KR20150036606A

KR20150036606A - 항-cd3 구조체를 포함하는 이중특이적 비대칭 이형이합체

Info

Publication number: KR20150036606A
Application number: KR20157003872A
Authority: KR
Inventors: 서짓 비마라오 디지트; 토마스 스프레터 폰 그루덴스타인; 고든 유곤 엔지; 니나 이. 와이서
Original assignee: 자임워크스 인코포레이티드
Priority date: 2012-07-13
Filing date: 2013-07-13
Publication date: 2015-04-07
Also published as: RU2015102193A; US20190248897A1; BR112015000798A2; WO2014012085A3; EP2872170A2; WO2014012085A9; EP2872170A4; AU2013289883B2; HK1207575A1; US20210317212A1; CN104640562A; US20140154253A1; AU2013289883A1; JP2015528003A; CA2878843A1; RU2650868C2; WO2014012085A2

Abstract

하기를 포함하는 다중특이적 이형다합체 구조체를 포함하는 단리된 다중특이적 이형다합체 구조체가 본원에서 개시된다: 첫 번째 중쇄 폴리펩티드 및 최소한 하나의 CD3 발현 세포 상에서 CD3 복합체에 결합하는 CD3 결합 폴리펩티드 구조체를 포함하는 첫 번째 폴리펩티드 구조체; 상기 첫 번째 중쇄 폴리펩티드와 상이한 두 번째 중쇄 폴리펩티드 및 최소한 하나의 B 세포 상에서 표적 항원에 결합하는 항원 결합 폴리펩티드 구조체를 포함하는 두 번째 폴리펩티드 구조체; 여기서: 상기 다중특이적 이형다합체 구조체는 CD3 발현 세포가 활성화되어 B 세포의 죽음을 유도하도록, 상기 최소한 하나의 B 세포 및 상기 최소한 하나의 CD3 발현 세포에 동시에 작용하고; 그리고 상기 첫 번째와 두 번째 중쇄 폴리펩티드는 고유한 동종이합체성 Fc와 최소한 필적하는 안정성을 갖도록, 그리고 높은 순도로, 상기 이형이합체성 Fc의 형성을 촉진하는 최소한 하나의 아미노산 돌연변이를 포함하는 변이체 면역글로불린 CH3 영역을 포함하는 이형이합체성 Fc 영역을 형성한다. 또한, 하기를 포함하는 단리된 다중특이적 이형다합체 구조체가 제시된다: 최소한 하나의 CD3 발현 세포 상에서 CD3 복합체에 결합하는 최소한 하나의 CD3 결합 폴리펩티드 구조체에 융합된 첫 번째 전달체 폴리펩티드를 포함하는 첫 번째 폴리펩티드 구조체; 최소한 하나의 B 세포 상에서 표적 항원에 결합하는 최소한 하나의 항원 결합 폴리펩티드 구조체에 융합된, 상기 첫 번째 전달체 폴리펩티드와 상이한 두 번째 전달체 폴리펩티드를 포함하는 두 번째 폴리펩티드 구조체; 여기서 상기 첫 번째와 두 번째 전달체 폴리펩티드는 단백질의 분절화에 의해 상기 단백질로부터 유래되고, 각 전달체 폴리펩티드는 상기 단백질의 분절에 최소한 90% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고, 그리고 여기서 상기 전달체 폴리펩티드는 자기-조립하여 상기 단량체성 단백질의 유사-고유한 구조를 형성한다.

Description

항-CD3 구조체를 포함하는 이중특이적 비대칭 이형이합체{BISPECIFIC ASYMMETRIC HETERODIMERS COMPRISING ANTI-CD3 CONSTRUCTS}

관련된 출원에 대한 교차 참조

본 출원은 2012년 7월 13일자 제출된 U.S. 출원 일련 번호 61/671,640; 그리고 2013년 7월 13일자 제출된 U.S. 출원 일련 번호 61/845,948에 우선권을 주장하고, 이들은 본원에 전체적으로 참조로서 편입된다.

발명의 분야

본 발명의 분야는 생체치료제의 맞춤 개발을 위한 CD3 결합 도메인을 포함하는 다중특이적 골격의 합리적인 설계이다.

발명의 배경

치료적 단백질의 분야에서, 다가 표적 결합 특질을 갖는 항체는 약물 후보의 설계를 위한 우수한 골격이다. 이들 특질이 더욱 진전되면서, 설계된 이중특이적 항체 및 기타 융합된 다중특이적 치료제는 이중 또는 복수 표적 특이성 및 신규한 작용 양식을 갖는 약물을 창출하는 기회를 전시한다. 우호적인 약물동력학과 기능적 활성을 갖는 이런 다가와 다중특이적 치료적 단백질의 개발은 힘든 과제이다.

인간과 동물 둘 모두의 면역계는 2가지 주요 부류의 림프구를 포함한다: 흉선 유래된 세포 (T 세포), 그리고 골수 유래된 세포 (B 세포). T 세포는 면역학적 특이성을 보이고 세포-매개된 면역 반응 (가령, 이식편 거부반응)에 직접적으로 관여한다. T 세포는 다양한 외래 구조 (항원)에 대항하여 또는 응하여 작용한다. 많은 경우에, 이들 외래 항원은 감염의 결과로서 숙주 세포 상에서 발현된다. 하지만, 외래 항원은 또한, 종양 형성 또는 감염에 의해 변화된 숙주로부터 비롯될 수도 있다.

T 세포 활성화는 반응하는 T 세포 집단 상에서 발현된 다양한 세포 표면 분자의 참여에 의존하는 복잡한 현상이다. 가령, 항원-특이적 T 세포 수용체 (TcR)는 CD3으로 통칭되는 저분자량 불변체 단백질의 복합체와 비-공유적으로 결합된, 2개의 클론적으로 분포된, 내재성 막 당단백질 사슬, 알파와 베타 (α와 β), 또는 감마와 델타 (γ와 δ)를 내포하는 이황화-연결된 이형이합체로 구성된다.

발명의 요약

CD3 결합 도메인을 포함하는 다중특이적 이형다합체가 본원에서 제시된다. 한 구체예에서, 항-CD3 구조체를 포함하는 이중특이적 비대칭 이형이합체가 제시된다.

하기를 포함하는 단리된 다중특이적 이형다합체 구조체가 본원에서 제시된다: 첫 번째 중쇄 폴리펩티드 및 최소한 하나의 CD3 발현 세포 상에서 CD3 복합체에 결합하는 CD3 결합 폴리펩티드 구조체를 포함하는 첫 번째 폴리펩티드 구조체; 상기 첫 번째 중쇄 폴리펩티드와 상이한 두 번째 중쇄 폴리펩티드 및 최소한 하나의 B 세포 상에서 표적 항원에 결합하는 항원 결합 폴리펩티드 구조체를 포함하는 두 번째 폴리펩티드 구조체; 여기서: 상기 CD3 결합 폴리펩티드 구조체 및 상기 항원 결합 폴리펩티드 구조체 중에서 최소한 하나는 단일 사슬 Fv 영역을 포함하고; 여기서 상기 다중특이적 이형다합체 구조체는 CD3 발현 세포가 활성화되어 B 세포의 죽음을 유도하도록, 상기 최소한 하나의 B 세포 및 상기 최소한 하나의 CD3 발현 세포에 동시에 작용하고; 그리고 상기 첫 번째와 두 번째 중쇄 폴리펩티드는 고유한 동종이합체성 Fc에 최소한 필적하는 안정성으로, 그리고 상기 다중특이적 이형다합체 구조체가 발현 산물 내에 안정된 포유류 세포로부터 공동 발현될 때, 상기 발현 산물이 최소한 약 70%의 상기 다중특이적 이형다합체, 그리고 상기 첫 번째 또는 두 번째 폴리펩티드 구조체의 10%보다 작은 단량체 또는 동종이합체를 포함할 만큼의 순도로, 상기 이형이합체성 Fc의 형성을 촉진하는 최소한 하나의 아미노산 돌연변이를 포함하는 변이체 면역글로불린 CH3 영역을 포함하는 이형이합체성 Fc 영역을 형성한다. 일정한 구체예에서, 상기 안정된 포유류 세포는 1:1의 미리 결정된 비율에서, 상기 첫 번째 폴리펩티드 구조체를 인코딩하는 최소한 첫 번째 DNA 서열 및 상기 두 번째 폴리펩티드 구조체를 인코딩하는 최소한 두 번째 DNA 서열로 형질감염된다. 일정한 구체예에서, 첫 번째 또는 두 번째 폴리펩티드 구조체는 면역글로불린 경쇄, 그리고 면역글로불린 첫 번째 불변 (CH1) 영역 중에서 최소한 하나를 결여한다.

일정한 구체예에서, 이형이합체 Fc 영역이 모든 Fc감마 수용체에 기능적으로 효과적인 결합을 예방하는 아미노산 변형을 포함하는 변이체 CH2 도메인 또는 힌지를 포함하는 본원에서 설명된 단리된 이형다합체 구조체가 제시된다. 일부 구체예에서, 아미노산 변형을 포함하는 상기 변이체 CH2 도메인 또는 힌지가 또한, 보체 단백질 (C1q 복합체)에 기능적으로 효과적인 결합을 예방하는 본원에서 설명된 단리된 다중특이적 이형다합체가 제시된다. 한 구체예에서, 이형이합체 Fc 영역이 FcγRIIb 수용체에 결합을 증강시키는 아미노산 변형을 포함하는 변이체 CH2 도메인 또는 힌지를 포함하는 본원에서 설명된 단리된 다중특이적 이형다합체가 제시된다.

한 구체예에서, 하기를 포함하는 단리된 다중특이적 이형다합체 구조체가 제시된다: 첫 번째 중쇄 폴리펩티드 및 최소한 하나의 CD3 발현 세포 상에서 CD3 복합체에 결합하는 CD3 결합 폴리펩티드 구조체를 포함하는 첫 번째 폴리펩티드 구조체; 상기 첫 번째 중쇄 폴리펩티드와 상이한 두 번째 중쇄 폴리펩티드 및 최소한 하나의 B 세포 상에서 표적 항원에 결합하는 항원 결합 폴리펩티드 구조체를 포함하는 두 번째 폴리펩티드 구조체; 여기서: 상기 CD3 결합 폴리펩티드 구조체 및 상기 항원 결합 폴리펩티드 구조체 중에서 최소한 하나는 단일 사슬 Fv 영역을 임의선택적으로 포함하고; 상기 첫 번째와 두 번째 중쇄 폴리펩티드는 상기 이형이합체성 Fc의 형성을 촉진하는 최소한 하나의 아미노산 돌연변이를 포함하는 변이체 면역글로불린 CH3 영역을 포함하는 이형이합체성 Fc 영역을 형성하고, 여기서: 상기 이형이합체성 Fc는 고유한 동종이합체성 Fc와 최소한 필적하는 안정성을 갖도록 형성되고, 그리고 상기 이형이합체성 Fc는 상기 다중특이적 이형다합체 구조체가 발현 산물 내에 포유류 세포로부터 공동 발현될 때, 상기 발현 산물이 70%보다 큰 상기 다중특이적 이형다합체, 그리고 상기 첫 번째 또는 두 번째 폴리펩티드 구조체의 10%보다 작은 단량체 또는 동종이합체를 포함할 만큼의 순도로 형성되고; 그리고 상기 다중특이적 이형다합체 구조체는 1보다 큰 결합가로 상기 최소한 하나의 B 세포에 결합하고, 그리고 상기 다중특이적 이형다합체는 CD3 발현 세포가 활성화되어 B 세포의 죽음을 유도하도록, 상기 최소한 하나의 B 세포 및 상기 최소한 하나의 CD3 발현 세포에 동시에 작용한다. 일정한 구체예에서, 상기 다중특이적 이형다합체 구조체는 2의 결합가로 상기 최소한 하나의 B 세포에 결합한다.

하기를 포함하는 단리된 다중특이적 이형다합체 구조체가 본원에서 제시된다: 첫 번째 중쇄 폴리펩티드 및 최소한 하나의 CD3 발현 세포 상에서 CD3 복합체에 결합하는 CD3 결합 폴리펩티드 구조체를 포함하는 첫 번째 폴리펩티드 구조체; 상기 첫 번째 중쇄 폴리펩티드와 상이한 두 번째 중쇄 폴리펩티드 및 미미한 수용체 결합을 보이는 입체 조정자 구조체를 포함하는 두 번째 폴리펩티드 구조체; 여기서: 상기 다중특이적 이형다합체 구조체는 CD3 발현 세포가 활성화되어 B 세포의 죽음을 유도하도록, 최소한 하나의 B 세포 및 상기 최소한 하나의 CD3 발현 세포에 동시에 작용하고; 그리고 상기 첫 번째와 두 번째 중쇄 폴리펩티드는 상기 이형이합체성 Fc의 형성을 촉진하는 최소한 하나의 아미노산 돌연변이를 포함하는 변이체 면역글로불린 CH3 영역을 포함하는 이형이합체성 Fc 영역을 형성하고, 여기서: 상기 이형이합체성 Fc는 고유한 동종이합체성 Fc와 최소한 필적하는 안정성을 갖도록 형성되고, 그리고 상기 이형이합체성 Fc는 상기 다중특이적 이형다합체 구조체가 발현 산물 내에 안정된 포유류 세포로부터 공동 발현될 때, 상기 발현 산물이 최소한 약 75%의 상기 다중특이적 이형다합체, 그리고 상기 첫 번째 또는 두 번째 폴리펩티드 구조체의 10%보다 작은 단량체 또는 동종이합체를 포함할 만큼의 순도로 형성된다.

하기를 포함하는 단리된 다중특이적 이형다합체 구조체가 제시된다: 첫 번째 중쇄 폴리펩티드 및 최소한 하나의 CD3 발현 세포 상에서 CD3 복합체에 결합하는 CD3 결합 폴리펩티드 구조체를 포함하는 첫 번째 폴리펩티드 구조체; 상기 첫 번째 중쇄 폴리펩티드와 상이한 두 번째 중쇄 폴리펩티드를 포함하는 두 번째 폴리펩티드 구조체, 그리고 여기서 상기 두 번째 폴리펩티드 구조체는 항원 결합 폴리펩티드 구조체를 포함하지 않고; 여기서: 상기 다중특이적 이형다합체 구조체는 CD3 발현 세포가 활성화되어 B 세포의 죽음을 유도하도록, 최소한 하나의 B 세포 및 상기 최소한 하나의 CD3 발현 세포에 동시에 작용하고; 그리고 상기 첫 번째와 두 번째 중쇄 폴리펩티드는 상기 이형이합체성 Fc의 형성을 촉진하는 최소한 하나의 아미노산 돌연변이를 포함하는 변이체 면역글로불린 CH3 영역을 포함하는 이형이합체성 Fc 영역을 형성하고, 여기서: 상기 이형이합체성 Fc는 고유한 동종이합체성 Fc와 최소한 필적하는 안정성을 갖도록 형성되고, 그리고 상기 이형이합체성 Fc는 상기 다중특이적 이형다합체 구조체가 발현 산물 내에 안정된 포유류 세포로부터 공동 발현될 때, 상기 발현 산물이 최소한 약 75%의 상기 다중특이적 이형다합체, 그리고 상기 첫 번째 또는 두 번째 폴리펩티드 구조체의 10%보다 작은 단량체 또는 동종이합체를 포함할 만큼의 순도로 형성된다.

일정한 구체예에서, 이형이합체 Fc 영역이 Fc감마 수용체의 선별적인 결합을 증진하는 아미노산 변형을 포함하는 변이체 CH2 도메인을 포함하는 본원에서 설명된 단리된 다중특이적 이형다합체가 제시된다. 일부 구체예에서, 변이체 CH2 도메인은 Fc감마IIb 수용체에 야생형 CH2 도메인보다 더욱 선별적으로 결합한다. 일정한 구체예에서, 변이체 CH2 도메인은 Fc감마IIIa와 Fc감마IIa 수용체 중에서 최소한 하나에 야생형 CH2 도메인보다 더욱 선별적으로 결합한다.

일정한 구체예에서, 변이체 CH3 도메인이 약 73℃ 또는 그 이상의 융해 온도 (Tm)를 갖는 본원에서 설명된 단리된 다중특이적 이형다합체 구조체가 제시된다. 일부 구체예에서, 이형이합체 Fc 영역은 약 90%보다 큰 순도로 형성된다. 일정한 구체예에서, 이형이합체 Fc 영역은 약 95% 또는 그 이상의 순도로 형성되고, 그리고 Tm은 최소한 약 75℃이다. 일부 추가의 구체예에서, 이형이합체 Fc 영역은 최소한 약 90%의 순도로 형성되고, 그리고 Tm은 약 75℃이다. 한 구체예에서, 첫 번째 중쇄 폴리펩티드의 변이체 CH3 서열은 아미노산 변형 L351Y, F405A, 그리고 Y407V을 포함하고, 그리고 두 번째 전달체 폴리펩티드의 변이체 CH3 서열은 아미노산 변형 T366L, K392M, 그리고 T394W를 포함한다. 다른 구체예에서, 첫 번째 중쇄 폴리펩티드의 변이체 CH3 서열은 아미노산 변형 L351Y, F405A, 그리고 Y407V를 포함하고, 그리고 두 번째 중쇄 폴리펩티드의 변이체 CH3 서열은 아미노산 변형 T366L, K392L, 그리고 T394W를 포함한다. 추가의 구체예에서, 첫 번째 중쇄 폴리펩티드의 변이체 CH3 서열은 아미노산 변형 T350V, L351Y, F405A, 그리고 Y407V를 포함하고, 그리고 두 번째 중쇄 폴리펩티드의 변이체 CH3 서열은 아미노산 변형 T350V, T366L, K392M, 그리고 T394W를 포함한다. 일부 구체예에서, 첫 번째 중쇄 폴리펩티드의 변이체 CH3 서열은 아미노산 변형 T350V, L351Y, F405A, 그리고 Y407V를 포함하고, 그리고 두 번째 중쇄 폴리펩티드의 변이체 CH3 서열은 아미노산 변형 T350V, T366L, K392L, 그리고 T394W를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 첫 번째 중쇄 폴리펩티드의 변이체 CH3 서열은 아미노산 변형 T366L, N390R, K392R, 그리고 T394W를 포함하고, 그리고 두 번째 중쇄 폴리펩티드의 변이체 CH3 서열은 아미노산 변형 L351Y, S400E, F405A, 그리고 Y407V를 포함한다. 일부 구체예에서, 첫 번째 중쇄 폴리펩티드의 변이체 CH3 서열은 아미노산 변형 T350V, T366L, N390R, K392R, 그리고 T394W를 포함하고, 그리고 두 번째 중쇄 폴리펩티드의 변이체 CH3 서열은 아미노산 변형 T350V, L351Y, S400E, F405A, 그리고 Y407V를 포함한다.

일정한 구체예에서, 이형이합체 Fc가 당화된 본원에서 설명된 단리된 다중특이적 이형다합체가 제시된다. 일부 구체예에서, 이형이합체 Fc가 비푸코실화된 본원에서 설명된 단리된 다중특이적 이형다합체가 제시된다. 다른 구체예에서, 이형이합체 Fc가 비당화된 본원에서 설명된 단리된 다중특이적 이형다합체가 제시된다.

일부 구체예에서, 최소한 하나의 B 세포 상에서 표적 항원에 결합하는 항원 결합 폴리펩티드 구조체가 항체, 섬유결합소, 어피바디 (affibody), 안티칼린 (anticalin), 시스테인 노트 단백질, DARPin, 아비머 (avimer), 쿠니츠 (Kunitz) 도메인 또는 이들의 변이체 또는 유도체로부터 유래된 최소한 하나의 표적 항원 결합 도메인을 포함하는 본원에서 설명된 단리된 다중특이적 이형다합체가 제시된다. 한 구체예에서, 상기 항체가 경쇄를 결여하는 중쇄 항체인 본원에서 설명된 단리된 다중특이적 이형다합체가 제시된다. 추가의 구체예에서, 상기 항원 결합 폴리펩티드 구조체가 최소한 하나의 CD19 결합 도메인을 포함하는 본원에서 설명된 단리된 다중특이적 이형다합체가 제시된다. 일정한 구체예에서, 상기 항원 결합 폴리펩티드 구조체가 최소한 하나의 CD20 결합 도메인을 포함하는 본원에서 설명된 단리된 다중특이적 이형다합체가 제시된다.

하기를 포함하는 단리된 다중특이적 이형다합체 구조체가 본원에서 제시된다: 최소한 하나의 CD3 발현 세포 상에서 CD3 복합체에 결합하는 최소한 하나의 CD3 결합 폴리펩티드 구조체에 융합된 첫 번째 전달체 폴리펩티드를 포함하는 첫 번째 폴리펩티드 구조체; 최소한 하나의 B 세포 상에서 표적 항원에 결합하는 최소한 하나의 항원 결합 폴리펩티드 구조체에 융합된, 상기 첫 번째 전달체 폴리펩티드와 상이한 두 번째 전달체 폴리펩티드를 포함하는 두 번째 폴리펩티드 구조체; 여기서 상기 첫 번째와 두 번째 전달체 폴리펩티드는 단백질의 분절화에 의해 상기 단백질로부터 유래되고, 각 전달체 폴리펩티드는 상기 단백질의 분절에 최소한 90% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고, 그리고 여기서 상기 전달체 폴리펩티드는 자기-조립하여 상기 단량체성 단백질의 유사-고유한 구조를 형성한다.

일정한 구체예에서, 상기 전달체 폴리펩티드는 항체로부터 유래되지 않는다. 일정한 구체예에서, 각 전달체 폴리펩티드는 알부민 유도체이다. 일부 구체예에서, 상기 알부민은 인간 혈청 알부민이다. 일부 구체예에서, 최소한 하나의 전달체 폴리펩티드는 알로-알부민 유도체이다. 일정한 구체예에서, 각 전달체 폴리펩티드는 상이한 알로알부민으로부터 유래된다.

하기를 포함하는 단리된 다중특이적 이형다합체 구조체가 본원에서 제시된다: 최소한 하나의 CD3 발현 세포 상에서 CD3 복합체에 결합하는 최소한 하나의 CD3 결합 폴리펩티드 구조체에 융합된 첫 번째 전달체 폴리펩티드를 포함하는 첫 번째 폴리펩티드 구조체; 최소한 하나의 B 세포 상에서 표적 항원에 결합하는 최소한 하나의 항원 결합 폴리펩티드 구조체에 융합된, 상기 첫 번째 전달체 폴리펩티드와 상이한 두 번째 전달체 폴리펩티드를 포함하는 두 번째 폴리펩티드 구조체; 여기서 상기 첫 번째와 두 번째 전달체 폴리펩티드는 알부민의 분절화에 의해 획득되고, 그리고 각 전달체 폴리펩티드는 상기 전달체 폴리펩티드가 자기-조립하여 유사-고유한 알부민을 형성하도록, 알부민의 분절에 최소한 90% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고, 그리고 여기서 상기 첫 번째 화물 폴리펩티드는 상기 두 번째 화물 폴리펩티드 내에 존재하는 임의의 결합 도메인을 갖지 않는다.

일정한 구체예에서, 상기 다중특이적 이형다합체 구조체가 CD3 발현 세포가 활성화되어 B 세포의 죽음을 유도하도록, 상기 최소한 하나의 B 세포 및 상기 최소한 하나의 CD3 발현 세포에 동시에 작용하는 본원에서 제시된 설명된 이형다합체가 제시된다. 일부 구체예에서, 최소한 하나의 B 세포 상에서 표적 항원에 결합하는 상기 항원 결합 폴리펩티드 구조체는 항체, 섬유결합소, 어피바디, 안티칼린, 시스테인 노트 단백질, DARPin, 아비머, 쿠니츠 도메인 또는 이들의 변이체 또는 유도체로부터 유래된 최소한 하나의 표적 항원 결합 도메인을 포함한다. 일정한 구체예에서, 항원 결합 폴리펩티드 구조체는 최소한 하나의 CD19 결합 도메인을 포함한다.

일정한 구체예에서, 상기 항원 결합 폴리펩티드 구조체가 최소한 하나의 CD20 결합 도메인을 포함하는 본원에서 설명된 다중특이적 이형다합체가 제시된다.

일정한 구체예에서, 최소한 하나의 CD3 결합 폴리펩티드 구조체가 CD3 특이적 항체, 나노바디, 섬유결합소, 어피바디, 안티칼린, 시스테인 노트 단백질, DARPin, 아비머, 쿠니츠 도메인 또는 이들의 변이체 또는 유도체로부터 유래된 최소한 하나의 CD3 결합 도메인을 포함하는 본원에서 설명된 다중특이적 이형다합체가 제시된다. 일부 구체예에서, 최소한 하나의 CD3 결합 도메인은 변형을 포함하지 않는 상응하는 CD3 결합 도메인과 비교하여, 면역원성을 감소시키는 최소한 하나의 아미노산 변형을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 최소한 하나의 CD3 결합 도메인이 변형을 포함하지 않는 상응하는 CD3 결합 도메인과 비교하여, T_m에 의해 계량될 때 안정성을 증가시키는 최소한 하나의 아미노산 변형을 포함하는 본원에서 설명된 단리된 다중특이적 이형다합체가 제시된다. 일부 구체예에서, 최소한 하나의 CD3 결합 폴리펩티드 구조체는 경쇄를 결여하는 중쇄 항체인 CD3 특이적 항체로부터 유래된 최소한 하나의 CD3 결합 도메인을 포함한다. 일정한 구체예에서, 최소한 하나의 CD3 결합 폴리펩티드 구조체는 비-항체 단백질 골격 도메인으로부터 유래된 최소한 하나의 CD3 결합 도메인을 포함한다.

한 구체예에서, 상기 첫 번째와 두 번째 폴리펩티드 구조체 중에서 최소한 하나가 단일 사슬 Fv 폴리펩티드를 더욱 포함하는 본원에서 설명된 단리된 이형다합체 구조체가 제시된다. 일정한 구체예에서, 상기 첫 번째와 두 번째 폴리펩티드 구조체 중에서 최소한 하나가 단일 사슬 Fab 폴리펩티드를 더욱 포함하는 본원에서 설명된 단리된 이형다합체 구조체가 제시된다.

일부 구체예에서, CD3 발현 세포가 T-세포인 본원에서 설명된 단리된 이형다합체 구조체가 제시된다. 일정한 구체예에서, 상기 이형다합체가 충분한 친화성으로 T-세포에 결합하고, 그리고 T 세포와 B 세포가 가교될 때 T-세포가 B 세포 죽음 활성을 나타내도록 유도하는 충분한 역량에서 T 세포를 장식하는 본원에서 설명된 단리된 이형다합체가 제시된다.

CD3 발현 세포가 인간 세포인 본원에서 설명된 단리된 이형다합체 구조체가 제시된다. 일정한 구체예에서, CD3 발현 세포는 비-인간, 포유류 세포이다. 일부 구체예에서, 포유류 세포는 영장류 세포이다. 일정한 구체예에서, 영장류는 원숭이이다. 일부 구체예에서, 최소한 하나의 CD3 결합 폴리펩티드 구조체는 복수의 종을 교차하여 CD3 구조체에 결합한다. 일정한 구체예에서, CD3 결합 폴리펩티드는 인간, 쥐, 생쥐와 원숭이 중에서 최소한 하나 또는 그 이상을 포함하는 복수의 종을 교차하여 CD3 구조체에 결합한다.

최소한 하나의 B 세포가 질환과 연관되는 본원에서 설명된 단리된 이형다합체 구조체가 제시된다. 일정한 구체예에서, 질환은 암종, 육종, 백혈병, 림프종과 교종에서 선택되는 암이다. 일부 구체예에서, 암은 편평세포 암종, 선암종, 이행 세포 암종, 골육종과 연조직 육종 중에서 최소한 한 가지이다. 한 구체예에서, 최소한 하나의 B 세포는 림프구양 세포 또는 골수 세포인 자가면역 반응 세포이다.

상기 이형다합체가 EpCAM, EGFR, IGFR, HER-2 neu, HER-3, HER-4, PSMA, CEA, MUC-1 (점액소), MUC2, MUC3, MUC4, MUC5, MUC7, CCR4, CCR5, CD19, CD20, CD33, CD30, 강글리오시드 GD3, 9-O-아세틸-GD3, GM2, Poly SA, GD2, 카르보안하이드라아제 IX (MN/CA IX), CD44v6, 소닉 헤지호그 (Shh), Wue-1, 플라스마 세포 항원, (막-결합됨), 흑색종 콘드로이틴 황산 프로테오글리칸 (MCSP), CCR8, TNF-알파 전구체, STEAP, 메소텔린, A33 항원, 전립선 줄기 세포 항원 (PSCA), Ly-6; 데스모글레인 4, E-카드헤린 네오에피토프, 태아 아세틸콜린 수용체, CD25, CA19-9 마커, CA-125 마커와 뮬러관 저해 물질 (MIS) 수용체 타입 II, sTn (시알화된 Tn 항원; TAG-72), FAP (섬유아세포 활성화 항원), 엔도시알린, LG, SAS, EPHA4 CD63, CD3 BsAb 면역사이토킨 TNF, IFNγ, IL-2, 그리고 TRAIL 중에서 최소한 하나에 결합하는 최소한 하나의 결합 도메인을 더욱 포함하는 본원에서 설명된 단리된 이형다합체 구조체가 제시된다.

상기 이형다합체가 최소한 하나의 링커를 임의선택적으로 포함하는 본원에서 설명된 단리된 이형다합체 구조체가 제시된다. 일부 구체예에서, 상기 최소한 하나의 링커는 약 1 내지 약 100개 아미노산을 포함하는 폴리펩티드이다.

본원에서 설명된 다중특이적 이형다합체를 발현하기 위한 한 세트의 발현 벡터가 제시되고, 상기 벡터는 상기 첫 번째 폴리펩티드 구조체를 인코딩하는 최소한 첫 번째 DNA 서열 및 상기 두 번째 폴리펩티드 구조체를 인코딩하는 최소한 두 번째 DNA 서열을 포함한다.

안정된 포유류 세포에서 본원에서 설명된 다중특이적 이형다합체를 내포하는 발현 산물을 생산하는 방법이 제시되고, 상기 방법은 하기를 포함한다: 최소한 하나의 포유류 세포를 상기 첫 번째 폴리펩티드 구조체를 인코딩하는 최소한 첫 번째 DNA 서열 및 상기 두 번째 폴리펩티드 구조체를 인코딩하는 최소한 두 번째 DNA 서열로 형질감염시켜, 상기 최소한 하나의 첫 번째 DNA 서열, 상기 최소한 하나의 두 번째 DNA 서열이 상기 최소한 하나의 포유류 세포에서 미리 결정된 비율에서 형질감염되는 안정된 포유류 세포를 산출하고; 상기 안정된 포유류 세포를 배양하여 상기 다중특이적 이형다합체를 포함하는 상기 발현 산물을 생산한다. 일부 구체예에서, 최소한 하나의 첫 번째 DNA 서열: 최소한 하나의 두 번째 DNA 서열의 상기 미리 결정된 비율이 약 1:1인, 본원에서 설명된 다중특이적 이형다합체 구조체를 내포하는 발현 산물을 생산하는 방법이 제시된다. 일부 구체예에서, 상기 포유류 세포는 VERO, HeLa, HEK, NS0, 중국 햄스터 난소 (CHO), W138, BHK, COS-7, Caco-2와 MDCK 세포, 그리고 이들의 하위부류와 변이체로 구성된 군에서 선택된다.

본원에서 설명된 다중특이적 이형다합체, 그리고 적절한 부형제를 포함하는 제약학적 조성물이 제시된다. 또한, 상기 제약학적 조성물의 생산을 위한 공정이 제시되고, 상기 공정은 하기를 포함한다: 본원에서 정의된 바와 같은 이형다합체의 발현을 가능하게 하는 조건 하에 숙주 세포를 배양하고; 생산된 이형다합체를 배양액으로부터 회수하고; 그리고 제약학적 조성물을 생산한다.

하기: 증식성 질환, 최소 잔류 암, 암성 질환, 염증성 질환, 면역학적 장애, 자가면역 질환, 전염성 질환, 바이러스 질환, 알레르기 반응, 기생충 반응, 이식편-대-숙주 질환 또는 숙주-대-이식편 질환 또는 세포 악성 중에서 최소한 한 가지의 예방, 치료 또는 개선을 위한 방법이 제시되고, 상기 방법은 본원에서 설명된 제약학적 조성물을 이런 예방, 치료 또는 개선이 필요한 개체에 투여하는 것을 포함한다. 치료가 필요한 포유동물에서 암을 치료하는 방법이 제시되고, 상기 방법은 임의선택적으로 다른 제약학적으로 활성 분자와 함께, 본원에서 서명된 제약학적 조성물의 유효량을 포함하는 조성물을 포유동물에 투여하는 것을 포함한다. 일정한 구체예에서, 상기 암은 고형 종양이다. 일부 다른 구체예에서, 상기 고형 종양은 육종, 암종, 그리고 림프종 중에서 한 가지 또는 그 이상이다. 일정한 다른 구체예에서, 암은 혈액학적 암이다. 추가의 구체예에서, 암은 B-세포 림프종, 비-호지킨 림프종, 그리고 백혈병 중에서 한 가지 또는 그 이상이다.

암 세포를 치료하는 방법이 제시되고, 상기 방법은 본원에서 설명된 이형다합체를 포함하는 조성물을 상기 세포에 제공하는 것을 포함한다. 일정한 구체예에서, 상기 이형다합체는 다른 치료 작용제와 함께 제공된다.

치료가 필요한 포유동물에서 CD19 용해 항체, CD20 용해 항체와 블리나투모맙 중에서 최소한 하나에 비-반응성인 암을 치료하는 방법이 제시되고, 상기 방법은 본원에서 설명된 제약학적 조성물의 유효량을 포함하는 조성물을 포유동물에 투여하는 것을 포함한다.

블리나투모맙으로 치료 후 퇴행하는 암 세포를 치료하는 방법이 제시되고, 상기 방법은 본원에서 설명된 제약학적 조성물의 유효량을 포함하는 조성물을 상기 암 세포에 제공하는 것을 포함한다.

B 세포의 발현에 의해 특징되는 질환을 앓는 개체를 치료하는 방법이 제시되고, 상기 방법은 본원에서 설명된 제약학적 조성물의 유효량을 포함하는 조성물의 유효량을 상기 개체에 제공하는 것을 포함한다. 일정한 구체예에서, 상기 질환은 항-CD19 항체와 항-CD20 항체 중에서 최소한 하나로 치료에 반응하지 않는다.

치료가 필요한 포유동물에서 자가면역 질환을 치료하는 방법이 제시되고, 상기 방법은 본원에서 설명된 제약학적 조성물의 유효량을 포함하는 조성물을 상기 포유동물에 투여하는 것을 포함한다. 일정한 구체예에서, 상기 자가면역 질환은 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 홍반성 낭창, 건선성 관절염, 건선, 혈관염, 포도막염, 크론병, 그리고 1형 당뇨병 중에서 한 가지 또는 그 이상이다.

치료가 필요한 포유동물에서 염증성 질환을 치료하는 방법이 제시되고, 상기 방법은 본원에서 설명된 이형다합체를 포함하는 제약학적 조성물의 유효량을 포함하는 조성물을 상기 포유동물에 투여하는 것을 포함한다.

본원에서 정의된 바와 같은 이형다합체, 그리고 이의 사용설명서를 포함하는 키트가 제시된다.

하기를 포함하는 이형다합체 구조체가 본원에서 제시된다: 최소한 하나의 HER2 결합 도메인을 포함하는 첫 번째 화물 폴리펩티드에 융합된 첫 번째 전달체 폴리펩티드를 포함하는 첫 번째 단량체; 최소한 하나의 HER3 결합 도메인을 포함하는 두 번째 화물 폴리펩티드에 융합된, 상기 첫 번째 전달체 폴리펩티드와 상이한 두 번째 전달체 폴리펩티드를 포함하는 두 번째 단량체; 여기서 상기 첫 번째 화물 폴리펩티드는 상기 두 번째 화물 폴리펩티드 내에 존재하는 임의의 결합 도메인을 갖지 않고; 여기서 상기 첫 번째와 두 번째 전달체 폴리펩티드는 고유한 동종이합체성 Fc에 필적하는 안정성으로 상기 이형이합체의 형성을 증진하는 최소한 하나의 아미노산 돌연변이를 포함하는 변이체 면역글로불린 CH3 영역을 포함하는 이형이합체성 Fc 영역을 형성한다.

하기를 포함하는 이형다합체 구조체가 본원에서 제시된다: 최소한 하나의 HER2 결합 도메인을 포함하는 첫 번째 화물 폴리펩티드에 융합된 첫 번째 전달체 폴리펩티드를 포함하는 첫 번째 단량체; 최소한 하나의 HER3 결합 도메인을 포함하는 두 번째 화물 폴리펩티드에 융합된, 상기 첫 번째 전달체 폴리펩티드와 상이한 두 번째 전달체 폴리펩티드를 포함하는 두 번째 단량체; 여기서 상기 첫 번째와 두 번째 전달체 폴리펩티드는 상기 전달체 폴리펩티드가 자기-조립하여 유사-고유한 알부민을 형성하도록, 알부민의 분절화에 의해 획득된다.

본원에서 정의된 바와 같은 단리된 다중특이적 이형다합체, 그리고 적절한 부형제를 포함하는 제약학적 조성물이 본원에서 제시된다. 또한, 이런 제약학적 조성물의 생산을 위한 공정이 제시되고, 상기 공정은 하기를 포함한다: 본원에서 정의된 바와 같은 이형다합체의 발현을 가능하게 하는 조건 하에 숙주 세포를 배양하고; 생산된 이형다합체를 배양액으로부터 회수하고; 그리고 제약학적 조성물을 생산한다.

본원에서 설명된 이형다합체를 인코딩하는 핵산을 포함하는 숙주 세포가 본원에서 제시된다. 일정한 구체예에서, 첫 번째 단량체성 단백질을 인코딩하는 핵산 및 두 번째 단량체성 단백질을 인코딩하는 핵산은 단일 벡터 내에 존재한다. 일정한 구체예에서, 첫 번째 단량체성 단백질을 인코딩하는 핵산 및 두 번째 단량체성 단백질을 인코딩하는 핵산은 별개의 벡터 내에 존재한다.

또한, 본원에서 정의된 바와 같은 이형다합체, 그리고 이의 사용설명서를 포함하는 키트가 제시된다.

도면의 간단한 설명
도 1a-b: 도 1a는 본원에서 제시된 이형다합체 구조체의 예시적인 개략적 표시를 도시한다. 가령, 면역글로불린 기초된 항-CD3 x CD19 구조체는 이형다합체의 상이한 양상을 보여준다, 가령 상기 도면은 첫 번째와 두 번째 폴리펩티드 구조체를 도시하는데, 여기서 첫 번째 폴리펩티드 구조체는 CH3 결합 구조체 (흑색)를 포함하고, 그리고 두 번째 폴리펩티드 구조체는 항원 결합 구조체 (청색)를 포함한다. 일부 구체예에서, 항원 결합 구조체는 부재하거나 또는 입체 조정 구조체에 의해 대체된다. 또한, 첫 번째와 두 번째 폴리펩티드 구조체의 변이체 CH3 영역에 의해 형성된 Fc 이형다합체가 도시된다. 도 1b는 Jurkat CD3 T 세포 (위쪽 좌측 사분면)와 Raji CD19 B 세포 (아래쪽 우측 사분면)을 가교하는, 본원에서 설명된 이형다합체 구조체 (v873) 및 이형다합체 Fc를 포함하지 않는 구조체 (블리나투모맙 CD19-CD3 BiTE (v891, MT-103))의 능력을 FACS에 의해 보여준다.
도 2는 본원에서 설명된 이형다합체 (v873)가 CD3-발현 Jurkat T 세포 (아래쪽 우측 패널) 및 CD19-발현 Raji B 세포 (위쪽 우측 패널)에 선별적으로 결합하고 가교할 수 있다는 것을 보여준다. 도 2는 또한, 외팔 항-CD3 항체가 Jurkat T 세포 (아래쪽 중간 패널)에 특이적으로 결합하고 CD19 발현 B 세포 (위쪽 중간 패널)에 교차-반응하지 않고, 그리고 외팔 항-CD19 항체가 Raji B 세포 (위쪽 좌측 패널)에 특이적으로 결합하고 Jurkat T 세포 (아래쪽 좌측 패널)에 교차-반응하지 않는다는 것을 보여준다.
도 3a-3b: 도 3a는 3명의 공여자로부터 표적 Raji B 세포를 죽이도록 IL-2 활성화된 PBMC를 전향시키는 본원에서 설명된 이형다합체 (v873)의 능력을 보여준다. 도 3b는 본원에서 설명된 이형다합체가 이들 공여자 중에서 1명에서 이형이합체성 Fc를 결여하는 구조체보다 더욱 높은 전향된 T-세포 세포독성을 매개할 수 있다는 것을 보여준다.
도 4는 본원에서 설명된 이형다합체가 CD3-발현 Jurkat T-세포 및 CD19-발현 Raji B-세포에 결합할 수 있다는 것을 보여준다.
도 5a-5b: 도 5a는 조사된 농도에서, 본원에서 설명된 이형다합체인 v1093이 전체 세포 중에서 31%를 가교할 수 있고, 그리고 본원에서 설명된 다른 이형다합체 구조체인 v873이 전체 세포 중에서 25%를 가교할 수 있다는 것을 보여준다. 도 5b는 v1093이 v221보다 큰 정도로, 그리고 v891과 v873과 유사한 정도로, Jurkat T 세포와 Raji B 세포를 가교할 수 있다는 것을 보여준다.
도 6은 일정한 징후의 치료를 위해 본원에서 설명된 이형다합체와 함께 제공될 수 있는 항체 치료제를 도시한다.
도 7은 본원에서 설명된 예시적인 이형다합체 구조체가 > 80 %의 세포 생존력으로 CHO3E7 세포에서 일시적으로 발현된다는 것을 증명하는 SDS-PAGE를 도시한다.
도 8은 본원에서 설명된 이형다합체 (v873)가 개체 공여자를 교차하여 비교할 때, 음성 대조 인간 IgG1 (G1)과 비교하여 표적 B 세포에 더욱 높은 세포독성 %를 유도한다는 것을 보여준다.
도 9a-9b: 도 9a는 인간 IgG (hIgG)가 Jurkat T-세포에 결합하지 않고 Raji B-세포에 낮은 수준 결합을 갖는다는 것을 보여준다. 도 9a는 또한, 항-CD19 외팔 구조체가 Raji B-세포에 선별적으로 결합하고 Jurkat T 세포에 교차-반응하지 않는다는 것을 보여준다. 도 9b는 v873-본원에서 설명된 이형다합체가 Jurkat T-세포와 Raji B-세포에 선별적으로 결합한다는 것을 증명하는 FACS 검정을 도시한다.
도 10은 v873-본원에서 설명된 이형다합체가 CD19 또는 CD3을 발현하지 않는 K562 세포주에 결합하지 않는다는 것을 보여준다.
도 11은 v873-본원에서 설명된 이형다합체가 CD19 또는 CD3을 발현하지 않는 생쥐 림프구양 세포에 결합하지 않는다는 것을 보여준다.
도 12.a-b: 도 12a와 도 12b는 CD3 발현 HPB-ALL와 CD3 발현 Jurkat T 세포에 대한, 그리고 CD19 발현 Raji B 세포에 대한 본원에서 설명된 이형다합체 구조체 (v873, v875) 및 이형이합체성 Fc를 결여하는 구조체 (v891)의 FACS 결합 곡선을 도시한다.
도 13a-b: 도 13a는 0.1 내지 300 nM 범위에서 조사된 CD19 발현 Raji 세포에 결합하는 이형다합체 구조체 v875, v1379, v1380, v1381, 그리고 대조 v891에 대한 FACS 결합 곡선을 도시한다. 도 13b는 0.1 내지 300 nM 범위에서 조사된 HBP-ALL T 세포에 결합하는 이형다합체 구조체 v875, v1379, v1380에 대한 FACS 결합 곡선을 도시한다.
도 14는 본원에서 설명된 이형다합체 구조체 (v875와 v891)가 Raji B-세포와 Jurkat T-세포 사이에 필적하는 가교화 (bridging)을 가능하게 한다는 것을 보여준다. 대조 인간 IgG의 이용은 Raji와 Jurkat 세포 사이에 2.5% 가교화를 유발하는 반면, v875는 전체 세포 중에서 22.9%의 가교화를 가능하게 하고, 그리고 v891은 전체 세포 중에서 14.5%의 가교화를 가능하게 하였다.
도 15a-15b: 도 15a는 0.3 nM 내지 3 nM의 범위에 변하는 이형다합체 농도에서, 1:1 비율의 T-세포 대 B-세포를 이용한 가교화의 양을 도시한다. 도 15b는 0.3 nM 내지 3 nM 범위에서 변하는 이형다합체 농도에서, 15:1 비율의 T-세포 대 B-세포를 이용한 가교화의 양을 도시한다. v875로 조사된 양쪽 E:T 비율 (1:1과 15:1)은 배경에 비하여 배수로서 표현될 때, 유사한 전체 T 세포-B 세포 가교화를 유발하였다.
도 16a-16e: 도 16a는 Raji B 세포를 향한 전향된 CD4+와 CD8+ T 세포에 의한 항체 의존성 B 세포 세포독성을 매개하는 v875, v1379와 v1380의 능력을 보여준다. 도 16b-16e는 v875 (도 16b와 도 16c), 그리고 v1379와 v1380 (도 16d와 도 16e)에 대한, 인간 IgG에 대해 정규화된 도 16a에서 데이터의 표시를 도시하고, 그리고 각 검사 항체 농도에서 지시된 세포독성 %를 포함한다.
도 17a-17b: 도 17a는 IL-2 활성화된 PBMC의 Fc 차단이 표적 Raji B 세포의 세포독성 %에서 적은 감소 (v875) 또는 감소 없음 (v873)을 유발한다는 것을 보여준다. 도 17b는 휴면 중인 PBMC의 Fc 차단이 v875와 v873에 대한 표적 Raji B 세포의 세포독성 %에서 감소를 유발한다는 것을 보여준다.
도 18a-18b: 도 18a는 IL-2 활성화된 PBMC의 Fc 차단이 v875와 v873에 대한 조사된 모든 항체 농도에서 표적 Raji B 세포의 세포독성 %에서 감소를 유발한다는 것을 보여준다. 도 18b는 휴면 중인 PBMC의 Fc 차단이 v875와 v873에 대한 조사된 모든 항체 농도에서 표적 Raji B 세포의 세포독성 %에서 감소를 유발한다는 것을 보여준다.
도 19a-19b: 도 19a는 v875와 v873이 IL-2 활성화된 CD8+ T 세포를 작동체로서 이용하면, 표적 Raji B 세포에 >30% 세포독성을 유도하고, 그리고 최대 표적 세포 죽음이 3 nM 농도에서 관찰된다는 것을 보여준다. 도 19b는 v875와 v873이 휴면 중인 CD8+ T 세포를 작동체로서 이용하면, 표적 Raji B 세포에 용량 의존성 (>20%) 세포독성을 유도한다는 것을 보여준다.
도 20a-20b: 도 20a는 IL-2 활성화된 CD4+와 CD8+ T 세포에서 v875의 표적 Raji B 세포 세포독성을 도시한다. 도 20b는 휴면 중인 CD4+와 CD8+ T 세포에서 v875의 표적 Raji B 세포 세포독성을 도시한다.
도 21은 처리되지 않은 배지와 인간 IgG 대조에 비하여, v875와 v873 (300 nM)이 전체 휴면 중인 PBMC 및 전체 IL-2 활성화된 PBMC에서 자가 B 세포 죽음을 매개한다는 것을 보여준다.
도 22는 처리되지 않은 배지와 인간 IgG 대조에 비하여, v875가 v873과 v891과 비교하여 더욱 많은 자가 T 세포를 보존함으로써 더욱 선별적인 B 세포 죽음을 갖는다는 것을 보여준다.
도 23a-23d: 도 23a는 IL-2 활성화된 세포 배양액에서 CD20+, CD4+, CD8+ 부분집합의 생존력에 대한 v875의 효과를 도시한다. 도 23b는 휴면 중인 세포 배양액에서 CD20+, CD4+, CD8+ 부분집합의 생존력에 대한 v875의 효과를 도시한다. 도 23c는 IL-2 활성화된 세포 배양액에서 CD20+, CD4+, CD8+ 부분집합의 생존력에 대한 v1379와 v1380의 효과를 도시한다. 도 23d는 휴면 중인 세포 배양액에서 CD20+, CD4+, CD8+ 부분집합의 생존력에 대한 v1379와 v1380의 효과를 도시한다.
도 24a-24b: 휴면 중인 작동체와 Raji B 세포에서 항체 매개된 LDH 방출의 결과는 도 24a에 도시된다. 활성화된 작동체에서 항체 매개된 LDH 방출의 결과는 도 24b에 도시된다.
도 25a-25d: 도 25a는 리툭시맙에 의한, 그리고 WT Fc를 갖는 본원에서 설명된 이형다합체 (v875)에 의한 ADCC의 매개 (ca. 40% 최대 세포 용해)를 도시한다. 도 25b는 WT Fc를 갖는 본원에서 설명된 이형다합체인 v1379가 ADCC를 매개할 수 있는 반면, L234A_L235A knock Fc 돌연변이를 갖는 v1380이 표적 Daudi B 세포에 대한 ADCC에서 손상된다는 것을 보여준다. 도 25c-25d는 양성 대조 리툭시맙과 비교하여, 표적 Daudi B 세포의 v1380과 v1379 (도 25c) 및 v875 (도 25d)로 CDC 검정의 결과를 도시한다.
도 26은 0.3 nM에서, v875와 v1380이 인간 IgG와 비교하여 PBMC 증식을 유도하지 않는다는 것을 보여준다. 도 26의 아래쪽 패널은 100 nM 항체 농도의 결과를 보여주고, 그리고 v875, v1380과 v891이 인간 IgG와 비교하여 더욱 높은 세포 증식을 유도한다는 것을 보여준다. 도 26 (아래쪽 패널)은 또한, 100 nM에서 v875가 4가지 PBMC 집단 모두에서 항-CD3 OKT3과 비교하여 유사한 증식 지수를 갖는다는 것을 보여준다.
도 27a-27e: v875 (WT Fc)와 OKT3과 비교할 때, v1380 (L234A_L235A Fc 녹아웃)이 TNFα, INFγ, IL-2, IL-4, 그리고 IL-10의 더욱 적은 사이토킨 방출을 유도한다는 것을 보여준다. 도 27a-27e에서 도시된 바와 같은 사이토킨 방출 검정으로부터 결과는 0.3 nM 농도에서 4일 동안 검사 물품과 함께 배양 이후에, PBMC 상층액 TNFα (도 27a), INFγ (도 27b), IL-2 (도 27c), IL-4 (도 27d), 그리고 IL-10 (도 27e) 수준의 요약 플롯을 포함한다 (그래프 y-축은 4명의 공여자로부터 로그 사이토킨 수준 (mL당 pg)을 나타낸다).
도 28a-28b: 4일 배양 시점에서, 정제된 CD19+ B 세포의 부재 또는 존재에서 정제된 CD8+ T 세포에서 0.3 nM (도 28a)와 100 nM (도 28b) 농도에서 v875에 의해 유도된 평균 자극 지수로부터 결과를 도시한다.
도 29a-29b: 4일 배양 시점에서, 정제된 CD19+ B 세포의 부재 또는 존재에서 정제된 CD8+ T 세포에서 0.3nM (도 29a)와 100nM (도 29b) 농도에서 v1380에 의해 유도된 평균 자극 지수로부터 결과를 도시한다.
도 30a-30c: 200X와 400X 배율에서 v875와 인간 IgG (3 nM)를 비교하는 T:B 세포 가교화 현미경검사로부터 결과를 도시한다. 도 30a는 200X 배율에서 인간 IgG와 v875의 직접적인 비교를 보여주고, 그리고 인간 IgG와 비교하여 Raji B 세포와 Jurkat T 세포 사이에 가시적인 가교화의 더욱 높은 양을 도시한다. 도 30b와 도 30c는 400X 배율에서 v875 (도 30b)와 인간 IgG (도 30c)에 대한 2개의 시계를 도시한다.
도 31a-31b: 도 31a는 단백질 A와 SEC 정제 이후에, 그리고 4℃에서 47일 보관 이후에, v875, v1380, v1379와 v891의 SDS-PAGE 분석과 상대적인 순도를 도시한다. 도 31b는 단백질 A와 SEC 정제 이후에, v875, v1653, v1654, v1655, v1656, v1660, v1800과 v1802를 비롯한 추가의 예시적인 이형다합체의 SDS-PAGE 분석과 상대적인 순도를 도시한다.
도 32는 v875에 대한 최대 Ent. 분자량 프로필의 LC-MS 결과를 도시한다.
도 33a-33c: 본원에서 설명된 이형다합체 구조체에 대한 DSC 결과를 도시하고, v875가 추정된 CH3 Tm > 76℃ (도 33a)을 갖고, v1380이 추정된 CH3 Tm > 82.3℃를 갖고, 그리고 v1379가 추정된 CH3 Tm > 82.5℃ (도 33c)를 갖는다는 것을 보여준다.
도 34a-c: FACS에 의해 사정된, Raji B와 Jurkat T 세포 (B:T)를 가교할 뿐만 아니라 Raji:Raji B 세포 가교화 (B:B) 및 Jurkat:Jurkat T 세포 가교화 (T:T)을 달성하는 본원에서 설명된 이형다합체의 능력을 도시한다. 도 34a는 3가지 실험적 복제물에서 v875, v1379, v1380, v891, v1381, 상업적인 OKT3과 인간 IgG의 T:B, B:B와 T:T 가교화의 양을 도시한다. 도 34b는 안정성 증강을 위해 가공된 항-CD3 탄두를 갖는 변이체 (v1653, v1654, v1655, v1656, v1660, v1800, v1802)와 v875, 그리고 인간 IgG의 T:B, B:B와 T:T 가교화의 양을 도시한다. 도 34c는 안정성 증강을 위한 가공된 항-CD3 탄두를 갖는 Fc 녹아웃 변이체 (v1666), 또는 인간/시노몰로구스 원숭이 교차-반응성 항-CD3과 항-CD19 scFv를 갖는 Fc 녹아웃 변이체 (v4541, v4543, v4545, v4548), 상업적인 OKT3 항-CD3 대조, v2176 항-CD19 대조 및 인간 IgG 음성 대조의 T:B, B:B와 T:T 가교화의 양을 도시하고, 그리고 모든 변이체가 낮은 T:T 가교화를 매개한다는 것을 보여준다.
도 35는 ELISA에 의해 측정될 때, 본원에서 설명된 이형다합체의 인간 CD3 (위쪽 패널)에 결합과 시노몰로구스 CD3 수용체 (아래쪽 패널)에 결합을 도시한다.
도 36a-36b: 이중-특이성과 결합력 둘 모두를 나타내는 HER2/HER3 het-Fc 구조체의 각각, 선형과 로그 규모에서 친화성을 도시한다.
도 37은 MALME-3M 세포에서 대조 1087과 비교하여 변이체 1090의 결합을 도시하고, 그리고 v1090이 표적 MALME-3M 세포에 대해 v1087과 유사한 결합을 갖는다는 것을 지시한다.

발명의 상세한 설명

달리 정의되지 않으면, 본원에서 이용된 모든 기술 용어와 과학 용어는 청구된 요부가 속하는 당해 분야의 평균적 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본원에서 용어에 대한 복수의 정의가 있는 경우에, 본 섹션에 있는 것들이 우선한다. URL 또는 다른 이와 같은 식별자 또는 주소가 참조되는 경우에, 이런 식별자는 변할 수 있고, 그리고 인터넷 상에서 특정 정보는 변천할 수 있지만, 동등한 정보가 인터넷을 검색함으로써 발견될 수 있는 것으로 이해된다. 이에 대한 참조는 이런 정보의 가용성과 배포를 증거한다. 상기의 일반적 설명과 하기의 상세한 설명은 예시적이고 단지 설명을 위한 것이고 첨부된 임의의 요부를 한정하지 않는 것으로 이해된다. 본 출원에서, 단수의 이용은 달리 특정되지 않으면, 복수를 포함한다.

항체 기술의 분야의 당업자에 의해 이해되는 용어는 각각, 본원에서 명시적으로 달리 정의되지 않으면, 당분야에서 획득된 의미가 부여된다. 항체는 가변 영역, 힌지 영역, 그리고 불변 도메인을 갖는 것으로 알려져 있다. 면역글로불린 구조와 기능은 예로서, Harlow et al, Eds., Antibodies: A Laboratory Manual, Chapter 14 (Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, 1988)에서 재검토된다.

본 설명에서, 임의의 농도 범위, 백분율 범위, 비율 범위, 또는 정수 범위는 달리 지시되지 않으면, 언급된 범위 내에 임의의 정수의 값 및 적절하면, 이의 분율 (가령, 정수의 10분 1과 100분의 1)을 포함하는 것으로 이해된다. 본원에서 이용된 바와 같이, "약"은 달리 지시되지 않으면, 지시된 범위, 값, 순서, 또는 구조의 ± 10%를 의미한다. 본원에서 이용된 바와 같이, 용어 하나 ("a"와 "an")는 달리 지시되거나 또는 문맥에 의해 지시되지 않으면, 열거된 성분 중에서 "하나 또는 그 이상"을 지칭하는 것으로 이해되어야 한다. 택일 (가령, "또는")의 이용은 이들 택일 중에서 어느 한쪽, 양쪽, 또는 이들의 임의의 조합을 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "함유한다"와 "포함한다"는 동의어로서 이용된다. 이에 더하여, 본원에서 설명된 구조와 치환체의 다양한 조합으로부터 유래된 개별 단일 사슬 폴리펩티드 또는 면역글로불린 구조체는 마치 각 단일 사슬 폴리펩티드 또는 이형이합체가 개별적으로 진술되는 것과 동일한 정도로 본 출원에 의해 개시된 것으로 이해되어야 한다. 따라서 개별 단일 사슬 폴리펩티드 또는 이형이합체를 형성하기 위한 특정 성분의 선별은 본 발명의 범위 내에 있다.

본원에서 이용된 섹션 제목은 단지 편재를 목적으로 하고 설명된 요부를 한정하는 것으로 간주되지 않는다. 특허, 특허 출원, 논문, 서적, 매뉴얼, 그리고 조약이 포함되지만 이들에 국한되지 않는, 본 출원에서 인용된 모든 문서, 또는 문서의 일부분은 본원에 전체적으로 참조로서 명시적으로 편입된다.

본원에서 설명된 방법과 조성물은 본원에서 설명된 특정 방법, 프로토콜, 세포주, 구조체, 그리고 시약에 한정되지 않고, 따라서 변할 수 있는 것으로 이해된다. 또한, 본원에서 이용된 용어는 단지 특정 구체예를 설명하기 위한 것이고, 그리고 본원에서 설명된 방법과 조성물의 범위를 한정하는 것으로 의도되지 않으며, 상기 범위는 첨부된 청구항에 의해서만 한정되는 것으로 이해된다.

본원에서 언급된 모든 간행물과 특허는 예로서, 본원에서 설명된 방법, 조성물과 화합물과 관련하여 이용될지도 모르는, 이들 간행물에서 설명된 구조와 방법을 설명하고 개시하는 목적으로 본원에 전체적으로 참조로서 편입된다. 본원에서 논의된 간행물은 본 출원의 출원일에 앞서, 단지 그들의 개시 목적으로 제공된다. 본원에서 어느 것도 본원에서 설명된 발명자들이 선행 발명에 의해서 또는 임의의 다른 이유로 이런 개시에 앞서는 권리가 없음을 시인하는 것으로 간주되지 않아야 한다.

본 출원에서, 아미노산 명칭과 원자 명칭 (가령, N, O, C 등)은 IUPAC 명명법 (IUPAC Nomenclature and Symbolism for Amino Acids and Peptides (residue names, atom names etc.), Eur. J. Biochem., 138, 9-37 (1984) 및 Eur. J. Biochem., 152, 1 (1985)에서 이들의 교정에 기초된 Protein DataBank (PDB) (www.pdb.org)에 의해 정의된 바와 같이 이용된다.

용어 "폴리펩티드," "펩티드"와 "단백질"은 아미노산 잔기의 중합체를 지칭하기 위해 본원에서 교체 가능하게 이용된다. 다시 말하면, 폴리펩티드에 관한 설명은 펩티드의 설명 및 단백질의 설명에 동등하게 적용되고, 그리고 그 반대로도 그렇다. 이들 용어는 자연 발생 아미노산 중합체뿐만 아니라 하나 또는 그 이상의 아미노산 잔기가 비-자연적으로 인코딩된 아미노산인 아미노산 중합체에 적용된다. 본원에서 이용된 바와 같이, 이들 용어는 전장 단백질을 비롯한 임의의 길이의 아미노산 사슬을 포괄하고, 여기서 아미노산 잔기는 공유 펩티드 결합에 의해 연결된다.

용어 "뉴클레오티드 서열"은 2개 또는 그 이상의 뉴클레오티드 분자의 연속 스트레치를 표시하는 것으로 의도된다. 뉴클레오티드 서열은 게놈, cDNA, RNA, 반합성 또는 합성 기원, 또는 이들의 임의의 조합일 수 있다.

용어 "중합효소 사슬 반응" 또는 "PCR"은 일반적으로, 예로서 U.S. 특허 번호 4,683,195에서 설명된 바와 같이, 시험관내에서 원하는 뉴클레오티드 서열의 증폭을 위한 방법을 지칭한다. 일반적으로, PCR 방법은 주형 핵산에 우선적으로 혼성화할 수 있는 올리고뉴클레오티드 프라이머를 이용한 프라이머 신장 합성의 반복 주기를 수반한다.

"세포", "숙주 세포", "세포주"와 "세포 배양액"은 본원에서 교체 가능하게 이용되고, 그리고 이들 용어 모두 세포의 성장 또는 배양으로부터 발생하는 자손을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. "형질전환"과 "형질감염"은 DNA를 세포 내로 도입하는 과정을 지칭하기 위해 교체 가능하게 이용된다.

용어 "아미노산"은 자연 발생과 비-자연 발생 아미노산뿐만 아니라 자연 발생 아미노산과 유사한 방식으로 기능하는 아미노산 유사체와 아미노산 모방체를 지칭한다. 자연적으로 인코딩된 아미노산은 20개 공통 아미노산 (알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글루타민, 글루타민산, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 류신, 리신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신, 그리고 발린) 및 피롤리신과 셀레노시스테인이다. 아미노산 유사체는 자연 발생 아미노산과 동일한 기본 화학 구조, 다시 말하면, 수소에 결합된 탄소, 카르복실 기, 아미노 기, 그리고 R 기를 갖는 화합물, 예를 들면, 호모세린, 노르류신, 메티오닌 술폭시드, 메티오닌 메틸 술포늄을 지칭한다. 이런 유사체는 변형된 R 기 (가령, 노르류신) 또는 변형된 펩티드 중추를 갖지만, 자연 발생 아미노산과 동일한 기본 화학 구조를 유지한다. 아미노산에 대한 참조는 예로서, 자연 발생 단백질생성 L-아미노산; D-아미노산, 화학적으로 변형된 아미노산, 예를 들면, 아미노산 변이체와 유도체; 자연 발생 비-단백질생성 아미노산, 예를 들면, β-알라닌, 오르니틴 등; 그리고 아미노산에 특징적인 것으로 당분야에 알려진 성질을 갖는 화학적으로 합성된 화합물을 포함한다. 비-자연 발생 아미노산의 실례에는 α-메틸아미노산 (가령, α-메틸알라닌), D-아미노산, 히스티딘-유사 아미노산 (가령, 2-아미노-히스티딘, β-히드록시-히스티딘, 호모히스티딘), 측쇄 내에 추가의 메틸렌을 갖는 아미노산 ("호모" 아미노산), 그리고 측쇄 내에 카르복실산 기능기가 술폰산 기로 대체되는 아미노산 (가령, 시스테인산)이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 본 발명의 단백질 내로 합성 비-고유한 아미노산, 치환된 아미노산, 또는 하나 또는 그 이상의 D-아미노산을 비롯한 비-자연 아미노산의 함입은 다수의 상이한 방식으로 유리할 수 있다. D-아미노산-내포 펩티드 등은 L-아미노산-내포 대응물과 비교하여 시험관내에서 또는 생체내에서 증가된 안정성을 보인다. 따라서 D-아미노산을 함입하는 펩티드 등의 작제는 더욱 큰 세포내 안정성이 요망되거나 또는 요구될 때, 특히 유용할 수 있다. 더욱 구체적으로, D-펩티드 등은 내인성 펩티드분해효소와 단백분해효소에 저항하고, 따라서 분자의 향상된 생체이용률, 그리고 생체내에서 연장된 수명을 이런 성질이 바람직할 때 제공한다. 부가적으로, D-펩티드 등은 T 보조 세포에 주요 조직적합성 복합체 클래스 II-국한된 제시를 위해 효율적으로 처리될 수 없고, 따라서 전체 생물체에서 체액성 면역 반응을 유도할 가능성이 더욱 낮다.

아미노산은 본원에서, 그들의 통상적으로 알려진 3 문자 기호에 의해 또는 IUPAC-IUB Biochemical Nomenclature Commission에 의해 권장되는 1-문자 기호에 의해 지칭될 수 있다. 뉴클레오티드는 유사하게, 그들의 통상적으로 인정되는 1-문자 코드에 의해 지칭될 수 있다.

"보존성으로 변형된 변이체"는 아미노산과 핵산 서열 둘 모두에 적용된다. 특정 핵산 서열과 관련하여, "보존성으로 변형된 변이체"는 동일한 또는 본질적으로 동일한 아미노산 서열을 인코딩하는 핵산, 또는 핵산이 아미노산 서열을 인코딩하지 않는 경우에, 본질적으로 동일한 서열을 지칭한다. 유전자 코드의 축퇴성으로 인해, 다수의 기능적으로 동일한 핵산이 임의의 소정의 단백질을 인코딩한다. 가령, 코돈 GCA, GCC, GCG와 GCU는 모두 아미노산 알라닌을 인코딩한다. 따라서 알라닌이 코돈에 의해 특정되는 모든 위치에서, 상기 코돈은 인코딩된 폴리펩티드를 변화시키지 않으면서 설명된 임의의 상응하는 코돈으로 변경될 수 있다. 이런 핵산 변이는 "침묵 변이"인데, 이것은 보존성으로 변형된 변이의 한 종류이다. 폴리펩티드를 인코딩하는 본원에서 모든 핵산 서열은 또한, 핵산의 모든 가능한 침묵 변이를 설명한다. 당업자는 핵산 내에 각 코돈 (통상적으로, 메티오닌에 대한 유일 코돈인 AUG, 그리고 통상적으로, 트립토판에 대한 유일 코돈인 TGG 제외)이 기능적으로 동일한 분자를 산출하기 위해 변형될 수 있다는 것을 인지할 것이다. 따라서 폴리펩티드를 인코딩하는 핵산의 각 침묵 변이는 각 설명된 서열에서 잠재한다.

아미노산 서열에 관하여, 당업자는 인코딩된 서열 내에 단일 아미노산 또는 적은 비율의 아미노산을 변경, 부가 또는 결실하는 핵산, 펩티드, 폴리펩티드, 또는 단백질 서열에 개별 치환, 결실 또는 부가가 이런 변경이 아미노산의 결실, 아미노산의 부가, 또는 화학적으로 유사한 아미노산으로 아미노산의 치환을 유발하는 경우에, "보존성으로 변형된 변이체"라는 것을 인지할 것이다. 기능적으로 유사한 아미노산을 제공하는 보존성 치환 표는 당업자에게 알려져 있다. 이런 보존성으로 변형된 변이체는 본 발명의 다형성 변이체, 종간 동족체, 그리고 대립유전자에 더해지고 이들을 배제하지 않는다.

기능적으로 유사한 아미노산을 제공하는 보존성 치환 표는 당업자에게 알려져 있다. 하기 8개 군은 각각, 서로에 대해 보존성 치환인 아미노산을 내포한다:

1) 알라닌 (A), 글리신 (G);

2) 아스파르트산 (D), 글루타민산 (E);

3) 아스파라긴 (N), 글루타민 (Q);

4) 아르기닌 (R), 리신 (K);

5) 이소류신 (I), 류신 (L), 메티오닌 (M), 발린 (V);

6) 페닐알라닌 (F), 티로신 (Y), 트립토판 (W);

7) 세린 (S), 트레오닌 (T); 그리고 8) 시스테인 (C), 메티오닌 (M)

(예로서, Creighton, Proteins: Structures and Molecular Properties (W H Freeman & Co.; 2nd edition (December 1993) 참조).

2개 또는 그 이상의 핵산 또는 폴리펩티드 서열의 문맥에서 용어 "동일한" 또는 퍼센트 "동일성"은 동일한 2개 또는 그 이상의 서열 또는 하위서열을 지칭한다. 서열은 하기 서열 비교 알고리즘 (또는 당업자에게 가용한 기타 알고리즘) 중에서 한 가지를 이용한 계량에서 또는 수동 정렬과 육안 검사에 의해 비교 윈도우 또는 지정된 영역 위에서 최대 상응성을 위해 비교되고 정렬될 때, 그들이 동일한 아미노산 잔기 또는 뉴클레오티드의 백분율 (즉, 특정된 영역 위에서 약 50% 동일성, 약 55% 동일성, 60% 동일성, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 또는 약 95% 동일성)을 가지면 "실질적으로 동일하다". 이러한 정의는 또한, 검사 서열의 보체를 지칭한다. 동일성은 길이에서 최소한 약 50개 아미노산 또는 뉴클레오티드인 영역 위에서, 또는 길이에서 75-100개 아미노산 또는 뉴클레오티드인 영역 위에서, 또는 특정되지 않는 경우에, 폴리뉴클레오티드 또는 폴리펩티드의 전체 서열에 걸쳐 존재할 수 있다. 인간 이외의 종으로부터 동족체를 비롯하여, 본 발명의 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드는 라이브러리를 엄격한 혼성화 조건 하에, 본 발명의 폴리뉴클레오티드 서열 또는 이의 단편을 갖는 표지화된 프로브로 스크리닝하고, 그리고 상기 폴리뉴클레오티드 서열을 내포하는 전장 cDNA와 게놈 클론을 단리하는 단계를 포함하는 공정에 의해 획득될 수 있다. 이런 혼성화 기술은 당업자에게 잘 알려져 있다.

폴리펩티드의 유도체, 또는 변이체는 유도체 또는 변이체의 아미노산 서열이 본래 펩티드로부터 100개 아미노산 서열과 최소한 50% 동일성을 가지면, "상동성"을 공유하거나 또는 본래 펩티드와 "상동한" 것으로 일컬어진다. 일정한 구체예에서, 유도체 또는 변이체는 펩티드, 또는 유도체와 동일한 숫자의 아미노산 잔기를 갖는 상기 펩티드의 단편과 최소한 75% 동일하다. 일정한 구체예에서, 유도체 또는 변이체는 펩티드, 또는 유도체와 동일한 숫자의 아미노산 잔기를 갖는 상기 펩티드의 단편과 최소한 85% 동일하다. 일정한 구체예에서, 유도체의 아미노산 서열은 펩티드, 또는 유도체와 동일한 숫자의 아미노산 잔기를 갖는 상기 펩티드의 단편과 최소한 90% 동일하다. 일부 구체예에서, 유도체의 아미노산 서열은 펩티드, 또는 유도체와 동일한 숫자의 아미노산 잔기를 갖는 상기 펩티드의 단편과 최소한 95% 동일하다. 일정한 구체예에서, 유도체 또는 변이체는 펩티드, 또는 유도체와 동일한 숫자의 아미노산 잔기를 갖는 상기 펩티드의 단편과 최소한 99% 동일하다.

용어 "이중특이적"은 2가지 상이한 결합 특이성을 갖는 임의의 작용제, 예를 들면, 이형다합체, 단량체, 단백질, 펩티드, 또는 단백질 또는 펩티드 복합체를 포함하는 것으로 의도된다. 가령, 일부 구체예에서, 분자는 (a) 세포 표면 표적 분자 및 (b) 작동체 세포의 표면 상에서 Fc 수용체에 결합하거나, 또는 이들과 상호작용할 수 있다. 본원에서 설명된 이형다합체의 일정한 구체예에서, 최소한 하나의 단량체는 상이한 결합 특이성을 갖는 2개의 화물 분자를 동일한 전달체 폴리펩티드에 부착함으로써 이중특이적으로 형성된다. 본원에서 설명된 이형다합체의 일정한 구체예에서, 이형다합체는 상이한 특이성을 갖는 최소한 2개의 화물 분자를 전달체 폴리펩티드에 부착함으로써 그 자체가 이중특이적으로 형성된다.

용어 "다중특이적" 또는 "이형특이적"은 2가지 이상의 상이한 결합 특이성을 갖는 임의의 작용제, 예를 들면, 단백질, 펩티드, 또는 단백질 또는 펩티드 복합체를 포함하는 것으로 의도된다. 가령, 분자는 (a) 세포 표면 표적 분자, 예를 들면, 제한 없이 세포 표면 항원, (b) 작동체 세포의 표면 상에서 Fc 수용체, 그리고 임의선택적으로 (c) 최소한 하나의 다른 성분에 결합하거나, 또는 이들과 상호작용할 수 있다. 따라서 본원에서 설명된 이형다합체의 구체예는 이중특이적, 삼중특이적, 사중특이적, 그리고 기타 다중특이적 분자를 포함하지만 이들에 국한되지 않는다. 일정한 구체예에서, 이들 분자는 작동체 세포 상에서 세포 표면 항원, 예를 들면, CD30, 그리고 기타 표적, 예를 들면, Fc 수용체에 지향된다.

본원에서 이용된 바와 같이, "단리된" 이형다합체는 자연 세포 배양 환경의 성분으로부터 식별되고 분리된 및/또는 회수된 이형다합체를 의미한다. 이의 자연 환경의 오염 성분은 이형다합체에 대한 진단적 또는 치료적 이용을 간섭하는 물질이고, 여기에는 효소, 호르몬, 그리고 기타 단백질성 또는 비-단백질성 용질이 포함될 수 있다.

관용구 "선별적으로 (또는 특이적으로) 혼성화하는"은 서열이 복합 혼합물 (전체 세포 또는 라이브러리 DNA 또는 RNA가 포함되지만 이들에 국한되지 않음) 내에 존재할 때, 엄격한 혼성화 조건 하에 단지 특정 뉴클레오티드 서열에 분자의 결합, 이중나선화, 또는 혼성화를 지칭한다.

관용구 "엄격한 혼성화 조건"은 당분야에 공지된 바와 같은 낮은 이온 강도와 높은 온도의 조건 하에 DNA, RNA, 또는 기타 핵산, 또는 이들의 조합의 서열의 혼성화를 지칭한다. 전형적으로, 엄격한 조건 하에 프로브는 핵산의 복합 혼합물 (전체 세포 또는 라이브러리 DNA 또는 RNA가 포함되지만 이들에 국한되지 않음) 내에 표적 하위서열에 혼성화하지만 복합 혼합물 내에 다른 서열에 혼성화하지 않는다. 엄격한 조건은 서열-의존성이고 서로 다른 상황에서 상이할 것이다. 더욱 긴 서열은 더욱 높은 온도에서 특이적으로 혼성화한다. 핵산의 혼성화에 대한 해박한 가이드는 Tijssen, Laboratory Techniques in Biochemistry and Molecular Biology--Hybridization with Nucleic Probes, "Overview of principles of hybridization and the strategy of nucleic acid assays" (1993)에서 발견된다.

본원에서 이용된 바와 같이, "항체" 또는 "면역글로불린"은 면역글로불린 유전자 또는 면역글로불린 유전자들에 의해 실질적으로 인코딩된 폴리펩티드, 또는 이의 단편을 지칭하고, 이것은 피분석물 (항원)에 특이적으로 결합하고 이를 인식한다. 인식된 면역글로불린 유전자는 카파, 람다, 알파, 감마, 델타, 엡실론과 뮤 불변 영역 유전자뿐만 아니라 무수한 면역글로불린 가변 영역 유전자를 포함한다. 경쇄는 카파 또는 람다로 분류된다. 중쇄는 감마, 뮤, 알파, 델타, 또는 엡실론으로 분류되고, 이들은 차례로, 면역글로불린 부류, IgG, IgM, IgA, IgD, 그리고 IgE를 각각 정의한다.

예시적인 면역글로불린 (항체) 구조적 단위는 2쌍의 폴리펩티드 사슬로 구성되고, 각 쌍은 1개의 "가벼운" 사슬 (약 25 kD) 및 1개의 "무거운" 사슬 (약 50-70 kD)을 갖는다. 각 사슬의 N-말단 도메인은 항원 인식을 일차적으로 담당하는 약 100 내지 110개 또는 그 이상 아미노산의 가변 영역을 정의한다. 용어 가변 경쇄 (VL)와 가변 중쇄 (VH)는 각각, 이들 경쇄와 중쇄 도메인을 지칭한다. IgG1 중쇄는 N 말단에서부터 C 말단으로 각각, VH, CH1, CH2와 CH3 도메인을 포함한다. 경쇄는 N 말단에서부터 C 말단으로 VL과 CL 도메인을 포함한다. IgG1 중쇄는 CH1과 CH2 도메인 사이에 힌지를 포함한다. 일정한 구체예에서, 면역글로불린 구조체는 치료적 폴리펩티드에 연결된, IgG, IgM, IgA, IgD, 또는 IgE로부터 최소한 하나의 면역글로불린 도메인을 포함한다. 일부 구체예에서, 본원에서 제시된 면역글로불린 구조체 내에 포함된 면역글로불린 도메인은 면역글로불린 기초된 구조체, 예를 들면, 디아바디, 또는 나노바디로부터 유래된다. 일정한 구체예에서, 본원에서 설명된 면역글로불린 구조체는 중쇄 항체, 예를 들면, 낙타 항체로부터 최소한 하나의 면역글로불린 도메인을 포함한다. 일정한 구체예에서, 본원에서 제시된 면역글로불린 구조체는 포유류 항체, 예를 들면, 소 항체, 인간 항체, 낙타 항체, 생쥐 항체 또는 임의의 키메라 항체로부터 최소한 하나의 면역글로불린 도메인을 포함한다.

본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "항원 결정인자"는 "항원" 및 "에피토프"와 동의어이고, 그리고 항원 결합 모이어티가 결합하여, 항원 결합 모이어티-항원 복합체를 형성하는 폴리펩티드 거대분자 상에서 부위 (가령, 아미노산의 인접한 스트레치 또는 비-인접한 아미노산의 상이한 영역으로 구성된 입체형태적 배열)를 지칭한다. 유용한 항원 결정인자는 예로서, 종양 세포의 표면 상에서, 바이러스-감염된 세포의 표면 상에서, 다른 병든 세포의 표면 상에서, 면역 세포의 표면 상에서, 혈액 혈청 내에 자유롭게, 및/또는 세포외 기질 (ECM) 내에서 발견될 수 있다. 본원에서 항원으로 지칭되는 단백질 (가령, MCSP, FAP, CEA, EGFR, CD33, CD3)은 달리 지시되지 않으면, 포유동물, 예를 들면, 영장류 (가령, 인간) 및 설치류 (가령, 생쥐와 쥐)를 비롯한 임의의 척추동물 공급원으로부터 단백질의 임의의 고유한 형태일 수 있다. 특정 구체예에서, 항원은 인간 단백질이다. 본원에서 특이적 단백질이 참조되는 경우에, 상기 용어는 "전장", 처리되지 않은 단백질뿐만 아니라 세포 내에서 가공으로부터 발생하는 단백질의 임의의 형태를 포괄한다. 상기 용어는 또한, 단백질의 자연 발생 변이체, 예를 들면, 스플라이스 변이체 또는 대립형질 변이체를 포괄한다. 항원으로서 유용한 예시적인 인간 단백질에는 하기가 포함되지만 이들에 국한되지 않는다: 콘드로이틴 황산 프로테오글리칸 4로 알려져 있는 흑색종-연관된 콘드로이틴 황산 프로테오글리칸 (MCSP) (UniProt 번호 Q6UVK1 (버전 70), NCBI RefSeq 번호 NP 001888.2); Seprase로 알려져 있는 섬유아세포 활성화 단백질 (FAP) (Uni Prot 번호 Q12884, Q86Z29, Q99998, NCBI 수탁 번호 NP 004451); 암배아 항원-관련된 세포 유착 분자 5로 알려져 있는 암배아 항원 (CEA) (UniProt 번호 P06731 (버전 119), NCBI RefSeq 번호 NP 004354.2); gp67 또는 Siglec-3으로 알려져 있는 CD33 (UniProt 번호 P20138, NCBI 수탁 번호 NP 001076087, NP 001171079); ErbB-1 또는 Herl로 알려져 있는 표피 성장 인자 수용체 (EGFR) (UniProt 번호 P0053, NCBI 수탁 번호 NP 958439, NP 958440), 그리고 CD3, 특히 CD3의 엡실론 아단위 (참조: 인간 서열의 경우에, UniProt 번호 P07766 (버전 130), NCBI RefSeq 번호 NP 000724.1, 서열 번호: 265; 또는 시노몰구스 [Macaca fascicularis] 서열의 경우에, UniProt 번호 Q95LI5 (버전 49), NCBI GenBank 번호 BAB71849.1, 서열 번호: 266). 일정한 구체예에서, 본 발명의 T 세포 활성화 이중특이적 항원 결합 분자는 활성화 T 세포 항원 또는 상이한 종으로부터 활성화 T 세포 항원 또는 표적 항원 사이에 보존된 표적 세포 항원의 에피토프에 결합한다.

"특이적 결합" 또는 "선별적 결합"은 결합이 항원에 대해 선별적이고 원치 않는 또는 비-특이적 상호작용으로부터 구별될 수 있다는 것을 의미한다. 특이적인 항원 결정인자에 결합하는 항원 결합 모이어티의 능력은 효소-연결된 면역흡착 검정 (ELISA) 또는 당업자에게 익숙한 기타 기술, 예를 들면, 표면 플라스몬 공명 (SPR) 기술 (BIAcore 기구에서 분석됨) (Liljeblad et al, Glyco J 17, 323-329 (2000)), 그리고 전통적인 결합 검정 (Heeley, Endocr Res 28, 217-229 (2002))을 통해 계량될 수 있다. 한 구체예에서, 관련 없는 단백질에 항원 결합 모이어티의 결합의 정도는 예로서, SPR에 의해 계량될 때, 항원에 항원 결합 모이어티의 결합의 약 10%보다 작다. 일정한 구체예에서, 항원에 결합하는 항원 결합 모이어티, 또는 상기 항원 결합 모이어티를 포함하는 항원 결합 분자는 < 1 μΜ, < 100 nM, < 10 nM, < 1 nM, < 0.1 nM, < 0.01 nM, 또는 < 0.001 nM (가령, 10^~8 M 또는 그 이하, 예를 들면, 10^~8 M 내지 10^"13 M, 예를 들면, 10^"9 M 내지 10^"13 M)의 해리 상수 (K_D)를 갖는다.

"친화성"은 분자 (가령, 수용체)의 단일 결합 부위와 이의 결합 상대 (가령, 리간드) 사이에 비-공유 상호작용의 총합의 강도를 지칭한다. 달리 지시되지 않으면, 본원에서 이용된 바와 같이, "결합 친화성"은 결합 쌍의 구성원 (가령, 항원 결합 모이어티와 항원, 또는 수용체와 이의 리간드) 사이에 1:1 상호작용을 반영하는 고유 결합 친화성을 지칭한다. 상대 Y에 대한 분자 X의 친화성은 일반적으로, 해리와 결합 속도 상수 (각각, k_0ff와 k_on)의 비율인 해리 상수 (K_D)에 의해 표시될 수 있다. 따라서 동등한 친화성은 이들 속도 상수의 비율이 동일하기만 하면, 상이한 속도 상수를 포함할 수도 있다. 친화성은 본원에서 설명된 것들을 비롯하여, 당분야에 공지된 널리 확립된 방법에 의해 계량될 수 있다. 친화성을 계량하기 위한 특정 방법은 표면 플라스몬 공명 (SPR)이다.

"감소된 결합", 예를 들면, Fc 수용체에 감소된 결합은 예로서, SPR에 의해 계량될 때, 개별 상호작용에 대한 친화성에서 감소를 지칭한다. 명료함을 위해, 상기 용어는 또한, 제로 (또는 분석 방법의 검출 한계 미만), 다시 말하면, 상호작용의 완전한 소멸까지 친화성의 감소를 포함한다. 반대로, "증가된 결합"은 개별 상호작용에 대한 결합 친화성에서 증가를 지칭한다.

본원에서 이용된 바와 같이, "활성화 T 세포 항원"은 T 림프구, 특히 세포독성 T 림프구의 표면 상에서 발현된 항원 결정인자를 지칭하고, 이것은 항원 결합 분자와의 상호작용 시에 T 세포 활성화를 유도할 수 있다. 구체적으로, 항원 결합 분자와 활성화 T 세포 항원의 상호작용은 T 세포 수용체 복합체의 신호전달 캐스케이드를 촉발함으로써 T 세포 활성화를 유도할 수 있다. 특정 구체예에서, 활성화 T 세포 항원은 CD3이다.

본원에서 이용된 바와 같이, "T 세포 활성화"는 활성화 마커의 증식, 분화, 사이토킨 분비, 세포독성 작동체 분자 방출, 세포독성 활성, 그리고 발현에서 선택되는, T 림프구, 특히 세포독성 T 림프구의 한 가지 또는 그 이상의 세포 반응을 지칭한다. 본 발명의 T 세포 활성화 이중특이적 항원 결합 분자는 T 세포 활성화를 유도할 수 있다. T 세포 활성화를 계량하는 적절한 검정법은 본원에서 설명된 분야에서 공지된다.

본원에서 이용된 바와 같이, "표적 세포 항원"은 종양, 예를 들면, 암 세포 또는 종양 간질의 세포에서 표적 세포, 예를 들면, B 세포의 표면 상에 제시된 항원 결정인자를 지칭한다. 본원에서 이용된 바와 같이, 항원 결합 모이어티 등에 대하여 용어 "첫 번째"와 "두 번째"는 한 가지 이상의 각 유형의 모이어티가 존재할 때, 식별의 편의를 위해 이용된다. 이들 용어의 이용은 명시되지 않으면, T 세포 활성화 이중특이적 항원 결합 분자의 특정한 순서 또는 방향을 부여하는 것으로 의도되지 않는다.

"Fab 분자"는 면역글로불린의 중쇄의 VH와 CH1 도메인 ("Fab 중쇄") 및 경쇄의 VL과 CL 도메인 ("Fab 경쇄")으로 구성되는 단백질을 지칭한다.

"융합된"은 이들 성분 (가령, Fab 분자 및 Fc 도메인 아단위)이 직접적으로 또는 하나 또는 그 이상의 펩티드 링커를 거쳐, 펩티드 결합에 의해 연결된다는 것을 의미한다.

본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "단일 사슬"은 펩티드 결합에 의해 선형으로 연결된 아미노산 단량체를 포함하는 분자를 지칭한다. 일정한 구체예에서, 항원 결합 모이어티 중에서 하나는 단일 사슬 Fab 분자, 다시 말하면, Fab 경쇄와 Fab 중쇄가 펩티드 링커에 의해 연결되어 단일 펩티드 사슬을 형성하는 Fab 분자이다. 이와 같은 특정 구체예에서, Fab 경쇄의 C-말단은 단일 사슬 Fab 분자 내에서 Fab 중쇄의 N-말단에 연결된다. 일정한 다른 구체예에서, 항원 결합 모이어티 중에서 하나는 단일 사슬 Fv 분자이다.

"교차혼합 (crossover)" Fab 분자 (일명, "Crossfab")는 Fab 중쇄와 경쇄의 가변 영역 또는 불변 영역이 교환된 Fab 분자를 의미한다, 다시 말하면, 교차혼합 Fab 분자는 경쇄 가변 영역과 중쇄 불변 영역으로 구성된 펩티드 사슬, 그리고 중쇄 가변 영역과 경쇄 불변 영역으로 구성된 펩티드 사슬을 포함한다. 명료함을 위해, Fab 경쇄와 Fab 중쇄의 가변 영역이 교환된 교차혼합 Fab 분자에서, 중쇄 불변 영역을 포함하는 펩티드 사슬은 본원에서 교차혼합 Fab 분자의 "중쇄"로 지칭된다. 반대로, Fab 경쇄와 Fab 중쇄의 불변 영역이 교환된 교차혼합 Fab 분자에서, 중쇄 가변 영역을 포함하는 펩티드 사슬은 본원에서 교차혼합 Fab 분자의 "중쇄"로 지칭된다.

"프레임워크" 또는 "FR"은 초가변 영역 (HVR) 잔기 이외의 가변 도메인 잔기를 지칭한다. 가변 도메인의 FR은 일반적으로 4가지 FR 도메인으로 구성된다: FR1, FR2, FR3, 그리고 FR4. 따라서 HVR과 FR 서열은 일반적으로 VH (또는 VL)에서 하기 순서로 출현한다: FR1-H1(L1)-FR2-H2(L2)-FR3-H3(L3)-FR4.

항체 또는 면역글로불린의 "부류"는 중쇄에 의해 소유된 불변 도메인 또는 불변 영역의 유형을 지칭한다. 항체의 5가지 주요 부류: IgA, IgD, IgE, IgG, 그리고 IgM이 있고, 그리고 이들 중에서 몇몇은 하위부류 (아이소타입), 예를 들면, IgGi, IgG₂, IgG₃, IgG₄, IgAi, 그리고 IgA₂로 더욱 세분될 수 있다. 상이한 부류의 면역글로불린에 상응하는 중쇄 불변 도메인은 각각, α, δ, ε, γ, 그리고 μ로 불린다.

본원에서 용어 "Fc 도메인" 또는 "Fc 영역"은 불변 영역의 최소한 일부분을 내포하는 면역글로불린 중쇄의 C-말단 영역을 정의하는데 이용된다. 상기 용어는 고유한 서열 Fc 영역 및 변이체 Fc 영역을 포함한다. 비록 IgG 중쇄의 Fc 영역의 경계가 약간 변할지도 모르지만, 인간 IgG 중쇄 Fc 영역은 통상적으로 Cys226, 또는 Pro230에서부터 중쇄의 카르복실-말단까지 걸쳐있는 것으로 정의된다. 하지만, Fc 영역의 C-말단 리신 (Lys447)은 존재하거나 또는 존재하지 않을 수 있다. 본원에서 달리 특정되지 않으면, Fc 영역 또는 불변 영역 내에 아미노산 잔기의 넘버링은 Kabat et al, Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD, 1991에서 설명된 바와 같이, EU 인덱스로 불리는 EU 넘버링 시스템에 따른다. 본원에서 이용된 바와 같이, Fc 도메인의 "아단위"는 이합체성 Fc 도메인을 형성하는 2개의 폴리펩티드, 다시 말하면, 안정된 자가-결합을 할 수 있는, 면역글로불린 중쇄의 C-말단 불변 영역을 포함하는 폴리펩티드 중에서 한쪽을 지칭한다. 가령, IgG Fc 도메인의 아단위는 IgG CH2와 IgG CH3 불변 도메인을 포함한다.

"Fc 도메인의 첫 번째와 두 번째 아단위의 결합을 증진하는 변형"은 Fc 도메인 아단위를 포함하는 폴리펩티드가 동일한 폴리펩티드와 결합하여 동종이합체를 형성하는 것을 감소시키거나 예방하는 펩티드 중추의 조작 또는 Fc 도메인 아단위의 번역후 변형이다. 본원에서 이용된 바와 같이, 결합을 증진하는 변형은 특히, 결합하도록 요망되는 2개의 Fc 도메인 아단위 (즉, Fc 도메인의 첫 번째와 두 번째 아단위) 각각에 만들어진 별개의 변형을 포함하고, 여기서 2개 Fc 도메인 아단위의 결합 및 이형이합체의 형성이 증진된다. 가령, 일정한 구체예에서, 결합을 증진하는 변형은 결합을 우호적으로 만들기 위해, Fc 도메인 아단위의 한쪽 또는 양쪽의 구조 또는 전하를 변화시킨다.

용어 "작동체 기능"은 항체의 Fc 영역에 기인한 생물학적 활성을 지칭하고, 이들은 항체 아이소타입에 따라 변한다. 항체 작동체 기능의 실례에는 하기가 포함된다: Clq 결합과 보체 의존성 세포독성 (CDC), Fc 수용체 결합, 항체-의존성 세포-매개된 세포독성 (ADCC), 항체-의존성 세포 식균작용 (AD CP), 사이토킨 분비, 항원 제시 세포에 의한 면역 복합체-매개된 항원 흡수, 세포 표면 수용체 (가령, B 세포 수용체)의 하향 조절, 그리고 B 세포 활성화.

본원에서 이용된 바와 같이, "알부민"은 알부민 단백질 또는 아미노산 서열, 또는 알부민의 한 가지 또는 그 이상의 기능적 활성 (가령, 생물학적 활성)을 갖는 알부민 분절 또는 변이체를 총칭한다. 특히, "알부민"은 인간 알부민 또는 이의 분절 (예로서, EP 201 239, EP 322 094, WO 97/24445, WO95/23857 참조), 특히 인간 알부민의 성숙 형태, 또는 다른 척추동물로부터 알부민, 또는 이의 분절, 또는 이들 분자 또는 이들의 단편의 유사체 또는 변이체를 지칭한다. 일정한 구체예에서, 알부민은 알부민의 절두된 이형을 지칭한다.

용어 "유사-알부민"은 전체 알부민과 유사한 구조 및/또는 기능을 갖는 이형다합체 분자를 지칭하고, 그리고 여기서 상기 이형다합체 분자는 전체 알부민의 서열에 기초하여 설계된 2개 또는 그 이상의 단량체성 폴리펩티드의 조립에 의해 형성된다. 일정한 구체예에서, 단량체성 폴리펩티드는 이형다합체성 쌍으로서 우선적으로 결합하여 유사-단백질을 형성하는 "분절"이다. 일부 구체예에서, 유사-알부민은 전체 알부민의 활성의 90%를 갖는다. 일부 구체예에서, 유사-알부민은 전체 알부민의 활성의 75%를 갖는다. 한 구체예에서, 유사-알부민은 전체 알부민의 활성의 50%를 갖는다. 일부 구체예에서, 유사-알부민은 전체 알부민의 활성의 50-75%를 갖는다. 한 구체예에서, 유사-알부민은 전체 알부민의 활성의 80%를 갖는다. 일부 구체예에서, 유사-알부민은 분자 모델링에 의해 측정될 때, 전체 알부민의 구조의 90%를 갖는다. 일부 구체예에서, 유사-알부민은 분자 모델링에 의해 측정될 때, 전체 알부민의 구조의 80%를 갖는다. 일부 구체예에서, 유사-알부민은 분자 모델링에 의해 측정될 때, 전체 알부민의 구조의 70%를 갖는다. 일부 구체예에서, 유사-알부민은 분자 모델링에 의해 측정될 때, 전체 알부민의 구조의 50%를 갖는다. 일부 구체예에서, 유사-알부민은 분자 모델링에 의해 측정될 때, 전체 알부민의 구조의 50%-75%를 갖는다.

용어, 인간 혈청 알부민 (HSA)과 인간 알부민 (HA)은 본원에서 교체 가능하게 이용된다. 용어, "알부민과 혈청 알부민"은 더욱 넓고, 그리고 인간 혈청 알부민 (및 이의 단편과 변이체)뿐만 아니라 다른 종으로부터 알부민 (및 이의 단편과 변이체)을 포괄한다.

일정한 구체예에서, 본원에서 설명된 각 알부민-기초된 구조체는 정상적인 HA의 변이체에 기초된다. 용어 "변이체"는 보존성 또는 비-보존성의 삽입, 결실과 치환을 포함하고, 여기서 이런 변화는 알부민의 온코틱, 유용한 리간드-결합과 비-면역원성 성질, 또는 치료적 단백질의 치료적 활성을 공여하는 활성 부위, 또는 활성 도메인 중에서 하나 또는 그 이상을 실질적으로 변화시키지 않는다.

일정한 구체예에서, 본원에서 설명된 단리된 이형다합체성 구조체는 인간 알부민의 자연 발생 다형성 변이체 및 인간 알부민의 단편, 예를 들면, EP 322 094에서 개시된 단편 (즉, HA (Pn), 여기서 n은 369 내지 419)을 포함한다.

일정한 구체예에서, 알부민은 임의의 척추동물, 특히 인간, 소, 양, 쥐, 생쥐, 토끼, 말, 개 또는 돼지가 포함되지만 이들에 국한되지 않는 임의의 포유동물로부터 유래된다. 일정한 구체예에서, 알부민은 암탉과 연어가 포함되지만 이들에 국한되지 않는 비-포유류 알부민으로부터 유래된다.

인간 알부민의 서열은 서열 번호: 1에서 제시된 바와 같다:

MKWVTFISLLFLFSSAYSRGVFRRDAHKSEVAHRFKDLGEENFKALVLIAFAQYLQQCPFEDHVKLVNEVTEFAKTCVADESAENCDKSLHTLFGDKLCTVATLRETYGEMADCCAKQEPERNECFLQHKDDNPNLPRLVRPEVDVMCTAFHDNEETFLKKYLYEIARRHPYFYAPELLFFAKRYKAAFTECCQAADKAACLLPKLDELRDEGKASSAKQRLKCASLQKFGERAFKAWAVARLSQRFPKAEFAEVSKLVTDLTKVHTECCHGDLLECADDRADLAKYICENQDSISSKLKECCEKPLLEKSHCIAEVENDEMPADLPSLAADFVESKDVCKNYAEAKDVFLGMFLYEYARRHPDYSVVLLLRLAKTYETTLEKCCAAADPHECYAKVFDEFKPLVEEPQNLIKQNCELFEQLGEYKFQNALLVRYTKKVPQVSTPTLVEVSRNLGKVGSKCCKHPEAKRMPCAEDYLSVVLNQLCVLHEKTPVSDRVTKCCTESLVNRRPCFSALEVDETYVPKEFNAETFTFHADICTLSEKERQIKKQTALVELVKHKPKATKEQLKAVMDDFAAFVEKCCKADDKETCFAEEGKKLVAASQAALGL

"알로알부민"은 알부민의 유전적 변이체이다. 일정한 구체예에서, 알로알부민은 인간 알로알부민 (HAA)이다. 전기영동 이동도 (electrophoretic mobility)에서 알부민과 상이한 알로알부민은 임상 전기영동의 경과에서 집단 유전학 측량을 통해, 또는 혈액 공여자 측량에서 확인되었다. 돌연변이와 이동의 마커로서, 알로알부민은 유전학자, 생화학자, 그리고 인류학자의 관심을 받고 있지만, 이들 알로알부민 중에서 대부분은 질환과 관련이 없다 (Minchioti et al. Human Mutations 29(8), 1007-1016(2008)).

서열 번호: 1의 HA와 비교하여 다양한 알로알부민에 의해 포함되는 치환의 목록. 열안정성, 반감기 정보 및 기타 HAA는 본원에 참조로서 편입된 Krogh-hansen et al. Biochim Biophys Acta 1747, 81-88(2005); 그리고 WO2011051489에서 제공된다.

돌연변이	열안정성 (C) (양성=안정화, 음성=불안정화)	반감기에 대한 효과 (변화 %)
H3Y	해당 사항 없음	해당 사항 없음
H3Q	해당 사항 없음	해당 사항 없음
Q32중지	해당 사항 없음	해당 사항 없음
E60K	해당 사항 없음	해당 사항 없음
D63N	6.07	해당 사항 없음
L66P	해당 사항 없음	해당 사항 없음
E82K	2.03	해당 사항 없음
R114G	해당 사항 없음	해당 사항 없음
R114중지	해당 사항 없음	해당 사항 없음
E119K	해당 사항 없음	해당 사항 없음
V122E	0.57	해당 사항 없음
H128R	해당 사항 없음	해당 사항 없음
Y140C	해당 사항 없음	해당 사항 없음
A175중지	해당 사항 없음	해당 사항 없음
C177F	-1.59	해당 사항 없음
R218H	해당 사항 없음	해당 사항 없음
R218P	해당 사항 없음	해당 사항 없음
K225Q*	-4.86	해당 사항 없음
K240E	해당 사항 없음	해당 사항 없음
E244중지	해당 사항 없음	해당 사항 없음
Q268R	해당 사항 없음	해당 사항 없음
D269G	3.67	해당 사항 없음
K276N	4.87	해당 사항 없음
K313N	-7.16	해당 사항 없음
D314G	-0.38	해당 사항 없음
D314V	해당 사항 없음	해당 사항 없음
N318K	해당 사항 없음	해당 사항 없음
A320T, & -1R	해당 사항 없음	6.16
E321K	1.42	해당 사항 없음
E333K	-2.56	해당 사항 없음
E354K	해당 사항 없음	해당 사항 없음
E358K	해당 사항 없음	해당 사항 없음
K359K	-6.56	해당 사항 없음
D365H	0.89	해당 사항 없음
D365V	해당 사항 없음	해당 사항 없음
E368G	해당 사항 없음	해당 사항 없음
K372E	해당 사항 없음	해당 사항 없음
D375N	해당 사항 없음	해당 사항 없음
D375H	-0.09	해당 사항 없음
E376K	해당 사항 없음	해당 사항 없음
E376Q	해당 사항 없음	해당 사항 없음
E382K	해당 사항 없음	해당 사항 없음
Q385중지	해당 사항 없음	해당 사항 없음
Y401중지	해당 사항 없음	해당 사항 없음
R410C	해당 사항 없음	해당 사항 없음
E479K	해당 사항 없음	해당 사항 없음
D494N	해당 사항 없음	0.84
E501K	0.13	해당 사항 없음
E505K	1.87	해당 사항 없음
I513N	해당 사항 없음	해당 사항 없음
V533M	해당 사항 없음	해당 사항 없음
K536E	해당 사항 없음	해당 사항 없음
K541E	6.12	해당 사항 없음
D550G	해당 사항 없음	해당 사항 없음
D550A	해당 사항 없음	해당 사항 없음
K560E	0.70	해당 사항 없음
D563N	4.17	해당 사항 없음
E565K	해당 사항 없음	해당 사항 없음
E570K	-6.53	해당 사항 없음
K573E	2.08	2.7
K574N	해당 사항 없음	해당 사항 없음
L575삽입(TCCCKSSCLRLITSHLKASQPTMRIRERK)	-5.30	해당 사항 없음
567 이후에 프레임시프트; 582에서 중지	해당 사항 없음	-5.7 %
572 이후에 프레임시프트; 578에서 중지	해당 사항 없음	-8.9 %

용어 "분절화"는 이형다합체로서 우선적으로 결합하여 유사-단백질을 형성하는 단백질 서열의 "분절"을 발생시키는, 본래 단백질 서열의 정확한 내부 스플라이스를 지칭한다.

유사-고유한 구조:

고유한 단백질 또는 이의 구조에 관하여, 유사-고유한 단백질 및/또는 '유사-고유한 구조'는 고유한 단백질 유사한 기능적 특징과 구조적 특징을 나타낸다. 단백질은 자연적으로 역학 분자이고, 그리고 구조적 배열의 총체를 나타내는데, 고유한 구조는 이것, 예를 들면, X-선 결정학에 의해 획득된 것에 기인하는 것으로 여겨진다. 단백질의 기하학의 총체에서 관찰된 교대적 구조 배열은 서로에 대하여 또는 결정 내에서 관찰된 구조에 대하여 유사-고유한 구조인 것으로 간주될 수 있다. 상이한 전선에서, 상동한 단백질 서열 또는 공통의 구조적 패밀리에 속하는 단백질은 유사한 구조적 외형으로 접히는 경향이 있다. 이러한 패밀리에 속하는 구성원 단백질은 서로에 대하여 유사-고유한 구조를 달성하는 것으로 간주될 수 있다. 단백질 패밀리 내에 독특한 서열 중에서 일부 역시 유사한 기능적 속성을 나타낼 수 있고, 따라서 서로에 대하여 유사-고유한 단백질로 지칭될 수 있다. 각각 전달체 폴리펩티드 성분을 갖는 2개 또는 그 이상의 단백질 구조체를 포함하는 본원에서 설명된 이형다합체의 경우에, 전달체 폴리펩티드는 조립하여 유사-고유한 구조를 형성한다. 이러한 경우에, 고유한 참고 단백질은 전달체 폴리펩티드가 유래되는 단백질이고, 그리고 고유한 참고 구조는 전달체 폴리펩티드가 유래되는 단량체성 단백질의 구조이다. 2개 또는 그 이상의 상이한 폴리펩티드가 자기-조립하여 이형다합체성 구조를 형성하고, 그리고 그 자체가 단량체성 실체인 고유한 단백질과 유사한 기능적 특징을 나타내는 사례가 설명된다. 일정한 구체예에서, 자기-조립하여 고유한 알부민 유사 기능적 특징, 예를 들면, FcRn 결합과 구조적 특징을 나타내는 이형다합체를 형성하는, 알부민으로부터 유래된 전달체 폴리펩티드를 포함하는 이형다합체 구조체가 제시된다. 이들 이형다합체는 유사-고유한 것으로 지칭된다.

본원에서 설명된 바와 같이, "CD3 복합체"는 서로 및 T-세포 수용체와 비-공유적으로 결합된 성숙 T-림프구에서 최소한 5개 막-결합된 폴리펩티드의 복합체이다. CD3 복합체는 감마, 델타, 엡실론, 제타, 그리고 에타 사슬 (일명, 아단위)을 포함한다. 뮤린 항체 OKT3, SP34, UCHT1 또는 64.1에 의해 예시되는 바와 같은 비-인간 단클론 항체가 이들 사슬 중에서 일부에 대해 개발되었다 (예로서, June, et al., J. Immunol. 136:3945-3952 (1986); Yang, et al., J. Immunol. 137:1097-1100 (1986); 그리고 Hayward, et al., Immunol. 64:87-92 (1988) 참조). 일정한 CD 항원의 발현은 특정 계통으로 극히 제한된다. 림프조혈 세포 및 과거 수년 동안, 림프구양-특이적 항원에 대한 항체가 시험관내에서 또는 동물 모델에서 효과적인 치료제를 개발하는데 이용되었다 (5-13). 이점에 관해서, CD19는 매우 유용한 표적인 것으로 입증되었다. CD19는 프로 B 세포에서부터 성숙 B 세포까지 전체 B 계통에서 발현되고, 탈락되지 않고, 모든 림프종 세포에서 균일하게 발현되고, 그리고 줄기 세포로부터 부재한다.

본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "유효량"은 투여되는 다중특이적 이형다합체 구조체의 양을 지칭하는데, 이것은 치료되는 질환, 질병 또는 장애의 증상 중에서 한 가지 또는 그 이상을 어느 정도 경감할 것이다. 본원에서 설명된 다중특이적 이형다합체성 구조체를 내포하는 조성물은 예방적, 증강적, 및/또는 치료적 처치를 위해 투여될 수 있다.

본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "가공한다, 가공된, 가공"은 펩티드 중추의 임의의 조작 또는 자연 발생 또는 재조합 폴리펩티드 또는 이의 단편의 번역후 변형을 포함하는 것으로 간주된다. 가공은 아미노산 서열의 변형, 당화 패턴의 변형, 또는 개별 아미노산의 측쇄 기의 변형뿐만 아니라 이들 접근법의 조합을 포함한다. 가공된 단백질은 표준 분자 생물학 기술에 의해 발현되고 생산된다.

"단리된 핵산 분자 또는 폴리뉴클레오티드"는 고유한 환경으로부터 이전된 핵산 분자, DNA 또는 RNA인 것으로 의도된다. 가령, 벡터에 내포된 폴리펩티드를 인코딩하는 재조합 폴리뉴클레오티드는 단리된 것으로 간주된다. 단리된 폴리뉴클레오티드의 추가 실례에는 이종성 숙주 세포 내에 유지된 재조합 폴리뉴클레오티드 또는 용해 상태에서 정제된 (부분적으로 또는 실질적으로) 폴리뉴클레오티드가 포함된다. 단리된 폴리뉴클레오티드에는 폴리뉴클레오티드 분자를 통상적으로 내포하는 세포에 내포된 폴리뉴클레오티드 분자가 포함되지만, 상기 폴리뉴클레오티드 분자는 염색체외에 또는 자연 염색체 위치와 상이한 염색체 위치에 존재한다. 단리된 RNA 분자에는 생체내 또는 시험관내 RNA 전사체뿐만 아니라 양성과 음성 가닥 형태, 그리고 이중 가닥 형태가 포함된다. 본원에서 설명된 단리된 폴리뉴클레오티드 또는 핵산에는 합성에 의해 생산된 이런 분자가 더욱 포함된다. 이에 더하여, 폴리뉴클레오티드 또는 핵산은 일정한 구체예에서, 조절 요소, 예를 들면, 프로모터, 리보솜 결합 부위, 또는 전사 종결인자를 포함한다. 예로서, 본 발명의 참고 뉴클레오티드 서열에 최소한 95% "동일한" 뉴클레오티드 서열을 갖는 핵산 또는 폴리뉴클레오티드는 폴리뉴클레오티드 서열이 참고 뉴클레오티드 서열의 각 100개 뉴클레오티드마다 최대 5개까지의 점 돌연변이를 포함할 수 있다는 점을 제외하고, 폴리뉴클레오티드의 뉴클레오티드 서열이 참고 서열과 동일하다는 것을 의도한다. 다시 말하면, 참고 뉴클레오티드 서열에 최소한 95% 동일한 뉴클레오티드 서열을 갖는 폴리뉴클레오티드를 획득하기 위해, 참고 서열 내에 뉴클레오티드 중에서 최대 5%까지 결실되거나 또는 다른 뉴클레오티드로 치환되고, 또는 참고 서열 내에 전체 뉴클레오티드 중에서 최대 5%까지의 숫자의 뉴클레오티드가 참고 서열 내로 삽입될 수 있다. 참고 서열의 이들 변형은 참고 뉴클레오티드 서열의 5' 또는 3' 말단 위치에서, 또는 참고 서열에서 또는 참고 서열 내에 하나 또는 그 이상의 인접한 기에서 잔기 사이에 개별적으로 산재된, 이들 말단 위치 사이의 임의의 장소에서 발생할 수 있다. 실질적인 문제로서, 임의의 특정 폴리뉴클레오티드 서열이 본 발명의 뉴클레오티드 서열에 최소한 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 지는 공지된 컴퓨터 프로그램, 예를 들면, 폴리펩티드의 경우에 전술한 것들 (가령, ALIGN-2)을 이용하여 관례적으로 결정될 수 있다.

용어 "발현 카세트"는 표적 세포에서 특정 핵산의 전사를 허용하는 일련의 특정된 핵산 요소를 이용하여 재조합에 의해 또는 합성에 의해 산출된 폴리뉴클레오티드를 지칭한다. 재조합 발현 카세트는 플라스미드, 염색체, 미토콘드리아 DNA, 플라스티드 DNA, 바이러스, 또는 핵산 단편 내로 함입될 수 있다. 전형적으로, 발현 벡터의 재조합 발현 카세트 부분은 다른 서열 중에서, 전사되는 핵산 서열 및 프로모터를 포함한다. 일정한 구체예에서, 본 발명의 발현 카세트는 본 발명의 이중특이적 항원 결합 분자 또는 이들의 단편을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다.

용어 "벡터" 또는 "발현 벡터"는 "발현 구조체"와 동의어이고, 그리고 표적 세포 내에서 이에 의해 작동가능하게 결합된 특이적 유전자의 발현을 도입하고 주동하는데 이용되는 DNA 분자를 지칭한다. 상기 용어는 자가-복제 핵산 구조로서 벡터뿐만 아니라 이것이 도입되는 숙주 세포의 게놈 내로 함입된 벡터를 포함한다. 본 발명의 발현 벡터는 발현 카세트를 포함한다. 발현 벡터는 대량의 안정된 mRNA의 전사를 가능하게 한다. 일단 발현 벡터가 표적 세포 내부에 있게 되면, 유전자에 의해 인코딩된 리보핵산 분자 또는 단백질은 세포 전사 및/또는 번역 기구에 의해 생산된다. 한 구체예에서, 본 발명의 발현 벡터는 본 발명의 이중특이적 항원 결합 분자 또는 이들의 단편을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는 발현 카세트를 포함한다.

용어 "숙주 세포", "숙주 세포주"와 "숙주 세포 배양액"은 교체 가능하게 이용되고, 그리고 세포의 자손을 비롯하여, 외인성 핵산이 도입된 세포를 지칭한다. 숙주 세포에는 "형질전환체"와 "형질전환된 세포"가 포함되는데, 이들은 계대 (passage)의 횟수에 상관없이, 일차 형질전환된 세포 및 이로부터 유래된 자손을 포함한다. 일정한 구체예에서, 자손은 핵산 함량에서 부모 세포와 완전히 동일하지 않고, 돌연변이를 내포할 수도 있다. 최초 형질전환된 세포에서 스크리닝되거나 또는 선별된 것과 동일한 기능 또는 생물학적 활성을 갖는 돌연변이 자손은 여기에 포함된다. 숙주 세포는 본 발명의 이중특이적 항원 결합 분자를 산출하는데 이용될 수 있는 임의의 유형의 세포 시스템이다. 숙주 세포에는 몇몇 예를 들면, 배양된 세포, 예를 들면, 포유류 배양된 세포, 예를 들면, CHO 세포, BHK 세포, NS0 세포, SP2/0 세포, YO 골수종 세포, P3X63 생쥐 골수종 세포, PER 세포, PER.C6 세포 또는 하이브리도마 세포, 효모 세포, 곤충 세포, 그리고 식물 세포가 포함되지만, 유전자도입 동물, 유전자도입 식물 또는 배양된 식물 또는 동물 조직 내에 포함된 세포 역시 포함된다.

"활성화 Fc 수용체"는 항체의 Fc 도메인에 의한 포용 이후에, 작동체 기능을 수행하도록 수용체-보유 세포를 자극하는 신호전달 사건을 유도하는 Fc 수용체이다. 인간 활성화 Fc 수용체에는 FcγRIIIa (CD 16a), FcγRI (CD64), 그리고 FcγRIIa (CD32)가 포함된다.

항체-의존성 세포-매개된 세포독성 (ADCC)은 면역 작동체 세포에 의한 항체-코팅된 표적 세포의 용해를 이끌어 내는 면역 기전이다. 표적 세포는 Fc 영역을 포함하는 항체 또는 이들의 유도체가 일반적으로, Fc 영역의 N-말단인 단백질 부분을 통해 특이적으로 결합하는 세포이다. 본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "감소된 ADCC"는 소정의 시간 동안, 표적 세포를 둘러싸는 배지에서 항체의 소정의 농도에서, 앞서 정의된 ADCC의 기전에 의해 용해되는 표적 세포의 숫자에서 감소, 및/또는 소정의 기간 동안, ADCC의 기전에 의해 표적 세포의 소정의 숫자의 용해를 달성하는데 필요한, 표적 세포를 둘러싸는 배지에서 항체의 농도에서 증가로서 정의된다. ADCC에서 감소는 동일한 표준 생산, 정제, 조제와 보관 방법 (이들은 당업자에게 알려져 있다)을 이용하여 동일한 유형의 숙주 세포에 의해 생산되지만 가공되지 않은 동일한 항체에 의해 매개된 ADCC에 상대적이다. 가령, Fc 도메인 내에 ADCC를 감소시키는 아미노산 치환을 포함하는 항체에 의해 매개된 ADCC에서 감소는 Fc 도메인에서 이러한 아미노산 치환이 없는 동일한 항체에 의해 매개된 ADCC에 상대적이다.

본원에서 설명된 다중특이적 이형다합체와 같은 작용제의 "유효량"은 이것이 투여된 세포 또는 조직 내에 생리학적 변화를 유발하는데 필요한 양을 지칭한다.

작용제, 예를 들면, 본원에서 설명된 다중특이적 이형다합체를 포함하는 제약학적 조성물의 "치료 유효량"은 원하는 치료적 또는 예방적 결과를 달성하는데 필요한 용량에서 및 필요한 기간 동안 효과적인 양을 지칭한다. 작용제의 치료 유효량은 예로서, 질환의 부작용을 제거하거나, 감소시키거나, 지연시키거나, 최소화하거나 또는 예방한다.

"단일체" 또는 "개체"는 포유동물이다. 포유동물에는 가축 (가령, 소, 양, 고양이, 개, 그리고 말), 영장류 (가령, 인간과 비-인간 영장류, 예를 들면, 원숭이), 토끼, 그리고 설치류 (가령, 생쥐와 쥐)가 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 특히, 단일체 또는 개체는 인간이다.

용어 "제약학적 조성물"은 내부에 포함된 다중특이적 이형다합체 구조체의 생물학적 활성이 효과적일 수 있도록 하는 형태이고, 그리고 제제가 투여된 개체에 받아들이기 어려운 독성을 나타내는 추가의 성분을 내포하지 않는 제조물을 지칭한다.

"제약학적으로 허용되는 담체"는 제약학적 조성물에서 개체에 비독성인, 활성 성분 이외의 성분을 지칭한다. 제약학적으로 허용되는 담체에는 완충액, 부형제, 안정제, 또는 보존제가 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.

본원에서 이용된 바와 같이, "치료" (및 이의 문법적 변이, 예를 들면, "치료한다" 또는 "치료하는")는 치료되는 개체에서 질환의 자연 경과를 변화시키는 시도에서 임상적 개입 (clinical intervention)을 지칭하고, 그리고 예방을 위해 또는 임상적 병리의 경과 동안 수행될 수 있다. 치료의 바람직한 효과에는 질환의 발생 또는 재발의 예방, 증상의 경감, 질환의 임의의 직접적인 또는 간접적인 병리학적 결과의 감소, 전이 예방, 질환 진행의 속도 감소, 질환 상태의 개선 또는 완화, 그리고 관해 또는 향상된 예후가 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 일부 구체예에서, 본원에서 설명된 다중특이적 이형다합체 구조체는 질환의 발달을 지연시키거나 또는 질환의 진행을 늦추는데 이용된다. 용어 "사용설명서"는 이런 치료적 산물의 이용과 관련된 징후, 용법, 용량, 투여, 복합 요법, 금기 및/또는 주의사항에 관한 정보를 내포하는, 치료적 산물의 상업적인 포장에 관례적으로 포함되는 사용설명서를 지칭하는데 이용된다.

본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "교차-종 결합" 또는 "종간 결합"은 인간 및 다른 생물체, 예를 들면, 하지만 제한 없이 비-침팬지 영장류에서 동일한 표적 분자에 본원에서 설명된 결합 도메인의 결합을 의미한다. 따라서 "교차-종 결합" 또는 "종간 결합"은 상이한 종에서 발현된 동일한 분자 "X" (즉, 동족체)에 종간 반응성, 하지만 "X" 이외의 분자에 종간 반응성 없음으로 이해된다. 예로서, 비-침팬지 영장류 CD3 엡실론, 예를 들면, 마카크 CD3 엡실론에 대한 인간 CD3 엡실론을 인식하는 단클론 항체의 교차-종 특이성은 예로서, FACS 분석에 의해 결정될 수 있다. FACS 분석은 개별 단클론 항체가 상기 인간과 비-침팬지 영장류 CD3 엡실론 항원을 각각 발현하는 인간과 비-침팬지 영장류 세포, 예를 들면, 마카크 세포에 결합에 대해 조사되는 방식으로 수행된다. 적절한 검정법은 하기 실시예에서 제시된다. 전술한 요부는 PSCA, CD19, C-MET, 엔도시알린, EpCAM, IGF-1R과 FAPα 항원에 준용된다: 예로서, 비-침팬지 영장류 PSCA, CD19, C-MET, 엔도시알린, EpCAM, IGF-1R 또는 FAPα, 예를 들면, 마카크 PSCA, CD19, C-MET, 엔도시알린, EpCAM, IGF-1R 또는 FAPα에 대한 인간 PSCA, CD19, C-MET, 엔도시알린, EpCAM, IGF-1R 또는 FAPα를 인식하는 단클론 항체의 교차-종 특이성은 예로서, FACS 분석에 의해 결정될 수 있다. FACS 분석은 개별 단클론 항체가 상기 인간과 비-침팬지 영장류 PSCA, CD19, C-MET, 엔도시알린, EpCAM, IGF-1R 또는 FAPα 항원을 각각 발현하는 인간과 비-침팬지 영장류 세포, 예를 들면, 마카크 세포에 결합에 대해 조사되는 방식으로 수행된다.

일정한 구체예의 상세한 설명

면역글로불린 기초된 다중특이적 이형다합체 구조체:

첫 번째 중쇄 폴리펩티드 및 최소한 하나의 CD3 발현 세포 상에서 CD3 복합체에 결합하는 CD3 결합 폴리펩티드 구조체를 포함하는 첫 번째 폴리펩티드 구조체; 그리고 상기 첫 번째 중쇄 폴리펩티드와 상이한 두 번째 중쇄 폴리펩티드 및 최소한 하나의 B 세포 상에서 표적 항원에 결합하는 항원 결합 폴리펩티드 구조체를 포함하는 두 번째 폴리펩티드 구조체를 포함하는 단리된 다중특이적 이형다합체 구조체가 본원에서 제시되고, 여기서: 상기 CD3 결합 폴리펩티드 구조체 및 상기 항원 결합 폴리펩티드 구조체 중에서 최소한 하나는 단일 사슬 Fv 영역을 포함하고; 상기 다중특이적 이형다합체 구조체는 CD3 발현 세포가 활성화되어 B 세포의 죽음을 유도하도록, 상기 최소한 하나의 B 세포 및 상기 최소한 하나의 CD3 발현 세포에 동시에 작용하고; 그리고 상기 첫 번째와 두 번째 중쇄 폴리펩티드는 고유한 동종이합체성 Fc와 최소한 필적하는 안정성을 갖도록, 그리고 상기 다중특이적 이형다합체 구조체가 발현 산물 내에 포유류 세포로부터 발현될 때, 상기 발현 산물이 최소한 약 70%의 상기 다중특이적 이형다합체, 그리고 상기 첫 번째 또는 두 번째 폴리펩티드 구조체의 10%보다 작은 단량체 또는 동종이합체를 포함할 만큼의 순도로 형성되는 상기 이형이합체성 Fc의 형성을 촉진하는 최소한 하나의 아미노산 돌연변이를 포함하는 변이체 면역글로불린 CH3 영역을 포함하는 이형이합체성 Fc 영역을 형성한다. 일부 구체예에서, 발현 산물은 최소한 약 75%의 상기 다중특이적 이형다합체, 그리고 상기 첫 번째 또는 두 번째 폴리펩티드 구조체의 15%보다 작은 단량체 또는 동종이합체를 포함한다. 일정한 구체예에서, 발현 산물은 최소한 약 80%의 상기 다중특이적 이형다합체, 그리고 상기 첫 번째 또는 두 번째 폴리펩티드 구조체의 10%보다 작은 단량체 또는 동종이합체를 포함한다. 추가의 구체예에서, 발현 산물은 최소한 약 85%의 상기 다중특이적 이형다합체, 그리고 상기 첫 번째 또는 두 번째 폴리펩티드 구조체의 10%보다 작은 단량체 또는 동종이합체를 포함한다. 추가의 구체예에서, 발현 산물은 최소한 약 90%의 상기 다중특이적 이형다합체, 그리고 상기 첫 번째 또는 두 번째 폴리펩티드 구조체의 10%보다 작은 단량체 또는 동종이합체를 포함한다.

일정한 구체예에서, 상기 첫 번째 또는 두 번째 폴리펩티드 구조체가 면역글로불린 경쇄, 그리고 면역글로불린 첫 번째 불변 (CH1) 영역 중에서 최소한 하나를 결여하는 단리된 다중특이적 이형다합체 구조체가 제시된다.

일정한 구체예에서, 하기를 포함하는 단리된 다중특이적 이형다합체 구조체가 제시된다: 첫 번째 중쇄 폴리펩티드 및 최소한 하나의 CD3 발현 세포 상에서 CD3 복합체에 결합하는 CD3 결합 폴리펩티드 구조체를 포함하는 첫 번째 폴리펩티드 구조체; 상기 첫 번째 중쇄 폴리펩티드와 상이한 두 번째 중쇄 폴리펩티드를 포함하는 두 번째 폴리펩티드 구조체, 그리고 여기서 상기 두 번째 폴리펩티드 구조체는 B 세포 상에서 표적 항원에 결합하는 항원 결합 폴리펩티드 구조체를 포함하지 않고; 여기서: 상기 다중특이적 이형다합체 구조체는 CD3 발현 세포가 활성화되어 B 세포의 죽음을 유도하도록, 최소한 하나의 B 세포 및 상기 최소한 하나의 CD3 발현 세포에 동시에 작용하고; 그리고 상기 첫 번째와 두 번째 중쇄 폴리펩티드는 상기 이형이합체성 Fc의 형성을 촉진하는 최소한 하나의 아미노산 돌연변이를 포함하는 변이체 면역글로불린 CH3 영역을 포함하는 이형이합체성 Fc 영역을 형성하고, 여기서: 상기 이형이합체성 Fc는 고유한 동종이합체성 Fc에 최소한 필적하는 안정성으로 형성되고, 그리고 상기 이형이합체성 Fc는 상기 다중특이적 이형다합체 구조체가 발현 산물 내에 안정된 포유류 세포로부터 발현될 때, 상기 발현 산물이 최소한 약 75%의 상기 다중특이적 이형다합체, 그리고 상기 첫 번째 또는 두 번째 폴리펩티드 구조체의 10%보다 작은 단량체 또는 동종이합체를 포함할 만큼의 순도로 형성된다. 일부 구체예에서, 이형이합체성 Fc는 B-세포 상에서 세포 표면 수용체, 예를 들면, FcgRIIb와 상호작용한다. 일정한 구체예에서, 이형이합체성 Fc는 정상적인 항체와 비교하여 FcgRIIb 수용체와 우선적으로 상호작용하도록 가공된다.

하기를 포함하는 단리된 다중특이적 이형다합체 구조체가 본원에서 제시된다: 첫 번째 중쇄 폴리펩티드 및 최소한 하나의 CD3 발현 세포 상에서 CD3 복합체에 결합하는 CD3 결합 폴리펩티드 구조체를 포함하는 첫 번째 폴리펩티드 구조체; 상기 첫 번째 중쇄 폴리펩티드와 상이한 두 번째 중쇄 폴리펩티드 및 미미한 수용체 결합을 보이는 입체 조정자 구조체를 포함하는 두 번째 폴리펩티드 구조체; 여기서: 상기 다중특이적 이형다합체 구조체는 CD3 발현 세포가 활성화되어 B 세포의 죽음을 유도하도록, 최소한 하나의 B 세포 및 상기 최소한 하나의 CD3 발현 세포에 동시에 작용하고; 그리고 상기 첫 번째와 두 번째 중쇄 폴리펩티드는 상기 이형이합체성 Fc의 형성을 촉진하는 최소한 하나의 아미노산 돌연변이를 포함하는 변이체 면역글로불린 CH3 영역을 포함하는 이형이합체성 Fc 영역을 형성하고, 여기서: 상기 이형이합체성 Fc는 고유한 동종이합체성 Fc와 최소한 필적하는 안정성을 갖도록 형성되고, 그리고 상기 이형이합체성 Fc는 상기 다중특이적 이형다합체 구조체가 발현 산물 내에 안정된 포유류 세포로부터 공동 발현될 때, 상기 발현 산물이 최소한 약 75%의 상기 다중특이적 이형다합체, 그리고 상기 첫 번째 또는 두 번째 폴리펩티드 구조체의 10%보다 작은 단량체 또는 동종이합체를 포함할 만큼의 순도로 형성된다. 일정한 구체예에서, 입체 조정자 구조체는 임의의 공지된 표적 조직 또는 세포 표면에 실질적으로 결합할 수 없고, 따라서 다중특이적 이형다합체 구조체의 상호작용에서 입체 조정 역할만을 수행하는 더미 폴리펩티드 팔로서 기능한다. 일부 구체예에서, 입체 조정자 구조체는 다중특이적 이형다합체가 T 및/또는 B 세포에 결합할 때, 상기 다합체의 입체적 특질을 조정하는데 도움을 주는 폴리펩티드 서열이다. 일정한 구체예에서, 입체 조정자 구조체는 데노보 설계된 폴리펩티드 도메인을 포함한다. 일정한 구체예에서, 입체 조정자 구조체는 공지된 폴리펩티드 도메인을 가공하여 이의 결합 성질을 제거함으로써 획득된 폴리펩티드 도메인을 포함한다. 가령, 일정한 구체예에서, 입체 조정자 구조체는 가공된 Fab 영역 또는 이의 단편을 포함하는데, 이것은 결합 성질을 제거하기 위해 가공된다.

일부 구체예에서, 이형이합체 Fc 영역이 모든 Fc감마 수용체에 기능적으로 효과적인 결합을 예방하는 아미노산 변형을 포함하는 변이체 CH2 도메인 또는 힌지를 포함하는 본원에서 설명된 단리된 다중특이적 이형다합체 구조체가 제시된다.

최소한 하나의 B 세포에 1보다 큰 결합가로 결합하고, 그리고 CD3 발현 세포가 활성화되어 B 세포의 죽음을 유도하도록, 상기 최소한 하나의 B 세포 및 최소한 하나의 CD3 발현 세포에 동시에 작용하는 단리된 다중특이적 이형다합체 구조체가 제시된다. 일정한 구체예에서, 다중특이적 이형다합체는 첫 번째 중쇄 폴리펩티드 및 최소한 하나의 CD3 발현 세포 상에서 CD3 복합체에 결합하는 CD3 결합 폴리펩티드 구조체를 포함하는 첫 번째 폴리펩티드 구조체; 그리고 상기 첫 번째 중쇄 폴리펩티드와 상이한 두 번째 중쇄 폴리펩티드 및 최소한 하나의 B 세포 상에서 표적 항원에 결합하는 항원 결합 폴리펩티드 구조체를 포함하는 두 번째 폴리펩티드 구조체를 포함하고; 여기서: 상기 CD3 결합 폴리펩티드 구조체 및 상기 항원 결합 폴리펩티드 구조체 중에서 최소한 하나는 단일 사슬 Fv 영역을 임의선택적으로 포함하고; 상기 첫 번째와 두 번째 중쇄 폴리펩티드는 고유한 동종이합체성 Fc와 최소한 필적하는 안정성을 갖도록, 그리고 상기 다중특이적 이형다합체 구조체가 발현 산물 내에 포유류 세포로부터 발현될 때, 상기 발현 산물이 75%보다 큰 상기 다중특이적 이형다합체, 그리고 상기 첫 번째 또는 두 번째 폴리펩티드 구조체의 10%보다 작은 단량체 또는 동종이합체를 포함할 만큼의 순도로, 상기 이형이합체성 Fc의 형성을 촉진하는 최소한 하나의 아미노산 돌연변이를 포함하는 변이체 면역글로불린 CH3 영역을 포함하는 이형이합체성 Fc 영역을 형성한다. 상기 다중특이적 이형다합체 구조체는 B-세포 포용 동안, 두 번째 중쇄 상에서 상기 항원 결합 폴리펩티드 구조체를 통해 B-세포와 상호작용할 뿐만 아니라 상기 이형이합체성 Fc를 통해 B-세포 상에서 FcgRIIb 수용체와 상호작용하여 1보다 큰 결합가를 나타낼 수 있다.

일정한 구체예에서, 이형이합체 Fc 영역이 Fc감마 수용체의 선별적인 결합을 증진하는 아미노산 변형을 포함하는 변이체 CH2 도메인을 포함하는 본원에서 설명된 단리된 다중특이적 이형다합체가 제시된다.

일부 구체예에서, 변이체 CH2 도메인이 야생형 CH2 도메인과 비교하여 Fc감마IIIa와 Fc감마IIb 수용체 중에서 최소한 하나에 선별적으로 결합하는 이형다합체가 제시된다.

일정한 구체예에서, 이형이합체 Fc가 당화된 본원에서 설명된 단리된 다중특이적 이형다합체 구조체가 제시된다.

일부 구체예에서, 이형이합체 Fc가 비푸코실화된 본원에서 설명된 단리된 다중특이적 이형다합체가 제시된다.

일정한 구체예에서, 이형이합체 Fc가 비당화된 본원에서 설명된 단리된 다중특이적 이형다합체 구조체가 제시된다.

이형이합체화를 증진하는 Fc 영역 변형:

Fc 도메인의 2개의 아단위 중에서 한쪽 또는 다른 쪽에 융합된 상이한 항원 결합 모이어티를 포함하는 다중특이적 이형다합체 구조체가 본원에서 제시되고, 따라서 Fc 도메인의 이들 2개의 아단위는 전형적으로 2개의 비-동일한 폴리펩티드 사슬로 구성된다. 본원에서 설명된 이형다합체의 수율과 순도를 향상시키기 위해, 폴리펩티드의 Fc 영역은 원하는 폴리펩티드의 결합을 증진하기 위해 변형된다.

일부 구체예에서, 본원에서 설명된 이형다합체 구조체의 첫 번째와 두 번째 중쇄 폴리펩티드는 고유한 동종이합체성 Fc와 최소한 필적하는 안정성을 갖도록, 그리고 상기 다중특이적 이형다합체 구조체가 발현 산물로서 포유류 세포로부터 공동 발현될 때, 상기 발현 산물이 최소한 약 75%의 상기 다중특이적 이형다합체, 그리고 상기 첫 번째 또는 두 번째 폴리펩티드 구조체의 10%보다 작은 단량체 또는 동종이합체를 포함할 만큼의 순도로 형성되는 상기 이형이합체성 Fc의 형성을 촉진하는 최소한 하나의 아미노산 돌연변이를 포함하는 변이체 면역글로불린 CH3 영역을 포함하는 이형이합체성 Fc 영역을 형성한다.

일부 구체예에서, 본원에서 설명된 이형다합체 구조체의 첫 번째와 두 번째 중쇄 폴리펩티드는 고유한 동종이합체성 Fc와 최소한 필적하는 안정성을 갖도록, 그리고 상기 다중특이적 이형다합체 구조체가 발현 산물로서 포유류 세포로부터 공동 발현될 때, 상기 발현 산물이 최소한 약 90%의 상기 다중특이적 이형다합체, 그리고 상기 첫 번째 또는 두 번째 폴리펩티드 구조체의 10%보다 작은 단량체 또는 동종이합체를 포함할 만큼의 순도로 형성되는 상기 이형이합체성 Fc의 형성을 촉진하는 최소한 하나의 아미노산 돌연변이를 포함하는 변이체 면역글로불린 CH3 영역을 포함하는 이형이합체성 Fc 영역을 형성한다.

일부 구체예에서, 본원에서 설명된 이형다합체 구조체의 첫 번째와 두 번째 중쇄 폴리펩티드는 고유한 동종이합체성 Fc와 최소한 필적하는 안정성을 갖도록, 그리고 상기 다중특이적 이형다합체 구조체가 발현 산물로서 포유류 세포로부터 공동 발현될 때, 상기 발현 산물이 최소한 약 95%의 상기 다중특이적 이형다합체, 그리고 상기 첫 번째 또는 두 번째 폴리펩티드 구조체의 10%보다 작은 단량체 또는 동종이합체를 포함할 만큼의 순도로 형성되는 상기 이형이합체성 Fc의 형성을 촉진하는 최소한 하나의 아미노산 돌연변이를 포함하는 변이체 면역글로불린 CH3 영역을 포함하는 이형이합체성 Fc 영역을 형성한다.

일부 구체예에서, 변이체 CH3 도메인이 약 73℃ 또는 그 이상의 융해 온도 (Tm)를 갖는 단리된 다중특이적 이형다합체가 본원에서 제시된다.

일정한 구체예에서, 이형이합체 Fc 영역이 약 78%보다 큰 순도로 형성되는 본원에서 설명된 단리된 다중특이적 이형다합체가 제시된다.

한 구체예에서, 이형이합체 Fc 영역이 최소한 약 78% 또는 그 이상의 순도로 형성되고, 그리고 Tm이 최소한 약 75℃인 본원에서 설명된 단리된 다중특이적 이형다합체가 제시된다.

일부 구체예에서, 이형이합체 Fc 영역이 최소한 약 75%의 순도로 형성되고, 그리고 Tm이 약 75℃ 또는 그 이상인 본원에서 설명된 단리된 다중특이적 이형다합체가 제시된다.

일정한 구체예에서, 단리된 다중특이적 이형다합체 구조체가 제시되고, 여기서: a) 첫 번째 중쇄 폴리펩티드의 변이체 CH3 서열은 아미노산 변형 L351Y, F405A, 그리고 Y407V를 포함하고, 그리고 두 번째 전달체 폴리펩티드의 변이체 CH3 서열은 아미노산 변형 T366L, K392M, 그리고 T394W를 포함하고; b) 첫 번째 중쇄 폴리펩티드의 변이체 CH3 서열은 아미노산 변형 L351Y, F405A, 그리고 Y407V를 포함하고, 그리고 두 번째 중쇄 폴리펩티드의 변이체 CH3 서열은 아미노산 변형 T366L, K392L, 그리고 T394W를 포함하고; c) 첫 번째 중쇄 폴리펩티드의 변이체 CH3 서열은 아미노산 변형 T350V, L351Y, F405A, 그리고 Y407V를 포함하고, 그리고 두 번째 중쇄 폴리펩티드의 변이체 CH3 서열은 아미노산 변형 T350V, T366L, K392M, 그리고 T394W를 포함하고; d) 첫 번째 중쇄 폴리펩티드의 변이체 CH3 서열은 아미노산 변형 T350V, L351Y, F405A, 그리고 Y407V를 포함하고, 그리고 두 번째 중쇄 폴리펩티드의 변이체 CH3 서열은 아미노산 변형 T350V, T366L, K392L, 그리고 T394W를 포함하고; e) 첫 번째 중쇄 폴리펩티드의 변이체 CH3 서열은 아미노산 변형 T366L, N390R, K392R, 그리고 T394W를 포함하고, 그리고 두 번째 중쇄 폴리펩티드의 변이체 CH3 서열은 아미노산 변형 L351Y, S400E, F405A, 그리고 Y407V를 포함하고; 또는 f) 첫 번째 중쇄 폴리펩티드의 변이체 CH3 서열은 아미노산 변형 T350V, T366L, N390R, K392R, 그리고 T394W를 포함하고, 그리고 두 번째 중쇄 폴리펩티드의 변이체 CH3 서열은 아미노산 변형 T350V, L351Y, S400E, F405A, 그리고 Y407V를 포함한다.

Fc 수용체 결합 및/또는 작동체 기능을 감소시키는 Fc 영역 변형:

일정한 구체예에서, 본원에서 설명된 이형다합체 구조체의 Fc 영역은 Fc감마 수용체의 선별적인 결합을 증진하는 아미노산 변형을 포함하는 변이체 CH2 도메인을 포함한다. 일부 구체예에서, 본원에서 설명된 단리된 다중특이적 이형다합체는 야생형 CH2 도메인에서보다 큰 친화성으로 Fc감마IIb 수용체에 선별적으로 결합하는 변이체 CH2 도메인을 포함한다. 일부 구체예에서, 본원에서 설명된 단리된 다중특이적 이형다합체는 야생형 CH2 도메인에서보다 큰 친화성으로 Fc감마IIA 및/또는 Fc감마IIIA 수용체에 선별적으로 결합하는 변이체 CH2 도메인을 포함한다.

일정한 구체예에서, 본원에서 설명된 이형다합체 구조체의 Fc 영역은 고유한 IgG1 Fc 영역과 비교하여, Fc 수용체에 감소된 결합 친화성 및/또는 감소된 작동체 기능을 나타낸다. 이와 같은 한 구체예에서, Fc 영역은 고유한 IgG1 Fc 영역과 비교하여, Fc 수용체에 50%보다 작은, 대안으로 20%보다 작은, 대안으로 10%보다 작은, 그리고 일부 구체예에서, 5%보다 작은 결합 친화성, 및/또는 고유한 IgG1 Fc 영역과 비교하여, 50%보다 작은, 대안으로 20%보다 작은, 대안으로 10%보다 작은, 그리고 일부 구체예에서, 5%보다 작은 작동체 기능을 나타낸다.

한 구체예에서, 본원에서 설명된 이형다합체 구조체의 Fc 영역은 Fc 수용체에 실질적으로 결합하거나 또는 감지가능한 작동체 기능을 유도하지 않는다. 일정한 구체예에서, Fc 수용체는 Fcγ 수용체이다. 한 구체예에서, Fc 수용체는 포유류 Fc 수용체이다. 일정한 구체예에서, 포유류 Fc 수용체는 인간 Fc 수용체이다. 한 구체예에서, Fc 수용체는 활성화 Fc 수용체이다. 특정 구체예에서, Fc 수용체는 활성화 인간 Fcγ 수용체, 더욱 구체적으로 인간 FcγRIIIa, FcγRI 또는 FcγRIIa, 가장 구체적으로 인간 FcγRIIIa이다. 한 구체예에서, 작동체 기능은 CDC, ADCC, ADCP, 그리고 사이토킨 분비로 구성된 군에서 선택되는 한 가지 또는 그 이상의 기능이다. 특정 구체예에서, 작동체 기능은 ADCC이다. 한 구체예에서, Fc 영역은 신생아 Fc 수용체 (FcRn)에 결합 친화성을 나타낸다. 일정한 구체예에서, FcRn 결합 친화성은 고유한 IgG1 Fc의 것과 실질적으로 유사하다. 일부 구체예에서, FcRn에 실질적으로 유사한 결합은 본원에서 설명된 이형다합체 구조체의 Fc 영역이 FcRn에 대한 고유한 IgG1 Fc 도메인의 결합 친화성의 약 70%보다 큰, 또는 일부 구체예에서, 약 80%보다 큰, 그리고 일부 특정 구체예에서 약 90%보다 큰 친화성을 나타낼 때 달성된다.

일정한 구체예에서, 본원에서 설명된 이형다합체 구조체의 Fc 영역은 비-가공된 Fc 도메인과 비교하여, Fc 수용체에 감소된 결합 친화성 및/또는 감소된 작동체 기능을 갖도록 가공된다. 일부 구체예에서, 가공된 돌연변이는 하부 힌지와 CH2 도메인 내에 존재한다. 특정 구체예에서, 본원에서 설명된 이형다합체의 Fc 영역은 Fc 수용체에 대한 Fc 영역의 결합 친화성 및/또는 작동체 기능을 감소시키는 하나 또는 그 이상의 아미노산 돌연변이를 포함한다. 일부 구체예에서, 동일한 하나 또는 그 이상의 아미노산 돌연변이는 Fc 영역의 2개 아단위 각각에 존재한다. 일부 구체예에서, 상이한 아미노산 돌연변이는 Fc 영역의 2개 아단위 각각에 도입된다. 한 구체예에서, 아미노산 돌연변이는 Fc 수용체에 대한 Fc 영역의 결합 친화성을 감소시킨다. 한 구체예에서, 아미노산 돌연변이는 Fc 수용체에 대한 Fc 영역의 결합 친화성을 최소한 2-배, 또는 일부 구체예에서, 최소한 5-배, 또는 한 구체예에서, 최소한 10-배 감소시킨다. 일정한 구체예에서, Fc 수용체에 대한 Fc 영역의 결합 친화성을 감소시키는 하나 이상의 아미노산 돌연변이가 존재하는 경우에, 이들 아미노산 돌연변이의 조합은 Fc 수용체에 대한 Fc 영역의 결합 친화성을 최소한 10-배, 또는 일부 구체예에서, 최소한 20-배, 또는 일정한 구체예에서, 최소한 50-배 감소시킨다. 일정한 구체예에서, Fc 수용체에 대한 Fc 영역의 결합 친화성은 예로서, SPR 기구를 이용한 표준 결합 검정에서 Fc 수용체에 대한 돌연변이 Fc의 결합이 더 이상 검출되지 않는 정도까지 감소된다. 한 구체예에서, 가공된 Fc 도메인을 포함하는 본원에서 설명된 이형다합체 구조체는 Fc 수용체에 결합이 감소하도록 가공되지 않은 Fc 도메인을 포함하는 상응하는 구조체와 비교하여, Fc 수용체에 20%보다 작은, 그리고 일정한 구체예에서, 10%보다 작은, 그리고 선별적 구체예에서 5%보다 작은 결합 친화성을 나타낸다. 특정 구체예에서, Fc 수용체는 Fcγ 수용체이다. 일부 구체예에서, Fc 수용체는 인간 Fc 수용체이다. 일부 구체예에서, Fc 수용체는 활성화 Fc 수용체이다. 특정 구체예에서, Fc 수용체는 활성화 인간 Fcγ 수용체이고, 이것은 일정한 구체예에서, 인간 FcyRIIIa, FcyRI와 FcyRIIa 중에서 한 가지이다. 일부 구체예에서, 이들 수용체 각각에 결합이 감소된다. 일부 구체예에서, 보체 성분, 예를 들면, 하지만 제한 없이 C1q에 대한 결합 친화성 역시 감소된다. 한 구체예에서, 신생아 Fc 수용체 (FcRn)에 대한 결합 친화성은 감소되지 않는다. 일정한 구체예에서, 본원에서 설명된 이형다합체의 Fc 영역은 비-가공된 Fc 영역과 비교하여, 감소된 작동체 기능을 갖도록 가공된다. 일정한 구체예에서, 감소된 작동체 기능에는 하기 중에서 한 가지 또는 그 이상이 포함될 수 있지만 이들에 국한되지 않는다: 감소된 보체 의존성 세포독성 (CDC), 감소된 항체-의존성 세포-매개된 세포독성 (ADCC), 감소된 항체-의존성 세포 식균작용 (ADCP), 감소된 사이토킨 분비, 항원-제시 세포에 의한 감소된 면역 복합체-매개된 항원 흡수, NK 세포에 감소된 결합, 대식세포에 감소된 결합, 단핵구에 감소된 결합, 다형핵 세포에 감소된 결합, 감소된 직접적인 신호전달 유도 아폽토시스, 표적-결합된 항체의 감소된 교차연결, 감소된 수지상 세포 성숙, 또는 감소된 T 세포 기폭 (priming). 한 구체예에서, 감소된 작동체 기능은 감소된 CDC, 감소된 ADCC, 감소된 ADCP, 그리고 감소된 사이토킨 분비의 군에서 선택되는 한 가지 또는 그 이상이다. 일정한 구체예에서, 감소된 작동체 기능은 감소된 ADCC이다. 한 구체예에서, 감소된 ADCC는 비-가공된 Fc 도메인 (또는 비-가공된 Fc 도메인을 포함하는 T 세포 활성화 이중특이적 항원 결합 분자)에 의해 유도된 ADCC의 20%보다 작다. 다른 구체예에서, 감소된 ADCC는 비-가공된 Fc 도메인 (또는 비-가공된 Fc 도메인을 포함하는 T 세포 활성화 이중특이적 항원 결합 분자)에 의해 유도된 ADCC의 50%보다 작다. 추가의 구체예에서, 감소된 ADCC는 비-가공된 Fc 도메인 (또는 비-가공된 Fc 도메인을 포함하는 T 세포 활성화 이중특이적 항원 결합 분자)에 의해 유도된 ADCC의 10%보다 작다.

일정한 구체예에서, 이형이합체 Fc 영역이 본원에서 설명된 바와 같이, Fc감마 수용체의 선별적인 결합을 증진하는 아미노산 변형을 포함하는 변이체 CH2 도메인을 포함하는 본원에서 설명된 단리된 다중특이적 이형다합체가 제시된다.

일부 구체예에서, 변이체 CH2 도메인이 야생형 CH2 도메인과 비교하여, Fc감마IIIa와 Fc감마IIb 수용체 중에서 최소한 하나에 선별적으로 결합하는 본원에서 설명된 단리된 다중특이적 이형다합체가 제시된다.

일정한 구체예에서, 다중특이적 이형다합체 구조체는 이형다합체 구조체가 B 세포에 1보다 큰 결합가로 결합하도록, 최소한 하나의 B 세포에 결합하는 변이체 CH2 영역을 포함한다.

알부민-기초된 다중특이적 이형다합체 구조체:

하기를 포함하는 단리된 다중특이적 이형다합체 구조체가 제시된다: 최소한 하나의 CD3 발현 세포 상에서 CD3 복합체에 결합하는 최소한 하나의 CD3 결합 폴리펩티드 구조체에 융합된 첫 번째 전달체 폴리펩티드를 포함하는 첫 번째 폴리펩티드 구조체; 최소한 하나의 B 세포 상에서 표적 항원에 결합하는 최소한 하나의 항원 결합 폴리펩티드 구조체에 융합된, 상기 첫 번째 전달체 폴리펩티드와 상이한 두 번째 전달체 폴리펩티드를 포함하는 두 번째 폴리펩티드 구조체; 여기서 상기 첫 번째와 두 번째 전달체 폴리펩티드는 단백질의 분절화에 의해 상기 단백질로부터 유래되고, 각 전달체 폴리펩티드는 상기 단백질의 분절에 최소한 90% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고, 그리고 여기서 상기 전달체 폴리펩티드는 자기-조립하여 상기 단량체성 단백질의 유사-고유한 구조를 형성한다. 일부 구체예에서, 각 전달체 폴리펩티드는 단백질의 분절에 최소한 85% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구체예에서, 각 전달체 폴리펩티드는 단백질의 분절에 최소한 80% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구체예에서, 각 전달체 폴리펩티드는 단백질의 분절에 최소한 95% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 다른 구체예에서, 각 전달체 폴리펩티드는 단백질의 분절에 최소한 99% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.

일정한 구체예에서, 전달체 폴리펩티드가 항체로부터 유래되지 않는 본원에서 설명된 단리된 다중특이적 이형다합체가 제시된다. 추가의 구체예에서, 각 전달체 폴리펩티드가 알부민 유도체인 본원에서 설명된 단리된 다중특이적 이형다합체가 제시된다. 일부 구체예에서, 알부민이 인간 혈청 알부민인 알부민 기초된 단리된 다중특이적 이형다합체가 제시된다. 일부 구체예에서, 최소한 하나의 전달체 폴리펩티드는 알로-알부민 유도체이다. 일정한 구체예에서, 각 전달체 폴리펩티드가 상이한 알로알부민으로부터 유래되는 본원에서 설명된 단리된 다중특이적 이형다합체가 제시된다. 일부 구체예에서, 각 전달체 폴리펩티드는 알부민의 분절에 최소한 75% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구체예에서, 각 전달체 폴리펩티드는 알부민의 분절에 최소한 80% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구체예에서, 각 전달체 폴리펩티드는 알부민의 분절에 최소한 90% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 다른 구체예에서, 각 전달체 폴리펩티드는 알부민의 분절에 최소한 95% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 다른 구체예에서, 각 전달체 폴리펩티드는 알부민의 분절에 최소한 99% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.

하기를 포함하는 알부민 기초된 단리된 다중특이적 이형다합체 구조체가 본원에서 제시된다: 최소한 하나의 CD3 발현 세포 상에서 CD3 복합체에 결합하는 최소한 하나의 CD3 결합 폴리펩티드 구조체에 융합된 첫 번째 전달체 폴리펩티드를 포함하는 첫 번째 단량체; 최소한 하나의 B 세포 상에서 표적 항원에 결합하는 최소한 하나의 항원 결합 폴리펩티드 구조체에 융합된, 상기 첫 번째 전달체 폴리펩티드와 상이한 두 번째 전달체 폴리펩티드를 포함하는 두 번째 폴리펩티드 구조체; 여기서 상기 첫 번째와 두 번째 전달체 폴리펩티드는 알부민의 분절화에 의해 획득되고, 그리고 각 전달체 폴리펩티드는 상기 전달체 폴리펩티드가 자기-조립하여 유사-고유한 알부민을 형성하도록, 알부민의 분절에 최소한 90% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고, 그리고 여기서 상기 첫 번째 화물 폴리펩티드는 상기 두 번째 화물 폴리펩티드 내에 존재하는 임의의 결합 도메인을 갖지 않는다.

상기 첫 번째 전달체 폴리펩티드가 A194C, L198C, W214C, A217C, L331C와 A335C에서 선택되는 최소한 하나의 돌연변이를 포함하는 전술한 바와 같은 알부민 기초된 다중특이적 이형다합체 구조체가 본원에서 제시된다. 일정한 구체예에서, 두 번째 전달체 폴리펩티드는 L331C, A335C, V343C, L346C, A350C, V455C, 그리고 N458C에서 선택되는 최소한 하나의 돌연변이를 포함한다.

본원에서 설명된 단리된 다중특이적 이형다합체 구조체가 제시되는데, 여기서 상기 다중특이적 이형다합체 구조체는 CD3 발현 세포가 활성화되어 B 세포의 죽음을 유도하도록, 상기 최소한 하나의 B 세포 및 상기 최소한 하나의 CD3 발현 세포에 동시에 작용한다.

일정한 구체예에서, 자기-조립하여 고유한 알부민 유사 기능적 특징, 예를 들면, FcRn 결합과 구조적 특징을 나타내는 이형다합체를 형성하는, 알부민으로부터 유래된 전달체 폴리펩티드를 포함하는 이형다합체 구조체가 제시된다. 일정한 구체예에서, 본원에서 설명된 알부민 기초된 이형다합체 구조체는 필요 개체에 투여될 때, 종양 세포로 귀소한다. 일부 구체예에서, 종양 세포는 고형 종양으로부터 유래한다. 일부 구체예에서, 본원에서 설명된 이형다합체 구조체는 종양 세포로 귀소하고, 그리고 차후에 상기 종양 세포에 결합한다. 일정한 구체예에서, 본원에서 설명된 이형다합체 구조체는 최소한 하나의 종양 세포로 귀소하고, 상기 종양 세포의 용해를 유발하는 방식으로 상기 최소한 하나의 종양 세포 및 최소한 하나의 T-세포에 동시에 결합한다. 일정한 구체예에서, 본원에서 설명된 이형다합체 구조체는 최소한 하나의 종양 세포로 귀소하고, 상기 종양 세포에 결합이 상기 T-세포에 결합보다 더욱 높은 결합가를 갖고, 그리고 상기 종양 세포의 용해를 유발하도록, 상기 최소한 하나의 종양 세포 및 최소한 하나의 T-세포에 동시에 결합한다.

CD3 복합체 결합 폴리펩티드 구조체:

본원에서 제시된 면역글로불린-기초되고 알부민-기초된 다중특이적 이형다합체 구조체의 일정한 구체예에서, 상기 이형다합체 구조체는 최소한 하나의 CD3 발현 세포 상에서 CD3 복합체에 결합하는 최소한 하나의 CD3 결합 폴리펩티드 구조체를 포함한다. 일부 구체예에서, 최소한 하나의 CD3 결합 폴리펩티드 구조체는 CD3 특이적 항체, 나노바디, 섬유결합소, 어피바디, 안티칼린, 시스테인 노트 단백질, DARPin, 아비머, 쿠니츠 도메인 또는 이들의 변이체 또는 유도체로부터 최소한 하나의 CD3 결합 도메인을 포함한다. 일부 구체예에서, 최소한 하나의 CD3 결합 도메인은 변형을 포함하지 않는 상응하는 CD3 결합 도메인과 비교하여 면역원성을 감소시키는 최소한 하나의 아미노산 변형을 포함한다. 한 구체예에서, 최소한 하나의 CD3 결합 도메인은 T_m에 의해 계량될 때, 변형을 포함하지 않는 상응하는 CD3 결합 도메인과 비교하여 안정성을 증가시키는 최소한 하나의 아미노산 변형을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 최소한 하나의 변형을 포함하지 않는 고유한 CD3 결합 도메인과 비교하여, T_m이 약 3도 증가한다. 일부 구체예에서, 상기 최소한 하나의 변형을 포함하지 않는 고유한 CD3 결합 도메인과 비교하여, T_m이 약 5도 증가한다. 일부 구체예에서, 상기 최소한 하나의 변형을 포함하지 않는 고유한 CD3 결합 도메인과 비교하여, T_m이 약 8도 증가한다. 일부 구체예에서, 상기 최소한 하나의 변형을 포함하지 않는 고유한 CD3 결합 도메인과 비교하여, T_m이 약 10도 증가한다.

일부 구체예에서, 본원에서 설명된 최소한 하나의 CD3 결합 폴리펩티드 구조체는 CD3 특이적 항체로부터 최소한 하나의 CD3 결합 도메인을 포함하고, 여기서 상기 CD3 특이적 항체는 경쇄를 결여하는 중쇄 항체이다.

일정한 다른 구체예에서, 본원에서 설명된 최소한 하나의 CD3 결합 폴리펩티드 구조체는 비-항체 단백질 골격 도메인으로부터 유래된 최소한 하나의 CD3 결합 도메인을 포함한다.

일정한 구체예에서, CD3 결합 폴리펩티드 구조체는 CD3 결합 Fab 구조체 (즉, 각각 가변과 불변 영역을 포함하는 중쇄와 경쇄를 포함하는 항원 결합 구조체)이다. 일부 구체예에서, 상기 Fab 구조체는 포유류이다. 한 구체예에서, 상기 Fab 구조체는 인간이다. 다른 구체예에서, 상기 Fab 구조체는 인간화된다. 또 다른 구체예에서, 상기 Fab 구조체는 인간 중쇄와 경쇄 불변 영역 중에서 최소한 하나를 포함한다. 추가의 구체예에서, 상기 Fab 구조체는 단일 사슬 Fab (scFab)이다.

일정한 구체예에서, CD3 결합 폴리펩티드 구조체는 CD3 결합 scFab 구조체를 포함하고, 여기서 Fab 경쇄의 C-말단은 펩티드 링커에 의해 Fab 중쇄의 N-말단에 연결된다. 펩티드 링커는 Fab 중쇄와 경쇄의 배열이 기능적 CD3 결합 모이어티를 형성할 수 있도록 한다. 일정한 구체예에서, Fab 중쇄와 경쇄를 연결하는데 적합한 펩티드 링커에는 글리신-세린 링커를 포함하는 서열, 예를 들면, 하지만 제한 없이 (G_mS)_n-GG, (SG_n)_m,(SEG_n)_m이 포함되고, 여기서 m과 n은 0 내지 20이다. 일정한 구체예에서, scFab 구조체는 교차혼합 구조체이고, 여기서 Fab 경쇄와 Fab 중쇄의 불변 영역이 교환된다. 교차혼합 Fab의 다른 구체예에서, Fab 경쇄와 Fab 중쇄의 가변 영역이 교환된다.

일정한 구체예에서, CD3 결합 폴리펩티드 구조체는 CD3 결합 Fv 구조체 (즉, 각각 가변 영역을 포함하는 중쇄와 경쇄를 포함하는 항원 결합 구조체)를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 Fv 구조체는 포유류이다. 한 구체예에서, 상기 Fv 구조체는 인간이다. 다른 구체예에서, 상기 Fv 구조체는 인간화된다. 또 다른 구체예에서, 상기 Fv 구조체는 인간 중쇄와 경쇄 가변 영역 중에서 최소한 하나를 포함한다. 추가의 구체예에서, 상기 Fv 구조체는 단일 사슬 Fv (scFv)이다.

일부 구체예에서, 본원에서 설명된 다중특이적 이형다합체 구조체의 CD3 결합 폴리펩티드 구조체는 CD3 복합체의 최소한 하나의 성분에 결합한다. 특정 구체예에서, CD3 결합 폴리펩티드 구조체는 CD3 복합체의 CD3 엡실론, CD3 감마, CD3 델타 또는 CD3 제타 중에서 최소한 하나에 결합한다. 일정한 구체예에서, CD3 결합 폴리펩티드 구조체는 CD3 엡실론 도메인에 결합한다. 일정한 구체예에서, 결합 폴리펩티드 구조체는 인간 CD3 복합체에 결합한다. 일정한 구체예에서, CD3 결합 폴리펩티드 구조체는 CD3 복합체의 최소한 하나의 구성원에 교차-종 결합을 나타낸다.

최소한 하나의 CD3 발현 세포 상에서 CD3 복합체에 결합하는 최소한 하나의 CD3 결합 폴리펩티드 구조체를 포함하는 면역글로불린-기초되고 알부민-기초된 다중특이적 이형다합체 구조체가 본원에서 제시되고, 여기서 CD3 발현 세포는 T-세포이다. 일정한 구체예에서, CD3 발현 세포는 인간 세포이다. 일부 구체예에서, CD3 발현 세포는 비-인간, 포유류 세포이다. 일부 구체예에서, T 세포는 세포독성 T 세포이다. 일부 구체예에서, T 세포는 CD4⁺ 또는 CD8⁺ T 세포이다.

본원에서 제시된 면역글로불린-기초되고 알부민-기초된 다중특이적 이형다합체 구조체의 일정한 구체예에서, 상기 구조체는 T 세포의 세포독성 활성을 활성화시키고 이를 표적 세포, 예를 들면, B 세포로 전향시킬 수 있다. 특정 구체예에서, 상기 전향은 표적 세포에 의한 MHC-매개된 펩티드 항원 제시 및/또는 T 세포의 특이성과 독립적이다.

B 세포 항원, 예를 들면, 종양 세포 항원, 그리고 활성화 T 세포 항원에 동시에 결합할 수 있는 이형다합체 구조체가 본원에서 제시된다. 한 구체예에서, 이형다합체 구조체는 B 세포 항원, 예를 들면, CD19 또는 CD20 및 활성화 T 세포 항원, 예를 들면, CD3에 동시에 결합함으로써 T 세포와 표적 B 세포를 교차연결할 수 있다. 한 구체예에서, 동시 결합은 표적 B 세포, 예를 들면, 종양 세포의 용해를 유발한다. 한 구체예에서, 이런 동시 결합은 T 세포의 활성화를 유발한다. 다른 구체예에서, 이런 동시 결합은 활성화 마커의 증식, 분화, 사이토킨 분비, 세포독성 작동체 분자 방출, 세포독성 활성, 그리고 발현의 군에서 선택되는, T 림프구, 예를 들면, 세포독성 T 림프구의 세포 반응을 유발한다. 한 구체예에서, 표적 세포 항원에 동시 결합 없이, 활성화 T 세포 항원에 T 세포 활성화 이중특이적 항원 결합 분자의 결합은 T 세포 활성화를 유발하지 못한다.

B 세포 결합 폴리펩티드 구조체:

최소한 하나의 B 세포 상에서 표적 항원에 결합하는 최소한 하나의 항원 결합 폴리펩티드 구조체를 포함하는 단리된 이형다합체 구조체가 본원에서 제시된다. 일정한 구체예에서, 항원 결합 폴리펩티드 구조체는 B 세포 CD21-CD19-CD81 복합체의 최소한 하나의 구성원에 결합한다. 일부 구체예에서, 항원 결합 폴리펩티드 구조체는 최소한 하나의 CD19 결합 도메인 또는 이의 단편을 포함한다. 한 구체예에서, 항원 결합 폴리펩티드 구조체는 최소한 하나의 CD20 결합 도메인을 포함한다.

일부 구체예에서, 최소한 하나의 항원 결합 도메인은 CD19 또는 CD20 특이적 항체, 나노바디, 섬유결합소, 어피바디, 안티칼린, 시스테인 노트 단백질, DARPin, 아비머, 쿠니츠 도메인 또는 이들의 변이체 또는 유도체로부터 획득되는 CD19 또는 CD20 결합 도메인이다. 일부 구체예에서, 본원에서 설명된 최소한 하나의 항원 결합 폴리펩티드 구조체는 경쇄를 결여하는 중쇄 항체인 항체로부터 CD19 또는 CD20 결합 도메인인 최소한 하나의 항원 결합 도메인을 포함한다.

일부 구체예에서, 최소한 하나의 항원 결합 도메인은 변형을 포함하지 않는 상응하는 항원 결합 도메인과 비교하여 면역원성을 감소시키는 최소한 하나의 아미노산 변형을 포함하는 CD19 또는 CD20 결합 도메인이다. 한 구체예에서, 최소한 하나의 항원 결합 도메인은 T_m에 의해 계량될 때, 변형을 포함하지 않는 상응하는 도메인과 비교하여 안정성을 증가시키는 최소한 하나의 아미노산 변형을 포함하는 CD19 또는 CD20 결합 도메인이다.

일정한 구체예에서, 최소한 하나의 항원 결합 폴리펩티드 구조체는 B 세포 상에서 CD19와 CD20 중에서 최소한 하나에 결합하는 Fab 구조체이다. 일부 구체예에서, 상기 Fab 구조체는 포유류이다. 한 구체예에서, 상기 Fab 구조체는 인간이다. 다른 구체예에서, 상기 Fab 구조체는 인간화된다. 또 다른 구체예에서, 상기 Fab 구조체는 인간 중쇄와 경쇄 불변 영역 중에서 최소한 하나를 포함한다. 추가의 구체예에서, 상기 Fab 구조체는 단일 사슬 Fab (scFab)이다.

일정한 구체예에서, CD19 및/또는 CD20 결합 폴리펩티드 구조체는 scFab 구조체를 포함하고, 여기서 Fab 경쇄의 C-말단은 펩티드 링커에 의해 Fab 중쇄의 N-말단에 연결된다. 펩티드 링커는 Fab 중쇄와 경쇄의 배열이 기능적 CD19 및/또는 CD20 결합 모이어티를 형성할 수 있도록 한다. 일정한 구체예에서, Fab 중쇄와 경쇄를 연결하는데 적합한 펩티드 링커에는 글리신-세린 링커를 포함하는 서열, 예를 들면, 하지만 제한 없이 (G_mS)_n-GG, (SG_n)_m,(SEG_n)_m이 포함되고, 여기서 m과 n은 0 내지 20이다. 일정한 구체예에서, scFab 구조체는 교차혼합 구조체이고, 여기서 Fab 경쇄와 Fab 중쇄의 불변 영역이 교환된다. 교차혼합 Fab의 다른 구체예에서, Fab 경쇄와 Fab 중쇄의 가변 영역이 교환된다.

일정한 구체예에서, 최소한 하나의 항원 결합 폴리펩티드 구조체는 B 세포 상에서 CD19와 CD20 중에서 최소한 하나에 결합하는 Fv 구조체이다. 일부 구체예에서, 상기 Fv 구조체는 포유류이다. 한 구체예에서, 상기 Fv 구조체는 인간이다. 다른 구체예에서, 상기 Fv 구조체는 인간화된다. 또 다른 구체예에서, 상기 Fv 구조체는 인간 중쇄와 경쇄 가변 영역 중에서 최소한 하나를 포함한다. 추가의 구체예에서, 상기 Fv 구조체는 단일 사슬 Fv (scFv)이다.

일정한 구체예에서, 항원 결합 폴리펩티드 구조체는 B 세포의 표면 상에서 발현된 최소한 하나의 항원에 교차-종 결합을 나타낸다. 일부 구체예에서, 본원에서 설명된 다중특이적 이형다합체 구조체의 항원 결합 폴리펩티드 구조체는 포유류 CD19와 CD20 중에서 최소한 하나에 결합한다. 일정한 구체예에서, 결합 폴리펩티드 구조체는 인간 CD19 또는 CD20에 결합한다.

B 세포 항원, 예를 들면, 종양 세포 항원, 그리고 활성화 T 세포 항원에 동시에 결합할 수 있는 이형다합체 구조체가 본원에서 제시된다. 한 구체예에서, 이형다합체 구조체는 B 세포 항원, 예를 들면, CD19 또는 CD20 및 활성화 T 세포 항원, 예를 들면, CD3에 동시에 결합함으로써 T 세포와 표적 B 세포를 교차연결할 수 있다.

일정한 구체예에서, 본원에서 설명된 이형다합체는 질환과 연관된 최소한 하나의 B 세포 상에서 표적 항원, 예를 들면, CD19 또는 CD20에 결합하는 최소한 하나의 항원 결합 폴리펩티드 구조체를 포함한다. 일부 구체예에서, 질환은 암종, 육종, 백혈병, 림프종과 교종에서 선택되는 암이다. 한 구체예에서, 암은 편평세포 암종, 선암종, 이행 세포 암종, 골육종과 연조직 육종 중에서 최소한 한 가지이다. 일정한 구체예에서, 최소한 하나의 B 세포는 림프구양 세포 또는 골수 세포인 자가면역 반응 세포이다.

추가의 항원 결합 구조체:

일정한 구체예에서, 본원에서 설명된 알부민 또는 면역글로불린 기초된 다중특이적 이형다합체 구조체는 하기 중에서 최소한 하나에 결합하는 최소한 하나의 결합 도메인을 더욱 포함한다: EpCAM, EGFR, IGFR, HER-2 neu, HER-3, HER-4, PSMA, CEA, MUC-1 (점액소), MUC2, MUC3, MUC4, MUC5, MUC7, CCR4, CCR5, CD19, CD20, CD33, CD30, 강글리오시드 GD3, 9-O-아세틸-GD3, GM2, Poly SA, GD2, 카르보안하이드라아제 IX (MN/CA IX), CD44v6, Sonic Hedgehog (Shh), Wue-1, 플라스마 세포 항원, (막-결합됨), 흑색종 콘드로이틴 황산 프로테오글리칸 (MCSP), CCR8, TNF-알파 전구체, STEAP, 메소텔린, A33 항원, 전립선 줄기 세포 항원 (PSCA), Ly-6; 데스모글레인 4, E-카드헤린 네오에피토프, 태아 아세틸콜린 수용체, CD25, CA19-9 마커, CA-125 마커와 뮬러관 저해 물질 (MIS) 수용체 타입 II, sTn (시알화된 Tn 항원; TAG-72), FAP (섬유아세포 활성화 항원), 엔도시알린, LG, SAS, EPHA4 CD63, 사이토킨에 부착된 CD3 항체를 포함하는 CD3 BsAb 면역사이토킨 TNF, IFNγ, IL-2, 그리고 TRAIL.

번역후 변형:

일정한 구체예에서, 번역 동안 또는 번역 후 차별적으로 변형되는 본원에서 설명된 다중특이적 이형다합체 구조체가 제시된다. 일부 구체예에서, 변형은 하기 중에서 최소한 한 가지이다: 당화, 아세틸화, 인산화, 아미드화, 공지된 보호/차단 기에 의한 유도체화, 단백분해 개열 및 항체 분자 또는 기타 세포 리간드에 연쇄. 일부 구체예에서, 이형다합체 구조체는 브롬화시안, 트립신, 키모트립신, 파파인, V8 단백분해효소, NaBH₄에 의한 특이적인 화학적 개열; 아세틸화, 포르밀화, 산화, 환원; 그리고 튜니카마이신의 존재에서 대사 합성이 포함되지만 이들에 국한되지 않는 공지된 기술에 의해 화학적으로 변형된다.

본원에서 설명된 이형다합체의 추가의 번역후 변형에는 예로서, N-연결된 또는 O-연결된 탄수화물 사슬, N-말단 또는 C-말단 단부의 처리, 아미노산 중추에 화학적 모이어티의 부착, N-연결된 또는 O-연결된 탄수화물 사슬의 화학적 변형, 그리고 원핵생물 숙주 세포 발현의 결과로서 N-말단 메티오닌 잔기의 부가 또는 결실이 포함된다. 본원에서 설명된 이형다합체 구조체는 단백질의 검출과 단리를 가능하게 하는 검출가능한 라벨, 예를 들면, 효소 라벨, 형광 라벨, 동위원소 라벨 또는 친화성 라벨로 변형된다. 일정한 구체예에서, 적절한 효소 라벨의 실례에는 양고추냉이 과산화효소, 알칼리성 포스파타아제, 베타-갈락토시다아제, 또는 아세틸콜린에스테라아제가 포함된다; 적절한 보결 원자단 복합체의 실례에는 스트렙타비딘 비오틴과 아비딘/비오틴이 포함된다; 적절한 형광 물질의 실례에는 움벨리페론, 플루오레세인, 플루오레세인 이소티오시안산염, 로다민, 디클로로트리아지닐아민 플루오레세인, 단실 염화물 또는 피코에리트린이 포함된다; 발광 물질의 실례에는 루미놀이 포함된다; 생물발광 물질의 실례에는 루시페라아제, 루시페린, 그리고 에쿼린이 포함된다; 그리고 적절한 방사성 물질의 실례에는 요오드, 탄소, 황, 트리튬, 인듐, 테크네튬, 탈륨, 갈륨, 팔라듐, 몰리브덴, 크세논, 플루오르가 포함된다.

특정한 구체예에서, 본원에서 설명된 이형다합체 구조체는 방사선금속 이온과 결합하는 대환식 킬레이터에 부착된다.

일부 구체예에서, 본원에서 설명된 이형다합체 구조체는 자연 과정, 예를 들면, 번역후 처리에 의해, 또는 당분야에 널리 공지된 화학적 변형 기술에 의해 변형된다. 일정한 구체예에서, 동일한 유형의 변형이 소정의 폴리펩티드 내에 여러 부위에서 동일한 또는 상이한 정도로 존재할 수 있다. 일정한 구체예에서, 본원에서 설명된 이형다합체로부터 폴리펩티드는 예로서, 유비퀴틴화의 결과로서 분지화되고, 그리고 일부 구체예에서, 분지형성 (branching)이 있거나 없는 환식이다. 환식, 분지된, 그리고 분지된 환식 폴리펩티드는 번역후 자연 과정으로부터 결과이거나 또는 합성 방법에 의해 만들어진다. 변형에는 아세틸화, 아실화, ADP-리보실화, 아미드화, 플라빈의 공유 부착, 헴 (heme) 모이어티의 공유 부착, 뉴클레오티드 또는 뉴클레오티드 유도체의 공유 부착, 지질 또는 지질 유도체의 공유 부착, 포스파티딜이노시톨의 공유 부착, 가교-연결, 고리화, 이황화 결합 형성, 탈메틸화, 공유 가교-연결의 형성, 시스테인의 형성, 피로글루타메이트의 형성, 포르밀화, 감마-카르복실화, 당화, GPI 앵커 형성, 히드록실화, 요오드화, 메틸화, 미리스틸화, 산화, 페길화, 단백분해 처리, 인산화, 프레닐화, 라세미화, 셀레노일화, 황산화, 단백질에 아미노산의 전이-RNA 매개된 부가, 예를 들면, 아르기닐화, 그리고 유비퀴틴화가 포함된다. (예로서, PROTEINS--STRUCTURE AND MOLECULAR PROPERTIES, 2nd Ed., T. E. Creighton, W. H. Freeman and Company, New York (1993); POST-TRANSLATIONAL COVALENT MODIFICATION OF PROTEINS, B. C. Johnson, Ed., Academic Press, New York, pgs. 1-12 (1983); Seifter et al., Meth. Enzymol. 182:626-646 (1990); Rattan et al., Ann. N.Y. Acad. Sci. 663:48-62 (1992) 참조).

일정한 구체예에서, 본원에서 설명된 이형다합체성 구조체는 고형 지지체에 부착되는데, 이들은 본 발명의 알부민 융합 단백질에 의해 결합되는, 이들에 결합하는, 또는 이들과 연합하는 폴리펩티드의 면역학적검정 또는 정제에 특히 유용하다. 이런 고형 지지체에는 유리, 셀룰로오스, 폴리아크릴아미드, 나일론, 폴리스티렌, 폴리비닐 염화물 또는 폴리프로필렌이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.

폴리뉴클레오티드:

본원에서 설명된 다중특이적 이형다합체 구조체를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드 구조체가 본원에서 제시된다. 일정한 구체예에서, 폴리뉴클레오티드 또는 핵산은 DNA이다. 다른 구체예에서, 본원에서 설명된 폴리뉴클레오티드는 예로서, 전령 RNA (mRNA) 형태의 RNA이다. 본 발명의 RNA는 단일 가닥 또는 이중 가닥이다.

일정한 구체예에서, 첫 번째와 두 번째 폴리펩티드 구조체를 포함하는 본원에서 설명된 다중특이적 이형다합체 구조체를 발현하기 위한 한 세트의 발현 벡터가 제시되고, 상기 세트는 상기 첫 번째 폴리펩티드 구조체를 인코딩하는 최소한 첫 번째 DNA 서열 및 상기 두 번째 폴리펩티드 구조체를 인코딩하는 최소한 두 번째 DNA 서열을 포함한다.

일정한 구체예에서, 폴리뉴클레오티드 서열은 본원에서 제시된 바와 같은 서열을 갖는 본원에서 설명된 이형다합체 구조체 또는 이의 폴리펩티드 구조체를 인코딩한다. 일정한 구체예에서, 폴리뉴클레오티드는 도 ___에 도시된 뉴클레오티드 서열에 최소한 약 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일한 서열을 포함한다. 일정한 구체예에서, 폴리뉴클레오티드 서열은 본원에서 설명된 이형다합체 구조체 또는 이의 폴리펩티드 구조체를 인코딩하고, 여기서 상기 폴리뉴클레오티드는 본원에서 제시된 바와 같이 서열의 보존성 돌연변이를 포함한다.

다중특이적 이형다합체 구조체의 재조합과 합성 생산의 방법:

안정된 포유류 세포에서 본원에서 설명된 바와 같은 다중특이적 이형다합체 구조체를 내포하는 발현 산물을 생산하는 방법이 제시되고, 상기 방법은 하기를 포함한다: 최소한 하나의 포유류 세포를 상기 첫 번째 폴리펩티드 구조체를 인코딩하는 최소한 첫 번째 DNA 서열 및 상기 두 번째 폴리펩티드 구조체를 인코딩하는 최소한 두 번째 DNA 서열로 형질감염시켜, 상기 최소한 하나의 첫 번째 DNA 서열, 상기 최소한 하나의 두 번째 DNA 서열이 상기 최소한 하나의 포유류 세포에서 미리 결정된 비율에서 형질감염되는 안정된 포유류 세포를 산출하고; 상기 안정된 포유류 세포를 배양하여 상기 다중특이적 이형다합체를 포함하는 상기 발현 산물을 생산한다. 일정한 구체예에서, 최소한 하나의 첫 번째 DNA 서열: 최소한 하나의 두 번째 DNA 서열의 상기 미리 결정된 비율은 약 1:1이다. 일정한 다른 구체예에서, 최소한 하나의 첫 번째 DNA 서열: 최소한 하나의 두 번째 DNA 서열의 상기 미리 결정된 비율은 한쪽 첫 번째 DNA 서열의 양이 더욱 많아지는 방향으로 편중된다, 예를 들면, 약 2:1이다. 또 다른 구체예에서, 최소한 하나의 첫 번째 DNA 서열: 최소한 하나의 두 번째 DNA 서열의 상기 미리 결정된 비율은 한쪽 첫 번째 DNA 서열의 양이 더욱 많아지는 방향으로 편중된다, 예를 들면, 약 1:2이다. 선별적 구체예에서, 포유류 세포는 VERO, HeLa, HEK, NS0, 중국 햄스터 난소 (CHO), W138, BHK, COS-7, Caco-2와 MDCK 세포, 그리고 이들의 하위부류와 변이체로 구성된 군에서 선택된다.

일정한 구체예에서, 이형다합체는 효모, 미생물, 예를 들면, 세균, 또는 인간 또는 동물 세포주로부터 분비에 의해 재조합 분자로서 생산된다. 구체예에서, 이들 폴리펩티드는 숙주 세포로부터 분비된다.

구체예에는 본원에서 설명된 이형다합체 단백질을 발현하도록 형질전환된 효모 세포와 같은 세포가 포함된다. 형질전환된 숙주 세포 그 자체에 추가하여, 이들 세포의 배양액, 바람직하게는 단클론 (클론적으로 동질한) 배양액, 또는 단클론 배양액으로부터 유래된 배양액이 영양 배지에 제공된다. 폴리펩티드가 분비되면, 배지는 세포와 함께, 또는 세포가 여과되거나 또는 원심분리되면 세포 없이, 폴리펩티드를 내포할 것이다. 세균 (가령, 대장균 (E. coli)과 바실루스 서브틸리스 (Bacillus subtilis)), 효모 (가령, 사카로미세스 세레비지애 (Saccharomyces cerevisiae), 클루이베로미세스 락티스 (Kluyveromyces lactis)와 피치아 파스토리스 (Pichia pastoris), 사상균 (가령, 아스페르길루스 (Aspergillus)), 식물 세포, 동물 세포 및 곤충 세포를 비롯한 많은 발현 시스템은 공지되어 있고 이용될 수 있다.

본원에서 설명된 이형다합체는 예로서, 숙주 염색체 내에 또는 자유 플라스미드 상에 삽입된 코딩 서열로부터 전통적인 방식으로 생산된다. 이들 효모는 임의의 유용한 방법, 예를 들면, 전기천공에서 원하는 단백질에 대한 코딩 서열로 형질전환된다. 전기천공에 의한 효모의 형질전환을 위한 방법은 Becker & Guarente (1990) Methods Enzymol. 194, 182에서 개시된다.

성공적으로 형질전환된 세포, 다시 말하면, 본 발명의 DNA 구조체를 내포하는 세포는 널리 공지된 기술에 의해 확인될 수 있다. 가령, 발현 구조체의 도입으로부터 발생하는 세포는 원하는 폴리펩티드를 생산하기 위해 성장될 수 있다. 세포는 수확되고 용해되고, 그리고 그들의 DNA 내용물이 Southern (1975) J. Mol. Biol. 98, 503 또는 Berent et al. (1985) Biotech. 3, 208에 의해 설명된 것과 같은 방법을 이용하여 DNA의 존재에 대해 조사될 수 있다. 대안으로, 상층액 내에 단백질의 존재는 항체를 이용하여 검출될 수 있다.

유용한 효모 플라스미드 벡터에는 pRS403-406과 pRS413-416이 포함되고 Stratagene Cloning Systems, La Jolla, Calif. 92037, USA로부터 일반적으로 구입가능하다. 플라스미드 pRS403, pRS404, pRS405와 pRS406은 효모 통합 플라스미드 (YIps)이고 효모 선별가능 마커 HIS3, 7RP1, LEU2와 URA3을 함입한다. 플라스미드 pRS413-416은 효모 중심립 플라스미드 (Ycps)이다.

DNA를 상보성 점착 말단을 거쳐 벡터에 작동가능하게 연결하기 위한 다양한 방법이 개발되었다. 가령, 상보성 동종중합체 트랙트가 벡터 DNA에 삽입되는 DNA 분절에 부가될 수 있다. 벡터와 DNA 분절은 이후, 상보성 동종중합체성 꼬리 사이에 수소 결합에 의해 결합되어 재조합 DNA 분자를 형성한다.

하나 또는 그 이상의 제한 부위를 내포하는 합성 링커는 DNA 분절을 벡터에 결합하는 대안적 방법을 제공한다. 엔도뉴클레아제 제한 절단에 의해 산출된 DNA 분절은 박테리오파지 T4 DNA 중합효소 또는 대장균 (E. coli) DNA 중합효소 1, 돌출, _단일-가닥 말단을 3' 5'-외부핵산분해 활성으로 제거하고, 그리고 함몰된 3'-단부를 중합 활성으로 채워 넣는 효소로 처리된다.

이들 활성의 조합은 이런 이유로, 평활 말단 DNA 분절을 산출한다. 평활 말단 분절은 이후, 평활 말단 DNA 분자의 결찰을 촉매할 수 있는 효소, 예를 들면, 박테리오파지 T4 DNA 리가아제의 존재에서 과대 몰 과잉의 링커 분자와 함께 배양된다. 따라서 반응의 산물은 그들의 단부에서 중합체성 링커 서열을 보유하는 DNA 분절이다. 이들 DNA 분절은 이후, 적절한 제한 효소로 개열되고, 그리고 DNA 분절의 것들과 양립하는 말단을 발생시키는 효소로 개열된 발현 벡터에 결찰된다.

다양한 제한 엔도뉴클레아제 부위를 내포하는 합성 링커는 International Biotechnologies Inc, New Haven, Conn., USA를 비롯한 다수의 공급원으로부터 상업적으로 구입가능하다.

알부민, 융합 단백질을 발현하기 위한 숙주로서 본 발명의 실시에 유용할 것으로 예기되는 효모의 예시적인 속 (genera)은 피치아 (Pichua) (이전에는 한세눌라 (Hansenula)로 분류됨), 사카로미세스 (Saccharomyces), 클루이베로미세스 (Kluyveromyces), 아스페르길루스 (Aspergillus), 칸디다 (Candida), 토룰롭시스 (Torulopsis), 토룰라스포라 (Torulaspora), 쉬조사카로미세스 (Schizosaccharomyces), 시테로미세스 (Citeromyces), 파치솔렌 (Pachysolen), 지고사카로미세스 (Zygosaccharomyces), 데바로미세스 (Debaromyces), 트리코더마 (Trichoderma), 세팔로스포리움 (Cephalosporium), 휴미콜라 (Humicola), 뮤코르 (Mucor), 뉴로스포라 (Neurospora), 야로위아 (Yarrowia), 메츄니코위아 (Metschunikowia), 로도스포리디움 (Rhodosporidium), 류코스포리디움 (Leucosporidium), 보트리오아스쿠스 (Botryoascus), 스포리디오볼루스 (Sporidiobolus), 엔도미콥시스 (Endomycopsis) 등이다. 바람직한 속 (genera)은 사카로미세스 (Saccharomyces), 쉬조사카로미세스 (Schizosaccharomyces), 클루이베로미세스 (Kluyveromyces), 피치아 (Pichia)와 토룰라스포라 (Torulaspora)로 구성된 군에서 선택되는 것들이다. 사카로미세스 (Saccharomyces) 종의 실례는 사카로미세스 세레비지애 (S. cerevisiae), 사카로미세스 이탈리쿠스 (S. italicus)와 사카로미세스 룩시이 (S. rouxii)이다.

클루이베로미세스 (Kluyveromyces) 종의 실례는 클루이베로미세스 프라길리스 (K. fragilis), 클루이베로미세스 락티스 (K. lactis)와 클루이베로미세스 마르시아누스 (K. marxianus)이다. 적절한 토룰라스포라 (Torulaspora) 종은 토룰라스포라 델브루키 (T. delbrueckii)이다. 피치아 (Pichia) (한세눌라 (Hansenula)) 종의 실례는 피치아 안구스타 (P. angusta) (이전에, 한세눌라 폴리모르파 (H. polymorpha)), 피치아 아노말라 (P. anomala) (이전에, 한세눌라 아노말라 (H. anomala))와 피치아 파스토리스 (P. pastoris)이다. 사카로미세스 세레비지애 (S. cerevisiae)의 형질전환을 위한 방법은 EP 251 744, EP 258 067과 WO 90/01063에서 일반적으로 교시되고, 이들 모두 본원에 참조로서 편입된다.

본원에서 설명된 이형다합체 구조체의 합성에 유용한 사카로미세스 (Saccharomyces)의 예시적인 종에는 사카로미세스 세레비지애 (S. cerevisiae), 사카로미세스 이탈리쿠스 (S. italicus), 사카로미세스 디아스타티쿠스 (S. diastaticus), 그리고 지고사카로미세스 룩시이 (Zygosaccharomyces rouxii)가 포함된다. 클루이베로미세스 (Kluyveromyces)의 바람직한 예시적인 종에는 클루이베로미세스 프라길리스 (K. fragilis)와 클루이베로미세스 락티스 (K. lactis)가 포함된다. 한세눌라 (Hansenula)의 바람직한 예시적인 종에는 한세눌라 폴리모르파 (H. polymorpha) (현재, 피치아 안구스타 (Pichia angusta)), 한세눌라 아노말라 (H. anomala) (현재, 피치아 아노말라 (Pichia anomala)), 그리고 피치아 캡슐라타 (Pichia capsulata)가 포함된다. 피치아 (Pichia)의 추가의 바람직한 예시적인 종에는 피치아 파스토리스 (P. pastoris)가 포함된다. 아스페르길루스 (Aspergillus)의 바람직한 예시적인 종에는 아스페르길루스 니게르 (A. niger)와 아스페르길루스 니둘란스 (A. nidulans)가 포함된다. 야로위아 (Yarrowia)의 바람직한 예시적인 종에는 야로위아 리포리티카 (Y. lipolytica)가 포함된다. 많은 바람직한 효모 종은 ATCC로부터 입수가능하다. 가령, 하기 바람직한 효모 종이 ATCC로부터 입수가능하고 알부민 융합 단백질의 발현에 유용하다: 사카로미세스 세레비지애 (Saccharomyces cerevisiae), 한센 (Hansen), 완전세대형 (teleomorph) 균주 BY4743 yap3 돌연변이체 (ATCC 수탁 번호 4022731); 사카로미세스 세레비지애 (Saccharomyces cerevisiae) 한센 (Hansen), 완전세대형 균주 BY4743 hsp150 돌연변이체 (ATCC 수탁 번호 4021266); 사카로미세스 세레비지애 (Saccharomyces cerevisiae) 한센 (Hansen), 완전세대형 균주 BY4743 pmt1 돌연변이체 (ATCC 수탁 번호 4023792); 사카로미세스 세레비지애 (Saccharomyces cerevisiae) 한센 (Hansen), 완전세대형 (ATCC 수탁 번호 20626; 44773; 44774; 그리고 62995); 사카로미세스 디아스타티쿠스 (Saccharomyces diastaticus) 앤드류스 엣 길란드 엑스 반 데르 왈트 Andrews et Gilliland ex van der Walt), 완전세대형 (ATCC 수탁 번호 62987); 클루이베로미세스 락티스 (Kluyveromyces lactis) (Dombrowski) 반 데르 왈트 (van der Walt), 완전세대형 (ATCC 수탁 번호 76492); 피치아 안구스타 (Pichia angusta) (Teunisson et al.) 쿠르츠만 (Kurtzman), 한세눌라 폴리모르파 (Hansenula polymorpha) 데 모라이스 엣 마이아 (de Morais et Maia)로서 기탁된 완전세대형, 완전세대형 (ATCC 수탁 번호 26012); 아스페르길루스 니게르 (Aspergillus niger) 반 티에그헴 (van Tieghem), 불완전세대형 (anamorph) (ATCC 수탁 번호 9029); 아스페르길루스 니게르 (Aspergillus niger) 반 티에그헴 (van Tieghem), 불완전세대형 (ATCC 수탁 번호 16404); 아스페르길루스 니둘란드 (Aspergillus nidulans) (Eidam) 윈터 (Winter), 불완전세대형 (ATCC 수탁 번호 48756); 그리고 야로위아 리포리티카 (Yarrowia lipolytica) (Wickerham et al.) 바 데르 왈트 엣 본 아륵스 (van der Walt et von Arx), 완전세대형 (ATCC 수탁 번호 201847).

사카로미세스 세레비지애 (S. cerevisiae)에 적합한 프로모터에는 PGKI 유전자, GAL1 또는 GAL10 유전자, CYCI, PH05, TRP1, ADH1, ADH2, 글리세르알데히드-3-포스페이트 탈수소효소, 헥소키나아제, 피루베이트 탈카르복실화효소, 포스포프럭토키나아제, 트리오스 포스페이트 이성화효소, 포스포글루코오스 이성화효소, 글루코키나아제, 알파-교미 인자 페로몬, [교미 인자 페로몬]에 대한 유전자와 연관된 것들, PRBI 프로모터, GUT2 프로모터, GPDI 프로모터, 그리고 5' 조절 영역의 일부와 다른 프로모터의 5' 조절 영역의 일부 또는 상류 활성화 부위의 하이브리드를 수반하는 하이브리드 프로모터 (가령, EP-A-258 067의 프로모터)가 포함된다.

쉬조사카로미세스 폼베 (Schizosaccharomyces pombe)에서 이용에 편의한 조절가능 프로모터는 Maundrell (1990) J. Biol. Chem. 265, 10857-10864에 의해 설명된 바와 같은 nmt 유전자로부터 티아민-억제가능 프로모터 및 Hoffman & Winston (1990) Genetics 124, 807-816에 의해 설명된 바와 같은 글루코오스 억제가능 jbpl 유전자 프로모터이다.

외래 유전자의 발현을 위해 피치아 (Pichia)를 형질전환하는 방법은 예로서, Cregg et al. (1993), 그리고 다양한 Phillips 특허 (가령, 본원에 참조로서 편입된 U.S. 특허 번호 4,857,467)에서 교시되고, 그리고 피치아 (Pichia) 발현 키트는 Invitrogen BV, Leek, Netherlands, 그리고 Invitrogen Corp., San Diego, Calif.로부터 상업적으로 구입가능하다. 적절한 프로모터에는 AOX1과 AOX2가 포함된다. Gleeson et al. (1986) J. Gen. Microbiol. 132, 3459-3465는 한세눌라 (Hansenula) 벡터와 형질전환에 관한 정보를 포함하는데, 적절한 프로모터가 MOX1과 FMD1이다; 반면 EP 361 991, Fleer et al. (1991) 및 Rhone-Poulenc Rorer로부터 기타 간행물은 클루이베로미세스 (Kluyveromyces) 종에서 외래 단백질을 발현하는 방법을 교시하는데, 적절한 프로모터가 PGKI이다.

전사 종결 신호는 바람직하게는, 전사 종결과 폴리아데닐화를 위한 적절한 신호를 내포하는 진핵 유전자의 3' 측면 서열이다. 적절한 3' 측면 서열은 예로서, 이용된 발현 제어 서열에 자연적으로 연결된 유전자의 것들이다, 다시 말하면, 프로모터에 상응할 수 있다. 대안으로, 이들은 상이할 수 있는데, 이 경우에 사카로미세스 세레비지애 (S. cerevisiae) ADHI 유전자의 종결 신호가 바람직하다.

일정한 구체예에서, 원하는 이형다합체 단백질은 분비 리더 서열로 최초 발현되는데, 이것은 선택된 효모에서 효과적인 임의의 리더일 수 있다. 사카로미세스 세레비지애 (S. cerevisiae)에서 유용한 리더에는 교미 인자 알파 폴리펩티드 (MFα-1)로부터 리더 및 EP-A-387 319의 하이브리드 리더가 포함된다. 이런 리더 (또는 신호)는 성숙 알부민이 주변 배지로 방출되기 이전에, 효모에 의해 개열된다. 추가의 이런 리더에는 JP 62-096086 (911036516으로서 허여됨)에 개시된 사카로미세스 세레비지애 (S. cerevisiae) 전화효소 (SUC2), 산성 포스파타아제 (PH05), MFα-1의 전-서열, 0 글루카나아제 (BGL2)와 킬러 독소; 사카로미세스 디아스타티쿠스 (S. diastaticus) 글루코아르닐라아제 Il; 사카로미세스 칼스베르겐시스 (S. carlsbergensis) α-갈락토시다아제 (MEL1); 클루이베로미세스 락티스 (K. lactis) 킬러 독소; 그리고 칸디다 글루코아르닐라아제 (Candida glucoarnylase)의 것들이 포함된다.

본원에서 설명된 이형다합체 구조체를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 내포하는 벡터, 숙주 세포, 그리고 합성과 재조합 기술에 의한 이형다합체 단백질의 생산이 제시된다. 벡터는 예로서, 파지, 플라스미드, 바이러스, 또는 레트로바이러스 벡터일 수 있다. 레트로바이러스 벡터는 복제 적격성 (replication competent) 또는 복제 결함성 (replication defective)이다. 후자 경우에, 바이러스 증식은 일반적으로, 숙주 세포를 보완할 때만 일어날 것이다.

일정한 구체예에서, 본원에서 설명된 이형다합체 단백질을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드는 숙주에서 증식을 위한 선별가능 마커를 내포하는 벡터에 결합된다. 일반적으로, 플라스미드 벡터는 침전물, 예를 들면 인산칼슘 침전물에서, 또는 하전된 지질과의 복합체에서 도입된다. 벡터가 바이러스이면, 이것은 적절한 포장 세포주를 이용하여 시험관내에서 포장되고, 이후 숙주 세포 내로 형질도입된다.

일정한 구체예에서, 폴리뉴클레오티드 삽입물은 적절한 프로모터, 예를 들면, 파지 람다 PL 프로모터, 대장균 (E. coli) lac, trp, phoA와 rac 프로모터, SV40 초기와 후기 프로모터 및 레트로바이러스 LTR의 프로모터에 작동가능하게 연결된다. 다른 적절한 프로모터는 당업자에게 알려져 있다. 발현 구조체는 전사 개시, 종결을 위한 부위, 그리고, 전사된 영역에서, 번역을 위한 리보솜 결합 부위를 더욱 내포할 것이다. 구조체에 의해 발현된 전사체의 코딩 부분은 바람직하게는, 시작에서 번역 개시 코돈 및 번역되는 폴리펩티드의 단부에서 적절하게 위치된 종결 코돈 (UAA, UGA 또는 UAG)을 포함할 것이다.

지시된 바와 같이, 발현 벡터는 바람직하게는, 최소한 하나의 선별가능 마커를 포함한다. 이런 마커에는 진핵 세포 배양의 경우에 디히드로엽산 환원효소, G418, 글루타민 신타아제, 또는 네오마이신 내성, 그리고 대장균 (E. coli)과 기타 세균에서 배양의 경우에 테트라사이클린, 카나마이신 또는 암피실린 내성 유전자가 포함된다. 적절한 숙주의 대표적인 실례에는 세균 세포, 예를 들면, 대장균 (E. coli), 스트렙토미세스 (Streptomyces)와 살모넬라 티피뮤리움 (Salmonella typhimurium) 세포; 진균 세포, 예를 들면, 효모 세포 (가령, 사카로미세스 세레비지애 (Saccharomyces cerevisiae) 또는 피치아 파스토리스 (Pichia pastoris) (ATCC 수탁 번호 201178)); 곤충 세포, 예를 들면, 초파리 (Drosophila) S2와 스포도프테라 (Spodoptera) Sf9 세포; 동물 세포, 예를 들면, CHO, COS, NSO, 293, 그리고 Bowes 흑색종 세포; 그리고 식물 세포가 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 전술한 숙주 세포에 대한 적절한 배양 배지와 조건은 당분야에 공지되어 있다.

세균에서 이용하기 바람직한 벡터에는 QIAGEN, Inc.로부터 구입가능한 pQE70, pQE60과 pQE-9; Stratagene Cloning Systems, Inc.로부터 구입가능한 pBluescript 벡터, Phagescript 벡터, pNH8A, pNH16a, pNH18A, pNH46A; 그리고 Pharmacia Biotech, Inc.로부터 구입가능한 ptrc99a, pKK223-3, pKK233-3, pDR540, pRIT5가 포함된다. 바람직한 진핵 벡터에는 Stratagene으로부터 구입가능한 pWLNEO, pSV2CAT, pOG44, pXT1과 pSG; 그리고 Pharmacia로부터 구입가능한 pSVK3, pBPV, pMSG와 pSVL이 포함된다. 효모 시스템에서 이용하기 바람직한 발현 벡터에는 pYES2, pYD1, pTEF1/Zeo, pYES2/GS, pPICZ, pGAPZ, pGAPZalph, pPIC9, pPIC3.5, pHIL-D2, pHIL-S1, pPIC3.5K, pPIC9K, 그리고 PAO815 (이들 모두 Invitrogen, Carlbad, CA로부터 구입가능)가 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 다른 적절한 벡터는 당업자에게 명백할 것이다.

한 구체예에서, 본원에서 설명된 다중특이적 이형다합체 구조체를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드는 본 발명의 단백질의 국지화를 원핵 또는 진핵 세포의 특정 구획으로 지향시키는 및/또는 원핵 또는 진핵 세포로부터 본 발명의 단백질의 분비를 주동하는 신호 서열에 융합된다. 가령, 대장균 (E. coli)에서, 단백질의 발현이 원형질막주위 공간 (periplasmic space)으로 지향되는 것이 요망될 수 있다. 폴리펩티드의 발현을 세균의 원형질막주위 공간으로 지향시키기 위해, 이형다합체성 단백질이 융합되는 신호 서열 또는 단백질 (또는 이의 단편)의 실례에는 pelB 신호 서열, 말토오스 결합 단백질 (MBP) 신호 서열, MBP, ompA 신호 서열, 원형질막주위 대장균 (E. coli) 열-불안정성 장독소 B-아단위의 신호 서열, 그리고 알칼리성 포스파타아제의 신호 서열이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 단백질의 국지화를 주동하는 여러 벡터, 예를 들면, New England Biolabs로부터 구입가능한 pMAL 시리즈의 벡터 (특히, pMAL-.rho. 시리즈)는 융합 단백질의 작제를 위해 상업적으로 구입가능하다. 특정 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드 알부민 융합 단백질은 그람-음성 세균에서 이런 폴리펩티드의 발현과 정제의 효율을 증가시키기 위해 pelB 펙테이트 리아제 신호 서열에 융합될 수 있다. U.S. 특허 번호 5,576,195와 5,846,818을 참조하고, 이들의 내용은 본원에 전체적으로 참조로서 편입된다.

포유류 세포에서 분비를 주동하기 위해 이형다합체성 단백질에 융합되는 신호 펩티드의 실례에는 MPIF-1 신호 서열 (가령, GenBank 수탁 번호 AAB51134의 아미노산 1-21), 스탄니오칼신 (stanniocalcin) 신호 서열 (MLQNSAVLLLLVISASA), 그리고 공통 신호 서열 (MPTWAWWLFLVLLLALWAPARG)이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 바쿨로바이러스 발현 시스템과 함께 이용될 수 있는 적절한 신호 서열은 gp67 신호 서열 (가령, GenBank 수탁 번호 AAA72759의 아미노산 1-19)이다.

글루타민 신타아제 (GS) 또는 DHFR을 선별가능 마커로서 이용하는 벡터는 각각, 약물 메티오닌 술폭시민 또는 메토트렉사트의 존재에서 증폭될 수 있다. 글루타민 신타아제 기초된 벡터의 이점은 글루타민 신타아제 음성인 세포주 (가령, 뮤린 골수종 세포주, NSO)의 가용성 (availabilty)이다. 글루타민 신타아제 발현 시스템은 또한, 내인성 유전자의 기능을 방해하는 추가의 저해제를 제공함으로써 글루타민 신타아제 발현 세포 (가령, 중국 햄스터 난소 (CHO) 세포)에서 기능할 수 있다. 글루타민 신타아제 발현 시스템 및 이의 성분은 PCT 공보: WO87/04462; WO86/05807; WO89/10036; WO89/10404; 그리고 WO91/06657에서 상술되고, 이들은 본원에 전체적으로 참조로서 편입된다. 부가적으로, 글루타민 신타아제 발현 벡터는 Lonza Biologics, Inc. (Portsmouth, N.H.)로부터 획득될 수 있다. 뮤린 골수종 세포에서 GS 발현 시스템을 이용한 단클론 항체의 발현과 생산은 Bebbington et al., Bio/technology 10:169(1992) 및 Biblia and Robinson Biotechnol. Prog. 11:1(1995)에서 설명되고, 이들은 본원에 참조로서 편입된다.

또한, 본원에서 설명된 벡터 구조체를 내포하는 숙주 세포, 그리고 추가적으로, 당분야에 공지된 기술을 이용하여 하나 또는 그 이상의 이종성 제어 영역 (가령, 프로모터 및/또는 인핸서)과 작동가능하게 결합된 뉴클레오티드 서열을 내포하는 숙주 세포가 제시된다. 숙주 세포는 고등 진핵 세포, 예를 들면, 포유류 세포 (가령, 인간 유래된 세포), 또는 하등 진핵 세포, 예를 들면, 효모 세포일 수 있고, 또는 숙주 세포는 원핵 세포, 예를 들면, 세균 세포일 수 있다. 삽입된 유전자 서열의 발현을 조정하거나, 또는 유전자 산물을 원하는 특정한 방식으로 변형하고 처리하는 숙주 균주가 선택될 수도 있다. 일정한 프로모터로부터 발현은 일정한 유도물질의 존재에서 상승될 수 있다; 따라서 유전적으로 가공된 폴리펩티드의 발현이 제어될 수 있다. 더 나아가, 상이한 숙주 세포는 단백질의 번역과 번역후 처리와 변형 (가령, 인산화, 개열)을 위한 특징과 특이적 기전을 갖는다. 발현된 외래 단백질의 원하는 변형과 처리를 담보하기 위해 적절한 세포주가 선택될 수 있다.

본 발명의 핵산과 핵산 구조체의 숙주 세포 내로 도입은 인산칼슘 형질감염, DEAE-덱스트란 매개된 형질감염, 양이온성 지질-매개된 형질감염, 전기천공, 형질도입, 감염, 또는 기타 방법에 의해 달성될 수 있다. 이런 방법은 많은 표준 실험 매뉴얼, 예를 들면, Davis et al., Basic Methods In Molecular Biology (1986)에서 설명된다. 구체적으로, 본 발명의 폴리펩티드는 실제로, 재조합 벡터를 결여하는 숙주 세포에 의해 발현될 수 있는 것으로 예기된다.

본원에서 논의된 벡터 구조체를 내포하는 숙주 세포를 포괄하는 것에 더하여, 본 발명은 또한, 내인성 유전자 물질을 결실하거나 대체하도록 (가령, 화물 폴리펩티드에 상응하는 코딩 서열이 화물 폴리펩티드에 상응하는 이형다합체 단백질로 대체된다), 및/또는 유전자 물질을 포함하도록 가공된, 척추동물 기원, 특히 포유류 기원의 일차, 이차, 그리고 영속화된 숙주 세포를 포괄한다. 내인성 폴리뉴클레오티드와 작동가능하게 결합된 유전자 물질은 내인성 폴리뉴클레오티드를 활성화, 변화, 및/또는 증폭할 수 있다.

이에 더하여, 당분야에 공지된 기술이 이종성 폴리뉴클레오티드 (가령, 알부민 단백질, 또는 이의 단편 또는 변이체를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드) 및/또는 이종성 제어 영역 (가령, 프로모터 및/또는 인핸서)을 치료적 단백질을 인코딩하는 내인성 폴리뉴클레오티드 서열과 상동성 재조합을 통해 작동가능하게 결합하는데 이용될 수 있다 (예로서, 1997년 6월 24일자 허여된 U.S. 특허 번호 5,641,670; 국제 공개 번호 WO 96/29411; 국제 공개 번호 WO 94/12650; Koller et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86:8932-8935 (1989); 그리고 Zijlstra et al., Nature 342:435-438 (1989)을 참조하고, 이들 각각의 개시는 전체적으로 참조로서 편입된다).

본원에서 설명된 이형다합체 단백질은 황산암모늄 또는 에탄올 침전, 산성 추출, 음이온 또는 양이온 교환 크로마토그래피, 포스포셀룰로오스 크로마토그래피, 소수성 상호작용 크로마토그래피, 예로서 단백질 A로 친화성 크로마토그래피, 히드록실아파티트 크로마토그래피, 소수성 전하 상호작용 크로마토그래피 및 렉틴 크로마토그래피를 비롯한 널리 공지된 방법에 의해 재조합 세포 배양액으로부터 회수되고 정제될 수 있다. 가장 바람직하게는, 고성능 액체 크로마토그래피 ("HPLC")가 정제를 위해 이용된다.

일정한 구체예에서, 본 발명의 이형다합체 단백질은 Q-세파로오스, DEAE 세파로오스, poros HQ, poros DEAF, Toyopearl Q, Toyopearl QAE, Toyopearl DEAE, Resource/Source Q와 DEAE, Fractogel Q 및 DEAE 칼럼 상에서 크로마토그래피가 포함되지만 이에 국한되지 않는 음이온 교환 크로마토그래피를 이용하여 정제된다.

특정한 구체예에서, 본원에서 설명된 단백질은 SP-세파로오스, CM 세파로오스, poros HS, poros CM, Toyopearl SP, Toyopearl CM, Resource/Source S와 CM, Fractogel S와 CM 칼럼 및 이들의 등가물과 동등물이 포함되지만 이들에 국한되지 않는 양이온 교환 크로마토그래피를 이용하여 정제된다.

이에 더하여, 본원에서 설명된 이형다합체 단백질은 당분야에 공지된 기술을 이용하여 화학적으로 합성될 수 있다 (예로서, Creighton, 1983, Proteins: Structures and Molecular Principles, W. H. Freeman & Co., N.Y and Hunkapiller et al., Nature, 310:105-111 (1984) 참조). 가령, 폴리펩티드의 단편에 상응하는 폴리펩티드는 펩티드 합성장치의 이용에 의해 합성될 수 있다. 게다가, 원하는 경우에, 비고전적인 아미노산 또는 화학적 아미노산 유사체가 치환 또는 부가로서 폴리펩티드 서열 내로 도입될 수 있다. 비-고전적인 아미노산에는 통상적인 아미노산의 D-이성질체, 2,4디아미노부티르산, 알파-아미노 이소부티르산, 4아미노부티르산, Abu, 2-아미노 부티르산, g-Abu, e-Ahx, 6아미노 헥사노익산, Aib, 2-아미노 이소부티르산, 3-아미노 프로피온산, 오르니틴, 노르류신, 노르발린, 히드록시프롤린, 사르코신, 시트룰린, 호모시트룰린, 시스테인산, t-부틸글리신, t-부틸알라닌, 페닐글리신, 시클로헥실알라닌, β-알라닌, 플루오르-아미노산, 설계자 아미노산, 예를 들면, β-메틸아미노산, Cα-메틸아미노산, Nα-메틸아미노산, 그리고 전체적으로 아미노산 유사체가 포함되지만 이들에 국한되지 않는데. 게다가, 아미노산은 D (우선성) 또는 L (좌선성)일 수 있다.

검정:

본원에서 설명된 이형다합체 구조체는 당분야에 공지된 검정뿐만 아니라 본원에서 설명된 검정을 이용하거나 또는 일과적으로 변경하여, 기능적 활성 (가령, 생물학적 활성)에 대해 검정될 수 있다.

가령, 항원에 결합하거나 또는 항원에 결합에 대해 다른 폴리펩티드와 경쟁하거나, 또는 Fc 수용체 및/또는 항-알부민 항체에 결합하는 본원에서 설명된 이형다합체 구조체의 능력에 대해 검정하는 한 구체예에서, 방사성면역학적검정, ELISA (효소 연결된 면역흡착 검정), "샌드위치" 면역학적검정, 면역방사계측 검정, 겔 확산 침전 반응, 면역확산 검정, in situ 면역학적검정 (예로서, 콜로이드 금, 효소 또는 방사성동위원소 라벨 이용), 웨스턴 블롯, 침전 반응, 응집 검정 (가령, 겔 응집 검정, 적혈구응집 검정), 보체 고정 검정, 면역형광 검정, 단백질 A 검정, 그리고 면역전기영동 검정 등과 같은 기술을 이용한 경쟁적 검정 시스템과 비-경쟁적 검정 시스템이 포함되지만 이들에 국한되지 않는 당분야에 공지된 다양한 면역학적검정이 이용될 수 있다. 한 구체예에서, 항체 결합은 일차 항체 상에서 라벨을 검출함으로써 검출된다. 다른 구체예에서, 일차 항체는 일차 항체에 이차 항체 또는 시약의 결합을 검출함으로써 검출된다. 추가의 구체예에서, 이차 항체는 표지화된다. 면역학적검정에서 결합을 검출하기 위한 많은 수단이 당분야에 공지되어 있고, 그리고 본 발명의 범위 내에 있다.

일정한 구체예에서, 결합 상대 (가령, 수용체 또는 리간드)가 본원에서 설명된 이형다합체에 의해 포함되는 항원 결합 도메인에 대해 확인된 경우에, 본원에서 설명된 이형다합체에 의한 상기 결합 상대에 결합은 예로서, 당분야에 널리 공지된 수단, 예를 들면, 가령 환원과 비-환원 겔 크로마토그래피, 단백질 친화성 크로마토그래피, 그리고 친화성 블롯팅에 의해 검정된다. 전체적으로, Phizicky et al., Microbiol. Rev. 59:94-123 (1995)을 참조한다. 다른 구체예에서, 본원에서 설명된 이형다합체의 항원 결합 폴리펩티드 구조체의 기질(들)에 결합하는 이형다합체성 단백질의 생리학적 상관의 능력은 당분야에 공지된 기술을 이용하여 일과적으로 검정될 수 있다.

치료적 용도:

한 양상에서, 본원에서 설명된 이형다합체는 항체-기초된 요법에 지향되고, 이들 요법은 항체, 항체의 단편 또는 항체의 변이체인 화물 폴리펩티드(들)를 포함하는 설명된 이형다합체를 개시된 질환, 장애, 또는 이상 중에서 한 가지 또는 그 이상을 치료하기 위해 환자에 투여하는 것을 수반한다. 본원에서 설명된 치료적 화합물에는 본원에서 설명된 이형다합체, 본원에서 설명된 이형다합체를 인코딩하는 핵산이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.

일정한 구체예에서, 증식성 질환, 최소 잔류 암, 암성 질환, 염증성 질환, 면역학적 장애, 자가면역 질환, 전염성 질환, 바이러스 질환, 알레르기 반응, 기생충 반응, 이식편-대-숙주 질환 또는 숙주-대-이식편 질환 또는 세포 악성 중에서 최소한 한 가지의 예방, 치료 또는 개선을 위한 방법이 제시되고, 상기 방법은 본원에서 설명된 이형다합체 구조체를 포함하는 제약학적 조성물을 이런 예방, 치료 또는 개선이 필요한 개체에 투여하는 것을 포함한다.

일정한 구체예에서, 치료가 필요한 포유동물에서 암을 치료하는 방법이 제시되고, 상기 방법은 임의선택적으로 다른 제약학적으로 활성 분자와 함께 본원에서 설명된 제약학적 조성물의 유효량을 포함하는 조성물을 포유동물에 투여하는 것을 포함한다. 일정한 구체예에서, 암은 고형 종양이다. 일부 구체예에서, 고형 종양은 육종, 암종, 그리고 림프종 중에서 한 가지 또는 그 이상이다. 일정한 다른 구체예에서, 암은 혈액학적 암이다. 일부 구체예에서, 암은 B-세포 림프종, 비-호지킨 림프종, 그리고 백혈병 중에서 한 가지 또는 그 이상이다.

암 세포를 치료하는 방법이 제시되고, 상기 방법은 본원에서 설명된 이형다합체 구조체를 포함하는 조성물을 상기 세포에 제공하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 다른 치료 작용제와 함께 상기 이형다합체를 제공하는 것을 더욱 포함한다.

치료가 필요한 포유동물에서 블리나투모맙에 비-반응성인 암을 치료하는 방법이 제시되고, 상기 방법은 본원에서 설명된 이형다합체 구조체를 포함하는 제약학적 조성물의 유효량을 포함하는 조성물을 포유동물에 투여하는 것을 포함한다.

일부 구체예에서, 블리나투모맙으로 치료 후 퇴행하는 암 세포를 치료하는 방법이 제시되고, 상기 방법은 본원에서 설명된 이형다합체 구조체를 포함하는 제약학적 조성물의 유효량을 포함하는 조성물을 상기 암 세포에 제공하는 것을 포함한다.

일부 구체예에서, B 세포의 발현에 의해 특징되는 질환을 앓는 개체를 치료하는 방법이 제시되고, 상기 방법은 본원에서 설명된 이형다합체 구조체를 포함하는 제약학적 조성물의 유효량을 포함하는 조성물의 유효량을 상기 개체에 제공하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 질환은 항-CD19 항체와 항-CD20 항체 중에서 최소한 하나로 치료에 반응하지 않는다. 일정한 구체예에서, 질환은 CD19 또는 CD20 용해 항체에 내성인 암 또는 자가면역 질환이다.

치료가 필요한 포유동물에서 자가면역 질환을 치료하는 방법이 제시되고, 상기 방법은 본원에서 설명된 제약학적 조성물의 유효량을 포함하는 조성물을 상기 포유동물에 투여하는 것을 포함한다. 일정한 구체예에서, 자가면역 질환은 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 홍반성 낭창, 건선성 관절염, 건선, 혈관염, 포도막염, 크론병, 그리고 1형 당뇨병 중에서 한 가지 또는 그 이상이다.

본원에서 제시된 교시로 무장된 당업자는 과도한 실험 없이 진단적, 감시적 또는 치료적 목적을 위해 본원에서 설명된 이형다합체를 이용하는 방법을 알 것이다.

항체의 최소한 단편 또는 변이체를 포함하는 본원에서 설명된 이형다합체는 단독으로 또는 다른 유형의 치료제 (가령, 방사선 요법, 화학요법, 호르몬 요법, 면역요법 및 항-종양제)와 합동으로 투여될 수 있다. 일반적으로, 환자와 동일한 종인 종 기원 또는 종 반응성 (항체의 경우에)의 산물의 투여가 바람직하다. 따라서 한 구체예에서, 인간 항체, 단편 유도체, 유사체, 또는 핵산이 치료 또는 예방을 위해 인간 환자에 투여된다.

유전자 요법:

특정 구체예에서, 본원에서 설명된 이형다합체 단백질을 인코딩하는 서열을 포함하는 핵산은 유전자 요법에 의해, 단백질의 일탈적인 발현 및/또는 활성과 연관된 질환 또는 장애를 치료하거나, 저해하거나 또는 예방하기 위해 투여된다. 유전자 요법은 발현된 또는 발현가능 핵산의 개체에 투여에 의해 수행된 치료를 지칭한다. 본 발명의 이러한 구체예에서, 핵산은 치료적 효과를 매개하는 그들의 인코딩된 단백질을 생산한다. 당분야에서 가용한 유전자 요법을 위한 임의의 방법이 이용될 수 있다.

비록 당분야에서 설명된 T 세포-포용 이중특이적 단일 사슬 항체가 악성 질환의 치료를 위한 큰 치료적 잠재력을 갖긴 하지만, 이들 이중특이적 분자 중에서 대부분은 그들이 종 특이적이고 단지 인간 항원, 그리고-유전적 유사성으로 인하여-유사하게, 침팬지 대응물만을 인식한다는 점에서 제한된다. 본 발명의 이점은 CD3 엡실론 사슬의 인간과 비-침팬지 영장류에 대해 교차-종 특이성을 보이는 결합 도메인을 포함하는 이중특이적 단일 사슬 항체의 제공이다.

치료적 또는 예방적 활성의 증명:

본원에서 설명된 이형다합체 또는 제약학적 조성물은 인간에서 이용에 앞서, 원하는 치료적 또는 예방적 활성에 대해 시험관내에서, 그리고 이후 생체내에서 조사된다. 가령, 화합물 또는 제약학적 조성물의 치료적 또는 예방적 유용성을 증명하는 시험관내 검정은 세포주 또는 환자 조직 시료에 대한 화합물의 효과를 포함한다. 세포주 및/또는 조직 시료에 대한 화합물 또는 조성물의 효과는 로제트 형성 검정과 세포 용해 검정이 포함되지만 이들에 국한되지 않는 당업자에게 공지된 기술을 활용하여 결정될 수 있다. 본 발명에 따라서, 특정한 화합물의 투여가 지시되는 지를 결정하는데 이용될 수 있는 시험관내 검정은 환자 조직 시료가 배양 동안 성장되고, 그리고 이형다합체에 노출되거나 또는 이형다합체가 달리 투여되고, 그리고 조직 시료에 대한 이런 이형다합체의 효과가 관찰되는 시험관내 세포 배양액 검정을 포함한다.

치료적/예방적 투여와 조성물:

개체에 본원에서 설명된 이형다합체 또는 제약학적 조성물의 유효량의 투여에 의한 치료, 저해와 예방의 방법이 제시된다. 한 구체예에서, 이형다합체는 실질적으로 정제된다 (가령, 이의 효과를 제한하거나 또는 원치 않는 부작용을 유발하는 물질이 실질적으로 없다). 일정한 구체예에서, 개체는 소, 돼지, 말, 닭, 고양이, 개 등과 같은 동물, 그리고 일정한 구체예에서, 포유동물, 그리고 가장 바람직하게는 인간이 포함되지만 이들에 국한되지 않는 동물이다.

다양한 전달 시스템, 예를 들면, 리포좀 내에 피포, 마이크로입자, 마이크로캡슐, 화합물을 발현할 수 있는 재조합 세포, 수용체-매개된 세포내섭취 (예로서, Wu and Wu, J. Biol. Chem. 262:4429-4432 (1987) 참조), 레트로바이러스 또는 다른 벡터의 일부로서 핵산의 작제 등은 알려져 있고 본원에서 설명된 이형다합체 제제를 투여하는데 이용될 수 있다. 도입 방법에는 피내, 근육내, 복강내, 정맥내, 피하, 비내, 경막외, 그리고 경구 루트가 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 화합물 또는 조성물은 임의의 편의한 루트에 의해, 예를 들면, 주입 또는 일시 주사에 의해, 상피 또는 점막피부 내층 (가령, 구강 점막, 직장과 장 점막 등)을 통합 흡수에 의해 투여될 수 있고, 그리고 다른 생물학적 활성제와 함께 투여될 수 있다. 투여는 전신적 또는 국부적일 수 있다. 이에 더하여, 일정한 구체예에서, 본원에서 설명된 이형다합체 조성물을 심실내와 척수강내 주사를 비롯한 임의의 적절한 루트에 의해 중추신경계 내로 도입하는 것이 바람직하다; 심실내 주사는 예로서, 저장고, 예를 들면, Ommaya 저장고에 부착된 심실내 카테터에 의해 가능해질 수 있다. 폐 투여 역시, 예로서 흡입기 또는 분무기의 이용, 그리고 에어로졸화제를 이용한 조제에 의해 활용될 수 있다.

특정 구체예에서, 본원에서 설명된 이형다합체 또는 조성물을 치료가 필요한 구역에 국부적으로 투여하는 것이 바람직하다; 이것은 예로서, 그리고 제한 없이, 수술 동안 국부적 주입에 의해, 예로서 수술후 상처 드레싱과 함께 국소 적용에 의해, 주사에 의해, 카테터에 의해, 좌약에 의해, 또는 이식물에 의해 달성될 수 있고, 상기 이식물은 막, 예를 들면, 실라스틱 막, 또는 섬유를 비롯한 다공성, 비-다공성, 또는 아교질 물질이다. 바람직하게는, 본 발명의 항체를 비롯한 단백질을 투여할 때, 상기 단백질이 흡수되지 않는 물질을 이용하도록 주의해야 한다.

다른 구체예에서, 이형다합체 또는 조성물은 소포, 특히 리포좀에 담겨 전달될 수 있다 (참조: Langer, Science 249:1527-1533 (1990); Treat et al., in Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer, Lopez-Berestein and Fidler (eds.), Liss, New York, pp. 353-365 (1989); Lopez-Berestein, ibid., pp. 317-327; 전반적으로 ibid. 참조).

또 다른 구체예에서, 이형다합체 또는 조성물은 제어된 방출 시스템에 담겨 전달될 수 있다. 한 구체예에서, 펌프가 이용될 수 있다 (Langer, supra; Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201 (1987); Buchwald et al., Surgery 88:507 (1980); Saudek et al., N. Engl. J. Med. 321:574 (1989) 참조). 다른 구체예에서, 중합체성 물질이 이용될 수 있다 (Medical Applications of Controlled Release, Langer and Wise (eds.), CRC Pres., Boca Raton, Fla. (1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance, Smolen and Ball (eds.), Wiley, New York (1984) 참조; Ranger and Peppas, J., Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem. 23:61 (1983); 또한, Levy et al., Science 228:190 (1985); During et al., Ann. Neurol. 25:351 (1989); Howard et al., J. Neurosurg. 71:105 (1989) 참조). 또 다른 구체예에서, 제어된 방출 시스템은 치료적 표적, 예를 들면, 뇌의 인근에 배치될 수 있고, 따라서 전신 분량 중에서 단지 소량을 필요로 한다 (예로서, Goodson, in Medical Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, pp. 115-138 (1984) 참조).

다른 제어된 방출 시스템은 Langer (Science 249:1527-1533 (1990))에 의한 평론에서 논의된다.

본원에서 설명된 이형다합체를 인코딩하는 핵산을 포함하는 특정 구체예에서, 상기 핵산은 이를 적절한 핵산 발현 벡터의 일부로서 작제하고, 그리고 예로서, 레트로바이러스 벡터 (U.S. 특허 번호 4,980,286 참조)의 이용에 의해, 또는 직접적인 주사에 의해, 또는 마이크로입자 충격 (가령, 유전자 총; Biolistic, Dupont)의 이용에 의해, 또는 지질 또는 세포-표면 수용체 또는 형질감염체 (transfecting agent)로 코팅에 의해, 또는 핵에 들어가는 것으로 알려져 있는 호메오복스 (homeobox)-유사 펩티드와 연쇄로 이의 투여에 의해, 기타 등등에 의해 이를 투여하여 이것이 세포내에 있도록 함으로써, 이의 인코딩된 단백질의 발현을 증진하기 위해 생체내 투여될 수 있다 (예로서, Joliot et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88:1864-1868 (1991) 참조). 대안으로, 핵산은 세포내 도입되고, 그리고 상동성 재조합에 의해, 발현을 위한 숙주 세포 DNA 내에 함입될 수 있다.

또한, 제약학적 조성물이 본원에서 제시된다. 이런 조성물은 화합물의 치료 유효량, 그리고 제약학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 특정 구체예에서, 용어 "제약학적으로 허용되는"은 연방 정부 또는 주 정부의 규제 당국에 의해 승인되었거나, 또는 U.S. Pharmacopeia 또는 동물, 그리고 더욱 구체적으로 인간에서 이용을 위한 기타 일반적으로 인정되는 약전에 등재되었음을 의미한다. 용어 "담체"는 치료가 함께 투여되는 희석제, 어쥬번트, 부형제, 또는 운반제를 지칭한다. 이런 제약학적 담체는 무균 액체, 예를 들면, 물 및 석유, 동물, 식물 또는 합성 기원의 오일을 비롯한 오일, 예를 들면, 땅콩 오일, 콩 오일, 광물성 오일, 참깨 오일 등이다. 물은 제약학적 조성물이 정맥내 투여될 때 바람직한 담체이다. 염수 용액 및 수성 덱스트로스와 글리세롤 용액 역시 특히, 주사가능 용액을 위한 액체 담체로서 이용될 수 있다. 적절한 제약학적 부형제에는 전분, 글루코오스, 락토오스, 수크로오스, 젤라틴, 맥아, 쌀, 밀가루, 백악, 실리카 겔, 스테아르산나트륨, 글리세롤 모노스테아레이트, 활석, 염화나트륨, 건조된 탈지유, 글리세롤, 프로필렌, 글리콜, 물, 에탄올 등이 포함된다. 조성물은 원하는 경우에, 미량의 습윤제 또는 유화제, 또는 pH 완충제를 또한 내포할 수 있다. 이들 조성물은 용액, 현탁액, 유상액, 정제, 알약, 캡슐, 분말, 지속-방출 제제 등의 형태를 취할 수 있다. 조성물은 전통적인 결합제와 담체, 예를 들면, 트리글리세리드로 좌약으로서 조제될 수 있다. 경구 제제는 표준 담체, 예를 들면, 제약학적 등급의 만니톨, 락토오스, 전분, 스테아르산마그네슘, 나트륨 사카린, 셀룰로오스, 탄산마그네슘 등을 포함할 수 있다. 적절한 제약학적 담체의 실례는 E. W. Martin에 의한 "Remington's Pharmaceutical Sciences"에서 설명된다. 이런 조성물은 환자에 적절한 투여를 위한 형태를 제공하기 위한 적절한 양의 담체와 함께, 가급적 정제된 형태에서 화합물의 치료 유효량을 내포할 것이다. 제제는 투여 양식과 적합해야 한다.

일정한 구체예에서, 이형다합체를 포함하는 조성물은 인간에 정맥내 투여에 적합한 제약학적 조성물로서 일과적인 절차에 따라 조제된다. 전형적으로, 정맥내 투여를 위한 조성물은 무균 등장성 수성 완충액에서 용액이다. 필요한 경우에, 조성물은 또한, 용해화제 및 주사의 부위에서 통증을 경감하기 위한 국부 진통제, 예를 들면, 리그노카인을 포함할 수 있다. 일반적으로, 이들 성분은 개별적으로 제공되거나 또는 예로서, 밀봉 차단된 용기, 예를 들면, 활성 성분의 양을 표시하는 앰풀 또는 봉지에서 건성 냉동건조된 분말 또는 물 없는 농축물로서 단위 제형에서 함께 혼합된다. 조성물이 주입에 의해 투여되는 경우에, 이것은 무균 제약학적 등급 물 또는 염수를 내포하는 주입 병을 이용하여 분배될 수 있다. 조성물이 주사에 의해 투여되는 경우에, 무균 주사용수 또는 염수의 앰풀은 이들 성분이 투여에 앞서 혼합되도록 제공될 있다.

일정한 구체예에서, 본원에서 설명된 조성물은 중성 또는 염 형태로서 조제된다. 제약학적으로 허용되는 염에는 음이온으로 형성된 것들, 예를 들면, 염산, 인산, 아세트산, 옥살산, 주석산 등으로부터 유래된 것들, 그리고 양이온으로 형성된 것들, 예를 들면, 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘, 수산화제2철 이소프로필아민, 트리에틸아민, 2-에틸아미노 에탄올, 히스티딘, 프로카인 등으로부터 유래된 것들이 포함된다.

치료적 단백질의 일탈적인 발현 및/또는 활성과 연관된 질환 또는 장애의 치료, 저해와 예방에서 효과적인 본원에서 설명된 조성물의 양은 표준 임상 기술에 의해 결정될 수 있다. 이에 더하여, 최적 용량 범위를 확인하는데 도움이 되는 시험관내 검정이 임의선택적으로 이용될 수 있다. 조제에서 이용되는 정확한 분량은 또한, 투여의 루트, 그리고 질환 또는 장애의 심각도에 의존할 것이고, 그리고 의사의 판단 및 각 환자의 상황에 따라 결정되어야 한다. 효과적인 분량은 시험관내 또는 동물 모델 검사 시스템으로부터 도출된 용량-반응 곡선으로부터 외삽된다.

일정한 구체예에서, 본원에서 설명된 이형다합체 구조체는 한 번에 또는 일련의 치료 동안 환자에 적절하게 투여된다. 질환의 유형과 심각도에 따라, 약 1 μg/kg 내지 15 mg/kg (가령, 0.1 mg/kg - 10 mg/kg)의 T 세포 활성화 이중특이적 항원 결합 분자가 예로서, 1회 또는 그 이상의 별개의 투여에 의해, 또는 연속 주입에 의하는 지에 상관없이, 환자에 투여를 위한 최초 후보 용량일 수 있다. 한 가지 전형적인 일일 용량은 전술한 인자에 따라, 약 1 μg/kg 내지 100 mg/kg 또는 그 이상의 범위에서 변할 수 있다. 수일 또는 더욱 긴 기간 동안 반복된 투여의 경우에, 질환에 따라, 치료는 일반적으로, 질환 증상의 원하는 억제가 발생할 때까지 지속될 것이다. 본원에서 설명된 이형다합체의 한 가지 예시적인 용량은 약 0.005 mg/kg 내지 약 10 mg/kg의 범위 내에 있을 것이다. 다른 무제한적 실례에서, 분량은 또한, 투여당 약 1 마이크로그램/체중 kg, 약 5 마이크로그램/체중 kg, 약 10 마이크로그램/체중 kg, 약 50 마이크로그램/체중 kg, 약 100 마이크로그램/체중 kg, 약 200 마이크로그램/체중 kg, 약 350 마이크로그램/체중 kg, 약 500 마이크로그램/체중 kg, 약 1 밀리그램/체중 kg, 약 5 밀리그램/체중 kg, 약 10 밀리그램/체중 kg, 약 50 밀리그램/체중 kg, 약 100 밀리그램/체중 kg, 약 200 밀리그램/체중 kg, 약 350 밀리그램/체중 kg, 약 500 밀리그램/체중 kg, 내지 약 1000 mg/체중 kg 또는 그 이상, 그리고 그 내에 임의의 추론가능 범위를 포함한다. 본원에서 열거된 숫자로부터 추론가능 범위의 무제한적 실례에서, 약 5 mg/체중 kg 내지 약 100 mg/체중 kg, 약 5 마이크로그램 체중 kg 내지 약 500 밀리그램 체중 kg 등의 범위가 전술한 숫자에 기초하여 투여될 수 있다. 따라서 약 0.5 mg/kg, 2.0 mg/kg, 5.0 mg/kg 또는 10 mg/kg (또는 이들의 임의의 조합)의 1회 또는 그 이상의 분량이 환자에 투여될 수 있다. 이런 분량은 간헐적으로, 예를 들면, 매주 또는 3주마다 (가령, 환자가 약 2회 내지 약 20회, 또는 예로서, 약 6회 분량의 T 세포 활성화 이중특이적 항원 결합 분자를 복용하도록) 투여될 수 있다. 최초 더욱 높은 도입 분량 (loading dose), 그 이후에 1회 또는 그 이상의 더욱 낮은 분량이 투여될 수도 있다. 하지만, 다른 투약 섭생 (dosage regimen)이 유용할 수도 있다. 이러한 요법의 진행은 전통적인 기술과 검정에 의해 쉽게 모니터링된다.

본원에서 설명된 이형다합체는 일반적으로, 의도된 목적을 달성하는데 효과적인 양으로 이용된다. 질환 상태를 치료하거나 예방하는 용도를 위해, 본원에서 설명된 이형다합체, 또는 이의 제약학적 조성물은 치료 유효량으로 투여되거나 적용된다. 치료 유효량의 결정은 특히, 본원에서 제시된 상세한 개시에 비추어 당업자의 능력 범위 내에 있다.

전신적 투여의 경우에, 치료적으로 효과적인 분량은 시험관내 검정, 예를 들면, 세포 배양액 검정으로부터 초기에 추정될 수 있다. 분량은 이후, 세포 배양액에서 측정된 바와 같은 IC₅₀을 포함하는 순환 농도 범위를 달성하기 위해 동물 모델에서 공식화될 수 있다. 이런 정보는 인간에서 유용한 분량을 더욱 정확하게 결정하는데 이용될 수 있다.

최초 용량은 또한, 당분야에서 널리 공지된 기술을 이용하여, 생체내 데이터, 예를 들면, 동물 모델로부터 추정될 수 있다. 당업자는 동물 데이터에 기초하여, 인간에 투여를 쉽게 최적화할 수 있다.

투약 양과 간격은 치료적 효과를 유지하는데 충분한, 본원에서 설명된 이형다합체의 혈장 수준을 제공하기 위해 개체별로 조정될 수 있다. 주사에 의한 투여에 유용한 환자 용량은 약 0.1 내지 50 mg/kg/일, 전형적으로 약 0.5 내지 1 mg/kg/일의 범위에서 변한다. 치료적으로 효과적인 혈장 수준은 매일 복수 분량을 투여함으로써 달성될 수도 있다. 혈장에서 수준은 예로서, HPLC에 의해 계량될 수 있다.

국부 투여 또는 선별적인 흡수의 경우에, 본원에서 설명된 이형다합체의 효과적인 국부 농도는 혈장 농도와 무관할 수 있다. 당업자는 과도한 실험 없이, 치료적으로 효과적인 국부 용량을 최적화할 수 있을 것이다.

본원에서 설명된 이형다합체 구조체의 치료적으로 효과적인 분량은 일반적으로, 실질적인 독성을 유발하지 않으면서 치료적 이익을 제공할 것이다. 본원에서 설명된 이형다합체의 독성과 치료적 효능은 세포 배양액 또는 실험적 동물에서 표준 제약학적 절차에 의해 결정될 수 있다. 세포 배양액 검정과 동물 연구는 LD₅₀ (50%의 집단에 치사적인 분량) 및 ED₅₀ (50%의 집단에서 치료적으로 효과적인 분량)을 결정하는데 이용될 수 있다. 독성과 치료적 효과 사이에 용량 비율은 치료 지수이고, 이것은 비율 LD₅₀/ED₅₀으로서 표시될 수 있다. 큰 치료 지수를 나타내는 T 세포 활성화 이중특이적 항원 결합 분자가 바람직하다. 한 구체예에서, 본 발명에 따른 본원에서 설명된 이형다합체 구조체는 높은 치료 지수를 나타낸다. 세포 배양액 검정과 동물 연구로부터 획득된 데이터는 인간에서 이용에 적절한 용량의 범위를 공식화하는데 이용될 수 있다. 용량은 바람직하게는, 독성이 거의 또는 전혀 없이 ED50을 포함하는 순환 농도의 범위 내에 있다. 용량은 다양한 인자, 예를 들면, 이용된 제형, 투여 루트, 개체의 상태 등에 따라, 이러한 범위 내에서 변할 수 있다. 정확한 제제, 투여 루트와 용량은 환자의 상태를 고려하여 담당 의사에 의해 선택될 수 있다 (예로서, 본원에 전체적으로 참조로서 편입된 Fingl et al, 1975, in: The Pharmacological Basis of Therapeutics, Ch. 1, p. 1 참조).

본원에서 설명된 이형다합체 구조체로 치료된 환자에 대해 담당 의사는 독성, 장기 기능장애 등으로 인하여, 투여를 어떻게 언제 종결하거나, 중단하거나, 또는 조정할지를 알 것이다. 역으로, 담당 의사는 또한, 임상 반응이 부적절하면 (독성 배제), 치료를 더욱 높은 수준으로 조정하는 것을 알 것이다. 관심되는 장애의 관리에서 투여되는 분량의 크기는 치료되는 질환의 심각도, 투여 루트 등에 따라 변할 것이다. 질환의 심각도는 예로서, 표준 진단 평가 방법에 의해 부분적으로 평가될 수 있다. 게다가, 분량 및 아마도 투약 빈도 역시 개별 환자의 연령, 체중, 그리고 반응에 따라 변할 것이다.

또한, 본원에서 설명된 이형다합체를 포함하는 제약학적 조성물의 생산을 위한 공정이 제시되고, 상기 공정은 이형다합체의 발현을 가능하게 하는 조건 하에 숙주 세포를 배양하고; 생산된 이형다합체를 배양액으로부터 회수하고; 그리고 제약학적 조성물을 생산하는 것을 포함한다.

다른 작용제와 치료제:

일정한 구체예에서, 본원에서 설명된 이형다합체 구조체는 하나 또는 그 이상의 다른 치료 작용제와 합동으로 투여된다. 가령, 한 구체예에서, 본원에서 설명된 이형다합체는 최소한 하나의 추가의 치료 작용제와 공동-투여된다. 용어 "치료 작용제"는 치료가 필요한 개체에서 증상 또는 질환을 치료하기 위해 투여된 임의의 작용제를 포괄한다. 이런 추가의 치료 작용제는 치료되는 특정 징후에 적절한 임의의 활성 성분, 바람직하게는 서로에 부정적인 영향을 주지 않는 상보성 활성을 갖는 것들을 포함할 수 있다. 일정한 구체예에서, 추가의 치료 작용제는 면역조절제, 세포정지제, 세포 유착의 저해제, 세포독성제, 세포 아폽토시스의 활성제, 또는 아폽토시스 유도물질에 세포의 민감성을 증가시키는 작용제이다. 특정 구체예에서, 추가의 치료 작용제는 항암제, 예를 들면, 미소관 교란물질, 대사길항물질, 국소이성화효소 저해제, DNA 삽입제, 알킬화제, 호르몬 요법제, 키나아제 저해제, 수용체 길항제, 종양 세포 아폽토시스의 활성제, 또는 항신생혈관제이다.

이런 다른 작용제는 의도된 목적에 효과적인 양에서 합동으로 적절히 존재한다. 이런 다른 작용제의 유효량은 이용된 T 세포 활성화 이중특이적 항원 결합 분자의 양, 장애 또는 치료의 유형, 그리고 앞서 논의된 다른 인자에 의존한다. 본원에서 설명된 이형다합체는 일반적으로, 본원에서 설명된 바와 동일한 용량에서 및 동일한 투여 루트로, 또는 본원에서 설명된 용량의 약 1 내지 99%에서, 또는 적절한 것으로 경험적으로/임상적으로 결정되는 임의의 용량에서 및 임의의 루트에 의해 이용된다.

전술한 이런 병용 요법은 합동된 투여 (여기서 2가지 또는 그 이상의 치료 작용제가 동일한 또는 별개의 조성물 내에 포함된다), 그리고 별개의 투여를 포괄하고, 이런 경우에, 본원에서 설명된 이형다합체의 투여는 추가의 치료 작용제 및/또는 어쥬번트의 투여 이전에, 투여와 동시에, 및/또는 투여 이후에 일어날 수 있다. 본원에서 설명된 이형다합체 구조체는 또한, 방사선 요법과 합동으로 이용될 수 있다.

제조 물품:

본 발명의 다른 양상에서, 전술한 장애의 치료, 예방 및/또는 진단에 유용한 물질을 내포하는 제조 물품이 제시된다. 제조 물품은 용기 및 용기 상에 또는 용기와 결합된 라벨 또는 포장 삽입물을 포함한다. 적절한 용기에는 예로서, 병, 바이알, 주사기, IV 용액 백 등이 포함된다. 이들 용기는 다양한 물질, 예를 들면, 유리 또는 플라스틱으로부터 형성될 수 있다. 용기는 단독으로, 또는 질환을 치료하고, 예방하고 및/또는 진단하는데 효과적인 다른 조성물과 합동되는 조성물을 보유하고, 그리고 무균 접근 포트를 가질 수 있다 (가령, 용기는 피하 주사 바늘에 의해 관통되는 마개를 갖는 정맥내 용액 백 또는 바이알일 수 있다). 조성물 내에 최소한 하나의 활성제는 본 발명의 T 세포 활성화 이중특이적 항원 결합 분자이다. 라벨 또는 포장 삽입물은 조성물이 선택된 질환을 치료하는데 이용된다는 것을 표시한다. 게다가, 제조 물품은 (a) 조성물이 내부에 포함된 첫 번째 용기, 여기서 상기 조성물은 본원에서 설명된 이형다합체를 포함하고; 그리고 (b) 조성물이 내부에 포함된 두 번째 용기를 포함할 수 있고, 여기서 상기 조성물은 추가의 세포독성제 또는 만약 그렇지 않으면, 치료제를 포함한다. 본 발명의 이러한 구체예에서, 제조 물품은 조성물이 특정 질환을 치료하는데 이용될 수 있다는 것을 표시하는 포장 삽입물을 더욱 포함할 수도 있다. 대안으로, 또는 부가적으로, 제조 물품은 제약학적으로 허용되는 완충액, 예를 들면, 주사용 정균수 (BWFI), 인산염-완충된 염수, 링거액 및 덱스트로스 용액을 포함하는 두 번째 (또는 세 번째) 용기를 더욱 포함할 수도 있다. 이것은 다른 완충액, 희석제, 여과기, 바늘, 그리고 주사기를 비롯하여, 상업적인 이용자 관점으로부터 바람직한 다른 물질을 더욱 포함할 수도 있다.

실시예

하기의 특정적이고 무제한적 실시예는 단시 예시하는 것으로 간주되고, 그리고 본 발명을 결코 한정하지 않는다. 추가의 상술 없이, 당업자는 본원의 설명에 기초하여, 본 발명을 충분하게 이용할 수 있는 것으로 생각된다. 본원에서 언급된 모든 간행물은 본원에 전체적으로 참조로서 편입된다. URL 또는 다른 이와 같은 식별자 또는 주소가 참조되는 경우에, 이런 식별자는 변할 수 있고, 그리고 인터넷 상에서 특정 정보는 변천할 수 있지만, 동등한 정보가 인터넷을 검색함으로써 발견될 수 있는 것으로 이해된다. 이에 대한 참조는 이런 정보의 가용성과 배포를 증거한다.

실시예 1: 비대칭 IgG1 Fc에 융합된 이중특이적 CD3-CD19 scFvs.

고유한 Fc 동종이합체에 필적하는 안정성을 보이는 비대칭 IgG1 Fc 이형이합체에 융합된 이중특이적 CD3-CD19 scFv는 v873으로서 확인된 신규한 조성물이다. V873은 Amgen/Micromet bscCD19xCD3 BiTE 이중특이적과 비교하여 포유류 CHO 세포에서 훨씬 높은 수율로 발현되고 정제될 수 있는 CD3-기초된 이중특이적 비대칭 IgG1 항체의 신규한 패밀리에 속한다. V873은 예상치 못한 작동체:표적 세포 결합, 가교화와 표적 세포 죽음을 보인다.

V873 및 이중특이적 CD3-기초된 비대칭 항체는 병든 세포의 표적화된 T 세포 매개된 죽음에서 유용성을 갖고, 따라서 암과 자가면역 및 염증성 질환을 치료하는데 유용할 수 있다. V873은 비대칭 IgG1 Fc에 융합된 이중특이적 CD3-CD19 scFv이다. v873은 1개의 항-CD3 탄두, 그리고 표적 세포의 세포 표면 항원 및 이형이합체 IgG1 Fc를 포함하는 항체 Fc 이형이합체를 포함하는 두 번째 탄두를 포함하는 신규한 이중특이적 비대칭 항체 부류를 대표한다. Fc의 사슬 A 또는 B에 CD3 탄두의 융합은 이의 약물가능 성질에 중요하다. 추가의 실례로서, V874와 V875는 비대칭 IgG1 Fc에 융합된 2가지 다른 이중특이적 CD3-CD19 scFv이지만, 상이한 CD3 아미노산 조성을 갖는다.

V873은 Amgen/Micromet 블리나투모맙 CD3-CD19 BiTE 탠덤 scFv와 비교하여 예상치 못한 우수한 포유류 CHO 발현과 정제 수율을 보인다. V873은 T와 B 세포를 가교하고, 그리고 휴면 중인 인간 PBMC와 IL-2 활성화된 인간 PBMC를 이용하여, 배양된 인간 버킷 림프종 세포 (Raji B-세포 림프종 라인)의 강한 죽음을 유발한다.

V873 및 이의 관련된 이중특이적 CD3-비대칭 항체는 Amgen/Micromet CD3-CD19 BiTE와 상이하고, 그리고 FcgR에 결합하여 ADCC, CDC, ADCP 작동체 활성을 매개할 수 있는 IgG1 이형이합체성 Fc를 보유한다. V873은 FcRn에 결합할 수 있고, 그리고 이의 이형이합체성 Fc 부류는 시노몰구스 원숭이에서 전형적인 항체 제조가능성 특징 및 8일 이상의 긴 반감기를 보인다. 대조적으로, 블리나투모맙은 비-인간 원숭이와 인간 환자에서 수시간 이내의 반감기를 갖는다.

V873 및 관련된 이중특이적 CD3-기초된 구조체는 탠덤 scFv에서 공지된 안정성 문제점 및 블리나투모맙의 일반적으로 인정되는 불량한 제조가능성을 해결한다. V873은 야생형 FcRn 결합 친화성 및 말초 구획으로의 분포를 제한하는 MWT로 인한 블리나투모맙의 짧은 PK와 CNS 부작용을 해결한다. 마지막으로, 비대칭 이형이합체 Fc는 추가의 맞춤된 FcgR 작동체 ADCC, CDC, 그리고 ADCP 활성, 따라서 약물 내성 종양에 효능을 공여한다.

PBMC (T 세포)- B 세포 죽음을 매개하는 v873의 능력은 전혀 예상치 못한 것이다. 나란히 정렬되고 짧은 링커에 의해 결합된 유연하게 연결된 단일 사슬 가변 단편 (scFv)의 이용에 의존하는 것으로 보고된 블리나투모맙 bscCD19xCD3 및 관련된 BiTEs의 성질은 더욱 큰 이중특이적 형식, 예를 들면, 쿠아드로마 (quadroma) 항체에서 가능한 것보다 대립 세포의 더욱 가까운 접근을 가능하게 할 것이다.

유연한 연쇄는 2개의 scFv 팔의 자유로운 회전과 킹크 (kinking)를 가능하게 하고, 따라서 2개의 대립하는 세포 막 상에 존재하는 2개의 에피토프의 동시 인식 및 세포용해 면역학적 시냅스 (cytolytic immunologic synapse)의 형성을 가능하게 할 것으로 예상된다. 이런 이유로, BiTE에 독특한 것으로 보고되고 일반적으로 인정되는 것에 기초하여, 이형이합체 Fc 상에서 CD3과 CD19 scFv 탄두의 유의미하게 상이한 구조적 표현을 갖는 본원에서 설명된 바와 같은 이중특이적 CD3-CD19 구조체가 T와 B 세포에 결합하고, 이들을 가교하고, 그리고 PBMC (T 세포)-B 세포 죽음을 매개할 수 있다는 것은 예상치 못한 것이다. 다른 적용에는 B 세포 주동된 자가면역과 염증성 질환, 예를 들면, RA, 낭창, MS, IBD에서 B 세포의 고갈이 포함된다. 게다가, V873 관련된 이중특이적 CD3-기초된 비대칭 항체가 진단적 목적에 유용할 수 있다. 상기에 관한 추가의 상세는 하기 실시예에서 발견된다.

실시예 2. 이형이합체성 Fc를 갖는 이형다합체 구조체의 설계, 발현과 정제.

예시적인 이중특이적 항-CD3과 항-CD19 이형이합체성 항체

항-CD3/항-CD19 항체의 예시적인 개략적 표시는 도 1a에 도시된다. v873, v874, v875는 이중특이적 항-CD3/ 항-CD19 이형이합체성 Fc 구조체를 예시하고, 그리고 하기에 설명된 바와 같이 제조되고 조사되었다. 설명이 BiTE에 대한 참조를 포함하는 경우에, 이것은 하기에 지시된 바와 같은 가변 중쇄와 경쇄 방향 (가령, VH-VL)에 대한 변형과 함께 또는 변형 없이 항-CD3 항-CD19 BiTE 분자의 VH 또는 VL에 동일한 아미노산 서열을 갖는 항체 구조체를 지칭한다.

v873은 다음 돌연변이 사슬 A 상에서 L351Y_F405A_Y407V 및 사슬 B 상에서 T366L_K392M_T394W와 함께, 이형이합체 Fc의 사슬 A 상에서 항-CD19 BiTE (VL-VH) scFv 및 사슬 B 상에서 CD3 BiTE^TM (VH-VL) scFv를 갖는다. [폴리펩티드 서열은 서열 번호: 26과 28에 상응한다]

V874는 다음 돌연변이 사슬 A 상에서 L351Y_F405A_Y407V 및 사슬 B 상에서 T366L_K392M_T394W와 함께, 이형이합체 Fc의 사슬 A 상에서 항-CD19 BiTE^TM (VL-VH) scFv 및 사슬 B 상에서 CD3 BiTE^TM (VLVH) scFv를 갖는다. [폴리펩티드 서열은 서열 번호: 30과 32에 상응한다]

V875는 다음 돌연변이 사슬 A 상에서 L351Y_F405A_Y407V 및 사슬 B 상에서 T366L_K392M_T394W와 함께, 이형이합체 Fc의 사슬 A 상에서 항-CD19 BiTE^TM (VL-VH) scFv 및 사슬 B 상에서 CD3 OKT3 (VL-VH) scFv를 갖는다. [폴리펩티드 서열은 서열 번호: 34와 36에 상응한다]

v1379는 다음 돌연변이 사슬 A 상에서 T350V_L351Y_F405A_Y407V 및 사슬 B 상에서 T350V_T366L_K392L_T394W와 함께, 이형이합체 Fc의 사슬 A 상에서 항-CD19 BiTE^TM (VL-VH) scFv 및 사슬 B 상에서 항-CD3 (VH-VL) BiTE를 갖는다. [폴리펩티드 서열은 서열 번호: 87과 88에 상응한다]

이가 단일특이적 항-CD3과 항-CD19 항체

v865, v866, v867, v868은 단일특이적 항-CD3 또는 CD19 이가 scFv-Fc 구조체를 예시하고, 그리고 하기에 설명된 바와 같이 제조되고 조사되었다:

v865는 WT Fc와 함께, 사슬 A 상에서 항-CD19 BiTE (VL-VH) scFv 및 사슬 B 상에서 항-CD19 BiTE를 갖는다 (105kDa). [폴리펩티드 서열은 서열 번호: 2에 상응한다]

v866은 WT Fc와 함께, 사슬 A 상에서 항-CD3 BiTE^TM (VH-VL) 및 사슬 B 상에서 항-CD3 BiTE^TM (VH-VL) scFv를 갖는다 (105kDa). [폴리펩티드 서열은 서열 번호: 4에 상응한다]

v867은 WT Fc와 함께, 사슬 A 상에서 항-CD3 BiTE^TM (VL-VH) scFv 및 사슬 B 상에서 항-CD3 BiTE^TM (VL-VH) scFv를 갖는다 (105kDa). [폴리펩티드 서열은 서열 번호: 6에 상응한다]

v868은 WT Fc와 함께, 사슬 A 상에서 항-CD3 OKT3 (VL-VH) scFv 및 사슬 B 상에서 항-CD3 OKT3 VL-VH scFv를 갖는다 (105 kDa). [폴리펩티드 서열은 서열 번호: 8에 상응한다].

일가 단일특이적 항-CD3

v869는 다음 돌연변이 사슬 A 상에서 L351Y_F405A_Y407V 및 사슬 B 상에서 T366L_K392M_T394W와 함께, 이형이합체 Fc의 사슬 A 상에서 항-CD19 BiTE^TM scFv (VL-VH) 및 B 상에서 Fc 사슬을 갖는다 (80 kDa). [폴리펩티드 서열은 서열 번호: 10과 12에 상응한다].

v870은 다음 돌연변이 사슬 A 상에서 L351Y_F405A_Y407V 및 사슬 B 상에서 T366L_K392M_T394W와 함께, 이형이합체 Fc의 사슬 B 상에서 항-CD3 BiTE^TM (VH-VL) scFv 및 사슬 A 상에서 Fc를 갖는다 (80 kDa). [폴리펩티드 서열은 서열 번호: 14와 16에 상응한다].

v871은 다음 돌연변이 사슬 A 상에서 L351Y_F405A_Y407V 및 사슬 B 상에서 T366L_K392M_T394W와 함께, 이형이합체 Fc의 사슬 B 상에서 항-CD3 BiTE^TM (VL-VH) scFv 및 사슬 A 상에서 Fc를 갖는다 (80 kDa). [폴리펩티드 서열은 서열 번호: 18과 20에 상응한다].

v872는 다음 돌연변이 사슬 A 상에서 L351Y_F405A_Y407V 및 사슬 B 상에서 T366L_K392M_T394W와 함께, 이형이합체 Fc의 사슬 B 상에서 항-CD3 OKT3 (VL-VH) scFv 및 사슬 A 상에서 Fc를 갖는다 (80 kDa). [폴리펩티드 서열은 서열 번호: 22와 24에 상응한다].

벤치마크 대조

v891은 동일한 서열 블리나투모맙 BiTE^TM 항-CD3 BiTE scFv 및 항-CD19 BiTE scFv를 갖는다 (50 kDa) [폴리펩티드 서열은 서열 번호: 90에 상응한다]

녹아웃 Fc를 갖는 예시적인 단일- 또는 이중특이적 항-CD3과 항-CD19 이형이합체성 항체

v1380은 다음 돌연변이 사슬 A 상에서 L234A_L235A_T350V_L351Y_F405A_Y407V 및 사슬 B 상에서 L234A_L235A_T350V_T366L_K392L_T394W와 함께, 이형이합체 Fc의 사슬 A 상에서 항-CD19 BiTE^TM (VL-VH) scFv 및 사슬 B 상에서 항-CD3 VHVL BiTE^TM을 갖는다 (폴리펩티드 서열 서열 번호:93과 94에 상응)

v1381은 다음 돌연변이 사슬 A 상에서 N297A_T350V_L351Y_F405A_Y407V 및 사슬 B 상에서 N297A_T350V_T366L_K392L_T394W와 함께, 이형이합체 Fc의 사슬 A 상에서 항-CD19 BiTE^TM (Vl-VH) scFv 및 사슬 B 상에서 항-CD3 BiTE^TMscFv (VH-VL)를 갖는다. (폴리펩티드 서열 서열 번호: 93과 98에 상응)

안정성 증강을 위한 가공된 항-CD3 탄두를 갖는 변이체

다음 변이체는 안정성과 수율을 향상시키기 위해 링커 길이, VH-VL 방향, 또는 점 돌연변이에 변화를 포함하는, 항-CD3 scFv에 대한 돌연변이를 내포한다.

v1653은 다음 돌연변이 사슬 A 상에서 T350V_L351Y_F405A_Y407V 및 사슬 B 상에서 T350V_T366L_K392L_T394W와 함께, 이형이합체 Fc의 사슬 A 상에서 항-CD19 BiTE^TM (VL-VH) scFv 및 사슬 B 상에서 항-CD3 OKT3 (VL-VH) (VH CDR3의 위치 100A에서 C에서 S 돌연변이)을 갖는다. (폴리펩티드 서열 서열 번호: 101과 102에 상응)

v1654는 다음 돌연변이 사슬 A 상에서 T350V_L351Y_F405A_Y407V 및 사슬 B 상에서 T350V_T366L_K392L_T394W와 함께, 이형이합체 Fc의 사슬 A 상에서 항-CD19 BiTE^TM scFv 및 사슬 B 상에서 18개 아미노산 링커와 함께 항-CD3 OKT3 OKT3 (VH-VL)을 갖는다. (폴리펩티드 서열 서열 번호: 105와 106에 상응)

v1655는 다음 돌연변이 사슬 A 상에서 T350V_L351Y_F405A_Y407V 및 사슬 B 상에서 T350V_T366L_K392L_T394W와 함께, 이형이합체 Fc의 사슬 A 상에서 항-CD19 BiTE^TM scFv 및 사슬 B 상에서 10개 아미노산 링커와 함께 항-CD3 OKT3 OKT3 (VH-VL)을 갖는다. (폴리펩티드 서열 서열 번호: 109와 110에 상응)

v1656은 다음 돌연변이 사슬 A 상에서 T350V_L351Y_F405A_Y407V 및 사슬 B 상에서 T350V_T366L_K392L_T394W와 함께, 이형이합체 Fc의 사슬 A 상에서 항-CD3 BiTE^TM VHVL scFv 및 사슬 B 상에서 항-CD19 BiTE^TM (VL-VH)을 갖는다. (폴리펩티드 서열 서열 번호: 113과 114에 상응)

v1657은 다음 돌연변이 사슬 A 상에서 T350V_L351Y_F405A_Y407V 및 사슬 B 상에서 T350V_T366L_K392L_T394W와 함께, 이형이합체 Fc의 사슬 A 상에서 항-CD3 OKT3 (VL-VH) scFv (VH CDR3의 위치 100A에서 C에서 S 돌연변이) 및 사슬 B 상에서 항-CD19 BiTE^TM (VL-VH) scFv를 갖는다. (폴리펩티드 서열 서열 번호: 117과 118에 상응)

v1658은 다음 돌연변이 사슬 A 상에서 T350V_L351Y_F405A_Y407V 및 사슬 B 상에서 T350V_T366L_K392L_T394W와 함께, 이형이합체 Fc의 사슬 A 상에서 18개 아미노산 링커와 함께 항-CD3 OKT3 (VH-VL) scFv 및 사슬 B 상에서 항-CD19 BiTE^TM (VL-VH) scFv를 갖는다. (폴리펩티드 서열 서열 번호: 121과 122에 상응)

v1659는 다음 돌연변이 사슬 A 상에서 T350V_L351Y_F405A_Y407V 및 사슬 B 상에서 T350V_T366L_K392L_T394W와 함께, 이형이합체 Fc의 사슬 A 상에서 10개 아미노산 링커와 함께 항-CD3 OKT3 (VH-VL) scFv 및 사슬 B 상에서 항-CD19 BiTE^TM (VL_VH) scFv를 갖는다. (폴리펩티드 서열 서열 번호: 125와 126에 상응)

v1660은 다음 돌연변이 사슬 A 상에서 T350V_L351Y_F405A_Y407V 및 사슬 B 상에서 T350V_T366L_K392L_T394W와 함께, 이형이합체 Fc의 사슬 A 상에서 19개 아미노산 링커와 함께 항-CD3 OKT3 (VH-VL) scFv 및 사슬 B 상에서 항-CD19 BiTE^TM (VL-VH) scFv를 갖는다. (폴리펩티드 서열 서열 번호: 129와 130에 상응)

안정성 증강을 위한 가공된 항-CD3 탄두를 갖는 Fc 녹아웃 변이체

다음 변이체는 안정성과 수율을 향상시키기 위해 링커 길이, VH-VL 방향, 또는 점 돌연변이에 변화를 포함하는, 항-CD3 scFv에 대한 돌연변이를 내포하는 Fc 녹아웃이다.

v1661은 다음 돌연변이 사슬 A 상에서 D265S_L234A_L235A_T350V_L351Y_F405A_Y407V 및 사슬 B 상에서 D265S_L234A_L235A_T350V_T366L_K392L_T394W와 함께, 이형이합체 Fc의 사슬 A 상에서 항-CD19 BiTE^TM (VL-VH) scFv 및 사슬 B 상에서 항-CD3 OKT3 (VL-VH) scFv를 갖는다. [폴리펩티드 서열은 서열 번호: 38과 40에 상응한다]

v1662는 다음 돌연변이 사슬 A 상에서 D265S_L234A_L235A_T350V_L351Y_F405A_Y407V 및 사슬 B 상에서 D265S_L234A_L235A_T350V_T366L_K392L_T394W와 함께, 이형이합체 Fc의 사슬 A 상에서 항-CD19 BiTE^TM (VL-VH) scFv 및 사슬 B 상에서 항-CD3 OKT3 (VL-VH) scFv (VH CDR3의 위치 100A에서 C에서 S 돌연변이)를 갖는다. [폴리펩티드 서열은 서열 번호: 42와 44에 상응한다]

v1663은 다음 돌연변이 사슬 A 상에서 D265S_L234A_L235A_T350V_L351Y_F405A_Y407V 및 사슬 B 상에서 D265S_L234A_L235A_T350V_T366L_K392L_T394W와 함께, 이형이합체 Fc의 사슬 A 상에서 항-CD19 BiTE^TM (VL-VH) scFv 및 사슬 B 상에서 18개 아미노산 링커와 함께 항-CD3 OKT3 (VL-VH) scFv를 갖는다. (폴리펩티드 서열 서열 번호: 133과 134에 상응)

v1664는 다음 돌연변이 사슬 A 상에서 D265S_L234A_L235A_T350V_L351Y_F405A_Y407V 및 사슬 B 상에서 D265S_L234A_L235A_T350V_T366L_K392L_T394W와 함께, 이형이합체 Fc의 사슬 A 상에서 항-CD19 BiTE^TM (VL-VH) scFv 및 사슬 B 상에서 10개 아미노산 링커와 함께 항-CD3 OKT3 (VH-VL) scFv를 갖는다. (폴리펩티드 서열 서열 번호: 137과 138에 상응)

v1665는 다음 돌연변이 사슬 A 상에서 D265S_L234A_L235A_T350V_L351Y_F405A_Y407V 및 사슬 B 상에서 D265S_L234A_L235A_T350V_T366L_K392L_T394W와 함께, 이형이합체 Fc의 사슬 A 상에서 항-CD3 BiTE^TM (VH-VL) scFv 및 사슬 B 상에서 항-CD19 BiTE^TM (VL-VH) scFv를 갖는다. (폴리펩티드 서열 서열 번호: 141과 142에 상응)

v1666은 다음 돌연변이 사슬 A 상에서 D265S_L234A_L235A_T350V_L351Y_F405A_Y407V 및 사슬 B 상에서 D265S_L234A_L235A_T350V_T366L_K392L_T394W와 함께, 이형이합체 Fc의 사슬 A 상에서 19개 아미노산 링커와 함께 항-CD3 OKT3 (VH-VL) scFv 및 사슬 B 상에서 항-CD19 BiTE^TM (VL-VH) scFv를 갖는다 [폴리펩티드 서열은 서열 번호: 46과 48에 상응한다].

v1667은 다음 돌연변이 사슬 A 상에서 N297A_T350V_L351Y_F405A_Y407V 및 사슬 B 상에서 N297A_T350V_T366L_K392L_T394W와 함께, 이형이합체 Fc의 사슬 A 상에서 항-CD19 BiTE^TM (VL-VH) scFv 및 사슬 B 상에서 항-CD3 OKT3 (VL-VH) scFv를 갖는다. (폴리펩티드 서열 서열 번호: 145와 146에 상응)

v1668은 다음 돌연변이 사슬 A 상에서 N297A_T350V_L351Y_F405A_Y407V 및 사슬 B 상에서 N297A_T350V_T366L_K392L_T394W와 함께, 이형이합체 Fc의 사슬 A 상에서 항-CD19 BiTE^TM (VL-VH) scFv 및 사슬 B 상에서 항-CD3 OKT3 (VL-VH) scFv (VH CDR3의 위치 100A에서 C에서 S 돌연변이)를 갖는다. (폴리펩티드 서열 서열 번호: 149와 150에 상응)

v1669는 다음 돌연변이 사슬 A 상에서 N297A_T350V_L351Y_F405A_Y407V 및 사슬 B 상에서 N297A_T350V_T366L_K392L_T394W와 함께, 이형이합체 Fc의 사슬 A 상에서 항-CD19 BiTE^TM (VL-VH) scFv 및 사슬 B 상에서 18개 아미노산 링커와 함께 항-CD3 OKT3 (VH-VL) scFv를 갖는다. (폴리펩티드 서열 서열 번호: 153과 154에 상응)

v1670은 다음 돌연변이 사슬 A 상에서 N297A_T350V_L351Y_F405A_Y407V 및 사슬 B 상에서 N297A_T350V_T366L_K392L_T394W와 함께, 이형이합체 Fc의 사슬 A 상에서 항-CD19 BiTE^TM (VL-VH) scFv 및 사슬 B 상에서 10개 아미노산 링커와 함께 항-CD3 OKT3 (VH-VL) scFv를 갖는다. (폴리펩티드 서열 서열 번호: 157과 158에 상응)

v1671은 다음 돌연변이 사슬 A 상에서 N297A_T350V_L351Y_F405A_Y407V 및 사슬 B 상에서 N297A_T350V_T366L_K392L_T394W와 함께, 이형이합체 Fc의 사슬 A 상에서 항-CD3 BiTE^TM (VH-VL) scFv 및 사슬 B 상에서 항-CD19 BiTE^TM (VL-VH) scFv를 갖는다. (폴리펩티드 서열 서열 번호: 161과 162에 상응)

v1672는 다음 돌연변이 사슬 A 상에서 N297A_T350V_L351Y_F405A_Y407V 및 사슬 B 상에서 N297A_T350V_T366L_K392L_T394W와 함께, 이형이합체 Fc의 사슬 A 상에서 19개 아미노산 링커와 함께 항-CD3 OKT3 (VH-VL) scFv 및 사슬 B 상에서 항-CD19 BiTE^TM (VL-VH) scFv를 갖는다. (폴리펩티드 서열 서열 번호: 165와 166에 상응)

일가 항-CD3 항체

v1673은 다음 돌연변이 사슬 A 상에서 T350V_L351Y_F405A_Y407V 및 사슬 B 상에서 T350V_T366L_K392L_T394W와 함께, 이형이합체 Fc의 사슬 B 상에서 항-CD3 OKT3 (VL-VH) scFv (VH CDR3의 위치 100A에서 C에서 S 돌연변이) 및 사슬 A 상에서 Fc를 갖는다. (폴리펩티드 서열 서열 번호: 169와 170에 상응)

v1674는 다음 돌연변이 사슬 A 상에서 T350V_L351Y_F405A_Y407V 및 사슬 B 상에서 T350V_T366L_K392L_T394W와 함께, 이형이합체 Fc의 사슬 B 상에서 18개 아미노산 링커와 함께 항-CD3 OKT3 (VH-VL) scFv 및 사슬 A 상에서 Fc를 갖는다. (폴리펩티드 서열 서열 번호: 173과 174에 상응)

v1798은 다음 돌연변이 사슬 A 상에서 T350V_L351Y_F405A_Y407V 및 사슬 B 상에서 T350V_T366L_K392L_T394W와 함께, 이형이합체 Fc의 사슬 B 상에서 10개 아미노산 링커와 함께 항-CD3 OKT3 (VH-VL) scFv 및 사슬 A 상에서 Fc를 갖는다. (폴리펩티드 서열 서열 번호: 177과 178에 상응)

v1799는 다음 돌연변이 사슬 A 상에서 T350V_L351Y_F405A_Y407V 및 사슬 B 상에서 T350V_T366L_K392L_T394W와 함께, 이형이합체 Fc의 사슬 A 상에서 19개 아미노산 링커와 함께 항-CD3 OKT3 (VH-VL) scFv 및 사슬 B 상에서 Fc를 갖는다. (폴리펩티드 서열 서열 번호: 181과 182에 상응)

이중특이적 이황화 44-100 안정화 변이체

다음 변이체는 가변 경쇄에서 위치 100 및 가변 중쇄에서 위치 44에서 이황화 안정화를 위한 점 돌연변이 (44-100SS로 표시됨)를 갖는다.

v1800은 다음 돌연변이 사슬 A 상에서 T350V_L351Y_F405A_Y407V 및 사슬 B 상에서 T350V_T366L_K392L_T394W와 함께, 이형이합체 Fc의 사슬 A 상에서 항-CD19 BiTE^TM (VL-VH) scFv 및 사슬 B 상에서 항-CD3 OKT3 (VL-VH) 44-100SS를 갖는다. (폴리펩티드 서열 서열 번호: 185와 186에 상응)

v1801은 다음 돌연변이 사슬 A 상에서 T350V_L351Y_F405A_Y407V 및 사슬 B 상에서 T350V_T366L_K392L_T394W와 함께, 이형이합체 Fc의 사슬 A 상에서 항-CD19 BiTE^TM (VL-VH) scFv 및 사슬 B 상에서 항-CD3 OKT3 (VL-VH) (VH CDR3의 위치 100A에서 C에서 S 돌연변이) 44-100SS를 갖는다. (폴리펩티드 서열 서열 번호: 189와 190에 상응)

v1802는 다음 돌연변이 사슬 A 상에서 T350V_L351Y_F405A_Y407V 및 사슬 B 상에서 T350V_T366L_K392L_T394W와 함께, 이형이합체 Fc의 사슬 A 상에서 항-CD3 BiTE^TM (VH-VL) 44-100SS scFv 및 사슬 B 상에서 항-CD19 BiTE^TM (VL-VH) scFv를 갖는다. (폴리펩티드 서열 서열 번호: 193과 194에 상응)

v4541은 다음 돌연변이 사슬 A 상에서 D265S_L234A_L235A_T350V_L351Y_F405A_Y407V 및 사슬 B 상에서 D265S_L234A_L235A_T350V_T366L_K392L_T394W와 함께, 이형이합체 Fc의 사슬 A 상에서 항-CD3 BiTE^TM (VH-VL) 44-100SS scFv 및 사슬 B 상에서 항-CD19 BiTE^TM (VL-VH) scFv를 갖는다. [폴리펩티드 서열은 서열 번호: 50과 52에 상응한다]

이황화 44-100 안정화를 갖거나 또는 갖지 않는 시노/인간 교차-반응성 항-CD3과 항-CD19 이중특이적 Fc 녹아웃 변이체

v4542는 다음 돌연변이 사슬 A 상에서 D265S_L234A_L235A_T350V_L351Y_F405A_Y407V 및 사슬 B 상에서 D265S_L234A_L235A_T350V_T366L_K392L_T394W와 함께, 이형이합체 Fc의 사슬 A 상에서 시노/인간 교차-반응성 항-CD3 BiTE^TM 12C (VH-VL) scFv 및 사슬 B 상에서 시노/인간 교차-반응성 항-CD19 MOR208 (VH-VL) scFv를 갖는다. [폴리펩티드 서열은 서열 번호: 54와 56에 상응한다].

v4543은 다음 돌연변이 사슬 A 상에서 D265S_L234A_L235A_T350V_L351Y_F405A_Y407V 및 사슬 B 상에서 D265S_L234A_L235A_T350V_T366L_K392L_T394W와 함께, 이형이합체 Fc의 사슬 A 상에서 시노/인간 교차-반응성 항-CD3 BiTE^TM 12C (VH-VL) 44-100SS scFv 및 사슬 B 상에서 시노/인간 교차-반응성 항-CD19 MOR208 (VH-VL) 44-100SS scFv를 갖는다. [폴리펩티드 서열은 서열 번호: 58과 60에 상응한다]

v4544는 다음 돌연변이 사슬 A 상에서 D265S_L234A_L235A_T350V_L351Y_F405A_Y407V 및 사슬 B 상에서 D265S_L234A_L235A_T350V_T366L_K392L_T394W와 함께, 이형이합체 Fc의 사슬 A 상에서 시노/인간 교차-반응성 항-CD3 BiTE^TM 12C (VH-VL) scFv 및 사슬 B 상에서 시노/인간 교차-반응성 항-CD19 MOR208 (VL-VH) scFv를 갖는다. [폴리펩티드 서열은 서열 번호: 62와 64에 상응한다]

v4545는 다음 돌연변이 사슬 A 상에서 D265S_L234A_L235A_T350V_L351Y_F405A_Y407V 및 사슬 B 상에서 D265S_L234A_L235A_T350V_T366L_K392L_T394W와 함께, 이형이합체 Fc의 사슬 A 상에서 시노/인간 교차-반응성 항-CD3 BiTE^TM 12C (VH-VL) 44-100SS scFv 및 사슬 B 상에서 시노/인간 교차-반응성 항-CD19 MOR208 (VL-VH) 44-100SS scFv를 갖는다. [폴리펩티드 서열은 서열 번호: 66과 68에 상응한다]

v4546은 다음 돌연변이 사슬 A 상에서 D265S_L234A_L235A_T350V_L351Y_F405A_Y407V 및 사슬 B 상에서 D265S_L234A_L235A_T350V_T366L_K392L_T394W와 함께, 이형이합체 Fc의 사슬 A 상에서 시노/인간 교차-반응성 항-CD3 BiTE^TM 12C (VH-VL) scFv 및 사슬 B 상에서 시노/인간 교차-반응성 항-CD19 MDX-1342 (VH-VL) scFv를 갖는다. [폴리펩티드 서열은 서열 번호: 70과 72에 상응한다]

v4547은 다음 돌연변이 사슬 A 상에서 D265S_L234A_L235A_T350V_L351Y_F405A_Y407V 및 사슬 B 상에서 D265S_L234A_L235A_T350V_T366L_K392L_T394W와 함께, 이형이합체 Fc의 사슬 A 상에서 시노/인간 교차-반응성 항-CD3 BiTE^TM 12C (VH-VL) 44-100SS scFv 및 사슬 B 상에서 시노/인간 교차-반응성 항-CD19 MDX-1342 (VH-VL) 44-100SS scFv를 갖는다. [폴리펩티드 서열은 서열 번호: 74와 76에 상응한다].

v4548은 다음 돌연변이 사슬 A 상에서 D265S_L234A_L235A_T350V_L351Y_F405A_Y407V 및 사슬 B 상에서 D265S_L234A_L235A_T350V_T366L_K392L_T394W와 함께, 이형이합체 Fc의 사슬 A 상에서 시노/인간 교차-반응성 항-CD3 BiTE^TM 12C (VH-VL) scFv 및 사슬 B 상에서 시노/인간 교차-반응성 항-CD19 MDX-1342 (VL-VH) scFv를 갖는다. [폴리펩티드 서열은 서열 번호: 78과 80에 상응한다]

v4549는 다음 돌연변이 사슬 A 상에서 D265S_L234A_L235A_T350V_L351Y_F405A_Y407V 및 사슬 B 상에서 D265S_L234A_L235A_T350V_T366L_K392L_T394W와 함께, 이형이합체 Fc의 사슬 A 상에서 시노/인간 교차-반응성 항-CD3 BiTE^TM 12C (VH-VL) 44-100SS scFv 및 사슬 B 상에서 시노/인간 교차-반응성 항-CD19 MDX-1342 (VL-VH) 44-100SS scFv를 갖는다. [폴리펩티드 서열은 서열 번호: 82와 84에 상응한다]

이들 항체와 항체 대조는 하기와 같이 클로닝되고 발현되었다. 항체 중쇄와 경쇄를 인코딩하는 유전자는 인간/포유류 발현을 위해 최적화된 코돈을 이용한 유전자 합성에 의해 작제되었다. Fab 서열은 공지된 Her2/neu 결합 Ab로부터 산출되고 (Carter P. et al. (1992) Humanization of an anti P185 Her2 antibody for human cancer therapy. Proc Natl Acad Sci 89, 4285.), 그리고 Fc는 IgG1 아이소타입이었다. scFv-Fc와 OAA 서열은 공지된 항-CD3과 CD19 scFv Bite 항체 (Kipriyanov et. al., 1998, Int. J Cancer: 77,763-772), 항-CD3 BiTE 항체 (US2011/0275787), 항-CD3 단클론 항체 OKT3 (Drug Bank 참조: DB00075), 항-CD19 항체 MDX-1342 (WO2009054863; WO2007002223)로부터 산출되었다.

최종 유전자 산물은 포유류 발현 벡터 pTT5 (NRC-BRI, Canada) 내로 서브-클로닝되고 CHO 세포에서 발현되었다 (Durocher, Y., Perret, S. & Kamen, A. High-level and high-throughput recombinant protein production by transient transfection of suspension-growing CHO cells. Nucleic acids research 30, E9 (2002)).

CHO 세포는 기하급수적 성장 기 (1.5 내지 2백만 세포/mL)에서 2.5:1의 PEI:DNA 비율에서 수성 1mg/mL 25kDa 폴리에틸렌이민 (PEI, Polysciences)으로 형질감염되었다 (Raymond C. et al. A simplified polyethylenimine-mediated transfection process for large-scale and high-throughput applications. Methods. 55(1):44-51 (2011)). 이형이합체를 형성하기 위한 최적 농도 범위를 결정하기 위해, DNA는 이형이합체 형성을 가능하게 하는 중쇄 A (HC-A), 경쇄 (LC), 그리고 중쇄 B의 최적 DNA 비율에서 형질감염되었다 (가령, HC-A/HC-B/ 비율 = 50:50% (OAAs; HC/Fc), 50:50%. 형질감염된 세포는 4000rpm에서 원심분리후 수집되고, 그리고 0.45μm 필터를 이용하여 맑아진 배양 배지에서 5-6일 후 수확되었다.

맑아진 배양 배지는 MabSelect SuRe (GE Healthcare) 단백질-A 칼럼 위에 적하되고, 그리고 pH 7.2에서 PBS 완충액의 10 칼럼 부피로 세척되었다. 항체는 pH 3.6에서 구연산염 완충액의 10 칼럼 부피로 용리되고, 그리고 항체를 내포하는 모아진 분획물은 pH 11에서 TRIS로 중화되었다. 단백질은 Econo-Pac 10DG 칼럼 (Bio-Rad)을 이용하여 최종적으로 탈염되었다.

일부 경우에, 단백질은 하기와 같은 방법을 이용하여 단백질 L 크로마토그래피에 의해 더욱 정제되었다. Capto L 수지 PBS는 PBS와 단백질 A 정제된 v875로 평형화되고, 1 M Tris로 중화되고, 수지에 첨가되고, 그리고 실온에서 30분 동안 배양되었다. 수지는 PBS로 세척되고, 그리고 관류 수집된, 결합된 단백질은 0.5 ml 0.1 M 글리신, pH 3으로 용리되었다.

일부 경우에, 단백질은 겔 여과에 의해 더욱 정제되고, 3.5 mg의 항체 혼합물은 1.5mL로 농축되고, 그리고 1 mL/분의 유속에서 AKTA Express FPLC를 거쳐 Superdex 200 HiLoad 16/600 200pg 칼럼 (GE Healthcare) 위에 적하되었다. pH 7.4에서 PBS 완충액은 1mL/분의 유속에서 이용되었다. 정제된 항체에 상응하는 분획물은 수집되고, ~1mg/mL로 농축되고, 그리고 -80^oC에서 보관되었다.

참고 v891과 비교하여 예시적인 v873, 874, 875와 기타 비대칭 항체의 일시적인 발현은 도 7에 도시된다. 도 7에서 SDS-PAGE는 모든 예시적인 이형다합체가 > 80 %의 세포 생존력으로, CHO3E7 세포에서 일시적으로 발현될 수 있다는 것을 증명한다.

실시예 3: 이형다합체 v873은 Jurkat CD3 T 세포와 Raji CD19 B 세포를 가교할 수 있다.

T 세포와 B 세포를 가교하는 v873의 능력은 하기와 같이 FACS 분석에 의해 조사되었다.

FACS에 의한 전체 세포 가교화

RPMI에서 현탁된 1 x 10⁶ 세포/ml는 0.3 μM의 적절한 CellTrace 라벨로 표지화되고, 혼합되고, 그리고 37℃에서 수조에서 25분 동안 배양되었다.

펠릿은 2 ml의 L10 + GS1 + NaN3에서 최종 농도 5x x106 세포/ml까지 재현탁되었다.

세포 현탁액은 적절한 세포 표지화와 레이저 세팅을 확증하기 위해 유세포분석법에 의해 분석되었다 (1/5 희석도). 흐름-체크와 흐름-셋 플루오로스피어가 기구 표준화, 광학적 정렬 및 유체공학을 확증하는데 이용되었다.

유세포분석법 검증 후, 그리고 가교화에 앞서, 각 세포주는 원하는 비율에서, 1x10⁶ 세포/ml의 최종 농도에서 함께 혼합되었다.

T:T 가교화는 Jurkat-바이올렛 + Jurkat-원적색으로 사정되고, B:B는 RAJI-바이올렛 + RAJI-원적색으로 사정되고, 그리고 T:B 가교화는 Jurkat-바이올렛 + RAJI-원적색으로 사정되었다.

항체는 실온에서 L10+GS1+NaN3에서 2x로 희석되고, 이후 세포에 첨가되고, 그 이후에 부드럽게 혼합되고 30분 배양되었다.

30분 배양 이후에, 2 μl의 프로피디움 요오드화물이 첨가되고, 천천히 혼합되고, 그리고 유세포분석법에 의해 즉시 분석되었다.

가교화 %는 동시에 표지화된 바이올렛과 원적색인 사건의 백분율로서 계산되었다.

도 1b는 Jurkat CD3 T 세포 (위쪽 좌측 사분면)와 Raji CD19 B 세포 (아래쪽 우측 사분면)을 가교하는 v873과 블리나투모맙 CD19-CD3 BiTE (v891, MT-103)의 능력을 FACS에 의해 보여준다. 가교된 T-B 세포는 위쪽 우측 사분면에 나타난다. 이러한 결과는 300 nM에서, 이형다합체 v873이 Jurkat T 세포와 Raji B 세포를 BiTE (전체 세포 중에서 21%)와 유사한 정도 (전체 세포 중에서 23%)로 특이적으로 가교할 수 있다는 것을 증명한다.

실시예 4: 이형다합체는 CD3-과 CD19-발현 세포에 선별적으로 결합한다.

CD3과 CD19에 특이적으로 결합하는 예시적인 이형다합체, v873의 능력은 FACS에 의해 사정되었다. CD3과 CD19에 대한 외팔 항체 (OAAs) 역시 실시예 2에서 설명된 바와 같이 제조되고, 그리고 하기에 설명된 전체 세포 FACS 결합 검정에서 대조로서 조사되었다.

FACS 프로토콜에 의한 전체 세포 결합:

2x10⁶ 세포/ml 세포 (> 80% 생존력)는 L10+GS1 배지에서 재현탁되고, 항체 희석액과 혼합되고, 그리고 얼음 위에서 1시간 동안 배양되었다.

세포는 10ml의 차가운 R-2 완충액을 첨가하고, 그리고 233g에서 4℃에서 10분 동안 원심분리함으로써 세척되었다. 세포 펠릿은 100 μl (L10+GS1 배지에서 1/100 희석도)의 형광 표지화된 항-생쥐 또는 항-인간 IgG로 재현탁되고 실온에서 1시간 동안 배양되었다.

세포 처리물은 전술한 바와 같이 10ml의 차가운 R-2를 첨가함으로써 세척되고, 그리고 세포 펠릿은 400 μl의 차가운 L-2로 재현탁되고, 그리고 시료는 Nitex를 통해 여과되고 4 μl의 프로피디움 요오드화물을 내포하는 튜브에 첨가되었다.

시료는 유세포분석법에 의해 분석되었다.

결과는 도 2에 도시되고, 그리고 v873이 CD3-발현 Jurkat T 세포 (아래쪽 패널)와 CD19-발현 Raji B 세포 (위쪽 패널)에 선별적으로 결합하고 이들을 가교할 수 있다는 것을 증명한다. 도 2는 또한, 외팔 항-CD3 항체가 Jurkat T 세포에 특이적으로 결합하고 CD19 발현 B 세포에 교차-반응하지 않고, 그리고 외팔 항-CD19 항체가 Raji B 세포에 특이적으로 결합하고 Jurkat T 세포에 교차-반응하지 않는다는 것을 보여준다.

이러한 실험은 반복되고, 그리고 결과는 도 9에서 도시된다. 이전 실험에서처럼, FACS 검정은 v873이 Jurkat T-세포와 Raji B-세포에 선별적으로 결합한다는 것을 증명한다 (도 9b). 도 9a는 hIgG Fc 및 Raji B-세포 상에서 CD32B 사이에 상호작용으로 인해 예상된 바와 같이, 인간 IgG (hIgG)가 Jurkat T-세포에 결합하지 않고 Raji B-세포에 낮은 수준 결합을 갖는다는 것을 보여준다. 도 9a는 또한, 항-CD19 OAA가 Raji B-세포에 선별적으로 결합하지만 Jurkat T 세포에 교차-반응하지 않는다는 것을 보여준다.

FACS 검정은 또한, v873이 CD3 또는 CD19을 발현하지 않는 대조 세포주에 결합하지 않는다는 것을 확인하기 위해 수행되었다. 도 10은 v873이 CD19 또는 CD3을 발현하지 않는 K562 세포주에 결합하지 않는다는 것을 보여준다. 도 11은 v873이 또한, CD19 또는 CD3을 발현하지 않는 생쥐 림프구양 세포에 결합하지 않는다는 것을 보여준다.

실시예 5: 이형다합체는 표적 Raji B 세포의 PBMC 죽음을 매개한다

예비 실험에서, 표적 Raji B-세포에 대한 T 세포 세포독성을 매개하는 예시적인 이형다합체, v873의 능력은 하기와 같이, IL-2-자극된 PBMC를 이용하여 계량되었다.

개체 연구를 위한 인간 혈액 (120-140 mL)은 2번의 차후 일자에, 선별된 공여자로부터 수집되었다. 양쪽 일자에, PBMC는 공여자로부터 새로 단리되고, 그리고 필요한 경우에 PMBC의 일부가 CD4+와 CD8+ 농축을 위해 EasySep (STEMCELL Technologies Inc.) 칼럼에 통과되었다. 첫 번째 일자에, PBMC와 농축된 분획물은 하룻밤 배양하면서, IL-2의 mL당 1000-3000 단위로 활성화되었다. 배양액은 활성화된 CD4+와 CD8+ 세포를 단리하기 위해 음성 선별 칼럼으로 처리되었다. 세포는 이후, 제조물 내에 CD69+ 세포의 함량을 평가하기 위해 표지화되고 세포계산에 의해 분석되었다. 두 번째 일자로부터 PBMC와 농축된 분획물은 IL-2 활성화 없이 또는 휴면 중인 상태 그대로 검정에서 이용되었다.

세포독성 검정에서, 휴면 중인 PBMC와 IL-2 활성화된 PBMC 및 정제된 CD4+와 CD8+이 작동체 세포로서 이용되고, 그리고 Raji 인간 B 세포가 표적 세포로서 이용되었다. PBMC의 경우에 30:1 및 15:1의 작동체:표적 비율이 정제된 CD4+와 CD8+에 대해 조사되었다. PBMC는 또한, 20 ug/mL에서 het-FC의 존재에서 조사되고, 그리고 세포 세포독성이 검사 물품의 다양한 농도에서 검정되었다.

세포를 검사 물품과 함께 20-26시간 동안 배양한 후, 50 uL의 세포 배양액 상층액이 Promega LDH 효소 키트를 이용한 LDH 분석을 위해 수집되었다. 일부 연구에서, 자가 T와 B 세포 및/또는 동종이계 B 세포는 배양액에서 그들의 개별 비율 및 그들의 7AAD+ 세포 함량에 대해 사정되었다.

CFSE가 Raji와 자가 B 세포 사이에 차별적 라벨로서 이용되고 조사되었다. Raji 표적 세포는 검사 물품과 함께 또는 검사 물품 없이, 작동체와 함께 배양에 앞서, 최소량의 CFSE로 전-표지화되었다. 세포 펠릿은 유세포분석법 분석을 위한 다양한 항체 칵테일에서 재현탁되었다. Guava 8HT 유세포분석기가 세포 부분집단의 분석에 이용되었다. 모든 항체는 특정되지 않으면, BD biosciences로부터 구입되었다.

조사된 각 조건은 적절한 대조를 포함하였다; 효능 검정에서 이용된 모든 농도에서 모든 검사 물품과 함께 배양된, 모든 공여자에 대해 개별적으로 모든 작동체와 표적 세포 유형을 갖는 웰.

표적 (CD3과 CD19)에 대한 검사 물품의 결합 사이에 임의의 방해를 회피하기 위해, B와 T 세포 염색을 위해 이용된 마커는 도 23에서 도시된 연구를 위해 각각, 항-CD20과 항-CD7이었다. 이러한 검정은 휴면 중인 PBMC와 IL2-활성화된 PBMC, 정제된 CD4+와 CD8+ T 세포로 수행되었다.

데이터 분석:

LDH 분석을 위해, 490 nm에서 광학적 밀도 (OD)가 Molecular Devices Emax를 이용하여 각 웰에 대해 측정되었다. 데이터 분석은 LibreOffice Calc 소프트웨어를 이용하여 수행되었다. 하기 분석 계획이 세포독성 반응을 계산하기 위해 적용된다:

먼저, 평균된 배양 배지 배경 신호 (OD 값)가 세포독성 반응을 평가하기에 앞서, 모든 웰로부터 감산된다. 순수한 표적 세포의 세정제 유도된 최대 방출의 경우에, 세정제의 존재를 설명하는 부피 보정된 특이적 배경 신호가 이용되고 최대 방출 OD 값으로부터 감산된다.

합동된 작동체와 표적의 자발적 방출은 조사된 각 작동체 집단: PBMC, CD4와 CD8 음성적으로 선별된 집단에 대해, 임의의 검사 물품이 없는 웰로부터 획득된다. 검사 시스템의 배경 LDH 활성은 임의의 검사 물품이 존재하지 않는 작동체-표적 집단의 실험적 혼합물을 내포하는 웰에서 더욱 좋게 평가된다.

모든 공여자의 모든 평판 사이에, Raji 세포, 배지 대조 웰, 그리고 LDH 양성 대조 웰로부터 자발적인 최대 LDH 방출이 평판간 변이를 모니터링하는데 이용되었다.

도 3a는 3명의 공여자로부터 표적 Raji B 세포를 죽이도록 IL-2 활성화된 PBMC를 전향시키는 v873의 능력을 보여준다. 도 3b는 v873이 이들 공여자 중에서 1명에서 v891보다 더욱 높은 전향된 T-세포 세포독성을 매개할 수 있다는 것을 보여준다. 이들 예비 결과는 v873에 의해 구현된 이형다합체가 v891보다 더욱 높은 T-세포 세포독성을 매개할 수 있다는 것을 지시한다.

인간 IgG1 대조와 비교하여 3명의 공여자에서 Raji B 세포의 PBMC 죽음을 매개하는 v873의 능력이 사정되었다. 이러한 실험을 위한 방법은 하기 변형을 제외하고, 실시예 5에서 개설된 것을 추종한다: PBMC의 IL-2 자극이 mL당 1000-3000 단위에서 조사되었다.

도 8에 도시된 결과는 v873이 개체 공여자를 교차 비교할 때, 음성 대조 인간 IgG1 (G1)과 비교하여 표적 B 세포에 대한 더욱 높은 세포독성 %을 유도한다는 것을 지시하였다. 일부 경우에, mL당 3000 단위에서 IL-2의 더욱 높은 농도로 자극은 표적 B 세포에 대한 더욱 높은 세포독성 %을 유발하였다.

실시예 6: 이형다합체는 휴면 중인 CD4+와 CD8+ T 세포 및 IL-2 활성화된 CD4+와 CD8+ T 세포로 표적 Raji B 세포의 전향된 죽음을 매개한다

표적 Raji B-세포에 대한 CD4+와 CD8+ T 세포 세포독성을 매개하는 예시적인 이형다합체, v875, v1379, v1380의 능력은 실시예 5에서 설명된 바와 같이 계량되었다.

도 16a는 Raji B 세포를 향한 전향된 CD4+와 CD8+ T 세포에 의한 항체 의존성 B 세포 세포독성을 매개하는 v875, v1379와 v1380의 능력을 보여준다.

도 16의 위쪽 패널은 Raji B 세포를 향한 휴면 중인 CD4+와 CD8+ T 세포의 세포독성을 도시한다. 이들 결과는 v875, v1380과 v891이 CD8+ T 세포에서 더욱 두드러진 농도 의존성 세포독성 반응을 유도한다는 것을 예증한다. 도 16의 아래쪽 패널은 표적 Raji B 세포를 향한 IL-2 자극된 CD4+와 CD8+ T 세포의 세포독성을 도시한다. 이들 결과는 v875와 v1379이 IL-2 활성화된 CD8+ 작동체 T 세포에서 v891과 비교하여 유사한 Raji B-세포 세포독성을 유도한다는 것을 지시한다. 모든 경우에, 더욱 큰 세포독성 반응이 IL-2 활성화된 CD4+ T 세포와 비교하여 IL-2 활성화된 CD8+ T 세포로 유도되었다. 이들 결과는 또한, FcGr 녹아웃 변이체, v1380이 표적 Raji B 세포를 향해 세포독성이긴 하지만, WT 이형이합체 Fc를 갖는 v875와 v1379 (ca. 60% 최대)와 비교하여 약간 덜 효과적 (ca. 40% 최대 세포독성)이라는 것을 지시한다.

도 16b-e는 v875 (도 16b와 도 16c), 그리고 v1379와 v1380 (도 16d와 도 16e)에 대한, 인간 IgG에 대해 정규화된 도 16a에서 데이터의 표시를 도시하고, 그리고 각 검사 항체 농도에서 지시된 세포독성 %를 포함한다. 도 16b는 IL-2 활성화된 CD4+와 CD8+ 작동체 T 세포에서 v875로 표적 Raji B 세포에 대한 세포독성 %을 도시한다. 도 16c는 휴면 중인 CD4+와 CD8+ 작동체 T 세포에서 v875로 표적 Raji B 세포에 대한 세포독성 %를 도시한다. 도 16d와 e는 IL-2 활성화된 (도 16d), 그리고 휴면 중인 (도 16e) CD4+와 CD8+ T 세포에서 v1379 (WT Fc)와 v1380 (L234A_L235A Fc 녹아웃)의 직접적인 비교를 도시한다. 표적 B 세포 세포독성에 대한 L234A_L235A Fc 녹아웃 (v1380)의 가장 유의미한 영향은 IL-2 활성화된 CD8+ T 세포 집단 (도 16d, 좌측 패널)에서 관찰되고, 여기서 v1380은 v1379와 비교하여 세포독성이 덜하다.

실험은 휴면 중인 CD8+ T 세포 (도 19a)와 IL-2 활성화된 CD8+ T 세포 (도 19b)를 Raji B 세포를 표적으로 하는 작동체 세포로서 이용하여, v875, v873과 인간 IgG로 도 19에서 도시된 바와 같이 반복되었다. 도 19a는 v875와 v873이 작동체로서 IL-2 활성화된 CD8+ T 세포에서 표적 Raji B 세포에 대해 >30% 세포독성을 유도한다는 것을 보여주고, 그리고 최대 표적 세포 죽음이 3 nM 농도에서 관찰된다. 도 19b는 v875와 v873이 작동체로서 휴면 중인 CD8+ T 세포에서 표적 Raji B 세포에 대해 용량 의존성 (>20%) 세포독성을 유도한다는 것을 보여준다. IL-2 활성화된 CD8+ T 세포가 작동체 세포로서 이용될 때, 더욱 큰 표적 Raji B 세포 죽음이 관찰된다.

실험은 0.06-10.0 nM 범위에서 변하는 v875 농도에서 표적 Raji B 세포에 대한 CD4+와 CD8+ T 세포 죽음의 상대적인 기여를 비교하기 위해 도 20에서 도시된 바와 같이 반복되었다. 도 20a는 IL-2 활성화된 CD4+와 CD8+ T 세포에서 v875의 표적 Raji B 세포 세포독성을 도시한다. IL-2 활성화된 CD4+ 세포와 CD8+ T 세포로 유도된 표적 B 세포 죽음 퍼센트는 0.06 nM 초과의 v875 농도에서 증가하지 않았다. 예상된 바와 같이, 표적 B 세포 죽음은 IL-2 활성화된 CD4+ T 세포와 비교하여, IL-2 활성화된 CD8+ T 세포에서 더욱 크다. 도 20b는 휴면 중인 CD4+와 CD8+ T 세포에서 v875의 표적 Raji B 세포 세포독성을 도시한다. 휴면 중인 CD8+ 세포로 유도된 표적 B 세포 죽음 퍼센트는 0.1 nM 초과의 v875 농도에서 크게 증가하지 않는다. CD4+와 CD8+ 작동체 T 세포가 이용될 때, 용량-의존성 B 세포 죽음이 v875와 v873에서 관찰되었다. 예상된 바와 같이, 표적 B 세포 죽음은 휴면 중인 CD4+ T 세포와 비교하여, 휴면 중인 CD8+ T 세포에서 더욱 크다.

실시예 7: 이형이합체성 Fc는 표적 Raji B 세포 세포독성에 기여한다

Fc의 존재와 부재에서 표적 Raji B-세포 세포독성을 매개하는 예시적인 이형다합체, v875와 v873의 능력은 실시예 5에서 설명된 바와 같이 계량되었다.

도 17은 LDH 검정에 의해 측정될 때, Fc 차단의 존재 또는 부재에서 v875와 v873 비대칭 항체 매개된 IL-2 활성화된 PBMC와 표적 Raji B 세포 세포독성을 도시한다. 도 17a는 IL-2 활성화된 PBMC의 Fc 차단이 표적 Raji B 세포의 세포독성 %에서 적은 감소 (v875) 또는 감소 없음 (v873)을 유발한다는 것을 보여준다. 도 17b는 휴면 중인 PBMC의 Fc 차단이 v875와 v873에 대한 표적 Raji B 세포의 세포독성 %에서 감소를 유발한다는 것을 보여준다.

실험은 반복되고, 그리고 결과는 도 18에 도시된다. 도 18a는 IL-2 활성화된 PBMC의 Fc 차단이 v875와 v873에 대한 조사된 모든 항체 농도에서 표적 Raji B 세포의 세포독성 %에서 감소를 유발한다는 것을 보여준다. 도 18b는 휴면 중인 PBMC의 Fc 차단이 v875와 v873에 대한 조사된 모든 항체 농도에서 표적 Raji B 세포의 세포독성 %에서 감소를 유발한다는 것을 보여준다. 도 17과 18은 Fc가 이형이합체성 v875와 v873 항체에서 표적 Raji B 세포 세포독성에 기여한다는 것을 증명한다.

실시예 8: 이형다합체는 자가 B 세포 세포독성을 매개한다

자가 B-세포를 죽이는 예시적인 이형다합체 v875와 v873의 능력은 전체와 휴면 중인 IL-2-자극된 PBMC에서 계량되었는데, 여기서 v875와 v873 (300 nM, n=3 공여자)과 함께 배양 이후에 CD19+ 7AAD+ 세포의 퍼센트는 실시예 5에서 설명된 바와 같이 유세포분석법에 의해 결정되었다.

도 21은 처리되지 않은 배지와 인간 IgG 대조에 비하여, v875와 v873 (300 nM)이 전체 휴면 중인 PBMC (좌측 패널) 및 전체 IL-2 활성화된 PBMC에서 자가 B 세포 죽음을 매개한다는 것을 보여준다.

실시예 9: 이형다합체 v875는 BiTE와 비교하여 자가 T 세포 세포독성을 보존한다

자가 T 세포 집단에 대한 예시적인 이형다합체 v875와 v873 처리의 효과는 전체와 휴면 중인 IL-2-자극된 PBMC에서 사정되었는데, 여기서 v875와 v873 (300 nM, n=3 공여자)과 함께 배양 이후에 CD3+ 7AAD+ 세포의 퍼센트는 실시예 5에서 설명된 바와 같이 유세포분석법에 의해 결정되었다.

도 22는 처리되지 않은 배지와 인간 IgG 대조에 비하여, v875가 v873과 v891과 비교하여 더욱 많은 자가 T 세포를 보존함으로써 더욱 선별적인 B 세포 죽음을 갖는다는 것을 보여준다.

실시예 10: 알부민 골격을 갖는 이형다합체의 설계, 발현과 정제.

알부민 골격에 기초된 하기 예시적인 CD3-CD19 결합 이형다합체는 하기와 같이 설계되고 제조되었다.

항-CD19와 항-CD3 scFv에 대한 서열은 현재 임상 시험 중에 있고 안정성과 생산에 대해 충분히 문서화되고 조사된 2개의 분자로부터 선택되었다. 항-CD19와 항-CD3 scFv는 BiTE 분자 블리나투모맙으로부터 직접적으로 채택되었다. 항-CD3 scFv는 BiTE에서 이용된 것과 일치하는 VH-VL 방향에서 선택되었다. 벤치마크 분자는 BiTE에 기초된 scFv 분자 (v891)이었다. AlbuCORE_1 (ABH2) CD3/CD19 융합은 항CD3 탄두를 단편 1의 자연 N 말단에 부착하고 항CD19를 단편 2의 C 말단에 부착함으로써 창출되었다 (v1092, 서열 번호:264와 266에 상응하는 폴리펩티드 서열). 이용된 링커는 다가 HER2 AlbuCORE 실험을 위해 이용된 것들과 동일하였다: 단편 1의 N 말단에서 GGGS 및 단편 2의 C 말단에서 (GGSG)₄GG. 두 번째 분자가 창출되었는데, 여기서 이들 탄두는 거꾸로 되었다 (즉, 단편 1의 자연 N 말단에서 항-CD19 탄두 및 단편 2의 C 말단에서 항-CD3, v1093). v1094는 알부민 폴리펩티드의 자연 말단에서 2개의 상이한 융합을 수용하도록 설계되었다 (서열 번호:268에 상응하는 폴리펩티드 서열). scFv 융합은 N 말단에서 GGS 링커 및 C 말단에서 GGSG 링커를 통해 알부민 분자에 연결되었다. 이들 링커의 길이는 상이한 서열 유형을 가짐에도 불구하고, MM-111 분자에서 이용된 것들을 반영한다.

V221은 화물 분자 없이, v1092를 작제하는데 이용된 알부민-기초된 이형다합체이다 (서열 번호:269와 270에 상응하는 폴리펩티드 서열).

발현과 정제는 다가 HER2에 대해 앞서 설명된 바와 같이 수행되었다.

실시예 11: 알부민 골격을 갖는 이형다합체는 CD3- 또는 CD19-발현 세포에 특이적으로 결합한다

CD3⁺과 CD19⁺ 세포에 항-CD3 x CD19 적하된 AlbuCORE-1 (v1092)의 능력은 FACS를 이용하여 사정되고 동일한 항-CD scFv로 적하된 WT-HSA (v1094)와 비교되었다.

결과는 도 4에 도시되고 v1092와 v1094 둘 모두 CD3-발현 Jurkat T-세포 및 CD19-발현 Raji B-세포에 결합할 수 있다는 것을 증명한다.

실시예 12: 이형이합체성 Fc 또는 알부민 골격을 갖는 이형다합체는 필적하는 B-세포 표적화와 T-세포 가교화를 보인다

B-세포 표적화와 T-세포 가교화를 주동하는 상이한 골격을 갖는 이형다합체의 능력은 실시예 3에서 설명된 방법에 따라, FACS 분석에 의해 비교되었다. v1092 구조체는 실시예 4에서 설명된 방법에 따라, B-세포와 T-세포 결합에 대해 v873과 v891 BiTE 대조와 비교하여 추가적으로 조사되었다.

결과는 도 5a에 도시되고, 그리고 조사된 농도에서, v1093이 전체 세포 중에서 31%을 가교할 수 있고, 그리고 v873이 전체 세포 중에서 25%를 가교할 수 있다는 것을 지시한다 (아래쪽 패널). 위쪽 패널은 배지를 대조로서 이용한 결과이다. 실시예 3에서 설명된 바와 같이, B-세포와 T-세포를 가교하는 v873의 능력은 v891 BiTE 대조의 능력에 필적한다. 도 5a는 또한, B-세포와 T-세포를 가교하는 v1093의 능력이 v873의 능력에 필적한다는 것을 보여준다.

추가의 실험에서, T-세포와 B-세포를 가교하는 v1092의 능력은 v221 대조 및 v873과 v891 대조와 직접적으로 비교되었다. 결과는 도 5b에 도시되는데, 이것은 v1092가 v221보다 크고, 그리고 v891과 v873과 유사한 정도로 Jurkat T 세포와 Raji B 세포를 가교할 수 있다는 것을 증명한다.

실시예 13: 예시적인 이형다합체는 FACS에 의해 측정될 때, T와 B 세포에 대한 결합에서 더욱 높은 항-CD3 KD와 더욱 높은 Bmax를 갖는다.

예시적인 이형다합체, v873과 v875의 K_D는 실시예 4에서 설명된 바와 같이 FACS에 의해 사정되고, 데이터 분석과 곡선 맞춤이 GraphPad Prism에서 수행되었다.

본 실험의 결과는 도 12에 도시되고, 그리고 v873과 v875 둘 모두 v891과 비교하여 더욱 높은 항-CD3 친화성을 갖는다는 것을 증명한다. CD19 발현 Raji 세포에 v873과 v875 결합에 대한 KD는 모든 항체에 걸쳐 유사하고 v891에 필적한다. 도 12a와 b는 CD3 발현 HPB-ALL과 Jurkat T 세포에, 그리고 CD19 발현 Raji B 세포에 v873, v875와 v891의 FACS 결합 곡선을 도시한다. 도 12b는 또한, v875가 v891과 비교할 때, Raji B 세포와 Jurkat T 세포에 결합에 대해 더욱 높은 Bmax를 갖는다는 것을 보여준다. 표 1은 HPB-ALL, Jurkat와 Raji 세포에 v875, v873과 v891 결합에 대한 KD 값을 요약한다.

[표 1]

FACS에 의해 측정된 T와 B 세포 결합의 KD 요약

예시적인 이형다합체 v875, v1379, v1380, v1381과 v891의 K_D는 실시예 4에서 설명된 바와 같이 FACS에 의해 CD19 발현 Raji 세포에 결합에 대해 사정되었고, 데이터 분석과 곡선 맞춤이 GraphPad Prism에서 수행되었다.

본 실험의 결과는 도 13a와 표 2에 도시되고, 그리고 이형다합체 v875, v1379, v1380, v1381과 v891이 CD19 발현 Raji 세포에 결합에 대해 유사한 KD를 갖는다는 것을 증명한다. 도 13a는 0.1 내지 300 nM 범위에서 조사된 항체로 획득된 FACS 결합 곡선을 도시한다. 표 2는 FACS 결합 실험으로부터 획득된 도출된 KD (nM), Bmax와 언덕 경사면을 요약한다. 도 13a는 또한, 조사된 모든 이형다합체가 BiTE와 비교하여 CD19 발현 Raji 세포에 결합에 대해 더욱 높은 Bmax를 갖는다는 것을 보여준다.

Raji B 세포에 이형다합체의 결합 성질의 요약

	v875	v1379	v1380	v1381	v891
Bmax	13140	10978	9955	13892	4153
언덕 경사면	0.9789	1.067	1.230	1.206	1.072
KD	2.491	2.124	2.946	2.360	2.841

HBP-ALL T 세포에 FACS 결합의 결과는 도 13b와 표 3에 도시되고, 그리고 이형다합체 v875, v1379, v1380이 v891과 비교하여 더욱 낮은 KD를 갖는다는 것을 증명한다. 도 13b는 0.1 내지 300 nM 범위에서 조사된 항체로 획득된 FACS 결합 곡선을 도시한다. 표 3은 FACS 결합 실험으로부터 획득된 도출된 KD (nM), Bmax와 언덕 경사면을 요약한다. 도 13b는 또한, 조사된 모든 이형다합체가 v891과 비교하여 HBP-ALL에 결합에 대해 더욱 높은 Bmax를 갖는다는 것을 보여준다.

HBP-ALL T 세포에 이형다합체의 결합 성질의 요약

	v875	v1379	v1380	v1381	OKT3	v891
Bmax	17118	27997	20420	99557	13339	6295
언덕 경사면	1.099	1.104	1.296	0.9148	1.195	0.8300
KD	19.05	17.89	7.547	508.4	0.4607	168.4

실시예 14: 이형다합체 v875는 Jurkat CD3 T 세포와 Raji CD19 B 세포를 가교할 수 있다.

T 세포와 B 세포를 가교하는 이형다합체, v875의 능력은 실시예 3에서 설명된 바와 같이 FACS 분석에 의해 조사되었다.

본 실험의 결과는 도 14에 도시되고, 그리고 v875와 v891 둘 모두 Raji B-세포와 Jurkat T-세포 사이에 필적하는 가교화를 가능하게 한다는 것을 증명한다. 대조 인간 IgG의 이용은 Raji와 Jurkat 세포 사이에 2.5% 가교화를 유발하는 반면, v875는 전체 세포 중에서 22.9%의 가교화를 가능하게 하고, 그리고 v891은 전체 세포 중에서 14.5%의 가교화를 가능하게 하였다. 이들 결과는 또한, 배경에 비하여 배수적 가교화로서 표현되었는데, 여기서 v875는 배경에 비하여 가교화에서 9.2-배 증가를 매개하는 반면, v891은 배경에 비하여 가교화에서 5.8-배 증가를 매개하였다.

실시예 15: 이형다합체에 의한 B와 T 세포의 가교화는 변하는 항체 농도 또는 세포 비율에서 강건하다.

변하는 농도에서 B와 T 세포를 가교하는 v875의 능력은 v875의 3가지 상이한 농도에서 작동체 대 표적 (E:T) 세포 비율 (1:1 또는 15:1)에 변화를 비롯한 변형을 제외하고, 실시예 3에서 설명된 바와 같이 FACS에 의해 사정되었다.

결과는 도 15a와 15b에 도시된다. 도 15a는 0.3 nM 내지 3 nM 범위에서 변하는 이형다합체 농도에서, 1:1 비율의 T-세포 대 B-세포를 이용한 가교화의 양을 도시한다. 도 15b는 0.3 nM 내지 3 nM 범위에서 변하는 이형다합체 농도에서, 15:1 비율의 T-세포 대 B-세포를 이용한 가교화의 양을 도시한다. v875로 조사된 양쪽 E:T 비율 (1:1과 15:1)은 배경에 비하여 배수로서 표현될 때, 유사한 전체 T 세포-B 세포 가교화를 유발하였다.

실시예 16: B와 T 세포의 가교화는 상이하게 가공된 이형다합체 구조체 전체에서 강건하다.

Raji B와 Jurkat T 세포 (B:T)를 가교하고, 그리고 Raji:Raji B 세포 가교화 (B:B) 및 Jurkat:Jurkat T 세포 가교화 (T:T)를 달성하는 v875의 능력은 실시예 3에서 설명된 바와 같이 FACS에 의해 사정되었다.

결과는 도 35a, 34b와 34c에 도시된다. 도 34a는 3가지 실험적 복제물에 비하여 v875, v1379, v1380, v891, v1381, 상업적인 OKT3과 인간 IgG의 T:B, B:B와 T:T 가교화의 양을 도시한다. 이들 결과는 모든 이형이합체성 항체가 T:B 가교화의 높은 백분율을 매개하고, 그리고 모든 변이체가 v891보다 더욱 높은 % T:B 가교화를 갖는다는 것을 증명한다. 이들 결과는 또한, 모든 변이체에 대해 % T:B 가교화에 비하여 T:T와 B:B 가교화의 낮은 백분율을 증명한다.

도 34b는 안정성 증강을 위한 가공된 항-CD3 탄두를 갖는 변이체 (v1653, v1654, v1655, v1656, v1660, v1800, v1802)와 v875, 그리고 인간 IgG의 T:B, B:B와 T:T 가교화의 양을 도시한다. 이들 결과는 모든 이형이합체성 항체 (v875, v1653, v1654, v1655, v1656, v1660, v1800, v1802)가 인간 IgG 음성 대조와 비교하여 T:B 가교화의 더욱 높은 백분율을 매개하고, 그리고 모든 변이체가 낮은 T:T 가교화를 매개한다는 것을 증명한다. 이들 결과는 또한, 일부 변이체 (v1660, v1654와 v1655)가 T:B 가교화에 비하여 더욱 높은 B:B 가교화를 매개한다는 것을 증명한다.

도 34c는 안정성 증강을 위한 가공된 항-CD3 탄두를 갖는 Fc 녹아웃 변이체 (v1666), 또는 인간/시노몰로구스 원숭이 교차-반응성 항-CD3과 항-CD19 scFv를 갖는 Fc 녹아웃 변이체 (v4541, v4543, v4545, v4548), 상업적인 OKT3 항-CD3 대조, v2176 항-CD19 대조와 인간 IgG 음성 대조의 T:B, B:B와 T:T 가교화의 양을 도시하고, 그리고 모든 변이체가 낮은 T:T 가교화를 매개한다는 것을 증명한다. 이들 결과는 모든 이형이합체성 항체 (v1666, v4541, v4543, v4545, v4548)가 인간 IgG 음성 대조와 비교하여 T:B 가교화의 더욱 높은 백분율을 매개한다는 것을 증명한다. 이들 결과는 또한, 일부 변이체 (v1666, v4548)가 T:B 가교화에 비하여 더욱 높은 B:B 가교화를 매개한다는 것을 증명한다.

실시예 17: IL-2 활성화되고 휴면 중인 CD20+, CD4+, CD8+ 부분집합에 대한 v875, v1380, v1379의 효과

IL-2 활성화된 또는 휴면 중인 T와 B 세포 배양액에서 CD20+, CD4+, CD8+ 부분집합의 생존력에 대한 v875, v1379와 v1380 처리의 효과는 실시예 5에서 설명된 바와 같이, 7AAD+ 염색과 FACS에 의해 조사되고, 그리고 아이소타입 대조 (n=4 공여자)에 정규화되었다.

결과는 도 23에 도시되고, 그리고 예시적인 이형다합체 v875, v1379와 v1380이 인간 IgG 대조에 비하여 CD20+ B 세포 세포독성을 매개하지만 CD4+ 또는 CD8+ T 세포 세포독성을 매개하지 않는다는 것을 증명한다. 도 23a는 IL-2 활성화된 세포 배양액에서 CD20+, CD4+, CD8+ 부분집합의 생존력에 대한 v875의 효과를 도시한다. 도 23b는 휴면 중인 세포 배양액에서 CD20+, CD4+, CD8+ 부분집합의 생존력에 대한 v875의 효과를 도시한다. 도 23c는 IL-2 활성화된 세포 배양액에서 CD20+, CD4+, CD8+ 부분집합의 생존력에 대한 v1379와 v1380의 효과를 도시한다. 도 23d는 휴면 중인 세포 배양액에서 CD20+, CD4+, CD8+ 부분집합의 생존력에 대한 v1379와 v1380의 효과를 도시한다. CD20+ B 세포 세포독성에 WT Fc의 기여 역시 도 23c와 d에서 도시되는데, 여기서 v1379는 IL-2 활성화된 CD4+와 CD8+ T 세포 및 휴면 중인 CD4+와 CD8+ T 세포 둘 모두에서 더욱 큰 CD20+ B 세포 세포독성을 매개한다.

실시예 18: 예시적인 이형다합체 v875와 v873은 세포독성 효과를 매개하기 위해 작동체 T 세포와 표적 B 세포 둘 모두의 존재를 요구한다

단독으로 또는 작동체 또는 표적 세포와 함께 v875와 v873을 배양하는 효과는 하기 변형을 제외하고, 실시예 5에서 설명된 바와 같이 LDH 방출에 의해 사정되었다. 300,000개 휴면 중인 PBMC와 IL-2 활성화된 PBMC, 150,000개 CD8+ 작동체 세포 또는 10,000개 Raji 표적 세포 전체는 각 조건에 대해 검사 물품 없는 대조와 더불어, 300 nM에서 각 항체와 함께 하룻밤 배양되었다. 제공된 데이터는 3명 공여자로부터 평균된 결과이다.

휴면 중인 작동체와 Raji B 세포에서 항체 매개된 LDH 방출의 결과는 도 24a에 도시되고, 그리고 활성화된 작동체에서 항체 매개된 LDH 방출의 결과는 도 24b에 도시된다. 도 24a는 v875와 v873이 처리되지 않은 배지 및 인간 IgG 대조에 비하여 CD8+ T 세포 집단에 세포독성이 아니라는 것을 보여준다. 도 24a는 또한, v875와 873이 아마도 표적 B 세포에 작동체 T 세포의 전향된 죽음으로 인해, 전체 PBMC 집단에서 세포독성을 증가시킨다는 것을 보여준다. 부가적으로, 도 24a는 작동체 T 세포의 부재에서, v875와 v873이 배지 및 인간 IgG 대조에 비하여 Raji B 세포 집단에 세포독성이 아니라는 것을 보여준다.

도 24b는 활성화된 작동체 PBMC와 CD8+ T 세포에서 v875와 v873 매개된 LDH 방출의 결과를 도시한다. 이들 결과는 아마도 작동체 T와 표적 B 세포의 존재에서 이형이합체성 항체에 의해 매개된 전향된 B 세포 죽음으로 인해, v875와 v873이 활성화된 PBMC와 함께 배양될 때, 세포 사멸에서 증가를 증명한다. 도 24b는 또한, 활성화된 CD8+ T 세포와 함께 v875의 배양이 v873과 배지와 인간 IgG 대조에 비하여 세포 사멸의 더욱 높은 백분율을 유발한다는 것을 보여준다.

실시예 19: 예시적인 이형다합체는 표적 Daudi B 세포에 대한 ADCC 또는 손상된 ADCC를 매개할 수 있다

항체-의존성 세포-매개된 세포독성 검정 (ADCC)은 Daudi 세포를 표적 B 세포로서, 그리고 FcRγ3a 고정된 NK92 세포를 작동체 세포 (GS193761)로서 이용하여, 하기 방법에 의해 v875, v1379와 v1380으로 수행되었다.

용량-반응 연구는 미리-최적화된 작동체/표적 (E/T) 비율 (5:1)에서 이들 시료의 다양한 농도로 수행되었다. Triton X-100이 표적 세포를 용해하기 위해 1%의 최종 농도에서, 작동체 세포와 항체가 없는 세포 대조에 첨가되고, 이것은 최대 용해 대조로서 기능하였다; 검정 완충액이 작동체 세포와 항체가 없는 세포 대조에 첨가되고, 그리고 이것은 최소 LDH 방출 대조로서 기능하였다. 항체의 존재 없이 작동체 세포 없이 배양된 표적 세포는 양쪽 세포가 함께 배양될 때, 비-특이적 LDH 방출의 배경 대조로서 설정되었다.

검사 물품은 37℃/5%CO2에서 5-6시간 동안 세포와 함께 배양되고, 그리고 세포 생존력이 LDH 키트로 사정되었다. 흡광도는 OD492nm와 OD650nm에서 판독되었다. 세포 용해 (OD492nm)의 백분율은 하기 공식에 따라 계산되었다:

세포 용해 %=100*(1-(OD시료 데이터 - OD종양 세포 + 작동체 세포) / (OD최대 방출 - OD최소 방출)). 반 극대 효과적인 농도 (EC50) 값은 GraphPad Prism에 의한 S자형 용량-반응 비-선형 회귀 적합으로 분석되었다.

결과는 도 25a와 b에 도시되고, 그리고 WT Fc를 갖는 이형다합체 (v875와 v1379)는 ADCC (ca. 40% 최대 세포 용해)를 매개할 수 있는 반면, L234A_L235A knock Fc 돌연변이를 갖는 v1380은 표적 Daudi B 세포에 대한 ADCC에서 손상된다는 것을 증명한다. 도 25a와 b에서, 내부 양성 대조, 리툭시맙과의 비교가 제공된다.

실시예 20: 예시적인 이형다합체는 Daudi B 세포의 손상된 CDC-매개된 용해를 갖는다

세포 기초된 보체 의존성 세포독성 검정 (CDC)은 Daudi 세포를 표적 B 세포로서 이용하여, v875, v1379와 v1380으로 수행되었다. 건강한 공여자 (NHS)로부터 인간 혈청은 보체의 공급원으로서 이용되었다. CDC 캐스케이드를 시작하기 위해 10 μl NHS (40 반응 부피에서 10% 최종 농도)가 각 웰에 첨가되고 2시간 동안 배양되었다. 세포 생존력은 CellTiter-Glo® 발광 세포 생존력 검정 키트로 계량되었다.

세포 생존력의 백분율은 하기 공식으로 계산되었다: % 세포 생존력 = 100 x ( (RLU시료) / (RLU세포+NHS)), 여기서 NHS는 정상적인 인간 혈청을 의미한다. 반 극대 효과적인 농도 (EC50) 값은 GraphPad Prism에 의한 S자형 용량-반응 비-선형 회귀 적합으로 분석되었다.

도 25c와 d는 양성 대조 리툭시맙과 비교하여 표적 Daudi B 세포의 v1380와 v1379 (도 25c) 및 v875 (도 25d)로 CDC 검정의 결과를 도시한다. 모든 이형다합체는 리툭시맙에 비하여 손상된 CDC를 보이고, 그리고 15% 또는 그 이하의 최대 표적 세포 용해를 매개한다.

실시예 21: 예시적인 이형다합체의 세포 증식과 사이토킨 방출 사정

세포 증식과 사이토킨 방출에 대한 예시적인 이형다합체를 배양하는 효과는 PBMC와 PBMC 유래된 부분집단에서 조사되었다. PBMC 유래된 부분집단에는 PBMC, B 세포 없는 PBMC (PBMC - B), NK 세포 없는 PBMC (PBMC - NK), NK와 B 세포 없는 PBMC (PBMC-NK-B), B 세포와 함께 CD8+ T 세포, 그리고 B 세포 없이 CD8+이 포함되었다. 간단히 말하면, 4명 공여자는 PBMC와 PBMC 유래된 부분집단 CD19-, CD56- 또는 CD19/CD56-고갈된 PBMC 집단)에 대해 조사되고, 그리고 2명 공여자는 4일과 6일의 배양 기간 동안 CD8와 CD8 + B 세포에 대해 조사되었다. 증식 검정은 2가지 상이한 농도 (0.3과 100 nM)에서 검사 물품으로 수행되었는데, 각각 티미딘 함입이 증식 판독으로서 이용되었다. 사이토킨은 하기에 설명된 방법에 의해, 유세포분석기에서 CBA (Cytometric Bead Array) 플랫폼을 이용하여 계량되었다.

혈액 시료는 6명 정상적인 공여자 (CD8 패널에서 이용된 잠재적 공여자의 CD8 총수가 미리 결정되었다)로부터 수집되었고, 이들 중에서 높은 CD8 총수를 갖는 2명 공여자가 CD8 실험적 패널을 위해 선별되었다; 1명 공여자는 또한, 백업으로서 예정되었다. 1일자에, 약 135 mL의 혈액이 4명 공여자 (PBMC 패널의 경우) 각각으로부터 수집되었고, 반면 2일자에, ~165 ml의 혈액이 2명 공여자 (CD8 패널의 경우) 각각으로부터 수집되었다. 양쪽 일자에서, PBMC는 새로 단리되고, 그리고 PMBC는 CD19 및/또는 CD56 고갈의 경우에 양성 선별 (1일자)에 의해, 그리고 CD8 (±CD19) 농축의 경우에 음성 선별 (2일자)에 의해 EasySep 칼럼 (STEMCELL Technologies Inc.)에 통과되었다.

양쪽 일자에 대한 선별된 부분집단의 조성/순도/생존력을 확증하기 위해, CD8-FITC/CD56-PE/7AAD/CD19-PECY7/CD20-APC로 구성되는 항체 칵테일이 이용되었다. 검사 물품은 0.3과 100 nM의 최종 (세포로 희석 후)을 위해 2x 농도에서 제조되고; 100 ul의 부피에서 첨가되었다. 이들 PBMC는 100 ul의 현탁액에서 250,000 세포/웰로 도말되었다; CD8 분획물은 150,000 세포/웰에서 도말되었다. 혼합물은 각각, 3일과 5일 동안 배양되고, 그 후 50 ul/웰의 세포 상층액이 낮은 결합 평판으로 이전되고 후기 사이토킨 분석을 위해 동결되었다. 50 ul의 삼중수소 티미딘이 0.5uCi 티미딘/웰의 최종을 위해 세포 내포 웰에 첨가되었다; 평판은 추가의 18시간 동안 배양되고, 그 후 이들 평판은 동결되었다. 전체 배양 시간은 4일과 6일이었다.

평판은 2일 후 해동되고, 여과되고, 그리고 β-계수기를 이용하여 계수되었다 (CPMs).

세포 증식은 2가지 농도의 검사 물품 (0.3과 100 nM)에서 검정되었다. 평균으로부터, 자극 지수 (SI)는 다음과 같이 계산되고, 그리고 데이터는 검사 물품의 평균 CPM / 배지 단독의 평균 CPM의 표로 작성되었다.

PBMC와 CD8-농축된 세포 집단의 조성/생존력 (트립판 블루, 7AAD)은 항: CD8/CD56/7AAD/CD20/CD56을 포함하는 항체 칵테일을 이용한 선별 후, 그들의 개별 비율에 대해 사정되었다.

일단 증식 결과가 분석되면, 복제물로부터 상층액이 모아지고, 증식 결과로부터 임의의 확인된 이상점이 배제되었다. 모아진 상층액은 BD Biosciences로부터 CBA 인간 Th1/Th2 사이토킨 키트 II를 이용하여, 중복으로 사이토킨 계량에 이용되었다. 상기 키트는 IL-2, IL-4, IL-6, IL-10, TNF와 IFg를 계량한다.

세포 증식 4-일 배양 검정으로부터 결과는 도 26에서 0.3 nM (위쪽 패널)과 100 nM (아래쪽 패널) 농도에 대해 도시된다. 도 26의 위쪽 패널은 0.3 nM에서, v875와 v1380이 인간 IgG와 비교하여 PBMC 증식을 유도하지 않는다는 것을 보여준다. 도 26의 아래쪽 패널은 100 nM 항체 농도의 결과를 도시하고, 그리고 v875, v1380과 v891이 인간 IgG와 비교하여 더욱 높은 세포 증식을 유도한다는 것을 보여준다. 도 26 (아래쪽 패널)은 또한, 100 nM에서, v875가 4가지 PBMC 집단 모두에서 항-CD3 OKT3과 비교하여 유사한 증식 지수를 갖는다는 것을 보여준다. 하지만, v875과 비교하여, v1380 (L234A_L235A Fc 녹아웃 변이체)과 v891은 감소된 세포 증식을 매개하고 세포 증식에 대한 B 세포 의존을 지향하는 경향을 보이는데, 여기서 세포 증식은 PBMC-B와 PBMC-B-NK 부분집단에서 더욱 낮다.

도 28은 4일 배양 시점에서 정제된 CD19+ B 세포의 부재 또는 존재에서 정제된 CD8+ T 세포에 대한 0.3 nM (도 28a)과 100 nM (도 28b) 농도에서 v875에 의해 유도된 평균 자극 지수로부터 결과를 도시한다. 도 28a는 0.3 nM에서, v875가 인간 IgG와 비교하여 더욱 높은 자극 지수 및 OKT3과 비교하여 더욱 낮은 자극 지수를 갖는다는 것을 보여준다. 도 28a는 또한, v875가 표적 B 세포 (CD8+B)의 존재에서 CD8+ T 세포의 더욱 높은 자극 지수를 갖는다는 것을 보여준다. 도 28b는 100 nM에서, v875가 OKT3과 비교하여 유사한 자극 지수 및 인간 IgG와 비교하여 더욱 높은 자극 지수를 갖고, 표적 B 세포 집단의 영향이 거의 내지 전혀 없다는 것을 보여준다.

도 29는 4일 배양 시점에서 정제된 CD19+ B 세포의 부재 또는 존재에서 정제된 CD8+ T 세포에 대한 0.3nM (도 29a)과 100nM (도 29b) 농도에서 v1380에 의해 유도된 평균 자극 지수로부터 결과를 도시한다. 도 29a는 0.3 nM에서, v1380이 인간 IgG와 비교하여 더욱 높은 자극 지수 및 OKT3과 비교하여 더욱 낮은 자극 지수를 갖는다는 것을 보여준다. 도 28a는 또한, v1380이 표적 B 세포 (CD8)의 부재에서 CD8+ T 세포의 더욱 높은 자극 지수를 갖는다는 것을 보여준다. 도 29b는 100 nM에서, v1380이 OKT3과 비교하여 CD8+ T 세포의 유사한 자극 지수 및 인간 IgG와 비교하여 더욱 높은 자극 지수를 갖는다는 것을 보여준다. 0.3 nM 데이터에서와 유사하게, v1380은 표적 B 세포 (CD8)의 부재에서 CD8+ T 세포의 더욱 높은 자극 지수를 갖는다. v1380에서 L234A_L235A Fc 녹아웃 돌연변이는 예시적인 WT Fc 변이체 v875에서 나타나는 CD8+ T 세포의 B-세포 의존성 자극을 감소시키는 것으로 보인다.

사이토킨 방출 검정으로부터 결과는 도 27에 도시되고, 그리고 0.3 nM 농도에서 4일 동안 검사 물품과 함께 배양 이후에, PBMC 상층액 TNFα (도 27a), INFγ (도 27b), IL-2 (도 27c), IL-4 (도 27d), 그리고 IL-10 (도 27e) 수준의 요약 플롯을 포함한다 (그래프 y-축은 4명 공여자로부터 로그 사이토킨 수준 (mL당 pg)을 나타낸다). 도 27은 v1380 (L234A_L235A Fc 녹아웃)이 v875 (WT Fc)와 OKT3과 비교할 때, TNFα, INFγ, IL-2, IL-4, 그리고 IL-10의 더욱 적은 사이토킨 방출을 유도한다는 것을 보여준다.

실시예 22: 예시적인 이형다합체는 작동체 T 세포마다 2개 또는 그 이상의 표적 B 세포를 가교할 수 있다.

B 세포에 가교된 T 세포의 능력과 숫자 비율은 하기 변형을 제외하고, 실시예 3에서 설명된 방법을 이용하여, 현미경검사에 의해 예시적인 이형다합체 v875로 조사되었다.

표지화된 Raji B 세포 (적색) 및 표지화된 Jurkat T 세포 (청색)은 실온에서 30분 동안 3 nM의 인간 IgG 또는 v875와 함께 배양되었다. 세포 현탁액은 180 μl의 상층액을 제거함으로써 농축되었다. 세포는 나머지 부피에서 재현탁되고 200x와 400X에서 영상화되었다.

도 30은 200X와 400X 배율에서 v875와 인간 IgG (3 nM)를 비교하는 T:B 세포 가교화 현미경검사로부터 결과를 도시한다; 위상 영상 (위쪽 패널), 형광 영상 (중간 패널) 및 반전 형광 (아래쪽 패널)이 제공된다. 도 30a는 200X 배율에서 인간 IgG와 v875의 직접적인 비교를 보여주고, 그리고 인간 IgG와 비교하여 Raji B 세포와 Jurkat T 세포 사이에 가시적인 가교화의 더욱 높은 양을 도시한다. 도 30b와 도 30c는 400X 배율에서 v875 (도 30b)와 인간 IgG (도 30c)에 대한 2개의 시계를 도시한다. 도 30b는 Jurkat T 세포 (형광 반전상에서 짙은 회색 세포) 및 Raji B 세포 (형광 반전상에서 밝은 회색 세포) 사이에 v875-매개된 면역 복합체 형성의 영상을 도시하고, 그리고 1개 Jurkat T 세포가 1-3개 Raji B 세포를 가교할 수 있다는 것을 보여준다. 도 30c는 Jurkat T 세포와 Raji B 세포와 함께 인간 IgG 배양 이후에 영상을 도시한다. 도 30c는 도 30b에서 가시적인 v875-매개된 Jurkat:Raji 가교화와 비교하여, 인간 IgG와 함께 배양 이후에 Jurkat-Raji 가교화의 부재를 보여준다.

실시예 23: 표면 플라스몬 공명에 의해 사정된, Fcγ 수용체에 예시적인 이형다합체 결합

FcγR CD16a와 CD32a/b에 결합하는 예시적인 이형다합체성 항체의 능력은 표면 플라스몬 공명 (SPR)을 이용하여 조사되었다.

표면 플라스몬 공명 분석: 항체 Fc에 FcγR 수용체의 친화성은 BIO-RAD로부터 ProteOn XPR36 시스템을 이용하여 SPR에 의해 계량되었다. 정제된 항-CD3/항-CD19-기초된 항체는 안정된 기준선을 확립하기 위해 완충액 주사 이후에, 25□L/분에서 240s 동안 주사 (대략 500RU를 유발)될 때 간접적으로 포획되었다.

FcγR 농도 (10,000, 3333, 1111, 370, 123nM)는 일단의 결합 센소그램을 획득하기 위해 180s 해리 상 (dissociation phase)으로 60L/분에서 120s 동안 주사되었다. 결과의 K_D 값은 1:1 랭뮤어 결합 모델에 전체적으로 맞춤된 결합 등온선으로부터 결정되는데, 보고된 값은 3회 독립된 실행의 평균이었다.

SPR 결합 연구의 결과는 표 4에 도시된다.

Fc 감마 수용체에 이형이합체성 항체 결합에 대한 KD

CD16aWT

CD16aV158

CD32aWT

CD32aR131

CD32bWT

CD32bY163

KD 평균

SD

KD 평균

SD

KD 평균

SD

KD 평균

SD

KD 평균

SD

KD 평균

SD

V875

1.0E-06

1.0E-07

3.6E-07

4E-08

5.9E-07

8E-08

6.0E-07

4E-08

4.3E-07

6E-08

1.3E-06

2E-07

V1379

1.1E-06

4.1E-07

4E-08

6.0E-07

1E-07

7.8E-07

8E-08

4.7E-07

6E-08

1.1E-06

2E-07

V1380

5.0E-06

3.2E-06

8E-07

낮음

NB

낮음

V1381

NB

WT 헤르셉틴

2.4E-06

1.0E-07

8.6E-07

5E-08

1.2E-06

3E-07

1.6E-06

3E-07

9.9E-07

3E-08

2.9E-06

2E-07

표 4는 CD16a, CD16aV158, CS32a, CD32aR131, CD32b와 CD32bY163에 예시적인 이형다합체 결합에 대한 KD 데이터를 요약한다. 이들 결과는 WT Fc 변이체 v875, v1379와 WT 헤르셉틴이 모든 Fc 감마 수용체에 결합한다는 것을 증명한다. 이들 결과는 또한, Fc 녹아웃 변이체가 일부 (v1380) 또는 모든 (v1381) Fc 감마 수용체에 손상된 결합을 갖는다는 것을 증명한다.

실시예 24: 예시적인 이형다합체는 인간과 시노몰로구스 CD3 T 세포 수용체에 결합할 수 있다

인간 CD3과 시노몰로구스 수용체에 결합에 대한 예시적인 이형다합체의 결합은 하기 방법을 이용하여 ELISA에 의해 조사되었다.

인간 또는 시노몰로구스 CD3 수용체 항원은 Costar 3690 높은 결합 절반 구역 높은 결합 마이크로평판 내에 PBS에서 20 μg/ml로 희석되고, 4℃에서 하룻밤 배양되었다. 웰은 PBS로 3회 세척되고, 그리고 PBS에서 BSA 1%로 30분 동안 차단되었다 (50 ul/웰). 일차 이형다합체성 항체는 BSA 1%에서 지정된 농도로 희석되고 실온에서 2시간 동안 배양되고, 그리고 웰은 PBS-0.05% Tween 20으로 4회 세척되었다. 이차 항체 (Jackson 115-036-062: 항-생쥐 또는 709-036-098 항-인간 Fc감마 특이적)는 BSA 1%에서 1/5000 희석되고 (25 μl/웰), 실온에서 1시간 동안 배양되고, 그리고 PBS-0.05%Tween 20으로 4회 세척되었다. TMB 기질이 25-30분 동안 첨가되고 (25 μl/웰), 그리고 반응은 1M H2SO4 (12.5 μl/웰)로 중지되고 OD가 450 nm에서 판독되었다.

ELISA 데이터는 도 35에 도시되고, 그리고 ELISA에 의해 측정될 때 인간 CD3에 결합 (위쪽 패널) 및 시노몰로구스 CD3 수용체에 결합 (아래쪽 패널)을 증명한다. 도 35는 v4543, v4545와 v4548이 시노몰로구스 CD3 수용체에 최대의 교차-반응성을 나타낸다는 것을 보여준다 (도 35 아래쪽 패널).

실시예 25: 이형다합체의 발현과 정제

예시적인 이형다합체의 발현과 정제에 이용된 방법은 실시예 2에서 설명된다.

도 31a는 단백질 A와 SEC 정제 이후에, 그리고 4℃에서 47일 보관 이후에, v875, v1380, v1379와 v891의 SDS-PAGE 분석과 상대적인 순도를 도시한다. v891 시료에서 2개의 가시적인 단백질 띠는 보관에 기인한 상기 시료의 분해 산물을 지시한다.

도 31b는 단백질 A와 SEC 정제 이후에, v875, v1653, v1654, v1655, v1656, v1660, v1800과 v1802를 비롯한 추가의 예시적인 이형다합체의 SDS-PAGE 분석과 상대적인 순도를 도시한다.

실시예 26: 예시적인 이형다합체는 > 99% 이형이합체 순도 및 < 1 % 집합체로 정제될 수 있다.

예시적인 이형다합체의 순도는 LC-MS에 의해 조사되었다. 이형다합체는 먼저, 실시예 2에서 설명된 바와 같이 단백질 A, 단백질 L과 SEC 정제에 의해 정제되었다. 이형이합체 순도에 대한 LC-MS 분석은 하기에 설명된 바와 같이 수행되었다.

정제된 시료는 37℃에서 6시간 동안 PNGase F로 탈-당화되었다. MS 분석에 앞서, 시료는 Poros R2 칼럼 위에 주입되고 20-90% ACN, 0.1% FA로 3분 동안 구배 용리되어, 하나의 단일 피크가 발생하였다.

LC 칼럼의 피크는 하기 셋업을 이용하여 LTQ-Orbitrap XL 질량 분광계로 분석되었다: 콘 전압: 50 V' 튜브 렌즈: 215 V; FT 해상력: 7,500. 질량 스펙트럼은 분자량 프로필을 산출하기 위해, 소프트웨어 Promass 또는 Max Ent.로 통합되었다.

v875에 대한 Max Ent. 분자량 프로필의 LC-MS 결과는 도 32에 도시되고, 그리고 이들 결과는 표 5에 요약된다.

v875의 이형이합체 순도

로트	비율	SEC 분율 지수	H1H1 양	H1H2 양	H2H2 양
v875-229-A	1:1	해당 사항 없음	0.35	99.27	0.39

표 5는 단백질 A와 SEC 정제 이후에, v875가 99.27% 이형이합체 순도 (H1H2) 및 1%보다 적은 항-CD3 동종이합체 (H2H2)와 항-CD19 동종이합체 (H1H1)로 구성된다는 것을 증명한다.

예시적인 단백질 A와 SEC 정제된 이형다합체의 순도와 집합 퍼센트는 하기에 설명된 방법을 이용하여 UPLC-SEC에 의해 결정되었다.

UPLC-SEC 분석은 0.4 ml/분에서 30℃로 설정된 Waters BEH200 SEC 칼럼 (2.5 mL, 4.6 x 150 mm, 스테인리스강, 1.7 μm 입자)을 이용하여 수행되었다. 실행 시간은 7분, 그리고 25 mM 인산나트륨, 150 mM 아세트산나트륨, pH 7.1; 그리고, 150 mM 인산나트륨, pH 6.4-7.1의 작업 완충액으로 주입당 2.8 mL의 전체 부피로 구성되었다. 흡광도에 의한 검출은 190-400 nm에서, 그리고 280 nm에서 여기 및 300-360 nm로부터 집산된 방출을 갖는 형광에 의해 가능해졌다. 피크 통합은 Empower 3 소프트웨어에 의해 분석되었다.

예시적인 이형다합체에 대한 LC-MS와 UPLC-SEC 결과는 표 6에서 요약된다. 표 6은 모든 이형다합체가 LC-MS에 의한 측정에서 이형이합체 순도 >95%를 갖고, 그리고 모든 이형다합체가 UPLC-SEC 분석에 의한 측정에서 < 2% 집합체를 갖는다는 것을 증명한다.

예시적인 이형이합체의 LC-MS와 UPLC-SEC 분석의 요약

변이체	UPLC	LCMS
변이체	UPLC	% 이형이합체	% 가벼운 동종이합체	% 무거운 동종이합체	% 가벼운 단량체	% 무거운 단량체
v875	해당 사항 없음	99.27	0.35	0.39
1666	98.3	96.1	0	3.9#	0	0
4541	99	97.4	1.1	1.5	0	0
4543	99.97	98.0*	0	2	0	0
4545	99.94	96.6*	0	3.4	0	0
4548	98.5	95.9	0	4,1#	0	0
v4549	해당 사항 없음	97	1.5	1.5	0	0

#: 정확한 정량을 불가능하게 만드는 인접 피크로부터 간섭.

이러한 피크의 진정한 상대 강도 %는 제공된 값보다 적을 가능성이 높다.

*뉴라미니다아제로 처리 후 LC-MS에 의해

실시예 27: 예시적인 이형다합체는 75℃보다 큰 CH3 Tm을 갖는다

예시적인 이형다합체의 CH3 도메인 안정성은 하기 방법을 이용하여 DSC에 의해 조사되었다. 모든 DSC 실험은 GE VP-Capillary 기구를 이용하여 수행되었다. 단백질은 PBS (pH 7.4)로 완충액-교환되고, 그리고 시료 세포 내로 적하된 0.137mL로 0.3 내지 0.7mg/mL까지 희석되고, 그리고 20에서부터 100℃까지 1℃/분의 주사 속도 (scan rate)로 계량되었다. 데이터는 Origin 소프트웨어 (GE Healthcare)를 이용하여 분석되고, PBS 완충액 배경이 감산되었다.

도 33a, b와 c에 도시된 DSC 결과는 v875가 추정된 CH3 Tm > 76℃ (도 33a)를 갖고, v1380가 추정된 CH3 Tm > 82.3℃ (도 33b)를 갖고, 그리고 v1379이 추정된 CH3 Tm > 82.5℃ (도 33c)를 갖는다는 것을 증명한다.

실시예 28: CD3/CD20과 추가의 CD3/CD19 이형다합체 구조체의 설계, 발현과 정제.

v5850 (폴리펩티드 서열 서열 번호: 203, 205와 207에 상응), v5851 (폴리펩티드 서열 서열 번호: 209, 211과 213에 상응), v5852 (폴리펩티드 서열 서열 번호: 215, 217과 219에 상응), v6324 (폴리펩티드 서열 서열 번호: 221, 223과 225에 상응), v6325 (폴리펩티드 서열 서열 번호: 225, 227과 229에 상응), v1813 (폴리펩티드 서열 서열 번호: 231, 233과 235에 상응), v1821 (폴리펩티드 서열 서열 번호: 237, 239와 241에 상응), v1823 (폴리펩티드 서열 서열 번호: 243, 245와 247에 상응)은 이중특이적 CD3/CD19 또는 CD3/CD20 하이브리드 이형이합체성 Fc 구조체를 예시한다. 이중특이적 하이브리드 변이체는 교체 폴리펩티드 사슬 상에서 scFv-Fc와 대합된, 사슬 A 또는 B 상에서 F(ab')로 구성된다. 이형이합체 Fc의 사슬 A는 다음 돌연변이: T350V_L351Y_F405A_Y407V를 포함하고, 그리고 이형이합체 Fc의 사슬 B는 다음 돌연변이: T350V_T366L_K392L_T394W를 포함한다. v6324는 이중특이적 CD3/CD20 scFv 이형이합체성 Fc 구조체를 예시한다. V1813, v1821과 v1823은 CD3/CD20 공통 경쇄 이형이합체성 Fc 구조체를 예시한다. 공통 경쇄 변이체는 각각 상보성 이형이합체 Fc 상에서 2개의 상이한 F(ab')로 구성되고, 이들은 단일 경쇄를 공유한다. 특이적 변이체 조성은 표 7에 제시된다.

v5852에서 이용된 항-CD19 MOR208_scFv-Fc(VHVL)는 중쇄와 경쇄 사이에 (GGGGS)₃링커로, 공개된 가변 중쇄 서열을 표 7에 제시된 가변 경쇄 서열에 융합함으로써 산출되었다. 가변 도메인은 이형이합체 Fc의 사슬 B에 융합되었다.

v6324와 v6325에서 이용된 항-CD20 오파투무맙_scFv-Fc(VHVL)는 중쇄와 경쇄 사이에 (GGGGS)₃링커로, 공개된 가변 중쇄 서열을 표 7에 제시된 가변 경쇄 서열에 융합함으로써 산출되었다. 가변 도메인은 이형이합체 Fc의 사슬 B에 융합되었다.

클로닝, 발현과 정제는 실시예 2에서 설명된 바와 같이 수행되었다.

변이체의 수율과 순도는 표 8에 제시된다. 이형이합체 순도는 실시예 26에 따라, LCMS 분석에 의해 결정되었다. 모든 변이체는 73.8%를 초과하는 이형이합체 순도를 나타냈고, 조사된 모든 변이체에 대한 평균 순도가 89.6%이었다. 이들 시료는 전체 산물의 0 내지 5.3% 범위에서 변하는 소량의 부정확하게 대합된 동종이합체를 가졌다. 보고된 값은 모든 관찰된 동종이합체 종류의 총합을 나타낸다. 절반-항체의 존재는 동종이합체보다 더욱 빈번하게 관찰되고 전체 산물의 0 내지 20.7%의 범위에서 변하였다. 보고된 값은 모든 관찰된 절반-항체 종류의 총합을 나타낸다.

CD3/CD19 또는 CD20 하이브리드 변이체의 조성

	v5850	V5851	V5852	V6324	V6325	v1813	V1821	V1823
형식	하이브리드	하이브리드	하이브리드	scFv-Fc	하이브리드	공통 경쇄	공통 경쇄	공통 경쇄
사슬 A	aCD3-BiTEx_I2C_scFvFc (VHVL)	aCD3-BiTEx_I2C_scFvFc (VHVL)	aCD3-테플리주맙-hOKT3_Fab	aCD3-BiTEx_I2C_scFvFc (VHVL)	aCD3-테플리주맙-hOKT3_Fab	aCD3-포랄루맙_Fab	aCD3-12F6_Fab	aCD3-12F6_Fab
사슬 B	aCD20-오파투무맙_Fab	aCD19-MOR208_Fab	aCD19-MOR208_scFvFc_(VHVL)	aCD20-오파투무맙_scFvFc (VHVL)	aCD20-오파투무맙_scFvFc VHVL)	aCD20-오파투무맙_Fab	aCD20-리툭시맙_Fab	aCD20-토시투무맙_Fab
경쇄	aCD20-오파투무맙_Fab	aCD19-MOR208_Fab	aCD3-테플리주맙-hOKT3	해당 사항 없음	aCD3-테플리주맙-hOKT3	aCD20-오파투무맙_Fab	aCD20-리툭시맙_Fab	aCD20-토시투무맙_Fab
참고문헌	사슬 A -US2011/0275787 사슬 B -WO2004035607 경쇄 -WO2004035607	사슬 A -US2011/0275787 사슬 B -WO2008022152 경쇄 -WO2008022152	사슬 A -US20070077246 사슬 B - 경쇄 -US20070077246	사슬 A -US2011/0275787 사슬 B - 경쇄 - 가용하지 않음	사슬 A -US20070077246 사슬 B - 경쇄 -US20070077246	사슬 A - WHO drug information Vol.24, no2, 2010 사슬 B -WO2004035607 경쇄 -WO2004035607	사슬 A - Pubmed ID: 16313362 사슬 B -Drug bank 수탁 번호: DB00073 경쇄 -Drug bank 수탁 번호: DB00073	사슬 A -Pubmed ID: 16313362 사슬 B - Drug bank 수탁 번호: DB00081 경쇄 - Drug bank 수탁 번호: DB00081

변이체 발현과 순도

	V5850	V5851	V5852	V6324*	V6325	v1813	V1821	V1823
발현 규모 (ml)	50	50	50	50	50	500	500	500
SEC 이후 양 (mg)	1.25	0.72	0.57	0.34	0.42	17.4	2.16	8.8
이형이합체 (AB) %	95.6	100	95.1	85	97.5	78.4	91.4	73.8
동종이합체 (AA+BB) %	0	0	4.9	0	0	1.36	3.7	5.3
절반-항체 (A+B) %	4.4	0	0	5.5	2.5	20.2	4.8	20.7

*LCMS에 의해 검출된 미지의 종류는 더욱 낮은 순도 추정치를 유발하였다

실시예 29: CD3/CD20와 추가의 CD3/CD19 이형다합체 변이체는 T 세포와 B 세포에 결합한다.

CD3과 CD20 세포에 결합하는 예시적인 CD3/CD20 이형다합체, v5850, v6324, v6325, v1813, v1821, v1823의 능력은 실시예 4에서 설명된 절차에 따라, FACS 분석에 의해 사정되었다. 부가적으로, CD3과 CD19 세포에 결합하는 예시적인 CD3/CD19 이형다합체, v5851과 v5852의 능력이 유사하게 사정되었다. 추가의 변이체 v875, CD3/CD19 BiTE Fc 항체 구조체 역시 제조되고 벤치마크로서 조사되었다. Raji와 Jurkat 세포에서 v875, v5850과 v5851에 대한 대표적인 결합 곡선은 도 36a & 38b에서 도시된다. 동역학 상수 Bmax와 Kd로 표시된 각 변이체에 대한 결합 결과는 하기 표 9와 10에서 열거된다. 표 8은 CD19와 CD20-발현 Raji B 세포에 결합을 설명하고, 반면 표 10은 CD3-발현 Jurkat T 세포에 결합을 설명한다. Raji 결합 연구 (표 9)에서, 모든 변이체는 875와 비교하여 더욱 큰 Bmax와 더욱 높은 Kd로 결합하였다. Jurkat 결합 연구 (표 10)에서, v1823을 제외한 모든 변이체는 875보다 더욱 높은 Bmax로 결합하고 일정한 범위의 KD를 가졌다.

(Raji)

	v875	v4542	v5850	v5851	v5852	v6324	v6325	v1813	v1821	v1823
Bmax (OD450)	2.78	2.96	4.24	3.88	해당 사항 없음	6.91	6.44	6.40	4.71	4.14
KD (nM)	0.36	0.70	3.60	1.38	해당 사항 없음	25.35	11.87	4.04	122.5	21.05

(Jurkat)

	v875	v4542	v5850	v5851	v5852	v6324	v6325	v1813	v1821	v1823
Bmax (OD450)	1.59	2.27	2.06	2.51	2.21	2.32	2.51	2.54	2.11	0.88
KD (nM)	21.36	6.66	4.04	4.24	25.24	11.62	1.58	691.4	181.5	68.77

실시예 30: CD3/CD20과 추가의 CD3/CD19 이형다합체 변이체는 T 세포와 B 세포를 가교한다.

T 세포와 B 세포를 가교하는 6개의 예시적인 CD3/CD20 이형다합체 변이체- 다시 말하면, v5850, v6324, v6325, v1813, v1821과 v1823-, 그리고 2개의 예시적인 CD3/CD19 이형다합체 변이체- 다시 말하면, v5851과 v5852-의 능력은 실시예 3에서 설명된 절차에 따라 FACS 분석에 의해 조사되었다. 추가의 구조체, 다시 말하면, v792와 v875 역시 제조되고 대조로서 조사되었다. V792는 다음 돌연변이 사슬 A 상에서 T350V_L351Y_F405A_Y407V 및 사슬 B 상에서 T350V_T366L_K392L_T394W와 함께, 이형이합체 Fc의 사슬 A와 사슬 B 상에서 트라스투주맙에 기초된 동일한 항-Her2 F(ab')를 갖는다 (Drug bank 수탁 번호 - DB00072)

표 11과 12는 각 변이체에 대한 Jurkat-Jurkat, Raji-Raji, 그리고 Jurkat-Raji 사이에 가교화 백분율을 제공하고, 각 표는 개별 실험을 나타낸다. 모든 변이체는 Jurkat와 Raji 세포를 가교화하는데 효과적이었다. 더 나아가, 이들 변이체 중에서 어느 것도 2개의 jurkat 세포를 가교하지 않았고, 그리고 일부 Raji-Raji 세포 가교화가 상이한 정도로 관찰되었다.

가교화 %	v792	v875	v5850	v5851	v1813	v1821	v1823
Jurkat/Jurkat	0.5	1.6	0.8	1.0	0.6	0.5	0.7
Raji/Raji	2.6	10.2	2.1	1.6	7.0	2.4	2.1
Jurkat/Raji	2.6	17.0	11.6	23.2	16.2	7.3	8.1

가교화 %	v792	v875	v5852	V6324	v6325
Jurkat/Jurkat	0.7	0.5	0.9	0.8	1.1
Raji/Raji	0.7	8.6	7.2	1.5	0.7
Jurkat/Raji	1.9	15.7	30.4	5.7	15.7

실시예 31: HER2/HER3 이형다합체성 구조체의 설계, 발현과 정제.

HER2/HER3 이중특이적 이형다합체성 구조체의 다양한 성질을 사정하기 위해, 2가지 형식 및 다양한 대조가 하기와 같이 생산되고 정제되었다. 첫 번째 구조체는 HER2-와 HER3-결합 scFv를 이형이합체 Fc 영역 상에 융합함으로써 생산되었다 (v878, HER2/HER3 Het-Fc). 두 번째 구조체는 Her2와 Her3 scFv를 알부민-기초된 플랫폼 상에 융합함으로써 제조되었다 (v1090, AlbuCORE 항-Her3xHer2). Her2 외팔 het-Fc, Her3 외팔 het-Fc 및 대조 HSA-융합 단백질 v1087을 비롯한 다양한 대조 역시 대조로서 생산되었다.

설계

이중특이적 HER2/HER3 구조체는 het-Fc 또는 AlbuCORE 플랫폼 상에 Her2와 Her3 scFv의 융합에 의해 생산되었다.

1. 변이체 878: 일가 외팔 항-Her2 항체, 여기서 Her2 결합 도메인은 사슬 A 상에서 scFv이고, 그리고 Fc 영역은 돌연변이 사슬 A에서 L351Y_F405A_Y407V 및 사슬 B에서 T366L_K392M_T394W를 갖는 이형이합체이다. 항원 결합 도메인의 에피토프는 Her2의 도메인 1이다.

2. 변이체 879: 일가 외팔 항-Her3 항체, 여기서 Her3 결합 도메인은 사슬 B 상에서 scFv이고, 그리고 Fc 영역은 돌연변이 사슬 A에서 L351Y_F405A_Y407V 및 사슬 B에서 T366L_K392M_T394W를 갖는 이형이합체이다.

3. 변이체 880: 이중특이적 항-Her2, 항-Her3 항체, 여기서 Her2 결합 도메인은 사슬 A 상에서 scFv이고, Her3 결합 도메인은 사슬 B 상에서 scFv이고, 그리고 Fc 영역은 돌연변이 사슬 A에서 L351Y_F405A_Y407V 및 사슬 B에서 T366L_K392M_T394W를 갖는 이형이합체이다.

4. 변이체 1087: MM-111 분자는 변형된 인간 혈청 알부민 단백질의 C와 N 말단에 각각 연결된 2개의 scFv, 항-Her2 (B1D2)와 항-Her3 (H3)의 단일 폴리펩티드 융합 단백질이고, 그리고 Merrimack에 의해 생산된다. 결과의 분자는 이중특이적이고 이가이다. 대조로서, MM-111 분자의 이형이 작제되었는데, 여기서 항-Her3 (H3) 탄두는 짧은 AAS 링커에 의해 알부민의 N 말단에 융합되고, 반면 항-Her2 (B1D2)는 AAAL 링커를 통해 C 말단에 융합되어 벤치마크 대조 변이체 1087이 창출되었다. 이러한 대조 변이체는 MM-111 분자 내에 Merrimack에 의해 최초에 도입된 C34S/N504Q 돌연변이를 결여하고, 그리고 서열 번호:258에 상응하는 폴리펩티드 서열을 갖는다.

5. 변이체 1090: 알부민-기초된 이형다합체는 GGGS 링커를 통해 N 말단에서 항HER3에 융합된 단편 1 [서열 번호:260] 및 GGGS 링커를 통해 C 말단에서 항HER2 (B1D2)에 융합된 단편 2 [서열 번호:262]를 합동함으로써 형성되었다 (변이체 번호 1090). 이러한 분자는 시스 (cis)에서 탄두 또는 화물 폴리펩티드를 갖고 v1087과 거의 동일하다. 1087 폴리펩티드와 1090 사이에 주요한 차이점은 1) 1087 폴리펩티드에서 이용된 링커가 더욱 소수성인 반면, 1090 변이체에서 이용된 링커가 폴리GLY)(S)이고, 그리고 2) 1090 변이체가 Merrimack에 의해 최초에 도입된 C34S/N504Q 돌연변이를 결여한다는 것이다.

변이체 878, 879와 880은 실시예 2에서 설명된 바와 같이 발현되고 정제되었다. 변이체 1087과 1090은 실시예 10에서 설명된 바와 같이 발현되고 정제되었다.

실시예 32: Fc-기초된 HER2/HER3 이형다합체성 구조체는 MALME-3M 세포 상에서 Her2와 Her3 수용체에 이중특이적으로 결합한다.

Her2와 Her3에 결합하는 v878, v879와 v880 HER2와 HER3 구조체의 능력은 FACS 분석을 이용하여 사정되었다:

분량 범위의 2개의 외팔 일가 변이체 (항-HER2 외팔, v878, 그리고 항-HER2 외팔, v879) 및 이중특이적 항-HER2/HER3 이형이합체, v880은 MALME-3M 흑색종 세포와 함께 배양되고, 그 이후에 실시예 4에서 설명된 바와 같이 각 분자의 결합 친화성을 결정하기 위한 FACS 분석이 수행되었다.

도 37a와 37b는 각각, 선형과 로그 규모에서 친화성을 도시한다. 이들 도면에서 확인되는 바와 같이, HER2/HER3 het-Fc 구조체는 이중-특이성과 결합력 둘 모두를 보인다.

실시예 33: 알부민-기초된 HER2/HER3 기초된 구조체는 MALME-3 세포 상에서 Her2와 Her3 수용체에 이중특이적으로 결합한다.

항-Her2와 항-Her3 scFv가 시스 (cis) 배열에서 적하된 알부민-기초된 이형다합체의 MALME-3M 세포에 대한 결합 친화성이 사정되고 v1087 대조와 비교되었다.

예시적인 알부민-기초된 이형다합체 변이체 1090 (항-Her2 x 항-Her3 ABH2)의 MALME-3M 세포에 대한 결합 친화성은 실시예 4에서 설명된 바와 같이, FITC-표지화된 항-HSA 항체를 이용한 FACS에 의해 평가되었다.

도 38은 MALME-3M 세포에서 대조 1087과 비교하여 변이체 1090의 결합을 도시하고, 그리고 v1090이 표적 MALME-3M 세포에 대해 v1087과 유사한 결합을 갖는다는 것을 보여준다.

실시예 34: 일가 외팔 항-CD3 항체는 Jurkat T 세포와 Raji B 세포를 가교할 수 있다

T 세포와 B 세포를 가교하는 단일특이적 항-CD3 항체 v870, v871, v872의 능력은 실시예 3에서 설명된 바와 같이 FACS 분석에 의해 조사되었다.

결과는 표 13에 요약되고, 그리고 v870, v871과 v872가 배지와 인간 IgG 대조와 비교할 때, Jurkat T와 Raji B 세포의 더욱 높은 백분율을 가교한다는 것을 증명한다. 표 13은 또한, v870, v871과 v872가 이중특이적 항-CD3 항-CD19 항체, v873과 비교할 때, Jurkat T와 Raji B 세포의 더욱 낮은 백분율을 가교한다는 것을 증명한다.

Jurkat T와 Raji B 세포의 일가 항-CD3 항체 가교화

변이체	설명	Jurkat/Raji (%)
배지		7,0
v870	OAA_항-CD3 (VH-VL_BiTE)	9,0
v871	OAA_항-CD3 (VL-VH_BiTE)	15,4
v872	OAA_항-CD3 (VL-VH_OKT3)	14,0
v873	이중특이적 CD19-CD3(VH-VL-BiTE)	27,6
인간 IgG		6
배지		7,3

본 명세서에 기재된 실시예와 구체예는 단지 예시적인 목적을 위한 것이고, 그리고 이들에 대한 다양한 개변은 당해 분야의 당업자에게 제시되고 본원의 기술적 사상과 이해범위 및 첨부된 청구항의 범위 내에 포함되는 것으로 이해된다.

SEQUENCE LISTING <110> ZYMEWORKS INC. <120> BISPECIFIC ASYMMETRIC HETERODIMERS COMPRISING ANTI-CD3 CONSTRUCTS <130> 40252-716.601 <140> PCT/US2013/050411 <141> 2013-07-13 <150> 61/845,948 <151> 2013-07-12 <150> 61/671,640 <151> 2012-07-13 <160> 282 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 1548 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1 gaattcgcca ccatggccgt gatggcacct cgaacactgg tcctgctgct gagcggggca 60 ctggcactga cacagacttg ggctggagac attcagctga cacagagtcc tgcttcactg 120 gcagtgagcc tgggacagcg agcaactatc tcctgcaaag ctagtcagtc agtggactat 180 gatggcgact cctatctgaa ctggtaccag cagatcccag ggcagccccc taagctgctg 240 atctacgacg cctcaaatct ggtgagcggc atcccaccac gattcagcgg cagcggctct 300 gggactgatt ttaccctgaa cattcaccca gtcgagaagg tggacgccgc tacctaccat 360 tgccagcagt ctaccgagga cccctggaca ttcggcgggg gaactaaact ggaaatcaag 420 ggaggaggag gcagtggcgg aggagggtca ggaggaggag gaagccaggt gcagctgcag 480 cagagcggag cagagctggt cagaccagga agctccgtga aaatttcctg taaggcatct 540 ggctatgcct tttctagtta ctggatgaat tgggtgaagc agaggccagg acagggcctg 600 gaatggatcg ggcagatttg gcccggggat ggagacacta actataatgg aaagttcaaa 660 ggcaaggcta cactgactgc agacgagtca agctccaccg catatatgca gctgtctagt 720 ctggccagcg aggattccgc tgtctacttt tgcgcacgga gagaaaccac aactgtgggc 780 aggtactatt acgccatgga ctactggggc caggggacca cagtcaccgt gtcaagcgca 840 gccgaaccca aatcctctga taagacccac acatgccctc catgtccagc tcctgagctg 900 ctgggaggac caagcgtgtt cctgtttcca cctaaaccta aggacaccct gatgatctct 960 cggacacccg aagtcacttg tgtggtcgtg gatgtgagcc acgaggaccc tgaagtcaaa 1020 ttcaactggt acgtggatgg cgtcgaggtg cataatgcca aaacaaagcc tagggaggaa 1080 cagtataact ccacttaccg cgtcgtgtct gtcctgaccg tgctgcatca ggactggctg 1140 aacggaaagg agtacaaatg caaggtgagc aacaaggccc tgccagctcc catcgagaag 1200 accatttcca aagctaaggg ccagcctcga gaaccacagg tgtatacact gccacccagc 1260 cgggacgagc tgaccaaaaa ccaggtctcc ctgacatgtc tggtgaaggg attctaccct 1320 tctgatattg cagtggagtg ggaaagtaat ggccagccag aaaacaatta taagactacc 1380 cctccagtcc tggattctga cgggagtttc tttctgtaca gtaaactgac agtggataag 1440 tcacggtggc agcagggaaa cgtctttagt tgttcagtga tgcacgaggc cctgcacaat 1500 cattacactc agaaaagcct gtccctgtct cccggcaagt gaggatcc 1548 <210> 2 <211> 513 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 2 Glu Phe Ala Thr Met Ala Val Met Ala Pro Arg Thr Leu Val Leu Leu 1 5 10 15 Leu Ser Gly Ala Leu Ala Leu Thr Gln Thr Trp Ala Gly Asp Ile Gln 20 25 30 Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly Gln Arg Ala 35 40 45 Thr Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asp Gly Asp Ser 50 55 60 Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Ile Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu 65 70 75 80 Ile Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Val Ser Gly Ile Pro Pro Arg Phe Ser 85 90 95 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile His Pro Val Glu 100 105 110 Lys Val Asp Ala Ala Thr Tyr His Cys Gln Gln Ser Thr Glu Asp Pro 115 120 125 Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly 130 135 140 Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Gln 145 150 155 160 Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Ser Ser Val Lys Ile Ser 165 170 175 Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Ser Tyr Trp Met Asn Trp Val 180 185 190 Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly Gln Ile Trp Pro 195 200 205 Gly Asp Gly Asp Thr Asn Tyr Asn Gly Lys Phe Lys Gly Lys Ala Thr 210 215 220 Leu Thr Ala Asp Glu Ser Ser Ser Thr Ala Tyr Met Gln Leu Ser Ser 225 230 235 240 Leu Ala Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ala Arg Arg Glu Thr 245 250 255 Thr Thr Val Gly Arg Tyr Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 260 265 270 Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ala Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys 275 280 285 Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro 290 295 300 Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser 305 310 315 320 Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp 325 330 335 Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn 340 345 350 Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val 355 360 365 Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu 370 375 380 Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys 385 390 395 400 Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr 405 410 415 Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr 420 425 430 Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu 435 440 445 Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu 450 455 460 Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys 465 470 475 480 Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu 485 490 495 Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 500 505 510 Lys <210> 3 <211> 1527 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 3 gaattcgcca ccatggctgt gatggctcct agaaccctgg tcctgctgct gtccggggca 60 ctggcactga ctcagacttg ggccggggat atcaaactgc agcagagcgg agctgagctg 120 gcacgaccag gagccagtgt gaaaatgtca tgcaagacaa gcggctacac cttcacacgg 180 tatactatgc actgggtgaa acagagaccc ggccaggggc tggaatggat cggatatatt 240 aacccttccc gaggctacac caactataat cagaagttta aagacaaggc caccctgacc 300 acagataaga gctcctctac agcttacatg cagctgagtt cactgactag tgaggactca 360 gctgtgtact attgcgcaag gtactatgac gatcattact gtctggatta ttggggacag 420 ggcactaccc tgacagtcag ctccgtggaa ggagggagcg gaggctccgg aggatctggc 480 gggagtggag gcgtggacga tatccagctg actcagtccc cagcaattat gtccgcctct 540 cccggcgaga aagtcactat gacctgccgc gcttctagtt cagtgagcta catgaactgg 600 tatcagcaga aatcaggcac cagccccaag agatggatct acgacacatc caaggtcgca 660 tctggggtgc cttataggtt cagtgggtca ggaagcggca cttcctactc tctgaccatt 720 agctccatgg aggcagaaga tgccgctacc tactattgtc agcagtggtc tagtaatcca 780 ctgacatttg gggccggaac taaactggag ctgaaggcag ccgaacccaa atcaagcgac 840 aagacacaca cttgcccccc ttgtccagca cccgaactgc tggggggacc tagcgtgttc 900 ctgtttccac ccaaaccaaa ggatacactg atgatcagcc ggacccctga ggtcacatgc 960 gtggtcgtgg acgtgagcca cgaggacccc gaagtcaagt tcaactggta cgtggacggc 1020 gtcgaagtgc ataatgctaa aaccaagcct agggaggaac agtacaatag tacttatcgc 1080 gtcgtgtcag tcctgaccgt gctgcatcag gattggctga acgggaagga gtacaaatgc 1140 aaggtgtcca acaaggccct gcctgctcca atcgagaaga ctatttctaa agccaagggc 1200 cagccccgag aacctcaggt gtataccctg cctccatccc gggacgagct gaccaaaaac 1260 caggtctctc tgacatgtct ggtgaagggg ttctacccat ctgatattgc tgtggagtgg 1320 gaaagtaatg gacagcccga gaacaattat aagacaactc cccctgtcct ggactccgat 1380 ggatctttct ttctgtacag caaactgaca gtggacaagt ccagatggca gcagggcaac 1440 gtctttagtt gttcagtgat gcacgaggcc ctgcacaatc attacaccca gaaaagcctg 1500 tccctgtctc ccggcaagtg aggatcc 1527 <210> 4 <211> 506 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 4 Glu Phe Ala Thr Met Ala Val Met Ala Pro Arg Thr Leu Val Leu Leu 1 5 10 15 Leu Ser Gly Ala Leu Ala Leu Thr Gln Thr Trp Ala Gly Asp Ile Lys 20 25 30 Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Ala Arg Pro Gly Ala Ser Val Lys 35 40 45 Met Ser Cys Lys Thr Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Arg Tyr Thr Met His 50 55 60 Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly Tyr Ile 65 70 75 80 Asn Pro Ser Arg Gly Tyr Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe Lys Asp Lys 85 90 95 Ala Thr Leu Thr Thr Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr Met Gln Leu 100 105 110 Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Tyr 115 120 125 Tyr Asp Asp His Tyr Cys Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu 130 135 140 Thr Val Ser Ser Val Glu Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly 145 150 155 160 Gly Ser Gly Gly Val Asp Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile 165 170 175 Met Ser Ala Ser Pro Gly Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Arg Ala Ser 180 185 190 Ser Ser Val Ser Tyr Met Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Thr Ser 195 200 205 Pro Lys Arg Trp Ile Tyr Asp Thr Ser Lys Val Ala Ser Gly Val Pro 210 215 220 Tyr Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile 225 230 235 240 Ser Ser Met Glu Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp 245 250 255 Ser Ser Asn Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 260 265 270 Ala Ala Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 275 280 285 Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 290 295 300 Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 305 310 315 320 Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 325 330 335 Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 340 345 350 Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 355 360 365 His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 370 375 380 Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 385 390 395 400 Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu 405 410 415 Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 420 425 430 Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 435 440 445 Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 450 455 460 Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn 465 470 475 480 Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 485 490 495 Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 500 505 <210> 5 <211> 1518 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 5 gaattcgcca ccatggctgt gatggctcca cgcaccctgg tcctgctgct gtccggggca 60 ctggcactga ctcagacttg ggctggggat attcagctga cccagtctcc agcaatcatg 120 tccgcctctc ccggcgagaa agtcaccatg acatgccggg ctagctcctc tgtgtcctac 180 atgaactggt atcagcagaa aagtggaaca tcacccaaga gatggatcta cgacacttca 240 aaggtcgcaa gcggcgtgcc ttataggttc agtggatcag gcagcgggac ttcctactct 300 ctgaccatta gttcaatgga ggcagaagat gccgctacct actattgcca gcagtggagc 360 tccaatccac tgacatttgg agccggcact aaactggaac tgaagggcgg aggaggctca 420 ggaggaggag ggagcggcgg aggaggcagc gacatcaagc tgcagcagag cggagctgag 480 ctggcacgac caggagcctc cgtgaaaatg tcttgtaaga ccagtggcta cactttcacc 540 cggtatacaa tgcactgggt gaagcagaga cccgggcagg gactggaatg gatcgggtat 600 attaacccta gccgaggata cacaaactac aaccagaagt ttaaagacaa ggccactctg 660 accaccgata agtctagttc aaccgcttac atgcagctga gctccctgac aagcgaggac 720 tccgctgtgt actattgcgc aaggtactat gacgatcact actgtctgga ttattggggc 780 caggggacta ccctgaccgt gtctagtgca gccgaaccta aatcaagcga caagacacat 840 acttgccccc cttgtccagc accagagctg ctgggaggac cttccgtgtt cctgtttcca 900 cccaaaccaa aggatacact gatgatctct cgcacccctg aagtcacatg cgtggtcgtg 960 gacgtgagcc acgaggaccc cgaagtcaag ttcaactggt acgtggacgg cgtcgaggtg 1020 cataatgcta aaaccaagcc cagggaggaa cagtacaatt ctacttatcg cgtcgtgagt 1080 gtcctgaccg tgctgcacca ggattggctg aacggcaagg agtacaaatg caaggtgagc 1140 aacaaggccc tgcctgctcc aatcgagaag actatttcca aagccaaggg gcagccccga 1200 gaacctcagg tgtataccct gcctccaagt cgggacgagc tgaccaaaaa ccaggtctcc 1260 ctgacatgtc tggtgaaggg cttctaccca tccgatattg ctgtggagtg ggaatctaat 1320 gggcagcccg aaaacaatta taagacaact ccccctgtcc tggactctga tgggagtttc 1380 tttctgtact caaaactgac agtggataag agcagatggc agcagggaaa cgtctttagt 1440 tgttcagtga tgcatgaggc cctgcacaat cattacactc agaaaagcct gtccctgtct 1500 cccggcaagt gaggatcc 1518 <210> 6 <211> 502 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 6 Glu Phe Ala Thr Met Ala Val Met Ala Pro Arg Thr Leu Val Leu Leu 1 5 10 15 Leu Ser Gly Ala Leu Ala Leu Thr Gln Thr Trp Ala Gly Asp Ile Gln 20 25 30 Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Pro Gly Glu Lys Val 35 40 45 Thr Met Thr Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met Asn Trp Tyr 50 55 60 Gln Gln Lys Ser Gly Thr Ser Pro Lys Arg Trp Ile Tyr Asp Thr Ser 65 70 75 80 Lys Val Ala Ser Gly Val Pro Tyr Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly 85 90 95 Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu Ala Glu Asp Ala Ala 100 105 110 Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Leu Thr Phe Gly Ala 115 120 125 Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly 130 135 140 Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Lys Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu 145 150 155 160 Leu Ala Arg Pro Gly Ala Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Thr Ser Gly 165 170 175 Tyr Thr Phe Thr Arg Tyr Thr Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly 180 185 190 Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly Tyr Ile Asn Pro Ser Arg Gly Tyr Thr 195 200 205 Asn Tyr Asn Gln Lys Phe Lys Asp Lys Ala Thr Leu Thr Thr Asp Lys 210 215 220 Ser Ser Ser Thr Ala Tyr Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp 225 230 235 240 Ser Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Tyr Tyr Asp Asp His Tyr Cys Leu 245 250 255 Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser Ala Ala Glu 260 265 270 Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro 275 280 285 Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys 290 295 300 Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val 305 310 315 320 Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp 325 330 335 Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr 340 345 350 Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp 355 360 365 Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu 370 375 380 Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg 385 390 395 400 Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys 405 410 415 Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp 420 425 430 Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys 435 440 445 Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser 450 455 460 Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Asn Val Phe Ser Cys 465 470 475 480 Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu 485 490 495 Ser Leu Ser Pro Gly Lys 500 <210> 7 <211> 1518 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 7 gaattcgcca ccatggctgt gatggctcca agaacactgg tcctgctgct gtccggggca 60 ctggcactga ctcagacatg ggccgggcag attgtcctga cacagagccc agcaatcatg 120 tcagccagcc ccggcgagaa agtcaccatg acatgctcag caagctcctc tgtgagctac 180 atgaactggt atcagcagaa aagcggaaca tcccccaaga gatggatcta cgacacttcc 240 aagctggctt ctggagtgcc tgcacacttc aggggcagcg gctctgggac tagttattca 300 ctgaccattt ccggcatgga ggctgaagat gccgctacct actattgcca gcagtggagt 360 tcaaacccat tcacatttgg atctggcact aagctggaaa ttaatggcgg aggaggctcc 420 ggaggaggag ggtctggagg aggaggaagt caggtccagc tgcagcagtc cggagctgag 480 ctggcacgac caggagcaag tgtgaaaatg tcctgtaagg ccagcggcta cactttcacc 540 cggtatacta tgcattgggt gaaacagaga cccgggcagg gactggaatg gatcgggtac 600 attaatccta gccgaggata caccaactac aaccagaagt ttaaagacaa ggctaccctg 660 accacagata agagctcctc tacagcatat atgcagctga gttcactgac ttctgaggac 720 agtgccgtgt actattgcgc taggtactat gacgatcact actgtctgga ttattggggc 780 caggggacta ccctgaccgt gagctccgca gccgaaccta aatctagtga caagacacat 840 acttgcccac cttgtccagc accagagctg ctgggaggac cttccgtgtt cctgtttcca 900 cccaaaccaa aggatacact gatgatctcc cggacccctg aagtcacatg cgtggtcgtg 960 gacgtgtctc acgaggaccc cgaagtcaag tttaactggt acgtggacgg cgtcgaggtg 1020 cataatgcca aaaccaagcc cagggaggaa cagtacaact ccacttatcg cgtcgtgtct 1080 gtcctgaccg tgctgcacca ggattggctg aacggcaagg agtacaaatg caaggtgagc 1140 aacaaggccc tgcctgctcc aatcgagaag accattagca aagccaaggg gcagccccga 1200 gaacctcagg tgtacacact gcctccatct cgggacgagc tgaccaaaaa ccaggtcagt 1260 ctgacatgtc tggtgaaggg cttctatcca agcgatattg ctgtggagtg ggaatccaat 1320 gggcagcccg aaaacaatta caagacaact ccccctgtcc tggactcaga tgggagcttc 1380 tttctgtata gtaaactgac agtggacaag tcacggtggc agcagggaaa cgtctttagc 1440 tgttccgtga tgcatgaggc cctgcacaat cattacactc agaaatctct gagtctgtca 1500 cccggcaagt gaggatcc 1518 <210> 8 <211> 503 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 8 Glu Phe Ala Thr Met Ala Val Met Ala Pro Arg Thr Leu Val Leu Leu 1 5 10 15 Leu Ser Gly Ala Leu Ala Leu Thr Gln Thr Trp Ala Gly Gln Ile Val 20 25 30 Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Pro Gly Glu Lys Val 35 40 45 Thr Met Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met Asn Trp Tyr 50 55 60 Gln Gln Lys Ser Gly Thr Ser Pro Lys Arg Trp Ile Tyr Asp Thr Ser 65 70 75 80 Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala His Phe Arg Gly Ser Gly Ser Gly 85 90 95 Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Gly Met Glu Ala Glu Asp Ala Ala 100 105 110 Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Phe Thr Phe Gly Ser 115 120 125 Gly Thr Lys Leu Glu Ile Asn Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly 130 135 140 Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu 145 150 155 160 Leu Ala Arg Pro Gly Ala Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly 165 170 175 Tyr Thr Phe Thr Arg Tyr Thr Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly 180 185 190 Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly Tyr Ile Asn Pro Ser Arg Gly Tyr Thr 195 200 205 Asn Tyr Asn Gln Lys Phe Lys Asp Lys Ala Thr Leu Thr Thr Asp Lys 210 215 220 Ser Ser Ser Thr Ala Tyr Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp 225 230 235 240 Ser Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Tyr Tyr Asp Asp His Tyr Cys Leu 245 250 255 Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser Ala Ala Glu 260 265 270 Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro 275 280 285 Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys 290 295 300 Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val 305 310 315 320 Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp 325 330 335 Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr 340 345 350 Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp 355 360 365 Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu 370 375 380 Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg 385 390 395 400 Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys 405 410 415 Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp 420 425 430 Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys 435 440 445 Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser 450 455 460 Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser 465 470 475 480 Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser 485 490 495 Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 500 <210> 9 <211> 1548 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 9 gaattcgcca ccatggccgt gatggcacct agaacactgg tcctgctgct gagcggagcc 60 ctggcactga cacagacttg ggccggagac attcagctga cacagagtcc tgcttcactg 120 gcagtgagcc tgggacagcg agcaactatc tcctgcaaag ctagtcagtc agtggactat 180 gatggcgact cctatctgaa ctggtaccag cagatcccag ggcagccccc taagctgctg 240 atctacgacg cctcaaatct ggtgagcggc atcccaccac gattcagcgg cagcggctct 300 gggactgatt ttaccctgaa cattcaccca gtcgagaagg tggacgccgc tacctaccat 360 tgccagcagt ctaccgagga cccctggaca ttcggcgggg gaactaaact ggaaatcaag 420 ggaggaggag gcagtggcgg aggagggtca ggaggaggag gaagccaggt gcagctgcag 480 cagagcggag cagagctggt cagaccagga agctccgtga aaatttcctg taaggcatct 540 ggctatgcct tttctagtta ctggatgaat tgggtgaagc agaggccagg acagggcctg 600 gaatggatcg ggcagatttg gcccggggat ggagacacta actataatgg aaagttcaaa 660 ggcaaggcta cactgactgc agacgagtca agctccaccg cttatatgca gctgtctagt 720 ctggccagcg aggattccgc tgtctacttt tgcgcacgga gagaaaccac aactgtgggc 780 aggtactatt acgcaatgga ctactggggc caggggacca cagtcaccgt gtcaagcgca 840 gccgaaccca aatcctctga taagacccac acatgccctc catgtccagc acctgagctg 900 ctgggaggac caagcgtgtt cctgtttcca cctaaaccta aggacaccct gatgatctct 960 cggacacccg aagtcacttg tgtggtcgtg gatgtgagcc acgaggaccc tgaagtcaaa 1020 ttcaactggt acgtggatgg cgtcgaggtg cataatgcca aaacaaagcc tagggaggaa 1080 cagtataact ccacttaccg cgtcgtgtct gtcctgaccg tgctgcatca ggactggctg 1140 aacggaaagg agtacaaatg caaggtgagc aacaaggccc tgccagctcc catcgagaag 1200 accatttcca aagctaaggg ccagcctcga gaaccacagg tgtatacata cccacccagc 1260 cgggacgagc tgaccaaaaa ccaggtctcc ctgacatgtc tggtgaaggg attttatcct 1320 tctgatattg ccgtggagtg ggaaagtaat ggccagccag aaaacaatta caagactacc 1380 cctccagtgc tggattctga cgggagtttc gcactggtca gtaaactgac agtggataag 1440 tcacggtggc agcagggaaa cgtctttagt tgttcagtga tgcacgaggc cctgcacaat 1500 cattacactc agaaaagcct gtccctgtct cccggcaagt gaggatcc 1548 <210> 10 <211> 513 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 10 Glu Phe Ala Thr Met Ala Val Met Ala Pro Arg Thr Leu Val Leu Leu 1 5 10 15 Leu Ser Gly Ala Leu Ala Leu Thr Gln Thr Trp Ala Gly Asp Ile Gln 20 25 30 Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly Gln Arg Ala 35 40 45 Thr Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asp Gly Asp Ser 50 55 60 Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Ile Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu 65 70 75 80 Ile Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Val Ser Gly Ile Pro Pro Arg Phe Ser 85 90 95 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile His Pro Val Glu 100 105 110 Lys Val Asp Ala Ala Thr Tyr His Cys Gln Gln Ser Thr Glu Asp Pro 115 120 125 Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly 130 135 140 Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Gln 145 150 155 160 Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Ser Ser Val Lys Ile Ser 165 170 175 Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Ser Tyr Trp Met Asn Trp Val 180 185 190 Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly Gln Ile Trp Pro 195 200 205 Gly Asp Gly Asp Thr Asn Tyr Asn Gly Lys Phe Lys Gly Lys Ala Thr 210 215 220 Leu Thr Ala Asp Glu Ser Ser Ser Thr Ala Tyr Met Gln Leu Ser Ser 225 230 235 240 Leu Ala Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ala Arg Arg Glu Thr 245 250 255 Thr Thr Val Gly Arg Tyr Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 260 265 270 Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ala Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys 275 280 285 Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro 290 295 300 Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser 305 310 315 320 Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp 325 330 335 Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn 340 345 350 Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val 355 360 365 Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu 370 375 380 Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys 385 390 395 400 Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr 405 410 415 Tyr Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr 420 425 430 Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu 435 440 445 Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu 450 455 460 Asp Ser Asp Gly Ser Phe Ala Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys 465 470 475 480 Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu 485 490 495 Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 500 505 510 Lys <210> 11 <211> 792 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 11 gaattcgcta caatggccgt gatggcaccc cgaacactgg tcctgctgct gagcggcgca 60 ctggcactga cacagacttg ggctggagaa cctaagagct ccgacaaaac ccacacatgc 120 cccccttgtc cagctccaga actgctggga ggaccatccg tgttcctgtt tccacccaag 180 cccaaagata cactgatgat ctctcgaact cccgaggtca cctgcgtggt cgtggacgtc 240 agtcacgagg accccgaagt caagttcaac tggtacgtgg acggcgtcga agtgcataat 300 gcaaagacta aaccacggga ggaacagtac aactcaacat atagagtcgt gagcgtcctg 360 actgtgctgc atcaggattg gctgaacggc aaggagtata agtgcaaagt gagcaataag 420 gccctgcctg ctccaatcga gaaaaccatt agcaaggcaa aagggcagcc cagggaacct 480 caggtgtaca ccctgcctcc aagccgcgac gagctgacaa agaaccaggt ctccctgctg 540 tgtctggtga aaggattcta tcctagtgat attgccgtgg agtgggaatc aaatggccag 600 ccagagaaca attacatgac ttggccccct gtgctggact ctgatgggag tttctttctg 660 tattccaagc tgaccgtgga caaatctaga tggcagcagg gaaacgtctt ttcttgtagt 720 gtgatgcacg aagccctgca caatcattac acacagaagt cactgagcct gtcccctggc 780 aaatgaggat cc 792 <210> 12 <211> 261 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 12 Glu Phe Ala Thr Met Ala Val Met Ala Pro Arg Thr Leu Val Leu Leu 1 5 10 15 Leu Ser Gly Ala Leu Ala Leu Thr Gln Thr Trp Ala Gly Glu Pro Lys 20 25 30 Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu 35 40 45 Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr 50 55 60 Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val 65 70 75 80 Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val 85 90 95 Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser 100 105 110 Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu 115 120 125 Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala 130 135 140 Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro 145 150 155 160 Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln 165 170 175 Val Ser Leu Leu Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala 180 185 190 Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Met Thr Trp 195 200 205 Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu 210 215 220 Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser 225 230 235 240 Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser 245 250 255 Leu Ser Pro Gly Lys 260 <210> 13 <211> 792 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 13 gaattcgcca ccatggccgt gatggctcct agaaccctgg tcctgctgct gagcggggca 60 ctggcactga cacagacttg ggctggggaa cctaaatcta gcgacaagac tcacacctgc 120 ccaccttgtc cagcaccaga actgctggga ggaccaagcg tgttcctgtt tccacccaag 180 cccaaagata ctctgatgat cagccgaaca cccgaggtca cttgcgtggt cgtggacgtg 240 tcccacgagg accccgaagt caagttcaac tggtacgtgg acggcgtcga agtgcataat 300 gctaagacaa aaccacggga ggaacagtac aactctactt atagagtcgt gagtgtcctg 360 accgtgctgc atcaggattg gctgaacggc aaagagtata agtgcaaagt gtctaataag 420 gccctgcctg ctccaatcga gaaaacaatt agtaaggcta aagggcagcc cagggaacct 480 caggtgtaca cttatcctcc aagtcgcgac gagctgacca agaaccaggt ctcactgaca 540 tgtctggtga aaggatttta cccttccgat attgcagtgg agtgggaatc taatggccag 600 ccagagaaca attataagac cacaccccct gtgctggaca gcgatgggtc cttcgcactg 660 gtctcaaagc tgaccgtgga caaaagcaga tggcagcagg gaaacgtctt tagctgttcc 720 gtgatgcacg aagccctgca caatcattac acacagaagt ctctgagtct gtcacctggc 780 aaatgaggat cc 792 <210> 14 <211> 261 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 14 Glu Phe Ala Thr Met Ala Val Met Ala Pro Arg Thr Leu Val Leu Leu 1 5 10 15 Leu Ser Gly Ala Leu Ala Leu Thr Gln Thr Trp Ala Gly Glu Pro Lys 20 25 30 Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu 35 40 45 Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr 50 55 60 Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val 65 70 75 80 Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val 85 90 95 Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser 100 105 110 Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu 115 120 125 Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala 130 135 140 Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro 145 150 155 160 Gln Val Tyr Thr Tyr Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln 165 170 175 Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala 180 185 190 Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr 195 200 205 Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Ala Leu Val Ser Lys Leu 210 215 220 Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser 225 230 235 240 Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser 245 250 255 Leu Ser Pro Gly Lys 260 <210> 15 <211> 1527 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 15 gaattcgcca ccatggctgt gatggcacct agaaccctgg tcctgctgct gagcggggca 60 ctggcactga cacagacatg ggccggagat attaagctgc agcagagcgg agctgagctg 120 gcacgaccag gagccagtgt gaaaatgtca tgcaagacca gcggctacac attcactcgg 180 tatacaatgc actgggtgaa gcagagacca ggacagggac tggaatggat cggatatatt 240 aacccttccc gaggctacac caactataat cagaagttta aagacaaggc cactctgacc 300 acagataaga gctcctctac cgcttacatg cagctgagtt cactgacaag tgaggactca 360 gctgtgtact attgcgcaag gtactatgac gatcattact gtctggatta ttggggacag 420 ggcactaccc tgactgtcag ctccgtggaa ggagggagcg gaggctccgg aggatctggc 480 gggagtggag gcgtggacga tatccagctg acccagtccc cagcaattat gtccgcctct 540 cccggcgaga aagtcaccat gacatgccgc gcttctagtt cagtgagcta catgaactgg 600 tatcagcaga aatcaggcac tagccccaag agatggatct acgacacctc caaggtcgca 660 tctggggtgc cttataggtt cagtgggtca ggaagcggca cctcctactc tctgacaatt 720 agctccatgg aggcagaaga tgccgctacc tactattgtc agcagtggtc tagtaatcca 780 ctgacttttg gggccggaac caaactggag ctgaaggcag ccgaacccaa atcaagcgac 840 aagactcaca cctgcccccc ttgtccagca cccgaactgc tggggggacc tagcgtgttc 900 ctgtttccac ccaaaccaaa ggatacactg atgatcagcc ggacacctga ggtcacttgc 960 gtggtcgtgg acgtgagcca cgaggacccc gaagtcaagt tcaactggta cgtggacggc 1020 gtcgaagtgc ataatgctaa aactaagcct agggaggaac agtacaatag tacatataga 1080 gtcgtgtcag tgctgaccgt cctgcatcag gattggctga acgggaagga gtacaaatgc 1140 aaggtgtcca acaaggccct gcctgctcca atcgagaaga caatttctaa agccaagggc 1200 cagccccgag aacctcaggt gtatacactg cctccatccc gggacgagct gactaaaaac 1260 caggtctctc tgctgtgtct ggtgaagggg ttctacccat ctgatattgc tgtggagtgg 1320 gaaagtaatg gacagcccga gaacaattat atgacctggc cccctgtcct ggactccgat 1380 ggatctttct ttctgtacag caaactgaca gtggacaagt ccagatggca gcagggcaac 1440 gtctttagtt gttcagtgat gcacgaggcc ctgcacaatc attacaccca gaaaagcctg 1500 tccctgtctc ccggcaagtg aggatcc 1527 <210> 16 <211> 506 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 16 Glu Phe Ala Thr Met Ala Val Met Ala Pro Arg Thr Leu Val Leu Leu 1 5 10 15 Leu Ser Gly Ala Leu Ala Leu Thr Gln Thr Trp Ala Gly Asp Ile Lys 20 25 30 Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Ala Arg Pro Gly Ala Ser Val Lys 35 40 45 Met Ser Cys Lys Thr Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Arg Tyr Thr Met His 50 55 60 Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly Tyr Ile 65 70 75 80 Asn Pro Ser Arg Gly Tyr Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe Lys Asp Lys 85 90 95 Ala Thr Leu Thr Thr Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr Met Gln Leu 100 105 110 Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Tyr 115 120 125 Tyr Asp Asp His Tyr Cys Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu 130 135 140 Thr Val Ser Ser Val Glu Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly 145 150 155 160 Gly Ser Gly Gly Val Asp Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile 165 170 175 Met Ser Ala Ser Pro Gly Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Arg Ala Ser 180 185 190 Ser Ser Val Ser Tyr Met Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Thr Ser 195 200 205 Pro Lys Arg Trp Ile Tyr Asp Thr Ser Lys Val Ala Ser Gly Val Pro 210 215 220 Tyr Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile 225 230 235 240 Ser Ser Met Glu Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp 245 250 255 Ser Ser Asn Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 260 265 270 Ala Ala Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 275 280 285 Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 290 295 300 Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 305 310 315 320 Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 325 330 335 Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 340 345 350 Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 355 360 365 His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 370 375 380 Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 385 390 395 400 Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu 405 410 415 Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Leu Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 420 425 430 Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 435 440 445 Asn Tyr Met Thr Trp Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 450 455 460 Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn 465 470 475 480 Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 485 490 495 Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 500 505 <210> 17 <211> 792 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 17 gaattcgcca ccatggccgt gatggctcct agaaccctgg tcctgctgct gagcggggca 60 ctggcactga cacagacttg ggctggggaa cctaaatcta gcgacaagac tcacacctgc 120 ccaccttgtc cagcaccaga actgctggga ggaccaagcg tgttcctgtt tccacccaag 180 cccaaagata ctctgatgat cagccgaaca cccgaggtca cttgcgtggt cgtggacgtg 240 tcccacgagg accccgaagt caagttcaac tggtacgtgg acggcgtcga agtgcataat 300 gctaagacaa aaccacggga ggaacagtac aactctactt atagagtcgt gagtgtcctg 360 accgtgctgc atcaggattg gctgaacggc aaagagtata agtgcaaagt gtctaataag 420 gccctgcctg ctccaatcga gaaaacaatt agtaaggcta aagggcagcc cagggaacct 480 caggtgtaca cttatcctcc aagtcgcgac gagctgacca agaaccaggt ctcactgaca 540 tgtctggtga aaggatttta cccttccgat attgcagtgg agtgggaatc taatggccag 600 ccagagaaca attataagac cacaccccct gtgctggaca gcgatgggtc cttcgcactg 660 gtctcaaagc tgaccgtgga caaaagcaga tggcagcagg gaaacgtctt tagctgttcc 720 gtgatgcacg aagccctgca caatcattac acacagaagt ctctgagtct gtcacctggc 780 aaatgaggat cc 792 <210> 18 <211> 260 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 18 Glu Phe Ala Thr Met Ala Val Met Ala Pro Arg Thr Leu Val Leu Leu 1 5 10 15 Leu Ser Gly Ala Leu Ala Leu Thr Gln Thr Trp Ala Gly Glu Pro Lys 20 25 30 Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu 35 40 45 Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr 50 55 60 Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Cys Val Val Val Asp Val Ser 65 70 75 80 His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu 85 90 95 Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr 100 105 110 Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn 115 120 125 Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro 130 135 140 Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln 145 150 155 160 Val Tyr Thr Tyr Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val 165 170 175 Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val 180 185 190 Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro 195 200 205 Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Ala Leu Val Ser Lys Leu Thr 210 215 220 Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val 225 230 235 240 Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu 245 250 255 Ser Pro Gly Lys 260 <210> 19 <211> 1518 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 19 gaattcgcca ccatggccgt gatggcacct agaaccctgg tcctgctgct gagcggggca 60 ctggcactga cacagacttg ggctggagac attcagctga cacagtctcc agcaatcatg 120 tccgcctctc ccggcgagaa agtcacaatg acttgccggg ctagctcctc tgtgtcctac 180 atgaactggt atcagcagaa aagtggaacc tcacccaaga gatggatcta cgacacatca 240 aaggtcgcaa gcggcgtgcc ttataggttc agtggatcag gcagcgggac ctcctactct 300 ctgacaatta gttcaatgga ggcagaagat gccgctacct actattgcca gcagtggagc 360 tccaatccac tgacttttgg agccggcacc aaactggaac tgaagggcgg aggaggctca 420 ggaggaggag ggagcggcgg aggaggcagc gacatcaagc tgcagcagag cggagctgag 480 ctggcacgac caggagcctc cgtgaaaatg tcttgtaaga ctagtggcta caccttcaca 540 cggtatacca tgcactgggt gaagcagaga cccgggcagg gactggaatg gatcgggtat 600 attaacccta gccgaggata cacaaactac aaccagaagt ttaaagacaa ggccacactg 660 accaccgata agtctagttc aactgcttac atgcagctga gctccctgac cagcgaggac 720 tccgctgtgt actattgcgc aaggtactat gacgatcact actgtctgga ttattggggc 780 caggggacta ccctgactgt gtctagtgca gccgaaccta aatcaagcga caagactcat 840 acctgcccac cttgtccagc accagagctg ctgggaggac cttccgtgtt cctgtttcca 900 cccaaaccaa aggatactct gatgatctct cgcacacctg aagtcacttg cgtggtcgtg 960 gacgtgagcc acgaggaccc cgaagtcaag ttcaactggt acgtggacgg cgtcgaggtg 1020 cataatgcta aaaccaagcc cagggaggaa cagtacaatt ctacatatcg cgtcgtgagt 1080 gtcctgactg tgctgcacca ggattggctg aacggcaagg agtacaaatg caaggtgagc 1140 aacaaggccc tgcctgctcc aatcgagaag accatttcca aagccaaggg gcagccccga 1200 gaacctcagg tgtatacact gcctccaagt cgggacgagc tgactaaaaa ccaggtctcc 1260 ctgctgtgtc tggtgaaggg cttctaccca tccgatattg ctgtggagtg ggaatctaat 1320 gggcagcccg aaaacaatta tatgacctgg ccccctgtcc tggactctga tgggagtttc 1380 tttctgtact caaaactgac agtggataag agcagatggc agcagggaaa cgtctttagt 1440 tgttcagtga tgcatgaggc cctgcacaat cattacaccc agaaaagcct gtccctgtct 1500 cccggcaagt gaggatcc 1518 <210> 20 <211> 503 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 20 Glu Phe Ala Thr Met Ala Val Met Ala Pro Arg Thr Leu Val Leu Leu 1 5 10 15 Leu Ser Gly Ala Leu Ala Leu Thr Gln Thr Trp Ala Gly Asp Ile Gln 20 25 30 Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Pro Gly Glu Lys Val 35 40 45 Thr Met Thr Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met Asn Trp Tyr 50 55 60 Gln Gln Lys Ser Gly Thr Ser Pro Lys Arg Trp Ile Tyr Asp Thr Ser 65 70 75 80 Lys Val Ala Ser Gly Val Pro Tyr Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly 85 90 95 Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu Ala Glu Asp Ala Ala 100 105 110 Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Leu Thr Phe Gly Ala 115 120 125 Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly 130 135 140 Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Lys Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu 145 150 155 160 Leu Ala Arg Pro Gly Ala Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Thr Ser Gly 165 170 175 Tyr Thr Phe Thr Arg Tyr Thr Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly 180 185 190 Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly Tyr Ile Asn Pro Ser Arg Gly Tyr Thr 195 200 205 Asn Tyr Asn Gln Lys Phe Lys Asp Lys Ala Thr Leu Thr Thr Asp Lys 210 215 220 Ser Ser Ser Thr Ala Tyr Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp 225 230 235 240 Ser Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Tyr Tyr Asp Asp His Tyr Cys Leu 245 250 255 Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser Ala Ala Glu 260 265 270 Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro 275 280 285 Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys 290 295 300 Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val 305 310 315 320 Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp 325 330 335 Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr 340 345 350 Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp 355 360 365 Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu 370 375 380 Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg 385 390 395 400 Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys 405 410 415 Asn Gln Val Ser Leu Leu Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp 420 425 430 Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Met 435 440 445 Thr Trp Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser 450 455 460 Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser 465 470 475 480 Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser 485 490 495 Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 500 <210> 21 <211> 792 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 21 gaattcgcca ccatggccgt gatggctcct agaaccctgg tcctgctgct gagcggggca 60 ctggcactga cacagacttg ggctggggaa cctaaatcta gcgacaagac tcacacctgc 120 ccaccttgtc cagcaccaga actgctggga ggaccaagcg tgttcctgtt tccacccaag 180 cccaaagata ctctgatgat cagccgaaca cccgaggtca cttgcgtggt cgtggacgtg 240 tcccacgagg accccgaagt caagttcaac tggtacgtgg acggcgtcga agtgcataat 300 gctaagacaa aaccacggga ggaacagtac aactctactt atagagtcgt gagtgtcctg 360 accgtgctgc atcaggattg gctgaacggc aaagagtata agtgcaaagt gtctaataag 420 gccctgcctg ctccaatcga gaaaacaatt agtaaggcta aagggcagcc cagggaacct 480 caggtgtaca cttatcctcc aagtcgcgac gagctgacca agaaccaggt ctcactgaca 540 tgtctggtga aaggatttta cccttccgat attgcagtgg agtgggaatc taatggccag 600 ccagagaaca attataagac cacaccccct gtgctggaca gcgatgggtc cttcgcactg 660 gtctcaaagc tgaccgtgga caaaagcaga tggcagcagg gaaacgtctt tagctgttcc 720 gtgatgcacg aagccctgca caatcattac acacagaagt ctctgagtct gtcacctggc 780 aaatgaggat cc 792 <210> 22 <211> 261 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 22 Glu Phe Ala Thr Met Ala Val Met Ala Pro Arg Thr Leu Val Leu Leu 1 5 10 15 Leu Ser Gly Ala Leu Ala Leu Thr Gln Thr Trp Ala Gly Glu Pro Lys 20 25 30 Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu 35 40 45 Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr 50 55 60 Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val 65 70 75 80 Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val 85 90 95 Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser 100 105 110 Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu 115 120 125 Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala 130 135 140 Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro 145 150 155 160 Gln Val Tyr Thr Tyr Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln 165 170 175 Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala 180 185 190 Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr 195 200 205 Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Ala Leu Val Ser Lys Leu 210 215 220 Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser 225 230 235 240 Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser 245 250 255 Leu Ser Pro Gly Lys 260 <210> 23 <211> 1518 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 23 gaattcgcca ccatggccgt gatggctcca agaacactgg tcctgctgct gagcggggca 60 ctggcactga cacagacatg ggctgggcag atcgtcctga cacagagccc agcaatcatg 120 tcagccagcc ccggcgagaa agtcacaatg acttgctcag caagctcctc tgtgagctac 180 atgaactggt atcagcagaa aagcggaacc tcccccaaga gatggatcta cgacacatcc 240 aagctggctt ctggagtgcc tgcacacttc aggggcagcg gctctgggac cagttattca 300 ctgacaattt ccggcatgga ggctgaagat gccgctacct actattgcca gcagtggagt 360 tcaaacccat tcacttttgg atctggcacc aagctggaaa ttaatggcgg aggaggctcc 420 ggaggaggag ggtctggagg aggaggaagt caggtccagc tgcagcagtc cggagctgag 480 ctggcacgac caggagcaag tgtgaaaatg tcctgtaagg ccagcggcta caccttcaca 540 cggtatacca tgcattgggt gaaacagaga cccgggcagg gactggaatg gatcgggtac 600 attaatccta gccgaggata cacaaactac aaccagaagt ttaaagacaa ggctactctg 660 accacagata agagctcctc taccgcatat atgcagctga gttcactgac atctgaggac 720 agtgccgtgt actattgcgc taggtactat gacgatcact actgtctgga ttattggggc 780 caggggacta ccctgaccgt gagctccgca gccgaaccta aatctagtga caagactcat 840 acctgccccc cttgtccagc accagagctg ctgggaggac cttccgtgtt cctgtttcca 900 cccaaaccaa aggatactct gatgatctcc cggacacctg aagtcacttg cgtggtcgtg 960 gacgtgtctc acgaggaccc cgaagtcaag tttaactggt acgtggacgg cgtcgaggtg 1020 cataatgcca aaaccaagcc cagggaggaa cagtacaact ccacatatcg cgtcgtgtct 1080 gtcctgactg tgctgcacca ggattggctg aacggcaagg agtacaaatg caaggtgagc 1140 aacaaggccc tgcctgctcc aatcgagaag acaattagca aagccaaggg gcagccccga 1200 gaacctcagg tgtacactct gcctccatct cgggacgagc tgaccaaaaa ccaggtcagt 1260 ctgctgtgtc tggtgaaggg cttctatcca agcgatattg ctgtggagtg ggaatccaat 1320 gggcagcccg aaaacaatta catgacatgg ccccctgtcc tggactcaga tgggagcttc 1380 tttctgtata gtaaactgac tgtggacaag tcacggtggc agcagggaaa cgtctttagc 1440 tgttccgtga tgcatgaggc cctgcacaat cattacaccc agaaatctct gagtctgtca 1500 cccggcaagt gaggatcc 1518 <210> 24 <211> 503 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 24 Glu Phe Ala Thr Met Ala Val Met Ala Pro Arg Thr Leu Val Leu Leu 1 5 10 15 Leu Ser Gly Ala Leu Ala Leu Thr Gln Thr Trp Ala Gly Gln Ile Val 20 25 30 Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Pro Gly Glu Lys Val 35 40 45 Thr Met Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met Asn Trp Tyr 50 55 60 Gln Gln Lys Ser Gly Thr Ser Pro Lys Arg Trp Ile Tyr Asp Thr Ser 65 70 75 80 Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala His Phe Arg Gly Ser Gly Ser Gly 85 90 95 Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Gly Met Glu Ala Glu Asp Ala Ala 100 105 110 Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Phe Thr Phe Gly Ser 115 120 125 Gly Thr Lys Leu Glu Ile Asn Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly 130 135 140 Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu 145 150 155 160 Leu Ala Arg Pro Gly Ala Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly 165 170 175 Tyr Thr Phe Thr Arg Tyr Thr Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly 180 185 190 Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly Tyr Ile Asn Pro Ser Arg Gly Tyr Thr 195 200 205 Asn Tyr Asn Gln Lys Phe Lys Asp Lys Ala Thr Leu Thr Thr Asp Lys 210 215 220 Ser Ser Ser Thr Ala Tyr Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp 225 230 235 240 Ser Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Tyr Tyr Asp Asp His Tyr Cys Leu 245 250 255 Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser Ala Ala Glu 260 265 270 Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro 275 280 285 Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys 290 295 300 Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val 305 310 315 320 Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp 325 330 335 Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr 340 345 350 Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp 355 360 365 Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu 370 375 380 Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg 385 390 395 400 Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys 405 410 415 Asn Gln Val Ser Leu Leu Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp 420 425 430 Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Met 435 440 445 Thr Trp Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser 450 455 460 Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser 465 470 475 480 Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser 485 490 495 Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 500 <210> 25 <211> 1548 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 25 gaattcgcca ccatggccgt gatggcacct agaacactgg tcctgctgct gagcggagcc 60 ctggcactga cacagacttg ggccggagac attcagctga cacagagtcc tgcttcactg 120 gcagtgagcc tgggacagcg agcaactatc tcctgcaaag ctagtcagtc agtggactat 180 gatggcgact cctatctgaa ctggtaccag cagatcccag ggcagccccc taagctgctg 240 atctacgacg cctcaaatct ggtgagcggc atcccaccac gattcagcgg cagcggctct 300 gggactgatt ttaccctgaa cattcaccca gtcgagaagg tggacgccgc tacctaccat 360 tgccagcagt ctaccgagga cccctggaca ttcggcgggg gaactaaact ggaaatcaag 420 ggaggaggag gcagtggcgg aggagggtca ggaggaggag gaagccaggt gcagctgcag 480 cagagcggag cagagctggt cagaccagga agctccgtga aaatttcctg taaggcatct 540 ggctatgcct tttctagtta ctggatgaat tgggtgaagc agaggccagg acagggcctg 600 gaatggatcg ggcagatttg gcccggggat ggagacacta actataatgg aaagttcaaa 660 ggcaaggcta cactgactgc agacgagtca agctccaccg cttatatgca gctgtctagt 720 ctggccagcg aggattccgc tgtctacttt tgcgcacgga gagaaaccac aactgtgggc 780 aggtactatt acgcaatgga ctactggggc caggggacca cagtcaccgt gtcaagcgca 840 gccgaaccca aatcctctga taagacccac acatgccctc catgtccagc acctgagctg 900 ctgggaggac caagcgtgtt cctgtttcca cctaaaccta aggacaccct gatgatctct 960 cggacacccg aagtcacttg tgtggtcgtg gatgtgagcc acgaggaccc tgaagtcaaa 1020 ttcaactggt acgtggatgg cgtcgaggtg cataatgcca aaacaaagcc tagggaggaa 1080 cagtataact ccacttaccg cgtcgtgtct gtcctgaccg tgctgcatca ggactggctg 1140 aacggaaagg agtacaaatg caaggtgagc aacaaggccc tgccagctcc catcgagaag 1200 accatttcca aagctaaggg ccagcctcga gaaccacagg tgtatacata cccacccagc 1260 cgggacgagc tgaccaaaaa ccaggtctcc ctgacatgtc tggtgaaggg attttatcct 1320 tctgatattg ccgtggagtg ggaaagtaat ggccagccag aaaacaatta caagactacc 1380 cctccagtgc tggattctga cgggagtttc gcactggtca gtaaactgac agtggataag 1440 tcacggtggc agcagggaaa cgtctttagt tgttcagtga tgcacgaggc cctgcacaat 1500 cattacactc agaaaagcct gtccctgtct cccggcaagt gaggatcc 1548 <210> 26 <211> 513 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 26 Glu Phe Ala Thr Met Ala Val Met Ala Pro Arg Thr Leu Val Leu Leu 1 5 10 15 Leu Ser Gly Ala Leu Ala Leu Thr Gln Thr Trp Ala Gly Asp Ile Gln 20 25 30 Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly Gln Arg Ala 35 40 45 Thr Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asp Gly Asp Ser 50 55 60 Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Ile Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu 65 70 75 80 Ile Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Val Ser Gly Ile Pro Pro Arg Phe Ser 85 90 95 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile His Pro Val Glu 100 105 110 Lys Val Asp Ala Ala Thr Tyr His Cys Gln Gln Ser Thr Glu Asp Pro 115 120 125 Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly 130 135 140 Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Gln 145 150 155 160 Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Ser Ser Val Lys Ile Ser 165 170 175 Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Ser Tyr Trp Met Asn Trp Val 180 185 190 Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly Gln Ile Trp Pro 195 200 205 Gly Asp Gly Asp Thr Asn Tyr Asn Gly Lys Phe Lys Gly Lys Ala Thr 210 215 220 Leu Thr Ala Asp Glu Ser Ser Ser Thr Ala Tyr Met Gln Leu Ser Ser 225 230 235 240 Leu Ala Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ala Arg Arg Glu Thr 245 250 255 Thr Thr Val Gly Arg Tyr Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 260 265 270 Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ala Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys 275 280 285 Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro 290 295 300 Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser 305 310 315 320 Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp 325 330 335 Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn 340 345 350 Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val 355 360 365 Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu 370 375 380 Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys 385 390 395 400 Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr 405 410 415 Tyr Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr 420 425 430 Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu 435 440 445 Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu 450 455 460 Asp Ser Asp Gly Ser Phe Ala Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys 465 470 475 480 Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu 485 490 495 Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 500 505 510 Lys <210> 27 <211> 1527 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 27 gaattcgcca ccatggctgt gatggcacct agaaccctgg tcctgctgct gagcggggca 60 ctggcactga cacagacatg ggccggagat attaagctgc agcagagcgg agctgagctg 120 gcacgaccag gagccagtgt gaaaatgtca tgcaagacca gcggctacac attcactcgg 180 tatacaatgc actgggtgaa gcagagacca ggacagggac tggaatggat cggatatatt 240 aacccttccc gaggctacac caactataat cagaagttta aagacaaggc cactctgacc 300 acagataaga gctcctctac cgcttacatg cagctgagtt cactgacaag tgaggactca 360 gctgtgtact attgcgcaag gtactatgac gatcattact gtctggatta ttggggacag 420 ggcactaccc tgactgtcag ctccgtggaa ggagggagcg gaggctccgg aggatctggc 480 gggagtggag gcgtggacga tatccagctg acccagtccc cagcaattat gtccgcctct 540 cccggcgaga aagtcaccat gacatgccgc gcttctagtt cagtgagcta catgaactgg 600 tatcagcaga aatcaggcac tagccccaag agatggatct acgacacctc caaggtcgca 660 tctggggtgc cttataggtt cagtgggtca ggaagcggca cctcctactc tctgacaatt 720 agctccatgg aggcagaaga tgccgctacc tactattgtc agcagtggtc tagtaatcca 780 ctgacttttg gggccggaac caaactggag ctgaaggcag ccgaacccaa atcaagcgac 840 aagactcaca cctgcccccc ttgtccagca cccgaactgc tggggggacc tagcgtgttc 900 ctgtttccac ccaaaccaaa ggatacactg atgatcagcc ggacacctga ggtcacttgc 960 gtggtcgtgg acgtgagcca cgaggacccc gaagtcaagt tcaactggta cgtggacggc 1020 gtcgaagtgc ataatgctaa aactaagcct agggaggaac agtacaatag tacatataga 1080 gtcgtgtcag tgctgaccgt cctgcatcag gattggctga acgggaagga gtacaaatgc 1140 aaggtgtcca acaaggccct gcctgctcca atcgagaaga caatttctaa agccaagggc 1200 cagccccgag aacctcaggt gtatacactg cctccatccc gggacgagct gactaaaaac 1260 caggtctctc tgctgtgtct ggtgaagggg ttctacccat ctgatattgc tgtggagtgg 1320 gaaagtaatg gacagcccga gaacaattat atgacctggc cccctgtcct ggactccgat 1380 ggatctttct ttctgtacag caaactgaca gtggacaagt ccagatggca gcagggcaac 1440 gtctttagtt gttcagtgat gcacgaggcc ctgcacaatc attacaccca gaaaagcctg 1500 tccctgtctc ccggcaagtg aggatcc 1527 <210> 28 <211> 506 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 28 Glu Phe Ala Thr Met Ala Val Met Ala Pro Arg Thr Leu Val Leu Leu 1 5 10 15 Leu Ser Gly Ala Leu Ala Leu Thr Gln Thr Trp Ala Gly Asp Ile Lys 20 25 30 Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Ala Arg Pro Gly Ala Ser Val Lys 35 40 45 Met Ser Cys Lys Thr Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Arg Tyr Thr Met His 50 55 60 Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly Tyr Ile 65 70 75 80 Asn Pro Ser Arg Gly Tyr Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe Lys Asp Lys 85 90 95 Ala Thr Leu Thr Thr Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr Met Gln Leu 100 105 110 Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Tyr 115 120 125 Tyr Asp Asp His Tyr Cys Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu 130 135 140 Thr Val Ser Ser Val Glu Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly 145 150 155 160 Gly Ser Gly Gly Val Asp Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile 165 170 175 Met Ser Ala Ser Pro Gly Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Arg Ala Ser 180 185 190 Ser Ser Val Ser Tyr Met Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Thr Ser 195 200 205 Pro Lys Arg Trp Ile Tyr Asp Thr Ser Lys Val Ala Ser Gly Val Pro 210 215 220 Tyr Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile 225 230 235 240 Ser Ser Met Glu Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp 245 250 255 Ser Ser Asn Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 260 265 270 Ala Ala Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 275 280 285 Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 290 295 300 Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 305 310 315 320 Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 325 330 335 Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 340 345 350 Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 355 360 365 His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 370 375 380 Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 385 390 395 400 Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu 405 410 415 Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Leu Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 420 425 430 Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 435 440 445 Asn Tyr Met Thr Trp Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 450 455 460 Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn 465 470 475 480 Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 485 490 495 Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 500 505 <210> 29 <211> 1548 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 29 gaattcgcca ccatggccgt gatggcacct agaacactgg tcctgctgct gagcggagcc 60 ctggcactga cacagacttg ggccggagac attcagctga cacagagtcc tgcttcactg 120 gcagtgagcc tgggacagcg agcaactatc tcctgcaaag ctagtcagtc agtggactat 180 gatggcgact cctatctgaa ctggtaccag cagatcccag ggcagccccc taagctgctg 240 atctacgacg cctcaaatct ggtgagcggc atcccaccac gattcagcgg cagcggctct 300 gggactgatt ttaccctgaa cattcaccca gtcgagaagg tggacgccgc tacctaccat 360 tgccagcagt ctaccgagga cccctggaca ttcggcgggg gaactaaact ggaaatcaag 420 ggaggaggag gcagtggcgg aggagggtca ggaggaggag gaagccaggt gcagctgcag 480 cagagcggag cagagctggt cagaccagga agctccgtga aaatttcctg taaggcatct 540 ggctatgcct tttctagtta ctggatgaat tgggtgaagc agaggccagg acagggcctg 600 gaatggatcg ggcagatttg gcccggggat ggagacacta actataatgg aaagttcaaa 660 ggcaaggcta cactgactgc agacgagtca agctccaccg cttatatgca gctgtctagt 720 ctggccagcg aggattccgc tgtctacttt tgcgcacgga gagaaaccac aactgtgggc 780 aggtactatt acgcaatgga ctactggggc caggggacca cagtcaccgt gtcaagcgca 840 gccgaaccca aatcctctga taagacccac acatgccctc catgtccagc acctgagctg 900 ctgggaggac caagcgtgtt cctgtttcca cctaaaccta aggacaccct gatgatctct 960 cggacacccg aagtcacttg tgtggtcgtg gatgtgagcc acgaggaccc tgaagtcaaa 1020 ttcaactggt acgtggatgg cgtcgaggtg cataatgcca aaacaaagcc tagggaggaa 1080 cagtataact ccacttaccg cgtcgtgtct gtcctgaccg tgctgcatca ggactggctg 1140 aacggaaagg agtacaaatg caaggtgagc aacaaggccc tgccagctcc catcgagaag 1200 accatttcca aagctaaggg ccagcctcga gaaccacagg tgtatacata cccacccagc 1260 cgggacgagc tgaccaaaaa ccaggtctcc ctgacatgtc tggtgaaggg attttatcct 1320 tctgatattg ccgtggagtg ggaaagtaat ggccagccag aaaacaatta caagactacc 1380 cctccagtgc tggattctga cgggagtttc gcactggtca gtaaactgac agtggataag 1440 tcacggtggc agcagggaaa cgtctttagt tgttcagtga tgcacgaggc cctgcacaat 1500 cattacactc agaaaagcct gtccctgtct cccggcaagt gaggatcc 1548 <210> 30 <211> 513 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 30 Glu Phe Ala Thr Met Ala Val Met Ala Pro Arg Thr Leu Val Leu Leu 1 5 10 15 Leu Ser Gly Ala Leu Ala Leu Thr Gln Thr Trp Ala Gly Asp Ile Gln 20 25 30 Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly Gln Arg Ala 35 40 45 Thr Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asp Gly Asp Ser 50 55 60 Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Ile Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu 65 70 75 80 Ile Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Val Ser Gly Ile Pro Pro Arg Phe Ser 85 90 95 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile His Pro Val Glu 100 105 110 Lys Val Asp Ala Ala Thr Tyr His Cys Gln Gln Ser Thr Glu Asp Pro 115 120 125 Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly 130 135 140 Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Gln 145 150 155 160 Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Ser Ser Val Lys Ile Ser 165 170 175 Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Ser Tyr Trp Met Asn Trp Val 180 185 190 Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly Gln Ile Trp Pro 195 200 205 Gly Asp Gly Asp Thr Asn Tyr Asn Gly Lys Phe Lys Gly Lys Ala Thr 210 215 220 Leu Thr Ala Asp Glu Ser Ser Ser Thr Ala Tyr Met Gln Leu Ser Ser 225 230 235 240 Leu Ala Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ala Arg Arg Glu Thr 245 250 255 Thr Thr Val Gly Arg Tyr Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 260 265 270 Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ala Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys 275 280 285 Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro 290 295 300 Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser 305 310 315 320 Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp 325 330 335 Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn 340 345 350 Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val 355 360 365 Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu 370 375 380 Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys 385 390 395 400 Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr 405 410 415 Tyr Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr 420 425 430 Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu 435 440 445 Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu 450 455 460 Asp Ser Asp Gly Ser Phe Ala Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys 465 470 475 480 Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu 485 490 495 Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 500 505 510 Lys <210> 31 <211> 1518 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 31 gaattcgcca ccatggccgt gatggcacct agaaccctgg tcctgctgct gagcggggca 60 ctggcactga cacagacttg ggctggagac attcagctga cacagtctcc agcaatcatg 120 tccgcctctc ccggcgagaa agtcacaatg acttgccggg ctagctcctc tgtgtcctac 180 atgaactggt atcagcagaa aagtggaacc tcacccaaga gatggatcta cgacacatca 240 aaggtcgcaa gcggcgtgcc ttataggttc agtggatcag gcagcgggac ctcctactct 300 ctgacaatta gttcaatgga ggcagaagat gccgctacct actattgcca gcagtggagc 360 tccaatccac tgacttttgg agccggcacc aaactggaac tgaagggcgg aggaggctca 420 ggaggaggag ggagcggcgg aggaggcagc gacatcaagc tgcagcagag cggagctgag 480 ctggcacgac caggagcctc cgtgaaaatg tcttgtaaga ctagtggcta caccttcaca 540 cggtatacca tgcactgggt gaagcagaga cccgggcagg gactggaatg gatcgggtat 600 attaacccta gccgaggata cacaaactac aaccagaagt ttaaagacaa ggccacactg 660 accaccgata agtctagttc aactgcttac atgcagctga gctccctgac cagcgaggac 720 tccgctgtgt actattgcgc aaggtactat gacgatcact actgtctgga ttattggggc 780 caggggacta ccctgactgt gtctagtgca gccgaaccta aatcaagcga caagactcat 840 acctgcccac cttgtccagc accagagctg ctgggaggac cttccgtgtt cctgtttcca 900 cccaaaccaa aggatactct gatgatctct cgcacacctg aagtcacttg cgtggtcgtg 960 gacgtgagcc acgaggaccc cgaagtcaag ttcaactggt acgtggacgg cgtcgaggtg 1020 cataatgcta aaaccaagcc cagggaggaa cagtacaatt ctacatatcg cgtcgtgagt 1080 gtcctgactg tgctgcacca ggattggctg aacggcaagg agtacaaatg caaggtgagc 1140 aacaaggccc tgcctgctcc aatcgagaag accatttcca aagccaaggg gcagccccga 1200 gaacctcagg tgtatacact gcctccaagt cgggacgagc tgactaaaaa ccaggtctcc 1260 ctgctgtgtc tggtgaaggg cttctaccca tccgatattg ctgtggagtg ggaatctaat 1320 gggcagcccg aaaacaatta tatgacctgg ccccctgtcc tggactctga tgggagtttc 1380 tttctgtact caaaactgac agtggataag agcagatggc agcagggaaa cgtctttagt 1440 tgttcagtga tgcatgaggc cctgcacaat cattacaccc agaaaagcct gtccctgtct 1500 cccggcaagt gaggatcc 1518 <210> 32 <211> 503 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 32 Glu Phe Ala Thr Met Ala Val Met Ala Pro Arg Thr Leu Val Leu Leu 1 5 10 15 Leu Ser Gly Ala Leu Ala Leu Thr Gln Thr Trp Ala Gly Asp Ile Gln 20 25 30 Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Pro Gly Glu Lys Val 35 40 45 Thr Met Thr Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met Asn Trp Tyr 50 55 60 Gln Gln Lys Ser Gly Thr Ser Pro Lys Arg Trp Ile Tyr Asp Thr Ser 65 70 75 80 Lys Val Ala Ser Gly Val Pro Tyr Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly 85 90 95 Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu Ala Glu Asp Ala Ala 100 105 110 Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Leu Thr Phe Gly Ala 115 120 125 Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly 130 135 140 Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Lys Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu 145 150 155 160 Leu Ala Arg Pro Gly Ala Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Thr Ser Gly 165 170 175 Tyr Thr Phe Thr Arg Tyr Thr Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly 180 185 190 Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly Tyr Ile Asn Pro Ser Arg Gly Tyr Thr 195 200 205 Asn Tyr Asn Gln Lys Phe Lys Asp Lys Ala Thr Leu Thr Thr Asp Lys 210 215 220 Ser Ser Ser Thr Ala Tyr Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp 225 230 235 240 Ser Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Tyr Tyr Asp Asp His Tyr Cys Leu 245 250 255 Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser Ala Ala Glu 260 265 270 Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro 275 280 285 Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys 290 295 300 Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val 305 310 315 320 Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp 325 330 335 Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr 340 345 350 Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp 355 360 365 Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu 370 375 380 Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg 385 390 395 400 Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys 405 410 415 Asn Gln Val Ser Leu Leu Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp 420 425 430 Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Met 435 440 445 Thr Trp Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser 450 455 460 Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser 465 470 475 480 Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser 485 490 495 Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 500 <210> 33 <211> 1548 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 33 gaattcgcca ccatggccgt gatggcacct agaacactgg tcctgctgct gagcggagcc 60 ctggcactga cacagacttg ggccggagac attcagctga cacagagtcc tgcttcactg 120 gcagtgagcc tgggacagcg agcaactatc tcctgcaaag ctagtcagtc agtggactat 180 gatggcgact cctatctgaa ctggtaccag cagatcccag ggcagccccc taagctgctg 240 atctacgacg cctcaaatct ggtgagcggc atcccaccac gattcagcgg cagcggctct 300 gggactgatt ttaccctgaa cattcaccca gtcgagaagg tggacgccgc tacctaccat 360 tgccagcagt ctaccgagga cccctggaca ttcggcgggg gaactaaact ggaaatcaag 420 ggaggaggag gcagtggcgg aggagggtca ggaggaggag gaagccaggt gcagctgcag 480 cagagcggag cagagctggt cagaccagga agctccgtga aaatttcctg taaggcatct 540 ggctatgcct tttctagtta ctggatgaat tgggtgaagc agaggccagg acagggcctg 600 gaatggatcg ggcagatttg gcccggggat ggagacacta actataatgg aaagttcaaa 660 ggcaaggcta cactgactgc agacgagtca agctccaccg cttatatgca gctgtctagt 720 ctggccagcg aggattccgc tgtctacttt tgcgcacgga gagaaaccac aactgtgggc 780 aggtactatt acgcaatgga ctactggggc caggggacca cagtcaccgt gtcaagcgca 840 gccgaaccca aatcctctga taagacccac acatgccctc catgtccagc acctgagctg 900 ctgggaggac caagcgtgtt cctgtttcca cctaaaccta aggacaccct gatgatctct 960 cggacacccg aagtcacttg tgtggtcgtg gatgtgagcc acgaggaccc tgaagtcaaa 1020 ttcaactggt acgtggatgg cgtcgaggtg cataatgcca aaacaaagcc tagggaggaa 1080 cagtataact ccacttaccg cgtcgtgtct gtcctgaccg tgctgcatca ggactggctg 1140 aacggaaagg agtacaaatg caaggtgagc aacaaggccc tgccagctcc catcgagaag 1200 accatttcca aagctaaggg ccagcctcga gaaccacagg tgtatacata cccacccagc 1260 cgggacgagc tgaccaaaaa ccaggtctcc ctgacatgtc tggtgaaggg attttatcct 1320 tctgatattg ccgtggagtg ggaaagtaat ggccagccag aaaacaatta caagactacc 1380 cctccagtgc tggattctga cgggagtttc gcactggtca gtaaactgac agtggataag 1440 tcacggtggc agcagggaaa cgtctttagt tgttcagtga tgcacgaggc cctgcacaat 1500 cattacactc agaaaagcct gtccctgtct cccggcaagt gaggatcc 1548 <210> 34 <211> 513 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 34 Glu Phe Ala Thr Met Ala Val Met Ala Pro Arg Thr Leu Val Leu Leu 1 5 10 15 Leu Ser Gly Ala Leu Ala Leu Thr Gln Thr Trp Ala Gly Asp Ile Gln 20 25 30 Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly Gln Arg Ala 35 40 45 Thr Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asp Gly Asp Ser 50 55 60 Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Ile Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu 65 70 75 80 Ile Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Val Ser Gly Ile Pro Pro Arg Phe Ser 85 90 95 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile His Pro Val Glu 100 105 110 Lys Val Asp Ala Ala Thr Tyr His Cys Gln Gln Ser Thr Glu Asp Pro 115 120 125 Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly 130 135 140 Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Gln 145 150 155 160 Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Ser Ser Val Lys Ile Ser 165 170 175 Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Ser Tyr Trp Met Asn Trp Val 180 185 190 Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly Gln Ile Trp Pro 195 200 205 Gly Asp Gly Asp Thr Asn Tyr Asn Gly Lys Phe Lys Gly Lys Ala Thr 210 215 220 Leu Thr Ala Asp Glu Ser Ser Ser Thr Ala Tyr Met Gln Leu Ser Ser 225 230 235 240 Leu Ala Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ala Arg Arg Glu Thr 245 250 255 Thr Thr Val Gly Arg Tyr Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 260 265 270 Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ala Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys 275 280 285 Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro 290 295 300 Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser 305 310 315 320 Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp 325 330 335 Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn 340 345 350 Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val 355 360 365 Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu 370 375 380 Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys 385 390 395 400 Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr 405 410 415 Tyr Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr 420 425 430 Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu 435 440 445 Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu 450 455 460 Asp Ser Asp Gly Ser Phe Ala Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys 465 470 475 480 Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu 485 490 495 Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 500 505 510 Lys <210> 35 <211> 1518 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 35 gaattcgcca ccatggccgt gatggctcca agaacactgg tcctgctgct gagcggggca 60 ctggcactga cacagacatg ggctgggcag atcgtcctga cacagagccc agcaatcatg 120 tcagccagcc ccggcgagaa agtcacaatg acttgctcag caagctcctc tgtgagctac 180 atgaactggt atcagcagaa aagcggaacc tcccccaaga gatggatcta cgacacatcc 240 aagctggctt ctggagtgcc tgcacacttc aggggcagcg gctctgggac cagttattca 300 ctgacaattt ccggcatgga ggctgaagat gccgctacct actattgcca gcagtggagt 360 tcaaacccat tcacttttgg atctggcacc aagctggaaa ttaatggcgg aggaggctcc 420 ggaggaggag ggtctggagg aggaggaagt caggtccagc tgcagcagtc cggagctgag 480 ctggcacgac caggagcaag tgtgaaaatg tcctgtaagg ccagcggcta caccttcaca 540 cggtatacca tgcattgggt gaaacagaga cccgggcagg gactggaatg gatcgggtac 600 attaatccta gccgaggata cacaaactac aaccagaagt ttaaagacaa ggctactctg 660 accacagata agagctcctc taccgcatat atgcagctga gttcactgac atctgaggac 720 agtgccgtgt actattgcgc taggtactat gacgatcact actgtctgga ttattggggc 780 caggggacta ccctgaccgt gagctccgca gccgaaccta aatctagtga caagactcat 840 acctgccccc cttgtccagc accagagctg ctgggaggac cttccgtgtt cctgtttcca 900 cccaaaccaa aggatactct gatgatctcc cggacacctg aagtcacttg cgtggtcgtg 960 gacgtgtctc acgaggaccc cgaagtcaag tttaactggt acgtggacgg cgtcgaggtg 1020 cataatgcca aaaccaagcc cagggaggaa cagtacaact ccacatatcg cgtcgtgtct 1080 gtcctgactg tgctgcacca ggattggctg aacggcaagg agtacaaatg caaggtgagc 1140 aacaaggccc tgcctgctcc aatcgagaag acaattagca aagccaaggg gcagccccga 1200 gaacctcagg tgtacactct gcctccatct cgggacgagc tgaccaaaaa ccaggtcagt 1260 ctgctgtgtc tggtgaaggg cttctatcca agcgatattg ctgtggagtg ggaatccaat 1320 gggcagcccg aaaacaatta catgacatgg ccccctgtcc tggactcaga tgggagcttc 1380 tttctgtata gtaaactgac tgtggacaag tcacggtggc agcagggaaa cgtctttagc 1440 tgttccgtga tgcatgaggc cctgcacaat cattacaccc agaaatctct gagtctgtca 1500 cccggcaagt gaggatcc 1518 <210> 36 <211> 503 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 36 Glu Phe Ala Thr Met Ala Val Met Ala Pro Arg Thr Leu Val Leu Leu 1 5 10 15 Leu Ser Gly Ala Leu Ala Leu Thr Gln Thr Trp Ala Gly Gln Ile Val 20 25 30 Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Pro Gly Glu Lys Val 35 40 45 Thr Met Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met Asn Trp Tyr 50 55 60 Gln Gln Lys Ser Gly Thr Ser Pro Lys Arg Trp Ile Tyr Asp Thr Ser 65 70 75 80 Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala His Phe Arg Gly Ser Gly Ser Gly 85 90 95 Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Gly Met Glu Ala Glu Asp Ala Ala 100 105 110 Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Phe Thr Phe Gly Ser 115 120 125 Gly Thr Lys Leu Glu Ile Asn Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly 130 135 140 Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu 145 150 155 160 Leu Ala Arg Pro Gly Ala Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly 165 170 175 Tyr Thr Phe Thr Arg Tyr Thr Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly 180 185 190 Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly Tyr Ile Asn Pro Ser Arg Gly Tyr Thr 195 200 205 Asn Tyr Asn Gln Lys Phe Lys Asp Lys Ala Thr Leu Thr Thr Asp Lys 210 215 220 Ser Ser Ser Thr Ala Tyr Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp 225 230 235 240 Ser Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Tyr Tyr Asp Asp His Tyr Cys Leu 245 250 255 Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser Ala Ala Glu 260 265 270 Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro 275 280 285 Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys 290 295 300 Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val 305 310 315 320 Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp 325 330 335 Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr 340 345 350 Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp 355 360 365 Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu 370 375 380 Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg 385 390 395 400 Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys 405 410 415 Asn Gln Val Ser Leu Leu Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp 420 425 430 Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Met 435 440 445 Thr Trp Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser 450 455 460 Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser 465 470 475 480 Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser 485 490 495 Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 500 <210> 37 <211> 1548 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 37 gaattcgcca ccatggccgt gatggcaccc cgcaccctgg tcctgctgct gtccggggca 60 ctggcactga ctcagacttg ggctggcgat attcagctga cacagagtcc tgcatcactg 120 gctgtgagcc tgggacagcg agcaactatc tcctgcaaag ccagtcagtc agtggactat 180 gatggcgact cctatctgaa ctggtaccag cagatcccag ggcagccccc taagctgctg 240 atctacgacg cctcaaatct ggtgagcggc atcccaccac gattcagcgg cagcggctct 300 gggactgatt ttaccctgaa cattcaccca gtcgagaagg tggacgccgc tacctaccat 360 tgccagcagt ctaccgagga cccctggaca ttcggcgggg gaactaaact ggaaatcaag 420 ggaggaggag gcagtggcgg aggagggtca ggaggaggag gaagccaggt gcagctgcag 480 cagagcggag cagagctggt cagaccagga agctccgtga aaatttcctg taaggcttct 540 ggctatgcat tttctagtta ctggatgaat tgggtgaagc agaggccagg acagggcctg 600 gaatggatcg ggcagatttg gcccggggat ggagacacca actataatgg aaagttcaaa 660 ggcaaggcca cactgactgc tgacgagtca agctccacag cctatatgca gctgtctagt 720 ctggcaagcg aggattccgc cgtgtacttt tgcgctcgga gagaaaccac aactgtgggc 780 aggtactatt acgctatgga ctactggggc caggggacca cagtcaccgt gtcaagcgca 840 gccgaaccca aatcctctga taagacccac acatgccctc catgtccagc tcctgaggct 900 gcaggaggac caagcgtgtt cctgtttccc cctaaaccta aggacacact gatgatctct 960 cggacacccg aagtcacttg tgtggtcgtg agcgtgagcc acgaggaccc tgaagtcaaa 1020 ttcaactggt acgtggatgg cgtcgaggtg cataatgcca aaactaagcc tagggaggaa 1080 cagtataact ccacttaccg cgtcgtgtct gtcctgaccg tgctgcatca ggactggctg 1140 aacggaaagg agtacaaatg caaggtgagc aacaaggcac tgccagcccc catcgagaag 1200 acaatttcca aagcaaaggg ccagcctcga gaaccacagg tctatgtgta cccacccagc 1260 cgggacgagc tgaccaaaaa ccaggtctcc ctgacatgtc tggtgaaggg attttatcct 1320 tctgatattg ccgtggagtg ggaaagtaat ggccagccag aaaacaatta caagactacc 1380 cctccagtgc tggattctga cgggagtttc gctctggtca gtaaactgac tgtggataag 1440 tcacggtggc agcagggaaa cgtctttagt tgttcagtga tgcacgaggc actgcacaat 1500 cattacaccc agaaaagcct gtccctgtct cccggcaagt gaggatcc 1548 <210> 38 <211> 513 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 38 Glu Phe Ala Thr Met Ala Val Met Ala Pro Arg Thr Leu Val Leu Leu 1 5 10 15 Leu Ser Gly Ala Leu Ala Leu Thr Gln Thr Trp Ala Gly Asp Ile Gln 20 25 30 Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly Gln Arg Ala 35 40 45 Thr Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asp Gly Asp Ser 50 55 60 Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Ile Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu 65 70 75 80 Ile Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Val Ser Gly Ile Pro Pro Arg Phe Ser 85 90 95 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile His Pro Val Glu 100 105 110 Lys Val Asp Ala Ala Thr Tyr His Cys Gln Gln Ser Thr Glu Asp Pro 115 120 125 Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly 130 135 140 Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Gln 145 150 155 160 Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Ser Ser Val Lys Ile Ser 165 170 175 Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Ser Tyr Trp Met Asn Trp Val 180 185 190 Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly Gln Ile Trp Pro 195 200 205 Gly Asp Gly Asp Thr Asn Tyr Asn Gly Lys Phe Lys Gly Lys Ala Thr 210 215 220 Leu Thr Ala Asp Glu Ser Ser Ser Thr Ala Tyr Met Gln Leu Ser Ser 225 230 235 240 Leu Ala Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ala Arg Arg Glu Thr 245 250 255 Thr Thr Val Gly Arg Tyr Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 260 265 270 Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ala Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys 275 280 285 Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro 290 295 300 Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser 305 310 315 320 Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu Asp 325 330 335 Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn 340 345 350 Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val 355 360 365 Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu 370 375 380 Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys 385 390 395 400 Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val 405 410 415 Tyr Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr 420 425 430 Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu 435 440 445 Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu 450 455 460 Asp Ser Asp Gly Ser Phe Ala Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys 465 470 475 480 Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu 485 490 495 Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 500 505 510 Lys <210> 39 <211> 1518 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 39 gaattcgcca ccatggccgt gatggcacct cgcaccctgg tcctgctgct gagcggggca 60 ctggcactga cacagacttg ggccggacag atcgtcctga cacagagccc agctatcatg 120 tcagcaagcc ccggcgagaa agtcacaatg acttgctcag ccagctcctc tgtgagctac 180 atgaactggt atcagcagaa aagcggaacc tcccccaaga gatggatcta cgacacatcc 240 aagctggcct ctggagtgcc tgctcacttc aggggcagcg gctctgggac cagttattca 300 ctgacaattt ccggcatgga ggccgaagat gccgctacct actattgcca gcagtggagt 360 tcaaacccat tcacttttgg atctggcacc aagctggaaa ttaatggcgg aggaggctcc 420 ggaggaggag ggtctggagg aggaggaagt caggtgcagc tgcagcagtc cggagcagag 480 ctggctcgac caggagctag tgtgaaaatg tcctgtaagg caagcggcta caccttcaca 540 cggtatacca tgcattgggt gaaacagaga cccgggcagg gactggaatg gatcgggtac 600 attaatccta gccgaggata cacaaactac aaccagaagt ttaaagacaa ggccactctg 660 accacagata agagctcctc taccgcttat atgcagctga gttcactgac atctgaggac 720 agtgcagtgt actattgcgc caggtactat gacgatcact actgtctgga ttattggggc 780 caggggacta ccctgacagt gagctccgca gccgaaccta aatctagtga caagactcat 840 acctgccccc cttgtccagc accagaggct gcaggaggac cttccgtgtt cctgtttcca 900 cccaaaccaa aggatactct gatgatctcc cggacacctg aagtcacttg cgtggtcgtg 960 agcgtgtctc acgaggaccc cgaagtcaag tttaactggt acgtggacgg cgtcgaggtg 1020 cataatgcca aaaccaagcc cagggaggaa cagtacaact ccacatatcg cgtcgtgtct 1080 gtcctgactg tgctgcacca ggattggctg aacggcaagg agtacaaatg caaggtgagc 1140 aacaaggcac tgcctgcccc aatcgagaag acaattagca aagcaaaggg gcagccccga 1200 gaacctcagg tctacgtgct gcctccatct cgggacgagc tgactaaaaa ccaggtcagt 1260 ctgctgtgtc tggtgaaggg cttctatcca agcgatattg ctgtggagtg ggaatccaat 1320 gggcagcccg aaaacaatta cctgacttgg ccccctgtcc tggactcaga tgggagcttc 1380 tttctgtata gtaaactgac cgtggacaag tcacggtggc agcagggaaa cgtctttagc 1440 tgttccgtga tgcatgaggc cctgcacaat cattacaccc agaaatctct gagtctgtca 1500 cccggcaagt gaggatcc 1518 <210> 40 <211> 503 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 40 Glu Phe Ala Thr Met Ala Val Met Ala Pro Arg Thr Leu Val Leu Leu 1 5 10 15 Leu Ser Gly Ala Leu Ala Leu Thr Gln Thr Trp Ala Gly Gln Ile Val 20 25 30 Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Pro Gly Glu Lys Val 35 40 45 Thr Met Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met Asn Trp Tyr 50 55 60 Gln Gln Lys Ser Gly Thr Ser Pro Lys Arg Trp Ile Tyr Asp Thr Ser 65 70 75 80 Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala His Phe Arg Gly Ser Gly Ser Gly 85 90 95 Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Gly Met Glu Ala Glu Asp Ala Ala 100 105 110 Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Phe Thr Phe Gly Ser 115 120 125 Gly Thr Lys Leu Glu Ile Asn Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly 130 135 140 Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu 145 150 155 160 Leu Ala Arg Pro Gly Ala Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly 165 170 175 Tyr Thr Phe Thr Arg Tyr Thr Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly 180 185 190 Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly Tyr Ile Asn Pro Ser Arg Gly Tyr Thr 195 200 205 Asn Tyr Asn Gln Lys Phe Lys Asp Lys Ala Thr Leu Thr Thr Asp Lys 210 215 220 Ser Ser Ser Thr Ala Tyr Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp 225 230 235 240 Ser Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Tyr Tyr Asp Asp His Tyr Cys Leu 245 250 255 Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser Ala Ala Glu 260 265 270 Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro 275 280 285 Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys 290 295 300 Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val 305 310 315 320 Ser Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp 325 330 335 Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr 340 345 350 Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp 355 360 365 Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu 370 375 380 Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg 385 390 395 400 Glu Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys 405 410 415 Asn Gln Val Ser Leu Leu Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp 420 425 430 Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Leu 435 440 445 Thr Trp Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser 450 455 460 Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser 465 470 475 480 Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser 485 490 495 Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 500 <210> 41 <211> 1548 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 41 gaattcgcca ccatggccgt gatggcaccc cgcaccctgg tcctgctgct gtccggggca 60 ctggcactga ctcagacttg ggctggcgat attcagctga cacagagtcc tgcatcactg 120 gctgtgagcc tgggacagcg agcaactatc tcctgcaaag ccagtcagtc agtggactat 180 gatggcgact cctatctgaa ctggtaccag cagatcccag ggcagccccc taagctgctg 240 atctacgacg cctcaaatct ggtgagcggc atcccaccac gattcagcgg cagcggctct 300 gggactgatt ttaccctgaa cattcaccca gtcgagaagg tggacgccgc tacctaccat 360 tgccagcagt ctaccgagga cccctggaca ttcggcgggg gaactaaact ggaaatcaag 420 ggaggaggag gcagtggcgg aggagggtca ggaggaggag gaagccaggt gcagctgcag 480 cagagcggag cagagctggt cagaccagga agctccgtga aaatttcctg taaggcttct 540 ggctatgcat tttctagtta ctggatgaat tgggtgaagc agaggccagg acagggcctg 600 gaatggatcg ggcagatttg gcccggggat ggagacacca actataatgg aaagttcaaa 660 ggcaaggcca cactgactgc tgacgagtca agctccacag cctatatgca gctgtctagt 720 ctggcaagcg aggattccgc cgtgtacttt tgcgctcgga gagaaaccac aactgtgggc 780 aggtactatt acgctatgga ctactggggc caggggacca cagtcaccgt gtcaagcgca 840 gccgaaccca aatcctctga taagacccac acatgccctc catgtccagc tcctgaggct 900 gcaggaggac caagcgtgtt cctgtttccc cctaaaccta aggacacact gatgatctct 960 cggacacccg aagtcacttg tgtggtcgtg agcgtgagcc acgaggaccc tgaagtcaaa 1020 ttcaactggt acgtggatgg cgtcgaggtg cataatgcca aaactaagcc tagggaggaa 1080 cagtataact ccacttaccg cgtcgtgtct gtcctgaccg tgctgcatca ggactggctg 1140 aacggaaagg agtacaaatg caaggtgagc aacaaggcac tgccagcccc catcgagaag 1200 acaatttcca aagcaaaggg ccagcctcga gaaccacagg tctatgtgta cccacccagc 1260 cgggacgagc tgaccaaaaa ccaggtctcc ctgacatgtc tggtgaaggg attttatcct 1320 tctgatattg ccgtggagtg ggaaagtaat ggccagccag aaaacaatta caagactacc 1380 cctccagtgc tggattctga cgggagtttc gctctggtca gtaaactgac tgtggataag 1440 tcacggtggc agcagggaaa cgtctttagt tgttcagtga tgcacgaggc actgcacaat 1500 cattacaccc agaaaagcct gtccctgtct cccggcaagt gaggatcc 1548 <210> 42 <211> 513 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 42 Glu Phe Ala Thr Met Ala Val Met Ala Pro Arg Thr Leu Val Leu Leu 1 5 10 15 Leu Ser Gly Ala Leu Ala Leu Thr Gln Thr Trp Ala Gly Asp Ile Gln 20 25 30 Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly Gln Arg Ala 35 40 45 Thr Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asp Gly Asp Ser 50 55 60 Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Ile Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu 65 70 75 80 Ile Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Val Ser Gly Ile Pro Pro Arg Phe Ser 85 90 95 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile His Pro Val Glu 100 105 110 Lys Val Asp Ala Ala Thr Tyr His Cys Gln Gln Ser Thr Glu Asp Pro 115 120 125 Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly 130 135 140 Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Gln 145 150 155 160 Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Ser Ser Val Lys Ile Ser 165 170 175 Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Ser Tyr Trp Met Asn Trp Val 180 185 190 Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly Gln Ile Trp Pro 195 200 205 Gly Asp Gly Asp Thr Asn Tyr Asn Gly Lys Phe Lys Gly Lys Ala Thr 210 215 220 Leu Thr Ala Asp Glu Ser Ser Ser Thr Ala Tyr Met Gln Leu Ser Ser 225 230 235 240 Leu Ala Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ala Arg Arg Glu Thr 245 250 255 Thr Thr Val Gly Arg Tyr Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 260 265 270 Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ala Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys 275 280 285 Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro 290 295 300 Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser 305 310 315 320 Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu Asp 325 330 335 Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn 340 345 350 Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val 355 360 365 Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu 370 375 380 Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys 385 390 395 400 Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val 405 410 415 Tyr Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr 420 425 430 Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu 435 440 445 Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu 450 455 460 Asp Ser Asp Gly Ser Phe Ala Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys 465 470 475 480 Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu 485 490 495 Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 500 505 510 Lys <210> 43 <211> 1518 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 43 gaattcgcca ccatggccgt gatggcacct cgcaccctgg tcctgctgct gagcggggca 60 ctggcactga cacagacttg ggctgggcag atcgtcctga cacagagccc agctatcatg 120 tcagcaagcc ccggcgagaa agtcacaatg acttgctcag ccagctcctc tgtgagctac 180 atgaactggt atcagcagaa aagcggaacc tcccccaaga gatggatcta cgacacatcc 240 aagctggcct ctggagtgcc tgctcacttc aggggcagcg gctctgggac cagttattca 300 ctgacaattt ccggcatgga ggccgaagat gccgctacct actattgcca gcagtggagt 360 tcaaacccat tcacttttgg atctggcacc aagctggaaa ttaatggcgg aggaggctcc 420 ggaggaggag ggtctggagg aggaggaagt caggtgcagc tgcagcagag cggagcagag 480 ctggctcgac caggagctag tgtgaaaatg tcctgtaagg caagcggcta caccttcaca 540 cggtatacca tgcattgggt gaaacagaga cccgggcagg gactggaatg gatcgggtac 600 attaatcctt cccgaggata cacaaactac aaccagaagt ttaaagacaa ggccactctg 660 accacagata agagctcctc taccgcttat atgcagctga gttcactgac atctgaggac 720 agtgcagtgt actattgcgc caggtactat gacgatcact actccctgga ttattggggc 780 caggggacta ccctgacagt gagctccgca gccgaaccta aatctagtga caagactcat 840 acctgccccc cttgtccagc accagaggct gcaggaggac ctagcgtgtt cctgtttcca 900 cccaaaccaa aggatactct gatgatctcc cggacacctg aagtcacttg tgtggtcgtg 960 agcgtgtctc acgaggaccc cgaagtcaag tttaactggt acgtggacgg cgtcgaggtg 1020 cataatgcca aaaccaagcc cagggaggaa cagtacaact ccacatatcg cgtcgtgtct 1080 gtcctgactg tgctgcacca ggattggctg aacggcaagg agtacaaatg caaggtgagc 1140 aacaaggcac tgcctgcccc aatcgagaag acaattagca aagcaaaggg gcagccccga 1200 gaacctcagg tctacgtgct gcctccatct cgggacgagc tgactaaaaa ccaggtcagt 1260 ctgctgtgtc tggtgaaggg cttctatcca agcgatattg ctgtggagtg ggaatccaat 1320 gggcagcccg aaaacaatta cctgacttgg ccccctgtcc tggactcaga tgggagcttc 1380 tttctgtata gtaaactgac cgtggacaag tcacggtggc agcagggaaa cgtctttagc 1440 tgttccgtga tgcatgaggc cctgcacaat cattacaccc agaaatctct gagtctgtca 1500 cccggcaagt gaggatcc 1518 <210> 44 <211> 503 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 44 Glu Phe Ala Thr Met Ala Val Met Ala Pro Arg Thr Leu Val Leu Leu 1 5 10 15 Leu Ser Gly Ala Leu Ala Leu Thr Gln Thr Trp Ala Gly Gln Ile Val 20 25 30 Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Pro Gly Glu Lys Val 35 40 45 Thr Met Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met Asn Trp Tyr 50 55 60 Gln Gln Lys Ser Gly Thr Ser Pro Lys Arg Trp Ile Tyr Asp Thr Ser 65 70 75 80 Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala His Phe Arg Gly Ser Gly Ser Gly 85 90 95 Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Gly Met Glu Ala Glu Asp Ala Ala 100 105 110 Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Phe Thr Phe Gly Ser 115 120 125 Gly Thr Lys Leu Glu Ile Asn Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly 130 135 140 Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu 145 150 155 160 Leu Ala Arg Pro Gly Ala Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly 165 170 175 Tyr Thr Phe Thr Arg Tyr Thr Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly 180 185 190 Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly Tyr Ile Asn Pro Ser Arg Gly Tyr Thr 195 200 205 Asn Tyr Asn Gln Lys Phe Lys Asp Lys Ala Thr Leu Thr Thr Asp Lys 210 215 220 Ser Ser Ser Thr Ala Tyr Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp 225 230 235 240 Ser Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Tyr Tyr Asp Asp His Tyr Ser Leu 245 250 255 Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser Ala Ala Glu 260 265 270 Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro 275 280 285 Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys 290 295 300 Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val 305 310 315 320 Ser Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp 325 330 335 Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr 340 345 350 Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp 355 360 365 Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu 370 375 380 Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg 385 390 395 400 Glu Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys 405 410 415 Asn Gln Val Ser Leu Leu Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp 420 425 430 Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Leu 435 440 445 Thr Trp Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser 450 455 460 Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser 465 470 475 480 Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser 485 490 495 Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 500 <210> 45 <211> 1536 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 45 gaattcgcca ccatggccgt gatggctcct cgaacactgg tcctgctgct gagcggggca 60 ctggcactga cacagacttg ggctgggcag gtccagctgc agcagagcgg agcagagctg 120 gctcgaccag gagctagtgt gaaaatgtca tgcaaggcaa gcggctacac cttcacacgg 180 tatactatgc actgggtgaa acagagaccc ggacagggcc tggaatggat cgggtacatt 240 aaccctagcc gaggatacac caactacaac cagaagttta aagacaaggc caccctgacc 300 acagataaga gctcctctac agcttatatg cagctgagtt cactgacttc tgaggacagt 360 gccgtgtact attgtgctcg gtactatgac gatcattact ccctggatta ttgggggcag 420 ggaactaccc tgaccgtgag ctcctctagt acaggaggag gaggcagtgg aggaggaggg 480 tcaggcggag gaggaagcga catccagatt gtgctgacac agtctccagc tatcatgtcc 540 gcatctcccg gcgagaaagt cactatgacc tgctccgcct caagctccgt gtcttacatg 600 aattggtatc agcagaaatc aggaaccagc cccaagagat ggatctacga cacatccaag 660 ctggcatctg gagtgcctgc acacttcagg ggcagtgggt caggaactag ctattccctg 720 accattagcg gcatggaggc cgaagatgcc gctacctact attgtcagca gtggtctagt 780 aacccattca catttggcag cgggactaag ctggagatca atagggcagc cgaacccaaa 840 tcaagcgaca agacacatac ttgcccccct tgtccagctc cagaagctgc aggaggacct 900 tccgtgttcc tgtttccacc caaaccaaag gatacactga tgattagccg cacccctgag 960 gtcacatgcg tggtcgtgag cgtgagccac gaggaccccg aagtcaagtt caactggtac 1020 gtggacggcg tcgaagtgca taatgccaaa accaagccta gggaggaaca gtacaacagt 1080 acatatagag tcgtgtcagt gctgaccgtc ctgcaccagg attggctgaa cggcaaggag 1140 tacaaatgca aggtgtccaa caaggcactg cctgccccaa tcgagaagac catttctaaa 1200 gctaaggggc agccccgaga acctcaggtc tacgtgtatc ctccatcccg ggacgagctg 1260 actaaaaacc aggtctctct gacctgtctg gtgaagggct tttacccatc tgatattgca 1320 gtcgagtggg aaagtaatgg gcagcccgag aacaattata agacaactcc ccctgtgctg 1380 gactccgatg ggtctttcgc actggtcagc aaactgacag tggataagtc cagatggcag 1440 cagggaaacg tcttttcttg tagtgtgatg catgaagccc tgcacaatca ttacactcag 1500 aaatcactga gcctgtcccc cggcaagtga ggatcc 1536 <210> 46 <211> 509 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 46 Glu Phe Ala Thr Met Ala Val Met Ala Pro Arg Thr Leu Val Leu Leu 1 5 10 15 Leu Ser Gly Ala Leu Ala Leu Thr Gln Thr Trp Ala Gly Gln Val Gln 20 25 30 Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Ala Arg Pro Gly Ala Ser Val Lys 35 40 45 Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Arg Tyr Thr Met His 50 55 60 Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly Tyr Ile 65 70 75 80 Asn Pro Ser Arg Gly Tyr Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe Lys Asp Lys 85 90 95 Ala Thr Leu Thr Thr Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr Met Gln Leu 100 105 110 Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Tyr 115 120 125 Tyr Asp Asp His Tyr Ser Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu 130 135 140 Thr Val Ser Ser Ser Ser Thr Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly 145 150 155 160 Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro 165 170 175 Ala Ile Met Ser Ala Ser Pro Gly Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Ser 180 185 190 Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly 195 200 205 Thr Ser Pro Lys Arg Trp Ile Tyr Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly 210 215 220 Val Pro Ala His Phe Arg Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu 225 230 235 240 Thr Ile Ser Gly Met Glu Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln 245 250 255 Gln Trp Ser Ser Asn Pro Phe Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu 260 265 270 Ile Asn Arg Ala Ala Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys 275 280 285 Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu 290 295 300 Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu 305 310 315 320 Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys 325 330 335 Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys 340 345 350 Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu 355 360 365 Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys 370 375 380 Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys 385 390 395 400 Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val Tyr Pro Pro Ser 405 410 415 Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys 420 425 430 Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln 435 440 445 Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly 450 455 460 Ser Phe Ala Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln 465 470 475 480 Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn 485 490 495 His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 500 505 <210> 47 <211> 1548 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 47 gaattcgcca ccatggctgt gatggcacct agaaccctgg tcctgctgct gtccggggca 60 ctggcactga ctcagacttg ggctggggat attcagctga cccagagtcc tgcatcactg 120 gctgtgagcc tgggacagcg agcaacaatc tcctgcaaag ccagtcagtc agtggactat 180 gatggcgact cctatctgaa ctggtaccag cagatcccag ggcagccccc taagctgctg 240 atctacgacg cttcaaatct ggtgagcggc atcccaccac gattcagcgg cagcggctct 300 ggaaccgatt ttacactgaa cattcaccca gtcgagaagg tggacgccgc tacctaccat 360 tgccagcagt ctacagagga cccctggact ttcggcgggg gaaccaaact ggaaatcaag 420 ggaggaggag gcagtggcgg aggagggtca ggaggaggag gaagccaggt gcagctgcag 480 cagagcggag cagagctggt cagaccagga agctccgtga aaatttcctg taaggcttct 540 ggctatgcat tttctagtta ctggatgaat tgggtgaagc agaggccagg acagggcctg 600 gaatggatcg ggcagatttg gcccggggat ggagacacaa actataatgg aaagttcaaa 660 ggcaaggcca ctctgaccgc tgacgagtca agctccactg cttatatgca gctgtctagt 720 ctggcaagcg aggattccgc cgtctacttt tgcgctcgga gagaaaccac aactgtgggc 780 aggtactatt acgcaatgga ctactggggc caggggacca cagtcaccgt gtcaagcgca 840 gccgaaccca aatcctctga taagacacac acttgccctc catgtccagc acctgaggct 900 gcaggaggac caagcgtgtt cctgtttccc cctaaaccta aggacactct gatgatctct 960 cggactcccg aagtcacctg tgtggtcgtg agcgtgagcc acgaggaccc tgaagtcaaa 1020 ttcaactggt acgtggatgg cgtcgaggtg cataatgcca aaacaaagcc tagggaggaa 1080 cagtataact ccacataccg cgtcgtgtct gtcctgactg tgctgcatca ggactggctg 1140 aacggaaagg agtacaaatg caaggtgagc aacaaggcac tgccagcccc catcgagaag 1200 accatttcca aagccaaggg ccagcctcga gaaccacagg tctatgtgct gccacccagc 1260 cgggacgagc tgacaaaaaa ccaggtctcc ctgctgtgtc tggtgaaggg attctaccct 1320 tctgatattg ctgtggagtg ggaaagtaat ggccagccag aaaacaatta tctgacttgg 1380 cctccagtgc tggattctga cgggagtttc tttctgtaca gtaaactgac cgtggataag 1440 tcacggtggc agcagggaaa cgtctttagt tgttcagtga tgcacgaggc cctgcacaat 1500 cattacaccc agaaaagcct gtccctgtct cccggcaagt gaggatcc 1548 <210> 48 <211> 513 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 48 Glu Phe Ala Thr Met Ala Val Met Ala Pro Arg Thr Leu Val Leu Leu 1 5 10 15 Leu Ser Gly Ala Leu Ala Leu Thr Gln Thr Trp Ala Gly Asp Ile Gln 20 25 30 Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly Gln Arg Ala 35 40 45 Thr Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asp Gly Asp Ser 50 55 60 Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Ile Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu 65 70 75 80 Ile Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Val Ser Gly Ile Pro Pro Arg Phe Ser 85 90 95 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile His Pro Val Glu 100 105 110 Lys Val Asp Ala Ala Thr Tyr His Cys Gln Gln Ser Thr Glu Asp Pro 115 120 125 Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly 130 135 140 Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Gln 145 150 155 160 Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Ser Ser Val Lys Ile Ser 165 170 175 Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Ser Tyr Trp Met Asn Trp Val 180 185 190 Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly Gln Ile Trp Pro 195 200 205 Gly Asp Gly Asp Thr Asn Tyr Asn Gly Lys Phe Lys Gly Lys Ala Thr 210 215 220 Leu Thr Ala Asp Glu Ser Ser Ser Thr Ala Tyr Met Gln Leu Ser Ser 225 230 235 240 Leu Ala Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ala Arg Arg Glu Thr 245 250 255 Thr Thr Val Gly Arg Tyr Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 260 265 270 Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ala Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys 275 280 285 Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro 290 295 300 Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser 305 310 315 320 Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu Asp 325 330 335 Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn 340 345 350 Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val 355 360 365 Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu 370 375 380 Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys 385 390 395 400 Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val 405 410 415 Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Leu 420 425 430 Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu 435 440 445 Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Leu Thr Trp Pro Pro Val Leu 450 455 460 Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys 465 470 475 480 Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu 485 490 495 Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 500 505 510 Lys <210> 49 <211> 1527 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 49 gaattcgcga ccatggctgt gatggctcca cgaaccctgg tcctgctgct gtccggggct 60 ctggcactga ctcagacttg ggctggggat attaagctgc agcagagcgg agcagagctg 120 gctcgacctg gagcctctgt gaaaatgagt tgcaagacat caggctacac cttcacacgg 180 tatactatgc actgggtgaa acagagaccc ggccagtgtc tggaatggat cgggtatatt 240 aaccctagcc gaggatacac caactacaac cagaagttta aagacaaggc aaccctgacc 300 acagataaga gctcctctac agcctacatg cagctgagtt cactgacttc tgaggacagt 360 gccgtgtact attgcgctag gtactatgac gatcattact gtctggatta ttggggccag 420 gggactaccc tgactgtcag ctccgtggaa ggagggtcag gaggcagcgg aggcagcgga 480 gggtctggag gcgtggacga tatccagctg acccagtctc cagctattat gtccgcatct 540 cccggcgaga aagtgactat gacctgccgc gcctctagtt cagtgtccta catgaactgg 600 tatcagcaga aaagtggaac ctcacccaag agatggatct acgacacaag caaggtcgct 660 tccggcgtgc cttataggtt cagtggatca ggcagcggga cttcctactc tctgaccatt 720 agctccatgg aggcagaaga tgccgctacc tactattgcc agcagtggtc tagtaatcca 780 ctgacatttg gatgtggcac taaactggag ctgaaggcag ccgaacccaa atcaagcgac 840 aagacacaca cttgcccacc ttgtccagca ccagaagctg caggaggacc tagcgtgttc 900 ctgtttccac ccaaaccaaa ggatacactg atgatctccc ggacccctga ggtcacatgc 960 gtggtggtga gcgtgagcca cgaggaccca gaagtcaagt tcaactggta cgtggatggc 1020 gtcgaagtgc ataatgcaaa aactaagccc agggaggaac agtacaactc tacttatcgc 1080 gtcgtgagtg tcctgaccgt gctgcatcag gactggctga acggcaagga gtacaaatgc 1140 aaggtgtcta acaaggccct gcctgcccca atcgagaaga caattagcaa agctaagggg 1200 cagccccgag aacctcaggt ctacgtgtat cctccaagtc gggacgagct gaccaaaaac 1260 caggtctccc tgacatgtct ggtgaagggc ttttatccat ccgatattgc cgtggagtgg 1320 gaatctaatg ggcagcccga gaacaattac aagacaactc cccctgtgct ggacagcgat 1380 gggtccttcg ctctggtctc aaaactgacc gtggataaga gcagatggca gcagggaaat 1440 gtctttagct gctccgtgat gcacgaggca ctgcacaacc attacaccca gaagtcactg 1500 tcactgtccc caggcaagtg aggatcc 1527 <210> 50 <211> 506 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 50 Glu Phe Ala Thr Met Ala Val Met Ala Pro Arg Thr Leu Val Leu Leu 1 5 10 15 Leu Ser Gly Ala Leu Ala Leu Thr Gln Thr Trp Ala Gly Asp Ile Lys 20 25 30 Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Ala Arg Pro Gly Ala Ser Val Lys 35 40 45 Met Ser Cys Lys Thr Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Arg Tyr Thr Met His 50 55 60 Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Cys Leu Glu Trp Ile Gly Tyr Ile 65 70 75 80 Asn Pro Ser Arg Gly Tyr Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe Lys Asp Lys 85 90 95 Ala Thr Leu Thr Thr Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr Met Gln Leu 100 105 110 Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Tyr 115 120 125 Tyr Asp Asp His Tyr Cys Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu 130 135 140 Thr Val Ser Ser Val Glu Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly 145 150 155 160 Gly Ser Gly Gly Val Asp Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile 165 170 175 Met Ser Ala Ser Pro Gly Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Arg Ala Ser 180 185 190 Ser Ser Val Ser Tyr Met Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Thr Ser 195 200 205 Pro Lys Arg Trp Ile Tyr Asp Thr Ser Lys Val Ala Ser Gly Val Pro 210 215 220 Tyr Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile 225 230 235 240 Ser Ser Met Glu Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp 245 250 255 Ser Ser Asn Pro Leu Thr Phe Gly Cys Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 260 265 270 Ala Ala Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 275 280 285 Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 290 295 300 Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 305 310 315 320 Val Val Val Ser Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 325 330 335 Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 340 345 350 Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 355 360 365 His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 370 375 380 Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 385 390 395 400 Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val Tyr Pro Pro Ser Arg Asp Glu 405 410 415 Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 420 425 430 Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 435 440 445 Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Ala 450 455 460 Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn 465 470 475 480 Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 485 490 495 Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 500 505 <210> 51 <211> 1548 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 51 gaattcgcca ccatggctgt gatggcacct agaaccctgg tcctgctgct gtccggggca 60 ctggcactga ctcagacttg ggctggggat attcagctga cccagagtcc tgcatcactg 120 gctgtgagcc tgggacagcg agcaacaatc tcctgcaaag ccagtcagtc agtggactat 180 gatggcgact cctatctgaa ctggtaccag cagatcccag ggcagccccc taagctgctg 240 atctacgacg cttcaaatct ggtgagcggc atcccaccac gattcagcgg cagcggctct 300 ggaaccgatt ttacactgaa cattcaccca gtcgagaagg tggacgccgc tacctaccat 360 tgccagcagt ctacagagga cccctggact ttcggcgggg gaaccaaact ggaaatcaag 420 ggaggaggag gcagtggcgg aggagggtca ggaggaggag gaagccaggt gcagctgcag 480 cagagcggag cagagctggt cagaccagga agctccgtga aaatttcctg taaggcttct 540 ggctatgcat tttctagtta ctggatgaat tgggtgaagc agaggccagg acagggcctg 600 gaatggatcg ggcagatttg gcccggggat ggagacacaa actataatgg aaagttcaaa 660 ggcaaggcca ctctgaccgc tgacgagtca agctccactg cttatatgca gctgtctagt 720 ctggcaagcg aggattccgc cgtctacttt tgcgctcgga gagaaaccac aactgtgggc 780 aggtactatt acgcaatgga ctactggggc caggggacca cagtcaccgt gtcaagcgca 840 gccgaaccca aatcctctga taagacacac acttgccctc catgtccagc acctgaggct 900 gcaggaggac caagcgtgtt cctgtttccc cctaaaccta aggacactct gatgatctct 960 cggactcccg aagtcacctg tgtggtcgtg agcgtgagcc acgaggaccc tgaagtcaaa 1020 ttcaactggt acgtggatgg cgtcgaggtg cataatgcca aaacaaagcc tagggaggaa 1080 cagtataact ccacataccg cgtcgtgtct gtcctgactg tgctgcatca ggactggctg 1140 aacggaaagg agtacaaatg caaggtgagc aacaaggcac tgccagcccc catcgagaag 1200 accatttcca aagccaaggg ccagcctcga gaaccacagg tctatgtgct gccacccagc 1260 cgggacgagc tgacaaaaaa ccaggtctcc ctgctgtgtc tggtgaaggg attctaccct 1320 tctgatattg ctgtggagtg ggaaagtaat ggccagccag aaaacaatta tctgacttgg 1380 cctccagtgc tggattctga cgggagtttc tttctgtaca gtaaactgac cgtggataag 1440 tcacggtggc agcagggaaa cgtctttagt tgttcagtga tgcacgaggc cctgcacaat 1500 cattacaccc agaaaagcct gtccctgtct cccggcaagt gaggatcc 1548 <210> 52 <211> 513 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 52 Glu Phe Ala Thr Met Ala Val Met Ala Pro Arg Thr Leu Val Leu Leu 1 5 10 15 Leu Ser Gly Ala Leu Ala Leu Thr Gln Thr Trp Ala Gly Asp Ile Gln 20 25 30 Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly Gln Arg Ala 35 40 45 Thr Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asp Gly Asp Ser 50 55 60 Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Ile Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu 65 70 75 80 Ile Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Val Ser Gly Ile Pro Pro Arg Phe Ser 85 90 95 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile His Pro Val Glu 100 105 110 Lys Val Asp Ala Ala Thr Tyr His Cys Gln Gln Ser Thr Glu Asp Pro 115 120 125 Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly 130 135 140 Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Gln 145 150 155 160 Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Ser Ser Val Lys Ile Ser 165 170 175 Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Ser Tyr Trp Met Asn Trp Val 180 185 190 Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly Gln Ile Trp Pro 195 200 205 Gly Asp Gly Asp Thr Asn Tyr Asn Gly Lys Phe Lys Gly Lys Ala Thr 210 215 220 Leu Thr Ala Asp Glu Ser Ser Ser Thr Ala Tyr Met Gln Leu Ser Ser 225 230 235 240 Leu Ala Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ala Arg Arg Glu Thr 245 250 255 Thr Thr Val Gly Arg Tyr Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 260 265 270 Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ala Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys 275 280 285 Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro 290 295 300 Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser 305 310 315 320 Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu Asp 325 330 335 Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn 340 345 350 Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val 355 360 365 Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu 370 375 380 Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys 385 390 395 400 Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val 405 410 415 Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Leu 420 425 430 Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu 435 440 445 Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Leu Thr Trp Pro Pro Val Leu 450 455 460 Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys 465 470 475 480 Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu 485 490 495 Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 500 505 510 Lys <210> 53 <211> 1545 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 53 gaattcgcca ccatggccgt gatggcacct agaaccctgg tcctgctgct gagcggggca 60 ctggcactga cacagacatg ggccggagaa gtccagctgg tcgagtccgg aggaggactg 120 gtgcagccag gagggtcact gaaactgagc tgcgccgctt ccggcttcac ttttaacaag 180 tatgcaatga attgggtgcg gcaggcacca gggaagggac tggaatgggt ggcccggatc 240 agatctaagt acaacaacta cgctacctac tatgcagaca gtgtgaagga taggttcaca 300 atttctcgcg acgatagtaa aaacactgct tacctgcaga tgaacaatct gaagacagag 360 gacactgcag tctactattg cgtgagacac ggaaactttg gcaatagcta catctcctat 420 tgggcatact ggggacaggg aaccctggtc acagtgagct ccggaggagg aggcagcgga 480 ggaggaggct ctgggggagg cgggagtcag actgtggtca cccaggagcc ctcactgaca 540 gtcagccctg gaggcactgt gaccctgaca tgtgggtcta gtaccggagc cgtgacatct 600 ggcaactatc ccaattgggt gcagcagaaa cctggacagg ctccacgagg actgattgga 660 ggaacaaagt tcctggcccc cggaactcct gctcgatttt ccggctctct gctgggaggg 720 aaagcagcac tgaccctgag cggagtgcag cctgaggatg aagccgagta ctattgcgtg 780 ctgtggtaca gcaacagatg ggtgttcgga ggcgggacaa agctgactgt gctggctgca 840 gagccaaagt caagcgacaa aactcacacc tgcccacctt gtccagctcc agaagcagct 900 ggaggaccat ccgtgttcct gtttccaccc aagcccaaag atacactgat gatctctcgc 960 actcccgagg tcacctgtgt ggtcgtgagt gtgtcacacg aagaccctga ggtcaagttt 1020 aactggtacg tggatggcgt cgaagtgcat aatgccaaga ccaaacctcg agaggaacag 1080 tataattcaa cttaccgggt cgtgagcgtc ctgaccgtgc tgcatcagga ctggctgaac 1140 ggaaaggagt acaagtgcaa agtgagcaat aaggcactgc ctgccccaat cgaaaaaacc 1200 attagcaagg ctaaagggca gccaagagag ccccaggtct acgtgtatcc tccaagcagg 1260 gacgaactga ccaagaacca ggtctccctg acatgtctgg tgaaagggtt ctatcctagt 1320 gatattgcag tggaatggga gtcaaatgga cagccagaga acaattacaa gaccacaccc 1380 cctgtgctgg actctgatgg cagtttcgca ctggtctcca agctgaccgt ggataaatct 1440 aggtggcagc aggggaacgt ctttagctgt tccgtgatgc atgaagccct gcacaatcat 1500 tacacacaga agtctctgag tctgtcaccc ggcaaatgag gatcc 1545 <210> 54 <211> 512 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 54 Glu Phe Ala Thr Met Ala Val Met Ala Pro Arg Thr Leu Val Leu Leu 1 5 10 15 Leu Ser Gly Ala Leu Ala Leu Thr Gln Thr Trp Ala Gly Glu Val Gln 20 25 30 Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys 35 40 45 Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Met Asn 50 55 60 Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile 65 70 75 80 Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 85 90 95 Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu 100 105 110 Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val 115 120 125 Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp 130 135 140 Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 145 150 155 160 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu 165 170 175 Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly 180 185 190 Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln 195 200 205 Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe 210 215 220 Leu Ala Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly 225 230 235 240 Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu 245 250 255 Tyr Tyr Cys Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly 260 265 270 Thr Lys Leu Thr Val Leu Ala Ala Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr 275 280 285 His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser 290 295 300 Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg 305 310 315 320 Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu Asp Pro 325 330 335 Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 340 345 350 Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val 355 360 365 Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 370 375 380 Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr 385 390 395 400 Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val Tyr 405 410 415 Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys 420 425 430 Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 435 440 445 Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp 450 455 460 Ser Asp Gly Ser Phe Ala Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 465 470 475 480 Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 485 490 495 Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 500 505 510 <210> 55 <211> 1542 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 55 gaattcgcca ccatggccgt gatggcacct agaacactgg tcctgctgct gagcggagcc 60 ctggcactga cacagacatg ggccggggaa gtccagctgg tcgagtctgg aggaggactg 120 gtgaagccag gagggagtct gaaactgtca tgcgccgcta gcgggtatac cttcacaagc 180 tacgtcatgc actgggtgag gcaggcacca gggaagggac tggaatggat cggctatatt 240 aatccctaca acgacgggac taagtataat gagaaatttc agggcagggt gaccatcagc 300 tccgataagt ctattagtac agcctacatg gagctgtcta gtctgcgcag cgaagacaca 360 gcaatgtact attgcgccag ggggacatac tattacggaa ctcgcgtgtt cgattactgg 420 ggccagggga ccctggtcac agtgtcaagc ggaggcgggg gaagtggagg aggaggctca 480 ggaggaggag ggagcgacat cgtgatgacc cagtcccctg ctacactgtc actgagccca 540 ggcgagcggg caactctgtc ctgtagatcc tctaagtctc tgcagaacgt gaatggaaac 600 acctatctgt actggtttca gcagaaacca ggccagagcc cccagctgct gatctataga 660 atgtccaatc tgaactctgg cgtgcctgat aggttctccg gatctggcag tgggaccgag 720 ttcaccctga ccattagttc actggagcca gaagacttcg ccgtgtatta ctgcatgcag 780 cacctggagt accccatcac ttttggagct ggcaccaagc tggagatcaa ggcagccgaa 840 ccaaagagct ccgataaaac acatacttgc ccaccttgtc cagcaccaga agctgcagga 900 ggaccaagcg tgttcctgtt tccacccaag cctaaagaca ccctgatgat ctcccggact 960 cccgaggtca cctgtgtggt cgtgtcagtg agccacgagg accctgaagt caagttcaat 1020 tggtacgtgg atggcgtcga agtgcataac gctaagacaa aaccccgaga ggaacagtat 1080 aacagtacat accgggtcgt gtcagtgctg accgtcctgc accaggattg gctgaatgga 1140 aaggagtaca agtgcaaagt gtctaacaag gccctgcctg ctccaatcga gaaaaccatt 1200 agcaaggcta aaggccagcc ccgcgaacct caggtctatg tgctgcctcc aagccgagat 1260 gagctgacaa agaatcaggt ctccctgctg tgtctggtga aagggttcta cccttctgac 1320 attgcagtgg agtgggaaag taacggacag ccagagaaca attatctgac atggccccct 1380 gtcctggact ccgatggctc tttctttctg tacagcaagc tgactgtgga caaatccaga 1440 tggcagcagg ggaatgtctt ttcctgttct gtgatgcatg aagccctgca caaccattac 1500 acccagaaga gtctgtcact gagccctggc aaatgaggat cc 1542 <210> 56 <211> 511 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 56 Glu Phe Ala Thr Met Ala Val Met Ala Pro Arg Thr Leu Val Leu Leu 1 5 10 15 Leu Ser Gly Ala Leu Ala Leu Thr Gln Thr Trp Ala Gly Glu Val Gln 20 25 30 Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly Ser Leu Lys 35 40 45 Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Val Met His 50 55 60 Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly Tyr Ile 65 70 75 80 Asn Pro Tyr Asn Asp Gly Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe Gln Gly Arg 85 90 95 Val Thr Ile Ser Ser Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu 100 105 110 Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly 115 120 125 Thr Tyr Tyr Tyr Gly Thr Arg Val Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 130 135 140 Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 145 150 155 160 Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu 165 170 175 Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ser Ser Lys 180 185 190 Ser Leu Gln Asn Val Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Tyr Trp Phe Gln Gln 195 200 205 Lys Pro Gly Gln Ser Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Arg Met Ser Asn Leu 210 215 220 Asn Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu 225 230 235 240 Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr 245 250 255 Tyr Cys Met Gln His Leu Glu Tyr Pro Ile Thr Phe Gly Ala Gly Thr 260 265 270 Lys Leu Glu Ile Lys Ala Ala Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His 275 280 285 Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val 290 295 300 Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr 305 310 315 320 Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu Asp Pro Glu 325 330 335 Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys 340 345 350 Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser 355 360 365 Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys 370 375 380 Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile 385 390 395 400 Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro 405 410 415 Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Leu Cys Leu 420 425 430 Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn 435 440 445 Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Leu Thr Trp Pro Pro Val Leu Asp Ser 450 455 460 Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg 465 470 475 480 Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu 485 490 495 His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 500 505 510 <210> 57 <211> 1545 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 57 gaattcgcca ccatggccgt gatggcacct agaacactgg tcctgctgct gagcggggca 60 ctggcactga cacagacatg ggccggagaa gtccagctgg tcgagtccgg aggaggactg 120 gtgcagccag gagggtcact gaaactgagc tgcgccgctt ccggcttcac ttttaacaag 180 tatgcaatga attgggtgcg gcaggcacct gggaagtgtc tggaatgggt ggcccggatc 240 agatctaagt acaacaacta cgctacctac tatgcagaca gtgtgaagga taggttcaca 300 atttctcgcg acgatagtaa aaacactgct tacctgcaga tgaacaatct gaagacagag 360 gacactgcag tctactattg cgtgagacac ggaaactttg gcaatagcta catctcctat 420 tgggcctact gggggcaggg aaccctggtc acagtgagct ccggaggagg aggcagcgga 480 ggaggaggct ctgggggagg cgggagtcag actgtggtca cccaggagcc ctcactgaca 540 gtcagccctg gaggcactgt gaccctgaca tgtgggtcta gtaccggagc cgtgacatct 600 ggcaactatc ccaattgggt gcagcagaaa cctggacagg ctccacgagg actgattgga 660 ggaacaaagt tcctggcccc cggaactcct gctcgatttt ccggctctct gctgggaggg 720 aaagcagcac tgaccctgag cggagtgcag cctgaggatg aagccgagta ctattgcgtg 780 ctgtggtaca gcaacagatg ggtgttcggc tgtgggacaa agctgactgt gctggctgca 840 gagccaaagt caagcgacaa aactcacacc tgcccacctt gtccagctcc agaagcagct 900 ggaggaccat ccgtgttcct gtttccaccc aagcccaaag atacactgat gatctctcgc 960 actcccgagg tcacctgcgt ggtcgtgagt gtgtcacacg aagaccctga ggtcaagttt 1020 aactggtacg tggatggcgt cgaagtgcat aatgccaaga ccaaacctcg agaggaacag 1080 tataattcaa cttaccgggt cgtgagcgtc ctgaccgtgc tgcatcagga ctggctgaac 1140 gggaaggagt acaagtgcaa agtgagcaat aaggcactgc ctgccccaat cgaaaaaacc 1200 attagcaagg ctaaaggcca gccaagagag ccccaggtct acgtgtatcc tccaagcagg 1260 gacgaactga ccaagaacca ggtctccctg acatgtctgg tgaaagggtt ctatcctagt 1320 gatattgcag tggaatggga gtcaaatgga cagccagaga acaattacaa gaccacaccc 1380 cctgtgctgg actctgatgg aagtttcgca ctggtctcca agctgaccgt ggataaatct 1440 aggtggcagc agggcaacgt ctttagctgt tccgtgatgc atgaagccct gcacaatcat 1500 tacacacaga agtctctgag tctgtcaccc ggcaaatgag gatcc 1545 <210> 58 <211> 512 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 58 Glu Phe Ala Thr Met Ala Val Met Ala Pro Arg Thr Leu Val Leu Leu 1 5 10 15 Leu Ser Gly Ala Leu Ala Leu Thr Gln Thr Trp Ala Gly Glu Val Gln 20 25 30 Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys 35 40 45 Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Met Asn 50 55 60 Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Cys Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile 65 70 75 80 Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 85 90 95 Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu 100 105 110 Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val 115 120 125 Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp 130 135 140 Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 145 150 155 160 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu 165 170 175 Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly 180 185 190 Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln 195 200 205 Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe 210 215 220 Leu Ala Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly 225 230 235 240 Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu 245 250 255 Tyr Tyr Cys Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Cys Gly 260 265 270 Thr Lys Leu Thr Val Leu Ala Ala Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr 275 280 285 His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser 290 295 300 Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg 305 310 315 320 Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu Asp Pro 325 330 335 Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 340 345 350 Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val 355 360 365 Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 370 375 380 Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr 385 390 395 400 Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val Tyr 405 410 415 Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys 420 425 430 Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 435 440 445 Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp 450 455 460 Ser Asp Gly Ser Phe Ala Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 465 470 475 480 Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 485 490 495 Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 500 505 510 <210> 59 <211> 1542 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 59 gaattcgcca ccatggctgt gatggcacct agaacactgg tcctgctgct gagcggggca 60 ctggcactga cacagacatg ggccggggaa gtccagctgg tcgagtctgg aggaggactg 120 gtgaagccag gagggagtct gaaactgtca tgcgccgcta gcggctatac cttcacaagc 180 tacgtcatgc actgggtgag gcaggcccct gggaagtgtc tggaatggat cggatatatt 240 aatccctaca acgacggcac taagtataat gagaaatttc aggggagggt gaccatcagc 300 tccgataagt ctattagtac agcttacatg gagctgtcta gtctgcgcag cgaagacaca 360 gcaatgtact attgcgccag gggaacatac tattacggca ctcgcgtgtt cgattactgg 420 gggcagggaa ccctggtcac agtgtcaagc ggaggcgggg gaagtggagg aggaggctca 480 ggaggaggag ggagcgacat cgtgatgacc cagtcccctg ctacactgtc actgagccca 540 ggggagcggg caactctgtc ctgtagatcc tctaagtctc tgcagaacgt gaatggaaac 600 acctatctgt actggtttca gcagaaacca ggccagagcc cccagctgct gatctataga 660 atgtccaatc tgaactctgg cgtgcctgat aggttctccg gctctgggag tggaaccgag 720 ttcaccctga ccattagttc actggagcca gaagacttcg ctgtgtatta ctgcatgcag 780 cacctggagt accccatcac ttttggctgt gggaccaagc tggagatcaa ggcagccgaa 840 ccaaagagct ccgataaaac acatacttgc ccaccttgtc cagcaccaga agctgcagga 900 ggaccaagcg tgttcctgtt tccacccaag cctaaagaca ccctgatgat ctcccgaact 960 ccagaggtca cctgcgtggt cgtgtcagtg agccacgagg accctgaagt caagttcaat 1020 tggtacgtgg atggcgtcga agtgcataac gccaagacaa aaccccgaga ggaacagtat 1080 aacagtacat accgggtcgt gtcagtgctg accgtcctgc accaggattg gctgaatgga 1140 aaggagtaca agtgcaaagt gtctaacaag gccctgcctg ctccaatcga gaaaaccatt 1200 agcaaggcaa aaggccagcc ccgcgaacct caggtctatg tgctgcctcc aagccgagat 1260 gagctgacaa agaatcaggt ctccctgctg tgtctggtga aagggttcta cccttctgac 1320 attgccgtgg agtgggaaag taacggacag ccagagaaca attatctgac atggccccct 1380 gtcctggact ccgatggctc tttctttctg tacagcaagc tgactgtgga caaatccaga 1440 tggcagcagg ggaatgtctt ttcctgttct gtgatgcatg aagccctgca caaccattac 1500 acccagaaga gtctgtcact gagccctggc aaatgaggat cc 1542 <210> 60 <211> 511 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 60 Glu Phe Ala Thr Met Ala Val Met Ala Pro Arg Thr Leu Val Leu Leu 1 5 10 15 Leu Ser Gly Ala Leu Ala Leu Thr Gln Thr Trp Ala Gly Glu Val Gln 20 25 30 Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly Ser Leu Lys 35 40 45 Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Val Met His 50 55 60 Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Cys Leu Glu Trp Ile Gly Tyr Ile 65 70 75 80 Asn Pro Tyr Asn Asp Gly Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe Gln Gly Arg 85 90 95 Val Thr Ile Ser Ser Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu 100 105 110 Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly 115 120 125 Thr Tyr Tyr Tyr Gly Thr Arg Val Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 130 135 140 Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 145 150 155 160 Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu 165 170 175 Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ser Ser Lys 180 185 190 Ser Leu Gln Asn Val Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Tyr Trp Phe Gln Gln 195 200 205 Lys Pro Gly Gln Ser Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Arg Met Ser Asn Leu 210 215 220 Asn Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu 225 230 235 240 Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr 245 250 255 Tyr Cys Met Gln His Leu Glu Tyr Pro Ile Thr Phe Gly Cys Gly Thr 260 265 270 Lys Leu Glu Ile Lys Ala Ala Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His 275 280 285 Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val 290 295 300 Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr 305 310 315 320 Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu Asp Pro Glu 325 330 335 Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys 340 345 350 Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser 355 360 365 Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys 370 375 380 Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile 385 390 395 400 Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro 405 410 415 Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Leu Cys Leu 420 425 430 Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn 435 440 445 Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Leu Thr Trp Pro Pro Val Leu Asp Ser 450 455 460 Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg 465 470 475 480 Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu 485 490 495 His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 500 505 510 <210> 61 <211> 1535 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 61 ccatggccgt gatggcacct agaaccctgg tcctgctgct gagcggggca ctggcactga 60 cacagacatg ggccggagaa gtccagctgg tcgagtccgg aggaggactg gtgcagccag 120 gagggtcact gaaactgagc tgcgccgctt ccggcttcac ttttaacaag tatgcaatga 180 attgggtgcg gcaggcacca gggaagggac tggaatgggt ggcccggatc agatctaagt 240 acaacaacta cgctacctac tatgcagaca gtgtgaagga taggttcaca atttctcgcg 300 acgatagtaa aaacactgct tacctgcaga tgaacaatct gaagacagag gacactgcag 360 tctactattg cgtgagacac ggaaactttg gcaatagcta catctcctat tgggcatact 420 ggggacaggg aaccctggtc acagtgagct ccggaggagg aggcagcgga ggaggaggct 480 ctgggggagg cgggagtcag actgtggtca cccaggagcc ctcactgaca gtcagccctg 540 gaggcactgt gaccctgaca tgtgggtcta gtaccggagc cgtgacatct ggcaactatc 600 ccaattgggt gcagcagaaa cctggacagg ctccacgagg actgattgga ggaacaaagt 660 tcctggcccc cggaactcct gctcgatttt ccggctctct gctgggaggg aaagcagcac 720 tgaccctgag cggagtgcag cctgaggatg aagccgagta ctattgcgtg ctgtggtaca 780 gcaacagatg ggtgttcgga ggcgggacaa agctgactgt gctggctgca gagccaaagt 840 caagcgacaa aactcacacc tgcccacctt gtccagctcc agaagcagct ggaggaccat 900 ccgtgttcct gtttccaccc aagcccaaag atacactgat gatctctcgc actcccgagg 960 tcacctgtgt ggtcgtgagt gtgtcacacg aagaccctga ggtcaagttt aactggtacg 1020 tggatggcgt cgaagtgcat aatgccaaga ccaaacctcg agaggaacag tataattcaa 1080 cttaccgggt cgtgagcgtc ctgaccgtgc tgcatcagga ctggctgaac ggaaaggagt 1140 acaagtgcaa agtgagcaat aaggcactgc ctgccccaat cgaaaaaacc attagcaagg 1200 ctaaagggca gccaagagag ccccaggtct acgtgtatcc tccaagcagg gacgaactga 1260 ccaagaacca ggtctccctg acatgtctgg tgaaagggtt ctatcctagt gatattgcag 1320 tggaatggga gtcaaatgga cagccagaga acaattacaa gaccacaccc cctgtgctgg 1380 actctgatgg cagtttcgca ctggtctcca agctgaccgt ggataaatct aggtggcagc 1440 aggggaacgt ctttagctgt tccgtgatgc atgaagccct gcacaatcat tacacacaga 1500 agtctctgag tctgtcaccc ggcaaatgag gatcc 1535 <210> 62 <211> 512 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 62 Glu Phe Ala Thr Met Ala Val Met Ala Pro Arg Thr Leu Val Leu Leu 1 5 10 15 Leu Ser Gly Ala Leu Ala Leu Thr Gln Thr Trp Ala Gly Glu Val Gln 20 25 30 Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys 35 40 45 Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Met Asn 50 55 60 Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile 65 70 75 80 Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 85 90 95 Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu 100 105 110 Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val 115 120 125 Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp 130 135 140 Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 145 150 155 160 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu 165 170 175 Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly 180 185 190 Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln 195 200 205 Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe 210 215 220 Leu Ala Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly 225 230 235 240 Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu 245 250 255 Tyr Tyr Cys Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly 260 265 270 Thr Lys Leu Thr Val Leu Ala Ala Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr 275 280 285 His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser 290 295 300 Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg 305 310 315 320 Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu Asp Pro 325 330 335 Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 340 345 350 Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val 355 360 365 Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 370 375 380 Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr 385 390 395 400 Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val Tyr 405 410 415 Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys 420 425 430 Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 435 440 445 Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp 450 455 460 Ser Asp Gly Ser Phe Ala Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 465 470 475 480 Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 485 490 495 Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 500 505 510 <210> 63 <211> 1542 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 63 gaattcgcca ccatggccgt gatggcacct agaaccctgg tcctgctgct gagcggggca 60 ctggcactga cacagacttg ggctggggat atcgtgatga cacagtcccc tgctactctg 120 tctctgagtc caggcgagcg ggcaactctg tcctgcagaa gctccaagtc tctgcagaac 180 gtgaatggaa acacctatct gtactggttc cagcagaaac caggccagag cccccagctg 240 ctgatctata gaatgagtaa tctgaactca ggcgtgcccg ataggttctc agggagcggc 300 agcggcaccg agtttaccct gacaatttct agtctggagc cagaagactt cgccgtgtac 360 tattgcatgc agcacctgga gtaccccatc acctttgggg ctggaacaaa gctggagatc 420 aagggaggag gaggcagtgg cggaggaggg tcaggaggag gaggaagcga ggtccagctg 480 gtggaatctg gcggaggact ggtgaagcct ggagggagcc tgaaactgtc ctgtgccgct 540 tctgggtata ctttcaccag ctacgtcatg cattgggtgc ggcaggcacc aggcaaggga 600 ctggaatgga tcggctatat taatccctac aacgacggga ctaagtataa tgagaaattt 660 cagggcaggg tgaccatctc aagcgataag tctattagta cagcctacat ggagctgtcc 720 tctctgcgca gcgaagacac agcaatgtac tattgcgcca gggggactta ctattacgga 780 acccgcgtgt tcgattactg gggacagggc accctggtca cagtgagttc agcagccgaa 840 cctaagagct ccgacaaaac acacacttgc ccaccttgtc cagcaccaga ggctgcagga 900 ggaccaagcg tgttcctgtt tccacccaag cctaaagata ccctgatgat ctccagaact 960 cccgaagtca cctgtgtggt cgtgtcagtg agccacgagg accctgaagt caagtttaat 1020 tggtacgtgg atggcgtcga ggtgcataac gctaagacaa aaccacgaga ggaacagtat 1080 aacagtacat accgggtcgt gtcagtgctg accgtcctgc atcaggactg gctgaatgga 1140 aaggagtaca agtgcaaagt gtctaacaag gccctgcctg ctccaatcga gaaaaccatt 1200 agcaaggcta aaggccagcc ccgcgaacct caggtctatg tgctgcctcc aagccgagat 1260 gagctgacaa agaatcaggt ctccctgctg tgtctggtga aagggttcta cccttctgac 1320 attgcagtgg agtgggaaag taacggacag ccagaaaaca attatctgac atggccccct 1380 gtcctggact ccgatggctc tttctttctg tacagcaagc tgactgtgga taaatccagg 1440 tggcagcagg ggaatgtctt ttcctgttct gtgatgcacg aggccctgca caaccattac 1500 acccagaaga gtctgtcact gagccccggc aaatgaggat cc 1542 <210> 64 <211> 511 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 64 Glu Phe Ala Thr Met Ala Val Met Ala Pro Arg Thr Leu Val Leu Leu 1 5 10 15 Leu Ser Gly Ala Leu Ala Leu Thr Gln Thr Trp Ala Gly Asp Ile Val 20 25 30 Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala 35 40 45 Thr Leu Ser Cys Arg Ser Ser Lys Ser Leu Gln Asn Val Asn Gly Asn 50 55 60 Thr Tyr Leu Tyr Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Gln Leu 65 70 75 80 Leu Ile Tyr Arg Met Ser Asn Leu Asn Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe 85 90 95 Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu 100 105 110 Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Met Gln His Leu Glu Tyr 115 120 125 Pro Ile Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gly Gly Gly 130 135 140 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu 145 150 155 160 Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu 165 170 175 Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Val Met His Trp 180 185 190 Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly Tyr Ile Asn 195 200 205 Pro Tyr Asn Asp Gly Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe Gln Gly Arg Val 210 215 220 Thr Ile Ser Ser Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser 225 230 235 240 Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Thr 245 250 255 Tyr Tyr Tyr Gly Thr Arg Val Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 260 265 270 Val Thr Val Ser Ser Ala Ala Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His 275 280 285 Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val 290 295 300 Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr 305 310 315 320 Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu Asp Pro Glu 325 330 335 Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys 340 345 350 Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser 355 360 365 Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys 370 375 380 Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile 385 390 395 400 Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro 405 410 415 Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Leu Cys Leu 420 425 430 Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn 435 440 445 Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Leu Thr Trp Pro Pro Val Leu Asp Ser 450 455 460 Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg 465 470 475 480 Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu 485 490 495 His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 500 505 510 <210> 65 <211> 1545 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 65 gaattcgcca ccatggccgt gatggcacct agaacactgg tcctgctgct gagcggggca 60 ctggcactga cacagacatg ggccggagaa gtccagctgg tcgagtccgg aggaggactg 120 gtgcagccag gagggtcact gaaactgagc tgcgccgctt ccggcttcac ttttaacaag 180 tatgcaatga attgggtgcg gcaggcacct gggaagtgtc tggaatgggt ggcccggatc 240 agatctaagt acaacaacta cgctacctac tatgcagaca gtgtgaagga taggttcaca 300 atttctcgcg acgatagtaa aaacactgct tacctgcaga tgaacaatct gaagacagag 360 gacactgcag tctactattg cgtgagacac ggaaactttg gcaatagcta catctcctat 420 tgggcctact gggggcaggg aaccctggtc acagtgagct ccggaggagg aggcagcgga 480 ggaggaggct ctgggggagg cgggagtcag actgtggtca cccaggagcc ctcactgaca 540 gtcagccctg gaggcactgt gaccctgaca tgtgggtcta gtaccggagc cgtgacatct 600 ggcaactatc ccaattgggt gcagcagaaa cctggacagg ctccacgagg actgattgga 660 ggaacaaagt tcctggcccc cggaactcct gctcgatttt ccggctctct gctgggaggg 720 aaagcagcac tgaccctgag cggagtgcag cctgaggatg aagccgagta ctattgcgtg 780 ctgtggtaca gcaacagatg ggtgttcggc tgtgggacaa agctgactgt gctggctgca 840 gagccaaagt caagcgacaa aactcacacc tgcccacctt gtccagctcc agaagcagct 900 ggaggaccat ccgtgttcct gtttccaccc aagcccaaag atacactgat gatctctcgc 960 actcccgagg tcacctgcgt ggtcgtgagt gtgtcacacg aagaccctga ggtcaagttt 1020 aactggtacg tggatggcgt cgaagtgcat aatgccaaga ccaaacctcg agaggaacag 1080 tataattcaa cttaccgggt cgtgagcgtc ctgaccgtgc tgcatcagga ctggctgaac 1140 gggaaggagt acaagtgcaa agtgagcaat aaggcactgc ctgccccaat cgaaaaaacc 1200 attagcaagg ctaaaggcca gccaagagag ccccaggtct acgtgtatcc tccaagcagg 1260 gacgaactga ccaagaacca ggtctccctg acatgtctgg tgaaagggtt ctatcctagt 1320 gatattgcag tggaatggga gtcaaatgga cagccagaga acaattacaa gaccacaccc 1380 cctgtgctgg actctgatgg aagtttcgca ctggtctcca agctgaccgt ggataaatct 1440 aggtggcagc agggcaacgt ctttagctgt tccgtgatgc atgaagccct gcacaatcat 1500 tacacacaga agtctctgag tctgtcaccc ggcaaatgag gatcc 1545 <210> 66 <211> 512 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 66 Glu Phe Ala Thr Met Ala Val Met Ala Pro Arg Thr Leu Val Leu Leu 1 5 10 15 Leu Ser Gly Ala Leu Ala Leu Thr Gln Thr Trp Ala Gly Glu Val Gln 20 25 30 Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys 35 40 45 Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Met Asn 50 55 60 Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Cys Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile 65 70 75 80 Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 85 90 95 Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu 100 105 110 Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val 115 120 125 Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp 130 135 140 Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 145 150 155 160 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu 165 170 175 Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly 180 185 190 Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln 195 200 205 Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe 210 215 220 Leu Ala Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly 225 230 235 240 Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu 245 250 255 Tyr Tyr Cys Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Cys Gly 260 265 270 Thr Lys Leu Thr Val Leu Ala Ala Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr 275 280 285 His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser 290 295 300 Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg 305 310 315 320 Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu Asp Pro 325 330 335 Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 340 345 350 Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val 355 360 365 Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 370 375 380 Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr 385 390 395 400 Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val Tyr 405 410 415 Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys 420 425 430 Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 435 440 445 Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp 450 455 460 Ser Asp Gly Ser Phe Ala Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 465 470 475 480 Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 485 490 495 Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 500 505 510 <210> 67 <211> 1542 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 67 gaattcgcca ccatggctgt gatggcacct agaacactgg tcctgctgct gtccggggca 60 ctggcactga ctcagacttg ggctggggat attgtgatga cacagtcccc tgctactctg 120 tctctgagtc caggggagcg ggcaactctg tcctgcagaa gctccaagtc tctgcagaac 180 gtgaatggaa acacctatct gtactggttc cagcagaaac caggccagag cccccagctg 240 ctgatctata gaatgagtaa tctgaactca ggcgtgcccg ataggttctc agggagcggc 300 agcggcaccg agtttaccct gacaatttct agtctggagc cagaagactt cgccgtgtac 360 tattgcatgc agcacctgga gtaccccatc acctttgggt gtggaacaaa gctggagatc 420 aagggaggag gaggcagtgg cggaggaggg tcaggaggag gaggaagcga ggtccagctg 480 gtggaatctg gcggaggact ggtgaagcct ggagggagcc tgaaactgtc ctgcgccgct 540 tctggctata ctttcaccag ctacgtcatg cattgggtgc ggcaggcacc tgggaagtgt 600 ctggaatgga tcggatatat taatccctac aacgacggca ctaagtataa tgagaaattt 660 caggggaggg tgaccatctc aagcgataag tctattagta cagcttacat ggagctgtcc 720 tctctgcgca gcgaagacac agcaatgtac tattgcgcca ggggaactta ctattacggc 780 acccgcgtgt tcgattactg gggccagggg accctggtca cagtgagttc agcagccgaa 840 cctaagagct ccgacaaaac acacacttgc ccaccttgtc cagctccaga ggctgcagga 900 ggaccaagcg tgttcctgtt tccacccaag cctaaagata ccctgatgat ctccagaact 960 cccgaagtca cctgtgtggt cgtgtcagtg agccacgagg accctgaagt caagtttaat 1020 tggtacgtgg atggcgtcga ggtgcataac gccaagacaa aaccacgaga ggaacagtat 1080 aacagtacat accgggtcgt gtcagtgctg accgtcctgc atcaggactg gctgaatgga 1140 aaggagtaca agtgcaaagt gtctaacaag gccctgcctg ctccaatcga gaaaaccatt 1200 agcaaggcaa aaggccagcc ccgcgaacct caggtctatg tgctgcctcc aagccgagat 1260 gagctgacaa agaatcaggt ctccctgctg tgtctggtga aagggttcta cccttctgac 1320 attgccgtgg agtgggaaag taacggacag ccagaaaaca attatctgac atggccccct 1380 gtcctggact ccgatggctc tttctttctg tacagcaagc tgactgtgga taaatccagg 1440 tggcagcagg ggaatgtctt ttcctgttct gtgatgcacg aggccctgca caaccattac 1500 acccagaaga gtctgtcact gagccccggc aaatgaggat cc 1542 <210> 68 <211> 511 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 68 Glu Phe Ala Thr Met Ala Val Met Ala Pro Arg Thr Leu Val Leu Leu 1 5 10 15 Leu Ser Gly Ala Leu Ala Leu Thr Gln Thr Trp Ala Gly Asp Ile Val 20 25 30 Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala 35 40 45 Thr Leu Ser Cys Arg Ser Ser Lys Ser Leu Gln Asn Val Asn Gly Asn 50 55 60 Thr Tyr Leu Tyr Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Gln Leu 65 70 75 80 Leu Ile Tyr Arg Met Ser Asn Leu Asn Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe 85 90 95 Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu 100 105 110 Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Met Gln His Leu Glu Tyr 115 120 125 Pro Ile Thr Phe Gly Cys Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gly Gly Gly 130 135 140 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu 145 150 155 160 Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu 165 170 175 Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Val Met His Trp 180 185 190 Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Cys Leu Glu Trp Ile Gly Tyr Ile Asn 195 200 205 Pro Tyr Asn Asp Gly Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe Gln Gly Arg Val 210 215 220 Thr Ile Ser Ser Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser 225 230 235 240 Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Thr 245 250 255 Tyr Tyr Tyr Gly Thr Arg Val Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 260 265 270 Val Thr Val Ser Ser Ala Ala Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His 275 280 285 Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val 290 295 300 Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr 305 310 315 320 Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu Asp Pro Glu 325 330 335 Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys 340 345 350 Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser 355 360 365 Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys 370 375 380 Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile 385 390 395 400 Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro 405 410 415 Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Leu Cys Leu 420 425 430 Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn 435 440 445 Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Leu Thr Trp Pro Pro Val Leu Asp Ser 450 455 460 Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg 465 470 475 480 Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu 485 490 495 His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 500 505 510 <210> 69 <211> 1545 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 69 gaattcgcca ccatggccgt gatggcacct agaaccctgg tcctgctgct gagcggggca 60 ctggcactga cacagacatg ggccggagaa gtccagctgg tcgagtccgg aggaggactg 120 gtgcagccag gagggtcact gaaactgagc tgcgccgctt ccggcttcac ttttaacaag 180 tatgcaatga attgggtgcg gcaggcacca gggaagggac tggaatgggt ggcccggatc 240 agatctaagt acaacaacta cgctacctac tatgcagaca gtgtgaagga taggttcaca 300 atttctcgcg acgatagtaa aaacactgct tacctgcaga tgaacaatct gaagacagag 360 gacactgcag tctactattg cgtgagacac ggaaactttg gcaatagcta catctcctat 420 tgggcatact ggggacaggg aaccctggtc acagtgagct ccggaggagg aggcagcgga 480 ggaggaggct ctgggggagg cgggagtcag actgtggtca cccaggagcc ctcactgaca 540 gtcagccctg gaggcactgt gaccctgaca tgtgggtcta gtaccggagc cgtgacatct 600 ggcaactatc ccaattgggt gcagcagaaa cctggacagg ctccacgagg actgattgga 660 ggaacaaagt tcctggcccc cggaactcct gctcgatttt ccggctctct gctgggaggg 720 aaagcagcac tgaccctgag cggagtgcag cctgaggatg aagccgagta ctattgcgtg 780 ctgtggtaca gcaacagatg ggtgttcgga ggcgggacaa agctgactgt gctggctgca 840 gagccaaagt caagcgacaa aactcacacc tgcccacctt gtccagctcc agaagcagct 900 ggaggaccat ccgtgttcct gtttccaccc aagcccaaag atacactgat gatctctcgc 960 actcccgagg tcacctgtgt ggtcgtgagt gtgtcacacg aagaccctga ggtcaagttt 1020 aactggtacg tggatggcgt cgaagtgcat aatgccaaga ccaaacctcg agaggaacag 1080 tataattcaa cttaccgggt cgtgagcgtc ctgaccgtgc tgcatcagga ctggctgaac 1140 ggaaaggagt acaagtgcaa agtgagcaat aaggcactgc ctgccccaat cgaaaaaacc 1200 attagcaagg ctaaagggca gccaagagag ccccaggtct acgtgtatcc tccaagcagg 1260 gacgaactga ccaagaacca ggtctccctg acatgtctgg tgaaagggtt ctatcctagt 1320 gatattgcag tggaatggga gtcaaatgga cagccagaga acaattacaa gaccacaccc 1380 cctgtgctgg actctgatgg cagtttcgca ctggtctcca agctgaccgt ggataaatct 1440 aggtggcagc aggggaacgt ctttagctgt tccgtgatgc atgaagccct gcacaatcat 1500 tacacacaga agtctctgag tctgtcaccc ggcaaatgag gatcc 1545 <210> 70 <211> 512 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 70 Glu Phe Ala Thr Met Ala Val Met Ala Pro Arg Thr Leu Val Leu Leu 1 5 10 15 Leu Ser Gly Ala Leu Ala Leu Thr Gln Thr Trp Ala Gly Glu Val Gln 20 25 30 Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys 35 40 45 Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Met Asn 50 55 60 Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile 65 70 75 80 Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 85 90 95 Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu 100 105 110 Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val 115 120 125 Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp 130 135 140 Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 145 150 155 160 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu 165 170 175 Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly 180 185 190 Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln 195 200 205 Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe 210 215 220 Leu Ala Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly 225 230 235 240 Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu 245 250 255 Tyr Tyr Cys Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly 260 265 270 Thr Lys Leu Thr Val Leu Ala Ala Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr 275 280 285 His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser 290 295 300 Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg 305 310 315 320 Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu Asp Pro 325 330 335 Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 340 345 350 Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val 355 360 365 Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 370 375 380 Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr 385 390 395 400 Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val Tyr 405 410 415 Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys 420 425 430 Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 435 440 445 Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp 450 455 460 Ser Asp Gly Ser Phe Ala Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 465 470 475 480 Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 485 490 495 Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 500 505 510 <210> 71 <211> 1527 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 71 gaattcgcca ccatggctgt gatggcacct cgcaccctgg tcctgctgct gagcggggca 60 ctggcactga cacagacatg ggctggggaa gtccagctgg tccagagcgg ggctgaggtg 120 aagaaaccag gagaaagcct gaaaatctcc tgcaagggca gcggctactc tttcagctcc 180 tcttggattg gatgggtgcg ccagatgcca gggaagggac tggagtggat gggcatcatc 240 taccctgacg attctgacac cagatattct ccaagttttc agggccaagt gactatctct 300 gctgataaaa gtattaggac cgcatatctg cagtggagtt cactgaaggc aagcgacaca 360 gccatgtact attgcgcccg acacgtcact atgatctggg gcgtgatcat tgatttctgg 420 ggccagggaa ccctggtcac agtgagctcc ggcggaggag gctccggagg aggagggtct 480 ggaggcgggg gaagtgcaat tcagctgaca cagagccctt ctagtctgtc agcaagcgtc 540 ggcgaccgag tgaccatcac atgtagagct tcccagggga tttcaagcgc tctggcatgg 600 taccagcaga agccaggcaa agcccccaag ctgctgatct atgatgcttc ctctctggag 660 tcaggggtgc caagcaggtt ctccggatct ggcagtggga ccgactttac tctgaccatt 720 agttcactgc agcccgaaga tttcgctaca tactattgcc agcagttcaa ctcctaccct 780 tatacatttg gacagggcac taaactggag atcaaggccg ctgaacccaa aagctccgac 840 aagacacaca cttgcccccc ttgtccagca ccagaagcag caggaggacc atctgtgttc 900 ctgtttccac ccaagcctaa agataccctg atgattagcc ggactcctga ggtgacctgt 960 gtggtcgtgt cagtgagcca cgaggaccca gaagtcaagt ttaactggta cgtggatggc 1020 gtcgaagtgc ataatgccaa gacaaaacct agggaggaac agtacaattc aacctatcgc 1080 gtcgtgagcg tcctgacagt gctgcatcag gactggctga acgggaagga gtataagtgc 1140 aaagtgagca acaaggccct gcctgctcca atcgagaaga caatttccaa ggcaaaaggc 1200 cagccccgag aacctcaggt ctacgtgctg cctccatctc gggacgagct gactaaaaac 1260 caggtcagcc tgctgtgtct ggtgaagggg ttctatccaa gtgatatcgc cgtggagtgg 1320 gaatccaatg gacagcccga gaacaattac ctgacttggc cccctgtgct ggacagtgat 1380 ggatcattct ttctgtattc caaactgacc gtggataagt ctcggtggca gcagggcaac 1440 gtcttttcct gttctgtgat gcatgaagcc ctgcacaatc attacaccca gaaaagtctg 1500 tcactgagcc ccggcaagtg aggatcc 1527 <210> 72 <211> 506 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 72 Glu Phe Ala Thr Met Ala Val Met Ala Pro Arg Thr Leu Val Leu Leu 1 5 10 15 Leu Ser Gly Ala Leu Ala Leu Thr Gln Thr Trp Ala Gly Glu Val Gln 20 25 30 Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu Ser Leu Lys 35 40 45 Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ser Phe Ser Ser Ser Trp Ile Gly 50 55 60 Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met Gly Ile Ile 65 70 75 80 Tyr Pro Asp Asp Ser Asp Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Phe Gln Gly Gln 85 90 95 Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Arg Thr Ala Tyr Leu Gln Trp 100 105 110 Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys Ala Arg His 115 120 125 Val Thr Met Ile Trp Gly Val Ile Ile Asp Phe Trp Gly Gln Gly Thr 130 135 140 Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 145 150 155 160 Gly Gly Gly Gly Ser Ala Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu 165 170 175 Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln 180 185 190 Gly Ile Ser Ser Ala Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala 195 200 205 Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro 210 215 220 Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile 225 230 235 240 Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe 245 250 255 Asn Ser Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 260 265 270 Ala Ala Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 275 280 285 Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 290 295 300 Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 305 310 315 320 Val Val Val Ser Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 325 330 335 Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 340 345 350 Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 355 360 365 His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 370 375 380 Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 385 390 395 400 Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu 405 410 415 Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Leu Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 420 425 430 Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 435 440 445 Asn Tyr Leu Thr Trp Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 450 455 460 Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn 465 470 475 480 Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 485 490 495 Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 500 505 <210> 73 <211> 1545 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 73 gaattcgcca ccatggccgt gatggcacct agaacactgg tcctgctgct gagcggggca 60 ctggcactga cacagacatg ggccggagaa gtccagctgg tcgagtccgg aggaggactg 120 gtgcagccag gagggtcact gaaactgagc tgcgccgctt ccggcttcac ttttaacaag 180 tatgcaatga attgggtgcg gcaggcacct gggaagtgtc tggaatgggt ggcccggatc 240 agatctaagt acaacaacta cgctacctac tatgcagaca gtgtgaagga taggttcaca 300 atttctcgcg acgatagtaa aaacactgct tacctgcaga tgaacaatct gaagacagag 360 gacactgcag tctactattg cgtgagacac ggaaactttg gcaatagcta catctcctat 420 tgggcctact gggggcaggg aaccctggtc acagtgagct ccggaggagg aggcagcgga 480 ggaggaggct ctgggggagg cgggagtcag actgtggtca cccaggagcc ctcactgaca 540 gtcagccctg gaggcactgt gaccctgaca tgtgggtcta gtaccggagc cgtgacatct 600 ggcaactatc ccaattgggt gcagcagaaa cctggacagg ctccacgagg actgattgga 660 ggaacaaagt tcctggcccc cggaactcct gctcgatttt ccggctctct gctgggaggg 720 aaagcagcac tgaccctgag cggagtgcag cctgaggatg aagccgagta ctattgcgtg 780 ctgtggtaca gcaacagatg ggtgttcggc tgtgggacaa agctgactgt gctggctgca 840 gagccaaagt caagcgacaa aactcacacc tgcccacctt gtccagctcc agaagcagct 900 ggaggaccat ccgtgttcct gtttccaccc aagcccaaag atacactgat gatctctcgc 960 actcccgagg tcacctgcgt ggtcgtgagt gtgtcacacg aagaccctga ggtcaagttt 1020 aactggtacg tggatggcgt cgaagtgcat aatgccaaga ccaaacctcg agaggaacag 1080 tataattcaa cttaccgggt cgtgagcgtc ctgaccgtgc tgcatcagga ctggctgaac 1140 gggaaggagt acaagtgcaa agtgagcaat aaggcactgc ctgccccaat cgaaaaaacc 1200 attagcaagg ctaaaggcca gccaagagag ccccaggtct acgtgtatcc tccaagcagg 1260 gacgaactga ccaagaacca ggtctccctg acatgtctgg tgaaagggtt ctatcctagt 1320 gatattgcag tggaatggga gtcaaatgga cagccagaga acaattacaa gaccacaccc 1380 cctgtgctgg actctgatgg aagtttcgca ctggtctcca agctgaccgt ggataaatct 1440 aggtggcagc agggcaacgt ctttagctgt tccgtgatgc atgaagccct gcacaatcat 1500 tacacacaga agtctctgag tctgtcaccc ggcaaatgag gatcc 1545 <210> 74 <211> 512 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 74 Glu Phe Ala Thr Met Ala Val Met Ala Pro Arg Thr Leu Val Leu Leu 1 5 10 15 Leu Ser Gly Ala Leu Ala Leu Thr Gln Thr Trp Ala Gly Glu Val Gln 20 25 30 Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys 35 40 45 Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Met Asn 50 55 60 Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Cys Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile 65 70 75 80 Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 85 90 95 Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu 100 105 110 Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val 115 120 125 Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp 130 135 140 Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 145 150 155 160 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu 165 170 175 Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly 180 185 190 Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln 195 200 205 Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe 210 215 220 Leu Ala Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly 225 230 235 240 Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu 245 250 255 Tyr Tyr Cys Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Cys Gly 260 265 270 Thr Lys Leu Thr Val Leu Ala Ala Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr 275 280 285 His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser 290 295 300 Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg 305 310 315 320 Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu Asp Pro 325 330 335 Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 340 345 350 Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val 355 360 365 Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 370 375 380 Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr 385 390 395 400 Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val Tyr 405 410 415 Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys 420 425 430 Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 435 440 445 Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp 450 455 460 Ser Asp Gly Ser Phe Ala Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 465 470 475 480 Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 485 490 495 Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 500 505 510 <210> 75 <211> 1527 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 75 gaattcgcca ccatggccgt gatggctcca agaaccctgg tcctgctgct gagtggggct 60 ctggctctga cacagacctg ggctggggaa gtgcagctgg tccagagcgg agctgaggtg 120 aagaaaccag gcgaaagcct gaaaatctcc tgcaagggca gcggctactc tttcagctcc 180 tcttggattg ggtgggtgcg ccagatgccc ggaaagtgtc tggagtggat gggcatcatc 240 taccctgacg attctgacac cagatattct ccaagttttc agggccaagt gactatctct 300 gctgataaaa gtattaggac cgcatatctg cagtggagtt cactgaaggc aagcgacaca 360 gccatgtact attgcgcccg acacgtcact atgatctggg gcgtgatcat tgatttctgg 420 gggcagggaa ccctggtcac agtgagctcc ggcggaggag gctccggagg aggagggtct 480 ggaggcgggg gaagtgcaat tcagctgaca cagagccctt ctagtctgtc agcaagcgtc 540 ggggaccgag tgaccatcac atgtagagct tcccagggaa tttcaagcgc tctggcatgg 600 taccagcaga agccaggaaa agcccccaag ctgctgatct atgatgcttc ctctctggag 660 tcaggcgtgc caagcaggtt ctccggctct gggagtggaa ccgactttac tctgaccatt 720 agttcactgc agcccgaaga tttcgctaca tactattgcc agcagttcaa ctcctaccct 780 tatacatttg gctgtgggac taaactggag atcaaggccg ctgaacccaa aagctccgac 840 aagacacaca cttgcccccc ttgtccagca ccagaagcag caggaggacc atctgtgttc 900 ctgtttccac ccaagcctaa agataccctg atgattagcc ggactcctga ggtgacctgc 960 gtggtcgtgt cagtgagcca cgaggaccca gaagtcaagt ttaactggta cgtggatggc 1020 gtcgaagtgc ataatgccaa gacaaaacct agggaggaac agtacaattc aacctatcgc 1080 gtcgtgagcg tcctgacagt gctgcatcag gactggctga acggcaagga gtataagtgc 1140 aaagtgagca acaaggccct gcctgctcca atcgagaaga caatttccaa ggcaaaaggg 1200 cagccccgag aacctcaggt ctacgtgctg cctccatctc gggacgagct gactaaaaac 1260 caggtcagcc tgctgtgtct ggtgaagggc ttctatccaa gtgatatcgc cgtggagtgg 1320 gaatccaatg ggcagcccga gaacaattac ctgacttggc cccctgtgct ggacagtgat 1380 gggtcattct ttctgtattc caaactgacc gtggataagt ctcggtggca gcagggaaac 1440 gtcttttcct gttctgtgat gcatgaagcc ctgcacaatc attacaccca gaaaagtctg 1500 tcactgagcc ccggcaagtg aggatcc 1527 <210> 76 <211> 506 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 76 Glu Phe Ala Thr Met Ala Val Met Ala Pro Arg Thr Leu Val Leu Leu 1 5 10 15 Leu Ser Gly Ala Leu Ala Leu Thr Gln Thr Trp Ala Gly Glu Val Gln 20 25 30 Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu Ser Leu Lys 35 40 45 Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ser Phe Ser Ser Ser Trp Ile Gly 50 55 60 Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Cys Leu Glu Trp Met Gly Ile Ile 65 70 75 80 Tyr Pro Asp Asp Ser Asp Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Phe Gln Gly Gln 85 90 95 Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Arg Thr Ala Tyr Leu Gln Trp 100 105 110 Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys Ala Arg His 115 120 125 Val Thr Met Ile Trp Gly Val Ile Ile Asp Phe Trp Gly Gln Gly Thr 130 135 140 Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 145 150 155 160 Gly Gly Gly Gly Ser Ala Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu 165 170 175 Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln 180 185 190 Gly Ile Ser Ser Ala Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala 195 200 205 Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro 210 215 220 Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile 225 230 235 240 Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe 245 250 255 Asn Ser Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Cys Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 260 265 270 Ala Ala Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 275 280 285 Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 290 295 300 Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 305 310 315 320 Val Val Val Ser Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 325 330 335 Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 340 345 350 Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 355 360 365 His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 370 375 380 Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 385 390 395 400 Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu 405 410 415 Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Leu Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 420 425 430 Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 435 440 445 Asn Tyr Leu Thr Trp Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 450 455 460 Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn 465 470 475 480 Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 485 490 495 Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 500 505 <210> 77 <211> 1545 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 77 gaattcgcca ccatggccgt gatggcacct agaaccctgg tcctgctgct gagcggggca 60 ctggcactga cacagacatg ggccggagaa gtccagctgg tcgagtccgg aggaggactg 120 gtgcagccag gagggtcact gaaactgagc tgcgccgctt ccggcttcac ttttaacaag 180 tatgcaatga attgggtgcg gcaggcacca gggaagggac tggaatgggt ggcccggatc 240 agatctaagt acaacaacta cgctacctac tatgcagaca gtgtgaagga taggttcaca 300 atttctcgcg acgatagtaa aaacactgct tacctgcaga tgaacaatct gaagacagag 360 gacactgcag tctactattg cgtgagacac ggaaactttg gcaatagcta catctcctat 420 tgggcatact ggggacaggg aaccctggtc acagtgagct ccggaggagg aggcagcgga 480 ggaggaggct ctgggggagg cgggagtcag actgtggtca cccaggagcc ctcactgaca 540 gtcagccctg gaggcactgt gaccctgaca tgtgggtcta gtaccggagc cgtgacatct 600 ggcaactatc ccaattgggt gcagcagaaa cctggacagg ctccacgagg actgattgga 660 ggaacaaagt tcctggcccc cggaactcct gctcgatttt ccggctctct gctgggaggg 720 aaagcagcac tgaccctgag cggagtgcag cctgaggatg aagccgagta ctattgcgtg 780 ctgtggtaca gcaacagatg ggtgttcgga ggcgggacaa agctgactgt gctggctgca 840 gagccaaagt caagcgacaa aactcacacc tgcccacctt gtccagctcc agaagcagct 900 ggaggaccat ccgtgttcct gtttccaccc aagcccaaag atacactgat gatctctcgc 960 actcccgagg tcacctgtgt ggtcgtgagt gtgtcacacg aagaccctga ggtcaagttt 1020 aactggtacg tggatggcgt cgaagtgcat aatgccaaga ccaaacctcg agaggaacag 1080 tataattcaa cttaccgggt cgtgagcgtc ctgaccgtgc tgcatcagga ctggctgaac 1140 ggaaaggagt acaagtgcaa agtgagcaat aaggcactgc ctgccccaat cgaaaaaacc 1200 attagcaagg ctaaagggca gccaagagag ccccaggtct acgtgtatcc tccaagcagg 1260 gacgaactga ccaagaacca ggtctccctg acatgtctgg tgaaagggtt ctatcctagt 1320 gatattgcag tggaatggga gtcaaatgga cagccagaga acaattacaa gaccacaccc 1380 cctgtgctgg actctgatgg cagtttcgca ctggtctcca agctgaccgt ggataaatct 1440 aggtggcagc aggggaacgt ctttagctgt tccgtgatgc atgaagccct gcacaatcat 1500 tacacacaga agtctctgag tctgtcaccc ggcaaatgag gatcc 1545 <210> 78 <211> 512 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 78 Glu Phe Ala Thr Met Ala Val Met Ala Pro Arg Thr Leu Val Leu Leu 1 5 10 15 Leu Ser Gly Ala Leu Ala Leu Thr Gln Thr Trp Ala Gly Glu Val Gln 20 25 30 Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys 35 40 45 Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Met Asn 50 55 60 Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile 65 70 75 80 Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 85 90 95 Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu 100 105 110 Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val 115 120 125 Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp 130 135 140 Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 145 150 155 160 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu 165 170 175 Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly 180 185 190 Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln 195 200 205 Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe 210 215 220 Leu Ala Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly 225 230 235 240 Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu 245 250 255 Tyr Tyr Cys Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly 260 265 270 Thr Lys Leu Thr Val Leu Ala Ala Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr 275 280 285 His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser 290 295 300 Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg 305 310 315 320 Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu Asp Pro 325 330 335 Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 340 345 350 Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val 355 360 365 Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 370 375 380 Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr 385 390 395 400 Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val Tyr 405 410 415 Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys 420 425 430 Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 435 440 445 Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp 450 455 460 Ser Asp Gly Ser Phe Ala Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 465 470 475 480 Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 485 490 495 Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 500 505 510 <210> 79 <211> 1527 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 79 gaattcgcca ccatggccgt catggcacct agaacactgg tcctgctgct gtccggggca 60 ctggcactga ctcagacttg ggctggggct attcagctga cccagagccc tagctccctg 120 tctgcaagtg tcggcgaccg ggtgaccatc acatgcagag cctcccaggg gatttctagt 180 gctctggcat ggtaccagca gaagccaggc aaagccccca agctgctgat ctatgatgct 240 tcaagcctgg aaagcggggt gccatcccgg ttctcaggaa gcggctccgg aaccgacttt 300 actctgacca tttcctctct gcagcccgag gatttcgcaa catactattg ccagcagttc 360 aacagctacc cttatacatt tggacagggc actaaactgg aaatcaaggg cggaggaggc 420 tccggaggag gagggtctgg aggaggagga agtgaggtcc agctggtgca gtccggggct 480 gaggtgaaga aaccaggaga atctctgaaa atcagttgta aggggtccgg atactctttc 540 agttcaagct ggattggatg ggtgcgccag atgccaggca agggactgga gtggatgggc 600 atcatctacc ctgacgattc tgacacaaga tattctccaa gttttcaggg ccaagtgact 660 atctcagctg ataaaagcat taggaccgca tatctgcagt ggtcctctct gaaggcaagc 720 gacacagcca tgtactattg cgcccgacac gtcactatga tctggggcgt gatcattgat 780 ttctggggac agggcaccct ggtcacagtg agttcagccg ctgaacccaa aagctccgac 840 aagacacata cttgcccccc ttgtccagct ccagaggcag caggaggacc atctgtgttc 900 ctgtttccac ccaagcctaa agataccctg atgattagca ggactcctga agtcacctgt 960 gtggtcgtgt cagtgagcca cgaggaccca gaagtcaagt ttaactggta cgtggatggc 1020 gtcgaggtgc ataatgccaa gacaaaacct agggaggaac agtacaattc aacctatcgc 1080 gtcgtgagcg tcctgacagt gctgcaccag gactggctga acgggaagga gtataagtgc 1140 aaagtgagca acaaggccct gcctgctcca atcgagaaga caatttccaa ggctaaaggc 1200 cagccccgag aacctcaggt ctacgtgctg cctccatctc gggacgagct gactaaaaac 1260 caggtcagcc tgctgtgtct ggtgaagggg ttctatccaa gtgatatcgc agtggagtgg 1320 gaatccaatg gacagcccga aaacaattac ctgacttggc cccctgtgct ggacagtgat 1380 ggatcattct ttctgtattc caaactgacc gtggataagt ctcggtggca gcagggcaac 1440 gtcttttcct gttctgtgat gcatgaggcc ctgcacaatc attacaccca gaaaagtctg 1500 tcactgagcc ccggcaagtg aggatcc 1527 <210> 80 <211> 506 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 80 Glu Phe Ala Thr Met Ala Val Met Ala Pro Arg Thr Leu Val Leu Leu 1 5 10 15 Leu Ser Gly Ala Leu Ala Leu Thr Gln Thr Trp Ala Gly Ala Ile Gln 20 25 30 Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val 35 40 45 Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Ala Leu Ala Trp 50 55 60 Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Asp Ala 65 70 75 80 Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser 85 90 95 Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe 100 105 110 Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Asn Ser Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly 115 120 125 Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 130 135 140 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala 145 150 155 160 Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser 165 170 175 Gly Tyr Ser Phe Ser Ser Ser Trp Ile Gly Trp Val Arg Gln Met Pro 180 185 190 Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met Gly Ile Ile Tyr Pro Asp Asp Ser Asp 195 200 205 Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Phe Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp 210 215 220 Lys Ser Ile Arg Thr Ala Tyr Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser 225 230 235 240 Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys Ala Arg His Val Thr Met Ile Trp Gly 245 250 255 Val Ile Ile Asp Phe Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 260 265 270 Ala Ala Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 275 280 285 Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 290 295 300 Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 305 310 315 320 Val Val Val Ser Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 325 330 335 Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 340 345 350 Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 355 360 365 His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 370 375 380 Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 385 390 395 400 Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu 405 410 415 Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Leu Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 420 425 430 Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 435 440 445 Asn Tyr Leu Thr Trp Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 450 455 460 Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn 465 470 475 480 Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 485 490 495 Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 500 505 <210> 81 <211> 1545 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 81 gaattcgcca ccatggccgt gatggcacct agaacactgg tcctgctgct gagcggggca 60 ctggcactga cacagacatg ggccggagaa gtccagctgg tcgagtccgg aggaggactg 120 gtgcagccag gagggtcact gaaactgagc tgcgccgctt ccggcttcac ttttaacaag 180 tatgcaatga attgggtgcg gcaggcacct gggaagtgtc tggaatgggt ggcccggatc 240 agatctaagt acaacaacta cgctacctac tatgcagaca gtgtgaagga taggttcaca 300 atttctcgcg acgatagtaa aaacactgct tacctgcaga tgaacaatct gaagacagag 360 gacactgcag tctactattg cgtgagacac ggaaactttg gcaatagcta catctcctat 420 tgggcctact gggggcaggg aaccctggtc acagtgagct ccggaggagg aggcagcgga 480 ggaggaggct ctgggggagg cgggagtcag actgtggtca cccaggagcc ctcactgaca 540 gtcagccctg gaggcactgt gaccctgaca tgtgggtcta gtaccggagc cgtgacatct 600 ggcaactatc ccaattgggt gcagcagaaa cctggacagg ctccacgagg actgattgga 660 ggaacaaagt tcctggcccc cggaactcct gctcgatttt ccggctctct gctgggaggg 720 aaagcagcac tgaccctgag cggagtgcag cctgaggatg aagccgagta ctattgcgtg 780 ctgtggtaca gcaacagatg ggtgttcggc tgtgggacaa agctgactgt gctggctgca 840 gagccaaagt caagcgacaa aactcacacc tgcccacctt gtccagctcc agaagcagct 900 ggaggaccat ccgtgttcct gtttccaccc aagcccaaag atacactgat gatctctcgc 960 actcccgagg tcacctgcgt ggtcgtgagt gtgtcacacg aagaccctga ggtcaagttt 1020 aactggtacg tggatggcgt cgaagtgcat aatgccaaga ccaaacctcg agaggaacag 1080 tataattcaa cttaccgggt cgtgagcgtc ctgaccgtgc tgcatcagga ctggctgaac 1140 gggaaggagt acaagtgcaa agtgagcaat aaggcactgc ctgccccaat cgaaaaaacc 1200 attagcaagg ctaaaggcca gccaagagag ccccaggtct acgtgtatcc tccaagcagg 1260 gacgaactga ccaagaacca ggtctccctg acatgtctgg tgaaagggtt ctatcctagt 1320 gatattgcag tggaatggga gtcaaatgga cagccagaga acaattacaa gaccacaccc 1380 cctgtgctgg actctgatgg aagtttcgca ctggtctcca agctgaccgt ggataaatct 1440 aggtggcagc agggcaacgt ctttagctgt tccgtgatgc atgaagccct gcacaatcat 1500 tacacacaga agtctctgag tctgtcaccc ggcaaatgag gatcc 1545 <210> 82 <211> 512 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 82 Glu Phe Ala Thr Met Ala Val Met Ala Pro Arg Thr Leu Val Leu Leu 1 5 10 15 Leu Ser Gly Ala Leu Ala Leu Thr Gln Thr Trp Ala Gly Glu Val Gln 20 25 30 Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys 35 40 45 Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Met Asn 50 55 60 Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Cys Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile 65 70 75 80 Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 85 90 95 Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu 100 105 110 Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val 115 120 125 Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp 130 135 140 Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 145 150 155 160 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu 165 170 175 Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly 180 185 190 Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln 195 200 205 Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe 210 215 220 Leu Ala Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly 225 230 235 240 Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu 245 250 255 Tyr Tyr Cys Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Cys Gly 260 265 270 Thr Lys Leu Thr Val Leu Ala Ala Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr 275 280 285 His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser 290 295 300 Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg 305 310 315 320 Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu Asp Pro 325 330 335 Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 340 345 350 Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val 355 360 365 Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 370 375 380 Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr 385 390 395 400 Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val Tyr 405 410 415 Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys 420 425 430 Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 435 440 445 Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp 450 455 460 Ser Asp Gly Ser Phe Ala Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 465 470 475 480 Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 485 490 495 Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 500 505 510 <210> 83 <211> 1527 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 83 gaattcgcca ccatggccgt gatggctcct cgcaccctgg tcctgctgct gagcggggca 60 ctggcactga cacagacttg ggctggggct attcagctga cccagagccc tagctccctg 120 tctgcaagtg tcggggaccg ggtgaccatc acatgcagag cctcccaggg aatttctagt 180 gctctggcat ggtaccagca gaagccagga aaagccccca agctgctgat ctatgatgct 240 tcaagcctgg aaagcggcgt gccatcccgg ttctcaggaa gcggctccgg aaccgacttt 300 actctgacca tttcctctct gcagcccgag gatttcgcaa catactattg ccagcagttc 360 aacagctacc cttatacatt tggatgtggc actaaactgg aaatcaaggg cggaggaggc 420 tccggaggag gagggtctgg aggaggagga agtgaggtcc agctggtgca gtccggagct 480 gaggtgaaga aaccaggcga atctctgaaa atcagttgca aggggtccgg atactctttc 540 agttcaagct ggattgggtg ggtgcgccag atgcccggaa agtgtctgga gtggatgggc 600 atcatctacc ctgacgattc tgacacaaga tattctccaa gttttcaggg ccaagtgact 660 atctcagctg ataaaagcat taggaccgca tatctgcagt ggtcctctct gaaggcaagc 720 gacacagcca tgtactattg cgcccgacac gtcactatga tctggggcgt gatcattgat 780 ttctggggcc aggggaccct ggtcacagtg agttcagccg ctgaacccaa aagctccgac 840 aagacacata cttgcccccc ttgtccagct ccagaggcag caggaggacc atctgtgttc 900 ctgtttccac ccaagcctaa agataccctg atgattagca ggactcctga agtcacctgt 960 gtggtcgtgt cagtgagcca cgaggaccca gaagtcaagt ttaactggta cgtggatggc 1020 gtcgaggtgc ataatgccaa gacaaaacct agggaggaac agtacaattc aacctatcgc 1080 gtcgtgagcg tcctgacagt gctgcaccag gactggctga acggcaagga gtataagtgc 1140 aaagtgagca acaaggccct gcctgctcca atcgagaaga caatttccaa ggctaaaggg 1200 cagccccgag aacctcaggt ctacgtgctg cctccatctc gggacgagct gactaaaaac 1260 caggtcagcc tgctgtgtct ggtgaagggc ttctatccaa gtgatatcgc agtggagtgg 1320 gaatccaatg ggcagcccga aaacaattac ctgacttggc cccctgtgct ggacagtgat 1380 gggtcattct ttctgtattc caaactgacc gtggataagt ctcggtggca gcagggaaac 1440 gtcttttcct gttctgtgat gcatgaggcc ctgcacaatc attacaccca gaaaagtctg 1500 tcactgagcc ccggcaagtg aggatcc 1527 <210> 84 <211> 506 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 84 Glu Phe Ala Thr Met Ala Val Met Ala Pro Arg Thr Leu Val Leu Leu 1 5 10 15 Leu Ser Gly Ala Leu Ala Leu Thr Gln Thr Trp Ala Gly Ala Ile Gln 20 25 30 Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val 35 40 45 Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Ala Leu Ala Trp 50 55 60 Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Asp Ala 65 70 75 80 Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser 85 90 95 Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe 100 105 110 Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Asn Ser Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly 115 120 125 Cys Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 130 135 140 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala 145 150 155 160 Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser 165 170 175 Gly Tyr Ser Phe Ser Ser Ser Trp Ile Gly Trp Val Arg Gln Met Pro 180 185 190 Gly Lys Cys Leu Glu Trp Met Gly Ile Ile Tyr Pro Asp Asp Ser Asp 195 200 205 Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Phe Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp 210 215 220 Lys Ser Ile Arg Thr Ala Tyr Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser 225 230 235 240 Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys Ala Arg His Val Thr Met Ile Trp Gly 245 250 255 Val Ile Ile Asp Phe Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 260 265 270 Ala Ala Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 275 280 285 Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 290 295 300 Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 305 310 315 320 Val Val Val Ser Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 325 330 335 Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 340 345 350 Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 355 360 365 His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 370 375 380 Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 385 390 395 400 Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu 405 410 415 Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Leu Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 420 425 430 Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 435 440 445 Asn Tyr Leu Thr Trp Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 450 455 460 Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn 465 470 475 480 Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 485 490 495 Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 500 505 <210> 85 <211> 1548 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 85 gaattcgcca ccatggctgt gatggctcct agaaccctgg tcctgctgct gtccggggca 60 ctggcactga ctcagacttg ggctggggat attcagctga cacagagtcc tgcttcactg 120 gcagtgagcc tgggacagcg agcaactatc tcctgcaaag ctagtcagtc agtggactat 180 gatggcgact cctatctgaa ctggtaccag cagatcccag ggcagccccc taagctgctg 240 atctacgacg cctcaaatct ggtgagcggc atcccaccac gattcagcgg cagcggctct 300 gggactgatt ttaccctgaa cattcaccca gtcgagaagg tggacgccgc tacctaccat 360 tgccagcagt ctaccgagga cccctggaca ttcggcgggg gaactaaact ggaaatcaag 420 ggaggaggag gcagtggcgg aggagggtca ggaggaggag gaagccaggt gcagctgcag 480 cagagcggag cagagctggt cagaccagga agctccgtga aaatttcctg taaggcatct 540 ggctatgcct tttctagtta ctggatgaat tgggtgaagc agaggccagg acagggcctg 600 gaatggatcg ggcagatttg gcccggggat ggagacacca actataatgg aaagttcaaa 660 ggcaaggcta cactgactgc agacgagtca agctccacag cttatatgca gctgtctagt 720 ctggccagcg aggattccgc tgtgtacttt tgcgcacgga gagaaaccac aactgtgggc 780 aggtactatt acgcaatgga ctactggggc caggggacca cagtcaccgt gtcaagcgca 840 gccgaaccca aatcctctga taagacccac acatgccctc catgtccagc acctgagctg 900 ctgggaggac caagcgtgtt cctgtttcca cctaaaccta aggacacact gatgatctct 960 cggacacccg aagtcacttg tgtggtcgtg gatgtgagcc acgaggaccc tgaagtcaaa 1020 ttcaactggt acgtggatgg cgtcgaggtg cataatgcca aaactaagcc tagggaggaa 1080 cagtataact ccacttaccg cgtcgtgtct gtcctgaccg tgctgcatca ggactggctg 1140 aacggaaagg agtacaaatg caaggtgagc aacaaggccc tgccagctcc catcgagaag 1200 acaatttcca aagctaaggg ccagcctcga gaaccacagg tctatgtgta cccacccagc 1260 cgggacgagc tgaccaaaaa ccaggtctcc ctgacatgtc tggtgaaggg attttatcct 1320 tctgatattg ccgtggagtg ggaaagtaat ggccagccag aaaacaatta caagactacc 1380 cctccagtgc tggattctga cgggagtttc gcactggtca gtaaactgac tgtggataag 1440 tcacggtggc agcagggaaa cgtctttagt tgttcagtga tgcacgaggc cctgcacaat 1500 cattacaccc agaaaagcct gtccctgtct cccggcaagt gaggatcc 1548 <210> 86 <211> 1527 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 86 gaattcgcca ccatggctgt gatggctcct agaacactgg tcctgctgct gtccggggca 60 ctggcactga ctcagacttg ggctggggat attaagctgc agcagagcgg agctgagctg 120 gcacgaccag gagccagtgt gaaaatgtca tgcaagacca gcggctacac attcactcgg 180 tatacaatgc actgggtgaa gcagagacca ggacagggac tggaatggat cggatatatt 240 aacccttccc gaggctacac aaactacaac cagaagttta aagacaaggc cactctgacc 300 acagataaga gctcctctac cgcttacatg cagctgagtt cactgacaag tgaggactca 360 gctgtgtact attgcgcaag gtactatgac gatcattact gtctggatta ttggggacag 420 ggcactaccc tgactgtcag ctccgtggaa ggagggagcg gaggctccgg aggatctggc 480 gggagtggag gcgtggacga tatccagctg acccagtccc cagcaattat gtccgcctct 540 cccggcgaga aagtcaccat gacatgccgc gcttctagtt cagtgagcta catgaactgg 600 tatcagcaga aatcaggcac tagccccaag agatggatct acgacacctc caaggtcgca 660 tctggggtgc cttataggtt cagtgggtca ggaagcggca cctcctactc tctgacaatt 720 agctccatgg aggcagaaga tgccgctacc tactattgtc agcagtggtc tagtaatcca 780 ctgacttttg gggccggaac caaactggag ctgaaggcag ccgaacccaa atcaagcgac 840 aagactcaca cctgcccccc ttgtccagca cccgaactgc tggggggacc tagcgtgttc 900 ctgtttccac ccaaaccaaa ggatacactg atgatcagcc ggacacctga ggtcacttgc 960 gtggtcgtgg acgtgagcca cgaggacccc gaagtcaagt tcaactggta cgtggacggc 1020 gtcgaagtgc ataatgctaa aaccaagcct agggaggaac agtacaatag tacatataga 1080 gtcgtgtcag tgctgaccgt cctgcatcag gattggctga acgggaagga gtacaaatgc 1140 aaggtgtcca acaaggccct gcctgctcca atcgagaaga ccatttctaa agccaagggc 1200 cagccccgag aacctcaggt ctatgtgctg cctccatccc gggacgagct gacaaaaaac 1260 caggtctctc tgctgtgtct ggtgaagggg ttctacccat ctgatattgc tgtggagtgg 1320 gaaagtaatg gacagcccga gaacaattat ctgacatggc cccctgtgct ggactccgat 1380 ggatctttct ttctgtacag caaactgact gtggacaagt ccagatggca gcagggcaac 1440 gtctttagtt gttcagtgat gcacgaggcc ctgcacaatc attacaccca gaaaagcctg 1500 tccctgtctc ccggcaagtg aggatcc 1527 <210> 87 <211> 513 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 87 Glu Phe Ala Thr Met Ala Val Met Ala Pro Arg Thr Leu Val Leu Leu 1 5 10 15 Leu Ser Gly Ala Leu Ala Leu Thr Gln Thr Trp Ala Gly Asp Ile Gln 20 25 30 Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly Gln Arg Ala 35 40 45 Thr Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asp Gly Asp Ser 50 55 60 Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Ile Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu 65 70 75 80 Ile Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Val Ser Gly Ile Pro Pro Arg Phe Ser 85 90 95 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile His Pro Val Glu 100 105 110 Lys Val Asp Ala Ala Thr Tyr His Cys Gln Gln Ser Thr Glu Asp Pro 115 120 125 Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly 130 135 140 Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Gln 145 150 155 160 Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Ser Ser Val Lys Ile Ser 165 170 175 Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Ser Tyr Trp Met Asn Trp Val 180 185 190 Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly Gln Ile Trp Pro 195 200 205 Gly Asp Gly Asp Thr Asn Tyr Asn Gly Lys Phe Lys Gly Lys Ala Thr 210 215 220 Leu Thr Ala Asp Glu Ser Ser Ser Thr Ala Tyr Met Gln Leu Ser Ser 225 230 235 240 Leu Ala Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ala Arg Arg Glu Thr 245 250 255 Thr Thr Val Gly Arg Tyr Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 260 265 270 Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ala Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys 275 280 285 Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro 290 295 300 Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser 305 310 315 320 Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp 325 330 335 Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn 340 345 350 Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val 355 360 365 Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu 370 375 380 Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys 385 390 395 400 Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val 405 410 415 Tyr Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr 420 425 430 Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu 435 440 445 Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu 450 455 460 Asp Ser Asp Gly Ser Phe Ala Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys 465 470 475 480 Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu 485 490 495 Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 500 505 510 Lys <210> 88 <211> 506 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 88 Glu Phe Ala Thr Met Ala Val Met Ala Pro Arg Thr Leu Val Leu Leu 1 5 10 15 Leu Ser Gly Ala Leu Ala Leu Thr Gln Thr Trp Ala Gly Asp Ile Lys 20 25 30 Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Ala Arg Pro Gly Ala Ser Val Lys 35 40 45 Met Ser Cys Lys Thr Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Arg Tyr Thr Met His 50 55 60 Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly Tyr Ile 65 70 75 80 Asn Pro Ser Arg Gly Tyr Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe Lys Asp Lys 85 90 95 Ala Thr Leu Thr Thr Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr Met Gln Leu 100 105 110 Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Tyr 115 120 125 Tyr Asp Asp His Tyr Cys Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu 130 135 140 Thr Val Ser Ser Val Glu Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly 145 150 155 160 Gly Ser Gly Gly Val Asp Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile 165 170 175 Met Ser Ala Ser Pro Gly Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Arg Ala Ser 180 185 190 Ser Ser Val Ser Tyr Met Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Thr Ser 195 200 205 Pro Lys Arg Trp Ile Tyr Asp Thr Ser Lys Val Ala Ser Gly Val Pro 210 215 220 Tyr Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile 225 230 235 240 Ser Ser Met Glu Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp 245 250 255 Ser Ser Asn Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 260 265 270 Ala Ala Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 275 280 285 Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 290 295 300 Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 305 310 315 320 Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 325 330 335 Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 340 345 350 Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 355 360 365 His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 370 375 380 Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 385 390 395 400 Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu 405 410 415 Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Leu Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 420 425 430 Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 435 440 445 Asn Tyr Leu Thr Trp Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 450 455 460 Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn 465 470 475 480 Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 485 490 495 Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 500 505 <210> 89 <211> 1608 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 89 gaattcgcga ccatggccgt gatggcacct agaacactgg tcctgctgct gagcggggca 60 ctggcactga cacagacttg ggctggagat attcagctga cacagtctcc agctagtctg 120 gcagtgagcc tgggccagcg ggctactatc agctgcaagg caagccagtc cgtcgactac 180 gatggggaca gctatctgaa ctggtaccag cagatccccg gacagccccc taaactgctg 240 atctacgacg cctcaaatct ggtgagcggc atcccaccca gattctctgg aagtggctca 300 gggaccgatt ttacactgaa cattcacccc gtggagaagg tcgacgccgc tacctaccat 360 tgccagcagt ccactgagga cccctggacc ttcggaggag gaacaaagct ggaaatcaaa 420 ggcggaggag gcagtggagg aggagggagc ggaggaggag gaagccaggt gcagctgcag 480 cagagcggag cagaactggt gagacctgga agctccgtca agatttcctg taaagcatct 540 ggctatgcct tttctagtta ctggatgaat tgggtgaagc agaggccagg acagggactg 600 gagtggatcg gacagatttg gcctggggat ggagacacca actacaatgg aaagttcaaa 660 ggcaaggcta ccctgacagc agacgaatca agctccacag cttacatgca gctgtctagt 720 ctggcatcag aggatagcgc cgtgtatttt tgcgctcgga gagaaaccac aactgtcggc 780 cgctactatt acgccatgga ctactggggc caggggacca cagtgacagt ctcaagcggc 840 gggggaggct ccgatatcaa gctgcagcag tctggagcag agctggctcg accaggagcc 900 agtgtgaaga tgtcatgtaa aaccagcggc tatactttca ccaggtacac aatgcactgg 960 gtgaaacagc gcccaggaca gggcctggaa tggatcggat acattaaccc ctccaggggc 1020 tataccaact acaatcagaa gttcaaggat aaagccactc tgactaccga caagtcctct 1080 agtaccgctt atatgcagct gtcaagcctg acatccgagg actctgcagt gtattactgc 1140 gcccgctatt acgacgatca ttattgtctg gattactggg ggcagggaac aactctgact 1200 gtgtcctctg tcgaaggggg aagtggaggg tcaggaggca gcggaggcag cggaggggtg 1260 gacgatatcc agctgaccca gtcccctgcc attatgagcg cttccccagg cgagaaggtg 1320 acaatgactt gcagggctag ttcaagcgtc tcttatatga attggtatca gcagaagtct 1380 ggcactagtc ctaaacgatg gatctatgac acctccaaag tggcatctgg ggtcccatac 1440 cggttctctg gcagtgggtc aggaactagc tattccctga ccatttcctc tatggaggca 1500 gaagatgcag ccacctatta ctgtcagcag tggagttcaa atcccctgac atttggcgcc 1560 gggactaagc tggagctgaa acaccatcac catcaccatt gaggatcc 1608 <210> 90 <211> 533 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 90 Glu Phe Ala Thr Met Ala Val Met Ala Pro Arg Thr Leu Val Leu Leu 1 5 10 15 Leu Ser Gly Ala Leu Ala Leu Thr Gln Thr Trp Ala Gly Asp Ile Gln 20 25 30 Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly Gln Arg Ala 35 40 45 Thr Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asp Gly Asp Ser 50 55 60 Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Ile Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu 65 70 75 80 Ile Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Val Ser Gly Ile Pro Pro Arg Phe Ser 85 90 95 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile His Pro Val Glu 100 105 110 Lys Val Asp Ala Ala Thr Tyr His Cys Gln Gln Ser Thr Glu Asp Pro 115 120 125 Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly 130 135 140 Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Gln 145 150 155 160 Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Ser Ser Val Lys Ile Ser 165 170 175 Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Ser Tyr Trp Met Asn Trp Val 180 185 190 Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly Gln Ile Trp Pro 195 200 205 Gly Asp Gly Asp Thr Asn Tyr Asn Gly Lys Phe Lys Gly Lys Ala Thr 210 215 220 Leu Thr Ala Asp Glu Ser Ser Ser Thr Ala Tyr Met Gln Leu Ser Ser 225 230 235 240 Leu Ala Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ala Arg Arg Glu Thr 245 250 255 Thr Thr Val Gly Arg Tyr Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 260 265 270 Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Lys Leu 275 280 285 Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Ala Arg Pro Gly Ala Ser Val Lys Met 290 295 300 Ser Cys Lys Thr Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Arg Tyr Thr Met His Trp 305 310 315 320 Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly Tyr Ile Asn 325 330 335 Pro Ser Arg Gly Tyr Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe Lys Asp Lys Ala 340 345 350 Thr Leu Thr Thr Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr Met Gln Leu Ser 355 360 365 Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Tyr Tyr 370 375 380 Asp Asp His Tyr Cys Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr 385 390 395 400 Val Ser Ser Val Glu Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly 405 410 415 Ser Gly Gly Val Asp Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met 420 425 430 Ser Ala Ser Pro Gly Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Arg Ala Ser Ser 435 440 445 Ser Val Ser Tyr Met Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Thr Ser Pro 450 455 460 Lys Arg Trp Ile Tyr Asp Thr Ser Lys Val Ala Ser Gly Val Pro Tyr 465 470 475 480 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser 485 490 495 Ser Met Glu Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser 500 505 510 Ser Asn Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys His 515 520 525 His His His His His 530 <210> 91 <211> 1548 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 91 gaattcgcca ccatggccgt gatggcaccc cgcaccctgg tcctgctgct gtccggggca 60 ctggcactga ctcagacttg ggctggcgat attcagctga cacagagtcc tgcatcactg 120 gctgtgagcc tgggacagcg agcaactatc tcctgcaaag ccagtcagtc agtggactat 180 gatggcgact cctatctgaa ctggtaccag cagatcccag ggcagccccc taagctgctg 240 atctacgacg cctcaaatct ggtgagcggc atcccaccac gattcagcgg cagcggctct 300 gggactgatt ttaccctgaa cattcaccca gtcgagaagg tggacgccgc tacctaccat 360 tgccagcagt ctaccgagga cccctggaca ttcggcgggg gaactaaact ggaaatcaag 420 ggaggaggag gcagtggcgg aggagggtca ggaggaggag gaagccaggt gcagctgcag 480 cagagcggag cagagctggt cagaccagga agctccgtga aaatttcctg taaggcttct 540 ggctatgcat tttctagtta ctggatgaat tgggtgaagc agaggccagg acagggcctg 600 gaatggatcg ggcagatttg gcccggggat ggagacacca actataatgg aaagttcaaa 660 ggcaaggcca cactgactgc tgacgagtca agctccacag cctatatgca gctgtctagt 720 ctggcaagcg aggattccgc cgtgtacttt tgcgctcgga gagaaaccac aactgtgggc 780 aggtactatt acgctatgga ctactggggc caggggacca cagtcaccgt gtcaagcgca 840 gccgaaccca aatcctctga taagacccac acatgccctc catgtccagc tcctgaggct 900 gcaggaggac caagcgtgtt cctgtttccc cctaaaccta aggacacact gatgatctct 960 cggacacccg aagtcacttg tgtggtcgtg gatgtgagcc acgaggaccc tgaagtcaaa 1020 ttcaactggt acgtggatgg cgtcgaggtg cataatgcca aaactaagcc tagggaggaa 1080 cagtataact ccacttaccg cgtcgtgtct gtcctgaccg tgctgcatca ggactggctg 1140 aacggaaagg agtacaaatg caaggtgagc aacaaggcac tgccagcccc catcgagaag 1200 acaatttcca aagcaaaggg ccagcctcga gaaccacagg tctatgtgta cccacccagc 1260 cgggacgagc tgaccaaaaa ccaggtctcc ctgacatgtc tggtgaaggg attttatcct 1320 tctgatattg ccgtggagtg ggaaagtaat ggccagccag aaaacaatta caagactacc 1380 cctccagtgc tggattctga cgggagtttc gctctggtca gtaaactgac tgtggataag 1440 tcacggtggc agcagggaaa cgtctttagt tgttcagtga tgcacgaggc actgcacaat 1500 cattacaccc agaaaagcct gtccctgtct cccggcaagt gaggatcc 1548 <210> 92 <211> 1527 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 92 gaattcgcca ccatggccgt catggcacct agaaccctgg tcctgctgct gagcggggca 60 ctggcactga cacagacttg ggccggagac atcaaactgc agcagagcgg agcagagctg 120 gctcgaccag gagccagtgt gaaaatgtca tgcaagacca gcggctacac attcactcgg 180 tatacaatgc actgggtgaa gcagagacca ggacagggac tggaatggat cggatatatt 240 aacccttccc gaggctacac aaactacaac cagaagttta aagacaaggc aactctgacc 300 acagataaga gctcctctac cgcctacatg cagctgagtt cactgacaag tgaggactca 360 gccgtgtact attgcgctag gtactatgac gatcattact gtctggatta ttggggacag 420 ggcactaccc tgactgtcag ctccgtggaa ggagggagcg gaggctccgg aggatctggc 480 gggagtggag gcgtggacga tatccagctg acccagtccc cagctattat gtccgcatct 540 cccggcgaga aagtcaccat gacatgccgc gcctctagtt cagtgagcta catgaactgg 600 tatcagcaga aatcaggcac tagccccaag agatggatct acgacacctc caaggtcgct 660 tctggggtgc cttataggtt cagtgggtca ggaagcggca cctcctactc tctgacaatt 720 agctccatgg aggctgaaga tgccgctacc tactattgtc agcagtggtc tagtaatcca 780 ctgacttttg gggcaggaac caaactggag ctgaaggcag ccgaacccaa atcaagcgac 840 aagactcaca cctgcccacc ttgtccagca ccagaagctg caggaggacc tagcgtgttc 900 ctgtttccac ccaaaccaaa ggatacactg atgatcagcc ggacacctga ggtcacttgc 960 gtggtcgtgg acgtgagcca cgaggacccc gaagtcaagt tcaactggta cgtggacggc 1020 gtcgaagtgc ataatgccaa aaccaagcct agggaggaac agtacaatag tacatataga 1080 gtcgtgtcag tgctgaccgt cctgcatcag gattggctga acgggaagga gtacaaatgc 1140 aaggtgtcca acaaggcact gcctgcccca atcgagaaga ccatttctaa agcaaagggc 1200 cagccccgag aacctcaggt ctatgtgctg cctccatccc gggacgagct gacaaaaaac 1260 caggtctctc tgctgtgtct ggtgaagggg ttctacccat ctgatattgc tgtggagtgg 1320 gaaagtaatg gacagcccga gaacaattat ctgacatggc cccctgtgct ggactccgat 1380 ggatctttct ttctgtacag caaactgact gtggacaagt ccagatggca gcagggcaac 1440 gtctttagtt gttcagtgat gcacgaggcc ctgcacaatc attacaccca gaaaagcctg 1500 tccctgtctc ccggcaagtg aggatcc 1527 <210> 93 <211> 513 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 93 Glu Phe Ala Thr Met Ala Val Met Ala Pro Arg Thr Leu Val Leu Leu 1 5 10 15 Leu Ser Gly Ala Leu Ala Leu Thr Gln Thr Trp Ala Gly Asp Ile Gln 20 25 30 Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly Gln Arg Ala 35 40 45 Thr Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asp Gly Asp Ser 50 55 60 Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Ile Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu 65 70 75 80 Ile Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Val Ser Gly Ile Pro Pro Arg Phe Ser 85 90 95 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile His Pro Val Glu 100 105 110 Lys Val Asp Ala Ala Thr Tyr His Cys Gln Gln Ser Thr Glu Asp Pro 115 120 125 Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly 130 135 140 Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Gln 145 150 155 160 Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Ser Ser Val Lys Ile Ser 165 170 175 Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Ser Tyr Trp Met Asn Trp Val 180 185 190 Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly Gln Ile Trp Pro 195 200 205 Gly Asp Gly Asp Thr Asn Tyr Asn Gly Lys Phe Lys Gly Lys Ala Thr 210 215 220 Leu Thr Ala Asp Glu Ser Ser Ser Thr Ala Tyr Met Gln Leu Ser Ser 225 230 235 240 Leu Ala Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ala Arg Arg Glu Thr 245 250 255 Thr Thr Val Gly Arg Tyr Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 260 265 270 Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ala Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys 275 280 285 Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro 290 295 300 Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser 305 310 315 320 Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp 325 330 335 Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn 340 345 350 Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val 355 360 365 Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu 370 375 380 Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys 385 390 395 400 Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val 405 410 415 Tyr Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr 420 425 430 Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu 435 440 445 Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu 450 455 460 Asp Ser Asp Gly Ser Phe Ala Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys 465 470 475 480 Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu 485 490 495 Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 500 505 510 Lys <210> 94 <211> 506 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 94 Glu Phe Ala Thr Met Ala Val Met Ala Pro Arg Thr Leu Val Leu Leu 1 5 10 15 Leu Ser Gly Ala Leu Ala Leu Thr Gln Thr Trp Ala Gly Asp Ile Lys 20 25 30 Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Ala Arg Pro Gly Ala Ser Val Lys 35 40 45 Met Ser Cys Lys Thr Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Arg Tyr Thr Met His 50 55 60 Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly Tyr Ile 65 70 75 80 Asn Pro Ser Arg Gly Tyr Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe Lys Asp Lys 85 90 95 Ala Thr Leu Thr Thr Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr Met Gln Leu 100 105 110 Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Tyr 115 120 125 Tyr Asp Asp His Tyr Cys Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu 130 135 140 Thr Val Ser Ser Val Glu Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly 145 150 155 160 Gly Ser Gly Gly Val Asp Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile 165 170 175 Met Ser Ala Ser Pro Gly Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Arg Ala Ser 180 185 190 Ser Ser Val Ser Tyr Met Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Thr Ser 195 200 205 Pro Lys Arg Trp Ile Tyr Asp Thr Ser Lys Val Ala Ser Gly Val Pro 210 215 220 Tyr Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile 225 230 235 240 Ser Ser Met Glu Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp 245 250 255 Ser Ser Asn Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 260 265 270 Ala Ala Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 275 280 285 Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 290 295 300 Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 305 310 315 320 Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 325 330 335 Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 340 345 350 Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 355 360 365 His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 370 375 380 Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 385 390 395 400 Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu 405 410 415 Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Leu Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 420 425 430 Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 435 440 445 Asn Tyr Leu Thr Trp Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 450 455 460 Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn 465 470 475 480 Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 485 490 495 Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 500 505 <210> 95 <211> 1548 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 95 gaattcgcca ccatggctgt gatggcacct agaaccctgg tcctgctgct gagcggggca 60 ctggcactga cccagacttg ggccggagac attcagctga cacagagtcc tgcttcactg 120 gcagtgagcc tgggacagcg agcaactatc tcctgcaaag ctagtcagtc agtggactat 180 gatggcgact cctatctgaa ctggtaccag cagatcccag ggcagccccc taagctgctg 240 atctacgacg cttcaaatct ggtgagcggc atcccaccac gattcagcgg cagcggctct 300 gggactgatt ttaccctgaa cattcaccca gtcgagaagg tggacgccgc tacctaccat 360 tgccagcagt ctaccgagga cccctggaca ttcggcgggg gaactaaact ggaaatcaag 420 ggaggaggag gcagtggcgg aggagggtca ggaggaggag gaagccaggt gcagctgcag 480 cagagcggag cagagctggt cagaccagga agctccgtga aaatttcctg taaggcatct 540 ggctatgcct tttctagtta ctggatgaat tgggtgaagc agaggccagg acagggcctg 600 gaatggatcg ggcagatttg gcccggggat ggagacacca actataatgg aaagttcaaa 660 ggcaaggcta cactgactgc agacgagtca agctccacag cctatatgca gctgtctagt 720 ctggccagcg aggattccgc tgtgtacttt tgcgcacgga gagaaaccac aactgtgggc 780 aggtactatt acgctatgga ctactggggc caggggacca cagtcaccgt gtcaagcgca 840 gccgaaccca aatcctctga taagacccac acatgccctc catgtccagc acctgagctg 900 ctgggaggac caagcgtgtt cctgtttcca cctaaaccta aggacacact gatgatctct 960 cggacacccg aagtcacttg tgtggtcgtg gatgtgagcc acgaggaccc tgaagtcaaa 1020 ttcaactggt acgtggatgg cgtcgaggtg cataatgcaa aaactaagcc tagggaggaa 1080 cagtatgcct ccacttaccg cgtcgtgtct gtcctgaccg tgctgcatca ggactggctg 1140 aacggaaagg agtacaaatg caaggtgagc aacaaggccc tgccagctcc catcgagaag 1200 acaatttcca aagcaaaggg ccagcctcga gaaccacagg tctatgtgta cccacccagc 1260 cgggacgagc tgaccaaaaa ccaggtctcc ctgacatgtc tggtgaaggg attttatcct 1320 tctgatattg ccgtggagtg ggaaagtaat ggccagccag aaaacaatta caagactacc 1380 cctccagtgc tggattctga cgggagtttc gctctggtca gtaaactgac tgtggataag 1440 tcacggtggc agcagggaaa cgtctttagt tgttcagtga tgcacgaggc actgcacaat 1500 cattacaccc agaaaagcct gtccctgtct cccggcaagt gaggatcc 1548 <210> 96 <211> 1527 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 96 gaattcgcca ccatggccgt catggcacct agaaccctgg tcctgctgct gagcggggca 60 ctggcactga cacagacttg ggctggagac atcaaactgc agcagagcgg agctgagctg 120 gcacgaccag gagccagtgt gaaaatgtca tgcaagacca gcggctacac attcactcgg 180 tatacaatgc actgggtgaa gcagagacca ggacagggac tggaatggat cggatatatt 240 aacccttccc gaggctacac aaactacaac cagaagttta aagacaaggc aactctgacc 300 acagataaga gctcctctac cgcctacatg cagctgagtt cactgacaag tgaggactca 360 gctgtgtact attgcgcaag gtactatgac gatcattact gtctggatta ttggggacag 420 ggcactaccc tgactgtcag ctccgtggaa ggagggagcg gaggctccgg aggatctggc 480 gggagtggag gcgtggacga tatccagctg acccagtccc cagcaattat gtccgcctct 540 cccggcgaga aagtcaccat gacatgccgc gcctctagtt cagtgagcta catgaactgg 600 tatcagcaga aatcaggcac tagccccaag agatggatct acgacacctc caaggtcgct 660 tctggggtgc cttataggtt cagtgggtca ggaagcggca cctcctactc tctgacaatt 720 agctccatgg aggctgaaga tgccgctacc tactattgtc agcagtggtc tagtaatcca 780 ctgacttttg gggcaggaac caaactggag ctgaaggcag ccgaacccaa atcaagcgac 840 aagactcaca cctgcccacc ttgtccagca ccagaactgc tgggaggacc tagcgtgttc 900 ctgtttccac ccaaaccaaa ggatacactg atgatcagcc ggacacctga ggtcacttgc 960 gtggtcgtgg acgtgagcca cgaggacccc gaagtcaagt tcaactggta cgtggacggc 1020 gtcgaagtgc ataatgccaa aaccaagcct agggaggaac agtacgctag tacatataga 1080 gtcgtgtcag tgctgaccgt cctgcatcag gattggctga acgggaagga gtacaaatgc 1140 aaggtgtcca acaaggccct gcctgctcca atcgagaaga ccatttctaa agcaaagggc 1200 cagccccgag aacctcaggt ctatgtgctg cctccatccc gggacgagct gacaaaaaac 1260 caggtctctc tgctgtgtct ggtgaagggg ttctacccat ctgatattgc tgtggagtgg 1320 gaaagtaatg gacagcccga gaacaattat ctgacatggc cccctgtgct ggactccgat 1380 ggatctttct ttctgtacag caaactgact gtggacaagt ccagatggca gcagggcaac 1440 gtctttagtt gttcagtgat gcacgaggcc ctgcacaatc attacaccca gaaaagcctg 1500 tccctgtctc ccggcaagtg aggatcc 1527 <210> 97 <211> 513 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 97 Glu Phe Ala Thr Met Ala Val Met Ala Pro Arg Thr Leu Val Leu Leu 1 5 10 15 Leu Ser Gly Ala Leu Ala Leu Thr Gln Thr Trp Ala Gly Asp Ile Gln 20 25 30 Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly Gln Arg Ala 35 40 45 Thr Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asp Gly Asp Ser 50 55 60 Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Ile Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu 65 70 75 80 Ile Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Val Ser Gly Ile Pro Pro Arg Phe Ser 85 90 95 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile His Pro Val Glu 100 105 110 Lys Val Asp Ala Ala Thr Tyr His Cys Gln Gln Ser Thr Glu Asp Pro 115 120 125 Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly 130 135 140 Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Gln 145 150 155 160 Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Ser Ser Val Lys Ile Ser 165 170 175 Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Ser Tyr Trp Met Asn Trp Val 180 185 190 Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly Gln Ile Trp Pro 195 200 205 Gly Asp Gly Asp Thr Asn Tyr Asn Gly Lys Phe Lys Gly Lys Ala Thr 210 215 220 Leu Thr Ala Asp Glu Ser Ser Ser Thr Ala Tyr Met Gln Leu Ser Ser 225 230 235 240 Leu Ala Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ala Arg Arg Glu Thr 245 250 255 Thr Thr Val Gly Arg Tyr Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 260 265 270 Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ala Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys 275 280 285 Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro 290 295 300 Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser 305 310 315 320 Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp 325 330 335 Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn 340 345 350 Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr Arg Val 355 360 365 Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu 370 375 380 Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys 385 390 395 400 Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val 405 410 415 Tyr Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr 420 425 430 Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu 435 440 445 Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu 450 455 460 Asp Ser Asp Gly Ser Phe Ala Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys 465 470 475 480 Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu 485 490 495 Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 500 505 510 Lys <210> 98 <211> 506 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 98 Glu Phe Ala Thr Met Ala Val Met Ala Pro Arg Thr Leu Val Leu Leu 1 5 10 15 Leu Ser Gly Ala Leu Ala Leu Thr Gln Thr Trp Ala Gly Asp Ile Lys 20 25 30 Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Ala Arg Pro Gly Ala Ser Val Lys 35 40 45 Met Ser Cys Lys Thr Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Arg Tyr Thr Met His 50 55 60 Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly Tyr Ile 65 70 75 80 Asn Pro Ser Arg Gly Tyr Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe Lys Asp Lys 85 90 95 Ala Thr Leu Thr Thr Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr Met Gln Leu 100 105 110 Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Tyr 115 120 125 Tyr Asp Asp His Tyr Cys Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu 130 135 140 Thr Val Ser Ser Val Glu Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly 145 150 155 160 Gly Ser Gly Gly Val Asp Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile 165 170 175 Met Ser Ala Ser Pro Gly Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Arg Ala Ser 180 185 190 Ser Ser Val Ser Tyr Met Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Thr Ser 195 200 205 Pro Lys Arg Trp Ile Tyr Asp Thr Ser Lys Val Ala Ser Gly Val Pro 210 215 220 Tyr Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile 225 230 235 240 Ser Ser Met Glu Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp 245 250 255 Ser Ser Asn Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 260 265 270 Ala Ala Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 275 280 285 Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 290 295 300 Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 305 310 315 320 Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 325 330 335 Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 340 345 350 Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 355 360 365 His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 370 375 380 Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 385 390 395 400 Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu 405 410 415 Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Leu Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 420 425 430 Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 435 440 445 Asn Tyr Leu Thr Trp Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 450 455 460 Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn 465 470 475 480 Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 485 490 495 Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 500 505 <210> 99 <211> 1548 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 99 gaattcgcca ccatggctgt gatggctcct agaaccctgg tcctgctgct gtccggggca 60 ctggcactga ctcagacttg ggctggggat attcagctga cacagagtcc tgcttcactg 120 gcagtgagcc tgggacagcg agcaactatc tcctgcaaag ctagtcagtc agtggactat 180 gatggcgact cctatctgaa ctggtaccag cagatcccag ggcagccccc taagctgctg 240 atctacgacg cctcaaatct ggtgagcggc atcccaccac gattcagcgg cagcggctct 300 gggactgatt ttaccctgaa cattcaccca gtcgagaagg tggacgccgc tacctaccat 360 tgccagcagt ctaccgagga cccctggaca ttcggcgggg gaactaaact ggaaatcaag 420 ggaggaggag gcagtggcgg aggagggtca ggaggaggag gaagccaggt gcagctgcag 480 cagagcggag cagagctggt cagaccagga agctccgtga aaatttcctg taaggcatct 540 ggctatgcct tttctagtta ctggatgaat tgggtgaagc agaggccagg acagggcctg 600 gaatggatcg ggcagatttg gcccggggat ggagacacca actataatgg aaagttcaaa 660 ggcaaggcta cactgactgc agacgagtca agctccacag cttatatgca gctgtctagt 720 ctggccagcg aggattccgc tgtgtacttt tgcgcacgga gagaaaccac aactgtgggc 780 aggtactatt acgcaatgga ctactggggc caggggacca cagtcaccgt gtcaagcgca 840 gccgaaccca aatcctctga taagacccac acatgccctc catgtccagc acctgagctg 900 ctgggaggac caagcgtgtt cctgtttcca cctaaaccta aggacacact gatgatctct 960 cggacacccg aagtcacttg tgtggtcgtg gatgtgagcc acgaggaccc tgaagtcaaa 1020 ttcaactggt acgtggatgg cgtcgaggtg cataatgcca aaactaagcc tagggaggaa 1080 cagtataact ccacttaccg cgtcgtgtct gtcctgaccg tgctgcatca ggactggctg 1140 aacggaaagg agtacaaatg caaggtgagc aacaaggccc tgccagctcc catcgagaag 1200 acaatttcca aagctaaggg ccagcctcga gaaccacagg tctatgtgta cccacccagc 1260 cgggacgagc tgaccaaaaa ccaggtctcc ctgacatgtc tggtgaaggg attttatcct 1320 tctgatattg ccgtggagtg ggaaagtaat ggccagccag aaaacaatta caagactacc 1380 cctccagtgc tggattctga cgggagtttc gcactggtca gtaaactgac tgtggataag 1440 tcacggtggc agcagggaaa cgtctttagt tgttcagtga tgcacgaggc cctgcacaat 1500 cattacaccc agaaaagcct gtccctgtct cccggcaagt gaggatcc 1548 <210> 100 <211> 1518 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 100 gaattcgcca ccatggccgt gatggcaccc cgaacactgg tcctgctgct gagcggggca 60 ctggcactga cacagacttg ggctggacag atcgtcctga cacagagccc agcaatcatg 120 tcagccagcc ccggcgagaa agtcacaatg acttgctcag caagctcctc tgtgagctac 180 atgaactggt atcagcagaa aagcggaacc tcccccaaga gatggatcta cgacacatcc 240 aagctggctt ctggagtgcc tgcacacttc aggggcagcg gctctgggac cagttattca 300 ctgacaattt ccggcatgga ggctgaagat gccgctacct actattgcca gcagtggagt 360 tcaaacccat tcacttttgg atctggcacc aagctggaaa ttaatggcgg aggaggctcc 420 ggaggaggag ggtctggagg aggaggaagt caggtgcagc tgcagcagag cggagctgag 480 ctggcacgac caggagcaag tgtgaaaatg tcctgtaagg ccagcggcta caccttcaca 540 cggtatacca tgcattgggt gaaacagaga cccgggcagg gactggaatg gatcgggtac 600 attaatcctt cccgaggata cacaaactac aaccagaagt ttaaagacaa ggctactctg 660 accacagata agagctcctc taccgcatat atgcagctga gttcactgac atctgaggac 720 agtgccgtgt actattgcgc taggtactat gacgatcact actccctgga ttattggggc 780 caggggacta ccctgacagt gagctccgca gccgaaccta aatctagtga caagactcat 840 acctgccccc cttgtccagc accagagctg ctgggaggac ctagcgtgtt cctgtttcca 900 cccaaaccaa aggatactct gatgatctcc cggacacctg aagtcacttg tgtggtcgtg 960 gacgtgtctc acgaggaccc cgaagtcaag tttaactggt acgtggacgg cgtcgaggtg 1020 cataatgcca aaaccaagcc cagggaggaa cagtacaact ccacatatcg cgtcgtgtct 1080 gtcctgactg tgctgcacca ggattggctg aacggcaagg agtacaaatg caaggtgagc 1140 aacaaggccc tgcctgctcc aatcgagaag acaattagca aagccaaggg gcagccccga 1200 gaacctcagg tctacgtgct gcctccatct cgggacgagc tgactaaaaa ccaggtcagt 1260 ctgctgtgtc tggtgaaggg cttctatcca agcgatattg ctgtggagtg ggaatccaat 1320 gggcagcccg aaaacaatta cctgacttgg ccccctgtcc tggactcaga tgggagcttc 1380 tttctgtata gtaaactgac cgtggacaag tcacggtggc agcagggaaa cgtctttagc 1440 tgttccgtga tgcatgaggc cctgcacaat cattacaccc agaaatctct gagtctgtca 1500 cccggcaagt gaggatcc 1518 <210> 101 <211> 513 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 101 Glu Phe Ala Thr Met Ala Val Met Ala Pro Arg Thr Leu Val Leu Leu 1 5 10 15 Leu Ser Gly Ala Leu Ala Leu Thr Gln Thr Trp Ala Gly Asp Ile Gln 20 25 30 Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly Gln Arg Ala 35 40 45 Thr Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asp Gly Asp Ser 50 55 60 Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Ile Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu 65 70 75 80 Ile Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Val Ser Gly Ile Pro Pro Arg Phe Ser 85 90 95 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile His Pro Val Glu 100 105 110 Lys Val Asp Ala Ala Thr Tyr His Cys Gln Gln Ser Thr Glu Asp Pro 115 120 125 Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly 130 135 140 Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Gln 145 150 155 160 Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Ser Ser Val Lys Ile Ser 165 170 175 Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Ser Tyr Trp Met Asn Trp Val 180 185 190 Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly Gln Ile Trp Pro 195 200 205 Gly Asp Gly Asp Thr Asn Tyr Asn Gly Lys Phe Lys Gly Lys Ala Thr 210 215 220 Leu Thr Ala Asp Glu Ser Ser Ser Thr Ala Tyr Met Gln Leu Ser Ser 225 230 235 240 Leu Ala Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ala Arg Arg Glu Thr 245 250 255 Thr Thr Val Gly Arg Tyr Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 260 265 270 Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ala Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys 275 280 285 Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro 290 295 300 Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser 305 310 315 320 Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp 325 330 335 Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn 340 345 350 Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val 355 360 365 Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu 370 375 380 Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys 385 390 395 400 Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val 405 410 415 Tyr Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr 420 425 430 Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu 435 440 445 Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu 450 455 460 Asp Ser Asp Gly Ser Phe Ala Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys 465 470 475 480 Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu 485 490 495 Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 500 505 510 Lys <210> 102 <211> 503 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 102 Glu Phe Ala Thr Met Ala Val Met Ala Pro Arg Thr Leu Val Leu Leu 1 5 10 15 Leu Ser Gly Ala Leu Ala Leu Thr Gln Thr Trp Ala Gly Gln Ile Val 20 25 30 Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Pro Gly Glu Lys Val 35 40 45 Thr Met Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met Asn Trp Tyr 50 55 60 Gln Gln Lys Ser Gly Thr Ser Pro Lys Arg Trp Ile Tyr Asp Thr Ser 65 70 75 80 Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala His Phe Arg Gly Ser Gly Ser Gly 85 90 95 Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Gly Met Glu Ala Glu Asp Ala Ala 100 105 110 Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Phe Thr Phe Gly Ser 115 120 125 Gly Thr Lys Leu Glu Ile Asn Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly 130 135 140 Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu 145 150 155 160 Leu Ala Arg Pro Gly Ala Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly 165 170 175 Tyr Thr Phe Thr Arg Tyr Thr Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly 180 185 190 Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly Tyr Ile Asn Pro Ser Arg Gly Tyr Thr 195 200 205 Asn Tyr Asn Gln Lys Phe Lys Asp Lys Ala Thr Leu Thr Thr Asp Lys 210 215 220 Ser Ser Ser Thr Ala Tyr Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp 225 230 235 240 Ser Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Tyr Tyr Asp Asp His Tyr Ser Leu 245 250 255 Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser Ala Ala Glu 260 265 270 Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro 275 280 285 Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys 290 295 300 Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val 305 310 315 320 Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp 325 330 335 Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr 340 345 350 Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp 355 360 365 Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu 370 375 380 Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg 385 390 395 400 Glu Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys 405 410 415 Asn Gln Val Ser Leu Leu Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp 420 425 430 Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Leu 435 440 445 Thr Trp Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser 450 455 460 Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser 465 470 475 480 Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser 485 490 495 Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 500 <210> 103 <211> 1548 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 103 gaattcgcca ccatggctgt gatggctcct agaaccctgg tcctgctgct gtccggggca 60 ctggcactga ctcagacttg ggctggggat attcagctga cacagagtcc tgcttcactg 120 gcagtgagcc tgggacagcg agcaactatc tcctgcaaag ctagtcagtc agtggactat 180 gatggcgact cctatctgaa ctggtaccag cagatcccag ggcagccccc taagctgctg 240 atctacgacg cctcaaatct ggtgagcggc atcccaccac gattcagcgg cagcggctct 300 gggactgatt ttaccctgaa cattcaccca gtcgagaagg tggacgccgc tacctaccat 360 tgccagcagt ctaccgagga cccctggaca ttcggcgggg gaactaaact ggaaatcaag 420 ggaggaggag gcagtggcgg aggagggtca ggaggaggag gaagccaggt gcagctgcag 480 cagagcggag cagagctggt cagaccagga agctccgtga aaatttcctg taaggcatct 540 ggctatgcct tttctagtta ctggatgaat tgggtgaagc agaggccagg acagggcctg 600 gaatggatcg ggcagatttg gcccggggat ggagacacca actataatgg aaagttcaaa 660 ggcaaggcta cactgactgc agacgagtca agctccacag cttatatgca gctgtctagt 720 ctggccagcg aggattccgc tgtgtacttt tgcgcacgga gagaaaccac aactgtgggc 780 aggtactatt acgcaatgga ctactggggc caggggacca cagtcaccgt gtcaagcgca 840 gccgaaccca aatcctctga taagacccac acatgccctc catgtccagc acctgagctg 900 ctgggaggac caagcgtgtt cctgtttcca cctaaaccta aggacacact gatgatctct 960 cggacacccg aagtcacttg tgtggtcgtg gatgtgagcc acgaggaccc tgaagtcaaa 1020 ttcaactggt acgtggatgg cgtcgaggtg cataatgcca aaactaagcc tagggaggaa 1080 cagtataact ccacttaccg cgtcgtgtct gtcctgaccg tgctgcatca ggactggctg 1140 aacggaaagg agtacaaatg caaggtgagc aacaaggccc tgccagctcc catcgagaag 1200 acaatttcca aagctaaggg ccagcctcga gaaccacagg tctatgtgta cccacccagc 1260 cgggacgagc tgaccaaaaa ccaggtctcc ctgacatgtc tggtgaaggg attttatcct 1320 tctgatattg ccgtggagtg ggaaagtaat ggccagccag aaaacaatta caagactacc 1380 cctccagtgc tggattctga cgggagtttc gcactggtca gtaaactgac tgtggataag 1440 tcacggtggc agcagggaaa cgtctttagt tgttcagtga tgcacgaggc cctgcacaat 1500 cattacaccc agaaaagcct gtccctgtct cccggcaagt gaggatcc 1548 <210> 104 <211> 1527 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 104 gaattcgcca ccatggccgt gatggctcct cggaccctgg tgctgctgct gagtggggct 60 ctggctctga cacagacttg ggccggacag gtgcagctgc agcagtctgg agctgagctg 120 gcaaggcctg gcgcatccgt gaaaatgtct tgcaaggcca gtggctacac cttcacacgg 180 tatactatgc actgggtgaa acagagaccc ggacagggcc tggaatggat cgggtacatt 240 aacccttccc gcggatacac caactacaac cagaagttta aagacaaggc tactctgacc 300 acagataaga gctcctctac cgcatatatg cagctgagtt cactgacaag cgaggactcc 360 gctgtgtact attgcgcacg ctactatgac gatcattaca gcctggatta ttgggggcag 420 ggaactaccc tgacagtgag ctccgccaaa acaactccaa agctggagga aggcgagttc 480 tccgaagctc gagtcgacat cgtgctgact cagtctccag caattatgtc agccagcccc 540 ggggagaaag tcactatgac ctgttccgcc tctagttcag tgtcttacat gaattggtat 600 cagcagaaat ctggaactag tcccaagaga tggatctacg acacctcaaa gctggccagc 660 ggcgtgcctg ctcactttag gggctccggg tctggaacta gttattcact gaccattagc 720 gggatggagg ccgaagatgc cgctacctac tattgccagc agtggagctc caacccattc 780 acatttggct ccgggactaa gctggagatc aatcgggcag ccgaacccaa atctagtgac 840 aagacacata cttgcccccc ttgtccagca ccagaactgc tgggaggacc tagcgtgttc 900 ctgtttccac ccaaaccaaa ggatacactg atgattagta gaacccctga ggtcacatgt 960 gtggtcgtgg acgtgtccca cgaggacccc gaagtcaagt tcaactggta cgtggacggc 1020 gtcgaagtgc ataatgccaa aaccaagccc agggaggaac agtacaacag tacctatcgc 1080 gtcgtgtcag tcctgacagt gctgcaccag gattggctga acggaaagga gtacaaatgc 1140 aaggtgtcta acaaggccct gcctgctcca atcgagaaga ccattagcaa agcaaagggc 1200 cagccccgag aacctcaggt ctacgtgctg cctccatcac gggacgagct gacaaaaaac 1260 caggtcagcc tgctgtgtct ggtgaagggc ttctatccat ctgatatcgc tgtggagtgg 1320 gaaagtaatg ggcagcccga gaacaattac ctgacatggc cccctgtcct ggactcagat 1380 gggagcttct ttctgtatag caaactgact gtggataagt ccaggtggca gcagggaaac 1440 gtctttagct gttccgtgat gcatgaagcc ctgcacaatc attacaccca gaaatctctg 1500 agtctgtcac ctggcaagtg aggatcc 1527 <210> 105 <211> 513 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 105 Glu Phe Ala Thr Met Ala Val Met Ala Pro Arg Thr Leu Val Leu Leu 1 5 10 15 Leu Ser Gly Ala Leu Ala Leu Thr Gln Thr Trp Ala Gly Asp Ile Gln 20 25 30 Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly Gln Arg Ala 35 40 45 Thr Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asp Gly Asp Ser 50 55 60 Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Ile Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu 65 70 75 80 Ile Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Val Ser Gly Ile Pro Pro Arg Phe Ser 85 90 95 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile His Pro Val Glu 100 105 110 Lys Val Asp Ala Ala Thr Tyr His Cys Gln Gln Ser Thr Glu Asp Pro 115 120 125 Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly 130 135 140 Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Gln 145 150 155 160 Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Ser Ser Val Lys Ile Ser 165 170 175 Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Ser Tyr Trp Met Asn Trp Val 180 185 190 Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly Gln Ile Trp Pro 195 200 205 Gly Asp Gly Asp Thr Asn Tyr Asn Gly Lys Phe Lys Gly Lys Ala Thr 210 215 220 Leu Thr Ala Asp Glu Ser Ser Ser Thr Ala Tyr Met Gln Leu Ser Ser 225 230 235 240 Leu Ala Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ala Arg Arg Glu Thr 245 250 255 Thr Thr Val Gly Arg Tyr Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 260 265 270 Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ala Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys 275 280 285 Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro 290 295 300 Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser 305 310 315 320 Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp 325 330 335 Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn 340 345 350 Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val 355 360 365 Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu 370 375 380 Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys 385 390 395 400 Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val 405 410 415 Tyr Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr 420 425 430 Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu 435 440 445 Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu 450 455 460 Asp Ser Asp Gly Ser Phe Ala Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys 465 470 475 480 Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu 485 490 495 Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 500 505 510 Lys <210> 106 <211> 506 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 106 Glu Phe Ala Thr Met Ala Val Met Ala Pro Arg Thr Leu Val Leu Leu 1 5 10 15 Leu Ser Gly Ala Leu Ala Leu Thr Gln Thr Trp Ala Gly Gln Val Gln 20 25 30 Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Ala Arg Pro Gly Ala Ser Val Lys 35 40 45 Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Arg Tyr Thr Met His 50 55 60 Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly Tyr Ile 65 70 75 80 Asn Pro Ser Arg Gly Tyr Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe Lys Asp Lys 85 90 95 Ala Thr Leu Thr Thr Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr Met Gln Leu 100 105 110 Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Tyr 115 120 125 Tyr Asp Asp His Tyr Ser Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu 130 135 140 Thr Val Ser Ser Ala Lys Thr Thr Pro Lys Leu Glu Glu Gly Glu Phe 145 150 155 160 Ser Glu Ala Arg Val Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met 165 170 175 Ser Ala Ser Pro Gly Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Ser Ala Ser Ser 180 185 190 Ser Val Ser Tyr Met Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Thr Ser Pro 195 200 205 Lys Arg Trp Ile Tyr Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala 210 215 220 His Phe Arg Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser 225 230 235 240 Gly Met Glu Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser 245 250 255 Ser Asn Pro Phe Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Asn Arg 260 265 270 Ala Ala Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 275 280 285 Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 290 295 300 Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 305 310 315 320 Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 325 330 335 Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 340 345 350 Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 355 360 365 His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 370 375 380 Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 385 390 395 400 Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu 405 410 415 Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Leu Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 420 425 430 Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 435 440 445 Asn Tyr Leu Thr Trp Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 450 455 460 Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn 465 470 475 480 Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 485 490 495 Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 500 505 <210> 107 <211> 1548 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 107 gaattcgcca ccatggctgt gatggctcct agaaccctgg tcctgctgct gtccggggca 60 ctggcactga ctcagacttg ggctggggat attcagctga cacagagtcc tgcttcactg 120 gcagtgagcc tgggacagcg agcaactatc tcctgcaaag ctagtcagtc agtggactat 180 gatggcgact cctatctgaa ctggtaccag cagatcccag ggcagccccc taagctgctg 240 atctacgacg cctcaaatct ggtgagcggc atcccaccac gattcagcgg cagcggctct 300 gggactgatt ttaccctgaa cattcaccca gtcgagaagg tggacgccgc tacctaccat 360 tgccagcagt ctaccgagga cccctggaca ttcggcgggg gaactaaact ggaaatcaag 420 ggaggaggag gcagtggcgg aggagggtca ggaggaggag gaagccaggt gcagctgcag 480 cagagcggag cagagctggt cagaccagga agctccgtga aaatttcctg taaggcatct 540 ggctatgcct tttctagtta ctggatgaat tgggtgaagc agaggccagg acagggcctg 600 gaatggatcg ggcagatttg gcccggggat ggagacacca actataatgg aaagttcaaa 660 ggcaaggcta cactgactgc agacgagtca agctccacag cttatatgca gctgtctagt 720 ctggccagcg aggattccgc tgtgtacttt tgcgcacgga gagaaaccac aactgtgggc 780 aggtactatt acgcaatgga ctactggggc caggggacca cagtcaccgt gtcaagcgca 840 gccgaaccca aatcctctga taagacccac acatgccctc catgtccagc acctgagctg 900 ctgggaggac caagcgtgtt cctgtttcca cctaaaccta aggacacact gatgatctct 960 cggacacccg aagtcacttg tgtggtcgtg gatgtgagcc acgaggaccc tgaagtcaaa 1020 ttcaactggt acgtggatgg cgtcgaggtg cataatgcca aaactaagcc tagggaggaa 1080 cagtataact ccacttaccg cgtcgtgtct gtcctgaccg tgctgcatca ggactggctg 1140 aacggaaagg agtacaaatg caaggtgagc aacaaggccc tgccagctcc catcgagaag 1200 acaatttcca aagctaaggg ccagcctcga gaaccacagg tctatgtgta cccacccagc 1260 cgggacgagc tgaccaaaaa ccaggtctcc ctgacatgtc tggtgaaggg attttatcct 1320 tctgatattg ccgtggagtg ggaaagtaat ggccagccag aaaacaatta caagactacc 1380 cctccagtgc tggattctga cgggagtttc gcactggtca gtaaactgac tgtggataag 1440 tcacggtggc agcagggaaa cgtctttagt tgttcagtga tgcacgaggc cctgcacaat 1500 cattacaccc agaaaagcct gtccctgtct cccggcaagt gaggatcc 1548 <210> 108 <211> 1503 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 108 gaattcgcca ccatggccgt gatggctcct agaacactgg tcctgctgct gagcggggca 60 ctggcactga cacagacttg ggctgggcag gtccagctgc agcagagcgg agctgagctg 120 gcacgacctg gagcatccgt gaaaatgtct tgcaaggcca gtggctacac cttcacacgg 180 tatacaatgc actgggtgaa acagagaccc gggcagggac tggaatggat cggctacatt 240 aacccttccc gagggtacac taactacaac cagaagttta aagacaaggc tactctgacc 300 acagataaga gctcctctac cgcatatatg cagctgagtt cactgacaag cgaggactcc 360 gctgtgtact attgcgcacg gtactatgac gatcattact ccctggatta ttggggccag 420 gggactaccc tgacagtcag ctccgccaaa acaactccaa agctgggcgg ggacatcgtg 480 ctgactcagt ctccagcaat tatgtcagcc agccccgggg agaaagtcac tatgacctgt 540 tccgcttcta gttcagtgtc ttacatgaat tggtatcagc agaaatctgg gactagtccc 600 aagagatgga tctacgacac ctcaaagctg gccagcggag tgcctgctca cttcaggggc 660 agcggctctg ggactagtta ttcactgacc atttctggca tggaggccga agatgccgct 720 acctactatt gccagcagtg gagctccaac ccattcacat ttggaagcgg cactaagctg 780 gagatcaata gggcagccga acccaaatct agtgacaaga cacatacttg cccaccttgt 840 ccagcaccag aactgctggg aggacctagc gtgttcctgt ttccacccaa accaaaggat 900 acactgatga tttctcgcac ccctgaggtc acatgtgtgg tcgtggacgt cagtcacgag 960 gaccccgaag tcaagtttaa ctggtacgtg gacggcgtcg aagtgcataa tgccaaaacc 1020 aagcccaggg aggaacagta caacagtacc tatcgcgtcg tgtcagtcct gacagtgctg 1080 caccaggatt ggctgaacgg aaaggagtac aaatgcaagg tgagcaacaa ggccctgcct 1140 gctccaatcg agaagactat ttccaaagca aagggccagc cccgagaacc tcaggtctac 1200 gtgctgcctc catcacggga cgagctgacc aaaaaccagg tctccctgct gtgtctggtg 1260 aagggattct atccatctga tatcgctgtg gagtgggaaa gtaatggcca gcccgagaac 1320 aattacctga cctggccccc tgtgctggac tcagatggca gcttctttct gtatagcaaa 1380 ctgacagtgg ataagtccag atggcagcag gggaacgtct ttagctgttc cgtgatgcat 1440 gaagccctgc acaatcatta cacccagaaa tctctgagtc tgtcacctgg caagtgagga 1500 tcc 1503 <210> 109 <211> 513 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 109 Glu Phe Ala Thr Met Ala Val Met Ala Pro Arg Thr Leu Val Leu Leu 1 5 10 15 Leu Ser Gly Ala Leu Ala Leu Thr Gln Thr Trp Ala Gly Asp Ile Gln 20 25 30 Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly Gln Arg Ala 35 40 45 Thr Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asp Gly Asp Ser 50 55 60 Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Ile Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu 65 70 75 80 Ile Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Val Ser Gly Ile Pro Pro Arg Phe Ser 85 90 95 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile His Pro Val Glu 100 105 110 Lys Val Asp Ala Ala Thr Tyr His Cys Gln Gln Ser Thr Glu Asp Pro 115 120 125 Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly 130 135 140 Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Gln 145 150 155 160 Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Ser Ser Val Lys Ile Ser 165 170 175 Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Ser Tyr Trp Met Asn Trp Val 180 185 190 Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly Gln Ile Trp Pro 195 200 205 Gly Asp Gly Asp Thr Asn Tyr Asn Gly Lys Phe Lys Gly Lys Ala Thr 210 215 220 Leu Thr Ala Asp Glu Ser Ser Ser Thr Ala Tyr Met Gln Leu Ser Ser 225 230 235 240 Leu Ala Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ala Arg Arg Glu Thr 245 250 255 Thr Thr Val Gly Arg Tyr Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 260 265 270 Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ala Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys 275 280 285 Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro 290 295 300 Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser 305 310 315 320 Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp 325 330 335 Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn 340 345 350 Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val 355 360 365 Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu 370 375 380 Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys 385 390 395 400 Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val 405 410 415 Tyr Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr 420 425 430 Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu 435 440 445 Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu 450 455 460 Asp Ser Asp Gly Ser Phe Ala Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys 465 470 475 480 Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu 485 490 495 Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 500 505 510 Lys <210> 110 <211> 498 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 110 Glu Phe Ala Thr Met Ala Val Met Ala Pro Arg Thr Leu Val Leu Leu 1 5 10 15 Leu Ser Gly Ala Leu Ala Leu Thr Gln Thr Trp Ala Gly Gln Val Gln 20 25 30 Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Ala Arg Pro Gly Ala Ser Val Lys 35 40 45 Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Arg Tyr Thr Met His 50 55 60 Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly Tyr Ile 65 70 75 80 Asn Pro Ser Arg Gly Tyr Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe Lys Asp Lys 85 90 95 Ala Thr Leu Thr Thr Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr Met Gln Leu 100 105 110 Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Tyr 115 120 125 Tyr Asp Asp His Tyr Ser Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu 130 135 140 Thr Val Ser Ser Ala Lys Thr Thr Pro Lys Leu Gly Gly Asp Ile Val 145 150 155 160 Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Pro Gly Glu Lys Val 165 170 175 Thr Met Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met Asn Trp Tyr 180 185 190 Gln Gln Lys Ser Gly Thr Ser Pro Lys Arg Trp Ile Tyr Asp Thr Ser 195 200 205 Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala His Phe Arg Gly Ser Gly Ser Gly 210 215 220 Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Gly Met Glu Ala Glu Asp Ala Ala 225 230 235 240 Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Phe Thr Phe Gly Ser 245 250 255 Gly Thr Lys Leu Glu Ile Asn Arg Ala Ala Glu Pro Lys Ser Ser Asp 260 265 270 Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly 275 280 285 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 290 295 300 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu 305 310 315 320 Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 325 330 335 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 340 345 350 Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 355 360 365 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 370 375 380 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 385 390 395 400 Val Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 405 410 415 Leu Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 420 425 430 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Leu Thr Trp Pro Pro Val 435 440 445 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 450 455 460 Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 465 470 475 480 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 485 490 495 Gly Lys <210> 111 <211> 1527 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 111 gaattcgcca ccatggccgt catggcacct agaaccctgg tcctgctgct gagcggggca 60 ctggcactga cacagacttg ggctggagac atcaaactgc agcagagcgg agctgagctg 120 gcacgaccag gagccagtgt gaaaatgtca tgcaagacaa gcggctacac cttcacacgg 180 tatactatgc actgggtgaa acagagaccc ggccaggggc tggaatggat cggatatatt 240 aacccttccc gaggctacac caactataat cagaagttta aagacaaggc caccctgacc 300 acagataaga gctcctctac agcttacatg cagctgagtt cactgactag tgaggactca 360 gctgtgtact attgcgcaag gtactatgac gatcattact gtctggatta ttggggacag 420 ggcactaccc tgactgtcag ctccgtggaa ggagggagcg gaggctccgg aggatctggc 480 gggagtggag gcgtggacga tatccagctg acccagtccc cagcaattat gtccgcctct 540 cccggcgaga aagtgactat gacctgccgc gcctctagtt cagtgagcta catgaactgg 600 tatcagcaga aatcaggcac cagccccaag agatggatct acgacacatc caaggtcgct 660 tctggggtgc cttataggtt cagtgggtca ggaagcggca cttcctactc tctgaccatt 720 agctccatgg aggcagaaga tgccgctaca tactattgtc agcagtggtc tagtaatcca 780 ctgacatttg gggccggaac taaactggag ctgaaggcag ccgaacccaa atcaagcgac 840 aagacacaca cttgcccacc ttgtccagca ccagaactgc tgggaggacc tagcgtgttc 900 ctgtttccac ccaaaccaaa ggatacactg atgatcagcc ggacccctga ggtcacatgc 960 gtggtcgtgg acgtgagcca cgaggacccc gaagtcaagt tcaactggta cgtggacggc 1020 gtcgaagtgc ataatgccaa aaccaagcct agggaggaac agtacaatag tacttatcgc 1080 gtcgtgtcag tcctgaccgt gctgcatcag gattggctga acgggaagga gtacaaatgc 1140 aaggtgtcca acaaggccct gcctgctcca atcgagaaga ccatttctaa agcaaagggc 1200 cagccccgag aacctcaggt ctacgtgtat cctccatccc gggacgagct gaccaaaaac 1260 caggtctctc tgacatgtct ggtgaagggg ttttatccat ctgatattgc tgtggagtgg 1320 gaaagtaatg gacagcccga gaacaattac aagacaactc cccctgtgct ggactccgat 1380 ggatctttcg ctctggtcag caaactgaca gtggacaagt ccagatggca gcagggcaac 1440 gtctttagtt gttcagtgat gcacgaggca ctgcacaatc attacactca gaaaagcctg 1500 tccctgtctc ccggcaagtg aggatcc 1527 <210> 112 <211> 1548 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 112 gaattcgcca ccatggctgt gatggcacct cgaacactgg tcctgctgct gagcggggca 60 ctggcactga cacagacttg ggccggagac attcagctga cccagagtcc tgcttcactg 120 gcagtgagcc tgggacagcg agcaacaatc tcctgcaaag ctagtcagtc agtggactat 180 gatggcgact cctatctgaa ctggtaccag cagatcccag ggcagccccc taagctgctg 240 atctacgacg cctcaaatct ggtgagcggc atcccaccac gattcagcgg cagcggctct 300 ggaaccgatt ttacactgaa cattcaccca gtcgagaagg tggacgccgc tacctaccat 360 tgccagcagt ctacagagga cccctggact ttcggcgggg gaaccaaact ggaaatcaag 420 ggaggaggag gcagtggcgg aggagggtca ggaggaggag gaagccaggt gcagctgcag 480 cagagcggag cagagctggt cagaccagga agctccgtga aaatttcctg taaggcatct 540 ggctatgcct tttctagtta ctggatgaat tgggtgaagc agaggccagg acagggcctg 600 gaatggatcg ggcagatttg gcccggggat ggagacacaa actataatgg aaagttcaaa 660 ggcaaggcta ctctgaccgc agacgagtca agctccactg catatatgca gctgtctagt 720 ctggccagcg aggattccgc tgtctacttt tgcgcacgga gagaaaccac aactgtgggc 780 aggtactatt acgccatgga ctactggggc caggggacca cagtcaccgt gtcaagcgca 840 gccgaaccca aatcctctga taagacacac acttgccctc catgtccagc tcctgagctg 900 ctgggaggac caagcgtgtt cctgtttcca cctaaaccta aggacactct gatgatctct 960 cggactcccg aagtcacctg tgtggtcgtg gatgtgagcc acgaggaccc tgaagtcaaa 1020 ttcaactggt acgtggatgg cgtcgaggtg cataatgcca aaacaaagcc tagggaggaa 1080 cagtataact ccacataccg cgtcgtgtct gtcctgactg tgctgcatca ggactggctg 1140 aacggaaagg agtacaaatg caaggtgagc aacaaggccc tgccagctcc catcgagaag 1200 accatttcca aagctaaggg ccagcctcga gaaccacagg tctatgtgct gccacccagc 1260 cgggacgagc tgacaaaaaa ccaggtctcc ctgctgtgtc tggtgaaggg attctaccct 1320 tctgatattg cagtggagtg ggaaagtaat ggccagccag aaaacaatta tctgacttgg 1380 cctccagtgc tggattctga cgggagtttc tttctgtaca gtaaactgac cgtggataag 1440 tcacggtggc agcagggaaa cgtctttagt tgttcagtga tgcacgaggc cctgcacaat 1500 cattacaccc agaaaagcct gtccctgtct cccggcaagt gaggatcc 1548 <210> 113 <211> 506 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 113 Glu Phe Ala Thr Met Ala Val Met Ala Pro Arg Thr Leu Val Leu Leu 1 5 10 15 Leu Ser Gly Ala Leu Ala Leu Thr Gln Thr Trp Ala Gly Asp Ile Lys 20 25 30 Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Ala Arg Pro Gly Ala Ser Val Lys 35 40 45 Met Ser Cys Lys Thr Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Arg Tyr Thr Met His 50 55 60 Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly Tyr Ile 65 70 75 80 Asn Pro Ser Arg Gly Tyr Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe Lys Asp Lys 85 90 95 Ala Thr Leu Thr Thr Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr Met Gln Leu 100 105 110 Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Tyr 115 120 125 Tyr Asp Asp His Tyr Cys Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu 130 135 140 Thr Val Ser Ser Val Glu Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly 145 150 155 160 Gly Ser Gly Gly Val Asp Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile 165 170 175 Met Ser Ala Ser Pro Gly Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Arg Ala Ser 180 185 190 Ser Ser Val Ser Tyr Met Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Thr Ser 195 200 205 Pro Lys Arg Trp Ile Tyr Asp Thr Ser Lys Val Ala Ser Gly Val Pro 210 215 220 Tyr Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile 225 230 235 240 Ser Ser Met Glu Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp 245 250 255 Ser Ser Asn Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 260 265 270 Ala Ala Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 275 280 285 Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 290 295 300 Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 305 310 315 320 Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 325 330 335 Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 340 345 350 Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 355 360 365 His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 370 375 380 Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 385 390 395 400 Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val Tyr Pro Pro Ser Arg Asp Glu 405 410 415 Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 420 425 430 Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 435 440 445 Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Ala 450 455 460 Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn 465 470 475 480 Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 485 490 495 Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 500 505 <210> 114 <211> 513 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 114 Glu Phe Ala Thr Met Ala Val Met Ala Pro Arg Thr Leu Val Leu Leu 1 5 10 15 Leu Ser Gly Ala Leu Ala Leu Thr Gln Thr Trp Ala Gly Asp Ile Gln 20 25 30 Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly Gln Arg Ala 35 40 45 Thr Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asp Gly Asp Ser 50 55 60 Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Ile Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu 65 70 75 80 Ile Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Val Ser Gly Ile Pro Pro Arg Phe Ser 85 90 95 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile His Pro Val Glu 100 105 110 Lys Val Asp Ala Ala Thr Tyr His Cys Gln Gln Ser Thr Glu Asp Pro 115 120 125 Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly 130 135 140 Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Gln 145 150 155 160 Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Ser Ser Val Lys Ile Ser 165 170 175 Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Ser Tyr Trp Met Asn Trp Val 180 185 190 Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly Gln Ile Trp Pro 195 200 205 Gly Asp Gly Asp Thr Asn Tyr Asn Gly Lys Phe Lys Gly Lys Ala Thr 210 215 220 Leu Thr Ala Asp Glu Ser Ser Ser Thr Ala Tyr Met Gln Leu Ser Ser 225 230 235 240 Leu Ala Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ala Arg Arg Glu Thr 245 250 255 Thr Thr Val Gly Arg Tyr Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 260 265 270 Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ala Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys 275 280 285 Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro 290 295 300 Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser 305 310 315 320 Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp 325 330 335 Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn 340 345 350 Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val 355 360 365 Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu 370 375 380 Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys 385 390 395 400 Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val 405 410 415 Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Leu 420 425 430 Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu 435 440 445 Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Leu Thr Trp Pro Pro Val Leu 450 455 460 Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys 465 470 475 480 Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu 485 490 495 Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 500 505 510 Lys <210> 115 <211> 1518 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 115 gaattcgcca ccatggccgt gatggcaccc cgcacactgg tcctgctgct gagcggagca 60 ctggcactga cacagacctg ggctgggcag atcgtcctga cacagagccc agcaatcatg 120 tcagccagcc ccggcgagaa agtcaccatg acatgctcag ccagctcctc tgtgagctac 180 atgaactggt atcagcagaa aagcggaaca tcccccaaga gatggatcta cgacacttcc 240 aagctggctt ctggagtgcc tgcacacttc aggggcagcg gctctgggac tagttattca 300 ctgaccattt ccggcatgga ggccgaagat gccgctacct actattgcca gcagtggagt 360 tcaaacccat tcacatttgg atctggcact aagctggaaa ttaatggcgg aggaggctcc 420 ggaggaggag ggtctggagg aggaggaagt caggtccagc tgcagcagag cggagctgag 480 ctggcacgac caggagcaag tgtgaaaatg tcctgtaagg ccagcggcta cactttcacc 540 cggtatacca tgcattgggt gaaacagaga cccgggcagg gactggaatg gatcgggtac 600 attaatcctt cccgaggata cacaaactac aaccagaagt ttaaagacaa ggctaccctg 660 accacagata agagctcctc tacagcatat atgcagctga gttcactgac ttctgaggac 720 agtgccgtgt actattgcgc taggtactat gacgatcact actccctgga ttattggggc 780 caggggacta ccctgaccgt gagctccgca gccgaaccta aatctagtga caagacacat 840 acttgcccac cttgtccagc accagagctg ctgggaggac ctagcgtgtt cctgtttcca 900 cccaaaccaa aggatacact gatgatctcc cggacccctg aagtcacatg tgtggtcgtg 960 gacgtgtctc acgaggaccc cgaagtcaag ttcaactggt acgtggacgg cgtcgaggtg 1020 cataatgcca aaactaagcc cagggaggaa cagtacaact ccacttatcg cgtcgtgtct 1080 gtcctgaccg tgctgcacca ggattggctg aacggcaagg agtacaaatg caaggtgagc 1140 aacaaggccc tgcctgctcc aatcgagaag accattagca aagcaaaggg gcagccccga 1200 gaacctcagg tctacgtgta tcctccatct cgggacgagc tgaccaaaaa ccaggtcagt 1260 ctgacatgtc tggtgaaggg cttttaccca agcgatattg ctgtggagtg ggaatccaat 1320 gggcagcccg aaaacaatta taagacaact ccccctgtgc tggactcaga tgggagcttc 1380 gccctggtca gtaaactgac tgtggacaag tcacggtggc agcagggaaa cgtctttagc 1440 tgttccgtga tgcatgaggc tctgcacaat cattacaccc agaaatctct gagtctgtca 1500 cccggcaagt gaggatcc 1518 <210> 116 <211> 1548 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 116 gaattcgcca ccatggctgt gatggcacct cgaacactgg tcctgctgct gagcggggca 60 ctggcactga cacagacttg ggccggagac attcagctga cccagagtcc tgcttcactg 120 gcagtgagcc tgggacagcg agcaacaatc tcctgcaaag ctagtcagtc agtggactat 180 gatggcgact cctatctgaa ctggtaccag cagatcccag ggcagccccc taagctgctg 240 atctacgacg cctcaaatct ggtgagcggc atcccaccac gattcagcgg cagcggctct 300 ggaaccgatt ttacactgaa cattcaccca gtcgagaagg tggacgccgc tacctaccat 360 tgccagcagt ctacagagga cccctggact ttcggcgggg gaaccaaact ggaaatcaag 420 ggaggaggag gcagtggcgg aggagggtca ggaggaggag gaagccaggt gcagctgcag 480 cagagcggag cagagctggt cagaccagga agctccgtga aaatttcctg taaggcatct 540 ggctatgcct tttctagtta ctggatgaat tgggtgaagc agaggccagg acagggcctg 600 gaatggatcg ggcagatttg gcccggggat ggagacacaa actataatgg aaagttcaaa 660 ggcaaggcta ctctgaccgc agacgagtca agctccactg catatatgca gctgtctagt 720 ctggccagcg aggattccgc tgtctacttt tgcgcacgga gagaaaccac aactgtgggc 780 aggtactatt acgccatgga ctactggggc caggggacca cagtcaccgt gtcaagcgca 840 gccgaaccca aatcctctga taagacacac acttgccctc catgtccagc tcctgagctg 900 ctgggaggac caagcgtgtt cctgtttcca cctaaaccta aggacactct gatgatctct 960 cggactcccg aagtcacctg tgtggtcgtg gatgtgagcc acgaggaccc tgaagtcaaa 1020 ttcaactggt acgtggatgg cgtcgaggtg cataatgcca aaacaaagcc tagggaggaa 1080 cagtataact ccacataccg cgtcgtgtct gtcctgactg tgctgcatca ggactggctg 1140 aacggaaagg agtacaaatg caaggtgagc aacaaggccc tgccagctcc catcgagaag 1200 accatttcca aagctaaggg ccagcctcga gaaccacagg tctatgtgct gccacccagc 1260 cgggacgagc tgacaaaaaa ccaggtctcc ctgctgtgtc tggtgaaggg attctaccct 1320 tctgatattg cagtggagtg ggaaagtaat ggccagccag aaaacaatta tctgacttgg 1380 cctccagtgc tggattctga cgggagtttc tttctgtaca gtaaactgac cgtggataag 1440 tcacggtggc agcagggaaa cgtctttagt tgttcagtga tgcacgaggc cctgcacaat 1500 cattacaccc agaaaagcct gtccctgtct cccggcaagt gaggatcc 1548 <210> 117 <211> 503 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 117 Glu Phe Ala Thr Met Ala Val Met Ala Pro Arg Thr Leu Val Leu Leu 1 5 10 15 Leu Ser Gly Ala Leu Ala Leu Thr Gln Thr Trp Ala Gly Gln Ile Val 20 25 30 Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Pro Gly Glu Lys Val 35 40 45 Thr Met Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met Asn Trp Tyr 50 55 60 Gln Gln Lys Ser Gly Thr Ser Pro Lys Arg Trp Ile Tyr Asp Thr Ser 65 70 75 80 Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala His Phe Arg Gly Ser Gly Ser Gly 85 90 95 Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Gly Met Glu Ala Glu Asp Ala Ala 100 105 110 Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Phe Thr Phe Gly Ser 115 120 125 Gly Thr Lys Leu Glu Ile Asn Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly 130 135 140 Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu 145 150 155 160 Leu Ala Arg Pro Gly Ala Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly 165 170 175 Tyr Thr Phe Thr Arg Tyr Thr Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly 180 185 190 Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly Tyr Ile Asn Pro Ser Arg Gly Tyr Thr 195 200 205 Asn Tyr Asn Gln Lys Phe Lys Asp Lys Ala Thr Leu Thr Thr Asp Lys 210 215 220 Ser Ser Ser Thr Ala Tyr Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp 225 230 235 240 Ser Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Tyr Tyr Asp Asp His Tyr Ser Leu 245 250 255 Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser Ala Ala Glu 260 265 270 Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro 275 280 285 Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys 290 295 300 Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val 305 310 315 320 Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp 325 330 335 Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr 340 345 350 Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp 355 360 365 Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu 370 375 380 Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg 385 390 395 400 Glu Pro Gln Val Tyr Val Tyr Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys 405 410 415 Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp 420 425 430 Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys 435 440 445 Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Ala Leu Val Ser 450 455 460 Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser 465 470 475 480 Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser 485 490 495 Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 500 <210> 118 <211> 513 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 118 Glu Phe Ala Thr Met Ala Val Met Ala Pro Arg Thr Leu Val Leu Leu 1 5 10 15 Leu Ser Gly Ala Leu Ala Leu Thr Gln Thr Trp Ala Gly Asp Ile Gln 20 25 30 Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly Gln Arg Ala 35 40 45 Thr Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asp Gly Asp Ser 50 55 60 Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Ile Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu 65 70 75 80 Ile Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Val Ser Gly Ile Pro Pro Arg Phe Ser 85 90 95 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile His Pro Val Glu 100 105 110 Lys Val Asp Ala Ala Thr Tyr His Cys Gln Gln Ser Thr Glu Asp Pro 115 120 125 Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly 130 135 140 Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Gln 145 150 155 160 Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Ser Ser Val Lys Ile Ser 165 170 175 Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Ser Tyr Trp Met Asn Trp Val 180 185 190 Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly Gln Ile Trp Pro 195 200 205 Gly Asp Gly Asp Thr Asn Tyr Asn Gly Lys Phe Lys Gly Lys Ala Thr 210 215 220 Leu Thr Ala Asp Glu Ser Ser Ser Thr Ala Tyr Met Gln Leu Ser Ser 225 230 235 240 Leu Ala Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ala Arg Arg Glu Thr 245 250 255 Thr Thr Val Gly Arg Tyr Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 260 265 270 Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ala Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys 275 280 285 Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro 290 295 300 Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser 305 310 315 320 Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp 325 330 335 Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn 340 345 350 Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val 355 360 365 Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu 370 375 380 Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys 385 390 395 400 Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val 405 410 415 Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Leu 420 425 430 Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu 435 440 445 Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Leu Thr Trp Pro Pro Val Leu 450 455 460 Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys 465 470 475 480 Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu 485 490 495 Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 500 505 510 Lys <210> 119 <211> 1527 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 119 gaattcgcca ccatggctgt gatggctcca cgaacactgg tcctgctgct gtccggggca 60 ctggcactga ctcagacttg ggctgggcag gtccagctgc agcagtctgg agctgagctg 120 gcaaggcctg gcgcatccgt gaaaatgtct tgcaaggcca gtggctacac tttcacccgg 180 tatactatgc actgggtgaa acagagaccc ggacagggcc tggaatggat cgggtacatt 240 aacccttccc gcggatacac caactacaac cagaagttta aagacaaggc taccctgacc 300 acagataaga gctcctctac agcatatatg cagctgagtt cactgactag cgaggactcc 360 gctgtgtact attgcgcacg ctactatgac gatcattaca gcctggatta ttgggggcag 420 ggaactaccc tgacagtgag ctccgccaaa acaactccaa agctggagga aggcgagttc 480 tccgaagctc gagtcgacat cgtgctgact cagtctccag caattatgtc agccagcccc 540 ggggagaaag tcacaatgac ttgttccgcc tctagttcag tgtcttacat gaattggtat 600 cagcagaaat ctggaaccag tcccaagaga tggatctacg acacatcaaa gctggccagc 660 ggcgtgcctg ctcactttag gggctccggg tctggaacaa gttattcact gactattagc 720 gggatggagg ccgaagatgc cgctacctac tattgccagc agtggagctc caacccattc 780 acctttggct ccgggacaaa gctggagatc aatcgggcag ccgaacccaa atctagtgac 840 aagacccata catgcccccc ttgtccagct ccagaactgc tgggaggacc tagcgtgttc 900 ctgtttccac ccaaaccaaa ggatacactg atgattagta gaactcctga ggtcacctgt 960 gtggtcgtgg acgtgtccca cgaggacccc gaagtcaagt tcaactggta cgtggacggc 1020 gtcgaagtgc ataatgccaa aaccaagccc agggaggaac agtacaacag tacatataga 1080 gtcgtgtcag tgctgaccgt cctgcaccag gattggctga acggaaagga gtacaaatgc 1140 aaggtgtcta acaaggccct gcctgctcca atcgagaaga ccattagcaa agctaagggc 1200 cagccccgag aacctcaggt ctacgtgtat cctccatcac gggacgagct gactaaaaac 1260 caggtcagcc tgacctgtct ggtgaagggc ttttacccat ctgatatcgc agtggagtgg 1320 gaaagtaatg ggcagcccga gaacaattat aagaccacac cccctgtgct ggactcagat 1380 gggagcttcg cactggtcag caaactgaca gtggataagt ccaggtggca gcagggaaac 1440 gtctttagct gttccgtgat gcatgaagcc ctgcacaatc attacaccca gaaatctctg 1500 agtctgtcac ctggcaagtg aggatcc 1527 <210> 120 <211> 1548 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 120 gaattcgcca ccatggctgt gatggcacct cgaacactgg tcctgctgct gagcggggca 60 ctggcactga cacagacttg ggccggagac attcagctga cccagagtcc tgcttcactg 120 gcagtgagcc tgggacagcg agcaacaatc tcctgcaaag ctagtcagtc agtggactat 180 gatggcgact cctatctgaa ctggtaccag cagatcccag ggcagccccc taagctgctg 240 atctacgacg cctcaaatct ggtgagcggc atcccaccac gattcagcgg cagcggctct 300 ggaaccgatt ttacactgaa cattcaccca gtcgagaagg tggacgccgc tacctaccat 360 tgccagcagt ctacagagga cccctggact ttcggcgggg gaaccaaact ggaaatcaag 420 ggaggaggag gcagtggcgg aggagggtca ggaggaggag gaagccaggt gcagctgcag 480 cagagcggag cagagctggt cagaccagga agctccgtga aaatttcctg taaggcatct 540 ggctatgcct tttctagtta ctggatgaat tgggtgaagc agaggccagg acagggcctg 600 gaatggatcg ggcagatttg gcccggggat ggagacacaa actataatgg aaagttcaaa 660 ggcaaggcta ctctgaccgc agacgagtca agctccactg catatatgca gctgtctagt 720 ctggccagcg aggattccgc tgtctacttt tgcgcacgga gagaaaccac aactgtgggc 780 aggtactatt acgccatgga ctactggggc caggggacca cagtcaccgt gtcaagcgca 840 gccgaaccca aatcctctga taagacacac acttgccctc catgtccagc tcctgagctg 900 ctgggaggac caagcgtgtt cctgtttcca cctaaaccta aggacactct gatgatctct 960 cggactcccg aagtcacctg tgtggtcgtg gatgtgagcc acgaggaccc tgaagtcaaa 1020 ttcaactggt acgtggatgg cgtcgaggtg cataatgcca aaacaaagcc tagggaggaa 1080 cagtataact ccacataccg cgtcgtgtct gtcctgactg tgctgcatca ggactggctg 1140 aacggaaagg agtacaaatg caaggtgagc aacaaggccc tgccagctcc catcgagaag 1200 accatttcca aagctaaggg ccagcctcga gaaccacagg tctatgtgct gccacccagc 1260 cgggacgagc tgacaaaaaa ccaggtctcc ctgctgtgtc tggtgaaggg attctaccct 1320 tctgatattg cagtggagtg ggaaagtaat ggccagccag aaaacaatta tctgacttgg 1380 cctccagtgc tggattctga cgggagtttc tttctgtaca gtaaactgac cgtggataag 1440 tcacggtggc agcagggaaa cgtctttagt tgttcagtga tgcacgaggc cctgcacaat 1500 cattacaccc agaaaagcct gtccctgtct cccggcaagt gaggatcc 1548 <210> 121 <211> 506 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 121 Glu Phe Ala Thr Met Ala Val Met Ala Pro Arg Thr Leu Val Leu Leu 1 5 10 15 Leu Ser Gly Ala Leu Ala Leu Thr Gln Thr Trp Ala Gly Gln Val Gln 20 25 30 Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Ala Arg Pro Gly Ala Ser Val Lys 35 40 45 Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Arg Tyr Thr Met His 50 55 60 Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly Tyr Ile 65 70 75 80 Asn Pro Ser Arg Gly Tyr Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe Lys Asp Lys 85 90 95 Ala Thr Leu Thr Thr Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr Met Gln Leu 100 105 110 Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Tyr 115 120 125 Tyr Asp Asp His Tyr Ser Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu 130 135 140 Thr Val Ser Ser Ala Lys Thr Thr Pro Lys Leu Glu Glu Gly Glu Phe 145 150 155 160 Ser Glu Ala Arg Val Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met 165 170 175 Ser Ala Ser Pro Gly Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Ser Ala Ser Ser 180 185 190 Ser Val Ser Tyr Met Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Thr Ser Pro 195 200 205 Lys Arg Trp Ile Tyr Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala 210 215 220 His Phe Arg Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser 225 230 235 240 Gly Met Glu Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser 245 250 255 Ser Asn Pro Phe Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Asn Arg 260 265 270 Ala Ala Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 275 280 285 Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 290 295 300 Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 305 310 315 320 Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 325 330 335 Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 340 345 350 Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 355 360 365 His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 370 375 380 Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 385 390 395 400 Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val Tyr Pro Pro Ser Arg Asp Glu 405 410 415 Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 420 425 430 Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 435 440 445 Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Ala 450 455 460 Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn 465 470 475 480 Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 485 490 495 Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 500 505 <210> 122 <211> 513 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 122 Glu Phe Ala Thr Met Ala Val Met Ala Pro Arg Thr Leu Val Leu Leu 1 5 10 15 Leu Ser Gly Ala Leu Ala Leu Thr Gln Thr Trp Ala Gly Asp Ile Gln 20 25 30 Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly Gln Arg Ala 35 40 45 Thr Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asp Gly Asp Ser 50 55 60 Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Ile Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu 65 70 75 80 Ile Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Val Ser Gly Ile Pro Pro Arg Phe Ser 85 90 95 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile His Pro Val Glu 100 105 110 Lys Val Asp Ala Ala Thr Tyr His Cys Gln Gln Ser Thr Glu Asp Pro 115 120 125 Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly 130 135 140 Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Gln 145 150 155 160 Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Ser Ser Val Lys Ile Ser 165 170 175 Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Ser Tyr Trp Met Asn Trp Val 180 185 190 Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly Gln Ile Trp Pro 195 200 205 Gly Asp Gly Asp Thr Asn Tyr Asn Gly Lys Phe Lys Gly Lys Ala Thr 210 215 220 Leu Thr Ala Asp Glu Ser Ser Ser Thr Ala Tyr Met Gln Leu Ser Ser 225 230 235 240 Leu Ala Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ala Arg Arg Glu Thr 245 250 255 Thr Thr Val Gly Arg Tyr Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 260 265 270 Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ala Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys 275 280 285 Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro 290 295 300 Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser 305 310 315 320 Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp 325 330 335 Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn 340 345 350 Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val 355 360 365 Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu 370 375 380 Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys 385 390 395 400 Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val 405 410 415 Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Leu 420 425 430 Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu 435 440 445 Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Leu Thr Trp Pro Pro Val Leu 450 455 460 Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys 465 470 475 480 Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu 485 490 495 Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 500 505 510 Lys <210> 123 <211> 1503 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 123 gaattcgcca ccatggccgt gatggctcca agaacactgg tcctgctgct gagcggggca 60 ctggcactga cacagacatg ggccggacag gtccagctgc agcagagcgg agctgagctg 120 gcacgacctg gagcatccgt gaaaatgtct tgcaaggcca gtggctacac tttcacccgg 180 tatacaatgc actgggtgaa acagagaccc gggcagggac tggaatggat cggctacatt 240 aacccttccc gagggtacac taactacaac cagaagttta aagacaaggc taccctgacc 300 acagataaga gctcctctac agcatatatg cagctgagtt cactgactag cgaggactcc 360 gctgtgtact attgcgcacg gtactatgac gatcattact ccctggatta ttggggccag 420 gggactaccc tgactgtcag ctccgcaaaa acaactccaa agctgggcgg ggacatcgtg 480 ctgacccagt ctccagcaat tatgtcagcc agccccgggg agaaagtcac aatgacttgt 540 tccgcttcta gttcagtgtc ttacatgaat tggtatcagc agaaatctgg gaccagtccc 600 aagagatgga tctacgacac atcaaagctg gccagcggag tgcctgctca cttcaggggc 660 agcggctctg ggacaagtta ttcactgact atttctggca tggaggccga agatgccgct 720 acctactatt gccagcagtg gagctccaac ccattcacct ttggaagcgg cacaaagctg 780 gagatcaata gggcagccga acccaaatct agtgacaaga cccatacatg cccaccttgt 840 ccagcaccag aactgctggg aggacctagc gtgttcctgt ttccacccaa accaaaggat 900 acactgatga tttctcgcac tcctgaggtc acctgtgtgg tcgtggacgt cagtcacgag 960 gaccccgaag tcaagttcaa ctggtacgtg gacggcgtcg aagtgcataa tgccaaaacc 1020 aagcccaggg aggaacagta caacagtaca tatagagtcg tgtcagtgct gaccgtcctg 1080 caccaggatt ggctgaacgg aaaggagtac aaatgcaagg tgagcaacaa ggccctgcct 1140 gctccaatcg agaagaccat ttccaaagcc aagggccagc cccgagaacc tcaggtctac 1200 gtgtatcctc catcacggga cgagctgact aaaaaccagg tctccctgac ctgtctggtg 1260 aagggatttt acccatctga tatcgccgtg gagtgggaaa gtaatggcca gcccgagaac 1320 aattataaga ccacaccccc tgtgctggac tcagatggca gcttcgccct ggtcagcaaa 1380 ctgacagtgg ataagtccag atggcagcag gggaacgtct ttagctgttc cgtgatgcat 1440 gaagctctgc acaatcatta cacccagaaa tctctgagtc tgtcacctgg caagtgagga 1500 tcc 1503 <210> 124 <211> 1548 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 124 gaattcgcca ccatggctgt gatggcacct cgaacactgg tcctgctgct gagcggggca 60 ctggcactga cacagacttg ggccggagac attcagctga cccagagtcc tgcttcactg 120 gcagtgagcc tgggacagcg agcaacaatc tcctgcaaag ctagtcagtc agtggactat 180 gatggcgact cctatctgaa ctggtaccag cagatcccag ggcagccccc taagctgctg 240 atctacgacg cctcaaatct ggtgagcggc atcccaccac gattcagcgg cagcggctct 300 ggaaccgatt ttacactgaa cattcaccca gtcgagaagg tggacgccgc tacctaccat 360 tgccagcagt ctacagagga cccctggact ttcggcgggg gaaccaaact ggaaatcaag 420 ggaggaggag gcagtggcgg aggagggtca ggaggaggag gaagccaggt gcagctgcag 480 cagagcggag cagagctggt cagaccagga agctccgtga aaatttcctg taaggcatct 540 ggctatgcct tttctagtta ctggatgaat tgggtgaagc agaggccagg acagggcctg 600 gaatggatcg ggcagatttg gcccggggat ggagacacaa actataatgg aaagttcaaa 660 ggcaaggcta ctctgaccgc agacgagtca agctccactg catatatgca gctgtctagt 720 ctggccagcg aggattccgc tgtctacttt tgcgcacgga gagaaaccac aactgtgggc 780 aggtactatt acgccatgga ctactggggc caggggacca cagtcaccgt gtcaagcgca 840 gccgaaccca aatcctctga taagacacac acttgccctc catgtccagc tcctgagctg 900 ctgggaggac caagcgtgtt cctgtttcca cctaaaccta aggacactct gatgatctct 960 cggactcccg aagtcacctg tgtggtcgtg gatgtgagcc acgaggaccc tgaagtcaaa 1020 ttcaactggt acgtggatgg cgtcgaggtg cataatgcca aaacaaagcc tagggaggaa 1080 cagtataact ccacataccg cgtcgtgtct gtcctgactg tgctgcatca ggactggctg 1140 aacggaaagg agtacaaatg caaggtgagc aacaaggccc tgccagctcc catcgagaag 1200 accatttcca aagctaaggg ccagcctcga gaaccacagg tctatgtgct gccacccagc 1260 cgggacgagc tgacaaaaaa ccaggtctcc ctgctgtgtc tggtgaaggg attctaccct 1320 tctgatattg cagtggagtg ggaaagtaat ggccagccag aaaacaatta tctgacttgg 1380 cctccagtgc tggattctga cgggagtttc tttctgtaca gtaaactgac cgtggataag 1440 tcacggtggc agcagggaaa cgtctttagt tgttcagtga tgcacgaggc cctgcacaat 1500 cattacaccc agaaaagcct gtccctgtct cccggcaagt gaggatcc 1548 <210> 125 <211> 498 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 125 Glu Phe Ala Thr Met Ala Val Met Ala Pro Arg Thr Leu Val Leu Leu 1 5 10 15 Leu Ser Gly Ala Leu Ala Leu Thr Gln Thr Trp Ala Gly Gln Val Gln 20 25 30 Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Ala Arg Pro Gly Ala Ser Val Lys 35 40 45 Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Arg Tyr Thr Met His 50 55 60 Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly Tyr Ile 65 70 75 80 Asn Pro Ser Arg Gly Tyr Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe Lys Asp Lys 85 90 95 Ala Thr Leu Thr Thr Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr Met Gln Leu 100 105 110 Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Tyr 115 120 125 Tyr Asp Asp His Tyr Ser Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu 130 135 140 Thr Val Ser Ser Ala Lys Thr Thr Pro Lys Leu Gly Gly Asp Ile Val 145 150 155 160 Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Pro Gly Glu Lys Val 165 170 175 Thr Met Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met Asn Trp Tyr 180 185 190 Gln Gln Lys Ser Gly Thr Ser Pro Lys Arg Trp Ile Tyr Asp Thr Ser 195 200 205 Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala His Phe Arg Gly Ser Gly Ser Gly 210 215 220 Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Gly Met Glu Ala Glu Asp Ala Ala 225 230 235 240 Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Phe Thr Phe Gly Ser 245 250 255 Gly Thr Lys Leu Glu Ile Asn Arg Ala Ala Glu Pro Lys Ser Ser Asp 260 265 270 Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly 275 280 285 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 290 295 300 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu 305 310 315 320 Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 325 330 335 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 340 345 350 Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 355 360 365 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 370 375 380 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 385 390 395 400 Val Tyr Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 405 410 415 Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 420 425 430 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 435 440 445 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Ala Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp 450 455 460 Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 465 470 475 480 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 485 490 495 Gly Lys <210> 126 <211> 513 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 126 Glu Phe Ala Thr Met Ala Val Met Ala Pro Arg Thr Leu Val Leu Leu 1 5 10 15 Leu Ser Gly Ala Leu Ala Leu Thr Gln Thr Trp Ala Gly Asp Ile Gln 20 25 30 Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly Gln Arg Ala 35 40 45 Thr Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asp Gly Asp Ser 50 55 60 Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Ile Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu 65 70 75 80 Ile Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Val Ser Gly Ile Pro Pro Arg Phe Ser 85 90 95 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile His Pro Val Glu 100 105 110 Lys Val Asp Ala Ala Thr Tyr His Cys Gln Gln Ser Thr Glu Asp Pro 115 120 125 Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly 130 135 140 Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Gln 145 150 155 160 Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Ser Ser Val Lys Ile Ser 165 170 175 Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Ser Tyr Trp Met Asn Trp Val 180 185 190 Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly Gln Ile Trp Pro 195 200 205 Gly Asp Gly Asp Thr Asn Tyr Asn Gly Lys Phe Lys Gly Lys Ala Thr 210 215 220 Leu Thr Ala Asp Glu Ser Ser Ser Thr Ala Tyr Met Gln Leu Ser Ser 225 230 235 240 Leu Ala Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ala Arg Arg Glu Thr 245 250 255 Thr Thr Val Gly Arg Tyr Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 260 265 270 Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ala Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys 275 280 285 Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro 290 295 300 Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser 305 310 315 320 Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp 325 330 335 Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn 340 345 350 Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val 355 360 365 Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu 370 375 380 Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys 385 390 395 400 Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val 405 410 415 Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Leu 420 425 430 Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu 435 440 445 Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Leu Thr Trp Pro Pro Val Leu 450 455 460 Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys 465 470 475 480 Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu 485 490 495 Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 500 505 510 Lys <210> 127 <211> 1536 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 127 gaattcgcca ccatggccgt gatggcacca agaacactgg tcctgctgct gagcggggca 60 ctggcactga cacagacatg ggccggacag gtccagctgc agcagagcgg agctgagctg 120 gcacgaccag gagcaagtgt gaaaatgtca tgcaaggcca gcggctacac cttcacacgg 180 tatactatgc actgggtgaa acagagaccc ggacagggcc tggaatggat cgggtacatt 240 aaccctagcc gaggatacac caactacaac cagaagttta aagacaaggc taccctgacc 300 acagataaga gctcctctac agcatatatg cagctgagtt cactgacttc tgaggacagt 360 gctgtgtact attgtgcacg gtactatgac gatcattact ccctggatta ttgggggcag 420 ggaactaccc tgaccgtgag ctcctctagt acaggaggag gaggcagtgg aggaggaggg 480 tcaggcggag gaggaagcga catccagatt gtgctgacac agtctccagc aatcatgtcc 540 gcctctcccg gcgagaaagt cactatgacc tgctccgcct caagctccgt gtcttacatg 600 aattggtatc agcagaaatc aggaaccagc cccaagagat ggatctacga cacatccaag 660 ctggcctctg gcgtgcctgc tcacttcagg ggcagtgggt caggaactag ctattccctg 720 accattagcg gcatggaggc cgaagatgcc gctacctact attgtcagca gtggtctagt 780 aacccattca catttggcag cgggactaag ctggagatca atagggcagc cgaacccaaa 840 tcaagcgaca agacacatac ttgcccccct tgtccagcac cagaactgct gggaggacct 900 tccgtgttcc tgtttccacc caaaccaaag gatacactga tgattagccg cacccctgag 960 gtcacatgcg tggtcgtgga cgtgagccac gaggaccccg aagtcaagtt caactggtac 1020 gtggacggcg tcgaagtgca taatgccaaa accaagccta gggaggaaca gtacaacagt 1080 acatatagag tcgtgtcagt gctgaccgtc ctgcaccagg attggctgaa cggcaaggag 1140 tacaaatgca aggtgtccaa caaggccctg cctgctccaa tcgagaagac catttctaaa 1200 gcaaaggggc agccccgaga acctcaggtc tacgtgtatc ctccatcccg ggacgagctg 1260 actaaaaacc aggtctctct gacctgtctg gtgaagggct tttacccatc tgatattgct 1320 gtcgagtggg aaagtaatgg gcagcccgag aacaattata agacaactcc ccctgtgctg 1380 gactccgatg ggtctttcgc cctggtcagc aaactgacag tggataagtc cagatggcag 1440 cagggaaacg tcttttcttg tagtgtgatg catgaagctc tgcacaatca ttacactcag 1500 aaatcactga gcctgtcccc cggcaagtga ggatcc 1536 <210> 128 <211> 1548 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 128 gaattcgcca ccatggctgt gatggcacct cgaacactgg tcctgctgct gagcggggca 60 ctggcactga cacagacttg ggccggagac attcagctga cccagagtcc tgcttcactg 120 gcagtgagcc tgggacagcg agcaacaatc tcctgcaaag ctagtcagtc agtggactat 180 gatggcgact cctatctgaa ctggtaccag cagatcccag ggcagccccc taagctgctg 240 atctacgacg cctcaaatct ggtgagcggc atcccaccac gattcagcgg cagcggctct 300 ggaaccgatt ttacactgaa cattcaccca gtcgagaagg tggacgccgc tacctaccat 360 tgccagcagt ctacagagga cccctggact ttcggcgggg gaaccaaact ggaaatcaag 420 ggaggaggag gcagtggcgg aggagggtca ggaggaggag gaagccaggt gcagctgcag 480 cagagcggag cagagctggt cagaccagga agctccgtga aaatttcctg taaggcatct 540 ggctatgcct tttctagtta ctggatgaat tgggtgaagc agaggccagg acagggcctg 600 gaatggatcg ggcagatttg gcccggggat ggagacacaa actataatgg aaagttcaaa 660 ggcaaggcta ctctgaccgc agacgagtca agctccactg catatatgca gctgtctagt 720 ctggccagcg aggattccgc tgtctacttt tgcgcacgga gagaaaccac aactgtgggc 780 aggtactatt acgccatgga ctactggggc caggggacca cagtcaccgt gtcaagcgca 840 gccgaaccca aatcctctga taagacacac acttgccctc catgtccagc tcctgagctg 900 ctgggaggac caagcgtgtt cctgtttcca cctaaaccta aggacactct gatgatctct 960 cggactcccg aagtcacctg tgtggtcgtg gatgtgagcc acgaggaccc tgaagtcaaa 1020 ttcaactggt acgtggatgg cgtcgaggtg cataatgcca aaacaaagcc tagggaggaa 1080 cagtataact ccacataccg cgtcgtgtct gtcctgactg tgctgcatca ggactggctg 1140 aacggaaagg agtacaaatg caaggtgagc aacaaggccc tgccagctcc catcgagaag 1200 accatttcca aagctaaggg ccagcctcga gaaccacagg tctatgtgct gccacccagc 1260 cgggacgagc tgacaaaaaa ccaggtctcc ctgctgtgtc tggtgaaggg attctaccct 1320 tctgatattg cagtggagtg ggaaagtaat ggccagccag aaaacaatta tctgacttgg 1380 cctccagtgc tggattctga cgggagtttc tttctgtaca gtaaactgac cgtggataag 1440 tcacggtggc agcagggaaa cgtctttagt tgttcagtga tgcacgaggc cctgcacaat 1500 cattacaccc agaaaagcct gtccctgtct cccggcaagt gaggatcc 1548 <210> 129 <211> 509 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 129 Glu Phe Ala Thr Met Ala Val Met Ala Pro Arg Thr Leu Val Leu Leu 1 5 10 15 Leu Ser Gly Ala Leu Ala Leu Thr Gln Thr Trp Ala Gly Gln Val Gln 20 25 30 Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Ala Arg Pro Gly Ala Ser Val Lys 35 40 45 Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Arg Tyr Thr Met His 50 55 60 Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly Tyr Ile 65 70 75 80 Asn Pro Ser Arg Gly Tyr Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe Lys Asp Lys 85 90 95 Ala Thr Leu Thr Thr Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr Met Gln Leu 100 105 110 Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Tyr 115 120 125 Tyr Asp Asp His Tyr Ser Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu 130 135 140 Thr Val Ser Ser Ser Ser Thr Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly 145 150 155 160 Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro 165 170 175 Ala Ile Met Ser Ala Ser Pro Gly Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Ser 180 185 190 Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly 195 200 205 Thr Ser Pro Lys Arg Trp Ile Tyr Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly 210 215 220 Val Pro Ala His Phe Arg Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu 225 230 235 240 Thr Ile Ser Gly Met Glu Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln 245 250 255 Gln Trp Ser Ser Asn Pro Phe Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu 260 265 270 Ile Asn Arg Ala Ala Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys 275 280 285 Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu 290 295 300 Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu 305 310 315 320 Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys 325 330 335 Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys 340 345 350 Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu 355 360 365 Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys 370 375 380 Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys 385 390 395 400 Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val Tyr Pro Pro Ser 405 410 415 Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys 420 425 430 Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln 435 440 445 Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly 450 455 460 Ser Phe Ala Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln 465 470 475 480 Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn 485 490 495 His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 500 505 <210> 130 <211> 513 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 130 Glu Phe Ala Thr Met Ala Val Met Ala Pro Arg Thr Leu Val Leu Leu 1 5 10 15 Leu Ser Gly Ala Leu Ala Leu Thr Gln Thr Trp Ala Gly Asp Ile Gln 20 25 30 Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly Gln Arg Ala 35 40 45 Thr Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asp Gly Asp Ser 50 55 60 Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Ile Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu 65 70 75 80 Ile Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Val Ser Gly Ile Pro Pro Arg Phe Ser 85 90 95 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile His Pro Val Glu 100 105 110 Lys Val Asp Ala Ala Thr Tyr His Cys Gln Gln Ser Thr Glu Asp Pro 115 120 125 Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly 130 135 140 Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Gln 145 150 155 160 Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Ser Ser Val Lys Ile Ser 165 170 175 Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Ser Tyr Trp Met Asn Trp Val 180 185 190 Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly Gln Ile Trp Pro 195 200 205 Gly Asp Gly Asp Thr Asn Tyr Asn Gly Lys Phe Lys Gly Lys Ala Thr 210 215 220 Leu Thr Ala Asp Glu Ser Ser Ser Thr Ala Tyr Met Gln Leu Ser Ser 225 230 235 240 Leu Ala Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ala Arg Arg Glu Thr 245 250 255 Thr Thr Val Gly Arg Tyr Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 260 265 270 Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ala Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys 275 280 285 Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro 290 295 300 Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser 305 310 315 320 Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp 325 330 335 Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn 340 345 350 Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val 355 360 365 Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu 370 375 380 Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys 385 390 395 400 Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val 405 410 415 Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Leu 420 425 430 Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu 435 440 445 Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Leu Thr Trp Pro Pro Val Leu 450 455 460 Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys 465 470 475 480 Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu 485 490 495 Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 500 505 510 Lys <210> 131 <211> 1548 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 131 gaattcgcca ccatggccgt gatggcaccc cgcaccctgg tcctgctgct gtccggggca 60 ctggcactga ctcagacttg ggctggcgat attcagctga cacagagtcc tgcatcactg 120 gctgtgagcc tgggacagcg agcaactatc tcctgcaaag ccagtcagtc agtggactat 180 gatggcgact cctatctgaa ctggtaccag cagatcccag ggcagccccc taagctgctg 240 atctacgacg cctcaaatct ggtgagcggc atcccaccac gattcagcgg cagcggctct 300 gggactgatt ttaccctgaa cattcaccca gtcgagaagg tggacgccgc tacctaccat 360 tgccagcagt ctaccgagga cccctggaca ttcggcgggg gaactaaact ggaaatcaag 420 ggaggaggag gcagtggcgg aggagggtca ggaggaggag gaagccaggt gcagctgcag 480 cagagcggag cagagctggt cagaccagga agctccgtga aaatttcctg taaggcttct 540 ggctatgcat tttctagtta ctggatgaat tgggtgaagc agaggccagg acagggcctg 600 gaatggatcg ggcagatttg gcccggggat ggagacacca actataatgg aaagttcaaa 660 ggcaaggcca cactgactgc tgacgagtca agctccacag cctatatgca gctgtctagt 720 ctggcaagcg aggattccgc cgtgtacttt tgcgctcgga gagaaaccac aactgtgggc 780 aggtactatt acgctatgga ctactggggc caggggacca cagtcaccgt gtcaagcgca 840 gccgaaccca aatcctctga taagacccac acatgccctc catgtccagc tcctgaggct 900 gcaggaggac caagcgtgtt cctgtttccc cctaaaccta aggacacact gatgatctct 960 cggacacccg aagtcacttg tgtggtcgtg agcgtgagcc acgaggaccc tgaagtcaaa 1020 ttcaactggt acgtggatgg cgtcgaggtg cataatgcca aaactaagcc tagggaggaa 1080 cagtataact ccacttaccg cgtcgtgtct gtcctgaccg tgctgcatca ggactggctg 1140 aacggaaagg agtacaaatg caaggtgagc aacaaggcac tgccagcccc catcgagaag 1200 acaatttcca aagcaaaggg ccagcctcga gaaccacagg tctatgtgta cccacccagc 1260 cgggacgagc tgaccaaaaa ccaggtctcc ctgacatgtc tggtgaaggg attttatcct 1320 tctgatattg ccgtggagtg ggaaagtaat ggccagccag aaaacaatta caagactacc 1380 cctccagtgc tggattctga cgggagtttc gctctggtca gtaaactgac tgtggataag 1440 tcacggtggc agcagggaaa cgtctttagt tgttcagtga tgcacgaggc actgcacaat 1500 cattacaccc agaaaagcct gtccctgtct cccggcaagt gaggatcc 1548 <210> 132 <211> 1527 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 132 gaattcgcca ccatggctgt gatggctcct agaacactgg tcctgctgct gtccggggca 60 ctggcactga ctcagacttg ggccgggcag gtccagctgc agcagtctgg agcagagctg 120 gctaggcctg gagcttccgt gaaaatgtct tgcaaagcaa gtggctacac cttcacacgg 180 tatactatgc actgggtgaa acagagaccc ggacagggcc tggaatggat cgggtacatt 240 aacccttccc gcggatacac caactacaac cagaagttta aagacaaggc cactctgacc 300 acagataaga gctcctctac cgcttatatg cagctgagtt cactgacaag cgaggactcc 360 gccgtgtact attgcgctcg ctactatgac gatcattaca gcctggatta ttgggggcag 420 ggaactaccc tgacagtgag ctccgcaaaa acaactccaa agctggagga aggcgagttc 480 tccgaagccc gagtcgacat cgtgctgact cagtctccag ctattatgtc agcaagcccc 540 ggggagaaag tcactatgac ctgttccgcc tctagttcag tgtcttacat gaattggtat 600 cagcagaaat ctggaactag tcccaagaga tggatctacg acacctcaaa gctggcaagc 660 ggagtgcctg cacactttag gggctccggg tctggaacta gttattcact gaccattagc 720 gggatggagg ccgaagatgc cgctacctac tattgccagc agtggagctc caacccattc 780 acatttggct ccgggactaa gctggagatc aatcgggcag ccgaacccaa atctagtgac 840 aagacacata cttgcccccc ttgtccagct ccagaagctg caggaggacc tagcgtgttc 900 ctgtttccac ccaaaccaaa ggatacactg atgattagta gaacccctga ggtcacatgt 960 gtggtcgtga gcgtgtccca cgaggacccc gaagtcaagt tcaactggta cgtggacggc 1020 gtcgaagtgc ataatgccaa aaccaagccc agggaggaac agtacaacag tacctatcgc 1080 gtcgtgtcag tcctgacagt gctgcaccag gattggctga acggaaagga gtacaaatgc 1140 aaggtgtcta acaaggcact gcctgcccca atcgagaaga ccattagcaa agctaagggc 1200 cagccccgag aacctcaggt ctacgtgctg cctccatcac gggacgagct gacaaaaaac 1260 caggtcagcc tgctgtgtct ggtgaagggc ttctatccat ctgatatcgc agtggagtgg 1320 gaaagtaatg ggcagcccga gaacaattac ctgacatggc cccctgtcct ggactcagat 1380 gggagcttct ttctgtatag caaactgact gtggataagt ccaggtggca gcagggaaac 1440 gtctttagct gttccgtgat gcatgaagcc ctgcacaatc attacaccca gaaatctctg 1500 agtctgtcac ctggcaagtg aggatcc 1527 <210> 133 <211> 513 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 133 Glu Phe Ala Thr Met Ala Val Met Ala Pro Arg Thr Leu Val Leu Leu 1 5 10 15 Leu Ser Gly Ala Leu Ala Leu Thr Gln Thr Trp Ala Gly Asp Ile Gln 20 25 30 Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly Gln Arg Ala 35 40 45 Thr Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asp Gly Asp Ser 50 55 60 Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Ile Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu 65 70 75 80 Ile Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Val Ser Gly Ile Pro Pro Arg Phe Ser 85 90 95 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile His Pro Val Glu 100 105 110 Lys Val Asp Ala Ala Thr Tyr His Cys Gln Gln Ser Thr Glu Asp Pro 115 120 125 Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly 130 135 140 Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Gln 145 150 155 160 Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Ser Ser Val Lys Ile Ser 165 170 175 Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Ser Tyr Trp Met Asn Trp Val 180 185 190 Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly Gln Ile Trp Pro 195 200 205 Gly Asp Gly Asp Thr Asn Tyr Asn Gly Lys Phe Lys Gly Lys Ala Thr 210 215 220 Leu Thr Ala Asp Glu Ser Ser Ser Thr Ala Tyr Met Gln Leu Ser Ser 225 230 235 240 Leu Ala Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ala Arg Arg Glu Thr 245 250 255 Thr Thr Val Gly Arg Tyr Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 260 265 270 Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ala Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys 275 280 285 Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro 290 295 300 Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser 305 310 315 320 Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu Asp 325 330 335 Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn 340 345 350 Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val 355 360 365 Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu 370 375 380 Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys 385 390 395 400 Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val 405 410 415 Tyr Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr 420 425 430 Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu 435 440 445 Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu 450 455 460 Asp Ser Asp Gly Ser Phe Ala Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys 465 470 475 480 Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu 485 490 495 Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 500 505 510 Lys <210> 134 <211> 506 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 134 Glu Phe Ala Thr Met Ala Val Met Ala Pro Arg Thr Leu Val Leu Leu 1 5 10 15 Leu Ser Gly Ala Leu Ala Leu Thr Gln Thr Trp Ala Gly Gln Val Gln 20 25 30 Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Ala Arg Pro Gly Ala Ser Val Lys 35 40 45 Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Arg Tyr Thr Met His 50 55 60 Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly Tyr Ile 65 70 75 80 Asn Pro Ser Arg Gly Tyr Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe Lys Asp Lys 85 90 95 Ala Thr Leu Thr Thr Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr Met Gln Leu 100 105 110 Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Tyr 115 120 125 Tyr Asp Asp His Tyr Ser Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu 130 135 140 Thr Val Ser Ser Ala Lys Thr Thr Pro Lys Leu Glu Glu Gly Glu Phe 145 150 155 160 Ser Glu Ala Arg Val Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met 165 170 175 Ser Ala Ser Pro Gly Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Ser Ala Ser Ser 180 185 190 Ser Val Ser Tyr Met Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Thr Ser Pro 195 200 205 Lys Arg Trp Ile Tyr Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala 210 215 220 His Phe Arg Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser 225 230 235 240 Gly Met Glu Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser 245 250 255 Ser Asn Pro Phe Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Asn Arg 260 265 270 Ala Ala Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 275 280 285 Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 290 295 300 Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 305 310 315 320 Val Val Val Ser Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 325 330 335 Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 340 345 350 Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 355 360 365 His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 370 375 380 Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 385 390 395 400 Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu 405 410 415 Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Leu Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 420 425 430 Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 435 440 445 Asn Tyr Leu Thr Trp Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 450 455 460 Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn 465 470 475 480 Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 485 490 495 Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 500 505 <210> 135 <211> 1548 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 135 gaattcgcca ccatggccgt gatggcaccc cgcaccctgg tcctgctgct gtccggggca 60 ctggcactga ctcagacttg ggctggcgat attcagctga cacagagtcc tgcatcactg 120 gctgtgagcc tgggacagcg agcaactatc tcctgcaaag ccagtcagtc agtggactat 180 gatggcgact cctatctgaa ctggtaccag cagatcccag ggcagccccc taagctgctg 240 atctacgacg cctcaaatct ggtgagcggc atcccaccac gattcagcgg cagcggctct 300 gggactgatt ttaccctgaa cattcaccca gtcgagaagg tggacgccgc tacctaccat 360 tgccagcagt ctaccgagga cccctggaca ttcggcgggg gaactaaact ggaaatcaag 420 ggaggaggag gcagtggcgg aggagggtca ggaggaggag gaagccaggt gcagctgcag 480 cagagcggag cagagctggt cagaccagga agctccgtga aaatttcctg taaggcttct 540 ggctatgcat tttctagtta ctggatgaat tgggtgaagc agaggccagg acagggcctg 600 gaatggatcg ggcagatttg gcccggggat ggagacacca actataatgg aaagttcaaa 660 ggcaaggcca cactgactgc tgacgagtca agctccacag cctatatgca gctgtctagt 720 ctggcaagcg aggattccgc cgtgtacttt tgcgctcgga gagaaaccac aactgtgggc 780 aggtactatt acgctatgga ctactggggc caggggacca cagtcaccgt gtcaagcgca 840 gccgaaccca aatcctctga taagacccac acatgccctc catgtccagc tcctgaggct 900 gcaggaggac caagcgtgtt cctgtttccc cctaaaccta aggacacact gatgatctct 960 cggacacccg aagtcacttg tgtggtcgtg agcgtgagcc acgaggaccc tgaagtcaaa 1020 ttcaactggt acgtggatgg cgtcgaggtg cataatgcca aaactaagcc tagggaggaa 1080 cagtataact ccacttaccg cgtcgtgtct gtcctgaccg tgctgcatca ggactggctg 1140 aacggaaagg agtacaaatg caaggtgagc aacaaggcac tgccagcccc catcgagaag 1200 acaatttcca aagcaaaggg ccagcctcga gaaccacagg tctatgtgta cccacccagc 1260 cgggacgagc tgaccaaaaa ccaggtctcc ctgacatgtc tggtgaaggg attttatcct 1320 tctgatattg ccgtggagtg ggaaagtaat ggccagccag aaaacaatta caagactacc 1380 cctccagtgc tggattctga cgggagtttc gctctggtca gtaaactgac tgtggataag 1440 tcacggtggc agcagggaaa cgtctttagt tgttcagtga tgcacgaggc actgcacaat 1500 cattacaccc agaaaagcct gtccctgtct cccggcaagt gaggatcc 1548 <210> 136 <211> 1503 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 136 gaattcgcca ccatggccgt gatggctcct agaacactgg tcctgctgct gtccggggct 60 ctggcactga ctcagacttg ggctgggcag gtccagctgc agcagagcgg agcagagctg 120 gctcgacctg gagcttccgt gaaaatgtct tgcaaagcaa gtggctacac cttcacacgg 180 tatacaatgc actgggtgaa acagagaccc gggcagggac tggaatggat cggctacatt 240 aacccttccc gagggtacac taactacaac cagaagttta aagacaaggc cactctgacc 300 acagataaga gctcctctac cgcttatatg cagctgagtt cactgacaag cgaggactcc 360 gccgtgtact attgcgctcg gtactatgac gatcattact ccctggatta ttggggccag 420 gggactaccc tgacagtcag ctccgcaaaa acaactccaa agctgggcgg ggacatcgtg 480 ctgactcagt ctccagctat tatgtcagca agccccgggg agaaagtcac tatgacctgt 540 tccgcctcta gttcagtgtc ttacatgaat tggtatcagc agaaatctgg gactagtccc 600 aagagatgga tctacgacac ctcaaagctg gcaagcggag tgcctgcaca cttcaggggc 660 agcggctctg ggactagtta ttcactgacc atttctggca tggaggccga agatgccgct 720 acctactatt gccagcagtg gagctccaac ccattcacat ttggaagcgg cactaagctg 780 gagatcaata gggcagccga acccaaatct agtgacaaga cacatacttg ccccccttgt 840 ccagctcccg aagctgcagg aggccctagc gtgttcctgt ttccacccaa accaaaggat 900 acactgatga tttctcgcac ccctgaggtc acatgtgtgg tcgtgagcgt cagtcacgag 960 gaccccgaag tcaagtttaa ctggtacgtg gacggcgtcg aagtgcataa tgccaaaacc 1020 aagcccaggg aggaacagta caacagtacc tatcgcgtcg tgtcagtcct gacagtgctg 1080 caccaggatt ggctgaacgg aaaggagtac aaatgcaagg tgagcaacaa ggcactgcct 1140 gccccaatcg agaagactat ttccaaagct aagggccagc cccgagaacc tcaggtctac 1200 gtgctgcctc catcacggga cgagctgacc aaaaaccagg tctccctgct gtgtctggtg 1260 aagggattct atccatctga tatcgcagtg gagtgggaaa gtaatggcca gcccgagaac 1320 aattacctga cctggccccc tgtgctggac tcagatggca gcttctttct gtatagcaaa 1380 ctgacagtgg ataagtccag atggcagcag gggaacgtct ttagctgttc cgtgatgcat 1440 gaagccctgc acaatcatta cacccagaaa tctctgagtc tgtcacctgg caagtgagga 1500 tcc 1503 <210> 137 <211> 513 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 137 Glu Phe Ala Thr Met Ala Val Met Ala Pro Arg Thr Leu Val Leu Leu 1 5 10 15 Leu Ser Gly Ala Leu Ala Leu Thr Gln Thr Trp Ala Gly Asp Ile Gln 20 25 30 Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly Gln Arg Ala 35 40 45 Thr Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asp Gly Asp Ser 50 55 60 Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Ile Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu 65 70 75 80 Ile Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Val Ser Gly Ile Pro Pro Arg Phe Ser 85 90 95 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile His Pro Val Glu 100 105 110 Lys Val Asp Ala Ala Thr Tyr His Cys Gln Gln Ser Thr Glu Asp Pro 115 120 125 Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly 130 135 140 Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Gln 145 150 155 160 Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Ser Ser Val Lys Ile Ser 165 170 175 Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Ser Tyr Trp Met Asn Trp Val 180 185 190 Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly Gln Ile Trp Pro 195 200 205 Gly Asp Gly Asp Thr Asn Tyr Asn Gly Lys Phe Lys Gly Lys Ala Thr 210 215 220 Leu Thr Ala Asp Glu Ser Ser Ser Thr Ala Tyr Met Gln Leu Ser Ser 225 230 235 240 Leu Ala Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ala Arg Arg Glu Thr 245 250 255 Thr Thr Val Gly Arg Tyr Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 260 265 270 Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ala Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys 275 280 285 Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro 290 295 300 Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser 305 310 315 320 Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu Asp 325 330 335 Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn 340 345 350 Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val 355 360 365 Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu 370 375 380 Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys 385 390 395 400 Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val 405 410 415 Tyr Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr 420 425 430 Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu 435 440 445 Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu 450 455 460 Asp Ser Asp Gly Ser Phe Ala Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys 465 470 475 480 Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu 485 490 495 Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 500 505 510 Lys <210> 138 <211> 498 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 138 Glu Phe Ala Thr Met Ala Val Met Ala Pro Arg Thr Leu Val Leu Leu 1 5 10 15 Leu Ser Gly Ala Leu Ala Leu Thr Gln Thr Trp Ala Gly Gln Val Gln 20 25 30 Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Ala Arg Pro Gly Ala Ser Val Lys 35 40 45 Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Arg Tyr Thr Met His 50 55 60 Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly Tyr Ile 65 70 75 80 Asn Pro Ser Arg Gly Tyr Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe Lys Asp Lys 85 90 95 Ala Thr Leu Thr Thr Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr Met Gln Leu 100 105 110 Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Tyr 115 120 125 Tyr Asp Asp His Tyr Ser Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu 130 135 140 Thr Val Ser Ser Ala Lys Thr Thr Pro Lys Leu Gly Gly Asp Ile Val 145 150 155 160 Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Pro Gly Glu Lys Val 165 170 175 Thr Met Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met Asn Trp Tyr 180 185 190 Gln Gln Lys Ser Gly Thr Ser Pro Lys Arg Trp Ile Tyr Asp Thr Ser 195 200 205 Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala His Phe Arg Gly Ser Gly Ser Gly 210 215 220 Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Gly Met Glu Ala Glu Asp Ala Ala 225 230 235 240 Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Phe Thr Phe Gly Ser 245 250 255 Gly Thr Lys Leu Glu Ile Asn Arg Ala Ala Glu Pro Lys Ser Ser Asp 260 265 270 Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly 275 280 285 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 290 295 300 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu 305 310 315 320 Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 325 330 335 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 340 345 350 Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 355 360 365 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 370 375 380 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 385 390 395 400 Val Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 405 410 415 Leu Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 420 425 430 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Leu Thr Trp Pro Pro Val 435 440 445 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 450 455 460 Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 465 470 475 480 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 485 490 495 Gly Lys <210> 139 <211> 1527 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 139 gaattcgcca ccatggctgt gatggcacct agaaccctgg tcctgctgct gtccggggca 60 ctggcactga ctcagacttg ggctggggat attaagctgc agcagagcgg agcagagctg 120 gctcgaccag gagccagtgt gaaaatgtca tgcaagacaa gcggctacac cttcacacgg 180 tatactatgc actgggtgaa acagagaccc ggccaggggc tggaatggat cggatatatt 240 aacccttccc gaggctacac caactataat cagaagttta aagacaaggc aaccctgacc 300 acagataaga gctcctctac agcctacatg cagctgagtt cactgactag tgaggactca 360 gccgtgtact attgcgctag gtactatgac gatcattact gtctggatta ttggggacag 420 ggcactaccc tgactgtcag ctccgtggaa ggagggagcg gaggctccgg aggatctggc 480 gggagtggag gcgtggacga tatccagctg acccagtccc cagctattat gtccgcatct 540 cccggcgaga aagtgactat gacctgccgc gcatctagtt cagtgagcta catgaactgg 600 tatcagcaga aatcaggcac cagccccaag agatggatct acgacacatc caaggtcgct 660 tctggggtgc cttataggtt cagtgggtca ggaagcggca cttcctactc tctgaccatt 720 agctccatgg aggctgaaga tgccgctaca tactattgtc agcagtggtc tagtaatcca 780 ctgacatttg gggcaggaac taaactggag ctgaaggcag ccgaacccaa atcaagcgac 840 aagacacaca cttgcccacc ttgtccagca ccagaagctg caggaggacc tagcgtgttc 900 ctgtttccac ccaaaccaaa ggatacactg atgatcagcc ggacccctga ggtcacatgc 960 gtggtcgtga gcgtgagcca cgaggacccc gaagtcaagt tcaactggta cgtggacggc 1020 gtcgaagtgc ataatgccaa aaccaagcct agggaggaac agtacaatag tacttatcgc 1080 gtcgtgtcag tcctgaccgt gctgcatcag gattggctga acgggaagga gtacaaatgc 1140 aaggtgtcca acaaggcact gcctgcccca atcgagaaga ccatttctaa agccaagggc 1200 cagccccgag aacctcaggt ctacgtgtat cctccatccc gggacgagct gaccaaaaac 1260 caggtctctc tgacatgtct ggtgaagggg ttttatccat ctgatattgc cgtggagtgg 1320 gaaagtaatg gacagcccga gaacaattac aagacaactc cccctgtgct ggactccgat 1380 ggatctttcg ccctggtcag caaactgaca gtggacaagt ccagatggca gcagggcaac 1440 gtctttagtt gttcagtgat gcacgaggct ctgcacaatc attacactca gaaaagcctg 1500 tccctgtctc ccggcaagtg aggatcc 1527 <210> 140 <211> 1548 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 140 gaattcgcca ccatggctgt gatggcacct agaaccctgg tcctgctgct gtccggggca 60 ctggcactga ctcagacttg ggctggggat attcagctga cccagagtcc tgcatcactg 120 gctgtgagcc tgggacagcg agcaacaatc tcctgcaaag ccagtcagtc agtggactat 180 gatggcgact cctatctgaa ctggtaccag cagatcccag ggcagccccc taagctgctg 240 atctacgacg cttcaaatct ggtgagcggc atcccaccac gattcagcgg cagcggctct 300 ggaaccgatt ttacactgaa cattcaccca gtcgagaagg tggacgccgc tacctaccat 360 tgccagcagt ctacagagga cccctggact ttcggcgggg gaaccaaact ggaaatcaag 420 ggaggaggag gcagtggcgg aggagggtca ggaggaggag gaagccaggt gcagctgcag 480 cagagcggag cagagctggt cagaccagga agctccgtga aaatttcctg taaggcttct 540 ggctatgcat tttctagtta ctggatgaat tgggtgaagc agaggccagg acagggcctg 600 gaatggatcg ggcagatttg gcccggggat ggagacacaa actataatgg aaagttcaaa 660 ggcaaggcca ctctgaccgc tgacgagtca agctccactg cttatatgca gctgtctagt 720 ctggcaagcg aggattccgc cgtctacttt tgcgctcgga gagaaaccac aactgtgggc 780 aggtactatt acgcaatgga ctactggggc caggggacca cagtcaccgt gtcaagcgca 840 gccgaaccca aatcctctga taagacacac acttgccctc catgtccagc acctgaggct 900 gcaggaggac caagcgtgtt cctgtttccc cctaaaccta aggacactct gatgatctct 960 cggactcccg aagtcacctg tgtggtcgtg agcgtgagcc acgaggaccc tgaagtcaaa 1020 ttcaactggt acgtggatgg cgtcgaggtg cataatgcca aaacaaagcc tagggaggaa 1080 cagtataact ccacataccg cgtcgtgtct gtcctgactg tgctgcatca ggactggctg 1140 aacggaaagg agtacaaatg caaggtgagc aacaaggcac tgccagcccc catcgagaag 1200 accatttcca aagccaaggg ccagcctcga gaaccacagg tctatgtgct gccacccagc 1260 cgggacgagc tgacaaaaaa ccaggtctcc ctgctgtgtc tggtgaaggg attctaccct 1320 tctgatattg ctgtggagtg ggaaagtaat ggccagccag aaaacaatta tctgacttgg 1380 cctccagtgc tggattctga cgggagtttc tttctgtaca gtaaactgac cgtggataag 1440 tcacggtggc agcagggaaa cgtctttagt tgttcagtga tgcacgaggc cctgcacaat 1500 cattacaccc agaaaagcct gtccctgtct cccggcaagt gaggatcc 1548 <210> 141 <211> 506 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 141 Glu Phe Ala Thr Met Ala Val Met Ala Pro Arg Thr Leu Val Leu Leu 1 5 10 15 Leu Ser Gly Ala Leu Ala Leu Thr Gln Thr Trp Ala Gly Asp Ile Lys 20 25 30 Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Ala Arg Pro Gly Ala Ser Val Lys 35 40 45 Met Ser Cys Lys Thr Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Arg Tyr Thr Met His 50 55 60 Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly Tyr Ile 65 70 75 80 Asn Pro Ser Arg Gly Tyr Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe Lys Asp Lys 85 90 95 Ala Thr Leu Thr Thr Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr Met Gln Leu 100 105 110 Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Tyr 115 120 125 Tyr Asp Asp His Tyr Cys Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu 130 135 140 Thr Val Ser Ser Val Glu Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly 145 150 155 160 Gly Ser Gly Gly Val Asp Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile 165 170 175 Met Ser Ala Ser Pro Gly Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Arg Ala Ser 180 185 190 Ser Ser Val Ser Tyr Met Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Thr Ser 195 200 205 Pro Lys Arg Trp Ile Tyr Asp Thr Ser Lys Val Ala Ser Gly Val Pro 210 215 220 Tyr Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile 225 230 235 240 Ser Ser Met Glu Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp 245 250 255 Ser Ser Asn Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 260 265 270 Ala Ala Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 275 280 285 Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 290 295 300 Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 305 310 315 320 Val Val Val Ser Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 325 330 335 Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 340 345 350 Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 355 360 365 His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 370 375 380 Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 385 390 395 400 Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val Tyr Pro Pro Ser Arg Asp Glu 405 410 415 Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 420 425 430 Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 435 440 445 Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Ala 450 455 460 Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn 465 470 475 480 Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 485 490 495 Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 500 505 <210> 142 <211> 513 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 142 Glu Phe Ala Thr Met Ala Val Met Ala Pro Arg Thr Leu Val Leu Leu 1 5 10 15 Leu Ser Gly Ala Leu Ala Leu Thr Gln Thr Trp Ala Gly Asp Ile Gln 20 25 30 Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly Gln Arg Ala 35 40 45 Thr Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asp Gly Asp Ser 50 55 60 Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Ile Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu 65 70 75 80 Ile Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Val Ser Gly Ile Pro Pro Arg Phe Ser 85 90 95 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile His Pro Val Glu 100 105 110 Lys Val Asp Ala Ala Thr Tyr His Cys Gln Gln Ser Thr Glu Asp Pro 115 120 125 Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly 130 135 140 Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Gln 145 150 155 160 Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Ser Ser Val Lys Ile Ser 165 170 175 Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Ser Tyr Trp Met Asn Trp Val 180 185 190 Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly Gln Ile Trp Pro 195 200 205 Gly Asp Gly Asp Thr Asn Tyr Asn Gly Lys Phe Lys Gly Lys Ala Thr 210 215 220 Leu Thr Ala Asp Glu Ser Ser Ser Thr Ala Tyr Met Gln Leu Ser Ser 225 230 235 240 Leu Ala Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ala Arg Arg Glu Thr 245 250 255 Thr Thr Val Gly Arg Tyr Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 260 265 270 Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ala Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys 275 280 285 Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro 290 295 300 Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser 305 310 315 320 Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu Asp 325 330 335 Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn 340 345 350 Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val 355 360 365 Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu 370 375 380 Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys 385 390 395 400 Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val 405 410 415 Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Leu 420 425 430 Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu 435 440 445 Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Leu Thr Trp Pro Pro Val Leu 450 455 460 Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys 465 470 475 480 Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu 485 490 495 Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 500 505 510 Lys <210> 143 <211> 1548 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 143 gaattcgcca ccatggctgt gatggcacct agaaccctgg tcctgctgct gagcggggca 60 ctggcactga cccagacttg ggccggagac attcagctga cacagagtcc tgcttcactg 120 gcagtgagcc tgggacagcg agcaactatc tcctgcaaag ctagtcagtc agtggactat 180 gatggcgact cctatctgaa ctggtaccag cagatcccag ggcagccccc taagctgctg 240 atctacgacg cttcaaatct ggtgagcggc atcccaccac gattcagcgg cagcggctct 300 gggactgatt ttaccctgaa cattcaccca gtcgagaagg tggacgccgc tacctaccat 360 tgccagcagt ctaccgagga cccctggaca ttcggcgggg gaactaaact ggaaatcaag 420 ggaggaggag gcagtggcgg aggagggtca ggaggaggag gaagccaggt gcagctgcag 480 cagagcggag cagagctggt cagaccagga agctccgtga aaatttcctg taaggcatct 540 ggctatgcct tttctagtta ctggatgaat tgggtgaagc agaggccagg acagggcctg 600 gaatggatcg ggcagatttg gcccggggat ggagacacca actataatgg aaagttcaaa 660 ggcaaggcta cactgactgc agacgagtca agctccacag cctatatgca gctgtctagt 720 ctggccagcg aggattccgc tgtgtacttt tgcgcacgga gagaaaccac aactgtgggc 780 aggtactatt acgctatgga ctactggggc caggggacca cagtcaccgt gtcaagcgca 840 gccgaaccca aatcctctga taagacccac acatgccctc catgtccagc acctgagctg 900 ctgggaggac caagcgtgtt cctgtttcca cctaaaccta aggacacact gatgatctct 960 cggacacccg aagtcacttg tgtggtcgtg gatgtgagcc acgaggaccc tgaagtcaaa 1020 ttcaactggt acgtggatgg cgtcgaggtg cataatgcaa aaactaagcc tagggaggaa 1080 cagtatgcct ccacttaccg cgtcgtgtct gtcctgaccg tgctgcatca ggactggctg 1140 aacggaaagg agtacaaatg caaggtgagc aacaaggccc tgccagctcc catcgagaag 1200 acaatttcca aagcaaaggg ccagcctcga gaaccacagg tctatgtgta cccacccagc 1260 cgggacgagc tgaccaaaaa ccaggtctcc ctgacatgtc tggtgaaggg attttatcct 1320 tctgatattg ccgtggagtg ggaaagtaat ggccagccag aaaacaatta caagactacc 1380 cctccagtgc tggattctga cgggagtttc gctctggtca gtaaactgac tgtggataag 1440 tcacggtggc agcagggaaa cgtctttagt tgttcagtga tgcacgaggc actgcacaat 1500 cattacaccc agaaaagcct gtccctgtct cccggcaagt gaggatcc 1548 <210> 144 <211> 1518 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 144 gaattcgcca ccatggccgt gatggcacct cgcaccctgg tcctgctgct gagcggggca 60 ctggcactga cacagacttg ggccggacag atcgtcctga cacagagccc agctatcatg 120 tcagcaagcc ccggcgagaa agtcacaatg acttgctcag ccagctcctc tgtgagctac 180 atgaactggt atcagcagaa aagcggaacc tcccccaaga gatggatcta cgacacatcc 240 aagctggcct ctggagtgcc tgctcacttc aggggcagcg gctctgggac cagttattca 300 ctgacaattt ccggcatgga ggccgaagat gccgctacct actattgcca gcagtggagt 360 tcaaacccat tcacttttgg atctggcacc aagctggaaa ttaatggcgg aggaggctcc 420 ggaggaggag ggtctggagg aggaggaagt caggtgcagc tgcagcagtc cggagcagag 480 ctggctcgac caggagctag tgtgaaaatg tcctgtaagg caagcggcta caccttcaca 540 cggtatacca tgcattgggt gaaacagaga cccgggcagg gactggaatg gatcgggtac 600 attaatccta gccgaggata cacaaactac aaccagaagt ttaaagacaa ggccactctg 660 accacagata agagctcctc taccgcttat atgcagctga gttcactgac atctgaggac 720 agtgcagtgt actattgcgc caggtactat gacgatcact actgtctgga ttattggggc 780 caggggacta ccctgacagt gagctccgca gccgaaccta aatctagtga caagactcat 840 acctgccccc cttgtccagc accagagctg ctgggaggac cttccgtgtt cctgtttcca 900 cccaaaccaa aggatactct gatgatctcc cggacacctg aagtcacttg cgtggtcgtg 960 gacgtgtctc acgaggaccc cgaagtcaag tttaactggt acgtggacgg cgtcgaggtg 1020 cataatgcca aaaccaagcc cagggaggaa cagtacgcct ccacatatcg cgtcgtgtct 1080 gtcctgactg tgctgcacca ggattggctg aacggcaagg agtacaaatg caaggtgagc 1140 aacaaggcac tgcctgcccc aatcgagaag acaattagca aagcaaaggg gcagccccga 1200 gaacctcagg tctacgtgct gcctccatct cgggacgagc tgactaaaaa ccaggtcagt 1260 ctgctgtgtc tggtgaaggg cttctatcca agcgatattg ctgtggagtg ggaatccaat 1320 gggcagcccg aaaacaatta cctgacttgg ccccctgtcc tggactcaga tgggagcttc 1380 tttctgtata gtaaactgac cgtggacaag tcacggtggc agcagggaaa cgtctttagc 1440 tgttccgtga tgcatgaggc cctgcacaat cattacaccc agaaatctct gagtctgtca 1500 cccggcaagt gaggatcc 1518 <210> 145 <211> 513 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 145 Glu Phe Ala Thr Met Ala Val Met Ala Pro Arg Thr Leu Val Leu Leu 1 5 10 15 Leu Ser Gly Ala Leu Ala Leu Thr Gln Thr Trp Ala Gly Asp Ile Gln 20 25 30 Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly Gln Arg Ala 35 40 45 Thr Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asp Gly Asp Ser 50 55 60 Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Ile Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu 65 70 75 80 Ile Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Val Ser Gly Ile Pro Pro Arg Phe Ser 85 90 95 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile His Pro Val Glu 100 105 110 Lys Val Asp Ala Ala Thr Tyr His Cys Gln Gln Ser Thr Glu Asp Pro 115 120 125 Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly 130 135 140 Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Gln 145 150 155 160 Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Ser Ser Val Lys Ile Ser 165 170 175 Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Ser Tyr Trp Met Asn Trp Val 180 185 190 Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly Gln Ile Trp Pro 195 200 205 Gly Asp Gly Asp Thr Asn Tyr Asn Gly Lys Phe Lys Gly Lys Ala Thr 210 215 220 Leu Thr Ala Asp Glu Ser Ser Ser Thr Ala Tyr Met Gln Leu Ser Ser 225 230 235 240 Leu Ala Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ala Arg Arg Glu Thr 245 250 255 Thr Thr Val Gly Arg Tyr Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 260 265 270 Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ala Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys 275 280 285 Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro 290 295 300 Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser 305 310 315 320 Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp 325 330 335 Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn 340 345 350 Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr Arg Val 355 360 365 Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu 370 375 380 Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys 385 390 395 400 Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val 405 410 415 Tyr Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr 420 425 430 Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu 435 440 445 Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu 450 455 460 Asp Ser Asp Gly Ser Phe Ala Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys 465 470 475 480 Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu 485 490 495 Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 500 505 510 Lys <210> 146 <211> 503 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 146 Glu Phe Ala Thr Met Ala Val Met Ala Pro Arg Thr Leu Val Leu Leu 1 5 10 15 Leu Ser Gly Ala Leu Ala Leu Thr Gln Thr Trp Ala Gly Gln Ile Val 20 25 30 Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Pro Gly Glu Lys Val 35 40 45 Thr Met Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met Asn Trp Tyr 50 55 60 Gln Gln Lys Ser Gly Thr Ser Pro Lys Arg Trp Ile Tyr Asp Thr Ser 65 70 75 80 Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala His Phe Arg Gly Ser Gly Ser Gly 85 90 95 Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Gly Met Glu Ala Glu Asp Ala Ala 100 105 110 Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Phe Thr Phe Gly Ser 115 120 125 Gly Thr Lys Leu Glu Ile Asn Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly 130 135 140 Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu 145 150 155 160 Leu Ala Arg Pro Gly Ala Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly 165 170 175 Tyr Thr Phe Thr Arg Tyr Thr Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly 180 185 190 Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly Tyr Ile Asn Pro Ser Arg Gly Tyr Thr 195 200 205 Asn Tyr Asn Gln Lys Phe Lys Asp Lys Ala Thr Leu Thr Thr Asp Lys 210 215 220 Ser Ser Ser Thr Ala Tyr Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp 225 230 235 240 Ser Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Tyr Tyr Asp Asp His Tyr Cys Leu 245 250 255 Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser Ala Ala Glu 260 265 270 Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro 275 280 285 Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys 290 295 300 Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val 305 310 315 320 Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp 325 330 335 Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr 340 345 350 Ala Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp 355 360 365 Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu 370 375 380 Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg 385 390 395 400 Glu Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys 405 410 415 Asn Gln Val Ser Leu Leu Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp 420 425 430 Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Leu 435 440 445 Thr Trp Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser 450 455 460 Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser 465 470 475 480 Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser 485 490 495 Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 500 <210> 147 <211> 1548 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 147 gaattcgcca ccatggctgt gatggcacct agaaccctgg tcctgctgct gagcggggca 60 ctggcactga cccagacttg ggccggagac attcagctga cacagagtcc tgcttcactg 120 gcagtgagcc tgggacagcg agcaactatc tcctgcaaag ctagtcagtc agtggactat 180 gatggcgact cctatctgaa ctggtaccag cagatcccag ggcagccccc taagctgctg 240 atctacgacg cttcaaatct ggtgagcggc atcccaccac gattcagcgg cagcggctct 300 gggactgatt ttaccctgaa cattcaccca gtcgagaagg tggacgccgc tacctaccat 360 tgccagcagt ctaccgagga cccctggaca ttcggcgggg gaactaaact ggaaatcaag 420 ggaggaggag gcagtggcgg aggagggtca ggaggaggag gaagccaggt gcagctgcag 480 cagagcggag cagagctggt cagaccagga agctccgtga aaatttcctg taaggcatct 540 ggctatgcct tttctagtta ctggatgaat tgggtgaagc agaggccagg acagggcctg 600 gaatggatcg ggcagatttg gcccggggat ggagacacca actataatgg aaagttcaaa 660 ggcaaggcta cactgactgc agacgagtca agctccacag cctatatgca gctgtctagt 720 ctggccagcg aggattccgc tgtgtacttt tgcgcacgga gagaaaccac aactgtgggc 780 aggtactatt acgctatgga ctactggggc caggggacca cagtcaccgt gtcaagcgca 840 gccgaaccca aatcctctga taagacccac acatgccctc catgtccagc acctgagctg 900 ctgggaggac caagcgtgtt cctgtttcca cctaaaccta aggacacact gatgatctct 960 cggacacccg aagtcacttg tgtggtcgtg gatgtgagcc acgaggaccc tgaagtcaaa 1020 ttcaactggt acgtggatgg cgtcgaggtg cataatgcaa aaactaagcc tagggaggaa 1080 cagtatgcct ccacttaccg cgtcgtgtct gtcctgaccg tgctgcatca ggactggctg 1140 aacggaaagg agtacaaatg caaggtgagc aacaaggccc tgccagctcc catcgagaag 1200 acaatttcca aagcaaaggg ccagcctcga gaaccacagg tctatgtgta cccacccagc 1260 cgggacgagc tgaccaaaaa ccaggtctcc ctgacatgtc tggtgaaggg attttatcct 1320 tctgatattg ccgtggagtg ggaaagtaat ggccagccag aaaacaatta caagactacc 1380 cctccagtgc tggattctga cgggagtttc gctctggtca gtaaactgac tgtggataag 1440 tcacggtggc agcagggaaa cgtctttagt tgttcagtga tgcacgaggc actgcacaat 1500 cattacaccc agaaaagcct gtccctgtct cccggcaagt gaggatcc 1548 <210> 148 <211> 1518 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 148 gaattcgcca ccatggccgt gatggcaccc cgaacactgg tcctgctgct gagcggggca 60 ctggcactga cacagacttg ggctggacag atcgtcctga cacagagccc agcaatcatg 120 tcagccagcc ccggcgagaa agtcacaatg acttgctcag caagctcctc tgtgagctac 180 atgaactggt atcagcagaa aagcggaacc tcccccaaga gatggatcta cgacacatcc 240 aagctggctt ctggagtgcc tgcacacttc aggggcagcg gctctgggac cagttattca 300 ctgacaattt ccggcatgga ggctgaagat gccgctacct actattgcca gcagtggagt 360 tcaaacccat tcacttttgg atctggcacc aagctggaaa ttaatggcgg aggaggctcc 420 ggaggaggag ggtctggagg aggaggaagt caggtgcagc tgcagcagag cggagctgag 480 ctggcacgac caggagcaag tgtgaaaatg tcctgtaagg ccagcggcta caccttcaca 540 cggtatacca tgcattgggt gaaacagaga cccgggcagg gactggaatg gatcgggtac 600 attaatcctt cccgaggata cacaaactac aaccagaagt ttaaagacaa ggctactctg 660 accacagata agagctcctc taccgcatat atgcagctga gttcactgac atctgaggac 720 agtgccgtgt actattgcgc taggtactat gacgatcact actccctgga ttattggggc 780 caggggacta ccctgacagt gagctccgca gccgaaccta aatctagtga caagactcat 840 acctgccccc cttgtccagc accagagctg ctgggaggac ctagcgtgtt cctgtttcca 900 cccaaaccaa aggatactct gatgatctcc cggacacctg aagtcacttg tgtggtcgtg 960 gacgtgtctc acgaggaccc cgaagtcaag tttaactggt acgtggacgg cgtcgaggtg 1020 cataatgcca aaaccaagcc cagggaggaa cagtacgcct ccacatatcg cgtcgtgtct 1080 gtcctgactg tgctgcacca ggattggctg aacggcaagg agtacaaatg caaggtgagc 1140 aacaaggccc tgcctgctcc aatcgagaag acaattagca aagccaaggg gcagccccga 1200 gaacctcagg tctacgtgct gcctccatct cgggacgagc tgactaaaaa ccaggtcagt 1260 ctgctgtgtc tggtgaaggg cttctatcca agcgatattg ctgtggagtg ggaatccaat 1320 gggcagcccg aaaacaatta cctgacttgg ccccctgtcc tggactcaga tgggagcttc 1380 tttctgtata gtaaactgac cgtggacaag tcacggtggc agcagggaaa cgtctttagc 1440 tgttccgtga tgcatgaggc cctgcacaat cattacaccc agaaatctct gagtctgtca 1500 cccggcaagt gaggatcc 1518 <210> 149 <211> 513 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 149 Glu Phe Ala Thr Met Ala Val Met Ala Pro Arg Thr Leu Val Leu Leu 1 5 10 15 Leu Ser Gly Ala Leu Ala Leu Thr Gln Thr Trp Ala Gly Asp Ile Gln 20 25 30 Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly Gln Arg Ala 35 40 45 Thr Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asp Gly Asp Ser 50 55 60 Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Ile Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu 65 70 75 80 Ile Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Val Ser Gly Ile Pro Pro Arg Phe Ser 85 90 95 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile His Pro Val Glu 100 105 110 Lys Val Asp Ala Ala Thr Tyr His Cys Gln Gln Ser Thr Glu Asp Pro 115 120 125 Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly 130 135 140 Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Gln 145 150 155 160 Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Ser Ser Val Lys Ile Ser 165 170 175 Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Ser Tyr Trp Met Asn Trp Val 180 185 190 Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly Gln Ile Trp Pro 195 200 205 Gly Asp Gly Asp Thr Asn Tyr Asn Gly Lys Phe Lys Gly Lys Ala Thr 210 215 220 Leu Thr Ala Asp Glu Ser Ser Ser Thr Ala Tyr Met Gln Leu Ser Ser 225 230 235 240 Leu Ala Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ala Arg Arg Glu Thr 245 250 255 Thr Thr Val Gly Arg Tyr Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 260 265 270 Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ala Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys 275 280 285 Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro 290 295 300 Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser 305 310 315 320 Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp 325 330 335 Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn 340 345 350 Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr Arg Val 355 360 365 Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu 370 375 380 Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys 385 390 395 400 Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val 405 410 415 Tyr Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr 420 425 430 Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu 435 440 445 Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu 450 455 460 Asp Ser Asp Gly Ser Phe Ala Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys 465 470 475 480 Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu 485 490 495 Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 500 505 510 Lys <210> 150 <211> 503 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 150 Glu Phe Ala Thr Met Ala Val Met Ala Pro Arg Thr Leu Val Leu Leu 1 5 10 15 Leu Ser Gly Ala Leu Ala Leu Thr Gln Thr Trp Ala Gly Gln Ile Val 20 25 30 Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Pro Gly Glu Lys Val 35 40 45 Thr Met Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met Asn Trp Tyr 50 55 60 Gln Gln Lys Ser Gly Thr Ser Pro Lys Arg Trp Ile Tyr Asp Thr Ser 65 70 75 80 Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala His Phe Arg Gly Ser Gly Ser Gly 85 90 95 Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Gly Met Glu Ala Glu Asp Ala Ala 100 105 110 Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Phe Thr Phe Gly Ser 115 120 125 Gly Thr Lys Leu Glu Ile Asn Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly 130 135 140 Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu 145 150 155 160 Leu Ala Arg Pro Gly Ala Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly 165 170 175 Tyr Thr Phe Thr Arg Tyr Thr Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly 180 185 190 Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly Tyr Ile Asn Pro Ser Arg Gly Tyr Thr 195 200 205 Asn Tyr Asn Gln Lys Phe Lys Asp Lys Ala Thr Leu Thr Thr Asp Lys 210 215 220 Ser Ser Ser Thr Ala Tyr Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp 225 230 235 240 Ser Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Tyr Tyr Asp Asp His Tyr Ser Leu 245 250 255 Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser Ala Ala Glu 260 265 270 Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro 275 280 285 Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys 290 295 300 Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val 305 310 315 320 Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp 325 330 335 Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr 340 345 350 Ala Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp 355 360 365 Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu 370 375 380 Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg 385 390 395 400 Glu Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys 405 410 415 Asn Gln Val Ser Leu Leu Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp 420 425 430 Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Leu 435 440 445 Thr Trp Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser 450 455 460 Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser 465 470 475 480 Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser 485 490 495 Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 500 <210> 151 <211> 1548 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 151 gaattcgcca ccatggctgt gatggcacct agaaccctgg tcctgctgct gagcggggca 60 ctggcactga cccagacttg ggccggagac attcagctga cacagagtcc tgcttcactg 120 gcagtgagcc tgggacagcg agcaactatc tcctgcaaag ctagtcagtc agtggactat 180 gatggcgact cctatctgaa ctggtaccag cagatcccag ggcagccccc taagctgctg 240 atctacgacg cttcaaatct ggtgagcggc atcccaccac gattcagcgg cagcggctct 300 gggactgatt ttaccctgaa cattcaccca gtcgagaagg tggacgccgc tacctaccat 360 tgccagcagt ctaccgagga cccctggaca ttcggcgggg gaactaaact ggaaatcaag 420 ggaggaggag gcagtggcgg aggagggtca ggaggaggag gaagccaggt gcagctgcag 480 cagagcggag cagagctggt cagaccagga agctccgtga aaatttcctg taaggcatct 540 ggctatgcct tttctagtta ctggatgaat tgggtgaagc agaggccagg acagggcctg 600 gaatggatcg ggcagatttg gcccggggat ggagacacca actataatgg aaagttcaaa 660 ggcaaggcta cactgactgc agacgagtca agctccacag cctatatgca gctgtctagt 720 ctggccagcg aggattccgc tgtgtacttt tgcgcacgga gagaaaccac aactgtgggc 780 aggtactatt acgctatgga ctactggggc caggggacca cagtcaccgt gtcaagcgca 840 gccgaaccca aatcctctga taagacccac acatgccctc catgtccagc acctgagctg 900 ctgggaggac caagcgtgtt cctgtttcca cctaaaccta aggacacact gatgatctct 960 cggacacccg aagtcacttg tgtggtcgtg gatgtgagcc acgaggaccc tgaagtcaaa 1020 ttcaactggt acgtggatgg cgtcgaggtg cataatgcaa aaactaagcc tagggaggaa 1080 cagtatgcct ccacttaccg cgtcgtgtct gtcctgaccg tgctgcatca ggactggctg 1140 aacggaaagg agtacaaatg caaggtgagc aacaaggccc tgccagctcc catcgagaag 1200 acaatttcca aagcaaaggg ccagcctcga gaaccacagg tctatgtgta cccacccagc 1260 cgggacgagc tgaccaaaaa ccaggtctcc ctgacatgtc tggtgaaggg attttatcct 1320 tctgatattg ccgtggagtg ggaaagtaat ggccagccag aaaacaatta caagactacc 1380 cctccagtgc tggattctga cgggagtttc gctctggtca gtaaactgac tgtggataag 1440 tcacggtggc agcagggaaa cgtctttagt tgttcagtga tgcacgaggc actgcacaat 1500 cattacaccc agaaaagcct gtccctgtct cccggcaagt gaggatcc 1548 <210> 152 <211> 1527 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 152 gaattcgcca ccatggccgt gatggctcct cggaccctgg tgctgctgct gagtggggct 60 ctggctctga cacagacttg ggccggacag gtgcagctgc agcagtctgg agctgagctg 120 gcaaggcctg gcgcatccgt gaaaatgtct tgcaaggcca gtggctacac cttcacacgg 180 tatactatgc actgggtgaa acagagaccc ggacagggcc tggaatggat cgggtacatt 240 aacccttccc gcggatacac caactacaac cagaagttta aagacaaggc tactctgacc 300 acagataaga gctcctctac cgcatatatg cagctgagtt cactgacaag cgaggactcc 360 gctgtgtact attgcgcacg ctactatgac gatcattaca gcctggatta ttgggggcag 420 ggaactaccc tgacagtgag ctccgccaaa acaactccaa agctggagga aggcgagttc 480 tccgaagctc gagtcgacat cgtgctgact cagtctccag caattatgtc agccagcccc 540 ggggagaaag tcactatgac ctgttccgcc tctagttcag tgtcttacat gaattggtat 600 cagcagaaat ctggaactag tcccaagaga tggatctacg acacctcaaa gctggccagc 660 ggcgtgcctg ctcactttag gggctccggg tctggaacta gttattcact gaccattagc 720 gggatggagg ccgaagatgc cgctacctac tattgccagc agtggagctc caacccattc 780 acatttggct ccgggactaa gctggagatc aatcgggcag ccgaacccaa atctagtgac 840 aagacacata cttgcccccc ttgtccagca ccagaactgc tgggaggacc tagcgtgttc 900 ctgtttccac ccaaaccaaa ggatacactg atgattagta gaacccctga ggtcacatgt 960 gtggtcgtgg acgtgtccca cgaggacccc gaagtcaagt tcaactggta cgtggacggc 1020 gtcgaagtgc ataatgccaa aaccaagccc agggaggaac agtacgccag tacctatcgc 1080 gtcgtgtcag tcctgacagt gctgcaccag gattggctga acggaaagga gtacaaatgc 1140 aaggtgtcta acaaggccct gcctgctcca atcgagaaga ccattagcaa agcaaagggc 1200 cagccccgag aacctcaggt ctacgtgctg cctccatcac gggacgagct gacaaaaaac 1260 caggtcagcc tgctgtgtct ggtgaagggc ttctatccat ctgatatcgc tgtggagtgg 1320 gaaagtaatg ggcagcccga gaacaattac ctgacatggc cccctgtcct ggactcagat 1380 gggagcttct ttctgtatag caaactgact gtggataagt ccaggtggca gcagggaaac 1440 gtctttagct gttccgtgat gcatgaagcc ctgcacaatc attacaccca gaaatctctg 1500 agtctgtcac ctggcaagtg aggatcc 1527 <210> 153 <211> 513 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 153 Glu Phe Ala Thr Met Ala Val Met Ala Pro Arg Thr Leu Val Leu Leu 1 5 10 15 Leu Ser Gly Ala Leu Ala Leu Thr Gln Thr Trp Ala Gly Asp Ile Gln 20 25 30 Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly Gln Arg Ala 35 40 45 Thr Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asp Gly Asp Ser 50 55 60 Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Ile Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu 65 70 75 80 Ile Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Val Ser Gly Ile Pro Pro Arg Phe Ser 85 90 95 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile His Pro Val Glu 100 105 110 Lys Val Asp Ala Ala Thr Tyr His Cys Gln Gln Ser Thr Glu Asp Pro 115 120 125 Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly 130 135 140 Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Gln 145 150 155 160 Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Ser Ser Val Lys Ile Ser 165 170 175 Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Ser Tyr Trp Met Asn Trp Val 180 185 190 Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly Gln Ile Trp Pro 195 200 205 Gly Asp Gly Asp Thr Asn Tyr Asn Gly Lys Phe Lys Gly Lys Ala Thr 210 215 220 Leu Thr Ala Asp Glu Ser Ser Ser Thr Ala Tyr Met Gln Leu Ser Ser 225 230 235 240 Leu Ala Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ala Arg Arg Glu Thr 245 250 255 Thr Thr Val Gly Arg Tyr Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 260 265 270 Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ala Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys 275 280 285 Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro 290 295 300 Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser 305 310 315 320 Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp 325 330 335 Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn 340 345 350 Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr Arg Val 355 360 365 Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu 370 375 380 Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys 385 390 395 400 Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val 405 410 415 Tyr Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr 420 425 430 Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu 435 440 445 Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu 450 455 460 Asp Ser Asp Gly Ser Phe Ala Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys 465 470 475 480 Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu 485 490 495 Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 500 505 510 Lys <210> 154 <211> 506 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 154 Glu Phe Ala Thr Met Ala Val Met Ala Pro Arg Thr Leu Val Leu Leu 1 5 10 15 Leu Ser Gly Ala Leu Ala Leu Thr Gln Thr Trp Ala Gly Gln Val Gln 20 25 30 Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Ala Arg Pro Gly Ala Ser Val Lys 35 40 45 Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Arg Tyr Thr Met His 50 55 60 Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly Tyr Ile 65 70 75 80 Asn Pro Ser Arg Gly Tyr Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe Lys Asp Lys 85 90 95 Ala Thr Leu Thr Thr Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr Met Gln Leu 100 105 110 Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Tyr 115 120 125 Tyr Asp Asp His Tyr Ser Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu 130 135 140 Thr Val Ser Ser Ala Lys Thr Thr Pro Lys Leu Glu Glu Gly Glu Phe 145 150 155 160 Ser Glu Ala Arg Val Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met 165 170 175 Ser Ala Ser Pro Gly Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Ser Ala Ser Ser 180 185 190 Ser Val Ser Tyr Met Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Thr Ser Pro 195 200 205 Lys Arg Trp Ile Tyr Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala 210 215 220 His Phe Arg Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser 225 230 235 240 Gly Met Glu Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser 245 250 255 Ser Asn Pro Phe Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Asn Arg 260 265 270 Ala Ala Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 275 280 285 Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 290 295 300 Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 305 310 315 320 Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 325 330 335 Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 340 345 350 Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 355 360 365 His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 370 375 380 Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 385 390 395 400 Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu 405 410 415 Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Leu Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 420 425 430 Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 435 440 445 Asn Tyr Leu Thr Trp Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 450 455 460 Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn 465 470 475 480 Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 485 490 495 Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 500 505 <210> 155 <211> 1548 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 155 gaattcgcca ccatggctgt gatggcacct agaaccctgg tcctgctgct gagcggggca 60 ctggcactga cccagacttg ggccggagac attcagctga cacagagtcc tgcttcactg 120 gcagtgagcc tgggacagcg agcaactatc tcctgcaaag ctagtcagtc agtggactat 180 gatggcgact cctatctgaa ctggtaccag cagatcccag ggcagccccc taagctgctg 240 atctacgacg cttcaaatct ggtgagcggc atcccaccac gattcagcgg cagcggctct 300 gggactgatt ttaccctgaa cattcaccca gtcgagaagg tggacgccgc tacctaccat 360 tgccagcagt ctaccgagga cccctggaca ttcggcgggg gaactaaact ggaaatcaag 420 ggaggaggag gcagtggcgg aggagggtca ggaggaggag gaagccaggt gcagctgcag 480 cagagcggag cagagctggt cagaccagga agctccgtga aaatttcctg taaggcatct 540 ggctatgcct tttctagtta ctggatgaat tgggtgaagc agaggccagg acagggcctg 600 gaatggatcg ggcagatttg gcccggggat ggagacacca actataatgg aaagttcaaa 660 ggcaaggcta cactgactgc agacgagtca agctccacag cctatatgca gctgtctagt 720 ctggccagcg aggattccgc tgtgtacttt tgcgcacgga gagaaaccac aactgtgggc 780 aggtactatt acgctatgga ctactggggc caggggacca cagtcaccgt gtcaagcgca 840 gccgaaccca aatcctctga taagacccac acatgccctc catgtccagc acctgagctg 900 ctgggaggac caagcgtgtt cctgtttcca cctaaaccta aggacacact gatgatctct 960 cggacacccg aagtcacttg tgtggtcgtg gatgtgagcc acgaggaccc tgaagtcaaa 1020 ttcaactggt acgtggatgg cgtcgaggtg cataatgcaa aaactaagcc tagggaggaa 1080 cagtatgcct ccacttaccg cgtcgtgtct gtcctgaccg tgctgcatca ggactggctg 1140 aacggaaagg agtacaaatg caaggtgagc aacaaggccc tgccagctcc catcgagaag 1200 acaatttcca aagcaaaggg ccagcctcga gaaccacagg tctatgtgta cccacccagc 1260 cgggacgagc tgaccaaaaa ccaggtctcc ctgacatgtc tggtgaaggg attttatcct 1320 tctgatattg ccgtggagtg ggaaagtaat ggccagccag aaaacaatta caagactacc 1380 cctccagtgc tggattctga cgggagtttc gctctggtca gtaaactgac tgtggataag 1440 tcacggtggc agcagggaaa cgtctttagt tgttcagtga tgcacgaggc actgcacaat 1500 cattacaccc agaaaagcct gtccctgtct cccggcaagt gaggatcc 1548 <210> 156 <211> 1503 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 156 gaattcgcca ccatggccgt gatggctcct agaacactgg tcctgctgct gagcggggca 60 ctggcactga cacagacttg ggctgggcag gtccagctgc agcagagcgg agctgagctg 120 gcacgacctg gagcatccgt gaaaatgtct tgcaaggcca gtggctacac cttcacacgg 180 tatacaatgc actgggtgaa acagagaccc gggcagggac tggaatggat cggctacatt 240 aacccttccc gagggtacac taactacaac cagaagttta aagacaaggc tactctgacc 300 acagataaga gctcctctac cgcatatatg cagctgagtt cactgacaag cgaggactcc 360 gctgtgtact attgcgcacg gtactatgac gatcattact ccctggatta ttggggccag 420 gggactaccc tgacagtcag ctccgccaaa acaactccaa agctgggcgg ggacatcgtg 480 ctgactcagt ctccagcaat tatgtcagcc agccccgggg agaaagtcac tatgacctgt 540 tccgcttcta gttcagtgtc ttacatgaat tggtatcagc agaaatctgg gactagtccc 600 aagagatgga tctacgacac ctcaaagctg gccagcggag tgcctgctca cttcaggggc 660 agcggctctg ggactagtta ttcactgacc atttctggca tggaggccga agatgccgct 720 acctactatt gccagcagtg gagctccaac ccattcacat ttggaagcgg cactaagctg 780 gagatcaata gggcagccga acccaaatct agtgacaaga cacatacttg cccaccttgt 840 ccagcaccag aactgctggg aggacctagc gtgttcctgt ttccacccaa accaaaggat 900 acactgatga tttctcgcac ccctgaggtc acatgtgtgg tcgtggacgt cagtcacgag 960 gaccccgaag tcaagtttaa ctggtacgtg gacggcgtcg aagtgcataa tgccaaaacc 1020 aagcccaggg aggaacagta cgccagtacc tatcgcgtcg tgtcagtcct gacagtgctg 1080 caccaggatt ggctgaacgg aaaggagtac aaatgcaagg tgagcaacaa ggccctgcct 1140 gctccaatcg agaagactat ttccaaagca aagggccagc cccgagaacc tcaggtctac 1200 gtgctgcctc catcacggga cgagctgacc aaaaaccagg tctccctgct gtgtctggtg 1260 aagggattct atccatctga tatcgctgtg gagtgggaaa gtaatggcca gcccgagaac 1320 aattacctga cctggccccc tgtgctggac tcagatggca gcttctttct gtatagcaaa 1380 ctgacagtgg ataagtccag atggcagcag gggaacgtct ttagctgttc cgtgatgcat 1440 gaagccctgc acaatcatta cacccagaaa tctctgagtc tgtcacctgg caagtgagga 1500 tcc 1503 <210> 157 <211> 513 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 157 Glu Phe Ala Thr Met Ala Val Met Ala Pro Arg Thr Leu Val Leu Leu 1 5 10 15 Leu Ser Gly Ala Leu Ala Leu Thr Gln Thr Trp Ala Gly Asp Ile Gln 20 25 30 Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly Gln Arg Ala 35 40 45 Thr Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asp Gly Asp Ser 50 55 60 Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Ile Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu 65 70 75 80 Ile Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Val Ser Gly Ile Pro Pro Arg Phe Ser 85 90 95 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile His Pro Val Glu 100 105 110 Lys Val Asp Ala Ala Thr Tyr His Cys Gln Gln Ser Thr Glu Asp Pro 115 120 125 Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly 130 135 140 Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Gln 145 150 155 160 Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Ser Ser Val Lys Ile Ser 165 170 175 Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Ser Tyr Trp Met Asn Trp Val 180 185 190 Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly Gln Ile Trp Pro 195 200 205 Gly Asp Gly Asp Thr Asn Tyr Asn Gly Lys Phe Lys Gly Lys Ala Thr 210 215 220 Leu Thr Ala Asp Glu Ser Ser Ser Thr Ala Tyr Met Gln Leu Ser Ser 225 230 235 240 Leu Ala Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ala Arg Arg Glu Thr 245 250 255 Thr Thr Val Gly Arg Tyr Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 260 265 270 Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ala Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys 275 280 285 Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro 290 295 300 Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser 305 310 315 320 Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp 325 330 335 Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn 340 345 350 Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr Arg Val 355 360 365 Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu 370 375 380 Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys 385 390 395 400 Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val 405 410 415 Tyr Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr 420 425 430 Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu 435 440 445 Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu 450 455 460 Asp Ser Asp Gly Ser Phe Ala Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys 465 470 475 480 Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu 485 490 495 Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 500 505 510 Lys <210> 158 <211> 498 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 158 Glu Phe Ala Thr Met Ala Val Met Ala Pro Arg Thr Leu Val Leu Leu 1 5 10 15 Leu Ser Gly Ala Leu Ala Leu Thr Gln Thr Trp Ala Gly Gln Val Gln 20 25 30 Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Ala Arg Pro Gly Ala Ser Val Lys 35 40 45 Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Arg Tyr Thr Met His 50 55 60 Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly Tyr Ile 65 70 75 80 Asn Pro Ser Arg Gly Tyr Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe Lys Asp Lys 85 90 95 Ala Thr Leu Thr Thr Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr Met Gln Leu 100 105 110 Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Tyr 115 120 125 Tyr Asp Asp His Tyr Ser Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu 130 135 140 Thr Val Ser Ser Ala Lys Thr Thr Pro Lys Leu Gly Gly Asp Ile Val 145 150 155 160 Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Pro Gly Glu Lys Val 165 170 175 Thr Met Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met Asn Trp Tyr 180 185 190 Gln Gln Lys Ser Gly Thr Ser Pro Lys Arg Trp Ile Tyr Asp Thr Ser 195 200 205 Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala His Phe Arg Gly Ser Gly Ser Gly 210 215 220 Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Gly Met Glu Ala Glu Asp Ala Ala 225 230 235 240 Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Phe Thr Phe Gly Ser 245 250 255 Gly Thr Lys Leu Glu Ile Asn Arg Ala Ala Glu Pro Lys Ser Ser Asp 260 265 270 Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly 275 280 285 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 290 295 300 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu 305 310 315 320 Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 325 330 335 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr Arg 340 345 350 Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 355 360 365 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 370 375 380 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 385 390 395 400 Val Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 405 410 415 Leu Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 420 425 430 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Leu Thr Trp Pro Pro Val 435 440 445 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 450 455 460 Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 465 470 475 480 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 485 490 495 Gly Lys <210> 159 <211> 1527 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 159 gaattcgcca ccatggccgt catggcacct agaaccctgg tcctgctgct gagcggggca 60 ctggcactga cacagacttg ggctggagac atcaaactgc agcagagcgg agctgagctg 120 gcacgaccag gagccagtgt gaaaatgtca tgcaagacaa gcggctacac cttcacacgg 180 tatactatgc actgggtgaa acagagaccc ggccaggggc tggaatggat cggatatatt 240 aacccttccc gaggctacac caactataat cagaagttta aagacaaggc caccctgacc 300 acagataaga gctcctctac agcttacatg cagctgagtt cactgactag tgaggactca 360 gctgtgtact attgcgcaag gtactatgac gatcattact gtctggatta ttggggacag 420 ggcactaccc tgactgtcag ctccgtggaa ggagggagcg gaggctccgg aggatctggc 480 gggagtggag gcgtggacga tatccagctg acccagtccc cagcaattat gtccgcctct 540 cccggcgaga aagtgactat gacctgccgc gcctctagtt cagtgagcta catgaactgg 600 tatcagcaga aatcaggcac cagccccaag agatggatct acgacacatc caaggtcgct 660 tctggggtgc cttataggtt cagtgggtca ggaagcggca cttcctactc tctgaccatt 720 agctccatgg aggcagaaga tgccgctaca tactattgtc agcagtggtc tagtaatcca 780 ctgacatttg gggccggaac taaactggag ctgaaggcag ccgaacccaa atcaagcgac 840 aagacacaca cttgcccacc ttgtccagca ccagaactgc tgggaggacc tagcgtgttc 900 ctgtttccac ccaaaccaaa ggatacactg atgatcagcc ggacccctga ggtcacatgc 960 gtggtcgtgg acgtgagcca cgaggacccc gaagtcaagt tcaactggta cgtggacggc 1020 gtcgaagtgc ataatgccaa aaccaagcct agggaggaac agtacgccag tacttatcgc 1080 gtcgtgtcag tcctgaccgt gctgcatcag gattggctga acgggaagga gtacaaatgc 1140 aaggtgtcca acaaggccct gcctgctcca atcgagaaga ccatttctaa agcaaagggc 1200 cagccccgag aacctcaggt ctacgtgtat cctccatccc gggacgagct gaccaaaaac 1260 caggtctctc tgacatgtct ggtgaagggg ttttatccat ctgatattgc tgtggagtgg 1320 gaaagtaatg gacagcccga gaacaattac aagacaactc cccctgtgct ggactccgat 1380 ggatctttcg ctctggtcag caaactgaca gtggacaagt ccagatggca gcagggcaac 1440 gtctttagtt gttcagtgat gcacgaggca ctgcacaatc attacactca gaaaagcctg 1500 tccctgtctc ccggcaagtg aggatcc 1527 <210> 160 <211> 1548 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 160 gaattcgcca ccatggctgt gatggcacct cgaacactgg tcctgctgct gagcggggca 60 ctggcactga cacagacttg ggccggagac attcagctga cccagagtcc tgcttcactg 120 gcagtgagcc tgggacagcg agcaacaatc tcctgcaaag ctagtcagtc agtggactat 180 gatggcgact cctatctgaa ctggtaccag cagatcccag ggcagccccc taagctgctg 240 atctacgacg cctcaaatct ggtgagcggc atcccaccac gattcagcgg cagcggctct 300 ggaaccgatt ttacactgaa cattcaccca gtcgagaagg tggacgccgc tacctaccat 360 tgccagcagt ctacagagga cccctggact ttcggcgggg gaaccaaact ggaaatcaag 420 ggaggaggag gcagtggcgg aggagggtca ggaggaggag gaagccaggt gcagctgcag 480 cagagcggag cagagctggt cagaccagga agctccgtga aaatttcctg taaggcatct 540 ggctatgcct tttctagtta ctggatgaat tgggtgaagc agaggccagg acagggcctg 600 gaatggatcg ggcagatttg gcccggggat ggagacacaa actataatgg aaagttcaaa 660 ggcaaggcta ctctgaccgc agacgagtca agctccactg catatatgca gctgtctagt 720 ctggccagcg aggattccgc tgtctacttt tgcgcacgga gagaaaccac aactgtgggc 780 aggtactatt acgccatgga ctactggggc caggggacca cagtcaccgt gtcaagcgca 840 gccgaaccca aatcctctga taagacacac acttgccctc catgtccagc tcctgagctg 900 ctgggaggac caagcgtgtt cctgtttcca cctaaaccta aggacactct gatgatctct 960 cggactcccg aagtcacctg tgtggtcgtg gatgtgagcc acgaggaccc tgaagtcaaa 1020 ttcaactggt acgtggatgg cgtcgaggtg cataatgcca aaacaaagcc tagggaggaa 1080 cagtatgcct ccacataccg cgtcgtgtct gtcctgactg tgctgcatca ggactggctg 1140 aacggaaagg agtacaaatg caaggtgagc aacaaggccc tgccagctcc catcgagaag 1200 accatttcca aagctaaggg ccagcctcga gaaccacagg tctatgtgct gccacccagc 1260 cgggacgagc tgacaaaaaa ccaggtctcc ctgctgtgtc tggtgaaggg attctaccct 1320 tctgatattg cagtggagtg ggaaagtaat ggccagccag aaaacaatta tctgacttgg 1380 cctccagtgc tggattctga cgggagtttc tttctgtaca gtaaactgac cgtggataag 1440 tcacggtggc agcagggaaa cgtctttagt tgttcagtga tgcacgaggc cctgcacaat 1500 cattacaccc agaaaagcct gtccctgtct cccggcaagt gaggatcc 1548 <210> 161 <211> 506 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 161 Glu Phe Ala Thr Met Ala Val Met Ala Pro Arg Thr Leu Val Leu Leu 1 5 10 15 Leu Ser Gly Ala Leu Ala Leu Thr Gln Thr Trp Ala Gly Asp Ile Lys 20 25 30 Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Ala Arg Pro Gly Ala Ser Val Lys 35 40 45 Met Ser Cys Lys Thr Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Arg Tyr Thr Met His 50 55 60 Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly Tyr Ile 65 70 75 80 Asn Pro Ser Arg Gly Tyr Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe Lys Asp Lys 85 90 95 Ala Thr Leu Thr Thr Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr Met Gln Leu 100 105 110 Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Tyr 115 120 125 Tyr Asp Asp His Tyr Cys Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu 130 135 140 Thr Val Ser Ser Val Glu Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly 145 150 155 160 Gly Ser Gly Gly Val Asp Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile 165 170 175 Met Ser Ala Ser Pro Gly Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Arg Ala Ser 180 185 190 Ser Ser Val Ser Tyr Met Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Thr Ser 195 200 205 Pro Lys Arg Trp Ile Tyr Asp Thr Ser Lys Val Ala Ser Gly Val Pro 210 215 220 Tyr Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile 225 230 235 240 Ser Ser Met Glu Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp 245 250 255 Ser Ser Asn Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 260 265 270 Ala Ala Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 275 280 285 Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 290 295 300 Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 305 310 315 320 Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 325 330 335 Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 340 345 350 Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 355 360 365 His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 370 375 380 Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 385 390 395 400 Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val Tyr Pro Pro Ser Arg Asp Glu 405 410 415 Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 420 425 430 Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 435 440 445 Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Ala 450 455 460 Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn 465 470 475 480 Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 485 490 495 Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 500 505 <210> 162 <211> 513 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 162 Glu Phe Ala Thr Met Ala Val Met Ala Pro Arg Thr Leu Val Leu Leu 1 5 10 15 Leu Ser Gly Ala Leu Ala Leu Thr Gln Thr Trp Ala Gly Asp Ile Gln 20 25 30 Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly Gln Arg Ala 35 40 45 Thr Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asp Gly Asp Ser 50 55 60 Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Ile Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu 65 70 75 80 Ile Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Val Ser Gly Ile Pro Pro Arg Phe Ser 85 90 95 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile His Pro Val Glu 100 105 110 Lys Val Asp Ala Ala Thr Tyr His Cys Gln Gln Ser Thr Glu Asp Pro 115 120 125 Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly 130 135 140 Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Gln 145 150 155 160 Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Ser Ser Val Lys Ile Ser 165 170 175 Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Ser Tyr Trp Met Asn Trp Val 180 185 190 Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly Gln Ile Trp Pro 195 200 205 Gly Asp Gly Asp Thr Asn Tyr Asn Gly Lys Phe Lys Gly Lys Ala Thr 210 215 220 Leu Thr Ala Asp Glu Ser Ser Ser Thr Ala Tyr Met Gln Leu Ser Ser 225 230 235 240 Leu Ala Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ala Arg Arg Glu Thr 245 250 255 Thr Thr Val Gly Arg Tyr Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 260 265 270 Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ala Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys 275 280 285 Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro 290 295 300 Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser 305 310 315 320 Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp 325 330 335 Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn 340 345 350 Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr Arg Val 355 360 365 Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu 370 375 380 Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys 385 390 395 400 Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val 405 410 415 Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Leu 420 425 430 Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu 435 440 445 Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Leu Thr Trp Pro Pro Val Leu 450 455 460 Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys 465 470 475 480 Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu 485 490 495 Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 500 505 510 Lys <210> 163 <211> 1536 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 163 gaattcgcca ccatggccgt gatggcacca agaacactgg tcctgctgct gagcggggca 60 ctggcactga cacagacatg ggccggacag gtccagctgc agcagagcgg agctgagctg 120 gcacgaccag gagcaagtgt gaaaatgtca tgcaaggcca gcggctacac cttcacacgg 180 tatactatgc actgggtgaa acagagaccc ggacagggcc tggaatggat cgggtacatt 240 aaccctagcc gaggatacac caactacaac cagaagttta aagacaaggc taccctgacc 300 acagataaga gctcctctac agcatatatg cagctgagtt cactgacttc tgaggacagt 360 gctgtgtact attgtgcacg gtactatgac gatcattact ccctggatta ttgggggcag 420 ggaactaccc tgaccgtgag ctcctctagt acaggaggag gaggcagtgg aggaggaggg 480 tcaggcggag gaggaagcga catccagatt gtgctgacac agtctccagc aatcatgtcc 540 gcctctcccg gcgagaaagt cactatgacc tgctccgcct caagctccgt gtcttacatg 600 aattggtatc agcagaaatc aggaaccagc cccaagagat ggatctacga cacatccaag 660 ctggcctctg gcgtgcctgc tcacttcagg ggcagtgggt caggaactag ctattccctg 720 accattagcg gcatggaggc cgaagatgcc gctacctact attgtcagca gtggtctagt 780 aacccattca catttggcag cgggactaag ctggagatca atagggcagc cgaacccaaa 840 tcaagcgaca agacacatac ttgcccccct tgtccagcac cagaactgct gggaggacct 900 tccgtgttcc tgtttccacc caaaccaaag gatacactga tgattagccg cacccctgag 960 gtcacatgcg tggtcgtgga cgtgagccac gaggaccccg aagtcaagtt caactggtac 1020 gtggacggcg tcgaagtgca taatgccaaa accaagccta gggaggaaca gtacgccagt 1080 acatatagag tcgtgtcagt gctgaccgtc ctgcaccagg attggctgaa cggcaaggag 1140 tacaaatgca aggtgtccaa caaggccctg cctgctccaa tcgagaagac catttctaaa 1200 gcaaaggggc agccccgaga acctcaggtc tacgtgtatc ctccatcccg ggacgagctg 1260 actaaaaacc aggtctctct gacctgtctg gtgaagggct tttacccatc tgatattgct 1320 gtcgagtggg aaagtaatgg gcagcccgag aacaattata agacaactcc ccctgtgctg 1380 gactccgatg ggtctttcgc cctggtcagc aaactgacag tggataagtc cagatggcag 1440 cagggaaacg tcttttcttg tagtgtgatg catgaagctc tgcacaatca ttacactcag 1500 aaatcactga gcctgtcccc cggcaagtga ggatcc 1536 <210> 164 <211> 1548 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 164 gaattcgcca ccatggctgt gatggcacct cgaacactgg tcctgctgct gagcggggca 60 ctggcactga cacagacttg ggccggagac attcagctga cccagagtcc tgcttcactg 120 gcagtgagcc tgggacagcg agcaacaatc tcctgcaaag ctagtcagtc agtggactat 180 gatggcgact cctatctgaa ctggtaccag cagatcccag ggcagccccc taagctgctg 240 atctacgacg cctcaaatct ggtgagcggc atcccaccac gattcagcgg cagcggctct 300 ggaaccgatt ttacactgaa cattcaccca gtcgagaagg tggacgccgc tacctaccat 360 tgccagcagt ctacagagga cccctggact ttcggcgggg gaaccaaact ggaaatcaag 420 ggaggaggag gcagtggcgg aggagggtca ggaggaggag gaagccaggt gcagctgcag 480 cagagcggag cagagctggt cagaccagga agctccgtga aaatttcctg taaggcatct 540 ggctatgcct tttctagtta ctggatgaat tgggtgaagc agaggccagg acagggcctg 600 gaatggatcg ggcagatttg gcccggggat ggagacacaa actataatgg aaagttcaaa 660 ggcaaggcta ctctgaccgc agacgagtca agctccactg catatatgca gctgtctagt 720 ctggccagcg aggattccgc tgtctacttt tgcgcacgga gagaaaccac aactgtgggc 780 aggtactatt acgccatgga ctactggggc caggggacca cagtcaccgt gtcaagcgca 840 gccgaaccca aatcctctga taagacacac acttgccctc catgtccagc tcctgagctg 900 ctgggaggac caagcgtgtt cctgtttcca cctaaaccta aggacactct gatgatctct 960 cggactcccg aagtcacctg tgtggtcgtg gatgtgagcc acgaggaccc tgaagtcaaa 1020 ttcaactggt acgtggatgg cgtcgaggtg cataatgcca aaacaaagcc tagggaggaa 1080 cagtatgcct ccacataccg cgtcgtgtct gtcctgactg tgctgcatca ggactggctg 1140 aacggaaagg agtacaaatg caaggtgagc aacaaggccc tgccagctcc catcgagaag 1200 accatttcca aagctaaggg ccagcctcga gaaccacagg tctatgtgct gccacccagc 1260 cgggacgagc tgacaaaaaa ccaggtctcc ctgctgtgtc tggtgaaggg attctaccct 1320 tctgatattg cagtggagtg ggaaagtaat ggccagccag aaaacaatta tctgacttgg 1380 cctccagtgc tggattctga cgggagtttc tttctgtaca gtaaactgac cgtggataag 1440 tcacggtggc agcagggaaa cgtctttagt tgttcagtga tgcacgaggc cctgcacaat 1500 cattacaccc agaaaagcct gtccctgtct cccggcaagt gaggatcc 1548 <210> 165 <211> 509 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 165 Glu Phe Ala Thr Met Ala Val Met Ala Pro Arg Thr Leu Val Leu Leu 1 5 10 15 Leu Ser Gly Ala Leu Ala Leu Thr Gln Thr Trp Ala Gly Gln Val Gln 20 25 30 Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Ala Arg Pro Gly Ala Ser Val Lys 35 40 45 Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Arg Tyr Thr Met His 50 55 60 Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly Tyr Ile 65 70 75 80 Asn Pro Ser Arg Gly Tyr Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe Lys Asp Lys 85 90 95 Ala Thr Leu Thr Thr Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr Met Gln Leu 100 105 110 Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Tyr 115 120 125 Tyr Asp Asp His Tyr Ser Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu 130 135 140 Thr Val Ser Ser Ser Ser Thr Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly 145 150 155 160 Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro 165 170 175 Ala Ile Met Ser Ala Ser Pro Gly Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Ser 180 185 190 Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly 195 200 205 Thr Ser Pro Lys Arg Trp Ile Tyr Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly 210 215 220 Val Pro Ala His Phe Arg Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu 225 230 235 240 Thr Ile Ser Gly Met Glu Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln 245 250 255 Gln Trp Ser Ser Asn Pro Phe Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu 260 265 270 Ile Asn Arg Ala Ala Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys 275 280 285 Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu 290 295 300 Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu 305 310 315 320 Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys 325 330 335 Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys 340 345 350 Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu 355 360 365 Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys 370 375 380 Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys 385 390 395 400 Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val Tyr Pro Pro Ser 405 410 415 Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys 420 425 430 Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln 435 440 445 Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly 450 455 460 Ser Phe Ala Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln 465 470 475 480 Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn 485 490 495 His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 500 505 <210> 166 <211> 513 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 166 Glu Phe Ala Thr Met Ala Val Met Ala Pro Arg Thr Leu Val Leu Leu 1 5 10 15 Leu Ser Gly Ala Leu Ala Leu Thr Gln Thr Trp Ala Gly Asp Ile Gln 20 25 30 Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly Gln Arg Ala 35 40 45 Thr Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asp Gly Asp Ser 50 55 60 Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Ile Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu 65 70 75 80 Ile Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Val Ser Gly Ile Pro Pro Arg Phe Ser 85 90 95 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile His Pro Val Glu 100 105 110 Lys Val Asp Ala Ala Thr Tyr His Cys Gln Gln Ser Thr Glu Asp Pro 115 120 125 Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly 130 135 140 Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Gln 145 150 155 160 Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Ser Ser Val Lys Ile Ser 165 170 175 Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Ser Tyr Trp Met Asn Trp Val 180 185 190 Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly Gln Ile Trp Pro 195 200 205 Gly Asp Gly Asp Thr Asn Tyr Asn Gly Lys Phe Lys Gly Lys Ala Thr 210 215 220 Leu Thr Ala Asp Glu Ser Ser Ser Thr Ala Tyr Met Gln Leu Ser Ser 225 230 235 240 Leu Ala Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ala Arg Arg Glu Thr 245 250 255 Thr Thr Val Gly Arg Tyr Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 260 265 270 Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ala Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys 275 280 285 Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro 290 295 300 Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser 305 310 315 320 Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp 325 330 335 Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn 340 345 350 Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr Arg Val 355 360 365 Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu 370 375 380 Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys 385 390 395 400 Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val 405 410 415 Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Leu 420 425 430 Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu 435 440 445 Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Leu Thr Trp Pro Pro Val Leu 450 455 460 Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys 465 470 475 480 Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu 485 490 495 Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 500 505 510 Lys <210> 167 <211> 792 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 167 gaattcgcca ccatggccgt gatggcacct agaaccctgg tcctgctgct gagcggggca 60 ctggcactga cacagacttg ggctggggaa cctaagagca gcgacaagac tcacacctgc 120 ccaccttgtc cagcaccaga actgctggga ggaccaagcg tgttcctgtt tccacccaag 180 cccaaagata ccctgatgat cagccgaaca cccgaagtga cttgcgtggt cgtggacgtg 240 tcccacgagg accccgaagt caagttcaac tggtacgtgg acggcgtcga agtgcataat 300 gctaagacaa aaccacggga ggaacagtac aactctactt atagagtcgt gagtgtcctg 360 accgtgctgc atcaggattg gctgaacggc aaagagtata agtgcaaagt gtctaataag 420 gccctgcctg ctccaatcga gaaaaccatt agtaaggcta aagggcagcc cagggaacct 480 caggtctacg tgtatcctcc aagtcgcgac gagctgacca agaaccaggt ctcactgaca 540 tgtctggtga aaggatttta cccttccgat attgcagtgg agtgggaatc taatggccag 600 ccagagaaca attataagac cacaccccct gtgctggaca gcgatgggtc cttcgcactg 660 gtctcaaagc tgacagtgga caaaagcaga tggcagcagg gaaacgtctt tagctgttcc 720 gtgatgcacg aagccctgca caatcattac actcagaagt ctctgagtct gtcacctggc 780 aaatgaggat cc 792 <210> 168 <211> 1518 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 168 gaattcgcca ccatggccgt gatggcaccc cgaacactgg tcctgctgct gagcggggca 60 ctggcactga cacagacttg ggctggacag atcgtcctga cacagagccc agcaatcatg 120 tcagccagcc ccggcgagaa agtcacaatg acttgctcag caagctcctc tgtgagctac 180 atgaactggt atcagcagaa aagcggaacc tcccccaaga gatggatcta cgacacatcc 240 aagctggctt ctggagtgcc tgcacacttc aggggcagcg gctctgggac cagttattca 300 ctgacaattt ccggcatgga ggctgaagat gccgctacct actattgcca gcagtggagt 360 tcaaacccat tcacttttgg atctggcacc aagctggaaa ttaatggcgg aggaggctcc 420 ggaggaggag ggtctggagg aggaggaagt caggtgcagc tgcagcagag cggagctgag 480 ctggcacgac caggagcaag tgtgaaaatg tcctgtaagg ccagcggcta caccttcaca 540 cggtatacca tgcattgggt gaaacagaga cccgggcagg gactggaatg gatcgggtac 600 attaatcctt cccgaggata cacaaactac aaccagaagt ttaaagacaa ggctactctg 660 accacagata agagctcctc taccgcatat atgcagctga gttcactgac atctgaggac 720 agtgccgtgt actattgcgc taggtactat gacgatcact actccctgga ttattggggc 780 caggggacta ccctgacagt gagctccgca gccgaaccta aatctagtga caagactcat 840 acctgccccc cttgtccagc accagagctg ctgggaggac ctagcgtgtt cctgtttcca 900 cccaaaccaa aggatactct gatgatctcc cggacacctg aagtcacttg tgtggtcgtg 960 gacgtgtctc acgaggaccc cgaagtcaag tttaactggt acgtggacgg cgtcgaggtg 1020 cataatgcca aaaccaagcc cagggaggaa cagtacaact ccacatatcg cgtcgtgtct 1080 gtcctgactg tgctgcacca ggattggctg aacggcaagg agtacaaatg caaggtgagc 1140 aacaaggccc tgcctgctcc aatcgagaag acaattagca aagccaaggg gcagccccga 1200 gaacctcagg tctacgtgct gcctccatct cgggacgagc tgactaaaaa ccaggtcagt 1260 ctgctgtgtc tggtgaaggg cttctatcca agcgatattg ctgtggagtg ggaatccaat 1320 gggcagcccg aaaacaatta cctgacttgg ccccctgtcc tggactcaga tgggagcttc 1380 tttctgtata gtaaactgac cgtggacaag tcacggtggc agcagggaaa cgtctttagc 1440 tgttccgtga tgcatgaggc cctgcacaat cattacaccc agaaatctct gagtctgtca 1500 cccggcaagt gaggatcc 1518 <210> 169 <211> 261 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 169 Glu Phe Ala Thr Met Ala Val Met Ala Pro Arg Thr Leu Val Leu Leu 1 5 10 15 Leu Ser Gly Ala Leu Ala Leu Thr Gln Thr Trp Ala Gly Glu Pro Lys 20 25 30 Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu 35 40 45 Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr 50 55 60 Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val 65 70 75 80 Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val 85 90 95 Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser 100 105 110 Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu 115 120 125 Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala 130 135 140 Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro 145 150 155 160 Gln Val Tyr Val Tyr Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln 165 170 175 Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala 180 185 190 Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr 195 200 205 Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Ala Leu Val Ser Lys Leu 210 215 220 Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser 225 230 235 240 Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser 245 250 255 Leu Ser Pro Gly Lys 260 <210> 170 <211> 503 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 170 Glu Phe Ala Thr Met Ala Val Met Ala Pro Arg Thr Leu Val Leu Leu 1 5 10 15 Leu Ser Gly Ala Leu Ala Leu Thr Gln Thr Trp Ala Gly Gln Ile Val 20 25 30 Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Pro Gly Glu Lys Val 35 40 45 Thr Met Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met Asn Trp Tyr 50 55 60 Gln Gln Lys Ser Gly Thr Ser Pro Lys Arg Trp Ile Tyr Asp Thr Ser 65 70 75 80 Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala His Phe Arg Gly Ser Gly Ser Gly 85 90 95 Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Gly Met Glu Ala Glu Asp Ala Ala 100 105 110 Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Phe Thr Phe Gly Ser 115 120 125 Gly Thr Lys Leu Glu Ile Asn Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly 130 135 140 Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu 145 150 155 160 Leu Ala Arg Pro Gly Ala Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly 165 170 175 Tyr Thr Phe Thr Arg Tyr Thr Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly 180 185 190 Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly Tyr Ile Asn Pro Ser Arg Gly Tyr Thr 195 200 205 Asn Tyr Asn Gln Lys Phe Lys Asp Lys Ala Thr Leu Thr Thr Asp Lys 210 215 220 Ser Ser Ser Thr Ala Tyr Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp 225 230 235 240 Ser Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Tyr Tyr Asp Asp His Tyr Ser Leu 245 250 255 Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser Ala Ala Glu 260 265 270 Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro 275 280 285 Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys 290 295 300 Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val 305 310 315 320 Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp 325 330 335 Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr 340 345 350 Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp 355 360 365 Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu 370 375 380 Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg 385 390 395 400 Glu Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys 405 410 415 Asn Gln Val Ser Leu Leu Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp 420 425 430 Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Leu 435 440 445 Thr Trp Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser 450 455 460 Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser 465 470 475 480 Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser 485 490 495 Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 500 <210> 171 <211> 792 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 171 gaattcgcca ccatggccgt gatggcacct agaaccctgg tcctgctgct gagcggggca 60 ctggcactga cacagacttg ggctggggaa cctaagagca gcgacaagac tcacacctgc 120 ccaccttgtc cagcaccaga actgctggga ggaccaagcg tgttcctgtt tccacccaag 180 cccaaagata ccctgatgat cagccgaaca cccgaagtga cttgcgtggt cgtggacgtg 240 tcccacgagg accccgaagt caagttcaac tggtacgtgg acggcgtcga agtgcataat 300 gctaagacaa aaccacggga ggaacagtac aactctactt atagagtcgt gagtgtcctg 360 accgtgctgc atcaggattg gctgaacggc aaagagtata agtgcaaagt gtctaataag 420 gccctgcctg ctccaatcga gaaaaccatt agtaaggcta aagggcagcc cagggaacct 480 caggtctacg tgtatcctcc aagtcgcgac gagctgacca agaaccaggt ctcactgaca 540 tgtctggtga aaggatttta cccttccgat attgcagtgg agtgggaatc taatggccag 600 ccagagaaca attataagac cacaccccct gtgctggaca gcgatgggtc cttcgcactg 660 gtctcaaagc tgacagtgga caaaagcaga tggcagcagg gaaacgtctt tagctgttcc 720 gtgatgcacg aagccctgca caatcattac actcagaagt ctctgagtct gtcacctggc 780 aaatgaggat cc 792 <210> 172 <211> 1527 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 172 gaattcgcca ccatggccgt gatggctcct cggaccctgg tgctgctgct gagtggggct 60 ctggctctga cacagacttg ggccggacag gtgcagctgc agcagtctgg agctgagctg 120 gcaaggcctg gcgcatccgt gaaaatgtct tgcaaggcca gtggctacac cttcacacgg 180 tatactatgc actgggtgaa acagagaccc ggacagggcc tggaatggat cgggtacatt 240 aacccttccc gcggatacac caactacaac cagaagttta aagacaaggc tactctgacc 300 acagataaga gctcctctac cgcatatatg cagctgagtt cactgacaag cgaggactcc 360 gctgtgtact attgcgcacg ctactatgac gatcattaca gcctggatta ttgggggcag 420 ggaactaccc tgacagtgag ctccgccaaa acaactccaa agctggagga aggcgagttc 480 tccgaagctc gagtcgacat cgtgctgact cagtctccag caattatgtc agccagcccc 540 ggggagaaag tcactatgac ctgttccgcc tctagttcag tgtcttacat gaattggtat 600 cagcagaaat ctggaactag tcccaagaga tggatctacg acacctcaaa gctggccagc 660 ggcgtgcctg ctcactttag gggctccggg tctggaacta gttattcact gaccattagc 720 gggatggagg ccgaagatgc cgctacctac tattgccagc agtggagctc caacccattc 780 acatttggct ccgggactaa gctggagatc aatcgggcag ccgaacccaa atctagtgac 840 aagacacata cttgcccccc ttgtccagca ccagaactgc tgggaggacc tagcgtgttc 900 ctgtttccac ccaaaccaaa ggatacactg atgattagta gaacccctga ggtcacatgt 960 gtggtcgtgg acgtgtccca cgaggacccc gaagtcaagt tcaactggta cgtggacggc 1020 gtcgaagtgc ataatgccaa aaccaagccc agggaggaac agtacaacag tacctatcgc 1080 gtcgtgtcag tcctgacagt gctgcaccag gattggctga acggaaagga gtacaaatgc 1140 aaggtgtcta acaaggccct gcctgctcca atcgagaaga ccattagcaa agcaaagggc 1200 cagccccgag aacctcaggt ctacgtgctg cctccatcac gggacgagct gacaaaaaac 1260 caggtcagcc tgctgtgtct ggtgaagggc ttctatccat ctgatatcgc tgtggagtgg 1320 gaaagtaatg ggcagcccga gaacaattac ctgacatggc cccctgtcct ggactcagat 1380 gggagcttct ttctgtatag caaactgact gtggataagt ccaggtggca gcagggaaac 1440 gtctttagct gttccgtgat gcatgaagcc ctgcacaatc attacaccca gaaatctctg 1500 agtctgtcac ctggcaagtg aggatcc 1527 <210> 173 <211> 261 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 173 Glu Phe Ala Thr Met Ala Val Met Ala Pro Arg Thr Leu Val Leu Leu 1 5 10 15 Leu Ser Gly Ala Leu Ala Leu Thr Gln Thr Trp Ala Gly Glu Pro Lys 20 25 30 Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu 35 40 45 Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr 50 55 60 Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val 65 70 75 80 Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val 85 90 95 Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser 100 105 110 Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu 115 120 125 Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala 130 135 140 Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro 145 150 155 160 Gln Val Tyr Val Tyr Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln 165 170 175 Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala 180 185 190 Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr 195 200 205 Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Ala Leu Val Ser Lys Leu 210 215 220 Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser 225 230 235 240 Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser 245 250 255 Leu Ser Pro Gly Lys 260 <210> 174 <211> 506 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 174 Glu Phe Ala Thr Met Ala Val Met Ala Pro Arg Thr Leu Val Leu Leu 1 5 10 15 Leu Ser Gly Ala Leu Ala Leu Thr Gln Thr Trp Ala Gly Gln Val Gln 20 25 30 Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Ala Arg Pro Gly Ala Ser Val Lys 35 40 45 Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Arg Tyr Thr Met His 50 55 60 Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly Tyr Ile 65 70 75 80 Asn Pro Ser Arg Gly Tyr Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe Lys Asp Lys 85 90 95 Ala Thr Leu Thr Thr Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr Met Gln Leu 100 105 110 Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Tyr 115 120 125 Tyr Asp Asp His Tyr Ser Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu 130 135 140 Thr Val Ser Ser Ala Lys Thr Thr Pro Lys Leu Glu Glu Gly Glu Phe 145 150 155 160 Ser Glu Ala Arg Val Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met 165 170 175 Ser Ala Ser Pro Gly Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Ser Ala Ser Ser 180 185 190 Ser Val Ser Tyr Met Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Thr Ser Pro 195 200 205 Lys Arg Trp Ile Tyr Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala 210 215 220 His Phe Arg Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser 225 230 235 240 Gly Met Glu Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser 245 250 255 Ser Asn Pro Phe Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Asn Arg 260 265 270 Ala Ala Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 275 280 285 Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 290 295 300 Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 305 310 315 320 Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 325 330 335 Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 340 345 350 Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 355 360 365 His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 370 375 380 Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 385 390 395 400 Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu 405 410 415 Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Leu Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 420 425 430 Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 435 440 445 Asn Tyr Leu Thr Trp Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 450 455 460 Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn 465 470 475 480 Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 485 490 495 Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 500 505 <210> 175 <211> 792 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 175 gaattcgcca ccatggccgt gatggcacct agaaccctgg tcctgctgct gagcggggca 60 ctggcactga cacagacttg ggctggggaa cctaagagca gcgacaagac tcacacctgc 120 ccaccttgtc cagcaccaga actgctggga ggaccaagcg tgttcctgtt tccacccaag 180 cccaaagata ccctgatgat cagccgaaca cccgaagtga cttgcgtggt cgtggacgtg 240 tcccacgagg accccgaagt caagttcaac tggtacgtgg acggcgtcga agtgcataat 300 gctaagacaa aaccacggga ggaacagtac aactctactt atagagtcgt gagtgtcctg 360 accgtgctgc atcaggattg gctgaacggc aaagagtata agtgcaaagt gtctaataag 420 gccctgcctg ctccaatcga gaaaaccatt agtaaggcta aagggcagcc cagggaacct 480 caggtctacg tgtatcctcc aagtcgcgac gagctgacca agaaccaggt ctcactgaca 540 tgtctggtga aaggatttta cccttccgat attgcagtgg agtgggaatc taatggccag 600 ccagagaaca attataagac cacaccccct gtgctggaca gcgatgggtc cttcgcactg 660 gtctcaaagc tgacagtgga caaaagcaga tggcagcagg gaaacgtctt tagctgttcc 720 gtgatgcacg aagccctgca caatcattac actcagaagt ctctgagtct gtcacctggc 780 aaatgaggat cc 792 <210> 176 <211> 1503 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 176 gaattcgcca ccatggccgt gatggctcct agaacactgg tcctgctgct gagcggggca 60 ctggcactga cacagacttg ggctgggcag gtccagctgc agcagagcgg agctgagctg 120 gcacgacctg gagcatccgt gaaaatgtct tgcaaggcca gtggctacac cttcacacgg 180 tatacaatgc actgggtgaa acagagaccc gggcagggac tggaatggat cggctacatt 240 aacccttccc gagggtacac taactacaac cagaagttta aagacaaggc tactctgacc 300 acagataaga gctcctctac cgcatatatg cagctgagtt cactgacaag cgaggactcc 360 gctgtgtact attgcgcacg gtactatgac gatcattact ccctggatta ttggggccag 420 gggactaccc tgacagtcag ctccgccaaa acaactccaa agctgggcgg ggacatcgtg 480 ctgactcagt ctccagcaat tatgtcagcc agccccgggg agaaagtcac tatgacctgt 540 tccgcttcta gttcagtgtc ttacatgaat tggtatcagc agaaatctgg gactagtccc 600 aagagatgga tctacgacac ctcaaagctg gccagcggag tgcctgctca cttcaggggc 660 agcggctctg ggactagtta ttcactgacc atttctggca tggaggccga agatgccgct 720 acctactatt gccagcagtg gagctccaac ccattcacat ttggaagcgg cactaagctg 780 gagatcaata gggcagccga acccaaatct agtgacaaga cacatacttg cccaccttgt 840 ccagcaccag aactgctggg aggacctagc gtgttcctgt ttccacccaa accaaaggat 900 acactgatga tttctcgcac ccctgaggtc acatgtgtgg tcgtggacgt cagtcacgag 960 gaccccgaag tcaagtttaa ctggtacgtg gacggcgtcg aagtgcataa tgccaaaacc 1020 aagcccaggg aggaacagta caacagtacc tatcgcgtcg tgtcagtcct gacagtgctg 1080 caccaggatt ggctgaacgg aaaggagtac aaatgcaagg tgagcaacaa ggccctgcct 1140 gctccaatcg agaagactat ttccaaagca aagggccagc cccgagaacc tcaggtctac 1200 gtgctgcctc catcacggga cgagctgacc aaaaaccagg tctccctgct gtgtctggtg 1260 aagggattct atccatctga tatcgctgtg gagtgggaaa gtaatggcca gcccgagaac 1320 aattacctga cctggccccc tgtgctggac tcagatggca gcttctttct gtatagcaaa 1380 ctgacagtgg ataagtccag atggcagcag gggaacgtct ttagctgttc cgtgatgcat 1440 gaagccctgc acaatcatta cacccagaaa tctctgagtc tgtcacctgg caagtgagga 1500 tcc 1503 <210> 177 <211> 261 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 177 Glu Phe Ala Thr Met Ala Val Met Ala Pro Arg Thr Leu Val Leu Leu 1 5 10 15 Leu Ser Gly Ala Leu Ala Leu Thr Gln Thr Trp Ala Gly Glu Pro Lys 20 25 30 Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu 35 40 45 Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr 50 55 60 Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val 65 70 75 80 Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val 85 90 95 Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser 100 105 110 Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu 115 120 125 Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala 130 135 140 Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro 145 150 155 160 Gln Val Tyr Val Tyr Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln 165 170 175 Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala 180 185 190 Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr 195 200 205 Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Ala Leu Val Ser Lys Leu 210 215 220 Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser 225 230 235 240 Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser 245 250 255 Leu Ser Pro Gly Lys 260 <210> 178 <211> 498 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 178 Glu Phe Ala Thr Met Ala Val Met Ala Pro Arg Thr Leu Val Leu Leu 1 5 10 15 Leu Ser Gly Ala Leu Ala Leu Thr Gln Thr Trp Ala Gly Gln Val Gln 20 25 30 Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Ala Arg Pro Gly Ala Ser Val Lys 35 40 45 Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Arg Tyr Thr Met His 50 55 60 Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly Tyr Ile 65 70 75 80 Asn Pro Ser Arg Gly Tyr Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe Lys Asp Lys 85 90 95 Ala Thr Leu Thr Thr Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr Met Gln Leu 100 105 110 Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Tyr 115 120 125 Tyr Asp Asp His Tyr Ser Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu 130 135 140 Thr Val Ser Ser Ala Lys Thr Thr Pro Lys Leu Gly Gly Asp Ile Val 145 150 155 160 Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Pro Gly Glu Lys Val 165 170 175 Thr Met Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met Asn Trp Tyr 180 185 190 Gln Gln Lys Ser Gly Thr Ser Pro Lys Arg Trp Ile Tyr Asp Thr Ser 195 200 205 Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala His Phe Arg Gly Ser Gly Ser Gly 210 215 220 Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Gly Met Glu Ala Glu Asp Ala Ala 225 230 235 240 Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Phe Thr Phe Gly Ser 245 250 255 Gly Thr Lys Leu Glu Ile Asn Arg Ala Ala Glu Pro Lys Ser Ser Asp 260 265 270 Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly 275 280 285 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 290 295 300 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu 305 310 315 320 Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 325 330 335 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 340 345 350 Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 355 360 365 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 370 375 380 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 385 390 395 400 Val Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 405 410 415 Leu Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 420 425 430 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Leu Thr Trp Pro Pro Val 435 440 445 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 450 455 460 Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 465 470 475 480 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 485 490 495 Gly Lys <210> 179 <211> 1536 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 179 gaattcgcca ccatggccgt gatggcacca agaacactgg tcctgctgct gagcggggca 60 ctggcactga cacagacatg ggccggacag gtccagctgc agcagagcgg agctgagctg 120 gcacgaccag gagcaagtgt gaaaatgtca tgcaaggcca gcggctacac cttcacacgg 180 tatactatgc actgggtgaa acagagaccc ggacagggcc tggaatggat cgggtacatt 240 aaccctagcc gaggatacac caactacaac cagaagttta aagacaaggc taccctgacc 300 acagataaga gctcctctac agcatatatg cagctgagtt cactgacttc tgaggacagt 360 gctgtgtact attgtgcacg gtactatgac gatcattact ccctggatta ttgggggcag 420 ggaactaccc tgaccgtgag ctcctctagt acaggaggag gaggcagtgg aggaggaggg 480 tcaggcggag gaggaagcga catccagatt gtgctgacac agtctccagc aatcatgtcc 540 gcctctcccg gcgagaaagt cactatgacc tgctccgcct caagctccgt gtcttacatg 600 aattggtatc agcagaaatc aggaaccagc cccaagagat ggatctacga cacatccaag 660 ctggcctctg gcgtgcctgc tcacttcagg ggcagtgggt caggaactag ctattccctg 720 accattagcg gcatggaggc cgaagatgcc gctacctact attgtcagca gtggtctagt 780 aacccattca catttggcag cgggactaag ctggagatca atagggcagc cgaacccaaa 840 tcaagcgaca agacacatac ttgcccccct tgtccagcac cagaactgct gggaggacct 900 tccgtgttcc tgtttccacc caaaccaaag gatacactga tgattagccg cacccctgag 960 gtcacatgcg tggtcgtgga cgtgagccac gaggaccccg aagtcaagtt caactggtac 1020 gtggacggcg tcgaagtgca taatgccaaa accaagccta gggaggaaca gtacaacagt 1080 acatatagag tcgtgtcagt gctgaccgtc ctgcaccagg attggctgaa cggcaaggag 1140 tacaaatgca aggtgtccaa caaggccctg cctgctccaa tcgagaagac catttctaaa 1200 gcaaaggggc agccccgaga acctcaggtc tacgtgtatc ctccatcccg ggacgagctg 1260 actaaaaacc aggtctctct gacctgtctg gtgaagggct tttacccatc tgatattgct 1320 gtcgagtggg aaagtaatgg gcagcccgag aacaattata agacaactcc ccctgtgctg 1380 gactccgatg ggtctttcgc cctggtcagc aaactgacag tggataagtc cagatggcag 1440 cagggaaacg tcttttcttg tagtgtgatg catgaagctc tgcacaatca ttacactcag 1500 aaatcactga gcctgtcccc cggcaagtga ggatcc 1536 <210> 180 <211> 792 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 180 gaattcgcca ccatggctgt gatggctcca cgcaccctgg tcctgctgct gtccggggca 60 ctggcactga ctcagacttg ggctggggaa cctaaaagca gcgacaagac ccacacatgc 120 cccccttgtc cagctccaga actgctggga ggaccaagcg tgttcctgtt tccacccaag 180 cccaaagata cactgatgat cagccgaact cccgaggtca cctgcgtggt cgtggacgtg 240 tcccacgagg accccgaagt caagttcaac tggtacgtgg acggcgtcga agtgcataat 300 gcaaagacta aaccacggga ggaacagtac aactctacat atagagtcgt gagtgtcctg 360 actgtgctgc atcaggattg gctgaacggc aaagagtata agtgcaaagt gtctaataag 420 gccctgcctg ctccaatcga gaaaactatt agtaaggcaa aagggcagcc cagggaacct 480 caggtctacg tgctgcctcc aagtcgcgac gagctgacca agaaccaggt ctcactgctg 540 tgtctggtga aaggattcta tccttccgat attgccgtgg agtgggaatc taatggccag 600 ccagagaaca attacctgac ctggccccct gtgctggaca gcgatgggtc cttctttctg 660 tattcaaagc tgacagtgga caaaagcaga tggcagcagg gaaacgtctt tagctgttcc 720 gtgatgcacg aagccctgca caatcattac acccagaagt ctctgagtct gtcacctggc 780 aaatgaggat cc 792 <210> 181 <211> 509 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 181 Glu Phe Ala Thr Met Ala Val Met Ala Pro Arg Thr Leu Val Leu Leu 1 5 10 15 Leu Ser Gly Ala Leu Ala Leu Thr Gln Thr Trp Ala Gly Gln Val Gln 20 25 30 Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Ala Arg Pro Gly Ala Ser Val Lys 35 40 45 Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Arg Tyr Thr Met His 50 55 60 Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly Tyr Ile 65 70 75 80 Asn Pro Ser Arg Gly Tyr Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe Lys Asp Lys 85 90 95 Ala Thr Leu Thr Thr Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr Met Gln Leu 100 105 110 Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Tyr 115 120 125 Tyr Asp Asp His Tyr Ser Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu 130 135 140 Thr Val Ser Ser Ser Ser Thr Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly 145 150 155 160 Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro 165 170 175 Ala Ile Met Ser Ala Ser Pro Gly Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Ser 180 185 190 Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly 195 200 205 Thr Ser Pro Lys Arg Trp Ile Tyr Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly 210 215 220 Val Pro Ala His Phe Arg Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu 225 230 235 240 Thr Ile Ser Gly Met Glu Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln 245 250 255 Gln Trp Ser Ser Asn Pro Phe Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu 260 265 270 Ile Asn Arg Ala Ala Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys 275 280 285 Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu 290 295 300 Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu 305 310 315 320 Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys 325 330 335 Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys 340 345 350 Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu 355 360 365 Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys 370 375 380 Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys 385 390 395 400 Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val Tyr Pro Pro Ser 405 410 415 Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys 420 425 430 Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln 435 440 445 Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly 450 455 460 Ser Phe Ala Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln 465 470 475 480 Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn 485 490 495 His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 500 505 <210> 182 <211> 261 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 182 Glu Phe Ala Thr Met Ala Val Met Ala Pro Arg Thr Leu Val Leu Leu 1 5 10 15 Leu Ser Gly Ala Leu Ala Leu Thr Gln Thr Trp Ala Gly Glu Pro Lys 20 25 30 Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu 35 40 45 Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr 50 55 60 Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val 65 70 75 80 Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val 85 90 95 Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser 100 105 110 Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu 115 120 125 Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala 130 135 140 Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro 145 150 155 160 Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln 165 170 175 Val Ser Leu Leu Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala 180 185 190 Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Leu Thr Trp 195 200 205 Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu 210 215 220 Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser 225 230 235 240 Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser 245 250 255 Leu Ser Pro Gly Lys 260 <210> 183 <211> 1548 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 183 gaattcgcca ccatggctgt gatggctcct agaaccctgg tcctgctgct gtccggggca 60 ctggcactga ctcagacttg ggctggggat attcagctga cacagagtcc tgcttcactg 120 gcagtgagcc tgggacagcg agcaactatc tcctgcaaag ctagtcagtc agtggactat 180 gatggcgact cctatctgaa ctggtaccag cagatcccag ggcagccccc taagctgctg 240 atctacgacg cctcaaatct ggtgagcggc atcccaccac gattcagcgg cagcggctct 300 gggactgatt ttaccctgaa cattcaccca gtcgagaagg tggacgccgc tacctaccat 360 tgccagcagt ctaccgagga cccctggaca ttcggcgggg gaactaaact ggaaatcaag 420 ggaggaggag gcagtggcgg aggagggtca ggaggaggag gaagccaggt gcagctgcag 480 cagagcggag cagagctggt cagaccagga agctccgtga aaatttcctg taaggcatct 540 ggctatgcct tttctagtta ctggatgaat tgggtgaagc agaggccagg acagggcctg 600 gaatggatcg ggcagatttg gcccggggat ggagacacca actataatgg aaagttcaaa 660 ggcaaggcta cactgactgc agacgagtca agctccacag cttatatgca gctgtctagt 720 ctggccagcg aggattccgc tgtgtacttt tgcgcacgga gagaaaccac aactgtgggc 780 aggtactatt acgcaatgga ctactggggc caggggacca cagtcaccgt gtcaagcgca 840 gccgaaccca aatcctctga taagacccac acatgccctc catgtccagc acctgagctg 900 ctgggaggac caagcgtgtt cctgtttcca cctaaaccta aggacacact gatgatctct 960 cggacacccg aagtcacttg tgtggtcgtg gatgtgagcc acgaggaccc tgaagtcaaa 1020 ttcaactggt acgtggatgg cgtcgaggtg cataatgcca aaactaagcc tagggaggaa 1080 cagtataact ccacttaccg cgtcgtgtct gtcctgaccg tgctgcatca ggactggctg 1140 aacggaaagg agtacaaatg caaggtgagc aacaaggccc tgccagctcc catcgagaag 1200 acaatttcca aagctaaggg ccagcctcga gaaccacagg tctatgtgta cccacccagc 1260 cgggacgagc tgaccaaaaa ccaggtctcc ctgacatgtc tggtgaaggg attttatcct 1320 tctgatattg ccgtggagtg ggaaagtaat ggccagccag aaaacaatta caagactacc 1380 cctccagtgc tggattctga cgggagtttc gcactggtca gtaaactgac tgtggataag 1440 tcacggtggc agcagggaaa cgtctttagt tgttcagtga tgcacgaggc cctgcacaat 1500 cattacaccc agaaaagcct gtccctgtct cccggcaagt gaggatcc 1548 <210> 184 <211> 1518 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 184 gaattcgcca ccatggccgt gatggcaccc cgaaccctgg tcctgctgct gagcggagcc 60 ctggcactga cacagacttg ggctggacag atcgtcctga cacagtcccc agcaatcatg 120 tcagccagcc ccggggagaa agtcacaatg acttgctcag caagctcctc tgtgagctac 180 atgaactggt atcagcagaa aagcgggacc tcccccaaga gatggatcta cgacacatcc 240 aagctggctt ctggagtgcc tgcacacttc aggggcagcg gctctgggac cagttattca 300 ctgacaatta gcggcatgga ggctgaagat gccgctacct actattgcca gcagtggagt 360 tcaaacccat tcacttttgg atgtggcacc aagctggaaa ttaatggcgg aggaggctcc 420 ggaggaggag ggtctggagg aggaggaagt caggtgcagc tgcagcagtc cggagctgag 480 ctggcacgac caggagcaag tgtgaaaatg tcatgcaagg ccagcggcta caccttcaca 540 cggtatacca tgcattgggt gaaacagaga cccggacagt gtctggaatg gatcggctac 600 attaatcctt ctcgagggta cacaaactac aaccagaagt ttaaagacaa ggctactctg 660 accacagata agagctcctc taccgcatat atgcagctga gttcactgac atctgaggac 720 agtgccgtgt actattgcgc taggtactat gacgatcact actgtctgga ttattggggg 780 cagggaacta ccctgacagt gagctccgca gccgaaccta aatctagtga caagactcat 840 acctgccccc cttgtccagc accagagctg ctgggaggac ctagcgtgtt cctgtttcca 900 cccaaaccaa aggatactct gatgatctcc cggacacctg aagtcacttg cgtggtcgtg 960 gacgtgtctc acgaggaccc cgaagtcaag tttaactggt acgtggacgg cgtcgaggtg 1020 cataatgcca aaaccaagcc cagggaggaa cagtacaact ccacatatcg cgtcgtgtct 1080 gtcctgactg tgctgcacca ggattggctg aacggaaagg agtacaaatg caaggtgagc 1140 aacaaggccc tgcctgctcc aatcgagaag acaattagca aagccaaggg ccagccccga 1200 gaacctcagg tctacgtgct gcctccatct cgggacgagc tgactaaaaa ccaggtcagt 1260 ctgctgtgtc tggtgaaggg attctatcca agcgatattg ctgtggagtg ggaatccaat 1320 ggccagcccg aaaacaatta cctgacttgg ccccctgtcc tggactcaga tggcagcttc 1380 tttctgtata gtaaactgac cgtggacaag tcacggtggc agcaggggaa cgtctttagc 1440 tgttccgtga tgcatgaggc cctgcacaat cattacaccc agaaatctct gagtctgtca 1500 cccggcaagt gaggatcc 1518 <210> 185 <211> 513 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 185 Glu Phe Ala Thr Met Ala Val Met Ala Pro Arg Thr Leu Val Leu Leu 1 5 10 15 Leu Ser Gly Ala Leu Ala Leu Thr Gln Thr Trp Ala Gly Asp Ile Gln 20 25 30 Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly Gln Arg Ala 35 40 45 Thr Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asp Gly Asp Ser 50 55 60 Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Ile Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu 65 70 75 80 Ile Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Val Ser Gly Ile Pro Pro Arg Phe Ser 85 90 95 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile His Pro Val Glu 100 105 110 Lys Val Asp Ala Ala Thr Tyr His Cys Gln Gln Ser Thr Glu Asp Pro 115 120 125 Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly 130 135 140 Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Gln 145 150 155 160 Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Ser Ser Val Lys Ile Ser 165 170 175 Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Ser Tyr Trp Met Asn Trp Val 180 185 190 Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly Gln Ile Trp Pro 195 200 205 Gly Asp Gly Asp Thr Asn Tyr Asn Gly Lys Phe Lys Gly Lys Ala Thr 210 215 220 Leu Thr Ala Asp Glu Ser Ser Ser Thr Ala Tyr Met Gln Leu Ser Ser 225 230 235 240 Leu Ala Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ala Arg Arg Glu Thr 245 250 255 Thr Thr Val Gly Arg Tyr Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 260 265 270 Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ala Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys 275 280 285 Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro 290 295 300 Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser 305 310 315 320 Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp 325 330 335 Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn 340 345 350 Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val 355 360 365 Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu 370 375 380 Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys 385 390 395 400 Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val 405 410 415 Tyr Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr 420 425 430 Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu 435 440 445 Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu 450 455 460 Asp Ser Asp Gly Ser Phe Ala Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys 465 470 475 480 Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu 485 490 495 Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 500 505 510 Lys <210> 186 <211> 503 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 186 Glu Phe Ala Thr Met Ala Val Met Ala Pro Arg Thr Leu Val Leu Leu 1 5 10 15 Leu Ser Gly Ala Leu Ala Leu Thr Gln Thr Trp Ala Gly Gln Ile Val 20 25 30 Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Pro Gly Glu Lys Val 35 40 45 Thr Met Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met Asn Trp Tyr 50 55 60 Gln Gln Lys Ser Gly Thr Ser Pro Lys Arg Trp Ile Tyr Asp Thr Ser 65 70 75 80 Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala His Phe Arg Gly Ser Gly Ser Gly 85 90 95 Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Gly Met Glu Ala Glu Asp Ala Ala 100 105 110 Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Phe Thr Phe Gly Cys 115 120 125 Gly Thr Lys Leu Glu Ile Asn Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly 130 135 140 Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu 145 150 155 160 Leu Ala Arg Pro Gly Ala Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly 165 170 175 Tyr Thr Phe Thr Arg Tyr Thr Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly 180 185 190 Gln Cys Leu Glu Trp Ile Gly Tyr Ile Asn Pro Ser Arg Gly Tyr Thr 195 200 205 Asn Tyr Asn Gln Lys Phe Lys Asp Lys Ala Thr Leu Thr Thr Asp Lys 210 215 220 Ser Ser Ser Thr Ala Tyr Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp 225 230 235 240 Ser Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Tyr Tyr Asp Asp His Tyr Cys Leu 245 250 255 Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser Ala Ala Glu 260 265 270 Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro 275 280 285 Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys 290 295 300 Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val 305 310 315 320 Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp 325 330 335 Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr 340 345 350 Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp 355 360 365 Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu 370 375 380 Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg 385 390 395 400 Glu Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys 405 410 415 Asn Gln Val Ser Leu Leu Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp 420 425 430 Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Leu 435 440 445 Thr Trp Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser 450 455 460 Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser 465 470 475 480 Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser 485 490 495 Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 500 <210> 187 <211> 1548 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 187 gaattcgcca ccatggctgt gatggctcct agaaccctgg tcctgctgct gtccggggca 60 ctggcactga ctcagacttg ggctggggat attcagctga cacagagtcc tgcttcactg 120 gcagtgagcc tgggacagcg agcaactatc tcctgcaaag ctagtcagtc agtggactat 180 gatggcgact cctatctgaa ctggtaccag cagatcccag ggcagccccc taagctgctg 240 atctacgacg cctcaaatct ggtgagcggc atcccaccac gattcagcgg cagcggctct 300 gggactgatt ttaccctgaa cattcaccca gtcgagaagg tggacgccgc tacctaccat 360 tgccagcagt ctaccgagga cccctggaca ttcggcgggg gaactaaact ggaaatcaag 420 ggaggaggag gcagtggcgg aggagggtca ggaggaggag gaagccaggt gcagctgcag 480 cagagcggag cagagctggt cagaccagga agctccgtga aaatttcctg taaggcatct 540 ggctatgcct tttctagtta ctggatgaat tgggtgaagc agaggccagg acagggcctg 600 gaatggatcg ggcagatttg gcccggggat ggagacacca actataatgg aaagttcaaa 660 ggcaaggcta cactgactgc agacgagtca agctccacag cttatatgca gctgtctagt 720 ctggccagcg aggattccgc tgtgtacttt tgcgcacgga gagaaaccac aactgtgggc 780 aggtactatt acgcaatgga ctactggggc caggggacca cagtcaccgt gtcaagcgca 840 gccgaaccca aatcctctga taagacccac acatgccctc catgtccagc acctgagctg 900 ctgggaggac caagcgtgtt cctgtttcca cctaaaccta aggacacact gatgatctct 960 cggacacccg aagtcacttg tgtggtcgtg gatgtgagcc acgaggaccc tgaagtcaaa 1020 ttcaactggt acgtggatgg cgtcgaggtg cataatgcca aaactaagcc tagggaggaa 1080 cagtataact ccacttaccg cgtcgtgtct gtcctgaccg tgctgcatca ggactggctg 1140 aacggaaagg agtacaaatg caaggtgagc aacaaggccc tgccagctcc catcgagaag 1200 acaatttcca aagctaaggg ccagcctcga gaaccacagg tctatgtgta cccacccagc 1260 cgggacgagc tgaccaaaaa ccaggtctcc ctgacatgtc tggtgaaggg attttatcct 1320 tctgatattg ccgtggagtg ggaaagtaat ggccagccag aaaacaatta caagactacc 1380 cctccagtgc tggattctga cgggagtttc gcactggtca gtaaactgac tgtggataag 1440 tcacggtggc agcagggaaa cgtctttagt tgttcagtga tgcacgaggc cctgcacaat 1500 cattacaccc agaaaagcct gtccctgtct cccggcaagt gaggatcc 1548 <210> 188 <211> 1518 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 188 gaattcgcca ccatggctgt gatggcacct agaacactgg tcctgctgct gagcggggca 60 ctggcactga cacagacttg ggctgggcag atcgtcctga cacagagccc agcaatcatg 120 tcagccagcc ccggggagaa agtcacaatg acttgctcag caagctcctc tgtgagctac 180 atgaactggt atcagcagaa aagcgggacc tcccccaaga gatggatcta cgacacatcc 240 aagctggctt ctggagtgcc tgcacacttc aggggcagcg gctctgggac cagttattca 300 ctgacaattt ccggcatgga ggctgaagat gccgctacct actattgcca gcagtggagt 360 tcaaacccat tcacttttgg atgtggcacc aagctggaaa ttaatggcgg aggaggctcc 420 ggaggaggag ggtctggagg aggaggaagt caggtgcagc tgcagcagtc cggagctgag 480 ctggcacgac caggagcaag tgtgaaaatg tcatgcaagg ccagcggcta caccttcaca 540 cggtatacca tgcattgggt gaaacagaga cccggacagt gtctggaatg gatcggctac 600 attaatccta gccgagggta cacaaactac aaccagaagt ttaaagacaa ggctactctg 660 accacagata agagctcctc taccgcatat atgcagctga gttcactgac atctgaggac 720 agtgccgtgt actattgcgc taggtactat gacgatcact actccctgga ttattggggg 780 cagggaacta ccctgacagt gagctccgca gccgaaccta aatctagtga caagactcat 840 acctgcccac cttgtccagc accagagctg ctgggcgggc cttctgtgtt cctgtttcca 900 cccaaaccaa aggatactct gatgatctcc cggacacctg aagtcacttg tgtggtcgtg 960 gacgtgtctc acgaggaccc cgaagtcaag tttaactggt acgtggacgg cgtcgaggtg 1020 cataatgcca aaaccaagcc cagggaggaa cagtacaact ccacatatcg cgtcgtgtct 1080 gtcctgactg tgctgcacca ggattggctg aacggaaagg agtacaaatg caaggtgagc 1140 aacaaggccc tgcctgctcc aatcgagaag acaattagca aagccaaggg ccagccccga 1200 gaacctcagg tctacgtgct gcctccatct cgggacgagc tgactaaaaa ccaggtcagt 1260 ctgctgtgtc tggtgaaggg attctatcca agcgatattg ctgtggagtg ggaatccaat 1320 ggccagcccg aaaacaatta cctgacttgg ccccctgtcc tggactcaga tggcagcttc 1380 tttctgtata gtaaactgac cgtggacaag tcacggtggc agcaggggaa cgtctttagc 1440 tgttccgtga tgcatgaggc cctgcacaat cattacaccc agaaatctct gagtctgtca 1500 cccggcaagt gaggatcc 1518 <210> 189 <211> 513 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 189 Glu Phe Ala Thr Met Ala Val Met Ala Pro Arg Thr Leu Val Leu Leu 1 5 10 15 Leu Ser Gly Ala Leu Ala Leu Thr Gln Thr Trp Ala Gly Asp Ile Gln 20 25 30 Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly Gln Arg Ala 35 40 45 Thr Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asp Gly Asp Ser 50 55 60 Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Ile Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu 65 70 75 80 Ile Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Val Ser Gly Ile Pro Pro Arg Phe Ser 85 90 95 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile His Pro Val Glu 100 105 110 Lys Val Asp Ala Ala Thr Tyr His Cys Gln Gln Ser Thr Glu Asp Pro 115 120 125 Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly 130 135 140 Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Gln 145 150 155 160 Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Ser Ser Val Lys Ile Ser 165 170 175 Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Ser Tyr Trp Met Asn Trp Val 180 185 190 Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly Gln Ile Trp Pro 195 200 205 Gly Asp Gly Asp Thr Asn Tyr Asn Gly Lys Phe Lys Gly Lys Ala Thr 210 215 220 Leu Thr Ala Asp Glu Ser Ser Ser Thr Ala Tyr Met Gln Leu Ser Ser 225 230 235 240 Leu Ala Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ala Arg Arg Glu Thr 245 250 255 Thr Thr Val Gly Arg Tyr Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 260 265 270 Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ala Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys 275 280 285 Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro 290 295 300 Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser 305 310 315 320 Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp 325 330 335 Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn 340 345 350 Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val 355 360 365 Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu 370 375 380 Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys 385 390 395 400 Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val 405 410 415 Tyr Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr 420 425 430 Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu 435 440 445 Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu 450 455 460 Asp Ser Asp Gly Ser Phe Ala Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys 465 470 475 480 Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu 485 490 495 Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 500 505 510 Lys <210> 190 <211> 503 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 190 Glu Phe Ala Thr Met Ala Val Met Ala Pro Arg Thr Leu Val Leu Leu 1 5 10 15 Leu Ser Gly Ala Leu Ala Leu Thr Gln Thr Trp Ala Gly Gln Ile Val 20 25 30 Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Pro Gly Glu Lys Val 35 40 45 Thr Met Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met Asn Trp Tyr 50 55 60 Gln Gln Lys Ser Gly Thr Ser Pro Lys Arg Trp Ile Tyr Asp Thr Ser 65 70 75 80 Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala His Phe Arg Gly Ser Gly Ser Gly 85 90 95 Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Gly Met Glu Ala Glu Asp Ala Ala 100 105 110 Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Phe Thr Phe Gly Cys 115 120 125 Gly Thr Lys Leu Glu Ile Asn Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly 130 135 140 Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu 145 150 155 160 Leu Ala Arg Pro Gly Ala Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly 165 170 175 Tyr Thr Phe Thr Arg Tyr Thr Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly 180 185 190 Gln Cys Leu Glu Trp Ile Gly Tyr Ile Asn Pro Ser Arg Gly Tyr Thr 195 200 205 Asn Tyr Asn Gln Lys Phe Lys Asp Lys Ala Thr Leu Thr Thr Asp Lys 210 215 220 Ser Ser Ser Thr Ala Tyr Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp 225 230 235 240 Ser Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Tyr Tyr Asp Asp His Tyr Ser Leu 245 250 255 Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser Ala Ala Glu 260 265 270 Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro 275 280 285 Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys 290 295 300 Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val 305 310 315 320 Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp 325 330 335 Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr 340 345 350 Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp 355 360 365 Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu 370 375 380 Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg 385 390 395 400 Glu Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys 405 410 415 Asn Gln Val Ser Leu Leu Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp 420 425 430 Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Leu 435 440 445 Thr Trp Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser 450 455 460 Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser 465 470 475 480 Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser 485 490 495 Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 500 <210> 191 <211> 1527 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 191 gaattcgcca ccatggctgt gatggcacct agaacactgg tcctgctgct gtccggggca 60 ctggcactga ctcagacttg ggctggggat attaagctgc agcagagcgg agctgagctg 120 gcacgaccag gagccagtgt gaaaatgtca tgcaagacaa gcggctacac cttcacacgg 180 tatactatgc actgggtgaa acagagaccc ggccagtgtc tggaatggat cgggtatatt 240 aacccttccc gaggatacac caactacaac cagaagttta aagacaaggc caccctgacc 300 acagataaga gctcctctac agcttacatg cagctgagtt cactgactag tgaggactca 360 gctgtgtact attgcgcaag gtactatgac gatcattact gtctggatta ttggggccag 420 gggactaccc tgactgtcag ctccgtggaa ggagggagcg gaggctccgg aggatctggc 480 gggagtggag gcgtggacga tatccagctg acccagtccc cagcaattat gtccgcctct 540 cccggcgaga aagtgactat gacctgccgc gcctctagtt cagtgagcta catgaactgg 600 tatcagcaga aatcaggaac cagccccaag agatggatct acgacacatc caaggtcgca 660 tctggcgtgc cttataggtt cagtggatca ggcagcggga cttcctactc tctgaccatt 720 agctccatgg aggccgaaga tgccgctaca tactattgcc agcagtggtc tagtaatcca 780 ctgacatttg gatgtggcac taaactggag ctgaaggcag ccgaacccaa atcaagcgac 840 aagacacaca cttgcccccc ttgtccagca cccgaactgc tggggggacc tagcgtgttc 900 ctgtttccac ccaaaccaaa ggatacactg atgatcagcc ggacccctga ggtcacatgt 960 gtggtcgtgg acgtgagcca cgaggacccc gaagtcaagt tcaactggta cgtggacggc 1020 gtcgaagtgc ataatgctaa aaccaagcct agggaggaac agtacaatag tacttatcgc 1080 gtcgtgtcag tcctgaccgt gctgcatcag gattggctga acggcaagga gtacaaatgc 1140 aaggtgtcca acaaggccct gcctgctcca atcgagaaga ccatttctaa agccaagggg 1200 cagccccgag aacctcaggt ctacgtgtat cctccatccc gggacgagct gaccaaaaac 1260 caggtctctc tgacatgtct ggtgaagggc ttttatccat ctgatattgc tgtggagtgg 1320 gaaagtaatg ggcagcccga gaacaattac aagacaactc cccctgtgct ggactccgat 1380 gggtctttcg ctctggtcag caaactgaca gtggacaagt ccagatggca gcagggaaac 1440 gtctttagtt gctcagtgat gcacgaggca ctgcacaatc attacactca gaaaagcctg 1500 tccctgtctc ccggcaagtg aggatcc 1527 <210> 192 <211> 1548 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 192 gaattcgcca ccatggctgt gatggcacct cgaacactgg tcctgctgct gagcggggca 60 ctggcactga cacagacttg ggccggagac attcagctga cccagagtcc tgcttcactg 120 gcagtgagcc tgggacagcg agcaacaatc tcctgcaaag ctagtcagtc agtggactat 180 gatggcgact cctatctgaa ctggtaccag cagatcccag ggcagccccc taagctgctg 240 atctacgacg cctcaaatct ggtgagcggc atcccaccac gattcagcgg cagcggctct 300 ggaaccgatt ttacactgaa cattcaccca gtcgagaagg tggacgccgc tacctaccat 360 tgccagcagt ctacagagga cccctggact ttcggcgggg gaaccaaact ggaaatcaag 420 ggaggaggag gcagtggcgg aggagggtca ggaggaggag gaagccaggt gcagctgcag 480 cagagcggag cagagctggt cagaccagga agctccgtga aaatttcctg taaggcatct 540 ggctatgcct tttctagtta ctggatgaat tgggtgaagc agaggccagg acagggcctg 600 gaatggatcg ggcagatttg gcccggggat ggagacacaa actataatgg aaagttcaaa 660 ggcaaggcta ctctgaccgc agacgagtca agctccactg catatatgca gctgtctagt 720 ctggccagcg aggattccgc tgtctacttt tgcgcacgga gagaaaccac aactgtgggc 780 aggtactatt acgccatgga ctactggggc caggggacca cagtcaccgt gtcaagcgca 840 gccgaaccca aatcctctga taagacacac acttgccctc catgtccagc tcctgagctg 900 ctgggaggac caagcgtgtt cctgtttcca cctaaaccta aggacactct gatgatctct 960 cggactcccg aagtcacctg tgtggtcgtg gatgtgagcc acgaggaccc tgaagtcaaa 1020 ttcaactggt acgtggatgg cgtcgaggtg cataatgcca aaacaaagcc tagggaggaa 1080 cagtataact ccacataccg cgtcgtgtct gtcctgactg tgctgcatca ggactggctg 1140 aacggaaagg agtacaaatg caaggtgagc aacaaggccc tgccagctcc catcgagaag 1200 accatttcca aagctaaggg ccagcctcga gaaccacagg tctatgtgct gccacccagc 1260 cgggacgagc tgacaaaaaa ccaggtctcc ctgctgtgtc tggtgaaggg attctaccct 1320 tctgatattg cagtggagtg ggaaagtaat ggccagccag aaaacaatta tctgacttgg 1380 cctccagtgc tggattctga cgggagtttc tttctgtaca gtaaactgac cgtggataag 1440 tcacggtggc agcagggaaa cgtctttagt tgttcagtga tgcacgaggc cctgcacaat 1500 cattacaccc agaaaagcct gtccctgtct cccggcaagt gaggatcc 1548 <210> 193 <211> 506 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 193 Glu Phe Ala Thr Met Ala Val Met Ala Pro Arg Thr Leu Val Leu Leu 1 5 10 15 Leu Ser Gly Ala Leu Ala Leu Thr Gln Thr Trp Ala Gly Asp Ile Lys 20 25 30 Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Ala Arg Pro Gly Ala Ser Val Lys 35 40 45 Met Ser Cys Lys Thr Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Arg Tyr Thr Met His 50 55 60 Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Cys Leu Glu Trp Ile Gly Tyr Ile 65 70 75 80 Asn Pro Ser Arg Gly Tyr Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe Lys Asp Lys 85 90 95 Ala Thr Leu Thr Thr Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr Met Gln Leu 100 105 110 Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Tyr 115 120 125 Tyr Asp Asp His Tyr Cys Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu 130 135 140 Thr Val Ser Ser Val Glu Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly 145 150 155 160 Gly Ser Gly Gly Val Asp Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile 165 170 175 Met Ser Ala Ser Pro Gly Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Arg Ala Ser 180 185 190 Ser Ser Val Ser Tyr Met Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Thr Ser 195 200 205 Pro Lys Arg Trp Ile Tyr Asp Thr Ser Lys Val Ala Ser Gly Val Pro 210 215 220 Tyr Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile 225 230 235 240 Ser Ser Met Glu Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp 245 250 255 Ser Ser Asn Pro Leu Thr Phe Gly Cys Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 260 265 270 Ala Ala Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 275 280 285 Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 290 295 300 Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 305 310 315 320 Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 325 330 335 Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 340 345 350 Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 355 360 365 His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 370 375 380 Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 385 390 395 400 Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val Tyr Pro Pro Ser Arg Asp Glu 405 410 415 Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 420 425 430 Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 435 440 445 Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Ala 450 455 460 Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn 465 470 475 480 Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 485 490 495 Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 500 505 <210> 194 <211> 513 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 194 Glu Phe Ala Thr Met Ala Val Met Ala Pro Arg Thr Leu Val Leu Leu 1 5 10 15 Leu Ser Gly Ala Leu Ala Leu Thr Gln Thr Trp Ala Gly Asp Ile Gln 20 25 30 Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly Gln Arg Ala 35 40 45 Thr Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asp Gly Asp Ser 50 55 60 Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Ile Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu 65 70 75 80 Ile Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Val Ser Gly Ile Pro Pro Arg Phe Ser 85 90 95 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile His Pro Val Glu 100 105 110 Lys Val Asp Ala Ala Thr Tyr His Cys Gln Gln Ser Thr Glu Asp Pro 115 120 125 Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly 130 135 140 Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Gln 145 150 155 160 Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Ser Ser Val Lys Ile Ser 165 170 175 Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Ser Tyr Trp Met Asn Trp Val 180 185 190 Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly Gln Ile Trp Pro 195 200 205 Gly Asp Gly Asp Thr Asn Tyr Asn Gly Lys Phe Lys Gly Lys Ala Thr 210 215 220 Leu Thr Ala Asp Glu Ser Ser Ser Thr Ala Tyr Met Gln Leu Ser Ser 225 230 235 240 Leu Ala Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ala Arg Arg Glu Thr 245 250 255 Thr Thr Val Gly Arg Tyr Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 260 265 270 Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ala Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys 275 280 285 Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro 290 295 300 Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser 305 310 315 320 Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp 325 330 335 Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn 340 345 350 Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val 355 360 365 Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu 370 375 380 Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys 385 390 395 400 Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val 405 410 415 Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Leu 420 425 430 Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu 435 440 445 Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Leu Thr Trp Pro Pro Val Leu 450 455 460 Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys 465 470 475 480 Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu 485 490 495 Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 500 505 510 Lys <210> 195 <211> 792 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 195 gaattcgcca ccatggccgt gatggctcct agaaccctgg tcctgctgct gagcggggca 60 ctggcactga cacagacttg ggctggggaa cctaaatcta gcgacaagac tcacacctgc 120 ccaccttgtc cagcaccaga actgctggga ggaccaagcg tgttcctgtt tccacccaag 180 cccaaagata ctctgatgat cagccgaaca cccgaggtca cttgcgtggt cgtggacgtg 240 tcccacgagg accccgaagt caagttcaac tggtacgtgg acggcgtcga agtgcataat 300 gctaagacaa aaccacggga ggaacagtac aactctactt atagagtcgt gagtgtcctg 360 accgtgctgc atcaggattg gctgaacggc aaagagtata agtgcaaagt gtctaataag 420 gccctgcctg ctccaatcga gaaaacaatt agtaaggcta aagggcagcc cagggaacct 480 caggtgtaca cttatcctcc aagtcgcgac gagctgacca agaaccaggt ctcactgaca 540 tgtctggtga aaggatttta cccttccgat attgcagtgg agtgggaatc taatggccag 600 ccagagaaca attataagac cacaccccct gtgctggaca gcgatgggtc cttcgcactg 660 gtctcaaagc tgaccgtgga caaaagcaga tggcagcagg gaaacgtctt tagctgttcc 720 gtgatgcacg aagccctgca caatcattac acacagaagt ctctgagtct gtcacctggc 780 aaatgaggat cc 792 <210> 196 <211> 1542 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 196 gaattcgcca ccatggctgt gatggctcca agaacactgg tcctgctgct gagcggggca 60 ctggcactga cacagacatg ggccgggcag gtccagctgc aggaatctgg aggaggactg 120 gtgaagccag gagggtctct gagactgagt tgcgccgctt caggcttcac ctttagctcc 180 tactggatga gctgggtgcg gcaggcacct ggcaaaggac tggagtgggt ggccaacatc 240 aatagagacg ggagtgcttc atactatgtc gatagcgtga agggaaggtt caccattagt 300 cgcgacgatg caaaaaactc actgtacctg cagatgaata gcctgagggc cgaagacaca 360 gctgtctact attgcgcccg ggacagagga gtgggctatt ttgatctgtg ggggcgcgga 420 acactggtca ctgtgtctag tgcttccaca ggaggcgggg gatcaggcgg aggaggcagc 480 ggaggaggag ggagccagtc cgctctgact cagcctgcat ctgtgagtgg ctcaccaggg 540 cagagcatca ccatttcctg taccggcaca tcaagcgatg tcggaggcta caacttcgtg 600 agctggtatc agcagcaccc agggaaggca cccaaactga tgatctacga cgtctccgat 660 cgaccaagtg gagtgtcaga ccggtttagc ggcagcaagt ctggcaatac tgcctctctg 720 atcattagtg gactgcaggc agacgatgag gccgattact attgctcctc ttatggcagt 780 tcaagcaccc acgtgatttt cgggggaggc accaaggtca cagtgctggg cgcagccgaa 840 cccaagtcct ctgacaaaac tcatacctgc ccaccttgtc cagctccaga gctgctggga 900 ggaccaagcg tgttcctgtt tccacccaag cctaaagata cactgatgat cagccgaact 960 cctgaagtca cctgtgtggt cgtggacgtg tcccacgagg accccgaagt caagtttaac 1020 tggtacgtgg acggcgtcga ggtgcataat gccaagacta aacctagaga ggaacagtac 1080 aactccacat atagggtcgt gtctgtcctg actgtgctgc accaggattg gctgaacgga 1140 aaggagtata agtgcaaagt gtctaataag gctctgcctg caccaatcga gaaaaccatt 1200 agcaaggcta aagggcagcc ccgcgaacct caggtgtaca ccctgcctcc atctcgagac 1260 gagctgacaa agaaccaggt cagcctgctg tgtctggtga aaggcttcta tccaagtgat 1320 attgcagtgg agtgggaatc caatgggcag cccgaaaaca attacatgac atggccccct 1380 gtgctggaca gcgatggctc cttctttctg tattccaagc tgactgtgga caaatctcgc 1440 tggcagcagg ggaacgtctt tagttgttca gtgatgcatg aggccctgca caatcattac 1500 acccagaaga gcctgtccct gtctcccggc aaatgaggat cc 1542 <210> 197 <211> 261 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 197 Glu Phe Ala Thr Met Ala Val Met Ala Pro Arg Thr Leu Val Leu Leu 1 5 10 15 Leu Ser Gly Ala Leu Ala Leu Thr Gln Thr Trp Ala Gly Glu Pro Lys 20 25 30 Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu 35 40 45 Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr 50 55 60 Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val 65 70 75 80 Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val 85 90 95 Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser 100 105 110 Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu 115 120 125 Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala 130 135 140 Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro 145 150 155 160 Gln Val Tyr Thr Tyr Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln 165 170 175 Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala 180 185 190 Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr 195 200 205 Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Ala Leu Val Ser Lys Leu 210 215 220 Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser 225 230 235 240 Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser 245 250 255 Leu Ser Pro Gly Lys 260 <210> 198 <211> 511 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 198 Glu Phe Ala Thr Met Ala Val Met Ala Pro Arg Thr Leu Val Leu Leu 1 5 10 15 Leu Ser Gly Ala Leu Ala Leu Thr Gln Thr Trp Ala Gly Gln Val Gln 20 25 30 Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly Ser Leu Arg 35 40 45 Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Trp Met Ser 50 55 60 Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Asn Ile 65 70 75 80 Asn Arg Asp Gly Ser Ala Ser Tyr Tyr Val Asp Ser Val Lys Gly Arg 85 90 95 Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu Gln Met 100 105 110 Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp 115 120 125 Arg Gly Val Gly Tyr Phe Asp Leu Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr 130 135 140 Val Ser Ser Ala Ser Thr Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 145 150 155 160 Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser 165 170 175 Gly Ser Pro Gly Gln Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser 180 185 190 Asp Val Gly Gly Tyr Asn Phe Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly 195 200 205 Lys Ala Pro Lys Leu Met Ile Tyr Asp Val Ser Asp Arg Pro Ser Gly 210 215 220 Val Ser Asp Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu 225 230 235 240 Ile Ile Ser Gly Leu Gln Ala Asp Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser 245 250 255 Ser Tyr Gly Ser Ser Ser Thr His Val Ile Phe Gly Gly Gly Thr Lys 260 265 270 Val Thr Val Leu Gly Ala Ala Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His 275 280 285 Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val 290 295 300 Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr 305 310 315 320 Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu 325 330 335 Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys 340 345 350 Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser 355 360 365 Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys 370 375 380 Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile 385 390 395 400 Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro 405 410 415 Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Leu Cys Leu 420 425 430 Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn 435 440 445 Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Met Thr Trp Pro Pro Val Leu Asp Ser 450 455 460 Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg 465 470 475 480 Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu 485 490 495 His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 500 505 510 <210> 199 <211> 1563 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 199 gaattcgcca ccatggccgt gatggcacct agaacactgg tcctgctgct gagcggagcc 60 ctggcactga cacagacttg ggccggacag gtccagctgg tgcagagcgg ggcagaggtc 120 aagaaacccg gagaaagtct gaagatctca tgcaaaggga gtggatactc attcaccagc 180 tattggattg cctgggtgag gcagatgcct ggcaaggggc tggaatacat gggcctgatc 240 tatccagggg acagcgatac aaaatactcc ccctctttcc agggccaggt cacaatttcc 300 gtggacaaga gtgtctcaac tgcctatctg cagtggagct ccctgaaacc tagcgattcc 360 gcagtgtact tttgtgccag gcacgacgtc gggtattgca cagatcgcac ttgtgctaag 420 tggccagagt ggctgggagt gtggggacag ggaaccctgg tcacagtgtc tagtggagga 480 ggaggctcaa gcggaggagg ctctggagga ggagggtctc agagtgtgct gactcagcca 540 ccttcagtca gcgcagctcc tggacagaag gtgaccatct cctgctctgg cagctctagt 600 aacattggca acaattacgt gagctggtat cagcagctgc ctggcaccgc cccaaagctg 660 ctgatctacg accacacaaa tcggcccgct ggggtgcctg atagattcag tgggtcaaaa 720 agcggaacct ccgcttctct ggcaattagc ggctttcgct ccgaggacga agctgattac 780 tattgtgcat cttgggacta cacactgagt ggctgggtgt tcggaggcgg gactaagctg 840 accgtgctgg gggcagccga accaaagtca agcgataaaa ctcatacctg cccaccatgt 900 cctgcaccag agctgctggg aggaccttcc gtgttcctgt ttcctccaaa gccaaaagac 960 accctgatga tcagccgaac accagaagtg acttgcgtgg tcgtggacgt ctcccacgag 1020 gaccccgaag tgaagtttaa ctggtacgtg gatggcgtcg aggtgcataa tgccaagacc 1080 aaaccccgag aggaacagta caactcaact tatcgggtcg tgagcgtcct gaccgtgctg 1140 caccaggact ggctgaacgg gaaagagtat aagtgcaaag tgtctaataa ggccctgccc 1200 gctcctatcg agaaaacaat tagcaaggca aaaggccagc caagagaacc ccaggtgtac 1260 acttatcccc cttctaggga cgagctgacc aagaaccagg tgagcctgac atgtctggtc 1320 aaaggatttt accccagtga tattgctgtg gagtgggaat ccaatggcca gcctgaaaac 1380 aattataaga ccacaccacc cgtgctggac tccgatggat ctttcgctct ggtgtccaag 1440 ctgactgtcg ataaatctcg gtggcagcag ggcaacgtgt ttagttgttc agtcatgcat 1500 gaggcactgc acaatcatta cacacagaag agcctgtccc tgtctcccgg caaatgagga 1560 tcc 1563 <210> 200 <211> 1542 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 200 gaattcgcca ccatggctgt gatggctcca agaacactgg tcctgctgct gagcggggca 60 ctggcactga cacagacatg ggccgggcag gtccagctgc aggaatctgg aggaggactg 120 gtgaagccag gagggtctct gagactgagt tgcgccgctt caggcttcac ctttagctcc 180 tactggatga gctgggtgcg gcaggcacct ggcaaaggac tggagtgggt ggccaacatc 240 aatagagacg ggagtgcttc atactatgtc gatagcgtga agggaaggtt caccattagt 300 cgcgacgatg caaaaaactc actgtacctg cagatgaata gcctgagggc cgaagacaca 360 gctgtctact attgcgcccg ggacagagga gtgggctatt ttgatctgtg ggggcgcgga 420 acactggtca ctgtgtctag tgcttccaca ggaggcgggg gatcaggcgg aggaggcagc 480 ggaggaggag ggagccagtc cgctctgact cagcctgcat ctgtgagtgg ctcaccaggg 540 cagagcatca ccatttcctg taccggcaca tcaagcgatg tcggaggcta caacttcgtg 600 agctggtatc agcagcaccc agggaaggca cccaaactga tgatctacga cgtctccgat 660 cgaccaagtg gagtgtcaga ccggtttagc ggcagcaagt ctggcaatac tgcctctctg 720 atcattagtg gactgcaggc agacgatgag gccgattact attgctcctc ttatggcagt 780 tcaagcaccc acgtgatttt cgggggaggc accaaggtca cagtgctggg cgcagccgaa 840 cccaagtcct ctgacaaaac tcatacctgc ccaccttgtc cagctccaga gctgctggga 900 ggaccaagcg tgttcctgtt tccacccaag cctaaagata cactgatgat cagccgaact 960 cctgaagtca cctgtgtggt cgtggacgtg tcccacgagg accccgaagt caagtttaac 1020 tggtacgtgg acggcgtcga ggtgcataat gccaagacta aacctagaga ggaacagtac 1080 aactccacat atagggtcgt gtctgtcctg actgtgctgc accaggattg gctgaacgga 1140 aaggagtata agtgcaaagt gtctaataag gctctgcctg caccaatcga gaaaaccatt 1200 agcaaggcta aagggcagcc ccgcgaacct caggtgtaca ccctgcctcc atctcgagac 1260 gagctgacaa agaaccaggt cagcctgctg tgtctggtga aaggcttcta tccaagtgat 1320 attgcagtgg agtgggaatc caatgggcag cccgaaaaca attacatgac atggccccct 1380 gtgctggaca gcgatggctc cttctttctg tattccaagc tgactgtgga caaatctcgc 1440 tggcagcagg ggaacgtctt tagttgttca gtgatgcatg aggccctgca caatcattac 1500 acccagaaga gcctgtccct gtctcccggc aaatgaggat cc 1542 <210> 201 <211> 518 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 201 Glu Phe Ala Thr Met Ala Val Met Ala Pro Arg Thr Leu Val Leu Leu 1 5 10 15 Leu Ser Gly Ala Leu Ala Leu Thr Gln Thr Trp Ala Gly Gln Val Gln 20 25 30 Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu Ser Leu Lys 35 40 45 Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Tyr Trp Ile Ala 50 55 60 Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Tyr Met Gly Leu Ile 65 70 75 80 Tyr Pro Gly Asp Ser Asp Thr Lys Tyr Ser Pro Ser Phe Gln Gly Gln 85 90 95 Val Thr Ile Ser Val Asp Lys Ser Val Ser Thr Ala Tyr Leu Gln Trp 100 105 110 Ser Ser Leu Lys Pro Ser Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ala Arg His 115 120 125 Asp Val Gly Tyr Cys Thr Asp Arg Thr Cys Ala Lys Trp Pro Glu Trp 130 135 140 Leu Gly Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly 145 150 155 160 Gly Gly Ser Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ser Val 165 170 175 Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Ala Ala Pro Gly Gln Lys Val Thr 180 185 190 Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Asn Asn Tyr Val Ser 195 200 205 Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Asp 210 215 220 His Thr Asn Arg Pro Ala Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Lys 225 230 235 240 Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Phe Arg Ser Glu Asp 245 250 255 Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ser Trp Asp Tyr Thr Leu Ser Gly Trp 260 265 270 Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Ala Ala Glu Pro 275 280 285 Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu 290 295 300 Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp 305 310 315 320 Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp 325 330 335 Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly 340 345 350 Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn 355 360 365 Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp 370 375 380 Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro 385 390 395 400 Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu 405 410 415 Pro Gln Val Tyr Thr Tyr Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn 420 425 430 Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile 435 440 445 Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr 450 455 460 Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Ala Leu Val Ser Lys 465 470 475 480 Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys 485 490 495 Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu 500 505 510 Ser Leu Ser Pro Gly Lys 515 <210> 202 <211> 511 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 202 Glu Phe Ala Thr Met Ala Val Met Ala Pro Arg Thr Leu Val Leu Leu 1 5 10 15 Leu Ser Gly Ala Leu Ala Leu Thr Gln Thr Trp Ala Gly Gln Val Gln 20 25 30 Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly Ser Leu Arg 35 40 45 Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Trp Met Ser 50 55 60 Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Asn Ile 65 70 75 80 Asn Arg Asp Gly Ser Ala Ser Tyr Tyr Val Asp Ser Val Lys Gly Arg 85 90 95 Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu Gln Met 100 105 110 Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp 115 120 125 Arg Gly Val Gly Tyr Phe Asp Leu Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr 130 135 140 Val Ser Ser Ala Ser Thr Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 145 150 155 160 Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser 165 170 175 Gly Ser Pro Gly Gln Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser 180 185 190 Asp Val Gly Gly Tyr Asn Phe Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly 195 200 205 Lys Ala Pro Lys Leu Met Ile Tyr Asp Val Ser Asp Arg Pro Ser Gly 210 215 220 Val Ser Asp Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu 225 230 235 240 Ile Ile Ser Gly Leu Gln Ala Asp Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser 245 250 255 Ser Tyr Gly Ser Ser Ser Thr His Val Ile Phe Gly Gly Gly Thr Lys 260 265 270 Val Thr Val Leu Gly Ala Ala Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His 275 280 285 Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val 290 295 300 Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr 305 310 315 320 Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu 325 330 335 Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys 340 345 350 Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser 355 360 365 Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys 370 375 380 Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile 385 390 395 400 Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro 405 410 415 Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Leu Cys Leu 420 425 430 Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn 435 440 445 Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Met Thr Trp Pro Pro Val Leu Asp Ser 450 455 460 Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg 465 470 475 480 Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu 485 490 495 His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 500 505 510 <210> 203 <211> 483 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 203 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr 20 25 30 Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp 50 55 60 Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr 65 70 75 80 Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr 85 90 95 Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp 100 105 110 Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly 115 120 125 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val 130 135 140 Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu 145 150 155 160 Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn 165 170 175 Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly 180 185 190 Thr Lys Phe Leu Ala Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu 195 200 205 Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp 210 215 220 Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe 225 230 235 240 Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Ala Ala Glu Pro Lys Ser Ser 245 250 255 Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly 260 265 270 Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 275 280 285 Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His 290 295 300 Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 305 310 315 320 His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr 325 330 335 Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 340 345 350 Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile 355 360 365 Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 370 375 380 Tyr Val Tyr Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser 385 390 395 400 Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 405 410 415 Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 420 425 430 Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Ala Leu Val Ser Lys Leu Thr Val 435 440 445 Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 450 455 460 His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 465 470 475 480 Pro Gly Lys <210> 204 <211> 1455 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 204 ggagaagtcc agctggtcga gtccggagga ggactggtgc agccaggagg gtcactgaaa 60 ctgagctgcg ccgcttccgg cttcactttt aacaagtatg caatgaattg ggtgcggcag 120 gcaccaggga agggactgga atgggtggcc cggatcagat ctaagtacaa caactacgct 180 acctactatg cagacagtgt gaaggatagg ttcacaattt ctcgcgacga tagtaaaaac 240 actgcttacc tgcagatgaa caatctgaag acagaggaca ctgcagtcta ctattgcgtg 300 agacacggaa actttggcaa tagctacatc tcctattggg catactgggg acagggaacc 360 ctggtcacag tgagctccgg aggaggaggc agcggaggag gaggctctgg gggaggcggg 420 agtcagactg tggtcaccca ggagccctca ctgacagtca gccctggagg cactgtgacc 480 ctgacatgtg ggtctagtac cggagccgtg acatctggca actatcccaa ttgggtgcag 540 cagaaacctg gacaggctcc acgaggactg attggaggaa caaagttcct ggcccccgga 600 actcctgctc gattttccgg ctctctgctg ggagggaaag cagcactgac cctgagcgga 660 gtgcagcctg aggatgaagc cgagtactat tgcgtgctgt ggtacagcaa cagatgggtg 720 ttcggaggcg ggacaaagct gactgtgctg gctgcagagc caaagtcaag cgacaaaact 780 cacacctgcc caccttgtcc agctccagaa gcagctggag gaccatccgt gttcctgttt 840 ccacccaagc ccaaagatac actgatgatc tctcgcactc ccgaggtcac ctgtgtggtc 900 gtgagtgtgt cacacgaaga ccctgaggtc aagtttaact ggtacgtgga tggcgtcgaa 960 gtgcataatg ccaagaccaa acctcgagag gaacagtata attcaactta ccgggtcgtg 1020 agcgtcctga ccgtgctgca tcaggactgg ctgaacggaa aggagtacaa gtgcaaagtg 1080 agcaataagg cactgcctgc cccaatcgaa aaaaccatta gcaaggctaa agggcagcca 1140 agagagcccc aggtctacgt gtatcctcca agcagggacg aactgaccaa gaaccaggtc 1200 tccctgacat gtctggtgaa agggttctat cctagtgata ttgcagtgga atgggagtca 1260 aatggacagc cagagaacaa ttacaagacc acaccccctg tgctggactc tgatggcagt 1320 ttcgcactgg tctccaagct gaccgtggat aaatctaggt ggcagcaggg gaacgtcttt 1380 agctgttccg tgatgcatga agccctgcac aatcattaca cacagaagtc tctgagtctg 1440 tcacccggca aatga 1455 <210> 205 <211> 452 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 205 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Asp Tyr 20 25 30 Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Thr Ile Ser Trp Asn Ser Gly Ser Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Lys Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Asp Ile Gln Tyr Gly Asn Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro 115 120 125 Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr 130 135 140 Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr 145 150 155 160 Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro 165 170 175 Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr 180 185 190 Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn 195 200 205 His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser 210 215 220 Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu 225 230 235 240 Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu 245 250 255 Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser 260 265 270 His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu 275 280 285 Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr 290 295 300 Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn 305 310 315 320 Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro 325 330 335 Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln 340 345 350 Val Tyr Val Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val 355 360 365 Ser Leu Leu Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val 370 375 380 Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Leu Thr Trp Pro 385 390 395 400 Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr 405 410 415 Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val 420 425 430 Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu 435 440 445 Ser Pro Gly Lys 450 <210> 206 <211> 1362 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 206 ggggaagtcc agctggtcga atctggagga ggactggtgc agcctggacg atccctgaga 60 ctgtcttgcg ccgctagtgg cttcactttt aacgactatg caatgcactg ggtgcgccag 120 gcaccaggga agggactgga gtgggtgagc accatctcct ggaacagcgg atctattggc 180 tatgcagaca gcgtgaaagg caggttcaca atcagtcgcg ataacgccaa gaaatcactg 240 tacctgcaga tgaatagcct gcgagccgaa gacacagctc tgtactattg cgccaaggat 300 attcagtatg ggaactacta ttacggaatg gacgtgtggg gccaggggac cacagtcacc 360 gtgagctccg cctcaacaaa ggggcccagc gtgtttccac tggctccctc tagtaaaagt 420 acctcaggcg ggacagcagc cctgggatgt ctggtgaagg attacttccc agagcccgtc 480 accgtgtctt ggaacagtgg cgctctgaca agcggggtcc atacttttcc agcagtgctg 540 cagtcaagcg gcctgtattc cctgtcctct gtggtcactg tgcccagttc aagcctgggg 600 actcagacct acatctgcaa cgtgaatcac aagccatcta ataccaaagt cgacaagaaa 660 gtggaaccca agagttgtga taaaacacat acttgcccac cttgtcctgc accagagctg 720 ctgggaggac catccgtgtt cctgtttcca cccaagccta aagacaccct gatgattagc 780 aggactcccg aagtcacctg cgtggtcgtg gacgtgtccc acgaggaccc cgaagtcaag 840 ttcaactggt acgtggatgg cgtcgaggtg cataatgcta agacaaaacc ccgagaggaa 900 cagtataatt ccacttaccg ggtcgtgtct gtcctgaccg tgctgcacca ggactggctg 960 aacggcaagg agtacaagtg caaagtgtct aataaggctc tgcccgcacc tatcgagaaa 1020 acaattagca aggctaaagg gcagcctaga gaaccacagg tctatgtgct gcctccaagc 1080 agggacgagc tgactaagaa ccaggtctcc ctgctgtgtc tggtgaaagg gttctaccct 1140 agtgatatcg cagtggagtg ggaatcaaat ggacagccag aaaacaatta tctgacatgg 1200 ccccctgtgc tggactcaga tggaagcttc tttctgtact ccaagctgac tgtggataaa 1260 tctcggtggc agcagggcaa cgtctttagc tgttccgtga tgcatgaggc cctgcacaat 1320 cattacaccc agaagtctct gagtctgtca cctggcaaat ga 1362 <210> 207 <211> 214 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 207 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Ile 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125 Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190 Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205 Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 208 <211> 648 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 208 ggggaaatcg tcctgacaca gtcccctgcc actctgagtc tgtcaccagg cgagagggct 60 accctgtctt gccgcgcaag ccagtccgtg agctcctacc tggcctggta tcagcagaag 120 ccagggcagg ctcccagact gctgatctac gacgcatcca accgagcaac cggcatcccc 180 gcacggttct ctggcagtgg gtcaggaaca gactttaccc tgacaatctc tagtctggag 240 cccgaagatt tcgctgtgta ctattgccag cagaggtcta attggcctat cacctttggc 300 caggggacac ggctggagat taagagaact gtggccgctc caagtgtctt catttttccc 360 cctagcgacg aacagctgaa atccggcaca gcctctgtgg tctgtctgct gaacaatttc 420 tacccccgcg aggcaaaggt gcagtggaaa gtcgataacg ccctgcagag cggcaacagc 480 caggagtctg tgactgaaca ggacagtaag gattcaacct atagcctgtc aagcactctg 540 accctgagca aagctgatta cgagaagcac aaagtgtatg catgcgaagt cacacatcag 600 ggactgtcct ctcccgtcac taaaagcttt aaccgaggcg aatgttga 648 <210> 209 <211> 483 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 209 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr 20 25 30 Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp 50 55 60 Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr 65 70 75 80 Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr 85 90 95 Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp 100 105 110 Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly 115 120 125 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val 130 135 140 Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu 145 150 155 160 Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn 165 170 175 Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly 180 185 190 Thr Lys Phe Leu Ala Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu 195 200 205 Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp 210 215 220 Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe 225 230 235 240 Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Ala Ala Glu Pro Lys Ser Ser 245 250 255 Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly 260 265 270 Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 275 280 285 Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His 290 295 300 Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 305 310 315 320 His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr 325 330 335 Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 340 345 350 Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile 355 360 365 Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 370 375 380 Tyr Val Tyr Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser 385 390 395 400 Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 405 410 415 Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 420 425 430 Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Ala Leu Val Ser Lys Leu Thr Val 435 440 445 Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 450 455 460 His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 465 470 475 480 Pro Gly Lys <210> 210 <211> 1455 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 210 ggagaagtcc agctggtcga gtccggagga ggactggtgc agccaggagg gtcactgaaa 60 ctgagctgcg ccgcttccgg cttcactttt aacaagtatg caatgaattg ggtgcggcag 120 gcaccaggga agggactgga atgggtggcc cggatcagat ctaagtacaa caactacgct 180 acctactatg cagacagtgt gaaggatagg ttcacaattt ctcgcgacga tagtaaaaac 240 actgcttacc tgcagatgaa caatctgaag acagaggaca ctgcagtcta ctattgcgtg 300 agacacggaa actttggcaa tagctacatc tcctattggg catactgggg acagggaacc 360 ctggtcacag tgagctccgg aggaggaggc agcggaggag gaggctctgg gggaggcggg 420 agtcagactg tggtcaccca ggagccctca ctgacagtca gccctggagg cactgtgacc 480 ctgacatgtg ggtctagtac cggagccgtg acatctggca actatcccaa ttgggtgcag 540 cagaaacctg gacaggctcc acgaggactg attggaggaa caaagttcct ggcccccgga 600 actcctgctc gattttccgg ctctctgctg ggagggaaag cagcactgac cctgagcgga 660 gtgcagcctg aggatgaagc cgagtactat tgcgtgctgt ggtacagcaa cagatgggtg 720 ttcggaggcg ggacaaagct gactgtgctg gctgcagagc caaagtcaag cgacaaaact 780 cacacctgcc caccttgtcc agctccagaa gcagctggag gaccatccgt gttcctgttt 840 ccacccaagc ccaaagatac actgatgatc tctcgcactc ccgaggtcac ctgtgtggtc 900 gtgagtgtgt cacacgaaga ccctgaggtc aagtttaact ggtacgtgga tggcgtcgaa 960 gtgcataatg ccaagaccaa acctcgagag gaacagtata attcaactta ccgggtcgtg 1020 agcgtcctga ccgtgctgca tcaggactgg ctgaacggaa aggagtacaa gtgcaaagtg 1080 agcaataagg cactgcctgc cccaatcgaa aaaaccatta gcaaggctaa agggcagcca 1140 agagagcccc aggtctacgt gtatcctcca agcagggacg aactgaccaa gaaccaggtc 1200 tccctgacat gtctggtgaa agggttctat cctagtgata ttgcagtgga atgggagtca 1260 aatggacagc cagagaacaa ttacaagacc acaccccctg tgctggactc tgatggcagt 1320 ttcgcactgg tctccaagct gaccgtggat aaatctaggt ggcagcaggg gaacgtcttt 1380 agctgttccg tgatgcatga agccctgcac aatcattaca cacagaagtc tctgagtctg 1440 tcacccggca aatga 1455 <210> 211 <211> 451 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 211 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Val Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Tyr Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Gly Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Ile Ser Ser Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Thr Tyr Tyr Tyr Gly Thr Arg Val Phe Asp Tyr Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser 115 120 125 Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala 130 135 140 Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val 145 150 155 160 Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala 165 170 175 Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val 180 185 190 Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His 195 200 205 Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys 210 215 220 Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 225 230 235 240 Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 245 250 255 Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 260 265 270 Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 275 280 285 His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr 290 295 300 Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 305 310 315 320 Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile 325 330 335 Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 340 345 350 Tyr Val Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser 355 360 365 Leu Leu Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 370 375 380 Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Leu Thr Trp Pro Pro 385 390 395 400 Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 405 410 415 Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 420 425 430 His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 435 440 445 Pro Gly Lys 450 <210> 212 <211> 1359 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 212 ggcgaggtcc agctggtcga atccggagga ggactggtga agccaggagg gagtctgaaa 60 ctgtcatgcg ccgctagcgg ctataccttc acatcttacg tcatgcactg ggtgaggcag 120 gcacctggca agggactgga atggatcgga tatattaacc catacaatga cggcactaag 180 tataacgaga aatttcaggg cagagtgacc atcagctccg ataagagcat ttccacagct 240 tacatggagc tgtctagtct gaggagcgaa gacaccgcca tgtactattg cgctcggggg 300 acctactatt acggaacaag agtgttcgat tattggggac agggcaccct ggtcacagtg 360 tcaagcgctt ccacaaaggg gccttctgtg tttccactgg caccctcctc taaatctact 420 agtggaggca ccgcagccct gggatgtctg gtgaaggact acttcccaga gcccgtcaca 480 gtgtcatgga acagcggcgc actgactagc ggggtccata cctttcctgc cgtgctgcag 540 agttcaggcc tgtatagcct gagctccgtg gtcacagtgc catctagttc actggggact 600 cagacctaca tctgcaacgt gaatcacaag ccatccaata ctaaagtcga caagaaagtg 660 gaacccaagt cttgtgataa aacacatact tgcccacctt gtcctgcacc agagctgctg 720 ggaggaccat ccgtgttcct gtttccaccc aagcctaaag atactctgat gattagtcgc 780 acaccagaag tgacttgcgt ggtcgtggac gtgagccacg aggaccccga agtcaagttc 840 aactggtacg tggacggcgt cgaggtgcat aatgccaaga ccaaacccag ggaggaacag 900 tataatagta catacagagt cgtgtcagtg ctgaccgtcc tgcaccagga ttggctgaac 960 ggcaaggagt acaagtgcaa agtgtccaat aaggctctgc ccgcacctat cgagaaaacc 1020 atttctaagg caaaagggca gcctcgagaa ccacaggtct atgtgctgcc tccatcacgg 1080 gatgagctga caaagaacca ggtcagcctg ctgtgtctgg tgaaagggtt ctacccctct 1140 gacatcgctg tggagtggga aagtaatgga cagcctgaaa acaattatct gacttggccc 1200 cctgtgctgg actccgatgg atctttcttt ctgtacagca agctgaccgt ggacaaatcc 1260 cgatggcagc agggcaacgt cttttcatgt agcgtgatgc atgaggccct gcacaatcat 1320 tacacccaga agtccctgtc tctgagtccc ggcaaatga 1359 <210> 213 <211> 219 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 213 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ser Ser Lys Ser Leu Gln Asn Val 20 25 30 Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Tyr Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Arg Met Ser Asn Leu Asn Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile 65 70 75 80 Ser Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Met Gln His 85 90 95 Leu Glu Tyr Pro Ile Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 110 Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu 115 120 125 Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe 130 135 140 Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln 145 150 155 160 Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser 165 170 175 Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu 180 185 190 Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser 195 200 205 Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 <210> 214 <211> 663 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 214 ggagacattg tgatgacaca gtcccctgcc actctgagtc tgtcaccagg cgagcgggct 60 accctgagtt gcagaagctc caagagcctg cagaacgtga atggaaacac atacctgtat 120 tggttccagc agaaaccagg ccagtctccc cagctgctga tctacaggat gtcaaatctg 180 aacagcggag tgcctgaccg cttcagcggc tccgggtctg gaaccgagtt caccctgaca 240 atttctagtc tggagcccga agatttcgca gtctactatt gcatgcagca cctggagtat 300 cctatcacct ttggcgctgg gacaaagctg gagatcaagc gaactgtggc cgctccatcc 360 gtcttcatct ttcccccttc tgacgagcag ctgaagtccg gcacagcctc tgtggtctgt 420 ctgctgaaca atttctaccc cagagaagca aaggtgcagt ggaaagtcga taatgccctg 480 cagagtggga actcacagga gagcgtgact gaacaggact ccaaggattc tacctatagt 540 ctgtcaagca ctctgaccct gagcaaagct gactacgaga agcacaaagt gtatgcatgc 600 gaagtcacac atcaggggct gtcctctccc gtgactaaaa gctttaatcg gggagagtgt 660 tga 663 <210> 215 <211> 449 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 215 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Arg Tyr 20 25 30 Thr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Tyr Ile Asn Pro Ser Arg Gly Tyr Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Val 50 55 60 Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Ala Phe 65 70 75 80 Leu Gln Met Asp Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Gly Val Tyr Phe Cys 85 90 95 Ala Arg Tyr Tyr Asp Asp His Tyr Cys Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Pro Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe 115 120 125 Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu 130 135 140 Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp 145 150 155 160 Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu 165 170 175 Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser 180 185 190 Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro 195 200 205 Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys 210 215 220 Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro 225 230 235 240 Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser 245 250 255 Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp 260 265 270 Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn 275 280 285 Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val 290 295 300 Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu 305 310 315 320 Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys 325 330 335 Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val 340 345 350 Tyr Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr 355 360 365 Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu 370 375 380 Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu 385 390 395 400 Asp Ser Asp Gly Ser Phe Ala Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys 405 410 415 Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu 420 425 430 Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 435 440 445 Lys <210> 216 <211> 1353 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 216 ggacaggtcc agctggtgca gagcggagga ggagtggtcc agccaggacg gtctctgaga 60 ctgagttgca aggcatcagg gtacactttc acccgatata ccatgcactg ggtgcggcag 120 gcaccaggga aaggactgga atggatcggg tacattaacc cttccagggg atacacaaac 180 tataatcaga aggtgaaaga caggttcact atcagccgcg ataactccaa gaataccgct 240 tttctgcaga tggactctct gcgccccgag gatacaggcg tgtatttctg cgcacgatac 300 tatgacgatc actactgtct ggactattgg ggccagggga ctccagtcac cgtgagctcc 360 gcctctacta agggacccag tgtgtttcca ctggctccct ctagtaaatc cacatctgga 420 ggaactgcag ctctgggatg cctggtgaag gattacttcc cagagcccgt caccgtgagt 480 tggaactcag gagctctgac tagcggcgtc catacctttc ccgcagtgct gcagtcaagc 540 gggctgtaca gcctgtcctc tgtggtcaca gtgcctagtt caagcctggg aacacagact 600 tatatctgca acgtgaatca caagccttct aatactaaag tcgacaagaa agtggaacca 660 aagagttgtg ataaaaccca tacatgccca ccttgtcctg caccagagct gctgggagga 720 ccaagcgtgt tcctgtttcc acccaagcct aaagacaccc tgatgattag ccggacccct 780 gaagtcacat gtgtggtcgt ggacgtgagc cacgaggacc ccgaagtcaa gttcaactgg 840 tacgtggatg gcgtcgaggt gcataatgcc aagacaaaac ctagagagga acagtacaat 900 tcaacctata gggtcgtgag cgtcctgaca gtgctgcacc aggactggct gaacgggaag 960 gagtataagt gcaaagtgtc caataaggca ctgcccgccc ctatcgagaa aaccatttct 1020 aaggcaaaag gccagcctag ggaaccacag gtctacgtgt atcctccaag ccgcgacgag 1080 ctgacaaaga accaggtctc cctgacttgt ctggtgaaag gattttaccc aagtgatatt 1140 gctgtggagt gggaatcaaa tggccagccc gaaaacaatt ataagaccac accccctgtg 1200 ctggacagcg atggctcctt cgccctggtc tccaagctga ctgtggataa atctagatgg 1260 cagcagggga acgtctttag ttgttcagtg atgcatgagg ctctgcacaa tcattacacc 1320 cagaagagcc tgtccctgtc tcccggcaaa tga 1353 <210> 217 <211> 482 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 217 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Val Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Tyr Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Gly Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Ile Ser Ser Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Thr Tyr Tyr Tyr Gly Thr Arg Val Phe Asp Tyr Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly 115 120 125 Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro 130 135 140 Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg 145 150 155 160 Ser Ser Lys Ser Leu Gln Asn Val Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Tyr Trp 165 170 175 Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Arg Met 180 185 190 Ser Asn Leu Asn Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser 195 200 205 Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe 210 215 220 Ala Val Tyr Tyr Cys Met Gln His Leu Glu Tyr Pro Ile Thr Phe Gly 225 230 235 240 Ala Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Ala Ala Glu Pro Lys Ser Ser Asp 245 250 255 Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly 260 265 270 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 275 280 285 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His Glu 290 295 300 Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 305 310 315 320 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 325 330 335 Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 340 345 350 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 355 360 365 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 370 375 380 Val Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 385 390 395 400 Leu Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 405 410 415 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Leu Thr Trp Pro Pro Val 420 425 430 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 435 440 445 Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 450 455 460 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 465 470 475 480 Gly Lys <210> 218 <211> 1452 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 218 ggggaagtcc agctggtcga gtctggagga ggactggtga agccaggagg gagtctgaaa 60 ctgtcatgcg ccgctagcgg gtataccttc acaagctacg tcatgcactg ggtgaggcag 120 gcaccaggga agggactgga atggatcggc tatattaatc cctacaacga cgggactaag 180 tataatgaga aatttcaggg cagggtgacc atcagctccg ataagtctat tagtacagcc 240 tacatggagc tgtctagtct gcgcagcgaa gacacagcaa tgtactattg cgccaggggg 300 acatactatt acggaactcg cgtgttcgat tactggggcc aggggaccct ggtcacagtg 360 tcaagcggag gcgggggaag tggaggagga ggctcaggag gaggagggag cgacatcgtg 420 atgacccagt cccctgctac actgtcactg agcccaggcg agcgggcaac tctgtcctgt 480 agatcctcta agtctctgca gaacgtgaat ggaaacacct atctgtactg gtttcagcag 540 aaaccaggcc agagccccca gctgctgatc tatagaatgt ccaatctgaa ctctggcgtg 600 cctgataggt tctccggatc tggcagtggg accgagttca ccctgaccat tagttcactg 660 gagccagaag acttcgccgt gtattactgc atgcagcacc tggagtaccc catcactttt 720 ggagctggca ccaagctgga gatcaaggca gccgaaccaa agagctccga taaaacacat 780 acttgcccac cttgtccagc accagaagct gcaggaggac caagcgtgtt cctgtttcca 840 cccaagccta aagacaccct gatgatctcc cggactcccg aggtcacctg tgtggtcgtg 900 tcagtgagcc acgaggaccc tgaagtcaag ttcaattggt acgtggatgg cgtcgaagtg 960 cataacgcta agacaaaacc ccgagaggaa cagtataaca gtacataccg ggtcgtgtca 1020 gtgctgaccg tcctgcacca ggattggctg aatggaaagg agtacaagtg caaagtgtct 1080 aacaaggccc tgcctgctcc aatcgagaaa accattagca aggctaaagg ccagccccgc 1140 gaacctcagg tctatgtgct gcctccaagc cgagatgagc tgacaaagaa tcaggtctcc 1200 ctgctgtgtc tggtgaaagg gttctaccct tctgacattg cagtggagtg ggaaagtaac 1260 ggacagccag agaacaatta tctgacatgg ccccctgtcc tggactccga tggctctttc 1320 tttctgtaca gcaagctgac tgtggacaaa tccagatggc agcaggggaa tgtcttttcc 1380 tgttctgtga tgcatgaagc cctgcacaac cattacaccc agaagagtct gtcactgagc 1440 cctggcaaat ga 1452 <210> 219 <211> 213 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 219 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met 20 25 30 Asn Trp Tyr Gln Gln Thr Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Trp Ile Tyr 35 40 45 Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu 65 70 75 80 Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Phe Thr 85 90 95 Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Gln Ile Thr Arg Thr Val Ala Ala Pro 100 105 110 Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr 115 120 125 Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys 130 135 140 Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu 145 150 155 160 Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser 165 170 175 Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala 180 185 190 Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe 195 200 205 Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 220 <211> 645 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 220 ggggatattc agatgaccca gagcccaagc tccctgagtg cctcagtggg cgaccgagtc 60 accatcacat gctccgcttc tagttcagtg tcttacatga actggtatca gcagactcca 120 gggaaggcac ccaaacggtg gatctacgat acctcaaagc tggccagcgg agtgccctcc 180 agattcagcg gctccgggtc tggaacagac tatactttta ccatcagctc cctgcagcct 240 gaggatattg ctacttacta ttgccagcag tggtctagta atccattcac ttttggccag 300 gggaccaagc tgcagatcac aaggactgtg gccgctccca gcgtcttcat ttttccccct 360 agcgacgagc agctgaaatc tggcacagcc agtgtggtct gtctgctgaa caatttctac 420 cctcgcgaag caaaggtgca gtggaaagtc gataacgccc tgcagagtgg caacagccag 480 gagagcgtga cagaacagga ctccaaggat tctacttata gtctgtcaag caccctgaca 540 ctgtccaaag ctgactacga gaagcacaaa gtgtatgcat gcgaagtcac ccatcaggga 600 ctgtcctctc ctgtgacaaa atcttttaac agaggcgaat gttga 645 <210> 221 <211> 483 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 221 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr 20 25 30 Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp 50 55 60 Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr 65 70 75 80 Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr 85 90 95 Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp 100 105 110 Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly 115 120 125 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val 130 135 140 Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu 145 150 155 160 Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn 165 170 175 Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly 180 185 190 Thr Lys Phe Leu Ala Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu 195 200 205 Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp 210 215 220 Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe 225 230 235 240 Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Ala Ala Glu Pro Lys Ser Ser 245 250 255 Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly 260 265 270 Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 275 280 285 Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ser Val Ser His 290 295 300 Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 305 310 315 320 His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr 325 330 335 Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 340 345 350 Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile 355 360 365 Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 370 375 380 Tyr Val Tyr Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser 385 390 395 400 Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 405 410 415 Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 420 425 430 Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Ala Leu Val Ser Lys Leu Thr Val 435 440 445 Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 450 455 460 His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 465 470 475 480 Pro Gly Lys <210> 222 <211> 1455 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 222 ggagaagtcc agctggtcga gtccggagga ggactggtgc agccaggagg gtcactgaaa 60 ctgagctgcg ccgcttccgg cttcactttt aacaagtatg caatgaattg ggtgcggcag 120 gcaccaggga agggactgga atgggtggcc cggatcagat ctaagtacaa caactacgct 180 acctactatg cagacagtgt gaaggatagg ttcacaattt ctcgcgacga tagtaaaaac 240 actgcttacc tgcagatgaa caatctgaag acagaggaca ctgcagtcta ctattgcgtg 300 agacacggaa actttggcaa tagctacatc tcctattggg catactgggg acagggaacc 360 ctggtcacag tgagctccgg aggaggaggc agcggaggag gaggctctgg gggaggcggg 420 agtcagactg tggtcaccca ggagccctca ctgacagtca gccctggagg cactgtgacc 480 ctgacatgtg ggtctagtac cggagccgtg acatctggca actatcccaa ttgggtgcag 540 cagaaacctg gacaggctcc acgaggactg attggaggaa caaagttcct ggcccccgga 600 actcctgctc gattttccgg ctctctgctg ggagggaaag cagcactgac cctgagcgga 660 gtgcagcctg aggatgaagc cgagtactat tgcgtgctgt ggtacagcaa cagatgggtg 720 ttcggaggcg ggacaaagct gactgtgctg gctgcagagc caaagtcaag cgacaaaact 780 cacacctgcc caccttgtcc agctccagaa gcagctggag gaccatccgt gttcctgttt 840 ccacccaagc ccaaagatac actgatgatc tctcgcactc ccgaggtcac ctgtgtggtc 900 gtgagtgtgt cacacgaaga ccctgaggtc aagtttaact ggtacgtgga tggcgtcgaa 960 gtgcataatg ccaagaccaa acctcgagag gaacagtata attcaactta ccgggtcgtg 1020 agcgtcctga ccgtgctgca tcaggactgg ctgaacggaa aggagtacaa gtgcaaagtg 1080 agcaataagg cactgcctgc cccaatcgaa aaaaccatta gcaaggctaa agggcagcca 1140 agagagcccc aggtctacgt gtatcctcca agcagggacg aactgaccaa gaaccaggtc 1200 tccctgacat gtctggtgaa agggttctat cctagtgata ttgcagtgga atgggagtca 1260 aatggacagc cagagaacaa ttacaagacc acaccccctg tgctggactc tgatggcagt 1320 ttcgcactgg tctccaagct gaccgtggat aaatctaggt ggcagcaggg gaacgtcttt 1380 agctgttccg tgatgcatga agccctgcac aatcattaca cacagaagtc tctgagtctg 1440 tcacccggca aatga 1455 <210> 223 <211> 478 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 223 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Asp Tyr 20 25 30 Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Thr Ile Ser Trp Asn Ser Gly Ser Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Lys Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Asp Ile Gln Tyr Gly Asn Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 115 120 125 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser 130 135 140 Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys 145 150 155 160 Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys 165 170 175 Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala 180 185 190 Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe 195 200 205 Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr 210 215 220 Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg 225 230 235 240 Leu Glu Ile Lys Ala Ala Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr 245 250 255 Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe 260 265 270 Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro 275 280 285 Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val 290 295 300 Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr 305 310 315 320 Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val 325 330 335 Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys 340 345 350 Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser 355 360 365 Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro 370 375 380 Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Leu Cys Leu Val 385 390 395 400 Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly 405 410 415 Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Leu Thr Trp Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp 420 425 430 Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp 435 440 445 Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His 450 455 460 Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 465 470 475 <210> 224 <211> 1440 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 224 ggggaagtcc agctggtcga gagcggagga ggactggtgc agccaggacg gtccctgaga 60 ctgtcttgcg ccgctagtgg gttcaccttt aacgactatg ccatgcactg ggtccgacag 120 gctccaggaa agggactgga atgggtgtct accatcagtt ggaatagtgg atcaattggc 180 tatgctgact ccgtgaaagg caggttcaca atctcacgcg ataacgcaaa gaaaagcctg 240 tacctgcaga tgaacagcct gcgcgccgag gacacagctc tgtactattg cgccaaggat 300 attcagtacg ggaactacta ttacggaatg gacgtgtggg ggcagggaac cacagtcact 360 gtgagctccg gcgggggagg ctcaggagga ggagggagcg gaggaggagg cagcgaaatc 420 gtgctgactc agagccctgc aaccctgagc ctgtccccag gagagcgagc tacactgagc 480 tgtcgggcat ctcagagtgt gtctagttat ctggcatggt accagcagaa gccagggcag 540 gcccccagac tgctgatcta cgatgcatcc aacagagcca ctggcatccc cgcaaggttc 600 tcaggcagcg ggtccggaac cgactttact ctgaccatct caagcctgga gcccgaagat 660 ttcgctgtgt attactgcca gcagaggtct aattggccta tcacatttgg ccaggggact 720 cgcctggaga ttaaggcagc cgaaccaaag tcctctgaca aaacacacac ttgcccccct 780 tgtccagcac cagaactgct gggaggacca agcgtgttcc tgtttccacc caagcctaaa 840 gataccctga tgattagtag gacccctgag gtcacatgtg tggtcgtgga cgtgagccac 900 gaggaccccg aagtcaagtt taactggtac gtggacggcg tcgaagtgca taatgccaag 960 acaaaacccc gcgaggaaca gtataattct acctaccgag tcgtgagtgt cctgacagtg 1020 ctgcatcagg attggctgaa cggaaaagag tacaagtgca aagtgtccaa taaggctctg 1080 cctgcaccaa tcgagaaaac tatttctaag gcaaaagggc agccccggga acctcaggtc 1140 tatgtgctgc ctccatccag agacgagctg accaagaacc aggtctctct gctgtgtctg 1200 gtgaaaggat tctacccatc agatatcgct gtggagtggg aaagcaatgg ccagcccgag 1260 aacaattatc tgacatggcc ccctgtgctg gactcagatg gcagcttctt tctgtactct 1320 aagctgactg tggataaaag tcggtggcag caggggaacg tcttttcttg tagtgtgatg 1380 catgaggccc tgcacaatca ttacacccag aagtcactga gcctgtcccc tggcaaatga 1440 <210> 225 <211> 449 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 225 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Arg Tyr 20 25 30 Thr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Tyr Ile Asn Pro Ser Arg Gly Tyr Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Val 50 55 60 Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Ala Phe 65 70 75 80 Leu Gln Met Asp Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Gly Val Tyr Phe Cys 85 90 95 Ala Arg Tyr Tyr Asp Asp His Tyr Cys Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Pro Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe 115 120 125 Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu 130 135 140 Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp 145 150 155 160 Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu 165 170 175 Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser 180 185 190 Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro 195 200 205 Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys 210 215 220 Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro 225 230 235 240 Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser 245 250 255 Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp 260 265 270 Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn 275 280 285 Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val 290 295 300 Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu 305 310 315 320 Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys 325 330 335 Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val 340 345 350 Tyr Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr 355 360 365 Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu 370 375 380 Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu 385 390 395 400 Asp Ser Asp Gly Ser Phe Ala Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys 405 410 415 Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu 420 425 430 Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 435 440 445 Lys <210> 226 <211> 1353 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 226 ggacaggtcc agctggtgca gagcggagga ggagtggtcc agccaggacg gtctctgaga 60 ctgagttgca aggcatcagg gtacactttc acccgatata ccatgcactg ggtgcggcag 120 gcaccaggga aaggactgga atggatcggg tacattaacc cttccagggg atacacaaac 180 tataatcaga aggtgaaaga caggttcact atcagccgcg ataactccaa gaataccgct 240 tttctgcaga tggactctct gcgccccgag gatacaggcg tgtatttctg cgcacgatac 300 tatgacgatc actactgtct ggactattgg ggccagggga ctccagtcac cgtgagctcc 360 gcctctacta agggacccag tgtgtttcca ctggctccct ctagtaaatc cacatctgga 420 ggaactgcag ctctgggatg cctggtgaag gattacttcc cagagcccgt caccgtgagt 480 tggaactcag gagctctgac tagcggcgtc catacctttc ccgcagtgct gcagtcaagc 540 gggctgtaca gcctgtcctc tgtggtcaca gtgcctagtt caagcctggg aacacagact 600 tatatctgca acgtgaatca caagccttct aatactaaag tcgacaagaa agtggaacca 660 aagagttgtg ataaaaccca tacatgccca ccttgtcctg caccagagct gctgggagga 720 ccaagcgtgt tcctgtttcc acccaagcct aaagacaccc tgatgattag ccggacccct 780 gaagtcacat gtgtggtcgt ggacgtgagc cacgaggacc ccgaagtcaa gttcaactgg 840 tacgtggatg gcgtcgaggt gcataatgcc aagacaaaac ctagagagga acagtacaat 900 tcaacctata gggtcgtgag cgtcctgaca gtgctgcacc aggactggct gaacgggaag 960 gagtataagt gcaaagtgtc caataaggca ctgcccgccc ctatcgagaa aaccatttct 1020 aaggcaaaag gccagcctag ggaaccacag gtctacgtgt atcctccaag ccgcgacgag 1080 ctgacaaaga accaggtctc cctgacttgt ctggtgaaag gattttaccc aagtgatatt 1140 gctgtggagt gggaatcaaa tggccagccc gaaaacaatt ataagaccac accccctgtg 1200 ctggacagcg atggctcctt cgccctggtc tccaagctga ctgtggataa atctagatgg 1260 cagcagggga acgtctttag ttgttcagtg atgcatgagg ctctgcacaa tcattacacc 1320 cagaagagcc tgtccctgtc tcccggcaaa tga 1353 <210> 227 <211> 478 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 227 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Asp Tyr 20 25 30 Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Thr Ile Ser Trp Asn Ser Gly Ser Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Lys Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Asp Ile Gln Tyr Gly Asn Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 115 120 125 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser 130 135 140 Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys 145 150 155 160 Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys 165 170 175 Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala 180 185 190 Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe 195 200 205 Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr 210 215 220 Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg 225 230 235 240 Leu Glu Ile Lys Ala Ala Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr 245 250 255 Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe 260 265 270 Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro 275 280 285 Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val 290 295 300 Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr 305 310 315 320 Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val 325 330 335 Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys 340 345 350 Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser 355 360 365 Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro 370 375 380 Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Leu Cys Leu Val 385 390 395 400 Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly 405 410 415 Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Leu Thr Trp Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp 420 425 430 Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp 435 440 445 Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His 450 455 460 Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 465 470 475 <210> 228 <211> 1440 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 228 ggggaagtcc agctggtcga gagcggagga ggactggtgc agccaggacg gtccctgaga 60 ctgtcttgcg ccgctagtgg gttcaccttt aacgactatg ccatgcactg ggtccgacag 120 gctccaggaa agggactgga atgggtgtct accatcagtt ggaatagtgg atcaattggc 180 tatgctgact ccgtgaaagg caggttcaca atctcacgcg ataacgcaaa gaaaagcctg 240 tacctgcaga tgaacagcct gcgcgccgag gacacagctc tgtactattg cgccaaggat 300 attcagtacg ggaactacta ttacggaatg gacgtgtggg ggcagggaac cacagtcact 360 gtgagctccg gcgggggagg ctcaggagga ggagggagcg gaggaggagg cagcgaaatc 420 gtgctgactc agagccctgc aaccctgagc ctgtccccag gagagcgagc tacactgagc 480 tgtcgggcat ctcagagtgt gtctagttat ctggcatggt accagcagaa gccagggcag 540 gcccccagac tgctgatcta cgatgcatcc aacagagcca ctggcatccc cgcaaggttc 600 tcaggcagcg ggtccggaac cgactttact ctgaccatct caagcctgga gcccgaagat 660 ttcgctgtgt attactgcca gcagaggtct aattggccta tcacatttgg ccaggggact 720 cgcctggaga ttaaggcagc cgaaccaaag tcctctgaca aaacacacac ttgcccccct 780 tgtccagcac cagaactgct gggaggacca agcgtgttcc tgtttccacc caagcctaaa 840 gataccctga tgattagtag gacccctgag gtcacatgtg tggtcgtgga cgtgagccac 900 gaggaccccg aagtcaagtt taactggtac gtggacggcg tcgaagtgca taatgccaag 960 acaaaacccc gcgaggaaca gtataattct acctaccgag tcgtgagtgt cctgacagtg 1020 ctgcatcagg attggctgaa cggaaaagag tacaagtgca aagtgtccaa taaggctctg 1080 cctgcaccaa tcgagaaaac tatttctaag gcaaaagggc agccccggga acctcaggtc 1140 tatgtgctgc ctccatccag agacgagctg accaagaacc aggtctctct gctgtgtctg 1200 gtgaaaggat tctacccatc agatatcgct gtggagtggg aaagcaatgg ccagcccgag 1260 aacaattatc tgacatggcc ccctgtgctg gactcagatg gcagcttctt tctgtactct 1320 aagctgactg tggataaaag tcggtggcag caggggaacg tcttttcttg tagtgtgatg 1380 catgaggccc tgcacaatca ttacacccag aagtcactga gcctgtcccc tggcaaatga 1440 <210> 229 <211> 213 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 229 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met 20 25 30 Asn Trp Tyr Gln Gln Thr Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Trp Ile Tyr 35 40 45 Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu 65 70 75 80 Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Phe Thr 85 90 95 Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Gln Ile Thr Arg Thr Val Ala Ala Pro 100 105 110 Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr 115 120 125 Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys 130 135 140 Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu 145 150 155 160 Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser 165 170 175 Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala 180 185 190 Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe 195 200 205 Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 230 <211> 645 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 230 ggggatattc agatgaccca gagcccaagc tccctgagtg cctcagtggg cgaccgagtc 60 accatcacat gctccgcttc tagttcagtg tcttacatga actggtatca gcagactcca 120 gggaaggcac ccaaacggtg gatctacgat acctcaaagc tggccagcgg agtgccctcc 180 agattcagcg gctccgggtc tggaacagac tatactttta ccatcagctc cctgcagcct 240 gaggatattg ctacttacta ttgccagcag tggtctagta atccattcac ttttggccag 300 gggaccaagc tgcagatcac aaggactgtg gccgctccca gcgtcttcat ttttccccct 360 agcgacgagc agctgaaatc tggcacagcc agtgtggtct gtctgctgaa caatttctac 420 cctcgcgaag caaaggtgca gtggaaagtc gataacgccc tgcagagtgg caacagccag 480 gagagcgtga cagaacagga ctccaaggat tctacttata gtctgtcaag caccctgaca 540 ctgtccaaag ctgactacga gaagcacaaa gtgtatgcat gcgaagtcac ccatcaggga 600 ctgtcctctc ctgtgacaaa atcttttaac agaggcgaat gttga 645 <210> 231 <211> 448 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 231 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Lys Phe Ser Gly Tyr 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Lys Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gln Met Gly Tyr Trp His Phe Asp Leu Trp Gly Arg Gly Thr 100 105 110 Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro 115 120 125 Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly 130 135 140 Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn 145 150 155 160 Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln 165 170 175 Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser 180 185 190 Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser 195 200 205 Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr 210 215 220 His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser 225 230 235 240 Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg 245 250 255 Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro 260 265 270 Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 275 280 285 Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val 290 295 300 Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 305 310 315 320 Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr 325 330 335 Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val Tyr 340 345 350 Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys 355 360 365 Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 370 375 380 Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp 385 390 395 400 Ser Asp Gly Ser Phe Ala Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 405 410 415 Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 420 425 430 Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 435 440 445 <210> 232 <211> 1350 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 232 gggcaggtcc agctggtgga atccggagga ggagtggtcc agcctggacg atctctgaga 60 ctgagttgcg ccgcttcagg gttcaagttt agcgggtacg gaatgcactg ggtgaggcag 120 gcaccaggca aagggctgga gtgggtcgcc gtgatctggt atgacggcag caagaagtac 180 tatgtcgatt ctgtgaaggg caggttcacc attagccgcg acaactccaa aaatacactg 240 tacctgcaga tgaactccct gagagccgaa gacaccgctg tgtactattg cgccaggcag 300 atgggctatt ggcacttcga tctgtgggga cgaggaaccc tggtcacagt gagctccgca 360 tctacaaagg ggcccagtgt gtttccactg gctccctcta gtaaatccac ttctggagga 420 accgcagcac tgggatgtct ggtgaaggat tacttcccag agcccgtcac cgtgagttgg 480 aactcagggg ctctgacctc cggagtccat acatttccag cagtgctgca gtcaagcggc 540 ctgtacagcc tgtcctctgt ggtcactgtg cccagttcaa gcctggggac tcagacctat 600 atctgcaacg tgaatcacaa gccatcaaat accaaagtcg acaagaaagt ggaacccaag 660 agctgtgata aaacacatac ttgcccacct tgtcctgcac cagagctgct gggaggacca 720 agcgtgttcc tgtttccacc caagcctaaa gacactctga tgatttcccg gacacccgaa 780 gtgacttgcg tggtcgtgga cgtgtctcac gaggaccccg aagtcaagtt caactggtac 840 gtggatggcg tcgaggtgca taatgctaag acaaaacccc gagaggaaca gtacaattca 900 acatatcggg tcgtgagcgt cctgactgtg ctgcaccagg actggctgaa cggcaaggag 960 tataagtgca aagtgagtaa taaggctctg cccgcaccta tcgagaaaac catttctaag 1020 gctaaagggc agcctcgcga accacaggtc tacgtgtatc ctccatctcg agacgagctg 1080 actaagaacc aggtcagtct gacctgtctg gtgaaagggt tttaccctag cgatatcgca 1140 gtggagtggg aatccaatgg acagccagaa aacaattata agaccacacc ccctgtgctg 1200 gacagcgatg gcagcttcgc actggtcagt aagctgacag tggataaatc aagatggcag 1260 cagggcaacg tctttagttg ttcagtgatg catgaggccc tgcacaatca ttacactcag 1320 aagagcctgt ccctgtctcc tggcaaatga 1350 <210> 233 <211> 452 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 233 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Asp Tyr 20 25 30 Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Thr Ile Ser Trp Asn Ser Gly Ser Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Lys Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Asp Ile Gln Tyr Gly Asn Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro 115 120 125 Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr 130 135 140 Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr 145 150 155 160 Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro 165 170 175 Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr 180 185 190 Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn 195 200 205 His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser 210 215 220 Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu 225 230 235 240 Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu 245 250 255 Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser 260 265 270 His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu 275 280 285 Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr 290 295 300 Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn 305 310 315 320 Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro 325 330 335 Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln 340 345 350 Val Tyr Val Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val 355 360 365 Ser Leu Leu Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val 370 375 380 Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Leu Thr Trp Pro 385 390 395 400 Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr 405 410 415 Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val 420 425 430 Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu 435 440 445 Ser Pro Gly Lys 450 <210> 234 <211> 1362 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 234 ggggaagtcc agctggtcga atctggagga ggactggtgc agcctggacg atccctgaga 60 ctgtcttgcg ccgctagtgg cttcactttt aacgactatg caatgcactg ggtgcgccag 120 gcaccaggga agggactgga gtgggtgagc accatctcct ggaacagcgg atctattggc 180 tatgcagaca gcgtgaaagg caggttcaca atcagtcgcg ataacgccaa gaaatcactg 240 tacctgcaga tgaatagcct gcgagccgaa gacacagctc tgtactattg cgccaaggat 300 attcagtatg ggaactacta ttacggaatg gacgtgtggg gccaggggac cacagtcacc 360 gtgagctccg cctcaacaaa ggggcccagc gtgtttccac tggctccctc tagtaaaagt 420 acctcaggcg ggacagcagc cctgggatgt ctggtgaagg attacttccc agagcccgtc 480 accgtgtctt ggaacagtgg cgctctgaca agcggggtcc atacttttcc agcagtgctg 540 cagtcaagcg gcctgtattc cctgtcctct gtggtcactg tgcccagttc aagcctgggg 600 actcagacct acatctgcaa cgtgaatcac aagccatcta ataccaaagt cgacaagaaa 660 gtggaaccca agagttgtga taaaacacat acttgcccac cttgtcctgc accagagctg 720 ctgggaggac catccgtgtt cctgtttcca cccaagccta aagacaccct gatgattagc 780 aggactcccg aagtcacctg cgtggtcgtg gacgtgtccc acgaggaccc cgaagtcaag 840 ttcaactggt acgtggatgg cgtcgaggtg cataatgcta agacaaaacc ccgagaggaa 900 cagtataatt ccacttaccg ggtcgtgtct gtcctgaccg tgctgcacca ggactggctg 960 aacggcaagg agtacaagtg caaagtgtct aataaggctc tgcccgcacc tatcgagaaa 1020 acaattagca aggctaaagg gcagcctaga gaaccacagg tctatgtgct gcctccaagc 1080 agggacgagc tgactaagaa ccaggtctcc ctgctgtgtc tggtgaaagg gttctaccct 1140 agtgatatcg cagtggagtg ggaatcaaat ggacagccag aaaacaatta tctgacatgg 1200 ccccctgtgc tggactcaga tggaagcttc tttctgtact ccaagctgac tgtggataaa 1260 tctcggtggc agcagggcaa cgtctttagc tgttccgtga tgcatgaggc cctgcacaat 1320 cattacaccc agaagtctct gagtctgtca cctggcaaat ga 1362 <210> 235 <211> 214 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 235 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Ile 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125 Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190 Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205 Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 236 <211> 648 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 236 ggggaaatcg tcctgacaca gtcccctgcc actctgagtc tgtcaccagg cgagagggct 60 accctgtctt gccgcgcaag ccagtccgtg agctcctacc tggcctggta tcagcagaag 120 ccagggcagg ctcccagact gctgatctac gacgcatcca accgagcaac cggcatcccc 180 gcacggttct ctggcagtgg gtcaggaaca gactttaccc tgacaatctc tagtctggag 240 cccgaagatt tcgctgtgta ctattgccag cagaggtcta attggcctat cacctttggc 300 caggggacac ggctggagat taagagaact gtggccgctc caagtgtctt catttttccc 360 cctagcgacg aacagctgaa atccggcaca gcctctgtgg tctgtctgct gaacaatttc 420 tacccccgcg aggcaaaggt gcagtggaaa gtcgataacg ccctgcagag cggcaacagc 480 caggagtctg tgactgaaca ggacagtaag gattcaacct atagcctgtc aagcactctg 540 accctgagca aagctgatta cgagaagcac aaagtgtatg catgcgaagt cacacatcag 600 ggactgtcct ctcccgtcac taaaagcttt aaccgaggcg aatgttga 648 <210> 237 <211> 449 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 237 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Thr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Tyr Ile Asn Pro Ser Ser Gly Tyr Thr Lys Tyr Asn Gln Lys Phe 50 55 60 Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Lys Ser Thr Ala Phe 65 70 75 80 Leu Gln Met Asp Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Gly Val Tyr Phe Cys 85 90 95 Ala Arg Trp Gln Asp Tyr Asp Val Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Pro Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe 115 120 125 Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu 130 135 140 Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp 145 150 155 160 Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu 165 170 175 Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser 180 185 190 Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro 195 200 205 Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys 210 215 220 Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro 225 230 235 240 Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser 245 250 255 Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp 260 265 270 Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn 275 280 285 Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val 290 295 300 Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu 305 310 315 320 Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys 325 330 335 Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val 340 345 350 Tyr Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr 355 360 365 Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu 370 375 380 Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu 385 390 395 400 Asp Ser Asp Gly Ser Phe Ala Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys 405 410 415 Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu 420 425 430 Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 435 440 445 Lys <210> 238 <211> 1353 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 238 gggcaggtcc agctggtgca gtccggagga ggagtggtcc agccaggacg gtccctgaga 60 ctgtcttgca aggctagtgg gtatactttc acctcttaca ccatgcactg ggtgcgccag 120 gcaccaggga agggactgga atggatcggg tatattaacc ctagctccgg atacacaaag 180 tacaaccaga agttcaaaga ccggttcacc atctccgctg ataagagtaa atcaaccgca 240 ttcctgcaga tggactctct gcgacccgag gatacaggcg tgtacttctg cgcccggtgg 300 caggactacg atgtgtattt tgactactgg ggccagggga ctccagtcac cgtgtctagt 360 gcatcaacta agggacccag cgtgtttcca ctggccccct caagcaaaag cacatccgga 420 ggaactgcag ctctgggatg tctggtgaag gattatttcc cagagcccgt caccgtgtct 480 tggaacagtg gagccctgac tagcggcgtc catacctttc ccgctgtgct gcagtcctct 540 gggctgtata gcctgagttc agtggtcaca gtgcctagct cctctctggg aacacagact 600 tacatctgca acgtgaatca caagccttca aatactaaag tcgacaagaa agtggaacca 660 aagagctgtg ataaaaccca tacatgccca ccttgtcctg caccagagct gctgggagga 720 ccaagcgtgt tcctgtttcc acccaagcct aaagacaccc tgatgatttc caggacccct 780 gaagtcacat gcgtggtcgt ggacgtgtct cacgaggacc ccgaagtcaa gttcaactgg 840 tacgtggatg gcgtcgaggt gcataatgcc aagacaaaac ctagggagga acagtataac 900 tccacctacc gcgtcgtgtc tgtcctgaca gtgctgcacc aggactggct gaacgggaag 960 gagtacaagt gcaaagtgag taataaggca ctgcccgccc ctatcgagaa aaccattagc 1020 aaggcaaaag gccagcctag agaaccacag gtctacgtgt atcctccatc tagggacgag 1080 ctgacaaaga accaggtcag tctgacttgt ctggtgaaag gattttatcc aagcgatatt 1140 gctgtggagt gggaatccaa tggccagccc gaaaacaatt acaagaccac accccctgtg 1200 ctggactcag atggcagctt cgccctggtc agtaagctga ctgtggataa atcacggtgg 1260 cagcagggga acgtcttttc ttgtagtgtg atgcatgagg ctctgcacaa tcattacacc 1320 cagaagtcac tgagcctgtc ccccggcaaa tga 1353 <210> 239 <211> 451 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 239 Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Asn Met His Trp Val Lys Gln Thr Pro Gly Arg Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Ala Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Thr Tyr Tyr Gly Gly Asp Trp Tyr Phe Asn Val Trp Gly 100 105 110 Ala Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ala Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser 115 120 125 Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala 130 135 140 Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val 145 150 155 160 Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala 165 170 175 Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val 180 185 190 Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His 195 200 205 Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys 210 215 220 Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 225 230 235 240 Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 245 250 255 Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 260 265 270 Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 275 280 285 His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr 290 295 300 Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 305 310 315 320 Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile 325 330 335 Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 340 345 350 Tyr Val Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser 355 360 365 Leu Leu Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 370 375 380 Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Leu Thr Trp Pro Pro 385 390 395 400 Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 405 410 415 Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 420 425 430 His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 435 440 445 Pro Gly Lys 450 <210> 240 <211> 1359 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 240 ggacaggtcc agctgcagca gcccggagct gaactggtca aacctggcgc atccgtgaaa 60 atgtcttgca aggctagtgg ctacacattc acttcctata acatgcactg ggtgaagcag 120 acaccaggac gaggactgga gtggatcgga gcaatctacc ctggaaacgg cgacacttct 180 tataatcaga agtttaaagg caaggccacc ctgacagctg ataagagctc ctctaccgcc 240 tacatgcagc tgagttcact gacaagtgaa gactcagcag tgtactattg cgccagaagc 300 acctactatg gcggggattg gtacttcaac gtgtgggggg caggaaccac agtcaccgtg 360 agcgccgctt ccacaaaagg accaagcgtg tttccactgg caccaagctc caagtcaacc 420 agcggaggaa cagcagccct gggatgtctg gtgaaggact acttcccaga gcccgtcacc 480 gtgtcttgga acagtggcgc cctgacaagc ggggtccata cttttcccgc tgtgctgcag 540 tctagtggcc tgtacagcct gtcaagcgtg gtcaccgtcc cttcctctag tctggggact 600 cagacctata tctgcaacgt gaatcacaaa ccttctaata caaaggtcga caagaaagtg 660 gaaccaaaaa gttgtgataa gacacatact tgcccacctt gtcctgcacc agagctgctg 720 ggaggaccat ccgtgttcct gtttccaccc aaacccaagg acactctgat gattagccgg 780 actcctgaag tcacctgcgt ggtcgtggac gtgagccacg aggaccccga agtcaaattc 840 aactggtacg tggatggcgt cgaggtgcat aatgccaaaa caaagccccg ggaggaacag 900 tacaactcaa catatagagt cgtgagcgtc ctgactgtgc tgcaccagga ctggctgaac 960 ggcaaggagt ataaatgcaa ggtgtccaac aaggccctgc ccgcacctat cgagaagact 1020 atttctaaag ccaagggcca gcctagggaa ccacaggtgt acgtgctgcc tccaagccgc 1080 gacgagctga ctaaaaacca ggtctccctg ctgtgtctgg tgaaggggtt ctatccaagt 1140 gatatcgctg tggagtggga atcaaatgga cagcccgaga acaattacct gacttggccc 1200 cctgtgctgg actcagatgg gagcttcttt ctgtattcca aactgaccgt ggataagtct 1260 cggtggcagc agggaaatgt cttttcctgt tctgtgatgc acgaagcact gcacaatcac 1320 tacacccaga agtccctgag cctgtcaccc ggcaaatga 1359 <210> 241 <211> 213 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 241 Gln Ile Val Leu Ser Gln Ser Pro Ala Ile Leu Ser Ala Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Ile 20 25 30 His Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Lys Pro Trp Ile Tyr 35 40 45 Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Val Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu 65 70 75 80 Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Thr Ser Asn Pro Pro Thr 85 90 95 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro 100 105 110 Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr 115 120 125 Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys 130 135 140 Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu 145 150 155 160 Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser 165 170 175 Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala 180 185 190 Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe 195 200 205 Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 242 <211> 645 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 242 gggcagattg tcctgtctca gagtcccgct atcctgtcag caagccctgg ggagaaggtg 60 accatgacat gccgagccag ctcctctgtc agctacatcc actggttcca gcagaagcca 120 ggcagttcac ctaaaccatg gatctacgcc acatctaacc tggctagtgg agtgcccgtc 180 cggttttccg gctctgggag tggaacatca tacagcctga ctatttccag agtggaggcc 240 gaagacgccg ctacctacta ttgccagcag tggacctcta atccccctac attcggcggg 300 ggaactaagc tggagatcaa aaggactgtg gcagcccctt ctgtcttcat ttttccaccc 360 agtgacgaac agctgaaatc aggaaccgct tccgtggtct gtctgctgaa caacttctac 420 ccccgcgagg caaaggtgca gtggaaagtc gataacgccc tgcagtccgg caattctcag 480 gagagtgtga ccgaacagga ctcaaaggat agcacatatt ccctgagctc cactctgacc 540 ctgtccaaag ctgattacga aaagcataaa gtgtatgcat gtgaggtcac ccaccagggg 600 ctgagtagtc ccgtcacaaa gagtttcaat agaggagagt gttga 645 <210> 243 <211> 449 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 243 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Thr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Tyr Ile Asn Pro Ser Ser Gly Tyr Thr Lys Tyr Asn Gln Lys Phe 50 55 60 Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Lys Ser Thr Ala Phe 65 70 75 80 Leu Gln Met Asp Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Gly Val Tyr Phe Cys 85 90 95 Ala Arg Trp Gln Asp Tyr Asp Val Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Pro Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe 115 120 125 Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu 130 135 140 Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp 145 150 155 160 Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu 165 170 175 Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser 180 185 190 Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro 195 200 205 Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys 210 215 220 Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro 225 230 235 240 Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser 245 250 255 Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp 260 265 270 Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn 275 280 285 Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val 290 295 300 Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu 305 310 315 320 Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys 325 330 335 Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Val 340 345 350 Tyr Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr 355 360 365 Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu 370 375 380 Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu 385 390 395 400 Asp Ser Asp Gly Ser Phe Ala Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys 405 410 415 Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu 420 425 430 Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 435 440 445 Lys <210> 244 <211> 1353 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 244 gggcaggtcc agctggtgca gtccggagga ggagtggtcc agccaggacg gtccctgaga 60 ctgtcttgca aggctagtgg gtatactttc acctcttaca ccatgcactg ggtgcgccag 120 gcaccaggga agggactgga atggatcggg tatattaacc ctagctccgg atacacaaag 180 tacaaccaga agttcaaaga ccggttcacc atctccgctg ataagagtaa atcaaccgca 240 ttcctgcaga tggactctct gcgacccgag gatacaggcg tgtacttctg cgcccggtgg 300 caggactacg atgtgtattt tgactactgg ggccagggga ctccagtcac cgtgtctagt 360 gcatcaacta agggacccag cgtgtttcca ctggccccct caagcaaaag cacatccgga 420 ggaactgcag ctctgggatg tctggtgaag gattatttcc cagagcccgt caccgtgtct 480 tggaacagtg gagccctgac tagcggcgtc catacctttc ccgctgtgct gcagtcctct 540 gggctgtata gcctgagttc agtggtcaca gtgcctagct cctctctggg aacacagact 600 tacatctgca acgtgaatca caagccttca aatactaaag tcgacaagaa agtggaacca 660 aagagctgtg ataaaaccca tacatgccca ccttgtcctg caccagagct gctgggagga 720 ccaagcgtgt tcctgtttcc acccaagcct aaagacaccc tgatgatttc caggacccct 780 gaagtcacat gcgtggtcgt ggacgtgtct cacgaggacc ccgaagtcaa gttcaactgg 840 tacgtggatg gcgtcgaggt gcataatgcc aagacaaaac ctagggagga acagtataac 900 tccacctacc gcgtcgtgtc tgtcctgaca gtgctgcacc aggactggct gaacgggaag 960 gagtacaagt gcaaagtgag taataaggca ctgcccgccc ctatcgagaa aaccattagc 1020 aaggcaaaag gccagcctag agaaccacag gtctacgtgt atcctccatc tagggacgag 1080 ctgacaaaga accaggtcag tctgacttgt ctggtgaaag gattttatcc aagcgatatt 1140 gctgtggagt gggaatccaa tggccagccc gaaaacaatt acaagaccac accccctgtg 1200 ctggactcag atggcagctt cgccctggtc agtaagctga ctgtggataa atcacggtgg 1260 cagcagggga acgtcttttc ttgtagtgtg atgcatgagg ctctgcacaa tcattacacc 1320 cagaagtcac tgagcctgtc ccccggcaaa tga 1353 <210> 245 <211> 452 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 245 Gln Ala Tyr Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Asn Met His Trp Val Lys Gln Thr Pro Arg Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Ala Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys 85 90 95 Ala Arg Val Val Tyr Tyr Ser Asn Ser Tyr Trp Tyr Phe Asp Val Trp 100 105 110 Gly Thr Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro 115 120 125 Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr 130 135 140 Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr 145 150 155 160 Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro 165 170 175 Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr 180 185 190 Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn 195 200 205 His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser 210 215 220 Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu 225 230 235 240 Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu 245 250 255 Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser 260 265 270 His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu 275 280 285 Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr 290 295 300 Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn 305 310 315 320 Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro 325 330 335 Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln 340 345 350 Val Tyr Val Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val 355 360 365 Ser Leu Leu Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val 370 375 380 Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Leu Thr Trp Pro 385 390 395 400 Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr 405 410 415 Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val 420 425 430 Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu 435 440 445 Ser Pro Gly Lys 450 <210> 246 <211> 1362 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 246 ggacaggctt acctgcagca gtccggagca gaactggtcc gaccaggagc ttccgtgaaa 60 atgtcttgca aagcaagtgg ctacactttc accagctata acatgcactg ggtgaaacag 120 acacctcgac agggactgga gtggatcgga gcaatctacc cagggaacgg agacactagc 180 tataatcaga agtttaaagg gaaggctaca ctgactgtgg ataagagctc ctctactgca 240 tacatgcagc tgagttcact gaccagcgaa gactccgctg tgtatttctg cgcaagggtg 300 gtctactact ccaattctta ctggtacttc gatgtgtggg gcactgggac cacagtcacc 360 gtgagctccg cctcaaccaa aggacctagc gtgttcccac tggctccctc tagtaagagt 420 acatcaggag gaactgcagc tctgggatgt ctggtgaagg actacttccc agagcccgtc 480 acagtgtctt ggaacagtgg ggcactgaca tctggagtcc atacttttcc tgccgtgctg 540 cagtcaagcg ggctgtacag cctgtcctct gtggtcactg tgccaagttc aagcctggga 600 acccagacat atatctgcaa cgtgaatcac aaaccaagca ataccaaggt cgacaagaaa 660 gtggaaccca aatcctgtga taagactcat acctgcccac cttgtcctgc accagagctg 720 ctgggaggac catccgtgtt cctgtttcca cccaaaccta aggacaccct gatgatttct 780 agaaccccag aagtcacatg cgtggtcgtg gacgtgagcc acgaggaccc cgaagtcaag 840 tttaactggt acgtggatgg cgtcgaggtg cataatgcta aaacaaagcc ccgggaggaa 900 cagtacaact ccacctatag agtcgtgtct gtcctgacag tgctgcacca ggactggctg 960 aacgggaagg agtataaatg caaggtgagc aacaaggcac tgcccgcccc tatcgagaag 1020 acaatttcca aagctaaggg acagcctagg gaaccacagg tctacgtgct gcctccatct 1080 cgcgacgagc tgactaaaaa ccaggtcagt ctgctgtgtc tggtgaaggg attctatccc 1140 agcgatatcg cagtggagtg ggaatccaat ggccagcctg aaaacaatta cctgacctgg 1200 ccccctgtgc tggactcaga tggcagcttc tttctgtata gtaaactgac agtggataag 1260 tcacgctggc agcaggggaa cgtctttagc tgttccgtga tgcatgaggc cctgcacaat 1320 cattacaccc agaaatctct gagtctgtca cccggcaagt ga 1362 <210> 247 <211> 213 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 247 Gln Ile Val Leu Ser Gln Ser Pro Ala Ile Leu Ser Ala Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met 20 25 30 His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Lys Pro Trp Ile Tyr 35 40 45 Ala Pro Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu 65 70 75 80 Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Phe Asn Pro Pro Thr 85 90 95 Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro 100 105 110 Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr 115 120 125 Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys 130 135 140 Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu 145 150 155 160 Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser 165 170 175 Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala 180 185 190 Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe 195 200 205 Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 248 <211> 645 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 248 ggacagatcg tcctgtcaca gagccccgct atcctgtccg catctcctgg cgagaaggtg 60 accatgacat gccgagctag ctcctctgtc tcctacatgc actggtatca gcagaagccc 120 gggagttcac ctaaaccatg gatctacgcc ccatcaaacc tggctagcgg agtgccagca 180 cggttcagtg gctcagggag cggaacatcc tattctctga ctatttctag agtggaggct 240 gaagacgccg ctacctacta ttgccagcag tggtccttca atccccctac ctttggcgca 300 gggacaaagc tggagctgaa aaggaccgtg gcagccccta gtgtcttcat ttttccaccc 360 tccgacgaac agctgaagtc cggcacagcc tctgtggtct gtctgctgaa caatttctac 420 ccacgcgagg ccaaggtgca gtggaaagtc gataacgctc tgcagagtgg caacagccag 480 gagagcgtga ctgaacagga ctccaaggat tctacctata gtctgagctc cactctgacc 540 ctgagcaaag cagattacga gaagcacaaa gtgtatgcct gcgaagtcac acatcaggga 600 ctgtctagtc ctgtgactaa aagctttaac agaggcgaat gttga 645 <210> 249 <211> 450 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 249 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr 20 25 30 Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Arg Ile Tyr Pro Thr Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ser Arg Trp Gly Gly Asp Gly Phe Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 210 215 220 Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly 225 230 235 240 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 245 250 255 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu 260 265 270 Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 290 295 300 Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 325 330 335 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 340 345 350 Val Tyr Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 355 360 365 Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 370 375 380 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 385 390 395 400 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Ala Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp 405 410 415 Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445 Gly Lys 450 <210> 250 <211> 1353 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 250 gaggtgcagc tggtggaaag cggaggagga ctggtgcagc caggaggatc tctgcgactg 60 agttgcgccg cttcaggatt caacatcaag gacacctaca ttcactgggt gcgacaggct 120 ccaggaaaag gactggagtg ggtggctcga atctatccca ctaatggata cacccggtat 180 gccgactccg tgaaggggag gtttactatt agcgccgata catccaaaaa cactgcttac 240 ctgcagatga acagcctgcg agccgaagat accgctgtgt actattgcag tcgatgggga 300 ggagacggat tctacgctat ggattattgg ggacagggga ccctggtgac agtgagctcc 360 gcctctacca agggccccag tgtgtttccc ctggctcctt ctagtaaatc cacctctgga 420 gggacagccg ctctgggatg tctggtgaag gactatttcc ccgagcctgt gaccgtgagt 480 tggaactcag gcgccctgac aagcggagtg cacacttttc ctgctgtgct gcagtcaagc 540 gggctgtact ccctgtcctc tgtggtgaca gtgccaagtt caagcctggg cacacagact 600 tatatctgca acgtgaatca taagccctca aatacaaaag tggacaagaa agtggagccc 660 aagagctgtg ataagaccca cacctgccct ccctgtccag ctccagaact gctgggagga 720 cctagcgtgt tcctgtttcc ccctaagcca aaagacactc tgatgatttc caggactccc 780 gaggtgacct gcgtggtggt ggacgtgtct cacgaggacc ccgaagtgaa gttcaactgg 840 tacgtggatg gcgtggaagt gcataatgct aagacaaaac caagagagga acagtacaac 900 tccacttatc gcgtcgtgag cgtgctgacc gtgctgcacc aggactggct gaacgggaag 960 gagtataagt gcaaagtcag taataaggcc ctgcctgctc caatcgaaaa aaccatctct 1020 aaggccaaag gccagccaag ggagccccag gtgtacgtgt acccacccag cagagacgaa 1080 ctgaccaaga accaggtgtc cctgacatgt ctggtgaaag gcttctatcc tagtgatatt 1140 gctgtggagt gggaatcaaa tggacagcca gagaacaatt acaagaccac acctccagtg 1200 ctggacagcg atggcagctt cgccctggtg tccaagctga cagtggataa atctcgatgg 1260 cagcagggga acgtgtttag ttgttcagtg atgcatgaag ccctgcacaa tcattacact 1320 cagaagagcc tgtccctgtc tcccggcaaa tga 1353 <210> 251 <211> 450 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 251 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr 20 25 30 Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Arg Ile Tyr Pro Thr Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ser Arg Trp Gly Gly Asp Gly Phe Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 210 215 220 Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly 225 230 235 240 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 245 250 255 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu 260 265 270 Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 290 295 300 Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 325 330 335 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 340 345 350 Val Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 355 360 365 Leu Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 370 375 380 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Leu Thr Trp Pro Pro Val 385 390 395 400 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 405 410 415 Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445 Gly Lys 450 <210> 252 <211> 1353 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 252 gaggtgcagc tggtggaaag cggaggagga ctggtgcagc caggaggatc tctgcgactg 60 agttgcgccg cttcaggatt caacatcaag gacacctaca ttcactgggt gcgacaggct 120 ccaggaaaag gactggagtg ggtggctcga atctatccca ctaatggata cacccggtat 180 gccgactccg tgaaggggag gtttactatt agcgccgata catccaaaaa cactgcttac 240 ctgcagatga acagcctgcg agccgaagat accgctgtgt actattgcag tcgatgggga 300 ggagacggat tctacgctat ggattattgg ggacagggga ccctggtgac agtgagctcc 360 gcctctacca agggccccag tgtgtttccc ctggctcctt ctagtaaatc cacctctgga 420 gggacagccg ctctgggatg tctggtgaag gactatttcc ccgagcctgt gaccgtgagt 480 tggaactcag gcgccctgac aagcggagtg cacacttttc ctgctgtgct gcagtcaagc 540 gggctgtact ccctgtcctc tgtggtgaca gtgccaagtt caagcctggg cacacagact 600 tatatctgca acgtgaatca taagccctca aatacaaaag tggacaagaa agtggagccc 660 aagagctgtg ataagaccca cacctgccct ccctgtccag ctccagaact gctgggagga 720 cctagcgtgt tcctgtttcc ccctaagcca aaagacactc tgatgatttc caggactccc 780 gaggtgacct gcgtggtggt ggacgtgtct cacgaggacc ccgaagtgaa gttcaactgg 840 tacgtggatg gcgtggaagt gcataatgct aagacaaaac caagagagga acagtacaac 900 tccacttatc gcgtcgtgag cgtgctgacc gtgctgcacc aggactggct gaacgggaag 960 gagtataagt gcaaagtcag taataaggcc ctgcctgctc caatcgaaaa aaccatctct 1020 aaggccaaag gccagccaag ggagccccag gtgtacgtgc tgccacccag cagagacgaa 1080 ctgaccaaga accaggtgtc cctgctgtgt ctggtgaaag gcttctatcc tagtgatatt 1140 gctgtggagt gggaatcaaa tggacagcca gagaacaatt acctgacctg gcctccagtg 1200 ctggacagcg atggcagctt cttcctgtat tccaagctga cagtggataa atctcgatgg 1260 cagcagggga acgtgtttag ttgttcagtg atgcatgaag ccctgcacaa tcattacact 1320 cagaagagcc tgtccctgtc tcccggcaaa tga 1353 <210> 253 <211> 214 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 253 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Asn Thr Ala 20 25 30 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Arg Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Thr Thr Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125 Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190 Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205 Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 254 <211> 645 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 254 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggcaagtca ggacgttaac accgctgtag cttggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctattct gcatcctttt tgtacagtgg ggtcccatca 180 aggttcagtg gcagtcgatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gaagattttg caacttacta ctgtcaacag cattacacta ccccacccac tttcggccaa 300 gggaccaaag tggagatcaa acgaactgtg gctgcaccat ctgtcttcat cttcccgcca 360 tctgatgagc agttgaaatc tggaactgcc tctgttgtgt gcctgctgaa taacttctat 420 cccagagagg ccaaagtaca gtggaaggtg gataacgccc tccaatcggg taactcccaa 480 gagagtgtca cagagcagga cagcaaggac agcacctaca gcctcagcag caccctgacg 540 ctgagcaaag cagactacga gaaacacaaa gtctacgcct gcgaagtcac ccatcagggc 600 ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gttga 645 <210> 255 <211> 1563 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 255 gaattcgcca ccatggccgt gatggcacct agaacactgg tcctgctgct gagcggagcc 60 ctggcactga cacagacttg ggccggacag gtccagctgg tgcagagcgg ggcagaggtc 120 aagaaacccg gagaaagtct gaagatctca tgcaaaggga gtggatactc attcaccagc 180 tattggattg cctgggtgag gcagatgcct ggcaaggggc tggaatacat gggcctgatc 240 tatccagggg acagcgatac aaaatactcc ccctctttcc agggccaggt cacaatttcc 300 gtggacaaga gtgtctcaac tgcctatctg cagtggagct ccctgaaacc tagcgattcc 360 gcagtgtact tttgtgccag gcacgacgtc gggtattgca cagatcgcac ttgtgctaag 420 tggccagagt ggctgggagt gtggggacag ggaaccctgg tcacagtgtc tagtggagga 480 ggaggctcaa gcggaggagg ctctggagga ggagggtctc agagtgtgct gactcagcca 540 ccttcagtca gcgcagctcc tggacagaag gtgaccatct cctgctctgg cagctctagt 600 aacattggca acaattacgt gagctggtat cagcagctgc ctggcaccgc cccaaagctg 660 ctgatctacg accacacaaa tcggcccgct ggggtgcctg atagattcag tgggtcaaaa 720 agcggaacct ccgcttctct ggcaattagc ggctttcgct ccgaggacga agctgattac 780 tattgtgcat cttgggacta cacactgagt ggctgggtgt tcggaggcgg gactaagctg 840 accgtgctgg gggcagccga accaaagtca agcgataaaa ctcatacctg cccaccatgt 900 cctgcaccag agctgctggg aggaccttcc gtgttcctgt ttcctccaaa gccaaaagac 960 accctgatga tcagccgaac accagaagtg acttgcgtgg tcgtggacgt ctcccacgag 1020 gaccccgaag tgaagtttaa ctggtacgtg gatggcgtcg aggtgcataa tgccaagacc 1080 aaaccccgag aggaacagta caactcaact tatcgggtcg tgagcgtcct gaccgtgctg 1140 caccaggact ggctgaacgg gaaagagtat aagtgcaaag tgtctaataa ggccctgccc 1200 gctcctatcg agaaaacaat tagcaaggca aaaggccagc caagagaacc ccaggtgtac 1260 acttatcccc cttctaggga cgagctgacc aagaaccagg tgagcctgac atgtctggtc 1320 aaaggatttt accccagtga tattgctgtg gagtgggaat ccaatggcca gcctgaaaac 1380 aattataaga ccacaccacc cgtgctggac tccgatggat ctttcgctct ggtgtccaag 1440 ctgactgtcg ataaatctcg gtggcagcag ggcaacgtgt ttagttgttc agtcatgcat 1500 gaggcactgc acaatcatta cacacagaag agcctgtccc tgtctcccgg caaatgagga 1560 tcc 1563 <210> 256 <211> 518 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 256 Glu Phe Ala Thr Met Ala Val Met Ala Pro Arg Thr Leu Val Leu Leu 1 5 10 15 Leu Ser Gly Ala Leu Ala Leu Thr Gln Thr Trp Ala Gly Gln Val Gln 20 25 30 Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu Ser Leu Lys 35 40 45 Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Tyr Trp Ile Ala 50 55 60 Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Tyr Met Gly Leu Ile 65 70 75 80 Tyr Pro Gly Asp Ser Asp Thr Lys Tyr Ser Pro Ser Phe Gln Gly Gln 85 90 95 Val Thr Ile Ser Val Asp Lys Ser Val Ser Thr Ala Tyr Leu Gln Trp 100 105 110 Ser Ser Leu Lys Pro Ser Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ala Arg His 115 120 125 Asp Val Gly Tyr Cys Thr Asp Arg Thr Cys Ala Lys Trp Pro Glu Trp 130 135 140 Leu Gly Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly 145 150 155 160 Gly Gly Ser Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ser Val 165 170 175 Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Ala Ala Pro Gly Gln Lys Val Thr 180 185 190 Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Asn Asn Tyr Val Ser 195 200 205 Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Asp 210 215 220 His Thr Asn Arg Pro Ala Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Lys 225 230 235 240 Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Phe Arg Ser Glu Asp 245 250 255 Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ser Trp Asp Tyr Thr Leu Ser Gly Trp 260 265 270 Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Ala Ala Glu Pro 275 280 285 Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu 290 295 300 Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp 305 310 315 320 Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp 325 330 335 Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly 340 345 350 Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn 355 360 365 Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp 370 375 380 Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro 385 390 395 400 Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu 405 410 415 Pro Gln Val Tyr Thr Tyr Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn 420 425 430 Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile 435 440 445 Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr 450 455 460 Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Ala Leu Val Ser Lys 465 470 475 480 Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys 485 490 495 Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu 500 505 510 Ser Leu Ser Pro Gly Lys 515 <210> 257 <211> 3381 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 257 gaattcgcga ccatggccgt gatggctcct cggacactgg tgctgctgct gagtggggct 60 ctggctctga cacagacttg ggctggacag gtgcagctgc aggagtccgg aggaggactg 120 gtgaagccag gagggtccct gagactgtct tgcgccgcta gtggcttcac ctttagctcc 180 tactggatgt cttgggtgag gcaggcacct ggcaagggac tggagtgggt ggcaaacatc 240 aatcgcgacg gatcagccag ctactatgtg gatagcgtca agggcaggtt tacaattagt 300 cgcgacgatg ctaaaaactc actgtacctg cagatgaata gcctgcgggc agaggatact 360 gccgtgtact attgcgccag agacagggga gtcggctatt tcgatctgtg ggggagagga 420 actctggtga ccgtctctag tgctagcacc ggaggcgggg gatctggcgg aggaggcagt 480 ggaggaggag ggtcccagtc tgctctgaca cagccagcaa gtgtgtcagg cagccccggg 540 cagtcaatca ctattagctg tactggcacc tcaagcgacg tgggaggcta caactttgtc 600 agctggtatc agcagcaccc tggaaaagcc ccaaagctga tgatctacga cgtgagcgat 660 cgaccttccg gcgtctctga tcggttctcc gggtctaaga gtggaaatac tgcctccctg 720 atcatttctg ggctgcaggc tgacgatgag gcagactact attgctcctc ttatggaagt 780 tcaagcaccc atgtgatctt cgggggaggc acaaaagtga ctgtcctggg cgcagcctca 840 gatgctcaca aaagcgaggt ggcacatcgg ttcaaggacc tgggggagga aaactttaaa 900 gccctggtgc tgattgcatt cgcccagtac ctgcagcaga gcccatttga ggaccacgtg 960 aagctggtca acgaggtgac cgagttcgcc aaaacatgcg tggccgacga gtccgctgaa 1020 aattgtgata agtctctgca tactctgttt ggagataaac tgtgcaccgt ggccacactg 1080 cgagagacct acggcgaaat ggcagactgc tgtgccaagc aggagccaga aagaaacgag 1140 tgcttcctgc agcacaaaga cgataaccca aatctgccac gactggtgcg accagaagtg 1200 gacgtcatgt gtactgcttt ccacgataat gaggaaacct ttctgaagaa atacctgtat 1260 gagatcgccc ggagacatcc ctacttttat gcacctgaac tgctgttctt tgccaaaaga 1320 tacaaggctg cattcaccga gtgctgtcag gccgctgata aagcagcctg cctgctgcca 1380 aagctggacg agctgcgaga tgaaggcaag gcctcctctg ctaaacagag actgaagtgt 1440 gccagcctgc agaaattcgg cgagagggct tttaaggctt gggcagtggc acgactgtcc 1500 cagagattcc ctaaggcaga gtttgccgaa gtctctaaac tggtgactga cctgaccaag 1560 gtgcacaccg agtgctgtca tggcgacctg ctggaatgcg ccgacgatcg cgctgatctg 1620 gcaaagtaca tctgtgagaa ccaggacagc attagttcaa agctgaaaga gtgctgtgaa 1680 aaacccctgc tggagaagag ccactgcatc gcagaggtgg aaaacgacga aatgcccgcc 1740 gatctgccta gtctggctgc agacttcgtg gagtcaaaag atgtctgtaa gaattacgct 1800 gaagcaaagg atgtgttcct gggcatgttt ctgtacgagt atgctaggcg ccacccagac 1860 tactccgtgg tcctgctgct gaggctggcc aagacctatg agaccacact ggaaaaatgc 1920 tgtgccgctg cagatcccca tgagtgctat gccaaagtgt tcgacgagtt caagccactg 1980 gtcgaggaac cccagaacct gattaagcag aattgtgagc tgtttgaaca gctgggcgag 2040 tacaaattcc agaacgccct gctggtgcgc tatacaaaga aagtccctca ggtgagcaca 2100 ccaactctgg tggaagtctc caggaatctg ggaaaggtcg gctctaaatg ctgtaagcac 2160 cccgaggcca aacgcatgcc ttgcgctgaa gattacctgt ccgtggtcct gaaccagctg 2220 tgtgtgctgc atgagaagac cccagtctct gaccgggtga caaaatgctg tactgaaagt 2280 ctggtgaatc gacggccctg ctttagcgcc ctggaggtgg atgaaacata tgtccctaag 2340 gagttccagg ctgaaacctt cacatttcac gcagacatct gtactctgtc cgagaaagaa 2400 agacagatta agaaacagac cgccctggtc gagctggtga agcataaacc caaggccaca 2460 aaagaacagc tgaaggctgt gatggacgat ttcgccgctt ttgtcgagaa atgctgtaag 2520 gctgacgata aggaaacttg ctttgcagag gaagggaaga aactggtggc agcatcccag 2580 gctgcactgg gactggcagc tgcactgcag gtccagctgg tgcagtctgg cgccgaggtg 2640 aagaaacctg gggaaagtct gaaaatctcc tgtaagggca gtgggtactc attcaccagc 2700 tattggattg cctgggtgag gcagatgcca ggaaagggcc tggagtacat gggactgatc 2760 tatcctggcg acagcgatac aaaatactca ccaagctttc agggccaggt cacaattagc 2820 gtggataagt ccgtctctac tgcctatctg cagtggagct ccctgaaacc tagtgactca 2880 gccgtgtact tctgcgctcg ccacgacgtc ggctattgca cagatcgaac ttgtgccaag 2940 tggccagagt ggctgggagt gtggggacag ggaaccctgg tgacagtctc tagtggggga 3000 ggcgggtcaa gcggaggagg gtccggagga ggaggaagcc agtccgtgct gacccagccc 3060 ccttctgtca gtgccgctcc tggccagaag gtgacaatct catgcagcgg gtcctctagt 3120 aacattggaa acaattacgt gagctggtat cagcagctgc cagggaccgc tcccaagctg 3180 ctgatctacg atcatacaaa tagacctgca ggagtgccag acaggttttc cggctctaaa 3240 agtgggacct cagccagcct ggctattagc ggcttccggt ccgaggacga agcagattac 3300 tattgtgcct cctgggacta tacactgtct ggctgggtgt tcggcggggg aactaagctg 3360 accgtcctgg ggtgaggatc c 3381 <210> 258 <211> 1124 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 258 Glu Phe Ala Thr Met Ala Val Met Ala Pro Arg Thr Leu Val Leu Leu 1 5 10 15 Leu Ser Gly Ala Leu Ala Leu Thr Gln Thr Trp Ala Gly Gln Val Gln 20 25 30 Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly Ser Leu Arg 35 40 45 Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Trp Met Ser 50 55 60 Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Asn Ile 65 70 75 80 Asn Arg Asp Gly Ser Ala Ser Tyr Tyr Val Asp Ser Val Lys Gly Arg 85 90 95 Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu Gln Met 100 105 110 Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp 115 120 125 Arg Gly Val Gly Tyr Phe Asp Leu Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr 130 135 140 Val Ser Ser Ala Ser Thr Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 145 150 155 160 Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser 165 170 175 Gly Ser Pro Gly Gln Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser 180 185 190 Asp Val Gly Gly Tyr Asn Phe Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly 195 200 205 Lys Ala Pro Lys Leu Met Ile Tyr Asp Val Ser Asp Arg Pro Ser Gly 210 215 220 Val Ser Asp Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu 225 230 235 240 Ile Ile Ser Gly Leu Gln Ala Asp Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser 245 250 255 Ser Tyr Gly Ser Ser Ser Thr His Val Ile Phe Gly Gly Gly Thr Lys 260 265 270 Val Thr Val Leu Gly Ala Ala Ser Asp Ala His Lys Ser Glu Val Ala 275 280 285 His Arg Phe Lys Asp Leu Gly Glu Glu Asn Phe Lys Ala Leu Val Leu 290 295 300 Ile Ala Phe Ala Gln Tyr Leu Gln Gln Ser Pro Phe Glu Asp His Val 305 310 315 320 Lys Leu Val Asn Glu Val Thr Glu Phe Ala Lys Thr Cys Val Ala Asp 325 330 335 Glu Ser Ala Glu Asn Cys Asp Lys Ser Leu His Thr Leu Phe Gly Asp 340 345 350 Lys Leu Cys Thr Val Ala Thr Leu Arg Glu Thr Tyr Gly Glu Met Ala 355 360 365 Asp Cys Cys Ala Lys Gln Glu Pro Glu Arg Asn Glu Cys Phe Leu Gln 370 375 380 His Lys Asp Asp Asn Pro Asn Leu Pro Arg Leu Val Arg Pro Glu Val 385 390 395 400 Asp Val Met Cys Thr Ala Phe His Asp Asn Glu Glu Thr Phe Leu Lys 405 410 415 Lys Tyr Leu Tyr Glu Ile Ala Arg Arg His Pro Tyr Phe Tyr Ala Pro 420 425 430 Glu Leu Leu Phe Phe Ala Lys Arg Tyr Lys Ala Ala Phe Thr Glu Cys 435 440 445 Cys Gln Ala Ala Asp Lys Ala Ala Cys Leu Leu Pro Lys Leu Asp Glu 450 455 460 Leu Arg Asp Glu Gly Lys Ala Ser Ser Ala Lys Gln Arg Leu Lys Cys 465 470 475 480 Ala Ser Leu Gln Lys Phe Gly Glu Arg Ala Phe Lys Ala Trp Ala Val 485 490 495 Ala Arg Leu Ser Gln Arg Phe Pro Lys Ala Glu Phe Ala Glu Val Ser 500 505 510 Lys Leu Val Thr Asp Leu Thr Lys Val His Thr Glu Cys Cys His Gly 515 520 525 Asp Leu Leu Glu Cys Ala Asp Asp Arg Ala Asp Leu Ala Lys Tyr Ile 530 535 540 Cys Glu Asn Gln Asp Ser Ile Ser Ser Lys Leu Lys Glu Cys Cys Glu 545 550 555 560 Lys Pro Leu Leu Glu Lys Ser His Cys Ile Ala Glu Val Glu Asn Asp 565 570 575 Glu Met Pro Ala Asp Leu Pro Ser Leu Ala Ala Asp Phe Val Glu Ser 580 585 590 Lys Asp Val Cys Lys Asn Tyr Ala Glu Ala Lys Asp Val Phe Leu Gly 595 600 605 Met Phe Leu Tyr Glu Tyr Ala Arg Arg His Pro Asp Tyr Ser Val Val 610 615 620 Leu Leu Leu Arg Leu Ala Lys Thr Tyr Glu Thr Thr Leu Glu Lys Cys 625 630 635 640 Cys Ala Ala Ala Asp Pro His Glu Cys Tyr Ala Lys Val Phe Asp Glu 645 650 655 Phe Lys Pro Leu Val Glu Glu Pro Gln Asn Leu Ile Lys Gln Asn Cys 660 665 670 Glu Leu Phe Glu Gln Leu Gly Glu Tyr Lys Phe Gln Asn Ala Leu Leu 675 680 685 Val Arg Tyr Thr Lys Lys Val Pro Gln Val Ser Thr Pro Thr Leu Val 690 695 700 Glu Val Ser Arg Asn Leu Gly Lys Val Gly Ser Lys Cys Cys Lys His 705 710 715 720 Pro Glu Ala Lys Arg Met Pro Cys Ala Glu Asp Tyr Leu Ser Val Val 725 730 735 Leu Asn Gln Leu Cys Val Leu His Glu Lys Thr Pro Val Ser Asp Arg 740 745 750 Val Thr Lys Cys Cys Thr Glu Ser Leu Val Asn Arg Arg Pro Cys Phe 755 760 765 Ser Ala Leu Glu Val Asp Glu Thr Tyr Val Pro Lys Glu Phe Gln Ala 770 775 780 Glu Thr Phe Thr Phe His Ala Asp Ile Cys Thr Leu Ser Glu Lys Glu 785 790 795 800 Arg Gln Ile Lys Lys Gln Thr Ala Leu Val Glu Leu Val Lys His Lys 805 810 815 Pro Lys Ala Thr Lys Glu Gln Leu Lys Ala Val Met Asp Asp Phe Ala 820 825 830 Ala Phe Val Glu Lys Cys Cys Lys Ala Asp Asp Lys Glu Thr Cys Phe 835 840 845 Ala Glu Glu Gly Lys Lys Leu Val Ala Ala Ser Gln Ala Ala Leu Gly 850 855 860 Leu Ala Ala Ala Leu Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val 865 870 875 880 Lys Lys Pro Gly Glu Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr 885 890 895 Ser Phe Thr Ser Tyr Trp Ile Ala Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys 900 905 910 Gly Leu Glu Tyr Met Gly Leu Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Asp Thr Lys 915 920 925 Tyr Ser Pro Ser Phe Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Val Asp Lys Ser 930 935 940 Val Ser Thr Ala Tyr Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Pro Ser Asp Ser 945 950 955 960 Ala Val Tyr Phe Cys Ala Arg His Asp Val Gly Tyr Cys Thr Asp Arg 965 970 975 Thr Cys Ala Lys Trp Pro Glu Trp Leu Gly Val Trp Gly Gln Gly Thr 980 985 990 Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser Gly Gly Gly Ser 995 1000 1005 Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val 1010 1015 1020 Ser Ala Ala Pro Gly Gln Lys Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser 1025 1030 1035 Ser Ser Asn Ile Gly Asn Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln Leu 1040 1045 1050 Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Asp His Thr Asn Arg 1055 1060 1065 Pro Ala Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr 1070 1075 1080 Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Phe Arg Ser Glu Asp Glu Ala 1085 1090 1095 Asp Tyr Tyr Cys Ala Ser Trp Asp Tyr Thr Leu Ser Gly Trp Val 1100 1105 1110 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly 1115 1120 <210> 259 <211> 1860 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 259 gaattcgcga ccatggccgt gatggctcct agaacactgg tgctgctgct gtccggggct 60 ctggctctga ctcagacttg ggctgggcag gtgcagctgc aggagagcgg aggaggactg 120 gtgaaaccag gagggtctct gcgactgagt tgcgcagctt caggcttcac ctttagctcc 180 tactggatgt cctgggtccg acaggcacct gggaagggac tggaatgggt ggccaacatc 240 aatcgggacg gaagcgcttc ctactatgtg gatagcgtca aaggccgctt taccattagt 300 cgagacgatg ctaagaactc actgtacctg cagatgaata gcctgcgcgc tgaggataca 360 gcagtctact attgcgcaag ggaccgagga gtgggatatt tcgatctgtg gggacgaggc 420 actctggtga ccgtctctag tgccagcaca ggcggaggag gatcaggagg aggaggcagc 480 ggaggaggcg ggtctcagag tgccctgact cagccagctt cagtgagcgg gtcccccgga 540 cagagcatca ccatttcctg taccggcaca tcaagcgacg tcggaggcta caactttgtg 600 tcctggtatc agcagcaccc aggaaaggcc cccaaactga tgatctacga cgtctctgat 660 cggcctagcg gcgtgtccga tagattctct ggcagtaagt cagggaatac tgcctctctg 720 atcattagtg gcctgcaggc cgacgatgag gctgactact attgctcctc ttatgggagt 780 tcaagcaccc atgtgatctt tgggggaggc acaaaagtga ctgtcctggg gggaggctcc 840 gatgcacaca agtctgaggt cgcccatagg ttcaaagacc tgggcgagga aaactttaag 900 gccctggtgc tgattgcttt cgcacagtac ctgcagcagt gcccatttga agatcacgtg 960 aaactggtca acgaggtgac agagttcgcc aagacttgcg tggcagacga gtccgccgaa 1020 aattgtgata aatctctgca tacactgttt ggggataagc tgtgtaccgt ggccacactg 1080 agagagactt atggagaaat ggctgactgc tgtgcaaaac aggagcctga aaggaacgag 1140 tgcttcctgc agcacaagga cgataacccc aatctgcctc gactggtgcg gccagaagtg 1200 gacgtcatgt gtaccgcttt ccacgataat gaggaaacat ttctgaagaa atacctgtat 1260 gagatcgccc ggagacatcc ctacttttat gctcctgaac tgctgttctt tgcaaagcgc 1320 tacaaagcag ccttcacaga gtgctgtcag gctgcagata aggccgcttg cctgctgcca 1380 aaactggacg agctgaggga tgaagggaaa gcttcctctg caaagcagcg cctgaaatgt 1440 gcatccctgc agaagttcgg cgagcgggcc tttaaagcct gggctgtggc aagactgtcc 1500 cagaggttcc ccaaggccga gtttgctgaa gtctctaagc tggtgactga cctgaccaaa 1560 gtgcacactg agtgctgtca tggcgacctg ctggaatgcg ccgacgatag agcagatctg 1620 gccaagtaca tctgtgagaa tcaggacagc attagttcaa agctgaaaga gtgctgtgaa 1680 aagcccctgc tggagaaaag ccactgcatt gctgaggtgg aaaacgacga aatgcctgca 1740 gatctgccaa gtctggcagc cgacttcgtc gagagcaagg atgtgtgtaa aaattatgcc 1800 gaagctaagg acgtgttcct gggcatgttt ctgtacgagt atgcaagagc ctgaggatcc 1860 <210> 260 <211> 617 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 260 Glu Phe Ala Thr Met Ala Val Met Ala Pro Arg Thr Leu Val Leu Leu 1 5 10 15 Leu Ser Gly Ala Leu Ala Leu Thr Gln Thr Trp Ala Gly Gln Val Gln 20 25 30 Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly Ser Leu Arg 35 40 45 Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Trp Met Ser 50 55 60 Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Asn Ile 65 70 75 80 Asn Arg Asp Gly Ser Ala Ser Tyr Tyr Val Asp Ser Val Lys Gly Arg 85 90 95 Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu Gln Met 100 105 110 Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp 115 120 125 Arg Gly Val Gly Tyr Phe Asp Leu Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr 130 135 140 Val Ser Ser Ala Ser Thr Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 145 150 155 160 Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser 165 170 175 Gly Ser Pro Gly Gln Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser 180 185 190 Asp Val Gly Gly Tyr Asn Phe Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly 195 200 205 Lys Ala Pro Lys Leu Met Ile Tyr Asp Val Ser Asp Arg Pro Ser Gly 210 215 220 Val Ser Asp Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu 225 230 235 240 Ile Ile Ser Gly Leu Gln Ala Asp Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser 245 250 255 Ser Tyr Gly Ser Ser Ser Thr His Val Ile Phe Gly Gly Gly Thr Lys 260 265 270 Val Thr Val Leu Gly Gly Gly Ser Asp Ala His Lys Ser Glu Val Ala 275 280 285 His Arg Phe Lys Asp Leu Gly Glu Glu Asn Phe Lys Ala Leu Val Leu 290 295 300 Ile Ala Phe Ala Gln Tyr Leu Gln Gln Cys Pro Phe Glu Asp His Val 305 310 315 320 Lys Leu Val Asn Glu Val Thr Glu Phe Ala Lys Thr Cys Val Ala Asp 325 330 335 Glu Ser Ala Glu Asn Cys Asp Lys Ser Leu His Thr Leu Phe Gly Asp 340 345 350 Lys Leu Cys Thr Val Ala Thr Leu Arg Glu Thr Tyr Gly Glu Met Ala 355 360 365 Asp Cys Cys Ala Lys Gln Glu Pro Glu Arg Asn Glu Cys Phe Leu Gln 370 375 380 His Lys Asp Asp Asn Pro Asn Leu Pro Arg Leu Val Arg Pro Glu Val 385 390 395 400 Asp Val Met Cys Thr Ala Phe His Asp Asn Glu Glu Thr Phe Leu Lys 405 410 415 Lys Tyr Leu Tyr Glu Ile Ala Arg Arg His Pro Tyr Phe Tyr Ala Pro 420 425 430 Glu Leu Leu Phe Phe Ala Lys Arg Tyr Lys Ala Ala Phe Thr Glu Cys 435 440 445 Cys Gln Ala Ala Asp Lys Ala Ala Cys Leu Leu Pro Lys Leu Asp Glu 450 455 460 Leu Arg Asp Glu Gly Lys Ala Ser Ser Ala Lys Gln Arg Leu Lys Cys 465 470 475 480 Ala Ser Leu Gln Lys Phe Gly Glu Arg Ala Phe Lys Ala Trp Ala Val 485 490 495 Ala Arg Leu Ser Gln Arg Phe Pro Lys Ala Glu Phe Ala Glu Val Ser 500 505 510 Lys Leu Val Thr Asp Leu Thr Lys Val His Thr Glu Cys Cys His Gly 515 520 525 Asp Leu Leu Glu Cys Ala Asp Asp Arg Ala Asp Leu Ala Lys Tyr Ile 530 535 540 Cys Glu Asn Gln Asp Ser Ile Ser Ser Lys Leu Lys Glu Cys Cys Glu 545 550 555 560 Lys Pro Leu Leu Glu Lys Ser His Cys Ile Ala Glu Val Glu Asn Asp 565 570 575 Glu Met Pro Ala Asp Leu Pro Ser Leu Ala Ala Asp Phe Val Glu Ser 580 585 590 Lys Asp Val Cys Lys Asn Tyr Ala Glu Ala Lys Asp Val Phe Leu Gly 595 600 605 Met Phe Leu Tyr Glu Tyr Ala Arg Ala 610 615 <210> 261 <211> 1605 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 261 gaattcgcga ccatggctgt gatggctcct cgaaccctgg tgctgctgct gtccggcgct 60 ctggctctga ctcagacttg ggctggctcc gtggtgctgc tgctgaggct ggccaaaacc 120 tacgagacca cactggaaaa gtgctgtgcc gctgcagacc ctcacgagtg ctatgctaaa 180 gtcttcgatg agttcaagcc cctggtggag gaacctcaga acctgatcaa acagaattgt 240 gagctgttcg aacagctggg cgagtacaag tttcagaacg ccctgctggt gcgctatacc 300 aagaaagtgc cacaggtcag cactcccacc ctggtggagg tctccagaaa tctggggaaa 360 gtgggatcta aatgctgtaa gcaccctgag gcaaagagga tgccatgcgc cgaagactac 420 ctgagcgtgg tcctgaacca gctgtgtgtg ctgcatgaga aaaccccagt gtccgatcgc 480 gtcaccaagt gctgtacaga aagcctggtg aaccggagac catgcttctc cgccctggag 540 gtcgacgaaa catacgtgcc caaggagttt aatgctgaaa cattcacttt ccacgcagat 600 atctgtaccc tgagcgagaa ggaacgacag attaagaaac agacagccct ggtggagctg 660 gtcaagcata aacccaaggc caccaaagaa cagctgaagg ctgtcatgga cgatttcgcc 720 gcttttgtgg agaaatgctg taaggcagac gataaggaaa catgcttcgc cgaggaaggc 780 aagaaactgg tggcagcatc ccaggctgca ctgggactgg gagggagtgg acaggtgcag 840 ctggtccaga gcggagcaga ggtgaagaaa cccggcgaat cactgaaaat cagctgtaag 900 gggtccggat actcttttac tagttattgg attgcctggg tgcggcagat gcctggcaaa 960 gggctggagt acatggggct gatctatccc ggagactctg atacaaagta ctcacctagc 1020 ttccagggcc aagtgactat tagcgtcgac aaatccgtgt ctaccgctta tctgcagtgg 1080 agctccctga agcctagtga ttcagctgtc tacttttgcg cacgacacga cgtgggctat 1140 tgcaccgatc ggacatgtgc caagtggcca gagtggctgg gagtgtgggg acagggaact 1200 ctggtgaccg tctctagtgg aggcggggga tcaagcggag gaggatctgg aggaggaggc 1260 agccagtccg tcctgactca gccaccttct gtgagtgcag ctccaggaca gaaggtgacc 1320 atctcatgca gcggctcctc tagtaacatt gggaacaatt acgtgagctg gtatcagcag 1380 ctgccaggaa cagctcccaa actgctgatc tacgaccata ctaataggcc tgcaggcgtg 1440 ccagatcgct tctccggctc taagagtggg acatcagcaa gcctggccat ttccggcttt 1500 agatctgagg acgaagccga ttactattgt gctagttggg actatactct gtcagggtgg 1560 gtcttcgggg gaggcacaaa gctgactgtg ctgggatgag gatcc 1605 <210> 262 <211> 532 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 262 Glu Phe Ala Thr Met Ala Val Met Ala Pro Arg Thr Leu Val Leu Leu 1 5 10 15 Leu Ser Gly Ala Leu Ala Leu Thr Gln Thr Trp Ala Gly Ser Val Val 20 25 30 Leu Leu Leu Arg Leu Ala Lys Thr Tyr Glu Thr Thr Leu Glu Lys Cys 35 40 45 Cys Ala Ala Ala Asp Pro His Glu Cys Tyr Ala Lys Val Phe Asp Glu 50 55 60 Phe Lys Pro Leu Val Glu Glu Pro Gln Asn Leu Ile Lys Gln Asn Cys 65 70 75 80 Glu Leu Phe Glu Gln Leu Gly Glu Tyr Lys Phe Gln Asn Ala Leu Leu 85 90 95 Val Arg Tyr Thr Lys Lys Val Pro Gln Val Ser Thr Pro Thr Leu Val 100 105 110 Glu Val Ser Arg Asn Leu Gly Lys Val Gly Ser Lys Cys Cys Lys His 115 120 125 Pro Glu Ala Lys Arg Met Pro Cys Ala Glu Asp Tyr Leu Ser Val Val 130 135 140 Leu Asn Gln Leu Cys Val Leu His Glu Lys Thr Pro Val Ser Asp Arg 145 150 155 160 Val Thr Lys Cys Cys Thr Glu Ser Leu Val Asn Arg Arg Pro Cys Phe 165 170 175 Ser Ala Leu Glu Val Asp Glu Thr Tyr Val Pro Lys Glu Phe Asn Ala 180 185 190 Glu Thr Phe Thr Phe His Ala Asp Ile Cys Thr Leu Ser Glu Lys Glu 195 200 205 Arg Gln Ile Lys Lys Gln Thr Ala Leu Val Glu Leu Val Lys His Lys 210 215 220 Pro Lys Ala Thr Lys Glu Gln Leu Lys Ala Val Met Asp Asp Phe Ala 225 230 235 240 Ala Phe Val Glu Lys Cys Cys Lys Ala Asp Asp Lys Glu Thr Cys Phe 245 250 255 Ala Glu Glu Gly Lys Lys Leu Val Ala Ala Ser Gln Ala Ala Leu Gly 260 265 270 Leu Gly Gly Ser Gly Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val 275 280 285 Lys Lys Pro Gly Glu Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr 290 295 300 Ser Phe Thr Ser Tyr Trp Ile Ala Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys 305 310 315 320 Gly Leu Glu Tyr Met Gly Leu Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Asp Thr Lys 325 330 335 Tyr Ser Pro Ser Phe Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Val Asp Lys Ser 340 345 350 Val Ser Thr Ala Tyr Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Pro Ser Asp Ser 355 360 365 Ala Val Tyr Phe Cys Ala Arg His Asp Val Gly Tyr Cys Thr Asp Arg 370 375 380 Thr Cys Ala Lys Trp Pro Glu Trp Leu Gly Val Trp Gly Gln Gly Thr 385 390 395 400 Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser Gly Gly Gly Ser 405 410 415 Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser 420 425 430 Ala Ala Pro Gly Gln Lys Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser 435 440 445 Asn Ile Gly Asn Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr 450 455 460 Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Asp His Thr Asn Arg Pro Ala Gly Val 465 470 475 480 Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala 485 490 495 Ile Ser Gly Phe Arg Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ser 500 505 510 Trp Asp Tyr Thr Leu Ser Gly Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu 515 520 525 Thr Val Leu Gly 530 <210> 263 <211> 1845 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 263 gaattcgcga ccatggctgt gatggctcct agaaccctgg tgctgctgct gtccggcgct 60 ctggctctga ctcagacctg ggctggggat atcaaactgc agcagtctgg agctgagctg 120 gcacgaccag gagccagtgt caaaatgtca tgcaagacta gcggctacac cttcaccaga 180 tataccatgc actgggtgaa gcagaggcca ggacagggac tggaatggat cggatatatt 240 aaccccagcc gcggctacac aaactataat cagaagttca aagacaaggc tacactgacc 300 acagataaga gctcctctac tgcatacatg cagctgagtt cactgaccag cgaggattcc 360 gccgtgtact attgcgctag gtactatgac gatcattact gtctggacta ttggggacag 420 ggcactaccc tgactgtgag ctccgtcgaa ggagggtctg gaggcagtgg aggatcagga 480 gggagcggag gagtggacga tatccagctg acccagagcc ccgccattat gagtgcttca 540 cctggcgaga aggtcaccat gacatgccgc gcctctagtt cagtgtccta catgaattgg 600 tatcagcaga aatccggcac atctcctaag cggtggatct acgatacttc caaagtcgcc 660 tctggggtgc catatcggtt cagcgggtcc ggatctggca ccagttactc actgacaatt 720 agctccatgg aggctgaaga cgccgctacc tactattgtc agcagtggtc tagtaaccct 780 ctgactttcg gggccggaac caaactggag ctgaaggggg gaagtgatgc acacaaatca 840 gaagtcgccc ataggttcaa ggacctgggc gaggaaaatt ttaaagccct ggtgctgatc 900 gctttcgcac agtatctgca gcagtgccca tttgaggatc acgtgaagct ggtcaacgag 960 gtgacagagt tcgccaaaac ttgcgtcgca gacgagagcg ccgaaaattg tgataagtcc 1020 ctgcataccc tgtttgggga taaactgtgt actgtggcca ccctgaggga gacatacgga 1080 gaaatggctg actgctgtgc aaagcaggag cccgaacgca acgagtgctt cctgcagcac 1140 aaagacgata accccaatct gcctaggctg gtgcgccctg aagtggacgt catgtgtacc 1200 gctttccacg ataatgagga aacatttctg aagaaatacc tgtatgagat tgcccggaga 1260 catccttact tttatgctcc agaactgctg ttctttgcaa aacggtacaa ggcagccttc 1320 acagagtgct gtcaggctgc agataaagcc gcttgcctgc tgccaaagct ggacgagctg 1380 cgcgatgaag gaaaggcctc aagcgctaaa cagcgactga agtgtgcctc cctgcagaaa 1440 ttcggcgagc gggcttttaa ggcatgggct gtggcacgac tgagccagcg gttccccaag 1500 gcagagtttg ccgaagtctc caaactggtg acagacctga ctaaggtgca caccgagtgc 1560 tgtcatgggg acctgctgga atgcgccgac gatagagctg atctggcaaa gtatatctgt 1620 gagaaccagg actctatttc ctctaaactg aaggagtgct gtgaaaaacc tctgctggag 1680 aagagccact gcatcgcaga ggtggaaaac gacgaaatgc cagccgatct gccctctctg 1740 gcagccgact tcgtcgagag taaagatgtg tgtaagaatt acgccgaagc taaggacgtg 1800 ttcctgggca tgtttctgta cgagtatgca agagcctgag gatcc 1845 <210> 264 <211> 612 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 264 Glu Phe Ala Thr Met Ala Val Met Ala Pro Arg Thr Leu Val Leu Leu 1 5 10 15 Leu Ser Gly Ala Leu Ala Leu Thr Gln Thr Trp Ala Gly Asp Ile Lys 20 25 30 Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Ala Arg Pro Gly Ala Ser Val Lys 35 40 45 Met Ser Cys Lys Thr Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Arg Tyr Thr Met His 50 55 60 Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly Tyr Ile 65 70 75 80 Asn Pro Ser Arg Gly Tyr Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe Lys Asp Lys 85 90 95 Ala Thr Leu Thr Thr Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr Met Gln Leu 100 105 110 Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Tyr 115 120 125 Tyr Asp Asp His Tyr Cys Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu 130 135 140 Thr Val Ser Ser Val Glu Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly 145 150 155 160 Gly Ser Gly Gly Val Asp Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile 165 170 175 Met Ser Ala Ser Pro Gly Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Arg Ala Ser 180 185 190 Ser Ser Val Ser Tyr Met Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Thr Ser 195 200 205 Pro Lys Arg Trp Ile Tyr Asp Thr Ser Lys Val Ala Ser Gly Val Pro 210 215 220 Tyr Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile 225 230 235 240 Ser Ser Met Glu Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp 245 250 255 Ser Ser Asn Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 260 265 270 Gly Gly Ser Asp Ala His Lys Ser Glu Val Ala His Arg Phe Lys Asp 275 280 285 Leu Gly Glu Glu Asn Phe Lys Ala Leu Val Leu Ile Ala Phe Ala Gln 290 295 300 Tyr Leu Gln Gln Cys Pro Phe Glu Asp His Val Lys Leu Val Asn Glu 305 310 315 320 Val Thr Glu Phe Ala Lys Thr Cys Val Ala Asp Glu Ser Ala Glu Asn 325 330 335 Cys Asp Lys Ser Leu His Thr Leu Phe Gly Asp Lys Leu Cys Thr Val 340 345 350 Ala Thr Leu Arg Glu Thr Tyr Gly Glu Met Ala Asp Cys Cys Ala Lys 355 360 365 Gln Glu Pro Glu Arg Asn Glu Cys Phe Leu Gln His Lys Asp Asp Asn 370 375 380 Pro Asn Leu Pro Arg Leu Val Arg Pro Glu Val Asp Val Met Cys Thr 385 390 395 400 Ala Phe His Asp Asn Glu Glu Thr Phe Leu Lys Lys Tyr Leu Tyr Glu 405 410 415 Ile Ala Arg Arg His Pro Tyr Phe Tyr Ala Pro Glu Leu Leu Phe Phe 420 425 430 Ala Lys Arg Tyr Lys Ala Ala Phe Thr Glu Cys Cys Gln Ala Ala Asp 435 440 445 Lys Ala Ala Cys Leu Leu Pro Lys Leu Asp Glu Leu Arg Asp Glu Gly 450 455 460 Lys Ala Ser Ser Ala Lys Gln Arg Leu Lys Cys Ala Ser Leu Gln Lys 465 470 475 480 Phe Gly Glu Arg Ala Phe Lys Ala Trp Ala Val Ala Arg Leu Ser Gln 485 490 495 Arg Phe Pro Lys Ala Glu Phe Ala Glu Val Ser Lys Leu Val Thr Asp 500 505 510 Leu Thr Lys Val His Thr Glu Cys Cys His Gly Asp Leu Leu Glu Cys 515 520 525 Ala Asp Asp Arg Ala Asp Leu Ala Lys Tyr Ile Cys Glu Asn Gln Asp 530 535 540 Ser Ile Ser Ser Lys Leu Lys Glu Cys Cys Glu Lys Pro Leu Leu Glu 545 550 555 560 Lys Ser His Cys Ile Ala Glu Val Glu Asn Asp Glu Met Pro Ala Asp 565 570 575 Leu Pro Ser Leu Ala Ala Asp Phe Val Glu Ser Lys Asp Val Cys Lys 580 585 590 Asn Tyr Ala Glu Ala Lys Asp Val Phe Leu Gly Met Phe Leu Tyr Glu 595 600 605 Tyr Ala Arg Ala 610 <210> 265 <211> 1590 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 265 gaattcgcga ccatggccgt gatggctccc cgaacactgg tgctgctgct gtccggcgct 60 ctggctctga ctcagacttg ggctggctcc gtggtgctgc tgctgcggct ggccaagacc 120 tatgagacca cactggaaaa atgctgtgcc gctgcagatc cacacgagtg ctacgctaag 180 gtgttcgacg agttcaagcc tctggtcgag gaaccacaga acctgatcaa gcagaattgt 240 gagctgttcg aacagctggg cgagtataaa tttcagaacg ccctgctggt gagatacaca 300 aagaaagtgc cccaggtctc tacacctact ctggtggaag tcagtcgaaa tctgggaaag 360 gtcggctcaa agtgctgtaa acacccagag gcaaaacgga tgccctgcgc cgaagactat 420 ctgagcgtgg tcctgaacca gctgtgtgtg ctgcatgaga agacacccgt gtccgatagg 480 gtcaccaaat gctgtacaga atctctggtg aaccggagac cctgcttcag tgccctggag 540 gtggacgaaa cttacgtccc taaggagttt aatgccgaaa ccttcacatt tcacgctgat 600 atctgtactc tgtccgagaa agaacgccag attaagaaac agaccgccct ggtggagctg 660 gtcaagcata aacctaaggc aactaaggaa cagctgaaag ccgtgatgga cgatttcgcc 720 gcttttgtcg agaagtgctg taaagctgac gataaggaaa cctgcttcgc agaggaaggc 780 aagaaactgg tggcagcctc tcaggctgca ctgggactgg gagggagcgg ggacatccag 840 ctgacacagt cccctgcatc tctggccgtg agcctgggac agcgagctac tatttcctgt 900 aaggcatccc agtctgtgga ctatgatggg gacagctatc tgaactggta ccagcagatc 960 ccaggacagc cccctaagct gctgatctac gatgccagca atctggtgtc cggcatccca 1020 ccccgattca gtggatcagg cagcgggaca gattttactc tgaacattca cccagtggag 1080 aaggtcgacg ccgctaccta ccattgccag cagtctactg aggacccctg gaccttcgga 1140 ggcgggacaa agctggaaat caaaggaggc gggggatcag gcggaggagg cagcggagga 1200 ggagggtccc aggtgcagct gcagcagagc ggagcagagc tggtgagacc tggcagctcc 1260 gtcaagattt cttgtaaagc tagtggctat gcattttcta gttactggat gaattgggtg 1320 aagcagaggc ctggacaggg actggagtgg atcggacaga tttggccagg ggatggagac 1380 accaactata atgggaaatt caagggaaaa gccactctga ccgctgacga gtcaagctcc 1440 acagcctata tgcagctgtc tagtctggca agtgaggatt cagccgtgta cttttgcgct 1500 aggcgcgaaa ctaccacagt cggcaggtac tattacgcta tggactactg gggccagggg 1560 actaccgtga ccgtctcaag ctgaggatcc 1590 <210> 266 <211> 527 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 266 Glu Phe Ala Thr Met Ala Val Met Ala Pro Arg Thr Leu Val Leu Leu 1 5 10 15 Leu Ser Gly Ala Leu Ala Leu Thr Gln Thr Trp Ala Gly Ser Val Val 20 25 30 Leu Leu Leu Arg Leu Ala Lys Thr Tyr Glu Thr Thr Leu Glu Lys Cys 35 40 45 Cys Ala Ala Ala Asp Pro His Glu Cys Tyr Ala Lys Val Phe Asp Glu 50 55 60 Phe Lys Pro Leu Val Glu Glu Pro Gln Asn Leu Ile Lys Gln Asn Cys 65 70 75 80 Glu Leu Phe Glu Gln Leu Gly Glu Tyr Lys Phe Gln Asn Ala Leu Leu 85 90 95 Val Arg Tyr Thr Lys Lys Val Pro Gln Val Ser Thr Pro Thr Leu Val 100 105 110 Glu Val Ser Arg Asn Leu Gly Lys Val Gly Ser Lys Cys Cys Lys His 115 120 125 Pro Glu Ala Lys Arg Met Pro Cys Ala Glu Asp Tyr Leu Ser Val Val 130 135 140 Leu Asn Gln Leu Cys Val Leu His Glu Lys Thr Pro Val Ser Asp Arg 145 150 155 160 Val Thr Lys Cys Cys Thr Glu Ser Leu Val Asn Arg Arg Pro Cys Phe 165 170 175 Ser Ala Leu Glu Val Asp Glu Thr Tyr Val Pro Lys Glu Phe Asn Ala 180 185 190 Glu Thr Phe Thr Phe His Ala Asp Ile Cys Thr Leu Ser Glu Lys Glu 195 200 205 Arg Gln Ile Lys Lys Gln Thr Ala Leu Val Glu Leu Val Lys His Lys 210 215 220 Pro Lys Ala Thr Lys Glu Gln Leu Lys Ala Val Met Asp Asp Phe Ala 225 230 235 240 Ala Phe Val Glu Lys Cys Cys Lys Ala Asp Asp Lys Glu Thr Cys Phe 245 250 255 Ala Glu Glu Gly Lys Lys Leu Val Ala Ala Ser Gln Ala Ala Leu Gly 260 265 270 Leu Gly Gly Ser Gly Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu 275 280 285 Ala Val Ser Leu Gly Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln 290 295 300 Ser Val Asp Tyr Asp Gly Asp Ser Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Ile 305 310 315 320 Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Val 325 330 335 Ser Gly Ile Pro Pro Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe 340 345 350 Thr Leu Asn Ile His Pro Val Glu Lys Val Asp Ala Ala Thr Tyr His 355 360 365 Cys Gln Gln Ser Thr Glu Asp Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys 370 375 380 Leu Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly 385 390 395 400 Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg 405 410 415 Pro Gly Ser Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe 420 425 430 Ser Ser Tyr Trp Met Asn Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu 435 440 445 Glu Trp Ile Gly Gln Ile Trp Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asn Tyr Asn 450 455 460 Gly Lys Phe Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Glu Ser Ser Ser 465 470 475 480 Thr Ala Tyr Met Gln Leu Ser Ser Leu Ala Ser Glu Asp Ser Ala Val 485 490 495 Tyr Phe Cys Ala Arg Arg Glu Thr Thr Thr Val Gly Arg Tyr Tyr Tyr 500 505 510 Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 515 520 525 <210> 267 <211> 3351 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 267 gaattcgcga ccatggccgt gatggcacct agaacactgg tcctgctgct gagcggggca 60 ctggcactga cacagacttg ggctggagac attaagctgc agcagagcgg agctgagctg 120 gcacgaccag gagcaagtgt gaaaatgtca tgcaagacaa gcggctatac ttttaccagg 180 tacactatgc actgggtgaa gcagcgacca ggacagggac tggagtggat cgggtacatt 240 aacccttcca gaggatatac caactacaat cagaagttca aagataaggc caccctgacc 300 acagacaaga gctcctctac agcctatatg cagctgagtt cactgacttc cgaggattct 360 gccgtgtact attgcgctag gtactatgac gatcattatt gtctggacta ctgggggcag 420 ggaactaccc tgacagtgag ctccgtcgag ggagggagtg gaggctcagg aggaagcgga 480 gggtccggag gagtggacga tatccagctg actcagtctc ctgcaattat gtcagccagc 540 ccaggcgaga aggtcacaat gacttgccgc gcctctagtt cagtgtccta tatgaattgg 600 taccagcaga aatctggcac cagtcccaag agatggatct atgatacatc caaggtcgcc 660 tctggggtgc cttacaggtt ttccggctct gggagtggaa cttcatatag cctgaccatt 720 agctccatgg aggctgaaga cgccgctacc tactattgcc agcagtggtc tagtaacccc 780 ctgacattcg gcgccgggac taaactggag ctgaaggggg gatctgacgc acacaaaagt 840 gaagtcgccc atcggttcaa ggatctgggc gaggaaaatt ttaaagccct ggtgctgatc 900 gccttcgctc agtacctgca gcagtgccct tttgaggacc acgtgaagct ggtcaacgag 960 gtgaccgagt tcgctaaaac atgcgtggct gatgagtctg cagaaaattg tgacaagagt 1020 ctgcatacac tgtttgggga taaactgtgt accgtggcca cactgcgcga gacttacgga 1080 gaaatggccg actgctgtgc taagcaggag cctgaacgaa acgagtgctt cctgcagcac 1140 aaagacgata accctaatct gccacgcctg gtgcgaccag aagtggatgt catgtgtact 1200 gctttccacg acaatgagga aacctttctg aagaaatatc tgtacgagat cgcccggaga 1260 catccatatt tttacgcacc cgaactgctg ttctttgcca aaagatacaa ggcagccttc 1320 accgagtgct gtcaggctgc agataaagcc gcttgcctgc tgcctaagct ggatgagctg 1380 cgagacgaag gaaaggcctc aagcgctaaa cagcggctga agtgtgctag cctgcagaaa 1440 ttcggagagc gagccttcaa ggcatgggca gtggctcggc tgtctcagag attcccaaag 1500 gcagagtttg ccgaagtcag caaactggtg actgacctga ccaaggtgca caccgagtgc 1560 tgtcatggcg atctgctgga atgcgccgac gatagagctg acctggcaaa gtacatctgt 1620 gagaaccagg atagcatttc ctctaaactg aaggagtgct gtgaaaaacc tctgctggag 1680 aagtcccact gcatcgccga ggtggaaaac gatgaaatgc ccgctgacct gccttcactg 1740 gcagccgatt tcgtcgagag caaagacgtg tgtaagaatt acgcagaagc caaggatgtg 1800 ttcctgggca tgtttctgta tgagtacgct aggcgacacc cagactacag cgtggtcctg 1860 ctgctgcggc tggccaagac atatgagaca actctggaaa aatgctgtgc tgcagccgac 1920 cctcatgagt gctatgccaa agtcttcgat gagttcaagc ctctggtgga ggaaccacag 1980 aacctgatta agcagaattg tgagctgttt gaacagctgg gcgagtataa attccagaac 2040 gccctgctgg tgagatacac caagaaagtc ccccaggtgt ccacccctac actggtggaa 2100 gtctctcgga atctgggaaa ggtcggcagt aaatgctgta agcacccaga ggctaaaaga 2160 atgccctgcg cagaagatta cctgtccgtg gtcctgaacc agctgtgtgt gctgcatgag 2220 aagacaccag tctctgacag ggtgaccaaa tgctgtacag aatccctggt gaaccgacgg 2280 ccttgctttt ctgccctgga ggtcgatgaa acctatgtgc caaaggagtt caatgctgaa 2340 actttcacct ttcacgcaga catctgtact ctgagcgaga aagaacgcca gattaagaaa 2400 cagaccgccc tggtcgagct ggtgaaacat aagcccaaag ccacaaaaga acagctgaag 2460 gctgtcatgg acgatttcgc tgcatttgtg gagaaatgct gtaaggcaga cgataaggaa 2520 acctgcttcg ccgaggaagg caagaaactg gtggccgcta gccaggcagc actgggactg 2580 ggagggtccg gggatatcca gctgacccag tcaccagcca gcctggctgt ctcactgggg 2640 cagagggcca caattagttg taaggcttcc cagtctgtgg actacgatgg agactcctat 2700 ctgaactggt accagcagat cccaggacag ccacctaaac tgctgatcta cgacgccagt 2760 aatctggtgt caggcatccc accccgcttt agtggatcag gcagcgggac agacttcact 2820 ctgaacattc acccagtcga gaaggtggat gctgcaacct accattgcca gcagagcact 2880 gaggacccct ggacctttgg aggcgggaca aaactggaaa tcaagggagg cgggggatca 2940 ggcggaggag gcagcggagg aggagggtcc caggtgcagc tgcagcagtc cggagcagag 3000 ctggtcaggc cagggagttc agtgaaaatt agctgtaagg catccgggta tgccttcagc 3060 tcctactgga tgaattgggt caaacagaga cctggccagg gcctggagtg gatcggacag 3120 atttggcccg gggatggaga cactaactac aatgggaagt ttaaaggaaa ggctacactg 3180 actgcagatg aatctagttc aaccgcctac atgcagctga gctccctggc atccgaggac 3240 tctgccgtct atttctgcgc tagaagggaa accacaactg tgggcaggta ctattacgcc 3300 atggactatt ggggccaggg gaccacagtg accgtctcta gttgaggatc c 3351 <210> 268 <211> 1114 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 268 Glu Phe Ala Thr Met Ala Val Met Ala Pro Arg Thr Leu Val Leu Leu 1 5 10 15 Leu Ser Gly Ala Leu Ala Leu Thr Gln Thr Trp Ala Gly Asp Ile Lys 20 25 30 Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Ala Arg Pro Gly Ala Ser Val Lys 35 40 45 Met Ser Cys Lys Thr Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Arg Tyr Thr Met His 50 55 60 Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly Tyr Ile 65 70 75 80 Asn Pro Ser Arg Gly Tyr Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe Lys Asp Lys 85 90 95 Ala Thr Leu Thr Thr Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr Met Gln Leu 100 105 110 Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Tyr 115 120 125 Tyr Asp Asp His Tyr Cys Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu 130 135 140 Thr Val Ser Ser Val Glu Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly 145 150 155 160 Gly Ser Gly Gly Val Asp Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile 165 170 175 Met Ser Ala Ser Pro Gly Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Arg Ala Ser 180 185 190 Ser Ser Val Ser Tyr Met Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Thr Ser 195 200 205 Pro Lys Arg Trp Ile Tyr Asp Thr Ser Lys Val Ala Ser Gly Val Pro 210 215 220 Tyr Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile 225 230 235 240 Ser Ser Met Glu Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp 245 250 255 Ser Ser Asn Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 260 265 270 Gly Gly Ser Asp Ala His Lys Ser Glu Val Ala His Arg Phe Lys Asp 275 280 285 Leu Gly Glu Glu Asn Phe Lys Ala Leu Val Leu Ile Ala Phe Ala Gln 290 295 300 Tyr Leu Gln Gln Cys Pro Phe Glu Asp His Val Lys Leu Val Asn Glu 305 310 315 320 Val Thr Glu Phe Ala Lys Thr Cys Val Ala Asp Glu Ser Ala Glu Asn 325 330 335 Cys Asp Lys Ser Leu His Thr Leu Phe Gly Asp Lys Leu Cys Thr Val 340 345 350 Ala Thr Leu Arg Glu Thr Tyr Gly Glu Met Ala Asp Cys Cys Ala Lys 355 360 365 Gln Glu Pro Glu Arg Asn Glu Cys Phe Leu Gln His Lys Asp Asp Asn 370 375 380 Pro Asn Leu Pro Arg Leu Val Arg Pro Glu Val Asp Val Met Cys Thr 385 390 395 400 Ala Phe His Asp Asn Glu Glu Thr Phe Leu Lys Lys Tyr Leu Tyr Glu 405 410 415 Ile Ala Arg Arg His Pro Tyr Phe Tyr Ala Pro Glu Leu Leu Phe Phe 420 425 430 Ala Lys Arg Tyr Lys Ala Ala Phe Thr Glu Cys Cys Gln Ala Ala Asp 435 440 445 Lys Ala Ala Cys Leu Leu Pro Lys Leu Asp Glu Leu Arg Asp Glu Gly 450 455 460 Lys Ala Ser Ser Ala Lys Gln Arg Leu Lys Cys Ala Ser Leu Gln Lys 465 470 475 480 Phe Gly Glu Arg Ala Phe Lys Ala Trp Ala Val Ala Arg Leu Ser Gln 485 490 495 Arg Phe Pro Lys Ala Glu Phe Ala Glu Val Ser Lys Leu Val Thr Asp 500 505 510 Leu Thr Lys Val His Thr Glu Cys Cys His Gly Asp Leu Leu Glu Cys 515 520 525 Ala Asp Asp Arg Ala Asp Leu Ala Lys Tyr Ile Cys Glu Asn Gln Asp 530 535 540 Ser Ile Ser Ser Lys Leu Lys Glu Cys Cys Glu Lys Pro Leu Leu Glu 545 550 555 560 Lys Ser His Cys Ile Ala Glu Val Glu Asn Asp Glu Met Pro Ala Asp 565 570 575 Leu Pro Ser Leu Ala Ala Asp Phe Val Glu Ser Lys Asp Val Cys Lys 580 585 590 Asn Tyr Ala Glu Ala Lys Asp Val Phe Leu Gly Met Phe Leu Tyr Glu 595 600 605 Tyr Ala Arg Arg His Pro Asp Tyr Ser Val Val Leu Leu Leu Arg Leu 610 615 620 Ala Lys Thr Tyr Glu Thr Thr Leu Glu Lys Cys Cys Ala Ala Ala Asp 625 630 635 640 Pro His Glu Cys Tyr Ala Lys Val Phe Asp Glu Phe Lys Pro Leu Val 645 650 655 Glu Glu Pro Gln Asn Leu Ile Lys Gln Asn Cys Glu Leu Phe Glu Gln 660 665 670 Leu Gly Glu Tyr Lys Phe Gln Asn Ala Leu Leu Val Arg Tyr Thr Lys 675 680 685 Lys Val Pro Gln Val Ser Thr Pro Thr Leu Val Glu Val Ser Arg Asn 690 695 700 Leu Gly Lys Val Gly Ser Lys Cys Cys Lys His Pro Glu Ala Lys Arg 705 710 715 720 Met Pro Cys Ala Glu Asp Tyr Leu Ser Val Val Leu Asn Gln Leu Cys 725 730 735 Val Leu His Glu Lys Thr Pro Val Ser Asp Arg Val Thr Lys Cys Cys 740 745 750 Thr Glu Ser Leu Val Asn Arg Arg Pro Cys Phe Ser Ala Leu Glu Val 755 760 765 Asp Glu Thr Tyr Val Pro Lys Glu Phe Asn Ala Glu Thr Phe Thr Phe 770 775 780 His Ala Asp Ile Cys Thr Leu Ser Glu Lys Glu Arg Gln Ile Lys Lys 785 790 795 800 Gln Thr Ala Leu Val Glu Leu Val Lys His Lys Pro Lys Ala Thr Lys 805 810 815 Glu Gln Leu Lys Ala Val Met Asp Asp Phe Ala Ala Phe Val Glu Lys 820 825 830 Cys Cys Lys Ala Asp Asp Lys Glu Thr Cys Phe Ala Glu Glu Gly Lys 835 840 845 Lys Leu Val Ala Ala Ser Gln Ala Ala Leu Gly Leu Gly Gly Ser Gly 850 855 860 Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 865 870 875 880 Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asp 885 890 895 Gly Asp Ser Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Ile Pro Gly Gln Pro Pro 900 905 910 Lys Leu Leu Ile Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Val Ser Gly Ile Pro Pro 915 920 925 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile His 930 935 940 Pro Val Glu Lys Val Asp Ala Ala Thr Tyr His Cys Gln Gln Ser Thr 945 950 955 960 Glu Asp Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gly 965 970 975 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val 980 985 990 Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Ser Ser Val 995 1000 1005 Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Ser Tyr Trp 1010 1015 1020 Met Asn Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 1025 1030 1035 Gly Gln Ile Trp Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asn Tyr Asn Gly Lys 1040 1045 1050 Phe Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Glu Ser Ser Ser Thr 1055 1060 1065 Ala Tyr Met Gln Leu Ser Ser Leu Ala Ser Glu Asp Ser Ala Val 1070 1075 1080 Tyr Phe Cys Ala Arg Arg Glu Thr Thr Thr Val Gly Arg Tyr Tyr 1085 1090 1095 Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser 1100 1105 1110 Ser <210> 269 <211> 337 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 269 Asp Ala His Lys Ser Glu Val Ala His Arg Phe Lys Asp Leu Gly Glu 1 5 10 15 Glu Asn Phe Lys Ala Leu Val Leu Ile Ala Phe Ala Gln Tyr Leu Gln 20 25 30 Gln Cys Pro Phe Glu Asp His Val Lys Leu Val Asn Glu Val Thr Glu 35 40 45 Phe Ala Lys Thr Cys Val Ala Asp Glu Ser Ala Glu Asn Cys Asp Lys 50 55 60 Ser Leu His Thr Leu Phe Gly Asp Lys Leu Cys Thr Val Ala Thr Leu 65 70 75 80 Arg Glu Thr Tyr Gly Glu Met Ala Asp Cys Cys Ala Lys Gln Glu Pro 85 90 95 Glu Arg Asn Glu Cys Phe Leu Gln His Lys Asp Asp Asn Pro Asn Leu 100 105 110 Pro Arg Leu Val Arg Pro Glu Val Asp Val Met Cys Thr Ala Phe His 115 120 125 Asp Asn Glu Glu Thr Phe Leu Lys Lys Tyr Leu Tyr Glu Ile Ala Arg 130 135 140 Arg His Pro Tyr Phe Tyr Ala Pro Glu Leu Leu Phe Phe Ala Lys Arg 145 150 155 160 Tyr Lys Ala Ala Phe Thr Glu Cys Cys Gln Ala Ala Asp Lys Ala Ala 165 170 175 Cys Leu Leu Pro Lys Leu Asp Glu Leu Arg Asp Glu Gly Lys Ala Ser 180 185 190 Ser Ala Lys Gln Arg Leu Lys Cys Ala Ser Leu Gln Lys Phe Gly Glu 195 200 205 Arg Ala Phe Lys Ala Trp Ala Val Ala Arg Leu Ser Gln Arg Phe Pro 210 215 220 Lys Ala Glu Phe Ala Glu Val Ser Lys Leu Val Thr Asp Leu Thr Lys 225 230 235 240 Val His Thr Glu Cys Cys His Gly Asp Leu Leu Glu Cys Ala Asp Asp 245 250 255 Arg Ala Asp Leu Ala Lys Tyr Ile Cys Glu Asn Gln Asp Ser Ile Ser 260 265 270 Ser Lys Leu Lys Glu Cys Cys Glu Lys Pro Leu Leu Glu Lys Ser His 275 280 285 Cys Ile Ala Glu Val Glu Asn Asp Glu Met Pro Ala Asp Leu Pro Ser 290 295 300 Leu Ala Ala Asp Phe Val Glu Ser Lys Asp Val Cys Lys Asn Tyr Ala 305 310 315 320 Glu Ala Lys Asp Val Phe Leu Gly Met Phe Leu Tyr Glu Tyr Ala Arg 325 330 335 Ala <210> 270 <211> 244 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 270 Ser Val Val Leu Leu Leu Arg Leu Ala Lys Thr Tyr Glu Thr Thr Leu 1 5 10 15 Glu Lys Cys Cys Ala Ala Ala Asp Pro His Glu Cys Tyr Ala Lys Val 20 25 30 Phe Asp Glu Phe Lys Pro Leu Val Glu Glu Pro Gln Asn Leu Ile Lys 35 40 45 Gln Asn Cys Glu Leu Phe Glu Gln Leu Gly Glu Tyr Lys Phe Gln Asn 50 55 60 Ala Leu Leu Val Arg Tyr Thr Lys Lys Val Pro Gln Val Ser Thr Pro 65 70 75 80 Thr Leu Val Glu Val Ser Arg Asn Leu Gly Lys Val Gly Ser Lys Cys 85 90 95 Cys Lys His Pro Glu Ala Lys Arg Met Pro Cys Ala Glu Asp Tyr Leu 100 105 110 Ser Val Val Leu Asn Gln Leu Cys Val Leu His Glu Lys Thr Pro Val 115 120 125 Ser Asp Arg Val Thr Lys Cys Cys Thr Glu Ser Leu Val Asn Arg Arg 130 135 140 Pro Cys Phe Ser Ala Leu Glu Val Asp Glu Thr Tyr Val Pro Lys Glu 145 150 155 160 Phe Asn Ala Glu Thr Phe Thr Phe His Ala Asp Ile Cys Thr Leu Ser 165 170 175 Glu Lys Glu Arg Gln Ile Lys Lys Gln Thr Ala Leu Val Glu Leu Val 180 185 190 Lys His Lys Pro Lys Ala Thr Lys Glu Gln Leu Lys Ala Val Met Asp 195 200 205 Asp Phe Ala Ala Phe Val Glu Lys Cys Cys Lys Ala Asp Asp Lys Glu 210 215 220 Thr Cys Phe Ala Glu Glu Gly Lys Lys Leu Val Ala Ala Ser Gln Ala 225 230 235 240 Ala Leu Gly Leu <210> 271 <211> 609 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 271 Met Lys Trp Val Thr Phe Ile Ser Leu Leu Phe Leu Phe Ser Ser Ala 1 5 10 15 Tyr Ser Arg Gly Val Phe Arg Arg Asp Ala His Lys Ser Glu Val Ala 20 25 30 His Arg Phe Lys Asp Leu Gly Glu Glu Asn Phe Lys Ala Leu Val Leu 35 40 45 Ile Ala Phe Ala Gln Tyr Leu Gln Gln Cys Pro Phe Glu Asp His Val 50 55 60 Lys Leu Val Asn Glu Val Thr Glu Phe Ala Lys Thr Cys Val Ala Asp 65 70 75 80 Glu Ser Ala Glu Asn Cys Asp Lys Ser Leu His Thr Leu Phe Gly Asp 85 90 95 Lys Leu Cys Thr Val Ala Thr Leu Arg Glu Thr Tyr Gly Glu Met Ala 100 105 110 Asp Cys Cys Ala Lys Gln Glu Pro Glu Arg Asn Glu Cys Phe Leu Gln 115 120 125 His Lys Asp Asp Asn Pro Asn Leu Pro Arg Leu Val Arg Pro Glu Val 130 135 140 Asp Val Met Cys Thr Ala Phe His Asp Asn Glu Glu Thr Phe Leu Lys 145 150 155 160 Lys Tyr Leu Tyr Glu Ile Ala Arg Arg His Pro Tyr Phe Tyr Ala Pro 165 170 175 Glu Leu Leu Phe Phe Ala Lys Arg Tyr Lys Ala Ala Phe Thr Glu Cys 180 185 190 Cys Gln Ala Ala Asp Lys Ala Ala Cys Leu Leu Pro Lys Leu Asp Glu 195 200 205 Leu Arg Asp Glu Gly Lys Ala Ser Ser Ala Lys Gln Arg Leu Lys Cys 210 215 220 Ala Ser Leu Gln Lys Phe Gly Glu Arg Ala Phe Lys Ala Trp Ala Val 225 230 235 240 Ala Arg Leu Ser Gln Arg Phe Pro Lys Ala Glu Phe Ala Glu Val Ser 245 250 255 Lys Leu Val Thr Asp Leu Thr Lys Val His Thr Glu Cys Cys His Gly 260 265 270 Asp Leu Leu Glu Cys Ala Asp Asp Arg Ala Asp Leu Ala Lys Tyr Ile 275 280 285 Cys Glu Asn Gln Asp Ser Ile Ser Ser Lys Leu Lys Glu Cys Cys Glu 290 295 300 Lys Pro Leu Leu Glu Lys Ser His Cys Ile Ala Glu Val Glu Asn Asp 305 310 315 320 Glu Met Pro Ala Asp Leu Pro Ser Leu Ala Ala Asp Phe Val Glu Ser 325 330 335 Lys Asp Val Cys Lys Asn Tyr Ala Glu Ala Lys Asp Val Phe Leu Gly 340 345 350 Met Phe Leu Tyr Glu Tyr Ala Arg Arg His Pro Asp Tyr Ser Val Val 355 360 365 Leu Leu Leu Arg Leu Ala Lys Thr Tyr Glu Thr Thr Leu Glu Lys Cys 370 375 380 Cys Ala Ala Ala Asp Pro His Glu Cys Tyr Ala Lys Val Phe Asp Glu 385 390 395 400 Phe Lys Pro Leu Val Glu Glu Pro Gln Asn Leu Ile Lys Gln Asn Cys 405 410 415 Glu Leu Phe Glu Gln Leu Gly Glu Tyr Lys Phe Gln Asn Ala Leu Leu 420 425 430 Val Arg Tyr Thr Lys Lys Val Pro Gln Val Ser Thr Pro Thr Leu Val 435 440 445 Glu Val Ser Arg Asn Leu Gly Lys Val Gly Ser Lys Cys Cys Lys His 450 455 460 Pro Glu Ala Lys Arg Met Pro Cys Ala Glu Asp Tyr Leu Ser Val Val 465 470 475 480 Leu Asn Gln Leu Cys Val Leu His Glu Lys Thr Pro Val Ser Asp Arg 485 490 495 Val Thr Lys Cys Cys Thr Glu Ser Leu Val Asn Arg Arg Pro Cys Phe 500 505 510 Ser Ala Leu Glu Val Asp Glu Thr Tyr Val Pro Lys Glu Phe Asn Ala 515 520 525 Glu Thr Phe Thr Phe His Ala Asp Ile Cys Thr Leu Ser Glu Lys Glu 530 535 540 Arg Gln Ile Lys Lys Gln Thr Ala Leu Val Glu Leu Val Lys His Lys 545 550 555 560 Pro Lys Ala Thr Lys Glu Gln Leu Lys Ala Val Met Asp Asp Phe Ala 565 570 575 Ala Phe Val Glu Lys Cys Cys Lys Ala Asp Asp Lys Glu Thr Cys Phe 580 585 590 Ala Glu Glu Gly Lys Lys Leu Val Ala Ala Ser Gln Ala Ala Leu Gly 595 600 605 Leu <210> 272 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 272 Thr Cys Cys Cys Lys Ser Ser Cys Leu Arg Leu Ile Thr Ser His Leu 1 5 10 15 Lys Ala Ser Gln Pro Thr Met Arg Ile Arg Glu Arg Lys 20 25 <210> 273 <211> 422 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <221> misc_feature <222> (1)..(420) <223> This region may encompass 0 to 20 "Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Ser" repeating units or embodiments thereof, wherein some residues may be absent <220> <221> misc_feature <222> (1)..(20) <223> This region may encompass 0 to 20 Gly residues, wherein some residues may be absent <220> <221> misc_feature <222> (22)..(41) <223> This region may encompass 0 to 20 Gly residues, wherein some residues may be absent <220> <221> misc_feature <222> (43)..(62) <223> This region may encompass 0 to 20 Gly residues, wherein some residues may be absent <220> <221> misc_feature <222> (64)..(83) <223> This region may encompass 0 to 20 Gly residues, wherein some residues may be absent <220> <221> misc_feature <222> (85)..(104) <223> This region may encompass 0 to 20 Gly residues, wherein some residues may be absent <220> <221> misc_feature <222> (106)..(125) <223> This region may encompass 0 to 20 Gly residues, wherein some residues may be absent <220> <221> misc_feature <222> (127)..(146) <223> This region may encompass 0 to 20 Gly residues, wherein some residues may be absent <220> <221> misc_feature <222> (148)..(167) <223> This region may encompass 0 to 20 Gly residues, wherein some residues may be absent <220> <221> misc_feature <222> (169)..(188) <223> This region may encompass 0 to 20 Gly residues, wherein some residues may be absent <220> <221> misc_feature <222> (190)..(209) <223> This region may encompass 0 to 20 Gly residues, wherein some residues may be absent <220> <221> misc_feature <222> (211)..(230) <223> This region may encompass 0 to 20 Gly residues, wherein some residues may be absent <220> <221> misc_feature <222> (232)..(251) <223> This region may encompass 0 to 20 Gly residues, wherein some residues may be absent <220> <221> misc_feature <222> (253)..(272) <223> This region may encompass 0 to 20 Gly residues, wherein some residues may be absent <220> <221> misc_feature <222> (274)..(293) <223> This region may encompass 0 to 20 Gly residues, wherein some residues may be absent <220> <221> misc_feature <222> (295)..(314) <223> This region may encompass 0 to 20 Gly residues, wherein some residues may be absent <220> <221> misc_feature <222> (316)..(335) <223> This region may encompass 0 to 20 Gly residues, wherein some residues may be absent <220> <221> misc_feature <222> (337)..(356) <223> This region may encompass 0 to 20 Gly residues, wherein some residues may be absent <220> <221> misc_feature <222> (358)..(377) <223> This region may encompass 0 to 20 Gly residues, wherein some residues may be absent <220> <221> misc_feature <222> (379)..(398) <223> This region may encompass 0 to 20 Gly residues, wherein some residues may be absent <220> <221> misc_feature <222> (400)..(419) <223> This region may encompass 0 to 20 Gly residues, wherein some residues may be absent <400> 273 Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly 1 5 10 15 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly 20 25 30 Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Gly Gly 35 40 45 Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly 50 55 60 Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly 65 70 75 80 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly 85 90 95 Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly 100 105 110 Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly 115 120 125 Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly 130 135 140 Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly 145 150 155 160 Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly 165 170 175 Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 180 185 190 Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly 195 200 205 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly 210 215 220 Gly Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly 225 230 235 240 Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly 245 250 255 Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly 260 265 270 Ser Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly 275 280 285 Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly 290 295 300 Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Gly 305 310 315 320 Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Ser 325 330 335 Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly 340 345 350 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly 355 360 365 Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Gly Gly 370 375 380 Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly 385 390 395 400 Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly 405 410 415 Gly Gly Gly Ser Gly Gly 420 <210> 274 <211> 420 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <221> misc_feature <222> (1)..(420) <223> This sequence may encompass 0 to 20 "Ser Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly" repeating units or embodiments thereof, wherein some residues may be absent <220> <221> misc_feature <222> (2)..(21) <223> This region may encompass 0 to 20 Gly residues, wherein some residues may be absent <220> <221> misc_feature <222> (23)..(42) <223> This region may encompass 0 to 20 Gly residues, wherein some residues may be absent <220> <221> misc_feature <222> (44)..(63) <223> This region may encompass 0 to 20 Gly residues, wherein some residues may be absent <220> <221> misc_feature <222> (65)..(84) <223> This region may encompass 0 to 20 Gly residues, wherein some residues may be absent <220> <221> misc_feature <222> (86)..(105) <223> This region may encompass 0 to 20 Gly residues, wherein some residues may be absent <220> <221> misc_feature <222> (107)..(126) <223> This region may encompass 0 to 20 Gly residues, wherein some residues may be absent <220> <221> misc_feature <222> (128)..(147) <223> This region may encompass 0 to 20 Gly residues, wherein some residues may be absent <220> <221> misc_feature <222> (149)..(168) <223> This region may encompass 0 to 20 Gly residues, wherein some residues may be absent <220> <221> misc_feature <222> (170)..(189) <223> This region may encompass 0 to 20 Gly residues, wherein some residues may be absent <220> <221> misc_feature <222> (191)..(210) <223> This region may encompass 0 to 20 Gly residues, wherein some residues may be absent <220> <221> misc_feature <222> (212)..(231) <223> This region may encompass 0 to 20 Gly residues, wherein some residues may be absent <220> <221> misc_feature <222> (233)..(252) <223> This region may encompass 0 to 20 Gly residues, wherein some residues may be absent <220> <221> misc_feature <222> (254)..(273) <223> This region may encompass 0 to 20 Gly residues, wherein some residues may be absent <220> <221> misc_feature <222> (275)..(294) <223> This region may encompass 0 to 20 Gly residues, wherein some residues may be absent <220> <221> misc_feature <222> (296)..(315) <223> This region may encompass 0 to 20 Gly residues, wherein some residues may be absent <220> <221> misc_feature <222> (317)..(336) <223> This region may encompass 0 to 20 Gly residues, wherein some residues may be absent <220> <221> misc_feature <222> (338)..(357) <223> This region may encompass 0 to 20 Gly residues, wherein some residues may be absent <220> <221> misc_feature <222> (359)..(378) <223> This region may encompass 0 to 20 Gly residues, wherein some residues may be absent <220> <221> misc_feature <222> (380)..(399) <223> This region may encompass 0 to 20 Gly residues, wherein some residues may be absent <220> <221> misc_feature <222> (401)..(420) <223> This region may encompass 0 to 20 Gly residues, wherein some residues may be absent <400> 274 Ser Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly 1 5 10 15 Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly 20 25 30 Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Gly 35 40 45 Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Ser 50 55 60 Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly 65 70 75 80 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly 85 90 95 Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Gly Gly 100 105 110 Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly 115 120 125 Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly 130 135 140 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly 145 150 155 160 Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly 165 170 175 Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly 180 185 190 Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly 195 200 205 Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly 210 215 220 Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly 225 230 235 240 Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 245 250 255 Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly 260 265 270 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly 275 280 285 Gly Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly 290 295 300 Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly 305 310 315 320 Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly 325 330 335 Ser Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly 340 345 350 Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly 355 360 365 Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Gly 370 375 380 Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Ser 385 390 395 400 Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly 405 410 415 Gly Gly Gly Gly 420 <210> 275 <211> 440 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <221> misc_feature <222> (1)..(440) <223> This sequence may encompass 0 to 20 "Ser Glu Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly" repeating units or embodiments thereof, wherein some residues may be absent <220> <221> misc_feature <222> (3)..(22) <223> This region may encompass 0 to 20 Gly residues, wherein some residues may be absent <220> <221> misc_feature <222> (25)..(44) <223> This region may encompass 0 to 20 Gly residues, wherein some residues may be absent <220> <221> misc_feature <222> (47)..(66) <223> This region may encompass 0 to 20 Gly residues, wherein some residues may be absent <220> <221> misc_feature <222> (69)..(88) <223> This region may encompass 0 to 20 Gly residues, wherein some residues may be absent <220> <221> misc_feature <222> (91)..(110) <223> This region may encompass 0 to 20 Gly residues, wherein some residues may be absent <220> <221> misc_feature <222> (113)..(132) <223> This region may encompass 0 to 20 Gly residues, wherein some residues may be absent <220> <221> misc_feature <222> (135)..(154) <223> This region may encompass 0 to 20 Gly residues, wherein some residues may be absent <220> <221> misc_feature <222> (157)..(176) <223> This region may encompass 0 to 20 Gly residues, wherein some residues may be absent <220> <221> misc_feature <222> (179)..(198) <223> This region may encompass 0 to 20 Gly residues, wherein some residues may be absent <220> <221> misc_feature <222> (201)..(220) <223> This region may encompass 0 to 20 Gly residues, wherein some residues may be absent <220> <221> misc_feature <222> (223)..(242) <223> This region may encompass 0 to 20 Gly residues, wherein some residues may be absent <220> <221> misc_feature <222> (245)..(264) <223> This region may encompass 0 to 20 Gly residues, wherein some residues may be absent <220> <221> misc_feature <222> (267)..(286) <223> This region may encompass 0 to 20 Gly residues, wherein some residues may be absent <220> <221> misc_feature <222> (289)..(308) <223> This region may encompass 0 to 20 Gly residues, wherein some residues may be absent <220> <221> misc_feature <222> (311)..(330) <223> This region may encompass 0 to 20 Gly residues, wherein some residues may be absent <220> <221> misc_feature <222> (333)..(352) <223> This region may encompass 0 to 20 Gly residues, wherein some residues may be absent <220> <221> misc_feature <222> (355)..(374) <223> This region may encompass 0 to 20 Gly residues, wherein some residues may be absent <220> <221> misc_feature <222> (377)..(396) <223> This region may encompass 0 to 20 Gly residues, wherein some residues may be absent <220> <221> misc_feature <222> (399)..(418) <223> This region may encompass 0 to 20 Gly residues, wherein some residues may be absent <220> <221> misc_feature <222> (421)..(440) <223> This region may encompass 0 to 20 Gly residues, wherein some residues may be absent <400> 275 Ser Glu Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly 1 5 10 15 Gly Gly Gly Gly Gly Gly Ser Glu Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly 20 25 30 Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Ser Glu Gly Gly 35 40 45 Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly 50 55 60 Gly Gly Ser Glu Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly 65 70 75 80 Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Ser Glu Gly Gly Gly Gly Gly Gly 85 90 95 Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Ser Glu 100 105 110 Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly 115 120 125 Gly Gly Gly Gly Ser Glu Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly 130 135 140 Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Ser Glu Gly Gly Gly Gly 145 150 155 160 Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly 165 170 175 Ser Glu Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly 180 185 190 Gly Gly Gly Gly Gly Gly Ser Glu Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly 195 200 205 Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Ser Glu Gly Gly 210 215 220 Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly 225 230 235 240 Gly Gly Ser Glu Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly 245 250 255 Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Ser Glu Gly Gly Gly Gly Gly Gly 260 265 270 Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Ser Glu 275 280 285 Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly 290 295 300 Gly Gly Gly Gly Ser Glu Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly 305 310 315 320 Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Ser Glu Gly Gly Gly Gly 325 330 335 Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly 340 345 350 Ser Glu Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly 355 360 365 Gly Gly Gly Gly Gly Gly Ser Glu Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly 370 375 380 Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Ser Glu Gly Gly 385 390 395 400 Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly 405 410 415 Gly Gly Ser Glu Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly 420 425 430 Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly 435 440 <210> 276 <211> 17 <212> PRT <213> Unknown <220> <223> Description of Unknown: Stanniocalcin signal peptide <400> 276 Met Leu Gln Asn Ser Ala Val Leu Leu Leu Leu Val Ile Ser Ala Ser 1 5 10 15 Ala <210> 277 <211> 22 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic consensus signal peptide <400> 277 Met Pro Thr Trp Ala Trp Trp Leu Phe Leu Val Leu Leu Leu Ala Leu 1 5 10 15 Trp Ala Pro Ala Arg Gly 20 <210> 278 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 278 Gly Gly Gly Ser 1 <210> 279 <211> 18 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 279 Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly 1 5 10 15 Gly Gly <210> 280 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 280 Gly Gly Ser Gly 1 <210> 281 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 281 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 1 5 10 15 <210> 282 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 282 Ala Ala Ala Leu 1

Claims

첫 번째 중쇄 폴리펩티드 및 적어도 하나의 CD3 발현 세포 상에서 CD3 복합체에 결합하는 CD3 결합 폴리펩티드 구조체를 포함하는 첫 번째 폴리펩티드 구조체; 및
상기 첫 번째 중쇄 폴리펩티드와 상이한 두 번째 중쇄 폴리펩티드 및 적어도 하나의 B 세포 상에서 표적 항원에 결합하는 항원 결합 폴리펩티드 구조체를 포함하는 두 번째 폴리펩티드 구조체;
를 포함하는 단리된 다중특이적 이형다합체 구조체이고,
상기 CD3 결합 폴리펩티드 구조체 및 상기 항원 결합 폴리펩티드 구조체 중에서 적어도 하나는 단일 사슬 Fv 영역을 포함하고,
상기 다중특이적 이형다합체 구조체는 CD3 발현 세포가 활성화되어 B 세포의 죽음을 유도하도록, 상기 적어도 하나의 B 세포 및 상기 적어도 하나의 CD3 발현 세포에 동시에 작용하며,
상기 첫 번째와 두 번째 중쇄 폴리펩티드는, 이형이합체성 Fc의 형성을 촉진하는 적어도 하나의 아미노산 돌연변이를 포함하는 변이체 면역글로불린 CH3 영역을 포함하는 이형이합체성 Fc 영역을 형성하고,
상기 이형이합체성 Fc는 고유한 동종이합체성 Fc와 최소한 필적하는 안정성을 갖도록 형성되며, 그리고
상기 이형이합체성 Fc는 상기 다중특이적 이형다합체 구조체가 발현 산물 내에 안정된 포유류 세포로부터 공동 발현될 때, 상기 발현 산물이 약 70% 이상의 상기 다중특이적 이형다합체를 포함하며, 상기 첫 번째 또는 두 번째 폴리펩티드 구조체의 단량체 또는 동종이합체를 10% 미만으로 포함할 만큼의 순도로 형성되는 것을 특징으로 하는 단리된 다중특이적 이형다합체 구조체.
청구항 1에 있어서,
상기 첫 번째 또는 두 번째 폴리펩티드 구조체는 면역글로불린 경쇄, 그리고 면역글로불린 첫 번째 불변 (CH1) 영역 중에서 적어도 하나를 결여하는 것을 특징으로 하는 단리된 다중특이적 이형다합체 구조체.
청구항 1 내지 2중 어느 한 항에 있어서,
이형이합체 Fc 영역은 모든 Fc감마 수용체에 기능적으로 유효한 결합을 예방하는 아미노산 변형을 포함하는 변이체 CH2 도메인 또는 힌지를 포함하는 것을 특징으로 하는 단리된 다중특이적 이형다합체 구조체.
청구항 3에 있어서,
아미노산 변형을 포함하는 상기 변이체 CH2 도메인 또는 힌지는 또한, 보체 단백질 (C1q 복합체)에 기능적으로 유효한 결합을 예방하는 것을 특징으로 하는 단리된 다중특이적 이형다합체 구조체.
청구항 1 내지 2중 어느 한 항에 있어서,
이형이합체 Fc 영역은 FcγRIIb 수용체에 대한 결합을 증진시키는 아미노산 변형을 포함하는 변이체 CH2 도메인 또는 힌지를 포함하는 것을 특징으로 하는 단리된 다중특이적 이형다합체 구조체.
첫 번째 중쇄 폴리펩티드 및 적어도 하나의 CD3 발현 세포 상에서 CD3 복합체에 결합하는 CD3 결합 폴리펩티드 구조체를 포함하는 첫 번째 폴리펩티드 구조체; 및
상기 첫 번째 중쇄 폴리펩티드와 상이한 두 번째 중쇄 폴리펩티드 및 적어도 하나의 B 세포 상에서 표적 항원에 결합하는 항원 결합 폴리펩티드 구조체를 포함하는 두 번째 폴리펩티드 구조체;
를 포함하는 단리된 다중특이적 이형다합체 구조체이고,
상기 CD3 결합 폴리펩티드 구조체 및 상기 항원 결합 폴리펩티드 구조체 중에서 적어도 하나는 단일 사슬 Fv 영역을 임의선택적으로 포함하며,
상기 첫 번째와 두 번째 중쇄 폴리펩티드는 이형이합체성 Fc의 형성을 촉진하는 적어도 하나의 아미노산 돌연변이를 포함하는 변이체 면역글로불린 CH3 영역을 포함하는 이형이합체성 Fc 영역을 형성하고,
상기 이형이합체성 Fc는 고유한 동종이합체성 Fc와 최소한 필적하는 안정성을 갖도록 형성되며,
상기 이형이합체성 Fc는 상기 다중특이적 이형다합체 구조체가 발현 산물 내에 포유류 세포로부터 공동 발현될 때, 상기 발현 산물이 상기 다중특이적 이형다합체를 70%초과하는 양으로 포함하고, 상기 첫 번째 또는 두 번째 폴리펩티드 구조체의 단량체 또는 동종이합체를 10% 미만의 양으로 포함할 만큼의 순도로 형성되고, 그리고
상기 다중특이적 이형다합체 구조체는 1보다 큰 결합가로 상기 적어도 하나의 B 세포에 결합하며, 상기 다중특이적 이형다합체는 CD3 발현 세포가 활성화되어 B 세포의 죽음을 유도하도록 상기 적어도 하나의 B 세포 및 상기 적어도 하나의 CD3 발현 세포에 동시에 작용하는 것을 특징으로 하는 단리된 다중특이적 이형다합체 구조체.
첫 번째 중쇄 폴리펩티드 및 적어도 하나의 CD3 발현 세포 상에서 CD3 복합체에 결합하는 CD3 결합 폴리펩티드 구조체를 포함하는 첫 번째 폴리펩티드 구조체; 및
상기 첫 번째 중쇄 폴리펩티드와 상이한 두 번째 중쇄 폴리펩티드 및 미미한 수용체 결합을 보이는 입체 조정자 구조체를 포함하는 두 번째 폴리펩티드 구조체;
를 포함하는 단리된 다중특이적 이형다합체 구조체이고,
상기 다중특이적 이형다합체 구조체는 CD3 발현 세포가 활성화되어 B 세포의 죽음을 유도하도록, 적어도 하나의 B 세포 및 상기 적어도 하나의 CD3 발현 세포에 동시에 작용하며,
상기 첫 번째와 두 번째 중쇄 폴리펩티드는 상기 이형이합체성 Fc의 형성을 촉진하는 적어도 하나의 아미노산 돌연변이를 포함하는 변이체 면역글로불린 CH3 영역을 포함하는 이형이합체성 Fc 영역을 형성하고,
상기 이형이합체성 Fc는 고유한 동종이합체성 Fc와 최소한 필적하는 안정성을 갖도록 형성되며, 그리고
상기 이형이합체성 Fc는 상기 다중특이적 이형다합체 구조체가 발현 산물 내에 안정된 포유류 세포로부터 공동 발현될 때, 상기 발현 산물이 약 75%이상의 상기 다중특이적 이형다합체를 포함하며, 상기 첫 번째 또는 두 번째 폴리펩티드 구조체의 단량체 또는 동종이합체를 10%미만으로 포함할 만큼의 순도로 형성되는 것을 특징으로 하는 단리된 다중특이적 이형다합체 구조체.
첫 번째 중쇄 폴리펩티드 및 적어도 하나의 CD3 발현 세포 상에서 CD3 복합체에 결합하는 CD3 결합 폴리펩티드 구조체를 포함하는 첫 번째 폴리펩티드 구조체; 및
상기 첫 번째 중쇄 폴리펩티드와 상이한 두 번째 중쇄 폴리펩티드를 포함하며, 항원 결합 폴리펩티드 구조체를 포함하지 않는 두 번째 폴리펩티드 구조체;
를 포함하는 단리된 다중특이적 이형다합체 구조체이고,
상기 다중특이적 이형다합체 구조체는 CD3 발현 세포가 활성화되어 B 세포의 죽음을 유도하도록, 적어도 하나의 B 세포 및 상기 적어도 하나의 CD3 발현 세포에 동시에 작용하며,
상기 첫 번째와 두 번째 중쇄 폴리펩티드는 상기 이형이합체성 Fc의 형성을 촉진하는 적어도 하나의 아미노산 돌연변이를 포함하는 변이체 면역글로불린 CH3 영역을 포함하는 이형이합체성 Fc 영역을 형성하고,
상기 이형이합체성 Fc는 고유한 동종이합체성 Fc와 최소한 필적하는 안정성을 갖도록 형성되며, 그리고
상기 이형이합체성 Fc는 상기 다중특이적 이형다합체 구조체가 발현 산물 내에 안정된 포유류 세포로부터 공동 발현될 때, 상기 발현 산물이 약 75%이상의 상기 다중특이적 이형다합체를 포함하고, 상기 첫 번째 또는 두 번째 폴리펩티드 구조체의 단량체 또는 동종이합체를 10%미만으로 포함할 만큼의 순도로 형성되는 것을 특징으로 하는 단리된 다중특이적 이형다합체 구조체.
청구항 1 내지 8중 어느 한 항에 있어서,
이형이합체 Fc 영역은 Fc감마 수용체의 선별적인 결합을 증진하는 아미노산 변형을 포함하는 변이체 CH2 도메인을 포함하는 것을 특징으로 하는 단리된 다중특이적 이형다합체 구조체.
청구항 9에 있어서,
변이체 CH2 도메인은 Fc감마IIb 수용체에 야생형 CH2 도메인보다 더욱 선별적으로 결합하는 것을 특징으로 하는 단리된 다중특이적 이형다합체 구조체.
청구항 9에 있어서,
변이체 CH2 도메인은 Fc감마IIIa와 Fc감마IIa 수용체 중에서 적어도 하나에 야생형 CH2 도메인보다 더욱 선별적으로 결합하는 것을 특징으로 하는 단리된 다중특이적 이형다합체 구조체.
청구항 1 내지 11중 어느 한 항에 있어서,
변이체 CH3 도메인은 약 73℃ 또는 그 이상의 융해 온도 (Tm)를 갖는 것을 특징으로 하는 단리된 다중특이적 이형다합체 구조체.
청구항 1 내지 12중 어느 한 항에 있어서,
이형이합체 Fc 영역은 약 90%보다 큰 순도로 형성되는 것을 특징으로 하는 단리된 다중특이적 이형다합체 구조체.
청구항 1 내지 13중 어느 한 항에 있어서,
이형이합체 Fc 영역은 약 95% 또는 그 이상의 순도로 형성되고, 그리고 Tm은 약 75℃ 이상인 것을 특징으로 하는 단리된 다중특이적 이형다합체 구조체.
청구항 1 내지 13중 어느 한 항에 있어서,
이형이합체 Fc 영역은 적어도 약 90%의 순도로 형성되고, 그리고 Tm은 약 75℃인 것을 특징으로 하는 단리된 다중특이적 이형다합체 구조체.
청구항 1 내지 15중 어느 한 항에 있어서,
a. 첫 번째 중쇄 폴리펩티드의 변이체 CH3 서열은 아미노산 변형 L351Y, F405A, 그리고 Y407V을 포함하고, 그리고 두 번째 전달체 폴리펩티드의 변이체 CH3 서열은 아미노산 변형 T366L, K392M, 그리고 T394W를 포함하고;
b. 첫 번째 중쇄 폴리펩티드의 변이체 CH3 서열은 아미노산 변형 L351Y, F405A, 그리고 Y407V를 포함하고, 그리고 두 번째 중쇄 폴리펩티드의 변이체 CH3 서열은 아미노산 변형 T366L, K392L, 그리고 T394W를 포함하고;
c. 첫 번째 중쇄 폴리펩티드의 변이체 CH3 서열은 아미노산 변형 T350V, L351Y, F405A, 그리고 Y407V를 포함하고, 그리고 두 번째 중쇄 폴리펩티드의 변이체 CH3 서열은 아미노산 변형 T350V, T366L, K392M, 그리고 T394W를 포함하고;
d. 첫 번째 중쇄 폴리펩티드의 변이체 CH3 서열은 아미노산 변형 T350V, L351Y, F405A, 그리고 Y407V를 포함하고, 그리고 두 번째 중쇄 폴리펩티드의 변이체 CH3 서열은 아미노산 변형 T350V, T366L, K392L, 그리고 T394W를 포함하고;
e. 첫 번째 중쇄 폴리펩티드의 변이체 CH3 서열은 아미노산 변형 T366L, N390R, K392R, 그리고 T394W를 포함하고, 그리고 두 번째 중쇄 폴리펩티드의 변이체 CH3 서열은 아미노산 변형 L351Y, S400E, F405A, 그리고 Y407V를 포함하고; 또는
f. 첫 번째 중쇄 폴리펩티드의 변이체 CH3 서열은 아미노산 변형 T350V, T366L, N390R, K392R, 그리고 T394W를 포함하고, 그리고 두 번째 중쇄 폴리펩티드의 변이체 CH3 서열은 아미노산 변형 T350V, L351Y, S400E, F405A, 그리고 Y407V를 포함하는 것을 특징으로 하는 단리된 다중특이적 이형다합체 구조체.
청구항 1 내지 16중 어느 한 항에 있어서,
이형이합체 Fc는 당화된 것을 특징으로 하는 단리된 다중특이적 이형다합체 구조체.
청구항 1 내지 16중 어느 한 항에 있어서,
이형이합체 Fc는 비푸코실화된 것을 특징으로 하는 단리된 다중특이적 이형다합체 구조체.
청구항 1 내지 16중 어느 한 항에 있어서,
이형이합체 Fc는 비당화된 것을 특징으로 하는 단리된 다중특이적 이형다합체 구조체.
청구항 1 내지 6 및 9 내지 19중 어느 한 항에 있어서,
적어도 하나의 B 세포 상에서 표적 항원에 결합하는 상기 항원 결합 폴리펩티드 구조체는 항체, 섬유결합소, 어피바디 (affibody), 안티칼린 (anticalin), 시스테인 노트 단백질, DARPin, 아비머 (avimer), 쿠니츠 (Kunitz) 도메인 또는 이들의 변이체 또는 유도체로부터 유래된 적어도 하나의 표적 항원 결합 도메인을 포함하는 것을 특징으로 하는 단리된 다중특이적 이형다합체 구조체.
청구항 20에 있어서,
상기 항체는 경쇄를 결여하는 중쇄 항체인 것을 특징으로 하는 단리된 다중특이적 이형다합체 구조체.
청구항 1 내지 6 및 9 내지 21중 어느 한 항에 있어서, 상기 항원 결합 폴리펩티드 구조체는 적어도 하나의 CD19 결합 도메인을 포함하는 것을 특징으로 하는 단리된 다중특이적 이형다합체.
청구항 1 내지 6 및 9 내지 21중 어느 한 항에 있어서,
상기 항원 결합 폴리펩티드 구조체는 적어도 하나의 CD20 결합 도메인을 포함하는 것을 특징으로 하는 단리된 다중특이적 이형다합체 구조체.
적어도 하나의 CD3 발현 세포 상에서 CD3 복합체에 결합하는 적어도 하나의 CD3 결합 폴리펩티드 구조체에 융합된 첫 번째 전달체 폴리펩티드를 포함하는 첫 번째 폴리펩티드 구조체; 및
적어도 하나의 B 세포 상에서 표적 항원에 결합하는 적어도 하나의 항원 결합 폴리펩티드 구조체에 융합된, 상기 첫 번째 전달체 폴리펩티드와 상이한 두 번째 전달체 폴리펩티드를 포함하는 두 번째 폴리펩티드 구조체;
를 포함하는 단리된 다중특이적 이형다합체 구조체이며,
상기 첫 번째와 두 번째 전달체 폴리펩티드는 단백질의 분절화에 의해 상기 단백질로부터 유래되고, 각 전달체 폴리펩티드는 상기 단백질의 분절에 90% 이상의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고, 그리고 여기서 상기 전달체 폴리펩티드는 자기-조립하여 상기 단량체성 단백질의 유사-고유한 구조를 형성하는 것을 특징으로 하는 단리된 다중특이적 이형다합체 구조체.
청구항 24에 있어서,
상기 전달체 폴리펩티드는 항체로부터 유래되지 않은 것을 특징으로 하는 단리된 다중특이적 이형다합체 구조체.
청구항 24 내지 25중 어느 한 항에 있어서,
각 전달체 폴리펩티드는 알부민 유도체인 것을 특징으로 하는 단리된 다중특이적 이형다합체 구조체.
청구항 26에 있어서,
상기 알부민은 인간 혈청 알부민인 것을 특징으로 하는 단리된 다중특이적 이형다합체 구조체.
청구항 24 내지 25중 어느 한 항에 있어서,
최소한 하나의 전달체 폴리펩티드는 알로-알부민 유도체인 것을 특징으로 하는 단리된 다중특이적 이형다합체 구조체.
청구항 24 내지 25, 및 28중 어느 한 항에 있어서,
각 전달체 폴리펩티드는 상이한 알로알부민으로부터 유래된 것을 특징으로 하는 단리된 다중특이적 이형다합체 구조체.
적어도 하나의 CD3 발현 세포 상에서 CD3 복합체에 결합하는 적어도 하나의 CD3 결합 폴리펩티드 구조체에 융합된 첫 번째 전달체 폴리펩티드를 포함하는 첫 번째 폴리펩티드 구조체; 및
적어도 하나의 B 세포 상에서 표적 항원에 결합하는 적어도 하나의 항원 결합 폴리펩티드 구조체에 융합된, 상기 첫 번째 전달체 폴리펩티드와 상이한 두 번째 전달체 폴리펩티드를 포함하는 두 번째 폴리펩티드 구조체;
를 포함하는 단리된 다중특이적 이형다합체 구조체이며,
상기 첫 번째와 두 번째 전달체 폴리펩티드는 알부민의 분절화에 의해 획득되고, 각 전달체 폴리펩티드는 상기 전달체 폴리펩티드가 자기-조립하여 유사-고유한 알부민을 형성하도록 알부민의 분절에 90% 이상의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고, 그리고 상기 첫 번째 화물 폴리펩티드는 상기 두 번째 화물 폴리펩티드 내에 존재하는 임의의 결합 도메인을 갖지 않는 것을 특징으로 하는 단리된 다중특이적 이형다합체 구조체.
청구항 24 내지 30중 어느 한 항에 있어서,
상기 다중특이적 이형다합체 구조체는 CD3 발현 세포가 활성화되어 B 세포의 죽음을 유도하도록, 상기 적어도 하나의 B 세포 및 상기 적어도 하나의 CD3 발현 세포에 동시에 작용하는 것을 특징으로 하는 단리된 다중특이적 이형다합체 구조체.
청구항 24 내지 30중 어느 한 항에 있어서,
최소한 하나의 B 세포 상에서 표적 항원에 결합하는 상기 항원 결합 폴리펩티드 구조체는 항체, 섬유결합소, 어피바디, 안티칼린, 시스테인 노트 단백질, DARPin, 아비머, 쿠니츠 도메인 또는 이들의 변이체 또는 유도체로부터 유래된 적어도 하나의 표적 항원 결합 도메인을 포함하는 것을 특징으로 하는 단리된 다중특이적 이형다합체.
청구항 24 내지 32중 어느 한 항에 있어서,
상기 항원 결합 폴리펩티드 구조체는 적어도 하나의 CD19 결합 도메인을 포함하는 것을 특징으로 하는 단리된 다중특이적 이형다합체 구조체.
청구항 24 내지 32중 어느 한 항에 있어서,
상기 항원 결합 폴리펩티드 구조체는 적어도 하나의 CD20 결합 도메인을 포함하는 것을 특징으로 하는 단리된 다중특이적 이형다합체 구조체.
청구항 1 내지 34중 어느 한 항에 있어서,
상기 적어도 하나의 CD3 결합 폴리펩티드 구조체는 CD3 특이적 항체, 나노바디, 섬유결합소, 어피바디, 안티칼린, 시스테인 노트 단백질, DARPin, 아비머, 쿠니츠 도메인 또는 이들의 변이체 또는 유도체로부터 유래된 적어도 하나의 CD3 결합 도메인을 포함하는 것을 특징으로 하는 단리된 다중특이적 이형다합체 구조체.
청구항 35에 있어서,
상기 적어도 하나의 CD3 결합 도메인은 변형을 포함하지 않는 상응하는 CD3 결합 도메인과 비교하여, 면역원성을 감소시키는 적어도 하나의 아미노산 변형을 포함하는 것을 특징으로 하는 단리된 다중특이적 이형다합체 구조체.
청구항 1 내지 36중 어느 한 항에 있어서,
상기 적어도 하나의 CD3 결합 도메인은 변형을 포함하지 않는 상응하는 CD3 결합 도메인과 비교하여, T_m에 의해 계량될 때 안정성을 증가시키는 적어도 하나의 아미노산 변형을 포함하는 것을 특징으로 하는 단리된 다중특이적 이형다합체 구조체.
청구항 36 내지 37중 어느 한 항에 있어서,
상기 CD3 특이적 항체는 경쇄를 결여하는 중쇄 항체인 것을 특징으로 하는 단리된 다중특이적 이형다합체 구조체.
청구항 36 내지 37중 어느 한 항에 있어서,
상기 적어도 하나의 CD3 결합 폴리펩티드 구조체는 비-항체 단백질 골격 도메인으로부터 유래된 적어도 하나의 CD3 결합 도메인을 포함하는 것을 특징으로 하는 단리된 다중특이적 이형다합체 구조체.
청구항 1 내지 39중 어느 한 항에 있어서,
상기 첫 번째와 두 번째 폴리펩티드 구조체 중에서 적어도 하나는 단일 사슬 Fv 폴리펩티드를 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 단리된 다중특이적 이형다합체 구조체.
청구항 1 내지 40중 어느 한 항에 있어서,
상기 첫 번째와 두 번째 폴리펩티드 구조체 중에서 적어도 하나는 단일 사슬 Fab 폴리펩티드를 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 단리된 다중특이적 이형다합체 구조체.
청구항 1 내지 41중 어느 한 항에 있어서,
CD3 발현 세포는 T-세포인 것을 특징으로 하는 단리된 다중특이적 이형다합체 구조체.
청구항 42에 있어서,
상기 이형다합체는 충분한 친화성으로 T-세포에 결합하고, 그리고 T 세포와 B 세포가 가교될 때 T-세포가 B 세포 죽음 활성을 나타내도록 유도하는 충분한 성능을 갖도록 T 세포를 디스플레이하는 것을 특징으로 하는 단리된 다중특이적 이형다합체 구조체.
청구항 1 내지 43중 어느 한 항에 있어서,
CD3 발현 세포는 인간 세포인 것을 특징으로 하는 단리된 다중특이적 이형다합체 구조체.
청구항 1 내지 44중 어느 한 항에 있어서,
CD3 발현 세포는 비-인간, 포유류 세포인 것을 특징으로 하는 단리된 다중특이적 이형다합체 구조체.
청구항 1 내지 45중 어느 한 항에 있어서,
적어도 하나의 CD3 결합 폴리펩티드 구조체는 복수의 종을 교차하여 CD3 구조체에 결합하는 것을 특징으로 하는 단리된 다중특이적 이형다합체 구조체.
청구항 1 내지 46중 어느 한 항에 있어서,
적어도 하나의 B 세포는 질환과 연관되는 것을 특징으로 하는 단리된 다중특이적 이형다합체 구조체.
청구항 47에 있어서,
질환은 암종, 육종, 백혈병, 림프종과 교종에서 선택되는 암인 것을 특징으로 하는 단리된 다중특이적 이형다합체 구조체.
청구항 48에 있어서,
상기 암은 편평세포 암종, 선암종, 이행 세포 암종, 골육종과 연조직 육종 중에서 적어도 한 가지인 것을 특징으로 하는 단리된 다중특이적 이형다합체 구조체.
청구항 1 내지 49중 어느 한 항에 있어서,
적어도 하나의 B 세포는 림프구양 세포 또는 골수 세포인 자가면역 반응 세포인 것을 특징으로 하는 단리된 다중특이적 이형다합체 구조체.
청구항 1 내지 50중 어느 한 항에 있어서,
상기 이형다합체는 EpCAM, EGFR, IGFR, HER-2 neu, HER-3, HER-4, PSMA, CEA, MUC-1 (점액소), MUC2, MUC3, MUC4, MUC5, MUC7, CCR4, CCR5, CD19, CD20, CD33, CD30, 강글리오시드 GD3, 9-O-아세틸-GD3, GM2, Poly SA, GD2, 카르보안하이드라아제 IX (MN/CA IX), CD44v6, Sonic Hedgehog (Shh), Wue-1, 플라스마 세포 항원, (막-결합됨), 흑색종 콘드로이틴 황산 프로테오글리칸 (MCSP), CCR8, TNF-알파 전구체, STEAP, 메소텔린, A33 항원, 전립선 줄기 세포 항원 (PSCA), Ly-6; 데스모글레인 4, E-카드헤린 네오에피토프, 태아 아세틸콜린 수용체, CD25, CA19-9 마커, CA-125 마커와 뮬러관 저해 물질 (MIS) 수용체 타입 II, sTn (시알화된 Tn 항원; TAG-72), FAP (섬유아세포 활성화 항원), 엔도시알린, LG, SAS, EPHA4 CD63, CD3 BsAb 면역사이토킨 TNF, IFNγ, IL-2, 및 TRAIL 중에서 적어도 하나에 결합하는 적어도 하나의 결합 도메인을 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 단리된 다중특이적 이형다합체 구조체.
청구항 1 내지 51중 어느 한 항에 있어서,
상기 이형다합체는 적어도 하나의 링커를 임의선택적으로 포함하는 것을 특징으로 하는 단리된 다중특이적 이형다합체 구조체.
청구항 52에 있어서,
상기 적어도 하나의 링커는 약 1 내지 약 100개 아미노산을 포함하는 폴리펩티드인 것을 특징으로 하는 단리된 다중특이적 이형다합체 구조체.
청구항 1 내지 53중 어느 한 항의 다중특이적 이형다합체 구조체를 발현하기 위한 한 세트의 발현 벡터에 있어서,
상기 첫 번째 폴리펩티드 구조체를 인코딩하는 최소한 첫 번째 DNA 서열 및 상기 두 번째 폴리펩티드 구조체를 인코딩하는 최소한 두 번째 DNA 서열을 포함하는 것을 특징으로 하는 한 세트의 발현 벡터.
안정된 포유류 세포에서 청구항 1 내지 53중 어느 한 항의 다중특이적 이형다합체 구조체를 내포하는 발현 산물을 생산하는 방법에 있어서,
최소한 하나의 포유류 세포를 상기 첫 번째 폴리펩티드 구조체를 인코딩하는 최소한 첫 번째 DNA 서열 및 상기 두 번째 폴리펩티드 구조체를 인코딩하는 최소한 두 번째 DNA 서열로 형질감염시켜, 상기 최소한 하나의 첫 번째 DNA 서열, 상기 최소한 하나의 두 번째 DNA 서열이 상기 최소한 하나의 포유류 세포에서 미리 결정된 비율로 형질감염되는 안정된 포유류 세포를 얻는 형질감염 단계;및
상기 안정된 포유류 세포를 배양하여 상기 다중특이적 이형다합체 구조체를 포함하는 상기 발현 산물을 생산하는 배양단계;
를 포함하는 방법.
청구항 55에 있어서,
최소한 하나의 첫 번째 DNA 서열: 최소한 하나의 두 번째 DNA 서열의 상기 미리 결정된 비율은 약 1:1인 것을 특징으로 하는 방법.
청구항 55 내지 56중 어느 한 항에 있어서,
상기 포유류 세포는 VERO, HeLa, HEK, NS0, 중국 햄스터 난소 (CHO), W138, BHK, COS-7, Caco-2와 MDCK 세포, 그리고 이들의 하위부류와 변이체로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
청구항 1 내지 53중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 다중특이적 이형다합체 구조체 및 적절한 부형제를 포함하는 제약학적 조성물.
청구항 57의 제약학적 조성물의 생산을 위한 공정에 있어서,
a. 청구항 1 내지 53중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 이형다합체의 발현을 가능하게 하는 조건 하에 숙주 세포를 배양하는 단계;
b. 생산된 이형다합체를 배양액으로부터 회수하는 단계; 및
c. 제약학적 조성물을 생산하는 단계;
를 포함하는 공정.
증식성 질환, 최소 잔류 암, 암성 질환, 염증성 질환, 면역학적 장애, 자가면역 질환, 전염성 질환, 바이러스 질환, 알레르기 반응, 기생충 반응, 이식편-대-숙주 질환 또는 숙주-대-이식편 질환 또는 세포 악성 중에서 적어도 하나의 예방, 치료 또는 개선을 위한 방법으로서,
상기 방법은 청구항 58의 제약학적 조성물을 이런 예방, 치료 또는 개선이 필요한 개체에 투여하는 것을 포함하는 방법.
치료가 필요한 포유동물에서 암을 치료하는 방법에 있어서, 임의선택적으로 다른 제약학적으로 활성 분자와 함께, 청구항 58의 제약학적 조성물의 유효량을 포함하는 조성물을 포유동물에 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
청구항 61에 있어서,
상기 암은 고형 종양인 것을 특징으로 하는 방법.
청구항 62에 있어서,
상기 고형 종양은 육종, 암종, 그리고 림프종 중에서 한 가지 또는 그 이상인 것을 특징으로 하는 방법.
청구항 61에 있어서,
상기 암은 혈액학적 암인 것을 특징으로 하는 방법.
청구항 64에 있어서,
상기 암은 B-세포 림프종, 비-호지킨 림프종, 그리고 백혈병 중에서 한 가지 또는 그 이상인 것을 특징으로 하는 방법.
암 세포를 치료하는 방법에 있어서, 청구항 1 내지 53중 어느 한 항에서 제시된 이형다합체를 포함하는 조성물을 상기 세포에 제공하는 것을 특징으로 하는 방법.
청구항 66에 있어서,
다른 치료 작용제와 함께 상기 이형다합체를 제공하는 것을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
치료가 필요한 포유동물에서 CD19 용해 항체, CD20 용해 항체와 블리나투모맙 중에서 적어도 하나의 비-반응성인 암을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 58의 제약학적 조성물의 유효량을 포함하는 조성물을 포유동물에 투여하는 것을 특징으로 하는 방법.
블리나투모맙으로 치료 후 퇴행하는 암 세포를 치료하는 방법에 있어서, 청구항 58의 제약학적 조성물의 유효량을 포함하는 조성물을 상기 암 세포에 제공하는 것을 특징으로 하는 방법.
B 세포의 발현에 의해 특징되는 질환을 앓는 개체를 치료하는 방법에 있어서, 청구항 58의 제약학적 조성물의 유효량을 포함하는 조성물의 유효량을 상기 개체에 제공하는 것을 특징으로 하는 방법.
청구항 70에 있어서,
상기 질환은 항-CD19 항체와 항-CD20 항체 중에서 최소한 하나로 치료에 반응하지 않는 것을 특징으로 하는 방법.
치료가 필요한 포유동물의 자가면역 질환을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 58에서 제시된 제약학적 조성물의 유효량을 포함하는 조성물을 상기 포유동물에 투여하는 것을 특징으로 하는 방법.
청구항 72에 있어서,
상기 자가면역 질환은 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 홍반성 낭창, 건선성 관절염, 건선, 혈관염, 포도막염, 크론병 및 1형 당뇨병 중에서 한 가지 또는 그 이상인 것을 특징으로 하는 방법.
치료가 필요한 포유동물에서 염증성 질환을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 1 내지 53중 어느 한 항에서 제시된 이형다합체를 포함하는 제약학적 조성물의 유효량을 포함하는 조성물을 상기 포유동물에 투여하는 것을 특징으로 하는 방법.
청구항 1 내지 53중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 이형다합체 및 이의 사용설명서를 포함하는 키트.