CN115768463A - Flt3结合蛋白及使用方法 - Google Patents

Flt3结合蛋白及使用方法 Download PDF

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Abstract

本文提供了FLT3结合蛋白，包含此类蛋白质或其片段的药物组合物，以及用于制备此类FLT3结合蛋白的核酸、重组表达载体和宿主细胞。还公开了使用所公开的FLT3结合蛋白预防和/或治疗疾病、病况和病症的方法。

Description

FLT3结合蛋白及使用方法
交叉引用
本申请要求2020年2月21日提交的美国临时申请号62/980,051的权益，所述临时申请以引用的方式整体并入本文。
序列表
本申请包含按ASCII格式以电子方式提交并特此以引用的方式整体并入的序列表。创建于2021年2月19日的所述ASCII副本名称为47517-744_601_SL.txt并且大小为532,727字节。
援引并入
本说明书中提及的所有出版物、专利和专利申请均以引用的方式并入本文，其程度犹如具体地且单独地指出每个单独的出版物、专利或专利申请均以引用的方式并入一般。
背景技术
FMS样酪氨酸激酶3(FLT3)是I型跨膜蛋白，其在正常造血中起重要作用且在人类正常造血干细胞(HSC)以及淋巴、髓性和粒细胞/巨噬细胞祖细胞上进行生理表达，并且被认为在早期造血中起重要作用。在成熟的造血细胞中，已报道FLT3在树突状细胞和自然杀伤细胞的亚群中表达。由于其在调节造血细胞(B和T细胞)的存活、增殖和分化中的重要作用，所以异常FLT3活性与造血系统癌症的发展和进展有关。例如，FLT3的内部串联重复是与急性骨髓性白血病(AML)相关的最常见突变。FLT3也存在于AML的恶性母细胞中，从而为抗体和细胞免疫疗法提供靶标1。因此，需要能够特异性靶向并破坏过度表达FLT3的细胞的疗法，例如抗体。此外，需要更多的治疗选择，以便医生为个体患者选择具有最佳副作用概况的治疗剂。本公开提供了可用于治疗方法的新型多肽和蛋白质治疗剂，特别是用于治疗与FLT3异常表达相关的病况。
发明内容
一个实施方案提供了一种FLT3结合结构域，其包含至少三个互补决定区(CDR1、CDR2和CDR3)，其中
-CDR1包含选自SEQ ID No.77-108的序列，或在选自SEQ ID No.77-108的序列中包含一个或多个氨基酸置换的序列；
-CDR2包含选自SEQ ID No.109-154和393-394的序列，或在选自SEQ ID No.109-154和393-394的序列中包含一个或多个氨基酸置换的序列；
-CDR3包含选自SEQ ID No.155-195的序列，或在选自SEQ ID No.155-195的序列中包含一个或多个氨基酸置换的序列。在一些实施方案中，权利要求1的FLT3结合结构域包含以下序列集(CDR1、CDR2和CDR3)中的至少一个：
SEQ ID No.77、109和155；
SEQ ID No.78、109和155；
SEQ ID No.79、110和156；
SEQ ID No.80、111和155；
SEQ ID No.81、112和155；
SEQ ID No.77、113和157；
SEQ ID No.82、110和156；
SEQ ID No.77、114和158；
SEQ ID No.80、111和155；
SEQ ID No.83、115和155；
SEQ ID No.84、111和155；
SEQ ID No.79、116和156；
SEQ ID No.85、111和155；
SEQ ID No.86、110和156；
SEQ ID No.87、110和156；
SEQ ID No.88、117和159；
SEQ ID No.88、118和160；
SEQ ID No.88、119和161；
SEQ ID No.88、120和162；
SEQ ID No.88、121和163；
SEQ ID No.88、122和164；
SEQ ID No.88、121和165；
SEQ ID No.88、121和166；
SEQ ID No.88、122和167；
SEQ ID No.88、122和168；
SEQ ID No.88、121和169；
SEQ ID No.88、118和165；
SEQ ID No.88、123和170；
SEQ ID No.88、124和171；
SEQ ID No.88、117和172；
SEQ ID No.89、125和173；
SEQ ID No.90、126和174；
SEQ ID No.90、127和175；
SEQ ID No.90、125和176；
SEQ ID No.90、128和175；
SEQ ID No.90、128和177；
SEQ ID No.91、129和178；
SEQ ID No.91、130和178；
SEQ ID No.92、131和178；
SEQ ID No.93、132和178；
SEQ ID No.94、133和179；
SEQ ID No.91、134和178；
SEQ ID No.95、135和180；
SEQ ID No.96、136和181；
SEQ ID No.97、137和182；
SEQ ID No.97、138和183；
SEQ ID No.98、139和184；
SEQ ID No.99、139和185；
SEQ ID No.100、140和186；
SEQ ID No.101、141和187；
SEQ ID No.102、142和188；
SEQ ID No.103、143和189；
SEQ ID No.104、144和190；
SEQ ID No.105、145和191；
SEQ ID No.106、146和192；
SEQ ID No.107、147和193；
SEQ ID No.108、148和194；
SEQ ID No.91、149和195；
SEQ ID No.91、150和195；
SEQ ID No.100、151和186；
SEQ ID No.92、152和195；
SEQ ID No.93、153和195；
SEQ ID No.91、154和195；
SEQ ID No.89、393和173；以及
SEQ ID No.89、394和173。
在一些实施方案中，FLT3结合结构域包含以下序列集(CDR1、CDR2和CDR3)中的至少一个：
SEQ ID No.89、393和173；
SEQ ID No.89、394和173；
SEQ ID No.100、151和186；以及
SEQ ID No.91、149和195。
在一些实施方案中，其中结合结构域进一步包含构架区1、构架区2、构架区3和构架区4，其中构架区1包含选自SEQ ID No.273-301的序列，构架区2包含选自SEQ IDNo.302-322、395和406-407的序列，构架区3包含选自SEQ ID No.323-365和396的序列，并且构架区4包含选自SEQ ID No.366-371的序列。在一些实施方案中，FLT3结合结构域包含与选自SEQ ID No.1-76和389-390的序列至少约60％相同的序列。在一些实施方案中，FLT3结合结构域包含与选自SEQ ID No.71-76和389-390的序列至少约70％相同的序列。在一些实施方案中，FLT3结合结构域包含作为抗体或其抗原结合片段的FLT3结合结构域。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包括以下至少一种：单克隆抗体(mAb)、双特异性抗体、三特异性抗体、单价抗体、多价抗体、hcIgG、Fv、Fd、Fab、F(ab’)2、F(ab’)、Fab2、Fab3、scFab、scFv、scFvFc、scFv-拉链、二-scFv、串联scFv、sdFv、sdAb、VH结构域、VL结构域、VHH结构域、半抗体、双抗体、单链双抗体、串联双抗体、串联二-scFv或串联三-scFv。在一些实施方案中，FLT3结合结构域是sdAb。在一些实施方案中，FLT3结合结构域是抗体或其抗原结合片段的一部分。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包括以下至少一种：单克隆抗体(mAb)、双特异性抗体、多特异性抗体、单价抗体、多价抗体、hcIgG、Fv、Fd、Fab、F(ab’)2、F(ab’)、Fab2、Fab3、scFab、scFv、scFvFc、scFv-拉链、二-scFv、串联scFv、半抗体、双抗体、单链双抗体、串联双抗体、串联二-scFv或串联三-scFv。在一些实施方案中，FLT3结合结构域是抗体或其抗原结合片段的一部分并且其中所述抗体或其抗原结合片段包括双特异性抗体。
在一些实施方案中，FLT3结合结构域构成双特异性抗体，所述双特异性抗体包含(i)FLT3结合结构域(抗FLT3)和(ii)CD3结合结构域。在一些实施方案中，FLT3结合结构域包含CD3，包括人CD3。在一些实施方案中，抗FLT3结构域是sdAb。在一些实施方案中，抗CD3结构域是scFv。在一些实施方案中，FLT3结合结构域是抗体或其抗原结合片段的一部分并且其中所述抗体或其抗原结合片段包括多特异性抗体。在一些实施方案中，多特异性抗体包含(i)FLT3结合结构域(抗FLT3)；(ii)CD3结合结构域(抗CD3)；以及(iii)白蛋白结合结构域(抗ALB)。在一些实施方案中，CD3包括人CD3。在一些实施方案中，白蛋白包括血清白蛋白。在一些实施方案中，血清白蛋白是人血清白蛋白。在一些实施方案中，FLT3结合结构域(抗FLT3)、CD3结合结构域(抗CD3)和白蛋白结合结构域(抗ALB)从N端到C端呈以下形式中的至少一种：
抗ALB:抗FLT3:抗CD3；
抗CD3:抗FLT3:抗ALB；
抗FLT3:抗CD3:抗ALB；
抗ALB:抗CD3:抗FLT3；
抗FLT3:抗ALB:抗CD3；以及
抗CD3:抗ALB:抗FLT3。
在一些实施方案中，抗FLT3结构域是sdAb。在一些实施方案中，抗CD3结构域是scFv。在一些实施方案中，抗ALB结构域是sdAb。在一些实施方案中，抗CD3结构域包含与SEQID No.373中列出的序列至少约90％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗ALB结构域包含与SEQ ID No.372中列出的序列至少约90％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，FLT3结合结构域结合至人FLT3和食蟹猴FLT3。
一个实施方案提供了一种FLT3结合结构域，其在T细胞依赖性细胞毒性测定中具有至少约0.5pM至约6000pM的半最大有效浓度(EC50)，其中所述测定测量FLT3结合结构域在FLT-3表达细胞的T细胞介导杀伤中的EC50。在一些实施方案中，FLT-3表达细胞是白血病细胞。在一些实施方案中，白血病细胞来自细胞系，其中所述细胞系是MV-4-11、EOL1、THP1、MOLM3或HL60。在一些实施方案中，FLT3结合结构域包含至少三个互补决定区(CDR1、CDR2和CDR3)，其中
-CDR1包含选自SEQ ID No.89、91、92、93和100的序列，或在选自SEQ ID No.89、91、92、93和100的序列中包含一个或多个氨基酸置换的序列；
-CDR2包含选自SEQ ID No.149、150、151、152、153、154、393和394的序列，或在选自SEQ ID No.149、150、151、152、153、154、393和394的序列中包含一个或多个氨基酸置换的序列；
-CDR3包含选自SEQ ID No.173、186和195的序列，或在选自SEQ ID No.173、186和195的序列中包含一个或多个氨基酸置换的序列。
在一些实施方案中，FLT3结合结构域包含以下序列集(CDR1、CDR2和CDR3)中的至少一个：
SEQ ID No.91、149和195；
SEQ ID No.91、150和195；
SEQ ID No.100、151和186；
SEQ ID No.92、152和195；
SEQ ID No.93、153和195；
SEQ ID No.91、154和195；
SEQ ID No.89、393和173；以及
SEQ ID No.89、394和173。
在一些实施方案中，FLT3结合结构域包含与选自SEQ ID No.71-76和389-390的序列至少约70％相同的序列。
在一些实施方案中，FLT3结合结构域是多特异性抗体的一部分。在一些实施方案中，多特异性抗体包含(i)FLT3结合结构域(抗FLT3)；(ii)CD3结合结构域(抗CD3)；以及(iii)白蛋白结合结构域(抗ALB)。在一些实施方案中，CD3包括人CD3。在一些实施方案中，白蛋白包括血清白蛋白。在一些实施方案中，血清白蛋白是人血清白蛋白。在一些实施方案中，FLT3结合结构域(抗FLT3)、CD3结合结构域(抗CD3)和白蛋白结合结构域(抗ALB)从N端到C端呈以下形式中的至少一种：
抗ALB:抗FLT3:抗CD3；
抗CD3:抗FLT3:抗ALB；
抗FLT3:抗CD3:抗ALB；
抗ALB:抗CD3:抗FLT3；
抗FLT3:抗ALB:抗CD3；以及
抗CD3:抗ALB:抗FLT3。
在一些实施方案中，抗FLT3结构域是sdAb。在一些实施方案中，抗CD3结构域是scFv。在一些实施方案中，抗ALB结构域是sdAb。在一些实施方案中，抗CD3结构域包含与SEQID No.373中列出的序列至少约90％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗ALB结构域包含与SEQ ID No.372中列出的序列至少约90％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，FLT3结合结构域结合至人FLT3、食蟹猴FLT3或两者。
一个实施方案提供了一种以相同的亲和力或相差高达约58倍的亲和力结合至人FLT3和食蟹猴FLT3的FLT3结合结构域。
一个实施方案提供了一种靶向FLT3的三特异性蛋白，其包含
(A)结合人CD3的第一结构域；
(B)结合人血清白蛋白的第二结构域；以及
(C)结合人FLT3或食蟹猴FLT3的第三结构域，
其中所述结构域根据以下取向中的任一种连接，从N端到C端为：H2N-(A)-(C)-(B)-COOH、H2N-(B)-(A)-(C)-COOH、H2N-(C)-(B)-(A)-COOH、H2N-(C)-(A)-(B)-COOH、H2N-(A)-(B)-(C)-COOH或H2N-(B)-(C)-(A)-COOH；或经由接头L1和L2连接，从N端到C端为：H2N-(A)-L1-(C)-L2-(B)-COOH、H2N-(B)-L1-(A)-L2-(C)-COOH、H2N-(C)-L1-(B)-L2-(A)-COOH、H2N-(C)-L1-(A)-L2-(B)-COOH、H2N-(A)-L1-(B)-L2-(C)-COOH或H2N-(B)-L1-(C)-L2-(A)-COOH。
在一些实施方案中，第一结构域是scFv，其包含含有HC CDR1、HC CDR2、HC CDR3的重链和含有LC CDR1、LC CDR2或LC CDR3的轻链，其中HC CDR1包含SEQ ID NO:397的氨基酸序列或在SEQ ID NO:397的序列中包含一个或多个置换的氨基酸序列；HC CDR2包含SEQ IDNO:398的氨基酸序列或在SEQ ID NO:398的序列中包含一个或多个置换的氨基酸序列；HCCDR3包含SEQ ID NO:399的氨基酸序列或在SEQ ID NO:399的序列中包含一个或多个置换的氨基酸序列；LC CDR1包含SEQ ID NO:400的氨基酸序列或在SEQ ID NO:400的序列中包含一个或多个置换的氨基酸序列；LC CDR2包含SEQ ID NO:401的氨基酸序列或在SEQ IDNO:401的序列中包含一个或多个置换的氨基酸序列；并且LC CDR3包含SEQ ID NO:402的氨基酸序列或在SEQ ID NO:402的序列中包含一个或多个置换的氨基酸序列。
在一些实施方案中，第一结构域是包含与SEQ ID No.373中列出的序列至少约90％相同的氨基酸序列的scFv。
在一些实施方案中，第二结构域是sdAb，其包含CDR1、CDR2和CDR3，其中CDR1包含SEQ ID NO:403的氨基酸序列或在SEQ ID NO:403的序列中包含一个或多个置换的氨基酸序列；CDR2包含SEQ ID NO:404的氨基酸序列或在SEQ ID NO:404的序列中包含一个或多个置换的氨基酸序列；并且CDR3包含SEQ ID NO:405的氨基酸序列或在SEQ ID NO:405的序列中包含一个或多个置换的氨基酸序列。
在一些实施方案中，第二结构域是sdAb，其包含与SEQ ID No.372中列出的序列至少约90％相同的氨基酸序列。
在一些实施方案中，第三结构域是sdAb，其包含至少三个互补决定区(CDR1、CDR2和CDR3)，其中
-CDR1包含选自SEQ ID No.77-108的序列，或在选自SEQ ID No.77-108的序列中包含一个或多个氨基酸置换的序列；
-CDR2包含选自SEQ ID No.109-154和393-394的序列，或在选自SEQ ID No.109-154和393-394的序列中包含一个或多个氨基酸置换的序列；
-CDR3包含选自SEQ ID No.155-195的序列，或在选自SEQ ID No.155-195的序列中包含一个或多个氨基酸置换的序列。
在一些实施方案中，第三结构域包含以下序列集(CDR1、CDR2和CDR3)中的至少一个：
SEQ ID No.77、109和155；
SEQ ID No.78、109和155；
SEQ ID No.79、110和156；
SEQ ID No.80、111和155；
SEQ ID No.81、112和155；
SEQ ID No.77、113和157；
SEQ ID No.82、110和156；
SEQ ID No.77、114和158；
SEQ ID No.80、111和155；
SEQ ID No.83、115和155；
SEQ ID No.84、111和155；
SEQ ID No.79、116和156；
SEQ ID No.85、111和155；
SEQ ID No.86、110和156；
SEQ ID No.87、110和156；
SEQ ID No.88、117和159；
SEQ ID No.88、118和160；
SEQ ID No.88、119和161；
SEQ ID No.88、120和162；
SEQ ID No.88、121和163；
SEQ ID No.88、122和164；
SEQ ID No.88、121和165；
SEQ ID No.88、121和166；
SEQ ID No.88、122和167；
SEQ ID No.88、122和168；
SEQ ID No.88、121和169；
SEQ ID No.88、118和165；
SEQ ID No.88、123和170；
SEQ ID No.88、124和171；
SEQ ID No.88、117和172；
SEQ ID No.89、125和173；
SEQ ID No.90、126和174；
SEQ ID No.90、127和175；
SEQ ID No.90、125和176；
SEQ ID No.90、128和175；
SEQ ID No.90、128和177；
SEQ ID No.91、129和178；
SEQ ID No.91、130和178；
SEQ ID No.92、131和178；
SEQ ID No.93、132和178；
SEQ ID No.94、133和179；
SEQ ID No.91、134和178；
SEQ ID No.95、135和180；
SEQ ID No.96、136和181；
SEQ ID No.97、137和182；
SEQ ID No.97、138和183；
SEQ ID No.98、139和184；
SEQ ID No.99、139和185；
SEQ ID No.100、140和186；
SEQ ID No.101、141和187；
SEQ ID No.102、142和188；
SEQ ID No.103、143和189；
SEQ ID No.104、144和190；
SEQ ID No.105、145和191；
SEQ ID No.106、146和192；
SEQ ID No.107、147和193；
SEQ ID No.108、148和194；
SEQ ID No.91、149和195；
SEQ ID No.91、150和195；
SEQ ID No.100、151和186；
SEQ ID No.92、152和195；
SEQ ID No.93、153和195；
SEQ ID No.91、154和195；
SEQ ID No.89、393和173；以及
SEQ ID No.89、394和173。
在一些实施方案中，靶向FLT3的三特异性蛋白包含选自SEQ ID No.196-272和391-392的序列，或与选自SEQ ID NO:196-272和391-392的序列至少约80％相同的序列。一个实施方案提供了一种靶向FLT3的条件活性结合蛋白，其包含结合部分，所述结合部分包含非CDR环、可切割接头、FLT3结合结构域和CD3结合结构域，其中非CDR环能够结合至FLT3结合结构域，并且其中结合部分能够掩蔽FLT3结合结构域与其靶标的结合。
在一些实施方案中，CD3结合结构域是scFv，其包含含有HC CDR1、HC CDR2、HCCDR3的重链和含有LC CDR1、LC CDR2或LC CDR3的轻链，其中HC CDR1包含SEQ ID NO:397的氨基酸序列或在SEQ ID NO:397的序列中包含一个或多个置换的氨基酸序列；HC CDR2包含SEQ ID NO:398的氨基酸序列或在SEQ ID NO:398的序列中包含一个或多个置换的氨基酸序列；HC CDR3包含SEQ ID NO:399的氨基酸序列或在SEQ ID NO:399的序列中包含一个或多个置换的氨基酸序列；LC CDR1包含SEQ ID NO:400的氨基酸序列或在SEQ ID NO:400的序列中包含一个或多个置换的氨基酸序列；LC CDR2包含SEQ ID NO:401的氨基酸序列或在SEQ ID NO:401的序列中包含一个或多个置换的氨基酸序列；并且LC CDR3包含SEQ ID NO:402的氨基酸序列或在SEQ ID NO:402的序列中包含一个或多个置换的氨基酸序列。
在一些实施方案中，CD3结合结构域是scFv，其包含与SEQ ID No.373中列出的序列至少约90％相同的氨基酸序列。
在一些实施方案中，FLT3结合结构域是sdAb，其包含至少三个互补决定区(CDR1、CDR2和CDR3)，其中
-CDR1包含选自SEQ ID No.77-108的序列，或在选自SEQ ID No.77-108的序列中包含一个或多个氨基酸置换的序列；
-CDR2包含选自SEQ ID No.109-154和393-394的序列，或在选自SEQ ID No.109-154和393-394的序列中包含一个或多个氨基酸置换的序列；
-CDR3包含选自SEQ ID No.155-195的序列，或在选自SEQ ID No.155-195的序列中包含一个或多个氨基酸置换的序列。
在一些实施方案中，FLT3结合结构域包含以下序列集(CDR1、CDR2和CDR3)中的至少一个：
SEQ ID No.77、109和155；
SEQ ID No.78、109和155；
SEQ ID No.79、110和156；
SEQ ID No.80、111和155；
SEQ ID No.81、112和155；
SEQ ID No.77、113和157；
SEQ ID No.82、110和156；
SEQ ID No.77、114和158；
SEQ ID No.80、111和155；
SEQ ID No.83、115和155；
SEQ ID No.84、111和155；
SEQ ID No.79、116和156；
SEQ ID No.85、111和155；
SEQ ID No.86、110和156；
SEQ ID No.87、110和156；
SEQ ID No.88、117和159；
SEQ ID No.88、118和160；
SEQ ID No.88、119和161；
SEQ ID No.88、120和162；
SEQ ID No.88、121和163；
SEQ ID No.88、122和164；
SEQ ID No.88、121和165；
SEQ ID No.88、121和166；
SEQ ID No.88、122和167；
SEQ ID No.88、122和168；
SEQ ID No.88、121和169；
SEQ ID No.88、118和165；
SEQ ID No.88、123和170；
SEQ ID No.88、124和171；
SEQ ID No.88、117和172；
SEQ ID No.89、125和173；
SEQ ID No.90、126和174；
SEQ ID No.90、127和175；
SEQ ID No.90、125和176；
SEQ ID No.90、128和175；
SEQ ID No.90、128和177；
SEQ ID No.91、129和178；
SEQ ID No.91、130和178；
SEQ ID No.92、131和178；
SEQ ID No.93、132和178；
SEQ ID No.94、133和179；
SEQ ID No.91、134和178；
SEQ ID No.95、135和180；
SEQ ID No.96、136和181；
SEQ ID No.97、137和182；
SEQ ID No.97、138和183；
SEQ ID No.98、139和184；
SEQ ID No.99、139和185；
SEQ ID No.100、140和186；
SEQ ID No.101、141和187；
SEQ ID No.102、142和188；
SEQ ID No.103、143和189；
SEQ ID No.104、144和190；
SEQ ID No.105、145和191；
SEQ ID No.106、146和192；
SEQ ID No.107、147和193；
SEQ ID No.108、148和194；
SEQ ID No.91、149和195；
SEQ ID No.91、150和195；
SEQ ID No.100、151和186；
SEQ ID No.92、152和195；
SEQ ID No.93、153和195；
SEQ ID No.91、154和195；
SEQ ID No.89、393和173；以及
SEQ ID No.89、394和173。
一个实施方案提供了一种药物组合物，其包含根据本公开的FLT3结合结构域和药学上可接受的载剂。
一个实施方案提供了一种药物组合物，其包含根据本公开的靶向FLT3的三特异性蛋白和药学上可接受的载剂。
一个实施方案提供了一种药物组合物，其包含根据本公开的靶向FLT3的条件活性结合蛋白和药学上可接受的载剂。
一个实施方案提供了一种用于产生根据任何本公开的FLT3结合结构域的方法，所述方法包括在允许FLT3结合结构域表达的条件下培养用包含编码根据本公开的FLT3结合结构域的核酸序列的载体转化或转染的宿主，并从培养物回收和纯化所产生的蛋白质。
一个实施方案提供了一种用于产生根据本公开的靶向FLT3的三特异性蛋白的方法，所述方法包括在允许靶向FLT3的三特异性蛋白表达的条件下培养用包含编码根据本公开的靶向FLT3的三特异性蛋白的核酸序列的载体转化或转染的宿主，并从培养物回收和纯化所产生的蛋白质。
一个实施方案提供了一种用于产生根据本公开的靶向FLT3的条件活性结合蛋白的方法，所述方法包括在允许靶向FLT3的条件活性结合蛋白表达的条件下培养用包含编码根据本公开的靶向FLT3的条件活性结合蛋白的核酸序列的载体转化或转染的宿主，并从培养物回收和纯化所产生的蛋白质。
一个实施方案提供了一种用于治疗或改善增殖性疾病或肿瘤性疾病的方法，其包括向有此需要的对象施用根据本公开的FLT3结合结构域或根据本公开的药物组合物。一个实施方案提供了一种用于治疗或改善增殖性疾病或肿瘤性疾病的方法，其包括向有此需要的对象施用根据本公开的靶向FLT3的三特异性蛋白或根据本公开的药物组合物。一个实施方案提供了一种用于治疗或改善增殖性疾病或肿瘤性疾病的方法，其包括向有此需要的对象施用根据本公开的靶向FLT3的条件活性结合蛋白或根据本公开的药物组合物。在一些实施方案中，对象是人。在一些实施方案中，所述方法进一步包括将药剂与根据本公开的FLT3结合结构域、根据本公开的靶向FLT3的三特异性蛋白、根据本公开的靶向FLT3的条件活性结合蛋白或根据本公开的药物组合物组合施用。在一些实施方案中，肿瘤性疾病包括血液恶性肿瘤。在一些实施方案中，血液恶性肿瘤包括急性髓性白血病(AML)、骨髓增生异常综合征或慢性粒单核细胞白血病。在一些实施方案中，肿瘤性疾病选自：急性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、髓性白血病、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)和慢性骨髓性白血病(CML)、慢性粒单核细胞白血病、未分化的AML(MO)、成髓细胞白血病(M1)、成髓细胞白血病(M2；细胞成熟)、早幼粒细胞白血病(M3或M3变型[M3V])、粒单核细胞白血病(M4或M4变型伴嗜酸性粒细胞增多[M4E])、单核细胞白血病(M5)、红白血病(M6)、成巨核细胞白血病(M7)、孤立性粒细胞肉瘤和绿色瘤；淋巴瘤，诸如霍奇金淋巴瘤(HL)、非霍奇金淋巴瘤(NEIL)、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、淋巴浆细胞样淋巴瘤、单核细胞样B细胞淋巴瘤、黏膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤、间变性(例如Ki 1+)大细胞淋巴瘤、成人T细胞淋巴瘤/白血病、套细胞淋巴瘤、血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤、血管中心性淋巴瘤、肠T细胞淋巴瘤、原发性纵隔B细胞淋巴瘤、前体T淋巴母细胞淋巴瘤、T淋巴母细胞淋巴瘤；和淋巴瘤/白血病(T-Lbly/T-ALL)、外周T细胞淋巴瘤、淋巴母细胞淋巴瘤、移植后淋巴增殖性病症、真性组织细胞性淋巴瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、淋巴母细胞淋巴瘤(LBL)、淋巴谱系造血肿瘤、急性淋巴母细胞白血病、弥漫性大B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、淋巴结边缘区B细胞淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、弥漫性组织细胞性淋巴瘤(DHL)、黏膜相关淋巴组织淋巴瘤、小细胞淋巴细胞淋巴瘤、免疫母细胞大细胞淋巴瘤、前体B淋巴母细胞淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤(CTLC)(也称为蕈样肉芽肿或塞扎里综合征)、血管内大B细胞淋巴瘤、淋巴瘤样肉芽肿、富含T细胞/组织细胞的大B细胞淋巴瘤、原发性皮肤弥漫性大B细胞淋巴瘤(腿型)、老年人EBV阳性弥漫性大B细胞淋巴瘤、炎症相关的弥漫性大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、ALK阳性大B细胞淋巴瘤、浆母细胞性淋巴瘤、HHV8相关多中心卡斯尔曼病中出现的大B细胞淋巴瘤、特征介于弥漫性大B细胞淋巴瘤与伯基特淋巴瘤之间的未分类的B细胞淋巴瘤、特征介于弥漫性大B细胞淋巴瘤与经典霍奇金淋巴浆细胞性淋巴瘤之间的未分类的B细胞淋巴瘤、伴有华氏巨球蛋白血症的淋巴浆细胞样淋巴瘤(LPL)；骨髓瘤，诸如IgG骨髓瘤、轻链骨髓瘤、非分泌性骨髓瘤、冒烟型骨髓瘤(也称为惰性骨髓瘤)、孤立性浆细胞瘤和多发性骨髓瘤、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、毛细胞淋巴瘤；骨髓谱系造血肿瘤、间叶来源的肿瘤，包括纤维肉瘤和横纹肌肉瘤；精原细胞瘤、畸胎癌、中枢和外周神经肿瘤，包括星形细胞瘤、神经鞘瘤；间叶来源的肿瘤，包括纤维肉瘤、横纹肌肉瘤和骨肉瘤；以及其他肿瘤，包括黑色素瘤、色素性干皮病、角化棘皮瘤、精原细胞瘤、甲状腺滤泡癌和畸胎癌，淋巴谱系造血肿瘤，例如T细胞肿瘤和B细胞肿瘤，包括但不限于T细胞病症，诸如T幼淋巴细胞白血病(T-PLL)，包括小细胞型和脑形细胞型；大颗粒淋巴细胞白血病(LGL)，优选为T细胞型；a/d T-NHL肝脾淋巴瘤；外周/胸腺后T细胞淋巴瘤(多形性亚型和免疫母细胞亚型)；血管中心(鼻)T细胞淋巴瘤；头颈癌、肾癌、直肠癌、甲状腺癌；急性髓系淋巴瘤，以及其任何组合。
一个实施方案提供了一种FLT3结合结构域，其包含至少三个互补决定区(CDR1、CDR2和CDR3)，其中
-CDR1包含选自SEQ ID No.89、91和100的序列，或在选自SEQ ID No.89、91和100的序列中包含一个或多个氨基酸置换的序列；
-CDR2包含选自SEQ ID No.149、151、393和394的序列，或在选自SEQ ID No.149、151、393和394的序列中包含一个或多个氨基酸置换的序列；
-CDR3包含选自SEQ ID No.173、186和195的序列，或在选自SEQ ID No.173、186和195的序列中包含一个或多个氨基酸置换的序列。
在一些实施方案中，FLT3结合结构域包含以下序列集(CDR1、CDR2和CDR3)中的至少一个：
SEQ ID No.89、393和173；
SEQ ID No.89、394和173；
SEQ ID No.100、151和186；以及
SEQ ID No.91、149和195。
在一些实施方案中，FLT3结合结构域包含与选自SEQ ID No.71、73、389和390的序列至少80％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，FLT3结合结构域包含选自SEQ IDNo.71、73、389和390的氨基酸序列。在一些实施方案中，FLT3结合结构域是单结构域抗体(sdAb)。在一些实施方案中，FLT3结合结构域是抗体或其抗原结合片段的一部分。在一些实施方案中，FLT3结合结构域是抗体或其抗原结合片段的一部分并且其中所述抗体或其抗原结合片段包含双特异性抗体。在一些实施方案中，双特异性抗体包含(i)FLT3结合结构域(抗FLT3)和(ii)CD3结合结构域(抗CD3)。在一些实施方案中，抗CD3结构域是单链可变片段(scFv)。在一些实施方案中，CD3包括人CD3。在一些实施方案中，FLT3结合结构域是抗体或其抗原结合片段的一部分并且其中所述抗体或其抗原结合片段包含多特异性抗体。在一些实施方案中，多特异性抗体包含(i)FLT3结合结构域(抗FLT3)；(ii)CD3结合结构域(抗CD3)；以及(iii)白蛋白结合结构域(抗ALB)。在一些实施方案中，抗CD3结构域是scFv。在一些实施方案中，抗CD3结构域包含与SEQ ID No.373的序列至少90％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，CD3包括人CD3。在一些实施方案中，抗ALB结构域是sdAb。在一些实施方案中，抗ALB结构域包含与SEQ ID No.372的序列至少90％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，白蛋白包括人血清白蛋白。
在一些实施方案中，FLT3结合结构域(抗FLT3)、CD3结合结构域(抗CD3)和白蛋白结合结构域(抗ALB)从N端到C端呈以下形式中的至少一种：
抗ALB:抗FLT3:抗CD3；
抗CD3:抗FLT3:抗ALB；
抗FLT3:抗CD3:抗ALB；
抗ALB:抗CD3:抗FLT3；
抗FLT3:抗ALB:抗CD3；以及
抗CD3:抗ALB:抗FLT3。
在一些实施方案中，FLT3结合结构域是多特异性抗体的一部分，其中所述多特异性抗体包含与选自SEQ ID No.267、269、391和392的序列至少80％相同的序列。在一些实施方案中，FLT3结合结构域结合至人FLT3。
一个实施方案提供了一种靶向FLT3的三特异性蛋白，其包含
(A)结合人CD3的第一结构域；
(B)结合人血清白蛋白的第二结构域；以及
(C)结合人FLT3的第三结构域，
其中CDR1包含选自SEQ ID No.89、91和100的序列，或在选自SEQ ID No.89、91和100的序列中包含一个或多个氨基酸置换的序列；CDR2包含选自SEQ ID No.149、151、393和394的序列，或在选自SEQ ID No.149、151、393和394的序列中包含一个或多个氨基酸置换的序列；并且CDR3包含选自SEQ ID No.173、186和195的序列，或在选自SEQ ID No.173、186和195的序列中包含一个或多个氨基酸置换的序列。
在一些实施方案中，第一结构域是scFv，其包含含有HC CDR1、HC CDR2、HC CDR3的重链和含有LC CDR1、LC CDR2或LC CDR3的轻链，其中HC CDR1包含SEQ ID NO:397的氨基酸序列或在SEQ ID NO:397的序列中包含一个或多个置换的氨基酸序列；HC CDR2包含SEQ IDNO:398的氨基酸序列或在SEQ ID NO:398的序列中包含一个或多个置换的氨基酸序列；HCCDR3包含SEQ ID NO:399的氨基酸序列或在SEQ ID NO:399的序列中包含一个或多个置换的氨基酸序列；LC CDR1包含SEQ ID NO:400的氨基酸序列或在SEQ ID NO:400的序列中包含一个或多个置换的氨基酸序列；LC CDR2包含SEQ ID NO:401的氨基酸序列或在SEQ IDNO:401的序列中包含一个或多个置换的氨基酸序列；并且LC CDR3包含SEQ ID NO:402的氨基酸序列或在SEQ ID NO:402的序列中包含一个或多个置换的氨基酸序列。
在一些实施方案中，第一结构域是scFv，其包含与SEQ ID No.373中列出的序列至少90％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，权利要求22的靶向FLT3的三特异性蛋白，其中第二结构域是sdAb，其包含CDR1、CDR2和CDR3，其中CDR1包含SEQ ID NO:403的氨基酸序列或在SEQ ID NO:403的序列中包含一个或多个置换的氨基酸序列；CDR2包含SEQ ID NO:404的氨基酸序列或在SEQ ID NO:404的序列中包含一个或多个置换的氨基酸序列；并且CDR3包含SEQ ID NO:405的氨基酸序列或在SEQ ID NO:405的序列中包含一个或多个置换的氨基酸序列。
在一些实施方案中，权利要求25的靶向FLT3的三特异性蛋白，其中第二结构域是sdAb，其包含与SEQ ID No.372中列出的序列至少90％相同的氨基酸序列。
一个实施方案提供了一种治疗血液恶性肿瘤的方法，所述方法包括向有此需要的对象施用靶向FLT3的三特异性蛋白，所述蛋白包含
(A)结合人CD3的第一结构域；
(B)结合人血清白蛋白的第二结构域；以及
(C)结合人FLT3的第三结构域，
其中CDR1包含选自SEQ ID No.89、91和100的序列，或在选自SEQ ID No.89、91和100的序列中包含一个或多个氨基酸置换的序列；CDR2包含选自SEQ ID No.149、151、393和394的序列，或在选自SEQ ID No.149、151、393和394的序列中包含一个或多个氨基酸置换的序列；CDR3包含选自SEQ ID No.173、186和195的序列，或在选自SEQ ID No.173、186和195的序列中包含一个或多个氨基酸置换的序列。在一些实施方案中，第三结构域包含与选自SEQ ID No.71、73、389和390的序列至少80％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，三特异性蛋白质包含与选自SEQ ID No.267、269、391和392的序列至少80％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，血液恶性肿瘤包括急性髓性白血病(AML)、骨髓增生异常综合征或慢性粒单核细胞白血病。
附图说明
本发明的新颖特征在所附权利要求书中特别地阐述。通过参考以下对利用本发明原理的说明性实施方案加以阐述的详细描述和附图，将会获得对本发明的特征和优点的更好的理解，在这些附图中：
图1示出了采用MV-4-11细胞和含有美洲驼抗FLT3序列FLL21、FLL57、FLL62、FLL1和FLL103的抗CD3/抗FLT3多特异性蛋白的TDCC测定的结果，所述测定在15mg/ml牛血清白蛋白(BSA)存在下运行。y轴显示癌细胞活力的归一化百分比。
图2示出了采用MV-4-11细胞和含有美洲驼抗FLT3序列FLL107、FLL112、FLL125、FLL129和FLL137的抗CD3/抗FLT3多特异性蛋白的TDCC测定的结果，所述测定在15mg/mlBSA存在下运行。y轴显示癌细胞活力的归一化百分比。
图3示出了采用MV-4-11细胞和含有美洲驼抗FLT3序列FLL14、FLL141、FLL142、FLL143和FLL146的抗CD3/抗FLT3多特异性蛋白的TDCC测定的结果，所述测定在15mg/mlBSA存在下运行。y轴显示癌细胞活力的归一化百分比。
图4示出了采用MV-4-11细胞和含有美洲驼抗FLT3序列FLL15、FLL154、FLL158、FLL160和FLL168的抗CD3/抗FLT3多特异性蛋白的TDCC测定的结果，所述测定在15mg/mlBSA存在下运行。y轴显示癌细胞活力的归一化百分比。
图5示出了采用MV-4-11细胞和含有美洲驼抗FLT3序列FLL173、FLL177、FLL178、FLL179和FLL190的抗CD3/抗FLT3多特异性蛋白的TDCC测定的结果，所述测定在15mg/mlBSA存在下运行。y轴显示癌细胞活力的归一化百分比。
图6示出了采用MV-4-11细胞和含有美洲驼抗FLT3序列FLL26、FLL32、FLL34、FLL38和FLL39的抗CD3/抗FLT3多特异性蛋白的TDCC测定的结果，所述测定在15mg/ml BSA存在下运行。y轴显示癌细胞活力的归一化百分比。
图7示出了采用MV-4-11细胞和含有美洲驼抗FLT3序列FLL4、FLL40、FLL43、FLL45和FLL51的抗CD3/抗FLT3多特异性蛋白的TDCC测定的结果，所述测定在15mg/ml BSA存在下运行。y轴显示癌细胞活力的归一化百分比。
图8示出了采用MV-4-11细胞和含有美洲驼抗FLT3序列FLL53、FLL55、FLL6、FLL61和FLL75的抗CD3/抗FLT3多特异性蛋白的TDCC测定的结果，所述测定在15mg/ml BSA存在下运行。y轴显示癌细胞活力的归一化百分比。
图9示出了采用MV-4-11细胞和含有美洲驼抗FLT3序列FLL76、FLL77、FLL78、FLL82和FLL822的抗CD3/抗FLT3多特异性蛋白的TDCC测定的结果，所述测定在15mg/ml BSA存在下运行。y轴显示癌细胞活力的归一化百分比。
图10示出了采用MV-4-11细胞和含有美洲驼抗FLT3序列FLL83、FLL94和FLL99的抗CD3/抗FLT3多特异性蛋白并采用靶向GFP的阴性对照分子的TDCC测定的结果，所述测定在15mg/ml BSA存在下运行。y轴显示癌细胞活力的归一化百分比。
图11示出了采用MV-4-11细胞和含有美洲驼抗FLT3序列FLL8、FLL41、FLL71、FLL92、FLL134和FLL153的抗CD3/抗FLT3多特异性蛋白的TDCC测定的结果，所述测定在15mg/ml BSA存在下运行。y轴显示癌细胞活力的归一化百分比。
图12示出了采用MV-4-11细胞和含有美洲驼抗FLT3序列FLL21、FLL57、FLL62、FLL1和FLL103的抗CD3/抗FLT3多特异性蛋白的TDCC测定的结果，所述测定在15mg/ml HSA存在下运行。y轴显示癌细胞活力的归一化百分比。
图13示出了采用MV-4-11细胞和含有美洲驼抗FLT3序列FLL107、FLL112、FLL125、FLL129和FLL137的抗CD3/抗FLT3多特异性蛋白的TDCC测定的结果，所述测定在15mg/mlHSA存在下运行。y轴显示癌细胞活力的归一化百分比。
图14示出了采用MV-4-11细胞和含有美洲驼抗FLT3序列FLL14、FLL141、FLL142、FLL143和FLL146的抗CD3/抗FLT3多特异性蛋白的TDCC测定的结果，所述测定在15mg/mlHSA存在下运行。y轴显示癌细胞活力的归一化百分比。
图15示出了采用MV-4-11细胞和含有美洲驼抗FLT3序列FLL15、FLL154、FLL158、FLL160、FLL168的抗CD3/抗FLT3多特异性蛋白的TDCC测定的结果，所述测定在15mg/ml HSA存在下运行。y轴显示癌细胞活力的归一化百分比。
图16示出了采用MV-4-11细胞和含有美洲驼抗FLT3序列FLL173、FLL177、FLL178、FLL179和FLL190的抗CD3/抗FLT3多特异性蛋白的TDCC测定的结果，所述测定在15mg/mlHSA存在下运行。y轴显示癌细胞活力的归一化百分比。
图17示出了采用MV-4-11细胞和含有美洲驼抗FLT3序列FLL26、FLL32、FLL34、FLL38和FLL39的抗CD3/抗FLT3多特异性蛋白的TDCC测定的结果，所述测定在15mg/ml HSA存在下运行。y轴显示癌细胞活力的归一化百分比。
图18示出了采用MV-4-11细胞和含有美洲驼抗FLT3序列FLL4、FLL40、FLL43、FLL45和FLL51的抗CD3/抗FLT3多特异性蛋白的TDCC测定的结果，所述测定在15mg/ml HSA存在下运行。y轴显示癌细胞活力的归一化百分比。
图19示出了采用MV-4-11细胞和含有美洲驼抗FLT3序列FLL53、FLL55、FLL6、FLL61和FLL75的抗CD3/抗FLT3多特异性蛋白的TDCC测定的结果，所述测定在15mg/ml HSA存在下运行。y轴显示癌细胞活力的归一化百分比。
图20示出了采用MV-4-11细胞和含有美洲驼抗FLT3序列FLL76、FLL77、FLL78、FLL82和FLL822的抗CD3/抗FLT3多特异性蛋白的TDCC测定的结果，所述测定在15mg/ml HSA存在下运行。y轴显示癌细胞活力的归一化百分比。
图21示出了采用MV-4-11细胞和含有美洲驼抗FLT3序列FLL83、FLL94和FLL99的抗CD3/抗FLT3多特异性蛋白并采用靶向GFP的阴性对照分子的TDCC测定的结果，所述测定在15mg/ml HSA存在下运行。y轴显示癌细胞活力的归一化百分比。
图22示出了采用MV-4-11细胞和含有美洲驼抗FLT3序列FLL8、FLL41、FLL71、FLL92、FLL134和FLL153的抗CD3/抗FLT3多特异性蛋白的TDCC测定的结果，所述测定在15mg/ml HSA存在下运行。y轴显示癌细胞活力的归一化百分比。
图23示出了在非还原(第一图和第三图)和还原(第二图和第四图)条件下纯化的人源化抗FLT3/抗白蛋白/抗CD3多特异性蛋白的SDS-PAGE。泳道1-8依次为：FLH141、FLH107、FLH34、FLH4、FLH78、FLH19C、FLH92a、FLH92b。分子量标准(以kDa为单位)的迁移由水平线和每个凝胶图像左侧的数字表示。
图24示出了采用MV-4-11细胞和含有人源化抗FLT3序列FLH4、FLH78、FLH19C、FLH141、FLH107和FLH34的抗CD3/抗FLT3多特异性蛋白并采用靶向GFP的阴性对照分子的TDCC测定的结果，所述测定在15mg/ml BSA存在下运行。y轴显示癌细胞活力的归一化百分比。
图25示出了采用MV-4-11细胞和含有人源化抗FLT3序列FLH4、FLH78、FLH19C、FLH141、FLH107和FLH34的抗CD3/抗FLT3多特异性蛋白并采用靶向GFP的阴性对照分子的TDCC测定的结果，所述测定在15mg/ml HSA存在下运行。
图26示出了采用EOL1细胞和含有人源化抗FLT3序列FLH4、FLH78、FLH19C、FLH141、FLH107和FLH34的抗CD3/抗FLT3多特异性蛋白并采用靶向GFP的阴性对照分子的TDCC测定的结果，所述测定在15mg/ml BSA存在下运行。
图27示出了采用EOL1细胞和含有人源化抗FLT3序列FLH4、FLH78、FLH19C、FLH141、FLH107和FLH34的抗CD3/抗FLT3多特异性蛋白并采用靶向GFP的阴性对照分子的TDCC测定的结果。所述测定在15mg/ml HSA存在下运行。
图28提供了本公开的靶向FLT3的条件活性结合蛋白的各种结构域的示例性排列。图28的版本1和版本2中描绘的aTarget结构域对应于如本文所述的FLT3结合结构域。
图29示出了示例性免疫球蛋白结构域的可变结构域，包含互补决定区(CDR1、CDR2和CDR3)和连接β链的非CDR环(AB、CC'、C"D、EF和DE)。
图30示出了采用THP1细胞和含有人源化抗FLT3序列FLH141、FLH107、FLH34、FLH4、FLH78、FLH19C、FLH92a、FLH92b的抗CD3/抗FLT3多特异性蛋白并且不添加任何类型的白蛋白的TDCC测定的结果。
图31示出了采用THP1细胞和含有人源化抗FLT3序列FLH141、FLH107、FLH34、FLH4、FLH78、FLH19C、FLH92a、FLH92b的抗CD3/抗FLT3多特异性蛋白的TDCC测定的结果，所述测定在15mg/ml HSA存在下运行。
图32示出了采用MOLM13细胞和含有人源化抗FLT3序列FLH141、FLH107、FLH34、FLH4、FLH78、FLH19C、FLH92a、FLH92b的抗CD3/抗FLT3多特异性蛋白并采用靶向GFP的阴性对照分子的TDCC测定的结果，所述测定在15mg/ml HSA存在下运行。
图33示出了采用HL60细胞和含有人源化抗FLT3序列FLH141、FLH107、FLH34、FLH4、FLH78、FLH19C、FLH92a、FLH92b的抗CD3/抗FLT3多特异性蛋白并采用靶向GFP的阴性对照分子的TDCC测定的结果，所述测定在15mg/ml HSA存在下运行。
图34示出了在单次静脉内剂量10μg/kg、100μg/kg和1000μg/kg之后，在食蟹猴中含有人源化抗FLT3序列FLH19C的FLT3多特异性蛋白的药代动力学。绘制的是从每个剂量组的两个测试对象收集的样品中测量的平均值。
图35示出了在单次静脉内剂量10μg/kg、100μg/kg和1000μg/kg的含有人源化抗FLT3序列FLH19C的FLT3多特异性蛋白之后，从食蟹猴采集的血清样品中存在的可溶性FLT3L的量。绘制的是从每个剂量组的两个测试对象收集的样品中测量的平均值。
图36示出了在单次静脉内剂量100μg/kg和1000μg/kg的含有人源化抗FLT3序列FLH19C的FLT3多特异性蛋白之后，由从食蟹猴采集的全血制备的RNA中存在的FLT3转录物的量。绘制的是技术重复。绘制每个剂量组中的每个个体测试对象的数据。
图37示出了在单次静脉内剂量100μg/kg和1000μg/kg的含有人源化抗FLT3序列FLH19C的FLT3多特异性蛋白之后，由从食蟹猴采集的骨髓制备的RNA中存在的FLT3转录物的量。绘制的是技术重复。绘制每个剂量组中的每个个体测试对象的数据。
图38示出了采用MV-4-11细胞和含有人源化抗FLT3序列FLH4、FLH78、FLH19C、FLH141、FLH107、FLH34、FLH92a和FLH92b的抗CD3/抗FLT3多特异性蛋白的TDCC测定的结果，所述测定在15mg/ml BSA存在下运行。y轴显示癌细胞活力的归一化百分比。与图24中的测定相比，此测定中的T细胞获自不同的供体。
图39示出了采用MV-4-11细胞和含有人源化抗FLT3序列FLH4、FLH78、FLH19C、FLH141、FLH107、FLH34、FLH92a和FLH92b的抗CD3/抗FLT3多特异性蛋白的TDCC测定的结果，所述测定在15mg/ml HSA存在下运行。y轴显示癌细胞活力的归一化百分比。与图25中的测定相比，此测定中的T细胞获自不同的供体。
具体实施方式
某些定义
本文所用的术语仅出于描述特定情况的目的，并不旨在进行限制。除非上下文另有明确说明，否则如本文所用的单数形式“一个”(“a”)、“一种”(“an”)和“所述”(“the”)也旨在包括复数形式。此外，在术语“包括”(“including”)、“包括”(“includes”)、“具有”(“having”)、“具有”(“has”)、“具有”(“with”)或其变体在具体实施方式和/或权利要求书中使用的程度上，此类术语旨在以与术语“包含”(“comprising”)相似的方式是包含性的。
术语“约”或“大约”意指由本领域普通技术人员测定的具体值处于可接受的误差范围内，这将部分取决于所述值的测量或测定方式，例如，测量系统的限制性。举例来说，根据给定值的实践，“约”可以意指在1个或多于1个标准偏差内。在本申请和权利要求书中描述特定值的情况下，除非另外说明，否则应假定术语“约”意指特定值的可接受的误差范围。
术语“个体”、“患者”或“对象”可互换使用。所述术语均不要求或不限于以卫生保健工作者(例如医生、注册护士、执业护士、医师助理、护理员或临终关怀工作者)进行监督(例如持续或间断)为特征的情况。
“抗体”通常是指包含通过共价二硫键和非共价相互作用保持在一起的两条重(H)多肽链和两条轻(L)多肽链的Y形四聚体蛋白。人轻链包含可变结构域(VL)和恒定结构域(CL)，其中恒定结构域可以基于氨基酸序列和基因座容易地归类为κ或λ。每条重链包含一个可变结构域(VH)，并且恒定区，在IgG、IgA和IgD的情况下，包含三个称为CH1、CH2和CH3的结构域(IgM和IgE具有第四结构域CH4)。在IgG、IgA和IgD类别中，CH1与CH2结构域由柔性铰链区隔开，该铰链区是富含脯氨酸和半胱氨酸的可变长度区段(在IgG中通常为约10至约60个氨基酸)。轻链和重链二者中的可变结构域通过约12个或更多氨基酸的“J”区与恒定结构域连接，并且重链还具有约10个额外氨基酸的“D”区。每一类抗体进一步包含由成对的半胱氨酸残基形成的链间和链内二硫键。免疫球蛋白分子中有两种类型的天然二硫桥或键：链间二硫键和链内二硫键。链间二硫键的位置和数量因免疫球蛋白类别和种类而异。链间二硫键位于免疫球蛋白的表面，易于接触溶剂，且通常相对容易还原。在人IgG1同种型中有四个链间二硫键，从每条重链到轻链有一个，介于重链之间有两个。链缔合不需要链间二硫键。众所周知，重链的富含半胱氨酸的IgG1铰链区通常由三部分组成：上铰链、核心铰链和下铰链。本领域技术人员将理解，IgG1铰链区含有重链中的半胱氨酸，其包含链间二硫键(两个重/重，两个重/轻)，这提供了促进Fab移动的结构灵活性。IgG1轻链与重链之间的链间二硫键是在κ或λ轻链的C214与重链的上铰链区中的C220之间形成的。重链之间的链间二硫键在位置C226和C229处(所有均根据EU索引编号，根据下文的Kabat等人)
如本文所用，术语“抗体”包括多克隆抗体(polyclonal antibodies)、多克隆抗体(multiclonal antibodies)、单克隆抗体、嵌合抗体、去免疫化、人源化和灵长动物化抗体、CDR移植抗体、人抗体、重组产生的抗体、内抗体、多特异性抗体、双特异性抗体、单价抗体(例如，单价IgG)、多价抗体、抗独特型抗体、合成抗体(包括突变蛋白及其变体)、免疫特异性抗体片段诸如：hcIgG、V-NAR、Fv、Fd、Fab、F(ab')2、F(ab')、Fab2、Fab3片段、单链片段(例如，二-scFv、scFv、scFvFc、scFv-拉链、scFab)、二硫键连接的Fv(sdFv)、由VH和CH1结构域组成的Fd片段、线性抗体、单结构域抗体诸如纳米抗体或仅包含一个可变结构域的单可变结构域抗体诸如sdAb(VH、VL或VHH结构域)、“r IgG”(“半抗体”)、双抗体、单链双抗体、串联双抗体(Tandab's)、串联二-scFv、串联三-scFv、“微型抗体”，其在一些情况下由如下结构例示：(VH-VL-CH3)2、(scFv-CH3)2、((scFv)2-CH3+CH3)、((scFv)2-CH3)或(scFv-CH3-scFv)2，多抗体诸如三抗体或四抗体；以及它们的衍生物(包括Fc融合物及其他修饰)，以及任何其他免疫反应性分子，只要它包含具有优先缔合或结合FLT3蛋白的结合位点的结构域。此外，除非上下文限制另有规定，否则该术语还包括所有类别的抗体(即IgA、IgD、IgE、IgG和IgM)和所有亚类(即IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2)。对应于不同类别抗体的重链恒定结构域通常分别由相应的小写希腊字母α、δ、ε、γ和μ表示。来自任何脊椎动物物种的抗体的轻链可基于其恒定结构域的氨基酸序列指定为两种明显不同类型(称为κ和λ)之一。
在一些实施方案中，FLT3结合蛋白包含仅重链的抗体，诸如VH或VHH结构域。在一些情况下，FLT3结合蛋白包含作为工程化人VH结构域的仅重链的抗体。在一些实例中，工程化的人VH结构域是通过淘选噬菌体展示文库产生的。在一些实施方案中，FLT3结合蛋白包含VHH。如本文所用，术语“VHH”是指没有轻链的单链抗体结合结构域。在一些情况下，VHH衍生自可见于骆驼科或软骨鱼中的天然无轻链的抗体类型，或者衍生自可被相应构建的合成和未免疫的VHH。每条重链包含由V-、D-和J外显子编码的可变区。在一些情况下，VHH是天然VHH诸如衍生自骆驼的VHH，或包含重链可变结构域的重组蛋白。在一些实施方案中，VHH衍生自选自骆驼、美洲驼、骆马、原驼和软骨鱼(诸如但不限于鲨鱼)的物种。在另一实施方案中，VHH衍生自羊驼(诸如但不限于华卡亚羊驼或苏瑞羊驼)。
如本文所用，“可变区”或“可变结构域”是指可变结构域的某些部分的序列在抗体之间有很大差异，并且用于每个特定抗体对其特定抗原的结合和特异性。然而，变异性在抗体的整个可变结构域上不是均匀分布的。它集中在轻链和重链可变结构域中称为互补决定区(CDR)或高变区的三个区段中。可变结构域的更高度保守的部分称为构架(FR)。天然重链和轻链的可变结构域各自包含通过三个CDR连接的四个FR区，所述FR区主要采用β片层构型，所述CDR形成环，该环连接β-折叠结构并且在一些情况下形成β片层结构的一部分。每条链中的CDR通过FR区紧密靠近地保持在一起，并且与来自另一条链的CDR一起促成抗体的抗原结合位点的形成(参见Kabat等人,Sequences of Immunological Interest,第五版,National Institute of Health,Bethesda,Md.(1991))。虽然恒定结构域并不直接参与抗体与抗原的结合，但是表现出各种效应子功能，诸如抗体参与抗体依赖性细胞毒性。在一些实施方案中，除非另外指出，否则将氨基酸向每个结构域、构架区和CDR的分配是根据以下文献提供的编号方案之一：Kabat等人(1991)Sequences of Proteins of ImmunologicalInterest(第5版),US Dept.of Health and Human Services,PHS,NIH,NIH Publicationno.91-3242；Chothia等人,1987,PMID:3681981；Chothia等人,1989,PMID:2687698；MacCallum等人,1996,PMID:8876650；或Dubel编(2007)Handbook of TherapeuticAntibodies,第3版,Wily-VCH Verlag GmbH and Co or AbM(Oxford Molecular/MSIPharmacopeia)。在本公开的一些实施方案中，FLT3结合蛋白包含仅重链的抗体，诸如VH或VHH结构域，并且包含三个CDR。在一些实施方案中，此类仅重链的抗体结合作为单体的FLT3，不依赖于与VL(轻链可变)区的二聚化以获得最佳结合亲和力。
“Kabat中的可变结构域残基编号”或“Kabat中的氨基酸位置编号”及其变型是指用于在Kabat等人,Sequences of Proteins of Immunological Interest,第5版PublicHealth Service,National Institutes of Health,Bethesda,Md.(1991)中汇编抗体的重链可变结构域或轻链可变结构域的编号系统。使用此编号系统，实际线性氨基酸序列可以含有较少或额外的氨基酸，所述氨基酸对应于可变结构域的FR或CDR的缩短或向其中的插入。例如，重链可变结构域可包括在H2的残基52之后的单个氨基酸插入(根据Kabat的残基52a)和重链FR残基82之后的插入的残基(例如，根据Kabat的残基82a、82b和82c等)。通过在抗体序列同源性区域与“标准”Kabat编号序列的比对，可以确定给定抗体的残基的Kabat编号。本公开的CDR并非必须对应于Kabat编号规定。
术语“构架”或“FR”残基(或区)是指除本文定义的CDR或高变区残基之外的可变结构域残基。“人共有构架”是表示一类人免疫球蛋白VL或VH构架序列中最常出现的氨基酸残基的构架。
如本文所用，术语“表位”是指与抗体分子的可变区中称为互补位的特异性抗原结合位点相互作用的抗原决定簇。单一抗原可具有多于一个表位。因此，不同的抗体可以与抗原上的不同区域结合，并且可以具有不同的生物学效应。表位可以是构象的或线性的。通过来自线性多肽链的不同区段的空间并列氨基酸产生构象表位。线性表位是由多肽链中的相邻氨基酸残基产生的表位。在某些情况下，表位可以包括抗原上的糖、磷酰基或磺酰基的部分。
如本文所用，关于序列的“氨基酸序列同一性百分比(％)”被定义为：在比对序列并引入空位(如果需要以实现最大序列同一性百分比)后，并且不将任何保守置换视为序列同一性的一部分，候选序列中与特定序列中的氨基酸残基相同的氨基酸残基的百分比。用于测定氨基酸序列同一性百分比的比对可以本领域熟知的各种方式来实现，例如，使用可公开获得的计算机软件，诸如EMBOSS MATCHER、EMBOSS WATER、EMBOSS STRETCHER、EMBOSSNEEDLE、EMBOSS LALIGN、BLAST、BLAST-2、ALIGN或Megalign(DNASTAR)软件。本领域技术人员可以确定用于测量比对的适当参数，包括为了在被比较的序列的全长上实现最大比对所需要的任何算法。用于测定氨基酸序列同一性百分比的比对可以例如使用可公开获得的序列比较计算机程序ALIGN-2来实现。ALIGN-2序列比较计算机程序的源代码与用户文档一起可在美国版权局(U.S.Copyright Office,Washington D.C.,20559)获得，该程序在美国版权注册号TXU510087下注册。可以编译ALIGN-2程序以在UNIX操作系统(诸如数字UNIXV4.0D)上使用。所有序列比较参数均由ALIGN-2程序设置，并且不改变。
如本文所用，“消除半衰期”以其普通意义使用，如Goodman and Gillman's ThePharmaceutical Basis of Therapeutics 21-25(Alfred Goodman Gilman,LouisS.Goodman和Alfred Gilman编,第6版1980)中所述。简言之，该术语旨在包括对药物消除时程的定量量度。大多数药物的消除是指数的(即遵循一级动力学)，因为药物浓度通常不接近消除过程饱和所需的浓度。指数过程的速率可以用它的速率常数k表示，该速率常数表示每单位时间的比例变化，或者用它的半衰期t1/2表示，即完成50％过程所需的时间。这两个常数的单位分别是时间-1和时间。一级速率常数与反应的半衰期仅仅是相关的(k×t1/2＝0.693)并且可以相应地互换。由于一级消除动力学指示每单位时间损失恒定的药物比例，因此药物浓度与时间的对数图在初始分布阶段(即药物吸收和分布完成后)之后的所有时间下都是线性的。从这样的图表中可以准确地确定药物消除的半衰期。
如本文所用，术语“结合亲和力”是指本公开中描述的蛋白质对其结合靶标的亲和力，并且使用“Kd”值以数值表示。如果指示两种或更多种蛋白质对它们的结合靶标具有相当的结合亲和力，则各个蛋白质与其结合靶标结合的Kd值在彼此的±2倍以内。如果指示两种或更多种蛋白质对单一结合靶标具有相当的结合亲和力，则各个蛋白质与所述单一结合靶标结合的Kd值在彼此的±2倍以内。如果指示蛋白质以相当的结合亲和力结合两个或更多个靶标，则所述蛋白质与这两个或更多个靶标结合的Kd值在彼此的±2倍以内。通常，较高的Kd值对应于较弱的结合。在一些实施方案中，“Kd”通过放射性标记的抗原结合测定(RIA)或使用BIAcoreTM-2000或BIAcoreTM-3000(BIAcore,Inc.,Piscataway,N.J.)的表面等离子共振测定来测量。在某些实施方案中，还使用BIAcoreTM-2000或BIAcoreTM-3000(BIAcore,Inc.,Piscataway,N.J.)的表面等离子共振技术测定“结合率(on-rate)”或“结合率(rate of association)”或“结合率”或“kon”和“解离率(off-rate)”或“解离率(rateof dissociation)”或“解离率”或“koff”。在另外的实施方案中，使用
Figure BDA0003902943430000331
Systems(Pall Life Sciences)测量“Kd”、“kon”和“koff”。在使用
Figure BDA0003902943430000332
系统测量结合亲和力的示例性方法中，将配体，例如生物素化的人或食蟹猴FLT3，固定在
Figure BDA0003902943430000333
链霉亲和素毛细管传感器尖端表面，然后根据制造商说明书，使用约20-50μg/ml人或食蟹猴FLT3蛋白激活链霉亲和素尖端。还引入了PBS/酪蛋白溶液作为阻断剂。对于结合动力学测量，以约10ng/mL至约100μg/mL、约50ng/mL至约5μg/mL或约2ng/mL至约20μg/mL的浓度引入FLT3结合蛋白变体。在一些实施方案中，FLT3结合单结构域蛋白以约2ng/mL至约20μg/mL的浓度使用。在阴性对照、没有结合蛋白的测定缓冲液的情况下观察到完全解离。然后使用适当的工具(例如ForteBio软件)确定结合反应的动力学参数。
如本文所用，在一些实施方案中，术语“治疗”是指治疗性治疗，其中目的是减缓(减轻)不期望有的生理病况、病症或疾病，或获得有益或期望的临床结果。出于本文所述的目的，有益或期望的临床结果包括但不限于：症状的减轻；病况、病症或疾病的程度减小；病况、病症或疾病的状态稳定(即，没有恶化)；病况、病症或疾病的发作延迟或病况、病症或疾病的进展减慢；病况、病症或疾病况状态的好转；以及病况、病症或疾病的缓解(无论部分还是全部)(无论是可检测的还是不可检测的)或增强或改善。治疗包括引发具有临床意义的应答而没有过度水平的副作用。治疗还包括与未接受治疗的预期生存期相比延长生存期。在其他实施方案中，“治疗”是指预防性措施，其中目的是延迟不希望有的生理病况、病症或疾病的发作或降低其严重性，例如易患疾病的人(例如，携带诸如乳腺癌的疾病的遗传标志物的个体)。
如本文所用，“靶向FLT3的TriTAC”或“靶向FLT3的三特异性蛋白”是指包含对本体(bulk)血清蛋白有特异性的结合部分、第一靶抗原结合结构域和第二靶抗原结合结构域的三特异性结合蛋白，其中第一靶抗原结合结构域和第二靶抗原结合结构域中的至少一个包含如本文所述的FLT3结合蛋白，并且第一靶抗原结合结构域和第二靶抗原结合结构域中的至少一个包含结合CD3的结构域。
如本文所用，“ProTriTAC”或“靶向FLT3的原三特异性蛋白”是指被条件激活的三特异性结合蛋白，并且包含(i)可切割的接头；(ii)对本体血清蛋白有特异性的双重结合部分，并且还包含阻止第一靶抗原结合结构域或第二靶抗原结合结构域与其靶标结合的掩蔽部分，其中第一靶抗原结合结构域和第二靶抗原结合结构域中的至少一个包含如本文所述的FLT3结合结构域。在一些情况下，本公开的ProTriTAC蛋白通过可切割接头的切割从掩蔽状态激活成活性状态，例如在富含蛋白酶的环境中，诸如在肿瘤微环境中。
FLT3结合蛋白
FLT3也称为胎肝激酶2(FLK-2)、干细胞酪氨酸激酶1(STK-1)和CD135，它是III类受体酪氨酸激酶的成员。通常，FLT3在未成熟的髓系-淋巴细胞前体细胞和树突状细胞前体上表达，但很少在成熟的成体细胞上表达。FLT3在大约90％的急性髓性白血病(AML)、大多数急性淋巴细胞性白血病(ALL)和慢性髓性白血病(BC-CML)的急变期过度表达。FLT3配体(FL)的刺激增强白血病细胞的增殖和存活。FLT3信号传导的抑制导致树突状细胞凋亡和免疫应答的抑制。已鉴定MAPK、PI3K和Stat5途径参与活化的FLT3的下游信号传导(参见，例如Stirewalt D L和J P,Radich,J P.Nat Rev Cancer 3:650-665(2003))。
本文描述了包含FLT3结合结构域的蛋白质、其药物组合物，以及用于制备这样的蛋白质的核酸、重组表达载体和宿主细胞。还提供了使用所公开的包含本公开的FLT3结合结构域的蛋白质预防和/或治疗疾病、病况和病症的方法。在一些实施方案中，本公开的FLT3结合结构域抑制野生型FLT3的FL诱导磷酸化以及疾病诸如白血病中的MPK、PI3K和STAT5途径的下游激酶。在一些实施方案中，本公开的FLT3结合结构域具有增强的激活下游免疫效应功能诸如抗体依赖性细胞毒性(ADCC)的能力。
在一些实施方案中，FLT3结合结构域结合至人FLT3蛋白，所述人FLT3蛋白包含如SEQ ID No.388(UniProt ID:P36888)中列出的序列。在一些实施方案中，FLT3结合结构域结合至包含与SEQ ID No.388(UniProt ID:P36888)相比截短的序列的蛋白质。
在一些实施方案中，本文公开的FLT3结合结构域识别全长FLT3(例如，包含SEQ IDNo.388(UniProt ID:P36888)序列的FLT3蛋白)。在某些情况下，本文公开的FLT3结合结构域识别FLT3内的表位，诸如，在一些情况下，FLT3结合蛋白与见于人FLT3结构域内的一个或多个氨基酸相互作用。抗体所结合至的表位可以由3个或更多个(例如，3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20个或更多个)位于FLT3(例如，包含SEQ ID No.388(UniProt ID:P36888)序列的FLT3蛋白)结构域内的氨基酸的单个连续序列组成。或者，表位可由位于FLT3(例如，包含SEQ ID No.388(UniProt ID:P36888)序列的FLT3蛋白)结构域内的多个非连续氨基酸(或氨基酸序列)组成。
在一些实施方案中，本公开的FLT3结合蛋白结合至全长FLT3蛋白或其片段，诸如如上所述在全长FLT3蛋白内含有表位的片段。在一些情况下，含有表位的片段包含FLT3蛋白的抗原性或免疫原性片段及其衍生物。在一些实施方案中，包括抗原性或免疫原性片段的含有表位的片段是12个氨基酸或更多，例如20个氨基酸或更多、50或100个氨基酸或更多。在一些实施方案中，FLT3片段包含全蛋白长度的95％或更多、全蛋白长度的90％或更多、75％或50％或25％或10％或更多。在一些实施方案中，包括抗原性或免疫原性片段的FLT3的含有表位的片段能够在患者中引发相关免疫应答。在一些实施方案中，FLT3的衍生物包括序列上的变体，其中已对FLT3序列(例如，包含SEQ ID No.388(UniProt ID:P36888)序列的FLT3蛋白)进行一个或多个(例如，1-20个，诸如15个氨基酸，或基于蛋白质的总长度以数量计至多20％诸如至多10％或5％或1％的氨基酸)缺失、插入或置换。
在一些实施方案中，置换包括保守置换。在一些实例中，其衍生物和变体具有与衍生它们的蛋白质基本相同的生物学功能。例如，在一些情况下，FLT3的衍生物和变体对衍生它们的蛋白质具有相当的抗原性或免疫原性，具有衍生它们的蛋白质的配体结合活性或活性受体复合物形成能力，或优选两者兼有，并且具有与FLT3相同的组织分布。
在一些实施方案中，FLT3结合蛋白以与参照FLT3结合蛋白相同或更好的亲和力特异性结合FLT3，并且在此类实施方案中，FLT3结合蛋白包含亲和力成熟的FLT3结合分子，并且衍生自FLT3结合亲本分子，所述FLT3结合蛋白相对于FLT3结合亲本分子包含一个或多个氨基酸突变(例如，稳定突变、去稳定突变)。在一些实施方案中，亲和力成熟的FLT3结合分子对于所选的去稳定剂具有比参照FLT3结合亲本分子优异的稳定性。在一些实施方案中，亲和力成熟的FLT3结合分子在包括针对FLT3蛋白诸如人FLT3蛋白淘选从一种或多种在噬菌体展示文库中表达的FLT3结合亲本分子衍生的一种或多种预候选FLT3结合分子的过程中得到鉴定。在一些实施方案中，预候选FLT3结合分子相对于亲本分子在可变区、CDR或构架残基中包含氨基酸置换。
如本文所用，“噬菌体展示”是指将变体多肽展示为与噬菌体例如丝状噬菌体颗粒表面上的外壳蛋白的至少一部分的融合蛋白的技术。噬菌体展示的实用性在于，可以快速并有效地选择大量随机蛋白变体文库，用于以高亲和力结合靶分子的那些序列。在噬菌体上展示肽和蛋白质文库已被用于筛选数以百万计的多肽以寻找具有特异性结合特性的多肽。多价噬菌体展示方法已用于通过与丝状噬菌体的基因III或基因VIII融合来展示小型随机肽和小型蛋白质。参见，例如Wells和Lowman,Curr.Opin.Struct.Biol,3:355-362(1992)及其中引用的参考文献。在单价噬菌体展示中，蛋白质或肽文库与基因III或其一部分融合，并在野生型基因III蛋白存在下以低水平表达，使得噬菌体颗粒展示一个拷贝或不展示融合蛋白。相对于多价噬菌体，亲合力效应是降低的，由此选择是基于内在配体亲和力，并且使用噬菌粒载体，这简化了DNA操纵。参见，例如Lowman和Wells,Methods:Acompanion to Methods in Enzymology,3:205-0216(1991)。
在一些实施方案中，淘选包括使用不同的结合时间和浓度从预候选FLT3结合分子中鉴定具有增大或减小的结合率的FLT3结合分子。在一些实施方案中，淘选包括使用不同的洗涤时间从预候选FLT3分子中鉴定具有增大或减小的解离率的FLT3结合分子。在一些实施方案中，淘选包括使用不同的结合时间和不同的洗涤时间。在一些实施方案中，组合一个或多个稳定突变以提高亲和力成熟的FLT3结合分子的稳定性，例如，通过改组以从这类突变体创建第二阶段组合文库并进行第二轮淘选，然后进行结合选择。
在一些实施方案中，亲和力成熟的FLT3结合分子包含与FLT3结合亲本分子相同或更好的对FLT3蛋白(诸如人FLT3蛋白)的亲和力，但与除了FLT3结合亲本分子有特异性或被设计为有特异性的FLT3表位以外的选定物质诸如配体、蛋白质、抗原等具有降低的交叉反应性，或在一些实施方案中，具有提高的交叉反应性。关于后者，在一些实施方案中，如果亲和力成熟的FLT3结合分子与人FLT3和动物模型的相应靶标例如小鼠FLT3或食蟹猴FLT3都反应，则在动物模型中更成功地测试亲和力成熟的FLT3结合分子。
在一些实施方案中，FLT3结合蛋白包含抗原特异性结合结构域多肽，其特异性结合至靶标，诸如病变细胞上的靶标，或支持疾病状态的其他细胞上的靶标，诸如支持肿瘤生长的基质细胞上的靶标或支持疾病介导的免疫抑制的免疫细胞上的靶标。在一些实例中，抗原特异性结合结构域包括抗体、单链抗体、Fab、Fv、T细胞受体结合结构域、配体结合结构域、受体结合结构域、结构域抗体、单结构域抗体、微型抗体、纳米抗体、肽体或各种其他抗体模拟物(诸如affimer、affitin、α抗体(alphabodies)、atrimer、基于CTLA4的分子、adnectin、anticalin、基于库尼茨(Kunitz)结构域的蛋白质、avimer、扭结菌素(knottin)、fynomer、darpin、affibody、affilin、单抗体和基于犰狳重复蛋白的蛋白质)。
在一些实施方案中，FLT3结合结构域是抗FLT3抗体或其抗原结合片段，或抗FLT3或其抗原结合片段的变体。如本文所用，术语“变体”是指如本文所述的抗体或其抗原结合片段的变体和衍生物。在某些实施方案中，本文所述的抗FLT3抗体或其抗原结合片段的氨基酸序列变体被考虑在内。例如，在某些实施方案中，本文所述的抗FLT3抗体或其抗原结合片段的氨基酸序列变体被认为可以提高其结合亲和力和/或其他生物学特性。用于制备氨基酸变体的示例性方法包括但不限于将适当的修饰引入编码抗体或其抗原结合片段的核苷酸序列中，或通过肽合成。此类修饰包括例如抗体或其抗原结合片段的氨基酸序列内的残基的缺失和/或插入和/或置换。
可以进行缺失、插入和置换的任何组合以获得最终的构建体，条件是最终的构建体具有所需特征(例如，抗原结合)。在某些实施方案中，提供了具有一个或多个氨基酸置换的变体。用于置换诱变的目标位点包括CDR和构架区。此类置换的实例如下所述。可以将氨基酸置换引入目标抗体或其抗原结合片段，并筛选产物以获得所需活性，例如保留/改善的抗原结合、降低的免疫原性、改变的抗体依赖性细胞毒性(ADCC)或改善的T细胞介导的细胞毒性(TDCC)。保守和非保守氨基酸置换都被考虑用于制备变体。
在生成变体抗FLT3抗体或其抗原结合片段的置换的另一实例中，亲本抗体或其抗原结合片段的一个或多个高变区残基被置换。一般而言，随后基于与亲本抗体相比所需特性的改善来选择变体，例如，提高的亲和力、降低的亲和力、降低的免疫原性、增加的结合pH依赖性。
在一些实施方案中，FLT3结合结构域是单结构域抗体(sdAb)，诸如重链可变结构域(VH)、美洲驼衍生的sdAb的可变结构域(VHH)、肽、配体或对FLT3有特异性的小分子实体。在一些实施方案中，本文所述的FLT3结合结构域是结合至FLT3的任何结构域，包括但不限于来自单克隆抗体、多克隆抗体、重组抗体、人抗体、人源化抗体的结构域。在某些实施方案中，FLT3结合结构域是单结构域抗体。在其他实施方案中，FLT3结合结构域是肽。在进一步的实施方案中，FLT3结合结构域是小分子。
通常，应注意，本文所用的术语单结构域抗体以其最广泛的意义不限于特定的生物来源或特定的制备方法。单结构域抗体是其互补决定区是单结构域多肽的一部分的抗体。实例包括但不限于重链抗体、天然不含轻链的抗体、衍生自常规4链抗体的单结构域抗体、工程化抗体和除衍生自抗体以外的单结构域支架。单结构域抗体可以是现有技术中的任何单结构域抗体，或任何将来的单结构域抗体。单结构域抗体可衍生自任何物种，包括但不限于小鼠、人、骆驼、美洲驼、山羊、兔、牛。例如，在一些实施方案中，通过以下手段获得本公开的单结构域抗体：(1)通过分离天然存在的重链抗体的VHH结构域；(2)通过表达编码天然存在的VHH结构域的核苷酸序列；(3)通过“人源化”天然存在的VHH结构域或通过表达编码这种人源化VHH结构域的核酸；(4)通过“骆驼化”来自任何动物物种，特别是来自哺乳动物物种，诸如来自人类的天然存在的VH结构域，或通过表达编码这种骆驼化的VH结构域的核酸；(5)通过“骆驼化”“结构域抗体”或“Dab”，或通过表达编码这种骆驼化的VH结构域的核酸；(6)通过使用合成或半合成技术来制备蛋白质、多肽或其他氨基酸序列；(7)通过使用本领域已知的核酸合成技术制备编码单结构域抗体的核酸，然后表达由此获得的核酸；和/或(8)通过上述一项或多项的任何组合。
在一个实施方案中，单结构域抗体对应于天然存在的针对FLT3的重链抗体的VHH结构域。如本文进一步描述的，此类VHH序列通常可以通过以下方式产生或获得：用FLT3适当地免疫接种美洲驼物种(即，以产生针对FLT3的免疫应答和/或重链抗体)，通过从所述美洲驼获得合适的生物样品(诸如血液样品、血清样品或B细胞样品)，及通过使用任何合适的技术从所述样品开始生成针对FLT3的VHH序列。
在另一实施方案中，此类针对FLT3的天然存在的VHH结构域是从骆驼VHH序列的幼稚文库中获得，例如通过使用本领域已知的一种或多种筛选技术，使用FLT3或其至少一个部分、片段、抗原决定簇或表位筛选此类文库。此类文库和技术例如描述于WO 99/37681、WO01/90190、WO 03/025020和WO 03/035694中。或者，使用衍生自幼稚VHH文库的改进的合成或半合成文库，诸如通过如例如WO 00/43507中所述的技术(诸如随机诱变和/或CDR改组)从幼稚VHH文库获得的VHH文库。
在又一实施方案中，用于获得针对FLT3的VHH序列的又一项技术涉及适当地免疫接种能够表达重链抗体的转基因哺乳动物(即，以产生针对FLT3的免疫应答和/或重链抗体)，从所述转基因哺乳动物获得合适的生物样品(诸如血液样品、血清样品或B细胞样品)，然后使用本领域已知的任何合适技术从所述样品开始生成针对FLT3的VHH序列。例如，为此目的，可以使用在WO 02/085945和WO 04/049794中描述的表达重链抗体的大鼠或小鼠以及进一步的方法和技术。
在一些实施方案中，本公开的抗FLT3单结构域抗体包含具有氨基酸序列的单结构域抗体，所述氨基酸序列对应于非人抗体和/或天然存在的VHH结构域(例如美洲驼抗FLT3抗体)的氨基酸序列，但已被“人源化”，即通过由一个或多个存在于来自人类的常规4链抗体的VH结构域中的相应位置处的氨基酸残基(例如，如上所示)替换所述非人抗FLT3的氨基酸序列和/或天然存在的VHH序列(特别是构架序列)中的一个或多个氨基酸残基。这能以本领域已知的方式进行，所述方式对于熟练技术人员将是清楚的，例如基于本文的进一步描述。再次，应注意，本公开的此类人源化抗FLT3单结构域抗体以本身已知的任何合适方式获得(即，如上文第(1)-(8)点所示)，且因此不严格限于使用包含非人抗FLT3抗体和/或天然存在的VHH序列的多肽作为起始材料获得的多肽。在一些另外的实施方案中，如本文所述的单结构域抗FLT3抗体包含具有氨基酸序列的单结构域抗体，所述氨基酸序列对应于天然存在的VH结构域的氨基酸序列，但已被“骆驼化”，即通过由一个或多个存在于重链抗体的VHH结构域中的相应位置处的氨基酸残基替换一个或多个来自常规4链抗体的天然存在的VH结构域的氨基酸序列中的氨基酸残基。此类“骆驼化”置换优选插入在形成和/或存在于VH-VL界面处和/或在所谓的骆驼科标志残基处的氨基酸位置。参见，例如WO 94/04678及Davies和Riechmann(1994和1996))。优选地，用作产生或设计骆驼化单结构域的起始材料或起点的VH序列优选为来自哺乳动物的VH序列，更优选为人类的VH序列，诸如VH3序列。然而，应注意，在某些实施方案中，本公开的此类骆驼化抗FLT3单结构域抗体以本领域已知的任何合适方式(即，如上文第(1)-(8)点所示)获得且因此，并不严格限于使用包含天然存在的VH结构域的多肽作为起始材料获得的多肽。例如，如本文进一步描述的，“人源化”和“骆驼化”都通过以下操作来进行：提供分别编码天然存在的VHH结构域或VH结构域的核苷酸序列，然后以一种方式改变所述核苷酸序列中的一个或多个密码子，使得新的核苷酸序列分别编码“人源化”或“骆驼化”单结构域抗体。然后可以表达此核酸，从而提供本公开的所需抗FLT3单结构域抗体。或者，在其他实施方案中，分别基于天然存在的VHH结构域或VH结构域的氨基酸序列，分别设计所需的本公开的人源化或骆驼化抗FLT3单结构域抗体的氨基酸序列，然后使用已知的肽合成技术从头合成。在一些实施方案中，分别基于天然存在的VHH结构域或VH结构域的氨基酸序列或核苷酸序列，分别设计编码所需的本公开的人源化或骆驼化抗FLT3单结构域抗体的核苷酸序列，然后使用已知的核酸合成技术从头合成，之后使用已知的表达技术表达由此获得的核酸，从而提供所需的本公开的抗FLT3单结构域抗体。
从天然存在的VH序列或VHH序列开始获得本公开的抗FLT3单结构域抗体和/或编码其的核酸的其他合适的方法和技术例如包括以合适的方式组合一个或多个天然存在的VH序列(诸如一个或多个构架(FR)序列和/或互补决定区(CDR)序列)的一个或多个部分、一个或多个天然存在的VHH序列(诸如一个或多个FR序列或CDR序列)的一个或多个部分、和/或一个或多个合成或半合成的序列，以便提供本公开的抗FLT3单结构域抗体或编码其的核苷酸序列或核酸。
在一些实施方案中，FLT3结合结构域是抗FLT3特异性抗体，其包含重链可变互补决定区CDR1、重链可变CDR2、重链可变CDR3、轻链可变CDR1、轻链可变CDR2和轻链可变CDR3。在一些实施方案中，FLT3结合结构域包含结合至FLT3的任何结构域，包括但不限于来自以下各项的结构域：单克隆抗体、多克隆抗体、重组抗体、人抗体、人源化抗体或抗原结合片段诸如单结构域抗体(sdAb)、Fab、Fab'、F(ab)2和Fv片段、由一个或多个CDR构成的片段、单链抗体(例如，单链Fv片段(scFv))、二硫键稳定的(dsFv)Fv片段、异缀合抗体(例如，双特异性抗体)、pFv片段、重链单体或二聚体、轻链单体或二聚体、以及由一条重链和一条轻链组成的二聚体。在一些实施方案中，FLT3结合结构域是单结构域抗体。在一些实施方案中，抗FLT3单结构域抗体包含重链可变互补决定区(CDR)、CDR1、CDR2和CDR3。
在一些实施方案中，FLT3结合结构域是包含氨基酸序列的多肽，所述氨基酸序列由被三个互补决定区/序列间隔的四个构架区/序列(f1-f4)构成，如下式所示：f1-r1-f2-r2-f3-r3-f4，其中r1、r2和r3分别是互补决定区CDR1、CDR2和CDR3，并且f1、f2、f3和f4是构架残基。本公开的FLT3结合蛋白的构架残基包含例如75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93或94个氨基酸残基，并且互补决定区包含例如24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35或36个氨基酸残基。
在一些实施方案中，本文所述的结合蛋白包含具有选自SEQ ID No.1-76和389-390的序列、其子序列及其变体的多肽。在一些实施方案中，FLT3结合蛋白包含与选自SEQID No.1-76和389-390的序列、其子序列及其变体至少60％-95％或更高的同源性。在一些实施方案中，FLT3结合蛋白包含与选自SEQ ID No.1-76和389-390的序列、其子序列及其变体至少60％、61％、62％、63％、63％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或更高的同源性。在一些实施方案中，FLT3结合蛋白包含与选自SEQ ID No.1-76和389-390的序列、其子序列及其变体至少60％-95％或更高的同一性。在一些实施方案中，FLT3结合蛋白包含与选自SEQ ID No.1-76和389-390的序列、其子序列及其变体至少60％、61％、62％、63％、63％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或更高的同一性。
在一些实施方案中，CDR1包含选自SEQ ID No.77-108的氨基酸序列或在选自SEQID No.77-108的序列中包含一个或多个氨基酸置换的序列。在一些实施方案中，CDR2包含选自SEQ ID No.109-154和393-394的氨基酸序列或在选自SEQ ID No.109-154和393-394的序列中包含一个或多个氨基酸置换的序列。在一些实施方案中，CDR3包含选自SEQ IDNo.155-195的氨基酸序列或在选自SEQ ID No.155-195的序列中包含一个或多个氨基酸置换的序列。在一些实施方案中，CDR1包含选自SEQ ID No.89、91、92、93和100的氨基酸序列或在选自SEQ ID No.89、91、92、93和100的序列中包含一个或多个氨基酸置换的序列。在一些实施方案中，CDR2包含选自SEQ ID No.149、150、151、152、153、154、393和394的氨基酸序列或在选自SEQ ID No.149、150、151、152、153、154、393和394的序列中包含一个或多个氨基酸置换的序列。在一些实施方案中，CDR3包含选自SEQ ID No.173、186或195的氨基酸序列或在选自SEQ ID No.173、186或195的的序列中包含一个或多个氨基酸置换的序列。
在各种实施方案中，本公开的FLT3结合结构域与选自SEQ ID No.1-76和389-390的氨基酸序列至少约60％、约61％、至少约62％、约63％、约64％、约65％、约66％、约67％、约68％、约69％、约70％、约71％、约72％、约73％、约74％、约75％、约76％、约77％、约78％、约79％、约80％、约81％、约82％、约83％、约84％、约85％、约86％、约87％、约88％、约89％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％或约100％相同。
在各种实施方案中，本公开的FLT3结合结构域与选自SEQ ID No.1-76和389-390的氨基酸序列至少约75％、约76％、约77％、约78％、约79％、约80％、约81％、约82％、约83％、约84％、约85％、约86％、约87％、约88％、约89％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％或约100％相同。
在各种实施方案中，本公开的FLT3结合结构域的互补决定区与SEQ ID No.77-108的任一个中列出的氨基酸序列至少约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约81％、约82％、约83％、约84％、约85％、约86％、约87％、约88％、约89％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％或约100％相同。
在各种实施方案中，本公开的FLT3结合结构域的互补决定区与SEQ ID No.109-154和393-394中列出的氨基酸序列至少约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约81％、约82％、约83％、约84％、约85％、约86％、约87％、约88％、约89％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％或约100％相同。
在各种实施方案中，本公开的FLT3结合结构域的互补决定区与SEQ ID No.155-195中列出的氨基酸序列至少约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约81％、约82％、约83％、约84％、约85％、约86％、约87％、约88％、约89％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％或约100％相同。
在各种实施方案中，本公开的FLT3结合结构域的互补决定区与SEQ ID No.89、91、92、93和100的任一个中列出的氨基酸序列至少约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约81％、约82％、约83％、约84％、约85％、约86％、约87％、约88％、约89％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％或约100％相同，并且其中FLT3结合结构域包括人源化FLT3结合结构域。
在各种实施方案中，本公开的FLT3结合结构域的互补决定区与SEQ ID No.149、150、151、152、153和154的任一个中列出的氨基酸序列至少约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约81％、约82％、约83％、约84％、约85％、约86％、约87％、约88％、约89％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％或约100％相同，并且其中FLT3结合结构域包括人源化FLT3结合结构域。
在各种实施方案中，本公开的FLT3结合结构域的互补决定区与SEQ ID No.173、186和195的任一个中列出的氨基酸序列至少约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约81％、约82％、约83％、约84％、约85％、约86％、约87％、约88％、约89％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％或约100％相同，并且其中FLT3结合结构域包括人源化FLT3结合结构域。
在一些实施方案中，本公开的FLT3结合结构域包含三个CDR序列的集，如表1中所提供。
表1：本公开的示例性FLT3结合结构域的CDR序列
Figure BDA0003902943430000461
Figure BDA0003902943430000471
Figure BDA0003902943430000481
在一些实施方案中，FLT3结合结构域与人食蟹猴(cyno)和小鼠FLT3具有交叉反应性。在一些实施方案中，FLT3结合结构域对人FLT3有特异性。在某些实施方案中，本文公开的FLT3结合结构域以人Kd(hKd)结合至人FLT3。在某些实施方案中，本文公开的FLT3结合结构域以食蟹猴Kd(cKd)结合至食蟹猴FLT3。在某些实施方案中，本文公开的FLT3结合结构域以小鼠Kd(mKd)结合至食蟹猴FLT3。在某些实施方案中，本文公开的FLT3结合结构域分别以食蟹猴Kd(cKd)和人Kd(hKd)结合至食蟹猴FLT3和人FLT3。在某些实施方案中，本文公开的FLT3结合结构域分别以食蟹猴Kd(cKd)、小鼠Kd(mKd)和人Kd(hKd)结合至食蟹猴FLT3、小鼠FLT3和人FLT3。在一些实施方案中，FLT3结合蛋白以相当的结合亲和力(即hKd、mKd和cKd值的差异不超过±10％)结合至人、小鼠和食蟹猴FLT3。在一些实施方案中，hKd、mKd和cKd范围是从约0.1nM至约500nM的范围。在一些实施方案中，hKd、mKd和cKd范围是从约0.1nM至约450nM的范围。在一些实施方案中，hKd、mKd和cKd范围是从约0.1nM至约400nM的范围。在一些实施方案中，hKd、mKd和cKd范围是从约0.1nM至约350nM的范围。在一些实施方案中，hKd、mKd和cKd范围是从约0.1nM至约300nM的范围。在一些实施方案中，hKd、mKd和cKd范围是从约0.1nM至约250nM的范围。在一些实施方案中，hKd、mKd和cKd范围是从约0.1nM至约200nM的范围。在一些实施方案中，hKd、mKd和cKd范围是从约0.1nM至约150nM的范围。在一些实施方案中，hKd、mKd和cKd范围是从约0.1nM至约100nM的范围。在一些实施方案中，hKd、mKd和cKd范围是从约0.1nM至约90nM的范围。在一些实施方案中，hKd、mKd和cKd范围是从约0.2nM至约80nM的范围。在一些实施方案中，hKd、mKd和cKd范围是从约0.3nM至约70nM的范围。在一些实施方案中，hKd、mKd和cKd范围是从约0.4nM至约50nM的范围。在一些实施方案中，hKd、mKd和cKd范围是从约0.5nM至约30nM的范围。在一些实施方案中，hKd、mKd和cKd范围是从约0.6nM至约10nM的范围。在一些实施方案中，hKd、mKd和cKd范围是从约0.7nM至约8nM的范围。在一些实施方案中，hKd、mKd和cKd范围是从约0.8nM至约6nM的范围。在一些实施方案中，hKd、mKd和cKd范围是从约0.9nM至约4nM的范围。在一些实施方案中，hKd、mKd和cKd范围是从约1nM至约2nM的范围。
在一些实施方案中，任何前述FLT3结合结构域(例如，SEQ ID No.1-76和389-390的抗FLT3单结构域抗体)被标记亲和肽以便于纯化。在一些实施方案中，亲和肽标签是六个连续的组氨酸残基，也称为6X-his(SEQ ID No.374)。在某些实施方案中，相较于可溶性FLT3，本公开的FLT3结合结构域优先结合膜结合的FLT3。膜结合的FLT3是指在表达FLT3的细胞的细胞膜表面中或细胞膜表面上存在FLT3。可溶性FLT3是指不再在表达或已表达FLT3的细胞的细胞膜表面中或细胞膜表面上的FLT3。在某些情况下，可溶性FLT3存在于对象的血液和/或淋巴循环中。在一个实施方案中，相较于可溶性FLT3，FLT3结合结构域至少5倍、10倍、15倍、20倍、25倍、30倍、40倍、50倍、100倍、500倍或1000倍地结合膜结合的FLT3。在一个实施方案中，相较于可溶性FLT3，本公开的FLT3结合蛋白30倍地优先结合膜结合的FLT3。确定抗原结合蛋白与可溶性FLT3相比对膜结合的FLT3的优先结合可容易地使用结合测定来确定。
考虑在一些实施方案中，FLT3结合蛋白相当小并且一些实施方案中，不超过25kDa、不超过20kDa、不超过15kDa或不超过10kDa。在某些情况下，如果FLT3结合蛋白是肽或小分子实体，则其为5kD或更小。
在其他实施方案中，本文所述的FLT3结合蛋白包含FLT3的小分子实体(SME)结合物。SME结合物是平均大小为约500至2000Da的小分子，并且通过已知方法(诸如分选酶连接或缀合)附着于FLT3结合蛋白。在这些情况下，FLT3结合蛋白包含含有分选酶识别序列例如LPETG(SEQ ID No.376)的结构域。为了使SME结合物附着于包含分选酶识别序列的FLT3结合蛋白，将蛋白质与分选酶和SME结合物一起培育，由此分选酶将SME结合物附着于识别序列。在其他实施方案中，本文所述的FLT3结合蛋白包含用于结合FLT3的扭结菌素肽。扭结菌素是具有半胱氨酸结支架的二硫键稳定肽，并且平均大小为约3.5kDa。已考虑将扭结菌素与某些肿瘤分子诸如FLT3结合。在进一步的实施方案中，本文所述的FLT3结合蛋白包含天然FLT3配体。
在一些实施方案中，FLT3结合蛋白包含多于一个结构域并且是具有灵活键联结构域的单多肽设计。这使得FLT3结合蛋白的产生和制造变得容易，因为它们可以由单个cDNA分子编码，以便易于掺入载体中。此外，在一些实施方案中，当本文所述的FLT3结合蛋白是单体单多肽链时，不存在链配对问题或二聚化的要求。考虑在此类实施方案中，本文所述的FLT3结合蛋白具有降低的聚集趋势。
在包含多于一个结构域的FLT3结合蛋白中，这些结构域通过一个或多个内部接头连接。在某些实施方案中，内部接头是“短的”，即由0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个氨基酸残基组成。因此，在某些情况下，内部接头由约12个或更少的氨基酸残基组成。在0个氨基酸残基的情况下，内部接头是肽键。在某些实施方案中，内部接头是“长的”，即由15、20或25个氨基酸残基组成。在一些实施方案中，内部接头由约3至约15个、例如8、9或10个连续氨基酸残基组成。关于内部接头的氨基酸组成，选择具有赋予FLT3结合蛋白以灵活性、不干扰结合结构域以及抵抗蛋白酶切割的特性的肽。例如，甘氨酸和丝氨酸残基通常提供蛋白酶抗性。适用于连接FLT3结合蛋白中的结构域的内部接头的实例包括但不限于(GS)n(SEQ IDNo.377)、(GGS)n(SEQ ID No.378)、(GGGS)n(SEQ ID No.379)、(GGSG)n(SEQ ID No.380)、(GGSGG)n(SEQ ID No.381)、(GGGGS)n(SEQ ID No.382)、(GGGGG)n(SEQ ID No.383)或(GGG)n(SEQ ID No.384)，其中n为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。在一个实施方案中，接头是(GGGGSGGGGSGGGGSGGGGS)(SEQ ID No.385)、(GGGGSGGGGSGGGGS)(SEQ ID No.386)或(GGGGSGGGS)(SEQ ID No.387)。
在一些情况下，当FLT3结合蛋白包含多于一个结构域时，FLT3结合蛋白内的结构域使用酶促位点特异性缀合方法来缀合，该方法涉及使用哺乳动物或细菌转谷氨酰胺酶。微生物转谷氨酰胺酶(mTG)是现代研究和生物技术中的多功能工具。大量相对较纯的酶的可用性、易用性以及缺乏钙和鸟苷-5'-三磷酸(GTP)的调节促使mTG成为食品工业和生物技术中使用的主要交联酶。目前，mTG在许多应用中用于将蛋白质和肽附着于小分子、聚合物、表面、DNA以及其他蛋白质上。参见，例如Pavel Strp,Veracity of microbialtransglutaminase,Bioconjugate Chem.25,5,855-862。
在一些实例中，提供了包含多于一个结构域的FLT3结合蛋白，其中一个结构域包含恒定区中的受体谷氨酰胺，该结构域随后可以通过基于赖氨酸的接头(例如，作为TGase底物的任何伯胺链，例如包含烷基胺、氧代胺)缀合至另一结构域，其中缀合仅发生在抗原结合位点外部(例如，可变区外部、恒定区中)的靶向部分中存在的一个或多个受体谷氨酰胺残基上。因此，缀合不会发生在可变区内的谷氨酰胺上，例如至少部分表面暴露的谷氨酰胺上。在一些实例中，FLT3结合蛋白通过在TGase存在下使结构域之一与基于赖氨酸的接头反应而形成。
在一些实施方案中，当FLT3结合蛋白内的一个或多个结构域直接接合时，制备杂交载体，其中编码直接接合的结构域的DNA本身彼此直接连接。在一些实施方案中，当使用接头时，制备杂交载体，其中编码一个结构域的DNA与编码接头部分的一端的DNA连接，而编码另一结构域的DNA与接头部分的另一端连接。
在一些实施方案中，FLT3结合蛋白是单链可变片段(scFv)、单结构域抗体，诸如骆驼衍生的单结构域抗体的重链可变结构域(VH)、轻链可变结构域(VL)和可变结构域(VHH)。在其他实施方案中，FLT3结合蛋白是非Ig结合结构域，即抗体模拟物，诸如anticalin、affilin、affibody分子、affimer、affitin、α抗体、avimer、DARPin、fynomer、库尼茨结构域肽和单抗体。在进一步的实施方案中，FLT3结合蛋白是结合至FLT3或与FLT3结合的配体或肽。在更进一步的实施方案中，FLT3结合蛋白是扭结菌素。在更进一步的实施方案中，FLT3的结合结构域是小分子实体。
在某些实施方案中，根据本公开的FLT3结合蛋白可掺入靶向FLT3的三特异性蛋白中。在一些实施方案中，根据本公开，三特异性蛋白包含CD3结合结构域、半衰期延长结构域和FLT3结合结构域。在一些实施方案中，结合FLT3的三特异性蛋白包括三特异性抗体。多特异性FLT3靶向蛋白，诸如靶向FLT3的三特异性蛋白(本文也称为靶向FLT3的TriTACTM蛋白或分子)
一方面，本文描述了包含根据本公开的FLT3结合蛋白的多特异性或多价蛋白。在一些实施方案中，多特异性蛋白还包含特异性结合至CD3的结构域。在一些实施方案中，多特异性蛋白还包含特异性结合至人CD3的结构域。在一些实施方案中，多特异性蛋白还包含特异性结合至CD3-γ的结构域。在一些实施方案中，多特异性蛋白还包含特异性结合至CD3-δ的结构域。在一些实施方案中，多特异性蛋白还包含特异性结合至CD3-ε的结构域。
在另外的实施方案中，多特异性蛋白还包含特异性结合至T细胞受体(TCR)的结构域。在一些实施方案中，多特异性蛋白还包含特异性结合TCR的α链的结构域。在一些实施方案中，多特异性蛋白还包含特异性结合TCR的β链的结构域。
在某些实施方案中，多特异性蛋白的CD3结合结构域不仅表现出与人CD3的强CD3结合亲和力，而且表现出与相应食蟹猴CD3蛋白的优良的交叉反应性。在一些情况下，多特异性蛋白的CD3结合结构域与来自食蟹猴的CD3有交叉反应性。在某些情况下，CD3结合的人:食蟹猴KD(hKd:cKd)比率介于20:1与1:2之间。
在一些实施方案中，多特异性蛋白的CD3结合结构域是结合至CD3的任何结构域，包括但不限于来自以下各项的结构域：单克隆抗体、多克隆抗体、重组抗体、人抗体、人源化抗体或CD3结合抗体的抗原结合片段诸如单结构域抗体(sdAb)、Fab、F(ab')2和Fv片段、由一个或多个CDR构成的片段、单链抗体(例如，单链Fv片段(scFv)、二硫键稳定的(dsFv)Fv片段、异缀合抗体(例如，双特异性抗体)、pFv片段、重链单体或二聚体、轻链单体或二聚体、以及由一条重链和一条轻链组成的二聚体。在一些情况下，CD3结合结构域衍生自相同的物种是有益的，包含本文所述的单结构域血清白蛋白结合蛋白的多特异性蛋白最终将用于其中。例如，对于人类中的使用而言，包含本文所述的FLT3结合蛋白的多特异性蛋白的CD3结合结构域包含来自抗体或抗体片段的抗原结合结构域的人或人源化残基可能是有益的。本公开的多特异性(例如，三特异性)FLT3靶向蛋白的CD3结合结构域的示例性氨基酸序列作为SEQ ID No.373提供。
在一些实施方案中，包含如本文所述的FLT3结合蛋白的多特异性蛋白的血清白蛋白结合结构域(本文也称为半衰期延长结构域)可以是结合至血清白蛋白的任何结构域，包括但不限于来自单克隆抗体、多克隆抗体、重组抗体、人抗体、人源化抗体的结构域。在一些实施方案中，血清白蛋白结合结构域是单链可变片段(scFv)、单结构域抗体诸如骆驼衍生的sdAb的重链可变结构域(VH)、轻链可变结构域(VL)和可变结构域(VHH)、或HSA结合抗体的抗原结合片段诸如Fab、F(ab')2和Fv片段、由一个或多个CDR构成的片段、单链抗体(例如，单链Fv片段(scFv))、二硫键稳定的(dsFv)Fv片段、异缀合抗体(例如，双特异性抗体)、pFv片段、重链单体或二聚体、轻链单体或二聚体、以及由一条重链和一条轻链组成的二聚体、肽、配体或对血清白蛋白有特异性的小分子实体。在某些实施方案中，HSA结合结构域是单结构域抗体。在其他实施方案中，血清白蛋白结合结构域是肽。在其他实施方案中，血清白蛋白结合结构域是小分子。预计包含单链可变片段CD3结合蛋白的多特异性结合蛋白的血清白蛋白结合结构域相当小并且在一些实施方案中不超过25kD、不超过20kD、不超过15kD或不超过10kD。在某些情况下，如果血清白蛋白结合结构域是肽或小分子实体，则其为5kD或更小。本公开的多特异性(例如，三特异性)FLT3靶向蛋白的血清白蛋白结合结构域的示例性氨基酸序列作为SEQ ID No.372提供。
如本文所述的包含单链可变片段CD3结合蛋白的多特异性结合蛋白的半衰期延长结构域为单链可变片段CD3结合蛋白本身提供改变的药效学和药代动力学。如上所述，半衰期延长结构域延长消除半衰期。半衰期延长结构域还改变药效学性质，包括改变单链可变片段CD3结合蛋白的组织分布、渗透和扩散。在一些实施方案中，与没有半衰期延长结构域的蛋白质相比，半衰期延长结构域提供改善的组织(包括肿瘤)靶向、组织分布、组织渗透、组织内扩散以及增强的功效。在一个实施方案中，治疗方法有效且高效地利用减少量的包含单链可变片段CD3结合蛋白的多特异性结合蛋白，从而产生减少的副作用，诸如减少的脱靶，诸如非肿瘤细胞的细胞毒性。
如本文所述的包含FLT3结合结构域的多特异性结合蛋白的半衰期延长结构域为FLT3结合结构域本身提供改变的药效学和药代动力学。如上所述，半衰期延长结构域延长消除半衰期。半衰期延长结构域还改变药效学性质，包括改变FLT3结合结构域的组织分布、渗透和扩散。在一些实施方案中，与没有半衰期延长结构域的蛋白质相比，半衰期延长结构域提供改善的组织(包括肿瘤)靶向、组织分布、组织渗透、组织内扩散以及增强的功效。在一个实施方案中，治疗方法有效且高效地利用减少量的包含FLT3结合结构域的多特异性结合蛋白，从而产生减少的副作用，诸如减少的脱靶，诸如非肿瘤细胞的细胞毒性。
此外，在一些实施方案中，选择半衰期延长结构域的结合亲和力以靶向如本文所述的包含FLT3结合蛋白的多特异性结合蛋白中的特定消除半衰期。因此，在一些实施方案中，半衰期延长结构域具有高结合亲和力。在其他实施方案中，半衰期延长结构域具有中等结合亲和力。在其他实施方案中，半衰期延长结构域具有低或边缘结合亲和力。示例性结合亲和力包括10nM或更小(高)、介于10nM与100nM之间(中等)以及大于100nM(低)的Kd。如上所述，通过已知方法诸如表面等离子体共振(SPR)来确定对血清白蛋白的结合亲和力。
在某些实施方案中，本公开的靶向FLT3的多特异性蛋白包含(A)结合至CD3的第一结构域；(B)作为半衰期延长结构域的第二结构域；和(C)作为如本文所述的FLT3结合蛋白的第三结构域。在某些实施方案中，第一结构域包含特异性结合CD3的scFv。CD3蛋白包括例如人CD3蛋白。在某些实施方案中，第二结构域包含特异性结合本体血清蛋白的sdAb。在一些情况下，本体血清蛋白是白蛋白，诸如血清白蛋白，诸如人血清白蛋白。
在一些实施方案中，结构域(A)、(B)和(C)通过接头L1和L2以下列取向中的任一种连接：H2N-(A)-L1-(C)-L2-(B)-COOH、H2N-(B)-L1-(A)-L2-(C)-COOH、H2N-(C)-L1-(B)-L2-(A)-COOH、H2N-(C)-L1-(A)-L2-(B)-COOH、H2N-(A)-L1-(B)-(C)-L2-COOH或H2N-(B)-(C)-(A)-COOH。
在一些实施方案中，本公开的靶向FLT3的多特异性蛋白包含与选自SEQ IDNo.196-272和391-392的序列至少约70％至至少约100％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，本公开的靶向FLT3的多特异性蛋白在一些实施方案中包含与选自SEQ ID No.196-272和391-392的序列至少约70％、至少约75％、至少约76％、至少约77％、约78％、至少约79％、至少约80％、至少约81％、至少约82％、至少约83％、至少约84％、至少约85％、至少约86％、至少约87％、至少约88％、至少约89％、至少约90％、至少约91％、至少约92％、至少约93％、至少约94％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％至至少约100％相同的氨基酸序列。
在一些实施方案中，本公开的靶向FLT3的多特异性蛋白在测量多特异性蛋白在T细胞介导的细胞(诸如白血病或淋巴瘤细胞)杀伤中的效力的T细胞依赖性细胞毒性(TDCC)测定中包含约0.5pM至约6000pM的EC50，诸如以下EC50：约0.5pM至约1500pM、约1pM至约4000pM、约10pM至约2000pM、约20pM至约1000pM、约30pM至约40pM至约500pM、或约50pM至约100pM(参见，例如表5和表6中提供的TDCC EC50值)。在一些实施方案中，TDCC测定中的EC50为约0.5pM至约6000pM，诸如约0.5pM至约35pM。条件活性多特异性FLT3靶向蛋白，诸如条件活性的靶向FLT3的三特异性蛋白(本文也称为靶向FLT3的ProTriTACTM或原三特异性蛋白或分子)
本公开的一个实施方案提供了一种包含如本文公开的FLT3结合结构域的条件活性多特异性蛋白(例如，在一些实施方案中，本公开提供了包含本公开的FLT3结合结构域的靶向FLT3的原三特异性/ProTriTACTM蛋白)。实例示于图28中。在一些实施方案中，条件活性多特异性蛋白还包含特异性结合至CD3的结构域和特异性结合至本体血清蛋白诸如人血清白蛋白的结合部分。在一些实施方案中，结合部分能够掩蔽FLT3结合结构域或CD3结合结构域与其靶标的相互作用。在一些实施方案中，本公开的结合部分包含掩蔽部分和可切割接头，诸如蛋白酶可切割接头。在一些实施方案中，掩蔽部分包含修饰的非CDR环序列和不可切割的接头。结合部分能够通过空间掩蔽和特定掩蔽来协同地扩大条件活性的靶向FLT3的原特异性蛋白的治疗窗。在一些实施方案中，结合部分将空间掩蔽(例如，经由结合至本体血清白蛋白)与特定掩蔽(例如，经由非CDR环结合至抗FLT3结构域或抗CD3 scFv结构域的CDR)相组合。在一些情况下，修饰结合部分内的非CDR环不会影响白蛋白结合。在一些情况下，蛋白酶可切割接头能够在单个蛋白水解事件中激活靶向FLT3的原三特异性蛋白，从而允许原三特异性分子在肿瘤微环境中更有效地转化。此外，在一些情况下，肿瘤相关的蛋白水解激活揭示在激活后具有最小的肿瘤外活性的活性T细胞接合物。在一些实施方案中，本公开提供了一种包含如本文所述的FLT3结合部分的半衰期延长的T细胞接合物形式(ProTriTACTM)，其在一些情况下代表了工程化条件活性T细胞接合物的新型和改进的方法。
在一些实施方案中，通过使用如上所述的结合部分在体循环中延长呈条件活性的原三特异性形式的FLT3结合结构域的半衰期，所述结合部分充当安全开关，该开关使多特异性蛋白保持呈惰性状态的原形式，直到它到达肿瘤微环境，在那里它通过接头的切割有条件地被激活并且能够结合其靶抗原。在某些情况下，安全开关提供几个优点：一些实例包括(i)扩大条件活性FLT3靶向蛋白的治疗窗；(ii)通过在体循环中维持条件活性FLT3靶向蛋白来减少靶标介导的药物处置；(iii)降低体循环中不需要有的活化蛋白的浓度，从而最大限度地减少化学、制造和控制相关杂质的扩散，例如预活化药物产物、内源性病毒、宿主细胞蛋白、DNA、可浸出物、消泡剂、抗生素、毒素、溶剂、重金属；(iv)降低体循环中不需要有的活化蛋白的浓度，从而最大限度地减少产物相关杂质、聚集体、分解产物、由以下原因所致的产物变体的扩散：氧化、脱酰胺、变性、MAb中C端Lys的损失；(v)防止循环中的异常活化；(vi)减少与活化物质从病变组织或其他病理生理状况例如肿瘤、自身免疫性疾病、炎症、病毒性感染、组织重塑事件(诸如心肌梗塞、皮肤伤口愈合)或外部损伤(诸如X射线、CT扫描、UV照射)渗漏相关的毒性；以及(vii)减少条件活性FLT3靶向蛋白的非特异性结合。此外，在安全开关激活后，或者换句话说，在安全开关断开后，条件活性FLT3靶向蛋白与提供延长半衰期的安全开关分离，且因此从循环中清除。
在一些实施方案中，条件活性FLT3靶向蛋白形式使FLT3结合结构域具有显著更长的血清半衰期，并降低其在循环中不希望有的活化的可能性，从而产生了“生物学上更好的”版本。
如本文所述的结合部分包含至少一个非CDR环。在一些实施方案中，非CDR环为结合部分与本公开的FLT3结合结构域的结合提供结合位点。在一些情况下，结合部分例如经由空间封闭、经由特定的分子间相互作用或两者的组合掩蔽FLT3结合结构域与其靶抗原的结合。
在一些实施方案中，如本文所述的结合部分还包含互补决定区(CDR)，所述CDR例如特异性结合本体血清蛋白(例如，人血清白蛋白)。在一些情况下，本公开的结合部分是衍生自免疫球蛋白分子(Ig分子)的结构域。Ig可以是任何类别或亚类(IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA、IgE、IgM等)。Ig分子的多肽链折叠成一系列由环连接的平行β链。在可变区中，三个环构成“互补决定区”(CDR)，该CDR决定了分子的抗原结合特异性。IgG分子包含通过二硫键相互连接的至少两条重(H)链和两条轻(L)链，或其抗原结合片段。每条重链由重链可变区(本文中缩写为VH)和重链恒定区构成。重链恒定区包含三个结构域，即CH1、CH2和CH3。每条轻链包含轻链可变区(本文中缩写为VL)和轻链恒定区。轻链恒定区包含一个结构域，CL。VH和VL区可以进一步细分为高变区，称为互补决定区(CDR)，其在序列上是高变的并且/或者参与抗原识别并且/或者通常形成结构确定的环，散布有更保守的区域，称为构架区(FR)。VH和VL中的每个由三个CDR和四个FR构成，从氨基端到羧基端按以下顺序排列：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。在本公开的一些实施方案中，FR1、FR2、FR3和FR4的至少一些或所有氨基酸序列是本文所述的结合部分的“非CDR环”的一部分。如图29所示，免疫球蛋白分子的可变结构域具有若干个排列成两片的β链。免疫球蛋白轻链和重链的可变结构域均含有三个高变环或互补决定区(CDR)。V结构域的三个CDR(CDR1、CDR2、CDR3)簇在β桶的一端。CDR是连接免疫球蛋白折叠的β链B-C、C'-C"和F-G的环，而连接免疫球蛋白折叠的β链AB、CC'、C"-D和E-F的底部环和连接免疫球蛋白折叠的D-E链的顶部环是非CDR环。在本公开的一些实施方案中，恒定结构域CH1、CH2或CH3的至少一些氨基酸残基是本文所述的结合部分的“非CDR环”的一部分。在一些实施方案中，非CDR环包含以下中的一个或多个：Ig或Ig样分子的C1集结构域的AB、CD、EF和DE环；Ig或Ig样分子的C2集结构域的AB、CC'、EF、FG、BC和EC'环；Ig或Ig样分子的I(中间)集结构域的DE、BD、GF、A(A1A2)B和EF环。
在可变结构域内，据信CDR负责抗原识别和结合，而FR残基被认为是CDR的支架。然而，在某些情况下，一些FR残基在抗原识别和结合中起重要作用。影响Ag结合的构架区残基被分为两类。第一类是与抗原接触的FR残基，因此是结合位点的一部分，其中一些残基在序列上与CDR接近。其他残基是那些在序列上远离CDR的，但在分子的3-D结构中与CDR非常接近，例如重链中的环。
在一些实施方案中，修饰非CDR环以产生对本体血清蛋白诸如白蛋白有特异性的抗原结合位点。预期各种技术都可用于修饰非CDR环，例如定点诱变、随机诱变、至少一个对非CDR环氨基酸序列是外源的氨基酸的插入、氨基酸置换。在一些实例中，抗原肽被插入非CDR环中。在一些实例中，抗原肽置换非CDR环。产生抗原结合位点的修饰在一些情况下仅在一个非CDR环中。在其他情况下，多于一个非CDR环被修饰。例如，修饰是在图29所示的任何一个非CDR环中，即AB、CC'、C"D、EF和D-E。在一些情况下，修饰是在DE环中。在其他情况下，修饰是在所有四个AB、CC'、C"-D、E-F环中。在某些实例中，本文所述的结合部分经由它们的AB、CC'、C"D或EF环与FLT3结合结构域结合，并经由它们的B-C、C'-C"或F-G环与本体血清蛋白诸如白蛋白结合。在某些实例中，结合部分经由其AB、CC'、C"D和EF环与FLT3结合结构域结合，并经由其BC、C'C"和FG环与本体血清蛋白诸如白蛋白结合。在某些实例中，结合部分经由AB、CC'、C"D和E-F环中的一个或多个与FLT3结合结构域结合，并经由BC、C'C"和FG环中的一个或多个与本体血清蛋白诸如白蛋白结合。在某些实例中，结合部分经由其AB、CC'、C"D或EF环与本体血清蛋白诸如白蛋白结合，并经由其BC、C'C"或FG环与FLT3结合结构域结合。在某些实例中，结合部分经由其AB、CC'、C"D和EF环与本体血清蛋白诸如白蛋白结合，并经由其BC、C'C"和FG环与FLT3结合结构域结合。在某些实例中，第一实施方案的结合部分经由AB、CC'、C"D和E-F环中的一个或多个与本体血清蛋白诸如白蛋白结合，并经由BC、C'C"和FG环中的一个或多个与FLT3结合蛋白结合。
本体血清蛋白包括例如白蛋白、纤维蛋白原或球蛋白。在一些实施方案中，结合部分是工程化支架。工程化支架包括，例如，sdAb、scFv、Fab、VHH、纤连蛋白III型结构域、免疫球蛋白样支架(如Halaby等人,1999.Prot Eng 12(7):563-571中所述)、DARPin、胱氨酸结肽、脂质运载蛋白、三螺旋束支架、蛋白G相关白蛋白结合模块或DNA或RNA适体支架。
在一些情况下，结合部分包含本体血清蛋白的结合位点。在一些实施方案中，结合部分内的CDR提供本体血清蛋白的结合位点。在一些实例中，本体血清蛋白是球蛋白、白蛋白、转铁蛋白、IgG1、IgG2、IgG4、IgG3、IgA单体、因子XIII、纤维蛋白原、IgE或五聚体IgM。在一些实施方案中，结合部分包含免疫球蛋白轻链的结合位点。在一些实施方案中，CDR提供免疫球蛋白轻链的结合位点。在一些实例中，免疫球蛋白轻链是Igκ游离轻链或Igλ游离轻链。
结合部分是任何种类的多肽。例如，在某些情况下，结合部分是天然肽、合成肽或纤连蛋白支架、或工程化的本体血清蛋白。在一些实例中，结合部分包含任何类型的结合结构域，包括但不限于来自单克隆抗体、多克隆抗体、重组抗体、人抗体、人源化抗体的结构域。在一些实施方案中，结合部分是单链可变片段(scFv)、可溶性TCR片段、单结构域抗体，诸如骆驼衍生的纳米抗体的重链可变结构域(VH)、轻链可变结构域(VL)和可变结构域(VHH)。在其他实施方案中，结合部分是非Ig结合结构域，即抗体模拟物，诸如anticalin、affilin、affibody分子、affimer、affitin、α抗体、avimer、DARPin、fynomer、库尼茨结构域肽和单抗体。
整合到嵌合抗原受体(CAR)中
在某些实例中，本公开的FLT3结合蛋白可以掺入嵌合抗原受体(CAR)中。工程化的免疫效应细胞，例如T细胞或NK细胞，可用于表达包括FLT3结合蛋白的CAR，所述FLT3结合蛋白含有例如本文所述的抗FLT3单结构域抗体。在一个实施方案中，包括如本文所述的FLT3结合蛋白的CAR经由铰链区连接到跨膜结构域，并且还连接到共刺激结构域，例如从OX40、CD27、CD28、CD5、ICAM-1、LFA-1(CD11a/CD18)、ICOS(CD278)或4-1BB获得的功能信号传导结构域。在一些实施方案中，CAR还包含编码细胞内信号传导结构域的序列，诸如4-1BB和/或CD3ζ。
FLT3结合蛋白修饰
本文所述的FLT3结合蛋白，包括FLT3结合结构域(例如，本公开的FLT3结合sdAb)和靶向FLT3的多特异性蛋白(例如，如本文所述的靶向FLT3的三特异性蛋白)，涵盖衍生物或类似物，其中(i)一个氨基酸被一个不是由遗传密码编码的氨基酸残基置换，(ii)成熟多肽与另一种化合物诸如聚乙二醇融合，或(iii)额外的氨基酸与该蛋白质融合，诸如前导序列或分泌序列或用于纯化蛋白质的序列。
典型的修饰包括但不限于乙酰化、酰化、ADP-核糖基化、酰胺化、黄素的共价附着、血红素部分的共价附着、核苷酸或核苷酸衍生物的共价附着、脂质或脂质衍生物的共价附着、磷脂酰肌醇的共价附着、交联、环化、二硫键形成、去甲基化、共价交联的形成、胱氨酸的形成、焦谷氨酸的形成、甲酰化、γ羧化、糖基化、GPI锚形成、羟基化、碘化、甲基化、肉豆蔻酰化、氧化、蛋白水解加工、磷酸化、异戊烯化、外消旋化、硒酰化、硫酸化、转移-RNA介导的向蛋白质中添加氨基酸，诸如精氨酸化和泛素化。
在本文所述的FLT3结合蛋白的任何地方进行修饰，包括肽骨架、氨基酸侧链和氨基或羧基末端。可用于修饰FLT3结合蛋白的某些常见肽修饰包括糖基化、脂质附着、硫酸化、谷氨酸残基的γ-羧化、羟基化、多肽中氨基或羧基基团或两者通过共价修饰的阻断和ADP-核糖基化。
在一些实施方案中，如本文所述的FLT3结合蛋白的衍生物包含免疫反应性调节剂衍生物和包含一种或多种修饰的抗原结合分子。
在一些实施方案中，本公开的FLT3结合蛋白是单价或多价二价、三价等。如本文所用，术语“价”是指与抗体结合的潜在靶结合位点的数量。每个靶结合位点特异性结合一个靶分子或靶分子上的特定位置或基因座。当抗体是单价时，分子的每个结合位点将特异性结合至单个抗原位置或表位。当抗体包含多于一个靶结合位点(多价)时，每个靶结合位点可以特异性结合相同或不同的分子(例如，可以结合至不同的配体或不同的抗原，或相同抗原上的不同表位或位置)。
在一些实施方案中，将如上列出的FLT3结合蛋白与来自任何物种的Fc区融合，包括但不限于人免疫球蛋白，诸如人IgG1、人IgG2、人IgG3、人IgG4，以产生Fc-融合FLT3结合蛋白。在一些实施方案中，本公开的Fc-融合FLT3结合蛋白与其他方面相同的FLT3结合蛋白相比具有延长的半衰期。在一些实施方案中，本公开的Fc-融合FLT3结合蛋白尤其在例如Fc区中含有一个或多个额外的氨基酸残基置换、突变和/或修饰，这产生具有优选特征的结合蛋白，该特征包括但不限于：改变的药代动力学、延长的血清半衰期。
在一些实施方案中，此类Fc-融合的FLT3结合蛋白在哺乳动物诸如人中提供以下延长的半衰期：大于5天、大于10天、大于15天、大于20天、大于25天、大于30天、大于35天、大于40天、大于45天、大于2个月、大于3个月、大于4个月或大于5个月。在一些情况下，增加的半衰期导致更高的血清效价，从而降低了FLT3结合蛋白的施用频率和/或降低了待施用的抗体的浓度。在一些实例中，在表达人FcRn的转基因小鼠或转染的人细胞系中，或在施用具有变异Fc区的多肽的灵长类动物中分析与人FcRn的体内结合和人FcRn高亲和力结合多肽的血清半衰期。
在一些情况下，FLT3结合蛋白在产生过程中或之后被差异修饰，例如，通过糖基化、乙酰化、磷酸化、酰胺化、通过已知保护/阻断基团的衍生、蛋白水解切割、与抗体分子或其他细胞配体的键联等。众多化学修饰中的任一种通过以下技术来进行，包括但不限于通过溴化氰的特定化学切割、胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶、木瓜蛋白酶、V8蛋白酶、NaBH4、乙酰化、甲酰化、氧化、还原、在衣霉素存在下的代谢合成等。
FLT3结合蛋白的各种翻译后修饰也包括在本公开中，包括例如N-连接或O-连接的碳水化合物链、N末端或C末端的加工、化学部分与氨基酸骨架的附着、N-连接或O-连接的碳水化合物链的化学修饰、以及作为原核宿主细胞表达的结果的N端蛋氨酸残基的添加或缺失。此外，在一些情况下，FLT3结合蛋白用可检测标记进行修饰，诸如酶标记、荧光标记、放射性同位素或亲和标记，以允许检测和分离调节剂。
编码FLT3结合蛋白的多核苷酸
在一些实施方案中，还提供了编码本文所述的FLT3结合蛋白的多核苷酸分子。在一些实施方案中，多核苷酸分子作为DNA构建体提供。在其他实施方案中，多核苷酸分子作为信使RNA转录物提供。
多核苷酸分子通过已知方法构建，诸如通过组合编码单结构域FLT3结合蛋白的基因或编码包含多于一个结构域的FLT3结合蛋白的不同结构域的基因。在一些实施方案中，编码结构域的基因由肽接头分开，或者在其他实施方案中，通过肽键直接连接到单个遗传构建体中，该构建体可操作地连接到合适的启动子和任选的合适的转录终止子，并在细菌或其他合适的表达系统诸如CHO细胞中表达该基因。根据所使用的载体系统和宿主，可以使用任何数量的合适的转录和翻译元件，包括组成型和诱导型启动子。选择启动子以使其驱动多核苷酸在各自宿主细胞中的表达。
在一些实施方案中，将编码如本文所述的FLT3结合蛋白的多核苷酸插入载体，优选表达载体中，其代表进一步的实施方案。此重组载体可以根据已知方法构建。特别感兴趣的载体包括质粒、噬菌粒、噬菌体衍生物、病毒(例如，逆转录病毒、腺病毒、腺相关病毒、疱疹病毒、慢病毒等)和黏粒。
可以利用多种表达载体/宿主系统来包含和表达编码所述FLT3结合蛋白的多肽的多核苷酸。用于在大肠杆菌中表达的表达载体的实例是用于在哺乳动物细胞中表达的pSKK(Le Gall等人,J Immunol Methods.(2004)285(1):111-27)或pcDNA5(Invitrogen)。
因此，在一些实施方案中，本文所述的FLT3结合蛋白是通过将编码上述蛋白质的载体引入宿主细胞并在表达蛋白质结构域的条件下培养所述宿主细胞来产生的，可以分离，并且任选地进一步纯化。
药物组合物
在一些实施方案中，还提供了药物组合物，其包含本文所述的抗FLT3结合蛋白、包含编码FLT3结合蛋白的多肽的多核苷酸的载体或由这种载体转化的宿主细胞和至少一种药学上可接受的载剂。术语“药学上可接受的载剂”包括但不限于任何不干扰成分的生物活性的有效性并且对所施用的患者无毒的载剂。合适的药用载剂的实例是本领域熟知的，并且包括磷酸盐缓冲盐水溶液、水、乳液诸如油/水乳液、各种类型的润湿剂、无菌溶液等。此类载剂可以通过常规方法配制并且可以合适的剂量施用于对象。优选地，组合物是无菌的。这些组合物还可以包含佐剂，诸如防腐剂、乳化剂和分散剂。可以通过纳入各种抗细菌剂和抗真菌剂来确保微生物作用的预防。另一实施方案提供了以冻干形式包装或包装在水性介质中的一种或多种上述FLT3结合蛋白。
在药物组合物的一些实施方案中，本文所述的FLT3结合蛋白被封装在纳米颗粒中。在一些实施方案中，纳米颗粒是富勒烯、液晶、脂质体、量子点、超顺磁性纳米颗粒、树枝状聚合物或纳米棒。在药物组合物的其他实施方案中，FLT3结合蛋白附着于脂质体。在一些情况下，FLT3结合蛋白与脂质体表面缀合。在一些情况下，FLT3结合蛋白被封装在脂质体的外壳内。在一些情况下，脂质体是阳离子脂质体。
本文所述的FLT3结合蛋白预期用作药剂。施用通过以下不同方式实现，例如通过静脉内、腹膜内、皮下、肌肉内、局部或皮内施用。在一些实施方案中，施用途径取决于疗法的种类和药物组合物中所含化合物的种类。给药方案将由主治医师和其他临床因素决定。任何一位患者的剂量取决于许多因素，包括患者的体型、体表面积、年龄、性别、待施用的特定化合物、施用时间和途径、疗法种类、一般健康状况及同时施用的其他药物。“有效剂量”是指活性成分的量，该量足以影响疾病的病程和严重程度，从而使得此类病理的减少或缓解，并且可以使用已知方法确定。
在一些实施方案中，本公开的FLT3结合蛋白以高达10mg/kg的剂量以每周一次的频率施用。在一些情况下，剂量范围是从约1ng/kg至约10mg/kg，例如约1ng/kg至约70ng/kg、约1ng/kg至约160ng/kg、约1ng/kg至约200ng/kg。在一些实施方案中，剂量是从约1ng/kg至约10ng/kg、约5ng/kg至约15ng/kg、约12ng/kg至约20ng/kg、约18ng/kg至约30ng/kg、约25ng/kg至约50ng/kg、约35ng/kg至约60ng/kg、约45ng/kg至约70ng/kg、约65ng/kg至约85ng/kg、约80ng/kg至约1μg/kg、约0.5μg/kg至约5μg/kg、约2μg/kg至约10μg/kg、约7μg/kg至约15μg/kg、约12μg/kg至约25μg/kg、约20μg/kg至约50μg/kg、约35μg/kg至约70μg/kg、约45μg/kg至约80μg/kg、约65μg/kg至约90μg/kg、约85μg/kg至约0.1mg/kg、约0.095mg/kg至约10mg/kg。在一些情况下，剂量为约0.1mg/kg至约0.2mg/kg、约0.25mg/kg至约0.5mg/kg、约0.45mg/kg至约1mg/kg、约0.75mg/kg至约3mg/kg、约2.5mg/kg至约4mg/kg、约3.5mg/kg至约5mg/kg、约4.5mg/kg至约6mg/kg、约5.5mg/kg至约7mg/kg、约6.5mg/kg至约8mg/kg、约7.5mg/kg至约9mg/kg、或约8.5mg/kg至约10mg/kg。在一些实施方案中，施用频率为约低于每天一次、每隔一天、少于每天一次、每周两次、每周、每7天一次、每两周一次、每三周一次、每四周一次或每月一次。在一些情况下，施用频率为每周。在一些情况下，施用频率为每周，且剂量高达10mg/kg。在一些情况下，施用持续时间为约1天至约4周或更长。
治疗方法
在某些实施方案中，还提供了在对象中治疗与表达FLT3的恶性细胞相关的病况的方法，其包括向有此需要的对象施用有效量的FLT3结合结构域或包含本公开的FLT3结合结构域的多特异性蛋白(包括条件活性多特异性蛋白)，或包含如本文所述的FLT3结合蛋白的CAR，或包含其的药物组合物。在一些实施方案中，所述病况是癌症。在一些实施方案中，所述病况是源自两种主要血细胞谱系，即髓性细胞系(其产生粒细胞、红细胞、血小板、巨噬细胞和肥大细胞)或淋巴细胞系(其产生B、T、NK和浆细胞)中的任一种的血液恶性肿瘤，诸如所有类型的白血病、淋巴瘤和骨髓瘤，例如急性、慢性、淋巴细胞和/或骨髓性白血病，诸如急性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、髓性白血病、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)和慢性骨髓性白血病(CML)、慢性粒单核细胞白血病、未分化的AML(MO)、成髓细胞白血病(M1)、成髓细胞白血病(M2；细胞成熟)、早幼粒细胞白血病(M3或M3变型[M3V])、粒单核细胞白血病(M4或M4变型伴嗜酸性粒细胞增多[M4E])、单核细胞白血病(M5)、红白血病(M6)、成巨核细胞白血病(M7)、孤立性粒细胞肉瘤和绿色瘤；淋巴瘤，诸如霍奇金淋巴瘤(HL)、非霍奇金淋巴瘤(NEIL)、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、淋巴浆细胞样淋巴瘤、单核细胞样B细胞淋巴瘤、黏膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤、间变性(例如Ki 1+)大细胞淋巴瘤、成人T细胞淋巴瘤/白血病、套细胞淋巴瘤、血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤、血管中心性淋巴瘤、肠T细胞淋巴瘤、原发性纵隔B细胞淋巴瘤、前体T淋巴母细胞淋巴瘤、T淋巴母细胞淋巴瘤；和淋巴瘤/白血病(T-Lbly/T-ALL)、外周T细胞淋巴瘤、淋巴母细胞淋巴瘤、移植后淋巴增殖性病症、真性组织细胞性淋巴瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、淋巴母细胞淋巴瘤(LBL)、淋巴谱系造血肿瘤、急性淋巴母细胞白血病、弥漫性大B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、淋巴结边缘区B细胞淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、弥漫性组织细胞性淋巴瘤(DHL)、黏膜相关淋巴组织淋巴瘤、小细胞淋巴细胞淋巴瘤、免疫母细胞大细胞淋巴瘤、前体B淋巴母细胞淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤(CTLC)(也称为蕈样肉芽肿或塞扎里综合征)、血管内大B细胞淋巴瘤、淋巴瘤样肉芽肿、富含T细胞/组织细胞的大B细胞淋巴瘤、原发性皮肤弥漫性大B细胞淋巴瘤(腿型)、老年人EBV阳性弥漫性大B细胞淋巴瘤、炎症相关的弥漫性大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、ALK阳性大B细胞淋巴瘤、浆母细胞性淋巴瘤、HHV8相关多中心卡斯尔曼病中出现的大B细胞淋巴瘤、特征介于弥漫性大B细胞淋巴瘤与伯基特淋巴瘤之间的未分类的B细胞淋巴瘤、特征介于弥漫性大B细胞淋巴瘤与经典霍奇金淋巴浆细胞性淋巴瘤之间的未分类的B细胞淋巴瘤、伴有华氏巨球蛋白血症的淋巴浆细胞样淋巴瘤(LPL)；骨髓瘤，诸如IgG骨髓瘤、轻链骨髓瘤、非分泌性骨髓瘤、冒烟型骨髓瘤(也称为惰性骨髓瘤)、孤立性浆细胞瘤和多发性骨髓瘤、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、毛细胞淋巴瘤；骨髓谱系造血肿瘤、间叶来源的肿瘤，包括纤维肉瘤和横纹肌肉瘤；精原细胞瘤、畸胎癌、中枢和外周神经肿瘤，包括星形细胞瘤、神经鞘瘤；间叶来源的肿瘤，包括纤维肉瘤、横纹肌肉瘤和骨肉瘤；以及其他肿瘤，包括黑色素瘤、色素性干皮病、角化棘皮瘤、精原细胞瘤、甲状腺滤泡癌和畸胎癌，淋巴谱系造血肿瘤，例如T细胞肿瘤和B细胞肿瘤，包括但不限于T细胞病症，诸如T幼淋巴细胞白血病(T-PLL)，包括小细胞型和脑形细胞型；大颗粒淋巴细胞白血病(LGL)，优选为T细胞型；a/d T-NHL肝脾淋巴瘤；外周/胸腺后T细胞淋巴瘤(多形性亚型和免疫母细胞亚型)；血管中心(鼻)T细胞淋巴瘤；头颈癌、肾癌、直肠癌、甲状腺癌；急性髓系淋巴瘤，以及所述癌症的任何组合。
在一些实施方案中，所述病况是骨髓增生异常综合征(“MDS”)，其指的是一组不同的造血干细胞病症。MDS的特征是细胞骨髓具有受损的形态和成熟(髓细胞生成障碍(dysmyelopoiesis))、外周血血细胞减少以及由于失效的血细胞产生导致进展为急性白血病的可变风险。
在另一方面，本公开提供了一种在具有表达FLT3的恶性细胞的对象中抑制肿瘤生长或进展的方法，其包括向有此需要的对象施用有效量的本公开的FLT3结合结构域或包含本公开的FLT3结合结构域的多特异性蛋白，或包含如本文所述的FLT3结合蛋白的CAR，或包含其的药物组合物。在另一方面，本公开提供了一种在对象中抑制表达FLT3的恶性细胞转移的方法，其包括向有此需要的对象施用有效量的本公开的FLT3结合结构域或包含本公开的FLT3结合结构域的多特异性蛋白，或包含其的药物组合物。在另一方面，本公开提供了一种在具有表达FLT3的恶性细胞的对象中诱导肿瘤消退的方法，其包括向有此需要的对象施用有效量的本公开的FLT3结合结构域或包含本公开的FLT3结合结构域的多特异性蛋白，或包含其的药物组合物。在一些实施方案中，本文所述的方法还包括施用有效量的第二治疗剂。在一些实施方案中，第二治疗剂是生物治疗剂，例如抗体。在一些实施方案中，第二治疗剂是细胞因子、TNFa(肿瘤坏死因子α)、PAP(磷脂酸磷酸酶)抑制剂、溶瘤病毒、激酶抑制剂、IDO(吲哚胺-吡咯2,3-双加氧酶)抑制剂、谷氨酰胺酶GLS1抑制剂、CAR(嵌合抗原受体)-T细胞或T细胞疗法、TLR(Toll样受体)激动剂(例如TLR3、TLR4、TLR5、TLR7、TLR9)或肿瘤疫苗。
在一些实施方案中，本公开的FLT3结合蛋白或包含其的药物组合物当施用于具有表达FLT3的肿瘤细胞的对象时减少体内肿瘤细胞的生长。可以通过本领域熟知的多种不同方法确定肿瘤细胞生长减少的测量。非限制性实例包括直接测量肿瘤尺寸、测量切除的肿瘤质量并与对照对象进行比较、通过可以使用或可以不使用同位素或发光分子(例如萤光素酶)以进行增强分析的成像技术(例如CT或MRI)的测量等。在具体实施方案中，与对照抗原结合剂相比，施用本公开的FLT3结合蛋白或包含其的药物组合物导致肿瘤细胞的体内生长减少了至少约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或100％，肿瘤生长减少约100％表明肿瘤完全缓解和消失。在进一步的实施方案中，与对照抗原结合剂相比，施用本公开的FLT3结合蛋白或包含其的药物组合物导致肿瘤细胞的体内生长减少了约50-100％、约75-100％或约90-100％。在进一步的实施方案中，与对照抗原结合剂相比，施用本公开的FLT3结合蛋白或包含其的药物组合物导致肿瘤细胞的体内生长减少了约50-60％、约60-70％、约70-80％、约80-90％或约90-100％。
在一些实施方案中，施用本公开的FLT3结合蛋白以治疗肿瘤病况。在一些实施方案中，肿瘤病况是良性的或恶性的；实体瘤或其他血液肿瘤；并且，在一些实施方案中，选自但不限于以下项：肾上腺肿瘤、AIDS相关癌症、肺泡软部分肉瘤、星形细胞肿瘤、自主神经节肿瘤、膀胱癌(鳞状细胞癌和移行细胞癌)、囊胚腔病症、骨癌(釉质瘤、动脉瘤性骨囊肿、骨软骨瘤、骨肉瘤)、脑和脊髓癌、转移性脑肿瘤、包括三阴性乳腺癌在内的乳腺癌、颈动脉体肿瘤、宫颈癌、软骨肉瘤、脊索瘤、嫌色性肾细胞癌、透明细胞癌、结肠癌、结直肠癌、皮肤良性纤维组织细胞瘤、促纤维增生性小圆形细胞肿瘤、室管膜瘤、上皮病症、尤文氏瘤、骨外黏液样软骨肉瘤、骨纤维发生不全症、骨纤维发育不良、胆囊和胆管癌、胃癌、胃肠道、妊娠滋养细胞疾病、生殖细胞瘤、腺体病症、头颈癌、下丘脑、肠癌、胰岛细胞肿瘤、卡波西肉瘤、肾癌(肾母细胞瘤、乳头状肾细胞癌)、白血病、脂肪瘤/良性脂肪瘤、脂肪肉瘤/恶性脂肪瘤、肝癌(肝母细胞瘤、肝细胞癌)、淋巴瘤、肺癌(小细胞癌、腺癌、鳞状细胞癌、大细胞癌等)、巨噬细胞病症、髓母细胞瘤、黑色素瘤、脑膜瘤、多发性内分泌肿瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、神经母细胞瘤、神经内分泌肿瘤、卵巢癌、胰腺癌、甲状腺乳头状癌、甲状旁腺肿瘤、儿科癌症、周围神经鞘瘤、嗜铬细胞瘤、垂体瘤、前列腺癌、后葡萄膜黑色素瘤、罕见血液病、肾转移癌、横纹肌肿瘤、横纹肌肉瘤、肉瘤、皮肤癌、软组织肉瘤、鳞状细胞癌、胃癌、间质病症、滑膜肉瘤、睾丸癌、胸腺癌、胸腺瘤、甲状腺转移癌和子宫癌(宫颈癌、子宫内膜癌和平滑肌瘤)。
在某些实施方案中，本公开的FLT3结合蛋白用作一线疗法并施用于先前未针对癌症病况进行治疗的对象。在其他实施方案中，本公开的FLT3结合蛋白用于治疗先前已接受治疗(用本公开的FLT3结合蛋白或其他抗癌剂)并且已经复发或确定对先前的治疗无效的对象。在一些实施方案中，本公开的FLT3结合蛋白用于治疗患有复发性肿瘤的对象。在一些方面，施用本公开的FLT3结合蛋白以治疗包括实体瘤在内的增殖性病症，包括但不限于肾上腺、肝、肾、膀胱、乳腺、胃、卵巢、宫颈、子宫、食道、结直肠、前列腺、胰腺、肺(小细胞和非小细胞)的实体瘤、甲状腺、癌瘤、肉瘤、胶质母细胞瘤及各种头颈部肿瘤。在一些实施方案中，将本公开的FLT3结合蛋白施用于患有黑色素瘤的对象。在一些实施方案中，本公开的FLT3结合蛋白用于诊断、监测、治疗或预防黑色素瘤。如本文所用，术语“黑色素瘤”包括所有类型的黑色素瘤，包括但不限于原发性黑色素瘤、恶性黑色素瘤、皮肤黑色素瘤、皮外黑色素瘤、浅表扩散性黑色素瘤、息肉样黑色素瘤、黑色素癌、黑色素上皮瘤、黑色素肉瘤、原位黑色素瘤、结节性恶性黑色素瘤、恶性雀斑样黑色素瘤、雀斑性黑色素瘤、恶性雀斑样黑色素瘤、黏膜雀斑样黑色素瘤、黏膜黑色素瘤、肢端雀斑样黑色素瘤、软组织黑色素瘤、眼部黑色素瘤、侵袭性黑色素瘤、家族性非典型痣和黑色素瘤(FAM-M)综合征、促结缔组织增生性恶性黑色素瘤或葡萄膜黑色素瘤。在一些实施方案中，施用本公开的FLT3结合蛋白或包含其的药物组合物的可能适应症是肿瘤性疾病，尤其是上皮癌/癌瘤，诸如乳腺癌、结肠癌、前列腺癌、头颈癌、皮肤癌、泌尿生殖道癌例如卵巢癌、子宫内膜癌、宫颈癌和肾癌、肺癌、胃癌、小肠癌、肝癌、胰腺癌、胆囊癌、胆管癌、食道癌、唾液腺癌和甲状腺癌。在一些实施方案中，本公开的FLT3结合蛋白或包含其的药物组合物的施用指示用于微小残留疾病，诸如早期实体瘤、晚期实体瘤或转移性实体瘤，其特征是由单细胞存活引起的肿瘤的局部和非局部复发。
在选定的方面，本公开的FLT3结合蛋白被掺入嵌合抗原受体(CAR)中，并且FLT3CAR在有效治疗以下癌症的基于CAR的疗法中施用，诸如：源自两种主要血细胞谱系，即髓性细胞系(其产生粒细胞、红细胞、血小板、巨噬细胞和肥大细胞)或淋巴细胞系(其产生B、T、NK和浆细胞)的任一种的血液恶性肿瘤，诸如所有类型的白血病、淋巴瘤和骨髓瘤，例如AML；上皮癌/癌瘤诸如乳腺癌；结肠癌；前列腺癌；头颈癌；皮肤癌；泌尿生殖道癌例如卵巢癌、子宫内膜癌、宫颈癌和肾癌；肺癌；胃癌；小肠癌；肝癌；胰腺癌；胆囊癌；胆管癌；食道癌；唾液腺癌和甲状腺癌；小细胞肺癌；非小细胞肺癌(例如鳞状细胞非小细胞肺癌或鳞状细胞小细胞肺癌)和大细胞神经内分泌癌(LCNEC)。
嵌合抗原受体通常是人工构建的杂合蛋白或多肽，其含有或包含与信号传导结构域(例如，T细胞信号传导或T细胞活化结构域)连接的抗体的抗原结合结构域。在一些实施方案中，包含本公开的FLT3结合蛋白的CAR具有通过利用抗体或其抗原结合片段的抗原结合特性以非MHC限制性方式将致敏淋巴细胞(例如，T细胞)的特异性和反应性重定向至FLT3阳性靶细胞的能力。非MHC限制性抗原识别给予表达FLT3 CAR的T细胞以不依赖抗原加工而识别致瘤性FLT3的能力，由此绕过肿瘤逃逸的主要机制。此外，当在T细胞中表达时，CAR有利地不会与内源性T细胞受体(TCR)α和β链发生二聚化。在一些实施方案中，将所公开的FLT3结合蛋白施用于难治性患者(即，在完成初始疗法过程期间或之后不久疾病复发的那些患者)；敏感性患者(即，在首个疗法后复发时间超过2-3个月的那些患者)；或对铂基剂(例如，卡铂、顺铂、奥沙利铂)和/或紫杉烷(例如，多西他赛、紫杉醇、拉罗他赛或卡巴他赛)表现出耐药性的患者。在另一实施方案中，所公开的FLT3 CAR治疗对治疗卵巢癌(包括卵巢浆液性癌和卵巢乳头状浆液性癌)有效。
在另一实施方案中，本公开的FLT3结合蛋白、FLT3 CAR或FLT3致敏淋巴细胞或其任何组合被用于维持疗法以减少或消除在疾病初始呈现后肿瘤复发的机会。在一些情况下，病症已得到治疗，并且最初的肿瘤块已消除、减少或以其他方式得到改善，因此患者处于无症状或缓解状态。此时，无论使用标准诊断程序发现是否有很少或没有疾病迹象，都向对象施用药学有效量的本公开的FLT3结合蛋白、FLT3 CAR或FLT3致敏淋巴细胞或其任何组合一次或多次。在一些实施方案中，本公开的FLT3结合蛋白、FLT3 CAR或FLT3致敏淋巴细胞或其任何组合在一段时间内以有规律的时间表诸如每周、每两周、每月、每六周、每两个月、每三个月每六个月或每年施用，例如以减小疾病复发的可能性。此外，在一些实施方案中，此类治疗持续数周、数月、数年或甚至无限期，这取决于患者的反应以及临床和诊断参数。
在又一实施方案中，本公开的FLT3结合蛋白、FLT3 CAR或FLT3致敏淋巴细胞或其任何组合被预防性地或作为辅助疗法使用以预防或减小减瘤(debulking)程序后肿瘤转移的可能性。如在本公开中使用的“减瘤程序”是指消除、减少、治疗或改善肿瘤或肿瘤增殖的任何程序、技术或方法。示例性减瘤程序包括但不限于手术、放射治疗(即束放射)、化学疗法、免疫疗法或消融。在一些实施方案中，在适当的时间，如由临床、诊断或治疗诊断程序所建议，施用本公开的FLT3结合蛋白、FLT3 CAR或FLT3致敏淋巴细胞或其任何组合以减少肿瘤转移。在一些实施方案中，给药方案伴随有允许对其进行修改的适当诊断或监测技术。
本公开的其他实施方案包括将本公开的FLT3结合蛋白、FLT3 CAR或FLT3致敏淋巴细胞或其任何组合施用于无症状但有发展成增殖性病症风险的对象。即，在一些实施方案中，本公开的FLT3结合蛋白、FLT3 CAR或FLT3致敏淋巴细胞或其任何组合在预防意义上使用，并给予已检查或测试并具有一项或多项注意到的风险因素(例如，基因组指征、家族史、体内或体外测试结果等)但尚未发展为瘤形成的患者。在这种情况下，本领域技术人员将能够通过经验观察或通过公认的临床实践来确定有效的给药方案。
在本文所述方法的一些实施方案中，本文所述的FLT3结合蛋白或组合物与用于治疗特定疾病、病症或病况的试剂组合施用。试剂包括但不限于涉及以下的疗法：抗体、小分子(例如化疗剂)、激素(甾体、肽等)、放射疗法(γ射线、X射线和/或放射性同位素的定向递送、微波、UV辐射等)、基因疗法(例如反义、逆转录病毒疗法等)和其他免疫疗法。在一些实施方案中，本文所述的FLT3结合蛋白与止泻剂、止吐剂、镇痛剂、阿片样物质和/或非甾体抗炎剂组合施用。在一些实施方案中，本文所述的FLT3结合蛋白与抗癌剂组合施用。可用于本公开的各种实施方案(包括本公开的药物组合物和剂型和试剂盒)中的抗癌剂的非限制性实例包括：阿西维辛；阿柔比星；盐酸阿可达佐；阿克罗宁；阿多来新；阿地白介素；六甲蜜胺；安波霉素；醋酸阿美蒽醌；氨鲁米特；安吖啶；阿那曲唑；安曲霉素；天冬酰胺酶；曲林菌素；阿扎胞苷；阿扎替派；阿佐霉素；巴马司他；苄替哌；比卡鲁胺；盐酸比生群；双奈法德；比折来新；硫酸博来霉素；布喹那钠；溴匹立明；白消安；放线菌素C；卡鲁睾酮；卡醋胺；卡贝替姆；卡铂；卡莫司汀；盐酸卡米诺霉素；卡折来新；西地芬戈；苯丁酸氮芥；西罗霉素；顺铂；克拉屈滨；甲磺酸克雷斯托；环磷酰胺；阿糖胞苷；达卡巴嗪；放线菌素D；盐酸柔红霉素；地西他滨；右奥马铂；地扎胍宁；甲磺酸地扎胍宁；地吖醌；多西他赛；多柔比星；盐酸多柔比星；屈洛昔芬；柠檬酸屈洛昔芬；丙酸屈他雄酮；达佐霉素；依达曲沙；盐酸依氟乌氨酸；依沙芦星；恩洛铂；恩普氨酯；依匹哌啶；盐酸表柔比星；厄布洛唑；盐酸依索比星；雌莫司汀；雌莫司汀磷酸钠；依他硝唑；依托泊苷；磷酸依托泊苷；艾托卜宁；盐酸法屈唑；法扎拉滨；芬维A胺；氟尿苷；磷酸氟达拉滨；氟尿嘧啶；氟西他滨；磷喹酮；福司曲星钠；吉西他滨；盐酸吉西他滨；羟基脲；盐酸依达比星；异环磷酰胺；伊莫福新；白介素II(包括重组白介素II或rIL2)；干扰素α-2a；干扰素α-2b；干扰素α-n1；干扰素α-n3；干扰素β-I a；干扰素γ-I b；异丙铂；盐酸伊立替康；醋酸兰瑞肽；来曲唑；醋酸亮丙瑞林；盐酸利阿唑；洛美曲索钠；洛莫司汀；盐酸洛索蒽醌；马索罗酚；美登素；盐酸氮芥；醋酸甲地孕酮；醋酸美伦孕酮；美法仑；美诺立尔；巯基嘌呤；甲氨蝶呤；甲氨蝶呤钠；氯苯氨啶；美妥替哌；米丁度胺；米托卡星(mitocarcin)；米托孔星(mitocromin)；米托洁林；丝裂马菌素；丝裂霉素；米托司培；米托坦；盐酸米托蒽醌；霉酚酸；诺考达唑；诺加霉素；奥马铂；奥昔舒仑；紫杉醇；培门冬酶；培利霉素；戊氮芥；硫酸培洛霉素；培磷酰胺；哌泊溴烷；哌泊舒凡；盐酸吡罗蒽醌；普卡霉素；普洛美坦；卟吩姆钠；泊非霉素；泼尼莫司汀；盐酸丙卡巴肼；嘌呤霉素；盐酸嘌呤霉素；吡唑呋喃菌素；利波腺苷；罗谷亚胺；沙芬戈；盐酸沙芬戈；司莫司汀；辛曲秦；斯帕磷酸钠；司帕霉素；盐酸螺旋锗；螺莫司汀；螺铂；链黑菌素；链脲霉素；磺氯苯脲；他利霉素；替可加兰钠；替加氟；盐酸替洛蒽醌；替莫卟吩；替尼泊苷；替罗昔隆；睾内酯；硫咪嘌呤；硫鸟嘌呤；噻替哌；噻唑羧胺核苷；替拉扎明；柠檬酸托瑞米芬；醋酸曲托龙；磷酸曲西瑞宾；三甲曲沙；葡萄糖醛酸三甲曲沙；曲普瑞林；盐酸妥布氯唑；乌拉莫司汀；乌瑞替派；伐普肽；维替泊芬；硫酸长春花碱；硫酸长春花新碱；长春地辛；硫酸长春地辛；硫酸长春匹定；硫酸长春甘酯；硫酸长春罗新；酒石酸长春瑞滨；硫酸长春罗定；硫酸长春利定；伏氯唑；折尼铂；净司他丁；盐酸佐柔比星。抗癌药的其他实例包括但不限于：20-表-1,25二羟基维生素D3；5-乙炔基尿嘧啶；阿比特龙；阿柔比星；酰基富烯；腺环戊醇；阿多来新；阿地白介素；ALL-TK拮抗剂；六甲蜜胺；氨莫司汀；amidox；氨磷汀；氨基乙酰丙酸；氨柔比星；安吖啶；阿那格雷；阿那曲唑；穿心莲内酯；血管生成抑制剂；拮抗剂D；拮抗剂G；安雷利克斯；抗背侧化形态发生蛋白-1(anti-dorsalizing morphogenetic protein-1)；抗雄激素；前列腺癌；抗雌激素；抗瘤酮；反义寡核苷酸；甘氨酸阿非迪霉素；凋亡基因调节剂；凋亡调节剂；无嘌呤酸；ara-CDP-DL-PTBA；精氨酸脱氨酶；asulacrine；阿他美坦；阿莫司汀；axinastatin 1；axinastatin 2；axinastatin 3；阿扎司琼；阿扎毒素；重氮络氨酸；浆果赤霉素III衍生物；balanol；巴马司他；BCR/ABL拮抗剂；苯并二氢扑酚；苯甲酰基星状孢菌素；β-内酰胺衍生物；β-alethine；βclamycin B；桦木酸；bFGF抑制剂；比卡鲁胺；比生群；双吖丙啶基精胺；双奈法德；双曲群A(bistratene A)；比折来新；breflate；溴匹立明；布朵替坦；丁硫氨酸亚砜亚胺；卡泊三醇；钙磷酸蛋白C；喜树碱衍生物；金丝雀痘IL-2；卡培他滨；甲酰胺-氨基-三唑；羧胺三唑；CaRest M3；CARN 700；软骨衍生抑制剂；卡折来新；酪蛋白激酶抑制剂(ICOS)；栗树精胺；天蚕抗菌肽B；西曲瑞克；二氢卟酚；氯喹喔啉磺酰胺；西卡前列素；顺式卟啉；克拉屈滨；氯米芬类似物；克霉唑；collismycin A；collismycin B；康普瑞汀A4；康普瑞汀类似物；conagenin；crambescidin 816；克雷斯托；念珠藻素8；念珠藻素A衍生物；curacin A；环戊蒽醌；环铂(cycloplatam)；塞匹霉素；阿糖胞苷十八烷基磷酸钠；溶细胞因子；磷酸己烷雌酚(cytostatin)；达昔单抗；地西他滨；脱氢膜海鞘素B；德舍瑞林；地塞米松；右异环磷酰胺；右丙亚胺；右维拉帕米；地吖醌；膜海鞘素B；didox；二乙基去甲精胺；二氢-5-氮杂胞苷；9-二氢泰素；二氧杂霉菌素(dioxamycin)；二苯基螺莫司汀；多西他赛；廿二醇；多拉司琼；去氧氟尿苷；屈洛昔芬；屈大麻酚；度卡霉素SA；依布硒啉；依考莫司汀；依地福新；依决洛单抗(edrecolomab)；依氟鸟氨酸；榄香烯；乙嘧替氟；表柔比星；爱普列特；雌莫司汀类似物；雌激素激动剂；雌激素拮抗剂；依他硝唑；磷酸依托泊苷；依西美坦；法曲唑；法扎拉滨；芬维A胺；非格司亭；非那雄胺；夫拉平度；氟卓斯汀；fluasterone；氟达拉滨；盐酸氟道诺霉素(fluorodaunorunicin hydrochloride)；福酚美克；福美司坦；福司曲星；福莫司汀；德卟啉钆(gadolinium texaphyrin)；硝酸镓；加洛他滨；加尼瑞克；明胶酶抑制剂；吉西他滨；谷胱甘肽抑制剂；hepsulfam；调蛋白；六亚甲基双乙酰胺；金丝桃素；伊班膦酸；伊达比星；艾多昔芬；伊决孟酮；伊莫福新；伊洛马司他；咪唑并吖啶酮；咪喹莫特；免疫刺激肽；胰岛素样生长因子-1受体抑制剂；干扰素激动剂；干扰素；白介素；碘苄胍；碘代多柔比星；4-甘薯苦醇；伊罗普拉；伊索拉定；异邦格唑；异高软海绵素B；伊他司琼；加斯普拉诺利得(jasplakinolide)；卡哈拉里德F(kahalalide F)；三乙酸片螺素-N；兰瑞肽；雷那霉素；来格司亭；硫酸香菇多糖；雷波斯他汀；来曲唑；白血病抑制因子；白细胞α干扰素；亮丙瑞林+雌激素+黄体酮；亮丙瑞林；左旋咪唑；利阿唑；线性多胺类似物；亲脂性二糖肽；亲脂性铂化合物；lissoclinamide 7；洛铂；蚯蚓磷脂；洛美曲索；氯尼达明；洛索蒽醌；HMG-CoA还原酶抑制剂(诸如但不限于洛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、他汀类、辛伐他汀和阿托伐他汀)；洛索立宾；勒托替康；lutetium texaphyrin；lysofylline；裂解肽；美坦辛；曼诺他汀A；马立马司他；马索罗酚；乳腺丝抑蛋白；基质溶解因子抑制剂；基质金属蛋白酶抑制剂；美诺立尔；美巴龙(merbarone)；阿伏瑞林；蛋氨酸酶(methioninase)；胃复安；MIF抑制剂；米非司酮；米替福星；米立司亭；错配的双链RNA；米托胍腙；二溴卫矛醇；丝裂霉素类似物；米托萘胺；迈托毒素成纤维细胞生长因子-皂草素；米托蒽醌；莫法罗汀；莫拉司亭；人绒毛膜促性腺激素单克隆抗体；单磷酰脂质A+分支杆菌细胞壁sk；莫哌达醇；多重耐药基因抑制剂；基于多肿瘤抑制基因1的治疗；芥子抗癌剂；印度洋海绵B(mycaperoxide B)；分枝杆菌细胞壁提取物；myriaporone；N-乙酰地那林；N-取代苯甲酰胺；那法瑞林；nagrestip；纳洛酮+喷他佐辛；napavin；naphterpin；那托司亭；奈达铂；奈莫柔比星；奈立膦酸；中性内肽酶；尼鲁米特；尼萨霉素；一氧化氮调节剂；硝基氧抗氧化剂；nitrullyn；O6-苄基鸟嘌呤；奥曲肽；okicenone；寡核苷酸；奥那司酮；昂丹司琼；昂丹司琼；oracin；口服细胞因子诱导剂；奥马铂；奥沙特隆；奥沙利铂；oxaunomycin；紫杉醇；紫杉醇类似物；紫杉醇衍生物；palauamine；palmitoylrhizoxin；帕米膦酸；人参炔三醇；帕诺米芬；parabactin；泊泽尼普定；培门冬酶；培得星(peldesine)；戊糖多硫酸钠；喷司他丁；喷曲唑；全氟溴烷；培磷酰胺；紫苏醇；吩嗪霉素(phenazinomycin)；苯乙酸盐；磷酸酶抑制剂；溶链菌制剂(picibanil)；盐酸毛果芸香碱；吡柔比星；吡曲克辛；placetin A；placetin B；纤溶酶原激活物抑制剂；铂络合物；铂化合物；铂-三胺络合物；卟吩姆钠；紫菜霉素；强的松；丙基双吖啶酮；前列腺素J2；蛋白酶体抑制剂；基于蛋白质A的免疫调节剂；蛋白激酶C抑制剂；蛋白激酶C抑制剂；微藻；蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂；嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂；红紫素；甲氧基吡唑啉吖啶；吡哆基化血红蛋白聚氧乙烯缀合物；raf拮抗剂；雷替曲塞；雷莫司琼；ras法尼基蛋白转移酶抑制剂；ras抑制剂；ras-GAP抑制剂；去甲基化瑞替普汀；铼Re 186依替膦酸盐；根霉素；核糖酶；RII异维A酰胺；罗谷亚胺；罗希吐碱；罗莫肽；罗喹美克；rubiginone B1；ruboxyl；沙芬戈；saintopin；SarCNU；sarcophytol A；沙格司亭；Sdi 1模拟物；司莫司汀；衰老衍生的抑制剂1；有义寡核苷酸；信号转导抑制剂；信号转导调节剂；单链抗原结合蛋白；西佐喃；索布佐生；硼卡钠；苯乙酸钠；solverol；生长调节素结合蛋白；索纳明；斯帕磷酸；穗霉素D(spicamycin D)；螺莫司汀；斯耐潘定；海绵抑素1(spongistatin 1)；角鲨胺；干细胞抑制剂；干细胞分裂抑制剂；stipiamide；溶基质蛋白酶抑制剂；sulfinosine；强效血管活性肠肽拮抗剂；suradista；苏拉明；苦马豆素；合成的糖胺聚糖；他莫司汀；它莫西芬甲碘化物；牛磺莫司汀；他扎罗汀；替可加兰钠；替加氟；tellurapyrylium；端粒酶抑制剂；替莫卟吩；替莫唑胺；替尼泊苷；四氯十氧化物(tetrachlorodecaoxide)；tetrazomine；菌体胚素(thaliblastine)；噻可拉林(thiocoraline)；血小板生成素；血小板生成素模拟物；胸腺法新；胸腺生成素受体激动剂；胸腺曲南；促甲状腺激素；乙基锡初紫红素(tin ethyletiopurpurin)；替拉扎明；二氯化二茂钛(titanocene bichloride)；topsentin；托瑞米芬；全能干细胞因子；翻译抑制剂；维甲酸；三乙酰尿苷；曲西瑞宾；三甲曲沙；曲普瑞林；托烷司琼；妥罗雄脲；酪氨酸激酶抑制剂；酪氨酸磷酸化抑制剂(tyrphostin)；UBC抑制剂；乌苯美司；泌尿生殖窦衍生的生长抑制因子；尿激酶受体拮抗剂；伐普肽；variolin B；载体系统；红细胞基因治疗；维拉雷琐；藜芦胺；verdins；维替泊芬；长春瑞滨；威科萨汀(vinxaltine)；
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伏罗唑；扎诺特隆；折尼铂；亚苄维C(zilascorb)；和净司他丁斯酯。另外的抗癌药物是5-氟尿嘧啶和亚叶酸。当用于采用沙利度胺和拓扑异构酶抑制剂的方法中时，这两种试剂特别有用。在一些实施方案中，本公开的FLT3结合蛋白与吉西他滨组合使用。在一些实施方案中，如本文所述的FLT3结合蛋白在手术之前、期间或之后施用。
在一些实施方案中，如本文所述的FLT3结合蛋白(例如，靶向FLT3的三特异性蛋白)或包含其的药物组合物的施用方式根据已知方法来进行，例如通过皮下、静脉内、腹膜内、脑内、皮内、肌肉内、眼内、动脉内、鞘内或病灶内途径的注射或输注、或通过吸入或通过持续释放系统。在一些实施方案中，如本文所述的FLT3结合蛋白(例如，靶向FLT3的三特异性蛋白)或包含其的药物组合物通过输注或快速推注来施用。在一些实施方案中，如本文所述的FLT3结合蛋白(例如，靶向FLT3的三特异性蛋白)或包含其的药物组合物通过鼻或肺，例如以液体或粉末气溶胶(冻干的)形式来施用。在一些实施方案中，如本文所述的FLT3结合蛋白(例如，靶向FLT3的三特异性蛋白)或包含其的药物组合物根据需要以静脉内、肠胃外或皮下施用。当全身施用时，包含如本文所述的FLT3结合蛋白(例如，靶向FLT3的三特异性蛋白)的药物组合物例如是无菌的、无热原的并且在适当考虑pH、等渗性和稳定性的肠胃外可接受的溶液中。
FLT3表达的检测方法和FLT3相关癌症的诊断方法
根据本公开的另一实施方案，提供了用于检测体外或体内FLT3表达的试剂盒。试剂盒包括前述FLT3结合蛋白(例如，含有标记的抗FLT3单结构域抗体或其抗原结合片段的FLT3结合蛋白)，以及一种或多种用于检测所述标记的化合物。在一些实施方案中，标记选自荧光标记、酶标记、放射性标记、核磁共振活性标记、发光标记和发色团标记。
在一些情况下，在生物样品中检测FLT3表达。样品可以是任何样品，包括但不限于来自活检、尸检和病理标本的组织。生物样品还包括组织切片，例如，用于组织学目的的冷冻切片。生物样品还包括体液，诸如血液、血清、血浆、痰液、脊髓液或尿液。生物样品通常获自哺乳动物，诸如人或非人灵长类动物。
在一个实施方案中，提供了一种通过以下项来确定对象是否患有癌症的方法：将来自对象的样品与本文所公开的抗FLT3单结构域抗体接触；以及检测单结构域抗体与样品的结合。相比于抗体与对照样品的结合，抗体与样品的结合增加将对象鉴定为患有癌症。
在另一实施方案中，提供了一种通过以下项来确认对象的癌症诊断的方法：将来自诊断患有癌症的对象的样品与本文所公开的抗FLT3单结构域抗体接触；以及检测抗体与样品的结合。相比于抗体与对照样品的结合，抗体与样品的结合增加证实了对象的癌症诊断。
在所公开方法的一些实例中，FLT3单结构域抗体是直接标记的。在一些实例中，方法进一步包括使特异性结合抗FLT3单结构域抗体的二抗与样品接触；以及检测二抗的结合。相比于二抗与对照样品的结合，二抗与样品的结合增加检测到对象的病况或证实了对象的癌症诊断。在一些情况下，病况是源自两种主要血细胞谱系，即髓性细胞系(其产生粒细胞、红细胞、血小板、巨噬细胞和肥大细胞)或淋巴细胞系(其产生B、T、NK和浆细胞)中的任一种的血液恶性肿瘤，诸如所有类型的白血病、淋巴瘤和骨髓瘤，例如AML。在一些实施方案中，癌症是神经内分泌癌、前列腺癌、肺癌、胃癌、鳞状细胞癌、胰腺癌、胆管癌、三阴性乳腺癌或卵巢癌(诸如上皮性卵巢癌)或表达FLT3任何其他类型的癌症。在一些实例中，对照样品是来自没有癌症的对象的样品。在特定实例中，样品是血液或组织样品。
在一些情况下，结合(例如特异性结合)FLT3的抗体用可检测标记直接标记。在另一实施方案中，结合(例如，特异性结合)FLT3的抗体(一抗)是未标记的，并且可以结合特异性结合FLT3的抗体的二抗或其他分子是标记的。选择二抗以使其能够特异性结合特定物种和类别的一抗。例如，如果一抗是美洲驼IgG，那么二抗可以是抗美洲驼IgG。可以结合至抗体的其他分子包括但不限于蛋白A和蛋白G，这两种都是可商购获得的。抗体或二抗的合适标记如上所述，并且包括各种酶、辅基、荧光材料、发光材料、磁性试剂和放射性材料。合适的酶的非限制性实例包括辣根过氧化物酶、碱性磷酸酶、β-半乳糖苷酶或乙酰胆碱酯酶。合适的辅基复合物的非限制性实例包括链霉抗生物素蛋白/生物素和抗生物素蛋白/生物素。合适的荧光材料的非限制性实例包括伞形酮、荧光素、异硫氰酸荧光素、罗丹明、二氯三嗪基胺荧光素、丹磺酰氯或藻红蛋白。非限制性示例性发光材料是鲁米诺；非限制性示例性磁性试剂是钆，并且非限制性示例性放射性标记包括125I、131I、35S或3H。
在替代实施方案中，可以通过竞争免疫测定在生物样品中分析FLT3，该竞争免疫测定利用用可检测物质标记的FLT3标准品和特异性结合FLT3的未标记抗体。在此测定中，将生物样品、经标记FLT3标准品和特异性结合FLT3的抗体合并在一起，并确定与未标记的抗体结合的经标记FLT3标准品的量。生物样品中FLT3的量相对于与特异性结合FLT3的抗体结合的经标记FLT3标准品的量成反比。
本文公开的免疫测定和方法可用于多种目的。在一个实施方案中，特异性结合FLT3的抗体可用于检测细胞培养物中的细胞中FLT3的产生。在另一实施方案中，抗体可用于检测生物样品诸如组织样品或血液或血清样品中FLT3的量。在一些实例中，FLT3是细胞表面FLT3。在其他实例中，FLT3是可溶性FLT3(例如，细胞培养上清液中的FLT3或体液样品诸如血液或血清样品中的可溶性FLT3)。
在一个实施方案中，提供了一种用于检测生物样品诸如血液样品或组织样品中的FLT3的试剂盒。例如，为了确认对象的癌症诊断，可以进行活检以获得组织样品用于组织学检查。或者，可以获得血液样品以检测可溶性FLT3蛋白或片段的存在。根据本公开，用于检测多肽的试剂盒通常包含特异性结合FLT3的单结构域抗体。在一些实施方案中，试剂盒中包括抗体片段，诸如scFv片段、VH结构域或Fab。在进一步的实施方案中，抗体被标记(例如，用荧光、放射性或酶标记)。
在一个实施方案中，试剂盒包括公开了结合FLT3的抗体的使用方式的说明材料。说明材料可以写成电子形式(诸如计算机软盘或光盘)，可以是可视的(诸如视频文件)，或通过电子网络提供，例如通过互联网、万维网、内联网或其他网络。试剂盒还可包括另外的组分以促进设计试剂盒所针对的特定应用。因此，例如，试剂盒可以另外包含检测标记的工具(诸如用于酶标记的酶底物、用于检测荧光标记的过滤器集、合适的第二标记诸如二抗等)。试剂盒可另外包括缓冲剂和常规用于实施特定方法的其他试剂。此类试剂盒和适当的内容物是本领域技术人员熟知的。
在一个实施方案中，诊断试剂盒包括免疫测定。尽管免疫测定的细节可能随所采用的特定形式而变化，但检测生物样品中的FLT3的方法通常包括使生物样品与在免疫反应性条件下与FLT3多肽特异性反应的抗体接触的步骤。使抗体在免疫反应性条件下特异性结合以形成免疫复合物，并且直接或间接检测免疫复合物(结合抗体)的存在。
确定细胞表面标志物存在或不存在的方法是本领域公知的。例如，抗体可以与其他化合物缀合，包括但不限于酶、磁珠、胶体磁珠、半抗原、荧光染料、金属化合物、放射性化合物或药物。抗体还可用于免疫测定，诸如但不限于放射免疫测定(RIA)、ELISA或免疫组织化学测定。抗体还可用于荧光激活细胞分选(FACS)。FACS采用多个颜色通道、低角度和钝角光散射检测通道以及在其他更复杂的检测水平下的阻抗通道，以分离或分选细胞。参见U.S.专利号5,061,620。如本文所公开的，任何结合FLT3的单结构域抗体都可以用于这些测定中。因此，抗体可用于常规免疫测定，包括但不限于ELISA、RIA、FACS、组织免疫组织化学、蛋白质印迹或免疫沉淀。
实施例
实施例1：筛选用于鉴定FLT3结合结构域的噬菌体展示文库
用在Expi293细胞中表达的纯化的FLT3蛋白免疫接种美洲驼。从分离自免疫接种的美洲驼的循环B细胞构建用于表达重链可变抗体结构域的噬菌体展示文库(参见van derLinden,de Geus,Stok,Bos,van Wassenaar,Verrips和Frenken.2000.J Immunol Methods240:185-195)。通过在大肠杆菌中表达美洲驼抗FLT3蛋白、制备周质提取物及进行比色ELISA来筛选噬菌体克隆与FLT3的结合。相对于缺乏FLT3蛋白的对照孔，鉴定了70个独特的仅重链的序列(SEQ ID No.1-70)，它们在用人FLT3蛋白进行的ELISA筛选中产生信号(数据提供于表2中)。这些重链可变结构域的CDR1、CDR2和CDR3序列列于上表1中。
表2：ELISA测定中美洲驼抗人FLT3抗体与人FLT3的结合(表2中的数值代表比色ELISA的吸光度读数)
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Figure BDA0003902943430000831
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实施例2：仅FLT3结合重链的单结构域抗体掺入靶向FLT3的多特异性蛋白中以及T 细胞依赖性细胞毒性测定
将抗FLT3抗体序列克隆到DNA构建体中以表达重组多特异性蛋白(SEQ IDNo.196-266)。多特异性蛋白的编码序列含有用于分泌型细胞表达的信号肽、抗FLT3抗体可变结构域(SEQ ID No.1-70)之一、人源化单结构域抗白蛋白抗体可变结构域(SEQ IDNo.372)、人源化抗CD3抗体scFv片段(SEQ ID No.373)和六个组氨酸序列的重复序列(SEQID No.374)。在抗体结构域之间的连接处插入接头序列(SEQ ID No.375)。将这些抗FLT3/抗白蛋白/抗CD3多特异性蛋白构建体转染到Expi293细胞(Life Technologies)中。来自转染的Expi293细胞的条件培养基中的多特异性蛋白的量通过使用具有蛋白A尖端的Octet仪器，使用与抗FLT3/抗白蛋白/抗CD3蛋白具有相似分子量的多特异性蛋白作为标准品来量化。
在T细胞依赖性细胞毒性测定中测试条件培养基(参见Nazarian AA,ArchibequeIL,Nguyen YH,Wang P,Sinclair AM,Powers DA.2015.J Biomol Screen.20:519-27)。在此测定中，将表达FLT3的萤光素酶标记的MV-4-11细胞(双表型B型骨髓单核细胞白血病细胞系，
Figure BDA0003902943430000861
CRL-9591TM)与纯化的人T细胞合并，并滴定抗FLT3/抗白蛋白/抗CD3多特异性蛋白。如果多特异性蛋白指导T细胞杀死MV-4-11细胞，则在实验开始后48小时进行的萤光素酶测定中的信号应该会降低。图1-11示出了TDCC活力结果的图。来自TDCC测定的EC50值列于表3和4中。最有效的分子具有3pM的EC50值。TDCC测定的阴性对照是抗GFP/抗白蛋白/抗CD3蛋白，并且此蛋白不指导T细胞杀死MV-4-11细胞，除了在测试的最高浓度下有轻微活性(例如，图10和21)。由于多特异性蛋白含有抗白蛋白结构域，所以TDCC测定也在15mg/ml人血清白蛋白(HSA)的存在下进行，以测量与白蛋白结合时的定向T细胞杀伤(图12-21)。对于所有测试的靶向FLT3的多特异性蛋白，定向T细胞杀伤的EC50值在HSA存在下均增加(表3)，并且还相对于在牛血清白蛋白(BSA)存在下定向T细胞杀伤的EC50值增加(图1-11和表3和4)。多特异性蛋白中的抗白蛋白结构域不与BSA结合(数据未示出)。
表3：含有美洲驼抗FLT3序列的抗FLT3/抗白蛋白/抗CD3多特异性蛋白对MV-4-11细胞的重定向T细胞杀伤的EC50值(n/a表示活性不足以使用所测试的蛋白质浓度计算EC50)
Figure BDA0003902943430000862
Figure BDA0003902943430000871
Figure BDA0003902943430000881
表4：含有美洲驼抗FLT3序列的抗FLT3/抗白蛋白/抗CD3多特异性蛋白对MV-4-11细胞的重定向T细胞杀伤的EC50值
Figure BDA0003902943430000882
Figure BDA0003902943430000891
实施例3：仅抗FLT3结合重链的人源化单结构域抗体和含有所述抗体的多特异性 蛋白
七种美洲驼抗FLT3抗体序列通过将它们的CDR序列移植到人种系序列上而被人源化，同时保留一些美洲驼构架序列以确保抗体不失去活性(SEQ ID No.71-76；389-390)。这八个人源化序列被克隆到表达构建体中，用于在CHO细胞中表达抗FLT3/抗白蛋白/抗CD3多特异性蛋白(SEQ ID No.267-272；391-392)。将构建体稳定转染到CHO细胞中，并使用稳定转染子池来表达多特异性蛋白。使用亲和色谱及多模式色谱从CHO条件培养基中纯化多特异性蛋白。纯化的蛋白质的SDS-PAGE(图23)显示蛋白质被纯化至大于95％的纯度。还通过分析尺寸排阻色谱分析纯化的蛋白质，并且发现其为99％单体(数据未示出)。使用表达FLT3的MV-4-11(急性髓性白血病细胞系)和EOL1细胞(急性髓性(嗜酸性)白血病细胞系)在如实施例2中所述的TDCC测定中测试这些纯化的蛋白质。在存在15mg/ml BSA或15mg/mlHSA的情况下进行测定，以测量与白蛋白结合时的定向细胞杀伤。由于这些多特异性蛋白中的抗白蛋白结构域与BSA没有可测量的结合，因此BSA作为添加HSA的阴性对照。这些TDCC测定的结果绘制于图24-27和图38-39中，并且定向T细胞杀伤的EC50值列于表5和表6中。图24-25和图38-39中的MV-4-11数据及表5和6中相应的EC50值代表使用从两个不同T细胞供体分离的T细胞进行的测定的结果。在不存在HSA下，两种细胞系均观察到有效的定向T细胞杀伤，其中EC50值的范围为1.6pM至22pM。添加HSA后，EC50值增加，范围为从10pM至408pM。还在TDCC测定中用表达FLT3的THP1细胞(急性单核细胞性白血病)在不存在或存在15mg/ml HSA下(图30和31)测试纯化的蛋白质，或用表达FLT3的MOLM13(急性髓性白血病)和HL60(人白血病)细胞(图32和33)在15mg/ml HSA存在下测试纯化的蛋白质。从这些TDCC测定数据计算的EC50值也列在表5中。对于THP1细胞，在不存在HSA下，EC50值的范围为23pM至268pM，而在HSA存在下，EC50值的范围为46pM至856pM。对于MOLM13细胞，在HSA存在下，EC50值的范围为30pM至229pM，而对于HL60细胞，在HSA存在下，EC50值的范围为551pM至5478pM。与所有其他细胞系相比，采用HL60细胞的FLT3 TriTAC定向T细胞杀伤的效力较弱。预计如果在稍后的时间点(例如72或96小时)测量HL60细胞的活力，则杀伤的幅度会更大并且杀伤力会更强。阴性对照抗GFP/抗白蛋白/抗CD3蛋白在这些TDCC测定中没有活性，除了在所测试的最高浓度(>10nM)下的少量杀伤。
表5：含有人源化抗FLT3序列的纯化的抗FLT3/抗白蛋白/抗CD3多特异性蛋白对MV-4-11、EOL1、THP1、MOLM13和HL60细胞的重定向T细胞杀伤的EC50值
Figure BDA0003902943430000901
表6：含有人源化抗FLT3序列的纯化的抗FLT3/抗白蛋白/抗CD3多特异性蛋白对MV-4-11细胞的重定向T细胞杀伤的EC50值
Figure BDA0003902943430000911
实施例4：抗FLT3多特异性蛋白的亲和力测定
纯化的多特异性蛋白对人和食蟹猴FLT3的亲和力用Octet仪器测量，其中链霉亲和素端头装载有生物素化的人或食蟹猴FLT3蛋白。然后将端头与含有50、16.7、5.6或1.9nM多特异性蛋白的溶液一起培育。通过测量抗FLT3/抗白蛋白/抗CD3多特异性蛋白与所捕获的生物素化FLT3蛋白结合的结合率和解离率来计算表7中列出的亲和力(KD)。多特异性蛋白与人FLT3结合的亲和力范围为0.7至8.1nM，并且它们与食蟹猴FLT3结合的亲和力范围为2.7至214nM。
表7：含有人源化抗FLT3序列的纯化的抗FLT3/抗白蛋白/抗CD3多特异性蛋白对人或食蟹猴FLT3的亲和力
Figure BDA0003902943430000912
Figure BDA0003902943430000921
使用来自实施例2的条件培养基，用已知浓度的抗FLT3/抗CD3多特异性蛋白进行额外的亲和力测定。所测试的多特异性蛋白包含美洲驼抗FLT3序列FLL8、FLL41、FLL71、FLL92、FLL134或FLL153。具有链霉亲和素端头的Octet仪器装载有生物素化的人或食蟹猴FLT3蛋白，并且结合FLT3的KD值通过测量抗FLT3/抗CD3多特异性蛋白与生物素化FLT3蛋白结合的结合率和解离率来计算。使用单一50nM浓度的抗FLT3/抗CD3多特异性蛋白进行亲和力测量，这允许排序效力。测得的相对亲和力列于表8中。多特异性蛋白以范围在1.4至41nM内的KD值与人FLT3结合，而以范围在2至102nM内的KD值与食蟹猴FLT3结合。
表8：含有美洲驼抗FLT3序列的纯化的抗FLT3/抗白蛋白/抗CD3多特异性蛋白对人或食蟹猴FLT3的相对亲和力
Figure BDA0003902943430000922
实施例5：同位EOL1异种移植模型中的肿瘤消退和抑制
本公开的示例性靶向FLT3的多特异性蛋白的体内功效研究使用表达萤光素酶和GFP的EOL1同位模型进行。EOL1 LucGFP细胞通过尾静脉静脉内注射到6-8周大的雌性Nod/Scid/IL2Rg-/-(NSG)动物中。腹膜内注射D-萤光素，随后用异氟烷麻醉，随后进行全身生物发光成像(BLI)，以实现监测肿瘤负荷。由肿瘤细胞表达的萤光素酶与萤光素之间的相互作用发出的生物发光信号通过成像被捕获并被量化为总通量(光子/秒)。当所有动物的总通量达到平均15E6时，通过尾静脉推注向动物注射来自PBMC的扩增的T细胞。简言之，用合适的人T细胞活化/扩增试剂盒激活泛T细胞。三天后，每两天添加一次IL2，直到第11天。收获细胞，磁性地去除活化/扩增珠，并且洗涤细胞并重悬于PBS中。T细胞注射后2天，如上所述对小鼠进行成像，并将动物随机分组。
T细胞植入后三天，通过尾静脉推注施用单剂量的本公开的靶向FLT3的多特异性蛋白和阴性对照靶向GFP的多特异性蛋白。动物在表现出后肢麻痹时被处死，这是AML同位模型的终点。预计靶向FLT3的多特异性蛋白将以剂量依赖性方式导致肿瘤消退。
实施例6：FLT3 TriTAC在食蟹猴中的药代动力学和药效学
将FLT3 TriTAC(SEQ ID NO:269，含有FLT3结合物FLH19C，SEQ ID NO:73)以10、100和1000μg/kg的剂量向食蟹猴单次i.v.推注，每个剂量组有两个测试对象。此FLT3TriTAC与食蟹猴FLT3(参见表7)结合，并与食蟹猴CD3和食蟹猴血清白蛋白结合，如使用生物层干涉法测定确定的亲和力分别为3.3nM和4.4nM(数据未示出)。在给药后的不同时间点收集的血清样品中存在的FLT3 TriTAC的量是使用电化学发光ELISA测定测量的，该测定使用识别FLT3 TriTAC分子的抗ALB结构域和抗CD3结构域的经标记抗体作为捕获和检测试剂。测得的血清浓度与时间和剂量的关系绘制在图34中。从这些数据计算的药代动力学特性列于表9中。
表9：在食蟹猴中给予的FLT3 TriTAC的药代动力学特性
Figure BDA0003902943430000931
为了确定FLT3 TriTAC是否指导食蟹猴T细胞杀死内源性食蟹猴FLT3表达细胞，在从上述药代动力学研究收集的样品中测量血清中的可溶性FLT3L和全血中的FLT3 RNA。预计FLT3表达细胞的耗尽会导致可溶性FLT3L的增加(参见Brauchle等人Mol Cancer Ther2020；19:1875-88)。使用对非人灵长类动物FLT3L有特异性的电化学发光ELISA(MesoScale Discovery)测量在不同时间点采集的血清样品中的FLT3L水平(图35)。对于100和1,000μg/kg的剂量组，可溶性FLT3L在研究过程中增加。10μg/kg剂量组中的两个对象之一在72和144小时时间点下的FLT3L略有增加，在336小时时间点恢复到给药前水平。如果FLT3表达细胞从全血或骨髓中耗尽，则预期FLT3转录物将从纯化自全血或骨髓的RNA中耗尽。使用试剂盒(Qiagen)从全血或骨髓中纯化RNA，通过逆转录酶反应制备cDNA，并使用qPCR，使用标准曲线qPCR方法测量FLT3的存在量。FNTA用作qPCR反应的持家基因。图36中绘制的是从100和1,000μg/kg组中分离的血液样品中针对FNTA归一化的FTL3 RNA水平。图37中绘制的是从100和1,000μg/kg组中分离的骨髓样品中针对FNTA归一化的FTL3 RNA水平。与给药前收集的样品相比，FLT3 RNA在所有测量的时间点下都大大减少。合并的FLT3L和FLT3 RNA数据表明，当以100和1,000μg/kg给药时，FLT3 TriTAC在食蟹猴中消除了FLT3表达细胞。
尽管已经在本文中示出和描述了本发明的优选实施方案，但是对本领域技术人员显而易见的是，此类实施方案仅通过举例方式提供。在不脱离本发明的情况下，本领域技术人员现将会想到众多变化、改变和替代。应当理解，本文所述的本发明的实施方案的各种替代方案可以用于实践本发明。所附权利要求旨在限定本发明的范围，并且由此涵盖这些权利要求及其等效物范围内的方法和结构。
序列
Figure BDA0003902943430000941
Figure BDA0003902943430000951
Figure BDA0003902943430000961
Figure BDA0003902943430000971
Figure BDA0003902943430000981
Figure BDA0003902943430000991
Figure BDA0003902943430001001
Figure BDA0003902943430001011
Figure BDA0003902943430001021
Figure BDA0003902943430001031
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Figure BDA0003902943430001051
Figure BDA0003902943430001061
Figure BDA0003902943430001071
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Figure BDA0003902943430001091
Figure BDA0003902943430001101
Figure BDA0003902943430001111
Figure BDA0003902943430001121
Figure BDA0003902943430001131
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Figure BDA0003902943430001171
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Figure BDA0003902943430001281
Figure BDA0003902943430001291
Figure BDA0003902943430001301
Figure BDA0003902943430001311
Figure BDA0003902943430001321
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Figure BDA0003902943430001391
Figure BDA0003902943430001401
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Figure BDA0003902943430001431
Figure BDA0003902943430001441
Figure BDA0003902943430001451
序列表
<110> 哈普恩治疗公司
<120> FLT3结合蛋白及使用方法
<130> 47517-744.601
<140>
<141>
<150> 62/980,051
<151> 2020-02-21
<160> 407
<170> PatentIn版本 3.5
<210> 1
<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 1
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
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20 25 30
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Gly Arg Phe Ala Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr Leu
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Val Leu Ser Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 2
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<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
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<223> 对人工序列的描述：合成的
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<223> 对人工序列的描述：合成的
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<213> 人工序列
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<223> 对人工序列的描述：合成的
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<400> 11
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Asp
1 5 10 15
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Gly Arg Phe Ala Ile Ser Arg Glu Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Arg
85 90 95
Val Leu Ser Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser
100 105 110
<210> 13
<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 13
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Gln Ala Ser Gly Val Thr Phe Asn Ile Asn
20 25 30
Tyr Ile Asp Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Arg Gln Arg Glu Trp Val
35 40 45
Ala Gln Ile Thr Arg Asp Ser Thr Arg Phe Tyr Ala Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Ala Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Met Val Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Leu Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Arg
85 90 95
Ile Leu Ser Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser
100 105 110
<210> 14
<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 14
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asp Phe Ser Ile Ser
20 25 30
Tyr Ile Asp Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Asn Glu Arg Glu Trp Val
35 40 45
Ala Gln Ile Thr Arg Gly Gly Asp Ser Phe Tyr Ala Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Ala Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Arg
85 90 95
Ile Leu Ser Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser
100 105 110
<210> 15
<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 15
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Thr Phe Ser Arg Asn
20 25 30
Tyr Ile Asp Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Trp Val
35 40 45
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65 70 75 80
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100 105 110
<210> 16
<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 16
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Val Thr Phe Ser Ile Ser
20 25 30
Tyr Ile Asp Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Asn Glu Arg Glu Trp Val
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100 105 110
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<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 17
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Val Thr Phe Ser Ile Asn
20 25 30
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100 105 110
<210> 18
<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 18
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Thr Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Thr Phe Ser Arg Asn
20 25 30
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 19
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Thr Phe Ser Lys Asn
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<210> 20
<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 20
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Thr Ser Ser Arg Asn
20 25 30
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 21
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ser Ala Ser Gly Ser Thr Phe Ser Arg Asn
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<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 22
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Asp
1 5 10 15
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 23
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Arg Thr Phe Ser Gly Phe
20 25 30
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115 120 125
<210> 24
<211> 125
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 24
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Arg Thr Phe Ser Gly Phe
20 25 30
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115 120 125
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<211> 125
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 25
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Arg Thr Phe Ser Gly Phe
20 25 30
Gly Thr Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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85 90 95
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100 105 110
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115 120 125
<210> 26
<211> 125
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 26
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Arg Thr Phe Ser Gly Phe
20 25 30
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115 120 125
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<211> 125
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 27
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
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<211> 125
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 28
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
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115 120 125
<210> 29
<211> 125
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 29
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Gly Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Arg Thr Phe Ser Gly Phe
20 25 30
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100 105 110
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115 120 125
<210> 30
<211> 128
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 30
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Arg Thr Phe Ser Gly Phe
20 25 30
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115 120 125
<210> 31
<211> 125
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 31
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
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20 25 30
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35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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100 105 110
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115 120 125
<210> 32
<211> 128
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 32
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
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<210> 33
<211> 125
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 33
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
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115 120 125
<210> 34
<211> 125
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 34
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
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115 120 125
<210> 35
<211> 125
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 35
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
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100 105 110
Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 36
<211> 125
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 36
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
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115 120 125
<210> 37
<211> 128
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 37
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Asp
1 5 10 15
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20 25 30
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115 120 125
<210> 38
<211> 128
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 38
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
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<210> 39
<211> 125
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 39
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
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20 25 30
Gly Thr Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
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50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Val Gln Val Ser Arg Ala Tyr Asp Gly Ile Trp Tyr Ser Gly Gly
100 105 110
Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 40
<211> 127
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 40
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Met Val Ser Cys Ala Ala Ser Gly Gly Thr Trp Ser Ser Tyr
20 25 30
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35 40 45
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50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr
65 70 75 80
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85 90 95
Ala Ala Ala Arg Tyr Phe Thr Ser Ser Val Val Tyr Thr Ser Gly Asn
100 105 110
Asp Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 41
<211> 127
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 41
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Met Val Ser Cys Ala Ala Ser Gly Gly Thr Trp Ser Ser Tyr
20 25 30
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115 120 125
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 42
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
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115 120 125
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 43
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Val Gly Gly
1 5 10 15
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115 120 125
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 44
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Leu Gly Asp
1 5 10 15
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 45
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Leu Gly Asp
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<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 46
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
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<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 47
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<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 48
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Val Gly Gly
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<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 49
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 50
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 51
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 52
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
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<212> PRT
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<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 53
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
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<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 54
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 55
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 56
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<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 57
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<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 58
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 59
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<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 60
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<210> 61
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 61
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<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 62
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 63
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<210> 64
<211> 127
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<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 64
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<212> PRT
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<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 65
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Ala Gln Arg Val Ala Gln Ala Ser Gly Trp Arg Thr Thr Ile Lys Asp
100 105 110
Tyr Gly Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 66
<211> 129
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 66
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Leu Thr Ser Ser Thr Tyr
20 25 30
Arg Met Ala Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Ala
35 40 45
Ala Gly Ile Ser Tyr Ser Ala Asp Ser Gly Gly Ser Thr Asn Tyr Ala
50 55 60
Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn
65 70 75 80
Thr Val Tyr Leu Gln Met Ser Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val
85 90 95
Tyr Tyr Cys Ala Ala Gly Arg Tyr Ser Gly Thr Tyr Asn Ser Pro Tyr
100 105 110
Ser Ser Ser Tyr Val Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser
115 120 125
Ser
<210> 67
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 67
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Thr Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Thr Phe Ser Arg Asn
20 25 30
Thr Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Val Phe Val
35 40 45
Leu Gly Ile Ser Trp Ser Gly Ile Arg Ser Tyr Tyr Leu Asp Ser Ala
50 55 60
Lys Ala Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Gln Glu Gly Ser Ser Pro Gly Pro Tyr Lys Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 68
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 68
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Val Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Gly Thr Phe Gly Tyr Tyr
20 25 30
Ala Val Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ala Ala Val Thr Trp Asn Gly Ala Tyr Leu Tyr Ser Asp Pro Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Gly
85 90 95
Leu Asp Arg Trp Ser Ala Val Val Glu Ser Thr Pro Ser Thr Arg Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 69
<211> 125
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 69
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Gly Ala Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Val Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ala Ala Val Ile Ser Trp Ser Gly Arg Ile Thr Asp Tyr Ala Asp Ser
50 55 60
Val Lys Gly Arg Phe Ser Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Ser Thr Val
65 70 75 80
Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Ala Lys Thr Gly Met Tyr Ile Asp Leu Arg Thr Ser Thr Phe
100 105 110
Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 70
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 70
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Arg Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Thr Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Met
35 40 45
Leu Gly Ile Ser Ser Asn Gly Tyr Arg Arg Tyr Tyr Thr Gly Ser Met
50 55 60
Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Val Lys Lys Thr Val Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Asp Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Ser Glu Asp His Gly Ala Pro Arg Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 71
<211> 125
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 71
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Thr Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ala Ala Ile Ser Trp Ser Gly Ser Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Gly Gly Ser Thr Arg Val Val Val Thr Thr Thr Pro Val Val
100 105 110
Lys Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 72
<211> 125
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 72
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Thr Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Met Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ala Ala Ile Ser Trp Ser Gly Tyr Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Gly Gly Ser Thr Arg Val Val Val Thr Thr Thr Pro Val Val
100 105 110
Lys Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 73
<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 73
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Thr Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Thr Phe Ser Ile Asn
20 25 30
His Phe Ser Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val
35 40 45
Ala Phe Ile Ser Ser Asp Gly Val Ser Ile Asp Val Glu Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Gly Asp Asn Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Tyr
85 90 95
Tyr Arg Gly Phe Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
100 105 110
<210> 74
<211> 125
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 74
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Thr Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Leu Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ala Ala Ile Ser Trp Ser Gly Gly Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Gly Gly Ser Thr Arg Val Val Val Thr Thr Thr Pro Val Val
100 105 110
Lys Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 75
<211> 125
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 75
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Thr Leu Ser Cys Ala Ala Ser Glu Arg Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Thr Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ala Ala Met Ser Trp Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
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65 70 75 80
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85 90 95
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100 105 110
Lys Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 76
<211> 125
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 76
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Thr Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ala Ala Ile Ser Trp Ser Gly Ser Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Gly Gly Ser Thr Arg Val Val Val Thr Thr Thr Pro Val Val
100 105 110
Lys Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 77
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 77
Gly Val Thr Phe Ser Ile Asn Tyr Ile Asp
1 5 10
<210> 78
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 78
Gly Pro Thr Phe Ser Ile Asn Tyr Ile Asp
1 5 10
<210> 79
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 79
Gly Ser Thr Phe Ser Arg Asn Tyr Ile Asp
1 5 10
<210> 80
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 80
Gly Val Thr Phe Ser Ala Ser Tyr Ile Asp
1 5 10
<210> 81
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 81
Gly Ser Thr Phe Asn Asn Tyr Ala Met Asp
1 5 10
<210> 82
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 82
Gly Ser Thr Phe Gly Arg Asn Tyr Ile Asp
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<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 83
Gly Val Thr Phe Asn Ile Asn Tyr Ile Asp
1 5 10
<210> 84
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 84
Gly Phe Asp Phe Ser Ile Ser Tyr Ile Asp
1 5 10
<210> 85
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 85
Gly Val Thr Phe Ser Ile Ser Tyr Ile Asp
1 5 10
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<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 86
Gly Ser Thr Phe Ser Lys Asn Tyr Ile Asp
1 5 10
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<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 87
Gly Ser Thr Ser Ser Arg Asn Tyr Ile Asp
1 5 10
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<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 88
Gly Arg Thr Phe Ser Gly Phe Gly Thr Gly
1 5 10
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<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 89
Gly Gly Thr Trp Ser Ser Tyr Ala Thr Gly
1 5 10
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<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 90
Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Thr Gly
1 5 10
<210> 91
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 91
Gly Arg Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Met Gly
1 5 10
<210> 92
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 92
Gly Arg Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Leu Gly
1 5 10
<210> 93
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 93
Glu Arg Thr Phe Ser Ser Tyr Thr Met Gly
1 5 10
<210> 94
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 94
Glu Arg Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Met Gly
1 5 10
<210> 95
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 95
Gly Arg Thr Phe Ser Thr Leu Thr Val Ala
1 5 10
<210> 96
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 96
Gly Arg Thr Phe Thr Thr Tyr Thr Val Ala
1 5 10
<210> 97
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 97
Gly Arg Thr Phe Asn Leu Tyr Arg Val Gly
1 5 10
<210> 98
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 98
Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr Ala Met Ser
1 5 10
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<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 99
Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Met Ser
1 5 10
<210> 100
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 100
Gly Ser Thr Phe Ser Ile Asn His Phe Ser
1 5 10
<210> 101
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 101
Gly Ser Thr Phe Ser Ile Asn His Phe Ala
1 5 10
<210> 102
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 102
Glu Gly Thr Ile Ser His Ala Ala Met Gly
1 5 10
<210> 103
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 103
Gly Gly Thr Phe Ser Ser Ser Ala Met Gly
1 5 10
<210> 104
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 104
Gly Leu Thr Ser Ser Thr Tyr Arg Met Ala
1 5 10
<210> 105
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 105
Gly Ser Thr Phe Ser Arg Asn Thr Met Gly
1 5 10
<210> 106
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 106
Gly Gly Thr Phe Gly Tyr Tyr Ala Val Gly
1 5 10
<210> 107
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 107
Gly Gly Ala Phe Ser Ser Tyr Val Met Gly
1 5 10
<210> 108
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 108
Gly Arg Thr Phe Thr Asp Tyr Thr Met Gly
1 5 10
<210> 109
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 109
Gln Ile Thr Arg Asp Ser Asn Ser Phe Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
1 5 10 15
<210> 110
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 110
Gln Ile Thr Ser Gly Gly Asn Thr His Tyr Glu Pro Ser Leu Lys Gly
1 5 10 15
<210> 111
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 111
Gln Ile Thr Arg Gly Gly Asp Ser Phe Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
1 5 10 15
<210> 112
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 112
Gln Ile Thr Arg Asp Ser Ser Ser Phe Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
1 5 10 15
<210> 113
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 113
Gln Ile Thr Arg Asp Asp Thr Ser Phe Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
1 5 10 15
<210> 114
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 114
Gln Ile Thr Arg Asp Gly Ser Ser Phe Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
1 5 10 15
<210> 115
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 115
Gln Ile Thr Arg Asp Ser Thr Arg Phe Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
1 5 10 15
<210> 116
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 116
Gln Ile Thr Ser Ala Gly Asn Thr His Tyr Glu Pro Ser Leu Lys Gly
1 5 10 15
<210> 117
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 117
Ala Ile Ser Trp Ala Gly Gly Arg Thr His Tyr Glu Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 118
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 118
Ala Ile Ser Trp Asp Gly Gly Arg Thr His Tyr Ala Asp Phe Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 119
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 119
Ala Ile Ser Trp Val Gly Gly Arg Thr His Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 120
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 120
Ala Ile Ser Trp Ser Gly Gly Arg Thr His Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 121
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 121
Ala Ile Ser Trp Asp Gly Gly Arg Thr His Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 122
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 122
Ala Ile Ser Trp Ser Gly Gly Thr Thr His Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 123
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 123
Ala Val Ser Trp Ser Gly Gly Thr Thr Glu Ile Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 124
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 124
Ala Val Ser Gln Ser Gly Gly Thr Thr His Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 125
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 125
Gly Ile Ser Arg Ser Gly Gly Arg Thr Tyr Tyr Ala Glu Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 126
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 126
Gly Ile Ser Arg Asn Ser Gly Arg Thr Tyr Ala Glu Ser Val Lys Gly
1 5 10 15
<210> 127
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 127
Gly Val Ser Arg Asn Ser Gly Arg Thr Tyr Tyr Ala Glu Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 128
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 128
Gly Ile Ser Arg Asn Ser Gly Arg Thr Tyr Tyr Ala Glu Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 129
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 129
Ala Ile Ser Trp Ser Gly Ser Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 130
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 130
Ala Ile Ser Trp Ser Gly Tyr Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 131
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 131
Ala Ile Ser Trp Ser Gly Gly Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 132
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 132
Ala Met Ser Trp Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 133
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 133
Ala Ile Ser Trp Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 134
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 134
Ala Ile Ser Trp Ser Gly Ser Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 135
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 135
Ala Ser Ile Pro Ser Gly Ser Asn Thr Gly Tyr Ala Glu Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 136
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 136
Ala Ser Ile Pro Thr Gly Ser Asn Thr Ala Tyr Ala Glu Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 137
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 137
Arg Ile Thr Trp Ser Ala Asp Ile Thr Gln Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 138
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 138
Arg Ile Thr Trp Ser Ala Asp Ile Thr Gln Tyr Thr Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 139
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 139
Gly Ile Ser Ser Gly Gly Tyr Lys Ile Gly Tyr Thr Asp Ser Thr Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 140
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 140
Phe Ile Ser Ser Asp Gly Val Ser Ile Asp Val Glu Ser Val Lys Gly
1 5 10 15
<210> 141
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 141
Phe Ile Ser Ser Asp Gly Arg Ser Thr Asp Val Glu Ser Val Lys Gly
1 5 10 15
<210> 142
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 142
Tyr Asp Thr Trp Thr Gly Gly Ser Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Asp
<210> 143
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 143
Thr Ile Thr Gln Asn Asp Val Pro Thr Tyr Tyr Thr His Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 144
<211> 21
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 144
Ala Gly Ile Ser Tyr Ser Ala Asp Ser Gly Gly Ser Thr Asn Tyr Ala
1 5 10 15
Asp Ser Val Lys Gly
20
<210> 145
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 145
Gly Ile Ser Trp Ser Gly Ile Arg Ser Tyr Tyr Leu Asp Ser Ala Lys
1 5 10 15
Ala
<210> 146
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 146
Ala Val Thr Trp Asn Gly Ala Tyr Leu Tyr Ser Asp Pro Val Lys Gly
1 5 10 15
<210> 147
<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 147
Ala Val Ile Ser Trp Ser Gly Arg Ile Thr Asp Tyr Ala Asp Ser Val
1 5 10 15
Lys Gly
<210> 148
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 148
Gly Ile Ser Ser Asn Gly Tyr Arg Arg Tyr Tyr Thr Gly Ser Met Lys
1 5 10 15
Asp
<210> 149
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 149
Ile Ser Trp Ser Gly Ser Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
1 5 10 15
<210> 150
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 150
Ile Ser Trp Ser Gly Tyr Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
1 5 10 15
<210> 151
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 151
Ile Ser Ser Asp Gly Val Ser Ile Asp Val Glu Ser Val Lys Gly
1 5 10 15
<210> 152
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 152
Ile Ser Trp Ser Gly Gly Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
1 5 10 15
<210> 153
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 153
Met Ser Trp Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
1 5 10 15
<210> 154
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 154
Ile Ser Trp Ser Gly Ser Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
1 5 10 15
<210> 155
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 155
Leu Ser Tyr
1
<210> 156
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 156
Leu Asp Tyr
1
<210> 157
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 157
Leu Ser Phe
1
<210> 158
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 158
Leu Ser Asp
1
<210> 159
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 159
Ala Gln Val Ser Arg Ala Tyr Asp Gly Ile Trp Tyr Ser Gly Gly Asp
1 5 10 15
Tyr
<210> 160
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 160
Ala Gln Val Ala Arg Ala Tyr Asp Ser Lys Trp Tyr Ser Gly Gly Asp
1 5 10 15
Tyr
<210> 161
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 161
Ala Gln Val Ala Arg Ala Tyr Asp Gly Asn Trp Tyr Ser Gly Gly Asp
1 5 10 15
Tyr
<210> 162
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 162
Gly Gln Val Ala Arg Ala Tyr Asp Gly Asn Trp Tyr Ser Arg Gly Asp
1 5 10 15
Tyr
<210> 163
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 163
Ala Gln Val Ser Arg Ala Tyr Asp Gly Arg Trp Tyr Ser Ala Val Asp
1 5 10 15
Tyr
<210> 164
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 164
Gly Gln Val Ala Arg Ala Tyr Asp Ser Ser Trp Tyr Ser Arg Gly Asp
1 5 10 15
Tyr
<210> 165
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 165
Ala Gln Val Ala Arg Ala Tyr Asp Ser Arg Trp Tyr Ser Gly Gly Asp
1 5 10 15
Tyr
<210> 166
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 166
Gly Gln Val Ser Arg Ala Tyr Asp Ser Met Trp Tyr Gly Arg Asp Asp
1 5 10 15
Tyr
<210> 167
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 167
Gly Gln Val Ala Arg Ala Tyr Asp Ser Asn Trp Tyr Ser Arg Gly Asp
1 5 10 15
Tyr
<210> 168
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 168
Gly Gln Val Ser Arg Ala Tyr Asp Ser Asn Trp Tyr Ser Arg Asp Asp
1 5 10 15
Tyr
<210> 169
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 169
Gly Gln Val Ala Arg Ala Tyr Asp Thr Arg Trp Tyr Ser Arg Gly Asp
1 5 10 15
Tyr
<210> 170
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 170
Gly Gln Val Ala Arg Ala Tyr Asp Ser Arg Trp Tyr Ser Arg Gly Asp
1 5 10 15
Tyr
<210> 171
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 171
Gly Gln Val Ala Arg Ala Tyr Asp Ser Ser Trp Tyr Ala Arg Gly Asp
1 5 10 15
Tyr
<210> 172
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 172
Val Gln Val Ser Arg Ala Tyr Asp Gly Ile Trp Tyr Ser Gly Gly Asp
1 5 10 15
Tyr
<210> 173
<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 173
Ala Arg Tyr Phe Thr Ser Ser Val Val Tyr Thr Ser Gly Asn Asp Tyr
1 5 10 15
Asp Tyr
<210> 174
<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 174
Ala Arg Tyr Phe Thr Arg Asp Ala Ile Tyr Thr Ser Gly Asp Asp Tyr
1 5 10 15
Asp Tyr
<210> 175
<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 175
Ala Arg Tyr Phe Thr Arg Asp Ala Val Tyr Thr Ser Gly Asp Asp Tyr
1 5 10 15
Asp Tyr
<210> 176
<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 176
Ala Arg Tyr Phe Thr Thr Ser Val Val Tyr Thr Ser Gly Asp Asp Tyr
1 5 10 15
Asp Tyr
<210> 177
<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 177
Ala Arg Tyr Phe Thr Arg Asp Val Val Tyr Thr Ser Gly Asp Asp Tyr
1 5 10 15
Asp Tyr
<210> 178
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 178
Ala Gly Gly Ser Thr Arg Val Val Val Thr Thr Thr Pro Val Val Lys
1 5 10 15
Tyr
<210> 179
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 179
Ala Gly Gly Ser Thr Arg Val Val Val Thr Thr Thr Pro Ile Val Lys
1 5 10 15
Tyr
<210> 180
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 180
Arg Ile Tyr Phe Gly Ser Ser Arg Gly Tyr Asp Tyr
1 5 10
<210> 181
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 181
Arg Thr Tyr Phe Gly Ser Ser Arg Gly Tyr Asp Tyr
1 5 10
<210> 182
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 182
Thr Leu Arg Lys Ser Ser Gly Ile Tyr His Val Asp Asp Tyr Asp Asp
1 5 10 15
<210> 183
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 183
Thr Leu Arg Lys Ser Ser Gly Ile Tyr His Thr Asp Asp Tyr Asp Tyr
1 5 10 15
<210> 184
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 184
Gly Thr Gln Trp Ser Trp Ser Leu Arg Asp Asn Thr Ser
1 5 10
<210> 185
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 185
Gly Thr Gln Trp Ser Trp Ala Leu Arg Asp Ser Thr Ser
1 5 10
<210> 186
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 186
Arg Gly Phe
1
<210> 187
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 187
Arg Gly Ser
1
<210> 188
<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 188
Arg Gly Arg Tyr Ser Ala Ser Tyr Thr Tyr Thr Asn Pro Ala Ser Tyr
1 5 10 15
Lys Tyr
<210> 189
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 189
Arg Val Ala Gln Ala Ser Gly Trp Arg Thr Thr Ile Lys Asp Tyr Gly
1 5 10 15
Tyr
<210> 190
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 190
Gly Arg Tyr Ser Gly Thr Tyr Asn Ser Pro Tyr Ser Ser Ser Tyr Val
1 5 10 15
Tyr
<210> 191
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 191
Ala Gln Glu Gly Ser Ser Pro Gly Pro Tyr Lys Tyr
1 5 10
<210> 192
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 192
Asp Arg Trp Ser Ala Val Val Glu Ser Thr Pro Ser Thr
1 5 10
<210> 193
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 193
Ala Lys Thr Gly Met Tyr Ile Asp Leu Arg Thr Ser Thr Phe Asp Tyr
1 5 10 15
<210> 194
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 194
Ser Glu Asp His Gly Ala Pro Arg Tyr Asp Tyr
1 5 10
<210> 195
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 195
Gly Gly Ser Thr Arg Val Val Val Thr Thr Thr Pro Val Val Lys Tyr
1 5 10 15
<210> 196
<211> 499
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 196
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Val Thr Phe Ser Ile Asn
20 25 30
Tyr Ile Asp Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Trp Val
35 40 45
Ala Gln Ile Thr Arg Asp Ser Asn Ser Phe Tyr Ala Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Ala Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Asn Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Arg
85 90 95
Val Leu Ser Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Gly
100 105 110
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly
115 120 125
Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Asn Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala
130 135 140
Ser Gly Phe Thr Phe Ser Lys Phe Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala
145 150 155 160
Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Arg
165 170 175
Asp Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg
180 185 190
Asp Asn Ala Lys Thr Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro
195 200 205
Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Val
210 215 220
Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser
225 230 235 240
Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val
245 250 255
Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr
260 265 270
Phe Asn Lys Tyr Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly
275 280 285
Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr
290 295 300
Tyr Tyr Ala Asp Gln Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp
305 310 315 320
Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp
325 330 335
Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Ala Asn Phe Gly Asn Ser Tyr
340 345 350
Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
355 360 365
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
370 375 380
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385 390 395 400
Thr Val Thr Leu Thr Cys Ala Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly
405 410 415
Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly
420 425 430
Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu Val Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe
435 440 445
Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val
450 455 460
Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Thr Leu Trp Tyr Ser Asn
465 470 475 480
Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu His His His
485 490 495
His His His
<210> 197
<211> 499
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 197
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
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435 440 445
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465 470 475 480
Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu His His His
485 490 495
His His His
<210> 198
<211> 499
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 198
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
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Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val
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His His His
<210> 199
<211> 499
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 199
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
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His His His
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<211> 499
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 200
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<210> 201
<211> 499
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 201
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<211> 499
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<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 202
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<211> 499
<212> PRT
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<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 203
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<210> 204
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<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 204
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1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Thr Phe Gly Arg Asn
20 25 30
Tyr Ile Asp Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Trp Val
35 40 45
Ala Gln Ile Thr Ser Gly Gly Asn Thr His Tyr Glu Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Ala Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Arg
85 90 95
Ile Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Gly
100 105 110
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly
115 120 125
Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Asn Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala
130 135 140
Ser Gly Phe Thr Phe Ser Lys Phe Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala
145 150 155 160
Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Arg
165 170 175
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210 215 220
Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser
225 230 235 240
Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val
245 250 255
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260 265 270
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Thr Val Thr Leu Thr Cys Ala Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly
405 410 415
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435 440 445
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450 455 460
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465 470 475 480
Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu His His His
485 490 495
His His His
<210> 205
<211> 499
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 205
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
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485 490 495
His His His
<210> 206
<211> 499
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 206
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Asp
1 5 10 15
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485 490 495
His His His
<210> 207
<211> 499
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 207
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
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485 490 495
His His His
<210> 208
<211> 499
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 208
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
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<210> 209
<211> 499
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 209
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<210> 210
<211> 499
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 210
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<211> 499
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 211
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
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Tyr Tyr Ala Asp Gln Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp
305 310 315 320
Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp
325 330 335
Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Ala Asn Phe Gly Asn Ser Tyr
340 345 350
Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
355 360 365
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
370 375 380
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385 390 395 400
Thr Val Thr Leu Thr Cys Ala Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly
405 410 415
Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly
420 425 430
Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu Val Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe
435 440 445
Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val
450 455 460
Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Thr Leu Trp Tyr Ser Asn
465 470 475 480
Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu His His His
485 490 495
His His His
<210> 212
<211> 499
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 212
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Val Thr Phe Ser Ile Asn
20 25 30
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325 330 335
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435 440 445
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465 470 475 480
Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu His His His
485 490 495
His His His
<210> 213
<211> 499
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 213
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Thr Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Thr Phe Ser Arg Asn
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Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly
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Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val
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485 490 495
His His His
<210> 214
<211> 499
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 214
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Thr Phe Ser Lys Asn
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His His His
<210> 215
<211> 499
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 215
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
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His His His
<210> 216
<211> 499
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 216
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His His His
<210> 217
<211> 499
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 217
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 218
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<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
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Ala Ala Ile Ser Trp Asp Gly Gly Arg Thr His Tyr Ala Asp Phe Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Gln Val Ala Arg Ala Tyr Asp Ser Lys Trp Tyr Ser Gly Gly
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Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly
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Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly
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Leu Val Gln Pro Gly Asn Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly
145 150 155 160
Phe Thr Phe Ser Lys Phe Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly
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Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Arg Asp Thr
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Leu Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn
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Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Val Ser Ser
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Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
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Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro
260 265 270
Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn
275 280 285
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500 505 510
His
<210> 220
<211> 513
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 220
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
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His
<210> 221
<211> 513
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 221
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
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His
<210> 222
<211> 513
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 222
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Ala Gly Gly
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<211> 513
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 223
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<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 224
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<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 225
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515
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<211> 513
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 226
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225 230 235 240
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
245 250 255
Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro
260 265 270
Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn
275 280 285
Lys Tyr Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
290 295 300
Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr
305 310 315 320
Ala Asp Gln Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys
325 330 335
Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala
340 345 350
Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Ala Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser
355 360 365
Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly
370 375 380
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Thr
385 390 395 400
Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val
405 410 415
Thr Leu Thr Cys Ala Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr
420 425 430
Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile
435 440 445
Gly Gly Thr Lys Phe Leu Val Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly
450 455 460
Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro
465 470 475 480
Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Thr Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp
485 490 495
Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu His His His His His
500 505 510
His
<210> 227
<211> 516
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 227
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Arg Thr Phe Ser Gly Phe
20 25 30
Gly Thr Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ala Ala Ile Ser Trp Ser Gly Gly Thr Thr His Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
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65 70 75 80
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85 90 95
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100 105 110
Ser Arg Gly Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser
130 135 140
Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Asn Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala
145 150 155 160
Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Lys Phe Gly Met Ser Trp Val Arg Gln
165 170 175
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180 185 190
Arg Asp Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser
195 200 205
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210 215 220
Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser
225 230 235 240
Val Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly
245 250 255
Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu
260 265 270
Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe
275 280 285
Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys
290 295 300
Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala
305 310 315 320
Thr Tyr Tyr Ala Asp Gln Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp
325 330 335
Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu
340 345 350
Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Ala Asn Phe Gly Asn Ser
355 360 365
Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val
370 375 380
Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
385 390 395 400
Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly
405 410 415
Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Ala Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser
420 425 430
Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg
435 440 445
Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu Val Pro Gly Thr Pro Ala Arg
450 455 460
Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly
465 470 475 480
Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Thr Leu Trp Tyr Ser
485 490 495
Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu His His
500 505 510
His His His His
515
<210> 228
<211> 513
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 228
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Arg Thr Phe Ser Gly Phe
20 25 30
Gly Thr Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ala Ala Ile Ser Trp Ser Gly Gly Thr Thr His Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
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65 70 75 80
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Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly
115 120 125
Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly
130 135 140
Leu Val Gln Pro Gly Asn Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly
145 150 155 160
Phe Thr Phe Ser Lys Phe Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly
165 170 175
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180 185 190
Leu Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn
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325 330 335
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355 360 365
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Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Thr
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435 440 445
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Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro
465 470 475 480
Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Thr Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp
485 490 495
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500 505 510
His
<210> 229
<211> 513
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 229
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Arg Thr Phe Ser Gly Phe
20 25 30
Gly Thr Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Glu Lys Glu Arg Glu Phe Val
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Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
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325 330 335
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355 360 365
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Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Thr
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Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val
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Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile
435 440 445
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<210> 230
<211> 513
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 230
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Arg Thr Phe Ser Gly Phe
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Gly Thr Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
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500 505 510
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<211> 513
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 231
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
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Gly Thr Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
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Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro
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His
<210> 232
<211> 516
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 232
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515
<210> 233
<211> 516
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 233
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
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385 390 395 400
Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly
405 410 415
Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Ala Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser
420 425 430
Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg
435 440 445
Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu Val Pro Gly Thr Pro Ala Arg
450 455 460
Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly
465 470 475 480
Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Thr Leu Trp Tyr Ser
485 490 495
Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu His His
500 505 510
His His His His
515
<210> 234
<211> 513
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 234
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Arg Phe Ser Gly Arg Thr Phe Ser Gly Phe
20 25 30
Gly Thr Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ala Ala Ile Ser Trp Ala Gly Gly Arg Thr His Tyr Glu Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Val Gln Val Ser Arg Ala Tyr Asp Gly Ile Trp Tyr Ser Gly Gly
100 105 110
Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly
115 120 125
Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly
130 135 140
Leu Val Gln Pro Gly Asn Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly
145 150 155 160
Phe Thr Phe Ser Lys Phe Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly
165 170 175
Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Arg Asp Thr
180 185 190
Leu Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn
195 200 205
Ala Lys Thr Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp
210 215 220
Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Val Ser Ser
225 230 235 240
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
245 250 255
Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro
260 265 270
Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn
275 280 285
Lys Tyr Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
290 295 300
Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr
305 310 315 320
Ala Asp Gln Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys
325 330 335
Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala
340 345 350
Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Ala Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser
355 360 365
Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly
370 375 380
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Thr
385 390 395 400
Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val
405 410 415
Thr Leu Thr Cys Ala Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr
420 425 430
Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile
435 440 445
Gly Gly Thr Lys Phe Leu Val Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly
450 455 460
Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro
465 470 475 480
Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Thr Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp
485 490 495
Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu His His His His His
500 505 510
His
<210> 235
<211> 515
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 235
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Met Val Ser Cys Ala Ala Ser Gly Gly Thr Trp Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Thr Gly Trp Phe Arg Gln Val Pro Gly Lys Glu Arg Lys Leu Ile
35 40 45
Ala Gly Ile Ser Arg Ser Gly Gly Arg Thr Tyr Tyr Ala Glu Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Thr Leu Lys Pro Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Ala Arg Tyr Phe Thr Ser Ser Val Val Tyr Thr Ser Gly Asn
100 105 110
Asp Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Gly
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly
130 135 140
Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Asn Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala
145 150 155 160
Ser Gly Phe Thr Phe Ser Lys Phe Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala
165 170 175
Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Arg
180 185 190
Asp Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg
195 200 205
Asp Asn Ala Lys Thr Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro
210 215 220
Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Val
225 230 235 240
Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser
245 250 255
Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val
260 265 270
Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr
275 280 285
Phe Asn Lys Tyr Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly
290 295 300
Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr
305 310 315 320
Tyr Tyr Ala Asp Gln Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp
325 330 335
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340 345 350
Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Ala Asn Phe Gly Asn Ser Tyr
355 360 365
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370 375 380
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
385 390 395 400
Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly
405 410 415
Thr Val Thr Leu Thr Cys Ala Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly
420 425 430
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435 440 445
Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu Val Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe
450 455 460
Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val
465 470 475 480
Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Thr Leu Trp Tyr Ser Asn
485 490 495
Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu His His His
500 505 510
His His His
515
<210> 236
<211> 515
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 236
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Met Val Ser Cys Ala Ala Ser Gly Gly Thr Trp Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Thr Gly Trp Phe Arg Gln Val Pro Gly Lys Glu Arg Glu Leu Ile
35 40 45
Ala Gly Ile Ser Arg Ser Gly Gly Arg Thr Tyr Tyr Ala Glu Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr
65 70 75 80
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100 105 110
Asp Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Gly
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly
130 135 140
Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Asn Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala
145 150 155 160
Ser Gly Phe Thr Phe Ser Lys Phe Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala
165 170 175
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Asp Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg
195 200 205
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Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Val
225 230 235 240
Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser
245 250 255
Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val
260 265 270
Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr
275 280 285
Phe Asn Lys Tyr Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly
290 295 300
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Tyr Tyr Ala Asp Gln Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp
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340 345 350
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Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
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Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly
405 410 415
Thr Val Thr Leu Thr Cys Ala Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly
420 425 430
Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly
435 440 445
Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu Val Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe
450 455 460
Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val
465 470 475 480
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485 490 495
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500 505 510
His His His
515
<210> 237
<211> 514
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 237
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Thr Gly Trp Phe Arg Gln Val Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Ile
35 40 45
Ala Gly Ile Ser Arg Asn Ser Gly Arg Thr Tyr Ala Glu Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Thr Leu Arg Pro Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
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Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Ala Ser Ser Gly Gly
115 120 125
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly
130 135 140
Gly Leu Val Gln Pro Gly Asn Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser
145 150 155 160
Gly Phe Thr Phe Ser Lys Phe Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro
165 170 175
Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Arg Asp
180 185 190
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225 230 235 240
Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
245 250 255
Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln
260 265 270
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275 280 285
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Tyr Ala Asp Gln Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser
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Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln
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Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr
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Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu
435 440 445
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Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln
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500 505 510
His His
<210> 238
<211> 515
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 238
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Val Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Met Val Ser Cys Ala Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Thr Gly Trp Phe Arg Gln Val Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Ile
35 40 45
Ala Gly Val Ser Arg Asn Ser Gly Arg Thr Tyr Tyr Ala Glu Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Thr Leu Lys Pro Asp Asp Thr Gly Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Ala Arg Tyr Phe Thr Arg Asp Ala Val Tyr Thr Ser Gly Asp
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Asp Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Gly
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly
130 135 140
Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Asn Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala
145 150 155 160
Ser Gly Phe Thr Phe Ser Lys Phe Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala
165 170 175
Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Arg
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Asp Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg
195 200 205
Asp Asn Ala Lys Thr Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro
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Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Val
225 230 235 240
Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser
245 250 255
Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val
260 265 270
Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr
275 280 285
Phe Asn Lys Tyr Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly
290 295 300
Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr
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Tyr Tyr Ala Asp Gln Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp
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Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
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Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly
405 410 415
Thr Val Thr Leu Thr Cys Ala Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly
420 425 430
Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly
435 440 445
Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu Val Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe
450 455 460
Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val
465 470 475 480
Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Thr Leu Trp Tyr Ser Asn
485 490 495
Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu His His His
500 505 510
His His His
515
<210> 239
<211> 515
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 239
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Leu Gly Asp
1 5 10 15
Ser Leu Met Val Ser Cys Ala Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
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Asp Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Gly
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly
130 135 140
Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Asn Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala
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Ser Gly Phe Thr Phe Ser Lys Phe Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala
165 170 175
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Asp Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg
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Asp Asn Ala Lys Thr Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro
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Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Val
225 230 235 240
Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser
245 250 255
Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val
260 265 270
Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr
275 280 285
Phe Asn Lys Tyr Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly
290 295 300
Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr
305 310 315 320
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325 330 335
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485 490 495
Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu His His His
500 505 510
His His His
515
<210> 240
<211> 515
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 240
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Leu Gly Asp
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Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly
130 135 140
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165 170 175
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180 185 190
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195 200 205
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210 215 220
Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Val
225 230 235 240
Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser
245 250 255
Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val
260 265 270
Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr
275 280 285
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290 295 300
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305 310 315 320
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325 330 335
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355 360 365
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385 390 395 400
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405 410 415
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420 425 430
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435 440 445
Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu Val Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe
450 455 460
Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val
465 470 475 480
Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Thr Leu Trp Tyr Ser Asn
485 490 495
Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu His His His
500 505 510
His His His
515
<210> 241
<211> 515
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 241
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Met Val Ser Cys Ala Ala Ser Gly Gly Thr Trp Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Thr Gly Trp Phe Arg Gln Val Pro Gly Lys Glu Arg Glu Leu Ile
35 40 45
Ala Gly Ile Ser Arg Ser Gly Gly Arg Thr Tyr Tyr Ala Glu Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Thr Leu Lys Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Ala Arg Tyr Phe Thr Ser Ser Val Val Tyr Thr Ser Gly Asn
100 105 110
Asp Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Gly
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly
130 135 140
Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Asn Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala
145 150 155 160
Ser Gly Phe Thr Phe Ser Lys Phe Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala
165 170 175
Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Arg
180 185 190
Asp Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg
195 200 205
Asp Asn Ala Lys Thr Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro
210 215 220
Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Val
225 230 235 240
Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser
245 250 255
Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val
260 265 270
Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr
275 280 285
Phe Asn Lys Tyr Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly
290 295 300
Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr
305 310 315 320
Tyr Tyr Ala Asp Gln Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp
325 330 335
Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp
340 345 350
Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Ala Asn Phe Gly Asn Ser Tyr
355 360 365
Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
370 375 380
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
385 390 395 400
Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly
405 410 415
Thr Val Thr Leu Thr Cys Ala Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly
420 425 430
Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly
435 440 445
Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu Val Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe
450 455 460
Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val
465 470 475 480
Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Thr Leu Trp Tyr Ser Asn
485 490 495
Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu His His His
500 505 510
His His His
515
<210> 242
<400> 242
000
<210> 243
<211> 515
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 243
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Val Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Met Val Ser Cys Ala Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Thr Gly Trp Phe Arg Gln Val Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Ile
35 40 45
Ala Gly Ile Ser Arg Asn Ser Gly Arg Thr Tyr Tyr Ala Glu Ser Val
50 55 60
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65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Thr Leu Lys Pro Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Ala Arg Tyr Phe Thr Arg Asp Ala Val Tyr Thr Ser Gly Asp
100 105 110
Asp Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Gly
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly
130 135 140
Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Asn Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala
145 150 155 160
Ser Gly Phe Thr Phe Ser Lys Phe Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala
165 170 175
Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Arg
180 185 190
Asp Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg
195 200 205
Asp Asn Ala Lys Thr Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro
210 215 220
Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Val
225 230 235 240
Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser
245 250 255
Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val
260 265 270
Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr
275 280 285
Phe Asn Lys Tyr Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly
290 295 300
Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr
305 310 315 320
Tyr Tyr Ala Asp Gln Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp
325 330 335
Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp
340 345 350
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355 360 365
Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
370 375 380
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
385 390 395 400
Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly
405 410 415
Thr Val Thr Leu Thr Cys Ala Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly
420 425 430
Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly
435 440 445
Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu Val Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe
450 455 460
Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val
465 470 475 480
Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Thr Leu Trp Tyr Ser Asn
485 490 495
Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu His His His
500 505 510
His His His
515
<210> 244
<211> 515
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 244
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Val Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Met Val Ser Cys Ala Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Thr Gly Trp Phe Arg Gln Val Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Ile
35 40 45
Ala Gly Ile Ser Arg Asn Ser Gly Arg Thr Tyr Tyr Ala Glu Ser Val
50 55 60
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65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Thr Leu Lys Pro Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Asp Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Gly
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly
130 135 140
Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Asn Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala
145 150 155 160
Ser Gly Phe Thr Phe Ser Lys Phe Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala
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195 200 205
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Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Val
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Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser
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Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val
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Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr
275 280 285
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305 310 315 320
Tyr Tyr Ala Asp Gln Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp
325 330 335
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Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
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Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly
405 410 415
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Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu Val Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe
450 455 460
Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val
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Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Thr Leu Trp Tyr Ser Asn
485 490 495
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500 505 510
His His His
515
<210> 245
<211> 515
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 245
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Met Val Ser Cys Ala Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Thr Gly Trp Phe Arg Gln Val Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Ile
35 40 45
Ala Gly Ile Ser Arg Ser Gly Gly Arg Thr Tyr Tyr Ala Glu Ser Val
50 55 60
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65 70 75 80
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85 90 95
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100 105 110
Asp Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Gly
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly
130 135 140
Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Asn Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala
145 150 155 160
Ser Gly Phe Thr Phe Ser Lys Phe Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala
165 170 175
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Asp Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg
195 200 205
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Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Val
225 230 235 240
Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser
245 250 255
Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val
260 265 270
Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr
275 280 285
Phe Asn Lys Tyr Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly
290 295 300
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Tyr Tyr Ala Asp Gln Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp
325 330 335
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Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly
405 410 415
Thr Val Thr Leu Thr Cys Ala Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly
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Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val
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485 490 495
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500 505 510
His His His
515
<210> 246
<211> 513
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 246
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
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50 55 60
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65 70 75 80
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Lys Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly
115 120 125
Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly
130 135 140
Leu Val Gln Pro Gly Asn Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly
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Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
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275 280 285
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His
<210> 247
<211> 513
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 247
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
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Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly
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Leu Val Gln Pro Gly Asn Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly
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Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
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Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn
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His
<210> 248
<211> 513
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 248
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
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Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly
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145 150 155 160
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Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
245 250 255
Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro
260 265 270
Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn
275 280 285
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290 295 300
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305 310 315 320
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325 330 335
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340 345 350
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355 360 365
Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly
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Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Thr
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405 410 415
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420 425 430
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435 440 445
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465 470 475 480
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485 490 495
Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu His His His His His
500 505 510
His
<210> 249
<211> 513
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 249
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
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165 170 175
Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Arg Asp Thr
180 185 190
Leu Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn
195 200 205
Ala Lys Thr Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp
210 215 220
Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Val Ser Ser
225 230 235 240
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
245 250 255
Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro
260 265 270
Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn
275 280 285
Lys Tyr Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
290 295 300
Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr
305 310 315 320
Ala Asp Gln Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys
325 330 335
Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala
340 345 350
Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Ala Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser
355 360 365
Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly
370 375 380
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Thr
385 390 395 400
Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val
405 410 415
Thr Leu Thr Cys Ala Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr
420 425 430
Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile
435 440 445
Gly Gly Thr Lys Phe Leu Val Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly
450 455 460
Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro
465 470 475 480
Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Thr Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp
485 490 495
Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu His His His His His
500 505 510
His
<210> 250
<211> 513
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 250
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Glu Arg Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ala Ala Ile Ser Trp Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asp Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Gly Gly Ser Thr Arg Val Val Val Thr Thr Thr Pro Ile Val
100 105 110
Lys Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly
115 120 125
Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly
130 135 140
Leu Val Gln Pro Gly Asn Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly
145 150 155 160
Phe Thr Phe Ser Lys Phe Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly
165 170 175
Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Arg Asp Thr
180 185 190
Leu Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn
195 200 205
Ala Lys Thr Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp
210 215 220
Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Val Ser Ser
225 230 235 240
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
245 250 255
Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro
260 265 270
Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn
275 280 285
Lys Tyr Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
290 295 300
Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr
305 310 315 320
Ala Asp Gln Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys
325 330 335
Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala
340 345 350
Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Ala Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser
355 360 365
Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly
370 375 380
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Thr
385 390 395 400
Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val
405 410 415
Thr Leu Thr Cys Ala Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr
420 425 430
Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile
435 440 445
Gly Gly Thr Lys Phe Leu Val Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly
450 455 460
Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro
465 470 475 480
Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Thr Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp
485 490 495
Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu His His His His His
500 505 510
His
<210> 251
<211> 513
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 251
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Trp Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ala Ala Ile Ser Trp Ser Gly Ser Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr
65 70 75 80
Leu Leu Met Asp Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Gly Gly Ser Thr Arg Val Val Val Thr Thr Thr Pro Val Val
100 105 110
Lys Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly
115 120 125
Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly
130 135 140
Leu Val Gln Pro Gly Asn Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly
145 150 155 160
Phe Thr Phe Ser Lys Phe Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly
165 170 175
Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Arg Asp Thr
180 185 190
Leu Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn
195 200 205
Ala Lys Thr Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp
210 215 220
Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Val Ser Ser
225 230 235 240
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
245 250 255
Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro
260 265 270
Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn
275 280 285
Lys Tyr Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
290 295 300
Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr
305 310 315 320
Ala Asp Gln Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys
325 330 335
Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala
340 345 350
Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Ala Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser
355 360 365
Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly
370 375 380
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Thr
385 390 395 400
Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val
405 410 415
Thr Leu Thr Cys Ala Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr
420 425 430
Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile
435 440 445
Gly Gly Thr Lys Phe Leu Val Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly
450 455 460
Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro
465 470 475 480
Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Thr Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp
485 490 495
Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu His His His His His
500 505 510
His
<210> 252
<211> 509
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 252
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Phe Ser Thr Leu
20 25 30
Thr Val Ala Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Val Ala Ser Ile Pro Ser Gly Ser Asn Thr Gly Tyr Ala Glu Ser Val
50 55 60
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65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Met Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Ala Arg Ile Tyr Phe Gly Ser Ser Arg Gly Tyr Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
115 120 125
Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro
130 135 140
Gly Asn Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser
145 150 155 160
Lys Phe Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
165 170 175
Trp Val Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Arg Asp Thr Leu Tyr Ala Asp
180 185 190
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Thr Thr
195 200 205
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr
210 215 220
Tyr Cys Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Val Ser Ser Gln Gly Thr Leu
225 230 235 240
Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val
245 250 255
Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu
260 265 270
Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Ile
275 280 285
Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg
290 295 300
Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Gln Val
305 310 315 320
Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr
325 330 335
Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
340 345 350
Val Arg His Ala Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr
355 360 365
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser
370 375 380
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln
385 390 395 400
Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys
405 410 415
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420 425 430
Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys
435 440 445
Phe Leu Val Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly
450 455 460
Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala
465 470 475 480
Glu Tyr Tyr Cys Thr Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly
485 490 495
Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu His His His His His His
500 505
<210> 253
<211> 509
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 253
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Phe Thr Thr Tyr
20 25 30
Thr Val Ala Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Leu
35 40 45
Val Ala Ser Ile Pro Thr Gly Ser Asn Thr Ala Tyr Ala Glu Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Gly Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr
65 70 75 80
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100 105 110
Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
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Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro
130 135 140
Gly Asn Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser
145 150 155 160
Lys Phe Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
165 170 175
Trp Val Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Arg Asp Thr Leu Tyr Ala Asp
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Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Thr Thr
195 200 205
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr
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Tyr Cys Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Val Ser Ser Gln Gly Thr Leu
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Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val
245 250 255
Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu
260 265 270
Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Ile
275 280 285
Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg
290 295 300
Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Gln Val
305 310 315 320
Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr
325 330 335
Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Val Arg His Ala Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr
355 360 365
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370 375 380
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln
385 390 395 400
Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys
405 410 415
Ala Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val
420 425 430
Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys
435 440 445
Phe Leu Val Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly
450 455 460
Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala
465 470 475 480
Glu Tyr Tyr Cys Thr Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly
485 490 495
Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu His His His His His His
500 505
<210> 254
<211> 513
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 254
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Asp
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Thr Ser Gly Arg Thr Phe Asn Leu Tyr
20 25 30
Arg Val Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ala Arg Ile Thr Trp Ser Ala Asp Ile Thr Gln Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys
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Asp Asp Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly
115 120 125
Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly
130 135 140
Leu Val Gln Pro Gly Asn Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly
145 150 155 160
Phe Thr Phe Ser Lys Phe Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly
165 170 175
Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Arg Asp Thr
180 185 190
Leu Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn
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Ala Lys Thr Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp
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Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Val Ser Ser
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Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
245 250 255
Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro
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Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn
275 280 285
Lys Tyr Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
290 295 300
Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr
305 310 315 320
Ala Asp Gln Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys
325 330 335
Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala
340 345 350
Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Ala Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser
355 360 365
Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly
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Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Thr
385 390 395 400
Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val
405 410 415
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Gly Gly Thr Lys Phe Leu Val Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly
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Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro
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Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Thr Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp
485 490 495
Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu His His His His His
500 505 510
His
<210> 255
<211> 513
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 255
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Thr Ser Gly Arg Thr Phe Asn Leu Tyr
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100 105 110
Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly
115 120 125
Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly
130 135 140
Leu Val Gln Pro Gly Asn Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly
145 150 155 160
Phe Thr Phe Ser Lys Phe Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly
165 170 175
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Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
245 250 255
Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro
260 265 270
Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn
275 280 285
Lys Tyr Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
290 295 300
Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr
305 310 315 320
Ala Asp Gln Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys
325 330 335
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340 345 350
Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Ala Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser
355 360 365
Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly
370 375 380
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Thr
385 390 395 400
Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val
405 410 415
Thr Leu Thr Cys Ala Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr
420 425 430
Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile
435 440 445
Gly Gly Thr Lys Phe Leu Val Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly
450 455 460
Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro
465 470 475 480
Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Thr Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp
485 490 495
Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu His His His His His
500 505 510
His
<210> 256
<211> 510
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 256
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Ser Gly Gly Tyr Lys Ile Gly Tyr Thr Asp Ser Thr
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Thr Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Gly Thr Gln Trp Ser Trp Ser Leu Arg Asp Asn Thr Ser Arg
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
115 120 125
Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln
130 135 140
Pro Gly Asn Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe
145 150 155 160
Ser Lys Phe Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu
165 170 175
Glu Trp Val Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Arg Asp Thr Leu Tyr Ala
180 185 190
Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Thr
195 200 205
Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val
210 215 220
Tyr Tyr Cys Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Val Ser Ser Gln Gly Thr
225 230 235 240
Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu
245 250 255
Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser
260 265 270
Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala
275 280 285
Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala
290 295 300
Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Gln
305 310 315 320
Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala
325 330 335
Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
340 345 350
Cys Val Arg His Ala Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala
355 360 365
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly
370 375 380
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr
385 390 395 400
Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr
405 410 415
Cys Ala Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp
420 425 430
Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr
435 440 445
Lys Phe Leu Val Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu
450 455 460
Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu
465 470 475 480
Ala Glu Tyr Tyr Cys Thr Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly
485 490 495
Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu His His His His His His
500 505 510
<210> 257
<211> 510
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 257
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Ser Gly Gly Tyr Lys Ile Gly Tyr Thr Asp Ser Thr
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Asn Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Gly Thr Gln Trp Ser Trp Ala Leu Arg Asp Ser Thr Ser Arg
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
115 120 125
Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln
130 135 140
Pro Gly Asn Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe
145 150 155 160
Ser Lys Phe Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu
165 170 175
Glu Trp Val Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Arg Asp Thr Leu Tyr Ala
180 185 190
Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Thr
195 200 205
Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val
210 215 220
Tyr Tyr Cys Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Val Ser Ser Gln Gly Thr
225 230 235 240
Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu
245 250 255
Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser
260 265 270
Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala
275 280 285
Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala
290 295 300
Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Gln
305 310 315 320
Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala
325 330 335
Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
340 345 350
Cys Val Arg His Ala Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala
355 360 365
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly
370 375 380
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr
385 390 395 400
Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr
405 410 415
Cys Ala Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp
420 425 430
Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr
435 440 445
Lys Phe Leu Val Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu
450 455 460
Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu
465 470 475 480
Ala Glu Tyr Tyr Cys Thr Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly
485 490 495
Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu His His His His His His
500 505 510
<210> 258
<211> 499
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 258
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Thr Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Ser Thr Phe Ser Ile Asn
20 25 30
His Phe Ser Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val
35 40 45
Ala Phe Ile Ser Ser Asp Gly Val Ser Ile Asp Val Glu Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Gly Asp Asn Asp Lys Asn Thr Ala Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Gly Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Tyr
85 90 95
Tyr Arg Gly Phe Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Gly
100 105 110
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly
115 120 125
Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Asn Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala
130 135 140
Ser Gly Phe Thr Phe Ser Lys Phe Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala
145 150 155 160
Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Arg
165 170 175
Asp Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg
180 185 190
Asp Asn Ala Lys Thr Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro
195 200 205
Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Val
210 215 220
Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser
225 230 235 240
Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val
245 250 255
Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr
260 265 270
Phe Asn Lys Tyr Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly
275 280 285
Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr
290 295 300
Tyr Tyr Ala Asp Gln Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp
305 310 315 320
Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp
325 330 335
Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Ala Asn Phe Gly Asn Ser Tyr
340 345 350
Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
355 360 365
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
370 375 380
Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly
385 390 395 400
Thr Val Thr Leu Thr Cys Ala Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly
405 410 415
Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly
420 425 430
Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu Val Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe
435 440 445
Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val
450 455 460
Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Thr Leu Trp Tyr Ser Asn
465 470 475 480
Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu His His His
485 490 495
His His His
<210> 259
<211> 499
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 259
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Thr Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Ser Thr Phe Ser Ile Asn
20 25 30
His Phe Ala Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val
35 40 45
Ala Phe Ile Ser Ser Asp Gly Arg Ser Thr Asp Val Glu Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Gly Asp Asn Asp Lys Asn Thr Ala Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Gly Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Tyr
85 90 95
Tyr Arg Gly Ser Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Gly
100 105 110
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly
115 120 125
Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Asn Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala
130 135 140
Ser Gly Phe Thr Phe Ser Lys Phe Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala
145 150 155 160
Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Arg
165 170 175
Asp Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg
180 185 190
Asp Asn Ala Lys Thr Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro
195 200 205
Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Val
210 215 220
Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser
225 230 235 240
Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val
245 250 255
Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr
260 265 270
Phe Asn Lys Tyr Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly
275 280 285
Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr
290 295 300
Tyr Tyr Ala Asp Gln Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp
305 310 315 320
Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp
325 330 335
Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Ala Asn Phe Gly Asn Ser Tyr
340 345 350
Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
355 360 365
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
370 375 380
Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly
385 390 395 400
Thr Val Thr Leu Thr Cys Ala Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly
405 410 415
Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly
420 425 430
Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu Val Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe
435 440 445
Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val
450 455 460
Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Thr Leu Trp Tyr Ser Asn
465 470 475 480
Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu His His His
485 490 495
His His His
<210> 260
<211> 515
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 260
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Ser Leu Ser Cys Ala Ala Ser Glu Gly Thr Ile Ser His Ala
20 25 30
Ala Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Gln Phe Val
35 40 45
Ala Tyr Asp Thr Trp Thr Gly Gly Ser Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Asp Arg Phe Thr Ile Thr Gly Asp His Ala Lys Asn Thr Val Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Gly Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Val Arg Gly Arg Tyr Ser Ala Ser Tyr Thr Tyr Thr Asn Pro Ala
100 105 110
Ser Tyr Lys Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Gly
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly
130 135 140
Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Asn Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala
145 150 155 160
Ser Gly Phe Thr Phe Ser Lys Phe Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala
165 170 175
Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Arg
180 185 190
Asp Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg
195 200 205
Asp Asn Ala Lys Thr Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro
210 215 220
Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Val
225 230 235 240
Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser
245 250 255
Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val
260 265 270
Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr
275 280 285
Phe Asn Lys Tyr Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly
290 295 300
Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr
305 310 315 320
Tyr Tyr Ala Asp Gln Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp
325 330 335
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340 345 350
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355 360 365
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370 375 380
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
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Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly
405 410 415
Thr Val Thr Leu Thr Cys Ala Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly
420 425 430
Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly
435 440 445
Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu Val Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe
450 455 460
Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val
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Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Thr Leu Trp Tyr Ser Asn
485 490 495
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500 505 510
His His His
515
<210> 261
<211> 514
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 261
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Ser
20 25 30
Ala Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ala Thr Ile Thr Gln Asn Asp Val Pro Thr Tyr Tyr Thr His Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Met Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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100 105 110
Tyr Gly Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Gly Gly
115 120 125
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly
130 135 140
Gly Leu Val Gln Pro Gly Asn Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser
145 150 155 160
Gly Phe Thr Phe Ser Lys Phe Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro
165 170 175
Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Arg Asp
180 185 190
Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp
195 200 205
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210 215 220
Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Val Ser
225 230 235 240
Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
245 250 255
Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln
260 265 270
Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe
275 280 285
Asn Lys Tyr Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu
290 295 300
Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr
305 310 315 320
Tyr Ala Asp Gln Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser
325 330 335
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340 345 350
Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Ala Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile
355 360 365
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Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln
385 390 395 400
Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr
405 410 415
Val Thr Leu Thr Cys Ala Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn
420 425 430
Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu
435 440 445
Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu Val Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser
450 455 460
Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln
465 470 475 480
Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Thr Leu Trp Tyr Ser Asn Arg
485 490 495
Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu His His His His
500 505 510
His His
<210> 262
<211> 517
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 262
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Leu Thr Ser Ser Thr Tyr
20 25 30
Arg Met Ala Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Ala
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Ala Gly Ile Ser Tyr Ser Ala Asp Ser Gly Gly Ser Thr Asn Tyr Ala
50 55 60
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65 70 75 80
Thr Val Tyr Leu Gln Met Ser Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val
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Tyr Tyr Cys Ala Ala Gly Arg Tyr Ser Gly Thr Tyr Asn Ser Pro Tyr
100 105 110
Ser Ser Ser Tyr Val Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser
115 120 125
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu
130 135 140
Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Asn Ser Leu Arg Leu Ser Cys
145 150 155 160
Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Lys Phe Gly Met Ser Trp Val Arg
165 170 175
Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Ser Ile Ser Gly Ser
180 185 190
Gly Arg Asp Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile
195 200 205
Ser Arg Asp Asn Ala Lys Thr Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu
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Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Ile Gly Gly Ser Leu
225 230 235 240
Ser Val Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly
245 250 255
Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly
260 265 270
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275 280 285
Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly
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Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr
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500 505 510
His His His His His
515
<210> 263
<211> 508
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 263
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Thr Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Thr Phe Ser Arg Asn
20 25 30
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50 55 60
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65 70 75 80
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85 90 95
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100 105 110
Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
115 120 125
Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly
130 135 140
Asn Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Lys
145 150 155 160
Phe Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp
165 170 175
Val Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Arg Asp Thr Leu Tyr Ala Asp Ser
180 185 190
Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Thr Thr Leu
195 200 205
Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
210 215 220
Cys Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Val Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val
225 230 235 240
Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln
245 250 255
Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys
260 265 270
Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Ile Asn
275 280 285
Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile
290 295 300
Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Gln Val Lys
305 310 315 320
Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu
325 330 335
Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val
340 345 350
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355 360 365
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
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Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu
385 390 395 400
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405 410 415
Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln
420 425 430
Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe
435 440 445
Leu Val Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly
450 455 460
Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu
465 470 475 480
Tyr Tyr Cys Thr Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly
485 490 495
Thr Lys Leu Thr Val Leu His His His His His His
500 505
<210> 264
<211> 509
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 264
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Val Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Gly Thr Phe Gly Tyr Tyr
20 25 30
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35 40 45
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50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Gly
85 90 95
Leu Asp Arg Trp Ser Ala Val Val Glu Ser Thr Pro Ser Thr Arg Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
115 120 125
Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro
130 135 140
Gly Asn Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser
145 150 155 160
Lys Phe Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
165 170 175
Trp Val Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Arg Asp Thr Leu Tyr Ala Asp
180 185 190
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Thr Thr
195 200 205
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr
210 215 220
Tyr Cys Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Val Ser Ser Gln Gly Thr Leu
225 230 235 240
Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val
245 250 255
Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu
260 265 270
Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Ile
275 280 285
Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg
290 295 300
Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Gln Val
305 310 315 320
Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr
325 330 335
Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
340 345 350
Val Arg His Ala Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr
355 360 365
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser
370 375 380
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln
385 390 395 400
Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys
405 410 415
Ala Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val
420 425 430
Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys
435 440 445
Phe Leu Val Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly
450 455 460
Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala
465 470 475 480
Glu Tyr Tyr Cys Thr Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly
485 490 495
Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu His His His His His His
500 505
<210> 265
<211> 513
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 265
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Gly Ala Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Val Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ala Ala Val Ile Ser Trp Ser Gly Arg Ile Thr Asp Tyr Ala Asp Ser
50 55 60
Val Lys Gly Arg Phe Ser Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Ser Thr Val
65 70 75 80
Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
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100 105 110
Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly
115 120 125
Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly
130 135 140
Leu Val Gln Pro Gly Asn Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly
145 150 155 160
Phe Thr Phe Ser Lys Phe Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly
165 170 175
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180 185 190
Leu Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn
195 200 205
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210 215 220
Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Val Ser Ser
225 230 235 240
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
245 250 255
Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro
260 265 270
Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn
275 280 285
Lys Tyr Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
290 295 300
Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr
305 310 315 320
Ala Asp Gln Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys
325 330 335
Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala
340 345 350
Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Ala Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser
355 360 365
Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly
370 375 380
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Thr
385 390 395 400
Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val
405 410 415
Thr Leu Thr Cys Ala Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr
420 425 430
Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile
435 440 445
Gly Gly Thr Lys Phe Leu Val Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly
450 455 460
Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro
465 470 475 480
Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Thr Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp
485 490 495
Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu His His His His His
500 505 510
His
<210> 266
<211> 508
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 266
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Arg Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Thr Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Met
35 40 45
Leu Gly Ile Ser Ser Asn Gly Tyr Arg Arg Tyr Tyr Thr Gly Ser Met
50 55 60
Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Val Lys Lys Thr Val Tyr
65 70 75 80
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85 90 95
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100 105 110
Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
115 120 125
Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly
130 135 140
Asn Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Lys
145 150 155 160
Phe Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp
165 170 175
Val Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Arg Asp Thr Leu Tyr Ala Asp Ser
180 185 190
Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Thr Thr Leu
195 200 205
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210 215 220
Cys Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Val Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val
225 230 235 240
Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln
245 250 255
Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys
260 265 270
Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Ile Asn
275 280 285
Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile
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305 310 315 320
Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu
325 330 335
Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val
340 345 350
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355 360 365
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370 375 380
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu
385 390 395 400
Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Ala
405 410 415
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420 425 430
Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe
435 440 445
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450 455 460
Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu
465 470 475 480
Tyr Tyr Cys Thr Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly
485 490 495
Thr Lys Leu Thr Val Leu His His His His His His
500 505
<210> 267
<211> 513
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 267
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Thr Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
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115 120 125
Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly
130 135 140
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145 150 155 160
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225 230 235 240
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
245 250 255
Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro
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Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn
275 280 285
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325 330 335
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355 360 365
Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly
370 375 380
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Thr
385 390 395 400
Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val
405 410 415
Thr Leu Thr Cys Ala Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr
420 425 430
Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile
435 440 445
Gly Gly Thr Lys Phe Leu Val Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly
450 455 460
Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro
465 470 475 480
Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Thr Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp
485 490 495
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500 505 510
His
<210> 268
<211> 513
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 268
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Thr Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Met Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ala Ala Ile Ser Trp Ser Gly Tyr Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
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Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly
130 135 140
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225 230 235 240
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
245 250 255
Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro
260 265 270
Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn
275 280 285
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290 295 300
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325 330 335
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370 375 380
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Thr
385 390 395 400
Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val
405 410 415
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420 425 430
Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile
435 440 445
Gly Gly Thr Lys Phe Leu Val Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly
450 455 460
Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro
465 470 475 480
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485 490 495
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500 505 510
His
<210> 269
<211> 499
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 269
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Thr Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Thr Phe Ser Ile Asn
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Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly
115 120 125
Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Asn Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala
130 135 140
Ser Gly Phe Thr Phe Ser Lys Phe Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala
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Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Arg
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Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val
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485 490 495
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<210> 270
<211> 513
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 270
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
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165 170 175
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Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn
275 280 285
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485 490 495
Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu His His His His His
500 505 510
His
<210> 271
<211> 513
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 271
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Thr Leu Ser Cys Ala Ala Ser Glu Arg Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
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Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro
260 265 270
Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn
275 280 285
Lys Tyr Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
290 295 300
Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr
305 310 315 320
Ala Asp Gln Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys
325 330 335
Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala
340 345 350
Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Ala Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser
355 360 365
Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly
370 375 380
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Thr
385 390 395 400
Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val
405 410 415
Thr Leu Thr Cys Ala Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr
420 425 430
Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile
435 440 445
Gly Gly Thr Lys Phe Leu Val Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly
450 455 460
Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro
465 470 475 480
Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Thr Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp
485 490 495
Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu His His His His His
500 505 510
His
<210> 272
<211> 513
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 272
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Thr Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Ala Ala Ile Ser Trp Ser Gly Ser Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Gly Gly Ser Thr Arg Val Val Val Thr Thr Thr Pro Val Val
100 105 110
Lys Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly
115 120 125
Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly
130 135 140
Leu Val Gln Pro Gly Asn Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly
145 150 155 160
Phe Thr Phe Ser Lys Phe Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly
165 170 175
Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Arg Asp Thr
180 185 190
Leu Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn
195 200 205
Ala Lys Thr Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp
210 215 220
Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Val Ser Ser
225 230 235 240
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
245 250 255
Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro
260 265 270
Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn
275 280 285
Lys Tyr Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
290 295 300
Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr
305 310 315 320
Ala Asp Gln Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys
325 330 335
Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala
340 345 350
Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Ala Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser
355 360 365
Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly
370 375 380
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Thr
385 390 395 400
Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val
405 410 415
Thr Leu Thr Cys Ala Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr
420 425 430
Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile
435 440 445
Gly Gly Thr Lys Phe Leu Val Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly
450 455 460
Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro
465 470 475 480
Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Thr Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp
485 490 495
Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu His His His His His
500 505 510
His
<210> 273
<211> 25
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 273
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser
20 25
<210> 274
<211> 25
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 274
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Glu Ala Ser
20 25
<210> 275
<211> 25
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 275
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser
20 25
<210> 276
<211> 25
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 276
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Lys Ala Ser
20 25
<210> 277
<211> 25
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 277
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Asp
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser
20 25
<210> 278
<211> 25
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 278
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Gln Ala Ser
20 25
<210> 279
<211> 25
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 279
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Thr Leu Ser Cys Ala Ala Ser
20 25
<210> 280
<211> 25
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 280
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ser Ala Ser
20 25
<210> 281
<211> 25
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 281
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Asp
1 5 10 15
Pro Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser
20 25
<210> 282
<211> 25
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 282
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser
20 25
<210> 283
<211> 25
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 283
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Phe Ser
20 25
<210> 284
<211> 25
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 284
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Gly Leu Ser Cys Ala Val Ser
20 25
<210> 285
<211> 25
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 285
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Asp
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser
20 25
<210> 286
<211> 25
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 286
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Arg Phe Ser
20 25
<210> 287
<211> 25
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 287
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Met Val Ser Cys Ala Ala Ser
20 25
<210> 288
<211> 25
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 288
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Val Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Met Val Ser Cys Ala Ala Ser
20 25
<210> 289
<211> 25
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 289
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Leu Gly Asp
1 5 10 15
Ser Leu Met Val Ser Cys Ala Ala Ser
20 25
<210> 290
<211> 25
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 290
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Trp Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser
20 25
<210> 291
<211> 25
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 291
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Asp
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Thr Ser
20 25
<210> 292
<211> 25
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 292
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Thr Ser
20 25
<210> 293
<211> 25
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 293
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Lys Ala Ser
20 25
<210> 294
<211> 25
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 294
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Thr Leu Ser Cys Thr Ala Ser
20 25
<210> 295
<211> 25
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 295
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Thr Leu Ser Cys Thr Ala Ser
20 25
<210> 296
<211> 25
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 296
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Ser Leu Ser Cys Ala Ala Ser
20 25
<210> 297
<211> 25
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 297
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Thr Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser
20 25
<210> 298
<211> 25
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 298
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Val Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser
20 25
<210> 299
<211> 25
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 299
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser
20 25
<210> 300
<211> 25
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 300
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Thr Leu Ser Cys Ala Ala Ser
20 25
<210> 301
<211> 25
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 301
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Thr Leu Ser Cys Ala Ala Ser
20 25
<210> 302
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 302
Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Trp Val Ala
1 5 10
<210> 303
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 303
Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Asn Glu Arg Glu Trp Val Ala
1 5 10
<210> 304
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 304
Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Trp Val Ala
1 5 10
<210> 305
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 305
Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Arg Gln Arg Glu Trp Val Ala
1 5 10
<210> 306
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 306
Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val Ala
1 5 10
<210> 307
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 307
Trp Phe Arg Gln Ala Pro Glu Lys Glu Arg Glu Phe Val Ala
1 5 10
<210> 308
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 308
Trp Phe Arg Gln Pro Pro Glu Lys Glu Arg Glu Phe Val Ala
1 5 10
<210> 309
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 309
Trp Phe Arg Gln Val Pro Gly Lys Glu Arg Glu Leu Ile Ala
1 5 10
<210> 310
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 310
Trp Phe Arg Gln Val Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Ile Ala
1 5 10
<210> 311
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 311
Trp Phe Arg Gln Val Pro Gly Arg Glu Arg Glu Phe Ile Ala
1 5 10
<210> 312
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 312
Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Met Glu Arg Glu Phe Val Ala
1 5 10
<210> 313
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 313
Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val Val
1 5 10
<210> 314
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 314
Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Leu Val
1 5 10
<210> 315
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 315
Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser
1 5 10
<210> 316
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 316
Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val Ala
1 5 10
<210> 317
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 317
Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Gln Phe Val Ala
1 5 10
<210> 318
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 318
Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Ala
1 5 10
<210> 319
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 319
Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Val Phe Val Leu
1 5 10
<210> 320
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 320
Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Met Leu
1 5 10
<210> 321
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 321
Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val Ala Ala
1 5 10 15
<210> 322
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 322
Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Met Glu Arg Glu Phe Val Ala Ala
1 5 10 15
<210> 323
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 323
Arg Phe Ala Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr Leu Gln
1 5 10 15
Met Asn Asn Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Arg Val
20 25 30
<210> 324
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 324
Arg Phe Ala Val Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr Leu Gln
1 5 10 15
Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Arg Val
20 25 30
<210> 325
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 325
Arg Phe Ala Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr Leu Gln
1 5 10 15
Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Arg Val
20 25 30
<210> 326
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 326
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln
1 5 10 15
Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Arg Ile
20 25 30
<210> 327
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 327
Arg Phe Ala Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr Leu Gln
1 5 10 15
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<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 328
Arg Phe Ala Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr Leu Gln
1 5 10 15
Met Asn Asn Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Arg Leu
20 25 30
<210> 329
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 329
Arg Phe Ala Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr Leu Gln
1 5 10 15
Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Arg Ile
20 25 30
<210> 330
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 330
Arg Phe Ala Ile Ser Arg Glu Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr Leu Gln
1 5 10 15
Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Arg Val
20 25 30
<210> 331
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 331
Arg Phe Ala Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Met Val Tyr Leu Gln
1 5 10 15
Leu Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Arg Ile
20 25 30
<210> 332
<211> 31
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 332
Arg Phe Thr Ile His Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr Leu Gln
1 5 10 15
Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
20 25 30
<210> 333
<211> 31
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 333
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr Leu Gln
1 5 10 15
Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
20 25 30
<210> 334
<211> 31
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 334
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr Leu Gln
1 5 10 15
Met Asp Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala
20 25 30
<210> 335
<211> 31
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 335
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Phe Leu Gln
1 5 10 15
Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
20 25 30
<210> 336
<211> 34
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 336
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Ser Leu Val
1 5 10 15
Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
20 25 30
Cys Ala
<210> 337
<211> 31
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 337
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Ala Asn Thr Val Tyr Leu Gln
1 5 10 15
Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
20 25 30
<210> 338
<211> 34
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 338
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Asn Leu Val
1 5 10 15
Tyr Leu Gln Met Asn Asp Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
20 25 30
Cys Ala
<210> 339
<211> 31
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 339
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Glu Asn Thr Val Tyr Leu Glu
1 5 10 15
Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Ile Cys Ala
20 25 30
<210> 340
<211> 31
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 340
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr Leu Gln
1 5 10 15
Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala
20 25 30
<210> 341
<211> 31
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 341
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr Leu Gln
1 5 10 15
Met Ser Ser Leu Lys Pro Gly Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
20 25 30
<210> 342
<211> 34
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 342
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Glu Thr Leu Val
1 5 10 15
Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
20 25 30
Cys Ala
<210> 343
<211> 34
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 343
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Asn Leu Val
1 5 10 15
Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
20 25 30
Cys Ala
<210> 344
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 344
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr Leu Gln
1 5 10 15
Met Asn Thr Leu Lys Pro Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Ala
20 25 30
<210> 345
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 345
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr Leu Gln
1 5 10 15
Met Asn Thr Leu Arg Pro Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Ala
20 25 30
<210> 346
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 346
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr Leu Gln
1 5 10 15
Met Asn Thr Leu Lys Pro Asp Asp Thr Gly Val Tyr Tyr Cys Ala Ala
20 25 30
<210> 347
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 347
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr Leu Gln
1 5 10 15
Met Asn Thr Leu Lys Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Ala
20 25 30
<210> 348
<211> 31
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 348
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr Leu Gln
1 5 10 15
Met Asp Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
20 25 30
<210> 349
<211> 31
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 349
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ala Lys Asn Thr Val Tyr Leu Gln
1 5 10 15
Met Asp Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
20 25 30
<210> 350
<211> 31
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 350
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr Leu Leu
1 5 10 15
Met Asp Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
20 25 30
<210> 351
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 351
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Ile Ala Lys Asn Thr Val Tyr Leu Gln
1 5 10 15
Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Met Tyr Phe Cys Ala Ala
20 25 30
<210> 352
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 352
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Gly Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr Leu Gln
1 5 10 15
Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys Ala Ala
20 25 30
<210> 353
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 353
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr Leu Gln
1 5 10 15
Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala Thr
20 25 30
<210> 354
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 354
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln
1 5 10 15
Met Asn Ser Leu Thr Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Lys
20 25 30
<210> 355
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 355
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln
1 5 10 15
Met Asn Ser Leu Asn Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Lys
20 25 30
<210> 356
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 356
Arg Phe Thr Ile Ser Gly Asp Asn Asp Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln
1 5 10 15
Met Asn Gly Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Tyr Tyr
20 25 30
<210> 357
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 357
Arg Phe Thr Ile Thr Gly Asp His Ala Lys Asn Thr Val Tyr Leu Gln
1 5 10 15
Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Gly Val Tyr Tyr Cys Ala Val
20 25 30
<210> 358
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 358
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Met Tyr Leu Gln
1 5 10 15
Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Gln
20 25 30
<210> 359
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 359
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr Leu Gln
1 5 10 15
Met Ser Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Ala
20 25 30
<210> 360
<211> 31
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 360
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr Leu Gln
1 5 10 15
Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
20 25 30
<210> 361
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 361
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr Leu Gln
1 5 10 15
Met Asn Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Gly Leu
20 25 30
<210> 362
<211> 31
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 362
Arg Phe Ser Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Ser Thr Val Tyr Leu Gln
1 5 10 15
Met Asn Asn Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
20 25 30
<210> 363
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 363
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Val Lys Lys Thr Val Tyr Leu Gln
1 5 10 15
Met Asn Asp Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Ala
20 25 30
<210> 364
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 364
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln
1 5 10 15
Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Ala
20 25 30
<210> 365
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 365
Arg Phe Thr Ile Ser Gly Asp Asn Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln
1 5 10 15
Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Tyr Tyr
20 25 30
<210> 366
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 366
Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser
1 5 10
<210> 367
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 367
Trp Gly Arg Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser
1 5 10
<210> 368
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 368
Leu Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser
1 5 10
<210> 369
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 369
Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Ala Ser Ser
1 5 10
<210> 370
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 370
Arg Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser
1 5 10
<210> 371
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 371
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
1 5 10
<210> 372
<211> 115
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 372
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Asn
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Lys Phe
20 25 30
Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Arg Asp Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Thr Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Val Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser
115
<210> 373
<211> 249
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 373
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr
20 25 30
Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp
50 55 60
Gln Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Val Arg His Ala Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp
100 105 110
Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly
115 120 125
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val
130 135 140
Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu
145 150 155 160
Thr Cys Ala Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn
165 170 175
Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly
180 185 190
Thr Lys Phe Leu Val Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu
195 200 205
Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp
210 215 220
Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Thr Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe
225 230 235 240
Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
245
<210> 374
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
6xhis标签
<400> 374
His His His His His His
1 5
<210> 375
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 375
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser
1 5
<210> 376
<211> 5
<212> PRT
<213> 未知项
<220>
<223> 对未知项的描述：
分选酶识别序列
<400> 376
Leu Pro Glu Thr Gly
1 5
<210> 377
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<220>
<221> 位点
<222> (1)..(20)
<223> 此序列可以包含1-10个"Gly Ser" 重复单元
<400> 377
Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser
1 5 10 15
Gly Ser Gly Ser
20
<210> 378
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<220>
<221> 位点
<222> (1)..(30)
<223> 此序列可以包含1-10个"Gly Gly Ser"
重复单元
<400> 378
Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly
1 5 10 15
Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser
20 25 30
<210> 379
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<220>
<221> 位点
<222> (1)..(40)
<223> 此序列可以包含1-10个"Gly Gly Gly Ser"
重复单元
<400> 379
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser
1 5 10 15
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser
20 25 30
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser
35 40
<210> 380
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<220>
<221> 位点
<222> (1)..(40)
<223> 此序列可以包含1-10个"Gly Gly Ser Gly"
重复单元
<400> 380
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly
1 5 10 15
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly
20 25 30
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly
35 40
<210> 381
<211> 50
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<220>
<221> 位点
<222> (1)..(50)
<223> 此序列可以包含1-10个"Gly Gly Ser Gly Gly"
重复单元
<400> 381
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
1 5 10 15
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
20 25 30
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
35 40 45
Gly Gly
50
<210> 382
<211> 50
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<220>
<221> 位点
<222> (1)..(50)
<223> 此序列可以包含1-10个"Gly Gly Gly Gly Ser"
重复单元
<400> 382
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
1 5 10 15
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
20 25 30
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
35 40 45
Gly Ser
50
<210> 383
<211> 50
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<220>
<221> 位点
<222> (1)..(50)
<223> 此序列可以包含1-10个"Gly Gly Gly Gly Gly"
重复单元
<400> 383
Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly
1 5 10 15
Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly
20 25 30
Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly
35 40 45
Gly Gly
50
<210> 384
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<220>
<221> 位点
<222> (1)..(30)
<223> 此序列可以包含1-10个"Gly Gly Gly"
重复单元
<400> 384
Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly
1 5 10 15
Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly
20 25 30
<210> 385
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 385
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
1 5 10 15
Gly Gly Gly Ser
20
<210> 386
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 386
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
1 5 10 15
<210> 387
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 387
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser
1 5
<210> 388
<211> 993
<212> PRT
<213> 智人
<400> 388
Met Pro Ala Leu Ala Arg Asp Gly Gly Gln Leu Pro Leu Leu Val Val
1 5 10 15
Phe Ser Ala Met Ile Phe Gly Thr Ile Thr Asn Gln Asp Leu Pro Val
20 25 30
Ile Lys Cys Val Leu Ile Asn His Lys Asn Asn Asp Ser Ser Val Gly
35 40 45
Lys Ser Ser Ser Tyr Pro Met Val Ser Glu Ser Pro Glu Asp Leu Gly
50 55 60
Cys Ala Leu Arg Pro Gln Ser Ser Gly Thr Val Tyr Glu Ala Ala Ala
65 70 75 80
Val Glu Val Asp Val Ser Ala Ser Ile Thr Leu Gln Val Leu Val Asp
85 90 95
Ala Pro Gly Asn Ile Ser Cys Leu Trp Val Phe Lys His Ser Ser Leu
100 105 110
Asn Cys Gln Pro His Phe Asp Leu Gln Asn Arg Gly Val Val Ser Met
115 120 125
Val Ile Leu Lys Met Thr Glu Thr Gln Ala Gly Glu Tyr Leu Leu Phe
130 135 140
Ile Gln Ser Glu Ala Thr Asn Tyr Thr Ile Leu Phe Thr Val Ser Ile
145 150 155 160
Arg Asn Thr Leu Leu Tyr Thr Leu Arg Arg Pro Tyr Phe Arg Lys Met
165 170 175
Glu Asn Gln Asp Ala Leu Val Cys Ile Ser Glu Ser Val Pro Glu Pro
180 185 190
Ile Val Glu Trp Val Leu Cys Asp Ser Gln Gly Glu Ser Cys Lys Glu
195 200 205
Glu Ser Pro Ala Val Val Lys Lys Glu Glu Lys Val Leu His Glu Leu
210 215 220
Phe Gly Thr Asp Ile Arg Cys Cys Ala Arg Asn Glu Leu Gly Arg Glu
225 230 235 240
Cys Thr Arg Leu Phe Thr Ile Asp Leu Asn Gln Thr Pro Gln Thr Thr
245 250 255
Leu Pro Gln Leu Phe Leu Lys Val Gly Glu Pro Leu Trp Ile Arg Cys
260 265 270
Lys Ala Val His Val Asn His Gly Phe Gly Leu Thr Trp Glu Leu Glu
275 280 285
Asn Lys Ala Leu Glu Glu Gly Asn Tyr Phe Glu Met Ser Thr Tyr Ser
290 295 300
Thr Asn Arg Thr Met Ile Arg Ile Leu Phe Ala Phe Val Ser Ser Val
305 310 315 320
Ala Arg Asn Asp Thr Gly Tyr Tyr Thr Cys Ser Ser Ser Lys His Pro
325 330 335
Ser Gln Ser Ala Leu Val Thr Ile Val Glu Lys Gly Phe Ile Asn Ala
340 345 350
Thr Asn Ser Ser Glu Asp Tyr Glu Ile Asp Gln Tyr Glu Glu Phe Cys
355 360 365
Phe Ser Val Arg Phe Lys Ala Tyr Pro Gln Ile Arg Cys Thr Trp Thr
370 375 380
Phe Ser Arg Lys Ser Phe Pro Cys Glu Gln Lys Gly Leu Asp Asn Gly
385 390 395 400
Tyr Ser Ile Ser Lys Phe Cys Asn His Lys His Gln Pro Gly Glu Tyr
405 410 415
Ile Phe His Ala Glu Asn Asp Asp Ala Gln Phe Thr Lys Met Phe Thr
420 425 430
Leu Asn Ile Arg Arg Lys Pro Gln Val Leu Ala Glu Ala Ser Ala Ser
435 440 445
Gln Ala Ser Cys Phe Ser Asp Gly Tyr Pro Leu Pro Ser Trp Thr Trp
450 455 460
Lys Lys Cys Ser Asp Lys Ser Pro Asn Cys Thr Glu Glu Ile Thr Glu
465 470 475 480
Gly Val Trp Asn Arg Lys Ala Asn Arg Lys Val Phe Gly Gln Trp Val
485 490 495
Ser Ser Ser Thr Leu Asn Met Ser Glu Ala Ile Lys Gly Phe Leu Val
500 505 510
Lys Cys Cys Ala Tyr Asn Ser Leu Gly Thr Ser Cys Glu Thr Ile Leu
515 520 525
Leu Asn Ser Pro Gly Pro Phe Pro Phe Ile Gln Asp Asn Ile Ser Phe
530 535 540
Tyr Ala Thr Ile Gly Val Cys Leu Leu Phe Ile Val Val Leu Thr Leu
545 550 555 560
Leu Ile Cys His Lys Tyr Lys Lys Gln Phe Arg Tyr Glu Ser Gln Leu
565 570 575
Gln Met Val Gln Val Thr Gly Ser Ser Asp Asn Glu Tyr Phe Tyr Val
580 585 590
Asp Phe Arg Glu Tyr Glu Tyr Asp Leu Lys Trp Glu Phe Pro Arg Glu
595 600 605
Asn Leu Glu Phe Gly Lys Val Leu Gly Ser Gly Ala Phe Gly Lys Val
610 615 620
Met Asn Ala Thr Ala Tyr Gly Ile Ser Lys Thr Gly Val Ser Ile Gln
625 630 635 640
Val Ala Val Lys Met Leu Lys Glu Lys Ala Asp Ser Ser Glu Arg Glu
645 650 655
Ala Leu Met Ser Glu Leu Lys Met Met Thr Gln Leu Gly Ser His Glu
660 665 670
Asn Ile Val Asn Leu Leu Gly Ala Cys Thr Leu Ser Gly Pro Ile Tyr
675 680 685
Leu Ile Phe Glu Tyr Cys Cys Tyr Gly Asp Leu Leu Asn Tyr Leu Arg
690 695 700
Ser Lys Arg Glu Lys Phe His Arg Thr Trp Thr Glu Ile Phe Lys Glu
705 710 715 720
His Asn Phe Ser Phe Tyr Pro Thr Phe Gln Ser His Pro Asn Ser Ser
725 730 735
Met Pro Gly Ser Arg Glu Val Gln Ile His Pro Asp Ser Asp Gln Ile
740 745 750
Ser Gly Leu His Gly Asn Ser Phe His Ser Glu Asp Glu Ile Glu Tyr
755 760 765
Glu Asn Gln Lys Arg Leu Glu Glu Glu Glu Asp Leu Asn Val Leu Thr
770 775 780
Phe Glu Asp Leu Leu Cys Phe Ala Tyr Gln Val Ala Lys Gly Met Glu
785 790 795 800
Phe Leu Glu Phe Lys Ser Cys Val His Arg Asp Leu Ala Ala Arg Asn
805 810 815
Val Leu Val Thr His Gly Lys Val Val Lys Ile Cys Asp Phe Gly Leu
820 825 830
Ala Arg Asp Ile Met Ser Asp Ser Asn Tyr Val Val Arg Gly Asn Ala
835 840 845
Arg Leu Pro Val Lys Trp Met Ala Pro Glu Ser Leu Phe Glu Gly Ile
850 855 860
Tyr Thr Ile Lys Ser Asp Val Trp Ser Tyr Gly Ile Leu Leu Trp Glu
865 870 875 880
Ile Phe Ser Leu Gly Val Asn Pro Tyr Pro Gly Ile Pro Val Asp Ala
885 890 895
Asn Phe Tyr Lys Leu Ile Gln Asn Gly Phe Lys Met Asp Gln Pro Phe
900 905 910
Tyr Ala Thr Glu Glu Ile Tyr Ile Ile Met Gln Ser Cys Trp Ala Phe
915 920 925
Asp Ser Arg Lys Arg Pro Ser Phe Pro Asn Leu Thr Ser Phe Leu Gly
930 935 940
Cys Gln Leu Ala Asp Ala Glu Glu Ala Met Tyr Gln Asn Val Asp Gly
945 950 955 960
Arg Val Ser Glu Cys Pro His Thr Tyr Gln Asn Arg Arg Pro Phe Ser
965 970 975
Arg Glu Met Asp Leu Gly Leu Leu Ser Pro Gln Ala Gln Val Glu Asp
980 985 990
Ser
<210> 389
<211> 127
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 389
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Thr Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Gly Thr Trp Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Thr Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Leu Ile
35 40 45
Ala Gly Ile Ser Arg Ser Gly Gly Arg Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Ala Arg Tyr Phe Thr Ser Ser Val Val Tyr Thr Ser Gly Asn
100 105 110
Asp Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 390
<211> 127
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 390
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Thr Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Gly Thr Trp Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Thr Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Leu Ile
35 40 45
Ala Gly Ile Ser Arg Ser Gly Gly Arg Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Val Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Ala Arg Tyr Phe Thr Ser Ser Val Val Tyr Thr Ser Gly Asn
100 105 110
Asp Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 391
<211> 515
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 391
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Thr Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Gly Thr Trp Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Thr Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Leu Ile
35 40 45
Ala Gly Ile Ser Arg Ser Gly Gly Arg Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Ala Arg Tyr Phe Thr Ser Ser Val Val Tyr Thr Ser Gly Asn
100 105 110
Asp Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly
130 135 140
Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Asn Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala
145 150 155 160
Ser Gly Phe Thr Phe Ser Lys Phe Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala
165 170 175
Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Arg
180 185 190
Asp Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg
195 200 205
Asp Asn Ala Lys Thr Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro
210 215 220
Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Val
225 230 235 240
Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser
245 250 255
Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val
260 265 270
Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr
275 280 285
Phe Asn Lys Tyr Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly
290 295 300
Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr
305 310 315 320
Tyr Tyr Ala Asp Gln Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp
325 330 335
Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp
340 345 350
Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Ala Asn Phe Gly Asn Ser Tyr
355 360 365
Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
370 375 380
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
385 390 395 400
Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly
405 410 415
Thr Val Thr Leu Thr Cys Ala Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly
420 425 430
Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly
435 440 445
Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu Val Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe
450 455 460
Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val
465 470 475 480
Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Thr Leu Trp Tyr Ser Asn
485 490 495
Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu His His His
500 505 510
His His His
515
<210> 392
<211> 515
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 392
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Thr Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Gly Thr Trp Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Thr Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Leu Ile
35 40 45
Ala Gly Ile Ser Arg Ser Gly Gly Arg Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Val Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Ala Arg Tyr Phe Thr Ser Ser Val Val Tyr Thr Ser Gly Asn
100 105 110
Asp Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly
130 135 140
Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Asn Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala
145 150 155 160
Ser Gly Phe Thr Phe Ser Lys Phe Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala
165 170 175
Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Arg
180 185 190
Asp Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg
195 200 205
Asp Asn Ala Lys Thr Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro
210 215 220
Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Val
225 230 235 240
Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser
245 250 255
Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val
260 265 270
Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr
275 280 285
Phe Asn Lys Tyr Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly
290 295 300
Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr
305 310 315 320
Tyr Tyr Ala Asp Gln Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp
325 330 335
Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp
340 345 350
Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Ala Asn Phe Gly Asn Ser Tyr
355 360 365
Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
370 375 380
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
385 390 395 400
Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly
405 410 415
Thr Val Thr Leu Thr Cys Ala Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly
420 425 430
Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly
435 440 445
Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu Val Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe
450 455 460
Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val
465 470 475 480
Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Thr Leu Trp Tyr Ser Asn
485 490 495
Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu His His His
500 505 510
His His His
515
<210> 393
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 393
Gly Ile Ser Arg Ser Gly Gly Arg Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 394
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 394
Gly Ile Ser Arg Ser Gly Gly Arg Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 395
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 395
Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Leu Ile Ala
1 5 10
<210> 396
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 396
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Val Tyr Leu Gln
1 5 10 15
Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Lys
20 25 30
<210> 397
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 397
Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Ile Asn
1 5 10
<210> 398
<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 398
Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Gln
1 5 10 15
Val Lys
<210> 399
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 399
His Ala Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr
1 5 10
<210> 400
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 400
Ala Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn
1 5 10
<210> 401
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 401
Gly Thr Lys Phe Leu Val Pro
1 5
<210> 402
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 402
Thr Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val
1 5
<210> 403
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 403
Gly Phe Thr Phe Ser Lys Phe Gly Met Ser
1 5 10
<210> 404
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 404
Ser Ile Ser Gly Ser Gly Arg Asp Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
<210> 405
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 405
Gly Gly Ser Leu Ser Val
1 5
<210> 406
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 406
Trp Phe Arg Gln Val Pro Gly Lys Glu Arg Lys Leu Ile Ala
1 5 10
<210> 407
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 407
Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val Ala Phe
1 5 10 15

Claims (74)

1.一种FLT3结合结构域，其包含至少三个互补决定区(CDR1、CDR2和CDR3)，其中
-所述CDR1包含选自SEQ ID No.77-108的序列，或在选自SEQ ID No.77-108的序列中包含一个或多个氨基酸置换的序列；
-所述CDR2包含选自SEQ ID No.109-154和393-394的序列，或在选自SEQ ID No.109-154和393-394的序列中包含一个或多个氨基酸置换的序列；
-所述CDR3包含选自SEQ ID No.155-195的序列，或在选自SEQ ID No.155-195的序列中包含一个或多个氨基酸置换的序列。
2.如权利要求1所述的FLT3结合结构域，其包含以下序列集(CDR1、CDR2和CDR3)中的至少一个：
SEQ ID No.77、109和155；
SEQ ID No.78、109和155；
SEQ ID No.79、110和156；
SEQ ID No.80、111和155；
SEQ ID No.81、112和155；
SEQ ID No.77、113和157；
SEQ ID No.82、110和156；
SEQ ID No.77、114和158；
SEQ ID No.80、111和155；
SEQ ID No.83、115和155；
SEQ ID No.84、111和155；
SEQ ID No.79、116和156；
SEQ ID No.85、111和155；
SEQ ID No.86、110和156；
SEQ ID No.87、110和156；
SEQ ID No.88、117和159；
SEQ ID No.88、118和160；
SEQ ID No.88、119和161；
SEQ ID No.88、120和162；
SEQ ID No.88、121和163；
SEQ ID No.88、122和164；
SEQ ID No.88、121和165；
SEQ ID No.88、121和166；
SEQ ID No.88、122和167；
SEQ ID No.88、122和168；
SEQ ID No.88、121和169；
SEQ ID No.88、118和165；
SEQ ID No.88、123和170；
SEQ ID No.88、124和171；
SEQ ID No.88、117和172；
SEQ ID No.89、125和173；
SEQ ID No.90、126和174；
SEQ ID No.90、127和175；
SEQ ID No.90、125和176；
SEQ ID No.90、128和175；
SEQ ID No.90、128和177；
SEQ ID No.91、129和178；
SEQ ID No.91、130和178；
SEQ ID No.92、131和178；
SEQ ID No.93、132和178；
SEQ ID No.94、133和179；
SEQ ID No.91、134和178；
SEQ ID No.95、135和180；
SEQ ID No.96、136和181；
SEQ ID No.97、137和182；
SEQ ID No.97、138和183；
SEQ ID No.98、139和184；
SEQ ID No.99、139和185；
SEQ ID No.100、140和186；
SEQ ID No.101、141和187；
SEQ ID No.102、142和188；
SEQ ID No.103、143和189；
SEQ ID No.104、144和190；
SEQ ID No.105、145和191；
SEQ ID No.106、146和192；
SEQ ID No.107、147和193；
SEQ ID No.108、148和194；
SEQ ID No.91、149和195；
SEQ ID No.91、150和195；
SEQ ID No.100、151和186；
SEQ ID No.92、152和195；
SEQ ID No.93、153和195；
SEQ ID No.91、154和195；
SEQ ID No.89、393和173；以及
SEQ ID No.89、394和173。
3.如权利要求1或2所述的FLT3结合结构域，其包含以下序列集(CDR1、CDR2和CDR3)中的至少一个：
SEQ ID No.89、393和173；
SEQ ID No.89、394和173；
SEQ ID No.100、151和186；以及
SEQ ID No.91、149和195。
4.如权利要求1-3中任一项所述的FLT3结合结构域，其中所述结合结构域进一步包含构架区1、构架区2、构架区3和构架区4，其中所述构架区1包含选自SEQ ID No.273-301的序列，所述构架区2包含选自SEQ ID No.302-322、395和406-407的序列，所述构架区3包含选自SEQ ID No.323-365和396的序列，并且所述构架区4包含选自SEQ ID No.366-371的序列。
5.如权利要求1-4中任一项所述的FLT3结合结构域，其包含与选自SEQ ID No.1-76和389-390的序列至少约60％相同的序列。
6.如权利要求5所述的FLT3结合结构域，其包含与选自SEQ ID No.71-76和389-390的序列至少约70％相同的序列。
7.如权利要求1-6中任一项所述的FLT3结合结构域，其中所述FLT3结合结构域是抗体或其抗原结合片段。
8.如权利要求7所述的FLT3结合结构域，其中所述抗体或其抗原结合片段包括以下至少一种：单克隆抗体(mAb)、双特异性抗体、三特异性抗体、单价抗体、多价抗体、hcIgG、Fv、Fd、Fab、F(ab’)2、F(ab’)、Fab2、Fab3、scFab、scFv、scFvFc、scFv-拉链、二-scFv、串联scFv、sdFv、sdAb、VH结构域、VL结构域、VHH结构域、半抗体、双抗体、单链双抗体、串联双抗体、串联二-scFv或串联三-scFv。
9.如权利要求8所述的FLT3结合结构域，其中所述FLT3结合结构域是sdAb。
10.如权利要求1-6中任一项所述的FLT3结合结构域，其中所述FLT3结合结构域是所述抗体或其抗原结合片段的一部分。
11.如权利要求10所述的FLT3结合结构域，其中所述抗体或其抗原结合片段包括以下至少一种：单克隆抗体(mAb)、双特异性抗体、多特异性抗体、单价抗体、多价抗体、hcIgG、Fv、Fd、Fab、F(ab’)2、F(ab’)、Fab2、Fab3、scFab、scFv、scFvFc、scFv-拉链、二-scFv、串联scFv、半抗体、双抗体、单链双抗体、串联双抗体、串联二-scFv或串联三-scFv。
12.如权利要求11所述的FLT3结合结构域，其中所述FLT3结合结构域是所述抗体或其抗原结合片段的一部分并且其中所述抗体或其抗原结合片段包括双特异性抗体。
13.如权利要求12所述的FLT3结合结构域，其中所述双特异性抗体包含(i)所述FLT3结合结构域(抗FLT3)和(ii)CD3结合结构域。
14.如权利要求13所述的FLT3结合结构域，其中所述CD3包括人CD3。
15.如权利要求13或14所述的FLT3结合结构域，其中所述抗FLT3结构域是sdAb。
16.如权利要求13-15中任一项所述的FLT3结合结构域，其中所述抗CD3结构域是scFv。
17.如权利要求11所述的FLT3结合结构域，其中所述FLT3结合结构域是所述抗体或其抗原结合片段的一部分并且其中所述抗体或其抗原结合片段包括多特异性抗体。
18.如权利要求17所述的FLT3结合结构域，其中所述多特异性抗体包含(i)所述FLT3结合结构域(抗FLT3)；(ii)CD3结合结构域(抗CD3)；以及(iii)白蛋白结合结构域(抗ALB)。
19.如权利要求18所述的FLT3结合结构域，其中所述CD3包括人CD3。
20.如权利要求18或19所述的FLT3结合结构域，其中所述白蛋白包括血清白蛋白。
21.如权利要求20所述的FLT3结合结构域，其中所述血清白蛋白是人血清白蛋白。
22.如权利要求18-21中任一项所述的FLT3结合结构域，其中所述FLT3结合结构域(抗FLT3)、所述CD3结合结构域(抗CD3)和所述白蛋白结合结构域(抗ALB)从N端到C端呈以下形式中的至少一种：
抗ALB:抗FLT3:抗CD3；
抗CD3:抗FLT3:抗ALB；
抗FLT3:抗CD3:抗ALB；
抗ALB:抗CD3:抗FLT3；
抗FLT3:抗ALB:抗CD3；以及
抗CD3:抗ALB:抗FLT3。
23.如权利要求18-22中任一项所述的FLT3结合结构域，其中所述抗FLT3结构域是sdAb。
24.如权利要求18-23中任一项所述的FLT3结合结构域，其中所述抗CD3结构域是scFv。
25.如权利要求18-24中任一项所述的FLT3结合结构域，其中所述抗ALB结构域是sdAb。
26.如权利要求18-25中任一项所述的FLT3结合结构域，其中所述抗CD3结构域包含与SEQ ID No.373中列出的序列至少约90％相同的氨基酸序列。
27.如权利要求18-26中任一项所述的FLT3结合结构域，其中所述抗ALB结构域包含与SEQ ID No.372中列出的序列至少约90％相同的氨基酸序列。
28.如权利要求1-27中任一项所述的FLT3结合结构域，其中所述FLT3结合结构域结合至人FLT3和食蟹猴FLT3。
29.一种FLT3结合结构域，其在T细胞依赖性细胞毒性测定中具有至少约0.5pM至约6000pM的半最大有效浓度(EC50)，其中所述测定测量所述FLT3结合结构域在FLT-3表达细胞的T细胞介导杀伤中的EC50。
30.如权利要求29所述的FLT3结合结构域，其中所述FLT-3表达细胞是白血病细胞。
31.如权利要求30所述的FLT3结合结构域，其中所述白血病细胞来自细胞系，其中所述细胞系是MV-4-11、EOL1、THP1、MOLM3或HL60。
32.如权利要求29-31中任一项所述的FLT3结合结构域，其包含至少三个互补决定区(CDR1、CDR2和CDR3)，其中
-所述CDR1包含选自SEQ ID No.89、91、92、93和100的序列，或在选自SEQ ID No.89、91、92、93和100的序列中包含一个或多个氨基酸置换的序列；
-所述CDR2包含选自SEQ ID No.149、150、151、152、153、154、393和394的序列，或在选自SEQ ID No.149、150、151、152、153、154、393和394的序列中包含一个或多个氨基酸置换的序列；
-所述CDR3包含选自SEQ ID No.173、186和195的序列，或在选自SEQ ID No.173、186和195的序列中包含一个或多个氨基酸置换的序列。
33.如权利要求32所述的FLT3结合结构域，其包含以下序列集(CDR1、CDR2和CDR3)中的至少一个：
SEQ ID No.91、149和195；
SEQ ID No.91、150和195；
SEQ ID No.100、151和186；
SEQ ID No.92、152和195；
SEQ ID No.93、153和195；
SEQ ID No.91、154和195；
SEQ ID No.89、393和173；以及
SEQ ID No.89、394和173。
34.如权利要求29-33中任一项所述的FLT3结合结构域，其包含与选自SEQ ID No.71-76和389-390的序列至少约70％相同的序列。
35.如权利要求29-34中任一项所述的FLT3结合结构域，其中所述FLT3结合结构域是多特异性抗体的一部分。
36.如权利要求35所述的FLT3结合结构域，其中所述多特异性抗体包含(i)所述FLT3结合结构域(抗FLT3)；(ii)CD3结合结构域(抗CD3)；以及(iii)白蛋白结合结构域(抗ALB)。
37.如权利要求36所述的FLT3结合结构域，其中所述CD3包括人CD3。
38.如权利要求36或37所述的FLT3结合结构域，其中所述白蛋白包括血清白蛋白。
39.如权利要求38所述的FLT3结合结构域，其中所述血清白蛋白是人血清白蛋白。
40.如权利要求36-39中任一项所述的FLT3结合结构域，其中所述FLT3结合结构域(抗FLT3)、所述CD3结合结构域(抗CD3)和所述白蛋白结合结构域(抗ALB)从N端到C端呈以下形式中的至少一种：
抗ALB:抗FLT3:抗CD3；
抗CD3:抗FLT3:抗ALB；
抗FLT3:抗CD3:抗ALB；
抗ALB:抗CD3:抗FLT3；
抗FLT3:抗ALB:抗CD3；以及
抗CD3:抗ALB:抗FLT3。
41.如权利要求29-40中任一项所述的FLT3结合结构域，其中所述抗FLT3结构域是sdAb。
42.如权利要求36-41中任一项所述的FLT3结合结构域，其中所述抗CD3结构域是scFv。
43.如权利要求36-42中任一项所述的FLT3结合结构域，其中所述抗ALB结构域是sdAb。
44.如权利要求36-43中任一项所述的FLT3结合结构域，其中所述抗CD3结构域包含与SEQ ID No.373中列出的序列至少约90％相同的氨基酸序列。
45.如权利要求36-44中任一项所述的FLT3结合结构域，其中所述抗ALB结构域包含与SEQ ID No.372中列出的序列至少约90％相同的氨基酸序列。
46.如权利要求36-45中任一项所述的FLT3结合结构域，其中所述FLT3结合结构域结合至人FLT3、食蟹猴FLT3或两者。
47.一种以相同的亲和力或相差高达约58倍的亲和力结合至人FLT3和食蟹猴FLT3的FLT3结合结构域。
48.一种靶向FLT3的三特异性蛋白，其包含
(A)结合人CD3的第一结构域；
(B)结合人血清白蛋白的第二结构域；以及
(C)结合人FLT3或食蟹猴FLT3的第三结构域，
其中所述结构域根据以下取向中的任一种连接，从N端到C端为：H2N-(A)-(C)-(B)-COOH、H2N-(B)-(A)-(C)-COOH、H2N-(C)-(B)-(A)-COOH、H2N-(C)-(A)-(B)-COOH、H2N-(A)-(B)-(C)-COOH或H2N-(B)-(C)-(A)-COOH；或经由接头L1和L2连接，从N端到C端为：H2N-(A)-L1-(C)-L2-(B)-COOH、H2N-(B)-L1-(A)-L2-(C)-COOH、H2N-(C)-L1-(B)-L2-(A)-COOH、H2N-(C)-L1-(A)-L2-(B)-COOH、H2N-(A)-L1-(B)-L2-(C)-COOH或H2N-(B)-L1-(C)-L2-(A)-COOH。
49.如权利要求48所述的靶向FLT3的三特异性蛋白，其中所述第一结构域是scFv，其包含含有HC CDR1、HC CDR2、HC CDR3的重链和含有LC CDR1、LC CDR2或LC CDR3的轻链，其中所述HC CDR1包含SEQ ID NO:397的氨基酸序列或在SEQ ID NO:397的序列中包含一个或多个置换的氨基酸序列；所述HC CDR2包含SEQ ID NO:398的氨基酸序列或在SEQ ID NO:398的序列中包含一个或多个置换的氨基酸序列；所述HC CDR3包含SEQ ID NO:399的氨基酸序列或在SEQ ID NO:399的序列中包含一个或多个置换的氨基酸序列；所述LC CDR1包含SEQID NO:400的氨基酸序列或在SEQ ID NO:400的序列中包含一个或多个置换的氨基酸序列；所述LC CDR2包含SEQ ID NO:401的氨基酸序列或在SEQ ID NO:401的序列中包含一个或多个置换的氨基酸序列；并且所述LC CDR3包含SEQ ID NO:402的氨基酸序列或在SEQ ID NO:402的序列中包含一个或多个置换的氨基酸序列。
50.如权利要求48或49所述的靶向FLT3的三特异性蛋白，其中所述第一结构域是包含与SEQ ID No.373中列出的序列至少约90％相同的氨基酸序列的scFv。
51.如权利要求48-50中任一项所述的靶向FLT3的三特异性蛋白，其中所述第二结构域是sdAb，其包含CDR1、CDR2和CDR3，其中所述CDR1包含SEQ ID NO:403的氨基酸序列或在SEQID NO:403的序列中包含一个或多个置换的氨基酸序列；所述CDR2包含SEQ ID NO:404的氨基酸序列或在SEQ ID NO:404的序列中包含一个或多个置换的氨基酸序列；并且所述CDR3包含SEQ ID NO:405的氨基酸序列或在SEQ ID NO:405的序列中包含一个或多个置换的氨基酸序列。
52.如权利要求48-51中任一项所述的靶向FLT3的三特异性蛋白，其中所述第二结构域是sdAb，其包含与SEQ ID No.372中列出的序列至少约90％相同的氨基酸序列。
53.如权利要求48-52中任一项所述的靶向FLT3的三特异性蛋白，其中所述第三结构域是sdAb，其包含至少三个互补决定区(CDR1、CDR2和CDR3)，其中
-所述CDR1包含选自SEQ ID No.77-108的序列，或在选自SEQ ID No.77-108的序列中包含一个或多个氨基酸置换的序列；
-所述CDR2包含选自SEQ ID No.109-154和393-394的序列，或在选自SEQ ID No.109-154和393-394的序列中包含一个或多个氨基酸置换的序列；
-所述CDR3包含选自SEQ ID No.155-195的序列，或在选自SEQ ID No.155-195的序列中包含一个或多个氨基酸置换的序列。
54.如权利要求48-53中任一项所述的靶向FLT3的三特异性蛋白，其中所述第三结构域包含以下序列集(CDR1、CDR2和CDR3)中的至少一个：
SEQ ID No.77、109和155；
SEQ ID No.78、109和155；
SEQ ID No.79、110和156；
SEQ ID No.80、111和155；
SEQ ID No.81、112和155；
SEQ ID No.77、113和157；
SEQ ID No.82、110和156；
SEQ ID No.77、114和158；
SEQ ID No.80、111和155；
SEQ ID No.83、115和155；
SEQ ID No.84、111和155；
SEQ ID No.79、116和156；
SEQ ID No.85、111和155；
SEQ ID No.86、110和156；
SEQ ID No.87、110和156；
SEQ ID No.88、117和159；
SEQ ID No.88、118和160；
SEQ ID No.88、119和161；
SEQ ID No.88、120和162；
SEQ ID No.88、121和163；
SEQ ID No.88、122和164；
SEQ ID No.88、121和165；
SEQ ID No.88、121和166；
SEQ ID No.88、122和167；
SEQ ID No.88、122和168；
SEQ ID No.88、121和169；
SEQ ID No.88、118和165；
SEQ ID No.88、123和170；
SEQ ID No.88、124和171；
SEQ ID No.88、117和172；
SEQ ID No.89、125和173；
SEQ ID No.90、126和174；
SEQ ID No.90、127和175；
SEQ ID No.90、125和176；
SEQ ID No.90、128和175；
SEQ ID No.90、128和177；
SEQ ID No.91、129和178；
SEQ ID No.91、130和178；
SEQ ID No.92、131和178；
SEQ ID No.93、132和178；
SEQ ID No.94、133和179；
SEQ ID No.91、134和178；
SEQ ID No.95、135和180；
SEQ ID No.96、136和181；
SEQ ID No.97、137和182；
SEQ ID No.97、138和183；
SEQ ID No.98、139和184；
SEQ ID No.99、139和185；
SEQ ID No.100、140和186；
SEQ ID No.101、141和187；
SEQ ID No.102、142和188；
SEQ ID No.103、143和189；
SEQ ID No.104、144和190；
SEQ ID No.105、145和191；
SEQ ID No.106、146和192；
SEQ ID No.107、147和193；
SEQ ID No.108、148和194；
SEQ ID No.91、149和195；
SEQ ID No.91、150和195；
SEQ ID No.100、151和186；
SEQ ID No.92、152和195；
SEQ ID No.93、153和195；
SEQ ID No.91、154和195；
SEQ ID No.89、393和173；以及
SEQ ID No.89、394和173。
55.如权利要求48-54中任一项所述的靶向FLT3的三特异性蛋白，其包含选自SEQ IDNo.196-272和391-392的序列，或与选自SEQ ID NO:196-272和391-392的序列至少约80％相同的序列。
56.一种靶向FLT3的条件活性结合蛋白，其包含结合部分，所述结合部分包含非CDR环、可切割接头、FLT3结合结构域和CD3结合结构域，其中所述非CDR环能够结合至所述FLT3结合结构域，并且其中所述结合部分能够掩蔽所述FLT3结合结构域与其靶标的结合。
57.如权利要求56所述的靶向FLT3的三特异性蛋白，其中所述CD3结合结构域是scFv，所述scFv包含含有HC CDR1、HC CDR2、HC CDR3的重链和含有LC CDR1、LC CDR2或LC CDR3的轻链，其中所述HC CDR1包含SEQ ID NO:397的氨基酸序列或在SEQ ID NO:397的序列中包含一个或多个置换的氨基酸序列；所述HC CDR2包含SEQ ID NO:398的氨基酸序列或在SEQID NO:398的序列中包含一个或多个置换的氨基酸序列；所述HC CDR3包含SEQ ID NO:399的氨基酸序列或在SEQ ID NO:399的序列中包含一个或多个置换的氨基酸序列；所述LCCDR1包含SEQ ID NO:400的氨基酸序列或在SEQ ID NO:400的序列中包含一个或多个置换的氨基酸序列；所述LC CDR2包含SEQ ID NO:401的氨基酸序列或在SEQ ID NO:401的序列中包含一个或多个置换的氨基酸序列；并且所述LC CDR3包含SEQ ID NO:402的氨基酸序列或在SEQ ID NO:402的序列中包含一个或多个置换的氨基酸序列。
58.如权利要求56或57所述的靶向FLT3的条件活性结合蛋白，其中所述CD3结合结构域是scFv，其包含与SEQ ID No.373中列出的序列至少约90％相同的氨基酸序列。
59.如权利要求56-58中任一项所述的靶向FLT3的条件活性结合蛋白，其中所述FLT3结合结构域是sdAb，其包含至少三个互补决定区(CDR1、CDR2和CDR3)，其中
-所述CDR1包含选自SEQ ID No.77-108的序列，或在选自SEQ ID No.77-108的序列中包含一个或多个氨基酸置换的序列；
-所述CDR2包含选自SEQ ID No.109-154和393-394的序列，或在选自SEQ ID No.109-154和393-394的序列中包含一个或多个氨基酸置换的序列；
-所述CDR3包含选自SEQ ID No.155-195的序列，或在选自SEQ ID No.155-195的序列中包含一个或多个氨基酸置换的序列。
60.如权利要求56-59中任一项所述的靶向FLT3的条件活性结合蛋白，其中所述FLT3结合结构域包含以下序列集(CDR1、CDR2和CDR3)中的至少一个：
SEQ ID No.77、109和155；
SEQ ID No.78、109和155；
SEQ ID No.79、110和156；
SEQ ID No.80、111和155；
SEQ ID No.81、112和155；
SEQ ID No.77、113和157；
SEQ ID No.82、110和156；
SEQ ID No.77、114和158；
SEQ ID No.80、111和155；
SEQ ID No.83、115和155；
SEQ ID No.84、111和155；
SEQ ID No.79、116和156；
SEQ ID No.85、111和155；
SEQ ID No.86、110和156；
SEQ ID No.87、110和156；
SEQ ID No.88、117和159；
SEQ ID No.88、118和160；
SEQ ID No.88、119和161；
SEQ ID No.88、120和162；
SEQ ID No.88、121和163；
SEQ ID No.88、122和164；
SEQ ID No.88、121和165；
SEQ ID No.88、121和166；
SEQ ID No.88、122和167；
SEQ ID No.88、122和168；
SEQ ID No.88、121和169；
SEQ ID No.88、118和165；
SEQ ID No.88、123和170；
SEQ ID No.88、124和171；
SEQ ID No.88、117和172；
SEQ ID No.89、125和173；
SEQ ID No.90、126和174；
SEQ ID No.90、127和175；
SEQ ID No.90、125和176；
SEQ ID No.90、128和175；
SEQ ID No.90、128和177；
SEQ ID No.91、129和178；
SEQ ID No.91、130和178；
SEQ ID No.92、131和178；
SEQ ID No.93、132和178；
SEQ ID No.94、133和179；
SEQ ID No.91、134和178；
SEQ ID No.95、135和180；
SEQ ID No.96、136和181；
SEQ ID No.97、137和182；
SEQ ID No.97、138和183；
SEQ ID No.98、139和184；
SEQ ID No.99、139和185；
SEQ ID No.100、140和186；
SEQ ID No.101、141和187；
SEQ ID No.102、142和188；
SEQ ID No.103、143和189；
SEQ ID No.104、144和190；
SEQ ID No.105、145和191；
SEQ ID No.106、146和192；
SEQ ID No.107、147和193；
SEQ ID No.108、148和194；
SEQ ID No.91、149和195；
SEQ ID No.91、150和195；
SEQ ID No.100、151和186；
SEQ ID No.92、152和195；
SEQ ID No.93、153和195；
SEQ ID No.91、154和195；
SEQ ID No.89、393和173；以及
SEQ ID No.89、394和173。
61.一种药物组合物，其包含根据权利要求1-47中任一项所述的FLT3结合结构域和药学上可接受的载剂。
62.一种药物组合物，其包含根据权利要求48-55中任一项所述的靶向FLT3的三特异性蛋白和药学上可接受的载剂。
63.一种药物组合物，其包含根据权利要求56-60中任一项所述的靶向FLT3的条件活性结合蛋白和药学上可接受的载剂。
64.一种用于产生根据权利要求1-47中任一项所述的FLT3结合结构域的方法，所述方法包括在允许表达所述FLT3结合结构域的条件下培养用包含编码根据权利要求1-47中任一项所述的FLT3结合结构域的核酸序列的载体转化或转染的宿主，并从培养物回收和纯化所产生的蛋白质。
65.一种用于产生根据权利要求48-55中任一项所述的靶向FLT3的三特异性蛋白的方法，所述方法包括在允许表达所述靶向FLT3的三特异性蛋白的条件下培养用包含编码根据权利要求48-55中任一项所述的靶向FLT3的三特异性蛋白的核酸序列的载体转化或转染的宿主，并从培养物回收和纯化所产生的蛋白质。
66.一种用于产生根据权利要求56-60中任一项所述的靶向FLT3的条件活性结合蛋白的方法，所述方法包括在允许表达所述靶向FLT3的条件活性结合蛋白的条件下培养用包含编码根据权利要求56-60中任一项所述的靶向FLT3的条件活性结合蛋白的核酸序列的载体转化或转染的宿主，并从培养物回收和纯化所产生的蛋白质。
67.一种用于治疗或改善增殖性疾病或肿瘤性疾病的方法，其包括向有此需要的对象施用根据权利要求1-47中任一项所述的FLT3结合结构域或根据权利要求61所述的药物组合物。
68.一种用于治疗或改善增殖性疾病或肿瘤性疾病的方法，其包括向有此需要的对象施用根据权利要求48-55中任一项所述的靶向FLT3的三特异性蛋白或根据权利要求62所述的药物组合物。
69.一种用于治疗或改善增殖性疾病或肿瘤性疾病的方法，其包括向有此需要的对象施用根据权利要求56-60中任一项所述的靶向FLT3的条件活性结合蛋白或根据权利要求63所述的药物组合物。
70.如权利要求67-69中任一项所述的方法，其中所述对象是人。
71.如权利要求69所述的方法，其中所述方法进一步包括将药剂与根据权利要求1-47中任一项所述的FLT3结合结构域、根据权利要求48-55中任一项所述的靶向FLT3的三特异性蛋白、根据权利要求56-60中任一项所述的靶向FLT3的条件活性结合蛋白或根据权利要求61-63中任一项所述的药物组合物组合施用。
72.如权利要求67-71中任一项所述的方法，其中所述肿瘤性疾病包括血液恶性肿瘤。
73.如权利要求72所述的方法，其中血液恶性肿瘤包括急性髓性白血病(AML)、骨髓增生异常综合征或慢性粒单核细胞白血病。
74.如权利要求67-71中任一项所述的方法，其中所述肿瘤性疾病选自：急性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、髓性白血病、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)和慢性骨髓性白血病(CML)、慢性粒单核细胞白血病、未分化的AML(MO)、成髓细胞白血病(M1)、成髓细胞白血病(M2；细胞成熟)、早幼粒细胞白血病(M3或M3变型[M3V])、粒单核细胞白血病(M4或M4变型伴嗜酸性粒细胞增多[M4E])、单核细胞白血病(M5)、红白血病(M6)、成巨核细胞白血病(M7)、孤立性粒细胞肉瘤和绿色瘤；淋巴瘤，诸如霍奇金淋巴瘤(HL)、非霍奇金淋巴瘤(NEIL)、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、淋巴浆细胞样淋巴瘤、单核细胞样B细胞淋巴瘤、黏膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤、间变性(例如Ki 1+)大细胞淋巴瘤、成人T细胞淋巴瘤/白血病、套细胞淋巴瘤、血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤、血管中心性淋巴瘤、肠T细胞淋巴瘤、原发性纵隔B细胞淋巴瘤、前体T淋巴母细胞淋巴瘤、T淋巴母细胞淋巴瘤；和淋巴瘤/白血病(T-Lbly/T-ALL)、外周T细胞淋巴瘤、淋巴母细胞淋巴瘤、移植后淋巴增殖性病症、真性组织细胞性淋巴瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、淋巴母细胞淋巴瘤(LBL)、淋巴谱系造血肿瘤、急性淋巴母细胞白血病、弥漫性大B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、淋巴结边缘区B细胞淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、弥漫性组织细胞性淋巴瘤(DHL)、黏膜相关淋巴组织淋巴瘤、小细胞淋巴细胞淋巴瘤、免疫母细胞大细胞淋巴瘤、前体B淋巴母细胞淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤(CTLC)(也称为蕈样肉芽肿或塞扎里综合征)、血管内大B细胞淋巴瘤、淋巴瘤样肉芽肿、富含T细胞/组织细胞的大B细胞淋巴瘤、原发性皮肤弥漫性大B细胞淋巴瘤(腿型)、老年人EBV阳性弥漫性大B细胞淋巴瘤、炎症相关的弥漫性大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、ALK阳性大B细胞淋巴瘤、浆母细胞性淋巴瘤、HHV8相关多中心卡斯尔曼病中出现的大B细胞淋巴瘤、特征介于弥漫性大B细胞淋巴瘤与伯基特淋巴瘤之间的未分类的B细胞淋巴瘤、特征介于弥漫性大B细胞淋巴瘤与经典霍奇金淋巴浆细胞性淋巴瘤之间的未分类的B细胞淋巴瘤、伴有华氏巨球蛋白血症的淋巴浆细胞样淋巴瘤(LPL)；骨髓瘤，诸如IgG骨髓瘤、轻链骨髓瘤、非分泌性骨髓瘤、冒烟型骨髓瘤(也称为惰性骨髓瘤)、孤立性浆细胞瘤和多发性骨髓瘤、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、毛细胞淋巴瘤；骨髓谱系造血肿瘤、间叶来源的肿瘤，包括纤维肉瘤和横纹肌肉瘤；精原细胞瘤、畸胎癌、中枢和外周神经肿瘤，包括星形细胞瘤、神经鞘瘤；间叶来源的肿瘤，包括纤维肉瘤、横纹肌肉瘤和骨肉瘤；以及其他肿瘤，包括黑色素瘤、色素性干皮病、角化棘皮瘤、精原细胞瘤、甲状腺滤泡癌和畸胎癌，淋巴谱系造血肿瘤，例如T细胞肿瘤和B细胞肿瘤，包括但不限于T细胞病症，诸如T幼淋巴细胞白血病(T-PLL)，包括小细胞型和脑形细胞型；大颗粒淋巴细胞白血病(LGL)，优选为T细胞型；a/d T-NHL肝脾淋巴瘤；外周/胸腺后T细胞淋巴瘤(多形性亚型和免疫母细胞亚型)；血管中心(鼻)T细胞淋巴瘤；头颈癌、肾癌、直肠癌、甲状腺癌；急性髓系淋巴瘤，以及其任何组合。
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