BR112020023330A2 - porção de ligação para ativação condicional de moléculas de imunoglobulina - Google Patents

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Richard J. Austin
Bryan D. LEMON
Kathryn Kwant
Sony Rocha
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Abstract

PORÇÃO DE LIGAÇÃO PARA ATIVAÇÃO CONDICIONAL DE MOLÉCULAS DE IMUNOGLOBULINA. São reveladas nesse relatório descritivo porções de ligação que compreendem alças não-CDR para mascaramento da ligação de uma molécula de ligação ao seu alvo e CDRs para proteínas de ligação séricas volumosas. Também são fornecidas proteínas de ligação ao alvo condicionalmente ativas que contêm as porções de ligação. São ainda fornecidas composições farmacêuticas que compreendem as proteínas de ligação reveladas nesse relatório descritivo e métodos de utilização dessas formulações.

Description

PORÇÃO DE LIGAÇÃO PARA ATIVAÇÃO CONDICIONAL DE MOLÉCULAS DE IMUNOGLOBULINA REFERÊNCIA CRUZADA
[001] Esse pedido reivindica o benefício dos Pedidos U.S. Provisórios Nos 62/671.344, depositado em 14 de maio de 2018; 62/671.349, depositado em 14 de maio de 2018; 62/756.429, depositado em 6 de novembro de 2018; e 62/756.453, depositado em 6 de novembro de 2018, cada um deles incorporado por referência nesse relatório descritivo em sua totalidade.
INCORPORAÇÃO POR REFERÊNCIA
[002] Todas as publicações, patentes e pedidos de patente mencionados nesse relatório descritivo são aqui incorporados por referência no mesmo grau como se cada publicação, patente ou pedido de patente individual fosse especificamente e individualmente indicado para ser incorporado por referência, e como se descritos em suas totalidades.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
[003] Engajadores de células T atam transitoriamente células T às células tumorais e medeiam a morte tumoral dirigida por células T. Engajadores de células T, por exemplo, blinatumomab (BLINCYTO®), demonstraram atividade clínica em várias malignidades hematológicas. A adoção de engajadores de células T em tumores sólidos é limitada pela escassez de antígenos tumorais com expressão diferencial suficiente entre tecido tumoral e normal. Engajadores de células T que são preferencialmente ativos no microambiente tumoral podem permitir o direcionamento seguro de mais antígenos tumorais sólidos.
[004] Há uma necessidade para estender a meia-vida de uma molécula terapêutica, diagnóstica ou de imageamento em circulação e também aumentar sua habilidade para alcançar seu alvo dentro de uma localização desejada (por exemplo, uma célula tumoral) sem ligação não específica.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[005] Uma modalidade fornece uma porção de ligação que compreende uma alça não-CDR e um ligante clivável, em que a porção é capaz de mascarar a ligação da molécula de ligação ao seu alvo, em que a molécula de ligação compreende uma molécula de imunoglobulina ou uma molécula não- imunoglobulina. Em algumas modalidades, a porção é um peptídeo natural, um peptídeo sintético, um arcabouço modificado por engenharia genética ou uma proteína sérica volumosa modificada por engenharia genética. Em algumas modalidades, o arcabouço modificado por engenharia genética compreende um sdAb, um scFv, um Fab, um VHH, um domínio de fibronectina tipo III, arcabouço do tipo imunoglobulina, DARPin, peptídeo de nó de cistina, lipocalina, arcabouço de feixe de três hélices, módulo de ligação à albumina relacionado à proteína G ou um arcabouço de aptâmero de DNA ou RNA. Em algumas modalidades, a porção é capaz de ligação a uma proteína sérica volumosa. Em algumas modalidades, a alça não-CDR é de um domínio variável, um domínio constante, um domínio C1-set, um domínio C2-set, um domínio-I, ou quaisquer combinações destes. Em algumas modalidades, a porção ainda compreende regiões determinantes de complementaridade (CDRs). Em algumas modalidades, a porção é capaz de ligação à proteína sérica volumosa. Em algumas modalidades, a proteína sérica volumosa é uma proteína de extensão da meia-vida. Em algumas modalidades, a proteína sérica volumosa é albumina, transferrina, IgG1, IgG2, IgG4, IgG3, monômero de IgA, Fator XIII, Fibrinogênio, IgE ou IgM pentamérica. Em algumas modalidades, a proteína sérica volumosa é albumina, transferrina, Fator XIII ou fibrinogênio. Em algumas modalidades, as CDRs dentro da porção de ligação fornecem sítio de ligação específico para a proteína sérica volumosa. Em algumas modalidades, a porção de ligação é capaz de mascarar a ligação do domínio de ligação ao antígeno-alvo (por exemplo, uma molécula de imunoglobulina) ou uma molécula de ligação não- imunoglobulina ao seu alvo por meio de interações intermoleculares específicas entre a porção de ligação e o domínio de ligação ao antígeno-alvo ou a porção de ligação não-imunoglobulina. Em algumas modalidades, a alça não-CDR dentro da porção de ligação fornece um sítio de ligação específico para ligação da porção de ligação ao domínio de ligação ao antígeno-alvo (por exemplo, uma molécula de imunoglobulina) ou à molécula de ligação não-imunoglobulina.
[006] Em algumas modalidades, a porção de ligação compreende um sítio de ligação específico para uma cadeia leve de imunoglobulina. Em algumas modalidades, a cadeia leve de imunoglobulina é uma cadeia leve livre de Igκ. Em algumas modalidades, as CDRs fornecem o sítio de ligação específico para a proteína sérica volumosa ou a cadeia leve de imunoglobulina. Em algumas modalidades, a molécula de imunoglobulina é um domínio de ligação ao antígeno-alvo. Em algumas modalidades, a porção está ligada ao domínio de ligação ao antígeno-alvo. Em algumas modalidades, a porção está ligada covalentemente ao domínio de ligação ao antígeno-
alvo.
Em algumas modalidades, a porção é capaz de mascarar a ligação do domínio de ligação ao antígeno-alvo ao seu alvo por meio de interações intermoleculares específicas entre a porção de ligação e o domínio de ligação ao antígeno-alvo.
Em algumas modalidades, a alça não-CDR fornece um sítio de ligação específico para ligação da porção ao domínio de ligação ao antígeno-alvo.
Em algumas modalidades, mediante clivagem do ligante clivável, a porção de ligação é separada do domínio de ligação ao antígeno-alvo e o domínio de ligação ao antígeno-alvo se liga ao seu alvo.
Em algumas modalidades, o domínio do antígeno-alvo se liga a um antígeno tumoral.
Em algumas modalidades, o antígeno tumoral compreende EpCAM, EGFR, HER-2, HER-3, c-Met, FoIR, PSMA, CD38, BCMA e CEA. 5T4, AFP, B7-H3, CDH-6, CAIX, CD117, CD123, CD138, CD166, CD19, CD20, CD205, CD22, CD30, CD33, CD352, CD37, CD44, CD52, CD56, CD70, CD71, CD74, CD79b, DLL3, EphA2, FAP, FGFR2, FGFR3, GPC3, gpA33, FLT-3, gpNMB, HPV-16 E6, HPV-16 E7, ITGA2, ITGA3, SLC39A6, MAGE, mesotelina, Muc1, Muc16, NaPi2b, Nectina-4, CDH-3, CDH-17, EPHB2, ITGAV, ITGB6, NY- ESO-1, PRLR, PSCA, PTK7, ROR1, SLC44A4, SLITRK5, SLITRK6, STEAP1, TIM1, Trop2 ou WT1. Em algumas modalidades, o domínio do antígeno-alvo se liga a uma proteína do ponto de verificação imune.
Em algumas modalidades, a proteína do ponto de verificação imune é CD27, CD137, 2B4, TIGIT, CD155, ICOS, HVEM, CD40L, LIGHT, OX40, DNAM-1, PD-L1, PD1, PD-L2, CTLA-4, CD8, CD40, CEACAM1, CD48, CD70, A2AR, CD39, CD73, B7-H3, B7-H4, BTLA, IDO1, IDO2, TDO, KIR, LAG-3, TIM-3 ou VISTA.
Em algumas modalidades, o domínio de ligação ao antígeno-alvo se liga a uma célula T.
Em algumas modalidades, o domínio de ligação ao antígeno-alvo se liga a CD3. Em algumas modalidades, o ligante clivável compreende um sítio de clivagem.
Em algumas modalidades, o sítio de clivagem é reconhecido por uma protease.
Em algumas modalidades, o sítio de clivagem de protease é reconhecido por uma serina- protease, uma cisteína-protease, uma aspartato-protease, uma treonina-protease, uma ácido glutâmico-protease, uma metaloproteinase, uma gelatinase ou uma asparagina peptídeo- liase.
Em algumas modalidades, o sítio de clivagem de protease é reconhecido por uma Catepsina B, uma Catepsina C, uma Catepsina D, uma Catepsina E, uma Catepsina K, uma Catepsina L, uma calicreína, uma hK1, uma hK10, uma hK15, uma plasmina, uma colagenase, uma colagenase Tipo IV, uma estromelisina, um Fator Xa, uma quimotripsina-like protease, uma tripsina-like protease, uma elastase-like protease, uma subtilisina-like protease, uma actinidaína, uma bromelaína, uma calpaína, uma caspase, uma caspase-3, uma Mir1-CP, uma papaína, uma HIV-1 protease, uma HSV protease, uma CMV protease, uma quimosina, uma renina, uma pepsina, uma matriptase, uma legumaína, uma plasmepsina, uma nepentesina, uma metaloexopeptidase, uma metaloendopeptidase, uma metaloprotease da matriz (MMP), uma MMP1, uma MMP2, uma MMP3, uma MMP7, uma MMP8, uma MMP9, uma MMP10, uma MMP11, uma MMP12, uma MMP13, uma MMP14, uma ADAM9, uma ADAM10, uma ADAM12, um ativador de plasminogênio do tipo uroquinase (uPA), uma enteroquinase, um alvo específico da próstata (PSA, hK3), uma enzima conversora de interleucina-1β, uma trombina, uma FAP (FAP-α), uma dipeptidil-peptidase, uma serina-protease transmembrana tipo II (TTSP), uma elastase de neutrófilo, uma catepsina G, uma proteinase 3, uma serina- protease 4 de neutrófilo, uma quimase de mastócito e uma triptase de mastócito.
[007] Uma modalidade fornece uma proteína de ligação condicionalmente ativa que compreende uma porção de ligação (M) que compreende uma alça não-CDR, um ligante clivável (L), um primeiro domínio de ligação ao antígeno-alvo (T1), e um segundo domínio de ligação ao antígeno-alvo (T2), em que o primeiro domínio de ligação ao antígeno-alvo (T1) compreende uma molécula de imunoglobulina, em que a alça não-CDR é capaz de ligação ao primeiro domínio de ligação ao antígeno-alvo, e em que a porção de ligação é capaz de mascarar a ligação do primeiro domínio de ligação ao antígeno-alvo ao seu alvo. Em algumas modalidades, a porção de ligação é capaz de ligação a uma proteína de extensão da meia-vida. Em algumas modalidades, a porção de ligação é um peptídeo natural, um peptídeo sintético, um arcabouço modificado por engenharia genética ou uma proteína sérica volumosa modificada por engenharia genética. Em algumas modalidades, o arcabouço modificado por engenharia genética compreende um sdAb, um scFv, um Fab, um VHH, um domínio de fibronectina tipo III, arcabouço do tipo imunoglobulina, DARPin, peptídeo de nó de cistina, lipocalina, arcabouço de feixe de três hélices, módulo de ligação à albumina relacionado à proteína G ou um arcabouço de aptâmero de DNA ou RNA. Em algumas modalidades, a alça não-CDR é de um domínio variável, um domínio constante, um domínio C1-set, um domínio C2-set, um domínio-I, ou quaisquer combinações destes. Em algumas modalidades, a porção de ligação ainda compreende regiões determinantes de complementaridade (CDRs). Em algumas modalidades, a porção de ligação compreende um sítio de ligação específico para uma proteína sérica volumosa.
Em algumas modalidades, a proteína sérica volumosa é albumina, transferrina, IgG1, IgG2, IgG4, IgG3, monômero de IgA, Fator XIII, Fibrinogênio, IgE ou IgM pentamérica.
Em algumas modalidades, a porção de ligação ainda compreende um sítio de ligação específico para uma cadeia leve de imunoglobulina.
Em algumas modalidades, a cadeia leve de imunoglobulina é uma cadeia leve livre de Igκ.
T Em algumas modalidades, as CDRs fornecem o sítio de ligação específico para a proteína sérica volumosa ou a cadeia leve de imunoglobulina, ou quaisquer combinações destes.
Em algumas modalidades, a porção de ligação é capaz de mascarar a ligação do primeiro domínio de ligação ao antígeno-alvo ao seu alvo por meio de interações intermoleculares específicas entre a porção de ligação e o primeiro domínio de ligação ao antígeno-alvo.
Em algumas modalidades, a alça não-CDR fornece um sítio de ligação específico para ligação da porção de ligação ao primeiro domínio de ligação ao antígeno-alvo.
Em algumas modalidades, o primeiro ou o segundo domínio de ligação ao antígeno-alvo se liga a um antígeno tumoral). Em algumas modalidades, o antígeno tumoral compreende pelo menos um de: EpCAM (seqüência de proteína exemplar compreende o ID. em UniProtkB Nº P16422), EGFR (seqüência de proteína exemplar compreende o ID. em UniProtkB Nº P00533), HER-2 (seqüência de proteína exemplar compreende o ID. em UniProtkB Nº P04626), HER-3 (seqüência de proteína exemplar compreende o ID. em UniProtkB Nº P21860), c-Met (seqüência de proteína exemplar compreende o ID. em UniProtkB Nº P08581), FoIR (seqüência de proteína exemplar compreende o ID. em UniProtkB Nº P15238), PSMA (seqüência de proteína exemplar compreende o ID. em UniProtkB
Nº Q04609), CD38 (seqüência de proteína exemplar compreende o ID. em UniProtkB Nº P28907), BCMA (seqüência de proteína exemplar compreende o ID. em UniProtkB Nº Q02223) e CEA (seqüência de proteína exemplar compreende o ID. em UniProtkB Nº P06731, 5T4 (seqüência de proteína exemplar compreende o ID. em UniProtkB Nº Q13641), AFP (seqüência de proteína exemplar compreende o ID. em UniProtkB Nº P02771), B7-H3 (seqüência de proteína exemplar compreende o ID. em UniProtkB Nº Q5ZPR3), CDH-6 (seqüência de proteína exemplar compreende o ID. em UniProtkB Nº P97326), CAIX (seqüência de proteína exemplar compreende o ID. em UniProtkB Nº Q16790), CD117 (seqüência de proteína exemplar compreende o ID. em UniProtkB Nº P10721), CD123 (seqüência de proteína exemplar compreende o ID. em UniProtkB Nº P26951), CD138 (seqüência de proteína exemplar compreende o ID. em UniProtkB Nº P18827), CD166 (seqüência de proteína exemplar compreende o ID. em UniProtkB Nº Q13740), CD19 (seqüência de proteína exemplar compreende o ID. em UniProtkB Nº P15931), CD20 (seqüência de proteína exemplar compreende o ID. em UniProtkB Nº P11836), CD205 (seqüência de proteína exemplar compreende o ID. em UniProtkB Nº O60449), CD22 (seqüência de proteína exemplar compreende o ID. em UniProtkB Nº P20273), CD30 (seqüência de proteína exemplar compreende o ID. em UniProtkB Nº P28908), CD33 (seqüência de proteína exemplar compreende o ID. em UniProtkB Nº P20138), CD352 (seqüência de proteína exemplar compreende o ID. em UniProtkB Nº Q96DU3), CD37 (seqüência de proteína exemplar compreende o ID. em UniProtkB Nº P11049), CD44 (seqüência de proteína exemplar compreende o ID. em UniProtkB Nº P16070), CD52 (seqüência de proteína exemplar compreende o ID. em UniProtkB Nº P31358), CD56 (seqüência de proteína exemplar compreende o ID. em UniProtkB Nº P13591), CD70 (seqüência de proteína exemplar compreende o ID. em UniProtkB Nº P32970), CD71 (seqüência de proteína exemplar compreende o ID. em UniProtkB Nº P02786), CD74 (seqüência de proteína exemplar compreende o ID. em UniProtkB Nº P04233), CD79b (seqüência de proteína exemplar compreende o ID. em UniProtkB Nº P40259), DLL3 (seqüência de proteína exemplar compreende o ID. em UniProtkB Nº Q9NYJ7), EphA2 (seqüência de proteína exemplar compreende o ID. em UniProtkB Nº P29317), FAP (seqüência de proteína exemplar compreende o ID. em UniProtkB Nº Q12884), FGFR2 (seqüência de proteína exemplar compreende o ID. em UniProtkB Nº P21802), FGFR3 (seqüência de proteína exemplar compreende o ID. em UniProtkB Nº P22607), GPC3 (seqüência de proteína exemplar compreende o ID. em UniProtkB Nº P51654), gpA33 (seqüência de proteína exemplar compreende o ID. em UniProtkB Nº Q99795), FLT-3 (seqüência de proteína exemplar compreende o ID. em UniProtkB Nº P36888), gpNMB (seqüência de proteína exemplar compreende o ID. em UniProtkB Nº Q14956), HPV-16 E6 (seqüência de proteína exemplar compreende o ID. em UniProtkB Nº P03126), HPV-16 E7 (seqüência de proteína exemplar compreende o ID. em UniProtkB Nº P03129), ITGA2 (seqüência de proteína exemplar compreende o ID. em UniProtkB Nº P17301), ITGA3 (seqüência de proteína exemplar compreende o ID. em UniProtkB Nº P26006), SLC39A6 (seqüência de proteína exemplar compreende o ID. em UniProtkB Nº Q13433), MAGE (seqüência de proteína exemplar compreende o ID. em UniProtkB Nº Q9HC15), mesotelina (seqüência de proteína exemplar compreende o ID. em UniProtkB Nº Q13421), Muc1 (seqüência de proteína exemplar compreende o ID. em UniProtkB Nº P15941), Muc16 (seqüência de proteína exemplar compreende o ID. em UniProtkB Nº Q8WX17), NaPi2b (seqüência de proteína exemplar compreende o ID. em UniProtkB Nº O95436), Nectina-4 (seqüência de proteína exemplar compreende o ID. em UniProtkB Nº Q96918), CDH-3 (seqüência de proteína exemplar compreende o ID. em UniProtkB Nº Q8WX17), CDH-17 (seqüência de proteína exemplar compreende o ID. em UniProtkB Nº E5RJT3), EPHB2 (seqüência de proteína exemplar compreende o ID. em UniProtkB Nº P29323), ITGAV (seqüência de proteína exemplar compreende o ID. em UniProtkB Nº P06756), ITGB6 (seqüência de proteína exemplar compreende o ID. em UniProtkB Nº P18564), NY-ESO-1 (seqüência de proteína exemplar compreende o ID. em UniProtkB Nº P78358), PRLR (seqüência de proteína exemplar compreende o ID. em UniProtkB Nº P16471), PSCA (seqüência de proteína exemplar compreende o ID. em UniProtkB Nº O43653), PTK7 (seqüência de proteína exemplar compreende o ID. em UniProtkB Nº Q13308), ROR1 (seqüência de proteína exemplar compreende o ID. em UniProtkB Nº Q01973), SLC44A4 (seqüência de proteína exemplar compreende o ID. em UniProtkB Nº Q53GD3), SLITRK5 (seqüência de proteína exemplar compreende o ID. em UniProtkB Nº Q8IW52), SLITRK6 (seqüência de proteína exemplar compreende o ID. em UniProtkB Nº Q9HY7), STEAP1 (seqüência de proteína exemplar compreende o ID. em UniProtkB Nº Q9UHE8), TIM1 (seqüência de proteína exemplar compreende o ID. em UniProtkB Nº Q96D42), Trop2 (seqüência de proteína exemplar compreende o ID. em UniProtkB Nº P09758) ou WT1 (seqüência de proteína exemplar compreende o ID. em UniProtkB Nº P19544), ou quaisquer combinações destes.
Em algumas modalidades, o primeiro ou o segundo domínio de ligação ao antígeno-alvo se liga a uma proteína do ponto de verificação imune.
Em algumas modalidades, a proteína do ponto de verificação imune é pelo menos um de: CD27 (seqüência de proteína exemplar compreende o ID. em UniProtkB Nº P26842), CD137 (seqüência de proteína exemplar compreende o ID. em UniProtkB Nº Q07011), 2B4 (seqüência de proteína exemplar compreende o ID. em UniProtkB Nº Q9bZW8), TIGIT (seqüência de proteína exemplar compreende o ID. em UniProtkB Nº Q495A1), CD155 (seqüência de proteína exemplar compreende o ID. em UniProtkB Nº P15151), ICOS (seqüência de proteína exemplar compreende o ID. em UniProtkB Nº Q9Y6W8), HVEM (seqüência de proteína exemplar compreende o ID. em UniProtkB Nº O43557), CD40L (seqüência de proteína exemplar compreende o ID. em UniProtkB Nº P29965), LIGHT (seqüência de proteína exemplar compreende o ID. em UniProtkB Nº O43557), OX40 (seqüência de proteína exemplar compreende o ID. em UniProtkB Nº ), DNAM-1 (seqüência de proteína exemplar compreende o ID. em UniProtkB Nº Q15762), PD-L1 (seqüência de proteína exemplar compreende o ID. em UniProtkB Nº Q9ZQ7), PD1 (seqüência de proteína exemplar compreende o ID. em UniProtkB Nº Q15116), PD-L2 (seqüência de proteína exemplar compreende o ID. em UniProtkB Nº Q9BQ51), CTLA-4 (seqüência de proteína exemplar compreende o ID. em UniProtkB Nº P16410), CD8 (seqüência de proteína exemplar compreende o ID. em UniProtkB Nº P10966, P01732), CD40 (seqüência de proteína exemplar compreende o ID. em UniProtkB Nº P25942), CEACAM1 (seqüência de proteína exemplar compreende o ID. em UniProtkB Nº P13688), CD48 (seqüência de proteína exemplar compreende o ID. em UniProtkB Nº P09326), CD70 (seqüência de proteína exemplar compreende o ID. em UniProtkB Nº P32970), AA2AR (seqüência de proteína exemplar compreende o ID. em UniProtkB
Nº P29274), CD39 (seqüência de proteína exemplar compreende o ID. em UniProtkB Nº P49961), CD73 (seqüência de proteína exemplar compreende o ID. em UniProtkB Nº P21589), B7-H3 (seqüência de proteína exemplar compreende o ID. em UniProtkB Nº Q5ZPR3), B7-H4 (seqüência de proteína exemplar compreende o ID. em UniProtkB Nº Q7Z7D3), BTLA (seqüência de proteína exemplar compreende o ID. em UniProtkB Nº Q76A9), IDO1 (seqüência de proteína exemplar compreende o ID. em UniProtkB Nº P14902), IDO2 (seqüência de proteína exemplar compreende o ID. em UniProtkB Nº Q6ZQW0), TDO (seqüência de proteína exemplar compreende o ID. em UniProtkB Nº P48755), KIR (seqüência de proteína exemplar compreende o ID. em UniProtkB Nº Q99706), LAG-3 (seqüência de proteína exemplar compreende o ID. em UniProtkB Nº P18627), TIM-3 (também conhecida como HAVCR2, seqüência de proteína exemplar compreende o ID. em UniProtkB Nº Q8TDQ0) ou VISTA (seqüência de proteína exemplar compreende o ID. em UniProtkB Nº Q9D659). Em algumas modalidades, o primeiro ou o segundo domínio de ligação ao antígeno-alvo se liga a uma célula imune.
[008] Em algumas modalidades, o primeiro ou o segundo domínio de ligação ao antígeno-alvo se liga a uma célula T. Em algumas modalidades, o primeiro ou o segundo domínio de ligação ao antígeno-alvo se liga a CD3. Em algumas modalidades, a porção de ligação (M), o ligante clivável (L), o primeiro domínio de ligação ao antígeno-alvo (T1) e o segundo domínio de ligação ao antígeno-alvo (T2) estão em uma das seguintes configurações: M:L:T1:T2 e T2:T1:L:M. Em algumas modalidades, a porção de ligação compreende um domínio de ligação à albumina (anti-Alb), o primeiro domínio de ligação ao antígeno-alvo (T1) compreende um domínio de ligação a CD3 (por exemplo, um scFV anti-CD3), e uma molécula ProTriTAC possui a seguinte orientação: anti-Alb: anti-CD3: T2. Em algumas modalidades, a porção de ligação compreende um domínio de ligação à albumina (anti-Alb), o segundo domínio de ligação ao antígeno-alvo (T2) compreende um domínio de ligação a CD3 (por exemplo, um scFV anti-CD3), e uma molécula ProTriTAC possui a seguinte orientação: anti- Alb: T1: anti-CD3. O domínio T1, em certos exemplos, é um domínio de ligação ao antígeno tumoral, por exemplo, sem limitação, um domínio anti-EGFR, um domínio anti-MSLN, um domínio anti-BCMA, um domínio anti-EpCAM, um domínio anti- PSMA ou um domínio anti-DLL3.
[009] Em algumas modalidades, o ligante clivável compreende um sítio de clivagem. Em algumas modalidades, o sítio de clivagem é reconhecido por uma protease. Em algumas modalidades, o sítio de clivagem de protease é reconhecido por uma serina-protease, uma cisteína-protease, uma aspartato-protease, uma treonina-protease, uma ácido glutâmico-protease, uma metaloproteinase, uma gelatinase ou uma asparagina peptídeo-liase. Em algumas modalidades, o sítio de clivagem de protease é reconhecido por uma Catepsina B, uma Catepsina C, uma Catepsina D, uma Catepsina E, uma Catepsina K, uma Catepsina L, uma calicreína, uma hK1, uma hK10, uma hK15, uma plasmina, uma colagenase, uma colagenase Tipo IV, uma estromelisina, um Fator Xa, uma quimotripsina- like protease, uma tripsina-like protease, uma elastase-like protease, uma subtilisina-like protease, uma actinidaína, uma bromelaína, uma calpaína, uma caspase, uma caspase-3, uma Mir1-CP, uma papaína, uma HIV-1 protease, uma HSV protease, uma CMV protease, uma quimosina, uma renina, uma pepsina, uma matriptase, uma legumaína, uma plasmepsina, uma nepentesina, uma metaloexopeptidase, uma metaloendopeptidase, uma metaloprotease da matriz (MMP), uma MMP1, uma MMP2, uma MMP3, uma MMP7, uma MMP8, uma MMP9, uma MMP10, uma MMP11, uma MMP12, uma MMP13, uma MMP14, uma ADAM9, uma ADAM10, uma ADAM12, um ativador de plasminogênio do tipo uroquinase (uPA), uma enteroquinase, um alvo específico da próstata (PSA, hK3), uma enzima conversora de interleucina- 1β, uma trombina, uma FAP (FAP-α), uma dipeptidil-peptidase, uma serina-protease transmembrana tipo II (TTSP), uma elastase de neutrófilo, uma catepsina G, uma proteinase 3, uma serina-protease 4 de neutrófilo, uma quimase de mastócito e uma triptase de mastócito. Em algumas modalidades, a proteína condicionalmente ativa ainda compreende um domínio de extensão da meia-vida ligado à porção de ligação, em que o domínio de extensão da meia-vida fornece a proteína de ligação com um interruptor de segurança, e em que, mediante clivagem do ligante, a proteína de ligação é ativada por separação da porção de ligação e do domínio de extensão da meia-vida do primeiro domínio de ligação ao antígeno-alvo, e a proteína de ligação é, dessa forma, separada do interruptor de segurança. Em algumas modalidades, a clivagem do ligante é em um microambiente tumoral.
[010] Uma modalidade fornece uma proteína de ligação condicionalmente ativa, que compreende uma porção de ligação ligada a um domínio de ligação ao antígeno-alvo por meio de uma alça não-CDR dentro da porção de ligação, em que a porção de ligação está ainda ligada a um domínio de extensão da meia-vida e compreende um ligante clivável, em que o domínio de ligação ao antígeno-alvo compreende uma molécula de imunoglobulina, em que a proteína de ligação possui uma meia- vida estendida antes de sua ativação por clivagem do ligante, e em que, mediante ativação, a porção de ligação e o domínio de extensão da meia-vida são separados do domínio de ligação ao antígeno-alvo, e em que a proteína de ligação, em seu estado ativado, não possui uma meia-vida estendida. Em algumas modalidades, a clivagem do ligante é em um microambiente tumoral.
[011] Em algumas modalidades, a alça não-CDR compreende uma alça CC’ de pelo menos um de: um domínio VHH de camelídeo, um domínio VH humano, um domínio VH humanizado ou um anticorpo de domínio único. Em algumas modalidades, a porção de ligação compreende um sítio de ligação específico para um domínio CD3e, e em que o sítio de ligação para o domínio CD3e compreende pelo menos um dos seguintes motivos: QDGNE, QDGNEE, DGNE e DGNEE.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[012] As novas características da invenção são apresentadas com particularidade nas reivindicações em anexo. Uma melhor compreensão das características e vantagens da presente invenção será obtida por referência à descrição detalhada seguinte que apresenta modalidades ilustrativas, nas quais os princípios da invenção são utilizados, e aos desenhos que a acompanham, dos quais:
[013] A FIG. 1 ilustra um domínio variável de um domínio de imunoglobulina exemplar, que compreende regiões determinantes de complementaridade (CDR1, CDR2 e CDR3), e alças não-CDR que conectam a fita beta (AB, CC', C” D, EF e DE).
[014] As FIGS. 2A-2B fornecem arranjos exemplares de vários domínios de uma proteína de ligação condicionalmente ativa dessa revelação. FIG. 2A: Versão 1. FIG. 2B: Versão 2.
[015] A FIG. 3 mostra uma proteína de ligação condicionalmente ativa-alvo exemplar dessa revelação.
[016] As FIGS. 4A-4C mostram ativação e possível modo de ação de moléculas triespecíficas (ProTriTAC). A FIG. 4A mostra moléculas ProTriTAC em circulação, em ambiente tumoral, e em circulação. A FIG. 4B mostra uma seqüência exemplar para o sítio clivável por protease em um ligante atado a uma porção de ligação anti-albumina e a FIG. 4C mostra um gel de SDS-PAGE que mostra a ProTriTAC em seus estados ativável (pró-fármaco) e ativado (fármaco ativo).
[017] As FIGS. 5A-B ilustram um processo para a produção e purificação de moléculas descritas nesse relatório descritivo. A FIG. 5A mostra um fluxograma esquemático para a fabricação de uma molécula ProTriTAC e a FIG. 5C mostra um gel de SDS-PAGE que mostra três moléculas ProTriTAC purificadas.
[018] As FIGS. 6A-B mostram cromatogramas analíticos de exclusão de tamanho em uma molécula ProTriTAC exposta a condições de estresse diferentes em forma de gráfico na FIG. 6A com os dados correspondentes na FIG. 6B. A FIG. 6B fornece os dados para a FIG. 6A.
[019] A FIG. 7 mostra a atividade antitumoral, protease- dependente, de moléculas ProTriTAC exemplares em Modelo de Xenoenxerto de Tumor Cólon-retal HCT116 em camundongos NSG.
[020] As FIGS. 8A-8D mostram vários designs de moléculas ProTriTAC e de controle exemplares. FIG. 8A: Controle #1; FIG. 8B: Controle #2; FIG. 8C: ProTriTAC; e FIG. 8D: ProTriTAC Ativada.
[021] A FIG. 9 mostra perfis farmacocinéticos para moléculas ProTriTAC e de controle exemplares.
[022] A FIG. 10 mostra conversão e meia-vida de molécula ProTriTAC exemplar.
[023] A FIG. 11 mostra a depuração plasmática de uma molécula ProTriTAC exemplar e seu formato de fármaco ativo convertido.
[024] A FIG. 12 mostra o potencial de ligação a CD3 de uma molécula ProTriTAC exemplar, seu formato de fármaco ativo convertido e uma molécula ProTriTAC não-clivável de controle.
[025] A FIG. 13 mostra o potencial de ligação à célula T primária humana de uma molécula ProTriTAC exemplar, seu formato de fármaco ativo convertido e uma molécula ProTriTAC não-clivável de controle.
[026] A FIG. 14 mostra o potencial de morte de célula T de uma molécula ProTriTAC exemplar, seu formato de fármaco ativo convertido e uma molécula ProTriTAC não-clivável de controle.
[027] A FIG. 15 mostra a estrutura esquemática de uma molécula triespecífica exemplar que contém uma porção de ligação como descrita nesse relatório descritivo (também referida nesse relatório descritivo ProTriTAC ou ProTriTAC ativável).
[028] As FIGS. 16A-16E mostram estruturas esquemáticas exemplares para moléculas de pró-fármaco que combinam mascaramento funcional e extensão da meia-vida. A FIG. 16A mostra uma molécula de pró-fármaco que compreende uma porção anti-albumina que inclui uma porção de mascaramento, e um ligante clivável que conecta a porção anti-albumina e o fármaco. A FIG. 16B mostra uma molécula de pró-fármaco que compreende uma porção anti-albumina que compreende dois motivos peptídicos ligados por ligante, um dos quais inclui uma porção de mascaramento, e um ligante clivável que conecta a porção de ligação à albumina a um fármaco. A FIG. 16C mostra uma molécula de pró-fármaco que compreende uma albumina modificada (contendo uma porção de mascaramento) ligada a um fármaco por um ligante clivável. A FIG. 16D mostra uma molécula de pró-fármaco que compreende uma albumina modificada (contendo uma porção de mascaramento e um sítio de clivagem de protease) ligada a um fármaco. A FIG. 16E mostra um pró-fármaco ativado. Em cada estrutura esquemática (FIGS. 16A-16D) a molécula de fármaco está funcionalmente mascarada pela porção anti-albumina ou pela albumina modificada de se ligar ao seu alvo ou de ser ativada em um sítio indesejado ou de se ligar em sítios não-alvo e, dessa forma, criar um “ralo” de fármaco.
[029] As FIGS. 17A-17E mostram estruturas esquemáticas exemplares para moléculas ProTriTAC que combinam mascaramento funcional e extensão da meia-vida. A FIG. 17A mostra uma molécula ProTriTAC que compreende uma porção anti- albumina que inclui uma porção de mascaramento, e um ligante clivável que conecta a porção anti-albumina e uma molécula engajadora de célula T. A FIG. 17B mostra uma molécula ProTriTAC que compreende uma porção anti-albumina que compreende dois motivos peptídicos ligados por ligante, um dos quais inclui uma porção de mascaramento, e um ligante clivável que conecta a porção de ligação à albumina a uma molécula engajadora de célula T. A FIG. 17C mostra uma molécula ProTriTAC que compreende uma albumina modificada
(contendo uma porção de mascaramento) ligada a um engajador de célula T por um ligante clivável. A FIG. 17D mostra uma molécula ProTriTAC que compreende uma albumina modificada (contendo uma porção de mascaramento e um sítio de clivagem de protease) ligada a um engajador de célula T. A FIG. 17E mostra uma ProTriTAC ativada. Em cada estrutura esquemática (FIGS. 17A-17D) a interface de ligação ao alvo dentro da molécula ProTriTAC está funcionalmente mascarada pela porção anti-albumina ou pela albumina modificada de se ligar ao seu alvo ou de ser ativada em um sítio indesejado ou de se ligar em sítios não-alvo e, dessa forma, criar um ralo.
[030] A FIG. 18 mostra a atividade antitumoral de moléculas ProTriTAC e moléculas TriTAC exemplares dessa revelação.
[031] A FIG. 19 mostra o perfil farmacocinético de moléculas ProTriTAC e moléculas TriTAC exemplares dessa revelação.
[032] As FIGS. 20A-20F mostram volumes tumorais individuais de xenoenxerto misturados após administração de moléculas ProTriTAC ou moléculas TriTAC exemplares dessa revelação. A FIG. 20A ilustra os resultados de uma TriTAC de GFP. A FIG. 20B. ilustra os resultados de ProTriTAC de EGFR (NCLV). A FIG. 20C ilustra os resultados de ProTriTAC de EGFR (L001). A FIG. 20D ilustra os resultados de ProTriTAC de EGFR (L041). A FIG. 20E ilustra os resultados de ProTriTAC de EGFR (L040). A FIG. 20F ilustra os resultados de ProTriTAC de EGFR (L045).
[033] As FIGS. 21A-21C mostram os níveis de citocina (IFN-gama (FIG. 21A), IL-6 (FIG. 21B), e IL-10 FIG. 21C) após administração de moléculas ProTriTAC ou moléculas
TriTAC exemplares dessa revelação.
[034] As FIGS. 22A-22E mostram a alteração percentual do peso corporal em camundongos, após administração de moléculas ProTriTAC e moléculas TriTAC exemplares dessa revelação. A FIG. 22A ilustra os resultados de 30 µg/kg; a FIG. 22B ilustra os resultados de 100 µg/kg; a FIG. 22C ilustra os resultados de 300 µg/kg; a FIG. 22D ilustra os resultados de 1.000 µg/kg; e a FIG. 22E fornece o aumento da proteção nas várias concentrações.
[035] As FIGS. 23A-23C mostram a alteração percentual do peso corporal em camundongos, após administração de concentrações variáveis de moléculas ProTriTAC exemplares dessa revelação, contendo ligantes não-cliváveis ou cliváveis. A FIG. 23A ilustra os resultados de 300 µg/kg; a FIG. 23B ilustra os resultados de 1.000 µg/kg; a FIG. 23C fornece o aumento da proteção nas várias concentrações.
[036] As FIGS. 24A-24C mostram concentrações séricas de aspartato aminotransferase (AST), em camundongos, após administração de concentrações variáveis de uma molécula ProTriTAC que contém um ligante não-clivável (ProTriTAC (NCLV)) (FIG. 24C), uma molécula TriTAC (FIG. 24A), ou uma molécula ProtriTAC (FIG. 24B) que contém um ligante clivável.
[037] As FIGS. 25A-25C mostram as concentrações séricas de alanina-aminotransferase (ALT) em camundongos, após administração de concentrações variáveis de uma molécula ProTriTAC que contém um ligante não-clivável (ProTriTAC (NCLV)) (FIG. 25C), uma molécula TriTAC (FIG. 25A), ou uma molécula ProtriTAC (FIG. 25B) que contém um ligante clivável.
[038] As FIGS. 26A-26B mostram concentrações séricas de ALT (painel da direita; FIG. 26B) ou AST (painel da esquerda;
FIB. 26A), em macacos Cynomolgus, após administração de concentrações variáveis de uma molécula ProTriTAC de EGFR ou uma molécula de ProTriTAC de EGFR (NCLV).
[039] As FIGS. 27A-27D mostram o volume tumoral em camundongos após administração de uma molécula TriTAC para GFP, uma molécula TriTAC de EGFR ou uma molécula ProTriTAC de EGFR, em concentrações variáveis. A FIG. 27A mostra TriTAC de GFP (a 300 µg/kg) e uma TriTAC de EGFR (a 10 µg/kg). A FIG. 27B mostra a TriTAC de EGFR (a 30 µg/kg e a 100 µg/kg). A FIG. 27C mostra a TriTAC de EGFR (a 300 µg/kg) e uma ProTriTAC de EGFR (a 30 µg/kg e 100 µg/kg). A FIG. 27D mostra a ProTriTAC de EGFR (a 300 µg/kg e 1.000 µg/kg).
[040] A FIG. 28 mostra concentrações séricas de ALT e AST, em camundongos, após administração de concentrações variáveis de uma TriTAC de GFP, uma TriTAC de EGFR e uma molécula ProTriTAC de EGFR.
[041] A FIG. 29 mostra o enxerto de um epitopo de CD3ε na alça CC’ de uma porção de ligação dessa revelação. HuCD3e: ID. DE SEQ. Nº: 901; CC10: ID. DE SEQ. Nº: 260; CC12: ID. DE SEQ. Nº: 259; e CC16: ID. DE SEQ. Nº: 261.
[042] A FIG. 30 mostra a separação de uma porção de ligação dessa revelação de uma molécula ProTriTAC que continha a porção de ligação, mediante ativação de protease associada ao tumor por matriptase.
[043] A FIG. 31 mostra a ligação de moléculas ProTriTAC a CD3, com ou sem ativação, contendo uma porção de ligação exemplar dessa revelação.
[044] A FIG. 32 mostra o potencial de morte celular de uma molécula ProTriTAC, com ou sem ativação, contendo uma porção de ligação exemplar dessa revelação.
[045] A FIG. 33 mostra a abordagem suave de mutagênese de biblioteca realizada para explorar as alças não-CDR dentro de uma porção de ligação exemplar dessa revelação.
[046] A FIG. 34 ilustra os resultados da abordagem suave de mutagênese de biblioteca realizada para explorar as alças não-CDR dentro de uma porção de ligação exemplar dessa revelação, após panning contra HSA (albumina sérica humana ou também referida nesse relatório descritivo albumina).
[047] A FIG. 35 ilustra que uma porção de ligação dessa revelação é capaz de expandir a janela terapêutica de uma molécula que a contém (por exemplo, uma molécula ProTriTAC) tanto por mascaramento estérico quanto por mascaramento específico.
[048] A FIG. 36 fornece resultados de um ensaio de citotoxicidade celular dependente de célula T representativo com células NCI-H508 usando proteínas de fusão exemplares dessa revelação que contêm um domínio anti-EpCAM como descrito nesse relatório descritivo e um domínio anti-CD3.
[049] A FIG. 37 fornece resultados de um ensaio de citotoxicidade celular dependente de célula T representativo usando proteínas de fusão exemplares dessa revelação que contêm um domínio anti-EpCAM como descrito nesse relatório descritivo e um domínio anti-CD3.
[050] A FIG. 38 fornece resultados de um ensaio de citotoxicidade celular dependente de célula T representativo usando proteínas de fusão exemplares dessa revelação que contêm um domínio anti-EpCAM como descrito nesse relatório descritivo e um domínio anti-CD3.
[051] A FIG. 39 fornece resultados de um ensaio de citotoxicidade celular dependente de célula T representativo usando proteínas de fusão exemplares dessa revelação que contêm um domínio anti-EpCAM como descrito nesse relatório descritivo e um domínio anti-CD3.
[052] A FIG. 40 fornece resultados de um ensaio de citotoxicidade celular dependente de célula T representativo usando proteínas de fusão exemplares dessa revelação que contêm um domínio anti-EpCAM humanizado como descrito nesse relatório descritivo e um domínio anti-CD3.
[053] As FIGS. 41A-41C mostram a alteração percentual do peso corporal em camundongos, após administração de moléculas ProTriTAC de EpCAM e moléculas TriTAC de EpCAM exemplares dessa revelação.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[054] Embora modalidades preferidas da presente invenção tenham sido mostradas e descritas nesse relatório descritivo, será óbvio para aqueles habilitados na técnica que essas modalidades são fornecidas apenas como exemplo. Diversas variações, alterações e substituições ocorrerão agora àqueles habilitados na técnica sem se afastar da invenção. Deve ser subentendido que várias alternativas às modalidades da invenção descritas nesse relatório descritivo podem ser empregadas na prática da invenção. Deseja-se que as reivindicações seguintes definam o escopo da invenção e que métodos e estruturas dentro do escopo dessas reivindicações e seus equivalentes sejam por elas cobertos.
[055] São fornecidas nesse relatório descritivo, em certas modalidades, moléculas ProTriTAC (também referidas nesse relatório descritivo moléculas pró-triespecíficas) que são pró-fármacos engajadores de célula T projetados para serem condicionalmente ativos em um microambiente tumoral.
Em alguns casos, isso permite o direcionamento a uma seleção mais ampla de antígenos tumorais (por exemplo, antígenos tumorais sólidos). As moléculas ProTriTAC, em alguns exemplos, combinam os atributos desejáveis de várias abordagens de pró-fármaco incluindo, sem limitação: combinação de mascaramento estérico e específico, em que o mascaramento estérico é, em alguns casos, por meio da albumina que é reconhecida por um domínio anti-albumina em uma molécula ProTriTAC; o mascaramento específico, em alguns casos, é por meio de interações intermoleculares específicas entre um domínio anti-albumina (em alguns exemplos) e um domínio de ligação ao antígeno-alvo da molécula ProTriTAC (por exemplo, um domínio scFv anti-CD3, em alguns exemplos); segurança adicional transmitida por meia-vida diferencial de pró-fármaco versus um fármaco ativo, derivada da ativação da molécula ProTriTAC condicionalmente ativada; habilidade para plug-and-play com diferentes ligantes de alvos tumorais. Algumas definições
[056] A terminologia usada nesse relatório descritivo tem somente o objetivo de descrever casos particulares e não visa ser limitante. Como usadas nesse relatório descritivo, as formas no singular “uma”, “um”, “a” e “o” visam incluir também as formas no plural, a menos que o contexto determine claramente o contrário. Além disso, na medida em que os termos “que inclui”, “inclui”, “que possui”, “possui”, “com”, ou variantes destes, são usados na descrição detalhada e/ou nas reivindicações, esses termos visam ser inclusivos de uma forma similar ao termo “que compreende”.
[057] O termo “cerca de” ou “aproximadamente” significa dentro de uma faixa de erro aceitável para o valor particular, como determinado por aqueles habilitados na técnica, o que dependerá, em parte, de como o valor é medido ou determinado, por exemplo, das limitações do sistema de medição. Por exemplo, “cerca de” pode significar dentro de 1 ou mais de um 1 desvio-padrão, pela prática no certo valor. Quando valores particulares são descritos no pedido e na reivindicações, a menos que seja estabelecido o contrário, o termo “cerca de” deve ser pressuposto como significando uma faixa de erro aceitável para o valor particular.
[058] Os termos “indivíduo”, “paciente” ou “pessoa” são usados de forma intercambiável. Nenhum dos termos exige ou é limitado à situação caracterizada pela supervisão (por exemplo, constante ou intermitente) de um profissional de saúde (por exemplo, um médico, uma enfermeira formada, uma técnica de enfermagem, um assistente do médico, um servente hospitalar ou um funcionário de uma casa de repouso).
[059] Um “Fv de cadeia única” ou “scFv”, como usado nesse relatório descritivo, se refere a uma proteína de ligação na qual os domínios variáveis da cadeia pesada e da cadeia leve de um anticorpo de duas cadeias tradicional estão unidos para formar uma cadeia. Tipicamente, um ligante peptídeo é inserido entre as duas cadeias para permitir o enovelamento adequado e a criação de um sítio de ligação ativo.
[060] Um “sítio de clivagem para uma protease” ou “sítio de clivagem de protease”, como usado nesse relatório descritivo, em uma seqüência de aminoácidos que pode ser clivada por uma protease como, por exemplo, uma metaloproteinase da matriz ou uma furina. Exemplos desses sítios incluem Gly-Pro-Leu-Gly-Ile-Ala-Gly-Gln ou Ala-Val- Arg-Trp-Leu-Leu-Thr-Ala, que podem ser clivados por metaloproteinases, e Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg, que é clivado por uma furina. Em aplicações terapêuticas, o sítio de clivagem de protease pode ser clivado por uma protease que é produzida por células-alvo, por exemplo, células de câncer ou células infectadas, ou patógenos.
[061] Como usado nesse relatório descritivo, o termo “meia-vida de eliminação” é usado em seu sentido habitual, como é descrito em “Goodman and Gillman's The Pharmaceutical Basis of Therapeutics” 21-25 (Alfred Goodman Gilman, Louis S. Goodman and Alfred Gilman, eds., 6ª Edição, 1980). Resumidamente, o termo visa englobar uma medida quantitativa da evolução temporal da eliminação do fármaco. A eliminação da maioria dos fármacos é exponencial (ou seja, segue a cinética de primeira ordem), na medida em que concentrações de fármacos normalmente não se aproximam daquelas necessárias para saturação do processo de eliminação. A taxa de um processo exponencial pode ser expressa por sua constante da taxa, k, que expressa a alteração fracionária por unidade de tempo, ou por sua meia-vida, t1/2 do tempo necessário para o término de 50% do processo. As unidades dessas duas constantes são tempo−1 e tempo, respectivamente. Uma constante da taxa de primeira ordem e a meia-vida da reação estão relacionadas simplesmente (k x t1/2 = 0,693) e podem ser intercambiadas de acordo. Como a cinética de eliminação de primeira ordem dita que uma fração constante de fármaco é perdida por unidade de tempo, um gráfico do log da concentração de fármaco versus tempo é linear todo o tempo após a fase de distribuição inicial (ou seja, após a absorção e distribuição dos fármaco estarem completas). A meia-vida para eliminação de fármaco pode ser determinada com precisão a partir desse gráfico.
[062] Um “agente terapêutico”, como usado nesse relatório descritivo, inclui uma “molécula de ligação”.
[063] O termo “molécula de ligação”, como usado nesse relatório descritivo, é qualquer molécula, ou porção ou fragmento desta, que pode se ligar a uma molécula, célula, complexo e/ou tecido-alvo, e que inclui proteínas, ácidos nucleicos, carboidratos, lipídeos, compostos de baixo peso molecular, e fragmentos destes, cada um tendo a habilidade para se ligar a um ou mais de uma proteína solúvel, uma proteína da superfície celular, uma proteína de receptor da superfície celular, uma proteína intracelular, um carboidrato, um ácido nucleico, um hormônio ou um composto de baixo peso molecular (fármaco de pequena molécula), ou um fragmento destes. A molécula de ligação, em alguns casos, é uma proteína que pertence à superfamília da imunoglobulina, ou uma molécula de ligação não-imunoglobulina. A “molécula de ligação” não inclui uma citocina.
[064] Os termos “proteínas que pertencem à superfamília da imunoglobulina” ou “moléculas de imunoglobulina”, como usados nesse relatório descritivo, incluem proteínas que compreendem um enovelamento de imunoglobulina, por exemplo, anticorpos e fragmentos de ligação ao antígeno-alvo destes, receptores de antígeno, moléculas de apresentação de antígeno, receptores em células natural killer, moléculas acessórias de receptor de antígeno, receptores em leucócitos, moléculas de adesão celular IgSF, receptores de fator do crescimento, e receptor tirosina- quinases/fosfatases.
[065] O termo “anticorpo” inclui anticorpos ou imunoglobulinas de qualquer isótipo, fragmentos de anticorpos que retêm ligação específica ao antígeno incluindo, sem limitação, fragmentos Fab, Fv, scFv e Fd, anticorpos quiméricos, anticorpos humanizados, anticorpos de cadeia única (scAb), anticorpos de domínio único (dAb), anticorpos de cadeia pesada de domínio único, anticorpos de cadeia leve de domínio único, anticorpos biespecíficos, anticorpos multiespecíficos, e proteínas de fusão que compreendem uma porção de ligação ao antígeno (também referida nesse relatório descritivo ligação ao antígeno) de um anticorpo e uma proteína não-anticorpo.
Os anticorpos, em alguns exemplos, são marcados de forma detectável, por exemplo, com um radioisótopo, uma enzima que gera um produto detectável, uma proteína fluorescente e semelhantes.
Os anticorpos, em alguns casos, são adicionalmente conjugados a outras porções, por exemplo, membros de pares de ligação específica, por exemplo, biotina (membro do par de ligação específica biotina-avidina) e semelhantes.
Os anticorpos, em alguns casos, estão ligados a um suporte sólido incluindo, sem limitação, placas ou glóbulos de poliestireno e semelhantes.
Também estão englobados pelo termo fragmentos Fab', Fv, F(ab')2, e/ou outros fragmentos de ligação ao antígeno que retêm ligação específica ao antígeno, e anticorpos monoclonais.
Como usado nesse relatório descritivo, um anticorpo monoclonal é um anticorpo produzido por um grupo de células idênticas, todas elas tendo sido produzidas por uma única célula por replicação celular repetitiva.
Ou seja, o clone de células só produz uma única espécie de anticorpo.
Embora um anticorpo monoclonal possa ser produzido com o uso da tecnologia de produção de hibridoma, outros métodos de produção conhecidos por aqueles habilitados na técnica também podem ser usados (por exemplo, anticorpos derivados de bibliotecas de anticorpos de apresentação em fago). Um anticorpo, em alguns casos, é monovalente ou bivalente. Um anticorpo, em alguns casos, é um monômero de Ig, que é uma molécula em forma de “Y” que consiste em quatro cadeias polipeptídicas: duas cadeias pesadas e duas cadeias leves conectadas por ligações dissulfeto.
[066] O termo “moléculas de ligação não-imunoglobulina”, como usado nesse relatório descritivo, inclui, sem limitação, exemplos como fator de crescimento, um hormônio, uma proteína de sinalização, um mediador inflamatório, ligante, um receptor, ou um fragmento destes, um hormônio nativo ou uma variante deste que é capaz de se ligar ao seu receptor natural; um seqüência de ácidos nucleicos ou de polinucleotídeos que é capaz de se ligar a uma seqüência complementar ou proteínas de ligação a um ácido nucleico/polinucleotídeo solúvel da superfície celular ou intracelular, uma porção de ligação de carboidrato que é capaz de se ligar a outras porções de ligação de carboidrato, proteínas da superfície celular ou intracelulares, um composto de baixo peso molecular (fármaco) que se liga a uma proteína-alvo solúvel ou da superfície celular ou intracelular. As moléculas de ligação não-imunoglobulina, em alguns casos, incluem fatores de coagulação, proteínas plasmáticas, proteínas de fusão e agentes de imageamento. As moléculas de ligação não-imunoglobulina não incluem uma citocina.
[067] O termo “citocina,” como usado nesse relatório descritivo, se refere às moléculas de sinalização intercelulares, e fragmentos ativos e porções destas, que estão envolvidas na regulação de células somáticas mamíferas. Diversas famílias de citocinas, por exemplo, interleucinas, interferons e fatores de transformação do crescimento, estão incluídas.
[068] Como usado nesse relatório descritivo, o termo “alças não-CDR” dentro de moléculas de imunoglobulina (Ig) são regiões de um polipeptídeo diferentes das regiões determinantes de complementaridade (CDRs) de um anticorpo. Essas regiões podem ser derivadas de um anticorpo ou de um fragmento de anticorpo. Essas regiões também podem ser derivadas sinteticamente ou artificialmente, por exemplo, por meio de mutagênese ou síntese polipeptídica.
[069] Em um arcabouço de Ig, Ig-like ou sanduíche-beta que possui 9 fitas-beta (por exemplo, uma VH, uma VL, um VHH de camelídeo, um sdAb), as alças não-CDR podem ser referir às alças AB, CC’, C’’D, EF ou às alças que conectam fitas- beta proximais ao terminal-C. Em um arcabouço de Ig, Ig-like ou sanduíche-beta que possui 7 fitas-beta (por exemplo, uma CH, uma CL, uma adnectina, um Fn-III), as alças não-CDR podem ser referir às alças AB, CD e EF ou alças que conectam fitas- beta proximal ao terminal-C. Em outros arcabouços de Ig-like ou sanduíche-beta, as alças não-CDR são as alças que conectam fitas-beta proximais ao terminal-C ou resíduos topologicamente equivalentes usando o arcabouço estabelecido na publicação de Halaby de 1999 (Prot. Eng. Des. Sel. 12: 563-571).
[070] Em um arcabouço não-sanduíche-beta (por exemplo, um DARPin, um afímero, um affibody), as “alças não-CDR” se referem a uma área que é (1) passível de randomização de seqüências para fornecer especificidades criadas por engenharia genética a um segundo antígeno, e (2) distal à região (ou regiões) determinante de especificidade primária tipicamente usada no arcabouço para permitir o engajamento simultâneo do arcabouço a ambos os antígenos sem interferência estérica. Para essa finalidade, a região (ou regiões) determinante de especificidade primária pode ser definida usando o arcabouço estabelecido na publicação de Skrlec de 2015 (Trends in Biotechnol, 33: 408-418). Um resumo do arcabouço está listado abaixo.
Arcabouço Região (ou regiões) determinante de especificidade primária Affibody 13 resíduos em duas hélices Afímero 12-36 resíduos Anticalina Quatro alças (até 24 aa) Avímero 11 resíduos Centirina 13 resíduos DARPin 7 resíduos em cada repetição-n, ou 8 resíduos em cada repetição-n Fynomer 6 resíduos na alça RT e n-Src Domínio de Kunitz 1-2 alças
[071] O termo “domínio de ligação ao antígeno-alvo”, como usado nesse relatório descritivo, se refere a uma região que visa um antígeno específico. Um domínio de ligação ao antígeno-alvo compreende, por exemplo, um sdAb, um scFv, um anticorpo de cadeia pesada variável (VHH), um domínio de cadeia pesada variável (VH) ou de cadeia leve variável (VL), um anticorpo de comprimento total, ou qualquer outro peptídeo que possuam uma afinidade de ligação para um antígeno específico. O domínio de ligação ao antígeno-alvo não inclui uma citocina.
[072] O termo “TriTAC”, como usado nesse relatório descritivo, se refere a uma proteína de ligação triespecífica que não é condicionalmente ativada. Porção de ligação, ligante clivável e proteínas de ligação condicionalmente ativas
[073] Essa revelação fornece, em algumas modalidades, porções de ligação que são capazes de mascaramento da interação de moléculas de ligação com seus alvos. Em algumas modalidades, uma porção de ligação dessa revelação compreende uma porção de mascaramento e um ligante clivável, por exemplo, um ligante clivável por protease. Em algumas modalidades, uma porção de ligação dessa revelação compreende uma porção de mascaramento (por exemplo, uma seqüência de alça não-CDR modificada) e um ligante não- clivável. Como ilustrado na FIG. 35, a porção de ligação é capaz de expandir sinergicamente uma janela terapêutica de uma molécula que compreende a porção, tanto por mascaramento estérico quanto por mascaramento específico. Em alguns exemplos, a molécula de ligação é uma proteína que pertence a uma superfamília da imunoglobulina, por exemplo, um domínio de ligação ao antígeno-alvo que compreende um enovelamento de imunoglobulina. Em algumas modalidades, a molécula de ligação é uma proteína não-imunoglobulina. Em algumas modalidades, a porção de ligação combina tanto mascaramento estérico (por exemplo, por meio de ligação a uma albumina sérica volumosa) quanto mascaramento específico (por exemplo, por meio de ligação de alças não-CDR às CDRs de um domínio scFv anti-CD3). Em alguns casos, a modificação das alças não-CDR dentro da porção de ligação não afeta a ligação à albumina. O ligante clivável por protease, em alguns casos, permite a ativação de uma molécula de pró-fármaco que compreende a porção de ligação (por exemplo, uma molécula ProTriTAC que compreende uma porção de ligação, como descrita nesse relatório descritivo, um domínio de ligação a CD3, e um domínio de ligação à albumina), em um único evento proteolítico permitindo, dessa forma, a conversão mais eficiente da molécula de pró-fármaco no microambiente tumoral. Além disso, a ativação proteolítica associada ao tumor, em alguns casos, revela o engajador de célula T ativo (por exemplo, uma molécula ProTriTAC que compreende uma porção de ligação, como descrita nesse relatório descritivo, um domínio de ligação a CD3, e um domínio de ligação à albumina) com atividade fora do tumor mínima após ativação. A presente revelação, em algumas modalidades, fornece um formato de engajador de célula T com meia-vida estendida (ProTriTAC) que compreende uma porção de ligação, como descrita nesse relatório descritivo, que, em alguns casos, representa uma abordagem nova e aprimorada para criar por engenharia genética engajadores de células T condicionalmente ativos.
[074] A FIG. 4B fornece uma representação esquemática para uma molécula ProTriTAC exemplar que compreende uma porção de ligação exemplar como descrita nesse relatório descritivo (o sdAb de albumina-α) e um gel que mostra a ProTriTAC antes e depois de ativação por clivagem do ligante clivável por protease, e a FIG. 4A mostra um possível modo de ação da mesma. A FIG. 15 mostra a estrutura esquemática de uma molécula triespecífica exemplar que contém uma porção de ligação como descrita nesse relatório descritivo (também referida nesse relatório descritivo ProTriTAC ou ProTriTAC ativável), com alças não-CDR modificadas por engenharia genética. A molécula triespecífica exemplar contém um domínio anti-albumina que compreende um ligante clivável (por exemplo, um ligante que compreende um sítio clivável por protease, também referido nesse relatório descritivo um ligante de substrato) e um domínio de mascaramento; um domínio de ligação anti-CD3; e um domínio anti-alvo (específico para um antígeno tumoral) que, em alguns casos, é uma molécula não-imunoglobulina. Em alguns casos, alças não-CDR no domínio anti-albumina são capazes de se ligar e mascarar o domínio anti-alvo. Em alguns casos, alças não-CDR no domínio anti-albumina são capazes de se ligar e mascarar o domínio anti-CD3. A porção de ligação, em algumas modalidades, compreende uma alça de CDR específica para ligação à albumina.
[075] É fornecida nesse relatório descritivo, em uma primeira modalidade, uma porção de ligação que mascara a ligação de um domínio de ligação ao antígeno-alvo, e é capaz de ligação a uma proteína sérica volumosa, por exemplo, uma proteína de extensão da meia-vida. A porção de ligação da primeira modalidade, em certos casos, ainda compreende um ligante clivável anexado a ela. O ligante clivável, por exemplo, compreende um sítio de clivagem de protease ou um sítio de clivagem pH-dependente. O ligante clivável, em certos casos, só é clivado em um microambiente tumoral. Dessa forma, em alguns exemplos, a porção de ligação da primeira modalidade, ligada à proteína de extensão da meia-vida,
conectada ao ligante clivável, e ainda ligada ao domínio de ligação ao antígeno-alvo, mantém o domínio de ligação ao antígeno-alvo em um estado inerte em circulação até que o ligante clivável seja retirado por clivagem em um microambiente tumoral. A meia-vida do domínio de ligação ao antígeno-alvo, por exemplo, um anticorpo ou um fragmento de ligação ao antígeno deste, é, dessa forma, estendida na circulação sistêmica por utilização da porção de ligação da primeira modalidade que atua como um interruptor de segurança que mantém a porção de ligação ao antígeno-alvo em um estado inerte até que ela alcance o microambiente tumoral, onde é condicionalmente ativada por clivagem do ligante e é capaz de se ligar a seu antígeno-alvo.
[076] Em uma segunda modalidade, é fornecida uma porção de ligação que mascara a interação entre uma molécula de ligação não-imunoglobulina e seu alvo. A porção de ligação da segunda modalidade, em certos casos, é capaz de ligação a uma proteína sérica volumosa. Em alguns casos, a porção de ligação da segunda modalidade ainda compreende um ligante clivável anexado a ela. O ligante clivável, por exemplo, compreende um sítio de clivagem de protease ou um sítio de clivagem pH-dependente. O ligante clivável, em certos casos, só é clivado em um microambiente tumoral. A molécula de ligação não-imunoglobulina é mantida, em alguns casos, em um estado inerte pela porção de ligação da segunda modalidade e ativada por clivagem do ligante, por exemplo, em um ambiente-alvo. Em alguns casos, o ligante clivável é retirado por clivagem em um microambiente tumoral e, nesses casos, o microambiente tumoral é o ambiente-alvo. A meia-vida da molécula de ligação não-imunoglobulina é, dessa forma,
estendida na circulação sistêmica por utilização da porção de ligação da segunda modalidade que atua como um interruptor de segurança que mantém a molécula de ligação não- imunoglobulina em um estado inerte até que ela alcance o ambiente-alvo, onde ela é condicionalmente ativada por clivagem do ligante. Em alguns exemplos da segunda modalidade nos quais a molécula de ligação não-imunoglobulina é um agente de imageamento, o referido agente é ativado em um ambiente-alvo mediante clivagem do ligante clivável. O ambiente-alvo, nesses casos, é um tecido ou uma célula ou qualquer ambiente biológico que deva ter imagens obtidas usando o agente de imageamento.
[077] O interruptor de segurança descrito acima fornece várias vantagens,; alguns exemplos incluindo: (i) expansão da janela terapêutica da molécula de imunoglobulina, por exemplo, um domínio de ligação ao antígeno-alvo, uma molécula de ligação não-imunoglobulina; (ii) redução da disposição de fármaco mediada pelo alvo por manutenção da molécula de imunoglobulina, por exemplo, um domínio de ligação ao antígeno-alvo, uma molécula de ligação não-imunoglobulina, em um estado inerte quando uma proteína condicionalmente ativa que compreende uma porção de ligação de acordo com a primeira ou segunda modalidade está na circulação sistêmica; (iii) redução da concentração de proteínas ativadas indesejáveis na circulação sistêmica minimizando, dessa forma, a disseminação de impurezas relacionadas à química, fabricação e controles, por exemplo, produto farmacológico pré-ativado, vírus endógenos, proteínas da célula hospedeira, DNA, lixiviáveis, antiespumante, antibióticos, toxinas, solventes, metais pesados; (iv) redução da concentração de proteínas ativadas indesejáveis na circulação sistêmica minimizando, dessa forma, a disseminação de impurezas relacionadas ao produto, agregados, produtos de degradação, variantes do produto em função de: oxidação, desamidação, desnaturação, perda de Lys do terminal-C em MAbs; (v) prevenção de ativação aberrante da molécula de imunoglobulina, por exemplo, um domínio de ligação ao antígeno-alvo, ou uma molécula de ligação não- imunoglobulina em circulação; (vi) redução das toxicidades associadas ao extravasamento de espécies ativadas de tecido doente ou outras condições patofisiológicas, por exemplo, tumores, doenças autoimunes, inflamações, infecções virais, eventos de remodelagem de tecido (por exemplo, infarto do miocárdio, cicatrização de feridas cutâneas), ou lesão externa (por exemplo, Raios-X, tomografia computadorizada, exposição ao UV); e (vii) redução da ligação não específica da molécula de imunoglobulina, por exemplo, um domínio de ligação ao antígeno-alvo, ou uma molécula de ligação não- imunoglobulina. Além disso, pós-ativação ou, em outras palavras, após a quebra do interruptor de segurança, a molécula de imunoglobulina, por exemplo, um domínio de ligação ao antígeno-alvo, a molécula de ligação não- imunoglobulina é separada do interruptor de segurança que forneceu meia-vida estendida e, dessa forma, é depurada da circulação.
[078] Além disso, as porções de ligação da primeira, segunda e terceira modalidades, em alguns casos, são usadas para gerar uma versão “biologicamente melhor” de um biológico. Geralmente, a preparação de uma forma biologicamente melhor de uma molécula, por exemplo, um anticorpo ou um fragmento de ligação ao antígeno deste, envolve pegar a molécula originária e fazer alterações específicas nela para aprimorar seus parâmetros e, dessa forma, torná-la um fármaco mais eficaz, dosado menos freqüentemente, mais bem direcionado e/ou mais bem tolerado. Dessa forma, um domínio de ligação ao antígeno-alvo mascarado pela porção de ligação da primeira modalidade que está ligada a uma proteína de extensão da meia-vida, e condicionalmente ativada em um microambiente tumoral por clivagem do ligante clivável, dá ao domínio de ligação ao antígeno-alvo uma meia- vida sérica significantemente mais longa e reduz a probabilidade de sua ativação indesejável em circulação produzindo, desse modo, uma versão “biologicamente melhor” do domínio de ligação ao antígeno-alvo. Similarmente, as porções de ligação da segunda modalidade, em alguns casos, são utilizadas para gerar versões biologicamente melhores das moléculas de ligação não-imunoglobulina. Conseqüentemente, em várias modalidades, são fornecidas versões biologicamente melhores de moléculas de imunoglobulina, moléculas de ligação não-imunoglobulina, em que a função biologicamente melhor é atribuída a uma porção de ligação, respectivamente, de acordo com a primeira ou segunda modalidade.
[079] As porções de ligação descritas nesse relatório descritivo compreendem pelo menos uma alça não-CDR. Em algumas modalidades, uma alça não-CDR fornece um sítio de ligação para ligação da porção de ligação da primeira modalidade a um domínio de ligação ao antígeno-alvo. Em alguns exemplos da primeira modalidade, uma alça não-CDR fornece um sítio de ligação para ligação da porção de ligação da primeira modalidade a uma molécula de imunoglobulina, por exemplo, um domínio de ligação ao antígeno-alvo. Em alguns exemplos da segunda modalidade, uma alça não-CDR fornece um sítio de ligação para ligação da porção de ligação da segunda modalidade a uma molécula de ligação não-imunoglobulina. Em alguns casos, a porção de ligação da primeira modalidade mascara a ligação do domínio de ligação ao alvo ao antígeno- alvo, por exemplo, por meio de oclusão estérica, por meio de interações intermoleculares específicas, ou uma combinação de ambos. As porções de ligação da segunda modalidade, em alguns casos, também mascaram a ligação de uma molécula de ligação não-imunoglobulina aos seus alvos, por meio de oclusão estérica, por meio de interações intermoleculares específicas, ou uma combinação de ambos.
[080] Em algumas modalidades, as porções de ligação descritas nesse relatório descritivo ainda compreendem regiões determinantes de complementaridade (CDRs). Em alguns casos, as porções de ligação são domínios derivados de uma molécula de imunoglobulina (molécula de Ig). A Ig pode ser de qualquer classe ou subclasse (IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA, IgE, IgM etc.). Uma cadeia polipeptídica de uma molécula de Ig se enovela em uma série de fitas beta paralelas ligadas por alças. Na região variável, três das alças constituem as “regiões determinantes de complementaridade” (CDRs) que determinam a especificidade de ligação ao antígeno da molécula. Uma molécula de IgG compreende pelo menos duas cadeias pesadas (H) e duas cadeias leves (L) interconectadas por ligações dissulfeto, ou um fragmento de ligação ao antígeno destas. Cada cadeia pesada é formada por uma região variável da cadeia pesada (abreviada nesse relatório descritivo VH) e uma região constante da cadeia pesada.
A região constante da cadeia pesada é formada por três domínios, CH1, CH2 e CH3. Cada cadeia leve é formada por uma região variável da cadeia leve (abreviada nesse relatório descritivo VL) e uma região constante da cadeia leve.
A região constante da cadeia leve é formada por um domínio, CL.
As regiões VH e VL podem ainda ser subdivididas em regiões de hipervariabilidade, denominadas regiões determinantes de complementaridade (CDRs) que são hipervariáveis em seqüência e/ou estão envolvidas em reconhecimento de antígeno e/ou normalmente formam alças estruturalmente definidas, espaçadas com regiões que são mais conservadas, denominadas regiões framework (FR). Cada VH e VL é composta por três CDRs e quatro FRs, dispostas do terminal amino para o terminal carbóxi na seguinte ordem: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. Em algumas modalidades dessa revelação, pelo menos algumas ou todas as seqüências de aminoácidos de FR1, FR2, FR3 e FR4 são parte da “alça não-CDR” das porções de ligação descritas nesse relatório descritivo.
Como mostrado na FIG. 1, um domínio variável de uma molécula de imunoglobulina possui várias fitas beta que estão dispostas em duas lâminas.
Os domínios variáveis das cadeias leves e pesadas de imunoglobulina contêm três alças hipervariáveis, ou regiões determinantes de complementaridade (CDRs). As três CDRs de um domínio V (CDR1, CDR2, CDR3) se agrupam em uma extremidade do barril beta.
As CDRs são as alças que conectam as fitas beta B-C, C'-C” e F- G do enovelamento de imunoglobulina, enquanto as alças inferiores que conectam as fitas beta AB, CC', C” -D e E-F do enovelamento de imunoglobulina, e a alça superior que conecta as fitas D-E do enovelamento de imunoglobulina são as alças não-CDR. Em algumas modalidades dessa revelação, pelo menos alguns resíduos de aminoácidos de um domínio constante, CH1, CH2 ou CH3, são parte da “alça não-CDR” das porções de ligação descritas nesse relatório descritivo. Alças não-CDR compreendem, em algumas modalidades, uma ou mais das alças AB, CD, EF e DE de um domínio C1-set de uma Ig ou uma molécula Ig-like; alças AB, CC’, EF, FG, BC e EC’ de um domínio C2-set de uma Ig ou uma molécula Ig-like; alças DE, BD, GF, A(A1A2)B e EF do domínio I(Intermediário)-set de uma Ig ou molécula Ig-like.
[081] Dentro do domínio variável, acredita-se que as CDRs sejam responsáveis pelo reconhecimento e ligação ao antígeno, enquanto os resíduos FR são considerados um arcabouço para as CDRs. No entanto, em certos casos, alguns dos resíduos FR desempenham um papel importante no reconhecimento e ligação ao antígeno. Resíduos da região framework que afetam a ligação ao Ag são divididos em duas categorias. A primeira consiste em resíduos FR que fazem contato com o antígeno e, dessa forma, são parte do sítio de ligação, e alguns desses resíduos são próximos em seqüência das CDRs. Outros resíduos são aqueles que estão distantes das CDRs em seqüência, mas estão intimamente próximos a elas na estrutura 3-D da molécula, por exemplo, uma alça na cadeia pesada.
[082] Em algumas modalidades, a alça não-CDR é modificada para gerar um sítio de ligação ao antígeno específico para uma proteína sérica volumosa, por exemplo, albumina. É contemplado que várias técnicas podem ser usadas para modificação da alça não-CDR, por exemplo, mutagênese sítio-dirigida, mutagênese aleatória, inserção de pelo menos um aminoácido que seja estranho para a seqüência de aminoácidos da alça não-CDR, substituição de aminoácido. Um peptídeo do antígeno é inserido em uma alça não-CDR, em alguns exemplos. Em alguns exemplos, um peptídeo antigênico substitui a alça não-CDR. A modificação para gerar um sítio de ligação ao antígeno é, em alguns casos, somente em uma alça não-CDR. Em outros casos, são modificadas mais de uma alça não-CDR. Por exemplo, a modificação é em qualquer uma das alças não-CDR mostradas na FIG. 1, ou seja, AB, CC', C” D, EF e D-E. Em alguns casos, a modificação é na alça DE. Em outros casos as modificações são em todas as quatro das alças AB, CC', C” –D, E-F. Em certos exemplos, as porções de ligação descritas nesse relatório descritivo são ligadas às moléculas de imunoglobulina, por exemplo, a um domínio de ligação ao antígeno-alvo, às moléculas de ligação não- imunoglobulina, por meio de sua alça AB, CC’, C” D ou EF e são ligadas a uma proteína sérica volumosa, por exemplo, albumina, por meio de sua alça B-C, C’-C” ou F-G. Em certos exemplos, a porção de ligação da primeira modalidade está ligada ao domínio de ligação ao antígeno-alvo por meio de suas alças AB, CC’, C” D e EF e está ligada a uma proteína sérica volumosa, por exemplo, albumina, por meio de suas alças BC, C’C” e FG.
[083] Em certos exemplos, a porção de ligação da primeira modalidade está ligada a um domínio de ligação ao antígeno- alvo por meio de uma ou mais das alças AB, CC’, C” D e E-F e está ligada a uma proteína sérica volumosa, por exemplo, albumina, por meio de uma ou mais das alças BC, C’C” e FG. Em certos exemplos, a porção de ligação da primeira modalidade está ligada a uma proteína sérica volumosa, por exemplo, albumina, por meio de sua alça AB, CC’, C” D ou EF e está ligada a um domínio de ligação ao antígeno-alvo por meio de sua alça BC, C’C” ou FG. Em certos exemplos, a porção de ligação da primeira modalidade está ligada a uma proteína sérica volumosa, por exemplo, albumina, por meio de suas alças AB, CC’, C” D e EF e está ligada a um domínio de ligação ao antígeno-alvo por meio de suas alças BC, C’C” e FG. Em certos exemplos, a porção de ligação da primeira modalidade está ligada a uma proteína sérica volumosa, por exemplo, albumina, por meio de uma ou mais das alças AB, CC’, C” D e E-F e está ligada ao antígeno-alvo proteína de ligação, por meio de uma ou mais das alças BC, C’C” e FG.
[084] Em certos exemplos, a porção de ligação da segunda modalidade está ligada a uma molécula não-imunoglobulina por meio de uma ou mais das alças AB, CC’, C” D e E-F e está ligada a uma proteína sérica volumosa, por exemplo, albumina, por meio de uma ou mais das alças BC, C’C” e FG. Em certos exemplos, a porção de ligação da segunda modalidade está ligada a uma proteína sérica volumosa, por exemplo, albumina, por meio de sua alça AB, CC’, C” D ou EF e está ligada a uma molécula não-imunoglobulina por meio de sua alça BC, C’C” ou FG. Em certos exemplos, a porção de ligação da segunda modalidade está ligada a uma proteína sérica volumosa, por exemplo, albumina, por meio de suas alças AB, CC’, C” D e EF e está ligada a uma molécula não-imunoglobulina por meio de suas alças BC, C’C” e FG. Em certos exemplos, a porção de ligação da segunda modalidade está ligada a uma proteína sérica volumosa, por exemplo, albumina, por meio de uma ou mais das alças AB, CC’, C” D e E-F e está ligada a uma molécula não-imunoglobulina, por meio de uma ou mais das alças BC, C’C” e FG.
[085] As porções de ligação são quaisquer tipos de polipeptídeos. Por exemplo, em certos casos as porções de ligação são peptídeos naturais, peptídeos sintéticos, ou arcabouços de fibronectina, ou proteínas séricas volumosas modificadas por engenharia genética. A proteína sérica volumosa compreende, por exemplo, albumina, fibrinogênio ou uma globulina. Em algumas modalidades, as porções de ligação são arcabouços modificados por engenharia genética. Arcabouços modificados por engenharia genética compreendem, por exemplo, sdAb, um scFv, um Fab, um VHH, um domínio de fibronectina tipo III, arcabouço do tipo imunoglobulina (como sugerido em Halaby e cols., 1999. Prot. Eng. 12 (7): 563-571), DARPin, peptídeo de nó de cistina, lipocalina, arcabouço de feixe de três hélices, módulo de ligação à albumina relacionado à proteína G ou um arcabouço de aptâmero de DNA ou RNA.
[086] Em alguns casos, a porção de ligação da primeira modalidade se liga a pelo menos um domínio de ligação ao antígeno-alvo. Em modalidades adicionais, as alças não-CDR dentro da porção de ligação da primeira modalidade fornecem um sítio de ligação para o (pelo menos um) domínio de ligação ao antígeno-alvo. O domínio de ligação ao antígeno-alvo, em alguns casos, se liga aos antígenos-alvo expressos na superfície de uma célula ou tecido doente, por exemplo, um tumor ou uma célula de câncer. Antígenos-alvo incluem, sem limitação, EpCAM, EGFR, HER-2, HER-3, c-Met, FoIR, PSMA, CD38, BCMA e CEA. 5T4, AFP, B7-H3, CDH-6, CAIX, CD117, CD123, CD138, CD166, CD19, CD20, CD205, CD22, CD30, CD33, CD352,
CD37, CD44, CD52, CD56, CD70, CD71, CD74, CD79b, DLL3, EphA2, FAP, FGFR2, FGFR3, GPC3, gpA33, FLT-3, gpNMB, HPV-16 E6, HPV-16 E7, ITGA2, ITGA3, SLC39A6, MAGE, mesotelina, Muc1, Muc16, NaPi2b, Nectina-4, CDH-3, CDH-17, EPHB2, ITGAV, ITGB6, NY-ESO-1, PRLR, PSCA, PTK7, ROR1, SLC44A4, SLITRK5, SLITRK6, STEAP1, TIM1, Trop2 ou WT1.
[087] Em alguns casos, a porção de ligação da primeira modalidade está ligada a um primeiro domínio de ligação ao antígeno-alvo por meio de suas alças não-CDR e o primeiro domínio de ligação ao antígeno-alvo está ainda conectado a um segundo domínio de ligação ao antígeno-alvo. Exemplos de primeiro e segundo domínios de ligação ao antígeno-alvo incluem, sem limitação, um engajador de célula T, um engajador de célula T biespecífico, um anticorpo de redirecionamento de afinidade dupla, um domínio pesado variável (VH), um domínio leve variável (VL), um scFv que compreende um domínio VH e um VL, um fragmento TCR solúvel que compreende um domínio V-alfa e V-beta, um anticorpo de domínio único (sdAb) ou um domínio variável (VHH) de nanobody derivado de camelídeo, um domínio de ligação não-Ig, ou seja, mimético de anticorpo, por exemplo, anticalinas, afilinas, moléculas de affibody, afímeros, afitinas, alphabodies, avímeros, DARPins, fynomers, peptídeos de domínio de Kunitz e monobodies, um ligante ou peptídeo. Em alguns exemplos, o primeiro ou o segundo domínio de ligação ao antígeno-alvo é um domínio VHH. Em alguns exemplos, o primeiro ou o segundo domínio de ligação ao antígeno-alvo é um sdAb. Em alguns casos, o primeiro domínio de ligação ao antígeno-alvo é específico para um antígeno tumoral, por exemplo, EGFR, e o segundo domínio de ligação ao antígeno-alvo é específico para CD3. A ligação do primeiro domínio de ligação ao antígeno-alvo ao seu alvo, por exemplo, um antígeno tumoral, por exemplo, EGFR, é mascarada pela porção de ligação da primeira modalidade, por meio de suas alças não-CDR. Uma proteína condicionalmente ativa exemplar, que compreende uma porção de ligação de acordo com a primeira modalidade, é mostrada na FIG. 3.
[088] Em alguns casos, as alças não-CDR dentro da porção de ligação da segunda modalidade fornecem um sítio de ligação para uma molécula de ligação não-imunoglobulina.
[089] Em alguns casos, as porções de ligação compreendem um sítio de ligação para uma proteína sérica volumosa. Em algumas modalidades, as CDRs dentro das porções de ligação fornecem um sítio de ligação para a proteína sérica volumosa. A proteína sérica volumosa é, em alguns exemplos, uma globulina, albumina, transferrina, IgG1, IgG2, IgG4, IgG3, monômero de IgA, Fator XIII, Fibrinogênio, IgE ou IgM pentamérica. Em algumas modalidades, as porções de ligação compreendem um sítio de ligação para uma cadeia leve de imunoglobulina. Em algumas modalidades, as CDRs fornecem um sítio de ligação para a cadeia leve de imunoglobulina. A cadeia leve de imunoglobulina é, em alguns exemplos, uma cadeia leve livre de Igκ ou uma cadeia leve livre de Igλ.
[090] Em alguns exemplos, as porções de ligação compreendem qualquer tipo de domínio de ligação incluindo, sem limitação, domínios de um anticorpo monoclonal, um anticorpo policlonal, um anticorpo recombinante, um anticorpo humano, um anticorpo humanizado. Em algumas modalidades, a porção de ligação é um fragmento de cadeia única variável (scFv), um fragmento TCR solúvel, um anticorpo de domínio único, por exemplo, um domínio variável da cadeia pesada (VH), um domínio variável da cadeia leve (VL) e um domínio variável (VHH) de nanobody derivado de camelídeo.
Em outras modalidades, as porções de ligação são domínios de ligação não-Ig, ou seja, mimético de anticorpo, por exemplo, anticalinas, afilinas, moléculas de affibody, afímeros, afitinas, alphabodies, avímeros, DARPins, fynomers, peptídeos de domínio de Kunitz e monobodies.
Tabela 1: Seqüências exemplares para o mascaramento de seqüências dentro das porções de ligação dessa revelação são fornecidas nos IDS.
DE SEQ.
Nos. 50, 259-301 e 795. ID. da máscara Seqüência Nomes alternativos ID.
DE SEQ.
Nº
MASK001 APGKG WT ID.
DE SEQ.
Nº 795
MASK002 GGQDGNEEMGGG CC12 ID.
DE SEQ.
Nº 259
MASK004 GGQDGNEEGG CC10 ID.
DE SEQ.
Nº 260
MASK006 GGGGQDGNEEMGGGGG CC16 ID.
DE SEQ.
Nº 261
MASK007 APFGSEM ID.
DE SEQ.
Nº 262
MASK008 AWNGPYE ID.
DE SEQ.
Nº 263
MASK009 AQDNGDTKTG ID.
DE SEQ.
Nº 264
MASK010 AEAKETQG ID.
DE SEQ.
Nº 265
MASK011 ATRREQVEG ID.
DE SEQ.
Nº 266
MASK012 AQAPSQP ID.
DE SEQ.
Nº 267
MASK013 ATRSRTRNDG ID.
DE SEQ.
Nº 268
MASK014 ADVDAPDGLG ID.
DE SEQ.
Nº 269
MASK015 AADISDPGG ID.
DE SEQ.
Nº 270
MASK016 ALSVDPSG ID.
DE SEQ.
Nº 271
MASK017 ARLSVDPG ID.
DE SEQ.
Nº 272
MASK018 AVEAADRG ID.
DE SEQ.
Nº 273
MASK020 GGPDGNEEMGGG CC12-Q1P ID.
DE SEQ.
Nº 274
MASK021 GGFDGNEEMGGG CC12-Q1F ID.
DE SEQ.
Nº 275
ID. da máscara Seqüência Nomes alternativos ID. DE SEQ. Nº MASK022 GGGDGNEEMGGG CC12-Q1G ID. DE SEQ. Nº 276 MASK023 GGEMDGEGQNGG CC12-embaralhado ID. DE SEQ. Nº 277 MASK024 GGGGGPDGNEEPGG ID. DE SEQ. Nº 278 MASK025 GGGGSLDGNEEPGG ID. DE SEQ. Nº 279 MASK026 GGGGALDGNEEPGG ID. DE SEQ. Nº 280 MASK027 GGGGGLDGNEEPGG ID. DE SEQ. Nº 281 MASK028 GGGALDGNEEPGG ID. DE SEQ. Nº 282 MASK029 GGGGGPDGNEEPGGG ID. DE SEQ. Nº 283 MASK030 GGSGALDGNEEPGG ID. DE SEQ. Nº 284 MASK031 GGSGSLDGNEEPGG ID. DE SEQ. Nº 285 MASK038 GGSGGPDGNEEPGG ID. DE SEQ. Nº 286 MASK039 GGVRDGPDGNEEPGG ID. DE SEQ. Nº 287 MASK040 GGSGGPDGNEEPGGGG ID. DE SEQ. Nº 288 MASK041 GGGRGPDGNEEPGG ID. DE SEQ. Nº 289 MASK042 GGSGGLDGNEEPGG ID. DE SEQ. Nº 290 MASK043 GGGVGPDGNEEPGG ID. DE SEQ. Nº 291 MASK044 GGGEGPDGNEEPGG ID. DE SEQ. Nº 292 MASK046 GGGVALDGNEEPGG ID. DE SEQ. Nº 293 MASK047 GGGRALDGNEEPGG ID. DE SEQ. Nº 294 MASK048 GGYAGLDGNEEPGG ID. DE SEQ. Nº 295 MASK049 GGAGGPDGNEEPGG ID. DE SEQ. Nº 296 MASK051 GGRGGPDGNEEPGG ID. DE SEQ. Nº 297 MASK052 GGGGPDGNEEPGGGG ID. DE SEQ. Nº 298 MASK053 GGGEALDGNEEPGG ID. DE SEQ. Nº 299 MASK054 GGDASLDGNEEPGG ID. DE SEQ. Nº 300 MASK055 GGRDAPDGNEEGG ID. DE SEQ. Nº 301
[091] É contemplado nesse relatório descritivo que, em algumas modalidades dessa revelação, as porções de ligação descritas nesse relatório descritivo compreendem pelo menos um ligante clivável.
Em um aspecto, o ligante clivável compreende um polipeptídeo que possui uma seqüência reconhecida e clivada de uma forma seqüência-específica.
A clivagem, em certos exemplos, é enzimática, com base na sensibilidade ao pH do ligante clivável, ou por degradação química.
As proteínas de ligação condicionalmente ativas contempladas nesse relatório descritivo, em alguns casos, compreendem um ligante clivável por protease reconhecido de uma forma seqüência-específica por uma metaloprotease da matriz (MMP), por exemplo, uma MMP9. Em alguns casos, o ligante clivável por protease é reconhecido por uma MMP9 compreende um polipeptídeo que possui uma seqüência de aminoácidos PR(S/T)(L/I)(S/T). Em alguns casos, o ligante clivável por protease reconhecido por uma MMP9 compreende um polipeptídeo que possui uma seqüência de aminoácidos LEATA.
Em alguns casos, o ligante clivável por protease é reconhecido de uma forma seqüência-específica por uma MMP11. Em alguns casos, o ligante clivável por protease reconhecido por uma MMP11 compreende um polipeptídeo que possui uma seqüência de aminoácidos GGAANLVRGG (ID.
DE SEQ.
Nº: 3). Em alguns casos, o ligante clivável por protease é reconhecido por uma protease revelada na Tabela 3. Em alguns casos, o ligante clivável por protease é reconhecido por uma protease revelada na Tabela 3 compreende um polipeptídeo que possui uma seqüência de aminoácidos selecionada de uma seqüência revelada na Tabela 3 (IDS.
DE SEQ.
Nos: 1-42, 53, e 58-62). Em alguns casos, o ligante clivável possui uma seqüência de aminoácidos como apresentada no ID.
DE SEQ.
Nº 59. Em alguns casos, o ligante clivável é reconhecido por MMP9, matriptase,
ativador de plasminogênio do tipo uroquinase (uPA) e possui uma seqüência de aminoácidos como apresentada no ID. DE SEQ. Nº 59.
[092] Em algumas modalidades dessa revelação as porções de ligação descritas nesse relatório descritivo compreendem pelo menos um ligante não-clivável. O ligante não-clivável compreende, em alguns exemplos, uma seqüência como apresentada no ID. DE SEQ. Nº 51, ID. DE SEQ. Nº 302, ID. DE SEQ. Nº 303, ID. DE SEQ. Nº 304 ou ID. DE SEQ. Nº 305. Tabela 2: Seqüências de ligante não clivável exemplar. ID. do ligante não-clivável Seqüência ID. DE SEQ. Nº L002 SGGGGSGGVV ID. DE SEQ. Nº 302 L016 SGGGGSGGGGSGGGGS ID. DE SEQ. Nº 303 L017 SGGGGSGGGGSGGGGGS ID. DE SEQ. Nº 304 L046 SGGGGSGGGS ID. DE SEQ. Nº 305
[093] Proteases são proteínas que clivam proteínas, em alguns casos, de uma forma seqüência-específica. Proteases incluem, sem limitação, serina-proteases, cisteína- proteases, aspartato-proteases, treonina-proteases, ácido glutâmico-proteases, metaloproteases, asparagina peptídeo- liases, proteases séricas, catepsinas, Catepsina B, Catepsina C, Catepsina D, Catepsina E, Catepsina K, Catepsina L, calicreínas, hK1, hK10, hK15, plasmina, colagenase, colagenase Tipo IV, estromelisina, Fator Xa, quimotripsina- like protease, tripsina-like protease, elastase-like protease, subtilisina-like protease, actinidaína, bromelaína, calpaína, caspases, caspase-3, Mir1-CP, papaína, HIV-1 protease, HSV protease, CMV protease, quimosina, renina, pepsina, matriptase, legumaína, plasmepsina, nepentesina, metaloexopeptidases, metaloendopeptidases,
metaloproteases da matriz (MMP), MMP1, MMP2, MMP3, MMP7, MMP8, MMP9, MMP13, MMP11, MMP14, ativador de plasminogênio do tipo uroquinase (uPA), enteroquinase, antígeno específico da próstata (PSA, hK3), enzima conversora de interleucina- 1β, trombina, FAP (FAP-α), dipeptidil-peptidase, serina- protease transmembrana tipo IIs (TTSP), neutrófilo serina- protease, catepsina G, proteinase 3, serina-protease 4 de neutrófilo, quimase de mastócito e triptases de mastócito.
Tabela 3: Proteases exemplares e seqüências de reconhecimento de protease.
Protease Seqüência do domínio ID.
DE SEQ.
Nº:
de clivagem
MMP7 KRALGLPG 1
MMP7 (DE)8RPLALWRS(DR)8 2
MMP9 PR(S/T)(L/I)(S/T) 3
MMP9 LEATA 4
MMP11 GGAANLVRGG 5
MMP14 SGRIGFLRTA 6
MMP PLGLAG 7
MMP PLGLAX 8
MMP PLGC(me)AG 9
MMP ESPAYYTA 10
MMP RLQLKL 11
MMP RLQLKAC 12
MMP2, MMP9, MMP14 EP(Cit)G(Hof)YL 13
Ativador de plasminogênio do tipo SGRSA 14 uroquinase (uPA)
Ativador de plasminogênio do tipo DAFK 15 uroquinase (uPA)
Ativador de plasminogênio do tipo GGGRR 16
Protease Seqüência do domínio ID.
DE SEQ.
Nº:
de clivagem uroquinase (uPA)
Enzima lisossomal GFLG 17
Enzima lisossomal ALAL 18
Enzima lisossomal FK 19
Catepsina B NLL 20
Catepsina D PIC(Et)FF 21
Catepsina K GGPRGLPG 22
Antígeno específico da próstata HSSKLQ 23
Antígeno específico da próstata HSSKLQL 24
Antígeno específico da próstata HSSKLQEDA 25
Protease do vírus do herpes simples LVLASSSFGY 26
Protease de HIV GVSQNYPIVG 27
Protease de CMV GVVQASCRLA 28
Trombina F(Pip)RS 29
Trombina DPRSFL 30
Trombina PPRSFL 31
Caspase-3 DEVD 32
Caspase-3 DEVDP 33
Caspase-3 KGSGDVEG 34
Enzima conversora de interleucina 1β GWEHDG 35
Enteroquinase EDDDDKA 36
FAP KQEQNPGST 37
Calicreína 2 GKAFRR 38
Plasmina DAFK 39
Plasmina DVLK 40
Plasmina DAFK 41
TOP ALLLALL 42
Protease Seqüência do domínio ID. DE SEQ. Nº: de clivagem MMP9 + matriptase KPLGLQARVV 58 MMP9 + matriptase + uPA PQASTGRSGG 59 MMP9 + matriptase + uPA PQGSTGRAAG 60 Matriptase + uPA PPASSGRAGG 61 MMP9 + matriptase PIPVQGRAH 62 MMP9 + matriptase PQGSTARSAG 909
[094] Proteases sabidamente são secretadas por algumas células e tecidos doentes, por exemplo, células tumorais ou de câncer, criando um microambiente que é rico em proteases ou um microambiente rico em proteases. Em alguns casos, o sangue de um indivíduo é rico em proteases. Em alguns casos, células que circundam o tumor secretam proteases no microambiente tumoral. As células que circundam o tumor que secretam proteases incluem, sem limitação, as células estromais do tumor, miofibroblastos, células sangüíneas, mastócitos, células B, células NK, células T regulatórias, macrófagos, linfócitos T citotóxicos, células dendríticas, células-tronco mesenquimais, células polimorfonucleares, e outras células. Em alguns casos, as proteases estão presentes no sangue de um indivíduo, por exemplo, proteases que visam seqüências de aminoácidos encontradas em peptídeos microbianos. Essa característica permite que produtos terapêuticos direcionados como, por exemplo, proteínas de ligação ao antígeno, tenham especificidade adicional, pois as células T não serão ligadas pela proteína de ligação ao antígeno, exceto no microambiente rico em proteases das células ou tecidos visados.
[095] A porção de ligação que compreende o ligante clivável, dessa forma, mascara a ligação de um primeiro ou um segundo domínio de ligação ao antígeno-alvo aos seus respectivos alvos. Em algumas modalidades, a porção de ligação está ligada a um primeiro domínio de ligação ao antígeno-alvo, que está ainda ligada a um segundo domínio de ligação ao antígeno-alvo, na seguinte ordem: porção de ligação (M): ligante clivável (L): primeiro domínio de ligação ao antígeno-alvo (T1): segundo domínio de ligação ao antígeno (T2). Em outros exemplos, os domínios estão organizados em qualquer uma das seguintes ordens: M:L:T2:T1; T2:T1:L:M, T1:T2:L:M. A porção de ligação está ainda ligada a uma proteína de extensão da meia-vida, por exemplo, albumina ou qualquer outros de seus alvos, como descrito abaixo. Em alguns casos, a porção de ligação é albumina ou compreende um sítio de ligação à albumina. Em alguns casos, a porção de ligação compreende um sítio de ligação para IgE. Em algumas modalidades, a porção de ligação compreende um sítio de ligação para cadeia leve livre de Igκ. Tabela 4: Seqüências exemplares para as porções de ligação que compreendem um ligante clivável são fornecidas nos IDS. DE SEQ. Nos. 796-800. Seqüência ID. DE SEQ. Nº 796
EVQLVESGGGLVQPGNSLRLSCAASGFTFSKFGMSWVRQGGGGGLDGNEEPGGLEWVSSISGSGRDTLYADSVKG
RFTISRDNAKTTLYLQMNSLRPEDTAVYYCTIGGSLSVSSQGTLVTVSSGGGGKPLGLQARVVGGGGT ID. DE SEQ. Nº 797
EVQLVESGGGLVQPGNSLRLSCAASGFTFSKFGMSWVRQGGGGGLDGNEEPGGLEWVSSISGSGRDTLYADSVKG RFTISRDNAKTTLYLQMNSLRPEDTAVYYCTIGGSLSVSSQGTLVTVSS GGGGPQASTGRSGGGGGGT
ID. DE SEQ. Nº 798
EVQLVESGGGLVQPGNSLRLSCAASGFTFSKFGMSWVRQGGGGGLDGNEEPGGLEWVSSISGSGRDTLYADSVKG RFTISRDNAKTTLYLQMNSLRPEDTAVYYCTIGGSLSVSSQGTLVTVSS
GGGGPQGSTGRAAGGGGGT ID. DE SEQ. Nº 799
EVQLVESGGGLVQPGNSLRLSCAASGFTFSKFGMSWVRQGGGGGLDGNEEPGGLEWVSSISGSGRDTLYADSVKG RFTISRDNAKTTLYLQMNSLRPEDTAVYYCTIGGSLSVSSQGTLVTVSS
GGGGPPASSGRAGGGGGT ID. DE SEQ. Nº 800
EVQLVESGGGLVQPGNSLRLSCAASGFTFSKFGMSWVRQGGGGGLDGNEEPGGLEWVSSISGSGRDTLYADSVKG RFTISRDNAKTTLYLQMNSLRPEDTAVYYCTIGGSLSVSSQGTLVTVSS
GGGGPIPVQGRAHGGGGT Alvos de proteínas de ligação condicionalmente ativas
[096] As proteínas de ligação condicionalmente ativas descritas nesse relatório descritivo são ativadas por clivagem do (pelo menos um) ligante clivável anexado às porções de ligação dentro das referidas proteínas condicionalmente ativas. É contemplado que, em alguns casos, a proteína de ligação ativada se liga a um antígeno-alvo envolvido e/ou associado a uma doença, distúrbio ou condição. Em particular, antígenos-alvo associados a uma doença proliferativa, uma doença tumoral, uma doença inflamatória, um distúrbio imunológico, uma doença autoimune, uma doença infecciosa, uma doença viral, uma reação alérgica, uma reação parasítica, uma doença enxerto-versus-hospedeiro ou uma doença hospedeiro-versus-enxerto, são contemplados para serem o alvo para as proteínas ativadas de ligação reveladas nesse relatório descritivo.
[097] Em algumas modalidades, o antígeno-alvo é um antígeno tumoral expresso em uma célula tumoral. Antígenos tumorais são bem conhecidos na técnica e incluem, por exemplo, EpCAM, EGFR, HER-2, HER-3, c-Met, FoIR, PSMA, CD38, BCMA e CEA. 5T4, AFP, B7-H3, CDH-6, CAIX, CD117, CD123, CD138, CD166, CD19, CD20, CD205, CD22, CD30, CD33, CD352, CD37, CD44, CD52, CD56, CD70, CD71, CD74, CD79b, DLL3, EphA2, FAP, FGFR2, FGFR3, GPC3, gpA33, FLT-3, gpNMB, HPV-16 E6, HPV-16 E7, ITGA2, ITGA3, SLC39A6, MAGE, mesotelina, Muc1, Muc16, NaPi2b, Nectina-4, CDH-3, CDH-17, EPHB2, ITGAV, ITGB6, NY-ESO-1, PRLR, PSCA, PTK7, ROR1, SLC44A4, SLITRK5, SLITRK6, STEAP1, TIM1, Trop2 ou WT1.
[098] Em algumas modalidades, o antígeno-alvo é uma proteína do ponto de verificação imune. Exemplos de proteínas do ponto de verificação imune incluem, sem limitação, CD27, CD137, 2B4, TIGIT, CD155, ICOS, HVEM, CD40L, LIGHT, OX40, DNAM-1, PD-L1, PD1, PD-L2, CTLA-4, CD8, CD40, CEACAM1, CD48, CD70, A2AR, CD39, CD73, B7-H3, B7-H4, BTLA, IDO1, IDO2, TDO, KIR, LAG-3, TIM-3 ou VISTA.
[099] Em algumas modalidades, um antígeno-alvo é uma molécula da superfície celular como, por exemplo, uma proteína, lipídeo ou polissacarídeo. Em algumas modalidades, um antígeno-alvo está em uma célula tumoral, célula infectada por vírus, célula infectada por bactéria, célula sangüínea vermelha danificada, célula de placa arterial, célula de tecido inflamado ou fibrótico. Em algumas modalidades, o antígeno-alvo compreende um modulador da resposta imune que não é uma citocina. Exemplos de modulador da resposta imune incluem, sem limitação, B7-1 (CD80), B7-2 (CD86), CD3 ou GITR.
[100] Em algumas modalidades, o primeiro domínio de ligação ao antígeno-alvo ou o segundo domínio de ligação ao antígeno-alvo compreende um domínio anti-EGFR, um domínio anti-EpCAM, um domínio anti-DLL3, um domínio anti-MSLN, um domínio anti-PSMA, um domínio anti-BDMA, ou quaisquer combinações destes. Em algumas modalidades, o primeiro domínio de ligação ao antígeno-alvo ou o segundo domínio de ligação ao antígeno-alvo compreende um sdAb anti-EGFR, um sdAb anti-EpCAM, um sdAb anti-DLL3, um sdAb anti-MSLN, um sdAb anti-PSMA, um sdAb anti-BDMA, ou quaisquer combinações destes.
[101] Em algumas modalidades, um domínio anti-EGFR dessa revelação compreende um aminoácido selecionado do grupo que consiste nos IDS. DE SEQ. Nos. 55, e 737-785. Em algumas modalidades, um domínio anti-PSMA dessa revelação compreende um aminoácido selecionado do grupo que consiste nos IDS. DE SEQ. Nos. 57-73. Em algumas modalidades, um domínio anti-BCMA dessa revelação compreende um aminoácido selecionado do grupo que consiste nos IDS. DE SEQ. Nos. 91-214. Em algumas modalidades, um domínio anti-MSLN dessa revelação compreende um aminoácido selecionado do grupo que consiste nos IDS. DE SEQ. Nos. 215-258. Em algumas modalidades, um domínio anti- DLL3 dessa revelação compreende um aminoácido selecionado do grupo que consiste nos IDS. DE SEQ. Nos. 306-736. Em algumas modalidades, um domínio anti-EpCAM dessa revelação compreende um aminoácido selecionado do grupo que consiste nos IDS. DE SEQ. Nos. 804-841.
[102] Em algumas modalidades, o primeiro domínio de ligação ao antígeno-alvo ou o segundo domínio de ligação ao antígeno-alvo compreende um domínio anti-CD3. Em algumas modalidades, o domínio anti-CD3 compreende um scFV anti-CD3. Em algumas modalidades, o scFv anti-CD3 compreende uma seqüência de aminoácidos selecionada do grupo que consiste em: IDS. DE SEQ. Nos. 74-90, e 794. Variantes de proteína de ligação
[103] Como usado nesse relatório descritivo, o termo “variantes de proteína de ligação” se refere às variantes e derivados das proteínas de ligação-alvo condicionalmente ativas descritas nesse relatório descritivo, que contêm uma porção de ligação como descrita acima, que compreende alças não-CDR que se ligam a uma molécula de ligação à imunoglobulina, por exemplo, um primeiro ou um segundo domínio de ligação ao antígeno-alvo, uma molécula de ligação não-imunoglobulina. Em certas modalidades, variantes de seqüência de aminoácidos das proteínas de ligação-alvo condicionalmente ativas descritas nesse relatório descritivo são contempladas. Por exemplo, em certas modalidades, variantes de seqüência de aminoácidos das proteínas de ligação-alvo condicionalmente ativas descritas nesse relatório descritivo são contempladas para aumentar a afinidade de ligação e/ou outras propriedades biológicas das proteínas de ligação. Métodos exemplares para a preparação de variantes de aminoácidos incluem, sem limitação, a introdução de modificações apropriadas na seqüência de nucleotídeos que codifica o anticorpo, ou por síntese peptídica. Essas modificações incluem, por exemplo, deleções e/ou inserções e/ou substituições de resíduos dentro das seqüências de aminoácidos do anticorpo.
[104] Qualquer combinação de deleção, inserção e substituição pode ser feita aos vários domínios para se chegar na construção final, desde que a construção final possua as características desejadas, por exemplo, ligação ao antígeno. Em certas modalidades, são fornecidas variantes de proteína de ligação que possuem uma ou mais substituições de aminoácidos. Sítios de interesse para mutagênese por substituição incluem as CDRs e regiões framework. Substituições de aminoácidos podem ser introduzidas nos domínios variáveis de uma proteína condicionalmente ativa de interesse e os produtos avaliados quanto a uma atividade desejada, por exemplo, ligação ao antígeno retida/aumentada, imunogenicidade diminuída, ou citotoxicidade mediada por células anticorpo-dependente (ADCC) ou citotoxicidade complemento-dependente (CDC) aumentadas. Substituições de aminoácidos tanto conservativas quanto não conservativas são contempladas para a preparação das variantes de anticorpo.
[105] Em outro exemplo de uma substituição para criar um anticorpo condicionalmente ativo variante, um ou mais resíduos da região hipervariável de um anticorpo parental são substituídos. Em geral, são então selecionadas variantes com base nos aprimoramentos de propriedades desejadas, comparado com um anticorpo parental, por exemplo, afinidade aumentada, afinidade reduzida, imunogenicidade reduzida, dependência aumentada do pH para ligação. Por exemplo, pode ser gerado um anticorpo variante com afinidade maturada, por exemplo, com o uso de técnicas de maturação de afinidade baseadas em apresentação em fagos, tais como aquelas descritas nesse relatório descritivo e conhecidas no campo.
[106] Em outro exemplo, são feitas substituições em regiões hipervariáveis (HVR) de um anticorpo condicionalmente ativo parental para gerar variantes e as variantes são então selecionadas com base na afinidade de ligação, ou seja, por maturação de afinidade. Em algumas modalidades da maturação de afinidade, é introduzida diversidade nos genes variáveis escolhidos para maturação por qualquer um de diversos métodos (por exemplo, PCR com tendência ao erro, embaralhamento de cadeias ou mutagênese oligonucleotídeo-dirigida). Uma biblioteca secundária é então criada. A biblioteca é então avaliada para identificar quaisquer variantes de anticorpo com a afinidade desejada. Outro método para introduzir diversidade envolve abordagens HVR-dirigidas, nas quais vários resíduos de HVR (por exemplo, 4-6 resíduos de cada vez) são randomizados. Os resíduos de HVR envolvidos na ligação ao antígeno podem ser especificamente identificados, por exemplo, com o uso de mutagênese por varredura de alanina ou modelagem. Podem ser feitas substituições em um, dois, três, quatro ou mais sítios dentro de uma seqüência do anticorpo parental.
[107] Em algumas modalidades, uma proteína de ligação condicionalmente ativa, como descrita nesse relatório descritivo, compreende um domínio VL, ou um domínio VH, ou ambos, com seqüências de aminoácidos que correspondem à seqüência de aminoácidos de um domínio VL ou VH de ocorrência natural, respectivamente, mas que foram “humanizadas”, ou seja, por substituição de um ou mais resíduos de aminoácidos na seqüência de aminoácidos dos referidos domínios VL ou VH de ocorrência natural (e, em particular, nas seqüências do arcabouço) por um ou mais dos resíduos de aminoácidos que ocorrem na posição (ou posições) correspondente em um domínio VL ou VH de um anticorpo de 4 cadeias convencional de um ser humano (por exemplo, como indicado acima). Isso pode ser realizado de uma forma conhecida no campo, que será evidente para aqueles habilitados na técnica, por exemplo, com base na descrição adicional nesse relatório descritivo.
Novamente, deve ser observado que esses anticorpos de ligação ao alvo condicionalmente ativos humanizados da revelação são obtidos por qualquer forma adequada conhecida per se e, dessa forma, não estão estritamente limitados aos polipeptídeos que foram obtidos usando um polipeptídeo que compreende um domínio VL e/ou VH de ocorrência natural como um material de partida.
Em algumas modalidades adicionais, um anticorpo de ligação ao alvo condicionalmente ativo, como descrito nesse relatório descritivo, compreende um domínio VL e um domínio VH com seqüências de aminoácidos que correspondem à seqüência de aminoácidos de um domínio VL ou VH de ocorrência natural, respectivamente, mas que foram “camelizadas”, ou seja, por substituição de um ou mais resíduos de aminoácidos na seqüência de aminoácidos de um domínio VL ou VH de ocorrência natural de um anticorpo de 4 cadeias convencional por um ou mais dos resíduos de aminoácidos que ocorrem na posição (ou posições) correspondente em um domínio VL ou um domínio VH de um anticorpo de cadeia pesada.
Essas substituições “de camelização” são preferivelmente inseridas em posições de aminoácidos que formam e/ou estão presentes na interface VH- VL, e/ou nos denominados resíduos característicos de Camelidae (veja, por exemplo, WO 94/04678 e Davies e Riechmann (1994 e 1996)). De preferência, a seqüência VH que é usada como um material de partida ou ponto de partida para a geração ou o design do domínio único camelizado é preferivelmente uma seqüência VH de um mamífero, mais preferivelmente a seqüência VH de um ser humano, por exemplo, uma seqüência VH3. No entanto, deve ser observado que esses anticorpos camelizados condicionalmente ativos da revelação,
em certas modalidades, são obtidos por qualquer forma adequada conhecida no campo e, dessa forma, não estão estritamente limitados aos polipeptídeos que foram obtidos usando um polipeptídeo que compreende um domínio VL e/ou VH de ocorrência natural como um material de partida.
Por exemplo, tanto a “humanização” quanto a “camelização” são realizadas por fornecimento de uma seqüência de nucleotídeos que codifica um domínio VL e/ou VH de ocorrência natural, respectivamente, e depois alterando-se um ou mais códons na referida seqüência de nucleotídeos, de tal forma que a nova seqüência de nucleotídeos codifique um anticorpo “humanizado” ou “camelizado” condicionalmente ativo, respectivamente.
Esse ácido nucleico pode então ser expresso, de modo a fornecer a capacidade de ligação ao antígeno-alvo desejada.
Alternativamente, em outras modalidades, um anticorpo “humanizado” ou “camelizado” condicionalmente ativo é sintetizado de novo usando uma técnica conhecida de síntese peptídica a partir da seqüência de aminoácidos de um anticorpo de ocorrência natural que compreende um domínio VL e/ou VH.
Em algumas modalidades, um anticorpo “humanizado” ou “camelizado” condicionalmente ativo é sintetizado de novo usando uma técnica conhecida de síntese peptídica a partir da seqüência de aminoácidos ou seqüência de nucleotídeos de um anticorpo de ocorrência natural que compreende um domínio VL e/ou VH, respectivamente, uma seqüência de nucleotídeos que codifica o anticorpo de domínio humanizado ou camelizado condicionalmente ativo desejado da revelação, respectivamente, é projetado e depois sintetizado de novo com o uso de técnicas conhecidas para a síntese de ácido nucleico, e depois o ácido nucleico assim obtido é expresso com o uso de técnicas conhecidas de expressão, de modo a fornecer o anticorpo condicionalmente ativo da revelação desejado.
[108] Outros métodos e técnicas adequados para obtenção da proteína de ligação condicionalmente ativa da revelação e/ou ácidos nucleicos que as codificam, partindo de seqüências de ocorrência natural para os domínios VL ou VH, por exemplo, compreendem a combinação de uma ou mais partes de uma ou mais seqüências VL ou VH de ocorrência natural (por exemplo, uma ou mais seqüências framework (FR) e/ou seqüências da região determinante de complementaridade (CDR)), e/ou uma ou mais seqüências sintéticas ou semi- sintéticas, e/ou uma seqüência de ocorrência natural para um domínio CH2, e uma seqüência de ocorrência natural para um domínio CH3 que compreende substituições de aminoácidos que favorecem a formação de heterodímero em relação a homodímero, de uma forma adequada, de modo a fornecer uma proteína de ligação condicionalmente ativa da revelação ou uma seqüência de nucleotídeos ou ácidos nucleicos que a codifica. Maturação de afinidade
[109] No design de proteínas de ligação condicionalmente ativas para aplicações terapêuticas, é desejável criar proteínas que, por exemplo, modulem uma atividade funcional de um alvo, e/ou proteínas de ligação aprimoradas, por exemplo, proteínas de ligação com especificidade e/ou afinidade maior e/ou e proteínas de ligação que sejam mais biodisponíveis, ou estáveis ou solúveis, em ambientes celulares ou teciduais particulares.
[110] As proteínas de ligação condicionalmente ativas descritas na presente revelação exibem afinidades de ligação aumentadas contra o alvo, por exemplo, um antígeno tumoral expresso na superfície de uma célula.
Em algumas modalidades, a proteína de ligação condicionalmente ativa da presente revelação tem a afinidade maturada para aumentar sua afinidade de ligação ao alvo, usando qualquer técnica conhecida para maturação de afinidade (por exemplo, mutagênese, embaralhamento de cadeias, substituição de aminoácido de CDR). Substituições de aminoácidos podem ser conservativas ou semiconservativas.
Por exemplo, os aminoácidos glicina, alanina, valina, leucina e isoleucina podem freqüentemente ser substituídos uns pelos outros (aminoácidos que possuem cadeias laterais alifáticas). Dessas substituições possíveis, tipicamente glicina e alanina são usadas para substituir umas às outras, na medida em que possuem cadeias laterais relativamente curtas, e valina, leucina e isoleucina são usadas para substituir umas às outras, na medida em que possuem cadeias laterais alifáticas mais longas que são hidrofóbicas.
Outros aminoácidos que podem freqüentemente servir de substitutos uns para os outros incluem, sem limitação: fenilalanina, tirosina e triptofano (aminoácidos que possuem cadeias laterais aromáticas); lisina, arginina e histidina (aminoácidos que possuem cadeias laterais básicas); aspartato e glutamato (aminoácidos que possuem cadeias laterais ácidas); asparagina e glutamina (aminoácidos que possuem cadeias laterais de amida); e cisteína e metionina (aminoácidos que possuem cadeias laterais contendo enxofre). Em algumas modalidades, as proteínas de ligação-alvo condicionalmente ativas são isoladas por avaliação de bibliotecas combinatórias, por exemplo, por geração de bibliotecas de apresentação em fago, e avaliação dessas bibliotecas para anticorpos que possuem as características de ligação desejadas contra um antígeno-alvo, por exemplo, um antígeno tumoral expresso na superfície de uma célula. Modificações da proteína de ligação condicionalmente ativa
[111] As proteínas de ligação condicionalmente ativas descritas nesse relatório descritivo englobam derivados ou análogos nos quais: (i) um aminoácido é substituído com um resíduo de aminoácido que é um que não é codificado pelo código genético, (ii) o polipeptídeo maduro é fundido com outro composto, por exemplo, polietileno glicol, ou (iii) aminoácidos adicionais são fundidos à proteína, por exemplo, uma seqüência-líder ou secretora ou uma seqüência para bloquear um domínio imunogênico e/ou para purificação da proteína.
[112] Modificações típicas incluem, sem limitação, acetilação, acilação, ADP-ribosilação, amidação, adesão covalente de flavina, adesão covalente de uma porção heme, adesão covalente de um nucleotídeo ou derivado de nucleotídeo, adesão covalente de um lipídeo ou derivado de lipídeo, adesão covalente de fosfatidilinositol, reticulação, ciclização, formação de ligação dissulfeto, desmetilação, formação de reticulações covalentes, formação de cistina, formação de piroglutamato, formilação, carboxilação gama, glicosilação, formação de âncora de GPI, hidroxilação, iodação, metilação, miristilação, oxidação, processamento proteolítico, fosforilação, prenilação, racemização, selenilação, sulfatação, adição mediada por transferência de RNA de aminoácidos às proteínas como, por exemplo, arginilação e ubiqüitinação.
[113] Modificações podem ser feitas em qualquer lugar nas proteínas de ligação condicionalmente ativas descritas nesse relatório descritivo, incluindo no arcabouço peptídico, nas cadeias laterais de aminoácidos, e nos terminais amino ou carboxil. Certas modificações peptídicas comuns que são úteis para modificação das proteínas de ligação condicionalmente ativas incluem glicosilação, adesão de lipídeo, sulfatação, gama-carboxilação de resíduos de ácido glutâmico, hidroxilação, bloqueio do grupo amino ou carboxil em um polipeptídeo, ou ambos, por uma modificação covalente, e ADP-ribosilação.
[114] Em algumas modalidades, as proteínas de ligação condicionalmente ativas da revelação são conjugadas com fármacos para formar conjugados anticorpo-fármaco (ADCs). Em geral, ADCs são usados em aplicações de oncologia, nas quais o uso de conjugados anticorpo-fármaco para a liberação local de agentes citotóxicos ou citostáticos permite a liberação direcionada da porção de fármaco a tumores, o que pode fornecer eficácia maior, toxicidade menor etc. Polinucleotídeos que codificam as porções de ligação ou as proteínas de ligação condicionalmente ativas
[115] Também são fornecidas, em algumas modalidades, moléculas de polinucleotídeos que codificam as porções de ligação como descritas nesse relatório descritivo. Em algumas modalidades, as moléculas de polinucleotídeos são fornecidas como uma construção de DNA. Em outras modalidades, as moléculas de polinucleotídeos são fornecidas como um transcrito de RNA mensageiro.
[116] Também são fornecidas, em algumas modalidades, moléculas de polinucleotídeos que codificam as proteínas de ligação condicionalmente ativas como descrito nesse relatório descritivo. Em algumas modalidades, as moléculas de polinucleotídeos são fornecidas como uma construção de DNA. Em outras modalidades, as moléculas de polinucleotídeos são fornecidas como um transcrito de RNA mensageiro.
[117] As moléculas de polinucleotídeos são construídas por métodos conhecidos, por exemplo, por combinação dos genes que codificam os vários domínios (por exemplo, porção de ligação, domínio de ligação ao antígeno-alvo etc.) separadas por ligantes peptídicos ou, em outras modalidades, ligadas diretamente por uma ligação peptídica, em uma única construção genética ligada operacionalmente a um promotor adequado e, opcionalmente, um terminador da transcrição adequado, e expressando-a em bactérias ou outro sistema de expressão apropriado como, por exemplo, células CHO. Dependendo do sistema de vetor e hospedeiro utilizados, qualquer um entre diversos elementos de transcrição e tradução adequados, incluindo promotores constitutivos e condicionalmente ativos, pode ser usado. O promotor é selecionado de modo que dirija a expressão do polinucleotídeo na respectiva célula hospedeira.
[118] Em algumas modalidades, os polinucleotídeos descritos nesse relatório descritivo são inseridos em vetores, por exemplo, vetores de expressão, que representam modalidades adicionais. Esse vetor recombinante pode ser construído de acordo com métodos conhecidos. Vetores de interesse particular incluem plasmídeos, fagomídeos, derivados d fago, vírus (por exemplo, retrovírus,
adenovírus, vírus adenoassociados, vírus herpes, lentivírus e semelhantes), e cosmídeos.
[119] Diversos sistemas de vetor/hospedeiro de expressão podem ser utilizados para conter e expressar o polinucleotídeo que codifica o polipeptídeo da proteína de ligação condicionalmente ativa descrita. Exemplos de vetores de expressão para expressão em E. coli são pSKK (Le Gall e cols., J. Immunol. Methods. (2004) 285 (1): 111-27) ou pcDNA5 (Invitrogen) para expressão em células de mamíferos.
[120] Dessa forma, as porções de ligação ou as proteínas de ligação condicionalmente ativas que compreendem as porções de ligação, como descritas nesse relatório descritivo, em algumas modalidades, são produzidas por introdução de vetores que codificam as porções de ligação ou as proteínas de ligação como descritas acima em células hospedeiras e cultivo das referidas células hospedeiras sob condições pelas quais as porções de ligação ou as proteínas de ligação, ou domínios destas, são expressas. Composições farmacêuticas
[121] Também são fornecidas, em algumas modalidades, composições farmacêuticas que compreendem uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma proteína de ligação condicionalmente ativa da presente revelação, e pelo menos um carreador farmaceuticamente aceitável. O termo “carreador farmaceuticamente aceitável” inclui, sem limitação, qualquer carreador que não interfira com a efetividade da atividade biológica dos ingredientes e que não seja tóxico para o paciente ao qual é administrado. Exemplos de carreadores farmacêuticos adequados são bem conhecidos na técnica e incluem soluções salinas tamponadas com fosfato, água,
emulsões, por exemplo emulsões óleo/água, vários tipos de agentes umidificantes, soluções estéreis etc. Esses carreadores podem ser formulados por métodos convencionais e podem ser administrados ao indivíduo em uma dose adequada. De preferência, as composições são estéreis. Essas composições também podem conter adjuvantes como, por exemplo, conservantes, agentes emulsificantes e agentes dispersantes. A prevenção da ação de microorganismos é, em alguns casos, assegurada pela inclusão de vários agentes antibacterianos e antifúngicos.
[122] As proteínas de ligação condicionalmente ativas descritas nesse relatório descritivo são contempladas para uso como medicamentos. A administração é efetuada por diferentes formas, por exemplo, por administração intravenosa, intraperitoneal, subcutânea, intramuscular, tópica ou intradérmica. Em algumas modalidades, a via de administração depende do tipo de terapia e do tipo de composto contido na composição farmacêutica. O regime de dosagem será determinado pelo médico assistente e por outros fatores clínicos. As dosagens para qualquer paciente específico dependem de muitos fatores, incluindo do tamanho do paciente, da área de superfície corporal, da idade, sexo, do composto particular a ser administrado, do tempo e da via de administração, do tipo de terapia, da saúde geral e se outros fármacos estão sendo administrados concomitantemente. Uma “dose eficaz” se refere às quantidades do ingrediente ativo que são suficientes para afetar a evolução e a severidade da doença, levando à redução ou remissão dessa patologia, pode ser determinada com o uso de métodos conhecidos.
Métodos de tratamento
[123] Também são fornecidos nesse relatório descritivo, em algumas modalidades, métodos e usos para estimulação do sistema imune de um indivíduo necessitado, que compreendem a administração de uma proteína de ligação condicionalmente ativa como descrita nesse relatório descritivo. Em alguns casos, a administração induz e/ou sustenta citotoxicidade contra uma célula que expressa um antígeno-alvo. Em alguns casos, a célula que expressa um antígeno-alvo é uma célula de câncer ou tumoral, uma célula infectada por vírus, uma célula infectada por bactéria, uma célula T ou B autorreativa, células sangüíneas vermelhas danificadas, placas arteriais, ou tecido fibrótico. Em algumas modalidades, o antígeno-alvo é uma proteína do ponto de verificação imune.
[124] Também são fornecidos nesse relatório descritivo métodos e usos para o tratamento de uma doença, distúrbio ou condição associada com um antígeno-alvo, que compreendem a administração a um indivíduo necessitado de uma proteína de ligação condicionalmente ativa como descrita nesse relatório descritivo. Doenças, distúrbios ou condições associadas com um antígeno-alvo incluem, sem limitação, infecção viral, infecção bacteriana, doença autoimune, rejeição de transplante, aterosclerose ou fibrose. Em outras modalidades, a doença, distúrbio ou condição associada com um antígeno-alvo é uma doença proliferativa, uma doença tumoral, uma doença inflamatória, um distúrbio imunológico, uma doença autoimune, uma doença infecciosa, uma doença viral, uma reação alérgica, uma reação parasítica, uma doença enxerto-versus-hospedeiro ou uma doença hospedeiro-versus-
enxerto. Em uma modalidade, a doença, distúrbio ou condição associada com um antígeno-alvo é câncer. Em alguns casos, o câncer é um câncer hematológico. Em outros casos, o câncer é um melanoma. Em casos adicionais, o câncer é câncer de pulmão de célula não pequena. Em outros casos adicionais, o câncer é câncer de mama.
[125] Como usado nesse relatório descritivo, em algumas modalidades, o termo “tratamento” ou “que trata” ou “tratada” se refere ao tratamento terapêutico no qual o objetivo é tornar mais lenta (diminuir) uma condição fisiológica indesejada, distúrbio ou doença, ou obter resultados clínicos benéficos ou desejados. Para as finalidades descritas nesse relatório descritivo, resultados clínicos benéficos ou desejados incluem, sem limitação, alívio de sintomas; diminuição da extensão da condição, distúrbio ou doença; estabilização (ou seja, não piora) do estado da condição, distúrbio ou doença; retardar o surgimento ou tornar mais lenta a progressão da condição, distúrbio ou doença; melhora da condição, distúrbio ou estado de doença; e remissão (seja ela parcial ou total), seja ela detectável ou indetectável, ou melhora da condição, distúrbio ou doença. O tratamento inclui provocar uma resposta clinicamente significante, sem níveis excessivos de efeitos colaterais. O tratamento também inclui o prolongamento da sobrevida, comparada com a sobrevida esperada caso o paciente não receba o tratamento. Em outras modalidades, “tratamento” ou “que trata” ou “tratada” se refere às medidas profiláticas, em que o objetivo é retardar o surgimento ou reduzir a severidade de uma condição fisiológica indesejada, distúrbio ou doença como, por exemplo, em uma pessoa que está predisposta a uma doença (por exemplo, um indivíduo que carrega um marcador genético para uma doença como, por exemplo, câncer de mama).
[126] Em algumas modalidades dos métodos descritos nesse relatório descritivo, as proteínas de ligação condicionalmente ativas descritas nesse relatório descritivo são administradas em combinação com um agente para tratamento da doença, distúrbio ou condição particular. Agentes incluem, sem limitação, terapias que envolvem anticorpos, pequenas moléculas (por exemplo, quimioterápicos), hormônios (esteroidais, peptídicos e semelhantes), radioterapias (Raios-γ, Raios-X e/ou a liberação dirigida de radioisótopos, microondas, radiação UV e semelhantes), terapias gênicas (por exemplo, terapia anti-senso, retroviral e semelhantes) e outras imunoterapias. Em algumas modalidades, as proteínas de ligação condicionalmente ativas descritas nesse relatório descritivo são administradas em combinação com agentes antidiarréicos, agentes antieméticos, analgésicos, opióides e/ou agentes antiinflamatórios não esteroidais. Em algumas modalidades, as proteínas de ligação condicionalmente ativas descritas nesse relatório descritivo são administradas antes, durante ou depois de cirurgia.
EXEMPLOS
[127] Os exemplos abaixo ilustram ainda mais as modalidades descritas sem limitar o escopo da revelação. Exemplo 1: Construção de uma porção de ligação exemplar que se liga à albumina e um domínio de ligação ao antígeno- alvo cujo alvo é EGFR
[128] A seqüência de um arcabouço de proteína criado por engenharia genética que compreende alças de CDR capazes de ligação à albumina e alças não-CDR é obtida. PCR por sobreposição é usada para introduzir mutações aleatórias nas regiões da alça não-CDR gerando, dessa forma, uma biblioteca. As seqüências resultantes são clonadas em um vetor de apresentação em fago gerando, dessa forma, uma biblioteca de apresentação em fago. Células de Escherichia coli são transformadas com a biblioteca e usadas para a construção de uma biblioteca de apresentação em fago. ELISA é realizado usando um domínio de ligação ao antígeno-alvo imobilizado com especificidade para EGFR. Um clone com especificidade alta para EGFR é selecionado. Maturação da afinidade é realizada por nova randomização de resíduos nas regiões da alça não-CDR como anteriormente.
[129] O alinhamento de seqüências de regiões da alça não-CDR das proteínas resultantes é realizado para determinar a conservação de seqüências entre proteínas com afinidade alta para o domínio de ligação ao antígeno-alvo que se liga ao EGFR. A mutagênese sítio-dirigida de um ou mais aminoácidos dentro dessas regiões de conservação de seqüências é realizada para gerar proteínas adicionais. A ligação das proteínas resultantes a um domínio de ligação ao antígeno-alvo imobilizado cujo alvo é EGFR é medida em um ELISA. Uma proteína com a maior afinidade para o domínio de ligação ao antígeno-alvo é selecionada.
[130] A seqüência dessa porção de ligação é clonada em um vetor que compreende uma seqüência para um ligante clivável, e seqüências para um segundo domínio de ligação ao antígeno-alvo que se liga a um segundo antígeno-alvo, por exemplo, CD3. O vetor resultante é expresso em um sistema de expressão heterólogo para obter uma proteína de ligação condicionalmente ativa-alvo que compreende uma porção de ligação que compreende um ligante clivável e alças não-CDR que fornecem um sítio de ligação específico para o domínio de ligação ao antígeno-alvo cujo alvo é EGFR, e alças de CDR que são específicas para albumina. Exemplo 2: Construção de uma porção de ligação exemplar que se liga à albumina e um domínio de ligação ao antígeno-alvo cujo alvo é CD3
[131] A seqüência de um arcabouço de proteína criado por engenharia genética que compreende alças de CDR capazes de ligação à albumina e alças não-CDR é obtida. PCR por sobreposição é usada para introduzir mutações aleatórias nas regiões da alça não-CDR gerando, dessa forma, uma biblioteca. As seqüências resultantes são clonadas em um vetor de apresentação em fago gerando, dessa forma, uma biblioteca de apresentação em fago. Células de Escherichia coli são transformadas com a biblioteca e usadas para a construção de uma biblioteca de apresentação em fago. ELISA é realizado usando um domínio de ligação ao antígeno-alvo imobilizado com especificidade para CD3. Um clone com especificidade alta para CD3 é selecionado. Maturação da afinidade é realizada por nova randomização de resíduos nas regiões da alça não-CDR como anteriormente.
[132] O alinhamento de seqüências de regiões da alça não-CDR das proteínas resultantes é realizado para determinar a conservação de seqüências entre proteínas com afinidade alta para o domínio de ligação ao antígeno-alvo que se liga ao EGFR. A mutagênese sítio-dirigida de um ou mais aminoácidos dentro dessas regiões de conservação de seqüências é realizada para gerar proteínas adicionais. A ligação das proteínas resultantes a um domínio de ligação ao antígeno-alvo imobilizado cujo alvo é CD3 é medida em um ELISA. Uma proteína com a maior afinidade para o domínio de ligação ao antígeno-alvo é selecionada.
[133] A seqüência dessa porção de ligação é clonada em um vetor que compreende uma seqüência para um ligante clivável, e seqüências para um segundo domínio de ligação ao antígeno-alvo que se liga a um segundo antígeno-alvo, por exemplo, EGFR. O vetor resultante é expresso em um sistema de expressão heterólogo para obter uma proteína de ligação condicionalmente ativa-alvo que compreende uma porção de ligação que compreende um ligante clivável e alças não-CDR que fornecem um sítio de ligação específico para o domínio de ligação ao antígeno-alvo cujo alvo é CD3, e alças de CDR que são específicas para albumina. Exemplo 3: Uma proteína de ligação condicionalmente ativa dessa revelação exibiu especificidade reduzida para uma linhagem de células que superexpressa EGFR, mas é deficiente em protease
[134] Células que superexpressam EGFR e que exibem baixa expressão de uma metaloprotease da matriz são incubadas separadamente com uma proteína de ligação condicionalmente ativa exemplar de acordo com a presente revelação e uma proteína de ligação não-condicionalmente ativa de controle. Células que expressam níveis normais de EGFR e proteases também são incubadas com uma proteína de ligação condicionalmente ativa de acordo com a presente revelação e uma proteína de ligação não-condicionalmente ativa de controle. Ambas as proteínas compreendem um domínio de ligação ao antígeno-alvo com especificidade para PSMA.
[135] Os resultados indicam que, na ausência de secreção de protease, a proteína de ligação condicionalmente ativa da presente revelação interage com as células que expressam protease, mas não interage com o EGFR expresso na superfície das células deficientes em protease. Em contraste, a proteína de ligação não-condicionalmente ativa de controle não possui a habilidade para se ligar seletivamente às células que expressam protease em relação àquelas deficientes em protease. Dessa forma, o receptor da proteína de ligação condicionalmente ativa exemplar da presente revelação é vantajoso, por exemplo, em termos de redução da toxicidade fora do tumor. Exemplo 4: Tratamento com uma proteína de ligação condicionalmente ativa exemplar da presente revelação inibe o crescimento tumoral in vivo
[136] A linhagem tumoral murídea CT26 é implantada por via subcutânea em camundongos Balb/c e no dia 7 pós- implantação o tamanho médio do tumor é medido. Os camundongos de teste são tratados com uma proteína de ligação condicionalmente ativa exemplar que possui um domínio de ligação ao antígeno-alvo específico para CTLA4 e outro domínio de ligação ao antígeno-alvo específico para CD3, em que o domínio específico para CTLA4 ou o domínio específico para CD3 está ligado a uma porção de ligação por meio de suas alças não-CDR, a porção de ligação compreende um ligante clivável, e está ligada à albumina. Camundongos de controle são tratados com proteína de ligação que contém domínios específicos para CD3/CTLA4, mas não contêm a porção de ligação ou o ligante clivável, e não é condicionalmente ativa. Os resultados mostram que o tratamento com a proteína de ligação condicionalmente ativa exemplar da presente revelação inibe o tumor mais eficientemente do que a proteína de ligação de comparação que não contém a porção com alças não-CDR. Exemplo 5: Proteína de ligação condicionalmente ativa exemplar exibe especificidade reduzida para uma linhagem de células que superexpressam antígeno, mas é deficiente em protease
[137] Células que superexpressam CTLA-4 e que exibem baixa expressão de uma metaloprotease da matriz são incubadas separadamente com uma proteína de ligação condicionalmente ativa exemplar CTLA4-específica dessa revelação, que contém uma porção de ligação que se liga a um domínio de ligação a CTLA4 por meio de suas alças não-CDR e albumina por meio de suas CDRs; ou um anticorpo de ligação a CTLA de controle 4 que não contém a porção de ligação que se liga a um domínio de ligação a CTLA4 por meio de suas alças não-CDR e à albumina por meio de suas CDRs . Células que expressam níveis normais de antígenos e proteases também são incubadas com a proteína de ligação condicionalmente ativa exemplar CTLA4-específica, ou o anticorpo de ligação a CTLA4 de controle.
[138] Os resultados indicam que, na ausência de secreção de protease, a proteína de ligação condicionalmente ativa da presente revelação se liga às células que expressam protease, mas não se liga às células que expressam o antígeno deficientes em protease. Em contraste, o anticorpo de controle não possui a habilidade para se ligar seletivamente às células que expressam protease em relação àquelas deficientes em protease. Dessa forma, a proteína de ligação condicionalmente ativa exemplar da presente revelação é vantajosa, por exemplo, em termos de redução da toxicidade fora do tumor. Exemplo 6: Purificação, análise farmacocinética e ensaios de potência para moléculas ProTriTAC exemplares A) Expressão, purificação e estabilidade de moléculas ProTriTAC exemplares Produção de proteína
[139] Seqüências de moléculas ProTriTAC exemplares (também denominada Pró-triespecíficas) foram clonadas em vetor de expressão de mamífero pcDNA 3.4 (Invitrogen) precedido por uma seqüência-líder e seguido por um Tag de 6x Histidina. Células Expi293F (Life Technologies A14527) foram mantidas em suspensão em Frascos de Crescimento Optimum (Thomson) entre 0,2 até 8 x 1e6 células/ml em meio Expi 293. DNA de plasmídeo purificado foi transfectado em células Expi293 de acordo com protocolos do Kit de Sistema de Expressão Expi293 (Life Technologies, A14635), e mantidas por 4-6 dias pós-transfecção. Alternativamente, seqüências de moléculas triespecíficas foram clonadas em vetor de expressão de mamífero pDEF38 (CMC ICOS) transfectado em células CHO-DG44 dhfr, pools estáveis gerados, e cultivadas em meio de produção por até 12 dias antes da purificação. A quantidade das proteínas triespecíficas exemplares em meios condicionados foi quantificada usando um instrumento Octet RED 96 com pontas de Proteína A (ForteBio /Pall) usando uma proteína triespecífica de controle para uma curva-padrão. Meio condicionado de uma das células hospedeiras foi filtrado e parcialmente purificado por afinidade e cromatografia de dessalinização. As proteínas triespecíficas foram subseqüentemente polidas por troca iônica e, mediante produção de pool de frações, formuladas em um tampão neutro contendo excipientes. A pureza final foi avaliada por SDS- PAGE e SEC analítica usando uma coluna Acquity BEH SEC 200
1.7u de 4,6 x 150 mm (Waters Corporation) resolvida em uma fase móvel aquosa/orgânica com excipientes em pH neutro em um sistema de LC 1290 e picos integrados com o software Chemstation CDS (Agilent). As proteínas triespecíficas purificadas de células CHO hospedeiras foram analisadas por corrida de uma SDS-PAGE, como mostrado na FIG. 5. Avaliação de estabilidade
[140] Proteínas pró-triespecíficas purificadas em duas formulações foram subdivididas em alíquotas em tubos estéreis e estressadas por cinco ciclos de congelamento- descongelamento, cada um compreendendo mais de 1 hora a - 80°C e temperatura ambiente ou por incubação a 37°C por 1 semana. Amostras estressadas foram avaliadas quanto à concentração e turvação por espectrometria UV usando placas de 96 poços transparentes-UV (Corning 3635) com um Software SpectraMax M2 e SoftMaxPro (Molecular Devices), SDS-PAGE, e SEC analítica, e comparadas com a mesma análise de amostras não estressadas de controle. Uma sobreposição de cromatogramas da SEC analítica de amostras de controle e estressadas para uma única molécula triespecífica exemplar ProTriTAC purificada de células hospedeiras 293 é retratada na FIG. 6. B) ProTriTAC exibe atividade antitumoral potente, protease-dependente, em um modelo de xenoenxerto de tumor em roedores
[141] Uma molécula ProTriTAC exemplar (ID. DE SEQ. Nº: 46) que contém um domínio de ligação ao EGFR como o domínio de ligação ao alvo, um domínio de ligação a CD3 e um domínio de ligação à albumina que compreende uma porção de mascaramento (ID.
DE SEQ.
Nº: 50) e um ligante clivável (ID.
DE SEQ.
Nº: 53) foi avaliada quanto à atividade antitumoral in vivo no tumor de xenoenxerto subcutâneo HCT116 misturada com células T humanas expandidas em camundongos NCG imunocomprometidos.
Uma molécula ProTriTAC não-clivável direcionada ao EGFR (ID.
DE SEQ.
Nº: 47) e a molécula ProTriTAC direcionada à GFP (ID.
DE SEQ.
Nº: 49) também foram usadas no estudo.
Especificamente, 5 x 106 células HCT116 foram misturadas com 2,5 x 106 células T expandidas por camundongo no dia 0. A dosagem das moléculas de teste (ProTriTAC direcionada ao EGFR, Pro-TriTAC não-clivável direcionada ao EGFR e ProTriTAC direcionada à GFP) foi realizada começando no dia seguinte com uma posologia q.d. x 10 (dose única diária por 10 dias) por meio de injeção intraperitoneal, em uma dose de 0,03 mg/kg.
Os volumes tumorais foram determinados usando medições com compasso de calibre e calculados usando a fórmula V = (comprimento x largura x largura) / 2, nos tempos indicados.
Os resultados mostrados na FIG. 7 indicam que após a dose final de moléculas de teste, no dia 10, o crescimento tumoral foi interrompido em camundongos administrados com a molécula ProTriTAC ativável direcionada ao EGFR.
Por outro lado, a administração da molécula ProTriTAC direcionada à GFP não foi eficaz na inibição do crescimento tumoral e a administração da molécula ProTriTAC direcionada ao EGFR não- clivável não foi tão potente quanto a ProTriTAC ativável, na interrupção do crescimento tumoral.
C) Demonstração de mascaramento funcional e estabilidade de ProTriTAC in vivo em um estudo farmacocinético de três semanas em macaco Cynomolgus
[142] Doses únicas de ProTriTAC direcionada ao PSMA (ID. DE SEQ. Nº: 43) que contém um domínio de ligação ao PSMA como o domínio de ligação ao alvo, um domínio de ligação a CD3, e um domínio de ligação à albumina que compreende uma porção de mascaramento (ID. DE SEQ. Nº: 50) e um ligante clivável (ID. DE SEQ. Nº: 53), ProTriTAC não-clivável direcionada ao PSMA (ID. DE SEQ. Nº: 44), TriTAC não- mascarada/não-clivável (ID. DE SEQ. Nº: 52) e ProTriTAC ativada por protease direcionada ao PSMA que simula fármaco ativo (ID. DE SEQ. Nº: 45) foram dosados em macacos Cynomolgus a 0,1 mg/kg por meio de injeção intravenosa. Amostras de plasma foram coletadas nos pontos do tempo indicados na FIG. 9. Os designs das moléculas de teste descritas acima são mostrados na FIG. 8. Concentrações das várias moléculas de teste, como descritas acima, foram determinadas usando ensaios de ligação a ligante com PSMA humano recombinante biotinilado (R&D Systems) e anticorpo de idiotipo anti-CD3 sulfo-tagged clonado 11D3 em um Ensaio de MSD (Meso Scale Diagnostic, LLC). Parâmetros farmacocinéticos foram estimados usando o software de farmacocinética Phoenix WinNonlin usando uma abordagem não- compartimental consistente com a via de administração intravenosa em bolo.
[143] Para calcular a taxa de conversão in vivo das moléculas de teste (ou seja, conversão de ProTriTAC direcionada ao PSMA, ProTriTAC não-clivável direcionada ao PSMA, ProTriTAC não-mascarada/não-clivável direcionada ao PSMA), a concentração de fármaco ativo em circulação foi estimada por solução do seguinte sistema de equações diferenciais, nas quais P é a concentração de pró-fármaco, A é a concentração de fármaco ativo, ka é a taxa de ativação de pró-fármaco em circulação, kc,P é a taxa de depuração do pró-fármaco e kc,A é a taxa de depuração do fármaco ativo.
[144] As taxas de depuração do pró-fármaco, fármaco ativo, controle de pró-fármaco não-mascarado, não-clivável, e um de pró-fármaco não-clivável controle (kc,NCLV) foram determinadas empiricamente em macacos Cynomolgus. Para estimar a taxa de ativação de pró-fármaco em circulação, foi presumido que a diferença entre a taxa de depuração de pró- fármaco clivável e do pró-fármaco não-clivável surgiu unicamente de ativação não específica em circulação. Portanto, a taxa de conversão de pró-fármaco em fármaco ativo em circulação foi estimada por subtração da taxa de depuração do pró-fármaco clivável do pró-fármaco não-clivável.
[145] A concentração inicial de pró-fármaco em circulação foi determinada empiricamente e a concentração inicial de fármaco ativo foi presumida como sendo zero. Cálculos posteriores mostraram que a ProTriTAC que compreende o ligante clivável por protease era suficientemente estável em circulação, com 50% de conversão não mediada por tumor a cada 194 horas e a t1/2 da molécula foi determinada, empiricamente, como sendo em torno de 211 horas. Isso indicava que moléculas ProTriTAC são suficientemente estáveis e protegidas contra efeitos fora do tumor. Em contraste, a t1/2 do fragmento de fármaco ativo que simula a molécula ProTRITAC ativada foi determinada, empiricamente, como sendo de 0,97 hora. Dessa forma, o fármaco ativo era rapidamente depurado da circulação. Os resultados são mostrados na FIG. 10.
[146] A FIG. 11 mostra que, como o fármaco ativo que simula a molécula ProTriTAC ativada foi rapidamente depurado da circulação e que a ProTriTAC e a ProTriTAC não-clivável não-mascarada de controle tinham meias-vidas mais longas, há um diferencial significante de > 200 vezes entre a exposição circulante da ProTriTAC e da ProTriTAC ativada. Também foi observado que a molécula de controle de ProTriTAC mascarada, mas não-clivável, estava presente em circulação por um tempo mais longo do que o controle de ProTriTAC não-clivável não- mascarada indicando, dessa forma, que o mascaramento participa da meia-vida na circulação (t1/2) aumentada e ligação limitada à célula T periférica. A combinação do mascaramento funcional que torna ProTriTAC inerte fora do ambiente tumoral e a meia-vida diferencial que faz com que qualquer ProTriTAC aberrantemente ativada em circulação seja rapidamente depurada in vivo funciona em conjunto para assegurar que a atividade fora do tumor, no alvo, de ProTriTAC seja minimizada. Parâmetros farmacocinéticos de suporte são mostrados na Tabela 5. Tabela 5: Farmacocinética de moléculas ProTriTAC, ProTriTAC ativada e de controle.
Artigo de teste AUC, 0- t1/2 terminal Cmax Depuração úmtima (horas) (nM) (hr*nM) (ml/h/kg) Controle #1 (Se mascaramento, não- 118 48,2 2490 0,735 clivável) Controle #2 (mascarado, 211 58,0 7000 0,238 não-clivável) ProTriTAC 101 42,7 2670 0,686 ProTriTAC ativada 0,969 66,6 41,5 58,5 D) Ativação pro protease da molécula ProTriTAC leva à atividade significantemente aumentada in vitro
[147] O objetivo desse estudo foi avaliar a potência relativa de moléculas ProTriTAC ativáveis por protease, moléculas ProTriTAC não-cliváveis e fragmento de fármaco ativo recombinante que simula a molécula ProTriTAC ativada por protease, na ligação a CD3 e morte celular mediada por célula T. O fragmento de fármaco ativo que simula a molécula ProTriTAC ativada por protease continha o domínio de ligação a CD3 e o domínio de ligação ao antígeno-alvo, mas não possuía o domínio de ligação à albumina. Por outro lado, a molécula ProTriTAC ativável por protease continha o domínio de ligação à albumina que compreende um domínio de mascaramento e um sítio clivável por protease, o domínio de ligação a CD3 e o domínio de ligação ao antígeno-alvo. A molécula ProTriTAC não-clivável não possuía o sítio clivável por protease, mas, fora isso, era idêntica à molécula ProTriTAC ativável por protease.
[148] ProTriTAC purificada (rotulada como pró-fármaco nas FIGS. 12-14), ProTriTAC não-clivável (rotulada como pró- fármaco (não-clivável) nas FIGS. 12-14) e fragmento de fármaco ativo recombinante que simula a ProTriTAC ativada por protease (rotulado como fármaco ativo nas FIGS. 12-14) foram testados quanto à ligação a CD3 humano recombinante em um ensaio ELISA (FIG. 12), ligação às células T primárias humanas purificadas em um ensaio de citometria de fluxo (FIG. 13) e potência funcional em uma ensaio de citotoxicidade celular célula T-dependente (FIG. 14).
[149] Para ELISA, moléculas de teste solúveis (ou seja, fármaco ativo, pró-fármaco e pró-fármaco (não-clivável) nas concentrações indicadas foram incubadas em placas multipoços com CD3ε humano recombinante imobilizado (R&D Systems) por 1 hora em temperatura ambiente em PBS suplementado com 15 mg/ml de albumina sérica humana. As placas foram bloqueadas usando SuperBlock (Thermo Fisher), lavadas usando PBS com Tween-200,05%, e detectadas usando um anticorpo monoclonal de idiotipo anti-CD3 não-competitivo 11D3, seguido por anticorpo secundário marcado com peroxidase e solução de substrato TMB-ELISA (Thermo Fisher). Os resultados mostrados na FIG. 12 demonstram que o fragmento de fármaco ativo que simula a molécula ProTriTAC ativada por protease foi cerca de 250 vezes mais potente na ligação a CD3, comparado com pró-fármaco não-clivável. Os valores da EC50 são fornecidos na Tabela 6. A proporção de mascaramento é a proporção entre a EC50 de pró-fármaco sobre a EC50 de fármaco ativo: quanto maior o número, maior a razão de alteração entre pró-fármaco e fármaco ativo e, dessa forma, maior o mascaramento funcional.
Tabela 6: Potencial de ligação a CD3.
EC50 (nM) Proporção de mascaramento Fármaco ativo 0,16 - Pró-fármaco 11,91 74 Pró-fármaco (não-clivável) 39,44 247
[150] Para ligação às células T primárias humanas, determinada por citometria de fluxo, moléculas de teste solúveis (ou seja, fármaco ativo, pró-fármaco e pró-fármaco (não-clivável)) nas concentrações indicadas (mostradas na FIG. 13) foram incubadas em placas multipoços com células T primárias humanas purificadas por 1 h a 4°C na presença de PBS com soro bovino fetal 2% e 15 mg/ml de albumina sérica humana. As placas foram lavadas com PBS com soro bovino fetal 2%, detectadas usando anticorpo monoclonal não-competitivo de idiotipo anti-CD3 marcado com AlexaFluor 647 11D3, e os dados foram analisados usando FlowJo 10 (FlowJo, LLC). Os resultados mostrados na FIG. 13 demonstram que o fragmento de fármaco ativo que simula a molécula ProTriTAC ativada por protease foi mais do que 1.000 vezes mais potente na ligação às células T primárias humanas, comparado com pró-fármaco não-clivável. Os valores da EC50 são fornecidos na Tabela 7. Tabela 7: Potencial de ligação às células T primárias humanas.
EC50 (nM) Proporção de mascaramento Fármaco ativo 1,19 - Pró-fármaco >1000 n/a Pró-fármaco (não-clivável) >1000 n/a
[151] Para potência funcional em um ensaio de citotoxicidade celular célula T-dependente, moléculas de teste solúveis (ou seja, fármaco ativo, pró-fármaco e pró- fármaco (não-clivável)) nas concentrações indicadas, mostradas na FIG. 14, foram incubadas em placas multipoços com células T humanas em repouso purificadas (célula efetora) e células de câncer HCT116 (célula-alvo) na proporção de 10:1 de célula efetora:célula-alvo por 48 h a 37°C. A linhagem de células-alvo HCT116 foi transfectada estavelmente com um gene-repórter de luciferase para permitir a medição da morte celular específica mediada por célula T por ONE-Glo (Promega). Os resultados mostrados na FIG. 14 demonstram que o fragmento de fármaco ativo que simula a molécula ProTriTAC ativada por protease foi cerca de 500 vezes mais potente na morte de células de câncer mediada por células T, comparado com pró-fármaco não- clivável. Os valores da EC50 são fornecidos na Tabela 8. Tabela 8: Potencial de morte celular mediada por células T. EC50 (nM) Proporção de mascaramento Fármaco ativo 0,004 - Pró-fármaco 0,485 121 Pró-fármaco (não-clivável) 2,197 549 Exemplo 7: Atividade antitumoral de moléculas ProTriTAC exemplares que contêm vários ligantes exemplares, em um modelo de tumor misto em camundongo
[152] O objetivo desse estudo foi explorar a atividade antitumoral de moléculas ProTriTAC que contêm diferentes ligantes. Camundongos-fêmeas NSG, com 7 semanas de idade, foram usados para esse estudo. No começo do estudo, no dia 0, os camundongos-fêmeas NSG foram injetados com 2,5 x 106 células T humanas expandidas, e 5 x 106 células tumorais
HCT116 (carcinoma cólon-retal humano). No dia seguinte, no dia 1, os camundongos foram divididos em grupos e cada grupo foi tratado com pelo menos uma das moléculas ProTriTAC listadas na Tabela 9 (IDS. DE SEQ. Nos. 786-790), ou com uma molécula TriTAC para GFP de controle (ID. DE SEQ. Nº 792), ou com uma molécula ProTriTAC que contém um ligante não- clivável (NCLV) (ID. DE SEQ. Nº 791).
[153] As moléculas ProTriTAC e a molécula ProTriTAC NCLV usadas nos exemplos seguintes eram direcionadas ao EGFR e tinham a seguinte orientação dos domínios individuais: (domínio de ligação anti-albumina (sdAb): domínio anti-CD3 (scFV): domínio anti-EGFR (sdAb)). As únicas diferenças entre as moléculas ProTriTAC listadas na Tabela 6 eram nas seqüências de ligante. As moléculas ProTriTAC, molécula ProTriTAC NCLV ou a molécula TriTAC para GFP (a molécula TriTAC para GFP tinha a seguinte orientação de domínios individuais: sdAb anti-GFP: sdAb anti-Alb: scFv anti-CD3) foram administradas diariamente por um período de 10 dias (ou seja, a dose final foi administrada no dia 10 após injeção de células tumorais e células expandidas aos animais) e os volumes tumorais foram medidos em intervalos regulares, começando poucos dias antes da administração da dose final no dia 10. Tabela 9: Seqüências de ProTriTAC e ligantes. molécula ProTriTAC Ligante na Seqüência do Capacidade de seqüência molécula ligante clivagem/reconhecimento da ProTriTAC seqüência de ligante por enzimas ID. DE SEQ. Nº 786 L001 KPLGLQARVV MMP9 + matriptase ID. DE SEQ. Nº 787 L040 PQASTGRSGG MMP9 + matriptase + uPA molécula ProTriTAC Ligante na Seqüência do Capacidade de seqüência molécula ligante clivagem/reconhecimento da ProTriTAC seqüência de ligante por enzimas ID. DE SEQ. Nº 788 L041 PQGSTGRAAG MMP9 + matriptase + uPA ID. DE SEQ. Nº 789 L042 PPASSGRAGG matriptase + uPA ID. DE SEQ. Nº 790 L045 PIPVQGRAH MMP9 + matriptase L043 (ID. DE PQGSTARSAG MMP9 + matriptase SEQ. Nº 909)
[154] Como mostrado na FIG. 18, as moléculas ProTriTAC que contêm seqüências de ligante L001, L045, L040 e L041 demonstraram atividade antitumoral mais potente, comparadas com o controle de TriTAC de GFP da molécula ProTriTAC NCLV. A significância estatística dos dados foi determinada por medições repetidas de ANOVA de uma via-post test de Dunnett. O volume tumoral médio de cada grupo de camundongos foi comparado com o volume tumoral médio do grupo de camundongos que recebeu a molécula NCLV.
[155] A farmacocinética após administração das várias moléculas, como descrito acima, também foi avaliada e os dados são mostrados na FIG. 19. A molécula TriTAC para GFP de controle foi depurada rapidamente da circulação, após administração, enquanto a molécula NCLV permaneceu em circulação pelo tempo mais longo. O perfil farmacocinético da depuração das moléculas de teste ProTriTAC estava entre a TriTAC de GFP e NCLV, exceto para a ProTriTAC que contém a seqüência de ligante L001, que foi depurado quase tão rapidamente quanto a TriTAC de GFP de controle.
Exemplo 8: Volumes tumorais individuais de tumores de xenoenxertos misturados, após tratamento com moléculas ProTriTAC exemplares contendo vários ligantes exemplares
[156] As moléculas ProTriTAC listadas na Tabela 9, a molécula TriTAC para GFP de controle e a molécula ProTriTAC NCLV foram avaliadas em um modelo de xenoenxerto misturado, a fim de determinar a eficácia das moléculas ProTriTAC que contêm diferentes ligantes, in vivo. Como descrito no exemplo prévio (Exemplo 7), o modelo de tumor de xenoenxerto foi gerado por injeção de camundongos NSG com 7 semanas de idade com 2,5 x 106 células T humanas expandidas, e 5 x 106 células tumorais HCT116 (carcinoma cólon-retal humano). Os camundongos foram divididos em grupos e cada grupo foi tratado com pelo menos uma das moléculas ProTriTAC listadas na Tabela 9, com a molécula TriTAC para GFP de controle ou com a molécula ProTriTAC NCLV. Os volumes tumorais foram medidos em intervalos regulares, partindo do dia 10 pós- injeção de células tumorais e células T expandidas.
[157] Foi observado que, em animais tratados com as moléculas ProTriTAC exemplares que contêm ligante L040 houve um retardo estatisticamente significante no crescimento tumoral, comparado com o grupo de camundongos que foi tratado com a molécula TriTAC para GFP de controle, ou com o grupo de camundongos que foi tratado com a molécula ProTriTAC NCLV. Também foi feita observação similar para as moléculas ProTriTAC que contêm seqüências de ligante L001, L041 e L045. Os dados são mostrados na FIG. 20.
[158] Também é possível realizar um estudo similar com modelos de xenoenxerto usando outras linhagens de células, por exemplo, células A549 (carcinoma de pulmão de célula não pequena), células DU-145 (próstata), células MCF-7 (mama), células Colo 205 (cólon), células 3T3/IGF-IR (fibroblasto de camundongo), células NCI H441, células HEP G2 (hepatoma), células MDA MB 231 (mama), células HT-29 (cólon), células MDA-MB-435s (mama), células U266, células SH-SYSY, células Sk-Mel-2, NCI-H929, RPM18226 e células A431. Exemplo 9: Demonstração de níveis reduzidos de citocina em macacos Cynomolgus, correlacionados com mascaramento de moléculas TriTAC
[159] Nesse estudo, macacos Cynomolgus foram tratados com três concentrações diferentes (30 µg/kg; 300 µg/kg; e
1.000 µg/kg) de uma molécula ProTriTAC exemplar direcionada ao EGFR que contém um ligante não-clivável (ProTriTAC (NCLV), ou com três concentrações diferentes (10 µg/kg; 30 µg/kg; e 100 µg/kg) de uma molécula TriTAC direcionada ao EGFR exemplar (ID. DE SEQ. Nº 793).
[160] Como mostrado na FIG. 21, 4 horas depois da administração da molécula ProTriTAC (NCLV), os níveis de IFN-gama IL-6 e IL-10 estavam significantemente menores em comparação com a administração da molécula TriTAC direcionada ao EGFR. Exemplo 10: Demonstração de tolerabilidade aumentada em camundongo, conferida por uma molécula ProTriTAC exemplar direcionada ao EGFR
[161] Nesse estudo, a tolerabilidade de uma molécula ProTriTAC exemplar direcionada ao EGFR foi avaliada. Camundongos-fêmeas NSG com sete semanas de idade livres de tumor foram injetados por via intraperitoneal com 2 x 107 células T humanas expandidas no começo do estudo, ou seja, no dia 0. No dia 2, o tratamento foi iniciado por divisão dos camundongos em vários grupos e administração a eles de concentrações variáveis da molécula ProTriTAC exemplar direcionada ao EGFR, que contém a seqüência de ligante L001, uma molécula TriTAC direcionada ao EGFR e uma molécula ProTriTAC direcionada ao EGFR que contém um ligante não- clivável (ProTriTAC (NCLV). As moléculas foram administradas uma vez ao dia por 10 dias, nas seguintes dosagens: 30 µg/kg, 100 µg/kg, 300 µg/kg. Começando no dia 2, o peso corporal dos animais foi registrado diariamente.
[162] Como mostrado na FIG. 22, a molécula ProTriTAC direcionada ao EGFR que contém um ligante não-clivável (ProTriTAC (NCLV)) e uma TriTAC de GFP (usada como um controle negativo) foram muito bem toleradas em camundongos, até mesmo na dose mais alta de 1.000 µg/kg. A molécula ProTriTAC direcionada ao EGFR que contém a seqüência de ligante de L001 foi bem tolerada na dosagem de 100 µg/kg, enquanto a TriTAC direcionada ao EGFR foi bem tolerada a 30 µg/kg. Dessa forma, foi observado que a ProTriTAC que contém a seqüência do ligante L001 conferiu um aumento de cerca de 3 vezes na tolerabilidade e a ProTriTAC (NCLV) conferiu um aumento de cerca de 30 vezes na tolerabilidade, em camundongos. A dose máxima tolerada por camundongo para as moléculas ProTriTAC (NCLV) e TriTAC era consistente com aquela que foi observada em macacos Cynomolgus.
[163] Para explorar ainda mais o papel do ligante na tolerabilidade da molécula ProTriTAC direcionada ao EGFR em camundongos, a seqüência de ligante foi alterada de L001 para aquela de L040. Nesse experimento, camundongos-fêmeas NSG com sete semanas de idade livres de tumor foram injetados por via subcutânea com 5 x 106 células tumorais HCT116, no começo do estudo, ou seja, no dia 0. No dia 7 após a injeção de célula tumoral, quando os volumes tumorais eram cerca de 180-200 mm3 (por exemplo, 183 mm3), os camundongos foram injetados por via intraperitoneal com 2 x 107 células T humanas expandidas. O tratamento foi iniciado no dia 9, por divisão dos camundongos em vários grupos e cada grupo recebeu a administração de uma molécula TriTAC direcionada ao EGFR, uma molécula ProTriTAC direcionada ao EGFR com seqüência de ligante L040 (ProTriTAC(L040) e uma molécula ProTriTAC que contém um ligante não-clivável (ProTriTAC (NCLV)). As moléculas foram administradas uma vez ao dia por 10 dias, nas seguintes dosagens: 300 µg/kg e 1.000 µg/kg. Começando no dia 2, o peso corporal dos animais foi registrado diariamente. Os resultados exibidos na FIG. 23 mostram que a molécula ProTriTAC direcionada ao EGFR com a seqüência de ligante L040 conferiu melhor tolerabilidade do que quando a seqüência de ligante L001 foi usada. A ProTriTAC (L040) foi bem tolerada a 300 µg/kg e a 1.000 µg/kg, com alteração percentual da peso corporal comparável com aquela da molécula ProTriTAC (NCLV). Dessa forma, foi observado que, comparada com a molécula TriTAC, a ProTriTAC que contém a seqüência do ligante L040 conferiu um aumento de cerca de 30 vezes na tolerabilidade, em camundongos, similar ao aumento de 30 vezes na tolerabilidade observado com a molécula ProTriTAC (NCLV). Exemplo 11: Estudos de patologia clínica em camundongos e macacos Cynomolgus
[164] Nesse estudo, os camundongos foram tratados com várias concentrações de uma molécula TriTAC direcionada ao EFGR, uma molécula ProTriTAC direcionada ao EGFR que contém a seqüência de ligante L001 (ProTriTAC (L001) e uma molécula ProTriTAC direcionada ao EGFR que contém um ligante não- clivável (ProTriTAC (NCLV)). A tolerabilidade foi avaliada por medição da concentração sérica de ALT (alanina- aminotransferase) e AST (aspartato aminotransferase). Os resultados são mostrados nas FIGS. 24A, 24B e 24C e FIGS. 25A, 25B e 25C. Foi observado que as concentrações séricas de AST e ALT não estavam elevadas após administração da ProTriTAC (L001) em dosagens de até 0,3 mg/kg, e que as concentrações séricas de AST e ALT não estavam elevadas após administração da ProTriTAC (NCLV) em dosagens de até 1 mg/kg. Em contraste, as concentrações sérica de AST e ALT não estavam elevadas após administração da molécula TriTAC em uma dosagem de 0,3 mg/kg.
[165] Em outro estudo, os macacos Cynomolgus foram tratados com várias concentrações de uma molécula TriTAC direcionada ao EFGR, e uma molécula ProTriTAC direcionada ao EGFR que contém um ligante não-clivável (ProTriTAC (NCLV)). A tolerabilidade foi avaliada por medição da concentração sérica de ALT (alanina-aminotransferase) e AST (aspartato aminotransferase). Os resultados são mostrados na FIG. 26. Foi observado que concentrações séricas de AST e ALT não estavam elevadas após administração da ProTriTAC (NCLV) em dosagens de até 1.000 µg/kg. Em contraste, as concentrações séricas de AST e ALT não estavam elevadas após administração da molécula TriTAC em uma dosagem de 10 µg/kg. Exemplo 12: Demonstração de expansão da janela terapêutica com uma molécula ProTriTAC exemplar dessa revelação em um modelo de camundongo com tumor
[166] O objetivo desse estudo foi avaliar a expansão da janela terapêutica por medição da atividade antitumoral e da toxicidade no alvo observável no mesmos camundongos com tumor. Camundongos-fêmeas NSG, com 7 semanas de idade, foram usados para esse estudo.
[167] No começo do estudo, no dia 0, os camundongos- fêmeas NSG foram injetados com 2,5 x 106 células T humanas expandidas, e 5 x 106 células tumorais HCT116 (carcinoma cólon-retal humano). No dia seguinte, no dia 1, os camundongos foram divididos em grupos e cada grupo foi tratado com molécula TriTAC para GFP (ID. DE SEQ. Nº 792), molécula TriTAC de EGFR (ID. DE SEQ. Nº 793), ou uma molécula ProTriTAC direcionada ao EGFR que contém ligante L040, (ID. DE SEQ. Nº 787) nos níveis de dose indicados nas FIGS. 27A- 297D (para TriTAC de GFP a dosagem foi de 300 µg/kg; para TriTAC de EGFR, as dosagens foram de 10 µg/kg, 30 µg/kg, 100 µg/kg e 300 µg/kg; para ProTriTAC de EGFR, as dosagens foram de 30 µg/kg, 100 µg/kg, 300 µg/kg e 1.000 µg/kg) e administradas diariamente por um período de 10 dias (ou seja, a dose final foi administrada no dia 10 após a injeção de células tumorais e células expandidas aos animais) e os volumes tumorais foram medidos em intervalos regulares, começando poucos dias antes da administração da dose final no dia 10. Os resultados são mostrados nas FIGS. 27A-27D.
[168] A toxicidade no alvo relacionada ao EGFR foi determinada por medição do raio da lesão cutânea cicatricial vermelha acima do local de implantação original do tumor com um compasso de calibre e aplicação da equação Área = π * (raio da lesão)2 no dia 14. Os resultados fornecidos na FIG. 28 mostram que um ProTriTAC de EGFR exemplar possui tolerabilidade 30x melhor, comparada com uma TriTAC de EGFR nos mesmos camundongos com tumor HCT116, como medida pelo surgimento de lesões cutâneas cicatriciais vermelhas acima do local de implantação original do tumor. A janela terapêutica é definida como a diferença entre o nível de dose mínimo necessário para atividade antitumoral e o maior nível de dose sem lesão cutânea.
[169] Os resultados (das FIGS. 27 e 28) mostram que a ProTriTAC de EGFR clivável por protease exemplar é 3X menos potente, mas 30X mais bem tolerada (ou seja, possui uma janela terapêutica 10X maior) do que a TriTAC de EGFR quando a eficácia e toxicidade são medidas nos mesmos camundongos com tumor, como resumido na Tabela abaixo. Isso tornaria possível dosar a ProTriTAC em uma dose that é cerca de 3X maior do que a TriTAC, para obter pelo menos a mesma eficiência e melhor tolerabilidade. Dose máxima livre Dose eficaz mínima Janela terapêutica de cicatriz TriTAC 10 µg/kg 10 µg/kg 1 ProTriTAC 30 µg/kg 300 µg/kg 10 Exemplo 13: Uma molécula ProTriTAC exemplar que contém uma porção de ligação com alça não-CDR estendida na qual um epitopo de CD3ε humano é enxertado
[170] A seqüência de uma porção de ligação que compreende alças não-CDR (AB, EF, C''D e CC') foi obtida. Uma porção da seqüência de CD3ε humano foi enxertada na alça CC’ das alças não-CDR dentro da porção de ligação, juntamente com resíduos de glicina, para estender ainda mais a alça CC’. A FIG. 29 ilustra três variantes diferentes que compreendem extensões de 10, 12 ou 16 aminoácidos à alça CC’. No caso da variante CC10, a porção da seqüência de CD3ε humano enxertada na alça
CC’, para substituir a seqüência do tipo selvagem de APGKG foi QDGNEE (ID.
DE SEQ.
Nº: 801) e, além disso, 4 resíduos de glicina foram inseridos para estender a alça CC’. No caso da variante CC12, a porção da seqüência de CD3ε humano enxertada na alça CC’, para substituir a seqüência do tipo selvagem de APGKG foi QDGNEEMGG (ID.
DE SEQ.
Nº 802) e, além disso, 3 resíduos de glicina foram inseridos para estender a alça CC’. No caso da variante CC12, a porção da seqüência de CD3ε humano enxertada na alça CC’, para substituir a seqüência do tipo selvagem de APGKG foi QDGNEEMGG (ID.
DE SEQ.
Nº 803) e, além disso, 7 resíduos de glicina foram inseridos para estender a alça CC’. A porção de ligação que compreende alças não-CDR estendidas que compreendem as seqüências de CD3ε, como descrito acima, foi clonada em um vetor que ainda compreende seqüências codificadoras para um ligante clivável por protease, um scFv que contém um domínio de ligação a CD3, e um domínio de ligação ao EGFR, para expressar uma molécula ProTriTAC.
A molécula ProTriTAC continha uma porção de ligação exemplar dessa revelação, um scFv de ligação a CD3, e um domínio de ligação ao EGFR.
A molécula ProTriTAC foi subseqüentemente exposta a uma protease associada a um tumor, matriptase, para testar a ativação da molécula mediante clivagem do ligante clivável por protease, o que separa a porção de ligação (retratada como aALB nas FIGS. 29 e 30) que compreende o ligante clivável do resto da molécula, ou seja, o scFv que contém o domínio de ligação a CD3 (retratado como aCD3 nas FIGS. 29 e 30) e o domínio de ligação ao EGFR (aEGFR). A FIG. 30 mostra a ativação das moléculas ProTriTAC, que contêm as variantes CC10, CC12 ou CC16 da alça não-CDR CC’, scFv de ligação a CD3 em um formato VH-VL (painel da esquerda) ou VL-VH (painel da direita), mediante tratamento com matriptase. Uma molécula ProTriTAC que contém uma alça CC’ do tipo selvagem na porção de ligação foi usada como um controle para o ensaio de ativação de protease. Além disso, uma molécula TriTAC que não está na forma “pró”, ou seja, uma molécula que inclui os mesmos domínios que a molécula ProTriTAC, exceto que ela possui um domínio de extensão da meia-vida, por exemplo, albumina, ao invés de uma porção de ligação, também foi tratada com matriptase e usada como um controle. Os resultados indicaram que as moléculas ProTriTAC foram ativadas mediante clivagem, para gerar um domínio de ligação à albumina livre (retratado como aALB Livre na FIG. 30), enquanto o domínio de albumina não se separou das moléculas TriTAC. Dessa forma, as moléculas ProTriTAC que contêm uma porção de ligação dessa revelação foram capazes de se dissociar prontamente do domínio de extensão da meia- vida mediante clivagem em um microambiente tumoral, diferentemente das versões de TriTAC e, dessa forma, eram passíveis de uma depuração rápida da circulação sistêmica mediante ativação.
[171] Foram realizados estudos adicionais para testar a ligação da porção de ligação que contém o CD3ε humano ao CD3. Foi observado que, na presença de albumina sérica humana, as formas ativadas de moléculas ProTriTAC que continham a porção de ligação que contém o CD3ε humano foram cerca de 20 vezes mais potentes na ligação a CD3 do que suas formas ativadas que não continham a porção de ligação. Os resultados são mostrados na FIG. 31.
[172] O potencial de morte celular de uma molécula
ProTriTAC que continha uma porção de ligação como descrita nesse relatório descritivo também foi testado em um estudo no qual a linhagem de células CaOV4 foi tratada com a molécula ProTriTAC ou sua forma ativada na presença de albumina sérica humana. Como mostrado na FIG. 32, a molécula ProTriTAC que contém a variante de alça não-CDR CC’ CC16 foi cerca de 50 vezes mais potente na morte de células de câncer, comparada com sua forma ativada, que foi separada do domínio de ligação à albumina. O mascaramento total observado é uma combinação de mascaramento estérico em função da ligação à albumina sérica humana e mascaramento específico pela máscara de CC16 na alça não-CDR CC’. Exemplo 14: A mutagênese suave de biblioteca identificou as alça CC’ como as mais passíveis de modificação
[173] Para identificar localizações dentro das alças não-CDR (AB, CC', C''D e EF) que eram as mais passíveis de modificação, para a criação de uma capacidade de mascaramento, foram montadas e geradas bibliotecas com o uso de quatro grupos de óligos de DNA sobrepostos que contêm códons “NNK” degenerados randomizados e com comprimentos de alças diferentes, como indicado na representação esquemática abaixo:
[174] Óligos da alça AB: WT: LVQPGN (20%) (ID. DE SEQ. Nº: 903) AB0: XXXXXX (20%) AB1: XXXXXXX (20%) AB2: XXXXXXXX (20%) AB3: XXXXXXXXX (20%)
[175] Óligos da alça CC': WT: APGKG (20%)
CC0: XXXXX (20%) CC1: XXXXXX (20%) CC2: XXXXXXX (20%) CC3: XXXXXXXX (20%)
[176] Óligos da alça C''D: WT: DSVKGR (20%) (ID. DE SEQ. Nº: 904) CD0: XXXXXX (20%) CD1: XXXXXXX (20%) CD2: XXXXXXXX (20%) CD3: XXXXXXXXX (20%)
[177] Óligos da alça EF: WT: SLRPED (20%) (ID. DE SEQ. Nº: 905) EF0: XXXXXX (20%) EF1: XXXXXXX (20%) EF2: XXXXXXXX (20%) EF3: XXXXXXXXX (20%)
[178] Observação: “X” representa um resíduo randomizado (códon “NNK”) que poderia ser qualquer um dos 20 aminoácidos naturais, bem como códon de parada. O objetivo foi ter aproximadamente 20% de cada alça não-CDR como do tipo selvagem. Esses óligos do tipo selvagem serviram como pontos de referência internos para medir a tolerância de cada alça à modificação (alterações na composição e/ou comprimento da seqüência). Uma alça que fosse menos tolerável à alteração poderia reverter facilmente para o tipo selvagem; em contraste, uma alça que fosse altamente passível à alteração manteria o repertório diverso de seqüências. Para essa finalidade, 24 clones foram seqüenciados a partir da biblioteca naïve para verificar a randomização de alças não- CDR antes do panning com HAS, como mostrado na FIG. 33. Após duas rodadas de panning de fago contra HSA, 30 clones foram seqüenciados para examinar a composição da alça não-CDR. Os resultados mostraram que 3 das 4 alças não-CDR (AB, C’’D e EF) utilizaram principalmente os 20% óligo do tipo selvagem e reverteram de volta ao tipo selvagem, sugerindo que elas seriam menos preferidas do que a seqüência do tipo selvagem. No entanto, a alça CC’ manteve o repertório diverso de seqüências (tanto em seqüência quanto em comprimento), sugerindo que a alça CC’ pode ser a alça mais tolerável à randomização que poderíamos explorar para mascaramento específico de domínios adjacentes, como mostrado na FIG. 34. Exemplo 15: Avaliação de biblioteca de apresentação em fago para a identificação de domínios de ensaio à EpCAM
[179] Lhamas foram imunizadas com proteína EpCAM purificada expressa em células Expi293. Uma biblioteca de apresentação em fago para expressão de domínios pesados variáveis de anticorpo foi construída a partir de células B circulantes. Veja van der Linden, de Geus, Stok, Bos, van Wassenaar, Verrips e Frenken. 2000. J. Immunol. Methods 240: 185–195. Clones de fago foram avaliados quanto à ligação à EpCAM por expressão de proteínas anti-EpCAM em E coli, preparação de extratos periplasmáticos, e as proteínas foram avaliadas quanto à atividade de ligação à EpCAM humana e de Cynomolgus usando um ELISA colorimétrico. Trinta e oito seqüências únicas somente de cadeia foram identificadas (IDS. DE SEQ. Nos. 804-841) que produziam um sinal na avaliação por ELISA em relação ao controle com proteínas de EpCAM humana e/ou de Cynomolgus (como mostrado na Tabela 10). Tabela 10: Ligação de anticorpos de domínio único somente de cadeia pesada de lhama anti-EpCAM humana à EpCAM humana e de Cynomolgus, como demonstrado por sinal em um ensaio ELISA (leituras de absorbância em um ensaio ELISA colorimétrico), em relação a anticorpos de domínio único somente de cadeia pesada de controle EpCAM EpCAM de
Nome da ELISA EpCAM ELISA EpCAM de ELISA humana/ Cynomolgus/
seqüência humana Cynomolgus Controle controle controle
EPL90 1,6 1,7 0,2 10 10
EPL118 3,4 2,9 0,7 5 4
EPL138 3,1 2,7 0,9 3 3
EPL145 0,6 0,4 0,2 3 2
EPL164 0,6 2,8 0,1 7 34
EPL31 0,6 0,5 0,1 7 6
EPL55 0,4 0,6 0,1 5 7
EPL57 1,7 3,4 0,1 14 27
EPL136 0,9 1,3 0,1 9 13
EPL15 0,7 3,2 0,1 8 35
EPL34 0,9 3,1 0,1 10 36
EPL86 0,8 3,0 0,1 8 31
EPL153 3,1 2,2 0,1 31 21
EPL20 2,9 2,2 0,5 6 4
EPL70 3,2 2,2 0,1 24 16
EPL125 3,5 3,5 0,5 8 8
EPL13 2,9 4,0 0,2 17 23
EPL129 2,0 3,1 0,1 20 29
EPL159 0,4 0,2 0,1 3 2
EPL120 3,2 2,3 0,6 5 4
EPL126 3,4 2,8 0,7 5 4
EpCAM EpCAM de Nome da ELISA EpCAM ELISA EpCAM de ELISA humana/ Cynomolgus/ seqüência humana Cynomolgus Controle controle controle EPL60 1,1 3,5 0,1 10 33 EPL156 3,6 4,0 0,2 16 17 EPL2 2,2 3,6 0,1 15 24 EPL43 1,8 3,8 0,1 13 27 EPL10 2,7 2,0 0,2 12 9 EPL49 1,1 0,6 0,1 8 4 EPL58 1,1 0,5 0,1 8 4 EPL74 1,4 0,7 0,1 10 5 EPL78 3,1 2,0 0,2 17 11 EPL82 0,9 1,1 0,2 4 5 EPL83 2,0 1,1 0,6 3 2 EPL97 2,5 1,7 0,3 8 5 EPL109 0,4 0,1 0,1 5 2 EPL117 0,9 0,6 0,2 4 3 EPL127 0,4 0,9 0,1 5 11 EPL152 3,4 2,8 0,8 4 4 EPL189 1,3 0,9 0,1 12 8 Exemplo 16: Incorporação de anticorpos de domínio único somente de cadeia pesada de ligação à EpCAM em proteínas de fusão e ensaios de T citotoxicidade celular célula- dependente
[180] Anticorpos de domínio único somente de cadeia pesada anti-EpCAM selecionados do Exemplo 15 foram clonados em construções de DNA para expressão de proteínas recombinantes. Todas essas construções de expressão um peptídeo sinalizador. Um conjunto de construções anti-EpCAM (IDS. DE SEQ. Nos. 842 a 868) foi projetado para expressar uma proteína de fusão com um domínio scFv anti-CD3 humanizado no terminal-N da proteína de fusão madura secretada, seguido por um domínio anti-EpCAM de lhama, com os dois domínios ligados pela seqüência GGGGSGGGS, e com uma HHHHHH no terminal-C. Uma segunda das construções anti-EpCAM (IDS. DE SEQ. Nos. 869 a 895) foi projetada para expressar uma proteína de fusão com um domínio anti-EpCAM de lhama no terminal-N da proteína de fusão madura secretada, seguido por um domínio anti-CD3-scFv humanizado, com os dois domínios ligados pela seqüência GGGGSGGGS, e com uma HHHHHH no terminal-C.
[181] Essas construções de proteína de fusão anti- EpCAM/anti-CD3 (do terminal-N para o terminal-C) ou anti- CD3/anti-EpCAM (do terminal-N para o terminal-C) foram transfectadas em células Expi293. A quantidade de proteína de fusão anti-EpCAM/anti-CD3 nos meios condicionados das células Expi293 transfectadas foi quantificada por utilização de um instrumento Octet com estreptavidina e carregado com proteína de fusão CD3-Fc biotinilada usando uma proteína de fusão anti-CD3 de peso molecular similar às proteínas anti-EPCAM/anti-CD3 como um padrão.
[182] Os meios condicionados foram testados em um ensaio de citotoxicidade celular dependente de célula T. Veja Nazarian A.A., Archibeque I.L., Nguyen Y.H., Wang P., Sinclair A.M., Powers D.A. 2015. J. Biomol. Screen. 20: 519-
27. Nesse ensaio, células NCI-H508 marcadas com luciferase, que expressam EpCAM, foram combinadas com células T humanas purificadas e uma titulação da proteína de fusão anti- EpCAM/anti-CD3 ou a anti-CD3/anti-EpCAM. Foi formulada a hipótese de que, se a proteína de fusão dirige as células T para matar as células NCI-H508, o sinal em um ensaio de luciferase realizado em 48 horas após o início do experimento deve diminuir.
As FIGS. 36-39 fornecem os dados de TDCC em formato gráfico.
Os valores da EC50 dos ensaios de TDCC estão listados na Tabela 11 (lista dados da EC50 para os IDS.
DE SEQ.
Nos: 842 a 868) e na Tabela 12 (lista dados da EC50 para os IDS.
DE SEQ.
Nos: 869-895). A molécula mais potente (EPL13) teve um valor dA EC50 de cerca de 1,6 pM.
Algumas das proteínas de ligação anti-EpCAM só eram ativas quando presentes em uma configuração anti-CD3/anti-EpCAM.
Uma seqüência anti-EpCAM, EPL34, só era ativa na configuração anti-EpCAM/anti-CD3. Um controle negativo para os ensaios de TDCC foi a proteína anti-GFP / anti-CD3, e essa proteína não dirigiu as células T para a morte das células NCI-H508 (dados não mostrados). Tabela 11 Valores da EC50 para a morte redirecionada por células T de células NCI-H508 por proteínas anti-CD3/anti- EPCAM que contêm seqüências anti-EPCAM de lhama (n/a= atividade insuficiente para calcular uma EC50 usando as concentrações de proteína testadas)
Seqüência anti-EpCAM Morte de células NCI-H508 EC50 (M) EPL10 n/a EPL109 2,2E-09 EPL117 n/a EPL120 5,8e-010 EPL125 1,3E-09 EPL127 n/a EPL13 1,6E-12 EPL136 6,1E-12 EPL138 7,9E-12
Seqüência anti-EpCAM Morte de células NCI-H508 EC50 (M) EPL145 n/a EPL152 n/a EPL153 1,4E-10 EPL156 n/a EPL164 3,6E-10 EPL189 n/a EPL2 n/a EPL20 n/a EPL34 n/a EPL49 n/a EPL58 n/a EPL74 2,6E-09 EPL78 n/a EPL82 n/a EPL83 3,1E-10 EPL86 4,7E-10 EPL90 9,2E-12 EPL97 n/a Tabela 12 Valores da EC50 para morte redirecionada por células T de células NCI-H508 por proteínas anti-EpCAM/anti- CD3 que contêm seqüências anti-EPpCAM de lhama (n/a= atividade insuficiente para calcular uma EC50 usando as concentrações de proteína testadas) Seqüência anti-EPCAM Morte de células NCI-H508 EC50 (M) EPL10 n/a EPL109 n/a EPL117 n/a EPL120 n/a
Seqüência anti-EPCAM Morte de células NCI-H508 EC50 (M) EPL125 n/a EPL127 n/a EPL13 1,6E-11 EPL136 1,3E-10 EPL138 n/a EPL145 n/a EPL152 n/a EPL153 não expressa EPL156 n/a EPL164 n/a EPL189 n/a EPL2 n/a EPL20 n/a EPL34 3,7E-10 EPL49 n/a EPL58 n/a EPL74 n/a EPL78 n/a EPL82 n/a EPL83 2,1E-11 EPL86 2,7E-10 EPL90 n/a EPL97 n/a
[183] Com o uso de meios condicionados com concentrações conhecidas de proteínas de fusão anti-EpCAM/anti-CD3 ou anti-CD3/anti-EpCAM, as afinidades de ligação das proteínas de fusão para proteínas EpCAM humanas e de macaco Cynomolgus foram medidas. Um instrumento Octet com pontas de estreptavidina foi carregado com biotinilado proteína EpCAM humana ou de Cynomolgus, e os valores da KD foram calculados por medição da taxa de ligação on e off das proteínas de fusão anti-EPCAM/anti-CD3 ou anti-CD3/anti-EpCAM às proteínas EpCAM biotiniladas.
As medições da KD foram feitas usando uma concentração única de 50 nM das proteínas de fusão anti-EPCAM/anti-CD3 ou anti-CD3/anti-EpCAM, o que permitiu a classificação ordenada da potência.
As afinidades relativas medidas estão listadas na Tabela 13. Todas as proteínas de fusão ligadas à EpCAM de Cynomolgus, com valores da KD variando de 1,6 a 56 nM.
A maioria das proteínas de fusão, mas nem todas, teve a ligação à EpCAM humana medida com valores da KD variando de 0,8 a 74 nM.
Tabela 13 Afinidades de ligação à EpCAM humana e de Cynomolgus de proteínas de fusão anti-EPCAM/anti-CD3 ou anti-CD3/anti-EpCAM que contêm seqüências anti-EpCAM de lhama
Anti-CD3 / Anti-EpCAM Anti-EpCAM / Anti-CD3
Ligante anti-EpCAM hu KD (nM) cy KD (nM) hu KD (nM) cy KD (nM) humanizado
EPL13 29 13 14 7,6
EPL136 74 56 32 31
EPL138 2,2 2,2 0,8 1,3
EPL153 n/q 3,5 Sem expressão
EPL164 3,1 3,6 2,1 2,9
EPL34 n/q 14 n/q 6,4
EPL83 1,1 3 1,6 3
EPL86 n/q 8,3 n/q 7
EPL90 1,9 1,6 0,8 1,2
Exemplo 17: Humanização de anticorpos de domínio único somente de cadeia pesada de ligação à EpCAM e ensaios de T citotoxicidade celular célula-dependente
[184] Três das seqüências de anticorpos anti-EpCAM de lhama identificadas no Exemplo 15 foram humanizadas por enxerto de suas seqüências de CDR sobre seqüências da linhagem germinativa humana retendo, o mesmo tempo, algumas das seqüências framework de lhama para assegurar que os anticorpos não perdessem a atividade (IDS. DE SEQ. Nos. 896 a 898).
[185] Essas seqüências foram clonadas em construções de expressão para expressão de proteínas de fusão anti- EpCAM/anti-CD3 (IDS. DE SEQ. Nos. 899 a 901) em células Expi293, como descrito no Exemplo 16.
[186] A quantidade de proteínas de fusão anti- EpCAM/anti-CD3 presente no meio condicionado foi quantificada como descrito no Exemplo 16. A afinidades dessas proteínas humanizadas para EpCAM humana, de Cynomolgus e de camundongo foram medidas como descrito no Exemplo 16. Os valores relativos da KD calculados a partir dessas medições estão listados na Tabela 14. Todas as três seqüências se ligaram à EpCAM humana e de Cynomolgus, com valores relativos da KD variando de cerca de 0,3 até cerca de 18 nM. Duas das seqüências também se ligaram à EpCAM de camundongo, com valores da KD variando de cerca de 1,4 até cerca de 1,8 nM. Tabela 14: Afinidades de ligação à EpCAM humana, de Cynomolgus e de camundongo de proteínas de fusão anti- EpCAM/anti-CD3 que contêm seqüências anti-EpCAM de lhama (n/q = não quantificável sob as condições experimentais usadas)
Seqüência EpCAM de EPCAM de anti-EpCAM EpCAM humana Cynomolgus camundongo humanizada (nM) (nM) (nM) H13 17 18 n/q H90 0,3 1,3 1,4 H138 0,3 1,8 1,8
[187] O potencial de morte de célula T das proteínas de fusão anti-EpCAM/anti-CD3 presentes no meio condicionado foi avaliado como descrito no Exemplo 16. Os resultados são fornecidos na Tabela 15 e na FIG. 40. Tabela 15: Valores da EC50 para morte redirecionada por células T de células NCI-H508 por proteínas anti-CD3/anti- EpCAM purificadas que contêm seqüências anti-EpCAM humanizadas Seqüência de ligante anti-EpCAM humanizado EC50 (pM) H13 10 H90 10 H138 16 Exemplo 18: Demonstração de tolerabilidade aumentada em camundongo, conferida por molécula ProTriTAC direcionada à EpCAM exemplar
[188] Nesse estudo, a tolerabilidade de uma molécula ProTriTAC direcionada à EpCAM exemplar foi avaliada. Camundongos-fêmeas NSG com sete semanas de idade livres de tumor foram injetados por via intraperitoneal com 2 x 107 células T humanas expandidas no começo do estudo, ou seja, no dia 0. No dia 2, o tratamento foi iniciado por divisão dos camundongos em vários grupos e administração a eles de concentrações variáveis da molécula ProTriTAC direcionada à EpCAM exemplar, que contém a seqüência de ligante L040, uma molécula TriTAC direcionada ao EpCAMR, uma molécula ProTriTAC direcionada à EpCAM que contém um ligante não- clivável (ProTriTAC de EpCAM (NCLV), e uma molécula TriTAC para GFP (ID. DE SEQ. Nº 792) como um controle. As moléculas foram administradas uma vez ao dia por 10 dias, nas seguintes dosagens: 0,03 mg/kg, 0,1 mg/kg, 0,3 mg/kg e 1 mg/kg. Começando no dia 2, o peso corporal dos animais foi registrado diariamente.
[189] Como mostrado nas FIGS. 41A-41C, a molécula ProTriTAC direcionada à EpCAM que contém um ligante não- clivável (ProTriTAC (NCLV)) (ID. DE SEQ. Nº 908) e uma TriTAC de GFP (usada como um controle negativo) foram muito bem toleradas em camundongos, até mesmo na dose mais alta de 1 mg/kg. A molécula ProTriTAC direcionada à EpCAM que contém a seqüência de ligante de L040 (ID. DE SEQ. Nº 907) foi bem tolerada na maior dosagem testada de 1 mg/kg, enquanto a TriTAC direcionada à EpCAM (ID. DE SEQ. Nº 906) foi bem tolerada a 0,1 mg/kg. Dessa forma, foi observado que a ProTriTAC direcionada à EpCAM que contém a seqüência do ligante L040 conferiu tolerabilidade pelo menos cerca de 10 vezes aumentada, em camundongo, comparada com a TriTAC direcionada à EpCAM. Exemplo 19: Modelo de tumor de xenoenxerto
[190] Uma proteína de fusão direcionada à EpCAM dessa revelação (por exemplo, uma proteína de fusão que é uma proteína triespecífica que compreende um anticorpo anti- EpCAM de domínio único somente de cadeia pesada, um scFv anti-CD3 e um domínio anti-albumina) é avaliada em um modelo de xenoenxerto. A fim de determinar a eficácia da proteína de fusão direcionada à EpCAM exemplar in vivo, vários modelos de tumor de xenoenxerto são usados. Exemplos de linhagens de células tumorais comuns para uso em estudos de tumor de xenoenxerto incluem células A549 (carcinoma de pulmão de célula não pequena), células DU-145 (próstata), células MCF- 7 (mama), células Colo 205 (cólon), células 3T3 (fibroblasto de camundongo), células NCI H441, células HEP G2 (hepatoma), células MDA MB 231 (mama), células HT-29 (cólon), células MDA-MB-435s (mama), células U266, células SH-SYSY, células Sk-Mel-2, NCI-H929, RPM18226 e células A431. Camundongos NOD/Scid imunodeficientes são irradiados de forma subletal (2 Gy) e por via subcutânea inoculados com 1X 106 células tumorais (por exemplo, células NCI H441) no seu flanco dorsal direito. Quando os tumores alcançam 100 a 200 mm3, os animais são alocados em 3 grupos de tratamento. Os Grupos 2 e 3 são injetados por via intraperitoneal com 1,5 x 107 células T humanas ativadas. Três dias mais tarde, os animais do Grupo 3 são subseqüentemente tratados com a proteína de ligação ao antígeno triespecífica direcionada à EPCAM exemplar. Os Grupos 1 e 2 só são tratados com veículo. O peso corporal e o volume tumoral são determinados por 30 dias, começando pelo menos 5 dias pós-tratamento com a proteína triespecífica direcionada à EPCAM exemplar.
[191] Espera-se que animais tratados com a proteína triespecífica direcionada à EpCAM exemplar tenham um retardo estatisticamente significante no crescimento tumoral, em comparação com o respectivo grupo de controle tratado com veículo. Exemplo 20: Experimento clínico de prova-de-conceito protocolo para administração da proteína de ligação ao antígeno triespecífica direcionada à EpCAM do Exemplo 19 a pacientes com câncer ovariano
[192] Esse é um experimento clínico de Fase I/II para o estudo de uma proteína de ligação ao antígeno triespecífica direcionada à EpCAM exemplar dessa revelação como um tratamento para um câncer ovariano epitelial.
1. Desfechos do estudo:
2. Primário: Dose máxima tolerada da proteína triespecífica direcionada à EpCAM exemplar.
3. Secundário: Determinar se a resposta in vitro da proteína triespecífica direcionada à EpCAM exemplar está associada com resposta clínica Fase I
1. A dose máxima tolerada (MTD) será determinada na seção da Fase I do experimento.
1.1 A dose máxima tolerada (MTD) será determinada na seção da Fase I do experimento.
1.2 Pacientes que atendem aos critérios de eligibilidade serão incluídos no experimento para as proteínas triespecíficas direcionadas à EPCAM dos exemplos prévios.
1.3 O objetivo é identificar a maior dose de proteínas triespecíficas direcionadas à EpCAM dos exemplos prévios que pode ser administrada com segurança sem efeitos colaterais severos ou intratáveis nos participantes. A dose dada dependerá do número de participantes que foram incluídos no estudo anteriormente e quão bem a dose foi tolerada. Nem todos os participantes receberão a mesma. Fase II
2.1 Uma seção de fase II subseqüente será tratada no MTD com o objetivo de determinar se a terapia com terapia da proteína triespecífica direcionada à EpCAM exemplar resulta em uma taxa de resposta de pelo menos 20%. Desfecho primário para a Fase II – Determinar se a terapia da proteína triespecífica direcionada à EPCAM resulta no fato de que pelo menos 20% dos pacientes obtêm uma resposta clínica (resposta de blastos, resposta menor, resposta parcial ou resposta completa) Eligibilidade: - Câncer ovariano epitelial histologicamente ou citologicamente confirmado. Pode ter carcinoma ovariano epitelial recorrente ou progressão da doença após insucesso de quimioterapia de primeira linha, à base de platina, com, no máximo, uma terapia prévia de regime à base de platina - Valores laboratoriais adequados da função da medula óssea, função renal, função hepática e testes de ecocardiograma Fase III
5.3.1A A seção de fase III subseqüente será realizada com a proteína triespecífica direcionada à EpCAM exemplar, na qual os pontos finais secundários como, por exemplo, taxa de resposta (RR), desfechos registrados do paciente (PRO), sobrevida livre de progressão (PFS), duração de sobrevida livre de progressão, tempo até a progressão (TIP), sobrevida global, avaliação da qualidade de vida relacionada à saúde, número de participantes com sobrevida global, duração de resposta, tempo até a resposta, número de participantes com resposta, e tempo até o crescimento tumoral etc., serão avaliados.
TABELA DE SEQÜÊNCIAS
DESCRIÇÃO SEQÜÊNCIA Pró-fármaco de PSMA EVQLVESGGGLVQPGNSLRLSCAASGFTFSKFGMSWVRQGGGGGLDGNEEPGG C1872 LEWVSSISGSGRDTLYADSVKGRFTISRDNAKTTLYLQMNSLRPEDTAVYYCT (ID. DE SEQ. Nº: 43) IGGSLSVSSQGTLVTVSSGGGGKPLGLQARVVGGGGT
QTVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCASSTGAVTSGNYPNWVQQKPGQAPRGLIGGT KFLVPGTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPEDEAEYYCTLWYSNRWVFGGGTKL TVLGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFNKYAIN WVRQAPGKGLEWVARIRSKYNNYATYYADQVKDRFTISRDDSKNTAYLQMNNL KTEDTAVYYCVRHANFGNSYISYWAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGSEVQLVES GGGLVQPGGSLTLSCAASRFMISEYHMHWVRQAPGKGLEWVSTINPAGTTDYA ESVKGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLKPEDTAVYYCDSYGYRGQGTQVTVSSHH
HHHH Pró-fármaco de PSMA EVQLVESGGGLVQPGNSLRLSCAASGFTFSKFGMSWVRQGGGGGLDGNEEPGG não-clivável C1873 LEWVSSISGSGRDTLYADSVKGRFTISRDNAKTTLYLQMNSLRPEDTAVYYCT (ID. DE SEQ. Nº: 44) IGGSLSVSSQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGVVGGGGT
QTVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCASSTGAVTSGNYPNWVQQKPGQAPRGLIGGT KFLVPGTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPEDEAEYYCTLWYSNRWVFGGGTKL TVLGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFNKYAIN WVRQAPGKGLEWVARIRSKYNNYATYYADQVKDRFTISRDDSKNTAYLQMNNL KTEDTAVYYCVRHANFGNSYISYWAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGSEVQLVES GGGLVQPGGSLTLSCAASRFMISEYHMHWVRQAPGKGLEWVSTINPAGTTDYA ESVKGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLKPEDTAVYYCDSYGYRGQGTQVTVSSHH
HHHH Fármaco ativo de PSMA VVGGGGTQTVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCASSTGAVTSGNYPNWVQQKPGQAP C1875 (ID. DE SEQ. RGLIGGTKFLVPGTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPEDEAEYYCTLWYSNRWV Nº: 45) FGGGTKLTVLGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFT
FNKYAINWVRQAPGKGLEWVARIRSKYNNYATYYADQVKDRFTISRDDSKNTA YLQMNNLKTEDTAVYYCVRHANFGNSYISYWAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGS EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCAASRFMISEYHMHWVRQAPGKGLEWVSTINP DESCRIÇÃO SEQÜÊNCIA AGTTDYAESVKGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLKPEDTAVYYCDSYGYRGQGTQ
VTVSSHHHHHH Pró-fármaco de EGFR EVQLVESGGGLVQPGNSLRLSCAASGFTFSKFGMSWVRQGGGGGLDGNEEPGG (G8) C1486 (ID. DE LEWVSSISGSGRDTLYADSVKGRFTISRDNAKTTLYLQMNSLRPEDTAVYYCT SEQ. Nº: 46) IGGSLSVSSQGTLVTVSSGGGGKPLGLQARVVGGGGT
QTVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCASSTGAVTSGNYPNWVQQKPGQAPRGLIGGT KFLVPGTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPEDEAEYYCTLWYSNRWVFGGGTKL TVLGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFNKYAIN WVRQAPGKGLEWVARIRSKYNNYATYYADQVKDRFTISRDDSKNTAYLQMNNL KTEDTAVYYCVRHANFGNSYISYWAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGSEVQLVES GGGLVQPGGSLTLSCAASGRTFSSYAMGWFRQAPGKEREFVVAINWASGSTYY ADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAAGYQINSGNYNFKDYE
YDYWGQGTLVTVSSHHHHHH Pró-fármaco não- EVQLVESGGGLVQPGNSLRLSCAASGFTFSKFGMSWVRQGGGGGLDGNEEPGG clivável de EGFR (G8) LEWVSSISGSGRDTLYADSVKGRFTISRDNAKTTLYLQMNSLRPEDTAVYYCT C1756 (ID. DE SEQ. IGGSLSVSSQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGVVGGGGT Nº: 47) QTVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCASSTGAVTSGNYPNWVQQKPGQAPRGLIGGT
KFLVPGTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPEDEAEYYCTLWYSNRWVFGGGTKL TVLGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFNKYAIN WVRQAPGKGLEWVARIRSKYNNYATYYADQVKDRFTISRDDSKNTAYLQMNNL KTEDTAVYYCVRHANFGNSYISYWAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGSEVQLVES GGGLVQPGGSLTLSCAASGRTFSSYAMGWFRQAPGKEREFVVAINWASGSTYY ADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAAGYQINSGNYNFKDYE
YDYWGQGTLVTVSSHHHHHH Fármaco ativo de EGFR VVGGGGTQTVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCASSTGAVTSGNYPNWVQQKPGQAP (G8) C1300 (ID. DE RGLIGGTKFLVPGTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPEDEAEYYCTLWYSNRWV SEQ. Nº: 48) FGGGTKLTVLGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFT
FNKYAINWVRQAPGKGLEWVARIRSKYNNYATYYADQVKDRFTISRDDSKNTA YLQMNNLKTEDTAVYYCVRHANFGNSYISYWAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGS DESCRIÇÃO SEQÜÊNCIA EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCAASGRTFSSYAMGWFRQAPGKEREFVVAINW ASGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAAGYQINSGN
YNFKDYEYDYWGQGTLVTVSSHHHHHH TriTAC de GFP C646 QVQLVESGGALVQPGGSLRLSCAASGFPVNRYSMRWYRQAPGKEREWVAGMSS (ID. DE SEQ. Nº: 49) AGDRSSYEDSVKGRFTISRDDARNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCNVNVGFEYWG
QGTQVTVSSGGGGSGGGSEVQLVESGGGLVQPGNSLRLSCAASGFTFSKFGMS WVRQAPGKGLEWVSSISGSGRDTLYADSVKGRFTISRDNAKTTLYLQMNSLRP EDTAVYYCTIGGSLSVSSQGTLVTVSSGGGGSGGGSEVQLVESGGGLVQPGGS LKLSCAASGFTFNKYAINWVRQAPGKGLEWVARIRSKYNNYATYYADQVKDRF TISRDDSKNTAYLQMNNLKTEDTAVYYCVRHANFGNSYISYWAYWGQGTLVTV SSGGGGSGGGGSGGGGSQTVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCASSTGAVTSGNYPN WVQQKPGQAPRGLIGGTKFLVPGTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPEDEAEYY
CTLWYSNRWVFGGGTKLTVLHHHHHH Seqüência de GGGGGLDGNEEPGG mascaramento exemplar (ID. DE SEQ. Nº: 50) Seqüência de ligante GGGGSGGGGSGGVVGGGGT não-clivável exemplar que compreende sítio de clivagem de protease (ID. DE SEQ. Nº: 51) Pró-fármaco não- EVQLVESGGGLVQPGNSLRLSCAASGFTFSKFGMSWVRQAPGKGLEWVSSISG mascarado não- SGRDTLYADSVKGRFTISRDNAKTTLYLQMNSLRPEDTAVYYCTIGGSLSVSS clivável de PSMA QGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGVVGGGGTQTVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCASS C1874 TGAVTSGNYPNWVQQKPGQAPRGLIGGTKFLVPGTPARFSGSLLGGKAALTLS (ID. DE SEQ. Nº: 52) GVQPEDEAEYYCTLWYSNRWVFGGGTKLTVLGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVES
GGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFNKYAINWVRQAPGKGLEWVARIRSKYNNYAT YYADQVKDRFTISRDDSKNTAYLQMNNLKTEDTAVYYCVRHANFGNSYISYWA DESCRIÇÃO SEQÜÊNCIA YWGQGTLVTVSSGGGGSGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCAASRFMISEY HMHWVRQAPGKGLEWVSTINPAGTTDYAESVKGRFTISRDNAKNTLYLQMNSL
KPEDTAVYYCDSYGYRGQGTQVTVSSHHHHHH Ligante clivável GGGGKPLGLQARVVGGGGT exemplar (ID. DE SEQ. Nº: 53) sdAb anti-albumina EVQLVESGGGLVQPGNSLRLSCAASGFTFSKFGMSWVRQGGGGGLDGNEEPGG exemplar LEWVSSISGSGRDTLYADSVKGRFTISRDNAKTTLYLQMNSLRPEDTAVYYCT (ID. DE SEQ. Nº: 54) IGGSLSVSSQGTLVTVSSGGGGKPLGLQARVVGGGGT sdAb anti-alvo EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCAASGRTFSSYAMGWFRQAPGKEREFVVAINW exemplar (anti-EGFR) ASGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAAGYQINSGN (ID. DE SEQ. Nº: 55) YNFKDYEYDYWGQGTLVTVSS scFv anti-CD3 QTVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCASSTGAVTSGNYPNWVQQKPGQAPRGLIGGT exemplar KFLVPGTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPEDEAEYYCTLWYSNRWVFGGGTKL (ID. DE SEQ. Nº: 56) TVLGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFNKYAIN
WVRQAPGKGLEWVARIRSKYNNYATYYADQVKDRFTISRDDSKNTAYLQMNNL
KTEDTAVYYCVRHANFGNSYISYWAYWGQGTLVTVSS sdAb anti-alvo EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCAASRFMISEYHMHWVRQAPGKGLEWVSTINP exemplar (anti-PSMA) AGTTDYAESVKGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLKPEDTAVYYCDSYGYRGQGTQ (ID. DE SEQ. Nº: 57) VTVSS sdAb anti-alvo EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASRFMISEYHMHWVRQAPGKGLEWVSDINP exemplar (anti-PSMA) AGTTDYAESVKGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCDSYGYRGQGTL (ID. DE SEQ. Nº: 63) VTVSS sdAb anti-alvo EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASRFMISEYHMHWVRQAPGKGLEWVSTINP exemplar (anti-PSMA) AGTTDYAESVKGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCDSYGYRGQGTL (ID. DE SEQ. Nº: 64) VTVSS sdAb anti-alvo EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASRFMISEYSMHWVRQAPGKGLEWVSTINP exemplar (anti-PSMA) AKTTDYAESVKGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCDSYGYRGQGTL (ID. DE SEQ. Nº: 65) VTVSS
DESCRIÇÃO SEQÜÊNCIA sdAb anti-alvo EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASRFMISPYSMHWVRQAPGKGLEWVSTINP exemplar (anti-PSMA) AGTTDYAESVKGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCDGYGYRGQGTL (ID. DE SEQ. Nº: 66) VTVSS sdAb anti-alvo EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASRFMISEYSMHWVRQAPGKGLEWVSTINP exemplar (anti-PSMA) AGQTDYAESVKGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCDGYGYRGQGTL (ID. DE SEQ. Nº: 67) VTVSS sdAb anti-alvo EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASRFMISEYSMHWVRQAPGKGLEWVSTINP exemplar (anti-PSMA) AGTTDYAEYVKGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCDGYGYRGQGTL (ID. DE SEQ. Nº: 68) VTVSS sdAb anti-alvo EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASRFMISEYHMHWVRQAPGKGLEWVSDINP exemplar (anti-PSMA) AKTTDYAESVKGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCDSYGYRGQGTL (ID. DE SEQ. Nº: 69) VTVSS sdAb anti-alvo EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASRFMISPYHMHWVRQAPGKGLEWVSDINP exemplar (anti-PSMA) AGTTDYAESVKGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCDSYGYRGQGTL (ID. DE SEQ. Nº: 70) VTVSS sdAb anti-alvo EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASRFMISEYHMHWVRQAPGKGLEWVSDINP exemplar (anti-PSMA) AGQTDYAESVKGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCDSYGYRGQGTL (ID. DE SEQ. Nº: 71) VTVSS sdAb anti-alvo EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASRFMISEYHMHWVRQAPGKGLEWVSDINP exemplar (anti-PSMA) AGTTDYAEYVKGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCDSYGYRGQGTL (ID. DE SEQ. Nº: 72) VTVSS sdAb anti-alvo EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCAASRFMISEYHMHWVRQAPGKGLEWVSDINP exemplar (anti-PSMA) AGTTDYAESVKGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLKPEDTAVYYCDSYGYRGQGTQ (ID. DE SEQ. Nº: 73) VTVSS scFv anti-CD3 EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFNKYAINWVRQAPGKGLEWVARIRS exemplar KYNNYATYYADQVKDRFTISRDDSKNTAYLQMNNLKTEDTAVYYCVRHANFGN (ID. DE SEQ. Nº: 74) SYISYWAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQTVVTQEPSLTVSPGGTVT
LTCASSTGAVTSGNYPNWVQQKPGQAPRGLIGGTKFLVPGTPARFSGSLLGGK AALTLSGVQPEDEAEYYCTLWYSNRWVFGGGTKLTVL
DESCRIÇÃO SEQÜÊNCIA scFv anti-CD3 EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFEFNKYAMNWVRQAPGKGLEWVARIRS exemplar KYNKYATYYADSVKDRFTISRDDSKNTAYLQMNNLKTEDTAVYYCVRHGNFGN (ID. DE SEQ. Nº: 75) SYISYWAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQTVVTQEPSLTVSPGGTVT
LTCGSSFGAVTSGNYPNWVQQKPGQAPRGLIGGTKFLAPGTPARFSGSLLGGK
AALTLSGVQPEDEAEYYCVLWYDNRWVFGGGTKLTVL scFv anti-CD3 EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFNKYAMNWVRQAPGKGLEWVARIRS exemplar KYNNYATYYADSVKDRFTISRDDSKNTAYLQMNNLKTEDTAVYYCVRHGNFGN (ID. DE SEQ. Nº: 76) SHISYWAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQTVVTQEPSLTVSPGGTVT
LTCGSSTGYVTSGNYPNWVQQKPGQAPRGLIGGTSFLAPGTPARFSGSLLGGK
AALTLSGVQPEDEAEYYCVLWYSNRWIFGGGTKLTVL scFv anti-CD3 EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFMFNKYAMNWVRQAPGKGLEWVARIRS exemplar KSNNYATYYADSVKDRFTISRDDSKNTAYLQMNNLKTEDTAVYYCVRHGNFGN (ID. DE SEQ. Nº: 77) SYISYWATWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQTVVTQEPSLTVSPGGTVT
LTCGSSFGAVTSGNYPNWVQQKPGQAPRGLIGGTKLLAPGTPARFSGSLLGGK
AALTLSGVQPEDEAEYYCVLWYSNSWVFGGGTKLTVL scFv anti-CD3 EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVARIRS exemplar KYNNYATYYKDSVKDRFTISRDDSKNTAYLQMNNLKTEDTAVYYCVRHGNFGN (ID. DE SEQ. Nº: 78) SPISYWAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQTVVTQEPSLTVSPGGTVT
LTCGSSTGAVVSGNYPNWVQQKPGQAPRGLIGGTEFLAPGTPARFSGSLLGGK
AALTLSGVQPEDEAEYYCVLWYSNRWVFGGGTKLTVL scFv anti-CD3 EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTYNKYAMNWVRQAPGKGLEWVARIRS exemplar KYNNYATYYADEVKDRFTISRDDSKNTAYLQMNNLKTEDTAVYYCVRHGNFGN (ID. DE SEQ. Nº: 79) SPISYWAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQTVVTQEPSLTVSPGGTVT
LTCGSSKGAVTSGNYPNWVQQKPGQAPRGLIGGTKELAPGTPARFSGSLLGGK
AALTLSGVQPEDEAEYYCTLWYSNRWVFGGGTKLTVL scFv anti-CD3 EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGNTFNKYAMNWVRQAPGKGLEWVARIRS exemplar KYNNYETYYADSVKDRFTISRDDSKNTAYLQMNNLKTEDTAVYYCVRHTNFGN (ID. DE SEQ. Nº: 80) SYISYWAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQTVVTQEPSLTVSPGGTVT
LTCGSSTGAVTSGYYPNWVQQKPGQAPRGLIGGTYFLAPGTPARFSGSLLGGK DESCRIÇÃO SEQÜÊNCIA
AALTLSGVQPEDEAEYYCVLWYSNRWVFGGGTKLTVL scFv anti-CD3 EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFNNYAMNWVRQAPGKGLEWVARIRS exemplar KYNNYATYYADAVKDRFTISRDDSKNTAYLQMNNLKTEDTAVYYCVRHGNFGN (ID. DE SEQ. Nº: 81) SQISYWAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQTVVTQEPSLTVSPGGTVT
LTCGSSTGAVTDGNYPNWVQQKPGQAPRGLIGGIKFLAPGTPARFSGSLLGGK
AALTLSGVQPEDEAEYYCVLWYSNRWVFGGGTKLTVL scFv anti-CD3 EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFNKYAVNWVRQAPGKGLEWVARIRS exemplar KYNNYATYYADSVKDRFTISRDDSKNTAYLQMNNLKTEDTAVYYCVRHGNFGN (ID. DE SEQ. Nº: 82) SYISYWAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQTVVTQEPSLTVSPGGTVT
LTCGESTGAVTSGNYPNWVQQKPGQAPRGLIGGTKILAPGTPARFSGSLLGGK
AALTLSGVQPEDEAEYYCVLWYSNRWVFGGGTKLTVL scFv anti-CD3 EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFNKYPMNWVRQAPGKGLEWVARIRS exemplar KYNNYATYYADSVKDRFTISRDDSKNTAYLQMNNLKNEDTAVYYCVRHGNFNN (ID. DE SEQ. Nº: 83) SYISYWAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQTVVTQEPSLTVSPGGTVT
LTCGSSTGAVTKGNYPNWVQQKPGQAPRGLIGGTKMLAPGTPARFSGSLLGGK
AALTLSGVQPEDEAEYYCALWYSNRWVFGGGTKLTVL scFv anti-CD3 EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFNGYAMNWVRQAPGKGLEWVARIRS exemplar KYNNYATYYADEVKDRFTISRDDSKNTAYLQMNNLKTEDTAVYYCVRHGNFGN (ID. DE SEQ. Nº: 84) SPISYWAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQTVVTQEPSLTVSPGGTVT
LTCGSSTGAVVSGNYPNWVQQKPGQAPRGLIGGTEFLAPGTPARFSGSLLGGK
AALTLSGVQPEDEAEYYCVLWYSNRWVFGGGTKLTVL scFv anti-CD3 EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGNTFNKYAMNWVRQAPGKGLEWVARIRS exemplar KYNNYATYYADSVKDRFTISRDDSKNTAYLQMNNLKTEDTAVYYCVRHGNFGD (ID. DE SEQ. Nº: 85) SYISYWAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQTVVTQEPSLTVSPGGTVT
LTCGSSTGAVTHGNYPNWVQQKPGQAPRGLIGGTKVLAPGTPARFSGSLLGGK
AALTLSGVQPEDEAEYYCVLWYSNRWVFGGGTKLTVL scFv anti-CD3 EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFNNYAMNWVRQAPGKGLEWVARIRS exemplar GYNNYATYYADSVKDRFTISRDDSKNTAYLQMNNLKTEDTAVYYCVRHGNFGN (ID. DE SEQ. Nº: 86) SYISYWAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQTVVTQEPSLTVSPGGTVT
DESCRIÇÃO SEQÜÊNCIA LTCGSYTGAVTSGNYPNWVQQKPGQAPRGLIGGTKFNAPGTPARFSGSLLGGK
AALTLSGVQPEDEAEYYCVLWYANRWVFGGGTKLTVL scFv anti-CD3 EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFEFNKYAMNWVRQAPGKGLEWVARIRS exemplar KYNNYETYYADSVKDRFTISRDDSKNTAYLQMNNLKTEDTAVYYCVRHGNFGN (ID. DE SEQ. Nº: 87) SLISYWAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQTVVTQEPSLTVSPGGTVT
LTCGSSSGAVTSGNYPNWVQQKPGQAPRGLIGGTKFGAPGTPARFSGSLLGGK
AALTLSGVQPEDEAEYYCVLWYSNRWVFGGGTKLTVL scFv anti-CD3 EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFNKYAMNWVRQAPGKGLEWVARIRS exemplar KYNNYATYYADSVKDRFTISRDDSKNTAYLQMNNLKTEDTAVYYCVRHGNFGN (ID. DE SEQ. Nº: 88) SYISYWAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQTVVTQEPSLTVSPGGTVT
LTCGSSTGAVTSGNYPNWVQQKPGQAPRGLIGGTKFLAPGTPARFSGSLLGGK
AALTLSGVQPEDEAEYYCVLWYSNRWVFGGGTKLTVL scFv anti-CD3 EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFNKYALNWVRQAPGKGLEWVARIRS exemplar KYNNYATEYADSVKDRFTISRDDSKNTAYLQMNNLKTEDTAVYYCVRHGNFGN (ID. DE SEQ. Nº: 89) SPISYWAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQTVVTQEPSLTVSPGGTVT
LTCGSSTGAVTSGNYPNWVQQKPGQAPRGLIGGTNFLAPGTPERFSGSLLGGK
AALTLSGVQPEDEAEYYCVLWYSNRWAFGGGTKLTVL scFv anti-CD3 EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFNEYAMNWVRQAPGKGLEWVARIRS exemplar KYNNYATYYADDVKDRFTISRDDSKNTAYLQMNNLKTEDTAVYYCVRHGNFGN (ID. DE SEQ. Nº: 90) SGISYWAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQTVVTQEPSLTVSPGGTVT
LTCGSSTGAVTVGNYPNWVQQKPGQAPRGLIGGTEFLAPGTPARFSGSLLGGK
AALTLSGVQPEDEAEYYCVLWYSNRWVFGGGTKLTVL Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIFSISPMGWYRQAPGKQRELVAAIHG (BCMA) FSTLYADSVKGRFTISRDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDYHPRN (ID. DE SEQ. Nº: 91) VYWGQGTQVTVSS Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTDIFSISPMGWYRQAPGKQRELVAAIHG (BCMA) GSTLYADSVKGRFTISRDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDYHPRN (ID. DE SEQ. Nº: 92) VAWGQGTQVTVSS Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNDFSISPMGWYRQAPGKQRELVAAIHG
DESCRIÇÃO SEQÜÊNCIA (BCMA) GSTLYADSVKGRFTISRDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDYHPRN (ID. DE SEQ.
Nº: 93) VAWGQGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIFSKSPMGWYRQAPGKQRELVAAIHG
(BCMA) KSTLYADSVKGRFTISRDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDYHPRN (ID. DE SEQ.
Nº: 94) VVWGQGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNDFSISPMGWYRQAPGKQRELVAAIHG
(BCMA) KSTLYADSVKGRFTISRDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDYHPRN (ID. DE SEQ.
Nº: 95) VKWGQGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNQFSISPMGWYRQAPGKQRELVAAIHG
(BCMA) KSTLYADSVKGRFTISRDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDYHPRN (ID. DE SEQ.
Nº: 96) VVWGQGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIFSSSPMGWYRQAPGKQRELVAAING
(BCMA) FSTLYADSVKGRFTISRDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDYHPRN (ID. DE SEQ.
Nº: 97) VHWGQGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIFSSSPMGWYRQAPGKQRELVAAIHG
(BCMA) FSTLYADSVKGRFTISRDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDYHPRN (ID. DE SEQ.
Nº: 98) VYWGQGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIFSTSPMGWYRQAPGKQRELVAAIHG
(BCMA) FQTLYADSVKGRFTISRDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDYHPRN (ID. DE SEQ.
Nº: 99) VVWGQGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIFSRSPMGWYRQAPGKQRELVAAIHG
(BCMA) FETLYADSVKGRFTISRDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDYHPRN (ID. DE SEQ.
Nº: 100) VLWGQGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIFSESPMGWYRQAPGKQRELVAAIHG
(BCMA) FTTLYADSVKGRFTISRDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDYHPRN (ID. DE SEQ.
Nº: 101) VTWGQGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIFSDSPMGWYRQAPGKQRELVAAIHG
(BCMA) FSTLYADSVKGRFTISRDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDYHPRN (ID. DE SEQ.
Nº: 102) VAWGQGTQVTVSS
DESCRIÇÃO SEQÜÊNCIA
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIFSNSPMGWYRQAPGKQRELVAAIHG
(BCMA) GSTLYADSVKGRFTISRDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDYHPRN (ID. DE SEQ.
Nº: 103) VHWGQGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIFSNSPMGWYRQAPGKQRELVAAIHG
(BCMA) RSTLYADSVKGRFTISRDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDYHPRN (ID. DE SEQ.
Nº: 104) VMWGQGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIFSNSPMGWYRQAPGKQRELVAAIHG
(BCMA) PSTLYADSVKGRFTISRDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDYHPRN (ID. DE SEQ.
Nº: 105) VTWGQGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIFSNSPMGWYRQAPGKQRELVAAIHG
(BCMA) DSTLYADSVKGRFTISRDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDYHPRN (ID. DE SEQ.
Nº: 106) VRWGQGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIFSRSPMGWYRQAPGKQRELVAAIHG
(BCMA) DSTLYADSVKGRFTISRDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDYHPRN (ID. DE SEQ.
Nº: 107) VTWGQGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIFSKSPMGWYRQAPGKQRELVAAIHG
(BCMA) QSTLYADSVKGRFTISRDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDYHPRN (ID. DE SEQ.
Nº: 108) VTWGQGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIFSSSPMGWYRQAPGKQRELVAAIHG
(BCMA) HSTLYADSVKGRFTISRDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDYHPRN (ID. DE SEQ.
Nº: 109) VTWGQGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIFSSSPMGWYRQAPGKQRELVAAIHG
(BCMA) ESTLYADSVKGRFTISRDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDYHPRK (ID. DE SEQ.
Nº: 110) VYWGQGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIFSRSPMGWYRQAPGKQRELVAAIHG
(BCMA) NSTLYADSVKGRFTISRDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGIYHPRN (ID. DE SEQ.
Nº: 111) VYWGQGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIFSESPMGWYRQAPGKQRELVAAIHG
(BCMA) NSTLYADSVKGRFTISRDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGTYHPRN DESCRIÇÃO SEQÜÊNCIA (ID. DE SEQ.
Nº: 112) VYWGQGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIFSVSPMGWYRQAPGKQRELVAAIHG
(BCMA) NSTLYADSVKGRFTISRDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGKYHPRN (ID. DE SEQ.
Nº: 113) VYWGQGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIFSVSPMGWYRQAPGKQRELVAAIHG
(BCMA) NSTLYADSVKGRFTISRDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDYHPRN (ID. DE SEQ.
Nº: 114) VYWGQGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIFSKSPMGWYRQAPGKQRELVAAIHG
(BCMA) NSTLYADSVKGRFTISRDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDYHPRE (ID. DE SEQ.
Nº: 115) VYWGQGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIFSDSPMGWYRQAPGKQRELVAAIHG
(BCMA) TSTLYADSVKGRFTISRDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDYHPRN (ID. DE SEQ.
Nº: 116) VYWGQGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIFSRSPMGWYRQAPGKQRELVAAIHG
(BCMA) TSTLYADSVKGRFTISRDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGKYHPRN (ID. DE SEQ.
Nº: 117) VYWGQGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIFSHSPMGWYRQAPGKQRELVAAIHG
(BCMA) TSTLYADSVKGRFTISRDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGRYHPRN (ID. DE SEQ.
Nº: 118) VYWGQGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIFSTSPMGWYRQAPGKQRELVAAIHG
(BCMA) TSTLYADSVKGRFTISRDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDYHPGN (ID. DE SEQ.
Nº: 119) VYWGQGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIFSTSPMGWYRQAPGKQRELVAAIHG
(BCMA) TSTLYADSVKGRFTISRDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDYHPRN (ID. DE SEQ.
Nº: 120) VQWGQGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIFSLSPMGWYRQAPGKQRELVAAIHG
(BCMA) DSTLYADSVKGRFTISRDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDYHPRN (ID. DE SEQ.
Nº: 121) VYWGQGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIFSISPGGWYRQAPGKQRELVAAIHG
DESCRIÇÃO SEQÜÊNCIA (BCMA) SSTLYADSVKGRFTISRDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDYHPRN (ID. DE SEQ.
Nº: 122) VYWGQGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNHFSISPMGWYRQAPGKQRELVAAIHG
(BCMA) SSTLYADSVKGRFTISRDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDYHPRV (ID. DE SEQ.
Nº: 123) VYWGQGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIFSASPMGWYRQAPGKQRELVAAIHG
(BCMA) SSTLYADSVKGRFTISRDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDYHPRN (ID. DE SEQ.
Nº: 124) VNWGQGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIFSASPMGWYRQAPGKQRELVAAIHG
(BCMA) SSTLYADSVKGRFTISRDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGRYHPRN (ID. DE SEQ.
Nº: 125) VYWGQGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNISSISPMGWYRQAPGKQRELVAAIHG
(BCMA) TSTLYADSVKGRFTISRDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDYHPGN (ID. DE SEQ.
Nº: 126) VYWGQGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIESISPMGWYRQAPGKQRELVAAIHG
(BCMA) TSTLYADSVKGRFTISRDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDYHPGN (ID. DE SEQ.
Nº: 127) VYWGQGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIFSISPYGWYRQAPGKQRELVAAIHG
(BCMA) TSTLYADSVKGRFTISRDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDYHPGN (ID. DE SEQ.
Nº: 128) VYWGQGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIASISPMGWYRQAPGKQRELVAAIHG
(BCMA) TSTLYADSVKGRFTISRDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDYHPGN (ID. DE SEQ.
Nº: 129) VYWGQGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIASISPMGWYRQAPGKQRELVAAIHG
(BCMA) KSTLYADSVKGRFTISRDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDYHPGN (ID. DE SEQ.
Nº: 130) VYWGQGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIASISPMGWYRQAPGKQRELVAAIHG
(BCMA) SSTLYADSVKGRFTISRDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDYHPGN (ID. DE SEQ.
Nº: 131) VYWGQGTQVTVSS
DESCRIÇÃO SEQÜÊNCIA
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNITSISPMGWYRQAPGKQRELVAAIHG
(BCMA) DSTLYADSVKGRFTISRDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDYHPGN (ID. DE SEQ.
Nº: 132) VYWGQGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIMSISPMGWYRQAPGKQRELVAAIHG
(BCMA) NSTLYADSVKGRFTISRDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDYHPGN (ID. DE SEQ.
Nº: 133) VYWGQGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNITSISPMGWYRQAPGKQRELVAAIHG
(BCMA) NSTLYADSVKGRFTISRDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDYHPGN (ID. DE SEQ.
Nº: 134) VYWGQGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIVSISPMGWYRQAPGKQRELVAAIHG
(BCMA) HSTLYADSVKGRFTISRDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDYHPGN (ID. DE SEQ.
Nº: 135) VYWGQGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIVSISPMGWYRQAPGKQRELVAAIHG
(BCMA) KSTLYADSVKGRFTISRDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDYHPGN (ID. DE SEQ.
Nº: 136) VYWGQGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNVVSISPMGWYRQAPGKQRELVAAIHG
(BCMA) KSTLYADSVKGRFTISRDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDYHPNN (ID. DE SEQ.
Nº: 137) VYWGQGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIISISPMGWYRQAPGKQRELVAAIHG
(BCMA) ASTLYADSVKGRFTISRDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDYHPGN (ID. DE SEQ.
Nº: 138) VYWGQGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIFSITPMGWYRQAPGKQRELVAAIHG
(BCMA) ASTLYADSVKGRFTISRDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDYHPGN (ID. DE SEQ.
Nº: 139) VYWGQGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNITSISPMGWYRQAPGKQRELVAAIHG
(BCMA) FETLYADSVKGRFTISRDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDYHPGN (ID. DE SEQ.
Nº: 140) VYWGQGTQVTVSS
DESCRIÇÃO SEQÜÊNCIA
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIQSISPMGWYRQAPGKQRELVAAIHG
(BCMA) FETLYADSVKGRFTISRDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDYHPGN (ID. DE SEQ.
Nº: 141) VYWGQGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTSDFSISPMGWYRQAPGKQRELVAAIHG
(BCMA) FETLYADSVKGRFTISRDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDYHPGN (ID. DE SEQ.
Nº: 142) VYWGQGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIDSISPMGWYRQAPGKQRELVAAIHG
(BCMA) FQTLYADSVKGRFTISRDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDYHPGN (ID. DE SEQ.
Nº: 143) VYWGQGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIMSISPMGWYRQAPGKQRELVAAIHG
(BCMA) FSTVYADSVKGRFTISRDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDYHPGN (ID. DE SEQ.
Nº: 144) VYWGQGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIESISPMGWYRQAPGKQRELVAAIHG
(BCMA) FSTLYADSVKGRFTISRDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDYHPGN (ID. DE SEQ.
Nº: 145) VYWGQGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIFSSSPMGWYRQAPGKQRELVAAIHG
(BCMA) FKTLYADSVKGRFTISRDNAKNSIYLQMNSLRPEDTARYYCNKVPWGDYHPGN (ID. DE SEQ.
Nº: 146) VYWGQGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIFSSSPMGWYRQAPGKQRELVAAIHG
(BCMA) FSTLYADSVKGRFTISRDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDYHPGN (ID. DE SEQ.
Nº: 147) VYWGQGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIFSNSPMGWYRQAPGKQRELVAAIHG
(BCMA) FSTLYADSVKGRFTISRDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDYHPGN (ID. DE SEQ.
Nº: 148) VYWGQGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIFSTSPMGWYRQAPGKQRELVAAIHG
(BCMA) FSTIYADSVKGRFTISRDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDYHPGN (ID. DE SEQ.
Nº: 149) VYWGQGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIFSTSPMGWYRQAPGKQRELVAAIHG
DESCRIÇÃO SEQÜÊNCIA (BCMA) FSTIYADSVKGRFTISRDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDYHPLN (ID. DE SEQ.
Nº: 150) VYWGQGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCVASTNIFSTSPMGWYRQAPGKQRELVAAIHG
(BCMA) FSTLYADSVKGRFTISRDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDYHPGN (ID. DE SEQ.
Nº: 151) VYWGQGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIFSDSPMGWYRQAPGKQRELVAAIHG
(BCMA) FSTFYADSVKGRFTISRDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDYHPGN (ID. DE SEQ.
Nº: 152) VYWGQGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIFSQSPMGWYRQAPGKQRELVAAIHG
(BCMA) DSTLYADSVKGRFTISRDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDYHPGN (ID. DE SEQ.
Nº: 153) VCWGQGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIFSQSPMGWYRQAPGKQRELVAAIHG
(BCMA) KSTLYADSVKGRFTISRDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDYHPSN (ID. DE SEQ.
Nº: 154) VYWGKGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIFSRSPMGWYRQAPGKQRELVAAIHG
(BCMA) ESTLYADSVKGRFTISRDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGRYHPGN (ID. DE SEQ.
Nº: 155) VYWGQGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIFSRSPMGWYRQAPGKQRELVAAIHG
(BCMA) ISTLYADSVKGRFTISRDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDYHPGN (ID. DE SEQ.
Nº: 156) VYWGQGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIFSRSPMGWYRQAPGKQRELVAAIHG
(BCMA) SSTLYADSVKGRFTISRDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDYHPGN (ID. DE SEQ.
Nº: 157) VYWGQGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIFSGSPMGWYRQAPGKQRELVAAIHG
(BCMA) NSTLYADSVKGRFTISRDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDYHPGN (ID. DE SEQ.
Nº: 158) VYWGQGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASSNIFSISPMGWYRQAPGKQRELVAAIHG
(BCMA) SSTLYADSVKGRFTISRDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDYHPGN (ID. DE SEQ.
Nº: 159) VYWGQGTQVTVSS
DESCRIÇÃO SEQÜÊNCIA
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIFSIYPMGWYRQAPGKQRELVAAIHG
(BCMA) SSTLYADSVKGRFTISRDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDYHPKN (ID. DE SEQ.
Nº: 160) VYWGQGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIFSKSPMGWYRQAPGKQRELVAAIHG
(BCMA) SSTLYADSVKGRFTISRDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDYHPGN (ID. DE SEQ.
Nº: 161) VYWGQGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIFSKSPMGWYRQAPGKQRELVAAIHG
(BCMA) SSTLYADSVKGRFTISRDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDYHPRN (ID. DE SEQ.
Nº: 162) VYWGQGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNEFSISPMGWYRQAPGKQRELVAAIHG
(BCMA) LSTLYADSVKGRFTISRDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGAYHPRN (ID. DE SEQ.
Nº: 163) VYWGQGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNEFSISPMGWYRQAPGKQRELVAAIHG
(BCMA) ESTLYADSVKGRFTISRDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDYHPGN (ID. DE SEQ.
Nº: 164) VYWGQGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIPSISPMGWYRQAPGKQRELVAAIHG
(BCMA) ESTLYADSVKGRFTISRDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDYHPRN (ID. DE SEQ.
Nº: 165) VAWGQGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIPSISPMGWYRQAPGKQRELVAAIHG
(BCMA) ASTLYADSVKGRFTISRDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDYHPRN (ID. DE SEQ.
Nº: 166) VAWGQGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIPSISPMGWYRQAPGKQRELVAAIHG
(BCMA) ESTLYADSVKGRFTISRDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDYHPRN (ID. DE SEQ.
Nº: 167) VYWGQGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIPSISPMGWYRQAPGKQRELVAAIHG
(BCMA) DSTLYADSVKGRFTISRDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDYHPRN (ID. DE SEQ.
Nº: 168) VYWGQGTQVTVSS
DESCRIÇÃO SEQÜÊNCIA
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNITSISPMGWYRQAPGKQRELVAAIHG
(BCMA) VSTLYADSVKGRFTISRDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDYHPRN (ID. DE SEQ.
Nº: 169) VQWGQGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIPSISPMGWYRQAPGKQRELVAAIHG
(BCMA) QSTLYADSVKGRFTISRDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDYHPRN (ID. DE SEQ.
Nº: 170) VQWGQGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIVSISPMGWYRQAPGKQRELVAAIHG
(BCMA) DSTLYADSVKGRFTISRDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDYHPRN (ID. DE SEQ.
Nº: 171) VSWGQGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASSNIFSISPMGWYRQAPGKQRELVAAIHG
(BCMA) ESTLYADSVKGRFTISRDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDYHPRN (ID. DE SEQ.
Nº: 172) VTWGQGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIDSISPMGWYRQAPGKQRELVAAIHG
(BCMA) ESTLYADSVKGRFTISRDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDYHPRN (ID. DE SEQ.
Nº: 173) VTWGQGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIDSISPMGWYRQAPGKQRELVAAIHG
(BCMA) SSTLYADSVKGRFTISRDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDYHPRN (ID. DE SEQ.
Nº: 174) VTWGQGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIRSISPMGWYRQAPGKQRELVAAIHG
(BCMA) SSTLYADSVKGRFTISRDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDYHPRN (ID. DE SEQ.
Nº: 175) VVWGQGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNITSISPMGWYRQAPGKQRELVAAISG
(BCMA) FSTLYADSVKGRFTISRDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNEVPWGDYHPRN (ID. DE SEQ.
Nº: 176) VYWGQGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNITSISPMGWYRQAPGKQRELVAAIHG
(BCMA) ESTLYADSVKGRFTISRDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDYHPRN (ID. DE SEQ.
Nº: 177) VYWGQGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNITSVSPMGWYRQAPGKQRELVAAIHG
DESCRIÇÃO SEQÜÊNCIA (BCMA) PSTLYADSVKGRFTISRDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDYHPTN (ID. DE SEQ.
Nº: 178) VYWGQGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIGSISPMGWYRQAPGKQRELVAAIHG
(BCMA) QSTLYADSVKGRFTISRDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDYHPQN (ID. DE SEQ.
Nº: 179) VYWGQGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIESISPMGWYRQAPGKQRELVAAIHG
(BCMA) KSTLYADSVKGRFTISRDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDYHPRR (ID. DE SEQ.
Nº: 180) VYWGQGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIVSISPMGWYRQAPGKQRELVAAIHG
(BCMA) DSTLYADSVKGRFTISRDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDYHPRR (ID. DE SEQ.
Nº: 189) VYWGQGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIDSISPMGWYRQAPGKQRELVAAIHG
(BCMA) NSTLYADSVKGRFTISRDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDYHPRM (ID. DE SEQ.
Nº: 190) VYWGQGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIFMISPMGWYRQAPGKQRELVAAIHG
(BCMA) DSTLYADSVKGRFTISRDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGRYHPRN (ID. DE SEQ.
Nº: 191) VYWGQGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIFRISPMGWYRQAPGKQRELVAAIHG
(BCMA) DSTLYADSVKGRFTISRDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGRYHPRN (ID. DE SEQ.
Nº: 192) VYWGQGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIFSISPMGWYRQAPGKQRELVAAIHG
(BCMA) DSTLYADSVKGRFTISRDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGEYHPRN (ID. DE SEQ.
Nº: 193) VYWGQGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIFSISPMGWYRQAPGKQRELVAAIHG
(BCMA) DSTLYADSVKGRFTISRDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGKYHPRN (ID. DE SEQ.
Nº: 194) VYWGQGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIESISPMGWYRQAPGKQRELVAAIHG
(BCMA) SSTLYADSVKGRFTISRDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGRYHPRN (ID. DE SEQ.
Nº: 195) VYWGQGTQVTVSS
DESCRIÇÃO SEQÜÊNCIA
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIESISPMGWYRQAPGKQRELVAAIHG
(BCMA) NSTLYADSVKGRFTISRDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGRYHPRN (ID. DE SEQ.
Nº: 196) VYWGQGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNISSISPMGWYRQAPGKQRELVAAIHG
(BCMA) FSTLYADSVKGRFTISRDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGYYHPRN (ID. DE SEQ.
Nº: 197) VYWGQGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNISSISPMGWYRQAPGKQRELVAAIHG
(BCMA) HSTLYADSVKGRFTISRDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGRYHPRN (ID. DE SEQ.
Nº: 198) VYWGQGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNISSISPMGWYRQAPGKQRELVAAIHG
(BCMA) FSTVYADSVKGRFTISRDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGRYHPRN (ID. DE SEQ.
Nº: 199) VYWGQGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIFSIRPMGWYRQAPGKQRELVAAIHG
(BCMA) FSTVYADSVKGRFTISRDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDYHPRN (ID. DE SEQ.
Nº: 200) VYWGQGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIFSIYPMGWYRQAPGKQRELVAAIHG
(BCMA) FSTYYADSVKGRFTISRDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGSYHPRN (ID. DE SEQ.
Nº: 201) VYWGQGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIFNISPMGWYRQAPGKQRELVAAIHG
(BCMA) FSTYYADSVKGRFTISRDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGRYHPRN (ID. DE SEQ.
Nº: 202) VYWGQGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIFSSSPMGWYRQAPGKQRELVAAIHG
(BCMA) FSTWYADSVKGRFTISRDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGRYHPRN (ID. DE SEQ.
Nº: 203) VYWGQGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNISSISPMGWYRQAPGKQRELVAAIHG
(BCMA) FDTLYADSVKGRFTISRDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDYHPRN (ID. DE SEQ.
Nº: 204) VYWGQGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIFSINPMGWYRQAPGKQRELVAAIHG
DESCRIÇÃO SEQÜÊNCIA (BCMA) FDTLYADSVKGRFTISRDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDYHPRN (ID. DE SEQ.
Nº: 205) VSWGQGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIFSITPMGWYRQAPGKQRELVAAIHG
(BCMA) RSTLYADSVKGRFTISRDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGSYHPRN (ID. DE SEQ.
Nº: 206) VYWGQGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIFSITPMGWYRQAPGKQRELVAAIHG
(BCMA) TSTLYADSVKGRFTISRDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGRYHPRN (ID. DE SEQ.
Nº: 207) VYWGQGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIFSITPMGWYRQAPGKQRELVAAIHG
(BCMA) ESTLYADSVKGRFTISRDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGRYHPRN (ID. DE SEQ.
Nº: 208) VYWGQGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIFSITPMGWYRQAPGKQRELVAAIHG
(BCMA) ESTLYADSVKGRFTISRDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDYHPRD (ID. DE SEQ.
Nº: 209) VYWGQGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIFSTSPYGWYRQAPGKQRELVAAIHG
(BCMA) FSTIYADSVKGRFTISRDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDYHPGN (ID. DE SEQ.
Nº: 210) VYWGQGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIFSTSPGGWYRQAPGKQRELVAAIHG
(BCMA) FSTIYADSVKGRFTISRDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDYHPGN (ID. DE SEQ.
Nº: 211) VYWGQGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIFSITPYGWYRQAPGKQRELVAAIHG
(BCMA) ASTLYADSVKGRFTISRDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDYHPGN (ID. DE SEQ.
Nº: 212) VYWGQGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGRSLTLSCAASTNIFSITPGGWYRQAPGKQRELVAAIHG
(BCMA) ASTLYADSVKGRFTISRDNAKNSIYLQMNSLRPEDTALYYCNKVPWGDYHPGN (ID. DE SEQ.
Nº: 213) VYWGQGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar QVQLVESGGGLVQPGESLRLSCAASTNIFSISPMGWYRQAPGKQRELVAAIHG
(BCMA) FSTLYADSVKGRFTISRDNAKNTIYLQMNSLKPEDTAVYYCNKVPWGDYHPRN (ID. DE SEQ.
Nº: 214) VYWGQGTQVTVSS
DESCRIÇÃO SEQÜÊNCIA
Anti-alvo exemplar QVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGRTFSVRGMAWYRQAGNNRALVATMNPD
(MSLN) GFPNYADAVKGRFTISWDIAENTVYLQMNSLNSEDTTVYYCNSGPYWGQGTQV (ID. DE SEQ.
Nº: 215) TVSS
Anti-alvo exemplar QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGSIPSIEQMGWYRQAPGKQRELVAALTS
(MSLN) GGRANYADSVKGRFTISGDNVRNMVYLQMNSLKPEDTAIYYCSAGRFKGDYAQ (ID. DE SEQ.
Nº: 216) RSGMDYWGKGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAFSGTTYTFDLMSWYRQAPGKQRTVVASISS
(MSLN) DGRTSYADSVRGRFTISGENGKNTVYLQMNSLKLEDTAVYYCLGQRSGVRAFW (ID. DE SEQ.
Nº: 217) GQGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCVASGSTSNINNMRWYRQAPGKERELVAVITR
(MSLN) GGYAIYLDAVKGRFTISRDNANNAIYLEMNSLKPEDTAVYVCNADRVEGTSGG (ID. DE SEQ.
Nº: 218) PQLRDYFGQGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGSTFGINAMGWYRQAPGKQRELVAVISR
(MSLN) GGSTNYADSVKGRFTISRDNAENTVSLQMNTLKPEDTAVYFCNARTYTRHDYW (ID. DE SEQ.
Nº: 219) GQGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar QVRLVESGGGLVQAGGSLRLSCAASISAFRLMSVRWYRQDPSKQREWVATIDQ
(MSLN) LGRTNYADSVKGRFAISKDSTRNTVYLQMNMLRPEDTAVYYCNAGGGPLGSRW (ID. DE SEQ.
Nº: 220) LRGRHWGQGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar QVRLVESGGGLVQAGESLRLSCAASGRPFSINTMGWYRQAPGKQRELVASISS
(MSLN) SGDFTYTDSVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCNARRTYLPRRF (ID. DE SEQ.
Nº: 221) GSWGQGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar QVQPVESGGGLVQPGGSLRLSCVVSGSDFTEDAMAWYRQASGKERESVAFVSK
(MSLN) DGKRILYLDSVRGRFTISRDIDKKTVYLQMDNLKPEDTGVYYCNSAPGAARNY (ID. DE SEQ.
Nº: 222) WGQGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar QVQPVESGGGLVQPGGSLRLSCVVSGSDFTEDAMAWYRQASGKERESVAFVSK
(MSLN) DGKRILYLDSVRGRFTISRDIYKKTVYLQMDNLKPEDTGVYYCNSAPGAARNV (ID. DE SEQ.
Nº: 223) WGQGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGNSLRLSCAASGFTFSSFGMSWVRQAPGKGLEWVSSISG
(MSLN) SGSDTLYADSVKGRFTISRDNAKTTLYLQMNSLRPEDTAVYYCTIGGSLSRSS DESCRIÇÃO SEQÜÊNCIA (ID. DE SEQ.
Nº: 224) QGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar QVQIVESGGGLVQAGGSLRLSCVASGLTYSIVAVGWYRQAPGKEREMVADISP
(MSLN) VGNTNYADSVKGRFTISKENAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCHIVRGWLDERP (ID. DE SEQ.
Nº: 225) GPGPIVYWGQGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar QVQLVESGGGLVQTGGSLRLSCAASGLTFGVYGMEWFRQAPGKQREWVASHTS
(MSLN) TGYVYYRDSVKGRFTISRDNAKSTVYLQMNSLKPEDTAIYYCKANRGSYEYWG (ID. DE SEQ.
Nº: 226) QGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAASTTSSINSMSWYRQAQGKQREPVAVITDR
(MSLN) GSTSYADSVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAIYTCHVIADWRGYWGQ (ID. DE SEQ.
Nº: 227) GTQVTVSS
Anti-alvo exemplar QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTLSRYAMGWFRQAPGKERQFVAAISR
(MSLN) SGGTTRYSDSVKGRFTISRDNAANTFYLQMNNLRPDDTAVYYCNVRRRGWGRT (ID. DE SEQ.
Nº: 228) LEYWGQGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar QVQLGESGGGLVQAGGSLRLSCAASGSIFSPNAMIWHRQAPGKQREPVASINS
(MSLN) SGSTNYGDSVKGRFTVSRDIVKNTMYLQMNSLKPEDTAVYYCSYSDFRRGTQY (ID. DE SEQ.
Nº: 229) WGQGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar QVQLVESGGGLVPSGGSLRLSCAASGATSAITNLGWYRRAPGQVREMVARISV
(MSLN) REDKEDYEDSVKGRFTISRDNTQNLVYLQMNNLQPHDTAIYYCGAQRWGRGPG (ID. DE SEQ.
Nº: 230) TTWGQGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGSTFRIRVMRWYRQAPGTERDLVAVISG
(MSLN) SSTYYADSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMNNLKPEDTAVYYCNADDSGIARDYW (ID. DE SEQ.
Nº: 231) GQGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar QVQLVESGGGLVQAGESRRLSCAVSGDTSKFKAVGWYRQAPGAQRELLAWINN
(MSLN) SGVGNTAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNRLTPEDTDVYYCRFYRRFGINKN (ID. DE SEQ.
Nº: 232) YWGQGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGSTFGNKPMGWYRQAPGKQRELVAVISS
(MSLN) DGGSTRYAALVKGRFTISRDNAKNTVYLQMESLVAEDTAVYYCNALRTYYLND (ID. DE SEQ.
Nº: 233) PVVFSWGQGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGSTSSINTMYWYRQAPGKERELVAFISS
DESCRIÇÃO SEQÜÊNCIA (MSLN) GGSTNVRDSVKGRFSVSRDSAKNIVYLQMNSLTPEDTAVYYCNTYIPLRGTLH (ID. DE SEQ.
Nº: 234) DYWGQGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCVASGRTDRITTMGWYRQAPGKQRELVATISN
(MSLN) RGTSNYANSVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCNARKWGRNYWG (ID. DE SEQ.
Nº: 235) QGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar QVQLVESGGGLVQARGSLRLSCTASGRTIGINDMAWYRQAPGNQRELVATITK
(MSLN) GGTTDYADSVDGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCNTKRREWAKDF (ID. DE SEQ.
Nº: 236) EYWGQGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAASAIGSINSMSWYRQAPGKQREPVAVITDR
(MSLN) GSTSYADSVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAIYTCHVIADWRGYWGQ (ID. DE SEQ.
Nº: 237) GTQVTVSS
Anti-alvo exemplar QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGSTSSINTMYWFRQAPGEERELVATINR
(MSLN) GGSTNVRDSVKGRFSVSRDSAKNIVYLQMNRLKPEDTAVYYCNTYIPYGGTLH (ID. DE SEQ.
Nº: 238) DFWGQGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCTTSTTFSINSMSWYRQAPGNQREPVAVITNR
(MSLN) GTTSYADSVKGRFTISRDNARNTVYLQMDSLKPEDTAIYTCHVIADWRGYWGQ (ID. DE SEQ.
Nº: 239) GTQVTVSS
Anti-alvo exemplar QVQLVESGGGLVQAGGSLTLSCAASGSTFSIRAMRWYRQAPGTERDLVAVIYG
(MSLN) SSTYYADAVKGRFTISRDNAKNTLYLQMNNLKPEDTAVYYCNADTIGTARDYW (ID. DE SEQ.
Nº: 240) GQGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCVASGRTSTIDTMYWHRQAPGNERELVAYVTS
(MSLN) RGTSNVADSVKGRFTISRDNAKNTAYLQMNSLKPEDTAVYYCSVRTTSYPVDF (ID. DE SEQ.
Nº: 241) WGQGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar QVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGSTSSINTMYWYRQAPGKERELVAFISS
(MSLN) GGSTNVRDSVKGRFSVSRDSAKNIVYLQMNSLKPEDTAVYYCNTYIPYGGTLH (ID. DE SEQ.
Nº: 242) DFWGQGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar QVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGGDWSANFMYWYRQAPGKQRELVARISG
(MSLN) RGVVDYVESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAVASYWGQGTQ (ID. DE SEQ.
Nº: 243) VTVSS
DESCRIÇÃO SEQÜÊNCIA
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGGDWSANFMYWYRQAPGKQRELVARISG
(MSLN) RGVVDYVESVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAVASYWGQGTL (ID. DE SEQ.
Nº: 244) VTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGGDWSANFMYWVRQAPGKGLEWVSRISG
(MSLN) RGVVDYVESVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAVASYWGQGTL (ID. DE SEQ.
Nº: 245) VTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGSTSSINTMYWYRQAPGKERELVAFISS
(MSLN) GGSTNVRDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCNTYIPYGGTLH (ID. DE SEQ.
Nº: 246) DFWGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGSTSSINTMYWYRQAPGKERELVAFISS
(MSLN) GGSTNVRDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCNTYIPYGGTLH (ID. DE SEQ.
Nº: 247) DFWGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGSTSSINTMYWVRQAPGKGLEWVSFISS
(MSLN) GGSTNVRDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCNTYIPYGGTLH (ID. DE SEQ.
Nº: 248) DFWGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar QVQLVESGGGVVQAGGSLRLSCAASGSTFSIRAMRWYRQAPGTERDLVAVIYG
(MSLN) SSTYYADAVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCNADTIGTARDYW (ID. DE SEQ.
Nº: 249) GQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar QVQLVESGGGVVQPGGSLRLSCAASGSTFSIRAMRWYRQAPGKERELVAVIYG
(MSLN) SSTYYADAVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCNADTIGTARDYW (ID. DE SEQ.
Nº: 250) GQGTLVTVSSGG
Anti-alvo exemplar QVQLVESGGGVVQPGGSLRLSCAASGSTFSIRAMRWVRQAPGKGLEWVSVIYG
(MSLN) SSTYYADAVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCNADTIGTARDYW (ID. DE SEQ.
Nº: 251) GQGTLVTVSSGG
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCVASGRTSTIDTMYWHRQAPGNERELVAYVTS
(MSLN) RGTSNVADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCSVRTTSYPVDF (ID. DE SEQ.
Nº: 252) WGQGTLVTVSGG
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGRTSTIDTMYWHRQAPGKERELVAYVTS
(MSLN) RGTSNVADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCSVRTTSYPVDF
DESCRIÇÃO SEQÜÊNCIA (ID. DE SEQ. Nº: 253) WGQGTLVTVSS Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGRTSTIDTMYWVRQAPGKGLEWVSYVTS (MSLN) RGTSNVADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCSVRTTSYPVDF (ID. DE SEQ. Nº: 254) WGQGTLVTVSS Anti-alvo exemplar QVQLVESGGGVVQAGGSLTLSCAASGSTFSIRAMRWYRQAPGTERDLVAVIYG (MSLN) SSTYYADAVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCNADTIGTARDYW (ID. DE SEQ. Nº: 255) GQGTLVTVSS Anti-alvo exemplar QVQLVESGGGVVQAGGSLRLSCAASGSTFSIRAMRWYRQAPGTERDLVAVIYG (MSLN) SSTYYADAVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCNADTIGTARDYW (ID. DE SEQ. Nº: 256) GQGTLVTVSS Anti-alvo exemplar QVQLVESGGGVVQPGGSLRLSCAASGSTFSIRAMRWYRQAPGKERELVAVIYG (MSLN) SSTYYADAVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCNADTIGTARDYW (ID. DE SEQ. Nº: 257) GQGTLVTVSS Anti-alvo exemplar QVQLVESGGGVVQPGGSLRLSCAASGSTFSIRAMRWVRQAPGKGLEWVSVIYG (MSLN) SSTYYADAVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCNADTIGTARDYW (ID. DE SEQ. Nº: 258) GQGTLVTVSS Anti-alvo exemplar QVQLQESGGGLVQAGGSLRLSCAASGSIFSIASMGWYRQAPGKQRELVAVITS (DLL3) FSSTNYADSVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTGVYYCNARYFERTDWG
QGTQVTVSS (ID. DE SEQ. Nº: 306) Anti-alvo exemplar QVQLQESGGGLVQAGGSLRLSCAAPGSIFSIASMGWYRQAPGKQRELVAVITS (DLL3) FSSTNYADSVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTGVYYCNARYFERTDWG (ID. DE SEQ. Nº: 307) QGTQVTVSS Anti-alvo exemplar QVQLQESGGGLVQAGGSLRLSCAASGSIFSIASMAWYRQAPGKQRELVAAITS (DLL3) FSSTNYADSVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTGVYYCNARYFERTDWG (ID. DE SEQ. Nº: 308) QGTQVTVSS Anti-alvo exemplar QVQLQESGGGLVQAGGSLRLSCAASESIFSINVMAWHRQAPGKQRELVARITS (DLL3) GGSTNYADSVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTGVYYCGAYQGLYAYWG (ID. DE SEQ. Nº: 309) QGTQVTVSS
DESCRIÇÃO SEQÜÊNCIA
Anti-alvo exemplar QVQLQESGGGLVQAGGSLRLSCVASGSSFSITSMAWYRQAPGKQRDLVAAITS
(DLL3) FGSTNYADSVKDRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCNGRVFDHVYWG
(ID. DE SEQ.
Nº: 310) QGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar QVQLQESGGGLVQAGGSLKLSCAASSSIFSISSMSWYRQAPGKQRELVAAITT
(DLL3) FDYTNYADSVKGRFTISRDNAKNMMYLQMNSLKPEDTAVYLCNARAFGRDYWG
(ID. DE SEQ.
Nº: 311) QGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar QVQLQESGGGLVQAGGSLKLSCAASSSIFSISSMSWYRQAPGKQRELVAAITS
(DLL3) FGSTNYADSVKGRFTISRDNAKNMMYLQMNSLKPEDTAVYRCNARTMGRDYWG
(ID. DE SEQ.
Nº: 312) QGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar QVQLQESGGGLVQPGGSLRLSCAASGSTLNIKIMAWHRQAPGKQRELVATLTS
(DLL3) GGNTNYADSVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLQPEDTAVYYCGLWDGVGGAYW
(ID. DE SEQ.
Nº: 313) GRGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar QVQLQESGGGLVQPGGSLRISCAASGSTLNIKIMAWHRQAPGKQRELVATLTS
(DLL3) GGNTNYADSVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLQPEDTAVYYCGLWDGVGGAYW
(ID. DE SEQ.
Nº: 314) GRGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar QVQLQESGGGLVQAGGSLRLSCAASGSTFNIKTMAWHRQAPGNQRELVATLTS
(DLL3) GGNTNYADSVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCGLWNGVGGAYW
(ID. DE SEQ.
Nº: 315) GRGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar QVQLQDGGGLVQPGGSLRLSCAASGSTFNIKLMAWHRQAPGNQRELVATLTSG
(DLL3) GNTNYADSVKGRFTISRDNASNIVYLQMNSLKPEDTAVYYCGLWDGVGGAYWG
(ID. DE SEQ.
Nº: 316) RGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar QVQLQESGGGLVQAGGSLRLSCAASGSTFNFKIMAWHRQAPGKQRELVASLTS
(DLL3) EGLTNYRDSVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNNLKPEDTAVYYCGLWDGVGGAYW
(ID. DE SEQ.
Nº: 317) GRGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar QVQLQESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFMFSSYSMSWYRQAPGKQRELVAAITT
(DLL3) WGSTNYADSVKGRFTISRDNAKNTVWLQMNSLEPEDTAVYFCNARSWNNYWGQ
(ID. DE SEQ.
Nº: 318) GTQVTVSS
Anti-alvo exemplar QVQLQESGGGLVQVGGSLRLSCAASGFMFSSYSMSWYRQAPGKQRELVAAITS
(DLL3) YGSTNYADSVKGRFTISRDNAKNTVWLQMNSLKPEDTAVYFCNARSWNNYWGQ
DESCRIÇÃO SEQÜÊNCIA (ID. DE SEQ.
Nº: 319) GTQVTVSS
Anti-alvo exemplar QVQLQESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSHSMSWYRQAPGKQRELVAAITT
(DLL3) YGSTNYIDSVKGRFTISRDNTKNTVYLQMNSLKPEDTAVYFCNARSWNNYWGQ
(ID. DE SEQ.
Nº: 320) GTQVTVSS
Anti-alvo exemplar QVQLQESGGGLVQAGGSLRLSCVASGSSFSHNTMGWYRQAPGKQRDLVARITT
(DLL3) FGTTNYADSVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCNGESFGRIWYN
(ID. DE SEQ.
Nº: 321) WGQGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar QVQLQESGGGLVQAGASLRLTCTASGGRFSYATMGWSRQAPGKQREMVARITS
(DLL3) SGFSTNYADSVKGRFTISRDNAKNAVYLQMDSLKPEDTAVYYCNAQHFGTDSW
(ID. DE SEQ.
Nº: 322) GQGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar QVQLQESGGGLVQAGASLRLTCTASGSRFSYATMGWSRQAPGKQRELVARITS
(DLL3) SGFSTNYADSVKGRFTISRDNAKNAVYLQMDSLKPEDTAVYYCNAQQFGTDSW
(ID. DE SEQ.
Nº: 323) GQGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar QVQLQESGGGLVQAGGSLRLSCAASGSTFTSNVMGWHRQAPGKQRELVANMHS
(DLL3) GGSTNYADSVKGRFTISRDNAKNIVYLQMNNLKIEDTAVYYCRWYGIQRAEGY
(ID. DE SEQ.
Nº: 324) WGQGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar QVQLQESGGGLVVAGGSLRLSCAASGSSVSFLSMAWYRQAPGKKRELVAGISV
(DLL3) DGSTNYADSVKGRFTVSRDNAKNTVYLQMNSLQPEDTAVYYCYAYRWVGRDTY
(ID. DE SEQ.
Nº: 325) WGQGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar QVQLQESGGGLVVAGGSLRLSCAASGSSVSFLSMAWYRQAPGKKRELVAGISV
(DLL3) DGSTNYADSVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLQPEDTAVYYCYAYRWVGRDTY
(ID. DE SEQ.
Nº: 326) WGQGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar QVQLQESGGGLVVSGGSLRLSCAASGSSVSFLSMAWYRQAPGKKRELVAGISV
(DLL3) DGSTNYADSVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLQPEDTAAYYCYAYRWVGRDTY
(ID. DE SEQ.
Nº: 327) WGQGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar QVQLQESGGGLVVAGGSLRLSCAASGSSVSFLSMAWYRQAPGKKRELVAGISV
(DLL3) DGSTNYADSVKGRFTISRDNAENTVYLQMNSLQPEDTAVYYCYAYRWEGRDTY
(ID. DE SEQ.
Nº: 328) WGQGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar QVQLQESGGGLVVAGGSLRLSCAASGSSVSFLSMAWYRQAPGKKRELVAGISV
DESCRIÇÃO SEQÜÊNCIA
(DLL3) DGSTNYADSVKGRFTISRDNAENTVYLQMNSLQPEDTAVYYCYAYRWEGRNTY
(ID. DE SEQ.
Nº: 329) WGQGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar QVQLQESGGGLVQPGGSLRLSCAASGSSVSFLSMAWYRQAPGKKRELVAGIST
(DLL3) DGSTNYVDSVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLQPEDTAVYYCYAYRWVGRYTY
(ID. DE SEQ.
Nº: 330) WGQGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar QVQLQESGGGLVVAGGSLRLSCAASGSSVSFLSMAWYRQAPGKKRELVAGIST
(DLL3) DGTTNYVDSVKDRFTISRDNAKNTVYLQMNSLQPEDTAAYYCYAYRWVGRDTY
(ID. DE SEQ.
Nº: 331) WGQGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar QVQLQESGGGLVVAGGSLRLSCAASGSSVSFLSIAWYRQAPGKKRELVAGIST
(DLL3) DGTTNYVDSVKDRFTISRDNAKNTVYLQMNSLQPEDTAAYYCYAYRWVGRDTY
(ID. DE SEQ.
Nº: 332) WGQGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar QVQLQESGGGLVQAGGSLTLSCAASGSSVSFLSMAWYRQAPGKKRELVAGIST
(DLL3) DGTTNYVDSVKDRFTISRDNAKNTVYLQMNSLQPEDTAAYYCYAYRWVGRDTY
(ID. DE SEQ.
Nº: 333) WGQGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar QVQLQESGGGLVQAGGSLRLSCAASGSSVSFLSMAWYRQAPGKKRELVAGIST
(DLL3) DGSTNYADSVKGRFTISEGNAKNTVDLQMNSLQPEDTAVYYCYAYRWVDRYTY
(ID. DE SEQ.
Nº: 334) WGQGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar QVQLQESGGGLVVAGGSLRLSCAASGSSVSFLSMAWYRQAPGKKRELVAGIST
(DLL3) DGSTNYADSVKGRFTISEDNAKNTVDLQMNSLQPEDTAVYYCYAYRWIDRYTY
(ID. DE SEQ.
Nº: 335) WGQGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar QVQLQESGGGLVQPGGSLRLSCAASGSSVSFLSMAWYRQAPGKKRELVAGIST
(DLL3) DGSTNYADSVKGRFTISEDNAKNTVDLQMNSLQPEDTAVYYCYAYRWVDRYTY
(ID. DE SEQ.
Nº: 336) WGQGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar QVQLQESGGGLVVAGGSLRLSCAASGSSVSFLSMAWYRQAPGKKRELVAGISS
(DLL3) DGSTNYVDSVKGRFTISRDNAKNIVFLQMNSLQPQDTAVYYCYAYRWVGRDTY
(ID. DE SEQ.
Nº: 337) WGQGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar QVQLQESGGGLVVAGGSLRLSCAASGSSVSFLSMAWYRQAPGKKRELVAGISA
(DLL3) DGSTDYIDSVKGRFTISRDSANNTMYLQMNSLQPEDTAVYYCYAYRWTTRYTY
(ID. DE SEQ.
Nº: 338) WGQGTQVTVSS
DESCRIÇÃO SEQÜÊNCIA
Anti-alvo exemplar QVQLQESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTLDYYAIGWYRQAPGKKRELVAGISS
(DLL3) DGSTHYVDSVKGRFAISRDNAENTVYLQMNDLQPDDTAVYYCYAYRWVGGYTY
(ID. DE SEQ.
Nº: 339) WGQGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar QVQLQESGGGLVQAGGSLRLSCVASGSTSSINAMGWYRRAPGKQRELVAGISS
(DLL3) DGSKNYADSVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCYYFRTVAASSM
(ID. DE SEQ.
Nº: 340) QYWGQGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar QVQLQESGGGLVQAGGSLRLSCVASGSTSSINAMGWYRRAPGKQRELVAGISS
(DLL3) DGSKVYADSVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVFYCYYFRTVSGSSM
(ID. DE SEQ.
Nº: 341) RYWGQGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar QVQLQESGGGLVQAGGSLRLSCAASGITSSVYSMGWYRQAPGKQRELVAGSSS
(DLL3) DGSTHYVDSVRGRFTISRDNAKNTVYLQMSSLKPEDTAVYYCYANRGFAGAPS
(ID. DE SEQ.
Nº: 342) YWGQGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar QVQLQESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTSMFNSMGWHRQAPGKQRELVAIIRS
(DLL3) GGSSNYADTVKGRFTISRDNTKNTVYLQMNDLKPEDTAVYYCFYYFQSSYWGQ
(ID. DE SEQ.
Nº: 343) GTQVTVSS
Anti-alvo exemplar QVQLQESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTSMVNSMGWHRQAPGKQRELVALITS
(DLL3) GGSSNYADTVKGRFTISRDNTKNTVYLQMNDLKPEDTAVYYCFYYFQSSYWGQ
(ID. DE SEQ.
Nº: 344) GTQVTVSS
Anti-alvo exemplar QVQLQESGGGLVQAGGSLRLSCAASGSVSMFNSMGWHRQPPGKQRELVAIITS
(DLL3) GGSSNYADTVKGRFTISRDNTKNTVYLQMNDLKPEDTAVYYCFYYFQSSYWGQ
(ID. DE SEQ.
Nº: 344) GTQVTVSS
Anti-alvo exemplar QVQLQESGGGLVQAGGSLRLSCTASGSIFSIAVMGWYRQVPGKRREWVATIFD
(DLL3) GSYTNYADSVKGRFTISRDNARNKVYLQMNNLKPEDTAVYYCQTHWTQGSVPK
(ID. DE SEQ.
Nº: 345) ESWGQGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar QVQLQESGGGLVQAGGSLRLSCVASSGIFSDMSMVWYRQAPGKQRELVASITT
(DLL3) FGSTNYADPVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCSGRSYSSDYWG
(ID. DE SEQ.
Nº: 346) RGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar QVQLQESGGGLVQAGGSLRLSCVASGSISSIIVMGWSRQAPGKQRESVATITR
(DLL3) DGTRNYADSLKGRFTISRDNAKNTSYLQINSLKPEDTAVYSCYARYGDINYWG
DESCRIÇÃO SEQÜÊNCIA (ID. DE SEQ.
Nº: 347) KGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar QVQLQESGGGLVQAGGSLRLSCVASGSISSIIVMGWSRQAPGKQRESLATISR
(DLL3) GGTRTYADSVKGRFTISRDNAKNTSYLQMNSLKPEDTAVYSCYARYGDINYWG
(ID. DE SEQ.
Nº: 348) KGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar QVQLQESGGGLVQAGGSLRLSCVASGSIFTTNSMGWHRQGPGKQRELVALIGS
(DLL3) AGSTKYADSVKGRFTISRDNAKNTVSLQMDSLKPEDTAVYYCFYYDSRSYWGQ
(ID. DE SEQ.
Nº: 349) GTQVTVSS
Anti-alvo exemplar QVQLQESGGGMVQPGGSLRLSCAASGSREISTMGWHRQAPGKQRELAARITSG
(DLL3) GITKYADSVKGRFTISRDNAKKTVYLQMNSLKSEDTAVYYCFAYDNINAYWGQ
(ID. DE SEQ.
Nº: 350) GTQVTVSS
Anti-alvo exemplar QVQLQESGGGWVQAGGSLRLSCAASGSREISTMGWHRQAPGKQRELAARITSG
(DLL3) GITKYADSVKGRFTISRDNAKKTVYLQMNSLKSEDTAVYYCFAYDNINAYWGQ
(ID. DE SEQ.
Nº: 351) GTQVTVSS
Anti-alvo exemplar QVQLQESGGGWVQAGGSLRLSCTASGSREISTMGWHRQAPGKQRELAARITSG
(DLL3) GITKYADSVKGRFTISRDNAKKTVYLQMDSLKSEDTAVYYCFAYDNINAYWGQ
(ID. DE SEQ.
Nº: 352) GTQVTVSS
Anti-alvo exemplar QVQLQESGGGSVQAGRSLGLSCAASGSREISTMGWHRQAPGKQRELAARITSG
(DLL3) GITKYADSVKGRFTISRDNAKKTVYLQMNSLKSEDTAVYYCFAYDNINAYWGQ
(ID. DE SEQ.
Nº: 353) GTQVTVSS
Anti-alvo exemplar QVQLQESGGGLVQAGGSLRLSCTASGSIFRGAAMYWHRQAPGKQRELVAAITT
(DLL3) SGNTSYADSVKGRFTISRDNAKNTMYLQIISLKPEDTAVYYCAFWIAGKAYWG
(ID. DE SEQ.
Nº: 354) QGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar QVQLQESGGGLVQPGGSLRLSCAASGSISSFNFMSWHRQAPGKERELAGVITR
(DLL3) GGATNYADSVKGRFTISRDNVKNTVYLQMNGLKPEDTAVYYCHGRSQLGSTWG
(ID. DE SEQ.
Nº: 355) QGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar QVQLQESGGGLVQAGGSLRLSCLASGTIFTASTMGWHRQPPGKQRELVASIAG
(DLL3) DGRTNYAESTEGRFTISRDDAKNTMYLQMNSLKPEDTAVYYCYAYYLDTYAYW
(ID. DE SEQ.
Nº: 356) GQGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCAASGSIFSIASMGWYRQAPGKQRELVAVITS
DESCRIÇÃO SEQÜÊNCIA
(DLL3) FSSTNYADSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCNARYFERTDWG
(ID. DE SEQ.
Nº: 357) QGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCAASGRTSMFNSMGWHRQAPGKQRELVAIIRS
(DLL3) GGSSNYADTVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCFYYFQSSYWGQ
(ID. DE SEQ.
Nº: 358) GTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCAASGSSVSFLSMAWYRQAPGKKRELVAGISV
(DLL3) DGSTNYADSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYAYRWVGRDTY
(ID. DE SEQ.
Nº: 359) WGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCTASGSIFRGAAMYWHRQAPGKQRELVAAITT
(DLL3) SGNTSYADSVKGRFTISRDNAKNSMYLQMNSLRAEDTAVYYCAFWIAGKAYWG
(ID. DE SEQ.
Nº: 360) QGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCAASGSTFNIKTMAWHRQAPGNQRELVATLTS
(DLL3) GGNTNYADSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCGLWNGVGGAYW
(ID. DE SEQ.
Nº: 361) GQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCAASGSTLNIKIMAWHRQAPGKQRELVATLTS
(DLL3) GGNTNYADSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCGLWDGVGGAYW
(ID. DE SEQ.
Nº: 362) GQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCAASSSIFSISSMSWYRQAPGKQRELVAAITT
(DLL3) FDYTNYADSVKGRFTISRDNAKNSMYLQMNSLRAEDTAVYYCNARAFGRDYWG
(ID. DE SEQ.
Nº: 363) QGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCVASGSTSSINAMGWYRRAPGKQRELVAGISS
(DLL3) DGSKNYADSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYYFRTVAASSM
(ID. DE SEQ.
Nº: 364) QYWGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCAASGFMFSSYSMSWYRQAPGKQRELVAAITS
(DLL3) YGSTNYADSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCNARSWNNYWGQ
(ID. DE SEQ.
Nº: 365) GTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCAASGSVSMFNSMGWHRQPPGKQRELVAIITS
(DLL3) GGSSNYADTVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCFYYFQSSYWGQ
(ID. DE SEQ.
Nº: 366) GTLVTVSS
DESCRIÇÃO SEQÜÊNCIA
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCTASGGRFSYATMGWSRQAPGKQREMVARITS
(DLL3) SGFSTNYADSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCNAQHFGTDSW
(ID. DE SEQ.
Nº: 367) GQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCAASGSISSFNFMSWHRQAPGKERELAGVITR
(DLL3) GGATNYADSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCHGRSQLGSTWG
(ID. DE SEQ.
Nº: 368) QGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCAASESIFSINVMAWHRQAPGKQRELVARITS
(DLL3) GGSTNYADSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCGAYQGLYAYWG
(ID. DE SEQ.
Nº: 369) QGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCAASGSREISTMGWHRQAPGKQRELAARITSG
(DLL3) GITKYADSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCFAYDNINAYWGQ
(ID. DE SEQ.
Nº: 370) GTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCTASGSIFSIAVMGWYRQVPGKRREWVATIFD
(DLL3) GSYTNYADSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCQTHWTQGSVPK
(ID. DE SEQ.
Nº: 371) ESWGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCVASGSTSSINAMGWYRRAPGKQRELVAGISS
(DLL3) DGSKVYADSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYYFRTVSGSSM
(ID. DE SEQ.
Nº: 372) RYWGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCVASSGIFSDMSMVWYRQAPGKQRELVASITT
(DLL3) FGSTNYADPVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCSGRSYSSDYWG
(ID. DE SEQ.
Nº: 373) QGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCAASGFMFSSYSMSWYRQAPGKQRELVAAITT
(DLL3) WGSTNYADSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCNARSWNNYWGQ
(ID. DE SEQ.
Nº: 374) GTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCTASGSRFSYATMGWSRQAPGKQRELVARITS
(DLL3) SGFSTNYADSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCNAQQFGTDSW
(ID. DE SEQ.
Nº: 375) GQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCAASGSTFTSNVMGWHRQAPGKQRELVANMHS
(DLL3) GGSTNYADSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCRWYGIQRAEGY
DESCRIÇÃO SEQÜÊNCIA (ID. DE SEQ.
Nº: 376) WGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCAASGSSVSFLSMAWYRQAPGKKRELVAGIST
(DLL3) DGSTNYVDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYAYRWVGRYTY
(ID. DE SEQ.
Nº: 377) WGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCVASGSISSIIVMGWSRQAPGKQRESVATITR
(DLL3) DGTRNYADSLKGRFTISRDNAKNSSYLQMNSLRAEDTAVYYCYARYGDINYWG
(ID. DE SEQ.
Nº: 378) QGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCAASGSSVSFLSMAWYRQAPGKKRELVAGISA
(DLL3) DGSTDYIDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYAYRWTTRYTY
(ID. DE SEQ.
Nº: 379) WGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCLASGTIFTASTMGWHRQPPGKQRELVASIAG
(DLL3) DGRTNYAESTEGRFTISRDNAKNSMYLQMNSLRAEDTAVYYCYAYYLDTYAYW
(ID. DE SEQ.
Nº: 380) GQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCAASGSSVSFLSMAWYRQAPGKKRELVAGISV
(DLL3) DGSTNYADSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYAYRWEGRNTY
(ID. DE SEQ.
Nº: 381) WGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCVASGSSFSHNTMGWYRQAPGKQRDLVARITT
(DLL3) FGTTNYADSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCNGESFGRIWYN
(ID. DE SEQ.
Nº: 382) WGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCVASGSISSIIVMGWSRQAPGKQRESLATISR
(DLL3) GGTRTYADSVKGRFTISRDNAKNSSYLQMNSLRAEDTAVYYCYARYGDINYWG
(ID. DE SEQ.
Nº: 383) QGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCVASGSSFSITSMAWYRQAPGKQRDLVAAITS
(DLL3) FGSTNYADSVKDRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCNGRVFDHVYWG
(ID. DE SEQ.
Nº: 384) QGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCAASGRTSMVNSMGWHRQAPGKQRELVALITS
(DLL3) GGSSNYADTVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCFYYFQSSYWGQ
(ID. DE SEQ.
Nº: 385) GTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCAASGSTFNFKIMAWHRQAPGKQRELVASLTS
DESCRIÇÃO SEQÜÊNCIA
(DLL3) EGLTNYRDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCGLWDGVGGAYW
(ID. DE SEQ.
Nº: 386) GQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCAASGFTLDYYAIGWYRQAPGKKRELVAGISS
(DLL3) DGSTHYVDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYAYRWVGGYTY
(ID. DE SEQ.
Nº: 387) WGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCVASGSIFTTNSMGWHRQGPGKQRELVALIGS
(DLL3) AGSTKYADSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCFYYDSRSYWGQ
(ID. DE SEQ.
Nº: 388) GTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCAASGITSSVYSMGWYRQAPGKQRELVAGSSS
(DLL3) DGSTHYVDSVRGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYANRGFAGAPS
(ID. DE SEQ.
Nº: 389) YWGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCAASSSIFSISSMSWYRQAPGKQRELVAAITS
(DLL3) FGSTNYADSVKGRFTISRDNAKNSMYLQMNSLRAEDTAVYYCNARTMGRDYWG
(ID. DE SEQ.
Nº: 390) QGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCVASGFTSSINAMGWYRRAPGKQRELVAGISS
(DLL3) DGSFVYADSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYYFRHVSGSSM
(ID. DE SEQ.
Nº: 391) RYWGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCVASGSTSSINAMAWYRRAPGKQRELVAGISS
(DLL3) DGSKVYADSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYYFRTVSGSSS
(ID. DE SEQ.
Nº: 392) RYWGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCVASGSTSSINAMGWYRRAPGKQRELVAGISS
(DLL3) DGSKVYEDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYYFRTVSGSSM
(ID. DE SEQ.
Nº: 393) RYWGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCVASGSPSSINAMGWYRRAPGKQRELSAGISS
(DLL3) DGSKVYADSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYYFRTVRGSSM
(ID. DE SEQ.
Nº: 394) SYWGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCVASGSTSSINAMGWYRRAPGKQRELAAGISS
(DLL3) DGSSVYADSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYYFRTVSGSSK
(ID. DE SEQ.
Nº: 395) RYWGQGTLVTVSS
DESCRIÇÃO SEQÜÊNCIA
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCVASGSISSINAMGWYRRAPGKQRELVAGISS
(DLL3) DGSKVYADSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYYFRMVSGSSM
(ID. DE SEQ.
Nº: 396) RYWGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCVASGSTSSINAMAWYRRAPGKQRELVAGISS
(DLL3) DGSKLYADSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYYFRTVQGSSM
(ID. DE SEQ.
Nº: 397) RYWGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCVASGSTSSINAYGWYRRAPGKQRELVAGISS
(DLL3) DGSKVYADSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYYFRTVYGSSM
(ID. DE SEQ.
Nº: 398) RYWGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCVASGSTSSINAIGWYRRAPGKQRELVAGISS
(DLL3) DGSKVYIDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYYFRTVSGSSY
(ID. DE SEQ.
Nº: 399) RYWGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCVASGSTSSINAMAWYRRAPGKQRELVAGISS
(DLL3) DGSKVYSDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYYFRTVLGSSM
(ID. DE SEQ.
Nº: 400) RYWGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCVASGSTSIINAMGWYRRAPGKQRELAAGISS
(DLL3) DGSKVIADSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYYFRRVSGSSM
(ID. DE SEQ.
Nº: 401) RYWGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCVASGSTSSINAMGWYRRAPGKQRELVAGISS
(DLL3) DGSKIYADSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYYFRTVSGSSM
(ID. DE SEQ.
Nº: 402) RYWGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCVASGKTSSINAMAWYRRAPGKQRELVAGISS
(DLL3) DGSKVYTDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYYFRTVSGSSA
(ID. DE SEQ.
Nº: 403) RYWGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCVASGTTSSINAMGWYRRAPGKQRELVAGISS
(DLL3) DGSLVYADSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYYFRIVRGSSM
(ID. DE SEQ.
Nº: 404) RYWGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCVASGSTSSINAMAWYRRAPGKQRELVAGISS
(DLL3) DGSKVYADSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYYYRTVSGSSM
DESCRIÇÃO SEQÜÊNCIA (ID. DE SEQ.
Nº: 405) RYWGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCVASGSGSSINAMGWYRRAPGKQRELVAGISS
(DLL3) DGSKVYSDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYYFRHVSGSSM
(ID. DE SEQ.
Nº: 406) RYWGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCVASGTTSSINAMGWYRRAPGKQRELVAGISS
(DLL3) DGSKVYVDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYYFRFVSGSSM
(ID. DE SEQ.
Nº: 407) RYWGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCVASGSTSSINAMAWYRRAPGKQRELVAGISS
(DLL3) DGSKVYVDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYYFRTVSGSSM
(ID. DE SEQ.
Nº: 408) RYWGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCVASGSTSRINAMGWYRRAPGKQRELVAGISS
(DLL3) DGSKVYADSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYYFRTKSGSSM
(ID. DE SEQ.
Nº: 409) RYWGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCVASGSTSRINAMGWYRRAPGKQRELVAGISS
(DLL3) DGSKVYADSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYYFRTVYGSSM
(ID. DE SEQ.
Nº: 410) RYWGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCVASGSTSSINAMGWYRRAPGKQRELVAGISS
(DLL3) DGSKVYRDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYYFRTVSGSSM
(ID. DE SEQ.
Nº: 411) GYWGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCVASGSTSSINAMAWYRRAPGKQRELVAGISS
(DLL3) DGSKVYSDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYYFRTVSGSSM
(ID. DE SEQ.
Nº: 412) RSWGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCVASGSTSSINAMAWYRRAPGKQRELVAGISS
(DLL3) DNSKVYADSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYYFRTVGGSSM
(ID. DE SEQ.
Nº: 413) RYWGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCVASGNTSSINAMAWYRRAPGKQRELVAGISS
(DLL3) DGSKVYADSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYYFRTVSGSSM
(ID. DE SEQ.
Nº: 414) RYWGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCVASGSTSSINAMAWYRRAPGKQRELVAGISS
DESCRIÇÃO SEQÜÊNCIA
(DLL3) DGSKVYADSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYYFRTVSGSHM
(ID. DE SEQ.
Nº: 415) RYWGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCVASGSTSIINAMGWYRRAPGKQRELVAGISS
(DLL3) DGSKVYEDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYYFRAVSGSSM
(ID. DE SEQ.
Nº: 416) RYWGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCVASGSTSSINAMAWYRRAPGKQRELVAGISS
(DLL3) DGSKVYADSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYYFRTVSGSSM
(ID. DE SEQ.
Nº: 417) RYWGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCVASGSTSRINAMGWYRRAPGKQRELPAGISS
(DLL3) DGSKVYAVSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYYFRTVSGSPM
(ID. DE SEQ.
Nº: 418) RYWGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCVASGSTSRINAMGWYRRAPGKQRELVAGVSS
(DLL3) DGSKVYADSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYYFRTVSGSSM
(ID. DE SEQ.
Nº: 419) SYWGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCVASGTTSSINAMGWYRRAPGKQRELVAGISS
(DLL3) DGSKVYEDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYYFRTVSGSSM
(ID. DE SEQ.
Nº: 420) RYWGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCVASGITSSINAMGWYRRAPGKQRELVAGISS
(DLL3) DGSKVYAGSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYYFRTVRGSSM
(ID. DE SEQ.
Nº: 421) RYWGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCVASGSTSDINAMGWYRRAPGKQRELVAGISS
(DLL3) DKSKVYADSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYYFRTVRGSSM
(ID. DE SEQ.
Nº: 422) RYWGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCVASGSTSSINAMAWYRRAPGKQRELVAGISS
(DLL3) NGSKVYADSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYYFRQVSGSSM
(ID. DE SEQ.
Nº: 423) RYWGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCVASGSTSSINAIGWYRRAPGKQRELVAGISS
(DLL3) DGSKVLADSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYYFRIVSGSSM
(ID. DE SEQ.
Nº: 424) GYWGQGTLVTVSS
DESCRIÇÃO SEQÜÊNCIA
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCVASGSTSSKNAMGWYRRAPGKQRELVAGISS
(DLL3) DGSKVYADSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYYFRTVSGASM
(ID. DE SEQ.
Nº: 425) RYWGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCVASGSTSSINAMGWYRRAPGKQRELVAGISS
(DLL3) DNSKVYADSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYYFRTVHGSSM
(ID. DE SEQ.
Nº: 426) RYWGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCVASGLTSSINAMGWYRRAPGKQRELVAGISS
(DLL3) DGSKVYADSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYYFRMVSGSSM
(ID. DE SEQ.
Nº: 427) RYWGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCVASGSTSSINAMAWYRRAPGKQRELVAGISS
(DLL3) DGSKVYTDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYYFRTISGSSM
(ID. DE SEQ.
Nº: 428) RYWGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCVASGSTSSNNAMAWYRRAPGKQRELVAGISS
(DLL3) DGSKVYTDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYYFRTRSGSSM
(ID. DE SEQ.
Nº: 429) RYWGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCVASGSTSSINAMAWYRRAPGKQRELVAGISS
(DLL3) DNSKVYADSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYYFRTVSGHSM
(ID. DE SEQ.
Nº: 430) RYWGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCVASGSTSHINAMGWYRRAPGKQRELVAGISS
(DLL3) DGSRVYADSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYYFRTVSGGSM
(ID. DE SEQ.
Nº: 431) RYWGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCVASGQTSSINAMGWYRRAPGKQRELVAGISS
(DLL3) DGSQVYADSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYYFRTKSGSSM
(ID. DE SEQ.
Nº: 432) RYWGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCVASGSTSRINGMGWYRRAPGKQRELPAGISS
(DLL3) DGSKAYADSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYYFRTASGTSM
(ID. DE SEQ.
Nº: 433) RYWGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCVASGSTSVINAMAWYRRAPGKQRELAAGISS
(DLL3) DGSKVYAKSAKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYYFNTVSGSSM
DESCRIÇÃO SEQÜÊNCIA (ID. DE SEQ.
Nº: 434) RYWGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCVASGSTSSINAMAWYRRAPGKQRELVAGISS
(DLL3) DGSKVYNDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYYFRTVRGSSQ
(ID. DE SEQ.
Nº: 435) RYWGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCVASGKTSSINAMGWYRRAPGKQRELVAGISS
(DLL3) DGSKVIADSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYYFRTVLGSSM
(ID. DE SEQ.
Nº: 436) RYWGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCVASGSTSSINAMAWYRRAPGKQRELVAGISS
(DLL3) DGSKVYTDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYYFRTRSGSSM
(ID. DE SEQ.
Nº: 437) RYWGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCVASGSVSSINAMGWYRRAPGKQRELVAGISS
(DLL3) DGSKVYIDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYYFRTVSGLSM
(ID. DE SEQ.
Nº: 438) RYWGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCVASGNTSSINAMGWYRRAPGKQRELVAGISS
(DLL3) DGSKVYYDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYYFRTVRGSSQ
(ID. DE SEQ.
Nº: 439) RYWGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCVASGSTSSTNAMGWYRRAPGKQRELVAGISS
(DLL3) DGSKVYVDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYYFRTVSGSSM
(ID. DE SEQ.
Nº: 440) VYWGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCVASGSTSSINAMGWYRRAPGKQRELVAGISS
(DLL3) DGSKVYGDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYYFRTVSRSSM
(ID. DE SEQ.
Nº: 441) RYWGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCVASGSTSSINAMAWYRRAPGKQRELAAGISS
(DLL3) DQSKVYADSAKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYYFRTVSGSSM
(ID. DE SEQ.
Nº: 442) SYWGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCVASGGTSSINAMGWYRRAPGKQRELVAGISS
(DLL3) DGSKVYSDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYYFRTVSGSSA
(ID. DE SEQ.
Nº: 443) RYWGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCVASGSTRSINAMGWYRRAPGKQRELVAGISS
DESCRIÇÃO SEQÜÊNCIA
(DLL3) DGSKVYADSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYYFHTVSGSSM
(ID. DE SEQ.
Nº: 444) RYWGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCVASGTTSSINAMGWYRRAPGKQRELVAGISS
(DLL3) DGSKVIADSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYYFRTVLGSSM
(ID. DE SEQ.
Nº: 445) RYWGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCVASGSTSSINAMGWYRRAPGKQRELVAGISS
(DLL3) DGSKVDADSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYYFRTVSGSSM
(ID. DE SEQ.
Nº: 446) RYWGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCVASGSTSSINAMAWYRRAPGKQRELVAGISS
(DLL3) DGSKVYKDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYYFRNVSGSSM
(ID. DE SEQ.
Nº: 447) RYWGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCVASGNTSSINAMGWYRRAPGKQRELVAGISS
(DLL3) NGSKVYADSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYYFRTVTGSSM
(ID. DE SEQ.
Nº: 448) RYWGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCVASGSTSRINAMGWYRRAPGKQRELVAGISS
(DLL3) DGSKVYKDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYYFRTVSGSSM
(ID. DE SEQ.
Nº: 449) RYWGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCVASGSTSSINAIGWYRRAPGKQRELVAGISS
(DLL3) DGSKVYADSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYYFRTVKGSSM
(ID. DE SEQ.
Nº: 450) RYWGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCVASGLTSSINAMGWYRRAPGKQRELVAGISS
(DLL3) DGSKVYQDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYYFRTNSGSSM
(ID. DE SEQ.
Nº: 451) RYWGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCVASGSTSSINAMAWYRRAPGKQRELVAGISS
(DLL3) DGSKVYAESVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYYFRTVSGASM
(ID. DE SEQ.
Nº: 452) RYWGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCVASGSTSSTNAMGWYRRAPGKQRELVAGISS
(DLL3) DGSKVLADSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYYFRTVNLSSM
(ID. DE SEQ.
Nº: 453) RYWGQGTLVTVSS
DESCRIÇÃO SEQÜÊNCIA
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCVASGSTSSINAIGWYRRAPGKQRELVAGISS
(DLL3) DGSKYYADSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYYFRTVTGSSM
(ID. DE SEQ.
Nº: 454) RYWGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCVASGSTSSINAIGWYRRAPGKQRELVAGISS
(DLL3) DGSKVYAVSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYYFRKVSGSSA
(ID. DE SEQ.
Nº: 455) RYWGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCVASGSTSSINAMGWYRRAPGKQRELVAGISS
(DLL3) DGSKVVADSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYYFRTYSGSSM
(ID. DE SEQ.
Nº: 456) RYWGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCVASGSTSSINAMGWYRRAPGKQRELVAGISS
(DLL3) DGSKVYADSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYYFRTVSKSSM
(ID. DE SEQ.
Nº: 457) RYWGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCVASGSTSSINAMAWYRRAPGKQRELVAGISS
(DLL3) DGSKVYADSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYYFKTVSGSSM
(ID. DE SEQ.
Nº: 458) RYWGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCVASGSTSSINAMAWYRRAPGKQRELAAGISS
(DLL3) DNSKVYADSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYYFRTRSGSSM
(ID. DE SEQ.
Nº: 459) RYWGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCVASGSKSSINAMGWYRRAPGKQRELAAGISS
(DLL3) DGSKVYAQSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYYFRTSSGSSM
(ID. DE SEQ.
Nº: 460) RYWGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCVASGTTSSINAMGWYRRAPGKQRELVAGISS
(DLL3) DGSKVYVDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYYFRFLSGSSM
(ID. DE SEQ.
Nº: 461) RYWGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCVASGSTSSINAFGWYRRAPGKQRELVAGISS
(DLL3) DGSKVYSDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYYFRTVSGSSM
(ID. DE SEQ.
Nº: 462) RYWGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCVASGSTFSINAMGWYRRAPGKQRELVAGISS
(DLL3) DGSKVLADSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYYFRLVSGSSM
DESCRIÇÃO SEQÜÊNCIA (ID. DE SEQ. Nº: 463) RYWGQGTLVTVSS Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCVASGSTRSINAMGWYRRAPGKQRELVAGISS (DLL3) DGSKVYNDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYYFRTVSGSSM (ID. DE SEQ. Nº: 464) RFWGQGTLVTVSS Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCVASGSTSSINAIGWYRRAPGKQRELVAGISS (DLL3) DGSKVYNDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYYFRTQSGSSM (ID. DE SEQ. Nº: 465) RYWGQGTLVTVSS Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCVASGSTSSINAMGWYRRAPGKQRELVAGISS (DLL3) DGSKVYVDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYYFRTVSGSSM (ID. DE SEQ. Nº: 466) PYWGQGTLVTVSS Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCVASGSTSSINAMGWYRRAPGKQRELVAGISS (DLL3) DGSKVVADSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYYFRTLSGSSM (ID. DE SEQ. Nº: 467) RYWGQGTLVTVSS Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCVASGTTSSINAMGWYRRAPGKQRELVAGISS (DLL3) DGSKVYGDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYYFRTVSGSAM (ID. DE SEQ. Nº: 468) RYWGQGTLVTVSS Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCVASGSTSSINAMAWYRRAPGKQRELVAGISS (DLL3) DGSKVYTDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYYFRTTSGSSM (ID. DE SEQ. Nº: 469) RYWGQGTLVTVSS Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCVASGRTSSINAMGWYRRAPGKQRELVAGISS (DLL3) DGSKVYNDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYYFRTVSGTSM
RYWGQGTLVTVSS (ID. DE SEQ. Nº: 470) Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCVASGSTSSRNAMGWYRRAPGKQRELVAGISS (DLL3) DGSKVTADSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYYFRTRSGSSM (ID. DE SEQ. Nº: 471) RYWGQGTLVTVSS Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCVASGSTKSINAMGWYRRAPGKQRELVAGISS (DLL3) DGSKVYRDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYYFRTSSGSSM (ID. DE SEQ. Nº: 472) RYWGQGTLVTVSS
DESCRIÇÃO SEQÜÊNCIA
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCVASGSTSSRNAMGWYRRAPGKQRELVAGISS
(DLL3) NGSKVYSDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYYFRTVSGSSM
(ID. DE SEQ.
Nº: 473) SYWGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCVASGSTSSINAIGWYRRAPGKQRELVAGISS
(DLL3) DGSKVYSDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYYFRPVSGSSM
(ID. DE SEQ.
Nº: 474) RYWGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCVASGSTSLINAMGWYRRAPGKQRELVAGISS
(DLL3) DGSKVYADSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYYFRHVSGSSM
(ID. DE SEQ.
Nº: 475) RYWGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCVASGSTSSINAMAWYRRAPGKQRELVAGISS
(DLL3) DGSKVYADSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYYFRTKSGSSM
(ID. DE SEQ.
Nº: 476) RYWGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCVASGSTSSINAMGWYRRAPGKQRELVAGISS
(DLL3) DGSLVYADSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYYFTTVSGSSM
(ID. DE SEQ.
Nº: 477) RYWGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCVASGTTSSINAMGWYRRAPGKQRELVAGISS
(DLL3) DGTKVYADSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYYFHTVSGSSM
(ID. DE SEQ.
Nº: 478) RYWGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCVASGSTSSINAFGWYRRAPGKQRELVAGISS
(DLL3) DGSKVYADSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYYFRTVRGSSM
(ID. DE SEQ.
Nº: 479) RYWGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCVASGSTSSRNAMGWYRRAPGKQRELVAGISS
(DLL3) DGSKLYLDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYYFRTVLGSSM
(ID. DE SEQ.
Nº: 480) RYWGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCVASGNTSSINAMGWYRRAPGKQRELVAGISS
(DLL3) DGSRVYADSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYYFRTVSGSSM
(ID. DE SEQ.
Nº: 481) RSWGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCVASGTTSSINAMGWYRRAPGKQRELVAGISS
(DLL3) DGSKVYNDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYYFRTVRGSSM
DESCRIÇÃO SEQÜÊNCIA (ID. DE SEQ.
Nº: 482) RYWGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCVASGSTASINAMGWYRRAPGKQRELVAGISS
(DLL3) DGSKVYADSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYYFRYVSGSSM
(ID. DE SEQ.
Nº: 483) RYWGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCVASGSTSSINAVGWYRRAPGKQRELVAGISS
(DLL3) DGSKVYVDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYYFRTVYGSSM
(ID. DE SEQ.
Nº: 484) RYWGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCVASGSTSSRNAMGWYRRAPGKQRELVAGISS
(DLL3) DGSKLYADSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYYFRTVLGSSM
(ID. DE SEQ.
Nº: 485) RYWGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCVASGSTNSINAMGWYRRAPGKQRELVAGISS
(DLL3) DGSKVYKDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYYYRTVSGSSM
(ID. DE SEQ.
Nº: 486) RYWGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCVASGSTSSINAMAWYRRAPGKQRELVAGISS
(DLL3) DGSKVYADSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYYFRSVSGSSM
(ID. DE SEQ.
Nº: 487) RYWGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCVASGSTSRINAMGWYRRAPGKQRELVAGISS
(DLL3) DGSKVYQDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYYFRRVSGSSM
(ID. DE SEQ.
Nº: 488) RYWGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCVPSGSTSNINAMGWYRRAPGKQRELPAGISS
(DLL3) DGTKIYADSAKVPFTITRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYYFRTVSGTSM
(ID. DE SEQ.
Nº: 489) RYWGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCVASGSTSKINAMGWYRRAPGKQRELVAGISS
(DLL3) DRSKVYADSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYYFRTVAGSSM
(ID. DE SEQ.
Nº: 490) RYWGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCVASGSTSSINALGWYRRAPGKQRELVAGISS
(DLL3) DGSLVYADSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYYFRIVSGSSM
(ID. DE SEQ.
Nº: 491) RYWGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCVASGKTSSINAMGWYRRAPGKQRELVAGISS
DESCRIÇÃO SEQÜÊNCIA
(DLL3) DGSKVYADSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYYFRTVSGVSM
(ID. DE SEQ.
Nº: 490) RYWGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCVASGSTSSINAVGWYRRAPGKQRELVAGISS
(DLL3) DGSKVYRDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYYFRTVQGSSM
(ID. DE SEQ.
Nº: 491) RYWGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCVASGSTSRINAMGWYRRAPGKQRELVAGISS
(DLL3) DGSKVYADSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYYFRTASGSSM
(ID. DE SEQ.
Nº: 492) RYWGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCVASGSTSSINAMGWYRRAPGKQRELVAGISS
(DLL3) DGSKVYSDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYYFRTVSGSSS
(ID. DE SEQ.
Nº: 493) RYWGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCVASGSTSSINAVGWYRRAPGKQRELVAGISS
(DLL3) DGTKVYRDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYYFRTVQGSSM
(ID. DE SEQ.
Nº: 494) RYWGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCVASGTTSSINAMGWYRRAPGKQRELAAGISS
(DLL3) DGSKVYNDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYYFRTVRGSSM
(ID. DE SEQ.
Nº: 495) RYWGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCVASGSTSSINAMGWYRRAPGKQRELVAGISS
(DLL3) DGSKVYADSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYYFRTKSGSSM
(ID. DE SEQ.
Nº: 496) RYWGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCVASGTTSSINAMGWYRRAPGKQRELVAGISS
(DLL3) DGSKVYADSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYYFRTVWGSSM
(ID. DE SEQ.
Nº: 497) RYWGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCVASGKTSSINAMGWYRRAPGKQRELVAGISS
(DLL3) DGSKVYTDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYYFRTRSGSSM
(ID. DE SEQ.
Nº: 498) RYWGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCVASGSTSSINAMGWYRRAPFKQGELPAGISP
(DLL3) DGTKAYADSAKVRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYYFHTVCGTSM
(ID. DE SEQ.
Nº: 499) GYWGQGTLVTVSS
DESCRIÇÃO SEQÜÊNCIA
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCVASGSTSAINAMGWYRRAPGKQRELVAGISS
(DLL3) DGSKVYVDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYYFRTVSGSSQ
(ID. DE SEQ.
Nº: 500) RYWGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCVASGSPSSINAYGWYRRAPGKQRELVAGISS
(DLL3) DGSKVYSDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYYFRTVSGSSM
(ID. DE SEQ.
Nº: 501) SYWGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCVASGSTSSINAMGWYRRAPGKQRELVAGISS
(DLL3) DGSKVYASSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYYFRTVRGSSM
(ID. DE SEQ.
Nº: 502) RYWGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCVASGSRSSINAMGWYRRAPGKQRELVAGISA
(DLL3) DGSKVYADSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYYFRTQSGSSM
(ID. DE SEQ.
Nº: 503) RYWGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCVASGSVSSINAMGWYRRAPGKQRELVAGISS
(DLL3) DGSKVYASSAKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYYFRTLSGSSM
(ID. DE SEQ.
Nº: 504) RYWGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCVASGSTSSINAMAWYRRAPGKQRELVAGISS
(DLL3) DGSKVYADSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYYFHTVSGSSM
(ID. DE SEQ.
Nº: 505) RYWGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCVASGSTSSINAIGWYRRAPGKQRELVAGISS
(DLL3) DGSSVYADSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYYFRRVSGSSM
(ID. DE SEQ.
Nº: 506) RYWGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCVASGSTSSINAMGWYRRAPGKQRELVAGISS
(DLL3) DGSKVYSDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYYFRLVSGSSM
(ID. DE SEQ.
Nº: 507) RYWGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCVASGSTSSINAVGWYRRAPGKQRELVAGISS
(DLL3) DGSKVYAGSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYYFRTVSGSYM
(ID. DE SEQ.
Nº: 508) RYWGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCVASGSTSSINAMAWYRRAPGKQRELAAGISS
(DLL3) DNSKVYADSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYYFRTVGGSSM
DESCRIÇÃO SEQÜÊNCIA (ID. DE SEQ.
Nº: 509) RYWGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCVASGSTSSINAYGWYRRAPGKQRELVAGISS
(DLL3) DGSAVYADSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYYFRTHSGSSM
(ID. DE SEQ.
Nº: 510) RYWGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCVASGSTSSINAVGWYRRAPGKQRELVAGISS
(DLL3) DGSSVYADSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYYFRTVSTSSM
(ID. DE SEQ.
Nº: 511) RYWGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCVASGSKSSINAMGWYRRAPGKQRELPAGISS
(DLL3) NGTKVYADSAKVRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYYFRTVLGTSM
(ID. DE SEQ.
Nº: 512) RYWGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCVASGSTSSINAMAWYRRAPGKQRELVAGISS
(DLL3) DGSKLYADSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYYFRTVSGSSM
(ID. DE SEQ.
Nº: 513) RYWGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCVASGSVSSINAMGWYRRAPGKQRELVAGISS
(DLL3) DGSKVYKDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYYFRTVSGSSM
(ID. DE SEQ.
Nº: 514) GYWGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCVASGSTSSINAMGWYRRAPGKQRELVAGISS
(DLL3) DGSLVYADSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYYFRTVSGSSM
(ID. DE SEQ.
Nº: 515) RAWGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCVASGSTSSINAMGWYRRAPGKQRELVAGISS
(DLL3) DGSLVYADSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYYFRILSGSSM
(ID. DE SEQ.
Nº: 516) RYWGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCVASGSTSSINAMAWYRRAPGKQRELVAGISS
(DLL3) DGSKVYADSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYYFRTVQGSSM
(ID. DE SEQ.
Nº: 517) RYWGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCVASGSTSYINAMGWYRRAPGKQRELVAGISS
(DLL3) DGSKVYADSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYYFRTVSGQSM
(ID. DE SEQ.
Nº: 518) GYWGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCVASGSTSSINAMGWYRRAPGKQRELVAGVSS
DESCRIÇÃO SEQÜÊNCIA
(DLL3) DGSKVYADSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYYFRTVSGSSA
(ID. DE SEQ.
Nº: 511) RYWGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCVASGSTSSINAMGWYRRAPGKQRELPAGISR
(DLL3) DGSKVYADSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYYFRYVSGSSM
(ID. DE SEQ.
Nº: 512) RYWGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCVASGSTSSINAMGWYRRAPGKQRELAAGISS
(DLL3) DGSKLYADSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYYFRTVSGSSM
(ID. DE SEQ.
Nº: 513) RYWGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCVASGSTSRINAMGWYRRAPGKQRELVAGISS
(DLL3) DGSKVYADSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYYFRRVSGSSM
(ID. DE SEQ.
Nº: 514) RYWGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCVASGSTSSINAMAWYRRAPGKQRELAAGISS
(DLL3) DGSKVYADSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYYFHTVSGSSM
(ID. DE SEQ.
Nº: 515) RYWGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCVASGSTSSINAMAWYRRAPGKQRELVAGISS
(DLL3) DGSKVYADSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYYFRQVSGSSM
(ID. DE SEQ.
Nº: 516) RYWGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCVASGSTSSINAMGWYRRAPGKQRELVAGISS
(DLL3) DTSKVYADSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYYFRTVSGSYM
(ID. DE SEQ.
Nº: 517) RYWGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCVASGSTSTINAMGWYRRAPGKQRELVAGISS
(DLL3) DGSKVYADSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYYFRTASGSSM
(ID. DE SEQ.
Nº: 518) RYWGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCVASGSTSSINAVGWYRRAPGKQRELVAGISS
(DLL3) DGSTVYADSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYYFRTVSGHSM
(ID. DE SEQ.
Nº: 519) RYWGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCVASGSTSSINAMGWYRRAPGKQRELAAGISK
(DLL3) DGSKVYADSAKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYYFRTVSGSSS
(ID. DE SEQ.
Nº: 520) RYWGQGTLVTVSS
DESCRIÇÃO SEQÜÊNCIA
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCVASGSPSSINAYGWYRRAPGKQRELVAGISS
(DLL3) DGSKVYSDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYYFRTVSGSSY
(ID. DE SEQ.
Nº: 521) SYWGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCVASGSPSSINAYGWYRRAPGKQRELVAGISS
(DLL3) DGSKVYSDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYYFRTVSGSSQ
(ID. DE SEQ.
Nº: 522) SYWGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCAASGSSVKFLSMAWYRQAPGKKRELVAGISA
(DLL3) DGSTDYIDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYAYRWTRRYTY
(ID. DE SEQ.
Nº: 523) WGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCAASGSSVSFLSLAWYRQAPGKKRELVAGISA
(DLL3) DGSTAYIDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYAYRWRTRYTY
(ID. DE SEQ.
Nº: 524) WGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCAASGSRVSFLSMAWYRQAPGKKRELVAGISR
(DLL3) DGSTDYIDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYAYRWTTRRTY
(ID. DE SEQ.
Nº: 525) WGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCAASGSQVSFLSMAWYRQAPGKKRELVAGISR
(DLL3) DGSTDYIDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYAYRWTTRYIY
(ID. DE SEQ.
Nº: 526) WGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCAASGSSVSFLSMAWYRQAPGKKRELVAGISE
(DLL3) AGSTDYIDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYAYRWRTRYTY
(ID. DE SEQ.
Nº: 527) WGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLRCAASGSKVSFLSMAWYRQAPGKKRELVAGISA
(DLL3) DGSTDYVDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYAYRWTRRYTY
(ID. DE SEQ.
Nº: 528) WGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCAASGSSVGFLSMAWYRQAPGKKRELVAGISA
(DLL3) DGSTDYIRSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYAYRWRTRYTY
(ID. DE SEQ.
Nº: 529) WGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCAASGSSVSFLSMAWYRQAPGKKRELVAGISA
(DLL3) DGSVDYIDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYAYRWTTRYIY
DESCRIÇÃO SEQÜÊNCIA (ID. DE SEQ.
Nº: 530) WGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCAASGSRVSFLSMAWYRQAPGKKRELVAGISA
(DLL3) DGSTLYIDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYAYRWTTRRTY
(ID. DE SEQ.
Nº: 531) WGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCAASGSSVSFLSLAWYRQAPGKKRELVAGIST
(DLL3) DGSTDYIDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYAYRWRTRYTY
(ID. DE SEQ.
Nº: 532) WGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCAASGSSVSFLSMAWYRQAPGKKRELVAGISG
(DLL3) DGSTDYIDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYAYRWTTRYTY
(ID. DE SEQ.
Nº: 533) WGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCAASGSSVQFLSMAWYRQAPGKKRELVAGISA
(DLL3) DGSTDYINSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYAYRWRTRYTY
(ID. DE SEQ.
Nº: 534) WGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCAASGSNVSFLSMAWYRQAPGKKRELVAGISA
(DLL3) RGSTDYIDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYAYHWTTRYTY
(ID. DE SEQ.
Nº: 535) WGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCVASGSSVKFLSMAWYRQAPGKKRELVAGISA
(DLL3) DGSTTYIDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYAYRWTTRRTY
(ID. DE SEQ.
Nº: 536) WGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCAASGKSVSFLSMAWYRQAPGKKRELVAGISK
(DLL3) DGSTDYIDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYAYRWTTRYTY
(ID. DE SEQ.
Nº: 537) WGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCAASGSRVSFLSMAWYRQAPGKKRELVAGISA
(DLL3) DGSTTYIDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYAYRWTTRYTY
(ID. DE SEQ.
Nº: 538) WGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCAASGSHVSFLSMAWYRQAPGKKRELVAGISA
(DLL3) NGSTDYIDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYAYRWTTRYAY
(ID. DE SEQ.
Nº: 539) WGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCAASGSSVSFLSMAWYRQAPGKKRELVAGISR
DESCRIÇÃO SEQÜÊNCIA
(DLL3) DGSTDYIDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYAYRWVTRYTY
(ID. DE SEQ.
Nº: 540) WGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCAASGSSVSFLSMAWYRQAPGKKRELVAGISA
(DLL3) DGSADYIDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYAYRWVTRYTY
(ID. DE SEQ.
Nº: 541) WGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCAASGSSVRFLSMAWYRQAPGKKRELVAGISA
(DLL3) HGSTDYIDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYAYRWSTRYTY
(ID. DE SEQ.
Nº: 542) WGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCAASGSSVRFLSMAWYRQAPGKKRELVAGISA
(DLL3) DGSTIYIDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYAYRWRTRYTY
(ID. DE SEQ.
Nº: 543) WGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCAASGSSVRFLSMAWYRQAPGKKRELVAGISR
(DLL3) DGSTVYIDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYAYRWTTRGTY
(ID. DE SEQ.
Nº: 544) WGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCAASGSHVSFLSMAWYRQAPGKKRELVAGISA
(DLL3) DGPTDYIDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYAYRWDTRYTY
(ID. DE SEQ.
Nº: 545) WGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCVASGTSVSFLSMAWYRQAPGKKRELVAGISA
(DLL3) DGSTTYIDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYAYRWTTRRTY
(ID. DE SEQ.
Nº: 546) WGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCAASGTSVSFLSIAWYRQAPGKKRELVAGISA
(DLL3) DGSTDYIASVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYAYRWRTRYTY
(ID. DE SEQ.
Nº: 547) WGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCAASGSSVKFLSMAWYRQAPGKKRELVAGISL
(DLL3) DGSTDYIDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYAYRWTGRYTY
(ID. DE SEQ.
Nº: 548) WGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCAASGSSVSFLSMAWYRQAPGKKRELVAGISA
(DLL3) DGSTIYIDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYAYRWRTRYTY
(ID. DE SEQ.
Nº: 549) WGQGTLVTVSS
DESCRIÇÃO SEQÜÊNCIA
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCAASGSSVRFLSMAWYRQAPGKKRELVAGISA
(DLL3) HGSTDYIDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYAYRWRTRYTY
(ID. DE SEQ.
Nº: 550) WGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCAASGSSVSFLSMAWYRQAPGKKRELVAGISR
(DLL3) DGSTDYIDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYAYRWITRYTY
(ID. DE SEQ.
Nº: 551) WGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCAASGSSVRFLSMAWYRQAPGKKRELVAGISR
(DLL3) DGSTDYIDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYAYRWITRYTY
(ID. DE SEQ.
Nº: 552) WGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCAASGSSVVFLSMAWYRQAPGKKRELVAGISA
(DLL3) DGSMDYIDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYAYRWRTRYTY
(ID. DE SEQ.
Nº: 553) WGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCAASGSSVRFLSMAWYRQAPGKKRELVAGISA
(DLL3) DGSTDYIDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYAYRWTRRYTY
(ID. DE SEQ.
Nº: 554) WGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCAASGSSVRFLSMAWYRQAPGKKRELVAGISA
(DLL3) DGSTDYIDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYAYSWTTRYTY
(ID. DE SEQ.
Nº: 555) WGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCAASGSSVRFLSMAWYRQAPGKKRELVAGISA
(DLL3) NGSTDYIDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYAYRWTNRYTY
(ID. DE SEQ.
Nº: 556) WGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCAASGSSVSRLSMAWYRQAPGKKRELVAGISA
(DLL3) NGSTTYIDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYAYRWTTRYRY
(ID. DE SEQ.
Nº: 557) WGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCAASGSSKSFLSMAWYRQAPGKKRELVAGISA
(DLL3) DGSTSYIDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYAYRWTTRYTY
(ID. DE SEQ.
Nº: 558) WGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCAASGSSVSRLSMAWYRQAPGKKRELVAGISA
(DLL3) DGSRDYIDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYAYRWTTRYKY
DESCRIÇÃO SEQÜÊNCIA (ID. DE SEQ.
Nº: 559) WGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCAASGSSVKFLSMAWYRQAPGKKRELVAGISA
(DLL3) DGSTMYIDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYAYRWHTRYTY
(ID. DE SEQ.
Nº: 560) WGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCAASGSGVRFLSMAWYRQAPGKKRELVAGISP
(DLL3) DGSTDYIDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYAYRWTRRYTY
(ID. DE SEQ.
Nº: 561) WGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCAASGSSVRFLSMAWYRQAPGKKRELVAGISG
(DLL3) DGSTDYIDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYAYRWMTRYTY
(ID. DE SEQ.
Nº: 562) WGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCAASGSSVHFLSMAWYRQAPGKKRELVAGISR
(DLL3) DGSTDYIDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYAYRWTTRYRY
(ID. DE SEQ.
Nº: 563) WGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCAASGSSVRFLSMAWYRQAPGKKRELVAGISR
(DLL3) DGSTDYIDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYAYRWSTRYTY
(ID. DE SEQ.
Nº: 564) WGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCAASGSKVSFLSMAWYRQAPGKKRELVAGISR
(DLL3) DGSTDYIDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYAYRWTTRYTF
(ID. DE SEQ.
Nº: 565) WGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCAASGSSVSFLSMAWYRQAPGKKRELVAGISA
(DLL3) DGSTDYIDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYAYRWRTRYTY
(ID. DE SEQ.
Nº: 566) WGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCAASGSKVSFLSMAWYRQAPGKKRELVAGIST
(DLL3) DGSTDYIDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYAYRWTTRRTY
(ID. DE SEQ.
Nº: 567) WGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCAASGSRVSFLSMAWYRQAPGKKRELVAGISA
(DLL3) DGSTSYIDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYAYRWATRYTY
(ID. DE SEQ.
Nº: 568) WGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCAASGSRVSFLSMAWYRQAPGKKRELVAGISA
DESCRIÇÃO SEQÜÊNCIA
(DLL3) DGSTLYIDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYAYRWHTRYTY
(ID. DE SEQ.
Nº: 569) WGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCAASGSSVRFLSMAWYRQAPGKKRELVAGISR
(DLL3) DGSTDYIDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYAYRWGTRYTY
(ID. DE SEQ.
Nº: 570) WGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCAASYSSVSRLSMAWYRQAPGKKRELVAGISA
(DLL3) DGSTVYIDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYAYRWTTRNTY
(ID. DE SEQ.
Nº: 571) WGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCAASGSSVSFLSMAWYRQAPGKKRELVAGIST
(DLL3) DGSTDYIDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYAYRWRTRYTY
(ID. DE SEQ.
Nº: 572) WGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCAASGSSVSFLSMAWYRQAPGKKRELVAGISA
(DLL3) DGSTLYIDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYAYRWTTRYAY
(ID. DE SEQ.
Nº: 573) WGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCAASGSSVSFLSMAWYRQAPGKKRELVAGISA
(DLL3) DGRTDYIDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYAYRWRTRYTY
(ID. DE SEQ.
Nº: 574) WGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCVASGTSVSFLSMAWYRQAPGKKRELVAGISA
(DLL3) DGSTIYIDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYAYRWTTRRTY
(ID. DE SEQ.
Nº: 575) WGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCAASGSSVKFLSMAWYRQAPGKKRELVAGISA
(DLL3) DGSTLYIDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYAYRWTTRRTY
(ID. DE SEQ.
Nº: 576) WGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCAASGSSVSFLSMAWYRQAPGKKRELVAGISR
(DLL3) DGSTDYIDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYAYRWTSRYTY
(ID. DE SEQ.
Nº: 577) WGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCAASGSRVSFLSMAWYRQAPGKKRELVAGISK
(DLL3) DGSTDYIDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYAYRWTTRVTY
(ID. DE SEQ.
Nº: 578) WGQGTLVTVSS
DESCRIÇÃO SEQÜÊNCIA
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCAASGSSVSVLSMAWYRQAPGKKRELVAGISA
(DLL3) DGSTDYIGSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYAYRWTTRTTY
(ID. DE SEQ.
Nº: 579) WGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCAASGSSVSFLSMAWYRQAPGKKRELVAGISV
(DLL3) DGSTDYIDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYAYRWRTRYTY
(ID. DE SEQ.
Nº: 580) WGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCAASGSRVSFLSMAWYRQAPGKKRELVAGISA
(DLL3) DGSTGYIDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYAYRWATRYTY
(ID. DE SEQ.
Nº: 581) WGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCVASGSSVKFLSMAWYRQAPGKKRELVAGISG
(DLL3) DGSTTYIDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYAYRWTTRRTY
(ID. DE SEQ.
Nº: 582) WGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCAASGSSVRFLSMAWYRQAPGKKRELVAGIST
(DLL3) DGSTDYIDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYALRWTTRYTY
(ID. DE SEQ.
Nº: 583) WGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCAASGSSVSQLSMAWYRQAPGKKRELVAGISA
(DLL3) DGSTDYFDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYAYRWTTRGTY
(ID. DE SEQ.
Nº: 584) WGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCAASGSRVSFLSMAWYRQAPGKKRELVAGISA
(DLL3) DGSTSYIDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYAYRWRTRYTY
(ID. DE SEQ.
Nº: 585) WGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCAASKSSVSFLSMAWYRQAPGKKRELVAGISA
(DLL3) DGSTDYIDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYAYRWTTRATY
(ID. DE SEQ.
Nº: 586) WGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCAASGSSVSFLSMAWYRQAPGKKRELVAGISA
(DLL3) DGSTAYIDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYAYRWTTRRTY
(ID. DE SEQ.
Nº: 587) WGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCAASGSSVKFLSMAWYRQAPGKKRELVAGISA
(DLL3) DGSTVYIDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYAYRWPTRYTY
DESCRIÇÃO SEQÜÊNCIA (ID. DE SEQ.
Nº: 588) WGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCAASGSSVRFLSMAWYRQAPGKKRELVAGISQ
(DLL3) DGSTDYIDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYAYRWRTRYTY
(ID. DE SEQ.
Nº: 589) WGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCAASGSSVRFLSMAWYRQAPGKKRELVAGISN
(DLL3) DGSTDYIDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYAYRWKTRYTY
(ID. DE SEQ.
Nº: 590) WGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCAASGSRVSFLSMAWYRQAPGKKRELVAGISA
(DLL3) RGSTDYIDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYAYRWSTRYTY
(ID. DE SEQ.
Nº: 591) WGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCAASGSSVSFLSLAWYRQAPGKKRELVAGISA
(DLL3) DGSTDYIDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYAYRWKTRRTY
(ID. DE SEQ.
Nº: 592) WGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCAASGSSVRFLSMAWYRQAPGKKRELVAGISR
(DLL3) DGSTDYIDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYAYRWTTRRTY
(ID. DE SEQ.
Nº: 593) WGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCAASGSKVSFLSMAWYRQAPGKKRELVAGISA
(DLL3) DGSTLYIDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYAYRWTTRYRY
(ID. DE SEQ.
Nº: 594) WGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCAASGSSVSFLSMAWYRQAPGKKRELVAGISA
(DLL3) DGSTNYIDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYAYRWRTRYTY
(ID. DE SEQ.
Nº: 595) WGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCAASGSSVRFLSMAWYRQAPGKKRELVAGISA
(DLL3) DGSTVYIDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYAYRWTTRYKY
(ID. DE SEQ.
Nº: 596) WGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCAASGSKVSFLSMAWYRQAPGKKRELVAGISA
(DLL3) DGSTTYIDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYAYRWKTRYTY
(ID. DE SEQ.
Nº: 597) WGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCAASGSSVKFLSMAWYRQAPGKKRELVAGISA
DESCRIÇÃO SEQÜÊNCIA
(DLL3) DGSTDYIGSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYAYRWTTRVTY
(ID. DE SEQ.
Nº: 598) WGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCAASGSSVKFLSMAWYRQAPGKKRELVAGISR
(DLL3) DGSTDYIDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYAYRWTTRFTY
(ID. DE SEQ.
Nº: 599) WGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCAASGSRVSFLSMAWYRQAPGKKRELVAGISA
(DLL3) DGSTTYIDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYAYRWTTRFTY
(ID. DE SEQ.
Nº: 600) WGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCAASGSSVLFLSMAWYRQAPGKKRELVAGVSS
(DLL3) DGSTDYIDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYAYRWRTRYTY
(ID. DE SEQ.
Nº: 601) WGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCAASGSRVSFLSMAWYRQAPGKKRELVAGISA
(DLL3) DGHTDYIDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYAYRWTTRYTH
(ID. DE SEQ.
Nº: 602) WGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCAASGSRVSFLSMAWYRQAPGKKRELVAGISA
(DLL3) DGSTDYFDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYAYRWTRRYTY
(ID. DE SEQ.
Nº: 603) WGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCAASGSSVGFLSMAWYRQAPGKKRELVAGISA
(DLL3) DGSTVYIDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYAYRWTTRYTY
(ID. DE SEQ.
Nº: 604) WGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCAASGSSVSFMSMAWYRQAPGKKRELVAGISA
(DLL3) DGSTDYIASVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYAYRWTTRSTY
(ID. DE SEQ.
Nº: 605) WGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCAASGSSVSFLSMAWYRQAPGKKRELVAGISA
(DLL3) DGSTDYISSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYAYSWTTRYTY
(ID. DE SEQ.
Nº: 606) WGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCAASGSSVTFLSMAWYRQAPGKKRELVAGISA
(DLL3) DGSTVYIDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYAYRWTTRGTY
(ID. DE SEQ.
Nº: 607) WGQGTLVTVSS
DESCRIÇÃO SEQÜÊNCIA
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCAASGSSVRFLSMAWYRQAPGKKRELVAGISA
(DLL3) DGSTVYIDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYAYRWKTRYTY
(ID. DE SEQ.
Nº: 608) WGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCAASGSKVSFLSMAWYRQAPGKKRELVAGISA
(DLL3) DGSTTYIDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYAYRWTTRFTY
(ID. DE SEQ.
Nº: 609) WGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCAASGSKVSFMSMAWYRQAPGKKRELVAGISV
(DLL3) DGSTDYIDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYAYRWRTRYTY
(ID. DE SEQ.
Nº: 610) WGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCAASGSSVSNLSMAWYRQAPGKKRELVAGISA
(DLL3) DGSTAYIDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYAYRWTTRRTY
(ID. DE SEQ.
Nº: 611) WGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCAASNSSVSKLSMAWYRQAPGKKRELVAGISA
(DLL3) DGSTAYIDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYAYRWSTRYTY
(ID. DE SEQ.
Nº: 612) WGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCAASGSKVSFLSMAWYRQAPGKKRELVAGISA
(DLL3) DGSKDYIDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYAYRWTTRLTY
(ID. DE SEQ.
Nº: 613) WGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCVASGSQVSFLSMAWYRQAPGKKRELVAGISA
(DLL3) DGSTDYFDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYAYRWTRRYTY
(ID. DE SEQ.
Nº: 614) WGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCAASGSKVSFMSMAWYRQAPGKKRELVAGISA
(DLL3) DGSTDYIDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYAYRWTTRLTY
(ID. DE SEQ.
Nº: 615) WGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCAASGSRVSFLSMAWYRQAPGKKRELVAGISA
(DLL3) DGSTVYIDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYAYRWTRRYTY
(ID. DE SEQ.
Nº: 616) WGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCAASGSSVRFLSMAWYRQAPGKKRELVAGISA
(DLL3) DGSTVYIDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYAYRWTTRRTY
DESCRIÇÃO SEQÜÊNCIA (ID. DE SEQ.
Nº: 617) WGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCAASGSKVSFLSMAWYRQAPGKKRELVAGISA
(DLL3) RGSTDYIDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYAYQWTTRYTY
(ID. DE SEQ.
Nº: 618) WGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCAASGSSVRFLSMAWYRQAPGKKRELVAGISA
(DLL3) TGSTDYIDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYAYRWTRRYTY
(ID. DE SEQ.
Nº: 619) WGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCAASGSSVSFLSIAWYRQAPGKKRELVAGISK
(DLL3) DGSTDYIDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYAYRWTTRMTY
(ID. DE SEQ.
Nº: 620) WGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCAASGSSSSFLSMAWYRQAPGKKRELVAGISA
(DLL3) DGSTVYIDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYAYRWTTRRTY
(ID. DE SEQ.
Nº: 621) WGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCAASGSSVKFLSMAWYRQAPGKKRELVAGISP
(DLL3) DGSTDYIDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYAYRWTTRYRY
(ID. DE SEQ.
Nº: 622) WGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCAASGSSVNFLSMAWYRQAPGKKRELVAGISA
(DLL3) DGSTHYIDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYAYRWLTRYTY
(ID. DE SEQ.
Nº: 623) WGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCAASGSSVKFLSMAWYRQAPGKKRELVAGISA
(DLL3) DGSTDYILSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYAYEWTTRYTY
(ID. DE SEQ.
Nº: 624) WGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCAASGSSVSFLSMAWYRQAPGKKRELVAGISA
(DLL3) DGSTDYIHSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYAYRWRTRYTY
(ID. DE SEQ.
Nº: 625) WGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCAASGSSVRFLSMAWYRQAPGKKRELVAGISV
(DLL3) DGSTDYIDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYAYRWRTRYTY
(ID. DE SEQ.
Nº: 626) WGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCAASGSSVSFLSVAWYRQAPGKKRELVAGISR
DESCRIÇÃO SEQÜÊNCIA
(DLL3) DGSTDYIDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYAYRWRTRYTY
(ID. DE SEQ.
Nº: 627) WGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCAASGSQVSFLSMAWYRQAPGKKRELVAGISA
(DLL3) DGSTVYIDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYAYRWSTRYTY
(ID. DE SEQ.
Nº: 628) WGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCAASGTSVSFLSMAWYRQAPGKKRELVAGISA
(DLL3) DGSTDYIRSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYAYRWTTRLTY
(ID. DE SEQ.
Nº: 629) WGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCAASGSRVSFLSMAWYRQAPGKKRELVAGISA
(DLL3) DGSTMYIDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYAYRWTTRLTY
(ID. DE SEQ.
Nº: 630) WGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCAASGSSVKFLSMAWYRQAPGKKRELVAGIST
(DLL3) DGSTDYIDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYAYKWTTRYTY
(ID. DE SEQ.
Nº: 631) WGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCAASGSSVSFLSSAWYRQAPGKKRELVAGISA
(DLL3) DGSTLYIDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYAYRWTTRSTY
(ID. DE SEQ.
Nº: 632) WGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCAASGSSVKFLSMAWYRQAPGKKRELVAGISA
(DLL3) DGSTDYIDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYAYRWRTRYTY
(ID. DE SEQ.
Nº: 633) WGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCAASGSSVSFLSMAWYRQAPGKKRELVAGISA
(DLL3) TGSTDYIDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYAYRWSTRYTY
(ID. DE SEQ.
Nº: 634) WGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCAASGSTVSFLSMAWYRQAPGKKRELVAGISH
(DLL3) DGSTDYIDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYAYRWTTRYTY
(ID. DE SEQ.
Nº: 635) WGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCAASGSSVQFLSMAWYRQAPGKKRELVAGISY
(DLL3) DGSTDYIDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYAYRWRTRYTY
(ID. DE SEQ.
Nº: 636) WGQGTLVTVSS
DESCRIÇÃO SEQÜÊNCIA
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCAASRSSVSFLSMAWYRQAPGKKRELVAGIST
(DLL3) DGSTDYIDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYAYRWLTRYTY
(ID. DE SEQ.
Nº: 637) WGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCAASGSKVSFLSMAWYRQAPGKKRELVAGISA
(DLL3) DGSTAYIDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYAYRWRTRYTY
(ID. DE SEQ.
Nº: 638) WGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCAASGSRVSFLSMAWYRQAPGKKRELVAGISA
(DLL3) DGSTDYIESVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYAYRWTTRYTY
(ID. DE SEQ.
Nº: 639) WGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCAASGSSVSFLSMAWYRQAPGKKRELVAGISI
(DLL3) DGSTDYIKSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYAYRWTTRYRY
(ID. DE SEQ.
Nº: 640) WGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCAASGSKVSFLSMAWYRQAPGKKRELVAGISA
(DLL3) DGSKDYIDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYAYRWTTRYTY
(ID. DE SEQ.
Nº: 641) WGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCAASGSSVRFLSMAWYRQAPGKKRELVAGISA
(DLL3) DGSTVYIDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYAYRWPTRYTY
(ID. DE SEQ.
Nº: 642) WGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCAASGSSVKFLSMAWYRQAPGKKRELVAGISR
(DLL3) DGSTDYIDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYAYRWTTRHTY
(ID. DE SEQ.
Nº: 643) WGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCAASGSSVKFLSMAWYRQAPGKKRELVAGISA
(DLL3) DGSTDYIHSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYAYRWTRRYTY
(ID. DE SEQ.
Nº: 644) WGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCAASGSSVSILSMAWYRQAPGKKRELVAGISA
(DLL3) DGSTIYIDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYAYRWHTRYTY
(ID. DE SEQ.
Nº: 645) WGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCAASGSSVSFLSVAWYRQAPGKKRELVAGISA
DESCRIÇÃO SEQÜÊNCIA
(DLL3) NGSTDYIDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYAYRWTNRYTY
(ID. DE SEQ.
Nº: 646) WGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCAASGSSVRFLSMAWYRQAPGKKRELVAGIST
(DLL3) DGSTDYIDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYAYRWTTRYRY
(ID. DE SEQ.
Nº: 647) WGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCAASGSRVSFLSMAWYRQAPGKKRELVAGISY
(DLL3) DGSTDYIDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYAYRWTTRRTY
(ID. DE SEQ.
Nº: 648) WGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCAASGHSVSFLSMAWYRQAPGKKRELVAGISA
(DLL3) DGSTDYIASVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYAYRWSTRYTY
(ID. DE SEQ.
Nº: 649) WGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCAASGSSVRFLSMAWYRQAPGKKRELVAGISA
(DLL3) DGSTDYIGSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYAYRWSTRYTY
(ID. DE SEQ.
Nº: 650) WGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCAASGSSVSFLSMAWYRQAPGKKRELVAGISA
(DLL3) NGSTDYYDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYAYRWRTRYTY
(ID. DE SEQ.
Nº: 651) WGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCAASGSRVSFLSMAWYRQAPGKKRELVAGISA
(DLL3) DGSTSYIDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYAYRWTTRYTY
(ID. DE SEQ.
Nº: 652) WGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCAASGSSVKFLSMAWYRQAPGKKRELVAGVSA
(DLL3) DGSTDYIDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYAYEWTTRYTY
(ID. DE SEQ.
Nº: 653) WGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCAASGSSVSRLSMAWYRQAPGKKRELVAGISA
(DLL3) RGSTDYIDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYAYRWTTRSTY
(ID. DE SEQ.
Nº: 654) WGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCAASGRSVSFLSMAWYRQAPGKKRELVAGISA
(DLL3) DGSTIYIDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYAYRWTTRYTY
(ID. DE SEQ.
Nº: 655) WGQGTLVTVSS
DESCRIÇÃO SEQÜÊNCIA
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCAASGRSVSFLSMAWYRQAPGKKRELVAGISA
(DLL3) NGSTDYIDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYAYRWSTRYTY
(ID. DE SEQ.
Nº: 656) WGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCAASGSSVKFLSMAWYRQAPGKKRELVAGISA
(DLL3) DGSTDYVDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYAYRWSTRYTY
(ID. DE SEQ.
Nº: 657) WGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCAASGSSVSKLSMAWYRQAPGKKRELVAGISA
(DLL3) DGSTDYRDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYAYRWTYRYTY
(ID. DE SEQ.
Nº: 658) WGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCAASGSSVSRLSMAWYRQAPGKKRELVAGISV
(DLL3) DGSTDYIDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYAYRWTTRLTY
(ID. DE SEQ.
Nº: 659) WGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCAASGSSVKFLSLAWYRQAPGKKRELVAGISA
(DLL3) DGSTDYILSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYAYEWTTRYTY
(ID. DE SEQ.
Nº: 660) WGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCAASGSSVSRLSLAWYRQAPGKKRELVAGISV
(DLL3) DGSTDYIDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYAYRWTTRLTY
(ID. DE SEQ.
Nº: 661) WGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCVASGTSSSINAMGWYRRAPGKQRELVAGISS
(DLL3) DGSKVFNESVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYYFRPAAGSPM
(ID. DE SEQ.
Nº: 662) RYWGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCVASGTTSSINAIGWYRRAPGKQRELVAGISS
(DLL3) DGSEVYTDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYYFRTVDGSPL
(ID. DE SEQ.
Nº: 663) RYWGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCVASGSTSSINAMAWYRRAPGKQRELVAGISS
(DLL3) DDSNVYYESVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYYFRTVSGSSK
(ID. DE SEQ.
Nº: 664) RYWGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCVASGQTYRVNAFGWYRRAPGKQRELVAGISS
(DLL3) DGSKVYADSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYYFSAGSGTEM
DESCRIÇÃO SEQÜÊNCIA (ID. DE SEQ.
Nº: 665) SYWGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCVASGSTSSINAMAWYRRAPGKQRELVAGISS
(DLL3) DESTLYVDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYYFGSLSGSST
(ID. DE SEQ.
Nº: 666) TYWGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCVASGSASLTNATGWYRRAPGKQRELVAGISS
(DLL3) DDSKVYSDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYYFGSVSGSWT
(ID. DE SEQ.
Nº: 667) RYWGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCVASGYPSLNNAMGWYRRAPGKQRELVAGISS
(DLL3) DGSQVYGASVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYYFRLVSGSSM
(ID. DE SEQ.
Nº: 668) SYWGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCVASGSSSTINAIGWYRRAPGKQRELVAGISS
(DLL3) DGSKVYADSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYYFRTGSGTSK
(ID. DE SEQ.
Nº: 669) SYWGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCVASGSTSYINAMGWYRRAPGKQRELVAGISS
(DLL3) DGSNMYADSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYYFSNMSGTTR
(ID. DE SEQ.
Nº: 670) RYWGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCVASGSTSSVNALGWYRRAPGKQRELVAGISS
(DLL3) DGSKVYTDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYYFRTVPGSAM
(ID. DE SEQ.
Nº: 671) GYWGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCVASGSTSLSNAVGWYRRAPGKQRELVAGISS
(DLL3) DGSKVSAESVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYYFRAESGSSM
(ID. DE SEQ.
Nº: 672) GYWGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCVASGSTSSTNAIGWYRRAPGKQRELVAGISS
(DLL3) DGSKVYDDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYYFRTLYGSSR
(ID. DE SEQ.
Nº: 673) SYWGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCVASGLTSTINAMGWYRRAPGKQRELVAGISS
(DLL3) DGSKVYDDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYYFSPFSGSDT
(ID. DE SEQ.
Nº: 674) GYWGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCVASGVSPSKNAIGWYRRAPGKQRELVAGISS
DESCRIÇÃO SEQÜÊNCIA
(DLL3) DGSAVYVGSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYYFSTFSGSSI
(ID. DE SEQ.
Nº: 675) SYWGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCVASGSTSSINAVGWYRRAPGKQRELVAGISS
(DLL3) DGSYVYSESVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYYFRTLAGSEM
(ID. DE SEQ.
Nº: 676) RYWGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCVASGSTTMNNAMAWYRRAPGKQRELVAGISS
(DLL3) DSSHVYADSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYYFRTVSGSGV
(ID. DE SEQ.
Nº: 677) RYWGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCVASGSTSKINAIGWYRRAPGKQRELVAGISS
(DLL3) DSSIVYTDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYYFRPGAGHSN
(ID. DE SEQ.
Nº: 678) SYWGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCVASGQTTALNAMGWYRRAPGKQRELVAGISS
(DLL3) DGSEVNTDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYYFRRASGTAM
(ID. DE SEQ.
Nº: 679) SYWGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCVASGATSSINAIGWYRRAPGKQRELVAGISS
(DLL3) DGSKLSSDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYYFTSASGTDL
(ID. DE SEQ.
Nº: 680) SYWGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCVASGSTSTINAMGWYRRAPGKQRELVAGISS
(DLL3) DNSKVYADSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYYFRSANGSSK
(ID. DE SEQ.
Nº: 681) RYWGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCVASGSTSSINAMGWYRRAPGKQRELVAGISS
(DLL3) DGSRVYFDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYYFKTIAGAGM
(ID. DE SEQ.
Nº: 682) RYWGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCVASGSTSLVNAMGWYRRAPGKQRELVAGISS
(DLL3) DGSLVYAESVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYYFRYGSGSSL
(ID. DE SEQ.
Nº: 683) SYWGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCVASGSTSLNNAIGWYRRAPGKQRELVAGISS
(DLL3) DGSVVYVDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYYFRTVPGASM
(ID. DE SEQ.
Nº: 684) KYWGQGTLVTVSS
DESCRIÇÃO SEQÜÊNCIA
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCVASGSTSPVNAMAWYRRAPGKQRELVAGISS
(DLL3) DGSKVYVDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYYFRTVDGSAI
(ID. DE SEQ.
Nº: 685) SYWGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCVASGTTSSMNAIGWYRRAPGKQRELVAGISS
(DLL3) DGSKLYDESVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYYFRTVKGSGG
(ID. DE SEQ.
Nº: 686) SYWGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCVASGETSSINAMAWYRRAPGKQRELVAGISS
(DLL3) DYSKLYADSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYYFRTVSGSSR
(ID. DE SEQ.
Nº: 687) GYWGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCVASGSTSTINAIGWYRRAPGKQRELVAGISS
(DLL3) DSSKVYTESVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYYFRPGPGSQM
(ID. DE SEQ.
Nº: 688) AYWGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCVASGSTYSMNAMGWYRRAPGKQRELVAGISS
(DLL3) DGSQVYVDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYYFRTVAGSAS
(ID. DE SEQ.
Nº: 689) GYWGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCVASGSPSSINAYGWYRRAPGKQRELVAGISS
(DLL3) DGSKVYSDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYYFRTVSGSSY
(ID. DE SEQ.
Nº: 690) SYWGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCVASGSTSTINAIGWYRRAPGKQRELVAGISS
(DLL3) DGSKVYVDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYYFINLKGSSM
(ID. DE SEQ.
Nº: 691) AYWGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCVASGSTSSINAIGWYRRAPGKQRELVAGISS
(DLL3) DGSKVYADSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYYFRMVTGSYG
(ID. DE SEQ.
Nº: 692) GYWGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCVASGSISSINAMGWYRRAPGKQRELVAGISS
(DLL3) DGSSVYADSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYYFKSSYGLPM
(ID. DE SEQ.
Nº: 693) RYWGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCVASGSTQVNNAMAWYRRAPGKQRELVAGISS
(DLL3) DGSQVYYGSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYYFKTVSGQSL
DESCRIÇÃO SEQÜÊNCIA (ID. DE SEQ.
Nº: 694) RYWGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCVASGSTASFNAMAWYRRAPGKQRELVAGISS
(DLL3) DGSKVYTDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYYFRTVTGRAA
(ID. DE SEQ.
Nº: 695) RYWGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCVASGSPLSINAIGWYRRAPGKQRELVAGISS
(DLL3) DGSKVSADSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYYFGPAIGASR
(ID. DE SEQ.
Nº: 696) TYWGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCVASGSTTFINAIGWYRRAPGKQRELVAGISS
(DLL3) DGSKVYEDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYYFRTVSGAPK
(ID. DE SEQ.
Nº: 697) SYWGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCVASGSTSSINAIGWYRRAPGKQRELVAGISS
(DLL3) DRSKVYADSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYYFHTVSGSSM
(ID. DE SEQ.
Nº: 698) SYWGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCVASGETDTINAVGWYRRAPGKQRELVAGISS
(DLL3) DGSKVYAESVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYYFRRLEGYSN
(ID. DE SEQ.
Nº: 699) RYWGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCVASGSTSPINAIGWYRRAPGKQRELVAGISS
(DLL3) DGSVVTTESVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYYFRTGSGSSM
(ID. DE SEQ.
Nº: 700) GYWGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCVASGSITSSNAMGWYRRAPGKQRELVAGISS
(DLL3) DGSHVHQESVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYYFTTVTGSSM
(ID. DE SEQ.
Nº: 701) SYWGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCAASRYSVSNLSMAWYRQAPGKKRELVAGISA
(DLL3) DGSTVYVESVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYAYYWTERRPY
(ID. DE SEQ.
Nº: 702) WGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGDSLTLSCAASMSTVSVLSMAWYRQAPGKKRELVAGISS
(DLL3) DGSTVYIDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAIYYCYAYSWDDAHPY
(ID. DE SEQ.
Nº: 703) WGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCAASDSYVSLLSMAWYRQAPGKKRELVAGISV
DESCRIÇÃO SEQÜÊNCIA (DLL3) DGSTHYVASVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYAYRWMTRLTY (ID. DE SEQ. Nº: 704) WGQGTLVTVSS Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCAASDSAVSVLSIAWYRQAPGKKRELVAGIST (DLL3) DGSKHYIDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYAYDWADAQPY
WGQGTLVTVSS (ID. DE SEQ. Nº: 705) Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCAASHSSVTSLSLAWYRQAPGKKRELVAGISY (DLL3) DGSKYYAESVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYAYSWTDRLPY (ID. DE SEQ. Nº: 706) WGQGTLVTVSS Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCAASDSVVKFLSMAWYRQAPGKKRELVAGISA (DLL3) NGSRTYMESVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYAYRWATRLPY (ID. DE SEQ. Nº: 707) WGQGTLVTVSS Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCAASDPSVWNLSMAWYRQAPGKKRELVAGISP (DLL3) DGSTDYVDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYAYKWSNRLPY (ID. DE SEQ. Nº: 708) WGQGTLVTVSS Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCAASGTSVMLLSLAWYRQAPGKKRELVAGISP (DLL3) NGSAVYTESVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYAYGWKTRQPY (ID. DE SEQ. Nº: 709) WGQGTLVTVSS Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCAASSSPVSNLSLAWYRQAPGKKRELVAGISP (DLL3) DGSTAYMESVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYAYRWPNRRGY (ID. DE SEQ. Nº: 710) WGQGTLVTVSS Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCAASWRSVLLLSVAWYRQAPGKKRELVAGISN (DLL3) DGSTDYIDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYAYDWTTRQRY (ID. DE SEQ. Nº: 711) WGQGTLVTVSS Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCAASSSSVQYLSMAWYRQAPGKKRELVAGIST (DLL3) DGSAVYFDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYAYNWSYAQPY (ID. DE SEQ. Nº: 712) WGQGTLVTVSS Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCAASGTSVSLLSLAWYRQAPGKKRELVAGIST (DLL3) GGSTHYIESVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYAYNWTDSLQY
DESCRIÇÃO SEQÜÊNCIA (ID. DE SEQ.
Nº: 713) WGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCAASLSSVSNLSIAWYRQAPGKKRELVAGIST
(DLL3) DGSTVYIDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYAYSWTTSLPY
(ID. DE SEQ.
Nº: 714) WGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCAASMYSVSFLSMAWYRQAPGKKRELVAGISN
(DLL3) EGSTYYMDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYAYKWRSRSTY
(ID. DE SEQ.
Nº: 715) WGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCAASKSSVSHLSLAWYRQAPGKKRELVAGISA
(DLL3) DGSHVYTNSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYAYSQTTRDPY
(ID. DE SEQ.
Nº: 716) WGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCAASYTSVLDLSIAWYRQAPGKKRELVAGISD
(DLL3) DGSRYYTDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYAYRWTARDTY
(ID. DE SEQ.
Nº: 717) WGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCAASMSDVSFLSMAWYRQAPGKKRELVAGISA
(DLL3) EGSTLYMESVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYAYRWTSRLSY
(ID. DE SEQ.
Nº: 718) WGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCAASESSVSFLSSAWYRQAPGKKRELVAGIST
(DLL3) DGSTVYIDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYAYSWTTRSRY
(ID. DE SEQ.
Nº: 719) WGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCAASGDSVSLLSMAWYRQAPGKKRELVAGISA
(DLL3) NGSTSYIDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYAYNWTSRYRY
(ID. DE SEQ.
Nº: 720) WGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCAASGSDVWYLSLAWYRQAPGKKRELVAGISD
(DLL3) DGSRHYIESVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYAYSWKTRFPY
(ID. DE SEQ.
Nº: 721) WGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCAASKSAVAFLSIAWYRQAPGKKRELVAGISP
(DLL3) DGSTVYIESVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYAYSWTTRYPY
(ID. DE SEQ.
Nº: 722) WGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCAASFSAVAYLSMAWYRQAPGKKRELVAGISD
DESCRIÇÃO SEQÜÊNCIA
(DLL3) DGSTVYVDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYAYEWTNALPY
(ID. DE SEQ.
Nº: 723) WGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCAASVYSVYDLSTAWYRQAPGKKRELVAGISD
(DLL3) DGSTVYFDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYAYSWITRSPY
(ID. DE SEQ.
Nº: 724) WGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCAASGDSVSFLSMAWYRQAPGKKRELVAGISD
(DLL3) EGSTVYIGSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYAYSWTTRRQY
(ID. DE SEQ.
Nº: 725) WGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCAASSSSVSLLSLAWYRQAPGKKRELVAGISD
(DLL3) DGSIVYMDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYAYSWITRSPY
(ID. DE SEQ.
Nº: 726) WGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCAASADSVSFLSIAWYRQAPGKKRELVAGISD
(DLL3) DGSKHYFDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYAYRWEESRQY
(ID. DE SEQ.
Nº: 727) WGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCAASASSVTLLSIAWYRQAPGKKRELVAGIST
(DLL3) DGSTDYLHSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYAYTWTTRLPY
(ID. DE SEQ.
Nº: 728) WGQGTLVTVTS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCAASADSVSFLSIAWYRQAPGKKRELVAGISD
(DLL3) DGSKHYFDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYAYRWEESRQY
(ID. DE SEQ.
Nº: 729) WGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCAASGTSVWLLSMAWYRQAPGKKRELVAGISY
(DLL3) DGSTVYVESVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYAYSWTTRQPY
(ID. DE SEQ.
Nº: 730) WGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCAASGSSVSILSIAWYRQAPGKKRELVAGISD
(DLL3) DGSTVYIDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYAYVWGTRLPY
(ID. DE SEQ.
Nº: 731) WGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCAASGTAVSNLSIAWYRQAPGKKRELVAGISD
(DLL3) DGSTVYVDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYAYEWTNALPY
(ID. DE SEQ.
Nº: 732) WGQGTLVTVSS
DESCRIÇÃO SEQÜÊNCIA
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCAASGSAVSMLSLAWYRQAPGKKRELVAGISD
(DLL3) DGSQVYIDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYAYRWEDALTY
(ID. DE SEQ.
Nº: 733) WGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCAASGMTVFFLSMAWYRQAPGKKRELVAGISV
(DLL3) DGSTVYSDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYAYSWTTRYPY
(ID. DE SEQ.
Nº: 734) WGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCAASQYSVTFLSVAWYRQAPGKKRELVAGISD
(DLL3) DGSNVYIDSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYAYSWIDSLRY
(ID. DE SEQ.
Nº: 735) WGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCAASGETVSFLSLAWYRQAPGKKRELVAGIST
(DLL3) DGSTVYFVSVKGRFTISRDNAKNSVYLQMNSLRAEDTAVYYCYAYSWTTPRAY
(ID. DE SEQ.
Nº: 736) WGQGTLVTVSS
Anti-alvo exemplar QVQLQESGGGLVQAGGSLRLSCAASGSIAYIYTMDWYRQAPGKQRELVATSTR
(EGFR) DGNVDYAESVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCNADLRTAVDLI (ID. DE SEQ.
Nº: 737) RANYWGQGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar QVQLQESGGGLVQAGDSLRLSCVVSGRTDSWYVMGWFRQAPGKDREFVAGVSW
(EGFR) SYGNTYYADSVKGRFTASRDNAKNTAYLQMNSLNAEDTAVYYCAARVSREVIP (ID. DE SEQ.
Nº: 738) TRWDLYNYWGQGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar QVQLQESGGGSVQPGGSLRVSCVVSRTIISINAMTWYHQAPGKRRELVAIITS
(EGFR) GGETNYADSVKGRFTISRDNAKNTAYLQMNNLKPEDTGVYYCNVVPPLGSWGQ (ID. DE SEQ.
Nº: 739) GTQVTVSS
Anti-alvo exemplar QVQLQESGGGRVQAGGSLRLSCSASARTLRLYAVGWFRQAPGKEREFVAGIGR
(EGFR) SERTYYTDSVKGRFTLSRDNAKNTVFLEMNDLEPEDTAVYFCALTFQTTDMVD (ID. DE SEQ.
Nº: 740) VPTTQHEYDYWGRGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar QVQLQESGGGLVQAGGSLRLSCAASGSIAYIYTMDWYRQAPGKQRELVATSTH
(EGFR) DGNTDYADSVKGRFTISRDNVKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCNADLRTAVDLI (ID. DE SEQ.
Nº: 741) RANYWGQGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar QVQLQESGGGLVQPGGSLRLSCAASGSIAYIYTMDWYRQAPGKQRELVATSTR
(EGFR) DGNTDYADSVKGRFTISRDNAKDTVYLQMNSLKPEDTAVYYCNADLRTAVDLI DESCRIÇÃO SEQÜÊNCIA (ID. DE SEQ.
Nº: 742) RANYWGQGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar QVQLQESGGGLVQAGGSLTLSCAASGRYQMAWFRQAPEKEREFVGTISSGDST
(EGFR) WYTNSVKGRFAISRDSARNTVYLQMNDLKPEDTAIYYCAAALYYRDSRRAADY (ID. DE SEQ.
Nº: 743) PYWGQGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar QVQLQESGGGRVQAGESLRLSCSTSTRTLKLYAVGWFRQAPGKERDFVAGIGR
(EGFR) SERIYYIDSVKGRFTLSRDNAKNTVFLEMNDLEPEDTAVYFCAATFQTSDNVG (ID. DE SEQ.
Nº: 744) VPTVQHEYDYWGQGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar QVQLQESGGGLVQAGGSLRLSCAASGSIAYIYTMDWYRQAPGKQRELVATSTH
(EGFR) DGNTDYADSVKGRFTISRDNAKNTVTLQMNSLKPEDTAVYYCNADLRTAVDLI (ID. DE SEQ.
Nº: 745) RANYWGQGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar QVQLQESGGGLVQAGGSLRLSCAASGSIAYIYTMDWYRQAPGKQRELVATFTR
(EGFR) DGNTDYADSVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCNTDLRTAVDLI (ID. DE SEQ.
Nº: 746) RANYWGQGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar QVQLQESGGGLVQAGGSLRLSCAASGSIAYIYTMDWYRQAPGKQRELVATSTH
(EGFR) DGNTDYADSLKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCNADLRTAVDLI (ID. DE SEQ.
Nº: 747) RANYWGQGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar QVQLQESGGGSVQAGGSLRLSCAASGRYQMAWFRQAPEKEREFVGTISSGDST
(EGFR) WYTNSLKGRFAISRDSARDTVYLQMNDLKPEDTAVYYCAAALYYRDSRRAADY (ID. DE SEQ.
Nº: 748) PYWGQGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar QVQLQESGGGLVQTGGSLRLSCAVSGSIVTINAMTWYRQAPGKRRELVAIITS
(EGFR) GGETNYADSVKGRFTISRDNAKNTAHLQMNSLNPEDTGVYYCNVVPPLGSWGQ (ID. DE SEQ.
Nº: 749) GTQVTVSS
Anti-alvo exemplar QVQLQESGGGLVQTGGSLRLSCAVSRSIVSIKSMTWYRQAPGKRRELVALITS
(EGFR) GGETNYSDSVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTGVYYCNVVPPLGSWGQ (ID. DE SEQ.
Nº: 750) GTQVTVSS
Anti-alvo exemplar QVQLQESGGGLVETGGSLRLSCAGSGSTFRHHAMAWFRQTPGKEREFVSAIND
(EGFR) HGDRTKYLDSVRGRFTISRDNTDNMVYLQMTDLRPEDTANYSCAAGPLVDYLE (ID. DE SEQ.
Nº: 751) TTPLVYTYWGHGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar QVQLQESGGGLVQAGGSLRLSCAASGSIAYIYTMDWYRQAPGKQRELVATSTH
DESCRIÇÃO SEQÜÊNCIA (EGFR) DGNTDYADSVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCNADLRTAVDLI (ID. DE SEQ.
Nº: 752) RANYWGQGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar QVQLQESGGGSVQAGGSLTLSCAASGSIAYIYTMDWYRQAPGKQRELVATSTH
(EGFR) DGNTDYADSVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCNADLRTAVDLI (ID. DE SEQ.
Nº: 753) RANYWGQGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar QVQLQESGGGLVQPGGSLRLSCTASVSIFSVNAVDWYRQSPGKERELVAIMTS
(EGFR) DGSTNYGDSVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNNLKPEDTAVYYCNTVPPRYWGQG (ID. DE SEQ.
Nº: 754) TQVTVSS
Anti-alvo exemplar QVQLQESGGGLVQPGGSLRLSCAASGSIAYIYTMDWYRQAPGKQRELVATSTR
(EGFR) DGNIDYADSVKGRFTISRDSAKNTVYLQMSSLKPEDTAVYYCNADLRTAVDLI (ID. DE SEQ.
Nº: 755) RANYWGQGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar QVQLQESGGGLVQAGGSLTLSCAASGRYQLAWFRQAPEKVREFVGTISSGDST
(EGFR) WYTNSVKGRFAISRDSARNTVYLQMNDLKPEDTAVYYCAAALYYRDSRRAADY (ID. DE SEQ.
Nº: 756) PYWGQGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar QVQLQESGGGSVQAGGSLRLSCAASGRYHMAWFRQAPEKEREFVGTISSGDST
(EGFR) WYTNSVKGRFAISRDSARNTAYLQMNDLKPEDTAVYYCAAALYYGDSRRAADY (ID. DE SEQ.
Nº: 757) PYWGQGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar QVQLQESGGGSVQAGGSLRLSCAASGSIAYIYTMDWYRQAPGKQRELVATSTH
(EGFR) DGNTDYTDSVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCNADLRTAVDLI (ID. DE SEQ.
Nº: 758) RANYWGQGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar QVQLQESGGGLVQAGGSLRLSCAASGSIAYIYTMDWYRQTPGKQRELVATSTR
(EGFR) DANTDYAGSVKGRFTISRDNAKDTVYLQMNSLKPEDTAVYYCHADLRTAVDLI (ID. DE SEQ.
Nº: 759) RANYWGQGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar QVQLQESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRYNMAWFRQAPEKEREFVGTITSADST
(EGFR) WYTNSVKGRFAITQDSARNTVYLQMNDLKPEDTAVYYCAAALYYGDSRRAADY (ID. DE SEQ.
Nº: 760) PYWGQGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar QVQLQESGGGLVQPGGSLRLSCAASGRYQMAWFRQAPEKEREFVGTISSGDST
(EGFR) WYTNSVKGRFAISRDSARTTVYLQMNDLKPEDTAVYYCAAALYYRDSWRAADY (ID. DE SEQ.
Nº: 761) PYWGQGTQVTVSS
DESCRIÇÃO SEQÜÊNCIA
Anti-alvo exemplar QVQLQESGGGLVQPGESLRLSCAATGRYHLAWFRQAPEKEREFVGTITSADST
(EGFR) WYTNSVKGRFAITRDSARNTVYLQMNDLKPEDTAVYYCAAALYYGDSRRAADY (ID. DE SEQ.
Nº: 762) PYWGQGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar QVQLQESGGGLVQAGGSLKLSCADSGRSFSNYIMGWFRQAPGKEREFVAGLGW
(EGFR) SPGNTYYADSVKGRFTISRDNAKNMVYLQMNSLNPEDTAVYYCAARRGDVIYT (ID. DE SEQ.
Nº: 763) TPWNYVYWGQGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar QVQLQESGGGLVQAGGSLRLSCAASGSIAYIYTMDWYRQAPGKQRELVATSTH
(EGFR) DGNTDYADSVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCNADLRTPVDLI (ID. DE SEQ.
Nº: 764) RANYWGQGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar QVQLQESGGGSVQAGGSLRLSCAAPGRYQMAWFRQAPEKEREFVGTISSGDST
(EGFR) WYTNSVKGRFAISRDSARNTVYLQMNDLKSEDTAVYYCAAALYYRDSRRAIDY (ID. DE SEQ.
Nº: 765) PYWGQGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar QVQLQESGGGSVQAGGSLRLSCAASGLTFSSYAMAWFRQAPGKQRELVARITS
(EGFR) GGTTDYADSVKGRFTISRDNAKNTMYLQMNSLKPEDTAVYYCAADLTYRNLLL (ID. DE SEQ.
Nº: 766) KLPHYWGQGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar QVQLQESGGGLVQAGGSLRLSCAASGNIAYIYTMDWYRQAPGKQRELVATSTH
(EGFR) DGSTDYADSVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCNADLRTPVDLI (ID. DE SEQ.
Nº: 767) RANYWGQGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar QVQLQESGGGLVQPGGSLRLSCAASGSIAYIYTMDWYRQAPGKQRELVATSTW
(EGFR) DGNTDYADSVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCNADLRTAVDLI (ID. DE SEQ.
Nº: 768) RANYWGQGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar QVQLQESGGGLVQAGGSLRLSCAASGSIAYIYTMDWYRQAPGKQRELVATSTH
(EGFR) DGNTDYADSVKGRFTISRDNAKNTVYLQMSSLKPDDTAVYYCNADLRTAVDLI (ID. DE SEQ.
Nº: 769) RANYWGQGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar QVQLQESGGGLVQAGESLSLSCAASGNDFVITDMHWYRQAPGKQREWVATITR
(EGFR) FATTNYADSVKGRFTISRDNAKNTWYLQMNSLKPDDTAVYYCKAIGLRGVPDV (ID. DE SEQ.
Nº: 770) NRQFEVWGQGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar QVQLQESGGGLVQAGGSLRLSCAASGAIAYIYGMGWYRQAPGNQRELVAAISS
(EGFR) GGSTDYADSVKGRFTISRDNAKNTVYLQMSSLKPEDTAVYYCNADVRTSRNLV DESCRIÇÃO SEQÜÊNCIA (ID. DE SEQ.
Nº: 771) RSDYWGQGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar QVQLQESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRYHTAWFRQAPEKEREFVGTISSGDST
(EGFR) WYTNSVKGRFAISRDSARNTVYLQMNDLKPEDTAVYYCAAALYYGDSRRAGDY (ID. DE SEQ.
Nº: 772) PYWGQGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar QVQLQESGGGLVQAGGSLRLSCAASGNIAYIYTMNWYRQAPGKQRELVATSTH
(EGFR) AGNTDYADSVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCNVDLRTAVDLI (ID. DE SEQ.
Nº: 773) RANYWGQGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar QVQLQESGGGLVQPGGSLRLSCAASGNIAYIYTMGWYRQAPGKQRELVATSTH
(EGFR) DGNSDYADSVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNTLKPDDTAVYYCNADLRTPVDRI (ID. DE SEQ.
Nº: 774) RGNFWGQGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLLESGGGLVQPGGSLTLSCAASGSIAYIYTMDWYRQAPGKQRELVATSTR
(EGFR) DGNVDYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCNADLRTAVDLI (ID. DE SEQ.
Nº: 775) RANYWGLGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLLESGGGLVQPGGSLTLSCAASGRTDSWYVMGWFRQAPGKDREFVAGVSW
(EGFR) SYGNTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAARVSREVIP (ID. DE SEQ.
Nº: 776) TRWDLYNYWGLGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLLESGGGLVQPGGSLTLSCAASARTLRLYAVGWFRQAPGKEREFVAGIGR
(EGFR) SERTYYTDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCALTFQTTDMVD (ID. DE SEQ.
Nº: 777) VPTTQHEYDYWGLGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLLESGGGLVQPGGSLTLSCAASGSIVTINAMTWYRQAPGKRRELVAIITS
(EGFR) GGETNYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCNVVPPLGSWGL (ID. DE SEQ.
Nº: 778) GTQVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLLESGGGLVQPGGSLTLSCAASGRYHMAWFRQAPGKEREFVGTISSGDST
(EGFR) WYTNSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAAALYYGDSRRAADY (ID. DE SEQ.
Nº: 779) PYWGLGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLLESGGGLVQPGGSLTLSCAASGSTFRHHAMAWFRQTPGKEREFVSAIND
(EGFR) HGDRTKYLDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAAGPLVDYLE (ID. DE SEQ.
Nº: 780) TTPLVYTYWGLGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLLESGGGLVQPGGSLTLSCAASGRSFSNYIMGWFRQAPGKEREFVAGLGW
DESCRIÇÃO SEQÜÊNCIA (EGFR) SPGNTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAARRGDVIYT (ID. DE SEQ.
Nº: 781) TPWNYVYWGLGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLLESGGGLVQPGGSLTLSCAASGLTFSSYAMAWFRQAPGKQRELVARITS
(EGFR) GGTTDYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAADLTYRNLLL (ID. DE SEQ.
Nº: 782) KLPHYWGLGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLLESGGGLVQPGGSLTLSCAASVSIFSVNAVDWYRQSPGKERELVAIMTS
(EGFR) DGSTNYDDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCNTVPPRYWGLG (ID. DE SEQ.
Nº: 783) TQVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLLESGGGLVQPGGSLTLSCAASGNDFVITDMHWYRQAPGKQREWVATITR
(EGFR) FATTNYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCKAIGLRGVPDV (ID. DE SEQ.
Nº: 784) NRQFEVWGLGTQVTVSS
Anti-alvo exemplar EVQLLESGGGLVQPGGSLTLSCAASGAIAYIYGMGWYRQAPGKQRELVAAISS
(EGFR) GGSTDYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCNADVRTSRNLV (ID. DE SEQ.
Nº: 785) RSDYWGLGTQVTVSS
ProTriTAC de EGFR EVQLVESGGGLVQPGNSLRLSCAASGFTFSKFGMSWVRQGGGGGLDGNEEPGG exemplar que contém LEWVSSISGSGRDTLYADSVKGRFTISRDNAKTTLYLQMNSLRPEDTAVYYCT seqüência de ligante IGGSLSVSSQGTLVTVSS GGGGKPLGLQARVVGGGGT
L001 (identificada QTVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCASSTGAVTSGNYPNWVQQKPGQAPRGLIGGT por resíduos em KFLVPGTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPEDEAEYYCTLWYSNRWVFGGGTKL negrito e itálico) e TVLGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFNKYAIN seqüência de WVRQAPGKGLEWVARIRSKYNNYATYYADQVKDRFTISRDDSKNTAYLQMNNL mascaramento M027 KTEDTAVYYCVRHANFGNSYISYWAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGSEVQLLES
(identificada por GGGLVQPGGSLTLSCAASGRTDSWYVMGWFRQAPGKDREFVAGVSWSYGNTYY resíduos que estão em ADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAARVSREVIPTRWDLYN negrito e YWGLGTQVTVSSHHHHHH sublinhados)
(ID. DE SEQ.
Nº 786)
ProTriTAC de EGFR EVQLVESGGGLVQPGNSLRLSCAASGFTFSKFGMSWVRQGGGGGLDGNEEPGG
DESCRIÇÃO SEQÜÊNCIA exemplar que contém LEWVSSISGSGRDTLYADSVKGRFTISRDNAKTTLYLQMNSLRPEDTAVYYCT seqüência de ligante IGGSLSVSSQGTLVTVSSGGGGPQASTGRSGGGGGGT
L040 (identificada QTVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCASSTGAVTSGNYPNWVQQKPGQAPRGLIGGT por resíduos em KFLVPGTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPEDEAEYYCTLWYSNRWVFGGGTKL negrito e itálico) e TVLGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFNKYAIN seqüência de WVRQAPGKGLEWVARIRSKYNNYATYYADQVKDRFTISRDDSKNTAYLQMNNL mascaramento M027 KTEDTAVYYCVRHANFGNSYISYWAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGSEVQLLES
(identificada por GGGLVQPGGSLTLSCAASGRTDSWYVMGWFRQAPGKDREFVAGVSWSYGNTYY resíduos que estão em ADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAARVSREVIPTRWDLYN negrito e YWGLGTQVTVSSHHHHHH sublinhados)
(ID. DE SEQ.
Nº 787)
ProTriTAC de EGFR EVQLVESGGGLVQPGNSLRLSCAASGFTFSKFGMSWVRQGGGGGLDGNEEPGG exemplar que contém LEWVSSISGSGRDTLYADSVKGRFTISRDNAKTTLYLQMNSLRPEDTAVYYCT seqüência de ligante IGGSLSVSSQGTLVTVSS GGGGPQGSTGRAAGGGGGT
L041 (identificada QTVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCASSTGAVTSGNYPNWVQQKPGQAPRGLIGGT por resíduos em KFLVPGTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPEDEAEYYCTLWYSNRWVFGGGTKL negrito e itálico) e TVLGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFNKYAIN seqüência de WVRQAPGKGLEWVARIRSKYNNYATYYADQVKDRFTISRDDSKNTAYLQMNNL mascaramento M027 KTEDTAVYYCVRHANFGNSYISYWAYWGQGTLVTVSS
(identificada por GGGGSGGGSEVQLLESGGGLVQPGGSLTLSCAASGRTDSWYVMGWFRQAPGKD resíduos que estão em REFVAGVSWSYGNTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCA negrito e ARVSREVIPTRWDLYNYWGLGTQVTVSSHHHHHH sublinhados)
(ID. DE SEQ.
Nº 788)
ProTriTAC de EGFR EVQLVESGGGLVQPGNSLRLSCAASGFTFSKFGMSWVRQGGGGGLDGNEEPGG exemplar que contém LEWVSSISGSGRDTLYADSVKGRFTISRDNAKTTLYLQMNSLRPEDTAVYYCT
DESCRIÇÃO SEQÜÊNCIA seqüência de ligante IGGSLSVSSQGTLVTVSSGGGGPPASSGRAGGGGGT
L042 (identificada QTVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCASSTGAVTSGNYPNWVQQKPGQAPRGLIGGT por resíduos em KFLVPGTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPEDEAEYYCTLWYSNRWVFGGGTKL negrito e itálico) e TVLGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFNKYAIN seqüência de WVRQAPGKGLEWVARIRSKYNNYATYYADQVKDRFTISRDDSKNTAYLQMNNL mascaramento M027 KTEDTAVYYCVRHANFGNSYISYWAYWGQGTLVTVSS
(identificada por GGGGSGGGSEVQLLESGGGLVQPGGSLTLSCAASGRTDSWYVMGWFRQAPGKD resíduos que estão em REFVAGVSWSYGNTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCA negrito e ARVSREVIPTRWDLYNYWGLGTQVTVSSHHHHHH sublinhados)
(ID. DE SEQ.
Nº 789)
ProTriTAC de EGFR EVQLVESGGGLVQPGNSLRLSCAASGFTFSKFGMSWVRQGGGGGLDGNEEPGG exemplar que contém LEWVSSISGSGRDTLYADSVKGRFTISRDNAKTTLYLQMNSLRPEDTAVYYCT seqüência de ligante IGGSLSVSSQGTLVTVSSGGGGPIPVQGRAHGGGGTQTVVTQEPSLTVSPGGT
L045 (identificada VTLTCASSTGAVTSGNYPNWVQQKPGQAPRGLIGGTKFLVPGTPARFSGSLLG por resíduos em GKAALTLSGVQPEDEAEYYCTLWYSNRWVFGGGTKLTVLGGGGSGGGGSGGGG negrito e itálico) e SEVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFNKYAINWVRQAPGKGLEWVARIR seqüência de SKYNNYATYYADQVKDRFTISRDDSKNTAYLQMNNLKTEDTAVYYCVRHANFG mascaramento M027 NSYISYWAYWGQGTLVTVSS GGGGSGGGS
(identificada por EVQLLESGGGLVQPGGSLTLSCAASGRTDSWYVMGWFRQAPGKDREFVAGVSW resíduos que estão em SYGNTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAARVSREVIP negrito e TRWDLYNYWGLGTQVTVSSHHHHHH sublinhados)
(ID. DE SEQ.
Nº 790)
ProTriTAC de EGFR EVQLVESGGGLVQPGNSLRLSCAASGFTFSKFGMSWVRQGGGGGLDGNEEPGG exemplar que contém LEWVSSISGSGRDTLYADSVKGRFTISRDNAKTTLYLQMNSLRPEDTAVYYCT um seqüência de IGGSLSVSSQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGVVGGGGTQTVVTQEPSLTVSPGG
DESCRIÇÃO SEQÜÊNCIA ligante não-clivável TVTLTCASSTGAVTSGNYPNWVQQKPGQAPRGLIGGTKFLVPGTPARFSGSLL (identificada por GGKAALTLSGVQPEDEAEYYCTLWYSNRWVFGGGTKLTVLGGGGSGGGGSGGG resíduos em negrito e GSEVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFNKYAINWVRQAPGKGLEWVARI itálico) e seqüência RSKYNNYATYYADQVKDRFTISRDDSKNTAYLQMNNLKTEDTAVYYCVRHANF de mascaramento M027 GNSYISYWAYWGQGTLVTVSS (identificada por GGGGSGGGSEVQLLESGGGLVQPGGSLTLSCAASGRTDSWYVMGWFRQAPGKD resíduos que estão em REFVAGVSWSYGNTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCA negrito e ARVSREVIPTRWDLYNYWGLGTQVTVSSHHHHHH sublinhados) (ID. DE SEQ. Nº 791) Seqüência de TriTAC QVQLVESGGALVQPGGSLRLSCAASGFPVNRYSMRWYRQAPGKEREWVAGMSS de GFP exemplar AGDRSSYEDSVKGRFTISRDDARNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCNVNVGFEYWG (ID. DE SEQ. Nº 792) QGTQVTVSSGGGGSGGGSEVQLVESGGGLVQPGNSLRLSCAASGFTFSKFGMS
WVRQAPGKGLEWVSSISGSGRDTLYADSVKGRFTISRDNAKTTLYLQMNSLRP EDTAVYYCTIGGSLSVSSQGTLVTVSSGGGGSGGGSEVQLVESGGGLVQPGGS LKLSCAASGFTFNKYAINWVRQAPGKGLEWVARIRSKYNNYATYYADQVKDRF TISRDDSKNTAYLQMNNLKTEDTAVYYCVRHANFGNSYISYWAYWGQGTLVTV SSGGGGSGGGGSGGGGSQTVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCASSTGAVTSGNYPN WVQQKPGQAPRGLIGGTKFLVPGTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPEDEAEYY
CTLWYSNRWVFGGGTKLTVLHHHHHH Seqüência de TriTAC EVQLLESGGGLVQPGGSLTLSCAASGRTDSWYVMGWFRQAPGKDREFVAGVSW de EGFR exemplar SYGNTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAARVSREVIP (ID. DE SEQ. Nº 793) TRWDLYNYWGLGTQVTVSSGGGGSGGGSEVQLVESGGGLVQPGNSLRLSCAAS
GFTFSKFGMSWVRQAPGKGLEWVSSISGSGRDTLYADSVKGRFTISRDNAKTT LYLQMNSLRPEDTAVYYCTIGGSLSVSSQGTLVTVSSGGGGSGGGSEVQLVES GGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFNKYAINWVRQAPGKGLEWVARIRSKYNNYAT YYADQVKDRFTISRDDSKNTAYLQMNNLKTEDTAVYYCVRHANFGNSYISYWA YWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQTVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCASST DESCRIÇÃO SEQÜÊNCIA GAVTSGNYPNWVQQKPGQAPRGLIGGTKFLVPGTPARFSGSLLGGKAALTLSG
VQPEDEAEYYCTLWYSNRWVFGGGTKLTVLHHHHHH scFv anti-CD3 QTVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCASSTGAVTSGNYPNWVQQKPGQAPRGLIGGT exemplar KFLVPGTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPEDEAEYYCTLWYSNRWVFGGGTKL (ID. DE SEQ. Nº: 794) TVLGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFNKYAIN
WVRQAPGKGLEWVARIRSKYNNYATYYADQVKDRFTISRDDSKNTAYLQMNNL
KTEDTAVYYCVRHANFGNSYISYWAYWGQGTLVTVSS Anti-alvo exemplar QVQLQESGGGLVQAGGSLRLSCAASGFIFRAASMAWYRQSPGNERELVASISS (EpCAM) GAFTNYADSVKARFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYFCGATFLRSDGHH (ID. DE SEQ. Nº: 804) TINGQGTQVTVSS EPL90 Anti-alvo exemplar QVQLQESGGGLVQAGGSLRLSCAASGFIFRAASMGWFRQSPGNERELVATVSS (EpCAM) GDFTNYADSVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYFCGATFVRSDGHH (ID. DE SEQ. Nº: 805) TIYGQGTQVTVSS EPL118 Anti-alvo exemplar QVQLQESGGGLVQAGGSLRLSCAASGFIFRAASMDWYRQFPGNERESIATISS (EpCAM) GGFTNYADSVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYFCGATFLRSDGHH (ID. DE SEQ. Nº: 806) TINGQGTQVTVSS EPL138 Anti-alvo exemplar QVQLQESGGGLVQAGGSLRLSCAASGFIFRAASMGWFRQSPGNERELVATVSS (EpCAM) GGFTNYADSVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYFCGATFVRSDGHH (ID. DE SEQ. Nº: 807) TIYGQGTQVTVSS EPL145 Anti-alvo exemplar QVQLQESGGGLVQAGGSLRLSCAASGFIFRAASMDWYRQSPGTQPELVATISS (EpCAM) TGFTNYANSVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYFCGATFLRSDGQH (ID. DE SEQ. Nº: 808) SIYGQGTQVTVSS EPL164 Anti-alvo exemplar QVQLQESGGGLVHTGGSLRLSCAASGDTFLRYAMGWFRQAPGKEREFVAAITW
DESCRIÇÃO SEQÜÊNCIA
(EpCAM) NGGNTDYAGSLKGRFTISRDNTKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAADLTFGLAS
(ID. DE SEQ.
Nº: 809) SHYQYDYWGQGTQVTVSS
EPL31
Anti-alvo exemplar QVQLQESGGGLVQAGGSLRLSCAASGDTFLRYAMGWFRQAPGKEREFVAAITW
(EpCAM) NGGNTDYAGSLKGRFTISRDNTKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAADLTFGLAS
(ID. DE SEQ.
Nº: 810) SHYQYDYWGQGTQVTVSS
EPL55
Anti-alvo exemplar QVQLQESGGGLVHTGGSLRLSCAFSGDTFLRYAMGWFRQAPGKEREFVAAITW
(EpCAM) NGGNTDYADSLKGRFTISRDNTKNTVYLQMNSLRPEDTAVYYCAADLTFGLAS
(ID. DE SEQ.
Nº: 811) SHYQYDYWGQGTQVTVSS
EPL57
Anti-alvo exemplar QVQLQESGGGLVQPGGSLRLSCAASGDTFLRYAMGWFRQAPGKEREFVAAITW
(EpCAM) NGGNTDYAGSLKGRFTISRDNTKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAADLTFGLAS
(ID. DE SEQ.
Nº: 812) SHYQYDYWGQGTQVTVSS
EPL136
Anti-alvo exemplar QVQLQESGGGSVLAGGSLRLSCAASGFTFSSYYMSWVRQAPGKGLEWVSGIHY
(EpCAM) TGDWTNYADSVKGRFTISRDNAKNELYLEMNNLKPEDTAVYYCARGSDKGQGT
(ID. DE SEQ.
Nº: 813) QVTVSS
EPL15
Anti-alvo exemplar QVQLQESGGGSVQAGGSLRLSCAASGFTFSSYYMSWVRQAPGKGLEWVSGIHY
(EpCAM) TGDWTNYADSVKGRFTISRDNAKNELYLEMNNLKPEDTAVYYCARGSDKGQGT
(ID. DE SEQ.
Nº: 814) QVTVSS
EPL34
Anti-alvo exemplar QVQLQESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDWAMSWVRQAPGKGLEWVSGIHY
(EpCAM) GDHTTHYADFVKGRFTISRDDAKNTLYLQMNSLKPEDTAVYYCARGSTKGQGT
(ID. DE SEQ.
Nº: 815) QVTVSS
EPL86
Anti-alvo exemplar QVQLQESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDWAMSWVRQAPGKGLEWVSSIHY
(EpCAM) GDHTTHYADFVKGRFTISRDDAKNTLYLQMNSLKPEDTAVYYCEKGTTRGQGT
DESCRIÇÃO SEQÜÊNCIA (ID. DE SEQ.
Nº: 816) QVTVSS
EPL153
Anti-alvo exemplar QVQLQESGGGLVQAGGSLKLSCAASGNVFRAATMAWYRQAPEKQREMVATIAS
(EpCAM) GGTTNYADFVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNTLKPEDTAVYYCNAGYLTSLGPK
(ID. DE SEQ.
Nº: 817) NYWGQGTQVTVSS
EPL20
Anti-alvo exemplar QVQLQESGGGLVQPGGSLRLSCAASGNVFRAATMAWYRQAPEKXREMVATIAS
(EpCAM) GGTTNYADFVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNTLKPEDTAVYYCNAGYLTSLGPK
(ID. DE SEQ.
Nº: 818) NYWGQGTQVTVSS
EPL70
Anti-alvo exemplar QVQLQESGGGLVQAGGSLRLSCAASGNVFRAATMAWYRQVPEKQREMVATIAS
(EpCAM) GGTTNYADFVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNTLKPEDTAVYYCNALYLTSLGPK
(ID. DE SEQ.
Nº: 819) SYWGQGTQVTVSS
EPL125
Anti-alvo exemplar QVQLQESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFAFGNHWMYWYRQAPGRGRELVASISS
(EpCAM) GGSTNYVDSVKGRFTISRDNARNTVYLQMYSLKPEDTAVYYCGTSDNWGQGTQ
(ID. DE SEQ.
Nº: 820) VTVSS
EPL13
Anti-alvo exemplar QVQLQESGGGLVQAGGSLRLSCAASGFAFGNHWMYWYRQAPGRGRELVASISS
(EpCAM) GGSTNYVDSVKGRFTISRDNARNTVYLQMYSLRPEDTAVYYCGTSDNWGQGTQ
(ID. DE SEQ.
Nº: 821) VTVSS
EPL129
Anti-alvo exemplar QVQLQESGGGLVQAGGSLRLSCAASGFAFGNHWMYWYRQAPGRGRELVASISS
(EpCAM) GGSTNYVDSVKGRFTISRDNARNTVYLQMYSLKPEDTAVYYCGTSDNWGQGTQ
(ID. DE SEQ.
Nº: 822) VTVSS
EPL159
Anti-alvo exemplar QVQLQESGGGLVQAGGSLRLSCAASGFIFRAASISWYRQSPGNERELVATINS
(EpCAM) GGFTNYADSVLGRFTISRDNAKNTGYLQMNSLKPEDTAVYFCAATFLRSDGQP
(ID. DE SEQ.
Nº: 823) PIWGQGTQVTVSS
DESCRIÇÃO SEQÜÊNCIA
EPL120
Anti-alvo exemplar QVQLQESGGGLVQAGGSLRLSCAASGFIFRAASMGWYRQSPGNERELVATINS
(EpCAM) GGFTNYADSVKGRFTISRDNAKNTGYLQMNSLKPEDTAVYFCAATFLRSDGQP
(ID. DE SEQ.
Nº: 824) PIWGQGTQVTVSS
EPL126
Anti-alvo exemplar QVQLQESGGGLVQAGGSLRLSCAASEYILSMYRMAWYRQAPGKVRELVADMSS
(EpCAM) GGTTNYADFVKGRFTISRDNDRNTVYLQMNRLQPEDTAAYYCNVAGRTGPPSY
(ID. DE SEQ.
Nº: 825) DAFNNWGQGTQVTVSS
EPL60
Anti-alvo exemplar QVQLQESGGGLVQPGASLRVSCAASEYILSMYRMAWYRQAPGKVRELVADMSS
(EpCAM) GGTTNYADFVKGRFTISRDNDRNTVYLQMNRLQPEDTAAYYCNVAGRTGPPSY
(ID. DE SEQ.
Nº: 826) DAFNNWGQGTQVTVSS
EPL156
Anti-alvo exemplar QVQLQESGGGLVQPGGSLRLSCAASESISSFIAVGWYRQAPGKERELVAGINR
(EpCAM) SGFTYYTDSVKGRFSISRDNAKNTVLLQMTSLKPEDTAVYYCNAGGLYFSNAY
(ID. DE SEQ.
Nº: 827) TQGDYWGQGTQVTVSS
EPL2
Anti-alvo exemplar QVQLQESGGGLVQTGGSLRLSCAASESISSFIAVGWYRQAPGKERELVAGINR
(EpCAM) SGFTYYTDSVKGRFSISRDNAKNTVLLQMTSLKPEDTAVYYCNAGGLYFSNAY
(ID. DE SEQ.
Nº: 828) TQGDYWGQGTQVTVSS
EPL43
Anti-alvo exemplar QVQLQESGGGLVQAGGSLRLSCAASGSVFRANVMGWYRQAPGKQHELVARIDP
(EpCAM) GGTTTYADPVKGRFTISRDNAKKTVYLQMNSLKPDDTAVYYCNAIILLSGGPK
(ID. DE SEQ.
Nº: 829) DYWGQGTQVTVSS
EPL10
Anti-alvo exemplar QVQLQESGGGLVQAGGSLRLSCAPSGRTSSIFGMGWFRQAPGKEREFVASINW
(EpCAM) SGGSTSYADSVKGRFTISRDNAKNEMYLQMNSLKFEDTAVYVCAAAVLTNKPS
(ID. DE SEQ.
Nº: 830) WNFWGQGTQVTVSS
EPL49
DESCRIÇÃO SEQÜÊNCIA
Anti-alvo exemplar QVQLQESGGGLVQAGGSLRLSCAASGPIFSDTIRTMGWYRQAAGKQRELVATI
(EpCAM) ASFPSRTNYVDSVKGRFTISRDIAKNTVYLQMDSLKPEDTAVYYCNVDLASIP
(ID. DE SEQ.
Nº: 831) TKTYWGQGTQVTVSS
EPL58
Anti-alvo exemplar QVQLQESGGGLVQAGGSLRLSCAASGSIFGINAMGWYRQAPGKQRESVAFITI
(EpCAM) GGNTNYLDSVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNGLKPEDTAVYYCNTNPPLILTAG
(ID. DE SEQ.
Nº: 832) GLYWGQGTQVTVSS
EPL74
Anti-alvo exemplar QVQLQESGGGLVQPGGSLRLSCATSANRFNINVMGWYRQAPGQQRELVATINI
(EpCAM) GGSTDYADSVKGRFTISRDNAKNTVYLQLSDLKPEDTAVYYCNVKLRVSGPTG
(ID. DE SEQ.
Nº: 833) PNVYWGQGTQVTVSS
EPL78
Anti-alvo exemplar QVQLQESGGGLVQAGGSLKLSCTASGTILSTMAWYRQAPGKQRELVATISRGG
(EpCAM) TTNYSDSVKGRFAISRDSTKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCNTPLTDYGMGYNW
(ID. DE SEQ.
Nº: 834) GQGTQVTVSS
EPL82
Anti-alvo exemplar QVQLQESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGSIFSLNTLAWYRQAPGRQRDLIARITG
(EpCAM) GGTTVYADSVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCNLMVRHPSGST
(ID. DE SEQ.
Nº: 835) YEYWGQGTQVTVSS
EPL83
Anti-alvo exemplar QVQLQESGGGLVQAGGSLRLSCAASGIIFRGTTMGWFRQAPGKQRESVASISP
(EpCAM) LGTTSYSGSVEGRFTVSRDNAKNTLFLQMNSLKSEDTAVYYCNAIQVTNVGPR
(ID. DE SEQ.
Nº: 836) VYWGQGTQVTVSS
EPL97
Anti-alvo exemplar QVQLQESGGGLVQPGGSLRLSCASSGFTLDDYTIGWFRQAPGKEREGVSCISR
(EpCAM) RDDSTYYADSVKGRFTISRDNAKNTVDLQMISLRPEDTAVYYCAATPRSYTLR
(ID. DE SEQ.
Nº: 837) CLGKFDFQGQGTQVTVSS
EPL109
Anti-alvo exemplar QVQLQESGGGLVQAGGSLRLSCAASGNIVRMTNMAWYRQAPGKQREFVATISA
DESCRIÇÃO SEQÜÊNCIA (EpCAM) GGSTTYVDSVKDRFTISRDNTKNTVYLQMNYLKPEDTAVYYCATGSILTNRGA (ID. DE SEQ. Nº: 838) IPGSWGHGTQVTVSS EPL117 Anti-alvo exemplar QVQLQESGGGLVQAGGSLRLSCAAPGFAFNDHAILWFRQAPGKEREGVSEICR (EpCAM) DGTTYYTDSVKGRFTISSDNAKNTVYLQMNSVKTDDTAVYYCAVDRRRYYCSG (ID. DE SEQ. Nº: 839) NRAFSSDYYYWGQGTQVTVSS EPL127 Anti-alvo exemplar QVQLQESGGGLVQAGGSLRLSCVHSGSIFRASTMAWYRQAPGKQRELVAQIMS (EpCAM) GGGTNYAGSVKGRFTISRDNANNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCNAAQITSWGPK (ID. DE SEQ. Nº: 840) VYWGQGTQVTVSS EPL152 Anti-alvo exemplar QVQLQESGGGLVQPGGSLRLSCAASGRINSINTMGWYRQAPGNQRELVAEITR (EpCAM) GGTTNYADSVQGRYAISRDNAKNLVYLQMNSLKPEDTDVYYCNAQTFPTFSRP (ID. DE SEQ. Nº: 841) TGLDYWGQGTQVTVSS EPL189 Proteína de fusão VVGGGGTQTVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCASSTGAVTSGNYPNWVQQKPGQAP anti-CD3/anti-EpCAM RGLIGGTKFLVPGTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPEDEAEYYCTLWYSNRWV exemplar (ID. DE SEQ. FGGGTKLTVLGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFT Nº: 842) EPL10 FNKYAINWVRQAPGKGLEWVARIRSKYNNYATYYADQVKDRFTISRDDSKNTA
YLQMNNLKTEDTAVYYCVRHANFGNSYISYWAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGS QVQLQESGGGLVQAGGSLRLSCAASGSVFRANVMGWYRQAPGKQHELVARIDP
GGTTTYADPVKGRFTISRDNAKKTVYLQMNSLKPDDTAVYYCNAIILLSGGPK DYWGQGTQVTVSSHHHHHH* Proteína de fusão VVGGGGTQTVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCASSTGAVTSGNYPNWVQQKPGQAP anti-CD3/anti-EpCAM RGLIGGTKFLVPGTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPEDEAEYYCTLWYSNRWV exemplar (ID. DE SEQ. FGGGTKLTVLGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFT Nº: 843) EPL109 FNKYAINWVRQAPGKGLEWVARIRSKYNNYATYYADQVKDRFTISRDDSKNTA
YLQMNNLKTEDTAVYYCVRHANFGNSYISYWAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGS QVQLQESGGGLVQPGGSLRLSCASSGFTLDDYTIGWFRQAPGKEREGVSCISR DESCRIÇÃO SEQÜÊNCIA
RDDSTYYADSVKGRFTISRDNAKNTVDLQMISLRPEDTAVYYCAATPRSYTLR CLGKFDFQGQGTQVTVSSHHHHHH* Proteína de fusão VVGGGGTQTVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCASSTGAVTSGNYPNWVQQKPGQAP anti-CD3/anti-EpCAM RGLIGGTKFLVPGTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPEDEAEYYCTLWYSNRWV exemplar (ID. DE SEQ. FGGGTKLTVLGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFT Nº: 844) EPL117 FNKYAINWVRQAPGKGLEWVARIRSKYNNYATYYADQVKDRFTISRDDSKNTA
YLQMNNLKTEDTAVYYCVRHANFGNSYISYWAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGS QVQLQESGGGLVQAGGSLRLSCAASGNIVRMTNMAWYRQAPGKQREFVATISA
GGSTTYVDSVKDRFTISRDNTKNTVYLQMNYLKPEDTAVYYCATGSILTNRGA IPGSWGHGTQVTVSSHHHHHH* Proteína de fusão VVGGGGTQTVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCASSTGAVTSGNYPNWVQQKPGQAP anti-CD3/anti-EpCAM RGLIGGTKFLVPGTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPEDEAEYYCTLWYSNRWV exemplar (ID. DE SEQ. FGGGTKLTVLGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFT Nº: 845) EPL120 FNKYAINWVRQAPGKGLEWVARIRSKYNNYATYYADQVKDRFTISRDDSKNTA
YLQMNNLKTEDTAVYYCVRHANFGNSYISYWAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGS QVQLQESGGGLVQAGGSLRLSCAASGFIFRAASISWYRQSPGNERELVATINS
GGFTNYADSVLGRFTISRDNAKNTGYLQMNSLKPEDTAVYFCAATFLRSDGQP PIWGQGTQVTVSSHHHHHH* Proteína de fusão VVGGGGTQTVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCASSTGAVTSGNYPNWVQQKPGQAP anti-CD3/anti-EpCAM RGLIGGTKFLVPGTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPEDEAEYYCTLWYSNRWV exemplar (ID. DE SEQ. FGGGTKLTVLGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFT Nº: 846) EPL125 FNKYAINWVRQAPGKGLEWVARIRSKYNNYATYYADQVKDRFTISRDDSKNTA
YLQMNNLKTEDTAVYYCVRHANFGNSYISYWAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGS QVQLQESGGGLVQAGGSLRLSCAASGNVFRAATMAWYRQVPEKQREMVATIAS
GGTTNYADFVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNTLKPEDTAVYYCNALYLTSLGPK SYWGQGTQVTVSSHHHHHH* Proteína de fusão VVGGGGTQTVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCASSTGAVTSGNYPNWVQQKPGQAP anti-CD3/anti-EpCAM RGLIGGTKFLVPGTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPEDEAEYYCTLWYSNRWV exemplar (ID. DE SEQ. FGGGTKLTVLGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFT
DESCRIÇÃO SEQÜÊNCIA Nº: 847) EPL127 FNKYAINWVRQAPGKGLEWVARIRSKYNNYATYYADQVKDRFTISRDDSKNTA
YLQMNNLKTEDTAVYYCVRHANFGNSYISYWAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGS QVQLQESGGGLVQAGGSLRLSCAAPGFAFNDHAILWFRQAPGKEREGVSEICR
DGTTYYTDSVKGRFTISSDNAKNTVYLQMNSVKTDDTAVYYCAVDRRRYYCSG NRAFSSDYYYWGQGTQVTVSSHHHHHH* Proteína de fusão VVGGGGTQTVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCASSTGAVTSGNYPNWVQQKPGQAP anti-CD3/anti-EpCAM RGLIGGTKFLVPGTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPEDEAEYYCTLWYSNRWV exemplar (ID. DE SEQ. FGGGTKLTVLGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFT Nº: 848) EPL13 FNKYAINWVRQAPGKGLEWVARIRSKYNNYATYYADQVKDRFTISRDDSKNTA
YLQMNNLKTEDTAVYYCVRHANFGNSYISYWAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGS QVQLQESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFAFGNHWMYWYRQAPGRGRELVASISS
GGSTNYVDSVKGRFTISRDNARNTVYLQMYSLKPEDTAVYYCGTSDNWGQGTQ VTVSSHHHHHH* Proteína de fusão VVGGGGTQTVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCASSTGAVTSGNYPNWVQQKPGQAP anti-CD3/anti-EpCAM RGLIGGTKFLVPGTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPEDEAEYYCTLWYSNRWV exemplar (ID. DE SEQ. FGGGTKLTVLGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFT Nº: 849) EPL136 FNKYAINWVRQAPGKGLEWVARIRSKYNNYATYYADQVKDRFTISRDDSKNTA
YLQMNNLKTEDTAVYYCVRHANFGNSYISYWAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGS QVQLQESGGGLVQPGGSLRLSCAASGDTFLRYAMGWFRQAPGKEREFVAAITW
NGGNTDYAGSLKGRFTISRDNTKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAADLTFGLAS SHYQYDYWGQGTQVTVSSHHHHHH* Proteína de fusão VVGGGGTQTVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCASSTGAVTSGNYPNWVQQKPGQAP anti-CD3/anti-EpCAM RGLIGGTKFLVPGTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPEDEAEYYCTLWYSNRWV exemplar (ID. DE SEQ. FGGGTKLTVLGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFT Nº: 850) EPL138 FNKYAINWVRQAPGKGLEWVARIRSKYNNYATYYADQVKDRFTISRDDSKNTA
YLQMNNLKTEDTAVYYCVRHANFGNSYISYWAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGS QVQLQESGGGLVQAGGSLRLSCAASGFIFRAASMDWYRQFPGNERESIATISS GGFTNYADSVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYFCGATFLRSDGHH TINGQGTQVTVSSHHHHHH*
DESCRIÇÃO SEQÜÊNCIA Proteína de fusão VVGGGGTQTVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCASSTGAVTSGNYPNWVQQKPGQAP anti-CD3/anti-EpCAM RGLIGGTKFLVPGTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPEDEAEYYCTLWYSNRWV exemplar (ID. DE SEQ. FGGGTKLTVLGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFT Nº: 851) EPL145 FNKYAINWVRQAPGKGLEWVARIRSKYNNYATYYADQVKDRFTISRDDSKNTA
YLQMNNLKTEDTAVYYCVRHANFGNSYISYWAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGS QVQLQESGGGLVQAGGSLRLSCAASGFIFRAASMGWFRQSPGNERELVATVSS
GGFTNYADSVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYFCGATFVRSDGHH TIYGQGTQVTVSSHHHHHH* Proteína de fusão VVGGGGTQTVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCASSTGAVTSGNYPNWVQQKPGQAP anti-CD3/anti-EpCAM RGLIGGTKFLVPGTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPEDEAEYYCTLWYSNRWV exemplar (ID. DE SEQ. FGGGTKLTVLGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFT Nº: 852) EPL152 FNKYAINWVRQAPGKGLEWVARIRSKYNNYATYYADQVKDRFTISRDDSKNTA
YLQMNNLKTEDTAVYYCVRHANFGNSYISYWAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGS QVQLQESGGGLVQAGGSLRLSCVHSGSIFRASTMAWYRQAPGKQRELVAQIMS
GGGTNYAGSVKGRFTISRDNANNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCNAAQITSWGPK VYWGQGTQVTVSSHHHHHH* Proteína de fusão VVGGGGTQTVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCASSTGAVTSGNYPNWVQQKPGQAP anti-CD3/anti-EpCAM RGLIGGTKFLVPGTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPEDEAEYYCTLWYSNRWV exemplar (ID. DE SEQ. FGGGTKLTVLGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFT Nº: 853) EPL153 FNKYAINWVRQAPGKGLEWVARIRSKYNNYATYYADQVKDRFTISRDDSKNTA
YLQMNNLKTEDTAVYYCVRHANFGNSYISYWAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGS QVQLQESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDWAMSWVRQAPGKGLEWVSSIHY
GDHTTHYADFVKGRFTISRDDAKNTLYLQMNSLKPEDTAVYYCEKGTTRGQGT QVTVSSHHHHHH* Proteína de fusão VVGGGGTQTVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCASSTGAVTSGNYPNWVQQKPGQAP anti-CD3/anti-EpCAM RGLIGGTKFLVPGTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPEDEAEYYCTLWYSNRWV exemplar (ID. DE SEQ. FGGGTKLTVLGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFT Nº: 854) EPL156 FNKYAINWVRQAPGKGLEWVARIRSKYNNYATYYADQVKDRFTISRDDSKNTA
YLQMNNLKTEDTAVYYCVRHANFGNSYISYWAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGS DESCRIÇÃO SEQÜÊNCIA QVQLQESGGGLVQPGASLRVSCAASEYILSMYRMAWYRQAPGKVRELVADMSS
GGTTNYADFVKGRFTISRDNDRNTVYLQMNRLQPEDTAAYYCNVAGRTGPPSY DAFNNWGQGTQVTVSSHHHHHH* Proteína de fusão VVGGGGTQTVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCASSTGAVTSGNYPNWVQQKPGQAP anti-CD3/anti-EpCAM RGLIGGTKFLVPGTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPEDEAEYYCTLWYSNRWV exemplar (ID. DE SEQ. FGGGTKLTVLGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFT Nº: 855) EPL164 FNKYAINWVRQAPGKGLEWVARIRSKYNNYATYYADQVKDRFTISRDDSKNTA
YLQMNNLKTEDTAVYYCVRHANFGNSYISYWAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGS QVQLQESGGGLVQAGGSLRLSCAASGFIFRAASMDWYRQSPGTQPELVATISS
TGFTNYANSVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYFCGATFLRSDGQH SIYGQGTQVTVSSHHHHHH* Proteína de fusão VVGGGGTQTVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCASSTGAVTSGNYPNWVQQKPGQAP anti-CD3/anti-EpCAM RGLIGGTKFLVPGTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPEDEAEYYCTLWYSNRWV exemplar (ID. DE SEQ. FGGGTKLTVLGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFT Nº: 856) EPL189 FNKYAINWVRQAPGKGLEWVARIRSKYNNYATYYADQVKDRFTISRDDSKNTA
YLQMNNLKTEDTAVYYCVRHANFGNSYISYWAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGS QVQLQESGGGLVQPGGSLRLSCAASGRINSINTMGWYRQAPGNQRELVAEITR
GGTTNYADSVQGRYAISRDNAKNLVYLQMNSLKPEDTDVYYCNAQTFPTFSRP TGLDYWGQGTQVTVSSHHHHHH* Proteína de fusão VVGGGGTQTVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCASSTGAVTSGNYPNWVQQKPGQAP anti-CD3/anti-EpCAM RGLIGGTKFLVPGTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPEDEAEYYCTLWYSNRWV exemplar (ID. DE SEQ. FGGGTKLTVLGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFT Nº: 857) EPL2 FNKYAINWVRQAPGKGLEWVARIRSKYNNYATYYADQVKDRFTISRDDSKNTA
YLQMNNLKTEDTAVYYCVRHANFGNSYISYWAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGS QVQLQESGGGLVQPGGSLRLSCAASESISSFIAVGWYRQAPGKERELVAGINR
SGFTYYTDSVKGRFSISRDNAKNTVLLQMTSLKPEDTAVYYCNAGGLYFSNAY TQGDYWGQGTQVTVSSHHHHHH* Proteína de fusão VVGGGGTQTVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCASSTGAVTSGNYPNWVQQKPGQAP anti-CD3/anti-EpCAM RGLIGGTKFLVPGTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPEDEAEYYCTLWYSNRWV
DESCRIÇÃO SEQÜÊNCIA exemplar (ID. DE SEQ. FGGGTKLTVLGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFT Nº: 858) EPL20 FNKYAINWVRQAPGKGLEWVARIRSKYNNYATYYADQVKDRFTISRDDSKNTA
YLQMNNLKTEDTAVYYCVRHANFGNSYISYWAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGS QVQLQESGGGLVQAGGSLKLSCAASGNVFRAATMAWYRQAPEKQREMVATIAS
GGTTNYADFVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNTLKPEDTAVYYCNAGYLTSLGPK NYWGQGTQVTVSSHHHHHH* Proteína de fusão VVGGGGTQTVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCASSTGAVTSGNYPNWVQQKPGQAP anti-CD3/anti-EpCAM RGLIGGTKFLVPGTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPEDEAEYYCTLWYSNRWV exemplar (ID. DE SEQ. FGGGTKLTVLGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFT Nº: 859) EPL34 FNKYAINWVRQAPGKGLEWVARIRSKYNNYATYYADQVKDRFTISRDDSKNTA
YLQMNNLKTEDTAVYYCVRHANFGNSYISYWAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGS QVQLQESGGGSVQAGGSLRLSCAASGFTFSSYYMSWVRQAPGKGLEWVSGIHY
TGDWTNYADSVKGRFTISRDNAKNELYLEMNNLKPEDTAVYYCARGSDKGQGT QVTVSSHHHHHH* Proteína de fusão VVGGGGTQTVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCASSTGAVTSGNYPNWVQQKPGQAP anti-CD3/anti-EpCAM RGLIGGTKFLVPGTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPEDEAEYYCTLWYSNRWV exemplar (ID. DE SEQ. FGGGTKLTVLGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFT Nº: 860) EPL49 FNKYAINWVRQAPGKGLEWVARIRSKYNNYATYYADQVKDRFTISRDDSKNTA
YLQMNNLKTEDTAVYYCVRHANFGNSYISYWAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGS QVQLQESGGGLVQAGGSLRLSCAPSGRTSSIFGMGWFRQAPGKEREFVASINW
SGGSTSYADSVKGRFTISRDNAKNEMYLQMNSLKFEDTAVYVCAAAVLTNKPS WNFWGQGTQVTVSSHHHHHH* Proteína de fusão VVGGGGTQTVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCASSTGAVTSGNYPNWVQQKPGQAP anti-CD3/anti-EpCAM RGLIGGTKFLVPGTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPEDEAEYYCTLWYSNRWV exemplar (ID. DE SEQ. FGGGTKLTVLGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFT Nº: 861) EPL58 FNKYAINWVRQAPGKGLEWVARIRSKYNNYATYYADQVKDRFTISRDDSKNTA
YLQMNNLKTEDTAVYYCVRHANFGNSYISYWAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGS QVQLQESGGGLVQAGGSLRLSCAASGPIFSDTIRTMGWYRQAAGKQRELVATI ASFPSRTNYVDSVKGRFTISRDIAKNTVYLQMDSLKPEDTAVYYCNVDLASIP
DESCRIÇÃO SEQÜÊNCIA TKTYWGQGTQVTVSSHHHHHH* Proteína de fusão VVGGGGTQTVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCASSTGAVTSGNYPNWVQQKPGQAP anti-CD3/anti-EpCAM RGLIGGTKFLVPGTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPEDEAEYYCTLWYSNRWV exemplar (ID. DE SEQ. FGGGTKLTVLGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFT Nº: 862) EPL74 FNKYAINWVRQAPGKGLEWVARIRSKYNNYATYYADQVKDRFTISRDDSKNTA
YLQMNNLKTEDTAVYYCVRHANFGNSYISYWAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGS QVQLQESGGGLVQAGGSLRLSCAASGSIFGINAMGWYRQAPGKQRESVAFITI
GGNTNYLDSVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNGLKPEDTAVYYCNTNPPLILTAG GLYWGQGTQVTVSSHHHHHH* Proteína de fusão VVGGGGTQTVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCASSTGAVTSGNYPNWVQQKPGQAP anti-CD3/anti-EpCAM RGLIGGTKFLVPGTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPEDEAEYYCTLWYSNRWV exemplar (ID. DE SEQ. FGGGTKLTVLGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFT Nº: 863) EPL78 FNKYAINWVRQAPGKGLEWVARIRSKYNNYATYYADQVKDRFTISRDDSKNTA
YLQMNNLKTEDTAVYYCVRHANFGNSYISYWAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGS QVQLQESGGGLVQPGGSLRLSCATSANRFNINVMGWYRQAPGQQRELVATINI
GGSTDYADSVKGRFTISRDNAKNTVYLQLSDLKPEDTAVYYCNVKLRVSGPTG PNVYWGQGTQVTVSSHHHHHH* Proteína de fusão VVGGGGTQTVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCASSTGAVTSGNYPNWVQQKPGQAP anti-CD3/anti-EpCAM RGLIGGTKFLVPGTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPEDEAEYYCTLWYSNRWV exemplar (ID. DE SEQ. FGGGTKLTVLGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFT Nº: 864) EPL82 FNKYAINWVRQAPGKGLEWVARIRSKYNNYATYYADQVKDRFTISRDDSKNTA
YLQMNNLKTEDTAVYYCVRHANFGNSYISYWAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGS QVQLQESGGGLVQAGGSLKLSCTASGTILSTMAWYRQAPGKQRELVATISRGG
TTNYSDSVKGRFAISRDSTKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCNTPLTDYGMGYNW GQGTQVTVSSHHHHHH* Proteína de fusão VVGGGGTQTVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCASSTGAVTSGNYPNWVQQKPGQAP anti-CD3/anti-EpCAM RGLIGGTKFLVPGTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPEDEAEYYCTLWYSNRWV exemplar (ID. DE SEQ. FGGGTKLTVLGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFT Nº: 865) EPL83 FNKYAINWVRQAPGKGLEWVARIRSKYNNYATYYADQVKDRFTISRDDSKNTA
DESCRIÇÃO SEQÜÊNCIA YLQMNNLKTEDTAVYYCVRHANFGNSYISYWAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGS QVQLQESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGSIFSLNTLAWYRQAPGRQRDLIARITG
GGTTVYADSVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCNLMVRHPSGST YEYWGQGTQVTVSSHHHHHH* Proteína de fusão VVGGGGTQTVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCASSTGAVTSGNYPNWVQQKPGQAP anti-CD3/anti-EpCAM RGLIGGTKFLVPGTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPEDEAEYYCTLWYSNRWV exemplar (ID. DE SEQ. FGGGTKLTVLGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFT Nº: 866) EPL86 FNKYAINWVRQAPGKGLEWVARIRSKYNNYATYYADQVKDRFTISRDDSKNTA
YLQMNNLKTEDTAVYYCVRHANFGNSYISYWAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGS QVQLQESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDWAMSWVRQAPGKGLEWVSGIHY
GDHTTHYADFVKGRFTISRDDAKNTLYLQMNSLKPEDTAVYYCARGSTKGQGT QVTVSSHHHHHH* Proteína de fusão VVGGGGTQTVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCASSTGAVTSGNYPNWVQQKPGQAP anti-CD3/anti-EpCAM RGLIGGTKFLVPGTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPEDEAEYYCTLWYSNRWV exemplar (ID. DE SEQ. FGGGTKLTVLGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFT Nº: 867) EPL90 FNKYAINWVRQAPGKGLEWVARIRSKYNNYATYYADQVKDRFTISRDDSKNTA
YLQMNNLKTEDTAVYYCVRHANFGNSYISYWAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGS QVQLQESGGGLVQAGGSLRLSCAASGFIFRAASMAWYRQSPGNERELVASISS
GAFTNYADSVKARFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYFCGATFLRSDGHH TINGQGTQVTVSSHHHHHH* Proteína de fusão VVGGGGTQTVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCASSTGAVTSGNYPNWVQQKPGQAP anti-CD3/anti-EpCAM RGLIGGTKFLVPGTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPEDEAEYYCTLWYSNRWV exemplar (ID. DE SEQ. FGGGTKLTVLGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFT Nº: 868) EPL97 FNKYAINWVRQAPGKGLEWVARIRSKYNNYATYYADQVKDRFTISRDDSKNTA
YLQMNNLKTEDTAVYYCVRHANFGNSYISYWAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGS QVQLQESGGGLVQAGGSLRLSCAASGIIFRGTTMGWFRQAPGKQRESVASISP
LGTTSYSGSVEGRFTVSRDNAKNTLFLQMNSLKSEDTAVYYCNAIQVTNVGPR VYWGQGTQVTVSSHHHHHH* Proteína de fusão GGGSQVQLQESGGGLVQAGGSLRLSCAASGSVFRANVMGWYRQAPGKQHELVA
DESCRIÇÃO SEQÜÊNCIA anti-EpCAM/anti-EpCAM RIDPGGTTTYADPVKGRFTISRDNAKKTVYLQMNSLKPDDTAVYYCNAIILLS exemplar (ID. DE SEQ. GGPKDYWGQGTQVTVSSGGGGSGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGF Nº: 869) EPL10 TFNKYAINWVRQAPGKGLEWVARIRSKYNNYATYYADQVKDRFTISRDDSKNT
AYLQMNNLKTEDTAVYYCVRHANFGNSYISYWAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGG GSGGGGSQTVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCASSTGAVTSGNYPNWVQQKPGQAP
RGLIGGTKFLVPGTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPEDEAEYYCTLWYSNRWV FGGGTKLTVLHHHHHH* Proteína de fusão GGGSQVQLQESGGGLVQPGGSLRLSCASSGFTLDDYTIGWFRQAPGKEREGVS anti-EpCAM/anti-EpCAM CISRRDDSTYYADSVKGRFTISRDNAKNTVDLQMISLRPEDTAVYYCAATPRS exemplar (ID. DE SEQ. YTLRCLGKFDFQGQGTQVTVSSGGGGSGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLKLSC Nº: 870) EPL109 AASGFTFNKYAINWVRQAPGKGLEWVARIRSKYNNYATYYADQVKDRFTISRD
DSKNTAYLQMNNLKTEDTAVYYCVRHANFGNSYISYWAYWGQGTLVTVSSGGG GSGGGGSGGGGSQTVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCASSTGAVTSGNYPNWVQQK
PGQAPRGLIGGTKFLVPGTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPEDEAEYYCTLWY SNRWVFGGGTKLTVLHHHHHH* Proteína de fusão GGGSQVQLQESGGGLVQAGGSLRLSCAASGNIVRMTNMAWYRQAPGKQREFVA anti-EpCAM/anti-EpCAM TISAGGSTTYVDSVKDRFTISRDNTKNTVYLQMNYLKPEDTAVYYCATGSILT exemplar (ID. DE SEQ. NRGAIPGSWGHGTQVTVSSGGGGSGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAAS Nº: 871) EPL117 GFTFNKYAINWVRQAPGKGLEWVARIRSKYNNYATYYADQVKDRFTISRDDSK
NTAYLQMNNLKTEDTAVYYCVRHANFGNSYISYWAYWGQGTLVTVSSGGGGSG GGGSGGGGSQTVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCASSTGAVTSGNYPNWVQQKPGQ
APRGLIGGTKFLVPGTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPEDEAEYYCTLWYSNR WVFGGGTKLTVLHHHHHH* Proteína de fusão GGGSQVQLQESGGGLVQAGGSLRLSCAASGFIFRAASISWYRQSPGNERELVA anti-EpCAM/anti-EpCAM TINSGGFTNYADSVLGRFTISRDNAKNTGYLQMNSLKPEDTAVYFCAATFLRS exemplar (ID. DE SEQ. DGQPPIWGQGTQVTVSSGGGGSGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGF Nº: 872) EPL120 TFNKYAINWVRQAPGKGLEWVARIRSKYNNYATYYADQVKDRFTISRDDSKNT
AYLQMNNLKTEDTAVYYCVRHANFGNSYISYWAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGG GSGGGGSQTVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCASSTGAVTSGNYPNWVQQKPGQAP DESCRIÇÃO SEQÜÊNCIA
RGLIGGTKFLVPGTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPEDEAEYYCTLWYSNRWV FGGGTKLTVLHHHHHH* Proteína de fusão GGGSQVQLQESGGGLVQAGGSLRLSCAASGNVFRAATMAWYRQVPEKQREMVA anti-EpCAM/anti-EpCAM TIASGGTTNYADFVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNTLKPEDTAVYYCNALYLTS exemplar (ID. DE SEQ. LGPKSYWGQGTQVTVSSGGGGSGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGF Nº: 873) EPL125 TFNKYAINWVRQAPGKGLEWVARIRSKYNNYATYYADQVKDRFTISRDDSKNT
AYLQMNNLKTEDTAVYYCVRHANFGNSYISYWAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGG GSGGGGSQTVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCASSTGAVTSGNYPNWVQQKPGQAP
RGLIGGTKFLVPGTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPEDEAEYYCTLWYSNRWV FGGGTKLTVLHHHHHH* Proteína de fusão GGGSQVQLQESGGGLVQAGGSLRLSCAAPGFAFNDHAILWFRQAPGKEREGVS anti-EpCAM/anti-EpCAM EICRDGTTYYTDSVKGRFTISSDNAKNTVYLQMNSVKTDDTAVYYCAVDRRRY exemplar (ID. DE SEQ. YCSGNRAFSSDYYYWGQGTQVTVSSGGGGSGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLK Nº: 874) EPL127 LSCAASGFTFNKYAINWVRQAPGKGLEWVARIRSKYNNYATYYADQVKDRFTI
SRDDSKNTAYLQMNNLKTEDTAVYYCVRHANFGNSYISYWAYWGQGTLVTVSS GGGGSGGGGSGGGGSQTVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCASSTGAVTSGNYPNWV
QQKPGQAPRGLIGGTKFLVPGTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPEDEAEYYCT LWYSNRWVFGGGTKLTVLHHHHHH* Proteína de fusão GGGSQVQLQESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFAFGNHWMYWYRQAPGRGRELVA anti-EpCAM/anti-EpCAM SISSGGSTNYVDSVKGRFTISRDNARNTVYLQMYSLKPEDTAVYYCGTSDNWG exemplar (ID. DE SEQ. QGTQVTVSSGGGGSGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFNKYAIN Nº: 875) EPL13 WVRQAPGKGLEWVARIRSKYNNYATYYADQVKDRFTISRDDSKNTAYLQMNNL
KTEDTAVYYCVRHANFGNSYISYWAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQ TVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCASSTGAVTSGNYPNWVQQKPGQAPRGLIGGTK
FLVPGTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPEDEAEYYCTLWYSNRWVFGGGTKLT VLHHHHHH* Proteína de fusão GGGSQVQLQESGGGLVQPGGSLRLSCAASGDTFLRYAMGWFRQAPGKEREFVA anti-EpCAM/anti-EpCAM AITWNGGNTDYAGSLKGRFTISRDNTKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCAADLTF exemplar (ID. DE SEQ. GLASSHYQYDYWGQGTQVTVSSGGGGSGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLKLSC
DESCRIÇÃO SEQÜÊNCIA Nº: 876) EPL136 AASGFTFNKYAINWVRQAPGKGLEWVARIRSKYNNYATYYADQVKDRFTISRD
DSKNTAYLQMNNLKTEDTAVYYCVRHANFGNSYISYWAYWGQGTLVTVSSGGG GSGGGGSGGGGSQTVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCASSTGAVTSGNYPNWVQQK
PGQAPRGLIGGTKFLVPGTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPEDEAEYYCTLWY SNRWVFGGGTKLTVLHHHHHH* Proteína de fusão GGGSQVQLQESGGGLVQAGGSLRLSCAASGFIFRAASMDWYRQFPGNERESIA anti-EpCAM/anti-EpCAM TISSGGFTNYADSVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYFCGATFLRS exemplar (ID. DE SEQ. DGHHTINGQGTQVTVSSGGGGSGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGF Nº: 877) EPL138 TFNKYAINWVRQAPGKGLEWVARIRSKYNNYATYYADQVKDRFTISRDDSKNT
AYLQMNNLKTEDTAVYYCVRHANFGNSYISYWAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGG GSGGGGSQTVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCASSTGAVTSGNYPNWVQQKPGQAP
RGLIGGTKFLVPGTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPEDEAEYYCTLWYSNRWV FGGGTKLTVLHHHHHH* Proteína de fusão GGGSQVQLQESGGGLVQAGGSLRLSCAASGFIFRAASMGWFRQSPGNERELVA anti-EpCAM/anti-EpCAM TVSSGGFTNYADSVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYFCGATFVRS exemplar (ID. DE SEQ. DGHHTIYGQGTQVTVSSGGGGSGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGF Nº: 878) EPL145 TFNKYAINWVRQAPGKGLEWVARIRSKYNNYATYYADQVKDRFTISRDDSKNT
AYLQMNNLKTEDTAVYYCVRHANFGNSYISYWAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGG GSGGGGSQTVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCASSTGAVTSGNYPNWVQQKPGQAP
RGLIGGTKFLVPGTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPEDEAEYYCTLWYSNRWV FGGGTKLTVLHHHHHH* Proteína de fusão GGGSQVQLQESGGGLVQAGGSLRLSCVHSGSIFRASTMAWYRQAPGKQRELVA anti-EpCAM/anti-EpCAM QIMSGGGTNYAGSVKGRFTISRDNANNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCNAAQITS exemplar (ID. DE SEQ. WGPKVYWGQGTQVTVSSGGGGSGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGF Nº: 879) EPL152 TFNKYAINWVRQAPGKGLEWVARIRSKYNNYATYYADQVKDRFTISRDDSKNT
AYLQMNNLKTEDTAVYYCVRHANFGNSYISYWAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGG GSGGGGSQTVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCASSTGAVTSGNYPNWVQQKPGQAP RGLIGGTKFLVPGTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPEDEAEYYCTLWYSNRWV FGGGTKLTVLHHHHHH*
DESCRIÇÃO SEQÜÊNCIA Proteína de fusão GGGSQVQLQESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDWAMSWVRQAPGKGLEWVS anti-EpCAM/anti-EpCAM SIHYGDHTTHYADFVKGRFTISRDDAKNTLYLQMNSLKPEDTAVYYCEKGTTR exemplar (ID. DE SEQ. GQGTQVTVSSGGGGSGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFNKYAI Nº: 880) EPL153 NWVRQAPGKGLEWVARIRSKYNNYATYYADQVKDRFTISRDDSKNTAYLQMNN
LKTEDTAVYYCVRHANFGNSYISYWAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGS QTVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCASSTGAVTSGNYPNWVQQKPGQAPRGLIGGT
KFLVPGTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPEDEAEYYCTLWYSNRWVFGGGTKL TVLHHHHHH* Proteína de fusão GGGSQVQLQESGGGLVQPGASLRVSCAASEYILSMYRMAWYRQAPGKVRELVA anti-EpCAM/anti-EpCAM DMSSGGTTNYADFVKGRFTISRDNDRNTVYLQMNRLQPEDTAAYYCNVAGRTG exemplar (ID. DE SEQ. PPSYDAFNNWGQGTQVTVSSGGGGSGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAA Nº: 881) EPL156 SGFTFNKYAINWVRQAPGKGLEWVARIRSKYNNYATYYADQVKDRFTISRDDS
KNTAYLQMNNLKTEDTAVYYCVRHANFGNSYISYWAYWGQGTLVTVSSGGGGS GGGGSGGGGSQTVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCASSTGAVTSGNYPNWVQQKPG
QAPRGLIGGTKFLVPGTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPEDEAEYYCTLWYSN RWVFGGGTKLTVLHHHHHH* Proteína de fusão GGGSQVQLQESGGGLVQAGGSLRLSCAASGFIFRAASMDWYRQSPGTQPELVA anti-EpCAM/anti-EpCAM TISSTGFTNYANSVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYFCGATFLRS exemplar (ID. DE SEQ. DGQHSIYGQGTQVTVSSGGGGSGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGF Nº: 882) EPL164 TFNKYAINWVRQAPGKGLEWVARIRSKYNNYATYYADQVKDRFTISRDDSKNT
AYLQMNNLKTEDTAVYYCVRHANFGNSYISYWAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGG GSGGGGSQTVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCASSTGAVTSGNYPNWVQQKPGQAP
RGLIGGTKFLVPGTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPEDEAEYYCTLWYSNRWV FGGGTKLTVLHHHHHH* Proteína de fusão GGGSQVQLQESGGGLVQPGGSLRLSCAASGRINSINTMGWYRQAPGNQRELVA anti-EpCAM/anti-EpCAM EITRGGTTNYADSVQGRYAISRDNAKNLVYLQMNSLKPEDTDVYYCNAQTFPT exemplar (ID. DE SEQ. FSRPTGLDYWGQGTQVTVSSGGGGSGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAA Nº: 883) EPL189 SGFTFNKYAINWVRQAPGKGLEWVARIRSKYNNYATYYADQVKDRFTISRDDS
KNTAYLQMNNLKTEDTAVYYCVRHANFGNSYISYWAYWGQGTLVTVSSGGGGS DESCRIÇÃO SEQÜÊNCIA GGGGSGGGGSQTVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCASSTGAVTSGNYPNWVQQKPG
QAPRGLIGGTKFLVPGTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPEDEAEYYCTLWYSN RWVFGGGTKLTVLHHHHHH* Proteína de fusão GGGSQVQLQESGGGLVQPGGSLRLSCAASESISSFIAVGWYRQAPGKERELVA anti-EpCAM/anti-EpCAM GINRSGFTYYTDSVKGRFSISRDNAKNTVLLQMTSLKPEDTAVYYCNAGGLYF exemplar (ID. DE SEQ. SNAYTQGDYWGQGTQVTVSSGGGGSGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAA Nº: 884) EPL2 SGFTFNKYAINWVRQAPGKGLEWVARIRSKYNNYATYYADQVKDRFTISRDDS
KNTAYLQMNNLKTEDTAVYYCVRHANFGNSYISYWAYWGQGTLVTVSSGGGGS GGGGSGGGGSQTVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCASSTGAVTSGNYPNWVQQKPG
QAPRGLIGGTKFLVPGTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPEDEAEYYCTLWYSN RWVFGGGTKLTVLHHHHHH* Proteína de fusão GGGSQVQLQESGGGLVQAGGSLKLSCAASGNVFRAATMAWYRQAPEKQREMVA anti-EpCAM/anti-EpCAM TIASGGTTNYADFVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNTLKPEDTAVYYCNAGYLTS exemplar (ID. DE SEQ. LGPKNYWGQGTQVTVSSGGGGSGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGF Nº: 885) EPL20 TFNKYAINWVRQAPGKGLEWVARIRSKYNNYATYYADQVKDRFTISRDDSKNT
AYLQMNNLKTEDTAVYYCVRHANFGNSYISYWAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGG GSGGGGSQTVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCASSTGAVTSGNYPNWVQQKPGQAP
RGLIGGTKFLVPGTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPEDEAEYYCTLWYSNRWV FGGGTKLTVLHHHHHH* Proteína de fusão GGGSQVQLQESGGGSVQAGGSLRLSCAASGFTFSSYYMSWVRQAPGKGLEWVS anti-EpCAM/anti-EpCAM GIHYTGDWTNYADSVKGRFTISRDNAKNELYLEMNNLKPEDTAVYYCARGSDK exemplar (ID. DE SEQ. GQGTQVTVSSGGGGSGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFNKYAI Nº: 886) EPL34 NWVRQAPGKGLEWVARIRSKYNNYATYYADQVKDRFTISRDDSKNTAYLQMNN
LKTEDTAVYYCVRHANFGNSYISYWAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGS QTVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCASSTGAVTSGNYPNWVQQKPGQAPRGLIGGT
KFLVPGTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPEDEAEYYCTLWYSNRWVFGGGTKL TVLHHHHHH* Proteína de fusão GGGSQVQLQESGGGLVQAGGSLRLSCAPSGRTSSIFGMGWFRQAPGKEREFVA anti-EpCAM/anti-EpCAM SINWSGGSTSYADSVKGRFTISRDNAKNEMYLQMNSLKFEDTAVYVCAAAVLT
DESCRIÇÃO SEQÜÊNCIA exemplar (ID. DE SEQ. NKPSWNFWGQGTQVTVSSGGGGSGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASG Nº: 887) EPL49 FTFNKYAINWVRQAPGKGLEWVARIRSKYNNYATYYADQVKDRFTISRDDSKN
TAYLQMNNLKTEDTAVYYCVRHANFGNSYISYWAYWGQGTLVTVSSGGGGSGG GGSGGGGSQTVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCASSTGAVTSGNYPNWVQQKPGQA
PRGLIGGTKFLVPGTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPEDEAEYYCTLWYSNRW VFGGGTKLTVLHHHHHH* Proteína de fusão GGGSQVQLQESGGGLVQAGGSLRLSCAASGPIFSDTIRTMGWYRQAAGKQREL anti-EpCAM/anti-EpCAM VATIASFPSRTNYVDSVKGRFTISRDIAKNTVYLQMDSLKPEDTAVYYCNVDL exemplar (ID. DE SEQ. ASIPTKTYWGQGTQVTVSSGGGGSGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAAS Nº: 888) EPL58 GFTFNKYAINWVRQAPGKGLEWVARIRSKYNNYATYYADQVKDRFTISRDDSK
NTAYLQMNNLKTEDTAVYYCVRHANFGNSYISYWAYWGQGTLVTVSSGGGGSG GGGSGGGGSQTVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCASSTGAVTSGNYPNWVQQKPGQ
APRGLIGGTKFLVPGTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPEDEAEYYCTLWYSNR WVFGGGTKLTVLHHHHHH* Proteína de fusão GGGSQVQLQESGGGLVQAGGSLRLSCAASGSIFGINAMGWYRQAPGKQRESVA anti-EpCAM/anti-EpCAM FITIGGNTNYLDSVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNGLKPEDTAVYYCNTNPPLI exemplar (ID. DE SEQ. LTAGGLYWGQGTQVTVSSGGGGSGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASG Nº: 889) EPL74 FTFNKYAINWVRQAPGKGLEWVARIRSKYNNYATYYADQVKDRFTISRDDSKN
TAYLQMNNLKTEDTAVYYCVRHANFGNSYISYWAYWGQGTLVTVSSGGGGSGG GGSGGGGSQTVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCASSTGAVTSGNYPNWVQQKPGQA
PRGLIGGTKFLVPGTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPEDEAEYYCTLWYSNRW VFGGGTKLTVLHHHHHH* Proteína de fusão GGGSQVQLQESGGGLVQPGGSLRLSCATSANRFNINVMGWYRQAPGQQRELVA anti-EpCAM/anti-EpCAM TINIGGSTDYADSVKGRFTISRDNAKNTVYLQLSDLKPEDTAVYYCNVKLRVS exemplar (ID. DE SEQ. GPTGPNVYWGQGTQVTVSSGGGGSGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAAS Nº: 890) EPL78 GFTFNKYAINWVRQAPGKGLEWVARIRSKYNNYATYYADQVKDRFTISRDDSK
NTAYLQMNNLKTEDTAVYYCVRHANFGNSYISYWAYWGQGTLVTVSSGGGGSG GGGSGGGGSQTVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCASSTGAVTSGNYPNWVQQKPGQ APRGLIGGTKFLVPGTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPEDEAEYYCTLWYSNR
DESCRIÇÃO SEQÜÊNCIA WVFGGGTKLTVLHHHHHH* Proteína de fusão GGGSQVQLQESGGGLVQAGGSLKLSCTASGTILSTMAWYRQAPGKQRELVATI anti-EpCAM/anti-EpCAM SRGGTTNYSDSVKGRFAISRDSTKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCNTPLTDYGM exemplar (ID. DE SEQ. GYNWGQGTQVTVSSGGGGSGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFN Nº: 891) EPL82 KYAINWVRQAPGKGLEWVARIRSKYNNYATYYADQVKDRFTISRDDSKNTAYL
QMNNLKTEDTAVYYCVRHANFGNSYISYWAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSG GGGSQTVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCASSTGAVTSGNYPNWVQQKPGQAPRGL
IGGTKFLVPGTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPEDEAEYYCTLWYSNRWVFGG GTKLTVLHHHHHH* Proteína de fusão GGGSQVQLQESGGGLVQAGGSLRLSCAVSGSIFSLNTLAWYRQAPGRQRDLIA anti-EpCAM/anti-EpCAM RITGGGTTVYADSVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCNLMVRHP exemplar (ID. DE SEQ. SGSTYEYWGQGTQVTVSSGGGGSGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASG Nº: 892) EPL83 FTFNKYAINWVRQAPGKGLEWVARIRSKYNNYATYYADQVKDRFTISRDDSKN
TAYLQMNNLKTEDTAVYYCVRHANFGNSYISYWAYWGQGTLVTVSSGGGGSGG GGSGGGGSQTVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCASSTGAVTSGNYPNWVQQKPGQA
PRGLIGGTKFLVPGTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPEDEAEYYCTLWYSNRW VFGGGTKLTVLHHHHHH* Proteína de fusão GGGSQVQLQESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDWAMSWVRQAPGKGLEWVS anti-EpCAM/anti-EpCAM GIHYGDHTTHYADFVKGRFTISRDDAKNTLYLQMNSLKPEDTAVYYCARGSTK exemplar (ID. DE SEQ. GQGTQVTVSSGGGGSGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFNKYAI Nº: 893) EPL86 NWVRQAPGKGLEWVARIRSKYNNYATYYADQVKDRFTISRDDSKNTAYLQMNN
LKTEDTAVYYCVRHANFGNSYISYWAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGS QTVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCASSTGAVTSGNYPNWVQQKPGQAPRGLIGGT
KFLVPGTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPEDEAEYYCTLWYSNRWVFGGGTKL TVLHHHHHH* Proteína de fusão GGGSQVQLQESGGGLVQAGGSLRLSCAASGFIFRAASMAWYRQSPGNERELVA anti-EpCAM/anti-EpCAM SISSGAFTNYADSVKARFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYFCGATFLRS exemplar (ID. DE SEQ. DGHHTINGQGTQVTVSSGGGGSGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGF Nº: 894) EPL90 TFNKYAINWVRQAPGKGLEWVARIRSKYNNYATYYADQVKDRFTISRDDSKNT
DESCRIÇÃO SEQÜÊNCIA AYLQMNNLKTEDTAVYYCVRHANFGNSYISYWAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGG GSGGGGSQTVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCASSTGAVTSGNYPNWVQQKPGQAP
RGLIGGTKFLVPGTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPEDEAEYYCTLWYSNRWV FGGGTKLTVLHHHHHH* Proteína de fusão GGGSQVQLQESGGGLVQAGGSLRLSCAASGIIFRGTTMGWFRQAPGKQRESVA anti-EpCAM/anti-EpCAM SISPLGTTSYSGSVEGRFTVSRDNAKNTLFLQMNSLKSEDTAVYYCNAIQVTN exemplar (ID. DE SEQ. VGPRVYWGQGTQVTVSSGGGGSGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGF Nº: 895) EPL97 TFNKYAINWVRQAPGKGLEWVARIRSKYNNYATYYADQVKDRFTISRDDSKNT
AYLQMNNLKTEDTAVYYCVRHANFGNSYISYWAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGG GSGGGGSQTVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCASSTGAVTSGNYPNWVQQKPGQAP
RGLIGGTKFLVPGTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPEDEAEYYCTLWYSNRWV FGGGTKLTVLHHHHHH* exemplar humanizado EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCAASGFAFGNHWMYWYRQAPGRGRELVASISS anti-EpCAM seqüência GGSTNYVDSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCGTSDNWGQGTL (ID. DE SEQ. Nº 896) VTVSS exemplar humanizado EVQLLESGGGLVQPGGSLTLSCAASGFIFRAASMDWYRQFPGNERESIATISS anti-EpCAM seqüência GGFTNYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCGATFLRSDGHH (ID. DE SEQ. Nº 897) TINGQGTLVTVSS exemplar humanizado EVQLLESGGGLVQPGGSLTLSCAASGFIFRAASMAWYRQSPGNERELVASISS anti-EpCAM seqüência GAFTNYADSVKARFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCGATFLRSDGHH (ID. DE SEQ. Nº 898) TINGQGTLVTVSS Seqüência anti- VVGGGGTQTVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCASSTGAVTSGNYPNWVQQKPGQAP CD3/anti-EpCAM RGLIGGTKFLVPGTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPEDEAEYYCTLWYSNRWV humanizada exemplar FGGGTKLTVLGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFT Nome H13 (ID. DE SEQ. FNKYAINWVRQAPGKGLEWVARIRSKYNNYATYYADQVKDRFTISRDDSKNTA Nº 899) YLQMNNLKTEDTAVYYCVRHANFGNSYISYWAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGS
EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCAASGFAFGNHWMYWYRQAPGRGRELVASISS GGSTNYVDSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCGTSDNWGQGTL VTVSSHHHHHH*
DESCRIÇÃO SEQÜÊNCIA Seqüência anti- VVGGGGTQTVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCASSTGAVTSGNYPNWVQQKPGQAP CD3/anti-EpCAM RGLIGGTKFLVPGTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPEDEAEYYCTLWYSNRWV humanizada exemplar FGGGTKLTVLGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFT Nome H138 (ID. DE FNKYAINWVRQAPGKGLEWVARIRSKYNNYATYYADQVKDRFTISRDDSKNTA SEQ. Nº 900) YLQMNNLKTEDTAVYYCVRHANFGNSYISYWAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGS
EVQLLESGGGLVQPGGSLTLSCAASGFIFRAASMDWYRQFPGNERESIATISS
GGFTNYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCGATFLRSDGHH TINGQGTLVTVSSHHHHHH* Seqüência anti- VVGGGGTQTVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCASSTGAVTSGNYPNWVQQKPGQAP CD3/anti-EpCAM RGLIGGTKFLVPGTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPEDEAEYYCTLWYSNRWV humanizada exemplar FGGGTKLTVLGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFT Nome H90 (ID. DE SEQ. FNKYAINWVRQAPGKGLEWVARIRSKYNNYATYYADQVKDRFTISRDDSKNTA Nº 901) YLQMNNLKTEDTAVYYCVRHANFGNSYISYWAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGS
EVQLLESGGGLVQPGGSLTLSCAASGFIFRAASMAWYRQSPGNERELVASISS
GAFTNYADSVKARFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCGATFLRSDGHH TINGQGTLVTVSSHHHHHH* ID. DE SEQ. Nº 902 QDGNEEMGGITQ ID. DE SEQ. Nº 903 LVQPGN AB alça óligo WT ID. DE SEQ. Nº 904 DSVKGR Óligo da alça C’’D WT ID. DE SEQ. Nº 905 SLRPED Óligo da alça EF WT EpCAM H90 TriTAC EVQLVESGGGLVQPGNSLRLSCAASGFTFSKFGMSWVRQAPGKGLEWVSSISG C2854 SGRDTLYADSVKGRFTISRDNAKTTLYLQMNSLRPEDTAVYYCTIGGSLSVSS (ID. DE SEQ. Nº 906) QGTLVTVSSGGGGSGGGSQTVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCASSTGAVTSGNYP
NWVQQKPGQAPRGLIGGTKFLVPGTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPEDEAEY YCTLWYSNRWVFGGGTKLTVLGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGGS LKLSCAASGFTFNKYAINWVRQAPGKGLEWVARIRSKYNNYATYYADQVKDRF DESCRIÇÃO SEQÜÊNCIA TISRDDSKNTAYLQMNNLKTEDTAVYYCVRHANFGNSYISYWAYWGQGTLVTV SSGGGGSGGGSEVQLLESGGGLVQPGGSLTLSCAASGFIFRAASMAWYRQSPG NERELVASISSGAFTNYADSVKARFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYC
GATFLRSDGHHTINGQGTLVTVSSHHHHHH EpCAM H90 ProTriTAC QTVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCASSTGAVTSGNYPNWVQQKPGQAPRGLIGGT (L040) C2704 KFLVPGTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPEDEAEYYCTLWYSNRWVFGGGTKL (ID. DE SEQ. Nº 907) TVLGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFNKYAIN
WVRQAPGKGLEWVARIRSKYNNYATYYADQVKDRFTISRDDSKNTAYLQMNNL KTEDTAVYYCVRHANFGNSYISYWAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGSEVQLLES GGGLVQPGGSLTLSCAASGFIFRAASMAWYRQSPGNERELVASISSGAFTNYA DSVKARFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCGATFLRSDGHHTINGQGT
LVTVSSHHHHHH EpCAM H90 ProTriTAC EVQLVESGGGLVQPGNSLRLSCAASGFTFSKFGMSWVRQGGGGGLDGNEEPGG (NCLV) C2302 LEWVSSISGSGRDTLYADSVKGRFTISRDNAKTTLYLQMNSLRPEDTAVYYCT (ID. DE SEQ. Nº 908) IGGSLSVSSQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGVVGGGGTQTVVTQEPSLTVSPGG
TVTLTCASSTGAVTSGNYPNWVQQKPGQAPRGLIGGTKFLVPGTPARFSGSLL GGKAALTLSGVQPEDEAEYYCTLWYSNRWVFGGGTKLTVLGGGGSGGGGSGGG GSEVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFNKYAINWVRQAPGKGLEWVARI RSKYNNYATYYADQVKDRFTISRDDSKNTAYLQMNNLKTEDTAVYYCVRHANF GNSYISYWAYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGSEVQLLESGGGLVQPGGSLTLSCA ASGFIFRAASMAWYRQSPGNERELVASISSGAFTNYADSVKARFTISRDNSKN TLYLQMNSLRAEDTAVYYCGATFLRSDGHHTINGQGTLVTVSSHHHHHH

Claims (64)

REIVINDICAÇÕES
1. Porção de ligação caracterizada pelo fato de que compreende uma alça não-CDR e um ligante clivável, em que a porção é capaz de mascarar a ligação de uma molécula de ligação ao seu alvo, em que a molécula de ligação compreende uma molécula de imunoglobulina ou uma molécula não- imunoglobulina.
2. Porção de ligação, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a porção é um peptídeo natural, um peptídeo sintético, um arcabouço modificado por engenharia genética ou uma proteína sérica volumosa modificada por engenharia genética.
3. Porção de ligação, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que o arcabouço modificado por engenharia genética compreende um sdAb, um scFv, um Fab, um VHH, um domínio de fibronectina tipo III, arcabouço do tipo imunoglobulina, DARPin, peptídeo de nó de cistina, lipocalina, arcabouço de feixe de três hélices, módulo de ligação à albumina relacionado à proteína G ou um arcabouço de aptâmero de DNA ou RNA.
4. Porção de ligação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-3, caracterizada pelo fato de que a porção é capaz de ligação a uma proteína sérica volumosa.
5. Porção de ligação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-4, caracterizada pelo fato de que a alça não-CDR é de um domínio variável, um domínio constante, um domínio C1-set, um domínio C2-set, um domínio-I, ou quaisquer combinações destes.
6. Porção de ligação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-5, caracterizada pelo fato de que a porção ainda compreende regiões determinantes de complementaridade (CDRs).
7. Porção de ligação, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que a porção é capaz de ligação a uma proteína sérica volumosa.
8. Porção de ligação, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que a proteína sérica volumosa é uma proteína de extensão da meia-vida.
9. Porção de ligação, de acordo com a reivindicação 7 ou 8, caracterizada pelo fato de que a proteína sérica volumosa é albumina, transferrina, IgG1, IgG2, IgG4, IgG3, monômero de IgA, Fator XIII, Fibrinogênio, IgE ou IgM pentamérica.
10. Porção de ligação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-9, caracterizada pelo fato de que a porção compreende um sítio de ligação específico para uma cadeia leve de imunoglobulina.
11. Porção de ligação, de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de que a cadeia leve de imunoglobulina é uma cadeia leve livre de Igκ.
12. Porção de ligação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 6-11, caracterizada pelo fato de que as CDRs fornecem o sítio de ligação específico para a proteína sérica volumosa ou para a cadeia leve de imunoglobulina.
13. Porção de ligação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-12, caracterizada pelo fato de que a molécula de imunoglobulina é um domínio de ligação ao antígeno-alvo.
14. Porção de ligação, de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que a porção está ligada ao domínio de ligação ao antígeno-alvo.
15. Porção de ligação, de acordo com a reivindicação 13 ou 14, caracterizada pelo fato de que a porção está ligada covalentemente ao domínio de ligação ao antígeno-alvo.
16. Porção de ligação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 13, 14 ou 15, caracterizada pelo fato de que a porção é capaz de mascarar a ligação do domínio de ligação ao antígeno-alvo ao seu alvo por meio de interações intermoleculares específicas entre a porção de ligação e o domínio de ligação ao antígeno-alvo.
17. Porção de ligação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 13-16, caracterizada pelo fato de que a alça não-CDR fornece um sítio de ligação específico para ligação da porção ao domínio de ligação ao antígeno-alvo.
18. Porção de ligação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 13-17, caracterizada pelo fato de que, mediante clivagem do ligante clivável, a porção de ligação é separada do domínio de ligação ao antígeno-alvo e o domínio de ligação ao antígeno-alvo se liga ao seu alvo.
19. Porção de ligação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 13-18, caracterizada pelo fato de que o domínio do antígeno-alvo se liga a um antígeno tumoral.
20. Porção de ligação, de acordo com a reivindicação 19, caracterizada pelo fato de que o antígeno tumoral compreende EpCAM, EGFR, HER-2, HER-3, c-Met, FoIR, PSMA, CD38, BCMA e CEA. 5T4, AFP, B7-H3, CDH-6, CAIX, CD117, CD123, CD138, CD166, CD19, CD20, CD205, CD22, CD30, CD33, CD352, CD37, CD44, CD52, CD56, CD70, CD71, CD74, CD79b, DLL3, EphA2, FAP, FGFR2, FGFR3, GPC3, gpA33, FLT-3, gpNMB, HPV-16 E6, HPV-16 E7, ITGA2, ITGA3, SLC39A6, MAGE, mesotelina, Muc1,
Muc16, NaPi2b, Nectina-4, CDH-3, CDH-17, EPHB2, ITGAV, ITGB6, NY-ESO-1, PRLR, PSCA, PTK7, ROR1, SLC44A4, SLITRK5, SLITRK6, STEAP1, TIM1, Trop2 ou WT1.
21. Porção de ligação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 13-18, caracterizada pelo fato de que o domínio do antígeno-alvo se liga a uma proteína do ponto de verificação imune.
22. Porção de ligação, de acordo com a reivindicação 21, caracterizada pelo fato de que a proteína do ponto de verificação imune é CD27, CD137, 2B4, TIGIT, CD155, ICOS, HVEM, CD40L, LIGHT, OX40, DNAM-1, PD-L1, PD1, PD-L2, CTLA- 4, CD8, CD40, CEACAM1, CD48, CD70, A2AR, CD39, CD73, B7-H3, B7-H4, BTLA, IDO1, IDO2, TDO, KIR, LAG-3, TIM-3 ou VISTA.
23. Porção de ligação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 13-18, caracterizada pelo fato de que o domínio de ligação ao antígeno-alvo se liga a uma célula T.
24. Porção de ligação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 13-18, caracterizada pelo fato de que o domínio de ligação ao antígeno-alvo se liga a CD3.
25. Porção de ligação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-24, caracterizada pelo fato de que o ligante clivável compreende um sítio de clivagem.
26. Porção de ligação, de acordo com a reivindicação 25, caracterizada pelo fato de que o sítio de clivagem é reconhecido por uma protease.
27. Porção de ligação, de acordo com a reivindicação 26, caracterizada pelo fato de que o sítio de clivagem de protease é reconhecido por uma serina-protease, uma cisteína-protease, uma aspartato-protease, uma treonina- protease, uma ácido glutâmico-protease, uma metaloproteinase, uma gelatinase ou uma asparagina peptídeo- liase.
28. Porção de ligação, de acordo com a reivindicação 26, caracterizada pelo fato de que o sítio de clivagem de protease é reconhecido por uma Catepsina B, uma Catepsina C, uma Catepsina D, uma Catepsina E, uma Catepsina K, uma Catepsina L, uma calicreína, uma hK1, uma hK10, uma hK15, uma plasmina, uma colagenase, uma colagenase Tipo IV, uma estromelisina, um Fator Xa, uma quimotripsina-like protease, uma tripsina-like protease, uma elastase-like protease, uma subtilisina-like protease, uma actinidaína, uma bromelaína, uma calpaína, uma caspase, uma caspase-3, uma Mir1-CP, uma papaína, uma HIV-1 protease, uma HSV protease, uma CMV protease, uma quimosina, uma renina, uma pepsina, uma matriptase, uma legumaína, uma plasmepsina, uma nepentesina, uma metaloexopeptidase, uma metaloendopeptidase, uma metaloprotease da matriz (MMP), uma MMP1, uma MMP2, uma MMP3, uma MMP8, uma MMP9, uma MMP10, uma MMP11, uma MMP12, uma MMP13, uma MMP14, uma ADAM10, uma ADAM12, um ativador de plasminogênio do tipo uroquinase (uPA), uma enteroquinase, um alvo específico da próstata (PSA, hK3), uma enzima conversora de interleucina-1β, uma trombina, uma FAP (FAP- α), uma dipeptidil-peptidase, ou dipeptidil-peptidase IV (DPPIV/CD26), uma serina-protease transmembrana tipo II (TTSP), uma elastase de neutrófilo, uma catepsina G, uma proteinase 3, uma serina-protease 4 de neutrófilo, uma quimase de mastócito, a triptase de mastócito, uma dipeptidil-peptidase, e uma dipeptidil-peptidase IV (DPPIV/CD26).
29. Proteína de ligação condicionalmente ativa que compreende uma porção de ligação (M), caracterizada por compreender uma alça não-CDR, um ligante clivável (L), um primeiro domínio de ligação ao antígeno-alvo (T1), e um segundo domínio de ligação ao antígeno-alvo (T2), em que o primeiro domínio de ligação ao antígeno-alvo (T1) compreende uma molécula de imunoglobulina, em que a alça não-CDR é capaz de ligação ao primeiro domínio de ligação ao antígeno-alvo, e em que a porção de ligação é capaz de mascarar a ligação do primeiro domínio de ligação ao antígeno-alvo ao seu alvo.
30. Proteína de ligação condicionalmente ativa, de acordo com a reivindicação 29, caracterizada pelo fato de que a porção de ligação é capaz de ligação a uma proteína de extensão da meia-vida.
31. Proteína de ligação condicionalmente ativa, de acordo com a reivindicação 29 ou 30, caracterizada pelo fato de que a porção de ligação é um peptídeo natural, um peptídeo sintético, um arcabouço modificado por engenharia genética ou uma proteína sérica volumosa modificada por engenharia genética.
32. Proteína de ligação condicionalmente ativa, de acordo com a reivindicação 31, caracterizada pelo fato de que o arcabouço modificado por engenharia genética compreende um sdAb, um scFv, um Fab, um VHH, um domínio de fibronectina tipo III, arcabouço do tipo imunoglobulina, DARPin, peptídeo de nó de cistina, lipocalina, arcabouço de feixe de três hélices, módulo de ligação à albumina relacionado à proteína G ou um arcabouço de aptâmero de DNA ou RNA.
33. Proteína de ligação condicionalmente ativa, de acordo com qualquer uma das reivindicações 29-32,
caracterizada pelo fato de que a alça não-CDR é de um domínio variável, um domínio constante, um domínio C1-set, um domínio C2-set, um domínio-I, ou quaisquer combinações destes.
34. Proteína de ligação condicionalmente ativa, de acordo com qualquer uma das reivindicações 29-33, caracterizada pelo fato de que a porção de ligação ainda compreende regiões determinantes de complementaridade (CDRs).
35. Proteína de ligação condicionalmente ativa, de acordo com qualquer uma das reivindicações 29-34, caracterizada pelo fato de que a porção de ligação compreende um sítio de ligação específico para uma proteína sérica volumosa.
36. Proteína de ligação condicionalmente ativa, de acordo com a reivindicação 35, caracterizada pelo fato de que a proteína sérica volumosa é albumina, transferrina, IgG1, IgG2, IgG4, IgG3, monômero de IgA, Fator XIII, Fibrinogênio, IgE ou IgM pentamérica.
37. Proteína de ligação condicionalmente ativa, de acordo com qualquer uma das reivindicações 29-36, caracterizada pelo fato de que a porção de ligação ainda compreende um sítio de ligação específico para uma cadeia leve de imunoglobulina.
38. Proteína de ligação condicionalmente ativa, de acordo com a reivindicação 37, caracterizada pelo fato de que a cadeia leve de imunoglobulina é uma cadeia leve livre de Igκ.
39. Proteína de ligação condicionalmente ativa, de acordo com qualquer uma das reivindicações 34-38, caracterizada pelo fato de que as CDRs fornecem o sítio de ligação específico para a proteína sérica volumosa ou para a cadeia leve de imunoglobulina, ou quaisquer combinações destes.
40. Proteína de ligação condicionalmente ativa, de acordo com qualquer uma das reivindicações 34-39, caracterizada pelo fato de que a porção de ligação é capaz de mascarar a ligação do primeiro domínio de ligação ao antígeno-alvo ao seu alvo por meio de interações intermoleculares específicas entre a porção de ligação e o primeiro domínio de ligação ao antígeno-alvo.
41. Proteína de ligação condicionalmente ativa, de acordo com qualquer uma das reivindicações 29-40, caracterizada pelo fato de que a alça não-CDR fornece um sítio de ligação específico para ligação da porção de ligação ao primeiro domínio de ligação ao antígeno-alvo.
42. Proteína de ligação condicionalmente ativa, de acordo com qualquer uma das reivindicações 29-41, caracterizada pelo fato de que o primeiro ou o segundo domínio de ligação ao antígeno-alvo se liga a um antígeno tumoral.
43. Proteína de ligação condicionalmente ativa, de acordo com a reivindicação 42, caracterizada pelo fato de que o antígeno tumoral compreende EpCAM, EGFR, HER-2, HER- 3, c-Met, FoIR, PSMA, CD38, BCMA e CEA. 5T4, AFP, B7-H3, CDH-6, CAIX, CD117, CD123, CD138, CD166, CD19, CD20, CD205, CD22, CD30, CD33, CD352, CD37, CD44, CD52, CD56, CD70, CD71, CD74, CD79b, DLL3, EphA2, FAP, FGFR2, FGFR3, GPC3, gpA33, FLT-3, gpNMB, HPV-16 E6, HPV-16 E7, ITGA2, ITGA3, SLC39A6, MAGE, mesotelina, Muc1, Muc16, NaPi2b, Nectina-4, CDH-3, CDH-17, EPHB2, ITGAV, ITGB6, NY-ESO-1, PRLR, PSCA, PTK7,
ROR1, SLC44A4, SLITRK5, SLITRK6, STEAP1, TIM1, Trop2 ou WT1.
44. Proteína de ligação condicionalmente ativa, de acordo com qualquer uma das reivindicações 29-41, caracterizada pelo fato de que o primeiro ou o segundo domínio de ligação ao antígeno-alvo se liga a uma proteína do ponto de verificação imune.
45. Proteína de ligação condicionalmente ativa, de acordo com a reivindicação 44, caracterizada pelo fato de que a proteína do ponto de verificação imune é CD27, CD137, 2B4, TIGIT, CD155, ICOS, HVEM, CD40L, LIGHT, OX40, DNAM-1, PD-L1, PD1, PD-L2, CTLA-4, CD8, CD40, CEACAM1, CD48, CD70, A2AR, CD39, CD73, B7-H3, B7-H4, BTLA, IDO1, IDO2, TDO, KIR, LAG-3, TIM-3 ou VISTA.
46. Proteína de ligação condicionalmente ativa, de acordo com qualquer uma das reivindicações 29-41, caracterizada pelo fato de que o primeiro ou o segundo domínio de ligação ao antígeno-alvo se liga a uma célula imune.
47. Proteína de ligação condicionalmente ativa, de acordo com qualquer uma das reivindicações 29-46, caracterizada pelo fato de que o primeiro ou o segundo domínio de ligação ao antígeno-alvo se liga a uma célula T.
48. Proteína de ligação condicionalmente ativa, de acordo com qualquer uma das reivindicações 29-47, caracterizada pelo fato de que o primeiro ou o segundo domínio de ligação ao antígeno-alvo se liga a CD3.
49. Proteína de ligação condicionalmente ativa, de acordo com qualquer uma das reivindicações 29-48, caracterizada pelo fato de que a porção de ligação (M), o ligante clivável (L), o primeiro domínio de ligação ao antígeno-alvo (T1) e o segundo domínio de ligação ao antígeno-alvo (T2) estão em uma das seguintes configurações: M: L:T1:T2 e T2:T1:L:M.
50. Proteína de ligação condicionalmente ativa, de acordo com qualquer uma das reivindicações 29-49, caracterizada pelo fato de que o ligante clivável compreende um sítio de clivagem.
51. Proteína de ligação condicionalmente ativa, de acordo com a reivindicação 50, caracterizada pelo fato de que o sítio de clivagem é reconhecido por uma protease.
52. Proteína de ligação condicionalmente ativa, de acordo com a reivindicação 51, caracterizada pelo fato de que o sítio de clivagem de protease é reconhecido por uma serina-protease, uma cisteína-protease, uma aspartato- protease, uma treonina-protease, uma ácido glutâmico- protease, uma metaloproteinase, uma gelatinase ou uma asparagina peptídeo-liase.
53. Proteína de ligação condicionalmente ativa, de acordo com a reivindicação 51, caracterizada pelo fato de que o sítio de clivagem de protease é reconhecido por uma Catepsina B, uma Catepsina C, uma Catepsina D, uma Catepsina E, uma Catepsina K, uma Catepsina L, uma calicreína, uma hK1, uma hK10, uma hK15, uma plasmina, uma colagenase, uma colagenase Tipo IV, uma estromelisina, um Fator Xa, uma quimotripsina-like protease, uma tripsina-like protease, uma elastase-like protease, uma subtilisina-like protease, uma actinidaína, uma bromelaína, uma calpaína, uma caspase, uma caspase-3, uma Mir1-CP, uma papaína, uma HIV-1 protease, uma HSV protease, uma CMV protease, uma quimosina, uma renina, uma pepsina, uma matriptase, uma legumaína, uma plasmepsina,
uma nepentesina, uma metaloexopeptidase, uma metaloendopeptidase, uma metaloprotease da matriz (MMP), uma MMP1, uma MMP2, uma MMP3, uma MMP8, uma MMP9, uma MMP10, uma MMP11, uma MMP12, uma MMP13, uma MMP14, uma ADAM10, uma ADAM12, um ativador de plasminogênio do tipo uroquinase (uPA), uma enteroquinase, um alvo específico da próstata (PSA, hK3), uma enzima conversora de interleucina-1β, uma trombina, uma FAP (FAP-α), uma dipeptidil-peptidase, ou dipeptidil-peptidase IV (DPPIV/CD26), uma serina-protease transmembrana tipo II (TTSP), uma elastase de neutrófilo, uma catepsina G, uma proteinase 3, uma serina-protease 4 de neutrófilo, uma quimase de mastócito, a triptase de mastócito, uma dipeptidil-peptidase, e uma dipeptidil- peptidase IV (DPPIV/CD26).
54. Proteína de ligação condicionalmente ativa, de acordo com a reivindicação 29, caracterizada ainda por compreender um domínio de extensão da meia-vida ligado à porção de ligação, em que o domínio de extensão da meia-vida fornece a proteína de ligação com um interruptor de segurança, e em que, mediante clivagem do ligante, a proteína de ligação é ativada por separação da porção de ligação e do domínio de extensão da meia-vida do primeiro domínio de ligação ao antígeno-alvo, e a proteína de ligação é, dessa forma, separada do interruptor de segurança.
55. Proteína de ligação condicionalmente ativa, de acordo com a reivindicação 54, caracterizada pelo fato de que a clivagem do ligante é em um microambiente tumoral.
56. Proteína de ligação condicionalmente ativa, caracterizada por compreender uma porção de ligação ligada a um domínio de ligação ao antígeno-alvo por meio de uma alça não-CDR dentro da porção de ligação, em que a porção de ligação está ainda ligada a um domínio de extensão da meia- vida e compreende um ligante clivável, em que o domínio de ligação ao antígeno-alvo compreende uma molécula de imunoglobulina, em que a proteína de ligação possui uma meia- vida estendida antes de sua ativação por clivagem do ligante, e em que, mediante ativação, a porção de ligação e o domínio de extensão da meia-vida são separados do domínio de ligação ao antígeno-alvo, e em que a proteína de ligação, em seu estado ativado, não possui uma meia-vida estendida.
57. Proteína de ligação condicionalmente ativa, de acordo com a reivindicação 56, caracterizada pelo fato de que a clivagem do ligante é em um microambiente tumoral.
58. Método de tratamento, caracterizado por compreender a administração a um indivíduo de uma proteína de ligação condicionalmente ativa conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1-56, ou uma composição farmacêutica que a compreende.
59. Proteína de ligação condicionalmente ativa, de acordo com qualquer uma das reivindicações 29-56, caracterizada pelo fato de que a alça não-CDR compreende uma alça CC’ de pelo menos um de: um domínio VHH de camelídeo, um domínio VH humano, um domínio VH humanizado ou um anticorpo de domínio único.
60. Proteína de ligação condicionalmente ativa, de acordo com qualquer uma das reivindicações 29-56, caracterizada pelo fato de que a porção de ligação compreende um sítio de ligação específico para um domínio CD3e, e em que o sítio de ligação para o domínio CD3e compreende pelo menos um dos seguintes motivos: QDGNE, QDGNEE, DGNE e DGNEE.
61. Proteína de ligação condicionalmente ativa, de acordo com qualquer uma das reivindicações 29-56, caracterizada pelo fato de que a alça não-CDR compreende uma alça CC’ de pelo menos um de: um domínio VHH de camelídeo, um domínio VH humano, um domínio VH humanizado ou um anticorpo de domínio único.
62. Proteína de ligação condicionalmente ativa, de acordo com qualquer uma das reivindicações 29-56, caracterizada pelo fato de que a porção de ligação compreende um sítio de ligação específico para um domínio CD3e, e em que o sítio de ligação para o domínio CD3e compreende pelo menos um dos seguintes motivos: QDGNE, QDGNEE, DGNE e DGNEE.
63. Porção de ligação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-28, caracterizada pelo fato de que a alça não-CDR compreende uma alça CC’ de pelo menos um de: um domínio VHH de camelídeo, um domínio VH humano, um domínio VH humanizado ou um anticorpo de domínio único.
64. Porção de ligação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-28, caracterizada pelo fato de que a porção de ligação compreende um sítio de ligação específico para um domínio CD3e, e em que o sítio de ligação para o domínio CD3e compreende pelo menos um dos seguintes motivos: QDGNE, QDGNEE, DGNE e DGNEE.
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