JP6307085B2 - メソテリン抗体および強力な抗腫瘍活性を惹起するための方法 - Google Patents
メソテリン抗体および強力な抗腫瘍活性を惹起するための方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6307085B2 JP6307085B2 JP2015534544A JP2015534544A JP6307085B2 JP 6307085 B2 JP6307085 B2 JP 6307085B2 JP 2015534544 A JP2015534544 A JP 2015534544A JP 2015534544 A JP2015534544 A JP 2015534544A JP 6307085 B2 JP6307085 B2 JP 6307085B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- antibody
- cancer
- mesothelin
- monoclonal antibody
- isolated
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 108090000015 Mesothelin Proteins 0.000 title claims description 251
- 102000003735 Mesothelin Human genes 0.000 title claims description 240
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 58
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 title description 16
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 title description 14
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 234
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 175
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 88
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 73
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 67
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims description 57
- 101000762949 Pseudomonas aeruginosa (strain ATCC 15692 / DSM 22644 / CIP 104116 / JCM 14847 / LMG 12228 / 1C / PRS 101 / PAO1) Exotoxin A Proteins 0.000 claims description 52
- 239000000523 sample Substances 0.000 claims description 51
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims description 50
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims description 50
- 229940127121 immunoconjugate Drugs 0.000 claims description 48
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 47
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 47
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 claims description 41
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 claims description 41
- 239000012636 effector Substances 0.000 claims description 35
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 32
- 239000003053 toxin Substances 0.000 claims description 29
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 claims description 29
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 claims description 29
- 101000576802 Homo sapiens Mesothelin Proteins 0.000 claims description 27
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 claims description 25
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 23
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 23
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 23
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 claims description 23
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 22
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 claims description 18
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 claims description 18
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 18
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 claims description 17
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 17
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 17
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims description 17
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 17
- 206010004593 Bile duct cancer Diseases 0.000 claims description 16
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 16
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 16
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 16
- 208000026900 bile duct neoplasm Diseases 0.000 claims description 16
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 16
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 16
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 16
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 16
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 16
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 16
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 16
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 claims description 14
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 14
- 208000003721 Triple Negative Breast Neoplasms Diseases 0.000 claims description 12
- 208000022679 triple-negative breast carcinoma Diseases 0.000 claims description 12
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 claims description 11
- 239000013068 control sample Substances 0.000 claims description 11
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 claims description 10
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 claims description 10
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 claims description 10
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 claims description 10
- 108010019670 Chimeric Antigen Receptors Proteins 0.000 claims description 7
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 claims description 7
- 230000004927 fusion Effects 0.000 claims description 7
- 230000012010 growth Effects 0.000 claims description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 6
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 claims description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 187
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 64
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 62
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 48
- 230000004540 complement-dependent cytotoxicity Effects 0.000 description 42
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 35
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 33
- 230000010056 antibody-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 32
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 32
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 32
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 32
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 32
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 28
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 27
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 27
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 23
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 22
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 22
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 22
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 22
- 229940051026 immunotoxin Drugs 0.000 description 22
- 239000002596 immunotoxin Substances 0.000 description 22
- 231100000608 immunotoxin Toxicity 0.000 description 22
- 230000002637 immunotoxin Effects 0.000 description 22
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 22
- 108010003723 Single-Domain Antibodies Proteins 0.000 description 21
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 21
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 21
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 20
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 20
- 229950001537 amatuximab Drugs 0.000 description 18
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 17
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 16
- 229940127180 SS1P Drugs 0.000 description 16
- -1 radioisotopes Chemical class 0.000 description 16
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 15
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 15
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 15
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 15
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 15
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 15
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 14
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 14
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 13
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 13
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 13
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 13
- 108010053187 Diphtheria Toxin Proteins 0.000 description 12
- 102000016607 Diphtheria Toxin Human genes 0.000 description 12
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 12
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 12
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 12
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 12
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 11
- 238000004091 panning Methods 0.000 description 11
- 238000002823 phage display Methods 0.000 description 11
- 108700033844 Pseudomonas aeruginosa toxA Proteins 0.000 description 10
- 239000000463 material Substances 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 10
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 9
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 9
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 9
- 229940051173 recombinant immunotoxin Drugs 0.000 description 9
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 9
- 101000576803 Mus musculus Mesothelin Proteins 0.000 description 8
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 8
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 8
- 229930004094 glycosylphosphatidylinositol Natural products 0.000 description 8
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 8
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 7
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 7
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 7
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 7
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 7
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 7
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 7
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 7
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 7
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 7
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 7
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 7
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 6
- 101000623901 Homo sapiens Mucin-16 Proteins 0.000 description 6
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 6
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 6
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 6
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 6
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 6
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 6
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 6
- 238000001114 immunoprecipitation Methods 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 230000005291 magnetic effect Effects 0.000 description 6
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 6
- 230000004044 response Effects 0.000 description 6
- 101800001415 Bri23 peptide Proteins 0.000 description 5
- 101800000655 C-terminal peptide Proteins 0.000 description 5
- 102400000107 C-terminal peptide Human genes 0.000 description 5
- 102100023123 Mucin-16 Human genes 0.000 description 5
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 5
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 5
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 5
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 5
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 5
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 5
- 238000002843 lactate dehydrogenase assay Methods 0.000 description 5
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 5
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 5
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 5
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 4
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 4
- 108010032595 Antibody Binding Sites Proteins 0.000 description 4
- 108090001008 Avidin Proteins 0.000 description 4
- 108010034753 Complement Membrane Attack Complex Proteins 0.000 description 4
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 4
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 4
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 4
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 4
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 4
- 231100000416 LDH assay Toxicity 0.000 description 4
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 4
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 4
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 4
- 230000022534 cell killing Effects 0.000 description 4
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 4
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 4
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 4
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 4
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 4
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 4
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 4
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 4
- 239000002619 cytotoxin Substances 0.000 description 4
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 4
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 4
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 4
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 4
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 4
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 4
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 4
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 4
- PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N rhodamine B Chemical compound [Cl-].C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1C(O)=O PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 4
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 4
- 241000894007 species Species 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 238000012384 transportation and delivery Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010066676 Abrin Proteins 0.000 description 3
- 108030001720 Bontoxilysin Proteins 0.000 description 3
- 101710112752 Cytotoxin Proteins 0.000 description 3
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010043121 Green Fluorescent Proteins Proteins 0.000 description 3
- 102000004144 Green Fluorescent Proteins Human genes 0.000 description 3
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 3
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 3
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 3
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 3
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 3
- 108091005461 Nucleic proteins Proteins 0.000 description 3
- 108010004729 Phycoerythrin Proteins 0.000 description 3
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 3
- 108010039491 Ricin Proteins 0.000 description 3
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 108010005774 beta-Galactosidase Proteins 0.000 description 3
- 102000005936 beta-Galactosidase Human genes 0.000 description 3
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 3
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 3
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 3
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 3
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 3
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 3
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 3
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 3
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 3
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 3
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 3
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N gadolinium atom Chemical compound [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005090 green fluorescent protein Substances 0.000 description 3
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 3
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 3
- 229910052747 lanthanoid Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002602 lanthanoids Chemical class 0.000 description 3
- 208000006178 malignant mesothelioma Diseases 0.000 description 3
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 3
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical class ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 3
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 3
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 3
- 231100001160 nonlethal Toxicity 0.000 description 3
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- 238000010379 pull-down assay Methods 0.000 description 3
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 3
- VSIVTUIKYVGDCX-UHFFFAOYSA-M sodium;4-[2-(2-methoxy-4-nitrophenyl)-3-(4-nitrophenyl)tetrazol-2-ium-5-yl]benzene-1,3-disulfonate Chemical compound [Na+].COC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1[N+]1=NC(C=2C(=CC(=CC=2)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)=NN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 VSIVTUIKYVGDCX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 3
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 2
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 2
- NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 1-methylethyl 11-methoxy-3,7,11-trimethyl-2,4-dodecadienoate Chemical compound COC(C)(C)CCCC(C)CC=CC(C)=CC(=O)OC(C)C NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 2
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 2
- 108010069112 Complement System Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000000989 Complement System Proteins Human genes 0.000 description 2
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 2
- 108091006020 Fc-tagged proteins Proteins 0.000 description 2
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004457 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 2
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 2
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 description 2
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 2
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 2
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 2
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 101150112800 PE35 gene Proteins 0.000 description 2
- 108090000526 Papain Proteins 0.000 description 2
- 108010089430 Phosphoproteins Proteins 0.000 description 2
- 102000007982 Phosphoproteins Human genes 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 2
- 239000012083 RIPA buffer Substances 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 2
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 2
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020004682 Single-Stranded DNA Proteins 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 2
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 2
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 2
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 2
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000011717 athymic nude mouse Methods 0.000 description 2
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 2
- 238000002869 basic local alignment search tool Methods 0.000 description 2
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000013 bile duct Anatomy 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 125000004057 biotinyl group Chemical group [H]N1C(=O)N([H])[C@]2([H])[C@@]([H])(SC([H])([H])[C@]12[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 2
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 2
- 229940053031 botulinum toxin Drugs 0.000 description 2
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 2
- 238000002619 cancer immunotherapy Methods 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 2
- 239000000599 controlled substance Substances 0.000 description 2
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 2
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 2
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 2
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 2
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 2
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 2
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 2
- 230000000762 glandular Effects 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 2
- 231100000304 hepatotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000008105 immune reaction Effects 0.000 description 2
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 230000002601 intratumoral effect Effects 0.000 description 2
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000007056 liver toxicity Effects 0.000 description 2
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 2
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 2
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 2
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 2
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 2
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 2
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 2
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000002088 nanocapsule Substances 0.000 description 2
- 239000002077 nanosphere Substances 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 229960002450 ofatumumab Drugs 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 210000003463 organelle Anatomy 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 239000013610 patient sample Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012857 radioactive material Substances 0.000 description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 2
- 231100000167 toxic agent Toxicity 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 2
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 2
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091005957 yellow fluorescent proteins Proteins 0.000 description 2
- LLXVXPPXELIDGQ-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 3-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)benzoate Chemical compound C=1C=CC(N2C(C=CC2=O)=O)=CC=1C(=O)ON1C(=O)CCC1=O LLXVXPPXELIDGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100025573 1-alkyl-2-acetylglycerophosphocholine esterase Human genes 0.000 description 1
- BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 17alpha-ethynyl estradiol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)(O)C#C)C4C3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTQWWZBSTRGEAV-PKHIMPSTSA-N 2-[[(2s)-2-[bis(carboxymethyl)amino]-3-[4-(methylcarbamoylamino)phenyl]propyl]-[2-[bis(carboxymethyl)amino]propyl]amino]acetic acid Chemical compound CNC(=O)NC1=CC=C(C[C@@H](CN(CC(C)N(CC(O)=O)CC(O)=O)CC(O)=O)N(CC(O)=O)CC(O)=O)C=C1 RTQWWZBSTRGEAV-PKHIMPSTSA-N 0.000 description 1
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)oxane-4-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C1(C(=O)O)CCOCC1 CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 5-[bis(2-chloroethyl)amino]uracil Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CNC(=O)NC1=O IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJIJXIFQYOPWTF-UHFFFAOYSA-N 7-hydroxycoumarin Natural products O1C(=O)C=CC2=CC(O)=CC=C21 CJIJXIFQYOPWTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000012440 Acetylcholinesterase Human genes 0.000 description 1
- 108010022752 Acetylcholinesterase Proteins 0.000 description 1
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000036762 Acute promyelocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000010507 Adenocarcinoma of Lung Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 1
- 101000669426 Aspergillus restrictus Ribonuclease mitogillin Proteins 0.000 description 1
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010061692 Benign muscle neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- CIUUIPMOFZIWIZ-UHFFFAOYSA-N Bropirimine Chemical compound NC1=NC(O)=C(Br)C(C=2C=CC=CC=2)=N1 CIUUIPMOFZIWIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005517 CAT-5001 Drugs 0.000 description 1
- FVLVBPDQNARYJU-XAHDHGMMSA-N C[C@H]1CCC(CC1)NC(=O)N(CCCl)N=O Chemical compound C[C@H]1CCC(CC1)NC(=O)N(CCCl)N=O FVLVBPDQNARYJU-XAHDHGMMSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000282836 Camelus dromedarius Species 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123587 Cell cycle inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108091007741 Chimeric antigen receptor T cells Proteins 0.000 description 1
- JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N Chloditan Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251730 Chondrichthyes Species 0.000 description 1
- 208000005243 Chondrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000006332 Choriocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 102000014447 Complement C1q Human genes 0.000 description 1
- 108010078043 Complement C1q Proteins 0.000 description 1
- 108020004635 Complementary DNA Proteins 0.000 description 1
- 239000004971 Cross linker Substances 0.000 description 1
- 102100021906 Cyclin-O Human genes 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- XPDXVDYUQZHFPV-UHFFFAOYSA-N Dansyl Chloride Chemical compound C1=CC=C2C(N(C)C)=CC=CC2=C1S(Cl)(=O)=O XPDXVDYUQZHFPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009007 Diagnostic Kit Methods 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 206010058314 Dysplasia Diseases 0.000 description 1
- 229910052692 Dysprosium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012286 ELISA Assay Methods 0.000 description 1
- 206010014967 Ependymoma Diseases 0.000 description 1
- 208000031637 Erythroblastic Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000036566 Erythroleukaemia Diseases 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 description 1
- 229910052693 Europium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000006168 Ewing Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 108091092566 Extrachromosomal DNA Proteins 0.000 description 1
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 108700004714 Gelonium multiflorum GEL Proteins 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 108010015776 Glucose oxidase Proteins 0.000 description 1
- 239000004366 Glucose oxidase Substances 0.000 description 1
- 101710088172 HTH-type transcriptional regulator RipA Proteins 0.000 description 1
- 102100022132 High affinity immunoglobulin epsilon receptor subunit gamma Human genes 0.000 description 1
- 108091010847 High affinity immunoglobulin epsilon receptor subunit gamma Proteins 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 101000897441 Homo sapiens Cyclin-O Proteins 0.000 description 1
- 101000998953 Homo sapiens Immunoglobulin heavy variable 1-2 Proteins 0.000 description 1
- 101001008255 Homo sapiens Immunoglobulin kappa variable 1D-8 Proteins 0.000 description 1
- 101001047628 Homo sapiens Immunoglobulin kappa variable 2-29 Proteins 0.000 description 1
- 101001008321 Homo sapiens Immunoglobulin kappa variable 2D-26 Proteins 0.000 description 1
- 101001047619 Homo sapiens Immunoglobulin kappa variable 3-20 Proteins 0.000 description 1
- 101001008263 Homo sapiens Immunoglobulin kappa variable 3D-15 Proteins 0.000 description 1
- 101000716124 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD1c Proteins 0.000 description 1
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 description 1
- 108090000144 Human Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003839 Human Proteins Human genes 0.000 description 1
- DOMWKUIIPQCAJU-LJHIYBGHSA-N Hydroxyprogesterone caproate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)CCCCC)[C@@]1(C)CC2 DOMWKUIIPQCAJU-LJHIYBGHSA-N 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009786 Immunoglobulin Constant Regions Human genes 0.000 description 1
- 108010009817 Immunoglobulin Constant Regions Proteins 0.000 description 1
- 102000018071 Immunoglobulin Fc Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010091135 Immunoglobulin Fc Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000006496 Immunoglobulin Heavy Chains Human genes 0.000 description 1
- 108010019476 Immunoglobulin Heavy Chains Proteins 0.000 description 1
- 102000013463 Immunoglobulin Light Chains Human genes 0.000 description 1
- 108010065825 Immunoglobulin Light Chains Proteins 0.000 description 1
- 102100036887 Immunoglobulin heavy variable 1-2 Human genes 0.000 description 1
- 102100022949 Immunoglobulin kappa variable 2-29 Human genes 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 102000003855 L-lactate dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 108700023483 L-lactate dehydrogenases Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010024305 Leukaemia monocytic Diseases 0.000 description 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 208000030070 Malignant epithelial tumor of ovary Diseases 0.000 description 1
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000009018 Medullary thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000172 Medulloblastoma Diseases 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 241000204031 Mycoplasma Species 0.000 description 1
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 201000004458 Myoma Diseases 0.000 description 1
- 101800000135 N-terminal protein Proteins 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 201000010133 Oligodendroglioma Diseases 0.000 description 1
- 108700026244 Open Reading Frames Proteins 0.000 description 1
- 208000007571 Ovarian Epithelial Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010061328 Ovarian epithelial cancer Diseases 0.000 description 1
- 101800001452 P1 proteinase Proteins 0.000 description 1
- 238000012408 PCR amplification Methods 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 206010033701 Papillary thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 208000007641 Pinealoma Diseases 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010036790 Productive cough Diseases 0.000 description 1
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000000582 Retinoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- 108010084592 Saporins Proteins 0.000 description 1
- 201000010208 Seminoma Diseases 0.000 description 1
- 238000012300 Sequence Analysis Methods 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000005867 T cell response Effects 0.000 description 1
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 1
- 102100024219 T-cell surface glycoprotein CD1a Human genes 0.000 description 1
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 description 1
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- PDMMFKSKQVNJMI-BLQWBTBKSA-N Testosterone propionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CC)[C@@]1(C)CC2 PDMMFKSKQVNJMI-BLQWBTBKSA-N 0.000 description 1
- 101710120037 Toxin CcdB Proteins 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 108010046334 Urease Proteins 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 1
- 208000016025 Waldenstroem macroglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- 208000033559 Waldenström macroglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- 208000008383 Wilms tumor Diseases 0.000 description 1
- SXEHKFHPFVVDIR-UHFFFAOYSA-N [4-(4-hydrazinylphenyl)phenyl]hydrazine Chemical compound C1=CC(NN)=CC=C1C1=CC=C(NN)C=C1 SXEHKFHPFVVDIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 229940022698 acetylcholinesterase Drugs 0.000 description 1
- 208000017733 acquired polycythemia vera Diseases 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 208000021841 acute erythroid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000004404 adrenal cortex Anatomy 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 229940098174 alkeran Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N aminoglutethimide Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003437 aminoglutethimide Drugs 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003388 anti-hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 description 1
- 229940125644 antibody drug Drugs 0.000 description 1
- 238000009175 antibody therapy Methods 0.000 description 1
- 210000000628 antibody-producing cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000011394 anticancer treatment Methods 0.000 description 1
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 description 1
- 239000010425 asbestos Substances 0.000 description 1
- DVQHYTBCTGYNNN-UHFFFAOYSA-N azane;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum Chemical compound N.N.[Pt].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 DVQHYTBCTGYNNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003855 balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229940108502 bicnu Drugs 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 229950009494 bropirimine Drugs 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- 210000004900 c-terminal fragment Anatomy 0.000 description 1
- 238000010804 cDNA synthesis Methods 0.000 description 1
- GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N calcitriol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N 0.000 description 1
- 229960005084 calcitriol Drugs 0.000 description 1
- 235000020964 calcitriol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011612 calcitriol Substances 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 229940088954 camptosar Drugs 0.000 description 1
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 description 1
- 239000012830 cancer therapeutic Substances 0.000 description 1
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 1
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 1
- 125000000837 carbohydrate group Chemical group 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 238000000006 cell growth inhibition assay Methods 0.000 description 1
- 230000006037 cell lysis Effects 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 1
- 208000025997 central nervous system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 1
- 239000013043 chemical agent Substances 0.000 description 1
- 238000012412 chemical coupling Methods 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000005081 chemiluminescent agent Substances 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002759 chromosomal effect Effects 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000024207 chronic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 230000001886 ciliary effect Effects 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 229960002436 cladribine Drugs 0.000 description 1
- 210000000860 cochlear nerve Anatomy 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000004737 colorimetric analysis Methods 0.000 description 1
- 238000009096 combination chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000002967 competitive immunoassay Methods 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 230000000139 costimulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 229920006237 degradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000012631 diagnostic technique Methods 0.000 description 1
- RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N diethylstilbestrol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(\CC)C1=CC=C(O)C=C1 RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N 0.000 description 1
- 229960000452 diethylstilbestrol Drugs 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- KBQHZAAAGSGFKK-UHFFFAOYSA-N dysprosium atom Chemical compound [Dy] KBQHZAAAGSGFKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000295 emission spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000008393 encapsulating agent Substances 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 210000002472 endoplasmic reticulum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 1
- 229960002568 ethinylestradiol Drugs 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N europium atom Chemical compound [Eu] OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000776 exotoxin Toxicity 0.000 description 1
- 239000002095 exotoxin Substances 0.000 description 1
- 239000013613 expression plasmid Substances 0.000 description 1
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 1
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 1
- 229960001751 fluoxymesterone Drugs 0.000 description 1
- YLRFCQOZQXIBAB-RBZZARIASA-N fluoxymesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YLRFCQOZQXIBAB-RBZZARIASA-N 0.000 description 1
- 150000002224 folic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 1
- 229940044627 gamma-interferon Drugs 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229940116332 glucose oxidase Drugs 0.000 description 1
- 235000019420 glucose oxidase Nutrition 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002149 gonad Anatomy 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 208000025750 heavy chain disease Diseases 0.000 description 1
- 201000002222 hemangioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940022353 herceptin Drugs 0.000 description 1
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 102000056549 human Fv Human genes 0.000 description 1
- 108700005872 human Fv Proteins 0.000 description 1
- 238000011577 humanized mouse model Methods 0.000 description 1
- 210000004754 hybrid cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940088013 hycamtin Drugs 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- 229910052588 hydroxylapatite Inorganic materials 0.000 description 1
- 229950000801 hydroxyprogesterone caproate Drugs 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 230000002390 hyperplastic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001001 ibritumomab tiuxetan Drugs 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 1
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 108091008915 immune receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000027596 immune receptors Human genes 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000000984 immunochemical effect Effects 0.000 description 1
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 1
- 230000002055 immunohistochemical effect Effects 0.000 description 1
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 239000012133 immunoprecipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003547 immunosorbent Substances 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000005918 in vitro anti-tumor Effects 0.000 description 1
- 230000005917 in vivo anti-tumor Effects 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 1
- WTFXARWRTYJXII-UHFFFAOYSA-N iron(2+);iron(3+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[Fe+2].[Fe+3].[Fe+3] WTFXARWRTYJXII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000004816 latex Substances 0.000 description 1
- 229920000126 latex Polymers 0.000 description 1
- 206010024627 liposarcoma Diseases 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000012160 loading buffer Substances 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- HWYHZTIRURJOHG-UHFFFAOYSA-N luminol Chemical compound O=C1NNC(=O)C2=C1C(N)=CC=C2 HWYHZTIRURJOHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005249 lung adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 1
- 230000006674 lysosomal degradation Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000005389 magnetism Effects 0.000 description 1
- 210000004995 male reproductive system Anatomy 0.000 description 1
- 208000016848 malignant germ cell tumor Diseases 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229960002985 medroxyprogesterone acetate Drugs 0.000 description 1
- PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N medroxyprogesterone acetate Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](OC(C)=O)(C(C)=O)CC[C@H]21 PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N 0.000 description 1
- 208000023356 medullary thyroid gland carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000003593 megakaryocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229960004296 megestrol acetate Drugs 0.000 description 1
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- 206010027191 meningioma Diseases 0.000 description 1
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- 150000002736 metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 1
- 229960000350 mitotane Drugs 0.000 description 1
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 1
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010225 mixed cell type cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000029638 mixed neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 201000006894 monocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N monomethylhydrazine Chemical class CNN HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000001611 myxosarcoma Diseases 0.000 description 1
- ZTLGJPIZUOVDMT-UHFFFAOYSA-N n,n-dichlorotriazin-4-amine Chemical compound ClN(Cl)C1=CC=NN=N1 ZTLGJPIZUOVDMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 229940086322 navelbine Drugs 0.000 description 1
- 208000025189 neoplasm of testis Diseases 0.000 description 1
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008026 nephroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 210000002445 nipple Anatomy 0.000 description 1
- OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N nitrosourea Chemical compound NC(=O)N=NO OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229940127084 other anti-cancer agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 239000006179 pH buffering agent Substances 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 210000004923 pancreatic tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229940055729 papain Drugs 0.000 description 1
- 235000019834 papain Nutrition 0.000 description 1
- 208000004019 papillary adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000005298 paramagnetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;hydroxide;triphosphate Chemical compound [OH-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000008196 pharmacological composition Substances 0.000 description 1
- 208000028591 pheochromocytoma Diseases 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 208000024724 pineal body neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 1
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 1
- 229920001992 poloxamer 407 Polymers 0.000 description 1
- 229940044476 poloxamer 407 Drugs 0.000 description 1
- 208000037244 polycythemia vera Diseases 0.000 description 1
- 229920002704 polyhistidine Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 1
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 1
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 1
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- 102000003998 progesterone receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000468 progesterone receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 210000001236 prokaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000644 propagated effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 235000019419 proteases Nutrition 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 238000003156 radioimmunoprecipitation Methods 0.000 description 1
- 238000010814 radioimmunoprecipitation assay Methods 0.000 description 1
- 239000012217 radiopharmaceutical Substances 0.000 description 1
- 229940121896 radiopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 230000002799 radiopharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- 230000003439 radiotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003259 recombinant expression Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229910052895 riebeckite Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 238000013390 scatchard method Methods 0.000 description 1
- 201000008407 sebaceous adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000007321 sebaceous carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960003440 semustine Drugs 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000002864 sequence alignment Methods 0.000 description 1
- 239000012679 serum free medium Substances 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000001540 sodium lactate Substances 0.000 description 1
- 229940005581 sodium lactate Drugs 0.000 description 1
- 235000011088 sodium lactate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 210000004989 spleen cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003802 sputum Anatomy 0.000 description 1
- 208000024794 sputum Diseases 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L suberate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCC([O-])=O TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 201000010965 sweat gland carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960001712 testosterone propionate Drugs 0.000 description 1
- MPLHNVLQVRSVEE-UHFFFAOYSA-N texas red Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC(S(Cl)(=O)=O)=CC=C1C(C1=CC=2CCCN3CCCC(C=23)=C1O1)=C2C1=C(CCC1)C3=[N+]1CCCC3=C2 MPLHNVLQVRSVEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 208000030045 thyroid gland papillary carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- ORHBXUUXSCNDEV-UHFFFAOYSA-N umbelliferone Chemical compound C1=CC(=O)OC2=CC(O)=CC=C21 ORHBXUUXSCNDEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFTAFOQKODTIJY-UHFFFAOYSA-N umbelliferone Natural products Cc1cc2C=CC(=O)Oc2cc1OCC=CC(C)(C)O HFTAFOQKODTIJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001055 uracil mustard Drugs 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 1
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- CILBMBUYJCWATM-PYGJLNRPSA-N vinorelbine ditartrate Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC CILBMBUYJCWATM-PYGJLNRPSA-N 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000012130 whole-cell lysate Substances 0.000 description 1
- 229940053867 xeloda Drugs 0.000 description 1
- 238000012447 xenograft mouse model Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
- G01N33/57484—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer involving compounds serving as markers for tumor, cancer, neoplasia, e.g. cellular determinants, receptors, heat shock/stress proteins, A-protein, oligosaccharides, metabolites
- G01N33/57492—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer involving compounds serving as markers for tumor, cancer, neoplasia, e.g. cellular determinants, receptors, heat shock/stress proteins, A-protein, oligosaccharides, metabolites involving compounds localized on the membrane of tumor or cancer cells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
- C07K2317/569—Single domain, e.g. dAb, sdAb, VHH, VNAR or nanobody®
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
- C07K2317/732—Antibody-dependent cellular cytotoxicity [ADCC]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
- C07K2317/734—Complement-dependent cytotoxicity [CDC]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
- G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
- G01N2333/705—Assays involving receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
Description
この出願は、2012年9月27日に出願された米国仮出願第61/706,396号(これは、その全体が参考として本明細書に援用される)の利益を主張する。
本開示は、メソテリンに特異的な単一ドメインモノクローナル抗体などのモノクローナル抗体に関する。本開示は、さらに、癌の検出および処置などのためのかかる抗体の使用に関する。
メソテリンは、悪性中皮腫(Changら,Cancer Res 52:181−186,1992;Chang and Pastan,Proc Natl Acad Sci USA 93:136−140,1996)および他の固形腫瘍(胃癌、扁平上皮癌、前立腺癌、膵臓癌、肺癌、胆管癌、乳癌、および卵巣癌(Hassanら,Clin.Cancer Res.10:3937−3942,2004;McGuireら,N.Engl.J.Med.334:1−6,1996;Arganiら,Clin.Cancer Res.7:3862−3868,2001;Hassanら,Appl.Immunohistochem.Mol.Morphol.13:243−247,2005;Liら,Mol.Cancer Ther.7:286−296,2008;Yuら,J Cancer 1:141−1749,2010;Tchouら,Breast Cancer Res Treat 133(2):799−804,2012;米国特許第7,081,518号)など)で高発現するので、治療標的として提案されている。
メソテリン特異的ヒト単一ドメイン(VH)抗体(SD1およびSD2という)を本明細書中に開示する。SD1抗体は、ヒトメソテリンのC末端で高次構造エピトープに結合し、メソテリン発現腫瘍細胞に対してADCCだけでなく強いCDC活性も示す。SD2は、全長ヒトメソテリンに特異的であるが、メソテリンのC末端メソテリンペプチドに結合しない。
特定の実施形態では、例えば以下が提供される:
(項目1)
ヒトメソテリンに特異的に結合する単離モノクローナル抗体であって、前記抗体のVHドメインは、以下:
(i)配列番号2のアミノ酸残基26〜35、51〜58、および97〜103;
(ii)配列番号2のアミノ酸残基31〜35、51〜66、および99〜102;
(iii)配列番号15のアミノ酸残基26〜33、51〜57、および96〜111;または
(iv)配列番号15のアミノ酸残基31〜35、50〜65、および99〜106
を含む、単離モノクローナル抗体。
(項目2)
前記VHドメインのアミノ酸配列が、配列番号2または配列番号15と少なくとも90%または少なくとも95%同一である、項目1に記載の単離モノクローナル抗体。
(項目3)
前記VHドメインのアミノ酸配列が配列番号2または配列番号15を含む、項目1に記載の単離モノクローナル抗体。
(項目4)
前記抗体が単一ドメイン抗体である、項目1〜3のいずれか1項に記載の単離モノクローナル抗体。
(項目5)
前記抗体が、Fabフラグメント、Fab’フラグメント、F(ab)’ 2 フラグメント、単鎖可変フラグメント(scFv)、またはジスルフィド安定化可変フラグメント(dsFv)である、項目1〜3のいずれか1項に記載の単離モノクローナル抗体。
(項目6)
前記抗体がIgGである、項目1〜3のいずれか1項に記載の単離モノクローナル抗体。
(項目7)
前記抗体がキメラ抗体または合成抗体である、項目1〜6のいずれか1項に記載の単離モノクローナル抗体。
(項目8)
前記抗体が標識されている、項目1〜7のいずれか1項に記載の単離モノクローナル抗体。
(項目9)
前記標識が、蛍光標識、酵素標識、または放射性標識である、項目8に記載の単離モノクローナル抗体。
(項目10)
項目1〜9のいずれか1項に記載のモノクローナル抗体およびエフェクター分子を含む単離免疫抱合体。
(項目11)
前記エフェクター分子が毒素である、項目10に記載の単離免疫抱合体。
(項目12)
前記毒素がシュードモナス外毒素またはそのバリアントである、項目11に記載の単離免疫抱合体。
(項目13)
前記シュードモナス外毒素またはそのバリアントが、配列番号3〜8のうちのいずれか1つのアミノ酸配列を含む、項目12に記載の単離免疫抱合体。
(項目14)
項目1〜9のいずれか1項に記載の抗体および異種タンパク質を含む、融合タンパク質。
(項目15)
前記異種タンパク質がヒトFcである、項目14に記載の融合タンパク質。
(項目16)
薬学的に許容され得るキャリア中に治療有効量の項目1〜9のいずれか1項に記載のモノクローナル抗体、項目10〜13のいずれか1項に記載の免疫抱合体、または項目14もしくは項目15に記載の融合タンパク質を含む、組成物。
(項目17)
被験体におけるメソテリン発現癌を処置する方法であって、メソテリン発現癌を有する被験体を選択する工程、および治療有効量の項目1〜9のいずれか1項に記載のモノクローナル抗体、項目10〜13のいずれか1項に記載の免疫抱合体、項目14もしくは項目15に記載の融合タンパク質、または項目16に記載の組成物を前記被験体に投与し、それにより、前記メソテリン発現癌を処置する工程を含む、方法。
(項目18)
被験体におけるメソテリン発現腫瘍の成長または転移を阻害する方法であって、メソテリン発現腫瘍を有する被験体を選択する工程、および治療有効量の項目1〜9のいずれか1項に記載のモノクローナル抗体、項目10〜13のいずれか1項に記載の免疫抱合体、項目14もしくは項目15に記載の融合タンパク質、または項目16に記載の組成物を前記被験体に投与し、それにより、腫瘍の成長または転移を阻害する工程を含む、方法。
(項目19)
被験体が癌を有するかどうかを決定する方法であって、
前記被験体由来のサンプルを項目1〜9のいずれか1項に記載のモノクローナル抗体と接触させる工程;および
前記サンプルへの前記抗体の結合を検出する工程
を含み、
ここで、コントロールサンプルへの前記抗体の結合と比較した場合の前記サンプルへの前記抗体の結合の増大により、前記被験体が癌を有すると同定される、方法。
(項目20)
被験体における癌の診断を確認する方法であって、
癌と診断された被験体由来のサンプルを項目1〜9のいずれか1項に記載のモノクローナル抗体と接触させる工程;および
前記サンプルへの前記抗体の結合を検出する工程
を含み、
ここで、コントロールサンプルへの前記抗体の結合と比較した場合の前記サンプルへの前記抗体の結合の増大により、前記被験体における癌の診断が確認される、方法。
(項目21)
前記癌が、中皮腫、前立腺癌、肺癌、胃癌、扁平上皮癌、膵臓癌、胆管癌、トリプルネガティブ乳癌、または卵巣癌である、項目17〜20のいずれか1項に記載の方法。
(項目22)
項目1〜9のいずれか1項に記載のモノクローナル抗体、項目10〜13のいずれか1項に記載の免疫抱合体、または項目14もしくは項目15に記載の融合タンパク質をコードする、単離核酸分子。
(項目23)
前記モノクローナル抗体のVHドメインをコードするヌクレオチド配列が配列番号1または配列番号14を含む、項目22に記載の単離核酸分子。
(項目24)
プロモーターに作動可能に連結された項目22または項目23に記載の単離核酸分子。
(項目25)
項目22〜24のいずれか1項に記載の単離核酸分子を含む発現ベクター。
(項目26)
項目22〜25のいずれか1項に記載の核酸分子または発現ベクターで形質転換された単離宿主細胞。
添付の配列表に列挙した核酸配列およびアミノ酸配列を、連邦規則法典第37巻第1.822条に定義のヌクレオチド塩基の標準的な略称およびアミノ酸の三文字表記を使用して示す。各核酸配列について1つの鎖のみを示すが、表示の鎖のいずれかを参照することによって相補鎖が含まれることが理解される。配列表を、2013年9月11日に作成したASCIIテキストファイル(26.7KB)として提出し、このファイルは、本明細書中で参考として援用される。添付の配列表中、
配列番号1は、SD1単一ドメイン抗体のヌクレオチド配列である。
I.略語
ADCC 抗体依存性細胞媒介性細胞傷害
CAR キメラ抗原受容体
CDC 補体依存性細胞傷害性
cDNA 相補DNA
CDR 相補性決定領域
CTL 細胞傷害性Tリンパ球
ELISA 酵素結合免疫吸着アッセイ
EM エフェクター分子
FACS 蛍光標示式細胞分取
GPI グリコシルホスファチジルイノシトール
hFc ヒトFc
HRP セイヨウワサビペルオキシダーゼ
Ig 免疫グロブリン
i.v. 静脈内
KD 解離定数
LDH 乳酸デヒドロゲナーゼ
mAb モノクローナル抗体
MAC 膜侵襲複合体
mMSLN マウスメソテリン
MSLN メソテリン
NHS 正常ヒト血清
PBMC 末梢血単核球
PCR ポリメラーゼ連鎖反応
PE シュードモナス外毒素
PE フィコエリトリン
pfu プラーク形成単位
RIPA 放射性免疫沈降アッセイ
VH 可変重鎖
VL 可変軽鎖 。
別途記載がない限り、従来の用法にしたがって技術用語を使用する。分子生物学における共通の用語の定義は、Benjamin Lewin,Genes V,Oxford University Press発行,1994(ISBN 0−19−854287−9);Kendrewら(eds.),The Encyclopedia of Molicular Biology,Blackwell Science Ltd.発行,1994(ISBN 0−632−02182−9);およびRobert A.Meyers(ed.),Molicular Biology and Biotechnology:a Comprehensive Desk Reference,VCH Publishers,Inc.発行,1995(ISBN 1−56081−569−8)に見出すことができる。
2)アスパラギン酸(D)、グルタミン酸(E);
3)アスパラギン(N)、グルタミン(Q);
4)アルギニン(R)、リジン(K);
5)イソロイシン(I)、ロイシン(L)、メチオニン(M)、バリン(V);および
6)フェニルアラニン(F)、チロシン(Y)、トリプトファン(W)。
メソテリンに対するモノクローナル抗体は、現在、中皮腫および他の複数の癌形態の処置について評価中であり、固形癌の臨床開発で非常に有望である。メソテリンに対する抗体は、腫瘍成長の免疫毒素ベースの阻害および抗体依存性細胞傷害性(ADCC)の誘導を介して作用することが示されている。しかし、腫瘍に対する治療抗体の最も重要な細胞死滅機構の1つと考えられている補体依存性細胞傷害性(CDC)は、かかる抗体について不活性である。SD1(メソテリンに対するヒト単一ドメイン抗体)を同定するためのファージディスプレイ抗体工学技術および合成ペプチドスクリーニングの使用を本明細書中に開示する。SD1は、細胞表面に近いメソテリンのC末端(配列番号9の残基539〜588)で高次構造エピトープを認識する。SD2(全長メソテリンを認識する単一ドメイン抗体)も同定した。潜在的な治療薬としてSD1を調査するために、組換えヒトFc(SD1−hFc)融合タンパク質を生成した。SD1−hFcタンパク質は、メソテリン発現腫瘍細胞に対して、ADCCに加えて、強いCDC活性を示す。さらに、SD1−hFcタンパク質は、ヌードマウスにおいて腫瘍異種移植片の腫瘍成長を有意に阻害する。SD1は、メソテリン発現腫瘍を標的にする第1のヒト単一ドメイン抗体である。本明細書中に開示の結果は、SD1が癌治療薬として使用することができ、且つメソテリン発現腫瘍を標的にする現在の抗体療法を超える有意な利点を示すことを証明している。
SD1およびSD2(メソテリンに特異的なヒト単一ドメイン抗体)を本明細書中に開示する。前述のメソテリン特異的治療抗体と対照的に、SD1は、メソテリンのC末端で高次構造エピトープを認識する。ヒトFcに融合する場合、SD1はメソテリン発現腫瘍細胞に対して強力なCDCおよびADCCを誘発する。メソテリン発現癌のマウス異種移植片モデルにおいてSD1−hFcがin vivoで腫瘍成長を有意に阻害することも本明細書中で証明する。SD2は、全長メソテリンを認識するが、メソテリンC末端フラグメントに結合しない。SD1およびSD2のヌクレオチド配列およびアミノ酸配列を以下に示す。
本明細書中に開示のモノクローナル抗体は、任意のアイソタイプであり得る。モノクローナル抗体は、例えば、IgM抗体またはIgG抗体(IgG1またはIgG2など)であり得る。メソテリンに特異的に結合する抗体クラスを、周知の手順にしたがって、別の抗体クラスにスイッチングすることができる(例えば、IgGをIgMにスイッチングすることができる)。クラススイッチを使用して、一方のIgGサブクラスを別のサブクラスに変換することもできる(IgG1からIgG2への変換など)。
(1)Fab(抗体分子の1価の抗原結合フラグメントを含むフラグメントであって、インタクトな軽鎖および1つの重鎖の一部を生成するための酵素パパインでの全抗体の消化によって産生することができる);
(2)Fab’(抗体分子のフラグメントを、インタクトな軽鎖および重鎖の一部を生成するための全抗体のペプシンでの処理およびその後の還元によって得ることができる。抗体分子あたり2つのFab’フラグメントが得られる);
(3)(Fab’)2(その後の還元を行わない酵素ペプシンでの全抗体の処置によって得ることができる抗体のフラグメント。F(ab’)2は、2つのジスルフィド結合によって共に保持された2つのFab’フラグメントの二量体である);
(4)Fv(2つの鎖として発現された軽鎖の可変領域および重鎖の可変領域を含む遺伝子操作されたフラグメント);
(5)単鎖抗体(scFvなど)(遺伝子融合された単鎖分子として適切なポリペプチドリンカーによって連結された軽鎖の可変領域、重鎖の可変領域を含む遺伝子操作された分子);
(6)単鎖抗体の二量体(scFV2)(scFVの二量体(「ミニ抗体」としても公知)として定義される);および
(7)VH単一ドメイン抗体(重鎖可変ドメインからなる抗体フラグメント)。
1)アラニン(A)、セリン(S)、トレオニン(T);
2)アスパラギン酸(D)、グルタミン酸(E);
3)アスパラギン(N)、グルタミン(Q);
4)アルギニン(R)、リジン(K);
5)イソロイシン(I)、ロイシン(L)、メチオニン(M)、バリン(V);および
6)フェニルアラニン(F)、チロシン(Y)、トリプトファン(W)。
メソテリンに特異的な開示のモノクローナル抗体を、治療薬またはエフェクター分子に抱合することができる。免疫抱合体には、抗体への治療薬の共有結合性の連結が存在する分子が含まれるが、これらに限定されない。治療薬は、特定の標的分子または標的分子を保有する細胞に施工する特定の生物学的活性を有する薬剤である。当業者は、治療薬には、種々の薬物(ビンブラスチンおよびダウノマイシンなど)、細胞毒素(未変性または改変されたシュードモナス外毒素またはジフテリア毒素など)、封入剤自体が薬理学的組成物を含む封入剤(リポソームなど)、放射性薬剤(125I、32P、14C、3H、および35Sなど)、ならびに他の標識、標的部分、およびリガンドが含まれ得ると認識するであろう。
AEEAFDLWNECAKACVLDLKDGVRSSRMSVDPAIADTNGQGVLHYSMVLEGGNDALKLAIDNALSITSDGLTIRLEGGVEPNKPVRYSYTRQARGSWSLNWLVPIGHEKPSNIKVFIHELNAGNQLSHMSPIYTIEMGDELLAKLARDATFFVRAHESNEMQPTLAISHAGVSVVMAQTQPRREKRWSEWASGKVLCLLDPLDGVYNYLAQQRCNLDDTWEGKIYRVLAGNPAKHDLDIKPTVISHRLHFPEGGSLAALTAHQACHLPLETFTRHRQPRGWEQLEQCGYPVQRLVALYLAARLSWNQVDQVIRNALASPGSGGDLGEAIREQPEQARLALTLAAAESERFVRQGTGNDEAGAANADVVSLTCPVAAGECAGPADSGDALLERNYPTGAEFLGDGGDVSFSTRGTQNWTVERLLQAHRQLEERGYVFVGYHGTFLEAAQSIVFGGVRARSQDLDAIWRGFYIAGDPALAYGYAQDQEPDARGRIRNGALLRVYVPRSSLPGFYRTSLTLAAPEAAGEVERLIGHPLPLRLDAITGPEEEGGRLETILGWPLAERTVVIPSAIPTDPRNVGGDLDPSSIPDKEQAISALPDYASQPGKPPREDLK 。
GGSLAALTAHQACHLPLETFTRHRQPRGWEQLEQCGYPVQRLVALYLAARLSWNQVDQVIRNALASPGSGGDLGEAIREQPEQARLALTLAAAESERFVRQGTGNDEAGAANGPADSGDALLERNYPTGAEFLGDGGDVSFSTRGTQNWTVERLLQAHRQLEERGYVFVGYHGTFLEAAQSIVFGGVRARSQDLDAIWRGFYIAGDPALAYGYAQDQEPDARGRIRNGALLRVYVPRSSLPGFYRTSLTLAAPEAAGEVERLIGHPLPLRLDAITGPEEEGGRLETILGWPLAERTVVIPSAIPTDPRNVGGDLDPSSIPDKEQAISALPDYASQPGKPPREDLK(配列番号4) 。
RHRQPRGWEQLPTGAEFLGDGGDVSFSTRGTQNWTVERLLQAHRQLEERGYVFVGYHGTFLEAAQSIVFGGVRARSQDLDAIWRGFYIAGDPALAYGYAQDQEPDARGRIRNGALLRVYVPRSSLPGFYRTSLTLAAPEAAGEVERLIGHPLPLRLDAITGPEEEGGRLETILGWPLAERTVVIPSAIPTDPRNVGGDLDPSSIPDKEQAISALPDYASQPGKPPREDLK(配列番号5) 。
RHRQPRGWEQLPTGAEFLGDGGDVSFSTRGTQNWTVERLLQAHRQLEEGGYVFVGYHGTFLEAAQSIVFGGVRARSQDLDAIWAGFYIAGDPALAYGYAQDQEPDAAGRIRNGALLRVYVPRSSLPGFYATSLTLAAPEAAGEVERLIGHPLPLRLDAITGPEESGGRLETILGWPLAERTVVIPSAIPTDPRNVGGDLDPSSIPDSEQAISALPDYASQPGKPPREDLK(配列番号6) 。
RHRQPRGWEQLPTGAEFLGDGGXVSFSTRGTQNWTVERLLQAHRQLEEXGYVFVGYHGTFLEAAQSIVFGGVRARSQDLDAIWXGFYIAGDPALAYGYAQDQEPDAXGRIRNGALLRVYVPRSSLPGFYXTSLTLAAPEAAGEVERLIGHPLPLRLDAITGPEEXGGRLETILGWPLAERTVVIPSAIPTDPRNVGGDLDPSSIPDXEXAISALPDYASQPGKPPREDLK (X=G、A、またはS;配列番号7) 。
RHRQPRGWEQLPTGAEFLGDGGAVSFSTRGTQNWTVERLLQAHRQLEEGGYVFVGYHGTFLEAAQSIVFGGVRARSQDLDAIWAGFYIAGDPALAYGYAQDQEPDAAGRIRNGALLRVYVPRSSLPGFYATSLTLAAPEAAGEVERLIGHPLPLRLDAITGPEESGGRLETILGWPLAERTVVIPSAIPTDPRNVGGDLDPSSIPDSEAAISALPDYASQPGKPPREDLK(配列番号8) 。
キャリア中のメソテリンに結合する(例えば、特異的に結合する)1つ以上の開示の抗体を含む組成物を提供する。融合タンパク質、免疫抱合体、または免疫毒素を含む組成物も提供する。組成物を、被験体への投与のための単位投薬形態に調製することができる。投与の量およびタイミングは、所望の結果を達成するために処置を担当する臨床医の裁量になる。抗体を、全身投与または局所投与(腫瘍内投与など)のために処方することができる。1つの例では、抗体を、非経口投与(静脈内投与など)のために処方する。
本明細書中に開示の抗体、組成物、融合タンパク質、および免疫抱合体を、腫瘍細胞(中皮腫、前立腺癌、肺癌、胃癌、扁平上皮癌、膵臓癌、胆管癌、乳癌(トリプルネガティブ乳癌など)、または卵巣癌など)の成長を遅延または阻害するか、腫瘍細胞の転移を阻害するために投与することができる。これらの適用では、治療有効量の抗体を、癌細胞の成長、複製、または転移を阻害するか、癌の兆候または症状を阻害するのに十分な量で被験体に投与する。適切な被験体には、メソテリンを発現する癌(中皮腫、前立腺癌、肺癌、胃癌、扁平上皮癌、膵臓癌、胆管癌、トリプルネガティブ(triple native)乳癌、または卵巣癌などであるが、これらに限定されない)と診断された被験体が含まれ得る。
in vitroまたはin vivoでのメソテリン発現の検出方法を本明細書中に提供する。いくつかの場合、生物サンプル中のメソテリン発現を検出する。サンプルは、任意のサンプル(生検、剖検、および病理標本由来の組織が含まれるが、これらに限定されない)であり得る。生物サンプルには、組織切片、例えば、組織学的目的のために採取した凍結切片も含まれる。生物サンプルには、体液(血液、血清、血漿、痰、脊髄液、または尿など)がさらに含まれる。生物サンプルを、典型的には、哺乳動物(ヒトまたは非ヒト霊長類など)から得る。
開示のモノクローナル抗体を使用して、キメラ抗原受容体(CAR;キメラT細胞受容体、人工T細胞受容体、またはキメラ免疫受容体としても公知)を発現するように操作されたCTLを産生することもできる。一般に、CARは、結合部分、細胞外ヒンジおよびスペーサーエレメント、シグナル伝達で役割を果たす膜貫通領域および内部ドメインを含む(Cartellieriら,J Biomed Biotechnol 2010:956304,2010)。多数の例では、結合部分は、モノクローナル抗体の抗原結合フラグメント(scFvなど)である。CARを生成するためにいくつかの異なる内部ドメインが使用されている。例えば、内部ドメインは、免疫受容体チロシンベースの活性モチーフ(ITAM)(CD3ζまたはFcεRIγなど)を有するシグナル伝達鎖からなり得る。いくつかの例では、内部ドメインは、少なくとも1つのさらなる同時刺激ドメイン(CD28および/またはCD137など)の細胞内部分をさらに含む。
二重特異性抗体は、2つの異なるモノクローナル抗体の抗原結合フラグメントから構成される組換えタンパク質である。したがって、二重特異性抗体は、2つの異なる抗原に結合する。二重特異性抗体を、CTL(CD3などのCTL受容体成分など)および腫瘍抗原の両方を同時に標的にすることによる癌免疫療法のために使用することができる。本明細書中に開示のメソテリン特異的モノクローナル抗体を使用して、メソテリンおよびCTLの療法を標的にする二重特異性抗体を生成し、それにより、メソテリン発現癌の処置手段を提供することができる。
本実施例は、実施例2に記載の研究のための実験手順を記載する。
ヒト胆管癌(CCA)株(KMBC、Mz−ChA−1、およびHuCCT−1)、ならびにA431細胞(表皮癌)、NCI−H226細胞(中皮腫)、EKVX細胞(ヒト非小細胞肺癌、またはNSCLC)、OVCAR−8細胞(卵巣癌)、およびL55細胞(NSCLC)を、記載のように成長させた(Hoら,Int J Cancer 128:2020−2030,2011;Yuら,J Cancer 1:141−149,2010)。A431/H9は、ヒトメソテリンを安定に発現するトランスフェクトされたA431細胞株である(Hoら,Clin Cancer Res 11:3814−3820,2005)。HEK−293F細胞株(Invitrogen,Carlsbad,CA)を、FreeStyle(商標)無血清培地(Invitrogen)中で成長させた。総継代数を15回未満に減少させるために、細胞株の取得直後に生成した最初の凍結ストックの解凍後に全細胞株を数回しか継代しなかった(1ヶ月未満)。全細胞株を試験して形態および成長速度によって確認し、Mycoplasmaは存在しなかった。
m8lと命名した操作したヒト(VH)抗体ドメインライブラリーの推定密度は2.5×1010であった(Chenら,J Mol Biol 382:779−789,2008)。50アミノ酸からなるC末端メソテリンペプチド(VQKLLGPHVEGLKAEERHRPVRDWILRQRQDDLDTLGLGLQGGIPNGYLV;配列番号9の残基539〜588)を合成した(GenScript,Piscataway,NJ)。全長ヒトメソテリンタンパク質(MSLN)を、記載のように調製した(Kanekoら,J Biol Chem 284:3739−3749,2009)。ファージライブラリーを、標準的な実験プロトコールにしたがってヒトメソテリンまたはC末端メソテリンペプチドに関する4ラウンドのパニングに供した(Hoら,J Biol Chem 280:607−617,2005;Ho and Pastan,Methods Mol Biol 525:293−308,2009)。各パニングラウンドの終了時に無作為に選別したクローンを、ファージ酵素結合免疫吸着(ELISA)アッセイによって抗原結合について分析した。
ヒトIgGγ1FcおよびFLAG/Hisタグと融合したSD1ヒト抗体ドメインをコードするVH領域を、2つのプライマー(順方向:GTC ATC ACA ACT TCG ATA TCG CGG TGC AGC GGT GCA GTC TGG GGG AGG CTT GGT A;配列番号10;逆方向:GAA GTT GTG ATG ACT CCG GAG CCC TTA TCG TCA TCG TCC TTG TAG TCG CCG TGG;配列番号11)を使用してPCR増幅した。PCR産物を、ベクターpVRC8400のEcoRV部位およびBspEI部位(下線)に挿入した(Barouchら,J Virol 79:8828−8834,2005;Ofekら,J Virol 84:2955−2962,2010)。最終プラスミド(pMH148と命名)をHEK−293F細胞にトランスフェクトし、プロテインAカラム(GE healthcare,Piscataway,NJ)を使用してタンパク質を精製した。安定な細胞株を、pMH148でのHEK−293F(Invitrogen)細胞のトランスフェクションによって樹立した。安定な株は、培養上清中に高レベルで(70mg/L超)SD1−hFc融合タンパク質を産生した。
細胞ライセート(1.5mg)を、50μgのSD1または無関係のヒト単一ドメイン抗体と共に500μlのRIPA緩衝液(Cell signaling,Boston,MA)中でインキュベートし、4℃で一晩回転させた。30μlのプロテインAビーズを添加し(Sigma,St.Louis,MO)、4℃で2時間回転させた。ビーズをスピンダウンし、RIPA緩衝液で洗浄した。免疫複合体を、100μlの2×ローディング緩衝液中でのボイルの5分後にビーズから放出させた。標準的な実験プロトコール(Yuら,J Cancer 1:141−149,2010)にしたがって、ウェスタンブロット分析を行った。
直接的なELISAおよび親和性測定−以前に記載の手順(Kanekoら,J Biol Chem 284:3739−3749,2009)にしたがって、SD1−hFcの直接的な結合および親和性を、メソテリンペプチド、ヒトメソテリン、またはマウスメソテリン(mMSLN)をコーティングしたELISAプレート上で評価した。
細胞表面会合メソテリンへのSD1抗体の結合を決定するために、標準的なプロトコール(Yuら,J Cancer 1:141−149,2010)にしたがってフローサイトメトリー分析を行った。細胞あたりの平均メソテリン部位数を、BD Quantibrite(商標)PEビーズ(BD Biosciences)を使用したFACSCalibur(BD Biosciences,San Jose,CA)にて測定した。
標準的なプロトコール(Hoら,Int J Cancer 128:2020−2030,2011)にしたがって、LDH検出キット(Roche,Mannheim,Germany)を使用してADCCアッセイを行った。LDH放出アッセイによってSD1−hFcのCDC活性も測定した。簡潔に述べれば、細胞をSD1−hFcと DMEM培養培地中にて5%CO2インキュベーター中、37℃で1時間インキュベートし、その後に補体供給源として正常ヒト血清(20%vol/vol)または新たに採取したマウス血清(30%vol/vol)を添加した。ヒト正常血清は、Department of Transfusion Medicine,NIH Clinical Center(Bethesda,MD)から提供を受けた。37℃で4時間のさらなるインキュベーション後、培養上清中へのLDHの放出量の測定によって細胞溶解を決定した。最大LDH放出を、1%TritonX−100中の溶解によって決定した。特異的溶解率を、以下の式にしたがって計算した:溶解率%=[実験放出−自発的放出]/[最大放出−自発的放出]×100。
十分に確立されたNCIプロトコール(Hassanら,Cancer Immun 7:20,2007)にしたがって、ヌードマウスにおいてA431/H9異種移植片を使用してSD1−hFcを評価する腫瘍実験を行った。4〜6週齢の雌胸腺欠損ヌードマウスを、実験中は小型隔離ケージに収容した。300万個のA431/H9細胞を、マウスの右脇腹に皮下接種した。カリパスを使用して腫瘍寸法を決定し、以下の式によって腫瘍容積(mm3)を計算した:長さ×(幅)2×0.5。腫瘍サイズがおよそ70mm3に到達した時に処置を開始した。異なる治療レジメンは以下を含んでいた:腫瘍接種の7、9、11、14、17、20日後のPBSおよびSD1−hFc(50mg/kg)のi.v.注射。腫瘍が1000mm3超に到達した時にマウスを屠殺した。
選択されたファージミド由来のSD1抗体ドメインを、NdeI制限部位およびHind−III制限部位(下線)を導入した2つのプライマー(順方向:GTC ATC ACA ACT TCC ATA TGC AGG TGC AGC TGG TGC AGT CT、配列番号12;および逆方向:GAA GTT GTG ATG ACA AGC TTT GGC CGC ACT TGA GGA GAC GGT GAC CAG GGT TC;配列番号13)を使用してPCR増幅した。反応産物を、pRB98にクローン化した。以前に記載のように(Pastan and Ho,“Recombinant immunotoxins for Treating Cancer,” in Antibody Engineering,第II巻,New York:Springer;2010,127−146頁)、最終発現プラスミド(pMH149と命名)を組換え免疫毒素の産生のために使用した。
以前に記載のように(Hoら,Int J Cancer 128:2020−2302,2011;Hoら,J Biol Chem 280:607−617,2005)、細胞成長阻害をWST−8アッセイによって測定した。
本実施例は、ヒトメソテリンのC末端エピトープに特異的なヒト単一ドメイン抗体の同定および特徴付けを記載する。
細胞表面付近の部位を標的にする新規の抗メソテリンmAbを見出すために、C末端メソテリンペプチドを、小型結合剤(VH)のライブラリーをスクリーニングするためにデザインした。ヒトメソテリン(MSLN)遺伝子は、622アミノ酸の前駆体タンパク質(Genbank受入番号AY743922)をコードする。小胞体への移行の際、N末端シグナルペプチド(残基:1〜33)およびC末端GPIアンカー付加シグナル(推定切断部位:Ser598)を除去し、後者をGPIアンカーと置換する。big−PI Predictorプログラムを使用して、GPI切断部位を、Ser598と予想した。最初に、推定C末端に対応する50アミノ酸ペプチド(残基549〜598)の作製を試みたが、おそらくペプチドの疎水性に起因する凝集後に合成は失敗した。新規のペプチドを消化した(配列番号9の残基539〜588;VQKLLGPHVEGLKAEERHRPVRDWILRQRQDDLDTLGLGLQGGIPNGYLV)(メソテリンのGPI切断部位から10アミノ酸離れている)(図1A)。新規のペプチドを、操作したヒト抗体ドメインのファージディスプレイライブラリーを使用したファージパニングのために使用した(Chenら,J Mol Biol 382:779−789,2008)(表1)。
癌細胞内のメソテリンタンパク質へのSD1抗体の結合性を分析するために、SD1−hFcまたはコントロールとしての無関係のヒトVH単一ドメインhFc融合タンパク質を使用して、癌細胞ライセートを使用したウェスタンブロットおよびプルダウンアッセイを行った。SD1−hFcを使用した種々の癌細胞ライセートの最初のウェスタンブロット分析は、高メソテリン発現細胞株(A431/H9およびNCI−H226など)においてさえも還元条件下でメソテリンバンドを検出することができなかった。これは、SD1−hFcが変性メソテリンタンパク質を認識しないことを示していた。図2Bに示すように溶液中の内因性メソテリンタンパク質を検出するためのプルダウンアッセイの実施により、SD1−hFcタンパク質は、3つの異なる癌細胞株(A431/H9、NCI−H226、およびKMBC)から成熟メソテリンタンパク質を首尾よくプルダウンした。NCI−H226およびKMBCは、未変性ヒト癌細胞株である。A431/H9は、細胞表面上にメソテリンを過剰発現する操作されたA431株であった(Hoら,Clin Cancer Res 11:3814−3820,2005)。成熟メソテリンの分子量(約40kDa)は、以前の研究と一致した(Yuら,J Cancer 1:141−149,2010;Hoら,Clin Cancer Res 13:1571−1575,2007)。ELISAアッセイでは、SD1−hFcタンパク質は全長ヒトメソテリンタンパク質およびメソテリンペプチドの両方に結合し(図3A)、全長マウスメソテリンタンパク質、BSA、または他の無関係のタンパク質に結合しなかった。予想通り、SS1PおよびHN1は、全長ヒトメソテリンのみに結合し、C末端ペプチドに結合しない。
癌細胞に対するSD1−hFcの抗腫瘍活性を評価するために、補体供給源としてのヒト血清の存在下でのA431/H9細胞モデルおよびNCI−H226細胞モデルにおける細胞傷害活性を試験した。SD1−hFcは、40%のA431/H9(図5A)および30%超のNCI−H226中皮腫細胞株(図5B)の死滅によって強力なCDC活性を発揮し、メソテリン陰性A431細胞株に対する活性は示さなかった。無関係のコントロール抗体は、同一濃度で活性を示さなかった。MORAb−009(現在臨床試験で評価中のキメラ抗体)が腫瘍細胞に対して有意なCDC活性を示さないので、これは重要な所見である(Hassanら,Cancer Immun 7:20,2007)。メソテリン結合MORAb−009は、補体膜侵襲複合体(MAC)が有効性を示すには細胞表面からあまりに遠く離れている可能性があることが示唆される。細胞表面付近のメソテリンエピトープのターゲティングにより、メソテリン結合SD1−hFcは、癌細胞表面上に有効な補体MACを生じ得る。
in vivoでのSD1−hFcの抗腫瘍活性を評価するために、前臨床研究においてMORAb−009を評価するために使用した確立されたプロトコール(Hassanら,Cancer Immun 7:20,2007)にしたがって、腫瘍異種移植片を保有する免疫不全マウスを使用した。7日目から、A431/H9腫瘍を保有する胸腺欠損ヌードマウスを、50mg/kgのSD1−hFcで処置した(図6A)。A431/H9中のメソテリン部位数はメソテリンを内因性に発現する悪性中皮腫細胞の部位数に匹敵し、マウスへのその移植によって一貫して侵襲性に腫瘍成長する。腫瘍細胞接種の20日後、SD1−hFcのみで処置したマウスにおける平均腫瘍サイズは、コントロール群(平均1000mm3)と比較して有意に減少した(平均300mm3)。これらの結果は、SD1−hFcが単剤として非常に活性が高いことを証明している。同一のプロトコールを使用して、単剤としてのMORAb−009はマウスにおいて腫瘍成長阻害を中程度にしか誘導しなかった(Hassanら,Cancer Immun 7:20,2007)。ADCCおよびCDCは、癌治療で使用した抗体によって媒介される重要な腫瘍細胞死滅機構である。SD1−hFcによって腫瘍細胞に対してADCCおよびCDCの両方が生じるが、MORAb−009はADCCのみを誘導し、CDCを誘導しない。したがって、CDCはマウスにおけるその強力な腫瘍成長阻害で重要な役割を果たすと考えられる。
SD1(ファージディスプレイテクノロジーによってメソテリンのC末端でエピトープを認識する操作抗体ドメイン)の同定を本明細書中に開示する。このエピトープは、メソテリン標的療法の前臨床開発および臨床開発におけるいかなる現在の治療抗体(SS1P/MORAb−009およびHN1)のエピトープとも重複しない。SD1は、強力なin vitroおよびin vivoでの抗腫瘍活性を示す。in vitroアッセイでは、SD1−hFcタンパク質は、メソテリン発現癌細胞に対して強力なCDC活性を示す。in vivoマウス試験では、SD1−hFcタンパク質は、強力な腫瘍成長阻害を示す。本明細書中に開示の結果は、SD1が新規の抗メソテリンmAbクラスを示し、メソテリン標的療法のための治療抗体として使用することができることを示す。
本実施例は、被験体における癌の検出のためのメソテリン特異的モノクローナル抗体(本明細書中に開示のモノクローナル抗体(例えば、SD1もしくはSD2またはSD1もしくはSD2のCDR配列を含むモノクローナル抗体)など)の使用を記載する。本実施例は、被験体における癌診断の確認のためのこれらの抗体の使用をさらに記載する。
本実施例は、メソテリンの過剰発現を示す癌(本明細書中で「メソテリン陽性」癌という)(中皮腫、前立腺癌、肺癌、胃癌、扁平上皮癌、膵臓癌、胆管癌、トリプルネガティブ乳癌、または卵巣癌が含まれるが、これらに限定されない)の処置のためのメソテリン特異的モノクローナル抗体(本明細書中に開示のモノクローナル抗体(例えば、SD1もしくはSD2またはSD1もしくはSD2のCDR配列を含むモノクローナル抗体)など)の使用を記載する。当該分野の標準的手順(例えば、Hassanら,Proc.Am.Soc.Clin.Oncol.21:29a,2002;Kreimanら,Proc.Am.Soc.Clinl Oncol.21:22b,2002を参照のこと)にしたがって、メソテリン陽性癌と診断された患者を処置することができる。
