JP2020516287A - 制約されたcd3結合を有する多重特異性ポリペプチド構築物およびそれを使用する方法 - Google Patents
制約されたcd3結合を有する多重特異性ポリペプチド構築物およびそれを使用する方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2020516287A JP2020516287A JP2019555817A JP2019555817A JP2020516287A JP 2020516287 A JP2020516287 A JP 2020516287A JP 2019555817 A JP2019555817 A JP 2019555817A JP 2019555817 A JP2019555817 A JP 2019555817A JP 2020516287 A JP2020516287 A JP 2020516287A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- antigen
- polypeptide
- multispecific
- amino acid
- region
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 230000027455 binding Effects 0.000 title claims abstract description 470
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims abstract description 440
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 title claims abstract description 419
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 title claims abstract description 417
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 49
- 239000012636 effector Substances 0.000 claims abstract description 19
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 341
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 341
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 341
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 claims description 247
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 235
- 101000946860 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD3 epsilon chain Proteins 0.000 claims description 199
- 102100035794 T-cell surface glycoprotein CD3 epsilon chain Human genes 0.000 claims description 199
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 147
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 100
- -1 anti-Lewis Y Proteins 0.000 claims description 83
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 claims description 69
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 claims description 69
- 239000004365 Protease Substances 0.000 claims description 69
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 69
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 64
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims description 48
- 238000012986 modification Methods 0.000 claims description 48
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 claims description 45
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 claims description 45
- 102100038078 CD276 antigen Human genes 0.000 claims description 39
- 150000007523 nucleic acids Chemical group 0.000 claims description 31
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 claims description 31
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 claims description 31
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 claims description 31
- 102100035139 Folate receptor alpha Human genes 0.000 claims description 26
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 claims description 23
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 claims description 23
- 230000006870 function Effects 0.000 claims description 22
- 102000001398 Granzyme Human genes 0.000 claims description 19
- 108060005986 Granzyme Proteins 0.000 claims description 19
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 claims description 19
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 claims description 19
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims description 18
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims description 18
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 claims description 17
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 claims description 17
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims description 16
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 15
- 102100037942 Suppressor of tumorigenicity 14 protein Human genes 0.000 claims description 14
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 claims description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 14
- 239000012642 immune effector Substances 0.000 claims description 14
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 claims description 14
- 102100033579 Trophoblast glycoprotein Human genes 0.000 claims description 13
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 13
- 239000000833 heterodimer Substances 0.000 claims description 13
- 239000013598 vector Substances 0.000 claims description 13
- 102100022005 B-lymphocyte antigen CD20 Human genes 0.000 claims description 12
- 101000897405 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD20 Proteins 0.000 claims description 12
- 108010091175 Matriptase Proteins 0.000 claims description 12
- 102100023123 Mucin-16 Human genes 0.000 claims description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 12
- 102100026120 IgG receptor FcRn large subunit p51 Human genes 0.000 claims description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 11
- 230000028993 immune response Effects 0.000 claims description 11
- 102100036466 Delta-like protein 3 Human genes 0.000 claims description 10
- 101000928513 Homo sapiens Delta-like protein 3 Proteins 0.000 claims description 10
- 101001055144 Homo sapiens Interleukin-2 receptor subunit alpha Proteins 0.000 claims description 10
- 102100026878 Interleukin-2 receptor subunit alpha Human genes 0.000 claims description 10
- 229940127276 delta-like ligand 3 Drugs 0.000 claims description 10
- 101710177940 IgG receptor FcRn large subunit p51 Proteins 0.000 claims description 9
- 102100026144 Transferrin receptor protein 1 Human genes 0.000 claims description 9
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 9
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims description 9
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 9
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 9
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 claims description 9
- 102100027221 CD81 antigen Human genes 0.000 claims description 8
- 102100025475 Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 5 Human genes 0.000 claims description 8
- 102100026234 Cytokine receptor common subunit gamma Human genes 0.000 claims description 8
- 108010090557 Endothelin B Receptor Proteins 0.000 claims description 8
- 101000914479 Homo sapiens CD81 antigen Proteins 0.000 claims description 8
- 101000914324 Homo sapiens Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 5 Proteins 0.000 claims description 8
- 101000623901 Homo sapiens Mucin-16 Proteins 0.000 claims description 8
- 102100022337 Integrin alpha-V Human genes 0.000 claims description 8
- 108020004684 Internal Ribosome Entry Sites Proteins 0.000 claims description 8
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 claims description 8
- 101710100969 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-3 Proteins 0.000 claims description 8
- 102100029986 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-3 Human genes 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 8
- 108010075254 C-Peptide Proteins 0.000 claims description 7
- 229940045513 CTLA4 antagonist Drugs 0.000 claims description 7
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 claims description 7
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 claims description 7
- 102100024216 Programmed cell death 1 ligand 1 Human genes 0.000 claims description 7
- 108010003723 Single-Domain Antibodies Proteins 0.000 claims description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 7
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 claims description 7
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 7
- 102100027207 CD27 antigen Human genes 0.000 claims description 6
- 108010021064 CTLA-4 Antigen Proteins 0.000 claims description 6
- 102100039498 Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Human genes 0.000 claims description 6
- 102100034458 Hepatitis A virus cellular receptor 2 Human genes 0.000 claims description 6
- 101710083479 Hepatitis A virus cellular receptor 2 homolog Proteins 0.000 claims description 6
- 101000914511 Homo sapiens CD27 antigen Proteins 0.000 claims description 6
- 101001057504 Homo sapiens Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Proteins 0.000 claims description 6
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 claims description 6
- 101000801234 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 18 Proteins 0.000 claims description 6
- 101000851370 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 9 Proteins 0.000 claims description 6
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 claims description 6
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 claims description 6
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 claims description 6
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 claims description 6
- 108010061593 Member 14 Tumor Necrosis Factor Receptors Proteins 0.000 claims description 6
- 101710089372 Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 claims description 6
- 206010039509 Scab Diseases 0.000 claims description 6
- 229940126547 T-cell immunoglobulin mucin-3 Drugs 0.000 claims description 6
- 102100025237 T-cell surface antigen CD2 Human genes 0.000 claims description 6
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 claims description 6
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 claims description 6
- 102100028785 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 14 Human genes 0.000 claims description 6
- 102100033728 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 18 Human genes 0.000 claims description 6
- 102100036856 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 9 Human genes 0.000 claims description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 6
- 230000035772 mutation Effects 0.000 claims description 6
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 6
- 108010074708 B7-H1 Antigen Proteins 0.000 claims description 5
- 102100024423 Carbonic anhydrase 9 Human genes 0.000 claims description 5
- 101150029707 ERBB2 gene Proteins 0.000 claims description 5
- 102000018651 Epithelial Cell Adhesion Molecule Human genes 0.000 claims description 5
- 108010066687 Epithelial Cell Adhesion Molecule Proteins 0.000 claims description 5
- 101000831007 Homo sapiens T-cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains Proteins 0.000 claims description 5
- 101000934346 Homo sapiens T-cell surface antigen CD2 Proteins 0.000 claims description 5
- 101000835093 Homo sapiens Transferrin receptor protein 1 Proteins 0.000 claims description 5
- 102000017578 LAG3 Human genes 0.000 claims description 5
- 101150030213 Lag3 gene Proteins 0.000 claims description 5
- 102100024834 T-cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains Human genes 0.000 claims description 5
- 238000012258 culturing Methods 0.000 claims description 5
- 238000012217 deletion Methods 0.000 claims description 5
- 230000037430 deletion Effects 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 claims description 4
- FSPQCTGGIANIJZ-UHFFFAOYSA-N 2-[[(3,4-dimethoxyphenyl)-oxomethyl]amino]-4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophene-3-carboxamide Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(=O)NC1=C(C(N)=O)C(CCCC2)=C2S1 FSPQCTGGIANIJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- INZOTETZQBPBCE-NYLDSJSYSA-N 3-sialyl lewis Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@H]([C@H](O)CO)[C@@H]([C@@H](NC(C)=O)C=O)O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@]2(O[C@H]([C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)C2)[C@H](O)[C@H](O)CO)C(O)=O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 INZOTETZQBPBCE-NYLDSJSYSA-N 0.000 claims description 4
- 108010068327 4-hydroxyphenylpyruvate dioxygenase Proteins 0.000 claims description 4
- 102100031585 ADP-ribosyl cyclase/cyclic ADP-ribose hydrolase 1 Human genes 0.000 claims description 4
- 102100028163 ATP-binding cassette sub-family C member 4 Human genes 0.000 claims description 4
- 108091006112 ATPases Proteins 0.000 claims description 4
- 102000057290 Adenosine Triphosphatases Human genes 0.000 claims description 4
- 102100031936 Anterior gradient protein 2 homolog Human genes 0.000 claims description 4
- 102000018746 Apelin Human genes 0.000 claims description 4
- 108010052412 Apelin Proteins 0.000 claims description 4
- 102100029822 B- and T-lymphocyte attenuator Human genes 0.000 claims description 4
- 102100038080 B-cell receptor CD22 Human genes 0.000 claims description 4
- 102100024222 B-lymphocyte antigen CD19 Human genes 0.000 claims description 4
- 108010081589 Becaplermin Proteins 0.000 claims description 4
- 102100036166 C-X-C chemokine receptor type 1 Human genes 0.000 claims description 4
- 102100028989 C-X-C chemokine receptor type 2 Human genes 0.000 claims description 4
- 102100031650 C-X-C chemokine receptor type 4 Human genes 0.000 claims description 4
- 102100025248 C-X-C motif chemokine 10 Human genes 0.000 claims description 4
- 102100025277 C-X-C motif chemokine 13 Human genes 0.000 claims description 4
- 108010008629 CA-125 Antigen Proteins 0.000 claims description 4
- 108700012439 CA9 Proteins 0.000 claims description 4
- 102100024217 CAMPATH-1 antigen Human genes 0.000 claims description 4
- 102100031171 CCN family member 1 Human genes 0.000 claims description 4
- 102100031168 CCN family member 2 Human genes 0.000 claims description 4
- 102100031173 CCN family member 4 Human genes 0.000 claims description 4
- 101710137353 CCN family member 4 Proteins 0.000 claims description 4
- 102100025215 CCN family member 5 Human genes 0.000 claims description 4
- 101710137354 CCN family member 5 Proteins 0.000 claims description 4
- 102100024210 CD166 antigen Human genes 0.000 claims description 4
- 101710185679 CD276 antigen Proteins 0.000 claims description 4
- 108010029697 CD40 Ligand Proteins 0.000 claims description 4
- 101150013553 CD40 gene Proteins 0.000 claims description 4
- 102100032937 CD40 ligand Human genes 0.000 claims description 4
- 102100032912 CD44 antigen Human genes 0.000 claims description 4
- 108010058905 CD44v6 antigen Proteins 0.000 claims description 4
- 108010065524 CD52 Antigen Proteins 0.000 claims description 4
- 102100025221 CD70 antigen Human genes 0.000 claims description 4
- 102100037904 CD9 antigen Human genes 0.000 claims description 4
- 102100029756 Cadherin-6 Human genes 0.000 claims description 4
- 102100025473 Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 6 Human genes 0.000 claims description 4
- ZEOWTGPWHLSLOG-UHFFFAOYSA-N Cc1ccc(cc1-c1ccc2c(n[nH]c2c1)-c1cnn(c1)C1CC1)C(=O)Nc1cccc(c1)C(F)(F)F Chemical compound Cc1ccc(cc1-c1ccc2c(n[nH]c2c1)-c1cnn(c1)C1CC1)C(=O)Nc1cccc(c1)C(F)(F)F ZEOWTGPWHLSLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 102100025175 Cellular communication network factor 6 Human genes 0.000 claims description 4
- 101710118748 Cellular communication network factor 6 Proteins 0.000 claims description 4
- 102100035360 Cerebellar degeneration-related antigen 1 Human genes 0.000 claims description 4
- 102100039496 Choline transporter-like protein 4 Human genes 0.000 claims description 4
- 108090000599 Claudin-3 Proteins 0.000 claims description 4
- 108090000601 Claudin-4 Proteins 0.000 claims description 4
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 claims description 4
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 claims description 4
- 108010028773 Complement C5 Proteins 0.000 claims description 4
- 108010019961 Cysteine-Rich Protein 61 Proteins 0.000 claims description 4
- 101710189311 Cytokine receptor common subunit gamma Proteins 0.000 claims description 4
- 102100033553 Delta-like protein 4 Human genes 0.000 claims description 4
- 102100034579 Desmoglein-1 Human genes 0.000 claims description 4
- 101150076616 EPHA2 gene Proteins 0.000 claims description 4
- 101150097734 EPHB2 gene Proteins 0.000 claims description 4
- 102100037354 Ectodysplasin-A Human genes 0.000 claims description 4
- 108700041152 Endoplasmic Reticulum Chaperone BiP Proteins 0.000 claims description 4
- 102100021451 Endoplasmic reticulum chaperone BiP Human genes 0.000 claims description 4
- 102100038083 Endosialin Human genes 0.000 claims description 4
- 102100030340 Ephrin type-A receptor 2 Human genes 0.000 claims description 4
- 102100031968 Ephrin type-B receptor 2 Human genes 0.000 claims description 4
- 102000003974 Fibroblast growth factor 2 Human genes 0.000 claims description 4
- 108090000379 Fibroblast growth factor 2 Proteins 0.000 claims description 4
- 102100037680 Fibroblast growth factor 8 Human genes 0.000 claims description 4
- 102100023593 Fibroblast growth factor receptor 1 Human genes 0.000 claims description 4
- 101710182386 Fibroblast growth factor receptor 1 Proteins 0.000 claims description 4
- 102100023600 Fibroblast growth factor receptor 2 Human genes 0.000 claims description 4
- 101710182389 Fibroblast growth factor receptor 2 Proteins 0.000 claims description 4
- 102100027842 Fibroblast growth factor receptor 3 Human genes 0.000 claims description 4
- 101710182396 Fibroblast growth factor receptor 3 Proteins 0.000 claims description 4
- 102100027844 Fibroblast growth factor receptor 4 Human genes 0.000 claims description 4
- 102100040583 Galactosylceramide sulfotransferase Human genes 0.000 claims description 4
- 101710088083 Glomulin Proteins 0.000 claims description 4
- 102100041003 Glutamate carboxypeptidase 2 Human genes 0.000 claims description 4
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 claims description 4
- 102100039619 Granulocyte colony-stimulating factor Human genes 0.000 claims description 4
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 claims description 4
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 claims description 4
- 102100030595 HLA class II histocompatibility antigen gamma chain Human genes 0.000 claims description 4
- 101150112743 HSPA5 gene Proteins 0.000 claims description 4
- 102100021866 Hepatocyte growth factor Human genes 0.000 claims description 4
- 102100026122 High affinity immunoglobulin gamma Fc receptor I Human genes 0.000 claims description 4
- 101000777636 Homo sapiens ADP-ribosyl cyclase/cyclic ADP-ribose hydrolase 1 Proteins 0.000 claims description 4
- 101000986629 Homo sapiens ATP-binding cassette sub-family C member 4 Proteins 0.000 claims description 4
- 101000775021 Homo sapiens Anterior gradient protein 2 homolog Proteins 0.000 claims description 4
- 101000952934 Homo sapiens Atrial natriuretic peptide-converting enzyme Proteins 0.000 claims description 4
- 101000864344 Homo sapiens B- and T-lymphocyte attenuator Proteins 0.000 claims description 4
- 101000884305 Homo sapiens B-cell receptor CD22 Proteins 0.000 claims description 4
- 101000980825 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD19 Proteins 0.000 claims description 4
- 101000947174 Homo sapiens C-X-C chemokine receptor type 1 Proteins 0.000 claims description 4
- 101000922348 Homo sapiens C-X-C chemokine receptor type 4 Proteins 0.000 claims description 4
- 101000858088 Homo sapiens C-X-C motif chemokine 10 Proteins 0.000 claims description 4
- 101000858064 Homo sapiens C-X-C motif chemokine 13 Proteins 0.000 claims description 4
- 101000777550 Homo sapiens CCN family member 2 Proteins 0.000 claims description 4
- 101000868273 Homo sapiens CD44 antigen Proteins 0.000 claims description 4
- 101000934356 Homo sapiens CD70 antigen Proteins 0.000 claims description 4
- 101000738354 Homo sapiens CD9 antigen Proteins 0.000 claims description 4
- 101000794604 Homo sapiens Cadherin-6 Proteins 0.000 claims description 4
- 101000914326 Homo sapiens Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 6 Proteins 0.000 claims description 4
- 101000916489 Homo sapiens Chondroitin sulfate proteoglycan 4 Proteins 0.000 claims description 4
- 101000872077 Homo sapiens Delta-like protein 4 Proteins 0.000 claims description 4
- 101000924316 Homo sapiens Desmoglein-1 Proteins 0.000 claims description 4
- 101000880080 Homo sapiens Ectodysplasin-A Proteins 0.000 claims description 4
- 101000884275 Homo sapiens Endosialin Proteins 0.000 claims description 4
- 101001027382 Homo sapiens Fibroblast growth factor 8 Proteins 0.000 claims description 4
- 101000917134 Homo sapiens Fibroblast growth factor receptor 4 Proteins 0.000 claims description 4
- 101000893879 Homo sapiens Galactosylceramide sulfotransferase Proteins 0.000 claims description 4
- 101000892862 Homo sapiens Glutamate carboxypeptidase 2 Proteins 0.000 claims description 4
- 101001082627 Homo sapiens HLA class II histocompatibility antigen gamma chain Proteins 0.000 claims description 4
- 101000898034 Homo sapiens Hepatocyte growth factor Proteins 0.000 claims description 4
- 101000913074 Homo sapiens High affinity immunoglobulin gamma Fc receptor I Proteins 0.000 claims description 4
- 101100232357 Homo sapiens IL13RA1 gene Proteins 0.000 claims description 4
- 101100232360 Homo sapiens IL13RA2 gene Proteins 0.000 claims description 4
- 101001034652 Homo sapiens Insulin-like growth factor 1 receptor Proteins 0.000 claims description 4
- 101000599951 Homo sapiens Insulin-like growth factor I Proteins 0.000 claims description 4
- 101001078143 Homo sapiens Integrin alpha-IIb Proteins 0.000 claims description 4
- 101001046677 Homo sapiens Integrin alpha-V Proteins 0.000 claims description 4
- 101001002470 Homo sapiens Interferon lambda-1 Proteins 0.000 claims description 4
- 101001033249 Homo sapiens Interleukin-1 beta Proteins 0.000 claims description 4
- 101001076418 Homo sapiens Interleukin-1 receptor type 1 Proteins 0.000 claims description 4
- 101000998146 Homo sapiens Interleukin-17A Proteins 0.000 claims description 4
- 101000853012 Homo sapiens Interleukin-23 receptor Proteins 0.000 claims description 4
- 101001043821 Homo sapiens Interleukin-31 Proteins 0.000 claims description 4
- 101001033312 Homo sapiens Interleukin-4 receptor subunit alpha Proteins 0.000 claims description 4
- 101001076408 Homo sapiens Interleukin-6 Proteins 0.000 claims description 4
- 101000599048 Homo sapiens Interleukin-6 receptor subunit alpha Proteins 0.000 claims description 4
- 101001004865 Homo sapiens Leucine-rich repeat-containing protein 26 Proteins 0.000 claims description 4
- 101000868279 Homo sapiens Leukocyte surface antigen CD47 Proteins 0.000 claims description 4
- 101001043598 Homo sapiens Low-density lipoprotein receptor-related protein 4 Proteins 0.000 claims description 4
- 101000916644 Homo sapiens Macrophage colony-stimulating factor 1 receptor Proteins 0.000 claims description 4
- 101000694615 Homo sapiens Membrane primary amine oxidase Proteins 0.000 claims description 4
- 101000628547 Homo sapiens Metalloreductase STEAP1 Proteins 0.000 claims description 4
- 101000628535 Homo sapiens Metalloreductase STEAP2 Proteins 0.000 claims description 4
- 101001133056 Homo sapiens Mucin-1 Proteins 0.000 claims description 4
- 101000934338 Homo sapiens Myeloid cell surface antigen CD33 Proteins 0.000 claims description 4
- 101000581981 Homo sapiens Neural cell adhesion molecule 1 Proteins 0.000 claims description 4
- 101000603877 Homo sapiens Nuclear receptor subfamily 1 group I member 2 Proteins 0.000 claims description 4
- 101000897042 Homo sapiens Nucleotide pyrophosphatase Proteins 0.000 claims description 4
- 101000721757 Homo sapiens Olfactory receptor 51E2 Proteins 0.000 claims description 4
- 101000829725 Homo sapiens Phospholipid hydroperoxide glutathione peroxidase Proteins 0.000 claims description 4
- 101001136592 Homo sapiens Prostate stem cell antigen Proteins 0.000 claims description 4
- 101000928535 Homo sapiens Protein delta homolog 1 Proteins 0.000 claims description 4
- 101001098560 Homo sapiens Proteinase-activated receptor 2 Proteins 0.000 claims description 4
- 101000884271 Homo sapiens Signal transducer CD24 Proteins 0.000 claims description 4
- 101000713170 Homo sapiens Solute carrier family 52, riboflavin transporter, member 1 Proteins 0.000 claims description 4
- 101000868152 Homo sapiens Son of sevenless homolog 1 Proteins 0.000 claims description 4
- 101001056234 Homo sapiens Sperm mitochondrial-associated cysteine-rich protein Proteins 0.000 claims description 4
- 101000934376 Homo sapiens T-cell differentiation antigen CD6 Proteins 0.000 claims description 4
- 101000914484 Homo sapiens T-lymphocyte activation antigen CD80 Proteins 0.000 claims description 4
- 101000831567 Homo sapiens Toll-like receptor 2 Proteins 0.000 claims description 4
- 101000669447 Homo sapiens Toll-like receptor 4 Proteins 0.000 claims description 4
- 101000669406 Homo sapiens Toll-like receptor 6 Proteins 0.000 claims description 4
- 101000669402 Homo sapiens Toll-like receptor 7 Proteins 0.000 claims description 4
- 101000800483 Homo sapiens Toll-like receptor 8 Proteins 0.000 claims description 4
- 101000904724 Homo sapiens Transmembrane glycoprotein NMB Proteins 0.000 claims description 4
- 101000798694 Homo sapiens Transmembrane protein 31 Proteins 0.000 claims description 4
- 101000610605 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10A Proteins 0.000 claims description 4
- 101000610604 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10B Proteins 0.000 claims description 4
- 101000611023 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 6 Proteins 0.000 claims description 4
- 101000851376 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Proteins 0.000 claims description 4
- 101000666896 Homo sapiens V-type immunoglobulin domain-containing suppressor of T-cell activation Proteins 0.000 claims description 4
- 101000851018 Homo sapiens Vascular endothelial growth factor receptor 1 Proteins 0.000 claims description 4
- 101000851007 Homo sapiens Vascular endothelial growth factor receptor 2 Proteins 0.000 claims description 4
- 101000851030 Homo sapiens Vascular endothelial growth factor receptor 3 Proteins 0.000 claims description 4
- 108010003272 Hyaluronate lyase Proteins 0.000 claims description 4
- 102000001974 Hyaluronidases Human genes 0.000 claims description 4
- 102000026633 IL6 Human genes 0.000 claims description 4
- 108010073816 IgE Receptors Proteins 0.000 claims description 4
- 102000009438 IgE Receptors Human genes 0.000 claims description 4
- 108010073807 IgG Receptors Proteins 0.000 claims description 4
- 102000009490 IgG Receptors Human genes 0.000 claims description 4
- 108010001127 Insulin Receptor Proteins 0.000 claims description 4
- 102100039688 Insulin-like growth factor 1 receptor Human genes 0.000 claims description 4
- 102100037852 Insulin-like growth factor I Human genes 0.000 claims description 4
- 102100025306 Integrin alpha-IIb Human genes 0.000 claims description 4
- 108010041012 Integrin alpha4 Proteins 0.000 claims description 4
- 108010008212 Integrin alpha4beta1 Proteins 0.000 claims description 4
- 102100020990 Interferon lambda-1 Human genes 0.000 claims description 4
- 102100039065 Interleukin-1 beta Human genes 0.000 claims description 4
- 102100026016 Interleukin-1 receptor type 1 Human genes 0.000 claims description 4
- 108090000177 Interleukin-11 Proteins 0.000 claims description 4
- 102000003815 Interleukin-11 Human genes 0.000 claims description 4
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 claims description 4
- 102000013462 Interleukin-12 Human genes 0.000 claims description 4
- 102100020790 Interleukin-12 receptor subunit beta-1 Human genes 0.000 claims description 4
- 101710103841 Interleukin-12 receptor subunit beta-1 Proteins 0.000 claims description 4
- 102000003816 Interleukin-13 Human genes 0.000 claims description 4
- 108090000176 Interleukin-13 Proteins 0.000 claims description 4
- 102100020791 Interleukin-13 receptor subunit alpha-1 Human genes 0.000 claims description 4
- 102000003812 Interleukin-15 Human genes 0.000 claims description 4
- 108090000172 Interleukin-15 Proteins 0.000 claims description 4
- 102100033461 Interleukin-17A Human genes 0.000 claims description 4
- 102000003810 Interleukin-18 Human genes 0.000 claims description 4
- 108090000171 Interleukin-18 Proteins 0.000 claims description 4
- 102100030704 Interleukin-21 Human genes 0.000 claims description 4
- 102000013264 Interleukin-23 Human genes 0.000 claims description 4
- 108010065637 Interleukin-23 Proteins 0.000 claims description 4
- 102100036672 Interleukin-23 receptor Human genes 0.000 claims description 4
- 108010066979 Interleukin-27 Proteins 0.000 claims description 4
- 102100033493 Interleukin-3 receptor subunit alpha Human genes 0.000 claims description 4
- 102100021596 Interleukin-31 Human genes 0.000 claims description 4
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 claims description 4
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 claims description 4
- 102100039078 Interleukin-4 receptor subunit alpha Human genes 0.000 claims description 4
- 102100039881 Interleukin-5 receptor subunit alpha Human genes 0.000 claims description 4
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 claims description 4
- 102100037792 Interleukin-6 receptor subunit alpha Human genes 0.000 claims description 4
- 108010018951 Interleukin-8B Receptors Proteins 0.000 claims description 4
- 102100025950 Leucine-rich repeat-containing protein 26 Human genes 0.000 claims description 4
- 102100021747 Leukemia inhibitory factor receptor Human genes 0.000 claims description 4
- 101710142062 Leukemia inhibitory factor receptor Proteins 0.000 claims description 4
- 102100032913 Leukocyte surface antigen CD47 Human genes 0.000 claims description 4
- 102100028198 Macrophage colony-stimulating factor 1 receptor Human genes 0.000 claims description 4
- 102100027754 Mast/stem cell growth factor receptor Kit Human genes 0.000 claims description 4
- 102100027159 Membrane primary amine oxidase Human genes 0.000 claims description 4
- 102000003735 Mesothelin Human genes 0.000 claims description 4
- 108090000015 Mesothelin Proteins 0.000 claims description 4
- 102100026712 Metalloreductase STEAP1 Human genes 0.000 claims description 4
- 102100026711 Metalloreductase STEAP2 Human genes 0.000 claims description 4
- 102100034256 Mucin-1 Human genes 0.000 claims description 4
- 101100407308 Mus musculus Pdcd1lg2 gene Proteins 0.000 claims description 4
- 101100369076 Mus musculus Tdgf1 gene Proteins 0.000 claims description 4
- 102100025243 Myeloid cell surface antigen CD33 Human genes 0.000 claims description 4
- 101001055320 Myxine glutinosa Insulin-like growth factor Proteins 0.000 claims description 4
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 claims description 4
- 102100027347 Neural cell adhesion molecule 1 Human genes 0.000 claims description 4
- 108010070047 Notch Receptors Proteins 0.000 claims description 4
- 102000005650 Notch Receptors Human genes 0.000 claims description 4
- 108010029741 Notch4 Receptor Proteins 0.000 claims description 4
- 102100021969 Nucleotide pyrophosphatase Human genes 0.000 claims description 4
- 102100025128 Olfactory receptor 51E2 Human genes 0.000 claims description 4
- 108010035030 Platelet Membrane Glycoprotein IIb Proteins 0.000 claims description 4
- 102000001393 Platelet-Derived Growth Factor alpha Receptor Human genes 0.000 claims description 4
- 108010068588 Platelet-Derived Growth Factor alpha Receptor Proteins 0.000 claims description 4
- 108700030875 Programmed Cell Death 1 Ligand 2 Proteins 0.000 claims description 4
- 102100024213 Programmed cell death 1 ligand 2 Human genes 0.000 claims description 4
- 102100023832 Prolyl endopeptidase FAP Human genes 0.000 claims description 4
- 102100036735 Prostate stem cell antigen Human genes 0.000 claims description 4
- 102100036467 Protein delta homolog 1 Human genes 0.000 claims description 4
- 101710100963 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-4 Proteins 0.000 claims description 4
- 102100029981 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-4 Human genes 0.000 claims description 4
- 102100020718 Receptor-type tyrosine-protein kinase FLT3 Human genes 0.000 claims description 4
- 101710151245 Receptor-type tyrosine-protein kinase FLT3 Proteins 0.000 claims description 4
- 108091006296 SLC2A1 Proteins 0.000 claims description 4
- 108091006300 SLC2A4 Proteins 0.000 claims description 4
- 108091007561 SLC44A4 Proteins 0.000 claims description 4
- 101100111629 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) KAR2 gene Proteins 0.000 claims description 4
- 102100038081 Signal transducer CD24 Human genes 0.000 claims description 4
- 102100023536 Solute carrier family 2, facilitated glucose transporter member 1 Human genes 0.000 claims description 4
- 102100033939 Solute carrier family 2, facilitated glucose transporter member 4 Human genes 0.000 claims description 4
- 102100036863 Solute carrier family 52, riboflavin transporter, member 1 Human genes 0.000 claims description 4
- 102100026503 Sperm mitochondrial-associated cysteine-rich protein Human genes 0.000 claims description 4
- 102100025131 T-cell differentiation antigen CD6 Human genes 0.000 claims description 4
- 102100027222 T-lymphocyte activation antigen CD80 Human genes 0.000 claims description 4
- 108010060818 Toll-Like Receptor 9 Proteins 0.000 claims description 4
- 102100024333 Toll-like receptor 2 Human genes 0.000 claims description 4
- 102100039360 Toll-like receptor 4 Human genes 0.000 claims description 4
- 102100039387 Toll-like receptor 6 Human genes 0.000 claims description 4
- 102100039390 Toll-like receptor 7 Human genes 0.000 claims description 4
- 102100033110 Toll-like receptor 8 Human genes 0.000 claims description 4
- 102100033117 Toll-like receptor 9 Human genes 0.000 claims description 4
- 102000004338 Transferrin Human genes 0.000 claims description 4
- 108090000901 Transferrin Proteins 0.000 claims description 4
- 108010033576 Transferrin Receptors Proteins 0.000 claims description 4
- 102100023935 Transmembrane glycoprotein NMB Human genes 0.000 claims description 4
- 102100032456 Transmembrane protein 31 Human genes 0.000 claims description 4
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 claims description 4
- 108060008683 Tumor Necrosis Factor Receptor Proteins 0.000 claims description 4
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 claims description 4
- 102100036922 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 13B Human genes 0.000 claims description 4
- 101710181056 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 13B Proteins 0.000 claims description 4
- 102100040113 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10A Human genes 0.000 claims description 4
- 102100040112 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10B Human genes 0.000 claims description 4
- 102100040245 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Human genes 0.000 claims description 4
- 102100040403 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 6 Human genes 0.000 claims description 4
- 102100036857 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Human genes 0.000 claims description 4
- 102100038929 V-set domain-containing T-cell activation inhibitor 1 Human genes 0.000 claims description 4
- 102100038282 V-type immunoglobulin domain-containing suppressor of T-cell activation Human genes 0.000 claims description 4
- 108010000134 Vascular Cell Adhesion Molecule-1 Proteins 0.000 claims description 4
- 102000009524 Vascular Endothelial Growth Factor A Human genes 0.000 claims description 4
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 claims description 4
- 108010073925 Vascular Endothelial Growth Factor B Proteins 0.000 claims description 4
- 108010073919 Vascular Endothelial Growth Factor D Proteins 0.000 claims description 4
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 claims description 4
- 102100023543 Vascular cell adhesion protein 1 Human genes 0.000 claims description 4
- 102100038217 Vascular endothelial growth factor B Human genes 0.000 claims description 4
- 102100038234 Vascular endothelial growth factor D Human genes 0.000 claims description 4
- 102100033178 Vascular endothelial growth factor receptor 1 Human genes 0.000 claims description 4
- 102100033177 Vascular endothelial growth factor receptor 2 Human genes 0.000 claims description 4
- 102100033179 Vascular endothelial growth factor receptor 3 Human genes 0.000 claims description 4
- 102100036505 Vesicle-associated membrane protein 8 Human genes 0.000 claims description 4
- 101710205049 Vesicle-associated membrane protein 8 Proteins 0.000 claims description 4
- DUKURNFHYQXCJG-JEOLMMCMSA-N alpha-L-Fucp-(1->4)-[beta-D-Galp-(1->3)]-beta-D-GlcpNAc-(1->3)-beta-D-Galp-(1->4)-D-Glcp Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@@H](NC(C)=O)[C@H](O[C@@H]2[C@H]([C@H](O[C@@H]3[C@H](OC(O)[C@H](O)[C@H]3O)CO)O[C@H](CO)[C@@H]2O)O)O[C@@H]1CO DUKURNFHYQXCJG-JEOLMMCMSA-N 0.000 claims description 4
- BWVPHIKGXQBZPV-QKFDDRBGSA-N apelin Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=2NC=NC=2)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=2NC=NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(O)=O)CCC1 BWVPHIKGXQBZPV-QKFDDRBGSA-N 0.000 claims description 4
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 claims description 4
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 claims description 4
- IJJVMEJXYNJXOJ-UHFFFAOYSA-N fluquinconazole Chemical compound C=1C=C(Cl)C=C(Cl)C=1N1C(=O)C2=CC(F)=CC=C2N=C1N1C=NC=N1 IJJVMEJXYNJXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 101150028578 grp78 gene Proteins 0.000 claims description 4
- 229960002773 hyaluronidase Drugs 0.000 claims description 4
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 claims description 4
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 claims description 4
- 108010074108 interleukin-21 Proteins 0.000 claims description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 4
- 108700022821 nicastrin Proteins 0.000 claims description 4
- 102000046701 nicastrin Human genes 0.000 claims description 4
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 108010017843 platelet-derived growth factor A Proteins 0.000 claims description 4
- 229920001481 poly(stearyl methacrylate) Polymers 0.000 claims description 4
- DUYSYHSSBDVJSM-KRWOKUGFSA-N sphingosine 1-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCC\C=C\[C@@H](O)[C@@H](N)COP(O)(O)=O DUYSYHSSBDVJSM-KRWOKUGFSA-N 0.000 claims description 4
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 claims description 4
- 101150047061 tag-72 gene Proteins 0.000 claims description 4
- 239000003053 toxin Substances 0.000 claims description 4
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 claims description 4
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 claims description 4
- 239000012581 transferrin Substances 0.000 claims description 4
- 102000003298 tumor necrosis factor receptor Human genes 0.000 claims description 4
- 102000009816 urokinase plasminogen activator receptor activity proteins Human genes 0.000 claims description 4
- 108040001269 urokinase plasminogen activator receptor activity proteins Proteins 0.000 claims description 4
- 108050001931 Folate receptor alpha Proteins 0.000 claims description 3
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 claims description 3
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 claims description 3
- 230000004927 fusion Effects 0.000 claims description 3
- 108040003610 interleukin-12 receptor activity proteins Proteins 0.000 claims description 3
- 108700003486 Jagged-1 Proteins 0.000 claims description 2
- 102220596304 Pre-mRNA-splicing factor CWC22 homolog_L368A_mutation Human genes 0.000 claims description 2
- 102100032702 Protein jagged-1 Human genes 0.000 claims description 2
- 108700037966 Protein jagged-1 Proteins 0.000 claims description 2
- 102100032733 Protein jagged-2 Human genes 0.000 claims description 2
- 101710170213 Protein jagged-2 Proteins 0.000 claims description 2
- 108010079206 V-Set Domain-Containing T-Cell Activation Inhibitor 1 Proteins 0.000 claims description 2
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 238000005734 heterodimerization reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 102220058260 rs730881636 Human genes 0.000 claims description 2
- 102220096762 rs876660260 Human genes 0.000 claims description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 102000013128 Endothelin B Receptor Human genes 0.000 claims 2
- 102100023990 60S ribosomal protein L17 Human genes 0.000 claims 1
- 102100026802 72 kDa type IV collagenase Human genes 0.000 claims 1
- 101710151806 72 kDa type IV collagenase Proteins 0.000 claims 1
- 102100038423 Claudin-3 Human genes 0.000 claims 1
- 102100038447 Claudin-4 Human genes 0.000 claims 1
- 102100036721 Insulin receptor Human genes 0.000 claims 1
- 102100033096 Interleukin-17D Human genes 0.000 claims 1
- 102100021918 Low-density lipoprotein receptor-related protein 4 Human genes 0.000 claims 1
- 102100030742 Transforming growth factor beta-1 proprotein Human genes 0.000 claims 1
- 102100039037 Vascular endothelial growth factor A Human genes 0.000 claims 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 16
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 abstract description 5
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 206
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 143
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 68
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 65
- 235000019419 proteases Nutrition 0.000 description 52
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 37
- 101000884279 Homo sapiens CD276 antigen Proteins 0.000 description 35
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 32
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 28
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 26
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 25
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 23
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 22
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 16
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 15
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 13
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 13
- 230000010782 T cell mediated cytotoxicity Effects 0.000 description 12
- 230000010056 antibody-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 12
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 11
- 241000894007 species Species 0.000 description 11
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 10
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 10
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 9
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 9
- 239000005090 green fluorescent protein Substances 0.000 description 9
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 8
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000004540 complement-dependent cytotoxicity Effects 0.000 description 8
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 8
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 8
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 8
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 8
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 8
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 7
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 6
- 102000017930 EDNRB Human genes 0.000 description 6
- 229940076838 Immune checkpoint inhibitor Drugs 0.000 description 6
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 6
- 230000005888 antibody-dependent cellular phagocytosis Effects 0.000 description 6
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 6
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 6
- 239000012274 immune-checkpoint protein inhibitor Substances 0.000 description 6
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 6
- 208000037916 non-allergic rhinitis Diseases 0.000 description 6
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 6
- 102100034540 Adenomatous polyposis coli protein Human genes 0.000 description 5
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 5
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 102000009109 Fc receptors Human genes 0.000 description 5
- 108010087819 Fc receptors Proteins 0.000 description 5
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 5
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 5
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102100040678 Programmed cell death protein 1 Human genes 0.000 description 5
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 5
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 5
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 5
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 5
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 5
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 5
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 5
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 5
- 102000030431 Asparaginyl endopeptidase Human genes 0.000 description 4
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 4
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 4
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 4
- 101000798702 Homo sapiens Transmembrane protease serine 4 Proteins 0.000 description 4
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 4
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 4
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 101100069392 Mus musculus Gzma gene Proteins 0.000 description 4
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 4
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 4
- 102100032471 Transmembrane protease serine 4 Human genes 0.000 description 4
- 102100031358 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 4
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 4
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010055066 asparaginylendopeptidase Proteins 0.000 description 4
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 4
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 4
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 4
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 4
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 4
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 4
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 4
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 4
- NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 1-methylethyl 11-methoxy-3,7,11-trimethyl-2,4-dodecadienoate Chemical compound COC(C)(C)CCCC(C)CC=CC(C)=CC(=O)OC(C)C NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 3
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100037293 Atrial natriuretic peptide-converting enzyme Human genes 0.000 description 3
- 102000010864 Carbonic anhydrase 9 Human genes 0.000 description 3
- 102000004106 Claudin-3 Human genes 0.000 description 3
- 102000004161 Claudin-4 Human genes 0.000 description 3
- 102100030953 Cleavage and polyadenylation specificity factor subunit 4 Human genes 0.000 description 3
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 3
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 108010069112 Complement System Proteins Proteins 0.000 description 3
- 102000000989 Complement System Proteins Human genes 0.000 description 3
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 3
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000003746 Insulin Receptor Human genes 0.000 description 3
- 102100036678 Interleukin-27 subunit alpha Human genes 0.000 description 3
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 3
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 3
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 3
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 3
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 3
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 3
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 3
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 3
- 239000000562 conjugate Substances 0.000 description 3
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 3
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 3
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 3
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 3
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 3
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 3
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 3
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 3
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 3
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 230000007026 protein scission Effects 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 3
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091007505 ADAM17 Proteins 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- 229940124291 BTK inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 102100028728 Bone morphogenetic protein 1 Human genes 0.000 description 2
- 108090000654 Bone morphogenetic protein 1 Proteins 0.000 description 2
- 101100112922 Candida albicans CDR3 gene Proteins 0.000 description 2
- 102100027995 Collagenase 3 Human genes 0.000 description 2
- 108050005238 Collagenase 3 Proteins 0.000 description 2
- 102000014447 Complement C1q Human genes 0.000 description 2
- 108010078043 Complement C1q Proteins 0.000 description 2
- SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N D-mannomethylose Natural products CC1OC(O)C(O)C(O)C1O SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 2
- 238000009007 Diagnostic Kit Methods 0.000 description 2
- 102100031111 Disintegrin and metalloproteinase domain-containing protein 17 Human genes 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 102000010451 Folate receptor alpha Human genes 0.000 description 2
- PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N Fucose Natural products C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 101000737793 Homo sapiens Cerebellar degeneration-related antigen 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000917826 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-a Proteins 0.000 description 2
- 101001117317 Homo sapiens Programmed cell death 1 ligand 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000661807 Homo sapiens Suppressor of tumorigenicity 14 protein Proteins 0.000 description 2
- 101000798700 Homo sapiens Transmembrane protease serine 3 Proteins 0.000 description 2
- 101000955999 Homo sapiens V-set domain-containing T-cell activation inhibitor 1 Proteins 0.000 description 2
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 2
- 102100040061 Indoleamine 2,3-dioxygenase 1 Human genes 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 2
- SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N L-fucopyranose Chemical compound C[C@@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 239000002146 L01XE16 - Crizotinib Substances 0.000 description 2
- 239000002177 L01XE27 - Ibrutinib Substances 0.000 description 2
- 102100029204 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-a Human genes 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- 230000005723 MEK inhibition Effects 0.000 description 2
- 102100027998 Macrophage metalloelastase Human genes 0.000 description 2
- 101710187853 Macrophage metalloelastase Proteins 0.000 description 2
- 108010076557 Matrix Metalloproteinase 14 Proteins 0.000 description 2
- 102100030216 Matrix metalloproteinase-14 Human genes 0.000 description 2
- 102100030412 Matrix metalloproteinase-9 Human genes 0.000 description 2
- 108010015302 Matrix metalloproteinase-9 Proteins 0.000 description 2
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000010799 Receptor Interactions Effects 0.000 description 2
- 108091028664 Ribonucleotide Proteins 0.000 description 2
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 2
- 208000029052 T-cell acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000003721 Triple Negative Breast Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 102100022153 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Human genes 0.000 description 2
- 101710165473 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Proteins 0.000 description 2
- 108010073923 Vascular Endothelial Growth Factor C Proteins 0.000 description 2
- 102100038232 Vascular endothelial growth factor C Human genes 0.000 description 2
- 229940028652 abraxane Drugs 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 2
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 2
- 239000000611 antibody drug conjugate Substances 0.000 description 2
- 229940049595 antibody-drug conjugate Drugs 0.000 description 2
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 2
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 125000004057 biotinyl group Chemical group [H]N1C(=O)N([H])[C@]2([H])[C@@]([H])(SC([H])([H])[C@]12[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 2
- 190000008236 carboplatin Chemical compound 0.000 description 2
- 230000008614 cellular interaction Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 2
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 2
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 229960005061 crizotinib Drugs 0.000 description 2
- KTEIFNKAUNYNJU-GFCCVEGCSA-N crizotinib Chemical group O([C@H](C)C=1C(=C(F)C=CC=1Cl)Cl)C(C(=NC=1)N)=CC=1C(=C1)C=NN1C1CCNCC1 KTEIFNKAUNYNJU-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 2
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMRJKAQTDDKMCE-UHFFFAOYSA-N dolastatin Chemical compound CC(C)C(N(C)C)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)N(C)C(C(C)C)C(OC)CC(=O)N1CCCC1C(OC)C(C)C(=O)NC(C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 AMRJKAQTDDKMCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930188854 dolastatin Natural products 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 102000006815 folate receptor Human genes 0.000 description 2
- 108020005243 folate receptor Proteins 0.000 description 2
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 2
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 2
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 2
- 229960001507 ibrutinib Drugs 0.000 description 2
- XYFPWWZEPKGCCK-GOSISDBHSA-N ibrutinib Chemical compound C1=2C(N)=NC=NC=2N([C@H]2CN(CCC2)C(=O)C=C)N=C1C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 XYFPWWZEPKGCCK-GOSISDBHSA-N 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 238000005304 joining Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 2
- 229940125374 mitogen-activated extracellular signal-regulated kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 210000004985 myeloid-derived suppressor cell Anatomy 0.000 description 2
- 108010068617 neonatal Fc receptor Proteins 0.000 description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 210000003289 regulatory T cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000002336 ribonucleotide Substances 0.000 description 2
- 125000002652 ribonucleotide group Chemical group 0.000 description 2
- 102220197281 rs1060499539 Human genes 0.000 description 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 2
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000057 systemic toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 230000005030 transcription termination Effects 0.000 description 2
- 238000012384 transportation and delivery Methods 0.000 description 2
- 208000022679 triple-negative breast carcinoma Diseases 0.000 description 2
- MFRNYXJJRJQHNW-DEMKXPNLSA-N (2s)-2-[[(2r,3r)-3-methoxy-3-[(2s)-1-[(3r,4s,5s)-3-methoxy-5-methyl-4-[methyl-[(2s)-3-methyl-2-[[(2s)-3-methyl-2-(methylamino)butanoyl]amino]butanoyl]amino]heptanoyl]pyrrolidin-2-yl]-2-methylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CN[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N(C)[C@@H]([C@@H](C)CC)[C@H](OC)CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 MFRNYXJJRJQHNW-DEMKXPNLSA-N 0.000 description 1
- WOWDZACBATWTAU-FEFUEGSOSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-(dimethylamino)-3-methylbutanoyl]amino]-n-[(3r,4s,5s)-1-[(2s)-2-[(1r,2r)-3-[[(1s,2r)-1-hydroxy-1-phenylpropan-2-yl]amino]-1-methoxy-2-methyl-3-oxopropyl]pyrrolidin-1-yl]-3-methoxy-5-methyl-1-oxoheptan-4-yl]-n,3-dimethylbutanamide Chemical compound CC(C)[C@H](N(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N(C)[C@@H]([C@@H](C)CC)[C@H](OC)CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 WOWDZACBATWTAU-FEFUEGSOSA-N 0.000 description 1
- BLUGYPPOFIHFJS-UUFHNPECSA-N (2s)-n-[(2s)-1-[[(3r,4s,5s)-3-methoxy-1-[(2s)-2-[(1r,2r)-1-methoxy-2-methyl-3-oxo-3-[[(1s)-2-phenyl-1-(1,3-thiazol-2-yl)ethyl]amino]propyl]pyrrolidin-1-yl]-5-methyl-1-oxoheptan-4-yl]-methylamino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]-3-methyl-2-(methylamino)butanamid Chemical compound CN[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N(C)[C@@H]([C@@H](C)CC)[C@H](OC)CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 BLUGYPPOFIHFJS-UUFHNPECSA-N 0.000 description 1
- BRMWTNUJHUMWMS-UHFFFAOYSA-N 3-Methylhistidine Natural products CN1C=NC(CC(N)C(O)=O)=C1 BRMWTNUJHUMWMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940117976 5-hydroxylysine Drugs 0.000 description 1
- 102100021546 60S ribosomal protein L10 Human genes 0.000 description 1
- 208000007934 ACTH-independent macronodular adrenal hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 108010012934 Albumin-Bound Paclitaxel Proteins 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 108020000948 Antisense Oligonucleotides Proteins 0.000 description 1
- 108090001008 Avidin Proteins 0.000 description 1
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 1
- 101800001415 Bri23 peptide Proteins 0.000 description 1
- 101800000655 C-terminal peptide Proteins 0.000 description 1
- 102400000107 C-terminal peptide Human genes 0.000 description 1
- 239000012275 CTLA-4 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000021479 Cardiovascular injury Diseases 0.000 description 1
- 102000047934 Caspase-3/7 Human genes 0.000 description 1
- 108700037887 Caspase-3/7 Proteins 0.000 description 1
- 101710098119 Chaperonin GroEL 2 Proteins 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037845 Cutaneous squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 150000008574 D-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- LEVWYRKDKASIDU-QWWZWVQMSA-N D-cystine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CSSC[C@@H](N)C(O)=O LEVWYRKDKASIDU-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000206602 Eukaryota Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 102100037362 Fibronectin Human genes 0.000 description 1
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 1
- 102000006395 Globulins Human genes 0.000 description 1
- 108010044091 Globulins Proteins 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 101001108634 Homo sapiens 60S ribosomal protein L10 Proteins 0.000 description 1
- 101000777555 Homo sapiens CCN family member 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000917858 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Proteins 0.000 description 1
- 101000917839 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Proteins 0.000 description 1
- 101001067189 Homo sapiens Plexin-A1 Proteins 0.000 description 1
- 101000738771 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Proteins 0.000 description 1
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 1
- 102000018071 Immunoglobulin Fc Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010091135 Immunoglobulin Fc Fragments Proteins 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 1
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 1
- 229940125563 LAG3 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000019298 Lipocalin Human genes 0.000 description 1
- 108050006654 Lipocalin Proteins 0.000 description 1
- 102100029185 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Human genes 0.000 description 1
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 1
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 108090000143 Mouse Proteins Proteins 0.000 description 1
- DTERQYGMUDWYAZ-ZETCQYMHSA-N N(6)-acetyl-L-lysine Chemical compound CC(=O)NCCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O DTERQYGMUDWYAZ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- JDHILDINMRGULE-LURJTMIESA-N N(pros)-methyl-L-histidine Chemical compound CN1C=NC=C1C[C@H](N)C(O)=O JDHILDINMRGULE-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- JJIHLJJYMXLCOY-BYPYZUCNSA-N N-acetyl-L-serine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O JJIHLJJYMXLCOY-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- PYUSHNKNPOHWEZ-YFKPBYRVSA-N N-formyl-L-methionine Chemical compound CSCC[C@@H](C(O)=O)NC=O PYUSHNKNPOHWEZ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 102000015336 Nerve Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 102000001759 Notch1 Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010029755 Notch1 Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000001756 Notch2 Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010029751 Notch2 Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000001760 Notch3 Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010029756 Notch3 Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000001753 Notch4 Receptor Human genes 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010061534 Oesophageal squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012270 PD-1 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000012668 PD-1-inhibitor Substances 0.000 description 1
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010076039 Polyproteins Proteins 0.000 description 1
- 229940079156 Proteasome inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102100037422 Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Human genes 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102220497176 Small vasohibin-binding protein_T47D_mutation Human genes 0.000 description 1
- 208000000102 Squamous Cell Carcinoma of Head and Neck Diseases 0.000 description 1
- 208000036765 Squamous cell carcinoma of the esophagus Diseases 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 1
- 229940125555 TIGIT inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 1
- 229940123384 Toll-like receptor (TLR) agonist Drugs 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- IEDXPSOJFSVCKU-HOKPPMCLSA-N [4-[[(2S)-5-(carbamoylamino)-2-[[(2S)-2-[6-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)hexanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]pentanoyl]amino]phenyl]methyl N-[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(3R,4S,5S)-1-[(2S)-2-[(1R,2R)-3-[[(1S,2R)-1-hydroxy-1-phenylpropan-2-yl]amino]-1-methoxy-2-methyl-3-oxopropyl]pyrrolidin-1-yl]-3-methoxy-5-methyl-1-oxoheptan-4-yl]-methylamino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]-N-methylcarbamate Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H]([C@@H](CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)c1ccccc1)OC)N(C)C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)OCc1ccc(NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCCN2C(=O)CCC2=O)C(C)C)cc1)C(C)C IEDXPSOJFSVCKU-HOKPPMCLSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 229940044684 anti-microtubule agent Drugs 0.000 description 1
- 238000011230 antibody-based therapy Methods 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003972 antineoplastic antibiotic Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 description 1
- 238000012230 antisense oligonucleotides Methods 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 108010044540 auristatin Proteins 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 description 1
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 1
- HXCHCVDVKSCDHU-LULTVBGHSA-N calicheamicin Chemical group C1[C@H](OC)[C@@H](NCC)CO[C@H]1O[C@H]1[C@H](O[C@@H]2C\3=C(NC(=O)OC)C(=O)C[C@](C/3=C/CSSSC)(O)C#C\C=C/C#C2)O[C@H](C)[C@@H](NO[C@@H]2O[C@H](C)[C@@H](SC(=O)C=3C(=C(OC)C(O[C@H]4[C@@H]([C@H](OC)[C@@H](O)[C@H](C)O4)O)=C(I)C=3C)OC)[C@@H](O)C2)[C@@H]1O HXCHCVDVKSCDHU-LULTVBGHSA-N 0.000 description 1
- 229930195731 calicheamicin Natural products 0.000 description 1
- 229960002438 carfilzomib Drugs 0.000 description 1
- BLMPQMFVWMYDKT-NZTKNTHTSA-N carfilzomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)[C@]1(C)OC1)NC(=O)CN1CCOCC1)CC1=CC=CC=C1 BLMPQMFVWMYDKT-NZTKNTHTSA-N 0.000 description 1
- 108010021331 carfilzomib Proteins 0.000 description 1
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 1
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 1
- 238000012054 celltiter-glo Methods 0.000 description 1
- 230000007969 cellular immunity Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000012829 chemotherapy agent Substances 0.000 description 1
- 238000003501 co-culture Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000012875 competitive assay Methods 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003067 cystine Drugs 0.000 description 1
- 230000001461 cytolytic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- YSMODUONRAFBET-UHFFFAOYSA-N delta-DL-hydroxylysine Natural products NCC(O)CCC(N)C(O)=O YSMODUONRAFBET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005547 deoxyribonucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000002637 deoxyribonucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- PGUYAANYCROBRT-UHFFFAOYSA-N dihydroxy-selanyl-selanylidene-lambda5-phosphane Chemical compound OP(O)([SeH])=[Se] PGUYAANYCROBRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAGJZTKCGNOGPW-UHFFFAOYSA-K dioxido-sulfanylidene-sulfido-$l^{5}-phosphane Chemical compound [O-]P([O-])([S-])=S NAGJZTKCGNOGPW-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000002228 disulfide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 229960005501 duocarmycin Drugs 0.000 description 1
- VQNATVDKACXKTF-XELLLNAOSA-N duocarmycin Chemical group COC1=C(OC)C(OC)=C2NC(C(=O)N3C4=CC(=O)C5=C([C@@]64C[C@@H]6C3)C=C(N5)C(=O)OC)=CC2=C1 VQNATVDKACXKTF-XELLLNAOSA-N 0.000 description 1
- 229930184221 duocarmycin Natural products 0.000 description 1
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 1
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSMODUONRAFBET-UHNVWZDZSA-N erythro-5-hydroxy-L-lysine Chemical compound NC[C@H](O)CC[C@H](N)C(O)=O YSMODUONRAFBET-UHNVWZDZSA-N 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000007276 esophageal squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- UHBYWPGGCSDKFX-VKHMYHEASA-N gamma-carboxy-L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(C(O)=O)C(O)=O UHBYWPGGCSDKFX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 150000002337 glycosamines Chemical group 0.000 description 1
- 201000000459 head and neck squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940127121 immunoconjugate Drugs 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 210000005007 innate immune system Anatomy 0.000 description 1
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 1
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052747 lanthanoid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002602 lanthanoids Chemical class 0.000 description 1
- 229960004942 lenalidomide Drugs 0.000 description 1
- GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N lenalidomide Chemical compound C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 238000001638 lipofection Methods 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 201000005243 lung squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- UPSFMJHZUCSEHU-JYGUBCOQSA-N n-[(2s,3r,4r,5s,6r)-2-[(2r,3s,4r,5r,6s)-5-acetamido-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-6-(4-methyl-2-oxochromen-7-yl)oxyoxan-3-yl]oxy-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](NC(C)=O)[C@H](OC=2C=C3OC(=O)C=C(C)C3=CC=2)O[C@@H]1CO UPSFMJHZUCSEHU-JYGUBCOQSA-N 0.000 description 1
- 210000004897 n-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 230000031942 natural killer cell mediated cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 238000009099 neoadjuvant therapy Methods 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000036963 noncompetitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002515 oligonucleotide synthesis Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 229940121655 pd-1 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- BZQFBWGGLXLEPQ-REOHCLBHSA-N phosphoserine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)COP(O)(O)=O BZQFBWGGLXLEPQ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 238000011518 platinum-based chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000003207 proteasome inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000006337 proteolytic cleavage Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- YUOCYTRGANSSRY-UHFFFAOYSA-N pyrrolo[2,3-i][1,2]benzodiazepine Chemical compound C1=CN=NC2=C3C=CN=C3C=CC2=C1 YUOCYTRGANSSRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000003653 radioligand binding assay Methods 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N rhodamine B Chemical compound [Cl-].C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1C(O)=O PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003705 ribosome Anatomy 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000010106 skin squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 1
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 210000000225 synapse Anatomy 0.000 description 1
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 description 1
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K thiophosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=S RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 229940055760 yervoy Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
- C07K16/2809—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against the T-cell receptor (TcR)-CD3 complex
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
- C07K16/2827—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against B7 molecules, e.g. CD80, CD86
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2863—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against receptors for growth factors, growth regulators
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2887—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against CD20
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/46—Hybrid immunoglobulins
- C07K16/468—Immunoglobulins having two or more different antigen binding sites, e.g. multifunctional antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
- C07K2317/31—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency multispecific
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/55—Fab or Fab'
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
- C07K2317/569—Single domain, e.g. dAb, sdAb, VHH, VNAR or nanobody®
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/60—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments
- C07K2317/62—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments comprising only variable region components
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/60—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments
- C07K2317/62—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments comprising only variable region components
- C07K2317/624—Disulfide-stabilized antibody (dsFv)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/60—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments
- C07K2317/64—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments comprising a combination of variable region and constant region components
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/60—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments
- C07K2317/66—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments comprising a swap of domains, e.g. CH3-CH2, VH-CL or VL-CH1
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/75—Agonist effect on antigen
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Description
本願は、電子フォーマットで配列表と共に提出される。配列表は、174,179バイトのサイズの2018年4月11日に作成された744952000140SeqList.TXTという名称のファイルとして提供される。配列表の電子フォーマットでの情報は、参照によってその全体が組み入れられる。
本発明は概して、制約されたCD3結合を有する多重特異性ポリペプチドに関する。いくつかの態様において、多重特異性ポリペプチドは、切断された時に二重エフェクター機能をもたらす切断可能リンカーを含有している。これらの多重特異性ポリペプチドを作製し、多様な治療的適用、診断的適用、および予防的適用において使用する方法も、提供される。
標的細胞枯渇を引き起こす治療用抗体は概して、Fcγ受容体(FcγR)および補体タンパク質との相互作用を介して媒介されるエフェクター機能に頼っている。FcγRを発現しているエフェクター細胞は、主に、自然免疫系のものである。T細胞は、抗体によって媒介される標的細胞枯渇に関与する直接エフェクター細胞ではない。
本開示は、制約されたCD3結合を示す多重特異性ポリペプチド構築物を提供する。いくつかの態様において、多重特異性ポリペプチド構築物は、免疫グロブリンFc領域を含む第1の成分、およびCD3結合領域を含む第2の成分から構成され、ここで、第1および第2の成分は、リンカーによってカップリングされているかまたは機能的に連結されており、Fc領域はCD3結合領域のN末端側に位置付けられ;第1および第2の成分の一方または両方は、腫瘍関連抗原(TAA)に結合する抗原結合ドメインを含む。いくつかの態様において、多重特異性ポリペプチド構築物は、不活性状態において、第1の成分および第2の成分から構成され、ここで、第1および第2の成分は機能的に連結されており、第1および第2の成分の各々は、腫瘍関連抗原(TAA)に結合する抗原結合ドメインを含み、第1の成分はFc領域を含み、第2の成分はCD3結合領域を含み、第1および第2の成分は、切断可能リンカーによってカップリングされている。いくつかの態様において、CD3結合領域は、CD3(CD3ε)に結合する。
を含むVH CD2;アミノ酸配列
を含むVH CDR3;アミノ酸配列
を含むVL CDR1;アミノ酸配列GTNKRAP(SEQ ID NO:20)を含むVL CDR2;およびアミノ酸配列ALWYSNLWV(SEQ ID NO:21)を含むVL CDR3を含む。
本開示は、CD3および第2の抗原に少なくとも結合する多重特異性ポリペプチド構築物の形態の制約T細胞係合融合タンパク質を提供する。本明細書中に提供された多重特異性ポリペプチド構築物は、免疫グロブリンFc領域に機能的に連結された、抗原に結合する抗原結合ドメインの1コピーまたは複数コピーを含む第1の成分、(本明細書中で交換可能に使用される用語である抗CD3結合ドメインまたはCD3結合領域と本明細書中で呼ばれる)少なくともCD3に結合する結合ドメインの1コピーまたは複数コピーを含む第2の成分、および第1の成分と第2の成分とを接合するポリペプチドリンカーのようなリンカーを少なくとも含む。いくつかの態様において、抗原は、腫瘍関連抗原(TAA)である。いくつかの態様において、リンカーは、切断可能リンカーである。
他に定義されない限り、本開示に関連して使用される科学用語および技術用語は、当業者によって一般的に理解される意味を有するものとする。エンティティ(「a」entity)またはエンティティ(「an」entity)という用語は、そのエンティティの1つまたは複数をさす。例えば、化合物(a compound)とは、1種または複数種の化合物をさす。従って、「(a)」、「(an)」、「1または複数」、および「少なくとも1」という用語は、交換可能に使用され得る。さらに、前後関係によって他のことが必要とされない限り、単数形は、複数形を含み、複数形は、単数形を含むものとする。概して、本明細書中に記載された細胞および組織の培養、分子生物学、タンパク質およびオリゴヌクレオチドまたはポリヌクレオチドの化学、ならびにハイブリダイゼーションに関連して利用される命名法、およびそれらの技術は、当技術分野において周知であり一般的に使用されているものである。標準的な技術が、組換えDNA、オリゴヌクレオチド合成、ならびに組織の培養および形質転換(例えば、電気穿孔、リポフェクション)のために使用される。酵素反応および精製技術は、製造業者の仕様書に従って、または当技術分野において一般的に達成されるように、または本明細書中に記載されたように実施される。上記の技術および手法は、一般に、当技術分野において周知の従来の方法に従って、本明細書中に引用され記述される様々な一般的な参照およびより具体的な参照に記載されたように、実施される。例えば、Sambrook et al. Molecular Cloning: A Laboratory Manual(2d ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y. (1989))を参照すること。本明細書中に記載された分析化学、合成有機化学、ならびに薬化学および製薬化学に関連して利用される命名法、ならびにそれらの実験手法および技術は、当技術分野において周知であり一般的に使用されているものである。標準的な技術が、化学合成、化学的分析、薬学的な調製、製剤化、および送達、ならびに患者の処置のために使用される。
免疫グロブリンFc領域を含有している第1の成分およびCD3結合領域を含む第2の成分を含有している多重特異性ポリペプチド構築物が、本明細書中に提供され、ここで、第1および第2の成分はリンカーによってカップリングされており、Fc領域はCD3結合領域のN末端側に位置付けられ;第1および第2の成分の一方または両方は、腫瘍関連抗原(TAA)に結合する抗原結合ドメインを含む。
本開示の多重特異性ポリペプチド構築物は、抗CD3結合ドメインの1コピーまたは複数コピーを含む。本開示の抗CD3結合ドメインは、T細胞上のCD3εの係合を介してT細胞を活性化する。本開示の抗CD3結合ドメインは、CD3によって媒介されるT細胞活性化を誘起し、刺激し、活性化し、かつ/またはその他の方法で強化する。CD3の生物学的活性には、例えば、CD3とT細胞受容体(TCR)の抗原結合サブユニットとの間の相互作用を通したT細胞活性化およびその他のシグナリングが含まれる。例えば、本開示の抗CD3結合ドメインは、CD3によって媒介されるT細胞活性化を部分的にまたは完全に調節することによって、例えば、誘起するか、刺激するか、活性化するか、またはその他の方法で強化することによって、T細胞上のCD3εの係合を介して、T細胞を完全にまたは部分的に活性化する。
を少なくとも含むVH CD2配列;およびアミノ酸配列
を少なくとも含むVH CDR3配列より選択される。
を少なくとも含むVL CDR1配列;アミノ酸配列GTNKRAP(SEQ ID NO:20)を少なくとも含むVL CDR2配列;およびアミノ酸配列ALWYSNLWV(SEQ ID NO:21)を少なくとも含むVL CDR3配列より選択される。
を少なくとも含むVH CD2配列;アミノ酸配列
を少なくとも含むVH CDR3配列;アミノ酸配列
を少なくとも含むVL CDR1配列;アミノ酸配列GTNKRAP(SEQ ID NO:20)を少なくとも含むVL CDR2配列;およびアミノ酸配列ALWYSNLWV(SEQ ID NO:21)を少なくとも含むVL CDR3配列を含む。
と少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、またはそれ以上同一である配列を含むVH CD2配列;およびアミノ酸配列
と少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、またはそれ以上同一である配列を含むVH CDR3配列より選択される。
と少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、またはそれ以上同一である配列を含むVL CDR1配列;アミノ酸配列GTNKRAP(SEQ ID NO:20)と少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、またはそれ以上同一である配列を含むVL CDR2配列;およびアミノ酸配列ALWYSNLWV(SEQ ID NO:21)と少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、またはそれ以上同一である配列を含むVL CDR3配列より選択される。
と少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、またはそれ以上同一であるVH CD2配列;アミノ酸配列
と少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、またはそれ以上同一であるVH CDR3配列、アミノ酸配列
と少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、またはそれ以上同一であるVL CDR1配列;アミノ酸配列GTNKRAP(SEQ ID NO:20)と少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、またはそれ以上同一であるVL CDR2配列;およびアミノ酸配列ALWYSNLWV(SEQ ID NO:21)と少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、またはそれ以上同一であるVL CDR3配列を含む。
本開示の多重特異性ポリペプチド構築物の第1の成分は、免疫グロブリンFc領域を含む。いくつかの態様において、免疫グロブリンFc領域は、IgG1アイソタイプ、IgG2アイソタイプ、IgG3アイソタイプ、およびIgG4サブクラスからなる群より選択されるIgGアイソタイプである。いくつかの態様において、Fc領域は、ヒトFcである。いくつかの態様において、免疫グロブリンFc領域は、SEQ ID NO:1〜6からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むポリペプチドである。いくつかの態様において、免疫グロブリンFc領域は、SEQ ID NO:1〜6のいずれかの免疫活性断片であるFc鎖を含有している。いくつかの態様において、免疫グロブリンFc領域は、SEQ ID NO:1〜6のいずれかのアミノ酸配列と少なくとも50%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%同一であるFcポリペプチド鎖、またはその免疫活性断片を含有している。
提供された多重特異性ポリペプチド構築物は、免疫グロブリンFc領域を含有している第1の成分とCD3結合領域を含有している第2の成分とを接合するかまたはカップリングするリンカーを含有している。いくつかの態様において、リンカーは、Fc領域がCD3結合領域のN末端側にあるよう、Fc領域のC末端領域の末端に位置付けられている。提供された多重特異性ポリペプチド構築物は、二量体のような多量体であるため、提供された構築物は、第1のポリペプチドの第1のFcポリペプチドおよびCD3結合領域の第1のドメイン(例えば、VH)と、第2のポリペプチドの第2のFcポリペプチドおよびCD3結合領域の第2のドメイン(例えば、VL)とを接合するリンカーを含む。典型的には、多重特異性ポリペプチド構築物の第1および第2のポリペプチドに存在するリンカーは、同一である。従って、いくつかの態様において、CD3結合ドメインの各ドメインは、同一のリンカーのようなリンカーを介して、ヘテロ二量体FcのようなFcの反対のポリペプチドと連結されている。
のアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、リンカーは、GGGG(SEQ ID NO:103)である。前記実施例のいくつかにおいて、セリンがアラニンに置換されてもよい(例えば、(Gly4Ala)または(Gly3Ala))。
(nは2〜20である)を含む。いくつかの態様において、リンカーは
である。いくつかの態様において、そのようなリンカーは、その構造のため、タンパク質切断に対してより耐性であり、従って、インビボで注射された時に利点を与え得る。
いくつかの態様において、本開示の多重特異性ポリペプチド構築物は、第1および第2の成分を接合する切断可能リンカーを含む。いくつかの態様において、切断可能リンカーは、プロテアーゼ、一般的には、細胞外プロテアーゼの基質として役立つことができるアミノ酸配列を含む。例えば、切断可能リンカーは、プロテアーゼの切断可能なペプチド配列の内部に好ましくは存在する少なくとも1個のペプチド結合を含有している切断配列を含んでいてよい。適当なプロテアーゼには、例えば、関節リウマチまたはがんのような疾患において強化された様式で形成されるかまたは活性化され、過剰の組織分解、炎症、および転移をもたらす、マトリックスメタロプロテアーゼ(MMP)、システインプロテアーゼ、セリンプロテアーゼ、およびプラスミン活性化因子が含まれる。具体的な態様において、プロテアーゼは、腫瘍、活性化免疫エフェクター細胞(例えば、T細胞もしくはNK細胞)、または腫瘍微小環境の細胞によって産生されるプロテアーゼである。いくつかの態様において、プロテアーゼは、グランザイムB、マトリプターゼ、またはMMP-2のようなMMPである。
本開示の多重特異性ポリペプチド構築物は、少なくとも1個の抗原結合ドメインを含み、例えば、第1の抗原結合ドメインおよび第2の抗原結合ドメインを少なくとも含む。いくつかの局面において、抗原結合ドメインは、または抗原結合ドメインの各々は独立に、抗体もしくは抗原結合断片、天然同族結合パートナー、アンチカリン(改変型リポカリン)、ファーピン、フィノマー、センチリン(改変型フィブロネクチンIIIドメイン)、シスチンノットドメイン、アフィリン、アフィボディ、または改変型CH3ドメインより選択される。いくつかの態様において、天然同族結合パートナーには、TAAのネイティブ同族結合パートナーの細胞外ドメインもしくはその結合断片、またはTAAとの結合活性を示すそれらのバリアントが含まれる。
提供された多重特異性ポリペプチド構築物のいずれかの組成物が、本明細書中に提供される。本開示による治療用エンティティの投与は、改善された移入、送達、耐性等を提供するために製剤へ組み入れられる適当な担体、賦形剤、およびその他の薬剤と共に投与されることが理解されるであろう。多数の適切な製剤が、全ての薬剤師に公知の処方集:Remington's Pharmaceutical Sciences(15th ed.,Mack Publishing Company,Easton,PA(1975))、特に、その中のBlaug,Seymourによるチャプター87に見出され得る。これらの製剤には、例えば、粉末、ペースト、軟膏、ゼリー、ロウ、油、脂質、(Lipofectin(商標)のような)脂質(陽イオン性または陰イオン性)含有小胞、DNAコンジュゲート、無水吸収ペースト、水中油型乳濁液、油中水型乳濁液、カーボワックス(carbowax)(様々な分子量のポリエチレングリコール)、半固体ゲル、およびカーボワックスを含有している半固体混合物が含まれる。製剤中の活性成分が、製剤によって不活化されず、製剤が、投与ルートと生理学的に適合性であって、容認されるものであれば、上記の混合物は、いずれも、本開示による処置および治療において適切であり得る。薬剤師に周知の製剤、賦形剤、および担体に関する付加的な情報については、Baldrick P. 「Pharmaceutical excipient development:the need for preclinical guidance.」Regul. Toxicol Pharmacol. 32(2):210-8(2000)、Wang W.「Lyophilization and development of solid protein pharmaceuticals.」Int. J. Pharm. 203(1-2):1-60(2000)、Charman WN「Lipids,lipophilic drugs, and oral drug delivery-some emerging concepts.」J Pharm Sci. 89(8):967-78(2000)、Powell et al.「Compendium of excipients for parenteral formulations」PDA J Pharm Sci Technol. 52:238-311(1998)、およびその中の引用も参照すること。
多重特異性ポリペプチド構築物を使用する方法およびその使用が提供される。そのような方法および使用には、例えば、分子またはそれを含有している組成物の、腫瘍またはがんのような疾患、状態、または障害を有する対象への投与を含む、治療的な方法および使用が含まれる。いくつかの態様において、分子および/または組成物は、疾患または障害の処置を達成するために有効な量で投与される。使用には、そのような方法および処置における多重特異性ポリペプチド構築物の使用、ならびにそのような治療方法を実施するための医薬の調製における使用が含まれる。いくつかの態様において、方法は、多重特異性ポリペプチド構築物またはそれを含む組成物を、疾患または状態を有するかまたは有すると推測される対象へ投与することによって実施される。いくつかの態様において、方法は、それによって、対象における疾患または状態または障害を処置する。
いくつかの態様において、本明細書中で集合的に治療薬と呼ばれる多重特異性ポリペプチド構築物、コンジュゲートされた多重特異性ポリペプチド構築物、およびそれらの組成物は、1種もしくは複数種の付加的な薬剤または付加的な薬剤の組み合わせと共に投与される。適当な付加的な薬剤には、意図された適用のための現在の医薬および/または外科的治療が含まれる。例えば、治療薬は、付加的な化学療法剤または抗腫瘍剤と共に使用され得る。例えば、治療薬および付加的な薬剤は、単一の治療用組成物へ製剤化され、治療薬および付加的な薬剤は、同時に投与される。いくつかの態様において、治療薬および付加的な薬剤は、相互に別々であり、例えば、各々、別々の治療用組成物へ製剤化され、治療薬および付加的な薬剤は、同時に投与されるか、または治療薬および付加的な薬剤は、処置計画中の異なる時点で投与される。例えば、治療薬が付加的な薬剤の投与の前に投与されるか、治療薬が付加的な薬剤の投与の後に投与されるか、または治療薬および付加的な薬剤が交互に投与される。本明細書中に記載されるように、治療薬および付加的な薬剤は、単回投与されるかまたは複数回投与される。いくつかの態様において、付加的な薬剤は、治療薬へカップリングされるかまたは他の方法で付着させられる。適当な付加的な薬剤は、意図された適用の目的(即ち、死滅、細胞増殖の防止、ホルモン治療、または遺伝子治療)によって選択される。そのような薬剤には、例えば、薬学的薬剤、毒素、毒素の断片、アルキル化剤、酵素、抗生物質、代謝拮抗薬、抗増殖剤、ホルモン、神経伝達物質、DNA、RNA、siRNA、オリゴヌクレオチド、アンチセンスRNA、アプタマー、診断薬、放射線不透過性色素、放射性同位体、蛍光発生化合物、磁気標識、ナノ粒子、マーカー化合物、レクチン、細胞膜透過性を変更する化合物、光化学的化合物、低分子、リポソーム、ミセル、遺伝子治療ベクター、ウイルスベクター等が含まれ得るが、これらに限定されるわけではない。最後に、薬剤の組み合わせまたは異なるクラスの薬剤の組み合わせが使用されてもよい。
提供された態様には、以下のものが含まれる:
1. 免疫グロブリンFc領域を含む第1の成分およびCD3結合領域を含む第2の成分を含む多重特異性ポリペプチド構築物であって、
第1および第2の成分がリンカーによってカップリングされており、Fc領域がCD3結合領域のN末端側に位置付けられており;
第1および第2の成分の一方または両方が、腫瘍関連抗原(TAA)に結合する抗原結合ドメインを含む、多重特異性ポリペプチド構築物。
腫瘍関連抗原(TAA)に結合する第1の抗原結合ドメイン;
免疫グロブリンFc領域;
リンカー;
CD3(CD3ε)に結合するCD3結合領域;および
腫瘍関連抗原(TAA)に結合する第2の抗原結合ドメイン。
免疫グロブリンFc領域;
リンカー;
CD3(CD3ε)に結合するCD3結合領域;および
腫瘍関連抗原(TAA)に結合する抗原結合ドメイン。
腫瘍関連抗原(TAA)に結合する抗原結合ドメイン;
免疫グロブリンFc領域;
リンカー;および
CD3(CD3ε)に結合するCD3結合領域。
Fc領域が、SEQ ID NO:4に示されるアミノ酸配列もしくはSEQ ID NO:4との少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%の配列同一性を有するアミノ酸の配列を含むポリペプチドを含むか;または
Fc領域が、SEQ ID NO:5に示されるアミノ酸配列もしくはSEQ ID NO:5との少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%の配列同一性を有するアミノ酸の配列を含むポリペプチドを含む、
態様1〜10のいずれかの多重特異性ポリペプチド構築物。
抗CD3抗体または抗原結合断片を構成するVHおよびVLがヘテロ二量体Fcの反対のポリペプチドに連結されており;
第1および第2の成分が切断可能リンカーによってカップリングされており、ヘテロ二量体Fc領域が抗CD3抗体のN末端側に位置付けられており;
第1および第2の成分の一方または両方が腫瘍関連抗原(TAA)に結合する抗原結合ドメインを含む、
多重特異性ポリペプチド構築物。
(ii)ヘテロ二量体Fc領域の第2のFcポリペプチド、リンカー、および抗CD3抗体または抗原結合断片のVLドメインを含む第2のポリペプチド、ならびに
(iii)腫瘍関連抗原に結合するFab抗体断片のVH-CH1(Fd)またはVL-CLを含む第3のポリペプチド
を含む、態様87の多重特異性ポリペプチド構築物であって、第1および/または第2のポリペプチドがFab抗体断片のVH-CH1(Fd)またはVL-CLの他方をさらに含む、多重特異性ポリペプチド構築物。
アミノ酸配列TYAMN(SEQ ID NO:16)を含むVH CDR1、
アミノ酸配列
を含むVH CD2;
アミノ酸配列
を含むVH CDR3;
アミノ酸配列
を含むVL CDR1;
アミノ酸配列GTNKRAP(SEQ ID NO:20)を含むVL CDR2;および
アミノ酸配列ALWYSNLWV(SEQ ID NO:21)を含むVL CDR3
を含む、態様41〜106のいずれかの多重特異性ポリペプチド構築物。
SEQ ID NO:14および32〜62のいずれかのアミノ酸配列またはSEQ ID NO:14および32〜62のいずれかとの少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の配列同一性を示す配列を有するVH;ならびに
SEQ ID NO:15および63〜81のいずれかのアミノ酸配列またはSEQ ID NO:14および32〜62のいずれかとの少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の配列同一性を示す配列を有するVL
を含む、態様106または態様107の多重特異性ポリペプチド構築物。
TAAの第1のエピトープに結合する第1の抗原結合ドメイン;
CD3εに結合する抗体またはその抗原結合断片;
免疫グロブリンFcポリペプチド領域;
TAAの第2のエピトープに結合する第2の抗原結合ドメイン;ならびに
免疫グロブリンFcポリペプチド領域および第2の抗原結合ドメインにカップリングされた切断可能リンカー
を含む多重特異性ポリペプチド構築物であって、切断可能リンカーがプロテアーゼの基質として機能するポリペプチドである、多重特異性ポリペプチド構築物。
アミノ酸配列TYAMN(SEQ ID NO:16)を含むVH CDR1;
アミノ酸配列
を含むVH CD2;
アミノ酸配列
を含むVH CDR3;
アミノ酸配列
を含むVL CDR1;
アミノ酸配列GTNKRAP(SEQ ID NO:20)を含むVL CDR2;および
アミノ酸配列ALWYSNLWV(SEQ ID NO:21)を含むVL CDR3
を含む、態様199の多重特異性ポリペプチド構築物。
以下の実施例は、例示的な目的のために含まれるに過ぎず、本発明の範囲を限定するためのものではない。
実施例1は、制約されたCD3結合を示すCD3結合領域を含有している多重特異性ポリペプチド構築物の生成および発現を記載する。リンカー(例えば、切断可能リンカー)によってCD3結合領域とカップリングされた免疫グロブリンのヘテロ二量体Fc領域、および多重特異性ポリペプチド構築物のFc領域に対してアミノ末端側および/またはCD3結合領域に対してカルボキシ末端側に位置付けられた腫瘍関連抗原(TAA)に結合する1つまたは複数の抗原結合ドメインを含有している、図1、図2、図3、図4A〜4C、図5A〜5E、図6A〜6B、図7、図8、および図9に示される様々な配置の多重特異性構築物を生成した。異なるTAA抗原結合ドメインおよびリンカーを含む例示的な代表的な構築物を生成した。
が、例示的な構築物において使用された。類似のリンカー
が、FRαを含有している例示的な構築物cx1547において使用された。例示的な構築物cx309については、例示的な切断可能リンカー
が使用された。類似の構築物が、他のヘテロ二量体Fc配置、例えば、記載されたもののような他のノブイントゥホール配置;他のリンカー、例えば、他の切断可能リンカー、具体的には、グランザイムB、マトリプターゼ、および/もしくはMMPのようなプロテアーゼの基質認識部位を含むポリペプチドリンカー;ならびに他のCD3結合領域、例えば、他の抗CD3抗体、例えば、dsFvもしくはその他の1価断片;またはscFvフォーマット、sdAbフォーマット、もしくはFabフォーマットのような他のTAA抗原結合断片を使用して生成されてもよい。
(SEQ ID NO:11、例示的な構築物cx1358が含有)、
(SEQ ID NO:12、例示的な構築物cx1359が含有)、
(SEQ ID NO:13、例示的な構築物cx1360が含有)、および
(SEQ ID NO:119)、または
(SEQ ID NO:147、例示的な構築物cx681が含有)であった。
この実施例は、例示的な構築物のT細胞またはがん細胞との結合を評価する研究を記載する。これらの研究は、相互に隔離されたT細胞のみまたはがん細胞のみのいずれかを含有している単一培養物において実施された。
本明細書中でcx309と呼ばれる本開示の例示的な多重特異性ポリペプチド構築物の、初代T細胞の表面上のCD3との結合を、マトリプターゼ、グランザイムB、およびMMP-2の基質認識部位を含有している切断可能リンカー
のタンパク質切断の後に評価した。cx309の腫瘍抗原結合ドメインは、初代T細胞上に発現していない葉酸受容体α(FRα)に結合する。
FcとCD3結合ドメインの成分との間の様々なリンカーを含む付加的な代表的なFRαを標的とする制約CD3係合構築物を、前記のT細胞およびFRα発現細胞(Ovcar-5)との結合について評価した。研究のため、100nMの各構築物cx1356、cx681、またはcx1547を使用した。FcとCD3結合ドメインの成分との間の様々なリンカーを含む付加的な代表的なFRαを標的とする制約CD3係合構築物は、FRα発現細胞(Ovcar-5)に結合することが見出されたが(図12Aおよび12C)、T細胞に結合する能力は欠いていた(図12Bおよび12D)。
この実施例は、様々な構築物の、標的抗原発現細胞と共培養されたCD3 NFATレポーターJurkat細胞株を活性化する能力の評価を記載する。これらのアッセイは、CD3結合ドメインを介したT細胞結合が、(実施例2において示されたように)隔離されたT細胞においては制限されているかまたは阻害されているが、本明細書中に提供された多重特異性ポリペプチドが同族抗原に結合した後は、T細胞に係合し、T細胞活性化を媒介することができることを証明するため、使用された。
抗原を標的とする制約CD3係合構築物を、標的細胞と、NFATによって駆動されるルシフェラーゼレポーターを発現する遺伝学的に改変されたJurkat細胞(Promega,USA)との共培養物において滴定した。このアッセイにおいて、CD3の係合は、NFATシグナリングおよび細胞内ルシフェラーゼの生成をもたらす。アッセイプレートを、およそ6時間37℃でインキュベートし、次いで、室温へ平衡化した。Bio-Glo試薬を試料ウェルに添加し、上清の発光をSpectraMax Lマイクロプレートリーダを使用して測定した。
抗原を標的とする制約CD3係合構築物を、標的細胞と、NFATによって駆動される緑色蛍光タンパク質(GFP)を発現する改変型Jurkat細胞との共培養物において滴定した。CD3の係合は、NFATシグナリングおよび緑色蛍光の生成をもたらす。接着性標的細胞を利用したレポーターアッセイのため、標的細胞を播種し、均一な分布のため室温で静置し、接着を可能にするため37℃で数時間インキュベートした後、レポーター細胞および抗原を標的とする制約CD3係合構築物を添加した。アッセイプレートを、IncuCyte ZOOM系を使用して連続的に画像化し、全緑色物体の積分強度を測定することによって、CD3レポーター細胞活性化を決定した。
FcとCD3結合領域を含む成分ドメイン(VHおよびVL)との間のリンカーの様々な長さの、T細胞活性化能力に対する効果を、実施例3に記載されたJurkatレポーターアッセイを使用して試験した。表E1にリストされる変動する長さのGlySerに基づくリンカーを含有している、実施例1に記載されたように生成されたFRαを標的とする制約CD3係合構築物を、これらのアッセイにおいて使用した。
この実施例は、ヒト初代T細胞インビトロアッセイにおいて試験された制約CD3係合構築物の評価および特徴決定を記載する。
標的細胞を、CytoID redによって蛍光標識した。接着性標的細胞を利用した細胞傷害アッセイのため、標的細胞を播種し、均一な分布のため室温で静置し、接着を可能にするため37℃で数時間インキュベートした後、他のアッセイ成分を添加した。初代T細胞を、健常ヒトドナーleukopaksから単離されたPBMCからネガティブ濃縮し、10:1〜40:1のT細胞標的細胞比で添加した。緑色カスパーゼ3/7試薬を添加し、それによって、アポトーシスを受けている細胞の核DNAを蛍光標識した。抗体を、共培養物において滴定し、アッセイプレートを、IncuCyte ZOOM系を使用して連続的に画像化した。標的細胞死を、全赤色/緑色重複物体の面積を測定することによって決定した。
T細胞活性化を評価するため、T細胞媒介細胞傷害アッセイから懸濁細胞を収集し、生死判別染料、ならびにフルオロフォアがコンジュゲートされた抗CD4抗体、抗CD8抗体、抗CD25抗体、および/または抗CD71抗体によって染色した。細胞を、SONY SA3800スペクトル分析機を使用して分析し、CD4+T細胞またはCD8+T細胞の活性化を、CD25もしくはCD71の発現レベルまたはCD25もしくはCD71の陽性率を測定することによって決定した。
T細胞媒介細胞傷害アッセイからの上清を、サンドイッチELISA(BioLegend,USA)によって、IFNγ含量について分析した。製造業者の説明書に従い、標準曲線を生成し、それから、上清試料のサイトカイン濃度値を内挿した。検出下限値未満の吸光度値を有する試料には、最低標準濃度のものの半分に等しいサイトカイン濃度を割り当てた。図35は、代表的なB7H3標的型制約CD3係合構築物が、T細胞によるIFNγ産生を抗原依存的に誘発することが観察されたことを示す。
FluoroSpot膜を、4℃で一晩、IFNγおよびIL-2の捕獲抗体によってコーティングした。膜を、PBSで洗浄し、抗体滴定、標的細胞、およびPBMCまたはPBMCからネガティブ濃縮されたT細胞を添加した。標的細胞:PBMC共培養については、細胞を、1:20比で播種した。標的細胞:T細胞共培養については、細胞を、1:10比で播種した。アッセイプレートを37℃でおよそ24時間インキュベートし、膜を製造業者(C.T.L.)の説明書に従って調製した。膜をCTL-ImmunoSpot S6 Universal Analyzerを使用して画像化した。サイトカインスポット数をアッセイウェル間の均一な曝露時間および強度設定を使用して測定した。図36A〜36Bおよび37は、それぞれ、FRα依存的またはB7H3依存的にT細胞からのサイトカイン産生を誘発する抗原標的型制約CD3係合構築物の能力を図示する。
フローサイトメトリーによって腫瘍細胞(CD45-/EpCAM+)および腫瘍浸潤免疫細胞(CD45+/EpCAM-)を同定するため、卵巣がん解離腫瘍細胞試料(Conversant)を、Zombie Red、ならびにフルオロフォアがコンジュゲートされた抗CD45抗体および抗EpCAM抗体によって染色した。未染色の細胞を96穴組織培養プレートに播種し、代表的なFRα制約CD3係合構築物および組換えヒトIL-2を、20nMおよび10ng/mLの最終濃度で添加した。37℃で6日間培養した後、上清アリコートを、サンドイッチELISA(前記)によるIFNγ含量の分析のために収集し、非接着性細胞を含有している残りの上清を除去した。残存している懸濁細胞および砕片を除去するため、接着性細胞をPBSで静かに洗浄し、培地を細胞に添加し、腫瘍細胞コンフルエンシーを可視化するため、アッセイウェルをIncuCyte ZOOM系を使用して画像化した。等しい体積のCellTiter-Glo生死判別試薬を試料ウェルに添加し、発光をSpectraMax Lマイクロプレートリーダを使用して測定した。図38A〜38Dは、腫瘍試料に以前に浸潤したT細胞を活性化し、細胞傷害および腫瘍細胞排除を媒介する、抗原標的型制約CD3係合構築物の能力を図示する。
本発明を詳細な説明と共に記載したが、上記の説明は、本開示を例示するためのものであって、その範囲を限定するためのものではなく、本開示の範囲は、添付の特許請求の範囲の範囲によって定義される。他の局面、利点、および修飾は、以下の特許請求の範囲の範囲内である。
Claims (82)
- 免疫グロブリンFc領域を含む第1の成分およびCD3結合領域を含む第2の成分を含む、多重特異性ポリペプチド構築物であって、
第1および第2の成分がリンカーによってカップリングされており、Fc領域がCD3結合領域のN末端側に位置付けられており;
第1および第2の成分の一方または両方が、腫瘍関連抗原(TAA)に結合する抗原結合ドメインを含む、
多重特異性ポリペプチド構築物。 - CD3結合領域がCD3(CD3ε)に結合する、請求項1記載の多重特異性ポリペプチド構築物。
- 抗原結合ドメインが、多重特異性ポリペプチド構築物のFc領域に対してアミノ末端側に位置付けられ、かつ/またはCD3結合領域に対してカルボキシ末端側に位置付けられている、請求項1または請求項2記載の多重特異性構築物。
- 第1の成分が第1の抗原結合ドメインを含み、第2の成分が第2の抗原結合ドメインを含み、抗原結合ドメインの各々が腫瘍関連抗原(TAA)に結合する、請求項1〜3のいずれか一項記載の多重特異性ポリペプチド構築物。
- 第1の抗原結合ドメインが多重特異性構築物のFc領域に対してアミノ末端側に位置付けられており、第2の抗原結合ドメインが多重特異性構築物のCD3結合領域に対してカルボキシ末端側に位置付けられている、請求項4記載の多重特異性ポリペプチド構築物。
- N末端からC末端へ順に、
腫瘍関連抗原(TAA)に結合する第1の抗原結合ドメイン;
免疫グロブリンFc領域;
リンカー;
CD3(CD3ε)に結合するCD3結合領域;および
腫瘍関連抗原(TAA)に結合する第2の抗原結合ドメイン
を含む、多重特異性ポリペプチド構築物。 - Fc領域が、ヒトIgG1、ヒトIgG2、ヒトIgG3、もしくはヒトIgG4のFc領域であるか、またはそれらの免疫活性断片である、請求項1〜6のいずれか一項記載の多重特異性ポリペプチド構築物。
- Fc領域が、
SEQ ID NO:1に示されるアミノ酸配列、もしくはSEQ ID NO:1との少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%の配列同一性を有するアミノ酸の配列を含む、ポリペプチド;
SEQ ID NO:2に示されるアミノ酸配列、もしくはSEQ ID NO:2との少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%の配列同一性を有するアミノ酸の配列を含む、ポリペプチド;
SEQ ID NO:4に示されるアミノ酸配列、もしくはSEQ ID NO:4との少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%の配列同一性を有するアミノ酸の配列を含む、ポリペプチド;または
SEQ ID NO:5に示されるアミノ酸配列、もしくはSEQ ID NO:5との少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%の配列同一性を有するアミノ酸の配列を含む、ポリペプチド
を含む、請求項1〜7のいずれか一項記載の多重特異性ポリペプチド構築物。 - Fc領域がヘテロ二量体Fc領域である、請求項1〜8のいずれか一項記載の多重特異性ポリペプチド構築物。
- ヘテロ二量体Fc領域の一方または両方のFcポリペプチドが、ホモ二量体Fc領域のポリペプチドと比較して、任意で、SEQ ID NO:1に示されるFcポリペプチドまたはその免疫活性断片と比較して、ヘテロ二量体化を促進するための少なくとも1個の修飾を含む、請求項9記載の多重特異性ポリペプチド構築物。
- ヘテロ二量体FcのFcポリペプチドの各々が、ノブイントゥホール修飾を含むか、またはポリペプチドの静電的相補性を増加させるための電荷変異を含む、請求項10記載の多重特異性ポリペプチド構築物。
- ヘテロ二量体Fcの第1のFcポリペプチドが、Thr366Ser、Leu368Ala、Tyr407Val、およびそれらの組み合わせより選択される修飾を含み、ヘテロ二量体Fcの第2のFcポリペプチドが修飾T366Wを含み、任意で、第1および第2のFcポリペプチドが非システイン残基のシステイン残基への修飾をさらに含み、第1のポリペプチドの修飾が位置Ser354およびY349の一方にあり、第2のFcポリペプチドの修飾が位置Ser354およびY349の他方にある、請求項10および請求項11記載の多重特異性融合ポリペプチド。
- アミノ酸修飾がポリペプチドの静電的相補性を増加させるための電荷変異である、請求項11記載の多重特異性ポリペプチド構築物。
- Fc領域が、修飾Ile253ArgまたはHis435Argを含むポリペプチドを含む、請求項1〜13のいずれか一項記載の多重特異性ポリペプチド構築物。
- Fc領域が、FcRn結合を増強するための少なくとも1個の修飾を含むポリペプチドを含む、請求項1〜14のいずれか一項記載の多重特異性ポリペプチド構築物。
- 修飾が、Met252Y、Ser254T、Thr256E、Met428L、Met428V、Asn434S、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される位置にある、請求項15記載の多重特異性融合ポリペプチド。
- ヘテロ二量体Fcの第1のポリペプチドが、SEQ ID NO:82、86、94、または96のいずれかに示されるアミノ酸の配列を含み、ヘテロ二量体Fcの第2のポリペプチドが、SEQ ID NO:83、87、90、92、98、または100のいずれかに示されるアミノ酸の配列を含む、請求項9〜16のいずれか一項記載の多重特異性ポリペプチド構築物。
- Fc領域が、
エフェクター機能を低下させかつ/またはFcγ受容体もしくはC1qより選択されるエフェクター分子との結合を低下させる少なくとも1個のアミノ酸修飾を含むポリペプチド
を含む、請求項1〜17のいずれか一項記載の多重特異性ポリペプチド構築物。 - 1つまたは複数のアミノ酸修飾が、Glu233、Leu234、またはLeu235のうちの1つまたは複数の欠失である、請求項18記載の多重特異性ポリペプチド構築物。
- ヘテロ二量体Fcの第1のポリペプチドが、SEQ ID NO:84、88、95、または97のいずれかに示されるアミノ酸の配列を含み、ヘテロ二量体Fcの第2のポリペプチドが、SEQ ID NO:85、89、91、93、99、または101のいずれかに示されるアミノ酸の配列を含む、請求項9〜16、18、および19のいずれか一項記載の多重特異性ポリペプチド構築物。
- CD3結合領域が抗CD3抗体または抗原結合断片である、請求項1〜20のいずれか一項記載の多重特異性ポリペプチド構築物。
- 抗CD3抗体または抗原結合断片が、重鎖可変領域(VH)および軽鎖可変領域(VL)を含む、請求項21記載の多重特異性ポリペプチド構築物。
- CD3結合領域が1価である、請求項1〜22のいずれか一項記載の多重特異性ポリペプチド構築物。
- 抗CD3抗体または抗原結合断片が単鎖抗体ではなく、任意で、単鎖可変断片(scFv)ではない、請求項21〜23のいずれか一項記載の多重特異性ポリペプチド構築物。
- Fcがヘテロ二量体Fcであり、抗CD3抗体または抗原結合断片を構成するVHおよびVLがヘテロ二量体Fcの反対のポリペプチドに連結されている、請求項22〜24のいずれか一項記載の多重特異性ポリペプチド構築物。
- 抗原結合ドメインのうちの少なくとも1個がそのTAAに結合しない限り、任意で、抗原結合ドメインのうちの少なくとも2個がそのTAAに結合しない限り、CD3結合領域が、CD3に結合または係合することができないかまたは実質的にできない、請求項1〜25のいずれか一項記載の多重特異性ポリペプチド構築物。
- リンカーがポリペプチドリンカーである、請求項1〜26のいずれか一項記載の多重特異性ポリペプチド構築物。
- リンカーが切断可能リンカーである、請求項1〜27のいずれか一項記載の多重特異性ポリペプチド構築物。
- ヘテロ二量体Fc領域を含む第1の成分と、重鎖可変領域(VH)および軽鎖可変領域(VL)を含む抗CD3抗体または抗原結合断片を含む第2の成分とを含む、多重特異性ポリペプチド構築物であって、
抗CD3抗体または抗原結合断片を構成するVHおよびVLがヘテロ二量体Fcの反対のポリペプチドに連結されており;
第1および第2の成分が切断可能リンカーによってカップリングされており、ヘテロ二量体Fc領域が抗CD3抗体のN末端側に位置付けられており;かつ
第1および第2の成分の一方または両方が、腫瘍関連抗原(TAA)に結合する抗原結合ドメインを含む、
多重特異性ポリペプチド構築物。 - 多重特異性ポリペプチド構築物が未切断状態にある時、切断状態と比較して、CD3結合領域のCD3との結合が実質的に低下する、請求項28または請求項29記載の多重特異性ポリペプチド構築物。
- 切断可能リンカーが、プロテアーゼの基質として機能するポリペプチドである、請求項28〜30のいずれか一項記載の多重特異性ポリペプチド構築物。
- 免疫エフェクター細胞によって、腫瘍によって、または腫瘍微小環境に存在する細胞によって、プロテアーゼが産生される、請求項31記載の多重特異性ポリペプチド構築物。
- プロテアーゼが、マトリプターゼ、マトリックスメタロプロテアーゼ(MMP)、グランザイムB、およびそれらの組み合わせより選択される、請求項31または請求項32記載の多重特異性ポリペプチド構築物。
- プロテアーゼがグランザイムBである、請求項33記載の多重特異性ポリペプチド構築物。
- 切断可能リンカーが、
一般式P4 P3 P2 P1↓P1'(SEQ ID NO:150)(P4はアミノ酸I、L、Y、M、F、V、またはAであり;P3はアミノ酸A、G、S、V、E、D、Q、N、またはYであり;P2はアミノ酸H、P、A、V、G、S、またはTであり;P1はアミノ酸DまたはEであり;P1'はアミノ酸I、L、Y、M、F、V、T、S、G、またはAである)のアミノ酸配列、
任意で、一般式P4 P3 P2 P1↓P1'(SEQ ID NO:151)(P4はアミノ酸IまたはLであり;P3はアミノ酸Eであり;P2はアミノ酸PまたはAであり;P1はアミノ酸Dであり;P1'はアミノ酸I、V、T、S、またはGである)のアミノ酸配列
を含む、請求項28〜34のいずれか一項記載の多重特異性ポリペプチド構築物。 - 切断可能リンカーが、アミノ酸配列IEPDI(SEQ ID NO:136)、LEPDG(SEQ ID NO:152)、LEADT(SEQ ID NO:137)、IEPDG(SEQ ID NO:138)、IEPDV(SEQ ID NO:139)、IEPDS(SEQ ID NO:140)、IEPDT(SEQ ID NO:141)、またはLEADG(SEQ ID NO:153)を含む、請求項28〜35のいずれか一項記載の多重特異性ポリペプチド構築物。
- 切断可能リンカーが、SEQ ID NO:22、105〜112、136〜141、148、150〜153からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、請求項28〜36のいずれか一項記載の多重特異性ポリペプチド構築物。
- プロテアーゼがマトリプターゼである、請求項33記載の多重特異性ポリペプチド構築物。
- 切断可能リンカーが、
配列P4QAR↓(A/V)(SEQ ID NO:154)(P4は任意のアミノ酸である)、
任意で、配列RQAR(A/V)(SEQ ID NO:155)または配列RQARV(SEQ ID NO:156)
を含む、請求項28〜38のいずれか一項記載の多重特異性ポリペプチド構築物。 - 切断可能リンカーが、SEQ ID NO:23、154〜156からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、請求項28〜39のいずれか一項記載の多重特異性ポリペプチド構築物。
- プロテアーゼが、MMP、任意でMMP-2である、請求項33記載の多重特異性ポリペプチド構築物。
- 切断可能リンカーが、
一般式P3 P2 P1↓P1'(SEQ ID NO:157)(P3はP、V、またはAであり;P2はQまたはDであり;P1はAまたはNであり;P1'はL、I、またはMである)、
任意で、一般式P3 P2 P1↓P1'(SEQ ID NO:158)(P;P2はQまたはDであり;P1はAまたはNであり;P1'はLまたはIである)、
任意で、配列PAGL(SEQ ID NO:24)
を含む、請求項28〜41のいずれか一項記載の多重特異性ポリペプチド構築物。 - 切断可能リンカーが、SEQ ID NO:22〜31、104〜114、117〜118、136〜144、148、150〜158からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、請求項28〜42のいずれか一項記載の多重特異性ポリペプチド構築物。
- (i)ヘテロ二量体Fc領域の第1のFcポリペプチド、リンカー、および抗CD3抗体または抗原結合断片のVHドメインを含む、第1のポリペプチド;ならびに
(ii)ヘテロ二量体Fc領域の第2のFcポリペプチド、リンカー、および抗CD3抗体または抗原結合断片のVLドメインを含む、第2のポリペプチド
を少なくとも含み、
第1および第2のポリペプチドの一方または両方が、腫瘍関連抗原(TAA)に結合する少なくとも1個の抗原結合ドメインを含む、
請求項25〜43のいずれか一項記載の多重特異性ポリペプチド構築物。 - TAAに結合する1つまたは複数の抗原結合ドメインが、TAAとの1価、2価、3価、または4価の結合をもたらす、請求項1〜44のいずれか一項記載の多重特異性ポリペプチド構築物。
- 少なくとも1個の抗原結合ドメインが、多重特異性ポリペプチド構築物の第1もしくは第2ポリペプチドの一方のFc領域に対してアミノ末端側に位置付けられており、かつ/もしくはCD3結合領域に対してカルボキシ末端側に位置付けられているか;または
少なくとも1個の抗原結合ドメインが多重特異性構築物のFc領域に対してアミノ末端側に位置付けられており、第2の抗原結合ドメインが多重特異性構築物のCD3結合領域に対してカルボキシ末端側に位置付けられている、
請求項44または請求項45記載の多重特異性ポリペプチド構築物。 - 抗原結合ドメインが、または抗原結合ドメインの各々が独立に、Fab断片、F(ab')2断片、Fv断片、scFv、scAb、dAb、シングルドメイン重鎖抗体、およびシングルドメイン軽鎖抗体からなる群より選択される抗体またはその抗原結合断片である、請求項1〜46のいずれか一項記載の多重特異性ポリペプチド構築物。
- 抗体またはその抗原結合断片が、Fv、scFv、Fab、シングルドメイン抗体(sdAb)、VNAR、またはVHHである、請求項47記載の多重特異性ポリペプチド構築物。
- 抗体または抗原結合断片がFabであり、多重特異性ポリペプチド構築物が、
(i)ヘテロ二量体Fc領域の第1のFcポリペプチド、リンカー、および抗CD3抗体または抗原結合断片のVHドメインを含む、第1のポリペプチド;
(ii)ヘテロ二量体Fc領域の第2のFcポリペプチド、リンカー、および抗CD3抗体または抗原結合断片のVLドメインを含む、第2のポリペプチド、ならびに
(iii)腫瘍関連抗原に結合するFab抗体断片のVH-CH1(Fd)またはVL-CLを含む、第3のポリペプチド
を含み、
第1および/または第2のポリペプチドがFab抗体断片のVH-CH1(Fd)またはVL-CLの他方をさらに含む、
請求項47または請求項48記載の多重特異性ポリペプチド構築物。 - 第1もしくは第2のポリペプチドの一方のみがFab抗体断片のVH-CH1(Fd)もしくはVL-CLの他方を含むか;または
第1もしくは第2のポリペプチドの両方がFab抗体断片のVH-CH1(Fd)もしくはVL-CLの他方を含む、
請求項49記載の多重特異性ポリペプチド構築物。 - Fab抗体断片のVH-CH1(Fd)もしくはVL-CLの他方が、多重特異性ポリペプチド構築物の第1もしくは第2のポリペプチドの一方のFc領域のアミノにおよび/もしくはCD3結合領域のカルボキシに位置付けられているか;または
Fab抗体断片のVH-CH1(Fd)もしくはVL-CLの他方が、第1のポリペプチドもしくは第2のポリペプチドのFc領域のアミノにおよび第1もしくは第2のポリペプチドの他方のCD3結合領域のカルボキシに位置付けられている、
請求項49または請求項50記載の多重特異性ポリペプチド構築物。 - 抗原結合ドメインが、または抗原結合ドメインの各々が独立に、1-92-LFA-3、5T4、α4インテグリン、αVインテグリン、α4β1インテグリン、α4β7インテグリン、AGR2、抗ルイスY、アペリンJ受容体、APRIL、B7-H3、B7-H4、BAFF、BTLA、C5補体、C-242、CA9、CA19-9、(ルイスa)、炭酸脱水酵素9、CD2、CD3、CD6、CD9、CD11a、CD19、CD20、CD22、CD24、CD25、CD27、CD28、CD30、CD33、CD38、CD40、CD40L、CD41、CD44、CD44v6、CD47、CD51、CD52、CD56、CD64、CD70、CD71、CD74、CD80、CD81、CD86、CD95、CD117、CD123、CD125、CD132、(IL-2RG)、CD133、CD137、CD138、CD166、CD172A、CD248、CDH6、CEACAM5(CEA)、CEACAM6(NCA-90)、クローディン3、クローディン4、cMet、コラーゲン、Cripto、CSFR、CSFR-1、CTLA-4、CTGF、CXCL10、CXCL13、CXCR1、CXCR2、CXCR4、CYR61、DL44、DLK1、DLL3、DLL4、DPP-4、DSG1、EDA、EDB、EGFR、EGFRviii、エンドセリンB受容体(ETBR)、ENPP3、EpCAM、EPHA2、EPHB2、ERBB3、RSVのFタンパク質、FAP、FGF-2、FGF8、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FLT-3、葉酸受容体α(FRα)、GAL3ST1、G-CSF、G-CSFR、GD2、GITR、GLUT1、GLUT4、GM-CSF、GM-CSFR、GP IIb/IIIa受容体、Gp130、GPIIB/IIIA、GPNMB、GRP78、HER2/neu、HER3、HER4、HGF、hGH、HVEM、ヒアルロニダーゼ、ICOS、IFNα、IFNβ、IFNγ、IgE、IgE受容体(FceRI)、IGF、IGF1R、IL1B、IL1R、IL2、IL11、IL12、IL12p40、IL-12R、IL-12Rβ1、IL13、IL13R、IL15、IL17、IL18、IL21、IL23、IL23R、IL27/IL27R(wsx1)、IL29、IL-31R、IL31/IL31R、IL2R、IL4、IL4R、IL6、IL6R、インスリン受容体、ジャギド(Jagged)リガンド、ジャギド1、ジャギド2、KISS1-R、LAG-3、LIF-R、ルイスX、LIGHT、LRP4、LRRC26、Ly6G6D、LyPD1、MCSP、メソテリン、MRP4、MUC1、ムチン16(MUC16、CA-125)、Na/K ATPアーゼ、NGF、ニカストリン(Nicastrin)、ノッチ受容体、ノッチ1、ノッチ2、ノッチ3、ノッチ4、NOV、OSM-R、OX-40、PAR2、PDGF-AA、PDGF-BB、PDGFRα、PDGFRβ、PD-1、PD-L1、PD-L2、ホスファチジルセリン、P1GF、PSCA、PSMA、PSGR、RAAG12、RAGE、SLC44A4、スフィンゴシン-1-リン酸、STEAP1、STEAP2、TAG-72、TAPA1、TEM-8、TGFβ、TIGIT、TIM-3、TLR2、TLR4、TLR6、TLR7、TLR8、TLR9、TMEM31、TNFα、TNFR、TNFRS12A、TRAIL-R1、TRAIL-R2、トランスフェリン、トランスフェリン受容体、TRK-A、TRK-B、uPAR、VAP1、VCAM-1、VEGF、VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、VISTA、WISP-1、WISP-2、およびWISP-3より選択される腫瘍抗原に結合する、請求項1〜51のいずれか一項記載の多重特異性ポリペプチド構築物。
- 少なくとも第1の抗原結合ドメインおよび第2の抗原結合ドメインを含み、
第1の抗原結合ドメインおよび第2の抗原結合ドメインが同一のTAAに結合する、
請求項1〜52のいずれか一項記載の多重特異性ポリペプチド構築物。 - 少なくとも第1の抗原結合ドメインおよび第2の抗原結合ドメインを含み、
第1の抗原結合ドメインおよび第2の抗原結合ドメインが異なるTAAに結合する、
請求項1〜53のいずれか一項記載の多重特異性ポリペプチド構築物。 - 第1の抗原結合ドメインとFc領域との間の第1の連結ペプチド(LP1)およびCD3結合領域と第2の抗原結合ドメインとの間の第2の連結ペプチド(LP2)を含み、
N末端からC末端へ以下の構造的配置:第1の抗原結合ドメイン - LP1 - Fc領域 - リンカー - CD3結合領域 - LP2 - 第2の抗原結合ドメインを有する、
請求項6〜54のいずれか一項記載の多重特異性ポリペプチド構築物。 - 抗CD3抗体または抗原結合断片がFv抗体断片である、請求項21〜55のいずれか一項記載の多重特異性ポリペプチド構築物。
- Fv抗体断片がジスルフィドによって安定化された抗CD3結合Fv断片(dsFv)を含む、請求項56記載の多重特異性ポリペプチド構築物。
- 抗CD3 dsFvが、
SEQ ID NO:14および32〜62のいずれかのアミノ酸配列またはSEQ ID NO:14および32〜62のいずれかとの少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の配列同一性を示す配列を有するVH;ならびに
SEQ ID NO:15および63〜81のいずれかのアミノ酸配列またはSEQ ID NO:14および32〜62のいずれかとの少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の配列同一性を示す配列を有するVL
を含む、請求項57または請求項58記載の多重特異性ポリペプチド構築物。 - 抗CD3 dsFvが、SEQ ID NO:14のアミノ酸配列およびSEQ ID NO:15のアミノ酸配列;またはSEQ ID NO:44のアミノ酸配列およびSEQ ID NO:72のアミノ酸配列を含む、請求項57〜59のいずれか一項記載の多重特異性ポリペプチド構築物。
- 多重特異性ポリペプチド構築物が薬剤にコンジュゲートされており、任意で、薬剤が、治療剤、抗腫瘍剤、毒素もしくはその断片、検出可能モエティ、または診断剤である、請求項1〜60のいずれか一項記載の多重特異性ポリペプチド構築物。
- 請求項1〜61のいずれか一項記載の多重特異性ポリペプチド構築物をコードする、ポリヌクレオチド。
- 請求項1〜61のいずれか一項記載の多重特異性ポリペプチド構築物のいずれかのポリペプチド鎖をコードする、ポリヌクレオチド。
- 請求項1〜61のいずれか一項記載の多重特異性構築物の第1のポリペプチドをコードする第1の核酸配列と、該多重特異性構築物の第2のポリペプチドをコードする第2の核酸配列とを含む、ポリヌクレオチドであって、
第1および第2の核酸配列が、配列内リボソーム進入部位(IRES)によって、または自己切断ペプチドもしくはリボソームスキッピングを引き起こすペプチドをコードする核酸によって、分離されている、
ポリヌクレオチド。 - 前記多重特異性ポリペプチド構築物が第3のポリペプチド鎖を含み、
前記ポリヌクレオチドが、該多重特異性構築物の第3のポリペプチドをコードする第3の核酸をさらに含み、
任意で、第3の核酸が、配列内リボソーム進入部位(IRES)によって、または自己切断ペプチドもしくはリボソームスキッピングを引き起こすペプチドをコードする核酸によって、第1および/または第2のポリペプチドから分離されており、かつ/あるいは
第3の核酸配列が第1および/または第2の核酸配列と同一のプロモーターに機能的に連結されている、
請求項64記載のポリヌクレオチド。 - 請求項62〜65のいずれか一項記載のポリヌクレオチドを含む、ベクター。
- 請求項62〜65のいずれか一項記載の1つもしくは複数のポリヌクレオチドまたは請求項記載のベクターを含む、細胞。
- 請求項62〜65のいずれか一項記載の1つもしくは複数のポリヌクレオチドまたは請求項66記載のベクターを細胞へ導入する工程、および
多重特異性ポリペプチド構築物が産生される条件下で該細胞を培養する工程
を含む、多重特異性ポリペプチド構築物を作製する方法。 - 多重特異性ポリペプチドが細胞によって産生される条件の下で請求項67記載の細胞を培養する工程を含む、多重特異性ポリペプチド構築物を作製する方法。
- 請求項68または請求項69記載の方法によって作製された、多重特異性ポリペプチド構築物。
- 請求項1〜61および請求項70のいずれか一項記載の多重特異性ポリペプチド構築物と、薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物。
- 標的細胞およびT細胞を、請求項1〜61および請求項70のいずれか一項記載の多重特異性ポリペプチド構築物または請求項71記載の薬学的組成物と接触させる工程を含む、免疫応答を刺激するかまたは誘導する方法であって、標的細胞が、多重特異性ポリペプチド構築物によって認識される腫瘍関連抗原を発現している、方法。
- 標的細胞が腫瘍関連抗原(TAA)を発現している腫瘍細胞である、請求項72記載の方法。
- 多重特異性ポリペプチド構築物が、プロテアーゼの基質として機能する切断可能リンカーを含み、免疫応答の誘導または刺激がプロテアーゼの存在下で増加する、請求項72または請求項73記載の方法。
- プロテアーゼが、マトリプターゼ、マトリックスメタロプロテアーゼ(MMP)、グランザイムB、およびそれらの組み合わせより選択される、請求項72〜74のいずれか一項記載の方法。
- 接触が、エクスビボで、インビトロで、または対象においてインビボで実施される、請求項72〜75のいずれか一項記載の方法。
- 請求項1〜61および請求項70のいずれか一項記載の多重特異性コンジュゲートまたは請求項80記載の薬学的組成物を治療的に有効な量で、それを必要とする対象へ投与する工程を含む、対象における免疫応答を刺激するかまたは誘導する方法。
- 腫瘍またはがんに対する免疫応答が増加する、請求項77記載の方法。
- 対象における疾患または状態を処置する、請求項72〜78のいずれか一項記載の方法。
- 請求項1〜61および70のいずれか一項記載の多重特異性コンジュゲートまたは請求項71記載の薬学的組成物を治療的に有効な量で、それを必要とする対象へ投与する工程を含む、対象における疾患または状態を処置する方法。
- 疾患または状態が腫瘍またはがんである、請求項79または請求項80記載の方法。
- 対象がヒトである、請求項76〜81のいずれか一項記載の方法。
Priority Applications (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2022168074A JP7450684B2 (ja) | 2017-04-11 | 2022-10-20 | 制約されたcd3結合を有する多重特異性ポリペプチド構築物およびそれを使用する方法 |
JP2024032919A JP2024063176A (ja) | 2017-04-11 | 2024-03-05 | 制約されたcd3結合を有する多重特異性ポリペプチド構築物およびそれを使用する方法 |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201762484217P | 2017-04-11 | 2017-04-11 | |
US62/484,217 | 2017-04-11 | ||
PCT/US2018/027195 WO2018191438A1 (en) | 2017-04-11 | 2018-04-11 | Multispecific polypeptide constructs having constrained cd3 binding and methods of using the same |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2022168074A Division JP7450684B2 (ja) | 2017-04-11 | 2022-10-20 | 制約されたcd3結合を有する多重特異性ポリペプチド構築物およびそれを使用する方法 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2020516287A true JP2020516287A (ja) | 2020-06-11 |
JP2020516287A5 JP2020516287A5 (ja) | 2021-05-20 |
JP7164544B2 JP7164544B2 (ja) | 2022-11-01 |
Family
ID=62092304
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2019555817A Active JP7164544B2 (ja) | 2017-04-11 | 2018-04-11 | 制約されたcd3結合を有する多重特異性ポリペプチド構築物およびそれを使用する方法 |
JP2022168074A Active JP7450684B2 (ja) | 2017-04-11 | 2022-10-20 | 制約されたcd3結合を有する多重特異性ポリペプチド構築物およびそれを使用する方法 |
JP2024032919A Pending JP2024063176A (ja) | 2017-04-11 | 2024-03-05 | 制約されたcd3結合を有する多重特異性ポリペプチド構築物およびそれを使用する方法 |
Family Applications After (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2022168074A Active JP7450684B2 (ja) | 2017-04-11 | 2022-10-20 | 制約されたcd3結合を有する多重特異性ポリペプチド構築物およびそれを使用する方法 |
JP2024032919A Pending JP2024063176A (ja) | 2017-04-11 | 2024-03-05 | 制約されたcd3結合を有する多重特異性ポリペプチド構築物およびそれを使用する方法 |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US11866507B2 (ja) |
EP (1) | EP3619235A1 (ja) |
JP (3) | JP7164544B2 (ja) |
KR (1) | KR20200005732A (ja) |
CN (1) | CN110770255A (ja) |
AU (1) | AU2018250641A1 (ja) |
BR (1) | BR112019020940A2 (ja) |
CA (1) | CA3058477A1 (ja) |
IL (1) | IL269826A (ja) |
MX (1) | MX2019012198A (ja) |
MY (1) | MY200973A (ja) |
PH (1) | PH12019502303A1 (ja) |
SG (1) | SG11201909160WA (ja) |
TW (1) | TW201843177A (ja) |
WO (1) | WO2018191438A1 (ja) |
Families Citing this family (30)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2016286108B2 (en) | 2015-06-30 | 2021-03-11 | Pfizer Inc. | BTLA fusion protein agonists and uses thereof |
WO2018156180A1 (en) | 2017-02-24 | 2018-08-30 | Kindred Biosciences, Inc. | Anti-il31 antibodies for veterinary use |
CA3058477A1 (en) * | 2017-04-11 | 2018-10-18 | Inhibrx, Inc. | Multispecific polypeptide constructs having constrained cd3 binding and methods of using the same |
JP7268005B2 (ja) | 2017-09-08 | 2023-05-02 | 武田薬品工業株式会社 | 拘束され、条件的に活性化された結合タンパク質 |
BR112020020604A2 (pt) * | 2018-04-11 | 2021-01-12 | Inhibrx, Inc. | Construções de polipeptídeo multiespecífico tendo ligação restrita de cd3 e métodos e usos relacionados |
TW202035451A (zh) * | 2018-07-24 | 2020-10-01 | 美商英伊布里克斯公司 | 含有受限cd3結合域及受體結合區之多重特異性多肽構築體及其使用方法 |
TW202021986A (zh) * | 2018-10-11 | 2020-06-16 | 美商英伊布里克斯公司 | 5t4單域抗體及其治療性組合物 |
AU2019365654A1 (en) * | 2018-10-22 | 2021-05-13 | University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education | Cleavable activators of CXCR3 and methods of use |
CA3118397A1 (en) * | 2018-11-01 | 2020-05-07 | Shandong Newtime Pharmaceutical Co., Ltd. | Bispecific antibody targeting cd3 and bcma, and uses thereof |
CN111423512B (zh) * | 2019-01-10 | 2024-01-05 | 北京比洋生物技术有限公司 | 阻断血管内皮细胞生长且活化t细胞的多靶向融合蛋白和包含其的药物组合物 |
CA3131033A1 (en) * | 2019-02-22 | 2020-08-27 | Wuhan Yzy Biopharma Co., Ltd. | Modified fc fragment, antibodies containing the same and use thereof |
KR20210142638A (ko) * | 2019-02-22 | 2021-11-25 | 우한 이지 바이오파마 씨오., 엘티디. | Cd3 항원 결합 단편 및 이의 응용 |
JP2022524338A (ja) | 2019-03-05 | 2022-05-02 | 武田薬品工業株式会社 | 拘束され、条件的に活性化された結合タンパク質 |
WO2020210619A1 (en) * | 2019-04-12 | 2020-10-15 | Sorrento Therapeutics, Inc. | Activatable multi-specific antigen binding protein complexes |
WO2020232247A1 (en) | 2019-05-14 | 2020-11-19 | Provention Bio, Inc. | Methods and compositions for preventing type 1 diabetes |
JP2022536898A (ja) * | 2019-06-12 | 2022-08-22 | アスクジーン・ファーマ・インコーポレイテッド | 新規il-15プロドラッグおよびその使用方法 |
WO2021010326A1 (ja) * | 2019-07-12 | 2021-01-21 | 中外製薬株式会社 | 抗変異型fgfr3抗体およびその使用 |
CN115867309A (zh) * | 2020-02-20 | 2023-03-28 | 温疗法公司 | 双特异性gd2和b7h2结合分子及使用方法 |
US20210269551A1 (en) * | 2020-02-25 | 2021-09-02 | Gensun Biopharma Inc. | Trispecific T cell Engagers |
CN113321738A (zh) * | 2020-02-27 | 2021-08-31 | 启愈生物技术(上海)有限公司 | 肿瘤靶向、抗cd3和t细胞激活三功能融合蛋白及其应用 |
US12006366B2 (en) | 2020-06-11 | 2024-06-11 | Provention Bio, Inc. | Methods and compositions for preventing type 1 diabetes |
EP4154910A1 (en) * | 2020-06-30 | 2023-03-29 | Harbour Biomed (Shanghai) Co., Ltd | Binding protein having h2l2 and hcab structures |
CA3185968A1 (en) * | 2020-07-13 | 2022-01-20 | Tony Lahoutte | Antibody fragment against folr1 |
GB202011993D0 (en) | 2020-07-31 | 2020-09-16 | Adc Therapeutics Sa | ANTI-IL 13Ra2 antibodies |
WO2022042576A1 (zh) * | 2020-08-27 | 2022-03-03 | 盛禾(中国)生物制药有限公司 | 一种多功能融合蛋白及其用途 |
CN112480267A (zh) * | 2020-12-04 | 2021-03-12 | 复旦大学附属华山医院 | 一种可特异性识别增殖状态内皮细胞的启动分子及工程细胞 |
US11795227B2 (en) * | 2021-03-24 | 2023-10-24 | Shine-On Biomedical Co., Ltd. | Immunomodulation and anti-tumor-related nanobody and nucleic acid encoding sequence thereof, and uses of the same |
CN117881413A (zh) * | 2021-06-30 | 2024-04-12 | 加利福尼亚大学董事会 | 颗粒酶可活化的膜相互作用肽和使用方法 |
WO2023061417A1 (en) * | 2021-10-12 | 2023-04-20 | Concept To Medicine Biotech Co., Ltd. | Cd3-targeting t-cell engagers with improved therapeutic index |
WO2024064753A1 (en) * | 2022-09-20 | 2024-03-28 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Reversible control of chimeric antigen receptor t cells |
Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2010535032A (ja) * | 2007-07-31 | 2010-11-18 | メディミューン,エルエルシー | 多重特異性エピトープ結合性タンパク質およびその用途 |
JP2013538204A (ja) * | 2010-08-24 | 2013-10-10 | ロシュ グリクアート アーゲー | 活性化可能な二重特異性抗体 |
JP2015508400A (ja) * | 2011-12-27 | 2015-03-19 | ディヴェロップメント センター フォー バイオテクノロジー | 軽鎖架橋二重特異性抗体 |
JP2015509952A (ja) * | 2012-02-28 | 2015-04-02 | ザ ユニバーシティ オブ バーミンガム | 免疫療法分子および使用 |
WO2016046778A2 (en) * | 2014-09-25 | 2016-03-31 | Amgen Inc | Protease-activatable bispecific proteins |
WO2016086189A2 (en) * | 2014-11-26 | 2016-06-02 | Xencor, Inc. | Heterodimeric antibodies that bind cd3 and tumor antigens |
WO2016105450A2 (en) * | 2014-12-22 | 2016-06-30 | Xencor, Inc. | Trispecific antibodies |
Family Cites Families (113)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3773919A (en) | 1969-10-23 | 1973-11-20 | Du Pont | Polylactide-drug mixtures |
US4522811A (en) | 1982-07-08 | 1985-06-11 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Serial injection of muramyldipeptides and liposomes enhances the anti-infective activity of muramyldipeptides |
IL85035A0 (en) | 1987-01-08 | 1988-06-30 | Int Genetic Eng | Polynucleotide molecule,a chimeric antibody with specificity for human b cell surface antigen,a process for the preparation and methods utilizing the same |
US5258498A (en) | 1987-05-21 | 1993-11-02 | Creative Biomolecules, Inc. | Polypeptide linkers for production of biosynthetic proteins |
US5151510A (en) | 1990-04-20 | 1992-09-29 | Applied Biosystems, Inc. | Method of synethesizing sulfurized oligonucleotide analogs |
US5525491A (en) | 1991-02-27 | 1996-06-11 | Creative Biomolecules, Inc. | Serine-rich peptide linkers |
EP1400536A1 (en) | 1991-06-14 | 2004-03-24 | Genentech Inc. | Method for making humanized antibodies |
US5637481A (en) | 1993-02-01 | 1997-06-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Expression vectors encoding bispecific fusion proteins and methods of producing biologically active bispecific fusion proteins in a mammalian cell |
US5731168A (en) | 1995-03-01 | 1998-03-24 | Genentech, Inc. | Method for making heteromultimeric polypeptides |
US6111090A (en) | 1996-08-16 | 2000-08-29 | Schering Corporation | Mammalian cell surface antigens; related reagents |
US20020062010A1 (en) | 1997-05-02 | 2002-05-23 | Genentech, Inc. | Method for making multispecific antibodies having heteromultimeric and common components |
ES2246069T3 (es) | 1997-05-02 | 2006-02-01 | Genentech, Inc. | Procedimiento de preparacion de anticuerpos multiespecificos que tienen componentes comunes y multimericos. |
EP1002861A1 (en) | 1998-10-26 | 2000-05-24 | Unilever Plc | Antigen-binding proteins comprising a linker which confers restricted conformational flexibility |
US7183387B1 (en) | 1999-01-15 | 2007-02-27 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants with altered effector function |
NZ521540A (en) | 2000-04-11 | 2004-09-24 | Genentech Inc | Multivalent antibodies and uses therefor |
CA2410551A1 (en) | 2000-06-30 | 2002-01-10 | Vlaams Interuniversitair Instituut Voor Biotechnologie Vzw (Vib) | Heterodimeric fusion proteins |
CN1294148C (zh) | 2001-04-11 | 2007-01-10 | 中国科学院遗传与发育生物学研究所 | 环状单链三特异抗体 |
RS58420B1 (sr) | 2003-11-05 | 2019-04-30 | Roche Glycart Ag | Cd20 antitela sa povećanim afinitetom za vezivanje fc receptora i efektornom funkcijom |
PT1718677E (pt) | 2003-12-19 | 2012-07-18 | Genentech Inc | Fragmentos de anticorpo monovalentes úteis como agentes terapêuticos |
CN100376599C (zh) | 2004-04-01 | 2008-03-26 | 北京安波特基因工程技术有限公司 | 基因工程重组抗cea抗cd3抗cd28线性单链三特异抗体 |
PL1737891T3 (pl) | 2004-04-13 | 2013-08-30 | Hoffmann La Roche | Przeciwciała przeciw selektynie p |
TWI309240B (en) | 2004-09-17 | 2009-05-01 | Hoffmann La Roche | Anti-ox40l antibodies |
EP3479844B1 (en) | 2005-04-15 | 2023-11-22 | MacroGenics, Inc. | Covalent diabodies and uses thereof |
AU2007226696C1 (en) | 2006-03-10 | 2016-02-04 | Wyeth Llc | Anti-5T4 antibodies and uses thereof |
JP6035009B2 (ja) | 2007-08-22 | 2016-11-30 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア | 活性化可能な結合ポリペプチドおよびその同定方法ならびに使用 |
AU2016213702C1 (en) | 2007-08-22 | 2018-11-29 | Cytomx Therapeutics, Inc. | Activatable binding polypeptides and methods of identification and use thereof |
AU2013202755B2 (en) | 2007-08-22 | 2016-05-12 | Cytomx Therapeutics, Inc. | Activatable binding polypeptides and methods of identification and use thereof |
CN101970490A (zh) | 2007-11-27 | 2011-02-09 | 埃博灵克斯股份有限公司 | 针对异二聚体细胞因子和/或其受体的氨基酸序列以及包括所述氨基酸序列的多肽 |
CL2008003561A1 (es) | 2007-11-30 | 2010-02-05 | Glaxo Group Ltd | Construccion de union a il - 13 que comprende a lo menos un dominio simple (dab) de anticuerpo injertado en un anticuerpo monoclonal ( mabdab); polinucleotido y celula huesped; procedimiento para preparar la construccion; composicion farmaceutica que la comprende y uso para tratar cancer o enfermedades inflamatorias. |
SI2235064T1 (sl) | 2008-01-07 | 2016-04-29 | Amgen Inc. | Metoda za izdelavo heterodimernih molekul - protitelesa fc z uporabo elektrostatičnih usmerjevalnih učinkov |
AU2015202560B2 (en) | 2008-01-07 | 2017-06-15 | Amgen Inc. | Method for Making Antibody Fc-Heterodimeric Molecules Using Electrostatic Steering Effects |
EP2260058A2 (en) | 2008-04-07 | 2010-12-15 | Ablynx N.V. | Single variable domains against the notch pathways |
US20110097339A1 (en) | 2008-07-18 | 2011-04-28 | Domantis Limited | Compositions monovalent for CD28 binding and methods of use |
WO2010009391A1 (en) | 2008-07-18 | 2010-01-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Compositions monovalent for cd28 binding and methods of use |
EP3543256A1 (en) | 2009-01-12 | 2019-09-25 | Cytomx Therapeutics Inc. | Modified antibody compositions, methods of making and using thereof |
RU2011138951A (ru) | 2009-02-23 | 2013-03-27 | Сайтомкс Терапьютикс, Инк. | Пропротеины и способы их применения |
AU2010233995A1 (en) | 2009-04-07 | 2011-09-08 | Roche Glycart Ag | Bispecific anti-ErbB-2/anti-c-Met antibodies |
CN102471378B (zh) | 2009-06-26 | 2014-04-02 | 瑞泽恩制药公司 | 容易地分离的具有天然免疫球蛋白形式的双特异性抗体 |
EP2569337A1 (en) | 2010-05-14 | 2013-03-20 | Rinat Neuroscience Corp. | Heterodimeric proteins and methods for producing and purifying them |
CN103429620B (zh) | 2010-11-05 | 2018-03-06 | 酵活有限公司 | 在Fc结构域中具有突变的稳定异源二聚的抗体设计 |
KR20190105112A (ko) | 2011-05-21 | 2019-09-11 | 마크로제닉스, 인크. | 사람 및 비-사람 cd3에 결합할 수 있는 cd3-결합 분자 |
WO2012162583A1 (en) | 2011-05-26 | 2012-11-29 | Ibc Pharmaceuticals, Inc. | Design and construction of novel multivalent antibodies |
CA2846432A1 (en) | 2011-09-23 | 2013-03-28 | Amgen Research (Munich) Gmbh | Bispecific binding molecules for 5t4 and cd3 |
US9346884B2 (en) | 2011-09-30 | 2016-05-24 | Ablynx N.V. | Biological materials related to c-Met |
TWI476001B (zh) | 2011-12-26 | 2015-03-11 | Ind Tech Res Inst | 三倍體Fc融合蛋白及其用途 |
PT2812443T (pt) | 2012-02-06 | 2019-09-05 | Inhibrx Inc | Anticorpos cd47 e métodos de utilização dos mesmos |
US20140140989A1 (en) | 2012-02-06 | 2014-05-22 | Inhibrx Llc | Non-Platelet Depleting and Non-Red Blood Cell Depleting CD47 Antibodies and Methods of Use Thereof |
KR20150036606A (ko) | 2012-07-13 | 2015-04-07 | 자임워크스 인코포레이티드 | 항-cd3 구조체를 포함하는 이중특이적 비대칭 이형이합체 |
US20140072581A1 (en) * | 2012-07-23 | 2014-03-13 | Zymeworks Inc. | Immunoglobulin Constructs Comprising Selective Pairing of the Light and Heavy Chains |
KR20150076172A (ko) | 2012-09-25 | 2015-07-06 | 그렌마크 파머수티칼스 에스. 아. | 이질-이합체 면역글로불린의 정제 |
BR112015007120A2 (pt) | 2012-10-08 | 2017-12-12 | Roche Glycart Ag | anticorpo biespecífico, composição farmacêutica, uso, célula hospedeira e método de produção de um anticorpo |
EP2914634B1 (en) | 2012-11-02 | 2017-12-06 | Zymeworks Inc. | Crystal structures of heterodimeric fc domains |
WO2014084607A1 (ko) | 2012-11-27 | 2014-06-05 | 아주대학교산학협력단 | 항체 중쇄불변부위의 이종이중체 고효율 형성을 유도하는 ch3 도메인 변이체 쌍, 이의 제조방법, 및 용도 |
RS58528B1 (sr) | 2012-12-03 | 2019-04-30 | Bristol Myers Squibb Co | Poboljšanje anti-kancerske aktivnosti imunomodulatornih fc fuzionih proteina |
EP2935589A1 (en) | 2012-12-18 | 2015-10-28 | Novartis AG | Compositions and methods that utilize a peptide tag that binds to hyaluronan |
US9605084B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-03-28 | Xencor, Inc. | Heterodimeric proteins |
US9701759B2 (en) | 2013-01-14 | 2017-07-11 | Xencor, Inc. | Heterodimeric proteins |
US10131710B2 (en) | 2013-01-14 | 2018-11-20 | Xencor, Inc. | Optimized antibody variable regions |
EP2943511B1 (en) | 2013-01-14 | 2019-08-07 | Xencor, Inc. | Novel heterodimeric proteins |
AU2014232501C1 (en) | 2013-03-15 | 2021-04-22 | Xencor, Inc. | Heterodimeric proteins |
US10858417B2 (en) | 2013-03-15 | 2020-12-08 | Xencor, Inc. | Heterodimeric proteins |
JP6449229B2 (ja) | 2013-03-15 | 2019-01-09 | アッヴィ・バイオセラピューティクス・インコーポレイテッド | Fc変異体 |
CA2918795A1 (en) | 2013-07-25 | 2015-01-29 | Cytomx Therapeutics, Inc. | Multispecific antibodies, multispecific activatable antibodies and methods of using the same |
EP2840091A1 (en) | 2013-08-23 | 2015-02-25 | MacroGenics, Inc. | Bi-specific diabodies that are capable of binding gpA33 and CD3 and uses thereof |
EP3049111A2 (en) | 2013-09-25 | 2016-08-03 | Cytomx Therapeutics Inc. | Matrix metalloproteinase substrates and other cleavable moieties and methods of use thereof |
CA2937370A1 (en) | 2014-01-31 | 2015-08-06 | Cytomx Therapeutics, Inc. | Matriptase and u-plasminogen activator substrates and other cleavable moieties and methods of use thereof |
KR20160147787A (ko) * | 2014-05-02 | 2016-12-23 | 에모리 유니버시티 | 인간화 가변 림프구 수용체(vlr) 및 이와 관련된 조성물 및 용도 |
GB201411420D0 (en) | 2014-06-26 | 2014-08-13 | Ucb Biopharma Sprl | Antibody constructs |
CA2952532A1 (en) | 2014-06-27 | 2015-12-30 | Innate Pharma | Multispecific antigen binding proteins |
CN107108738A (zh) | 2014-07-25 | 2017-08-29 | 西托姆克斯治疗公司 | 抗cd3抗体、可活化抗cd3抗体、多特异性抗cd3抗体、多特异性可活化抗cd3抗体及其使用方法 |
MA40510A (fr) | 2014-08-04 | 2017-06-14 | Hoffmann La Roche | Molécules bispécifiques de liaison à l'antigène activant les lymphocytes t |
EP2982693A1 (en) | 2014-08-07 | 2016-02-10 | Affimed Therapeutics AG | CD3 binding domain |
BR112017003582B1 (pt) | 2014-08-27 | 2024-01-09 | Memorial Sloan Kettering Cancer Center | Agente de anticorpo, uso do mesmo, composição farmacêutica e receptor de antígeno quimérico |
EP3699188A1 (en) | 2014-09-04 | 2020-08-26 | Cellectis | 5t4 (tpbg) specific chimeric antigen receptors for cancer immunotherapy |
WO2016055593A1 (en) * | 2014-10-09 | 2016-04-14 | Engmab Ag | Bispecific antibodies against cd3epsilon and ror1 for use in the treatment of ovarian cancer |
WO2016087416A1 (en) | 2014-12-03 | 2016-06-09 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Multispecific antibodies |
US10982008B2 (en) | 2014-12-05 | 2021-04-20 | Merck Patent Gmbh | Domain-exchanged antibody |
AU2015366166B2 (en) | 2014-12-19 | 2021-08-05 | Chiome Bioscience, Inc | Fusion protein comprising three binding domains to 5T4 and CD3 |
US10668165B2 (en) | 2015-01-16 | 2020-06-02 | Immunwork Inc. | Molecular constructs for treating tumors |
MA41374A (fr) | 2015-01-20 | 2017-11-28 | Cytomx Therapeutics Inc | Substrats clivables par métalloprotéase matricielle et clivables par sérine protéase et procédés d'utilisation de ceux-ci |
CA2974192C (en) | 2015-01-21 | 2024-02-20 | Inhibrx Biopharma LLC | Non-immunogenic single domain antibodies |
JP7163028B2 (ja) | 2015-05-13 | 2022-10-31 | アブリンクス エン.ヴェー. | Cd3反応性に基づくt細胞リクルートポリペプチド |
WO2016192613A1 (zh) | 2015-06-01 | 2016-12-08 | 中山大学 | 具有融合至常规Fab片段的单域抗原结合片段的二价抗体 |
RU2021111382A (ru) | 2015-07-16 | 2021-05-21 | Инхибркс, Инк. | Мультивалентные и мультиспецифические гибридные белки, связывающиеся с dr5 |
CN108650886B (zh) | 2015-07-23 | 2022-07-05 | 英伊布里克斯公司 | 多价和多特异性gitr-结合融合蛋白 |
TW202346349A (zh) | 2015-07-31 | 2023-12-01 | 德商安美基研究(慕尼黑)公司 | Dll3及cd3抗體構築體 |
CN105384825B (zh) | 2015-08-11 | 2018-06-01 | 南京传奇生物科技有限公司 | 一种基于单域抗体的双特异性嵌合抗原受体及其应用 |
CN107921130A (zh) | 2015-08-17 | 2018-04-17 | 宏观基因有限公司 | 能够结合b7‑h3和cd3的双特异性单价双抗体及其用途 |
EP3356403A2 (en) | 2015-10-02 | 2018-08-08 | H. Hoffnabb-La Roche Ag | Bispecific antibodies specific for a costimulatory tnf receptor |
MX2018004157A (es) | 2015-10-07 | 2019-04-01 | F Hoffmann La Roche Ag | Anticuerpos biespecificos con tetravalencia para un receptor de fnt coestimulador. |
JP6936221B2 (ja) | 2015-11-02 | 2021-09-15 | ファイブ プライム セラピューティクス, インコーポレイテッド | Cd80細胞外ドメインポリペプチドと、がん治療でのそれらの使用 |
AU2017207318B2 (en) | 2016-01-11 | 2023-12-07 | Inhibrx Biosciences, Inc. | Multivalent and multispecific OX40-binding fusion proteins |
AU2017207742B2 (en) | 2016-01-11 | 2022-03-17 | Inhibrx Biosciences, Inc. | Multivalent and multispecific 41BB-binding fusion proteins |
EA039859B1 (ru) | 2016-02-03 | 2022-03-21 | Эмджен Рисерч (Мюник) Гмбх | Биспецифические конструкты антител, связывающие egfrviii и cd3 |
GB201602156D0 (en) | 2016-02-05 | 2016-03-23 | Jones Philip C And Boku University Of Natural Resources And Life Sciences | Heterodimers and purification thereof |
JP7038353B2 (ja) * | 2016-04-13 | 2022-03-18 | ヴィヴィア バイオテック,エス.エル | エクスビボのbite活性化t細胞 |
ES2910365T3 (es) | 2016-04-22 | 2022-05-12 | Alligator Bioscience Ab | Nuevos polipéptidos biespecíficos contra CD137 |
WO2018014260A1 (en) | 2016-07-20 | 2018-01-25 | Nanjing Legend Biotech Co., Ltd. | Multispecific antigen binding proteins and methods of use thereof |
WO2018027025A1 (en) | 2016-08-03 | 2018-02-08 | Oncomed Pharmaceuticals, Inc. | Cd40-binding agents and uses thereof |
CN108084265B (zh) | 2016-11-23 | 2021-07-02 | 复旦大学 | 特异性结合人的5t4抗原的全人源单域抗体及其应用 |
TW201829469A (zh) | 2017-01-03 | 2018-08-16 | 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 | 包含抗4-1bb純系20h4.9之雙特異性抗原結合分子 |
KR20230166145A (ko) | 2017-03-15 | 2023-12-06 | 옥스포드 바이오메디카(유케이) 리미티드 | 방법 |
MA49039A (fr) | 2017-04-04 | 2020-02-12 | Hoffmann La Roche | Nouvelles molécules bispécifiques de liaison à l'antigène capables de se lier spécifiquement à cd40 et à fap |
CA3058477A1 (en) * | 2017-04-11 | 2018-10-18 | Inhibrx, Inc. | Multispecific polypeptide constructs having constrained cd3 binding and methods of using the same |
EP3502140A1 (en) | 2017-12-21 | 2019-06-26 | F. Hoffmann-La Roche AG | Combination therapy of tumor targeted icos agonists with t-cell bispecific molecules |
BR112020020604A2 (pt) * | 2018-04-11 | 2021-01-12 | Inhibrx, Inc. | Construções de polipeptídeo multiespecífico tendo ligação restrita de cd3 e métodos e usos relacionados |
WO2019201866A1 (en) | 2018-04-16 | 2019-10-24 | Swedish Orphan Biovitrum Ab (Publ) | Fusion protein |
TW202035451A (zh) | 2018-07-24 | 2020-10-01 | 美商英伊布里克斯公司 | 含有受限cd3結合域及受體結合區之多重特異性多肽構築體及其使用方法 |
CA3115089A1 (en) * | 2018-10-11 | 2020-04-16 | Inhibrx, Inc. | Dll3 single domain antibodies and therapeutic compositions thereof |
CN113166261A (zh) | 2018-10-11 | 2021-07-23 | 印希比股份有限公司 | B7h3单域抗体及其治疗性组合物 |
JP7453219B2 (ja) * | 2018-10-11 | 2024-03-19 | インヒブリックス, インコーポレイテッド | Pd-1単一ドメイン抗体およびその治療用組成物 |
TW202021986A (zh) | 2018-10-11 | 2020-06-16 | 美商英伊布里克斯公司 | 5t4單域抗體及其治療性組合物 |
JP2023513003A (ja) | 2020-01-29 | 2023-03-30 | インヒブルクス インコーポレイテッド | Cd28シングルドメイン抗体ならびにその多価および多重特異性の構築物 |
-
2018
- 2018-04-11 CA CA3058477A patent/CA3058477A1/en active Pending
- 2018-04-11 AU AU2018250641A patent/AU2018250641A1/en active Pending
- 2018-04-11 US US15/951,137 patent/US11866507B2/en active Active
- 2018-04-11 MX MX2019012198A patent/MX2019012198A/es unknown
- 2018-04-11 CN CN201880038526.5A patent/CN110770255A/zh active Pending
- 2018-04-11 BR BR112019020940A patent/BR112019020940A2/pt unknown
- 2018-04-11 MY MYPI2019005867A patent/MY200973A/en unknown
- 2018-04-11 JP JP2019555817A patent/JP7164544B2/ja active Active
- 2018-04-11 KR KR1020197033354A patent/KR20200005732A/ko not_active Application Discontinuation
- 2018-04-11 WO PCT/US2018/027195 patent/WO2018191438A1/en active Application Filing
- 2018-04-11 TW TW107112430A patent/TW201843177A/zh unknown
- 2018-04-11 EP EP18721596.7A patent/EP3619235A1/en active Pending
- 2018-04-11 SG SG11201909160W patent/SG11201909160WA/en unknown
-
2019
- 2019-10-06 IL IL26982619A patent/IL269826A/en unknown
- 2019-10-07 PH PH12019502303A patent/PH12019502303A1/en unknown
-
2022
- 2022-10-20 JP JP2022168074A patent/JP7450684B2/ja active Active
-
2023
- 2023-11-27 US US18/520,308 patent/US20240101704A1/en active Pending
-
2024
- 2024-03-05 JP JP2024032919A patent/JP2024063176A/ja active Pending
Patent Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2010535032A (ja) * | 2007-07-31 | 2010-11-18 | メディミューン,エルエルシー | 多重特異性エピトープ結合性タンパク質およびその用途 |
JP2013538204A (ja) * | 2010-08-24 | 2013-10-10 | ロシュ グリクアート アーゲー | 活性化可能な二重特異性抗体 |
JP2015508400A (ja) * | 2011-12-27 | 2015-03-19 | ディヴェロップメント センター フォー バイオテクノロジー | 軽鎖架橋二重特異性抗体 |
JP2015509952A (ja) * | 2012-02-28 | 2015-04-02 | ザ ユニバーシティ オブ バーミンガム | 免疫療法分子および使用 |
WO2016046778A2 (en) * | 2014-09-25 | 2016-03-31 | Amgen Inc | Protease-activatable bispecific proteins |
WO2016086189A2 (en) * | 2014-11-26 | 2016-06-02 | Xencor, Inc. | Heterodimeric antibodies that bind cd3 and tumor antigens |
WO2016105450A2 (en) * | 2014-12-22 | 2016-06-30 | Xencor, Inc. | Trispecific antibodies |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
GABRIELA HERNANDEZ-HOYOS ET AL., MOLECULAR CANCER THERAPEUTICS, vol. 15, no. 9, JPN6022008953, 12 July 2016 (2016-07-12), pages 2155 - 2165, ISSN: 0004878717 * |
RYUTARO ASANO ET AL., PROTEIN ENGINEERING, DESIGN & SELECTION, vol. 26, no. 5, JPN7022001022, 2013, pages 359 - 367, ISSN: 0004878718 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2023002686A (ja) | 2023-01-10 |
IL269826A (en) | 2019-11-28 |
US11866507B2 (en) | 2024-01-09 |
WO2018191438A1 (en) | 2018-10-18 |
PH12019502303A1 (en) | 2020-09-28 |
AU2018250641A1 (en) | 2019-10-31 |
RU2019135842A (ru) | 2021-05-12 |
MY200973A (en) | 2024-01-26 |
KR20200005732A (ko) | 2020-01-16 |
SG11201909160WA (en) | 2019-10-30 |
CA3058477A1 (en) | 2018-10-18 |
BR112019020940A2 (pt) | 2020-05-05 |
US20190010242A1 (en) | 2019-01-10 |
EP3619235A1 (en) | 2020-03-11 |
MX2019012198A (es) | 2020-01-21 |
CN110770255A (zh) | 2020-02-07 |
TW201843177A (zh) | 2018-12-16 |
US20240101704A1 (en) | 2024-03-28 |
JP2024063176A (ja) | 2024-05-10 |
JP7164544B2 (ja) | 2022-11-01 |
RU2019135842A3 (ja) | 2022-01-25 |
NZ758264A (en) | 2023-08-25 |
JP7450684B2 (ja) | 2024-03-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7450684B2 (ja) | 制約されたcd3結合を有する多重特異性ポリペプチド構築物およびそれを使用する方法 | |
US20230295336A1 (en) | Multispecific polypeptide constructs having constrained cd3 binding and related methods and uses | |
US20200048350A1 (en) | Multispecific polypeptide constructs containing a constrained cd3 binding domain and a receptor binding region and methods of using the same | |
EP3353212B1 (en) | Optimized anti-cd3 bispecific antibodies and uses thereof | |
JP2023513003A (ja) | Cd28シングルドメイン抗体ならびにその多価および多重特異性の構築物 | |
JP2022512684A (ja) | B7h3シングルドメイン抗体およびその治療用組成物 | |
JP2022512653A (ja) | Pd-1単一ドメイン抗体およびその治療用組成物 | |
US20210340273A1 (en) | 5t4 single domain antibodies and therapeutic compositions thereof | |
US20210380679A1 (en) | Dll3 single domain antibodies and therapeutic compositions thereof | |
US20240076391A1 (en) | Human ccr8 binders | |
RU2813816C2 (ru) | Полиспецифические полипептидные конструкции, обладающие ограниченным связыванием с сd3, и способы их применения | |
NZ758264B2 (en) | Multispecific polypeptide constructs having constrained cd3 binding and methods of using the same |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20191120 |
|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20210209 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20210409 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20210409 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20220224 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20220309 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220603 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20220921 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20221020 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7164544 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |