JP5758004B2 - ジスルフィドによって安定化されたFv断片を含む二重特異性抗体 - Google Patents
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Description
多種多様の多重特異性組換え抗体形態、例として、例えばIgG抗体形態と単鎖ドメインの融合による四価の二重特異性抗体が、ここ最近に開発されている(例えば、Coloma, M.J., et al.、Nature Biotech 15(1997)159-163(非特許文献1);WO 2001/077342(特許文献1);およびMorrison, S.L.、Nature Biotech 25(2007)1233-1234(非特許文献2)を参照されたい)。
a)第1の抗原に特異的に結合し、2本の抗体重鎖および2本の抗体軽鎖からなる、完全長抗体;
b)VH2ドメインおよびVL2ドメインを含み、第2の抗原に特異的に結合するFv断片であって、両方のドメインがジスルフィド架橋によって連結されている、Fv断片
を含み、
VH2ドメインまたはVL2ドメインのどちらか一方のみが、第1の抗原に特異的に結合する完全長抗体の重鎖または軽鎖にペプチドリンカーを介して融合されている、二重特異性抗体に関する。
二重特異性抗体が三価であること、および
VH2ドメインまたはVL2ドメインのどちらか一方が、第1の抗原に特異的に結合する完全長抗体の重鎖にペプチドリンカーを介して融合されていること
を特徴とする。
VH2ドメインまたはVL2ドメインが、N末端においてペプチドリンカーを介して、第1の抗原に特異的に結合する完全長抗体のC末端に融合されていることを特徴とする。
二重特異性抗体が三価であること、および
VH2ドメインまたはVL2ドメインが、C末端においてペプチドリンカーを介して、第1の抗原に特異的に結合する完全長抗体のN末端に融合されていること
を特徴とする。
二重特異性抗体が三価であること、および
VH2ドメインまたはVL2ドメインが、N末端においてペプチドリンカーを介して、第1の抗原に特異的に結合する完全長抗体の重鎖または軽鎖のC末端に融合されていること
を特徴とする。
VH2ドメインまたはVL2ドメインが、C末端においてペプチドリンカーを介して、第1の抗原に特異的に結合する完全長抗体の重鎖または軽鎖のN末端に融合されていることを特徴とする。
VH2ドメインもしくはVL2ドメインが、N末端においてペプチドリンカーを介して、第1の抗原に特異的に結合する完全長抗体の重鎖もしくは軽鎖のC末端に融合されているか、または
VH2ドメインもしくはVL2ドメインが、C末端においてペプチドリンカーを介して、第1の抗原に特異的に結合する完全長抗体の重鎖もしくは軽鎖のN末端に融合されていること
を特徴とする。
二重特異性抗体が三価であること、および
VH2ドメインまたはVL2ドメインのどちらか一方が、第1の抗原に特異的に結合する完全長抗体の重鎖にペプチドリンカーを介して融合されていること
を特徴とする。
VH2ドメインまたはVL2ドメインが、N末端においてペプチドリンカーを介して、第1の抗原に特異的に結合する完全長抗体の重鎖のC末端に融合されていることを特徴とする。
VH2ドメインまたはVL2ドメインが、C末端においてペプチドリンカーを介して、第1の抗原に特異的に結合する完全長抗体の重鎖のN末端に融合されていることを特徴とする。
VH2ドメインおよびVL2ドメインが、以下の位置の間に導入されるジスルフィド架橋によって連結されていることを特徴とする:
i)VH2ドメイン44位とVL2ドメイン100位、
ii)VH2ドメイン105位とVL2ドメイン43位、または
iii)VH2ドメイン101位とVL2ドメイン100位。
(Kabatの番号付与に従う)。
VH2ドメインおよびVL2ドメインが、VH2ドメイン44位とVL2ドメイン100位の間に導入されるジスルフィド架橋によって連結されていることを特徴とする。
i)一方の重鎖のCH3ドメインにおいて、
あるアミノ酸残基が、側鎖の体積がより大きいアミノ酸残基で置換され、それによって、他方の重鎖のCH3ドメインの境界面内のくぼみに配置可能である、一方の重鎖のCH3ドメインの境界面内の隆起が生じ、かつ
ii)他方の重鎖のCH3ドメインにおいて、
あるアミノ酸残基が、側鎖の体積がより小さいアミノ酸残基で置換され、それによって、第1のCH3ドメインの境界面内の隆起を内部に配置可能である、第2のCH3ドメインの境界面内のくぼみが生じることを特徴とする。
A)a)第1の抗原に特異的に結合し、2本の抗体重鎖および2本の抗体軽鎖からなる、完全長抗体;
b)VH2ドメインおよびVL2ドメインを含み、第2の抗原に特異的に結合するFv断片であって、両方のドメインがジスルフィド架橋によって連結されている、Fv断片
を含む二重特異性抗体をコードする核酸を哺乳動物細胞において発現させる段階であって、
Fv断片が、
VH2ドメインおよびVL2ドメインのN末端において、第1のペプチドリンカーおよび第2のペプチドリンカーを介して、第1の抗原に特異的に結合する完全長抗体の重鎖の両方のC末端に融合されているか、または
VH2ドメインおよびVL2ドメインのC末端において、第1のペプチドリンカーおよび第2のペプチドリンカーを介して、第1の抗原に特異的に結合する完全長抗体の1本の重鎖および1本の軽鎖の両方のN末端に融合されており、
リンカーのうちの一方は、フューリンによって切断可能なプロテアーゼ切断部位を含み、他方のリンカーは、プロテアーゼ切断部位を含まないことを特徴とする、段階;
B)該細胞または細胞培養上清から該抗体を回収する段階。
A)a)第1の抗原に特異的に結合し、2本の抗体重鎖および2本の抗体軽鎖からなる、完全長抗体;
b)VH2ドメインおよびVL2ドメインを含み、第2の抗原に特異的に結合するFv断片であって、両方のドメインがジスルフィド架橋によって連結されている、Fv断片
を含む二重特異性抗体をコードする核酸を哺乳動物細胞において発現させる段階であって、
Fv断片が、
VH2ドメインおよびVL2ドメインのN末端において、第1のペプチドリンカーおよび第2のペプチドリンカーを介して、第1の抗原に特異的に結合する完全長抗体の重鎖の両方のC末端に融合されているか、または
VH2ドメインおよびVL2ドメインのC末端において、第1のペプチドリンカーおよび第2のペプチドリンカーを介して、第1の抗原に特異的に結合する完全長抗体の重鎖の両方のN末端に融合されており、
リンカーのうちの一方は、プレシジョンプロテアーゼによって切断可能なプロテアーゼ切断部位を含み、他方のリンカーは、プロテアーゼ切断部位を含まないことを特徴とする、段階;
B)該細胞または細胞培養上清から該抗体を回収する段階。
[本発明1001]
a)第1の抗原に特異的に結合し、2本の抗体重鎖および2本の抗体軽鎖からなる、完全長抗体;
b)VH 2 ドメインおよびVL 2 ドメインを含み、第2の抗原に特異的に結合するFv断片であって、両方のドメインがジスルフィド架橋によって連結されている、Fv断片
を含む、二重特異性抗体であって、
該VH 2 ドメインまたは該VL 2 ドメインのどちらか一方のみが、第1の抗原に特異的に結合する該完全長抗体の重鎖または軽鎖にペプチドリンカーを介して融合されている、二重特異性抗体。
[本発明1002]
二重特異性抗体が三価であること、および
VH 2 ドメインまたはVL 2 ドメインのどちらか一方が、第1の抗原に特異的に結合する完全長抗体の重鎖にペプチドリンカーを介して融合されていること
を特徴とする、本発明1001の二重特異性抗体。
[本発明1003]
VH 2 ドメインまたはVL 2 ドメインが、N末端においてペプチドリンカーを介して、第1の抗原に特異的に結合する完全長抗体のC末端に融合されていること
を特徴とする、本発明1002の二重特異性抗体。
[本発明1004]
VH 2 ドメインまたはVL 2 ドメインが、C末端においてペプチドリンカーを介して、第1の抗原に特異的に結合する完全長抗体のN末端に融合されていること
を特徴とする、本発明1002の二重特異性抗体。
[本発明1005]
VH 2 ドメインまたはVL 2 ドメインが、N末端においてペプチドリンカーを介して、第1の抗原に特異的に結合する完全長抗体の重鎖または軽鎖のC末端に融合されていること
を特徴とする、本発明1001の二重特異性抗体。
[本発明1006]
VH 2 ドメインまたはVL 2 ドメインが、C末端においてペプチドリンカーを介して、第1の抗原に特異的に結合する完全長抗体の重鎖または軽鎖のN末端に融合されていること
を特徴とする、本発明1001の二重特異性抗体。
[本発明1007]
VH 2 ドメインおよびVL 2 ドメインが、以下の位置の間に導入されるジスルフィド架橋によって連結されていることを特徴とする、本発明1001〜1006のいずれかの二重特異性抗体:
i)VH 2 ドメイン44位とVL 2 ドメイン100位、
ii)VH 2 ドメイン105位とVL 2 ドメイン43位、または
iii)VH 2 ドメイン101位とVL 2 ドメイン100位。
[本発明1008]
VH 2 ドメインおよびVL 2 ドメインが、位置VH 2 ドメイン44位とVL 2 ドメイン100位の間に導入されるジスルフィド架橋によって連結されていること
を特徴とする、本発明1001〜1006のいずれかの二重特異性抗体。
[本発明1009]
全長抗体の重鎖の第1のCH3ドメインと該全長抗体の第2のCH3ドメインとが、該抗体CH3ドメイン間の元の境界面に改変を含む境界面でそれぞれ接することを特徴とする、前記二重特異性抗体であって、
i)一方の重鎖の該CH3ドメインにおいて、
あるアミノ酸残基が、側鎖の体積がより大きいアミノ酸残基で置換され、それによって、他方の重鎖の該CH3ドメインの境界面内のくぼみに配置可能である一方の重鎖の該CH3ドメインの境界面内の隆起が生じ、かつ
ii)該他方の重鎖の該CH3ドメインにおいて、
あるアミノ酸残基が、側鎖の体積がより小さいアミノ酸残基で置換され、それによって、該第1のCH3ドメインの境界面内の隆起を内部に配置可能である該第2のCH3ドメインの境界面内のくぼみが生じる、
本発明1001〜1008のいずれかの二重特異性抗体。
[本発明1010]
側鎖の体積がより大きいアミノ酸残基が、アルギニン(R)、フェニルアラニン(F)、チロシン(Y)、およびトリプトファン(W)からなる群より選択され、側鎖の体積がより小さいアミノ酸残基が、アラニン(A)、セリン(S)、トレオニン(T)、およびバリン(V)からなる群より選択されること
を特徴とする、本発明1009の二重特異性抗体。
[本発明1011]
両方のCH3ドメインが、該CH3ドメイン間のジスルフィド架橋が形成され得るように、各CH3ドメインの位置にシステイン(C)残基を導入することによってさらに改変されること
を特徴とする、本発明1009の二重特異性抗体。
[本発明1012]
A)a)第1の抗原に特異的に結合し、2本の抗体重鎖および2本の抗体軽鎖からなる、完全長抗体;
b)VH 2 ドメインおよびVL 2 ドメインを含み、第2の抗原に特異的に結合するFv断片であって、両方のドメインがジスルフィド架橋によって連結されている、Fv断片
を含む二重特異性抗体をコードする核酸を哺乳動物細胞において発現させる段階であって、
該Fv断片が、
該VH 2 ドメインおよび該VL 2 ドメインのN末端において、第1のペプチドリンカーおよび第2のペプチドリンカーを介して、第1の抗原に特異的に結合する該完全長抗体の重鎖の両方のC末端に融合されているか、または
該VH 2 ドメインおよび該VL 2 ドメインのC末端において、第1のペプチドリンカーおよび第2のペプチドリンカーを介して、第1の抗原に特異的に結合する該完全長抗体の1本の重鎖および1本の軽鎖の両方のN末端に融合されており、
該リンカーのうちの一方は、フューリンによって切断可能なプロテアーゼ切断部位を含み、他方のリンカーは、プロテアーゼ切断部位を含まないことを特徴とする、段階;
B)前記細胞または細胞培養上清から該抗体を回収する段階
を含む、本発明1001〜1011のいずれかの二重特異性抗体を調製するための方法。
[本発明1013]
A)a)第1の抗原に特異的に結合し、2本の抗体重鎖および2本の抗体軽鎖からなる、完全長抗体;
b)VH 2 ドメインおよびVL 2 ドメインを含み、第2の抗原に特異的に結合するFv断片であって、両方のドメインがジスルフィド架橋によって連結されている、Fv断片
を含む二重特異性抗体をコードする核酸を哺乳動物細胞において発現させる段階であって、
該Fv断片が、
該VH 2 ドメインおよび該VL 2 ドメインのN末端において、第1のペプチドリンカーおよび第2のペプチドリンカーを介して、第1の抗原に特異的に結合する該完全長抗体の重鎖の両方のC末端に融合されているか、または
該VH 2 ドメインおよび該VL 2 ドメインのC末端において、第1のペプチドリンカーおよび第2のペプチドリンカーを介して、第1の抗原に特異的に結合する該完全長抗体の重鎖の両方のN末端に融合されており、
該リンカーのうちの一方は、プレシジョンプロテアーゼによって切断可能なプロテアーゼ切断部位を含み、他方のリンカーは、プロテアーゼ切断部位を含まないことを特徴とする、段階;
B)前記細胞または細胞培養上清から該抗体を回収する段階
を含む、本発明1002〜1004および1007〜1011のいずれかの三価の二重特異性抗体を調製するための方法。
[本発明1014]
フューリンによって切断可能なプロテアーゼ切断部位がSEQ ID NO:13またはSEQ ID NO:14であること
を特徴とする、本発明1012または1013の方法。
[本発明1015]
プレシジョンプロテアーゼによって切断可能なプロテアーゼ切断部位がSEQ ID NO:15であること
を特徴とする、本発明1012または1013の方法。
[本発明1016]
哺乳動物細胞がCHO細胞、NS0細胞、SP2/0細胞、HEK293細胞、COS細胞、またはPER.C6細胞であること
を特徴とする、本発明1012〜1015のいずれかの方法。
[本発明1017]
本発明1012〜1016のいずれかの方法によって得られる、抗体。
[本発明1018]
本発明1001〜1011のいずれかの二重特異性抗体を含む、薬学的組成物。
本発明は、
a)第1の抗原に特異的に結合し、2本の抗体重鎖および2本の抗体軽鎖からなる、完全長抗体;
b)VH2ドメインおよびVL2ドメインを含み、第2の抗原に特異的に結合するFv断片であって、両方のドメインがジスルフィド架橋によって連結されている、Fv断片
を含み、
VH2ドメインまたはVL2ドメインのどちらか一方のみが、第1の抗原に特異的に結合する完全長抗体の重鎖または軽鎖にペプチドリンカーによって融合されており、
(VH2ドメインまたはVL2ドメインの他方は、第1の抗原に特異的に結合する完全長抗体の重鎖にも軽鎖にもペプチドリンカーによって融合されていない)、
二重特異性抗体に関する。
VH2ドメインまたはVL2ドメインが、N末端においてペプチドリンカーを介して、第1の抗原に特異的に結合する完全長抗体の重鎖または軽鎖のC末端に融合されていることを特徴とする。
VH2ドメインが、N末端においてペプチドリンカーを介して、第1の抗原に特異的に結合する完全長抗体の重鎖または軽鎖のC末端に融合されていることを特徴とする。
VH2ドメインが、N末端においてペプチドリンカーを介して、第1の抗原に特異的に結合する完全長抗体の重鎖のC末端に融合されていることを特徴とする。
VH2ドメインが、N末端においてペプチドリンカーを介して、第1の抗原に特異的に結合する完全長抗体の軽鎖のC末端に融合されていることを特徴とする。
VL2ドメインが、N末端においてペプチドリンカーを介して、第1の抗原に特異的に結合する完全長抗体の重鎖または軽鎖のC末端に融合されていることを特徴とする。
VL2ドメインが、N末端においてペプチドリンカーを介して、第1の抗原に特異的に結合する完全長抗体の重鎖のC末端に融合されていることを特徴とする。
VL2ドメインが、N末端においてペプチドリンカーを介して、第1の抗原に特異的に結合する完全長抗体の軽鎖のC末端に融合されていることを特徴とする。
VH2ドメインまたはVL2ドメインが、N末端においてペプチドリンカーを介して、第1の抗原に特異的に結合する完全長抗体の重鎖または軽鎖のC末端に融合されていること;および
CH1ドメインが、N末端においてVH2ドメインのC末端に融合されており、CLドメインが、N末端においてVL2ドメインのC末端に融合されていることを特徴とする(例えば、図2cを参照されたい)。
VH2ドメインまたはVL2ドメインが、C末端においてペプチドリンカーを介して、第1の抗原に特異的に結合する完全長抗体の重鎖または軽鎖のN末端に融合されていることを特徴とする。
VH2ドメインが、C末端においてペプチドリンカーを介して、第1の抗原に特異的に結合する完全長抗体の重鎖または軽鎖のN末端に融合されていることを特徴とする。
VH2ドメインが、C末端においてペプチドリンカーを介して、第1の抗原に特異的に結合する完全長抗体の重鎖のN末端に融合されていることを特徴とする。
VH2ドメインが、C末端においてペプチドリンカーを介して、第1の抗原に特異的に結合する完全長抗体の軽鎖のN末端に融合されていることを特徴とする。
VL2ドメインが、C末端においてペプチドリンカーを介して、第1の抗原に特異的に結合する完全長抗体の重鎖または軽鎖のN末端に融合されていることを特徴とする。
VL2ドメインが、C末端においてペプチドリンカーを介して、第1の抗原に特異的に結合する完全長抗体の重鎖のN末端に融合されていることを特徴とする。
VL2ドメインが、C末端においてペプチドリンカーを介して、第1の抗原に特異的に結合する完全長抗体の軽鎖のN末端に融合されていることを特徴とする。
a)二重特異性抗体が三価であること、および
b)VH2ドメインまたはVL2ドメインのどちらか一方が、第1の抗原に特異的に結合する完全長抗体の重鎖にペプチドリンカーを介して融合されていることを特徴とする。
VH2ドメインまたはVL2ドメインが、N末端においてペプチドリンカーを介して、第1の抗原に特異的に結合する完全長抗体の重鎖のC端に融合されていることを特徴とする。
VH2ドメインまたはVL2ドメインが、C末端においてペプチドリンカーを介して、第1の抗原に特異的に結合する完全長抗体の重鎖のN端に融合されていることを特徴とする。
VH2ドメインおよびVL2ドメインが、以下の位置の間に導入されるジスルフィド架橋によって連結されていることを特徴とする:
i)VH2ドメイン44位とVL2ドメイン100位、
ii)VH2ドメイン105位とVL2ドメイン43位、または
iii)VH2ドメイン101位とVL2ドメイン100位
(番号付与は常にKabatのEU指標に従う)。
VH2ドメインおよびVL2ドメインが、VH2ドメイン44位とVL2ドメイン100位の間に導入されるジスルフィド架橋によって連結されていることを特徴とする(番号付与は常にKabatのEU指標に従う)。
完全長抗体の一方の重鎖のCH3ドメインと完全長抗体の他方の重鎖のCH3ドメインとが、抗体CH3ドメイン間の元の境界面を含む境界面でそれぞれ接し;
該境界面は、二価の二重特異性抗体の形成を促進するように改変されており、この改変は、
a)一方の重鎖のCH3ドメインが、
二価の二重特異性抗体内の他方の重鎖のCH3ドメインの元の境界面と接する、一方の重鎖のCH3ドメインの元の境界面内で、あるアミノ酸残基が、側鎖の体積がより大きいアミノ酸残基で置換され、それによって、他方の重鎖のCH3ドメインの境界面内のくぼみに配置可能である、一方の重鎖のCH3ドメインの境界面内の隆起が生じるように、
改変されること、および
b)他方の重鎖のCH3ドメインが、
三価の二重特異性抗体内の第1のCH3ドメインの元の境界面と接する第2のCH3ドメインの元の境界面内で、あるアミノ酸残基が、側鎖の体積がより小さいアミノ酸残基で置換され、それによって、第1のCH3ドメインの境界面内の隆起を内部に配置可能である、第2のCH3ドメインの境界面内のくぼみが生じるように、
改変されること
を特徴とする。
組換えDNA技術
Sambrook, J., et al., Molecular cloning:A laboratory manual;Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, New York, 1989において説明されているように、標準的方法を用いてDNAを操作した。分子生物学的試薬は、製造業者の取扱い説明書に従って使用した。
ヒト免疫グロブリンの軽鎖および重鎖のヌクレオチド配列に関する一般的情報は、Kabat, E.A. et al.,(1991)Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Ed., NIH Publication No 91-3242において示されている。抗体鎖のアミノ酸は、EU番号付与に従って番号を付けている(Edelman, G.M., et al., PNAS 63(1969)78-85;Kabat, E.A., et al.,(1991)Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Ed., NIH Publication No 91-3242)。GCG(Genetics Computer Group, Madison, Wisconsin)のソフトウェアパッケージバージョン10.2およびInfomaxのVector NTI Advance suiteバージョン8.0を、配列の作製、マッピング、解析、アノテーション、および図示のために使用した。
DNA配列は、SequiServe(Vaterstetten, Germany)およびGeneart AG(Regensburg, Germany)で実施された二重鎖配列決定によって決定した。
所望の遺伝子セグメントは、合成オリゴヌクレオチドおよび自動遺伝子合成によるPCR産物から、Geneart AG(Regensburg, Germany)が調製した。独特な制限エンドヌクレアーゼ切断部位にはさまれたこれらの遺伝子セグメントをpGA18(ampR)プラスミド中にクローニングした。形質転換された細菌からプラスミドDNAを精製し、UV分光法によって濃度を測定した。サブクローニングされた遺伝子断片のDNA配列をDNA配列決定によって確認した。適切な場合およびまたは必要な場合には、5'-BamHI制限部位および3'-XbaI制限部位を使用した。構築物はすべて、真核細胞において分泌するようにタンパク質を導くリーダーペプチドをコードする5'末端DNA配列を用いて設計した。
重鎖VHまたはVL融合タンパク質および軽鎖タンパク質をコードする発現プラスミドのいずれの構築にも、Roche製の発現ベクターを使用した。このベクターは以下のエレメントから構成される:
・選択マーカーとしてのヒグロマイシン耐性遺伝子、
・エプスタイン・バー(Epstein-Barr)ウイルス(EBV)の複製起点oriP、
・大腸菌におけるこのプラスミドの複製を可能にする、ベクターpUC18由来の複製起点、
・大腸菌にアンピシリン耐性を与えるβ-ラクタマーゼ遺伝子、
・ヒトサイトメガロウイルス(HCMV)由来の最初期エンハンサーおよびプロモーター、
・ヒト1-免疫グロブリンポリアデニル化(「ポリA」)シグナル配列、ならびに
-独特のBamHI制限部位およびXbaI制限部位。
製造業者の取扱い説明書に従って(Invitrogen, USA)FreeStyle(商標)293発現系(Expression System)を用いて、ヒト胚性腎臓293-F細胞を一過性トランスフェクションすることによって、組換え免疫グロブリン変種を発現させた。簡単に説明すると、懸濁させたFreeStyle(商標)293-F細胞を、37℃/8%CO2、FreeStyle(商標)293発現培地中で培養し、トランスフェクション実施日に、新鮮な培地中に生細胞1〜2×106個/mlの密度でこれらの細胞を播種した。最終トランスフェクション体積250mlに対して293fectin(商標)(Invitrogen, Germany)325μlと1:1のモル比率の重鎖および軽鎖のプラスミドDNA 250μgを用いて、DNA-293fectin(商標)複合体をOpti-MEM(登録商標)I培地(Invitrogen, USA)中で調製した。最終トランスフェクション体積250mlに対して293fectin(商標)(Invitrogen, Germany)325μlと1:1:2のモル比率の「ノブイントゥーホール」重鎖1および2ならびに軽鎖のプラスミドDNA 250μgを用いて、「ノブイントゥーホール」DNA-293fectin複合体をOpti-MEM(登録商標)I培地(Invitrogen, USA)中で調製した。トランスフェクション後7日目に、14000gで30分間遠心分離することによって、抗体を含む細胞培養上清を回収し、滅菌フィルター(0.22μm)に通してろ過した。精製するまで、上清を-20℃で保存した。
Protein A-Sepharose(商標)(GE Healthcare, Sweden)を用いたアフィニティークロマトグラフィーおよびSuperdex200サイズ排除クロマトグラフィーによって、二重特異性抗体および対照抗体を細胞培養上清から精製した。簡単に説明すると、ろ過した滅菌済み細胞培養上清を、PBS緩衝液(10mM Na2HPO4、1mM KH2PO4、137mM NaCl、および2.7mM KCl、pH7.4)で平衡にしたHiTrap ProteinA HP(5ml)カラムに添加した。未結合タンパク質は、平衡緩衝液で洗い流した。0.1Mクエン酸緩衝液、pH2.8を用いて抗体および抗体変種を溶出させ、0.1mlの1M Tris、pH8.5を用いてタンパク質含有画分を中和した。次いで、溶出させたタンパク質画分を集め、Amicon Ultra遠心ろ過装置(MWCO:30K、Millipore)を用いて体積3mlまで濃縮し、20mMヒスチジン(Histidin)、140mM NaCl、pH6.0で平衡化したSuperdex200 HiLoad 120ml 16/60ゲルろ過カラム(GE Healthcare, Sweden)に載せた。高分子量凝集物が5%未満である、精製された二重特異性抗体および対照抗体を含む画分を集め、1.0mg/mlの分取物として-80℃で保存した。
280nmにおける光学濃度(OD)を測定し、アミノ酸配列に基づいて算出したモル吸光係数を用いることによって、精製タンパク質試料のタンパク質濃度を決定した。還元剤(5mM 1,4-ジチオトレイトール)の存在下および不在下でのSDS-PAGEならびにクーマシーブリリアントブルーを用いた染色によって、二重特異性抗体および対照抗体の純度および分子量を解析した。NuPAGE(登録商標)Pre-Castゲルシステム(Invitrogen, USA)を製造業者の取扱い説明書に従って使用した(4〜20% Tris-グリシンゲル)。二重特異性抗体試料および対照抗体試料の凝集物含有量を、25℃で、ランニング緩衝液(200mM KH2PO4、250mM KCl、pH 7.0)を流したSuperdex 200分析用サイズ排除カラム(GE Healthcare, Sweden)を用いた高速SECによって解析した。タンパク質25μgを流速0.5ml/分でカラムに注入し、50分間に渡って無勾配で溶出させた。安定性を解析するために、濃度1mg/mlの精製タンパク質を4℃および40℃で7日間インキュベートし、次いで、高速SECによって評価した。ペプチド-N-グリコシダーゼF(Roche Molecular Biochemicals)を用いた酵素処理によってN-グリカンを除去した後、還元された二重特異性抗体の軽鎖および重鎖のアミノ酸主鎖の完全性をNanoElectrospray Q-TOF質量分析法によって検証した。
本発明による二重特異性抗体の設計
本発明者らは、第1の試みにおいて、第2の抗原に特異的な第2の結合部分として1つの付加的なFvを有する、第1の抗原に結合する完全長抗体に基づく誘導体を生成させた(図2aを参照されたい)。本発明者らは、VHCys44とVLCys100の間に鎖間ジスルフィドを導入した。参考文献は、17〜18頁のA〜Mを参照されたい。dsFvのVHCys44は、完全長抗体の第1の重鎖のCH3ドメインに融合し、対応するVLCys100モジュールは、完全長抗体の第2の重鎖のCH3ドメインに融合した。
a)2段階プロセスまたは1段階プロセスの本発明による二重特異性抗体の発現および精製
2段階プロセス:
段階1:一過性発現
分泌性の二重特異性抗体誘導体を作製するために、一過性発現を利用した。L鎖をコードするプラスミドおよび改変されたH鎖をコードするプラスミドをHEK293浮遊細胞中に同時トランスフェクトした。分泌された抗体誘導体を含む培養上清を1週間後に回収した。収率に影響を与えることなく、精製前にこれらの上清を凍結し-20℃で保存することができた。従来のIgGと同じ様式でプロテインAおよびSECによって二重特異性抗体を上清から精製した。このことから、これらの二重特異性抗体がプロテインAに結合する能力を十分に有することが分かる。細胞培養上清における発現収率は、一過性に発現させた未改変抗体よりも低かったが、それでもなお、まずまずの範囲内であった。全精製工程の完了後、収率が4mg/L〜10mg/Lの間の均質なタンパク質が得られた。付加的なdsFv部分のVHとVLの間にペプチドリンカーがないことにもかかわらず、安定性の解析において、濃度依存性または温度依存性の異常な崩壊または凝集の徴候は示されなかった。これらのタンパク質は安定であり、凍結解凍への耐性が十分にあった。還元条件下および非還元条件下における三価の二重特異性抗体誘導体およびそれらの構成要素の大きさ、均質性、および組成を図5および図6に示す。各タンパク質のアイデンティティおよび組成を、質量分析法によって確認した(表1)。
プレシジョンによるプロセシングは、精製後または精製中に適用することができる。
発現段階中のタンパク質分解切断を実現させるために、本発明者らは、フューリンによって認識および切断され得るリンカー配列を使用した。フューリンは、HEK293を含む哺乳動物細胞のエンドソーム区画および分泌区画、ならびにトランスゴルジ網中に存在するプロテアーゼである。本発明者らは、発現プロセス期間内のdsFvプロセシングを可能にするためにこのようなプロテアーゼ部位を選択した。制限的なdsFvを有する二重特異性実体は、分泌される間にフューリンに遭遇する。それによって、すでに切断された完全に機能的なタンパク質が細胞によって作り出され得る。
制限的な結合モジュールを含む二重特異性抗体形態の1つの応用は、制限的な形態でそれらを発現させ、後のプロセシングにおける1つの段階としてそれらを後で活性化することである。この応用は、高活性の結合モジュールが、例えば、最大限に機能が発揮されると細胞増殖、分泌プロセスを妨げると思われるか、または産生細胞に毒性であることが原因で発現に問題を起こす場合に有利である。
コネクター内のフューリン部位は、リンカーのないdsFvを含み非制限的な機能を有する二重特異性抗体を直接的に発現させるために使用することができる。フューリンは、トランスゴルジ網中の細胞内小胞および分泌小胞、ならびに場合によっては多くの哺乳動物細胞(例えば、これらの実験で使用されるHEK293)の細胞表面上に存在する。しばしば、その認識部位はモチーフRXK/RRを含み、これらは、プロTGFβ1またはプロフォンウィレブランド因子などの様々な分泌された前駆体タンパク質中に存在する。したがって、本発明者らは、コネクター配列を含む2種のフューリン部位を作製するためにこれらの認識配列を選択した(フューリンに特異的なプロテアーゼ切断部位変種1−SEQ ID NO:13のFS1およびフューリンに特異的なプロテアーゼ切断部位変種2−SEQ ID NO:14のFS2)。
本発明者らがこの適用において説明する二重特異性抗体誘導体は、前駆型としてのタンパク質に翻訳される。これらは、非制限的形態に変換されるためには、産生細胞の分泌経路内でフューリンによって切断される必要がある。二重特異性抗体の制限的前駆型から非制限的分子へのフューリンを介した変換の程度を測定するために、本発明者らは質量分析法を適用した。この技術を用いて、タンパク質およびタンパク質断片の正確な分子量を測定することができる。
本発明によって得られた二重特異性抗体(ジスルフィドによって安定化されたFv断片の1つのドメインのみを介して完全長抗体に連結されている)の機能性を細胞アッセイ法においてさらに調査した:FACS実験(図7)により、二重特異性抗体の非制限的なアームは、Her3を発現する癌細胞に特異的に結合し、そのような細胞上での蓄積を引き起こすことが示された。制限的なdsFv cMetモジュールおよび解放されたdsFv cMetモジュールの結合を、cMetを発現するA549細胞において同様に、FACSによって解析した。図7は、発現中のフューリンによる切断または発現後のプレシジョンによる切断により、制限的なdsFvモジュールと比べて、A549細胞におけるc-Met依存性の蓄積が有意に改善することを示す。さらに、cMetモジュールの場合、シグナル伝達経路の邪魔に関する機能性を、cMetを認識する解放されたdsFvモジュールについて実証することができた:(フューリンによる切断またはプレシジョンによる切断を介した)非制限的なcMet dsFvは、親抗体に由来する一価のFabと同じくらい効率的に、HGFを介したACTシグナル伝達を妨害した(図8)。一方、制限的なdsFvモジュールは、活性が劇的に低下しており、これはその親和性の低減と相関関係があった。
発現中にプロセシングされるその他の二重特異性抗体の作製および生化学的特徴付け
本発明による二重特異性抗体の設計および作製方法は一般化できることを実証するために、本発明者らは、様々なさらなる二重特異性抗体を設計し、作製し、特徴付けた。これらはすべて、フューリンによって切断可能な1つのペプチド配列および切断不可能な1つのペプチド配列によってIgG誘導体に連結されている(前述した)ジスルフィドによって安定化されたFv実体を含む前駆体分子として生成された。これらの二重特異性抗体誘導体は、腫瘍上の細胞表面抗原(標的1)ならびに抗ジゴキシゲニン結合実体(標的2)を対象とする(address)結合分子から構成された。細胞表面のターゲティング特異性は、癌関連LeY炭水化物抗原(LeY)、同じく癌細胞上で発現されるCD22抗原、CD33抗原、Her2抗原、もしくはIGF1R抗原、または多くの腫瘍で発現されるVEGFR2のいずれかを対象とした。これらの結合特異性を有する抗体、ならびに対応するジゴキシゲニン(Dig)結合抗体誘導体の配列は、以前に説明されており(WO 2011/003557を参照されたい)、それらから得ることができる。本発明による2つの機能性を備えた組合せ分子の組成を図10に例示的に示す。
発現中にプロセシングされるその他の二重特異性抗体の機能的特徴付け
その他の二重特異性抗体(ジスルフィドによって安定化されたFv断片の1つのドメインのみを介して完全長抗体に連結されている)の機能性を、表面プラズモン共鳴を用いた結合アッセイ法において調査した。フューリンを介したプロセシングが発現プロセス中に起こるため、精製後に得られる調製物は、リンカーのない完全に活性なdsFvを有する二重特異性実体から構成されるはずである。二重特異性抗体の結合実体すべてならびにジゴキシゲニンに結合するdsFvが非制限的な結合能力を有することを示すSPR解析によって、完全な結合能力が確認された。標的抗原1に対する親和性と標的抗原2であるジゴキシゲニンに対する親和性は、未改変抗体またはFabのものと同等である。例えば、親抗体と比べた、本発明による二重特異性抗体誘導体のジゴキシゲニン化されたペイロードに対する個々の結合親和性は、対照分子の場合はKdが22nMであり、フューリンによってプロセシングされた分子の場合はKdが19nMであった(図14)。さらに、図14bおよび図15bに示すこれらのSPR実験から、二重特異性抗体誘導体が2種の異なる抗原に同時に結合することがはっきりと実証された。これは、標的抗原1のLeYならびにCD22に関して示された(図14および図15)。
Claims (18)
- a)第1の抗原に特異的に結合し、2本の抗体重鎖および2本の抗体軽鎖からなる、完全長抗体;
b)VH2ドメインおよびVL2ドメインを含み、第2の抗原に特異的に結合するFv断片であって、両方のドメインがジスルフィド架橋によって連結されている、Fv断片
を含む、二重特異性抗体であって、
該VH 2 ドメインのN末端および該VL 2 ドメインのN末端において、第1のペプチドリンカーおよび第2のペプチドリンカーを介して、第1の抗原に特異的に結合する該完全長抗体の重鎖の両方のC末端に、該Fv断片が融合されているか、または
該VH 2 ドメインのC末端および該VL 2 ドメインのC末端において、第1のペプチドリンカーおよび第2のペプチドリンカーを介して、第1の抗原に特異的に結合する該完全長抗体の重鎖の1本および軽鎖の1本の両方のN末端に、該Fv断片が融合されており、
該リンカーのうちの一方は、フューリンによって切断可能なプロテアーゼ切断部位を含み、かつ他方のリンカーはプロテアーゼ切断部位を含まないことを特徴とする、または
該リンカーのうちの一方は、プレシジョンプロテアーゼによって切断可能なプロテアーゼ切断部位を含み、かつ他方のリンカーはプロテアーゼ切断部位を含まないことを特徴とする、二重特異性抗体。 - 二重特異性抗体が三価であることを特徴とする、請求項1記載の二重特異性抗体。
- VH2ドメインおよびVL2ドメインが、N末端において、第1のペプチドリンカーおよび第2のペプチドリンカーを介して、第1の抗原に特異的に結合する完全長抗体の両方のC末端に融合されていること
を特徴とする、請求項2記載の二重特異性抗体。 - VH2ドメインおよびVL2ドメインが、以下の位置の間に導入されるジスルフィド架橋によって連結されていることを特徴とする、請求項1〜3のいずれか一項記載の二重特異性抗体:
i)VH2ドメイン44位とVL2ドメイン100位、
ii)VH2ドメイン105位とVL2ドメイン43位、または
iii)VH2ドメイン101位とVL2ドメイン100位。 - VH2ドメインおよびVL2ドメインが、位置VH2ドメイン44位とVL2ドメイン100位の間に導入されるジスルフィド架橋によって連結されていること
を特徴とする、請求項1〜3のいずれか一項記載の二重特異性抗体。 - 全長抗体の重鎖の第1のCH3ドメインと該全長抗体の第2のCH3ドメインとが、該抗体CH3ドメイン間の元の境界面に改変を含む境界面でそれぞれ接することを特徴とする、前記二重特異性抗体であって、
i)一方の重鎖の該CH3ドメインにおいて、
あるアミノ酸残基が、側鎖の体積がより大きいアミノ酸残基で置換され、それによって、他方の重鎖の該CH3ドメインの境界面内のくぼみに配置可能である一方の重鎖の該CH3ドメインの境界面内の隆起が生じ、かつ
ii)該他方の重鎖の該CH3ドメインにおいて、
あるアミノ酸残基が、側鎖の体積がより小さいアミノ酸残基で置換され、それによって、該第1のCH3ドメインの境界面内の隆起を内部に配置可能である該第2のCH3ドメインの境界面内のくぼみが生じる、
請求項1〜5のいずれか一項記載の二重特異性抗体。 - 側鎖の体積がより大きいアミノ酸残基が、アルギニン(R)、フェニルアラニン(F)、チロシン(Y)、およびトリプトファン(W)からなる群より選択され、側鎖の体積がより小さいアミノ酸残基が、アラニン(A)、セリン(S)、トレオニン(T)、およびバリン(V)からなる群より選択されること
を特徴とする、請求項6記載の二重特異性抗体。 - 両方のCH3ドメインが、該CH3ドメイン間のジスルフィド架橋が形成され得るように、各CH3ドメインの位置にシステイン(C)残基を導入することによってさらに改変されること
を特徴とする、請求項6記載の二重特異性抗体。 - リンカーのうちの一方が、フューリンによって切断可能なプロテアーゼ切断部位を含むことを特徴とする、請求項1〜8のいずれか一項記載の二重特異性抗体。
- リンカーのうちの一方が、プレシジョンプロテアーゼによって切断可能なプロテアーゼ切断部位を含むことを特徴とする、請求項1〜8のいずれか一項記載の二重特異性抗体。
- フューリンによって切断可能なプロテアーゼ切断部位がSEQ ID NO:13またはSEQ ID NO:14である、請求項9記載の二重特異性抗体。
- プレシジョンプロテアーゼによって切断可能なプロテアーゼ切断部位がSEQ ID NO:15である、請求項10記載の二重特異性抗体。
- A)請求項1〜12のいずれか一項記載の二重特異性抗体をコードする核酸を哺乳動物細胞において発現させる段階;および
B)前記細胞または細胞培養上清から該抗体を回収する段階
を含む、二重特異性抗体を調製するための方法。 - 二重特異性抗体の(i)発現中、または(ii)発現および精製後に、プロテアーゼ切断部位を含むペプチドリンカーを、該プロテアーゼ切断部位を切断可能なプロテアーゼによって切断する段階を含む、請求項13記載の方法。
- (a)ペプチドリンカーが、フューリンによって切断可能なプロテアーゼ切断部位を含み、該ペプチドリンカーが、二重特異性抗体の発現中にフューリンによって切断される;または
(b)ペプチドリンカーが、プレシジョンプロテアーゼによって切断可能なプロテアーゼ切断部位を含み、該ペプチドリンカーが、二重特異性抗体の精製中または精製後にプレシジョンプロテアーゼによって切断される、
請求項14記載の方法。 - 哺乳動物細胞がCHO細胞、NS0細胞、SP2/0細胞、HEK293細胞、COS細胞、またはPER.C6細胞であること
を特徴とする、請求項13〜15のいずれか一項記載の方法。 - 請求項13〜16のいずれか一項記載の方法によって得られる、抗体。
- 請求項1〜12および17のいずれか一項記載の二重特異性抗体を含む、薬学的組成物。
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