UA118028C2 - Біспецифічне антитіло, специфічне щодо fap і dr5, антитіло, специфічне щодо dr5, і спосіб їх застосування - Google Patents

Біспецифічне антитіло, специфічне щодо fap і dr5, антитіло, специфічне щодо dr5, і спосіб їх застосування Download PDF

Info

Publication number
UA118028C2
UA118028C2 UAA201510604A UAA201510604A UA118028C2 UA 118028 C2 UA118028 C2 UA 118028C2 UA A201510604 A UAA201510604 A UA A201510604A UA A201510604 A UAA201510604 A UA A201510604A UA 118028 C2 UA118028 C2 UA 118028C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
zeo
light chain
heavy chain
ear
shi
Prior art date
Application number
UAA201510604A
Other languages
English (en)
Inventor
Петер Брюнкер
Шеріф Дауті
Нінпін Фен
Коллер Клаудіа Феррара
Гі Жорж
Зандра Грау-Ріхардс
Ральф Хоссе
Крістіан Кляйн
Максіміліане Кьоніг
Йорг Мьоллекен
Еккехард Мьосснер
Хойфен Ню
Кетрін Е. Пакман
Валеріа Рунца
Штефан ЗЕБЕР
Пабло Умана
Інья Вальдхауер
Хойшен Ван
Барбара Вайзер
Original Assignee
Рош Глікарт Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Рош Глікарт Аг filed Critical Рош Глікарт Аг
Publication of UA118028C2 publication Critical patent/UA118028C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/40—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against enzymes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2875—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the NGF/TNF superfamily, e.g. CD70, CD95L, CD153, CD154
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2878—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the NGF-receptor/TNF-receptor superfamily, e.g. CD27, CD30, CD40, CD95
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
    • C07K2317/31—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency multispecific
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
    • C07K2317/33—Crossreactivity, e.g. for species or epitope, or lack of said crossreactivity
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
    • C07K2317/35—Valency
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/55—Fab or Fab'
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/60—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments
    • C07K2317/62—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments comprising only variable region components
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/60—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments
    • C07K2317/62—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments comprising only variable region components
    • C07K2317/624—Disulfide-stabilized antibody (dsFv)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/60—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments
    • C07K2317/64—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments comprising a combination of variable region and constant region components
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/60—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments
    • C07K2317/66—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments comprising a swap of domains, e.g. CH3-CH2, VH-CL or VL-CH1
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/75—Agonist effect on antigen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C07K2317/94—Stability, e.g. half-life, pH, temperature or enzyme-resistance
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide

Abstract

Винахід належить до біспецифічного антитіла, яке містить принаймні один антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо DR5, і принаймні один антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо FAP, антитіла, специфічного щодо DR5, способи їх одержання, фармацевтичні композиції, які містять вказані антитіла, і їх застосування.

Description

Даний винахід стосується специфічних антитіл, що містять перший антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо рецептора смерті 5 (ОК5) і другий антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо фібробласт-активуючого білка (БАР), антитіл, специфічних щодо ОК5, способів їх одержання, фармацевтичних композицій, що містять зазначені антитіла, і їх застосувань.
Передумови створення винаходу
Моноклональні антитіла є ефективними терапевтичними агентами при лікуванні раку, оскільки вони вибірково надають спрямований вплив на антигени, які диференційовано експресуються на ракових клітинах. Спрямований вплив на рецептори смерті ТКАЇЇ- (споріднений ТМЕ ліганд, який індукує апоптоз) на ракових клітинах за допомогою агоністичних моноклональних антитіл являє собою новий, заснований на застосуванні моноклональних антитіл, терапевтичний підхід, оскільки вони мають здатність безпосередньо індукувати апоптоз клітин-мішеней.
Після зв'язування з ТЕАЇЇ. рецептори смерті з ТМЕК-5Е-сімейства, такі як ОКА і ОК5, стають тримеризованими. Тримеризація індукує зовнішній шлях апоптозу і складний каскад подій, включаючи активацію каспази, який, врешті-решт, призводить до загибелі клітин-мішеней.
Індукція апоптозу додатково посилюється, якщо має місце гіперкластеризація ЮОК5 (тобто кластеризація безлічі тримерів). Хоча для рецепторів смерті характерна експресія на широкому розмаїтті типів клітин, індукція апоптозу через зовнішній шлях обмежена пухлинними клітинами.
Оскільки агоністичні ОМК4- або ЮР5-зв'язуючі антитіла мають здатність перехресно зшивати рецептори смерті і, отже, індукувати апоптоз, ці рецептори представляють інтерес для протиракової терапії. Принаймні вісім молекул, мішенню яких є рецептори смерті, пройшли випробування для клінічного застосування, і в клінічних дослідах оцінена можливість їх застосування для лікування різних показань, таких як запущені солідні пухлини типу колоректального раку і раку легені. Крім того, робилися спроби їх застосування для лікування інших показань, таких як лімфома і/або множинна мієлома.
Дрозитумаб, повністю людське агоністичне антитіло до ОК5, описане в 05 2007/0031414 А1 і МО 2006/083971, має деяку проапоптозну активність іп міго без перехресного зшивання при застосуванні у високих концентраціях. Проте дані, отримані іп мімо, продемонстрували інший механізм дії: в Есук-мутантних мишах (і коли застосовували варіанти антитіла, в яких була
Зо заінгібована здатність зв'язувати Есук) дрозитумаб не мав активності, це свідчить про те, що активність іп мімо цієї молекули головним чином залежить від опосередковуваного Есук перехресного зшивання. Тестування зазначеної молекули, проведене аж до фази ІЇ клінічних випробувань, продемонструвало її безпеку (МТО не досягалось при застосуванні в дозі аж до 20 мг/кг), але не продемонструвало яку-небудь істотну ефективність.
Конатумумаб (описаний в ЕР 1922337А) представляє собою інше повністю людське агоністичне антитіло до ЮК5. Активність конатумумабу суворо залежить від перехресного зшивання через Ес-рецептори. На противагу дрозитумабу це антитіло не блокує ліганд. У цієї молекули також виявлена дуже обмежена ефективність у клінічних випробуваннях.
ЇВУ-135, химерне антитіло до ОК5, має характеристики, схожі з характеристиками конатумумабу, щодо залежної від перехресного зшивання активності і відсутності здатності блокувати ліганд, і у нього не було виявлено будь-якої суттєвої ефективності при застосуванні у вигляді монотерапії. Крім того, у І ВУ-135 виявлені ознаки імуногенності у частини пацієнтів, що беруть участь у фазі І випробувань.
Для дуланерміну, одержаного рекомбінантним шляхом, ліганда, що зустрічається в природних умовах, ОК4 і ОК5 (ТЕАЇЇ), у клінічних випробуваннях виявлені лише обмежені об'єктивні відповіді. Застосування ліганда, що зустрічається в природних умовах, має ряд недоліків: ТКАЇЇ взаємодіє з безліччю рецепторів, включаючи як рецептори смерті, так і рецептори-пастки, і тому селективність є проблемною. Крім того, ТКАЇЇ має істотно більш короткий час напівжиття в крові в порівнянні з моноклональними антитілами до ОК, фактор, який впливає на такі параметри, як доза і схема введення. Дуже короткий час напівжиття в крові
ТКАЇЇ вимагає застосування більш високих і таких, що часто вводяться, доз, у порівнянні з моноклональними антитілами до ЮОЕ. Крім того, одержання рекомбінантного ТКАЇЇ є дуже складним і трудомістким.
Вивчення всіх трьох зазначених вище агоністичних антитіл до ОК5 і ліганда було припинено.
Вивчення двох інших повністю людських антитіл, мапатумумабу (анти-ОК4) і лексатумумабу (анти-ОК5) все ще триває, хоча для цих молекул теж не виявлена багатообіцяюча ефективність при застосуванні у вигляді монотерапії.
Тігатузумаб являє собою гуманізоване агоністичне антитіло до ОК», яке, як встановлено, має активність іп міго (вже в низьких концентраціях) у відсутності вторинного перехресного бо зшивання, що звичайно несе ризик прояву системної токсичності. Однак також як і для всіх інших описаних агоністичних антитіл до ЮК5, для цієї молекули до теперішнього часу не продемонстрована переконлива ефективність на фазі фазі ІІ випробувань, а максимальна переносима доза МТО була виявлена вже при дозі нижче 8 мг/кг.
Інший підхід індукції апоптозу шляхом спрямованого впливу на рецептор смерті розглядали з використанням молекули ТАБ26б, тетрамерного ОК5-зв'язуючого нанотіла (МО 2011/098520А1). Мабуть, завдяки чотиривалентній конфігурації ОК5-зв'язуючих фрагментів перехресне зшивання ОК5 зростало у порівнянні зі стандартними двовалентними антитілами, що в результаті може призводити до підвищеної активності. Однак через їх малий розмір ці молекули мають недолік, пов'язаний з відносно коротким часом напівжиття (порівняно з антитілами). Крім того, існує підвищений ризик прояву системної токсичності, оскільки зазначена тетрамерна молекула не направлена до пухлини.
При створенні даного винаходу було запропоновано об'єднання антитіла до ОБК5 дрозитумабу з фрагментом, що зв'язує пухлинний антиген або антиген, присутній в стромі, що оточує пухлину, у форматі біспецифічного антитіла як нового підходу, призначеного для досягнення двох дій: по-перше, ОК5-зв'язуюче антитіло може цілеспрямовано переноситися до ділянки пухлини, що може дозволяти уникати потенційного прояву системної токсичності (насамперед, коли застосовують антитіло до ОК5, яке характеризується незалежною від перехресного зшивання активністю). По-друге, зазначений забезпечуючий направлений перенос до пухлини або строми пухлини фрагмент потім може служити також як перехреснозшиваючий елемент, призначений для індукції гіперкластеризації ОК5 і подальшого специфічного апоптозу ділянки пухлини. Основна концепція продемонстрована з використанням злитих молекул дрозитумаб 5сЕм, мішенню яких є різні типи пухлин (див. УМО 2011/039126).
При цьому найбільш цікавими є біспецифічні антитіла, що зв'язують ЮК5 і людський фібробласт-активуючий білок (ЕАР; СепВапкК, реєстраційний номер ААС51668). Людський ЕАР спочатку ідентифікували в культурі фібробластів, використовуючи моноклональне антитіло (МАт) Е19 (описано в УМО 93/05804, АТСС, номер НВ 8269). Гомологи білка виявлені в кількох видах, включаючи мишей (Мієдегптеуег та ін., Іпї У Сапсег 71, 1997, сс. 383-389, Міедегтеуег та ін., Еиг У Віоспет 254, 1998, сс. 650-654; СепВапкК, реєстраційний номер ААНІТ9190). ЕАР має унікальний розподіл у тканинах: встановлено, що його експресія відрізняється високою
Зо підвищувальною регуляцією на реактивних стромальних фібробластах в більш ніж 90 95 всіх первинних і метастатичних епітеліальних пухлин, включаючи колоректальні карциноми, карциноми сечового міхура, яєчника та молочної залози, хоча він, як правило, відсутній в здоровій тканині дорослих (Кейід та ін., Ргос Маї! Асай 5сі О5А 85, 1988, сс. 3110-3114; Сагіп-
Спебза та ін., Ргос Май Асай зЗсі ОБА 87, 1990, сс. 7235-7239). Подальші дослідження продемонстрували, що ЕГАР експресується не тільки в стромальних фібробластах, але також у деяких типах злоякісних клітин епітеліального походження, і що експресія ЕАР знаходиться в прямій кореляції зі злоякісним фенотипом (іп та ін., Апіїсапсег Ке5 23, 2003, сс. 3195-3198).
При створенні винаходу несподівано було встановлено, що специфічне антитіло, мішенню якого є ЕАР в стромі і ОК5 на пухлинній клітині, дійсно індукує апоптоз, незважаючи на те, що мішені розташовані на різних клітинах.
У подальших дослідженнях, проведених при створенні даного винаходу, встановлено, що біспецифічні молекули, які містять 5сЕм, описані в УМО 2011/039126, всі мали деякі властиві їм характеристики щодо продуктивності, стабільності і утворення агрегатів, що призводило до субоптимальної неспецифічної активності.
У даній заявці запропоновані нові біспецифічні антитіла, мішенню яких є ЕАР ії ОК5. При створенні даного винаходу розроблені нові ЮОК5-зв'язуючі фрагменти, які мають активність тільки після перехресного зшивання. Тому індукція апоптозу пухлинних клітин залежить від перехресного гіперзв'язування ОК5 через ЕАР і не залежить від взаємодій Ес/ЕсСК. Крім того, в даному винаході крім біспецифічних антитіл, специфічних щодо ЕАР і ОК5, запропоновані також нові антитіла, що зв'язуються з ОК5.
На противагу цьому, активність канонічних молекул, мішенню яких є ОК»5, як описано вище, залежить від опосередковуваної Ес-рецептором (ЕсСК) гіперкластерізації, і на неї впливають імунна інфільтрація і статус активації пухлини (Гі і Камеїсп, РМАЗ 2012; УмМібоп, Сапсег Сеї, 2011; МО 2011/098520А1). Ес/РсВ- взаємодії можуть послаблюватися фізіологічними рівнями людських дО. Таким чином, активність канонічних молекул, мішенню яких є ОК5, часто обмежена невеликою кількістю клітин, які інфільтруються (Моевхзпег, Віосд, 2010). Шляхом застосування біспецифічного антитіла, мішенню якого є і ОК5, і БАР, відсоток чутливих пухлинних клітин можна істотно підвищувати за допомогою перехресного гіперзв'язування через
ЕАР, а ризик властивої їм стійкості до агоністів ОК5 знижувати. Нові ОК5-зв'язуючі фрагменти є бо активними тільки після перехресного зшивання з ГАР, що може призводити до поліпшеного профілю безпеки і токсичності в порівнянні зі зв'язуючими ОК5 агентами, такими як апомаб і тігатузумаб. Вивчені до теперішнього часу агоністи ОКО виявилися безпечними в клінічних умовах, проте ці програми клінічних досліджень були припинені через низьку ефективність молекул, мішенню яких є ОК5.
Крім того, переважні нові ОК5-зв'язуючі фрагменти зв'язуються з епітопом, відмінним від епітопу дрозитумабу.
Важливо відзначити, що нові ОК5-зв'язуючі фрагменти можна застосовувати в багатьох форматах біспецифічних антитіл, мішенню яких є ОК5-ЕАР, включаючи як нові, так і прийняті біспецифічні формати. Проте можливі тільки С-кінцеві злиття БАР-зв'язуючого фрагмента з біспецифічними форматами заснованих на дрозитумабі антитіл, мішенню яких є ОК5Б-ЕАР, оскільки будь-яке М-кінцеве злиття з дрозитумабом призводить до утворення неактивних молекул. Таким чином, створення нових ЮОК5-зв'язуючих фрагментів істотно розширює можливості застосування залишку, мішенню якого є ЮК5, в різних форматах біспецифічних антитіл, мішенню яких є ЮОМ5-БАР. Це є особливо важливим, оскільки деякі формати біспецифічних антитіл володіють поліпшеними характеристиками щодо продуктивності та активності.
У даному винаході запропоновані нові біспецифічні антитіла, що містять нові ОК5-зв'язуючі фрагменти і ЕАР-зв'язуючий фрагмент з дозрілою аффінністю.
У даному винаході запропоновані біспецифічні антитіла у форматі біспецифічного антитіла, в якому один або декілька кросовер-бар-фрагментів злиті з молекулою дос. Кросовер-Рар- фрагменти являють собою ЕРар-фрагменти, в яких або варіабельні ділянки, або константні ділянки важкого і легкого ланцюга обмінені. Формати біспецифічних антитіл, що містять кросовер-Рар-фрагменти, описані, наприклад, в УМО 2009/080252, УМО 2009/080253, УМО 2009/080251, МО 2009/080254, МО 2010/136172, МО 2010/145792 і УМО 2013/026831.
До теперішнього часу описані тільки біспецифічні антитіла до ОК5-ЕАР в такому, що містить 5сЕм форматі (МО 2011/039126). Крім таких, що мають перевагу, властивостей нових зв'язуючих
РЕ агентів, представлених у даному описі, застосування біспецифічного формату на основі кросовер-Раб призводить до підвищення виходу і меншої кількості агрегатів і побічних продуктів в процесі одержання. Крім того, для специфічних антитіл на основі 5сЕм і зсгар, мішенню яких є
Зо О0А5Б-БАР, продемонстрована тенденція до утворення агрегатів, і тому вони мають високий ризик неспецифічного перехресного зшивання ОК» навіть у відсутності ЕАР. Тому недоліком зазначених форматів є можливість індукувати апоптоз клітин, які не є мішенями (тобто здорових клітин).
ОА5- ї ЕАР- зв'язуючі фрагменти нових біспецифічних антитіл, представлених у даному описі, характеризуються підвищеною ефективністю іп омімо в порівнянні з канонічними антитілами до ОК5. Переважні біспецифічні антитіла, запропоновані в даному винаході, зв'язуються з високою аффінністю з БАР на стромі пухлини з більш низькою афінністю з ОБ5 на пухлинній клітині. Крім того, біспецифічні антитіла, мішенню яких є ОК5 і ЕАР, представлені в даному описі, не вступають в перехресну реакцію зі спорідненими білками ОК4, ОсК1, ОскК2 (близькоспоріднений ОК) і ОРРІМ (близькоспоріднений ЕАР). Крім того, при створенні даного винаходу вперше вдалося одержати біспецифічне антитіло до ОК5-РАР в різних біспецифічних форматах без обмеження щодо кількості валентностей кожної зв'язуючої специфічності.
В цілому, нові біспецифічні антитіла до ОК5-БАР, представлені в даному описі, є високоспецифічними і активними: вони вибірково індукують апоптоз шляхом гіперкластеризації
ОРЕ в пухлинних клітинах в залежності від ЕАР, відрізняючись низькою здатністю зв'язуватися зі здоровими клітинами.
Короткий виклад суті винаходу
Даний винахід стосується біспецифічних антитіл, в яких об'єднані антигензв'язуючий сайт, мішенню якого є рецептор смерті 5 (ОК), з другим антигензв'язуючим сайтом, мішенню якого є фібробласт-активуючий білок (БАР). У результаті цього рецептори смерті стають перехреснозшитими і індукують апоптоз пухлинної клітини-мішені. Перевагою зазначених антагоністичних біспецифічних антитіл до рецептора смерті в порівнянні з канонічними антитілами, мішенню яких є рецептор смерті, є специфічність індукції апоптозу тільки в сайті, в якому має місце експресія БАР, а також більш висока активність зазначених біспецифічних антитіл завдяки індукції гіперкластеризації ОК5. Крім того, запропоновані нові антитіла, що зв'язуються з ЮОК5. Як зазначено вище, при створенні даного винаходу розроблені нові ОК5- зв'язуючі фрагменти з поліпшеними властивостями в порівнянні з відомими зв'язуючими ЮОК5 агентами, які включені в нові, і в яких є переваги, біспецифічні антитіла, до ОК5-ЕАР.
Одним з варіантів здійснення винаходу є біспецифічне антитіло, яке зв'язується з рецептором смерті 5 (ОК5) і фібробласт-активуючим білком (ЕАР), що містить принаймні один антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ОК», який містить (а) СОКІ1 важкого ланцюга, що складається з БЕО ІЮ МО: 1, 5ЕО ІЮ МО: 17 ії БЕО ІЮ МО: 75; (б) СОК2 важкого ланцюга, що має ЗЕО ІЮ МО: 2, ЗЕО ІЮ МО: 18, 5ЕО ІО МО: 25 і ЗЕО ІО
МО: 83; (в) СОКЗ важкого ланцюга, що має ЗЕО ІО МО: 3, 5ЕО ІЮО МО: 19, 5ЕО ІО МО: 84, 5ЕО ІЮ
МО: 96, БЕО ІЮ МО: 98, ЗЕО ІЮ МО: 104 і БЕО ІЮ МО: 108; (г) СОКІ легкого ланцюга, що має 5ЕО ІО МО: 4, 5ЕО ІЮО МО: 20, 5ЕО ІЮО МО: 27 і 5ЕО ІЮ МО: 86; (д) СОК2 легкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 5, 5ЕО ІЮО МО: 21 ї БЕО ІЮО МО: 28; і (є) СОКЗ легкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 6, 5ЕО ІЮО МО: 22, 5БЕО ІЮ МО: 87, 5ЕО ІЮО МО: 99, 5ЕО ІЮ МО: 105, ЗЕО ІЮО МО: 109 і ЗЕО ІЮ МО: 97; і принаймні один антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ЕАР, який містить (а) СОКІ1 важкого ланцюга, що має 5ЕО ІО МО: 9 ї БЕО ІЮ МО: 33; (6) СОК2 важкого ланцюга, що має ЗЕО ІЮ МО: 10 і БЕО ІЮО МО: 34; (в) СОКЗ важкого ланцюга, що має 5ЕО ОО МО: 11 і БЕО ІЮ МО: 35; (г) СОКІ1 легкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 12 ії БЕО ІЮ МО: 36; (д) СОК2 легкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 13 ї БЕО ІЮ МО: 37; (є) СОКЗ легкого ланцюга, що має 5ЗЕО ІЮ МО: 14 ії БЕО ІЮО МО: 38.
Одним з варіантів здійснення винаходу є біспецифічне антитіло, в якому антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ОК», містить (а) СОКІ1 важкого ланцюга, що має ЗЕО ІО МО: 1; (б) СОК2 важкого ланцюга, що має ЗЕО ІО МО: 2; (в) СОКЗ важкого ланцюга, що має 5ЕО ІО МО: 3; (г) СОК'І легкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 4; (д) СОК2 легкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 5; (є) СОКЗ легкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 6, і антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ЕАР, містить
Зо (а) СОКІ1 важкого ланцюга, що має ЗЕО ІО МО: 9; (б) СОК2 важкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮО МО: 10; (в) СОКЗ важкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 11; (г) СОКІ легкого ланцюга, що має 5ЕО ІО МО: 12; (д) СОК2 легкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 13; (є) СОКЗ легкого ланцюга, що має ЗЕО ІЮ МО: 14.
В одному з варіантів здійснення винаходу біспецифічне антитіло містить принаймні один антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ЮОК5, який містить варіабельний важкий ланцюг і варіабельний легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність: зЕО ІЮ МО: 7 і 5ЕО ІЮ
МО: 8; ЗЕО ІЮО МО: 23 і БЕО ІЮ
МО: 24; 5ЕО ІЮ МО: 26 і БЕО ІЮО МО: 24; 5ЕО ІЮ МО: 23 ії ЗЕО ІЮ МО: 29; ЗЕО ІО МО: 23 і ЗЕО
ІО МО: 30; 5ЕО ІЮ МО: 26 і ЗЕО ІЮ МО: 31; 5ЕО ІЮО МО: 26 і ЗЕО ІО МО: 32; ЗЕО ІЮ МО: 26 і ЗЕО
ІО МО: 30; 5ЕО ІЮ МО: 23 і 5ЕО ІЮ МО: 31; 5ЕБЕО ІО МО: 82 і 5ЕО ІО МО: 85; 5ЕО ІО МО: 100 і
ЗЕО ІЮ МО: 101; 5ЕО ІЮО МО: 102 ї ЗЕО ІЮО МО: 103; 5ЕО ІЮ МО: 106 і 5ЕО ІЮО МО: 107; ЗЕО ІЮ
МО: 94 ії БЕО ІЮ МО: 95; і принаймні один антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо АР, який містить варіабельний важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 15 і ЗЕО ІЮ
МО: 39; і варіабельний легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 16 і
ЗЕО І МО: 40.
В одному з варіантів здійснення винаходу біспецифічне антитіло містить принаймні один антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ОК», який містить варіабельний важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 7, і варіабельний легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 8; і принаймні один антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ЕАР, який містить варіабельний важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 15 і варіабельний легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 16.
Переважно вказане біспецифічне антитіло є людським або гуманізованим.
В одному з варіантів здійснення винаходу біспецифічне антитіло містить Ес-домен, принаймні один Раб-фрагмент, який містить антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ОКУ, і принаймні один Рар-фрагмент, який містить антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ЕАР.
В одному з варіантів здійснення винаходу біспецифічне антитіло містить Ес-домен, принаймні один Рар-фрагмент, який містить антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ОК», і принаймні один Бар-фрагмент, який містить антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ЕАР, в якому принаймні один Раб-фрагмент з'єднаний з першою або другою субодиницею Ес-домену через легкий ланцюг (МІ СІ) і принаймні один Гар-фрагмент з'єднаний з першою або другою субодиницею Ес-домену через важкий ланцюг (МНУНІ).
В одному з варіантів здійснення винаходу біспецифічне антитіло містить а) Ес-домен, б) два Гар-фрагмента, які містять антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ОБ, в якому зазначені Рар-фрагменти з'єднані на С-кінці константного легкого ланцюга (СІ) з першою або другою субодиницею Ес-домену, в) два Бар-фрагмента, які містять антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ЕАР, в якому два Еар-фрагмента з'єднані на С-кінці константного важкого ланцюга (СНІ) з першою або другою субодиницею Ес-домену.
В одному з варіантів здійснення винаходу біспецифічне антитіло містить а) Ес-домен, б) два Гар-фрагмента, які містять антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ЮК, в якому зазначені Гар-фрагменти з'єднані на С-кінці константного важкого ланцюга (СНІ) з першою або другою субодиницею Ес-домену, в) два РГаб-фрагмента, які містять антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ЕАР, в якому два Рар-фрагмента з'єднані на С-кінці константного легкого ланцюга (СІ) з першою або другою субодиницею Ес-домену.
В одному з варіантів здійснення винаходу біспецифічне антитіло містить Ес-домен, принаймні один Раб-фрагмент, який містить антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ОК», і принаймні один Рар-фрагмент, який містить антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ЕАР, у якому або варіабельні ділянки, або константні ділянки важкого і легкого ланцюга принаймні одного Гар-фрагмента обмінені.
В одному з варіантів здійснення винаходу біспецифічне антитіло містить Ес-домен, два Еар- фрагмента, кожен з яких містить антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ОК», і два ЕРар-
Зо фрагмента, кожен з яких містить антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ЕАР, у якому або варіабельні ділянки, або константні ділянки важкого і легкого ланцюга принаймні одного Еар- фрагмента обмінені.
В одному з варіантів здійснення винаходу вказане біспецифічне антитіло є двовалентним як щодо ОК», так і щодо ЕАР.
В одному з варіантів здійснення винаходу біспецифічне антитіло містить Ес-домен, два Еар- фрагмента, кожен з яких містить антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ОК», і один Рар- фрагмент, який містить антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо БАР, у якому або варіабельні ділянки, або константні ділянки важкого і легсого ланцюга принаймні одного Еар- фрагмента обмінені.
В одному з варіантів здійснення винаходу вказане біспецифічне антитіло є двовалентним щодо ОК і одновалентним щодо ЕАР.
В одному з варіантів здійснення винаходу біспецифічне антитіло містить Есо-домен, три Рар- фрагмента, кожен з яких містить антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ОК», і один Рар- фрагмент, який містить антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо БАР, у якому або варіабельні ділянки, або константні ділянки важкого і легкого ланцюга принаймні одного Еар- фрагмента обмінені.
В одному з варіантів здійснення винаходу вказане біспецифічне антитіло є тривалентним щодо ОК і одновалентним щодо ЕАР.
В одному з варіантів здійснення винаходу біспецифічне антитіло містить Ес-домен, один
Еаб-фрагмент, який містить антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ОК5, і один Еар- фрагмент, який містить антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо БАР, у якому або варіабельні ділянки, або константні ділянки важкого і легкого ланцюга принаймні одного ЕРар- фрагмента обмінені.
В одному з варіантів здійснення винаходу вказане біспецифічне антитіло є одновалентним щодо ОК і одновалентним щодо ЕАР.
В одному з варіантів здійснення винаходу зазначене біспецифічне антитіло містить Ес- домен, принаймні один Бар-фрагмент, який містить антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо
ОК», і принаймні один Рар-фрагмент, який містить антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо
ЕАР, у якому або варіабельні ділянки, або константні ділянки важкого і легкого ланцюга Еар- бо фрагментайів), який(ї) містить(ять) антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ЕАР, обмінені.
В одному з варіантів здійснення винаходу принаймні один із зазначених Раб-фрагментів з'єднаний з Ес-доменом через пептидний лінкер.
В одному з варіантів здійснення винаходу зазначене біспецифічне антитіло містить Ес- домен, який містить одну або декілька амінокислотну(их) заміну(н), яка(ї) знижує(ють) зв'язування з Ес-рецептором і/або ефекторну функцію. В одному з варіантів здійснення винаходу одна або декілька амінокислотна(их) заміна(н) в Ес-домені, яка(ї) знижує зв'язування з
Ес-рецептором і/або ефекторну функцію, знаходиться(яться) в одному або декількох положеннях, вибраних з групи, що включає 1234, І 235 і РЗ29. В одному з варіантів здійснення винаходу кожна субодиниця Ес-домену містить три амінокислотні заміни, які елімінують зв'язування з активуючим або інгібуючим Ес-рецептором і/або ефекторну функцію, де зазначені амінокислотні заміни являють собою 1 234А, І 235А і Р3290.
Одним з варіантів здійснення винаходу є біспецифічне антитіло, в якому Ес-ділянка першого важкого ланцюга містить перший модуль димеризації і Ес-ділянка другого важкого ланцюга містить другий модуль димеризації, що дозволяє здійснювати гетеродимеризацію двох важких ланцюгів антитіла. В одному з варіантів здійснення винаходу перший модуль димеризації містить "виступи", а другий модуль димеризації містить "западини" згідно стратегії "КпоБб5 іпіо поїев" ("взаємодія за типом виступи-у западини").
Наступним варіантом здійснення винаходу є антитіло, яке специфічно зв'язується з ОК5, що містить (а) гіперваріабельну ділянку (визначаючу компліментарність ділянку) 1 (СОКІ1) важкого ланцюга, вибрану з групи, що складається з БЕО ІЮ МО: 1, 5ЕО ІО МО: 17 і ЗЕО ІЮ МО:75; (б) гіперваріабельну ділянку 2 (СОМК2) важкого ланцюга, вибрану з групи: БЗЕО ІО МО: 2, ЗЕО
ІО МО: 18, ЗЕО ІЮ МО: 25 і ЗЕО ІО МО: 83; (в) гіперваріабельну ділянку З (СОКЗ) важкого ланцюга, вибрану з групи: БЕО ІЮ МО: 3, 5ЕО
ІО МО: 19, БЕО ІО МО: 84, 5ЕО ІО МО: 96, 5ЕО ІО МО: 98, ЗЕО ІЮ МО: 104 і ЗЕО 10 МО: 108; (гу СОК!І1 легкого ланцюга, вибрану з групи: ЗЕО ІЮ МО: 4, ЗЕО ІЮО МО: 20, ЗЕО ІО МО: 27 і
ЗЕО ІЮ МО: 86; (д) СОК2 легкого ланцюга, вибрану з групи: ЗЕО ІЮ МО: 5, ЗЕО ІЮ МО: 21 ї ЗЕО ІЮ МО: 28; і (є) СОКЗ легкого ланцюга, вибрану з групи: зЗЕО 10 МО: 6, 5ЕО ІЮ МО: 22, 5ЕО ІО МО: 87,
Коо) ЗЕО ІЮ МО: 99, ЗЕО ІЮ МО: 105, ЗЕО ІЮ МО: 109 ії БЕО І МО: 97.
Іншим варіантом здійснення винаходу є антитіло, яке специфічно зв'язується з ОК5, що містить (а) СОКІ1 важкого ланцюга, що має ЗЕО ІО МО: 1; (б) СОК2 важкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 2; (в) СОКЗ важкого ланцюга, що має 5ЕО ІО МО: 3; (г) СОК'І легкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 4; (д) СОК2 легкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 5; (є) СОКЗ легкого ланцюга, що має ЗЕО ІЮ МО: 6.
Іншим варіантом здійснення винаходу є антитіло, яке специфічно зв'язується з ОК5, що містить варіабельний важкий ланцюг і варіабельний легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність, вибрані з групи: БЕО ІЮО МО: 7 ії ЗЕО ІО МО: 8; 5ЕО ІЮ МО: 23 і 5ЕО ІЮ МО: 24;
ЗЕО ІЮ МО: 26 і ЗЕО ІЮО МО: 24; 5ЕО ІЮ МО: 23 ії ЗЕО ІЮ МО: 29; 5ЕО ІЮО МО: 23 і БЕО ІО МО: 30;
ЗЕО ІЮ МО: 26 і ЗЕО ІЮО МО: 31; 5ЕО ІЮ МО: 26 і ЗЕО ІЮ МО: 32; 5ЕО ІЮ МО: 26 і ЗЕО ІЮО МО: 30;
ЗЕО ІЮ МО: 23 ії БЕО ІЮ МО: 31; 5ЕО ІЮ МО: 82 ії БЕО ІЮ МО: 85; 5ЕО ІЮ МО: 100 і ЗЕО ІЮ МО: 101; 5ЕО ІЮ МО: 102 ї БЕО ІЮ МО: 103; 5ЕО ІЮ МО: 106 ії БЕО ІО МО: 107; 5ЕО ІЮО МО: 94 і ЗЕО
ІО МО: 95.
Наступним варіантом здійснення винаходу є антитіло, яке специфічно зв'язується з ОК5, що містить варіабельний важкий ланцюг, яка містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮО МО: 7, і варіабельний легкий ланцюг, який містить амінокислотну послідовність зХЕО ІО МО: 8.
Другим об'єктом даного винаходу є фармацевтична композиція, яка містить біспецифічне антитіло або антитіло, яке специфічно зв'язується з ОК5, пропоноване в даному винаході.
Третім об'єктом даного винаходу є біспецифічне антитіло, мішенню якого є ОБ5 і ЕАР, або антитіло, яке специфічно зв'язується з ОК5, пропоноване в даному винаході, призначене для лікування раку. В одному з кращих варіантів здійснення винаходу вказаний рак являє собою рак підшлункової залози або колоректальну карциному. Іншим варіантом здійснення винаходу є застосування біспецифічного антитіла або антитіла, яке специфічно зв'язується з ОК5, як лікарський засіб. Переважно вказане застосування включає лікування раку, переважно раку підшлункової залози або колоректальної карциноми.
Іншими об'єктами даного винаходу є нуклеотидна послідовність, що містить послідовність, бо що кодує важкий ланцюг біспецифічного антитіла або антитіла, яке специфічно зв'язується з
ОК», пропонованого в даному винаході, нуклеотидну послідовність, що кодує легкий ланцюг біспецифічного антитіла або антитіла, яке специфічно зв'язується з ЮОК5, пропонованого в даному винаході, експресійний вектор, який містить нуклеотидну послідовність, пропоновану в даному винаході, і прокаріотична або еукаріотична клітина-хазяїн, яка містить вектор, пропонований в даному винаході. Запропоновано також спосіб одержання антитіла, що полягає в тому, що культивують клітину-хазяїна так, щоб одержувати антитіло.
Короткий опис креслень
На кресленнях показано: на фіг. 1 - результати ГАС5-аналізу зв'язування двох різних клітинних ліній (5МУ872 і
ОМО5389), що стосуються рівнів експресії людського фібробласт-активуючого білка (БАР) (А).
Інтенсивність флуоресценції, виміряна з використанням різних концентрацій антитіла до ЕАР, продемонстрована за допомогою трьох рівнів величин (чорні, сірі і заштриховані прямокутники).
Результати реакцій негативних контролів, в яких використовували вторинне антитіло і тільки клітини, позначені затемненими пунктирами і білими прямокутниками відповідно. У той час як для клітин 5МО5389 при використанні всіх вивчених концентрацій антитіла виявлена експресія
ЕАР перевищуюча фоновий рівень, для клітин 5УУ872 експресію ЕАР вдалося виявити тільки при використанні найбільш високої з вивчених концентрації антитіла (10 мкг/мл), що свідчить про те, що зазначені клітини не придатні для застосування в експериментах за обумовленим
ЕАР зв'язуванням/індукцією апоптозу. Крім того, продемонстровано, що зазначена клітинна лінія погано піддавалася опосередкованому дрозитумабом апоптозу (Б). Дрозитумаб при його індивідуальному застосуванні або таке антитіло, що надходить у продаж, до ОК5 не індукували відповідну ДНК-фрагментацію. Тільки, коли дрозитумаб перехресно зшивали з антитілом до людського Ес, вдалося виявити низький рівень індукції апоптозу, що піддається виявленню; на фіг. 2 - результати визначення експресії ОК5 на двох різних людських лініях пухлинних клітин (лінія раку молочної залози МОА-МВ-231 і лінія клітин ниркової карциноми АСНМ) за допомогою ЕАСЗ-аналізу зв'язування з дрозитумабом і подальшої детекції з використанням міченого антитіла до Ес. Для обох клітинних ліній виявлені співставні низькі рівні експресії людського ЮОН5; на фіг. З - результати оцінки ДНК-фрагментації за допомогою ЕГІ5зА-аналізу для детекції
Зо апоптозу. Клітини-мішені АСНМ (А) або МОА-МВ-231 (Б) культивували або індивідуально, або в присутності такої ж кількості експресуючих БАР фібробластів лінії зМО5389. Біспецифічні антитіла до ОК5-ЕАР (5сЕму-злиття) додавали в концентрації 0,1 мкг/мл (А) і 0,7нНМ відповідно (Б) і клітини інкубували протягом 24 год. перед детекцією ДНК-фрагментації. Для перехресного зшивання дрозитумабу використовували вторинне антитіло до Ес в концентрації 0,1 мкг/мл; на фіг. 4 - результати оцінки ДНК-фрагментації за допомогою ЕГІ5ЗА-аналізу для виявлення апоптозу. Оцінювали індукцію апоптозу АСНМ-клітин за допомогою біспецифічних антитіл до
ОВАБ-БАР (дрозитумаб, злитий з 5сЕар) у присутності або відсутності експресуючих ЕАР фібробластів (5МО5389). Активність біспецифічних молекул з різними ЕАР-зв'язуючими фрагментами порівнювали з активністю дрозитумабу, перехресно зшитого за допомогою вторинного антитіла до Ес або без перехресного зшивання. Антитіла застосовували в двох різних концентраціях (1,0 і 0,1 мкг/мл). У цих умовах біспецифічні молекули, що містять злиття 408 5сБаь (Б) продемонстрували більш високу здатність індукувати апоптоз при оцінці шляхом аналізу ДНК-фрагментації в порівнянні з такими молекулами, що містять ЗЕ2 5сЕаб (А); на фіг. 5 - схематичне зображення двох різних специфічних анти-ОА5-ЕАР молекул, в яких анти-РАР Стоз5Рар-фрагмент зливали за допомогою стандартного лінкера (545)4 з С-кінцем
І9О, що представляє собою дрозитумаб. В одному випадку (А) МНС. Стго55Раб зливали з до, що представляє собою дрозитумаб, а в іншому випадку (Б) М СНІ1-ланцюг з'єднували з дос, як зазначено. Ці дві молекули є тільки прикладами можливих форматів, одержаних з використанням комбінацій Ід0-Сто55Раб, які застосовували також для створення біспецифічних молекул, що містять знову виділені ОК5-зв'язуючі агенти. Інші варіації включають зшивання Ідс- компонента молекули, вбудовування сольових містків і заряджених залишків для стабілізації
Сго55Тар або застосування лінкерів різної довжини і різних послідовностей; на фіг. 6 - результати порівняння вмісту агрегатів в процесі очищення різних форматів біспецифічних антитіл до ОК5-БАР. Всі формати складалися з ДО, що представляє собою дрозитумаб, з ЕАР-зв'язуючим доменом (клон 4058), злитим з С-кінцем. ЕАР-зв'язуючі фрагменти складалися або зі стабілізованого сульфідом 5сЕм (А), 5сРаб (Б), або із Сто55Еаь (В).
Хроматограми, отримані за допомогою препаративної гель-фільтрації, чітко демонструють відмінності між трьома конструкціями. У той час як виходи молекул 5сЕм і Сто55Бар виявилися можливими для порівнювання, для конструкції, що містить 5сБРар, виявлений більш низький вихід і більш високий вміст агрегатів. На основі цього порівняння молекула, що містить
Сто55 Раб, представляється найбільш перспективною; на фіг. 7 - результати ЕАС5-аналізу зв'язування на рекомбінантних експресуючих людський
ЕАР клітинах НЕК293. Анти-ОВ5-БАР біспецифічні молекули в новому Стго55ЕРабБ-форматі порівнювали з молекулою 5сРаБб, батьківським 408 Ідс і неспорідненим негативним контролем, дрозитумабом. Встановлено, що дві Сгто55Бар-молекули зв'язуються з ГАР принаймні в такій же мірі, що і ІдЦо-контроль; на фіг. 8 - результати, отримані методом поверхневого плазмонного резонансу (РЕ,
Віасоге) одночасного зв'язування біспецифічних молекул дрозитумаб-РАР (Сго55ЕРаб) з рекомбінантними людськими ОМК5 і БАР. Біотінільований людський ОР5-Бс як ліганд імобілізували на стрептавідиновому чіпі з наступною ін'єкцією першого аналіту (біспецифічні
Сто55Рар-молекули). Після зв'язування з ОК5-Ес (тривалість асоціації 90 с) і короткого періоду дисоціації (10 с) додавали рекомбінантний розчинний ЕАР (людський або мишачий) в різних концентраціях (Т00нМ, 500нМ) як другий аналіт і вимірювали додаткову відповідь. Зв'язування формату дрозитумаб-Х-ЕАР А (А і Б) порівнювали з форматом дрозитумаб-Х-ЕАР В (В і Г). Для кожної конструкції оцінювали зв'язування з ОК5 і людським (А, В) або мишачим ЕАР (Б, Г). За допомогою цього аналізу вдалося продемонструвати, що всі тестовані молекули одночасно зв'язувалися з ОК5 і лодським/мишачим ЕАР; на фіг. 9 - результати оцінки ДНК-фрагментації за допомогою ЕГІ5зА-аналізу для детекції апоптозу. Результати отримані в експерименті за індукцією апоптозу, в якому дві Сто55Еар- молекули (дрозитумаб-Х-Рар-А і дрозитумаб-Х-Рар-В) порівнювали з дрозитумабом і перехресно гіперзв'язаним дрозитумабом в аналізі, в якому здійснювали спільне культивування двох клітинних ліній (МОА-МВ-231 ії 5МО5389). (А) Індукцію апоптозу оцінювали через 24 год. з допомогою ЕГІЗБА для детекції загибелі клітин. Всі тестовані конструкції застосовували в концентраціях 7нМ і 0,7нМ. Індукцію апоптозу клітин-мішеней і ефекторних клітин порівнювали з апоптозом тільки клітин-мішеней. (Б) Порівнювали результати індукції апоптозу "свідків" при спільному культивуванні за допомогою ЕГІЗА для детекції загибелі клітин (ДНК-фрагментація) з використанням дрозитумабу (ї/-перехресне зшивання Ес) і біспецифічних ОК5-ЕАР-молекул, що складаються із анти-ТАР Сго55Гар, злитого з С-кінцем важкого ланцюга дрозитумабу.
Зо Молекула, яка містить БАР-зв'язуючий фрагмент з дозрілою аффінністю (28НІ), характеризувалася більш високою активністю в порівнянні з молекулою, що містить ЕАР- зв'язуючий агент з більш низькою афінністю; на фіг. 10 - результати оцінки ДНК-фрагментації за допомогою ЕЇ ІЗА-аналізу для детекції апоптозу. Встановлено, що індукція апоптозу за допомогою біспецифічних молекул дрозитумаб-
ЕАР Сго55Бар залежала від перехресного зшивання через БАР. На фіг. 10 представлені результати оцінки індукції апоптозу клітин МОА-МВ- за допомогою Сго55ЕРар-молекул, перехресно зшитих за допомогою рекомбінантного людського БАР, яким сенсибілізували планшет для ЕГІ5А. У той час як контрольна молекула (дрозитумаб перехреснозшитий через антитіло до Ес) мала однакову здатність індукувати апоптоз незалежно від сенсибілізації ЕАР або неспорідненим контрольним білком, біспецифічні конструкції мали виражену проапоптозну активність тільки, коли для сенсибілізації застосовували ЕАР. При сенсибілізації контрольною плазмідою апоптоз вдалося виявити тільки при застосуванні конструкції в найбільш високій концентрації (/нМ), що ймовірно, було наслідком основного рівня експресії РАР на клітинах лінії
МОА-МВ-231. Проапоптозна активність виявилася однаковою для обох протестованих
Сто55Тар-молекул і перебувала в такому ж діапазоні, який був виявлений при використанні перехресно гіперзв'язанного дрозитумабу; на фіг. 11 - результати порівняння індукції апоптозу (ДНК-фрагментація) різних людських пухлинних клітинних ліній, одержані в експериментах по спільному культивуванню з експресуючими БАР людськими фібробластами лінії зМО5389. Дрозитумаб і перехресно
БО гіперзв'язаний дрозитумаб порівнювали з біспецифічною молекулою дрозитумаб-4(028 Стоз5Еар (всі в концентраціях 7,0 і 0,7нНМ). Застосовувані пухлинні клітинні лінії представляли собою МОА-
МВ-231 (рак молочної залози), О-87МО (гліобластома), Раби (плоскоклітинна карцинома) або
А5Б49 (карцинома легені). Індукція апоптозу при застосуванні антитіла в концентрації 7нмМ виявилася схожою для всіх чотирьох клітинних ліній, а при використанні концентрації 0,7нМ виявлено виражену відмінність між клітинними лініями; на фіг. 12 - схематичне зображення конструкцій людського антигену ОК5, призначених для виділення, скринінгу і характеризації нових ОК5-зв'язуючих агентів. У всіх конструкціях застосовували один і той же ОК5-домен (позаклітинний домен, ЕСО; ак 56-207) або індивідуально (А), або у вигляді димерного злиття з Ес (Б), або у вигляді мономерного злиття з
Ес (В), використовуючи технологію "Кпоб-іпіо-поїе". Всіма антигенами короткочасно трансфектували клітини лінії НЕК293-ЕВМА і одержували їх в зазначених клітинах; на фіг. 13 - результати скринінгу 46 унікальних ЮК5-зв'язуючих агентів (виділених за допомогою фагового дисплея) відносно індукції апоптозу клітин МОА-МВ-231 (аналіз ДНК- фрагментації) після перехресного гіперзв'язування з вторинним антитілом до Ес. Антитіла застосовували в концентраціях 7нМ (чорні прямокутники) і 0,7нНМ (заштриховані прямокутники).
Основна більшість ОК5-зв'язуючих агентів (42/46) мали здатність індукувати ДНК-фрагментацію в різному ступені після перехресного гіперзв'язування; на фіг. 14 - дані про індукцію апоптозу клітин МОА-МВ-231, одержані за допомогою ЕЇГ І5А- аналізу, призначеного для оцінки ДНК-фрагментації, з використанням відібраних серій нових рА5-зв'язуючих агентів у присутності вторинного перехреснозшитого антитіла до Ес або без зазначеного антитіла, для вирішення питання про те, чи можуть нові антитіла до ОК5 проявляти проапоптозну а активність без вторинного перехресного зшивання. Нові ОК5-зв'язуючі агенти порівнювали з дрозитумабом, антитілом, для якого відома наявність деякого ступеню активації без перехресного зшивання; на фіг. 15 - результати аналізу клітинної проліферації (аналіз Сеїї Тпего(Іо) трьох різних людських пухлинних клітин (01 0-1, МСІ Н4іб60 і МОА-МВ-231) після обробки різними перехресно зшитими антитілами до ОК5 в концентрації 7нМ; на фіг. 16 - результати оцінки індукції апоптозу, виміряні по активації каспази 8, у трьох людських пухлинних клітинних лініях (0 0-1, МСІ Н4ібО і МОА-МВ-231) після обробки різними перехресно зшитими антитілами до ОК» в концентрації 7нМ; на фіг. 17 - результати експериментів по угрупуванню епітопів, оціненому за допомогою поверхневого плазмонного резонансу (Віасоге). Після зв'язування першого антитіла з людським
ОК5 аналізували також зв'язування додаткових антитіл, які підлягають тестуванню. За винятком клону 422, епітоп якого міг перекриватися з епітопом дрозитумабу, жоден з протестованих нових ОКо5-зв'язуючих агентів, ймовірно, не зв'язувався із ділянкою ОК», яка перекривається з епітопом дрозитумабу, в той час як кожен з інших може характеризуватися принаймні епітопами, які перекриваються; на фіг. 18 - результати конкурентного аналізу в присутності ТКАЇЇ, призначеного для оцінки блокуючих ліганд антитіл в порівнянні з антитілами, що не блокують ліганд. Людський ТЕАЇЇ-. імобілізували на СМ5-чипі. Потім комплекс, що містить людський ЮОК5-Ес і антитіло до ЮОК5, застосовували як аналіт і аналізували зв'язування комплексу з імобілізованим ТКАЇГЇ. У той час як більшість нових зв'язуючих агентів, одержаних за допомогою фагового дисплея, представляли собою блокуючі ТЕАЇГЇ. молекули, кілька антитіл до ОК5, одержані після імунізації кроликів, відносились до неблокуючого типу; на фіг. 19 - дані про вплив людського ТКАЇЇ. на інгібування проліферації клітин-мішеней 0 О-1 після обробки різними агоністичними антитілами до ОК»5. Клітини-мішені 0 0-1 інкубували з перехресно зшитими антитілами до ОК5 у відсутності (суцільні лінії) або в присутності (пунктирні лінії) застосовуваним у різних концентраціях людським ТКАЇГ. Залежно від епітопу, розпізнаваного антитілами до ОК», додавання ТКАЇГ/. могло (відсутність блокування ліганда) або не могло (блокування ліганда) підвищувати інгібування клітинного росту. Як контроль включали тільки ТКАЇЇ. і антитіло, для якого відомо, що воно не блокує ТКАЇЇ; на фіг. 20 - результати оцінки ДНК-фрагментації за допомогою ЕЇ ІЗА-аналізу для детекції апоптозу. Оцінювали індукцію, індукуючу апоптозну активність різних біспецифічних антитіл до
ОА5Б-ЕАР (клон антитіла до ГАР 28НІ) щодо клітин-мішеней лінії МОА-МВ-231 у присутності рекомбінантного людського БАР, застосовуваного для сенсибілізації 96-лункового планшета, або без нього. У цих умовах застосовуваний для сенсибілізації ЕАР міг імітувати БАР, що експресується в стромі пухлини. Біспецифічні антитіла тестували у двох концентраціях (7,0 і 0О,7нМ). Для біспецифічних молекул, що містять нові ЮК5-зв'язуючі агенти, залежна від концентрації індукція апоптозу виявлена тільки в присутності БАР, у той час як контрольна молекула, яка містить дрозитумаб, мала також деяку активність у відсутності БАР, це підтверджує, що активність нових антитіл до ОК5 суворо залежала від перехресного зшивання; на фіг. 21 - дані про активність, індукуючу апоптоз "свідків" біспецифічних анти-ОА5-ЕАР молекул (формат 2-2 Сго55Еар) в аналізі, в якому здійснювали спільне культивування, з використанням МОА-МВ-231 як експресуючих ЮОК5 клітин-мішеней і лінії 5МО05389 (БАР-- фібробласти) для перехресного зшивання. Молекули, що містять різні знову виділені ОМ5- зв'язуючі агенти, порівнювали з конструкціями, які містять дрозитумаб в трьох концентраціях (7,0, 0,7 ії 0,07нМ). У цих умовах не всі протестовані біспецифічні конструкції мали таку ж активність при порівнянні з перехреснозшитим через анти-Рс МАт або через рекомбінантний бо ЕАР. Це свідчить про те, що не кожне антитіло, яке в принципі може індукувати апоптоз після перехресного зшивання, може також мати таку здатність в більш природних умовах (в яких антигени, тобто ОК5 і ЕАР, експресуються на різних типах клітин); на фіг. 22 - результати, отримані за допомогою ЕГІ5А для детекції загибелі клітин (ДНК- фрагментація), з використанням клітин-мішеней МОА-МВ-231, оброблених новими ЮОК5- зв'язуючими Рар, злитими з С-кінцем людського Ес, у порівнянні з дрозитумабом, всі антитіла застосовували після перехресного зшивання з антитілом до Ес. Всі протестовані злиті з Ес молекули мали здатність обумовлювати індукцію апоптозу клітин-мішеней в такому ж діапазоні, що і перехреснозшитий дрозитумаб, це демонструє, що їх зв'язуюча здатність і активність не блокувалися поміщенням Ес на їх М-кінець. А: ОКО5- зв'язуючі агенти, одержані за допомогою фагового дисплея. Б: гуманізовані ОК5-зв'язуючі агенти, одержані в результаті імунізації; на фіг. 23 - порівняльні дані про індукцію апоптозу біспецифічними антитілами до ОК5-ЕАР (нові ОК5-зв'язуючі агенти з С-кінцевим злиттям 28Н1 Стго55Раб) при використанні МОА-МВ-231 як клітин-мішеней в аналізі, в якому застосовували спільне культивування, із застосуванням фібробластів 5МО5389 (на основі ДНК-фрагментації, визначеної за допомогою ЕГ І5ЗА-аналізу для детекції апоптозу); на фіг. 24 - дані, що демонструють, що біспецифічні антитіла до ОК5-ЕАР індукують апоптоз с401-клітин при використанні аналізу "свідків" при оцінці по ДНК-фрагментації за допомогою
ЕГІ5А для детекції загибелі клітин; на фіг 25 - схематичне зображення додаткових біспецифічних ОК5-РАР Стоз5Раб-форматів, які оцінювали щодо продуктивності та якості. Зазначені чотири молекули відрізнялися положенням і валентністю ОК5- і ЕАР-зв'язуючих фрагментів: оцінювали дві молекули у форматі 24-41, одну конструкцію в форматі 3--1 і одну конструкцію у форматі 14-41. Одна з молекул 241 містить один анти-РАР (28НІ1) Стго55Рар, злитий з С-кінцем важкого ланцюга антитіла до
ОК5 (5Е11) (А), а другий формат 241 складається з двох анти-ОК5 (5Е11) Раб, злитих з М- кінцем Ес з дублікатом 28НІ1 Сто55Маь (Б). Третя молекула (В) містить три Раб, мішенню яких є
ОК5, ії один 28Н1 Сго55Рар, злитий на С-кінці важкого ланцюга. В форматі 1-1 (Г) ОК5Б- зв'язуючий агент Мо 174 об'єднаний з ЕАР-зв'язуючим фрагментом 489 в Сго55Бар-форматі. Всі конструкції залежать від гетеродимеризації, досягнутої за допомогою технології "Кпоб-іпіо-поїе"; на фіг. 26 - дані про проапоптозну активність біспецифічних анти-0А5-РАР-молекул (А:
Зо БЕ11-28Н1; Б: 18Е11-28Н1) в різних форматах, оцінену за допомогою ЕГІ5А для детекції загибелі клітин на основі ДНК-фрагментації, щодо клітин МОА-МВ-231, спільно культивованих з фібробластами лінії 5МО5489. Стандартний формат 2-2 дрозитумаб-28Н1 порівнювали з молекулами 5Е11-28НІ і 18Е11-28Н1 в форматах 2-2, 24-41 ії 3--1 в трьох різних концентраціях; на фіг. 27 - дані про індукцію апоптозу "свідків" молекулою 5Е11-28Н1 (формат 2-2) в порівнянні з трьома додатковими біспецифічними формами: 241, новий 2-1 (злиття за типом "голова-до-хвоста") і 3-1. МОА-МВ-231 застосовували як клітини-мішені, фібробласти лінії
ОМО5389 спільно культивували для залежного від ЕАР перехресного зшивання і біспецифічні антитіла оцінювали в концентраціях від 700 до 0,007нМ; на фіг. 28 - нові формати біспецифічного 5Е11-28Н1 (22), призначені для оцінки продуктивності, профілю побічних продуктів і активності. Молекули відрізнялися сайтом і типом кросингу; А: С-кінцевий кросинг 28Н1 (СНІСІ), Б: Кросинг всього М-кінцевого 5Е11 Рар, В: М- кінцевий кросинг МНМІ. 5Е11, Г: М-кінцевий СНІСІ -кросинг 5Е11, Д: повний кросинг С-кінцевого 28НІ1 Раб, Е: Кросинг С-кінцевого 28Н1 Раб (МНМІ); на фіг. 29 - результати ГАС5- аналізу зв'язування 5Е11-28Н1 Сго55ГРар в трьох різних форматах з МОА-МВ-231 при застосуванні в діапазоні концентрацій від 0,0037 до бОнМ. Для детекції застосовували кон'югований з фікоеритрином (РЕ) козячий антилюдський Ес (Еаб)»2г; на фіг. 30 - результати аналізу ДНК- фрагментації за допомогою ЕГІЗА для детекції апоптозу. Визначали індукцію апоптозу 4 різними варіантами Стго55Мар в умовах спільного культивування (А) і в монокультурі (Б, В), за ДНК-фрагментацією. Всі 4 різних варіанти індукували апоптоз пухлинних клітин в умовах спільного культивування порівнянним чином залежно від дози. В умовах монокультури не індукувався апоптоз ні пухлинних клітин лінії МОА-
МВ231, на клітинній лінії фібробластів ЗМО5389, що свідчить про специфічність і залежність індукції апоптозу для всіх чотирьох варіантів ЕАР; на фіг. 31 - дані про ефективність іп мімо, отримані на мишачих моделях, створених з використанням ксенотрансплантатів пухлинних клітин лінії ОІ.О-1 (А; "голі" миші) або МОА-МВ- 231 (Б; 5СІЮ- мишей з природженою відсутністю природних клітин-кілерів (Беїіде)), які ін'єктували спільно з експресуючими ти ЕАР фібробластами лінії 3ТЗ для гарантії експресії ЕАР в стромі пухлини. Після приживлення трансплантатів здійснювали обробку дозою 10 мг/кг шляхом і.м. - ін'єкції біспецифічної молекули дрозитумаб-28Н1 (трикутники) або тільки бо дрозитумабу (квадрати) або вживаного як контроль наповнювача (ромби). Ефективність визначали за інгібуванням росту пухлини (ТОЇ) у порівнянні з застосовуваним як контроль наповнювачем; на фіг. 32 - дані оцінки біспецифічних анти-0А5-ЕАР молекул, отримані в експериментах з оцінки ефективності іп мімо їх індукуючої апоптоз активності. Тестували чотири різні молекули за допомогою ЕГІЗА для детекції загибелі клітин за ДНК-фрагментацією клітин лінії БІ 0-1. 33- або рекомбінантні ЗТ3-клітини, які експресують мишачий ЕАР, застосовували для аналізу з використанням спільного культивування для перехресного зшивання. Представлена кратність підвищення рівня апоптозу в порівнянні з необробленими клітинами; на фіг. 33 - дані про життєздатність клітин БІ 0-1 після обробки біспецифічними антитілами до ОК5-ЕАР після аналізу з використанням спільного культивування з 3Т3- клітинами або 373- клітинами, експресуючими мишачий БАР (аналіз Сеїї ТйегоіІо) Представлені відсотки життєздатності в порівнянні з необробленим контролем; на фіг 34 - дані, отримані на мишачих моделях, створених з використанням ксенотрансплантатів, за допомогою яких порівнювали різні анти-ОВ5-РАР біспецифічні молекули (10 мг/кг) в форматі 242 і застосовуваний як контроль наповнювач. Всі конструкції містили 28Н1 ЕАР Стгоз5Рарб, злитий з різними ОК5-зв'язуючими агентами: 5Е11, 174 і 422. Крім того, в експеримент включали одну молекулу (5Е11-28НІ), в якій Ес ніс мутації, інгібуючі будь- яку Есук-взаємодію (РОЇ АГА). Ефективність визначали за інгібуванням росту пухлини (Та); на фіг. 35 - результати аналізу ДНК-фрагментації. Встановлено, що антитіла до ОК5 індукували загибель клітин після гіперкластеризації рецептора в залежності від дози. Створені кролячі антитіла до ОК5 мали здатність індукувати апоптоз клітин МОА-МВ231 з різною активністю, але завжди в залежності від дози і тільки після опосередковуваного Ес перехресного зшивання молекул ОК5 (верхня панель). У відсутності антикролячого Ес- специфічного вторинного антитіла не виявлено ніякої суттєвої загибелі клітин (нижня панель); на фіг. 36 - результати, що демонструють, що життєздатність клітин знижувалася за допомогою антитіл до ОК» після гіперкластеризації рецептора в залежності від дози. Створені кролячі антитіла до ОК5 мали здатність знижувати життєздатність клітин МОА-МВ231 з різною активністю, але завжди в залежності від дози і тільки після опосередковуваного Ес перехресного зшивання молекул ОК5 (верхня панель). У відсутності антикролячого Ес-
Зо специфічного вторинного антитіла не виявлено впливу на життєздатність клітин при застосуванні антитіл в будь-якій концентрації (нижня панель); на фіг. 37 - результати аналізу інгібування клітинної проліферації (аналіз СеїЇ Ткегоіо) трьох різних людських пухлинних клітин (0Ї0-1, МСІ Н4бОо і МОА-МВ-231) після обробки різними перехресно зшитими антитілами до ОК» в концентрації 7нМ; на фіг. 38 - результати оцінки індукції апоптозу, виміряної по активації каспази 8, одержані з використанням трьох людських пухлинних клітинних ліній (0(0-1, МСІ Н4б60 ії МОА-МВ-231), після обробки перехреснозшитими антитілами до ОБ в концентрації 7нМ; на фіг. 39 - дані про відносну активну концентрацію підданих стресу образів антитіл до ОКО: представлений приклад кривої відповіді; на фіг. 40 - дані про відносну активну концентрацію вихідних і підданних стресу образів антитіл до ОК5, одержаних в результаті імунізації; на фіг. 41 - дані про відносну активну концентрацію вихідних і підданних стресу образів антитіл до ОК5, одержаних методом фагового дисплея; на фіг. 42 - результати, отримані методом поверхневого плазмонного резонансу (РЕ,
Віасоге), одночасного зв'язування різних біспецифічних антитіл до ОК5-БРАР з обома рекомбінантними мішенями. У першій реакції зв'язування визначали зв'язування біспецифічних антитіл з рекомбінантним людським ОК5-Бс, з подальшим аналізом зв'язування з рекомбінантним людським (верхня панель) або мишачим ЕАР (нижня панель); на фіг. 43 - дані про індукцію апоптозу пухлинних клітинних ліній 0 0-1 і Ні4б60О за допомогою біспецифічних конструкцій у форматі 2-42 при використанні аналізів в умовах спільного культивування за даними ДНК-фрагментації. У той час як біспецифічна конструкція, що містить дрозитумаб як ЮК5-зв'язуючий компонент, вже індукувала апоптоз у відсутності ЕАР, всі конструкції, що містять нові ЮОКо5-зв'язуючі агенти, одержані шляхом імунізації, індукували апоптоз тільки в присутності ЕАР. Конструкції з новими створеними ЮОК5-зв'язуючими агентами, такі як 0011-28Н1 їі 0016-28НІ1, мали здатність індукувати апоптоз в більш сильному ступені, особливо при застосуванні в низьких концентраціях, ніж біспецифічна конструкція, яка містить дрозитумаб; на фіг. 44 - дані про зв'язування анти-ОВ5-БАР біспецифічних 2-2- конструкцій з експресуючою ЮОК5 пухлинною клітинною лінією МОА-МВ-231, одержані за допомогою аналізу бо методом проточної цитометрії;
на фіг. 45 А - дані про індукцію апоптозу гуманізованими варіантами після перехресного зшивання, одержані на основі ДНК-фрагментації (ЕГІ5А для детекції загибелі клітин): гуманізовані варіанти ОК5ТАА-0011 (ОНБ5ТАА-0066-ОН5ЗТАА-0075, чорні лінії) індукували апоптоз після перехресного зшивання з вторинним антитілом залежно від дози. Кілька гуманізованих варіантів, таких як ОК5ТАА-0067, ОВБТАА-0071, ОВБЗТАА-0074 і ОК5ЗТАА-0075, мали здатність індукувати апоптоз таким же чином стосовно максимуму індукції і залежності від дози при порівнянні з химерним варіантом (ОК5ТАА-0052, сірі лінії). Б: дані, що свідчать про відсутність індукції апоптозу гуманізованими варіантами без додаткового перехресного зшивання, що встановлено за ДНК-фрагментацією (ЕГІЗА для детекції загибелі клітин): гуманізовані варіанти ОК5ТАА-0011 (ОВБ5ТАА-0066-ОНБТАА-0075) не індукували апоптоз без перехресного зшивання за допомогою вторинного антитіла; на фіг. 46 - порівняльні дані про індукцію загибелі клітин в системі спільного культивування біспецифічними антитілами до ОК5-ЕАР в форматах 1-41 і 242; на фіг. 47 - дані про високу специфічність біспецифічних антитіл до ОК5-ЕАР щодо індукції загибелі клітин тільки в присутності, як пухлинних клітин, так і фібробластів; на фіг. 48 - дані про ефективність біспецифічних антитіл до ОК5-ЕАР (ОВ5-зв'язуючий агент:
МН 5ЕО ІО МО: 7, МІ 5ЕО ІО МО: 8, ГАР-зв'язуючий агент: МН 5ЕО ІЮ МО: 15, МІ 5ЕО ІЮ МО: 16), одержані шляхом спільної ін'єкції клітинної лінії ОГО-1 колоректального раку (СКС) на основі моделі, створеної за допомогою ксенотрансплантату; на фіг. 49 - дані про ефективність біспецифічних антитіл до ОК5-ЕАР (ОВ5-зв'язуючий агент:
МН 5ЕО ІО МО: 7, МІ 5ЕО ІО МО: 8, ГАР-зв'язуючий агент: МН 5ЕО ІО МО: 15, МІ 5ЕО ІО МО: 16) з використанням фрагмента СКС лінії Со5896 на основі створеної за допомогою одержаного з організму пацієнта ксенотрансплантату (райепі аегімейа хеподгаю (РОХ) моделі.
Детальний опис варіантів здійснення винаходу
І. Визначення "Людська акцепторна каркасна ділянка" в контексті даного опису означає каркасну ділянку, що містить амінокислотну послідовність каркасної ділянки варіабельного домену легкого ланцюга (МІ) або каркасної ділянки варіабельного домену важкого ланцюга (УН), виведену з каркасної ділянки людського імуноглобуліну або людської консенсусної каркасної ділянки, вказаної нижче. Людська акцепторна каркасна ділянка "виведена з" каркасної ділянки людського імуноглобуліну або людської консенсусної каркасної ділянки, може містити таку ж амінокислотну послідовність, що і зазначені каркасні ділянки, або може нести зміни в амінокислотній послідовності. У деяких варіантах здійснення винаходу кількість амінокислотних змін становить 10 або менше, 9 або менше, 8 або менше, 7 або менше, 6 або менше, 5 або менше, 4 або менше, Забо менше або 2 або менше. У деяких варіантах здійснення винаходу людська акцепторна каркасна ділянка МІ ідентична за послідовністю каркасної ділянки МІ людського імуноглобуліну або послідовності людської консенсусної каркасної ділянки.
Поняття "аффінність" стосується сумарної сили всіх нековалентних взаємодій між індивідуальним сайтом зв'язування молекули (наприклад, антитіла) і його партнера по зв'язуванню (наприклад, антигену). Якщо не вказано інше, то в контексті даного опису поняття "аффінність зв'язування" стосується властивої компонентам зв'язуючої пари (наприклад, до антитіла і антигена) аффінності зв'язування, що відображає взаємодію по типу 1:1. Аффінність молекули Х до її партнера М можна, як правило, характеризувати за допомогою константи дисоціації (Ко). Аффінність можна оцінювати загальноприйнятими методами, відомими в даній галузі, включаючи представлені в даному описі. Конкретні наведені з метою ілюстрації приклади варіантів вимірювання аффінності зв'язування описані нижче.
Поняття антитіло "з дозрілою аффінністю" стосується антитіла з однією або декількома змінами (наприклад, амінокислотними мутаціями) в одній або декількох з гіперваріабельних ділянок (НМР) в порівнянні з батьківським антитілом, у якого відсутні зазначені зміни, при цьому зазначені зміни призводять до підвищення афінності антитіла до антигену.
Поняття "біспецифічне антитіло, яке специфічно зв'язується з рецептором смерті 5 (ОК) і фібробласт-активуючим білком (БАР)" стосується біспецифічного антитіла, яке має здатність зв'язуватися з ОК5 і ЕАР з достатньою аффінністю, що дозволяє застосовувати антитіло як діагностичний і/або терапевтичний агент, мішенню якого є клітини, які експресують ОК5 і ЕАР.
Зокрема, поняття "біспецифічне антитіло, яке специфічно зв'язується з рецептором смерті 5 (085) ії фібробласт-активуючим білком (БАР)" стосується біспецифічного антитіла, мішенню якого є ОК5 на пухлинній клітині і БАР в стромі, що оточує зазначену пухлину. В одному з варіантів здійснення винаходу ступінь зв'язування біспецифічного антитіла, яке специфічно зв'язується 3 рецептором смерті 5 (0ОБК5) і фібробласт-активуючим білком (БАР), з 60 неспорідненим, який не представляє собою БАР або ОК5 білком становить менше приблизно
10 95 від ступеня зв'язування антитіла з ОК5 або ЕАР за даними, отриманими, наприклад, за допомогою твердофазного імуноферментного аналізу (ЕГІ5ЗА), аналізів на основі поверхневого плазмонного резонансу (5РК) (наприклад, Віасоге) або проточної цитометрії (ГАС5). У деяких варіантах здійснення винаходу біспецифічне антитіло, яке специфічно зв'язується з рецептором смерті 5 (ОК) і фібробласт-активуючим білком (ЕАР), характеризується величиною константи дисоціації (Ко), що становить «1 мкМ, «100 НМ, «10 НМ, «1М, «0,1 нМ, «0,01 нМ або «0,001 нм (наприклад, 109 М або менше, наприклад, від 109 М до 1073 М, наприклад, від 109 М до 1073
М). У конкретних варіантах здійснення винаходу біспецифічне антитіло, яке специфічно зв'язується з рецептором смерті 5 (ОК) і фібробласт-активуючим білком (ЕАР), зв'язується з епітопом ОК5 або ЕАР, який є консервативним для ЮОК5 або ЕАР з різних видів. Переважно вказане біспецифічне антитіло зв'язується ОК5 людини і мавп циномолгус і з ЕАР людини, мавп циномолгус і мишей.
Поняття "антитіло, яке специфічно зв'язується з рецептором смерті 5 (ОН5)" стосується антитіла, що має здатність зв'язуватися з ОКО з достатньою аффінністю, що дозволяє застосовувати антитіло як діагностичний і/або терапевтичний агент, мішенню якого є клітини, які експресують ОН. В одному з варіантів здійснення винаходу ступінь зв'язування антитіла, яке специфічно зв'язується з рецептором смерті 5 (ОН5), з неспорідненим, який не представляє собою ОР5 білком становить менше приблизно 10 95 від ступеня зв'язування антитіла з ОМ5, за даними, отриманими, наприклад, за допомогою радіоїмуноаналізу (РІА) або протокової цитометрії (РАС5). У деяких варіантах здійснення винаходу антитіло, яке специфічно зв'язується з рецептором смерті 5 (ОК5), характеризується величиною константи дисоціації (Ко), що становить х1 мкМ, «100 НМ, х10 НМ, х1 НМ, «0,1 НМ, х0,01 нМ або х0,001 нм (наприклад, 108 М або менше, наприклад, від 108 М до 10-73 М, наприклад, від 109 М до 10-73
М). У деяких варіантах здійснення винаходу антитіло, яке специфічно зв'язується з рецептором смерті 5 (ОК), зв'язується з епітопом ОК5, консервативним для ОК» з різних видів. Переважно вказане антитіло зв'язується з ОКО людини і мавп циномолгус. Під поняття "антитіло, яке зв'язується з рецептором смерті 5 (ОК5)" підпадають також біспецифічні антитіла, які мають здатність зв'язуватися з ОК5 і другим антигеном.
У контексті даного опису поняття "антитіло" використовується в його найбільш широкому
Зо сенсі і стосується різних структур антитіл, включаючи (але, не обмежуючись тільки ними) моноклональні антитіла, поліклональні антитіла, мультиспецифічні антитіла (наприклад, біспецифічні антитіла) і фрагменти антитіл, за умови, що вони мають необхідну антигензв'язуючу активність.
Поняття "фрагмент антитіла" стосується молекули, відмінної від інтактного антитіла, яка містить частину інтактного антитіла, яка зв'язується з антигеном, з яким зв'язується інтактне антитіло. Прикладами фрагментів антитіл є (але, не обмежуючись тільки ними) Ем, Бар, Раб",
Бар-5Н, Р(аб)»; одимерні антитіла (діабоді), сго55-Рар-фрагменти; лінійні антитіла; одноланцюгові молекули антитіл (наприклад, 5сЕм); і мультиспецифічні антитіла, одержані з фрагментів антитіл. 5сЕм-антитіла описані, наприклад, у Ноизіоп ).5., МеїШйоа5 іп Еп7утої. 203, 1991, сс. 46-96. Крім того, фрагменти антитіл містять одноланцюгові поліпептиди, які мають характеристики МН-домену, тобто мають здатність до збірки з Мі -доменом, або Мі-домену, тобто мають здатність до збірки з МН-доменом, з утворенням функціонального антигензв'язуючого сайту і тим самим, проявляють антигензв'язуючі властивості повнорозмірних антитіл.
У контексті даного опису поняття "бГар-фрагмент" стосується фрагменту антитіла, що містить фрагмент легкого ланцюга, який містить Мі -домен і константний домен легкого ланцюга (СІ), і
МН-домен і перший константний домен (СНІ) важкого ланцюга. В одному з варіантів здійснення винаходу біспецифічні антитіла, пропоновані у винаході, містять принаймні один Рар-фрагмент, у якому або варіабельні ділянки, або константні ділянки важкого і легкого ланцюга обмінені.
БО Через обмін один на одну або варіабельних ділянок, або константних ділянок вказаний ЕРар- фрагмент позначають також як "сго55-Рар-фрагмент" або "хгаб-фрагмент", або "кросовер-Раб- фрагмент". Можливі дві різні композиції кросовер-молекули Бар, і вони можуть входити в біспецифічні антитіла, пропоновані у винаході: з одного боку, має місце обмін варіабельними ділянками важкого і легкого ланцюга Раб, тобто кросовер-молекула Бар містить пептидний ланцюг, що складається з варіабельної ділянки легкого ланцюга (МІ) і константної ділянки важкого ланцюга (СНІ), і пепгидний ланцюг, що складається з варіабельної ділянки важкого ланцюга (МН) і константної ділянки легкого ланцюга (СІ). Зазначену кросовер-молекулу Бар позначають також як Сго55ЕРаб(муню. З іншого боку, коли константні ділянки важкого і легкого ланцюга Раб обмінені одна на одну, то кросовер-молекула Раб містить пептидний ланцюг, що бо складається з варіабельної ділянки важкого ланцюга (МН) і константної ділянки легкого ланцюга
(С), ії пептидний ланцюг, що складається з варіабельної ділянки легкого ланцюга (МІ) і константної ділянки важкого ланцюга (СНІ). Зазначену кросовер-молекулу Бар позначають також як Сто55Еаб(сі сні). "Одноланцюговий Гар-фрагмент" або "5сЕБар" означає поліпептид, що складається з варіабельного домену важкого ланцюга антитіла (УН), константного домену 1 антитіла (СНІ), варіабельного домену легкого ланцюга антитіла (МІ), константного домену легкого ланцюга (СІ) і лінкера, в якому зазначені домени антитіла і вказаний лінкер мають наступний порядок розташування в напрямку від М-кінця до С-кінця: а) МН-СНІ -лінкер-МІ -СІ, 6) МІ -СІ -лінкер-МН-
СНІ, в) МН-СІ -лінкер-МІ-СНІ або г) МІ-СНІ-лінкер-МН-СІ ; і в якому зазначений лінкер являє собою поліпептид, що складається принаймні з 30 амінокислот, переважно з 32-50 амінокислот.
Одноланцюгові Раб-фрагменти а) МН-СНІ-лінкер-МІ-СІ, б) МІ-СїІ -лінкер-МН-СНІ, в). МН-СІ - лінкер-МІ-СНІ ї г) М -СНІ-лінкер-МН-СІ. стабілізують за допомогою дисульфідного зв'язку, що зустрічається в природних умовах, між Сі-доменом і СНІ-доменом. Крім того, зазначені одноланцюгові молекули Раб можна додатково стабілізувати шляхом створення міжланцюгових дисульфідних зв'язків шляхом інсерції залишків цистеїну (наприклад, в положенні 44 у варіабельному важкому ланцюзі і в положенні 100 у варіабельному легкому ланцюзі відповідно до нумерації Кебота). Поняття "М-кінець" означає останню амінокислоту М-кінця. Поняття "С- кінець" означає останню амінокислоту С-кінця.
Поняття "злитий" або "з'єднаний" означає, що компоненти (наприклад, молекула Раб і субодиниця Ес-домену) пов'язані пептидними зв'язками, або безпосередньо, або через один або декілька пептидних лінкерів.
Поняття "лінкер" в контексті даного опису стосується пептидного лінкера і переважно означає пептид з амінокислотною послідовністю, що складається принаймні з 5 амінокислот, переважно складається з 5-100, більш переважно 10-50 амінокислот. В одному з варіантів здійснення винаходу вказаний пептидний лінкер являє собою (х5)п або (Схб)пСт, де о - гліцин, 5 е серин і (х-3, п-3, 4, 5 або 6 і т-0, 1, 2 або 3) або (х-4, п-2, 3, 4 або 5 і т-0, 1, 2 або 3), переважно х-4 і п-2 або 3, більш переважно х-4, п-2.В одному з варіантів здійснення винаходу вказаний пептидний лінкер являє собою (45)».
Поняття "молекула імуноглобуліну" стосується білка, що має структуру антитіла, що
Зо зустрічається в природних умовах. Наприклад, імуноглобуліни класу (Дб являють собою гетеротетрамерні глікопротеїни з молекулярною масою приблизно 150000 Да, що складаються з двох легких ланцюгів і двох важких ланцюгів, пов'язаних дисульфідними містками. В напрямку від М-кінця до С-кінця кожен важкий ланцюг містить варіабельну ділянку (МН), яку називають також варіабельним важким доменом або варіабельним доменом важкого ланцюга, за яким розташовані три константних домени (СНІ, СН2 і СНЗ), які називають також константною ділянкою важкого ланцюга. Аналогічно цьому, в напрямку від М-кінця до С-кінця кожен легкий ланцюг містить варіабельну ділянку (МІ), яку називають також варіабельним легким доменом або варіабельним доменом легкого ланцюга, за яким розташований константний домен легкого ланцюга (СІ), який називають також константною ділянкою легкого ланцюга. Важкий ланцюг імуноглобуліну може відноситися до одного з п'яти типів, позначених як а (ІдА), б (940), є (ЧЕ), у (с) або н (І9М), деякі з яких додатково підрозділяють на підтипи, наприклад, у: (ІДС), уг (ІДС), уз (ІДСз), ул (Ід4с4), сп (ДА) і а» (ІДАг). Легкий ланцюг імуноглобуліну може відноситися до одного з двох типів, позначених як каппа (к) і лямбда (Х), на основі амінокислотної послідовності її константного домену. Імуноглобулін, як правило, складається з двох молекул Раб і Ес-домену, які з'єднані через шарнірну ділянку імуноглобуліну.
Поняття "антитіло, яке зв'язується з тим же епітопом, що і референс-антитіло", стосується антитіла, яке блокує зв'язування референс-антитіла з його антигеном за даними аналізу в конкурентному форматі на 50 95 або більше, і навпаки, референс-антитіло блокує зв'язування антитіла з його антигеном за даними аналізу в конкурентному форматі на 50 95 або більше.
Приклад конкурентного аналізу представлений в даному описі.
Поняття "антигензв'язуючий домен" стосується частини антигензв'язуючої молекули, яка містить ділянку, що специфічно зв'язується і є комплементарною частині антигену або повному антигену. Якщо антиген є великим, то антигензв'язуюча молекула може зв'язуватися тільки з конкретною частиною антигену, яку називають епітопом. Антигензв'язуючий домен може являти собою, наприклад, один або кілька варіабельних доменів антитіла (які називають також варіабельними ділянками антитіла). Переважно антигензв'язуючий домен містить варіабельну ділянку легкого ланцюга (МІ) антитіла і варіабельну ділянку важкого ланцюга антитіла (УН).
Поняття "химерне" антитіло стосується антитіла, в якому частина важкого і/або легкого ланцюга одержана з конкретного джерела або конкретних видів, а інша частина важкого і/або 60 легкого ланцюга одержана з іншого джерела або інших видів, як правило, одержаному методом рекомбінантної ДНК. Кращими є химерні антитіла, що містять кролячу варіабельну ділянку і людську константну ділянку. Іншими кращими формами "химерних антитіл", які підпадають під обсяг даного винаходу, є форми, в яких константна ділянка модифікована або змінена щодо вихідного антитіла для одержання властивостей, пропонованих у винаході, насамперед здатності зв'язуватися з С14 і/або здатності зв'язуватися з Ес-рецептором (ЕСЕ). Такі химерні антитіла позначають також як "антитіла переключеного класу". Химерні антитіла є продуктом експресованих генів імуноглобулінів, що містять ДНК-сегменти, які кодують варіабельні ділянки імуноглобуліну, і ДНК-сегменти, які кодують константні ділянки імуноглобуліну. Методи одержання химерних антитіл включають загальноприйняті методи рекомбінантної ДНК і генної трансфекції, добре відомі в даній галузі (див., наприклад, Могтгіхоп 5.Ї.. та ін., Ргос. Маї). Асад.
Зсі. ОБА 81, 1984, сс. 6851-6855; 05 МоМо 5202238 і 5204244).
У контексті даного опису поняття "цитотоксичний агент" стосується субстанції, яка інгібує або перешкоджає клітинній функції і/або викликає загибель або деструкцію клітини.
Цитотоксичні агенти включають (але, не обмежуючись тільки ними) радіоактивні ізотопи (наприклад, АБ", 1191, 125, Мо ВНе86 Де88 5т/!»з, Ві, рзг, рр: і радіоактивні ізотопи І и); хіміотерапевтичні агенти або лікарські засоби (наприклад, метотрексат, адріаміцин, алкалоїди барвінку (вінкристин, вінбластин, етопозид), доксорубіцин, мелфалан, мітоміцин С, хлорамбуцил, даунорубіцин або інші інтеркалюючі агенти); інгібуючі зростання агенти; ферменти та їх фрагменти, такі як нуклеолітичні ферменти; антибіотики; токсини, такі як низькомолекулярні токсини або такі що мають ферментативну активність токсини бактеріального, грибного, рослинного або тваринного походження, включаючи їх фрагменти і/або варіанти; і різні протипухлинні або протиракові агенти, описані нижче.
Поняття "ефекторні функції" стосується видів біологічної активності, властивих Ес-ділянці антитіла, які варіюються залежно від ізотипу антитіла. Прикладами ефекторних функцій антитіла є: здатність зв'язуватися з С14 і комплементзалежна цитотоксичність (СОС), здатність зв'язуватися з Ес-рецептором, антитіло-обумовлена клітинозалежна цитотоксичність (АОСС), антитіло-обумовлений клітинозалежний фагоцитоз (АОСР), секреція цитокінів, опосередковане імунним комплексом поглинання антигену антигенпрезентуючими клітинами, знижувальна регуляція рецепторів клітинної поверхні (наприклад, В-клітинного рецептора); і активація В-
Зо клітин.
У контексті даного опису мається на увазі, що поняття "конструювання, сконструйований, інженерія" включають будь-яку маніпуляцію з пептидним каркасом або пост-трансляційні модифікації, що зустрічається в природних умовах або рекомбінантного поліпептиду або його фрагмента. Інженерія включає модифікації амінокислотної послідовності, схеми глікозилювання або групи бічних ланцюгів індивідуальних амінокислот, а також комбінації зазначених підходів.
У контексті даного опису мається на увазі, що поняття "амінокислотна мутація" стосується амінокислотних замін, делецій, інсерцій і модифікацій. Можна застосовувати будь-яку комбінацію заміни, делеції, інсерції і модифікації для створення кінцевої конструкції за умови, що кінцева конструкція має необхідні характеристики, наприклад, знижену здатність зв'язуватися з Ес-рецептором або підвищену асоціацію з іншим пептидом. Амінокислотна послідовність з делеціями і інсерціями включає аміно- і/або карбоксикінцеві делеції і інсерції амінокислот. Конкретними амінокислотними мутаціями є амінокислотні заміни. Для зміни, наприклад, характеристик зв'язування Ес-ділянки, найбільш переважними є неконсервативні амінокислотні заміни, тобто заміна однієї амінокислоти на іншу амінокислоту, що має інші структурні і/або хімічні властивості. Амінокислотні заміни включають заміну на амінокислоти, що не зустрічаються в природних умовах, або на похідні таких, що зустрічаються в природних умовах двадцяти стандартних амінокислот (наприклад, на 4-гідроксипролін, З-метилгістидин, орнітин, гомосерін, 5-гідроксилізин). Амінокислотні мутації можна створювати за допомогою генетичних або хімічних методів, добре відомих в даній галузі. Генетичні методи можуть включати сайтнаправленний мутагенез, ПЛР, синтез генів і т.п. Мається на увазі, що можна застосовувати також методи зміни бічної групи амінокислоти, відмінні від методів генетичної інженерії, такі як хімічна модифікація. Для позначення однієї і тієї ж амінокислотної мутації можна використовувати різні позначення. Наприклад, заміну проліну в положенні 329 Ес-домену на гліцин можна позначати як 3296, 5329, Сзго, Р3З290 або Рго32901у.
Поняття "ефективна кількість" агента, наприклад, фармацевтичної композиції, стосується кількості, ефективної при застосуванні в дозах і протягом періодів часу, необхідних для досягнення необхідного терапевтичного або профілактичного результату.
У контексті даного опису поняття "Рс-домен" або "Ро-ділянка" стосується С-кінцевої ділянки важкого ланцюга імуноглобуліну, яка містить принаймні частину константної ділянки. Поняття 60 стосується нативної послідовності Ес-ділянок і варіантів Ес-ділянок. Хоча пограничні послідовності Ес-ділянки в важкого ланцюга дб можуть злегка варіюватися, як правило, Ес- ділянка важкого ланцюга людського дб простягається від Суб226 або від Рго230 до карбоксильного кінця важкого ланцюга. Однак С-кінцевий лізин (І уз447) Ес- ділянки може або бути присутнім, або відсутнім. Якщо спеціально не вказано інше, то нумерація амінокислотних залишків у Ес-ділянці або константній ділянці відповідає системі ЕО-нумерації, яку називають також ЕО-індексом, описаній у Кабаї та ін., зЗедцепсез ої Ргоїеїп5 ої Іттипоїодісаї Іпіегеві, 5-е вид., вид-во Рибріїс Неакп Зегмісе, Мабіопа! Іпбзійшевб ої Неакп, Веїпезаа, МО, 1991. Поняття "субодиниця" Ес-домену в контексті даного опису стосується одного з двох поліпептидів, що утворюють димерний Ес-домен, тобто поліпептиду, який містить С-кінцеві константні ділянки важкого ланцюга імуноглобуліну, що мають здатність до стабільної самоасоціації. Наприклад, субодиниця Ес-домену до містить константний домен СН2 Ідс і СНЗ Ід. "Модифікація, що збільшує асоціацію першої та другої субодиниць Ес-домену" являє собою маніпуляцію з пептидним каркасом або пост-трансляційні модифікації субодиниці Ес-домену, які зменшують або перешкоджають асоціації поліпептиду, що містить субодиницю Ес-домену, з ідентичним поліпептидом з утворенням гомодимеру. У контексті даного опису модифікація, що підсилює асоціацію, включає, насамперед, різні модифікації, здійснювані з кожною з двох субодиниць Ес-домену, призначених для асоціації (наприклад, першої та другої субодиниць Ес- домену), при цьому, модифікації доповнюють одна одну таким чином, щоб посилювати асоціацію двох субодиниць Ес-домену. Наприклад, модифікація, що підсилює асоціацію, може змінювати структуру або заряд однієї або обох субодиниць Ес-домену таким чином, щоб покращувати їх асоціацію стерично або електростатично відповідно. Так, (гетеро) димеризація має місце між поліпептидом, який містить першу субодиницю Ес-домену, і поліпептидом, який містить другу субодиницю Ес-домену, які можуть бути неідентичними, оскільки додаткові компоненти, злиті з кожною з субодиниць (наприклад, антигензв'язуючі фрагменти), не є однаковими. У деяких варіантах здійснення винаходу модифікація, що збільшує асоціацію, являє собою амінокислотну мутацію в Ес-домені, зокрема, амінокислотну заміну. У конкретному варіанті здійснення винаходу модифікація, що збільшує асоціацію, являє собою індивідуальну амінокислотну мутацію, зокрема, амінокислотну заміну, в кожній з двох субодиниць Ес-домену. "Каркасні ділянки" або "РК"-ділянки являють собою ділянки варіабельних доменів, відмінні від залишків гіперваріабельних ділянок (НМА). ЕК варіабельного домену, як правило, представлені чотирма ЕК-доменами: ЕКТ, ЕК2, ЕКЗ і ЕК4. Таким чином, послідовності НМЕК і
ЕЕ, як правило, розташовані в МН (або МІ) в наступному порядку: ЕК1-Н1(І 1)-ЕН2-НІ(І2)-ЕВЗ-
НЗ(І3)-ЕНА.
В контексті даного опису поняття "повнорозмірне антитіло", "інтактне антитіло" і "повне антитіло" використовують як взаємозамінні, і вони стосуються антитіла, що має будову, практично подібну з будовою нативного антитіла, або що має важкі ланцюги, які містять зазначену в цьому описі Ес- ділянку.
У контексті даного опису поняття "клітина-хазяїн", "клітинна лінія-хазяїн" і "клітинна культура-хазяїн" використовуються як взаємозамінні, і вони стосуються клітин, в які інтродукована екзогенна нуклеїнова кислота, включаючи потомство зазначених клітин. До клітин-хазяїнів відносяться "трансформанти" і "трансформовані клітини", які включають первинні трансформовані клітини, а також потомство, виведене з них, незалежно від кількості пересівань. Потомство може не бути суворо ідентичним батьківській клітині за складом нуклеїнових кислот, а може нести мутації. Під дане поняття підпадає мутантне потомство, яке має таку саму функцію або біологічну активність, що і відібрана шляхом скринінгу або селекції вихідна трансформована клітина. "Людське антитіло" являє собою антитіло, яке має амінокислотну послідовність, що відповідає послідовності антитіла, продукованого в організмі людини або в людській клітині, або виведеного з нелюдського джерела, в якому використовуються спектри людських антитіл або інші кодуючі людське антитіло послідовності. ІЗ зазначеного визначення людського антитіла спеціально виключено гуманізоване антитіло, що містить нелюдські антигензв'язуючі залишки.
Як зазначалося для химерних і гуманізованих антитіл, пропонованих у винаході, під поняття "людське антитіло" в контексті даного опису підпадають також такі антитіла, які модифіковані в константній ділянці з метою одержання властивостей, пропонованих у винаході, що насамперед стосуються Сід - зв'язування і/або РсК-зв'язування, наприклад, шляхом "перемикання класу", тобто зміни або мутації Ес-ділянок (наприклад, з ІДС1 на Ідс4 і/або Ід01/Лдое4-мутація).
Мається на увазі, що поняття "рекомбінантне людське антитіло" у контексті даного опису включає всі людські антитіла, які отримані, експресовані, створені або виділені за допомогою методів рекомбінації, наприклад, антитіла, виділені з клітини-хазяїна, такої як М50- або СНО- бо клітина, або з тварини (наприклад, миші), трансгенного по генам людського імуноглобуліну, або з антитіл, експресованих із застосуванням рекомбінантного експресійного вектора, яким трансфектована клітина-хазяїн. Зазначені рекомбінантні людські антитіла мають варіабельні і константні ділянки в перетвореній формі. Рекомбінантні людські антитіла, пропоновані у винаході, піддавали іп мімо соматичній гіпермутації. Таким чином, амінокислотні послідовності
МН- ї М-ділянок рекомбінантних антитіл являють собою послідовності, які хоч і виведені з послідовностей МН і МІ. людських зародкових ліній і споріднені з ними, можуть не існувати іп мімо в природних умовах в спектрі зародкових ліній людських антитіл. "Людська консенсусна каркасна ділянка" являє собою каркасну ділянку, в яку входять амінокислотні залишки, які найбільш часто зустрічаються в вибраних послідовностях каркасних ділянок МІ або МН імуноглобуліну. Як правило, вибір послідовностей МІ або МН людського імуноглобуліну здійснюють з підгрупи послідовностей варіабельних доменів. Як правило, підгрупа послідовностей являє собою підгрупу, описану у Кабаї та ін., Зедоепсев ої Ргоївїпв5 ої
Іттипо!одісаї! Іпіегеві, 5-е вид., МІН Рибіїсайоп 91-3242, ВешШшезаа МО, т.т. 1-3, 1991. В одному з варіантів здійснення винаходу щодо МІ. підгрупа являє собою підгрупу каппа І відповідно до
Кабаї та ін., вище.
Поняття "гуманізоване" антитіло стосується химерного антитіла, що містить амінокислотні залишки з нелюдських НМК і амінокислотні залишки з людських ЕК. У конкретних варіантах здійснення винаходу гуманізоване антитіло повинно містити практично всі принаймні з одного і, як правило, двох варіабельних доменів, в якому(их) всі або практично всі НУК (наприклад, СОК) відповідають ділянкам нелюдського антитіла, а всі або практично всі з ЕК відповідають ділянкам людського антитіла. Гуманізоване антитіло не обов'язково може містити принаймні частина константної ділянки антитіла, одержаної з людського антитіла. Поняття "гуманізована форма" антитіла, наприклад, нелюдського антитіла, стосується антитіла, яке піддано гуманізації. Інші форми "гуманізованих антитіл", що підпадають під обсяг даного винаходу, являють собою форми, в яких константна ділянка додатково модифікована або змінена щодо вихідного антитіла з метою одержання властивостей, пропонованих в винаході, насамперед стосуються С1д- зв'язування і/або зв'язування Ес-рецептора (ГСК).
Поняття "гіперваріабельна ділянка" або "НМК" в контексті даного опису стосується кожної з ділянок варіабельного домену антитіла, послідовності яких є гіперваріабельними, і/або які
Зо утворюють структури у вигляді петель ("іперваріабельні петлі"). Як правило, нативні чотирьохланцюгові антитіла містять шість НМЕ; три в МН (НІ, Н2, НЗ) і три вм (11, 12, І 3).
НМЕК, як правило, містять амінокислотні залишки з гіперваріабельних петель і/або з "визначаючих комплементарність ділянок" (СОК), останні відрізняються найбільш вираженою варіабельністю послідовності і/або беруть участь у розпізнаванні антигенів. Наведені як приклади гіперваріабельні петлі включають амінокислотні залишки 26-32 (І-1), 50-52 (12), 91-96 (3), 26-32 (НІ), 53-55 (Н2) і 96-101 (НЗ) (Споїіа і І езкК, у. Мої. ВіоїЇ. 196, 1987, сс. 901-917).
Наведені як приклади СОК (СОБК-І1, СОВ-12, СОВ-І 3, СОВ-НІ, СОВ-Н2 ії СОК-НЗ) включають амінокислотні залишки 24-34 для І 1, 50-56 для 12, 89-97 для І 3, 31-35В8 для НІ, 50-65 для Н2 і 95-102 для НЗ (КаБбаї та ін., зедпепсез ої Ргоївіп5 ої Іттипоіодіса! Іпіегеві, 5-е вид., вид-во
Рибіїс Неайцй 5егуісе, Маїйопаї! Іпзійшез ої Неайй, Веїпезаа, МО, 1991). Гіперваріабельні ділянки (НУК) означають також як визначаючі компліментарність ділянки (СОК), і ці використовують як взаємозамінні, і вони стосуються ділянок варіабельної ділянки, які утворюють антигензв'язуючі ділянки. Ця конкретна ділянка описана у Кабаї та ін., 0.5. Оері. ої Неакп апа Нитап з5егмісев, "зедцепсез ої Ргоїеїп5 ої Іттипоїодісаї Іп'егевзі", 1983 і у Споїпіа та ін., У. Мої. Віої. 196, 1987, сс. 901-917, причому ці визначення стосуються перекривних амінокислотних залишків або піднаборів амінокислотних залишків при їх порівнянні один з одним. Проте в контексті даного опису мається на увазі можливість застосування будь-якого визначення СОК антитіла або його варіантів. Відповідні амінокислотні залишки, з яких складаються СОК, як вони визначені в кожному із процитованих вище посилань, представлені в порівнянні нижче в таблиці А. Точні номера залишків, які утворюють конкретний СОК, повинні варіюватися залежно від послідовності і розміру СОК. Спеціалісти в даній галузі на основі даних про амінокислотну послідовність варіабельної ділянки антитіла легко можуть визначати, які залишки входять в конкретний СОК.
Таблиця А
Визначення СОК!' 11111111 Кебот///// | 0 Хота | Ам "Нумерація всіх вхідних в СОЕК залишків у таблиці 1 дана відповідно до номенклатури, запропонованої Кебот зі співавторами (див. нижче). 2 Позначення "АВМ" з прописною буквою "р", використане в таблиці 1, стосується СОК, як вони визначені програмою для моделювання антитіл "АБМ" компанії ОхТога МоїІесшаг сгоир.
Кебот зі співавторами запропонували також систему нумерації (номенклатуру) послідовностей варіабельних ділянок, яку можна застосовувати для будь-якого антитіла.
Звичайний спеціаліст у даній галузі може однозначно застосовувати цю систему "нумерації за
Кеботом" до будь-якої послідовності варіабельної ділянки, не маючи ніяких експериментальних даних, крім відомостей про саму послідовність. У контексті даного опису поняття "нумерація за
Кеботом" стосується системи нумерації, описаної у Караї та ін., "Зедцепсе ої Ргоїевїп5 ої
Іпптипо!подіса! Іпіегезі", вид-во О.5. Юері. ої Неайй апа Нитап Зегмісе5, 1983. Якщо не вказано інше, то посилання на нумерацію положень конкретних амінокислотних залишків у варіабельній ділянці антитіла дані відповідно до системи нумерації за Кеботом.
За винятком СОК 1, присутнього в МН, СОК, як правило, містять амінокислотні залишки, які утворюють гіперваріабельні петлі. СОК містять також "визначаючі специфічність ділянки" або "ОК", які являють собою залишки, які контактують з антигеном. ЗОК знаходяться всередині ділянок СОК, позначених як скорочені-СОМ або а-СОК. Наведені як приклад а-СОВ (а-СОВ-11, а-СОВ-І2, а-СОВ-1І 3, а-СОВ-НІ, а-СОВ-Н2 ії а-СОВ-НЗ) включають амінокислотні залишки 31-34 1, 50-5512, 89-961 33, 31-358 НІ, 50-58 Н2 і 95-102 НЗ (див. АІтаодго і Егапз55оп, Егопі. Віозсі. 13, 2008, сс. 1619-1633). Якщо не вказано інше, то залишки в НУК та інші залишки в варіабельному домені (наприклад, залишки в ЕК) в контексті даного опису нумерують відповідно до Кебота зі співавторами, вище. "Імунокон'юЮгат" являє собою антитіло, кон'юговане з однією або декількома гетерологічною(ими) молекулою(ами), включаючи (але не обмежуючись тільки ними) цитотоксичний агент. "Індивідуум" або "суб'єкт" являє собою ссавця. Ссавець являє собою (але, не обмежуючись тільки ними) одомашнених тварин (наприклад, корови, вівці, кішки, собаки і коні), приматів (наприклад, люди і примати крім людини, такі як мавпочки), кроликів і гризунів (наприклад, миші та щури). У конкретних варіантах здійснення винаходу індивідуум або суб'єкт являє собою людину. "Виділене" антитіло являє собою антитіло, яке відокремлене від компонентів його
Зо природного оточення. У деяких варіантах здійснення винаходу антитіло очищено до рівня чистоти, що перевищує 9595 або 9995 за даними, отриманими, наприклад, за допомогою електрофоретичних методів (таких, наприклад, як ДСН-ПААГ, ізоелектричного фокусування (ЕФ), капілярний електрофорез) або хроматографічних методів (таких, наприклад, як іонообмінна РХВР або РХВР з оберненою фазою). Огляд методів, призначених для оцінки чистоти антитіл, див., наприклад, у Ріагтап та ін., У. Спготаїйоадг. В 848, 2007, сс. 79-87. "Виділена" нуклеїнова кислота означає молекулу нуклеїнової кислоти, яка відокремлена від компонентів її природного оточення. Виділена нуклеїнова кислота являє собою молекулу нуклеїнової кислоти, що знаходиться в клітині, яка, як правило, містить молекулу нуклеїнової кислоти, але при цьому молекула нуклеїнової кислоти присутня поза хромосомою або локалізована в хромосомі в локусі, відмінному від локусу її локалізації в хромосомі в природних умовах.
Поняття "виділена нуклеїнова кислота, що кодує біспецифічне антитіло, яке специфічно зв'язується з ЮМК5 і БАР" стосується однієї або декількох молекул нуклеїнових кислот, що кодують важкі і легкі ланцюги антитіла (або його фрагменти), включаючи зазначену(і) молекулу(и) нуклеїнової(их) кислоти(т), яка(ї) знаходиться(яться) в одному векторі в різних векторах, і зазначена(ї) молекула(и) нуклеїнової(их) кислоти(т) присутній(ють) в одній або декількох ділянках в клітині-хазяїні.
Поняття "моноклональне антитіло" в контексті даного опису стосується антитіла, одержаного з популяції практично гомогенних антитіл, тобто індивідуальні антитіла, що входять в популяцію, є ідентичними і/або зв'язуються з одним і тим же епітопом, за винятком можливих варіантів антитіл, наприклад, що містять мутації, що зустрічаються в природних умовах, або виникають у процесі виробництва препарату моноклонального антитіла, зазначені варіанти, як правило, присутні в мінорних кількостях. На відміну від препаратів поліклональних антитіл, які, як правило, включають різні антитіла до різних детермінант (епитопів), кожне моноклональне антитіло з препарату моноклонального антитіла спрямоване проти однієї детермінанти антигену. Таким чином, прикметник "моноклональний" визначає особливість антитіла, характеризуючи його як одержане з практично гомогенної популяції антитіл, а не сконструйоване відповідно до вимог до одержання антитіла за допомогою якого-небудь конкретного методу. Наприклад, моноклональні антитіла, які можна застосовувати відповідно до даного винаходу, можна створювати за допомогою різних технологій, включаючи (але, не обмежуючись тільки ними) метод гібридом, методи рекомбінантної ДНК, методи фагового дисплея і методи на основі трансгенних тварин, які містять всі або частину локусів імуноглобуліну, зазначені методи й інші наведені як приклад методи одержання моноклональних антитіл представлені в даному описі.
Поняття "оголене ("голе") антитіло" стосується антитіла, некон'югованого з гетерологічним фрагментом (наприклад, цитотоксичним фрагментом) або радіоактивною міткою. "Голе антитіло" може бути присутнім у фармацевтичній композиції.
Поняття "нативні антитіла" стосуються молекул, що зустрічаються в природних умовах імуноглобулінів з різними структурами. Наприклад, нативні антитіла у вигляді (3 являють собою гетеротетрамерні глікопротеїни масою приблизно 150000 Да, що складаються з двох ідентичних легких ланцюгів і двох ідентичних важких ланцюгів, пов'язаних дисульфідними містками. Кожен важкий ланцюг в напрямку від М- до С-кінця містить варіабельну ділянку (МН),
Зо яку називають також варіабельним важким доменом або варіабельним доменом важкого ланцюга, за якою розташовані три константних домени (СНІ, СНІ ї СНЗ), які називають також константною ділянкою важкого ланцюга. Аналогічно цьому кожен легкий ланцюг в напрямку від
М- до С-кінця містить варіабельну ділянку (МІ), яку називають також варіабельним легким доменом або варіабельним доменом легкого ланцюга, за яким розташований константний легкий (СІ) домен, який називають також константною ділянкою легкого ланцюга. Легкий ланцюг може стосуватися одного з двох типів, позначених як каппа (к) або лямбда (Х),на основі амінокислотної послідовності її константного домену.
Поняття "листівка-вкладиш в упаковку" в контексті даного опису стосується інструкцій, які зазвичай поміщають в такі, що надходять у продаж упаковки терапевтичних продуктів, які містять інформацію про показання, застосування, дозу, шлях введення, комбіновану терапію, протипоказання і/або запобіжні засоби при застосуванні зазначених терапевтичних продуктів.
Поняття "не має значної перехресної реактивністі" означає, що молекула (наприклад, антитіло) не може розпізнати чи не зв'язується специфічно з антигеном, відмінним від фактичного антигену-мішені молекули (наприклад, антигеном, близькоспорідненим антигену- мішені), насамперед в порівнянні з антигеном-мішенню. Наприклад, рівень зв'язування антитіла з антигеном, відмінним від фактичного антигену-мішені, може становити від менш ніж приблизно 10 95 до менш ніж приблизно 5 95, або рівень зв'язування з вказаним антигеном, відмінним від фактичного антигену-мішені, може становити менше ніж приблизно 10 95, 9 95, 8 У 7 ую, бою, 595, 495, З о, 2 о, 1 о, 0,5 о, 0,2 965 або 0,1 95, переважно менше ніж приблизно 2 95, 1 95 або 0,5 95 і найбільш переважно рівень зв'язування з антигеном, відмінним від фактичного антигену-мішені, може становити менше ніж приблизно 0,2 95 або 0,1 9. "Процент (95) ідентичності амінокислотній послідовності" щодо поліпептидної референос- послідовності визначають як відсоток амінокислотних залишків у послідовності-кандидаті, які ідентичні амінокислотним залишкам у поліпептидній референс-послідовності, після вирівнювання послідовностей та інтродукції при необхідності проломів для досягнення максимального відсотка ідентичності послідовностей, і при цьому будь-які консервативні заміни не враховуються при оцінці ідентичності послідовностей. Порівняльний аналіз для визначення відсотка ідентичності амінокислотних послідовностей можна здійснювати різними шляхами, які знаходяться в компетенції спеціаліста в даній галузі, наприклад, з використанням публічно бо доступних комп'ютерних програм, таких як програма ВГА5Т, ВГА5ЗТ-2, АГІСМ або Меоаїїднп
(ОМАБЗТАК). Спеціалісти в даній галузі можуть визначати відповідні параметри для вирівнювання послідовностей, включаючи будь-які алгоритми, необхідні для досягнення максимального вирівнювання по всій довжині порівнюваних послідовностей. Однак для цілей даного винаходу величину бо ідентичності амінокислотних послідовностей одержують з використанням призначеної для порівняння послідовностей комп'ютерної програми АСІСМ-2.
Призначена для порівняння послідовностей комп'ютерна програма АГІСМ-2 розроблена фірмою
Сепепіесі, Іпс., і вихідний код поміщений на зберігання разом з документацією для користувача в 0.5. Соругідпі ОйПісе, Умазпіпдіоп О0.С., 20559, де він зареєстрований під реєстраційним номером Ш.5. Соругідні Кедівігайоп, Мо ТХО510087. Програма АГІСМ-2 являє собою публічно доступну програму фірми Сепепіесії, Іпс., Південний Сан-Франциско, шт. Каліфорнія, або її можна компілювати з вихідного коду. Програму АГІОМ-2 можна компілювати для застосування в операційній системі ОМІХ, включаючи цифрову версію МІХ М4.00. В програмі АГІОМ-2 всі параметри для порівняння послідовностей є заданими і не повинні змінюватися. У ситуаціях, коли АГІСМ-2 застосовують для порівняння амінокислотних послідовностей, 95 ідентичності амінокислотних послідовностей даної амінокислотної послідовності А відносно або в порівнянні з даною амінокислотною послідовністю Б (яку іншими словами можна позначати як дана амінокислотна послідовність А, яка має або відрізняється певним 95 ідентичності амінокислотної послідовності відносно або в порівнянні з даною амінокислотною послідовністю Б), розраховують таким чином: 100 х частне Х/У, де Х позначає кількість амінокислотних залишків, оцінених програмою порівняльного аналізу послідовностей АГ ЇОМ-2 як ідентичні збіги при порівняльному аналізі послідовностей А і Б за допомогою зазначеної програми, і де У означає загальну кількість амінокислотних залишків у Б.
Повинно бути очевидно, що, коли довжина амінокислотної послідовності А не дорівнює довжині амінокислотної послідовності Б, то 9о ідентичності амінокислотної послідовності А щодо амінокислотної послідовності Б не повинен дорівнювати 95 ідентичності амінокислотної послідовності Б щодо амінокислотної послідовності А. Якщо спеціально не вказано інше, то в контексті даного опису всі величини 95 ідентичності амінокислотних послідовностей одержують згідно з процедурою, описаною в останньому з попередніх параграфів, за допомогою
Зо комп'ютерної програми АСІСМ-2.
Поняття "фармацевтична композиція" стосується препарату, який знаходиться в такій формі, що він забезпечує біологічну активність діючої речовини, що входить до його складу, яка повинна мати ефективність, і яка не містить додаткових компонентів, які мають неприйнятну токсичність для індивідуума, якому слід вводити композицію. "Фармацевтично прийнятний носій" стосується інгредієнта у фармацевтичній композиції, відмінному від діючої речовини, який є нетоксичним для індивідуума. Фармацевтично прийнятні носії включають (але, не обмежуючись тільки ними) буфер, ексципієнт, стабілізатор або консервант.
У контексті даного опису поняття "рецептор смерті 5 (05)" стосується будь-якого нативного
ОЕ5 з будь-якої застосовуваної як джерело хребетної тварини, включаючи, якщо не вказано інше, ссавців, таких як примати (наприклад, люди) і гризуни (наприклад, миші та щури). Під поняття підпадає "повнорозмірний" непроцесований ОК5, а також будь-яка форма ОБР, одержана в результаті процесингу в клітині. Під поняття підпадають також варіанти ОК5, що зустрічаються в природних умовах, наприклад, сплайсінгові варіанти або алельні варіанти.
Амінокислотна послідовність наведеного як приклад ОК5 представлена в 5ЕО ІЮ МО: 155.
У контексті даного опису поняття "фібробласт-активуючий білок (ЕАР)" стосується будь- якого нативного РАР з будь-якої застосовуваної як джерело хребетної тварини, включаючи, якщо не вказано інше, ссавців, таких як примати (наприклад, люди) і гризуни (наприклад, миші та щури). Під поняття підпадає "повнорозмірний" непроцесований БАР, а також будь-яка форма
ЕАР, одержана в результаті процесингу в клітині. Під поняття підпадають також варіанти ЕАР, що зустрічаються в природних умовах, наприклад, сплайсингові варіанти або алельні варіанти.
Переважно антитіло до БАР, пропоноване у винаході, зв'язується з позаклітинним доменом
ЕАР. Амінокислотні послідовності наведених як приклади ектодоменів ЕАР людини, мишей і мавп циномолгус (з С-кінцевими полілізином в бх Ніз-міткою) представлені в ЗЕО ІЮ МО: 156,
ЗЕО ІЮ МО: 157 і БЕО ІЮО МО: 158 відповідно.
У контексті даного опису поняття "лікування" (і його граматичні варіанти, такі як "лікувати" або "процес лікування") відноситься до клінічного втручання з метою зміни природного перебігу хвороби у індивідуума, що підлягає лікуванню, і його можна здійснювати або для профілактики, або в процесі розвитку клінічної патології. Необхідними діями лікування є (але, не обмежуючись 60 тільки ними) попередження виникнення або рецидиву хвороби, полегшення симптомів,
зменшення будь-яких прямих або непрямих патологічних наслідків хвороби, попередження метастазів, зниження швидкості розвитку хвороби, полегшення або тимчасове ослаблення хвороби і ремісія або поліпшення прогнозу. У деяких варіантах здійснення винаходу антитіла, пропоновані у винаході, застосовують для затримки розвитку хвороби або уповільнення прогресування хвороби.
У контексті даного опису поняття "рак" стосується проліферативних захворювань, таких, наприклад, як лімфоми, лімфоцитарні лейкози, рак легені, недрібноклітинний рак легені (МЗС), альвеолярно-клітинний рак легені, рак кістки, рак підшлункової залози, рак шкіри, рак голови чи шиї, шкірна або внутрішньоочна меланома, рак матки, рак яєчника, ректальний рак, рак анальної області, рак шлунка, гастральний рак, рак ободової кишки, рак молочної залози, рак матки, карцинома фаллопієвих труб, карцинома ендометрія, карцинома шийки матки, карцинома піхви, карцинома вульви, хвороба Ходжкіна, рак стравоходу, рак тонкого кишечника, рак ендокринної системи, рак щитовидної залози, рак паращитовидної залози, рак надниркових залоз, саркома м'яких тканин, рак сечівника, рак пеніса, рак передміхурової залози, рак сечового міхура, рак нирки або сечоводу, нирково-клітинна карцинома, карцинома ниркової лоханки, мезотеліома, печінково-клітинний рак, біліарний рак, неоплазми центральної нервової системи (ЦНС), пухлини хребта, гліома стовбура головного мозку, мультиформна гліобластома, астроцитоми, шванноми, епендімони, медулобластоми, менінгіоми, плоскоклітинні карциноми, аденома гіпофіза і саркома Евінга, включаючи рефрактерні варіанти будь-якого із зазначених вище видів раку і комбінації одного або декількох видів раку.
Поняття "варіабельна ділянка" або "варіабельний домен" стосується до домену важкого або легкого ланцюга антитіла, який бере участь у зв'язуванні антитіла з антигеном. Варіабельні домени важкого ланцюга і легкого ланцюга (МН і МІ. відповідно) нативного антитіла, як правило, мають подібні структури, при цьому кожен домен містить чотири консервативних каркасних ділянки (ЕК) і три гіперваріабельних ділянки (НМК) (див., наприклад, Кіпаї та ін., Кибу
Іттипо!іоду, 6-е вид., вид-во М.Н. Егеетап апа Со., 2007, с. 91). Одного МН- і МІ -домену може бути достатньо для забезпечення специфічності зв'язування антигену. Крім того, антитіла, які зв'язуються з конкретним антигеном, можна виділяти, використовуючи МН- або Мі-домен з антитіла, яке зв'язується з антигеном, для скринінгу бібліотеки комплементарних МІі- або МН- доменів відповідно (див., наприклад, Рогіоіапо та ін., у. Іттипої. 150, 1993, сс. 880-887; Сіатк5оп та ін., Маїиге 352, 1991, сс. 624-628).
У контексті даного опису поняття "антигензв'язуючий сайт (центр) антитіла" стосується амінокислотних залишків, які відповідальні за зв'язування антигену. Антигензв'язуюча ділянка антитіла містить амінокислотні залишки з "визначаючих комплементарність ділянок" "СО". "Каркасні ділянки" або "ЕК»-ділянки являють собою ділянки варіабельних ділянок, відмінні від залишків гіперваріабельних ділянок, зазначених у даному описі. Таким чином, варіабельні домени важких і легких ланцюгів антитіла містять в напрямку від М-кінця до С-кінця домени ЕН,
СОКІ, ЕК2, СОК2, ЕКЗ, СОКЗ і ЕК4. Зокрема, СОКЗ важкого ланцюга являє собою ділянку, яка вносить основний вклад в зв'язування антигену і визначає властивості антитіла. СОК- і ЕК- ділянки визначають відповідно до стандартного опису, запропонованого КарБаї та ін., Зедоепсе5 ої Ргоївіп5 ої Іттипоіодіса! Іпіегеві, 5-е вид., вид-во Рибіїс Неайкй Зегмісе, Маїййопаї! Іпвійшев ої
Неайцй, ВеїШйезаа, МО, 1991), і/або вони являють собою залишки з "гіперваріабельної петлі".
Специфічність антитіла стосується до вибіркового розпізнавання антитілом конкретного епітопу антигену. Антитіла, які зустрічаються в природних умовах є, наприклад, моноспецифічними. "Біспецифічні антитіла", пропоновані у винаході, являють собою антитіла, які мають дві різні антигензв'язуючі специфічності. Антитіла, запропоновані в даному винаході, мають специфічність щодо двох різних антигенів, тобто щодо ОК5 як перший антиген і ГАР як другий антиген.
У контексті даного опису поняття "моноспецифічне" антитіло означає антитіло, яке має один або декілька сайтів зв'язування, кожен з яких зв'язується з одним і тим же епітопом антигену.
У контексті даного опису поняття "біспецифічне" антитіло стосується антитіла, яке має щонайменше два сайти зв'язування, кожен з яких пов'язують із різними епітопами одного і того ж антигену або різних антигенів.
Антитіло, пропоноване у винаході, являє собою мультиспецифічне антитіло, наприклад, біспецифічне антитіло. Мультиспецифічні антитіла являють собою моноклональні антитіла, які мають зв'язуючі специфічності принаймні для двох різних сайтів. У винаході запропоновано біспецифічне антитіло, що має зв'язуючі специфічності для БАР і ОК5. У деяких варіантах здійснення винаходу біспецифічні антитіла можуть зв'язуватися з двома різними епітопами ОК5. бо Біспецифічні антитіла можна застосовувати також для локалізації цитотоксичних агентів в клітинах, які експресують ОК5. Біспецифічні антитіла можна одержувати у вигляді повнорозмірних антитіл або фрагментів антитіл.
Методи створення мультиспецифічних антитіл включають (але, не обмежуючись тільки ними) рекомбінантну коекспрессію двох пар важкий ланцюг-легкий ланцюг імуноглобуліну, які мають різні специфічності (див. Міїсіеїп і СицейПо, Маїшге 305, 1983, с. 537, МО 93/08829 і
ТгаипескКег та ін., ЕМВО .). 10, 1991, с. 3655), і конструювання на основі технології "Кпоб-іп-поїе" (див., наприклад, 5 Мо 5731168). Мультиспецифічні антитіла можна одержувати також шляхом створення обумовлених електростатичною дією ефектів для створення молекул антитіл з гетеродимерною Ес-ділянкою (М/О 2009/089004А1); шляхом поперечного зшивання двох або більших кількостей антитіл або їх фрагментів (див., ШО Мо 4676980 і Вгеппап та ін., Зсієпсе 229, 1985, с. 81); з використанням "лейцинових блискавок" для одержання біспецифічних антитіл (див., наприклад, КобвієЇпу та ін., У. Іттипої. 148(5), 1992, сб. 1547-1553); з використанням технології "діабоді" (димерних антитіл) для створення фрагментів специфічних антитіл (див., наприклад, Ноїїпдег та ін., Ргос. Маї!. Асай. сі. ОБА, 90, 1993, сс. 6444-6448); і з використанням димарів одноланцюгових Ем (5сЕм) (див., наприклад, Огибег та ін., у). Іттипої., 152, 1994, с. 5368); шляхом одержання триспецифічних антитіл відповідно до методу, описаного, наприклад, у Тий та ін., У. Іттипої. 147, 1991, с. 60.
Під обсяг даного винаходу підпадають також сконструйовані антитіла з двома або більшою кількістю функціональних антигензв'язуючих сайтів, включаючи "антитіла-восьминоги" (див., наприклад, О5 2006/00255764А1).
Відповідно до даного опису антитіло або його фрагмент може включати також "Бар подвійної дії" або "САЕ", які містять принаймні один антигензв'язуючий сайт, який зв'язується з
ЕАР або ОК5, а також з іншим, відмінним від нього антигеном (див. наприклад, 05 2008/0069820).
У контексті даного опису поняття "валентність" означає присутність певної кількості зв'язуючих сайтів в молекулі антитіла. Так, поняття "двовалентна", "чотирьохвалентна" і "шестивалентна" означає присутність двох зв'язуючих сайтів, чотирьох зв'язуючих сайтів і шести зв'язуючих сайтів відповідно в молекулі антитіла. Біспецифічні антитіла, пропоновані у винаході є принаймні "двовалентними", і вони можуть бути "тривалентними" і
Зо "багатовалентними" (наприклад, "чотирьохвалентними" або "шестивалентними").
Антитіла, запропоновані в даному винаході, мають два або більшу кількість зв'язуючих сайтів і є біспецифічними. Це означає, що антитіла можуть бути біспецифічними навіть у випадках, коли мають більше двох зв'язуючих сайтів (тобто антитіло є тривалентним або багатовалентним). Біспецифічні антитіла, пропоновані у винаході, включають, наприклад, багатовалентні одноланцюгові антитіла, димерні антитіла і тримерні антитіла, а також антитіла, які мають структуру константного домену повнорозмірних антитіл, з яким пов'язані додаткові антигензв'язуючі сайти (наприклад, одноланцюговий Ем, МН-домен і/або Мі -домен, Бар або (ЕБаб)2;) через один або декілька пептидних лінкерів. Антитіла можуть являти собою повнорозмірні антитіла, одержані з одного виду, або можуть бути химерними або гуманізованими.
У контексті даного опису поняття "вектор" стосується молекули нуклеїнової кислоти, яка має здатність ампліфікувати іншу нуклеїнову кислоту, з якою вона зв'язана. Поняття стосується вектору як самореплікуюча структура, яка містить нуклеїнову кислоту, а також вектору, вбудованому в геном клітини-хазяїна, в яку інтродукований вектор. Деякі вектори мають здатність контролювати експресію нуклеїнових кислот, з яким вони функціонально зв'язані. Такі вектори в контексті даного опису позначають як "експресійні вектори".
У контексті даного опису поняття "амінокислота" означає групу таких, що зустрічаються в природних умовах, карбокси-4-амінокислот, що включає аланін (трибуквений код: аїа, однобуквений код: А), аргінін (аго, К), аспарагін (азп, М), аспарагінову кислоту (ар, 0), цистеїн (су, С), глутамін (діп, С), глутамінову кислоту (дім, Е), гліцин (діу, б), гістидин (Пів, Н), ізолейцин (Пе, І), лейцин (Іеи, У), лізин (уз, К), метіонін (теї, М), фенілаланін (рпе, РЕ), пролін (рго, Р), серин (зег, 5), треонін (ІПг, Т), триптофан (ігр, УМ), тирозин (Уг, ХУ) і валін (маї, М).
У контексті даного опису поняття "клітина", "клітинна лінія" і "клітинна культура" використовуються як взаємозамінні, і вони всі включають потомство. Так, поняття "трансфектанти" і "трансфектовані клітини" включають первинну клітину, що розглядається і виведені з неї культури безвідносно до кількості пересівань. Слід розуміти також, що потомство може не бути повністю ідентичним за складом ДНК через довільні або навмисні мутації. Під обсяг винаходу підпадає варіант потомства, який має таку саму функцію або біологічну активність, яка виявлена в результаті скринінгу або відібрана у вихідної трансформованої бо клітини.
Поняття "аффіність" стосується сумарної сили всіх нековалентних взаємодій між індивідуальним сайтом зв'язування молекули (наприклад, антитіла) та її партнера по зв'язуванню (наприклад, антигену). Якщо не вказано інше, то в контексті даного опису поняття "аффіність зв'язування" стосується властивої компонентам пари, що зв'язується (наприклад, антитіла і антигену) афінності зв'язування, що відбиває взаємодію по типу 1: 1. Аффіність молекули Х до її партнера М можна, як правило, характеризувати за допомогою константи дисоціації (Ко). Аффіність можна оцінювати загальноприйнятими методами, відомими в даній галузі, включаючи представлені в даному описі методи. Нижче описані конкретні варіанти підходів, що слугують як ілюстрація та приклад до оцінки афінності зв'язування.
У контексті даного опису поняття "зв'язування" або "специфічне зв'язування" стосується зв'язування антитіла з епітопом антигену в аналізі іп міго, переважно в аналізі методом поверхневого плазмонного резонансу (ЗРЕ, ВіІАсоге, фірма СЕ-Неайпсаге, Уппсала, Швеція).
Аффіність зв'язування визначають в поняттях Ка (константа швидкості реакції асоціації антитіла при утворенні комплексу антитіло/антиген), Ка (константа швидкості реакції дисоціації) і Ко (Ка/Ка). Зв'язування або специфічне зв'язування означає, що аффіність зв'язування (Ко становить 102 моля/л або менше, переважно від 107 М до 10-73 моля/л.
Зв'язування антитіла з рецептором смерті можна оцінювати за допомогою ВіАсоге-аналізу (фірма СЕ-Неайсаге, Упсала, Швеція). Аффіність зв'язування визначають в поняттях Ка (константа швидкості реакції асоціації антитіла при утворенні комплексу антитіло/антиген), Ка (константа швидкості реакції дисоціації) і Ко (Ка/Ка).
Поняття "епітоп" стосується будь-якої поліпептидної детермінанти, що має здатність специфічно зв'язуватися з антитілом. У деяких варіантах здійснення винаходу епітопна детермінанта включає хімічні активні поверхневі групи молекул, таких як амінокислоти, бічні ланцюги цукрів, фосфорил або сульфоніл, і в деяких варіантах здійснення винаходу може мати специфічні характеристики тривимірної структури або специфічні характеристики заряду. Епітоп являє собою ділянку антигену, з якою зв'язується антитіло.
У контексті даного опису поняття "інженерія" (створення), "створений за допомогою інженерії", "процес створення за допомогою інженерії", насамперед з приставкою "гліко", а також поняття "інженерія глікозилювання" (гліко інженерія, конструювання схеми глікозилювання),
Зо стосуються будь-якої маніпуляції, якій піддають схему глікозилювання, що зустрічається в природних умовах або рекомбінантного поліпептиду або його фрагмента. Конструювання схеми глікозилювання включає метаболічне конструювання механізму глікозилювання клітини, в тому числі генетичні маніпуляції що стосуються шляхів олігосахаридного синтезу, з метою одержання зміненого глікозилювання глікопротеїнів, що експресуються в клітинах. Крім того, інженерія глікозилювання включає впливи мутацій і клітинного оточення на глікозилювання. В одному з варіантів здійснення винаходу інженерію глікозилювання здійснюють з метою зміни глікозилтрансферазної активності. У конкретному варіанті здійснення винаходу інженерія дозволяє змінювати активність глюкозамінілтрансферази і/або активність фукозилтрансферази.
ІЇ Композиції і способи
Один з об'єктів винаходу належить до біспецифічних антитіл, що містить перший антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо рецептора смерті 5 (ОК5) ТКАЇЇ, і другий антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо фібробласт-активуючого білка (БАР). В іншому варіанті здійснення винаходу запропоновані нові антитіла, мішенню яких є ОК5. Антитіла, пропоновані у винаході, можна застосовувати, наприклад, для лікування або діагностування раку.
А. Приклади біспецифічних антитіл, які зв'язуються з ОБ5 і ЕАР
Одним з об'єктів винаходу є виділені біспецифічні антитіла, які зв'язуються з ОК5 і ЕАР.
ЕАР-зв'язуючі фрагменти описані в М/ЛО 2012/020006, яка повністю включена в даний опис як посилання. БАР-зв'язуючі фрагменти, що представляють особливий інтерес з точки зору їх застосування в біспецифічних антитілах до ОК5-ЕАР, описані в наведених нижче варіантах здійснення винаходу.
У деяких варіантах здійснення винаходу біспецифічне антитіло, яке зв'язується з ОК5 і ЕАР специфічно перехресно зшиває рецептори смерті і індукує апоптоз клітини-мішені. Перевагою зазначених біспецифічних агоністичних антитіл до рецепторів смерті у порівнянні з канонічними антитілами, мішенню яких є рецептори смерті, є специфічна індукція апоптозу тільки в ділянці, в якій відбувається експресія ЕАР. Як викладено вище, при створенні винаходу розроблені нові
ОрАБ-зв'язуючі фрагменти з поліпшеними властивостями в порівнянні з відомими ОК5- зв'язуючими агентами, які можна включати в нові і такі, які мають переваги, біспецифічні антитіла до ОК5-ЕАР.
Одним з об'єктів винаходу є біспецифічне антитіло, яке зв'язується з рецептором смерті 5 (ОК5) і фібробласт-активуючим білком (БАР), яке містить принаймні один антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ОК», який містить (а) СОКІ1 важкого ланцюга, що складається з БЕО ІЮО МО: 1, БЕО ІЮО МО: 17 і БЕО ІО МО: 75; (б) СОК2 важкого ланцюга, що має ЗЕО ІЮ МО: 2, ЗЕО ІЮ МО: 18, 5ЕО ІО МО: 25 і ЗЕО ІО
МО: 83; (в) СОКЗ важкого ланцюга, що має 5ЕО ІО МО: 3, 5ЕО ІЮ МО: 19, 5ЕО ІЮО МО: 84, 5ЕО І
МО: 96, 5ЕО ІЮ МО: 98, 5ЕО ІЮ МО: 104 і ЗЕО ІО МО: 108; (г) СОКІ легкого ланцюга, що має 5ЕО ІО МО: 4, 5ЕО ІЮО МО: 20, 5ЕО ІЮО МО: 27 і 5ЕО ІЮ МО: 86; (д) СОК2 легкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 5, 5ЕО ІЮО МО: 21 ї БЕО ІЮ МО: 28; і (є) СОКЗ легкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮО МО: 6, 5ЕО ІЮ МО: 22, 5ЕО ІЮ МО: 87, 5ЕО ІЮ МО: 99, 5ЕО ІЮ МО: 105, ЗЕО ІЮО МО: 109 і ЗЕО ІЮ МО: 97; і принаймні один антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ЕАР, який містить (а) СОКІ1 важкого ланцюга, що має 5ЕО ІО МО: 9 ї БЕО ІЮ МО: 33; (6) СОК2 важкого ланцюга, що має ЗЕО ІЮ МО: 10 і ЗЕО ІО МО: 34; (в) СОКЗ важкого ланцюга, що має 5ЕО ОО МО: 11 і БЕО ІЮ МО: 35; (г) СОКІ1 легкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 12 ії БЕО ІЮ МО: 36; (д) СОК2 легкого ланцюга, що має 5ЕО ІО МО: 13 і БЕО ІЮ МО: 37; (є) СОКЗ легкого ланцюга, що має 5ЕО ІО МО: 14 і БЕО ІЮ МО: 38.
Одним з об'єктів винаходу є біспецифічне антитіло, яке зв'язується з ОР5 і РАР, що містить принаймні один антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ОК», який містить (а) СОКІ1 важкого ланцюга, що має ЗЕО ІО МО: 1; (б) СОК2 важкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 2; (в) СОКЗ важкого ланцюга, що має 5ЕО ІО МО: 3; (г) СОК'І легкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 4; (д) СОК2 легкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 5; (є) СОКЗ легкого ланцюга, що має ЗЕО ІЮО МО: 6, і принаймні один антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ЕАР, який містить
Зо (а) СОКІ1 важкого ланцюга, що має ЗЕО ІО МО: 9; (б) СОК2 важкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮО МО: 10; (в) СОКЗ важкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 11; (г) СОКІ легкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 12; (д) СОК2 легкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 13; (є) СОКЗ легкого ланцюга, що має ЗЕО ІЮ МО: 14.
Одним з об'єктів винаходу є біспецифічне антитіло, яке зв'язується з ОР5 і РАР, що містить принаймні один антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ОК», який містить (а) СОКІ1 важкого ланцюга, що має ЗЕО ІО МО: 1; (б) СОК2 важкого ланцюга, що має ЗЕО ІО МО: 2; (в) СОКЗ важкого ланцюга, що має 5ЕО ІО МО: 3; (г) СОК'І легкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 4; (д) СОК2 легкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 5; (є) СОКЗ легкого ланцюга, що має ЗЕО ІЮ МО: 6, і принаймні один антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ЕАР, який містить (а) СОКІ1 важкого ланцюга, що має 5ЕО ІО МО: 33; (б) СОК2 важкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮО МО: 34; (в) СОКЗ важкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 35; (г) СОКІ легкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 36; (д) СОК2 легкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 37; (є) СОКЗ легкого ланцюга, що має ЗЕО ІЮ МО: 38.
Одним з об'єктів винаходу є біспецифічне антитіло, яке зв'язується з ОР5 і РАР, що містить принаймні один антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ОК», який містить (а) СОКІ1 важкого ланцюга, що має 5ЕО ІО МО: 17; (б) СОК2 важкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮО МО: 18; (в) СОКЗ важкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 19; (г) СОКІ легкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 20; (д) СОК2 легкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 21; і (є) СОКЗ легкого ланцюга, що має ЗЕО ІЮ МО: 22, і принаймні один антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ЕАР, який містить 60 (а) СОКІ1 важкого ланцюга, що має ЗЕО ІО МО: 9;
(б) СОК2 важкого ланцюга, що має ЗЕО ІЮ МО: 10; (в) СОКЗ важкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 11; (г) СОКІ легкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 12; (д) СОК2 легкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 13; (є) СОКЗ легкого ланцюга, що має ЗЕО ІЮ МО: 14.
Одним з об'єктів винаходу є біспецифічне антитіло, яке зв'язується з ОР5 і РАР, що містить принаймні один антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ОК», який містить (а) СОКІ1 важкого ланцюга, що має 5ЕО ІО МО: 17; (б) СОК2 важкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮО МО: 18; (в) СОКЗ важкого ланцюга, що має 5ЕО ІО МО: 19; (г) СОКІ легкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 20; (д) СОК2 легкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 21; і (є) СОКЗ легкого ланцюга, що має ЗЕО ІЮ МО: 22, і принаймні один антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ЕАР, який містить (а) СОКІ1 важкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮО МО: 33; (б) СОК2 важкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮО МО: 34; (в) СОКЗ важкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 35; (г) СОКІ легкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 36; (д) СОК2 легкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 37; (є) СОКЗ легкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 38.
Одним з об'єктів винаходу є біспецифічне антитіло, яке зв'язується з ОР5 і РАР, що містить принаймні один антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ОК», який містить (а) СОКІ1 важкого ланцюга, що має 5ЕО ІО МО: 17; (б) СОК2 важкого ланцюга, що має ЗЕО ІЮО МО: 25; (в) СОКЗ важкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 19; (г) СОКІ легкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 20; (д) СОК2 легкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 21; і (є) СОКЗ легкого ланцюга, що має ЗЕО ІЮ МО: 22, і принаймні один антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ЕАР, який містить
Зо (а) СОКІ1 важкого ланцюга, що має ЗЕО ІО МО: 9; (б) СОК2 важкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮО МО: 10; (в) СОКЗ важкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 11; (г) СОКІ легкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 12; (д) СОК2 легкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 13; (є) СОКЗ легкого ланцюга, що має ЗЕО ІЮ МО: 14.
Одним з об'єктів винаходу є біспецифічне антитіло, яке зв'язується з ОР5 і РАР, що містить принаймні один антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ОК», який містить (а) СОКІ важкого ланцюга, що має ЗЕО ІО МО: 17; (б) СОК2 важкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮО МО: 25; (в) СОКЗ важкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 19; (г) СОКІ легкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 20; (д) СОК2 легкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 21; і (є) СОКЗ легкого ланцюга, що має ЗЕО ІЮ МО: 22, і принаймні один антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ЕАР, який містить (а) СОКІ1 важкого ланцюга, що має 5ЕО ІО МО: 33; (б) СОК2 важкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮО МО: 34; (в) СОКЗ важкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 35; (г) СОКІ легкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 36; (д) СОК2 легкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 37; (є) СОКЗ легкого ланцюга, що має ЗЕО ІЮ МО: 38.
Одним з об'єктів винаходу є біспецифічне антитіло, яке зв'язується з ОР5 і РАР, що містить принаймні один антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ОК», який містить (а) СОКІ1 важкого ланцюга, що має 5ЕО ІО МО: 17; (б) СОК2 важкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮО МО: 18; (в) СОКЗ важкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 19; (г) СОКІ легкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 27; (д) СОК2 легкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 28; і (є) СОКЗ легкого ланцюга, що має ЗЕО ІЮ МО: 22, і принаймні один антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ЕАР, який містить 60 (а) СОКІ1 важкого ланцюга, що має ЗЕО ІО МО: 9;
(б) СОК2 важкого ланцюга, що має ЗЕО ІЮ МО: 10; (в) СОКЗ важкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 11; (г) СОКІ легкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 12; (д) СОК2 легкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 13; (є) СОКЗ легкого ланцюга, що має ЗЕО ІЮ МО: 14.
Одним з об'єктів винаходу є біспецифічне антитіло, яке зв'язується з ОР5 і РАР, що містить принаймні один антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ОК», який містить (а) СОКІ1 важкого ланцюга, що має 5ЕО ІО МО: 17; (б) СОК2 важкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮО МО: 18; (в) СОКЗ важкого ланцюга, що має 5ЕО ІО МО: 19; (г) СОКІ легкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 27; (д) СОК2 легкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 28; і (є) СОКЗ легкого ланцюга, що має ЗЕО ІЮ МО: 22, і принаймні один антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ЕАР, який містить (а) СОКІ1 важкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮО МО: 33; (б) СОК2 важкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮО МО: 34; (в) СОКЗ важкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 35; (г) СОКІ легкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 36; (д) СОК2 легкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 37; (є) СОКЗ легкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 38.
Одним з об'єктів винаходу є біспецифічне антитіло, яке зв'язується з ОР5 і РАР, що містить принаймні один антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ОК», який містить (а) СОКІ1 важкого ланцюга, що має 5ЕО ІО МО: 17; (б) СОК2 важкого ланцюга, що має ЗЕО ІЮ МО: 18; (в) СОКЗ важкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 19; (г) СОКІ легкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 20; (д) СОК2 легкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 28; і (є) СОКЗ легкого ланцюга, що має ЗЕО ІЮ МО: 22, і принаймні один антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ЕАР, який містить
Зо (а) СОКІ1 важкого ланцюга, що має ЗЕО ІО МО: 9; (б) СОК2 важкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮО МО: 10; (в) СОКЗ важкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 11; (г) СОКІ легкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 12; (д) СОК2 легкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 13; (є) СОКЗ легкого ланцюга, що має ЗЕО ІЮ МО: 14.
Одним з об'єктів винаходу є біспецифічне антитіло, яке зв'язується з ОР5 і РАР, що містить принаймні один антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ОК», який містить (а) СОКІ важкого ланцюга, що має ЗЕО ІО МО: 17; (б) СОК2 важкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮО МО: 18; (в) СОКЗ важкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 19; (г) СОКІ легкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 20; (д) СОК2 легкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 28; і (є) СОКЗ легкого ланцюга, що має ЗЕО ІЮ МО: 22, і принаймні один антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ЕАР, який містить (а) СОКІ1 важкого ланцюга, що має 5ЕО ІО МО: 33; (б) СОК2 важкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮО МО: 34; (в) СОКЗ важкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 35; (г) СОКІ легкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 36; (д) СОК2 легкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 37; (є) СОКЗ легкого ланцюга, що має ЗЕО ІЮ МО: 38.
Одним з об'єктів винаходу є біспецифічне антитіло, яке зв'язується з ОР5 і РАР, що містить принаймні один антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ОК», який містить (а) СОКІ1 важкого ланцюга, що має 5ЕО ІО МО: 17; (б) СОК2 важкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮО МО: 25; (в) СОКЗ важкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 19; (г) СОКІ легкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 20; (д) СОК2 легкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 28; і (є) СОКЗ легкого ланцюга, що має ЗЕО ІЮ МО: 22, і принаймні один антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ЕАР, який містить 60 (а) СОКІ1 важкого ланцюга, що має ЗЕО ІО МО: 9;
(б) СОК2 важкого ланцюга, що має ЗЕО ІЮ МО: 10; (в) СОКЗ важкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 11; (г) СОКІ легкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 12; (д) СОК2 легкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 13; (є) СОКЗ легкого ланцюга, що має ЗЕО ІЮ МО: 14.
Одним з об'єктів винаходу є біспецифічне антитіло, яке зв'язується з ОР5 і РАР, що містить принаймні один антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ОК», який містить (а) СОКІ1 важкого ланцюга, що має 5ЕО ІО МО: 17; (б) СОК2 важкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮО МО: 25; (в) СОКЗ важкого ланцюга, що має 5ЕО ІО МО: 19; (г) СОКІ легкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 20; (д) СОК2 легкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 28; і (є) СОКЗ легкого ланцюга, що має ЗЕО ІЮ МО: 22, і принаймні один антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ЕАР, який містить (а) СОКІ1 важкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮО МО: 33; (б) СОК2 важкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮО МО: 34; (в) СОКЗ важкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 35; (г) СОКІ легкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 36; (д) СОК2 легкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 37; (є) СОКЗ легкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 38.
Одним з об'єктів винаходу є біспецифічне антитіло, яке зв'язується з ОР5 і РАР, що містить принаймні один антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ОК», який містить (а) СОКІ1 важкого ланцюга, що має 5ЕО ІО МО: 75; (б) СОК2 важкого ланцюга, що має ЗЕО ІЮ МО: 83; (в) СОКЗ важкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 84; (г) СОКІ легкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 86; (д) СОК2 легкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 28; (є) СОКЗ легкого ланцюга, що має ЗЕО ІЮ МО: 87, і принаймні один антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ЕАР, який містить
Зо (а) СОКІ1 важкого ланцюга, що має ЗЕО ІО МО: 9; (б) СОК2 важкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮО МО: 10; (в) СОКЗ важкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 11; (г) СОКІ легкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 12; (д) СОК2 легкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 13; (є) СОКЗ легкого ланцюга, що має ЗЕО ІЮ МО: 14.
Одним з об'єктів винаходу є біспецифічне антитіло, яке зв'язується з ОР5 і РАР, що містить принаймні один антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ОК», який містить (а) СОКІ важкого ланцюга, що має ЗЕО ІО МО: 75; (б) СОК2 важкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮО МО: 83; (в) СОКЗ важкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 84; (г) СОКІ легкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 86; (д) СОК2 легкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 28; (є) СОКЗ легкого ланцюга, що має ЗЕО ІЮ МО: 87, і принаймні один антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ЕАР, який містить (а) СОКІ1 важкого ланцюга, що має 5ЕО ІО МО: 33; (б) СОК2 важкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮО МО: 34; (в) СОКЗ важкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 35; (г) СОКІ легкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 36; (д) СОК2 легкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 37; (є) СОКЗ легкого ланцюга, що має ЗЕО ІЮ МО: 38.
Одним з об'єктів винаходу є біспецифічне антитіло, яке зв'язується з ОР5 і РАР, що містить принаймні один антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ОК», який містить (а) СОКІ1 важкого ланцюга, що має ЗЕО ІО МО: 1; (б) СОК2 важкого ланцюга, що має ЗЕО ІО МО: 2; (в) СОКЗ важкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 96; (г) СОК'І легкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 4; (д) СОК2 легкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 5; (є) СОКЗ легкого ланцюга, що має ЗЕО ІЮ МО: 99, і принаймні один антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ЕАР, який містить 60 (а) СОКІ1 важкого ланцюга, що має ЗЕО ІО МО: 9;
(б) СОК2 важкого ланцюга, що має 5ЗЕО ІЮО МО: 10; (в) СОКЗ важкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 11; (г) СОКІ легкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 12; (д) СОК2 легкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 13; (є) СОКЗ легкого ланцюга, що має ЗЕО ІЮ МО: 14.
Одним з об'єктів винаходу є біспецифічне антитіло, яке зв'язується з ОР5 і РАР, що містить принаймні один антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ОК», який містить (а) СОКІ1 важкого ланцюга, що має ЗЕО ІО МО: 1; (б) СОК2 важкого ланцюга, що має ЗЕО ІО МО: 2; (в) СОКЗ важкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 96; (г) СОК'І легкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 4; (д) СОК2 легкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 5; (є) СОКЗ легкого ланцюга, що має ЗЕО ІЮ МО: 99, і принаймні один антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ЕАР, який містить (а) СОКІ1 важкого ланцюга, що має ЗЕО ІЮО МО: 33; (б) СОК2 важкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮО МО: 34; (в) СОКЗ важкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 35; (г) СОКІ легкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 36; (д) СОК2 легкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 37; (є) СОКЗ легкого ланцюга, що має ЗЕО ІЮ МО: 38.
Одним з об'єктів винаходу є біспецифічне антитіло, яке зв'язується з ОР5 і РАР, що містить принаймні один антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ОК», який містить (а) СОКІ1 важкого ланцюга, що має ЗЕО ІО МО: 1; (б) СОК2 важкого ланцюга, що має ЗЕО І МО: 2; (в) СОКЗ важкого ланцюга, що має 5ЕО ІО МО: 104; (г) СОК'І легкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 4; (д) СОК2 легкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 5; (є) СОКЗ легкого ланцюга, що має ЗЕО ІЮ МО: 105, і принаймні один антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ЕАР, який містить
Зо (а) СОКІ1 важкого ланцюга, що має ЗЕО ІО МО: 9; (б) СОК2 важкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮО МО: 10; (в) СОКЗ важкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 11; (г) СОКІ легкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 12; (д) СОК2 легкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮО МО: 13; (є) СОКЗ легкого ланцюга, що має ЗЕО ІЮ МО: 14.
Одним з об'єктів винаходу є біспецифічне антитіло, яке зв'язується з ОР5 і РАР, що містить принаймні один антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ОК», який містить (а) СОКІ1 важкого ланцюга, що має ЗЕО ІЮО МО: 1; (б) СОК2 важкого ланцюга, що має ЗЕО ІО МО: 2; (в) СОКЗ важкого ланцюга, що має 5ЕО ІО МО: 104; (г) СОК'І легкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 4; (д) СОК2 легкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 5; (є) СОКЗ легкого ланцюга, що має ЗЕО 10 МО: 105, і принаймні один антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ЕАР, який містить (а) СОКІ1 важкого ланцюга, що має 5ЕО ІО МО: 33; (б) СОК2 важкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮО МО: 34; (в) СОКЗ важкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 35; (г) СОКІ легкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 36; (д) СОК2 легкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 37; (є) СОКЗ легкого ланцюга, що має ЗЕО ІЮ МО: 38.
Одним з об'єктів винаходу є біспецифічне антитіло, яке зв'язується з ОР5 і РАР, що містить принаймні один антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ОК», який містить (а) СОКІ1 важкого ланцюга, що має ЗЕО ІО МО: 1; (б) СОК2 важкого ланцюга, що має ЗЕО ІО МО: 2; (в) СОКЗ важкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 108; (г) СОК'І легкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 4; (д) СОК2 легкого ланцюга, що має 5ЕО ІО МО: 5; (є) СОКЗ легкого ланцюга, що має ЗЕО ІЮ МО: 109, і принаймні один антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ЕАР, який містить 60 (а) СОКІ1 важкого ланцюга, що має ЗЕО ІО МО: 9;
(б) СОК2 важкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮО МО: 10; (в) СОКЗ важкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 11; (г) СОКІ легкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 12; (д) СОК2 легкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 13; (є) СОКЗ легкого ланцюга, що має ЗЕО ІЮ МО: 14.
Одним з об'єктів винаходу є біспецифічне антитіло, яке зв'язується з ОР5 і РАР, що містить принаймні один антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ОК», який містить (а) СОКІ1 важкого ланцюга, що має ЗЕО ІО МО: 1; (б) СОК2 важкого ланцюга, що має ЗЕО ІО МО: 2; (в) СОКЗ важкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 108; (г) СОК'І легкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 4; (д) СОК2 легкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 5; (є) СОКЗ легкого ланцюга, що має ЗЕО ІЮ МО: 109, і принаймні один антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ЕАР, який містить (а) СОКІ1 важкого ланцюга, що має 5ЕО ІО МО: 33; (б) СОК2 важкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮО МО: 34; (в) СОКЗ важкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 35; (г) СОКІ легкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 36; (д) СОК2 легкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 37; (є) СОКЗ легкого ланцюга, що має ЗЕО ІЮ МО: 38.
Одним з об'єктів винаходу є біспецифічне антитіло, яке зв'язується з ОР5 і РАР, що містить принаймні один антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ОК», який містить (а) СОКІ1 важкого ланцюга, що має ЗЕО ІО МО: 1; (б) СОК2 важкого ланцюга, що має ЗЕО ІО МО: 2; (в) СОКЗ важкого ланцюга, що має 5ЕО ІО МО: 98; (г) СОК'І легкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 4; (д) СОК2 легкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 5; (є) СОКЗ легкого ланцюга, що має ЗЕО ІЮ МО: 97, і принаймні один антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ЕАР, який містить
Зо (а) СОКІ1 важкого ланцюга, що має ЗЕО ІО МО: 9; (б) СОК2 важкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮО МО: 10; (в) СОКЗ важкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 11; (г) СОКІ легкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 12; (д) СОК2 легкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 13; (є) СОКЗ легкого ланцюга, що має ЗЕО ІЮ МО: 14.
Одним з об'єктів винаходу є біспецифічне антитіло, яке зв'язується з ОР5 і РАР, що містить принаймні один антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ОК», який містить (а) СОКІ1 важкого ланцюга, що має ЗЕО ІЮО МО: 1; (б) СОК2 важкого ланцюга, що має ЗЕО ІО МО: 2; (в) СОКЗ важкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 98; (г) СОК'І легкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 4; (д) СОК2 легкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 5; (є) СОКЗ легкого ланцюга, що має ЗЕО ІЮ МО: 97, і принаймні один антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ЕАР, який містить (а) СОКІ1 важкого ланцюга, що має 5ЕО ІО МО: 33; (б) СОК2 важкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮО МО: 34; (в) СОКЗ важкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 35; (г) СОКІ легкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 36; (д) СОК2 легкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 37; (є) СОКЗ легкого ланцюга, що має ЗЕО ІЮ МО: 38.
Одним з об'єктів винаходу є біспецифічне антитіло, яке зв'язується з ОР5 і РАР, що містить принаймні один антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ОК», який містить (а) СОКІ1 важкого ланцюга, що має 5ЕО ІО МО: 17; (б) СОК2 важкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮО МО: 25; (в) СОКЗ важкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 19; (г) СОКІ легкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 27; (д) СОК2 легкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 28; (є) СОКЗ легкого ланцюга, що має ЗЕО ІЮ МО: 22, і принаймні один антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ЕАР, який містить 60 (а) СОКІ1 важкого ланцюга, що має ЗЕО ІО МО: 9;
(б) СОК2 важкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮО МО: 10; (в) СОКЗ важкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 11; (г) СОКІ легкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 12; (д) СОК2 легкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 13; (є) СОКЗ легкого ланцюга, що має ЗЕО ІЮ МО: 14.
Одним з об'єктів винаходу є біспецифічне антитіло, яке зв'язується з ОР5 і РАР, що містить принаймні один антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ОК», який містить (а) СОКІ1 важкого ланцюга, що має 5ЕО ІО МО: 17; (б) СОК2 важкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮО МО: 25; (в) СОКЗ важкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 19; (г) СОКІ легкого ланцюга, що має 5ЕО ІО МО: 27; (д) СОК2 легкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 28; (є) СОКЗ легкого ланцюга, що має ЗЕО ІЮ МО: 22, і принаймні один антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ЕАР, який містить (а) СОКІ1 важкого ланцюга, що має 5ЕО ІО МО: 33; (б) СОК2 важкого ланцюга, що має ЗЕО ІЮО МО: 34; (в) СОКЗ важкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 35; (г) СОКІ легкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 36; (д) СОК2 легкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 37; (є) СОКЗ легкого ланцюга, що має ЗЕО ІЮ МО: 38.
В одному з варіантів здійснення винаходу біспецифічне антитіло містить принаймні один антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ОК», який містить варіабельний важкий ланцюг і варіабельний легкий ланцюг, які містять амінокислотні послідовності, які вибрані з групи: 5ЕО І
МО: 7 ії ЗЕО ІЮ МО: 8; ЗЕО ІЮ МО: 23 і ЗЕО ІЮ МО: 24; 5ЕО ІЮ МО: 26 і БЕО ІО МО:24; ЗЕО ІЮ
МО: 23 ії БЕО ІЮ МО: 29; ЗЕО ІЮ МО: 23 і ЗЕО ІЮ МО: 30; 5ЕО ІО МО: 26 і ЗЕО ІО МО: 31; ЗЕО ІЮ
МО: 26 і БЕО ІО МО: 32; ЗЕО ІЮ МО: 26 і ЗЕО ІЮ МО: 30; 5ЕО ІО МО: 23 і ЗЕО ІО МО: 31; 5ЕО Ір
МО: 82 ії БЕО ІЮ МО:85; 5ЕО ІЮ МО: 100 ії 5ЕО ІЮО МО: 101; 5ЕО ІЮ МО: 102 ї ЗЕО ІЮ МО: 103;
ЗЕО ІЮ МО: 106 ії БЕО ІЮО МО: 107; ЗЕО ІЮ МО: 94 і БЕО І МО: 95; і принаймні один антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо АР, який містить
Зо варіабельний важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність, вибрану з групи: 5ЕО І
МО: 15 ї 5ЕО ІО МО: 39; варіабельний легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність, вибрану з групи: ЗЕО ІЮ МО: 16 і БЕО ІО МО: 40.
В одному з варіантів здійснення біспецифічне антитіло містить принаймні один антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ОК», який містить варіабельний важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 7, і варіабельний легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 8; ії принаймні один антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ЕАР, який містить варіабельний важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 15, і варіабельний легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 16.
В одному з варіантів здійснення біспецифічне антитіло містить принаймні один антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ОК», який містить варіабельний важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 7, і варіабельний легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 8; і принаймні один антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ЕАР, який містить варіабельний важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО І МО: 39, і варіабельний легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 40.
В одному з варіантів здійснення біспецифічне антитіло містить принаймні один антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ОК», який містить варіабельний важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 23, і варіабельний легкий ланцюг, що містить
БО амінокислотну послідовність ЗЕ ІЮО МО: 24; і принаймні один антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ЕАР, який містить варіабельний важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність 5ЕСО ІО МО: 15, і варіабельний легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 16.
В одному з варіантів здійснення біспецифічне антитіло містить принаймні один антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ОК5, який містить варіабельний важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 23, і варіабельний легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІЮО МО: 24; і принаймні один антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ЕАР, який містить варіабельний важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО І МО: 39, і варіабельний легкий ланцюг, що містить амінокислотну 60 послідовність ЗЕО ІЮ МО: 40.
Зо
В одному з варіантів здійснення біспецифічне антитіло містить принаймні один антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ОК», який містить варіабельний важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 26 і варіабельний легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 24 і принаймні один антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ЕАР, який містить варіабельний важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 15, і варіабельний легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 16.
В одному з варіантів здійснення біспецифічне антитіло містить принаймні один антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ОК», який містить варіабельний важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 26, і варіабельний легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІЮО МО: 24; і принаймні один антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ЕАР, який містить варіабельний важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО І МО: 39, і варіабельний легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 40.
В одному з варіантів здійснення біспецифічне антитіло містить принаймні один антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ОК», який містить варіабельний важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 23, і варіабельний легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 29 ії принаймні один антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ЕАР, який містить варіабельний важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 15, і варіабельний легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 16.
В одному з варіантів здійснення біспецифічне антитіло містить принаймні один антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ОК», який містить варіабельний важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 23, і варіабельний легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІЮО МО: 29; і принаймні один антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ЕАР, який містить варіабельний важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО І МО: 39, і варіабельний легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 40.
В одному з варіантів здійснення біспецифічне антитіло містить принаймні один
Зо антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ОК5, який містить варіабельний важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 23, і варіабельний легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІЮО МО: 30; і принаймні один антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ЕАР, який містить варіабельний важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 15, і варіабельний легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 16.
В одному з варіантів здійснення біспецифічне антитіло містить принаймні один антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ОК», який містить варіабельний важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 23, і варіабельний легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 30; і принаймні один антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ЕАР, який містить варіабельний важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО І МО: 39, і варіабельний легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 40.
В одному з варіантів здійснення біспецифічне антитіло містить принаймні один антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ОК», який містить варіабельний важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 26, і варіабельний легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 31; і принаймні один антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ЕАР, який містить варіабельний важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність 5ЕСО ІО МО: 15, і варіабельний легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 16.
В одному з варіантів здійснення біспецифічне антитіло містить принаймні один антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ОК», який містить варіабельний важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 26, і варіабельний легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 31; і принаймні один антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ЕАР, який містить варіабельний важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 39, і варіабельний легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 40.
В одному з варіантів здійснення біспецифічне антитіло містить принаймні один антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ОК», який містить варіабельний важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 26, і варіабельний легкий ланцюг, що містить 60 амінокислотну послідовність ЗЕ ІЮО МО: 32; і принаймні один антигензв'язуючий сайт,
специфічний щодо ЕАР, який містить варіабельний важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 15, і варіабельний легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 16.
В одному з варіантів здійснення біспецифічне антитіло містить принаймні один антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ОК5, який містить варіабельний важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 26, і варіабельний легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІЮО МО: 32; і принаймні один антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ЕАР, який містить варіабельний важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО І МО: 39, і варіабельний легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 40.
В одному з варіантів здійснення біспецифічне антитіло містить принаймні один антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ОК», який містить варіабельний важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 26, і варіабельний легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 30; і принаймні один антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ЕАР, який містить варіабельний важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 15, і варіабельний легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 16.
В одному з варіантів здійснення біспецифічне антитіло містить принаймні один антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ОК», який містить варіабельний важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 26, і варіабельний легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 30; і принаймні один антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ЕАР, який містить варіабельний важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО І МО: 39, і варіабельний легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 40.
В одному з варіантів здійснення біспецифічне антитіло містить принаймні один антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ОК», який містить варіабельний важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 23, і варіабельний легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 31; і принаймні один антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ЕАР, який містить варіабельний важкий ланцюг, що містить амінокислотну
Зо послідовність 5ЕО ІО МО: 15, і варіабельний легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 16.
В одному з варіантів здійснення біспецифічне антитіло містить принаймні один антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ОК», який містить варіабельний важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 23, і варіабельний легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 31; і принаймні один антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ЕАР, який містить варіабельний важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО І МО: 39, і варіабельний легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 40.
В одному з варіантів здійснення біспецифічне антитіло містить принаймні один антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ОК5, який містить варіабельний важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 82, і варіабельний легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІЮО МО: 85; і принаймні один антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ЕАР, який містить варіабельний важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 15, і варіабельний легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 16.
В одному з варіантів здійснення біспецифічне антитіло містить принаймні один антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ОК», який містить варіабельний важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 82, і варіабельний легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІЮО МО: 85; і принаймні один антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ЕАР, який містить варіабельний важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 39, і варіабельний легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 40.
В одному з варіантів здійснення біспецифічне антитіло містить принаймні один антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ОК», який містить варіабельний важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 100, і варіабельний легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 101; ії принаймні один антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ЕАР, який містить варіабельний важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 15, і варіабельний легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 16.
В одному з варіантів здійснення біспецифічне антитіло містить принаймні один антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ОК, який містить варіабельний важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 100, і варіабельний легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 101; ії принаймні один антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ЕАР, який містить варіабельний важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО І МО: 39, і варіабельний легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 40.
В одному з варіантів здійснення біспецифічне антитіло містить принаймні один антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ОК», який містить варіабельний важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 102, і варіабельний легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 103; ії принаймні один антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ЕАР, який містить варіабельний важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 15, і варіабельний легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 16.
В одному з варіантів здійснення біспецифічне антитіло містить принаймні один антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ОК», який містить варіабельний важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 102, і варіабельний легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 103; і принаймні один антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ЕАР, який містить варіабельний важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО І МО: 39, і варіабельний легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 40.
В одному з варіантів здійснення біспецифічне антитіло містить принаймні один антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ОК», який містить варіабельний важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 106, і варіабельний легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 107; ії принаймні один антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ЕАР, який містить варіабельний важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 15, і варіабельний легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 16.
В одному з варіантів здійснення біспецифічне антитіло містить принаймні один
Зо антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ОК5, який містить варіабельний важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 106, і варіабельний легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 107; ії принаймні один антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ЕАР, який містить варіабельний важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО І МО: 39, і варіабельний легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 40.
В одному з варіантів здійснення біспецифічне антитіло містить принаймні один антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ОК», який містить варіабельний важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 94, і варіабельний легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІЮО МО: 95; і принаймні один антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ЕАР, який містить варіабельний важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 15, і варіабельний легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 16.
В одному з варіантів здійснення біспецифічне антитіло містить принаймні один антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ОК», який містить варіабельний важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 94, і варіабельний легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІЮО МО: 95; і принаймні один антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ЕАР, який містить варіабельний важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО І МО: 39, і варіабельний легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 40.
В одному з варіантів здійснення біспецифічне антитіло, запропоноване у винаході, містить константну ділянку важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 151.
В одному з варіантів здійснення біспецифічне антитіло, запропоноване у винаході, містить константну ділянку важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 152.
В іншому варіанті здійснення біспецифічне антитіло, запропоноване у винаході, містить константну ділянку легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 153.
В одному з варіантів здійснення біспецифічне антитіло, запропоноване у винаході, містить константну ділянку важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 151, в якій видалений С-кінцевий лізин.
В одному з варіантів здійснення біспецифічне антитіло, запропоноване у винаході, містить константну ділянку важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮ МО: 152, в якій видалений С-кінцевий лізин.
В одному з варіантів здійснення винаходу біспецифічне антитіло, запропоноване у винаході, містить перше антитіло, яке містить принаймні один антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо
ОВ, в якому вказане перше антитіло містить варіабельний важкий ланцюг, що має 5ЕО ІО МО: 7, і варіабельний легкий ланцюг, що має ЗЕО ІЮ МО: 8, і константну ділянку важкого ланцюга, яка містить амінокислотну послідовність, вибрану з ЗЕО ІЮ МО: 151 або 5ЕО ІЮО МО: 152, і константну ділянку легкого ланцюга, яка містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 153, і друге антитіло, специфічне щодо БАР, яке містить одну або декілька амінокислотних послідовностей, зазначених у будь-якому з наведених вище варіантів здійснення винаходу. В одному з варіантів здійснення винаходу видалений С-кінцевий лізин в амінокислотній послідовності зазначеної константної ділянки важкого ланцюга.
В одному з варіантів здійснення винаходу біспецифічне антитіло, запропоноване у винаході, містить перше антитіло, яке містить принаймні один антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо
ОРЕ, в якому вказане перше антитіло містить варіабельний важкий ланцюг, що має 5ЕО ІЮ МО: 7, і варіабельний легкий ланцюг, що має ЗЕО ІЮ МО: 8, і константну ділянку важкого ланцюга, яка містить амінокислотну послідовність, вибрану з ЗЕО ІЮ МО: 151 або 5ЕО ІЮО МО: 152, і константну ділянку легкого ланцюга, яка містить амінокислотну послідовність «ЕО ІЮ МО:153, і друге антитіло, специфічне щодо ЕАР, яке містить варіабельний важкий ланцюг, що має 5ЕО ІЮ
МО: 15, і варіабельний легкий ланцюг, що має 5ЕО ІЮ МО: 16.
Одним з варіантів здійснення винаходу являється біспецифічне антитіло, що містить 5ЕО ІЮ
МО: 131, БЕО ІЮ МО: 132 і ЗЕО ІО МО: 124.
Одним з варіантів здійснення винаходу являється біспецифічне антитіло, що містить ЗЕО ІЮ
МО: 133, БЕО ІЮ МО: 132 і ЗЕО ІО МО: 124.
Кращим варіантом здійснення винаходу являється біспецифічне антитіло, що містить ЗЕО
ІО МО: 134, ЗЕО ІО МО: 132 і ЗЕО ІЮ МО: 124.
Одним з варіантів здійснення винаходу являється біспецифічне антитіло, що містить ЗЕО ІЮ
МО: 262, 5БЕО ІЮ МО: 263 і ЗЕО ІО МО: 132.
Зо Одним з варіантів здійснення винаходу являється біспецифічне антитіло, що містить 5ЕО ІЮ
МО: 135, БЕО ІЮ МО: 136 і ЗЕО ІОЮ МО:137.
Одним з варіантів здійснення винаходу являється біспецифічне антитіло, що містить ЗЕО ІЮ
МО: 138, БЕО ІЮ МО: 139 і ЗЕО ІО МО: 137.
Одним з варіантів здійснення винаходу являється біспецифічне антитіло, що містить 5ЕО ІЮ
МО: 274, БЕО ІЮ МО: 275 і ЗЕО ІО МО: 137.
Одним з варіантів здійснення винаходу являється біспецифічне антитіло, що містить ЗЕО ІЮ
МО: 276, 5ЕО ІЮ МО: 277 і ЗЕО ІО МО: 132.
Одним з варіантів здійснення винаходу являється біспецифічне антитіло, що містить 5ЕО ІЮ
МО: 278, 5ЕО ІЮ МО: 279 і ЗЕО ІО МО: 132.
Одним з варіантів здійснення винаходу являється біспецифічне антитіло, що містить 5ЕО ІЮ
МО: 142, 5ЕО ІЮ МО: 143, 5ЕО ІЮ МО: 124 і 5ЕО ІЮ МО: 132.
Одним з варіантів здійснення винаходу являється біспецифічне антитіло, що містить 5ЕО ІЮ
МО: 145, 5ЕО І МО: 146, 5БЕО ІЮ МО: 124 і БЕО ІО МО: 132.
Одним з варіантів здійснення винаходу являється біспецифічне антитіло, що містить 5ЕО ІЮ
МО: 144, 5ЕО ІЮ МО: 143, 5ЕО ІЮ МО: 124 і 5ЕО ІЮ МО: 132.
Одним з варіантів здійснення винаходу являється біспецифічне антитіло, що містить ЗЕО ІЮ
МО: 159, 5ЕО ІЮ МО: 160, 5ЕО ІО МО: 161 і 5ЕО ІЮ МО: 162.
У іншому об'єкті винаходу біспецифічне антитіло, яке зв'язується з ОК5 і ЕАР, містить принаймні один антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ОК5, що містить послідовність
БО варіабельного домену важкого ланцюга (МН), яка принаймні на 90 95, 91 95, 92 95, 93 Фо, 94 р, 95 95, 96 95, 97 Фо, 98 95, 99 95 або 100 95 ідентична амінокислотній послідовності 5ЕО ІЮО МО: 7, і принаймні один антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ЕАР, який містить варіабельний важкий ланцюг, що має 5ЕО ІО МО: 15, і варіабельний легкий ланцюг, що має ЗЕО ІО МО: 16.
У деяких варіантах здійснення винаходу послідовність УН, ідентична принаймні на 90 95, 9195, 9296, 9395, 9495, 95965, 9696, 9795, 9895 або 9995, містить заміни (наприклад, консервативні заміни), інсерції і делеції щодо референс-послідовності, але біспецифічне антитіло, яке зв'язується з ОК5 і ЕАР, що містить вказану послідовність, зберігає здатність зв'язуватися з БАР і ОК5. У деяких варіантах здійснення винаходу в цілому від 1 до 10 амінокислот замінено, вбудовано і/або видалено в результаті делеції в зХЕО ІЮ МО: 7. У деяких бо варіантах здійснення винаходу заміни, інсерції або делеції зачіпають ділянки поза НУК (тобто
ЕК). Не обов'язково біспецифічне антитіло, яке зв'язується з ОК5 і БАР, містить послідовність
МН 5ЕО ІЮ МО: 7, включаючи пост-трансляційні модифікації цієї послідовності.
У іншому об'єкті винаходу біспецифічне антитіло, яке зв'язується з ОК5 і ЕАР, містить принаймні один антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ОК5, що містить послідовність варіабельного домену легкого ланцюга (МІ), яка принаймні на 90 95, 91 95, 92 95, 93 У, 94 р, 95 95, 96 95, 97 Фо, 98 95, 99 95 або 100 95 ідентична амінокислотній послідовності 5ЕО ІЮО МО: 8, і принаймні один антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ЕАР, який містить варіабельний важкий ланцюг, що має 5ЕО ІО МО: 15, і варіабельний легкий ланцюг, що має ЗЕО ІО МО: 16.
У деяких варіантах здійснення винаходу послідовність МІ, ідентична принаймні на 90 95, 9195, 92965, 9395, 9495, 95965, 9696, 9795, 9895 або 9995, містить заміни (наприклад, консервативні заміни), інсерції і делеції щодо референс-послідовності, але біспецифічне антитіло, яке зв'язується з ОК5 і ЕАР, що містить вказану послідовність, зберігає здатність зв'язуватися з БАР ії ОК5. В деяких варіантах здійснення винаходу в цілому від 1 до 10 амінокислот замінено, вбудовано і/або видалено в результаті делеції в ЗЕО ІО МО: 8. В деяких варіантах здійснення винаходу заміни, інсерції або делеції зачіпають ділянки поза НУК (тобто
ЕК). Не обов'язково біспецифічне антитіло, яке зв'язується з ОК5 і ЕАР, містить послідовність
МН 5ЕО ІО МО: 8, включаючи пост-трансляційні модифікації цієї послідовності.
Іншим об'єктом винаходу є біспецифічне антитіло, яке зв'язується з ОК5 і БАР, що містить принаймні один антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ОК5, який містить варіабельний легкий ланцюг, що має ЗЕО ІО МО: 8, і варіабельний важкий ланцюг, що має ЗЕО ІЮ МО: 7; і принаймні один антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ЕАР, що містить послідовність варіабельного домену важкого ланцюга (МН), яка принаймні на 90 95, 91 95, 92 95, 93 Фо, 94 р, 95 95, 96 95, 97 Фо, 98 95, 99 95 або 100 95 ідентична амінокислотній послідовності 5ЕО ІЮ МО: 15.
В деяких варіантах здійснення винаходу послідовність МН, ідентична принаймні на 90 95, 91 об, 92 96, 93 бо, 94 90, 95 96, 96 Уо, 97 Фо, 98 95 або 99 95, містить заміни (наприклад, консервативні заміни), інсерції або делеції щодо референс-послідовності, але біспецифічне антитіло, яке зв'язується з ОМ5 і ЕАР, що містить вказану послідовність, зберігає здатність зв'язуватися з ЕАР і ОК5. У деяких варіантах здійснення винаходу в цілому від 1 до 10 амінокислот замінено, вбудовано і/або видалено в результаті делеції в ЗЕО ІЮ МО: 15. В деяких варіантах здійснення
Зо винаходу заміни, інсерції або делеції зачіпають ділянки поза НУК (тобто ЕК). Не обов'язково біспецифічне антитіло, яке зв'язується з ОК5 і БАР, містить послідовність МН 5ЕО ІЮ МО: 15, включаючи пост-трансляційні модифікації цієї послідовності.
Іншим об'єктом винаходу є біспецифічне антитіло, яке зв'язується з ОК5 і БАР, що містить принаймні один антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ОК5, який містить варіабельний легкий ланцюг, що має ЗЕО ІО МО: 8, і варіабельний важкий ланцюг, що має ЗЕО ІЮ МО: 7; і принаймні один антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ЕАР, що містить послідовність варіабельного домену легкого ланцюга (МІ), яка принаймні на 90 95, 91 95, 92 95, 93 У, 94 р, 95 95, 96 95, 97 Фо, 98 95, 99 95 або 100 95 ідентична амінокислотній послідовності 5ЕО ІЮ МО: 16.
В деяких варіантах здійснення винаходу послідовність МІ, ідентична принаймні на 90 95, 91 об, 92 96, 93 бо, 94 90, 95 96, 96 Уо, 97 Фо, 98 95 або 99 95, містить заміни (наприклад, консервативні заміни), інсерції або делеції щодо референс-послідовності, але біспецифічне антитіло, яке зв'язується з ОМ5 і ЕАР, що містить вказану послідовність, зберігає здатність зв'язуватися з ЕАР і ОК5. У деяких варіантах здійснення винаходу в цілому від 1 до 10 амінокислот замінено, вбудовано і/або видалено в результаті делеції в ЗЕО ІЮ МО: 16. В деяких варіантах здійснення винаходу заміни, інсерції або делеції зачіпають ділянки поза НМК (тобто ЕК). Не обов'язково біспецифічне антитіло, яке зв'язується з ОК5 і БАР, містить послідовність МН 5ЕО ІЮ МО: 16, включаючи пост-трансляційні модифікації цієї послідовності.
Іншим об'єктом винаходу є біспецифічне антитіло, яке зв'язується з ОК5 і ЕАР, де антитіло містить МН, представлену в будь-якому із зазначених вище варіантів здійснення винаходу, і МІ., представлену в кожному із зазначених вище варіантів здійснення винаходу. В одному з варіантів здійснення винаходу антитіло містить послідовності УН і МІ. ЗЕО ІЮ МО: 7 і ЗЕО ІЮ МО: 8, і БЕО ІО МО: 15 і 5ЕБЕО ІЮ МО: 16 відповідно, включаючи пост-трансляційні модифікації зазначених послідовностей.
У іншому об'єкті винаходу біспецифічне антитіло, яке зв'язується з ОК5 і РАР, представлене в будь-якому із зазначених вище варіантів здійснення винаходу, являє собою моноклональне антитіло, включаючи химерне, гуманізоване або людське антитіло. В одному з варіантів здійснення винаходу вказане біспецифічне антитіло, яке зв'язується з ОК5 і ЕАР, представлене в будь-якому із зазначених вище варіантів здійснення винаходу, являє собою людське антитіло.
Б. Приклади антитіл, які зв'язуються з ОН5
Одним з об'єктів винаходу являються виділені антитіла і фрагменти антитіл, які зв'язуються з ОК5. Зазначені агоністичні антитіла до рецептора смерті мають поліпшені властивості в порівнянні з відомими ЮКо5-зв'язуючими агентами, які можна включати в нові і такі, що мають перевагу, біспецифічні антитіла, мішенями яких є ОМ і другий антиген.
Одним з об'єктів винаходу являється антитіло, яке зв'язується з рецептором смерті 5 (ОВ5), що містить (а) СОКІ1 важкого ланцюга, що складається з БЕО ІЮ МО: 1, 5ЕО ІЮ МО: 17 ії БЕО ІЮ МО: 75; (б) СОК2 важкого ланцюга, що має ЗЕО ІЮ МО: 2, 5ЕО ІЮО МО: 18, 5ЕО ІО МО: 25 і ЗЕО ІО
МО: 83; (в) СОКЗ важкого ланцюга, ЗЕО ІЮО МО: 3, 5ЕО ІО МО: 19, 5ЕО ІЮ МО: 84, 5ЕО ІЮ МО: 96,
ЗЕО ІО МО: 98, ЗЕО ІЮ МО: 104 і БЕО ІЮ МО: 108; (г) СОКІ легкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮО МО: 4, ЗЕО ІЮ МО: 20, 5ЕО ІЮ МО: 27 і БЕО ІЮ МО: 86; (д) СОК2 легкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 5, 5ЕО ІЮО МО: 21 ї БЕО ІЮ МО: 28; і (є) СОКЗ легкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 6, 5ЕО ІЮО МО: 22, 5БЕО ІЮ МО: 87, 5ЕО ІЮО МО: 99, 5ЕО ІО МО: 105, 5ЕО ІЮ МО: 109 ії ЗЕО ІЮ МО: 97.
Одним з об'єктів винаходу являється антитіло, яке зв'язується з рецептором смерті 5 (ОВ5), що містить (а) СОКІ1 важкого ланцюга, що має ЗЕО ІО МО: 1; (б) СОК2 важкого ланцюга, що має ЗЕО ІО МО: 2; (в) СОКЗ важкого ланцюга, що має 5ЕО ІО МО: З; (г) СОК'І легкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 4; (д) СОК2 легкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 5; (є) СОКЗ легкого ланцюга, що має ЗЕО ІЮ МО: 6.
Одним з об'єктів винаходу являється антитіло, яке зв'язується з рецептором смерті 5 (ОВ5), що містить (а) СОКІ важкого ланцюга, що має ЗЕО ІО МО: 17; (б) СОК2 важкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮО МО: 18; (в) СОКЗ важкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 19;
Зо (г) СОКІ легкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 20; (д) СОК2 легкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 21; і (є) СОКЗ легкого ланцюга, що має ЗЕО ІЮ МО: 22.
Одним з об'єктів винаходу являється антитіло, яке зв'язується з рецептором смерті 5 (ОВ5), що містить (а) СОКІ1 важкого ланцюга, що має 5ЕО ІО МО: 17; (б) СОК2 важкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮО МО: 25; (в) СОКЗ важкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 19; (г) СОКІ легкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 20; (д) СОК2 легкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 21; і (є) СОКЗ легкого ланцюга, що має ЗЕО ІЮ МО: 22.
Одним з об'єктів винаходу являється антитіло, яке зв'язується з рецептором смерті 5 (ОВ5), що містить (а) СОКІ1 важкого ланцюга, що має 5ЕО ІО МО: 17; (б) СОК2 важкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮО МО: 18; (в) СОКЗ важкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 19; (г) СОКІ легкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 27; (д) СОК2 легкого ланцюга, що має 5ЕО ІО МО: 28; і (є) СОКЗ легкого ланцюга, що має ЗЕО ІЮ МО: 22.
Одним з об'єктів винаходу являється антитіло, яке зв'язується з рецептором смерті 5 (ОВ5), що містить (а) СОКІ1 важкого ланцюга, що має 5ЕО ІО МО: 17; (б) СОК2 важкого ланцюга, що має 5ЗЕО ІО МО: 18; (в) СОКЗ важкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 19; (г) СОКІ легкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 20; (д) СОК2 легкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 28; і (є) СОКЗ легкого ланцюга, що має ЗЕО ІЮ МО: 22.
Одним з об'єктів винаходу являється антитіло, яке зв'язується з рецептором смерті 5 (ОВ5), що містить (а) СОКІ1 важкого ланцюга, що має 5ЕО ІО МО: 17; 60 (б) СОК2 важкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮО МО: 25;
Зб
(в) СОКЗ важкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 19; (г) СОКІ легкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 20; (д) СОК2 легкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 28; і (є) СОКЗ легкого ланцюга, що має ЗЕО ІЮ МО: 22.
Одним з об'єктів винаходу являється антитіло, яке зв'язується з рецептором смерті 5 (ОВ5), що містить (а) СОКІ1 важкого ланцюга, що має 5ЕО ІО МО: 75; (б) СОК2 важкого ланцюга, що має ЗЕО ІЮ МО: 83; (в) СОКЗ важкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 84; (г) СОКІ легкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 86; (д) СОК2 легкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 28; (є) СОКЗ легкого ланцюга, що має ЗЕО ІЮ МО: 87.
Одним з об'єктів винаходу являється антитіло, яке зв'язується з рецептором смерті 5 (ОВ5), що містить (а) СОКІ1 важкого ланцюга, що має ЗЕО ІО МО: 1; (б) СОК2 важкого ланцюга, що має ЗЕО ІО МО: 2; (в) СОКЗ важкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 96; (г) СОК'І легкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮО МО: 4; (д) СОК2 легкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 5; (є) СОКЗ легкого ланцюга, що має ЗЕО ІЮ МО: 99.
Одним з об'єктів винаходу являється антитіло, яке зв'язується з рецептором смерті 5 (ОВ5), що містить (а) СОКІ1 важкого ланцюга, що має ЗЕО ІО МО: 1; (б) СОК2 важкого ланцюга, що має ЗЕО ІО МО: 2; (в) СОКЗ важкого ланцюга, що має 5ЕО ІО МО: 104; (г) СОК'І легкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 4; (д) СОК2 легкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 5; (є) СОКЗ легкого ланцюга, що має ЗЕО ІЮ МО: 105.
Одним з об'єктів винаходу являється антитіло, яке зв'язується з рецептором смерті 5 (ОВ5),
Зо що містить (а) СОКІ1 важкого ланцюга, що має ЗЕО ІО МО: 1; (б) СОК2 важкого ланцюга, що має ЗЕО ІО МО: 2; (в) СОКЗ важкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 108; (г) СОК'І легкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 4; (д) СОК2 легкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 5; (є) СОКЗ легкого ланцюга, що має ЗЕО ІЮ МО: 109.
Одним з об'єктів винаходу являється антитіло, яке зв'язується з рецептором смерті 5 (ОВ5), що містить (а) СОКІ1 важкого ланцюга, що має ЗЕО ІЮО МО: 1; (б) СОК2 важкого ланцюга, що має ЗЕО ІО МО: 2; (в) СОКЗ важкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 98; (г) СОК'І легкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 4; (д) СОК2 легкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 5; (є) СОКЗ легкого ланцюга, що має 5ЕО ІО МО: 97.
В одному з варіантів здійснення винаходу антитіло, яке зв'язується з рецептором смерті 5 (ОК5), містить варіабельний важкий ланцюг і варіабельний легкий ланцюг, які містять амінокислотні послідовності, вибрані з групи: БЕ ІЮ МО: 7 і 5ЕО ІЮ МО: 8; 5ЕО ІО МО: 23 і ЗЕО
ІО МО: 24; ЗЕО ІЮ МО: 26 і БЕО ІО МО: 24; 5ЕО ІО МО: 23 ії ЗЕО ІЮО МО: 29; 5ЕО ІЮ МО: 23 і ЗЕО
ІО МО: 30; ЗЕО ІЮ МО: 26 і БЕО ІО МО: 31; 5ЕО ІО МО: 26 і ЗЕО ІО МО: 32; 5ЕО ІЮ МО: 26 і ЗЕО
ІО МО: 30; 5ЕО ІЮ МО: 23 і 5ЕО ІЮ МО: 31; 5ЕО ІЮ МО: 82 ї 5ЕО ІЮ МО: 85; 5ЕО ІЮО МО: 100 і
ЗЕО ІЮ МО: 101; 5ЕО ІЮО МО: 102 ї ЗЕО ІЮО МО: 103; 5ЕО ІЮ МО: 106 і 5ЕО ІЮО МО: 107; ЗЕО ІЮ
МО: 94 ії БЕО ІЮ МО: 95.
В одному з варіантів здійснення винаходу антитіло, яке зв'язується з рецептором смерті 5 (ОВ), містить варіабельний важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ
МО: 7, і варіабельний легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність ЖЕО ІЮ МО: 8.
В одному з варіантів здійснення винаходу антитіло, яке зв'язується з рецептором смерті 5 (ОК), містить варіабельний важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО 10
МО: 23, і варіабельний легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 24.
В одному з варіантів здійснення винаходу антитіло, яке зв'язується з рецептором смерті 5 (ОК), містить варіабельний важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО 10
МО: 26, і варіабельний легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 24.
В одному з варіантів здійснення винаходу антитіло, яке зв'язується з рецептором смерті 5 (ОК), містить варіабельний важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО 10
МО: 23, і варіабельний легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 29.
В одному з варіантів здійснення винаходу антитіло, яке зв'язується з рецептором смерті 5 (ОК), містить варіабельний важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО 10
МО: 23, і варіабельний легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 30.
В одному з варіантів здійснення винаходу антитіло, яке зв'язується з рецептором смерті 5 (ОК), містить варіабельний важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО 10
МО: 26, і варіабельний легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 31.
В одному з варіантів здійснення винаходу антитіло, яке зв'язується з рецептором смерті 5 (ОК), містить варіабельний важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО 10
МО: 26 і варіабельний легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 32.
В одному з варіантів здійснення винаходу антитіло, яке зв'язується з рецептором смерті 5 (ОК), містить варіабельний важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО 10
МО: 26, і варіабельний легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 30.
В одному з варіантів здійснення винаходу антитіло, яке зв'язується з рецептором смерті 5 (ОК), містить варіабельний важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО 10
МО: 23, і варіабельний легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 31.
В одному з варіантів здійснення винаходу антитіло, яке зв'язується з рецептором смерті 5 (ОК), містить варіабельний важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО 10
МО: 82, і варіабельний легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 85.
В одному з варіантів здійснення винаходу антитіло, яке зв'язується з рецептором смерті 5 (ОК), містить варіабельний важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО 10
МО: 100, і варіабельний легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 101.
В одному з варіантів здійснення винаходу антитіло, яке зв'язується з рецептором смерті 5
Зо (ОК), містить варіабельний важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО 10
МО: 102, і варіабельний легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність 560 ІЮ МО: 103.
В одному з варіантів здійснення винаходу антитіло, яке зв'язується з рецептором смерті 5 (ОК), містить варіабельний важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО 10
МО: 106, і варіабельний легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 107.
В одному з варіантів здійснення винаходу антитіло, яке зв'язується з рецептором смерті 5 (ОК), містить варіабельний важкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність ФЕО 10
МО: 94, і варіабельний легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність В БЕО ІЮ МО: 95.
У іншому об'єкті винаходу антитіло, яке зв'язується з рецептором смерті 5 (ОК), містить послідовність варіабельного домену важкого ланцюга (МН), яка принаймні на 90 95, 91 Ор, 92 9, 93 96, 94 96, 95 95, 96 95, 97 9о, 98 95, 99 95 або 100 95 ідентична амінокислотній послідовності
ЗЕО ІЮО МО: 7.
В деяких варіантах здійснення винаходу послідовність УН, ідентична принаймні на 90 95, 9195, 92965, 9395, 9495, 95965, 9696, 9795, 9895 або 9995, містить заміни (наприклад, консервативні заміни), інсерції або делеції щодо референс-послідовності, але біспецифічне антитіло, яке зв'язується з ЮОК5, що містить вказану послідовність, зберігає здатність зв'язуватися з ОК5. У деяких варіантах здійснення винаходу в цілому від 1 до 10 амінокислот замінено, вбудовано і/або видалено в результаті делеції в 5ЕО ІО МО: 7. В деяких варіантах здійснення винаходу заміни, інсерції або делеції зачіпають ділянки поза НМК (тобто ЕК). Не обов'язково біспецифічне антитіло, яке зв'язується з ОК5, містить послідовність МН 5ЕО ІЮ МО: 7, включаючи пост-трансляційні модифікації цієї послідовності.
У іншому об'єкті винаходу антитіло, яке зв'язується з рецептором смерті 5 (ОК5), містить послідовність варіабельного домену легкого ланцюга (МІ), яка принаймні на 90 95, 91 9, 92 95, 93 96, 94 96, 95 95, 96 95, 97 9о, 98 95, 99 95 або 100 95 ідентична амінокислотній послідовності
ЗЕОІЮО МО: 8.
В деяких варіантах здійснення винаходу послідовність МІ, ідентична принаймні на 90 95, 9195, 92965, 9395, 9495, 95965, 9696, 9795, 9895 або 9995, містить заміни (наприклад, консервативні заміни), інсерції або делеції щодо референс-послідовності, але біспецифічне 60 антитіло, яке зв'язується з ОК5, що містить вказану послідовність, зберігає здатність зв'язуватися з ОК5. У деяких варіантах здійснення винаходу в цілому від 1 до 10 амінокислот замінено, вбудовано і/або видалено в результаті делеції в 5ЕО ІО МО: 8. В деяких варіантах здійснення винаходу заміни, інсерції або делеції зачіпають ділянки поза НМК (тобто ЕК). Не обов'язково біспецифічне антитіло, яке зв'язується з ОК5, містить послідовність МІ 5ЕО ІЮ МО: 8, включаючи пост-трансляційні модифікації цієї послідовності.
Іншим об'єктом винаходу являється біспецифічне антитіло, яке зв'язується з ОК5 і другим антигеном, де антитіло містить МН, представлену в будь-якому із зазначених вище варіантів здійснення винаходу, і МІ, представлену в будь-якому із зазначених вище варіантів здійснення винаходу. В одному з варіантів здійснення винаходу антитіло містить послідовності МН і Мі, представлені в ЗЕО ІО МО: 7 і 5ЕБЕО ІЮ МО: 8 відповідно, включаючи пост-трансляційні модифікації цих послідовностей. Одним з варіантів здійснення винаходу являється біспецифічне антитіло, яке зв'язується з ЮОК5 і другим антигеном, де антитіло містить УН, представлену в будь-якому із зазначених вище варіантів здійснення винаходу, і Мі, представлену в будь-якому із зазначених вище варіантів здійснення винаходу, і де антитіло має формат, зазначений для біспецифічних антитіл до ОК5-РАР нижче в розділі В. Іншим варіантом здійснення винаходу являється біспецифічне антитіло, яке зв'язується з ОБ і другим антигеном, де антитіло містить МН, представлену в будь-якому із зазначених вище варіантів здійснення винаходу, і МІ, представлену в будь-якому із зазначених вище варіантів здійснення винаходу, і яке містить одну або декілька модифікацію(ій) Ес-домену, якай(ї) зазначена(ї) для біспецифічних антитіл до ОК5-ЕАР вище в розділах Гі Д.
У іншому об'єкті винаходу антитіло, яке зв'язується з ОМ5, представлене в будь-якому із зазначених вище варіантів здійснення винаходу, являє собою моноклональне антитіло, включаючи химерне, гуманізоване або людське антитіло. В одному з варіантів здійснення винаходу вказане антитіло, яке зв'язується з ОМ5, представлене в будь-якому із зазначених вище варіантів здійснення винаходу, являє собою людське антитіло.
В. Приклади форматів біспецифічних антитіл, що зв'язуються з ОК5 і ЕАР
В одному з варіантів здійснення винаходу біспецифічне антитіло, яке зв'язується з ОК5 і
ЕАР, являє собою фрагмент антитіла, наприклад, Ем, Раб, Раб", зсЕм, хЕаб, зсЕаб, димерне антитіло або Е(ар")2-фрагмент. В іншому варіанті здійснення винаходу антитіло являє собою
Зо повнорозмірне антитіло, наприклад, інтактне антитіло Ідс1-ізотипу або антитіло іншого класу або ізотипу, зазначеного в даному описі.
Біспецифічні антитіла, запропоновані у винаході, є принаймні двовалентними і можуть бути тривалентними або багатовалентними, наприклад, чотирьохвалентними або шестивалентними.
Біспецифічне антитіло, запропоноване у винаході, містять Ес-домен, принаймні один Еар- фрагмент, який містить антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ОК», і принаймні один ЕРар- фрагмент, який містить антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо БАР, у якому або варіабельні ділянки, або константні ділянки важкого і легкого ланцюга принаймні одного Еар- фрагмента обмінені.
В іншому варіанті здійснення винаходу біспецифічне антитіло містить Ес-домен, принаймні один Рар-фрагмент, який містить антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ОК», і принаймні один ЕРар-фрагмент, який містить антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ЕАР, в якому принаймні один із Гар- фрагментів з'єднаний з першою або другою субодиницею Ес-домену через легкий ланцюг (МІ СІ), і принаймні один Гар-фрагмент з'єднаний з першою або другою субодиницею Ес-домену через важкий ланцюг (МНУНІ).
У будь-якому з варіантів здійснення винаходу Бар-фрагменти можуть бути злиті з Ес- доменом або один з одним безпосередньо або через пептидний лінкер, що містить один або декілька амінокислоту (т), як правило, приблизно 2-20 амінокислот. Пептидні лінкери відомі в даній галузі і представлені в даному описі. Прийнятні неімуногенні пептидні лінкери включають, наприклад, (с45)п, (5С4)п, (С45)п або 4(5С4)п. "п", як правило, означає число від 1 до 10, як правило, від 2 до 4. Найбільш придатним пептидним лінкером для злиття легких ланцюгів Бар першого і другого антигензв'язуючих фрагментів один з одним являється ((345)2. Прикладом пептидного лінкера, придатного для з'єднання важких ланцюгів Бар першого і другого антигензв'язуючих фрагментів, являється ЕРКЗС(О)-((145)2 (ЗЕО ІЮ МО: 318). Крім того, лінкери можуть містити шарнірну ділянку імуноглобуліну (або її частину). Зокрема, коли антигензв'язуючий фрагмент злитий з М-кінцем субодиниці Ес-домену, то він може бути злитий через шарнірну ділянку імуноглобуліну або її частину з використанням додаткового пептидного лінкера або без нього.
Переважно зазначені біспецифічні антитіла є чотирьохвалентними з двома сайтами зв'язування, мішенню кожного з яких є ЕАР і ОК5 відповідно (формат 2-2). В іншому варіанті бо здійснення винаходу зазначені біспецифічні антитіла є чотирьохвалентними з трьома сайтами зв'язування ОК5 і одним сайтом зв'язування ЕАР (формат 3-1). Для одержання формату 3-1 можна, наприклад, зливати один Габ-фрагмент, мішенню якого є ЕАР, і один Рар-фрагмент, мішенню якого є ОК5, з С-кінцем важкого ланцюга молекули дос, яка має два ОК5-зв'язуючих сайти. Це буде більш докладно описано нижче.
В іншому переважному варіанті здійснення винаходу зазначені біспецифічні антитіла є тривалентними (формат 2-41) з двома сайтами зв'язування, мішенню кожного з яких являється
ОК», і одним сайтом зв'язування, мішенню якого є ЕАР. Для одержання формату 2-41 можна, наприклад, зливати Гар-фрагмент, мішенню якого є ЕАР, з С-кінцем важкого ланцюга молекули
ІЧО, яка має два ОК5-зв'язуючих сайти, в яких Ес-ділянка першого антитіла модифікована згідно з описаною нижче технологією "Кпорз-іпо поїе".
В іншому переважному варіанті здійснення винаходу зазначені біспецифічні антитіла є двовалентними (формат 1-1), тобто одновалентними щодо і ОК», і ЕАР. Двовалентні антитіла, запропоновані у винаході, мають один сайт зв'язування, мішенню якого є ЮОК5, і один сайт зв'язування, мішенню якого є БАР. Для одержання формату 1-1 можна, наприклад, застосовувати технологію "Сго55тар", описану в Зспаєгтег та ін., Ргос Май! Асай сі О5А 108, 2011, сс. 11187-11192, і описаний нижче метод.
Приклади форматів біспецифічних антитіл, пропонованих у винаході, представлені на фіг. 25128.
У даному винаході запропоновані різні формати біспецифічних антитіл, які зв'язуються з
ОР ї РАР, які містять будь-які послідовності, представлені в будь-якому із зазначених вище варіантів здійснення винаходу. 1. Біспецифічні антитіла до ОК5-ЕАР в форматі 22
В одному з кращих варіантів здійснення винаходу біспецифічне антитіло, яке зв'язується з
РЕ5 і БАР, представлене в будь-якому із зазначених вище варіантів здійснення винаходу, містить
Ес-домен, два Бар-фрагмента, кожен з яких містить антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ОК5, і два Гар-фрагмента, кожен з яких містить антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ЕАР, і в ньому або варіабельні ділянки, або константні ділянки важкого і легкого ланцюга
Зо принаймні одного Гар-фрагмента обмінені.
Оскільки вказане вище біспецифічне антитіло являється двовалентним щодо і ЕАР, і ОК5 з 2 сайтами зв'язування як для ЕАР, так і для ОК5, то цей формат позначають також як формат "22". Приклади структур біспецифічних антитіл у форматі 2-42 представлені на фіг. 28. Завдяки обміну або варіабельних ділянок, або константних ділянок, зазначені вище ЕРар-фрагменти позначають також як "сго55-Рар-фрагмент" або "хРабБ-фрагмент", або "кроссовер-Рар- фрагмент".
В одному з переважних варіантів здійснення винаходу біспецифічне антитіло, яке зв'язується з ОБ і ЕАР, представлене в будь-якому із зазначених вище варіантів здійснення винаходу, містить
Ес-домен, два Бар-фрагмента, кожен з яких містить антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ОК»5, і два Гар-фрагмента, кожен з яких містить антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ЕАР, і в ньому або варіабельні ділянки, або константні ділянки важкого і легкого ланцюга обох
Еар-фрагментів, що містять антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ЕАР, обмінені.
В іншому варіанті здійснення винаходу біспецифічне антитіло, яке зв'язується з ОК5 і ЕАР, представлене в будь-якому із зазначених вище варіантів здійснення винаходу, містить
Ес-домен, два Бар-фрагмента, кожен з яких містить антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ОК»5, і два Гар-фрагмента, кожен з яких містить антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ЕАР,
БО і в ньому або варіабельні ділянки, або константні ділянки важкого і легкого ланцюга обох
Еар-фрагментів, що містять антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ОК», обмінені.
В одному з переважних варіантів здійснення винаходу біспецифічне антитіло, яке зв'язується з ОБ і ЕАР, представлене в будь-якому із зазначених вище варіантів здійснення винаходу, містить
Ес-домен, два Бар-фрагмента, кожен з яких містить антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ОК5, і два Гар-фрагмента, кожен з яких містить антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ЕАР, і в ньому варіабельні ділянки важкого і легкого ланцюга обох Бар-фрагментів, що містять антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ЕАР, обмінені.
В іншому варіанті здійснення винаходу біспецифічне антитіло, яке зв'язується з ОК5 і БАР, представлене в будь-якому із зазначених вище варіантів здійснення винаходу, містить
Ес-домен, два Бар-фрагмента, кожен з яких містить антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ОК5, і два Гар-фрагмента, кожен з яких містить антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ЕАР, і в ньому варіабельні ділянки важкого і легкого ланцюга обох Бар-фрагментів, що містять антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ОН5, обмінені.
У результаті обміну варіабельних ділянок важкого і легкого ланцюга Раб кожен з кросовер-
Еаб-фрагментів, специфічних щодо БАР, містить пептидний ланцюг, що складається з варіабельної ділянки легкого ланцюга (МІ) і константної ділянки важкого ланцюга (СНІ), і пептидний ланцюг, який складається з варіабельної ділянки важкого ланцюга (МН) і константної ділянки легкого ланцюга (СІ). Зазначені кросовер-бГар-фрагменти позначають також як
Сто55Рабм'ун), і кожен з них містить ланцюг МІ СНІ і МНС.
В одному з переважних варіантів здійснення винаходу біспецифічне антитіло, яке зв'язується з ОК5 і ЕАР, представлене в будь-якому із зазначених вище варіантів здійснення винаходу, містить
Ес-домен, два Рар-фрагмента, кожен з яких містить антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ЮОН5, і два Гар-фрагмента, кожен з яких містить антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ЕАР, і в ньому константні ділянки важкого і легкого ланцюга обох Раб-фрагментів, що містять антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ЕАР, обмінені.
В іншому варіанті здійснення винаходу біспецифічне антитіло, яке зв'язується з ОК5 і БАР, представлене в будь-якому із зазначених вище варіантів здійснення винаходу, містить
Ес-домен, два Рар-фрагмента, кожен з яких містить антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ОК», і два Гар-фрагмента, кожен з яких містить антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ЕАР, і в ньому константні ділянки важкого і легкого ланцюга обох Бар-фрагментів, що містять антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ОН5, обмінені.
У результаті обміну константних ділянок важкого і легкого ланцюга Бар кожен з кросовер-
Рар-фрагментів, специфічних щодо БАР, містить пептидний ланцюг, який складається з варіабельної ділянки важкого ланцюга (МН) і константної ділянки легкого ланцюга (СІ), і пептидний ланцюг, який складається з варіабельної ділянки легкого ланцюга (МІ) і константної ділянки важкого ланцюга (СНІ). Зазначені кросовер-бГар-фрагменти позначають також як
Стоз5Раб'ссі сні), і вони містять ланцюг УНСІ. і М СНІ.
В одному з варіантів здійснення винаходу вказане біспецифічне антитіло, яке зв'язується з
РЕ5 і БАР, представлене в будь-якому із зазначених вище варіантів здійснення винаходу, містить Ес-домен з яким злиті два Габ-фрагмента з М-кінцем їі дві Гар-фрагмента злиті з С- кінцем, у якому або варіабельні ділянки, або константні ділянки важкого і легкого ланцюга принаймні одного Раб-фрагмента обмінені. В одному з варіантів здійснення винаходу два Еар- фрагмента злиті з М-кінцем Ес-домену через шарнірну ділянку імуноглобуліну. В одному з варіантів здійснення винаходу шарнірна ділянка імуноглобуліну являє собою шарнірну ділянку людського ІдДС1. В одному з варіантів здійснення винаходу два Рар-фрагмента, які містять антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ОК5, і БЕсо-домен є частиною молекули імуноглобуліну. У конкретному варіанті здійснення винаходу молекула імуноглобуліну являє собою імуноглобулін класу ІдсС. У ще більш конкретному варіанті здійснення винаходу імуноглобулін являє собою імуноглобулін підкласу Ідс1. В іншому варіанті здійснення винаходу імуноглобулін являє собою імуноглобулін підкласу ІдС4. У ще більш конкретному варіанті здійснення винаходу імуноглобулін являє собою людський імуноглобулін. В інших варіантах здійснення винаходу імуноглобулін являє собою химерний імуноглобулін або гуманізований імуноглобулін.
В одному з варіантів здійснення винаходу два Бар-фрагмента, що містять антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ЕАР, з'єднані з Ес-доменом через пептидний лінкер. В одному з варіантів здійснення винаходу два Еар-фрагмента, що містять антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ЕАР, з'єднані з С-кінцем першої або другої субодиниці Ес-домену через пептидний лінкер. В одному з варіантів здійснення винаходу зазначені Рар-фрагменти, які містять антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ЕАР, з'єднані з С-кінцем другої субодиниці (СНЗ-ланцюг) Ес-домену через пептидний лінкер.
В одному з варіантів здійснення винаходу вказане біспецифічне антитіло, яке зв'язується з
РЕ5 і БАР, представлене в будь-якому із зазначених вище варіантів здійснення винаходу, бо містить а) молекулу імуноглобуліну С (Ід) з двома сайтами зв'язування, специфічними щодо ОКО (тобто два Рар-фрагмента, специфічних щодо ОКХ), і б) два Рар-фрагмента, специфічних щодо БАР, в яких або варіабельні ділянки, або константні ділянки важкого і легкого ланцюга обмінені.
В іншому варіанті здійснення винаходу вказане біспецифічне антитіло, яке зв'язується з ОК5 і ЕАР, представлене в будь-якому із зазначених вище варіантів здійснення винаходу, містить а) молекулу імуноглобуліну С (190) з двома сайтами зв'язування (Раб-фрагменти), специфічними щодо ОК5, в яких або варіабельні ділянки, або константні ділянки важкого і легкого ланцюга обмінені, и б) два Габ-фрагмента, специфічних щодо БАР.
В одному з варіантів здійснення винаходу вказане біспецифічне антитіло, яке зв'язується з
РЕ5 і БАР, представлене в будь-якому із зазначених вище варіантів здійснення винаходу, містить а) молекулу імуноглобуліну С (Ід) з двома сайтами зв'язування, специфічними щодо ОК», і б) два РГаб-фрагмента, специфічних щодо ЕАР, в яких варіабельні ділянки важкого і легкого ланцюга Раб обмінені.
В одному з варіантів здійснення винаходу вказане біспецифічне антитіло, яке зв'язується з
РЕ5 і БАР, представлене в будь-якому із зазначених вище варіантів здійснення винаходу, містить а) молекулу імуноглобуліну С (ІдС) з двома сайтами зв'язування, специфічними щодо ОК», і б) два РГар-фрагмента, специфічних щодо ЕАР, в яких константні ділянки важкого і легкого ланцюга Раб обмінені.
В одному з варіантів здійснення винаходу вказане біспецифічне антитіло, яке зв'язується з
РЕ5 і БАР, представлене в будь-якому із зазначених вище варіантів здійснення винаходу, містить а) молекулу імуноглобуліну С (Ід) з двома сайтами зв'язування, специфічними щодо ОК», і б) два Рар-фрагмента, специфічних щодо БАР, в яких або варіабельні ділянки, або константні ділянки важкого і легкого ланцюга обмінені, в якому два Раб-фрагмента злиті з константним важким ланцюгом зазначеної молекули до.
Зо В одному з варіантів здійснення винаходу зазначені два Гар-фрагмента злиті з С-кінцем константного важкого ланцюга зазначеної молекули дб. В одному з варіантів здійснення винаходу зазначені два Рар-фрагмента злиті на С-кінці константного важкого ланцюга (СНІ) з першою або другою субодиницею Ес-домену зазначеної молекули до.
В одному з варіантів здійснення винаходу зазначені два Гар-фрагмента злиті з С-кінцем
З5 другої субодиниці (СНЗ) Ес-домену зазначеної молекули Ід.
В одному з варіантів здійснення винаходу вказане біспецифічне антитіло, яке зв'язується з
РЕ5 і БАР, представлене в будь-якому із зазначених вище варіантів здійснення винаходу, містить а) молекулу імуноглобуліну С (Ід) з двома сайтами зв'язування, специфічними щодо ОБ, б) два Раб-фрагмента, специфічних щодо ЕАР, де варіабельні ділянки важкого і легкого ланцюга Рабр обмінені, де два Гар-фрагмента злиті з константним важким ланцюгом зазначеної молекули дО.
В одному з варіантів здійснення винаходу зазначені два Раб-фрагмента злиті з С-кінцом константного важкого ланцюга зазначеної молекули ДС. В одному з варіантів здійснення винаходу зазначені два РГар-фрагмента злиті на С-кінці константного важкого ланцюга (СНІ) з першою або другою субодиницею Ес-домену зазначеної молекули дО. В одному з варіантів здійснення винаходу зазначені два Габ-фрагмента злиті з С-кінцем другої субодиниці (СНЗ) Ес- домену зазначеної молекули до.
В одному з варіантів здійснення винаходу вказане біспецифічне антитіло, яке зв'язується з
РЕ5 і БАР, представлене в будь-якому із зазначених вище варіантів здійснення винаходу, містить а) молекулу імуноглобуліну С (Ід) з двома сайтами зв'язування, специфічними щодо ОК», і б) два РГар-фрагмента, специфічних щодо ЕАР, в яких константні ділянки важкого і легкого ланцюга Раб обмінені, де два Гар-фрагмента злиті з константним важким ланцюгом зазначеної молекули ІдО.
В одному з варіантів здійснення винаходу зазначені два Раб-фрагмента злиті з С-кінцом константного важкого ланцюга зазначеної молекули дб. В одному з варіантів здійснення винаходу зазначені два Рар-фрагмента злиті на С-кінці константного важкого ланцюга (СНІ) з першою або другою субодиницею Ес-домену зазначеної молекули дО. В одному з варіантів здійснення винаходу зазначені два Габ-фрагмента злиті з С-кінцем другої субодиниці (СНЗ) Ес- домену зазначеної молекули до.
В іншому переважному варіанті здійснення винаходу два Гар-фрагмента, специфічних щодо
ЕАР, злиті з молекулою дО за допомогою пептидного лінкера, переважно пептидного лінкера, що складається приблизно з 10-30 амінокислот. Переважно вказаний пептидний лінкер являє собою лінкер (с145)» або (545)4.
В одному з варіантів здійснення винаходу вказане біспецифічне антитіло, яке зв'язується з
РЕ5 і БАР, представлене в будь-якому із зазначених вище варіантів здійснення винаходу, містить а) молекулу імуноглобуліну С (ІдС) з двома сайтами зв'язування, специфічними щодо ОБ5, б) два РГар-фрагмента, специфічних щодо ЕАР, де варіабельні ділянки важкого і легкого ланцюга Рабр обмінені, де два Гар-фрагмента злиті з константним важким ланцюгом зазначеної молекули дО за допомогою пептидного лінкера.
В одному з варіантів здійснення винаходу зазначені два Бар-фрагмента злиті з С-кінцем константного важкого ланцюга зазначеної молекули (ДО за допомогою пептидного лінкера. В одному з варіантів здійснення винаходу зазначені два ЕРар-фрагмента злиті з С-кінцем константного важкого ланцюга (СНІ) першої або другої субодиниці Ес-домену зазначеної молекули дО за допомогою пептидного лінкера.
В одному з варіантів здійснення винаходу зазначені два Раб-фрагмента злиті з С-кінцем другої субодиниці (СНЗ) Ес-домена зазначеної молекули дО за допомогою пептидного лінкера.
В одному з варіантів здійснення винаходу вказане біспецифічне антитіло, яке зв'язується з
РЕ5 і БАР, представлене в будь-якому із зазначених вище варіантів здійснення винаходу, містить а) молекулу імуноглобуліну С (ІдС) з двома сайтами зв'язування, специфічними щодо ЮОК5, б) два Рар-фрагмента, специфічних щодо ЕАР, де константні ділянки важкого і легкого ланцюга Рабр обмінені, де два Гар-фрагмента злиті з константним важким ланцюгом зазначеної молекули дО за допомогою пептидного лінкера.
В одному з варіантів здійснення винаходу зазначені два Раб-фрагмента злиті з С-кінцем константного важкого ланцюга зазначеної молекули (ДО за допомогою пептидного лінкера. В
Зо одному з варіантів здійснення винаходу зазначені два Рар-фрагмента злиті з С-кінцем константного важкого ланцюга (СНІ) першої або другої субодиниці Ес-домену зазначеної молекули дО за допомогою пептидного лінкера.
В одному з варіантів здійснення винаходу зазначені два Раб-фрагмента злиті з С-кінцем другої субодиниці (СНЗ) Ес-домену зазначеної молекули дос за допомогою пептидного лінкера.
В одному з варіантів здійснення винаходу біспецифічне антитіло містить Ес-домен, принаймні один Гар-фрагмент, що містить антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ОКУ, і принаймні один РГар-фрагмент, що містить антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ЕАР, де принаймні один із Гар-фрагментів з'єднаний з першою або другою субодиницею Ес-домену через легкий ланцюг (МІ СІ), і принаймні один Гар-фрагмент з'єднаний з першою або другою субодиницею Ес-домену через важкий ланцюг (МНОСНІ).
В одному з варіантів здійснення винаходу біспецифічне антитіло містить Ес-домен, два Еар- фрагмента, які містять антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ОК», і два Гар-фрагмента, які містять антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ЕАР, где принаймні один із Еар- фрагментів злитий з першою або другою субодиницею Ес-домену через легкий ланцюг (МІ СІ), і принаймні один Раб-фрагмент з'єднаний з першою або другою субодиницею Ес-домену через важкий ланцюг (МНУНТ).
В одному з варіантів здійснення винаходу біспецифічне антитіло містить а) Ес-домен, б) два Гар-фрагмента, які містять антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ЮОБ5, де зазначені Рар-фрагменти з'єднані на С-кінці константного легкого ланцюга (СІ) з першою або другою субодиницею Ес-домену, в) два БГар-фрагмента, які містять антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ЕАР, де два
Еар-фрагмента з'єднані на С-кінці константного важкого ланцюга (СНІ) з першою або другою субодиницею Ес-домену.
В одному з варіантів здійснення винаходу біспецифічне антитіло містить а) Ес-домен, б) два Гар-фрагмента, які містять антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ЮОБ5, і в ньому зазначені Гар-фрагменти з'єднані на С-кінці константного легкого ланцюга (СІ) з М- кінцем першої субодиниці Ес-домену,
в) два БГар-фрагмента, які містять антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ЕАР, де два
Еар-фрагмента з'єднані на С-кінці константного важкого ланцюга (СНІ) з другою субодиницею (СНЗ) Рс-домену.
В одному з варіантів здійснення винаходу зазначені два ЕРар-фрагмента, які містять антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ЮК5, кожен злитий з Ес-доменом через шарнірну ділянку імуноглобуліну. У конкретному варіанті здійснення винаходу шарнірна ділянка імуноглобуліну являє собою шарнірну ділянку людського Ідс1. В одному з варіантів здійснення винаходу два Раб-фрагмента, які містять антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ОК», і Ес- домен є частиною молекули імуноглобуліну. У конкретному варіанті здійснення винаходу молекула імуноглобуліну являє собою імуноглобулін класу дС. У ще більш конкретному варіанті здійснення винаходу імуноглобулін являє собою імуноглобулін підкласу Ідс1. В іншому варіанті здійснення винаходу імуноглобулін являє собою імуноглобулін підкласу д054. У ще більш конкретному варіанті здійснення винаходу імуноглобулін являє собою людський імуноглобулін. В інших варіантах здійснення винаходу імуноглобулін являє собою химерний імуноглобулін або гуманізований імуноглобулін.
В одному з варіантів здійснення винаходу два РГар-фрагмента, які містять антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ЕАР, з'єднані з Ес-доменом через пептидний лінкер.
В одному з варіантів здійснення винаходу біспецифічне антитіло містить а) Ес-домен, б) два Раб-фрагмента, які містять антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ОК5, де зазначені Гар-фрагменти з'єднані на С-кінці константного важкого ланцюга (СНІ) з першою або другою субодиницею Ес-домену, в) два БГар-фрагмента, які містять антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ЕАР, де два
Еар-фрагмента з'єднані на М -кінці константного легкого ланцюга (СІ) з першою або другою субодиницею Ес- домену.
В одному з варіантів здійснення винаходу біспецифічне антитіло містить а) Ес-домен, б) два Раб-фрагмента, які містять антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ОК5, де зазначені Бар-фрагменти з'єднані на С-кінці константного важкого ланцюга (СНІ) з М-кінцем
Зо першої субодиниці Ес-домену, в) два БГар-фрагмента, які містять антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ЕАР, де два
Еаб-фрагмента з'єднані на М -кінці константного легкого ланцюга (СІ) з М-кінцем другої субодиниці Ес-домену.
В одному з варіантів здійснення винаходу зазначені два ЕРар-фрагмента, які містять антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ЮК5, кожен злитий з Ес-доменом через шарнірну ділянку імуноглобуліну. У конкретному варіанті здійснення винаходу шарнірна ділянка імуноглобуліну являє собою шарнірну ділянку людського ІдДС1. В одному з варіантів здійснення винаходу два Раб-фрагмента, які містять антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ОК», і Ес- домен є частиною молекули імуноглобуліну. У конкретному варіанті здійснення винаходу молекула імуноглобуліну являє собою імуноглобулін класу дб. У ще більш конкретному варіанті здійснення винаходу імуноглобулін являє собою імуноглобулін підкласу Ідс1. В іншому варіанті здійснення винаходу імуноглобулін являє собою імуноглобулін підкласу ІдсС4. У ще більш конкретному варіанті здійснення винаходу імуноглобулін являє собою людський імуноглобулін. В інших варіантах здійснення винаходу імуноглобулін являє собою химерний імуноглобулін або гуманізований імуноглобулін.
Приклади антитіл формату 242
В одному з варіантів здійснення винаходу біспецифічне антитіло, яке зв'язується з ОБ і
ЕАР, представлене в будь-якому із зазначених вище варіантів здійснення винаходу, містить а) молекулу імуноглобуліну С (ІдС) з двома сайтами зв'язування, специфічними щодо ОК»5, які містять
СОК'І важкого ланцюга, що має 5ЕО ІО МО: 1; СОК2 важкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 2; СОКЗ важкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮО МО: 3; СОКІ легкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮО МО: 4;
СОВА легкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 5;
СОКЗ легкого ланцюга, що має ЗЕО ІЮО МО: 6; і б) два Раб-фрагмента, специфічних щодо ЕАР, які містять СОКІ важкого ланцюга, що має
ЗЕО ІЮ МО: 9; СОК2 важкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 10; СОКЗ важкого ланцюга, що має
ЗЕО ІО МО: 11; СОКІ1 легкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 12; СОК2 легкого ланцюга, що має
ЗЕО І МО: 13;
СОКЗ легкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 14;
де константні ділянки важкого і легкого ланцюга Рар обмінені, де два Гар-фрагмента злиті з константним важким ланцюгом зазначеної молекули до через пептидний лінкер.
В одному з варіантів здійснення винаходу біспецифічне антитіло, яке зв'язується з ОБ і
ЕАР, представлене в будь-якому із зазначених вище варіантів здійснення винаходу, містить а) молекулу імуноглобуліну С (ІдС) з двома сайтами зв'язування, специфічними щодо ОБ5, які містять
СОК'І важкого ланцюга, що має 5ЕО ІО МО: 1; СОК2 важкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 2; СОКЗ важкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮО МО: 3; СОКІ легкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮО МО: 4;
СОВ2 легкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 5;
СОКЗ легкого ланцюга, що має ЗЕО ІЮО МО: 6; і б) два Бар-фрагмента, специфічних щодо ЕАР, які містять СОКІ важкого ланцюга, що має
ЗЕО ІЮ МО: 9; СОК2 важкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 10; СОКЗ важкого ланцюга, що має
ЗЕО ІО МО: 11; СОКІ1 легкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 12; СОК2 легкого ланцюга, що має
ЗЕО І МО: 13;
СОКЗ легкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 14; де варіабельні ділянки важкого і легкого ланцюга Раб обмінені, де два Габ-фрагмента злиті з константним важким ланцюгом зазначеної молекули до через пептидний лінкер.
В одному з варіантів здійснення винаходу біспецифічне антитіло, яке зв'язується з ОБ і
ЕАР, представлене в будь-якому із зазначених вище варіантів здійснення винаходу, містить а) молекулу імуноглобуліну С (ІдС) з двома сайтами зв'язування, специфічними щодо ОБ5, яка містить варіабельний важкий ланцюг, що має 5ЕО ІЮ МО: 7, і варіабельний легкий ланцюг, що має ЗЕО ІЮО МО: 8; і б) два Раб-фрагмента, специфічних щодо ЕАР, які містять варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 15, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність «ЕО ІЮ МО: 16; де константні ділянки важкого і легкого ланцюга Рар обмінені, де два Габ-фрагмента злиті з константною ділянкою важкого ланцюга зазначеної молекули дО за допомогою пептидного лінкера.
В одному з варіантів здійснення винаходу біспецифічне антитіло, яке зв'язується з ОБ і
ЕАР, представлене в будь-якому із зазначених вище варіантів здійснення винаходу, містить
Зо а) молекулу імуноглобуліну С (ІдС) з двома сайтами зв'язування, специфічними щодо ОБ5, яка містить варіабельний важкий ланцюг, що має 5ЕО ІЮ МО: 7, і варіабельний легкий ланцюг, що має ЗЕО ІЮО МО: 8; і б) два Раб-фрагмента, специфічних щодо ЕАР, які містять варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 15, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 16; де варіабельні ділянки важкого і легкого ланцюга Раб обмінені, де два Гар-фрагмента злиті з константною ділянкою важкого ланцюга зазначеної молекули до за допомогою пептидного лінкера.
В іншому варіанті здійснення винаходу вказане біспецифічне антитіло, запропоноване у винаході, містить модифікацію в Ес-ділянці молекули дос, зазначену нижче.
Одним з варіантів здійснення винаходу являється біспецифічне антитіло формату 242, описане вище, яке містить два МН(ов5)-Ес-ділянка - МН(єлР)-СІЇ -ланцюга, що мають ЗЕО ІЮ МО: 131, два легких каппа-ланцюга МІ (ОНВ5), що мають ЗЕО ІО МО: 132, і дві М СНІ (ЕАР)-ланцюга, що мають 5ЕО ІЮ МО: 124.
Одним з варіантів здійснення винаходу являється біспецифічне антитіло формату 2-42, описане вище, яке містить два МН(ов5)-Ес-ділянка - МН(єлр) «СІ -ланцюга, що мають ЗЕО ІЮ МО: 133, два легких каппа-ланцюга МІ (085), що мають ЗЕО ІЮ МО: 132, і два МІ СНІ (ЕАР)- ланцюга, що мають ЗЕО ІЮ МО: 124.
Одним з варіантів здійснення винаходу являється біспецифічне антитіло формату 2-42, описане вище, яке містить два МН(ов5)-Ес-ділянка - МН(єлр) «СІ -ланцюга, що мають ЗЕО ІЮ МО: 134, два легких каппа-ланцюга МІ (085), що мають ЗЕО ІЮ МО: 132, і два МІ СНІ (ЕАР)- ланцюга, що мають ЗЕО ІЮ МО: 124.
Одним з варіантів здійснення винаходу являється біспецифічне антитіло формату 2-42, описане вище, яке містить два Мі он5-СНІ-Ес-ділянка-МН(глР)-СНІ-ланцюга, що мають 5ЕО І
МО: 135, два МН(ов5)-СІ -ланцюга, що мають ЗЕО ІЮ МО: 136, і два легких каппа-ланцюга Мі. (где), що мають 5ЕО ІЮ МО: 137.
Одним з варіантів здійснення винаходу являється біспецифічне антитіло формату 2-2, описане вище, яке містить два МН(рок5) СІ -Рс-пептидний лінкер-МН(єле)-СНІ -ланцюга, що мають
ЗЕО ІЮО МО: 138, два Мі (ов5У-СНІ-ланцюга, що мають 5ЕО ІЮО МО: 139, і два легких каппа- ланцюга Мі (гдг), що мають 5ЕО ІЮ МО: 137. бо 2. Біспецифічні антитіла до ОК5-ЕАР в форматі 2-1
В одному з варіантів здійснення винаходу біспецифічне антитіло, яке зв'язується з ОБ і
ЕАР, представлене в будь-якому із зазначених вище варіантів здійснення винаходу, містить
Ес-домен, два Бар-фрагмента, які містять антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ЮОК5, і один Гар-фрагмент, який містить антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ЕАР, і в ньому або варіабельні ділянки, або константні ділянки важкого і легкого ланцюга принаймні одного Рар-фрагмента обмінені.
Оскільки вищевказані біспецифічні антитіла є тривалентними з одним сайтом, що зв'язує
ЕАР, і двома сайтами, що зв'язують ЮК5, зазначений формат позначають також як "2ж17- формат. Таким чином, біспецифічні антитіла, представлені у зазначеному розділі, є двовалентними щодо ОК і одновалентними щодо ЕАР.
Приклад структури біспецифічних антитіл формату 2141 представлені на фіг. 252а) і 6). У результаті обміну або варіабельних ділянок, або константних ділянок зазначені вище Еар- фрагменти позначають також як "сго55-Раб-фрагмент" або "хгар-фрагмент" або "кросовер-Рабр- фрагмент".
В одному з варіантів здійснення винаходу біспецифічне антитіло, яке зв'язується з ОБ і
ЕАР, представлене в будь-якому із зазначених вище варіантів здійснення винаходу, містить
Ес-домен, два Бар-фрагмента, кожен з яких містить антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ОК»5, і один Гар-фрагмент, який містить антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ЕАР, у якому або варіабельні ділянки, або константні ділянки важкого і легкого ланцюга Еар- фрагмента, які містять антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ЕАР, обмінені.
В одному з варіантів здійснення винаходу біспецифічне антитіло, яке зв'язується з ОБ і
ЕАР, представлене в будь-якому із зазначених вище варіантів здійснення винаходу, містить
Ес-домен, два Бар-фрагмента, які містять антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ОК5, і один Гар-фрагмент, який містить антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ЕАР, в якому варіабельні ділянки важкого і легкого ланцюга ЕРабр-фрагмента, який містить антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ЕАР, обмінені.
Зо У результаті обміну варіабельних ділянок важкого ланцюга і легкого ланцюга Раб кросовер-
Рар-фрагмент, специфічний щодо ЕАР, кожен містить пептидний ланцюг, який складається з варіабельної ділянки легкого ланцюга (МІ) і константної ділянки важкого ланцюга (СНІ), і пептидний ланцюг, який складається з варіабельної ділянки важкого ланцюга (МН) і константної ділянки легкого ланцюга (СІ). Цей кросовер-бар-фрагмент позначають також як Стоз5Равмімн), він містить ланцюг МІ СНІ і МНС.
В одному з варіантів здійснення винаходу біспецифічне антитіло, яке зв'язується з ОБ і
ЕАР, представлене в будь-якому із зазначених вище варіантів здійснення винаходу, містить
Ес-домен, два Бар-фрагмента, які містять антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ОК5, і один Гар-фрагмент, який містить антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ЕАР, в якому константні ділянки важкого і легкого ланцюга обох ЕРаб-фрагментів, які містять антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ЕАР, обмінені.
У результаті обміну константних ділянок важкого і легкого ланцюга Раб кросовер-Рар- фрагмент, специфічний щодо ЕАР, кожен містить пептидний ланцюг, який складається з варіабельної ділянки важкого ланцюга (МН) і константної ділянки легкого ланцюга (СІ), і пептидний ланцюг, який складається з варіабельної ділянки легкого ланцюга (Мі) і константної ділянки важкого ланцюга (СНІ). Ці кросовер-бГар-фрагменти позначають також як
Стоз5Раб'ссі сні), і вони містять ланцюг УНСІ. і М СНІ.
В одному з варіантів здійснення винаходу біспецифічне антитіло, яке зв'язується з ОБ і
ЕАР, представлене в будь-якому із зазначених вище варіантів здійснення винаходу, містить Ес- домен, з яким два Гар-фрагмента злиті на М-кінці.
В одному з варіантів здійснення винаходу два РГар-фрагмента злиті з М- кінцем Ес-домену через шарнірну ділянку імуноглобуліну. В одному з варіантів здійснення винаходу шарнірна ділянка імуноглобуліну являє собою шарнірну ділянку людського ЇдДС1. У конкретному варіанті здійснення винаходу молекула імуноглобуліну являє собою імуноглобулін класу Ід. У ще більш конкретному варіанті здійснення винаходу імуноглобулін являє собою імуноглобулін підкласу
ІдО1. В іншому варіанті здійснення винаходу імуноглобулін являє собою імуноглобулін підкласу
І3054. У ще більш конкретному варіанті здійснення винаходу імуноглобулін являє собою людський імуноглобулін. В інших варіантах здійснення винаходу імуноглобулін являє собою 60 химерний імуноглобулін або гуманізований імуноглобулін.
Біспецифічні антитіла до ОК5-ЕАР в форматі 2--1, які містять ЕАР-зв'язуючий агент, злитий з
С-кінцем
В одному з варіантів здійснення винаходу два РГар-фрагмента, які містять антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ОК», і Рс-домен, являють собою частину молекули імуноглобуліну. В одному з варіантів здійснення винаходу один Рар-фрагмент, який містить антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ЕАР, злитий з С-кінцем першої або другої субодиниці Ес-домену через пептидний лінкер. В одному із зазначених варіантів здійснення винаходу вказаний РЕар- фрагмент, який містить антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ЕАР, злитий з С-кінцем другої субодиниці (СНЗ-ланцюг) Ес-домену через пептидний лінкер. Наведена як приклад структура біспецифічного антитіла до ЮОК5-БАР в форматі 241, що містить ЕАР-зв'язуючий агент, злитий з С-кінцем, представлена на фіг. 25 а).
В одному з варіантів здійснення винаходу біспецифічне антитіло, яке зв'язується з ОБ і
ЕАР, представлене в будь-якому із зазначених вище варіантів здійснення винаходу, містить а) молекулу імуноглобуліну (з (І40б) з двома сайтами зв'язування (Бар- фрагменти), специфічними щодо ОК», і б) один Раб-фрагмент, специфічний щодо БАР, у якому або варіабельні ділянки, або константні ділянки важкого і легкого ланцюга обмінені.
В одному з варіантів здійснення винаходу біспецифічне антитіло, яке зв'язується з ОК5 і
ЕАР, представлене в будь-якому із зазначених вище варіантів здійснення винаходу, містить а) молекулу імуноглобуліну С (ІдС) з двома сайтами зв'язування, специфічними щодо ОК», і б) один ЕРаб-фрагмент, специфічний щодо ЕАР, в якому варіабельні ділянки важкого і легкого ланцюга Раб обмінені.
В одному з варіантів здійснення винаходу біспецифічне антитіло, яке зв'язується з ОБ і
ЕАР, представлене в будь-якому із зазначених вище варіантів здійснення винаходу, містить а) молекулу імуноглобуліну С (ІдС) з двома сайтами зв'язування, специфічними щодо ОК», і б) один Рар-фрагмент, специфічний щодо ЕАР, в якому константні ділянки важкого і легкого ланцюга Раб обмінені.
В одному з переважних варіантів здійснення винаходу біспецифічне антитіло, яке зв'язується з ОБ і ЕАР, представлене в будь-якому із зазначених вище варіантів здійснення винаходу, містить а) молекулу імуноглобуліну с (дб) з двома сайтами зв'язування (Рар-фрагменти), специфічними щодо ОКУ, і б) один Раб-фрагмент, специфічний щодо БАР, у якому або варіабельні ділянки, або константні ділянки важкого і легкого ланцюга обмінені, в якому Раб-фрагмент злитий з константним важким ланцюгом зазначеної молекули Ідс.
В одному з варіантів здійснення винаходу вказаний БГар-фрагмент, специфічний щодо ЕАР, описаний у підпункті б), злитий з С-кінцем першої або другої субодиниці Ес-домену зазначеної молекули Ід. В одному з варіантів здійснення винаходу вказаний Бар-фрагмент, описаний у підпункті б), злитий з С-кінцем другої субодиниці (СНЗ) Ес-домену зазначеної молекули до.
В одному з варіантів здійснення винаходу біспецифічне антитіло, яке зв'язується з ОК5 і
ЕАР, представлене в будь-якому із зазначених вище варіантів здійснення винаходу, містить а) молекулу імуноглобуліну С (Ід) з двома сайтами зв'язування, специфічними щодо ОКУ, і б) один ЕРаб-фрагмент, специфічний щодо ЕАР, в якому варіабельні ділянки важкого і легкого ланцюга Рар обмінені, в якому Гар-фрагмент злитий з константним важким ланцюгом зазначеної молекули до.
В одному з варіантів здійснення винаходу вказаний БГар-фрагмент, специфічний щодо ЕАР, описаний у підпункті б), злитий з С-кінцем першої або другої субодиниці Ес-домену зазначеної молекули Ід. В одному з варіантів здійснення винаходу вказаний Бар-фрагмент, описаний у підпункті б), злитий з С-кінцем другої субодиниці (СНЗ) Ес-домена зазначеної молекули Ідо.
В одному з варіантів здійснення винаходу біспецифічне антитіло, яке зв'язується з ОК5 і
ЕАР, представлене в будь-якому із зазначених вище варіантів здійснення винаходу, містить а) молекулу імуноглобуліну С (Ід) з двома сайтами зв'язування, специфічними щодо ОК», і б) один Рар-фрагмент, специфічний щодо ЕАР, в якому константні ділянки важкого і легкого ланцюга Рар обмінені, де Рар-фрагмент злитий з константним важким ланцюгом зазначеної молекули ІдО.
В одному з варіантів здійснення винаходу вказаний БГар-фрагмент, специфічний щодо ЕАР, описаний у підпункті б), злитий з С-кінцем першої або другої субодиниці Ес-домену зазначеної молекули Ід. В одному з варіантів здійснення винаходу вказаний Бар-фрагмент, описаний у підпункті б), злитий з С-кінцем другої субодиниці (СНЗ) Ес-домену зазначеної молекули до.
Біспецифічні антитіла до ОК5-ЕАР в форматі 24-41, що містять ЕАР- зв'язуючий агент, злитий з М-кінцем
В іншому варіанті здійснення винаходу один Бар-фрагмент, який містить антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ОК5, один Раб-фрагмент, який містить антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ЕАР, і Ес-домен, являють собою частину молекули імуноглобуліну. В одному з варіантів здійснення винаходу інший Еар-фрагмент, який містить антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ОК5, злитий з М-кінцем Раб-фрагмента, який містить антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ОК5, молекули ДС через пептидний лінкер. Наведена як приклад структура біспецифічного антитіла до ЮК5-БАР в форматі 241, що містить ЕАР-зв'язуючий агент, злитий з М-кінцем, представлена на фіг. 25 б).
В одному з варіантів здійснення винаходу біспецифічне антитіло, яке зв'язується з ОБ і
ЕАР, представлене в будь-якому із зазначених вище варіантів здійснення винаходу, містить а) молекулу імуноглобуліну С (90) з одним сайтом зв'язування (Рар-фрагмент), специфічним щодо ОК», і одним сайтом зв'язування (Гар-фрагмент), специфічним щодо ЕАР, в якому Раб-фрагмент, специфічний щодо ЕАР, являє собою Сго55Тар-фрагмент (тобто або варіабельні ділянки, або константні ділянки важкого і легкого ланцюга обмінені), б) один Гар-фрагмент, специфічний щодо ОК.
В одному з переважних варіантів здійснення винаходу біспецифічне антитіло, яке зв'язується з ОБ5 і ЕАР, представлене в будь-якому із зазначених вище варіантів здійснення винаходу, містить а) молекулу імуноглобуліну С (Ід) з одним сайтом зв'язування, специфічним щодо ОКХ, і одним сайтом зв'язування, специфічним щодо ЕАР, в якому Габ-фрагмент, специфічний щодо
ЕАР, являє собою Стго55ЕРар (мую-фрагмент (тобто варіабельні ділянки важкого і легкого ланцюга обмінені), б) один Раб-фрагмент, специфічний щодо ОМК5.
В одному з переважних варіантів здійснення винаходу біспецифічне антитіло, яке зв'язується з ОБ і ЕАР, представлене в будь-якому із зазначених вище варіантів здійснення винаходу, містить а) молекулу імуноглобуліну С (Ід) з одним сайтом зв'язування, специфічним щодо ОКХ, і
Зо одним сайтом зв'язування, специфічним щодо ЕАР, в якому Рар-фрагмент, специфічний щодо
ЕАР, являє собою Стго55ЕРабссісні-фрагмент (тобто константні ділянки важкого і легкого ланцюга обмінені), б) один Гар-фрагмент, специфічний щодо ОК.
В одному з переважних варіантів здійснення винаходу біспецифічне антитіло, яке зв'язується з ОК5 і ЕАР, представлене в будь-якому із зазначених вище варіантів здійснення винаходу, містить а) молекулу імуноглобуліну С (Ід) з одним сайтом зв'язування, специфічним щодо ОКХ, і одним сайтом зв'язування, специфічним щодо ЕАР, в якому Габ-фрагмент, специфічний щодо
ЕАР, являє собою Сго55Рар-фрагмент (тобто варіабельні ділянки важкого і легкого ланцюга обмінені), б) один Раб-фрагмент, специфічний щодо ОК», в якому зазначений РГар-фрагмент злитий з
М-кінцем варіабельного важкого або легкого ланцюга молекули Ід.
В одному з варіантів здійснення винаходу біспецифічне антитіло, яке зв'язується з ОБ і
ЕАР, представлене в будь-якому із зазначених вище варіантів здійснення винаходу, містить а) молекулу імуноглобуліну (С (дб) з одним сайтом зв'язування (Раб-фрагмент), специфічним щодо ОК»5, і одним сайтом зв'язування, специфічним щодо ЕАР, в якому ЕРар- фрагмент, специфічний щодо БАР, являє собою Сго55Еаб(мую-фрагмент (тобто варіабельні ділянки важкого і легкого ланцюга обмінені), б) один Раб-фрагмент, специфічний щодо ОК», в якому зазначений Раб-фрагмент злитий з
М-кінцем варіабельного важкого або легкого ланцюга молекули до.
В одному з варіантів здійснення винаходу Рар-фрагмент, специфічний щодо ОК», зазначений у підпункті б), злитий з М-кінцем варіабельного важкого або легкого ланцюга Еар- фрагмента, специфічного щодо ОК», зазначеного в підпункті а).
В одному з варіантів здійснення винаходу біспецифічне антитіло, яке зв'язується з ОБ і
ЕАР, представлене в будь-якому із зазначених вище варіантів здійснення винаходу, містить а) молекулу імуноглобуліну С (Ід) з одним сайтом зв'язування, специфічним щодо ОКХ, і одним сайтом зв'язування, специфічним щодо ЕАР, в якому Габ-фрагмент, специфічний щодо
ЕАР, являє собою Стго55ЕРабссісні-фрагмент (тобто константні ділянки важкого і легкого ланцюга обмінені),
б) один Раб-фрагмент, специфічний щодо ОК», в якому зазначений РГар-фрагмент злитий з
М-кінцем варіабельного важкого або легкого ланцюга молекули до.
В одному з варіантів здійснення винаходу Рар-фрагмент, специфічний щодо ОК», зазначений у підпункті б), злитий з М-кінцем варіабельного важкого або легкого ланцюга Еар- фрагмента, специфічного щодо ОК», зазначеного в підпункті а).
В іншому переважному варіанті здійснення винаходу Гар-фрагмент, специфічний щодо ОК», злитий з молекулою ідо за допомогою пептидного лінкера, переважно пептидного лінкера, що складається приблизно з 10-30 амінокислот. Переважно вказаний пептидний лінкер являє собою лінкер (с145)» або (545)4.
В іншому варіанті здійснення винаходу вказане біспецифічне антитіло, запропоноване у винаході, містить модифікацію в Ес-ділянці молекули дос, зазначену нижче. 3. Біспецифічні антитіла до ОК5-ЕАР в форматі 3-1
В одному з варіантів здійснення винаходу біспецифічне антитіло, яке зв'язується з ОБ і
ЕАР, представлене в будь-якому із зазначених вище варіантів здійснення винаходу, містить
Ес-домен, три РГар-фрагмента, кожен з яких містить антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ОК5, і один Гар-фрагмент, що містить антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ЕАР, у якому або варіабельні ділянки, або константні ділянки важкого і легкого ланцюга принаймні одного Гар-фрагмента обмінені.
Оскільки вказане вище біспецифічне антитіло є чотирьохвалентним з одним сайтом зв'язування ЕАР і трьома сайтами зв'язування ОК5, цей формат позначають також як формат "3-1". Таким чином, біспецифічні молекули, описані в цьому розділі, є двовалентними щодо
ОК5 і одновалентними щодо ЕАР.
Наведена як приклад структура біспецифічного антитіла формату 3-41 представлена на фіг. 25 в). У результаті обміну або варіабельних ділянок, або константних ділянок зазначені вище
Еар-фрагменти позначають також як "сго55-Раб-фрагмент" або "хгар-фрагмент" або "кросовер-
Еаб-фрагмент".
В одному з варіантів здійснення винаходу біспецифічне антитіло, яке зв'язується з ОК5 і
ЕАР, представлене в будь-якому із зазначених вище варіантів здійснення винаходу, містить
Ес-домен, три РГар-фрагмента, кожен з яких містить антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ОК5, і один Гар-фрагмент, що містить антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ЕАР, у якому або варіабельні ділянки, або константні ділянки важкого і легкого ланцюга Еар- фрагмента, який містить антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ЕАР, обмінені.
В одному з варіантів здійснення винаходу біспецифічне антитіло, яке зв'язується з ОК5 і
ЕАР, представлене в будь-якому із зазначених вище варіантів здійснення винаходу, містить
Ес-домен, три РГар-фрагмента, кожен з яких містить антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ОК5, і один Гар-фрагмент, що містить антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ЕАР, в якому варіабельні ділянки важкого і легкого ланцюга ЕРаб-фрагмента, який містить антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ЕАР, обмінені.
У результаті обміну варіабельних ділянок важкого і легкого ланцюга Раб кросовер-Рар- фрагмент, специфічний щодо ЕАР, містить пептидний ланцюг, який складається з варіабельної ділянки легкого ланцюга (МІ) і константної ділянки важкого ланцюга (СНІ), і пептидний ланцюг, який складається з варіабельної ділянки важкого ланцюга (МН) і константної ділянки легкого ланцюга (СІ). Зазначені кросовер-Габ-фрагменти позначають також як Сто55Раб(мун, і вони містять ланцюг МІ СНІ ї МНС.
В одному з варіантів здійснення винаходу біспецифічне антитіло, яке зв'язується з ОБ і
ЕАР, представлене в будь-якому із зазначених вище варіантів здійснення винаходу, містить
Ес-домен, три РГар-фрагмента, кожен з яких містить антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ОК5, і один Гар-фрагмент, що містить антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ЕАР, в якому константні ділянки важкого і легкого ланцюга Еар-фрагмента, який містить антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ЕАР, обмінені.
У результаті обміну константних ділянок важкого і легкого ланцюга Рар кросовер-Рар- фрагмент, специфічний щодо ЕАР, містить пептидний ланцюг, який складається з варіабельної ділянки важкого ланцюга (МН) і константної ділянки легкого ланцюга (СІ), і пептидний ланцюг, який складається з варіабельної ділянки легкого ланцюга (МІ) і константної ділянки важкого ланцюга (СНІ). Зазначений кросовер-бар-фрагмент позначають також як Сто5з5зРаб'(сі сні), і він бо містить ланцюг УНСІ. і МІ СНІ.
В одному з варіантів здійснення винаходу біспецифічне антитіло, яке зв'язується з ОБ і
ЕАР, представлене в будь-якому із зазначених вище варіантів здійснення винаходу, містить Ес- домен, з яким два Бар-фрагмента злиті на М-кінці і два Гар-фрагмента злиті на С-кінці, у якому або варіабельні ділянки, або константні ділянки важкого і легкого ланцюга одного Еар- фрагмента, специфічного щодо ЕАР, обмінені.
В одному з варіантів здійснення винаходу два БГар-фрагмента злиті з М-кінцем Ес-домена через шарнірну ділянку імуноглобуліну. В одному з варіантів здійснення винаходу шарнірна ділянка імуноглобуліну являє собою шарнірну ділянку людського ІдДсС1. В одному з варіантів здійснення винаходу два Бар-фрагмента, які містять антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо
ОК5, і Рс-домен, являють собою частину молекули імуноглобуліну. У конкретному варіанті здійснення винаходу молекула імуноглобуліну являє собою імуноглобулін класу дос. У ще більш конкретному варіанті здійснення винаходу імуноглобулін являє собою імуноглобулін підкласу
ІдО1. В іншому варіанті здійснення винаходу імуноглобулін являє собою імуноглобулін підкласу
І3054. У ще більш конкретному варіанті здійснення винаходу імуноглобулін являє собою людський імуноглобулін. В інших варіантах здійснення винаходу імуноглобулін являє собою химерний імуноглобулін або гуманізований імуноглобулін.
В одному з варіантів здійснення винаходу біспецифічне антитіло, яке зв'язується з ОБ і
ЕАР, представлене в будь-якому із зазначених вище варіантів здійснення винаходу, містить а) молекулу імуноглобуліну с (дб) з двома сайтами зв'язування (Рар-фрагменти), специфічними щодо ОК», і б) один Раб-фрагмент, специфічний щодо БАР, у якому або варіабельні ділянки, або константні ділянки важкого і легкого ланцюга обмінені, в) один Гар-фрагмент, специфічний щодо ОК.
В одному з варіантів здійснення винаходу біспецифічне антитіло, яке зв'язується з ОБ і
ЕАР, представлене в будь-якому із зазначених вище варіантів здійснення винаходу, містить а) молекулу імуноглобуліну с (дб) з двома сайтами зв'язування (Рар-фрагменти), специфічними щодо ОКУ, і б) один ЕРаб-фрагмент, специфічний щодо ЕАР, в якому варіабельні ділянки важкого і легкого ланцюга обмінені,
Зо в) один Гар-фрагмент, специфічний щодо ОК».
В одному з варіантів здійснення винаходу біспецифічне антитіло, яке зв'язується з ОБ і
ЕАР, представлене в будь-якому із зазначених вище варіантів здійснення винаходу, містить а) молекулу імуноглобуліну с (дб) з двома сайтами зв'язування (Рар-фрагменти), специфічними щодо ОКУ, і б) один Рар-фрагмент, специфічний щодо ЕАР, в якому константні ділянки важкого і легкого ланцюга обмінені, в) один Гар-фрагмент, специфічний щодо ОК.
В одному з переважних варіантів здійснення винаходу біспецифічне антитіло, яке зв'язується з ОБ і ЕАР, представлене в будь-якому із зазначених вище варіантів здійснення винаходу, містить а) молекулу імуноглобуліну с (дб) з двома сайтами зв'язування (Рар-фрагменти), специфічними щодо ОКУ, і б) один Раб-фрагмент, специфічний щодо БАР, у якому або варіабельні ділянки, або константні ділянки важкого і легкого ланцюга обмінені, в) один Гар-фрагмент, специфічний щодо ОК»5, в якому Рар-фрагменти, зазначені у підпунктах б) і в), злиті з С-кінцем першої або другої субодиниці Есо-домену зазначеної молекули до.
В одному з варіантів здійснення винаходу два РГар-фрагмента, зазначені вище у підпунктах б) і в), злиті з С-кінцем другої субодиниці (СНЗ) Ес-домену зазначеної молекули Ідо.
В одному з варіантів здійснення винаходу біспецифічне антитіло, яке зв'язується з ОК5 і
ЕАР, представлене в будь-якому із зазначених вище варіантів здійснення винаходу, містить а) молекулу імуноглобуліну с (дб) з двома сайтами зв'язування (Рар-фрагменти), специфічними щодо ОКУ, і б) один Раб-фрагмент, специфічний щодо ЕАР, в якому варіабельні ділянки важкого і легкого ланцюга обмінені, в) один Гар-фрагмент, специфічний щодо ОК5, де Рар-фрагменти, зазначені у підпунктах б) і в), злиті з першою або другою субодиницею
Ес-домену зазначеної молекули до.
В одному з варіантів здійснення винаходу два РГар-фрагмента, зазначені вище у підпунктах 60 б) і в), злиті з С-кінцем другої субодиниці (СНЗ) Ес-домену зазначеної молекули Ідо.
В одному з варіантів здійснення винаходу біспецифічне антитіло, яке зв'язується з ОБ і
ЕАР, представлене в будь-якому із зазначених вище варіантів здійснення винаходу, містить а) молекулу імуноглобуліну с (дб) з двома сайтами зв'язування (Рар-фрагменти), специфічними щодо ОКУ, і б) один Рар-фрагмент, специфічний щодо ЕАР, в якому константні ділянки важкого і легкого ланцюга обмінені, в) один Гар-фрагмент, специфічний щодо ОК5, де Рар-фрагменти, зазначені у підпунктах б) і в), злиті з першою або другою субодиницею
Ес-домену зазначеної молекули до.
В одному з варіантів здійснення два РГаб-фрагмента, зазначені вище в підрозділах б) і в), злиті з С-кінцем другої субодиниці (СНЗ) Ес-домену зазначеної молекули Ідо.
В іншому переважному варіанті здійснення винаходу два Еар-фрагмента, зазначені у підпунктах б) і в) будь-якого з варіантів здійснення винаходу, які описані в цьому розділі, злиті з молекулою |дс за допомогою пептидного лінкера, переважно пептидного лінкера, що складається з 10-30 амінокислот. Переважно вказаний пептидний лінкер являє собою лінкер (с245)» або (545)4.
В іншому варіанті здійснення винаходу вказане біспецифічне антитіло, запропоноване у винаході, містить зазначену нижче модифікацію в Ес-ділянці молекули Ідсо. 4. Біспецифічні антитіла до ОК5-ЕАР в форматі 1-1
В одному з варіантів здійснення винаходу біспецифічне антитіло, яке зв'язується з ОК5 і
ЕАР, представлене в будь-якому із зазначених вище варіантів здійснення винаходу, містить
Ес-домен, один Рар-фрагмент, який містить антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ОК5, і один Гар-фрагмент, що містить антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ЕАР, у якому або варіабельні ділянки, або константні ділянки важкого і легкого ланцюга принаймні одного Гар-фрагмента обмінені.
Оскільки вказане вище біспецифічне антитіло є двовалентним з одним сайтом зв'язування з
ЕАР і одним сайтом зв'язування з ОК5, цей формат позначають також як формат "1-1". Таким чином, біспецифічні молекули, описані в цьому розділі, є одновалентними щодо ОК» і
Зо одновалентними щодо ЕАР. Наведена як приклад структура біспецифічного антитіла формату 141 представлена на фіг. 25 г). У результаті обміну або варіабельних ділянок, або константних ділянок зазначені вище Рар-фрагменти позначають також як "сго55-Рар-фрагмент" або "хРар- фрагмент" або "кросовер-Рар-фрагмент". Молекула дб в форматі 141 описана також у
Стоззтар-формате (див. Зспаеєтгег та ін., Ргос Май! Асай сі ОБА 108, 2011, сс. 11187-11192).
В одному з варіантів здійснення винаходу біспецифічне антитіло, яке зв'язується з ОК5 і
ЕАР, представлене в будь-якому із зазначених вище варіантів здійснення винаходу, містить
Ес-домен, один Рар-фрагмент, який містить антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ОК5, у якому або варіабельні ділянки, або константні ділянки важкого і легкого ланцюга РГар-фрагмента, який містить антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ОК», обмінені, і один Гар-фрагмент, який містить антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ЕАР.
В одному з варіантів здійснення винаходу біспецифічне антитіло, яке зв'язується з ОБ і
ЕАР, представлене в будь-якому із зазначених вище варіантів здійснення винаходу, містить
Ес-домен, один Рар-фрагмент, який містить антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ОК»5, і один Гар-фрагмент, який містить антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ЕАР, у якому або варіабельні ділянки, або константні ділянки важкого і легкого ланцюга РГар-фрагмента, який містить антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ЕАР, обмінені.
В одному з варіантів здійснення винаходу біспецифічне антитіло, яке зв'язується з ОБ і
ЕАР, представлене в будь-якому із зазначених вище варіантів здійснення винаходу, містить
Ес-домен, один Рар-фрагмент, який містить антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ОК5, і один Гар-фрагмент, який містить антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ЕАР, в якому варіабельні ділянки важкого і легкого ланцюга Рар-фрагмента, який містить антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ЕАР, обмінені.
В одному з варіантів здійснення винаходу біспецифічне антитіло, яке зв'язується з ОБ і
ЕАР, представлене в будь-якому із зазначених вище варіантів здійснення винаходу, містить
Ес-домен, один Рар-фрагмент, який містить антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ОК5,
і один Гар-фрагмент, який містить антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ЕАР, в якому константні ділянки важкого і легсого ланцюга Рар-фрагмента, який містить антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ЕАР, обмінені.
В одному з варіантів здійснення винаходу вказане біспецифічне антитіло, яке зв'язується з
РЕ5 і БАР, представлене в будь-якому із зазначених вище варіантів здійснення винаходу, містить Рсо-домен, з яким два Бар-фрагмента злиті на М-кінці, у якому або варіабельні ділянки, або константні ділянки важкого і легкого ланцюга принаймні одного Габ-фрагмента обмінені. В одному з варіантів здійснення винаходу два РГаб-фрагмента злиті з М- кінцем Ес-домену через шарнірну ділянку імуноглобуліну. В одному з варіантів здійснення винаходу шарнірна ділянка імуноглобуліну являє собою шарнірну ділянку людського Іде1. В одному з варіантів здійснення винаходу Рар-фрагмент, який містить антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ОН5, ГРар- фрагмент, який містить антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ЕАР, і Ес-домен, являють собою частину молекули імуноглобуліну. У конкретному варіанті здійснення винаходу молекула імуноглобуліну являє собою імуноглобулін класу ІдсС. У ще більш конкретному варіанті здійснення винаходу імуноглобулін являє собою імуноглобулін підкласу Ідс1. В іншому варіанті здійснення винаходу імуноглобулін являє собою імуноглобулін підкласу ІдДС4. У ще більш конкретному варіанті здійснення винаходу імуноглобулін являє собою людський імуноглобулін.
В інших варіантах здійснення винаходу імуноглобулін являє собою химерний імуноглобулін або гуманізований імуноглобулін.
В одному з варіантів здійснення винаходу вказане біспецифічне антитіло, яке зв'язується з
РЕ5 і БАР, представлене в будь-якому із зазначених вище варіантів здійснення винаходу, містить молекулу імуноглобуліну С (Ідс) з одним сайтом зв'язування, специфічним щодо ОК», і одним сайтом зв'язування, специфічним щодо БАР, у якому або варіабельні ділянки, або константні ділянки важкого і легкого ланцюга одного "плеча" (БГар-фрагмент) молекули дО обмінені.
В одному з варіантів здійснення винаходу вказане біспецифічне антитіло, яке зв'язується з
ОРЕ5 і БАР, представлене в будь-якому із зазначених вище варіантів здійснення винаходу, містить молекулу імуноглобуліну С (Ідс) з одним сайтом зв'язування, специфічним щодо ОК», і одним сайтом зв'язування, специфічним щодо ЕАР, в якому варіабельні ділянки важкого і
Зо легкого ланцюга одного "плеча" (Габ-фрагмент) молекули ІдС обмінені. Зазначений формат антитіла позначають також як Сго55Маб(мунми).
В одному з варіантів здійснення винаходу варіабельні ділянки важкого ланцюга одного "плеча" (Гар-фрагмент) молекули дос, яка містить сайт зв'язування, специфічний щодо ЕАР, обмінені.
В одному з варіантів здійснення винаходу вказане біспецифічне антитіло, яке зв'язується з
РЕ5 і БАР, представлене в будь-якому із зазначених вище варіантів здійснення винаходу, містить молекулу імуноглобуліну с (Ідс) з одним сайтом зв'язування, специфічним щодо ОКХ, і одним сайтом зв'язування, специфічним щодо ЕАР, в якому константні ділянки важкого і легкого ланцюга одного "плеча" (Гар-фрагмент) молекули ІдсС обмінені. Зазначений формат антитіла позначають також як Сгто55МаБб(снісу.
В одному з варіантів здійснення винаходу константні ділянки важкого ланцюга одного "плеча" (Гар-фрагмент) молекули дос, яка містить сайт зв'язування, специфічний щодо ЕАР, обмінені.
В одному з варіантів здійснення винаходу вказане біспецифічне антитіло, яке зв'язується з
РЕ5 і БАР, представлене в будь-якому із зазначених вище варіантів здійснення винаходу, містить молекулу імуноглобуліну С (Ідс) з одним сайтом зв'язування, специфічним щодо ОК», і одним сайтом зв'язування, специфічним щодо БАР, в якому повні домени МН-СНІ і МІ -СІ. одного "плеча" (Габ-фрагмент) молекули дО обмінені. Це означає, що принаймні один із Рар- фрагментів злитий з М-кінцем Ес-домену через легкий ланцюг (МІ СІ). В одному з варіантів здійснення винаходу другий Гар-фрагмент злитий з М-кінцем Ес-домену через важкий ланцюг (МНУОНІ).
Цей формат антитіло позначають також як Сго55Мабгеаь. В одному з варіантів здійснення винаходу обидва Рар-фрагмента злиті з М-кінцем Ес-домену через шарнірну ділянку імуноглобуліну.
Г. Модифікації Рс-домену, що знижують здатність зв'язуватися з Ес-рецептором і/або ефекторну функцію
В одному з переважних варіантів здійснення винаходу вказане біспецифічне антитіло, яке зв'язується з ОБ і ЕАР, представлене в будь-якому із зазначених вище варіантів здійснення винаходу, містить молекулу імуноглобуліну (з (Ідс), в якій Ес-ділянка модифікована.
Модифікована Ес-ділянка має знижену аффінність зв'язування з Есу-рецепторами в порівнянні з
Ес-ділянкою дикого типу.
Ес-домен біспецифічних антитіл, пропонованих у винаході, складається з пари поліпептидних ланцюгів, що містять домени важкого ланцюга молекули імуноглобуліну.
Наприклад, Ес-домен молекули імуноглобуліну С (Ід) являє собою димер, кожна з субодиниць якого містить константні домени СН2 і СНЗ важкого ланцюга дос. Дві субодиниці Ес-домену мають здатність до стабільної асоціації один з одним.
В одному з варіантів здійснення Ес-домен біспецифічних антитіл являє собою Ес-домен ідо.
У конкретному варіанті здійснення винаходу Ес-домен являє собою Ес-домен Ідсі. В іншому варіанті здійснення винаходу Ес-домен являє собою Ес-домен ІдсС«. У більш конкретному варіанті здійснення винаходу Ес-домен являє собою Ес-домен Ідся, який містить амінокислотну заміну в положенні 5228 (нумерація за Кеботом), насамперед амінокислотну заміну 5228Р. У більш конкретному варіанті здійснення винаходу Ес-домен являє собою Ес-домен Ідся, ЩО містить амінокислотні заміни І 235Е і 5228Р і Р329. Ця амінокислотна заміна знижує обмін іп мімо в Рар-плечі антитіл у вигляді дос (див. Біирепгацйсії та ін., Огид Меїароїїзт апа Оізположение 38, 2010, сс. 84-91). В іншому конкретному варіанті здійснення винаходу Ес-домен є людським.
Наведена як приклад послідовність Ес-ділянки людського Ідс1 представлена в ЗЕО ІЮ МО: 151.
Ес-домен надає біспецифічним антитілам, пропонованим у винаході, переважні фармакокінетичні властивості, включаючи тривалий час напівжиття в сироватці, що забезпечує гарне накопичення в тканині-мішені і краще співвідношення розподілу в тканині-крові. Однак у той же час він може приводити до небажаної спрямованості біспецифічних антитіл, пропонованих у винаході, до клітин, які експресують Ес-рецептори, а не до переважних несучих антиген клітин. Таким чином, у конкретних варіантах здійснення винаходу Ес-домен біспецифічних антитіл, пропонованих у винаході, має знижену аффінність зв'язування з Ес- рецептором і/або знижену ефекторну функцію в порівнянні з нативним Ес-доменом Ідс:. В одному із зазначених варіантів здійснення винаходу Ес-домен (або біспецифічні антитіла, пропоновані у винаході, які містять зазначений Ес-домен) характеризується аффінністю зв'язування, що становить менше ніж 50 95, переважно менше ніж 20 95, більш переважно менше ніж 10 95 і найбільш переважно менше ніж 5 95 від афінності зв'язування з Ес-рецептором
Зо нативного Ес-домену ІдСі (або біспецифічних антитіл, пропонованих у винаході, містять зазначений нативний Ес-домен Ідсі), і/або ефекторною функцією, що становить менше ніж 50 95, переважно менше ніж 20 95, більш переважно менш ніж 10 95 і найбільш переважно менше ніж 5 95 від ефекторної функції нативного Ес-домену дос: (або біспецифічних антитіл, пропонованих у винаході, які містять зазначений нативний Ес-домен Ідсі). В одному з варіантів здійснення винаходу Ес-домен (або біспецифічні антитіла, пропоновані у винаході, які містять вказаний Ес-домен) практично не зв'язується з Ес-рецептором і/або не індукує ефекторну функцію. У конкретному варіанті здійснення винаходу Ес-рецептор являє собою Есу-рецептор. В одному з варіантів здійснення винаходу Ес-рецептор являє собою людський Ес-рецептор. В одному з варіантів здійснення винаходу Ес-рецептор являє собою активуючий Ес-рецептор. У конкретному варіанті здійснення винаходу Ес-рецептор являє собою активуючий людський Есу- рецептор, більш конкретно людський сука, ЕсукіІ або ЕсукКІПа, найбільш переважно людський ЕсукІШа. В одному з варіантів здійснення винаходу Ес-рецептор являє собою інгібуючий Ес-рецептор. У конкретному варіанті здійснення винаходу Ес-рецептор являє собою інгібуючий людський Есу-рецептор, більш конкретно людський ЕсуКіІїа. В одному з варіантів здійснення винаходу ефекторна функція являє собою одну або декілька функцій, вибраних з групи, що включає СОС, АОСС, АОСР ії секрецію цитокінів. У конкретному варіанті здійснення винаходу ефекторна функція являє собою АОСС. В одному з варіантів здійснення винаходу Ес- домен характеризується практично такою ж аффінністю зв'язування з неонатальним Ес- рецептором (БсКп), що і нативньій Ес-домен Ідсб1ї. Практично таке ж зв'язування з ЕсКп досягається, коли Есо-домен (або біспецифічні антитіла, пропоновані у винаході, які містять вказаний Ес-домен), характеризується аффінністю зв'язування, що становить більше ніж приблизно 70 95, переважно більш ніж приблизно 80 95, більш переважно більш ніж приблизно 9095, від афінності зв'язування нативного Ес-домену Ідсї: (або біспецифічних антитіл, пропонованих у винаході, які містять нативний Ес домен Ідсесі) з ЕсКп.
Відповідно до деяких варіантів здійснення винаходу Ес-домен конструюють так, що він має знижену аффінність зв'язування з Ес-рецептором і/або знижену ефекторну функцію в порівнянні з не підданим інженерії Ес-доменом. У конкретних варіантах здійснення винаходу Ес-домен біспецифічних антитіл, пропонованих у винаході, містить одну або декілька амінокислотних мутацій, які знижують аффінність зв'язування Ес-домену з Ес-рецептором і/або ефекторну бо функцію. Як правило, одна або декілька однакових амінокислотних мутацій присутня(і) у кожній з двох субодиниць Есо-домену. В одному з варіантів здійснення винаходу зазначена амінокислотна мутація знижує аффінність зв'язування Ес-домену з Ес-рецептором. В одному з варіантів здійснення винаходу зазначена амінокислотна мутація знижує аффінність зв'язування
Ес-домену з Ес-рецептором принаймні в 2 рази, принаймні в 5 раз або принаймні в 10 раз.
Згідно варіантів здійснення винаходу, в яких має місце більше однієї амінокислотної мутації, які знижують аффінність зв'язування Есо-домену з Ес-рецептором, комбінація зазначених амінокислотних мутацій може знижувати аффінність зв'язування Ес-домену з Ес-рецептором принаймні в 10 раз, принаймні в 20 раз або принаймні в 50 раз. В одному з варіантів здійснення винаходу біспецифічні антитіла, пропоновані у винаході, містять сконструйований Ес-домен, характеризуються аффінністю зв'язування, що становить менше ніж 20 95, зокрема, менше ніж 10 95, більш переважно менше ніж 5 95 від афінності зв'язування з Ес-рецептором, характерної для біспецифічних антитіл, пропонованих у винаході, які містять не підданих інженерії Ес-домен.
У конкретному варіанті здійснення винаходу Ес-рецептор являє собою Есу-рецептор. У деяких варіантах здійснення винаходу Ес-рецептор являє собою людський Ес-рецептор. В одному з варіантів здійснення винаходу Ес-рецептор являє собою інгібуючий Ес-рецептор. У конкретному варіанті здійснення винаходу Ес-рецептор являє собою людський Есу- рецептор, більш конкретно людський ЕсОоВІЇІВ. У деяких варіантах здійснення винаходу Ес-рецептор являє собою активуючий Ес-рецептор. У конкретному варіанті здійснення винаходу Ес-рецептор являє собою активуючий людський Ес-рецептор, більш конкретно людський ЕсукІШа, ЕсукіІ або ЕсугІа, найбільш переважно людський ЕсукШа. Переважно зменшується зв'язування з кожним з цих рецепторів. Відповідно до деяких варіантів здійснення винаходу знижується також аффінність зв'язування з компонентом системи комплементу, зокрема, аффінність зв'язування з С14.
Відповідно до одного з варіантів здійснення винаходу не знижується аффінність зв'язування з неонатальним Ес-рецептором (ЕсКп). Практично таке ж зв'язування з ЕсКп, тобто скорочення афінності зв'язування Ес-домену з вказаним рецептором, досягається, коли Ес-домен (або біспецифічні антитіла, пропоновані у винаході, які містять вказаний Ес-домен) характеризується аффінністю зв'язування з БсКп, що становить більше ніж приблизно 70 95 від аффінності зв'язування з ЕБсКп не підданої інженерії форми Ес-домену (або біспецифічних антитіл, пропонованих у винаході, які містять не піддану інженерії форму Ес-домену). Ес-домен або біспецифічні антитіла, пропоновані у винаході, які містять вказаний Ес-домен, можуть характеризуватися аффінністю, що становить більше ніж приблизно 80 95 і навіть більше ніж приблизно 90 95 від зазначеної вище аффінності. У деяких варіантах здійснення винаходу Ес- домен біспецифічних антитіл, пропонованих у винаході, створюють так, що він мав знижену ефекторну функцію в порівнянні з не підданим інженерії Ес-доменом. Знижена ефекторна функція може являти собою (але, не обмежуючись тільки ними) знижену(ї) одну або декілька з наступних функцій: знижена комплементзалежна цитотоксичність (СОС), знижена антитіло- обумовлена клітиннозалежна цитотоксичність (АЮБСО), знижений антитіло-обумовлений клітинозалежний фагоцитоз (АЮСР), знижена секреція цитокінів, знижене опосередковане імунним комплексом поглинання антигену антигенпрезентуючими клітинами, знижене зв'язування з МК-клітинами, знижене зв'язування з макрофагами, знижене зв'язування з моноцитами, знижене зв'язування з поліморфоядерними клітинами, знижена безпосередня передача сигналу, що індукує апоптоз, знижене дозрівання дендритних клітин або знижене Т- клітинне примірування. В одному з варіантів здійснення винаходу знижена ефекторна функція являє собою одну або декілька функцій, вибраних з групи, що включає знижену СОС, знижену
АОСС, знижений АЮСР ії знижену секрецію цитокінів. У конкретному варіанті здійснення винаходу знижена ефекторна функція являє собою знижену АЮСС. В одному з варіантів здійснення винаходу знижену АЮСС становить менш ніж 2095 від АОСС, індукованої не підданим інженерії Ес-доменом (або біспецифічними антитілами, запропонованими у винаході, що містять не підданий інженерії Ес-домен).
В одному з варіантів здійснення винаходу амінокислотна мутація, яка знижує аффінність зв'язування Ес-домену з Ес-рецептором і/або ефекторну функцію, являє собою амінокислотну замену. В одному з варіантів здійснення винаходу Ес-домен що містить амінокислотну заміну в положенні, вибраному з Е233, 1234, 1235, М297, РЗ31 і РЗ329. У більш конкретному варіанті здійснення винаходу Ес-домен містить амінокислотну заміну в положенні, вибраному з 1234,
Ї235 ії РЗ29. У деяких варіантах здійснення винаходу Ес-домен містить амінокислотні заміни
Ї234А і І235А. В одному із зазначених варіантів здійснення винаходу Ес-домен являє собою Ес- домен Ідсі, зокрема, Ес-домен людського Ідс:1ї. В одному з варіантів здійснення винаходу Ес- домен містить амінокислотну заміну в положенні Р329. У більш конкретному варіанті здійснення винаходу амінокислотна заміна являє собою РЗ329А або РЗ3290, насамперед РЗ3290. В одному з бо варіантів здійснення винаходу Есо-домен містить амінокислотну заміну в положенні РЗ29 і крім того, амінокислотну заміну в положенні, вибраному з Е233, 1234, 1235, М297 і РЗ31. У більш конкретному варіанті здійснення винаходу додаткова амінокислотна заміна являє собою Е2З3ЗР,
Ї234А, 1235А, 1235Е, М297А, М2970О або РЗ3315. У конкретному варіанті здійснення винаходу
Ес-домен містить амінокислотні заміни в положеннях РЗ329, 1234 і 1235. У більш конкретному варіанті здійснення винаходу Ес-домен містить амінокислотні мутації Г234А, І235А і РЗ290 ("РЗ296 І АГА"). В одному із зазначених варіантів здійснення винаходу Ес-домен являє собою
Ес-домен ІдСи, насамперед Ес-домен людського досі. Комбінація амінокислотних замін "3295
ГАГА" практично повністю елімінує зв'язування з Есу-рецептором Ес-домену людського ЇдС1, що описано в заявці на патент РСТ РСТ/ЕР2012/055393, яка повністю включена в даний опис як посилання. В РСТ/ЕР2012/055393 описані також методи одержання зазначених мутантних Ес- доменів, методи вивчення їх властивостей, таких як зв'язування з Ес-рецептором або ефекторні функції.
Антитіла підкласу ІДС. мають знижену аффіність до зв'язування з Ес-рецепторами і знижені ефекторні функці в порівнянні з антитілами підкласу Ідбі. Таким чином, в деяких варіантах здійснення винаходу Ес-домен біспецифічних антигензв'язуючих антитіл, пропонованих у винаході, являє собою Ес-домен Ідсія, зокрема Ес-домен людського ІдсСа. В одному з варіантів здійснення винаходу Ес-домен ІдСя містить амінокислотні заміни в положенні 5228, конкретно амінокислотну заміну 5228Р. Для додаткового зниження афФфінності зв'язування з Ес- рецептором і/або його ефекторної функції В одному з варіантів здійснення винаходу Ес-домен
Ідсі4 і/або його ефекторну функцію І 235Е. В іншому варіанті здійснення винаходу Ес-домен Ідса містить амінокислотну заміну в положенні РЗ29, зокрема, амінокислотну заміну РЗ290. У конкретному варіанті здійснення винаходу Ес-домен дб. містить амінокислотні заміни в положеннях 5228, І 235 і РЗ329, зокрема, амінокислотні заміни 5228Р, І 235Е і РЗ3290. Зазначені мутанти Ес-домену Ідса і їх особливості зв'язування з Есу-рецептором описані в заявці на патент РСТ РСТ/ЕР2012/055393, яка повністю включена в даний опис як посилання.
У конкретному варіанті здійснення винаходу Ес-домен, що характеризується зниженою аффінністю зв'язування з Ес-рецептором і/або зниженою ефекторною функцією в порівнянні з нативним Ес-доменом Ідс:, являє собою Ес-домен людського дос, містить амінокислотні заміни
Ї234А, 1235А і не обов'язково РЗ3290, або Есо-домен людського Ідса4, містить амінокислотні заміни 5228Р, І 235Е і необов'язково РЗ3290.
У деяких варіантах здійснення винаходу елімінували М-глікозилювання Ес-домену. В одному із зазначених варіантів здійснення винаходу Ес-домен містить амінокислотну мутацію в положенні М297, зокрема, амінокислотну заміну аспарагіну на аланін (М297А) або аспарагінову кислоту (М2970).
Крім Ес-доменів, описаних вище і в заявці на патент РСТ РСТ/ЕР2012/055393, Ес-домени зі зниженою здатністю зв'язуватися з Ес-рецептором і/або ефекторною функцією включають також
Ес-домени з заміною одного або декількох залишків 238, 265, 269, 270, 297, 327 і 329 (05 Мо 637056). До зазначених мутантів Ес відносяться мутанти Ес із замінами у двох або більшій кількості з амінокислотних положень 265, 269, 270, 297 і 327, включаючи так званий мутант Ес- домена "САМА" із заміною залишків 265 і 297 на аланін (05 Мо 7332581).
Мутантні Ее-домени можна одержати шляхом амінокислотної делеції, заміни, інсерції або модифікації з використанням генетичних або хімічних методів, добре відомих в даній галузі.
Генетичні методи можуть включати сайтнаправленний мутагенез кодуючої ДНК послідовності,
ПЛР, синтез генів і т.п. Правильність нуклеотидних замін можна підтверджувати, наприклад, секвенуванням.
Зв'язування з Ес-рецепторами можна легко визначати, наприклад, за допомогою ЕГІ5А або поверхневого плазмонного резонансу (ЗРЕ) з використанням стандартного обладнання, такого як пристрій ВІіАсоге (фірма СЕ Неайсаге), і із застосуванням таких Ес-рецепторів, які можна одержувати методом рекомбінантної експресії. Прийнятний вказаний аналіз зв'язування представлений в даному описі. Альтернативно цьому, аффінність зв'язування Ес-доменів або активуючих клітини біспецифічних антигензв'язуючих молекул, що містять Ес-домен, з Ес- рецепторами можна оцінювати з використанням клітинних ліній, для яких відомо, що вони експресують конкретні Ес-рецептори, такі як людські МК-клітини, які експресують ЕсуПа- рецептор.
Ефекторну функцію Ес-домену або біспецифічних антитіл, пропонованих у винаході, які містять Ес-домен, можна оцінювати методами, відомими в даній галузі. Прийнятний аналіз для оцінки АОСС представлений в даному описі. Інші приклади аналізів іп міго, призначених для оцінки АОСсС-активності представляє інтерес молекули, описані в 5 Мо 5500362; у Неїївігот та ін., Ргос Маї! Асай сі О5А 83, 1986, сс. 7059-7063 і Неїїбігот та ін., Ргос Маї! Асай 5сі О5А 82, 60 1985, сс. 1499-1502; 05 Мо 5821337; у Вгиддетапп та ін., ) Ехр Мей 166, 1987, сс. 1351-1361.
Альтернативно цьому, можна застосовувати методи, засновані на нерадіоактивному аналізі (див., наприклад, АСТІ"М - нерадіоактивний аналіз цитотоксичності за допомогою проточної цитометрії (фірма СейПТесппооду, Іпс. Маунтін-В'ю, шт. Каліфорнія); і СуюТох 969 - нерадіоактивний аналіз цитотоксичності (фірма Рготеда, Медісон, штат. Вісконсін)).
Прийнятними ефекторними клітинами для таких аналізів є мононуклеарні клітини периферичної крові (РВМС) ії природні клітини-кілери (МК). В альтернативному або додатковому варіанті
АрсСб-активність представляючої інтерес молекули можна оцінювати іп мімо, наприклад, з використанням створених на тваринах моделей, описаних у Сіупез5 та ін., Ргос Маї! Асай зсі
БА 95, 1998, со. 652-656.
У деяких варіантах здійснення винаходу змінюють зв'язування Ес-домену з компонентом системи комплементу, зокрема з С1д. Таким чином, в деяких варіантах здійснення винаходу, в яких Ес-домен конструюють так, що він мав знижену ефекторну функцію, зазначена знижена ефекторна функція включає знижену СОС. Можна здійснювати аналізи зв'язування Сід для вирішення питання про те, чи можуть біспецифічні антитіла, пропоновані у винаході, зв'язуватися з С14 і, як наслідок, чи володіють вони СОС-активністю (див., наприклад, аналізи зв'язування з С14 і СЗс за допомогою ЕГІЗА, описані в УМО 2006/029879 і МО 2005/100402). Для оцінки активації комплементу можна здійснювати аналіз СОС (див., наприклад, са77апо-бапіого та ін., У Іттипої Меїпоа5 202, 1996, с. 163; Стадод та ін., Віоса 101, 2003, сс. 1045-1052 і Стадд і
СіІеппіє, Віосй 103, 2004, сс. 2738-2743).
У наступному розділі описані кращі варіанти біспецифічних антитіл, пропонованих у винаході, які містять модифікації Ес-домену, що знижують здатність зв'язуватися з Ес- рецептором і/або ефекторну функцію.
В одному з переважних варіантів здійснення винаходу біспецифічне антитіло, яке зв'язується з ОБ і ЕАР, представлене в будь-якому із зазначених вище варіантів здійснення винаходу, містить а) молекулу імуноглобуліну С (ІдС) з двома сайтами зв'язування, специфічними щодо ОК»5, в якій Ес-домен характеризується зниженою аффінністю зв'язування з Ес-рецептором і/або знижену ефекторну функцію в порівнянні з нативним Ес-доменом ІДС, і б) два Рар-фрагмента, специфічних щодо БАР, в яких або варіабельні ділянки, або константні ділянки важкого і легкого ланцюга обмінені.
В одному з переважних варіантів здійснення винаходу біспецифічне антитіло, яке зв'язується з ОБ і ЕАР, представлене в будь-якому із зазначених вище варіантів здійснення винаходу, містить а) молекулу імуноглобуліну С (ІдС) з двома сайтами зв'язування, специфічними щодо ОК»5, в якій Ес-домен містить одну або декілька амінокислотну(их) заміну(н), яка(ї) знижує(ють) зв'язування з Ес-рецептором і/або ефекторну функцію, б) два Рар-фрагмента, специфічних щодо БАР, в яких або варіабельні ділянки, або константні ділянки важкого і легкого ланцюга обмінені.
В одному з переважних варіантів здійснення винаходу біспецифічне антитіло, яке зв'язується з ОК5 і ЕАР, представлене в будь-якому із зазначених вище варіантів здійснення винаходу, містить а) молекулу імуноглобуліну С (ІдС) з двома сайтами зв'язування, специфічними щодо ОК»5, в якій одна або декілька амінокислотна (ії) заміни (а) знаходиться (ятся) в одному або декількох положенні(ях) І 234, І 235 і РЗ329, б) два Раб-фрагмента, специфічних щодо БАР, в яких або варіабельні ділянки, або константні ділянки важкого і легкого ланцюга обмінені.
В одному з переважних варіантів здійснення винаходу біспецифічне антитіло, яке зв'язується з ОБ і ЕАР, представлене в будь-якому із зазначених вище варіантів здійснення винаходу, містить а) молекулу імуноглобуліну С (ІдС) з двома сайтами зв'язування, специфічними щодо ОБ5, в якій кожна субодиниця Ес-домену містить три амінокислотні заміни, які знижують зв'язування з активуючим або інгібуючим Ес-рецептором і/або ефекторну функцію, в якій зазначені амінокислотні заміни являють собою 1 234А, І 235А і РЗ3290, б) два Рар-фрагмента, специфічних щодо БАР, в яких або варіабельні ділянки, або константні ділянки важкого і легкого ланцюга обмінені.
В одному з переважних варіантів здійснення винаходу біспецифічне антитіло, яке зв'язується з ОБ і ЕАР, представлене в будь-якому із зазначених вище варіантів здійснення винаходу, містить а) молекулу імуноглобуліну С (ІдС) з двома сайтами зв'язування, специфічними щодо ОК»5, бо в якій кожна субодиниця Ес-домену містить три амінокислотні заміни, які знижують зв'язування з активуючим або інгібуючим Ес-рецептором і/або ефекторну функцію, в якій зазначені амінокислотні заміни являють собою 1 234А, І 235А і РЗ3290, б) два Гар-фрагмента, специфічних щодо ЕАР, в яких варіабельні ділянки важкого і легкого ланцюга обмінені.
В одному з переважних варіантів здійснення винаходу біспецифічне антитіло, яке зв'язується з ОБ і ЕАР, представлене в будь-якому із зазначених вище варіантів здійснення винаходу, містить а) молекулу імуноглобуліну С (ІдС) з двома сайтами зв'язування, специфічними щодо ОК»5, в якій кожна субодиниця Ес-домену містить три амінокислотні заміни, які знижують зв'язування з активуючим або інгібуючим Ес-рецептором і/або ефекторну функцію, в якій зазначені амінокислотні заміни являють собою 1 234А, І 235А і РЗ3290, б) два РГар-фрагмента, специфічних щодо ЕАР, в яких константні ділянки важкого і легкого ланцюга обмінені.
В одному з переважних варіантів здійснення винаходу біспецифічне антитіло, яке зв'язується з ОК5 і ЕАР, представлене в будь-якому із зазначених вище варіантів здійснення винаходу, містить а) молекулу імуноглобуліну С (Ідс) з двома сайтами зв'язування, специфічними щодо ОК, в якій кожна субодиниця Ес-домену містить три амінокислотні заміни, які знижують зв'язування з активуючим або інгібуючим Ес-рецептором і/або ефекторну функцію, в якій зазначені амінокислотні заміни являють собою І 234А, І 235А і РЗ3290, і б) два Гар-фрагмента, специфічних щодо ЕАР, в яких варіабельні ділянки важкого і легкого ланцюга обмінені, в якому два Бар-фрагмента злиті з константним важким ланцюгом зазначеної молекули дО за допомогою пептидного лінкера.
В одному з переважних варіантів здійснення винаходу біспецифічне антитіло, яке зв'язується з ОК5 і ЕАР, представлене в будь-якому із зазначених вище варіантів здійснення винаходу, містить а) молекулу імуноглобуліну С (ІдС) з двома сайтами зв'язування, специфічними щодо ОК5, в якій кожна субодиниця Ес-домену містить три амінокислотні заміни, які знижують зв'язування з активуючим або інгібуючим Ес-рецептором і/або ефекторну функцію, де зазначені амінокислотні заміни являють собою 1 234А, І 235А і РЗ3290, і б) два РГар-фрагмента, специфічних щодо ЕАР, в яких константні ділянки важкого і легкого ланцюга обмінені, де два Рар-фрагмента злиті з константним важким ланцюгом зазначеної молекули дО за допомогою пептидного лінкера.
В одному з переважних варіантів здійснення винаходу біспецифічне антитіло, яке зв'язується з ОК5 і ЕАР, представлене в будь-якому із зазначених вище варіантів здійснення винаходу, містить а) молекулу імуноглобуліну С (Ід) з двома сайтами зв'язування, специфічними щодо ОБ, яка містить
СОКІ1 важкого ланцюга, що складається з БЕО ІЮ МО: 1; СОК2 важкого ланцюга, що має
ЗЕО І МО: 2; СОКЗ важкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮО МО: 3; СОКІ легкого ланцюга, що має
ЗЕО ІЮ МО: 4; СОК2 легкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 5;
СОКЗ легкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 6; в якій кожна субодиниця Ес-домену містить три амінокислотні заміни, які знижують зв'язування з активуючим або інгібуючим Ес-рецептором і/або ефекторну функцію, в якій зазначені амінокислотні заміни являють собою І 234А, І 235А і РЗ3290, і б) два Бар-фрагмента, специфічних щодо ЕАР, які містять СОКІ важкого ланцюга, що має
ЗЕО ІЮ МО: 9; СОК2 важкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 10; СОКЗ важкого ланцюга, що має
ЗЕО ІО МО: 11; СОКІ1 легкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 12; СОК2 легкого ланцюга, що має
ЗЕО І МО: 13;
БО СОКЗ легкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 14; де або варіабельні ділянки, або константні ділянки важкого і легкого ланцюга обмінені, де два Еар-фрагмента злиті з константним важким ланцюгом зазначеної молекули ІдсС за допомогою пептидного лінкера.
В одному з переважних варіантів здійснення винаходу біспецифічне антитіло, яке зв'язується з ОК5 і ЕАР, представлене в будь-якому із зазначених вище варіантів здійснення винаходу, містить а) молекулу імуноглобуліну С (Ід) з двома сайтами зв'язування, специфічними щодо ОК5, яка містить
СОКІ1 важкого ланцюга, що складається з БЕО ІЮ МО: 1; СОК2 важкого ланцюга, що має
ЗЕО І МО: 2; СОКЗ важкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮО МО: 3; СОКІ легкого ланцюга, що має
ЗЕО ІЮ МО: 4; СОК2 легкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 5;
СОВЗ легкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 6; в якій кожна субодиниця Ес-домену містить три амінокислотні заміни, які знижують зв'язування з активуючим або інгібуючим Ес-рецептором і/або ефекторну функцію, де зазначені амінокислотні заміни являють собою І 234А, І 235А і РЗ3290, і б) два Бар-фрагмента, специфічних щодо ЕАР, які містять СОКІ важкого ланцюга, що має
ЗЕО ІЮ МО: 9; СОК2 важкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 10; СОКЗ важкого ланцюга, що має
ЗЕО ІО МО: 11; СОКІ1 легкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 12; СОК2 легкого ланцюга, що має
ЗЕО І МО: 13;
СОКЗ легкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 14; де константні ділянки важкого і легкого ланцюга обмінені, де два Рар-фрагмента злиті з константним важким ланцюгом зазначеної молекули дО за допомогою пептидного лінкера.
В одному з переважних варіантів здійснення винаходу біспецифічне антитіло, яке зв'язується з ОБ і ЕАР, представлене в будь-якому із зазначених вище варіантів здійснення винаходу, містить а) молекулу імуноглобуліну С (Ід) з двома сайтами зв'язування, специфічними щодо ОК5, яка містить
СОКІ1 важкого ланцюга, що складається з БЕО ІЮ МО: 1; СОК2 важкого ланцюга, що має
ЗЕО І МО: 2; СОКЗ важкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮО МО: 3; СОКІ легкого ланцюга, що має
ЗЕО ІЮ МО: 4; СОК2 легкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 5;
СОКЗ легкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 6; в якій кожна субодиниця Ес-домену містить три амінокислотні заміни, які знижують зв'язування з активуючим або інгібуючим Ес-рецептором і/або ефекторну функцію, де зазначені амінокислотні заміни являють собою І 234А, І 235А і РЗ3290, і б) два Бар-фрагмента, специфічних щодо ЕАР, які містять СОКІ важкого ланцюга, що має
ЗЕО ІЮ МО: 9; СОК2 важкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 10; СОКЗ важкого ланцюга, що має
ЗЕО ІО МО: 11; СОКІ1 легкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 12; СОКО2 легкого ланцюга, що має
Коо) ЗЕО І МО: 13;
СОКЗ легкого ланцюга, що має 5ЕО ІЮ МО: 14; де варіабельні ділянки важкого і легкого ланцюга обмінені, де два РГар-фрагмента злиті з константним важким ланцюгом зазначеної молекули дО за допомогою пептидного лінкера.
В одному з варіантів здійснення винаходу біспецифічне антитіло, яке зв'язується з ОК5 і
ЕАР, представлене в будь-якому із зазначених вище варіантів здійснення винаходу, містить а) молекулу імуноглобуліну С (Ід) з двома сайтами зв'язування, специфічними щодо ОК5, які містять варіабельний важкий ланцюг, що має ЗЕО ІЮ МО: 7, і варіабельний легкий ланцюг, що має ЗЕО ІО МО: 8; в якій кожна субодиниця Ес-домену містить три амінокислотні заміни, які знижують зв'язування з активуючим або інгібуючим Ес-рецептором і/або ефекторну функцію, де зазначені амінокислотні заміни являють собою І 234А, І 235А і РЗ3290, і б) два Раб-фрагмента, специфічних щодо ЕАР, які містять варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 15, варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 16, де або варіабельні ділянки, або константні ділянки важкого і легкого ланцюга обмінені, де два Рар-фрагмента злиті з константним важким ланцюгом зазначеної молекули дО за допомогою пептидного лінкера.
В одному з варіантів здійснення винаходу біспецифічне антитіло, яке зв'язується з ОК5 і
ЕАР, представлене в будь-якому із зазначених вище варіантів здійснення винаходу, містить а) молекулу імуноглобуліну С (Ід) з двома сайтами зв'язування, специфічними щодо ЮМК5, які містять варіабельний важкий ланцюг, що має ЗЕО ІЮ МО: 7, і варіабельний легкий ланцюг, що має ЗЕО ІО МО: 8; в якій кожна субодиниця Ес-домену містить три амінокислотні заміни, які знижують зв'язування з активуючим або інгібуючим Ес-рецептором і/або ефекторну функцію, де зазначені амінокислотні заміни являють собою І 234А, І 235А і РЗ3290, і б) два Раб-фрагмента, специфічних щодо ЕАР, які містять варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність «ФЕО ІЮ МО: 15, варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО: 16, де константні ділянки важкого і легкого ланцюга обмінені, де два Рар-фрагмента злиті з константним важким ланцюгом зазначеної молекули дО за допомогою пептидного лінкера.
В одному з варіантів здійснення винаходу біспецифічне антитіло, яке зв'язується з ОК5 і
ЕАР, представлене в будь-якому із зазначених вище варіантів здійснення винаходу, містить а) молекулу імуноглобуліну С (Ід) з двома сайтами зв'язування, специфічними щодо ЮМ5, які містять варіабельний важкий ланцюг, що має ЗЕО ІЮ МО: 7, і варіабельний легкий ланцюг, що має ЗЕО ІО МО: 8; в якій кожна субодиниця Ес-домену містить три амінокислотні заміни, які знижують зв'язування з активуючим або інгібуючим Ес-рецептором і/або ефекторну функцію, де зазначені амінокислотні заміни являють собою І 234А, І 235А і РЗ3290, і б) два Гар-фрагмента, специфічних щодо ЕАР, які містять варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність «ФЕО ІЮ МО: 15, варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО: 16, де варіабельні ділянки важкого і легкого ланцюга обмінені, де два Рар-фрагмента злиті з константним важким ланцюгом зазначеної молекули дО за допомогою пептидного лінкера.
Д. Модифікації Ес-домену, що підсилюють гетеродимеризацію
Біспецифічні антитіла до ОК5-ЕАР, пропоновані у винаході, містять різні антигензв'язуючі фрагменти, злиті з однією або з іншою з двох субодиниць Ес-домену, при цьому дві субодиниці
Ес-домену, як правило, містяться в двох неідентичних поліпептидних ланцюгах. Рекомбінантна спільна експресія цих поліпептидів і подальша димеризація призводять до декількох можливих комбінацій двох поліпептидів. Для підвищення виходу і чистоти біспецифічних антитіл, пропонованих у винаході, під час їх одержання методами рекомбінації доцільно інтродуціювати в Ес-домен біспецифічних антитіл, пропонованих у винаході, модифікацію, яка підсилює асоціацію необхідних поліпептидів.
Таким чином, у конкретних варіантах здійснення винаходу Ес-домен біспецифічних антитіл, пропонованих у винаході, містить модифікацію, яка підсилює асоціацію першої і другої субодиниць Ес-домену. Сайт найбільш сильної білок-білкового взаємодії двох субодиниць Ес- домену людського дО знаходиться в СНЗ-домені Ес-домену. Таким чином, в одному з варіантів здійснення винаходу зазначена модифікація знаходиться в СНЗ-домені Ес-домену.
У конкретному варіанті здійснення винаходу вказана модифікація являє собою так звану модифікацію типу "Кпоб-іп-поїе", яка включає модифікацію, що приводить до утворення "виступу" в одній з двох субодиниць Ес-домену і до утворення "западини" в іншій одній з двох субодиниць Ес-домену.
Технологія "Кпор-іпіо-поЇе" описана, наприклад, в ОБ Мо 5731168; 05 Мо 7695936; у Кійджмау та ін., Ргої Епд 9, 1996, сс. 617-621 і Сапег, у Іттипої! Мей 248, 2001, сс. 7-15. В цілому, метод включає інтродукцію опуклості ("виступ") на поверхні розділу першого поліпептиду і відповідної порожнини ("западина") в поверхні розділу другого поліпептиду, в результаті опуклість може поміщатися в порожнину, посилюючи тим самим утворення гетеродимера і перешкоджаючи утворенню гомодимера. Опуклості конструюють шляхом заміни амінокислот з великими бічними ланцюгами на поверхні розділу першого поліпептиду на амінокислоти з більш великими бічними ланцюгами (наприклад, на тирозин або триптофан). Компенсуючі порожнини ідентичного або схожого з опуклостями розміру конструюють в поверхні розділу другого поліпептиду шляхом заміни амінокислот з великими бічними ланцюгами на амінокислоти з менш великими бічними ланцюгами (наприклад, аланін або треонін).
Таким чином, в конкретному варіанті здійснення винаходу в СНЗ-домені першої субодиниці
Ес-домену біспецифічних антитіл, пропонованих у винаході, амінокислотний залишок замінений амінокислотним залишком, який має більший обсяг бічного ланцюга, що призводить до утворення опуклості в СНЗ- домені першої субодиниці, яка може поміщатися в порожнину в
СНЗ-домені другої субодиниці, і в СНЗ-домені другої субодиниці Ес-домену амінокислотний залишок замінений амінокислотним залишком, який має менший обсяг бічного ланцюга, що призводить до утворення порожнини в СНЗ-домені другої субодиниці, в яку може поміщатися опуклість в СНЗ-домені першої субодиниці.
Опуклість і порожнину можна створювати шляхом зміни нуклеїнових кислот, що кодують поліпептиди, наприклад, за допомогою сайтнаправленного мутагенезу або шляхом пептидного синтезу.
У конкретному варіанті здійснення винаходу в СНЗ-домені першої субодиниці Ес-домену залишок треоніну в положенні 366 замінений залишком триптофану (Т366УМ), і в СНЗ-домені другої субодиниці Ес-домену залишок тирозину в положенні 407 замінений залишком валіну (у407М). В одному з варіантів здійснення винаходу у другій субодиниці Ес-домену додатково залишок тирозину в положенні 366 замінений залишком серину (13665) і залишок лейцину в положенні 368 замінений залишком аланіну (І З684А).
У наступному варіанті здійснення винаходу в першій субодиниці Ес-домену додатково залишок серину в положенні 354 замінений залишком цистеїну (5354) і в другій субодиниці Ес- домену додатково залишок тирозину в положенні 349 замінений залишком цистеїну (34960).
Інтродукція цих двох залишків цистеїну призводить до утворення дисульфідного містка між двома субодиницями Ес-домену, додатково стабілізуючого димер (Сагіег, У Іттипої Меїтйоа5 248, 2001, со. 7-15).
В альтернативному варіанті здійснення винаходу модифікація, що збільшує асоціацію першої і другої субодиниць Ес-домену, являє собою модифікацію, яка опосередковує впливи, що визначаються електростатичною дією, наприклад, описані в публікації РСТ УМО 2009/089004.
В цілому, зазначений метод включає заміну одного або декількох амінокислотних залишків на поверхні розділу двох субодиниць Ес-домену на заряджені амінокислотні залишки, в результаті чого утворення гомодимеру стає електростатично невигідним, а гетеродимеризація стає електростатично вигідною.
В одному з переважних варіантів здійснення винаходу біспецифічне антитіло, яке зв'язується з ОК5 і ЕАР, представлене в будь-якому із зазначених вище варіантів здійснення винаходу, містить молекулу імуноглобуліну о (Ід) з двома сайтами зв'язування, специфічними щодо ОК», в якій Ес-ділянка першого важкого ланцюга містить перший модуль димеризації, а
Ес-ділянка другого важкого ланцюга містить другий модуль димеризації, що забезпечує гетеродимеризацію двох важких ланцюгів молекули дос.
В іншому переважному варіанті перший модуль димеризації містить "виступи", а другий модуль димеризації містить "западини" у відповідності зі стратегією "Кпорзв-іп-поїЇе5" (див. Сапег
Р., Кіддулау 9.В.В, Ргевзіа І.0: Іттипоїесппоїоду, т. 2, Мо 1, лютий 1996 г., сс. 73-73(1)).
Е. Нуклеотидні послідовності, вектори і способи
Винахід стосується також виділених полінуклеотидів, які кодують біспецифічне антитіло або антитіло, що зв'язується з ОК5, представлене в даному описі, або його фрагмент.
Полінуклеотиди, які кодують біспецифічні антитіла або антитіла, що зв'язуються з ОК5, пропоновані у винаході, можна експресувати у вигляді індивідуального полінуклеотиду, який кодує повну біспецифічну антигензв'язуючу молекулу або повне антитіло, яке зв'язується з ОМ5, або у вигляді декількох (наприклад, двох або більшої кількості) спільно експресованих полінуклеотидів. Поліпептиди, які кодуються спільно експресованими полінуклеотидами, можна з'єднувати, наприклад, через дисульфідні зв'язки або іншими шляхами з утворенням функціонального біспецифічного антитіла або антитіла, що зв'язується з ОВО. Наприклад частина Раб-фрагмента, що представляє собою легкий ланцюг, може кодуватися полінуклеотидом, відмінним від полінуклеотиду, що кодує частину біспецифічного антитіла або антитіла, що зв'язується з ОК5, що містить частину важкого ланцюга, субодиницю Ес-домену і не обов'язково (частину) іншого Рар-фрагмента. При спільній експресії поліпептиди важких ланцюгів повинні асоціюватися з поліпептидами легких ланцюгів з утворенням Рар-фрагмента.
В іншому прикладі частину біспецифічного антитіла або антитіла, що зв'язує з ОВ5, представленого в даному описі, що містить одну з двох субодиниць Ес-домену і необов'язково (частину) одного або декількох Габ-фрагментів, можна кодувати полінуклеотидом, відмінним від того, який кодує частину біспецифічного антитіла або антитіла, що зв'язується з ОРЕ5, представленого в даному описі, що містить другу з двох субодиниць Ес-домену і не обов'язково (частину) РГар-фрагмента. При спільній експресії субодиниці Ес-домену повинні вступати в асоціацію з утворенням Ес-домену.
Одним з варіантів здійснення даного винаходу являється виділений полінуклеотид, що кодує біспецифічне антитіло, запропоноване у винаході, або його фрагмент, де полінуклеотид містить послідовність, що кодує послідовність варіабельної ділянки важкого ланцюга, представлену в 5ЕО ІЮ МО: 167, 175, 183, 191, 199, 207 1209.
Одним з варіантів здійснення даного винаходу являється виділений полінуклеотид, що кодує біспецифічне антитіло, запропоноване у винаході, або його фрагмент, де полінуклеотид містить послідовність, що кодує послідовність варіабельної ділянки легкого ланцюга, представленную в 5ЕО ІЮО МО: 171, 179, 187, 195, 203, 208 і 210.
Іншим варіантом здійснення даного винаходу являється виділений полінуклеотид, що кодує біспецифічне антитіло, запропоноване у винаході, або його фрагмент, де полінуклеотид містить послідовність, що кодує поліпептидну послідовність, представлену в ЗЕО ІЮО МО: 222, 224, 226, 227, 228, 229, 230, 231, 232, 233, 234, 235, 236, 237, 238, 239, 240, 241, 242, 243, 244, 245, 246, 247, 248, 249, 250, 251, 252, 253, 254, 255, 256, 258, 259, 260, 261, 264 і 265.
Одним з варіантів здійснення даного винаходу являється виділений полінуклеотид, що кодує антитіло, що зв'язується з ОМК5, пропоноване у винаході, або його фрагмент, де бо полінуклеотид містить послідовність, що кодує послідовність варіабельної ділянки важкого ланцюга, представлену в 5ЕО ІЮ МО: 167, 175, 183, 191 їі 199.
Одним з варіантів здійснення даного винаходу являється виділений полінуклеотид, що кодує антитіло, що зв'язується з ОМК5, пропоноване у винаході, або його фрагмент, де полінуклеотид містить послідовність, що кодує послідовність варіабельної ділянки легкого ланцюга, представлену в 5ЕО ІЮ МО: 171, 179, 187, 195 і 203.
Іншим варіантом здійснення даного винаходу являється виділений полінуклеотид, що кодує біспецифічне антитіло, запропоноване у винаході, або його фрагмент, де полінуклеотид містить послідовність, що кодує послідовність варіабельного важкого ланцюга, яка принаймні приблизно на 80 95, 85 95, 90 95, 95 95, 96 95, 97 У, 98 95 або 99 95 ідентична амінокислотній послідовності зЗЕО ІЮ МО: 167, 175, 183, 191, 199, 207 або 209.
Іншим варіантом здійснення даного винаходу являється виділений полінуклеотид, що кодує біспецифічне антитіло, запропоноване у винаході, або його фрагмент, де полінуклеотид містить послідовність, що кодує послідовність варіабельного легкого ланцюга, яка принаймні приблизно на 80 95, 85 95, 90 95, 95 95, 96 95, 97 95, 98 95 або 99 95 ідентична амінокислотній послідовності
ЗЕО ІЮ МО: 171, 179, 187, 195, 203, 208 або 210.
Іншим варіантом здійснення даного винаходу являється виділений полінуклеотид, що кодує антитіло, що зв'язується з ОК5, пропоноване у винаході, або його фрагмент, де полінуклеотид містить послідовність, що кодує послідовність варіабельного важкого ланцюга, яка принаймні приблизно на 80 95, 85 95, 90 95, 95 95, 96 95, 97 95, 98 95 або 99 95 ідентична амінокислотній послідовності зЗЕО ІЮ МО: 167, 175, 183, 191 або 199.
Іншим варіантом здійснення даного винаходу являється виділений полінуклеотид, що кодує антитіло, що зв'язується з ОК5, пропоноване у винаході, або його фрагмент, де полінуклеотид містить послідовність, що кодує послідовність варіабельного легкого ланцюга, яка принаймні приблизно на 80 95, 85 95, 90 95, 95 95, 96 95, 97 У, 98 95 або 99 95 ідентична амінокислотній послідовності 5ЕО ІЮ МО: 171, 179, 187, 195 ог 203.
В деяких варіантах здійснення винаходу полінуклеотид або нуклеїнова кислота являє собою
ДНК. В інших варіантах здійснення винаходу полінуклеотид, пропонований в даному винаході, являє собою РНК, наприклад, у формі матричної РНК (мРНК). РНК, пропонована в даному
Ко) винаході, може бути одноланцюговою або дволанцюговою.
Іншими об'єктами даного винаходу є експресійний вектор, що містить нуклеотидну послідовність, пропоновану в даному винаході, і прокаріотична або еукаріотична клітина-хазяїн, що містить вектор, пропонований в даному винаході. Крім того, запропонований спосіб одержання антитіла, що полягає в тому, що культивують клітину-хазяїна, так, щоб одержувати антитіло.
Ж. Варіанти антитіл
У деяких варіантах здійснення винаходу, крім описаних вище в даному описі, запропоновані варіанти амінокислотних послідовностей біспецифічних антитіл і антитіл, що зв'язують з ОК5.
Наприклад, може вимагатися підвищення аффінності зв'язування і/або інших біологічних властивостей біспецифічного антитіла або антитіла, що зв'язує з ОК5. Варіанти амінокислотної послідовності біспецифічного антитіла або антитіла, що зв'язує з ОВ5, можна одержати шляхом інтродукції відповідних модифікацій в нуклеотидну послідовність, що кодує біспецифічне антитіло або антитіло, що зв'язує з ОК5, або шляхом пептидного синтезу. Зазначені модифікації включають, наприклад, делеції і/або інсерції, і/або заміни залишків у амінокислотних послідовностях антитіла. Для одержання кінцевої конструкції можна використовувати будь-яку комбінацію делецій, інсерцій і замін, за умови, що кінцева конструкція має необхідні характеристики, наприклад, здатність зв'язуватися з антигеном. 1. Варіанти, одержані шляхом заміни, інсерції і делеції
Конкретними варіантами здійснення винаходу є варіанти антитіл, які мають одну або декілька амінокислотних замін. Сайтами, що представляють інтерес для заміщуючого мутагенезу є НМК і ЕК.
Консервативні заміни представлені в таблиці Б під заголовком "бажані заміни". Більш загальні заміни представлені в таблиці Б під заголовком "наведені як приклад заміни", і вони додатково описані нижче, з посиланням на класи бічних ланцюгів амінокислот. Амінокислотні заміни можна інтродуціювати в антитіло, яке представляє інтерес і продукти піддавати скринінгу щодо необхідної активності, наприклад, збереження/підвищення здатності до зв'язування антигену, зниженої імуногенності або покращеної АОСС або СОС.
Таблиця Б
Ше() 77711111 (СешіМаєМекАа;Рпеснорлейцин./// (Пе цец(Ю 77711111 |норлейцин;йе МабМекАвюєРпе.їд//-/ Пе 77777777
Амінокислоти можна групувати на основі загальних властивостей бічних ланцюгів наступним чином: (1) гідрофобні: норлейцин, Меї, Аа, Маї, Гей, Пе; (2) нейтральні гідрофільні: Суб, Зег, ТАг, Азп, Сп; (3) кислотні: Ар, СМ; (4) основні: Нів, І ув, Аго; (5) залишки, які впливають на орієнтацію ланцюга: су, Рго; (6) ароматичні: Тгр, Туг, Ріє.
Під неконсервативними замінами мають на увазі заміну представника одного з зазначених класів на представника з іншого класу.
Один тип одержаного в результаті заміни варіанту включає заміну одного або декількох залишків у гіперваріабельній ділянці батьківського антитіла (наприклад, гуманізованого або людського антитіла). Як правило, утворений(ні) варіант(и), вибраний() для подальшого вивчення, повинен(ні) мати модифікації (наприклад, поліпшення) певних біологічних властивостей (наприклад, підвищена аффінність, знижена імуногенність) щодо батьківського антитіла і/або повинен(ні) практично зберігати певні біологічні властивості батьківського антитіла. Прикладом одержаного в результаті заміни варіанту є антитіло з дозрілою аффінністю, яке можна легко одержувати, наприклад, за допомогою методів дозрівання аффінності на основі фагового дисплея, які вказані в цьому описі. В цілому, метод полягає в наступному: один або кілька залишків НУК піддають мутації і представляють собою варіанти антитіла експонують на фагу і піддають скринінгу щодо конкретної біологічної активності (наприклад, аффінності зв'язування).
Зміни (наприклад, замені) можна здійснювати в НМК, наприклад, для підвищення аффінності антитіла. Зазначені зміни можна робити в "гарячих (активних) точках" в НУК, тобто залишках, кодованих кодонами, які з високою частотою піддаються мутації в процесі соматичного мутагенезу (див., наприклад, Спомапигу, Меїпоаз Мої. Віо!. 207, 2008, сс. 179-196),
Мабо ЗОМ (а-СОВ), здійснюючи оцінку одержаного варіанту МН і Мі щодо афдфінності
Зо зв'язування. Дозрівання аффінності шляхом створення і повторної селекції вторинних бібліотек описано, наприклад, у Ноодепроот та ін., в: Меїподз5 іп МоїІесціаг Віоіоду, під ред. О'Вгієп та ін., вид-во, Нитап Ргез5, Тоїоуга, МУ, 178, 2001, сс. 1-37. Відповідно до деяких варіантів дозрівання аффінності вносять різноманітність у гени варіабельних ділянок, вибрані для дозрівання, за допомогою будь-якого з численних методів (таких, наприклад, як ПЛР зниженої точності, перестановка ланцюга або сайтнаправлений мутагенез з використанням олігонуклеотидів).
Потім створюють вторинну бібліотеку. Потім бібліотеку піддають скринінгу для ідентифікації будь-яких варіантів антитіл з необхідною аффінністю. Інший метод внесення різноманітності включає підходи, пов'язані з НМК, при здійсненні яких рандомізують декілька залишків в НУК (наприклад, 4-6 залишків одночасно). Конкретні залишки НУК, що беруть участь у зв'язуванні антигену, можна специфічно ідентифікувати, наприклад, за допомогою аланін-скануючого мутагенезу, або за допомогою моделювання. Зокрема, мішенями часто являються СОК-НЗ і
СОВ-13.
Відповідно до деяких варіантів здійснення винаходу заміни, інсерції і делеції можуть мати місце в одному або декількох НУК, якщо зазначені зміни не суттєво знижують здатність антитіла зв'язуватися з антигеном. Наприклад, в НМК можна здійснювати консервативні зміни (наприклад, вказані у даному описі консервативні заміни), які не призводять до суттєвого зниження афФфінності зв'язування. Зазначені зміни можуть перебувати поза "гарячими (активними) точками" НУЄ. або ОК. У деяких з описаних вище варіантів послідовностей МН і МІ. кожен НМК або є незмінним, або містить не більше однієї, двох або трьох амінокислотних замін.
Цінним методом для ідентифікації залишків або ділянок антитіла, які можна піддавати мутагенезу, є метод, що отримав назву "аланін-скануючий мутагенез", він описаний у
Сиппіпудпат і УмеїЇ5, Зсіепсе, 244, 1989, сс. 1081-1085. При здійсненні цього методу ідентифікують залишок або групу залишків-мішеней (наприклад, заряджені залишки, такі як Аго,
Авр, Нібх, Гу і бій) і замінюють на нейтральну або негативно заряджену амінокислоту (наприклад, аланін або поліаланін) для визначення того, чи робить така заміна вплив на взаємодію антитіла з антигеном. У амінокислотні положення, для яких продемонстрована функціональна чутливість до початкових замінам, можна інтродуціювати додаткові заміни. В альтернативному або додатковому варіанті може виявитися цінним аналізувати кристалічну структуру комплексу антиген-антитіло для ідентифікації точок контакту між антитілом і антигеном. Зазначені залучені до контакту залишки і сусідні залишки можна розглядати в якості мішеней або виключати з розгляду як кандидати для заміни. Варіанти можна піддавати скринінгу для визначення, чи мають вони необхідні властивості.
Інсерції амінокислотних послідовностей включають аміно- і/або карбоксикінцеві злиття, які варіюють по довжині від одного залишку до поліпептидів, що містять сто або більшу кількість залишків, а також інсерції одного або декількох амінокислотних залишків всередину
Зо послідовності. Прикладом результату здійснення термінальних інсерцій являється антитіло з М- кінцевим метіонільним залишком. Інші інсерційні варіанти молекули антитіла включають злиття
М- або С-кінця антитіла з ферментом (як, наприклад, у випадку АОЕРТ (антитіло-спрямований фермент пролікарської терапії) або з поліпептидом, який подовжує час напівжиття антитіла в сироватці. 2. Варіанти глікозилювання
У деяких варіантах здійснення винаходу біспецифічне антитіло або антитіло, що зв'язується з ОК5, представлене в даному описі, змінюють з метою підвищення або зниження ступеня глікозилювання антитіла. Додавання або делецию сайтів глікозилювання в антитілі можна легко здійснювати шляхом такої зміни амінокислотної послідовності, що дозволяє створювати або видаляти один або кілька сайтів глікозилювання.
Якщо біспецифічне антитіло або антитіло, що зв'язується з ЮМК5, містить Есо-ділянку, то можна змінювати приєднаний до неї вуглевод. Нативні антитіла, які продукуються клітинами ссавців, як правило, містять розгалужений біантенний олігосахарид, приєднаний за допомогою
М-зв'язку до А5п297 СН2-домену Ес-ділянки (див., наприклад, Мугідні А. і Могтізоп 5.Г., ТІВТЕСН 15, 1997, сс. 26-32). Олігосахарид може включати різні вуглеводи, наприклад, маннозу, М- ацетилглюкозамін (СІСМАс), галактозу і сиалову кислоту, а також фукозу, приєднану до СіСМАс в "стеблі" біантенної олігосахаридної структури. У деяких варіантах здійснення винаходу модифікації олігосахариду в біспецифічному антитілі або антитілі, що зв'язується з ОНВ5, представленому в даному описі, можна здійснювати для створення варіантів з певними покращеними властивостями.
Одним з варіантів здійснення винаходу є варіанти біспецифічного антитіла або варіанти антитіл, що зв'язуються з ОК5, що мають вуглеводну структуру, в якій знижений вміст фукози, приєднаної (прямо чи опосередковано) до Ес-ділянки. Наприклад, вміст фруктози у зазначеній
Ес-ділянці може становити від 1 до 80 95, від 1 до 65 95, від 5 до 65 95 або від 20 до 40 95. Вміст фукози визначають шляхом розрахунку середнього вмісту фукози в цукровому ланцюзі на
А5п297 щодо суми всіх глікоструктур, приєднаних до Азп 297 (наприклад, комплексні, гібридні структури і структури з високим вмістом манози), яке вимірюють за допомогою МАГ! 0І-ТОЕ-мас- спектрометрії згідно методу, описаного, наприклад, в УМО 2008/077546. А5п297 означає залишок аспарагіну, присутній приблизно в положенні 297 в Ес-ділянці (ЕО-нумерація залишків Ес- 60 ділянці); однак внаслідок мінорних варіацій послідовності антитіла А5зп297 може розташовуватися також приблизно на «3 амінокислоти в прямому або зворотному напрямку щодо положення 297, тобто між положеннями 294 і 300. Зазначені фукозильовані варіанти можуть мати поліпшену АЮСС-функцію (див., наприклад, 5 2003/0157108 (Ргевіа І); 05 2004/0093621 (фірма Куожша Накко Кодуо Со., ЦЯ). Прикладами публікацій, що стосуються "дефукозильованих" варіантів антитіл або варіантів антитіл "з дефіцитом фукози" є: О5 Мо 2003/0157108; МО 2000/61739; МО 2001/29246; 005 Мо 2003/0115614; 005 Мо 2002/0164328; 05
Мо 2004/0093621; 05 Мо 2004/0132140; 05 Мо 2004/0110704; О5 Мо 2004/0110282; 05 Мо 2004/0109865; МО 2003/085119; МО 2003/084570; МО 2005/035586; МО 2005/035778; МО 2005/053742; МО2002/031140; ОКа?лакі та ін., У. Мої. Віої. 336, 2004, сс. 1239-1249; Матапе-
ОПпикі та ін., Віоїесп. Віоепд. 87, 2004, сс. 614-622). Прикладами клітинних ліній, які мають здатність продукувати дефукозильовані антитіла, є Гес13 СНО-клітини з дефіцитом білкового фукозилювання (Кірка та ін., Агсп. Віоспет. Віорпув. 249, 1986, сс. 533-545; 05 2003/0157108 і
УМО 2004/056312, див., насамперед, приклад 11), і клітинні лінії з "вимкненим»геном, наприклад,
СНоО-клітини з "вимкненим" геном альфа-1,6-фукозилтрансферази, РОТ8 (див., наприклад,
Уатапе-ОпПпикі та ін., Віоїтесі. Віоепо. 87, 2004, с. 614-622); Капаа У. та ін., Віоїесппої. Віоепд., 94(4), 2006, сс. 680-688; і УМО 2003/085107).
Запропоновано також варіанти біспецифічних антитіла або варіанти антитіл, що зв'язуються з ОК, з бісекційними олігосахаридами, наприклад, в яких біантенний олігосахарид, приєднаний до Ес-ділянки, біспецифічного антитіла або антитіла, що зв'язується з ОК5, бісекціонується за допомогою (зІСМАс. Зазначені варіанти біспецифічних антитіл або варіанти антитіл, що зв'язуються з ОК5 можуть відрізнятися зниженим фукозилюванням і/або підвищеною АЮСС- функцією. Приклади зазначених варіантів антитіл описані, наприклад, в УМО 2003/011878 (Уеап-
Маїгеї та ін.); 5 Мо 6602684 (папа та ін.); ї 05 2005/0123546 (Штапа та ін.). Запропоновані також варіанти антитіл принаймні з одним залишком галактози в олігосахариді, приєднаному до
Ес-ділянки. Зазначені варіанти антитіл можуть мати підвищену СОС-функцію. Зазначені варіанти антитіл описані, наприклад, в УМО 1997/30087 (Рагеї! та ін.); МО 1998/58964 (Раїси 5.) і
МО 1999/22764 (Ваши 5.). 3. Варіанти антитіл, сконструйовані з використанням цистеїну
У конкретних варіантах здійснення винаходу може виявитися бажаним конструювати
Зо біспецифічні антитіла або антитіла, що зв'язуються з ОК5, з використанням цистеїну, наприклад, "тіомМАт»», в яких один або декілька залишків в біспецифічному антитілі або антитілах, що зв'язуються з ОК5, замінені на залишки цистеїну. У конкретних варіантах здійснення винаходу замінені залишки присутні в доступних сайтах біспецифічного антитіла або антитіла, що зв'язує м ОК5. Шляхом заміни зазначених залишків на цистеїн реактивні тіольні групи вносяться в доступні сайти антитіла і можуть використовуватися для кон'югації антитіла з іншими фрагментами, такими як фрагменти лікарських засобів або фрагменти лінкера - лікарського засобу, для створення імуно кон'югату. У конкретних варіантах здійснення винаходу будь-який один або кілька наступних залишків можна заміняти на цистеїн: М205 (нумерації за
Кеботом) легкого ланцюга; А118 (ЕО-нумерація) важкого ланцюга і 5400 (ЕО-нумерація) Ес- ділянки важкого ланцюга. Сконструйовані за допомогою цистеїну антитіла можна створювати, наприклад, відповідно до методу, описаного в Ш5 Мо 7521541. 3. Методи рекомбінації і композиції
Біспецифічні антитіла і антитіла, зв'язуються з ОК5, пропоновані у винаході, можна одержувати, наприклад, шляхом твердофазного пептидного синтезу (наприклад, твердофазного синтезу Мерріфілду) або методами рекомбінації. Для рекомбінантного одержання один або декілька полінуклеотидів, що кодують біспецифічні антитіла або антитіла, що зв'язуються з ОК5, (або фрагменти), наприклад, описані вище, виділяють і вбудовують в один або декілька векторів для подальшого клонування і/або експресії в клітині-хазяїні.
Зазначений полінуклеотид легко виділяти і секвенувати за допомогою загальноприйнятих процедур. Одним з варіантів здійснення винаходу є вектор, переважно експресійний вектор, що містить один або декілька полінуклеотидів, пропонованих у винаході. Методи, добре відомі спеціалістам у даній галузі, можна застосовувати для конструювання експресійних векторів, які містять послідовність, що кодує біспецифічного антитіла (фрагмента) або антитіла (фрагмента), що зв'язується з ОК5, поряд з прийнятними контролюючими транскрипцію / трансляцію сигналами. Ці методи включають технології рекомбінантної ДНК іп міїго, методи синтезу і іп мімо рекомбінації / генетичної рекомбінації (див., наприклад, методи, описані у Мапіайів та ін.,
Мапіай» та ін., МоІесшіаг Сіопіпуд А Гарогаїогу Мапиаї, вид-во Соїа 5ргіпуд Нагбог І арогаїогу, М.М., 1989; ії Аизибеї! та ін., Сштепі Ргоїосої5 іп МоїІесціаг Віоіоду, вид-во сгеепе Рибіїєпіпуд Аззосіасев5 апа Уміеу Іпіегзсієпсе, М.У., 1989). Експресійний вектор може являти собою частину плазміди, бо вірусу або може являти собою фрагмент нуклеїнової кислоти. Експресійний вектор включає касету експресії, в якій полінуклеотид, що кодує біспецифічне антитіло (фрагмент) або антитіло (фрагмент), що зв'язується з ЮОК5, (тобто кодуючу ділянку), клонують із забезпеченням функціонального зв'язку з промотором і / або іншими елементами, контролюючими транскрипцію або трансляцію. У контексті даного опису "кодуюча ділянка" являє собою частину нуклеїнової кислоти, яка складається з кодонів, які транслюються в амінокислоти. Хоча "стоп- кодон" (ТАС, ТОА або ТАА) не транслюються в амінокислоту, він, у разі його присутності, може розглядатися як частина кодуючої ділянки, проте будь-які фланкуючі послідовності, наприклад, промотори, сайти зв'язування рибосом, термінатори транскрипції, інтрони, 5- і 3- нетрансльовані ділянки і т. п., не є частиною кодуючої ділянки. Дві або більшу кількість кодуючих ділянок може бути присутніми в індивідуальній полінуклеотидній конструкції, наприклад, індивідуальному векторі, або в різних полінуклеотидних конструкціях, наприклад, в різних (окремих) векторах. Крім того, будь-який вектор може містити одну кодуючу ділянку або може містити дві або більшу кількість кодуючих ділянок, наприклад, вектор, пропонований в даному винаході, може декодувати один або декілька поліпептидів, які пост- або котранляційнно поділяються на кінцеві білюи за допомогою протеолітичного розщеплення. Крім того, вектор, полінуклеотид або нуклеїнова кислота, пропонований/пропонована у винаході, може кодувати гетерологічні кодуючі ділянки, або злиті, або не злиті з полінуклеотидом, який кодує біспецифічне антитіло (фрагмент) або антитіло (фрагмента), яке зв'язується з ОК, пропоноване у винаході, і його варіанти або похідні. Гетерологічні кодуючі ділянки включають (але, не обмежуючись тільки ними) спеціалізовані елементи або мотиви, такі як секреторний сигнальний пептид або гетерологічний функціональний домен. Функціональний зв'язок має місце, коли кодуюча ділянка генного продукту, наприклад, поліпептиду, асоційована з однією або декількома регуляторними послідовностями таким чином, щоб експресія генного продукту перебувала під впливом або контролем регуляторної(их) послідовності(ей). Два ДНК-фрагмента (таких як кодуюча ділянка поліпептиду і асоційований з нею промотор) є "функціонально пов'язаними", якщо індукція промоторної функції призводить до транскрипції мРНК, яка кодує необхідний генний продукт, і якщо природа зв'язку між двома ДНК-фрагментами не робить впливу на здатність регулюючих експресію послідовностей направляти експресію генного продукту, або не робить впливу на здатність ДНК-матриці до транскрипції. Таким чином,
Зо промоторна ділянка повинна бути функціонально пов'язана з нуклеїновою кислотою, що кодує поліпептид, якщо промотор має здатність здійснювати транскрипцію зазначеної нуклеїнової кислоти. Промотор може являти собою специфічний для клітини промотор, який забезпечує значну транскрипцію ДНК тільки в попередньо відібраних клітинах. Інші контролюючі транскрипцію елементи, крім промотора, наприклад, енхансери, оператори, репрессори і сигнали термінації транскрипції можна функціонально пов'язувати з полінуклеотидом для забезпечення специфічної для клітини транскрипції. Прийнятні промотори і інші контролюючі транскрипцію ділянки представлені в даному описі. Спеціалістам у даній галузі відомо широке розмаїття контролюючих транскрипцію ділянок. Вони включають (але, не обмежуючись тільки ними) контролюючі транскрипцію ділянки, які функціонують в клітинах хребетних тварин, такі як (але, не обмежуючись тільки ними) сегменти промоторів і енхансером з цитомегаловирусів (наприклад, негайно-ранній промотор у поєднанні з інтроном-А), обозного вірусу 40 (наприклад, ранній промотор) і ретровірусів (таких як вірус саркоми Рауса). Інші контролюючі транскрипцію ділянки включають ділянки, виведені з генів хребетних тварин, таких як ген актину, білка теплового шоку, бичачого гормону росту і кролячого р-глобину, а також інші послідовності, які можуть контролювати експресію генів в еукаріотичних клітинах. Додаткові прийнятні контролюючі транскрипцію ділянки включають тканиноспецифічні промотори і енхансери, а також індуцибельні промотори (наприклад, промотори, індуковані тетрацикліном). Аналогічно цьому, звичайним спеціалістам у даній галузі відоме широке розмаїття елементів, контролюючих трансляцію. Вони включають (але, не обмежуючись тільки ними) сайти зв'язування рибосом, кодони ініціації трансляції і термінуючі кодони і елементи, виведені з вірусних систем (зокрема, внутрішній сайт зв'язування (посадки) рибосом або ІКЕ5, який позначають також як СІТЕ-послідовність). Касета експресії може включати також інші характерні структури, такі як сайт ініціації реплікації і/або інтегровані в хромосому елементи, такі як довгі кінцеві повтори (ІТК) ретровірусів, або інвертовані кінцеві повтори (ІТК) аденоасоційованого вірусу (ААМ).
Кодуючі ділянки полінуклеотиду і нуклеїнової кислоти, запропоновані в даному винаході, можуть бути асоційовані з додатковими кодуючими ділянками, які кодують секреторні або сигнальні пептиди, які направляють секрецію поліпептиду, кодованого полінуклеотидом, запропоновані в даному винаході. Наприклад, якщо необхідно секреція біспецифічного антитіла 60 або антитіла, що зв'язується з ОКО, то ДНК, що кодує сигнальну послідовність, можна поміщати проти ходу транскрипції щодо нуклеїнової кислоти, що кодує біспецифічне антитіло, запропоноване у винаході, або антитіло, що зв'язується з ОК5, пропоноване у винаході, або його фрагмент. Згідно з гіпотезою, що стосується сигналів, білки, що секретуються клітинами ссавців, мають сигнальний пептид або секреторну лідерну послідовність, який/яка відщеплюється від зрілого білка після ініціації експорту зростаючого білкового ланцюга через шорсткий ендоплазматичний ретикулум. Звичайним спеціалістам у даній галузі повинно бути очевидно, що поліпептиди, які секретуються клітинами хребетних тварин, як правило, що мають сигнальний пептид, злитий з М-кінцем поліпептиду, який відщеплюється від трансльованого поліпептиду з утворенням секретованої або "зрілої" форми поліпептиду. У деяких варіантах здійснення винаходу використовують нативний сигнальний пептид, наприклад, сигнальний пептид важкого ланцюга або легкого ланцюга імуноглобуліну або функціональне похідне зазначеної послідовності, яке зберігає здатність забезпечувати секрецію поліпептиду, функціонально пов'язаного з ним. Альтернативно цьому, можна застосовувати гетерологічний сигнальний пептид ссавців або його функціональне похідне. Наприклад, лідерну послідовність дикого типу можна замінювати на лідерну послідовність людського тканинного активатора плазміногену (ТРА) або мишачої рД-глюкуронідази.
ДНК, кодуючу коротку білкову послідовність, яку можна застосовувати для полегшення подальшого очищення (наприклад, сгістидинову мітку), або призначену для мічення біспецифічного антитіла або антитіла, що зв'язується з ОК5, можна включати всередину або на кінці полінуклеотиду, що кодує біспецифічне антитіло (фрагмент) або антитіло (фрагмент), що зв'язується з ОН5.
Іншим варіантом здійснення винаходу є клітина-хазяїн, що містить один або декілька полінуклеотидів, пропонованих у винаході. Деякими варіантами здійснення винаходу є клітина- хазяїн, що містить один або декілька векторів, пропонованих у винаході. Полінуклеотиди і вектори можуть мати будь-які особливості індивідуально або в поєднанні, зазначені у даному описі щодо полінуклеотидів і векторів відповідно. В одному з таких варіантів здійснення винаходу клітина-хазяїн містить вектор (наприклад, трансформована або трансфектована ним), що містить полінуклеотид, який кодує біспецифічне антитіло (частину антитіла) або антитіло, що зв'язується з ОК5, пропоноване у винаході. У контексті даного опису поняття "клітина-хазяїн"
Зо відноситься до будь-якого типу клітинної системи, яку можна конструювати для одержання біспецифічних антитіл або антитіла, що зв'язується з ОК5, пропонованих у винаході, або їх фрагментів. Клітини-хазяїни, придатні для реплікації і для підтримки експресії біспецифічних антитіл або антитіл, що зв'язуються з ОК5, добре відомі в даній галузі. Такі клітини можна трансфектувати або трансдуціювати відповідним чином конкретним експресійним вектором і можна вирощувати більшу кількість клітин, які містять вектор з метою внесення до ферментери для великомасштабних процесів одержання біспецифічного антитіла або антитіла, що зв'язується з ОК5, в достатніх для клінічних застосувань кількостях. Прийнятними клітинами- хазяїнами є прокаріотичні мікроорганізми, такі як Е. соїї, або різні еукаріотичні клітини, такі як клітини яєчника китайського хом'ячка (СНО), клітини комах або т.п. Наприклад, поліпептиди можна одержувати в бактеріях, насамперед у тих випадках, коли відсутня потреба в глікозилюванні. Після експресії поліпептид можна виділяти з пасти бактеріальних клітин у розчинній фракції і можна додатково очищати. Крім прокаріот як хазяїнів для клонування та експресії векторів, які кодують поліпептид, можна використовувати еукаріотичні мікроорганізми, такі як нитчасті гриби або дріжджі, включаючи штами грибів і дріжджів, шляхи глікозилювання яких були "гуманізовані", що дозволяє одержати поліпептид з частково або повністю людською схемою глікозилювання (див. Ссегподго55, Маї. Віотесп. 22, 2004, сс. 1409-1414 їі | та ін., Маї.
Віоїтеси. 24, 2006, сб. 210-215). Клітини-хазяїни, які можна використовувати для експресії (глікозильованих) поліпептидів, одержують також з багатоклітинних організмів (безхребетних і хребетних тварин). Прикладами клітин безхребетних є клітини комах, а також можна застосовувати клітини рослин. Були виявлені численні бакуловірусні штами і відповідні придатні для них як хазяїни клітини комах, насамперед для трансфекції клітин 5родорієга Ппидірегаа. Як хазяїни можна застосовувати також культури рослинних клітин (див., наприклад, ОБ МоМо 5959177, 6040498, 6420548, 7125978 і 6417429 (опис технології РІ АМТІВОСІЕ5"М для одержання антитіл у трансгенних рослинах). Як хазяїни можна застосовувати також клітини хребетних тварин. Наприклад, можна використовувати клітинні лінії ссавців, які адаптовані до зростання в суспензії. Іншими прикладами прийнятних ліній клітин-хазяїнів ссавців є лінія клітин нирки мавпи СМ, трансформована за допомогою 540 (СО5-7); лінія клітин нирки ембріона людини (293 або клітини лінії 293, субклоновані з метою вирощування в суспензійній культурі,
Сгапат та ін., У. Сеп. Мігої., 36, 1977, с. 59); клітини нирки дитинчати хом'яка (ВНК); клітини 60 Сертолі миші (ТМА4-клітини, описані, наприклад, у Маїпег, Віої. Кергод., 23, 1980, сс. 243-251);
клітини нирки мавпи (СМ1); клітини нирки африканської зеленої мавпи (МЕКО-76,); клітини карциноми шийки матки людини (НЕГА); клітини нирки собаки (МОСК); клітини печінки бичачого щура (ВКІ. ЗА); клітини легені людини (М/138); клітини печінки людини (Нер 02); клітини пухлини молочної залози миші (ММТ 060562); клітини ТКІ, описані, наприклад, у Маїпег та ін., Аппаї5
М.У. Асад. зсі., 383, 1982, сс. 44-68); клітини МКСЗ5 і клітини Е54. Іншими цінними лініями клітин- хазяїнів ссавців є клітини яєчника китайського хом'ячка (СНО), включаючи апіт-СНо-клітини (Опашбр та ін., Ргос. Маї!. Асай. сі. ОА, 77, 1980, с. 4216); і клітинні лінії мієломи, такі як МО,
М50, РЗ х 63 і Бр2/0 Огляд конкретних ліній клітин-хазяїнів ссавців, які можна застосовувати для виробництва білка, див., наприклад, у Уазакі і Ми, в: Меїподі5 іп МоЇІесшціаг Віоіоду під ред. В.К.С.
Го, вид-во Нитапа Рге55, ТоїОула, МУ, т. 248, 2003, сс. 255-268. Клітини-хазяїни включають культивовані клітини, наприклад, культивовані клітини ссавців, клітини дріжджів, клітини комах, клітини бактерій і клітини рослин (але не обмежуючись тільки ними), а також клітини, які знаходяться в організмі трансгенної тварини, трансгенної рослини або культивованої рослинної або тваринної тканини. В одному з варіантів здійснення винаходу клітина-хазяїн являє собою еукаріотичну клітину, переважно клітину ссавця, таку як клітина яєчника китайського хом'ячка (СНО), клітина нирки людського ембріона (НЕК) або лімфоїдну клітину (наприклад, клітину МО,
М5О, Зраед).
У даній галузі відомі стандартні технології для експресії чужорідних генів у цих системах.
Клітини, які експресують поліпептид, що містить або важкий, або легкий ланцюг антигензв'язуючого домену такий, як антитіло, можна конструювати таким чином, щоб в них відбувалася експресія також інших ланцюгів антитіла, так, щоб експресований продукт, представляючи собою антитіло, яке містить як важкий, так і легкий ланцюг.
Одним з варіантів здійснення винаходу є спосіб одержання біспецифічного антитіла або антитіла, що зв'язується з ЮК5, пропонованого у винаході, де спосіб полягає в тому, що культивують клітину-хазяїна, що містить полінуклеотид, який кодує біспецифічне антитіло або антитіло, що зв'язується з ОК5, представлене в даному описі, в умовах, придатних для експресії біспецифічного антитіла або антитіла, що зв'язується з ОК», і виділяють біспецифічне антитіло або антитіло, що зв'язується з ОМ, з клітини-хазяїна (або культурального середовища клітини- хазяїна).
Зо Компоненти біспецифічного антитіла або антитіла, що зв'язується з ОК5, генетично зливають один з одним. Біспецифічні антитіла або антитіла, що зв'язуються з ОК5, можна створювати так, щоб їх компоненти зливати один з одним безпосередньо або опосередковано через лінкерну послідовність. Склад і довжину лінкера можна визначати за допомогою методів, добре відомих в даній галузі, і можна оцінювати його ефективність. Приклади лінкерних послідовностей між різними компонентами біспецифічних антитіл наведені в переліку послідовностей, представленому в даному описі. Додаткові послідовності можна включати також в сайт розщеплення для розділення при необхідності індивідуальних компонентів злиття, наприклад, розпізнавану ендопептидазою послідовність.
У деяких варіантах здійснення винаходу Рар-фрагменти, що утворюють частину біспецифічного антитіла або антитіла, що зв'язується з ЮВ5, містять принаймні варіабельну ділянку антитіла, що має здатність зв'язуватися з антигенною детермінантною. Варіабельні ділянки можуть утворювати частину антитіл, які зустрічаються в природних умовах або не зустрічаються в природних умовах і їх фрагментів або можуть бути виведені з них. Методи одержання поліклональних антитіл і моноклональних антитіл добре відомі в даній галузі (див., наприклад, Нагіому» і І апе, "Апіїбодієв: а І арогаїгу Мапиаї!", вид-во Соїй 5ргіпд Нагбог Гарогайогу, 1988). Антитіла, що не зустрічаються в природних умовах можна створювати за допомогою твердофазного пептидного синтезу, можна одержувати за допомогою методів рекомбінації (наприклад, описаних в 05 Мо 4186567) або можна одержувати, наприклад, шляхом скринінгу комбінаторних бібліотек, що містять варіабельні ділянки важких ланцюгів і варіабельні ділянки легких ланцюгів (див., наприклад, ОЗ Мо 5969108 на ім'я МсСапйегіу).
Будь-які види антитіл, фрагментів антитіл, антигензв'язуючих доменів і варіабельних ділянок тваринного походження можна застосовувати в біспецифічних антитілах, або антитілах, що зв'язуються з ОК5, пропонованих у винаході. Прикладами антитіл, фрагментів антитіл, антигензв'язуючих доменів і варіабельних ділянок, які можна застосовувати відповідно до даного винаходу, є (але, не обмежуючись тільки ними) конструкції, одержані з організму мишей, приматів або людини. Якщо біспецифічне антитіло або антитіло, що зв'язується з ОК5, призначене для застосування на людині, то можна застосовувати химерну форму антитіла, в якій константні ділянки антитіла одержують з людського антитіла. Гуманізовану або повністю людську форму антитіла можна одержувати також за допомогою методів, добре відомих в даній бо галузі (див., наприклад, 0.5. Мо 5565332 на ім'я УМіпіег). Для здійснення гуманізації можна застосовувати різні методи, такі як (але, не обмежуючись тільки ними) (а) трансплантація нелюдських (наприклад, з антитіла-донора) СОК в людський (наприклад, антитіло-реципієнт) каркасну ділянку і константні ділянки, які зберігають чи не зберігають залишки, які мають вирішальне значення каркасної ділянки (наприклад, залишки, важливі для збереження гарної антигензв'язуючої аффінності або функцій антитіла), (б) трансплантація тільки нелюдських визначаючиих специфічність ділянок (ЗОМ або а-СОК; залишки мають вирішальне значення для взаємодії антитіло-антиген) в людську каркасну ділянку і константні ділянки, або (в) трансплантація повних нелюдських варіабельних доменів, але їх "маскування" нагадуючим людський сегментом шляхом заміни поверхневих залишків. Огляд гуманізованих антитіл і методів їх одержання див.,априклад, у АІтадго і Егап55оп, Егопі Віозсі 13, 12008, сс. 1619- 1633, і вони описані також, наприклад, у Кіесптапп та ін., Майиге 332, 1988, сс. 323-329; диееп та ін., Ргос Маї! Асай сі ОБА 86, 1989, сс. 10029-10033; 0.5. МоМо 5821337, 7527791, 6982321 і 7087409; допез та ін., Майшге 321, 1986, сс. 522-525; Моїтізоп та ін., Ргос Маї! Асай 5сі 81, 1984, сс. 6851-6855; Моїтізоп і ОЇ, Адм Іттипої 44, 1988, сс. 65-92; Мептпоеуеп та ін., Зсіепсе 239, 1988, сс. 1534-1536; Радіап, Моїес Іттип 313), 1994, сс.169-217; КазПтігі та ін., Меїподз 36, 2005, сс. 25-34) (опис трансплантації ОК (а-СОВ)); Радіап, Мої Іттипої 28, 1991, сс. 489-498 (опис методу "перекладки"); баІгАсдпа та ін., Меїйодз 36, 2005, сс. 43-60 (опис методу "перестановки
ЕК") і О5роитгп та ін., Меїподз 36, 2005, сс. 61-68, і Кіїтка та ін., Вг у) Сапсег 83, 2000, сс. 252-260 (опис підходу на основі "цілеспрямованої селекції" для перестановки ЕК). Людські антитіла і людські варіабельні ділянки можна одержувати за допомогою різних методик, відомих в даній галузі. Людські антитіла описані в цілому у мап бік і мап де УміпКеї, Сигг Оріп Рпагтасої 5, 2001, сс. 368-374 і І опрегд, Сигг Оріп Іттипої 20, 2008, сс. 450-459. Людські варіабельні ділянки можуть утворювати частину людських моноклональних антитіл або можуть бути отримані з них за допомогою методу гібридом (див., наприклад, Мопосіопа! Апіїбоду Ргодисійоп Тесппідцев5 апа
Арріїсайноп5, вид-во Магсе! Оеккег, Іпс., Мем/ МогКк, 1987, сс. 51-63). Людські антитіла і людські варіабельні ділянки можна одержувати також шляхом введення імуногена трансгенній тварині, яка модифікована таким чином, що може продукувати інтактні людські антитіла або інтактні антитіла з людськими варіабельними ділянками у відповідь на контрольне зараження антигеном (див., наприклад, І опрего, Маї Віоїесп 23, 2005, сс. 1117-1125). Людські антитіла і людські варіабельні ділянки можна створювати також шляхом виділення послідовностей варіабельних ділянок Ем-клону, відібраних з людських фагових дисплейних бібліотек (див., наприклад,
Ноодепроот та ін. в: Меїпоа5 іп МоїЇІесшіаг Віоіоду, під ред. О'Вгієп та ін., вид-во Нитап Ргез5,
Тома, МУ, 178, 2001, сс. 1-37); і МеоСанегу та ін., Майшге 348, 552-554; Сіаскзоп та ін., Майшге 352, 1991, сс. 624-628). Фаг, як правило, експонує фрагменти антитіл або у вигляді одноланцюгових Ру- (5сЕм)-фрагментів, або у вигляді Раб-фрагментів.
У деяких варіантах здійснення винаходу Гар-фрагменти, запропоновані в даному винаході, створюють так, щоб вони мали підвищену аффінність зв'язування, наприклад, за допомогою методів, описаних у публікації заявки на патент США Мо 2004/0132066, повний вміст якої включено в даний опис як посилання. Здатність біспецифічного антитіла або антитіла, що зв'язується з ОК5, що пропонується у винаході, зв'язуватися зі специфічною антигенною детермінантою можна оцінювати кількісно або за допомогою твердофазного ферментного аналізу (ЕГІ5БА), або іншими методиками, відомими спеціалісту в даній галузі, наприклад, за допомогою методу поверхневого плазмонного резонансу (здійснюючи аналіз з використанням системи ВІАСОКЕ Т100) (ПіЦебіай та ін., сіусо 4) 17, 2000, сс. 323-329), і традиційних аналізів зв'язування (Нееїєу, Епдосг Ке5з 28, 2002, сб. 217-229). Аналізи в умовах конкуренції (конкурентні аналізи) можна застосовувати для ідентифікації антитіла, фрагмента антитіла, антигензв'язуючого домену або варіабельного домену, конкуруючого з референс-антитілом за зв'язування з конкретним антигеном. У деяких варіантах здійснення винаходу вказане конкуруюче антитіло зв'язується з тим же епітопом (наприклад, лінійним або конформаційним епітопом), з яким зв'язується референс-антитіло. Докладні наведені як приклади методи картування епітопів, з якими зв'язується антитіло, представлені у Могтгі5, "ЕЕрйоре Марріпд
Ргоїосої!5", в:Меїйпоав5 іп МоїІесшаг Віоіоду, вид-во Нитапа Рге55, Тоїома, М), т. 66, 1996. При здійсненні наведеного як приклад аналізу в умовах конкуренції імобілізований антиген інкубують в розчині, що містить перше мічене антитіло, яке зв'язується з антигеном, і друге мічене антитіло, яке підлягає тестуванню щодо його здатності конкурувати з першим антитілом за зв'язування з антигеном. Друге антитіло може бути присутнім в супернатанті гібридоми. Як контроль імобілізований антиген інкубують в розчині, що містить перше мічене антитіло, але не містить друге немічене антитіло. Після інкубації в умовах, що забезпечують зв'язування першого антитіла з антигеном, надлишок незв'язаного антитіла видаляють і оцінюють кількість бо мітки, асоційованої з імобілізованим антигеном. Якщо кількість мітки, асоційованої з імобілізованим антигеном, істотно знижена у тестованому зразку в порівнянні з контрольним зразком, то це свідчить про те, що друге антитіло конкурує з першим антитілом за зв'язування з антигеном (див. Нагіом/ і Їапе. Апіїбодіез: А І арогаїогу Мапиа!, вид-во СоЇй Зргіпд Нагтфог
І арогагогу, Соїа 5ргіпд Нагбог, МУ, гл. 14, 1988).
Біспецифічні антитіла і антитіла, зв'язуються з ОК5, отримані за допомогою представлених в даному описі методів, можна очищати з використанням відомих у даній галузі методик, таких як рідинна хроматографія високої роздільної здатності, іонообмінна хроматографія, гель- електрофорез, афінна хроматографія, гель-фільтрація і т.п. Фактичні умови, застосовувані для очищення конкретного білка, залежать, зокрема, від таких факторів, як чистий заряд, гідрофобність, гідрофільність і т.д., і вони повинні бути очевидні спеціалісту в даній галузі. Для очищення антитіла за допомогою афінної хроматографії можна використовувати ліганд, рецептор або антиген, з яким зв'язується біспецифічне антитіло або антитіло, що зв'язується з
ОА5. Наприклад, для очищення за допомогою афінної хроматографії біспецифічних антитіл, пропонованих у винаході, можна використовувати матрикс з білком А або білком с. Наприклад, послідовне застосування афінної хроматографії на білку А або с і гель-фільтрації можна застосовувати для виділення біспецифічного антитіла, практично за методом, описаним в розділі "Приклади". Чистоту біспецифічного антитіла або антитіла, що зв'язується з ОВ5, можна визначати за допомогою будь-якого з широкої різноманітності добре відомих аналітичних методів, включаючи гель-електрофорез, рідинну хроматографію високого тиску і т. п.
І. Аналізи
Біспецифічні антитіла, які зв'язуються з ОК5 і ЕАР, і антитіла, які зв'язуються з ОК5, представлені в даному описі, можна ідентифікувати, піддавати скринінгу або охарактеризувати їх фізичні/хімічні властивості і/або види біологічної активності за допомогою різних аналізів, відомих в даній галузі. 1. Аналізи аффінності
Аффіність біспецифічного антитіла і антитіла, що зв'язується з ОК5, представленого в даному описі, до ОК5 і/або ЕАР можна визначати за допомогою методів, викладених у розділі "Приклади", за допомогою поверхневого плазмонного резонансу (5РЕК), використовуючи стандартну інструментальну базу, наприклад, пристрій ВІіАсоге (фірма СЕ Неайсагеє), і
Зо рецептори або білки-мішені, які можна отримувати за допомогою рекомбінантної експресії.
Альтернативно цьому, зв'язування біспецифічного антитіла і антитіла, що зв'язується з ОК5, представленого в даному описі, з ОК5 і/або ЕАР можна оцінювати з використанням клітинних ліній, що експресують конкретний рецептор або антиген-мішень, наприклад, за допомогою проточної цитометрії (БАС5). Конкретний ілюстративний і наведений як приклад варіант вимірювання аффінності зв'язування описаний нижче в розділі "Приклади".
Відповідно до одного з варіантів здійснення винаходу величину КО вимірювали методом поверхневого плазмонного резонансу за допомогою пристрою ВІАСОКЕФ Т100 (фірма СЕ
Неайсаге) при 2596.
Для аналізу взаємодії між Ес-ділянкою і Ес-рецепторами мічений за допомогою Ніб рекомбінантний Ес-рецептор "захоплювали" за допомогою антитіла до пента-Ні5 (фірма
Оіадеп), імобілізованого на СМ5-чіпах, і біспецифічні конструкції застосовували як аналіти. В цілому, метод полягав у наступному: біосенсорні чіпи з карбоксиметильованого декстрану (СМ5, фірма СЕ Неакрсаге) активували за допомогою гідрохлориду /М-етил-М'-(3- диметиламінопропіл)карбодіїміду (ЕОС) ії М-гідроксисукциніміду (МН) відповідно до інструкцій постачальника. Антитіло до пента-Ніх розводили 10мМ ацетатом натрію, рН 5,0 до концентрації 40 мкг/мл перед ін'єкцією зі швидкістю потоку 5 мкл/хв для досягнення приблизно 6500 одиниць відповіді (КО) зв'язаного білка. Після ін'єкції ліганда ін'єктгували 1М етаноламін для блокади непрореагувавших груп. Потім здійснювали "захоплення" Ес-рецептора протягом 60 с в концентрації 4 або 10 нМ. Для кінетичних вимірювань ін'єктували чотирикратні серійні розведення специфічної конструкції (діапазон від 500 до 4000 нМ) в буфері НВ5-ЕР ж (фірма СЕ
Неайсаге, 10 мМ НЕРЕЗ, 150 мМ Масі, З мМ ЕДТК, 0,05 95 сурфактанта Р20, рН 7,4) при 257С зі швидкістю потоку 30 мкл/хв протягом 120 с.
Для визначення аффінності до антигену-мішені біспецифічні конструкції "захоплювали" за допомогою специфічного щодо людського Раб антитіла (фірма СЕ Неайсаге), яке імобілізували на поверхні активованого сенсорного СМ5-чіпа відповідно до методу, описаного для антитіла до пента-Ніх5. Кінцева кількість зшитого білка відповідало приблизно 12000 КО. Здійснювали "захоплення" біспецифічних конструкцій протягом 90 с в концентрації З0Онм. Антигени-мішені пропускали через проточні комірки протягом 180 с в діапазоні концентрацій від 250 до 1000ОнНМ зі швидкістю потоку 30 мкл/хв. Моніторинг дисоціації здійснювали протягом 180 с.
Відмінності всіх показників заломлення коректували шляхом вирахування відповіді, отриманої в проточній референс-комірці. Відповідь на стаціонарній стадії використовували для визначення константи дисоціації (Ко) за допомогою апроксимації нелінійної кривої ізотерми зв'язування Ленгмюра. Швидкість реакції асоціації (Коп) і реакції дисоціації (Кок) розраховували з використанням простої моделі зв'язування Ленгмюра 1:1 (програма ВІАСОКЕ Ф Т100 ЕмаїІнайоп зоПмаге, версія 1.1.1) шляхом одночасної апроксимації сенсограм асоціації і дисоціації.
Константу рівноваги реакції дисоціації (Ко) розраховували як співвідношення Кон/Коп (див., наприклад, Спеп та ін., У Мої Віої! 293, 1999, сс. 865-881). 2. Аналізи зв'язування і інші аналізи
Відповідно до одного з об'єктів винаходу біспецифічне антитіло або антитіло, яке зв'язується з ОК5, пропоноване у винаході, тестують у відношенні його антигензв'язуючої активності, наприклад, за допомогою відомих методів, таких як ЕГІЗА, Вестерн-блоттинг і т.д.
Відповідно до іншого об'єкту винаходу можна використовувати аналізи в умовах конкуренції для ідентифікації антитіла, яке конкурує зі специфічним антитілом до ЕАР або біспецифічним антитілом до ОК» за зв'язування з ЕАР або ОР відповідно. У конкретних варіантах здійснення винаходу, таке конкуруюче антитіло зв'язується з тим же епітопом (наприклад, лінійним або конформаційним епітопом), з яким зв'язується біспецифічне антитіло до БАР або біспецифічне антитіло до ОК5. Детальний опис прикладів методів картування епітопів, з якими зв'язується антитіло, представлено у Моїті5, "ЕЕрйоре Марріпд Ргоїосоїв", в: Меїпод5 іп Моїесшіаг Віоіоду, вид-во Нитапа Ргез5, Тоїома, МУ, т. 66, 1996. Інші методи описані в розділі "Приклади". 3. Аналізи активності
Одним з об'єктів винаходу є аналізи, призначені для ідентифікації біспецифічних антитіл, які зв'язуються з ЮОК5 і ЕАР, або антитіл, які зв'язуються з ОК5, щодо їх біологічної активності.
Біологічна активність може включати, наприклад, ДНК-фрагментацію, індукцію апоптозу і лізис клітин-мішеней. Запропоновано також антитіла, що мають зазначену біологічну активність іп мімо і/або іп міїго.
У деяких варіантах здійснення винаходу біспецифічне антитіло або антитіло, яке зв'язується з ОК5, пропоноване у винаході, тестували щодо зазначеної біологічної активності. Аналізи, призначені для оцінки лізису клітин (наприклад, на основі оцінки вивільнення ЛДГ) або апоптозу (наприклад, за допомогою ТОМЕЇ -аналізи) добре відомі в даній галузі. Аналізи оцінки АОСС або
СОС описані в УМО 2004/065540 (див. приклад 1 у зазначеній заявці), повний вміст якої включено в даний опис як посилання.
К. Фармацевтичні композиції
Фармацевтичні композиції біспецифічного антитіла, яке зв'язується з ОМК5 і ЕАР, або антитіла, яке зв'язується з ОК5, представленого в даному описі, одержують шляхом змішування біспецифічного антитіла або антитіла, що має необхідний ступінь чистоти, з одним або декількома необов'язковими фармацевтично прийнятними носіями (Кетіпаїоп'є Рнаптасеціісаї!
Зсіепсе5, під ред. А. О50І, 1980) у формі ліофілізованих композицій або водних розчинів.
Фармацевтично прийнятні носії, як правило, є нетоксичними для реципієнтів у використовуваних дозах і концентраціях, вони включають (але, не обмежуючись тільки ними) буфери, такі як фосфатний, цитратний, ацетатний буфери, а також буфери на основі інших органічних кислот; антиоксиданти, включаючи аскорбінову кислоту і метіонін; консерванти (такі як хлорид октадецилдиметилбензиламонію; хлорид гексаметонію; хлорид бензалконію; хлорид бензетонію; фенол; бутиловий або бензиловий спирт; алкілларабени, такі як метил- або пропілпарабен; катехол; резорцинол; циклогексанол; З-пентанол і мета-крезол); поліпептиди з низькою молекулярною масою (що містять менше приблизно 10 залишків); білки, такі як сироватковий альбумін, желатин або імуноглобуліни; гідрофільні полімери, такі як полівінілпіролідон; амінокислоти, такі як гліцин, глутамін, аспарагін, гістидин, аргінін або лізин; моносахариди, дисахариди і інші вуглеводи, включаючи глюкозу, манозу або декстрини; хелатуючі агенти, такі як ЕДТК; цукри, такі як сахароза, маніт, трегалоза або сорбіт; солеутворюючі протівоіони, такі як натрій; комплекси, які містять метал (наприклад, комплекси 2 п-білок); і/або неіоногенні поверхнево-активні речовини, такі як поліетиленгліколь (ПЕГ).. У контексті даного опису фармацевтично прийнятні носії включають також диспергуючі агенти інтерстиціальних лікарських засобів, такі як розчинні активні в нейтральному середовищі глікопротеїни гіалуронідаз (ЗНАБЕСР), наприклад, людські розчинні глікопротеїни гіалуронідази
РН-20, такі як Г'НиИРН2гО (НМ ЕМЕХФ), фірма Вахіег ІпіегпайопаїЇ, Іпс.). Деякі приклади ЗНАБЕОР і методи їх застосування, у тому числі ГНиИРН2гО, описані в публікаціях патентів США МоМо 2005/0260186 і 2006/0104968. Відповідно до одного з об'єктів винаходу ЗХЗНАБЕОСР об'єднують з одним або декількома додатковими глікозаміногліканазами, такими як хондроїтинази.
Приклади ліофілізованих композицій антитіл описані в 05 Мо 6267958. Водні композиції антитіл включають композиції, описані в Ю5 Мо 6171586 і УМО 2006/044908, останні композиції включають гістидин-ацетатний буфер.
Композиція, пропонована у винаході, може містити також більш однієї діючої речовини, якщо це необхідно для конкретного показання, що підлягає лікуванню, переважно речовини з додатковими видами активності, які не чинять негативного впливу один на одного. Такі діючі речовини повинні бути присутніми в комбінації в кількостях, ефективних для вирішення поставленого завдання.
Діючі речовини можна включати також в мікрокапсули, наприклад, одержані за допомогою методів коацервації або міжфазної полімеризації, наприклад в гідроксипропілметилцелюлозні або желатинові мікрокапсули і полі (метилметакрилатні) мікрокапсули відповідно, в колоїдні системи введення лікарського засобу (наприклад в ліпосоми, альбумінові мікросфери, мікроемульсії, наночастинки і нанокапсули) або в мікроемульсії. Такі методи описані в
Кетіпдіоп'є Ріпаптасешіса! Зсіепсев, під ред. А. О50ї, 1980.
Можна приготовляти препарати з уповільненим вивільненням. Прийнятними прикладами препаратів з уповільненим вивільненням є напівпроникні матриці з твердих гідрофобних полімерів, що включають антитіло, такі матриці являють собою вироби певної форми, наприклад, плівки або мікрокапсули.
Композиції, призначені для застосування іп мімо, як правило, повинні бути стерильними. Це легко можна здійснювати шляхом фільтрації через стерильні фільтруючі мембрани.
Л. Терапевтичні способи і композиції
Будь-яке з біспецифічних антитіл, які зв'язуються з ОМК5 і ЕАР, і нових антитіл, які зв'язуються з ОК5, представлених у даному описі, можна застосовувати в терапевтичних способах.
Одним з об'єктів винаходу є біспецифічне антитіло, яке зв'язується з ОК5 і РАР, призначене для застосування як лікарський засіб. Інші об'єкти винаходу відносяться до застосування біспецифічного антитіла, яке зв'язується з ОМК5 і БАР, при лікуванні раку. Деякі варіанти здійснення винаходу відносяться до біспецифічного антитіла, яке зв'язується з ОК5 і БАР, призначеного для застосування в способі лікування. Деякі варіанти здійснення винаходу відносяться до застосування біспецифічного антитіла, яке зв'язується з ОМК5 і БАР, призначеного для застосування в способі лікування індивідуума, котрий страждає на рак, що полягає в тому, що вводять індивідууму в ефективній кількості біспецифічне антитіло, яке зв'язується з ОР5 і ЕГАР. В одному із зазначених варіантів здійснення винаходу, спосіб полягає також у тому, що вводять індивідууму в ефективній кількості прінаймні один додатковий терапевтичний засіб, наприклад, вказаний нижче. "Індивідуум" в контексті будь-якого із зазначених вище варіантів здійснення винаходу переважно являє собою людину. В одному з переважних варіантів здійснення винаходу вказаний рак являє собою рак підшлункової залози або колоректальну карциному.
Одним з об'єктів винаходу є антитіло, яке зв'язується з ОМК5, призначене для застосування як лікарський засіб. Інші об'єкти винаходу відносяться до застосування антитіла, яке зв'язується з ОК», для лікування раку. Деякі варіанти здійснення винаходу відносяться до антитіла, яке зв'язується з ОМК5, призначеного для застосування в способі лікування. Деякі варіанти здійснення винаходу відносяться до застосування антитіла, яке зв'язується з ОК5, призначеного для застосування в способі лікування індивідуума, котрий страждає на рак, що полягає в тому, що вводять індивідууму в ефективній кількості антитіло, яке зв'язується з ОК5. В одному із зазначених варіантів здійснення винаходу, спосіб полягає також у тому, що вводять індивідууму в ефективній кількості принаймні один додатковий терапевтичний засіб, наприклад, вказаний нижче. "Індивідуум" в контексті будь-якого із зазначених нижче варіантів здійснення винаходу переважно являє собою людину. В одному з переважних варіантів здійснення винаходу вказаний рак являє собою рак підшлункової залози або колоректальну карциному.
Наступним об'єктом винаходу є застосування біспецифічного антитіла, яке зв'язується з ОК5 і ЕАР, для виробництва або приготування лікарського засобу. Іншим об'єктом винаходу є застосування антитіла, яке зв'язується з ОК5, для виробництва або приготування лікарського засобу. В одному з варіантів здійснення винаходу лікарський засіб призначений для лікування раку. В іншому варіанті здійснення винаходу лікарський засіб призначений для застосування в способі лікування раку, що полягає в тому, що вводять індивідууму, що страждає на рак, в ефективній кількості лікарський засіб. В одному з таких варіантів здійснення винаходу спосіб полягає також у тому, що вводять індивідууму в ефективній кількості принаймні один додатковий терапевтичний засіб, наприклад, вказаний нижче. "Індивідуум" в контексті будь- бо якого із зазначених вище варіантів здійснення винаходу може являти собою людину.
Наступним об'єктом винаходу являється спосіб лікування раку. В одному з варіантів здійснення винаходу спосіб полягає в тому, що вводять індивідууму, що страждає на рак, в ефективній кількості біспецифічне антитіло, яке зв'язується з ОБ5 і ЕАР, або нове антитіло, яке зв'язується з ОК5. В одному з таких варіантів здійснення винаходу спосіб полягає також у тому, що вводять індивідууму в ефективній кількості принаймні один додатковий терапевтичний засіб, наприклад, вказаний нижче. "Індивідуум" в контексті будь-якого із зазначених вище варіантів здійснення винаходу може являти собою людину. В одному з переважних варіантів здійснення винаходу вказаний рак являє собою рак підшлункової залози або колоректальну карциному.
Наступним об'єктом винаходу є фармацевтичні композиції, що містять будь-яке з біспецифічних антитіл, які зв'язуються з ОК5 і ЕАР, представлених в даному описі, наприклад, для застосування в будь-якому з терапевтичних способів. В одному з варіантів здійснення винаходу фармацевтична композиція містить будь-яке з біспецифічних антитіл, які зв'язуються з
ОК5 і ЕАР, представлених в даному описі, і фармацевтично прийнятний носій. В іншому варіанті здійснення винаходу фармацевтична композиція містить будь-яке з біспецифічних антитіл, які зв'язуються з ОК5 і БАР, представлених у даному описі, і принаймні один додатковий терапевтичний засіб, наприклад, вказаний нижче.
Наступним об'єктом винаходу є фармацевтичні композиції, що містять будь-яке з антитіл, які зв'язуються з ОК5, представлених у даному описі, наприклад, для застосування в будь-якому з терапевтичних способів. В одному з варіантів здійснення винаходу фармацевтична композиція містить будь-яке з антитіл, які зв'язуються з ОК5, представлених у даному описі, і фармацевтично прийнятний носій. В іншому варіанті здійснення винаходу фармацевтична композиція містить будь-яке з антитіл, які зв'язуються з ОК5, представлених у даному описі, і принаймні один додатковий терапевтичний засіб, наприклад, вказаний нижче.
Біспецифічне антитіло або нове антитіло, яке зв'язується з ОК5, пропонується у винаході, можна вводити будь-якими прийнятними шляхами, включаючи парентеральний, внутрішньолегеневий і інтраназальний, і при необхідності застосовувати для місцевої обробки, здійснюючи введення в пошкодження. Парентеральні інфузії включають внутрішньом'язове, внутрішньовенне, внутрішньоартеріальне, внутрішньочеревне або підшкірне введення.
Дозування можна здійснювати будь-яким прийнятним шляхом, наприклад, шляхом ін'єкцій, таких як внутрішньовенні або підшкірні ін'єкції, в залежності, в тому числі, від того, чи є лікування короткочасним або хронічним. Можна застосовувати різні схеми дозування, включаючи (але, не обмежуючись тільки ними) одноразове введення або декілька введень в різні моменти часу, болюсне введення і пульсуючу інфузію.
Біспецифічні антитіла або нові антитіла, які зв'язуються з ОК5, пропоновані у винаході, можна включати до складу композицій, дозувати і вводити відповідно до належної клінічної практики. Розглянуті в даному контексті фактори включають конкретне захворювання, яке підлягає лікуванню, конкретний ссавець, що підлягає лікуванню, клінічний стан індивідуального пацієнта, причину захворювання, ділянка введення агента, метод введення, схему введення і інші чинники, відомі практикуючим медикам. Біспецифічне антитіло або нове антитіло, яке зв'язується з ОМК5, можна, але це не є обов'язковим, включати в композицію в поєднанні з одним або декількома іншими агентами, які в даний час застосовують для попередження розглядуваного захворювання. Ефективна кількість зазначених інших агентів залежить від кількості антитіла, присутнього в композиції, типу порушення або лікування і інших зазначених вище факторів. Їх, як правило, застосовують у таких же дозах і з використанням таких же шляхів введення, які вказані в даному описі, або у кількості, що становить від 1 до 99 95 від дози, зазначеної в даному описі, або в будь-якій дозі і за допомогою будь-якого шляху, який за даними емпіричної/клінічної оцінки є придатним.
Для попередження або лікування захворювання відповідна доза біспецифічного антитіла або нового антитіла, яке зв'язується з ОК5, що пропонується у винаході, повинна залежати від типу захворювання, що підлягає лікуванню, типу антитіла, серйозності і перебігу хвороби, чи застосовують біспецифічне антитіло або нове антитіло, яке зв'язується з ОБ, для профілактичних або терапевтичних цілей, попередньої терапії, історії хвороби пацієнта і відповіді на біспецифічне антитіло або нове антитіло, яке зв'язується з ОРЕ5, а також розпорядження лікаря. Біспецифічне антитіло нове антитіло, яке зв'язується з ОСНО, можна вводити пацієнтові одноразово або у вигляді версій обробок. Залежно від типу і серйозності захворювання приблизно від 1 мкг/кг до 15 мг/кг (наприклад, 0,1-10 мг/кг) біспецифічного антитіла або нового антитіла, яке зв'язується з ОМК5, може являти собою початкову можливу дозу для введення пацієнтові, наприклад, за допомогою однієї або декількох окремих обробок або за допомогою безперервної інфузії. Одним із прикладів типових добових доз може бути 60 доза, яка становить від приблизно 1 мкг/кг до 100 мг/кг або більше, залежно від зазначених вище факторів. При використанні повторних введень протягом декількох днів або більш тривалого періоду часу, в залежності від стану, лікування, як правило, слід продовжувати до досягнення пригнічення симптомів захворювання. Одним із прикладів доз біспецифічного антитіла або нового антитіла, яке зв'язується з ОК», є доза, яка становить від приблизно 0,05 до приблизно 10 мг/кг. Так, пацієнту можна вводити одну або декілька наступних доз: приблизно 0,5, 2,0, 4,0 або 10 мг/кг. Зазначені дози можна вводити дрібно, наприклад, кожний тиждень або кожні три тижні (наприклад, так, щоб пацієнт одержував від приблизно двох до приблизно двадцяти, наприклад, приблизно шість доз біспецифічного антитіла або нового антитіла, яке зв'язується з ЮК5). Можна застосовувати початкову підвищену ударну дозу з подальшим введенням однієї або декількох більш низьких доз. Однак можна застосовувати інші схеми введення доз. За допомогою загальноприйнятих методів і аналізів можна легко здійснювати моніторинг дії зазначеної терапії.
Очевидно, що будь-які з вищевказаних композицій або терапевтичних методів можна застосовувати з використанням імунокон'югата, що пропонується у винаході, замість або на додаток до біспецифічного антитіла, яке зв'язується з ЮОК5 і ЕАР, або нового антитіла, яке зв'язується з ОК5, пропонованого у винаході.
М. Вироби
Наступним варіантом здійснення винаходу є виріб, який містить продукти, що застосовуються для лікування, попередження і/або діагностування зазначених вище порушень.
Виріб являє собою контейнер і етикетку або листівку-вкладиш в упаковці, які розміщені на контейнері або вкладені в нього. Прийнятними контейнерами є, наприклад банки, пляшечки, шприци, пакети для внутрішньовенного розчину і т. д. Контейнери можна виготовляти з різних матеріалів, таких як скло або пластмаса. Контейнер містить композицію, яка сама або в поєднанні з іншою композицією є ефективною для лікування, попередження /і/ або діагностування стану, і може мати стерильний порт доступу (наприклад, контейнер може являти собою пакет для ІМ-розчину або пляшечку, забезпечений пробкою, яку можна проколювати за допомогою голки для підшкірних ін'єкцій). Принаймні одна діюча речовина в композиції являє собою біспецифічне антитіло або нове антитіло, яке зв'язується з ОК5, пропоноване у винаході.
На етикетці або листівці-вкладиші в упаковку зазначено, що композицію застосовують для
Зо лікування вибраного стану. Крім того, виріб може включати (а) перший контейнер з розташованою в ній композицією, де композиція містить біспецифічне антитіло, запропоноване у винаході; і (б) другий контейнер з розташованою в ній композицією, де композиція містить додатковий цитотоксичний або інший терапевтичний засіб. Згідно з цим варіантом здійснення винаходу виріб може містити листівку-вкладиш в упаковці, яка містить інформацію про те, що композиції можна використовувати для лікування конкретного стану. В альтернативному або додатковому варіанті виріб може додатково включати другий (або третій) контейнер з фармацевтично прийнятним буфером, таким як бактеріостатична вода для ін'єкцій (БСВІ), забуферений фосфатом фізіологічний розчин, розчин Рінгера і розчин декстрози. Крім того, воно може включати інші продукти, необхідні з комерційної точки зору і з точки зору споживача, зокрема, інші буфери, розріджувачі, фільтри, голки і шприци.
Як має бути очевидно, будь-який із зазначених вище виробів може включати імунокон'югат, пропонований у винаході, замість або на додаток до біспецифіческого антитіла, яке зв'язується з ОБ5 і ЕРАР, або нового антитіла, яке зв'язується з ОК5, що пропонується у винаході.
І. Приклади
Нижче представлені приклади способів і композицій, запропонованих у винаході. Як має бути очевидно, можна здійснювати на практиці різні інші варіанти здійснення винаходу з урахуванням представленого вище опису винаходу в цілому.
Хоча вище винахід описано досить докладно за допомогою ілюстрацій і прикладів, наведених для цілей кращого його розуміння, опис і приклади не повинні розглядатися як обмежуючі обсяг винаходу. Всі процитовані в даному описі патентні і наукові публікації повністю включені в нього як посилання.
Приклад 1: Агоністичне біспецифічне антитіло до рецептора смерті ОК5-ЕАР має здатність опосередковувати апоптоз однієї клітинної лінії шляхом перехресного зшивання з другою клітинною лінією
Одним з підходів до індукції апоптозу шляхом перехресного зшивання рецепторів смерті, таких як ОК5 (крім перехресного зшивання через антиген, експресований пухлинною клітиною), являється направлений перенос до строми, що оточує пухлина. У цьому випадку антиген- мішень не експонується безпосередньо пухлинними клітинами, а експонується клітинами другого, відмінного від першого типу. Одним із прикладів антигену такого типу може бути ЕАР
(фібробласт-активуючий білок). Цей білок експресується на активованих фібробластах, коли вони присутні в стромі пухлини.
Для вивчення можливостей націленої на пухлину індукції апоптозу з використанням біспецифічних агоністичних щодо рецептора смерті антитіл, мішенню яких є людський ОК: і антиген із строми пухлини, створювали біспецифічні молекули, які складалися з Ідс1-ділянки, яка розпізнає ОК5, БАР-зв'язуючого 5СЕм, який зливали з С-кінцем важкого ланцюга антитіла.
Послідовність до, мішенню якого є ОК5, одержували з послідовності дрозитумабу, яка описана в 05 2007/0031414 А1. Послідовність варіабельного важкого ланцюга і легкого ланцюга БАР- зв'язуючих 5сЕу-фрагментів, одержували з молекули Бар антитіла до БАР (З3Е2 або 408), виділеної за допомогою фагового дисплея, відповідно до методу, описаного в УМО 2012/020006А1. Анти-РАР 5сЕм зливали за допомогою коннектора (545)2 з С-кінцем важкого або легкого ланцюга анти-ОК5 до. Обидва антитіла до ЕАР зв'язувалися з різними епітопами на фібробласт-активуючому білку (БАР), і мали перехресну реактивність з антигенами людини, мишей і мавп циномолгус.
Таблиця 1
Опис протестованих біспецифічних анти-ОВ5-ЕАР молекул з С-кінцевим злиттям ЕАР- зв'язуючих 5СЕм з важким або легким ланцюгом антитіла до ОМК5. Представлені дані про довжину лінкера і коннектора і виході після очищення тор в 5СЕм | (мг/лі
ЗБ2-зсЕмМ НО Злиття стабілізованого дисульфідом 5сЕм (Саб)2 |(Саб)4 | 2,53 (ЗЕОІО МО: 111) |(Н441 100) з С-кінцем важкого ланцюга дрозитумабу 4028-5сЕмМ НО Злиття стабілізованого дисульфідом 5сЕм (Саб)2 |(Саб)4 | 4,29 (ЗЕО ІО МО: 112) |(Н441 100) з С- кінцем важкого ланцюга дрозитумабу 4028-5сЕМ ІС Злиття стабілізованого дисульфідом 5сЕм (Саб)2 |(Саб)4 | 2,15 (ЗЕОІО МО: 113) | (Н4А41 100) з С- кінцем легкого ланцюга дрозитумабу
В експерименті цього типу потрібно застосовувати дві різні клітинні лінії для аналізу активності іп міго: одна клітинна лінія (лінія клітин-мішеней) повинна експресувати людський
ОРЕ, повинна бути апоптоз-компетентною, але не повинна експресувати ЕАР. Друга клітинна лінія (лінія ефекторних клітин) повинна бути апоптоз-негативною (або стійкою до апоптозу, або не експресувати ОК5), але повинна експресувати на поверхні ЕАР.
Однією з можливих ліній ефекторних клітин, що задовольняє необхідним критеріям, є клітинна лінія людських фібробластів 5МО5389. Як продемонстровано на фіг. Та, ця клітинна лінія характеризується значними рівнями експресії ЕАР в порівнянні з клітинною лінією ЗМУУ872, у якій виявлена експресія БАР тільки при застосуванні найбільш високої з вивчених концентрацій антитіла (10 мкг/мл) але яка не піддається апоптозу у відсутності перехреснозшитого дрозитумабу, що продемонстровано на фіг. 16. Тому зазначена клітинна лінія, ймовірно, може розглядатися як можлива лінія ефекторних клітин при аналізі апоптозу, в якому ДНК-фрагментацію лінії клітин-мішеней індукують за допомогою перехресного зшивання
Зо через антиген, експресований на другій клітинною лінії.
Як лінії клітин-мішеней використовували клітинну лінію людської ниркової аденокарциноми
АСНМ або клітинну лінію людського раку молочної залози МОА-МВ-231. Вони експресують порівнювані низькі рівні ОК (фіг. 2) і є чутливими до опосередкованої ОК5 індукції апоптозу. На фіг. З узагальнені результати оцінки індукції ДНК-фрагментації в клітинах АСНМ в порівнянні з комбінацією клітинних ліній АСНМ їі ЗМО5389 за допомогою націленого на пухлину перехресного зшивання ОК5 через БАР. Контрольне антитіло (дрозитумаб) індукувало апоптоз після перехресного зшивання через вторинне антитіло, мішенню якого є с-ділянка (білі прямокутники), обох клітинних ліній, але мало лише незначну активність без перехресного зшивання. Встановлено, що біспецифічні анти-ОВ5-РАР молекули індукували виражений апоптоз у присутності обох, тобто є мішенню і ефекторних клітинних ліній (чорні прямокутники).
У відсутності експресуючих ЕАР фібробластів (ЗМО5389) виявлено лише невелике підвищення апоптозу в порівнянні з не зшитим перехресно дрозитумабом (сірі прямокутники). Заявники пояснюють цей результат тим, що ОК5-рецептори на АСНМ-клітинах перехресно зшиваються після зв'язування антигену ЕАР, що експресується клітинною лінією фібробластів 5МО5389. Для всіх молекул була виявлена порівнювальна максимальна проапоптозна активність.
Приклад 2: Біспецифічні агоністичні антитіла до ЮОК5, що дають перехресну реакцію з єднальними ЕАР агентами, в 5сЕРар-форматі, злиті з дрозитумабом, мають проапоптозну активність в аналізах, в яких здійснювали спільне культивування
Як продемонстровано в прикладі 1, біспецифічні агоністичні антитіла до ОК5-ЕАР, в яких фрагмент, мішенню якого є ЕАР, в 5сЕу-форматі злитий з С-кінцем важкого або легкого ланцюга дрозитумабу (формат 2х2) мали здатність індукувати апоптоз в умовах спільного культивування двох клітинних ліній, з яких одна клітинна лінія експресуватися ЕАР (ефекторні клітини), а друга клітинна лінія слугувала як мішень ОК5-рецептора.
Оскільки ці молекули, що містять 5сЕм-злиття, мають деякі несприятливі властивості (низький вихід виробництва і тенденція до утворення агрегатів), то створювали конструкції, в яких ЕАР-зв'язуючий елемент замінювали одноланцюговими Раб (зсРаб), злитим з С-кінцем або важкого, або легкого ланцюга дрозитумабу, з одержанням чотирьох різних молекул, представлених в таблиці 2. З'єднання 5сЕар-злементів з Ідс-ділянкою біспецифічних молекул здійснювали через (б45)4--послідовність, при цьому внутрішній лінкер 5сбаб складався з 32 амінокислот.
Ці молекули короткочасно одержували за допомогою стандартних технологій рекомбінації і очищали в достатніх кількостях і з гарною якістю для детального тестування щодо зв'язування
ЕАР і ОК5 (БАС5; Віасоге, дані не представлені).
Таблиця 2
Опис і характеризація різних злиттів дрозитумаб-ЕАР (5сРаБб). У всіх молекулах анти-ЕАР 5сРар злитий з допомогою 20-мірного коннектора ((545)4) з дрозитумабом
Імг/лі тор
САВОЗ АОї ВОТА 004 |5сРар: ЗЕ2; МІ СІ -МНОНІ С-кінцеве злиття з важким 3,9. | (Сб45)4
ЗЕ2 зсБар НО ланцюгом дрозитумабу (2х2)
ЗЕО ІЮ МО: 114
САВОЗ АОї ВО1В 005 |)/5сгар: ЗЕ2; МІ СІ -МНСОНІ С-кінцеве злиття з легким 4,9. | (б45)4
ЗЕ2 зсгар1с ланцюгом дрозитумабу (2х2)
ЗЕО ІЮ МО: 115
САВОЗ АОї ВО2А 001 |/|5сРЕар: 428; МІ СІ -МНОНІ С-кінцеве злиття з важким 2,0. | (Сб45)4 428 зсБар НО ланцюгом дрозитумабу (2х2)
ЗЕО ІО МО: 116 сСАВОЗ АОї ВО2В 002 |в5сгар: 428; МІ СІ -«МНОНІ С-кінцеве злиття з легким 2,5. | (б45)4 428 зсгар 1 ланцюгом дрозитумабу (2х2)
ЗЕО І МО: 117
Результати аналізу спроможності індукувати апоптоз ОК5-експресуючої лінії клітин-мішеней (наприклад, клітинної лінії ниркової карциноми АСНМ) в присутності і відсутності другої, ЕАР- експресуючої "ефекторної" клітинної лінії (наприклад, лінії фібробластів зМО5389) представлені на фіг. 4а і 46. Індукцію апоптозу аналізували за допомогою аналізу ДНК-фрагментації. У цих аналізах використовували співвідношення клітин-мішеней і ефекторних клітин 1:1 і аналізували
ДНК-фрагментацію після спільного культивування протягом 24 год. у присутності дрозитумабу, перехресно гіперзв'язаного дрозитумабу або біспецифічних конструкцій (всі застосовували в
Зо концентраціях 1 і 0,1 мкг/мл).
Для всіх конструкцій вдалося продемонструвати, що біспецифічні молекули, незалежно від застосовуваного зв'язуючого БАР агента (або ЗЕ2, або 408) у вигляді 5сЕБаб, злитих з дрозитумабом, мали підвищену здатність індукувати апоптоз клітин-мішеней лінії АСНМ тільки в присутності ефекторної лінії клітин фібробластів. Однак при високих концентраціях біспецифічних молекул вдалося виявити невисокий ступінь проапоптозної активності у відсутності експресуючих БАР фібробластів. В цілому і не залежно від застосовуваного зв'язуючого БАР агента, молекули з зсБар-злиттям з С-кінцем важкого ланцюга виявилися більш активними ніж молекули, в яких 5сбар зливали з С-кінцем легкого ланцюга. Крім того конструкції, які містять 4058, виявилися більш ефективними, ніж молекули, які містять ЗЕ2.
Проте активність форматів на основі 5сбар, була більш низькою порівняно з аналогічними конструкціями на основі 5сгЕм.
Дрозитумаб без додаткового перехресного зшивання за допомогою антитіл до Ес мав низьку здатність індукувати апоптоз. Однак дрозитумаб, поперечно гіперзв'язаний тільки через вторинне антитіло до Ес - ситуація, яка у високому ступені є штучною, продемонстрував найбільш високу проапоптозну активність, що не досягалася при застосуванні будь-якої з тестованих молекул.
Приклад 3: Біспецифічні агоністичні антитіла до ОК5-ЕАР в Сто55ЕРар-форматі відрізняються поліпшеними характеристиками в порівнянні з молекулами, які містять з5сЕбар
Оскільки оцінені біспецифічні молекули, які містять 5сбар все ще мали деякі несприятливі характеристики (наприклад, низький вихід продукту експресії, необхідна оптимізація проапоптозної активності), аналізували новий формат, який повинен долати зазначені недоліки: злиття зв'язуючого БАР агенту (458) в Сго55Рар-форматі з С-кінцем важкого ланцюга дрозитумабу. У цьому форматі застосовували "кросовер"-ЕАР-зв'язуючий фрагмент із заміною варіабельних ділянок в Гар-фрагменті, що представлено в таблиці З і продемонстровано на фіг. 5. Сто55БРаб-молекули зв'язували через 20-мірний коннектор ((б45)4) з важким ланцюгом дрозитумабу.
Таблиця З
Опис і вихід виробництва біспецифічних конструкцій дрозитумаб - РГАР Сго55Раь в двох різних форматах лення мономер (91
Ба |САВОЗ АОЇ ЕО2А 014 Злиття 4058 МН-СІ. з С-кінцем важкого 36,1
Дрозитумаб-Х - ЕАР А (2--2) | ланцюга дрозитумабу (ЗЕО І МО: 118) 100,0 (ЗЕОІЮ МО: 118, 119,120) Окрема касета для МІ-СНІ (ЗЕО І МО: 120)
Окрема касета для легкого ланцюга дрозитумабу (ЗЕО ІЮО МО: 119) 56 |САВОЗ АОЇ ЕО2А 015 Злиття 4038 МІ-СНІ з С-кінцем важкого 16,7
Дрозитумаб-Х - ЕАР В (2--) | ланцюга дрозитумабу (ЗЕО ІО МО: 121) 100,0 (ЗЕО ІЮ МО: 121, 122, 119) Окрема касета для МН-СІЇ (5ЕО І МО: 122)
Окрема касета для легкого ланцюга дрозитумабу (ЗЕО ІЮО МО: 119)
Обидві Стоз5Рар-молекули (див. також на фіг. 5 структуру конструкцій) короткочасно одержували в клітинах НЕК293 ЕВМА (або у вигляді прикріплених клітин, або у вигляді суспензії клітин) і очищали стандартними методами. У порівнянні з біспецифічними конструкціями, які містять зсРар і 5сЕм Стго55Рар- молекули характеризувалися істотно більш високими рівнями експресії, що призводило до збільшеним приблизно в 10 разів виходів з прийнятно низьким вмістом агрегатів, що продемонстровано в таблиці 4.
На фіг. 6 продемонстровано вміст агрегатів в процесі одержання різних біспецифічних молекул до ЮОК5-ЕАР. Представлені хроматограми, одержані методом препаративної гель- фільтрації, в процесі очищення 5сЕм (А), зсЕаб (Б) і Сто55Еаб (В), злитого з С-кінцем важкого ланцюга дрозитумабу. Для злитих конструкцій 5сЕм і 5сРар характерний істотно більш високий вміст агрегатів у порівнянні з такими, що містять Сто55Бар молекулами. Видалення зазначених агрегатів в процесі очищення призводить до величезної втрати продукту, що добре видно з
Зо представлених даних про виходи, одержані після очищення.
Зв'язування молекул з людським БАР, що експресується на рекомбінантних НЕК293- клітинах визначали за допомогою БАСзЗ-аналізу. На фіг. 7 представлені результати аналізу зв'язування, одержані за допомогою РАС5, двох молекул дрозитумаб-Сто55ЕРаб (дрозитумаб-хХ-
ЕАР А, зафарбований пунктиром прямокутник і дрозитумаб-Х-РАР В, білий прямокутник) в порівнянні з аналогічною 5сРар-конструкцією (заштрихований прямокутник) або відповідною
Ідсі-молекулою до ЕАР (408) (чорний прямокутник). Всі три біспецифічні молекули, в яких 458
ЕАР-зв'язуючий фрагмент злитий з С-кінцем важкого ланцюга дрозитумабу, зв'язувалися аналогічно або в такому ж діапазоні з людським ЕАР, який експресувався на мембранах рекомбінантних НЕК-клітин, що і Ідо-конструкція, це свідчить про те, що положення зазначеного злиття не має М-кінцеву блокуючу дію відносно тестованого ЕАР-зв'язуючого агента. Молекули, які застосовуються як негативний контроль в цьому аналізі (вторинне ідентифікуюче антитіло і дрозитумаб) не зв'язувалися таким, що піддається виявленню, чином, з експресуючими ЕАР
НЕК-клітинами.
Таблиця 4
Порівняння виходів і якості всіх різних протестованих біспецифічних молекул до ОК5-ЕАР
Вміст
Молекула Вихід | Агрегати (Ос) низькомоле- | Мономер
Імг/лі | до і після 5ЕС кулярних (бо компонентів (95 ол |3гавсгРМ НС(ЗЕОІЮ МО:111) | 253 | 59 | 000 щ 43 | 9634 2 |4с8в8сгМ НС(ЗЕОІЮ МО:112) | 429 | па бо | --75О | 98,50 з |4с8всРМ С(5ЕОІ0 МО:113) | 2и15| 73 000 5 ющ 000 4 | 0000 4 |ЗРавсгар НС(ЗЕОІО МО:114) | 399| 72 000| 000 | 0000 |ЗРавсгар ІС(5ЗЕОІЮ МО:115) | 499 | па 00 | 000 | то000 6 |4с8всгар НС(ЗЕОІЮ МО: 116) | 203 | 78 000| 000 | 0000 7 |408всгар ІС(5ЕОІ0 МО:117) | 247 | 66 000 | 000 | 0000 8 |408-Х-Рар А(ЗЕОІЮ МО: 118,119120) | 36ЛО| 90 000 | 000 | то000 (9 |408-Х-Рар В(ІЗЕОІО МО: 121, 122,119)|16,67| 94 | 000 | 000 | тоб 5 На фіг. 8 представлені результати, одержані методом поверхневого плазмонного резонансу (ЗРЕ, Віасоге), стосуються одночасного зв'язування біспецифічних Сто55Бар-молекул з ОК5 і
ЕАР. При здійсненні цього аналізу антиген (людський ЮК5, злитьій з Ес, ЗЕО ІЮО МО: 316) зшивали з Віасоге-чіпом з наступною ін'єкцією Сго55Бар-молекул у вигляді першого аналіту.
Після зв'язування 5сРар-молекул з ОК5 рекомбінантний розчинний людський або мишачий ЕАР (ЗЕО ІО МО: 156 і 157) застосовували як другий аналіт. Для всіх протестованих біспецифічних молекул продемонстрували залежне від концентрації одночасне зв'язування з ОК5 і людським і мишачим БАР, про що свідчить збільшення рівня загальної відповіді після ін'єкції першого аналіту, виявлене після ін'єкції другого аналіту. Для обох чотирьохвалентних біспецифічних
Сто55Бар- молекул (2х2; дрозитумаб-Х-ЕАР А і дрозитумаб-Х-ГАР В) виявлено подібне зв'язування з ОК5 і людським і мишачим ЕАР (фіг.8; А-Г).
На фіг. 9 представлені результати оцінки індукції апоптозу, одержані за допомогою аналізу
ДНК-фрагментації через 24 год., з використанням дрозитумабу в порівнянні з двома різними біспецифічними молекулами дрозитумаб-Х-РАР і однієї конструкції дрозитумаб 408 5сЕарБ, клітинної лінії карциноми молочної залози МОА-МВ-231, у відсутності або в присутності експресуючих ЕАР клітин фібробластів лінії (3МО5389. У зазначених вище умовах перехресно гіперзв'язаний дрозитумаб і біспецифічні молекули до ОК5-ЕАР мали залежну від концентрації здатність індукувати апоптоз. У той час як дія біспецифічних конструкцій при застосуванні в низьких концентраціях, ймовірно, залежало від так званого апоптозу "свідка" (проапоптозна активність у присутності тільки експресуючих ОК5 і БАР клітинних ліній), у високих концентраціях вони також індукували апоптоз МОА-МВ-231-клітин при їх індивідуальному застосуванні. Перехресно гіперзв'язаний дрозитумаб індукував високі рівні апоптозу також при застосуванні в низьких концентраціях, коли були присутні тільки МОА-МВ-231-клітини. Обидві біспецифічні молекули мали здатність індукувати максимальний рівень апоптозу вже в концентрації 0,7нМ.
Зо Для вирішення питання про те, чи залежить специфічність активності біспецифічних конструкцій, індукуючої апоптоз, від перехресного зшивання через ЕАР, вибирали різні схеми аналізу (фіг. 10). У цьому експерименті рекомбінантний людський БАР або неспоріднений контрольний білок (білі прямокутники) застосовували для сенсибілізації планшетів для ЕГІЗА.
Зазначені білки інкубували з біспецифічними молекулами або відповідними контролями перед додаванням клітин-мішеней (МОА-МВ-231) і інкубували протягом 24 год. Залежну від концентрації ДНК-фрагментацію, що служить ознакою індукції апоптозу, вдалося продемонструвати для перехресно гіперзв'язаного дрозитумабу (сірі прямокутники), біспецифічної зхсЕРар-молекули (заштриховані прямокутники) і біспецифічних Стго55Бар-молекул (чорні прямокутники), що показано на фіг. 10. У той час як індукція апоптозу перехреснозшитим дрозитумабом завжди перебувала в однаковому діапазоні при сенсибілізації БАР або контрольним білком (у всьому діапазоні протестованих концентрацій), проапоптозна активність
Сто55Рар- молекул була вище, коли планшети сенсибілізували ЕАР, у порівнянні з контрольним білком. При концентраціях 0,7 нМ і нижче виражений апоптоз вдалося виявити тільки в присутності застосовуваного для сенсибілізації ЕАР, що свідчить про специфічне перехресне зшивання ОК5 на клітинах-мішенях МОА-МВ-231. Біспецифічні дрозитумаб-ЕАР-конструкції, що містять анти-РАР-фрагмент, злитий у вигляді Стгто55бар з С-кінцем важкого ланцюга дрозитумабу, мали більш високу здатність індукувати апоптоз в порівнянні з застосовуваним індивідуально дрозитумабом при тестованих концентраціях відносно різних ліній пухлинних клітин при аналізі апоптозу методом спільного культивування (аналіз ДНК-фрагментації) протягом 24 год., що продемонстровано на фіг. 11. При здійсненні цього аналізу експресуючі
ЕАР фібробласти (5МО5389) спільно культивували з серіями різних ліній пухлинних клітин (МОА-МВ-231, рак молочної залози, чорні прямокутники; 0-87МО, гліобластома, «сірі прямокутники; Баби, рак голови і шиї, білі прямокутники і А549, рак легені, заштриховані прямокутники) у присутності або дрозитумабу, або дрозитумабу, перехресно зшитого з антитілом до Ес, або конструкції дрозитумаб-Х-ЕеАР (все в концентраціях 7 і 0,7 нМ). Індукцію апоптозу перехресно зшитим дрозитумабом в концентрації 7 нМ брали за 100 95 і відповідно розраховували активність інших протестованих молекул. Хоча тільки дрозитумаб в концентрації 7 НМ продемонстрував активність на рівні аж до 50 9о (залежно від протестованої лінії пухлинних клітин), здатність Сто55Бар-молекули індукувати апоптоз знаходилась в діапазоні 75- 9095 від активності перехресно гіпер зв'язаного дрозитумабу при використанні всіх протестованих клітинних ліній. Дрозитумаб при його індивідуальному застосуванні в концентрації 0,7 НМ мав низьку активність, в той час як для біспецифічної молекули була характерна виражена здатність індукувати апоптоз (аж до 100 95 у відношенні РГаби-клеток, від 60 до 90 95 щодо інших протестованих клітинних ліній).
Приклад 4: Одержання антигенів і інструменти скринінгу для створення нових ОК5- зв'язуючих агентів
Через деякі недостатньо оптимальні властивості дрозитумабу в біспецифічному форматі (низька продуктивність, активність без перехресного зшивання, М-кінцеве злиття інактивує антитіло) виділяли нові антитіла до ОК5, позбавлені зазначених недоліків. Для одержання прийнятних антигенів, які можна застосовувати для виділення нових зв'язуючих ОК5 агентів і для їх скринінгу і селекції, конструювали серії злитих білків. Для кожного гена рецептора ампліфікували за допомогою ПЛР ділянки, що кодує позаклітинний домен (ЕСО), і зливали з
Зо генеричним білком-партнером для створення наступних форматів (представлених на фіг. 12): 1. Позаклітинний домен (ЕхігасеїІшаг дотаїп (ЕСО)), злитий в рамці зчитування з Амі-міткою і гекса-Нів-міткою. 2. ЕСО, злитий з Ес людського ІдДО1, складається з шарнірної ділянки і СН2- і СНЗ-доменів, з розташованою далі Амі-міткою. Між ЕСО і Ес вбудовували сайт розщеплення АсТеу-протеази (-- (що призводило до одержання димерного антигену).
З. Такий же як формат, зазначений в підпункті 2, але в якому ЕСО зливали з Ес, несучим мутації, одержані за допомогою технології "Кпор5-іпіо ПпоЇе5". Злиття антиген-Ес спільно експресували з копією Ес- "западина" з одержанням мономерних антигенів.
У той час як послідовності людського ОРБ5 і мишачого ОР5 відомі і анотовані в базі даних
Зм/і55Ргої, послідовність гомолога мавп циномолгус не представлена у вказаній базі даних. На основі гомологій генних послідовностей ОК5 людини і макак-резус створювали праймери, які застосовували для виділення антигену мавп циномолгус з РНК, одержаної з РВМС мавп циномолгус. В цілому, метод полягав у наступному: РНК виділяли з свіжовиділеної крові мавп циномолгус, використовуючи набір КМеазу фірми Оіадеп. Після розщеплення ДНКазою | і елюції РНК застосовували набір Опезіер КТ-РСК (для синтезу і ампліфікації КДНК) фірми
Оіадеп (каталожний номер 210212) для ампліфікації гена ОК5 мавп циномолгус з використанням як праймерів ЗАВ-4039 (ЕСТИССТОСТОСАСТТССАТТТСС, ЗЕО ІЮ МО: 163) і
САВ4040 (САСССАоовАсоСоСососАс; БО ОО МО: 164), створених на основі послідовності ОК5 макак-резусє. ПЛР-продукт клонували в рСК2.1 Торо (фірма Іпмйгодеп) для секвенування. Аналіз послідовностей підтвердив 89 95-ву гомологію з людським позаклітинним доменом ОК5. Використовуючи праймери САВ-4145 (ЗАТЕ САТТССАТСА
СССОАСААТСССТАСАТССССАССО; 5ЕО ІЮ МО: 165) і САВ-4146 (ПБИТССАСТОаА
ТТСТТТОТОБАСАСАСТСААТОТСАС; 5ЕО ІЮО МО: 166) позаклітинний домен гена ОК5 мавп циномолгус клонували в генеричному експресійному векторі в злитті з людським Ес.
Експресія необхідних генів перебувала під контролем промотора МРБУ. Крім того, включали сайт 3'-поліаденілювання і послідовність огіР для стабільної підтримки плазмід в експресуючих ядерний антиген ЕВМ (ЕВМА) НЕК293-клітинах.
Для одержання антигенів відповідними експресійними векторами трансфектували клітини
НЕК293 ЕВМА (або опосередкована СагРО;, або залежна від поліетиленіміну (РЕЇ) бо трансфекція). Після культивування протягом 5-7 днів супернатант збирали і очищали за допомогою зв'язування з білком А (антигени, що містять Ес) або за допомогою афінної Міг-- хроматографії (молекули, що містять Ніб-мітку) і подальшої гель-фільтрації (ЗЕС). При необхідності білки біотінілювали з використанням С-кінцевої Амі-мітки. Це можна здійснювати або іп мімо шляхом спільної трансфекції/спільної експресії з кодуючою бігА плазмідою, або після очищення антигену іп міго за допомогою набору для біотінілювання фірми Аміайу, каталожний
Мо ВІКА. Шляхом короткочасної експресії в клітинах НЕК29З3 ЕВМА одержували наступні антигени:
Таблиця 5
Антигенні конструкції і інструменти скринінгу для виявлення антитіл до людського ОК5
Аміно- пе як (5,1 за 1дерю 0 еелродінние всСо001281.1
Амі "виступ" - Амі
Амі ВвСО65141.1
Амі МО 2004/101608 А2 п.а: не застосовується
Рекомбінантний людський ОК4-Ес (каталожний Мо 347-ОВ/СЕ), ОсА1-Ес (каталожний Мо 630-
ТА/СЕ), ОсВ2-Ес/каталожний Мо. 633-ТЕ/СЕ) і ОРО-Ес (каталожний Мо 805--5/СЕ) купували у фірми КО Віозузіетв.
Приклад 5: Виділення нових анти-ОН5-зв'язуючих агентів з генеричних Рар-бібліотек
Антитіла, що мають специфічність щодо людського ОК5 вибирали з генеричної фагової дисплейної бібліотеки в Гар-форматі (ОР47-3). Вказану бібліотеку конструювали на основі генів людської зародкової лінії з використанням спарювання М-доменів УКЗ 20 (легкий каппа-ланцюг), і МНЗ 23 (важкий ланцюг), що містять рандомізовані ділянки послідовностей в СОКЗ легкого ланцюга (3) ії СОКЗ важкого ланцюга (НЗ). Створення бібліотеки здійснювали шляхом збірки трьох ампліфікованих за допомогою ПЛР фрагментів шляхом сплайсингу перекривним подовженням (ЗОЕ)-ПЛР. Фрагмент 1 містив 5'-кінець гена антитіла, включаючи рандомізований
ІЗ, фрагмент 2 являв собою центральний константний фрагмент, що тягнеться від І З до НЗ, а фрагмент З містив рандомізований НЗ і 3"- ділянка гена антитіла. Для створення бібліотеки цих фрагментів, використовуваних для створення бібліотеки ОР47-3, застосовували наступні комбінації праймерів: фрагмент 1 (ГМВ3-ГЇБІ 16 пем), фрагмент 2 (М563-М564) і фрагмент З (Цр2нН-кзедіопо) відповідно. Параметри ПЛР, застосовуваної для одержання бібліотеки фрагментів, були наступними: початкова денатурація протягом 5 хв при 94 "С, 25 циклів по 1 хв при 94 "С, 1 хв при 58 "С, 1 хв при 72 "С і термінальна елонгація протягом 10 хв при 72 "С. Для
ПЛР-збірки з використанням еквімолярних співвідношень З фрагментів в якості матриці
Зо застосовували наступні параметри: початкова денатурація протягом З хв при 94 "С і 5 циклів по з при 94 "С, 1 хв при 58 "С, 2 хв при 72 "С. На цій стадії додавали зовнішні праймери і здійснювали 20 додаткових циклів перед стадією термінальної елонгації протягом 10 хв при 72 "Сб. Після складання з одержанням достатніх кількостей повнорозмірних рандомізованих Еар- конструкцій їх розщеплювали за допомогою МесоіІ/МоїїЇ паралельно з аналогічною обробкою акцепторного фагмідного вектора. 22,8 мкг Раб- бібліотеки лігували з 16,2 мкг фагмідного вектора. Очищені продукти, одержані після лігування, застосовували для 68 трансформацій з одержанням кінцевої бібліотеки розміром 4,2х1070, Фагмідні частинки, які експонують ГЕар- бібліотеку, вивільняли ("спасали") і очищали за допомогою ПЕГ/Масі для застосування для селекцій.
Селекції здійснювали щодо такого, що експресується в НЕК293 мономерного або димерного людського ЮОК5, злитого з Ес-ділянкою людського антитіла Ідсе1. Для створення мономерного антигену застосовували формат Ес типу "виступ-до-западини" для гетеродимеризації двох різних СН2-СНЗ-ланцюгів (тільки одна з яких несла ектодомен людського ОК5 у вигляді М- кінцевого злиття). Антигени ферментативно біотінілювали за допомогою амі-мітки. Цикли пеннінга здійснювали в розчині згідно з наступною схемою: 1. Попереднє очищення «1012 фагмідних частинок з використанням Ідс1, застосовуваного в концентрації 10 мкг/мл для сенсибілізації тахізогр-планшетів фірми МОМС, для виключення зв'язуючих Ес агентів, 2.
Зв'язування незв'язуючих Ес фагмідних частинок з супернатанта після реакції попереднього очищення з 100 НМ біотінільованим людським ЮОК5 протягом 0,5 год. в загальному обсязі 1 мл, 3. "Захоплення" біотинільованого пи ОК5 і прикріпленого фага, що специфічно зв'язується шляхом інкубації на сенсибілізованих нейтравідином титраційних мікропланшетах протягом 10 хв, 4. Промивка гранул за допомогою 5х1 мл ЗФР/Івін2О і 5х1 мл ЗФР, 5. Елюція фагових частинок шляхом додавання 1 мл 100 мМ ТЕА (триетиламін) протягом 10 хв і нейтралізація шляхом додавання 500 мкл 1М Трис/НСЇ, рН 7,4, 6. Стадія подальшого очищення елюйованих фагмідних частинок на людському ЮОсСК2 для виключення зв'язуючих агентів, що мають перехресну реактивність і 7. Повторне зараження таких, що перебувають на логарифмічній фазі росту клітин Е. соїї Т1 фаговими частинками в супернатанті, зараження фага-хеллера МС5М1З і наступна стадія осадження ПЕГ/Масі фагмідних частинок, що підлягають застосуванню в наступних циклах селекції. Селекції здійснювали з використанням З циклів із застосуванням антигену в постійній концентрації 100 нМ. У циклі 2 здійснювали "захоплення" комплексів антиген: фаг шляхом додавання 5,4х10" покритих стрептивідином магнітних гранул протягом 10 хв замість "захоплення" на покритих нейтравідином титраційних мікропланшетах. Специфічні зв'язуючі агенти ідентифікували за допомогою ЕГІ5БА наступним чином: 100 мкл 50 нм біотінільованого людського ЮОК5 або ЮОсК2 на лунку використовували для сенсибілізації нейтравідинових планшетів. Крім того, 10 мкг/мл людського |дс1 застосовували для сенсибілізації тахізогр- планшетів фірми МОМС. Додавали бактеріальні супернатанти, які містять Бар і зв'язування Бар визначали за допомогою їх Ріад-міток шляхом використання вторинного антитіла до ЕРіад/НКкР. Клони, що дають сигнали на людський ОК5, але не на людський ОсСКа2 і людський ІдО1, включали в шорт-лист для подальших аналізів.
Аффінність (Ко) відібраних Раб-клонів вимірювали за допомогою поверхневого плазмонного резонансу, використовуючи пристрій РгоїеОп ХРЕЗ6 (фірма ВіоКад) при 25 "С, застосовуючи біотінільовані одно - або двовалентні ЮК5-антигени, імобілізовані на Мі С-чіпах шляхом "захоплення" нейтравідином. Імобілізація антигенів (ліганд): Рекомбінантні антигени розводили
Зо ЗФРТ (10 мМ фосфат, 150 мМ хлорид натрію, рН 7,4, 0,005 95 Твін 20) до концентрації 10 мкг/мл, потім ін'єктували зі швидкістю ЗО мкл/хв, використовуючи різну тривалість контакту, до досягнення рівнів імобілізації, що відповідають 200, 400 або 800 одиницям відповіді (КО) у вертикальній орієнтації. Ін'єкція аналітів: Для оцінки параметрів "опе-5пої" -кінетики напрямок ін'єкції змінювали на горизонтальну орієнтацію, ін'єктгували одночасно серії двократних розведень очищених Рар (в різних концентраціях, що становлять від 100 до 3,125 нМ) зі швидкістю 50, 60 або 100 мкл/хв в різні канали 1-5, використовуючи тривалість асоціації 120, 180 або 200 с і тривалість дисоціації 200 або 240 с. Паралельно ін'єктгували в шостий канал буфер (ЗФРТ) для створення "вбудованого" контролю для порівняння. Швидкість реакції асоціації (Кол) і швидкість реакції дисоціації (Коб) розраховували за допомогою простої (1: 1) моделі зв'язування Ленгмюра (програма РгоїеОп тападег, версія 3.1) шляхом одночасної апроксимації сенсограмм асоціації і дисоціації. Константу рівноваги швидкості дисоціації (Ко) розраховували у вигляді співвідношення Кой/Коп. Регенерацію здійснювали в горизонтальній орієнтації, використовуючи 50мМ Маосон зі швидкістю потоку 100 мкл / хв при тривалості контакту 18 с.
Приклад 6: Відібрані ЮК5-зв'язуючі агенти мають здатність індукувати апоптоз після перехресного зшивання
Для ідентифікації ОК5-зв'язуючих агентів, які мають здатність індукувати апоптоз вибраних клітин-мішеней тільки після перехресного зшивання, антитіла, виділені з Рар-бібліотеки перетворювали на відповідний формат ПпиЇдос1. В цілому, метод полягав у наступному: варіабельні важкі і варіабельні легкі ланцюги 46 унікальних зв'язуючих ОБ агентів, одержаних за допомогою фагового дисплея, ампліфікували з використанням стандартних ПЛР -реакцій, застосовуючи клони Бар як матрицю. ПЦР-продукти очищали і вбудовували (на основі клонування або за допомогою рестрикційних ендонуклеаз і лігаз, або за допомогою "рекомбінування" з використанням набору ІпРизіоп фірми Іпмйгодеп) в прийнятні експресійні вектори, в яких їх зливали з відповідними людськими константними тяжкими або людськими константними легкими ланцюгами. Касети експресії в цих векторах включали химерний промотор МР5МУ і синтетичний сайт поліаденілювання. Крім того, плазміди містили ділянку огіР з вірусу Епштейна-Барра для стабільної підтримки плазмід в НЕК293- клітинах, що несуть ядерний антиген ЕВМ (ЕВМА). Антитіла короткочасно одержували в 50-мілілітровому масштабі в 60 клітинах НЕК293 ЕВМА відповідно до описаного методу. Для швидкого і високопродуктивного очищення супернатанти нейтралізували і інкубували з гранулами з протеїн А-сефарози для швидкого потоку (РгоїеіпА-Зерпагозе Рабві РіІом/) (фірма СЕ Неайсаге, каталожний Мо 17-5138- 01) протягом 16 год. Потім суміш супернатант / гранули пропускали через незавантажену врівноважену колонку РО-10 (фірма СЕ Неайсаге, каталожний Мо. 17-0435-01) шляхом протікання під дією сили тяжіння. Решту гранул промивали двічі і антитіло елюювали з використанням стадії, здійснюваної при низькому значенні рН. І, нарешті, елюйований білок нейтралізували і його концентрацію розраховували з використанням абсорбції при 280 нм і коефіцієнта молярної екстинкції. Вміст агрегатів у зразку антитіла аналізували за допомогою аналітичної гель-фільтрації, застосовуючи колонку 2ограх СЕ-250 (фірма Адііепі, каталожний Мо
РБМО 845006).
Результати зазначеної процедури очищення узагальнені в таблиці 6.
Таблиця 6
Узагальнення результатів очищення, 5ЕО ІЮО МО див. в таблиці 8 77111168 | 1644 | 4541 | 7777777717171719944477сИ72 12227не 17111547 17111385 | щ-к 99 6 щДщ (рКИКК(КБ 77118612 | 666 2 | 334 | БК 99 щ ФР 11111122 | 659 2 | 40 | щБм 998 8 Щю РФ 21211111 Ї1111536.. |... 27 1777717171717171717117199с21 11111205... | лібе | 487. | Б 98їЩюЩ ЖФГЄКФ
Продовження Таблиці 6 пи т: Пи ШЕ ЕТ А ПЕТ: ПО ПО: ТУ 77717171 22Е6 | 71309 | 62 | Бк 98 щЩ 1111111 Л17АВ 771 лог | 600 17777177
Зазначені здійснювані в малому масштабі трансфекція і виробництво з подальшим очищенням з використанням гранул з покриттям з білка А дозволяли одержувати прийнятні кількості чистих антитіл з дуже низьким вмістом агрегатів. На фіг. 13 (а-д) узагальнені результати стандартної оцінки ДНК-фрагментації за допомогою ЕГІ5ЗА для детекції апоптозу.
Кожне антитіло тестували в двох різних концентраціях (1,0 мкг/мл: чорні прямокутники і 0,1 мкг/мл: заштриховані прямокутники із застосовуваним в концентрації 1,0 ї 0,1 мкг/мл антитілом до Ес для перехресного зшивання відповідно). Одержані дані стандартизували щодо максимальної активності перехреснозшитого дрозитумабу (в концентрації 1,0 мкг/мл), яку приймали за 100 95. Більшість проаналізованих антитіл мали здатність індукувати залежно від концентрації апоптоз клітин МОА-МВ-231 після перехресного зшивання. Для семи з 46 зв'язуючих агентів (15,2 95) чітко продемонстрована більш висока активність, ніж активність дрозитумабу, в обох концентраціях. П'ятнадцять антитіл (32,6 95) мали таку ж активність, що і дрозитумаб, і двадцять протестованих молекул (43,5 95) індукували апоптоз після перехресного зшивання, але у значно меншій мірі в порівнянні з дрозитумабом. Інші чотири зв'язуючих агента (С20Е3","19Е6", "1812711 "19212", (8,7 95)) виявилися неактивними і не індукували апоптоз, навіть після перехресного зшивання через вторинне антитіло до Ес.
Приклад 7: Характеризація нових ОК5-зв'язуючих агентів
На основі результатів скринінгу щодо проапоптозної активності 12 з 46 вивчених антитіл до
РАБ відбирали для додаткового більш докладного аналізу і характеризації. Ці антитіла повторно одержували в короткочасно трансфікованих клітинах НЕК293 ЕВМА їі очищали з використанням стандартних заповнених білком А колонок для афінної хроматографії з наступною гель-фільтрацією відповідно до описаного методу. Визначали вихід і вміст мономером/агрегатів (таблиця 7). Очищені антитіла характеризували щодо специфічності щодо мішені, видової перехресної реактивності і аффінності (таблиця 8). Крім того, аналізували термостабільність за допомогою І 5, і індукуючу апоптоз активність порівнювали у присутності вторинного перехреснозв'язуючого антитіла до людського Ес або без нього.
Таблиця 7
Серії відібраних антитіл до ОК5, 5ЕО ІЮ МО див. у таблиці 8 1811 94 95 33,00 100,0 |Специфічне щодо ОК5 ОК5 людини і мавп
Відсутність зв'язування циномолгус.
О5, Ос, Осг2 або Відсутність зв'язування
ОРСа з мишачим ЮОК5 1 ролет пнях Пожжннкю вище вище 1 Орорж врнжнняю ож вище указанному вьіше яром врнжнняю Горе вище вище ві вченнях Гожееннню вище вище вище вище
Продовження Таблиці 7 ен ененннях Гена вище вище вище вище вище вище рун орнжнннях Гоженнньу вище вище ер же ворнжнняю Гожннньу вище вище роя дненннню (рожеву вище вище
Таблиця 8
Характеризація нових ОК5-зв'язуючих агентів
С я18Ннв ЇЇ 77777771 111555. |. 27 | 2 щ-Б пев г 186 | 77777771 111477 | 22 | 77777116 сш 64 ЇЇ 77777771 Ї111773 | 1188 | 2 щ 6 Ф ЖР 56 ЇЇ 77777771 1552 | 1715 | 2 //// 66сСсСсСсС о 2ога | ловлої | 431 | 48 | -|(Б 66 Ж К(ВБ/ 7489 | Б. 77777 / 1 478 | 64 | |(ХЖ 6 45 Ї 77777771 115755 | 44 | |З па: 2487 | 77777777 7300 | 23 | щ-кБ 6 ЖщДГ
Всі проаналізовані антитіла специфічно розпізнавали людський ОК5 і не зв'язувалися з найближчими людськими гомологами з суперсімейства ТМЕК, такими як ОК4, рецептори-пастки (Ос і Оска) і остеопротегерин (ОРО). Всі антитіла до ОК5 давали перехресну реакцію з ОК5 людини і мавп циномолгус, але не розпізнавали мишачу копію (що не є несподіваним, оскільки гомологія послідовності становила приблизно тільки 30 95). Оскільки аффінність до людського
ОЕ5 знаходилась в досить широкому діапазоні (від 162 до 773 нМ), то всі вимірювання авідності проводили в низькому (однозначному) наномолярному діапазоні. Всі протестовані ОК5- зв'язуючі агенти характеризувалися високою термостабільністю з температурами агрегації, які істотно перевищують 60 "С, за даними експериментів за динамічним розсіюванням світла (БІ 5).
Для визначення функціональної активності серій відібраних ОК5-зв'язуючих агентів аналізували індукцію апоптозу за допомогою ЕГІ5ЗА для детекції загибелі клітин (аналіз СеїЇ
Оеатш Оеїесійоп) (фірма Коспе; Мо 11 774 425 001), який дозволяє специфічно визначати ДНК- фрагментацію. Антитіла застосовували в концентрації 1,0 ї 0,1 мкг/мл у присутності взятого в такій же концентрації вторинного антитіла до людського Ес для перехресного зшивання. Для порівняння антитіла застосовували в концентрації 1,0 мкг/мл у відсутності вторинного антитіла для вирішення питання про те, чи залежить активність відібраних ОМ 5-зв'язуючих агентів від перехресного зшивання, або вони є вже активними самі по собі. Як лінії клітин-мішеней використовували людську клітинну лінію раку молочної залози МОА-МВ-231. На фіг. 14 узагальнені результати оцінки здатності індукувати апоптоз різних ЮК5-зв'язуючих агентів.
Після перехресного зшивання всі знову виділені антитіла до ОК5 індукували апоптоз в такому ж діапазоні, що і контрольне антитіло дрозитумаб. Однак на відміну від дрозитумабу, який вже мав значну активність, індукуючу апоптоз, без перехресного зшивання, активність нових ОК5- зв'язуючих агентів суворо залежала від перехресного зшивання за допомогою вторинного антитіла. Ймовірно, проапоптозна активність не повинна корелювати з аффінністю ОБ5-
зв'язуючого агента до його мішені, оскільки вона виявилася схожою у антитіл як з найбільш високою, так і з найбільш низькою афінністю до людського ОК5.
Два додаткових аналізи застосовували для оцінки активності відібраних ЮОК5-зв'язуючих агентів: інгібування проліферації після обробки перехреснозшитими антитілами вимірювали за допомогою аналізу СейПТйег-сіо (фірма Рготеда, Ме ТВ288). Крім того, індукцію каспази 8 визначали за допомогою аналізу Сазразе8-Сіо (фірма Рготеда, Ме (38202). На фіг. 15 представлені дані про максимальне інгібуванні проліферації трьох різних ліній пухлинних клітин при застосуванні в концентрації 7 нМ ОКо5-зв'язуючих агентів, перехреснозшитих через вторинне антитіло до Ес. Вплив на людську клітинну лінію колоректальної аденокарциноми
ОГО-1 (чорні прямокутники) порівнювали з впливом на лінію крупноклітинного раку легені НСІ-
Н4іб0 (заштриховані прямокутники) і на людську клітинну лінію раку молочної залози МОА-МВ- 231 (білі прямокутники). Вдалося виявити виражене інгібування проліферації всіх трьох клітинних ліній. У той час як було встановлено, що гальмування проліферації клітин лінії ОЇ 0-1 при концентрації 7иМ корелювало з аффінністю антитіла до ОК5, це не мало місце у випадку лінії МСІ-Н4і60 і мало місце лише в деякій мірі у випадку лінії МОА-МВ-231.
Таблиця 9
Розраховані величини ІСво, які характеризують інгібування проліферації, одержані за допомогою аналізу СеПТйетг-Сс1о нити ЕЕ: ПО Сто по ПО, Дт по 774868 17777777111111111111111111111430 11115700 17711117 1 18ЕЄ 17777771 462 | 16891771 156 /17777777717171111111111111171111639 1115700 17711711» 45177711 5700 11115700 17111117 67177771 5700 | 5700 | 7 57002
На фіг. 16 узагальнені результати оцінки активації каспази 8 після обробки антитілами до
ОК5, перехреснозшитими антитілами до Ес. Представлені дані про максимальну активацію каспази 8 в трьох різних лініях пухлинних клітин (0 0-1, чорні прямокутники; МСІ-Н4б60, заштриховані прямокутники і МОА-МВ-231, білі прямокутники) при концентрації 7 нМ. При застосуванні всіх антитіл вдалося виявити високий рівень активації каспази 8 у всіх трьох клітинних лініях. Індукція каспази 8 в різних клітинних лініях знаходилась в однаковому діапазоні, проте кореляція рівня індукції каспази 8 з аффінністю антитіл не була значущою за даними аналізу інгібування проліферації СейпТйег-с1о.
Таблиця 10
Розраховані величини ІСво, ЩО характеризують індукцію каспази 8, одержані за допомогою аналізу Сазразе 8-С1о 1 21нНІ 17777111 лого | 7020 | .777171717009.777 | ...771717171081 1.) ни тт я ЕЛЕ Я ПО Ж ПОЯ ПО УТ ПО 77459. 777171717171717171717171717171717171711111048 |77717111038 | 777741 п ЕТ: пох ПО СКС КУН ПОН ЖЕ ЗАОННЯ ПОН У: ПО 12567171 11110и76 | 7028. | 77171711 ние пи п ЕЕ ЛОНО ПО ЖК СОНЯ ПО Же: ПО вне ЇЇ 1111184 |77171110701Ї71171717171110899121
Приклад 8: Аналіз епитопів
Для більш детальної характеризації типу і відносної локалізації епітопів, які розпізнаються знову виділеними ОКо5-зв'язуючими агентами, здійснювали аналіз методом Вестерн-/дот- блоттингу і Віасоге-оцінку з використанням очищених Ід. Порівняння результатів Вестерн- блоттингу і дот- блоттингу повинні показати, чи розпізнають антитіла лінійний або конформаційний епітоп, а Віасоге-експерименти з умовах конкуренції повинні забезпечити виявлення різних, ідентичних або частково перекривних епітопів.
Для того, щоб розрізняти лінійні і конформаційні епітопи, людський ОКО розділяли за допомогою ДСН-ПААГ, блоттували на нітроцелюлозну мембрану, інкубували з різними ЮМК5- зв'язуючими агентами і виявляли за допомогою вторинного антитіла до пигс-НЕР (фірма Зідта,
А0О170). Паралельно людський ОК5 наносили плямами на мембрану, додавали антитіло до ОК5 і здійснювали виявлення за допомогою цього ж вторинного антитіла. Зв'язування антигену тільки в експерименті на основі дот-блоттингу має свідчити про наявність конформаційного епітопу, оскільки в цих умовах антиген аналізується в його природній тривимірній конформації, в той час як в експерименті на основі Вестерн-блоттингу антиген денатурували і доступність могли мати тільки лінійні епітопи.
Таблиця 11
Узагальнення результатів аналізів методом Вестерн-/дот-блоттингу 7869. ЇЇ 1111111111Г111ю11111Ї1111ни 64 Ї11111ї1н 56 Її! 1111711111111снн1Ї1111111ні
ВН! 1111111111ні111Ї1111111ні 2 18Е6 ЇЇ 7711117111111111111ю11111Ї11111111н 722Е9 | лоблої її Ї11111111н1ш1 ана | лого 17771117 -11111111111111Ї11111111няс2 пи т: о ПО ООООЯ ПОО 51 ЇЇ 77877 1777111111111111171-1111111111111111111ня ог | 1117111111нниГ111ні
На основі цих результатів можна зробити висновок, що більшість проаналізованих антитіл розпізнають конформаційний епітоп на пи ОК5, а тільки два антитіла (56, 2487) точно зв'язуються з денатурованим антигеном при оцінці методом Вестерн-блоттингу, що свідчить про зв'язування з лінійним епітопом. Сильне зв'язування при здійсненні дот-блоттингу і слабке зв'язування при здійсненні Вестерн-блоттингу також дозволяє припустити наявність конформаційного епітопу, але він, ймовірно, містить лінійні ділянки, які розпізнаються (18Е11, 186).
Конкурентні аналізи зв'язування за допомогою поверхневого плазмонного резонансу (РЕ,
Віасоге) здійснювали з використанням двох різних умов. При здійсненні класичного "сендвіч"- аналізу перший ЮОМК5-зв'язуючий агент імобілізували на чіпі, після чого додавали і зв'язували Пи
ОК». Потім ін'єктували друге антитіло до ОК5 і аналізували щодо додаткового зв'язування з
РЕ. При здійсненні тандемного аналізу пи ОК5 імобілізували на чіпі, після чого додавали перший ОКо5-зв'язуючий агент. Потім ін'єктгували другий ЮОК5-зв'язуючий агент і аналізували додаткове зв'язування. На фіг. 17 узагальнені результати зазначених аналізів конкурентного зв'язування (порівняння чотирьох нових антитіл до ОК5 з дрозитумабом). Із зазначених конкурентних аналізів можна зрозуміти, що клони 5Е11, 22ЕЗ9 ї 174 (МН 5ЕО ІО МО: 88, МІ 5ЕО
ІО МО: 89, див. приклад 26), ймовірно, мають загальний епітоп, оскільки, коли один із них був зв'язаний з ЮОК5, жодне з двох інших не могло зв'язуватися з антигеном. Ясно, що ці три антитіла розпізнають епітоп, відмінний від епітопу дрозитумабу. Сайт зв'язування клону 422 (УН
ЗЕО ІЮ МО: 82, МІ 5ЕО ІО МО: 85, див., наприклад, приклад 26) може перекриватися з епітопом 5Е11, 22Е9 і дрозитумабу, але точно не з епітопом клону 174. Чітку відповідь на питання про епітопи, які розпізнаються можна одержати в експериментах по спільній кристалізації (ОК5 Ж
МАт) за допомогою структурного аналізу.
Для вирішення питання про те, чи розпізнають антитіла до ОК5 епітоп, подібний або такий, що перекривається з сайтом зв'язування ліганда ОКО ТКАЇЇ, здійснювали Віасоге-аналіз в умовах конкуренції. Для цієї мети рекомбінантний пи ТЕАЇЇ (фірма Ргергоїеспй, Ме 310-04) імобілізували на СМ5-чіпі. Попередньо одержаний комплекс, що складається з людського ОК5-
Ес їі ОК5-зв'язуючого агента, застосовували як аналіту і визначали зв'язування з імобілізованим
ТКАЇС. На фіг. 18 представлені результати експерименту в умовах конкуренції з ТКАЇГ. За винятком клону 422 (пунктирна лінія на фіг. 186) всі знову виділені ЮОК5-зв'язуючі агенти, ймовірно, зв'язувалися з епітопом, який принаймні перекривався з сайтом зв'язування ТКАЇЇ. на
ОР, оскільки ні один із тестованих комплексів не мав здатність зв'язуватися з імобілізованим
Пи ТКАЇ!. (у всіх випадках позначені суцільними лініями). На противагу цьому, при застосуванні тільки ОК5 (штрихові лінії) або комплексу ОК5 з контрольним антитілом (лінії, позначені короткими штрихами) чітко встановлено зв'язування з імобілізованим лігандом.
Приклад 9: Неконкуруючі з лігандом антитіла до ОКО демонструють іп міго підвищену проапоптозну активність у присутності ТКАЇЇ в порівнянні з конкуруючими з лігандом зв'язуючими агентами
У процесі виділення і скринінгу нових ЮК5-зв'язуючих агентів виділяли антитіла, які розпізнають різні епітопи на людському ОК5. Одним з можливих критеріїв класифікації антитіл є їх поділ на групи блокуючих ліганд і неблокуючих ліганд молекул. Серед відібраних зв'язуючих агентів вибирали один, репрезентативний для кожної групи: клон 5Е11 був ідентифікований як блокуюче зв'язування ТЕКАЇЇ з ОК5, а клон 422 являв собою неблокуюче ліганд антитіло (фіг. 18).
Для оцінки впливу зв'язування з епітопом, яке принаймні перекриває зв'язування з ТКАЇЇ, два вказані кандидата аналізували щодо інгібування проліферації клітин-мішеней СКС 01 0-1 після перехресного зшивання з вторинними антитілами до Ес у присутності людського ТКАЇЇ або без нього. 4000 клітин-мішеней 0 0-1 на лунку інкубували протягом ночі при 37 "С перед додаванням перехреснозшитих антитіл: антитіла 5Е11, 422 і контрольне антитіло, яке не блокує
ТЕАЇЇ, застосовували в шести різних концентраціях (починаючи з 6,67 нМ до одержаної шляхом серійних 2,5-кратних розведень концентрації 0,068 нМ). Для досягнення перехресного зшивання додавали в еквімолярній концентрації вторинне антитіло до Ес. ТКАЇЇ додавали в концентраціях 10, 4, 1,6, 0,64, 0,256 і 0,102 нМ до взятого у відповідній концентрації антитіла.
Після інкубації протягом 48 год. додавали реагент з набору СеїЇ ТпегоіІо. Результати цього аналізу інгібування росту представлені на фіг. 19. Було продемонстровано, що клон 422, тобто неблокуюче ліганд антитіло, характеризувалося істотно підвищеною антипроліферативною активністю після додавання людського ТКАЇЇ. в порівнянні з клоном 5Е11, який зв'язувався з епітопом, що перекриває сайт зв'язування ТКАЇЇ. Додавання перехреснозшитого антитіла 5Е11 не чинило адитивної дії на інгібування росту лігандом ТКАЇЇ при його індивідуальному застосуванні. На противагу цьому, при застосуванні перехреснозшитого клону 422 у поєднанні з людським ТКАЇЇ. виявлено виражену адитивну дію на активність.
Аналогічні результати одержували при застосуванні відповідного контрольного антитіла, для якого відомо, що воно не блокує зв'язування ТКАЇЇ з ЮМ5. Підлягає подальшому вивченню питання про те, чи можна транслювати цю дію, виявлену в аналізі іп міго, на умови іп мімо.
Приклад 10: Конверсія в біспецифічний формат 242
Для вирішення питання про те, чи можна застосовувати нові ОК5-зв'язуючі агенти для створення біспецифічних антитіл, призначених для направленої індукції апоптозу пухлинних клітин шляхом перехресного гіперзв'язування ОК5, ряд антитіл до ОК5 перетворювали на чотирьохвалентні біспецифічні молекули. Ці біспецифічні антитіла містили два зв'язуючих фрагмента, які зв'язувалися з ОК5 і ЕАР (фібробласт-активуючий білок). Різні відібрані антитіла до ОК5 об'єднували з антитілом до ЕАР 28НІ1, високоаффінним ЕАР-зв'язуючим агентом, що має перехресну реактивність щодо людського/умишачого/мавп циномолгус (пи/ти/супо) БАР, яке виділяли і піддавали процедурі дозрівання аффінності за допомогою фагового дисплея. У застосовуваному 22-форматі 28Н1 Стго55Бар-домен (УНСІ)) злитий з С-кінцем важкого ланцюга антитіла до ОК5 за допомогою коннектора (б45)4. Схематичні структури формату 252 представлені на фіг. 28. Нижче наведені приклади ланцюгів біспецифічних антитіл у форматі 2-2.
Таблиця 12а
Біспецифічні чотирьохвалентні ОК5 - ЕАР-Сто55Маб-молекули (всі з 28Н1 Сто55Баб-доменом (УНСІ),, злитим з С-кінцем важкого ланцюга антитіла до ОК5 за допомогою коннектора (045)4,
ЕАР-зв'язуючий агент: МН 5ЕО ІО МО: 15, МІ 5ЕО І МО: 16) рвб- ' -| ЗЕОІЮ МО 22Е9 100/101 раб (22Е9)-28НІ1 28НІ1 Стгоз5Рар-домен (УНСІ), злитий з С-
МНОЇ 2-2 кінцем важкого ланцюга антитіла до ОК5 (22Е9) за допомогою коннектора (045)4:
МНіов5)-Ес-ділянка - МН (где) -СІ -ланцюг (ЗЕО ІЮ
МО: 125)
МЦ(ОВ5)-легкий каппа-ланцюг (5ЕО ІО МО: 126)
МІСНІ (ГАР)-ланцюг (ЗЕО ІЮ МО: 124). 21нЗ 102/103 /|ОвВ5 (21Н3)-28НІ1 28НІ1 Стгоз5Рар-домен (УНСІ), злитий з С-
МНОЇ 2-2 кінцем важкого ланцюга антитіла до ОК5 (21Н3) за допомогою коннектора (45)4:
МН (рв5-Ес-ділянка - МН (єле) -СІЇ -ланцюг (ЗЕО
ІО МО: 125)
МІ (ОН5)-легкий каппа-ланцюг (ЗЕО ІЮ МО: 128)
МІСНІ (ГАР)-ланцюг (ЗЕО ІЮ МО: 124). 2ог2 106/107 |ОовВ5 (20Е2)-28НІ1 28НІ1 Стгоз5Рар-домен (УНСІ), злитий з С-
МНОЇ 2-2 кінцем важкого ланцюга антитіла до ОК5 (20Е2) за допомогою коннектора (45):
МН (рв5-Ес-ділянка - МН (єле) -СІЇ -ланцюг (ЗЕО
ІО МО: 129)
МІ (ОН5)-легкий каппа-ланцюг (ЗЕО ІЮ МО: 130)
МІСНІ (ГАР)-ланцюг (ЗЕО ІЮ МО: 124).
БЕ11 7/8 ОАБ(БЕ11)-28НІ1 28НІ Сто55Рар-домен (МНС), злитий з С-
МНОЇ 2-2 кінцем важкого ланцюга антитіла до ОК5 (БЕ11) за допомогою коннектора (045)4:
МН (рв5-Ес-ділянка - МН (єдр) -СІЇ -ланцюг (ЗЕ
ІО МО: 131)
МІ (ОН5)-легкий каппа-ланцюг (ЗЕО ІЮ МО: 132)
МІСНІ (ГАР)-ланцюг (ЗЕО ІЮ МО: 124).
БЕ11 7/8 ОАБ(БЕ11)-28НІ1 Відповідає вказаному вище, але видалений С-
МНОЇ 2-2 РЗ291 АГ А | кінцевий лізин і присутня мутація РЗ2ОСЛАЇГА в Ес
МН (рв5-Ес-ділянка - МН (єле) -СІЇ -ланцюг (ЗЕО
ІО МО: 134)
МІ (ОН5)-легкий каппа-ланцюг (ЗЕО ІЮ МО: 132)
МІСНІ (ГАР)-ланцюг (ЗЕО ІЮ МО: 124). 1811 94/95 рАБ(И8Е11)-28НІ1 28НІ1 Стоз5Рар-домен (УНСІ), злитий з С-
МНОЇ 2-2 кінцем важкого ланцюга антитіла до ОК5 (18211) за допомогою коннектора (045):
МН (рв5-Ес-ділянка - МН (єле) -СІЇ -ланцюг (ЗЕО
ІО МО: 140)
МІ (ОН5)-легкий каппа-ланцюг (ЗЕО ІЮ МО: 141)
МІСНІ (ГАР)-ланцюг (ЗЕО ІЮ МО: 124).
Таблиця 126
Дані про продукти, що представляють собою біспецифічні чотирьохвалентні ОК5-ЕАР-СтоззМаб-молекули нин: нини и ЕХ Я ПО: ТК Я ПОЛО од о я18нв ЇЇ 7777717171117175 7 ЇЇ 77771717171717171799611 ЇЇ
Всі ОВ5-ЕРАР-біспецифічні молекули одержували в короткочасно трансфектованих клітинах
НЕК293 ЕВМА ії очищали з використанням білка А і гель-фільтрації. Одержані виходи продуктів знаходилися в прийнятному діапазоні (приблизно 20 мг/л). Вміст мономерів після кінцевої стадії очистки перевищував 96 95 для всіх молекул.
Аналіз зв'язування з мішенями методом поверхневого плазмонного резонансу (Віасоге) підтвердив, що всі відібрані біспецифічні антитіла у форматі 242 мали здатність одночасно зв'язуватися з рекомбінантними ОК» і БАР (людський і мишачий), що продемонстровано на фіг. 42.
Для вирішення питання про те, чи мають ОК5Б-ЕАР-біспецифічні молекули здатність індукувати апоптоз клітин-мішеней лінії МОА-МВ-231, 96б-лункові планшети сенсибілізували рекомбінантним людським БАР для перехресного зшивання ОК5 на клітинах-мішенях через додані пізніше біспецифічні антитіла. Після додавання клітин-мішеней (МОА-МВ 231) і інкубації протягом 24 год. визначали індукцію апоптозу на основі ДНК-фрагментації, оціненої за допомогою стандартного аналізу ЕГІЗА. На фіг. 20 представлені порівняльні дані про індукцію апоптозу сімома біспецифічними антитілами, що містять нові виділені ОК5-зв'язуючі агенти і злитими на С-кінці з 2881 ЕРАР-Стго55Рар, і дрозитумабом при застосуванні в двох різних концентраціях (7,0 і 0,7 НМ). Усі молекули тестували в присутності і відсутності ЕАР. Як і очікувалося, при застосуванні у високій концентрації біспецифічна молекула на основі дрозитумабу вже в значній мірі індукувала апоптоз у відсутності перехресного зшивання з ЕАР.
На противагу цьому, анти-ОВ5-БАР біспецифічні молекули, створені з використанням нових
ОАБ-зв'язуючих агентів, мали індукуючу апоптоз активність тільки в присутності ЕАР, застосовуваного для сенсибілізації планшетів, демонструючи, що зазначена активність залежить від перехресного зшивання через рекомбінантний БАР.
Для вирішення питання про те, чи можуть біспецифічні молекули також ефективно перехресно зшиватися через БАР, експресований на клітинах, відмінних від тих, на яких експресується ОК», і тим самим індукувати апоптоз, здійснювали аналіз в умовах спільного культивування з так званим "свідком". На фіг. 21 представлені результати оцінки індукції
Зо апоптозу лінії пухлинних клітин (МОА-МВ-231) і експресуючих ЕАР фібробластів (3МО5389), одержані в експерименті по спільному культивуванню, в якому біспецифічні молекули застосовували в трьох різних концентраціях (7,0, 0,7 і 0,07 нМ). Для трьох біспецифічних конструкцій, що містять ОК5-зв'язуючі фрагменти з 5Е11, 22Е9 ї 20Е2 відповідно, злиті з 28НІ1
ЕАР Стгоз5ЕРарб, встановлена порівняна ступінь індукції апоптозу зі ступенем індукції, виявленої для відповідних анти-Рс перехреснозшитих молекул до. На противагу цьому, молекула, що містить 6Н4А як ОК-зв'язуючу ділянку, мала знижену активність в порівнянні з перехреснозшитим
ІЧО. Одна з протестованих молекул (18Н6-28НІ) зовсім не мала активність у всіх концентраціях (на відміну від перехреснозшитого дос), це свідчить про те, що не всі ОК5-зв'язуючі агенти придатні для створення біспецифічних молекул, призначених для перехресного гіперзв'язування ОК5 на пухлинних клітинах. Таким чином, необхідна ретельна оцінка епітопів і біспецифічної активності для вибору правильного антитіла до ОБ, застосовуваного в підході направленої індукції апоптозу. У цьому плані найбільш переважними є ЮКо5-зв'язуючі агенти, для яких характерна відносно низька аффіність до ОК5 і висока авідність в біспецифічному форматі 242. Низька аффіність до ОЗ перешкоджає зв'язуванню біспецифічних антитіл зі здоровими клітинами і тому підвищує селективність щодо індукції апоптозу пухлинних клітин залежним від ЕАР чином. Одним з зв'язуючих агентів, що мають ці характеристики, являється, наприклад, ОК5-зв'язуючий агент 5Е11.
Як описано вище, одним з недоліків дрозитумабу, який обмежує його застосування в біспецифічних форматах, Як описано вище, одним з недоліків дрозитумабу, є той факт, що це антитіло не придатне для М-кінцевого злиття другого зв'язуючого фрагмента. Така конфігурація призводить до блокади М-кінця дрозитумабу, яка інгібує відповідне зв'язування, обмежує його застосування в біспецифічних ОБ5 і тим самим перешкоджає індукції апоптозу. Для вирішення питання про те, чи можна застосовувати знову виділені антитіла до ОК5 у форматі такого типу, створювали Ес-злиті молекули, в яких ЕРар-фрагменти відібраних ЮОКо5-зв'язуючих агентів зливали на С-кінці з людською Ес-ділянкою через коннектор ((345)4. Зазначені молекули короткочасно продукували в клітинах НЕК293 ЕВМА, очищали за допомогою гранул з білка А і тестували з використанням аналізу індукції апоптозу. На фіг. 22а) узагальнені результати аналізу ДНК- фрагментації, одержані з використанням клітин МОА-МВ-231, за допомогою зазначених злитих молекул Ес-ОК5 після перехресного зшивання з вторинним анти-Ес Ід. Всі протестовані молекули мали здатність індукувати апоптоз лінії клітин-мішеней, це свідчить про те, що вибрані ЮК5-зв'язуючі агенти не блоковані на Мі-кінці, що відкриває можливість застосування більш широкого діапазону форматів у поєднанні з цими зв'язуючими агентами.
Приклад 11: Характеризація термостабільності біспецифічного формату 2-2, що містить одержаний за допомогою фагового дисплея ОК5-зв'язуючий агент
Термостабільність одержаних за допомогою фагового дисплея ЮК5-зв'язуючих агентів, конвертованих в біспецифічний формат 2-2, вимірювали за допомогою системи Орійт1000 (фірма Амасіа Сгопр ріс) на основі зміни інтенсивності розсіяння світла. При аналізі з використанням мікрокювет 9 мкл зразків у 20 мМ гістидині, 140 мм масі, рН 6,0 в концентрації 1 мг/мл нагрівали з 25 "С до 90 "С зі швидкістю 0,1 "С/хв. Інтенсивність розсіювання світла (266- нанометровий лазер) фіксували кожні 0,42С, і дані обробляли за допомогою програми ІдогРго, версія 6.23 (фірма Амасіа Сгошр ріс). Температуру початку агрегації визначали як температуру, при якій починає підвищуватися інтенсивність розсіювання.
Таблиця 13
Температури початку агрегації біспецифічних антитіл (формат 2-2), які містять одержані за допомогою фагового дисплея ЮОР5-зв'язуючі агенти, як міру термостабільності біспецифічних конструкцій
ТпегаР5-позначення бі Інша назва ЕО ІЮ МО: Одержана за допомогою біспецифічного антитіла специфічного | системи Орійт1000 Тадо СС)
Зо Для всіх протестованих антитіл до ОК5 встановлена висока термостабільність, при цьому температури агрегації істотно перевищували 602С також при клонуванні у вигляді біспецифічних конструкцій у форматі 2-2.
Приклад 12: Біспецифічні антитіла до ОК5 - БАР мають здатність індукувати апоптоз різних клітин-мішеней
Дев'ять біспецифічних антитіл до ОК5-ЕАР в форматі 2-2, які містять знову виділені ОМК5- зв'язуючі агенти (чотири виведені за допомогою фагового дисплея, п'ять виведені після імунізації кроликів згідно методу, описаного в прикладах 22-25), злиті з ЕАР 28Н1 Сгоз5Рар- фрагментом, порівнювали в паралельному досліді щодо індукції апоптозу двох різних клітинних ліній (МОА-МВ-231 і 5401) за допомогою аналізу, в якому їх спільно культивували з людською лінією фібробластів 5МО5389 ЕГАР"». Біспецифічні антитіла тестували в діапазоні концентрацій від 0,0007 до 7 нМ. Результати аналізу ДНК-фрагментації узагальнені на фіг. 23 (МОА-МВ-231) і фіг. 24 (05401). Для всіх протестованих біспецифічних антитіл продемонстрована висока індукуюча апоптоз активність щодо обох клітинних ліній. Відповідно до результатів, одержаних з використанням клітин МОА-МВ-231, антитіла можна поділяти на дві групи. Для однієї, одержаної в результаті імунізації кроликів, була виявлена максимальна індукція апоптозу при концентрації 0,7 НМ, при цьому з підвищенням концентрації антитіл активність злегка знижувалася. На противагу цьому, для виведених за допомогою фагового дисплея зв'язуючих агентів в біспецифічному форматі 212 не виявлено зниження активності при високих концентраціях, вона залишалася постійною або навіть ще більш підвищувалася при збільшенні концентрації аж до її найбільш високого значення. В експерименті, в якому 5401-клітини спільно культивували з амМО5389-фібробластами для обох груп біспецифічних антитіл максимальна індукція апоптозу досягалася вже при концентрації 0,07 нМ, а потім залишалася постійною. У цій групі всі молекули виявилися подібними щодо рівнів індукції апоптозу.
Приклад 13: Порівняння різних біспецифічних форматів
Було продемонстровано, що ОК5-ЕАР-біспецифічні молекули у форматі 242 Сто55Бар мали дуже хорошу якість і мали здатність опосередковувати залежну від концентрації специфічну індукцію апоптозу в умовах спільного культивування двох клітинних ліній. Ступінь індукції апоптозу цими біспецифічними молекулами знаходилась в однаковому діапазоні, що встановлено з використанням відповідних ЮР5-зв'язуючих агентів, які були перехресно гіперзв'язані через вторинне антитіло до Ес. Для оцінки додаткових різних ОК5-ЕАР- біспецифічних молекул в відношенні їх здатності індукувати апоптоз створювали такі конструкції, в яких ЮОК5- і ЕГАР-зв'язуючі агенти об'єднували в різних форматах і з різними валентностями, які представлені на фіг. 25.
Таблиця 14
Опис альтернативних ОК5-ЕАР-біспецифічних форматів 11111111 Опис | Валентність| ОВ5 | БАР
Злиття ЕАР-зв'язуючого агента у вигляді Сто55гаь (Не) з 2-1 БЕ11 28НІ1
С-кінцем важкого ланцюга "виступ" ОК5. 824 ЕТТА 001
ОА5Б(БЕ11)-28НІ1Ес "виступ" МНС. 24411 (ЗЕО ІЮ МО: 142) 1 ТОК5(5Е11) Ес "западина" (ЗЕО ІЮ МО: 143)
ЕАР (28НІ1) МІ СНІ (5ЕО ІЮО МО: 124)
ОАБ(БЕ11) І С (5ЕО І МО: 132)
Коментар: "виступ в западину"; коннектор (545), фіг. 25а
ЕАР СгоззРабр (УНСІ)) з Ес-"западина". ОК5-Рабр ("голова до 2-1 БЕ11 28НІ1 хвоста"), злитий з Ес-"виступ". 824 Е11Е 001
ОА5(БЕ11). Ес-"виступ" Рар-Рар "голова до хвоста" 2-1 2 (ЗЕО І МО: 145)
ЕАР (28НІ). Ес "западина"УНСІ. (ЗЕО ІЮ МО: 146)
ЕАР (28НІ1) МІ СНІ (5ЕО ІЮО МО: 124)
ОАБ(БЕ11) І С (5ЕО І МО: 132)
Коментар: "виступ в западину"; коннектор (545)4, фіг. 256
ЕАР Стго55Раь (НС), злитий з С-кінцем ОК5 Ес- 3-1 БЕ11 28НІ1 "западина". ОК5 Раб, злитий з С-кінцем ОК5 Ес-"виступ".
В24 ЕТ1Т1А 002
З ОА5Б(БЕ11)-28НІ1 Ес "виступ" МНС. 341 (ЗЕО ІО МО: 143)
ОАБ(БЕ11)-ОК5(5Е11) Ес "западина" 341(5ЕО ІО МО: 144)
ЕАР (28НІ1) МІ СНІ (5ЕО ІО МО. 124)
ОАБ(БЕ11) І С (5ЕО ІО МО. 132)
Коментар: "виступ в западину"; коннектор (545), фіг. 258
Злиття ЕАР-зв'язуючого агента у вигляді Сто55гав (МНС) з 2-1 1811 | 28Н1
С-кінцем важкого ланцюга ("вьіступ") ОК5. В16 ЕТ1ТА 001
ОАБ(18Е11)-28Н1Ес "виступ" МНС. 241 (ЗЕО ІО МО: 147) 4 ТОК5(18Е11) Ес "западина" (ЗЕО ІЮ МО: 148)
ЕАР (28НІ1) МІ СНІ (5ЕО ІЮО МО: 124)
ОАБ(18Е11) І С (5ЕО ІЮ МО: 141)
Коментар: "виступ в западину"; коннектор (545), фіг. 25а
ЕАР Стго55Раь (НС), злитий з С-кінцем ОК5 Ес- 3-1 1811 | 28Н1 "западина". ОК5, злитий з С-кінцем ОК5 Ес-"виступ".
В16б ЕТТА 002 5 ОАБ(18Е11)-28Н1МНСЇ Ес "виступ" 341 (ЗЕО ІЮ МО: 149)
ОАБ(И18Е11)-ОК5(18Е11) Ес "западина" (ЗЕО ІЮ МО: 150)
ЕАР (28НІ1) МІ СНІ (5ЕО ІЮО МО: 124)
ОАБ(18Е11) І С (5ЕО ІЮ МО: 141)
Коментар: "виступ в западину"; коннектор (545), фіг. 258
Усі молекули короткочасно одержували в клітинах НЕК293 ЕВМА і очищали за допомогою стандартних протоколів з використанням білка А і гель-фільтрації. Профіль побічних продуктів і якість молекул аналізували за допомогою ДСН-ПААГ, 5ЕС і капілярного електрофорезу з використанням системи Саїїрег.
Таблиця 15
Узагальнення результатів, що стосуються одержання додаткових біспецифічних анти-"ОВ5-ЕАР-молекул . Низькомоле-
Конструкція Опис Вихід |Агрегати, Мономер кулярні
Імг/млі ІОе) Іс) компоненти (Об) злиття з Ес-"виступ 5Е11 28НІ; злиття "голова ікла (нянею зе ою злиття з Го-"виступ
БЕ11 28НІ; 4 816 ЕТТ1А 001 |2-41 С-кінцеве злиття з Бо- | 18,34 1,50 98,50 "виступ" івент (ня | зе | ою зі ою злиття з Ес-"виступ
З даних, узагальнених в таблиці 15, випливає, що зазначені додаткові формати, ймовірно, складніше одержувати і очищати, ніж формати 2-2. За винятком (816 Е11А 001) для всіх характерні нижчі виходи після експресії, ніж у аналогічних 242-молекул. Однак вміст агрегатів виявився досить низьким («2 95), але в багатьох випадках вдалося виявити низькомолекулярні компоненти, які могли з'являтися в результаті очищення або розщеплення молекул.
Індукуючу апоптоз активність щодо клітин лінії МОА-МВ-231 тестували за допомогою аналізу спільного культивування з фібробластами (ДНК-фрагментація) з використанням різних концентрацій (7,0; 0,7 ї 0,07 нМ). На фіг. 26 представлені результати оцінки проапоптозної активності трьох різних форматів (22; 24-41 і 3441) в порівнянні з біспецифічним дрозитумабом у форматі 2-42. У цих умовах біоспецифічна молекула 5Е11-28НІ1 у форматі 242 мала в цілому активність, подібну до активності дрозитумабу, що застосовується як контроль. При найнижчій концентрації біспецифічна молекула 5Е11-28НІ1 в форматі 212 мала ще більш високу активність в порівнянні з активністю дрозитумабу, що застосовується як контроль. На противагу цьому формати 241 і 341 виявилися менш активними в порівнянні з 242-форматами обох антитіл (дрозитумаб і 5Е11). При аналізі в однакових форматах з іншим ОК5-зв'язуючим агентом (18211) всі три молекули мали знижену індукуючу апоптоз активність в порівнянні з дрозитумабом у вигляді біспецифічного антитіла. Однак при застосуванні біспецифічної молекули 18Е11 максимальна індукція апоптозу мала місце при більш низьких концентраціях (0,07 нМ), в той час як для молекули на основі дрозитумабу більш висока активність досягалася при підвищенні концентрації.
Для молекул з другої групи біспецифічне антитіло 5Е11-28Н1 оцінювали в додатковому форматі 2-41, в якому ЮК5-зв'язуючих фрагмента зливали за типом "голова до хвоста" з несучою "виступ" Ес-ділянкою, а ЕАР-специфічний Раб об'єднували з копією Ес-"западина". Всі
Зо чотири формати порівнювали в широкому діапазоні концентрацій (від 7,0 до 0,0007 нМ) за допомогою аналізу ДНК-фрагментації щодо індукції апоптозу клітин лінії МОА-МВ-231 при спільному культивуванні з фібробластами лінії (3МО5389 (фіг. 27). Обидві 2-41- молекули мали найбільш високу проапоптозну активність в концентрації 0,7 нМ, а З3-1-молекула мала максимальну індукуючу апоптоз активність вже при застосуванні в 10 разів більш низької концентрації. Проте ні один їз нових форматів не перевищував за активністю загальноприйнятий формат 2-2.
Приклад 14: Оцінка функціональної активності біспецифічного формату 1-1 у системі аналізу в умовах спільного культивування
Крім варіантів з різним форматом і валентністю, описаних у прикладі 12, створювали іншу конструкцію у форматі 1-1 (представлена на фіг. 25Г), яка містила ОК5-зв'язуючий агент 0011 (тобто клон 174) у вигляді "несхрещенного" Бар і ЕБАР-зв'язуючий агент 489 у вигляді
"схрещеного" Бар (ЗЕО І МО: 280-282). Функціональну активність формату 14-41 порівнювали з активністю формату 242 (представленого на фіг. 28А, який містить 0011 як ОК5-зв'язуючий агент і 28НІ1 як БАР-зв'язуючий агент; 5ЕО ІЮО МО: 287-289) і активністю химерного Ідс 0011 (ЗЕО ІЮ МО: 90-93) з вторинним перехресним зшиванням або без нього.
Індукцію апоптозу аналізували за допомогою ЕЇГ ІЗА для детекції загибелі клітин (СеїЇ Оеаїй
Оеїесііоп) (СООЕ, фірма Коспе, Мо 11 774 425 001) після обробки клітин антитілами до ОБ5 і біспецифічними антитілами до ОК5-БЕАР у присутності перехреснозшиваючого вторинного антитіла або без нього в системі спільного культивування, що включає пухлинні клітини (МОА-
МВ-231) і фібробласти (5МО5389).
День 1: Одержання клітин. Клітинну лінію МОА-МВ-231 (людська аденокарцинома молочної залози) вирощували у вигляді прикріпленої культури в середовищі ОМЕМ (фірма РАМ), доповненої 10 95 сироватки плоду корови (фірма сірсо) і 2 мМ С-глутаміном (фірма РАА), і, як правило, розщеплювали двічі на тиждень у співвідношенні 1:20. Фіброблати лінії зМО5389 вирощували в МЕМ"-середовищі Ерла (фірма бібсо), доповненої 15 906 сироватки плоду корови (фірма сСірсо), їх МЕАБ (фірма РАМ) ії 2 мМ І-глутаміном (фірма РАА), ії, як правило, розщеплювали двічі на тиждень у співвідношенні 1:3.
Для аналізу із застосуванням спільного культивування фібробласти висівали в день 1 з щільністю 1х107 клітин/100 мкл/лунку в 96-лункові планшети і інкубували протягом ночі при 37 "б, 5 96 СО». Пухлинні клітини і антитіла додавали в день 2.
Для аналізів монокультур клітинні лінії висівали на різні планшети з однаковою щільністю, інкубували протягом ночі і обробляли антитілами на наступний день.
День 2: Індукція апоптозу. Середовище видаляли аспірацією і антитіла (анти-ОК5 дО або анти-ОВ5Б-ЕАР біспецифічні антитіла) додавали до клітин в різних кінцевих концентраціях (див. креслення) індивідуально або в поєднанні з перекреснозшиваючим антитілом (козячий антилюдський до, фірма Зідта, Мо І2136) у співвідношенні 1:1 в 100 мкл середовища.
Для аналізу із застосуванням спільного культивування пухлинні клітини (1х107 клітин/100 мкл/лунку) додавали до фібробластів відразу після додавання антитіл до досягнення кінцевого об'єму 100 мкл.
Культури інкубували при 37 "С протягом 24 год.
День 3: ЕПІБ5А для детекції загибелі клітин (СООЕ). Імуноаналіз здійснювали відповідно до інструкцій виробника (фірма Коспе) з невеликими змінами. В цілому, метод полягав у наступному: клітини лізували з використанням 100 мкл/лунку 2-кратного буфера для лізису протягом 15 хв при КТ. Майстер-суміш, що складається з антитіла до гістону і антитіла до ДНК, одержували відповідно до інструкцій виробника і змішували з розведеними в співвідношенні 1: 4 лізатами на 96-лункових покритих стрептавідином плоскодонних титраційних мікропланшетах (фірма Коспе). Після 2-годинної інкубації при КТ лунки промивали, додавали субстрат АВТ: і інкубували при КТ аж до виникнення рівня кольору, достатнього для фотометричного аналізу (10-30 хв). Абсорбцію зчитували при 405 нм за допомогою рідера Тесап Зресіга Каїпрохму.
Результати представлені на фіг. 46 і 47.
У той час як моноспецифічні антитіла до ОМК5 (як химерне 0011, так і дрозитумаб) не індукували самі виражений апоптоз, гіперкластеризація молекул ОК5 на клітинній поверхні за допомогою вторинного антитіла приводила до клітинної загибелі при застосуванні в концентраціях близько 0,7 мМ. Однак найбільш виражена індукція апоптозу досягалася, коли біспецифічні антитіла до ОК5-ЕАР (в форматі або 1-41, або 242) додавали у спільну культуру, що призводило до гіперкластеризації ОК5 на пухлинних клітинах через другий фрагмент, який зв'язується з ЕАР, присутнім на поверхні фібробластів (фіг. 46).
У той час як моноспецифічні антитіла до ОК5 індукували апоптоз клітин МОА-МВ-231 після перехресного зшивання, біспецифічні молекули до ОК5 і БАР функціонували тільки в присутності експресуючих ОК5 пухлинних клітин і асоційованих з пухлиною експресуючих ЕАР фібробластів. Крім того, жодна з молекул не чинила будь-яку дію на життєздатність фібробластів. (Дані про відносний апоптоз в порівнянні з внутрішнім позитивним контролем для аналізу див. на фіг. 47).
Вказані дані про активність продемонстрували, що ЕАР-специфічну індукцію апоптозу можна досягати також при використанні біспецифічного антитіла до ОК5-ЕАР в форматі 1-1 з однією валентністю до кожної мішені, при цьому ефективність може бути порівняна з ефективністю формату 2-2.
Приклад 15: Біспецифічний формат як базова технологічна платформа
Доказано, що біспецифічні ОК5-ЕАР-Сто55Бар молекули в форматі 2-2, в яких 28Н1 УНС. злитий з С-кінцем важкого ланцюга 5Е11, являють собою дуже хороший формат. Для різних бо рА5-зв'язуючих агентів продемонстрована можливість виробництва з одержанням прийнятних титрів продуктів, вони є стабільними, для них характерні лише незначна кількість помилково або неправильно спарених легких ланцюгів і відтворювана висока активність. Однак для розширення платформи форматів створювали додаткові біспецифічні молекули 5Е11-28НІ, які відрізнялися за типом і локалізацією точки кроссингу. Оцінювані п'ять додаткових форматів і батьківська молекула зображені на фіг. 28. Чотири з п'яти додаткових молекул більше не містили "схрещений" 28Н1 Раб, а містили стандартний Рар-домен, злитий з С-кінцем важкого ланцюга антитіла до ОК5 (5Е11) (або МНСНІ, або МІСїЇ, злитий за допомогою коннектора(45)4).
Таблиця 16
Опис додаткових ОК5-ЕАР Сто55Рар-молекул / Позначеннянафі.28 | Б | В ' | г | д | Е /
Еар УНУМГ. СНІ. Еар УНУГ. 2801 Раб (злиття з С-
Таблиця 17
Приклади послідовностей додаткових ОК5-ЕАР Сто55Рар-молекул
МІС. Анти-ЕАР 28НІ1 Раб (УНСНІ), злитий з С-кінцем важкого ланцюга ОК5
ОА5(БЕ11) 28Н12-2 | (5Е11) за допомогою коннектора (545)4, з повним "схрещеним" Бар (молекула Б на фіг. 28). | (МІ СІ -Ес)
МІ СІ. (ОВ5) - Ес - МНОНІ (БАР) (ЗЕО ІЮ МО: 274)
МНеОНІ (ОА) (5ЕО ІЮ МО: 275)
МІ СІ. (ЕАР 28НІ1) (ЗЕО ІЮ МО: 137
УНМІ. Анти-ЕАР 28НІ1 ЕРабр (УНСНІ), злитий з С-кінцем важкого ланцюга ОК5
ОАБ(БЕ11)-28НІ1 2-2 (5Е11) за допомогою коннектора (545)4, із "схрещуванням" в Бар (молекула В на фіг.28) | (М СНІ-Ес)
МІ (085)-СНІ-Ес-ділянка-УН(БЕАР)-СНІ -ланцюг (ЗЕО ІЮО МО: 135)
МН(ОНВБ)-СЇ. (5ЕО І МО: 136)
МІ. (ЕАР)-легкий каппа-ланцюг (ЗЕО ІЮ МО: 137).
СНІ Анти-ЕАР 28НІ1 Раб (УНСНІ), злитий з С-кінцем важкого ланцюга ОК5
ОАБ(БЕ11)-28НІ1 2-2 (5Е11) за допомогою коннектора (545)4, із "схрещуванням" в Бар (молекула Г на фіг. 28). | (МНОЇ 1-Ес)
МН (ОВ5) СІ -Рс-УН(БАР)-СНІ -ланцюг (ЗЕО ІЮ МО: 138)
МЦОВ5)-СНІ-ланцюги (ЗЕО ІЮ МО: 139)
МІ. (ЕАР)-легкі каппа-ланцюги (ЗЕО ІЮ МО: 137)
ОА5 (5Е11)-28НІ (МІ СІ))| Анти-ЕАР (28НІ) Раб (МІ С), злитий за допомогою коннектора (545)4 з 2-2 С-кінцем ОК5 (5Е11) Ес (молекула Д на фіг. 28). | МН (085)-СНІ-Рс-МІ. (ЕАР)-СЇ (ЗЕО ІЮ МО: 276)
МІ (085)-СЇ (5ЕО ІЮ МО: 132)
МН (ЕГАР)-СНІ (ЗЕО ІЮ МО: 277
РАБ (5Е11)-28НІ1 Анти-ЕАР (28НІ1) Стозз Раб (МІ СНІ), злитий за допомогою коннектора (МІ СНІ) 2-2 (с245)4 з С-кінцем ОК5 (5Е11) Ес (молекула Е на фіг. 28). | МН (085)-СНІ-Рс-МІ. (ЕАР)-СЇ (ЗЕО ІЮ МО: 278)
МІ (085)-СЇ (5ЕО ІЮ МО: 132)
МН (ЕАР)-СІ. (ЗЕО ІЮ МО: 279
Усі молекули короткочасно одержували в 200-мілілітровому масштабі в клітинах НЕК293
ЕВМА, очищали за допомогою стандартних методів на білку А їі гель-фільтрації і остаточно аналізували і характеризували порівняно з вихідним форматом (С-кінцеве СНІ1СІ- "схрещування" 28НІ, злитого з важким ланцюгом 5Е11 (молекула А, фіг. 28)).
Як узагальнено в таблиці 16, п'ять молекул можна розділити на дві групи: одна група містить два формати, в яких повні баб "схрещені" (Б т Д). Для цих двох молекул характерні дуже низькі титри продукту, і навіть після очищення вони все ще містили великі кількості агрегатів. Тому не здійснювали подальшу оцінку зазначених двох молекул. Інші три молекули ("схрещування" 5Е11
МНМІ. або СНІСЇ і "схрещування" С-кінця 28Н1 у вигляді МНМІ) характеризувалися істотно більш високою якістю продукту стосовно виходу і вмісту агрегатів. Молекули В і Г тестували також відносно зв'язування мішеней на клітинах МОА-МВ-231 за допомогою ЕБАС5З-аналізу в порівнянні з молекулою А, результати продемонстровані на фіг. 29. Крім того порівнювали функціональну активність, таку як індукція апоптозу, одночасне і незалежне зв'язування мішеней, стабільність і тенденція до утворення агрегатів, а також характер побічних продуктів молекул В, Гі Е з форматом А (Приклади 22-25).
Приклад 16: Оцінка функціональної активності варіантів біспецифічного формату 2-2 за допомогою аналізу в системі спільного культивування
Чотири різні варіанти формату 2-42 (формати А, В, Г, Е на фіг. 28) порівнювали щодо функціональної активності, такої як індукція апоптозу, за допомогою аналізу ЕГІЗА для детекції загибелі клітин (СООЕ, фірма Коспе, Мо 11 774 425 001) після обробки клітин конструкціями в системі спільного культивування, що включає пухлинні клітини (МОА-МВ-231) і фібробласти (4МО5389).
День 1: Одержання клітин. Клітинну лінію МОА-МВ-231 (людська аденокарцинома молочної залози) вирощували у вигляді прикріпленої культури в середовищі ЮОМЕМ (фірма РАМ), доповненої 10 95 сироватки плоду корови (фірма сірсо) і 2 мМ С-глутаміном (фірма РАА), і, як правило, розщеплювали двічі на тиждень у співвідношенні 1:20. Фібробласти лінії 5МО5389 вирощували в МЕМ"-середовищі Ерла (фірма бібсо), доповненої 15 906 сироватки плоду корови (фірма сСібсо), їх МЕАЗ (фірма РАМ) ії 2 мМ Г-глутаміном (фірма РАА), їі, як правило, розщеплювали двічі на тиждень у співвідношенні 1:3.
Для аналізу із застосуванням спільного культивування фібробласти і пухлинні клітини висівали в один і той же день з щільністю 1х102 клітин/100 мкл/лунку в 96-лункові планшети і інкубували протягом ночі при 37 "С, 5 95 СО». Для аналізів монокультур клітинні лінії висівали на різні планшети з однаковою щільністю.
День 2: Індукція апоптозу. Середовище видаляли аспірацією і біспецифічні антитіла додавали до клітин в різних кінцевих концентраціях (див. креслення) в 100 мкл середовища.
Культури інкубували при 37 "С протягом 24 год.
День 3: ЕПІБ5А для детекції загибелі клітин (СООЕ). Імуноаналіз здійснювали відповідно до інструкцій виробника (фірма Коспе) з невеликими змінами. В цілому, метод полягав у наступному: клітини лізували з використанням 100 мкл/лунку 2-кратного буфера для лізису протягом 15 хв при КТ. Майстер-суміш, що складається з антитіла до гістону і антитіла до ДНК, одержували відповідно до інструкцій виробника і змішували з розведеними в співвідношенні 1:4 лізатами на 96-лункових покритих стрептавідином плоскодонних титраційних мікропланшетах (фірма Коспе). Після 2-годинної інкубації при КТ лунки промивали, додавали субстрат АВТ: і інкубували при КТ аж до виникнення рівня кольору, достатнього для фотометричного аналізу (10-30 хв). Абсорбцію зчитували при 405 нм за допомогою рідера Тесап 5ресіга Каїпрому.
Результати представлені на фіг. 30. Індукцію апоптозу 4 різними варіантами Стго55Маб в умовах спільної (а) і монокультури (б, в) оцінювали на основі ДНК-фрагментації. Всі 4 різних варіанти індукували апоптоз пухлинних клітин в умовах спільного культивування порівнянним залежних від дози чином. В умовах використання монокультур не індукувався апоптоз ні пухлинних клітин лінії МОА-МВ231, ні фібробластів лінії МО5389, що свідчить про специфічність і залежно від ЕАР індукуючої апоптоз активності всіх 4 варіантів. Зазначені дані про функціональну активність продемонстрували, що біспецифічний формат 2-2 можна застосовувати в різних конфігураціях стосовно типу і сайту "схрещування".
Приклад 17: Оцінка незалежного і одночасного зв'язування з мішенями варіантів біспецифічного формату 242
Чотири різні варіанти формату 2-42 (формати А, В, Г, Е на фіг. 28) додатково порівнювали в відношенні їх здатності незалежно і одночасно зв'язуватися з обома мішенями за допомогою
ЗРА-аналізів.
Оцінка незалежного зв'язування ОК і ЕАР з різними варіантами Стох5Мар "Захоплюючу" систему (5 мкг/мл антилюдського до (Ес); фірма СЕ Неаййсаге, ВК-1008-39) зшивали з СМ5-чіпом (фірма СЕ Неайпсаге, ВК-1005-30) при рН 5,0 з рівнем імобілізації, що відповідає приблизно 3000 одиницям відповіді (КО), використовуючи набір для амінного поєднання, що постачається фірмою СЕ Неаксаге. Буфер для зразка і системи являв собою
ЗФР-Т (10 мМ забуферений фосфатом фізіологічний розчин, що включає 0,05 95 Твін 20), рН 7,4. Температуру проточної комірки встановлювали на 25 "С, а блоку для зразка на 12 "с.
Перед "захопленням" проточну комірку примірували двічі рухомим буфером.
Біспецифічне антитіло "захоплювали" шляхом ін'єкції розчину з концентрацією 5 мкг/мл зі швидкістю потоку 5 мкл/хв протягом 60 с. Незалежне зв'язування кожного ліганда з біспецифічним антитілом аналізували, визначаючи активну зв'язуючу здатність щодо кожного ліганда, який додавали або послідовно, або одночасно (швидкість потоку 10 мкл/хв), наступним чином: 1. Ін'єкція людського ОК5 в концентрації 5 мкг/мл протягом 180 с (дозволяє визначати індивідуальне зв'язування антигену). 2. Ін'єкція людського БАР в концентрації 5 мкг/мл протягом 180 с (дозволяє визначати індивідуальне зв'язування антигену).
З. Ін'єкція людського ОН5 в концентрації 5 мкг/мл і людського БАР в концентрації 5 мкг/мл протягом 180 с (дозволяє визначати одночасне зв'язування ОК5 і ЕАР).
Поверхню регенерували шляхом промивки протягом 60 з З мМ розчином МасІіг»г зі швидкістю потоку 30 мкл/хв. Відмінності всіх показників заломлення коректували шляхом вирахування відповіді, отриманої з поверхні, обробленої антилюдським да.
Вважалося, що біспецифічне антитіло мало здатність зв'язувати обидва антигени незалежно один від одного, якщо отриманий в результаті кінцевий сигнал при застосуванні підходу, зазначеного в 3, дорівнює сумі індивідуальних кінцевих сигналів, отриманих при використанні підходів 1 і 2.
Таблиця 18
Кількісна оцінка незалежного зв'язування ОК5 і ЕАР чотирьох різних варіантів Стозх5Мар
Співвідно- . . . . шення
Очікуваний! Виміряний очікував-
ЗЕОІЮ МО: раб ЕАР сигнал |сигнал суміші: ного і
ОВАБАБАР | ОА5АБАР . виміряного сигналів 11111110 ЦАОтладАОтлаф (АВОлаЦ о) (АОла
ОВБТАА-0057 формат А | 134,132,124 | 371 | 40,8 | 779 | 767 | 98
ОВБТАА-0077 формат В | 135,136,137 | 33,0 | 41,9 | 749 | 731 | 98
Всі 4 різних варіанти Сто55тар мали здатність зв'язувати ОК5 і БАР незалежно один від одного.
Оцінка одночасного зв'язування ОК5 і ЕАР з Стозх5бМар
По-перше, ОК5 (20 мкг/мл) зшивали з СМ5-чіпом (фірма СЕ Неакйсаге, ВК-1005-30) при рн 5,0 з рівнем імобілізації, відповідає приблизно 600 одиниць відповіді (КО), використовуючи набір для амінного поєднання, що постачається фірмою СЕ Неаййсаге. Буфер для зразка і системи являв собою ЗФР-Т (10 мМ забуферений фосфатом фізіологічний розчин, що включає 0,05 95
Твін 20), рН 7,4. Температуру проточної комірки встановлювали на 25 "С, а блока для зразка на 12 "С їі примірували двічі рухливим буфером. По-друге, розчин біспецифічного антитіла (10
Зо мкг/мл) ін'єктували протягом 30 с зі швидкістю потоку 30 мкл/хв. По-третє, ПЕАР (10 мкг/мл) ін'єктували протягом 30 с зі швидкістю потоку 30 мкл/хв. Зв'язуюча відповідь ПЕАР залежала від кількості біспецифічного антитіла, зв'язаного з ПОМК5, і свідчила про одночасне зв'язування.
Поверхню регенерували за допомогою промивки протягом 70 с розчином гліцину, рН 2 (фірма
СЕ Неайсаге, ВА-1003-55) зі швидкістю потоку 30 мкл/хв. Для одночасного зв'язування був характерний додатковий специфічний сигнал зв'язування ПЕАР щодо раніше зв'язаного з ОК5
Сто5зтар.
Оцінка одночасного зв'язування ОК5 і БАР з чотирма форматами Сго55тар (ОК5ЗТАА-0057,
ОАБТАА-0078, ОНЬТАА-0077 і ОК5ТАА-0081) продемонструвала, що всі 4 варіанти Стоз5тар мали здатність одночасно зв'язувати ЕАР і ОК5.
Приклад 18: Оцінка термостабільності і тенденції до утворення агрегатів варіантів біспецифічного формату 242
Чотири різні варіанти формату 2-2 (формати А, В, Г, Е на фіг. 28) додатково аналізували щодо їх термостабільності і тенденції до утворення агрегатів.
Термостабільність
Температура початку агрегації: Зразки приготовляли в концентрації 1 мг/мл в 20 мМ гистидині/хлориді гістидину, 140 мм Масі, рН 6,0, переносили в оптичний 384-лунковий планшет шляхом центрифугування через фільтрувальний планшет з розміром пор 0,4 мкл і покривали планшет парафіновим маслом. Гідродинамічний радіус вимірювали багаторазово шляхом визначення динамічного розсіювання світла, нагріваючи при цьому зразки зі швидкістю 0,05 "б/хв з 25 до 80 "С. Температуру початку агрегації визначали як температуру, при якій гідродинамічний радіус починав збільшуватися.
Тенденція до агрегації
Зразки піддавали діалізу в протитоку буфера для композиції (20 мМ Нів/НібсСІ, 240 мМ трегалоза, рН 6,0) і доводили концентрацію до 1 мг/мл. Після стерилізуючої фільтрації через центрифужні фільтраційні пристрої з розміром пор 0,22 мкм (фірма Мійіроге) зразки зберігали протягом 2 тижнів при 40 "С, а контрольний зразок зберігали при -80 "С. Для моніторингу утворення агрегатів застосовували 5Е-РХВР, використовуючи колонку Т5К3000 5МУУХІ. (фірма
То5оп), і дані представляли у вигляді різниці між зразками, витриманими при 40 ії -80 70.
Таблиця 19
Оцінка термостабільності і тенденції до агрегації 4 різних форматів Сто55тар
ОАБТАА-0057 | ОВБТАА-0077 | ОН5ТАА-0078 ОВ5ТАА- (ЗЕОІО МО: | (ЗЕОІЮО МО: | (5ЕОІО МО: |0081(5ЕО І МО: 134,132,124) | 135, 136,137)| 138, 139,137)| 278, 132, 279)
Формат А Формат В Формат Г Формат Е ііі НС ПОС СВНН НОНОС-ТОННЯ НО ТНЯ
Таоо, СІ
Утворення агрегатів в процесі зберігання при 40 "С в буфері 0,4 0,3 2,2 0,5 для композиції (Уопідвищення
Термостабільність виявилася дещо зниженою в форматах В, Г і Е в порівнянні з вихідним форматом А, але все ще знаходилась на прийнятному рівні 61 і 60 "0.
Тенденція до агрегації виявилася дуже низькою для форматів А, В і Е і дещо більш високою для формату Г.
Приклад 19: Оцінка профілю побічних продуктів варіантів біспецифічного формату 252 за допомогою мас-спектрометрії
І, нарешті, чотири різні варіанти формату 2-42 (формати А, В, Г, Е на фіг. 28) додатково аналізували щодо профілю побічних продуктів за допомогою мас-спектрометрії.
Деглікозильовану загальну масу різних конструкцій визначали і підтверджували за допомогою мас-спектрометрії з іонізацією електроспреем (Е5І-МС). Крім того, виявлені потенційні побічні продукти, такі як надпрезентуючі ІС, і визначена їх відносна кількість. В цілому, метод полягав у наступному: 100 мкг очищених антитіл з концентрацією білка аж до З мг/мл деглікозилювали за допомогою 14 од. М-глікозидази Е (фірма Коспе) в 100 мМ
Ко) МмангРО/МагНРО», рН 7 при 37 "С протягом 2 год. і потім знесолювали за допомогою РХВР з використанням колонки Сефадекс 525 (фірма СЕ Неаїїсаге). Деглікозильовану загальну масу визначали за допомогою Е5БІ-МС з використанням системи для МС тахі5 ОНЕ-ТОЕ (фірма
ВгиКег), забезпеченої джерелом Тгімегза МапоМагїе (фірма Адміоп).
Різні конструкції біспецифічних антитіл до ОК5-БРАР аналізували за допомогою мас- спектрометрії в деглікозильованій формі для оцінки ідентичності і цілісності продукту.
Ідентичність вдалося підтвердити для всіх оцінюваних конструкцій. Крім того, для різних конструкцій виявлено декілька побічних продуктів, наприклад, із надпрезентацією одного типу
ІС або з втратою однієї або двох І С. Всі конструкції мали якісно і кількісно подібні профілі побічних продуктів.
Всі результати, одержані в прикладах 13 і 30-33, чітко продемонстрували, що біспецифічний формат 2-2 можна застосовувати в різних конфігураціях стосовно типу і сайту "схрещування".
Це робить формат Сго55Бар 2-2 придатною для широкого застосування технологічною платформою.
Приклад 20: Біспецифічні молекули дрозитумаб-РАР мають більш високу ефективність іп мімо в порівнянні з "ненаправленим" дрозитумабом
В аналізах за оцінкою активності іп міго продемонстровано, що біспецифічна молекула дрозитумаб-РАР мала вищу індукуючу апоптоз активність, ніж "тільки" дрозитумаб, який не є перехреснозшитим. Для вирішення питання про те, чи транслюється це в ефективність іп мімо, створювали відповідні мишачі моделі пухлин з використанням різних моделей ксенотрансплантатів. Однією з проблем, пов'язаних зі стандартними мишачими моделями, є дуже низький рівень експресії ЕАР, що зовсім не відображає характерну для людини ситуацію.
Для створення моделей, більше схожих на експресію БАР в стромі людської пухлини, сконструйовані мишачі фібробласти (клітини 313), які в результаті рекомбінації експресують мишачий ЕАР, спільно ін'єктували з відповідними лініями пухлинних клітин (клітинну лінію колоректальної карциноми 0 0-1 "голим" мишам, а лінію раку молочної залози МОА-МВ-231 -
ЗСІО-мишам). Для цієї мети фібробласти лінії ЗТЗ3 стабільно трансфектували плазмідою, що несе касету експресію повнорозмірного мишачого гена БАР під контролем промотора МРБМУ.
Для селекції стабільних клонів вектор додатково ніс також касету експресії пуроміцин- ацетилтрансферази, яка обумовлює стійкість до пуроміцину. Відбирали декілька клонів, експресуючих різні рівні мишачого БАР, що встановлено за допомогою ЕАСсСз-аналізу в експериментах щодо зв'язування. Одну відібрану клітинну лінію ти ЕАР-3Т3З ін'єктували спільно з лінією пухлинних клітин 0ГО-1, що призводило до істотного підвищеного росту пухлин в порівнянні з варіантом, в якому клітини 0 0-1 ін'єктували без експресуючих ти ЕРАР 3Т3-клітин.
Крім того, що допомогою ІГХ-аналізу, в якому використовували людські/мишачі крос-реактивні антитіла до ЕАР, як і очікувалось, продемонстровані високі рівні експресії ЕАР в оточуючій пухлину стромі для обох клітинних ліній. З цієї причини зазначену одержану шляхом спільної трансплантації підшкірних ксенотрансплантатів модель застосовували для оцінки ефективності іп мімо біспецифічної молекули дрозитумаб-РАР в порівнянні з вихідним "ненаправленим" антитілом ("тільки") дрозитумаб. 2х106 пухлинних клітин спільно імплантували разом з 20 95
ЗТ3-фібробластів, експресуючих мишачий ЕАР. Через 12 днів (01 0-1) і десять днів (МОА-МВ- 231) після імплантації пухлин починали терапію. Тваринам ін'єктували (і.м.) або буфер, або дрозитумаб (10 мг/кг), або дрозитумаб-РАР (10 мг/кг). Для компенсації різниці між молекулярними масами "тільки" дрозитумабу і біспецифічного дрозитумабу (молекулярна маса дрозитумабу становить лише 60 95 від молекулярної маси біспецифічної молекули) останню вводили двічі на тиждень, а "тільки" дрозитумаб вводили 1 раз на тиждень. На фіг. 31 узагальнені дані про збільшення середнього об'єму пухлин в мм?" в залежності від часу. На фіг.
Зо З1А продемонстрована ефективність іп мімо дрозитумабу-БРАР в порівнянні з дрозитумабом і застосовуваним як контроль буфером на моделі, одержаної спільною ін'єкцією ліній БІ О-1/ти
ЕАР-3Т13. У той час як при застосуванні "тільки" дрозитумабу виявлена помірна протипухлинна ефективність, що приводила до 36 95-ному інгібуванню росту пухлин (ТОЇ) в порівнянні з контролем, біспецифічна молекула мала здатність інгібувати ріст пухлин на 99 95 наприкінці досліду (день 33). На моделі, одержаної шляхом спільної ін'єкції МОА-МВ-231/ти ЕАР-3Т3, ця відмінність ставала ще більш вираженою, оскільки на цій моделі "тільки" дрозитумаб не мав ніякої ефективності, що перевищує ефективність застосовуваного як контроль буфера, в той час як біспецифічне антитіло дрозитумаб-ЕРАР інгібувало ріст пухлин на 77 90 в кінці досліду в день 32 (фіг. 31 Б). Цей результат може свідчити про те, що клітинна лінія МОА-МВ-231 являється більш стійкою до індукції апоптозу в порівнянні з клітинної лінією БІ 0-1.
Приклад 21: Оцінка протипухлинної активності ОК5-ЕАР-біспецифічної молекули, створеної з використанням нових виділених ОК5-зв'язуючих агентів у поєднанні з 28Н1 ЕАР Стгоз5Еар.
Ефективність іп мімо трьох різних ОК5-зв'язуючих агентів (5Е11, 174 і 422) в біспецифічному форматі, злитих з антитілом до ЕАР 28НІ1 у вигляді Сто55Баб, порівнювали в паралельному досліді з використанням моделей ксенотрансплантатів 0 0-1 ії МОА-МВ-231, в яких кожну з ліній клітин ін'єктували спільно з ЗТ3-фібробластами, експресуючими мишачий БАР. У дослідження включали четверту молекулу, що складається з 5Е11-28Н1 Сго55Раб з мутаціями в Ес-ділянці, які повністю елімінували зв'язування з Есд-рецепторами (не змінюючи при цьому аффіність до
ЕсКп). Для цієї мети здійснювали великомасштабні короткочасні трансфекції і здійснювали виробництво з одержанням достатньої кількості матеріалу в НЕК-клітинах.
Таблиця 20
Одержання біспецифічних антитіл для експериментів іп мімо. Всі продукти мали допустимий вміст ендотоксинів, що становить « 0,23 ендотоксинових одиниць (Е)) /мг (17771111 Зразок | Рсділянка | Титрумг/л) | Вихід|мг) | Агрегати (96)
ОВ5(БЕ11)-РАРВНОУНСЬ2яа УМ | 71601175 | «що
ОВ5Б(БЕ11)-РАРФВНІ)УНСІ 232 РО ЇАГА" | 80 | 100 | «г
ОВ5(174)- РГАР(28НТ)УНСІ. 22
ОвВ5(422)-РАРВНІУНСІ 232 м | опа | 96 | « "1234А;1235А; РЗ29С
Усі молекули одержували з достатнім виходом і високої якості щодо вмісту агрегатів і вмісту ендотоксинів. Зв'язування з відповідними антигенами аналізували різними методами (5РК і
ЕКЕТ), результати яких узагальнені в таблиці 21.
Таблиця 21а
Аффінність/авідність ОК5-ЕАР-біспецифічних молекул до антигенів людини і мавп циномолгус
Зразок |Ро-ділянкаї Аффінність(НМІ"| Авідність|НМ)" | Авідність (НМ нини шшшшштс пи ОВ5 пи ОВ5
ОАБ(БЕ11)-
ОАБ(БЕ11)- рян(174)- рні(аг22)- " Оцінка за допомогою Віасоге" Таді пе
Насамперед перед початком всіх експериментів іп мімо продукти тестували щодо індукуючої апоптоз активності іп міго. На фіг. 32 узагальнені результати, одержані за допомогою ЕГІЗА- аналізу для детекції загибелі клітин, в якому чотири різних ОК5-РАР-біспецифічні молекули порівнювали в концентраціях 7,0, 0,7 і 0,07 нМ. Аналіз здійснювали в режимі спільного культивування, в якому 0 О-1-клітини застосовували як клітини-мішені, а 31Т3- або рекомбінантні ЗТЗ3-клітини, які експресують мишачий ЕАР, служили як ефекторні клітини для перехресного зшивання. В експерименті по спільному культивуванню 0ГО-1 - 373 заледве вдалося виявити яку-небудь індукцію апоптозу БІ О-1-клітин, в той час як в умовах, в яких використовували експресуючі БАР З3Т3-клітини, виявлено 10-кратне збільшення індукції апоптозу, що свідчило про те, що зазначена активність є наслідком перехресного зшивання через БАР на поверхні рекомбінантних 3Т3-клітин. Здійснювали аналогічний експеримент, в якому використовували ці ж біспецифічні молекули, клітини-мішені і ефекторні клітини для оцінки життєздатності клітин після обробки біспецифічними агоністичними антитілами до ЮОВ5-
ЕАР. Результати цього експерименту узагальнені на фіг. 33. У цьому досліді виражене зниження життєздатності 0 О-1-клітин виявлено тільки в присутності експресуючих ЕАР З3Т3-клітин, в той час як немодифіковані ЗТЗ-клітини (що не експресували мишачий БАР) не знижували життєздатність.
Всі чотири біспецифічні ОК5-РАР-молекули застосовували для оцінки ефективності іп мімо на двох різних моделях пухлин, для створення яких в обох випадках клітини спільно ін'єктували з 2095 ЗТЗ3-фібробластів, експресуючих мишачий БАР. Результати цих експериментів за оцінкою ефективності іп ммо представлені на фіг. 34. Після приживлення пухлинних клітин і фібробластів починали обробку з використанням дози 10 мг/кг, яку вводили двічі на тиждень внутрішньовенно (і.м.). При використанні обох моделей встановлено, що всі чотири молекули мали здатність контролювати зростання пухлин, що продемонстровано на основі вираженого інгібування росту пухлин (ТОЇ) в порівнянні з обробленим наповнювачем контролем.
Абсолютний відсоток інгібування росту пухлин в кінці досліду знаходився в однаковому діапазоні для всіх чотирьох молекул. Для 0 0-1- і МОА-МВ-231-моделі одержували наступні результати відповідно: 5Е11 28НІ1 (У Ес): 75 95/95 95; 5Е11 28НІ (Ра АГА): 83 95/99 95; клон 174: 66 96/87 90 ії клон 422: 73 96/89 906. У цьому експерименті всі молекули виявилися дещо більш ефективними при оцінці на МОА-МВ-231-моделі, ніж експерименті з використанням 01 О- 1.
Таблиця 216
Узагальнення характеристик переважного біспецифічного антитіла до ОК5-ЕАР нн о Я ПО У ло
БЕ11 (МН: ЗЕО ІЮ МО: 7 МІ: 28НІ1 (МН: 5ЕО ІО МО: 15 МІ: 5ЕО Ір
Аффінність до сій
Авідність до людського
Механізм зв'язування агоністичний (тільки після Відсутність взаємодії з перехресного зшивання) сигнальною/протеазною функцією, конкуренція з ТКАЇГ, конформаційний епітоп конформаційний епітоп пиОВя4, ОсВ1/2, ОРА (СО026, найближчий гомолог ЕАР) реактивність
Приклади 22-25: Створення і характеризація нових ЮОК5-зв'язуючих фрагментів шляхом імунізації
Крім відбору нових антитіл до ОКО з покращеними властивостями з фагової дисплейної бібліотеки (як описано вище) нові антитіла до ОК5 створювали також шляхом імунізації кроликів (приклади 22-25) з подальшою обширною характеризацією (приклади 26-28).
Приклад 22: Імунізація кроликів
Одну групу кроликів імунізували 400 мкг рекомбінантного людського ОК5 (мономерне Ес- злиття), емульгованому в повному ад'юванті Фрейнда, в день 0 шляхом внутрішньошкірної обробки, і 200 мкг кожного із ОК5-пиЕс, емульгованого в повному ад'юванті Фрейнда, у дні 7, 14, 35, 63 і 91, шляхом внутрішньом'язових і підшкірних обробок, які чергуються. Відбирали зразки крові (10 95 від встановленого загального обсягу крові) в дні 21, 41, 69 і 97. Одержували сироватку, яку використовували для визначення титрів за допомогою ЕГІЗА (див. нижче), і виділяли мононуклеарні клітини периферичної крові, які використовували як джерела антигенспецифічних В-клітин у процесі В-клітинного клонування (приклад 17).
Іншу групу кроликів імунізували генетично, використовуючи плазмідний експресійний вектор, що кодує людський ЮОК5, позбавлений внутрішньоклітинного домену смерті, шляхом внутрішньошкірної обробки 400 мкг ДНК-вектора з подальшою електропорацією (5 імпульсів з квадратною формою хвилі по 750 В/см, тривалість 10 мс, інтервал 1 с). Кролики одержували 6 наступних імунізацій в дні 0, 14, 28, 49, 77 і 105. Відбирали зразки крові (10 95 від встановленого загального обсягу крові) в дні 35, 56, 84 і 112. Одержували сироватку, яку використовували для визначення титрів за допомогою ЕГІЗА (див. нижче), і виділяли мононуклеарні клітини периферичної крові, які використовували як джерела антигенспецифічних В-клітин у процесі В- клітинного клонування (приклад 23).
Визначення сироваткових титрів
Людський ЮОК5 (мономерне Ес-злиття) імобілізували на 9б-лунковому Махізогр-планшеті фірми МОМС в концентрації 0,3125 мкг/мл, 10Омкл/лунку, в ЗФР, після чого планшет блокували за допомогою 2 95 кротеїіна С в ЗФР, 200 мкл/лунку; вносили серійні розведення антисироватки з дублюванням в 0,5 95 кротеіну С в ЗФР, 100 мкл/лунку; виявляли за допомогою кон'югованого з
НКР ослиного антикролячого антитіла у вигляді ІдсС (фірма дасКбоп Ітртипогезеагсі), розведеного у співвідношенні 1:16000 в 0,5 95 кротеіну С в ЗФР, 100 мкл/лунку. При здійсненні всіх стадій планшети інкубували протягом 1 год. при 37 "С. Між усіма стадіями планшети промивали З раза 0,05 95 Твін 20 в ЗФР. Сигнал одержували шляхом додавання як субстрату розчинної ВМ ВіІсе РОО (фірма Коспе), 100 мкл/лунку; і реакцію припиняли шляхом додавання 1М НОСІ, 100 мкл/лунку. Абсорбцію зчитували при 450 нм, використовуючи як референс-хвилю - хвилю довжиною 690 нм. Титр визначали як розведення антисироватки, при якому рівень сигналу становив половину від максимального.
Приклад 23: Клонування В-клітин з кроликів
Виділення мононуклеарних клітин периферичної крові (РВМС) кроликів
Трьох кроликів (зазначених у прикладі, названому "Імунізація кроликів") застосовували як джерело крові. Цільну кров, що містить ЕДТА розводили в 2 раза їх ЗФР (фірма РАА, Пашинг,
Австрія) перед центрифугуванням в градієнті густини, використовуючи лімфоліт для ссавців (фірма Седагіапе Іарогайгіє5, Бурлінгтон, провінція Онтаріо, Канада) згідно специфікацій виробника. РВМС промивали двічі 1х ЗФР.
Середовище ЕЇ -4 В5
Застосовували середовище КРМІ 1640 (фірма Рап Віоїесп, Айзенбах, Німеччина), доповнену 10 95 РС5 (фірма Нусіопе, Логан, шт. Юта, США), 2мМ глутаміном, 1 96 розчином пеніциліну/стрептоміцину (фірма РАА, Пашинг, Австрія), 2ММ піруватом натрію, 1ММ НЕРЕ5З (фірма РАМ Віоїесії, Айзенбах, Німеччина) і 0,05мМ р-меркаптоетанолом (фірма сібсо, Пейслі,
Шотландія)
Виснаження макрофагів/моноцитів
Стерильні б-лункові планшети (чистота, придатна для культивування клітин) застосовували для виснаження макрофагів і моноцитів шляхом неспецифічної адгезії. Кожну лунку заповнювали максимум 4 мл середовища і аж до 6х105 РВМС з імунізованого кролика і давали зв'язуватися протягом 1 год. при 37 "С в інкубаторі. Клітини в супернатанті (лімфоцити периферичної крові (РВІ)) застосовували для стадія пеннінга антигенів.
Зо Сенсибілізація планшетів
Для пеннінга білків покриті стрептавідином стерильні б-лункові планшети (фірма Місгосааї,
Бернрид, Німеччина) сенсибілізували, використовуючи біотінільованний рекомбінантний людський ОК5 (мономерне Ес-злиття) (2 мкг/мл в ЗФР) протягом З год. при кімнатній температурі. Для пеннінга людські клітини, які експресують на поверхні ОК5 (ОК5-позитивні), лінії 5401 висівали в стерильні б-лункові планшети для культури тканини і культивували до одержання конфлюентного клітинного моношару. До пеннінга ці б-лункові планшети тричі промивали стерильним ЗФР.
Збільшення кількості (збагачення) В-клітин на людському білку ОК5
В б-лункові планшети для культури тканини, сенсибілізовані людським білююм ОК5 або покриті людськими ОК5 позитивними-С401-клітинами, висівали з щільністю аж до бх105 РВІ на 4 мл середовища і давали зв'язуватися протягом 1 год. при 37 "С в інкубаторі. Після стадії збагачення на антигені ОБ клітини, які не прикріпилися видаляли шляхом обережної промивки лунок 1-2 рази їх ЗФР. Решту клітин, які прикріпилися, відшаровували трипсином протягом 10 хв при 37 "С в інкубаторі. Обробку трипсином припиняли за допомогою середовища ЕЇ -4 В.
Клітини витримували на льоду аж до імунофлуоресцентного фарбування.
Імунофлуоресцентне фарбування і проточна цитометрія
Анти-Іда-ФІТЦ (фірма АБО 5егоїес, Дюссельдорф, Німеччина) застосовували для сортінгу індивідуальних клітин. Для фарбування поверхні клітини, одержані після стадій виснаження і збагачення, інкубували з антитілом до Ідо-ФІТЦ в ЗФР і інкубували протягом 45 хв у темряві при 4 "С. Після фарбування РВМС двічі промивали охолодженим на льоду ЗФР. І, нарешті, РВМС ресуспендували в охолодженому на льоду ЗФР і негайно піддавали ЕАС5-аналізам. Додавали йодид пропідію в концентрації 5 мкг/мл (фірма ВО РІапгтіпдеп, Сан-Дієго, шт. Каліфорнія, США) до початку ГАС5-аналізів для розділення мертвих і живих клітин. Пристрій Весіоп біскіпбоп
ЕАС5АГгіа, забезпечене комп'ютером і програмою ЕБАСбОіма (фірма ВО Віозсіепсе5, США), застосовували для сортінгу індивідуальних клітин.
Культивування В-клітин
Культивування кролячих В-клітин здійснювали методом, аналогічним описаному у 2ибіег та ін., 1985. В цілому, метод полягав у наступному: індивідуальні відсортовані кролячі В-клітини інкубували в 9б-лункових планшетах з 200 мкл/лунку середовища ЕЇ/-4 В5, що містить бо включаючі пансорбін клітини (1:100000) (фірма СаіІріоспет (МегсК), Дармштадт, Німеччина), 5 95 супернатанта кролячих тимоцитів (партія Т5М-М13 (10242), фірма МісгоСоаї, Бернрид,
Німеччина) і оброблені гамма-променями клітини мишачої тимоми в ЕЇ-4-В5 (2,5х10/лунку), протягом 7 днів при 37 "С в атмосфері, що містить 595 СО», в інкубаторі. Супернатант В- клітинної культури видаляли для скринінгу і клітини, які залишилися негайно збирали і
Б заморожували при - 80 "С в 100 мкл КІ Т-буфера (фірма Оіадеп, Хільден, Німеччина).
Приклад 24: ПЛР і рекомбінантна експресія В-клітин
Виділення рибонуклеїнової кислоти (РНК)
Клітини, з яких потрібно виділяти РНК, спочатку пеллетували центрифугуванням. Клітинний дебрис лізували шляхом додавання 100 мкл КІ Т-буфера з 10 мкл/мл бета-меркаптоетанолу.
Клітини ресуспендували шляхом багаторазового змішування за допомогою піпетки і переносили в багатолунковий планшет. Планшет швидко починали центрифугувати при 200 х зд і заморожували при -20"С. Виділення РНК здійснювали за допомогою набору для РНК
МисіІеозріпФ 96 (фірма Маспегеу 8. Мадеї) відповідно до інструкцій виробника.
Полімеразна ланцюгова реакція зі зворотною транскрипцією
Зворотну транскрипцію здійснювали за допомогою набору для синтезу першого ланцюга зЗирегостірі ШІ Ріг5і-5ігапіа Зупіпезіз БирегпМіх (фірма Іпмігодеп) відповідно до інструкцій виробника.
Полімеразна ланцюгова реакція
Полімеразну ланцюгову реакцію здійснювали за допомогою набору АссиР'гіте Ріх БирегМіх (фірма Іпмігодеп) відповідно до інструкцій виробника. Варіабельні ділянки легкого ланцюга і важкого ланцюга ампліфікували шляхом здійснення окремих реакцій. Застосовували ПЛР- праймери з 25 парами основ, які перекриваються з експресійними векторами необхідного антитіла. ПЛР-продукти очищали за допомогою набору МисіеоЗріпФ 96 Ехігасі І! (фірма
Маспегеєу 4 Маде!).
Секвенування і 5І ІС-клонування
ПЛР-продукти секвенували для визначення ДНК-послідовностей варіабельних ділянок важкого і легкого ланцюгів. ПЛР-продукти клонували в експресійних векторах за допомогою так званого методу 5 ІС клонування, який описаний у Нашп К.5. та ін., ВіоТесппідцев 13, 1992, сб. 515-518 і її М.7. та ін., Маїшге Меїподз» 4, 2007, сс. 251-256. Плазміди для експресії антитіла
Зо лінеазували шляхом ферментативного розщеплення ферментами. Лінеазовані плазміди очищали шляхом препаративного електрофорезу на агарозі і екстрагували з гелю (набір
Оіадніск Се! Ехігасіоп/фірма Оіадеп). Очищені плазміди додавали до ПЛР-протоколу за допомогою праймерів, які перекриваються (сегмент, що складається з 25 пар основ) для ПЛР- продукту, який підлягає клонуванню. і вектор, і вставку обробляли ДНК-полімеразою Т4 (фірма
Коспе Арріїєа Зсіепсез) у відсутності ДНТФ для створення "виступаючих кінців", потім вектор і вставку інкубували з білком КесА (фірма Мем/ Епдіапа Віоїаб5) і АТФ для прискорення рекомбінації. Продуктами трансформували Е.соїї. Плазмідні ДНК легкого ланцюга і важких ланцюгів виділяли і кожну пару об'єднували для короткочасних трансфекцій.
Короткочасна трансфекція для експресії антитіл у НЕК293-клітинах
НЕК293-клітини (фірма Іпмігодеп) вирощували в середовищі Е17 (фірма сібсо) до 1 х 105 клітин/імл. 2х106 НЕК293-клітин трансфектували 1 мкг плазмід НСС, суспендованих в середовищі 293-їїтеє (фірма Момадеп) і ОРНМЕМО (фірма сібсо). Після інкубації протягом 7 днів супернатанти збирали, очищали за допомогою білка А і аналізували.
Приклад 25: Скринінг антитіл до ОК5, одержаних в результаті імунізації
Супернатанти В-клітинних культур піддавали скринінгу шляхом декількох паралельних аналізів зв'язування на основі ЕГІЗА в 384-лункових титраційних мікропланшетах. Як первинні найбільш перспективні ("хіти") відбирали антитіла, що зв'язуються з експресуючими ОК5 401- клітинами і з біотінільованим рекомбінантним людським ОК5 (мономерне Ес-злиття) і ОК5 мавп циномолгус (димерне Ес-злиття), але не зв'язуються з людським ОКА (ТМЕКЗЕТ0ОА; фірма КО зузіет5, каталожний Мо 347-Ю08-100) і людським Д1. При вторинному скринінгу очищені на мікроносії антитіла, що рекомбінантно експресуються в НЕК-клітинах, тестували знову щодо зв'язування з ОКО людини і мавп циномолгус і додатково щодо відсутності зв'язування з людським ОК4, людським ОСК! (одержаним в лабораторії заявників), людським Ос К2 (одержаним в лабораторії заявників) або людським остеопротегерином (ОРОС; фірма КО зЗузівт5, каталожний Мо. 805-05-100). Крім того, антитіла тестували за допомогою функціонального аналізу апоптозу (СеїЇ Оеанй Оегїесійп Еїїза) з використанням 401-клітин у присутності або відсутності перекреснозшиваючого антитіла до людського Ес-домену. Тільки ті антитіла, які могли індукувати апоптоз після опосередковуваного Ес перехресного зшивання (але не в випадку їх відсутності) відбирали для додаткової характеризації і розробки.
Послідовності антитіл, відібрані після вторинного скринінгу і клоновані в експресійних плазмідах за допомогою процедури 5 ІС-клонування, підтверджували шляхом субклонування і повторного секвенування варіабельних легких і варіабельних важких ланцюгів.
Потім зазначені субклоновані і такі, які мають підтверджені послідовності експресійні плазміди застосовували для великомасштабних короткочасних трансфекцій клітин НЕК29ЗЕ з подальшим очищенням на білку, після чого здійснювали стадії більш детальної характеризації.
Приклад 26: Характеризація здатності до зв'язування антитіл до ОК5, одержаних в результаті імунізації
Відібрані антитіла до ОК», одержані в результаті імунізації кроликів, характеризували щодо особливостей їх зв'язування, видової крос-реактивності і специфічності шляхом аналізу зв'язування за допомогою ЕГІЗА і РЕ.
Зв'язування моноклональних антитіл з ТКАЇС- зв'язуючими рецепторами (імуноаналіз)
Імуноаналізи зв'язування з антигенами здійснювали при кімнатній температурі на 384- лункових покритих стрептавідином титраційних мікропланшетах (фірма МісгоСоаї Віотесппоодіє
ОтьнН) з використанням ЗФР-буфера, доповненого 0,05 95 Ту"'еепФ-20 і 0,5 95 БСА (фірма Коспе
Ріадповіїс5 (тн). 125 нг/мл білка біотінільованого людського ЮОМК5 (мономерне Ес-злиття) (одержаного в лабораторії заявників) або 63 нг/мл білка біотінільованого ПЕС-ОК5 мавп циномолгус (одержаного в лабораторії заявників), або 63 нг/мл білка біотінільованого ОСК2 (ТМЕКЗЕ10О) (одержаного в лабораторії заявників) додавали в лунки, що містять суміш розведеного у співвідношенні 1:3000 кон'югату антитіла до кролячої Ро-НКР (фірма СЕ
Неансаге) і розведених у співвідношенні 1:50 супернатантів В-клітин. Після інкубації протягом 90 хв планшет промивали б раз ЗФРТ (забуферений фосфатом фізіологічний розчин з 0,2 У6ТулеепфФ-20) і проявляли з використанням розчинного субстрату ВМ Біне? НЕР (ВМ Біне: 3,3-5,5 -тетраметилбензидин, фірма Коспе Оіадповііс5 (трН) в протягом 30 хв при КТ.
Абсорбцію оцінювали при 370 нм. Величини для "порожнього" контролю визначали без додавання супернатанта.
Для негативної селекції щодо ПЕс-мітки імуногена використовували імуноаналіз, в якому застосовували суміш біотінільованого антилюдського Ідс (Раб-специфічного) фірми даскзоп
ІптітипоКезеагсй (каталожний Мо 109-066-006), людського Ідс1 (одержаного в лабораторії заявників) і кон'югату антитіло до кролячої Ес-ділянки-НЕР, і здійснювали аналіз відповідно до описаного вище. Для оцінки зв'язування з відповідними Ттгаї-зв'язуючими рецепторами типу людського ЮОК4 (ТМЕКБЗЕТОА; фірма К ОО БЗувбіет5, каталожний Мо. 347-Ю8-100), людського остеопротегерину (ОРО; фірма КУО Зузіет5, каталожний Ме 805-05-100) і людського ОскК 1 (ТМЕКЗЕТОС; фірма КшО Зувзіет5, каталожний Мо. 630-ТН8-100) розробляли систему імуноаналізу, що включає "захоплення" відповідного білка - пПЕс-химери за допомогою антитіла до людської Ес-ділянки (фірма ЧУЧаскзоп ІттипоКезеагсй, каталожний Мо 109-006-098) на 384- лунковому титраційному мікропланшеті Махізогр (фірма 5ідта-Аїагкісн, Мипс).
Таблиця 22
Зв'язування антитіл до ОК (кролячі Ідс), одержаних в результаті імунізації лодським ОК5 (мономерне Ес-злиття) і ОК5 мавп циномолгус, оцінене за допомогою біохімічного ЕГІЗА (ЕСво
Інг/млі). Не виявлено істотного зв'язування з мишачим ОК», людським ОК4, ОсК1, ОскК2 і остеопротегерином (дані не представлені) антитіла до ОК5 | антитіла до ОК5 ОК5 Інг/млі| циномолгус |нг/мл| МН/М-
Відібрані антитіла до ОМ5, одержані в результаті імунізації кроликів, мали високі і порівнюваними здібностями до зв'язування з ОК5 людини і мавп циномолгус за даними ЕГІ5А, при цьому вони не розпізнавали мишачий ОК. Всі відібрані антитіла мали високу специфічність щодо ОК», оскільки вони не давали помітних сигналів в ЕГІ5А-аналізі, призначеному для оцінки зв'язування, при використанні людських ОК4, ОСК1, Оска і остеопротегерину.
Кінетичні характеристики аффінності до ОК5
Систему для "захоплення" з рівнем імобілізації, що відповідає приблизно 3000-5000 одиниць відповіді (КО) (10 мкг/мл козячого антикролячого антитіла; код замовлення «ІК111-005-046; фірма даскзоп Іттипо Кезеагсі), зшивали з СМ5-чіпом (СЕ Неаййпсаге ВК-1005-30) при рН 5,0, використовуючи набір для амінного поєднання, який постачається фірмою СЕ Неайсаге.
Буфер для зразка і системи являв собою ЗФР-Т (10 мМ забуферений фосфатом фізіологічний розчин, що включає 0,05 95 Твін 20), рН 7,4. Температуру проточної комірки встановлювали на 25 "С, а блоку для зразка на 12 "С і примірували двічі рухомим буфером.
Антитіла до ОК5 "захоплювали" шляхом ін'єкції розчину з концентрацією 1 мкг/мл протягом 30 с зі швидкістю потоку 10 мкл/хв. Асоціацію оцінювали шляхом ін'єкції рекомбінантного людського ОК5 (мономерний Нів-Амі-злитий білок, одержаний в лабораторії заявників) в різних концентраціях в розчині протягом 120 с зі швидкістю потоку 30 мкл/хв, починаючи з 100 нМ, знижуючи концентрацію до 0,41 нМ з використанням розведень 1:3. Моніторинг фази дисоціації здійснювали протягом періоду часу аж до 300 с і її запускали заміною розчину для зразка на рухомий буфер. Поверхню регенерували шляхом 60-секундної промивки 100мМ розчином
НзРОї (фосфорна кислота) зі швидкістю потоку 30 мкл/хв. Відмінності всіх показників заломлення коректували шляхом вирахування відповіді, отриманої в проточній референос- комірці. Вираховували також результати, отримані після ін'єкцій буфера (- подвійний контроль).
Для розрахунку Ко і інших кінетичних параметрів застосовували модель Ленгмюра 1:1.
Таблиця 23
Кінетичні параметри аффінності антитіл до
ОК5 (кролячі Ідс), одержаних в результаті імунізації
Позначення клону | Інша назва клону ЗЕОІЮ МО:
Приклад 27: Функціональна характеризація антитіл до ОК5, одержаних в результаті імунізації
ДНЕ-фрагментація і життєздатність клітин
Функціональні характеристики антитіл до ЮОК5О одержували шляхом оцінки апоптозу і життєздатності клітин, для вимірювання яких застосовували ЕЇГ І5А для детекції загибелі клітин (СООЕ, фірма Коспе, Ме11 774 425 001) і систему Сеї! Тпег біо (СТО, фірма Рготеда, Мо 57573) відповідно, після обробки антитілами до ОК5 у присутності перекреснозшиваючого антитіла або без нього.
Зо Одержання клітин. Клітинну лінію МОА-МВ-231 (людська аденокарцинома молочної залози) вирощували у вигляді прикріпленої культури в середовищі ОМЕМ (фірма РАМ), доповненої 10 Фо сироватки плоду корови (фірма сібсо) і 2 мМ І-глутаміном (фірма РАА), їі, як правило, розщеплювали двічі на тиждень у співвідношенні 1:10. Для аналізу клітини промивали ЗФР, відшаровували від стінок колби за допомогою аккутази (фірма РАА), висівали в 96-лункові плоскодонні титраційні мікропланшети (фірма Созіаг) з щільністю 1х107 клітин/лунку (СООЕ) або 0,25х10- клітин/лунку (СТО) в 50 мкл і інкубували протягом ночі при 37 "С, 5 95 СО».
Індукція апоптозу кролячими антитілами до ОК: зразки (кролячі анти-ОВ5 Ід, ОА5Б-ТАА-Я) додавали до клітин в різних концентраціях індивідуально або в поєднанні з перекреснозшиваючим антитілом (козячий антикролячий Ідс, фірма Щдаскзоп Іттипогезеагсі) у співвідношенні 1:1 в 50 мкл ЗФР для індукції перехресного зшивання з ОК5-рецепторами, що призводило до апоптозу. Клітини інкубували при 37 "С протягом 24 год. (СООЕ) або 48 год. (СТО).
А) ЕЇІЗА для детекції загибелі клітин (СООЕ): імуноаналіз здійснювали відповідно до інструкцій виробника (фірма Коспе). В цілому, метод полягав у наступному: супернатанти обережно відокремлювали аспірацією і клітини лізували за допомогою 200 мкл/лунку буфера для лізису протягом 30 хв при КТ. Майстер-суміш, що складається з антитіла до гістону і антитіла до ДНК, одержували відповідно до інструкцій виробника і змішували з розведеними в співвідношенні 1: 4 лізатами на 96-лункових покритих стрептавідином плоскодонних титраційних мікропланшетах (фірма Коспе). Після 2-годинної інкубації при КТ лунки промивали, додавали субстрат АВТ і інкубували при КТ аж до виникнення кольору, достатнього для фотометричного аналізу (10-30 хв). Абсорбцію зчитували при 405 нм за допомогою рідера Тесап Зресіга
Ваїпрому.
На фіг. 35 представлені результати цього експерименту: Одержані кролячі антитіла до ОК5 мали здатність індукувати апоптоз клітин МОА-МВ231 з різною ефективністю, але завжди в залежності від дози і тільки після опосередковуваного Ес перехресного зшивання молекули
ОК5. У відсутності антикролячого Ес-специфічного вторинного антитіла не виявлено ніякої суттєвої загибелі клітин.
Б) СеїІ Тпег Сіо (СТО): імуноаналіз здійснювали відповідно до інструкцій виробника (фірма
Рготеда). В цілому, метод полягав у наступному: клітини спочатку лізували в буфері, що містить люмінісцентний субстрат (100 мкл). Після періоду інкубації, що становить 10 хв, на шейкері люмінісценцію вимірювали за допомогою рідера ТЕСАМ Іпіїпце Ріив.
На фіг. 36 представлені результати цього експерименту: Життєздатність клітин знижувалася при наявності антитіл до ОК» після гіперкластерізації рецепторів залежно від дози. Одержані кролячі антитіла до ОК5 мали здатність знижувати життєздатність клітин МОА-МВ231 з різною ефективністю, але завжди в залежності від дози і тільки після опосередковуваного Ес перехресного зшивання молекули ОК5. У відсутності антикролячого Ес-специфічного вторинного антитіла не чинили впливу на життєздатність клітин при їх застосуванні в будь-якій концентрації.
Життєздатність клітин і активації каспази 8
Аналізи активації каспази (Сазразе8-СіІо) (фірма Рготеда, каталожний Мо (58202) і аналізи життєздатності СеїПТйетг-сіо (фірма Рготеда, каталожний Ме ТВ288) здійснювали відповідно до інструкцій виробника.
Для аналізів активації каспази 8, 10000 ракових клітин висівали з розрахунку 75 мкл на лунку в непрозорі білі 96-лункові планшети (фірма ВО Раїсоп, каталожний Мо ВО353296) і інкубували при 37 "С в атмосфері, яка містить 5 95 СО», протягом ночі. Потім додавали антитіла до ОК5 в
Зо поєднанні з антитілами до кролячої Ес-ділянки (еквімолярна концентрація ОК»5 і антитіла до кролячої Ес-ділянки в 25 мкл) у вигляді б серійних розведень. Антитіла інкубували з клітинами при 37 "С в атмосфері, що містить 5 95 СО», протягом З год. Потім в кожну лунку додавали 100 мкл субстрату каспази 8 в буфері для лізису і добре перемішували. Після інкубації протягом ще хв при 37 "С люмінісцентний сигнал зчитували за допомогою планшет-рідера 5ресіга Мах
МБ.
Для аналізів життєздатності клітин 4000 ракових клітин висівали на лунку в чорні/з прозорим дном 96-лункові планшети (фірма ВО РаїЇсоп, каталожний Мо ВО353220) і інкубували при 37 "С в атмосфері, яка містить 5 95 СО», протягом ночі. Потім додавали антитіла до ОК5 в поєднанні з антитілами до кролячої Ес-ділянки (еквімолярна концентрація ОК5 і антитіла до кролячої Ес- ділянки в 25 мкл) у вигляді 6 серійних розведень. Антитіла інкубували з клітинами при 37 "С в атмосфері, що містить 595 СО», протягом 48 год. Потім додавали в кожну лунку 100 мкл реагенту СеїїПіег-сіо і добре перемішували. Після інкубації протягом ще 10 хв при кімнатній температурі люмінісцентний сигнал зчитували за допомогою планшет-рідера Зресіга Мах М5.
На фіг. 37 представлені результати аналізу інгібування клітинної проліферації (аналіз СеїЇ
Тйего|о) трьох різних людських пухлинних клітин (01 0-1, МСІ Н4іб6О0 і МОА-МВ-231) після обробки різними перехреснозшитими антитілами до ОК5 в концентрації 7/нМ. На фіг. 38 представлені дані про індукцію апоптозу, одержані шляхом вимірювання активації каспази 8 в трьох людських пухлинних лініях клітин (0Ї0-1, МС! Н4бОо ії МОА-МВ-231) після обробки різними перехреснозшитими антитілами до ОК» в концентрації 7 нМ. Всі протестовані антитіла до ОК5 індукували високий рівень активації каспази 8 у всіх протестованих лініях пухлинних клітин.
Антитіла до ОК5 мали здатність знижувати життєздатність всіх протестованих клітинних ліній з різною ефективністю.
Приклад 28: Оцінка хімічної стабільності антитіл до ЮОМК5, одержаних шляхом фагового дисплея і імунізації
Створення підданих стресу зразків антитіла до ОК5
Для тестування хімічної стабільності антитіл до ОК5 одержували піддані стресу зразки і здійснювали їх функціональну характеризацію щодо ОКо5-зв'язування. Стрес, який викликається високими значеннями рн, індукує серед іншого деамідування реакційноздатних "гарячих точок"
А5зп, в той час як при рН 6,0, наприклад, може індукуватися утворення сукциніміду з бо реакційноздатних залишків Азп і Азр. Для стресу, який викликається високими значеннями рн,
зразки переносили в 20 мМ Ма-фосфат, рН 8,0 і інкубували протягом 5 днів при 40 "С. Для стресу, який викликається низькими значеннями рн, зразки переносили в 20 мМ Нів/нізсі, 140 мМ масі, рн 6,0 і інкубували протягом З тижнів при 40 "С. Контрольний зразок витримували при -80 76.
Визначення відносної активної концентрації підданих стресу зразків антитіла до ОК5
Систему для "захоплення" з рівнем імобілізації, що відповідає приблизно 5000 одиниць відповіді (КО) (20 мкг/мл козячого антикролячого антитіла; код замовлення «ІК111-005-046; фірма даскзоп Іттипо Кезеагсі!), зшивали з СМ5-чіпом (СЕ Неаййпсаге ВК-1005-30) при рН 5,0, використовуючи набір для амінного поєднання, що постачається компанією СЕ Неайпсаге.
Буфер для зразка і системи являв собою ЗФР-Т (10 мМ забуферений фосфатом фізіологічний розчин, що включає 0,05 95 Твін 20), рН 7,4. Температуру проточної комірки встановлювали на 25 "С, а блоку для зразка на 12 "С і примірували двічі рухомим буфером.
Біспецифічне антитіло "захоплювали" шляхом ін'єкції розчину з концентрацією 50 нм протягом 60 с зі швидкістю потоку 10 мкл/хв. Асоціацію оцінювали шляхом ін'єкції людського
ОМ в розчині в концентрації 200 нМ в протягом 90 с зі швидкістю потоку 30 мкл/хв. Моніторинг фази дисоціації здійснювали протягом аж до 90 с і її запускали заміною розчину для зразка на рухомий буфер. Поверхню регенерували шляхом 60-секундної промивки 0,85 У5-ним розчином
НзРОї (фосфорна кислота) зі швидкістю потоку 30 мкл/хв. Відмінності всіх показників заломлення коректували шляхом вирахування відповіді, отриманої з необробленої поверхні
Відносна активна концентрація підданого стресу антитіла являє собою відношення, розраховане на основі рівня "захоплення" і рівня зв'язування (КИ зв'язування, поділене на КО "захоплення" у порівнянні з непідданим стресу референс-зразком).
На фіг. 39 представлена наведена як приклад крива відповіді, яку застосовували для визначення відносної активної концентрації підданих стресу зразків антитіла до ОК». На фіг. 40 і 41 представлені відносні активні концентрації вихідних і підданих стресу антитіл до ОК5, одержаних в результаті імунізації і фагового дисплея. Крім антитіл ОК5ТАА-0013 ії ОК5ТАА- 0010, для яких виявлено невелике зниження активних концентрацій після стресу, який викликається рН 6 і рН 8 відповідно, для всіх інших антитіл до ОК5 не встановлено будь-яке істотне зниження відносної активної концентрації після піддавання їх стрессу, що викликається
Зо рн.
Приклад 29: Функціональна характеризація ОК5-зв'язуючого агента, одержаного в результаті імунізації і фагового дисплея, в біспецифічному форматі 2-2 в умовах спільного культивування
Для вирішення питання про те, чи можна нові ОК5-зв'язуючі агенти, одержані в результаті імунізації, застосовувати для створення біспецифічних антитіл, призначених для направленої індукції апоптозу пухлинних клітин шляхом перехресного гіперзв'язування ОК», групу антитіл до рАБ5 перетворювали на біспецифічні молекули формату 2-2 (представлені на фіг. 18 А) в поєднанні з антитілом до БАР 28НІ1. Біспецифічні конструкції тестували у відношенні їх індукуючої апоптоз активності за допомогою аналізу в умовах спільного культивування.
Пухлинні клітини ліній 0 0-1 або Н4іб60 (10000 клітин/лунку) висівали в 96-лункові планшети, здійснюючи спільне культивування з 3Т3-клітинами або з 3Т3-клітинами, трансфектованими для експресії мишачого БАР, 2500 клітин/лунку), в загальному об'ємі 150 мкл, застосовуючи для кожної обробки по три зразка. Через 24 год. клітини обробляли 50 мкл антитіл (4-кратна концентрація) протягом 24 год. (необроблений контроль: 50 мкл середовища).
ЕГІ5А для детекції загибелі клітин: (фірма Коспе Арріїєа 5сіепсе, каталожний Мо 11774 425 001): Процедуру здійснювали, суворо дотримуючись протоколу виробника. Величини Мтпах екстраполювали на основі даних про абсорбцію при 405 нм (мінус величина абсорбції при застосуванні референс-хвилі довжиною 490 нм) кожні 10 хв. Середню величину, одержану за трьома повторностями, для основного рівня (тільки буфер для лізису) вичитали з величин, отриманих для всіх зразків. Дані представлені у вигляді кратності підвищення апоптозу щодо необроблених зразків.
На фіг. 43 представлені дані про індукцію апоптозу пухлинних клітин ліній 0 О-1 і Н4іб0 за допомогою біспецифічних конструкцій формату 22, одержані за допомогою аналізів в умовах спільного культивування на основі ДНК-фрагментації. У той час як біспецифічна конструкція, що містить дрозитумаб як ЮОК5-зв'язуючий компонент, вже мала здатність індукувати апоптоз у відсутності ЕАР, всі конструкції, що містять нові ОК5-зв'язуючі агенти, одержані за допомогою імунізації, індукували апоптоз тільки в присутності ЕАР. Конструкції з новими створеними ЮОК5- зв'язуючими агентами, такі як 0011-28Н1 і 0016-28НІ, мали здатність індукувати апоптоз в більш високому ступені, особливо при застосуванні в низьких концентраціях, у порівнянні з 60 біспецифічною конструкцією, що містить дрозитумаб.
Приклад 30: Характеризація здатності ОК5-зв'язуючого агента, одержаного в результаті імунізації і фагового дисплея, в біспецифічному форматі 2--2 зв'язувати клітини
Клітини фарбували (5х107/50 мкл), використовуючи 24 мкг/мл кожної ОБ5-ЕАР-конструкції або дрозитумабу, в фарбуючому буфері (ЗФР - 5595 ЕС5) протягом 1 год. на льоду. Після двократної промивки додавали як вторинне антитіло козячий антилюдський Ідс-АЕ488 (фірма
Іпмігодеп, МеА11013) в концентрації 10 мкг/мл і клітини знов інкубували протягом 1 год. на льоду, захищаючи від прямих сонячних променів. Після ще двох стадій промивки клітини аналізували за допомогою ЕАС5 Сапію.
Для всіх протестованих конструкцій виявлена здатність зв'язуватися з клітинами МОА-МВ- 231 з різними інтенсивностями (див. фіг. 44).
Приклад 31: Гуманізація МН- і МІ -доменів антитіл до ОК», одержаних в результаті імунізації
Кроляче ОКо5-зв'язуюче антитіло ЮОК5ТАА-0011 гуманізували, використовуючи каркасні ділянки, ідентичні послідовностям людської зародкової лінії. Послідовності людської зародкової лінії НМН З 64 (СепВапК, реєстраційний Мо М99682) і пМНЗ 16 (СепВапкК, реєстраційний Мо
РО1767) являли собою 2 акцепторні послідовності для одержання гуманізованих варіантів УН, а послідовності людської зародкової лінії ПМК! 93 (реєстраційний Мо РО4431) і РМКІ1 5 (СепеВапкК, реєстраційний Мо РО1602) були акцепторами для гуманізації МІ. Одержували вісім гуманізованих антитіл до ОМК5, що містять конструкцію варіабельної ділянки важкого ланцюга, вибрану з ЗЕО ІО МО: 23 і 26, і конструкцію варіабельної ділянки легкого ланцюга, вибрану з
ЗЕО ІЮО МО: 24, 29, 30, 31 і 32, і додатково характеризували (приклади 27-29).
Таблиця 24
Гуманізовані ОК5-зв'язуючі агенти, одержані в результаті імунізації
Приклад 32: Функціональна характеризація гуманізованого ЮОКо5-зв'язуючого агента, одержаного в результаті імунізації
Функції гуманізованих антитіл до ОКО характеризували, оцінюючи за допомогою аналізу
ЕГІЗА для детекції загибелі клітин (СООЕ, фірма Коспе, Мо11 774 425 001) після обробки гуманізованими антитілами до ОМК5 у присутності перекреснозшиваючого антитіла або без нього.
Одержання клітин. Клітинну лінію МОА-МВ-231 (людська аденокарцинома молочної залози)
Зо вирощували у вигляді прикріпленої культури в середовищі ОМЕМ (фірма РАМ), доповненої 10 Фо сироватки плоду корови (фірма сірсо) і 2мМ І -глутаміном (фірма РАА), ії, як правило, розщеплювали двічі на тиждень у співвідношенні 1:10. Для аналізу клітини промивали ЗФР, відшаровували від стінок колби за допомогою аккутази (фірма РАА), висівали в 96-лункові плоскодонні титраційні мікропланшети (фірма Созіаг) з щільністю 1х107 клітин/лунку (СООЕ) в 50 мкл і інкубували протягом ночі при 37 "С, 5 95 СО».
Індукція апоптозу гуманізованими антитілами до ОКО: Зразки (гуманізовані анти-ОВ5 да,
ОАБ-ТАА-Я) додавали до клітин в різних концентраціях індивідуально або в поєднанні з перекреснозшиваючим антитілом (козячий антилюдський дес, фірма Зідта Мо 12136) у співвідношенні 1:11 в 50 мкл ЗФР для індукції перехресного зшивання з ОК5-рецепторами, що призводило до апоптозу. Клітини інкубували при 37 "С протягом 24 год. (СООЕ).
ЕГІ5А для детекції загибелі клітин (СООЕ): імуноаналіз здійснювали відповідно до інструкцій виробника (фірма Коспе). В цілому, метод полягав у наступному: супернатанти обережно відокремлювали аспірацією і клітини лізували за допомогою 200 мкл/лунку буфера для лізису протягом 30 хв при КТ. Майстер-суміш, що складається з антитіла до гістону і антитіла до ДНК, одержували відповідно до інструкцій виробника і змішували з розведеними в співвідношенні 1:4 лізатами на 96-лункових покритих стрептавідином плоскодонних титраційних мікропланшетах (фірма Коспе). Після 2-годинної інкубації при КТ лунки промивали, додавали субстрат АВТ: і інкубували при КТ аж до виникнення кольору, достатнього для фотометричного аналізу (10-30 хв). Абсорбцію зчитували при 405 нм за допомогою рідера Тесап 5ресіга Каіїпром. Сигнали, що свідчать про апоптоз, стандартизували щодо апоптозу химерного антитіла до ОК5 в концентрації 2 мкл/мл.
Результати представлені на фіг. 45: А) гуманізовані варіанти ОНБТАА-0011 (ОАЗТАА-0066 -
ОАБТАА-0075, чорні лінії) індукували апоптоз після перехресного зшивання з вторинним антитілом залежно від дози. Декілька гуманізованих варіантів, таких як ОК5ТАА-0067, ОВ5ТАА- 0071, ОВБТАА-0074 і ОК5ТАА-0075, мали здатність індукувати апоптоз таким же чином щодо максимальної індукції і залежно від дози, що і химерний варіант (ОК5ТАА-0052, сірі лінії). Б)
Гуманізовані варіанти ОК5ТАА-0011 (ОВ5ТАА-0066 - ОНБТАА-0075) не індукували апоптоз без перехресного зшивання з вторинним антитілом. Таким чином, гуманізовані варіанти можна застосовувати також у біспецифічних форматах для специфічної індукції апоптозу тільки в присутності БАР.
Еаб-фрагменти відібраних гуманізованих варіантів зливали на С-кінці з людською Ес- ділянкою через коннектор (45). Ці молекули короткочасно одержували в клітинах НЕК293
ЕВМА, очищали за допомогою гранул з білком А і тестували за допомогою аналізу індукції апоптозу. На фіг. 226 узагальнені результати аналізу ДНК-фрагментації клітин МОА-МВ-231 цими молекулами, що несуть Ео-ЮН5-злиття, після перехресного зшивання з вторинним анти-Ес
ІЧ. Всі протестовані молекули мали здатність індукувати апоптоз лінії клітини-мішені, що свідчить про те, що вибрані ОК 5-зв'язуючі агенти не блоковані на М-кінці, це відкриває широкий діапазон форматів, в яких можна застосовувати ці зв'язуючі агенти.
Приклад 33: Характеризація аффінності зв'язування гуманізованого ОК5-зв'язуючого агента, одержаного в результаті імунізації
Гуманізований ОКо5-зв'язуючий агент характеризували щодо афрфінності зв'язування з допомогою ЗРЕК-аналізу. Характеризація за допомогою ВіАсоге: Застосовували пристрій
ВІАсоге 3000 (фірма ЗЕ Неакййсаге) з вмонтованим в цю систему СМ5-сенсором. Сенсор попередньо кондиціонували шляхом 1-хвилинної ін'єкції зі швидкістю 100 мкл/хв 0,1 95 ДСН, 50
ММ Маон, 10 мм Не ї 100 мМ НзРОх. Буфер для системи являв собою 10 мМ НЕРЕЗ5 рн 7,4, 150 мМ Масі, 0,05 95 ТМ/ЕЕМ 20. Буфер для зразка являв собою входящий в систему буфер,
Зо доповнений 1 мг/мл карбоксиметилдекстрану (фірма бідта). Систему для "захоплення", що включає антилюдське антитіло, створювали на поверхні біосенсора. Козяче антилюдське Есу- фрагмент-специфічне поліклональне антитіло (фірма дасКб5оп Іарогайгіе5) імобілізували відповідно до інструкцій виробника за допомогою ЕЮОС/МНО5-хімії, забезпечуючи рівень імобілізації, що відповідає приблизно 8000 відносних одиниць відповіді. Сенсор деактивували за допомогою 1М етаноламіну.
Зразок відповідного антитіла в концентрації 20нМ "захоплювали" протягом 1 хв зі швидкістю потоку 10 мкл/хв. Як стандарт поліклональний людський канонічний до (Коспе, Ідепі. 11717570) в концентрації 20нМ "захоплювали" на проточній референос-комірці 1 і вимірювали сигнали, які потім вираховували.
В одному з варіантів здійснення винаходу ін'єктували як аналіт що має масу 23,3 кДа ОК5 зі швидкістю 30 мкл/хв протягом З хв, що відповідало періоду часу асоціації, в серіях концентрацій 0, 3,3,11,2 х 33, 100 ї 300 нМ. Моніторинг дисоціації комплексу здійснювали протягом 5 хв.
Систему регенерували зі швидкістю 30 мкл/хв шляхом ін'єкції протягом 1 хв 10 мМ гліцинового буфера, рН 1,5 з подальшими двома 1-хвилинними ін'єкціями 10мМ гліцинового буфера, рН 1,7. Кінетичні параметри оцінювали за допомогою програми Віасоге Емаїчайоп відповідно до інструкцій виробника.
Константи швидкості асоціації Ка(1/Мс), константи швидкості дисоціації Ка (1/с) і константу дисоціації Ко розраховували відповідно до моделі Ленгмюра із застосуванням глобального
Вмах.
Таблиця 25
Кінетичні параметри аффінності до мономерного людського ОК» гуманізованих варіантів
ОАБТАА-0011 (ОНЗТАА-0067-ОН5ЗТАА-0075) в порівнянні з химерною формою ОК5ТАА-0011 (ОАБТАА-0052)
Кінетичні характеристики зв'язування всіх гуманізованих варіантів приблизно в З рази перевищували за величиною Ко і Ка і приблизно перевищували в 2 рази за величиною Ка відповідні параметри для химерного варіанта.
Приклад 34: Характеризація термостабільності і хімічної стабільності гуманізованого ОК5- зв'язуючого агента, одержаного в результаті імунізації
Гуманізований ЮК5-зв'язуючий агент характеризували щодо термостабільності і хімічної стабільності. Зразки приготовляли в концентрації 1 мг/мл в 20 мМ гістидині/хлориді гістидину, 140 мм масі, рН 6,0, переносили в оптичний 384-лунковий планшет шляхом центрифугування через фільтрувальний планшет з розміром пор 0,4 мкл і покривали планшет парафіновим маслом. Гідродинамічний радіус вимірювали багаторазово шляхом визначення динамічного розсіювання світла, нагріваючи при цьому зразки зі швидкістю 0,05 "С/хв від 25 до 80 "70.
Температуру початку агрегації визначали як температуру, при якій гідродинамічний радіус починав збільшуватися.
Таблиця 26
Температури початку агрегації гуманізованих варіантів
ОАВ5ТАА-0011 (ОВБ5ТАА-0066-ОН5ТАА-0075) як міру термостабільності антитіл
ОВБТАА-0074. 77777771 211111111111111111111168сС1С
ОВБТАА-0068 77777777 2вМ11111111111111111169сСс1щСС
ОВБТАА-0075 77777771 29/2977777771117 11111168
Встановлено, що гуманізовані варіанти ОК5ЗТАА-0011 мали високу термостабільність, що характеризувалося температурами агрегації, які становлять 68 "С і вище.
Хімічна стабільність
Одержання підданих стресу зразків антитіла до ОК5: Для тестування хімічної стабільності антитіл до ОК5 одержували піддані стресу зразки і здійснювали їх функціональну характеризацію щодо ОК5-зв'язування. Стрес, який викликається високими значеннями рн, індукує серед іншого деамідування реакційноздатних "гарячих точок" Азп, в той час як при рн 6,0, наприклад, може індукуватися утворення сукциніміду з реакційноздатних залишків Азвп і
Азр. Для стресу, який викликається високими значеннями рн, зразки переносили в 20 мМ Ма- фосфат, рН 8,0 і інкубували протягом 5 днів при 40 "С. Для стресу, який викликається низькими значеннями рн, зразки переносили в 20 мМ Нів/нізсі, 140 мм Масі, рН 6,0 і інкубували протягом
З тижнів при 40 "С. Контрольний зразок витримували при -80 "С.
Зо Аналіз підданих стресу зразків антитіла до ЮН5: Застосовували пристрій ВІіІАсоге 3000 (фірма СЕ Неакйсаге) з вмонтованим в цю систему СМ5-сенсором. Сенсор попередньо кондиціонували шляхом 1-хвилинної ін'єкції зі швидкістю 100 мкл/хв 0,1 956 ДСН, 50 мм Маон, 10
ММ НОСІ ї 100 мМ НзРОх. Буфер для системи являв собою 10 мМ НЕРЕЗ5 рн 7,4, 150 мМ масі, 0,05 96 ТМУЕЕМ 20. Буфер для зразка являв собою входящий в систему буфер, доповнений 1 мг/мл карбоксиметилдекстрану (фірма Зідта). Систему для "захоплення", що включає антилюдське антитіло, створювали на поверхні біосенсора. Козяче антилюдське Есу-фрагмент- специфічне поліклональне антитіло (фірма даскхоп Іарогаїйогіе5) імобілізували відповідно до інструкцій виробника за допомогою ЕЮС/МНО5- хімії, забезпечуючи рівень імобілізації, що відповідає приблизно 8000 відносних одиниць відповіді. Сенсор деактивували за допомогою 1М етаноламіну.
Зразок відповідного антитіла в концентрації 20 нМ "захоплювали" протягом 1 хв зі швидкістю потоку 10 мкл/хв. Як стандарт поліклональний людський канонічний Ідс (Коспе, Ідепі. 11717570) в концентрації 20 нМ "захоплювали" на проточній референос-комірці 1 і визначали сигнали, які потім вираховували.
В іншому варіанті здійснення винаходу аналіт ін'єктували зі швидкістю 100 мкл/хв протягом 2 хв, що становило тривалість асоціації, в концентрації 0 нМ і 500 нМ. Моніторинг дисоціації комплексу здійснювали протягом 5 хв.
Таблиця 27
Відносні активні концентрації гуманізованих варіантів ОК5ТАА-0011 до і після стресу рН 6,0, 2 тижні, 40 "С | рн 7,4, 2 тижні, 407
ФЕОІЮ Встановлена Відносна активна Відносна активна
Конструкція МО: УН/Л. активністьу концентрація в концентрація в
І вихідному стані порівнянні з вихідним | порівнянні з вихідним станом станом
Систему регенерували зі швидкістю ЗО мкл/хв шляхом ін'єкції протягом 1 хв 10 мМ гліцинового буфера, рН 1,5 з наступними двома 1-хвилинними ін'єкціями 10мМ гліцинового буфера, рН 1,7. Кінетичні параметри оцінювали за допомогою програми Віасоге Емаїчайоп відповідно до інструкцій виробника.
Час напівжиття комплексу антитіло/антиген розраховували у хвилинах згідно з формулою:
Іп(2)560"Ка). Молярне відношення розраховували як: МУМУ (антитіло)»/МУУ (антиген) "В. (антиген)/СІ. (антитіло).
Дані в експериментальних точках отримували безпосередньо перед закінченням ін'єкції антитіла (рівень "захоплення" антитіла, СІ), а також безпосередньо перед ін'єкцією аналіту (пізнє зв'язування, ВІ). Висоту сигналів відповіді у вигляді рівня "захоплення" (СІ) ї пізнього зв'язування (ВІ) використовували для характеризації активності зв'язування антитіла.
Відносний коефіцієнт зв'язування розраховували як ВІ /СІ. Коефіцієнт являв собою відносний коефіцієнт зв'язування зразка антитіла в порівнянні з непідданим стресу зразком антитіла (відносна активність зв'язування).
Зо Результати представлені в таблиці 27. Гуманізовані варіанти ОКБЗ5ТАА-0011 аналізували в умовах стресу. У жодного з гуманізованих варіантів не виявлено порушене зв'язування з людським ОК в порівнянні з непідданим стресу вихідним продуктом.
Приклад 35: Матеріали і методи
Якщо не вказано інше для здійснення викладених вище експериментів застосовували наступні матеріали і методи.
Технології рекомбінантної ДНК
Всі експресійні вектори антитіл і антигенів створювали за допомогою стандартної технології рекомбінантної ДНК, описаної у Ззатьгоок .). та ін., МоІесціаг сіопіпд: А Іарогасогу тапиаї; вид-во боїй 5ргіпд Наїбог Іарогаїту Ргез5, Со Зргіпд Нагброг, Мем/ ЖМогкК, 1989. Реагенти для молекулярної біології застосовували відповідно до інструкцій виробників. Гени або фрагменти генів або ампліфікували за допомогою полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР), або створювали з синтетичних олігонуклеотидів на фірмі Сепеай Ас» (Регенсбург, Німеччина) шляхом автоматичного синтезу генів. Ампліфіковані за допомогою ПЛР або субклоновані ДНК-
фрагменти підтверджували секвенуванням ДНК (фірма Зупегдепе СтрН, Швейцарія).
Плазмідною ДНК трансформували прийнятні штами клітин-хазяїнів Е. соїї і ампліфікували в них для одержання має чистоту, придатну для трансфекції, плазмідної ДНК за допомогою стандартних Махіргер-наборів (фірма Оіадеп). Для одержання біспецифічних молекул клітини
НЕК293 ЕВМА трансфектували плазмідами, кодуючими відповідні гени, використовуючи стандартний метод на основі поліеєтиленіміну (ПЕЇ). Співвідношення плазмід в трьох експресійних векторах становило 1:1:1. Трансфектовані клітини культивували протягом 7 днів перед збором супернатантів для очищення.
Трансфекція клітин НЕК293 ЕВМА
Всі (біспецифічні) антитіла і антигени (якщо їх не купували у виробника), застосовувані відповідно до винаходу, короткочасно одержували в клітинах НЕК 293 ЕВМА, використовуючи опосередковувану ПЕЇ процедуру трансфекції, для необхідних векторів, що буде описано нижче.
Клітини НЕК293 ЕВМА культивували в суспензії в бессироватковому культуральному середовищі СО СНО. Для одержання в 500-мілілітрових колбах які струшуються 400 млн клітин
НЕК293 ЕВМА висівали за 24 год. до трансфекції. Для трансфекції клітини центрифугували протягом 5 хв при 210 х 9, супернатант замінювали 20 мл попередньо нагрітого середовища СО
СНО. Експресійні вектори змішували в 20 мл середовища СО СНО до досягнення кінцевої кількості ДНК, що становить 200 мкг. Після додавання 540 мкл розчину ПЕЇ суміш інтенсивно перемішували протягом 15 с і потім інкубували протягом 10 хв при кімнатній температурі. Потім клітини змішували з розчином ДНК/ПЕЇ, переносили в 500-мілілітрову колбу, яка струшується, і інкубували протягом З год. при 37 "С в інкубаторі в атмосфері, що містить 595 СО». Після періоду інкубації додавали 160 мл середовища Е17 і клітини культивували протягом 24 год.
Через один день після трансфекції додавали їмММ вальпроєву кислоту і 7 956 Ееєей 1. Після культивування протягом 7 днів супернатант збирали для очищення шляхом центрифугування протягом 15 хв при 210 х 9, розчин стерилізували фільтрацією (фільтр з розміром пор 0,22 мкм), доповнювали азидом натрію до кінцевої концентрації 0,01 95 (мас./об.), витримували при 4 "0.
Після одержання супернатанти збирали і супернатанти, що містять антитіла, фільтрували через стерильні фільтри з розміром пор 0,22 мкм і зберігали при 4" до очищення.
Зо Очищення: стандартна «ж гранули з білком А
Білки одержували шляхом короткочасної експресії в клітинах НЕК293 ЕВМА. Всі біспецифічні молекули, зазначені в цьому описі, очищали за допомогою двох стадій з використанням стандартних процедур, таких як афінна хроматографія на білку А (фірма Акіа
Ехріогег) і гель-фільтрація (Супердекс 200).
Значення рН супернатанта доводили до рН 8,0 (за допомогою 2М Трис, рН 8,0) і наносили на смолу Марзеїесі Зиге (фірма СЕ Неайсаге), якою була упакована колонка Тгісогп"М 5/50 (фірма СЕ Неайсаге, об'єм колонки (см) - 1 мл), врівноважена буфером А (50 мМ фосфат натрію, рН 7,0, 250 мМ Масі). Незв'язаний білок видаляли шляхом промивання, використовуючи рівний принаймні 5 об'ємам колонки (СМ), об'єм буфера А. Представляючий інтерес білок елюювали в лінійному градієнті рН від 0 до 100 95 буфера Б (50 мМ фосфат натрію, рН 7,0, 1М масі), використовуючи порядку 12 СУ. І, нарешті, включали додаткову стадію, на якій використовували 10 СМ буфера Б, після чого здійснювали стадію врівноваження з використанням 5 СМ буфера А. Фракції, що містять представляючий інтерес білок, об'єднували і значення рН поступово підвищували до рН 6,0 (за допомогою 2М Трис, рН 8,0). Зразки концентрували до 0,5-2 мл за допомогою ультраконцентраторів (Мімазріп 15 30000 МУУСО НУ, фірма Запогіи5) і після цього вносили на колонку для препаративної хроматографії Ні оайтм 16/60 бБирегаєх"М 200 (фірма СЕ Неайвсаге), врівноважену 20 мМ гістидином, рН 6,0, 140 мм
Масі, 0,01 95 Твін-20. Вміст агрегатів в елюйованих фракціях визначали за допомогою колонки для аналітичної гель-фільтрації Т5Каде!ї! 53000 5МУ ХІ. (фірма То5ой), врівноваженої розчином, що містить 25 мМ К»НРО», 125 мМ Масі, 200 мм моногідрохлорид І -аргініну, 0,02 95 (мас./об.)
Мам», рН 6,7, при 25 "С. Фракції, що містять менше 2 95 олігомерів, об'єднували і концентрували до кінцевої концентрації 1-1,5 мг/мл за допомогою ультраконцентраторів (Мімазріп 15К 30000
МУУСО НУ, фірма Загіогіи5). Очищені білки заморожували в рідкому Мі» і зберігали при -80 "С.
Для швидкого і високопродуктивного очищення супернатанти нейтралізували, використовуючи об'єм, що дорівнює 1/40 об'єму колонки, 2М Трис-НСЇ, рН 8 і інкубували з гранулами з протеїн А-сефарози для швидкого потоку (РгоїеіпА-5ерпагозе Раві РіІом/) (фірма СЕ
Неапйсаге, каталожний Ме 17-5138-01) протягом 19 год. при температурі 4 "С, яку підтримували до кінця. Потім суміш супернатант/гранули пропускали через незавантажену врівноважену колонку РО-10 (фірма СЕ НеайПсаге, каталожний Мо 17-0435-01) шляхом протікання під дією бо сили тяжіння. Решту гранул промивали двічі буфером для зв'язування (10 мМ Трис, 50 мМ гліцин, 100 мм масі, рН 8,0) і антитіло елюювали з використанням стадії, здійснюваної при низькому значенні рН (10мМ Трис, 50мМ гліцин, 100 мм масі, рн 2,5). І, нарешті, елюйований білок нейтралізували шляхом додання об'єму, що дорівнює 1/40 об'єму, 2М Трис-НСЇ, рН 8,0.
Концентрацію білка очищених антитіл розраховували з використанням абсорбції при 280 нм і коефіцієнта молярної екстинкції, розрахованого на основі амінокислотної послідовності. Вміст агрегатів у зразку антитіла аналізували за допомогою аналітичної гель-фільтрації, застосовуючи колонку 2ограх СЕ-250 (фірма Адіепі, каталожний Мо РОМО 845006), врівноважену рухомим буфером (200 мМ фосфат натрію, 0,02 95 азиду натрію, рН 7,0) при 25 76.
ЕАС5-аналіз зв'язування
Всі застосовувані лінії клітин-мішеней аналізували щодо відносних рівнів експресії зв'язаних з пухлинами антигенів і рецепторів смерті ОК5 перед здійсненням аналізів апоптозу.
Визначали кількість і життєздатність клітин. Для цього зростаючі у вигляді прикріпленої культури клітини відшаровували за допомогою буфера для дисоціації клітин (фірма сірсо -
Іпмігодеп, Мо 13151-014). Клітини збирали центрифугуванням (4 хв, 400 х д), промивали ЕАС5- буфером (ЗФР/О,1 95 БСА) і кількість клітин доводили до 1,111х106 клітин/умл в ЕАС5-буфері. 180 мкл цієї клітинної суспензії вносили в лунку 9б-лункового круглодонного планшета, одержуючи 2х10» клітин на лунку. Клітини інкубували протягом 30 хв при 4 "С з відповідним розведенням першого антитіла. Потім клітини збирали центрифугуванням (4 хв, 400хо9), супернатант повністю видаляли і клітини промивали однократно 150 мкл ЕАС5-буфера. Клітини ресуспендували в 12 мл розведеного вторинного антитіла (у випадку, коли застосовували немічене перше антитіло) або в ГЕАС5-буфері протягом 30 хв при 4 "С в темряві. Після двох стадій промивки ЕАС5З-буфером клітини ресуспендували в 200 мкл РАС5-буфера і аналізували за допомогою пристрою НТЗ БАСзЗСапіо | (фірма ВО, програма БАС5 Оіма). В альтернативному варіанті клітини можна фіксувати за допомогою 200 мкл 2 Уо-ного ПФА (параформальдегід) в ЕАС5З-буфері протягом 20 хв при 4 "С ії потім аналізувати. Всі аналізи здійснювали в трьох повторностях.
Таблиця 28
Антитіла і концентрації для ЕАСзЗ-аналізу зв'язування я ее Цен ПЕК ЕКМ
Антитіло Джерело Опис трація г. досліді (мкг /мл мг /млі
МАВб31 клон 71903 " людського ЕАР ОРІ188 одрозитумаб-зсгар-РАР |лабораторіязаявників| | 194 | 25 одрозитумаб-Х-РАР А | 77777777 1 144 | 254 дрозитумаб-
Пн НН ПИ ПОН НОСИ ПОН
БЕТ1 28НІ М-оне8УНМ | 77777717 1255 |яквказано//З
БЕТ1 28НІ М-коне8СНІСЬ!Ї 77777771 | 12 о|яквказано//З
БЕЛ1 28НІ Сконев8СНІСЬЇ 77777771 171140 фяквказано//З: нн""'НнкІІТЬСЬСЮЬЬОНПИИШрПНнннНнНнНнЕиннннннншшш
Продовження Таблиці 28 кон'югований з РЕ ЕК(аб")2- | фірма Часкзоп фрагмент козячого ІттипоВезеагсі І аб, антилюдського Ід, Есд- Мо 109-116-170 розведення 1:20 фрагмент-специфічного
АйіпіРиге кон'югований з ФІТЦ К(аб")» | фірма 5егоїес, Мо козьего антимишачого ідо, | ТАВІТОБЕ розведення 1:20 специфічний кон'югований з ФІТЦ К(аб")2-| фірма даскзоп Іттипо фрагмент козячого Кезеагсй Гар, Мо 109- й антилюдського Ід, Есд- 096-098 розведення 1:20 фрагмент-специфічного
Віасоге-аналіз (поверхневий плазмонний резонанс, ЗРК)
Зв'язування різних анти-ОВ5-зв'язуючих агентів у вигляді (ДО або в біспецифічному форматі оцінювали за допомогою поверхневого плазмонного резонансу (ЗРК). Всі 5РЕК-експерименти здійснювали за допомогою пристрою Віасоге Т200 при 25 "С, застосовуючи як рухомий буфер
НВ5-ЕР (0,01М НЕРЕЗ рН 7,4, 0,15М Масі, ЗмМ ЕДТК, 0,005 95 сурфактанта Р20, фірма Віасоге,
Фрейбург/Німеччина).
Для визначення видової крос-реактивності ОМК5-зв'язуючих агентів, біотінільованний ОМК5 мишей, людини і мавп циномолгус безпосередньо зшивали з різними проточними осередками стрептавідинового (ЗА) сенсорного чіпа з рівнем імобілізації, що становить у кожному випадку приблизно 300 КИ. Різні ОК5-зв'язуючі агенти у вигляді Ідс ін'єктували в концентрації 500, 100 і 25 НМ протягом 60 с зі швидкістю потоку 30 мкл/хв, після чого здійснювали фазу дисоціації протягом 90 с. Відмінності всіх показників заломлення коректували шляхом вирахування відповіді, отриманої в проточній референс-комірці, в якій не імобілізували білок.
У другому експерименті визначали специфічність ЮОК5-зв'язуючих агентів шляхом імобілізації пиОМК4Рс, пиОсКкІЕс, пиОсСКОЕс і пиОРСБс на сенсорному СМ5-чіпі шляхом амінного поєднання. Рівні імобілізації становили від 100 до 400 КО. Кожен зв'язуючий агент пропускали по поверхні різних проточних комірок у концентрації 500, 100 ї 25 нМ протягом 60 с зі швидкістю потоку 30 мкл/хв, після чого здійснювали фазу дисоціації протягом 90 с. Відмінності всіх показників заломлення коректували шляхом вирахування відповіді, отриманої в проточній референс-комірці, в якій не імобілізували білок.
Крім того, авідність (ДО, а також 2-2-форматів оцінювали з використанням СМ5-чіпа з імобілізованим ЮОК5-ЕСО людини і мавп циномолгус (рівень імобілізації приблизно 100 КО)
Кожну конструкцію або дО пропускали по поверхні різних проточних комірок в концентрації від 500 до 0,97 нМ, використовуючи схему розведення 1:2, протягом 90 с зі швидкістю 30 мкл/хв.
Дисоціацію аналізували протягом 120 с. Відмінності всіх показників заломлення коректували шляхом вирахування відповіді, отриманої в проточній референс-комірці, в якій не імобілізували білок. Кінетичні константи розраховували з використанням програми Віасоге Т100 Емаїцчайоп (МАА, фірма Віасоге АВ, Уппсала/Швеція), шляхом підгонки рівнянь для швидкостей до моделі зв'язування Ленгмюра 1:11 за допомогою чисельного інтегрування, або у вигляді кінетичного аналізу, або аналізу в стабільному стані.
Аффінність оцінювали, використовуючи формат "захоплення", у якому або антилюдський
Еаб, або антитіло до людської Ес (фірма Віасоге, Фрейбург/Німеччина) безпосередньо зшивали з СМ5-чіпом при рН 5,0, використовуючи стандартний набір для амінного поєднання (фірма
Віасоге, Фрейбург/Німеччина). Рівень імобілізації становив приблизно 8000-10000 ВИ. ОрВБ- зв'язуючі агенти у вигляді (до або в 24-2-форматі "захоплювали" в концентрації 50 або ЗОонмМ відповідно протягом 60 с зі швидкістю потоку 30 мкл/хв. Ін'єкції ОКО людини або мавп циномолгус в концентраціях від 500 до 0,975нМ (ОК5 мавп циномолгус) або від 1000 до 0,97568М (пиОК5), 1:2, в протягом 120 с зі швидкістю 30 мкл/хв здійснювали для формату 22.
Аффінність Їдо вимірювали тільки для пиОК5 в концентраціях від 2000 до 2ОнНМ, одержаних з використанням схеми розведення 1:3. Дисоціацію оцінювали протягом 120 с. Відмінності всіх показників заломлення коректували шляхом вирахування відповіді, отриманої в проточній референс-комірці, в якій не імобілізували білок. Кінетичні константи розраховували з використанням програми Віасоге Т100 Емаїчайоп (мАА, фірма Віасоге АВ, Уппсала/Швеція),
шляхом підгонки рівнянь для швидкостей до моделі зв'язування Ленгмюра 1:11 за допомогою чисельного інтегрування, або у вигляді кінетичного аналізу, або аналізу в стабільному стані.
Угрупування епітопів оцінювали за допомогою двох різних форматів, або за допомогою класичного сендвіч-аналізу, або за допомогою тандемного підходу. У класичному сендвіч- аналізі кожен з ЮОК5-зв'язуючих агентів безпосередньо імобілізували за допомогою амінного поєднання на одній проточній комірці на поверхні СМ5-чіпа з рівнем імобілізації мішені, що становить приблизно 500 КО. Потім пиОК5 пропускали по поверхні кожної проточної комірки в концентрації 500 нМ протягом 60 с (швидкість потоку 30 мкл/хв), після чого ін'єктували інший
ОАБ-зв'язуючий агент в концентрації ЗО нМ протягом 60 с (швидкість потоку 30 мкл/хв).
Моніторинг дисоціації здійснювали протягом 60 с при такій же швидкості потоку. Ін'єкцію такого ж ре5-зв'язуючого агента, який був імобілізований, застосовували як контроль, оскільки це не повинно було призводити до підвищення відповіді, якщо всі ОК5 зв'язувалися імобілізованим зв'язуючим агентом.
При здійсненні тандемного підходу пИиОБ5ЕСО імобілізували на СМрб-чіпі з рівнем імобілізації кінцевої відповіді, що відповідала 250 КО. Потім перший ОК5-зв'язуючий агент пропускали по поверхні проточної комірки в концентрації 20 нМ протягом 90 с, після чого ін'єктували другий ЮК5-зв'язуючий агент протягом 90 с. Моніторинг дисоціації здійснювали протягом 90 с. Швидкість потоку на всіх стадіях становила 30 мкл/хв. Якщо два зв'язуючих агента розпізнають різні епітопи, то повинно мати місце підвищення рівня одиниць відповіді.
Ін'єкцію такого ж ОК5-зв'язуючого агента, який був імобілізований, застосовували як контроль для підтвердження того, що всі молекули ОК5 насичувалися при першій ін'єкції і не мало місце ніяке додаткове зв'язування з цим же епітопом.
Для подальшого визначення того, чи має який-небудь зі зв'язуючих агентів здатність блокувати ліганд, гпиТКАЇЇ. (фірма Рергоїесі, каталожний Мо 310-04) імобілізували на СМ5-чіпі шляхом амінного поєднання з рівнем імобілізації, що відповідав 2000 КО. Одержували комплекс поко Ес або пиОК5 ЕСО з кожним з ОК5-зв'язуючих агентів, що підлягають тестуванню (100
НМ ОК5 с 500 нМ дос), і комплекс пропускали по поверхні проточної комірки протягом 90 с зі швидкістю потоку 50 мкл/хв. Дисоціацію оцінювали протягом 120 с. Крім того, застосовували класичний сендвіч-аналіз, при здійсненні якого ПиИЮР5Ес або пиОм5 ЕСО ін'єктували спочатку в
Зо концентрації 100 нМ, після чого ін'єктували кожен ЮОКо5-зв'язуючий агент в концентрації 500 нМ.
Тривалість контакту становила 60 с для ОК5 і 90 с для Ід, швидкість потоку становила 30 мкл/хв. Стадію дисоціації здійснювали протягом 90 с. Зв'язуючі агенти, що могли зв'язуватися з
ТЕКАЇ,, крім зв'язування з ОК5, розглядали як не блокуючі ліганд, в той час як зв'язуючі агенти, для яких не виявлено додаткового зв'язування, розглядали як блокуючі ліганд.
Одночасне зв'язування різних ЮК5-зв'язуючих агентів у форматі 242 підтверджували з використанням ЗА-чіпа, що містить іммобілізований пиОК5Ес-біотин (рівень |імобілізації відповідав приблизно 1000 КИ). На першій стадії 2-2-конструкцію ін'єктгували протягом 90 с, після чого ін'єктували або людський, або мишачий ЕГАР в концентрації 500 або 100 нМ протягом 90 с. Моніторинг дисоціації здійснювали протягом 60 с. Швидкість потоку на всіх стадіях становила 30 мкл/хв. Вважали, що має місце дійсне одночасне зв'язування, якщо виявлено додаткове збільшення рівня відповіді після ін'єкції людського або мишачого БАР.
Угрупування епітопів оцінювали з використанням двох різних форматів або за допомогою класичного сендвіч-аналізу, або за допомогою тандемного підходу. При застосуванні класичного сендвіч-аналізу кожен з ОК5-зв'язуючих агентів безпосередньо імобілізували шляхом амінного поєднання на одній з проточних комірок на поверхні СМ5- чіпа з необхідним рівнем імобілізації, що становить приблизно 500 КИ. Потім пи» пропускали по поверхні кожної проточної комірки концентрації 500 нМ протягом 60 с (швидкість потоку 30 мкл/хв) з наступною ін'єкцією іншого рА5Б- зв'язуючого агента в концентрації ЗОнм протягом 60 с (швидкість потоку 30 мкл/хв).
Моніторинг дисоціації здійснювали протягом 60 с з такою ж швидкістю потоку. Ін'єкцію такого ж рА5-зв'язуючого агента, який був імобілізований, застосовували як контроль, оскільки це не повинно було приводити до підвищення відповіді, якщо всі ОК5 зв'язувалися імобілізованим зв'язуючим агентом.
При тандемному підході ПИ0ОМК5ЕСО імобілізували на СМ5-чіпі з кінцевим рівнем імобілізації, що відповідала 250 КИ. Потім перший ЮОКО5- зв'язуючий агент пропускали по поверхні проточної комірки концентрації 20 нМ протягом 90 с, після чого ін'єктували другий ОК5- зв'язуючий агент протягом 90 с. Моніторинг дисоціації здійснювали протягом 90 с. На всіх стадіях швидкість потоку становила 30 мкл / хв. Якщо два зв'язуючих агента розпізнають різні епітопи, то повинно бути виявлено збільшення кількості одиниць відповіді. Ін'єкцію такого ж ОМ 5-зв'язуючого агента застосовували як контроль для підтвердження того, що всі молекули ЮОК5 насичувалися бо першою ін'єкцією і не мало місце ніяке додаткове зв'язування з цим же епітопом.
Для подальшого визначення того, чи має який-небудь зі зв'язуючих агентів здатність блокувати ліганд, гпиТКАЇЇ. (фірма Рергоїесі, каталожний Мо 310-04) імобілізували на СМ5-чіпі шляхом амінного поєднання з рівнем імобілізації, що відповідав 2000 КО. Одержували комплекс поко Ес або пиОК5 ЕСО з кожним з ОК5-зв'язуючих агентів, що підлягають тестуванню (100
НМ ОК5 з 500нНМ Ідс), і комплекс пропускали по поверхні проточної комірки протягом 90 с зі швидкістю потоку 50 мкл/хв. Дисоціацію оцінювали протягом 120 с. Крім того, застосовували класичний сендвіч-аналіз, при здійсненні якого ПиИЮР5Ес або пиОм5 ЕСО ін'єктували спочатку в концентрації 100 нМ, після чого ін'єктували кожен ОКо5-зв'язуючий агент в концентрації 500 нМ.
Тривалість контакту становила 60 с для ОК5 і 90 с для Ід, швидкість потоку становила 30 мкл/хв. Стадію дисоціації здійснювали протягом 90 с. Зв'язуючі агенти, що могли зв'язуватися з
ТЕКАЇ,, крім зв'язування з ОК5, розглядали як не блокуючі ліганд, в той час як зв'язуючі агенти, для яких не виявлено додаткового зв'язування, розглядали як блокуючі ліганд.
Одночасне зв'язування різних ЮОКо5-зв'язуючих агентів у форматі 2-42 підтверджували з використанням ЗА-чіпа, що містить імобілізований пПиОК5Ес-біотин (рівень |імобілізації приблизно 1000 КІ). На першій стадії 242-конструкцію ін'єктгували протягом 90 с, після чого ін'єкгували або людський, або мишачий ЕАР в концентрації 500 або 100 нМ протягом 90 с.
Моніторинг дисоціації здійснювали протягом 60 с. Швидкість потоку на всіх стадіях становила 30 мкл/хв. Вважали, що має місце дійсне одночасне зв'язування, якщо виявлено додаткове збільшення одиниць відповіді після ін'єкції людського або мишачого ЕАР.
ЕСІЗА для оцінки ДНК-фрагментації
Для оцінки індукції апоптозу застосовували набір Се ЮОеаїй Оеїесіоп ЕГІБАРИШЗ фірми
Коспе. В цілому, метод полягав у наступному: висівали 107 експресуючих БАР клітин лінії
ОМО5389 на лунку в 96-лунковий планшет (після відшаровування, і визначення кількості клітин і їх життєздатності) в 200 мкл відповідного середовища і інкубували протягом ночі при 379С в атмосфері, яка містить 5 95 СО». Наступного дня середовище замінювали на 100 мкл свіжого середовища, що містить індукуючі апоптоз антитіла, контрольні антитіла і інші контролі у відповідних концентраціях:
Біспецифічні антитіла і Їду застосовували в кінцевій концентрації 0,7 і 7 нМ або у зазначеній концентрації; перекреснозшиваючі антитіла застосовували в такій же молярності, що і первинні антитіла. Після додавання антитіл вносили по 107 чутливих до апоптозу пухлинних клітин на лунку.
Клітини інкубували протягом 24 год. при 37 "С, 595 СО», здійснюючи індукцію апоптозу.
Клітини збирали центрифугуванням (10 хв, 200х9) і інкубували протягом 1 год. при кімнатній температурі в 200 мкг лізуючого буфера (що входить в набір). Інтактну ДНК ії лізовані клітини осаджували центрифугуванням (10 хв, 200х9) і 20 мкл супернатанта, що містить фрагментовану
ДНК, аналізували відповідно до рекомендацій виробника, що стосуються оцінки індукції апоптозу.
Інгібування проліферації (СейПТйегоіо)
Для аналізу життєздатності клітин висівали по 4000 пухлинних клітин / лунку (в обсязі 75 мкл) в чорні 96-лункові планшети з прозорим дном (фірма ВО Раїсоп, Мо ВО353220) і інкубували протягом ночі при 37 "С в зволоженій атмосфері, що містить 5 95 СО». Потім додавали 25 мкл 4х рНАБ-зв'язуючих агентів плюс/мінус кроляча Ес (однакові наномолярні кількості ОК5-зв'язуючих агентів і Ес) в 6 концентраціях, одержаних з використанням 2,5-кратних серійних розведень.
Після інкубації при 37 "С з 5 95 СО» протягом 48 год. в кожну лунку додавали 100 мкл реагенту
СеПТе-СІо і вміст лунок перемішували. Після інкубації протягом ще 10 хв при кімнатній температурі визначали життєздатність клітин на основі люмінісценції за допомогою планшет- рідера Зресіга Мах М5.
Індукція каспази 8 (Сазразе Со)
Для оцінки активації каспази 8 висівали по 10000 ракових клітин/лунку в 75 мкл у непрозорі білі 96-лункові планшети (фірма ВО Раїсоп, каталожний Ме ВО353296) і інкубували при 37 "С у вологій камері в атмосфері з 5 95 СО» протягом ночі. Потім додавали 25 мкл 4х ОК5-зв'язуючих агентів плюс/мінус кроляча Ес (еквімолярні співвідношення ЮОКо5-зв'язуючих агентів і Ес) в 6 концентраціях, одержаних з використанням 2,5-кратних серійних розведень. Після інкубації протягом З год. при 37 "С в атмосфері, яка містить 5 95 СО» в кожну лунку додавали 100 мкл субстрату каспази 8 в лізуючому буфері. Після додаткової інкубації протягом 30 хв при 37 "С одержували дані на основі люмінесценції за допомогою планшет-рідера Зресіга Мах М5.
ЕВЕТ-аналізи
Зв'язування біспецифічних молекул з поверхнею клітин визначали за допомогою аналізу флуоресцентного резонансного переносу енергії з тимчасовою розділовою здатністю (ТК-ЕНЕТ) бо (позначеного як Таді йе). Клітини Нек ЕВМА вирощували до 60-80 9о-ної конфлюентності і трансфектували плазмідною ДНК, що кодує ОК5 ЕСО, злитий зі БМАР-міткою і МаІЕ мМ. В цілому, метод полягав у наступному: 2 мкг ДНК змішували з 4 мл середовища ОріїМЕМ і 30 мкл ліпофектаміну 2000 (фірма Іпмігодеп, каталожний Мо 11668-019). Суміш інкубували протягом 20 хв при КТ. Тим часом прикріплені клітини Нек ЕВМА, вирощені в Т75-колбі, промивали 5 мл ЮО-
ЗФР перед додаванням суміші для трансфекції і культурального середовища (б мл) (ОМЕМ, 95 ЕС5, глютамакс, замінні амінокислоти). Потім клітини інкубували протягом ночі у вологій камері (5 95 СО») при 37 "С. Клітини промивали 5 мл О-ЗФР, після чого додавали суміш з 5 мл
Таді пе-буфера (фірма Сіб5ріо, каталожний Ме), що містить 100нМ 5МАР-Ї шті4-ТЬ (фірма Сівріо, каталожний Ме). Це призводило до приєднання флуоресцентного барвника до ЗМАР-мітки, 10 злитої з ОМ. Після інкубації протягом 1 год. при 37 "С клітини промивали Таді йе- буфером для видалення незв'язаного барвника. Потім оцінювали ефективність мічення, вимірюючи флуоресцентний сигнал при 620 нм (довжина хвилі збудження 343 нм) 10000 клітин в 384- лунковому форматі (рідер Місіог, фірма РегКіп ЕІтег). Потім клітини заморожували в культуральному середовищі з 10 95 ДМСО і зберігали при -80 "С.
Для здійснення аналізу зв'язування попередньо мічені клітини піддавали відтаюванню промивали і 1000 клітин на лунку змішували з 5 мкл конструкції в кінцевих концентраціях, що складали від 50 до 0,097 нМ (схема розведення у співвідношенні 1:2), і 5 мкл міченого антитіла до пигс-а2 (кінцева концентрація 150 нМ). Флуоресцентний сигнал вимірювали при 620 нм для донора флуоресценії (тербій) і при 665 нм для барвника-акцептора флуоресценції після інкубації протягом 0, 1 ії З год. при КТ. Розраховували співвідношення 665/620х1000 і вираховували референос-сигнал (клітини з 150 нМ антитілом до пиЕс-42). Для визначення Ко результати аналізували за допомогою програми Сгарі Рай Ргіз5т з підгонкою до односайтового специфічного зв'язування.
Визначення термостабільності на основі динамічного розсіювання світла (01 5)
Термостабільність білка визначали на основі динамічного розсіювання світла (01 5). 30 мкг профільтрованого білкового зразка з концентрацією білка 1 мг/мл вносили з дублюванням в планшет-рідер типу Юупарго (фірма Уууай Тесппооду Согрогайоп; США). Температуру підвищували з 25 до 75 "С зі швидкістю 0,05 "С/хв, визначаючи радіус і загальну інтенсивність розсіювання.
Коо)
Таблиця 29
Позначення і інші назви клонів ОК5 і біспецифічних конструкцій п онструкція, сов ма сЕов Я Формат послідовність Зобра- ження
ОВБ-БАРО | (БО 0 УН/Л (ЗО о УНМО) антитіла | формату
ОАБТАА-0061| ОНЗТАА-0011 489 ЗЕОІЮ МО: Див. фіг. 25 (ЗЕО І МО:88/89) | (5ЕО 10 МО:39/40) 1-1. 1280,281,282,28 г ми
З
ЗЕО ІЮ МО:7/68 ЗЕО ІО МО:15/16 131,132,124 |А
ЗЕО ІО МО:41/46 ЗЕО І МО:15/16 284,285,286 А
ЗЕО І МО:88/89 ЗЕО І МО:15/16 287,288,289 А
ЗЕО ІО МО:68/71 ЗЕО ОО МО:15/16 290,291,292 А
ЗЕО І МО:82/85 ЗЕО І МО:15/16 293,294,295 А
ЗЕО ІО МО:74/78 ЗЕО І МО:15/16 296,297,298 А
МО:100/1 01 ЗЕО І МО:15/16 124,125,126 А
МО:102/103 ЗЕО І МО:15/16 127,128,124 |А
МО:106/107 ЗЕО І МО:15/16 129,130,124 |А
ЗЕО ІЮ МО:7/68 ЗЕО І МО:15/16 133, 132, 124 |А
Продовження Таблиці 29
ЗЕО ІЮ МО:7/68 ЗЕО І МО:15/16 134,132,124 ЦА
ЗЕО ІЮ МО:7/68 ЗЕО ІО МО:39/40 262,263,132 Ц|А
ОАБТАА-0077| 5Е11 28НІ1 ЗЕОІЮ МО: .
СОМ вЕоюкогю (ЗЕОюМоляиє 22 Був Див ФіавВ
ЗЕО ІЮ МО:7/68 ЗЕО І МО:15/16 138, 139,137 |Г
ЗЕО ІЮ МО:7/68 ЗЕО І МО:15/16 278,132,279 Е
ЗЕО І МО:23/24 ЗЕО І МО:15/16 299,300,301 А
ОАБТАА-0118| ОНЗТАА-0071 28НІ1 ЗЕОІЮ МО: (ЗЕО ІЮ МО 26/24). | (5ЕО ІЮ МО:15/16) 242 302,303,281,28| Див. фіг. 28 2, А 283
ЗЕО І МО:23/29 ЗЕО ІО МО:15/16 305,306,307. |А
Приклад 36: Протипухлинна ефективність іп мімо біспецифічного антитіла до ОК5-ЕАР, що містить новий виділений ОК5-зв'язуючий агент 5Е11 в поєднанні з 28Н1 ЕАР Сто55ЕБар
Протипухлинну ефективність іп мімо біспецифічного антитіла ОВ5-ЕАР (МН 5ЕО ІО МО: 7, МІ.
ЗБО І МО: 8) визначали на клітинах і моделях, створених за допомогою одержаного з організму пацієнта фрагмента (РОХ) різних пухлин (наприклад, СКС (колоректальний рак) і рак підшлункової залози), який трансплантували в "голих" мишей. Як приклад представлені дані, одержані за допомогою моделі з використанням ксенотрансплантата СКС лінії ОГО-1 (на основі клітинної лінії, модель, одержана спільною ін'єкцією) і лінії Со5896 (модель на основі фрагмента).
Тестовані агенти
Біспецифічне антитіло ОК5-ЕАР (ОН5-зв'язуючий агент: МН 5ЕО ІЮ МО: 7, М 5ЕО ІЮО МО: 8,
ЕАР-зв'язуючий агент: МН 5ЕО ІЮО МО: 15, МІ 5ЕО ІЮО МО: 16) одержували у вигляді маточного розчину від фірми Коспе, Пенцберг, Німеччина. Буфер для антитіла включав гістидин. Розчин антитіла перед ін'єкціями відповідним чином розводили в буфері, який входив у маточний розчин.
Клітинні лінії і умови культивування
Вихідні клітини лінії СЇО-1 людського СКС одержували з АТСС. Лінію пухлинних клітин культивували загальноприйнятим чином в середовищі ОМЕМ з високим вмістом глюкози з 1,0
ММ піруватом натрію, доповненої 10 95 сироватки плоду корови, 2,0 мМ І-глутаміном, 10 мМ
НЕРЕБ5, при 37 "С в атмосфері, насиченій водяною парою з 595 СО». Пересівання культур здійснювали з 1-кратним розщепленням з використанням трипсину/ЕДТА кожен третій день.
Крім того, мишачі фібробласти лінії МІНЗТЗ купували в АТСС і культивували в середовищі
ОМЕМ з високим вмістом глюкози з 1,0 мм піруватом натрію, 10 95 ЕС і 2,9 мМ І-глутаміном.
Модель, створена за допомогою одержаного з пацієнта ксенотрансплантата (РОХ)
Вихідний ксенотрансплантат СКС-пухлини лінії Со5896 одержували з організму пацієнтів і пересівали приблизно 3-5 разів до досягнення картин стабільного зростання. Для подальших
Зо дослідів іп мімо одержували фрагменти пухлини Со5896 з ксенотрансплантатів після серійного пасажу в "голих" мишах. Після вилучення з мишей-донорів пухлини нарізали на фрагменти (діаметром 4-5 мм) і поміщали в ЗФР, де утримували їх аж до підшкірної імплантації. Мишам, які знаходяться під анестезією ізофлураном, імплантували унілатеральну підшкірно імплантати пухлин в бічну ділянку.
Тварини "Голих" мишей купували у виробника (наприклад, фірма Спапеб5 Кімег, Сулзфельд,
Німеччина) і утримували в специфічних безпатогенних умовах з добовим циклом 12 год. світла/12 год. темряви згідно з міжнародними посібниками (5М-боЇав; ЕеїЇаза; Тіег5сНО).
Протокол експериментального дослідження був розглянутий і схвалений місцевим урядовим органом. Після доставки тварин поміщали в відсік віварію для карантину на один тиждень для того, щоб вони могли звикнути до нових умов, і для обстеження. На регулярній основі здійснювали постійний моніторинг стану здоров'я. Тварини мали вільний доступ до корму (Ргоміті Кіїба 3337) і воді (підкисленою до значення рнН 2,5-3).
Моніторинг
Тварин піддавали щоденному контролю, визначаючи клінічні симптоми і побічні впливи. Для моніторингу протягом усього експерименту реєстрували масу тіла тварин.
Обробка тварин
Обробку тварин починали після довільного поділу тварин на групи після трансплантації клітин або фрагментів, коли середній розмір пухлин становив приблизно 100-200 мм3. Антитіло вводили у вигляді єдиного засобу в дозі 10 або 30 мг/кг і. р. один або два рази на тиждень протягом декількох тижнів залежно від моделі. Відповідний наповнювач вводили в ці ж дні.
Ефективність антитіла
Спільна ін'єкція клітинної лінії СКС 010-1 при використанні моделі на основі ксенотрансплантата
Мишей, що несуть ксенотранслантат СЕС 01 0-1, обробляли біспецифічним антитілом до
ОА5-РАР (ОВ5-зв'язуючий агент: МН 5ЕО ІЮ МО: 7, МІ 5ЕО ІЮ МО: 8, ЕАР-зв'язуючий агент: УН
ЗЕО ІО МО: 15, МІ 5ЕО ІЮО МО: 16) в дні досліду 9-20 в дозі 10 і 1,0 мг/кг 4 рази. У результаті обробки біспецифічним антитілом до ОК5-ЕАР (0О85- зв'язуючий агент: МН 5ЕО ІЮ МО: 7, МІ
ЗЕО ІО МО: 8, ЕАР-зв'язуючий агент: МН 5ЕО ІЮО МО: 15, МІ 5ЕО ІО МО: 16) виявлена залежна від дози істотна протипухлинна ефективність з сильною протипухлинною активністю щодо таких, що вводяться 5.с. 0 О-1-ксенотранслантатів. Розраховане інгібування росту пухлин (ТОЇ)
Зо становило 89 95 (10 мг/кг) і 79 95 (1,0 мг/кг) відповідно. На противагу цьому, після обробки антитілом до ОМ5 дрозитумабом з мутацією в Ес-ділянці РО, ГАГА (10 мг/кг, 1 раз на тиждень) не виявлено ніякої протипухлинної ефективності (див. фіг. 48). Схожі результати одержували при високому вмісті РАР (дослід по спільній ін'єкції 0 0-1/МІНЗТЗ-фібробластів; співвідношення 80/20, фіг. 48) і при низькому вмісті РАР (дослід по спільній ін'єкції 0 0-1/МАС5-фібробластів; співвідношення 30/70, дані не представлені).
Модель на основі одержаного з пацієнта ксенотранслантата (РОХ), створена за допомогою
САС-фрагмента Со5896
Мишей, що несуть ксенотрансплантат СКС Со5896, обробляли біспецифічним антитілом
ОА5-РАР (ОВ5-зв'язуючий агент: МН 5ЕО ІЮ МО: 7, МІ 5ЕО ІЮ МО: 8, ЕАР-зв'язуючий агент: УН
БЕОІЮ МО: 15, МІ БЕО ІО МО: 16) в дні досліду 18-34 в дозі 30 мг/кг 6 раз. У результаті обробки біспецифічним антитілом до ОВ5-ЕАР (ОВ5-зв'язуючий агент: МН ЗЕО ІЮ МО: 7, МІ 5ЕО І МО: 8, ЕАР-зв'язуючий агент: МН 5ЕО ІО МО: 15, МІ 5ЕО ІО МО: 16) виявлена залежна від дози істотна протипухлинна ефективність з сильною протипухлинною активністю щодо таких, що вводяться 5.65. виведених з організму пацієнта ксенотранслантатів Со5896. Розраховане інгібування росту пухлин (ТОЇ) становило 76 95 (див. фіг. 49). Схожі результати одержували з використанням інших моделей, створених за допомогою клітин СКС (дані не представлені).
Приклад 36: ЕАР превалює в людських пухлинах
Превалювання БАР в людських пухлинах оцінювали за допомогою ІГХ для розуміння можливого клінічного застосування біспецифічного антитіла до ОК5-ЕАР.
Щуряче антилюдське антитіло до сепрази (Ід052а, клон 08) фірми Міїаїех (МАВ51001) застосовували для імунофарбування 2,5-мікрометрових зрізів, одержаних за допомогою набору
ЕЕРРЕТ, з різних пухлин, з використанням автоматичного імуногістостейнера Мепіапа Вепсптагк
ХТ. Зрізи піддавали стандартній СС1-обробці з подальшою інкубацією з антитілом протягом 60 с при 372С в концентрації 5 мкг/мл в розчиннику для антитіл Юако (53022) і позитивне фарбування виявляли за допомогою системи для детекції ОКгамемж ВАВ (фірма Мепіапа, 760- 4456). Як негативний контроль застосовували антитіло відповідного ізотипу фірми Арсат (ар18450).
Інфільтрат БЕАР:- строми присутній в людських пухлинах різного типу, включаючи плоскоклітинну карциному голови і шиї (НМ5СС), рак молочної залози, колоректальний рак бо (СКС), рак підшлункової залози (РАС), рак шлунка, недрібноклітинний рак легені (МЗСІ С) і мезотеліому, що робить його таким, що представляє потенційний інтерес, клінічним показником для біспецифічного антитіла до ОК5-ЕРАР (таблиця 30).
Таблиця 30
Превалювання ЕАР в людських пухлинах середніх до високих зразків нос 11117180 1ло о ТричінегативнийВС./////Ї7777777717111111111111111801111111111111117 св 11111118
Ракшлууюа.////777777711111Ї1111111111111111111116811111111111111111111111280
КТ Теле НН ОН т НН КОНИК ТтИ (Мезотелюма //////7777771Ї777777111111111111111601111111111111111111 10
Послідовності 1. Амінокислотні послідовності одержаних за допомогою фагового дисплея ОК5-зв'язуючих агентів ря (22Е9) УН ЕМО ГЕЗОСИЇ МОРССБІ ВІ БСААЗИаЕТЕ5ЗУАМОУУМ
ВОАРОКаї! ЕМ УЗАІЗаЗОаЗТУМАрЗУКОаВЕТІЗНОМ5 100
КМТ М'ОММ5І ВАЕОТАУУУСАКОаУВІЗЕО У У СсОС,Т і МтУ55 ов5(г2ЕУ) СОВНУ (бУВІЗЕОМ ///77771711717117111111111111111111111111111111111960 пи ок поло
КРООАРАП ІМаАЗЗААТаіРовВЕЗавзава Оті ТІЗВІ 101
ЕРЕОРАУУУСОВСаЗМОРМТРСОСТКМУЕК овБ(г2ЕУ) СОВІЗ ф0005МОРМТЇ ///777717717171171111111111111111111111111111111111990 ряоб5(2г1н3). УН ЕМО ГЕЗОСИЇ МОРССБІ ВІ БСААЗИаЕТЕ5ЗУАМОУУМ "ши З: 5: У
КМТ М'ОММ5І ВАЕОМАУУУСАКСАВУЗЕОУМУСсОС
ТІ УТУ55 по поло ШК
КРООАРАП ІМаАЗЗААТаіРовВЕЗавзава Оті ТІЗВІ 103
ЕРЕОРАМУМСООСЗОРРІТЕСОСТКМЕїК ря (г2гоБ2) УНН ЕМО ГЕЗОСИЇ МОРОСБІ ВІ БСААЗИаЕТЕ5ЗУАМОМУ М ша Ей
КМТ М'ОММ5І ВАЕОТАУУУСАКОаУАКаТгБруУмаоОст
ТІ УТУ55
ПИ о зе ваш НСД
КРООАРВІ ІМаАБОААТИаї РОВНЕЗОаЗОаБаИто ТІ ТІВ. 107
ЕРЕОРАУУУСООСЕЗРРРТЕСОСТКМЕЇК
РАБ (БЕ11) МН ЕМО ЕЗССИЇ МОРОИБІ ВІ БСААБИЄТЕ55УАМОММ ша Й
КМТ М'ОММ5І ВАЕОТАУМУСАКОУАУ5ЕВр УМ ,аО,Т
І УТУ55
ПИ он ашадши й НИЙ
КРООАРВІ ІМаАБОААТаРОВНЕБОаЗИаБаТтоОгТтІ ТІБВІ.
ЕРЕОРАУМУСООСТ ТНРІТЕСОСТКМЕЇК
Ов5(БЕТІ) СОоВІЗ фООаттнРІТ С77777771111111111111111111111111116 р|яб(18Е11) УН ЕМО ЕЗССИЇ МОРОИБІ ВІ БСААБИЄТЕ55УАМОММ ши С ДЕ
КМТ М'ОММ5І ВАЕОААУУУСАКОаМАККЕр УМ ИОС
ТІ УТУ55
Ов5(8еті) СовнІ фбУВККЕОМЇГС///17111111111111111111111111111111111198
НИ о нн вади НІЙ
КРООАРВІ ІМаАБОААТаРОВНЕБОаЗИаБаТтоОгТтІ ТІБВІ. 95
ЕРЕОРАУУУСООСОЇ РРІТЕСОСТКУЄБЇІК
2. Амінокислотні послідовності нефункціональних одержаних за допомогою фагового дисплея ЮОК5-зв'язуючих агентів (СОКНІТ-5БЕО І МО: 1, СОКН2-5ЕО ІЮ МО: 2, СОКІ 1-5ЕО І МО: 4 ії СОКІ 2-5БО І МО:5) 3. Амінокислотні послідовності ЕАР-зв'язуючих агентів
ВОАРОаКаї ЕМУ5АМАБагєОУУАрЗУКОаВЕТІЗНОМ5
КМТ М'ОММ5І ВАЕОТАМУУУСАКОСУМ МЕ ОМ СОС
ТІ УТУ55
КРООАРВІ ПІСАЗТАВАТОаІРОВЕЗОаБа5БаИтОТтІ ТІЗВІ Е
РЕОЕАМУМСООСОМІРРТЕаОСТКМЕїК
ЕАР(4В9). МН ЕМО ЕБИСОЇ МОРССБІ ВІ ЗСААЗОЕТЕ55УАМОМУМ 39
ВОАРОКСІ ЕМ/УЗАПОАЗСАСТУМАОБУКаТвЕтІЗВОоМо
КМТІ М'ОММ5І ВАЕОТАМУУСАКОМ ЕССЕМУИМУ СОС
ТтІМТУ55
ЕАР(4В9) МІ ЕМ ТОРТІ БІ 5РСОЕВАТІ БСВАБОБМТ55МІ АОС 40
КРОаОАРВИ ІММаЗАВАТСІРОВЕ5Оа5О5СТОЕТІ ТІ5ВІ.
ЕРЕОГАМУУСООСІМІ РРТЕЯОСТКМЕЇК
БАР(2ВНІ) СОВНІ 5НАМ5С///////77777777777777777777777771111111111111111111119 4. Амінокислотні послідовності біспецифічних молекул, що містять канонічні ОВ5-зв'язуючі агенти оо о і і со Ва в ни п вні пін пи і вк іон и вн ке / Мазва 0 Амінбкнелотна послідовність Т
М сх То ие с
Дрознтумаб УНО БУОГЛОВОЮУККРОСТ ВІ ЗСААЖСКТКОАМКЖУНОА Ж ! ОНиЧИ ЕЖУКОІМАОЦСЬ ТО АПЕУКОВУМУКИМАКМНОИ '
ОМ НАВОТАУ З УСАЮЦОАСВО ТОЖ ЖОКОГІЄТУ
КЕ ! овен мив МОРКВА ОО БАК С
ВМТ УВАМВВОО КВК ОКОМ АВТ ОСАСАКОВАНИ і ження ТЕМ УМО УМВС ОА АТО АМКУ ВО Ш
З УНУС ТЕКС А УВІ ОО ВТО АТ УКОСВУ ВОК АКВКОУ !
ОНСТРЕТКЕКОЄ рома ВАТУ АУУУСАКИ АСВ СКОТТ УТУ | ,
Ко. ОККАЖТКОРЕ УК АРЧНК ТТН ОКУ КОВЕРОРУТУЮ "я ші ши кн ен в о а ОО ши СМУМИКРУМТКУВЕКУЄВКУСОКТИТСТСРАРСААОСВКУ і і о РОГРОКРЕ ПОМ ВТРУ ТСУУТОВУ НОМ ТУКА КЕ | !
Б УБУНМАЮТКАВНИОУУ МУ У УТ ПОТУ ККУ КС | і ! Ж КУЗМЕЛІ РАМСКТІ КАКОСОРВЕРОУ КТПОРХВОМСТЕМОЮ ши шк ТС УКОРУРИ НАЗК ОМОСВВМНУ КВУ НОЮ КК
ГПК ТУПЕВ КОЮ УСЮ МИ А МН ОК С і ев ее м ВЕ АС ЦЮ !
СВЕЗСААВОСНК ТАМ УНОАРО КОЖУХА і
ОУУАУКИВУЦ ВОМ КМИ ОМ ВАВОГА МЖК :
НУК УКОСИ МТУ КО КОКОН КК | : ! ВЕУ ЛОВ В УРОМВ АТ ВСТАНОВ УТ АМУР | і
САРІ УСИКА ОВЕ КОВО ТОК КАК ! нд С КИМ ТЕМ
"Нрозніунщі: СБУ УОЗОЮЮ УА ОС В І НС ААНОТНОСТ АМКУ НЯ
ВАФЧЯОЮ | ВОКОСЛУ а КОСМАЧ УКОКУЦЕКОМАКНЯСУ
УНУЇ вер У БОМ КАНОГА УТ УСАКПОАСВОЖУВОТЮОКОСТКУ КУ
ЯНСВЕТЕТО 0 З5АЯТКОРОУБРІАРЧКУТОСТААСОЄТЬУЮВУВИЕРУТУК. )
С ЖМЕЛАСТЗОУНТВРАМОКЯСИ ККУ УТ У РВК ТО КК
СКУМНКРЕМТЕУОЕКУБРЕЗСОКТИТСКРОВАРНО КИ НУ
: о ВІЕДРМЕРЮЮТ МІХВТРСУТСУ УУПУВНВРИУ КИМ УЮ С о УБУНМАКІККВОорОУМиТУВУУНн У ,НОвВаьМОКиУКе ! С ЕУЧЕАСТАРЕК ТЮРЕМ УТ ВРОДИ ТЕМОМ З
ЕЛ УКОВУР ТА УЮ МОСОРО МКУ КТТИРУВОВОСЯГО
АЖКСТУВКУК ОСС У СК УМНЕАСИМН ТОК Кг : ВОСВОСОСО Око НеОЮю МОВОСВІВЕЖСААНС | Е
ОТРЯУЖА МКУ КОАРСКСЕ ПК УСАТВОВОСЕТУТАНЕТКИВ етічкомакм хх оммкЕнАІЛУЮАУТ УС АКЦКИТИХ ! | СОС У ТУЮ НИМ ОСВІТИ, ! і ГОРОВА ВСВАКОЗУВНКУ АЖ У КОСА НОСА
У РЕАЛ О ВОК Ся ВСЕРСОР АЖ ВОВЮОДОМЕ
ІЛрозвтумайк 0 ЗОБРА БУ АСОСТУЮТ ВСЮ ВЕУ У АК ЮВОА ІЗ
ЕАРІЯОЮ | ВИСТУП АНМАРНСТЕ ВАГ ОВО ТАКЕ АТЮАУУ
ХНЕУ СМЕАТКЕЮМИУ УВК ТУТ ООСКААРКУ ТІ ВРУ ННЬ і ПЖУВЕТВТУУН ОАМЕАТІУСИЧО УГОАУТУАЖКЛІХЕРУКАСУЮТТЧК ОС а аз | ОБММКУЛАКЕУ.ЗСТЕОУКЗНА СОУ НОЯ ТУКА
К- ЩО пебросоваєоювеуювю неОСогМОоРОСВЬК ЯСНО ше ВЕН АМКУ УКОАРО СТ В УВАТОВОСВТ У УАСВУКО | :
БО БО веПБВОМекуТ ТОММе НАКОТАУУХСАКОЖОКНОМ
ПК УТ УВО ОО ВО ОР УТО : і ма яРОоСвА т еСкАчОКУЧЕКУ САТ КРОЗ АВМ ;
ЩЕ ТВА ОВЕВОчОВЕ МИ В СОРОВОгАУ У МНК
Мен нео а ЗДО НН НН а и Ки и НИ ВК а В НН дрозвтУм вазі БУДОВОЮ БЕРИ МСААЗС РОГУ х а : 115 ; зерав со 0 СОМКАЕКАНОТАУУ УСАКИ ОМ НКТ УСКОТТМ
ВЕТО СЯЗАЯТКОСРЕУРРСАРЕКЕ ТК КТ ААУ ЮТЕРА РУХ: | : р ОМС АКІчЧ НТК АТВОВ УВК ТУР ! ооуЖооду 0 ДСМУНИКРВКТКУ КК УКРКВСВКТТТСМНСЬАРНО ОСЬ з 0 БЕБРРЮТТЬ МВ КТЕЕУТСУ УУ ВУЗ ННОРКУЮВЬ УВО ко : УКХИМАКІКРЕНЕ МГУ УВУ НОМ ОВК ; п ! КЕТУВУКАГРАРНКПАКАКООРКВРОУ КТ ЕКОН ЕМО
АЖ ь МЛС УКОПТ ИНА ТТ ТИ !
А й 00 ЕУЧКТУрКНВ МОЮ У гОСВУ МНС АСНЧЕТОКНС Я ше ше ше в весен в НЕ В ! АТІВСВАЗОХУТОУ УА КРОСАРВ УЮ ВАТСНЕ Е і ПЕРО КОЗИ ЯКА У Ж ЮК МРТ ВЕНУ : ! КУИКЕТУААРУУНИЦ РАНОЮ КТ ААУ УЄЦЬММУРК А : ! КУСЖКУВКАСОВОМОКУУ ВОЮ КОВ ХВ ЯТЬ ТОБ КА !
УКНКУТАСЕ ТОЮ ХВ УТКЄМВОПОВО ПОВ і ЕБНОСЮ5ЕОМО ЗНОС ОМ Е МО УОяг | :
ПЕДСААЖ ТТ ЕЕ ТАМ УВО АК МУ УА НІХ і
АВЖУКОВЕТЕВОМЕМ ТО СОМУКВАШНТАУУ ТАКО | : і ГБОСПЕМ СОЮ У ГУКА ТКОРЕ УР АРКУ ТТ ААУ Е : ! ОСА КОЖЕРЕРЖРУВ УМА «РОС ГЕЕРАХРОБСТУВЕВЕ | і дн КН КК дент
ДрезнтУмц ва ЗБОЮ ВА У УА ЮТЬ КУЛЕЮ І ТЗ '
УНУВ УНСНІ» | РКІТУВАККЕРЕСІРОВНВОВВБОМТАВИНСЛОЛЕОКАМВ Я іБеваВ З УСЕ АОЕВОМИ У УВОСО КОРУ ОВК ААРКИТЬРВКОЇ, оЕТЕ733о "ОАМКАТ УСТ УРОА У ТУ АКА РУКЮАЦ УЮ ЕЕТРЕК
БА ММКиААТ ТВО УНК МУКА :
Ін 500 ВНСВОДОСКОСИОвО ОЗОНУ ТОВ Я ! х у ОСКАТЕАСКАНОВУ ТВ У ПАЖ ХОСКРОСАТВС МУКА
Е ва Ей с ВОКрЕСс а п Ля КЕ мя АЮ ОСС ЕС і у їх щ і ТЕУБЕВТУААВУ УТ ОБО Бе АНУ УК КУ ГВХ і ' її ЩО кХОЖкКуУЄМАСОКОМХОВЕУ ППОПУКОВТ УКВ ТЕТЬККАТ 00 ХБКИКУТАСЕУВНОСІ ХВРУТЕХРНВО СКМ ВОССКВОС / аевопсоквОосовносоБосововує керог двоє ! С ЕЯСААВЦЕТЕЬЕ ТАМ КУВСА ОКО НУ АТОКОСЧЕКУ : ПАДКУ КОКО МТЕ У ОМ КАКОТАМ ЖАВ ! ! | ОО ЕКО АГ УВА ЕМ АРК НН ТА, і
ГОСІУКІУКРЕРУТ У ЖУМЕСАВТЯЮУПТЕРА У ОВЕС УК КІ
Дрознтумаєє СОВОК ВЕВСАХНО ВВА МЕНА
БАРІНІЙ ГВаКОБІ УС КО КАОЗУКОВУТЯВОМАКМКХ кс УненІ-. | БОММКІВАНО ТА САТ САСВОВ ДТ Коко евавіНСЬО 00 АКИКСВЕ НИ АРВККУ ТВОЄ Ам ВС ЛЕВ рЕТАТУМ 0 МВОАІТВОМНТРА УСОВВОГ ККУ УМ ТУРВЕКНОТИМІ мн СМУМНЕРЕМТКУОВЕХХЕНКОСОКТНТСВСВАРЕ СОСКУ
БОРТ МІН ТРУ ТСУ УМ ОУ ВНЕСКУ МОЄ
УБУННАКТКРЕ ВТОМУ У УК ТОМ МОВУ, ї
Ї | КУВККАГ РАМИ КТВКАКОСЬКННОМ Я РЕВЕ МОЄ :
ЕВ о БО в ее АК о ОО в
УВК УМК В Ов езУМИВАСВМ У яя
ГО КЕДОЧаво ек сопе юлие тОоВео ВК
ОАЛІЯСКАВОВУЄНЕ УТ АЖ ТОЮКРООАРВВ І ПСАКТВАТОВ
"Маре тЬтіхві А ОрАУУЖО ОО РИЮТЬ
КУВКВТУАЛЕУВИІ РКО ВО КВОТ АЛЕ УЄТЬММИХВЕКА
! КУСЛУК УВК ОВО КО ЗМ ТВОЯ КОН УЛОВУ / УБЕНКУТАСВУТНОСЬКУРУ ТЕЕСМКЕОПОЗОСОИСОВНОК, "ДУНОСсчеЕО Ов юр оовУЮЬ ВВООСС УСВОСКСВС "ТОК ЯОРТТ ОМ ОМ УВО КОКС КВ КВН ! ОАМБУКОВЕТІВОМе КМТ СОМ ВАК ГАУСА ККИМ «ПОМРЕ УЖООЮТІ УГУЗВАЧТ КОРУ АТОВКУГТВОСТАМ
СТУК ВРЕРУТУЧАМУВАТЛ ВО У ТЕРАСУ СС
: «ЗУ УТУСЧС СТО СИСМУМНЕ МТК УОКК УТ ЕКС соня
Дрознтянайє СКОРО БВА ТВА ВОВЧКА МЕНЮ ВА
КАВКНВ ОВАЛ УАНМ ОВО ОМТАН ТО ОА НАН ї
ФСБ ОЖНСНІ- 0 УСМВАТОВИОКИУУВОССТКК ТУ ЛОРКА АРУТИНЕВЕКНІЙЯ. зерзв ПО ГОАМЕАТЬМСТІВ ОВУ РОКУ ТУ АКА УКАНУЮСНЯК І веЕТВЗВО еМиК УААН КЛ ВКУНЕВ УВО ТНК ТУЄКАМА
РЕВОБДЛОСО БНО ОВО ее итУ ОБР СВ.
ВАТИ УВУ М АКОТ АВН ОСА ТНАНСЇ шоп вн З о поле В
ОТЕУВК ВТ УААН УГТОТ ОСКАРА
"КУСОК ВМАТОВИ МОГУТ ОЧ ТУ УТ ТАТ
ОХЕЕПКУХАСВИТИОКИ БУРУТККЕМЕСЕСОСОЗСССЕЕКК
УВО ВО ВО Око У ви КОРОН
БСААВЦКТЕЯ ТАМИ ЖУКОАРОКО ЖУК АТО
ГАОВУКОКРПУВОМУЕМ ТУ ПОМ ВАБОТАУЖТСАКОМ С
ПООБРОАУ ОСТ УТУВБАВТКЮЦЕКУЮВ АРЕЖКЧТКЦЮ ТАК
ПЕОСТУЮУ КН ОВУ рук куме БО МУ ТЕвА ОБЯО СК нин зе З ЕЕ В Є С Ол Мн
УНК тровши У ї
ОРДА
ДЕКАН АКЕ З
СН ВСААВ вутвкоМАКНКИУ у УОм У НК т ЕК, ОКА отрфкнахуї БА !
МОВО о аАрУКО ЧО У УС ї по пецщО и КАВУ ЦЧС шо х ВЕДАУНЕ ч ВАНИХ МА і в ок їх ПОСТ жОк КОВО ЯМ КЕР діви й дисанянав. і око увов юю ва ге А кл УРЕХВІ КО ї її
Я ВІЗИТУ МВВ. ДЕБАТАХ АКТУ зх ЕКГ ши Ура пенож ї дрон ува | й ск са котика АХ інки :
ЕК Км І: их Ох ЗМК ее ХЕ ТУ в в С нику Ка ке ні Я тк Ко: Й з Я КЕ Ще хз Ер ж Б: те й Ух Її на ОК т У хі і У як Її. аа КО. КУМ Е дея Кс хв в «НСО з мм ко м СКУмИК «Ж ПКМУ ие УТ не АТОМ го мі р я ТИ тля Ач: ТК БЕ. Я зе М як гї кВ ; їх тк ше С СМУМИКИ» пом Тецу УКУСУ РОН ся з й порижеко КРЕПОУ КУТУ КЕ ЖеРОУт ЕКОН В ! ча у, ! юне АКТК ві «КК ве ХМУКТІ ГУТОКОГ Я і МЕЖ ЕМ ВАК ЖЕ ЗК Ов Ем Із й ше | КУБ КАТА вне теОхУМНгЛі їхн Я ї
ЩО! х ГЖі ЕТОкквюкМ с сх І
Й І ги т ложе ще СН ка іяву жука пх АК : ; БО КК Ко пи ННІ нк й жо км ки і г ях хобоюхоюосвю не ЗУ вОАРОКО СХ птах
Ек і ЗК яке ГРаХУ й пе лЛРБОМ, ші АВ рака як с пн, | Ї ї те й аку Ей ТЗ МКК па мое КАМ М А и їх о й не І вах : ША Пе е хм Кт с УКХ суку ЛЕН щ км г ; | ш - їх ї хе ст У ЗАТ й жУх Шен у ХЕ Докія і : 1 но їх пу У ХК Я КА 7 еко КЕ І т у й: я : СОМ воша МЕЖ; Де ККУ о 5 ше : і леууснимь ї оКАТУНКНЕ бізотннтння їй й ше ОК що Я БОБ А КУ : пон КО Ку Я ЗАГ АТ 24 ї р ТУ. ех ех у г. Аг ок екз кУКНи СА ваЕм р АНЯ Ї і ; я ОБРА АОЮЯ МТКО5УЗОМИ ок ЛАК не, І пре СОВА УМагКСТ Вих КАТ ОЮВКА хеммиА ї
Прознткнай Сі вої ення п че В пси
Б зни ї; МЕ ка коду Я ТУ му р ЗАМ ката ие чі на петфетднд .
МК Коди ЗАТВ ЗУ А НЕ» й ще кури М ї ро | ЖОМБАТИНІ Пр Ж во АУБ пере у ач КОЖ Ах жк чх ж охи я ка КІ Я оодетсррни о ТО па ЗАЧЕХ о ЗБЕ КК Не сок б. й і ск еенї КеКАЖОБУКИХХ ой БРЕБРЯ п Ї їв й ТЕМ Ш СОКАХ в й сирах гі КУ ві з ! І ? . » тво МУ ТУ сиди МТ. м ЕК ОО !
НОЯ еру па ЖОВ То ЗРЕУБЕСАНО ЛЕ ! ше СРО пок М РОКРУЄ ЗЕАККСЕ КЗ тТкрАМ ОМ. і
ШЕ ж ТАВТКА пет сх ЛККНАКТК Яни, Е ЩІ
ЩІ хх ометоКи Кк КнКА пЕРМТКУПККУЄТЬ ше іБАР ї5 ше і ма х ККУ і пуер й уми корти і в СН і Н У з фра кет ГЕ КО й щі поту п Мт ТАК Ах . ги
ЦЯ ПЕНІ ТААНІ заці УПАК кепртох БК і ; ЕН ка сх чи Бо Б У, СЕ М : ів ї г СВСКІЖСААЧОЕТСТІ ЕВХАКн й га ДКС ЬКСче КОВКИ їхВ дах Су Я :
С. осховосою ськ ПЕТОТАЮКУ Пучки прУту ши ки ПАСТУ ско ще та | о кої А т еУЖСАК Її не я гу тут ї
Дрознтумай ! фе КАБЮТАХ Ж ет и, ро рее во й
КАК УХІ ве і куз Ма ТЕ АТ хм ше ОЕМЕЕК ме АГІ 1 х й гу АВС : сомнн КАи ГР еАмгово у У РАМИ ту оче і ккАЯТК ке раз РЕ чОЮ ТЕ Чер УКИМ ЛЕКжКО
Бен ЕЕ «КТК ПЕКУ У ууувучнь ой: ще п ї Її те ко лтвКТтх рт Не Товрия лКкОУ | ! іх : ТК ОКР ВА в РУБ лм рми Кк х ух : СІК, З їх їх КА МЖї КОТУ КУ По дл и А Я ще Я ; НЯ ; КТКРКРРОУ АКИОгРЕ Е М п отквЕ я зх
Е в. Б І ФЕМ ЧА, їх Х ВІбКЗЯ рин М кі і ІІ о я . ї КУ й Е: Е ев КАТ ХА АК КЯ скрч ВНІ ек Ь г печах вим х
А вого сВОГЕКЬА ПЕР КУ Маяк УР пуд ее В х ї ХЕ Е еткітму УК ІА суку СЕБЕу Ко тях ее Ї КК й тр Св : ОЕЛЕЖ судхя ЖОВ М передня ої» : ща ана ГУК пу че ОАЕ. Ме ек хи :
ГА квосою зоосвсккєн КК се ! жу їв КБОСОСхОСея Ве ТАЖ З АКУЖе ка ї жОЖСВо ня є г ХТЯСКЛЯОВХ рн лу пАМІСТУКО. сей : щи " і АГ ЛЕВ пах Як ТчеККЕ М СЯ ій рай Кк вир ї Що
Н Ко ХХ, І МЕЖ сх Я Кия ка КЕ пе Ех Ії 5 КК і що і і ВЕ миє ОКУ КУ БЕК ж: пе ще Що Шо ! | пе летимо пАКА
Ол тА й лику дав міки у
АААМААА КК КА КК КАК КУНА
М длннілнняннннін ке. шен а ЗВ ОТ С
АУНО ОКО УК НКТ ех АГЕУКОВЕ ВОМ КА , МЕ КАСОТАУУ УС АКСТИМНОУОСОСТУРУЮЧАЧУХ , | АТКУКІТВЧ НОЇ ККОТАВУУЄТ КМЕУВНВАКУЄТКУТИ , АБОЗОМОряУ ВОЇН я яКАЙЖВКНЕУЖА шшшши: 5 ши НшШ
Дрознхумай ВОНО КОВКА ВВ КВК
БАРОН 0 РОКОСПХ УВС КОСВОЗТОУ АОБУКСВУПННОМАКККУ
УНсі. | ЕОМ ВАНІ ТА УСАКТ САС ТИ МСКОР ТМ оввтвозні зна ЗБАМТИКОРТУВРСАРЯЯК ЕТО ТЕААТ ОСІ УК СМРУТУК " Щі ОТ АВАКОВ Я ВУ У ТУ НЕ У Я і яко же ГОМуУМНКРЕМТЕУВЕКУВРЕВСПКТНТСВАСВАРЕ І ЄЮТЯМ в Би Ом Я кий АН Ки АН в ших |УБУПМАЛЕТКРЕВВОУМУ ТУЮ У ТУ ПОМ МОКЕУКС ! і і Кам КАСВАМВЕНяКАКООРЕНРОУ КТ РРО ТК : - Ре ПЛОСКЕ УГРЧ ВАВ УВО НУТИ ОМООВОВ , ше З ПЕЖЯК СТУК КОМУ ВЧСКУМНОАСИМИХ ТОК ВВ І х К. дея Фк кеша ее ков А а
ПДЕЗСЛАЧСТ ТАМИ УВОАРОКОЇ ТУКА З
ГП ЖЖАВХУВСЕРТКВОМЕКМИ УТОМИ ВАТА УУУСАК
ООН УТ УА УААН КН
ПАХУ УСТИМ МОУ СВСАКУСУЮЄ МА СОЧІ ОВК С
ПЕРУ ЛЬЯКАВТУВКНЕУ ХАСНУТНОКИ АЯРУТКЧЕМК С с Назв ймінокнелетив послідовність кл ясен "АВ ВНІХ ЕНУСТОВВ Н ЯРОВА СКАВОЗУКИЗ УА КИО С Ї
МАК Е САРА ТВА ТОРИ ОЕСР ЧА У : !
ОМТКОКЮ ГТ УОООПОМІРР ТВО УК УЧАВТКОРЯ УМ АКЯЖККІВ І
ОТ ААЦОСТУКОЖРОВРУ ТУТ АТВИУНТрА ОВ.
ОСНОВЕ ККУ МТУРКНВ ОТО ГУК МУМНЕРЯМТКУЮВКЕУКНКК : шиан екс нажшшшшшшншншнншнчнчнчнйчишшшинше 5. Амінокислотні послідовності біспецифічних молекул, що містять одержані за допомогою фагового дисплея ОН5-зв'язуючі агенти
КИ ЖЖ кн цк же пакт пику пн жів джадь ж идуж кл кдк т вжи вик в їж вк ал» пдв я кр ук ж вл «бжіж ж ажж кі пит пр я пл к ту вл паж тв Ж КАК Ж ж Ж Ж я К пу АЖ нн ад ндяд» юки віт в жжж ем ев ява пав вже жжтвяю плсвтт
ПОБУ СОБОМНАВ ОЇ БУСБОЮЄЬУСРОВО НС ААЗОКТЕВВУАМОМУВОАТО М
ОщО ОКОМ АОС КУ АНУ КОВІ ТВ ВМТО
ОУНСЬ МАН ЖАНОТАУУТСАКСТУЮ ВО КУСЮЄТЬУТУВКАВТКИ З
ОВЕТНОТИ | ЕЕУБРАРКЕ КУТ УООСТААТТУКОЕРЕРУ ТУКА а | Я УНТеРА ОЄБОС УВК У ГУ РОСЧСО ТОР СМУМНКВ
ЧК УВЕКУВРЮКСПЕ С ТСРЕСГАРІЕ СО РЕУРЬКОВКРИ в ЕЕ Кун и и ви ка в : ще Я. ЕКГ УКеТУ ВУ ЧОМУ ВО МОБЕТКСВУКМЮМ. ши й | ВАРІННІ КАКООСВКВОУ У МЕРЕ ВН КО У ЗСУ Ю шк ПОБУВАВ ЕКСООРСММ У ВЕУ ЕД ЕВОКЯКМ у ши я І ПЕВ КООСМУЮЗОСЗУМНОА СИНУ ТОВ ЯГОК НК '
ЩЕ. її 1 ВООВОБООСОБОСОС УС КООСТ У ДОСВЕ В ЯСА АВ
ОС ОО ОБТЕЗВАМУ УВО АРИКОГ А УЗАГУ АЗОВ ТАБЯКО і
КеТЕКОоМеЕ ТИ ОМ МЕСКАВО ТАК УСАКОМЕВОМ і 1 МОСТІ РУяКАВУААРЕУЧИРЕЕНООСКЕСТАЯУЄЦМК І
Е | гУРВКАКУСЖКУ МАСОК ОБЕУТОМЕКОВ У ВІК перен З КАПУЕКНКУХАСЕУТНОССЗКВУТЕВАМЕОСВО юн в ШИ ОО Ниви вати ОАЕ УМА ВАТИГОКГЗОВОЧ ВЕТО ТВЕНА, і Би ня | Е
ОТАВУУЄИ МЕТР АКУЮВЕУОМАСОКОМЕОГУУТИОЮ
! ОСВКОБТУК ОТ ЛІЖКАВУВКИКУ АСУ КРУТЕ !
ВЕСТ НАЮ ПУСТО КЕН АЧС УААН а ОКОЛО АВОВОК ТУ ТАНЕ УКОКЕМЕВОМОКМИ НО | !
УНСО, ММ ЛАНОМАУТУСАКОАВУЮНО М КОСУ РУЧКАКТЕ ! ! вет нео ПОРУ АРЧЧККТ КИТА АЦОСЬУКОУВВІ ТУКА ! м ЗІ СТО УИТВРА УТ ОВО БУХ ТУРУ ТОЖ УКЛ ! я ко | ТеМТЕтУВКЕУКАКАСВЮТН ЕСРЕСТАРЕСООСРЕУ ТОК фі КОТ МІБВТРОУТСУУ ЧОУЧНИЕ СВ УЛ УВО УННИМ ; ше | КТКРВИрОУМе ТКУ Є У НОВО МО УКСЕУЮМКА ше. РАМИ КТЕКАКСОРВОРОУ Є ГО ОВО КМОУКЕСТУК ОЇ ! . і. Е ПО ОгРугЕмА ЗК УСЕМООГЕМН УК ЕТЕРУ ОХ УчКМТ ! аг БЕЗЕ ЖОИМУВИЄТУМНЕА С НИНУ КК КАЕРОКНИНЄ я м БОПСОВОВССЗаОСОСВЕ У Но УОРОС КС АЯ
ГТ ОГПРСБХНАНУ М УВОАТОКОЦОКУ АРКА ТАВВУВЕ :
ЩО КНТ ОМАН ЗУ У ТСАКОУИМЕВУ !
ЖИТ У РУАЄУ АЛЛУ КОКОСА УСТИМ ! ! ГО БУРЕЕА УСТА ОВО МОВУ КОП К ІВ ЕЕ нн АВК АОТЕКНЕУ УЛСПУТНОСІУХРУ ТЕТ ЕМВ ння
СОКУ У СТОБРО Я С Ке А ТБСЮНОВ УНН У ММ УСЮ ІК
ГВЕРВЧОТУ ОСАВВ ТО ЬКУКАТО РОВБЕЗС СВО ТОРС ТВЕНА.
ПУУОССЮЄЕСТИТЕООО ТКУ КТ УАЛАРЕУ ВЕРХ ВНЕ КО
! ПРАВЖ УСЮ МЕКРЕНКАКУ ЖК УПМАСОЧО МУКУ ЄТКОЮВ З
ОКИС КАВУСКНКУЄАЮТИТНОКНАКВЄТЕКВ
Б ОВРЕТАКИ АКОТ СОСЇ ХОРОМ ВСХАБОВН ХО УАМНЕАВОАЮ п Не ПЕС УВАВОЧООТУУАЮЧУКОВСПЕВИМУЕМНУО і
НОЇ. Мк ТАКО МАН, ; света НИ ОБОХ К я РУБЕХТ ОСТ ААСОСЬУ ЖК У ТКС ак | ТБОУНТСВА ОВО ВАВ У У ТУРІН КОТ СМУМНК С о Й | ЕЕМІТЖУВКЕУКРЕКСІКТ ТСРЕСРАРЕС ОДЕКУКОЕРАКР : ! й Комі УТ УУВУЮЦЕОРНУКИМ У У ОХ УНМА ї Кк З і КТКРЕВПОУМУтУВУутУ ТУГО МОСКВУ КСКУч КА ши | БРАРІН КЕТІ КАКООРВеРОУ КТ ЧТ КМУ СК ше! О СВУРЕВІА УКУСУ МООРЕМиХКТТВРУ ДУПИ ВЕУ ! ше ВККСУ УМА МИ УТОКУ В ВОК ' ща щх. | ВОМС КОВО ИЗК УСІ ВУСІ ХОРОВЕ ОА і
Гу г. 1 СТЕК УП АМКУ ВОАРОКОС УК АПУАККОУТАНВЕУКО . 3 ВЧ КОоМе КМ МОМ КАБОТАУ У УСАКСААИ МОЄ ; ; АКТ СУ ТУКЕАВУААРЯУВКОВСО КОТТАВУ УСС :
ОКУ АК УСЕ УТА ОМ ОВУУ ТОЛК РУ ВІ КАТ ї дент АТ ВКНКУТАСЕ У ТОСТИ КОМКО ВС ню
ОВЕЯОКНЄ 0 БРУЛОВеС ТТ А ЯРОВА СКАВОВУЧОВУ ТА ТОВКРО ОБ
ОВТ юККИ САН ЕУСАВАТИРОВОВОВ НИЗКА У Її г ЖЖОООСЕЯВРЕ ОС ТЕ УНК ЕТ УААРЕУМ ВИКО КМ Е : СТАВУ ЧОВОММЕУРЕВАКУСКУВМНАТОВОМООМЯ УТ !
ОКОБТУЗС КТ КАТКИ ВУ ЄАСЕУ ТИСЬ КН пе ЗМИНИМННИННИНН А А МНН,
СОКаОБЬВАР ОЇ КУСОК ОСІ УОРОС КС ВАЗОРІ БЕ ТАМУКУКОАРЯ ІМ
ТОБ КОЛУ АОС АТ КОВЕ МЕМ і
ГУ. Ме КАВА УСТАВ УСЮ ТУ ТУКА ! витка | РУУБРІСАРКЕККТЕОТВААСОССУ ЮТЬ ТА ТУЮ АС : р і БО УМТЕВАТ ОВЕС ТІВ У У ГУРБЯЧ СО ПОТУ ОМУМИКІ !
ЯМ ТКУОКК УВЕСТИ СРСР АНК НОЯ М ЕРЕОК ! ве ЕЕ ВТОМУ ТС У СОУ ОРВК У МАК, і и й ОСТКРЕВООч Мету ВУ УЮ НОВ мок ТКС УМ. ЗЇї Й ОТАМЕКТПЯКАКОСВВНЕОУ УГОРУ К ОВС ТюМОМВЕТО ! і о. ОНА УСИК МУ ТТ ОК УЯКОТУ ! ! ме " ВКхВООСМУРВСКУМНЕА МН У ТОКяСПОТО КН ЮО : г я ГОМ СОВОК ОСЕ УОРОя ВСАА : ще й | ЕБЕРЕКНАМИК УВО АРКИ УЧ АПКАВОМО Є ТАТКО !
ГЕБПЯКОМЕКМ ТТ УТОММУ КАПОТ АУУ СЬКИМ
Її КОСУ ТУКА УА УНК НОЇ КОСТА УЄТЬМК ' : ехикглюмтку кА ОБОчВО У п ОЖКОКтух Б
Ї нот КО УВКНЕ У АССТУ ТНК ВВ ння
ОКИС чок ЗРО АТ АСВ АКОЧУВККУ КАЛУ ОСИ І і
ОвБТКМЯ ООАРЕМАУСАЖЕКАТОЇ РОВНО ТЕМ КВ ВО ВОКУ | Е ! І УУСОЦТТИь РО ТКУККЕРУ АР УВО ГВОЇ КО : ! ТАБУ УР А КУЄ ЕУЮВМ А КОКОСОВЕ ТОВ !
І КОЖ У ХК ПТ ЖКАВЖВЕНЕУ АСУ ТИНА УТК !
ПОВНЕ БАВ БУНКЕРІВ АЕН КАМЕАУКОАК ОО же КОСУ УЧ АНОВОСЕР У ХЛОТУЮТВН НВО КМТ
МНС ОМ КАВОТАТУУСАКОУВУРВ М УСОСТ РУКАХ ТКО
Сава | ОКУ АРЕУКУТОССТААТКСЇ УЕПУВЕЕВУ ТУМАН «Нилалення 5 0 ОХНТРАМООБКЕСС УЧ ВУ У ТУР ПОТ УМ УМНЕ З скіннолізннув 0 ЗМТКУЮКЕУВРКЯСОКТИСВАСВАРЕ СТУ РРКРК ОО
ЖЕ уутикн МІК ВУ ТСУ У УВУ ВНЕОЮВЕУКНН КУ УВУ КУННАК З Е
ВЕТЕМИЯ ОТЕРВОПОУМЕТтТВУУУ ТУ ПОГ МИКОУКСКУЮМЕА. ще | РАРІЕКТЯКАКООВЕРОЄ Є РЕНО ТКМО УВК ОС і ки ОГУРЕЛА УПМ РОМ ЖК ТРУ ПЧ УВК
Й | ВКУВКООСМА ТКУ МИ САМ УТОКЖН КІ ЧЕКИ о ОСС УСС УС ВЕ ЗСА АВ ! ще Я І ТРяЗНАМОВУВОАТКО ВУ А ТАНОК АТ УКИВІ Е
ЕЕ Щ- ТЕО ОМ ВАВЮТАУ У ВСАА МИ ОС. й. ОЦТІ УТУВяАЗ ААУ ШРОТ АНУ УСТ ММИ
РЕАК УК ОВАНОКО МОВИ ВОКЕР , нн на нн в НН НН
ГП ЯВІРБВАВ СКУ ЕЗОСОБУОРОЮВІ ВЕЗСААКОВІКУВУАМИУНОВВ БВ
8) ПЕКОСПЕ ЖУКА ТУ ХАЮЧУЮОСВЕ ТВЧ Я :
Бе | МИКГААКОТАУЄТСАКОСУКУ ЧНУ КОСОЮ УТУВВАЄРКО : ій ОРЕХУВ АРКУ ТЕКИ ААСОСТУКОХВВК ВТ РУ У МИАВЕ : «Видалення с ЗСУ ТККАХЕ ОБ В КБУ У ТУВЕКО ОТО УМОМИКЕ ОЗ сБінц. веннує 0 ЗМТЕЖОККУВЕККСОК ТИ ТСРЕСРАВЕ АКА УВССВРКОК З : мо ВТЬМІХВТВНУ ТОМУ мОУБНОЗЕНУ КОНКУ УПОМОУННАК авт іщі3 00 ТКРЕЛВОУ МЕНЮ В ЛК НОЮ МОКЕУКСКУЄМНЕАЄ т "САРІ ПУКАКОСРВОВОУ ТВО ТЕМУ : ков ГЕВТКРКІТА ТЕС МОРЕМ ТТ ОБОВ УВК ТУ
ОБО " ВЕБВУОдОМУ ВСЯ УМИСАСНМНУ ТОК Я ЯСЮЮОМ : шу ЦО бзООвОон ау ВОНО ОО В ВСАА : ї ТІ НАМАЖУУВОАРО КО УХА АЖОНОУ ТАЮБУКЮОВИ З : ше м СТІЗКОМаКМТ М ОММУКАКНТАЖУКСАКО Ж ОМОМ ще. все ГОСТІ УТУКВАКУ АВЕРС КОТ АКУСЕТТКМО С ; я у: ОРЕ АЮТВУКУЮВМАСОКИМЕ ЮЧИ ОЧОК УВС . нн ж о А нн я ИН НИК,
ОУН ПУСТО РОБ А СКАТ УКВ АЖ С
ОПО ІАВ ОАЕ САВА СВО ПОСТИ РКАМ :
ОН ЕУЖСОООТЕНеО ОСТ кК УЮ АВТКОВЧА ТРАК :
ОЕТВ ВИТ ПОСТААКТУКИ ТОВ еТУ ВАНЯ СА ТНТУ ТАМ ОКХ | ! ще ОБУ У УГТ СТО ГНОМИ КРУК Е ооо пОКЛИСмсвье в опічУв ВАК МЕЕКТИВУТСХ б. | уеОУБНЕОН УКАТ уурО м УННАКТКИККЬОУМУТУК г ОУУКУСРУЄНОВЖ ОК УкСкУЯМКАСНАРНЕТЕКАКОЮ :
І. ОЕЕЦРОУ УТ еВ СТ КОС КОТ РОТА С є У І СОР У КТ Те ПЕОМ ЕС ВЕУ ЮА : сі же | ЯУМНЕАГИМИУТОКС РО КСО ОК !
Е я БОБИ УСЕ ВВС УЮ РОС ВІ ЯСААЗИВ ТАКА І і
ОП ОАРОКБОГЮВУКАТУАЯЦКОУУХОЯУКИНИМОНОИМеКМНВ Є.
МНЕ ВАВ АУХУСАКСТЮ МКУ МОСОСТ У ТУЯ АК
ТКС УВА АРКУ МОСТА МИСТ У КО ТО УТ У М
ОАТЛЕСУНТІРРАУЦОКВИОСТВІККУ МТУ ОС ун КУ ВКЖУНЕКНСВ онуннттслотнтнннтдння оннінянн
ОА
ЕЕ п ! УНСИЬ Б ТЕО
ОрЕТЕ оС БЕ
І? "тва ва | дент ще ОКО я СО ХО
З п ; а А Я ІВ ше ск і І КМУ. УА ОРОЄь ї п соя і х уРКУРЕРЕ М у в се їх ЕК й тк тай Ак У ОЯ свую ОА ЦО ПТАХ УУСАКОМ ОКО ЖЕУАМУЖУ
Ш шо о АХ ій А СУКУХ а Лю їй МЕС ВОА : ля й ше ; хо о КОТА дер ВОМеК У ОА О с | я ее І н-- п КозЕ | ОАРК ооо ен шій ТАКА о вх НЕТЕКАКУ Кия
Бо Аж неї опттуу шт скан РеОхОВОт бійся г
ОН 7; ин ї КІКТуМ Ін дк и ФоБОЕВИ
Ов ЕК ше, ЗУ ЯКАВ ХО а "ААРЯМ пІвІ т че Б
В ОКО ЬКА. - БУЄ ЗКАВТЕКН ЧАЇ що ЯКО) МАХ що
Свв зи в юних ТЕКНЕЖУ хАгоокког т КЕ ї ВТЕ й : МК де: Пе шк ми че ї ї
МЕНЕ М Ми тя ся / т щі
Ж АЖ пААНУГУНТСЛКО в, от а в І Ді; КЕ : ттеОгО ТАКИ що ПеУКОК ПЕК ИХМИА їх я Ак дБОМХ ДЕ МОгЕчИ пУКМЕВ ЯКЕ ПРАМУУУВОА ! х -ї | СпУМІ 7 чОпХУТЕ КИ АВУХ Ба мале ЕК к УУВНА ее ве
М | УУФАТК зно ут квлк» по ше ! У Бу вКг СУ С ГЕЖЕМ вий КЕ сере ТВКАК пе ! КО ІК кА с А МЕ йо я я НеКЯ Вон х Ір ер де ТАКЖЕ Ай о х
Н п КУ | я КЕ ста ес К С А ї тех веж у ск і ; , | | ММА пдв х кача керУх КАЖЕ В т КУ :
МА | п х екик : ; , |! : хх м Аг й ще ! Кк ик ОКХ мае ї пРУчХ, ЗОНУ тел КЕ , | полк пк как Мун» Урі огукІеК
ПЕК ЗОКНКи ТАМІЛЖЕВМ пером Мік їкруке : хі ва Ах пла ЕХ ШО ж Ж ЩО ру ін ік Ей Ге МЕН ЇВ у 5 : 5 АЖ зна НКНІВ й БСК М Бо ЯК ї ом пе того цу се їїМ и и жан | В : МЕ Му ЗЛЕ Са ох УУКИ кі БУСН; І їх га ие м ЩІК ГКІ !
Мне а Ж АЕН й Пе В ПАТОКО Ма г. Шка пн ї
Шк | пух о вка зокогтм ткАк г, я її і ЩІ стукри ! грон і ЗВАЖТЕ. яко ї віх п З їв я | УУТУРчКя й МКМ; м КК зе» о гаму ОК ух | ! тя г к КНТ ее ГЕ А ня УРА ща УТА че | І я ння
Уж ТІолЕНАТОЇ /тикувнт КУТКУ ше
З МОхХ тий оо «й й бе ТАКСІ пООЮт чИнов о. м
І п пАосСукрУНн КУ ОТО яну чі
СК ТвЕАг уся Не ЕРУТУН АЕТКИРУЄ ИН Ех ке Я
НЕ 33 Мк КАК КК Ко УМА СУМИ я СО А Я те ш
УК ке СИН ий ХНА А ГЛВО ПРЕ АРХ й
С у ! СкОї Ос МОМ ОМА, й В пе Ку з ОВО ай оса - що ок о й іжувмВовОСкІ ІПСА к ше шо є І щ КО ПІААМУТОА Пон пн СУПРКА
ОК, З 1 ГК КИ ВІКАХ х ПАК: УКОКІ те й ак , г ин «ее КУ КК сені ВАК пеоодннннк : км т-АевяКу Я иТЕх ККУ Х пани ТОБ і вк че АМСОКА ВИТААСО КРОК ЖО пн ОМеКе СВОде шення ї шо мо ак Ук, УЖ пе й ї | є : к ї ку вий : Як ях неї Ех жа М І ЕК Ка В Б ня 1 : шу | КТКРЕ ЩЕТУТО сОКт а ГКІ ко Що ще
ЕЙ Я у СЕРЕ уЕЯ Я ха ТО й ЯК МЕЖ НА
Б БУ ОК КЕ МеВ бен что А че
ОЗ нання ні ВУХ ЕМ п ; а ха Ку ЦО У У " ВІК ще ід прое мі !
ВКУвОЮх не ОМУТІ М ме КУ КУЄ ва КЕ і А нн яке ї ОК що А ТА щі одне ГТ Ж зе -ех р ж що Ук ЕеКЕ | : кс зх М ПАТ в КЕАЯ ща РЕА кА і :
ОЖЕЕ З КАМ КК пе М ом їх суми Ук ! ! род АБІНХ су ча че У С ТЕ ЕТ. НК ОК п не о
Б и МУМюККИ ще ВОЮ, моїх у сх н не ук ОМикАох с хоккн і І длклттнкня Не вид Ки АЕМА; ЕХ. ук УА р СО К
Щ- там соч АКОТАХ мктомь с г ИидКАР я КМ що ме ТК оз Я КАК Ж і ї
ЗАГ Кі с ПА й ча В ОКХ З АЖ лЕКИКУЄ Ще я ЗМ т Я ФО Я що Вт ї Н
КУТАСВУТ Юк ОБЕУТНОВ РАКУ ча Пи Ж і !
ВУС КК, МД як ; В ертинкт НД
МКК пожююяя питною сн
Та ЕК іже р АВМ АК
ПОНІ НЯ МУРОМ ЗК АТС КАН УВО БИ
ГОАРЕСУОАЕХВ АТ РОВРУО КОВО ТОВ МВС
ГУСТЕ У КЕК ТУ ААРЯУ РРО
ТАЗУ ЕМАРУРВВАКУЮЄЮУВМА ОБО НОВ ТОМ З
: ОЖКІЖТТК М ТЕКА ТУВКиКУТАСВУТНОСТЯЕРУТЕКЕ
ВЕДЕ ТТАККР шина ЗЕ КК ее ПЕ Ще
ПОВНО Також АОС УАЗ УКОВЕ ТОК те «имотУне | МУБІВАБОТА УТ САС МКУ УКОСИ УТУВКАВТКС
СУНОЇ ГеБУКРЕАВЕХКОТОСТААСОСТ УЮХОРИГУТУВММ ом ГЕОУНТТВА У ОО УВУ ТУТ ОТО УЮМУМНЕК З
ОБЕТНЕИННОЇ МТК УТ КВЕСТ КУТОВА РЕ ОСТ УМЕВВЕКИК
: МОЖЕТЕ УС У УП УНК КЕН ХУ ОУВУНМАК ! шо й ОТКРВБеСЕ ТУ ВСУ КОСОГО УКСКУВМКА З в. зе С РАНЕКПЯКАКОСЕКЕРО У КТС КОВСТЕ МОВ СТ ря с. ОБШЕУРЕОІА УВУ ІМООГЕВМКУ ЕТТРРУІ КО ЦИНК ! . 5 ОКеКЖООСМУЄЧ ХУ МНСАСНМН ТОК Я ЦО КО ! : : і ГОбазоюювОоцесок УЮ УСІ ШІ яСААБОВ
По ТЕЗПАМЕКУКОАРОСВО В УКАЗ О УТА КОВІ і т. ен не нн а АКА
Е СОТ АТ УБВАВУ КАРУ ОКО КОТА САМЕ
; УРЕКАКУ КУ МАТОМ УТ КОХТ ЕМ АКТ нетто В АКБ КАСЕТ ДК КК
ВЕУ ТЕО МВС БОМ СА АКОТ КЕ ТАМ КОХЕ і
СБЕТЕНІЬ і Ме НАНОТА ЖУАН У КТ У ГУ КАХ : ОА АРХ ВК ОТ ААУ КОВО ЕТ У КА
І ОВОУНТРВАХІ ОС УК У У ТУР СКУ СМ ! і ет УшКЕУрТКУСОКЮТ СРО ОВУ ІРР ; :
ОБ МЕТРО СУ УМО С М Н ДНУНМАК !
ТКеВррОХк УКУСУ МО КОКСУ !
ГАТТ КАКОСВРОУЄТ ТВ ВОМ ТЕМИ ЯСНО
ОБРАВ УТ РР ВОСКОМ : шишок і м НЕ ВВ ОО Є НН НН
ОКО НКАР уз ж, во вказане чне З !
МАН : : :
Не. :
Б ве НА а а НН
ЕМО ООКОМІАУУН АОС ЕХ АЮВУЮСТЕК ТВОЯ КМТЗ !
Ше евистіця ММС ВАКОТАУЖЖСАКОУВУВВЕ У КОСИ У ТУ АКТИ
СВИТЕНН В РУК ТР АР КЕТІ ОСТААОСТ УЮ УСРР У РУКАМ | і
Зах ВОМ ТЕВА ОВО ЗОВ УТ ОТ МНК ь ФК полжкупрквсрютитовистмеві остеут юки, ши шо о ння і СЕКСОМ УК НОВ МОКоеКС КУМ. її. ВАР КТПУКАКООРВКРОУСТЬРАВВОМТКМО УВІ САУ ! і й Ж | сту нарАХТУТХ МОРЕ ММ У ЮТЬ ОКІСТ УК ТУ Е ! . В п о а КК. і ' ДСІВ У еВ КК г ВА СЯСААНКО г
ОСТРЕКУАМІУУВОАРОКОЇ РУУБАВСКОЛЕТКТАЯУКОВ
ВИБеОКУКМТ ОМ ЛАБОТАУУТСАКОУВУЄИХ
СКУ. УТ УВА КСООБУ РАКА КНТ АК КОВК :
І ГЕВЕКУ ТУМАНУ НАМ ОВО УЗЯТИ і 000000 ШВОМ УМНКІЧМІКУЮККУВКВ 4 екю НН ень в '
А СКЕСПОУУКАТВСКОВА ТУ АВУУКОВІТУКОМЕКНТ ОЗ ! севаловнв МУК АБОТАУХУСАКОУКЧ ОСТ УТУВКАЖТКО
КВОСТЕ» ОРЕУБО АВК НААУ КОВУКЕЧА ТУЄИЮМИАВИ і
Гі СОУ Тр АУ ТВО УВК У ТУ РОВОМ УМО МН г
ВАТ ню | ВИК У ВК УБРЕВОСЮОВСВОСОСЕНУЄ БИВООСТ КОРОЮ | : ! ВІДА ТІК АМОВУВАНО ВОІВ АНЯ : о ЕТЕеЕАВУКОВЕ ТВО МУККТ ВУ ОМАН ТА УА ! і Г.Я | ЕСУКУКРОУЖООЮТ УТУЄВАКТКОРЕ УТ УРЕККУ ТОЮ ! : од Б ТААОССУКОХЕРОЕРУ ТУЮ АКТОВА ОВС С :
Ок й ХБІДЕМУ ТУР ОТО МУМНКРЕМТЕУ ВЕК УЦКС ші ЕТ ТСВЕЄВАРИТ СЮРЕУКЕВРЕР ЕТ МІВ У ! КВУБЦВОН ЕК ПО УВУННАКТЕРАНОВУ НЕТУ КУМ ; щ ОДУ НОМУ ВККСУ МАРШ КТ КАКОСВМИ :
Но БОТОКС УКУСІ КОТУ ТТН АКА ЕМОС : швом ев ема ов ев МОНО ВО ! "ХЕ НН ре КОН КОРОК ОСА ЗОНАМ УНК 1 : озапвдниву КОНКУ КАКАО ТАНКИ КВ МЕКМ МО :
ГУНСЕ о Ме нАВТА УТ УА МОЕО ССЦ У ТУВКАВИК !
ОВЕТЕНИ ПАРЕЗ КеРЕОНО КБСТАВУЧСВ МЕТАН УЮМ З :
Н АГОВОМО У ТНОВЯКОЧТ УВІ ДЕРЕ КАВЖНКИК УТА
; СБУ ТИСИ РУТ ВОСТІ ОРЯУ :
ОДДРИКЕКО МВТ УТСУУУрВУКИКОВУКОМЖУЖУЮВНХ ; ; БУМ АКТКРИЦОСМУ ТВ МВ НО МО КК І
МЕККА ТАВСКТКАКООРВИВОУЄТЬ ВЕ ОСС ТЕМНО,
САУ КОИВВВОА МОУ ООН КВУ СВЯТЕ ! нн ВУ ОКУ В КОМУ СКУ МИ ВАСНМН У ТОК ЯК
ПОКИ КАТННАВ БУС ОКО Ві СА АВОМТАМА ЖУАН
ЯНВ СКК ТИ Я МК ОСТ ЖАВ УЮОСВІ КВОТ С !
ББ кВВЕчНІ МНВІКЛКОЛАУХУСАКОУ ККУ ЧТ УТУВТАКТ : !
Бі: и С ЕТРЧУМВАРЯБКЕТХОСТААКОСТУ КЕ ВВА РУКУ ца СТеДУНТВВАУТ ОТ ВІ ЧЕ У УТ УРЕ ПОТУ ВМУМНК
ГВЕТНОше С ВЕМТКУВЕКУПР КУСОК ТЕТОРВСРАРКЛ ОСРЕУТ РВК. і ЧЕН сі у йо ее кави свя С / в | КТЕРЕСОО УМО ЛИКУ УВУ ТУСВОП ВОК КУкМКА ! з г ГРАРІЮКТУКАКООРКИРОУ УТ РРСВОНСТКМОУВ М : ШИ ЕОРУРЦТ НАМ ВАМ ОВК УТ КР ВЕ Н У КТ : і ОК КОСУ УМИВАСНМН УТ ОВ І ЯВОКАЄЮКЕ З
Кк. МКК ОПО НУО ОК УСВА ! : У | АКЕТЕВКНАМАЕ УМ ВОАС КОН ЕМВ АГПКАЗОВОХАЮКУ З
Є | КОНЕТІЗЕОНя КТ У ОМ КАВОТАУУТСАКСОУЕОМЕ | :
І Ж ООСТ У ТУВЕАКУ ААРОН КОСТА УЄТ : і МЕ РЕА КУЄ УКУТАТИ МОНЯ УТ КИ УК. ! ект ОВО ВНК У ТАСЕУТНОСВ РУТ КК ння
ОН БУС ОВО М БСААНИРІХ ТАМИ УНОАНОВООССС кзанайний» ГЕО ЕКУ В КЧОБЕК ТУ АПЧ УКВ КВК ЕМТ ОО.
ОВТ ПММ ВАВОААТУЖСАКНУВККТ ОЗ УК ЮЮТСУТУКНАКТК З ! ї ГЕ УВРЕАРЯКЕТЕОСТААЦОСС КОКО ТУКА : : ПРО УТ АТО УА ЗУЄ ОВК СОС УМНК С !
ПКУ КУВК КУКА КЕН СТАРТОМ ВК !
І КОЛ МІУ ТУ УЖОУВНЕВОВ У КОМ КУ ЮВОНМИМА
ГО КТЕРЕ ВОМУ СТВА УКЛ УСНО МО КЕКЕСЕМЕМКА
: ОБРАВ КТІКАКООРНКРОУСТЕРРЕВОКОТ КМО У САКЕ Е : БУР МАУСТАВУМООГОМН УК ТОР У ОН КМ : шин и в ен ко ИН НН и ех Но о о М М ВЕ ! с ОщНО ПОКеЕСЕЖУВАМОВОСВ ТУ АСК КОМУ ЮТЬ
ОУН ПММ ВАБОААЖУТСАКОУВККИ У ЖСЮЄСТЬУ ТУ ВВАВЕК
Евовистжня 0 РЕУКН АРК ТЕ ЮТАХЦЮСЬУ КО ВРЦРИ ТУ УМА і кі ОТО УЦР АУОБНО УВІ КВК УТ У ТОК СМУМНК С !
ВУАН РЕК ТЕУВЕКУВЕК СОТ СТВА ОС УНВВКС !
ОВ МЕТРУ ТУ У УВУ КО УКЕИ ХУЮМЕУНМА ! з КТК ОтУюкТ УВУ ТУЮ ЮК ОККО МКХ
У Кі ОБРАВ ЕТяКАКСОГВОВО У УТ ВС ЕМО С хр КОЖ РЕОАУВИТНОМООРЕМКУЮТТЬРУ ЯСНА
ОУПКЧВ КОМУ ВСУ НКАУ ПОКЕ АТ АРК ОСЯ С її ОПО СВОЧООВООКю че у БЕК СОРОК ВСАА ; і й що 0 РТ АМЕ УВО КОМ УВА АКОТ ТАНКИ : ше Яво вБеВЧЕрМеКт У ОМ КАКОГТАУ ЮА ЮМИОХ ! і МОСТУ Р УКНАКУААРУУВИВВКОВКО ЕТ АВС М Е
БУВВБАКУЄТВ УЮ А ОЧИМНТ У ОВУ КК АИ, Ї :
ОА а. КАМ. АЖ кричи пк жАЛЖ ще дк їй ї МК у г У ЗИ кн й я й б ик ЗК Я хе дтени пе ММА Ві АМСЖКЮК ПЕЕСХАКОВТВККТ т м МВІАМТАЛУТСЯ Ї ТУАВЕУЕЄ ле ТРК ТА пеня фе БРГАГЕЕКН УСАКОУВЕК й еллаоКУК я шй ! ТМ не у. с ОД дії ї чн, мо мосту ще ї ; ЩІ ! МТК Угя й ГОВСІ. дак кА Ко Як Ем еКнАВ я нини ТКУ БИ СИЧ Ж й АЮ ЕР ГУЗчАКІК
БІ їх Яд Кук що кЕМ дея Крок я, Тк І р: ! кут Уві есть я шик УК що і
ОЕТЕ не ой ВВА ки я те вВОе СКМ ІРО ФМ ех із ЯК ре ек УУУК ВАСРАТЯ Є т: з ЗУтеК кткикх в, ЕН х кину з ОВАЛ НЕ ! : | ситу ІЕКТІЖКАКОЮ ка в се ах КАЛУ Ноя СИРОК ! ! ого я КОТ є полмлокгу НМА
Е же ЗВО я Укр м ВРКВІНЯ В ТУКСКуХ «Ки
Е КВ кір МІУ ій МАМЖКТИ МЕНЕ ГЕНА ух сно о СЕН ще х СКУ я ко ТОК сих г СУМ Ж ке Ї Н сек ях 3 ВН ті щі їх. ЗА 535 с. що й Як ТИ я і: що У в. Н ; св посів: х і; я вої ій най 33 МЕТО що т Я ке Гея ве: х ій Н ! КТеВІМЕ УНСАРОВ Ка МЕН ох р ково ; Де ях ож чи ЕЕ ЗК с зкука й КОКО ще нжованх ее ЕТО КОГКУчА СеОРОЮВІ В каКСмО с вера їх КАЛ ТОММВ КАР; «о кине Ще.
Ш Що в прути що РЕСРЯМИРІ А: ААУ я а УК ВОСИЕ і
ЖІ ВИ нету ння г Може п вона и КМ З ГОСКУКЧЕЕОМ ЛІТЕРА т ТБООТААІ я Ах й ШЕ Бо чну с
ЕТО ЕКЬ пек АКОІ РИСЬ пт УС ТУ УрУреЕ : вк що | ММА КАГКА Вот локУ АК у й
Н ж ви ЗАТЕ та ха КИ пед яух й З ПУНАМИХ
А | | Мілано ї АШУЖСА щи А пеня ГАМК ! і ; | лу птн АК ВИМ на ЗВИК Й га дих 1 і те : НЕ о г МКК жа СОМ ТЕ ї ВОК ї - АК В
В | АгоВокВОгкУТе в СТАВУУЄТІ ОУМООЮТИ Зк 7 : з Б і пеки Є Ї носа она рат дев птах ене ЕМАНА хуй ї КК З Бер же НАР УТКХ май МТУ Х АКТ ЦЕ па ше АМА. ще БУВ РК МІЖ пВСВСОКТЬ ПлеЯ МАКОМ ЕУН ї | гУнкАкткрАННО ! поЛгУХ Урни с В ЕКпютА ! ! | УЯМКАСРАВ вгКОУ чех "УвУвНі зок мим як сяСЯУЕ ГРАНВЕТІчЕ ТУВУУВУЄТУ писУкрнм в дян х УкогУккви ІЗКАКООІНЕ кс тн локтуко т щих БК ковки А рми Х ек МЬ М САМЕ: ЕЕ зу | Е пе | | кп кпк КЕРчКОВІ ТК Кок - ї ї те Кі МО СЕ уж кх ж МК сетертуря их ЯКУ і о ВЕТКОКУ ООАРШИ Ся НА КЕ моих І й очи пен пеклеСх пи
РЕМ Дон УСЕ ше ГО а Аня скін ТЕ Ум пе ї. АМО я шк Фо ААЦТК УКруп кутю ке вм МК що зе с | с Ек: ай ки кІПТОТУЮМ ж Мо З евнотуть і БУС пут їй Теж ці т | "уапрввсо хоюві ГУ АЕН мя цих і їв вай ЛУКА Ен Ка Кві АЙ шо іі їй і ММА: КАТЮ ВСАА о п
Бе УЄРХ кА ж я попа ЕН ЧКЕ АМЕЖМНОАВ ! пи КОрАв пе ! ОБАКТЕ зЯ РАУГОКУСТЯ ААНОСТУКО МОСТИ. Р лану Й м щі пиАтОвКО я чцеуктх КОУРМРУТ ща еЕАУТК ! | ше ї шк ' ї ! ЩЕ. ЖЕО К пеоуУвух ОРРеРАВЕГ. ТМ Тека ср ! вач ЕТІ умер, МУК: їх ЗІЖЄВУ ПЕК НК ї ля ПОВ шк З БУМ ж Аж СУ Кк ких ЖК У УК я : пани | РАМЕКИВКЛКООРЕ ТУ ві юржтм КЕ во свкнттвя ! пон УКеМО о УЖЕ кн; ЕКУКСЮ оку : ж сет х | ЗЕ г а Бики УК ВЕ М їси її сур пе АК иа !
Б ві С А хх ота ковеннуютн ск ' і тм КУ мой ГЕ Дена ХА ке ТК тя АС і
Те ' те ПЕ ке Ми АГСИиМНЄ тю ТІВ У Кк. і се то МАК киш СЕВА чБКНе Ж хк шк п - ше м з К тт РЕ чт сну нт м Як я ях іх де ВА ух т око одеворооц Н і ї; у ОРДА на щи КУРКУ тет пе ТОД я" : длллл Боби хегжлрет. ве МІ ЖвЕ тиж жк ча кр іо МО С в ше
Шо | : с є Сн іх. ! ЕЕ. А КК як В й АРІ мі я кого ї | І як кове ТАТУ КУТИ ЗУ веКТУ АК) шо. зх КАВУ р КУА КИ ЧЕК КЕ і і пуКвТиняКАи кв мАОВОМВО По
КАЮТЖНКМТА З бат кої пов ОТВОРОМ АМЕКУВОАВ ОС «БАНЯ КОСУ АВОВОСУ ТУ ТАВВУКОВИ ОКОМ О !
УНС | ММ КАНТА УТ УСАВО УВУ ОО УК ВАНТКИ / вЕТВІНКО ПО ВЕУКРІ АРІЯ КИТА ОСІ УКОУКРЕРУТУЮ МЕ АЄТ | ! тя ке | ВОУНТЕРАУВОВНОМ УВІ ЗБ УУ УРН ДПС ДСМУМНЮ : : у шк ОЕНІКУПККУВЕКОСТКТНІСРЕСВАРЕСОСВК УВІ ВРРЕВК З ї ї 7 ОБЕСОМІЖЕТЕВУ ТУ УВО УКЕМУТУТЄТУЮУНМАК її фо оці сир кають зни м ' : і і РАВ ПЯКАКСОРЕ НОЮ УТЬНЕЕ КОВО КОКС КОС о вай я 00 ее ріаме вам тт ОБ КИ :
К. 00 резвфОєоюуУРУЄХУМНОАІ МН УТОВЧ ІЧЖНИККВО С :
У г. ОСОБОЮ О ОВО ЕчОєс УОоВОоСя ча
ОТ ТАМ КО АВОКОСЕ ЖК УВАНОК АТ УТАЮОУКЦЕВ : ; КОКС ОММО ВАСОТАУ Ж КСАКОМТОСТ Є Ї : ПП УТУ КАВУ ААРОН О КК УРАВУ УЮ МВ Я "ВВЕАКУОВЮ? ОМА У ТОМИ КІЖРУ В КУРТ ! днк пн В КУ САС У СНОСЬКВ РУКИ отчет
ОБАРОШВО пи и и пр в ОВ А М М У
ОВ ОАЕ НУЄ АТСИРОКМИЄКОВО ТО ТІСНА !
РЕНО УКУС ОСЮИ МІРОЮ КУКІКЕВАВТКОКЧУВІ АРК КТ :
ЗОСТА МСС УКИХПТРЕВУТУЄАМОТ АТС УНТЕВА КВ С : і ОСББ КЯ У РОРВВВ СТОР УМ УМИКРЕКТК УВКР !
З ОМ СТОБРОЗ СМ РОБКА ТІ СВАВОВУ БВ САУ ТОК
ОВЕНЯУрСЮЬМ ОАВВССРСАХХВАТОЦ ОКО ОТ КА СРВОГА М У :
ОЗВНЕЄУНСНО З УУСОСПТНТООСТ КУН КВТ УААРХУВКРЕХОКОГЕКО С
! ПТАВУЧСТ МУР АКУСУКУВМАТО НАВ МТТОЮК
КОФуУВЕЗВ ПОЗ КАОТЕКНКУТАСКУ НОСИ ТЕК !
МЕС ОКТН ТОРА СТ УВОВРЕЕРКИ ГО ВТВ Ї ! : УТСУуМОУ ПН УКЮТН ТУЮ ІУНМАКТЕРВИООММ С
ОЕГУКУУДУ ТУ НОМУ МОСЕВУКСКУЮМКА РАТНЕКТВЕ : ! АКООРЕЦОУ ТТ РРУКОТ ЕМО ТО У КОБУРЧНАМК С !
ЖБЕМООРЕЧМУКТТЬРУ ЧІИЧЕНОТУ КІ ТУВКУВАЖОЮС : : С МУБЕСКУМИВАЦИМЕЖ ТОК ІАЕ КН ВОМ ОСКЮГИ ! КОС УСНА ЕКО ОС МОВО КСВ СЛАВИ ТИЧНА :
УВОАРОКОМІУУКАПУАКОГОТУАІЖУКСВ ПВОМКК
МТУ БОМ М ВАПОТА ТУ УСАКОВ МОУ ЦО ТУ і ЯЗАКТЕОРУУ РІ АРКУ АН ОСТ УКОУКРЕВУММН ОС :
І УМЕСАТ ТТ У ТЕРАСІ ТВ ВУ УТ УВО СТО
НН о ни о ж НН с
ЕКЕЯ ВУС УР НЕВСВАЧСЕТЕ НА ХАМОЖУКСАВ | :
ОЗ ЖНСНІ З пЕСБЕК УМОВ У АЮЧУКОККТКОМЕКМТОММ ЛАНОТАУТУСАКСУВУВВО УК ОТУТ У АВТО.
РЕУГЕСАРЕВКЯ ТО ОСТААИССУКО ХРО КРУТА МАКА
! ПОН ЕвАУТОКК У АКУЄГТУРЕВН СТО ТУ М ИЧИКВ Е ше ШИ:
о в п п Вк о КН Ко п Кк КК КК НО НК КК КК Я ол БУВ У ОРОС ВІ СА АЗК ТОМ АМАКУВОАВ
ЗВ ІЯН ОКО У УК АТО У М АПЗУКОКСТІЧВОМУКМТ В
УНСО С МУК ВАБОТАУУТСАКОУКУЧВ У ОО УТ УВАЖТКО ! і С ВОСЕВ АР КИТА СТУ ЮК ТУ МА
СВО ЖНТКрАУ ТОК КВ КИ У ТУР ТКС МСНУЮНЮМ : МТК УК УВРКЗСОКТ ПП СВЕСВАВК ОВО УВК С ! ; | ПОМЕР УТ ОУН РЕУКН ХУ УВУ, С Е ; ГТКРЕБЕОУМУТ КУТУ ТУТ НО МОУ КСКУНКА С Е
РАТЕКТЧКАКОСОРЕКРОУ КТ РЕВЕ КМУ МКС !
Бернат тру КА сК ножем ій ! і ВК ВКОВМАТСУ МИНА УТОМИ ї /Оповорсосвососчв око КЕ ЖИСКи АТ ЯСВАВОЄ | ї
Ії УКВК УТА ЖОВКРОВАРЮ ОА ТВ АВТ ОВЕВОИС і і і ОБЕТяВЕСКОПАМ У ЗОСОСИТЛЧЧТООСТ ЕК МНК ! /АРЯУТНВРЕ ВОМ КУСТАВУУЮЬ ЯМ ЖРЕКАКУСЖКУВМ і ! АБО МКОБЯ У ТОК КЛІ ЗКАВЖЕКИКАА | : нн ке ОК ол и С ОДДМННННН нн НЕ 7 НО БУС ВО СО ОРОС ВВ СА АНОКЕКНАМУВ УВА !
ОЖНЕУНОНІ 0 СЕСПОУУВАТУАНИОТТАСХУКОСВКИХВОМЕ МТМО Е
ММК ВАНОТАУТУСАКО В ОМНО АСК ГУКА
! ООРЗ УБРІ АРКУ ТОСТААСИСЬУЮВУБРИВУ ТУЯ МАСА, З :
ЗВОХТТЕРАУТ ОВО УВІ КУРЕНІ СТУС МЕН : !
ОА КЕКС УОРОСЮВЬВЕСАЛОСТ НЕКТАМУЄУКОАСВ | : ен ОПКОСБОК УВА ТОВ ООНГ ТУ КАСУ КОВО МЕКМТМО !
УМ МОВІ ДАНО ТАУТСАКОУВУХВУЮЧО ЮТЬ ТУЮАНКИ :
РЕОУВ АГНКС АМИОССУКОКТРОРУ ТУМАН :
АВ АТВВ КТ АН КО В І еличНи ! і ' , ЕМТЕУВЕКУЮСККСОКТВТСОРСТАТВААОСВЗ УП ТВКРК : оисміхк палет УУЮУвНСЮР УК МОНУ УПКАК : Е ! ГТКРКБООУ МЕТУ УВУ ТУ НОМУ ЧОКЕУКСК УМА І ! ! ПО САМЕКПОКАКООгВ ОО ТРОС ТКМО УСТЯ С : ! ОБрЖРИМАУК КОМОР ЕчК УТА У ОЧОК і
ВКЧОУЮОСВ У ЧСС НМУ ТОК ТОВ БІ ОО ' ! ОСОБИС ОСа ОВУ ОВТ ВКА СКАВОВ С і ; УЯКУУ БАКУ КРОЮ АР ОСА ЖТВАКИРНВИКОЧС У ї : ОМП ССРЕ АХ ОУН КУПЕ КАКТ і : ОКСРЕУВВІАВЕВКЯ ТНК АН ОС У КІЗ ЕВЕРУ УМ ' "АГЛЯСУНТРАУ ОО У У ТУР ВОК ОЇ пні ТУПО УМОВ НІС АН ЯМАМИ ЖУВИАР ОЇ :
ІНІУНСІВ 0 ОКО ЕЖУВАТУАЗСВОУУАОВУЮСВК КО МЕЕМІ ОМ :
ОМС ЕАВЕОТАУ У ОАКО ТОМ ТУТ ОТБЧАВНААВ І
БУМКЕРРЕОНОЇ КВСТАХУ УСІ МУКА УОМАККЬ ;
ОМС У ТЕО КВЕГОН КТ КАВУН КУ ТАС | шк 6. Амінокислотні послідовності Ес-домену і константних легких ланцюгів пи Бе м АЗТКаРЗМЕРІ АРОЗКЗТЗИаСсСТААІ СІ МКОМЕРЕРУТУБУ МЗСИді 151
ТВамНтТЕРАМІ О5БИЇ УБІ 55 УРЗБЗБІИТОТГМІСМУМНКРЗМТК
МОККМЕРКЗСОКТНТОРРСОРАРЕГІ СаРЗМРЕІ ЕРРКРКОТІ МІЗАТР
ЕМТСУММОМЗНЕОРЕМКЕМУ УМРИаМЕМНМАКТКРАЕЄОУМТ МА
МУБМІТУМ НОМ МЕКЕУКСКУЗМКАГРАРІЕКТІЗКАКИаОРАЕР
ОМУТІ РРІЬАОЕСТКМОМ5І ТС УКааєМРБОІАМЕМ ЕЗБМСООРЕММУ
КТТРРМ ОБразЕРІ ЗК ТОКЗАМООСММЕ5СЗУМНЕАІНМНУ
ТОК 5І ЗРак пи Бс РЗ2ОСЛ АГА АЗТКОаРЗМЕРІ АРБЗКЗТЗИаСТААГ ОСІ МКОМЕРЕРУТУБМ МЗОАЇГ 152
ТВамНтТЕРАМІ О5БИЇ УБІ 55 УРЗБЗБІИТОТГМІСМУМНКРЗМТК
МОККМЕРКЗСОКТНТОРРСОРАРЕААСИаРБУРНІ ЕРРКРКОТІ МІЗАТ
РЕМТСУММОУМ5НЕОРЕМКЕМУ УУраТамЕМНМАКТКРАЕЄОМУМЗТУ
АУМ5МІ ТМ НОВУ МаИКЕУКСКУЗМКАЇ САРІЕКТІЗКАКИООРАВЕ
РОМУТГ РРЗВОЄСТКМОМУБІСТСІ МКОЕМРЗОІАМЕМ ЕЗМСОРЕМММ
КТТРРМ ОБразЕРІ ЗК ТОКЗАМООСММЕ5СЗУМНЕАІНМНУ
ТОКБІ БІ ЗРК людський легкий! АТМААРЗМЕІЕРРБЗОЕБОЇ КБатАЗМУСІІ ММЕМРАЕАКМОМКМОМ 153 каппа-ланцюг АГОБаМЗОЕЗМТЕООЗКОЗТМУБІ ЗТ ТІ ЗКАОМЕКНКММАСЕМТ
НОСІ 55РУТКЗЕМНИаЕС людський легкий! ОРКААРБМТІ ЕРРЗЗЕЕБЕГ ОАМКАТІ МСГПІЗОЕЄМРОАМТМАМКАОБ 154 лямбда-ланцюг ЗРУКАСМЕТТТРОЬКОЗММКМААЗМІ ЗІ ТРЕОМКЗНАЗУБСОМТН
ЕСЗТУМЕКТМАРТЕС5 7. Амінокислотні послідовності ОК5-зв'язуючих агентів, одержаних в результаті імунізації кроликів
Клон ОК5ТАА-0005 (інша назва: клон 039)
Важкий ланцюг
УН азієезадиміраїрнйстаздівіззваутеммтгдароакаєеміду уздздзімуавзумукатівкі нмакизрнеаіагутсага узітдамарайміме5 (ЗЕО ІО МО: 41)
СНнІ1-3 дарКарзміріарссдатрзьвміідсімКкоау рерміммпзашпамиромгд5заїувів5мУУмі555арміспмапрацпікмакілар 5іс5КрісррреПдарзмїрркрКаЧтізпремісуумахздадрехдімуіппедмипагррігеддіпоУум5іІріапдамігкеї
КекУппКаїІраріеКіізКагадріерКмунтарргевіввг5ми5ПстіпотурзаїзмежеКпоКавапукнраміазадзупупкКівмрі земагдамисвзмтнеа|Іпппуїдквівзгзрок (ЗЕО І МО: 42)
СОВ1-ваутв (5ЕО ІЮ МО: 43)
Сова -уіуздздзімуавмука (ЗЕО ІО МО: 44)
СОВЗ3-дузітода! (ЗЕО І МО: 45)
Легкий ланцюг
МІ ампдагрзрузаахдаіміпсдаздзумуппіаужудакрадрркійуїазаздмирзпказдздааннізадсадаагуусаддув дпіпагдддіємуук (ЗЕО ІО МО: 46)
Скаппа дармаріміїррааддмащімімсмапкуїрамімімемаднандіепзКІірдпзадсіупівзШИвідупз пКеуїскміда вм азіпгаде (ЗЕО І МО: 47)
СОН -даздзмупппа (ЗЕО І МО: 48)
СОов2-іазнав (ЗЕО І МО: 49)
СОВЗ3-адауздпіпа (ЗЕО ІЮ МО: 50)
Клон ОК5ЗТАА-0006 (інша назва: клон 058)
Важкий ланцюг
Коо) УН азієезадимірдаїрнийсіаздівіззвппит5ммгдароакаеміду уадзодзаууазумакатізпнмаіктівіНеаацгуїсад дадззумеїпімораймім55 (ЗЕО І МО: 51)
СНнІ1-3 дарКарзміріарссдатрзьвміідсімКкоау рерміммпзашпамиромгд5заїувів5мУУмі555арміспмапрацпікмакілар
З5 5Іс5КрісррреПдарзміїрркрКканЧтізпремісуумахздадреудімуіппедмипагррігеддіпвумвПріапдаульукКеї
КекУппКаїІраріеКіізКагадріерКмунтарргевіввг5ми5ПстіпотурзаїзмежеКпоКавапукнраміазадзупупкКівмрі земагдамисвзмтнеа|Іпппуїдквівзгзрок (ЗЕО І МО: 42)
СОВІ-5пптв (ЗЕО ІЮ МО: 52)
СОв2-уіїуадзазаууазулакд (ЗЕО ІО МО: 53)
СОВ3-дааззуметті (5ЕО І МО: 54)
Легкий ланцюг
МІ.
ІмтідірвзізермадіміксдазазідззізмудакроадрркіїупазіаздхрзздвгзадаіднніздУидсадаатуусідхадаг! гаададдодіємуук (ЗЕО ІО МО: 55)
Скаппа дармаріміїррааддмащімімсмапкуїраммімемаднайдіепзКІірдпзаасіупіззШИвідупопкеуїскмідайвмм авіпгдас (ЗЕО І МО: 56)
СОВ1-дазавзідввів (ЗЕО ІО МО: 57)
СОв2г-павіаз (З5ЕО ІЮ МО: 58)
СОВ3-Ідухадатаадодга (ЗЕО ІО МО: 59)
Клон ОК5ЗТАА-0010 (інша назва: клон 481)
Важкий ланцюг
УН а5ієезадимкраєїшШсімвдівів5паізммгдардта!емідідззауїгууазумакатмзкКівзма|єіїазрнеаіатугсагаду 5дазаувзіпімордіймімвв5 (ЗЕО 10 МО: 60)
СНнІ1-3 даркарзміріарссдаїрзвімідсімкау рермімімпзашпдмптрзмгазздіузіззммивміз55арміспмапрацтпікмакі марзіс5КрісррреіПдарзміїрркркайтівзпремісиухамздадрехднмуіппедуипагррігеддіпвонУумзіІріапдаміу
КеїкскУппКаїраріекіїзКагадріерКкмуїтдрргее!55г5у5ИстіпатурзаїзмежекпоКаєачпукираміазадзуПупків мріземагдамісзмтПпеаінпппуїдкзвівг:рок (ЗЕО ІО МО: 42)
СОНВІ1-впаїв (5ЕО ІО МО: 61)
СОпе-іідзздуїууазжака (ЗЕО ІО МО: 62)
СОвЗ3-дуздазаузіпі (ЗЕО ІЮ МО: 63)
Легкий ланцюг
Ко) МІ. аудтідіразмемамадіміксдазадаіідааіамудакраагрпйупнеНазамрзензазазаї п ніздмиесадаауусадааї уппміпнддаіемумк (ЗЕО ІО МО: 64)
Скаппа дармаріміїррааддмащімімсмапкуї рамімімемаднайдіепзКІірдпзадступів5Іш5іду пз пПКкеуїскМмі у ївУм авіпгдас (ЗЕО ІО МО: 47)
СОВ1-дазаїдааа (ЗЕО І МО: 65)
СОв2г-пейаз (5ЕО ІЮ МО: 66)
СОоАЗ-дадаїуппміпі (ЗЕО ІО МО: 67)
Клон ОК5ЗТАА-0013 (інша назва: клон 298)
Важкий ланцюг
УН
Овівезадпміратрнсіазайніззуптвумутдарокаіеміду уадзазімуазмукатівкіз нУаіктізШеаатусага адззужмеїпіжордіїмім55 (ЗЕО ІЮ МО: 68)
СНнІ1-3 даркарзміріарссдаїрзвімідсімкау рермімімпзашпомпрзімгазздіузівзммивмів55арміспмапраїпікмакімар 5іс5КрісррреПдарзмїрркрКаЧтізпремісуухамздадречхдіємуіппедупагррігеддіпвій гум ПріандамтакКеї
КекУппКаїІраріеКіізКагадріерКмунтарргевіввг5ми5ПстіпотурзаїзмежеКпоКавапукнраміазадзупупкКівмрі земагдамисвзмтнеа|Іпппуїдквівзгзрок (ЗЕО І МО: 42)
СОВІ-5уптв (ЗЕО ІО МО: 69)
СОов2-уіїуадзазімуазмука (ЗЕО ІО МО: 70)
СОВ3-дааззуметі (5ЕО І МО: 54)
Легкий ланцюг
МІ.
Ї мтідірззізерудаїміксдазазідззізмудардарркйутазвіаззуркизавгза нів амдсадаатуусідіаамти дадтаддодаїемумУк (ЗЕО ІО МО: 71)
Скаппа дармаріміїррааддмащімімсмапкуїраммімемаднайдіепзКІірдпзадступіз5Іш5ідупопКеуїскмідднвмУм азіпгаде (ЗЕО І МО: 47)
СОВ1-дазавзідввів (ЗЕО ІО МО: 57) бо СОпа2-їазвіа5 (5БЕО ІО МО: 72)
СОовЗ-Ідіадмтадодгта (5ЕО ІО МО: 73)
Клон ОК5ЗТАА-0019 (інша назва: клон 461)
Важкий ланцюг
УН
ОвуеездапмірарійсімздівізпуатвуутдарокаіємідізззоаНнууазумакатівкіз На Ікмізрнесаацусагеїу уаузуаааімжордіїмімев (ЗЕО ІО МО: 74)
СНнІ1-3 даркарзміріарссдаїрзвімідсімкау рермімімпзашпдмптрзмгазздіузіззммивміз55арміспмапрацтпікмакі марзіс5КрісррреіПаарзміїрркркайтівзпремісиухамздадрехднимуіппедупагррігеддіпвіїгуувзіріандаміга
КеїкскУппКаїраріекіїзКагадріерКкмуїтдрргее!55г5у5ИстіпатурзаїзмежекпоКаєачпукираміазадзуПупків мріземдгдамісвмтпеаінппуїдквівг:рок (ЗЕО ІО МО: 42)
СОВІ-пуатзв (ЗЕО ІО МО: 75)
Сова-іівззанууазжака (ЗЕО ІО МО: 76)
СОВЗ3-еїууаузуаааві (ЗЕО ІЮ МО: 77)
Легкий ланцюг
МІ.
АІмтідірззузааухддаіміпсдаздапіузпіамідакрадрркКіїуеї5Кіаздирегіздздзаїейнізаіесадаатуусд5вму
Нзівідсагдддіємуук (ЗЕО ІО МО: 78)
Скаппа дармаріміїррааддмащімімсмапкуїраммімемаднайдіепзКІірдпзадступіз5Іш5ідупопКеуїскмідднвмУм азіпгаде (ЗЕО ІЮ МО: 47)
СОН -дазодпіузпіа (ЗЕО ІЮ МО: 79)
Сова -еї5Кіа5 (ЗЕО І МО: 80)
СОоВЗ-д5вмвзівідса (ЗЕО І МО: 81)
Клон ОК5ТАА-0016 (інша назва: клон 422)
Важкий ланцюг
УН
ОвівезадпукраєннсімздівіппуатемутгдарокаіемідтіпкудікууагміКагайз кіз Шаейзрнеаіацу саги уададуаємідужодаїйїмімв5 (ЗЕО ІЮ МО: 82)
Ко) СНнІ1-3 даркарзміріарссдаїрзвімідсімкау рермімімпзашпдмптрзмгазздіузіззммивміз55арміспмапрацтпікмакі марзіс5КрісррреіПаарзміїрркркайтівзпремісиухамздадрехднимуіппедупагррігеддіпвіїгуувзіріандаміга
КеїкскУппКаїраріекіїзКагадріерКкмуїтдрргее!55г5у5ИстіпатурзаіїзмемжекпоКаєаЯчпукнрамідзадзуПупків мріземдгдамісвмтпеаінппуїдквівг:рок (ЗЕО ІО МО: 42)
СОВІ-пуатзв (ЗЕО ІО МО: 75)
СОв2г-тіпкудікууарміка (ЗЕО І МО: 83)
СОВАЗ-мгуададуаємам (ЗЕО ІО МО: 84)
Легкий ланцюг
МІ.
АдімтідіазрузаахдаїміпсдаздзізззуухзмудакрадрркКіїуКазНаздамрзпзазазадівпігдмосадааїуусіу дузамз5зеумддаїємумг (ЗЕО І МО: 85)
Скаппа дармаріміїррааддмащімімсмапкуїраммімемаднайдіепзКІірдпзадступіз5Іш5ідупопКеуїскмідднвмУм азіпгдас (ЗЕО І МО: 47)
СОВ1-дазавзіввззум5 (ЗЕО І МО: 86)
СОоН2г-Кавіав (З5ЕО ІО МО: 28)
СОв3-Іудузамввзеум (ЗЕО ІЮ МО: 87)
Клон ОК5ЗТАА-0011 (інша назва: клон 174)
Важкий ланцюг
УН
Овуеездапмірарнйсімздівізгуатімжутдардевдчієуідійваззаууазулакоапіівкіз нУаіКктіврнесаацусагуїу задіамардйнмімвв (ЗЕО ІО МО: 88)
СНнІ1-3
СаркарзутріарссдаїрззімідсіхКау реруімімпзашпдуремгазздіузіззуузмів5зарміспулапраїпікмак їмарзісзКрісррреїПдарзміїрркркайтізпремісуухамздадрехдімуіппедуипагррігеддіпвйгумзіІріапдаулу оКеїксКуиппКа!ї!раріекіізКагодріерКмуї торргее І55г5м5ПстіпотурзадізвмежекпоКаєдпукираміазадзупупкі 5мріземагдамнсвзмтпеа|ІНппуїдквівтзрок (ЗЕО 1О МО: 42)
СОВІ1-гуаті (5ЕО І МО:17)
СОга2-їйзаззаууазумака (ЗЕО ІО МО: 25) бо СОовЗ-угузадіа! (ЗЕО ІО МО: 19)
Легкий ланцюг
МІ
Адімтідіразизерудаїміксдазавзівіу!змудакрадрркпуказнНаздирзпказазайннігаесадааїуусдри5 діаїгудаагдадіємуук (ЗЕО І МО: 89)
Скаппа дармаріміїррааддмащімімсмапкуїраммімемаднайдіепзКІірдпзадступіз5Іш5ідупопКеуїскмідднвмУм азіпгаде (ЗЕО ІО МО: 47)
СОН -дазавівіуїв (ЗЕО І МО: 27)
СОоВ2г-Кавінав (5ЕО 10 МО:28)
СОовАЗ-арпздіаїудаа (ЗЕО І МО: 22) 8. Амінокислотні послідовності химерного варіанта кролячого МАт ОК5З5ТАА-0011
Клон ОК5ТАА-0052 (химерний варіант)
Важкий ланцюг
УН
ОвуеездапмірарішсімздівзізгуатімугдардеадчієуідійзавззаууазулакатпівківпмаіКктізріеаіацусагу у задіамардйнмімвв (ЗЕО ІО МО: 90)
СНнІ1-3
Авікарзміріарз5Квіздаїааі дсімкаутрермімзмпздайзампНрамідвзадіузівзмумімрезвідідіуіїспипиКкрепік хаккмеркзсакіпїсррсрареааддрзмі їтрркрканЧтізпремісуихамзпедреукіпуумхадхиемппакікргеєдупвїуг 20. му5зміміпддмпоКеукскУзпКаІдаріекіізКакддргердмуПррогаейнКпдмизпсімкотурзаіїамежезпддареппукИрр мазадзтувзкімакзпгудадпмівсвмтеаіпппуїдквівіврак (ЗЕО 1О МО: 91)
СОВІ1-гуаті (ЗЕО ІЮ МО: 17)
Сова -йзаззаууазулака (ЗЕО І МО: 25)
СОовЗ-угузадіа! (ЗЕО ІО МО: 19)
Легкий ланцюг
УН
Адімтідіразизерудаїміксдазавзівіу!змудакрадрркпуказнНаздирзпказазайннігаезадааїуусдри5 діаїгудаагдадіємуук (ЗЕО І МО: 92)
Скаппа
Зо ВімаарзміїррзаєдікздіазумсіІпптургеаКкудмкмапа!дздпздезміедазкавіувіз5 ШІ5КадуекиКкмуасемій доі55рміквїпгдес (ЗЕО ІО МО: 93)
СОН -дазавівіуїв (ЗЕО І МО: 27)
СОоН2г-Кавіав (З5ЕО ІО МО: 28)
СОовАЗ-арпздіаїудаа (ЗЕО І МО: 22) 9. Послідовності гуманізованих варіантів кролячого МАт ОК5ТАА-0011
Гуманізовані варіанти важкого ланцюга
УН7
УН
ЕмаїмегддаїїдрдазінзсаазднузгуатімутдарокКаеуіднвзадзіууаазакопівгап5зКийу!дтпв5ігаєатамуу сагутузадіа мат йнмімвв (ЗЕО ІЮ МО: 23)
СНнІ1-3 азікарвміріарззКкзізддіааідсіикауїрермімзмпздаїйївзампрамідззадіувівзумімрззвідідіуїспипиКкропік маккмеркзсакіпісррсрареаадарзмітрркркатізпремісуумамзпедреукіплумадмемппакікргеєдупвіуг мувміміпадмпоКеуКсКизпКаІдаріекіізКакадргерамуПррогаєйкпамзпсімкатурзаіїамежезпддареппук Прр мазадзтузкимакзгидддпмізсзмтпеаіпппуїдкзівізрдкК константньї цепь (ЗЕО ІЮ МО: 91)
СОВІ1-гуаті (ЗЕО ІЮ МО: 17)
Сова -задвіууадзакд (ЗЕО І МО: 18)
СОовЗ-угузадіа! (ЗЕО ІО МО: 19)
МНІ17
УН дудімезадоімардодвзікізсзаздівізгуатіму"дарокадіеукоївзаззаууазуулакдпівгапзКийу!дтпвігаватам уусагуїузадіамадайнмімев (ЗЕО ІЮ МО: 26)
СНнІ1-3 азікарвміріарззКкзізадіааідсімкауїрерміммпзда!йзампрамідзздіувіввумімразвідідіуіїспипикКрепік маккмеркзсакіпсррсрареааддрзм ТтрркркайтівпремісуумамзпедреукіпуухадуемппакіКргеєдупеїуг мувміміпадмпоКеуКсКуизпКаІдаріекіізКакадргерамуПррогаєйкпамзпсімкатурзаіїамежезпддареппукрр мазадзтувзкімакзпгудадпмівсвмтеаіпппуїдквівіврак (ЗЕО 1О МО: 91)
СОВІ1-гуаті (ЗЕО ІЮ МО: 17)
СОга2-їйзаззаууазумака (ЗЕО ІО МО: 25)
СОовЗ-угузадіа! (ЗЕО ІО МО: 19)
Гуманізовані варіанти легкого ланцюга
МІ2
МІ.
Рідтід5рзізазудагмйстгазавзівїуІїзємудакрдакаркпукаввіаздирззазазагейнівзвідрадаатуусарпзаїі агуудаатдадікмиєїк (ЗЕО ІЮ МО: 32)
Скаппа
ВімаарзміїррзаєдікздіазумсіІпптургеаКкудмкмапа!дзапздезміедазкавіувзізвШІ5КадуекиКмуасемій доі55рміквїпгдес (ЗЕО ІО МО: 93)
СОН -газадвівіуї (ЗЕО ІО МО: 20)
СОон2г-Казвіа5 (5ЕО ІЮ МО:С21)
СОовАЗ-арпздіаїудаа (ЗЕО І МО: 22)
МІ З
МІ.
Рідтід5роьзізазудагмйсгазазівіу!змудакраКаркпіукавзНаздмирзпзазазайніввідредаатуусарпзаі агуудаатдадікмиєїк (ЗЕО ІЮ МО: 30)
Скаппа
ВімаарзміїррзаєдікздіазумсіІпптургеакудмкмапаІ!дзапздезміедазкавіузіззШІвКадуекиКмуасемій доі55рміквїпгдес (ЗЕО ІО МО: 93)
СОВ1-тазавівіуі (ЗЕО ІЮ МО:20)
СОоН2г-Кавіав (З5ЕО ІО МО: 28)
СОовАЗ-арпздіаїудаа (ЗЕО І МО: 22)
МІ10
МІ. дідтідзровзізазудагтийсгазавзівїуїзємудакрададрркиїуКкавазамрензазазааннізвідреатаїуусарпздіа туааагдадікиєїкК (ЗЕО ІО МО: 31)
Скаппа пмаарзміїррзаєдікздіазумсіІпптургеаКкудмкмапаІ|дздпздезмієедазкавіузіввІвКадуекиКмуасеміпа дівзрміквіпгдес (ЗЕО ІЮ МО: 93)
СОВ1-тазавівіуі (ЗЕО ІЮ МО: 20)
СОоН2г-Кавіав (З5ЕО ІО МО: 28)
СОовАЗ-арпздіаїудаа (ЗЕО І МО: 22)
МІ11
МІ. дідтідзровзізазудагмійсдазаовзівіуїзуудакрдадрркКиїуказНаздмирзздзоазаннів5ідреатауусарпзаї агуудаатдадікмиєїк (ЗЕО ІЮ МО: 29)
Скаппа пмаарзміїррзаєдікздіазумсіІІпптургеакуджкмапаІдзапздезміедазкавіувзівз ШІізКадуекиКмуасеміпа дівзрміквіпгдес (ЗЕО ІЮ МО: 93)
СОВ1-дазавівіуі (ЗЕО ІО МО: 27)
СОоН2г-Кавіав (З5ЕО ІО МО: 28)
СОовАЗ-арпздіаїудаа (ЗЕО І МО: 22)
МІ15
МІ.
Адідтід5рзіїзазудагмійстгазоавзівіу!змудакроКаркліуказвіаздурзпзазазагейнніззідрадааіуусадрпза іазудааюдадікмеїк (ЗЕО ІЮО МО: 24)
Скаппа
ВімаарзміїррзаєдікздіазумсіІпптургеакудмкмапаІ!дзапздезміедазкавіузіззШІвКадуекиКмуасемій доі55рміквїпгдес (ЗЕО ІО МО: 93) 60 СОВ1-тазавівіуі (ЗЕО ІО МО: 20)
СОН2-Каввіа5 (5ЕО ІО МО: 21)
СОовАЗ-арпздіаїудаа (ЗЕО І МО: 22) 10. Амінокислотні послідовності химерних біспецифічних конструкцій, що містять одержаний із кроликів ОК5-зв'язуючий агент
Конструкція ОК5ТАА-0061 (14-41 химерний Стгоз55таб, який містить 489 ії ОК5ТАА-0011)
ІС (ОВ) адімтідіразуизерхддіміксдазадзівіуїзмудакрадрркпуКкавіаздуУурзиказдзайніга есадаагуусоарп5 діаїгудаа(даддіємууКимаарзміїррзаєдікздїазумсіїппіургеаКкуджКмапаІдздп5дезмієедазкавіувзів ШІвКаа уекиКмуасем
Тадівзрміквіпгдес (5ЕО О МО: 280) "Схрещена" І С (БАР) еімид5раївізрдегаїїзстазд5міззуіамудакроадаріїпмдвітаїдіранздздздааиннівпереатамуусдддітіІрр пддаїкмеїк5з5зазікоарзміріарззквізадіааідсімкауїрермімзмпздайзампПрамідззаїувзіззумімрззвідіаіуїспм пиКро пікуаккмерквса (5ЕО ІЮ МО: 281)
НО (ОБ) д5змеезаапміратрійсімвдівізгуатіммгдарадедієуідійївавззаууазулакднівкіз нмаіКктіврнеаіацуїсагуїу зачламараймім5зазікарзмріарззК5ізддіааідсіикау рермімзмпздайзампрамідвздіувівзмумімрзввідіау іспуп
НКропікхаккмеркзсактісррсрареааддрзм трркрКкайтівпремісуумамзпедреуКіпуухадмемппакік ргеедупвіугуузміміпдаміпоКеукскУзпКаІдаріектізКкакадргердисіррогаєйКпамвівсаукотурзаїамежевп дареппукПррмідзадь
Нмекпмакзпгиддупмізсвмт еа!пппуїдквівізрок (ЗЕО ІО МО: 282) "Схрещена" НС (БАР) ехаіезаддімарддвінзсаазайвзуатвзммгдароакКаіемжузаїдздавзіууадзукатівгапзКипйу!дптпвігавата муусакаулдаїпуудадіїмімвзазмаарзміїррзаєдікзаїавзумсіїпптургеакуджКмиапаІдздп5дезміедазкавіуві 55ЩІ5Каауекик муасеміпаддіз5рміквіпгдесакіпісрресрареаадарзмітрркркайтівпремісуумамзпедреуктпуумадмеми пакікргеєдупвіугууизміміпдаміпуКеукскизпКаІдаріекіізКакддргердхуПррегаейнКпдмвімсімКкаотурзаїаме
Зо мжезпддреппукирр мазадзтувзкімакзпгудадпмізсвмтеаінпуїоквівіврак (ЗЕО ІЮ МО: 283)
Конструкція ОК5ТАА-0032 (242 химерний Стго55МаБб, який містить 28Н1 і ОК5ТАА-0005)
ІС (ОВ) адмидірзрузаахддіміпсдаздзмуппиаумудакрадрркіїуїазНназамренКказазаїднніза|дсадааїуусадду зопіпаїдадіємууКкимаарзміїррзаедікздїазумсіІІпптургеаКкудмкмапаІ!дздпздезміедазкавіузіввівКаадує
КиКмуасемій доів5рміквїпгдес (ЗЕО І МО: 284) "схрещена" І С (БАР) еімид5раївізрдегаїїзстазд5уи5гзуїамудаКкроадартиійїдавігаїдіранздздзаннівпПереагтамуусддаддміррі
Тдддікиеік5ЗзазікарзмріарззКк5ізддаіааідсіикау рермімвмпздайзампрамідзздіувіввумімрзввзідідіуіспип кро пікуаккмерквса (5ЕО ІЮ МО: 285)
НО (ОВ5 - "схрещена" БАР) азієезадиміраїрнйстаздівіззваутеммтгдароакаєеміду уздздзімуавзумукатівкі нмакизрнеаіагутсага узітдамораймім5зазікарзмріарззк5ізадіааідсімкау рермімємпздайвам пиерамідзздіувзіввумімирезвіда
ТуіспипикропікхаккмеркзсакісррсрареїдарзУуПрркркачтізпремісуумамзпедреукіпуумхадхиемппакі
КргеедупвіугуизміміпдаміпоКеукскУзпКаІраріектізКакддргерачмуПррогаенКпдмизпсіикатурзаіїахежевзп дареппукнррмідзадзтузкимакзпгиддадпмізс5мт п еаіІНпппуїдКзізізракздачаздадоздадоазадааземаї Іза дамарадвіпзсаазднвзпатвзммугдараКаіємжмузаїмаздедууаазукатівгапзКийуЇдтпвігаватахуусакдума підуддадіміив5зазмаарзміїррзаєдікздіазумсіїпптургеаКуджкмапаІ|дздпздезміедазкавтузівзІвКаадує
КиКмуасемінадівзрміквіпгаес (5БЕО 10 МО: 286)
Конструкція ОК5ТАА-0033 (242 химерний Стго55МаБб, який містить 28Н1 і ОК5ТАА-0011)
ІС (ОВ) адімтідіразуизерхддіміксдазадзівіуїзмудакрадрркпїуКкавіаздурзиказдздайннтаесадааїуусари5 діагудааїдддіемууКкимаарзміїррзаедікзаїавумсіІІппіургеакуджкмапаІдздпздезмієдазкавтувіввійвКай уекиКмуасем
Тадівззрміквіпгаєс (ЗЕО ІЮ МО: 287) "схрещена" І С (БАР)
еімид5раївізрдегаїїзстазд5уи5гзуїамудаКкроадартиійїдавігаїдіранздздзаннівпПереагтамуусддаддміррі
ТдддікиеікззазікарзмріарззКк5ізддаіааідсіхкау рермімемпздайзампирамідвззаузіззуміиревзідіаіуіспип кро пікуаккмерквса (5ЕО ІЮ МО: 288)
НО (ОВ5 - "схрещена" БАР) д5змеезаапміратрійсімвдівізгуатімугдарадедієуідійївавззаууазулакднівкіз нмаіКктізріеаіауїсагуїу занламараймім5зазікарзмріарззК5іздаїааідсімкау рермімзмпздайзампирамідвззаузіззмумімирзізвідіау іспуп
НКропікхаккмеркКзсактсррсрареїїдарзм тррКкрКайтізпремісуумамзпедреуКіпуумхадмемппакікрг еедупвіуг умі мІпдДампоКеуксКУз пКаІраріектізКакадргердууПррогаенКпдмувіїсімКкатурзаіахемезпдар еппукіррміазадь тузкимаквзгиддупмізсзмтпеаіпппуїкзізізгракзаддазададздадозадодземаіїездадіхардовікзсаа здпше5патвммгдаракКадіємжузаїмаздедууаазукатівгап5зКийудтпи5ігаєдчіачхуусакоамідпідухдадімімвза вуаарзміїррзаедік здїазумсіІІппіургеакудукмапа|дзапздезмієдазкавіувзів 5 ШІвКадуекиКмуасеміпда!І55рміквіпгдес (ЗЕО ІЮ МО: 289)
Конструкція ОК5ТАА-0034 (242 химерний Стго55МаБб, який містить 28Н1 і ОК5ТАА-0013)
ІС (ОВ) амтідірзвізеруддіміКсдаздзідззізугудаїрадрркіїїуїтазвіаззУиркизавгзаїдннздУдсадааїуусідіадму гаддтатддіеммуукипмаарзміїррзаєдікзаїазумсіІппітургеакуджКмапаІ!дздпздезміедазкавіузіз ШІівКааує
КПкмуасем
Тадівзрміквіпгдес (5ЕО О МО: 290) "схрещена" І С (БАР) еімид5раївізрдегаїїзстазд5уи5гзуїамудаКкроадартиійїдавігаїдіранздздзаннівпПереагтамуусддаддміррі
ТдддікмеїкззазікарзмріарззКк5ізддаіааідсіикау рермімємпздайзампрамідвздіувівзумімрзззідіаіуіспуп кро пікуаккмерквса (5ЕО ІЮ МО: 291)
НО (ОВ5 - "схрещена" БАР) азієезадчиміраїрнийстаздупіззуптвммтдаракадієміду уадзазімуазмуканівкізнмаіктів Пестагу сага
Зо адззумеїпіжардіймім5зазікорзміріарззК5ізддіааідсіикауїрермімзмпздайздампрамідвздіувівзумімрьзв
Ідідтуїс пуипиКропікуакКмеркзсактїсррсрареїїПдарзмі їрркрКкантівзпремісуумамзпедреуКіпуухадмемнпакі
КргеедупвіугуизміміпдаміпоКеукскУзпКаІраріектізКакддргердачмуПррогаеєнКпамзИсімКотурзаїахежевп дареппукПррміа5 доз тузкімакзпгидадпмізсзмт п еаІпппуїдкзізізгракздаддазаддаазададздаааоземкаіезддаімароаодвігів саазудпв5патвмугдардкаіємузаїмаздедууаазукатівгапзКпйПуІдтпвігаватахуусакамідпаумудаїмім 5зазмаарзміїррзає дікзаїазумсіІппіургеакуджмКмапаІ!дздподезміедазкавіузізз ШІ КадуекиКмуасеміпадіззрміквіпгдес (ЗЕО ІЮ МО: 292)
Конструкція ОК5ТАА-0035 (242 химерний Стго55МаБб, який містить 28Н1 і ОК5ТАА-0016)
ІС (ОВ) адімтідіазрузаахддіміпсдаздвзізззухзуудакраадрркіїуКкавзПНазамреніздзозаїдівйгомосадаатуусіу дузам555еумідддіемумпмаарзміїррздедікзаїазумсіІпптургеакуджкмапа!дзапздезмієедазкавітувзіввіів
КадуекиКмуас еміпадівзрміквіпгдес (5ЕО ІО МО: 293) "схрещена" І С (БАР) еімид5раївізрдегаїїзстазд5у5гзуїамудакроадариійїдавігаїдіранзазазайннізпПереатамуусаддаміррі
ТдддікиеікззазікарзмріарззКк5ізддаіааідсіикау рермімзмпздайзампрамідвздіувівзумімрззвідідіуіспуп кро піклаккиеркзса (ЗЕО ІЮ МО: 294)
НО (ОВ5 - "схрещена" БАР) а5ієезадимукраєшнсімваївіппуатзуммутдардкаіємжідтіпКкудікууаїмкагаїйівкІз Ша ейзрнеадаусагмту аддауаємаучдадіїмімвзазікоаремріарззКк5іздадаіааідсіикау рермімвмпздайвзампрамідвздіувівзумімрь
БІДУ іспупиКропікуакКмеркзсакіпїсррсрареїїдарзмїрркркантівзпремісиуумамзпедрекКіпиумхадмемппа
КкІкргеєдупвіугуузмім пд поаКеукскУзпКаІраріектізКакадргердмуПррозгаейкпамзпсімкатурзаїауемжмев пддареппукиррмі азадзтувкимакзгиаддпмізсзмтпеаіІНппуїКкзізізракзаддазададзададзадодземаіїездадімародові пвсааздпв5патвзумгдарокдієжмузаїмаздедууаазукатівгап5КийуІЇдтпвігаєчіалхуусакомідпідучдації! бо мімезазмаарзміїїррео дедікздіазумсіІпптургеакуджкмапаІ|дздп5здезміедазкавтузіввІвКадуекиКмуасеміпадівзрміквіпга ес (ЗЕО І МО: 295)
Конструкція ОК5ТАА-0036 (242 химерний Стго55МаБб, який містить 28Н1 і ОК5ТАА-0019)
ІС (ОВ) амтідірззузаахддіміпсдаздпіузпі«ам ддакроадрркіїїуєї5Кіаздурзпздзоазатейнізаіесадаагуусавзвм и вівїдсадддієммуКкимаарзміїррзаєдікзаїазумсіІппіургеакуджкмапаІдзапздезміедазкавіувівзШІвКааду екиКмуасемі падізврміквіпгдес (ЗЕО ІО МО: 296) "схрещена" І С (БАР) еімид5раївізрдегаїїзстаздзуизізуіамудакродарпїїдавзігадіранвдазаза а шівпереагамуусаддадміррі
ТдддікиеікззазікарзмріарззКк5ізддаіааідсіикау рермімзмпздайзампрамідвздіувівзумімрззвідідіуіспуп кро пікуаккмерквса (5ЕО ІЮ МО: 297)
НО (ОВ5 - "схрещена" БАР) д5змеезаапміратрійсімвдівізпуатемутгдарокаемідіїзззайууазугакатівкізНмакмізріеаагусагеїу удузуаадмдрднмім5зазікарзміріарз5Квізадіааідсімкау рермімзмпздапйвзампнрамідвздіузізвмумімрзвізві аідіуїс пуипиКропікухакКмеркзсактїсррсрареїїПдаарзміїрркрКкантівзпремісуухамзпедреуКіплуумхадмемппакі
КргеедупвіугуизміміпдаміпоКеукскУзпКаІраріектізКакддргерачмуПррогаенКпдмизпсіикатурзаіїахежевзп дареппукнррмід5 доз тузкімакзпгидадпмізсзмт п еаІпппуїдкзізізгракздаддазаддаазададздаааоземкаіезддаімароаодвігів саазудпв5патвмугдардкаіємузаїмаздедууаазукапівзгап5зКийуЇдтпв5ігавачіахуусакоамідпіаумчдааімім 5зазмаарзміїррзає дікзаїазумсіІппіургеакуджмКмапаІ!дздпздезміедазкавіузівз ШІ КадуекиКмуасеміпададіззрміквїпгдес (ЗБОЮ МО: 298) 11. Амінокислотні послідовності біспецифічних конструкцій, що містять гуманізований одержаний із кроликів ОК5-зв'язуючий агент
Конструкція ОК5ТАА-0117 (242 гуманізований Сто55Маб, який містить 28НІ1 і ОК5ТАА-0067)
ІС (ОВ)
Зо адідтід5рвзіїзазудагмиійсгазазівіу!змудаКкКрдоКкаркпіукавзіаздуирззазазатейніввідрадаагуусдрп59 іазгудаадддікмиеікимаарзміїтррзаєдікздтазумисіппіургеаКкуджКмапаІдзапздезміедазкавіувзів ШІвКадує
КПкмуасем
Тадівзрміквіпгдес (5ЕО О МО: 299) "схрещена" І С (БАР) еімид5раївізрдегаїїзстазд5уи5гзуїамудаКкроадартиійїдавігаїдіранздздзаннівпПереагтамуусддаддміррі
Тдддікуиеік5зазікарзмріарззКк5іздаїааідсіикау рермімзмпздайзампрамідвздіувівзумімрзззідіаіуіспуп кро пікуаккмерквса (5ЕО І МО: 300)
НО (ОВ5 - "схрещена" БАР) ехдімеюдаїідрдовінзсааздпузгуатімутдарокКа!еуідіїзадзіууаазакдатпівгап5КийПу дтпив5ігаєачтамуу сагуїузаачіа маг мімвзавікарвміріарззКквіздаїааідсімкауїрермімзмпзданйзампПрамідззаїувівзумімрьв відтауїс пуипиКропікуакКмеркзсактісррсрареааддрзміїррКкКркайтівзпремісиихамзпедрекКіпиумадхемппа
КкІкргеєдупвіугуузмімпдДампуКеукскУизпКаІдаріектізКакддргердмуПррогаенкпамз НсімКатурзаїауемев пддареппукиррмідь5 дазтузкімакзпгидадпмізсзмт п еаІппнуїдкзізізгрддаддаздадозаддаазададземка Іезддааімараавійвса аздапшвзпатвмугдардкаіємжмузаїмаздедууаадзУкатівгапоКпйуЇдтпвігаватахуусакдмапіаумадаймім55 азмаарзміїррзаецді
К5ЗатазумсІІпптургеакудмкмапа!дзапздевмієдазкавіузівзШІвКкадуекиКмуасеміпддівзрміквіпгдес (ЗБОЮ МО: 301)
Конструкція ОК5ТАА-0118 (242 гуманізований Сто55Маб, який містить 28Н1 і ОК5ТАА-0071)
ІС (ОВ) адідтід5рвзіїзазудагмійсгазазівіу!змудаКкКрдКкаркпіукавзіаздуирззазозатепніззідрадаатуусарпза іазгудаадддікиеікимаарзміїррзаедікздіазумисІппіургеаку"джкмапа|Ідзапздезмієдазкавтувзів ШІвКадує
КиКмуасем
Тадіззрміквіпгаєс (ЗЕО ІЮ МО: 302) "схрещена" І С (БАР) еімид5раївізрдегаїїзстазд5у5гзуїамудакроадариійїдавігаїдіранздзазайннізпПереатамуусаддаміррі
ТдддікиеікззазікарзмріарззКк5ізддаіааідсіикау рермімзмпздайзампрамідвздіувівзумімрззвідідіуіспуп 60 кро пікуаккмерквса (5ЕО ІЮ МО: 303)
НО (ОВ5 - "схрещена" БАР) дудімезадоімардодвзікізсзаздівізгуатіму"дарокадіеукоївзаззаууазухакдпівгапзКийу!дтпвігаватам уусагуїтузадіа м ддаймімзазікарзмі ріарззк5ізадіааідсімкау рермімзмпздайзампрамідззаіувіввумімр 555ІД1Д41уЇС пуипиКропікуакКмеркзсактісррсрареааддрзміїррКкКркайтівзпремісиихамзпедрекКіпиумадхемппа
КкІкргеєдупвіугуузмімпдампуКеуксКУзпКаІдаріектізКакадргердмуПррогаейкпдмзПсімкатурзаїахемжмев пддареппукиррмідь5 дазтузкімакзпгидадпмізсзмт п еаІппнуїдкзізізгрддаддаздадозаддаазададземка Іезддааімараавійвса аздапшвзпатвзммугдардкаіємузаїмаздедууаадзУкатівгапоКпйуЇдтпвігаватахуусакдмапіадуж дамі азмаарзміїррзаецді
К5ЗатазумсіІпптургеаКкудмкмапаІ|дздпздезміедазкавіузіззШІівКкадуекиКмуасеміпдді55рміквіпгдес (5ЕО ІЮ МО: 304)
Конструкція ОК5ТАА-0119 (242 гуманізований Сто55Маб, який містить 28НІ1 і ОК5ТАА-0075)
ІС (ОВ) дідтідзровзізазудагмійсдазавзівіу!змудакрдарркиїуказНазамрензазазайннівзідреатаїуусарпзаї азуудаагддаїкмиеїкимаарзміїррзаеєдікздїазумсіІппіургеакудиКмапаІдздпздезміедазкавтувів ШІвКаадує
КПкКмуасемі
Падізврміквіпгдес (ЗЕО ІО МО: 305) "схрещена" І С (БАР) еімид5раївізрдегаїїзстазд5мивізуіамудакродартіїїдавігаїдіранвдзазашівпереагамуусадададміррі
ТдддікиеікззазікарзмріарззКк5ізддаіааідсіикау рермімзмпздайзампрамідвздіувівзумімрззвідідіуіспуп кро пікуаккмерквса (5ЕО І МО: 306)
НО (ОВ5 - "схрещена" БАР) ехдімеюдаїідрдовінзсаазайивгуатіммугдаракКаїеуідзадвіууадзакатівтапеКийуІдтпвігаватамуу сагуїузадіамагомімвзавікарзміріарззКквіздаїааідсімкауїрермімзмпздайзампНрамідззаїузівзумімреьв відтауїс пуипиКропікхакКмеркзсактісррсрареааддрзмітррКркайтівзпремісиихамзпедрекКіпиухкадмемппа
Зо КкІкргеєдупвіугуузмімпдампуКеукскУизпКаІдаріектізКакддргердмуПррогаейнКпдмзпсімКотурзаїахемев пддареппукиррмідь5 дазтузкімакзпгидадпмізсзмт п еаІппнуїдкзізізгрддаддаздадозаддаазададземка Іезддааімараавійвса аздапшвзпатвммугдардкаіємжмузаїмаздедууадзУканівзгап5КийуЇдтпвігавдіахуусакдамідпідуму даймім55 азмаарзміїррзаецді
К5ЗатазумсіІпптургеаКкудмкмапаІ|дздпздезміедазкавіузіззШІівКкадуекиКмуасеміпдді55рміквіпгдес (ЗЕО ІЮ МО: 307) 12. Амінокислотні послідовності С-кінцевих злиттів гуманізованого одержаного з кроликів рАБ-зв'язуючого агента пивс- ОКТНТСРРОРАРЕЇ! . ССаРБМЕГЕРРКРКОТІ МІЗАТРЕУТСМУМОМЗНЕОРЕМ зов
ПМНОО7 | КЕММ УМО МЕУМНМАКТКРАЕЄОЮММЗТМАМУМІ ТМ НОВУ МаКЕМКОК
МЗМКАГРАРІЕКТІЗКАКИІОРАЕРОМУТІ РРОАОЄСТКМОМІ ТС УКагмРБО
ІАМЕМЕЗМСИОРЕММУКТТРРМІ ОраЗЕРІ УЗКОТМОоКЗАМОВСаММЕЗОСВМ
МНЕАЇНМНУТОКОБІ 5І ЗРСОССОССОЗССОВОСОВВОСИСОЗЕМОЇ МЕТОС
СПОРССБІ ВІ ЗСААБИаЄТУЗАУАМІМУНОАРОКаї ЕМІСРІТЗОСОСЗТУМАО
ЗАКавВЕТІЗАОМЗКМТІМОММ5І ВАЕОТАМУУСАНУТУЗОСТОІ МИ
Ват уТуУЗ5АЗТКаРЗМЕРІ АРЗОЗКОТЗИаСТААГасСі МКЩОМЕРЕРУТУБУУМ5
СА Т5ОаМНТЕРАМІ О5БИЇІ 5 55ММТУРЗББІ ЕТО ТМІСМУМНКРОМТКМ
ОККМЕРКЗОСО
НМІО15 | ОІОМТОЗРБОТІ БАЗМИаОВМТІ СААБОБІЗТ М 5БМУМООКРОКАРКАГ ІУКАЗ5 309
ГАБамРЗАЕЗИаЗазатЕНТІ ТІЗ5І ОРОВААТУУСОРМЗИАТУаААгваИаст
КУЕІКАТМААРЗМУРІЕРРЗОБОЇ КБаТАБУМСІ І ММЕМРАЕАКМОМКМОМАГО
ЗамМ5ОЕЗМТЕОрЗКОБТУБІ 55ТІ ТІ ЗКАОМЕКНКММАСЕМТНОІ 55РУТК5
ЕМАСЕС пиЕс- ОКТНТСРРСОРАРЕЇІЇ СОаРБМУНБ ЕРРКРКОТІ МІЗАТРЕУТСУУМОУМЗНЕОРЕМУК 310
МНОЇ17 | ЕМ УМрамЕУНМАКТКРАЕЄєОУМЗТУАММЗМІ ТМ НОБУУ/ЛІ МЕАКЕУКСКМУЗМКА
ГРАРІЕКТІЗКАКИОРАВЕРОМУУТІ РРЗОВОЕЇ ТКМОМУБІ ТС УКЕМРЗОІАМЕМЕЗ
МаоОРЕММУКТТРРМІ О5БОра5ЗЕРІ ЗК ТМОКЗАУМООСМУЕЗСЗУМНЕАЇ НМНУ тТОКБІ БІ ЗРОССОЄЯСЬСЬВЯВОСВСЗОССИаЗасаавОМОЇ МЕЗССЯСІ МОРОаВІ ВІ.
ЗСБАБОБЕБЗІЗАМАМІМУУВОАРИакКагі ЕУМагРІТ5О5БЗАУМАБВУМАКИВЕТІЗАОМО
К
МТ М'ОММ5І ВАЕОТАМУУСАВНУТУЗОСТОЇ МОСТІ МТГМЗЗАЗТКОаРБЗМЕРІ А
РОБКЗТЗаИаатТАА! СІ МКОМЕРЕРУТУБУУМЗИАІ ТИМ
НТЕРАМІ О5БОИЇ 5 55УМ ТУРЗБІ Са ТОТМІСМУМНКРЗОМТКМОККМЕРКЗОСО
ИМІО11 |ОІОМТО5РББІ БАБМООВМТІТСОАБОБВІЗТМУІ БМ УООКРЕОРРКАПІМКАЗТА | 311 замРОЗВЕБЗОаБазатТОвТІ ТЗІ ОРЕОБАТУУСОРМЗИАТтУваААРасатКкМЕКк
ВАВТУМААРЗМУРІРРРБЗОЕОЇ КЗатАБЗУМСТ ЇЇ ММЕМРАЕАКМОМКМОМА! О5аМБОЄ
ЗМТЕООБКОЗТУБІ 557. ТІ ЗКАОМЕКНКУМАСЕМТНОСІ 556 УТКЗЕМАСЕС 13. Нуклеотидні послідовності ОК5-зв'язуючих агентів і біспецифічних молекул, які містять їх сластасААтта,атта,асааттасасвАасасттаатАсАаа,асстацвИся сатосСстТаАдсАстотстатасаасстоСасАТТСАССТТТАаСАСТТ
АТаССАТОлОСТасСОоСтТоСасСАсСа7астоСАса,асаАлдс,аассастааА,тТа раб сатстоАастТАТТАсСТеастТАаатаатТааТтАаСАСАТАСТАСОаСАСАСТО 167 (22ЕЗУ) МН |батТаАдасассааТТСАССАТСТОСАСАСАСААТТССААСпСААСАСаТст астТАТСТаСАЧаАТаААСАааСсСстТада,сАаа,асСаАа,сАСАСаОоСОаТтАТАТТА статаСаАААсатТатасааАттоаТттаАСТАСТОИОСасССААсааААС сстаатТсАсСсатстосАаТ раб (22Е9У) СОВ | АСТТАТаССАТОАХСС 168
НІ
ОСТАТТАСТОСТАСТОСТОСТАССАСАТАСТАСОСАСАСТОСОТОАА
(22ЕеЕ9У) СОВ сеес 169 нг раб (2г22Е9) СОВ | сСаТатабасАТТТСаТтТТаАСТАС 170 нЗ
САААТСОИаТаттТААСасСсАаатстоСАаасСАсосєтаТатттатстоСАС,СИ аапААдапдасСАсосттттасАассасСАатсАсАа,таттАасСАас ов5 дастТАСТтАасСстТаатТАССАаСАпАААсСстТаасСсАав,вастоССАсас (22Е9) М. ТтТоСТСАТСТАТЯСАаСАТОСАССАСССаССАСТАВСАТОССАСАСАС 171 - тсяла,атасСАдатавпвАтТоСаацпАСАвпАСТТСАСТСТСАССАТСАОаС даАстасАХаССТаААаАтттасАаатТатАТТАСТатсАаСАсасаТТ
СстТААТСАСССССЯТТАССТ ТоСОаССАа,аа,ааАССАААаТасАААТСАДА раб 1 раб (22ЕЗУ) СОВА | аалДаСАТоСсАДаСАаасаОССАСТ 173 12 раб (22Е9У) СОВ | СЛаСАсСОсатТТСстТААтТоАаа,асоСа,ттАСа 174
ІЗ сластасААтта,атта,асааттасаавАасасттаатАсАдасстаца ссатосстадаАстотстТатасАдасстоСасАТТСАССТТТАаСА асТТАТаАССАТОАХССТОаСОСТОоСасССАвСаИстоСАс,СсвААа,ваваСтас раб датасатстСАаастТАТтТАатТаатАаа,атаатТааТАасСАСАТАСТАСОЯС 175 (21Н3) МН | АпАСстТоСатаААл,аасассааТтСАССАТСТОСАСАСАСААТТОСААДС
ААСАССЯСТатТАТСТаСАСАТОААСАСаССТаА,вАасССаАасАСАТОИ аоСатТАТАТТАСТОТаСОсСАААлСсатастоатат тот аАСТАСТО сааСсСААааААссоСстТасатсАсса,атстсаАдат рА5 (21НЗ). СОВ | АСТТАТОССАТСАСС 176
НІ оно ССТАТТАСТОСТАСТОСТОСТАССАСАТАСТАСОСАСАСТСССТ (г1нз) сов оАдосе 177
Но рА5 (21нЗ). Сов | ОССТОСтТостТетТтТтТотТтТтТтТоАСТАС 178
НЗ
СААДАТССТОСТТААСССАСТСТОСАСОСАСССТОТСТТТОТСТОСА
СОВООАААСАСССАСССТСТСТТОСАСОСССАСТСАСАСТСТТАС
САССАССТАСТТАСССТОСТАССАОСАСАААССТООССАСССТС ов ССАСОСТОСТСАТСТАТОСАССАТССАССАСОСССАСТООСАТС 179 (21НЗ) М. | ССАСАСАССТТСАСТОССАСТОСАТССООСАСАСАСТТСАСТСТ
САССАТСАССАСАСТОСАСССТСААСАТТТТОСОСТОСТАТТАСТО
ТСАССАСССТТСТСАСССОСССАТТАСОТТССОССАСОСОАССА
ААСТОСАААТСААА рА5 (21НЗ). СОВ | АССОССАСТСАСАСТОТТАССАОСАССТАСТТАОСС 180
Ії рА5 (21НЗ). СОВ | ССАОСАТССАССАСССОССАСТ 181
І2 рА5 (21НЗ). СОВ | САССАСОСТТСТСАССССОСССАТТАСО 182
ІЗ
САССТОСААТТСТТОСАСТСТОССООСАСОСТТООТАСАССОСТО
СОООСТОСсСТОАСАСТСТОСТОТОСАСССТОСОСАТТСАССТТ
ТАССАСТТАТОССАТСАССТОСОТССОССАСССТОСАССОСААС щй СОССТОСАСТОССТСТСАОСТАТТАСТОСТАСТОСТООСТАССА (202) ун. | САТАСТАСОСАСАСТОСОТОААОСОССССТТСАССАТСТОСАО 183 - АСАСААТТОСААСААСАСОСТОТАТСТОСАСАТСААСАСССТО
АСАССССАССАСАСОСССОТАТАТТАСТОТОССАААОСТСТО
АССААССОСТТТОАСТАСТОСОСССААССААСССТОСТСАСС
СТСТССАСТ рА5 (20Е2). СОВ | АСТТАТОССАТСАСС 184
НІ
ОА ССТАТТАСТОСТАСТОСТОСТАССАСАТАСТАСОСАСАСТССО
(гогг) сов Р ААОССо 185
Но рА5 (20Е2). СОВ | ОССТОТОАССААССОСТТТОАСТАС 186
НЗ
СААДАТССТОСТТААСССАСТСТОСАСОСАСССТОТСТТТОТСТе
САССОСАААСАОССАСССТСТСТТОСАСОСССАСТСАСАСТО
ТТАССАССАССТАСТТАСССТОСТАССАССАСАААССТООССА ов СОСТОССАСОСТОСТСАТСТАТОСАССАТССАССАСОСССАСТ ів7 (202) МІ | СССАТСССАСАСАСОТТСАСТОССАСТОСАТССООСАСАСАС
ТТСАСТСТСАССАТСАССАСАСТОСАСССТОААСАТТТТОСАСТ
СТАТТАСТСТСАССАСОСТСАСТСОССТОССССОАССТТССОС
САСОССАССАААСТОСАААТСААА рА5 (20Е2). СОВ | АССОССАСТСАСАСТОТТАССАОСАССТАСТТАОСС її рА5 (20Е2). СОВ | ССАОСАТССАССАСССОССАСТ 189
І2 ов (20Е2). СОВ | САССАСОСТОСАСТСОССТСССССОСАСО 190
ІЗ
САССТОСААТТСТТОСАСТСТООСОСАСОСТТОСТАСАСССТОСО
СООТСССТОАСАСТСТОСТОТОСАСССТОСОСАТТСАССТТТАССА
СТТАТОССАТСАССТОССТОСОССАСОСТОСАСОСААСОСОСТОС ов АСТООСТСТСАОСТАТТАСТОСТАСТООТООТАССАСАТАСТАССОС тв! (БЕ11) УН. | АСАСТССОТОААСОСССОСТТСАССАТСТССАСАСАСААТТССААС
ААСАСОСТСТАТСТОСАСАТОААСАОССТОАСАССССАССАСАССО
СССТАТАТТАСТОТОССААДАСОСОТСАСОСТОТСТТТТОАСТАСТО
СОВассААДОСААСОСТОСТСАСССТСТОСАСТ ов
Ні рідня ССТАТТАСТОСТАСТООТОСТАССАСАТАСТАСОСАСАСТОСОТО (БЕ11) Сов дАсоос 193
Но ов (БЕ11). СОВ | ССОСТСАСОСТСТСТТТТСАСТАС 194
НЗ ов СААДАТОССТОТТААСОСАСТСТОСАСОССАСОСТОСТСТТТОТСТОСАС (БЕ11) МІ. | СССАААСАСССАСССТСТСТТОСАСОССССАСТСАСАСТОСТТАССА
ССАОСТАСТТАСССТОСТАССАССАСАААССТОСССАСОСТСССА
СОаСТОСТСАТСТАТОСАССАТССАОСАСОСССАСТОССАТСССАС 195
АСАССТТСАСТОССАСТОСАТОСОСОАСАСАСТТСАСТСТСАССА
ТСАССАСАСТОСАСССТОСААСАТТТТОСАСТОТАТТАСТОТСАССА
СОСТАСТАСТСАТОССАТТАССТТОСОССАСООСАССАААСТОСА
ААТСАДА ов (БЕ11). СОВ | АССОССАСТСАСАСТОТТАССАОСАССТАСТТАОСС 196 й ов (БЕ11). СОВ | ССАОСАТССАССАСССОССАСТ 197 (2 ов (БЕ11). СОВ | САССАСОСТАСТАСТСАТСССАТТАСО 198
ІЗ
САССТОСААТТСТТОСАСТСТООСОСАСОСТТОСТАСАСССТОО
СООСТОССТОАСАСТСТОСТОТОСАСССТОСОСАТТСАССТТТАС
САСТТАТОССАТСАОСТОСОТССОССАСОСТОСАСОСААСОСОС ов5 ТОСАСТООСТСТСАОСТАТТАСТОСТАСТООТССТАССАСАТАСТ 199 (18211). МН. | АСССАСАСТОСОТСААОСОССОСТТСАССАТСТОСАСАСАСААТТ
ССААСААСАСОСТОТАТСТОСАСАТСААСАСССТОАСАССССАО
САСОСОССССОТАТАТТАСТОТОСОАААСООСТОСОТААСААСТТ
ТСАСТАСТОСООССААССААСОСТОСТСАСССТСТОСАСТ ов
ВНІ рід ССТАТТАСТОСТАСТООТОСТАССАСАТАСТАСОСАСАСТОСОТ (ВЕ) со оААдосе 201 вно ов (18211). СО | ССООТОСОтТААСААСТТТОАСТАС 202
ВНЗ
САААТСССТаттТААСсасаатотоСАаасСАСССТтатсттатстосСА савопААдАдадаСсСАСссСстотттаСсАсааСсСАсТСАсАатТатТАС
СсАаСАасСтТАСТТАИССтТаСТАССАаСАВАААССТОСССАвасСтТо ра СсСАСаСтТоСтТоАТСТАТОСАССАТССАССАСааССАСТИССАТО 203 (18211) М. |ССАСАСАССТТсАсСтасСАатТавАТОСОСааАСАСАСТТСАСТОТ
САССАТСАССАСАСТОСАСССТОААСАТТТТаСАСтТатАТТАСТО тСАаСАааааТсАстасстоССАТТАССТТоОсСаССАаассоАССА
ААСТасьяХААТСААДА рвь (18211) СО І АайОССАСТСАсСАстТаТТАаСАаСАасСтТАСТТАСаСС 204
Віл рвь (18211) СО | бАОСАТССАССАсСаассСАСТ 205
ВІ2 рвь (182211) СО | САаСсСАаССТтСАсСТТаССТоССАТТАСО 206
ВІЗ вААСТОСАССТаСТОавААТОССЯССОЯОСАаСасстаа,таСАасстТО ссевАТСТотТОАасАСТаТОСТаСОСсСсОоСстТоСвОасСтТТСАССТТСТ
СсСстТоССАСОСССАТОТОСТОСОСТОоСОАСАсСасСтоСТавСАдАаас
ЕАР ставААТОСОСТатосассАтотасесстоСааСвАаСАСТАСТА 207 (2г28НІ) МН |СасССбАСТОТаТаААасаасСасТ т САССАТСТОССООСАСААСТ
ССААСААСАСССТатТАССТаСАСАТОААСТОССТСТОСЯОСаССаАО вАСАСССОЯССОИТатАСТАСТОТаССААлСсСестТааставаСААСТТ
СсОАСТАСТаСОсСОСАСсАасоаСАсСоСстТастСАсСсататоСАас вАСАТСЯТОСТаАСССАСТОоССССОСОСАСССТОТотТотТаАаССС тааСспАвАаАдаСсСАссСстТатостасСааАаасстосСАстоСсатат сссаетоСстТАсСсТСОСсСстТааТАТСАССАСААЛОСССОС,оСАСИсс
ЕАР сстовеСстТаСстТаАТСАТССОССОССТСТАССАСАаССАССООСАТ 208 (г8ні) М ІїсоСтаАсссаттстоссеастотвастосаОСАССОАСТТСАСОС таАССАТСТОССОСОСТаОААСССОАсОаАСсттоассстатТАСТАС тасСсАдаСсАсоаССАваТСАТСССТОССАССТІ ТОСССАСОааСАС
СААДааТасАААТСААС сАСаИТтаСААТТаттесАаатотасоеоАасеаСсттаСТАСАаосСтОос севсеатоССтТОАСАСТОТОСТатТаСАаССтТоСаспАТТСАССТТТАС
СсАаТтТАТОСТАТОлОСТОаСОСТОоСсСОСоСАаастоСАасапААсаасОс
ЕАР тевааставатстоАасСтТАТТАТТООСТАСТИТаСТАССАСАТАСТ 209 (489) УН АсаСАСАСТоСатаАдласасСас ТТ САССАТСТОСАСАСАСААТ
ТОСААСААСАСОаСтТаТтАТСТОСАСАТОААСАСССТалаАдаСосА вОАСАСО)ассоТтТАТАТТАСТОТаСОАААаСсОоесТастттаеатастт
ТТААСТАСТОССОЯССААСсААссСтТастоАссатстосАсТ вАСАТСЯТОСТаАСССАССТОоССССОСОСАСССТОТСоТоТОАЛаСС ставСсвАвАвАХасСсАссСстаТтостасСАвАаСсСтоССАатоСаИт вАССТОСТОСТАССТСОСССТОаТАТСАССАЧААлССоСапасССАС
ЕАР сессостовеастТасСстаАТСААСЯтТасеСАстоасАсАаССАССО 210 (489) М вСАТОССТОАСССОСОСТІСсТоОСЯСОостТотасстоСааСАССВАСТТ
САСССТОАССАТСТОССОСОСТООААСССоСАсОоАСсттаСсСатО тТАСТАСТИаССАССАсСааСАТСАТОСТИАССССССАССТТТОССС даваСАССААласСТасАААТСААС вААСТОСАССТОСТОСАСТоОТОСосаСеАстТаспАААаАССТ сессасАдесСстаАавАсталдастасассасСА,ааасСТТ САС
ТовбАССАСТАСОССАТО ТСТТСОСТОСОССсСАааССССтТацАА дасеасстааААтТасататосааСАТСААСТОССАСОеСаасСА
Дрози- всСсАсСсвеСстТАСсасСсвАСсАХаСатаААаааСАСАСТОАССАТСА 214 тумаб МН |сССбОппАСААСасССААСААСАаССтТОаТАССТОаСАСАТОААСАС
ССтТаАаАдаССсаАапАСсАССсасСоаТатАСТАСТОСИССААСАТС ставаласссаСАвАавеСсТаСтТАСТТССАСТАСТСООСААС вОСАССАССОЯТОАСТОТатстТ да дасадаСсТаАСССАасАтоСсТаССсстТеатстатавасттавасСсСА сАСССТаСОпАТСАССТИТАаСОСаССАСАСССТОСОаОпАССтТАСТ
Адса,ассАдаСсТаатТАТСАаСАСААХассСссесСАсестосСс,атасСта
Дрози- СстТОАТСТАСОаСОаССААСААСАвАСССАаСааСАТОСССОАСАС 212 тумаб М |АТТсСАсСсОаСаСАОаСАССАаСаССААТАССОССАИССТОАССАТСА
СсясасоассСсАвесСадавАСвАаассопАСТАСТАСТОСААСАС сеСсСОАСсАаСстоСаОСААСсСсАсСстТастаттссаСсавАаасСАСс
АддастадсСсатосСстТАССИТ сАсатасаастастасАавАааСсавассвАаасеетавАаАвасста сссваСсАдаСсСсТаАаАСсТОАЛаСсТаСсассасСАаоаастТСАССТТО вАССАСТАСОЯССАТОЛОСТОСОСТОСОССАСООССоСсСТаСАласО
СсСстТабААТОССТОтТОоСОаСАТСААСТОССАсСасАс,САасСАСоСаЯ вСстТАСОЯаССаАСАССатТОААсасСсАаАаТаАССАтТоАасСоааАс
ААСО,ССААСААСАасССтТатАССТаСАСАТОААСАОССТОСЯСИС сАаОАСсАСАаСсСаТатАСТАСТаСОаССААСАТОСТОСОАСССО сслссоастааТАСТТСОАСТАСТОСОСОСААласаСАССАССИТО дссататоСбадаСсаСстТАаСАССАлДсвассСАтоватстоссосто вСАСССТОСТоСААСАаССАССТОТОСОСаСАСсАссавасоставоа стасстааТСААааАСТАСТТСССССААССОсСТОАСсаатТатоста вААСТСАСССОЯСССтТОАСсСАаСов,СаТаСАСАССТТСССОСтТОа
ТОоСТАСАССТОСТСАСаОАСТСТАСТОССТСоАССАССТОастОАССа тасоСстТоСсАвСАеСсттаваСАСССАЧАССТАСАТСТаСААССИТОА
АТСАСААДИСССАССААСАССААСИТаСАСААЧАААаТТаАаСССА
ААТСТТаТтТОАСААААСТСАСАСАТОСССАССОЯТаСССАаСАССТО ддастасдсааавАССаТтсАаТСсТ ОСС ССССССААААСССА даБАСАСССТоАТаАТСТОССОСАССССтТОАааТСАСАТОССТО стаставАСаТаАДаССАССААЧАСССТОАСОИТСААСТТСААСТО стТАсСатавАассасатавАааТаСАТААТЕССААСАСАААаССас сесолдасдеСАСтТАСААСАаСАСсатТАссататаатоАаСатосто
АосатоСстТасСсАССАаСАСТОИСТОААтТайСААаСсАСТАСААИТО
СААВИТСТОСААСАААаСССТоССАаСССССАТОСАСААААССАТ
Дрози-тумаб| СТССААДаССАААсааСАаСсСССвАСААССАСАСаТтаИтАСАСССТ - ЗЕ2 5сЕмМ аСССССАТОССОСОСВАТОАдаСтТаАССААЧААССАаа ТСАасСсСтТаА 213 (НС) сстТасСстТаатТСАААвасСТСстТАТСССАССОАСАТОСТССОЯтТасАСТ
РЕТНЄб6Об |сссаАпАаСААТасаСАаССааАСААСААСТАСААЧАССАСасСстТ сссатеаСставАСТоСОАСсаастосСт СТ СоСТСтТАСАССААОаСтТо
АдосатавАСААаАХдаСАастааСАаСАсааспААСаТтстсСТСАТО стобатТаАТаСАТаАдОаСтТСТасСАСААССАСТАСАСОСАСААаАС сстотосстатстоСаООТАААТоССОССАасСаСесаАсоААатасАс севсодабАТОССОСОСАсосоосессаАтотасосаСссаАсасСАасо даСТаСААТтТаСстТасАдлдаСсассАа,ааосеаАстсстасАаосСтас сесеСАасСсТаАаАсталастасаосасСАаСаастСАССТТО даСсАаСстТАСсасССсАТаТСТООСатТоСсааСАааССССтТапАААСТ соСстТвААТОССТатТоСаССАТСАСССОЯССАХАССсОСаСсвасСАСасСАС
СстТАСТАСЯССОАСАССОСТОААСоаССааТтСАССАТСАСССОС
САСААСАССААСААСАСССТатАССТОСАСАТОААСАаССтТада дасСбаАдаСпАСАсСаССсатаТАСТАСТаСаССААлаасвсАтТастТТо сесаасСТТСААСТАСТаОСОСОССсАсСОааСАСССТОаСТСАСАСТСТ сеслатеасессАасесавАтТотасаааАасаоааАтТСАсаАОасА соасспАласасосавАхаасосеСАасоАвАТСИТОТТААСОаСАС дасоссвесСАссСсТОАаоСсТатАтосСсваСаАсАсАасССАСс стадаСстасСсАааАХаСсСАаССАсАаСатаАССАаСАасСтТАССтТа соСстТаСтТАТСАВСАсСАдАласосСсвасСсАвасссССАСАСТаСтТОа
АТСААСсатасасАаСАсААл,авасССАсСааСАТОСССОАСАВА тпесалассаестоссеСАаСааСАССВАСТТСАСССТОАССАТО
АдаСсАвБАСстТавААсССвАасаАтттоассатТатТАТТАТТаССАС
САаасОСАТСАТОСТаСССССТАССТТСОСАТаСОаСАССАА сстабпАСАТСААдО сАсатасаастастаСАаАааСсасосвАааасаотавАсАсвасс тевссаСсАдасСстаАсАстТаластасасСса,асоАаСвасСтТсСАС
СстТТовбАССАСТАСОССАТОЛОСТОСОСТОСОССАСасССсссСтОав
СсААдасесСставААтТавататосааСАТСААСТССАсСасвАсса
СсАаСсАССсааСтТАСОаСсСпАСсАаСатТаААсааСАвАсТаАССАТ
СсласСаоапАСААСаССААвААСАасстатАССтТасСАСАТИадА саасстасасеоСаАаСАСАСАаССОаТаТАСТАСТаСОаССАА вбАТСОСТаСОСАСОССОСОССсАСОСваСстТаСТАСТТООАСТАСТОСОС
СсААдапаСАССАСССТаАСсСсататоСАаСасСтТАаСАССААССО
СсССсАТСОССТСТТоССсССстТОаСАСССТОСТОСААСАССАССТОТ свссеасСАСсАдассасоставастасставТСААаСАСТАСТТО
СсосСпААсСссатаАссататсатавААСстоАасасассстТаАСс длассвасатТасСАСАССТТОСССОСОССТатоСтТАСАТОСТоАДасА
СстТотТАСТОССТоАаСсАсСсетастаАассатассстоСАаСАас тавОаСАСССАВАССТАСАТСТИСААСОТОААТСАСААИСССА
ССААСАССАДОСТаСАСААСАААСТ ТОАаСССАААТСТТИТтаА
САААДАСТСАСАСАТОСССАССОСтТаСССАССАССТалАСТОСТО севаепАССаТСАатстТоСТСТСОСССССААААСССААаСАСА
СсоСстТоСАТОАТСТОССОСОАССССТаАОаТСАСАТОССЯТОСТОТ сОАсСОСОтТаАдаССАСОААаАСССтаАаОТСААСТТСААСтТасатТАС стасвассаеасаставАсатТасСАТААТаССААСАСААДАаССаСОас вАСаАдаСАСТАСААСАаСАСсатТАСсСсататастСАаСаТоСтТСА ссатоСстТаСАССАааАСстТааСТаААтТааСААаСАаТАСААСТО
Дрози- СААВИЕТСТОСААСАААаСССТОССАаСССССАТССАСААААСС тумаб-РГАР |АТСТОСАААдаССАААсСаасСАаСсСССвАСвААССАСАаИТатТАСА (408) состТаСсСоСССАТоССсОапАТОАДИСТОАССААСААССАаатсАа 214 зсЕм(НС) |сСтоАсСсТасстастсСАААааСТТСстТАТСССАаСаАСАТСОСС рЕТН7З4А2 |стабАсСтТасСОАвАаСААтТасеСАаССадАвААСААСТАСААО
АссАсСОасСсТосСсетастасАсСтоСаАасаастостсттосСтетТ
АсСАВСААдаСстТоАСсСсатасАСААвАаСАсатасоАаСАаасаА
Ас,еаТсТстТсАТОаСТоСаИтОАТаСАТАХОСОСТОТаСАСААССА
СстТАСАСИСАСААЛСЬСССТОТОССТОТОТОСОСОСТОССОСОСТО сеоадсоСесАаасАХлатасссасавАааасАХасаААатаСАас таставААдАХласаассаАааАстастаСсАХасстасосесАас
СстаАсАСсТОАЛаСсТасассасса,аоаОсСТТСАССТТСАаСАСс тТАСЯССАТОТСТТОСОСТОСОСсСАСИаССССстТасАААСТОаССтТО вААТОССТОТОСОаССАТСАСССЯСОСАССВВаСааСАаСАССТАС тТАСЯССОСАСсАССсатТаААсааоСаОаТТСАССАТСАСССОССОИАС
ААСАССААСААСАСССтТатАССТасСАСАТИААСАаССТадада
СсбаАапАСАсСсассаТатАСТАСТаИСИССААЛаОССОСТОаСТОС
ССААСТТССАСТАСТОСОСОСССАсСОаСАСТСОТОСТоАСАСТИатТ
СстТАаасасАасассаСсеавАтотааСосвАасатавАлаСавАаас совадаспАтТсАдссессассаАсастоСаАвАТССТаСТаАСССА сАасоСстааСАСАСТОТСТОТОАССсоСТаССОАСАСАСССАС
СсСтоАХаСтаСАвАааССАаСсСАвАаСаТатсСАСААаСТАССТ сесттсастТАТСАССАСААХаСсСсСсвасСАаасссССАСАСТОСТ
САТСАТСССЯСОСТАаСАССАСАСССАСССИСАТТОССОАСАС
АТттсАсссестосвасАдаСааСАСССВАСТТСАСССТаАсСсСАТ
СсАаСАвАСстТасААСССвАавАТТСаССОаТсСТАТТАТТОССА сбАдапаССААаТСАТОССТОСТАССТТСОаАТОСОССАСТАА сстабпАСАТСААдО дасаАдаСсТаАСССАсаАссссассатавАассатаооСстаааА
САпсАссатаСсавАТСАССТОСАССОСОСсОСАСАасСоСстТасасАаст
АСстТАСЯССАаСсТаСтТАТСАССАСААЛаСсССсвИасСАсвса7соосСсат сстаавтаАТСТАСОСОСОаССААСААСсСсаесоСАаСааСАТОоСОС сАССССТтсАааСсосеСАаСА,аСАаСааСААСАССаССАаСсСтаА
ССАТСАСАСССОСССАСИВСсСсвАааАСаАааССаАСТАСТАСТО
СсААСАаСаССавАсАастосааСААССАсастастаттааеоаас
СОААСААддаСсТаАССаТоСтТАаОТСААСССААааСстТасссссСА ссатаАссСсТаттоссссСсСАаСХаСсаАасаААСТаСАСваССАА
СААпасССАСССТОС То ТаССтТаАТСАССОАСТТСТАСССАСОИС сссастоассстасоСставААлаасСаАСсАХаСАасоССаТаААС сссвасатТаспАвАССАССАСССССАаСААдаСАСАаСААСААС
АддатасассасСАаСАастТАССстаАаССтаАСССССпАССАС тапААвАдаССАСАаИТССТАСАССТаССАСОаТаАСССАСаАС
Дрози- савсАдсСАсСсастасАСААААССЯтТавссссСАСсСсвАатТасСтос тумаб-ЕАР совалсасавАхасаААлатасосаСсасАсаСАаСвААсТасАаст (4С8) сставАдАлассасосоАасаАастаатасАасостаСсааСАасстТ 215
СЕМ (С) вАСАСТЯАЛОСТОСОССОСсСА,ВСООаСТТСАССТТСАССАаСтТАС
РЕТВУЗАА соСАТаОТСсТОССТоСсасССАсСаСоССтТабпАААстТасстасААТ севстатоСаССАТСАсСсвеСсАасСсеСавСАССАССТАСТАСО
СсСвАСАССОТаААлСсааССОаТ т САССАТСАСССОСОСАСААСА
ССААБААСАСССТатАССТаСАСАТОААСАСССТИаАсАаССвА вОАСАССОЯСсСсатТаТАСтТАСТаСОаССААсСсеСстТааСтаваСАА
СстТТовбАСТАСТОССОСССАсСОааСАСТОТОСТСАСАСТаИтстТАаС ссвласассесааАтотесоавАсатасААдаСсасаАсасавАсОа
АТсдасосаасосвАасастоСвАаАтоатастаАСССАаАаСоСс тааСАСАСТОТСТОТОАаССсССТвОСаАСАСАСССАСССтТОаАаС таСАшАаСсСсАаСсСАаАааСсаТатсСАСААасСтТАССТОССТТаат
АтТсАаСсАСААласоссеаССАсСаСССССАаАСТаСТОАТСАТСС воаСтТАаСАССАВАаССАССааСАТТОССОАСАСАТТСАССО сстссасХдаСсаасСАССаАСТТСАСССТОАССАТСАССАСАС тавААссСссАхасАттсассаТСстТАТТАТТаССАаСАСааССА
АСТСАТОССТОСТАССТТсОСАТИСООСАСТААССТасхАсАТ
САДС сАсатасаастастаСАаАааСсасосвАааасаотавАсАсвасс тевссаСсАдасСстаАсАстТаластасасСса,асоАаСвасСтТсСАС
СстТТовбАССАСТАСОССАТОЛОСТОСОСТОСОССАСасССсссСтОав
СсААдссесСставААтТавататосааСАТСААСТССАсСааАс сСАаСсАСсСссеаСстТАСаСсСвАсАаСсатаАдАлс,сааСАсАатаАСс
АтТсдаСсСаООАСААСасСссСсААСААСАасстатАССтТасСАСАТО
ААсСАсссТасааассвАааАСАСАаССаТатТАСТАСТОСаСс
ААаАТСОСТОСКСЯАСССОССОССАМСооастасаТАСТТОСАСТАСТОС сОСсАдапаСАССАСсСсСстоАсСсататоСАаСаСтТАаСАССААО сеСсССАТОССТоттоСоССстТавСАСССТОСТОСААСАССАССТ стававеСАСсАасссаоостасестасСсТасСТСААадвАСТАСТ тобоССвААССОСОТтОАссетатостасААСТоАсСОаСассстад сСбадаСсеСатаСАСАССТТОСССЯСаСтТатосСтТАСАИТОСТСАСО
АСТСТАСТОССТоАСаССАССОТОСТаАСССОСТОССоСТоСАИСАССТ таваСАСССАСАССТАСАТСТОСААСОаТаААТСАСААаСССАас
ААСАССААДСОИСТЕСАСААСАААСТТОАаСССАААТСТТИИТОаАСАА
ААСТСАСАСАТОСССАССОСТаСССАаСАССТОААСТОСТОСОО вОАССаТСАаТСТ ОСТ ССССССААААСССААДаСАСАСОС тТСАТОАТСТОССОССАСоСсСстТаАасСТСАСАТОСОЯТОСТОСсТОС
Ас,атАаССАСсаААаАСССтаАООаТСААСаТТСААСтТастТАСатТ свассосастааАаатаСАТААТасССААаАСАААЛаСсСаСаасА вОАСаСАСтТАСААСАаСАСсаИтАсСсататастАаСаТатостСАСС стТоСстТасСАССАССАСТОССТОААТаССААаСАСТАСААаТасА
АВИТСТОСААСАААаСССтТоССАаСССССАТСВАСААААССАТ
СТОСАААДаССАААсСааСАаССССпАСААССАСАСаТтаТАСАС
СсстТаСССССАТОССОООПАТОАОаСТОАССААСААССАСОТСАС сСстТОАсСстТасстастТСАААвасСтТТСстТАТСССАССаАСАТСОСС стасвдатасаАдОАаСААтТасасСАаССацвАСААСААСТАСААСА
СсСАсасстосСатаСтавАСТОСОАСааСТОСТТСТТоСтТоСтТАС
АаСсАдаСстТоАССатасАСААаАаСАаатасаСА,аСАаааОААСОа
ТСТТСТСАТОСТОСИТОАТОСАТОАСОСТСТОСАСААССАСТАСА
Дрози-тумаб| ССАСААСАСССТОТОССТО ТотоСапОаТАААТтоСасАсаасоас - ЗЕ2 звсгаб АССаиИТттоСссесстасАаааСавАТОоССЯССАсСоАсатааАсоааАас 216 (НС) теаатааСтТоСОАААтТоСТаТТААСаСА,атстоСАсаСАСССТаТт рЕТН7З69 |СтТТатТАТССАСОааОАААСАаССАСоСТТоттаСсАасовассАсатТ
СсАБАСТатТАССАСТАаСТАСТТАИССТаСтТАССАССАСААДАСС тааСсСсАсСасСТоССАвастосСТСАТСААТИаТОСОЯСТоССатАСаа вСсСАСТаССАТСССАСАСАССТТСсАСТааСАсТасАТоСаасА
САСАСТТСАСТСОТСАССАТСАССАСАСТСА,ССТОСААСАТТТТ сСсАстТаТАТТАСТОТСАаСАаОаСТАТТАТОСТТСОССССОАССТТ ссесСсАдсаайАССАААатасАААТСАААСатТАСсаастаасСас тобсА,сатаТТсАТСТТоССССССАсСаАСоАаСАаСтТОаААС тосвоСсАссессАдссатастатасрстасСстаААСААСТТСТАСС сссавовАваССААсатаСсАставААсатапАСААсассстас дадаСсааСААСсАаССАсаААдАлаСатСАсСсвАаСАааАСАасСА
АВОАСТОСАССТАСАСССТатсСАаСАСССТОАСССтТаласСАА сеСсСОпАСтТАСаАвААаСАСААсататАСсасстассААатТаАс
СсСАССАСОааСсСстТАаСАаССССаТаАССААСАССТТСААССО севассаластастоссаСсесвАаавАтотасаеАОсОААасСоААа сАсасааАТоТаАсССсессасатаастотаАлааСссеТасААСТ сАсесАасессаатадаСсосоАасатавАтосаасоАсОаТасСААТТ сттеслатотасососАасесттастТАсСАХасстасавасТосо таАсАСТоТОСТатТаСсАаСсСстТоСОаспАТТСАССТТТАССАСТТА таСсСАТОАЛОСТОСОСТоСаССАсСасСтоСАааоААлааасСтас датавеТстТСАаСтТАТТАаСТОСТАСТаатТастТАасСАСАТАСТ
АсаСАСАСсТоСатаАдласасСас ТТ САССАТСТОСАСАСАСА
АТТССААСААСАСОаСтТаТтАТСТаСАаАТаААСАаССтТОАсАС сСбвАааАСАСааССОТАТАТТАСТОТаССОАААСаааТаатТТта стат ТТААСТАСТаСО.ЯСССААСОААСССтТааТСАСССТОСТ соАатТаСстТАаСАСАААсСаасссСАсоататосстотавос
СсССАаСАаСААаАдаСАСААлаСсоаСсавААсАасСасосстас сстасстаайТСААасАСТАСТІСССССОСАССоСсСОаСтТОАСстТатТатосСстТасАА саасаатТастосТтсАСАТСОТОСООаТССАСАССТТ ТОСАасСоСатТастоСАС тоСстТосАсСоасСтТотТАСАаСсСстТаліввАаСОа ТСИТСАСАСТОССАТСТАССА состав ОСАСССАСАССТАСАТСТааСААСИТОаААССАСААДаСССАССАА
САССАДОССТасАСААСААСОаТасалассСААсАаСсТатаАс дасаАдаСсТаАССсСАасАссссассатаАаасстаасостаса
АсАвАссатасавАТСАССТОСАССОЯаСОАСА,ССТаСасСА
СсСтТАСТАСЯССАССтТаСТАТСАССАСААЛОСсСсСсВвИаИсСАаасс сссатеасСстасТОАтТСстТАСсваСасСссСсААСААССсавасосСсАасоа
СсАТССССОАССОСОСТТсАССсосеСАсСАаСАаСОаОаСААСАССО
СсСАаССтТОАССАТСАСАСОСОСССАсСаСсОосАасаАСвАвасс
САСТАСТАСТаСААСАОССОССОАСАаСтТоСОаСААССАССТО статттеоеСааСабААСАААаСсТаАССаТсСтТАаОаТСААСОС ддаастассссСсАссатаАссстаТаттоссссСсСАаСАсСаАО
СААСТаСАСаССААСААСИЯССАСССТаИтоТаССстТаАТСАаС
САСТТСТАСССАСОСсСОСсСсОСтТаАсСсстТасоСтавААлваССоАСс дМдасАдасосоСатТаААлсассваСсТаспАСпАССАССАСССССАС
СААдаСАСАССААСААСААССТАСОССсаСсСАаСАасСстТАССТадоа
СсСстТОАссСсССаАаСАстТавААаАаССАСАаатСссСтТАСАССТО
СсСАваТаАСССАСОСАсСоеСАаСАССатавАСААААССаТОС
СсосСССАССОСАСТОСТОСОСсСАСОеСсссАСОатоСоетовАсас сОАТОССОСАСсАсатасСАсСоевАсотаатаасСТоСаАААТ сетТатТААСаСАатстоСАааСАСССТаТтстттатАТОСАСОС
СААДАСАаССАСССТОТСттаСсАсааССАСТСАвАСТаТтТАСс
АатТАаСтТАСТТАОССтТОааТАССАССАСАААССТОСССАСаИТст
СсССАБОСТОСТСАТСААТОТОСОСТОССОСТАСОеСсСАСТОСЯС
АТСССАСАСАССТТсАСТОССАСТОааАТоСаОаОпАСАСАСТТО
АСТСТСАССАТСАИСАСАСТОСАСССТаААСАТтТтТасСАСТаТ
Дрози-тумаб| А ГТАСТОТСАССАЯОСТАТТАТОСТТОССССВАСО ГТОООССА
ЗЕ сапОАССАААдаТавАААТСАААСаИтТАСсаастааоСастоССАС всгав (ІС) сетТаттСсАТСТТСССССССАССсоАСссАХаСАсСстААатоСаас 217
РЕТА7370 дсса,ассласстаататасстасСстаААСААСТТСТАСССССОос сАСОИССААсСатТасалатасААластааАСААСса,асоСстаСАаАс
СсОСААСАаССАсОаАААд,аСсатСАсСсвАаСАааАСАаСААСсИ
АСТОСАССТАСАИССТИТССАаСАСССТОАСССтТОАаСААООС
СОАСТАСОАаААдаСАСААсСататасасстасвААаТаАСсССАС сяласесстАдаСАаСССсСаТаАССААвАаст гсСААССвасОс сяаатастоссассаАасаАатотасососаАдсвААдаСсаААдасАсаО сеОбАТСТаАССОСЯСССТаТтастотаАдАсаСссатавААатТалос сасеассатааСсссАасетавАТоСссИСвАааТаСААТТОаТТО сяаатотасаавАасасттаатТАСсАасставасватоостаАа
АдстотостатасАдаосстоСасАТТСАССТТТАаСАатТТАТОСС
АталаставатоСаССАсеасСстоСАаааААлс,сааестасАста сетТотТСАасСтТАТТАСТОСТАСТОИТааТАаСАСАТАСТАСОС
АвАСТоОСОТОААСавоСсастТгтСАССАТСТОСАСАСАСААТТО
СААСААСАСОИСТатАТСТИСАСАТОААСАСССТаладассвА вОАСАСс7ассоТАТАТТАСТОТаСОАААЛаСсСОоеТастттОестТО
СТТТТААСТАСТвСООСОССААСаИААСССТастоАССатСстовА стТаСстТАаСАСААДАССОЯССССАССсатаИаттосстотавоссос даСсАаСААдпАдаСАСАлаСсааСавпААСАасоассствасСт соСстТаСТосААдаСАСТАСТТОССССОСАССССОатТОАСТООТОаТОоС тапйААсАдасасТасСТстТсАСАТСТООСВОаТССАСАССТТТОС дассатастоСсАстоСстосАсоасСтТСтТАСАасСстадасСАсас стТоатСсАСАИТоССАТСТАаСАССССТаСОСАСССАСАССТ
АСАТСТОаСААССИСТОААССАСААДИаСССАССААСАССААСИТ вОАСААаАлАсатасАаассСААаАасСтатаАс сАсатасаастастасАавАааСсавассвАаасеетавАаАвасста сссваСсАдаСсСсТаАаАСсТОАЛаСсТаСсассасСАаоаастТСАССТТО вАССАСТАСОЯССАТОЛОСТОСОСТОСООСсСАСОСоССстТавсСААас соСстТавААТОССТОтТОоСОаСАТСААСТОССАСсСОовАсасСсАссСАС свеСстТАсСОаСсСОАСсАдаСатаААласаСАСАаТаАССАТСАССССО
САСААСИССААСААСАааСсСтТаТатАССтТасСАСАТОААСАИаССТасо савоСбпАаСАСАСАаСсСаТатАСТАСТаСОССААаАТОСТЯСИА сссвасАасессастаатТАСТТООАСТАСТОСОСОСААласОаСАССА сСатТОАссататоСАаСаСстТАаСАССААлДСОаСССАТССИТСТТ соососСстТОСАСССТоСТоСААСАССАССТСТОСОааСАСАСаСОЯ ссвсетесеастасстастТСсААаСАСТАСТТОСССОААССОаТаА сесестатоставйААСтТоАаааСсаСССстаАсСА,аоааСаТаСАСА ссттоссвесСстТатоСтТАСАаИТоСтТСАаОАСТСТАСТОССТоАаС дласатестадссатассстоСсАааСАаСставаСАСССАСАСС
ТАСАТСТаСААСИТОААТСАСААДИСССАССААСАССАЛОСС ТО
АСААСАААСТТаАаСССАААТСТТИаТОАСААААСТСАСАСАТО
СсССАСССТаСССАССАССТОААСТОСТОССОССОСВАСсСаТтСАСТ
СТТОСТСТССССССААААСССААавАСАСССТСАТОАТСТОС сеОбАСсССсСтТОАааТСсАСАТаСОТОИСТаСсТасАСатадаСсСАС
СААСАСССТаАСИатСААатТСААСТОСТАСОЯаЯтТасАСсааСатас
АдааТаСАТААТаССААСАСААдАаСсСса,аСсаааАааАасСАСТАСАА
СсАаСсАсСатАССсСЯстТатастАаСсаТтоСстСАССаТоСтТасСАССАСЄ вАСТаССТОААТИаССААлавАСтТАСААСТасСААааТСТоСААСАА даСсССсТоССАаСССССАТСВАСААААССАТСТОСАААИССАДАС сесАаССССОпАСААССАСАсааТтаТАСАСССТаСССССАТОССС вОАТОАаСтТаАССААвААССАсааТтсАаостаАсстасстасто
АААаасСтТТСстТАТСССАСССАСАТССЬСССОЯТОСАИСТаааАсаАасСА ктасасдасСсапАаААСААСТАСААаАССАСсасСстоСсатаст вОАСТоСОАСсОаастостсТоСТСтТАСАаСААДаСтТСАССатТО вАСААСАССАСССТОаСАаСАаасОААСаТстТСсТсАТастосСа
Дрози- таАТаСАТОДОССТОТаСАСААССАСТАСАСОЯСАСААаАаССТо тумаб-ЕАР тосстаттоСавОаТАААТоСОСЯСВАасаСеаАсоАла,аСс,аАсаавоа (4С8) вАСОСАТСАСССЯССОСОСТаСАТСАсСОоосватТасАсОАТоСОаАСАТ 218 всгар (НС) сетастоАдссСсАстосоСстааСсАссСстТаТтотстаАХаСсСАсвасСо
РЕТВ7З71 АдаАдадаСсСАсоСсталастаСАаАаССАаСсСАвАаСаТатоСАСА дасСстТАТСТавОСТТОСТАТСАССАЧААЛОССсСсСсвассАааСсссССАс
АСТаСТОАТСАТССОССОССАаСАССАСАХ,ССАССОаСАТОСССО
АСАСАТТСАССсОССАсСсвсастосааСАССаАСТТСАСОСтТОаАс
СсАТСТОСССОСсТавААСССОСАсСаАСТТСЯССатТатАСТАСТОСС дасАдсоеСсСАваТСАТОССТОСТАССТТОваССАСОССАССААС стабАСАТСААССОТАСОССТОСоСаСстосСАасоатТатТСАТСТТО
СсСАСССАССОАСсОАаСАаСстААлатоСавСАСсАаСсСАаСатас тетТасСстТаСТОААСААСТТСТАССССССЯСИаАСасССААаатасСАс тавААдасТапАСААСсасоСстасСсАвАаСааСААСАСССАСИААА восаТСсАССВАааСАССАСАаСААаСАСТОСАССТАСАСССТОада
САаСАСАСТаАСССтТОАлаСААлаасСссоАСТАСОАаААдаСАСААС статТАсасСстаСОААаТаАСССАССАСсСОасСстТаТатосАаососСа таАССААСАасСтТТСААСсСсасссесаАстатстстаСасАТСТ сесасАасаСсАаатТаАдАлсессаСосвААлатаАасоотавАаааСАас сасосаососАасастотаААдасоааАааААставАсасааТТСА севооААдатТасСААТТаИттавАстотасооссАсасттаатТАСАаС ставассетоССстТаАсАСТоТоСТОтТаСАаССтТоСОаСАТТСАС
СстТтТАасСАСТТАТОССАТОЛССТОСОТоСс,ССАСаСстТоСАаОас ддассестасваатаватсСТАаСтТАТТАСТОСТАСТОСТастТА
ССАСАТАСТАСЯСАСАСТОСООТОАаАлСОСаССООТТСАССАТСТО
САСАСАСААТТССААСААСАСаСТатАТСТаСАСАТОААСАСС
СстаАдсХдаСсСоАХавАСАСсааССатТАТАТТАСТОТаСаААдАаса таасСставОаТААТТТТОАСТАСТОСОСОССААлСОААССоСтТасато дссатотовАатасСтТАаСАСААДАаСавасссСАасаТтатосст стаавСССССАаСАаСААвАаСАСААдаСавасасААСАаССас сстасестасСстасТоААласАСТАСТІССССОСАСоССОатТаАс тататоСтавААСсАдаСаатТасСТСсТСАСАТСТОСОСТССАСАССТТТОСА сссатастоСсАастТоСтТсАсоаСТСстТАСАХАаССтТаАдаСАаСаТСОаТСАСАС
ТОССАТСТАССАСССТСОСАОБФАСАССТАСАТСТааСААССТОаААССА
СААаСССАССААСАССААсСОаТЕСАСААСААса ТаавАааСССААсАасСта таАС дасаАдаСсТаАСССАсаАссссассатавАассатаооСстаааА
САасАссатасавАТСАССТОСАСССОССССОСАСсАсСоСстТаСаСАас тТАСТАСЯССАОССТОСТАТСАССАсСААЛасосвассАвасссссов теастастТОАТСТАСОаСОаССААСААСССЯСсССАа,СОаСАТОСС соАссветтсАаСосеСАсСАаСАаоаСААСАССаССАССсСтТ
САССАТСАСАСССОСССАСИассвАааАСаАааССОАСТАСТА
СстТасСАдсАдаСассвпАСсАастоСсааСААсСсАсатаататтоаа сваСаОААСААдАдаСстаАсСатостАааТСААСССААааСТОаС сосссАасатаАссстаттссСсСссСсСАаСсАаСаАаСААСТаСА вОаССААСААсСассАссєстаатстасСсСтаАТСАаСОАСТТСТАС сСАасоасессатаАассстаоСставААсеаСсСвАСсАаСАаСос сетаАдлдсаоссеСсатавАвпАССАССАСССССАССААДаСАСА
ССААСААСААС ТАСОЯИ ССаСсСАасСАастТАССТОвАаССтТаАСос
СсбаАдаСАатасвААаАасСАСАсатоСстАСсАаСстассАаиатОа
АСССАСавАасоеаСАаСсАсСатавАвААААсСатааСССССАСС сяаатастосеасАасасевАдасААдасСсосвАхасааасАавАТСАСО сесесвоетавАТСАСССОСОЯвТавАавАТоССАсСАТОСТасСстТалс ссастосостааСАСоСсТОатстотаАаСсССАсаСаАсаАсАас
СсАСССТОДаСсТаСАпАлаСсСАаССАсСАааСатаТСсСАаААаСтТАТ стаасттасСтТАТСАаСАсСААХаСсоСсвсасСАсасосССАСАСТО
СстТаАТСАТССОССОССАСаСАССАСАаССАССООаСАТОССССАС
АвАТТСАсССО,аСсАХасвастоСсааСАССаАСТТСАСССТОАСС
АТСТоОССОвеСстТапААсССоАаОАСсттсаССОаТОаТАСТАСТОС
Дрози- СсдасадсвасСсАватСсАТОССТОСТАССТІССОаССАСааСАС тумаб-РГАР. | СААСССТаСАСАТСААОСССТАСОСТОСОСС,СстоССАсСатТатТтТ (408) САТСТТСССАСССАсССОАСсосАсоАастаААлатоСааСАСАСС 219 зсгар(І с) |ІсАдасстастотТасстТасСтТОААСААСТТСТАССССсСоеаАсаас рРЕТН7З8О |СААдсСсастаслатасААлсстапАСААсасостаСАаАаСаасСАА
СсАаСсСАааАААлаСсаТСАССаАлаСАапАСАаСААаСАСТОоСАС
СтТАСАДаССтТОАдаСАаСАСАСТОАСССТОАОаСААСаССОАСТАС вАСААДЕСАСААССЯТатАсасстасвААаТаАСССАССАааас статсАдасосоССОатТОАССААСАаСТТСсСААсСс,асосесапАатТат тстеставСОвАТСТОССОССАСОаСсАстТаАдАлсеоа,ваСапААс тадссоатавасеСАассАасасаесвАааасСстотаААлсаоааАс вААСТОСАСОССсОСаТтсАссеаААаТаСААттаттавАаТоста свссасесттестАсАХасстасоаваТоССтТОАвАСТСТОСТ стСсАаСсСстТоСООАТТСАССТТТАССАСТТАТаССАТИАЛОСТО севтосаСсСсАсСестоСАааовААлссоеаставсАаатаватсТСАС
СстТАТТАСТОСТАСТОСтТаСаТАаСАСАТАСТАСОИСАСАСТОСО таАдавпаССасТТСАССАТСТОСАСАСАСААТТССААСААСА
СесСтТОатТАТСТОСАСАТОАДАСАаССтТОаАвАаССпАсаАСАСОИ соСатТАТАТТАСТИаТаСОАААлсаатааСставаТААТТТТаА
СстТАСТаСОСССССААаСОААСсСсСсТЯаИТСАССсСсТотовАатастА пСАСААдАССсесссСсАасататтсосостотавоССССАаСсАас
ААаАдаСАСАДасааСсасААсАассасоставастасстаат
СААИСАСТАСТТОССССОСАССССОтТаАСТИататоСтТасААСАСЄ сеатТастоТтСАСАТСТООССТОСАСАССТТ ТОСАСССаТаТст
СсСАСТоСтТСАСааСсТотТАСАаССсТаАдаСАаСаТСОаТСАСАС
ТОССАТСТАССАСССТаВОСАСССАСАССТАСАТСТаСААСО
ТОААССАСААДИСССАССААСАССААССИСТапАСААСААСИТО вАССССААДСАССТаИтаАс вААСТОСАССТОСТОСАСТоОТОСосаСеАстТаспАААаАССТ сессасАдесСстаАавАсталдастасассасСА,ааасСТТ САС
ТовбАССАСТАСОССАТО ТСТТСОСТОСОССсСАааССССтТацАА дасеасстааААтТасататосааСАТСААСТОССАСОеСаасСА сСсАсСсвеСстТАСсаСсСвАСсАаСатаААаааСАСАСТОАССАТСА соспаОАСААСаССААваААСАаССтТаТАССТаСАаАТОААСА соСтТОАвАааССсаАапАСАССаССаТатАСТАСТОСИССААСА тостеавадаСсСссасСАвАааастааТАСТТоСАСТАСТОСО,аСА давбаСАССАСССТОАСсТатТатотТАаСасСтТАаСАССААЛСОССОСаСС
СсААдаСсетатосстотаСССССАаСАССААСАаСАСАлаСО ссепААдсАдсосасоставастасстастТСААасСАСТАСТТОС ссоахассСсатаАСсАатТатоСставААСАааСавАаСССтТОаАССА ссвасаТаСАСАССТТТоСАсоСсатТасСстаСсАсА,аСАсСаасс тТатАСАаССТОАдаСсАсСсатасТСАСсАатасстаасСАасСАасстТ вООСАСССАСАССТАСАТСТаСААСИТОААССАСААДаСССАСС
ААСАССААДСОСТапАСААСААСИаИ ТтасАаа,СоСААпАаСсТаСаАс
ААаАСССАСАССТОТОССССТО,ТОоСсТОСсСсСсСстТаАОСсТаСтТас ссевпАССсСсАаСатТатТоСсТаТоСССССАААаСССААДасАСА
СсоСстТОАТОАтТсАасСавАСССССОААлстаАсстасатастас тавАсатТатоССАСОАааАСССтТаААСТаААСТТСААТТОСТ дсатавАассесатавАааТаСАСААТаССААаАССААаСОС
СсесепАСаААСАСТАСААСАаСАССТАССЯсоатаататоСата стаАдссастаСстаСАСсСАавАСТОВСТОААСОССАААСАСТАС
Дрози- ААатаСААааИтСсТоСААСААсСаСССстТасстссССсССАТСВАС тумаб-РГАР |ААААССАТСАССААССаССААсСааССАаСССАСАвААССССАС 220 (408) СтТатТАСАСССТаССССССАССАСАСАТОАДаСтТаАССААСААС
УнОСІ 242 |сАсстатоссСстаАсстаТатотааТСААлаааСТТСстТАССССАаС
САТАТСОСССТОСАЛСТОсСОаАСАСаСААСсвасСАХасСстаАсААС
ААСТАСААЧАССАССССсСсСсСсТатаСстасАСсАаСсвАСааСАсас
ТСоТТоСТаТАСТОСАААСТОАСССТаСАСААСАаССоаТОос
САдаСсАасаасСААсататсАастасАааСсатаАТаСАСаАсас
ССТаСАСААССАСТАСАСССАСААЛСТОССТОАССсСтОаАаСС ссваСААХатоСсасАасаесасаСсавААлаСсевАавАсаАасАТС сеодасАассссаАхлатасссасосвАасаАатотАааатасСАс стаставААТСТОСАСОСОЯОСОооСсТООтТеасАаа,асставсоаСАс
СсСтТОАсАСсТаИтоттаСсаоСаССАаСаастТСАССТТСАССАС
СстТАСОССАТОДОСТОСОСТОоСОАСсАвОаСстоСтааСААлдаасАСТ вОААТаСССТОтТоСаССАТСТОССОСООСАаСОвАсаСАаСАССТА
СстТАСЯССОАСАсССатОАдАл,асаССОаО ТТ САССАТСАаСАСАаА
СААСАССААСААСАСССТаИтТАССТасСАСАТОААСАСССТасСо севобпАСбАТАССаССатТатТАТТАТТаСаССААДсСОаСАТОССТ соОСААСТТоОАСТАСТОСОСОССАСапААСССтТаатТаАСАС татоСсадасестаасатасосастосСАаСататТТсСАТСТТОС
СсАСССАИСОАСаАдеСАаСсТаААастоСсааСАСАаСсСАаСИаТО статасСтТасСтТаААСААСТТСтТАССсСсСС,аСсвАсаССААааТО
СсАдатавпААластапАСААсассстаСсАвАаСсааСААСАаССА вОААТОСОСТаАлССсавАаСАапАСАаСААаСАСТОСАССТАСА воСТОАаСАаСАСССТаАСССтТаАаСААваССаАСТАСОСАС
ААаСАСААСаИтТатТАсаСсСтаСоаААаТаАСССАССАСОаССТ стоСАаССССатаАССААаАасСТ САС,
дасадаСсТаАСССАасАтоСсТаСсСсстеаттатасстотавас
САасАссатасавАТСАССТОТАаСОаСсСпАСсСАСаСсСсТаСааАас тТАСТАСЯССАОССТаСТАТСАССАсСААЛасоСсвасСАвастососс теастастОАТСТАСОССОаССААСААСАаАСССАаСааСАТОСС
СсОАСАВАТТсАасаСсвеСАдаСАаСАаСааСААТАССЯССАСОССТО
АССАТСАСАСССОСССАСОССпАСИАССАааССОАСТАСТАСТ
Дрозитумаб | «СААСАССООСсСОСАСАСаСТоСОаСААССсАСсО ТС Та ттоаасо
ІС вАСССАССААДОаСтТОАССаИТоСтТАваИтСАаСССААдАассаСоссс 221 рРЕТН7ЗОЗ |тТАаСаИтТОАСоСстТаттсССсСССААлаСАаСоАаоААСстаСАаасс
ААСААДССЬССАСССТаОТатасСстТОАтТсАаСаАСТТСТАСОСТОС сесбатаАсАдатааоСставААлааССаАСТСТАаСССтТатоААС сссвасатТавАСАСААССАСССССАаСААаСАСАССААСААСА
ХдатАасассасСАаСАаСстТАССсТаАаССТалссссссвАасСАатТа вААДСТОССАССОСОаТОСТАСАаСТасСАвИтаАСАСАССОСАааИИС даСсАССаТтапАвААААСсСсатапоСсСсССАСсСсАстаСАас вАСАТСЯТОСТОАСССАССТСОТОССОСОаСАСССТОАОССтТОАОаСС ставСсвАвАвАХасСсАссСсталаСстаСАаАаССАаСсСАсАаСО таедасСевАаСстТАССсТООССтТаСтТАТСАССАСААОаССсССваСс давСССССАБАСТаСТОАТСАТССССОССАаСАСССОПаССА сСваСАТОСССОАТАСАТТСАСССОСОССсАССОСаСсТоСааСАССО
АСТТСАСССТОАССАТСАСССОСОСтТаОААСССаАаСАСТТОС
ЕАР СсСататТАСТАСТОССАССАсСаасСАсатаАТСССССССАССТ (4С8) товасСАдаааСАССААдааТасАААТСААСАаСтТоСасСтТАасСА 299
МІСНІ СсСААдссасосстосататтосттавоССССАаСАаСААСА - сСАсстТотавСООпААСсАасосасоствестасстаатТаААА
САСТАСТІСССССОСАССССООТОАСсСОТОТОоСтТасААСТСОТОСС соССстТОАСсСАаСсосеСаТаСАСАССТІ ТОСсАасоСсатастасСАс дасадассеасстатАстоссталасСАааСсатастаАСсАатаСос тТоСАССАаССстТаваСАСССАВАССТАСАТСТОСААСОаТОААС
САСААДИСССАССААСАССАААС ТасвсАСААсААаставААСос
ААдаластасаАс вААСТОСАССТОСТОСАСТоОТОСосаСеАстТаспАААаАССТ сессасАдесСстаАавАсталдастасассасСА,ааасСТТ САС
ТовбАССАСТАСОССАТО ТСТТСОСТОСОССсСАааССССтТацАА дасеаостааААтТасетТатосааСАТСААСТОССА,СааСаасСА всСсАсСсвеСстТАСсасСсвАСсАХаСатаААаааСАСАСТОАССАТСА соспаОАСААСаССААваААСАаССтТаТАССТаСАаАТОААСА воСтТОАаАлаССсаАапАСАсСсассатаТтАСТАСТОСО,ССААСАТ сстассхаоСсеСАсАасастасТАСТТССАСТАСТОСОССАА сопСАССАСССТОАСТатТатотТАаСасСтТАаСАССААЛСССаСОС ддасетаттосстотааСССССАаСАССААСАаСАСААаСас
СсеОбААсАдассеосставастасстааТСААасаАСТАСТТОСС сеслассСсатаАСАатТатоставААСсАХаСсавАаСССтаАССАС севеСатТаСАСАССТТТоСАасСсСсатаСстаСАСаАсСАаосвасстТ
СтТАСАСССТаАССАССОСТастоАСсАХАатасстаасСАасСАасстТ вООпСАСССАСАССТАСАТСТааСААСИТОААССАСААДИ,СССАС
СААСАССААДССТаСАСААСААсСа ТтасааССсСААсАаСсТасо
АСААСАСССАСАССТОТОССССТТОТОоСТОССсСсТОАЛОаСсТас тесасаоАсссАХасатат оса оСССССАААаСССАдас
АСАСССТОАТОАТСАССсСОСАСССССОААсСТОАССстТаСстас театавбАСаТатТоССАСВАаСАСССТаААаТаААСТТСААТТО стТАсатавассасатавАааТаСАСААТаССААаАССААасс сСсвавАшОААСАаТтТАСААСАаСАССТАССЬЯСЯТОаататоСат
Дрозитумаб-| ОС ТЯАССаТастасАссАасАСТООСТОААСООСАААСАСТА
ЕАР (4С8) СААИТаСААСИТтсТоСААСААСасСсСтТасстссСсСсССАТСВАС
МІСНІ ААААССАТСАССААССИИССААСсСаасСАаСССАСАаААССССАсЯ 223 2412 тТатАСАСССТаССССССАСаСАСАСАТОАаСТаАССААСААССА севтатосСстТаАсСстТатотасТоААавасСТСстТАССССАСССАТ кятсассаставхатаавАвАаСААСсааСсСАаССТаАСААСААС тТАСААЧАССАССоСССССТа тТаставАСсАаСсвАСсваСАастто тоСТатТАСТОСАААСТалсСаТавАСААСАсоСсаватааСАс
САаааОСААсататтсАа,астаСсАааСсатАтасСАСсаАаассста
САСААССАСТАСАСССАСААЛСОТОССТОАСССТОАИСоСС,асА длатосасасассасавА;АласавАхасАсвАхавАтоСавАааА свсосАддатассеаСавАавАТСтТОАсАтТоатТастаАСССАС тотосСаОСсАссСстТаласстааасссєтааСсаАаАаАасССАСС стадаСстасСАаАХаСсСАаССАсАассатаХасСавАасСтТАССТОа соСстТаСтТАТСАВСАсСАдАласосСсвасСсАвасссССАСАСТаСтТОа
АТСАТССССОССАССАСОССОСОССАССОСаСАТОСССВАТАСА тпсала,ассесадасвеасСстосааСАССВАСТТСАСССТОАССАТС дассаваставААССсСсавАаасвАСттоаССатаТАСТАСТОССАСЄ
СсяасеСсСАааТаАтТоССССССАССТТОВваССАсааСАССААО стТабАААТСААсасСстАасСАССААсаасосстсататтосто таасСсСССАаСАаСААаАааСАсСсттааСавААСАаСсСаСос тесастасСстТасТОАААСАСТАСТТОССССОСАХС,ССсСсСстТОАССаИТт стостасААСТСТОССОЯЯСССтТаАССАсССсвасосТасСАСАССТТ тоСсАсссатастаСАсАааСАсоаасстатАСТоССтТаАдОасСАС сетаатаАСсАатТасСсСстоСАасА,аоставаСАСССАСАССТА
САТСТаСААССИТОААССАСААИСССАССААСАССАААС ТИСА
СААСАДОССТОасСААСССААССАаСсТаСсаАс сАсатасАаастастасААатотасАасассаостсатасАасс тесссаСсАдаоСстаАсАСсТатоттесасСсассАасвасСтТТсСАС
СстСАаСАХастТАсаССАТтТаАлаСсТаастосвАсАса7астоСстай
СсААдааСАСсТавсААтТавататоСассСсАтотоСсвасАсСсацАс вСАаСАССТАСТАСЯССОСАСАССсОтТаАлАлсоасСаОаТТ САС
АТСАССАСАСАСААСАИСААСААСАСССТатАССТаСАСАТО
ААсСАсассТасааассвАаСАТАССОССО,ТаТАТТАТТОСЯС
ЕАР (408) СААСаССсСАТОВСТОСОСААСТТССАСТАСТОСОСССАСОаИаАА 294 мно сестастТаАсСАстатоСсАасоастТАассатасосастоссАасо тТаттСАТСТТСССАСССАССсаАСОАХаСАаСсТААатТоСоаСАС дассадесатстатасстасСстТаААСААСТТСТАСССССасСаАС восСААсСОСТаСсАаатавААласТапАСААсассСстаСсАсАасаас
ААСАаССАСаААтТоСаТаАСсСаАлаСАаОпАСАССААааАСТОСА
ССТАСАСССТОаАааСАССАСССТаАСССтТаАаСААвасССаАСТА
СсОАвААдаСАСААлаастатАсасстасрсААаТаАСССАССАОО сстатоСсАдасоСсСаТаАССААаАасСТ САС,
вААСТОСАССТОСТОСАСТоОТОСосаСеАстТаспАААаАССТ сессасАдесСстаАавАсталдастасассасСА,ааасСТТ САС
ТовбАССАСТАСОССАТОТСТІОСсСТоСаСсСАааССССтТасАА дасеасстааААтТасататосааСАТСААСТОССАСОеСаасСА всСсАсСсвеСстТАСсасСсвАСсАХаСатаААаааСАСАСТОАССАТСА соспаОАСААСаССААваААСАаССтТаТАССТаСАаАТОААСА соСтТОАвАааССсаАапАСАССаССаТатАСТАСТОСИССААСА тостеавадаСсСссасСАвАааастааТАСТТоСАСТАСТОСО,аСА давбаСАССАСССЯСтТОАСсТататотТАаСаСтТАаСАССААСЯИСС
СсААдаСсетатосстотаСССССАаСАССААСАаСАСАлаСО ссепААдсАдсосасоставеастасстасТСААасСАСТАСТТОС ссоахассСсатаАСсАатТатоСставААСАааСавАаСССтТОаАССА ссвасатТасСАСАССТІТоСАОСССОСТаСтТаСсАсАаСАаСаОс статАсадассталаСсАаСсатааТСАСАаатасСстТАаСАаСсАсас ставаСАСССАСАССТАСАТСТОСААСОИТаААССАСААЛСИССС
АССААСАССААСОтасАСААаААаостасАааСССААсАастас
САСААСАСССАСАССТИТоССССТИТтоСстасСоСстТаАОсСтТО ставасовАСсССАаСаТат тост оСССССАААласСсССАА вОАСсАСССТОАТОАтТСсАасСапАСССССпААатаАсСстасСо тестаставАсатТаТоССАСОАХаСАСССтТаААСТаААаТТСА
АттестТАс,атавАСсвоСатасАааТаСАСААТаССААаАСС ддассссвавАасаААСАаТАСААСАаСАССТАСССЯССЯТасат стосстастаАссатастаСАССАааоАСстТаасСтТаААСИаСА
Дрозитумаб-| ААСАСТАСААСТаСААСОаТСТоСААСААса7состасстасс
ЕАР (28НІІ) | СССАТССАСААААССАТСАССААлсСаССААлавасСАасССАСА
МУНОї. СААССССАСОИтТатТАСАСсССТаССССССАаСАСАСАТОАОаСтТа 225 рЕТНУОЗ51 |(АССААВААССАСИаИататосСстаАсСстаТтстаатСАлсвастто 2-2 тТАССССАСССАТАТСЯСССТОСАСТОапАСАССААСОаССА
СССТОАСААСААСТАСААСАССАСССССССТатаСстасвАСАС
СсоАсааСАасСТсСТоСтТатТАСТОСАААСтТаАССаТацпАСАА саласссатасСАХаСАааваСААсататтсАаастСсАаСатТаА таСАССАИИСССТаСАСААССАСТАСАСССАСААСТОоССТО длассталассссаасСсААдатоСасАасессаСсавААлаСсасаАс сАаалаСАтТоСсавАасвАасаеоААатасосаСааАааАТО тедсотасадастастасААатосвсасасАасаостасТаСАас стааСбОаСАТСТотТаАвАСТОТОСТОСОССЯоСтТоСООаСТТСА ссттстТоСстТоССАсассАататостааваТССвАСАСОСТОСТО вСААдАсасставААатТавататоСасССАТСТОСОССТОСОаС вАССАСТАСТАСОЯЯССОСАСТСОТИаТОААаСОаССОааТТСАССАТС тоСбСОООпАСААСТОСААСААСАСССтТатАССТасСсАСвАТОААС тосстасавсесСвАСаАСАССаССаТаТАСТАСТОТОССААС сеставстаааСААСТТССВАСТАСТОСОСОССАСааСАСССТ свтоадсссестатосласеастласатавсосастоссАасатат
ТСАТСТТСССАСССАССОСАСсОСА,САаСсТаААаТоСасаСАСА сссласстататасстТасСстТаААСААСТТСТАСССССаСаА ваСсСААдсатасХдатасААластавАСААСсаСоСстасСАааАас вОСААСсАаСсСАаСААтосатаАсСсаАаСАавАСАаСААас
АСТОСАССТАСАЛАСССТаАааСАаСАСССТОАСССтТаласСААС всСОпАСТАСОСАСААаСАСААСОСТОтТАСсаССстасаААатад
СсСАССАСООсСТатТоСАаоСССаТОАССААСАаСТТСААСС сссеассАстас вАСАТССЯТОСТОАСССАССТОТОСТСОСОСАСССТОАлаССтТадо ссстааСпАвАаАдаССАСсСссталастаСсАаАаСсСАаССАаА ссаталассасАхасСстТАсстааоСстастАТСАаСАвААаСос сеаСсСАваСССССАСАСТаСТОАТСАТОСОССОССАаСАСССО сеСсСАсСсОаасСАТОСССССВАТАСАТТСАСССОСОССсАССваСтоСа
ССАСССАСТТСАСССТОАССАТСАСССОСОСТаПААСССОАС
ЕАР (28Н1) СОАСТІоССсСсататАСТАСТаССАаСсАсСааССАсатаАТоос
МІ сн! СсосССАССТТоСаССАССаСАССААСатасАААТСААСАОСТ 226 рЕТНУОЗЗ7 |ссасСстТАаСАССААХсосеасссстосататттостстааосоос
АдаСсАпСААдвАХасСАссттаавСсавААсАаосассставаст соСстТаСТОАААвАСТАСТТОСССОСАСССсСОСТОАССсатТатТос тавААстТотавСаСоСстТаАССсАсСсваСатасСАСАССТТТОС дассатастаСАСАааСсАааСсвасстатТАстосстадасАас стастаАсАстТассстоСАааСАХасставаСАСССАСАССТ
АСАТСТОСААСИТОААССАСААИСССАССААСАССААДАСТОИ
САСААСАдДСсТавсААСССААаАаСтассАс сАСОСтТаСААТТОТТаСсАХОтотасоооАасеСсттаСтТАСАаоС тесссаетооСстТаАсАСТотТоСТатТаСАаССстТоСОСАТТСА
СсСстТТТАвСАСТТАТаССАТОАЛОСТОСОСТоСаССАСИасСтТОоСА савоАддссосеастасАХатасеТсТСАасСтТАТТАСТОасСтТАсТО стастТАаСАСАТАСТАСОСАСАСТОСОЯтТаААсоаСссоватто
АССАТСТОСАСАСАСААТТССААЧААСАСасСтТатАТСТасСАС
АТОААСАаСсСстТалаАаСсСаАааАСАСааССстТАТАТТАСТО таСсвААдАсСстатасааАтттоатТтаАСТАСТОСООаССААС вААСССТОСТоАССОЯСтТотТоСсАаТаСтТАаСАССААДОССОСОС ддасеатагпосстотвассСсССАаСАаСААаАаСАСАдаС сесавпААсАдсссасоставеастассСтТасТСААасСАСТАСТ тоссСосхасосСсатАсАастатостасААСАаСсавАасСостТ вАССАССОСОССОТаСАСАССТІ ТоОСАССсСсОСТаСстТасСАаАсас длассасстатАСсАаассталаСсАХасатааТСсАСАСТасстТА ссдаСсАдасставааСАСССАСАССТАСАТСТОСААСаИталАА
ССАСАДИСССАССААСАССААСатТавАСААСААастасАс
СССААСАаСтТасСсапАСААаАСССАСАССТИатТоСоССсттатос теасссстоластастасаСавАссСАаСсатаТаттостаттос
ССССААдАаСССАдавАСАСССтТОАТаАтсАасСавАСоСос вААСТОАССТОСОТОСТОСТОСАСОСТаИатоСсСАСОАаОАСоС таААаИтаААаТТсСААТтТасастАсатасАссасасставАсатас
АСААТаССААСАССААЛОСССССосапАааААСАСТАСААСАСС
АдостТАсссоесетастеатосатастаАассатастаСАССАСОСА рА5 (22Е9)4 СТВССТОААСООСАААСАСТАСААС ТаИСААааТСТоСААСАА
ЕАР (28НІ) | васСОСТаАССТасСсССССАТССАСАААДАССАТСАИСААСаССАА
МУНОї. саоСсСАаСССАСАСААССССАаОаТатАСАСССТасСсСсСсССсСА 227 рЕТНУ711 |ССАСАСАТаАДаСТОАССААСаААССАсаТтатосстаАсстато 2-2 тааТтСААСаасСТСстТАССССАаСОАТАТССЯСССОСТОСАСТаса
АвАаСААсааСсСАаССтТаАаААСААСТАСААЧАССАСССССС статаставбАСсАдаСаАСааСАасСтТ СТ оСтТатТАСТОСАААС таАССаТапАСААаАаСсСссватааСАсСАаааСААСататто дластасласаТаАтТасСАСсАааСССтТасСАСААССАСТАСАС
СсСАСАЗАХСТоСсСсТаАСССТОАаСссСсСвасААлатоСавАаасСо ссеваАлдаСсасАассАасАавАтоСасАасаАХававААсТОас сесеСасАдевАТтотТаАдсатасАааестТаставААтТосваСааАс сесстастасадасставСабАТСТСТОАСАСТОТОСТОСОаСС состТоСаасСТСАССТТСТОСТоССАСОСССАТОТОСТОСИТО
СсОАСАСОаСстТоСтТавСААдАаасСстТасААтТавататоСасСсСАТ ставасстоСсааСвАОСАСТАСТАСИССаАСТОТатаААсс соСааТТСАССАТСТОССООСАСААСТОСААСААСАССсСтТаИат
АССтТаСАСАТОААСТОССТОСОСОСССОСАСаАСАССаСсСИатО тТАСТАСТИТаССААлСОССсТОаСтТавОаСААСТТССАСТАСТО свасСсАдсоеСАссСсТастоАсСсастТатоСсАааСсастаасата сссастосСсАасСаТатТСАТСТТСССАСССАСССАСОСАИСА сСстаАдХдатоСааСАСАаСсСсАсостаотатасстастоААСА
АСТТСТАСССССОЯаСОАааССААсСатТасаатасвадааставАс
ААсасоСстасСАаАдаСааСААСАаССАааААТоСатаАССаА сСсАаОАСсАаСААдавАСТОСАССТАСАаССтТадаСАССАСОС таАСССтТОАаСААдааССаАСтТАССАвААаСАСААССИСТаИтАС соСстТаСпААдаТОАСССАССАсСвасстатСсСАаССССатаА
ССААСАаСТТСААСсСссаасассАс ас
САААТССИТИаИттТААСсасАатотоСАсСасСсАссстаттттатстос дасапААдАдадаССАСсССстттаСАа,асеССАаТСАвАататт даСсАаСАасСтТАСТТАаССтТаСТАССАаСАЧАААССТааССАСО
СсТоССАвасСТоОСТСАТСТАТОСАССАТССАССАСааССАСТОС
САТСССАСАСАССТТСАСТОССсАСТавАТОоСОСасСАСАСАСТТО
АСТСТСАССАТСАИСАСАСТОСАСССТаААСАТтТтТасСАСТаТ рА5 (22Е9) АТТАСТаТСАССАсСасйТттСстТААТСАССсССаттТАСсаттооасСсСА
ІС сапОАССАААдаТаСАААТСАААСаИтАСаастаасСтасСАССАТСТ 228 рРЕТНЗООЇ6 |СТСТТСАТСТТоССОаССАТСТОАтТОАаСАСТТОАААТСТОаСААС тесстотаттататассСстТасСстТОААТААСТТСТАТСССАСАСАСО
ССАААСТАСАСТОСААлааТапАтТААСаСССтоСААТСССааТтАА стосбАаапАвАаТаТСАСАЧАааСАаСАСАаСААдасАСАаСАС
СТАСАДАОССТоАаСАаСАСССТОАСасСстаАаСАААаСАСАСТА
СОАСАААСАСАААаИТСстТАСасстасаААатСАСССАТСАССИС сСтаАХаСстТоаСССОсТСАСААДАСАССТ ТСААСАссасАаАса тат сАСОСТаСААТТаТтТеасАХстотасооаАасеасСсттасТАСАСССТ севесссатосСтоАавАСТоТоСТатТаСсАаосСстоСасАТТСАСС гПтТАаСАСТТАТаССАТОАЛССТОСОТОоСОССАСаСтТоСАаас ддассестасвалатаваТсТАасСТАТТАСТОСТАСТОСТааТт
АССАСАТАСТАСОЯСАСАСТОССЯтТОААСОСеССасТтСАССАТС
ТОСАСАСАСААТТССААСААСАСаСТаТАТСТОСАСАТОААСА соСтТОАсАааССсаАапАСАТаССОСТАТАТТАСТОТИСОСАААС стастостатттоТтттаАСТАСТаОСОаССААааААСоСстТаат
СсАССОСТотТовСАСтТасСтТАаСАССААласаССсСАла,сататтосс тотавоСсСССАаСсАаСААвпАаСАСААсСсвасавААСАаССо ссстесеастасСтааТСААаСАСТАСТІоСССОСбАС,СССОТОА сХдататоСставААСсАдаСсасаассстаАсСсАаСсваСатТасСАС
АсстттоСсАсосатаСстаСсАсАдаСсАсоаеССсТаТАСАаССтТО дасАдасатаТсАСАстТасстаасСАааСАаосСставасСАСССА
САССТАСАТСТИаСААСОТаААССАСААДИСССАССААСАССАА сетТабАСААвААлсатасАаСССААаАаСТаСаАСААСвАСОС
АсАССТОТОССССТТОТоСсТаСоСсСставАаасТеаСставасСоасА сосСсАаасатТатсстатСсСССССАААаСССААасСАСАСССтТОа
АтТВАТСАСССОСАСоССсСОААатОАсстТасатастаатасА сеатТатосССАСОСАаСАСССТОААСТОААСТТСААТТаСсСтТАССТ свассосастааАвагТаСАСААТЕССААСАССААЛаССССОО вАшОаААСАСТАСААСАаСАССТАСССЯЯССЯТОататоСатаст ов5 (гін3з)- СлоСОТОсСтОсСАССАвОАСТОССТОААСОасСАААОлО ТАС
ЕАР (28НІ) ААатаСААааИтстоСААСААсаСсостасстассссСсСАТОССЯ
УНСІ. АСААДАССАТСАИСААлаСасССсААлсаасСАаСсССАаАСААСС 229
ЕТВ10626 СсСАСОаТатАСАСССТОССССССАССАаАСАТаАаСтТаАСс
Бо ААаААСсСАсИататоссталсстатстаатСААлаваст СТА
СсосССАаСаАТАТСЯСССТОСАСТОСаАСАССААСааССАС
ССТОАСААСААСТАСААСАССАСССССССТИАТаСтТОапАСАС
СсоАсааСАасСТсСТоСтТатТАСТОСАААСтТаАССаТацпАСАА саласссатасСАаСАдсвасААсататтсАестаСАаСатТаА таСАССАИССССТаСАСААССАСТАСАСССАСААСТОССТаА соСстоАасссСсасасСААлатоСсасАасесаваСавАл,аСсацвАсо дасАабАТоССОССАХасАасасасААатассеСавАСаАТСТО дастасластастТасААТоОСТЯСЯССсСОовСАасесстаатаСАаосСта ссевАТСТотТОАсАСсСТатостТтасассасСстоСаОсСтТТсСАССТТ стостТоССАсассАТтатоставатоСаАСАСаСтТоСтаасСААА сесСстаОААТОСОСТатТОоСаССАТСТОСОСССТоОСОСаСОАССАС тТАСТАСЯССОАСТОТа ТОдАаС са, САССАТСТОССОСОО
АСААСТОСААСААСАСССтТатАССТасСАВАТОААСТОССТасСО севобпАдаСАСАСсСсаССсатТаТАСТАСТИатТаССАлссастааст сопСААСТТоОАСТАСТОСОСОССсСАсСаСАССоСстасТСАССаИтТ стоСсадссаеастаасастааосастосСАаСатаТТСАТСТТОСС
АссСсАдаСсвАСсалаСАаСсТаААатоСсааСАСАасСАаСатОа татасСстТасСтТОААСААСТТСТАССССсСаСсаАасаССАдааТас датабААдастасАСсААсассстасСсАвАаСсааСААСАИССАС вААТСОСОЯТОаАССОСАХ,САааАСАаСААавАСТОСАССТАСАС
СсСтТОАаСАаСАСССТаАСССтТаАлаСААааССсаАСТАСаАСА
АВСсАСААСОСТатасасстасвААаТаАСССАССАаааСстТ стоСАаССССатаАССААаАасСТ САС,
САААТССЯТаттТААСсасАаатотоСАсасАссстатттатсто
САпапОпААдАшАаассАссєтттасСсааааССАатСАсАстТО ттАаСсАаСАасСтТАСТТАИССтТаСаТАССАВСАСАААССТааССА веаСсТоССАваСТоСтТоАТСТАТОСАССАТССАССАСааССАС тааСАТСССАВАСАССТТсАсСтТОасСАатТасАтоСааОАСАСАС
ТТСАСТСТСАССАТСАИСАСАСТОСА,ССТаААСАТттттаеСаст рА5 (21Н3) СТАТТАСТаОтТСАааСАсСсесттотоАаасСсассСАТТАССТТСЯИаСС
ІС дапапАССАААаТапАААТСАААСИтТАСааТаССстаСАССАТО 230 рРЕТНЗО75 |ТатТсСТТСАТСТТОССасСссСАТСТОАТОАОСАСТТОАААТСТОаСАА стасстотаттататТасСсСтТасСтТОААТААСТТСТАТОССАСАСАС
СССАААСТАСАСТОСААааТаСАТААСаСССТоСААТССССИТА
АСтТоССАсОАсАаТаТСАСАаАааСАСаАСАаСААласАСАаСА
ССТАСАИССТоАаСАаСАСССтТаАСасСтТаАаСАААаСАСАСТ
АСОСАСАААСАСАААСТСТАСаССтТасСсаААаТСАСССАТСАСО соСстоАаСстоаСССОТСАСАААСАаСТ ТГСААСаа с сасАсаАсТаИТт сАСОСтТаСААТТаТТеаСсАХстотасоосаАсеасСсттасТАСАСССТ севесссатосСтоАавАСТоТоСТатТаСсАаосСстоСасАТТСАСС гПтТАаСАСТТАТаССАТОАЛССТОСОТОоСОССАСаСтТоСАаас ддассестасвалатаваТсТАасСТАТТАСТОСТАСТОСТааТт
АССАСАТАСТАСОЯСАСАСТОССЯтТОААСОСеССасТтСАССАТС
ТОСАСАПАСААТТССААПААСАСаСТаТАТСТОСАСАТОААСА соСтТОАаАааССаАапАСАСааССОТАТАТТАСТОТаССАААС статадасСААласасТгттаАСтТАСТОааасССААлапААСоСтТас тСАССОСТотТоОАСТаСтТАаСАССААСОСаСССААЛаСсаТаттос стотааСсоСССАаСАаСААСАаСАСАлаСсааСапААСАаСс ссвсестесестасСстаайТСААаСаАСТАСТІССССОСАИ,СССО,тТО
АсАататоСставААСсАХаСсавАХаСССстАСсСАсСаасоатасСА
СсАССТТТоСсАсСсСсОатТасСстаСАвАХаСсАсосвсасстатАСАаССтТ сАдссАдссатавТсАСсАстТасстааСсАааСсАХасставаСАССС
АСАССТАСАТСТОСААСОаТаААССАСААаСССАаСААСАССА дастТапАСААаАдАаатасассСсААлвАхастасСпАСААаАСс
СсАСАССТОТОССССТТОТОоСТОССССТО астТаСстосСаСОасА сосСсАаасатТатсстатСсСССССАААаСССААасСАСАСССтТОа
АтТВАТСАСССОСАСоССсСОААатОАсстТасатастаатасА сеатТатосССАСОСАаСАСССТОААСТОААСТТСААТТаСсСтТАССТ свассосастааАвагТаСАСААТЕССААСАССААЛаССССОО вАшОаААСАСТАСААСАаСАССТАСССЯЯССЯТОататоСатаст сАСССТОаСтТаСАССАСОАСТаОСТаААСОааСАААСАатТАСА рА5 (2062)4 АЙТОСААСОаТСТоСААСААСасСоСтасстаССсСССАТССАС
ЕАР (28НІІ) | ААААССАТСАИСААСаССААлсаасСАаСССАаАСААССССА
МУНОї. сеттТАСсАссСстТассССССАаСАСАСАтТадаСТаАССААаА 231 рРЕТНАТ10135 (АССАСОТОТОССТаАССТОТотТОСТСАлДсСаТсттСтТАССССА 2-2 вСсОАТАТСОаССОСсТОСАСТОсОАСАССААСсаассАасстадо
ААСААСТАСААСАССАСССССсСсСТатастасАаСсАаа,аСовАсасо астТстТТосСтТатАСТОСААДАСТаАССЯтТапАСААсСАаССОаО тааСАаСсАсааСААсататтсАа,астСАаСатТаАТаСАСОА ваСССтТаСАСААССАСТАСАСССАаАаАатоССсталасстадо сососааСААстТоСсасАсассасааАлаСсавАхасАааАааА тобасАдссАасооовААластааосеСсасАасАтоталсатас дастаставбААТОСОССОСсСАсСеасстТастасаласстаасово
АТстТСстТОАаАСТОТОСТОСОССОЯССтТоСааСТТСАССТТСТ
СсСсТоССАСОССАТОТОСТОСОТОСОАСАСаСтТоСтТОааСААДА сесСстОААТОСОСТОТОоСаССАТСТОСОСССТОСОСОССсОАСС
АатТАСТАСЯССОАСТОТО ТдАаСсС,аССаОТТСАССАТСТОС
СсеОпАСААСТОСААСААСАСССТаТАССТасСАСАТОаААСТО сстасссаССвАХаСАСАССсаССататТАСТАСТОтТассСАда сестаастаааСААСТТССАСТАСТОСОСООоСАсСааСАССС театсАсссестатосасесастаасатасосастосСАасСатТ
СТТсАТСТТСССАСССАаСОАСсаАсаСАасСсТаААатоСаОс
АсАассАдасатаататасстасСтаААСААСТТСТАССССС ссоАдсаССАлдвстаСАХатавААласТаспАСААсасостас дадаСсааСААСАдассАааААтоСатАССпАаСАасаАСА
ССААдаСАСТОСАССТАСАСССТОА,САаСАСССТИаАСССсТ вАССААлааССОАСТАСОАСААаСАСААСатТаТатАсасста
СсОААаТаАСССАССАСССОСОССТОТОСАаССССатаАССАА вАССТТСААССОССсвассАатТОас
САААТССЯТаттТААСсасАаатотоСАсасАссстатттатсто
САпапОпААдАшАаассАссєтттасСсааааССАатСАсАстТО ттАаСсАаСАасСтТАСТТАИССтТОаСаТАССАССАСАААССТОаССА сеаСсТоСсСАвасСтТоСтТоАТСТАТаСАССАТССАССАСааССАС тааСАТСССАСАСАССТТСАсСтТааСАатТавАтТоСаасАСАВА
СТТСАСТСТСАССАТСАССАСАСТСАСССТОААСАТТТТаСА ов5 (гогг) СТОетАТТАСТОТсАОСсАоасталетоасстососооАсОо Тов
ІС сосСАаааасАССАААаТаСАААТСАААССИЯТАСВОатааСстасСАС 282
РЕТВЗОВІ САТСТатсСтТТсАТСТТОССасСссСАТСТОАТОАССАСТТОАААТСТ сОААСсТасСсТЬТаИттататасстасСстаААТААСТТСТАТОССА вАСАСИССАААатТАСАСТОаААааТапАТААСаСССтТоСААТ
СсеОатТААСТоССАааАаАаТатСАСАаАаСАаОАСАаСААОс
АСАБСАССТАСАЛАСССТСАССАССАСССТОАСаСтТаАаСАААС
САСАСТАСОАСАААСАСАААСТСТАСаССтТаСаААСТСАСССА тсАссессталастоаСсСОаТСАСАААСАаСТТСААСАсавса даАХатат сАСОСтТаСААТТаТТеаСсАХстотасоосаАсеасСсттасТАСАСССТ севесссатосСтоАавАСТоТоСТатТаСсАаосСстоСасАТТСАСС гПтТАаСАСТТАТаССАТОАЛССТОСОТОоСОССАСаСтТоСАаас ддассестасвалатаваТсТАасСТАТТАСТОСТАСТОСТааТт
АССАСАТАСТАСОЯСАСАСТОССЯтТОААСОСеССасТтСАССАТС
ТОСАСАСАСААТТССААСААСАСаСТаТАТСТОСАСАТОААСА соСтТОАаАааССаАапАСАСааССОТАТАТТАСТОТаССАААС смеастодсоататсТТтОАСтТАСТОСОСОааССААдааААСОоСТа тСАССОСТотТоОАСТаСтТАаСАССААСОСаСССААЛаСсаТаттос стотааСсоСССАаСАаСААСАаСАСАлаСсааСапААСАаСс ссвсестесестасСстаайТСААаСаАСТАСТІССССОСАИ,СССО,тТО
АсАататоСставААСсАХаСсавАХаСССстАСсСАсСаасоатасСА
СсАССТІ ТоСАССсСсСОатТасСтаСАСАааСсАасосвСасстатАСАасСс таедаСсАдаСсатавТСАСАстТасстТАаСАсСАаоставасСАСс
САСАССТАСАТСТОСААСатаААССАСААаСССАССААСАСС
АдаатавАСААаААлсатапАаСССААаАаСсТасСаАСААсАС
СсСАСАССТОТОССССТТетТосТасоссталастаставОсСа вАСССАССОТаттоСстТат ССССССАААаСССААДасАСАСС
СстТаАТОАТСАСССОСАСССССОААлстаАсстасатаатаат сОАСсасТатоССАССАССАСССТОААСТаААатТСААТТОааТт дсатавАассесатавАааТаСАСААТаССААаАССААаСОС
СсесопАСаААСАСТАСААСАаСАССТАССсСсЯсатастатоСсат сстаАдссатастТаСАССАааАСстааСстТаААСааСАААсАат
ОАБ(Б5Е11)- | АСАДИТаСААасаТСТоСААСААСО,соСтасстасссССАТОСЯ
ЕАР (28НІІ) | АФААААССАТСАССААСИасСсАл,аааСсСАаСССАСАСААСССС
МУНОї. дастТтТАСАсСсСсТаССССССАаСАвАвАтТаДаСтТаАССААаА 233 рЕТНІ0334 (АССАСОТОТОоССТаАССТОТСотТОСТСАлДСваТсттСстТАССССА 2-2 вСсОАТАТСОаССОСсТОСАСТОсОАСАССААСсаассАасстадо
ААСААСТАСААВАССАСССоСсССстТатастасАСАаСвАСОс
СсАасСтТсТоСтТатТАСТОСАААСТОАССОатавАСААсАаССО ставСсАаСАсаСААсататсАаастТасХаСатаАТаСАСОИ
АдвеСССтТасСАСААССАСТАСАСССАСААИ,ТоССтТаласста дасоссвасСАлатоСсасАасессаСсавААлаСсааАсоАасА сОАТОСССАСсСАсСасасААатааСссаосаАавАТСТОАО стасдестаставдААтоссеСссАасасстастасСсАасста ссевАТСТотТОАсАСсСТатостТасассасСстоСсаОсСТТсСАСС тетТоСстТоСсСАСасСсАТатТоСТаСаТоСОАСАСОСТОоСТОав
СсАААдсСасставАатаситатоСсассСАТоТООСОСсСсТоСОвас вАССАСТАСТАСОЯССОАСТОТО ТОААСаеССОаСТТСАССА тетТоССаООбАСААСТОСААаААСАСССТИИТАССТаСАСАТО
ААСТОССТОСОССОоСсСОАаОАСсАССаССаТатАСТАСТИТОа
СсСААдссастааСставаСААСТТоОАСТАСТОССаССАаас
СсАСССТОСТСсАССОЯтТатоСсАссастаасатаасСастоос дасатаТТсАТСТТСССАСССАаСпАСаАХаСАаСтТаААаТо
СсевОСАСАСССАСССЯТОСТОТасСстТастаААСААСТТСТАСС сссасвАасасСсАлсастасАаатасААлаатТасАСААСаСостТ ссАсАдаСсааСААСАССАааААтТоСатТаАСсСаАаСАааАС
АВСААДСАСТОСАССТАСАСССТОАЛИСАССАСССТаАСОС таАдаСААдааССОаАСТАСОАаААаСАСААСатТаТатАСасста
СсОААаТаАСССАССАСОСОССТОтТОоСАаССССатаАССААО
АдаСсТСсААСССОССССо,осАстТас
САААТССТаттТААСсасаатотоСАсасАсССстатсттта тотТоСсАСОппАААаАаССАСССстотттасАасааССАС тСсАСАСТатТТАаСАаСАасСтТАСТТАаССтТаатТАССАаСА
САААССТОСССАСаСстТоССАвастоСтТоАТСТАТОСАС
САТССАаСАСОаССАСТВСАТОССАСАСАССОСТТСАСТ сесдатавАТОСОСайАСАВАСТТСАСТСОТСАССАТСАСЄ
СсАвАСстТавАаССтТаААСАТТТТаСАСТаТАТТАСТОТСА
ОА5(5Е11) | всСАСаСТАСТАСТСАТСССАТТАССЬТ ТсСССССАСИасаА
ІС ССАААСТаСАААТСАААСатАасаастаастасСАССАТСТ 234 рЕТНОО44 |СТСТТСАТСТТОССОаССАТСТОАТОАаСАСТТОАААТСТ вОААСсТасСсТЬТаИттататасстастаААТААСТТСТАТ
СССАСАСАСОИССААДАСТАСАССТасСААааТапАТААСО
СССТОоСААТоССТААСТОССАСОаАсСАСТаТСАСАСАС
СсАаСпАСсАаСААаСАСАаСАССТАСАСССТСАаСАССАС
СсСстТОАСасСстТаАаСАААаСАСАСТАССАСАААСАСАДАС тостТАСССТаСОААатТСАСССАТСАСССОСОоСТОАаСТо
СССОТСАСААДАСАССТ ТГСААСАасСассялала ат сАСаИтаСААТТаттесАааттасосаАсасттастТАСА ссствассоасТоССтТОАвАСТОТОСТОТаСАСОоСтТоСО
САТТСАССТТТАССАСТТАТОССАТОЛОСТОСССТоСО,СС дассТоСсАсовАлссоаСствАставаТсСтТСАССтТАТТ датастастаатаатАаСАСАТАСТАСОСАаАСТОСИТО ддапасСасТТСАССАТСТОСАСАСАСААТТССААСААС
АсасСстТатТАТСТаСАСАТОААСАаССтТаАвАаССпАСИаАс
АссвасСссОтТАТАТТАСТОТаСОАААасСосоетаАХсоататст тПтТОАСТАСТаСООССААлааААссСстаатСАссстотоа датТаСстТАаСАССААласеСссСАласататтосстотааос
СсССАаСАаСААСпАаСАСААССсвасавААСАаССассст свастасСтТастТосААаСАСТАСТІОСССОСАаСоССатОаАс дататоСтТавААСАХаСсасАассставАсСАасваСатОас
АСсАССТТІ ТССАаССОТаСстаСАсАаСАаСааСсСтТатАСА соСстоАХаСсАассатастоАсАатасстАаСАаСАассСтос
ССАСССАСАССТАСАТСТОСААСИаТтаААССАСААаСССАС
СААСАССААДСОСТапАСААСААсСатТасАдаСССААсАасСта
СОАСААБАСССАСАССТО ТОСОССТТЯ ТОСТОССССтТОАО стаставаСабАССсСАаСаТаТт сСстТат СсСССССАААС
СССААааАСАСССТОАТаАтТсАаССапАСССССОААСТа дкостаесатастастасАсататоССАСОАСаОАСССТаАА стТОААСТТСААТТашаКтАСсатасАссосатасАааТасСАС
ОВБ(БЕ11)- ААТаССААСАССААЛССОСССОСВааАСаААСАСТАСААСАСС
ЕАР (28НІ) АдостТАсссоесаеатастеатоСсатастАссатасСстаСАССАС
УНСІ. вАСТаССТОААСОССАААаАСТАСААС ТЕСААСИТтстос 242 ААСААДОС,СССТаССтТаСССССАТССАСААААССАТСАСС
Видалений ААдаасСсАлдсаваССАаСССАВАвААССССАааТтатТАСАС 235
С-кінцевий сстТасСсосССстТАаСАвАвАТОАХаСТаАССААСААССАСсаИт пізин в Ес стосСстаАсСтТатотостТаАААдаасСТСстТАССССТоОСОАТ
РЕТВ11052 ятсасС,атТабААтТаааАаАаСААСааССАаСССпАСАА
СААСТАСААВАССАСССССССТО ТОСТОСАСТОСОСАСОС
СТСАТТСТТОСТатАСТСТААИСТаАСАИТасАСААСаТос сесеставСсХдасСАасаасСААсатТатстостастоСатОАТО
САСОСАСОаСССтТасСАСААССАСТАСАСССАСААИТОССТО тоесстатостосссасавАасасавАасаАтотааСавАас сеоАТосСОсСТОСТОССсавАТСТОСОСОССООСТааАТСТО дастасластастТавААТОТОСОСОсСОАасСаАСстТастТасСАсас
СсАапаСсабАТСТоОТаАССОСТОТОСТаСОСТаСтТтоСаОстТтТ
ТтТАССТТСТОСАВССАСОССАТОАСТТОСОСТОСОССАСаИасА
СсосСаОААААдааАСсТасААатавататСАаССАТоТОаваССтТ ссваСсОАаСАСТАСТАСОССОАТАаСОСтТаААсаасосоОо ТТ
САССАТСТОТОСОСАТААСАССААСААТАСТОТИТАССТасА
САТОААСТОССТОСОИСОаСтТОААСАТАСССЯСТататАТТАСТО сеСсСААласастаастааасСААСТТССАТТАСТОСОСОССАСОИ вААСССТСОСТОАСТОИтТСоТоСАССОСТІоТатТОаоСастосстТ
СсСатТаТТСсАТСТТОССАССТТОСОАСОАХаСАССТОААСТоСОа ссАсТаССТОТОТоСаСТтаИатаСсСтТасСтТаААСААСТТСТАССОСТО севААдаССАлдсатасСалатавАААаТасАтТААСаСССстТасСАс тоСаОСААСТОССАавААТоСОатТаАССосАаСАсСаасСтоСААа
САСАСАССТАСТОССТОАаСАССАСССТОАСССТОаИТССАдО всСОпАСТАСОСАСААаСАСААСОИТатТАСсасстатаААаТаАСс
СсАССАССоСТатоСАаССССОаТаАССААСТОСТТСААССОоС севсавлатТас сАСОСтТаСААТТОТТаСсАХОтотасоооАасеСсттаСтТАСАаоС тессссатосСстТаАСАСТоТОоСТатТаСАаССтТоСОаСАТТСАС
СстТТАВСАСТТАТаССАТОАЛССТОСОТОоСОССАСастоСАСаО вААДСССОССТОСАСТОСОТСоТСАаСТАТТАСТООСТАСТОаТОас
ТАВСАСАТАСТАСИСАСАСТОСОЯТОААСОаССОатТСАССАТС
ТОСАСАСАСААТТССААСААСАСаСТаТАТСТОСАСАТОААСА соСтТОАаАааССаАапАСАСааССОТАТАТТАСТОТаССАААС смеастодсоататсТТтОАСтТАСТОСОСОааССААдааААСОоСТа тСАССОСТотТоОАСТаСтТАаСАССААССаСССАТОоСОТаТтТоС стотааССССТТоСАВСААСТСТАССТОТООССсаССАСАС,ССО стотевеастасстосТОААаСАСТАСТТОСССОСАСССтТатаА сХлататоСставААСсТоТОСИССасСсСсСтТОАСАТОСОаСаТОаСАСА ссттосаластатастасалатостосвасстатАСТоССтТат сстосатоетТОАсАстассостосаастотставОаСАСССАА
ССТАСАТСТОСААСОаТаААССАСААДИСССТОСААСАССААСИТ вОАСААаААсатапААСССААаТоСтТаСаАСААСАСССАСАС статоесоссттатостассСсСтаАдлдестастааСвОсСссСтТАС сеатаТат стат ССССССАААдаСССААаСАСАСССТОАТОАТ стосбавАСССССвААХстТаАсСсСТОССсСТОсСтТОосТасАТатат
ОАБ(Б5Е11)- | СССАСОАлдОСАСССтТаААаТаААСТТСсААттастТАСс,атаСАСа
ЕАР (28НІІ) | аєсСасТасСААСТаСАСААТИССААСАССАЛДИССТАСАСАССААС
МУНОї. АаТАСААСТОСАССТАСССЯСОСТОСТОТОоСОСТОСТОАСсСсОТаТстТт 2-2 ССАССАССАТтааСтТаААСОааСАААСАСТАСААСтТасСсААСаИат
Видалений |ФТоСААСААсСасоСставаАдаСсССсССАТССААААСАССАТСТО
С-кінцевий. | СААСИССААСОоесСАаостовсаАаоСстоАаататАСАСССТ 236 лізинв Ес |сСсССССтТАаСАСАСАТОАДаСтТаАССААСААССАааТатосстТ з мутацією | ФАССТатстТоатТаАААаасСтТСстТАССССтТоСаАТАТСОЯЯСССТО
РЗ290/ вААТОСОС)АСАаСААСааССАаСССОпАСААСААСТАСААСАСС
І АГА доссоссостатаСтавАСТОСОАСООаСтТСАТСТТОСТОаТАСТ рЕТН1Т1025 | СТАДаСТОАСАСТавАСААСТОССсСатасАаСАсаасСААСО тапстостастоСаТОАтТаСАСаАааСССтТаСАСААССАСТА
СсАСССАСААСОСТОССТОТОССТОТСоТоОССОСОСооесАсСаСсеаАаИ ядтставсаоАасессоАтТоссатстасеаАтотсеваСоао тевАТСТОАасСОСТасСсАаастастасААтотасаевАаоАСтаста
СсАаСсСАсасааАТтоТоТОАасСестатостасастасттосвастТ
ТТАССТТСТОСАСССАСаССАТОАЛСТТОСОСТОСсОССАСаасСАСС
СсОпААдААдавАСтТавААтТасиататсАассАттасасстосвас вАССАСТАСТАСОЯССОАТАССССТОААасСааССастТТСАССАТСТ
СстоаООАТААСАаСААСААТАСТОТИатАССТасСсАСАТОААСТОС стасаСсасСтТОААСАТАСССОСТататТАТТАСТОСОССАЛдОаСаТст сеставОаСААСТТССАТТАСТОСОСОСоСАсСапААСоСтоатаАс татотослесастстатасоСсасСстоССстоСатаТТсСАТСТТОС
СсАССТТССОАСОСАХССАаСтТаААстоСссасАстасстотатсат стасСстТасСстаААСААСТТСТАСССтТоваСААдаССАластТасСАс тапААддатасАТААССЯЯСССТасСсАаТоСааСААСТОССАССААТ сСатТОАСсСсаАаСАСаАСТоСАдавАСАаСАССТАСТОССТадо
СсАаСАСССтТаАСССтТатоСААааСсСОАСТАСОАаААаСАСААО статТАсасСстаТаААаТОАСССАССАСсавеоСстатоСАассСсса тТаАССААСТОСТТСААСсСссаасасвпАаТОас
САААТССИТИаИттТААСсасАатотоСАсСасСсАссстаттттатстос дасапАААаАдасССАссСстттасСсаасасСАатСАсвАатТаттА сСАаСАасСтТАСТТАаССтТаСТАССАаСАСАААССТОСССАСаГстТ
СССАОСТОСТСАТСТАТОСАССАТССАССАСОаССАСТОССАТ
СсССАСАСАССТТСАСТОССАСТавАТОСОСОааАСАСаАСТТСАСТО
ТСАССАТСАССАСАСТаСАаССтТаААСАТТТТаСАСТОатТАТТАСТ стТсАаСАСаСтТАСТАСТСАТСССАТТАСЯТ ТСССССАССОеСАСС
ААдатапаАААТСААААаСстоСастАаСАССААааваССсСАдаСат сттеосстотасоССССАаСАаСААСАаСАСАлаСааСацсААСА сссаесоставастасСстОаТСААдавАСТАСТТОСССОСАССССО таАсСАсСТатоСстапсвААсАааСсасАассстАсСАХаСсвасатТасСА
СсАССТТТоСсАсСоСсОатТастаСАаАааСсАаСсвасстатАСАаССтТО дасАдасатаТсАСсАастТасстАасСАааСАасСставаСАСССАаА
ССТАСАТСТОСААСОаТаААССАСАДаСССАаСААСАССААСаИТт вОАСААалАасатавАаСсССААаАаСсТаСаАСААСАСССАСАС статоесссстта,атостассоссталестаставасавАСССАС сетаТатсстТатссСССССАААаСССААаСАСАСССТОаАТОАТО дасСавАСССССаААатТаАсстТасатастастасАс,ататос
СсАСОСАаааАСССстТаААаТтаААСТТСААттестАсатаваосвасо тавдостТасСАСААТаССААвАССААсСсСССс,вАааААСАСтТА
СсААСАССАССТАСССТЯССЯТОСТОТтоСОСтТастОоАссатастТасСАС
УНМІ. Стов5 СсядасАСстТааСтТаААСааСАААСАаТАСААааТаСААааТСТОоСА
ОВБ(БЕ11)- АСААСОСсоСстТасстасссСССАТОВАСААААССАТСАаСААСОС
ЕАР (28НІ) САдапаСсСАаССсСАвАвААССССАааТаТАСАСоСстасссосс 2957
ЕТВІ11827 СсАаСАвАвАтТалаСстТаАССААаААССАсататосстаАсстаТат
Бо стааТСААлааасСТТСстТАССССАССОАТАТССЯССОСТОСАСТасОИ
АвАаСААсааСсСАаССтТаАСААСААСТАСААВАССАССССССС татаСставбАСсАдаСсаАСааСАасСтТ СТ оСтТатАСТОСАААСТОА сСатТавАСААаАлаСсСсаатааСАсСАасаСААсататСсАастТ ссласаТаАтТасСАСадааСССтТаСАСААССАСТАСАСССАСАА стоссталасстоласссСвасСААлатоСасАасасаваСаспААС сесодасАасадавАтТоСааАдсвАасавасААстасоаСааАс бАТСТОАДССТОСАаСТаСстТасвААТОССЯССОСОСАсСесСстТастас дасстасоавАТСТотТаАОсСАСТОТОСТаСОССОЯСсСсТОоСОвасСтТ
ТСАССТТСТОСТоССАСОССАТОТОСТОСОСТоСОАСАСОаСтТоС тааСААдАваСсСставААтТасататоСасССАтТотТасасстоСаа сАаСАаТАСТАСОЯСССАСТСОТИТаААасСааССОаОеТТСАССАТ стовп АСААСТОСААСААСАСССтТатАССтТасСАаАТИадА стосстасссеаССаАсаАСсАССаССататАСТАСТОТОаССА дласестаастТаваСААСТТССАСТАСТОСОСОССАСОааСАС сстастТоАсСсататоСАааСаСстТАаСАССААсаасСССстосСо татптостотааСсоССстТАаСТотТААвАаСАССсАасСасАасА
АдсАдсссасоставастасстоатТОАААСАСТАСТТОССССА ссосатаАсАХататотабААСсТотТОасоаСССтОаАсСАасСа соастТаСАСАСАТТТоСАССТаТаСсТаСАСТоСАасоааосСта тТАСТСОТСТОАДОСАССсатоИатТОАСТОТаСССАаСТоТАаосСтТО
СОААСССАСАССТАСАТСТИСААСИТОААССАСААДаСССАС
СААСАССААДАСТасАТААСААСОТапсААСССААаАаСтасСсаАс сАСОСтТаСААТТаТТеаСсАХстотасоосаАсеасСсттасТАСАСССТ севсоссатосСтоАаваАСТоТоСТатТаСсАаССтТоСОаСАТТСАССТ
ТтТАасСАСТТАТаССАТОЛСОСТОСОЯТОоСОССАсСаСстоСАсСаавАА севсестасаХатасатсТоАасСтТАТТАСТОССТАСТОоСсТастАас
АСАТАСТАСОСАСАСТОСССтТОАдАаааССасТТСАССАТСТОСА
САСАСААТТОСААСААСАСастатАТСТасСАСВАТОААСАСаССТО
ОВБ(БЕ11) далассадавпАСАСсаасСОТАТАТТАСТОТаСОААлАасСаааТта
УНСЇ. дасеататсТТтОаАСТАСТООСОССААлаСААСоСтаатТсСАСС 2398
ЕТВІ11484 стотосастастааСсстТааСстТасСАССАТСТОТСТТСАТСТТОС р СсОССАТСТаАТаАдОаСАатТаАААТСТаСААСТОИССТоТаТттат стТассСтТасСтТаААТААСТТСТАТСССАСАСАСаИсСссСАААСТАСАС тавААдасатТапАТААСаСССТОСААТСОСССТААСТОССАССИАО
АатТаТСсАСАадаСАапАСАаСААаСАСАССАССТАСАСССТО даСсАаСсАсСсСстаАСасСстаАасСАААаСАвАСТАСОАСАААСАС
АААаТСсТАСаССстТасСсвААаТСАСССАТСАССЯСОСТОАОСТоС
СССОТСАСААДАСАССТ ТГСААСАасСассялала ат вАСАТСЯТОСТОАСССАССТОоССССООСАСССТОТСотТотТОАаС сставСпАвАСАаСсСАССсСстТатоСтаСАаАаСсСтТоССАсаТос статоссаатоСстТАССТООССтТасСтТАТСАСАСААаСсССавОс сасаеассостоевастастаАТСАТСЯСИСОаССТСТАССАСАСаСС
АдосавсАТоССТОАСССОССЯТТсТосСвестотвастосааСАСо
САСТТСАСССТОАССАТСТОСССОСОСТаСААСССОАСаАСТТо
ЕАР (28НІ) соСататТАСТАСТаССАсССсАасСааССАаатсСАТОССТОССАСС
Міс ттевсСсАдаваСАССААДаОаТапАААТСААСССОТАСОВватаастТ 239
ЕТНОЗ66 ССАССАТСТОТСТТСАТСТТОССассСАТСТОАТаАаСАаттТахА й ААТСТаОСААСТОССТОТОТТОтТатТасСтТастаААТААСТТСТАТ
СССАСАСАСОИССААДАСТАСАСТасААласТааАТААСасссто
СААТСОССОСТААСТоССАсСаАаАаТатСсАСАвАааСАаОАСАсас
АдапАСАаСАССТАСАИ,ССТоАаСАсСАССсСстаАСсасСталас
АААдаСАаАСТАСИАВАААСАСАААСтотТАсасстассААатТСА
СсССАТСАССОСССТаАааСтТоаСССОаТСАСАААаАОСТТСААСАС сесодаАсатТат сАСОСтТаСААТТаТТеаСсАХстотасоосаАсеасСсттасТАСАСССТ севсоссатосСтоАаваАСТоТоСТатТаСсАаССтТоСОаСАТТСАССТ
ТтТАасСАСТТАТаССАТОЛССТОСОЯТОоСОЯССАсСасСтТоСАСасцсАА севсестасаХатасатсТоАасСтТАТТАСТОССТАСТОоСсТастАас
АСАТАСТАСОСАСАСТОСССтТОАдАаааССасТТСАССАТСТОСА
САСАСААТТОСААСААСАСастТатАТСТаСАСАТОААСАСССТ сАСАСССсОавАдапАСАСааССОаТАТАТТАСТОТаСОСАААаСа,сат сАсеатТатсТттаАСТАСТОСОСаССААаСААСССтТастТСАС сетотовсаастастаасатааоСасСстосСАаСОетТОаТТСАТСТТ
СсССАССТАаСОАСсОСАХСАаСстаААатоСааСАСАаСсСстоТа тоатеатасСстТасСстТаААСААСТІСТАСССССОЯСОАааССААСС таСбАатТасААасатавАСААтТасССтасСАсАаСааСААСАаСС
АдавААддаСсатаАсСаАдаСАаспАСАаСААааАСТоСАССТАСА воСсТОАаСАСаСАСАСТОАСССтТаАаСААааССОАСТАСОАаА
АаСсАСААСОСТатТАСсасСстТасСсаААаТОАСССАССАСаасстТат
СстТАаСсоССатТОАССААдаАасСтТСААССсвавассАатассАСА
АвБАСССАСАССТОССССССТОТтОоСТОаССсССтТаААСТОаСтТОаС сАсСассстТАаСаТтат сс сСССССАААасСсссСААСаСаАСА
СсоСстТОАТОАтТсАаСсСавАССССтТаААсаталсстасатаатОас теавАТаТаТОССАСОАССАСССАВААСТОААСТТСААТТОаатТА сестасвассоесатасАааТаСАСААТаССААСАССААаССССоЯ сОАааААСАСТАСААСАаСАССТАССЬЬССТаататосатаст
СНІ. сАСССТОаСТаСАССАСОАСТаССТаААСаССАААаАсСТАСАА
Сто55 СтТаСААааТсСТоСААСААсаесостасстассссССАТСОССАСАА
ОАБ(5Е11)- | ААССАТСАССААасСаСсСААлсавоСАасССсСАСАСААССССАСИТт 240
ЕАР (28Н1І) | «ТАСАСССТОСССССТАаСАСАСАТаАДаСТаАССААСААССАС рЕТНІ1І1828 |(сТатТоССтТОаАССТатстоаТтОАААаасСТТСстТАССССТоСаАТАТ 2-2 сесбатТавААтТасаАаАаСААСсааССАаСССпАСААСААСТА
СААБАССАСССССССТО ТОСТОСАСТОСОАСООСТСАТТСТТО
СстатАСТСТАДаСтТОаАСАатТавАСААатосссатавСАсСАС сОСААсетаттстостастоСсатаАтТасСАассАаасссСтТасСАС
ААССАСТАСАСССАСААСТОССТОаТоССТО отТоСсСсвасвадА саесавАааСАТоТООССОевАсаСсавАтТоСсавАааАаааааАА стасссоСссвАдавАТотТОАасстТасАаастаставААтТоСвОс ссвласасстастасааостааоааАТСТоТОАСАСТатостТО сессасстТоСвастІсАССТІСТОСТОССАСаССАТИТОСТО сетоСОАСАсестоСстааСАААлаасставААтасаТатосСа
СсСАТСТОСОССТОСООССОАаСАатТАСТАСОЯССОСАСТОоТата ддапсасСасТСсАССАТСТОСС,ОСАСААСТОСААСААСАС сСстТатТАССТаСАСАТСОСААСТОССТОСОСОоСаАСИАСАССС сСататТАСТАСТОТаССААлсасестасотасасСААСТТССАС тАсСТОССасСсАасааСАсоСстаатСАсСсататоСАаСасСтАС
СсАССАЛССОССССТОСОТОТтТоСстТотТОаССССтТАаСТОоТАА вАССАССАССОСАсААСсАХсссасоставастасстостТаА
ААаАСТАСТТСССССАССССИаТОАСАСТатстТасААСТСТО ссеасоСстТаАсСсАсСаеСатаСАСАСАТТТОоСАОСТаТОаСТОа сАХатоСАаассасстатАСТотТотТаАлаСсАаСсастостоаАстаТат соСсСсАаСсТотТАаССсТаОААСССАСАССТАСАТСТаСААСО
ТОААССАСААДИСССАССААСАССАААССТИаСАТААСААССТ С
СААСССААдСАСаСТассАс
САААТСОЯТаИттААСсасАаатотоСАсасСсАссСстатстттатс тоСАСОаавАААсАаСсСАСсССстттаСсАаа,аааСсСАатсСАС дататтАаСсАаСсАаСстТАСТТАаССтТаСаТАССАаСАСАААСС тааСсСсАвасСТоССАвастосСтТСАТСТАТИСАССАТОСАаСА саваСсСАСТааСАТСССАСАСАССТТсАСТааСАстТасАТО
СсеОпАСАвАСТТСАСТСТСАССАТСАИСАСАСТОСАСССТО
ОВБ(БЕ11) ААаАТТТТаСАИТИИТАТТАСТОТСАССАСОСТАСТАСТСАТО
МІСНІ СсСАТТАССсЯТТоОССОСССАаОапаАССАААаТасАААТСААААОС од
РЕТВ11480 тобаСтТАвСАССААССОСсСсСсТОСетТат тост
СсАаСАаСААСАасСАССтТотТааСааААСАассасоставОос тасстаатОАААЧАСТАСТТОССССАССССОСТОАССО,ТаТто ставААСстТотасоасссСтТОАСсСАаСаваСаТасСАСАССТТТО саассатастасАасАХхасСАассавасстаТАСтТоССталасСА сестаатаАСсАатассСстоСАааСАсоСставаСАСССАСАСС
ТАСАТСТаСААСИТОААССАСААДИСССАССААСАССАААСТ вОАСААалАааатасААСССААсАасТассАс сАСОСтТаСААТТОТТаСсАХОтотасоооАасеСсттаСтТАСАаоС тессссетосСстТаАсАСТотТоСсТатТаСАаСсСтоСОаСпАТТСА
СсСстТТТАвСАСТТАТаССАТОАЛОСТОСОСТоСаССАСИасСтТОоСА савоАддссосеастасАХатасеТсТСАасСтТАТТАСТОасСтТАсТО стастТАаСАСАТАСТАСОСАСАСТОСОЯтТаААсоаСссоватто
АССАТСТОСАСАСАСААТТССААЧААСАСасСтТатАТСТасСАС
АТОААСАаСсСстТалавАаасовАсаАсаСаасСоТАТАТТАСТО таСвААдАдссоаТасСатТААСаААатТТТаАСТАСТОСИ,аССААс вААСССТОСТоАССОЯСтТотТоСсАаТаСтТАаСАССААДОССОСОС ддасетатсосстотвассСсССАаСАССААСАаСАСААаСО ссепААдсАдсоссаеасоставастасстастСААаСАСТАСТТ сссбаАаасоСсаТОАсАатТатоставААСсА,аСавАаСосСтТаА
СсСбАааСсеСатаСАСАССТТ ТоСАассСсатастаСАаАаСАас сесстатТАсСАасстаАааСсАаСсатасТСАСАаТассСстТАасСАС сХасставаСАСССАЧАССТАСАТСТОСААСОТОААССАСА
АдВСССАВСААСАССААааТаспАСААаААсатавАасССААС даСстТаСОАСААвАСССАСАССТОТОССССТОТОоСтасСссстТ слестастасаСавАССсСАаСаТаТтоСстТат ССССССААА
ССССААавСАСАСССТОАтТаАтсАасСапАСССССОААСтТаА сстасстастастеасАасататоССАСсаАОавАСССтТаААата
ААатТСААТТастТАССсТасАсасаСаставАааТаСАСААТаС
СААСАССААХССТСССОЯСОАСОААСАСТАСААСАССАССТАСС сестоататосатеастаАсСсатТасСстаСсАССАавАСТОаСТа
ОАБ(18Е11)-| ААСИССАААСАСТАСААаТаСААааТСТССААСААИааСссСтТа
ЕАР (28Н1І) | ССТОСССССАТСОСАСААААССАТСАССААСаССААСааССА
МУНОї. ССССАБАЧААССССАаататАСАСССстТассосССАаСАсАС 242 2-2 АТОАДЕСТОАССААСААССАааТтатосстаАсстатстаатсСА рЕТНУО8ВОї (АсайСсТТСстТАССССАасСОАТАТОССССОЯТасАСсСТтасОоАсАсс
ААсааСсСАаССтТаАСААСААСТАСААСАССАСССССССТИаИта ставАСАааСОАСсаСАасСТ СТ оСтТаТАСТОСАААСТОАСС стабАСААСвАаасссатасоАаСАсааСААсататтсАастТа сАХасатаАТасСАСаАааСССтТаСАСААССАСТАСАСССАСАА стоссталассталасссСааСААлатоСавАасасваСадАА ссесадсаАдааАдсаАтоСсавАасаАсававААлатвасааСо вАССАТСТОАСОСТОСАССТОСТасААТОССЯСССОСАСОаССТ сеатаслдасставСОааАТСТотТОАСАСТОТОСТОСОССО,СС тосбаОеСТТсАССТТСТОСтТоССАСсОасССАТОТОСТООСОТоСО
АсАвастоставСАААдаасстасААтТавататоСасССАТСТ саессстобсоСвАаСАСТАСТАСОЯаССаАСТОТаИтТаАдАаОос сСОаТТСсАССАТСТОССОСаСАСААСТОСААСААСАСССТИт
АССтТаСАСАТОААСТОССТОСОСОСССОСАсСаАСАССаССат сСтТАСТАСТОТаССААСОООССТОСТаВОСААСТТССАСТАС тесса,асСсАдсаасАссстааТсАсСсстатоСАаСсастАас стасосеастТоССАаСатаТТСсАТСТТСССАСССАОССОАСО дМдасАдаСстаАластоСсааСАСсАдасСАасатстатасстаст
СААСААСТТСтТАССсСсСсСсасаАасасСсАдсатаСАатасААС стабАСААСсаСсоСстТасСАвАХаСааСААСАХаССАааААТОоС стОАсСаАдаСАааАСАаСААаСАСТОСАССТАСАСССТО даСсАаСАСССТаАСССтТалаСААлааССОпАСТАСаАСААО
САСААСССТОТАСОаСсСстТасСапААдатаАСССАССАОаССтТа тоСсАССоССатОАССААСАаСТТСААССссос!ссаАстас
САААТСОЯТаИттААСсасАаатотоСАсасСсАссСстатстттатс тоСАСОаавАААсАаСсСАСсССстттаСсАаа,аааСсСАатсСАС дататтАаСсАаСсАаСстТАСТТАаССтТаСаТАССАаСАСАААСС тааСсСсАвСасСТоССАвастосСтТСАТСТАТОСАССАТОСАСС даваССАСТОСАТСССАСАСАСЬЯТТоАСТОСИСАСТасАТ сСаапАСАСАСТТСАСТОТСАССАТСАССАСАСТОСАаСС тТаААСАТттТасСАататТАТТАСТОТСоАаСаСАССеатсАстТас
ОАБ(18Е11) | СТСССАТТАСЯ ТТ ТоОСССССАвапаАССАААа ТасАААТСАА
ІС Ас,атТАсаатТааСсТасСАССАТСТОТСТТСАТСТТОССОССА 243 рРЕТНЗОО7О |ТСТОАТАаСАСТТОАААТСТОаСААСТОССТСОТОТТатат
ВоСстТасСтТаААТААСТТСТАТСССАСАСАСИССАААСаТАСА стабААасТасАТААСаСССТОСААТССОСТААСТОССА сОАпАаТатСсАСАсАаСАапАСАаСААаСАСАССАССТА
СсАасСсТоАаСАаСАСССтТаАСасСстаАаСАААаСАСАСТА
СОАСАААСАСАААИТСТАСасстасвААаТСАСССАТСА севесстадаСстоОаСССатСАСАААаАаСтТТСААСАаОС
САСАСТИт сАССтТаСААТТОТТеаСсСАсСтТотасооаАсаСстТаСТАСАС сстассоессатосСтТОАвАСТОТОСТаТаСАасСстТоСавА
ТТСАССТТТАВСАСТТАТаССАТОЛССТОСОЯТоСаССАСО
СстТоСАСОИсСААсСсвестТасАаатаваТСсТСАасСтТАТТАСТО стаатастаайТАаСАСАТАСТАСОСАСАСТОСИатаААас воСааТТСАССАТСТОСАСАВАСААТТССААСААСАСИС тТатАТСТаСАСАТОААСАОСССТОАсСАХаСсСОпАасаАСАСО соСатТАТАТТАСТОИТаСОАААлсСасхяа т сХасататстт
САСТАСТОСОССССААСОААСССтТаСТСАССатостоаАс тастТАаасСАССААХСОСОССсСАлсСсататоссттаасосс
СсСАаСАаСААпАаСАСААлаСсааСааААСА,сСасСсстТ савестасСстТаСтТСААаСАСТАСТТОСССОАаСоССатТаА саататоСтааААСсАдаСсааАаассстаАсСАаСваСатО
СсАСАССТІ ТССАСССЯТОСТаСАСАССАаСОоасСсСтТатА салассталасАХасатастАсАатасстАаСсАаСАасс таваСАСССАСАССТАСАТСТОСААСОаТаААССАСАДаИас
ССАССААСАССААСИСТаСАСААСААасТасАаСССАдО даСстТаСОпАСААвАСССАСАССТОТОССССТТтОоСтТасо ссталастастасеСавАСССАССОТаттоСстаТттосс
СССААДаСССАдасАСАСССТаАТИАТСАСССЯСАСОСС
СсСвААСТОАССТОССОСТОСТОСТавАССТОТОССАСИАО
САСССТаААаТаААСТТСААТТаатАасатасасвасат соАааТаСАСААТасССААаАССААасоСсСсвасАсаАА
САСТАСААСАССАССТАСССЯСОЯЯТОстатосатастаАс рАБ(БЕ11)- | ССТаСтТаСАССАсоАСсТвасСстаААСааСАААСАатТАСА
ЕАР (28Н1І) | АаТаСААСИтСстТоСААСААсаесостасстасссссСАТС
Ес"виступ" | З«ЗАБАААДАССАТСАССААСОССААСсаасСАасСоСАаАс 244
МУНОї. ААССССАвИатТатАСАСССтТасососсстТасСАСАСАТОАС 2-41 СстТаАССААСААССАсИататосстаТатаататотастосАА рЕТНІ0427 | вбйССТТСТАССССАССаАТАТСЯССССТОСАСТОСОАСА
ССААСааСсСАаССтТаАаААСААСТАСААаАССАСССССС статаставбАСсАдаСаАСааСАасСтТСТоСТатТАСТОСАА
АстоАсСатТайАСААСАаасСсаотаасАаСАсааСААСат сттодастасдаСсатТаАтТасСАСвАаваСССтТасСАСААССАС тТАСАСССАСААСТОССТОАСИСсСТОАСсСссСсвасаевАсвас сесавАлдаСсасАаасАХасАавАтТоСасАассАа,ааоасААс тесссеСссвАхавАТотТОАасетТасластасСстасААТОСОС сесалсеасстастасааостаасаовАТСТСТаАСАСТОИТО стассоСеоСстТоСООсСТСсАССТТСТОСТоССАСасСсСАТО тостеаватоСсаАСАСаСстТоСтааСААДАваССтТасААТОС статобаССАТСТОСОССТОСОСОаСОАОСАСТАСТАСЯСС сАСТОТаТаААаСсаасСааТТСсАССАТСТОССОСааАСААС
ТОСААЧААСАСССТаТАССТаСАВАТаААСТОССТОСОа
СсбаАапАСАсСсассаТатАСТАСТИТаССААлСс,сСтаастТ сОпСААСТТоОАСТАСТОССОССсСАааааСАСССтастсСАС сестатосадесеастласатасоСасСТоСсСАаСаТатТ САТ
СстТоССАСССАсСсаАСсоАСАаСТаААатоСаасСАСАСС саасатаататасСстТасСтаААСААСТТСтТАСССССасСаАс всСААсСОсСТасСслатасААласТасАСААСсасоСстасСАсАсас вОСААСсАаССАааААтТоСсатаАССвАаСАааАСАаСААС
САСТОСАССТАСАОСССТОАлаСАаСАСССТОАСССталас
ААдаасспАСтТАСАаААаСАСААватТатТАСасстассАА сТОАСССАССАСОСОССТИатТОоСАаССССатаАССААаАас
ТТсААССссасаспАсТас сАСОСтТаСААТТОТТаСсАХОтотасоооАасеСсттаСтТАСАаоС тессссатосСстТаАСАСТоТОоСТатТаСАаССтТоСОаСАТТСАС
СстТТАВСАСТТАТаССАТОАЛССТОСОТОоСОССАСастоСАСаО вААДСССОССТОСАСТОСОТСоТСАаСТАТТАСТООСТАСТОаТОас
ТАВСАСАТАСТАСЯСАСАСТОСОЯТОААаСОаССОатТСАССАТО
ТОСАСАСВАСААТТССААСААСАСИаСТатАТСТИСАСАТОААСА соСтТОАаАааССаАапАСАСааССОТАТАТТАСТОТаССАААС смеастодсоататсТТтОАСтТАСТОСОСОааССААдааААСОоСТа тСАССОСТотТоОАСТаСтТАаСАССААСОСаСССААЛаСсаТаттос стотааСсоСССАаСАаСААСАаСАСАлаСсааСапААСАаСс ссвсестесестасСстаайТСААаСаАСТАСТІССССОСАИ,СССО,тТО
АсАатТатоСстТавААСсАд,аСсасАХассСстаАСсСАаСсвасаТаСАС
АсстттоСсАсосатаСстаСсАсАдаСсАсоаеССсТаТАСАаССтТО дХдасАдасатаТсАСсАстТасстаасСАааСАасСставаСАСССАС
ОВБ(БЕ11) АССТАСАТСТОСААСОаТаААССАСААДИСССАССААСАССААОС
Ес тапАСААСАлдаатасАаСССААвАастасаАСААаАСССАСА "западина" сстеатоссссттеатостеассссталастастасеСадпАСССА 245
РЕТА1О336 сса,ататсстТатсСССССАААдасСссСААааАСАСССТОАТаА тбАаасСааАссоСсСсаААлеталсстасатестостааАСста тТоССАСаАдааАСССтТаААаТаААаТТСААТттаатТАСсатасвАс сесставАсаатТаСАСААТаССААаАССААдаСоСсСсаасАсо
ААСАСТАСААСАаСАССТАСССТЬЬССТОСТОТоСсОСТасСтТОаАСС стастТасСАССАаОАСтТааСТаААСааСАААаАСТАСААСТО
СААФИЕТСТОСААСААСИЯСССТаССтТаСССССАТССАСАДАА
ССАТСАСААСаССААлсааоСАаСсССАаАаААСоССАаат стаСсАСССсТаССССССАаСАСАСАТОдаСТаАССААСААСС длсстатоссталастатасСаТСААдсааСсТСстТАССССАСС
САТАТСОСССТОСАСТОсСсОаАсСАаСААСсааССАаССтТадаА
АСААСТАСААСАССАСССССССТО ТОСТОСАСАССаАСОаС сАасттстоСстТасТаТССАААСТОАССатасАСААаАасс севтасСАХаСАаасаСААсататтсАасстасАХаСатТаАтТасСА соАваСССтТаСАСААССАСТАСАСССАСЧААЛССТОоССтТаИалас стадаСсосоСапОаСАдО сАСОСтТаСААТТаТТеаСсАХстотасоосаАсеасСсттасТАСАСССТ севсссатосСтоАавАСТоТоСТатТаСсАасСстоСасАТТСАСС гПтТАаСАСТТАТаССАТОАЛССТОСОТОоСОССАСаСтТоСАаас ддассестасвалатаваТсТАасСТАТТАСТОСТАСТОСТааТт
АССАСАТАСТАСОЯСАСАСТОССЯтТОААСОСеССасТтСАССАТС
ТОСАСАСАСААТТССААПААСАСОаСТаТАТСТИСАСАТОААС дасстаАлалаССсаАдааАСАСавоСОеТАТАТТАСТИТОСОСААДА севсесталдссаататоТтттаАСТАСТасСааССААасСААССсСтТО стТсАсССсОаСтотовАатТаСтТАаСАССАлДСОСаСССААаСаТатто сстотааСССССАаСАаСААаАаСАСААл,СсваСапААСАСС сесоставеастасСстааТСААаСАСТАСТТОСССО,ВАССССО таАСсАстТатоСстапвААСАааСсасаАаассстаАсСсАХасваСоатО
СсАСАССТІ ТССАСССЯТОСТаСАСАССсАСаСсоаССстТатТАСАСС стадаСАдаСатТасТСАСАХатасСстАааСАааСАаоставасСАС
ССАСАССТАСАТСТаСААСаИТтаААССАСААИСССАССААСАС
СААдаатТасАСААваААсатасАаСсССААаАаСТаСаАСААСА
СсССАСАССТОТОССССТТаетостассосставаастастасас сОАСсСсСАаСсатТат сСстТаТат ССССССАААаСССААдОасСАСАС
СсСстТОАТВАТСАСССОСАСССССаААСТаАСсСсТОСатастОос тавАсатТатоССАСОАааАСССстТаААСТаААСТТСААТТОаИтТ дсатавАассесатавАааТаСАСААТаССААаАССААаСОС
СсесопАСаААСАСТАСААСАаСАССТАССсСсЯсатастатоСсат сстаАссатаСТаСАССАавАСТааСтТаААСааСАААСАат
ОАБ(5Е11)- | АСАДИТаСААаатТСТоСААСААСО,ооСстТасстасссссСАТО
ЕАР (28НІІ) | ВАбАДАДАССАТСАССААСОССААлас,ССАаСССАСАСААС
Ес"виступ" | СССАСОТИТАСАСССТОССССССстТаСАСАСАТОАССТалс 246
МУНОї. СсААААССАССЯТО ТОССТОТОСсТатотТасаТСААдаоастТТот
За АсСССАаСаАТАТСОСССТОСАсСтТаспАаАССААСааССА рЕТН1Т0427 | АССТОАВААСААСТАСААСАССАСССССССТО ТЕСТОСАСА ссоАсааСАасСТсТоСтТатТАСТОСАААСтТаАССатасАс
АдАдаласссатаваСАасоА,аааСААсататсАаСстаСАасСоа тОАТаСАСОСАИаСССТаСАСААССАСТАСАСССАСААСТОС сталассталасссссоеСсевАааассеСосаАлаСсавАааА совадаспАтТоСсасАасаАХаесааАлатассаСавпАсСаАТСТ сАсатасаастаставААатоСсваСсасАаааостастаСАС сстасСсавАТСТотТОАасАСТатТоСТаСОсСсеостоСвастТ
ТСАССТТСТОСТоССАСОССАТОТОСТОСОСТОСОАСАСОИС тоСтТавСААДАаОаССтТавААтТасататоСасСАтТотТавасс тосвоСОбАаСАСтТАСТАСОССОАСТОТО ТОАдАлсСсСеССОаО
ТТСАССАТСТОСССОСАСААСТОСААСААСАСССТатАСс таСАСАТОААСТОССТСТОСООСОСсСсОбАсСОАСАСсСсаессатаТат
АСстТАСТОТаССААаСОСОСТООССТавОаСААСТТОСАСТАСТ севсесСсдссаСАссСстастсАсСсастатосАааСсастАас стасосастоССАаСаТатТСАТСТТСССАСССАСССАС сАаСсАасТаААХатоСааСАСсАасСАсСсатоататасст
ВсСтТаААСААСТТСТАСССССОаСоАСаССААсаТасАат вОААааТасАСААСсаСсСстасСсАавАаСааСААСАасССАс вААТСОСОЯТОАССОСЛлаСАсСаАСАаСААавАСТОСАССТАС дасстаХаСсАаСАСССТаАСССтТаАХаСААлааССсаАСТАС
САСААДИСАСААССЯТатАсасстасвААаТаАСССАССАС сесстТатТоСАаСоССатаАССААвАаСТТСААССасОос
СсоАстОас сАСаИТтаСААТТаТттеасАатотасоооАасеаСсттаСтТАСАСС ставассетосСстаАаАСТоТОоСТОТаСсАаСсСстТоСааАТТО
АССТТТАаСАСТТАТЕССАТОАССТОСОСТОоСОССАСасСтос дасОААдссасстасАаатааатстСАасСтТАТТАСТОатАатО стастТАаСАСАТАСТАСОСАСАСТОСОЯтТаААсоаСссоватто
АССАТСТОСАСАСАСААТТССААЧААСАСасСтТатАТСТаСАС
АТОААСАаСсСстТалаАаСсСаАааАСАСааССстТАТАТТАСТО таСвААдАдссоатаАлсаататсТТтаАСТАСТОСОСаССААО вААСССТОСТоАССОЯСтТотТоСсАаТаСтТАаСАССААДОССОСОС ддасетатсосстотвассСсССАаСАССААСАаСАСААаСО ссепААдсАдассаесоставеастасстастсААасСАСТАСТТО сссавАдаосСаТаАСАататоСставААСАаСсааАаСоСтаАс сласаасаТасСАСАССТТТоСсАсСсСсатастаСсАсАаСАасСО воСстТатТАСАСССТаАаСсАСасатастоАСсАастасстАасСАсас дасстТаваСАСССАСАССТАСАТСТаСААСОаТаААССАСАА
ССССАССААСАССААсаТаСАСААвААса ТааСАааСССААСА сстТасропАСААаАСССАСАССТОТоССсСсСсттатостасссста дластастасваСбавАСССАаСататТоСтТатсСССССАдАС
СССААСаАСАСССТаАТИАТСАСССООАСССССОААаТаАс стасстастеатавАСсатТатоСсСАСОАаСАСССТОаААатТалд
АСТТСсААТТСТАСОТасАСсоеоатасАааТасСАСААТаСс
ААаАССААДаСоССса,апАааААСАСТАСААСАаСАССТАССО сетестатосатастоАасСатасСсТаСАССАааАСсТаастТа
ОАБ(5Е11)- | ААССИСААДАСАСТАСААаТаСААваТСТоСААСААааСоСсСтТ
ОА5Б(БЕ11) | ССТаСССССАТСВАПААААССАТСАССААСасССААааОс
Ес СсАаСсССАвАвААССССАсататасАасостасссссСАасА 247 "западина" | бАйАТОДаСТОАССААСААССАсОсТатоссталестатасс рЕТНІ1І0429 | КТСААДаСОСТТСТАССССАСССАТАТСЯССОСТООСАСТОСС
АдвАдаСААссаСсСАаССТаАаААСААСТАСААаАССАСССОС сстатаставАСАаСОСАСсвасАастстоСстТаатТатосСАА
АстТОАсСатТапйАСААСАаасСсаотааСАаСАсааСААСата тсАаастаСсАаСаТаАтТасСАСвАавасссСстасСАСААССАСТА
СсАСССАВААХЛОТоССТОАаСсСсТОАсосоСсваес,авАааСосо себАдаСсавАассАХааАаАтоСавАасаосааАааАТоТай сеоадсоСсеСАсСсАаааТасСААтаТаттасвааттаааваА сесттсатТАСАСССТОСОСОСОСатоССстаАаАСТОТОСТата
СсАасСсТоСасбАТТСАССТТТАаСАСТТАТОССАТОАДОСТОС стосаСсСАсастоСАаааоААлассестасАатаваТстСАС
СстТАТТАСТОСТАСТОСтТОааТАаСАСАТАСТАСОСАСАСТОС стТОАдАааасСасТТСАССАТСТОСАСАСАСААТТОСААСАА
СсАСОЯСТаТАТСТаСАВАТААСАСССТОАсСАХсоСоАссАС
АссСасСссОтТАТАТТАСТОТаСОАААасСооатаАХсаататстт таАСТАСТаСОВССААдавААСсСсСТастоАсСсатстосАат
ВСстТАаСАССААССОССССТОСОТОИтттоСстотТаасСССССА вСсАаСААдаАХасСАсСстотассавААСсАаосасосставастТ воСстТаСТОАААвАСТАСТТОСССОСАСССсСсостТОАССатаТто ставААстотасоаСССтТаАСсСАасСааСатаСАСАССТТТ сСсадассастастаСАааАсСАХасваССстатТАСТОССТОАОаСА ссатааТаАСсАатТаСССстоСАсСАа,асставаСАСССАСА
ССТАСАТСТОСААСОаТаААССАСААДИСССАИСААСАССАА
АатТабАСААаААсаа ТаасААСССААсАасСТассАс сАСОСтТаСААТТОТТаСсАХОтотасоооАасеСсттаСтТАСАаоС тессссетосСстТаАсАСТотТоСсТатТаСАаССстТоСОаСАТТСА
СсСТТТАаСАСТТАТаССАТОАДОСТОСОСТОСОССАСОасСтТоСАС сОААдасоестсАатасаТсТсАасСтТАТтТАСТОосТАсСТаат вОатТАвСАСАТАСТАСЯСАСАСТОСОЯ ТАЛА СсВСаСсСасСТТСАС
САТСТОСАСАСАСААТТОССААСААСАСаСТаИтАТСТаСАСАТ вААСАСССТАСАСССсСАсСалСАСааССсСТАТАТТАСТСИТО
СсОААдАсасатаАлсоататсттОАСТАСТаССаССАДОСА
АоостасТСАсСсаетотоаАаТастАаСАССААХаааСССАТОСС стоттосоостТааСАСССТОСТоСААсСАССАССТоТасасас дсдассесоставастасстааТСААдасАСТАСТТССССОАА ссестодссататоатавААСТосАсасассстаАсСАасСо!с сетТасСАСАССТТОСССОСОСтТаТоСтТАСАЕТОСТСАССОАСТОТАС тобСстТсАССсАссатастаАассатассстоСАа,;САоесттавОс
АСССАСАССТАСАТСТОСААСОТаААТСАСААИСССАССААСА
ССААсСОатТапсАСААвАААатталасСсССАААТСТТИатТасСсАсааСОа вАСаАТОСОССОСОСАсСаСавАтТсТаАСаТаСААТттаттасАатТ стававсАасасттастТАсАХасстасасааоСсСтаАСАСТОСТ сстатасСАаСсСстТоСОбАТТСАССТТТАСАСТТАТОССАТИаАС ставатосасСАсСастоСАааааААлсаасастасАставатст ов5 СсАасСтТАТТАСТОСТАСТОаатастТАаСАСАТАСТАСОСАСАСТО (БЕ11). Ес сетаАдлдасСаССааТТСАССАТСТОСАСАСАСААТТССААСААС "виступ" АсасСстТатТАТСТаСАСАТОААСАаССтТаАсАХаССспАСаАСАСО
Бар-Еаб СоСатТАТАТТАСТИТаСОАААлдасаосалааататстТТТОАСТ "голова до, стобоассСААОвААСосСтавтсАССетоТовАСТОСТАОСА 248 хвоста" 241 СсСААдсСсассСсАласататтосстстааСССССАаСАаСААСА
РЕТН1О662 пСАСАХССОаСсеаААсАаосаесоставастасстааТ САС
САСТАСТІСССССОСАССССОТаАСсАатТаИтоСтТасААСАаСасА соССстТОАСсСАаСсосеСаТаСАСАССТІ ТОСАасСсСсОоТастасСАС дасдасасассТатАСсАассталаСАаСатааТСАСА,ТасстТ дасАдасАдасставаСАСССАвАССТАСАТСТОСААСатаААС
САСААДИСССАССААСАССААсСатаспАСААаААсатавАасос
АдадастасСсвАСААаАСССАСАССТОтоСсСссСсттатостасс сстоластастасаСавАСССАССаТаттостаТаттсСсСсСсСсСА
ААдаСсСсСААдааАСАСССТОаАтТаАтсАаССавАСССССОААаТа достасатастастеавАсатТатоССАСОСАсОАСССстадАато
ААатТСААТТашаТтасставАссаСатавААсТасСАСААТаСс
ААаАССААДСССОСсОСааАааАаСАСТАСААСАаСАСатАСсСо татастсАааСаТоСстсАсСсатоСтТасСАССАсаАСтас!стадА тааСААдааАСаТАСААаТаСААааТСТоСААСАААаСоСстоСс
АдВСССССАТСОАСААААССАТСТОССАААДаССААдаааСАаос
ССОАВААССАСАСССТаТАСАСССТаСССССАТОССОСаСАТО даСстТОАССААвААССАсаИ тА,аостатасТассСстайтСАААС ст стТАТСССАССОАСАТОСССОЯТаСсАСТасОАСАасСААТОа сесдаССапАСААСААСТАСААВАССАСасСстоСсатастас
АСтТоСОАСОСОСТОСТТСТТОСТСТАСАИСААасСтТоАССа, та
АСААСАаасСсаса тасСАаА,саапААСаТСТСТСАТОСТОС стТОАТаСАТОАДОССТСТаСАСААССАСТАСАСОСАСААИАО сстотосСстатстоСаОатТААА вААСТОСАССТаСТаСААТСССЯСССОЯОСАСО,сСсТвватасСАсас ставСеСАТСТотТаАСАСТОТОСТОСОССОСОсСТОСОвасСтТТо
АссттстТоСстТоССАсассАтатоставатоСаАСАвастос тааСААдАдваСсСставААтТасататоСасСАтТотасасстоса ссоАаСАатТАСТАСЯССОАСТОТИатТаАлАасаасоааТтсАСс
АТСТоОССООСАСААСТОСААСААСАСССТаИтАССТасАСАТО
ААСТОССТОСОСОСОССОАаОАСАССОССОатТатАСТАСТОСТОС
СсАдссестаСстааСААСТТСВАСТАСТОСООСАСАСсСИС
АдоостастТсАсСсстатосасСсастаасатааССасСтоСсСА соаТатТ САТСТТОССАСССАсСсаАСОоАаСАаСТаААсаТОоС сОСсАСАассАдссатастатасрстасСстоаААСААСТТСТАСОС ссаСсоАваССААватаСАаставААл,ааТаспАСААСасссто
САпАлдаСааСААСАаССсАааААтоСатаАССпАаСАасаАСА
ССААдаСАСТОСАССТАСАСССТОАИСАИСАСССТОАСССТО
ЕАР АВСАдвасСсСОАСТАСОАСААаСАСААаа ТатАсасстасо (28Н1). Ес ААдатаАССсСсАСсСсАсосеостаТатосАаСоССОаТаАССААаАО "западина" СстТТсААССссасаСвАатТаСаАСААСАСССАСАССТаТоСо 249
УНСІ. Сто55 ссттесостасоссСтТОААсТаСстТавстаасссттосатат
РЕТА1О130 ТОСТаТТССССССАААаСССААССаСАСАСССТОаАТаАТСАС сСавАСССССОААсСТаАССТОаСотТастТастосАТаТаТто
ССАСВАССАСССТОААСТаААатТТСААТттаатТАСатасАс сесставАаатТаСАСААТаССААаАССААаССССаасАс
СААСАИТАСААСАаСАССТАСССЬЯССЬЯ ТОСТОтоСатастаА ссстаСстТасСсАССАСОАСТвДаСтТаААСааСАААСАСатТАСАА
СтТаСААааТсСТоСААСААлаассСстасстаСсССССАТССАС
ААААССАТСАССААСИЯИССААСОасССАаССсСАвАаААСоСС дастатасСАСССтТаССССССАаСАвАаАТаАдаСтТаАССАА вААССАХАССТОТОоССТОАЛаСТатТаССОаТСААСаасСтТТстТАС
СсССАаСОАТАТСЯССОЯТаСАСТОСОАСАаСААСоаССАС
ССТОАСААСААСТАСААСАССАСССССССТатастасАСА ссоАссеСАастстоСстТааТаТССАААСТаАССатас
АСААСАаасссатааоАаСАсааСААсататтсАастасСА ссеТаАТаСАСОСАСаСССтТасСАСААССАСТАСАСССАСА дХдатоссталдасстаАасСССпаСААс сАСОСтТаСААТТОТТаСсАХОтотасоооАасеСсттаСтТАСАаоС тессссетосСстаАсАСТотоСсТатаСАасСстоСОаСпАТТСА
СсСстТТТАвСАСТТАТаССАТОАЛОСТОСОСТоСаССАСИасСтТОоСА савоАддссосеастасАХатасеТсТСАасСтТАТТАСТОасСтТАсТО стастТАаСАСАТАСТАСИСАСАСТОСОТаААлсааССОсТтТ
САССАТСТОСАСАСАСААТТССААСААСАСасСтТатАТоТас
АвАТОААСАСССТАасСАХаСсосАсосАСаСааССОетТАТАТТА статасОбАААдссаатТасаТтААСААатТтОаАСтТАСТООСОИС
СААССААСССстТастоАсСсатотовАаТасСстАаСАССААОС воСсСАХласататоостотавассСССАаСАаСААаАасСАС ддассеСсавпААсАассасоставестасСстаТСААДОааА
СстТАСТТоСССОСАСоСсСатТаАСАИаТатоСстТасААСАаСасА соССстТОАСсСАаСсвеСаТаСАСАССТТТОСАсСоСатТОасСта
САпСАаасАХасаасСстатТАСАасСсталаСАаСатааТСАСА стасстадаСсАХаСсАа,составаСАСССАСАССТАСАТСТОС
ААСИТОААССАСАДИСССАССААСАССААасТааАСААа
АдаатавАаСССААвАааСтасосАСААЧАСССАСАССтТат сссссттетостасссстоаластаставасавАСССАСас стат остТатсСССССАААаСССААдавАСАСССТОАТаА тбАассааАсссСсСсоААлаталсстасатастастасАсСа татоССАССАаСАСССТОААСТаААСТТСААТттастТАСат свассосастааАвагТаСАСААТЕССААСАССААаССССО вОАааААСАСТАСААСАаСАССТАССЬССЯтаататоСат оВБ(ІВЕ11)-| ЗСтоАССатастесАССАООАСТОЯСТОЛАСООсСАААсАО
ЕАР (28НІ) ТАСААДСТтОаСААСИтстоСААСААааСссСтасстассСсСсСсСАТ
Ес "виступ" СОАСАААДАССАТСАССААлСаСсСААлааасСАаСССАаАСаАА
УНСІ. СсосССАвататАСАСССТаССССССтасСАВАаАТаласСтТаА 250 244 СсСААСААССАСсОастТатосстатстатстаатСААлсаастТТ
РЕТВО9807 СстТАССССАаСОАТАТСОСССОТОСАЛИаТаСОАСАССААСОС
ССАВССТОАВААСААСТАСААСАССАСССССоСсТатаста вАСАССОСАСсОСаСАаСТ СТ ОСТаТАСТОСАААСТОАССО тапАСААвАааСссаатаасАаСАаааСААсататтсАастТ ссласаТаАтТасСАСсаАааСССтТаСАСААССАСТАСАСОСС
АвААХСТОоССТОАаСсСсТвАаСсСсСсСвасСААатосасАаасСо ссевпАдаСсавАаасАасАавАтТоСавАаавАасасААатТ сессессаАаааАтТотаАластаСАаСстасСстТавпААТОСОС сесалсеасстастасааостаасаовАТСТСТаАСАСТОИТО стасаоСсасстТоСаОсСТТСАССТТСТОСТОССАСОССАТО тостеаватоСсаАСАСаСстТоСтааСААДАваССтТасААТОС статосаСссСАТСТОСОССТОСОСаСОАССАСТАСТАСОСС сАСТОТаТаААаСсаасСааТТСсАССАТСТОССОСааАСААС
ТОСААЧААСАСССТатАССТаСАВАТаААСТОССТОСОО собаАапАСсАсСсассаТатАСТАСТатТасССААласОасСтТа сставаСААСТТССАСТАСТОСОСОССсАсСОаСАСССТаС тСАССОТОтТоСсАсСсастаасатасосастоссАасстат
ТСАТСТТСССАСССАИСОАСсОСАасССАаСстТаААаТоСаасСА сХлассдасастастатТасстТасСтТаААСААСТТСТАССССС ссоАдсаССАлдвстаСАХатавААдасТаспАСААСассста
САапАлдаСс,аСААСАаССАааААтоСатаАсСавАаСАааА
САаСААДаСАСТОСАССТАСЬЯССТОлОСАССАСССТалХ
СсоСстТОАаСААааССОАСТАСОАЧААаСАСААСИТатАС соСстТаСпААаТОАСССАССАсСоваССстТатоСАаСССса тТаАССААДСАДаСТТСААСсСссоаасаАатас сАСаИтаСААТТаттесАааттасосаАсасттастТАСА ссствассоасТоССтТОАвАСТОТОСТОТаСАСОоСтТоСО
САТТСАССТТТАССАСТТАТОССАТОЛОСТОСССТоСО,СС дассТоСсАсовАлссоаСствАставаТсСтТСАССтТАТТ датастастаатаатАаСАСАТАСТАСОСАаАСТОСИТО ддапасСасТТСсАССАТСТОСАСАСАСААТТССААСААС
АсасСтТатТАТСТаСАСАТОАдАСАХАССССТОАсСАаССпАСаИА сесвасСсСОтТАТАТТАСТаТаСаААдАлСасоаТаСОаТААСА
АетТТОАСТАСТаСавССААавААСсСстастСАССаТтст совАдатТаСстТАаСАССАлсаассСАлаСсататосстоста соССССАаСАаСААдСАаСАСАлсСсааСапААСАаССо ссстесеастасСстТааТСААаСАСТАСТТОСССОСАСССС стоАСсАаататоСтавААСсАХдаСсавАаосСстаАСсСАаСас сетТасСАСАССТІТОССАсСсСОТеаСстТаСАаАааСсАсСсавасс тТатАСАаССТОАаСсАсСсатааТСАСАСТасстАаасСАас дасстТаваСАСССАСАССТАСАТСТаСААСОаТаААССА
ОВАБ(18Е11) | СААЄСССАССААСАССААсСатасАСААаААсатасАас
Ес ССААСАаСТасСспАСААвАСССАСАССТИТоСССсСстТато Бі "западина" ІСТОССССТОАССТаСсТОсСаСевАСССАОССОЯЯТаТттоСтТа
РЕТНУО8О8 |ТТССССССАААДаСССААдааАСАСССТаАТОАТСАСССОЯ вАСССССААХСТОАССТОСОСТОСТОСТасАСсаТтатТос
СсАСОАапАСССстТаААаТтОААаТТСААттастТАСатасцА сесесастовАдоОТасСАСААТаССААСаАССААЛОаССССОоО вАСОСААСАСТАСААСАаСАССТАСССЯЯССИЯТОаТаТОоСОа теаСстаАссстасСстаСАССАаСАСтТааСтТаААСОааСАА
АВАаТАСААДИ ТЕСААаИТСТоСААСААСассстасста
СССССАТССАСАААДАССАТСАИСААСаССААСааоССА воССАБАААСССсСсАсататасАссстассссссАас
АвАаАТаДаСтТаАССААСвААССАсаТататосстаАастТ стасСОатТСсАХдасасСТСстТАССССАаССАТАТСОСССТ свлатасоАсАдаСААдСсаассАасстаАСААСААСТАС
ААаАССАССССоСССТО ТаОСТаСАСАСССОСАСОвасСсА,астТ тетостаатТаТСсСАААСТОАССОатТапАСААСАаССавс тааСАаСАСааСААсататтсА,астсАаСатаАтТас
АсОАпаСССтТаСАСААССАСТАСАСССАЧААСС ТОССТО длассталасоооааСАдОа сАСОСтТаСААТТОТтТаСсАХОатотасоооАасеаСсттаСтТАСАаСс тессссатосСстТаАСАСТоТОоСТатТаСАаССтТоСОаСАТТСАС
СстТТАВСАСТТАТаССАТОАЛССТОСОТОоСОССАСастоСАСаО вААДСССОССТОСАСТОСОТСоТСАаСТАТТАСТООСТАСТОаТОас
ТАВСАСАТАСТАСЯСАСАСТОСОЯТОААаСОаССОатТСАССАТО
ТОСАСАСАСААТТССААСААСАСаТстаТАТСТаСАСАТОААСАС сСтТаАаАасСсаАасоАасаСсааССатАТАТТАСТИТаСаАААдасИ стаСсаТтААСААСТТТаАСТАСТавааССААаСААСоСтТаатТСА ссатотовАатТаСстТАаСАССААлСССЯСсССААлаСаТататтссстотТ саессосСсСАаСАаСААСАаСАСАлаСсаасавААСАасСаСосст свестасСстТастТоААаСАСТАСТІОСССОСАССССатаАСАСТОа тоСтТавААСАХаСсааАаосСстаАсСАаСсааСсТаСАСАССТТТ сСсадассастастаСАааАлаСАХаСсвасстТАСсАХасСстаАасСАС сестайТтсАСсАатТасстАааСА,аСАа,оСставасСАСССАСАССТА
САТСТаСААСИТОААССАСААИСССАССААСАССААСССТасА
СААпАЛДСсастТасАааСССААадаСТаСаАСААСАСССАСАССТО тососсттатостасосствдастаставсеСаеаАсСсСАссат
СТ оСТаТсСССССАААаСССААаСАСАСССТОАТОАТСАСС сеОбАСССССОААлатаАсстасатастоатавАСаТатосСсСАС вАССАСССТОААСТаААаТТСААТТОаИССЬТАСЕСТтасСАСоеСатТО вАССТОаСАСААТаССААаАССААаСССС,аспАсаААСАСТАС
ААСАССАССТАСССОЯСССТООСТОтоСОТОСсТОАоСсатасСтТасСАС
ОВБ(ІВЕ11)-| СЛОСАСТОСС ГОДАСООСАЛАСАСТАСААСТОСААООТСТо
ЕАР (28НІ) СААСААССЯСССТаССтТаСССССАТССАСААААССАТСАИСА
УНСІ. давССАдаааСсСАаСССАвАаААССССАаОаТатАСАСССТ
Ес "виступ" соСоооСстТаСАСАСАТаАЛаСтТаАССААСААССАсаТататос 252
За статаататотТааТСААлОааСТСстТАССССАССОАТАТСОС
РЕТА1О333 сеставалатавОАвпАаСААСааССАаСсСтаАвААСААСТАС
ААаАССАСССССССТОТаСстТавАСАСССОАСОСаСАОаСТТоТ
ТОСТаТАСТОСАААСТаАССсатасАСААаАХсоСсаватаасСА ссАдсоОСААсататсАастасАааСаТАТаСАСаАсвасСс
СстТасСАСААССАСТАСАСССАСААатосСсталассталасосс сесесасасеоссаСсавАлаСасАХавАасаАавАтоСааАас дасесосадлатассеаСсасАХавАтотвАасетасСаастаста вААТСОСОСССОССАХСОооСсТООСТасСАасСстТааСааАТСТОТОА сАСТОТОСТОСОССсОССтТоСаасСТСАССТТСТОСТОССАС соСАТОТОСТОСОСТоСОАСАСИСтТоСтТааСАААОасста
ААТОССсТОТоСОаССАТСТОСОСССТОСОаСОАССАСТАСТА сесСбОАСТоТатТОАдАласеССасТТСАССАТСТОССОСИ,ОАС
ААСТОСААСААСАСССТаИтТАССТаСАСАТОААСТОССТаСО севосбпАдабАСсАсСсаССаТаТАСТАСТОТаССААЛОоаСтТОос ставаСААСТТССВАСТАСТОСОСОССАСааСАСССТаСатТСА ссетатоСАссаестаасстаосастосСАаСаТтаТТсСАТ
СстТоССАСССАаСсаАСссАсоАасСстаААатоСааСАСАаСС дласатеастатассСтТасСстаААСААСТТСТАССССсСаСаАса
СсСААсСОатТасСалатасААдааТавАСААсаСоСстасСАаАасо
ССААСАдаСсСАааААтТоСатаАдсСвАаСАааАСАаСААсс
АСТОСАССТАСАИССТОаАааСАССАСССТОАСССТаАаСАА сеСсСОпАСтТАСаАСААаСАСААсататАСасстассААаИт вАСССАССАССТЯССТИаТоСАСССССОТаАССААСАаСТТ
СсААссссасасаАатас сАСОСтТаСААТТаТТеаСсАХстотасоосаАсеасСсттасТАСАСССТ севсоссатосСтоАаваАСТоТоСТатТаСсАаССтТоСОаСАТТСАССТ
ТтТАасСАСТТАТаССАТОЛСОСТОСОЯТОоСОССАсСаСстоСАсСаавАА севсоестасаатеасатсТоАасСтТАТТАСТОСТАСТОоСсСТастАас
АСАТАСТАСОСАСАСТОоСССтТОАдАааааССасТтСАССАТСТОСАС
АСАСААТТССААСААСАСаИстТатАТСТаСАСАТОААСАИССТОа даласссХда,асАсасааССстТАТАТТАСТОТаСОСАААсСасСИаИтО
СОТААвААХатТТТаАСТАСТОСЬЯаССААаСААСССтаатТСАСС стотоаАХатТасСстАааСАССААлСаасссАлдаСататоостотО соССССАаСАаСААдСАаСАСАлаСсааСапААсАаССасосст свестасСстТастТоААаСАСТАСТІССССОСАаСССатаАСАС татоСстаОААСсАХаСсавАаассстаАсСАаСааСаТаСАСАССТ тпоСАассстаСстасСсАаАлаСАасваССсТатТАСАИССТОАаСА ссатайТСАСсАатТасСстТАаСсАа,аСАасСставаСАСССАСАССТ
АСАТСТОаСААССИСТОААССАСААДИСССАССААСАССААСИТОаС
АСААСААасСа ТтапвааСССААсАастасаАСААвАСССАСАССТ стоссссттатостасссстовластаставаСОабАСССАССО тат сстатССССССАААаСССААаСаСАСАСССТаАТтаАТСАС сСавАСССССОААСТтаАсСТаСвтТоватаставАСаТатоссСА
СсоАдаОАСсССтТаААаТОААатТСсААТТаСТАССТОСАСОааСаТ соАааИТаСАСААТаССААаАССААасСССсвасАссААСА,Т
АСААСАССАССТАСССЯСЯЯТосТатосатасталссатастоас ов5 АсСсАапАСстТассТаААСааСАААаАаТАСААаТаСААСатТстТ (18Е11)- ССААСААаСсаесостасстасссССАТССАСААААССАТСАСС
ОВБ(18Е11) ААдаасСсАлдаааСсСАаСССАСАвААССССАвсататасСАСос
Ес тассссСсСАаСАВАаАТаАаСтТаАССААСААССАсИаИТтатос 253 "западина" стадастатасСоТСААлааОаСТСстТАССССАаСОАТАТСОС
РЕТА1О288 сеставалатавОАвпАаСААСааССАаСсСтаАвААСААСТАС
ААаАССАСССССССТОТаСстТавАСАСССОАСОСаСАОаСТТоТ тоСстТавТаТССАААСТОАССсатавАСААаАаСссастаасСА ссАдсоОСААсататсАастасАааСаТАтаСсАСсаАаасс
СстТасСАСААССАСТАСАСССАСААатосСсталассталасосс сесесасасеоссаСсавАлаСасАХавАасаАавАтоСааАас севсласАтТотасосаАасаСсаеСА,СсвпАСаТаСААТТОТТО сяаатотасасоАаса7асттастАСсАаасставсаваатоСсСтТаА сАСТОТОСТаТаСАССсСтТоСасАТТСАССТТТАССАСТТАТО
СсСАТОлОСТасСОастоСбаССАСастоСАсоааААлсосваставА ставатТостТоАасСтТАТТАСТОСТАСТаатТасСтТАССАСАТАСТ
АсаСсАСАСсТоСатТаАдАаСааССаа ТТ САССАТСТОСАСАСА
СААТТССААСААСАСаСтТатАТСТаСАСаАТаААСАаССтТад саасссАаа,ааАсаеоааССОТАТАТТАСТИТаСаАдАааОас тасСаТтТААСААаТТТаАСТАСТОСОСОаССААсСадАссстаат
СсАССОСТотТовАатТасСтТАаСАССААЛССЯЯСоСссСстоСаТтатт тостотавососССсСАаСАаСААвАХаСАСсСстотассааАА саассасоставастасстастоАААСАСТАСТТОСССО дласосетаАассастатоставпААСТОТОаСасСссСтТаАСсСА ссевасаТаСАСАССТТТоСАСССОСТаСстаСАаАдОаСАас сесстатТАСТОССТаАаСАааСсатасТОАСАстаСосто сХасАдаоставааСАСССАСАССТАСАТСТОСААСИатТад
АССАСААДИСССАССААСАССАААСТаСАСААаААСИТта
СААСССААдСАСаСТассАс
ВСстТАаСАССААССОСССАТСОССТОТТОоСоСсСсТааСАСОС тТоСтТоСААСАССАССТОТОСОСвСасСАСсАасвасоставас тасСстаатТСсААаСАСТАСТТССССОААССОоСТОАСсоОетат сетапвААСТоАааСасоСстаАсСсАаоааСатасСАСАССТ тобСвасСтТаТСсСтТАСАИТССТСАСОАСТСТАСТОССТСАС саасатастоАассатасссТоСсАаСАаСставасСАСССА
САССТАСАТСТИСААСОТаААТСАСААИСССАССААСАСС
АдаатапАСААВАААаТТаАаСССАААТСТТИатаАСАДАА
СТСАСАСАТОаСССАССОЯтТОСССАСаСАССТОААСТОСТО савоОАССаТсАаТсСТссСтТСТССССССААААСССААОС
АСАСССТСАТОАТСТОССОООСАССССТаАСОСТСАСАТаСОИ тестаставАС,атАаССАСОаААвАСССтТаАасТСААО псом ТТ?сААСТОЯТАСОСТасАСссесастасАаатаСАТААТОаСС 2БА - ААаАСААдАХссСсаСс,аааАдапАаСАСТАСААСАССАССТА ссеататастТоАаСаТоСтТоАССаТоСтТаСАССАССОАСТ паСтТОААтТааСААдааАСаТАСААаТасСААаатстоСААС
АААдаСССТоССАаСССССАТСОСАСААААССАТСТОСАА
АВССАдАдсаеаСсАасссСаАСААССАСАаИТаТАСАСС стассоссСАТОССОСОСАТаАдаСТОАССААСААССАСО тСАасСстТаАсСстТасстааТСАААаастТСстТАТОССАаС вАСАТСОСССОСТОСАСТОСОАСАССААтТаваСАаССО
САСААСААСТАСААСАССАССОЯССТОСТССОСТОСТОааАСТО сАсаасСТоСТСТоСтТСтТАСАСААаСТСАССИа та
АСААСАаасСсаса тасСАаСАааапААСаТСТТсСТСАТО стобатТаАТаСАТаАДОаСтТСТасСАСААССАСТАСАСОЯ
СсАБААСАСССТОТОССТаИтСстоСаватТААА
ВсСтТАаСАССААССОСССАТОССОСТОТТОоССТоТООоСоСтТТо
СсАаСААХатстТАССТьтвассасасСАсАХаоссасттавастасс тоатОААаСАСТАСТТОСССОСАХсСоСсТатТаАСсАХататоСстасА
АстотавСаСССтТОАСАТОССОСОССатаСАСАССТТТОСАОСтТО теастасастостоссесстТатАСстоСсстатостоСатоатаА сХлатасостоСсАастотставОаСАСССАСАССТАСАТСТЯаСА
АС,ТОААССАСААДИСССТОСААСАССААааТасАСААСААС с тас!ААСССААаТоСтТасСсоАСААвАСССАСАССТаИатососсттТ стостасосСтаАХАластТаставссеасСостАаСататТосСтО
ТОСССССАААаСССААасАСАСССТадтадгтстоссавАСС
СсосСпААатОАсстТасатестастасАтТататоССАСОАСаА пи СССТОААаТаААаТТСААТТастТАСатасАссаСатавААс
Ес РЗ29С/. | ТАОСАСААТОССААЧАССААИССтТАаАСАСалдАСАСТАСААС 255
АГА ТоСАССТАССССОЯТОСТОтоСсОТасСстОАССстТасСтТасСсАССА сОАТТасаСсТаААСааСАААвАсаТАСААатТаСААаатТатосСА
АСААСсОасоставаАдаСССССАТССААААСАССАТСТОСААС вСсСААдСОсСаСсСАаостоаСвАаСсСсТСАасаТаТАСАСССтТас
ССССТАВСАВАСАТОАОаСТОАССААСААССАСИа ТИТоССта
АсСстТаТтстоатТаАААааСтТСсСтТАССССТОСОАТАТСССССИТ вОААтТасалвАХаСААСааСсСАаСССпАСААСААСТАСААО
АсСсАСсСсСсСсСссСТаТаСстТавАСТОСАСОСОСТСАТТСТТОСТ
СТАСТСТАДОСТОАСАСТасАСААСТоСсСсватааСАсСАС вОСААсаетатстостастоСаТОАтТасСАСсАсасостас
АСААССАСТАСАСССАСААЛССТОССТОТоССТатотоССа
СОСААА
СсетТАСсасТааСстТаСАССАТСТаТСТТСАТСТТОССОаССАТС таАтТаАаСАсСТТаАААТСТаСААСТОССТОТОТТИТОаТаСо пи пегкий | ЯСТОААТААСТТСТАТОССАСАСАСОССАДАСТАСАС ТО каппа- АдаатавАТААСаСССтТоСААТССОСОСатТААСТоССАсСаАсАС 256 ланцюг татСсАСАСАааСАааАСАаСААаСАСАаСАССТАСАаССТСА вСсАаСАСССтТаАСаСсТаАаСАААаСАвАСТАСОСАСАААСАС
АААаТтСстТАСсаСсСстТасСсвААаТСАСССАТСАСЬССОСТОАОСТОо всССОТСАСАААСАССТ ТСААСАааассАСАсТатТ ваТСсАВСССААдАдасСасссстаасСатаАсостаТаттососсос
АддасдаСсвАавААСстТасСсАааасСААСААсаССАсССстаатат пи пегкий ЯССтТадктсАесСаАСТТСТАСССТОСИСОСССТОАСАСТОСОС лямбда- тавААдсаСсСОАСтТотТАаСсоСстатаАдАлсеосвеСсатасАСАС 257 ланцюг ААССАСССССАССААДОСАСАССААСААСААсТАСассасСАс
СсАасСстТАССсТОАдаСсСстаАсСССсСвАаСАстапвААаТоССАССО сТоСтТАСАССТаССАСОаТаАСАСАССАСаеСАаСАССаТас
АСААДАССсасТассососСАсСсвАХатаСАсас вААСТОСАССТаСТаСААТССССООСОЯСАССОСоСсТОСТаСАсОС теавСабАТСТотТаАаАСТОТОСТОСОССОоСтТоСОасСтТТСАС
СстсТоСстТоССАСОССАТОТОСТОССТоСОАСАСОСТОоСтТав
СсАААдсСасставАатасиИтатоСсассСАтотасесстосваса
АдаСАСТАСТАСОЯССОАСТСТИТаААаСсааССОестТТСАССАТСТ соСаООпАСААСТоСААСААСАСССТаИТАССТОаСАСАТОААСТ сестасссеоСоАаОАСсАССаССаТатАСТАСТОТИаССААС сестаастаааСААСТТССВАСТАСТОСООАСАСаССАСССТ свтоадсссестатосласеастласатавсосастоссАасатат
ТСАТСТТСССАСССАИСОАСсОСАсССАаСсТаААаИТоСааСАСАС ссласстастатасстастоААСААСТТСТАСССССаСаАас
СсСААсСОСТасСслатавААдаатТапАСААсассСстасСАсАасаао
ААСАаССАСаААтТоСатаАсСсвпАаСАсаАСАаСААааАсСтТо
САССТАСАСССТОАаИСАаСАСССТаАСССтТалаСААСассо 28НІ Ес АСТАСОАСААаСАСААХСататАсасстасвААаТаАСССАС "западина" | САаССССТатТоСАаССССсСтОАССААаАаСТТСААССасОос
МУНОї. соАатТаСпАСААвАСССАСАССТатоСсссттассстаСос 258 рРЕТНА10130 |СТОААСТОСТОСОСТаООСОСтТтоСатат ТОСТатСсСССССАА
АдВСССААдапАСАСССТОАТаАтТсАаСсСавАСССССаААИаТО дяксстаесатастастовАТИТаТоССАССАССАСССтТадАатТ вААСТТСААТТЯЄСТАССЯТОСАСсОСасастасвАастТасСАСААТО
ССААСАССААОСССССОСапАааААСАСТАСААСАССАССТАС сесстастатосстастаадсСсатасСстСАССАСОАСТасо
ТтТОААСОааСААДАСАСТАСААИТаСААааТСТоСААСААааОос стТасстаСсСССАТССАЧААААССАТСАИСААааССААС С восСАаССсСАВАвААССССАсаТтатасСАСССТассссссСА
ССАБАБАТИАДИСТОАССААСААССАсИаТтатосстаАаста тасСсатТСсААлсСвастТСстТАССССАасСОАТАТССЯСССОСТасАС таваАдвАаСААдсаассАасстаАСААСААСТАСААСАССА сссосостатаставАСАХаСсосАссасАХаестсттостаат сТоСАААСТОАССОСтТаСАСААСАассаоатааСАаСАаас
СсААсСататтсАаасСтасАааСатаАтасАСаАаассСстасСАС
ААССАСТАСАСССАСААС ТОССТОАССОСсТОАаССССООаСААс вАСАТСЯТОСТаАСССАССТОТОССОСОаСАСССТОАаССтТОА ссостааСОАвАвАаСсСАссСстаАастаСсАсАаССАаСс даласеталдасСссаАдасСстТАсСстТаасстастТАТСАИСАСАА сссссеасСсАсаСССССАаАСТасСтТаАТСАТСОСОССО,ССАС сАсосаваасСАССааСАТОСССОАТАСАТТСсАсССОаОаСАС сесеастоСаОаСАССОАСТТСАСССТОАССАТСАИСССОИСТ вОААсССаАссАСсттоаоСатаТАСТАСТаССАаСАсаас 28Н1 СсСАСаТаАТСССССССАССТТОСОССАСИасасСАССААСИТ
МІСНІ вОАААТСААСАССстТоСсастАаСАССААсовасосстосат 259 рЕТНОбЗ7 |їсттостотааСССССАаСАаСААаАаСАССТОТОИасССЯс
ААсСАсСсСассстасастасСсСтТааТОАААСАСТАСТТОСС сеслаоссатаАассстатоставААСТСТОССОССоСтТадс сласаасаТаСАСАССТІтоСАссСсатастаСАсАсасСАС сесесстТатАСТоССстТвАааСсАасСсатастоАсАстасссто
СсАдасАдасстааСАСССАВАССТАСАТСТИСААСОТадА
ССАСАДИСССАССААСАССАААС ТЕСАСААаААСа ТИСА
АСССААдаАласСстасаАс сАСаИтаСААТТаттесАааттасосаАсасттастТАСА ссствассоасТоССтТОАвАСТОТОСТОТаСАСОоСтТоСО
САТТСАССТТТАССАСТТАТОССАТОЛОСТОСССТоСО,СС дассТоСсАсовАлссоаСствАставаТсСтТСАССтТАТТ датастаатаатасТАаСАСАТАСТАСОСАСАСТОСИТ вААДССОССасСТТСАССАТСТОСАСАВАСААТТССААСАА
СсАСООСТатТАТСТаСАЧАТААСАСССТОАдсАаССоАСО
АСсАСОССССатАТАТТАСТИаТаСОСАААЛСсОоааТаАасОатТО тет а4АСстТАСТВОСОСОССААСОаААССсСстТастСАссСИто тбаАатТасСстТАаСАССААДСавасССсСААаСа тат осстоТО соССССАаСАССААдСвАаСАСАлаСсааСапААСАаССОс сстасестассСстастТоААласАСТАСТТСССССОСАССССИаТ вАСАСТИтТОоСТОСААСсАааСсавАхассстаАССАаСсавасо тТаСАСАССТІ ТОСАсССсСсОоТастасАасАаа,асСАасосаасстат
АсАасстаАХдаСсАсСсатасТсАСсАатасстАаСАасСАасстТ вООаСАСССАСАССТАСАТСТаСААСОСТОААССАСАЛОССС
АССААСАССААСОатТасАСААаААлсатапвАасСССААсАастТ вСсОАСААвАСССАСАССТОТоССоССТО,тТоСстТасССосСтТОА ссастасеаСбавАСССАаСОаТатссСтТатСсСССССАААС
СССААааАСАСССТаАтТаАтТоАаССапАСССССОААСтТаА сстасстастастеасАасататоССАСсаАдОавАСССтТаААсаТ вААСТТСААТТЯСТАССЯТОсСАСсОСасатасАаасатТасСАСААТ
СССААВАССАлаСсССа,ааАаСААСАСТАСААСАаСАСС тАсссосестостатосатастаАасСатасСстасСАССАССАСТ
БЕ11 489 вОаСстТаААСааСАААаАСаТАСААСТасСсААаатсТСоСААСАА
УНСС севсостасстасСССССАТСОАСАААДАССАТСАИСААСааИаСс
РЕТВІ11060 АддасасСАдасСсСАвАаААССССАааТаТАСАСССтаСоссс 260
СТАВСАСАСАТОАХаСТадССААЧААССАОаТаТоССтТаАс статтоатТаАААвасСТСстТАССССТОСОАТАТСОЯСССТОС
ААТОССАПАаСААСааССАаССсСпАСААСААСТАСААСАС
СсАсССсСсСсоССТО ТОСтТавАСТОСОАСОасСтСАТТСТТОСТО
ТАСТСТАДОСТОАСАСТасАСААлатоссаатааСАаСАсО вСААсетатстостастобатаАТаСАСОСАСасссСтТас
АСААССАСТАСАСССАСААЛССТОССТОТОоССТОтТотоССоОа сеслааосаоАсаАтотааСсасАасесавАтТоСавАааА свсоевАддатаассеСааАдавАТСТОдОаСТаСААТТОТТ севлатотассоесАасасттастТАСсАаасстаасвааТооо таАсАСТоТОСТатТаСАасССтТоТасАТТСАССТТТАССАС
ТТАТОСТАТОХОСТОСОСТоОСсСОСсСАСОСстТоСАсСОааААасО сставаатасаТСсТСАСсСТАТТАТТОСТАСТОСТОаССАС
САСАТАСТАСИСАСАСТОССтТОААлССаСсСасТТСАССАТ
СТОСАСАСАСААТТССААПААСАСаИСТаИТАТСТОаСАСАТО
ААСАСССТаДАОЛааСсСвАааАСАСааССОТАТАТТАСТИТ вСсОААдАласатаатасТасТТТтТААСТАСТОСО,ОССАА вОААссСстТастоАсСсатстовАаатастааСсатаССОос тобСсАаСатаТТСсАТСТТСССАСССАССОСАСОСЛчМаСАаСТ вААСТОСОСОСАСАСССАССОЯЯТОСТатТаСсСстТастадАСА
АСТТСТАСССССОЯОСОАОаССААлсСатасСАставААсата
САСААССЯСССТОаСАСАасССаасСААСАаССАсОААТоСаИат вАССОСАЯСАССАСАИСААаСАСТОСАССТАСАСССТОаА вСАвСАСССТОАСССТОАаСААСаИТсСсспАСТАСОСАСААО
САСААСССТОТАСОЯаССсТаСОаААатТаАСССАССАООИССТ стоСАаССССатаАССААаАасСТ САС,
вАСАТСЯТОСТаАСССАССТОоССССОСОСАСССТОТСоТоТОАЛаСС ставСсвАвАвАХасСсАссСстаТтостасСАвАаСсСтоССАатоСаИт вАССТОСТОСТАССТСОСССТОаТАТСАССАЧААлССсоСвасССАС ссесосстовеастТасСстаАТСААСИатасаСАстоасАсАаССАСС сОСАТОССТОАССССТТоТОСООСсТОТОаССстТоСОаСАСССАС
Т?сАСССТаАССАТСТОССОСССТаСААСССОСАСаАСТТСОаСС 489 стТатТАСТАСТОССАаСАСаССАТСАТИАСТаССССССАССТІТТ
МІСНІ сеСсСАапОаСАССААааТаспАААТСААСАаСстТоСастАасСАС ові
РЕТВ10020 СсАдссессостосататтостотааСсССССАаСАасСААСАС
СсАССТОТОССОвААСАССсСсаооСсТООСаСстТаССтТаСтТаАААаА
СстТАСТТоСССОСАССССОЯтТаАССОСТИИТОоСтТапААСТСОТОСОССС
СсСстТОАСсСсАассааСаТасСАСАССТІ ТоСсАаСсСсатастаСАаАС саласаасстатАСсТоССсталасСАааСсатасТаАСАаТасссто
СсАХасАдасстааСАСССАВАССТАСАТСТИСААСОТаААССА
СААаСССАССААСАССАААСТаСАСААСААасСТаСААСССАА сАсстаСаАС сАСОСтТаСААТТаТТеаСсАХстотасоосаАсеасСсттасТАСАСССТ севесссатосСтоАавАСТоТоСТатТаСсАаосСстоСасАТТСАСС гПтТАаСАСТТАТаССАТОАЛССТОСОТОоСОССАСаСтТоСАаас ддассестасвалатаваТсТАасСТАТТАСТОСТАСТОСТааТт
АССАСАТАСТАСОЯСАСАСТОСССТОААСаасСааТТСАССАТСТ
ССАСАСАСААТТОСААСААСАСаСтТатАТСТаСАСАТОААСАС
ССтТаАаАдаССаАдапАСсАСааССОТАТАТТАСТОТаСОаААдАСас сетодссаеатТатсттттОАСТАСТаааОССААсСадАсоСстаат
СсАССОСТотТовСАСтТасСтТАаСАССААласаССсСАла,сататтосс тотавоСсСССАаСсАаСААвпАаСАСААсСсвасавААСАаССо ссстесастасСтааТСААаСАСТАСТІССССОСАЛИСССИ,ТО
АсАатТатоСставААСсАХдаСсасАдассстаАсСАХасавасатасСА
СсАССТТТоСсАсСсСсОатТасСстаСАвАХаСсАсосвсасстатАСАаССтТ сАдссАдссатавТсАСсАстТасстааСсАааСсАХасставаСАССС
АСАССТАСАТСТОСААСОаТаААССАСААаСССАаСААСАССА
БЕ11-ЕС дастТапАСААаАдАаатасассСсААлвАхастасСпАСААаАСс "виступ" СсАСАССТОТОССССТТаТОСТОССоССТОастастасасСос 264
АсоСсАаСаТатТоСсТатсСССССАААаСССААаСАСАССС тТаАТОАТСАСССООСАСССССОААатаАсСстТасатаатаат сОАСаТатоСсСАСОСАССАСССТОаААСТОААаТТСААТТОаС тАсСаОтасловаСатавААаТасСАСААТаССААСАССААОС сесСссаодавАаСАСтТАСААСАаСАСаТАССататаатТСА соеаТоСстТсАССОСТоСтТасСАССАССАСТааСТОААТаасСА даБАСтТАСААаИтТасСААаатСсТоСААСАААаСССтТоССАС
СССССАТСОСАСААААССАТСТОСАААИССАААСсСаасСАасс
ССОАВААССАСАССТаТАСАСССТаАСССССАТИАССОСОСАТ вАССТОАССААСААССАсИатоАсаостатаатасстаатСА
ААдаастТСстТАТСССАаСОАсСАТСОЯССОСТОСАсСТасОАсСАС
СААТОСИСАаССОапАСААСААСТАСААВАССАСасстосс стаставАСТОСОСАСОаСсСтТоОСтТТСТоСтТСТАСАССААЛОСТ
СсАСССтТаОАСААСАаасСАасатасоАсоАсаааААСаТсТТо
ТСАТОСТОССТОАТИСАТОАСОСТСТаСАСААССАСТАСАС вСАСААСАасСоСстотоССстТатстоСасааТААА
САААТСССТаттТААСсасаатотоСАсасАссстатстттатст
СсСАсоапААдАСАасССАССсСстотттасСасвасСАатСАаАс таттАаСсАаСАасСтТАСТТАаССТааТАССАССАСАААССТОС
СсСАсСаСстТоССАваСТоСТСАТСТАТаСАССАТОСАССАСООаС
СсАСТОВСАТСССАСАСАССТТСсАСаТОССАСТОСАТОоСОСаИАС
АСАСТТСАСТСТСАССАТСАИСАСАСТаСАаССТОААСАТТТТ сСсАсТаТАТТАСТаТСАаСАаОаСтТАСТАСТСАТСССАТТАССТ 5Е11 ІС товасСАдаааОАССАААаТапАААТСАААСатТАСааТаасСта 265 рЕТНЯОО44 |САССАТСТОТСТТСАТСТТСССОССАТСТОАТОАЛОаСАСТТОАА
АТстТаайААСТОССТОТОТТОТОТаССтТастОоААТААСТТСТАТ
СССАСАСАСОИССААДАСТАСАСТасААласТапАТААСаСССТ
ССААТСОЯСОТААСТОССАаОАвАСТаТСАСАаАаСАааАСАС
СААаСАСАССАССТАСАИССТСАаСАаСАСССТОАСасСтала
СААДаСАСАСТАСОАСАААСАСАААССТСТАСОаССтасаААИТ
СсАСССАТСАССОСССТОАЛаСТоаСССОТСАСАААСАССТТСА
АсАсоасосАсАстат
САСААСАСССАСАССТОТОоССССТОтТоСстТасоссталаст ссаесасевАссСАаоаТаттоСсТатСсСССССАААаСССА даБАСАСССтТаАтТаАтТсАаСсСавАСССССОвААстаАСстас стеастеатавАСатТатоССАСИАаСАСССТОААатаААСТТ
СсААТТаОСТАСО ТОСАСОСОССсОСТавАСИтаСАСААТаССААСА
СсСААдаСсоССаоапАаОААСАСТАСААСАаСАССТАСССЯаИТО статосастасСстаАдссстТасСстаСАССАаСАСТааСстТОААСОоС
САААСАСТАСААатТасСААаИ ТСТоСААСАлса,7сСостасстас
ССССАТСВАСААДААССАТСАаСААсСаССААлааасССАаСССА
САСААССССАСИТтатТАСАССоСстТаССССССАаСАСАСАТИАО
СстТаАССААСААССАсИатТатоссталсстатстастСААасО
СсТТстТАССССАССОАТАТССССОЯТаСсАСТОасОАСАаСААСО всСсАаССстТаАаААСААСТАСААСАССАСССССССтТаИатасто вАСАССОСАСОВСАВСТТ СТ ОСТаТАСТОСАААСТалСсСатТа вАСААСЬСССОСОЯСЯТОСсСАсССАа,аааСААсатТаТаттСсАасСтасСАа сетТаАТаСАССАСОаСССтТасСАСААССАСТАСАСССАСААСТ пи Ес- сестолассталассссвесавАассАасасасовААатавАсо пУНОО сесоАдовбАТОСОСОСАасСасесА2ааАтотаасосвАасеСсваСАсс 312 вААСТОСАССТТатовАААсСсваСсаааавАСТСАТСОСАССС сесессетласстадсестттостасеосасттстаовОТТсСАС
АаТаТСААСАТАСОССАТСОАТТ ТОСОСТОоСОССАСС,ССССтОасв
СААдаасАСТаВАСТАТАТССЯСТТТТАТТАССАССОСАСОаСТо
САСТТАСТАТИСТОАТТСТОСААААаСсСааСоасТТСАСААТСАС
ТАБОСАСААСАССААСААТАСССТСТАССТОСАСАТОААСТ
СсСстТтаАвАааССОАсаАтТАСсТастататТАСТАТТИаТаСАСО
СТАСАССТАТТСТОАСОСаААСАсСАСсСТаИтасоеооасас
ААСССТСОТСАСТОТСТОСТСАССТАССАССААССОСОС стоесетаттостотавСССССАаСАССААСАаСАССТОТ севсапААсАасоссасостасастасстаатаАААаАСТАС тессСвАассссстаАассаетатоСстацвААСТСОТОССОСОС таАссАдасавеСаИТаСАСАССТТТОоСАСсСсОатТастасСсАаАс сласаасстатАСсТоССсталаСсАааСсатастаАсАатаСос тоСАССсАаСсСстТаваСАСССАСАССТАСАТСТаСААСОатТад
АССАСААДИСССАССААСАССАААСТаСАСААаААСИ Та
ААСССААсСАаСстТаСаАс
САСАТССАСАТОАСССАСАаССССТоСАСАСТОТСТОСТТСА ставасСсоАТАаСИтТСАССАТТАСТТОСАСАССААдаССАСТОоС
АТСТСТАСАТАССТСАСТТаСТАТСАИСААААаССтТассАААС
ССССААдАдаСасССстТаАТТТАСААСассХастосєттасАТСТОС дХдатасостТсАСссесттсАассестосаоеттотаавАССОАсТТ
ТАСТСТОАССАТСАСТАОССТоСАаССтТаАСОАТаССастАС
АТАТТАСТИТСАСССАААСТОСОССАТАИСААССТАСОЯ САС
МІ 015 ссттсаатавСОООАСААААаТСоОАААТСАААСаТАСасТта 313
ВСстТасСАССАТСТИаТтСТТсАТСТТоССОаССАТСТаАТОАОаСАСТ тТОАААТСТаСААСТОССТОТОТтТататасСсСтТасСтТаААТААСТТ
СТАТСССАСАВАЧИасССАААаТАСАатасААласТаСАТААСОаС
ССТоСААТоОСаСаТААСТОССАССАаАСТатСАСАаАаСАааА
СсАаСАдаСАСАаСАССТАСАаССтТСАаСАаСАСССтТаАСасСтТ
САССАААДаСАаАСТАСОАСАААСАСАААС ТСТАСаССстТасСавАА стТсАСССАТСАССОСЯССТОАОССТоВСССО,ТСАСАААСАаСТТо
ААСсСАасаааАаАстТат
САСААСАСССАСАССТИТоССССТИТтоСстасСоСстТаАОсСтТО ставасевАСсССсАаоаТат тост оСССССАААасСсСсСААС
САСАСССТОАтТОАтТСАаССаепАСССССаААлстоАсста7сат сетвставАСатТаТоССАСаАдаСАСССТОААаТаААатТТСА
АттестТАсатасАссаСсставАасТаСАСААТаССААСАСС ддассссававАаспААСАаТАСААСАаСАССТАССООа Та тетоса;тастаАссатастаСАССсАаОАСсТааСсТОААСОоС
САААДаАСТАСААатТаСААаа ТСТОСААСААлаасостасста
СССССАТССОСАСААААССАТСАИСААСИССААлСавассАасс
САБАСААССССАсСа ТаТАСАсСоСсТассосССАаСАаАСАТО даСстТОАССААвААССАса та тосСсталсєстатстаатСААас ст стТАССССАССОАТАТССОССОЯТаСсАСТасОАсАасСААС ваССАаССТаАаААСААСТАСААСАССАСССССССТаТаст вОАСсАдаСсаАСспаСАасСтТ СТ оСтТаТАСТОСАААСТОАССОЯ тавпАСААдСАаассватаасАХаСАааааСААсататсАастас дасатаАТаСАСОАааСССтТасСАСААССАСТАСАСССАСААС пи Ес- тоссталассталасосссаСевАаасАасаСавААлаТасАс пУНО17 ссевАдсаАТОСОССОСАсСасесвАХсаАатотаСаевАсаСаасСА 314 вСсСААСТОаСсАССТОСТоСАсСАсоасассевавАСтоатТасСА ссссессегтосстаАавасттсотастоаассАассаават
ТСТОСАТСТОСАСАТАСОСТАТОА ТТ ТОСОСТОоСОССАСОасСАС стаайСААдааСАСТаСААТАТИТОСОТТТТАТСАССАатаАСА сстТоСОССтТАСТАТОСТТСТТОСОСАААдАааССасТТСАСАА
ТТСААФОЕСАТААСАВСААСААТАСССТОТАССТТСААДАТОАА стоСттОАпАаСсСпАасСАСАСТОаСТОТТТАСТАТТаТтОаСАСО
СТАСАСАТАТТСТОАТОССАССОСАССТО ТО СОСАСАСИаСА
СстотТоаТСАСТИаТСТОСТСАаСТАаСАССААСОаССССТОС стат тостотасооСССАаСАаСААдсАаСАсСстотавса вААСАСССОСССТОСОСТаССтТастадААаАСТАСТТОСС сеслаоссатаАссстатоставААСТСТОССОоССтТОАСС длассвасатТасСАСАССТТІ ТОССАОСССОЯТаСсТаСАсСАсСАасСО соСстТатТАСТоОССТаАасСсАасСсатааТаАСАаТаССсСтоСАС сАХасставаСАСССАЧАССТАСАТСТОСААСОаТаААССАС
ААасСсСсСАаСААСАССАААСТавАСААсААастаавААСос
ААдаластасаАс
САСАТССАСАТаАСССАсА,оооСстоСстоттаТатсАассАС сатапасСспАтТАсааТСАСААТТАССТаТатсАаастТсССААТС
ТАТСАИЙТАСТТАССТаАдасСстТааТтАТСААСАСААасССсТавасА
СССАСССААДАДАаАСТаАТТТАСААпаСАТССАСАСТТаССтТОотТ салдатассттсасасттса,асаастосасапстаапАСсСОаАс
ТТТАСТСТОАССАТСАЛСатТАаССтТоСАасССАаАааАТТТСастА
САТАТТАСТаТтТСсААСССААСТоСапсСАТАССААССТАСОастха
Мі 014 ссасттаставСайсаАСАААДааТСОАААТСАДАСИатТАСа 315 атапСстТаСАССАТСТатсСТтсСАТСТТСССОаССАТСТОаАтТаАа
САСТТОАААТСТаСААСТИАССТОТОИ т ТаИтТатасстастаАА
ТААСТТСТАТСССАСпАдаАдсасССАААаТтТАСАаатапвАдаатТас
АТАДСаСССТоСААТтСсОаааТААСТоССАааАдаАаТаИтсСАСА сдасАадапАСАаСАдапАСАаСАССТАСАасстТоАасСАСаСА
СоСсТОАСасСстТаАаСАААасСАпАСТАСаАСАААСАСАдАаИТт
СстТАсасстасСспАдАатСАСССАТсАсоасстадастасс
СаТСАСААДАСАасСТТСААСАсасиалсаАа тат 14. Послідовності ОН5
МЕОВИОМАРА АБПАВКАНОаР ЧРВЕАНОСАНР СРАМРКТІ МІ.
МУААМИ І М5 АЕЗБАГІТОООЇ АРООВААРО ОКНА5З5ОРБОЕ,І.
СРРОаННІЗЕО ЯНОСІЗСКУС;ОМеТНМУМОїЇ І гСІ АСТвоСо
ЗОЕМЕГЇ 5РСТ ТТАМТМСОСЕ ЕСТЕВЕЕОБР ЕМСАКСНТИОаС
РАЕЯОМУКМОаОС ТРИУУБОІЕСМН КЕЗаИТКНОСЕ АРАМЕЕТМТ5
Людський ОВ5І БРОТРАБРОБ5 І С ШОИМТМ ААММІИЇМАМЕ МОСК МУККМ 155 5міззргої 014763 ГРМ КІС5Ба СсСОРЕВМОВ 55О0ОВРСОАЕОМ МІ МЕМ О
РТОМРЕОЕМЕ МОЕРАЕРТОМ ММІ 5РОЕБЕН ІПГЕРАЕАЕНЬ
ОВАВІГУРАМ ЕСОРТЕТІ КО СЕООБАОІ МР ЕОБУУЕРІ МАК
Га /мМоОМЕїКМ АКАЕААСНАО ТІ УТМИГКУУМ МКТаврдВУн
ТІ ГОАГЕТІ С ЕВ АКОКІЕО НІ 552КЕМУ ГГ ЕСМАОБАМ5
ІТОО0ОГАРООНААРООКАЗ5ОРОЕСІ СРРаННІЗЕВИ НОСІ
СКУСОрМеТНУУМО ГІ ЕСІ АСТАСОБОаЕМЕЇ 5РСТТТАМТМ
СОСЕЕСТЕВЕЕО5РЕМСВКСВТаСРВаМУКМаОСтТРМУЗО
ІЕСМНКЕЗХаТКНОСЕАРАМЕЕТМТО5РОТРАБМОЕОЇ МЕОС
Ни ОВ5 (ЕСО)-Астеу- С5РКЗ5АОКТНТСРРОРАРЕЇ І Са РБМУРБІ ЕРРКРКОТІ МІЗАТ
Ес-Амі РЕМТСУММОМЗ5НЕОРЕМКЕМУ УМрОаМЕМНМАКТКРЕЕЕОУ 316
МО МАММБМІ ТМ НОВУ МОКЕМКСКМУ5ЗМКАЇ РАРІЕКТІЗК
АКОСОРЕЕРОМУМТІ РРОВОЕТКМОМ5І ТС МКОЕМРБОІАМ
ЕМЕЗБМООРЕММУКТТРРМІ О5БОСОЕРІ МК ТМОКоАМОО
СММЕ5СОЗМУМНЕАЇІ НМНУТОКОБІ 5І РОСИ СІ МОІЇРЕАДО
КІЕЖМНЕ
ІТВОБГОРОВВААРООКА55ОРТЕСІ СРРаИаННІБЗБЕОБАЕСІВ
СКУСОрМеТНУУМО ГІ ЕСІ АВСТКСО5аЕМЕУМЗСТТТАМТ
МСОСЕЕСТЕВЕЕО5РЕІСАКСАТаСРАВОМУКУКОСТРМУ5
РІЕСУМНКЕБМОЕОЇ МЕОСИЗРКЗАОКТНТСРРОРАРЕЇТ С
Супо ОВ5 (ЕСВБ)- аРОМЕ ЕРРКРКОТІ МІЗВАВТРЕУТСМУУМОМЗНЕОРЕМКЕММУУ 317
АсТем-Ес-Амі МУрамЕУМНМАКТКРЕЕЄЕОУМОТУВУМ5МІ ТМІ НОЮМ/ МО
КЕМКСКМУ5МКАЇ РАРІЕКТІЗКАКООРАЕРОММТІ РРОНОЕ
І ТКМОМ5І ТС УКаЕМРОВІАМЕМ ЕМО ОР ЕММУКТТРРМУ
ГОБООаБЕР ЗК ТМЮОКОАУмМОСаММЕЗСОУМНЕАЇ НМНУ
ТОКБІ 5І РО СИБИСІ МОІРЕАОКІЕМ НЕ 15. Послідовності ЕАР
Людський ЕАР- АРОВУМНМ5ЕЕМТМВАЇ ТІ КОП.'МО ТЕЗУКТЕЕРМУМІВ ектодоменжполі-Іув- | ОЕМ НОБАОММІМІ ММЕТСОБМТІ МА ТМКОУМА міткажпізв-мітка зма 6РОВОРММІ ЕБВУ5БКІ М/АУЗУТАТУМІМ ОЇ ЗМ
СЕРМВОМЕЇ РАРІОМІ СМ/5РУСБЗКІ АУУМОММІМІ КО
ВРООРРЕОЇТЕМОаВЕМКІЕМСІРОМУМЕЕЕМІ АТКМА
ГМ/М/5РМОКРЕІ АМАЕЄРМОТОІРМІАМЗУУСОБОМРАТІ
МІРУМРКАСАКМРУМАВІНОТТУРАУМОаРОЕМРМУМРАМІА
З5ОМУМЕБУМІ ТМУМТРЕВМСІ ОМ КАМОМУ5МІ БІСОЕ
ВЕОМ ОТ ОСРКТОЕНІЕЕЗА ТОМ АССЕЕМЗТРУБ5
МОВАІБУМКІЕ5ОКрИамМкКНІНМІКОТМЕМАЮЇТЗОКМЕА
ІМІЕВМТООБІ ЕМ55МЕРЕЕМРОВАМІМУВІБІСОМРРОК 156
КСУТСНІ АКЕНСОМУТАБЕБОМАКУМАЇ УСМСаРЇРІ
ЗП НОСОВАТООБЇІКІ ЕЕМКЕЇ ЕМАЇ КМІОЇ РКЕЕЇІККІ Е
МОЕПІМУУКМІ РРОБОВЗККМУРІ ПОУМааРОБОБМ
В5МЕАММУМІЗУЇ АБКЕСММІАІ Ура ВаТтТАБОСОКІ І.
МАМУВКІ ФСММЕМЕВОЇТАМАКРІЕМОРІВЕКВІАЇМ/ СМ
БУСИМУМ5Б5І А АБата ЕКСОІАМАРУББОМ ЕУУ АБУ
МТЕВЕМОІ РТКООМ'ЕНУКМЗ ТУМАВАЕМЕВММ ОМ
ГИІНаИТтТАВОММНЕОМЗАСІАКАЇ ММАОМОБГОАМУ У
РОМНИ 5аігетТМНІ УТНМТНЕЇ КОСЕБІ ВС ККККК канннннн
Мишачий ЕАР- АРОВМУКРЕСМТКВАЇ ТІ КОП МаИатЕ5УКктТМеЕРМУМІ ектодоменжполі-Іує- | ЕОЕМ НОБЕООМІМЕУМІЕТВЕЗМН М ТМКЗУМАТ міткажпізв-мітка РУСІ 5РОВОБЕММІ ЕБОУ5КІ М/АУ5УТАТУМІМОГ ОМ
СЕРМВОМУЕЇ РАРІОМІ СМУЄРМОаБКІ АМУМОММІМІ КО
ВРООРРЕОІЇТМУТОаВЕМАВІЕМСІРОМУМЕЕЕМІ АТКМА
ГУМУ 5РОСКРЕЇ АУМЕЄРМОЗОІЇРПАУЗУУСОСОМРАТІМ
ІРУРКАСАКМРУМАМЕІМО ГТМРННМаРМЕМРУР
ЕМІАББООММЕБУМ ТМ/У55ЕВМСЇ СОМ КАМОМУБМІ.
ЗІСОЕВЕОМ НАМ ЕСРКМОЕНМЕЕЗБА ТОМ ДОС ГЕМ
ЗТРАЕБОВБАТ5ОУМУКІЕВОКРИаТмМКкКНІНМІКОТМЕМАЇ!ОЇ
Т5ОКМ/ЕАЛІМІЕВМТОО5І ЕМ55МЕРЕ СУ РО АВМІМНВІ 157
ЗІСМ5РРОККСУТСНІ АВКЕВСОМУУТАБЕБЗУКАКУМА
ГМСУаРОІ РІБТІ НОЯ АТООБІОЮМІ ЕЕМКЕГЕМ5І ВМ
ІОЇ РКМЕЇККІ КОСИ ТЕМ УКМІ РРОБОВ5ОККУРІ ЇЇ.
ІОМУааРСБОБУКОМЕАММУМІТМІ АБКЕСІМІАГ МС
ВатАРОСОКРІЇ НАМУВКІ аУМЕМЕВОЇ ТАМАКРІЕМ
СЕРІОЕЕНВІАІМ/ СМ 5УСИММУБ5І АГ АБаИтаІ ЕКСаИатдМ
АРМББМ ЕУУАБІМЗЕВЕМОЇ РТКООМГЕНУКМО ТМ
АВАЕМЕВММОМ ГІНСТАВОММНЕОМЗАОСТАКАЇ ММА
ОМОРОАМУМУЗВОМНИ завБОМНІ УТНМ
ТНЕГКОСЕБ5І БО ККККККИанннннн
Супо ЕАР- АВРРАМНМ5ЕЕМТМВАЇ ТІ КОП.'МОИТЕЗМКТЕЕРМУУІВИО ектодоменжполі-Іубє- | ЕМ НОБАОММІМІ ММІЕТИаОБУТІІ МА ТМКЗУМАЗМУС міткажпізв-мітка ЗРОНВОЕММІ ЕБОМ5КІ М/ВУ5МУТАТУМІМОЇ 5МаЕРУВНОа
МЕГРАРІОМІ СМУ5РМОаБКІ АУУМОММІМІ КОВРИОРРЕ
ОІТЕМаВЕМКІЕМС РОМ УММЕЕЕМІ АТКМАЇГ М/М/5РМОаК
ЕГАМАЕЄРМОТОІРМАУБУМарЕОМРВТІМІРУРКАСАКМ
РЕМВІНЮТТМРАУМаРОЕМРУРАМІАББОМ МЕМ ТМ
МТОЕВМСІ ОМ КАМОМУ5МІ БІССЕВЕОМ ОТ ОСРКТ
ОЕНІЕЕБЄВТОМ ДСС ЕЕМ5ТРМУЕБМУОПАІЗУУКІРВОКОСУ
КНІНМІКОТМЕМАІОЮІ ТЗаКУЕАІМІЕНМТОЮО5І ЕМ5 158
ЗМЕРЕОМРИВЕМІМВІБІСОМ РРОККСУТСНІ ВКЕВСОУ
МУТАБЕБОМАКУМАЇ МСУСРИЇРІБТІ НОСАТРОБЇІКІ ЕЕ
МКЕГЕМАСКМОЇ РКЕЕІККІ ЕМО М МКМІСРРОБОВ
ЗККУР ППОУМ,ааРСОБОБМАЗМЕАММУІЗМУЇ АБКЕС МУ
ІА МО ВатАБОСОКІ І МАМУАКІ ММ ЕМЕВОІЇТАМАКЕ
ІЕМОБРІСЕКНІАМ СМ ЗУСИММУ55І АГАБОИТаИї ЕКС,ТіА
МАРУББМ ЕУМАБМУТЕВЕМИаИЇ РТКООМГЕНУКМО ТМ
АВАЕМЕВММОМ ГІНССТАООМУНЕОМ5АСТІТАКАЇ ММА
МОРОАМУ УБСОМНаї Ба З ТМНІ УТНМТНЕЇ КОСІ. зра7аккккккКка|анннннн
Хоча в даному описі представлені і описані переважні варіанти здійснення винаходу, має бути очевидно, що винахід не обмежений ними, а може включати різні варіанти здійснення і втілення на практиці, які представлені нижче у формулі винаходу.
ПЕРЕЛІК ПОСЛІДОВНОСТЕЙ
«1105 РОШЕ ГЛІКАРТ АГ «1205 БІСПЕЦИФІЧНІ АНТИТІЛА, СПЕЦИФІЧНІ ЩОДО ЕАР І рБ5,
АНТИТІЛА, СПЕЦИФІЧНІ ЩОДО ОВО, І СПОСОБИ ЇХ ЗАСТОСУВАННЯ «1305 31434 МО «150» 175 61/808128 «1515 2013-04-03 «1605 318 «1705 РабепсІп, версія 3.5 «2105 1 «2115 5 «2125 РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» рРвВ5 (5Е11)- зв'язуючий агент; СОВ1 УН «4005 1 зек Тут Аїа Меє 5ег 1 5 «2105 2 «2115 17 «2125 РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205
«223» рРвВ5 (5Е11)-зв'язуючий агент; СОВ2 УН «4005 2
А1а І1е бек біу бек сіу сіу Бек ТПг Тук Туг Аза Авр бек Уаї Гув 1 5 10 15 сову «2105 3 «2115 8 «2125 РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» рРвВ5 (5Е11)-зв'язуючий агент; СОВ3 УН «4005 3 бі1у Маії Акуд Уаі Бек Рпе Авр Туг 1 5 «2105 14 «2115 12 «2125 РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» рРвВ5 (5Е11)-зв'язуючий агент; СОВІ1 МІ, «4005 4
Акуд Аза бек біп бек Уаі! бек бек бек Тук Іечп Аїа 1 5 10 «2105 -(55 «2115 7 «2125 РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» рРвВ5 (5Е11)-зв'язуючий агент; СОВ2 МІ, «4005 5 б1у А1а бек бБег Агуд Аїа ТЕГ 1 5 «2105 6 «2115 13 «2125 РЕТ «2135 Штучна послідовність (516) «220» «223» рРвВ5 (5Е11)-зв'язуючий агент; СОВ3З МІ,
«4005 6 біп біп б1у ТПпг ТП Нів Рго І1е ТПг 1 5 «2105 7 «2115 117 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» рв5(5811)-зв'язуючий агент варіабельний важкий ланцюг (УН) «4005 7 бі Маї біп Гей Гей бі бек сіу сі1у с1у Гей Уаі1 сіп Рго с1у 01У 1 5 10 15 зек Гей Агд Іїец бек Сув Аї1а Аза бек б1і1у Рпе ТПг Ропе бек бек Туг 20 25 30
Аза Меє бек Тер Уаі Агуд біп Аза Рго б1у Ппув с1у Гей бій Тер Уаї
Зо зек Аїа І1ї1е бек сі1у бек сіу сіу бек ТПг Туг Тук Аїа Авр бек Уаї бо пув б1у Акуд Рпе ТПг Іїе бек Агуд Авр Авп бек ГПув Ап о ТПг Іец Туг 35 65 70 75 80
Тец біп Меє Авп бек Гей Агуд Аїа бій Авр ТБг АТїа Уаї Тук Тук Сув 85 90 95 40
А1їа пув сіу Уаі Агд Уаії бек Робе Авр Туг Тгр с1у сбіп с1у ТПг Ієец 100 105 110 45
Уа1ї ТрПг Уаї бек 5ег 115 50 «2105 8 «2115 108 «2125 РЕТ «2135 Штучна послідовність 55 «2205 «223» рв5 (5511) зв'язуючий агент варіабельний легкий ланцюг (У) «4005 8 (516) січ І1ї1е Уаї Гецп ТПг біп бек Рко біу ТПг Гей бек Гей бек Рго 1У 1 5 10 15 бі Агкуд Аза ТПг о Гей бек Сув Агуд Аїа бБег біп бек Уа1! бек бек бег 20 25 30
Тук Ггеш Аїа Тер Тук біп біп пув Рго біу біп Азїа Рго Агд Іецй Іецй 35 40 45
ІТІе Тук бі1у Аїа бек бек Агуд Аза ТПг б1у І1е Рго Авр Агд Ропе 5ег 50 55 бо сіу бек сіу Бек с1у ТБг Авр Рбе ТПг Гей ТПг І1їе бек Агуд Ге сі1ц 65 70 75 80
Рго біц Авр Роре Аза Уаї Тугк Тук Сув біп біп с1у ТПг ТПкЕ Нів Рго 85 90 95
І1е ТБг Ре с1у біп с1у ТПпг Гуз УМаї бій І1е Гув 100 105 «2105 13 «2115 5 «2125 РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» ЕАР (28Н1І)-зв'язуючий агент; СОВ1 УН «4005 19 зек Нів Аїа Меє 5ег 1 5 «2105 10 «2115 16 «2125 РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» ЕАР(28НІ1І)-зв'язуючий агент; С0В2 УНН «4005 10
Аза І1їе Тгр Аїа бек бі1у бій біп Тук Туг Азї1а Авр бек Уаі гув Щ1У 1 5 10 15 «2105 11 «2115 8 «2125 РЕТ «2135 Штучна послідовність бо «2205 «223» ЕАР(28НІ1І)-зв'язуючий агент; СРВ3 УН
«4005 11 сб1у Тер Гей с1у Авп Рпе Авр Туг 1 5 «2105 12 «2115 12 «2125 РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» ЕАР(28НІ1І)-зв'язуючий агент; СОВ1 У, «4005 12
Акуд Аза бек біп бек Уаі! бек Агд бек Тук Іечп Аїа 1 5 10 «2105 13 «2115 7 «2125 РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» ЕАР(28НІ1І)-зв'язуючий агент; СРВ2 У,
Зо «4005 13 б1у А1а бек ТПг Агуд Аза ТЕГ 1 5 «2105 14 «2115 13 «2125 РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» ЕАР(28НІ1І)-зв'язуючий агент; СОРВЗ3 У, «4005 14 біп бі1іп б1у біп Уаі І1їе Рго Рго ТПг 1 5 «2105 15 «2115 116 «2125 РЕТ «2135 Штучна послідовність «220» «223» РАР(28НІ)-зв'язуючий агент варіабельний важкий ланцюг (УН) «4005 15 (516) сій Маї сбіп Гецп Гей бій бек сіу сбіу сб1у Геп Уаі сбіп Рго б1у С01У 1 5 10 15 зек Гец Агд Іец бек Сув Аза Аза бек б1і1у Рпе ТПг Ррпе бек бек Нів 20 25 30
Аза Меє бек Тгр Уаі Агуд біп Аїа Рго б1у Ппув с1у Гей бій Тер Уаї 35 40 45 зек Аїа І1е Тгр А1ї1а бек сі1у біц біп Тугк Туг Аїа Авр Бек Уаі1ї! Гув 50 55 бо с1у Акуд Рпе ТПг І1їе бек Агуд Авр АвБп о бек Ппув Авп ТПг Тецй Тукг Гей 65 70 75 80 біп Меє Авп бек Гей Агуд Аїа сій Авр ТПг Аїа Уа1! Тук Тук Субв А1а 85 90 95
Тпув б1у Тер Гей с1у Авп Рпе Авр Туг Тер сіу сбіп сіу ТБПг Іец Уаї 100 105 110
ТПгЕ Уаї бек 5ег 115
Зо «2105 16 «211» 108 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність
З5 «220» «223» РАР(28НІ)-зв'язуючий агент варіабельний легкий ланцюг (У) «4005 16 біц І1е Уаї Гей ТПг біп бек Рго сіу ТПг Гей бек Гей бег Рго 01Уу 1 5 10 15 сій Агуд Аїа ТБПг Гей бек Сув Агуд Аїа бек біп бек Уаії Бек Агд 5ег 20 25 30
Тук Ггеш Аїа Тер Тук біп біп пув Рго біу біп Азїа Рго Агд Іецй Іецй 35 40 45
І1е І1е с1у Аїа бек ТПг Агуд Аза ТП б1у І1е Рго Авр Агд Робе 5ег 50 55 бо бі1у бек біу Бек с1у ТПг Авр Рпе ТПг Гей ТПг І1їе бБег Агд Іец бій 65 70 75 80 60
Рго біц Авр Роре Аза Уаї Тугк Тук Сув біп бі1іп с1у сбіп Уаі1і І1е Рго
85 90 95
Рго ТПг Рре біу біп сб1у ТПпг Гуз УМаї бій І1е Гув 100 105 «2105 17 «2115 5 «2125 РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» рВ5 (174-УН7)- і (174-УН17)-зв'язуючі агенти; СОВБ1 УН «4005 17
Акуд Тут Аїа Меє І1е 1 5 «2105 18 «2115 16 «2125 РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» рРВ5 (174-УН7)-зв'язуючий агент; СРВ2 УН
Зо «4005 18
Рпе І1їе ТПг бек Авр бі1у бек ТПг Туг Туг А1а Авр Бек Аїа гув Щ1У 1 5 10 15 «2105 19 «2115 13 «2125 РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» рВ5 (174-УН7)- і (174-УН17)-зв'язуючі агенти; СОВЕЗ3 УН «4005 19
Тук ТПкг Тук Бек Авр б1у ТПг Авр ГІец 1 5 «2105 20 «2115 11 «2125 РЕТ «2135 Штучна послідовність «220» «223» рв5 (174-М115)-, (174-М110)-, (174-У13)- і (174-М12)- зв'язуючі агенти; СОБІ Мт, «4005 20 60
Акуд Аза бек біп бек І1е бек ТПг Тукг Іец б5ег
1 5 10 «2105 21 «2115 7 «2125 РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» рРвВ5 (174-У115)- і (174-МУ12)-зв'язуючі агенти; СОВ2 МІ, «4005 21 пув Аза бек бек Гей Аїа 5ег 1 5 «2105 122 «2115 12 «2125 РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» рв5 (174-У115)-, (174-МІ11)-, (174-МІ10)-, (174-МІ13)- і (174-У12)- зв'язуючі агенти; СОВЗ У, «4005 Д 22 біп Рго АвБп бек с1у Іїе Аза ТПг Туг с1у Аза А1а
Зо 1 в) 10 «2105 23 «2115 117 «2125 РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» рв5 (174-МН7)-зв'язуючий агент; варіабельний важкий ланцюг (УН) «4005 23 бі Маї біп Геш Уаі бій Тбг с1у с1у с1у Тепй І1е сіп Рго б01у щу 1 5 10 15 зек Гей Агд Іїец бек Сув А1ї1а Аїа бек б1і1у Рпе ТПг Уа1і Бек Агд Туг 20 25 30
А1їа Меє І1е Тгр Уаі Агкд біп Аїа Рго с1у Ппув с1іу Гей біц Тугє І1е 35 40 45 сі1у Рре І1е ТПг бек Авр біу бек ТПг Тук Тук Аза Авр бБег Аїа Гув 50 55 бо б1у Акуд Рпе ТПг Іїе Бек Агуд Авр Ап о бег пуб АвБп о ТПг ТІецй Тукг Іеєецй (516) 65 70 75 80 біп Меє Авп бек Гей Агуд Аїа сій Авр ТПг Аїа Уа1! Тук Тук Субв А1а 85 90 95
Акуд Тут ТПг Тукг Бек Авр б1у ТПг Авр ІТецй Тгр с1у Агуд с1у ТПг Ієец 100 105 110
Уа1ї ТрПг Уаї бек 5ег 115 «2105 24 «2115 111 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» рв5 (174-У115)-зв'язуючий агент; варіабельний легкий ланцюг (МІ) «4005 24
Аза Авр І1е бСіп Меє ТПг о біп бек Рго бек ТПг Гей бБег Аїа бек Уаї 1 5 10 15 б1у Авр Акуд Уаі ТПг Ії1е ТПг Сув Агуд Аза бек біп бек І1е бек ТЕПг 20 25 30
Зо
Тук Гей бек Тер Тук біп біп пув Рго біу Ппув Аїа Ркго Гув Агд Іецй
З5
ІТІе Тук Ппув Аїа бек бек Гец Аза бек біу Уаі Рго Бек Агд РПе 5ег бо 40 сіу бек сіу Бек с1у ТБг бій Рбе ТПг Гей ТПг І1їе бек бек Гей сіп 65 70 75 80
Рго Авр Авр Аза Аза ТПг Туг Тук Сув біп Рго АвБп Бек со1у Ії1е Аї1а 45 85 90 95
ТПг Тук сі1іу Аїа Аза Робе сі1у сіу біу ТЕ Гув УМаї сій І1е Гув 100 105 110 50 «2105 25 «2115 16 «212» РЕТ 55 «2135 Штучна послідовність «2205 «223» рРвВ5 (174-УН17)-зв'язуючий агент; СОВ2 УН бо «4005 25
Рпе І1їе ТПг бек Авр бек бек Аїа Туг Туг А1ї1а бек Тгр Аїа гув Щ1У 1 5 10 15 «2105 26 «2115 117 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» рв5 (174-УН17)-зв'язуючий агент; варіабельний важкий ланцюг «4005 26 сіп Уаі сбіп Гецп Уаі сій бек сі1у сбіу сб1у Геп Уаі сбіп Рго б1у С01У 1 5 10 15 зек Гей Агд Іїец бек Сув Бек Аїа Бек б1і1у Рпе бБег Іїе Бек Агд Туг 20 25 30
А1їа Меє І1е Тгр Уаі Агуд біп Аїа Рго б1у Ппув с1у Гей бій Тук Уаї 35 40 45 б1у Рпе І1їе ТПг Бек Авр бек Бек Аїа Туг Туг Аїа бБег Тгр Аза Гу 50 55 бо
Зо б1у Акуд Рпе ТПг Іїе Бек Агуд Авр АвБп бек Ппув Ап о ТПг Гей Туг Іей 65 70 75 80 сСіп Мес АвБп бек Гей Акуд Аїа бій Авр ТПг Аза Уа1ії Туг Тугк Сув А1а 85 90 95
Акуд Тут ТПг Тук Бек Авр б1у ТПг АвБр ІТецй Тгр с1у сбіп с1у ТПг Ієец 100 105 110
Уа1ї ТрПг Уаї бек 5ег 115 «2105 27 «2115 11 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» рРвВ5 (174-М111)-зв'язуючий агент; СОВІ1 МІ, «4005 27 біп А1а бек сіп Бек Іїе бек ТПг Тукг Гей б5ег 1 5 10 60 «2105 28
«2115 7 «2125 РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» 0В5 (174-М111)-, (174-У110)- 1 (174-М1,3)-зв'язуючі агенти; СОВ2 УМІ, «4005 28 пув Аїа бек ТПг Гей Аїа 5ег 1 5 «2105 29 «2115 110 «2125 РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» рв5 (174-МІ11)-зв'язуючий агент; варіабельний легкий ланцюг (МІ) «4005 29
Авр І1е сіп Месє ТіПг біп бек Рго бек бек ІГецйп бек Аза Бек Уаі1і Щ1У 1 5 10 15
Авр Акуд Уаї ТіПг І1е ТПг Сув біп Азїа бек біп бек Іїе Бек ТПг Туг 20 25 30
Зо
Тецп бек Тер Ту біп біп пув Рго с1іу біп Рго Рго Пув Агд Іецй І1е
З5
Тук Ппув Аїа бек ТПг Іец Аза бек біу Уаі Ркго бек Агуд Рпе Бех щЩ1У бо 40 зек с1іу бек біу ТПгЕ Авр Рпе ТПг Гей ТіПг І1е бек бек Гей біп Рго 65 70 75 80 бі Авр Рпе Аїа ТПг Туг Тук Сув біп Рго Ап бек сіу І1е Аїа ТЕПг 45 85 90 95
Тук б1у Аїа Аза Рібе сіу сіу сіу ТПкг пув Уаії біцш І11е Гув 100 105 110 50 «2105 30 «2115 110 «2125 РЕТ 55 «2135 Штучна послідовність «2205 «223» рв5 (174-МІ3)-зв'язуючий агент; варіабельний легкий ланцюг (У) бо «4005 30
Авр І1е сіп Месє ТіПг біп бек Рго бек бек ІГецйп бек Аза Бек Уаі1і Щ1У 1 5 10 15
Авр Агуд Уаі ТПг І1е ТПг Сув Агуд Аїа бек біп бек І1їе бек ТПг Туг 20 25 30
Тецп бек Тер Ту біп біп пув Рго с1іу Ппув Аїа Рго пуб Агд Іецй І1е 35 40 45
Тук Ппув Аїа бек ТПг Іец Аза бек біу Уаі Ркго бек Агд Ріе бег 01Уу 50 55 бо зек сіу бек біу ТПг Авр Рпе ТПг Іецй ТПг І1ї1е Бек Бек Гей сбіп Рго 65 70 75 80 бі Авр Аї1а Аза ТПг Туг Тук Сув біп Рго Авп бек б1у Ії1е Аза ТПг 85 90 95
Тук б1у Аїа Аїа Рбе сі1іу сіу сб1у ТПкК пув Уа1! сбіц І1е Гув 100 105 110 «2105 31
Зо «2115 110 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «220» «223» рв5 (174-МІ110)-зв'язуючий агент; варіабельний легкий ланцюг (МІ) «4005 31
Авр І1е сіп Месє ТіПг біп бек Рго бек бек ІГецйп бек Аза Бек Уаі1і Щ1У 1 в) 10 15
Авр Акуд Уаї ТіПг І1е Тс Сув Агуд Аза Бек біп бек І1їе бек ТПг Туг 20 25 30
Тецп бек Тер Ту біп біп пув Рго с1іу біп Рго Рго Пув Агд Іецй І1е 35 40 45
Тук Ппув Аїа бек ТПг Іец Аза бек сіу Уаі Рго Бек Акд Ріе бег 01Уу 50 55 бо зек с1іу бек біу ТПгЕ Авр Рпе ТПг Гей ТіПг І1е бек бек Гей біп Рго 65 70 75 80 бі Авр Рпе Аїа ТПг Туг Тук Сув біп Рго Ап бек сіу І1е Аїа ТЕПг 60 85 90 95
Тук б1у Аїа Аза Рібе сіу сіу сіу ТПкг пув Уаії біцш І11е Гув 100 105 110 «2105 32 «2115 110 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» рв5 (174-МІ2)-зв'язуючий агент; варіабельний легкий ланцюг (У) «4005 32
Авр І1е сіп Месє ТіПг біп бек Рго бек ТПг Іецй бек Аза Бек Уаі1і Щ1У 1 5 10 15
Авр Агуд Уаі ТПг І1е ТПг Сув Агуд Аїа бек біп бек І1їе бек ТіПг Туг 20 25 30
Тецп бек Тер Ту біп біп пув Рго с1іу Ппув Аїа Рго пуб Агд Іецй І1е
Тук Ппув Аїа бек бБег ІТец А1їа бек біу Уаі Ркго бек Агуд Рпе Бех щЩ1У бо
Зо зек сіу бек біу ТПг біп Рпе ТПг Іецй ТПг І11е Бек Бек Гей сбіп Рго 65 70 75 80
З5
Авр Авр Аза Аза ТПг Тук Тук Сув біп Рго АвБп бек с1у Іїе Аїа ТЕГ 85 90 95 40 Тук б1у Аїа Аїа Рбе сі1іу сіу сб1у ТПкК пув Уа1! сбіц І1е Гув 100 105 110 «2105 33 45 «2115 5 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 50 «223» ЕАР(І4ВО9)-зв'язуючий агент; СОРВ1 УН «4005 33 зек Тут Аїа Меє 5ег 55 1 5 «2105 34 «2115 17 бо «2125 РЕТ «2135 Штучна послідовність
«223» ЕАР(4В9)-зв'язуючий агент; СОВ2 УН «4005 34
Аїа Іїе І1е сіу бек бі1у Аза бек ТПг Тук Туг Азї1а Авр бек Уа1ї! Гув 1 5 10 15 сову «2105 35 «2115 8 «2125 РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» ЕАР(4В9)-зв'язуючий агент; СОВ3 УН «4005 35 с1у Тер Рпе с1у с1у Рбе Авп Туг 1 5 «2105 36
Зо «2115 12 «2125 РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» ЕАР(І4ВО9)-зв'язуючий агент; СОВ1 МІ, «4005 36
Акуд Аза бек біп бек Уа1! ТПг бек бек Тук Іечп Аїа 1 5 10 «2105 37 «2115 7 «2125 РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» ЕАР(4В9)-зв'язуючий агент; СОВ2 У, «4005 37
Ууаї с1у Бек Агд Агуд Аїа ТЕГ 1 5 «2105 38 «2115 13 «2125 РЕТ
Гс10) «2135 Штучна послідовність
«223» ЕАР(4В9)-зв'язуючий агент; СОВ3 У, «4005 38 біп бі1іп сб1у І1їе Меє Гей Рго Рго ТПг 1 5 «2105 39 «2115 117 «2125 РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» ЕАР(4В9)-зв'язуючий агент, варіабельний важкий ланцюг (УНН) «4005 39 сій Маї сбіп Гецп Гей бій бек сіу сбіу сб1у Геп Уаі сбіп Рго б1у С01У 1 5 10 15 зек Гей Агд Іїец бек Сув Аї1а Аза бек б1і1у Рпе ТПг Ропе бек бек Туг 20 25 30
Аза Меє бек Тгр Уаі Агуд біп Аїа Рго б1у Ппув с1у Гей бій Тер Уаї
Зо зек Аїа Ії1е І1е с1у бек с1у Аїа бек ТПг Туг Туг Аїа Авр бек Уаї бо
З5 пув б1у Акуд Рпе ТПг Іїе бек Агуд Авр Авп бек ГПув Ап о ТПг Іец Туг 65 70 75 80 40 Пен біп Мес Авп бек Гей Агуд Аїа біц Авр ТПг Аїа Уа1ї Тук Тук Сув 85 90 95
А1їа пув с1у Тегр Рпе б1у б1у Робе АвБп Туг Тгр с1у сбіп с1у ТПг Ієец 45 100 105 110
Уаї ТПпгЕ Уаї Бек 5ег 115 50 «2105 840 «2115 108 «2125 РЕТ 55 «2135 Штучна послідовність «2205 «223» ЕАР(4В9)-зв'язуючий агент, варіабельний легкий ланцюг (У) бо «4005 40 біц І1е Уаї Гей ТПг біп бек Рго сіу ТПг Гей бек Гей бег Рго 01Уу 1 5 10 15 січ Агуд Аїа ТБПг о Гей бек Сув Агуд Аза бек біп бек Уа1! ТПг бек 5ег 20 25 30
Тук Ггеш Аїа Тер Тук біп біп пув Рго біу біп Азїа Рго Агд Іецй Іецй 35 40 45
І1е Авп Уаї сСіу бек Агуд Агд Аїа ТПг б1у І1е Рго Авр Агд Ропе 5ег 50 55 бо бі1у бек біу Бек с1у ТПг Авр Рпе ТПг Гей ТПг І1їе бБег Агд Іец бій 65 70 75 80
Рго біц Авр Роре Аза Уаї Тугк Тук Сув біп біп с1у Іїе Меє Гей Рго 85 90 95
Рго ТПг Рбе сіу сбіп сіу ТпПг Ппув Уаї січ І1е Гув 100 105 «2105 41
Зо «211» 114 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «220» «223» рвВ5 (ТАА-0005)-зв'язуючий агент, варіабельний важкий ланцюг (УНН) «4005 41 біп бек Гей сі бі Бек сіу с1у Агд Гей Уа1і1 ТПг Рго б1у ТПг Рго 1 в) 10 15
Тецп ТП Гей ТПг о Сув ТПг АТа бек сіу РПе бек Гей бек бек Аїа Туг 20 25 30
Ме бек Тгр Уаі Акуд сіп Аїа Рго сіу Ппув сі1у Ге б1іш Тгр І1е У 35 40 45
Тук Іїе Тук бек сіу бек біу Бек ТПг Тер Туг Аза бек Тгр Уа1ї Гув 50 55 бо с1у Акуд Рпе ТПг І1їе бек Пув ТПг бек ТПг ТПг Уаї Авр Тей пув Те 65 70 75 80
ТПг Бек Рго ТПг ТПг біц Авр ТБг Аза Тс Тує Рпе Сув Аїа Агд Щ1У 60 85 90 95
Тук Бек ТПг Меє с1у Авр ІТецй Тер сіу Ркго біу ТПг Іецп Уаії ТПг Уаї 100 105 110 зек Бег «2105 42 «2115 323 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «220» «223» рв5-зв'язуючий агент (кролячий), константний важкий ланцюг (СНІ) «4005 42 сіу біп Рго Ппув Аїа Ркго бек Уаі Рібе Рго Гецп Аза Рго Сув Сув Щ1У 1 5 10 15
Авр ТПг Рго бек бек ТПг Уаї ТБПг Іец б1у Сув Гей Уаі Ггув с1у Туг 20 25 30
Тецп Ркго бій Рго Уаі ТПг Уа1 ТПг Тер Авп бек с1у ТПг Гей ТПг АвБп
Зо бі1у Маії Акуд ТПг Рпе Рго бек Уаі Агуд біп бек бек сіу Гец Туг вег бо
З5
Тецп бек бек Уа1і Уа1і Бек Уа1 ТПг бек Бек бек біп Рго Уа1і ТПг Сув 65 70 75 80 40 Авп оУаі Аїа Нів Рго Аза ТПг Авп ТПг о пув УМаії Авр Ппув ТПг Уаї А1а 85 90 95
Ркго Бек ТПг Сув бек Гув Рго ТПг Суб Рго Рго Рго сіц Гей ГІец с1Уу 45 100 105 110 б1у Рко Бек Уаі Рпе Іїе Рпбе Рго Рго Ппув Рго Пув Авр ТПг Іец Меє 115 120 125 50
ІТ1е Бек Агуд ТПг Рго бій Уаї ТПг Сув Уа1і Уа1 Уа1 Авр Уаї бек біп 130 135 140 55
Авр Авр Рго біц Уаі біп Рпе ТБПг Тгр Ту І1ї1е АвБп Авп бій сбіп Уаї 145 150 155 160 (516) Агуд ТПг Аза Агкуд Рго Рго Гей Агкуд бій біп біп Рпе Авп бег ТПгЕ Те 165 170 175
Акуд Уа1 Уаї бек ТПг Іец Рго І1е Аза Ні біп Авр Тгр гей Агд Щ1У 180 185 190
Тпув бій Рпе Ппув Сув Ппув Уа1 Нів Авп Гув Аза ІТецй Рго Аїа Рго Ше 195 200 205 біц ув ТпПг І1їе Бек пув Аза Агуд сіу біп Ркго Гей біц Ркго Гуз Уаї 210 215 220
Тук Тпг Меє с1у Рго Рго Агд бій біц Гей бек бек Агуд Бек Уаі1ї 5ег 225 230 235 240
Тецп ТПпг Сув Меє І1їе Авп сіу Рпе Туг Рго Бек Авр І1їе бек Уаії! бій 245 250 255
ТЕр біш пув Авп о сбіу пув Аза бій Авр Авп о Туг Гув ТПг ТпПг Рго Аїа 260 265 270
Уаї Гей Авр Бек Авр сіу бек Тук РПпе Гей Туг Авп пуб Гей бек Уаї 275 280 285
Зо
Ркго ТПг бек біц Тгр бі1іп Агуд б1у Авр Уа1і! Рпе ТПг Сув Бек Уа1 Меє 290 295 300
Нів біц Аїа Гей Нів Авп о Нів Туг ТПг о біп Пув бек І1е бек Агд 5ег 305 310 315 320
Ркго с1у Пув «2105 43 «2115 5 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «220» «223» рРВ5 (ТАА-0005)-зв'язуючий агент; СОВ1 УН «4005 43 зек Аїа Туг Меє 5ег 1 5 «2105 44 «2115 17 «212» РЕТ
Гс10) «2135 Штучна послідовність
«223» рРВ5 (ТАА-0005)-зв'язуючий агент; СОВ2 УН «4005 44
Тук Іїе Тук бек сіу бек біу Бек ТПг Тер Туг Аза бек Тгр Уа1ї Гув 1 5 10 15 оеЩ1уУ «2105 45 «2115 8 «2125 РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» рРВ5 (ТАА-0005)-зв'язуючий агент; СОВ3 УН «4005 45 сбі1у Тук бек ТПг Меє с1у Авр Іецй 1 5 «210» 46 «2115 108
Зо «2125 РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» рвВ5 (ТАА-0005)-зв'язуючий агент; варіабельний легкий ланцюг (МІ)
З5 «400» 46 біп Маї Гей ТПпг біп ТПг Рго Бек Рго Уаі бБег Аїа Аза Уаі сС1у 01У 1 5 10 15 40
ТПг Уа1 ТБЕг Іїе Авп Сув біп Аза бек біп бек Уа1і! Тук АвБп Авп Агд 20 25 30 45
Тец А1їа Тер Тук біп біп пув Рго с1іу біп Рго Рго пуб Гец Іецй І1е
Тук геп Аїа бек ТПг Гецш Аза бек сіу Уаі Ркго Бек Агд Рпе Гув 1У 50 55 бо зек сіу бек біу ТПг біп Рпе ТПг ІТецй ТПг І1їе Бек Авр Гей сіп Сув 65 70 75 80
Авр Авр Аза Аза ТПг Туг Тук Сув Аїа б1у сбі1у Тук Бек б1у АБп І1е 85 90 95 60
Ап Аза Рпе сіу сіу бі1у ТПг біц Уаї Уаї Уаї Гув 100 105 «2105 47 «2115 104 «2125 РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» рв5 (кролячий)-зв'язуючий агент, константний легкий ланцюг (Скаппа) «4005 47 с1у Авр Рго Маії Аїа Рко ТПг Уа1ї Гей І1е Робе Рго Рго Аїа А1а Авр 1 5 10 15 біп Маії Аїа ТПпг сіу ТпПг Уа1 ТПпг І1їе Уаі Сув Уаії Аза АБп Гув Туг 20 25 30
Рпе Рго Авр Уаі! ТПг Уаї ТПг Тгр біш Маї Авр с1у ТПг ТПг біп Тк 35 40 45
ТП с1у Іїе сбіц Авп бек Гу ТПг Рго біп Авп бек Аза Авр Сув ТЕГ 50 55 бо
Зо
Тук Авп Гей бек бек ТПг ІТец ТПг Гей ТПг бек ТПг біп Туг Авп бег 65 70 75 80
Нів Ппув бій Тук ТПг Сув Ппув Уа1і ТПг біп сб1у ТПг ТПс бек Уа1ї Уаї 85 90 95 біп бек Рпе Авп Агуд с1у Авр Сув 100 «2105 48 «2115 12 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» рРВ5 (ТАА-0005)-зв'язуючий агент; СОВІ1 МІ, «4005 48 біп Аз1а бек сіп Бек Уа1 Туг Авп Авп Агд Гей Аї1а 1 5 10 «2105 49 «2115 7 «2125 РЕТ
Гс10) «2135 Штучна послідовність
«223» рРВ5 (ТАА-0005)-зв'язуючий агент; СОВ2 МІ, «4005 49
Тец А1а бек ТПг Гей Аїа 5ег 1 5 «2105 50 «2115 10 «2125 РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» рРВ5 (ТАА-0005)-зв'язуючий агент; СОВ3З МІ, «4005 50
А1ї1а сіу с1і1у Тук Бек б1у АвБп І1е Ап Аїа 1 5 10 «2105 51 «2115 117 «2125 РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 0) «223» рвВ5 (ТАА-0006)-зв'язуючий агент; варіабельний важкий ланцюг (УНН) «4005 51 біп бек Гей сі бі Бек сіу с1у Агд Гей Уа1і1 ТПг Рго б1у ТПг Рго 1 в) 10 15
Тецп ТПг Гей ТПг о Сув ТПг АТа бек с1іу Рпе бек Гец бек бек Авп Нів 20 25 30
Ме бек Тгр Уаі Акуд сіп Аїа Рго сіу Ппув сі1у Ге б1іш Тгр І1е У 35 40 45
Тук Іїе Туг Аза сіу бек біу Бек Аїа Туг Туг А1їа бек Тгр Аїа Гув бо 50 с1у Акуд Рпе ТПг І1їе бек Агуд ТПг бек ТП ТПг оУаї Авр Гей Ппув Меє 65 70 75 80
ТПг Бек Гей ТПг ТБПг біц Авр ТБг Аїа ТБПг Тує Рпе Сув Аї1а сС1Уу Авр 55 85 90 95
А1їа сіу бек бек Туг Тгр б1п Рбе АвБп Тец Тер б1у Рго с1у Тік Іей 100 105 110 60
УуУаї ТБЕ Уаї бек 5екг «2105 -52 «2115 15 «2125 РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» рРВ5 (ТАА-0006)-зв'язуючий агент; СОВ1 УН «4005 щД л52
Зек Авп Нів Меє бег 1 5 «2105 353 «2115 17 «2125 РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» рРВ5 (ТАА-0006)-зв'язуючий агент; СОВ2 УН «4005 чМ53
Тук Іїе Туг Аза сіу бек біу Бек Аїа Туг Туг А1їа бек Тгр Аїа Гув 1 5 10 15 сову «2105 54 «2115 11 «2125 РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» рРВ5 (ТАА-0006)-зв'язуючий агент; СОВ3 УН «4005 54
Авр Аза сіу бек бек Туг Тгр бій Рібе Авп Іей 1 5 10 «2105 (55 «2115 110 «2125 РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» рвВ5 (ТАА-0006)-зв'язуючий агент; варіабельний легкий ланцюг (МІ) «4005 -БМ55 60
Тецп Маї Меє ТПпг о сбіп ТПг Рго Бек Бек ТПг Бек бій Рго Уаі сС1у 1У
1 5 10 15
ТПг Уа1 ТПЕг Іїе пув Сув біп Аза бек біп бек І1е б1у бек бек Ієц 20 25 30 зек Тер Тук біп біп ув Рго біу біп Рго Рго Пув Гей Гей І1їе Туг 35 40 45
Нів Аїа бек ТПг Ггец Аза бек сіу Уаі Рго бБег Агд Рпе бек с1у 5бег 50 55 бо
Акуд Бек с1і1у І1е біп ТПг Тпг оГец ТПг І1е бек сіу Уаі1і сбіп Сув Авр 65 70 75 80
Авр Аїа Аза ТПг Туг Тук Сув Гешп сіу Уаі Аїа АвБр Аїа Аг9д Аг Авр 85 90 95
Авр с1у Рпе Аза Ропе сбі1у б1у біу Тс біц Уаї Уаї Уаї Гув 100 105 110 «2105 56 «211» 104
Зо «2125 РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» рРВ5 (ТАА-0006)-зв'язуючий агент; константний легкий ланцюг (Скаппа)
З5 «4005 МЯ56 б1у Авр Рго Уаі Аза Рго ТПг Уаії Гей Іїе Рпе Рго Рго Аїа Аїа Авр 1 5 10 15 40 біп Маії Аїа ТПг сіу ТпПг Уа1 ТПпг І1їе Уаі1і Сув Уа1 Аза Авп Гув Туг 20 25 30 45
Рпе Рго Авр Уаі! ТПг Уаї ТПг Тгр біц Маї Авр с1у ТПг ТБбг біп Тс
ТПЕ б1у Іїе бій Авп о бек пуб ТПЕ Рго біп Авп бек Аїа Авр Сув ТЕГ 50 55 бо
Тук Авп Гей бек бек ТПг ІТец ТПг Гец ТПг бек ТПг сбіп Тукг Авп б5ег 65 70 75 80
Нів Ппув бій Тук ТБПг Сув Гуз Уа1! ТПг біп б1у ТП ТбПг бек Уа1ї Уаї 85 90 95 60 біп бек Рпе Авп Агуд с1у Авр Сув «2105 57 «2115 11 «2125 РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» рРВ5 (ТАА-0006)-зв'язуючий агент; СОВІ1 МІ, «4005 57 сіп Аїа бек біп бек І1їе сіу бек бек Гей 5ег 1 5 10 «2105 58 «2115 7 «2125 РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» рРВ5 (ТАА-0006)-зв'язуючий агент; СОВ2 МІ, «4005 58
Ніз Аїа бек ТПг Ге Аїа 5бег 1 5 «2105 ХЖЗБ59 «2115 13 «2125 РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» рРВ5 (ТАА-0006)-зв'язуючий агент; СОВ3З МІ, «4005 59
Тец б1у Уаії Аїа АвБр Аїа Агуд Агд Авр АвБр с1у Рібе Аї1а 1 5 10 «2105 60 «2115 117 «2125 РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» рвВ5 (ТАА-0010)-зв'язуючий агент, варіабельний важкий ланцюг (УНН) «4005 60 біп бек Гей сій бі Бек сіу с1у Агд Гей Уа1і1 Ппув Рго Авр біц ТЕПг 1 5 10 15 60
Тецп ТП Гей ТПг о Сув ТпПг Уа1 бек с1іу Рпе бек Гей бек бег АБп А1а
20 25 30
І1е бек Тер Уаі Агд біп Аза Ркго сСіу Меє сС1у Гей сій Тер Те С0Щ1У 35 40 45
І1е І1їе сіу бек бек біу Тук ТПг Тук Тук А1ї1а бек Тгр Аїа гув Щ1У 50 55 бо
Акуд Рпе ТПг Уаї бек пуб ТПг бек ТПг ТПпг Уаії Авр гей бі Ії1е Аї1а 65 70 75 80 зек Рго ТПг ТПг біц Авр ТПпг Аза ТП Тує Рпе Сув Аза Агуд с1і1у Туг 85 90 95 зек б1у Аїа бек Авр Тук бек Рпе Авзп Тей Тгр сб1іу Рго с1у Тік Іецй 100 105 110
Уаї ТПпгЕ Уаї Бек 5ег 115 «2105 61 «2115 5
Зо «2125 РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» рРВ5 (ТАА-0010)-зв'язуючий агент; СОВ1 УН
З5 «4005 61 зек АвБп Аїа І1е 5ег 1 5 «2105 562 «2115 16 «2125 РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» рРВ5 (ТАА-0010)-зв'язуючий агент; СОВ2 УН «4005 62
І1е І1їе сіу бек бек біу Тук ТПг Тук Тук А1ї1а бек Тгр Аїа гув Щ1У 1 5 10 15 «2105 6563 «2115 12 «2125 РЕТ «2135 Штучна послідовність 60 «2205
«223» рРВ5 (ТАА-0010)-зв'язуючий агент; СОВ3 УН «4005 63 сіу Тук бек б1у Аїа бек Авр Туг бек Рре Авп Гец 1 5 10 «2105 6064 «2115 110 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» рвВ5 (ТАА-0010)-зв'язуючий агент; варіабельний легкий ланцюг (МІ) «4005 64
А1їа Тук Авр Меє ТПг біп ТП Рго Авр бек Уаі бій Уаі Аїа Уа1і1і Щ1У 1 в) 10 15 бі1у ТПпг Уаї ТПпг Іїе пув Сув біп Аза Бек біп ТПг І1їе сС1у АБр А1а 20 25 30
Тец А1їа Тер Тук біп біп пув Рго с1іу біп Агуд Рго Авп Гец Іецй І1е
Зо
Тук Агуд ТПг бек ТПг Іец Аза бек біу Уаі Ркго бек Агуд Рпе Бех щЩ1У бо 35 зек сіу бек біу ТП Нів Рпе ТПкК Гей ТПг І1е бек с1іу Уа1 сій Сув 65 70 75 80
Аза Авр Аїа Аза ТПг Тук Тук Сув біп бі1іп сб1у Аза ТП Тукг Авп Авп 40 85 90 95
Уаї гей Авп ТПг Рпе сіу сіу сіу ТПкг сіц Уаї Уаї Уаї Гув 100 105 110 45 «2105 6565 «2115 11 «212» РЕТ 50 «2135 Штучна послідовність «2205 «223» рРВ5 (ТАА-0010)-зв'язуючий агент; СОВІ1 МІ, 55 «4005 65 біп Аза бек сбіп ТПг Іїе сіу Авр Аїа Гей Аї1а 1 5 10 60 «2105 66
«2115 7 «2125 РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» рРВ5 (ТАА-0010)-зв'язуючий агент; СОВ2 МІ, «4005 66
Агуд Тс бек ТБПг Тецй А1їа 5ег 1 5 «2105 67 «2115 12 «2125 РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» рРВ5 (ТАА-0010)-зв'язуючий агент; СОВ3З МІ, «4005 67 біп бі1іп сб1у Аза ТПг Тукг Авп Авп Уаі Гей Авп ТП г 1 5 10 «2105 6568 «2115 117
Зо «2125 РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» рвВ5 (ТАА-0013)-зв'язуючий агент; варіабельний важкий ланцюг (УНН)
З5 «4005 68 біп бек Гей сі бі Бек сіу с1у Агд Гей Уа1і1 ТПг Рго б1у ТПг Рго 1 5 10 15 40
Тецп ТПг Гей ТПг о Сув ТПг АТа бек с1іу Рпе ТПг І1ї1е бек бек Тукг Нів 20 25 30 45
Ме бек Тгр Уаі Акуд сіп Аїа Рго сіу Ппув сі1у Ге б1іш Тгр І1е У
Тук Іїе Тук Аїа сіу бек Аза бек ТПг Тер Туг Аза Бек Тер Уа1ї Гув 50 55 бо б1у Акуд Рпе ТПг Іїе Бек Ппув ТПг бек ТПг ТпПг Уа1! Авр Гец пув Меє 65 70 75 80
ТПг Бек Гей ТПг ТБПг біц Авр ТБг Аїа ТБПг Тує Рпбе Сув А1а Агд Авр 85 90 95 60
А1їа сіу бек бек Туг Тгр б1п Рбе АвБп Тец Тгр б1у Рго сіу ТіПгЕ Іей 100 105 110
Уаї ТПпгЕ Уаї Бек 5ег 115 «2105 6569 «2115 5 «2125 РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» рРВ5 (ТАА-0013)-зв'язуючий агент; СОВ1 УН «4005 69 зек Тук Нів Меє 5ег 1 5 «2105 70 «2115 17 «2125 РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» рРВ5 (ТАА-0013)-зв'язуючий агент; СОВ2 УН
Зо «4005 7Л70
Тук Іїе Туг Аза сіу бек Аза бек ТПг Тер Туг Аза бек Тгр Уа1ї Гув 1 5 10 15
З5 сову «2105 71 «2115 110 «2125 РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» рвВ5 (ТАА-0013)-зв'язуючий агент; варіабельний легкий ланцюг (МІ) «4005 71
Тецп Маї Меє ТПг біп ТПг Рго Бек Бек ТПг бек біц Рго Уаі 01у ЩУ 1 5 10 15
ТП Маї ТПг Іїе Гуз Сув біп А1ї1а бек біп бек І1їе сіу Бек бек Геч 20 25 30 зек Тер Тук біп біп ТПг Рго біу біп Ркго Рго Пув Гей Гец І1е Туг (516) 35 40 45
ТПг Аїа бек бек Ггец Аза бек бек Уаі Рго пуб Агд Рпе бек с1у 5бег 50 55 бо
Акуд Бек с1і1у ТПг біп Рбе ТПг Гец ТПг Іїе бек сіу Уаї сбіп Су5в А1а 65 70 75 80
Авр Аїа Аза ТПг Туг Тук Сув Гецп с1у І1е Авр Авр Уаі Аг9д Аг Авр 85 90 95
Авр с1у Рпе Аза Робе сі1іу б1і1у сі1у ТПпг бі Уа1 Уа1 Уаї1ї Гпув 100 105 110 «2105 172 «2115 7 «2125 РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» рРВ5 (ТАА-0013)-зв'язуючий агент; СОВ2 МІ, «4005 Д 7Л712
ТПг Аїа бек бек Ггец Аїа 5ег 1 5
Зо «2105 73 «2115 13 «2125 РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» рРВ5 (ТАА-0013)-зв'язуючий агент; СОВ3З МІ, «4005 /Л173
Тец б1у І1їе Авр Авр Уаі Агуд Агд Авр АвБр с1у Рібе Аї1а 1 5 10 «2105 74 «2115 117 «2125 РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» рвВ5 (ТАА-0019)-зв'язуючий агент, варіабельний важкий ланцюг (УНН) «4005 мЛ74 біп бек Уаі сій бі Бек сіу с1у Агд Гей Уа1і1 ТПг Рго б1у ТПг Рго 1 5 10 15 (516) Пес ТПг Ге ТПг о Сув ТБг Уаї бек біу Рре бек Гей бек АвБп Туг А1їа 20 25 30
Ме бек Тгр Уаі Акуд сіп Аїа Рго сіу Ппув сі1у Ге б1іш Тгр І1е У 35 40 45
І1е І1їе бек бек бек біу ТПг ТПг Тук Ту А1ї1а бек Тгр Аїа гув Щ1У 50 55 бо
Акуд Рпе ТПг І1ї1е бек пуб ТПг бек ТПг Тпг о Уаї Авр Гей Гпув Уа1 ТЕГ 65 70 75 80 ек Рго ТПг ТПг бі Авр ТПг Аза ТПг Тук Рбе Суб Аза Агд бій ТПг 85 90 95
Тук Тук сіу Тук бек Туг Аїа Аза сіу Гец Тгр біу Ркго б1у ТПг Іец 100 105 110
Уаї ТПпгЕ Уаї Бек 5ег 115 «2105 75 «2115 5 «2125 РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» рРВ5 (ТАА-0019)-зв'язуючий агент; СОВ1 УН «4005 75
Ап оТуг Аїа Меє б5ег 1 5 «2105 76 «2115 16 «2125 РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» рРВ5 (ТАА-0019)-зв'язуючий агент; СОВ2 УН «4005 76
І1е І1їе бек бек бек біу ТПг ТПг Тук Ту А1ї1а бек Тгр Аїа гув Щ1У 1 5 10 15 «2105 177 «2115 12 «2125 РЕТ «2135 Штучна послідовність бо «2205 «223» рРВ5 (ТАА-0019)-зв'язуючий агент; СОВ3 УН
«4005 77 бі ТП Тук Тук с1у Тук Бек Туг Аза Аїа с1Уу ГІец 1 в) 10 «2105 78 «2115 110 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» рвВ5 (ТАА-0019)-зв'язуючий агент; варіабельний легкий ланцюг (МІ) «4005 78
А1їа гей Уаї Меєсє ТПг біп ТП Рго бБег бек Уаі бек Аза Аїа Уаі1і 0Щ1У 1 5 10 15 бі1у ТПпг Уаї ТПпг І1їе Авп Сув біп Аза Бек біп Авп І1І1е Тукг бек Авп 20 25 30
Тец А1ї1а Тер Рпе сбіп біп пув Рго сіу біп Рго Рго пуб Гец Іецй І1е
Зо Тук біц ТпПг бек Гув Гецп Аза бек сіу Уа1і Рго Бек Агд Рпе бек 01Уу бо зек сіу бек біу ТПг бій Рпе ТПг ІТецй ТПг Іїе Бек Авр Гей сіц Сув 35 65 70 75 80
Авр Авр Аза Аза ТПг Тук Тук Сув біп бек бек Тгр Нів Бек Ії1їе 5ег 85 90 95 40
ТПЕ Авр Сув Аїа Ріпе сіу сіу сіу ТБПг біц Уаї Уаї Уаї Гув 100 105 110 45 «2105 79 «2115 11 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність 50 «2205 «223» рРВ5 (ТАА-0019)-зв'язуючий агент; СОВІ1 МІ, «4005 79 55 біп А1а бек біп Авп І1е Тукг Бек Авп Гей Аї1а 1 5 10 бо «2105 80 «2115 7
«2125 РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» рРВ5 (ТАА-0019)-зв'язуючий агент; СОВ2 МІ, «4005 80 біц Тс бек Ппув Гей Аїа 5ег 1 5 «2105 81 «2115 12 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» рРВ5 (ТАА-0019)-зв'язуючий агент; СОВ3З МІ, «4005 81 біп бек бек Тгр Нів Бек Іїе бек ТПг Авр Сув Аї1а 1 5 10 «2105 82 «2115 119 «2125 РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» рвВ5 (ТАА-0016)-зв'язуючий агент; варіабельний важкий ланцюг (УНН) «4005 82 біп бек Гей сій бі Бек сіу с1у Агд Гей Уа1і1 Ппув Рго Авр біц ТЕПг 1 5 10 15
Тецп ТП Гей ТПг о Сув ТпПг Уа1 бек с1іу Рпе бек Гей Авп Авп Туг А1а 20 25 30
Меє бек Тер Уаі Акуд біп Азїа Рго с1у пув с1у Те бій Тгр Те Щ1У 35 40 45
Мем І1їе Авп Гпув Тук с1у ТПкг Ппув Тук Туг Аїа ТПг Тгр ТПпг Ггув У 50 55 бо
Акуд Аза ТПг І1ї1е бек пуб ТПг бек ТПг ТПг Іецп Авр Гей бій І1е ТЕГ 65 70 75 80 зек Рго ТПг ТПг біц Авр ТпПг Аза ТП Тук Рпе Сув Аза Агуд Уа1 Аг4д 85 90 95 60
Тук Аїа с1у Авр Авр Туг Аїа сій Тгр Тец Авр Уаі Тгр О1у сбіп Щ1У
100 105 110
І1е Гец Уа1і! ТПг Уаї бек 5бег 115 «2105 83 «2115 16 «2125 РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» рРВ5 (ТАА-0016)-зв'язуючий агент; СОВ2 УН «4005 83
Мем І1їе Авп Гпув Тук с1у ТПкг Ппув Тук Туг Аїа ТПг Тгр ТПпг Ггув У 1 5 10 15 «2105 84 «2115 14 «2125 РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» рРВ5 (ТАА-0016)-зв'язуючий агент; СОВ3 УН
Зо «4005 84
Ууаї Агкуд Ту Аїа с1у Авр Авр Туг Аїа бій Тгр Гец Авр Уаї 1 5 10
З5 «2105 85 «2115 113 «2125 РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» рвВ5 (ТАА-0016)-зв'язуючий агент; варіабельний легкий ланцюг (МІ) «4005 85
Аза Авр І1е Уаі! Меє ТПпг біп ТБг Аза бек Рго Уаі Бек Аза Аїа Уаї 1 5 10 15 сіу бі1у ТП Маї ТПг Іїе АвБп Сув біп А1їа бек біп бек І1е бек 5ег 20 25 30 зек Тук Уаї бек Ткгр Тук біп біп Гув Рго б1у біп Рго Рго Пув Іец 35 40 45
Тецшц І1ї1е Тук Ппув Аїа Бек ТПг Гей Аза Бек сіу Уа1і Рго бБег Агд РіПе 50 55 бо 60 зек сіу бек біу бек бі1у ТПг біп Іїецй бек Гей ТПг Іїе Агд сіу Уаї 65 70 75 80 сіп Сув Авр Авр Аїа Аза ТПг Тугк Тук Сув Гечп Тук сб1іу Тук Бек Авр 85 90 95
Уаї бек Бек Бек бі Тук Уа1і Рпе сіу сіу сіу ТБг біц Уаї Уаї Уаї 100 105 110
Агд «2105 86 «2115 12 «2125 РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» рРВ5 (ТАА-0016)-зв'язуючий агент; СОВІ1 МІ, «4005 86 біп Аз1а бек Сіп бек Іїе бек бек Бек Тук Уа1ї1 5ег 1 5 10
Зо «2105 87 «2115 13 «2125 РЕТ «2135 Штучна послідовність
З5 «2205 «223» рРВ5 (ТАА-0016)-зв'язуючий агент; СОВ3З МІ, «4005 87
Тецп Тук сі1у Тук Бек Авр Уа1 бек Бек Бек бій Тук Уаї 1 5 10 «2105 88 «2115 114 «2125 РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» рвВ5 (ТАА-0011)-зв'язуючий агент; варіабельний важкий ланцюг (УНН) «4005 88 сСіп бек Уаії біц сій бек сбіу б1у Агкуд Гецп Уаї ТПг Рго сб1у ТПкг Рго 1 5 10 15
Тецп ТП Гей ТПг о Сув ТпПг Уа1 бек с1іу Рпе бБег І1їе бБег Агд Туг А1а (516) 20 25 30
Мем І1їе Тгр Уаі Акуд сіп Аїа Рго сіу сіц с1і1у Гец сб1іц Тує Іе У 35 40 45
Рпе І1їе ТПг бек Авр бек бек Аїа Туг Туг А1ї1а бек Тгр Аїа гув Щ1У 50 55 бо
Агуд Рпе ТПг Іїе бек пуб ТПг бек ТПг ТБг Уаї Авр Гей пув Меє ТПг 65 70 75 80 зек Рго ТПг ТПг біц Авр ТПпг Аза ТП Тук Рпе Сув Аза Агуд Тук ТЕГ 85 90 95
Тук Бек Авр с1іу ТПг Авр Тецй Тер сіу Ркго біу ТПг Іецп Уа1ії ТПг Уаї 100 105 110 зек Бег «2105 89 «2115 111 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність
Зо «220» «223» РВ5 (ТАА-0011)-зв'язуючий агент; варіабельний легкий ланцюг (МІ) «4005 89
З5
Аза Авр І1е Уа! Меє Тпг о біп ТБг Рго Аза бек Уаі Бек біц Рго Уаї 1 5 10 15 сіу бі1у ТП Маї ТПг Іїе Ппув Сув біп А1ї1а бек біп бек І1е бек Тіг 20 25 30
Тук Гей бек Тер Тук біп біп пуб Рго біу біп Рго Рго пуб Агд Іей 35 40 45
ІТІе Тук пув Аїа бек ТПг Гей Аза бек біу Уаі Рго Бек Акуд Рібе Гув бо 50 бі1у бек біу Бек с1у ТПг Авр Рпе ТПг Ггец ТПг І1е Агуд АБр еп Сс1и 65 70 75 80 55
Сув А1ї1а Авр Аїа Аза ТПг Тук Тук Сув біп Рго Авп бек Сбіу І1е А1а 85 90 95 (516) ТПЕ Тук б1у Аїа Азїа Рпе сіу сіу біу ТПг біц Уаї Уаї Уаї Гув 100 105 110
«2105 190 «211» 114 «2125 РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» рвВ5 (ТАА-0052)-зв'язуючий агент; варіабельний важкий ланцюг (УНН) «4005 90 біп бек Уаі сій бі Бек сіу с1у Агд Гей Уа1і1 ТПг Рго б1у ТПг Рго 1 5 10 15
Тецп ТП Гей ТПг о Сув ТпПг Уа1 бек с1іу Рпе бБег І1їе бБег Агд Туг А1а 20
Мем І1їе Тгр Уаі Акуд сіп Аїа Рго сіу сіц с1і1у Гец сб1іц Тує Іе У 25 Рпе І1їе ТПг бек Авр бек бек Аїа Туг Туг Аїа бек Тгр Аїа Гуз 01Уу бо
Акуд Рпе ТПг І1е бек пуб ТПг бек ТПг Тпг о Уаї Авр Гей Ппув Меє ТЕГ
Зо 65 70 75 80 зек Рго ТПг ТПг біц Авр ТПпг Аза ТП Тук Рпе Сув Аза Агуд Тук ТЕГ 85 90 95
З5
Тук Бек Авр с1іу ТПг Авр Тецй Тер сіу Ркго біу ТПг Іецп Уа1ії ТПг Уаї 100 105 110 40 зек Бег 45 «2105 91 «211» 330 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність 50 «2205 «223» рРВ5 (ТАА-0052)-зв'язуючий агент; константний важкий ланцюг (СНІ) «4005 131 55 А1їа бек ТПг пув б1іу Рго бек Маі РПпе Рго Іїей Аїа Рго бек бек Тув 1 5 10 15 зек ТПг бек біу біу ТПпг Аза Аїа Іец с1у Сув Гей Уа1і Гпув Авр Туг (516) 20 25 30
Рпе Рго біц Ркго Уаі! ТПг Уаї бек Тгр АБп бек сі1у Аїа Гей ТПг 5ег 35 40 45 сбі1у Маї Нів ТПг Рпе Рго Аїа Уаії Гей біп бек бек сіу Іецп Тукг 5бег 50 55 бо
Пен бек бек Уаії Уа1і ТБПг Уаї Рко бек бек бек Ге с1і1у ТПг сіп Тіг 65 70 75 80
Тук Іїе Сув Авп Уаії Авп о Нів Ппув Рго бек Авп оТПг Ппув Уа1і Авр Гув 85 90 95 пув Маї бій Рго Ппув Бек Сув Авр ГПув ТПг Нів ТПг Сув Рго Рго Сув 100 105 110
Рго Аїа Рго біц Азїа Азї1а сіу біу Ркго Бек Уа1 Рпбе Гец Робе Рго Рго 115 120 125
Тув Ркго Гпув Авр ТПг Ггеш Меє І1їе Бек Агуд ТПг Рго біц Уаї Тс Сув 130 135 140
Зо Уаї Уаї Маії Авр Уа1ї бек Нів біц Авр Ркго біц Уаії Ппув Рпе Авп Тгр 145 150 155 160
Тук Уаі1 Авр сіу Уаії біц Уаії Нів Авп Аїа пуб ТПг Гув Рго Агд с1ци
З5 165 170 175 бі біп Тук Авп Бек ТПг Туг Акуд Уа1ї Уаї бек Уаї Іецйп ТПг Уаї Іец 180 185 190
Нів біп Авр Тер Гец Авп біу пув сій Тук Ппув Сув КГув Уаї бек Авп 195 200 205 пув Аї1а теп сі1у Аза Рго Іїе сій Ппув ТПг Іїе Бек пув Аїа пув 01У 210 215 220 біп Рго Агкуд бій Рго біп Ма! Тук ТБПг Гей Рго Рго бек Агуд АБр б1ц 225 230 235 240
Тецп ТпЕ Гув Авп о біп Уа1! бек Гей ТПг Сув Гей Уа1! пув с1у Рое Туг 245 250 255
Рго бБекг Авр І1е Аї1а Уаії бій Тгр біц бек АБп с1у біп Рго бій Авп 260 265 270 60
АвпоТук пув ТПг ТБЕг Рго Рго Уаі! Іец Авр бек Авр с1іу Бек Рпе Ріє 275 280 285
Пе Тук бек Ппув Гей ТПг Уаї Авр Гув бек Агд Тер біп сбіп с1у Авп 290 295 300
Уаї Рпе бек Сув Бек Уа1! Месє Нів сій Аза Гец Нібв АвБп о Нів Тук ТПг 305 310 315 320 біп Ггув бек Гей бек Гей бек Рго с1У Гув 325 330 «2105 92 «2115 111 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» рвВ5 (ТАА-0052)-зв'язуючий агент; варіабельний легкий ланцюг (МІ) «4005 192
Аза Авр І1е Уа1ї! Меє ТПпг о біп ТБг Рго Азїа бек Уаі Бек бій Рго Уаї 1 5 10 15
Зо сбіу б1у ТПпг Уаії ТПг Іїе пув Сув біп Аїа бек біп бек І1е бек ТЕПг 20 25 30
Тук Гей бек Тер Тук біп сбіп Ппув Рго с1іу біп Рго Рго пуб Агд Іец 35 40 45
ІТІе Тук пув Аїа бек ТПг Гей Аза бек біу Уаі Рго Бек Акуд Рібе Гув 50 55 бо бі1у бек біу Бек с1у ТПг Авр Рпе ТПг Гей ТПг Іїе Агд Авр Іец бій 65 70 75 80 зек Аїа Авр Аїа Аза ТПг Туг Тук Сув біп Рго АвБп Бек со1у Ії1е Аї1а 85 90 95
ТПг Тук сі1іу Аїа Аза Робе сбі1у сіу біу ТЕ біц Уаї Уаї Уаї Гув 100 105 110 «2105 93 «2115 107 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність бо «2205 «223» рРВ5 (ТАА-0052)-зв'язуючий агент; константний легкий ланцюг (Скаппа)
«4005 193
Акуд ТВП Уаії Аза Аза Ркго бек Уа! Рбе І1е Рпе Рго Рго бБег Авр с1іц 1 в) 10 15 біп Гешп Гпув Бек с1у ТПг Аїа бек Уаі Уа1 Сув Гей Гец Авп Авп Ріе 20 25 30
Тук Рго Акуд сій Аїа пув Уаі сіп Тер пув Уаі Авр АБп Аз1а Те сіп 35 40 45 зек сб1у Авп бек біп бій бек Уаі Тс біц біп Авр бек Ппув Авр бег 50 55 бо
ТПг Тук бек Гей бек бек ТПг Гей ТПг Гей бек Пув Аїа Авр Тук с1и 65 70 75 80 пув Нів пув Уа1і Туг Аїа Сув бій Уаі ТПг Нів сіп сіу Пец бек бег 85 90 95
Рко Уаії ТіПг пуб бек Рпе АБп Агуд біу б1іц Сув 100 105
Зо «2105 194 «2115 117 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «220» «223» рвЕ5 (18Е11)-зв'язуючий агент варіабельний важкий ланцюг (УН) «4005 94 бі Маї біп Гей Гей бі бек сіу сіу с1у Гей Уаі1 сіп Рго с1у 01У 1 5 10 15 зек Гей Агд Іїец бек Сув Аї1а Аза бек б1і1у Рпе ТПг Ропе бек бек Туг 20 25 30
А1їа Меє бек Тер Уаі Агд сіп Аїа Рго сіу Гув сіу Гечп сі Тгр Уаї 35 40 45 зек Аїа І1е бек біу бек сіу біу бек ТПг Туг Туг Аїа Авр бек Уаї 50 з9 бо пув б1у Акуд Рпе ТПг Іїе бек Агуд Авр Авп бек ГПув Ап о ТПг Іец Туг 65 70 75 80 60
Тец біп Меє Авп бек Гей Агуд Аїа бій Авр Аза Аїа Уаї Тук Тук Сув 85 90 95
А1їа Ппув с1іу Ма1і Агуд Ппув Ппув Рпе Авр Туг Тгр б1у біп с1у ТПЕ Гей 100 105 110
Уа1ї ТрПг Уаї бек 5ег 115 «2105 195 «211» 108 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» рвЕ5(18Е11)-зв'язуючий агент варіабельний легкий ланцюг (У) «4005 95 біц І1е Уаї Гей ТПг біп бек Рго сіу ТПг Гей бек Гей бег Рго 01Уу 1 5 10 15 бі Агкуд Аза ТПг о Гей бек Сув Агуд Аза Бек біп бек Уаї бек бек бег 20 25 30
Зо
Тук Ггеш Аїа Тер Тук біп біп пув Рго біу біп Азїа Рго Агд Іецй Іецй 35 Іїе Тук с1у Аїа бек бек Агуд Аїа ТПг с1іу І1е Рго Авр Акуд Рібе 5ег бо бі1у бек біу Бек с1у ТПг Авр Рпе ТПг Гей ТПг І1їе бБег Агд Іец бій 40 65 70 75 80
Рго біц Авр Роре Аза Уаї Тугк Тук Сув біп біп с1у біп Гей Рго Рго 85 90 95 45
І1е ТБг Ре с1у біп с1у ТПпг Гуз УМаї бій І1е Гув 100 105 50 «2105 196 «2115 8 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність 55 «2205 «223» рРВ5(22Е9)-зв'язуючий агент; СРВ3 УН «4005 96 60 сбі1у Маії Агкд І1їе Бек Рпе Авр Туг
1 5 «2105 197 «2115 9 «2125 РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» рРвВ5 (18Е11)-зв'язуючий агент; СОРВЕЗ3 У, «4005 97 біп бі1іп б1у біп Гей Рго Рго І1е ТПг 1 5 «2105 98 «2115 8 «2125 РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» рРвВ5 (18Е11)-зв'язуючий агент; СОРВЕЗ3 УН
«4005 98 сбі1у Маії Агд Ппув Ппув Рпе Авр Туг 1 5
«2105 99 «2115 13 «2125 РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» рРвВ5 (22Е9)-зв'язуючий агент, СОВЗ3 МІ, «4005 99 біп бі1іп сб1у Бек Авп біп Рго Уа1і ТПг 1 5
«2105 100 «2115 117 «2125 РЕТ «2135 Штучна послідовність
«2205 «223» рв5(22Е9)-зв'язуючий агент; варіабельний важкий ланцюг (УН) «4005 100 бі Маї біп Гей Гей бі бек сіу сіу с1у Гей Уаі1 сіп Рго с1у 01У 1 5 10 15 (516) зек Геп Акуд Гей бек Сув Аїа Аза бек біу Робе ТПг Ррпе бек бек Туг 20 25 30
Аза Меє бек Тгр Уаі Агуд біп Аїа Рго б1у Ппув с1у Гей бій Тер Уаї 35 40 45 зек Аїа І1е бек біу бек сіу біу бек ТПг Туг Туг Аїа Авр бек Уаї 50 55 бо пув б1у Акуд Рпе ТПг Іїе бек Агуд Авр Авп бек ГПув Ап о ТПг Іец Туг 65 70 75 80
Пен біп Мес Авп бек Гей Агуд Аїа біц Авр ТПг Аїа Уа1ї Тук Тук Сув 85 90 95
А1їа пув сіу Уаі Агд І1е бек Рібе Авр Туг Тгр с1у сбіп с1у ТПг Ієец 100 105 110
Уа1ї ТрПг Уаї бек 5ег 115 «2105 101 «211» 108 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» рв5 (22Е9)-зв'язуючий агент; варіабельний легкий ланцюг (У)
З5 «4005 101 біц І1е Уаї Гей ТПг біп бек Рго сіу ТПг Гей бек Гей бег Рго 01Уу 1 5 10 15 40 бі Агкуд Аза ТПг о Гей бек Сув Агуд Аза Бек біп бек Уаї бек бек бег 20 25 30 45 Тук ге Аїа Тер Туг біп сбіп Гпув Рго сіу біп Аїа Рго Агд Гей Іец
ІТІе Тук бі1у Аїа бек бек Агуд Аїа ТПг б1у І1е Рго Авр Агд Ропе 5ег 50 55 бо бі1у бек біу Бек с1у ТПг Авр Рпе ТПг Гей ТПг І1їе бБег Агд Іец бій 65 70 75 80
Рго біц Авр Роре Аза Уаї Тугк Тук Сув біп біп сіу Бек Авп біп Рго 85 90 95 60
Уаї ТпПгЕ Рпе сіу біп сіу ТБкг Гпув Уаі1 сій І1е Гув
100 105 «2105 102 «2115 117 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» рв5(21Н3)-зв'язуючий агент; варіабельний важкий ланцюг (УН) «4005 102 бі Маї біп Гей Гей бі бек сіу сіу с1у Гей Уаі1 сіп Рго с1у 01У 1 в) 10 15 зек Гей Агд Іїец бек Сув Аї1а Аза бек б1і1у Рпе ТПг Ропе бек бек Туг 20
Аза Меє бек Тгр Уаі Агуд біп Аїа Рго б1у Ппув с1у Гей бій Тер Уаї 25 зек Аїа І1е бек біу бек сіу біу бек ТПг Туг Туг Аїа Авр бек Уаї бо
Зо пув б1у Акуд Рпе ТПг І1їе бек Акуд Авр АБп бек Пув Авп ТПг Гей Туг 65 70 75 80
Тец біп Меє Авп бек Гей Агуд Аїа бій Авр Меє Аїа Уаї Тук Тук Сув 35 85 90 95
А1їа пув с1у Аїа Агд Уаії бек Робе Авр Туг Тгр с1у сбіп с1у ТПг Ієец 100 105 110 40
Уа1ї ТрПг Уаї бек 5ег 115 45 «2105 103 «211» 108 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність 50 «2205 «223» рв5(21Н3)-зв'язуючий агент; варіабельний легкий ланцюг (МІ) «4005 103 55 бі І1е Уаї Гей ТПг біп бек Рго біу ТПг Іец бек Геип бек Рго Щ1У 1 5 10 15 (516) січ Агуд Аїа ТБПг Гей бек Сув Акуд Аїа бек біп бек Уа1ї! бек бек 5ег 20 25 30
Тук Ггеш Аїа Тер Тук біп біп Гув Рго бі1іу біп Азїа Рго Агд Іецй Іецй 35 40 45
ІТІе Тук бі1у Аїа бек бек Агуд Аїа ТПг б1у І1е Рго Авр Агд Ропе 5ег 50 55 бо бі1у бек біу Бек с1у ТПг Авр Рпе ТПг Гей ТПг І1їе бБег Агд Іец бій 65 70 75 80
Рго бій Авр Рпбе А1їа Уаї Тугк Тук Сув біп б1іп сіу бек сбіп Рго Рго 85 90 95
І1е ТБг Ре с1у біп с1у ТПпг Гуз УМаї бій І1е Гув 100 105 «2105 104 «2115 8 «2125 РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» рРвВ5(21Н3)-зв'язуючий агент; СРВ3 УН
Зо «4005 104 б1у А1а Агкуд Уаі Бек Рпе Авр Туг 1 5
З5 «2105 105 «2115 19 «2125 РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» рРвВ5 (21Н3)-зв'язуючий агент; СОВ3З МІ, «4005 105 біп бі1іп сб1у Бек біп Рго Рго І1е ТПг 1 5 «2105 106 «2115 117 «2125 РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» рв5(20Е2)-зв'язуючий агент; варіабельний важкий ланцюг (УН) «4005 106 60 бі Маї біп Гей Гей бі бек сіу сіу с1у Гей Уаі1 сіп Рго с1у 01У
1 5 10 15 зек Гей Агд Іїец бек Сув Аї1а Аза бек б1і1у Рпе ТПг Ропе бек бек Туг 20 25 30
Аза Меє бек Тгр Уаі Агуд біп Аїа Рго б1у Ппув с1у Гей бій Тер Уаї 35 40 45 зек Аїа І1е бек біу бек сіу біу бек ТПг Туг Туг Аїа Авр бек Уаї 50 55 бо пув б1у Акуд Рпе ТПг Іїе бек Агуд Авр Авп бек ГПув Ап о ТПг Іец Туг 65 70 75 80
Пен біп Мес Авп бек Гей Агуд Аїа біц Авр ТПг Аїа Уа1ї Тук Тук Сув 85 90 95
А1їа пув сіу Уаі Агд пув б1у Робе Авр Туг Тгр с1у сбіп с1у ТПг Ієец 100 105 110
Уа1ї ТрПг Уаї бек 5ег 115
Зо «2105 107 «211» 108 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» рв5(20Е2)-зв'язуючий агент; варіабельний легкий ланцюг (МІ) «4005 107 бі І1е Уаї Гей ТПг біп бек Рго сіу ТПг Іец бек Гей бек Рго Щ1У 1 5 10 15 бі Агкуд Аза ТПг о Гей бек Сув Агуд Аза Бек біп бек Уаї бек бек бег 20 25 30
Тук геп Аїа Ткгр Туг сбіп сбіп Ппув Рго бі1у біп Аїа Рго Агуд Іецй Гей 35 40 45
ІТІе Тук бі1у Аїа бек бек Агуд Аїа ТПг б1у І1е Рго Авр Агд Ропе 5ег 50 55 бо бі1у бек біу Бек с1у ТПг Авр Рбпе ТПг Гец ТПг І1е бек Агд Теп с1и 65 70 75 80 60
Рго біц Авр Роре Аза Уаї Тугк Тук Сув біп бі1іп с1у бій Бек Рго Рго 85 90 95
Рго ТПг Рбе сіу біп сіу ТпПг Пув Маї січ І1е Гув 100 105 «2105 108 «2115 8 «2125 РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» рРВ5(20Е2)-зв'язуючий агент, СОРВ3 УН «4005 108 сбі1у Маії Агкд пув с1у Рпе Авр Туг 1 5 «2105 109 «2115 19 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» рРВ5(20Е2)-зв'язуючий агент; СОРВЗ3 У,
Зо «4005 109 біп бі1іп б1у бій Бек Рго Рго Рго ТПг 1 5
З5 «2105 110 «2115 107 «2125 РЕТ 40 «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Дрозитумаб варіабельний легкий ланцюг (МІ) 45 «4005 110 зек біц Гец ТПг біп Авр Рго Аїа Уа! бек Уаі Аза їеш с1у сбіп Тбг 1 5 10 15 50
Уаї Агд І1їе ТПг Сув Бек с1іу Авр бек ІТец Агуд бек Туг Туг Аїа 5ег 20 25 30 55 Тер Тук біп біп Гув Рго сіу біп Аїа Ркго Уа! Гей Уаї І1е Тугк 01Уу
Аза Авп Авп Агуд Рго бек б1у І1е Рго Авр Агуд Рпе бек сіу бек 5ег (516) 50 з9 бо 2А1 зек с1у АвБп ТПг Аза бек Гей ТПг І1е ТПпг с1у Аза сбіп Аїа бій Авр 65 70 75 80 бі Аза Авр Туг Тугк Сув Авп о бБег Аза Авр бек бек б1іу АвБп Нів Уаї 85 90 95
Уа1 Рпе сіу сіу с1у ТПг Ппув Гей ТПг Уаї Геч 100 105 «2105 111 «2115 717 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «220» «223» Дрозитумаб-3Е2 УНМУІ-5СсЕУ (НС) рЕТР6б606 «4005 111 бі Маї біп Гей Уаі сбіп бек сі1у сіу с1і1у Уаі1 бій Агд Рго с1у 01У 1 в) 10 15 зек Гей Агд Іїец бек Сув А1ї1а Аїа бек б1і1у Рпе ТПг Рібе Авр Авр Туг 20 25 30
Зо
Аза Меє бек Тгр Уаі Агуд біп Аїа Рго б1у Ппув с1у Гей бій Тер Уаї
З5 зек сіу І1е АБп Тгр бі1іп сі1іу біу бек ТПг сіу Туг Аза Авр бек Уаї бо 40 цув б1у Акуд Уаії ТПг І1їе бБег Акуд Авр АБп Аза Ппув Авп бек Гей Туг 65 70 75 80
Тец біп Меє Авп бек Гей Агуд Аїа біц Авр ТБПг Аза Уаї Тук Тук Сув 45 85 90 95
А1їа пув І1е Гец с1у Аї1а б1у Акд сіу Ткгр Тук Рпе Авр Тугє Тер Щ1У 100 105 110 50
Ппув б1і1у ТПг ТпПг оУа1ї ТПг Уа1 бек бек Аза бек ТПг Гув б1у Рго 5ег 115 120 125 55
Уаї Рпе Рго гей Аза Рго бек Бек Ппув бек ТПг бек б1у б1у ТПг Аїа 130 135 140 (516) А1їа Ггеч с1у Сув Гецш Маії Ппув Авр Тук Рібе Рго бій Рго Уа1і ТіПг Уаї 145 150 155 160 зек Тер Авп бек біу А1їа Гей ТПг бек бі1у Уаї Нів ТПг Рпе Рго Аї1а 165 170 175
Уаї Гей сбіп Бек Бек сіу Гей Тук Бек Гей бек бек Уаї Уаі! ТіПг Уаї 180 185 190
Рго Бек бек бек ІГец б1у ТПг біп ТПг Тук Іїе Сув Авп Уа1і Авп Нів 195 200 205
Пув Рго Бек Авп ТПг о Пув Маії Авр о Гув Ппув УМаї сій Ркго Пув бек Сув 210 215 220
Авр Гпув ТПг Нів ТБг Сув Рго Рго Суб Рго Аза Рго сій Аза Аїа 0Щ1У 225 230 235 240 б1у Рко Бек Уаі Рпе Гей Рпе Рго Рго Ппув Рго Пув Авр ТПг Іец Меє 245 250 255
ІТ1е Бек Агд ТПг Рго бій Уаі ТП Сув Уаї Уаії Уаі1і Авр Уа1і! бек Нів 260 265 270
Зо бі Авр Рго сій Уаі Ппув Рпе Авп Тгр Туг Уаі1 Авр сіу Уаї сіц Уаї 275 280 285
Нів Авп Аїа Пув ТПг Ппув Рго Агуд бі бій біп Туг Авп бек ТПг Туг 290 295 300
Акуд Уа1 Уаї бек Уаї Іец ТПг Уаї Іец Ні біп Авр Тгр Гей А5Бп 1У 305 310 315 320
Тпув біш Тук Ппув Сув Ппув Уа1 Бек Авп пув Аза Гей Рго Аза Рго І1е 325 330 335 біш ув ТПпг І1їе Бек Ппув Аза Ппув с1іу біп Рго Агд біц Рго Сбіп Уаї 340 345 350
Тук ТпПкЕ Гей Рго Рго бБег Агд Авр бій Гец ТПг Тубв АБп обіп Уаї 5ег 355 36о0 365
Тем ТПг Сув Гецп Уаї Ппув біу Рбе Туг Рго Бек Авр І1е Аїа Уаї сі1ц 370 375 380
ТЕр бі Бек Авп сіу біп Рго бій Авп Авп Туг Гув ТПг ТПг Рго Рго (516) 385 390 395 400
Уаї Гей Авр Бек Авр сіу бек Рпе РпПе Гей Тук бек пув Гей ТПг Уаї 405 410 415
Авр Гпув бек Агд Тгр біп бі1іп б1у Авп Уа! Рпе бек Сув Бек Уа1 Меє 420 425 430
Нів біц Аїа Гей Нів Авп о Нів Туг ТПг о біп Пув бек Гей бек Гец 5ег 435 440 445
Ркго сіу Ппув бек біу бі1у сб1у сбі1у бек б1у б1у с1у с1у Бек 0Ш1у щу 450 455 460 сбі1у б1у бек сіу сіу сіу сіу Бек бі Уаі сбіп Гей Гецй сіц бег с01Уу 465 470 475 480 сі1у б1у Гей Уаі сбіп Рго сіу сіу Бек Гей Агд Гей бек Сув Аза Аїа 485 490 495 зек с1іу РрПе ТПг РібПе бек бек Туг Аїа Меє бек Тгр Уаі Агдуд сіп Аї1а 500 505 510
Зо Рго с1у Ппув Сув Гецп бій Тер Уаї бек Аїа І1ї1е бек с1іу бек б1у СО1У 515 520 525 зек ТПг Тук Туг Аза Авр бек Уаі! пув б1у Акд Рпе ТПг Іїе 5Бег Аг4д 530 535 540
Авр Ап обек пув Авп оТПг Гей Туг ІТец біп Меє Авзп бег Гей Агд А1а 545 550 555 560 бі Авр ТПпг АзТа Уа1ї Тук Тук Сув Аза пув с1і1у Тер Рпе сіу с1у РБПе 565 570 575
АвпоТук Тер біу біп б1у ТПг Гец Уа1і ТПг Уа1і бек бек сіу с1у с1У 580 585 590 сіу бек сбі1у сіу с1і1у с1у бек біу сбіу сб1у сіу бек с1у сб1у б1у .Щ1У 595 бо 605 зек біц І1ї1е Уаії Іецп ТПг біп Бек Рго с1іу ТПг Гей бек Гей Туг Рго 610 615 620 сбі1у 611 Акуд Аза ТПг Гей бек Сув Агуд Аїа Бек біп бек Уаї ТіПг 5ег 625 630 635 640 60 2АА зек Тук Гец Аїа Тгр Тук біп сіп Ппув Рго б1у сбіп Аза Рго Аг9д Іец 645 650 655
Тем І1їе АБп Уаї сіу бек Агуд Акуд Аїа ТПг с1у І1їе Рго Авр Агд РІе 6бво 665 670 зек сіу бек біу бек б1у ТПг Авр Роре ТПг Те ТПг І1їе Бек Аг9д Іец 675 680 685 бі Рко бій Авр Рпе Аїа Уаі1 Туг Тук Сув біп сбіп сіу І1е Меє Іей 690 695 700
Рго Рго ТПг Роре б1у Сув с1у ТПг Гув Уаї сій І1е Гув 705 710 715 «2105 112 «2115» 708 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «220» «223» Дрозитумаб-ЕКЕАР (468) УНМІ-5БСЕУ (НС)рЕТВ7342 «4005 112
Зо бі Маї біп Гей Уаі сбіп бек сіу сіу с1у Уаі1 бій Агд Рго с1у 01У 1 5 10 15 зек Геп Акуд Гей бек Сув Аїа Аза бек біу Робе ТПг Рпе Авр Авр Туг 20 25 30
Аза Меє бек Тгр Уаі Агкуд біп Аза Рго б1у Ппув с1у Гей бій Тер Уаї 35 40 45 зек с1іу І1е АБп Тгр бі1іп сіу біу бек ТПг с1іу Ту Аїа Авр бек Уаї 50 55 бо пув б1у Акуд Уаі ТПг Іїе Бек Агуд Авр Авп Аїа ГПув Ап бекг Іец Туг 65 70 75 80
Тец біп Меє Авп бек Гей Агуд Аїа бій Авр ТБг АТїа Уаї Тук Тук Сув 85 90 95
А1ї1а Ппув І1їе Іїейш б1у Аза с1у Агд с1іу Ткгр Туг Рпе Авр Туг Тер 01У 100 105 110
Ппув б1у ТПг ТпПг оУаї ТПг Уа1 бек Бек Аїа бек ТПг Ппув с1у Рго 5ег (516) 115 120 125
Уаї Рпе Рго гей Аза Рго бек Бек Ппув бек ТПг бек б1у б1у ТПг Аїа 130 135 140
А1їа гей сіу Сув Іец Маії Гпув Авр Тук Рпе Рго бій Рго Уа1і1 ТПг Уаї 145 150 155 160 зек Тер Авп бек сб1у Аїа Гей ТПг бек сбіу Уаї Ні ТПК Робе Рго А1а 165 170 175
Уаї Гей сбіп Бек Бек сіу Гей Тук Бек Гей бек бек Уаї Уаі! ТіПг Уаї 180 185 190
Рго Бек бек бек ІГец б1у ТПг біп ТПг Тук Іїе Сув Авп Уа1і Авп Нів 195 200 205
Тув Ркго Бек Авп ТПг Ппув Уа1 Авр Гпув Ппув Уа1! сій Ркго пув бек Сув 210 215 220
Авр Гпув ТПг Нів ТБг Сув Рго Рго Суб Рго Аї1а Рго сій Гей Геш 01У 225 230 235 240
Зо с1у Рго Бек Маії Рпе Гей Рібе Рго Рго пуб Рго Пув Авр ТПг Гей Меє 245 250 255
ІТ1е Бек Агд ТПг Рго бій Уаі ТП Сув Уаї Уаії Уаі1і Авр Уа1і! бек Нів
З5 260 265 270 бі Авр Рго сій Уаі Ппув Рпе Авп Тгр Туг Уаі1 Авр сіу Уаї сіц Уаї 275 280 285
Нів Авп Аза Ппув ТПг пув Рго Акд бій бі біп Туг Авп бек ТПг Туг 290 295 300
Акуд Уа1 Уаї бек Уаї Іец ТПг Уаї Іец Ні біп Авр Тгр Гей А5Бп 1У 305 310 315 320 пув бій Тук Ппув Сув Пув Маї бек Авп о Ппув Аза Гей Рго Аїа Рго Пе 325 330 335 біш ув ТПг І1їе Бек Ппув Аза Ппув с1іу біп Рго Агкд біц Рго біп Уаї 340 345 350
Тук ТпПкЕ Гей Рго Рго бБег Агд Авр бій Гец ТПг Тубв АБп обіп Уаї 5ег 355 3З6о 365 60
Тецп ТПпг Сув Гей Уаії Ппув с1іу Рпе Туг Рго Бек Авр І1їе А1їа Уа1і сС1и 370 375 380
Тер бій бек Авп біу біп Рго бі Авп Авп Туг Гув ТПг Торг Рго Рго 385 390 395 400
Уаї Гей Авр Бек Авр сіу бек Рпе Рібе Гец Тукг Бек Ппув Гей ТПг Уаї 405 410 415
Авр Гпув бек Агд Тгр біп бі1іп б1у Авп Уа! Рпе бек Сув Бек Уа1 Меє 420 425 430
Нів біц Аїа Гец Нів Авп о Нів Тук ТПг сіп пув бек Гей бек Гец 5ег 435 440 445
Рго сіу біу сбіу бек бі1у сі1у сбі1у бі1у бек б1у с1у с1у с1у Бек сіц 450 455 460
Уаї біп Геш Гей сій бек сбі1у сіу с1у Ге Уаї сбіп Рго с1іу сіу 5ег 465 470 475 480
Тец Агкд Гей бек Сув Аїа Аза бек с1іу Рпе ТПг Ріе бек бег Туг А1а
Зо 485 490 495
Ме бек Тгр Уаі Акуд сіп Аза Ркго біу Гпув Сув Гей бій Тер Уа1ї1 5ег 500 505 510
З5
А1ї1а І1їе бек біу бек біу бі1у бек ТПг Тук Туг Азї1а Авр бек Уа1ї! Гув 515 520 525 б1у Акуд Рпе ТПг Іїе Бек Агуд Авр Ап бек Пув Ап о ТПг Гей Туг Іей 530 535 540 сСіп Мес АвБп бек Гей Акуд Аїа бій Авр ТПг Аза Уа1ії Туг Тугк Сув А1а 545 550 555 560
Тпув б1у Тер Гей с1у Авп Рбе Авр Туг Тер сіу сбіп сіу ТБПг Іец Уаї 565 570 575
ТПг Уа1 бек бек біу сбіу б1у сіу бек біу б1у с1у с1у Бек 0Ш1у ЩУу 580 585 590 сбі1у б1у бек сіу сіу сбіу сіу Бек бій Іїе Уа1і Гей ТПг біп бек Рго 595 бо 605 60 бі1у ТП Гей бек Гей бек Рго с1іу бі Агуд Аїа ТПг Гей бек Сув Агд
610 615 620
А1ї1а бек біп бек Уаії бек Агуд бек Туг Іец Азїа Тер Тук сбіп сбіп Гув 625 630 635 640
Рго сі1у біп А1їа Рго Агуд Іїецп Іїец І1е І1е с1у Аза бБег ТПг Агуд Аї1а 645 650 655
ТПг б1у Іїе Рго Авр Агд Робе бек сіу бек біу бек б1у ТПг Авр РіГе 6бво 665 670
ТПЕ Ггеш ТПг Іїе бек Агд Іїец сій Рго біц Авр Рре Аза Уаї Тугк Туг 675 68 685
Сув біп біп с1іу сіп Уаї І1їе Ркго Рго ТП Рпе с1іу Сув с1у ТрПкгЕ Гув 690 695 700 уаї бі І1е Гув 705 «2105 113 «211» 468
Зо «2125 РЕТ «2135 Штучна послідовність «220» «223» Дрозитумаб-ЕКЕАР (4068)УНМІ-5СЕУ (Г1С)рЕТВ7344
З5 «4005 113 зек біц Гец ТПг біп Авр Рго Аїа Уа! бек Уаі Аза їеш с1у сбіп Тбг 1 5 10 15 40
Уаї Агд І1ї1е ТПг Сув Бек с1іу Авр Бек Гей Агуд бег Туг Туг Аїа 5ег 20 25 30 45
ТЕр Тук біп сбіп пув Рго б1у біп Аїа Ркго Уаі Іеп Уаі І1е Тух щУ
А1а Авп Авп Агуд Рго бек с1у Іїе Рго Авр Агуд Рпе бек біу бек 5ег 50 55 бо зек с1у АвБп ТПг Аза бек Гей ТПг І1е ТПпг с1у Аза сбіп Аїа бій Авр 65 70 75 80 бі Аза Авр Туг Тук Сув Авп Бек Аза Авр бек бек б1у АвБп Нів Уаї 85 90 95 60
Ууаї Рпе сі1у сіу сіу ТБкг Ппув Гей ТПг Уаї Гец с1у біп Рго Гув Аїа 100 105 110
А1а Рго бек Уа1 ТПг Гей Рпе Рго Рго бек бек бій бій Іецй сіп Аїа 115 120 125
Ап опув Аїа ТПг Іец Уаї Сув Гец І1е бек Авр Рпе Туг Рго с1у Аїа 130 135 140
Уаї ТпПг Уаі Аїа Тер пув Аза Авр бек бек Рго Уаі Ггув Аїа сіу Уаї 145 150 155 160 біц тп Тпг ТП Рго Бек Ппув біп Бек Авп Авп Гпув Туг Аза Аїа б5ег 165 170 175 зек Тут Пец бек Тецйп ТПг Рго сій сбіп Тер Гув Бек Нів Агуд бек Туг 180 185 190 зек Сув біп Маї ТПЕ Нів сі сіу бек ТПг Уаї сбіц Ппув ТПг Уаї А1а 195 200 205
Ркго ТПг біц Сув бек бі1у сі1у сбі1у бі1у бек б1у с1у с1у с1у Бек сіц
Зо 210 215 220
Уаї біп гейш гей бій бек сіу сбіу сіу Гей Уаі біп Рго б1у с1у 5бег 225 230 235 240
З5
Тец Агкд Гей бек Сув Аїа Аза бек с1іу Рпе ТПг Ріе бек бег Туг А1а 245 250 255
Ме бек Тгр Уаі Акуд сіп Аза Рго сіу Ппув Сув Гец б1іцп Тер Уаї 5ег 260 265 270
А1а І1е бек сбіу бек сі1у сіу бек ТПг Тук Туг Аїа Авр бек Уаї Гув 275 280 285 б1у Акуд Рпе ТПг Іїе Бек Агуд Авр АвБп бек Ппув Ап о ТПг Гей Туг Іей 290 295 300 біп Меє Авп бек Гей Агуд Аїа сій Авр ТПг Аїа Уа1! Тук Тук Субв А1а 305 310 315 320
Тпув б1у Тер Гей с1у Авп Рпе Авр Туг Тер сіу сбіп сіу ТБПг Іец Уаї 325 330 335 60
ТПг Уа1 бек бек біу сбіу б1у сіу бек біу б1у с1у с1у Бек 0Ш1у ЩУу
340 345 350 сбі1у б1у бек сіу сіу сбіу сіу Бек бій Іїе Уа1і Гей ТПг біп бек Рго 355 360 365 бі1у ТП Гей бек Гей бек Рго с1іу бі Агуд Аїа ТПг Гей бек Сув Агд 370 375 380
А1ї1а бек біп бек Уаії бек Агуд бек Туг Іец Азїа Тер Тук сбіп сбіп Гув 385 390 395 400
Рго сі1у біп А1їа Рго Агуд Іїецп Іїец І1е І1е с1у Аза бБег ТПг Агуд Аї1а 405 410 415
ТПЕ б1у Іїе Рго Авр Агуд Рре бек сіу бек с1іу бек б1у ТП Авр Ріє 420 425 430
ТПЕ Ггеш ТПг Іїе бек Агд Іїец сій Рго біц Авр Рре Аза Уаї Тугк Туг 435 440 445
Сув біп біп с1у біп Уаі1і Іїе Рго Рго ТПг Рбе сіу Сув б1у ТПкг Гув 450 455 460
Зо уаї бі І1е Гув 465
З5 «2105 114 «2115» 942 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «220» «223» Дрозитумаб-ЗЕ2УТСІ УНСН1-всЕар (НС)рЕТВ7З369 «4005 114 бі Маї біп Ге Уаі сбіп бек сбіу сбіу б1у Маі б1й Агд Рго б01у щу 1 5 10 15 зек Геп Акуд Гей бек Сув Аїа Аза бек біу Робе ТПг Рпе Авр Авр Туг 20 25 30
Аза Меє бек Тгр Уаі Агкд біп Аза Рго с1у Ппув с1іу Гец біц Тгр Уаї 35 40 45 зек с1іу І1е АБп Тгр бі1іп сіу біу бек ТПг с1іу Ту Аїа Авр бек Уаї 50 55 бо 60 пув б1у Акуд Уаі ТПг Іїе Бек Агуд Авр Авп Аїа ГПув Ап о бекг Іец Туг 65 70 75 80
Пен біп Мес Авп бек Гей Агуд Аїа біц Авр ТПг Аїа Уа1ї Тук Тук Сув 85 90 95
А1їа пув І1е Гец с1у Аї1а б1у Акд сіу Ткгр Тук Рпе Авр Тугє Тер Щ1У 100 105 110
Ппув б1у ТПг ТпПг оУаї ТПг Уа1 бек Бек Аїа бек ТПг Ппув с1у Рго 5ег 115 120 125
Уаї Рпе Рго гей Аза Рго бек Бек Ппув бек ТПг бек б1у б1у ТПг Аїа 130 135 140
А1їа гей сіу Сув Іец Маії Гпув Авр Тук Рпе Рго бій Рго Уа1і1 ТПг Уаї 145 150 155 160 зек Тер Авп бек сб1у Аїа Гей ТПг бек сбіу Уаї Ні ТПК Робе Рго А1а 165 170 175
Уаї Гей сбіп Бек Бек сіу Гей Тук Бек Гей бек бек Уаї Уаі! ТіПг Уаї
Зо 180 185 190
Рго Бек бек бек ІГец б1у ТПг біп ТПг Тук Іїе Сув Авп Уа1і Авп Нів 195 200 205
З5
Тув Ркго Бек Авп ТПг Ппув Уа1 Авр Гпув Ппув Уа1! сій Ркго пув бек Сув 210 215 220
Авр Гпув ТПг Нів ТБг Сув Рго Рго Суб Рго Аї1а Рго сій Гей Геш 01У 225 230 235 240 с1у Рго Бек Маії Рпе Гей Рібе Рго Рго пуб Рго Пув Авр ТПг Гей Меє 245 250 255
ІТ1е Бек Агд ТПг Рго бій Уаі ТП Сув Уаї Уаії Уаі1і Авр Уа1і! бек Нів 260 265 270 бі Авр Рго сій Уаі Ппув Рпе Авп Тгр Туг Уаі1 Авр сіу Уаї сіц Уаї 275 280 285
Нів Авп Аза Ппув ТПг пув Рго Акд бій бі біп Туг Авп бек ТПг Туг 290 295 300 60
Акуд Уа1 Уаї бек Уаї Іец ТПг Уаї Іец Ні біп Авр Тгр Гей А5Бп 1У
305 310 315 320
Тпув біш Тук Ппув Сув Ппув Уа1 Бек Авп пув Аза Гей Рго Аза Рго І1е 325 330 335 біш ув ТПпг І1їе Бек Ппув Аза Ппув с1іу біп Рго Агд біц Рго Сбіп Уаї 340 345 350
Тук ТпПкЕ Гей Рго Рго бБег Агд Авр бій Гец ТПг Тубв АБп обіп Уаї 5ег 355 3З6о 365
Тецп ТПпгЕ Сув Гей Уаії Ппув с1іу Рпе Туг Рго Бек Авр Іїе Аза Уа1ї сій 370 375 380
Тер бій бек Авп біу біп Рго бі Авп Авп Туг Гув ТПг Торг Рго Рго 385 390 395 400
Уаї Гей Авр Бек Авр сіу бек Рпе Рібе Гец Туг бек пуб Тецп ТПг Уаї 405 410 415
Авр Гпув бек Агд Тгр біп бі1іп б1у Авп Уа! Рпе бек Сув Бек Уа1 Меє 420 425 430
Зо
Нів біц Аїа Гец Нів Авп о Нів Тук ТПг біп ув бек Гей бек Гец б5ег 435 440 445
З5
Ркго сіу Ппув бек біу бі1у сб1у сбі1у бек б1у б1у с1у с1у Бек 0Ш1у щу 450 455 460 сіу бі1у бек сбіу сіу с1і1у біу бек бій І1е Уаї Іїей ТПг сіп бек Ркго 465 470 475 480 бі1у ТП Гей бек Гей Тук Рго с1у бі Агуд Аїа ТПг Гей бек Сув Агд 485 490 495
Аза бек біп бек Уаі! ТПг бек бек Тук Гей Аїа Тер Тук біп біп Гув 500 505 510
Рго сі1у біп А1їа Рго Агуд Гей Іїец І1е АБп Уаі сіу бБег Агд Агд Аї1а 515 520 525
ТП б1у Іїе Рго Авр Агуд Рое бек біу бек сіу Бек с1у ТПг Авр Ріє 530 535 540 (516) ТПЕ Гецп ТПг І1їе бек Агуд гейш біц Рго сій Авр Рбе Аїа Уаї Тук Туг 545 550 555 560
Сув біп біп с1у Іїе Меє Гей Рго Рго ТПг Роре б1у біп с1у ТПг Гув 565 570 575
Ууаї біш І1їе пув Акуд ТБг Уаії Аза Аїа Рго бек Уаі Рпе І1е РПпе Рго 580 585 590
Ркго Бек Авр біц біп Тїецй Ппув Бек біу ТПг Азїа бек Уа1і Уа1ї Сув Іец 595 бо 605
Тем Авп АвБп о Ррпе Туг Рго Агуд біц Аїа Ппуз Уаї сіп Ткр Гув Уаії Авр 610 615 620
Ап Аза Гей біп бек б1у Авп бек біп бій бек Уаі ТП бі сбіп Авр 625 630 635 640 зек Мпув Авр бек ТПг Тук бек Іецй бек бек ТПг Гей ТПг Гей бек Гув 645 650 655
Аза Авр Тук біц Гуз Ні Гув Уаї Туг Аїа Сув бій Уа1і ТПгЕ Нів сіп 6бво 665 670
Зо сб1у Гей бек Бек Рго Уа1 ТПг пув Бек Рпе Авп Агуд сіу біц Сув вег 675 68 685 сіу біу сб1у Бек с1іу с1і1у сбіу бек біц с1у сі1у с1у бек бій с1у .Щ1У 690 695 700 сбі1у бек біц сіу сі1у сіу Бек бі сіу сіу сіу бек сіу сбіу сі1у бег 705 710 715 720 сбі1у бій Уаї сіп Гей Гей бій бек сіу сіу с1і1у Гей Уа1і сіп Рго 01Уу 725 730 735 бі1у бек Гей Агуд Гей бек Сув Аза Аза Бек сіу Рбпе ТПг Ріе бег 5ег 740 745 750
Туг Аїа Меє бек Тгр Уаі Агд сіп Аза Рго сіу Гуз б1у Те сі Тгр 755 760 765
Уа1ї1ї бек Аза І1їе бек сіу бек біу сіу Бек ТПг Туг Туг Аза Авр 5ег 770 775 780
Уаї пув б1у Акуд Рпе ТПг І1їе Бек Агуд Авр Авп бек Гув АБп о ТПг Іецй (516) 785 790 795 800
Тук Гей біп Меє Авзп бег Тец Агуд Аїа біц Авр ТПг Аза Уаї Тукгк Туг 805 810 815
Сув А1ї1а ув с1у Тер Рпе сіу с1іу Рпе Авп Туг Тер сС1іу біп с1у ТЕПг 820 825 830 ем Ма! ТПг Уаї бек бек Аза бек ТПг пу с1у Рго бек Уаї Роре Рго 835 840 845
Тец Аза Ркго бек Бек Пув бек ТПг бек с1іу с1у ТПг Аза Аїа Гец с1У 850 855 860
Сув Гешп УМаї Ппув Авр Тук Рпе Рго бій Рго Уа1 ТПг Уаї бек Тгр Авп 865 870 875 880 зек с1іу Аїа Іїец ТПг бек біу Уаі Ні ТПг Рпе Рго Аїа Уа1ії Іец сіп 885 890 895 зек бек біу ІТец Тук бек Гецп бек бек Уа! Уа1ії ТПг Уа1і Рго Бек 5бег 900 905 910
Зо зек Гей с1іу ТПг біп ТПг Тук Іїе Сув Авп Уаі АБп о Нів Ппув Рго 5ег 915 920 925
АвпоТпкЕ пув УМаії Авр о Гув Кпув Уаї біц Ркго Ппув бек Сув Авр 930 935 940 «2105» 115 «2115 703 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «220» «223» Дрозитумаб-ЗЕ2УТСІ УНСН1-всЕгар (1ІС)рЕТВ7УЗ370 «4005 115 зек біц Гец ТПг біп Авр Рго Аїа Уа! бек Уаі Аза їеш с1у сбіп Тс 1 5 10 15
Уаї Агд І1їе ТПг Сув бек с1іу Авр Бек Гей Агуд бег Туг Туг Аїа 5ег 20 25 30
ТЕр Тук біп сбіп пув Рго біу сбіп Аза Ркго Уа! Іецп Уаі Іїе Туєк 1У 35 40 45 (516) А1а Авп Авп Агуд Рго бек с1у Іїе Рго Авр Агу Ррпе бек с1у бек 5ег 50 55 бо зек сб1у АвБп ТПг Аза бек Гей ТПг І1е ТПпг с1у Аїа сіп Аза бій АБр 65 70 75 80 бі Аза Авр Туг Тугк Сув Авп Бек Азїа Авр бек бек б1іу Авп Нів Уаї 85 90 95
Ууаї Рпе с1у сіу сіу ТБкг Ппув Гей ТПг Уаї Гей с1у сбіп Рго Гпув Аїа 100 105 110
А1а Рго бек Уа1 ТПг Гей Рпе Рго Рго бек бек біц бій Гей сбіп А1а 115 120 125
Ап опув Аїа ТПг Іец Уаї Сув пеп Іїе Бек Авр Ропе Туг Рго с1у А1а 130 135 140
Уаї ТпПг Уаі Аза Тер пув Аза Авр Бек бек Рго Уаії пув Аза сС1у Уаї 145 150 155 160 біц тп ТбПг ТП Рго Бек Ппув біп бек Авп АвБп Туз Туг Аї1а Аїа 5ег 165 170 175
Зо зек Тут Гец бек Тецйп ТПг Рго біц біп Тер Гув Бек Нів Агуд бек Туг 180 185 190 зек Сув біп Маї ТПЕ Нів сі сбіу бек ТбПг Уаї сбіц Ппув ТПг Уаї А1а 195 200 205
Рго ТПг біц Сув бек бі1у сб1у сбі1у б1у бек б1у с1у с1у с1у Бех щЩУ 210 215 220 сі1у б1у сб1у Бек сіу сбіу сіу сіу Бек бі Іїе Уа1! Гей ТБПг сіп б5ег 225 230 235 240
Ркго сіу ТПг Іец бек Гей Туг Рго б1у бій Агуд Аза ТПг Гей бек Сув 245 250 255
Акуд Аза бек біп бек Уа1і! ТПг бек бек Тук Іеп Аза Тгр Тук біп сіп 260 265 270
Пув Рго бі1у біп Аїа Ркго Агуд Гей Тецй І1е Авп Уаі сіу бек Агд Агд 275 280 285
Аза ТПг с1у І1е Рго АвБр Агуд Роре бек бі1іу бек сіу Бек с1у ТПг Авр (516) 290 295 300
Рпе ТПг Гпец ТБПг І1е бек Агд Тїец біц Рго бій Авр Рпе Аїа Уа1щ1 Туг 305 310 315 320
Тук Сув біп сбіп сіу І1е Меє Гей Рго Рго ТПг Рое б1у бі1іп с1у ТПг 325 330 335 пув Маї біц Іїе Ппув Акуд ТБПг Уаі! Аза Аза Рго бек Уа! Рбе І1е Ріе 340 345 350
Ркго Рго Бек Авр біц біп Гей Гувз бек бі1у ТПг АїТа Бек Уа1 Уа1ї! Сув 355 3З6о 365
Тец Гей Авп Авп Рпе Туг Рго Агуд бі Аїа Ппув Уа1ї сбіп Тгр Гуз Уаї 370 375 380
Авр Авп Аза Гец біп бек б1у Авп бек біп бій бек Уаі ТП сій сіп 385 390 395 400
Авр Бек Гпув Авр бек ТПг Тук бек Іецй бек бек ТПг Гей ТПг Гей б5ег 405 410 415
Зо пув Аїа Авр Тук бій пув Нів Гув Уаї Тук Аїа Сув бій Уаї ТркЕ Нів 420 425 430 біп б1у Гей Бек Бек Рго Уа1 ТПг пув Бек Робе Авп Агд біу біц Сув
З5 435 440 445 зек сіу біу біу бек бі1у сб1у сбі1у бек бі с1у с1у с1у бек бій щу 450 455 460 сі1у б1у бек бі сіу сіу сіу Бек бі с1іу сіу сіу бек сіу с1у 1У 465 470 475 480 зек сіу біц Уаї біп Іїецйп Гей біц бек бі1у с1у с1у Геи Уаі1і сіп Рго 485 490 495 сіу біу Бек Гецп Агкд Гей бек Сув Аїа А1їа бек с1іу Рібе ТПг Рре 5ег 500 505 510 зек Тут Аїа Меєс бек Тер Уаі Агд біп Аза Рго сі1у Ппув с1у Гей сіц 515 520 525
Тер Уа1 бек Аза І1ї1е бек біу бек сіу біу бек ТПг Туг Туг Аїа Авр 530 535 540 60 зек Уаії Ппув б1у Акд Рпе ТПг І1е 5ег Агуд Авр Авп бек Пув АвБп ОТГ 545 550 555 560
Пес Тук Гец біп Меє Авзп бег Гей Агуд Аї1а біц Авр ТПг Аїа Уа1ї Туг 565 570 575
Тук Сув Аїа пув бі1у Ткр Рпе сіу сіу Робе АвБп Туг Тгр О1у біп Щ1У 580 585 590
ТПг Ггеш Уа1! ТПг Уаї бек бек Аза бек ТПг пув с1у Рго Бек Уа1 Ре 595 бо 605
Рго Гец Аза Ркго бек бек Гпув бек ТПг бек бі1у с1у ТПг Аїа Аїа Гей 610 615 620 с1у Сув Геп Уаі Ппув Авр Тук Рпе Рго біц Рго Уа! ТПг Уаї бек Тгр 625 630 635 640
Авп бек с1іу Аїа Гей ТПг бек сіу Уаії Нів ТПг Рре Рго Аїа Уаі1! Іецй 645 650 655 біп бек бек сіу Гей Тук Бек Гей бек бек Уаії Уаї ТПг Уаї Рго 5ег
Зо бо бе5 670 зек Бек Гец біу ТПг біп ТПпг Тук І1е Сув Авп Уаі Авп Нів Гпув Рго 675 68 685
З5 век Авп ТПг Гуз Маії Авр Гпув Ппув Уа1і бій Ркго Ппув бек Сув Авр 690 695 700 «210» 116 «2115» 942 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «220» «223» Дрозитумаб-РЕАР (408)У1СІ УНСН1І-зсЕар (НС)рЕТВ7371 «400» 116 бі Маї біп Гей Уаі сбіп бек сіу сіу сб1у Уаі1 бій Агд Рго с1у 01У 1 5 10 15 зек Геп Акуд Гей бек Сув Аїа Аза бек біу Робе ТПг Рпе Авр Авр Туг 20 25 30
Аза Меє бек Тер Уаі Агуд біп Аза Рго б1у Ппув с1у Гей бій Тер Уаї 60 35 40 45 зек с1іу І1е АБп Тгр бі1іп сіу біу бек ТПг с1іу Ту Аїа Авр бек Уаї 50 55 бо пув б1у Акуд Уаі ТПг Іїе Бек Агуд Авр Авп Аїа ГПув Ап бекг Іец Туг 65 70 75 80
Пен біп Мес Авп бек Гей Агуд Аїа біц Авр ТПг Аїа Уа1ї Тук Тук Сув 85 90 95
А1їа пув І1е Гец с1у Аї1а б1у Акд сіу Ткгр Тук Рпе Авр Тугє Тер Щ1У 100 105 110
Ппув б1у ТПг ТпПг оУаї ТПг Уа1 бек Бек Аїа бек ТПг Ппув с1у Рго 5ег 115 120 125
Уаї Рпе Рго гей Аза Рго бек Бек Ппув бек ТПг бек б1у б1у ТПг Аїа 130 135 140
А1їа гей сіу Сув Іец Маії Гпув Авр Тук Рпе Рго бій Рго Уа1і1 ТПг Уаї 145 150 155 160
Зо зек Тер Авп бек сб1у Аїа Гей ТПг бек сбіу Уаї Ні ТПК Робе Рго А1а 165 170 175
Уаї Гей сбіп Бек Бек сіу Гей Тук Бек Гей бек бек Уаї Уаі! ТіПг Уаї
З5 180 185 190
Рго Бек бек бек ІГец б1у ТПг біп ТПг Тук Іїе Сув Авп Уа1і Авп Нів 195 200 205
Тув Ркго Бек Авп ТПг Ппув Уа1 Авр Гпув Ппув Уа1! сій Ркго пув бек Сув 210 215 220
Авр Гпув ТПг Нів ТБг Сув Рго Рго Суб Рго Аї1а Рго сій Гей Геш 01У 225 230 235 240 с1у Рго Бек Маії Рпе Гей Рібе Рго Рго пуб Рго Пув Авр ТПг Гей Меє 245 250 255
ІТ1е Бек Агд ТПг Рго бій Уаі ТП Сув Уаї Уаії Уаі1і Авр Уа1і! бек Нів 260 265 270 бі Авр Рго сій Уаі Ппув Рпе Авп Тгр Туг Уаі1 Авр сіу Уаї сіц Уаї 275 280 285 60
Нів Авп Аза Ппув ТПг пув Рго Акд бій бі біп Туг Авп бек ТПг Туг 290 295 300
Агуд Уаї Уаї бек Уаї Гей ТпПкК Уаї Гей Нів біп Авр Тгр Гей Ап 01Уу 305 310 315 320
Тпув біш Тук Ппув Сув Ппув Уа1 Бек Авп пув Аза Гей Рго Аза Рго І1е 325 330 335 біш ув ТПг І1їе Бек Ппув Аза Ппув с1іу біп Рго Акд біц Рго сіп Уаї 340 345 350
Тук ТпПкЕ Гей Рго Рго бБег Агд Авр бій Гец ТПг Тубв АБп обіп Уаї 5ег 355 3З6о 365
Тецп ТПпг Сув Гей Уаії Ппув с1іу Рпе Туг Рго Бек Авр І1е А1ї1а Уа1і сС1и 370 375 380
Тер бій бек Авп біу біп Рго бі Авп Авп Туг Гув ТПг Торг Рго Рго 385 390 395 400
Уаї Гей Авр Бек Авр сіу бек Рпе Рпе Гец Тук Бек Ппув Гей ТПг Уаї
Зо 405 410 415
Авр Гпув бек Агд Тгр біп бі1іп б1у Авп Уа! Рпе бек Сув Бек Уа1 Меє 420 425 430
З5
Нів біц Аїа Гец Нібв Авп о Нів Тук ТПг сіп пув бек Гей бек Гец б5ег 435 440 445
Ркго сіу Ппув бек біу бі1у сб1у сбі1у бек б1у б1у с1у с1у Бек 0Ш1у щу 450 455 460 сіу бі1у бек сбіу сіу с1і1у біу Бек біц Іїе Уаї Іїей ТПг сіп бек Ркго 465 470 475 480 бі1у ТП Гей бек Гей бек Рго с1іу бі Агуд Аїа ТПг Гей бек Сув Агд 485 490 495
А1ї1а бек біп бек Уаії бек Агуд бек Тук Гец Аїа Тер Тук сбіп сбіп Гув 500 505 510
Рго сі1у біп А1їа Рго Агуд Іїецп Іїец І1е І1е с1у Аза бБег ТПг Агуд Аї1а 515 520 525 60
ТпПг б1у Іїе Рго Авр Агд Робе бек сіу бек біу бек б1у ТПг Авр РіГе
530 535 540
ТПЕ Ггеш ТПг Іїе бек Агд Іїец сій Рго біц Авр Рре Аза Уаї Тугк Туг 545 550 555 560
Сув біп біп с1у біп Уа1і Іїе Рго Рго ТПг Рбе сіу біп с1у ТПкг Гув 565 570 575
Ууаї біш І1їе пув Акуд ТБг Уаії Аза Аїа Рго бек Уаі Рпе І1е РПпе Рго 580 585 590
Ркго Бек Авр біц біп Тїецйп Ппув бек біу ТПг Азїа бек Уа1і Уа1ї Сув Іец 595 бо 605
Тем Авп АвБп о Ррпе Туг Рго Агуд біц Аїа Ппуз Уаї сіп Ткр Гув Уаії Авр 610 615 620
Ап Аза Гей біп бек б1у Авп бек біп бій бек Уаі ТП бі сбіп Авр 625 630 635 640 зек Мпув Авр бек ТПг Тук бек Іецй бек бек ТПг Гей ТПг Гей бек Гув 645 650 655
Зо
Аза Авр Тук біц Гуз Ні Гув Уаї Туг Аїа Сув бій Уа1і ТПгЕ Нів сіп 6бво 665 670
З5 сб1у Гей бек Бек Рго Уа1 ТПг пув Бек Рпе Авп Агуд сіу біц Сув вег 675 68 685 сіу біу сб1у Бек с1іу с1і1у сбіу бек біц с1у сі1у с1у бек бій с1у .Щ1У 690 695 700 сбі1у бек біц сіу сі1у сіу Бек бі сіу сіу сіу бек сіу сбіу сі1у бег 705 710 715 720 сбі1у бій Уаї сіп Гей Гей бій бек сіу сіу с1і1у Гей Уа1і сіп Рго 01Уу 725 730 735 бі1у бек Гей Агуд Гей бек Сув Аза Аза Бек сіу Рбпе ТПг Ріе бег 5ег 740 745 750
Туг Аїа Меє бек Тгр Уаі Агд сіп Аза Рго сіу Гуз б1у Те сі Тгр 755 760 765 (516) Уа1ї1ї бек Аза І1їе бек сіу бек біу сіу Бек ТПг Туг Туг Аза Авр 5ег 770 775 780
Уаї пув б1у Акуд Рпе ТПг І1їе Бек Агуд Авр Авп бек Гув АБп о ТПг Іецй 785 790 795 800
Тук Гей біп Меє Авзп бег Тец Агуд Аїа біц Авр ТПг Аза Уаї Тукгк Туг 805 810 815
Сув А1ї1а ув с1у Тер Геш с1у Авп Рпе Авр Туг Тер с1іу біп с1у ТЕПг 820 825 830
Тем Ма! ТПг Уаї бек бек Аза бек ТПг Ппув с1у Рго бек Уаї Роре Рго 835 840 845
Тец Аза Ркго бек Бек Пув бек ТПг бек с1іу с1у ТПг Аза Аїа Гец с1У 850 855 860
Сув Гецп Уаї Ппув Авр Тук Рпе Рго бій Рго Уа1і ТПг Уа1ї бек Тгр Авп 865 870 875 880 зек с1іу Аїа Іїец ТПг бек біу Уаі Ні ТПг Рпе Рго Аїа Уа1ії Іец сіп 885 890 895
Зо зек бек біу ІТец Тук бек Гецп бек бек Уаі Уа1ї ТПг Уаї Рго бек 5ег 900 905 910 зек Гей с1іу ТПг біп ТПг Тук Іїе Сув Авп Уаі АБп о Нів Ппув Рго 5ег 915 920 925
АвпоТпкЕ пув УМаії Авр о Гув Кпув Уаї біц Рго Ппув Бек Сув Авр 930 935 940 «2105 117 «2115 703 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «220» «223» Дрозитумаб-РЕАР (408)У1СІ УНСНІ-зсЕар (ІС)рЕТВ7З380 «4005 117 зек біц Гец ТПг біп Авр Рго Аїа Уаі! бек Уаі Аза Ггец с1і1у сбіп ТПг 1 5 10 15
Уаї Агд І1їе ТПг Сув бек с1іу Авр Бек Гей Агуд бег Туг Туг Аїа 5ег 20 25 30 60
ТЕр Тук біп сбіп пув Рго біу бі1іп Аза Рго Уаі Гей Уа1 І1е Тує 1У
35 40 45
Аза Авп Авп Агуд Рго бек б1і1у І1е Рго Авр Агуд Рпе бек сіу Бек 5ег 50 55 бо зек сб1у АвБп ТПг Аза бек Гей ТПг Іїе ТПг с1іу Аїа сіп Аза бій Авр 65 70 75 80 бі Аза Авр Туг Тугк Сув Авп Бек Азїа Авр бек бек б1іу Авп Нів Уаї 85 90 95
Ууаї Рпе сі1у сіу сіу ТБкг Ппув Гец ТПг Уаї Гец сб1і1у біп Рго Гув Аїа 100 105 110
А1а Рго бек Уа1 ТПг Гей Рпе Рго Рго бек бек біц бій Гей сбіп А1а 115 120 125
Ап опув Аїа ТПг Іец Уаї Сув Гец І1е бек Авр Рпе Туг Рго с1у Аїа 130 135 140
Уаї ТпПг Уаі Аза Тер пув Аза Авр Бек бек Рго Уаії пув Аза сС1у Уаї 145 150 155 160
Зо біц тп Тпг ТП Рго Бек Ппув біп Бек Авп Авп Гпув Туг Аза Аїа б5ег 165 170 175
З5 зек Тут Гец бек Тецйп ТПг Рго біц біп Тер Гув Бек Нів Агуд бек Туг 180 185 190 зек Сув біп Маї ТПЕ Нів сі сіу бек ТПг Уаї сбіц Ппув ТПг Уаї А1а 195 200 205
Рго ТПг біц Сув бек бі1у сб1у сбі1у б1у бек б1у с1у с1у с1у Бех щЩУ 210 215 220 сі1у б1у сб1у Бек сіу сбіу сіу сіу Бек бі Іїе Уа1! Гей ТБПг сіп б5ег 225 230 235 240
Ркго сіу ТПг Іец бек Гей бек Рго б1у бій Агуд Аїа ТПг Гей бек Сув 245 250 255
Акуд Аза бек біп бек Уаі бек Агд бек Тук Іеп Аза Тгр Тук біп сіп 260 265 270 (516) Пув Рго бі1у біп Аїа Рго Агуд Гей ІТей І1е І1їе с1іу Аїа бек ТПг Агд 275 280 285
Аза ТПг с1у І1е Рго АвБр Агуд Роре бек бі1іу бек сіу Бек с1у ТПг Авр 290 295 300
Рпе ТПг Гпец ТБПг І1е бек Агд Тїец біц Рго бій Авр Рпе Аїа Уа1щ1 Туг 305 310 315 320
Тук Сув біп сбіп сіу біп Уаії Іїе Рго Рго ТПг Рое б1у бі1іп с1у ТПг 325 330 335 пув Маї біц Іїе Ппув Акуд ТБПг Уаі! Аза Аза Рго бек Уа! Рбе І1е Ріе 340 345 350
Ркго Рго Бек Авр біц біп Гей Гувз бек бі1у ТПг АїТа Бек Уа1 Уа1ї! Сув 355 3З6о 365
Тец Гей Авп Авп Рпе Туг Рго Агуд бі Аїа Ппув Уа1ї сбіп Тгр Гуз Уаї 370 375 380
Авр Авп Аза Гец біп бек б1у Авп бек біп бій бек Уаі ТП сій сіп 385 390 395 400
Зо
Авр Бек Гпув Авр бек ТПг Тук бек Іецй бек бек ТПг Гей ТПг Гей б5ег 405 410 415 пув Аїа Авр Тук бій пув Нів Гув Уаї Тук Аїа Сув бій Уаї ТркЕ Нів 420 425 430 біп б1у Гей Бек Бек Рго Уа1 ТПг пув Бек Рпе Авп Агуд с1іу бій Сув 435 440 445 зек сіу біу біу бек бі1у сб1у сбі1у бек бі с1у с1у с1у бек бій щу 450 455 460 сбі1у б1у бек бі сіу сіу сіу Бек бі сіу сіу сі1у бек б1у шШ1у щу 465 470 475 480 зек сіу біц Уаї біп Іїецйп Гей біц бек бі1у с1у с1у Геи Уаі1і сіп Рго 485 490 495 сіу біу Бек Гецп Агуд Гей бек Сув Аїа А1їа бек біу Рпе ТПг Рпе 5ег 500 505 510 зек Тут Аїа Меєс бек Тер Уаі Агд біп Аза Рго сі1у Ппув с1у Гей сіц 60 515 520 525
Тер Уа1 бек Аза І1ї1е бек біу бек сіу бі1у Бек ТПг Туг Туг Аїа Авр 530 535 540 зек Уаії Ппув б1у Акд Рпе ТПг І1е 5ег Агуд Авр Авп бек Пув АвБп ОТГ 545 550 555 560
Пес Тук Гец біп Меє Авзп бег Гец Агуд Аїа бій Авр ТПг Аїа Уа1ї Туг 565 570 575
Тук Сув Аїа пув бі1у Тгр Іїец с1у АвБп Робе Авр Туг Тгр О1у біп Щ1У 580 585 590
ТПг Ггеш Уа1! ТПг Уаї бек бек Аза бек ТПг Ппув с1у Рго Бек Уа1 Ре 595 бо 605
Рго Гец Аза Ркго бек бек Гпув бек ТПг бек бі1у с1у ТПг Аїа Аїа Гей 610 615 620 с1у Сув Геп Уаі Ппув Авр Тук Рпе Рго бій Рго Уа1! ТПг Уаї бек Тгр 625 630 635 640
Зо Авп бек с1іу Аїа Гей ТПг бек сіу Уаії Нів ТПг Рре Рго Аїа Уаі1! Іецй 645 650 655 біп бек бек сіу Гей Тук бек Гей бек Бек Уа1 Уа1 ТБПг Уаї Рго 5ег
З5 бо бе5 670 зек Бек Гец біу ТПг біп ТПпг Тук І1е Сув Авп Уаі Авп Нів Гпув Рго 675 68 685 зек Авп ТПг Гуз Маії Авр о Гпув їув Маї бій Рго Ппув Бек Сув Авр 690 695 700 «210» 118 «211» 696 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «220» «223» Дрозитумаб-ЕАР (4068) УНСІ2-2 «400» 118 бі Маї біп Гей Уаі сбіп бек сіу сіу с1і1у Уаі1 бій Агд Рго с1у 01У 1 5 10 15 (516) зек Геп Акуд Гей бек Сув Аїа Аза бек біу Робе ТПг Рпе Авр Авр Туг 20 25 30
Аза Меє бек Тгр Уаі Агуд біп Аїа Рго б1у Ппув с1у Гей бій Тер Уаї 35 40 45 зек с1іу І1е АБп Тгр бі1іп сіу біу бек ТПг с1іу Ту Аїа Авр бек Уаї 50 55 бо пув б1у Акуд Уаі ТПг Іїе Бек Агуд Авр Авп Аїа ГПув Ап бекг Іец Туг 65 70 75 80
Пен біп Мес Авп бек Гей Агуд Аїа біц Авр ТПг Аїа Уа1ї Тук Тук Сув 85 90 95
А1їа пув І1е Гец с1у Аї1а б1у Акд сіу Ткгр Тук Рпе Авр Тугє Тер Щ1У 100 105 110
Ппув б1у ТПг ТпПг оУаї ТПг Уа1 бек Бек Аїа бек ТПг Ппув с1у Рго 5ег 115 120 125
Уаї Рпе Рго гей Аза Рго бек Бек Ппув бек ТПг бек б1у б1у ТПг Аїа 130 135 140
Зо
А1їа гей сіу Сув Іец Маії Гпув Авр Тук Рпе Рго бій Рго Уа1і1 ТПг Уаї 145 150 155 160 зек Тер Авп бек сб1у Аїа Гей ТПг бек сбіу Уаї Ні ТПК Робе Рго А1а 165 170 175
Уаї Гей сбіп Бек Бек сіу Гей Тук Бек Гей бек бек Уаї Уаі! ТіПг Уаї 180 185 190
Рго Бек бек бек ІГец б1у ТПг біп ТПг Тук Іїе Сув Авп Уа1і Авп Нів 195 200 205
Тув Ркго Бек Авп ТПг Ппув Уа1 Авр Гпув Ппув Уа1! сій Ркго пув бек Сув 210 215 220
Авр Гпув ТПг Нів ТБг Сув Рго Рго Суб Рго Аї1а Рго сій Гей Геш 01У 225 230 235 240 с1у Рго Бек Маії Рпе Гей Рібе Рго Рго пуб Рго Пув Авр ТПг Гей Меє 245 250 255
ІТ1е Бек Агд ТПг Рго бій Уаі ТП Сув Уаї Уаії Уаі1і Авр Уа1і! бек Нів 60 260 265 270 бі Авр Рго сій Уаі Ппув Рпе Авп Тгр Туг Уаі1 Авр сіу Уаї сіц Уаї 275 280 285
Нів Авп Аза Ппув ТПг пув Рго Акд бій бі біп Туг Авп бек ТПг Туг 290 295 300
Агуд Уаї Уаї бек Уаї Ггецп ТпПкК Уаї Гей Нів біп Авр Тгр Гей АвБп 01У 305 310 315 320
Тпув біш Тук Ппув Сув Ппув Уа1 Бек Авп пув Аза Гей Рго Аза Рго І1е 325 330 335 біш ув ТПг І1їе Бек Ппув Аза Ппув с1іу біп Рго Акд біц Рго сіп Уаї 340 345 350
Тук ТпПкЕ Гей Рго Рго бБег Агд Авр бій Гец ТПг Тубв АБп обіп Уаї 5ег 355 3З6о 365
Тецп ТПпг Сув Гей Уаії Ппув с1іу Рпе Туг Рго бБег Авр І1е А1ї1а Уа1і сС1и 370 375 380
Зо Тер бій бек Авп біу біп Рго бі Авп Авп Туг Гув ТПг Торг Рго Рго 385 390 395 400
Уаї Гей Авр Бек Авр сіу бек Рпе Рпе Гей Тук Бек Ппув Гей ТПг Уаї
З5 405 410 415
Авр Гпув бек Агд Тгр біп бі1іп б1у Авп Уа! Рпе бек Сув Бек Уа1 Меє 420 425 430
Нів біц Аїа Гец Нів Авп о Нів Тук ТПг сбіп пув бек Гей бек Гец б5ег 435 440 445
Ркго сіу Ппув бек біу бі1у сб1у сбі1у бек б1у б1у с1у с1у Бек 0Ш1у щу 450 455 460 сіу бі1у бек сбіу сіу біу бі1у Бек бій Уаі1і сбіп Гец Гецп сій бек с1Уу 465 470 475 480 сі1у б1у Гей Уаі сбіп Рго сіу сіу Бек Гей Агд Гей бек Сув Аїа А1а 485 490 495 зек с1іу РрПе ТПг РібПе бек бек Туг Аїа Меє бек Тгр Уаі Агдуд сіп Аї1а 500 505 510 60
Ркго сі1у Ппув бі1у Те бій Тер Уаії б5ек Азїа І1ї1е бек сіу Бек б01у ЩуУ 515 520 525 зек ТпПг Тук Туг А1їа Авр бек Уаії Ппув б1у Акуд Рпе ТПг І1е бег Агд 530 535 540
Авр Ап обек пув Авп оТПг Гей Туг ІТец біп Меє Авп бек Гей Агуд Аїа 545 550 555 560 бі Авр ТПпг АзТа Уа1ї Тук Тук Сув Аза пув с1і1у Тер Гец с1у Авп РіПе 565 570 575
Авр Тут Тер біу біп б1у ТПг Гец Уаі ТПг Уаії Бек Бек Аїа бек Уаї 580 585 590
Аза Аза Рго бек Уаії Рпе І1е Рібе Рго Рго бек АвБр бій сіп Гей Гув 595 бо 605
Ззек б1у ТБг Аїа бек Уаї Уаї Сув Гей Тей Авп АвБп Рпе Туг Рго Агд 610 615 620 бі Азї1а Гпув Уаі біп Тер пув Уаі Авр Авп Аїа Гей сіп бек С1у Авп
Зо 625 630 635 640 зек біп біц бек Уаі ТПпг бій біп Авр бек Гув Авр Бек ТПг Тук 5ег 645 650 655
З5
Тец бек бек ТПг Гей ТпПг Гей бек Гпув Аза Авр Тук біц пув Нів Гув 6бво 665 670
Уаї Ту Аїа Сув бій Уа1! ТБг Нів сіп сіу Пец бек бек Рго Уаі1ї ТПг 675 68 685 пув бек Рре АвБп Агуд с1іу бій Сув 690 695 «2105 119 «211» 213 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «220» «223» Дрозитумаб ІСрЕТВ7303 «4005 119 зек біц Гец ТПг біп Авр Рго Аїа Уаі! бек Уаі Аза Гей с1і1у сбіп ТПг 60 1 в) 10 15
Уаї Агд І1їе ТПг Сув бек с1іу Авр Бек Гей Агуд бег Туг Туг Аїа 5ег 20 25 30
ТЕр Тук біп сбіп пув Рго бі1у сбіп Аїа Рго Уаі Гей Уа1! І1е Тує 1У 35 40 45
А1а Авп Авп Агуд Рго бек с1у Іїе Рго Авр Агу Ррпе бек с1у бек 5ег 50 55 бо зек сб1у АвБп ТПг Аза бек Гей ТПг Іїе ТПг с1іу Аїа сіп Аза бій Авр 65 70 75 80 бі Аза Авр Туг Тугк Сув Авп Бек Азїа Авр бек бек б1іу Авп Нів Уаї 85 90 95
Ууаї Рпе с1у сіу сіу ТБкг Ппув Пец ТПг Уаї Гей с1у сбіп Рго Гпув Аїа 100 105 110
А1а Рго бек Уа1 ТПг Гей Рпе Рго Рго бек бек біц бій Гей сбіп А1а 115 120 125
Зо Авп опув Аїа ТПг ІГец УМаії Сув Гей І1е бек Авр Рпе Туг Рго с1у А1а 130 135 140
Уаї ТпПг Уаі Аза Тер пув Аза Авр Бек бек Рго Уаії пув Аза сС1у Уаї 145 150 155 160 біц тп Тпг ТП Рго Бек Ппув біп Бек Авп Авп Гпув Туг Аза Аїа б5ег 165 170 175 зек Тут Гец бек Тецйп ТПг Рго біц біп Тер Гув Бек Нів Агуд бек Туг 180 185 190 зек Сув біп Уаі ТП Нів бій біу бек ТПпг Уаії сій пув ТПг Уа1 Аї1а 195 200 205
Рго ТПг сі Сув бег 210 «2105 120 «2115» 214 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «220» 60 «223» РАР(408) УСНІ
«4005 120 біц І1е Уаї Гей ТПг біп бек Рго сіу ТПг Гей бек Гей бег Рго 01Уу 1 5 10 15 бі Агкуд Аза ТПг о Гей бек Сув Агуд Аза Бек біп бек Уаї бек Агд 5ег 20 25 30
Тук Ггеш Аїа Тер Тук біп біп пув Рго біу біп Азїа Рго Агд Іецй Іецй 35 40 45
Іїе чІїе с1у Аїа бек ТПг Агуд Аїа ТПг с1іу І1е Рго Авр Акуд Рібе 5ег 50 55 бо бі1у бек біу Бек с1у ТПг Авр Рпе ТПг Гей ТПг І1їе бБег Агд Іец бій 65 70 75 80
Рго біц Авр Роре Аза Уаї Тугк Тук Сув біп бі1іп с1у сбіп Уаі1і І1е Рго 85 90 95
Ркго ТПг Рре сіу біп б1у ТПпг Гуз Уаії б1іцп І1ї1е Ппув Бек Бек Аїа б5ег 100 105 110
Зо
ТПЕ Ппув с1іу Ркго бек Уаі РПе Рго Гей Аза Рго бек бек Гув бек ТПг 115 120 125
Ззек біу бі1у ТПг А1ї1а Аза Гей сіу Сув Тей Уаї Ппув Авр Тук Робе Рго 130 135 140 біц Рко Уаї ТПг Уа1ї Бек Тер Авп бек сіу Аїа Гей ТПг бек сбі1у Уаї 145 150 155 160
Нів ТпПг Рпе Рго Аїа Уаї Іец сіп бек бек біу Іецп Тук бек Іец 5ег 165 170 175 зек Уаії Уаї ТіПг Уаї Ркго бек бек бек ІТец б1у ТПг сбіп ТПг Тук І1е 180 185 190
Сув Авп оУаії Авп о Нів Ппув Рго Бек Авп о ТПг Гпув Уа1ії Авр пув Туз Уаї 195 200 205 бій Рго Ппув Бек Сув Авр 210 «2105 121 60 «211» 684 «212» РЕТ
«2135 Штучна послідовність «223» Дрозитумаб-ЕКЕАР (408)М1СсСНІ12-2 «4005 121 бі Маї біп Гей Уаі сбіп бек сі1у сіу с1і1у Уаі1 бій Агд Рго с1у 01У 1 5 10 15 зек Гей Агд Іїец бек Сув Аза Аза бек б1і1у Рпе ТПг Рпе Авр Авр Туг 20 25 30
Аза Меє бек Тгр Уаі Агуд біп Аїа Рго б1у Ппув с1у Гей бій Тер Уаї 35 40 45 зек б1у І1їе АБп Тгр сбіп сіу сіу бек ТПг с1у Ту Аїа Авр бек Уаї 50 55 бо пув б1у Акуд Уаі ТПг Іїе Бек Агуд Авр Авп Аїа ГПув Ап бекг Іец Туг 65 70 75 80
Тец біп Меє Авп бек Гей Агуд Аїа бій Авр ТБг АТїа Уаї Тук Тук Сув 85 90 95
Зо
А1їа пув І1е Гец с1у Аї1а б1у Акд сіу Ткгр Тук Рпе Авр Тугє Тер Щ1У 100 105 110
З5
Ппув б1у ТПг ТпПг оУаї ТПг Уа1 бек Бек Аїа бек ТПг Ппув с1у Рго 5ег 115 120 125
Уа1 Рре Рго Гей Аза Рго бек бек пуб бек ТПг бек сб1у о1у ТПг Аї1а 130 135 140
А1їа гей сіу Сув Іец Маії Гпув Авр Тук Рпе Рго бій Рго Уа1і1 ТПг Уаї 145 150 155 160 зек Тер Авп бек біу А1їа Гей ТПг бек бі1у Уаї Нів ТПг Рпе Рго Аї1а 165 170 175
Уаї Гей сбіп Бек Бек сіу Гей Тук Бек Гей бек бек Уаї Уаі! ТіПг Уаї 180 185 190
Рго Бек бек бек ІГец б1у ТПг біп ТПг Тук Іїе Сув Авп Уа1і Авп Нів 195 200 205 (516) Пув Рго Бек Авп ТПг о Пув Маії Авр о Гув Ппув УМаї сій Ркго Пув бек Сув 210 215 220
Авр Гпув ТПг Нів ТБг Сув Рго Рго Суб Рго Аї1а Рго сій Гей Геш 01У 225 230 235 240 б1у Рко Бек Уаі Рпе Гей Рпе Рго Рго Ппув Рго Пув Авр ТПг Іец Меє 245 250 255
ІТ1е Бек Агд ТПг Рго бій Уаі ТП Сув Уаї Уаії Уаі1і Авр Уа1і! бек Нів 260 265 270 січ Авр Рго біц Уаії Пув Рібе Авп Тгр Тук Уаії Авр сіу Уаї сіц Уаї 275 280 285
Нів Авп Аза Ппув ТПг пув Рго Акд бій бі біп Туг Авп бек ТПг Туг 290 295 300
Акуд Уа1 Уаї бек Уаї Іец ТПг Уаї Іец Ні біп Авр Тгр Гей А5Бп 1У 305 310 315 320
Тпув біп Тук Ппув Сув Ппув Уа1 Бек Авп пув Аїа Гей Рго Аїа Рго Ше 325 330 335
Зо біш ув ТПпг І1їе Бек Ппув Аза Ппув с1іу біп Рго Агд біц Рго Сбіп Уаї 340 345 350
Тук ТПкг Гей Ркго Рго бек Агуд Авр бій Гей ТПг Гуз Авп біп Уаї 5екг 355 3З6о 365
Тецп ТПпгЕ Сув Гей Уаії Ппув с1іу Рпе Туг Рго Бек Авр Іїе Аза Уа1ї сій 370 375 380
ТЕр бі Бек Авп сіу біп Рго бій Авп Авп о Туг Пув ТПг ТпПг Рго Рго 385 390 395 400
Уаї Гей Авр Бек Авр сіу бек Рпе РпПе Гей Тук бек пув Гей ТПг Уаї 405 410 415
Авр пув Бек Агд Тгр біп бі1іп б1іу Авп Уа1і Рпе бек Сув бек Уа! Меє 420 425 430
Нів біц Аїа Гей Нів Авп о Нів Туг ТПг о біп Пув бек Гей бек Гец 5ег 435 440 445
Ркго сіу Ппув бек біу б1у сб1у сі1у Бек бі1у сіу сі1у сіу бек б1у 1У (516) 450 455 460 сбі1у б1у бек сіу сіу сбіу сіу Бек бій Іїе Уа1і Гей ТПг біп бек Рго 465 470 475 480 бі1у ТП Гей бек Гей бек Рго сіу біц Агуд Аїа ТПг Гей бек Сув Агд 485 490 495
А1а бек сбіп бек Уаї бек Агуд бек Тук Гей Аїа Тгр Тук сбіп сіп Тув 500 505 510
Рго сі1у біп А1їа Рго Агуд Іїецп Іїецш І1е І1е с1у Аза бБег ТПг Агуд Аїа 515 520 525
ТПг б1у Іїе Рго Авр Агд Робе бек сіу бек біу бек б1у ТПг Авр РіГе 530 535 540
ТПЕ Ггеш ТПг Іїе бек Агд Іїец сій Рго біц Авр Рре Аза Уаї Тугк Туг 545 550 555 560
Сув біп біп с1у біп Уа1і Іїе Рго Рго ТПг Рбе сіу біп с1у ТПкг Гув 565 570 575
Зо Уаї біш Іїе пув Аїа бек ТПг Гуз сі1іу Рго бек Уа! Рпе Рго Гей Аїа 580 585 590
Ркго Бек бек пуб бек ТПг бек біу бі1у ТПпг Аза Аїа Геи с1у Сув ГІец
З5 595 (51048) 605
Уаї пув Авр Тук Рпе Рго сіц Рго Уа1 ТПг Уаї бек Тгр АБп Бех ШУ 610 615 620
Аза гей ТПг бек біу Маії Нів ТБПг Рре Рго Аї1а Уаії Гей сбіп Бек 5ег 625 630 635 640 сб1у Гей Тук Бек Гей бек бек Уаі Уа1і ТПг Уа1 Ркго бек бек бек Ієей 645 650 655 сіу Тк біп ТПг Тук Іїе Сув Авп Уаії АвБп о Нів Ппув Ркго бек АБп ТіПг 6бво 665 670 пув Маї Авр Ппув Ппув Уа1 бій Рго Ппув Бек Сув Авр 675 68 «2105 122 «2115 224 60 «2125 РЕТ «2135 Штучна послідовність
«223» ЕАР(4О8) УНСІ, «4005 122 бі Маї біп Гей Гей бій бек сіу сбіу б1у Іїецпй Уаі сіп Рго б01у щу 1 5 10 15 зек Гей Агд Іїец бек Сув Аї1а Аза бек б1і1у Рпе ТПг Ропе бек бек Туг 20 25 30
А1їа Меє бек Тер Уаі Агд сіп Аїа Рго сіу Гпув сіу Гечп сі Тгр Уаї 35 40 45 зек Аїа І1е бек біу бек сіу біу бек ТПг Туг Туг Аїа Авр бек Уаї 50 55 бо пув б1у Акуд Рпе ТПг Іїе бек Агуд Авр Авп бек ГПув Ап о ТПг Іец Туг 65 70 75 80
Тец біп Меє Авп бек Гей Агуд Аїа бій Авр ТБг АТїа Уаї Тук Тук Сув 85 90 95
Зо
А1їа пув с1у Тер Іец б1у АвБп Робе Авр Туг Тгр с1у сбіп с1у ТПг Ієец 100 105 110
Уа1ї1 ТПг Уаї бек бек Аза бек Уаі Аза Аза Рго бек Уаії Рре І1е Ріє 115 120 125
Ркго Рго Бек Авр біц біп Гей Гувз бек бі1у ТПг АїТа Бек Уа1 Уа1ї! Сув 130 135 140
Тец Гей Авп Авп Рпе Туг Рго Агуд бі Аїа Ппув Уа1ї сбіп Тгр Гуз Уаї 145 150 155 160
Авр Авп Аза Гец біп бек б1у Авп бек біп бій бек Уаі ТП сій сіп 165 170 175
Авр Бек Гпув Авр бек ТПг Тук бек Іецй бек бек ТПг Гей ТПг Гей б5ег 180 185 190 пув Аїа Авр Тук бій пув Нів Гув Уаї Тук Аїа Сув бій Уаї ТркЕ Нів 195 200 205 біп б1у Гей Бек Бек Рго Уа1 ТПг пув Бек Робе Авп Агд біу біц Сув (516) 210 215 220
«2105 123 «211» 695 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «220» «223» Дрозитумаб-ЕКЕАР (28НІ)УНСІрЕТВ95512-2 «4005 123 бі Маї біп Гей Уаі сбіп бек сі1у сіу с1і1у Уаі1 бій Агд Рго с1у 01У 1 5 10 15 зек Гей Агд Іїец бек Сув Аї1а Аза бек б1і1у Рпе ТПг Рпе Авр Авр Туг 20 А1їа Меє бек Тер Уаі Агд сіп Аїа Рго сіу Гув сіу Гечп сі Тгр Уаї зек с1іу І1е АБп Тгр бі1іп сіу біу бек ТПг с1іу Ту Аїа Авр бек Уаї 25 50 55 бо пув б1у Акуд Уаі ТПг Іїе Бек Агуд Авр Авп Аїа ГПув Ап бекг Іец Туг 65 70 75 80
Зо
Тец біп Меє Авп бек Гей Агуд Аїа бій Авр ТБг АТїа Уаї Тук Тук Сув 85 90 95
З5
А1їа пув І1е Гец с1у Аї1а б1у Акд сіу Ткгр Тук Рпе Авр Тугє Тер Щ1У 100 105 110 40 пув біу ТПг ТрПг оУаії ТБбг Уаї бек бек А1їа бек ТПг Пув б1у Рго 5ег 115 120 125
Уаї Рпе Рго гей Аза Рго бек Бек Ппув бек ТПг бек б1у б1у ТПг Аїа 45 130 135 140
А1їа гей сіу Сув Іец Маії Гпув Авр Тук Рпе Рго бій Рго Уа1і1 ТПг Уаї 145 150 155 160 зек Тер Авп бек біу А1їа Гей ТПг бек біу Уаї Нів ТПг Рре Рго А1а 165 170 175
Уаї Гей сбіп Бек Бек сіу Гей Тук Бек Гей бек бек Уаї Уаі! ТіПг Уаї 180 185 190 (516) Рго бек бек бек Гей с1іу ТПг біп ТПг Тук І1е Суб Авп Уаї Авп Нів 195 200 205
Тув Ркго Бек Авп ТПг Ппув Уа1 Авр Гпув Ппув Уа1! сій Ркго пув бек Сув 210 215 220
Авр Гпув ТПг Нів ТБг Сув Рго Рго Суб Рго Аїа Рго сій Гец Гец С1Уу 225 230 235 240 б1у Рко Бек Уаі Рпе Гей Рпе Рго Рго Ппув Рго Пув Авр ТПг Іец Меє 245 250 255
І1їе бек Акуд ТПг Рго бій Уаії ТПк Сув Уаії Уаї Уаії Авр Уаї бек Нів 260 265 270 бі Авр Рго сій Уаі Ппув Рпе Авп Тгр Туг Уаі1 Авр сіу Уаї сіц Уаї 275 280 285
Нів Авп Аза пуб ТПг пуб Рго Агд бій бі біп Тук Авп бек ТПг Туг 290 295 300
Акуд Уа1 Уаї бек Уаї Іец ТПг Уаї Іец Ні біп Авр Тгр Гей А5Бп 1У 305 310 315 320
Зо
Тпув біш Тук Ппув Сув Ппув Уа1 бек Авп Гув Аїа Гей Рго Аза Рго І1е 325 330 335 січ Ппув ТПг Іїе бек Пув Аїа Гув бі1у біп Рго Акуд бій Рго сіп Уаї 340 345 350
Тук ТпПкЕ Гей Рго Рго бБег Агд Авр бій Гец ТПг Тубв АБп обіп Уаї 5ег 355 3З6о 365
Тецп ТПпгЕ Сув Гей Уаії Ппув с1іу Рпе Туг Рго Бек Авр Іїе Аза Уа1ї сій 370 375 380
ТЕр бі Бек Авп сіу біп Рго бій Авп Авп Туг Гув ТПг ТПг Рго Рго 385 390 395 400
Уаї Гей Авр Бек Авр сіу бек Рпе РпПе Гей Тук бек пув Гей ТПг Уаї 405 410 415
Авр Пув бек Агуд Тгр біп сбіп б1у Авп Уа1! Ріе бек Сув бек Уа1! Мес 420 425 430
Нів біц Аїа Гей Нібв Авп о Нів Тук ТПг біп Ппув бек Тецй бек Іец 5бег 60 435 440 445
Ркго сіу Ппув бек біу бі1у сб1у сбі1у бек б1у б1у с1у с1у Бек 0Ш1у щу 450 455 460 сбі1у б1у бек сіу сіу сіу сіу Бек бі Уаі сбіп Гей Гецй сіц бег с01Уу 465 470 475 480 сіу б1у Гецп Маї сіп Рко сіу сбіу бек Гей Агуд Гей бек Сув Аї1а А1а 485 490 495 зек сіу Рбе ТПг РібПе бек бек Нібв Аїа Меє бек Тгр Уаі Агдуд сіп Аї1а 500 505 510
Ркго сі1у Ппув бі1у Те бій Тгр Уаі бек Аза І1е Тгр Аїа Бек с1у сіц 515 520 525 біп Тук Тук Аза Авр Бек Уа1і Ппув с1у Агкуд Рпе ТПг І1е 5ег Агд Авр 530 535 540
АвпобБек Гпув Авп оТПг Тец Тук Пец біп Меє Авп бек Гей Агуд Аїа сіц 545 550 555 560
Зо Авр ТПг АТїа УМа1ї Туг Тук Сув Аїа Ппув б1і1у Тгр еп с01у Авп Рібе Авр 565 570 575
Тук Тер с1у сбіп сіу ТБг Іец Уа1 ТБг Уаї бек бек Аза бек Уаії Аїа
З5 580 585 590
Аза Ркго бек Уаі! Рпе І1е Рпе Рго Рго бек Авр бій сбіп Гей Ппув б5ег 595 (21019) 605 бі1у ТПпг Азїа бек Уаії Уа1 Сув Гей Гей Авп Авп Ропе Туг Рго Агд бій 610 615 620
А1їа пув Уаії біп Тер Гуз Маї Авр АБп Азїа Тецп біп бек с1у Авп б5ег 625 630 635 640 сбіп бій бек Уаії ТПг бій біп Авр бек пуб Авр бек ТПг Тукг бек Гейц 645 650 655 зек Бек ТПг ІТец ТПг ІТецй бек Ггув Аза Авр Тук сій Ппув Нів Ппув Уаї бо 665 670
Тук Аїа Сув сій Уаї ТПг Ні сіп сіу Пец бек бек Ркго Уа1і ТПг Гув 675 68 685 60 зек Рпе Авп Агд біу б1іц Сув 690 695 «2105 124 «2115» 214 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «220» «223» РАР(28НІ) УГСНІрЕТВ9У537 «4005 124 січ І1ї1е Уаї Гецп ТПг біп бек Рко біу ТПг Гей бек Гей бек Рго 1У 1 5 10 15 бі Агкуд Аза ТПг о Гей бек Сув Агуд Аза Бек біп бек Уаї бек Агд 5ег 20 25 30
Тук Ггеш Аїа Тер Тук біп біп пув Рго біу біп Азїа Рго Агд Іецй Іецй 35 40 45
І1е І1е с1у Аїа бек ТПг Агуд Аїа ТПг о б1у І1е Рго Авр Агд Робе 5ег 50 55 бо
Зо бі1у бек біу Бек с1у ТПг Авр Рпе ТПг Гей ТПг І1їе бБег Агд Іец бій 65 70 75 80
Рго бій Авр Рпбе А1їа Уаї Тугк Тук Сув біп б1іп сіу сбіп Уаії І1їе Рго 85 90 95
Ркго ТПг Рре сіу біп б1у ТПпг Гуз Уаії б1іцп І1ї1е Ппув Бек Бек Аїа б5ег 100 105 110
ТПЕ Ппув с1іу Ркго бек Уаі РПе Рго Гей Аза Рго бек бек Гув бек ТПг 115 120 125 зек сіу біу ТПг Аза Аза їей сіу Сув Гей Уаії Ппув Авр Тук Ропе Рго 130 135 140 біц Рко Уаї ТПг Уа1ї Бек Тер Авп бек сіу Аїа Гей ТПг бек сбі1у Уаї 145 150 155 160
Нів ТП Рпе Рго Аїа Уаї Гей сбіп бек бек с1у Гей Туг Бек Гец 5ег 165 170 175 зек Уаії Уаї ТПг Уаї Ркго бек бек бек Гей с1у ТПг біп ТПг Тук Те 60 180 185 190
Сув Авп оУаії Авп о Нів Ппув Рго Бек Авп о ТПг Гпув Уа1ії Авр пув Туз Уаї 195 200 205 біц Рко Гпув бек Сув Авр 210 «2105 125 «211» 691 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «220» «223» рв5 (22ЕЕ9)-ЕАР (28Н1)УНСІрЕТВ97112-2 «4005 125 сі Уаї сбіп Гей Гей бій бек біу сб1у с1у Іїей Уаії сбіп Рго с1у с1Уу 1 5 10 15 зек Гей Агд Іїец бек Сув Аї1а Аза бек б1і1у Рпе ТПг Ропе бек бек Туг 20 25 30
Аза Меє бек Тгр Уаі Агкд біп Аза Рго с1у Ппув с1іу Гец біц Тгр Уаї
Зо зек Аїа І1е бек біу бек сіу біу бек ТПг Туг Туг Аїа Авр бек Уаї бо
З5 пув б1у Акуд Рпе ТПг Іїе Бек Агуд Авр Авп о бег Тув АБп о ТПг Іец Туг 65 70 75 80 40 Пен біп Мес Авп бек Гей Агуд Аїа біц Авр ТПг Аїа Уа1ї Тук Тук Сув 85 90 95
А1їа пув сіу Уаі Агд І1е бек Рпе Авр Туг Тгр с1у сбіп с1у ТПг Ієец 45 100 105 110
Уаї ТПпг Уаї Бек Бек Аїа бек ТПг Ппув сіу Рго бек Уаі! РПпе Рго Іецй 115 120 125 50
Аза Ркго бек бек пуб бек ТПг бек біу бі1у ТПг Аза Аїа Гей с1Уу Сув 130 135 140 55
Тецп Маї Гпув Авр Тук Рпе Рго бій Рго Уа1і ТПг Уа1 бек Тгр Авп б5ег 145 150 155 160 (516) сі1у Аїа Ге ТПг бек с1іу Маї Нів ТПг Рре Рго Аїа Уаі1ї Іецй сіп 5ег 165 170 175 зек с1і1у Пец Тук бек ТІГецй бек бек Уаі! Уа1ї ТПг Уа1і Рго Бек бек бег 180 185 190
Тец б1у ТПпг сбіп ТпПг Туг Іїе Сув Авп Уаі Авп о Нів пуб Рго бБег Авп 195 200 205
ТПЕ Ппув Уа1 Авр пуб пув Уа1і сій Рго Ппув бек Сув Авр Гув ТПгЕ Нів 210 215 220
ТПЕ Сув Рго Рго Сув Рго Аза Рго біц Гей Гей сіу с1і1у Рго бек Уаї1! 225 230 235 240
Рпе Гей Рібе Рго Рго Гув Рго Гув Авр ТПг ІТеий Меє І1їе бБег Агд ТЕГ 245 250 255
Ркго сіц Уаї ТПг Сув Уаї Уаї Уаії Авр Уаї бек Нів бій Авр Рго сіц 260 265 270
Уаї Ппув Рпе Авп Тер Тук Уаії Авр сіу Уаі1 сій Уаї Нібв АвБп Аза Гу 275 280 285
Зо
ТПЕ Ппув Рго Акд біц біц біп Туг Авп о бег ТПг Туг Агуд Уаї Уа1ї 5ег 290 295 300
Уаї Гецп ТрПг Уаї Гей Нів біп Авр Тгр Геш Авп с1у Пув бі Тук Гув 305 310 315 320
Сув Кпув Уаї Бек Авп пув Аїа Гей Рго Аїа Рго Іїе сіц пуб ТПгЕ І1е 325 330 335 зек Мпув Аїа пув біу біп Рго Агкд біц Ркго біп Уаі Тук ТПг Гей Рго 340 345 350
Ркго Бек Агд Авр біц Тецй ТПг губ Авп обіп Уаї бек Гей ТПг Сув ГІец 355 3З6о 365
Уаї пув с1у Рпе Тук Рго бек Авр Іїе Аїа Уаії біц Тгр бій бек Авп 370 375 380 сі1у біп Рго біц Авп Авп Тукг Пув ТПг ТбЕ Рго Рго Уа1ї Іецй Ар 5ег 385 390 395 400
Авр с1іу бек РіПе РобПе Іїецй Тук бек пуб ТГецй ТПг Уаі Авр Гув бБег Аг4д 60 405 410 415
ТЕр біп біп с1іу Авп Уаії РіПе бек Сув бек Уа! Меє Нів сб1цп Аза Гей 420 425 430
Нів Авп Нів Тук ТПг о біп Гув бек Гец бек ІГецй бек Рго с1у Ппув вег 435 440 445 сіу сбіу сб1у с1іу бек с1іу сбіу с1і1у сбіу бек сбіу сіу с1у сб1у бек Щ1Уу 450 455 460 сі1у б1у сбі1у Бек біш Уаі1 сіп Гей Гей бі бек сіу бі1у с1у Геци Уаї 465 470 475 480 біп Ркго сбіу сіу Бек Гей Агд Гей бек Сув Аїа Аза бек сб1іу Рое ТЕПг 485 490 495
Рпе бек бек Нів А1їа Меє бек Тер Уаі Агд сбіп Аза Рго с1і1у пув 01У 500 505 510
Тец бій Тер Уаі Бек Аїа Ії1е Тгр Аїа Бек сі1у сій сбіп Туг Туг А1а 515 520 525
Зо Авр бек Уаії їув б1у Агд Рпе ТПг І1їе 5Бег Агд Авр Авп бек Гув Авп 530 535 540
ТПЕ Гей Тук Гей біп Мес Авп бек Ггец Агуд Аї1а б1цп Авр ТПг Аїа Уаї 545 550 555 560
Тук Тук Сув Аїа Ппув біу Тер Гей с1у Авп Рпе Авр Туг Тер с1у сіп 565 570 575 бі1у ТПпг Гей Уаі ТПг Уа1 бек бек Аза Бек Уаі Аза Аза Ркго бек Уаї 580 585 590
Рпе Іїе Рібе Рго Рго бек Авр сій сбіп Гей Гув бек с1у ТПг Аїа 5ег 595 бо 605
Уаї Уаї Сув Гей Гей Авп АБп Рпе Туг Рго Акуд бій Аїа пув Уаї сіп 610 615 620
ТЕр пув Уа1 Авр Авп Аза Іец біп бек біу Авп бек біп бій бек Уаї 625 630 635 640
ТП біц біп Авр бек пуб Авр бек ТПг Туг бек Іецй бек бек ТПг Ієц 645 650 655 60
ТПг Ггец бек пув Аза Авр Тук сій пув Нів пув Уаї Тук Аї1а Сув с1и 6бво 665 670
Уаї ТпЕ Нів сіп с1у Гей бек бек Рго Уа! ТПг Гув бек Рре Авп Агд 675 68 685 сіу б1ч4 Сув 690 «2105» 126 «2115» 215 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «220» «223» рв5 (229) ІСрЕТВ9076 «4005 126 біц І1е Уаї Гей ТПг біп бек Рго сіу ТПг Гей бек Гей бег Рго 01Уу 1 5 10 15 бі Агкуд Аза ТПг о Гей бек Сув Агуд Аза Бек біп бек Уаї бек бек бег 20 25 30
Зо
Тук Ггеш Аїа Тер Тук біп біп пув Рго біу біп Азїа Рго Агд Іецй Іецй 35 Іїе Тук с1у Аїа бек бек Агуд Аїа ТПг с1іу І1е Рго Авр Акуд Рібе 5ег бо бі1у бек біу Бек с1у ТПг Авр Рпе ТПг Гей ТПг І1їе бБег Агд Іец бій 40 65 70 75 80
Рго біц Авр Роре Аза Уаї Тугк Тук Сув біп біп сіу Бек Авп біп Рго 85 90 95 45
Уаї ТпПгЕ Рпе сіу сбіп сіу ТБг Ппув Уа1 сіц І1е їуб5 Агд ТПпг Уаї Аїа 100 105 110 50
Аза Ркго бек Уаі! Рпе І1е Рпе Рго Рго бек Авр бій сбіп Гей Ппув б5ег 115 120 125 55 сіу ТБг АТїа бек Уаії Уа1ї Сув Гей Гей АБп Авп Рпе Туг Рго Агд сі1ц 130 135 140
А1їа пув Уаії біп Тер Гуз Маї Авр АБп Азїа Тецп біп бек с1у Авп б5ег (516) 145 150 155 160 біп бій бек Уаі ТП біш біп Авр бек Пув Авр бек ТПг Тукг бек Ієей 165 170 175 зек Бек ТПг Іец ТПг ІГецйп бек їув Аза Авр Тук бій Ппув Нів Ппув Уаї 180 185 190
Тукг Аїа Сув бій Ма! ТПЕ Ні сбіп сіу ГПпеп бек бек Рго Уаї ТПг Гуз 195 200 205 зек Рпе Авп Агд біу б1іц Сув 210 215 «2105 127 «211» 691 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «220» «223» рв5 (21Н3)-ЕАР (28Н1)УНСІрЕТВ10626 2-42 «4005 127 бі Маї біп Гей Гей бі бек сіу сіу с1у Гей Уаі1 сіп Рго с1у 01У 1 5 10 15
Зо зек Гей Агд Іїец бек Сув Аї1а Аза бек б1і1у Рпе ТПг Ропе бек бек Туг 20 25 30
З5
Аза Меє бек Тгр Уаі Агуд біп Аїа Рго б1у Ппув с1у Гей бій Тер Уаї 40 зек Аїа І1ї1е бек сі1у бек сіу сіу бек ТПг Туг Тук Аїа Авр бек Уаї бо пув б1у Акуд Рпе ТПг Іїе бек Агуд Авр Авп бек ГПув Ап о ТПг Іец Туг 45 65 70 75 80
Тец біп Меє Авп бек Гей Агуд Аїа бій Авр Меє Аїа Уаї Тук Тук Сув 85 90 95 50
А1їа пув с1у Аїа Агд Уаії бек Робе Авр Туг Тгр с1у сбіп с1у ТПг Ієец 100 105 110 55
Уаї ТПпг Уаї Бек Бек Аїа бек ТПг Ппув сіу Рго бек Уаі! РПпе Рго Іецй 115 120 125 (516) А1Т1а Рго бек бек Ппув бек ТПг бек сіу с1іу ТБг Аїа Аза Гей с1Уу Сув 130 135 140
Тецп Маї Гпув Авр Тук Рпе Рго бій Рго Уа1і ТПг Уа1 бек Тгр Авп б5ег 145 150 155 160 сб1у А1їа Гей ТПг бек сіу Уа1 Нів ТПг Рпе Рго Аїа Уаї Ггец сіп 5ег 165 170 175 зек с1і1у Пец Тук бек ТІГецй бек бек Уаі! Уа1ї ТПг Уа1і Рго Бек бек бег 180 185 190
Тем біу ТП біп ТПг Тук Іїе Сув Авп Уаі Авп о Нів Пув Рго бек Авп 195 200 205
ТПЕ Ппув Уа1 Авр пуб пув Уа1і сій Рго Ппув бек Сув Авр Гув ТПгЕ Нів 210 215 220
ТПЕ Сув Ркго Рго Сув Рго Аза Рго сіц Гец Іец бі1іу б1у Рго Бек Уаї 225 230 235 240
Рпе Гей Рібе Рго Рго Гув Рго Гув Авр ТПг ІТеий Меє І1їе бБег Агд ТЕГ 245 250 255
Зо
Ркго сіц Уаї ТПг Сув Уаї Уаї Уаії Авр Уаї бек Нів бій Авр Рго сіц 260 265 270
Уаї Ппув Рпе Авп Тер Туг Уаі Авр сб1і1у УМаії сій Уаї Нів АБп Аїа Тув 275 280 285
ТПЕ Ппув Рго Акд біц біц біп Туг Авп о бег ТПг Туг Агуд Уаї Уа1ї 5ег 290 295 300
Уаї Гей ТПг Уаії гей Нів сіп Авр Тер Гей Авп с1іу пув бій Тук Гув 305 310 315 320
Сув Кпув Уаї Бек Авп пув Аїа Гей Рго Аїа Рго Іїе сіц пуб ТПгЕ І1е 325 330 335 зек Мпув Аїа пуб біу біп Рго Агд біц Рго біп Уа1! Тук ТіПг Іецй Рго 340 345 350
Рго Бек Акуд Авр бі Гей ТПг пуб Авп о біп Уаї бек Гечп ТПг Сув Іецй 355 3З6о 365
Уаї пув с1у Рпе Тук Рго бек Авр І1їе Аї1а Уаі сій Тгр бій Бек Авп (516) 370 375 380 бі1у біп Рго бій Авп Авп о Туг Ппув ТПг Тк Рго Рго Уаї Гей Авр 5ег 385 390 395 400
Авр с1іу бек РіПе РібПе Іїецй Тук бек Ппув Гей ТпПг Уа1і1 Авр пуб бБег Агд 405 410 415
Тер біп біп с1у Авп Уаї! Ріре бек Суб бек Уа1і Меєсє Ніз сіц Аїа Гей 420 425 430
Нів Авп Нів Тук ТПг біп Гув бек Гей бек Гей бек Рго сіу Ппув вег 435 440 445 сі1у б1у с1у сіу Бек біу сіу с1у сіу Бек сбіу сіу сіу с1у бек 01У 450 455 460 сі1у б1у сбі1у Бек біш Уаі1і сіп Гей Гей бі бек сіу сіу с1у Іец Уаї 465 470 475 480 біп Ркго сбіу сіу Бек Гей Агд Гей бек Сув Аїа Аза бек сб1іу Рое ТЕПг 485 490 495
Зо Рпе бек бек Нів Аїа Меє бек Тгр Уаі Акуд біп Аза Рго с1у Гув 01Уу 500 505 510
Тец бій Тер Уаі Бек Аїа Ії1е Тгр Аїа Бек сі1у сій сбіп Туг Туг А1а
З5 515 520 525
Авр Бек Уаї Ппув б1у Акд Рпе ТПг І1е бек Агуд Авр АвБп Бек Пув Авп 530 535 540
ТПЕ Гей Тук Гей біп Мес Авп бек Ггец Агуд Аї1а б1цп Авр ТПг Аїа Уаї 545 550 555 560
Тук Тук Сув Аїа пув біу Тегр Гей с1іу Авп Робе Авр Туг Тгр СШ1у сіп 565 570 575 сіу ТК Гец Уаї ТПг Уа1ї бек бек Аза бек Уаі Аза Аза Рго бек Уаї 580 585 590
Рпе І1їе Рібе Рго Рго бек Авр біц біп ІТецй Гув Бек с1у ТПг Аїа 5ег 595 бо 605
Уаї Уаї Сув Гей гей Авп Авп Рпе Туг Рго Агуд біц Азїа Гув Уаї сіп 610 615 620 60
ТЕр пув Уа1 Авр Авп Аза Іец сСіп бек біу Авп бек біп бій бек Уаї 625 630 635 640
ТпЕ бі біп Авр бек ГПув Авр бек ТПг Тук бек Гей бек бек ТПг Іечц 645 650 655
ТПг Ггец бек пув Аза Авр Тук сій пув Нів пув Уаї Тук Аї1а Сув с1и бо бе5 670
Уаї ТпПгЕ Нів сбіп сіу Гей бек Бек Ркго Уаії ТПг пуб бек Рпе Авп Агд 675 68о0 685 сіу б1ч4 Сув 690 «2105 128 «2115» 215 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «220» «223» рв5 (21Н3) ІСрЕТВ9075 «4005 128
Зо біц І1е Уаї Гей ТПг біп бек Рго сіу ТПг Гей бек Гей бег Рго 01Уу 1 5 10 15 січ Агуд Аїа ТБПг Гей бек Сув Акуд Аїа бек біп бек Уа1ї! бек бек 5ег 20 25 30
Тук Ггеш Аїа Тер Тук біп біп пув Рго біу біп Азїа Рго Агд Іецй Іецй 35 40 45
ІТІе Тук бі1у Аїа бек бек Агуд Аїа ТПг б1у І1е Рго Авр Агд Ропе 5ег 50 55 бо бі1у бек біу Бек с1у ТПг Авр Рпе ТПг Гей ТПг Іїе бег Агд Іеп Сс1и 65 70 75 80
Рго біц Авр Роре Аза Уаї Тугк Тук Сув біп біп сіу Бек біп Рго Рго 85 90 95
І1їе ТПг Рбе сі1у сбіп сіу ТПг пув Уаї бій І1е Ппув Акд ТБПг Уаї А1їа 100 105 110
Аза Ркго бек Уаі! Рпе І1е Рпе Рго Рго бек Авр бій сбіп Гей Ппув б5ег 60 115 120 125 бі1у ТПпг Азїа бек Уа1ї Уа1 Сув Гей Гей Авп Авп Рпе Туг Рго Агд с1ци 130 135 140
А1їа пув Уаії біп Тер Гуз Маї Авр АБп Азїа Тецп біп бек с1у Авп б5ег 145 150 155 160 сіп бій бек Уаії ТПг бій біп Авр бек Ппув Авр бек ТПг Тук бек Геч 165 170 175 зек Бек ТПг Іец ТПг ІГецйп бек їув Аза Авр Тук бій Ппув Нів Ппув Уаї 180 185 190
Тук Аїа Сув сій Уаї ТіПг Нів біп б1у Гей Бек Бек Рго Уа1 ТПкгЕ ув 195 200 205 зек Рпе Авп Агд біу б1іц Сув 210 215 «2105 129 «211» 691 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність
Зо «220» «223» рвВ5 (20Е2)-ЕАР (28Н1)УНСІрЕТВ10135 2-2 «4005 129
З5 бі Маї біп Гей Гей бі бек сіу сіу с1у Гей Уаі1 сіп Рго с1у 01У 1 5 10 15 зек Геп Акуд Гей бек Сув Аїа Аза бек біу Робе ТПг Ррпе бек бек Туг 20 25 30
Аза Меє бек Тгр Уаі Агуд біп Аїа Рго б1у Ппув с1у Гей бій Тер Уаї 35 40 45 зек Аїа І1е бек біу бек сіу біу бек ТПг Туг Туг Аїа Авр бек Уаї бо 50 пув б1у Акуд Рпе ТПг Іїе бек Агуд Авр Авп бек ГПув Ап о ТПг Іец Туг 65 70 75 80 55
Тец біп Меє Авп бек Гей Агуд Аїа бій Авр ТБг АТїа Уаї Тук Тук Сув 85 90 95 (516) А1їа Ппув сіу Ма1і Агуд Ппув с1у Рпе Авр Туг Тгр сбі1у біп с1у ТЕБЕ Іецй 100 105 110
Уаї ТПпг Уаї Бек Бек Аїа бек ТПг Ппув сіу Рго бек Уаі! РпПе Рго Гей 115 120 125
Аза Ркго бек бек пуб бек ТПг бек біу бі1у ТПг Аза Аїа Гей с1Уу Сув 130 135 140
Тец Маї Гпув Авр Тук Рпе Рго бій Рго Уаі ТПг Уа1 бек Тгр Авп 5ег 145 150 155 160 сі1у Аїа Ге ТПг бек с1іу Маї Нів ТПг Рре Рго Аїа Уаі1ї Іецй сіп 5ег 165 170 175 зек с1і1у Пец Тук бек ТІГецй бек бек Уаі! Уа1ї ТПг Уа1 Рго бек бек в5ег 180 185 190
Тец б1у ТПпг сбіп ТпПг Туг Іїе Сув Авп Уаі Авп о Нів пуб Рго бБег Авп 195 200 205
ТПЕ Ппув Уа1 Авр пуб пув Уаії сій Рго Ппув Бек Сув Авр ГПув ТПг Нів 210 215 220
Зо
ТПЕ Сув Ркго Рго Сув Рго Аза Рго сіц Гец Іец бі1іу б1у Рго Бек Уаї 225 230 235 240
Рпе Гей Рібе Рго Рго Ппув Рго Пув Авр ТПг Гей Меє І1е бег Агд Тіг 245 250 255
Ркго сіц Уаї ТПг Сув Уаї Уаї Уаії Авр Уаї бек Нів бій Авр Рго сіц 260 265 270
Уаї пув Рпе Авп Тер Тук Уа1і Авр сіу Уаі біц Маї Нів АвБп Аїа Гув 275 280 285
ТПЕ Ппув Рго Акд біц біц біп Туг Авп о бег ТПг Туг Агуд Уаї Уа1ї 5ег 290 295 300
Уаї Гей ТПг Уаії гейш Нів сіп Авр Тгр Гей Авп сбіу Ппув бі Тук Гув 305 310 315 320
Сув Ппув Маї Бек Авп Пув Аза Темп Рго Аїа Рго І1їе бій Гуз ТПгЕ Пе 325 330 335 зек Мпув Аїа пув біу біп Рго Агкд біц Ркго біп Уаі Тук ТПг Гей Рго 60 340 345 350
Ркго Бек Агд Авр біц Тецй ТПг губ Авп обіп Уаї бек Гей ТПг Сув ГІец 355 3З6о 365
Уаї пув с1у Рпе Тук Рго бек Авр Іїе Аїа Уаії біц Тгр бій бек Авп 370 375 380 сі1у біп Рго біц Авп Авп Тукг Пув ТПг ТбЕ Рго Рго Уа1ї Іецй Ар 5ег 385 390 395 400
Авр с1іу бек РіПе РобПе Іїецй Тук бек пуб ТГецй ТПг Уаі Авр Гув бБег Аг4д 405 410 415
ТЕр біп біп с1іу Авп Уаії РіПе бек Сув бек Уа! Меє Нів сб1цп Аза Гей 420 425 430
Нів Авп Нів Тук ТПг біп губ бек Гей бек Гец бек Рго б1у Ппув бБег 435 440 445 сі1у б1у с1у сіу Бек біу сіу с1у сіу Бек сбіу сіу сіу с1у бек 01У 450 455 460
Зо сіу біу сб1у Бек бій Уаі1! сіп їешп Гей сіц бек сіу біу с1у Гей Уаї 465 470 475 480 біп Ркго сбіу сіу Бек Гей Агд Гей бек Сув Аїа Аза бек сб1іу Рое ТЕПг
З5 485 490 495
Рпе бек бек Нів А1їа Меє бек Тгр Уаі Агд бі1іп Аза Рго с1у пув ШУ 500 505 510
Тец бій Тер Уаі Бек Аїа Ії1е Тгр Аїа Бек сі1у сій сбіп Туг Туг А1а 515 520 525
Авр Бек Уаї Ппув б1у Акд Рпе ТПг І1е бек Агуд Авр АвБп Бек Пув Авп 530 535 540
ТПЕ Гецп Тук Гей біп Мес Авп бек Гец Агуд Аїа бій Авр ТПг Аїа Уаї1! 545 550 555 560
Тук Тук Сув Аїа пув біу Тегр Гей с1іу Авп Робе Авр Туг Тгр СШ1у сіп 565 570 575 бі1у ТПпг Гей Уаі ТПг Уа1 бек бек Аза Бек Уаі Аза Аза Ркго бек Уаї 580 585 590 60
Рпе І1їе Рібе Рго Рго бек Авр біц біп ІТецй Гув Бек с1у ТПг Аїа 5ег 595 бо 605
Уаї Уаї Сув Гей Гей Авп АБп Рпе Туг Рго Акуд бій Аїа пув Уаї сіп 610 615 620
ТЕр пув Уа1 Авр Авп Аза Іец сСіп бек біу Авп бек біп бій бек Уаї 625 630 635 640
ТП біц біп Авр бек Гув Авр бек ТПг Тукг бек ТГецп бек Бек ТіПг Іей 645 650 655
ТПг Ггец бек пув Аза Авр Тук сій пув Нів пув Уаї Тук Аї1а Сув с1и 6бво 665 670
Уаї ТпПгЕ Нів сбіп сіу Гей бек Бек Рго Уа1і ТПг пуб бек Ропе Авп Агд 675 68 685 сіу біц Сув 690 «2105 130
Зо «2115» 215 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «220»
З5 «223» рв5 (202) С рЕТВ9061 «4005 130 бі І1е Уаї Гей ТПг біп бек Рго сіу ТПг Іец бек Геип бек Рго Щ1У 40 1 в) 10 15 бі Агкуд Аза ТПг о Гей бек Сув Агуд Аза Бек біп бек Уаї бек бек бег 20 25 30 45
Тук Ггеш Аїа Тер Тук біп біп ув Рго с1іу біп Аза Рго Агд Іецй Іей
ІТІе Тук бі1у Аїа бек бек Агуд Аїа ТПг б1у І1е Рго Авр Агд Ропе 5ег 50 55 бо сіу бек сіу Бек с1у ТБг Авр Рпе ТПг Гей ТПг І1їе 5Бег Агд Ге с1іци 65 70 75 80
Рго біц Авр Роре Аза Уаї Тугк Тук Сув біп бі1іп с1у бій Бек Рго Рго 60 85 90 95
Ркго ТПг Рре сіу біп б1у ТПпг пув Уаі б1іп І1е Гпув Агуд ТПг Уа1 Аї1а 100 105 110
Аза Ркго бек Уаі! Рпе І1е Рпе Рго Рго бек Авр бій сбіп Гей Ппув б5ег 115 120 125 сіу ТБг АТїа бек Уаії Уаї Сув Іей Гей АБп Авп Рпе Туг Рго Агд сі1ц 130 135 140
А1їа пув Уаії біп Тер Гуз Маї Авр АБп Азїа Тецп біп бек с1у Авп б5ег 145 150 155 160 біп бій бек Уаі ТП біш біп Авр бек Пув Авр бек ТПг Тукг бек Ієей 165 170 175 зек Бек ТПг Іец ТПг ІГецйп бек їув Аза Авр Тук бій Ппув Нів Ппув Уаї 180 185 190
Тук Аїа Сув сій Уаї ТПг Ні сіп сіу Пец бек бек Ркго Уа1і ТПг Гув 195 200 205
Зо зек Рпе Авп Агуд б1у біц Сув 210 215 «2105 131
З5 «211» 691 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «220» 40 «223» РВ5(5Е11)-ЕАР (28НІ1) УНСІ рЕТВ10334 242 «4005 131 бі Маї біп Гей Гей бі бек сіу сіу с1у Гей Уаі1 сіп Рго с1у 01У 45 1 в) 10 15 зек Гей Агд Іїец бек Сув А1ї1а Аїа бек б1і1у Рпе ТПг Рібе бек бек Туг 20 25 30 50
Аза Меє бек Тгр Уаі Агуд біп Аїа Рго б1у Ппув с1у Гей бій Тер Уаї 55 зек Аїа І1е бек біу бек біу біу бек ТПг Тук Туг Аза Авр бек Уаї бо (516) пув б1у Акуд Рпе ТПг І1їе бек Акуд Авр АБп бек Пув Авп ТПг Гей Туг 65 70 75 80
Тец біп Меє Авп бек Гей Агуд Аїа біц Авр ТБПг Аза Уаї Тук Тук Сув 85 90 95
А1їа пув сіу Уаі Агд Уаії бек Робе Авр Туг Тгр с1у сбіп с1у ТПг Ієец 100 105 110
Уаї ТПпг Уаї Бек Бек Аїа бек ТПг Гуз б1у Рго Бек Уа1і РПе Рго Іец 115 120 125
А1Т1а Рго бек бек Ппув бек ТПг бек сіу с1іу ТБг Аїа Аза Гей с1Уу Сув 130 135 140
Тецп Маї Гпув Авр Тук Рпе Рго сій Рго Уа1і ТПг Уа1 бек Тгр Авп б5ег 145 150 155 160 сб1у А1їа Гей ТПг бек сіу Уа1 Нів ТПг Рпе Рго Аїа Уаї Ггец сіп 5ег 165 170 175 зек с1і1у Пец Тук бек ТІГецй бек бек Уаі! Уа1ї ТПг Уа1і Рго Бек бек бег 180 185 190
Зо
Тец б1у ТПпг сбіп ТпПг Туг Іїе Сув Авп Уаі Авп о Нів пуб Рго бБег Авп 195 200 205
ТПЕ Ппув Маії Авр Пув Ппув Маї бі Рго Ппув бек Сув Авр ГПув ТПг Нів 210 215 220
ТПЕ Сув Ркго Рго Сув Рго Аза Рго сіц Гец Іец бі1іу б1у Рго Бек Уаї 225 230 235 240
Рпе Гей Рібе Рго Рго Гув Рго Гув Авр ТПг ІТеий Меє І1їе бБег Агд ТЕГ 245 250 255
Ркго сіц Уаї ТПг Сув Уаї Уаї Уаії Авр Уаї бек Нів бій Авр Рго сіц 260 265 270
Уаї Ппув Рпе Авп Тер Тук Уаії Авр сіу Уаі1 сій Уаї Нібв АвБп Аза Гу 275 280 285
ТПЕ Ппув Рго Акуд бій бі біп Туг Авп бек ТПг Туг Агуд Уаї Уа1ї 5ег 290 295 300
Уаї Гей ТПг Уаії гей Нів сіп Авр Тер Гей Авп сбіу Ппув бі Тук Гув (516) 305 310 315 320
Сув Кпув Уаї Бек Авп пув Аїа Гей Рго Аїа Рго Іїе сіц пуб ТПгЕ І1е 325 330 335 зек Мпув Аїа пув біу біп Рго Агкд біц Ркго біп Уаі Тук ТПг Гей Рго 340 345 350
Рго Бек Акуд Авр бі Гей ТПг пуб Авп о біп Уаї бек Гечп ТПг Сув Іецй 355 36о0 365
Уаї пув с1у Рпе Тук Рго бек Авр Іїе Аїа Уаії біц Тгр бій бек Авп 370 375 380 бі1у біп Рго бій Авп Авп о Туг Ппув ТПг Тк Рго Рго Уаї Гей Авр 5ег 385 390 395 400
Авр с1іу бек РіПе РобПе Іїецй Тук бек пуб ТГецй ТПг Уаі Авр Гув бБег Аг4д 405 410 415
ТЕр біп біп с1іу Авп Уаії РіПе бек Сув бек Уа! Меє Нів сб1цп Аза Гей 420 425 430
Зо Нів Авп о Нів Туг ТПг біп пуб бек Гей бек Гей бек Рго с1іу Ппув бег 435 440 445 сі1у б1у с1у сіу Бек біу сіу с1у сіу Бек сбіу сіу сіу с1у бек 01У 450 455 460 сі1у б1у сбі1у Бек біш Уаі1 сіп Гей Гей бі бек сіу сіу с1у Іец Уаї 465 470 475 480 біп Ркго сбі1іу сіу Бек Гей Агд Гей бек Сув Аїа Аза бек с1і1у Рое ТПг 485 490 495
Рпе бек бек Нів А1їа Меє бек Тгр Уаі Агд бі1іп Аза Рго с1у пув ШУ 500 505 510
Тем бій Тгр Уаї бек Аза Ії1е Тгр Аїа бек с1іу бій біп Тук Тук Аї1а 515 520 525
Авр Бек Уаї Ппув б1у Акд Рпе ТПг І1е бек Агуд Авр АвБп Бек Пув Авп 530 535 540
ТПЕ Гей Тук Гей біп Мес Авп бек Гей Агуд Аїа бій Авр ТПг Аїа Уаї 545 550 555 560 60
Тук Тук Сув Аїа пув біу Тегр Гей с1іу Авп Робе Авр Туг Тгр СШ1у сіп 565 570 575 сіу ТБПг Гецп Уаї ТПг Уа1ї бек бек Аза бек Уаі Аїа А1ї1а Рго бек Уаї1! 580 585 590
Рпе І1їе Рібе Рго Рго бек Авр біц біп ІТецй Гув Бек с1у ТПг Аїа 5ег 595 бо 605
Уаї Уаї Сув гейш гей Авп Авп Робе Туг Рго Агд сій Аїа Гпув Уа1 сіп 610 615 620
ТЕр пув Уа1 Авр Авп Аза Іец сСіп бек біу Авп бек біп бій бек Уаї 625 630 635 640
ТП біц біп Авр бек Гув Авр бек ТПг Туг Бек Гей бек бек ТіПг Іей 645 650 655
ТП Гецп бек Пув Аза Авр Тук біцш Ппув Нів Ппув Ма! Туг Аїа Сув с1и 6бво 665 670
Уаї ТпПгЕ Нів сбіп сіу Гей бек бек Ркго Уаії ТПг пуб бек Рпе Авп Агд
Зо 675 680 685 сіу б1ч4 Сув 690
З5 «2105 132 «2115» 215 «212» РЕТ 40 «2135 Штучна послідовність «220» «223» РВ5(5Е11) ГСрЕТВ9044 45 «4005 132 біц І1е Уаї Гей ТПг біп бек Рго сіу ТПг Гей бек Гей бег Рго 01Уу 1 5 10 15 50 бі Агкуд Аза ТПг о Гей бек Сув Агуд Аза Бек біп бек Уаї бек бек бег 20 25 30 55 Тук ге Аїа Тер Туг біп сбіп Гпув Рго сіу біп Аїа Рго Агд Гей Іец
ІТІе Тук бі1у Аїа бек бек Агуд Аїа ТПг б1у І1е Рго Авр Агд Ропе 5ег 60 50 з9 бо бі1у бек біу Бек с1у ТПг Авр Рпе ТПг Гей ТПг І1їе бБег Агд Іец бій 65 70 75 80
Рго біц Авр Роре Аза Уаї Туг Тук Сув біп біп с1у ТПг ТПкЕ Нів Рго 85 90 95
І1їе ТПг Рбе сі1у сбіп сіу ТПг пув Уаї бій І1е Ппув Агуд ТБбг Уа1ї А1а 100 105 110
Аза Ркго бек Уаі! Рпе І1е Рпе Рго Рго бек Авр бій сбіп Гей Ппув б5ег 115 120 125 бі1у ТПпг Азїа бек Уаії Уа1 Сув Гей Гей Авп Авп Ропе Туг Рго Агд бій 130 135 140
А1їа пув Уаії біп Тер Гуз Маї Авр АБп Азїа Тецп біп бек с1у Авп б5ег 145 150 155 160 біп бій бек Уаі ТП біш біп Авр бек Пув Авр бек ТПг Тукг бек Ієей 165 170 175
Зо Ззек бек ТПг Гей ТПг Гей бек пув Аїа Авр Тук біцш Ппув Нів Гув Уаї 180 185 190
Тук Аїа Сув сій Уаї ТПг Ні сіп сіу Пец бек бек Ркго Уа1і ТПг Гув 195 200 205 зек Рпе Авп Агд біу б1іц Сув 210 215 «2105 133 «211» 689 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «220» «223» рРВ5(5Е11)-ЕАР (28Н1)УНСІ 2-2, удаленньй С- концевой лизин в Ес
РЕТВ110О52 «4005 133 бі Маї біп Гей Гей бі бек сіу сіу с1у Гей Уаі1 сіп Рго с1у 01У 1 5 10 15 зек Гей Агд Іїец бек Сув Аї1а Аза бек б1і1у Рпе ТПг Ропе бек бек Туг 20 25 30 60
Аза Меє бек Тгр Уаі Агуд біп Аїа Рго б1у Ппув с1у Гей бій Тер Уаї
35 40 45 зек Аїа І1е бек біу бек сіу біу бек ТПг Туг Туг Аїа Авр бек Уаї 50 55 бо пув б1у Акуд Рпе ТПг Іїе бек Агуд Авр Авп бек ГПув Ап о ТПг Іец Туг 65 70 75 80
Тец біп Меє Авп бек Гей Агуд Аїа бій Авр ТБг АТїа Уаї Тук Тук Сув 85 90 95
А1їа пув сіу Уаі Агд Уаії бек Робе Авр Туг Тгр с1у сбіп с1у ТПг Ієец 100 105 110
Уа1ї1 ТПг Уаї бек бек Аза бек ТПг пуб с1іу Рго бек Уаії Роре Рго Іец 115 120 125
Аза Ркго бек бек пуб бек ТПг бек біу бі1у ТПг Аза Аїа Гей с1Уу Сув 130 135 140
Тецп Маї Гпув Авр Тук Рпе Рго бій Рго Уа1і ТПг Уа1 бек Тгр Авп б5ег 145 150 155 160
Зо б1у А1їа Гей ТПг бек сіу Уа1 Нів ТПг Рпе Рго Аїа Уаії Гец сіп 5ег 165 170 175
З5 зек с1і1у Пец Тук бек ТІГецй бек бек Уаі! Уа1ї ТПг Уа1і Рго Бек бек бег 180 185 190
Тем біу ТПг біп ТПг Тук Іїе Сув Авп Уаі Авп о Нів Пув Рго бек Авп 195 200 205
ТПЕ Ппув Уа1 Авр пуб пув Уа1і сій Рго Ппув бек Сув Авр Гув ТПгЕ Нів 210 215 220
ТПЕ Сув Ркго Рго Сув Рго Аза Рго сіц Гец Іїец сіу с1іу Ркго бек Уаї 225 230 235 240
Рпе Гей Рібе Рго Рго Гув Рго Гув Авр ТПг ІТеий Меє І1їе бБег Агд ТЕГ 245 250 255
Рго сіц Уаї ТПг Сув Уаї Уаї Уаії Авр Уа1і бек Нів сій Авр Рго бій 260 265 270 (516) Уаї Ппув Рпе Авп Тер Туг Уаі Авр сбі1у Маії сій Уаії Нів АБп Аїа Гув 275 280 285
ТПЕ Ппув Рго Агд біц біц біп Тук Авп о бБег ТПг Туг Агуд Уаї Уаї 5ег 290 295 300
Уаї Гей ТПг Уаії гей Нів сіп Авр Тер Гей Авп сбіу Ппув бі Тук Гув 305 310 315 320
Сув Кпув Уаї Бек Авп пув Аїа Гей Рго Аїа Рго І1е б1іцп Гув ТПг Ше 325 330 335 зек пув Аїа Ппув б1у біп Рго Агд сій Рго біп Уаії Тук ТПг Іецй Рго 340 345 350
Ркго Бек Агд Авр біц Тецй ТПг пув Авп обіп Уаї бек Гей ТПг Сув ГІец 355 3З6о 365
Уаї пув с1у Рпе Тук Рго бек Авр Іїе Аїа Уаії біц Тгр бій бек Авп 370 375 380 бі1у біп Рго бій Авп Авп о Тук Ппув ТПг Тк Рго Рго Уаї Гей Авр 5ег 385 390 395 400
Зо
Авр с1іу бек РіПе РобПе Іїецй Тук бек пуб ТГецй ТПг Уаі Авр Гув бБег Аг4д 405 410 415
Тер біп біп с1у Авп Уаї! Ріре бек Суб бек Уа1і Меєсє Ніз сіц Аїа Гей 420 425 430
Нів Авп Нів Тукг ТПг біп Гув бек Гец бек ІТецй бек Рго б1у б1у щу 435 440 445 сбі1у б1у бек сіу сіу сіу сіу Бек сіу сі1у сі1у сіу бек сіу с1у 1У 450 455 460 бі1у бек бій Уаі сбіп гейш гей сі Бек сбіу сіу с1і1у Гец Уаї сбіп Рго 465 470 475 480 сбі1у б1у бек Гей Агуд Гей бек Сув Аза Аїа бек сіу Робе ТПг Ріе 5ег 485 490 495 зек Нів Аїа Мес бек Тгр Уаі Агуд сіп Аїа Рго сіу Ппув с1у Іеч с1ци 500 505 510
Тер Уаі1 бек Аза І1ї1е Тгр Аїа бек сіу біц біп Тує Тук А1а Авр 5ег 60 515 520 525
Уаї пув б1у Акуд Рпе ТПг І1їе Бек Агуд Авр Авп бек Гув АБп о ТПг Іецй 530 535 540
Тук Гей біп Меє Авзп бег Тец Агуд Аїа біц Авр ТПг Аза Уаї Тукгк Туг 545 550 555 560
Сув Аїа Ппув с1у Тер Гей біу Авп Робе Авр Туг Тер с1у біп с1у Тіг 565 570 575
Тем Ма! ТПг Уаї бек бек Аза бек Уаі Азї1а Аза Рго бек Уаії Рпе Пе 580 585 590
Рпе Рго Рго Бек Авр бій біп Тец Гув бек с1у ТПг Аїа бек Уа1 Уаї 595 (21019) 605
Сув Гешп Гей Авп Авп Рпе Туг Рго Агуд бій Аїа пув Уаї біп Тгр Гув 610 615 620
Уаї Авр Авп Аїа Гей сіп бек сб1іу Авп бек біп біц бек Уаі ТПпг сіци 625 630 635 640
Зо сбіп Авр бек Ппув Авр бек ТПг Туг бек Гей бек бек ТПг Тецй ТПг Гей 645 650 655 зек Мпув Аза Авр Тук біцп Гпув Ні пу УМаї Ту Аза Сув бі Уа1 ТЕГ бо бе5 670
Нів біп сіу Гей бек бек Рго Уа1 ТПг Ппув бек Роре АБп Агд сС1у с1ци 675 68 685
Сув «2105 134 «211» 689 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» рРВ5(5Е11)-ЕАР (28Н1)УНСІ2-2, видалений С-кінцевий лізин в Ес
РЗ29С/1АТА юис.рЕТВ11025 «4005 134 бі Маї біп Гей Гей бі бек сіу сіу с1у Гей Уаі1 сіп Рго с1у 01У 1 5 10 15 60 зек Гей Агд Іїец бек Сув Аї1а Аза бек б1і1у Рпе ТПг Ропе бек бек Туг
20 25 30
Аза Меє бек Тгр Уаі Агуд біп Аїа Рго б1у Ппув с1у Гей бій Тер Уаї 35 40 45 зек Аїа І1е бек біу бек сіу біу бек ТПг Туг Туг Аїа Авр бек Уаї 50 55 бо пув б1у Акуд Рпе ТПг Іїе бек Агуд Авр Авп бек ГПув Ап о ТПг Іец Туг 65 70 75 80
Тец біп Меє Авп бек Гей Агуд Аїа бій Авр ТБг АТїа Уаї Тук Тук Сув 85 90 95
А1їа Ппув сіу Маі1і Акуд Маії бек Рпе Авр Туг Тгр сбі1у біп с1у ТЕБЕ Іец 100 105 110
Уаї ТПпг Уаї Бек Бек Аїа бек ТПг Ппув сіу Рго бек Уаі! РПпе Рго Іецй 115 120 125
Аза Ркго бек бек пуб бек ТПг бек біу бі1у ТПг Аза Аїа Гей с1Уу Сув 130 135 140
Зо
Тецп Маї Гпув Авр Тук Рпе Рго бій Рго Уа1і ТПг Уа1 бек Тгр Авп б5ег 145 150 155 160
З5 сб1у А1їа Гей ТПг бек сіу Уа1 Нів ТПг Рпе Рго Аїа Уаї Ггец сіп 5ег 165 170 175
Ззек с1у Пес Тук бек Гей бек бек Уаі Уа1і ТПг Уаї Рго бек бек 5бег 180 185 190
Тец б1у ТПпг сбіп ТпПг Туг Іїе Сув Авп Уаі Авп о Нів пуб Рго бБег Авп 195 200 205
ТПЕ Ппув Уа1 Авр пуб пув Уа1і сій Рго Ппув бек Сув Авр Гув ТПгЕ Нів 210 215 220
ТПЕ Сув Ркго Рго Сув Рго Аїа Рго сіц Аза Аза сб1і1у б1у Ркго бек Уаї 225 230 235 240
Рпе Гей Рібе Рго Рго Гув Рго Гув Авр ТПг ІТеий Меє І1їе бБег Агд ТЕГ 245 250 255 (516) Рго сі Уаі1і! ТПг Сув Уаї Уаї Уаї Авр Уа1ї бек Нів бій Авр Рго сіц 260 265 270
Уаї Ппув Рпе Авп Тер Тук Уаії Авр сіу Уаі1 сій Уаї Нібв АвБп Аза Гу 275 280 285
ТПЕ Ппув Рго Акгд біц біц біп Тукг Авп бек ТПг Туг Агуд Уаї Уаї 5ег 290 295 300
Уаї Гей ТПг Уаії гей Нів сіп Авр Тер Гей Авп сбіу Ппув бі Тук Гув 305 310 315 320
Сув Ппув Маї Бек Авп Пув Аза Гей сіу Аїа Рго Ії1е сі Ппув5 ТПг І1е 325 330 335 зек Мпув Аїа пув біу біп Рго Агкд біц Ркго біп Уаі Тук ТПг Гей Рго 340 345 350
Ркго Бек Агд Авр біц Тецй ТПг Гпув Авп о біп Уа1 бек Гей ТПг Сув Іей 355 3З6о 365
Уаї пув с1у Рпе Тук Рго бек Авр Іїе Аїа Уаії біц Тгр бій бек Авп 370 375 380
Зо бі1у біп Рго бій Авп Авп о Тук Ппув ТБг ТБг Рго Рго Уаії Іецй Авр 5ег 385 390 395 400
Авр с1іу бек РіПе РпПе Гей Тук бек Ппув Гей ТПг Уаі Авр пув бек Аг4д 405 410 415
ТЕр біп біп с1іу Авп Уаії РіПе бек Сув бек Уаі! Меє Нів сб1цп Аза Гей 420 425 430
Нів Авп Нів Тукг ТПг біп Гув бек Гец бек ІТецй бек Рго б1у б1у щу 435 440 445 сбі1у б1у бек сіу сіу сіу сіу Бек сіу сі1у сі1у сіу бек сіу с1у 1У 450 455 460 бі1у бек бій Уаі сбіп гейш гей сі Бек сбіу сіу с1і1у Гец Уаї сбіп Рго 465 470 475 480 сіу біу Бек Гецп Агкд Гей бек Сув Аїа А1їа бек с1іу Рібе ТПг Рре 5ег 485 490 495 зек Нів Аїа Мес бек Тгр Уаі Агд біп Аза Рго сі1у Ппув с1у Гей сіц 60 500 505 510
Тер Уаі1 бек Аза І1ї1е Тгр Аїа бек сіу біц біп Тує Тук А1а Авр 5ег 515 520 525
Уаї пув б1у Акуд Рпе ТПг І1їе Бек Агуд Авр Авп бек Гув АБп о ТПг Іецй 530 535 540
Тук Геп біп Меє Авп бек Гецп Агуд Аїа бій Авр ТПг Аза Уаї Тук Туг 545 550 555 560
Сув А1ї1а ув с1у Тер Геш с1у Авп Рпе Авр Туг Тер с1іу біп с1у ТЕПг 565 570 575
Тем Ма! ТПг Уаї бек бек Аза бек Уаі Азї1а Аза Рго бек Уаії Рпе Пе 580 585 590
Рпе Рго Рго Бек Авр бій біп Тец Гув бек с1у ТПг Аїа бек Уа1 Уаї 595 бо 605
Сув Гешп Гей Авп Авп Рпе Туг Рго Агуд бій Аїа пув Уаї біп Тгр Гув 610 615 620
Зо Уа1 Авр АвБп Аїа Гей біп бек б1у АБп бек біп бій бек Уаі ТПкК с1и 625 630 635 640 біп Авр бек Ппув Авр Бек ТПг Туг Бек Гей бек бек ТПг Гей ТПг Іей
З5 645 650 655 зек Мпув Аза Авр Тук біцп Гпув Ні пу УМаї Ту Аза Сув бі Уа1 ТЕГ 6бво 665 670
Нів біп сіу Гей бек бек Рго Уа1 ТПг Ппув бек Роре АБп Агд сС1у с1ци 675 68 685
Сув «2105 135 «211» 681 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» УНМІ РВ5(5Е11)-ЕАР (28НІ) рЕТВ11827 242 «4005 135 (516) січ І1ї1е Уаї Гецп ТПг біп бек Рко біу ТПг Гей бек Гей бек Рго 1У 1 5 10 15
Зоо бі Агкуд Аза ТПг о Гей бек Сув Агуд Аза Бек біп бек Уа1! бек бек 5бег 20 25 30
Тук Ггеш Аїа Тер Тук біп біп пув Рго біу біп Азїа Рго Агд Іецй Іецй 35 40 45
ІТІе Тук бі1у Аїа бек бек Агуд Аїа ТПг б1у І1е Рго Авр Агд Робе 5ег 50 55 бо сіу бек сіу Бек с1у ТБг Авр Рбе ТПг Гей ТПг І1їе бек Агуд Ге сі1ц 65 70 75 80
Рго біц Авр Роре Аза Уаї Тугк Тук Сув біп бі1іп с1у ТБПг ТіБг Нів Рго 85 90 95
ІТІе ТБг Рре сіу біп б1у ТПпг Гуз Уаії б1іцп І1ї1е Ппув Бек Бек Аїа б5ег 100 105 110
ТПЕ Ппув с1іу Рго бек Уаі РпПе Рго Гей Азїа Рго бек бек Ппув бек ТЕГ 115 120 125
Зо зек сіу біу ТПг Аза Аза їей сіу Сув Гей Уаії Ппув Авр Тук Ропе Рго 130 135 140 бій Рго Уаії ТПг Уаії бек Тгр АБп бек с1іу Аїа Тей ТПг бек с1іу Уаї1! 145 150 155 160
Нів ТпПг Рпе Рго Аїа Уаї Іец сіп бек бек біу Іецп Тук бек Іец 5ег 165 170 175 зек Уаії Уаї ТіПг Уаї Ркго бек Бек Бек Гей с1іу ТПг біп ТПг Тукє І1е 180 185 190
Сув Авп оУаії Авп о Нів Ппув Рго Бек Авп о ТПг Гпув Уа1ії Авр пув Туз Уаї 195 200 205 біц Рко Ппув Бек Сув Авр ГПув ТПг Нів ТПг Сув Рго Рго Суб Рго А1а 210 215 220
Рго біц їем Гей с1у с1у Ркго бек Уаі Рібе Гей Рре Рго Рго ГТув Рго 225 230 235 240
Туз Авр ТПг Гей Меє Іїе бек Агуд ТПг Рго бій Уа! ТПг Сув Уа1ї Уаї 60 245 250 255
Уаї Авр Уаї Бек Нів бій Авр Рго біш Уа1 Ппув Рібе Авп Тгр Тукг Уаї 260 265 270
Авр с1і1у Уаії біц Уаії Ні АвБп Аїа Гу ТПг Гув Рго Агуд бі бій сіп 275 280 285
ТУуУкг Авп о бек ТПг Туг Агуд УМаії Уаї Бек Уаі Гей ТПг Уаї Гец Нів сіп 290 295 300
Авр ТЕр гец Авп о біу Гуз бій Тук Гуз Сув Кпув Уа1і Бек Авп Гув Аїа 305 310 315 320
Тец Рго Аза Рго Іїе бій Ппув ТПг Іїе Бек пув Аза пув б1у біп Рго 325 330 335
Акуд бій Рго біп Уа1ії Тук ТПг Гец Рго Рго Бек Агд Авр бій Гей ТЕПг 340 345 350
Тпув Авп обіп Уаії Бек Гей ТПг Сув Геш Уаі Ппув с1у Робе Тукг Рго 5ег 355 3З6о 365
Зо Авр чІ1е Аїа Уа1і! сій Тер сій Бек Авп с1іу біп Рго бій Авп Авп Туг 370 375 380
Тпув ТП ТпПг Рго Рго Уа1і Гей Авр Бек Авр сіу бек РПе Ріе Іец Туг 385 390 395 400 зек Мпув Пец ТПг Уаі Авр Гув бБег Агд Тер біп сіп с1у Авп Уа1 Ре 405 410 415 зек Сув бек Уаі Меє Нів сій Аза ІТецй Нів АвБп Нів Тук ТПкг сіп Гув 420 425 430 зек Гей бек ТІец бек Рго біу пуб бек біу б1у с1у с1у Бек 0Ш1у щу 435 440 445 сіу бі1у бек сбіу сіу с1і1у біу бек біу сб1у сіу с1іу бек бій Уаї сіп 450 455 460
Тецп Іїецп бій бек сіу сіу сі1у Гей Уаі сбіп Рго сіу сіу бек Іец Агд 465 470 475 480
Тец бек Сув Аза Аза Бек сіу Рпе ТПг Рре бек бек Нів Аїа Меє 5ег 485 490 495 60 зЗо02
Тер Уаі1 Акуд сбіп Аза Ркго біу Ппув сіу Гец біц Тгр Уаії бек Аза Ше 500 505 510
Тгр Аїа бек с1у бій біп Тук Туг Аза Авр бек Уа! Ггув с1у Агд Ре 515 520 525
ТПг Іїе Бек Агуд Авр Авп бек ГПув Авп о ТПг Гец Туг ІТецй бі1іп Меє Авп 530 535 540 зек Ггец Агуд Аї1а біцш Авр ТПг Аза Уаї Тук Тук Сув Аза Ппув с1у Тгр 545 550 555 560
Тец б1у Авп Рпе Авр Туг Тер сіу біп с1іу ТПг Гей Уаї ТіПг Уа1ї 5ег 565 570 575 зек Аїа бек ТПг пув б1у Рго бек Уаі! Рпе Рго Гей Аза Рго бБег 5ег 580 585 590 пув бек ТПг бек сіу с1і1у ТПг Аза Аза Геш сіу Сув Тем Уаї Ппув Авр 595 бо 605
Тук Рпе Рго сіц Рго Уаі! ТПг Уаї бек Тер Авп бек с1іу Аїа Гей ТЕПг
Зо 610 615 620 зек сіу Уаї Нів ТПг Рпе Рго Аїа Уаії Іецй біп бек Бек с1у Гей Туг 625 630 635 640
З5 зек Гей бекгк бек Уаі Уа1ї ТПг Уаі1ії Рго Бек бек бек Ггец с1іу ТПг сбіп 645 650 655
ТПг Тук Іїе Сув Авп Уаії Авп о Нів пуб Рго бек Авп о ТПг Гув Уаі1і Авр 6бво 665 670 пув Ппув Маї бій Ркго Пув бек Сув Авр 675 68 «2105» 136 «2115 224 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «220» «223» РВ5(5ЕЕ11) УНСІ, рЕТВ11484 «400» 136 бі Маї біп Гей Гей бі бек сіу сіу с1у Гей Уаі1 сіп Рго с1у 01У 60 1 в) 10 15
ЗОЗ зек Гей Агд Іїец бек Сув Аї1а Аза бек б1і1у Рпе ТПг Ропе бек бек Туг 20 25 30
Аза Меє бек Тгр Уаі Агуд біп Аїа Рго б1у Ппув с1у Гей бій Тер Уаї 35 40 45 зек Аїа І1ї1е бек сі1у бек сіу сіу бек ТПг Туг Тук Аїа Авр бек Уаї 50 55 бо пув б1у Акуд Рпе ТПг Іїе бек Агуд Авр Авп бек ГПув Ап о ТПг Іец Туг 65 70 75 80
Тец біп Меє Авп бек Гей Агуд Аїа бій Авр ТБг АТїа Уаї Тук Тук Сув 85 90 95
А1їа пув сіу Уаі Агд Уаії бек Робе Авр Туг Тгр с1у сбіп с1у ТПг Ієец 100 105 110
Уа1ї1 ТПг Уаї бек бек Аза бек Уаі Аза Аза Рго бек Уаії Рре І1е Ріє 115 120 125
Зо Рго Рго бек Авр біц біп Гей Ппув бек біу ТПг Аза бек Уаі1і Уаї Сув 130 135 140
Тец Гей Авп Авп Рпе Туг Рго Агуд бі Аїа Ппув Уа1ї сбіп Тгр Гуз Уаї 145 150 155 160
Авр Авп Аза Гец біп бек б1у Авп бек біп бій бек Уа1і ТБПгЕ сбіц сіп 165 170 175
Авр Бек Гпув Авр бек ТПг Тук бек Іецй бек бек ТПг Гей ТПг Гей б5ег 180 185 190
Тпув Аза Авр Тук бій Ппув Нів Ппув Уа1і Туг Аїа Сув бій Уаї ТПг Нів 195 200 205 сіп б1у Гецп бек бек Рко УМаї ТБПг Гуз бек Рпе Авзп Акуд с1у бій Сув 210 215 220 «2105 137 «2115» 215 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «220» 60 «223» ЕАР (28Н1) У1СІ рЕТВ9366
«4005 137 біц І1е Уаї Гей ТПг біп бек Рго сіу ТПг Гей бек Гей бег Рго 01Уу 1 5 10 15 бі Агкуд Аза ТПг о Гей бек Сув Агуд Аза Бек біп бек Уаі бек Агд 5бег 20 25 30
Тук Ггеш Аїа Тер Тук біп біп пув Рго біу біп Азїа Рго Агд Іецй Іецй 35 40 45
І1їе чІїе с1у Аїа бек ТПг Агуд Аїа ТПг с1у І1їе Рго Авр Агуд Рре 5ег 50 55 бо бі1у бек біу Бек с1у ТПг Авр Рпе ТПг Гей ТПг І1їе бБег Агд Іец бій 65 70 75 80
Рго біц Авр Роре Аза Уаї Тук Тук Сув біп біп сіу біп Уаї І1е Рго 85 90 95
Ркго ТПг Рре сіу біп б1у ТПпг Гуз Уаії б1іп І1е Гпув Агуд ТПг Уа1 Аї1а 100 105 110
Зо
Аза Ркго бек Уаі! Рпе І1е Рпе Рго Рго Бек Авр бій сбіп Гец Гпув б5ег 115 120 125 сіу ТБг АТїа бек Уаії Уа1ї Сув Гей Гей АБп Авп Рпе Туг Рго Агд сі1ц 130 135 140
А1їа пув Уаії біп Тер Гуз Маї Авр АвБп Азїа їецп біп бек с1у Авп б5ег 145 150 155 160 біп бій бек Уаі ТП біш біп Авр бек Пув Авр бек ТПг Тукг бек Ієей 165 170 175 зек Бек ТПг Іец ТПг Гей бек їув Аза Авр Тук бій Ппув Нів Ппув Уаї 180 185 190
Тук Аїа Сув сій Уаї ТПг Ні сіп сіу Пец бек бек Ркго Уа1і ТПг Гув 195 200 205 зек Рпе Авп Агуд б1у біц Сув 210 215 «210» 138 60 «211» 690 «212» РЕТ
Зо5
«2135 Штучна послідовність «223» СНІСІ ОБ5(5Е11)-РЕАР(28НІ) рЕТВ11828 2-42 «4005 138 бі Маї біп Гей Гей бі бек сіу сіу с1у Гей Уаі1 сіп Рго с1у 01У 1 5 10 15 зек Гей Агд Іїец бек Сув Аї1а Аза бек б1і1у Рпе ТПг Ропе бек бек Туг 20 25 30
Аза Меє бек Тер Уаі Агуд біп Аїа Рго б1у Ппув с1у Гей бі Тгр Уаї 35 40 45 зек Аїа І1ї1е бек сі1у бек сіу сіу бек ТПг Туг Тук Аїа Авр бек Уаї 50 55 бо пув б1у Акуд Рпе ТПг Іїе Бек Агуд Авр Авп бек ГПув АБп о ТПг Іец Туг 65 70 75 80
Тец біп Меє Авп бек Гей Агуд Аїа бій Авр ТБг АТїа Уаї Тук Тук Сув 85 90 95
Зо
А1їа пув сіу Уаі Агкд Уаії бек Робе Авр Туг Тер с1у сіп с1іу ТПгЕ Іей 100 105 110
З5
Уа1ї1 ТПг Уаї бек бек Аза бек Уаі Аза Аза Рго бек Уаії Рре І1е Ріє 115 120 125
Рго Рго бек Авр біц біп Гей Ппув бек с1у ТПг Аїа бек Уаї Уаї Сув 130 135 140
Тец Гей Авп Авп Рпе Туг Рго Агуд бі Аїа Ппув Уа1ї сбіп Тгр Гуз Уаї 145 150 155 160
Авр Авп Аза Гец біп бек б1у Авп Бек біп бі бек Уа1і ТБПгЕ сбіц сіп 165 170 175
Авр Бек Гпув Авр бек ТПг Тук бек Іецй бек бек ТПг Гей ТПг Гей б5ег 180 185 190 туз Аза Авр Тук бій Ппув Нів пув Уаії Туг Аза Сув біц Уаї Тік Нів 195 200 205 (516) сіп б1у Гецп бек бек Рко УМаї ТБПг Гуз бек Рпе Авзп Акуд с1у бій Сув 210 215 220
Авр Гпув ТПг Нів ТБг Сув Рго Рго Суб Рго Аї1а Рго сій Гей Геш 01У 225 230 235 240 б1у Рко Бек Уаі Рпе Гей Рпе Рго Рго Ппув Рго Пув Авр ТПг Іец Меє 245 250 255
ІТ1е Бек Агд ТПг Рго бій Уаі ТП Сув Уаї Уаії Уаі1і Авр Уа1і! бек Нів 260 265 270 січ Авр Рго біц Уаії Пув Рібе Авп Тгр Тук Уаії Авр сіу Уаї сіц Уаї 275 280 285
Нів Авп Аза Ппув ТПг пув Рго Акд бій бі біп Туг Авп бек ТПг Туг 290 295 300
Акуд Уа1 Уаї бек Уаї Іец ТПг Уаї Іец Ні біп Авр Тгр Гей А5Бп 1У 305 310 315 320
Тпув біш Тук Ппув Сув Ппув Уа1 Бек Авп пув Аза Гей Рго Аза Рго І1е 325 330 335
Зо біш ув ТПпг І1їе Бек Ппув Аза Ппув с1іу біп Рго Агд біц Рго Сбіп Уаї 340 345 350
Тук Тпкг Гей Рго Рго Бек Агуд АвБр біц Гей ТПг Пув АвБп о біп Уаі1ї 5ег 355 3З6о 365
Тецп ТПпгЕ Сув Гей Уаії Ппув с1іу Рпе Туг Рго Бек Авр Іїе Аза Уа1ї сій 370 375 380
ТЕр бі Бек Авп сіу біп Рго бій Авп Авп Туг Гув ТПг ТПг Рго Рго 385 390 395 400
Уаї Гей Авр Бек Авр сіу бек Рпе РпПе Гей Тук бек пув Гей ТПг Уаї 405 410 415
Авр Гпув бек Агд Тгр біп бі1іп б1у Авп Уа! Рпе бек Сув Бек Уа1 Меє 420 425 430
Нів біц Аїа Гей Нів Авп о Нів Туг ТПг о біп Пув бек Гей бек Гец 5ег 435 440 445
Рго сіу біу біу бі1у б1у бек біу сбі1у б1у сб1у бек с1у б1у шу щу (516) 450 455 460 зек сіу біу біу біу бек бій Уаії сбіп Іїецй Іїейп сій Бек б1у с1у щу 465 470 475 480
Тец Маї біп Рго сіу сіу Бек Гей Агуд Гей бек Сув Аїа Аїа бег 01Уу 485 490 495
Рпе ТПг Ре бек бек Нів Аїа Меє бек Тгр Уаі Агд сбіп Аза Рго с1Уу 500 505 510 пув б1у Гей сій Тер Уаі1і Бек Аза І1ї1е Тгр Аїа бек сіу біц сіп Туг 515 520 525
Тук Аїа Авр бек Уаї пуб б1у Акуд Робе ТПг І1е бек Агуд Авр Ап б5ег 530 535 540
Тув Авп оТПг Гей Туг Гей біп Меє Авп бек Гей Агуд Аїа біц АБр ТЕПг 545 550 555 560
А1їа Уа1 Тук Тук Сув Аїа Гув біу Тер Іїец б1у Авп Рпе Авр Туг Тгр 565 570 575
Зо сіу біп сб1у ТПг Гей Уа1! ТПг Уа1! бек бек Аза бек ТПг Гув с1у Рго 580 585 590 зек УМаії РіПе Рго Іец Аза Рго бек бек КГув бек ТПг бек с1іу с1у ТПг
З5 595 бо 605
Аза Аїа Гец сіу Суб Іїец Маї Ппув Авр Тук Рпе Рго бій Рго Уа1 ТЕГ 610 615 620
Уаї Бек Тгр Авп бек сіу Аїа Гей ТПг бек біу Уаі Нів ТПг Робе Рго 625 630 635 640
А1їа Уаі1і Гей біп бек бек б1і1у Пец Тук бек Гей бек Бек Уа1і Уа1 ТЕГ 645 650 655
Уа1 Ркго Бек бек бек Гей с1у ТПг сіп ТБг Тук І1е Сув Авп Уаі1! Авп 6бво 665 670
Нів Ппув Рго Бек Авп ТПг пуб Уаі1 Авр пуб пув Уаї бій Рго Ппув бег 675 68 685
Сув Авр 690 60 зов
«2105 139 «2115» 214 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «220» «223» РВв5(5ЕЕ11) УМПСНІрЕТВ11480 «4005 139 біц І1е Уаї Гей ТПг біп бек Рго сіу ТПг Гей бек Гей бег Рго 01Уу 1 5 10 15 січ Агуд Аїа ТБПг о Гей бек Сув Агуд Аза бек біп бек Уа1ї! бек бек 5ег
Тук Ггеш Аїа Тер Тук біп біп пув Рго біу біп Азїа Рго Агд Іецй Іецй 20 35 40 45
ІТІе Тук бі1у Аїа бек бек Агуд Аїа ТПг б1у І1е Рго Авр Агд Ропе 5ег 50 55 бо 25 бі1у бек біу Бек с1у ТПг Авр Рпе ТПг Гей ТПг І1їе бБег Агд Іец бій 65 70 75 80
Зо
Рго біц Авр Роре Аза Уаї Туг Тук Сув біп біп с1у ТПг ТПкЕ Нів Рго 85 90 95
І1їе ТПг Рбе сі1у сбіп сіу ТПг пув Уаї бій І1е Ппув бек бек Аза 5ег 100 105 110
ТПЕ Ппув с1іу Ркго бек Уаі РПе Рго Гей Аза Рго бек бек Гув бек ТПг 115 120 125 зек сіу біу ТПг Аза Аза їей сіу Сув Гей Уаії Ппув Авр Тук Ропе Рго 130 135 140 біц Рко Уаї ТПг Уа1ї Бек Тер Авп бек сіу Аїа Гей ТПг бек сбі1у Уаї 145 150 155 160
Нів ТпПг Рпе Рго Аїа Уаї Іец сіп бек бек біу Іецп Тук бек Іец 5ег 165 170 175 зек Уаії Уаї ТПг Уаї Рго бек бек бек Те с1у ТПг сбіп ТПг Тук І1е 180 185 190
Сув Авп оУаії Авп о Нів Ппув Рго Бек Авп о ТПг Гпув Уа1ії Авр пув Туз Уаї 60 195 200 205 зо9 біц Рко Гпув бек Сув Авр «210» 140 «211» 691 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «220» «223» РВ5(18Е11)-ЕАР (28Н1)УНСІ2-42 «4005» 140 бі Маї біп Гей Гей бій бек сіу сіу с1і1у Гей Уаі сбіп Рго б01у щу 1 5 10 15 зек Геп Акуд Гей бек Сув Аїа Аза бек біу Робе ТПг Ррпе бек бек Туг 20 25 30
Аза Меє бек Тер Уаі Агуд біп Аїа Рго б1у Ппув с1іу Гец біц Тгр Уаї зек Аїа І1е бек біу бек сіу біу бек ТПг Туг Туг Аїа Авр бек Уаї бо
Зо пув б1у Акуд Рпе ТПг Іїе Бек Агуд Авр Авп о бег Тув АБп о ТПг Іец Туг 65 70 75 80
З5
Тец біп Меє Авп бек Гей Агуд Аїа бій Авр Аза Аїа Уаї Тук Тук Сув 85 90 95 40 А1їа Ппув сіу Ма1і Агуд Ппув Ппув Рібе Авр Туг Тгр сіу біп бі1іу ТПЕ Гей 100 105 110
Уаї ТПпг Уаї Бек Бек Аїа бек ТПг Ппув сіу Рго бек Уаі! РПпе Рго Іецй 45 115 120 125
Аза Ркго бек бек Куб бек ТПг бек сіу с1у ТПг АТїа Аїа Іец сС1Уу Сув 130 135 140 50
Тецп Маї Гпув Авр Тук Рпе Рго бій Рго Уа1і ТПг Уа1 бек Тгр Авп б5ег 145 150 155 160 55 сб1у А1їа Гей ТПг бек сіу Уа1 Нів ТПг Рпе Рго Аїа Уаї Ггец сіп 5ег 165 170 175 (516) Ззек с1у Пес Тук бек Гей бек бек Уаі Уа1і ТПг Уаї Рго бек бек 5бег 180 185 190
Тец б1у ТПпг сбіп ТпПг Туг Іїе Сув Авп Уаі Авп о Нів пуб Рго бБег Авп 195 200 205
ТПЕ Ппув Уа1 Авр пуб пув Уа1і сій Рго Ппув бек Сув Авр Гув ТПгЕ Нів 210 215 220
ТПЕ Сув Ркго Рго Сув Рго Аза Рго сіц Гец Іец бі1іу б1у Рго Бек Уаї 225 230 235 240
Рпе Гей Рібе Рго Рго Ппув Рго Пув Авр ТПг Тецй Месє І1е бек Агкд ТПг 245 250 255
Ркго сіц Уаї ТПг Сув Уаї Уаї Уаії Авр Уаї бек Нів бій Авр Рго сіц 260 265 270
Уаї Ппув Рпе Авп Тер Тук Уаії Авр сіу Уаі1 сій Уаї Нібв АвБп Аза Гу 275 280 285
ТПЕ Ппув Рго Акд біц біц біп Туг Авп о бег ТПг Туг Агуд Уаї Уа1ї 5ег 290 295 300
Зо
Уаї Гей ТПг Уаії гей Нів сіп Авр Тер Гей Авп сбіу Ппув бі Тук Гув 305 310 315 320
Сув Ппув Маї Бек Авп Пув Аза Темп Рго Аїа Рго І1їе бій Гуз ТПгЕ Пе 325 330 335 зек Мпув Аїа пув біу біп Рго Агкд біц Ркго біп Уаі Тук ТПг Гей Рго 340 345 350
Ркго Бек Агд Авр біц Тецй ТПг губ Авп обіп Уаї бек Гей ТПг Сув ГІец 355 3З6о 365
Уаї пув с1у Рпе Тук Рго бек Авр Іїе Аїа Уаії біц Тгр бій бек Авп 370 375 380 бі1у біп Рго бій Авп Авп о Туг Ппув ТПг Тк Рго Рго Уаї Гей Авр 5ег 385 390 395 400
Авр с1іу бек РіПе РпПе Гей Тук бек Ппув Гей ТПг Уаі Авр пув бек Аг4д 405 410 415
ТЕр біп біп с1іу Авп Уаії РіПе бек Сув бек Уа! Меє Нів сб1цп Аза Гей 60 420 425 430
Нів Авп Нів Тук ТПг біп губ бек Гей бек Гец бек Рго б1у Ппув бБег 435 440 445 сі1у б1у с1у сіу Бек біу сіу с1у сіу Бек сбіу сіу сіу с1у бек 01У 450 455 460 сіу бі1у сб1у Бек бій Уа1ї! сіп Гей Гей сбіц бек сіу сбіу с1у Гей Уаї1! 465 470 475 480 біп Ркго сбіу сіу Бек Гей Агд Гей бек Сув Аїа Аза бек сб1іу Рое ТЕПг 485 490 495
Рпе бек бек Нів А1їа Меє бек Тер Уаі Агд бі1іп Аза Рго с1у пув 01У 500 505 510
Тец бій Тер Уаі Бек Аїа Ії1е Тгр Аїа Бек сі1у сій сбіп Туг Туг А1а 515 520 525
Авр Бек Уаї Ппув б1у Акд Рпе ТПг І1е 5есг Агуд АвБр Ап бек Гув Авп 530 535 540
Зо ТПЕ Гецп Тук Гей біп Мес Авп бек Гец Агуд Аїа бій Авр ТПг Аїа Уаї1! 545 550 555 560
Тук Тук Сув Аїа пув бі1у Тер Гец сі1у Авп Рпе Авр Туг Тер с1у сіп
З5 565 570 575 бі1у ТПпг Гей Уаі ТПг Уа1 бек бек Аза Бек Уаі Аза Аза Ркго бек Уаї 580 585 590
Рпе І1їе Рібе Рго Рго бек Авр бій сбіп Гей Ппув бек сіу ТПг Аїа 5ег 595 бо 605
Уаї Уаї Сув Гей гей Авп Авп Рпе Туг Рго Агуд біц Азїа Гув Уаї сіп 610 615 620
Тер пув УМаії Авр АвБп Аза Гей сіп бек біу АБп Бек біп бій бек Уаї 625 630 635 640
ТП біц біп Авр бек пуб Авр бек ТПг Туг бек Іецй бек бек ТПг Ієц 645 650 655
ТПг Ггец бек пув Аза Авр Тук біцш Гув Нів пув Уаї Тук Аї1а Сув с1и 6бво 665 670 60
Уаї ТпПгЕ Нів сбіп сіу Гей бек Бек Ркго Уаії ТПг пуб бек Рпе Авп Агд 675 68 685 сіу січ Сув 690 «210» 141 «2115» 215 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «220» «223» РВ5(18Е11) ІС «400» 141 біц І1е Уаї Гей ТПг біп бек Рго сіу ТПг Гей бек Гей бег Рго 01Уу 1 в) 10 15 бі Агкуд Аза ТПг о Гей бек Сув Агуд Аза Бек біп бек Уаї бек бек бег 20 25 30
Тук Ггеш Аїа Тер Тук біп біп пув Рго біу біп Азїа Рго Агд Іецй Іецй
Зо
ІТІе Тук бі1у Аїа бек бек Агуд Аїа ТПг б1у І1е Рго Авр Агд Ропе 5ег бо 35 сіу бек сіу Бек с1у ТБг Авр Рбе ТПг Гей ТПг І1їе бек Агуд Ге сі1ц 65 70 75 80
Рго біц Авр Роре Аза Уаї Тугк Тук Сув біп біп с1у біп Гей Рго Рго 40 85 90 95
ІТІе ТБг Рре сіу біп б1у ТПпг Гуз Уаії б1іп І1е Гпув Агуд ТПг Уа1 Аї1а 100 105 110 45
Аза Ркго бек Уаі! Рпе І1е Рпе Рго Рго бек Авр бій сбіп Гей Ппув б5ег 115 120 125 50 бі1у ТПпг Азїа бек Уаії Уа1 Сув Гей Гей Авп Авп Ропе Туг Рго Агд бій 130 135 140 55 А1їа Ппув Уаї біп Ткр Ппув Уаі Авр Авп Аза Тей сіп бек с1у Авп 5ег 145 150 155 160 біп бій бек Уаі ТП біш біп Авр бек Пув Авр бек ТПг Тукг бек Ієей 60 165 170 175 зек Бек ТПг Іец ТПг ІГецйп бек їув Аза Авр Тук бій Ппув Нів Ппув Уаї 180 185 190
Тук Аїа Сув сій Уаї ТПг Ні сіп сіу Пец бек бек Ркго Уа1і ТПг Гув 195 200 205 зек Рпе Авп Агуд б1у біц Сув 210 215 «2105 142 «211» 689 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «220» «223» РВ5(5Е11)-ЕАР(28НІ)ЕсС «виступ»УНСІ21рЕТВ10427 «4005 142 бі Маї біп Гей Гей бі бек сіу сіу с1у Гей Уаі1 сіп Рго с1у 01У 1 в) 10 15 зек Гей Агд Іїец бек Сув Аї1а Аза бек б1і1у Рпе ТПг Ропе бек бек Туг 20 25 30
Зо
Аза Меє бек Тгр Уаі Агуд біп Аїа Рго б1у Ппув с1у Гей бій Тер Уаї
З5 зек Аїа І1е бек біу бек сіу біу бек ТПг Туг Туг Аїа Авр бек Уаї бо 40 пув б1у Акуд Рпе ТПг І1їе бек Акуд Авр АБп бек Пув Авп ТПг Гей Туг 65 70 75 80
Тец біп Меє Авп бек Гей Агуд Аїа бій Авр ТБг АТїа Уаї Тук Тук Сув 45 85 90 95
А1їа пув сіу Уаі Агд Уаії бек Робе Авр Туг Тгр с1у сбіп с1у ТПг Ієец 100 105 110 50
Уаї ТПпг Уаї Бек Бек Аїа бек ТПг Ппув сіу Рго бек Уаі! РПпе Рго Іецй 115 120 125 55
Аза Ркго бек бек пуб бек ТПг бек біу бі1у ТПг Аза Аїа Гей с1Уу Сув 130 135 140 (516) Тем Маї Ппув Авр Тук Рібе Рго бій Рго Уаі ТПг Уаії бек Тгр Ап 5ег 145 150 155 160 сб1у А1їа Гей ТПг бек сіу Уа1 Нів ТПг Рпе Рго Аїа Уаї Ггец сіп 5ег 165 170 175 зек с1і1у Пец Тук бек ТІГецй бек бек Уаі! Уа1ї ТПг Уа1і Рго Бек бек бег 180 185 190
Тец б1у ТПпг сбіп ТпПг Туг Іїе Сув Авп Уаі Авп о Нів пуб Рго бБег Авп 195 200 205
ТПЕ Ппув Маії Авр Пув Ппув Маї бі Рго Ппув бек Сув Авр ГПув ТПг Нів 210 215 220
ТПЕ Сув Ркго Рго Сув Рго Аза Рго сіц Гец Іец бі1іу б1у Рго Бек Уаї 225 230 235 240
Рпе Гей Рібе Рго Рго Гув Рго Гув Авр ТПг ІТеий Меє І1їе бБег Агд ТЕГ 245 250 255
Ркго сіц Уаї ТПг Сув Уаї Уаї Уаії Авр Уаї бек Нів бій Авр Рго сіц 260 265 270
Зо
Уаї Ппув Рпе Авп Тер Тук Уаії Авр сіу Уаі1 сій Уаї Нібв АвБп Аза Гу 275 280 285
ТПЕ Ппув Рго Акуд бій бі біп Туг Авп бек ТПг Туг Агуд Уаї Уа1ї 5ег 290 295 300
Уаї Гей ТПг Уаії гей Нів сіп Авр Тер Гей Авп сбіу Ппув бі Тук Гув 305 310 315 320
Сув Кпув Уаї Бек Авп пув Аїа Гей Рго Аїа Рго Іїе сіц пуб ТПгЕ І1е 325 330 335 зек Мпув Аїа пуб біу біп Рго Агд біц Рго біп Уаі Тук ТПг Гей Рго 340 345 350
Ркго Сув Агд Авр біц Тецй ТПг губ Авп обіп Уаї бек Гей Тгр Сув Іец 355 3З6о 365
Уаї Ппув б1у Рпе Туг Рго бек Авр І1е Аїа Уаі бій Тер сій бек Авп 370 375 380 бі1у біп Рго бій Авп Авп о Туг Ппув ТПг Тк Рго Рго Уаї Гей Авр 5ег (516) 385 390 395 400
Авр с1іу бек РіПе РібПе Іїецй Тук бек пуб Гей ТПг Уа1 Авр пуб бБег Агд 405 410 415
ТЕр біп біп с1іу Авп Уаії РіПе бек Сув бек Уа! Меє Нів сб1цп Аза Гей 420 425 430
Нів Авп о Нів Туг ТПг сбіп пув бек Гей бек Гей бек Рго сбіу б1у СО1У 435 440 445 сбі1у б1у бек сіу сіу сіу сіу Бек сіу сі1у сі1у сіу бек сіу с1у 1У 450 455 460 бі1у бек бій Уаі сіп Гей гей сій бек біу сбіу б1у Іец Уаі сіп Рго 465 470 475 480 сбі1у б1у бек Гей Агуд Гей бек Сув Аза Аїа бек сіу Робе ТПг Ріе 5ег 485 490 495 зек Нів Аїа Меєс бек Тер Уаі Агуд сбіп Аза Рго сіу Ппув с1у Гец бій 500 505 510
Зо ТеЕр Маії бек Аза І1їе Тгр Аїа бек сбіу бій біп Тугк Туг Аза Авр 5ег 515 520 525
Уаї пув б1у Акуд Рпе ТПг І1їе бБег Агуд Авр Авп бек Гув АБп о ТПг Іецй 530 535 540
Тук Гей біп Меє Авзп бег Тец Агуд Аїа біц Авр ТПг Аза Уаї Тукгк Туг 545 550 555 560
Сув А1ї1а ув с1у Тер Геш с1у Авп Рпе Авр Туг Тер с1іу біп с1у ТЕПг 565 570 575
Тем Ма! ТПг Уаї бек бек Аза бек Уаі Азї1а Аза Рго бек Уаії Рпе Пе 580 585 590
Рпе Рго Ркго бек Авр бій сіп Гей Ппув бек б1і1у ТПг Аїа бек Уа1! Уаї 595 бо 605
Сув Гешп Гей Авп Авп Рпе Туг Рго Агуд бій Аїа пув Уаї біп Тгр Гув 610 615 620
Уаї Авр Авп Аїа Гей сіп бек сб1іу Авп бек біп біц бек Уаі ТПпг сіци 625 630 635 640 60 біп Авр бек Ппув Авр Бек ТПг Туг Бек Гей бек бек ТПг Гей ТПг Іей 645 650 655 зек пув Аїа Авр Тук біц Ппув Нів Ппув УМа1! Туг Аї1а Сув сі Уа1ї! ТПг 6бво 665 670
Нів біп сіу Гей бек бек Рго Уа1 ТПг Ппув бек Роре АБп Агд сС1у с1ци 675 68 685
Сув «2105» 143 «211» 447 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «220» «223» рРВ5(5811) Ес«сзападина»рЕТВЕ10О336 «4005 143 бі Маї біп Гей Гей бі бек сіу сіу с1у Гей Уаі1 сіп Рго с1у 01У 1 5 10 15
Зо зек Гей Агд Іїец бек Сув Аї1а Аза бек б1і1у Рпе ТПг Ропе бек бек Туг 20 25 30
А1їа Меє бек Тер Уаі Агд сіп Аїа Рго сіу Гув сіу Гечп сі Тгр Уаї 35 40 45 зек Аїа І1е бек біу бек сіу біу бек ТПг Туг Туг Аїа Авр бек Уаї 50 55 бо пув б1у Акуд Рпе ТПг Іїе бек Агуд Авр Авп бек ГПув Ап о ТПг Іец Туг 65 70 75 80
Тец біп Меє Авп бек Гей Агуд Аїа бій Авр ТБг АТїа Уаї Тук Тук Сув 85 90 95
А1їа пув сіу Уаі Агд Уаії бек Робе Авр Туг Тгр с1у сбіп с1у ТПг Ієец 100 105 110
Уа1ї1 ТПг Уаї бек бек Аза бек ТПг пуб с1іу Рго бек Уаії Роре Рго Іец 115 120 125
Аза Ркго бек бек Куб бек ТПг бек біу б1у ТПг Аза Аїа Гей с1у Сув (516) 130 135 140
Тецп Маї Гпув Авр Тук Рпе Рго бій Рго Уа1і ТПг Уа1 бек Тгр Авп б5ег 145 150 155 160 б1у А1їа Гей ТПг бек сіу Уа1 Нів ТПг Рпе Рго Аїа Уаії Гей сіп 5ег 165 170 175
Ззек с1у Пес Тук бек Гей бек бек Уаі Уа1і ТПг Уаї Рго бек бек 5бег 180 185 190
Тец б1у ТпПг сбіп ТПпг Туг Іїе Сув Авп Уаі Авп Нів Гув Рго бек Авп 195 200 205
ТПЕ Ппув Уа1 Авр пуб пув Уа1і сій Рго Ппув бек Сув Авр Гув ТПгЕ Нів 210 215 220
ТПЕ Сув Ркго Рго Сув Рго Аза Рго сіц Гей Гей с1іу с1і1у Рго бек Уаї 225 230 235 240
Рпе Гей Рібе Рго Рго Гув Рго Гув Авр ТПг ІТеий Меє І1їе бБег Агд ТЕГ 245 250 255
Зо Рго сі Уаі! ТПг Сув Уаї Уаії Уа1 Авр Уаії бек Нів бій Авр Рго сіц 260 265 270
Уаї Ппув Рпе Авп Тер Тук Уаії Авр сіу Уаі1 сій Уаї Нібв АвБп Аза Гу
З5 275 280 285
ТПЕ Ппув Рго Агд біц біц біп Тук Авп о бБег ТПг Туг Агуд Уаї Уаї 5ег 290 295 300
Уаї Гей ТПг Уаії гей Нів сіп Авр Тер Гей Авп сбіу Ппув бі Тук Гув 305 310 315 320
Сув Кпув Уаї Бек Авп пув Аїа Гей Рго Аїа Рго Іїе сіц пуб ТПгЕ І1е 325 330 335 зек пув Аїа Ппув б1у біп Рго Агд сій Рго біп Уаії Сув ТПг Іецй Рго 340 345 350
Ркго Бек Агд Авр біц Тецй ТПг губ Авп обіп Уаї бек Гей бек Сув Аї1а 355 360 365
Уаї пув с1у Рпе Тук Рго бек Авр Іїе Аїа Уаії біц Тгр бій бек Авп 370 375 380 60 бі1у біп Рго бій Авп Авп о Туг Ппув ТПг Тк Рго Рго Уаї Гей Авр 5ег 385 390 395 400
Авр сіу бек РіПе РпПе Гей Уаі бек Ппув Гей ТПг Уаі Авр Пув бек Аг4д 405 410 415
ТЕр біп біп с1іу Авп Уаії РіПе бек Сув бек Уа! Меє Нів сб1цп Аза Гей 420 425 430
Нів Авп Нів Тук ТПг біп Гув бек Гец бек Тец бек Рго с1У Гув 435 440 445 «2105» 144 «211» 687 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «220» «223» РВ5(5Е11)-0В5(5Е11)ЕсС «западина» РЕТВ10429 341 «4005» 144 бі Маї біп Гей Гей бі бек сіу сіу с1у Гей Уаі1 сіп Рго с1у 01У 1 5 10 15
Зо зек Гей Агд Іїец бек Сув Аї1а Аза бек б1і1у Рпе ТПг Ропе бек бек Туг 20 25 30
А1їа Меє бек Тер Уаі Агд сіп Аїа Рго сіу Гув сіу Гечп сі Тгр Уаї 35 40 45 зек Аїа І1е бек біу бек сіу біу бек ТПг Туг Туг Аїа Авр бек Уаї 50 55 бо пув б1у Акуд Рпе ТПг Іїе бек Агуд Авр Авп бек ГПув Ап о ТПг Іец Туг 65 70 75 80
Тец біп Меє Авп бек Гей Агуд Аїа бій Авр ТБг АТїа Уаї Тук Тук Сув 85 90 95
А1їа пув сіу Уаі Агд Уаії бек Робе Авр Туг Тгр с1у сбіп с1у ТПг Ієец 100 105 110
Уа1ї1 ТПг Уаї бек бек Аза бек ТПг пуб с1іу Рго бек Уаії Роре Рго Іец 115 120 125
Аза Ркго бек бек пуб бек ТПг бек біу бі1у ТПг Аза Аїа Гей с1Уу Сув (516) 130 135 140
Тецп Маї Гпув Авр Тук Рпе Рго бій Рго Уа1і ТПг Уа1 бек Тгр Авп б5ег 145 150 155 160 сб1у А1їа Гей ТПг бек сіу Уа1 Нів ТПг Рпе Рго Аїа Уаї Ггец сіп 5ег 165 170 175
Ззек с1у Пес Тук бек Гей бек бек Уаі Уа1і ТПг Уаї Рго бек бек 5бег 180 185 190
Тец б1у ТПпг сбіп ТпПг Туг Іїе Сув Авп Уаі Авп о Нів пуб Рго бБег Авп 195 200 205
ТПЕ Ппув Уа1 Авр пуб пув Уа1і сій Рго Ппув бек Сув Авр Гув ТПгЕ Нів 210 215 220
ТПЕ Сув Ркго Рго Сув Рго Аза Рго сіц Гец ІТец біу б1у Ркго бек Уаї 225 230 235 240
Рпе Гей Рібе Рго Рго Гув Рго Гув Авр ТПг ІТеий Меє І1їе бБег Агд ТЕГ 245 250 255
Зо Рго сі Уаі1! ТПг Сув Уаї Уаї Уаї Авр Уа1ї бек Нів бій Авр Рго сіц 260 265 270
Уаї Ппув Рпе Авп Тер Тук Уаії Авр сіу Уаі1 сій Уаї Нібв АвБп Аза Гу
З5 275 280 285
ТПЕ Ппув Рго Акгд біц біц біп Туг Авп бек ТПг Туг Агуд Уаї Уаї 5ег 290 295 300
Уаї Гей ТПг Уаії гей Нів сіп Авр Тер Гей Авп сбіу Ппув бі Тук Гув 305 310 315 320
Сув Кпув Уаї Бек Авп Гпув Аїа Гей Рго Аза Рго І1е б1іцп Гув ТПг Ше 325 330 335 зек пув Аїа Ппув б1у біп Рго Агд сій Рго біп Уаії Сув ТПг Іецй Рго 340 345 350
Ркго Бек Агд Авр біц Тецй ТПг пув Авп о біп Уа1 бек Гей бек Субв А1а 355 360 365
Уаї пув с1у Рпе Тук Рго бек Авр Іїе Аїа Уаії біц Тгр бій бек Авп 370 375 380 60 бі1у біп Рго бій Авп Авп о Тук Ппув ТБг ТБг Рго Рго Уаї Гей Авр 5ег 385 390 395 400
Авр сіу бек РіПе РпПе Гей Уаі бек Ппув Гей ТПг Уаі Авр Пув бек Аг4д 405 410 415
ТЕр біп біп с1іу Авп Уаії РіПе бек Сув бек Уа! Меє Нів сб1цп Аза Гей 420 425 430
Нів Авп Нів Тукг ТПг біп Гув бек Гец бек ІТецй бек Рго б1у б1у щу 435 440 445 сбі1у б1у бек сіу сіу сіу сіу Бек сіу сі1у сі1у сіу бек сіу с1у 1У 450 455 460 бі1у бек бій Уаі сбіп гейш гей сі Бек сбіу сіу с1і1у Гец Уаї сбіп Рго 465 470 475 480 сіу біу Бек Гецп Агкд Гей бек Сув Аїа А1їа бек с1іу Рібе ТПг Рре 5ег 485 490 495 зек Тут Аїа Меєс бек Тер Уаі Агд біп Аза Рго сі1у Ппув с1у Гей сіц
Зо 500 505 510
Тер Уаі1 бек Аза І1ї1е бек біу бек сіу біу бек ТПг Туг Туг Аїа Авр 515 520 525
З5 зек Уаії Ппув б1у Акд Рпе ТПг І1е 5ег Агуд Авр Авп бек Пув АвБп ОТГ 530 535 540
Тецп Тук Гей сіп Меє Авп бек Гей Агуд Аїа бій Авр ТПг Аїа Уа1ї! Туг 545 550 555 560
Тук Сув Аїа Ппув біу Маі Агуд Маії бек Рібе Авр Туг Тгр с1у сбіп 1уУу 565 570 575
ТПг Ге Уа1! ТПг Уаї бек бек Аза бек ТПг пуб біу Ркго бек Уаі1ї! РПе 580 585 590
Рго Гец Аза Ркго бек бек Гпув бек ТПг бек бі1у с1у ТПг Аїа Аїа Гей 595 (21019) 605 с1у Сув Геп Уаі Ппув Авр Тук Рпе Рго бій Рго Уа1! ТПг Уаї бек Тгр 610 615 620 60
АвпобБек с1і1у Аїа Іецп ТПг бек біу Уаі Ні ТПг Рпе Рго Аїа Уаі1ї Іец
625 630 635 640 біп бек бек сіу Гей Тук бек Гей бек Бек Уа1 Уа1 ТБПг Уаї Рго 5ег 645 650 655 зек Бек Гец біу ТПг біп ТПпг Тук І1е Сув Авп Уаі Авп Нів Гпув Рго 6бво 665 670 зек Авп ТПг Гуз Маії Авр о Гпув їув Маї бій Рго Ппув Бек Сув Авр 675 68 685 «210» 145 «2115 677 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «220» «223» 0В5(5Е11) Ес «виступ» ЕБЕар-Еар «голова до хвоста» 251 рЕТВЕ10662 «4005» 145 бі Маї біп Гей Гей бі бек сіу сіу с1у Гей Уаі1 сіп Рго с1у 01У 1 5 10 15
Зо зек Геп Акуд Гей бек Сув Аїа Аза бек біу Робе ТПг Ріе бек бек Туг 20 25 30
Аза Меє бек Тгр Уаі Агуд біп Аїа Рго б1у Ппув с1у Гей бій Тер Уаї
З5 35 40 45 зек Аїа І1е бек біу бек біу біу бек ТПг Тук Туг Аза Авр бек Уаї 50 55 бо пув б1у Акуд Рпе ТПг Іїе бек Агуд Авр Авп бек ГПув Ап о ТПг Іец Туг 65 70 75 80
Тец біп Меє Авп бек Гей Агуд Аїа біц Авр ТБПг Аза Уаї Тук Тук Сув 85 90 95
А1їа Ппув сіу Маі1і Акуд Маії бек Рпе Авр Туг Тгр сбі1у біп с1у ТЕБЕ Іец 100 105 110
Уаї ТПпг Уаї Бек Бек Аїа бек ТПг Гуз б1у Рго Бек Уа1і РПе Рго Іец 115 120 125
Аза Ркго бек бек пуб бек ТПг бек біу бі1у ТПг Аза Аїа Гей с1Уу Сув 130 135 140 60
Тецп Маї Гпув Авр Тук Рпе Рго сій Рго Уаі ТПг Уа1 бек Тгр Авп б5ег 145 150 155 160 сі1у Аїа Ге ТПг бек с1іу Маї Нів ТПг Рре Рго Аїа Уаі1ї Іецй сіп 5ег 165 170 175 зек с1і1у Пец Тук бек ТІГецй бек Бек Уа! Уа1ї ТПг Уа1і Рго Бек бек бег 180 185 190
Тец б1у ТПпг сбіп ТпПг Туг Іїе Сув Авп Уаі Авп о Нів пуб Рго бБег Авп 195 200 205
ТПЕ Ппув Уа1 Авр пув пув Маії бій Ркго Гуз бек Сув с1у С1у б1у У 210 215 220 зек сіу біу біу біу бек бій Уаії сбіп Іїецй Іїейп сій Бек б1у с1у щу 225 230 235 240
Тем Маї біп Рго сіу с1іу бек Гей Агуд Гей бек Сув Аїа Аїа Бех 0Щ1У 245 250 255
Рпе ТПг Рібе бек бек Туг А1їа Месє бек Тгр Уаі Агд сіп Аза Рго щ1У
Зо 260 265 270 пув б1у Гей сій Тер Уаі1і бек Аза Іїе Бек сіу бек сіу біу бек ТЕПг 275 280 285
З5
Тук Тук АТа Авр бек Уаї пув с1іу Акуд Рбе ТПг І1е Бек Агд Авр Авп 290 295 300 зек Мпув Авп о ТПг ІТец Тук Гей біп Меє АвБп бек Гей Агуд Аїа бій Авр 305 310 315 320
ТПгЕ АТїа Уаї Тугк Тук Сув Аза Ппув сіу Уаі Акуд Уа1! Бек Рре Авр Туг 325 330 335
ТЕр б1у сбіп с1іу ТБг ІТец Уаі ТПг Уаї бек бек А1їа бек ТПг гув Щ1У 340 345 350
Ркго Бек Уаії РПе Рго Іїецй Аза Ркго бек бек Гув Бек ТПг Бек б1у ШУ 355 36о0 365
ТпПг Аїа Аїа Гей сіу Сув ІТец Уа1і пув Авр Тук Рпе Рго бій Рго Уаї 370 375 380 60
ТПг Уа1 Бек Тер Авп бек біу Аза Гецй ТПг бек біу Маї Нів ТПг РГе
385 390 395 400
Рго Аїа Уаї Іец біп бек бек біу Тецй Тук Бек Гей Бек бек Уа1 Уаї 405 410 415
ТПг Уаі1 Ркго бек бек бек ІТец сіу ТПг біп ТПг Тук І1е Сув Авп Уаї 420 425 430
АвпоНів пуб Рго бек Авп ТП пув Уаії Авр Гув КГув Уаї сій Рго Гув 435 440 445 зек Сув Авр Гув ТПг Нів ТПг о Сув Рго Рго Сув Рго Аїа Рго сій Іец 450 455 460 ем біу б1у Рго бек Уа1і Рібе Гей Робе Рго Рго Ппув Рго Гув АвБр ТіПг 465 470 475 480
Тецп Меє І1їе бек Агуд ТПг Рго сій Уаі ТПг Сув Уа1! Уаї Уаї Авр Уаї 485 490 495 зек Нів біц Авр Рго бій Уаії Гуз Рпе АвБп Тгр Туг Уаі Авр с1у Уаї 500 505 510
Зо бі Маї Нів Авп Аза Ппув ТПг Гпув Рго Агуд бій бій біп Туг Авп бег 515 520 525
З5
ТПг Тук Акуд Уа1! Уаї бек Уаії Гей ТБПг Уаї Гец Ні біп Авр Тгр Іецй 530 535 540
Авп осбіу пув бій Тук Ппув Сув Ппув Уаії бек АвБп пув Аїа ТІей Рго Аїа 545 550 555 560
Рго І1їе біц пуб ТПг І1е бек їув Аїа Гув сб1у біп Рго Агд бій Рго 565 570 575 біп Маї Тук ТПпг Гей Рго Рго Сув Агуд Авр біц ІТецп ТПг Гув АБп сіп 580 585 590
Уаї бек Гей Тер Сув Гей Уаї пув сіу РбПе Туг Рго бек АвБвр ІШе Аїа 595 бо 605
Ууаї бій ТЕр бі Бек Авп сбіу біп Рго б1ц Авп Авп Туг Ппув ТПг ТЕГ 610 615 620 (516) Рго Рго Уаії Гей Авр бек Авр сіу бек РіПе Рібе Гей Тук бек ТуУув Іецй 625 630 635 640
ТПЕ Уа1 Авр пуб бБег Агд Ткгр біп сбіп с1у Авп Уа1 Рібе бек Сув бег 645 650 655
Ууаї Меє Нів сбіш Аїа Гей Нів Авп Нів Тукг ТПг біп Гув бек Іец 5бег 6бво 665 670
Тецп бек Рго с1УуУ Гув 675 «210» 146 «211» 450 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «220» «223» БАР (28Н1І) Ес «западина»УНнНсСІРрРЕТВ10130 «400» 146 сій Маї сбіп Гецп Гей бій бек сіу сбіу сб1у Геп Уаі сбіп Рго б1у С01У 1 5 10 15 зек Гец Агд Іец бек Сув Аза Аза бек б1і1у Рпе ТПг Ррпе бек бек Нів
Зо 20 25 30
Аза Меє бек Тгр Уаі Агуд біп Аїа Рго б1у Ппув с1у Гей бій Тер Уаї
З5 зек Аїа І1е Тгр А1ї1а бек сі1у біц біп Тугк Туг Аїа Авр Бек Уаі1ї! Гув бо 40 б1у Акуд Рпе ТПг Іїе Бек Агуд Авр АвБп бек Ппув Ап о ТПг Гей Туг Іей 65 70 75 80 45 сСіп Мес АвБп бек Гей Акуд Аїа бій Авр ТПг Аза Уа1ії Туг Тугк Сув А1а 85 90 95
Тпув б1у Тер Гей с1у Авп Рпе Авр Туг Тер сіу сбіп сіу ТБПг Іец Уаї 50 100 105 110
ТПг Маї бек бек Аза бек Уаі Аїа Аза Рго бек Уаї Рпе І1е Рпе Рго 115 120 125 55
Ркго Бек Авр біц біп Тїецйп Ппув бек біу ТПг Азїа бек Уа1і Уа1ї Сув Іец 130 135 140 60
Тец Авп Авп Рпе Туг Рго Агкуд сій Аза Ппув Уа1і1 сіп Тгр пув Уа1і Авр
145 150 155 160
Авп Аза Гей біп бек б1у АвБп бБег біп б1іц бек Уаі ТПг бі біп Авр 165 170 175 зек Мпув Авр бек ТПг Тук бек Іецй бек бек ТПг Гей ТПг Гей бек Гув 180 185 190
Аза Авр Тук біц пуб Ні Гув Уаї Туг Аїа Сув бій Уа1 ТіПкгЕ Нів сіп 195 200 205 сб1у Гей бек Бек Рго Уа1 ТПг Ппув Бек Рпе Авп Агд сіу біц Суб Авр 210 215 220
Пув ТПкг Нів ТП о Сув Ркго Рго Сув Рго Аза Рго сбіц Гецп Гецп сС1іу с1Уу 225 230 235 240
Ркго Бек Уаії Рпе Іїецй Рпе Рго Ркго Гув Рго Гув Авр ТПг Ге Меє Те 245 250 255 зек Агуд ТПг Рго біц УМаї ТПпг Сув Уа1і Уа1 Уаі1 Авр Уаї бек Нів бій 260 265 270
Зо
Авр Ркго сій Уаї пуб Рбе Авп о Тгр Туг Уаі Авр б1у Уаі сі Уаї Нів 275 280 285
З5
Авп Аза пуб ТПг пуб Рго Агд бій бій біп Тук Авп о бек ТПг Туг Агд 290 295 300
Уаї Уаї Бек Уаї Гей ТБПг Уаї Іїей Нів сбіп Авр Тер Тей АБп о1Уу Гув 305 310 315 320 бі Тук Гпув Сув Ппув Уа1 Бек Авп Гув Аза Тїец Рго Аї1а Рго ІШе сСі1и 325 330 335
Тпув ТПг І1їе бек Гпув Аїа пув с1іу біп Рго Акуд бій Рго біп Уаї Сув 340 345 350
ТПЕ Гей Рго Рго бек Агд Авр біц Гей ТПг Гпув АвБп обіп Уаї бек Іецй 355 3З6о 365 зек Сув Аїа Уаії пув б1у Рпе Туг Рго бек Авр І1ї1е Аїа Уаі1і сій Тгр 370 375 380 (516) бій бек АБп о б1іу біп Ркго бій Авп Авп оТук Ппув ТПг ТБг Рго Рго Уаї 385 390 395 400
Тец Авр бек Авр сіу Бек Рпе Рпе Гей Уа1і бек Ппув Гей ТПг Уа1ї Авр 405 410 415
Тпув век Агд Тер біп біп сіу Авп Уаі Рпе бек Сув бек Уа! Меє Нів 420 425 430 бі Азїа Гей Нів Авп о Нів Тукг ТПг о біп пув бек Гей бек Гец бег Рго 435 440 445 о1у ТГув 450 «2105 147 «211» 691 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «220» «223» РВ5(18Е11)-ЕАР (28Н1)ЕсС «виступ»УНСІ2 і 1рЕТВ9807 «4005 147 бі Маї біп Гей Гей бі бек сіу сіу с1у Гей Уаі1 сіп Рго с1у 01У
Зо 1 в) 10 15 зек Гей Агд Іїец бек Сув Аї1а Аза бек б1і1у Рпе ТПг Ропе бек бек Туг 20 25 30
З5
Аза Меє бек Тгр Уаі Агуд біп Аїа Рго б1у Ппув с1у Гей бій Тер Уаї 40 зек Аїа І1е бек біу бек сіу біу бек ТПг Туг Туг Аїа Авр бек Уаї бо 45 пув б1у Акуд Рпе ТПг І1їе бек Акуд Авр АБп бек Пув Авп ТПг Гей Туг 65 70 75 80
Тец біп Меє Авп бек Гей Агуд Аїа бій Авр Аза Аїа Уаї Тук Тук Сув 50 85 90 95
А1їа пув сіу УМаії Агкд Гу Гув Рібе Авр Туг Тер б1у сіп с1у ТПг Гей 100 105 110 55
Уаї ТПпг Уаї Бек Бек Аїа бек ТПг Ппув сіу Рго бек Уаі! РПпе Рго Іецй 115 120 125 60
Аза Ркго бек бек Куб бек ТПг бек біу б1у ТПг Аза Аїа Гец с1Уу Сув
130 135 140
Тецп Маї Гпув Авр Тук Рпе Рго бій Рго Уа1і ТПг Уа1 бек Тгр Авп б5ег 145 150 155 160 б1у А1їа Гей ТПг бек сіу Уа1 Нів ТПг Рпе Рго А1їа Уаї Іецп сіп 5ег 165 170 175 зек с1і1у Пец Тук бек ТІГецй бек бек Уаі! Уа1ї ТПг Уа1і Рго Бек бек бег 180 185 190
Тец б1у ТпПг сбіп ТпПг Туг Іїе Сув Авп Уаії Авп о Нів Гув Рго бек Авп 195 200 205
ТПЕ Ппув Маії Авр Пув Ппув Маї бі Рго Ппув бек Сув Авр ГПув ТПг Нів 210 215 220
ТПЕ Сув Ркго Рго Сув Рго Аза Рго біцп Іїеп Гей с1іу с1у Рго бек Уаї 225 230 235 240
Рпе Гей Рібе Рго Рго Гув Рго Гув Авр ТПг ІТеий Меє І1їе бБег Агд ТЕГ 245 250 255
Зо
Рго сіц Уаї ТПг Сув Уаї Уаї Уаі Авр Уа1і бек Нів сій Авр Рго бій 260 265 270
З5
Уаї Ппув Рпе Авп Тер Тук Уаії Авр сіу Уаі1 сій Уаї Нібв АвБп Аза Гу 275 280 285
ТПЕ Ппув Рго Акуд бій бі біп Тук Авп бек ТПг Туг Агуд Уаї Уа1ї 5ег 290 295 300
Уаї Гей ТПг Уаії гей Нів сіп Авр Тер Гей Авп сбіу Ппув бі Тук Гув 305 310 315 320
Сув Кпув Уаї Бек Авп пув Аїа Гей Рго Аїа Рго Іїе сіц пуб ТПгЕ І1е 325 330 335 зек Мпув Аїа пув біу біп Рго Агкд біц Ркго біп Уаі Тук ТПг Гей Рго 340 345 350
Ркго Сув Агд Авр біц Тецй ТПг губ Авп обіп Уаї бек Гей Тгр Сув Іец 355 3З6о 365 (516) Уаї Ппув б1у Рпе Туг Рго бек Авр І1е Аїа Уаі бій Тер бій бек Авп 370 375 380 бі1у біп Рго бій Авп Авп о Туг Ппув ТПг Тк Рго Рго Уаї Гей Авр 5ег 385 390 395 400
Авр с1іу бек РіПе РобПе Іїецй Тук бек пуб ТГецй ТПг Уаі Авр Гув бБег Аг4д 405 410 415
ТЕр біп біп с1іу Авп Уаії РіПе бек Сув бек Уа! Меє Нів сб1цп Аза Гей 420 425 430
Нів Авп о Нів Туг ТПг біп пуб бек Гей бек Гей бек Рго с1іу Ппув бег 435 440 445 сі1у б1у с1у сіу Бек біу сіу с1у сіу Бек сбіу сіу сіу с1у бек 01У 450 455 460 сі1у б1у сбі1у Бек біш Уаі1 сіп Гей Гей бі бек сіу сіу с1у Іец Уаї 465 470 475 480 біп Ркго сбіу сіу Бек Гей Агд Гей бек Сув Аїа Аза бек сб1іу Рое ТЕПг 485 490 495
Зо
Рпе бек бек Нів А1їа Меє бек Тгр Уаі Агд бі1іп Аза Рго с1у пув ШУ 500 505 510
Тем бій Тер Уаї бек Аза Іїе Тгр Аїа бек с1іу сій біп Туг Туг А1а 515 520 525
Авр Бек Уаї Ппув б1у Акд Рпе ТПг І1е бек Агуд Авр АвБп Бек Пув Авп 530 535 540
ТПЕ Гей Тук Гей біп Мес Авп бек Ггец Агуд Аї1а б1цп Авр ТПг Аїа Уаї 545 550 555 560
Тук Тук Сув Аїа пув біу Тегр Гей с1іу Авп Робе Авр Туг Тгр СШ1у сіп 565 570 575 бі1у ТПпг Гей Уаі ТПг Уа1 бек бек Аза Бек Уаі Аза Аза Ркго бек Уаї 580 585 590
Рпе Іїе Рібе Рго Рго бек Авр бій сіп Темп Гуз бек с1у ТПг Аїа 5ег 595 бо 605
Уаї Уаї Сув Гей гей Авп Авп Рпе Туг Рго Агуд біц Азїа Гув Уаї сіп (516) 610 615 620
ТЕр пув Уаі1 Авр Авп Аза Іец сСіп бек біу Авп бек біп бій бек Уаї 625 630 635 640
ТП біц біп Авр бек пуб Авр бек ТПг Туг бек Іецй бек бек ТПг Ієц 645 650 655
ТП Гецп бек Пув Аза Авр Тук біцш Ппув Нів Ппув Маї Тугк Аїа Сув сі1ц 6бво 665 670
Уаї ТпПгЕ Нів сбіп сіу Гей бек Бек Ркго Уаії ТПг пуб бек Рпе Авп Агд 675 68 685 сіу б1ч4 Сув 690 «210» 148 «211» 447 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «220» «223» РВ5(18Е11) ЕС «западина» рЕТЕБ9808
Зо «400» 148 бі Маї біп Гей Гей бі бек сіу сіу с1у Гей Уаі1 сіп Рго с1у 01У 1 5 10 15
З5 зек Гей Агд Іїец бек Сув Аї1а Аза бек с1іу Рпе ТПг Ррпе бек бек Туг 20 25 30 40 А1їа Меє бек Тер Уаі Агд сіп Аїа Рго сіу Гув сіу Гечп сі Тгр Уаї зек Аїа І1е бек біу бек сіу сіу бек ТПг Туг Туг Аїа Авр бек Уаї 45 50 55 бо пув б1у Акуд Рпе ТПг Іїе бек Агуд Авр Авп бек ГПув Ап о ТПг Іец Туг 65 70 75 80
Тец біп Меє Авп бек Гей Агуд Аїа бій Авр Аза Аїа Уаї Тук Тук Сув 85 90 95
А1їа пув сіу Уаі Агд Гув Гув Рібе Авр Туг Тгр с1у сбіп с1у ТПг Ієец 100 105 110 (516) Уа1ї1 ТПг Уаї бек бек Аза бек ТПг пуб с1іу Рго бек Уаії Роре Рго Іец 115 120 125
Аза Ркго бек бек пуб бек ТПг бек біу бі1у ТПг Аза Аїа Гей с1Уу Сув 130 135 140
Тецп Маї Гпув Авр Тук Рпе Рго бій Рго Уа1і ТПг Уа1 бек Тгр Авп б5ег 145 150 155 160 сб1у А1їа Гей ТПг бек сіу Уа1 Нів ТПг Рпе Рго Аїа Уаї Ггец сіп 5ег 165 170 175
Ззек с1у Пес Тук бек Гей бек бек Уаі Уа1і ТПг Уаї Рго бек бек 5бег 180 185 190
Тец б1у ТПпг сбіп ТпПг Туг Іїе Сув Авп Уаі Авп о Нів пуб Рго бБег Авп 195 200 205
ТПЕ Ппув Уа1 Авр пуб пув Уа1і сій Рго Ппув бек Сув Авр Гув ТПгЕ Нів 210 215 220
ТПЕ Сув Ркго Рго Сув Рго Аза Рго сіц Гец Іец бі1іу б1у Рго Бек Уаї 225 230 235 240
Зо
Рпе Гей Рібе Рго Рго Гув Рго Гув Авр ТПг ІТеий Меє І1їе бБег Агд ТЕГ 245 250 255
Рго сі Уаі1і! ТПг Сув Уаї Уаї Уаї Авр Уаї бек Нів бій Авр Рго с1ц 260 265 270
Уаї Ппув Рпе Авп Тер Тук Уаії Авр сіу Уаі1 сій Уаї Нібв АвБп Аза Гу 275 280 285
ТПЕ Ппув Рго Акд біц біц біп Туг Авп о бег ТПг Туг Агуд Уаї Уа1ї 5ег 290 295 300
Уаї Гей ТПг Уаії гей Нів сіп Авр Тер Гей Авп сбіу Ппув бі Тук Гув 305 310 315 320
Сув Кпув Уаї Бек Авп пув Аїа Гей Рго Аїа Рго Іїе сіц пуб ТПгЕ І1е 325 330 335 зек пув Аїа Ппув б1у біп Рго Агд сій Рго біп Уаії Сув ТПг Іецй Рго 340 345 350
Ркго Бек Агд Авр біц Тецй ТПг губ Авп обіп Уаї бек Гей бек Сув А1а 60 355 360 365
Уаї пув с1у Рпе Тук Рго бек Авр Іїе Аїа Уаії біц Тгр бій бек Авп 370 375 380 бі1у біп Рго бій Авп Авп о Туг Гпув ТПг Тс Рго Рго Уаі1і Іецй Авр 5ег 385 390 395 400
Авр сіу бек РіПе РпПе Гей Уаі бек Ппув Гей ТПг Уаі Авр Пув бек Аг4д 405 410 415
ТЕр біп сбіп с1у Авп Уаі! РПе бек Сув бек Уаії Меє Нів сіц Аїа Іей 420 425 430
Нів Авп Нів Тук ТПг біп Гув бек Гец бек Тец бек Рго с1У Гув 435 440 445 «210» 149 «211» 689 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «220» «223» РВ5(18Е11)-ЕАР(28НІ)УНСТЕС «виступ»31рЕТВ10333
Зо «4005» 149 бі Маї біп Гей Гей бі бек сіу сіу с1у Гей Уаі1 сіп Рго с1у 01У 1 5 10 15
З5 зек Гей Агд Іїец бек Сув А1ї1а Аїа Бек с1іу Рпе ТПг Рібе бек бек Туг 20 25 30 40 А1їа Меє бек Тер Уаі Агд сіп Аїа Рго сіу Гув сіу Гечп сі Тгр Уаї зек Аїа І1е бек біу бек біу сіу Бек ТПг Тук Туг Аза Авр бек Уаї 45 50 55 бо пув б1у Акуд Рпе ТПг Іїе бек Агуд Авр Авп бек ГПув Ап о ТПг Іец Туг 65 70 75 80
Тец біп Меє Авп бек Гей Агуд Аїа біц АвБр Аїа Аїа Уаї Тук Тук Сув 85 90 95
А1їа пув сіу Уаі Агд Гув Гув Рібе Авр Туг Тгр с1у сбіп с1у ТПг Ієец 100 105 110 (516) Уа1ї1 ТПг Уаї бек бек Аза бек ТПг пуб с1іу Рго бек Уаії Роре Рго Іец 115 120 125
Аза Ркго бек бек пуб бек ТПг бек біу бі1у ТПг Аза Аїа Гей с1Уу Сув 130 135 140
Тецп Маї Гпув Авр Тук Рпе Рго бій Рго Уа1і ТПг Уа1 бек Тгр Авп б5ег 145 150 155 160 сб1у А1їа Гей ТПг бек сіу Уа1 Нів ТПг Рпе Рго Аїа Уаї Ггец сіп 5ег 165 170 175
Ззек с1у Пес Тук бек Гей бек бек Уаі Уа1і ТПг Уаї Рго бек бек 5бег 180 185 190
Тец б1у ТПпг сбіп ТпПг Туг Іїе Сув Авп Уаі Авп о Нів пуб Рго бБег Авп 195 200 205
ТПЕ Ппув Уа1 Авр пуб пув Уа1і сій Рго Ппув бек Сув Авр Гув ТПгЕ Нів 210 215 220
ТПЕ Сув Ркго Рго Сув Рго Аза Рго сіц Гец Іец бі1іу б1у Рго Бек Уаї 225 230 235 240
Зо
Рпе Гей Рібе Рго Рго Гув Рго Гув Авр ТПг ІТеий Меє І1їе бБег Агд ТЕГ 245 250 255
Рго сі Уаі1і! ТПг Сув Уаї Уаї Уаї Авр Уаї бек Нів бій Авр Рго с1ц 260 265 270
Уаї Ппув Рпе Авп Тер Тук Уаії Авр сіу Уаі1 сій Уаї Нібв АвБп Аза Гу 275 280 285
ТПЕ Ппув Рго Акд біц біц біп Туг Авп о бег ТПг Туг Агуд Уаї Уа1ї 5ег 290 295 300
Уаї Гей ТПг Уаії гей Нів сіп Авр Тер Гей Авп сбіу Ппув бі Тук Гув 305 310 315 320
Сув Кпув Уаї Бек Авп пув Аїа Гей Рго Аїа Рго Іїе сіц пуб ТПгЕ І1е 325 330 335 зек пув Аїа Ппув б1у біп Рго Агд сій Рго біп Уаії Тук ТПг Іецй Рго 340 345 350
Ркго Сув Агд Авр біц Тецй ТПг губ Авп обіп Уаї бек Гей Тгр Сув Іец 60 355 360 365
Уаї пув с1у Рпе Тук Рго бек Авр Іїе Аїа Уаії біц Тгр бій бек Авп 370 375 380 бі1у біп Рго бій Авп Авп о Туг Ппув ТПг Тк Рго Рго Уаї Гей Авр 5ег 385 390 395 400
Авр с1іу бек РіПе РпПе Гей Тук бек Ппув Гей ТПг Уаі Авр пув бек Аг4д 405 410 415
ТЕр біп сбіп с1у Авп Уаі! РПе бек Сув бек Уаії Меє Нів сіш Аїа Іей 420 425 430
Нів Авп Нів Тукг ТПг біп Гув бек Гец бек ІТецй бек Рго б1у б1у щу 435 440 445 сбі1у б1у бек сіу сіу сіу сіу Бек сбіу сіу сіу бі1у бек б1у шШ1у щу 450 455 460 бі1у бек бій Уаі сбіп гейш гей сі Бек сбіу сіу с1і1у Гец Уаї сбіп Рго 465 470 475 480
Зо сіу біу Бек Гецп Агуд Гей бек Сув Аїа А1їа бек біу Рпе ТПг Рпе 5ег 485 490 495 зек Нів Аїа Мес бек Тгр Уаі Агд біп Аза Рго сі1у Ппув с1у Гей сіц
З5 500 505 510
Тер Уаі1 бек Аїа І1е Тгр А1ї1а бек сбіу бі біп Тук Туг Аза Авр 5ег 515 520 525
Уаї пув б1у Акуд Рпе ТПг І1їе Бек Агуд Авр Авп бек Гув АБп о ТПг Іецй 530 535 540
Тук Гей біп Месє Авп бек Те Агуд Аза бій Авр ТПг Аїа Уаї Тук Туг 545 550 555 560
Сув Аїа Ппув с1у Тер Гей біу Авп Робе Авр Туг Тер с1у біп с1у Тіг 565 570 575
Тем Ма! ТПг Уаї бек бек Аза бек Уаі Аїа Аза Рго бек Уаі Рпе І1е 580 585 590
Рпе Рго Рго Бек Авр бій біп Тец Гув бек с1у ТПг Аїа бек Уа1 Уаї 595 бо 605 60
Сув Гешп Гей Авп Авп Рпе Туг Рго Агуд бій Аїа пув Уаї біп Тгр Гув 610 615 620
Уа1 Авр АвБп Аїа Гей біп бек б1у АБп бек біп бій бек Уаі ТПкК с1и 625 630 635 640 біп Авр бек Ппув Авр Бек ТПг Туг Бек Гей бек бек ТПг Гей ТПг Іей 645 650 655 зек Мпув Аза Авр Тук біцп Гпув Ні пу УМаї Ту Аза Сув бі Уа1 ТЕГ 6бво 665 670
Нів біп сіу Гей бек бек Рго Уа1 ТПг Ппув бек Роре АБп Агд сС1у с1ци 675 68 685
Сув «2105 150 «211» 687 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність
Зо «2205 «223» РВ5(18Е11)-0Б5(18Е11)ЕсС «западина»рЕТВ10О288 «4005 150 сій Маї сбіп Гецп Гей бій бек сіу сбіу сб1у Геп Уаі сбіп Рго б1у С01У 1 5 10 15 зек Гей Агд Іїец бек Сув Аї1а Аза бек б1і1у Рпе ТПг Ропе бек бек Туг 20 25 30
Аза Меє бек Тгр Уаі Агуд біп Аїа Рго б1у Ппув с1у Гей бій Тер Уаї 35 40 45 зек Аїа І1е бек біу бек сіу біу бек ТПг Туг Туг Аїа Авр бек Уаї бо 50 пув б1у Акуд Рпе ТПг Іїе бек Агуд Авр Авп бек ГПув Ап о ТПг Іец Туг 65 70 75 80 55 Пен біп Мес Авп бек Гей Агуд Аїа біц АвБр Аїа Аїа Уа1ї! Тукг Тук Сув 85 90 95
А1їа пув сіу Уаі Агд Гув Гув Рібе Авр Туг Тгр с1у сбіп с1у ТПг Ієец 60 100 105 110
Уаї ТПпг Уаї Бек Бек Аїа бек ТПг Ппув сіу Рго бек Уаі! РПпе Рго Іецй 115 120 125
Аза Ркго бек бек пуб бек ТПг бек біу бі1у ТПг Аза Аїа Гей с1Уу Сув 130 135 140
Тем Маї Ппув Авр Тук Рібе Рго бій Рго Уаі ТПг Уаії бек Тгр Ап 5ег 145 150 155 160 сб1у А1їа Гей ТПг бек сіу Уа1 Нів ТПг Рпе Рго Аїа Уаї Ггец сіп 5ег 165 170 175 зек с1і1у Пец Тук бек ТІГецй бек бек Уаі! Уа1ї ТПг Уа1і Рго Бек Бек 5ег 180 185 190
Тец б1у ТПпг сбіп ТпПг Туг Іїе Сув Авп Уаі Авп о Нів пуб Рго бБег Авп 195 200 205
ТПЕ Ппув Уа1 Авр пуб пув Уаії сій Рго Ппув бек Сув Авр Гув ТПг Нів 210 215 220
Зо ТПЕ Сув Рго Рго Сув Рго Аза Рго біц Гей Гей сіу с1і1у Рго бек Уаї1! 225 230 235 240
Рпе Гей Рібе Рго Рго Гув Рго Пув Авр ТПг ІТецп Меє І1ї1е бег Агд ТЕГ
З5 245 250 255
Ркго сіц Уаї ТПг Сув Уаї Уаї Уаії Авр Уаї бек Нів бій Авр Рго сіц 260 265 270
Уаї пув Рпе Авп Тер Тук Уа1і Авр сіу Уаі біц Маї Нів АвБп Аїа Гув 275 280 285
ТПЕ Ппув Рго Акд біц біц біп Туг Авп о бег ТПг Туг Агуд Уаї Уа1ї 5ег 290 295 300
Уаї Гецп ТрПг Уаї Гей Нів біп Авр Тер Гей Авп сб1іу Ппув сій Тук Тув 305 310 315 320
Сув Кпув Уаї Бек Авп пув Аїа Гей Рго Аїа Рго Іїе сіц пуб ТПгЕ І1е 325 330 335 зек Мпув Аїа пув біу біп Рго Агуд бій Рго біп Уа1! Сув ТіПг Іецй Рго 340 345 350 60
Ркго Бек Агд Авр біц Тецй ТПг губ Авп обіп Уаї бек Гей бек Сув Аї1а 355 3З6о 365
Уаї пув б1у Рпе Туг Рго бек Авр І1їе Аїа Уаі бій Тер бій бек Авп 370 375 380 бі1у біп Рго бій Авп Авп о Туг Ппув ТПг Тк Рго Рго Уаї Гей Авр 5ег 385 390 395 400
Авр с1іу бек РіПе Робе Іїец УМаї бек пуб Тецй ТПг Уаі Авр Гув бБег Аг4д 405 410 415
ТЕр біп біп с1іу Авп Уаії РіПе бек Сув бек Уа! Меє Нів сб1цп Аза Гей 420 425 430
Нів Авп Нів Тукг ТПг біп Гув бек Гец бек ІТецй бек Рго б1у б1у щу 435 440 445 сіу бі1у Бек сбіу с1іу с1у сбіу бек сбіу сб1у с1іу с1у бек б1у б1у .Щ1У 450 455 460 бі1у бек бій Уаі сбіп гейш гей сі Бек сбіу сіу с1і1у Гец Уаї сбіп Рго
Зо 465 470 475 480 сбі1у б1у бек Гей Агуд Гей бек Сув Аза Аїа бек сіу Робе ТПг Ріе 5ег 485 490 495
З5 зек Тут Аїа Меєс бек Тер Уаі Агд біп Аза Рго сі1у Ппув с1у Гей сіц 500 505 510
Тер Уаі1 бек Аза І1ї1е бек біу бек сіу біу бек ТПг Туг Туг Аїа Авр 515 520 525 зек Уаії Ппув б1у Агкуд Рпе ТПг І1їе бек Акуд Авр АБп бек Пув АвБп ОТГ 530 535 540
Тецп Тук Гей сіп Меє А5п бек Гей Агуд Аїа бій Авр Аза Аїа Уаі1ї! Туг 545 550 555 560
Тук Сув Аїа пув біу Уаі Агд Пув пув Робе Авр Туг Тгр О1у біп Щ1У 565 570 575
ТПг Ге Уа1! ТПг Уаї бек бек Аза бек ТПг пуб біу Ркго бек Уаі1ї! РПе 580 585 590 60
Рго Гец Аза Ркго бек бек Гпув бек ТПг бек бі1у с1у ТПг Аїа Аїа Гей
595 бо 605 с1у Сув Геп Уаі Ппув Авр Тук Рпе Рго бій Рго Уа1! ТПг Уаї бек Тгр 610 615 620
АвпобБек с1і1у Аїа Іецп ТПг бек біу Уаі Ні ТПг Рпе Рго Аїа Уаі1ї Іец 625 630 635 640 біп бек бек сіу Гей Тук бек Гей бек Бек Уа1 Уа1 ТБПг Уаї Рго 5ег 645 650 655 зек Бек Гец біу ТПг біп ТПпг Тук І1е Сув Авп Уаі Авп Нів Гпув Рго 6бво 665 670 зек Авп ТПг Гуз Маі Авр пув Ппув Уа1і бій Рго Ппув бек Сув Авр 675 68 685 «2105» 151 «211» 330 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «220»
Зо «223» ВМ Ес ме «4005 151
А1їа бек ТПг Ппув біу Ркго бек Уаі Рібе Рго Іїец Аза Рго Бек Бек Гув
З5 1 в) 10 15 зек ТПг бек біу бі1у ТПпг Аза Аїа Іец б1у Сув Гей Уа1і Гпув Авр Туг 20 25 30 40
Рпе Рго біц Ркго Уаі! ТПг Уаї бек Тгр АБп бек сі1у Аїа Гей ТПг 5ег 45 сбі1у Маї Нів ТПг Рпе Рго Аїа Уаі Гей біп бек бек сіу Гец Туг вег бо 50 Пен бек бек Уаії Уа1і ТБПг Уаї Рко бек бек бек Ге с1і1у ТПг сіп Тіг 65 70 75 80
Тук Іїе Сув Авп Уаії Авп о Нів Ппув Рго бек Авп о ТПг Гув Уа1ї Авр Гув 55 85 90 95 пув Маї бій Рго Ппув Бек Сув Авр ГПув ТПг Нів ТПг Сув Рго Рго Сув 100 105 110 60
Рго Аїа Рго біц Іецй Іїецп сіу біу Ркго бек Уаі Рпе Гей Рпе Рго Рго 115 120 125
Пув Рго Ппув Авр ТПг Гей Мес І1ї1е бек Агуд ТПг Рго бій Уаї ТПкг Сув 130 135 140
Уаї Уаї Уаі Авр Уа1 бек Нів бій Авр Рго біц Уаії пув Рпе Авп Тгр 145 150 155 160
Тук Уаі1 Авр сіу Уаії біц Уаії Нібв АвБп Аїа Гув ТПг пув Рго Агд бій 165 170 175 бі біп Тук Авп Бек ТПг Туг Агуд Уаі Уа1і Бек Уа1 Гей ТПг Уаї Іей 180 185 190
Нів біп Авр Тер Гец Авп обіу пув біц Тук Гув Сув Ппув Уаї бек Авп 195 200 205 пув Аїа Гей Рго Аїа Рго І1е бій Пув ТПг Іїе бек Пув Аїа Гуз Щ1У 210 215 220 біп Рго Агкд бій Рго біп Уа1 Тук ТПг Гей Рго Рго бек Агуд АБр с1и
Зо 225 230 235 240 теп ТпЕгЕ Гув Авп о біп Уа1! бек Гей ТПг Сув Гей Уа1! пув с1у Рое Туг 245 250 255
З5
Рго бБекг Авр І1е Аїа Уаії бій Тгр бій Бек Авп с1у біп Рго б1іц Авп 260 265 270
АвпоТук пув ТПг ТБЕг Рго Рго Уаі! Іец Авр бек Авр с1іу Бек Рпе Ріє 275 280 285
Пе Тук бек Ппув Гей ТПг УМаї Авр Гпув бек Агкуд Тгр біп сбіп с1Уу Авп 290 295 300
Уаї Рпе бек Сув Бек Уа1! Месє Нів сій Аза Гец Нібв АвБп о Нів Тук ТПг 305 310 315 320 біп Ггув бек Гей бек Гей бек Рго с1іу ГПув 325 330 «2105 152 «2115 329 «212» РЕТ
Гс10) «2135 Штучна послідовність
«223» Би Ес РЗ29С/1АГА «4005 152
А1їа бек ТПг Ппув біу Ркго бек Уаі Рібе Рго Іїец Аза Рго Бек Бек Гув 1 5 10 15 зек ТПг бек біу сб1у ТПг Аїа Аїа Гей сіу Сув Геш Уаї Пув Авр Туг 20 25 30
Рпе Рго біц Ркго Уаі! ТПг Уаї бек Тгр АБп бек сі1у Аїа Гей ТПг 5ег 35 40 45 сбі1у Маї Нів ТПг Рпе Рго Аїа Уаі Гей біп бек бек сіу Гец Туг вег 50 55 бо
Тецп бек бек Уаі Уа1і ТПг Уа1 Рго Бек Бек бек Гей с1іу ТПг біп Тс 65 70 75 80
Тук Іїе Сув Авп Уаії Авп о Нів Ппув Рго бек Авп о ТПг Гув Уа1ї Авр Гув 85 90 95
Зо пув Маї біцш Рго Ппув бек Сув Авр Гув ТПЕ Нів ТПг Сув Рго Рго Сув 100 105 110
Рго Аїа Рго біц Азїа Аза сіу біу Ркго бек Уаі Рпе Гей Рпе Рго Рго
З5 115 120 125
Тув Ркго Гпув Авр ТПг Гей Меє І1їе бек Агуд ТПг Рго біц Уа1ї ТПг Сув 130 135 140
Уаї Уаї Уаі Авр Уа1 бек Нів бій Авр Рго біц Уаії пув Рпе Авп Тгр 145 150 155 160
Тук Уаі1 Авр сіу Уаії біц Уаії Ні АвБп Аїа Гув ТПг пуб Рго Агд бій 165 170 175 сій біп Тук Авп бек ТПг Туг Акуд Уаї Уаії бек Уаі Гей ТПг Уаї Гей 180 185 190
Нів біп Авр Тер Гец Авп обіу Ппув біц Тук Ппув Сув Пув Уаї бек Авп 195 200 205 пув Аї1а теп сі1у Аза Рго Іїе сій Ппув ТПг Іїе Бек пув Аїа пув 01У 210 215 220 60 біп Рго Агкд бій Рго біп Уа1і Тук ТБг Гец Рго Рго бек Агуд АБр с1и 225 230 235 240
Пес ТПг Гпув Авп обіп Уа1ї бек Гей ТПг Сув Гецп Уаії Ппув с1у Рпе Туг 245 250 255
Рго бБекг Авр І1е Аїа Уаії бій Тер бій Бек Авп с1у біп Рго б1іц Авп 260 265 270
АвпоТук пув ТПг ТБЕг Рго Рго Уаі! Іец Авр бек Авр с1іу Бек Рпе Ріє 275 280 285
Тецп Тук бек Ппув Гей ТПг Уаі1і Авр Гпув Бек Агуд Тер сбіп біп с1у Авп 290 295 300
Уаї Рпе бек Сув Бек Уа1! Месє Нів сій Аза Гец Нібв АвБп о Нів Тук ТПг 305 310 315 320 сіп Гпув бек Гей бек Тей бек Рго Гув 325 «2105 153
Зо «2115 107 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «220»
З5 «223» Би легкий каппа-ланцюг «4005 153
Акуд ТВП Уаії Аза Аза Ркго бек Уа! Рбе І1е Рпе Рго Рго бБег Авр с1іц 40 1 в) 10 15 біп Гешп Гпув Бек с1у ТПг Аїа бек Уаі Уа1 Сув Гей Гец Авп Авп Ріе 20 25 30 45
Тук Рго Акуд сій Аїа пув Уаі сіп Тер пув Уаі Авр АБп Аз1а Те сіп зек сб1у Авп бек біп бій бек Уаі Тс біц біп Авр бек Ппув Авр бег 50 55 бо
ТПг Тук Бек Гей бек бек ТПг Гей ТПг Гей бек Гпув Аза Ар Тук с1ц 65 70 75 80 пув Нів пув Уа1і Туг Аїа Сув бій Уаі ТПг Нів сіп сіу Пец бек бег 60 85 90 95
ЗА
Рко Уаії ТіПг пуб бек Рпе АБп Агуд біу б1іц Сув 100 105 «2105 154 «211» 106 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «220» «223» Пи легкий лямбда-ланцюг «4005 154 бі1у біп Рго пув Аза Аїа Рго Бек Уаі ТПг Гей Робе Рго Рго бБег 5ег 1 5 10 15 січ бій Гецп біп Аїа Авп Гуз Аїа ТПг Гей Уаї Сув Темп І1е бек Авр 20 25 30
Рпе Тукг Рго біу Аї1а Уаї ТПпг Уаії Аза Тер ув Аза Авр Бек бек Рго
Уаї пув Аїа сіу Уа1 сій ТБг ТпПг ТБк Рго бек пув біп бек Авп Авп бо
Зо
Тпув Тук Аза Аїа Бек бек Тук Гей Бек Гей ТПг Рго біц біп Тгр Гув 65 70 75 80
З5 зек Нів Агд бек Тук бек Сув біп Уа! ТПг Нів сі с1іу Бек ТПг Уаї 85 90 95 40 сі Ппув ТПкЕ УМаї Аїа Ркго ТПг бій Сув 5бБекг 100 105 «2105 155 45 «211» 439 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 155 50
Меє бій біп Агуд сб1іу біп Авп Аза Рго Аїа Аза бек біу Аїа Агд Гув 1 5 10 15 55 Агуд Нів с1у Рго б1у Рго Агд бій Аза Акуд б1у Азїа Агд Рго с1у Рго 20 25 30
Акуд Уа1і Ркго Ппув ТБПг Іец УМаї Гец Уаі Уаії А1ї1а Аза Уаї Гей Гецй Іецй 60 35 40 45
Уаї Бек Аза бі Бек Аза Гец Іїе ТПг сіп сбіп Авр Гей Аїа Рго сіп 50 55 бо біп Агд А1їа Аза Рго біп біп пув Агуд Бек бек Рго бек біц с1Уу Іей 65 70 75 80
Сув Рго Рго сіу Нів Нів І1е бек бій Авр с1у Агуд Авр Сув І1е 5ег 85 90 95
Сув Кпув Тук с1у Авр Тук Бек ТПг Нів Тер Авп Авр Гец Іецй РПе Сув 100 105 110
Тец Агуд Сув ТПг Агуд Сув Авр бек сіу біц Уаії бій Гей бек Рго Сув 115 120 125
ТПЕ ТпПкЕ ТБЕг Агуд Авп о ТБг Уаї Сув біп Сув біц біц б1у ТПг Рпе Аг4д 130 135 140 бі бій Авр бек Рго бі Меє Сув Агкуд Ппув Суб Агд ТПг б1у Сув Рго 145 150 155 160
Зо Агуд с1іу Меє Уа1! Ппув Маії с1у Авр Сув ТПг Рго Тгр бек АвБр І1е с1ци 165 170 175
Сув Маї Нів Ппув бій Бек с1іу ТПкг Ппув Нів бек с1іу біц Аза Рго А1а
З5 180 185 190
Ууаї бій бі ТПг Уа1! ТПг бек бек Рго с1іу ТПг Рго Аза бек Рго Сув 195 200 205 зек Гец бек біу І1е І1е І1е сіу Уаі ТПпг Уаії Аза Аїа Уа1ї Уа1ї Ієец 210 215 220
ІІе УМаії Аїа Уаії Рпе Уаї Сув пуб бек Гей Гей Тгр Ппув Ппув Уаі1ї Іец 225 230 235 240
Рго Тук Гем Ппув с1у Іїе Сув бек сіу біу б1у б1у Авр Рго біц Агд 245 250 255
Уаї Авр Агуд Бек бек біп Агуд Рго сіу Аїа біц Авр АвБп Уаії Іецй Авп 260 265 270 січ І1ї1е Уаї бек Іїе Гей біп Ркго ТПг сбіп Уаі Рго біц б1іп сі Меє 275 280 285 60 бі Маї біп бій Рго Аїа сій Рго ТПг сіу Уаі1 Авп Меєсє Гец бег Рго 290 295 300 сі1у бій бек біц Нів Гей Тей бій Рго Аї1а бій Аза сій Агуд бек сіп 305 310 315 320
Акуд Агуд Агд Гей ІТец Уаі Рго Аїа АБп о біц б1у Авр Рго ТПг бій Тбг 325 330 335
Тец Акд біп Сув Рпе Авр Авр Рпе Аза Авр Гей Уа1 Рго Рібе Авр 5ег 340 345 350
ТЕр бій Ркго Гей Мес Агд Гу Гей сіу Пец Месє Авр АБп сі І1е Гув 355 36о0 365
Ууаї Аза пув Аїа сій Аза Аза сіу Нів Агуд Авр ТПг Іецй Тук ТПг Меє 370 375 380 ем І1їе Ппув Тер Уаі Авп Пув ТПг б1у Агуд Авр Аза бек Уаї Нів Тіг 385 390 395 400
Тецп Гей Авр Аїа Гей бій ТПг Ге с1іу бій Акд Гец Аїа пув біп Гув
Зо 405 410 415
І1е біц Авр Нібв Іецй Іецй бек бек біу Гув Рпе Меє Тугє гейш бі Щ1У 420 425 430
З5
Ап Аза Авр бБег Аза Меє 5ег 435 «2105» 156 «211» 748 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «220» «223» Ектодомен людського ЕАР вполі-1ув-мітканпівзб-мітка «4005 156
Акуд Рго Бек Агд Уаі Нів АвБп бек біц б1ц Ап ТПпг Меє Агуд Аїа Гей 1 5 10 15
ТПЕ Геш Ппув Авр І1е Гец Авп о б1у ТПг Рпе бек Тукг Ппув ТПг Рпе Ріе 20 25 30
Рго АвБп о Тгр І1е бек б1у біп біц Тук Те Нів сіп Бек Аїа Авр Авп 60 35 40 45
Ап оІ1е Уаї Гец Туг АБп І1е біц ТПг б1у біп бек Туг ТПг Іїе Іец 50 55 бо век Авп Агд ТПг Меє Гуз бек Уаі Авп А1їа бек Авп Тук со1у Гей 5ег 65 70 75 80
Рго Авр Акуд біп Рпе Уаї Тук Гей сій бек Авр Тук бек ГПув Іечй Тгр 85 90 95
Акуд Тук бек Туг ТПг Аза ТПг Туг Тук І1е Тук Авр Гей бБег Ап 1У 100 105 110 бі Рпе Уаії Агкуд сб1у Авп бій Гей Рго Агуд Рго І1е біп Тукг Іец Сув 115 120 125
Тер Бек Ркго Уаї сіу бек їув Гей Аїа Тук Уаії Тук бі1іп АБп АБп Пе 130 135 140
Тук Гей пув біп Агуд Рго біу Авр Рго Рго Робе біп І1е ТПг Рпе Авп 145 150 155 160
Зо с1у Акуд біц Авп опув І1їе Рібе Авп біу І1е Рго Авр Ткгр Уаї Тук сі1ц 165 170 175 бі бій Меє гейш Аза ТПг пув Туг Аза Гей Тер Тер бБег Рго АБп 01Уу
З5 180 185 190
Тпув Рпе Те Аїа Туг Аїа бій Рпе Авп Ар ТПг Авр І1е Рго Уаіїії І1е 195 200 205
А1їа Тук бек Тукг Тук б1у Авр біц біп Туг Рго Агуд ТПг Ії1е Ап І1е 210 215 220
Ркго Тук Рго пуб Аїа б1у Аї1а Гув АвБп о Рго Уаі Уаі Агу Іїе Рое Пе 225 230 235 240
І1їе Авр ТПг ТПг Тук Рго Аїа Тук Уаї сбіу Рго біп сій Уаі1! Рго Уаї 245 250 255
Рго Аїа Месє І1е Аза бек бек Авр Туг Тук Рпе бек Тгр Гей ТПг Тгр 260 265 270
Уаї ТПпг Авр бій Акуд Уа1! Сув Гей біп Тер Гец губ Агд Уаі біп Авп 275 280 285 60
Уаї бек Уаії Гей бек Іїе Сув Авр Робе Агд біц Авр Тгр біп ТПг Тгр 290 295 300
Авр о Сув Рго їув ТПг біп сій Ніз Іїе бій бій бек Агд ТПг с1у Тер 305 310 315 320
А1їа сіу с1і1у Рібе Рбе Уа1ї бек ТПг Ркго Уа! Рпе бБег Туг Авр Аїа Те 325 330 335 зек Тук Тук пув І1е Рпе бек Авр Гув Авр с1іу Тук пуб Нів І1е Нів 340 345 350
Тук Іїе пув Авр ТПг Уаі! біц Авп Аїа І1е біп І1е ТПг бек с1УуУ Гув 355 3З6о 365
ТЕр бішц Аза І1їе АвБп І1е Рпбе Акуд Уа! ТПг біп Авр бек Гей Рое Туг 370 375 380
Ззек Бек Авп бій Рпе сій сі Тук Рго б1у Агуд Агд АвБп І1е Туг Агд 385 390 395 400
ІТ1е бек І1е сіу бек Тук Рго Ркго Бек Пув Ппув Сув Уаї ТПг Сув Нів
Зо 405 410 415
Тец Агд Гув бій Агуд Сув біп Туг Туг ТПг Аїа бек Ріе бег Авр Туг 420 425 430
З5
А1їа Ппув Тук Тут Аза Іец УМаї Сув Тук с1у Рго с1іу І1їе Рго І1е 5ег 435 440 445
ТПЕ Ге Нів Авр с1у Агд ТБПг Авр біп біц І1е їу5 І1е теп сій с1ци 450 455 460
Авп опув бій Тей біц АвБп Аїа Гей Гув АБп о І1е сіп Гей Рго Тув с1ци 465 470 475 480 бі І1е Гпув Ппув Гей біц Уаі Авр бій Іїе ТПг Гей Тгр Тук Гув Меє 485 490 495
І1е Гец Рго Рго біп Рпе Авр Агд бек Гув Гув Тук Рго Гей Гей І1е 500 505 510 біп Маї Тук сіу с1у Рго Сув Бек біп Бек Уа1і Агкд бек Уаї Рпбе А1а 515 520 525 60
Уаї Авп Тгр Іїе бек Туг Ггец Аїа бек пув біц бі1у Меє Уаі Ше Аїа
530 535 540
Тец Маії Авр с1у Агуд сб1іу ТПг Аза Рпе сбіп сіу Авр Пув Гец Іец Туг 545 550 555 560
А1їа Уа1 Тук Акд Ту Іец б1у Уаі Ту бі Уаії бій Авр сбіп І1е ТЕГ 565 570 575
А1їа Уаі1і Акд пуб Рое І1е сій Месє с1у Рпе І1е АвБр бій пув Агд І1е 580 585 590
Аза І1ї1е Тгр сіу Тгр бек Тук біу біу Тук Уаї Бек Бек Геш Аїа Гей 595 бо 605
А1їа бек с1у ТПг с1у Гешп Рпе Ппуз Сув біу І1е Аїа Уаі Аїа Рго Уаї 610 615 620 зек Бек Тер біц Тук Тук А1їа бек Уаі! Тук ТПпг бій Агуд Рпе Меє С1У 625 630 635 640
Тецп Ркго ТПг пув Авр Авр Ап Гей бій Нів Тук Ппув Авп бек ТПг Уаї 645 650 655
Зо
Мем Аза Агуд Аїа бій Тук Рбе Агуд Авп Уа1і Авр Тукг Гец Іец І1е Нів 6бво 665 670
З5 сбі1у Тпг Аза Авр Авр Ап Уа1і Нів Рпе сбіп Авп бег Аза біп І1е А1а 675 68о0 685 пув Аїа Гецш УМаії Авп Аїа сбіп Уаі Авр Рпе сбіп Аїа Меє Тгр Туг 5ег 690 695 700
Авр о біп Авп о Нів біу ІТецй бек біу ІТецй бек ТПг АвБп Нів Гей Тук ТЕПг 705 710 715 720
Нів Меє ТПкг Нів Рібе Гец Гуз сіп Сув РіПе бек ІТец бек Авр с1У Гув 725 730 735
Туз Кпув Кпув Ппув Ппув с1у Нів Нів Нів Нів Нів Нів 740 745 «2105 157 «2115» 749 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність 60 «220»
«223» Ектодомен мишачого ЕАРьполі-1ув-мітканпівзб-мітка «4005 157
Агуд Рго бек Акуд Уаї Тук Ппув Рго сій с1у АвБп ТПг Гпув Агуд Аїа ТІецй 1 5 10 15
ТПЕ гейш пув Авр о І1е Гец АвБп осіу ТПг Рібе бек Тук Гув ТПг Тук РПе 20 25 30
Рго АвБп о Тгр І1е бек бій біп біц Тук Гей Нів сіп Бек бій Авр Авр 35 40 45
Ап оІ1е Уаї Рбе Туг АБп І1е біц ТПг Агуд бій бБег Туг Іїе Іїе Ієец 50 55 бо век Авп о бекг ТПг Меє Гуз бек Уаі АвБп А1їа ТПг Авр Тук о1Уу Гей 5ег 65 70 75 80
Рго Авр Акуд біп Рпе Уаї Тук Гей сій бек Авр Тук бек ГПув Іечй Тгр 85 90 95
Акуд Тук бек Туг ТПг Аза ТПг Туг Тук І1е Туг Авр Гей біп Ап 1У
Зо 100 105 110 бі Рпе Уаії Агкуд с1іу Тук бій Гей Рго Агуд Рго І1е біп Тукг Іец Сув 115 120 125
З5
Тер Бек Ркго Уаї сіу бек їув Гей Аїа Тук Уаії Тук бі1іп АБп АБп Пе 130 135 140
Тук Гей пув біп Агуд Рго біу Авр Рго Рго Рое біп І1е ТПг Тугк ТПг 145 150 155 160 с1у Акуд біц Авп Агуд І1їе Рібе Авп біу І1е Рго Авр Тгр Уа1ї! Тук с1ци 165 170 175 бі бій Меє гейш Аза ТПг пув Туг Аза Гей Тер Тер бег Рго АвБр 01Уу 180 185 190
Тпув Рпе їеп Аїа Тук Уаі1і бій Рпе Авп Авр бБег Авр І1е Рго ІШе Ше 195 200 205
А1їа Тук бек Тук Тук б1у Авр біу біп Туг Рго Агуд ТПг Іїе Ап І1е 210 215 220 60
Ркго Тук Рго пуб Аїа б1у Аїа Губв АвБп о Рго Уа1і1 Уаі1і Акд Уаї Рпе І1е
225 230 235 240
Уаї Авр ТПг ТПг Тук Ркго Нів Нів Уа1і сіу Ркго Меє біц Уаї Рго Уаї 245 250 255
Рго сіц Месє І1е Аза бек бек Авр Туг Тук Рпе бек Тгр Гец ТПг Тгр 260 265 270
Уаї бек Бек бій Акуд Уа1! Сув Гей біп Тер Гец губ Агд Уаі біп Авп 275 280 285
Уаї бек Уаї Гей бек Іїе Сув Авр Рпбе Агуд бій Авр Тгр Нів Аїа Тгр 290 295 300 січ Сув Рго пуб Авп о біп бій Нів Уаії сбіц бій бек Акд ТПг с1у Тер 305 310 315 320
А1їа сіу с1і1у Рібе Рбе Уаії бек ТПг Рго Аїа Рпе бек біп АвБр Аїа ТЕГ 325 330 335 зек Тук Тук Гуз І1е Рпе бБег Авр Гув Авр с1іу Туг Ппув Нів І1е Нів 340 345 350
Зо
Тук Іїе пув Авр ТПг Уаії біц АБп Аїа І1е біп І1е ТПг бек с1УуУ Гув 355 3З6о 365
З5
ТЕр біш АТа Іїе Туг І1ї1е Робе Акуд Уаі ТБПг біп Авр бек Іецп РПпе Туг 370 375 380
Ззек Бек Авп бій Рпе сій сіу Тук Рго б1у Агуд Агд Авп І1е Туг Агд 385 390 395 400
І1е бек І1е б1у АвБп бек Рго Рго бек Пув Пув Сув Уа1 ТПг Сув Нів 405 410 415
Тец Акд Гув бій Агуд Сув біп Туг Туг ТпПг Аїа бек РіПе бек Тук Гув 420 425 430
А1їа Ппув Тук Тут Аза Іец УМаї Сув Тук б1у Рго с1у Гей Рго І1іе 5ег 435 440 445
ТПЕ Ге Нів Авр с1у Агд ТБг Авр біп біц І1е біп Уаі Іеп сій с1ци 450 455 460 (516) Авп опув бій Тей бі Авп бек Гецп Агуд АвБп о І1е сіп Гей Рго Гуз Уаї 465 470 475 480 сбіш І1е Гпув Ппув Гей Ппув Авр сіу с1іу Гей ТПг Рібе Тер Тук Гув Меє 485 490 495
І1е Гец Рго Рго біп Рпе Авр Агд бек Гув Гув Тук Рго Гей Гей І1е 500 505 510 біп Маї Тук сіу с1у Рго Сув Бек біп Бек Уа1 Ппув бек Уаї Робе А1а 515 520 525
Уа1ї1 АБп Тер Іїе ТПг Туг Гецш Аїа бек Ппув сій сбіу І1е Уаі І1е Аї1а 530 535 540
Тец Маії Авр с1у Агуд сіу ТПг Аза Рпе сіп сіу Авр Пув РПе Іецй Нів 545 550 555 560
А1їа Уа1 Тук Акд Ту Іец б1у Уаі Ту бі Уаії бій Авр сбіп Гей ТЕГ 565 570 575
А1їа Уаі1і Акд пуб Роре І1е сій Месє с1у Рпе І1е АБр бій бій Агд Те 580 585 590
Зо
Аза І1ї1е Тгр сіу Тгр бек Тук біу біу Тук Уаї Бек Бек Геш Аїа Гей 595 (21019) 605
А1їа бек с1у ТПг с1у Гешп Рпе Ппуз Сув біу І1е Аїа Уаі Аїа Рго Уаї 610 615 620 зек Бек Тер біц Туг Тук А1їа бек І1е Тук бек бій Агуд Рпе Меє С1У 625 630 635 640
Тецп Ркго ТПг пув Авр Авр Ап Гей бій Нів Тук Ппув Авп бек ТПг Уаї 645 650 655
Мем Аза Агуд Аїа бій Тук Рбе Агуд Авп Уа1і Авр Тукг Гец Іец І1е Нів 6бво 665 670 сбі1у Тпг Аза Авр Авр Ап Уа1і Нів Рпе сбіп Авп бег Аза біп І1е А1а 675 68 685 пув Аїа Гецш УМаії Авп Аїа сбіп Уаі Авр Рпе сбіп Аїа Меє Тгр Тук 5ег 690 695 700
Авр біп Авп о Нів біу І1е Іїецй бек біу Агкд Бек біп Авп Нів Гей Туг (516) 705 710 715 720
ТПЕ Нів Меє ТПг Нів Рбе Іїец пув біп Суб Рре Бек Гей бег Авр б1Уу 725 730 735
Туз Гув Кпув Ппув Ппув Ппув с1у Нів Нів Нів Нів Нів Нів 740 745 «2105 158 «211» 748 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «220» «223» Ектодомен БАР мавп циномолгус нполі-1ув-мітканпівзб-мітка «4005 158
Агуд Рго Рго Акуд Уаі Нів Авп бек бій бій АвБп ТПг Меє Агуд Аїа ТІецй 1 5 10 15
ТПЕ гей пув Авр о І1е Гец АвБп осіу ТПг Рібе бек Тук Ппув ТПг Ропе Ріє 20 25 30
Рго АвБп о Тгр І1е бек б1у біп біц Тук Те Нів сіп Бек Аїа Авр Авп
Зо
Ап оІ1е Уаї Гец Туг АБп І1е бій ТПг с1у біп бек Тук ТПг І1е Іей бо
З5 век Авп Агд ТПг Меє Гуз бек Уаі Авп А1їа бек Авп Тук со1у Гей 5ег 65 70 75 80 40 Рго Авр Акуд біп Рбе Уа! Тук Гей бій бек Авр Туг бек ГУув Гей Тгр 85 90 95
Акуд Тук бек Туг ТПг Аза ТПг Туг Тук І1е Тук Авр Гей бБег Ап 1У 45 100 105 110 бі Рпе Уаії Агкуд сб1у Авп бій Гей Рго Агуд Рго І1е біп Тукг Іец Сув 115 120 125 50
Тер Бек Ркго Уаї сіу бек їув Гей Аїа Тук Уаії Тук бі1іп АБп АБп Пе 130 135 140 55
Тук Гей пув біп Агуд Рго біу Авр Рго Рго Робе біп І1е ТПг Рпе Авп 145 150 155 160 (516) с1у Акуд біц Авп опув І1їе Рібе Авп біу І1е Рго Авр Ткгр Уаї Тук сі1ц 165 170 175 бі бій Меє гейш Аза ТПг пув Туг Аза Гей Тер Тер бБег Рго АБп 01Уу 180 185 190
Тпув Рпе Те Аїа Туг Аїа бій Рпе Авп Ар ТПг Авр І1е Рго Уаіїії І1е 195 200 205
А1їа Тук бек Тукг Тук б1у Авр біц біп Туг Рго Агуд ТПг Ії1е Ап І1е 210 215 220
Рго Тук Ркго Пув Аї1а с1іу Аїа Ппув Авп Ркго Рпе Уаі Агуд І1е Ріе І1е 225 230 235 240
ІТ1е Авр ТПг Тс Тук Рго Аза Тук Уаї б1у Рго біп бі Уа1 Рго Уаї 245 250 255
Рго Аїа Месє І1е Аза бек бек Авр Туг Тук Рпе бек Тгр Гей ТПг Тгр 260 265 270
Уаї ТПпг Авр бій Акуд Уа1! Сув Гей біп Тер Гец губ Агд Уаі біп Авп 275 280 285
Зо
Уаї бек Уаії Гей бек Іїе Сув Авр Робе Агд біц Авр Тгр біп ТПг Тгр 290 295 300
Авр о Сув Рго їув ТПг сбіп сій Ніз Іїе бій бій бек Агуд ТПг с1у Тгр 305 310 315 320
А1їа сіу с1і1у Рібе Рбе Уа1ї бек ТПг Ркго Уа! Рпе бБег Туг Авр Аїа Те 325 330 335 зек Тук Тук Гуз І1е Рпе бБег Авр Гув Авр с1іу Туг Ппув Нів І1е Нів 340 345 350
Тук Іїе пув Авр ТПг Уаі! біц Авп Аїа І1е біп І1е ТПг бек с1УуУ Гув 355 36о0 365
ТЕр біш Аза Іїе Авп І1е Робе Акуд Уа! ТПг біп Авр бек Іецп РПпе Туг 370 375 380
Ззек Бек Авп бій Рпе бій Авр Тук Рго б1і1у Агуд Агд АвБп І1е Туг Агд 385 390 395 400
ІТ1е бек І1е сіу бек Тук Рго Ркго бек Пув Пув Сув Уа1 ТПг Сув Нів 60 405 410 415
Тец Агд Гув бій Агуд Сув біп Туг Туг ТПг Аїа бек Ріе бег Авр Туг 420 425 430
А1їа Ппув Тук Тут Аза Іец УМаї Сув Тук б1у Рго с1у Іїе Рго І1іе 5ег 435 440 445
ТПЕ Ггецп Нів Авр б1у Агуд ТПг АвБр сбіп сій Іїе Гуз Іїе Гей бі сі1ц 450 455 460
Авпопув біц Гец біц АвБп Аза Гец Гу АБп о І1е сіп Гей Рго Ппув сіц 465 470 475 480 бі І1е Гпув Ппув Гей біш Уаі Авр бій Іїе ТПг Гей Тер Тук Ппув Меє 485 490 495
І1е Гец Рго Рго біп Рпе Авр Агд бек Гув Гув Тук Рго Гей Гей І1е 500 505 510 біп Маї Тук сіу с1у Рго Сув Бек біп Бек Уаі Агд бек Уаі Рпе Аїа 515 520 525
Зо Уа1 АвБп Тер Іїе бек Туг Геш Аїа бек Ппув сі біу Месє Уаії І1е Аї1а 530 535 540
Тец Маії Авр с1у Агуд сбіу ТпПг Аза Рпе сбіп сі1у Авр Гув Іецй Іец Туг 545 550 555 560
А1їа Уа1 Тук Акд Ту Іец б1у Уаі Ту бі Уаії бій Авр сбіп І1е ТЕГ 565 570 575
А1їа Уаі1і Акд пуб Рпе І1е бій Меє сіу Рпе Іїе Авр сіц пуб Агд І1е 580 585 590
Аза І1ї1е Тгр сіу Тгр бек Тук біу біу Тук Уаї Бек Бек Геш Аїа Гей 595 бо 605
А1їа бек с1у ТПг сб1у Гешп Рпе Пув Сув б1у Іїе Аїа Уа1і! А1їа Рго Уаї 610 615 620 зек Бек Тер біц Тук Тук А1їа бек Уаі! Тук ТПпг бій Агуд Рпе Меє С1У 625 630 635 640
Тецп Ркго ТПг пув Авр Авр Авп Гей бій Нів Тук Ппув Авп бек ТПг Уаї 645 650 655 60
Мем Аза Агуд Аїа бій Тук Рбе Агуд Авп Уа1і Авр Тукг Гец Іец І1е Нів 6бво 665 670 сі1у ТБПг АТїа Авр Авр Авп Уаї Нів Рбе сіп Авп бек Аза с1іп І1е А1їа 675 68 685 пув Аза Іїейп Уаі Авп Аїа сбіп Уаі Авр Рпе сіп Аза Меє Тгр Туг 5ег 690 695 700
Авр о біп Авп о Нів біу ІТецй бек біу ІТецй бек ТПг АвБп Нів Гей Тук ТЕПг 705 710 715 720
Нів Меє ТПкг Нів Рібе Гец Гуз сіп Сув РіПе бек ІТец бек Авр с1У Гув 725 730 735
Туз Кпув Кпув Ппув Ппув с1у Нів Нів Нів Нів Нів Нів 740 745 «2105 159 «211» 450 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність
Зо «2205 «223» ЕАР (28Н1І) Ес «западина»МНнСІРЕТВЕ10130 «4005 159 сій Маї сбіп Гецп Гей бій бек сб1у сіу с1у Геп Уаі сбіп Рго б1у С0Щ1У 1 5 10 15 зек Гец Агд Іец бек Сув Аза Аза бек б1і1у Рпе ТПг Ррпе бек бек Нів 20 25 30
Аза Меє бек Тгр Уаі Агкуд біп Аза Рго б1у Ппув с1у Гей бій Тер Уаї 35 40 45 зек Аїа І1е Тгр А1ї1а бек сі1у біц біп Тугк Туг Аїа Авр Бек Уаі1ї! Гув бо 50 б1у Акуд Рпе ТПг Іїе Бек Агуд Авр АвБп бек Ппув Ап о ТПг Гей Туг Іей 65 70 75 80 55 сСіп Мес АвБп бек Гей Акуд Аїа бій Авр ТПг Аза Уа1ії Туг Тугк Сув А1а 85 90 95
Тпув б1у Тер Гей с1у Авп Рпе Авр Туг Тер сіу сбіп сіу ТБПг Іец Уаї 60 100 105 110
ТПг Маї бек бек Аза бек Уаі Аїа Аза Рго бек Уаї Рпе І1е Рпе Рго 115 120 125
Ркго Бек Авр біц біп Тїецйп Ппув бек біу ТПг Азїа бек Уа1і Уа1ї Сув Іец 130 135 140
Тем Авп АвБп о Ррпе Туг Рго Агуд біц Аїа Ппуз Уаї сіп Ткр Гув Уаії Авр 145 150 155 160
Ап Аза Гей біп бек б1у Авп бек біп бій бек Уаі ТП бі сбіп Авр 165 170 175 зек Мпув Авр бек ТПг Тук бек Іецй бек бек ТПг Гей ТПг Гей бек Гув 180 185 190
Аза Авр Тук біц Гуз Ні Гув Уаї Туг Аїа Сув бій Уа1і ТПгЕ Нів сіп 195 200 205 сб1у Гей бек Бек Рго Уа1 ТПг Ппув Бек Рпе Авп Агд сіу біц Суб Авр 210 215 220
Зо Пув ТПг Нів ТП о Сув Ркго Рго Сув Рго Аїа Рго сій Гей ІТей с1у С01У 225 230 235 240
Ркго Бек Уаії Рпе Іїецй Рпе Рго Ркго Гув Рго Гув Авр ТПг Ге Меє Те
З5 245 250 255 зек Агуд ТПг Рго біц УМаї ТПг Сув Уаії Уаї Уаї Авр Уа1і Бек Нів сіц 260 265 270
Авр Ркго сій Уаї пуб Рбе Авп о Тгр Туг Уаі Авр б1у Уаі сі Уаї Нів 275 280 285
Авп Аза пуб ТПг Губв Рго Агд біц бі біп Туг Авп о бБег ТПг Туг Агд 290 295 300
Уаї Уаї Бек Уаї Гей ТБПг Уаї Іїей Нів сбіп Авр Тер Тей АБп о1Уу Гув 305 310 315 320 бі Тук Гпув Сув Ппув Уа1 Бек Авп Гпув Аїа Гей Рго Аза Рго І1е с1іц 325 330 335
Тпув ТПг І1їе бек Гпув Аїа пув с1іу біп Рго Акуд бій Рго біп Уаї Сув 340 345 350 60
ТПЕ Гей Рго Рго бек Агд Авр бій Гей ТПг Гпув АвБп обіп Уаї бек Іецй 355 3З6о 365 зек Сув Аїа Маї Ппув с1у Рпе Тук Рго бек Авр І1е Аїа Уаї сій Тер 370 375 380 бі бек АвБп сіу біп Рго бій Авп Авп о Тук Ппув Тс ТБг Рго Рго Уаї 385 390 395 400
Тец Авр бек Авр сіу Бек Рпе Рпе Гей Уа1і бек пуб ІТецй ТПг Уаі1ї Авр 405 410 415
Тпув век Агд Тер біп біп сіу Авп Уаі Рпе бек Сув бек Уа! Меє Нів 420 425 430 бі Азїа Гей Нів Авп о Нів Туг ТПг о біп пуб бек ІТецй бек Гецй бек Рго 435 440 445 о1у ТГув 450 «210» 160
Зо «2115» 214 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «220»
З5 «223» ЕАР (28Н1)У1СсНнІрЕТВ9537 «400» 160 бі І1е Уаї Гей ТПг біп бек Рго біу ТПг Іец бек Геип бек Рго Щ1У 40 1 в) 10 15 бі Агкуд Аза ТПг о Гей бек Сув Агуд Аза Бек біп бек Уаї бек Агд 5ег 20 25 30 45
Тук Ггеш Аїа Тер Тук біп біп ув Рго с1іу біп Аза Рго Агд Іецй Іей
І1е І1е с1у Аїа бек ТПг Агуд Аїа ТПг о б1у І1е Рго Авр Агд Робе 5ег 50 55 бо сіу бек сіу Бек с1у ТБг Авр Рпе ТПг Гей ТПг І1їе бек Агуд Ге сі1ц 65 70 75 80
Рго біц Авр Роре Аза Уаї Тугк Тук Сув біп бі1іп с1у сбіп Уаі1і І1е Рго 60 85 90 95
Ркго ТПг Рре сіу біп б1у ТПпг Гуз Уаії б1іцп І1ї1е Ппув Бек Бек Аїа б5ег 100 105 110
ТПЕ Ппув с1іу Ркго бек Уаі РПе Рго Гей Аза Рго бек бек Гув бек ТПг 115 120 125
Ззек біу бі1у ТПг А1ї1а Аза Гей сіу Сув Тей Уаї Ппув Авр Тук Робе Рго 130 135 140 біц Рко Уаї ТПг Уа1ї Бек Тер Авп бек сіу Аїа Гей ТПг бек сбі1у Уаї 145 150 155 160
Нів ТпПг Рпе Рго Аїа Уаї Іец сіп бек бек біу Іецп Тук бек Іец 5ег 165 170 175 зек Уаії Уаї ТПг Уаї Ркго бек бек бек Гей с1у ТПг біп ТПг Тук Те 180 185 190
Сув Авп оУаії Авп о Нів Ппув Рго Бек Авп о ТПг Гпув Уа1ії Авр пув Туз Уаї 195 200 205
Зо бій Рго Ппув Бек Сув Авр 210 «210» 161
З5 «211» 447 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «220» 40 «223» рРВ5(5Е11)-ЕС «виступ» «400» 161 бі Маї біп Гей Гей бі бек сіу сіу с1у Гей Уаі1 сіп Рго с1у 01У 45 1 в) 10 15 зек Гей Агд Іїец бек Сув Аї1а Аза бек б1і1у Рпе ТПг Ропе бек бек Туг 20 25 30 50
Аза Меє бек Тгр Уаі Агуд біп Аїа Рго б1у Ппув с1у Гей бій Тер Уаї 55 зек Аїа І1е бек біу бек біу біу бек ТПг Туг Туг Аза Авр бек Уаї бо (516) пув б1у Акуд Рпе ТПг І1їе бек Акуд Авр АБп бек Пув Авп ТПг Гей Туг 65 70 75 80
Тец біп Меє Авп бек Гей Агуд Аїа бій Авр ТПг АТа Уаї Тук Тук Сув 85 90 95
А1їа пув сіу Уаі Агд Уаії бек Робе Авр Туг Тгр с1у сбіп с1у ТПг Ієец 100 105 110
Уаї ТПпг Уаї Бек Бек Аїа бек ТПг Ппув сіу Рго Бек Уа1і РПе Рго Іец 115 120 125
А1Т1а Рго бек бек Ппув бек ТПг бек сіу с1іу ТБг Аїа Аза Гей с1Уу Сув 130 135 140
Тец Маї Гпув Авр Тук Рпе Рго бій Рго Уаії ТПг Уаї бек Тгр Авп 5ег 145 150 155 160 сб1у А1їа Гей ТПг бек сіу Уа1 Нів ТПг Рпе Рго Аїа Уаї Ггец сіп 5ег 165 170 175 зек с1і1у Пец Тук бек ТІГецй бек бек Уаі Уа1і ТПг Уа1 Рго бек бек бег 180 185 190
Зо
Тец б1у ТПпг сбіп ТпПг Туг Іїе Сув Авп Уаі Авп о Нів пуб Рго бБег Авп 195 200 205
ТПЕ Ппув Маії Авр Пув Ппув Маї сій Ркго Пув бек Сув Авр ГУув Тік Нів 210 215 220
ТПЕ Сув Ркго Рго Сув Рго Аза Рго сіц Гец Іец бі1іу б1у Рго Бек Уаї 225 230 235 240
Рпе Гей Рібе Рго Рго Гув Рго Пув Авр ТПг ІТеийп Меє І1їе бБег Агд ТЕГ 245 250 255
Ркго сіц Уаї ТПг Сув Уаї Уаї Уаії Авр Уаї бек Нів бій Авр Рго сіц 260 265 270
Уаї Ппув Рпе Авп Тер Тук Уаії Авр сіу Уаі1 сіц Уаї Нібв АвБп Аза Гу 275 280 285
ТПЕ Ппув Рго Акуд бій бі біп Туг Авп бек ТПг Туг Агуд Уаї Уа1ї 5ег 290 295 300
Уаї Гей ТПг Уаії гей Нів сіп Авр Тер Гей Авп сбіу Ппув бі Тук Гув (516) 305 310 315 320
Сув Кпув Уаї Бек Авп пув Аїа Гей Рго Аїа Рго Іїе сіц пуб ТПгЕ І1е 325 330 335 зек Мпув Аїа пув біу біп Рго Агкд біц Ркго біп Уаі Тук ТПг Гей Рго 340 345 350
Рго Сув Акуд Авр бі Гей ТПг пуб Авп о біп Уаї бек Гечп Тер Сув Іецй 355 3З6о 365
Уаї пув с1у Рпе Тук Рго бек Авр Іїе Аїа Уаії біц Тгр бій бек Авп 370 375 380 бі1у біп Рго бій Авп Авп о Туг Ппув ТПг Тк Рго Рго Уаї Гей Авр 5ег 385 390 395 400
Авр с1іу бек РіПе РобПе Іїецй Тук бек пуб ТГецй ТПг Уаі Авр Гув бБег Аг4д 405 410 415
ТЕр біп біп с1іу Авп Уаії РіПе бек Сув бек Уа! Меє Нів сб1цп Аза Гей 420 425 430
Зо Нів Авп о Нів Тук ТПг біп пув бек Гей бек Гей бек Рго с1Уу ТГув 435 440 445 «2105 162
З5 «2115» 215 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «220» 40 «223» рвЕ5 (5Е11) 1СрЕТВ9О44 «4005 162 біц І1е Уаї Гей ТПг біп бек Рго сіу ТПг Гей бек Гей бег Рго 01Уу 45 1 в) 10 15 бі Агкуд Аза ТПг о Гей бек Сув Агуд Аза Бек біп бек Уаї бек бек бег 20 25 30 50
Тук Ггеш Аїа Тер Тук біп біп пув Рго біу біп Азїа Рго Агд Іецй Іецй 55
ІТІе Тук бі1у Аїа бек бек Агуд Аїа ТПг б1у І1е Рго Авр Агд Ропе 5ег бо (516) сіу бек сіу Бек с1у ТБг Авр Рбе ТПг Гей ТПг І1їе бек Агуд Ге сі1ц 65 70 75 80
Рго біц Авр Роре Аза Уаї Туг Тук Сув біп біп с1у ТПг ТПкЕ Нів Рго 85 90 95
ІТІе ТБг Рре сіу біп б1у ТПпг Гуз Уаії б1іп І1е Гпув Агуд ТПг Уа1 Аї1а 100 105 110
Аза Ркго бек Уаі! Рпе І1е Рпе Рго Рго бек Авр бій сбіп Гей Ппув б5ег 115 120 125 сіу ТБг АТїа бек Уаії Уа1ї Сув Гей Гей АБп Авп Рпе Туг Рго Агд сі1ц 130 135 140
А1їа пув Уаії біп Тер Гуз Маї Авр АБп Азїа Тецп біп бек с1у Авп б5ег 145 150 155 160 біп бій бек Уаі ТП біш біп Авр бек Пув Авр бек ТПг Тукг бек Ієей 165 170 175 зек Бек ТПг Іец ТПг ІГецйп бек їув Аза Авр Тук бій Ппув Нів Ппув Уаї 180 185 190
Зо
Тук Аїа Сув сій Уаї ТПг Ні сіп сіу Пец бек бек Ркго Уа1і ТПг Гув 195 200 205 зек Рпе Авп Агуд б1у біц Сув 210 215 «210» 163 «2115 24 «212» ДНК «2135 Штучна послідовність «220» «223» праймер САВ-4039 «400» 163 дсЕддсЕСсСЕ ддасеЕвссає Ессе 24 «210» 164 «2115 21 «212» ДНК «2135 Штучна послідовність «220» «223» праймер САВ4040 «400» 164 (516) дасссаддда доасдсддада 4 21 збо
«2105 165 «2115 38 «2125 ДНК «2135 Штучна послідовність «2205 «223» праймер САВ-4145 «4005 165 чЧдЕдсаєєсса Єсасссдаса аєссстадає ссссадсд 38 «2105 166 «2115 37 «2125 ДНК «2135 Штучна послідовність «2205 «223» праймер САВ-4146 «400» 166 дсадєСсСЧасед асєсЕсвсдесд дасасассса асбдессас 37 «2105 167 «2115 351 «2125 ДНК «2135 Штучна послідовність
Зо «2205 «223» 0Вв5(122Е9) УН ДНК «4005 167 чадаєдсаає єЧдЧссодчадеЕС Содододададоас СЕддсасадс ссдодддодаЧчЕС сссдадасес (216)
ЕссеЕдедсад ссеЕссуддаєє сассеЕссадс адссасдсса сСдадссдддс ссдссаддсе 120 ссадддаадд дассддадсд ддссссадсе аєсадедчдчна деЕддеЕддсад сасасбастас 180 чдсадасеєссд Єдаадддссд дЕєЄсассаєс сСссададаса ассссаадаа сасдссдсає 240 ссдсадаєда асадсссдад адссдаддас асддссдтртає ассаседедс дааадчаєдачед Зоо содачасєєсдЕ Єсддассассд доддссаадда ассседдеЕса ссуєсеЕсдад Є 351 «2105 168 «2115 15 «2125» ДНК «2135 Штучна послідовність «2205 «223» 0Вв5122Е9) СсОоБНІ ДНК «4005 168 адеЕсаєдсса Єдадес 15 60 «2105 169 «2115 51
«2125 ДНК «2135 Штучна послідовність «220» «223» 0Вв5 (22Е9) СОоБН2 ДНК «4005 169 чдсрЕаєвтадед деадедадеєда бадсасасас сасдсадасс ссдсдааддд с зі «2105 170 «2115 24 «2125 ДНК «2135 Штучна послідовність «220» «223» Во (22Е9) СОоВНЗ «4005 170 чдаєЕдЕЯдсдда ЕЕсСсоЯєсєєда стсас 24 «2105 171 «2115 324 «2125 ДНК «2135 Штучна послідовність «220» «223» 0В5 (22Е9) У ДНК
Зо «4005 171 чаааєсдеєдеЕ Єаасдсадес Єссаддсасс ссдссЕссдЕ сессадддада аададссасс (216) сЕСсСсСссдса дддссадсса дадсдеЕсадс адсадссасс сСадсссддсра ссадсадааа 120 сссддссадд сссссаддсс ссссаєстає ддадсаєсса дсадддсессас гбддсаєссса 180 часаддеєєса деЕддсадедуд аєссоддаса дассссассс ссассаєсад садассддад 240 ссЕдаачасєЕ ссдсадедеєа ЕсаседеЕсад саддчдєєсста ассадсссдудє Сасчаєссодс Зоо саддддасса аадсддааає сааа 324 «2105 172 «2115 36 «2125 ДНК «2135 Штучна послідовність «2205 «223» 0Вв5 (22Е9) СОВБІ1 ДНК «4005 172 адддссадеЕс ададедеєсад садсадссас ссадсс 36 «2105 173 «2115 21 «2125 ДНК
Гс10) «2135 Штучна послідовність
«223» 0Вв5 (22Е9) СОВБІ2 ДНК «4005 173 ддадсаєсса дсаддассас Є 21 «2105 174 «2115 27 «2125 ДНК «2135 Штучна послідовність «220» «223» 0Вв5 (22Е9) СОВІЗ ДНК «4005 174 садсаддуєЕ ссааєсадсс сдЕсасд 27 «2105 175 «2115 351 «2125 ДНК «2135 Штучна послідовність «2205 «223» ВЗ (21Н3) УН ДНК «4005 175 чададєдсаає ЄЧдЕєОЧадеЕсС єдоодоададдс ЕєдЧдрасадс сеЕддддддеЕсС ссрдадасьс (216)
Зо
ЕссеЕдедсад ссеЕссуддаєє сассеЕссадс адссасдсса сСдадссдддс ссдссаддсе 120 ссадддаадд дассддадсд ддссссадсе аєсадесддра деЕддеЕддсад сасагастас 180 чдсачасеєссд гдаадддссу дЕєСсСассаєс сСссададаса асесссаадаа сасодсеєдесає 240 ссдсадаєда асадсссдад адссдаддас агсддссдтрає ассасеєдесдс даааддедсе Зоо сСЯоЕдЧЕЕЕСсСЕЕ єсддассасьд дддссаадда асссеЕддеЕса ссуєсссдад Є 351 «2105 176 «2115 15 «2125 ДНК «2135 Штучна послідовність «220» «223» 0Вв5 (21Н3) СОоБНІ ДНК «4005 176 адеЕсаєдсса Єдадес 15 «2105 177 «2115 51 «2125 ДНК «2135 Штучна послідовність «220» 60 «223» 0Вв5 (21Н3) СОовБН2 ДНК
«4005 177 чдсрЕаєвтадед деадедЧдеєду бадсасасас сСасодсадасс ссдєдааддд с зі «2105 178 «2115 24 «2125 ДНК «2135 Штучна послідовність «2205 «223» 0Вв5 (21Н3) СОвНЗ ДНК «4005 178 дач дсЕСУЧЄд ЄЕЕсСЕЕсвда ссас 24 «2105 179 «2115 324 «2125 ДНК «2135 Штучна послідовність «2205 «223» ВЗ (21Н3) У ДНК «4005 179 чаааєсдеєдеЕ Єаасдсадес Єссаддсасс ссдссЕссдЕ сессадддада аададссасс (216) сЕСЕСсСссдса дддссадсса дадсдеЕсадс адсадстасс гадссрддра ссадсадааа 120
Зо ссЕддссаддуд сесссадудсс ссссасстає ододадсаєсса дсадддссас гддсаєссса 180 часаддеєєса деЕддсадедуд аєссоддаса дассссассс ссассаєсад садассддад 240 сссбдаадасс ссдсодсдса сСсассдссад садддеЕссьс адссдсссає гасдеєссоддс Зоо саддддасса аадсддааає сааа 324 «2105 180 «2115 36 «2125 ДНК «2135 Штучна послідовність «2205 «223» 0Вв5 (21Н3) СОВБІ1 ДНК «4005 180 адддссадеЕс ададедеєсад садсадссас ссадсс 36 «2105 181 «2115 21 «2125 ДНК «2135 Штучна послідовність «2205 «223» 0Вв5 (21Н3) СОвБІ2 ДНК «4005 181 (516) ддадсаєсса дсадддссас Є 21
«2105 182 «2115 27 «2125 ДНК «2135 Штучна послідовність «2205 «223» 0Вв5 (21Н3) СОВІЗ ДНК «4005 182 садсаддуєЕ сесадссдсс саєсасд 27 «2105 183 «2115 351 «2125 ДНК «2135 Штучна послідовність «2205 «223» ВЗ (202) УНН ДНК «4005 183 чададєдсаає ЄЧдЕєЄЧОдЧадеЕсС єдоадоададдс сСсддсасадс ссддддддЕсС сседадасес (216)
ЕссЕдсдсад сссссоудаєе сасссеєвадс адесасдсса ЕдадседддЕ ссодссаддсе 120 ссадддаадд дассддадсд ддссссадсе аєсадесддра деЕддеЕддсад сасагастас 180 чдсадасеєссд Єдаадддссд дЕєЄсассаєс сСссададаса ассссаадаа сасдссдсає 240
Зо ссдсадаєда асадсссдад адссдаддас асддссдтає аєстаседедс даааддаєдгд Зоо аздзчдааддаддеЕ ЄєЄЧастасед доддссаадда ассссддсса ссдссссдад Є 351 «2105 184 «2115 15 «2125 ДНК «2135 Штучна послідовність «2205 «223» 0В5 (202) СОБНІ ДНК «4005 184 адеЕсаєдсса Едадс 15 «2105 185 «2115 51 «2125» ДНК «2135 Штучна послідовність «2205 «223» 0В5 (202) СОБН2 ДНК «4005 185 чдсрЕаєвтадед деадедадеєда бадсасасас сасдсадасс ссдсдааддд с зі 60 «2105 186 «2115 24
«2125 ДНК «2135 Штучна послідовність «220» «223» 0В5 (202) СОВНЗ ДНК «4005 186 чаєЧдЕЧдадда адчдоадЕседа ссас 24 «2105 187 «2115 324 «2125 ДНК «2135 Штучна послідовність «220» «223» ВЗ (202) У ДНК «4005 187 чаааєсдєдс гаасодсадеЕс Сссаддсасс сЕдссЕЕсдЕ сессадддода аададссасс (216) сЕСЕСсСссдса дддссадсса дадсдеЕсадс адсадстасс гадссрддра ссадсадааа 120 сссддссадд сссссаддсс ссссаєстає ддадсаєсса дсадддсессас гбддсаєссса 180 часаддеєєса деЕддсадедуд аєссодддаса дассссасес сассаєсад садасеєддвад 240 сссдаадасс ссдсадсдса сСсассдссад садддедадс сдссессссс дасдеЕссоддс Зоо
Зо сададддасса аадсддааає сааа 324 «2105 188 «2115 36 «2125» ДНК «2135 Штучна послідовність «220» «223» 0В5 (202) СОВБІ1 ДНК «4005 188 адддссадеЕс ададедеєсад садсадссас ссадсс 36 «2105 189 «2115 21 «2125 ДНК «2135 Штучна послідовність «2205 «223» 0В5 (202) СОВБІ2 ДНК «4005 189 чдадсаєсса дсаддассас Є 21 «2105 190 «2115 27 «2125 ДНК
Гс10) «2135 Штучна послідовність
«223» 0В5 (202) СОВІЗ ДНК «4005 190 садсаддаєд адеЕСдссеєсс сссдасда 27 «2105 191 «2115 351 «2125 ДНК «2135 Штучна послідовність «2205 «223» 0В5(5Е11) УН ДНК «4005 191 чададєдсаає ЄЧдЕєЄЧОдЧадеЕсС єдоадоададдс сСсддсасадс ссддддддЕсС сседадасес (216)
ЕссеЕдедсад ссеЕссуддаєє сассеЕссадс адссасдсса сСдадссдддс ссдссаддсе 120 ссадддаадд дассддадесд ддссссадсс ассадсддса дсддсддсад сасасбастас 180 чдсадасеєссд Єдаадддссд дЕєЄсассаєс сСссададаса ассссаадаа сасдссдсає 240 сеЕдсачаєда асадссеєдад адссдадчас асддссдабає аєсаседсдс даааддоаЧчєд Зоо аздЧчєдЕСЕЄ єєЧСЧастасвд доддссаадда асссгддсса ссдссссдад Є 351
Зо «2105 192 «2115 15 «2125 ДНК «2135 Штучна послідовність «2205 «223» ОВ5(І5Е11) СОВНІ ДНК «4005 192 адеЕсаєдсса Єдадес 15 «2105 193 «2115 51 «2125 ДНК «2135 Штучна послідовність «2205 «223» ОВ5(І5Е11) СОВН2 ДНК «4005 193 чдсрЕаєвтадед деадедадеєда бадсасасас сасдсадасс ссдсдааддд с зі «2105 194 «2115 24 «2125 ДНК «2135 Штучна послідовність «2205 60 «223» ОВ5(І5Е11) СОВНЗ ДНК
«4005 194 чадЧдЕдаддд ЄЯЧЕСЕЕсСеда ссас 24 «2105 195 «2115 324 «2125 ДНК «2135 Штучна послідовність «2205 «223» ОВ5(5Е11) Уг ДНК «4005 195 чаааєсдеєдеЕ Єаасдсадес Єссаддсасс ссдссЕссдЕ сессадддада аададссасс (216) сЕСЕСсСссдса дддссадсса дадсдссадс адсадстасс гадссрддра ссадсадааа 120 сссддссадд сссссаддсс ссссаєстає ддадсаєсса дсадддсессас гбддсаєссса 180 часаддеЕєса деЕддсадсду аєссдддаса дассссассс ссассаєсад садасєддад 240 сссдаадасс ссдсадсдса сСсассдесад садддраста сссаєссссає сасдеЕссдадас Зоо саддддасса аадсддааає сааа 324 «2105 196 «2115 36 «2125 ДНК «2135 Штучна послідовність «2205 «223» ОВ5(І5Е11) СОВІ1 ДНК
З5 «4005 196 адддссадеЕс ададедеєсад садсадссас ссадсс 36 «2105 197 «2115 21 «2125 ДНК «2135 Штучна послідовність «2205 «223» ОВ5(5Е11) СОВІ2 ДНК «4005 197 чдадсаєсса дсаддассас Є 21 «2105 198 «2115 27 «2125 ДНК «2135 Штучна послідовність «2205 «223» ОВ5(І5Е11) СОВІЗ ДНК «4005 198 (516) садсадоаддса сбасссаєсс саєсасд 27
«2105 199 «2115 351 «2125 ДНК «2135 Штучна послідовність «2205 «223» ОВ5(18Е11) УНН ДНК «4005 199 чададєдсаає ЄЧдЕєЄЧОдЧадеЕсС єдоадоададдс сСсддсасадс ссддддддЕсС сседадасес (216)
ЕссеЕдедсад ссеЕссуддаєє сассеЕссадс адссасдсса сСдадссдддс ссдссаддсе 120 ссадддаадуд доасеЕддачеЕд доассеЕСсадсс аєсадчеддста деЕддсдуасад сасасастас 180 чдсадасеєссд Єдаадддссд дЕЄсассаєс єссададаса аєсссаадаа сасассдсає 240 ссдсадаєда асадсссдад адссдаддас дсддссдтрає асстаседедс даааддоаЧчед Зоо сдсаадаадс Ссдассассд дддссаадда асссгрддсса ссдесссдад Є 351 «2105 200 «2115 15 «2125 ДНК «2135 Штучна послідовність «2205
Зо «223» ОВ5(18Е11) СОБНІ ДНК «4005 200 адеЕсаєдсса Єдадес 15 «2105 201 «2115 51 «2125 ДНК «2135 Штучна послідовність «2205 «223» ОВ5(18Е11) СОоБН2 ДНК «4005 201 дстаєсаЧчед деадедоаєд Садсасаєбас басодсадасс ссдсдааддд с зі «2105 202 «2115 24 «2125» ДНК «2135 Штучна послідовність «2205 «223» ОВ5(18Е11) СОВНЗ ДНК «4005 Щ 202 чаддЕдсдЕа адаадесєда ссас 24 60 «2105 203 «2115 324
«2125 ДНК «2135 Штучна послідовність «220» «223» ОВ5(18Е11) У ДНК «4005 203 чаааєсдеєдеЕ Єаасдсадес Єссаддсасс ссдссЕссдЕ сессадддада аададссасс (216) сЕСССсСЕєдса дддссадеЕса дадеЕдессадс адсадссасс гадсседдра ссадсадааа 120 сссддссадд сссссаддсс ссссаєссстає ддадсаєссса дсадддссас сСддсаєсссса 180 часаддеєєса деЕддсадедуд аєссоддаса дассссассс ссассаєсад садассддад 240 сссдаадасс ссдсадсдса сСсассдссад садддесаде гдссеЕсссає гасдєссод9с Зоо саддддасса аадсддааає сааа 324 «2105 204 «2115 36 «2125 ДНК «2135 Штучна послідовність «220» «223» ОВ5(18Е11) СОВБІ1 ДНК «4005 204
Зо адддссадеЕс ачадеЕдссад садсадссас Стадсс 36 «2105 205 «2115 21 «2125» ДНК «2135 Штучна послідовність «220» «223» ОВ5(18Е11) СОБІ2 ДНК «4005 205 чдадсаєсса дсаддассас Є 21 «2105 206 «2115 27 «2125 ДНК «2135 Штучна послідовність «2205 «223» ОВ5(18Е11) СОВБІЗ ДНК «4005 206 садсаддадєс адеЕсдссесс саєсас 27 «2105 207 «2115» 348 «2125 ДНК
Гс10) «2135 Штучна послідовність
«223» БАР (28НІ) УН ДНК «4005 207 чаадеЕдсадс гдссоддааєс соодсоддаддс седдсдсадс ссдодсоддаєс ЕССсдадасьд (216)
Есседсудссу ссеЕсСсудсеЄ сассеЕссссс ссссасдсса сдДдЕсссдддс ссдасаддсес 120 сссддсааад дсссддаасд ддсдсссдсс ассгдддесс ссддсдадса дргастасддсс 180 часеЕСсЕдеЕда адддссодадеЕс сассаєссссс сдддасаасо ссаадаасас ссгдсасстд 240 сачаєдаасс сссгдсдддс сдаддасасс дссдсдсасс ассдсдссаа доаддседасгд Зоо чдасаасеєсду ассасеєдддуд асадддсасс седдеЕсассу ЄдеЕссадес 348 «2105 208 «2115 324 «2125 ДНК «2135 Штучна послідовність «2205 «223» БАР (28НІ) УТ ДНК «4005 208 чачаєсдеєдс єдасссадес ссссуддсасс сеЕдеЕсСЕСсСрЧда дсссгддсда дададссасс (216) сеЕдссссдса дадсссссса дсссдЕдеЕсс соддесстасс сдсстддра ссадсадаад 120
Зо сссддссадд ссссссддсс дссдаєсаєс ддсдсессеста ссададссас сддсаєссссе 180 чассодадЕеЕсєсеЕ ссоддсеЕседуа сеЕссоддсасс дассссассс сдассаєссєіс ссддсесддаа 240 сссдадчасеЕ ЄсдссдЕєдеа сеасрдссад садддссадуд Єсассссосс сассестсодс Зоо садддсасса адудєсддааає саад 324 «2105 209 «2115 351 «2125 ДНК «2135 Штучна послідовність «2205 «223» БАР (489) УН ДНК «4005 209 чададєдсаає ЄЧдЕєЄЧОдЧадеЕсС єдоадоададдс сСсддсасадс ссддддддЕсС сседадасес (216)
ЕссеЕдедсад ссеЕссуддаєє сассеЕссадс адссасдсса сдадссдддс ссдссаддсе 120 ссадддаадд дассддадесд ддссссадсе аєтаєєсддра деЕддеЕдстад сасагастас 180 чдсачассссд гдаадддссу дЕєЄсСассаєс сСссададаса асесссаадаа сасдсеєдсає 240 ссдсадаєда асадсссдад адссдаддас асддссдтртає асстаседедс даааддчаед Зоо гЕсоОдЕдЯвЕ сЕаасьассуд дддссаадда асссєддеЕса ссдЕСЕСсСдад Є 351 бо
«2105 210 «2115 324 «2125 ДНК «2135 Штучна послідовність «2205 «223» БАР (489) У ДНК «4005 210 чачаєсдеЕдс ЕдасссадеЕс ссссддсасс седссеЕсСсда дссссддсда дададссасс (216) сеЕдссссдса дадсссссса дсссдедасс єссеЕсСстасс сдсстддра ссадсадаад 120 сссддссадд ссссссддсс дссдаєсаас дсдддсадсс ддададссас сдддсаєссссяо 180 чассоддЕеЕсєсеЕ ссоддсеЕседуд сеЕссодддсасс дассссассс сдассаєсєссіс ссддссддаа 240 сссдаддасс Ссдссдсбдса ссассдссад садддсаєса гдсрдссссс сассЕєсддс Зоо садддсасса аддсддааає саад 324 «2105 211 «2115 363 «2125 ДНК «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Дрозитумаб УН ДНК
Зо «4005 211 чаадедсадс єддеЕдсадеЕсС єддсодсдда дсддааадас ссддсддсад ссєдадассд (216) адсеЕдсдссуд ссадсудсеє сассеЕссдас дассасдсса СдДдссссоддає ссодссаддес 120 сссддааадд дсссддаасд ддсдсссддс ассаасрддс адддсддсад сассддстас 180 чдссдасадсд Єдаадддсад адедассаєсс адссдддаса асдссаадаа садсседгас 240 сеЕдсачаєда асадссеєдад адссдадчдас ассдссуєдЕ астаседсдс саачасссяєд Зоо чддадссддса даддсеєддеа сеЕєсдастас єддддсаадд дсассассдує дассдесдессе 3З6о адес 363 «2105 212 «2115 324 «2125 ДНК «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Дрозитумаб МІ, ДНК «4005 212 адсдадсєда сссаддаєсс ЄдссЯаєдЕсСЕ дсддссссдуа дссадассдс дсддаєсасс (216)
Едеадсддсуд асадссєдсу дадссассас дссадссддс ассадсадаа дсссддссад 120 (516) дсЕССсСсСЯгЯас годдсєдасста соддсдссаас аасадассса дсддсаєссс сддасадасес 180 адсддсадса дсадсуддсаа Сассдссадс сбдассаєса саддсдссса ддссдаддас 240 чаддссдасе асграсеєдсаа садсодссдас адссссддса ассасдсддс дЕссоаодсдада Зоо дасассаадс ЄдассуаєЄссеЕ адде 324 «2105» 213 «211» 2151 «212» ДНК «2135 Штучна послідовність «220» «223» Дрозитумаб- 3КЕ2 в5сЕУ (НС) рЕТВббОб ДНК «4005 213 чаддаєдсадс Соддсдсадад сдодсодадод дсддададдс ссдодсддсад сссдадассд 6о адсеЕдсдссд ссадсоддсесЄ сассеЕссдас дассасдсса ЄдадссдддІ дсдссаддсс 120 7 сссддсаадд дсссддаасд ддсдсссддс ассаасерддс адддаддсад сассддстас 180 чдссдасадсд Єдаадддсад адедассаєсс адссдддаса асдссаадаа садсседгас 240 сеЕдсачаєда асадссгдсуд додассдадчдас асадссуєдЕ астаседсдс саачасссяєд Зоо чддадссддса доадоадсеєддва сеЕссдассас сддддасаадд дсассассдудс дассдудссс 3З6о адсдстадса ссаадддссс аєсуддссссс ссссгддсас ссссссссаа дадсассосо 420 щ чадддсасад соддсссеєдоадд сеЕдсссддсс ааддасстасо сссссдаасс ддадєсдасдадаєд 480
Есдєддаасе саддсдсссеє дассадсддс десдсасассс Ссссддссде ссгасадссс 540
ЕсаддасеЕсс асссссссад садсдеєдуаєд ассєдсссо ссадсадсеє додсасссад 60 асстрасаєсєЕ дсаасудєдаа Єсасаадссс адсаасасса аддсддасаа дааадссдад 6бо сссааасссс дсдасаааас Ссасасардс ссассдрдсс садсассрда адсесдсаддад 720 7 чддассдеєсад єсЕЄссЕсСЕЕ ссссссаааа сссааддаса сссссаєдає сесссддасс 78о0 сссдаддсса сасдсодсддІ ддсддасудсд адссасдаад асссрдадде саадессаас 840
Еддгасодєду асоддсодаєЄдда додєдсасаає дссаадасаа адссодсдодада додадсадсас 900 аасадсасудє ассдєдеЕдуЧдє садсодаєссоіс ассдссссдс ассаддассд дседааєсддас 960 ааддадесаса адедсааддеЕ сессаасааа дсссосссад сссссаєссда даааассаєс 1020 7 Ессааадсса аадддсадсс ссдадаасса саддсдсаса сссгдссссс ассссоаддває 1080 чадсєдасса адаассаддеЕ садссєдасс бдсссддЕса ааддсесєсса Есссадсдас 1140 ассоссдгдоа адсдодададч саасдддсад ссддадааса ассасаадас сасдссессс 1200 чЧЕдсєддасе ссдасудсєс сЕссеЕсссесС сасадсаадс Есассуєдда саададсадд 1260 бдадасадсадуд ддаасуєсьє сссаєдсссс дЕДдаєдсаєд аддсеЕссдса саассассас 1320 7 асдсадаада дссЕсСЕсСссЕ дЕСЕССЯОддс аааєсссоддад дсддаддаад сСддададада 1380 ччдаєссодад доадоадсододаєс єддсодсдда ддсадсдадд Сдсааєссдсс ддааадсддда 1440 часоддасеєсд Єдсадссеєдд соддсадсссд адассдадсс дсдссдссад сддсеєссасс 1500 й бЕсадсадсе асдссаєдеєс ЕсодддЕссод саддесссвд дааадедссеЕ ддааєдоадЧвед 1560
Ессдссаєса дсоддсадсдд соддсадсасс бассасдссуд асадсдєдаа дддссдадеЕсс 1620 ассаєсадсс дододасаасад саадаасасс сгдсассссс адаєдаасад сссдададсс 1680 чаддасассд ссдЕдвасса ссдсдссаад ддаєдудєєсу дсоддсЕссаа ссасеЕддддс 1740 садддсассс бддссасадс сссдадеддс ддадодаддадає ссдддддадд сддаєссадда 1800 й чдаддаддаа дсоддоадддадоа доадсадсдад ассдсдссаа сдсададссс сддсассстгд 1860 адссеЕдваєс ссоддсдадад адссасссод адссдсадад ссадссадад сдедассадс 1920 адстассрдд сссддбаєсса дсадаадссс додассаддссс ссадчаседсс даєссаасо9аєд 1980 ддсадсадаа дддссассдуд саєссссдас адаєсссадсу дсессуддсад соддсассдас 2040 бЕсасссвєда ссаєсадсад аседдаассс даддаєсьсду ссдєдеаєса Есодссадсад 2100 7 часаєсаєдс Єдссссстрас сеЕссоодаєдс додсассаадда Еддадаєсаа 4д 2151 «2105 214
Зо «2115» 2124 «212» ДНК «2135 Штучна послідовність «220» «223» Дрозитумаб-ЕАР (408) 5сЕу (НС)рЕТВ7342 ДНК «4005 214 чаддаєдсадс Соддсдсадад сдодсодадод дсддададдс ссдодсддсад сссдадассд 6о адсеЕдсдссдуд ссадсоудсеєЄ сасссєсдас дассасоуусса Єдадссдоадс дсдссаддсес 120 сссддсаадд дсссддаасд ддсдсссддс ассаасрддс адддаддсад сассддстас 180 чдссдасадсд Єдаадддсад адедассаєсс адссдддаса асдссаадаа садсседгас 240 7 ссдсадаєда асадсссдсд ддссдаддас асадссудрдЕ астасрдсдс саадаєсстд Зоо чддадссддса доддодсеЕддва сеЕссдастас гєддддсаадд дсассассує дассдрдеЕсс 360 адсудссадса ссаадддссс ассудеЕСсЕс ссссоддсас ссеЕсссссаа дадсассесяе 420 чадддсасад соддсссеєдоадд сеЕдсссддсс ааддасстасо сссссдаасс ддадєсдасдадаєд 480
Есдєддаасе саддсдсссе дассадсддс дсдсасассс СсссудсердеЕ сстасадесс 540 7 Есаддасеєсе асесссеєсад садсоасддаєд ассдсдсссо ссадсадссс дддсасссад 60 асстрасаєсєЕ дсаасудєдаа Єсасаадссс адсаасасса аддсддасаа дааадссдад 6бо (516) сссаааєссє дсдасаааас сасасаєрдс ссассуєсдсс садсасссда асеЕсссдод9в9ад 720 чддассдеєсад ЄсЕЄсСсЕсСЕЄ ссссссаааа сссааддаса сссісаєдає сссссддасс 78о0 сссдаддсса сасдсодсддІ ддсддасудсд адссасдаад асссрдадде саадессаас 840
Еддгасодєду асоддсодаєЄдда додєдсасаає дссаадасаа адссодсдодада додадсадсас 900 аасадсасудє ассдєдеЕдЧдеЕ садсудессес ассудерсстьдс ассаддасьд дседааєддас 960 ааддадесаса адедсааддеЕ сессаасааа дсссосссад сссссаєссда даааассаєс 1020 й Ессааадсса аадддсадсс ссдадаасса саддсдсаса сссгдссссс ассссоаддває 1080 чадсєдасса адаассаддеЕ садссєдасс бЄдссеЕддеЕса ааддсессса ссссадсдас 1140 ассоссдгдоа адсдодадад саасдддсад ссоуудадааса асграсаадас сасдссоссс 1200 чЧЕдсєддасе ссдасудсєс сЕссеЕсссесС сасадсаадс Есассуєдда саададсадд 1260 бдадасадсадуд ддаасуєсьє сссаєдсссс дЕДдаєдсаєд аддсеЕссдса саассассас 1320 7 асдсадаада дссЕсСЕсСссЕ дЕСЕССЯОдЯдЕ ддсодддаєсс даддсддада аадсддсдадас 1380 чддаддадсадсуд аадеєдсадсеЕ дседдааадс ддсддаддас сддесдсадсс гсддсддсадс 1440 сЕдадасеєда дсЕдсдссдс садсддсеЕсс ассеЕссадса дсгасдссає дЕСЕЄдЯДДдЕС 1500 сдссаддссс ссддааадсд сссддааєдуа дсдсссдсса Ссадсддсад сддсддсадс 1560 ассрасврасуд ссдасадсЧдє даадддссдд СсСсассаєсса дссддуасаа садсаадаас 1620 щ асссеЕдвасс єдсадаєдаа садсссдада дссдаддаса ссдссдсдса стассдсдсс 1680 ааддадсеЕддс Єдддсаасеє сдассассдд ддссадддса сеЕСЕддесас адеЕдеЕссадсес 1740 ддаддсддсу даєссоддсдо аддсбодаадс додаддододад даєсадддад сддаддсесс 1800 чачаєсдеєдс єдасссадад сссеЕддсаса ссдсссссда дсссгддсда дададссасс 1860 сЕдадсєдса дадссадсса дадсдєдЕеЕсс адаадстасс ЕддсЕсддна ссадсадаад 1920 7 сссддссадд сссссадасс дссдассаєсс ддсдссадса ссададссас сддсаєєсссс 1980 часадаєєса дсоддсеЕссодд садсоддсасс дассссассс сСдассаєсад садассддаа 2040 сссдаддасє єсдссудЕСта єсаєсєвєдссад садддссаад єсассссєсс бассеЕссодда 2100 бдсддсасва аддеЕддадає саад 2124 «2105 215 «211» 1404 «212» ДНК «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Дрозитумаб-ЕКЕАР (408) 5сЕУ (1С) ДНК «4005 215 адсдадсєда сссаддассс соадссоасбдадс дсддсссодуа дасадассдс дсддаєсасс (216) 7 Едсадсддсуд асадсседсуд садстрастрас дссадсерддеЕ аєсадсадаа дсссддссад 120 дсссссдбдс єддеєдаєста соддсодссаас аассддссса дсддсаєссс сзассддеєс 180 адсддсадса дсадсуддсаа сассдссадс сбдассаєса саддсдссса ддссдаддас 240 й чаддссдасе асграсеєдсаа садсдссдас адссссддса ассасаєудеЕ ЧФЕЄЕддсдсС Зоо чддаасааадс Єдассдєссе аддеєсаассс ааддссдссс ссадсдєдас ссдесссссс 3З6о сссадсадсуд аддаасєдса додссаасаад дссасссгду ЄсЕдсседає садсдасьєс 420
Басссаддсд ссодєдассЯє додссеєддаад дссдасадса дссссдсдаа ддссдоаддсдаєд 480 чдадассасса сссссадсаа дсададсаас аасаадсасу ссдссадсад сгасссдадс 540 й сєдасссссд адсадсддаа дадссасадд Есстасадсс дссаддесдас ссасдадддс 60 адсассдєдда адаааассЯдє ддсссссасс дадсдссссуд даддсддадда аадсддсдадас 6бо чддадоасадсдуд аадсдсадсеЕ дсеЕддааадс ддсодадчас гддеЕдсадсс сдадсддсадс 720 сєдадассда дссдсдссдс садсддесесс ассеЕссадса дстасдссає дЕСЕрдодЕсС 78о0 сдссаддссс ссддааадсд сссддааєдуда дедеЕссдсса гсадсддсад сддсддсадс 840 7 асстрасврасуд ссдасадсудє даадддссдд СсСсассасса дссдддасаа садсаадаас 900 асссеЕдвасс єдсадаєдаа садсссдада дссдаддаса ссдссдсдса стассдсдсс 960
Зо аадддсєддс Єдддсаассє сдасстассду додассадддса сеЕСєддесас адеЕдеЕстадес 1020 ддаддсддсу даєссоддсдо аддсбодаадс додаддододад даєсадддад сддаддсесс 1080 чачаєсдеєдс єдасссадад сссеЕддсаса ссдсссссда дсссгддсда дададссасс 1140 7 сЕдадсєдса дадссадсса дадсдєдЕеЕсс адаадстасс ЕддсЕсддна ссадсадаад 1200 сссддссадд сссссадасс дссдаєсаєс додсдссадса ссададссас сддсаєєсссс 1260 часачаєеєса дсддсЕссдд садсддсасс дассссассс гдассаєсад сачасеєддаа 1320 сссдаддаєеЕ ЕсудссдЕєста єсаєвдссад садддссаад Есаєсссєсс бассеЕєссдда 1380 бдсддсасва аддеЕддадає саад 1404 «2105» 216 «211» 2826 «212» ДНК «2135 Штучна послідовність «220» «223» Дрозитумаб- 32 всЕар (НС) рЕТВ7369 ДНК «400» 216 чаддаєдсадс Соддсдсадад сдодсодадод дсддададдс ссдодсддсад сссдадассд 6о адсеЕдсдссд ссадсоддсесЄ сассеЕссдас дассасдсса ЄдадссдддІ дсдссаддсс 120 (516) ссЕддсаадуд дсседдааєд додсдЕССсСоодс аєсаассддс аддчдаддсад сассоддстас 180 чдссдасадсд Єдаадддсад адедассаєсс адссдддаса асдссаадаа садсседгас 240 ссдсадаєда асадсссдсд ддссдаддас асадссудрдЕ астасрдсдс саадаєсстд Зоо чддадссддса доаддсЕддЕа сеЕєсдассас соддддсаадуда дсассассує дассєдесс 3З6о адсдстадса ссаадддссс аєсуддссссс ссссгддсас ссссссссаа дадсассосо 420 чадддсасад соддсссеєдоадд сеЕдсссддсс ааддасстасо сссссдаасс ддадєсдасдадаєд 480 й Есдєддаасе саддсдсссеє дассадсддс десдсасассс Ссссддссде ссгасадссс 540
Есаддасеєсе асеЕсссесад садсудєдудед ассудрдссс ссадсадсеє дддсасссад 60 асстасаєсс дсаасуєЄдаа Ссасаадссс адсаасасса аддеддасаа чааачесдад 6бо сссааасссс дсдасаааас Ссасасардс ссассдрдсс садсасстда асесстд9д9д99 720 чддассдеєсад єсЕЄссЕсСЕЕ ссссссаааа сссааддаса сссссаєдає сесссддасс 78о0 7 сссдаддсса сасдсодсддІ ддсддасудсд адссасдаад асссрдадде саадессаас 840
Еддеасодєда асоддсодєдда додєдсасаас дссаадасаа адссдсддда ддадсадгас 900 аасадсасує ассдЕдсдуає садсдЕссьс ассудссссдс ассаддасєд дссдаасд9с 960 ааддадесаса адедсааддеЕ сессаасааа дсссосссад сссссаєссда даааассаєс 1020
Ессааадсса аадддсадсс ссдадаасса саддсдсаса сссгдссссс ассссоаддває 1080 щ чадсєдасса адаассаддеЕ садссєдасс бдсссддЕса ааддсесєсса Есссадсдас 1140 аєсдссодєда адедодадад сааєдддсад ссуддадааса асграсаадас сасдсесессс 1200 дЧдЕдсєддасеі ссдасоддсесс сЕЕсЕсссесС сСасадсаадс Есассудєдда саададсад 1260 бдадасадсадуд ддаасуєсьє сссаєдсссс дЕДдаєдсаєд аддсеЕссдса саассассас 1320 асдсадаада дссЕСсСЕсСссЕ дЕСЕССУОдудЄ аааєссоддад дсддаддеЕсєс соддеЕддадас 1380 7 ччдаєссоддад даддєддсад соддаддеЕдЧчєЕ додсЕсСсдааа ЕсдЕдЕсаас дсадеЕсьсса 1440 чдасасссвдЕ сЕсЕдваєсс аддддааада дссасссесь сЕєдсадддсес садессададе 1500 дЕсассадеа дссасеЕсадс ссддбассад садааассєд дссаддсесс саддсеєссес 1560 аєсааєдеєдд дсеЕсссдбад ддссаседдс аєсссадаса ддЕєсадедад садсддаєсс 1620 чодадасадасе Єсасссссас саєсадсада сеЕддадсесвєд аадасєєсвдс адеЕднаєсас 1680 7 бдєсадсадд деаєсаєдсе Еєсссссдасуд СЕсуддссадуа ддассааадеі ддаааєссааа 1740 сдбасоддедуд ссусеЕсссад сдєдеЕЕсаєс єсссссссса дсдасдадса дсеЕдаадесс 1800 чдадасассдсса дсдсодсдЕд сседсєдаас аасссстасс сссооддаддс сааддедсад 1860 сбддаадчдєду асаасудсссєї дсададсуддс аасадссадуд ааадсудссас сдадсаддас 1920 адсааддасе ссассбасад сседеЕссадс ассссдассс сСдадсааддс сдассасдад 1980 7 аадсасаадд Єдеасдссвд сдаадсдасс сассадддсес Сдадсадссс сдесдассаад 2040 адсЕєсаасс дододсдадед сеЕсСсоддсдда ддаєсссдддда даддаадсда аддаддсдада 2100
Есеєдадддсд дЕДдЯдсЕСЕда аддсоодеЕдда адсдадоадад дсоддеЕадсд аддесддаєсс 2160 й часчаддєдс аасєЕдЕеЕсодда дЕСєдддоада ддсеЕЕдудсас адссєддддда дЕСсСсЕДада 2220 сЕСЕССЄЧдЄд садссеєссуд асреєсассеЕсеЕ адсадесаєд ссаєдадсьд ддЕссдссад 2280 дсЕссаддда аддадссодда чсдддєссса дссастадсд дсадсддеда гадсасаєсас 2340 басдсадасе ссдеЕдааддд ссддеЕссасс ассессадад асааєсссаа даасасдадсед 2400 баєсєдсада Єдаасадссе дададссдад дасасудссу багаєвтассд Едсдааад9ад 2460 й гоЧдЕЄЕдоЯвЯ дЕСсЕсСаасса ссддддссаа ддаассстдуч Есассуєсєс дадесдстадс 2520 асааадддсес ссадсдєдеє сссеЕСсддсесс сссадсадса ададсасаад сддсддааса 2580 дссдсссєду дсєдсссддЕ сааддассас СсЕСсСссдадс ссдєдаседеЕ деЕссеЕддаас 2640 адсддЕдсЕеЕсС Єсасаєсьду ддеЕссасасс сЕсСссадссу ЕдсеЕссадес сесадддсес 2700 басадссєда дсадсуєсдє сасадессса Сссадсадсс Едддсассса дасстасаєс 2760 7 бдсаасуєда ассасаадсс садсаасасс ааддсддаса адааддсдда дсссаададс 2820
Єдедас 2826
Зо «2105 217 «211» 2109 «212» ДНК «2135 Штучна послідовність
З5 «220» «223» Дрозитумаб-3РЕ2 вскар (С) ДНК «4005 217 адсчадсеєда сссаддассс сдссдЕдадс деЕддссссду дасадассує дсддаєсасс (216)
Едсадсддсуд асадссеєдсуд садсвбассас дссадссддс ассадсадаа дсссддссад 120 дсссссдбдс єддеєдаєста соддсодссаас аассддссса дсддсаєссс сзассддеєс 180 7 адсддсадса дсадсуддсаа сассдссадс сбдассаєса саддсдссса ддссдаддас 240 чаддссдасеЕ асграсеєдсаа садсодссдас адссссддса ассасдсддЕ дЕссддсддс Зоо ддаасааадс Едассуєсєссе аддссаассс ааддседссс ссадсдеєдас сседесссссе 3З6о сссадсадсд аддаассдса ддссаасаад дссассстдд ЕСЕдссрдає садсдасьєс 420
Басссаддсд ссодєдассЯє додссеєддаад дссдасадса дссссдсдаа ддссдоаддсдаєд 480 7 чдадассасса сссссадсаа дсададсаас аасаадсасу ссдссадсад сгасссдадс 540 сєдасссссд адсадсддаа дадссасадд Есстасадсс дссаддесдас ссасдадддс 60 (516) адсассдсдуд адаааассує ддсссссасс дадедсесссду даддсододада СЕССЯОдЕдода бо часоддаєссо даддададєда садсодаддс дадсддссссда ааассдсдЕс аасдсадссе 720 ссаддсассс СдЕссЕссдса сссаддддаа ададссассс ЕСсСЕСЕсдсад ддссадессад 78о0 адеЕдЕеЕсасса деадстасеє адсссддбас садсадааас ссддссаддс Ссссаддеєс 840 сесаєсааєсд сСдддсссссд Садддессасе ддсаєсссад асаддеєссад гсддсадгсддва 900
Ессдддасад асеЕєсасесе сассаєсєсадс адассддадс ссдаачдассс сдсадесдсає 960 й баседеЕсадс аддаєаєсвтає дсеЕссссссдуд асдеЕссоддсес аддддассаа адеддаааєс 1020 ааасдбасудд ЄддссусЕсс садсуєуєьс арсесссссос ссадсдасда дсадсєсдаад 1080
Єссддсассу ссадсуєбодеЕ дсдсссдсвуд аасаассеєся асссссддда ддссаадчаєд 1140 садсддаадуд бддасаасудс сссдсададс ддсаасадсс аддааадсудс сассдадсад 1200 часадсаадд асессасстра садсседеЕсс адсасссрда сссрдадсаа ддссдастас 1260 7 чадаадсаса аддеєдбсасдс седсдаадсд асссассадд дссгдадсад ссссдаєбдасс 1320 аачадсеєєса ассоддддсда деЕдсЕСсСсддс ддаддаєссд ддддаддаад сдааддаддас 1380 чддаєссдадоа дсоддсддссс сдааддсодді доаадсдадоа дадосоддсад содаддєдда 1440
Ессддсдадда Єдсааєсуєе оддадеЕСсьддадд ддаддссєдуа басадсседа ддддЕссстьд 1500 ачдасеЕсеЕссеЕ дЕдсадссеєс сддаєссасс сЕсСадсадеє аєдссаєдад ссдддєсссдс 1560 щ саддсеЕссад ддааддоддсЕ ддадеддуєс Есадсваєса дсддЕадсдда єЄддеадсаса 1620 басрасдсад ассссуєдаа дддссоддЕЕесС ассаєсссса дадасааєсс саадаасасд 1680 сеЕдбаєсьєдс адасдаасад сседададсс даддасасудд ссодсбасаєста сеЕдедсдааа 1740 даЧдЕЯдЧЕСдд дЕДЯЄЕсСваа ссаседдддс сааддаассс ЕддЕСсСассдЯдє сеЕСсдадедсе 1800 адсасааадд дссссадсдє дЕсссссссд дсссссадса дсаададсас аадсоадсаоада 1860 7 асадссдссс ЄддодасЕдссЕ ддеЕсааддас басеЕсссссу адсссуєдас ЕДдЕЯДЕССЄД 1920 аасадсддед сЕСЕСасаєс ЕддддеЕссас ассеЕсессад ссдєдсесса деЕссесаддад 1980 сЕСвасадсс Едадсадсудє сдеЕСсасадесс ссаєссадса дсссдддсас ссадасстас 2040 аєсєдсаасуд Єдаассасаа дсссадсаас ассааддсдд асаадаадді ддадсссаад 2100 адсеЕдеЕдас 2109 «2105 218 «211» 2826 «212» ДНК «2135 Штучна послідовність «220» «223» Дрозитумаб-ЕАР (408) всЕгар (нос) ДНК 60 «4005 218 чададєдсадс гддсдсадад содсододадоадч дЕддадчаддс ссдодсддсад сссдадастд (210)
адсеЕдсдссд ссадсоддсесЄ сассеЕссдас дассасдсса ЄдадссдддІ дсдссаддсс 120 сссддсаадд дсссддаасд ддсдсссддс ассаасрддс адддаддсад сассддстас 180 й чдссдасадсд Єдаадддсад адедассаєсс адссдддаса асдссаадаа садсседгас 240 ссдсадаєда асадсссдсд ддссдаддас асадссудрдЕ астасрдсдс саадаєсстд Зоо чддадссддса доаддсЕддЕа сеЕєсдассас соддддсаадуда дсассассує дассєдесс 3З6о адсдстадса ссаадддссс аєсддеЕсьсєс сссседдсас ссєссессаа дадсассесе 420 чадддсасад соддсссеєдоадд сеЕдсссддсс ааддасстасо сссссдаасс ддадєсдасдадаєд 480 й Есдєддаасе саддсдсссеє дассадсддс десдсасассс Ссссддссде ссгасадссс 540
Есаддасеєсе асеЕсссесад садсудєддаєд ассдсдсссо ссадсадсеє дддсасссад 60 асстасаєсс дсаасуєЄдаа Ссасаадссс адсаасасса аддеддасаа чааачесдад 6бо сссааасссс дсдасаааас Ссасасардс ссассдрдсс садсасстда асесстд9д9д99 720 чддассдеєсад ЄсЕЄсСсЕсСЕЄ ссссссаааа сссааддаса сссісаєдає сссссддасс 78о0 7 сссдаддсса сасдсодсддІ ддсддасудсд адссасдаад асссрдадде саадессаас 840
Еддеасодєда асоддсодєдда додєдсасаас дссаадасаа адссдсддда ддадсадгас 900
Зо аасадсасує ассдЕдсдуає садсдЕссьс ассудссссдс ассаддасєд дссдаасд9с 960 ааддадсаса адедсааддеЕ сессаасааа дсссесссад сссссаєсда даааассаєс 1020
Ессааадсса аадддсадсс ссдадаасса саддсдсаса сссгдссссс ассссоаддває 1080 7 чадсєдасса адаассаддеЕ садссєдасс бдсссддЕса ааддсесєсса Есссадсдас 1140 аєсдссодєда адедодадад сааєдддсад ссдддадааса ассасаадас сасдсесессс 1200 дЧдЕдсєддасеі ссдасоддсесс сЕЕсЕсссесС сСасадсаадс Есассудєдда саададсад 1260 бдадасадсадуд ддаасуєсьє сссаєдсссс дЕДдаєдсаєд аддсеЕссдса саассассас 1320 асдсадаада дссеЕсСЕсСссЕ дЕСЕССЯОдДс аааєсссодад дсоддаддаад содаддддада 1380 7 ччдаєсаддсд дсдуаєддаєс аддсоддєЕдда ддаєссдада ЕсдЕдсеєдас ссадеЕссссяе 1440 чдасассседЕ сЕСЕДдадссс аддсдадада дссасссода дсгсдсададс садссададс 1500 дЧдЕДЕССадаа дссаєсссддс Есддбаєсад садаадсссу дссаддессс садассодстд 1560 аєсаєсддсд ссадсассад адссассддс асссссдаса даєєсадсудд садсддсесс 1620 чдадасассдасе Єсасссбдас саєсесссудд сеЕддаасссу аддасеЕєсєсдс сдЕдгассас 1680 7 Едссадсадд дссаддеєсає сссеЕссстасс сссддссадуда дсассаадді ддадаєсаад 1740 сдбасоддедуд ссусеЕсссад сдєдеЕЕсаєс єссссассса дсдасдадса дсеєдаадесс 1800 (516) дадасасадсса дсдсоддссвуд сседсєдаас аасссстасс сссооддаддс сааддедсад 1860 сбддаадчдєду асаасудсссєї дсададсуддс аасадссадуд ааадсудссас сдадсаддас 1920 адсааддасе ссассбасад ссеєдадсадс асассдассс Сдадсааддс сдассасдад 1980 аадсасаадд Єдсасоудсстуд сддаадедасс сассадддсес ЄдЕССадссс суаєЄдассаад 2040 адсЕєсаасс доадоасддадед ЕЄсЕддЕдадс ддаєсьдодсу даддсадеда аддсоодсодада 2100 0 адеєдчадодсд дададасадсда дододоададдс Сссоаадодо дадоаадсоду аддсодеєсса 2160 чаддаадедс аасеЕдеЕсодда дЕСєддоадддада доасЕсддЕас адссєддддда дЕССсСсСЕДада 2220 сЕСЕССЄЧдЄд садссеєссуд асреєсассеЕсеЕ адсадесаєд ссаєдадсьд ддЕссдссад 2280 дсЕссаддда аддадссодда чсдддєссса дссастадсд дсадсддеда гадсасаєсас 2340 басдсадасе ссдеЕдааддд ссуддеЕссасс аєсеЕссадад асааєеєссаа даасасддстд 2400 баєсєдсада Єдаасадссе дададссдад дасасудссу багаєвтассд Едсдааад9ад 2460 7 бдасеЕдддеа аєсеЕсдасса ссддддссаа ддаассстдудч Есассуєсєс дадесдстадс 2520 асааадддсес ссадсдєдеє сссеЕСсддсесс сссадсадса ададсасаад сддсддааса 2580 дссдсссєду дссдсссдудЕ сааддасвтас ЕсСссссдадс ссоаєдассдс дЕССєДдДдаас 2640 адсддЕдсЕеЕсС Єсасаєсьду ддеЕссасасс сЕсСссадссу ЕдсеЕссадес сесадддсес 2700 басадссєда дсадсуєсдє сасадессса Сссадсадсс Едддсассса дасстасаєс 2760 7 бдсаасуєда ассасаадсс садсаасасс ааддсддаса адааддсдда дсссаададс 2820
Єдедас 2826
З5 «2105 219 «211» 2109 «212» ДНК «2135 Штучна послідовність «220» «223» Дрозитумаб-ЕКАР (468) всЕар (1С) ДНК «4005 219 адсчадседа сссаддассс сдссдЕдадс дсдодсссгду дасадчассує дсоодаєсасс (216)
Едсадсддсуд асадссеєдсуд садсвбассас дссадссддс ассадсадаа дсссддссад 120 дсссссдбдс єддеєдаєста соддсодссаас аассддссса дсддсаєссс сзассддеєс 180 й адсддсадса дсадсуддсаа сассдссадс сбдассаєса саддсдссса додссдаддас 240 чаддссдасеЕ асграсеєдсаа садсодссдас адссссддса ассасдсддЕ дЕссддсддс Зоо ддаасааадс Едассуєсєссе аддссаассс ааддседссс ссадсдеєдас сседесссссе 3З6о сссадсадсд аддаассдса ддссаасаад дссассстдд ЕСЕдссрдає садсдасьєс 420
Басссаддсд ссодєдассЯає додссеєддаад дссдасадса дссссдсдаа ддссдоаддсдаєд 480 7 чдадассасса сссссадсаа дсададсаас аасаадсасу ссдссадсад сгасссдадс 540 сєдасссссд адсадсддаа дадссасадд Есстасадсс дссаддесдас ссасдадддс 60 адсассуєду адаааассує ддсссссасс дадсдссссу даддсуддадуа аадсоддачад 6бво й ччдадчаєсад дсоддсоддеєдоа аєсаддсодді ддаддаєссу адаєсєсдсдсс дасссадссс 720 сссддсассс сдДдсЕссссдад сссаддсдад ададссассс гбдадсрдсад адссадссад 78о0 адсЧдєдЕсса даадстассеЕ доаосссодддсає садсадаадс ссддссаддс ссссадастд 840 седаєсаєссд дсдссадсас сададссасс ддсаєссссуд асадаєссад сддсадсддес 900
Ессддсассуд асессасссеє дассассссс сддссддаас ссдаддасес сдссдєдгас 960 й басеЕдссадс адддссаддеЕ саєсссессо ассеЕссддсес адддсассаа ддЕддадаєс 1020 аадсдбасудд ЄддссусеЕсс садсдеєдесс ассесссссас ссадсдасда дсадсеєдаад 1080
Єссддсасад ссадсуєододЕ ссдсссдсвуд аасаассеєся асссссддда ддссаадчаєд 1140 садсддаадуд бддасаасудс сссдсададс ддсаасадсс аддааадсудс сассдадсад 1200 часадсаадд асессасстра садсссдадс адсасассда ссседадсаа ддссдастас 1260 7 чадаадсаса аддеєдбсасдс седсдаадсд асссассадд дссгдсссад ссссдаєбдасс 1320 аададсеєсєса ассоддодадсда яЯЕдЕЕсСЕдЧЕ доасоодаєссд дсоддаддсад Едааддсддс 1380
Зо ддаадсдадчо дсддаддсад сдадодадда дассссдаад одододдаддаад Содадоаосдаде 1440
Єсаддддаад Єдсааєсуєе оддадеЕСсьддадд ддаддссєдуа басадсседа ддддЕсссьд 1500 ачдасеЕсеЕссеЕ дЕдсадссеєс сддаєссасс сЕсСадсадеє аєдссаєдад ссдддєсссдс 1560 7 саддсеЕссад ддааддоддсЕ ддадеддуєс Есадсваєса дсддЕадсдда єЄддеадсаса 1620 басрасдсад ассссуєдаа доддссоуддЕеЕсс ассаєсьєсса дадасааєсес саадаасасд 1680 сеЕдбаєсьєдс адасдаасад сседададсс даддасасудд ссодсбасаєста сеЕдедсдааа 1740 чадЕдодсЕдоа деааєсеЕседа ссаседдддс сааддаассс ЕддЕСсСассдЯдє сеЕсдадедсе 1800 адсасааадд дссссадсЯдає дЕссссосссд дсссссадса дсаададсас аадсоадсаоада 1860 7 асадссдссс ЄддодасЕдссЕ ддеЕсааддас басеЕсссссу адсссуєдас ЕДдЕЯДЕССЄД 1920 аасадсддед сЕСЕСасаєс ЕддддеЕссас ассеЕсессад ссдєдсесса деЕссесаддад 1980 сЕСвасадсс Едадсадсудє сдеЕСсасадесс ссаєссадса дсссдддсас ссадасстас 2040 аєсєдсаасуд Єдаассасаа дсссадсаас ассааддсдд асаадаадді ддадсссаад 2100 адсеЕдеЕдас 2109 «2105 220 «211» 2088 «212» ДНК
Гс10) «2135 Штучна послідовність зЗ82
«223» Дрозитумаб-ЕКАР (4608) УНСІ 2-2 ДНК «4005 220 чаадеЕдсадс гддсдсадеЕсС Сдосддсдда дЕддааадас ссдодсддсад сссдадастд (216) адсеЕдсдссуд ссадсддсесЄ сассеЕссдас дассасдсса СсДдЕсСссддаЄ ссдссаддасс 120 сссддааадд дсссддаасд ддсдсссддс ассаасрддс адддсддсад сассддстас 180 й чдссдасадсд Єдаадддсад адедассаєс адссодддаса асдссаадаа садсседгас 240 ссдсадаєда асадсссдад адссдаддас ассдссурдЕ астасрдсдс саадаєсстд Зоо чддадссдодса даддседдбЕа сЕєсдассас сСоддддсаадуда дсассассує часедеЕдсся 3З6о адсдстрадса ссаадддссс аадсудєдессс сссссддсессс ссадсадсаа дадсасаадс 420 чдасоддаасад ссдссседдд сеЕдсссддсс ааддасстасо сссссдадсс сдєсдасадед 480 7 Есседдааса дсоодадсссеє дассадсддс дсдсасассо ссссадссддс дседсададс 540 адсддссЕдЕ асадссєдад садсоасддсс асадсдссста дсадсадссо дддсасссад бо асстасаєсс дсаасуєЄдаа ссасаадссс адсаасасса аддеддасаа чаадчдеєддад 6бо сссаададссІ дсдасаадас ссасассрдесЕ сссссЕрдЕсС седссссрда дседстсдоддес 720 чддасссадсуд ЄдДдЕЄсСсЕдЕЄ ссссссааад сссааддаса ссссдаєдає садссддасс 78о0 щ сссдаадсда сссдсдсддас доадсддасдєд сСсссасдадда ассссдаадс даадесссаає 840
Еддеасодєда асоддсдєдда додєдсасаас дссаадасса адссссддза ддаасадгсас 900 аасадсассо ассдоддсдЧає дЕССЯєЄСсСгУЧ ассудсдссдс ассаддасед дссдаасддас 960 ааададсаса адедсааддеЕ сессаасаад дссссдсссд сссссаєссда даааассаєс 1020 адсааддсса адддссадсс сададаассс саддедбаса ссссдссссс садсададає 1080 7 чадсєдасса адаассаддЕ дЕсссєдасс сдсссддеЕса адддсессса ссссадсдає 1140 аєсдссодєдоа адедоддадад саасоддссад сссдадааса ассасаадас сасссссссо 1200 дЧдЕдсЕєддаса дсдасоддсад ссЕСсСЕсссвуд бСасессааас Єдассудєдда саададсс9д 1260
Еддсадсадуд дсаасдєдесє садсєдсадс дседаєсдсасуд аддсссбдса саассастас 1320 асссадааде сссеєдадссє дадссссуддс аадсссуддад дсоддсддаад содаддадда 1380 7 чдчдаєссодад дадоадоадаадч Єддсодсодда ддаєсєдада Єдсадссдсе дсдааєсєссодва 1440 часддссвєда Єдсадсседу сддсадссвд адасєсдессее дсдссдссад сддсеЕссасс 1500 сЕСадсадсе асдссаєдад ссдддєссда саддсеЕсссд дсааддачдасе осдааєдодеЕд 1560
Ессдссаєсє ссодддсадсудд аддсадсасс бассасдссдд асадсдєсєдаа доадссодеес 1620 ассаєсадса дадасаасад саадаасасс ссдсасссдс адаєсдаасад сссдсдддес 1680 7 чадчдаєассд ссдЕднаєса Есдсдссаад ддаєддседуа дсаасеєсєсда ссасеЕддддс 1740 з83 садддаассс Еддсдасаде дЕссадсусЕ адсдеддссу сеЕсссадсує деЕссаєськсс 1800 ссасссадсд асдадсадсс даадсссддс асадссадсуд гддЕдеЕдссЕ дседаасаас 1860
БбЕСвассссс дсдаддссаа дадєдсадсду ааддсддаса асдсссгдса дадсддсаас 1920 адссаддаає ссдєдассда дсаддасадс ааддасссса ссграсадссс дадсадсасс 1980 сЕдассссда дсааддссда ссасддадаад сасааддесдЕ асдсссдсда адсдасссас 2040 садддссЕдЕ ссадссссуєЄ дассаададс Еєсаассододуа дсддадесдс 2088 «2105 221 «2115» 639 «2125 ДНК «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Дрозитумаб ІС рЕТВ7303 ДНК «4005 221 адсдадсеєда сссаддаєсс гєдссуєсдЕСЕ дЕддсЕсвдд дссадассудє дсоддаєсасс (216)
Едеадсддсуд асадссєдсу дадссассас дссадссддс ассадсадаа дсссддссад 120
ЧдсЕСсСсЯдбдсС єддеєдаєста соддсодссаас аасадассса дсддсаєсссс сддасадаєсєсс 180
Зо адсддсадса дсадсддсаа бассдссадс сеЕдассаєса саддсдссса ддссдаддас 240 чаддссдасе асграсеєдсаа садсодссдас адссссддса ассасдсддс дЕссоаодсдада Зоо чдасассаадс ЄдассдєссеЕ аддесадссс ааадссдсесс сгтадсдєдас ссрдсссссс 3З6о ссаадсадсд аддаассдса ддссаасаад дссассстдд гдЕдссрдає садсдасьєс 420
Бассседдсд ссодєдасаде доассєддаад дссдассста дсссгдсдаа ддссдоаддсдаєд 480 чдадасаасса сссссадсаа дсададсаас аасаадсасуд ссдссадсад ссасссдадс 540 сєдасссссд адсадсддаа дссссассдд єсстасадсе дссаддесдас асасдаддаддас 60 адсассуєдд адаааассдЕ ддсссссасс дадеЕдсадс 639 «2105 222 «2115 642 «2125 ДНК «2135 Штучна послідовність «2205 «223» БАР (4608) УСНІ ДНК «4005 ЩД222 чачаєсдеєдс єдасссадес Есссоддсасс ссдадссода дсссгддсда дададссасс (216) седадссдса дадссадсса дадсдеєдадс сддадссасс сддсссддса сСсадсадаад 120 (516) сссддссадуд сссссадасо дссдаєссаєс додсдссадса сссдддссас сддсаєссссс 180 чаєадаєєса дсоддсадсдд сеЕсСсддсасс дассссассс сдассаєсад ссддссддаа 240 сссдаддасс сСсдссдсдса ссассдссад садддссадд єдаєрсссссс сассеЕссддас Зоо садддсасса аддеддааас саададсеєсс дссадсасса адддасесссес срдеевссяе 3З6о седдссссса дсадсаадад сасссстьддс ддаасадссд сссгдддстд ссгддеєдааа 420 часвасеєсєсс ссдадсссЯає дассоасдссс сддаассссд дсдссссдас садсддсдаєд 480 й сасасссссс садссдсдсс дсададсадс ддссрдстасе сссгрдадсад сдгсддєдаса 540 чЧдЕдсссеЕсса дсадссеєддуд сасссадасс басасссдса асдсдаасса саадсссадс 60 аасассааад гбддасаадаа ддеддаассс аададсєдсд ас 642 «2105 223 «2115 2052 «212» ДНК «2135 Штучна послідовність «220» «223» Дрозитумаб-ЕКЕАР (408) УПСНІ 2-2 ДНК «4005 223 чаадедсадс єддеЕдсадеЕсС єддсодсдда дсддааадас ссддсддсад ссєдадассд (216) адсеЕдсдссуд ссадсддсесЄ сассеЕссдас дассасдсса СсДдЕсСссддаЄ ссдссаддасс 120 щ сссддааадд дсссддаасд ддсдсссддс ассаассддс адддсддсад сассддстас 180 чдссдасадсд Єдаадддсад адедассаєсс адссдддаса асдссаадаа садсседгас 240 сеЕдсачаєда асадссеєдад адссдадчдас ассдссуєдЕ астаседсдс саачасссяєд Зоо чддадссддса даддсєддба сеЕссдассас сддддасаадд дсассассає дассдесдесе 3З6о адсдстадса ссаадддссс аадсодасдссс ссоссддесс ссадсадсаа дадсасаадс 420 7 чдасоддаасад ссдссседдд сеЕдсссддсс ааддасстасо сссссдадсс сдєсдасадед 480
Есседдааса дсоодадсссеє дассадсддс дсдсасассо ссссадссддс дседсададс 540 адсоддссЕдс асадсссдад садсдєддеЕс асадсдссса дсадсадссо дддсасссад 60 асстрасаєсєЕ дсаасудєдаа ссасаадссс адсаасасса аддсддасаа дааддсддад 6бо сссаададссІ дсдасаадас ссасассрдесЕ сссссЕрдЕсС седссссрда дседстсдоддес 720 7 чддасссадсуд ЄДдЕЕссЕдеЕЕ ссссссааад сссааддаса сссрдаєдає садссддасс 78о0 сссдаадсда сссдсдсддс ддсддасдсд ссссасдадда асссгєдаадес даадессаає 840
Еддгасодєдуа асоддсуаєЄдда додеєдсасаає дссаадасса адссссддда ддаасадсас 900 аасадсассеє ассодддеєдЧє дЕССУдСсдссдЯ ассдсдссдс ассаддассд дседаасддес 960 ааададсаса адедсааддеЕ сессаасаад дсссгдссгд сссссаєссда даааассаєс 1020 7 адсааддсса адддссадсс сададаассс саддедбаса ссссдссссс садсададає 1080 чадсєдасса адаассаддЕ дЕсссєдасс сдсссддеЕса адддсессса ссссадсдає 1140 аєсдссодєдоа адедоддадад саасддссад сссдадааса ассасаадас сасссссссо 1200 й чЧЕдсєддаса дсдасудсад сЕЕсСЕсссьд басессааас Едассуєдда саададсс9д 1260
Еддсадсадуд дсаасдєдесє садсєдсадс дседаєсдсасуд аддсссбдса саассастас 1320 асссадаадеї сссеєдадссої дадссссуддс аадсссддад дсддсддаад сддаддадда 1380 чдаєссодад дадоадоадаадч Єддсодсодда ддасссдада Ссдсдссдас ссадесссссс 1440 чдасасссеєда дссеЕдадссс єддсдадада дссасссода дсгсдсададс садссададс 1500 й чЧЕЧадссоддда дсрасседдс седдраєссад садаадсссд дссаддсссс садассдссд 1560 аєсаєсддсд ссадсасссу ддссассддс асссссддасба даєсссадсдда садсддсеєссс 1620 дасассдассї Єсассссдас саєсадссдуд седдаасссу аддасеЕссдс сдеЕдбассас 1680
Едссадсадд дссаддеєдає сссссссасс сссддссадуа дсассаадді ддаааєссаад 1740 дсбадсасса адддссссеєс сдбдЕЕЕеЕссЕ седдссссса дсадсаадад сассеЕСстддс 1800 7 чддаасадссд сссЕдддссд ссеЕдудєдааа дастасесссс ссдадсссдЕ дассуєдесс 1860 бддаасесьд дсдссссдас садсуддсдед сасассеєесс садссуєдсеЕ дсададсадс 1920
Зо чдассЕдсасс ссссдадсад сдєддЕдаса деЕдсссеЕсса дсадсссдду сасссадасс 1980
Басаєсєдса асудєдаасса саадсссадс аасассааад Сддасаадаа ддсддаассс 2040 аададсвєдсд ас 2052
З5 «2105 224 «2115 672 «212» ДНК «2135 Штучна послідовність «220» «223» БАР (408) УНСІ ДНК «4005 224 чаддєдсадс Єдсєддааєс єддаддсддс ссддсдсадс ссддсддсад ссеєдадассд (216)
ЕсЕєдсдссу ссадсуддсесЄ сассеЕссадс адссасдсса Сдадссдддс ссдасаддсес 120 ссЕддсааду дасеєддааєд додсдЕСсодсс аєсеЕссоддса дсоодададсад сасссастас 180 чдссдасадсд Єдаадддссд деЕссассаєсс адсададаса асадсаадаа сассстгдгас 240 ссдсадаєда асадсссдсд ддссдаддає ассдссудрдє аєтаєєсдсдсес саадодаєдо Зоо 7 сгдддсаасс Ссдассассд дддссаддда асссрддсда садсдессад сдстгадсаєд 3З6о дссдсеЕссса дсдЕєдеЕеєсає сеЕесссассс адсдасдадс адседаадес сддсасадсс 420 (516) адсчєдаЕдс дсссдссдаа саассєсстас ссссдсдадуда ссааддедса ЧдчеЕддаадаЕд 480 чдасаасудссс сСдсададсудуд саасадссад даасссудєда ссдадсадда садсааддас 540
Ессассвраса дсседадсад сассссдасс ссдадсаадд ссдастасда даадсасаад 60
ЧдЕдкасдссоІ дсдаадсдас ссассаддудс сеЕдсссадсс ссудєдассаа дадсеєсаас 6бо саддадсдадеЕ де 672 «2105 225 «211» 2085 «212» ДНК «2135 Штучна послідовність «220» «223» Дрозитумаб-ЕКЕАР (28НІ) УНСІрЕТНКО551 2-2 ДНК «4005 225 чаадедсадс єддеЕдсадеЕсС єддсодсдда дсддааадас ссддсддсад ссєдадассд (216) 7 адсеЕдсдссуд ссадсддсесЄ сассеЕссдас дассасдсса СсДдЕсСссддаЄ ссдссаддасс 120 сссддааадд дсссддаасд ддсдсссддс ассаасрддс адддсддсад сассддстас 180 дссдасадсд Єдаадддсад адедассаєс адссдудудддаса асдудссаадаа садссеєдсас 240 ссдсадаєда асадсссдад адссдаддас ассдссурдЕ астасрдсдс саадаєсстд Зоо чддадссддса даддсеєддеа сеЕєсдассас сддддсаадд дсассассдує дассдесдессе 3З6о щ адсдстадса ссаадддссс аадсодасдссс ссоссддесс ссадсадсаа дадсасаадс 420 чдасоддаасад ссдссседдд сеЕдсссддсс ааддасстасо сссссдадсс сдєсдасадед 480
Ессгддааса дсддадсссе дассадсдудс дