JP7209936B2 - Msln標的三重特異性タンパク質及びその使用方法 - Google Patents
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Description
本出願は、各々が全体において参照により本明細書に組み込まれている、2017年5月12日出願の米国仮特許出願62/505,747号及び2018年4月13日出願の米国仮特許出願62/657,434号の利益を主張するものである。
本出願は、ASCIIフォーマットで電子的に提出され、参照によって本明細書に組み込まれる配列表を含んでいる。2018年5月11日に作成された上記のASCIIのコピーは、47517-720_601_SL.txtのファイル名であり、293,251バイトのサイズである。
f1-r1-f2-r2-f3-r3-f4
式中、r1は、SEQ ID NO:51と同一である、又はこれに対して1つ以上のアミノ酸残基置換を含んでおり;r2は、SEQ ID NO:52と同一である、又はこれに対して1つ以上のアミノ酸残基置換を含んでおり;及びr3は、SEQ ID NO:53と同一である、又はこれに対して1つ以上のアミノ酸残基置換を含んでおり;及びここで、f1、f2、f3、及びf4はフレームワーク残基である。幾つかの実施形態において、前記VHHドメインは、SEQ ID NO:1-29から成る群から選択された配列に少なくとも80%同一の配列を含む。幾つかの実施形態において、第3のドメインは、SEQ ID NO:1-29から成る群から選択された配列を含む。幾つかの実施形態において、第3のドメインはヒト化VHHドメインである。幾つかの実施形態において、前記ヒト化VHHドメインは、SEQ ID NO:45、46、47、48、49、又は50と同一の配列、或いはSEQ ID NO:45、46、47、48、49、又は50に対して1つ以上のアミノ酸残基置換を含む、1つ以上の保存領域を備えている。幾つかの実施形態において、前記VHHドメインは、SEQ ID NO:45と同一の配列、或いはSEQ ID NO:45に対して1つ以上のアミノ酸残基置換を含む、保存領域を備えている。幾つかの実施形態において、前記VHHドメインは、SEQ ID NO:46と同一の配列、或いはSEQ ID NO:46に対して1つ以上のアミノ酸残基置換を含む、保存領域を備えている。幾つかの実施形態において、前記VHHドメインは、SEQ ID NO:47と同一の配列、或いはSEQ ID NO:47に対して1つ以上のアミノ酸残基置換を含む、保存ドメインを備えている。幾つかの実施形態において、前記VHHドメインは、SEQ ID NO:48と同一の配列、或いはSEQ ID NO:48に対して1つ以上のアミノ酸残基置換を含む、保存ドメインを備えている。幾つかの実施形態において、前記VHHドメインは、SEQ ID NO:49と同一の配列、或いはSEQ ID NO:49に対して1つ以上のアミノ酸残基置換を含む、保存ドメインを備えている。幾つかの実施形態において、前記VHHドメインは、SEQ ID NO:50と同一の配列、或いはSEQ ID NO:50に対して1つ以上のアミノ酸残基置換を含む、保存ドメインを備えている。幾つかの実施形態において、前記VHHドメインは、(i)SEQ ID NO:45に相当するアミノ酸の伸張部、(ii)SEQ ID NO:46に相当するアミノ酸の伸張部、(iii)SEQ ID NO:47に相当するアミノ酸の伸張部、(iv)SEQ ID NO:48に相当するアミノ酸の伸張部、(v)SEQ ID NO:49に相当するアミノ酸の伸張部、及び(vi)SEQ ID NO:50に相当するアミノ酸の伸張部を含む。幾つかの実施形態において、前記ヒト化VHHドメインは以下の式を含み:
f1-r1-f2-r2-f3-r3-f4
式中、r1は、SEQ ID NO:54と同一である、又はこれに対して1つ以上のアミノ酸残基置換を含んでおり;r2は、SEQ ID NO:55と同一である、又はこれに対して1つ以上のアミノ酸残基置換を含んでおり;及びr3は、SEQ ID NO:56と同一である、又はこれに対して1つ以上のアミノ酸残基置換を含んでおり;及びここで、f1、f2、f3、及びf4はフレームワーク残基である。幾つかの実施形態において、第3のドメインは、SEQ ID NO:30-40及び102-105からなる群から選択された配列を含む。幾つかの実施形態において、第3のドメインは、SEQ ID NO:57として明記される配列を含むヒトメソテリンタンパク質に結合する。幾つかの実施形態において、第3のドメインはメソテリンのエピトープに結合し、前記エピトープは、SEQ ID NO:57のアミノ酸残基296-390を含む領域I、SEQ ID NO:57のアミノ酸残基391-486を含む領域II、又はSEQ ID NO:57のアミノ酸残基487-598を含む領域IIIに位置する。幾つかの実施形態において、リンカーL1及びL2はそれぞれ独立して、(GS)n(SEQ ID NO:87)、(GGS)n(SEQ ID NO:88)、(GGGS)n(SEQ ID NO:89)、(GGSG)n(SEQ ID NO:90)、(GGSGG)n(SEQ ID NO:91)、或いは(GGGGS)n(SEQ ID NO:92)から選択され、ここでnは1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10である。幾つかの実施形態において、リンカーL1とL2はそれぞれ独立して、(GGGGS)4(SEQ ID NO:95)又は(GGGGS)3(SEQ ID NO:96)である。幾つかの実施形態において、ドメインは、H2N-(C)-(B)-(A)-COOHの順で結合される。幾つかの実施形態において、タンパク質は約80kDa未満である。幾つかの実施形態において、タンパク質は約50~約75kDaである。幾つかの実施形態において、タンパク質は約60kDa未満である。幾つかの実施形態において、タンパク質は少なくとも約50時間の消失半減期を有する。幾つかの実施形態において、タンパク質は少なくとも約100時間の消失半減期を有する。幾つかの実施形態において、タンパク質は、同じMSLNへのIgGと比較して、組織への浸透性を増加させた。幾つかの実施形態において、タンパク質は、SEQ ID NO:58-86、98、100、及び101からなる群から選択された配列を含む。一実施形態は、SEQ ID NO:98に明記されるような配列を含む、メソテリン結合三重特異性タンパク質を提供する。一実施形態はメソテリン結合三重特異性タンパク質を提供し、前記タンパク質は:(a)ヒトCD3に特異的に結合する第1のドメイン(A);(b)半減期拡張ドメインである第2のドメイン(B);及び(c)MSLNに特異的に結合する第3のドメイン(C)を含み、ドメインは、H2N-(A)-(C)-(B)-COOH、H2N-(B)-(A)-(C)-COOH、H2N-(C)-(B)-(A)-COOHの順で、又はリンカーL1及びL2によって結合され、且つ、前記第3のドメインは、SEQ ID NO:51-56及び106-222から選択される1つ以上のCDR配列を含む、第3のドメイン(C)を含む。幾つかの実施形態において、前記第3のドメインは、SEQ ID NO:51、54、及び63-101の何れか1つに明記されるような配列を含むCDR1を備える。幾つかの実施形態において、前記第3のドメインは、SEQ ID NO:52、55、及び145-183の何れか1つに明記されるような配列を含むCDR2を備える。幾つかの実施形態において、前記第3のドメインは、SEQ ID NO:53、56、及び184-222の何れか1つに明記されるような配列を含むCDR2を備える。幾つかの実施形態において、前記第3のドメインは、SEQ ID NO:262-300の何れか1つに明記されるような配列を含むフレームワーク領域1(f1)を含む。幾つかの実施形態において、前記第3のドメインは、SEQ ID NO:301-339の何れか1つに明記されるような配列を含むフレームワーク領域(f2)を含む。幾つかの実施形態において、前記第3のドメインは、SEQ ID NO:340-378の何れか1つに明記されるような配列を含むフレームワーク領域(f3)を含む。幾つかの実施形態において、タンパク質は、SEQ ID NO:58-86、98、100、及び101から成る群から選択された配列を含む。幾つかの実施形態において、タンパク質は、SEQ ID NO:98に明記されるような配列を含む。
本明細書で言及される出願公開、特許、及び特許出願は全て、あたかも個々の出願公開、特許、或いは特許出願がそれぞれ参照により組み込まれるように具体的且つ個々に指示されるように同じ程度にまで、参照により本明細書に組込まれる。
H2N-(A)-(B)-(C)-COOH、
H2N-(A)-(C)-(B)-COOH、
H2N-(B)-(A)-(C)-COOH、
H2N-(B)-(C)-(A)-COOH、
H2N-(C)-(B)-(A)-COOH、又は
H2N-(C)-(A)-(B)-COOH。
T細胞の応答の特異性は、TCRによって抗原(主要組織適合複合体、MHCに関して表示された)の認識によって媒介される。TCRの一部として、CD3は、細胞表面に存在する、CD3γ(ガンマ)鎖、CD3δ(デルタ)鎖、及び2つのCD3ε(イプシロン)鎖を含むタンパク質複合体である。完全なTCRを含むために、CD3は、CD3ζ(ゼータ)と同様に、TCRのα(アルファ)とβ(ベータ)鎖と一緒に結合する。固定された抗CD3抗体などによるT細胞上でのCD3のクラスター形成は、T細胞受容体の結合と同様であるがそのクローンに典型的な特異性とは無関係の、T細胞活性化を引き起こす。
抗原結合ドメインの半減期を延長するドメインが本明細書に企図される。そのようなドメインは、アルブミン結合ドメイン、Fcドメイン、小分子、及び当該技術分野で既知の他の半減期延長ドメインを含むがこれらに限定されないことが企図される。
メソテリンは、腹膜腔、胸膜腔、及び心膜腔の中皮内膜の細胞の表面に存在する糖タンパク質である。メソテリン遺伝子(MSLN)は、細胞表面に存在するグリコシル-ホスファチジルイノシトール-アンカー糖タンパク質である、メソテリンと称される40kDのタンパク質へと処理される71kDの前駆体タンパク質をコードするものである(Chang, et al, Proc Natl Acad Sci USA (1996) 93:136-40)。メソテリンcDNAは、HPC-Y5細胞株から調製されたライブラリからクローン化された(Kojima et al. (1995) J. Biol. Chem. 270:21984-21990)。cDNAはまた、中皮腫を認識するモノクローナル抗体K1を使用してクローン化された(Chang and Pastan (1996) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93:136-40)。メソテリンは、正常ヒト組織におけるその発現が、胸膜、心膜、及び腹膜などの体腔に内在する中皮細胞内膜に限定される、分化抗原である。メソテリンはまた、中皮腫、膵臓腺癌、卵巣癌、胃癌、及び肺腺癌を含む、様々な異なるヒトの癌において大いに発現される(Hassan, et al., Eur J Cancer (2008) 44:46-53) (Ordonez, Am J Surg Pathol (2003) 27:1418-28; Ho, et al., Clin Cancer Res (2007) 13:1571-5)。メソテリンは、良性膵臓組織に見られる稀であり且つ弱い発現を伴う、原発性膵臓腺癌の大部分において過剰発現される。Argani P, et al. Clin Cancer Res. 2001; 7(12):3862-3868。上皮悪性胸膜中皮腫(MPM)は普遍的にメソテリンを発現する一方、肉腫MPMは恐らくメソテリンを発現しない。最も希薄な上皮卵巣細胞腫、及び関連する原発性腹膜の細胞腫は、メソテリンを発現する。
本開示の様々な実施形態は、本明細書に記載されるようなMSLN結合ドメインを含む三重特異性分子(本明細書でTriTAC分子とも称される)を提供する。幾つかの実施形態において、TriTAC分子は、SEQ ID NO:58-86、98、100、及び101の何れか1つに明記されるようなアミノ酸配列を含む。幾つかの実施形態において、本開示のTriTAC分子は、SEQ ID NO:58-86、98、100、及び101から選択されたアミノ酸配列と少なくとも約75%、約76%、約77%、約78%、約79%、約80%、約81%、約82%、約83%、約84%、約85%、約86%、約87%、約88%、約89%、約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%、又は約100%同一であるアミノ酸配列を含む。幾つかの実施形態において、本開示のTriTAC分子は、SEQ ID NO:58-86、98、100、及び101から選択されたアミノ酸配列の完全長と少なくとも約75%、約76%、約77%、約78%、約79%、約80%、約81%、約82%、約83%、約84%、約85%、約86%、約87%、約88%、約89%、約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%、又は約100%同一であるアミノ酸配列を含む。幾つかの実施形態において、本開示のTriTAC分子は、SEQ ID NO:58-86、98、100、及び101から選択されたアミノ酸配列の完全長の画分と少なくとも約75%、約76%、約77%、約78%、約79%、約80%、約81%、約82%、約83%、約84%、約85%、約86%、約87%、約88%、約89%、約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%、又は約100%同一であるアミノ酸配列を含む。
本開示のMSLN標的三重特異性抗原結合タンパク質は、特定の例においてキメラ抗原受容体(CAR)へと組み込むことができる。操作された免疫エフェクター細胞、例えばT細胞又はNK細胞は、本明細書に記載されるような抗MSLN単一ドメイン抗体を含有する抗MSLN標的三重特異性タンパク質を含むCARを発現するために使用され得る。一実施形態において、本明細書に記載されるような抗MSLN標的三重特異性タンパク質を含むCARは、ヒンジ領域を介して膜貫通ドメインに、及び更には共刺激ドメイン、例えばOX40、CD27、CD28、CD5、ICAM-1、LFA-1(CD11a/CD18)、ICOS(CD278)、又は4-1BBから得られる機能的シグナル伝達ドメインに接続される。幾つかの実施形態において、CARは、4-1BB及び/又はCD3ゼータなどの細胞内シグナル伝達ドメインをコードする配列を更に含む。
特定の実施形態において、本開示のMSLN標的三重特異性タンパク質は、メソテリンを発現する腫瘍細胞を有する被験体に投与すると、インビボで腫瘍細胞の成長を減少させる。腫瘍細胞の成長の減少の測定は、当該技術分野で周知の複数の異なる方法によって判定され得る。非限定的な実施例は、腫瘍寸法の直接測定、切除した腫瘤の測定及び対照被験体との比較、解析の向上のために同位体又は発光分子(例えばルシフェラーゼ)を使用する又は使用しない画像処理技術(例えばCT又はMRI)を介した測定などを含む。特異的な実施形態において、本開示の三重特異性タンパク質の投与は結果として、対照の抗原結合剤と比較して、腫瘍成長の少なくとも約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、又は100%の腫瘍細胞のインビボ成長の減少をもたらし、腫瘍の完全寛解及び消失を示す。更なる実施形態において、本開示の三重特異性タンパク質の投与は結果として、対照の抗原結合剤と比較して、約50-100%、約75-100%、又は約90%-100%の腫瘍細胞のインビボ成長の減少をもたらす。更なる実施形態において、本開示の三重特異性タンパク質の投与は結果として、対照の抗原結合剤と比較して、約50-60%、約70-80%、約80-90%、又は約90%-100%の腫瘍細胞のインビボ成長の減少をもたらす。
本明細書に記載されるMSLN標的三重特異性タンパク質は、(i)アミノ酸が遺伝子コードによってコードされるものではないアミノ酸残基で置換され、(ii)成熟ポリペプチドがポリエチレングリコールなどの別の化合物と融合され、又は、(iii)追加のアミノ酸が、リーダー配列、分泌配列、或いは免疫原をするためのタンパク質の精製の配列などのタンパク質に融合される、誘導体又はアナログを包含する。
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される抗MSLN三重特異性結合タンパク質をコードするポリヌクレオチド分子も提供される。幾つかの実施形態において、ポリヌクレオチド分子はDNA構築物として提供される。他の実施形態において、ポリヌクレオチド分子はメッセンジャーRNA転写物として提供される。
幾つかの実施形態において、本明細書に記載されるMSLN結合タンパク質、MSLN標的三重特異性タンパク質のポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含むベクター、或いはこのベクター及び少なくとも1つの薬学的に許容可能な担体によって形質転換された宿主細胞を含む、医薬組成物も提供される。用語「薬学的に許容可能な担体」としては、限定されないが、成分の生物学的活性の有効性に干渉せず、且つ、投与される患者にとって毒性ではない任意の担体が挙げられる。適切な医薬担体の例は当該技術分野で周知であり、リン酸緩衝生理食塩水、水、油/水エマルジョンなどのエマルジョン、様々なタイプの湿潤剤、無菌液などを含む。こうした担体は、従来の方法によって製剤することができ、適切な投与量で被験体に投与可能である。好ましくは、組成物は無菌である。これらの組成物は、防腐剤、乳化剤、及び分散剤などのアジュバントを更に含み得る。微生物の作用の予防は、様々な抗菌剤及び抗真菌剤の包含によって確保され得る。更なる実施形態は、凍結乾燥形態で包装される、又は水性媒体に包装される上述のMSLN標的三重特異性タンパク質の1つ以上を提供する。
本明細書にはまた、幾つかの実施形態において、本明細書に記載されるような抗MSLN標的三重特異性タンパク質の投与を含む、個体の免疫系を刺激するための方法と使用が提供される。幾つかの例において、本明細書に記載される抗MSLN標的三重特異性タンパク質の投与は、標的抗原を発現する細胞への細胞毒性を引き起こす、及び/又は持続させる。幾つかの例において、細胞は、癌細胞、ウイルス感染細胞、細菌感染細胞、自己反応性のT又はB細胞、損傷を受けた赤血球、動脈プラーク、或いは繊維症の組織である。
ン;パルミトイルリゾキシン;パミドロニック酸;パナキシトリオール;パノミフェン;パラバクチン;パゼリプチン;ペガスパルガーゼ;ペルデシン;ペントサンポリサルフェートナトリウム;ペントスタチン;ペントロゾール;ペルフルブロン;ペルフォスファミド;ペリルアルコール;フェナジノマイシン;酢酸フェニル;ホスファターゼ阻害剤;ピシバニール;塩酸ピロカルピン;ピラルビシン;ピリトレキシム;プラセチンA;プラセチンB;プラスミノゲンアクチベータインヒビター;白金複合体;白金化合物;白金トリアミン複合体;ポルフィマーナトリウム;ポルフィロマイシン;プレドニゾン;プロピルビス-アクリドン;プロスタグランジンJ2;プロテアソーム阻害剤;タンパク質Aベースの免疫モジュレータ;プロテインキナーゼC阻害剤;プロテインキナーゼC阻害剤、微細藻類;チロシンホスファターゼタンパク質阻害剤;プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤;プルプリン;ピラゾロアクリジン;ピリドキシル化したヘモグロビン・ポリオキシエチレン抱合体;rafアンタゴニスト;ラルチトレキセド;ラモセトロン;rasファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤;ras阻害剤;ras-GAP阻害剤;脱メチル化レティプチン;レニウムRe 186エチドロネート;リゾキシン;リボザイム;RIIレチンアミド;ログレチミド;ロヒツキン;ロムルチド;ロキニメックス;ラビジノンB1;ラボキシル;サフィンゴル;セイントピン;SarCNU;サルコフィトールA;サルグラモスチム;Sdi 1模倣物;セムスチン;セネスセンス由来の阻害剤1;センスオリゴヌクレオチド;シグナル伝達阻害剤;シグナル伝達モジュレータ;一本鎖抗原結合タンパク質;シゾフィラン;ソブゾキサン;ナトリウムボロカプテート;フェニル酢酸ナトリウム;サルバロル;ソマトメジン結合タンパク質;ソナーミン;スパルフォシック酸;スピカマイシンD;スピロマスチン;スプレノペンチン;スポンジスタチン1;スクワラミン;幹細胞阻害剤;幹細胞分割阻害剤;スティピアミド;ストロメリシン阻害剤;サルフィノジン;超活性血管作用性小腸ペプチドアンタゴニスト;サラディスタ;スラミン;スウェインソニン;合成グリコサミノグリカン;タリムスチン;タモキシフェンメチオジド;タウロマスチン;タザロテン;テコガランナトリウム;テガフール;テルラピリウム;テロメラーゼ阻害剤;テモポルフィン;テモゾロミド;テニポシド;テトラクロロデカオキシド;テトラゾミン;サリブラスチン;チオコラリン;トロンボポイエチン;トロンボポイエチン模倣物;チマルファジン;チモポイエチン受容体アゴニスト;チモトリナン;甲状腺刺激ホルモン;スズエチルエチオプロプリン;チラパザミン;チタノセン二塩化物;トプセンチン;トレミフェン;全能性幹細胞因子;翻訳阻害剤;トレチノイン;トリアセチルウリジン;トリシビリン;トリメトレキサート;トリプトレリン;トロピセトロン;テュロステリド;チロシンキナーゼ阻害剤;チルホスチン;UBC阻害剤;ウベニメクス;尿生殖洞由来の成長阻害因子;ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト;バプレオチド;バリオリンB;ベクターシステム、赤血球遺伝子治療薬;ベラレゾール;ベラミン;アメリカツリスガラ;ベルテポルフィン;ビノレルビン;ビンザルチン;Vitaxin(登録商標);ボロゾール;ザノテロン;ゼニプラチン;ジラスコルブ;及びジノスタチンスチマラマー。追加の抗癌剤は5-フルオロウラシル及びロイコボリンである。サリドマイド及びトポイソメラーゼ阻害剤を利用する方法での使用時、これらの2つの薬剤は特に有用である。幾つかの実施形態において、本開示の抗MSLN標的三重特異性タンパク質は、ゲムシタビンと組み合わせて使用される。
本開示の他の実施形態に従い、インビトロ又はインビボでメソテリンの発現を検出するためのキットが提供される。キットは、前述のMSLN標的三重特異性タンパク質(例えば、標識された抗MSLN単一ドメイン抗体又はその抗原結合フラグメントを含む三重特異性タンパク質)、及びラベルを検出するための1つ以上の化合物を含む。幾つかの実施形態において、ラベルは、蛍光ラベル、酵素ラベル、放射性ラベル、核磁気共鳴活性ラベル、発光ラベル、及び発色団ラベルから成る群から選択される。
三重特異性分子の配列を、リーダー配列が先行し、6xヒスチジンタグが後続する、哺乳動物発現ベクターpCDNA 3.4(Invitrogen)へとクローン化した。Expi293F細胞(Life Technologies A14527)は、Expi 293培地中の0.2~8x1e6細胞/mL間でOptimum Growth Flasks(Thomson)の懸濁液中で維持された。精製されたプラスミドDNAを、Expi293 Expression System Kit(Life Technologies A14635)プロトコルに従ってExpi293細胞へとトランスフェクトし、トランスフェクション後4-6日間維持した。トランスフェクトされたExpi293細胞からの、調製培地中の試験されている典型的な三重特異性タンパク質の量を、プロテインAチップを備えたOctet器機を使用し、且つ標準曲線に対して対照の三重特異性タンパク質を使用して、定量した。
先の実施例のMSLN標的三重特異性タンパク質を異種移植片モデルにおいて評価する。
これは、卵巣癌に対する処置としての実施例1のMSLN標的抗原結合タンパク質を試験するための第I/II相臨床試験である。
1.1 最大耐用量(MTD)は、試験の第I相のセクションで判定される。
1.2 適格基準を満たす患者は、以前の実施例のMSLN標的三重特異性タンパク質の試験にエントリーする。
1.3 目標は、参加者への重度の又は対処不可能な副作用なしに安全に投与可能な、以前の実施例のMSLN標的三重特異性タンパク質の最大投与量を同定することである。
与えられる投与量は、先の試験に登録された参加者の数、及び、投与量に対してどれほど十分に耐性があるかに依存する。全ての参加者が同じ投与量を受けるとは限らない。
2.1 続く第II相のセクションでは、以前の実施例のMSLN標的三重特異性タンパク質の治療薬による治療の結果が少なくとも20%の反応率となるかどうかを判定することを目標として、MTDにて処置が行われる。
第II相に対する一次結果---以前の実施例のMSLN標的三重特異性タンパク質の治療の結果、患者の少なくとも20%が臨床反応(爆発的な反応、軽微な反応、部分的な反応、又は完全な反応)を達成するかどうかを判定する
現行のWorld Health Organisation Classification, 2014に従い卵巣癌が組織学的に確認されている
上皮表面-間質性腫瘍
性索-間質性の腫瘍
胚細胞腫瘍
悪性、特定不能
年齢≧18歳
平均寿命≧6週間
ヒトT細胞依存性細胞毒性(TDCC)アッセイを使用して、T細胞が腫瘍細胞を死滅させるよう導く、三重特異性分子を含むT細胞エンゲージャー(engagers)の能力を測定した(Nazarian et al. 2015. J Biomol Screen. 20:519-27)。このアッセイに使用されるCaov3細胞を操作し、ルシフェラーゼを発現させた。5つの異なる健康なドナー(ドナー02、ドナー86、ドナー41、ドナー81、及びドナー34)からのT細胞及び標的癌細胞Caov3を共に混合し、様々な量の本開示の例示的な三重特異性分子であるMH6T TriTAC(SEQ ID NO:98)を加え、混合物を37℃で48時間インキュベートした。Caov3細胞及びT細胞も、GFPを標的とする対照三重特異性分子、GFP TriTAC(SEQ ID NO:99)により37℃で48時間インキュベートした。48時間後、残る生存可能な腫瘍細胞を、発光アッセイによって定量した。
このアッセイにおいて、健康なドナーのT細胞を、MSLNを発現する標的癌細胞(Caov3細胞、Caov4細胞、OVCAR3細胞、及びOVCAR8細胞)、又はMSLNを発現しない標的癌細胞(NCI-H510A細胞、MDAPCa2b細胞)でインキュベートした。この研究に使用される標的細胞の各々を操作し、ルシフェラーゼを発現させた。様々な量のMH6T TriTAC(SEQ ID NO:98)分子を上述のT細胞と標的癌細胞の混合物に加えた。混合物を37℃で48時間インキュベートした。48時間後、残る生存可能な標的癌細胞を、発光アッセイによって定量した。
このアッセイにおいて、カニクイザルドナーからの末梢血単核球(PBMC;T細胞はPBMCの構成要素である)を、MSLNを発現する細胞(CaOV3細胞及びOVCAR3細胞)と混合し、様々な量のMH6T TriTAC(SEQ ID NO:98)を混合物に加え、37℃で48時間インキュベートした。並行して、カニクイザルPBMC及びMSLN発現細胞の混合物を、上述のように、37℃で48時間、GFPを標的とする様々な量の対照TriTAC分子GFP TriTAC(SEQ ID NO:99)でインキュベートした。このアッセイに使用される標的癌細胞を操作し、ルシフェラーゼを発現させた。48時間後、残る生存可能な標的細胞を、発光アッセイによって定量した。
この研究の目標は、MH6T TriTAC分子によるヒト血清アルブミン(HSA)への結合が、T細胞にMSLNを発現する細胞を死滅させるよう導くMH6T TriTAC分子の能力に影響を与えたかどうか評価することであった。この研究に使用されるNCI-H2052中皮腫細胞を操作し、ルシフェラーゼを発現させた。健康なドナーのT細胞及びMSLN発現細胞(NCI-H2052)を組み合わせ、様々な量のMH6T TriTAC(SEQ ID NO:98)分子を混合物に加えた。混合物をHSAの存在下又は不在下で、37℃で48時間インキュベートした。NCI-H2052細胞及びT細胞の混合物も、HSAの存在下で、GFPを標的とする対照三重特異性分子、GFP TriTAC(SEQ ID NO:99)により37℃で48時間インキュベートした。48時間後、残る生存可能な標的細胞を、発光アッセイによって定量した。
このアッセイに使用される標的癌細胞CaOv4を操作し、ルシフェラーゼを発現させた。このアッセイにおいて、4つの異なる健康なドナー(ドナー02、ドナー86、ドナー35、及びドナー81)からのT細胞及びCaov4細胞を共に混合し、様々な量のMH6T TriTAC分子(SEQ ID NO:98)を加え、混合物を37℃で48時間インキュベートした。Caov4細胞及びT細胞も、GFPを標的とする対照三重特異性分子、GFP TriTAC(SEQ ID NO:99)により37℃で48時間インキュベートした。発光アッセイを使用して標的癌細胞の生存率を測定する前に、TDCCアッセイからの調整培地を48時間で集めた。調整培地中のTNF-αの濃度を、AlphaLISAアッセイキット(Perkin Elmer)を使用して測定した。
このアッセイに使用されるOVCAR8細胞を操作し、ルシフェラーゼを発現させた。このアッセイにおいて、4つの異なる健康なドナー(ドナー02、ドナー86、ドナー35、及びドナー81)からのT細胞及びOVCAR8細胞を共に混合し、様々な量のMH6T TriTAC分子(SEQ ID NO:98)を加え、混合物を37℃で48時間インキュベートした。OVCAR8細胞及びT細胞も、GFPを標的とする対照三重特異性分子、GFP TriTAC(SEQ ID NO:99)により37℃で48時間インキュベートした。48時間後、T細胞を集め、T細胞上でのCD69発現をフローサイトメトリーによって測定した。
この研究のために、MSLNを発現する特定の標的癌細胞(Caov3細胞、CaOV4細胞、OVCAR3細胞、及びOVCAR8細胞)及びMSLNを発現しない特定の癌細胞(MDAPCa2b細胞及びNCI-H510A細胞)を、MH6 TriTAC分子(SEQ ID NO:98)又は対照GFP TriTAC分子(SEQ ID NO:99)でインキュベートした。インキュベーションの後、細胞を洗浄し、未結合のMH6T又はGFP TriTAC分子を取り除き、TriTAC分子の抗アルブミンドメインを認識できる、Alexa Fluor 647に抱合される二次抗体で更にインキュベートした。MSLN発現又は非MSLN発現細胞へのMH6T TriTAC又はGFP TriTACの結合を、フローサイトメトリーによって測定した。
この研究のために、4つの健康なドナーからのT細胞を、陰性対照としてMH6 TriTAC分子(SEQ ID NO:98)又は緩衝液によりインキュベートした。インキュベーションの後、細胞を洗浄し、未結合のMH6T TriTAC分子を取り除き、MH6T TriTAC分子の抗アルブミンドメインを認識できる、Alexa Fluor 647を抱合した二次抗体で更にインキュベートした。細胞へのMH6T TriTACの結合をフローサイトメトリーによって測定した。
この研究のために、107のNCI-H292細胞及び107のヒトPBMCを、NCGマウスの2つの群(群ごとに8匹のマウス)において共に皮下移植した。5日後、1つの群のマウスに、MH6T TriTAC分子(SEQ ID NO:98)を、10日間毎日(5-14日目)、0.25mg/kgの投与量で注入し;他の群のマウスにはビヒクル対照を注入した。腫瘍堆積を数日毎に測定し、36日目に試験を終了した。図12に示されるように、ビヒクル対照を注入されたマウスと比較して腫瘍成長の有意な阻害を、MH6 TriTAC分子を注入されたマウスにおいて観察した。
この研究のために、2匹のカニクイザルに、10mg/kgの投与量のMH6T TriTAC(SEQ ID NO:98)を静脈内注入し、血清サンプルを注入後の様々な時点で集めた。血清中のMH6T TriTACの量を、電気化学発光アッセイにおいて、MH6T TriTAC分子を認識する抗イディオタイプ抗体を使用して測定した。図13は、様々な時点での血清M6HT TriTACレベルのプロットを示す。その後、このデータを使用して、表VIIで提供されるようにMH6T TriTAC分子の薬物動態特性を算出した。
本開示の2つの典型的な三重特異性分子、TriTAC 74(SEQ ID NO:100)及びTriTAC 75(SEQ ID NO:101)の、CD3ε、MSLN、及びアルブミン結合親和性を、この研究のために測定した。TriTAC74は、図14に示されるように、2つの分子の結合親和性が腫瘍標的(MSLN)及びアルブミンに対して同様であったとしても、ヒトCD3εの結合においてTriTAC75よりも約5倍強力であったことを観察した。加えて、TDCCアッセイを、SKOV3及びOVCARの細胞を使用して、TriTAC 74及びTriTAC 75分子により実行した。図14は、TDCCアッセイにおいて得られたEC50値を示す。
Claims (15)
- メソテリン(MSLN)結合三重特異性タンパク質であって、
(a)ヒトCD3に特異的に結合する第1のドメイン(A)、
(b)血清アルブミンに特異的に結合する第2のドメイン(B)、及び
(c)CDR1と、CDR2と、CDR3とを含む、MSLNに特異的に結合する第3のドメイン(C)を含み、
ここで、
(1)前記CDR1は配列番号108を含み、前記CDR2は配列番号147を含み、並びに前記CDR3は配列番号186を含み、若しくは
(2)前記CDR1は配列番号109を含み、前記CDR2は配列番号148を含み、並びに前記CDR3は配列番号187を含み、若しくは
(3)前記CDR1は配列番号110を含み、前記CDR2は配列番号149を含み、並びに前記CDR3は配列番号188を含み、若しくは
(4)前記CDR1は配列番号111を含み、前記CDR2は配列番号150を含み、並びに前記CDR3は配列番号189を含み、若しくは
(5)前記CDR1は配列番号112を含み、前記CDR2は配列番号151を含み、並びに前記CDR3は配列番号190を含み、若しくは
(6)前記CDR1は配列番号113を含み、前記CDR2は配列番号152を含み、並びに前記CDR3は配列番号191を含み、若しくは
(7)前記CDR1は配列番号114を含み、前記CDR2は配列番号153を含み、並びに前記CDR3は配列番号192を含み、若しくは
(8)前記CDR1は配列番号115を含み、前記CDR2は配列番号154を含み、並びに前記CDR3は配列番号193を含み、若しくは
(9)前記CDR1は配列番号116を含み、前記CDR2は配列番号155を含み、並びに前記CDR3は配列番号194を含み、若しくは
(10)前記CDR1は配列番号117を含み、前記CDR2は配列番号156を含み、並びに前記CDR3は配列番号195を含み、若しくは
(11)前記CDR1は配列番号118を含み、前記CDR2は配列番号157を含み、並びに前記CDR3は配列番号196を含み、若しくは
(12)前記CDR1は配列番号119を含み、前記CDR2は配列番号158を含み、並びに前記CDR3は配列番号197を含み、若しくは
(13)前記CDR1は配列番号120を含み、前記CDR2は配列番号159を含み、並びに前記CDR3は配列番号198を含み、若しくは
(14)前記CDR1は配列番号121を含み、前記CDR2は配列番号160を含み、並びに前記CDR3は配列番号199を含み、若しくは
(15)前記CDR1は配列番号122を含み、前記CDR2は配列番号161を含み、並びに前記CDR3は配列番号200を含み、若しくは
(16)前記CDR1は配列番号123を含み、前記CDR2は配列番号162を含み、並びに前記CDR3は配列番号201を含み、若しくは
(17)前記CDR1は配列番号124を含み、前記CDR2は配列番号163を含み、並びに前記CDR3は配列番号202を含み、若しくは
(18)前記CDR1は配列番号125を含み、前記CDR2は配列番号164を含み、並びに前記CDR3は配列番号203を含み、若しくは
(19)前記CDR1は配列番号126を含み、前記CDR2は配列番号165を含み、並びに前記CDR3は配列番号204を含み、若しくは
(20)前記CDR1は配列番号127を含み、前記CDR2は配列番号166を含み、並びに前記CDR3は配列番号205を含み、若しくは
(21)前記CDR1は配列番号128を含み、前記CDR2は配列番号167を含み、並びに前記CDR3は配列番号206を含み、若しくは
(22)前記CDR1は配列番号129を含み、前記CDR2は配列番号168を含み、並びに前記CDR3は配列番号207を含み、若しくは
(23)前記CDR1は配列番号130を含み、前記CDR2は配列番号169を含み、並びに前記CDR3は配列番号208を含み、若しくは
(24)前記CDR1は配列番号131を含み、前記CDR2は配列番号170を含み、並びに前記CDR3は配列番号209を含み、若しくは
(25)前記CDR1は配列番号132を含み、前記CDR2は配列番号171を含み、並びに前記CDR3は配列番号210を含み、若しくは
(26)前記CDR1は配列番号133を含み、前記CDR2は配列番号172を含み、並びに前記CDR3は配列番号211を含み、若しくは
(27)前記CDR1は配列番号134を含み、前記CDR2は配列番号173を含み、並びに前記CDR3は配列番号212を含み、若しくは
(28)前記CDR1は配列番号135を含み、前記CDR2は配列番号174を含み、並びに前記CDR3は配列番号213を含み、若しくは
(29)前記CDR1は配列番号136を含み、前記CDR2は配列番号175を含み、並びに前記CDR3は配列番号214を含み、若しくは
(30)前記CDR1は配列番号137を含み、前記CDR2は配列番号176を含み、並びに前記CDR3は配列番号215を含み、若しくは
(31)前記CDR1は配列番号138を含み、前記CDR2は配列番号177を含み、並びに前記CDR3は配列番号216を含み、若しくは
(32)前記CDR1は配列番号139を含み、前記CDR2は配列番号178を含み、並びに前記CDR3は配列番号217を含み、若しくは
(33)前記CDR1は配列番号140を含み、前記CDR2は配列番号179を含み、並びに前記CDR3は配列番号218を含み、若しくは
(34)前記CDR1は配列番号141を含み、前記CDR2は配列番号180を含み、並びに前記CDR3は配列番号219を含み、若しくは
(35)前記CDR1は配列番号142を含み、前記CDR2は配列番号181を含み、並びに前記CDR3は配列番号220を含み、若しくは
(36)前記CDR1は配列番号143を含み、前記CDR2は配列番号182を含み、並びに前記CDR3は配列番号221を含み、若しくは
(37)前記CDR1は配列番号144を含み、前記CDR2は配列番号183を含み、並びに前記CDR3は配列番号222を含み、
及び、ここで、前記第1のドメイン、前記第2のドメイン、および第3のドメインは、H2N-(A)-(C)-(B)-COOH、H2N-(B)-(A)-(C)-COOH、若しくはH2N-(C)-(B)-(A)-COOHの順で結合されるか、又は、H2N-(A)-L1-(C)-L2-(B)-COOH、H2N-(B)-L1-(A)-L2-(C)-COOH、若しくはH2N-(C)-L1-(B)-L2-(A)-COOHの配向のうちの1つに従って、リンカーL1及びL2によって結合される、MSLN結合三重特異性タンパク質。 - 前記第1のドメインは、可変軽鎖ドメインと可変重鎖ドメインとを含む単鎖可変フラグメントを含む、ことを特徴とする請求項1に記載のMSLN結合三重特異性タンパク質。
- 前記第2のドメインは、前記血清アルブミンに特異的に結合する単一ドメイン抗体を含む、ことを特徴とする請求項1に記載のMSLN結合三重特異性タンパク質。
- 前記第3のドメインは、MSLNに特異的に結合する単一ドメイン抗体を含む、ことを特徴とする請求項1に記載のMSLN結合三重特異性タンパク質。
- MSLNに特異的に結合する前記第3のドメインは以下の式を含み、
f1-r1-f2-r2-f3-r3-f4
式中、r1は前記CDR1を含み、r2は前記CDR2を含み、及びr3は前記CDR3を含み、ならびに、f1、f2、f3、及びf4はフレームワーク残基である、
ことを特徴とする請求項1乃至4の何れか1つに記載のMSLN結合三重特異性タンパク質。 - 前記第3のドメインは、配列番号1-40及び102-105のいずれか1つのアミノ酸配列を含む、ことを特徴とする請求項1乃至5の何れか1つに記載のMSLN結合三重特異性タンパク質。
- 前記CDR1は配列番号139のアミノ酸配列を含み、前記CDR2は配列番号178のアミノ酸配列を含み、及び前記CDR3は配列番号217のアミノ酸配列を含む、ことを特徴とする請求項1に記載のMSLN結合三重特異性タンパク質。
- 前記第3のドメインは、配列番号102-105から成る群から選択されるアミノ酸配列を含む、ことを特徴とする請求項7に記載のMSLN結合三重特異性タンパク質。
- 前記第3のドメインは、配列番号57として明記される配列を含むヒトメソテリンタンパク質のエピトープに結合する、ことを特徴とする請求項1乃至8の何れか1つに記載のMSLN結合三重特異性タンパク質。
- 前記リンカーL1及びL2はそれぞれ独立して、(GS)n(配列番号87)、(GGS)n(配列番号88)、(GGGS)n(配列番号89)、(GGSG)n(配列番号90)、(GGSGG)n(配列番号91)、或いは(GGGGS)n(配列番号92)であって、ここでnは、1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10である、ことを特徴とする請求項1乃至9の何れか1つに記載のMSLN結合三重特異性タンパク質。
- 前記リンカーL1及びL2はそれぞれ独立して、(GGGGS)4(配列番号95)又は(GGGGS)3(配列番号96)である、ことを特徴とする請求項1乃至10の何れか1つに記載のMSLN結合三重特異性タンパク質。
- 前記ドメインは、H2N-(C)-L1-(B)-L2-(A)-COOHの順で結合される、ことを特徴とする請求項1乃至11の何れか1つに記載のMSLN結合三重特異性タンパク質。
- 前記タンパク質は、配列番号58-86、98、100、及び101から成る群から選択されたアミノ酸配列を含む、ことを特徴とする請求項1乃至12の何れか1つに記載のMSLN結合三重特異性タンパク質。
- 前記タンパク質は、配列番号98、100、及び101から成る群から選択されるアミノ酸配列を含む、ことを特徴とする請求項13に記載のMSLN結合三重特異性タンパク質。
- (i)請求項1乃至14の何れか1つに記載のMSLN結合三重特異性タンパク質、及び(ii)薬学的に許容可能な担体を含む、医薬組成物。
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