Claims (28)
- ヒトメソテリンに特異的に結合する単離ヒト可変重鎖(VH)単一ドメインモノクローナル抗体であって、前記抗体は、以下:
(i)配列番号2のアミノ酸残基26〜35、51〜58、および97〜103;または
(ii)配列番号2のアミノ酸残基31〜35、51〜66、および99〜102;
としてそれぞれ示される相補性決定領域(CDR)1、CDR2およびCDR3を含む、単離モノクローナル抗体。 - 前記VHドメインのアミノ酸配列が、配列番号2と少なくとも90%同一である、請求項1に記載の単離モノクローナル抗体。
- 前記VHドメインのアミノ酸配列が、配列番号2と少なくとも95%同一である、請求項1に記載の単離モノクローナル抗体。
- 前記VHドメインのアミノ酸配列が配列番号2を含む、請求項1に記載の単離モノクローナル抗体。
- 前記抗体がキメラ抗体または合成抗体である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の単離モノクローナル抗体。
- 前記抗体が標識されている、請求項1〜5のいずれか1項に記載の単離モノクローナル抗体。
- 前記標識が、蛍光標識、酵素標識、または放射性標識である、請求項6に記載の単離モノクローナル抗体。
- 請求項1〜7のいずれか1項に記載のモノクローナル抗体およびエフェクター分子を含む単離免疫抱合体。
- 前記エフェクター分子が毒素である、請求項8に記載の単離免疫抱合体。
- 前記毒素がシュードモナス外毒素またはそのバリアントである、請求項9に記載の単離免疫抱合体。
- 前記シュードモナス外毒素またはそのバリアントが、配列番号3〜8のうちのいずれか1つのアミノ酸配列を含む、請求項10に記載の単離免疫抱合体。
- 請求項1〜7のいずれか1項に記載の抗体および異種タンパク質を含む、融合タンパク質。
- 前記異種タンパク質がヒトFcである、請求項12に記載の融合タンパク質。
- 請求項1〜7のいずれか1項に記載のモノクローナル抗体を含むキメラ抗原受容体(CAR)。
- 請求項1〜7のいずれか1項に記載のモノクローナル抗体を含む二重特異性抗体。
- 請求項1〜7のいずれか1項に記載のモノクローナル抗体および治療薬を含む単離免疫抱合体。
- 前記治療薬が薬物を含む、請求項16に記載の単離免疫抱合体。
- 薬学的に許容され得るキャリア中に治療有効量の請求項1〜7のいずれか1項に記載のモノクローナル抗体とFc領域を含む融合タンパク質、請求項8〜11および16〜17のいずれか1項に記載の免疫抱合体、または請求項13に記載の融合タンパク質を含む、組成物。
- 被験体におけるメソテリン発現癌を処置するための組成物であって、治療有効量の請求項1〜7のいずれか1項に記載のモノクローナル抗体とFc領域を含む融合タンパク質、請求項8〜11および16〜17のいずれか1項に記載の免疫抱合体、請求項13に記載の融合タンパク質、または請求項18に記載の組成物を含む、組成物。
- 被験体におけるメソテリン発現腫瘍の成長または転移を阻害するための組成物であって、治療有効量の請求項1〜7のいずれか1項に記載のモノクローナル抗体とFc領域を含む融合タンパク質、請求項8〜11および16〜17のいずれか1項に記載の免疫抱合体、請求項13に記載の融合タンパク質、または請求項18に記載の組成物を含む、組成物。
- 被験体が癌を有するかどうかを決定するための請求項1〜7のいずれか1項に記載のモノクローナル抗体を含む組成物であって、
前記被験体由来のサンプルが請求項1〜7のいずれか1項に記載のモノクローナル抗体と接触され、
前記サンプルへの前記抗体の結合が検出され、
ここで、コントロールサンプルへの前記抗体の結合と比較した場合の前記サンプルへの前記抗体の結合の増大により、前記被験体が癌を有すると同定されることを特徴とする、組成物。 - 被験体における癌の診断を確認するための請求項1〜7のいずれか1項に記載のモノクローナル抗体を含む組成物であって、
癌と診断された前記被験体由来のサンプルが請求項1〜7のいずれか1項に記載のモノクローナル抗体と接触され、
前記サンプルへの前記抗体の結合が検出され、
ここで、コントロールサンプルへの前記抗体の結合と比較した場合の前記サンプルへの前記抗体の結合の増大により、前記被験体における癌の診断が確認されることを特徴とする、組成物。 - 前記癌または腫瘍が、中皮腫、前立腺癌、肺癌、胃癌、扁平上皮癌、膵臓癌、胆管癌、トリプルネガティブ乳癌、または卵巣癌である、請求項19〜22のいずれか1項に記載の組成物。
- 請求項1〜7のいずれか1項に記載のモノクローナル抗体、請求項8〜11のいずれか1項に記載の免疫抱合体、または請求項12もしくは請求項13に記載の融合タンパク質をコードする、単離核酸分子。
- 前記モノクローナル抗体のVHドメインをコードするヌクレオチド配列が配列番号1を含む、請求項24に記載の単離核酸分子。
- プロモーターに作動可能に連結された請求項24または請求項25に記載の単離核酸分子。
- 請求項24〜26のいずれか1項に記載の単離核酸分子を含む発現ベクター。
- 請求項24〜27のいずれか1項に記載の核酸分子または発現ベクターで形質転換された単離宿主細胞。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201261706396P | 2012-09-27 | 2012-09-27 | |
US61/706,396 | 2012-09-27 | ||
PCT/US2013/059883 WO2014052064A1 (en) | 2012-09-27 | 2013-09-16 | Mesothelin antibodies and methods for eliciting potent antitumor activity |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2016500655A JP2016500655A (ja) | 2016-01-14 |
JP2016500655A5 JP2016500655A5 (ja) | 2016-09-15 |
JP6307085B2 true JP6307085B2 (ja) | 2018-04-04 |
Family
ID=49237710
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2015534544A Active JP6307085B2 (ja) | 2012-09-27 | 2013-09-16 | メソテリン抗体および強力な抗腫瘍活性を惹起するための方法 |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9416190B2 (ja) |
EP (1) | EP2900695B1 (ja) |
JP (1) | JP6307085B2 (ja) |
CN (1) | CN104955845B (ja) |
AU (1) | AU2013324049B2 (ja) |
CA (1) | CA2885761C (ja) |
ES (1) | ES2666131T3 (ja) |
HK (1) | HK1213000A1 (ja) |
WO (1) | WO2014052064A1 (ja) |
Families Citing this family (69)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP3421489B1 (en) * | 2012-03-23 | 2021-05-05 | The United States of America, as represented by The Secretary, Department of Health and Human Services | Anti-mesothelin chimeric antigen receptors |
WO2014004549A2 (en) | 2012-06-27 | 2014-01-03 | Amgen Inc. | Anti-mesothelin binding proteins |
AU2013306076B2 (en) | 2012-08-21 | 2018-01-25 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Mesothelin domain-specific monoclonal antibodies and use thereof |
WO2015090230A1 (en) | 2013-12-19 | 2015-06-25 | Novartis Ag | Human mesothelin chimeric antigen receptors and uses thereof |
WO2016133829A1 (en) * | 2015-02-17 | 2016-08-25 | Full Spectrum Genetics, Inc. | Novel sd1 binding compounds and uses thereof |
EP3466967A1 (en) | 2015-05-18 | 2019-04-10 | TCR2 Therapeutics Inc. | Compositions and methods for tcr reprogramming using fusion proteins |
WO2016187594A1 (en) | 2015-05-21 | 2016-11-24 | Harpoon Therapeutics, Inc. | Trispecific binding proteins and methods of use |
WO2017032293A1 (zh) * | 2015-08-21 | 2017-03-02 | 科济生物医药(上海)有限公司 | 抗间皮素全人抗体以及靶向间皮素的免疫效应细胞 |
CN109069597A (zh) | 2015-12-22 | 2018-12-21 | 诺华股份有限公司 | 间皮素嵌合抗原受体(car)和抗pd-l1抗体抑制剂联用于抗癌治疗 |
WO2017196847A1 (en) | 2016-05-10 | 2017-11-16 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Variable new antigen receptor (vnar) antibodies and antibody conjugates targeting tumor and viral antigens |
WO2017201488A1 (en) | 2016-05-20 | 2017-11-23 | Harpoon Therapeutics, Inc. | Single domain serum albumin binding protein |
US11623958B2 (en) | 2016-05-20 | 2023-04-11 | Harpoon Therapeutics, Inc. | Single chain variable fragment CD3 binding proteins |
US10544221B2 (en) | 2016-05-20 | 2020-01-28 | Harpoon Therapeutics, Inc. | Single chain variable fragment CD3 binding proteins |
WO2017214182A1 (en) | 2016-06-07 | 2017-12-14 | The United States Of America. As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services | Fully human antibody targeting pdi for cancer immunotherapy |
US11242376B2 (en) | 2016-08-02 | 2022-02-08 | TCR2 Therapeutics Inc. | Compositions and methods for TCR reprogramming using fusion proteins |
US11066479B2 (en) * | 2016-08-02 | 2021-07-20 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Monoclonal antibodies targeting glypican-2 (GPC2) and use thereof |
US20190218294A1 (en) | 2016-09-09 | 2019-07-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Use of an anti-pd-1 antibody in combination with an anti-mesothelin antibody in cancer treatment |
ES2875959T3 (es) | 2016-10-07 | 2021-11-11 | Tcr2 Therapeutics Inc | Composiciones y métodos para reprogramación de receptores de linfocitos T mediante el uso de proteínas de fusión |
CA3044593A1 (en) | 2016-11-22 | 2018-05-31 | TCR2 Therapeutics Inc. | Compositions and methods for tcr reprogramming using fusion proteins |
WO2018098354A1 (en) | 2016-11-23 | 2018-05-31 | Harpoon Therapeutics, Inc. | Prostate specific membrane antigen binding protein |
EP3544629A4 (en) | 2016-11-23 | 2020-06-17 | Harpoon Therapeutics, Inc. | TRISPECIFIC PROTEINS CIBLANG PSMA AND METHODS OF USE |
WO2018119279A1 (en) | 2016-12-21 | 2018-06-28 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Human monoclonal antibodies specific for flt3 and uses thereof |
CN110612119A (zh) | 2017-02-07 | 2019-12-24 | 西雅图儿童医院(Dba西雅图儿童研究所) | 磷脂醚(ple)car t细胞肿瘤靶向(ctct)剂 |
US11535668B2 (en) | 2017-02-28 | 2022-12-27 | Harpoon Therapeutics, Inc. | Inducible monovalent antigen binding protein |
EP3589295A4 (en) | 2017-02-28 | 2020-11-04 | Endocyte, Inc. | COMPOSITIONS AND METHODS OF T CAR LYMPHOCYTE THERAPY |
WO2018175988A1 (en) * | 2017-03-24 | 2018-09-27 | Lentigen Technology, Inc. | Compositions and methods for treating cancer with anti-cd33 immunotherapy |
US10730954B2 (en) | 2017-05-12 | 2020-08-04 | Harpoon Therapeutics, Inc. | MSLN targeting trispecific proteins and methods of use |
CN113896792A (zh) * | 2017-05-12 | 2022-01-07 | 哈普恩治疗公司 | 间皮素结合蛋白质 |
WO2018213612A1 (en) * | 2017-05-18 | 2018-11-22 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Anti-mesothelin polypeptides and proteins |
CA3059472A1 (en) | 2017-05-19 | 2018-11-22 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Human monoclonal antibody targeting tnfr2 for cancer immunotherapy |
WO2018232020A1 (en) | 2017-06-13 | 2018-12-20 | TCR2 Therapeutics Inc. | Compositions and methods for tcr reprogramming using fusion proteins |
WO2019005208A1 (en) | 2017-06-30 | 2019-01-03 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | ANTIBODIES TO HUMAN MESOTHELIN AND USES IN ANTICANCER THERAPY |
WO2019006280A1 (en) | 2017-06-30 | 2019-01-03 | Lentigen Technology, Inc. | HUMAN MONOCLONAL ANTIBODIES SPECIFIC TO CD33 AND METHODS OF USE |
WO2019043026A1 (en) * | 2017-08-30 | 2019-03-07 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | ANTI-MESOTHELIC RADIOMARQUATED SINGLE DOMAIN ANTIBODIES SUITABLE FOR IMAGING AND TREATING CANCERS |
MX2020003856A (es) | 2017-10-13 | 2020-08-13 | Harpoon Therapeutics Inc | Proteinas de union a antigenos de maduracion de celulas b. |
MX2020003915A (es) | 2017-10-13 | 2020-10-08 | Harpoon Therapeutics Inc | Proteinas trispecificas y metodos de uso. |
KR101966362B1 (ko) * | 2017-10-20 | 2019-04-05 | 주식회사 녹십자 | 항-msln 항체 및 이를 포함하는 암 치료용 약학적 조성물 |
CN111683962A (zh) | 2017-11-10 | 2020-09-18 | 美国政府(由卫生和人类服务部的部长所代表) | 靶向肿瘤抗原的嵌合抗原受体 |
JP7352547B2 (ja) * | 2017-12-13 | 2023-09-28 | イノビオ ファーマシューティカルズ,インコーポレイティド | メソセリンを標的とするがんワクチンおよびその使用 |
CN108129566B (zh) * | 2017-12-31 | 2021-05-11 | 中国科学院武汉病毒研究所 | 靶向间皮素的c-型单域抗体及其制备方法与应用 |
WO2019144095A1 (en) | 2018-01-22 | 2019-07-25 | Seattle Children's Hospital (dba Seattle Children's Research Institute) | Methods of use for car t cells |
CN113166266A (zh) * | 2018-06-18 | 2021-07-23 | 安维塔生物科学股份有限公司 | 抗间皮素构建体及其用途 |
GB201811450D0 (en) * | 2018-07-12 | 2018-08-29 | F Star Delta Ltd | Mesothelin and CD137 binding molecules |
GB201811415D0 (en) * | 2018-07-12 | 2018-08-29 | F Star Beta Ltd | Anti-Mesothelin Anti bodies |
US11939377B2 (en) | 2018-07-12 | 2024-03-26 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Affinity matured CD22-specific monoclonal antibody and uses thereof |
AU2019317565A1 (en) | 2018-08-08 | 2021-02-11 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | High affinity monoclonal antibodies targeting glypican-2 and uses thereof |
EP3844282A4 (en) * | 2018-08-29 | 2022-06-01 | Nanjing Legend Biotech Co., Ltd. | ANTI-MESOTHELIN CHIMERAL ANTIGEN RECEPTOR (CAR) CONSTRUCTS AND THEIR USES |
TW202026006A (zh) | 2018-08-30 | 2020-07-16 | 美商Tcr2療法股份有限公司 | 使用融合蛋白進行tcr再程式化之組成物及方法 |
CA3114038A1 (en) | 2018-09-25 | 2020-04-02 | Harpoon Therapeutics, Inc. | Dll3 binding proteins and methods of use |
CN109406765B (zh) * | 2018-10-23 | 2022-02-01 | 大连博格林生物科技有限公司 | 细胞增殖与毒性检测试剂盒 |
WO2020146182A1 (en) | 2019-01-08 | 2020-07-16 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Cross-species single domain antibodies targeting mesothelin for treating solid tumors |
CN113784987A (zh) | 2019-01-22 | 2021-12-10 | 美国政府(由卫生和人类服务部的部长所代表) | 靶向磷脂酰肌醇蛋白聚糖-1的高亲和力单克隆抗体和使用方法 |
EP3950713A4 (en) * | 2019-03-29 | 2023-08-09 | Green Cross Corporation | FUSION PROTEIN COMPRISING ANTI-MESOTHELIN ANTIBODY, ANTI-CD3 ANTIBODY OR ANTI-EGFR ANTIBODY, BISPECIFIC OR TRISPECIFIC ANTIBODIES COMPRISING THEM, AND USES THEREOF |
CN114402084A (zh) | 2019-06-27 | 2022-04-26 | 赛福医药公司 | 开发用于对患者分层的分类器 |
WO2021081052A1 (en) | 2019-10-22 | 2021-04-29 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | High affinity nanobodies targeting b7h3 (cd276) for treating multiple solid tumors |
EP4106806A1 (en) | 2020-02-21 | 2022-12-28 | Harpoon Therapeutics, Inc. | Flt3 binding proteins and methods of use |
WO2022010798A1 (en) * | 2020-07-06 | 2022-01-13 | Kiromic BioPharma, Inc. | Mesothelin isoform binding molecules and chimeric pd1 receptor molecules, cells containing the same and uses thereof |
WO2022093745A1 (en) | 2020-10-26 | 2022-05-05 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Single domain antibodies targeting sars coronavirus spike protein and uses thereof |
JP2024500847A (ja) | 2020-12-18 | 2024-01-10 | センチュリー セラピューティクス,インコーポレイテッド | 適合可能な受容体特異性を有するキメラ抗原受容体システム |
WO2022232612A1 (en) | 2021-04-29 | 2022-11-03 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Lassa virus-specific nanobodies and methods of their use |
WO2022261017A1 (en) | 2021-06-09 | 2022-12-15 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Cross species single domain antibodies targeting pd-l1 for treating solid tumors |
WO2023051414A1 (zh) * | 2021-09-30 | 2023-04-06 | 北恒医疗有限公司 | 靶向间皮素的抗体及其用途 |
WO2023076881A1 (en) | 2021-10-26 | 2023-05-04 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Single domain antibodies targeting the s2 subunit of sars-cov-2 spike protein |
WO2023114980A1 (en) | 2021-12-17 | 2023-06-22 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Anti-mesothelin polypeptides, proteins, and chimeric antigen receptors |
CN116410332A (zh) * | 2021-12-29 | 2023-07-11 | 上海细胞治疗集团有限公司 | 抗间皮素纳米抗体嵌合抗原受体及其应用 |
WO2024050524A1 (en) | 2022-09-01 | 2024-03-07 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Compositions and methods for directing apolipoprotein l1 to induce mammalian cell death |
WO2024050399A1 (en) | 2022-09-01 | 2024-03-07 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Single domain antibodies targeting hpv e6/e7 oncogenic peptide/mhc complexes |
CN116003638B (zh) * | 2023-01-20 | 2023-09-05 | 北京基因启明生物科技有限公司 | 一种有效杀伤胆管型肝癌的CAR-iNKT细胞技术 |
CN116751300A (zh) * | 2023-06-15 | 2023-09-15 | 上海斯丹赛生物技术有限公司 | 抗间皮素重链单域抗体及其在癌症治疗中的应用 |
Family Cites Families (40)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4036945A (en) | 1976-05-03 | 1977-07-19 | The Massachusetts General Hospital | Composition and method for determining the size and location of myocardial infarcts |
US4235871A (en) | 1978-02-24 | 1980-11-25 | Papahadjopoulos Demetrios P | Method of encapsulating biologically active materials in lipid vesicles |
US4331647A (en) | 1980-03-03 | 1982-05-25 | Goldenberg Milton David | Tumor localization and therapy with labeled antibody fragments specific to tumor-associated markers |
US4501728A (en) | 1983-01-06 | 1985-02-26 | Technology Unlimited, Inc. | Masking of liposomes from RES recognition |
US4957735A (en) | 1984-06-12 | 1990-09-18 | The University Of Tennessee Research Corporation | Target-sensitive immunoliposomes- preparation and characterization |
US5019369A (en) | 1984-10-22 | 1991-05-28 | Vestar, Inc. | Method of targeting tumors in humans |
US5079163A (en) | 1985-03-29 | 1992-01-07 | Cetus Corporation | Recombinant ricin toxin fragments |
US4689401A (en) | 1986-03-06 | 1987-08-25 | Cetus Corporation | Method of recovering microbially produced recombinant ricin toxin a chain |
US4902505A (en) | 1986-07-30 | 1990-02-20 | Alkermes | Chimeric peptides for neuropeptide delivery through the blood-brain barrier |
US4892827A (en) | 1986-09-24 | 1990-01-09 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Recombinant pseudomonas exotoxins: construction of an active immunotoxin with low side effects |
US4837028A (en) | 1986-12-24 | 1989-06-06 | Liposome Technology, Inc. | Liposomes with enhanced circulation time |
US5004697A (en) | 1987-08-17 | 1991-04-02 | Univ. Of Ca | Cationized antibodies for delivery through the blood-brain barrier |
US5530101A (en) | 1988-12-28 | 1996-06-25 | Protein Design Labs, Inc. | Humanized immunoglobulins |
US5055303A (en) | 1989-01-31 | 1991-10-08 | Kv Pharmaceutical Company | Solid controlled release bioadherent emulsions |
US5271961A (en) | 1989-11-06 | 1993-12-21 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Method for producing protein microspheres |
US5188837A (en) | 1989-11-13 | 1993-02-23 | Nova Pharmaceutical Corporation | Lipsopheres for controlled delivery of substances |
US5061620A (en) | 1990-03-30 | 1991-10-29 | Systemix, Inc. | Human hematopoietic stem cell |
US5268164A (en) | 1990-04-23 | 1993-12-07 | Alkermes, Inc. | Increasing blood-brain barrier permeability with permeabilizer peptides |
WO1991018100A1 (en) | 1990-05-11 | 1991-11-28 | THE UNITED SATES OF AMERICA, represented by THE SECRETARY, UNITED STATES DEPARTMENT OF COMMERCE | Improved pseudomonas exotoxins of low animal toxicity and high cytocidal activity |
US5608039A (en) | 1990-10-12 | 1997-03-04 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Single chain B3 antibody fusion proteins and their uses |
US5254342A (en) | 1991-09-30 | 1993-10-19 | University Of Southern California | Compositions and methods for enhanced transepithelial and transendothelial transport or active agents |
EP0630234B1 (en) | 1992-03-12 | 1997-06-11 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Controlled release acth containing microspheres |
AU675440B2 (en) | 1992-06-18 | 1997-02-06 | United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services, The | Recombinant (pseudomonas) exotoxin with increased activity |
US5534496A (en) | 1992-07-07 | 1996-07-09 | University Of Southern California | Methods and compositions to enhance epithelial drug transport |
US5514670A (en) | 1993-08-13 | 1996-05-07 | Pharmos Corporation | Submicron emulsions for delivery of peptides |
EP0871492B1 (en) | 1996-01-05 | 2003-11-26 | THE GOVERNMENT OF THE UNITED STATES OF AMERICA, as represented by the Secretary, Department of Health and Human Services | Mesothelium antigen and methods and kits for targeting it |
US6809184B1 (en) | 1997-12-01 | 2004-10-26 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Antibodies, including FV molecules, and immunoconjugates having high binding affinity for mesothelin and methods for their use |
US6296843B1 (en) | 1998-04-03 | 2001-10-02 | The Penn State Research Foundation | Mutagenized IL 13-based chimeric molecules |
MXPA01011950A (es) | 1999-05-27 | 2002-05-06 | Gov Health & Human Serv | Inmunoconjugados que tienen alta afinidad de enlace. |
EP3006458B1 (en) | 2005-07-29 | 2017-11-22 | The Government of the United States of America, as represented by the Secretary of Health and Human Services | Mutated pseudomonas exotoxins with reduced antigenicity |
US8871906B2 (en) | 2007-09-04 | 2014-10-28 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Deletions in domain II of pseudomonas exotoxin a that remove immunogenic epitopes |
PL2195017T3 (pl) * | 2007-10-01 | 2015-03-31 | Bristol Myers Squibb Co | Ludzkie antyciała, które wiążą mezotelinę i ich zastosowania |
SI2215121T1 (sl) * | 2007-11-26 | 2016-06-30 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Protitelesa anti-mezotelin in njihova uporaba |
AU2009228361A1 (en) * | 2008-03-27 | 2009-10-01 | The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Human anti-mesothelin monoclonal antibodies |
CA2756393C (en) * | 2009-03-24 | 2017-06-20 | The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Anti-mesothelin antibodies |
UY32560A (es) * | 2009-04-29 | 2010-11-30 | Bayer Schering Pharma Ag | Inmunoconjugados de antimesotelina y usos de los mismos |
EP2475398B1 (en) | 2009-09-11 | 2015-05-20 | The Government of the United States of America as represented by The Secretary of the Department of Health and Human Services | Improved pseudomonas exotoxin a with reduced immunogenicity |
WO2011074621A1 (ja) * | 2009-12-18 | 2011-06-23 | 株式会社医学生物学研究所 | メソセリン(msln)に対する抗体及びその用途 |
JP5947311B2 (ja) * | 2010-12-09 | 2016-07-06 | ザ トラスティーズ オブ ザ ユニバーシティ オブ ペンシルバニア | 癌を治療するためのキメラ抗原受容体改変t細胞の使用 |
AU2013306076B2 (en) * | 2012-08-21 | 2018-01-25 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Mesothelin domain-specific monoclonal antibodies and use thereof |
-
2013
- 2013-09-16 AU AU2013324049A patent/AU2013324049B2/en active Active
- 2013-09-16 JP JP2015534544A patent/JP6307085B2/ja active Active
- 2013-09-16 EP EP13766859.6A patent/EP2900695B1/en active Active
- 2013-09-16 WO PCT/US2013/059883 patent/WO2014052064A1/en active Application Filing
- 2013-09-16 CN CN201380060415.1A patent/CN104955845B/zh active Active
- 2013-09-16 US US14/428,771 patent/US9416190B2/en active Active
- 2013-09-16 ES ES13766859.6T patent/ES2666131T3/es active Active
- 2013-09-16 CA CA2885761A patent/CA2885761C/en active Active
-
2016
- 2016-01-27 HK HK16100885.0A patent/HK1213000A1/zh unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP2900695A1 (en) | 2015-08-05 |
JP2016500655A (ja) | 2016-01-14 |
CN104955845B (zh) | 2018-11-16 |
US20150274836A1 (en) | 2015-10-01 |
CA2885761C (en) | 2021-09-21 |
HK1213000A1 (zh) | 2016-06-24 |
CN104955845A (zh) | 2015-09-30 |
US9416190B2 (en) | 2016-08-16 |
EP2900695B1 (en) | 2018-01-17 |
AU2013324049B2 (en) | 2017-09-21 |
ES2666131T3 (es) | 2018-05-03 |
WO2014052064A1 (en) | 2014-04-03 |
AU2013324049A1 (en) | 2015-03-19 |
CA2885761A1 (en) | 2014-04-03 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6307085B2 (ja) | メソテリン抗体および強力な抗腫瘍活性を惹起するための方法 | |
US10640571B2 (en) | Human monoclonal antibodies specific for glypican-3 and use thereof | |
JP6494507B2 (ja) | グリピカン−3に対する高親和性モノクローナル抗体およびその使用 | |
AU2018202446B2 (en) | Mesothelin domain-specific monoclonal antibodies and use thereof | |
US10548987B2 (en) | Antibody-drug conjugates for targeting CD56-positive tumors | |
US20220064324A1 (en) | Cross species single domain antibodies targeting mesothelin for treating solid tumors |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20160727 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20160727 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20170517 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20170605 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20170830 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20171003 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20171227 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20180115 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20180209 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20180309 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6307085 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |