPMGWY RQAPGKQRELVAAIHGGSTLYADSVKGRFTISRDNAK NSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDYHPRNVAW GQGTQVTVSS
349	01B03	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIFSKSPMGWY RQAPGKQRELVAAIHGKSTLYADSVKGRFTISRDNAK NSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDYHPRNVVW GQGTQVTVSS

- 64 043237

350	01B04	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNDFSISPMGWY RQAPGKQRELVAAIHGKSTLYADSVKGRFTISRDNAK NSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDYHPRNVKW GQGTQVTVSS
351	02H05	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNQFSISPMGWY RQAPGKQRELVAAIHGKSTLYADSVKGRFTISRDNAK NSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDYHPRNVVW GQGTQVTVSS
352	01A02	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIFSS SPMGW Y RQAPGKQRELVAAINGFSTLYADSVKGRFTISRDNAK NSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDYHPRNVHW GQGTQVTVSS
353	01A05	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSC AASTNIF S S SPMGW Y RQAPGKQRELVAAIHGFSTLYADSVKGRFTISRDNAK NSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDYHPRNVYW GQGTQVTVSS
354	01B12	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIFSTSPMGWY RQAPGKQRELVAAIHGFQTLYADSVKGRFTISRDNAK NSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDYHPRNVVW GQGTQVTVSS
355	01G06	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIFSRSPMGWY RQAPGKQRELVAAIHGFETLYADSVKGRFTISRDNAK NSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDYHPRNVLW GQGTQVTVSS
356	02C05	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIFSESPMGWY RQAPGKQRELVAAIHGFTTLYADSVKGRFTISRDNAK NSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDYHPRNVTW GQGTQVTVSS
357	02G09	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIFSDSPMGWY RQAPGKQRELVAAIHGFSTLYADSVKGRFTISRDNAK NSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDYHPRNVAW GQGTQVTVSS
358	01C08	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIFSNSPMGWY RQAPGKQRELVAAIHGGSTLYADSVKGRFTISRDNAK NSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDYHPRNVHW GQGTQVTVSS
359	02B01	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIFSNSPMGWY RQAPGKQRELVAAIHGRSTLYADSVKGRFTISRDNAK NSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDYHPRNVMW GQGTQVTVSS
360	02E03	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIFSNSPMGWY RQAPGKQRELVAAIHGPSTLYADSVKGRFTISRDNAK NSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDYHPRNVTW GQGTQVTVSS
361	01D03	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIFSNSPMGWY RQAPGKQRELVAAIHGDSTLYADSVKGRFTISRDNAK NSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDYHPRNVRW GQGTQVTVSS
362	01D06	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIFSRSPMGWY RQAPGKQRELVAAIHGDSTLYADSVKGRFTISRDNAK NSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDYHPRNVTW GQGTQVTVSS

- 65 043237

363	01H04	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIFSKSPMGWY RQAPGKQRELVAAIHGQSTLYADSVKGRFTISRDNAK NSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDYHPRNVTW GQGTQVTVSS
364	02B07	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIFSS SPMGW Y RQAPGKQRELVAAIHGHSTLYADSVKGRFTISRDNAK NSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDYHPRNVTW GQGTQVTVSS
365	01A08	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSC AASTNIF S S SPMGW Y RQAPGKQRELVAAIHGESTLYADSVKGRFTISRDNAK NSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDYHPRKVYW GQGTQVTVSS
366	01B07	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIFSRSPMGWY RQAPGKQRELVAAIHGNSTLYADSVKGRFTISRDNAK NSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGIYHPRNVYWG QGTQVTVSS
367	01F03	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIFSESPMGWY RQAPGKQRELVAAIHGNSTLYADSVKGRFTISRDNAK NSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGTYHPRNVYW GQGTQVTVSS
368	02F05	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIFSVSPMGWY RQAPGKQRELVAAIHGNSTLYADSVKGRFTISRDNAK NSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGKYHPRNVYW GQGTQVTVSS
369	02H04	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIFSVSPMGWY RQAPGKQRELVAAIHGNSTLYADSVKGRFTISRDNAK NSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDYHPRNVYW GQGTQVTVSS
370	02A07	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIFSKSPMGWY RQAPGKQRELVAAIHGNSTLYADSVKGRFTISRDNAK NSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDYHPREVYW GQGTQVTVSS
371	01D05	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIFSDSPMGWY RQAPGKQRELVAAIHGTSTLYADSVKGRFTISRDNAK NSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDYHPRNVYW GQGTQVTVSS
372	01E05	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIFSRSPMGWY RQAPGKQRELVAAIHGTSTLYADSVKGRFTISRDNAK NSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGKYHPRNVYW GQGTQVTVSS
373	01F02	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIFSHSPMGWY RQAPGKQRELVAAIHGTSTLYADSVKGRFTISRDNAK NSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGRYHPRNVYW GQGTQVTVSS
374	02C06	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIFSTSPMGWY RQAPGKQRELVAAIHGTSTLYADSVKGRFTISRDNAK NSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDYHPGNVYW GQGTQVTVSS
375	02F11	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIFSTSPMGWY RQAPGKQRELVAAIHGTSTLYADSVKGRFTISRDNAK NSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDYHPRNVQW GQGTQVTVSS

- 66 043237

376	01E06	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIFSLSPMGWY RQAPGKQRELVAAIHGDSTLYADSVKGRFTISRDNAK NSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDYHPRNVYW GQGTQVTVSS
377	01A03	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIFSISPGGWYR QAPGKQRELVAAIHGSSTLYADSVKGRFTISRDNAKN SIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDYHPRNVYWG QGTQVTVSS
378	02A11	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNHFSISPMGWY RQAPGKQRELVAAIHGSSTLYADSVKGRFTISRDNAK NSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDYHPRVVYW GQGTQVTVSS
379	01D07	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIFSASPMGWY RQAPGKQRELVAAIHGSSTLYADSVKGRFTISRDNAK NSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDYHPRNVNW GQGTQVTVSS
380	01D10	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIFSASPMGWY RQAPGKQRELVAAIHGSSTLYADSVKGRFTISRDNAK NSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGRYHPRNVYW GQGTQVTVSS
381	01A07	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNISSISPMGWY RQAPGKQRELVAAIHGTSTLYADSVKGRFTISRDNAK NSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDYHPGNVYW GQGTQVTVSS
382	02F12	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIESISPMGWY RQAPGKQRELVAAIHGTSTLYADSVKGRFTISRDNAK NSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDYHPGNVYW GQGTQVTVSS
383	02B05	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIFSISPYGWYR QAPGKQRELVAAIHGTSTLYADSVKGRFTISRDNAKN SIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDYHPGNVYWG QGTQVTVSS
384	01E04	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIASISPMGWY RQAPGKQRELVAAIHGTSTLYADSVKGRFTISRDNAK NSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDYHPGNVYW GQGTQVTVSS
385	02A05	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIASISPMGWY RQAPGKQRELVAAIHGKSTLYADSVKGRFTISRDNAK NSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDYHPGNVYW GQGTQVTVSS
386	02C03	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIASISPMGWY RQAPGKQRELVAAIHGSSTLYADSVKGRFTISRDNAK NSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDYHPGNVYW GQGTQVTVSS
387	01E03	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNITSISPMGWY RQAPGKQRELVAAIHGDSTLYADSVKGRFTISRDNAK NSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDYHPGNVYW GQGTQVTVSS
388	01H09	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIMSISPMGWY RQAPGKQRELVAAIHGNSTLYADSVKGRFTISRDNAK NSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDYHPGNVYW GQGTQVTVSS

- 67 043237

389	02G05	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNITSISPMGWY RQAPGKQRELVAAIHGNSTLYADSVKGRFTISRDNAK NSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDYHPGNVYW GQGTQVTVSS
390	01C01	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIVSISPMGWY RQAPGKQRELVAAIHGHSTLYADSVKGRFTISRDNAK NSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDYHPGNVYW GQGTQVTVSS
391	01D02	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIVSISPMGWY RQAPGKQRELVAAIHGKSTLYADSVKGRFTISRDNAK NSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDYHPGNVYW GQGTQVTVSS
392	02D09	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNVVSISPMGWY RQAPGKQRELVAAIHGKSTLYADSVKGRFTISRDNAK NSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDYHPNNVYW GQGTQVTVSS
393	02C01	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIISISPMGWYR QAPGKQRELVAAIHGASTLYADSVKGRFTISRDNAKN SIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDYHPGNVYWG QGTQVTVSS
394	02G02	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIFSITPMGWY RQAPGKQRELVAAIHGASTLYADSVKGRFTISRDNAK NSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDYHPGNVYW GQGTQVTVSS
395	01B05	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNITSISPMGWY RQAPGKQRELVAAIHGFETLYADSVKGRFTISRDNAK NSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDYHPGNVYW GQGTQVTVSS
396	01G08	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIQSISPMGWY RQAPGKQRELVAAIHGFETLYADSVKGRFTISRDNAK NSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDYHPGNVYW GQGTQVTVSS
397	01H06	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTSDFSISPMGWY RQAPGKQRELVAAIHGFETLYADSVKGRFTISRDNAK NSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDYHPGNVYW GQGTQVTVSS
398	01F04	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIDSISPMGWY RQAPGKQRELVAAIHGFQTLYADSVKGRFTISRDNAK NSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDYHPGNVYW GQGTQVTVSS
399	01H08	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIMSISPMGWY RQAPGKQRELVAAIHGFSTVYADSVKGRFTISRDNAK NSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDYHPGNVYW GQGTQVTVSS
400	02F07	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIESISPMGWY RQAPGKQRELVAAIHGFSTLYADSVKGRFTISRDNAK NSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDYHPGNVYW GQGTQVTVSS
401	01C05	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSC AASTNIF S S SPMGW Y RQAPGKQRELVAAIHGFKTLYADSVKGRFTISRDNAK NSIYLQMNSLRPEDTARYYCNKVPWGDYHPGNVYW GQGTQVTVSS

- 68 043237

402	02F04	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIFSSSPMGWY RQAPGKQRELVAAIHGFSTLYADSVKGRFTISRDNAK NSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDYHPGNVYW GQGTQVTVSS
403	02B06	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIFSNSPMGWY RQAPGKQRELVAAIHGFSTLYADSVKGRFTISRDNAK NSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDYHPGNVYW GQGTQVTVSS
404	01F07	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIFSTSPMGWY RQAPGKQRELVAAIHGFSTIYADSVKGRFTISRDNAK NSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDYHPGNVYW GQGTQVTVSS
405	02B04	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIFSTSPMGWY RQAPGKQRELVAAIHGFSTIYADSVKGRFTISRDNAK NSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDYHPLNVYW GQGTQVTVSS
406	ОШИ	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCVASTNIFSTSPMGWY RQAPGKQRELVAAIHGFSTLYADSVKGRFTISRDNAK NSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDYHPGNVYW GQGTQVTVSS
407	02E06	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIFSDSPMGWY RQAPGKQRELVAAIHGFSTFYADSVKGRFTISRDNAK NSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDYHPGNVYW GQGTQVTVSS
408	01E08	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIFSQSPMGWY RQAPGKQRELVAAIHGDSTLYADSVKGRFTISRDNAK NSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDYHPGNVCW GQGTQVTVSS
409	02A04	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIFSQSPMGWY RQAPGKQRELVAAIHGKSTLYADSVKGRFTISRDNAK NSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDYHPSNVYW GKGTQVTVSS
410	02A08	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIFSRSPMGWY RQAPGKQRELVAAIHGESTLYADSVKGRFTISRDNAK NSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGRYHPGNVYW GQGTQVTVSS
411	02E05	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIFSRSPMGWY RQAPGKQRELVAAIHGISTLYADSVKGRFTISRDNAK NSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDYHPGNVYW GQGTQVTVSS
412	02H09	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIFSRSPMGWY RQAPGKQRELVAAIHGSSTLYADSVKGRFTISRDNAK NSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDYHPGNVYW GQGTQVTVSS
413	02G06	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIFSGSPMGWY RQAPGKQRELVAAIHGNSTLYADSVKGRFTISRDNAK NSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDYHPGNVYW GQGTQVTVSS
414	01B09	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASSNIFSISPMGWYR QAPGKQRELVAAIHGSSTLYADSVKGRFTISRDNAKN SIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDYHPGNVYWG QGTQVTVSS

- 69 043237

415	02F03	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIFSIYPMGWY RQAPGKQRELVAAIHGSSTLYADSVKGRFTISRDNAK NSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDYHPKNVYW GQGTQVTVSS
416	02F02	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIFSKSPMGWY RQAPGKQRELVAAIHGSSTLYADSVKGRFTISRDNAK NSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDYHPGNVYW GQGTQVTVSS
417	02H01	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIFSKSPMGWY RQAPGKQRELVAAIHGSSTLYADSVKGRFTISRDNAK NSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDYHPRNVYW GQGTQVTVSS
418	01G10	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNEFSISPMGWY RQAPGKQRELVAAIHGLSTLYADSVKGRFTISRDNAK NSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGAYHPRNVYW GQGTQVTVSS
419	02D11	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNEFSISPMGWY RQAPGKQRELVAAIHGESTLYADSVKGRFTISRDNAK NSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDYHPGNVYW GQGTQVTVSS
420	01B01	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIPSISPMGWY RQAPGKQRELVAAIHGESTLYADSVKGRFTISRDNAK NSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDYHPRNVAW GQGTQVTVSS
421	01G11	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIPSISPMGWY RQAPGKQRELVAAIHGASTLYADSVKGRFTISRDNAK NSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDYHPRNVAW GQGTQVTVSS
422	01H10	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIPSISPMGWY RQAPGKQRELVAAIHGESTLYADSVKGRFTISRDNAK NSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDYHPRNVYW GQGTQVTVSS
423	01C04	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIPSISPMGWY RQAPGKQRELVAAIHGDSTLYADSVKGRFTISRDNAK NSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDYHPRNVYW GQGTQVTVSS
424	01D04	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNITSISPMGWY RQAPGKQRELVAAIHGVSTLYADSVKGRFTISRDNAK NSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDYHPRNVQW GQGTQVTVSS
425	01E07	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIPSISPMGWY RQAPGKQRELVAAIHGQSTLYADSVKGRFTISRDNAK NSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDYHPRNVQW GQGTQVTVSS
426	02B11	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIVSISPMGWY RQAPGKQRELVAAIHGDSTLYADSVKGRFTISRDNAK NSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDYHPRNVSW GQGTQVTVSS

- 70 043237

427	01F10	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSC AAS SNIF SISPMGWYR QAPGKQRELVAAIHGESTLYADSVKGRFTISRDNAKN SIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDYHPRNVTWG QGTQVTVSS
428	02G08	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIDSISPMGWY RQAPGKQRELVAAIHGESTLYADSVKGRFTISRDNAK NSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDYHPRNVTW GQGTQVTVSS
429	02G11	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIDSISPMGWY RQAPGKQRELVAAIHGSSTLYADSVKGRFTISRDNAK NSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDYHPRNVTW GQGTQVTVSS
430	02H06	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIRSISPMGWY RQAPGKQRELVAAIHGSSTLYADSVKGRFTISRDNAK NSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDYHPRNVVW GQGTQVTVSS
431	01B02	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNITSISPMGWY RQAPGKQRELVAAISGFSTLYADSVKGRFTISRDNAK NSIYLQMNSLRPEDTALYYCNEVPWGDYHPRNVYW GQGTQVTVSS
432	02H11	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNITSISPMGWY RQAPGKQRELVAAIHGESTLYADSVKGRFTISRDNAK NSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDYHPRNVYW GQGTQVTVSS
433	01F08	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNITSVSPMGWY RQAPGKQRELVAAIHGPSTLYADSVKGRFTISRDNAK NSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDYHPTNVYW GQGTQVTVSS
434	01H01	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIGSISPMGWY RQAPGKQRELVAAIHGQSTLYADSVKGRFTISRDNAK NSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDYHPQNVYW GQGTQVTVSS
435	01E10	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIESISPMGWY RQAPGKQRELVAAIHGKSTLYADSVKGRFTISRDNAK NSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDYHPRRVYW GQGTQVTVSS
436	01G01	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIVSISPMGWY RQAPGKQRELVAAIHGDSTLYADSVKGRFTISRDNAK NSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDYHPRRVYW GQGTQVTVSS
437	01G04	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIDSISPMGWY RQAPGKQRELVAAIHGNSTLYADSVKGRFTISRDNAK NSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDYHPRMVYW GQGTQVTVSS
438	01A04	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIFMISPMGWY RQAPGKQRELVAAIHGDSTLYADSVKGRFTISRDNAK NSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGRYHPRNVYW GQGTQVTVSS
439	01F12	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIFRISPMGWY RQAPGKQRELVAAIHGDSTLYADSVKGRFTISRDNAK

- 71 043237

		NSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGRYHPRNVYW GQGTQVTVSS
440	01B06	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIFSISPMGWY RQAPGKQRELVAAIHGDSTLYADSVKGRFTISRDNAK NSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGEYHPRNVYW GQGTQVTVSS
441	01C06	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIFSISPMGWY RQAPGKQRELVAAIHGDSTLYADSVKGRFTISRDNAK NSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGKYHPRNVYW GQGTQVTVSS
442	01B08	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIESISPMGWY RQAPGKQRELVAAIHGSSTLYADSVKGRFTISRDNAK NSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGRYHPRNVYW GQGTQVTVSS
443	01C02	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIESISPMGWY RQAPGKQRELVAAIHGNSTLYADSVKGRFTISRDNAK NSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGRYHPRNVYW GQGTQVTVSS
444	01C10	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNISSISPMGWY RQAPGKQRELVAAIHGFSTLYADSVKGRFTISRDNAK NSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGYYHPRNVYW GQGTQVTVSS
445	01F09	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNISSISPMGWY RQAPGKQRELVAAIHGHSTLYADSVKGRFTISRDNAK NSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGRYHPRNVYW GQGTQVTVSS
446	02D06	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNISSISPMGWY RQAPGKQRELVAAIHGFSTVYADSVKGRFTISRDNAK NSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGRYHPRNVYW GQGTQVTVSS
447	01A06	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIFSIRPMGWY RQAPGKQRELVAAIHGFSTVYADSVKGRFTISRDNAK NSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDYHPRNVYW GQGTQVTVSS
448	01C07	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIFSIYPMGWY RQAPGKQRELVAAIHGFSTYYADSVKGRFTISRDNAK NSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGSYHPRNVYW GQGTQVTVSS
449	01G09	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIFNISPMGWY RQAPGKQRELVAAIHGFSTYYADSVKGRFTISRDNAK NSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGRYHPRNVYW GQGTQVTVSS
450	01F05	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSC AASTNIF S S SPMGW Y RQAPGKQRELVAAIHGFSTWYADSVKGRFTISRDNA KNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGRYHPRNVY WGQGTQVTVSS
451	02В12	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNISSISPMGWY RQAPGKQRELVAAIHGFDTLYADSVKGRFTISRDNAK NSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDYHPRNVYW GQGTQVTVSS
452	02G01	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIFSINPMGWY RQAPGKQRELVAAIHGFDTLYADSVKGRFTISRDNAK

- 72 043237

		NSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDYHPRNVSW GQGTQVTVSS
453	01A09	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIFSITPMGWY RQAPGKQRELVAAIHGRSTLYADSVKGRFTISRDNAK NSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGSYHPRNVYW GQGTQVTVSS
454	01H05	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIFSITPMGWY RQAPGKQRELVAAIHGTSTLYADSVKGRFTISRDNAK NSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGRYHPRNVYW GQGTQVTVSS
455	02F06	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIFSITPMGWY RQAPGKQRELVAAIHGESTLYADSVKGRFTISRDNAK NSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGRYHPRNVYW GQGTQVTVSS
456	02G07	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIFSITPMGWY RQAPGKQRELVAAIHGESTLYADSVKGRFTISRDNAK NSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDYHPRDVYW GQGTQVTVSS
457	01F07-M34Y	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIFSTSPYGWY RQAPGKQRELVAAIHGFSTIYADSVKGRFTISRDNAK NSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDYHPGNVYW GQGTQVTVSS
458	01F01-M34G	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIFSTSPGGWY RQAPGKQRELVAAIHGFSTIYADSVKGRFTISRDNAK NSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDYHPGNVYW GQGTQVTVSS
459	02G02-M34Y	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIFSITPYGWYR QAPGKQRELVAAIHGASTLYADSVKGRFTISRDNAKN SIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDYHPGNVYWG QGTQVTVSS
460	02G02-M34G	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIFSITPGGWYR QAPGKQRELVAAIHGASTLYADSVKGRFTISRDNAKN SIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDYHPGNVYWG QGTQVTVSS
461	Fl	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAAS
462	Fl	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCVAS
463	F2	WYRQAPGKQRELVA
464	F3	GRFTISRDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNK
465	F3	GRFTISRDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNE
466	F4	WGQGTQVTVSS
467.	F4	WGKGTQVTVSS
468.	Человеческий ВСМА	MLQMAGQCSQNEYFDSLLHACIPCQLRCSSNTPPLTC QRYCNASVTNSVKGTNAILWTCLGLSLIISLAVFVLM FLLRI<INSEPL1<DEFI<NTGSGLLGMANIDLEI<SRTGDE IILPRGLEYTVEECTCEDCIKSKPKVDSDHCFPLPAME EGATILVTTKTNDYCKSLPAALSATEIEKSISAR
469.	Мышиный ВСМА	MAQQCFHSEYFDSLLHACKPCHLRCSNPPATCQPYCD PSVTSSVKGTYTVLWIFLGLTLVLSLALFTISFLLRKM NPEALKDEPQSPGQLDGSAQLDKADTELTRIRAGDDR IFPRSLEYTVEECTCEDCVKSKPKGDSDHFFPLPAMEE GATILVTTKTGDYGKSSVPTALQSVMGMEKPTHTR
470.	ВСМА яванского макака	MLQMARQCSQNEYFDSLLHDCKPCQLRCSSTPPLTCQ RYCNASMTNSVKGMNAILWTCLGLSLIISLAVFVLTF LLRI<MSSEPL1<DEFI<NTGSGLLGMANIDLEI<GRTGDE IVLPRGLEYTVEECTCEDCIKNKPKVDSDHCFPLPAME EGATILVTTKTNDYCNSLSAALSVTEIEKSISAR
471.	6><His метка	Hi s-Hi s-Hi s-Hi s-Hi s-Hi s

- 73 043237

SEQ ID NO	Название конструкции	Последовательность
472.	Иллюстративная линкерная последовательность	(GS)n
473.	Иллюстративная линкерная последовательность	(GGS)n
474.	Иллюстративная линкерная последовательность	(GGGS)n
475.	Иллюстративная линкерная последовательность	(GGSG)n
476.	Иллюстративная линкерная последовательность	(GGSGG)n
477.	Иллюстративная линкерная последовательность	(GGGGS)n
478.	Иллюстративная линкерная последовательность	(GGGGG)n
479.	Иллюстративная линкерная последовательность	(GGG)n
480.	Иллюстративная линкерная последовательность	(GGGGS)4
481.	Иллюстративная линкерная последовательность	(GGGGS)3
482.	Иллюстративная линкерная последовательность	LPETG
483.	Иллюстративная последовательность TriTAC ВН2Т	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIFSISPMG WYRQAPGKQRELVAAIHGFSTLYADSVKGRFTIS RDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDY HPRNVYWGQGTQ VT VS SGGGGSGGGSEVQLVES GGGLVQPGNSLRLSCAASGFTFSKFGMSWVRQA PGKGLEWVSSISGSGRDTLYADSVKGRFTISRDN AKTTLYLQMNSLRPEDTAVYYCTIGGSLSVSSQG TLVTVSSGGGGSGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSL KLSCAASGFTFNKYAINWVRQAPGKGLEWVARI RSKYNNYATYYADQVKDRFTISRDDSKNTAYLQ MNNLKTEDTAVYYCVRHANFGNSYISYWAYWG QGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQTVVTQEPS LTVSPGGTVTLTCASSTGAVTSGNYPNWVQQKP GQ APRGLIGGTKFLVPGTP ARF SGSLLGGK AALT LSGVQPEDEAEYYCTLWYSNRWVFGGGTKLTVL HHHHHH

- 74 043237

484.	Иллюстративная последовательность TriTAC 01 AOI	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTDIFSISPMG WYRQAPGKQRELVAAIHGGSTLYADSVKGRFTIS RDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDY HPRNVAWGQGTQ VT VS SGGGGSGGGSEVQLVES GGGLVQPGNSLRLSCAASGFTFSKFGMSWVRQA PGKGLEWVSSISGSGRDTLYADSVKGRFTISRDN AKTTLYLQMNSLRPEDTAVYYCTIGGSLSVSSQG TLVTVSSGGGGSGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSL KLSCAASGFTFNKYAINWVRQAPGKGLEWVARI RSKYNNYATYYADQVKDRFTISRDDSKNTAYLQ MNNLKTEDTAVYYCVRHANFGNSYISYWAYWG QGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQTVVTQEPS LTVSPGGTVTLTCASSTGAVTSGNYPNWVQQKP GQAPRGLIGGTKFLVPGTPARF SGSLLGGK AALT LSGVQPEDEAEYYCTLWYSNRWVFGGGTKLTVL HHHHHH
485.	Иллюстративная последовательность TriTAC 02Е09	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNDFSISPMG WYRQAPGKQRELVAAIHGGSTLYADSVKGRFTIS RDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDY HPRNVAWGQGTQ VT VS SGGGGSGGGSEVQLVES GGGLVQPGNSLRLSCAASGFTFSKFGMSWVRQA PGKGLEWVSSISGSGRDTLYADSVKGRFTISRDN AKTTLYLQMNSLRPEDTAVYYCTIGGSLSVSSQG TLVTVSSGGGGSGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSL KLSCAASGFTFNKYAINWVRQAPGKGLEWVARI RSKYNNYATYYADQVKDRFTISRDDSKNTAYLQ MNNLKTEDTAVYYCVRHANFGNSYISYWAYWG QGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQTVVTQEPS LTVSPGGTVTLTCASSTGAVTSGNYPNWVQQKP GQAPRGLIGGTKFLVPGTPARF SGSLLGGK AALT LSGVQPEDEAEYYCTLWYSNRWVFGGGTKLTVL HHHHHH

- 75 043237

486.	Иллюстративная последовательность TriTAC 01В03	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIFSKSPMG WYRQAPGKQRELVAAIHGKSTLYADSVKGRFTIS RDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDY HPRNVVWGQGTQVTVSSGGGGSGGGSEVQLVES GGGLVQPGNSLRLSCAASGFTFSKFGMSWVRQA PGKGLEWVSSISGSGRDTLYADSVKGRFTISRDN AKTTLYLQMNSLRPEDTAVYYCTIGGSLSVSSQG TLVTVSSGGGGSGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSL KLSCAASGFTFNKYAINWVRQAPGKGLEWVARI RSKYNNYATYYADQVKDRFTISRDDSKNTAYLQ MNNLKTEDTAVYYCVRHANFGNSYISYWAYWG QGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQTVVTQEPS LTVSPGGTVTLTCASSTGAVTSGNYPNWVQQKP GQAPRGLIGGTKFLVPGTPARF SGSLLGGK AALT LSGVQPEDEAEYYCTLWYSNRWVFGGGTKLTVL НННННН
487.	Иллюстративная последовательность TriTAC 01В04	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNDFSISPMG WYRQAPGKQRELVAAIHGKSTLYADSVKGRFTIS RDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDY HPRNVKWGQGTQVTVSSGGGGSGGGSEVQLVES GGGLVQPGNSLRLSCAASGFTFSKFGMSWVRQA PGKGLEWVSSISGSGRDTLYADSVKGRFTISRDN AKTTLYLQMNSLRPEDTAVYYCTIGGSLSVSSQG TLVTVSSGGGGSGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSL KLSCAASGFTFNKYAINWVRQAPGKGLEWVARI RSKYNNYATYYADQVKDRFTISRDDSKNTAYLQ MNNLKTEDTAVYYCVRHANFGNSYISYWAYWG QGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQTVVTQEPS LTVSPGGTVTLTCASSTGAVTSGNYPNWVQQKP GQAPRGLIGGTKFLVPGTPARF SGSLLGGK AALT LSGVQPEDEAEYYCTLWYSNRWVFGGGTKLTVL НННННН

- 76 043237

488.	Иллюстративная последовательность TriTAC 02Н05	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNQFSISPMG WYRQAPGKQRELVAAIHGKSTLYADSVKGRFTIS RDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDY HPRNVVWGQGTQ VT VS SGGGGSGGGSEVQLVES GGGLVQPGNSLRLSCAASGFTFSKFGMSWVRQA PGKGLEWVSSISGSGRDTLYADSVKGRFTISRDN AKTTLYLQMNSLRPEDTAVYYCTIGGSLSVSSQG TLVTVSSGGGGSGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSL KLSCAASGFTFNKYAINWVRQAPGKGLEWVARI RSKYNNYATYYADQVKDRFTISRDDSKNTAYLQ MNNLKTEDTAVYYCVRHANFGNSYISYWAYWG QGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQTVVTQEPS LTVSPGGTVTLTCASSTGAVTSGNYPNWVQQKP GQ APRGLIGGTKFLVPGTP ARF SGSLLGGK AALT LSGVQPEDEAEYYCTLWYSNRWVFGGGTKLTVL HHHHHH
489.	Иллюстративная последовательность TriTAC 01А02	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIFSSSPMG WYRQAPGKQRELVAAINGFSTLYADSVKGRFTIS RDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDY HPRNVHWGQGTQVT VS SGGGGSGGGSEVQLVES GGGLVQPGNSLRLSCAASGFTFSKFGMSWVRQA PGKGLEWVSSISGSGRDTLYADSVKGRFTISRDN AKTTLYLQMNSLRPEDTAVYYCTIGGSLSVSSQG TLVTVSSGGGGSGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSL KLSCAASGFTFNKYAINWVRQAPGKGLEWVARI RSKYNNYATYYADQVKDRFTISRDDSKNTAYLQ MNNLKTEDTAVYYCVRHANFGNSYISYWAYWG QGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQTVVTQEPS LTVSPGGTVTLTCASSTGAVTSGNYPNWVQQKP GQ APRGLIGGTKFLVPGTP ARF SGSLLGGK AALT LSGVQPEDEAEYYCTLWYSNRWVFGGGTKLTVL HHHHHH

- 77 043237

490.	Иллюстративная последовательность TriTAC 01А05	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIFSSSPMG WYRQAPGKQRELVAAIHGFSTLYADSVKGRFTIS RDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDY HPRNVYWGQGTQ VT VS SGGGGSGGGSEVQLVES GGGLVQPGNSLRLSCAASGFTFSKFGMSWVRQA PGKGLEWVSSISGSGRDTLYADSVKGRFTISRDN AKTTLYLQMNSLRPEDTAVYYCTIGGSLSVSSQG TLVTVSSGGGGSGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSL KLSCAASGFTFNKYAINWVRQAPGKGLEWVARI RSKYNNYATYYADQVKDRFTISRDDSKNTAYLQ MNNLKTEDTAVYYCVRHANFGNSYISYWAYWG QGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQTVVTQEPS LTVSPGGTVTLTCASSTGAVTSGNYPNWVQQKP GQ APRGLIGGTKFLVPGTP ARF SGSLLGGK AALT LSGVQPEDEAEYYCTLWYSNRWVFGGGTKLTVL HHHHHH
491.	Иллюстративная последовательность TriTAC 01В12	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIFSTSPMG WYRQAPGKQRELVAAIHGFQTLYADSVKGRFTIS RDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDY HPRNVVWGQGTQVT VS SGGGGSGGGSEVQLVES GGGLVQPGNSLRLSCAASGFTFSKFGMSWVRQA PGKGLEWVSSISGSGRDTLYADSVKGRFTISRDN AKTTLYLQMNSLRPEDTAVYYCTIGGSLSVSSQG TLVTVSSGGGGSGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSL KLSCAASGFTFNKYAINWVRQAPGKGLEWVARI RSKYNNYATYYADQVKDRFTISRDDSKNTAYLQ MNNLKTEDTAVYYCVRHANFGNSYISYWAYWG QGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQTVVTQEPS LTVSPGGTVTLTCASSTGAVTSGNYPNWVQQKP GQ APRGLIGGTKFLVPGTP ARF SGSLLGGK AALT LSGVQPEDEAEYYCTLWYSNRWVFGGGTKLTVL HHHHHH

- 78 043237

492.	Иллюстративная последовательность TriTAC 01G06	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIFSRSPMG WYRQAPGKQRELVAAIHGFETLYADSVKGRFTIS RDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDY HPRNVLWGQGTQVTVSSGGGGSGGGSEVQLVES GGGLVQPGNSLRLSCAASGFTFSKFGMSWVRQA PGKGLEWVSSISGSGRDTLYADSVKGRFTISRDN AKTTLYLQMNSLRPEDTAVYYCTIGGSLSVSSQG TLVTVSSGGGGSGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSL KLSCAASGFTFNKYAINWVRQAPGKGLEWVARI RSKYNNYATYYADQVKDRFTISRDDSKNTAYLQ MNNLKTEDTAVYYCVRHANFGNSYISYWAYWG QGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQTVVTQEPS LTVSPGGTVTLTCASSTGAVTSGNYPNWVQQKP GQAPRGLIGGTKFLVPGTP ARF SGSLLGGK AALT LSGVQPEDEAEYYCTLWYSNRWVFGGGTKLTVL НННННН
493.	Иллюстративная последовательность TriTAC 02С05	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIFSESPMG WYRQAPGKQRELVAAIHGFTTLYADSVKGRFTIS RDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDY HPRNVTWGQGTQVTVSSGGGGSGGGSEVQLVES GGGLVQPGNSLRLSCAASGFTFSKFGMSWVRQA PGKGLEWVSSISGSGRDTLYADSVKGRFTISRDN AKTTLYLQMNSLRPEDTAVYYCTIGGSLSVSSQG TLVTVSSGGGGSGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSL KLSCAASGFTFNKYAINWVRQAPGKGLEWVARI RSKYNNYATYYADQVKDRFTISRDDSKNTAYLQ MNNLKTEDTAVYYCVRHANFGNSYISYWAYWG QGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQTVVTQEPS LTVSPGGTVTLTCASSTGAVTSGNYPNWVQQKP GQAPRGLIGGTKFLVPGTP ARF SGSLLGGK AALT LSGVQPEDEAEYYCTLWYSNRWVFGGGTKLTVL НННННН

- 79 043237

494.	Иллюстративная последовательность TriTAC 02G09	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIFSDSPMG WYRQAPGKQRELVAAIHGFSTLYADSVKGRFTIS RDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDY HPRNVAWGQGTQ VT VS SGGGGSGGGSEVQLVES GGGLVQPGNSLRLSCAASGFTFSKFGMSWVRQA PGKGLEWVSSISGSGRDTLYADSVKGRFTISRDN AKTTLYLQMNSLRPEDTAVYYCTIGGSLS VS SQG TLVTVSSGGGGSGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSL KLSCAASGFTFNKYAINWVRQAPGKGLEWVARI RSKYNNYATYYADQVKDRFTISRDDSKNTAYLQ MNNLKTEDTAVYYCVRHANFGNSYISYWAYWG QGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQTVVTQEPS LTVSPGGTVTLTCASSTGAVTSGNYPNWVQQKP GQAPRGLIGGTKFLVPGTPARFSGSLLGGKAALT LSGVQPEDEAEYYCTLWYSNRWVFGGGTKLTVL HHHHHH
495.	Иллюстративная последовательность TriTAC 01С08	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIFSNSPMG WYRQAPGKQRELVAAIHGGSTLYADSVKGRFTIS RDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDY HPRNVHWGQGTQVT VS SGGGGSGGGSEVQLVES GGGLVQPGNSLRLSCAASGFTFSKFGMSWVRQA PGKGLEWVSSISGSGRDTLYADSVKGRFTISRDN AKTTLYLQMNSLRPEDTAVYYCTIGGSLS VS SQG TLVTVSSGGGGSGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSL KLSCAASGFTFNKYAINWVRQAPGKGLEWVARI RSKYNNYATYYADQVKDRFTISRDDSKNTAYLQ MNNLKTEDTAVYYCVRHANFGNSYISYWAYWG QGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQTVVTQEPS LTVSPGGTVTLTCASSTGAVTSGNYPNWVQQKP GQAPRGLIGGTKFLVPGTPARFSGSLLGGKAALT LSGVQPEDEAEYYCTLWYSNRWVFGGGTKLTVL HHHHHH

- 80 043237

496.	Иллюстративная последовательность TriTAC 02В01	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIFSNSPMG WYRQAPGKQRELVAAIHGRSTLYADSVKGRFTIS RDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDY HPRNVMWGQGTQ VT VS SGGGGSGGGSEVQLVE SGGGLVQPGNSLRLSCAASGFTFSKFGMSWVRQ APGKGLEWVSSISGSGRDTLYADSVKGRFTISRD NAKTTLYLQMNSLRPEDTAVYYCTIGGSLSVSSQ GTLVTVSSGGGGSGGGSEVQLVESGGGLVQPGG SLKLSCAASGFTFNKYAINWVRQAPGKGLEWVA RIRSKYNNYATYYADQVKDRFTISRDDSKNTAYL QMNNLKTEDTAVYYCVRHANFGNSYISYWAYW GQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQTVVTQEP SLTVSPGGTVTLTCASSTGAVTSGNYPNWVQQKP GQAPRGLIGGTKFLVPGTPARF SGSLLGGK AALT LSGVQPEDEAEYYCTLWYSNRWVFGGGTKLTVL HHHHHH
497.	Иллюстративная последовательность TriTAC 02Е03	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIFSNSPMG WYRQAPGKQRELVAAIHGPSTLYADSVKGRFTIS RDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDY HPRNVTWGQGTQVTVSSGGGGSGGGSEVQLVES GGGLVQPGNSLRLSCAASGFTFSKFGMSWVRQA PGKGLEWVSSISGSGRDTLYADSVKGRFTISRDN AKTTLYLQMNSLRPEDTAVYYCTIGGSLSVSSQG TLVTVSSGGGGSGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSL KLSCAASGFTFNKYAINWVRQAPGKGLEWVARI RSKYNNYATYYADQVKDRFTISRDDSKNTAYLQ MNNLKTEDTAVYYCVRHANFGNSYISYWAYWG QGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQTVVTQEPS LTVSPGGTVTLTCASSTGAVTSGNYPNWVQQKP GQAPRGLIGGTKFLVPGTPARF SGSLLGGK AALT LSGVQPEDEAEYYCTLWYSNRWVFGGGTKLTVL HHHHHH

- 81 043237

498.	Иллюстративная последовательность TriTAC 01D03	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIFSNSPMG WYRQAPGKQRELVAAIHGDSTLYADSVKGRFTIS RDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDY HPRNVRWGQGTQ VT VS SGGGGSGGGSEVQLVES GGGLVQPGNSLRLSCAASGFTFSKFGMSWVRQA PGKGLEWVSSISGSGRDTLYADSVKGRFTISRDN AKTTLYLQMNSLRPEDTAVYYCTIGGSLSVSSQG TLVTVSSGGGGSGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSL KLSCAASGFTFNKYAINWVRQAPGKGLEWVARI RSKYNNYATYYADQVKDRFTISRDDSKNTAYLQ MNNLKTEDTAVYYCVRHANFGNSYISYWAYWG QGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQTVVTQEPS LTVSPGGTVTLTCASSTGAVTSGNYPNWVQQKP GQAPRGLIGGTKFLVPGTPARF SGSLLGGK AALT LSGVQPEDEAEYYCTLWYSNRWVFGGGTKLTVL HHHHHH
499.	Иллюстративная последовательность TriTAC 01D06	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIFSRSPMG WYRQAPGKQRELVAAIHGDSTLYADSVKGRFTIS RDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDY HPRNVTWGQGTQVT VS SGGGGSGGGSEVQLVES GGGLVQPGNSLRLSCAASGFTFSKFGMSWVRQA PGKGLEWVSSISGSGRDTLYADSVKGRFTISRDN AKTTLYLQMNSLRPEDTAVYYCTIGGSLSVSSQG TLVTVSSGGGGSGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSL KLSCAASGFTFNKYAINWVRQAPGKGLEWVARI RSKYNNYATYYADQVKDRFTISRDDSKNTAYLQ MNNLKTEDTAVYYCVRHANFGNSYISYWAYWG QGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQTVVTQEPS LTVSPGGTVTLTCASSTGAVTSGNYPNWVQQKP GQAPRGLIGGTKFLVPGTPARF SGSLLGGK AALT LSGVQPEDEAEYYCTLWYSNRWVFGGGTKLTVL HHHHHH

- 82 043237

500.	Иллюстративная последовательность TriTAC 01Н04	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIFSKSPMG WYRQAPGKQRELVAAIHGQSTLYADSVKGRFTIS RDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDY HPRNVTWGQGTQVT VS SGGGGSGGGSEVQLVES GGGLVQPGNSLRLSCAASGFTFSKFGMSWVRQA PGKGLEWVSSISGSGRDTLYADSVKGRFTISRDN AKTTLYLQMNSLRPEDTAVYYCTIGGSLSVSSQG TLVTVSSGGGGSGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSL KLSCAASGFTFNKYAINWVRQAPGKGLEWVARI RSKYNNYATYYADQVKDRFTISRDDSKNTAYLQ MNNLKTEDTAVYYCVRHANFGNSYISYWAYWG QGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQTVVTQEPS LTVSPGGTVTLTCASSTGAVTSGNYPNWVQQKP GQ APRGLIGGTKFLVPGTP ARF SGSLLGGK AALT LSGVQPEDEAEYYCTLWYSNRWVFGGGTKLTVL HHHHHH
501.	Иллюстративная последовательность TriTAC 02В07	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIFSSSPMG WYRQAPGKQRELVAAIHGHSTLYADSVKGRFTIS RDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDY HPRNVTWGQGTQVT VS SGGGGSGGGSEVQLVES GGGLVQPGNSLRLSCAASGFTFSKFGMSWVRQA PGKGLEWVSSISGSGRDTLYADSVKGRFTISRDN AKTTLYLQMNSLRPEDTAVYYCTIGGSLSVSSQG TLVTVSSGGGGSGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSL KLSCAASGFTFNKYAINWVRQAPGKGLEWVARI RSKYNNYATYYADQVKDRFTISRDDSKNTAYLQ MNNLKTEDTAVYYCVRHANFGNSYISYWAYWG QGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQTVVTQEPS LTVSPGGTVTLTCASSTGAVTSGNYPNWVQQKP GQ APRGLIGGTKFLVPGTP ARF SGSLLGGK AALT LSGVQPEDEAEYYCTLWYSNRWVFGGGTKLTVL HHHHHH

- 83 043237

502.	Иллюстративная последовательность TriTAC 01А08	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIFSSSPMG WYRQAPGKQRELVAAIHGESTLYADSVKGRFTIS RDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDY HPRKVYWGQGTQVT VS SGGGGSGGGSEVQLVES GGGLVQPGNSLRLSCAASGFTFSKFGMSWVRQA PGKGLEWVSSISGSGRDTLYADSVKGRFTISRDN AKTTLYLQMNSLRPEDTAVYYCTIGGSLSVSSQG TLVTVSSGGGGSGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSL KLSCAASGFTFNKYAINWVRQAPGKGLEWVARI RSKYNNYATYYADQVKDRFTISRDDSKNTAYLQ MNNLKTEDTAVYYCVRHANFGNSYISYWAYWG QGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQTVVTQEPS LTVSPGGTVTLTCASSTGAVTSGNYPNWVQQKP GQ APRGLIGGTKFLVPGTP ARF SGSLLGGK AALT LSGVQPEDEAEYYCTLWYSNRWVFGGGTKLTVL HHHHHH
503.	Иллюстративная последовательность TriTAC 01В07	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIFSRSPMG WYRQAPGKQRELVAAIHGNSTLYADSVKGRFTIS RDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGIY HPRNVYWGQGTQVT VS SGGGGSGGGSEVQLVES GGGLVQPGNSLRLSCAASGFTFSKFGMSWVRQA PGKGLEWVSSISGSGRDTLYADSVKGRFTISRDN AKTTLYLQMNSLRPEDTAVYYCTIGGSLSVSSQG TLVTVSSGGGGSGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSL KLSCAASGFTFNKYAINWVRQAPGKGLEWVARI RSKYNNYATYYADQVKDRFTISRDDSKNTAYLQ MNNLKTEDTAVYYCVRHANFGNSYISYWAYWG QGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQTVVTQEPS LTVSPGGTVTLTCASSTGAVTSGNYPNWVQQKP GQ APRGLIGGTKFLVPGTP ARF SGSLLGGK AALT LSGVQPEDEAEYYCTLWYSNRWVFGGGTKLTVL HHHHHH

- 84 043237

504.	Иллюстративная последовательность TriTAC 01F03	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIFSESPMG WYRQAPGKQRELVAAIHGNSTLYADSVKGRFTIS RDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGTY HPRNVYWGQGTQVT VS SGGGGSGGGSEVQLVES GGGLVQPGNSLRLSCAASGFTFSKFGMSWVRQA PGKGLEWVSSISGSGRDTLYADSVKGRFTISRDN AKTTLYLQMNSLRPEDTAVYYCTIGGSLSVSSQG TLVTVSSGGGGSGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSL KLSCAASGFTFNKYAINWVRQAPGKGLEWVARI RSKYNNYATYYADQVKDRFTISRDDSKNTAYLQ MNNLKTEDTAVYYCVRHANFGNSYISYWAYWG QGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQTVVTQEPS LTVSPGGTVTLTCASSTGAVTSGNYPNWVQQKP GQAPRGLIGGTKFLVPGTPARF SGSLLGGK AALT LSGVQPEDEAEYYCTLWYSNRWVFGGGTKLTVL HHHHHH
505.	Иллюстративная последовательность TriTAC 02F05	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIFSVSPMG WYRQAPGKQRELVAAIHGNSTLYADSVKGRFTIS RDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGKY HPRNVYWGQGTQVT VS SGGGGSGGGSEVQLVES GGGLVQPGNSLRLSCAASGFTFSKFGMSWVRQA PGKGLEWVSSISGSGRDTLYADSVKGRFTISRDN AKTTLYLQMNSLRPEDTAVYYCTIGGSLSVSSQG TLVTVSSGGGGSGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSL KLSCAASGFTFNKYAINWVRQAPGKGLEWVARI RSKYNNYATYYADQVKDRFTISRDDSKNTAYLQ MNNLKTEDTAVYYCVRHANFGNSYISYWAYWG QGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQTVVTQEPS LTVSPGGTVTLTCASSTGAVTSGNYPNWVQQKP GQAPRGLIGGTKFLVPGTPARF SGSLLGGK AALT LSGVQPEDEAEYYCTLWYSNRWVFGGGTKLTVL HHHHHH

- 85 043237

506.	Иллюстративная последовательность TriTAC 02Н04	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIFSVSPMG WYRQAPGKQRELVAAIHGNSTLYADSVKGRFTIS RDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDY HPRNVYWGQGTQ VT VS SGGGGSGGGSEVQLVES GGGLVQPGNSLRLSCAASGFTFSKFGMSWVRQA PGKGLEWVSSISGSGRDTLYADSVKGRFTISRDN AKTTLYLQMNSLRPEDTAVYYCTIGGSLSVSSQG TLVTVSSGGGGSGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSL KLSCAASGFTFNKYAINWVRQAPGKGLEWVARI RSKYNNYATYYADQVKDRFTISRDDSKNTAYLQ MNNLKTEDTAVYYCVRHANFGNSYISYWAYWG QGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQTVVTQEPS LTVSPGGTVTLTCASSTGAVTSGNYPNWVQQKP GQAPRGLIGGTKFLVPGTPARF SGSLLGGK AALT LSGVQPEDEAEYYCTLWYSNRWVFGGGTKLTVL НННННН
507.	Иллюстративная последовательность TriTAC 02А07	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIFSKSPMG WYRQAPGKQRELVAAIHGNSTLYADSVKGRFTIS RDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDY HPREVYWGQGTQVT VS SGGGGSGGGSEVQLVES GGGLVQPGNSLRLSCAASGFTFSKFGMSWVRQA PGKGLEWVSSISGSGRDTLYADSVKGRFTISRDN AKTTLYLQMNSLRPEDTAVYYCTIGGSLSVSSQG TLVTVSSGGGGSGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSL KLSCAASGFTFNKYAINWVRQAPGKGLEWVARI RSKYNNYATYYADQVKDRFTISRDDSKNTAYLQ MNNLKTEDTAVYYCVRHANFGNSYISYWAYWG QGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQTVVTQEPS LTVSPGGTVTLTCASSTGAVTSGNYPNWVQQKP GQAPRGLIGGTKFLVPGTPARF SGSLLGGK AALT LSGVQPEDEAEYYCTLWYSNRWVFGGGTKLTVL НННННН

- 86 043237

508.	Иллюстративная последовательность TriTAC 01D05	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIFSDSPMG WYRQAPGKQRELVAAIHGTSTLYADSVKGRFTIS RDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDY HPRNVYWGQGTQVTVSSGGGGSGGGSEVQLVES GGGLVQPGNSLRLSCAASGFTFSKFGMSWVRQA PGKGLEWVSSISGSGRDTLYADSVKGRFTISRDN AKTTLYLQMNSLRPEDTAVYYCTIGGSLSVSSQG TLVTVSSGGGGSGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSL KLSCAASGFTFNKYAINWVRQAPGKGLEWVARI RSKYNNYATYYADQVKDRFTISRDDSKNTAYLQ MNNLKTEDTAVYYCVRHANFGNSYISYWAYWG QGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQTVVTQEPS LTVSPGGTVTLTCASSTGAVTSGNYPNWVQQKP GQ APRGLIGGTKFLVPGTP ARF SGSLLGGK AALT LSGVQPEDEAEYYCTLWYSNRWVFGGGTKLTVL HHHHHH
509.	Иллюстративная последовательность TriTAC 01Е05	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIFSRSPMG WYRQAPGKQRELVAAIHGTSTLYADSVKGRFTIS RDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGKY HPRNVYWGQGTQVTVSSGGGGSGGGSEVQLVES GGGLVQPGNSLRLSCAASGFTFSKFGMSWVRQA PGKGLEWVSSISGSGRDTLYADSVKGRFTISRDN AKTTLYLQMNSLRPEDTAVYYCTIGGSLSVSSQG TLVTVSSGGGGSGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSL KLSCAASGFTFNKYAINWVRQAPGKGLEWVARI RSKYNNYATYYADQVKDRFTISRDDSKNTAYLQ MNNLKTEDTAVYYCVRHANFGNSYISYWAYWG QGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQTVVTQEPS LTVSPGGTVTLTCASSTGAVTSGNYPNWVQQKP GQ APRGLIGGTKFLVPGTP ARF SGSLLGGK AALT LSGVQPEDEAEYYCTLWYSNRWVFGGGTKLTVL HHHHHH

- 87 043237

510.	Иллюстративная последовательность TriTAC 01F02	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIFSHSPMG WYRQAPGKQRELVAAIHGTSTLYADSVKGRFTIS RDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGRY HPRNVYWGQGTQ VT VS SGGGGSGGGSEVQLVES GGGLVQPGNSLRLSCAASGFTFSKFGMSWVRQA PGKGLEWVSSISGSGRDTLYADSVKGRFTISRDN AKTTLYLQMNSLRPEDTAVYYCTIGGSLSVSSQG TLVTVSSGGGGSGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSL KLSCAASGFTFNKYAINWVRQAPGKGLEWVARI RSKYNNYATYYADQVKDRFTISRDDSKNTAYLQ MNNLKTEDTAVYYCVRHANFGNSYISYWAYWG QGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQTVVTQEPS LTVSPGGTVTLTCASSTGAVTSGNYPNWVQQKP GQAPRGLIGGTKFLVPGTPARF SGSLLGGK AALT LSGVQPEDEAEYYCTLWYSNRWVFGGGTKLTVL HHHHHH
511.	Иллюстративная последовательность TriTAC 02С06	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIFSTSPMG WYRQAPGKQRELVAAIHGTSTLYADSVKGRFTIS RDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDY HPGNVYWGQGTQVT VS SGGGGSGGGSEVQLVES GGGLVQPGNSLRLSCAASGFTFSKFGMSWVRQA PGKGLEWVSSISGSGRDTLYADSVKGRFTISRDN AKTTLYLQMNSLRPEDTAVYYCTIGGSLSVSSQG TLVTVSSGGGGSGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSL KLSCAASGFTFNKYAINWVRQAPGKGLEWVARI RSKYNNYATYYADQVKDRFTISRDDSKNTAYLQ MNNLKTEDTAVYYCVRHANFGNSYISYWAYWG QGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQTVVTQEPS LTVSPGGTVTLTCASSTGAVTSGNYPNWVQQKP GQAPRGLIGGTKFLVPGTPARF SGSLLGGK AALT LSGVQPEDEAEYYCTLWYSNRWVFGGGTKLTVL HHHHHH

- 88 043237

512.	Иллюстративная последовательность TriTAC 02F11	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIFSTSPMG WYRQAPGKQRELVAAIHGTSTLYADSVKGRFTIS RDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDY HPRNVQWGQGTQVTVSSGGGGSGGGSEVQLVES GGGLVQPGNSLRLSCAASGFTFSKFGMSWVRQA PGKGLEWVSSISGSGRDTLYADSVKGRFTISRDN AKTTLYLQMNSLRPEDTAVYYCTIGGSLSVSSQG TLVTVSSGGGGSGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSL KLSCAASGFTFNKYAINWVRQAPGKGLEWVARI RSKYNNYATYYADQVKDRFTISRDDSKNTAYLQ MNNLKTEDTAVYYCVRHANFGNSYISYWAYWG QGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQTVVTQEPS LTVSPGGTVTLTCASSTGAVTSGNYPNWVQQKP GQAPRGLIGGTKFLVPGTP ARF SGSLLGGK AALT LSGVQPEDEAEYYCTLWYSNRWVFGGGTKLTVL НННННН
513.	Иллюстративная последовательность TriTAC 01Е06	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIFSLSPMG WYRQAPGKQRELVAAIHGDSTLYADSVKGRFTIS RDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDY HPRNVYWGQGTQ VT VS SGGGGSGGGSEVQLVES GGGLVQPGNSLRLSCAASGFTFSKFGMSWVRQA PGKGLEWVSSISGSGRDTLYADSVKGRFTISRDN AKTTLYLQMNSLRPEDTAVYYCTIGGSLSVSSQG TLVTVSSGGGGSGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSL KLSCAASGFTFNKYAINWVRQAPGKGLEWVARI RSKYNNYATYYADQVKDRFTISRDDSKNTAYLQ MNNLKTEDTAVYYCVRHANFGNSYISYWAYWG QGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQTVVTQEPS LTVSPGGTVTLTCASSTGAVTSGNYPNWVQQKP GQAPRGLIGGTKFLVPGTP ARF SGSLLGGK AALT LSGVQPEDEAEYYCTLWYSNRWVFGGGTKLTVL НННННН

- 89 043237

514.	Иллюстративная последовательность TriTAC 01А03	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIFSISPGG WYRQAPGKQRELVAAIHGSSTLYADSVKGRFTIS RDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDY HPRNVYWGQGTQ VT VS SGGGGSGGGSEVQLVES GGGLVQPGNSLRLSCAASGFTFSKFGMSWVRQA PGKGLEWVSSISGSGRDTLYADSVKGRFTISRDN AKTTLYLQMNSLRPEDTAVYYCTIGGSLSVSSQG TLVTVSSGGGGSGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSL KLSCAASGFTFNKYAINWVRQAPGKGLEWVARI RSKYNNYATYYADQVKDRFTISRDDSKNTAYLQ MNNLKTEDTAVYYCVRHANFGNSYISYWAYWG QGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQTVVTQEPS LTVSPGGTVTLTCASSTGAVTSGNYPNWVQQKP GQAPRGLIGGTKFLVPGTP ARF SGSLLGGK AALT LSGVQPEDEAEYYCTLWYSNRWVFGGGTKLTVL НННННН
515.	Иллюстративная последовательность TriTAC 02А11	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNHFSISPMG WYRQAPGKQRELVAAIHGSSTLYADSVKGRFTIS RDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDY HPRVVYWGQGTQ VT VS SGGGGSGGGSEVQLVES GGGLVQPGNSLRLSCAASGFTFSKFGMSWVRQA PGKGLEWVSSISGSGRDTLYADSVKGRFTISRDN AKTTLYLQMNSLRPEDTAVYYCTIGGSLSVSSQG TLVTVSSGGGGSGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSL KLSCAASGFTFNKYAINWVRQAPGKGLEWVARI RSKYNNYATYYADQVKDRFTISRDDSKNTAYLQ MNNLKTEDTAVYYCVRHANFGNSYISYWAYWG QGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQTVVTQEPS LTVSPGGTVTLTCASSTGAVTSGNYPNWVQQKP GQAPRGLIGGTKFLVPGTP ARF SGSLLGGK AALT LSGVQPEDEAEYYCTLWYSNRWVFGGGTKLTVL НННННН

- 90 043237

516.	Иллюстративная последовательность TriTAC 01D07	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIFSASPMG WYRQAPGKQRELVAAIHGSSTLYADSVKGRFTIS RDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDY HPRNVNWGQGTQVT VS SGGGGSGGGSEVQLVES GGGLVQPGNSLRLSCAASGFTFSKFGMSWVRQA PGKGLEWVSSISGSGRDTLYADSVKGRFTISRDN AKTTLYLQMNSLRPEDTAVYYCTIGGSLS VS SQG TLVTVSSGGGGSGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSL KLSCAASGFTFNKYAINWVRQAPGKGLEWVARI RSKYNNYATYYADQVKDRFTISRDDSKNTAYLQ MNNLKTEDTAVYYCVRHANFGNSYISYWAYWG QGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQTVVTQEPS LTVSPGGTVTLTCASSTGAVTSGNYPNWVQQKP GQAPRGLIGGTKFLVPGTPARF SGSLLGGK AALT LSGVQPEDEAEYYCTLWYSNRWVFGGGTKLTVL HHHHHH
517.	Иллюстративная последовательность TriTAC 01D10	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIFSASPMG WYRQAPGKQRELVAAIHGSSTLYADSVKGRFTIS RDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGRY HPRNVYWGQGTQVT VS SGGGGSGGGSEVQLVES GGGLVQPGNSLRLSCAASGFTFSKFGMSWVRQA PGKGLEWVSSISGSGRDTLYADSVKGRFTISRDN AKTTLYLQMNSLRPEDTAVYYCTIGGSLS VS SQG TLVTVSSGGGGSGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSL KLSCAASGFTFNKYAINWVRQAPGKGLEWVARI RSKYNNYATYYADQVKDRFTISRDDSKNTAYLQ MNNLKTEDTAVYYCVRHANFGNSYISYWAYWG QGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQTVVTQEPS LTVSPGGTVTLTCASSTGAVTSGNYPNWVQQKP GQAPRGLIGGTKFLVPGTPARF SGSLLGGK AALT LSGVQPEDEAEYYCTLWYSNRWVFGGGTKLTVL HHHHHH

- 91 043237

518.	Иллюстративная последовательность TriTAC 01А07	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNISSISPMG WYRQAPGKQRELVAAIHGTSTLYADSVKGRFTIS RDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDY HPGNVYWGQGTQVTVSSGGGGSGGGSEVQLVES GGGLVQPGNSLRLSCAASGFTFSKFGMSWVRQA PGKGLEWVSSISGSGRDTLYADSVKGRFTISRDN AKTTLYLQMNSLRPEDTAVYYCTIGGSLSVSSQG TLVTVSSGGGGSGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSL KLSCAASGFTFNKYAINWVRQAPGKGLEWVARI RSKYNNYATYYADQVKDRFTISRDDSKNTAYLQ MNNLKTEDTAVYYCVRHANFGNSYISYWAYWG QGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQTVVTQEPS LTVSPGGTVTLTCASSTGAVTSGNYPNWVQQKP GQAPRGLIGGTKFLVPGTPARF SGSLLGGK AALT LSGVQPEDEAEYYCTLWYSNRWVFGGGTKLTVL HHHHHH
519.	Иллюстративная последовательность TriTAC 02F12	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIESISPMG WYRQAPGKQRELVAAIHGTSTLYADSVKGRFTIS RDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDY HPGNVYWGQGTQVTVSSGGGGSGGGSEVQLVES GGGLVQPGNSLRLSCAASGFTFSKFGMSWVRQA PGKGLEWVSSISGSGRDTLYADSVKGRFTISRDN AKTTLYLQMNSLRPEDTAVYYCTIGGSLSVSSQG TLVTVSSGGGGSGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSL KLSCAASGFTFNKYAINWVRQAPGKGLEWVARI RSKYNNYATYYADQVKDRFTISRDDSKNTAYLQ MNNLKTEDTAVYYCVRHANFGNSYISYWAYWG QGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQTVVTQEPS LTVSPGGTVTLTCASSTGAVTSGNYPNWVQQKP GQAPRGLIGGTKFLVPGTPARF SGSLLGGK AALT LSGVQPEDEAEYYCTLWYSNRWVFGGGTKLTVL HHHHHH

- 92 043237

520.	Иллюстративная последовательность TriTAC 02В05	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIFSISPYG WYRQAPGKQRELVAAIHGTSTLYADSVKGRFTIS RDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDY HPGNVYWGQGTQ VT VS SGGGGSGGGSEVQLVES GGGLVQPGNSLRLSCAASGFTFSKFGMSWVRQA PGKGLEWVSSISGSGRDTLYADSVKGRFTISRDN AKTTLYLQMNSLRPEDTAVYYCTIGGSLSVSSQG TLVTVSSGGGGSGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSL KLSCAASGFTFNKYAINWVRQAPGKGLEWVARI RSKYNNYATYYADQVKDRFTISRDDSKNTAYLQ MNNLKTEDTAVYYCVRHANFGNSYISYWAYWG QGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQTVVTQEPS LTVSPGGTVTLTCASSTGAVTSGNYPNWVQQKP GQAPRGLIGGTKFLVPGTPARF SGSLLGGK AALT LSGVQPEDEAEYYCTLWYSNRWVFGGGTKLTVL HHHHHH
521.	Иллюстративная последовательность TriTAC 01Е04	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIASISPMG WYRQAPGKQRELVAAIHGTSTLYADSVKGRFTIS RDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDY HPGNVYWGQGTQ VT VS SGGGGSGGGSEVQLVES GGGLVQPGNSLRLSCAASGFTFSKFGMSWVRQA PGKGLEWVSSISGSGRDTLYADSVKGRFTISRDN AKTTLYLQMNSLRPEDTAVYYCTIGGSLSVSSQG TLVTVSSGGGGSGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSL KLSCAASGFTFNKYAINWVRQAPGKGLEWVARI RSKYNNYATYYADQVKDRFTISRDDSKNTAYLQ MNNLKTEDTAVYYCVRHANFGNSYISYWAYWG QGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQTVVTQEPS LTVSPGGTVTLTCASSTGAVTSGNYPNWVQQKP GQAPRGLIGGTKFLVPGTPARF SGSLLGGK AALT LSGVQPEDEAEYYCTLWYSNRWVFGGGTKLTVL HHHHHH

- 93 043237

522.	Иллюстративная последовательность TriTAC 02А05	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIASISPMG WYRQAPGKQRELVAAIHGKSTLYADSVKGRFTIS RDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDY HPGNVYWGQGTQ VT VS SGGGGSGGGSEVQLVES GGGLVQPGNSLRLSCAASGFTFSKFGMSWVRQA PGKGLEWVSSISGSGRDTLYADSVKGRFTISRDN AKTTLYLQMNSLRPEDTAVYYCTIGGSLSVSSQG TLVTVSSGGGGSGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSL KLSCAASGFTFNKYAINWVRQAPGKGLEWVARI RSKYNNYATYYADQVKDRFTISRDDSKNTAYLQ MNNLKTEDTAVYYCVRHANFGNSYISYWAYWG QGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQTVVTQEPS LTVSPGGTVTLTCASSTGAVTSGNYPNWVQQKP GQ APRGLIGGTKFLVPGTP ARF SGSLLGGK AALT LSGVQPEDEAEYYCTLWYSNRWVFGGGTKLTVL HHHHHH
523.	Иллюстративная последовательность TriTAC 02С03	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIASISPMG WYRQAPGKQRELVAAIHGSSTLYADSVKGRFTIS RDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDY HPGNVYWGQGTQ VT VS SGGGGSGGGSEVQLVES GGGLVQPGNSLRLSCAASGFTFSKFGMSWVRQA PGKGLEWVSSISGSGRDTLYADSVKGRFTISRDN AKTTLYLQMNSLRPEDTAVYYCTIGGSLSVSSQG TLVTVSSGGGGSGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSL KLSCAASGFTFNKYAINWVRQAPGKGLEWVARI RSKYNNYATYYADQVKDRFTISRDDSKNTAYLQ MNNLKTEDTAVYYCVRHANFGNSYISYWAYWG QGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQTVVTQEPS LTVSPGGTVTLTCASSTGAVTSGNYPNWVQQKP GQ APRGLIGGTKFLVPGTP ARF SGSLLGGK AALT LSGVQPEDEAEYYCTLWYSNRWVFGGGTKLTVL HHHHHH

- 94 043237

524.	Иллюстративная последовательность TriTAC 01Е03	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNITSISPMG WYRQAPGKQRELVAAIHGDSTLYADSVKGRFTIS RDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDY HPGNVYWGQGTQVT VS SGGGGSGGGSEVQLVES GGGLVQPGNSLRLSCAASGFTFSKFGMSWVRQA PGKGLEWVSSISGSGRDTLYADSVKGRFTISRDN AKTTLYLQMNSLRPEDTAVYYCTIGGSLSVSSQG TLVTVSSGGGGSGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSL KLSCAASGFTFNKYAINWVRQAPGKGLEWVARI RSKYNNYATYYADQVKDRFTISRDDSKNTAYLQ MNNLKTEDTAVYYCVRHANFGNSYISYWAYWG QGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQTVVTQEPS LTVSPGGTVTLTCASSTGAVTSGNYPNWVQQKP GQ APRGLIGGTKFLVPGTP ARF SGSLLGGK AALT LSGVQPEDEAEYYCTLWYSNRWVFGGGTKLTVL HHHHHH
525.	Иллюстративная последовательность TriTAC 01Н09	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIMSISPMG WYRQAPGKQRELVAAIHGNSTLYADSVKGRFTIS RDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDY HPGNVYWGQGTQVT VS SGGGGSGGGSEVQLVES GGGLVQPGNSLRLSCAASGFTFSKFGMSWVRQA PGKGLEWVSSISGSGRDTLYADSVKGRFTISRDN AKTTLYLQMNSLRPEDTAVYYCTIGGSLSVSSQG TLVTVSSGGGGSGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSL KLSCAASGFTFNKYAINWVRQAPGKGLEWVARI RSKYNNYATYYADQVKDRFTISRDDSKNTAYLQ MNNLKTEDTAVYYCVRHANFGNSYISYWAYWG QGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQTVVTQEPS LTVSPGGTVTLTCASSTGAVTSGNYPNWVQQKP GQ APRGLIGGTKFLVPGTP ARF SGSLLGGK AALT LSGVQPEDEAEYYCTLWYSNRWVFGGGTKLTVL HHHHHH

- 95 043237

526.	Иллюстративная последовательность TriTAC 02G05	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNITSISPMG WYRQAPGKQRELVAAIHGNSTLYADSVKGRFTIS RDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDY HPGNVYWGQGTQVT VS SGGGGSGGGSEVQLVES GGGLVQPGNSLRLSCAASGFTFSKFGMSWVRQA PGKGLEWVSSISGSGRDTLYADSVKGRFTISRDN AKTTLYLQMNSLRPEDTAVYYCTIGGSLSVSSQG TLVTVSSGGGGSGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSL KLSCAASGFTFNKYAINWVRQAPGKGLEWVARI RSKYNNYATYYADQVKDRFTISRDDSKNTAYLQ MNNLKTEDTAVYYCVRHANFGNSYISYWAYWG QGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQTVVTQEPS LTVSPGGTVTLTCASSTGAVTSGNYPNWVQQKP GQAPRGLIGGTKFLVPGTPARF SGSLLGGK AALT LSGVQPEDEAEYYCTLWYSNRWVFGGGTKLTVL HHHHHH
527.	Иллюстративная последовательность TriTAC 01С01	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIVSISPMG WYRQAPGKQRELVAAIHGHSTLYADSVKGRFTIS RDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDY HPGNVYWGQGTQVT VS SGGGGSGGGSEVQLVES GGGLVQPGNSLRLSCAASGFTFSKFGMSWVRQA PGKGLEWVSSISGSGRDTLYADSVKGRFTISRDN AKTTLYLQMNSLRPEDTAVYYCTIGGSLSVSSQG TLVTVSSGGGGSGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSL KLSCAASGFTFNKYAINWVRQAPGKGLEWVARI RSKYNNYATYYADQVKDRFTISRDDSKNTAYLQ MNNLKTEDTAVYYCVRHANFGNSYISYWAYWG QGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQTVVTQEPS LTVSPGGTVTLTCASSTGAVTSGNYPNWVQQKP GQAPRGLIGGTKFLVPGTPARF SGSLLGGK AALT LSGVQPEDEAEYYCTLWYSNRWVFGGGTKLTVL HHHHHH

- 96 043237

528.	Иллюстративная последовательность TriTAC 01D02	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIVSISPMG WYRQAPGKQRELVAAIHGKSTLYADSVKGRFTIS RDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDY HPGNVYWGQGTQVT VS SGGGGSGGGSEVQLVES GGGLVQPGNSLRLSCAASGFTFSKFGMSWVRQA PGKGLEWVSSISGSGRDTLYADSVKGRFTISRDN AKTTLYLQMNSLRPEDTAVYYCTIGGSLSVSSQG TLVTVSSGGGGSGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSL KLSCAASGFTFNKYAINWVRQAPGKGLEWVARI RSKYNNYATYYADQVKDRFTISRDDSKNTAYLQ MNNLKTEDTAVYYCVRHANFGNSYISYWAYWG QGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQTVVTQEPS LTVSPGGTVTLTCASSTGAVTSGNYPNWVQQKP GQAPRGLIGGTKFLVPGTPARF SGSLLGGK AALT LSGVQPEDEAEYYCTLWYSNRWVFGGGTKLTVL НННННН
529.	Иллюстративная последовательность TriTAC 02D09	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNVVSISPM GWYRQAPGKQRELVAAIHGKSTLYADSVKGRFT ISRDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWG DYHPNNVYWGQGTQVTVSSGGGGSGGGSEVQL VESGGGLVQPGNSLRLSCAASGFTFSKFGMSWVR QAPGKGLEWVSSISGSGRDTLYADSVKGRFTISR DNAKTTLYLQMNSLRPEDTAVYYCTIGGSLSVSS QGTLVTVSSGGGGSGGGSEVQLVESGGGLVQPG GSLKLSCAASGFTFNKYAINWVRQAPGKGLEWV ARIRSKYNNYATYYADQVKDRFTISRDDSKNTAY LQMNNLKTEDTAVYYCVRHANFGNSYISYWAY WGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQTVVTQE PSLTVSPGGTVTLTCASSTGAVTSGNYPNWVQQK P GQAPRGLIGGTKFLVPGTPARF SGSLLGGKAALT LSGVQPEDEAEYYCTLWYSNRWVFGGGTKLTVL НННННН

- 97 043237

530.	Иллюстративная последовательность TriTAC 02С01	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIISISPMG WYRQAPGKQRELVAAIHGASTLYADSVKGRFTIS RDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDY HPGNVYWGQGTQVT VS SGGGGSGGGSEVQLVES GGGLVQPGNSLRLSCAASGFTFSKFGMSWVRQA PGKGLEWVSSISGSGRDTLYADSVKGRFTISRDN AKTTLYLQMNSLRPEDTAVYYCTIGGSLSVSSQG TLVTVSSGGGGSGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSL KLSCAASGFTFNKYAINWVRQAPGKGLEWVARI RSKYNNYATYYADQVKDRFTISRDDSKNTAYLQ MNNLKTEDTAVYYCVRHANFGNSYISYWAYWG QGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQTVVTQEPS LTVSPGGTVTLTCASSTGAVTSGNYPNWVQQKP GQAPRGLIGGTKFLVPGTPARF SGSLLGGK AALT LSGVQPEDEAEYYCTLWYSNRWVFGGGTKLTVL HHHHHH
531.	Иллюстративная последовательность TriTAC 02G02	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIFSITPMG WYRQAPGKQRELVAAIHGASTLYADSVKGRFTIS RDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDY HPGNVYWGQGTQVT VS SGGGGSGGGSEVQLVES GGGLVQPGNSLRLSCAASGFTFSKFGMSWVRQA PGKGLEWVSSISGSGRDTLYADSVKGRFTISRDN AKTTLYLQMNSLRPEDTAVYYCTIGGSLSVSSQG TLVTVSSGGGGSGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSL KLSCAASGFTFNKYAINWVRQAPGKGLEWVARI RSKYNNYATYYADQVKDRFTISRDDSKNTAYLQ MNNLKTEDTAVYYCVRHANFGNSYISYWAYWG QGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQTVVTQEPS LTVSPGGTVTLTCASSTGAVTSGNYPNWVQQKP GQAPRGLIGGTKFLVPGTPARF SGSLLGGK AALT LSGVQPEDEAEYYCTLWYSNRWVFGGGTKLTVL HHHHHH

- 98 043237

532.	Иллюстративная последовательность TriTAC 01В05	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNITSISPMG WYRQAPGKQRELVAAIHGFETLYADSVKGRFTIS RDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDY HPGNVYWGQGTQVT VS SGGGGSGGGSEVQLVES GGGLVQPGNSLRLSCAASGFTFSKFGMSWVRQA PGKGLEWVSSISGSGRDTLYADSVKGRFTISRDN AKTTLYLQMNSLRPEDTAVYYCTIGGSLS VS SQG TLVTVSSGGGGSGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSL KLSCAASGFTFNKYAINWVRQAPGKGLEWVARI RSKYNNYATYYADQVKDRFTISRDDSKNTAYLQ MNNLKTEDTAVYYCVRHANFGNSYISYWAYWG QGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQTVVTQEPS LTVSPGGTVTLTCASSTGAVTSGNYPNWVQQKP GQAPRGLIGGTKFLVPGTPARF SGSLLGGK AALT LSGVQPEDEAEYYCTLWYSNRWVFGGGTKLTVL HHHHHH
533.	Иллюстративная последовательность TriTAC 01G08	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIQSISPMG WYRQAPGKQRELVAAIHGFETLYADSVKGRFTIS RDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDY HPGNVYWGQGTQVT VS SGGGGSGGGSEVQLVES GGGLVQPGNSLRLSCAASGFTFSKFGMSWVRQA PGKGLEWVSSISGSGRDTLYADSVKGRFTISRDN AKTTLYLQMNSLRPEDTAVYYCTIGGSLS VS SQG TLVTVSSGGGGSGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSL KLSCAASGFTFNKYAINWVRQAPGKGLEWVARI RSKYNNYATYYADQVKDRFTISRDDSKNTAYLQ MNNLKTEDTAVYYCVRHANFGNSYISYWAYWG QGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQTVVTQEPS LTVSPGGTVTLTCASSTGAVTSGNYPNWVQQKP GQAPRGLIGGTKFLVPGTPARF SGSLLGGK AALT LSGVQPEDEAEYYCTLWYSNRWVFGGGTKLTVL HHHHHH

- 99 043237

534.	Иллюстративная последовательность TriTAC 01Н06	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTSDFSISPMG WYRQAPGKQRELVAAIHGFETLYADSVKGRFTIS RDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDY HPGNVYWGQGTQ VT VS SGGGGSGGGSEVQLVES GGGLVQPGNSLRLSCAASGFTFSKFGMSWVRQA PGKGLEWVSSISGSGRDTLYADSVKGRFTISRDN AKTTLYLQMNSLRPEDTAVYYCTIGGSLSVSSQG TLVTVSSGGGGSGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSL KLSCAASGFTFNKYAINWVRQAPGKGLEWVARI RSKYNNYATYYADQVKDRFTISRDDSKNTAYLQ MNNLKTEDTAVYYCVRHANFGNSYISYWAYWG QGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQTVVTQEPS LTVSPGGTVTLTCASSTGAVTSGNYPNWVQQKP GQ APRGLIGGTKFLVPGTP ARF SGSLLGGK AALT LSGVQPEDEAEYYCTLWYSNRWVFGGGTKLTVL HHHHHH
535.	Иллюстративная последовательность TriTAC 01F04	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIDSISPMG WYRQAPGKQRELVAAIHGFQTLYADSVKGRFTIS RDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDY HPGNVYWGQGTQ VT VS SGGGGSGGGSEVQLVES GGGLVQPGNSLRLSCAASGFTFSKFGMSWVRQA PGKGLEWVSSISGSGRDTLYADSVKGRFTISRDN AKTTLYLQMNSLRPEDTAVYYCTIGGSLSVSSQG TLVTVSSGGGGSGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSL KLSCAASGFTFNKYAINWVRQAPGKGLEWVARI RSKYNNYATYYADQVKDRFTISRDDSKNTAYLQ MNNLKTEDTAVYYCVRHANFGNSYISYWAYWG QGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQTVVTQEPS LTVSPGGTVTLTCASSTGAVTSGNYPNWVQQKP GQ APRGLIGGTKFLVPGTP ARF SGSLLGGK AALT LSGVQPEDEAEYYCTLWYSNRWVFGGGTKLTVL HHHHHH

- 100 043237

536.	Иллюстративная последовательность TriTAC 01Н08	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIMSISPMG WYRQAPGKQRELVAAIHGFSTVYADSVKGRFTIS RDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDY HPGNVYWGQGTQ VT VS SGGGGSGGGSEVQLVES GGGLVQPGNSLRLSCAASGFTFSKFGMSWVRQA PGKGLEWVSSISGSGRDTLYADSVKGRFTISRDN AKTTLYLQMNSLRPEDTAVYYCTIGGSLSVSSQG TLVTVSSGGGGSGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSL KLSCAASGFTFNKYAINWVRQAPGKGLEWVARI RSKYNNYATYYADQVKDRFTISRDDSKNTAYLQ MNNLKTEDTAVYYCVRHANFGNSYISYWAYWG QGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQTVVTQEPS LTVSPGGTVTLTCASSTGAVTSGNYPNWVQQKP GQAPRGLIGGTKFLVPGTP ARF SGSLLGGK AALT LSGVQPEDEAEYYCTLWYSNRWVFGGGTKLTVL НННННН
537.	Иллюстративная последовательность TriTAC 02F07	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIESISPMG WYRQAPGKQRELVAAIHGFSTLYADSVKGRFTIS RDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDY HPGNVYWGQGTQ VT VS SGGGGSGGGSEVQLVES GGGLVQPGNSLRLSCAASGFTFSKFGMSWVRQA PGKGLEWVSSISGSGRDTLYADSVKGRFTISRDN AKTTLYLQMNSLRPEDTAVYYCTIGGSLSVSSQG TLVTVSSGGGGSGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSL KLSCAASGFTFNKYAINWVRQAPGKGLEWVARI RSKYNNYATYYADQVKDRFTISRDDSKNTAYLQ MNNLKTEDTAVYYCVRHANFGNSYISYWAYWG QGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQTVVTQEPS LTVSPGGTVTLTCASSTGAVTSGNYPNWVQQKP GQAPRGLIGGTKFLVPGTP ARF SGSLLGGK AALT LSGVQPEDEAEYYCTLWYSNRWVFGGGTKLTVL НННННН

- 101 043237

538.	Иллюстративная последовательность TriTAC 01С05	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIFSSSPMG WYRQAPGKQRELVAAIHGFKTLYADSVKGRFTIS RDNAKNSIYLQMNSLRPEDTARYYCNKVPWGDY HPGNVYWGQGTQ VT VS SGGGGSGGGSEVQLVES GGGLVQPGNSLRLSCAASGFTFSKFGMSWVRQA PGKGLEWVSSISGSGRDTLYADSVKGRFTISRDN AKTTLYLQMNSLRPEDTAVYYCTIGGSLSVSSQG TLVTVSSGGGGSGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSL KLSCAASGFTFNKYAINWVRQAPGKGLEWVARI RSKYNNYATYYADQVKDRFTISRDDSKNTAYLQ MNNLKTEDTAVYYCVRHANFGNSYISYWAYWG QGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQTVVTQEPS LTVSPGGTVTLTCASSTGAVTSGNYPNWVQQKP GQ APRGLIGGTKFLVPGTP ARF SGSLLGGK AALT LSGVQPEDEAEYYCTLWYSNRWVFGGGTKLTVL HHHHHH
539.	Иллюстративная последовательность TriTAC 02F04	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIFSSSPMG WYRQAPGKQRELVAAIHGFSTLYADSVKGRFTIS RDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDY HPGNVYWGQGTQ VT VS SGGGGSGGGSEVQLVES GGGLVQPGNSLRLSCAASGFTFSKFGMSWVRQA PGKGLEWVSSISGSGRDTLYADSVKGRFTISRDN AKTTLYLQMNSLRPEDTAVYYCTIGGSLSVSSQG TLVTVSSGGGGSGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSL KLSCAASGFTFNKYAINWVRQAPGKGLEWVARI RSKYNNYATYYADQVKDRFTISRDDSKNTAYLQ MNNLKTEDTAVYYCVRHANFGNSYISYWAYWG QGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQTVVTQEPS LTVSPGGTVTLTCASSTGAVTSGNYPNWVQQKP GQ APRGLIGGTKFLVPGTP ARF SGSLLGGK AALT LSGVQPEDEAEYYCTLWYSNRWVFGGGTKLTVL HHHHHH

- 102 043237

540.	Иллюстративная последовательность TriTAC 02В06	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIFSNSPMG WYRQAPGKQRELVAAIHGFSTLYADSVKGRFTIS RDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDY HPGNVYWGQGTQVTVSSGGGGSGGGSEVQLVES GGGLVQPGNSLRLSCAASGFTFSKFGMSWVRQA PGKGLEWVSSISGSGRDTLYADSVKGRFTISRDN AKTTLYLQMNSLRPEDTAVYYCTIGGSLSVSSQG TLVTVSSGGGGSGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSL KLSCAASGFTFNKYAINWVRQAPGKGLEWVARI RSKYNNYATYYADQVKDRFTISRDDSKNTAYLQ MNNLKTEDTAVYYCVRHANFGNSYISYWAYWG QGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQTVVTQEPS LTVSPGGTVTLTCASSTGAVTSGNYPNWVQQKP GQAPRGLIGGTKFLVPGTP ARF SGSLLGGK AALT LSGVQPEDEAEYYCTLWYSNRWVFGGGTKLTVL НННННН
541.	Иллюстративная последовательность TriTAC 01F07	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIFSTSPMG WYRQAPGKQRELVAAIHGFSTIYADSVKGRFTIS RDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDY HPGNVYWGQGTQVTVSSGGGGSGGGSEVQLVES GGGLVQPGNSLRLSCAASGFTFSKFGMSWVRQA PGKGLEWVSSISGSGRDTLYADSVKGRFTISRDN AKTTLYLQMNSLRPEDTAVYYCTIGGSLSVSSQG TLVTVSSGGGGSGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSL KLSCAASGFTFNKYAINWVRQAPGKGLEWVARI RSKYNNYATYYADQVKDRFTISRDDSKNTAYLQ MNNLKTEDTAVYYCVRHANFGNSYISYWAYWG QGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQTVVTQEPS LTVSPGGTVTLTCASSTGAVTSGNYPNWVQQKP GQAPRGLIGGTKFLVPGTP ARF SGSLLGGK AALT LSGVQPEDEAEYYCTLWYSNRWVFGGGTKLTVL НННННН

- 103 043237

542.	Иллюстративная последовательность TriTAC 02В04	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIFSTSPMG WYRQAPGKQRELVAAIHGFSTIYADSVKGRFTIS RDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDY HPLNVYWGQGTQVTVSSGGGGSGGGSEVQLVES GGGLVQPGNSLRLSCAASGFTFSKFGMSWVRQA PGKGLEWVSSISGSGRDTLYADSVKGRFTISRDN AKTTLYLQMNSLRPEDTAVYYCTIGGSLSVSSQG TLVTVSSGGGGSGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSL KLSCAASGFTFNKYAINWVRQAPGKGLEWVARI RSKYNNYATYYADQVKDRFTISRDDSKNTAYLQ MNNLKTEDTAVYYCVRHANFGNSYISYWAYWG QGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQTVVTQEPS LTVSPGGTVTLTCASSTGAVTSGNYPNWVQQKP GQAPRGLIGGTKFLVPGTPARF SGSLLGGK AALT LSGVQPEDEAEYYCTLWYSNRWVFGGGTKLTVL HHHHHH
543.	Иллюстративная последовательность TriTAC ОШИ	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCVASTNIFSTSPMG WYRQAPGKQRELVAAIHGFSTLYADSVKGRFTIS RDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDY HPGNVYWGQGTQVTVSSGGGGSGGGSEVQLVES GGGLVQPGNSLRLSCAASGFTFSKFGMSWVRQA PGKGLEWVSSISGSGRDTLYADSVKGRFTISRDN AKTTLYLQMNSLRPEDTAVYYCTIGGSLSVSSQG TLVTVSSGGGGSGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSL KLSCAASGFTFNKYAINWVRQAPGKGLEWVARI RSKYNNYATYYADQVKDRFTISRDDSKNTAYLQ MNNLKTEDTAVYYCVRHANFGNSYISYWAYWG QGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQTVVTQEPS LTVSPGGTVTLTCASSTGAVTSGNYPNWVQQKP GQAPRGLIGGTKFLVPGTPARF SGSLLGGK AALT LSGVQPEDEAEYYCTLWYSNRWVFGGGTKLTVL HHHHHH

- 104 043237

544.	Иллюстративная последовательность TriTAC 02Е06	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIFSDSPMG WYRQAPGKQRELVAAIHGFSTFYADSVKGRFTIS RDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDY HPGNVYWGQGTQ VT VS SGGGGSGGGSEVQLVES GGGLVQPGNSLRLSCAASGFTFSKFGMSWVRQA PGKGLEWVSSISGSGRDTLYADSVKGRFTISRDN AKTTLYLQMNSLRPEDTAVYYCTIGGSLSVSSQG TLVTVSSGGGGSGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSL KLSCAASGFTFNKYAINWVRQAPGKGLEWVARI RSKYNNYATYYADQVKDRFTISRDDSKNTAYLQ MNNLKTEDTAVYYCVRHANFGNSYISYWAYWG QGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQTVVTQEPS LTVSPGGTVTLTCASSTGAVTSGNYPNWVQQKP GQAPRGLIGGTKFLVPGTPARF SGSLLGGK AALT LSGVQPEDEAEYYCTLWYSNRWVFGGGTKLTVL HHHHHH
545.	Иллюстративная последовательность TriTAC 01Е08	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIFSQSPMG WYRQAPGKQRELVAAIHGDSTLYADSVKGRFTIS RDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDY HPGNVCWGQGTQVT VS SGGGGSGGGSEVQLVES GGGLVQPGNSLRLSCAASGFTFSKFGMSWVRQA PGKGLEWVSSISGSGRDTLYADSVKGRFTISRDN AKTTLYLQMNSLRPEDTAVYYCTIGGSLSVSSQG TLVTVSSGGGGSGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSL KLSCAASGFTFNKYAINWVRQAPGKGLEWVARI RSKYNNYATYYADQVKDRFTISRDDSKNTAYLQ MNNLKTEDTAVYYCVRHANFGNSYISYWAYWG QGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQTVVTQEPS LTVSPGGTVTLTCASSTGAVTSGNYPNWVQQKP GQAPRGLIGGTKFLVPGTPARF SGSLLGGK AALT LSGVQPEDEAEYYCTLWYSNRWVFGGGTKLTVL HHHHHH

- 105 043237

546.	Иллюстративная последовательность TriTAC 02А04	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIFSQSPMG WYRQAPGKQRELVAAIHGKSTLYADSVKGRFTIS RDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDY HPSNVYWGKGTQVTVSSGGGGSGGGSEVQLVES GGGLVQPGNSLRLSCAASGFTFSKFGMSWVRQA PGKGLEWVSSISGSGRDTLYADSVKGRFTISRDN AKTTLYLQMNSLRPEDTAVYYCTIGGSLSVSSQG TLVTVSSGGGGSGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSL KLSCAASGFTFNKYAINWVRQAPGKGLEWVARI RSKYNNYATYYADQVKDRFTISRDDSKNTAYLQ MNNLKTEDTAVYYCVRHANFGNSYISYWAYWG QGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQTVVTQEPS LTVSPGGTVTLTCASSTGAVTSGNYPNWVQQKP GQ APRGLIGGTKFLVPGTP ARF SGSLLGGK AALT LSGVQPEDEAEYYCTLWYSNRWVFGGGTKLTVL HHHHHH
547.	Иллюстративная последовательность TriTAC 02А08	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIFSRSPMG WYRQAPGKQRELVAAIHGESTLYADSVKGRFTIS RDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGRY HPGNVYWGQGTQVT VS SGGGGSGGGSEVQLVES GGGLVQPGNSLRLSCAASGFTFSKFGMSWVRQA PGKGLEWVSSISGSGRDTLYADSVKGRFTISRDN AKTTLYLQMNSLRPEDTAVYYCTIGGSLSVSSQG TLVTVSSGGGGSGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSL KLSCAASGFTFNKYAINWVRQAPGKGLEWVARI RSKYNNYATYYADQVKDRFTISRDDSKNTAYLQ MNNLKTEDTAVYYCVRHANFGNSYISYWAYWG QGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQTVVTQEPS LTVSPGGTVTLTCASSTGAVTSGNYPNWVQQKP GQ APRGLIGGTKFLVPGTP ARF SGSLLGGK AALT LSGVQPEDEAEYYCTLWYSNRWVFGGGTKLTVL HHHHHH

- 106 043237

548.	Иллюстративная последовательность TriTAC 02Е05	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIFSRSPMG WYRQAPGKQRELVAAIHGISTLYADSVKGRFTIS RDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDY HPGNVYWGQGTQVT VS SGGGGSGGGSEVQLVES GGGLVQPGNSLRLSCAASGFTFSKFGMSWVRQA PGKGLEWVSSISGSGRDTLYADSVKGRFTISRDN AKTTLYLQMNSLRPEDTAVYYCTIGGSLSVSSQG TLVTVSSGGGGSGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSL KLSCAASGFTFNKYAINWVRQAPGKGLEWVARI RSKYNNYATYYADQVKDRFTISRDDSKNTAYLQ MNNLKTEDTAVYYCVRHANFGNSYISYWAYWG QGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQTVVTQEPS LTVSPGGTVTLTCASSTGAVTSGNYPNWVQQKP GQAPRGLIGGTKFLVPGTPARF SGSLLGGK AALT LSGVQPEDEAEYYCTLWYSNRWVFGGGTKLTVL НННННН
549.	Иллюстративная последовательность TriTAC 02Н09	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIFSRSPMG WYRQAPGKQRELVAAIHGSSTLYADSVKGRFTIS RDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDY HPGNVYWGQGTQVT VS SGGGGSGGGSEVQLVES GGGLVQPGNSLRLSCAASGFTFSKFGMSWVRQA PGKGLEWVSSISGSGRDTLYADSVKGRFTISRDN AKTTLYLQMNSLRPEDTAVYYCTIGGSLSVSSQG TLVTVSSGGGGSGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSL KLSCAASGFTFNKYAINWVRQAPGKGLEWVARI RSKYNNYATYYADQVKDRFTISRDDSKNTAYLQ MNNLKTEDTAVYYCVRHANFGNSYISYWAYWG QGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQTVVTQEPS LTVSPGGTVTLTCASSTGAVTSGNYPNWVQQKP GQAPRGLIGGTKFLVPGTPARF SGSLLGGK AALT LSGVQPEDEAEYYCTLWYSNRWVFGGGTKLTVL НННННН

- 107 043237

550.	Иллюстративная последовательность TriTAC 02G06	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIFSGSPMG WYRQAPGKQRELVAAIHGNSTLYADSVKGRFTIS RDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDY HPGNVYWGQGTQVT VS SGGGGSGGGSEVQLVES GGGLVQPGNSLRLSCAASGFTFSKFGMSWVRQA PGKGLEWVSSISGSGRDTLYADSVKGRFTISRDN AKTTLYLQMNSLRPEDTAVYYCTIGGSLSVSSQG TLVTVSSGGGGSGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSL KLSCAASGFTFNKYAINWVRQAPGKGLEWVARI RSKYNNYATYYADQVKDRFTISRDDSKNTAYLQ MNNLKTEDTAVYYCVRHANFGNSYISYWAYWG QGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQTVVTQEPS LTVSPGGTVTLTCASSTGAVTSGNYPNWVQQKP GQAPRGLIGGTKFLVPGTPARF SGSLLGGK AALT LSGVQPEDEAEYYCTLWYSNRWVFGGGTKLTVL HHHHHH
551.	Иллюстративная последовательность TriTAC 01В09	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASSNIFSISPMG WYRQAPGKQRELVAAIHGSSTLYADSVKGRFTIS RDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDY HPGNVYWGQGTQVT VS SGGGGSGGGSEVQLVES GGGLVQPGNSLRLSCAASGFTFSKFGMSWVRQA PGKGLEWVSSISGSGRDTLYADSVKGRFTISRDN AKTTLYLQMNSLRPEDTAVYYCTIGGSLSVSSQG TLVTVSSGGGGSGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSL KLSCAASGFTFNKYAINWVRQAPGKGLEWVARI RSKYNNYATYYADQVKDRFTISRDDSKNTAYLQ MNNLKTEDTAVYYCVRHANFGNSYISYWAYWG QGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQTVVTQEPS LTVSPGGTVTLTCASSTGAVTSGNYPNWVQQKP GQAPRGLIGGTKFLVPGTPARF SGSLLGGK AALT LSGVQPEDEAEYYCTLWYSNRWVFGGGTKLTVL HHHHHH

- 108 043237

552.	Иллюстративная последовательность TriTAC 02F03	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIFSIYPMG WYRQAPGKQRELVAAIHGSSTLYADSVKGRFTIS RDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDY HPKNVYWGQGTQVT VS SGGGGSGGGSEVQLVES GGGLVQPGNSLRLSCAASGFTFSKFGMSWVRQA PGKGLEWVSSISGSGRDTLYADSVKGRFTISRDN AKTTLYLQMNSLRPEDTAVYYCTIGGSLS VS SQG TLVTVSSGGGGSGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSL KLSCAASGFTFNKYAINWVRQAPGKGLEWVARI RSKYNNYATYYADQVKDRFTISRDDSKNTAYLQ MNNLKTEDTAVYYCVRHANFGNSYISYWAYWG QGTLVT VS SGGGGSGGGGSGGGGSQT VVTQEP S LTVSPGGTVTLTCASSTGAVTSGNYPNWVQQKP GQAPRGLIGGTKFLVPGTPARF SGSLLGGK AALT LSGVQPEDEAEYYCTLWYSNRWVFGGGTKLTVL HHHHHH
553.	Иллюстративная последовательность TriTAC 02F02	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIFSKSPMG WYRQAPGKQRELVAAIHGSSTLYADSVKGRFTIS RDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDY HPGNVYWGQGTQVT VS SGGGGSGGGSEVQLVES GGGLVQPGNSLRLSCAASGFTFSKFGMSWVRQA PGKGLEWVSSISGSGRDTLYADSVKGRFTISRDN AKTTLYLQMNSLRPEDTAVYYCTIGGSLS VS SQG TLVTVSSGGGGSGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSL KLSCAASGFTFNKYAINWVRQAPGKGLEWVARI RSKYNNYATYYADQVKDRFTISRDDSKNTAYLQ MNNLKTEDTAVYYCVRHANFGNSYISYWAYWG QGTLVT VS SGGGGSGGGGSGGGGSQT VVTQEP S LTVSPGGTVTLTCASSTGAVTSGNYPNWVQQKP GQAPRGLIGGTKFLVPGTPARF SGSLLGGK AALT LSGVQPEDEAEYYCTLWYSNRWVFGGGTKLTVL HHHHHH

- 109 043237

554.	Иллюстративная последовательность TriTAC 02Н01	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIFSKSPMG WYRQAPGKQRELVAAIHGSSTLYADSVKGRFTIS RDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDY HPRNVYWGQGTQVT VS SGGGGSGGGSEVQLVES GGGLVQPGNSLRLSCAASGFTFSKFGMSWVRQA PGKGLEWVSSISGSGRDTLYADSVKGRFTISRDN AKTTLYLQMNSLRPEDTAVYYCTIGGSLSVSSQG TLVTVSSGGGGSGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSL KLSCAASGFTFNKYAINWVRQAPGKGLEWVARI RSKYNNYATYYADQVKDRFTISRDDSKNTAYLQ MNNLKTEDTAVYYCVRHANFGNSYISYWAYWG QGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQTVVTQEPS LTVSPGGTVTLTCASSTGAVTSGNYPNWVQQKP GQAPRGLIGGTKFLVPGTPARF SGSLLGGK AALT LSGVQPEDEAEYYCTLWYSNRWVFGGGTKLTVL HHHHHH
555.	Иллюстративная последовательность TriTAC 01G10	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNEFSISPMG WYRQAPGKQRELVAAIHGLSTLYADSVKGRFTIS RDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGAY HPRNVYWGQGTQVT VS SGGGGSGGGSEVQLVES GGGLVQPGNSLRLSCAASGFTFSKFGMSWVRQA PGKGLEWVSSISGSGRDTLYADSVKGRFTISRDN AKTTLYLQMNSLRPEDTAVYYCTIGGSLSVSSQG TLVTVSSGGGGSGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSL KLSCAASGFTFNKYAINWVRQAPGKGLEWVARI RSKYNNYATYYADQVKDRFTISRDDSKNTAYLQ MNNLKTEDTAVYYCVRHANFGNSYISYWAYWG QGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQTVVTQEPS LTVSPGGTVTLTCASSTGAVTSGNYPNWVQQKP GQAPRGLIGGTKFLVPGTPARF SGSLLGGK AALT LSGVQPEDEAEYYCTLWYSNRWVFGGGTKLTVL HHHHHH

- 110 043237

556.	Иллюстративная последовательность TriTAC 02D11	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNEFSISPMG WYRQAPGKQRELVAAIHGESTLYADSVKGRFTIS RDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDY HPGNVYWGQGTQ VT VS SGGGGSGGGSEVQLVES GGGLVQPGNSLRLSCAASGFTFSKFGMSWVRQA PGKGLEWVSSISGSGRDTLYADSVKGRFTISRDN AKTTLYLQMNSLRPEDTAVYYCTIGGSLSVSSQG TLVTVSSGGGGSGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSL KLSCAASGFTFNKYAINWVRQAPGKGLEWVARI RSKYNNYATYYADQVKDRFTISRDDSKNTAYLQ MNNLKTEDTAVYYCVRHANFGNSYISYWAYWG QGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQTVVTQEPS LTVSPGGTVTLTCASSTGAVTSGNYPNWVQQKP GQAPRGLIGGTKFLVPGTPARF SGSLLGGK AALT LSGVQPEDEAEYYCTLWYSNRWVFGGGTKLTVL HHHHHH
557.	Иллюстративная последовательность TriTAC 01В01	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIPSISPMG WYRQAPGKQRELVAAIHGESTLYADSVKGRFTIS RDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDY HPRNVAWGQGTQ VT VS SGGGGSGGGSEVQLVES GGGLVQPGNSLRLSCAASGFTFSKFGMSWVRQA PGKGLEWVSSISGSGRDTLYADSVKGRFTISRDN AKTTLYLQMNSLRPEDTAVYYCTIGGSLSVSSQG TLVTVSSGGGGSGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSL KLSCAASGFTFNKYAINWVRQAPGKGLEWVARI RSKYNNYATYYADQVKDRFTISRDDSKNTAYLQ MNNLKTEDTAVYYCVRHANFGNSYISYWAYWG QGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQTVVTQEPS LTVSPGGTVTLTCASSTGAVTSGNYPNWVQQKP GQAPRGLIGGTKFLVPGTPARF SGSLLGGK AALT LSGVQPEDEAEYYCTLWYSNRWVFGGGTKLTVL HHHHHH

- 111 043237

558.	Иллюстративная последовательность TriTAC 01G11	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIPSISPMG WYRQAPGKQRELVAAIHGASTLYADSVKGRFTIS RDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDY HPRNVAWGQGTQVT VS SGGGGSGGGSEVQLVES GGGLVQPGNSLRLSCAASGFTFSKFGMSWVRQA PGKGLEWVSSISGSGRDTLYADSVKGRFTISRDN AKTTLYLQMNSLRPEDTAVYYCTIGGSLSVSSQG TLVTVSSGGGGSGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSL KLSCAASGFTFNKYAINWVRQAPGKGLEWVARI RSKYNNYATYYADQVKDRFTISRDDSKNTAYLQ MNNLKTEDTAVYYCVRHANFGNSYISYWAYWG QGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQTVVTQEPS LTVSPGGTVTLTCASSTGAVTSGNYPNWVQQKP GQ APRGLIGGTKFLVPGTP ARF SGSLLGGK AALT LSGVQPEDEAEYYCTLWYSNRWVFGGGTKLTVL HHHHHH
559.	Иллюстративная последовательность TriTAC 01Н10	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIPSISPMG WYRQAPGKQRELVAAIHGESTLYADSVKGRFTIS RDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDY HPRNVYWGQGTQVT VS SGGGGSGGGSEVQLVES GGGLVQPGNSLRLSCAASGFTFSKFGMSWVRQA PGKGLEWVSSISGSGRDTLYADSVKGRFTISRDN AKTTLYLQMNSLRPEDTAVYYCTIGGSLSVSSQG TLVTVSSGGGGSGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSL KLSCAASGFTFNKYAINWVRQAPGKGLEWVARI RSKYNNYATYYADQVKDRFTISRDDSKNTAYLQ MNNLKTEDTAVYYCVRHANFGNSYISYWAYWG QGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQTVVTQEPS LTVSPGGTVTLTCASSTGAVTSGNYPNWVQQKP GQ APRGLIGGTKFLVPGTP ARF SGSLLGGK AALT LSGVQPEDEAEYYCTLWYSNRWVFGGGTKLTVL HHHHHH

- 112 043237

560.	Иллюстративная последовательность TriTAC 01С04	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIPSISPMG WYRQAPGKQRELVAAIHGDSTLYADSVKGRFTIS RDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDY HPRNVYWGQGTQVT VS SGGGGSGGGSEVQLVES GGGLVQPGNSLRLSCAASGFTFSKFGMSWVRQA PGKGLEWVSSISGSGRDTLYADSVKGRFTISRDN AKTTLYLQMNSLRPEDTAVYYCTIGGSLSVSSQG TLVTVSSGGGGSGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSL KLSCAASGFTFNKYAINWVRQAPGKGLEWVARI RSKYNNYATYYADQVKDRFTISRDDSKNTAYLQ MNNLKTEDTAVYYCVRHANFGNSYISYWAYWG QGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQTVVTQEPS LTVSPGGTVTLTCASSTGAVTSGNYPNWVQQKP GQAPRGLIGGTKFLVPGTP ARF SGSLLGGK AALT LSGVQPEDEAEYYCTLWYSNRWVFGGGTKLTVL НННННН
561.	Иллюстративная последовательность TriTAC 01D04	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNITSISPMG WYRQAPGKQRELVAAIHGVSTLYADSVKGRFTIS RDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDY HPRNVQWGQGTQVT VS SGGGGSGGGSEVQLVES GGGLVQPGNSLRLSCAASGFTFSKFGMSWVRQA PGKGLEWVSSISGSGRDTLYADSVKGRFTISRDN AKTTLYLQMNSLRPEDTAVYYCTIGGSLSVSSQG TLVTVSSGGGGSGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSL KLSCAASGFTFNKYAINWVRQAPGKGLEWVARI RSKYNNYATYYADQVKDRFTISRDDSKNTAYLQ MNNLKTEDTAVYYCVRHANFGNSYISYWAYWG QGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQTVVTQEPS LTVSPGGTVTLTCASSTGAVTSGNYPNWVQQKP GQAPRGLIGGTKFLVPGTP ARF SGSLLGGK AALT LSGVQPEDEAEYYCTLWYSNRWVFGGGTKLTVL НННННН

- 113 043237

562.	Иллюстративная последовательность TriTAC 01Е07	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIPSISPMG WYRQAPGKQRELVAAIHGQSTLYADSVKGRFTIS RDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDY HPRNVQWGQGTQVTVS SGGGGSGGGSEVQLVES GGGLVQPGNSLRLSCAASGFTFSKFGMSWVRQA PGKGLEWVSSISGSGRDTLYADSVKGRFTISRDN AKTTLYLQMNSLRPEDTAVYYCTIGGSLSVSSQG TLVTVSSGGGGSGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSL KLSCAASGFTFNKYAINWVRQAPGKGLEWVARI RSKYNNYATYYADQVKDRFTISRDDSKNTAYLQ MNNLKTEDTAVYYCVRHANFGNSYISYWAYWG QGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQTVVTQEPS LTVSPGGTVTLTCASSTGAVTSGNYPNWVQQKP GQ APRGLIGGTKFLVPGTP ARF SGSLLGGK AALT LSGVQPEDEAEYYCTLWYSNRWVFGGGTKLTVL HHHHHH
563.	Иллюстративная последовательность TriTAC 02В И	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIVSISPMG WYRQAPGKQRELVAAIHGDSTLYADSVKGRFTIS RDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDY HPRNVSWGQGTQVTVS SGGGGSGGGSEVQLVES GGGLVQPGNSLRLSCAASGFTFSKFGMSWVRQA PGKGLEWVSSISGSGRDTLYADSVKGRFTISRDN AKTTLYLQMNSLRPEDTAVYYCTIGGSLSVSSQG TLVTVSSGGGGSGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSL KLSCAASGFTFNKYAINWVRQAPGKGLEWVARI RSKYNNYATYYADQVKDRFTISRDDSKNTAYLQ MNNLKTEDTAVYYCVRHANFGNSYISYWAYWG QGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQTVVTQEPS LTVSPGGTVTLTCASSTGAVTSGNYPNWVQQKP GQ APRGLIGGTKFLVPGTP ARF SGSLLGGK AALT LSGVQPEDEAEYYCTLWYSNRWVFGGGTKLTVL HHHHHH

- 114 043237

564.	Иллюстративная последовательность TriTAC OIF 10	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASSNIFSISPMG WYRQAPGKQRELVAAIHGESTLYADSVKGRFTIS RDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDY HPRNVTWGQGTQVT VS S GGGGSGGGSEVQLVESGGGLVQPGNSLRLSCAA SGFTFSKFGMSWVRQAPGKGLEWVSSISGSGRDT LYADSVKGRFTISRDNAKTTLYLQMNSLRPEDTA VYYCTIGGSLSVSSQGTLVTVSSGGGGSGGGSEV QLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFNKYAINW VRQAPGKGLEWVARIRSKYNNYATYYADQVKD RFTISRDDSKNTAYLQMNNLKTEDTAVYYCVRH ANFGNSYISYWAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGG SGGGGSQTVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCASSTGA VTSGNYPNWVQQKPGQ APRGLIGGTKFLVPGTP ARFSGSLLGGKAALTLSGVQPEDEAEYYCTLWYS NRWVFGGGTKLTVLHHHHHH
565.	Иллюстративная последовательность TriTAC 02G08	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIDSISPMG WYRQAPGKQRELVAAIHGESTLYADSVKGRFTIS RDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDY HPRNVTWGQGTQVT VS SGGGGSGGGSEVQLVES GGGLVQPGNSLRLSCAASGFTFSKFGMSWVRQA PGKGLEWVSSISGSGRDTLYADSVKGRFTISRDN AKTTLYLQMNSLRPEDTAVYYCTIGGSLSVSSQG TLVTVSSGGGGSGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSL KLSCAASGFTFNKYAINWVRQAPGKGLEWVARI RSKYNNYATYYADQVKDRFTISRDDSKNTAYLQ MNNLKTEDTAVYYCVRHANFGNSYISYWAYWG QGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQTVVTQEPS LTVSPGGTVTLTCASSTGAVTSGNYPNWVQQKP GQ APRGLIGGTKFLVPGTP ARF SGSLLGGK AALT LSGVQPEDEAEYYCTLWYSNRWVFGGGTKLTVL HHHHHH

- 115 043237

566.	Иллюстративная последовательность TriTAC 02G11	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIDSISPMG WYRQAPGKQRELVAAIHGSSTLYADSVKGRFTIS RDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDY HPRNVTWGQGTQVTVSSGGGGSGGGSEVQLVES GGGLVQPGNSLRLSCAASGFTFSKFGMSWVRQA PGKGLEWVSSISGSGRDTLYADSVKGRFTISRDN AKTTLYLQMNSLRPEDTAVYYCTIGGSLSVSSQG TLVTVSSGGGGSGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSL KLSCAASGFTFNKYAINWVRQAPGKGLEWVARI RSKYNNYATYYADQVKDRFTISRDDSKNTAYLQ MNNLKTEDTAVYYCVRHANFGNSYISYWAYWG QGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQTVVTQEPS LTVSPGGTVTLTCASSTGAVTSGNYPNWVQQKP GQAPRGLIGGTKFLVPGTP ARF SGSLLGGK AALT LSGVQPEDEAEYYCTLWYSNRWVFGGGTKLTVL НННННН
567.	Иллюстративная последовательность TriTAC 02Н06	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIRSISPMG WYRQAPGKQRELVAAIHGSSTLYADSVKGRFTIS RDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDY HPRNVVWGQGTQVTVSSGGGGSGGGSEVQLVES GGGLVQPGNSLRLSCAASGFTFSKFGMSWVRQA PGKGLEWVSSISGSGRDTLYADSVKGRFTISRDN AKTTLYLQMNSLRPEDTAVYYCTIGGSLSVSSQG TLVTVSSGGGGSGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSL KLSCAASGFTFNKYAINWVRQAPGKGLEWVARI RSKYNNYATYYADQVKDRFTISRDDSKNTAYLQ MNNLKTEDTAVYYCVRHANFGNSYISYWAYWG QGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQTVVTQEPS LTVSPGGTVTLTCASSTGAVTSGNYPNWVQQKP GQAPRGLIGGTKFLVPGTP ARF SGSLLGGK AALT LSGVQPEDEAEYYCTLWYSNRWVFGGGTKLTVL НННННН

- 116 043237

568.	Иллюстративная последовательность TriTAC 01В02	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNITSISPMG WYRQAPGKQRELVAAISGFSTLYADSVKGRFTIS RDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNEVPWGDY HPRNVYWGQGTQVT VS SGGGGSGGGSEVQLVES GGGLVQPGNSLRLSCAASGFTFSKFGMSWVRQA PGKGLEWVSSISGSGRDTLYADSVKGRFTISRDN AKTTLYLQMNSLRPEDTAVYYCTIGGSLS VS SQG TLVTVSSGGGGSGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSL KLSCAASGFTFNKYAINWVRQAPGKGLEWVARI RSKYNNYATYYADQVKDRFTISRDDSKNTAYLQ MNNLKTEDTAVYYCVRHANFGNSYISYWAYWG QGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQTVVTQEPS LTVSPGGTVTLTCASSTGAVTSGNYPNWVQQKP GQAPRGLIGGTKFLVPGTPARF SGSLLGGK AALT LSGVQPEDEAEYYCTLWYSNRWVFGGGTKLTVL HHHHHH
569.	Иллюстративная последовательность TriTAC 02Н11	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNITSISPMG WYRQAPGKQRELVAAIHGESTLYADSVKGRFTIS RDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDY HPRNVYWGQGTQVT VS SGGGGSGGGSEVQLVES GGGLVQPGNSLRLSCAASGFTFSKFGMSWVRQA PGKGLEWVSSISGSGRDTLYADSVKGRFTISRDN AKTTLYLQMNSLRPEDTAVYYCTIGGSLS VS SQG TLVTVSSGGGGSGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSL KLSCAASGFTFNKYAINWVRQAPGKGLEWVARI RSKYNNYATYYADQVKDRFTISRDDSKNTAYLQ MNNLKTEDTAVYYCVRHANFGNSYISYWAYWG QGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQTVVTQEPS LTVSPGGTVTLTCASSTGAVTSGNYPNWVQQKP GQAPRGLIGGTKFLVPGTPARF SGSLLGGK AALT LSGVQPEDEAEYYCTLWYSNRWVFGGGTKLTVL HHHHHH

- 117 043237

570.	Иллюстративная последовательность TriTAC 01F08	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNITSVSPM GWYRQAPGKQRELVAAIHGPSTLYADSVKGRFTI SRDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGD YHPTNVYWGQGTQVTVSSGGGGSGGGSEVQLVE SGGGLVQPGNSLRLSCAASGFTFSKFGMSWVRQ APGKGLEWVSSISGSGRDTLYADSVKGRFTISRD NAKTTLYLQMNSLRPEDTAVYYCTIGGSLS VS SQ GTLVTVSSGGGGSGGGSEVQLVESGGGLVQPGG SLKLSCAASGFTFNKYAINWVRQAPGKGLEWVA RIRSKYNNYATYYADQVKDRFTISRDDSKNTAYL QMNNLKTEDTAVYYCVRHANFGNSYISYWAYW GQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQTVVTQEP SLTVSPGGTVTLTCASSTGAVTSGNYPNWVQQKP GQAPRGLIGGTKFLVPGTPARF SGSLLGGK AALT LSGVQPEDEAEYYCTLWYSNRWVFGGGTKLTVL НННННН
571.	Иллюстративная последовательность TriTAC ОШО 1	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIGSISPMG WYRQAPGKQRELVAAIHGQSTLYADSVKGRFTIS RDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDY HPQNVYWGQGTQVT VS SGGGGSGGGSEVQLVES GGGLVQPGNSLRLSCAASGFTFSKFGMSWVRQA PGKGLEWVSSISGSGRDTLYADSVKGRFTISRDN AKTTLYLQMNSLRPEDTAVYYCTIGGSLSVSSQG TLVTVSSGGGGSGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSL KLSCAASGFTFNKYAINWVRQAPGKGLEWVARI RSKYNNYATYYADQVKDRFTISRDDSKNTAYLQ MNNLKTEDTAVYYCVRHANFGNSYISYWAYWG QGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQTVVTQEPS LTVSPGGTVTLTCASSTGAVTSGNYPNWVQQKP GQAPRGLIGGTKFLVPGTPARF SGSLLGGK AALT LSGVQPEDEAEYYCTLWYSNRWVFGGGTKLTVL НННННН

- 118 043237

572.	Иллюстративная последовательность TriTAC 01Е10	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIESISPMG WYRQAPGKQRELVAAIHGKSTLYADSVKGRFTIS RDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDY HPRRVYWGQGTQVT VS SGGGGSGGGSEVQLVES GGGLVQPGNSLRLSCAASGFTFSKFGMSWVRQA PGKGLEWVSSISGSGRDTLYADSVKGRFTISRDN AKTTLYLQMNSLRPEDTAVYYCTIGGSLSVSSQG TLVTVSSGGGGSGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSL KLSCAASGFTFNKYAINWVRQAPGKGLEWVARI RSKYNNYATYYADQVKDRFTISRDDSKNTAYLQ MNNLKTEDTAVYYCVRHANFGNSYISYWAYWG QGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQTVVTQEPS LTVSPGGTVTLTCASSTGAVTSGNYPNWVQQKP GQAPRGLIGGTKFLVPGTPARF SGSLLGGK AALT LSGVQPEDEAEYYCTLWYSNRWVFGGGTKLTVL HHHHHH
573.	Иллюстративная последовательность TriTAC 01G01	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIVSISPMG WYRQAPGKQRELVAAIHGDSTLYADSVKGRFTIS RDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDY HPRRVYWGQGTQVT VS SGGGGSGGGSEVQLVES GGGLVQPGNSLRLSCAASGFTFSKFGMSWVRQA PGKGLEWVSSISGSGRDTLYADSVKGRFTISRDN AKTTLYLQMNSLRPEDTAVYYCTIGGSLSVSSQG TLVTVSSGGGGSGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSL KLSCAASGFTFNKYAINWVRQAPGKGLEWVARI RSKYNNYATYYADQVKDRFTISRDDSKNTAYLQ MNNLKTEDTAVYYCVRHANFGNSYISYWAYWG QGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQTVVTQEPS LTVSPGGTVTLTCASSTGAVTSGNYPNWVQQKP GQAPRGLIGGTKFLVPGTPARF SGSLLGGK AALT LSGVQPEDEAEYYCTLWYSNRWVFGGGTKLTVL HHHHHH

- 119 043237

574.	Иллюстративная последовательность TriTAC 01G04	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIDSISPMG WYRQAPGKQRELVAAIHGNSTLYADSVKGRFTIS RDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDY HPRMVYWGQGTQ VT VS SGGGGSGGGSEVQLVE SGGGLVQPGNSLRLSCAASGFTFSKFGMSWVRQ APGKGLEWVSSISGSGRDTLYADSVKGRFTISRD NAKTTLYLQMNSLRPEDTAVYYCTIGGSLSVSSQ GTLVTVSSGGGGSGGGSEVQLVESGGGLVQPGG SLKLSCAASGFTFNKYAINWVRQAPGKGLEWVA RIRSKYNNYATYYADQVKDRFTISRDDSKNTAYL QMNNLKTEDTAVYYCVRHANFGNSYISYWAYW GQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQTVVTQEP SLTVSPGGTVTLTCASSTGAVTSGNYPNWVQQKP GQAPRGLIGGTKFLVPGTPARF SGSLLGGK AALT LSGVQPEDEAEYYCTLWYSNRWVFGGGTKLTVL HHHHHH
575.	Иллюстративная последовательность TriTAC 01А04	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIFMISPMG WYRQAPGKQRELVAAIHGDSTLYADSVKGRFTIS RDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGRY HPRNVYWGQGTQVT VS SGGGGSGGGSEVQLVES GGGLVQPGNSLRLSCAASGFTFSKFGMSWVRQA PGKGLEWVSSISGSGRDTLYADSVKGRFTISRDN AKTTLYLQMNSLRPEDTAVYYCTIGGSLSVSSQG TLVTVSSGGGGSGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSL KLSCAASGFTFNKYAINWVRQAPGKGLEWVARI RSKYNNYATYYADQVKDRFTISRDDSKNTAYLQ MNNLKTEDTAVYYCVRHANFGNSYISYWAYWG QGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQTVVTQEPS LTVSPGGTVTLTCASSTGAVTSGNYPNWVQQKP GQAPRGLIGGTKFLVPGTPARF SGSLLGGK AALT LSGVQPEDEAEYYCTLWYSNRWVFGGGTKLTVL HHHHHH

- 120 043237

576.	Иллюстративная последовательность TriTAC 01F12	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIFRISPMG WYRQAPGKQRELVAAIHGDSTLYADSVKGRFTIS RDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGRY HPRNVYWGQGTQVT VS SGGGGSGGGSEVQLVES GGGLVQPGNSLRLSCAASGFTFSKFGMSWVRQA PGKGLEWVSSISGSGRDTLYADSVKGRFTISRDN AKTTLYLQMNSLRPEDTAVYYCTIGGSLSVSSQG TLVTVSSGGGGSGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSL KLSCAASGFTFNKYAINWVRQAPGKGLEWVARI RSKYNNYATYYADQVKDRFTISRDDSKNTAYLQ MNNLKTEDTAVYYCVRHANFGNSYISYWAYWG QGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQTVVTQEPS LTVSPGGTVTLTCASSTGAVTSGNYPNWVQQKP GQAPRGLIGGTKFLVPGTPARF SGSLLGGK AALT LSGVQPEDEAEYYCTLWYSNRWVFGGGTKLTVL HHHHHH
577.	Иллюстративная последовательность TriTAC 01В06	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIFSISPMG WYRQAPGKQRELVAAIHGDSTLYADSVKGRFTIS RDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGEY HPRNVYWGQGTQVT VS SGGGGSGGGSEVQLVES GGGLVQPGNSLRLSCAASGFTFSKFGMSWVRQA PGKGLEWVSSISGSGRDTLYADSVKGRFTISRDN AKTTLYLQMNSLRPEDTAVYYCTIGGSLSVSSQG TLVTVSSGGGGSGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSL KLSCAASGFTFNKYAINWVRQAPGKGLEWVARI RSKYNNYATYYADQVKDRFTISRDDSKNTAYLQ MNNLKTEDTAVYYCVRHANFGNSYISYWAYWG QGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQTVVTQEPS LTVSPGGTVTLTCASSTGAVTSGNYPNWVQQKP GQAPRGLIGGTKFLVPGTPARF SGSLLGGK AALT LSGVQPEDEAEYYCTLWYSNRWVFGGGTKLTVL HHHHHH

- 121 043237

578.	Иллюстративная последовательность TriTAC 01С06	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIFSISPMG WYRQAPGKQRELVAAIHGDSTLYADSVKGRFTIS RDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGKY HPRNVYWGQGTQVT VS SGGGGSGGGSEVQLVES GGGLVQPGNSLRLSCAASGFTFSKFGMSWVRQA PGKGLEWVSSISGSGRDTLYADSVKGRFTISRDN AKTTLYLQMNSLRPEDTAVYYCTIGGSLSVSSQG TLVTVSSGGGGSGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSL KLSCAASGFTFNKYAINWVRQAPGKGLEWVARI RSKYNNYATYYADQVKDRFTISRDDSKNTAYLQ MNNLKTEDTAVYYCVRHANFGNSYISYWAYWG QGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQTVVTQEPS LTVSPGGTVTLTCASSTGAVTSGNYPNWVQQKP GQ APRGLIGGTKFLVPGTP ARF SGSLLGGK AALT LSGVQPEDEAEYYCTLWYSNRWVFGGGTKLTVL HHHHHH
579.	Иллюстративная последовательность TriTAC 01В08	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIESISPMG WYRQAPGKQRELVAAIHGSSTLYADSVKGRFTIS RDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGRY HPRNVYWGQGTQVT VS SGGGGSGGGSEVQLVES GGGLVQPGNSLRLSCAASGFTFSKFGMSWVRQA PGKGLEWVSSISGSGRDTLYADSVKGRFTISRDN AKTTLYLQMNSLRPEDTAVYYCTIGGSLSVSSQG TLVTVSSGGGGSGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSL KLSCAASGFTFNKYAINWVRQAPGKGLEWVARI RSKYNNYATYYADQVKDRFTISRDDSKNTAYLQ MNNLKTEDTAVYYCVRHANFGNSYISYWAYWG QGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQTVVTQEPS LTVSPGGTVTLTCASSTGAVTSGNYPNWVQQKP GQ APRGLIGGTKFLVPGTP ARF SGSLLGGK AALT LSGVQPEDEAEYYCTLWYSNRWVFGGGTKLTVL HHHHHH

- 122 043237

580.	Иллюстративная последовательность TriTAC 01С02	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIESISPMG WYRQAPGKQRELVAAIHGNSTLYADSVKGRFTIS RDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGRY HPRNVYWGQGTQVT VS SGGGGSGGGSEVQLVES GGGLVQPGNSLRLSCAASGFTFSKFGMSWVRQA PGKGLEWVSSISGSGRDTLYADSVKGRFTISRDN AKTTLYLQMNSLRPEDTAVYYCTIGGSLSVSSQG TLVTVSSGGGGSGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSL KLSCAASGFTFNKYAINWVRQAPGKGLEWVARI RSKYNNYATYYADQVKDRFTISRDDSKNTAYLQ MNNLKTEDTAVYYCVRHANFGNSYISYWAYWG QGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQTVVTQEPS LTVSPGGTVTLTCASSTGAVTSGNYPNWVQQKP GQAPRGLIGGTKFLVPGTPARF SGSLLGGK AALT LSGVQPEDEAEYYCTLWYSNRWVFGGGTKLTVL HHHHHH
581.	Иллюстративная последовательность TriTAC 01С10	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNISSISPMG WYRQAPGKQRELVAAIHGFSTLYADSVKGRFTIS RDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGYY HPRNVYWGQGTQVT VS SGGGGSGGGSEVQLVES GGGLVQPGNSLRLSCAASGFTFSKFGMSWVRQA PGKGLEWVSSISGSGRDTLYADSVKGRFTISRDN AKTTLYLQMNSLRPEDTAVYYCTIGGSLSVSSQG TLVTVSSGGGGSGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSL KLSCAASGFTFNKYAINWVRQAPGKGLEWVARI RSKYNNYATYYADQVKDRFTISRDDSKNTAYLQ MNNLKTEDTAVYYCVRHANFGNSYISYWAYWG QGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQTVVTQEPS LTVSPGGTVTLTCASSTGAVTSGNYPNWVQQKP GQAPRGLIGGTKFLVPGTPARF SGSLLGGK AALT LSGVQPEDEAEYYCTLWYSNRWVFGGGTKLTVL HHHHHH

- 123 043237

582.	Иллюстративная последовательность TriTAC 01F09	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNISSISPMG WYRQAPGKQRELVAAIHGHSTLYADSVKGRFTIS RDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGRY HPRNVYWGQGTQ VT VS SGGGGSGGGSEVQLVES GGGLVQPGNSLRLSCAASGFTFSKFGMSWVRQA PGKGLEWVSSISGSGRDTLYADSVKGRFTISRDN AKTTLYLQMNSLRPEDTAVYYCTIGGSLSVSSQG TLVTVSSGGGGSGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSL KLSCAASGFTFNKYAINWVRQAPGKGLEWVARI RSKYNNYATYYADQVKDRFTISRDDSKNTAYLQ MNNLKTEDTAVYYCVRHANFGNSYISYWAYWG QGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQTVVTQEPS LTVSPGGTVTLTCASSTGAVTSGNYPNWVQQKP GQAPRGLIGGTKFLVPGTP ARF SGSLLGGK AALT LSGVQPEDEAEYYCTLWYSNRWVFGGGTKLTVL НННННН
583.	Иллюстративная последовательность TriTAC 02D06	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNISSISPMG WYRQAPGKQRELVAAIHGFSTVYADSVKGRFTIS RDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGRY HPRNVYWGQGTQ VT VS SGGGGSGGGSEVQLVES GGGLVQPGNSLRLSCAASGFTFSKFGMSWVRQA PGKGLEWVSSISGSGRDTLYADSVKGRFTISRDN AKTTLYLQMNSLRPEDTAVYYCTIGGSLSVSSQG TLVTVSSGGGGSGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSL KLSCAASGFTFNKYAINWVRQAPGKGLEWVARI RSKYNNYATYYADQVKDRFTISRDDSKNTAYLQ MNNLKTEDTAVYYCVRHANFGNSYISYWAYWG QGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQTVVTQEPS LTVSPGGTVTLTCASSTGAVTSGNYPNWVQQKP GQAPRGLIGGTKFLVPGTP ARF SGSLLGGK AALT LSGVQPEDEAEYYCTLWYSNRWVFGGGTKLTVL НННННН

- 124 043237

584.	Иллюстративная последовательность TriTAC 01А06	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIFSIRPMG WYRQAPGKQRELVAAIHGFSTVYADSVKGRFTIS RDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDY HPRNVYWGQGTQVT VS SGGGGSGGGSEVQLVES GGGLVQPGNSLRLSCAASGFTFSKFGMSWVRQA PGKGLEWVSSISGSGRDTLYADSVKGRFTISRDN AKTTLYLQMNSLRPEDTAVYYCTIGGSLS VS SQG TLVTVSSGGGGSGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSL KLSCAASGFTFNKYAINWVRQAPGKGLEWVARI RSKYNNYATYYADQVKDRFTISRDDSKNTAYLQ MNNLKTEDTAVYYCVRHANFGNSYISYWAYWG QGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQTVVTQEPS LTVSPGGTVTLTCASSTGAVTSGNYPNWVQQKP GQAPRGLIGGTKFLVPGTPARF SGSLLGGK AALT LSGVQPEDEAEYYCTLWYSNRWVFGGGTKLTVL HHHHHH
585.	Иллюстративная последовательность TriTAC 01С07	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIFSIYPMG WYRQAPGKQRELVAAIHGFSTYYADSVKGRFTIS RDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGSY HPRNVYWGQGTQVT VS SGGGGSGGGSEVQLVES GGGLVQPGNSLRLSCAASGFTFSKFGMSWVRQA PGKGLEWVSSISGSGRDTLYADSVKGRFTISRDN AKTTLYLQMNSLRPEDTAVYYCTIGGSLS VS SQG TLVTVSSGGGGSGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSL KLSCAASGFTFNKYAINWVRQAPGKGLEWVARI RSKYNNYATYYADQVKDRFTISRDDSKNTAYLQ MNNLKTEDTAVYYCVRHANFGNSYISYWAYWG QGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQTVVTQEPS LTVSPGGTVTLTCASSTGAVTSGNYPNWVQQKP GQAPRGLIGGTKFLVPGTPARF SGSLLGGK AALT LSGVQPEDEAEYYCTLWYSNRWVFGGGTKLTVL HHHHHH

- 125 043237

586.	Иллюстративная последовательность TriTAC 01G09	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIFNISPMG WYRQAPGKQRELVAAIHGFSTYYADSVKGRFTIS RDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGRY HPRNVYWGQGTQVT VS SGGGGSGGGSEVQLVES GGGLVQPGNSLRLSCAASGFTFSKFGMSWVRQA PGKGLEWVSSISGSGRDTLYADSVKGRFTISRDN AKTTLYLQMNSLRPEDTAVYYCTIGGSLSVSSQG TLVTVSSGGGGSGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSL KLSCAASGFTFNKYAINWVRQAPGKGLEWVARI RSKYNNYATYYADQVKDRFTISRDDSKNTAYLQ MNNLKTEDTAVYYCVRHANFGNSYISYWAYWG QGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQTVVTQEPS LTVSPGGTVTLTCASSTGAVTSGNYPNWVQQKP GQ APRGLIGGTKFLVPGTP ARF SGSLLGGK AALT LSGVQPEDEAEYYCTLWYSNRWVFGGGTKLTVL HHHHHH
587.	Иллюстративная последовательность TriTAC 01F05	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIFSSSPMG WYRQAPGKQRELVAAIHGFSTWYADSVKGRFTI SRDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGR YHPRNVYWGQGTQ VT VS SGGGGSGGGSEVQLV ESGGGLVQPGNSLRLSCAASGFTFSKFGMSWVRQ APGKGLEWVSSISGSGRDTLYADSVKGRFTISRD NAKTTLYLQMNSLRPEDTAVYYCTIGGSLSVSSQ GTLVTVSSGGGGSGGGSEVQLVESGGGLVQPGG SLKLSCAASGFTFNKYAINWVRQAPGKGLEWVA RIRSKYNNYATYYADQVKDRFTISRDDSKNTAYL QMNNLKTEDTAVYYCVRHANFGNSYISYWAYW GQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQTVVTQEP SLTVSPGGTVTLTCASSTGAVTSGNYPNWVQQKP GQ APRGLIGGTKFLVPGTP ARF SGSLLGGK AALT LSGVQPEDEAEYYCTLWYSNRWVFGGGTKLTVL HHHHHH

- 126 043237

588.	Иллюстративная последовательность TriTAC 02В12	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNISSISPMG WYRQAPGKQRELVAAIHGFDTLYADSVKGRFTIS RDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDY HPRNVYWGQGTQVT VS SGGGGSGGGSEVQLVES GGGLVQPGNSLRLSCAASGFTFSKFGMSWVRQA PGKGLEWVSSISGSGRDTLYADSVKGRFTISRDN AKTTLYLQMNSLRPEDTAVYYCTIGGSLSVSSQG TLVTVSSGGGGSGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSL KLSCAASGFTFNKYAINWVRQAPGKGLEWVARI RSKYNNYATYYADQVKDRFTISRDDSKNTAYLQ MNNLKTEDTAVYYCVRHANFGNSYISYWAYWG QGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQTVVTQEPS LTVSPGGTVTLTCASSTGAVTSGNYPNWVQQKP GQ APRGLIGGTKFLVPGTP ARF SGSLLGGK AALT LSGVQPEDEAEYYCTLWYSNRWVFGGGTKLTVL HHHHHH
589.	Иллюстративная последовательность TriTAC 02G01	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIFSINPMG WYRQAPGKQRELVAAIHGFDTLYADSVKGRFTIS RDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDY HPRNVSWGQGTQVTVS SGGGGSGGGSEVQLVES GGGLVQPGNSLRLSCAASGFTFSKFGMSWVRQA PGKGLEWVSSISGSGRDTLYADSVKGRFTISRDN AKTTLYLQMNSLRPEDTAVYYCTIGGSLSVSSQG TLVTVSSGGGGSGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSL KLSCAASGFTFNKYAINWVRQAPGKGLEWVARI RSKYNNYATYYADQVKDRFTISRDDSKNTAYLQ MNNLKTEDTAVYYCVRHANFGNSYISYWAYWG QGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQTVVTQEPS LTVSPGGTVTLTCASSTGAVTSGNYPNWVQQKP GQ APRGLIGGTKFLVPGTP ARF SGSLLGGK AALT LSGVQPEDEAEYYCTLWYSNRWVFGGGTKLTVL HHHHHH

- 127 043237

590.	Иллюстративная последовательность TriTAC 01А09	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIFSITPMG WYRQAPGKQRELVAAIHGRSTLYADSVKGRFTIS RDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGSY HPRNVYWGQGTQVT VS SGGGGSGGGSEVQLVES GGGLVQPGNSLRLSCAASGFTFSKFGMSWVRQA PGKGLEWVSSISGSGRDTLYADSVKGRFTISRDN AKTTLYLQMNSLRPEDTAVYYCTIGGSLSVSSQG TLVTVSSGGGGSGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSL KLSCAASGFTFNKYAINWVRQAPGKGLEWVARI RSKYNNYATYYADQVKDRFTISRDDSKNTAYLQ MNNLKTEDTAVYYCVRHANFGNSYISYWAYWG QGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQTVVTQEPS LTVSPGGTVTLTCASSTGAVTSGNYPNWVQQKP GQAPRGLIGGTKFLVPGTPARF SGSLLGGK AALT LSGVQPEDEAEYYCTLWYSNRWVFGGGTKLTVL НННННН
591.	Иллюстративная последовательность TriTAC 01Н05	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIFSITPMG WYRQAPGKQRELVAAIHGTSTLYADSVKGRFTIS RDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGRY HPRNVYWGQGTQVT VS SGGGGSGGGSEVQLVES GGGLVQPGNSLRLSCAASGFTFSKFGMSWVRQA PGKGLEWVSSISGSGRDTLYADSVKGRFTISRDN AKTTLYLQMNSLRPEDTAVYYCTIGGSLSVSSQG TLVTVSSGGGGSGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSL KLSCAASGFTFNKYAINWVRQAPGKGLEWVARI RSKYNNYATYYADQVKDRFTISRDDSKNTAYLQ MNNLKTEDTAVYYCVRHANFGNSYISYWAYWG QGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQTVVTQEPS LTVSPGGTVTLTCASSTGAVTSGNYPNWVQQKP GQAPRGLIGGTKFLVPGTPARF SGSLLGGK AALT LSGVQPEDEAEYYCTLWYSNRWVFGGGTKLTVL НННННН

- 128 043237

592.	Иллюстративная последовательность TriTAC 02F06	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIFSITPMG WYRQAPGKQRELVAAIHGESTLYADSVKGRFTIS RDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGRY HPRNVYWGQGTQVT VS SGGGGSGGGSEVQLVES GGGLVQPGNSLRLSCAASGFTFSKFGMSWVRQA PGKGLEWVSSISGSGRDTLYADSVKGRFTISRDN AKTTLYLQMNSLRPEDTAVYYCTIGGSLSVSSQG TLVTVSSGGGGSGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSL KLSCAASGFTFNKYAINWVRQAPGKGLEWVARI RSKYNNYATYYADQVKDRFTISRDDSKNTAYLQ MNNLKTEDTAVYYCVRHANFGNSYISYWAYWG QGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQTVVTQEPS LTVSPGGTVTLTCASSTGAVTSGNYPNWVQQKP GQAPRGLIGGTKFLVPGTPARF SGSLLGGK AALT LSGVQPEDEAEYYCTLWYSNRWVFGGGTKLTVL HHHHHH
593.	Иллюстративная последовательность TriTAC 02G07	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIFSITPMG WYRQAPGKQRELVAAIHGESTLYADSVKGRFTIS RDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDY HPRDVYWGQGTQVT VS SGGGGSGGGSEVQLVES GGGLVQPGNSLRLSCAASGFTFSKFGMSWVRQA PGKGLEWVSSISGSGRDTLYADSVKGRFTISRDN AKTTLYLQMNSLRPEDTAVYYCTIGGSLSVSSQG TLVTVSSGGGGSGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSL KLSCAASGFTFNKYAINWVRQAPGKGLEWVARI RSKYNNYATYYADQVKDRFTISRDDSKNTAYLQ MNNLKTEDTAVYYCVRHANFGNSYISYWAYWG QGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQTVVTQEPS LTVSPGGTVTLTCASSTGAVTSGNYPNWVQQKP GQAPRGLIGGTKFLVPGTPARF SGSLLGGK AALT LSGVQPEDEAEYYCTLWYSNRWVFGGGTKLTVL HHHHHH

- 129 043237

594.	Иллюстративная последовательность TriTAC 01F07- M34Y	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIFSTSPYG WYRQAPGKQRELVAAIHGFSTIYADSVKGRFTIS RDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDY HPGNVYWGQGTQVT VS SGGGGSGGGSEVQLVES GGGLVQPGNSLRLSCAASGFTFSKFGMSWVRQA PGKGLEWVSSISGSGRDTLYADSVKGRFTISRDN AKTTLYLQMNSLRPEDTAVYYCTIGGSLS VS SQG TLVTVSSGGGGSGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSL KLSCAASGFTFNKYAINWVRQAPGKGLEWVARI RSKYNNYATYYADQVKDRFTISRDDSKNTAYLQ MNNLKTEDTAVYYCVRHANFGNSYISYWAYWG QGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQTVVTQEPS LTVSPGGTVTLTCASSTGAVTSGNYPNWVQQKP GQAPRGLIGGTKFLVPGTPARF SGSLLGGK AALT LSGVQPEDEAEYYCTLWYSNRWVFGGGTKLTVL HHHHHH
595.	Иллюстративная последовательность TriTAC 01F01- M34G	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIFSTSPGG WYRQAPGKQRELVAAIHGFSTIYADSVKGRFTIS RDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDY HPGNVYWGQGTQVT VS SGGGGSGGGSEVQLVES GGGLVQPGNSLRLSCAASGFTFSKFGMSWVRQA PGKGLEWVSSISGSGRDTLYADSVKGRFTISRDN AKTTLYLQMNSLRPEDTAVYYCTIGGSLS VS SQG TLVTVSSGGGGSGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSL KLSCAASGFTFNKYAINWVRQAPGKGLEWVARI RSKYNNYATYYADQVKDRFTISRDDSKNTAYLQ MNNLKTEDTAVYYCVRHANFGNSYISYWAYWG QGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQTVVTQEPS LTVSPGGTVTLTCASSTGAVTSGNYPNWVQQKP GQAPRGLIGGTKFLVPGTPARF SGSLLGGK AALT LSGVQPEDEAEYYCTLWYSNRWVFGGGTKLTVL HHHHHH

- 130 043237

596.	Иллюстративная последовательность TriTAC 02G02- M34Y	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIFSITPYG WYRQAPGKQRELVAAIHGASTLYADSVKGRFTIS RDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDY HPGNVYWGQGTQ VTVS SGGGGSGGGSEVQLVES GGGLVQPGNSLRLSCAASGFTFSKFGMSWVRQA PGKGLEWVSSISGSGRDTLYADSVKGRFTISRDN AKTTLYLQMNSLRPEDTAVYYCTIGGSLSVSSQG TLVTVSSGGGGSGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSL KLSCAASGFTFNKYAINWVRQAPGKGLEWVARI RSKYNNYATYYADQVKDRFTISRDDSKNTAYLQ MNNLKTEDTAVYYCVRHANFGNSYISYWAYWG QGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQTVVTQEPS LTVSPGGTVTLTCASSTGAVTSGNYPNWVQQKP GQAPRGLIGGTKFLVPGTP ARF SGSLLGGK AALT LSGVQPEDEAEYYCTLWYSNRWVFGGGTKLTVL НННННН
597.	Иллюстративная последовательность TriTAC 02G02- M34G	EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIFSITPGG WYRQAPGKQRELVAAIHGASTLYADSVKGRFTIS RDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDY HPGNVYWGQGTQ VT VS SGGGGSGGGSEVQLVES GGGLVQPGNSLRLSCAASGFTFSKFGMSWVRQA PGKGLEWVSSISGSGRDTLYADSVKGRFTISRDN AKTTLYLQMNSLRPEDTAVYYCTIGGSLSVSSQG TLVTVSSGGGGSGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSL KLSCAASGFTFNKYAINWVRQAPGKGLEWVARI RSKYNNYATYYADQVKDRFTISRDDSKNTAYLQ MNNLKTEDTAVYYCVRHANFGNSYISYWAYWG QGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQTVVTQEPS LTVSPGGTVTLTCASSTGAVTSGNYPNWVQQKP GQAPRGLIGGTKFLVPGTP ARF SGSLLGGK AALT LSGVQPEDEAEYYCTLWYSNRWVFGGGTKLTVL НННННН
598	253ВН10 (антитело ламы к ВСМА)	QVQLVESGGGLVQPGESLRLSCAASTNIFSISPMG WYRQAPGKQRELVAAIHGFSTLYADSVKGRFTIS RDNAKNTIYLQMNSLKPEDTAVYYCNKVPWGD YHPRNVYWGQGTQ VT VS S
599	253ВН10 CDR1	TNIFSISPMG
600	253ВН10 CDR2	AIHGFSTLYADSVK
601	253ВН10 CDR3	VPWGDYHPRNVY

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims (5)

1. Связывающий фактор созревания В-клеток (ВСМА) триспецифический белок, имеющий аминокислотную последовательность, изложенную в SEQ ID NO: 520, причем связывающий ВСМА триспецифический белок содержит (а) первый домен (А), содержащий одноцепочечный вариабельный фрагмент (scFv), который специфически связывается с человеческим CD3;

(Ь) второй домен (В), содержащий домен VHH, который специфически связывается с сывороточным белком альбумином; и (с) третий домен (С), содержащий домен VHH, который специфически связывается с ВСМА.

2. Применение связывающего фактор созревания В-клеток (ВСМА) триспецифического белка по п.1 при производстве лекарственного препарата для лечения рака.

3. Применение по п.2, причем рак включает первичный рак или его метастазы.

4. Применение по п.2 или 3, причем рак включает рак, имеющий В-клеточное происхождение.

5. Применение по п.4, причем рак, имеющий В-клеточное происхождение, включает множественную миелому, лейкоз, лимфому или метастазы любого из них.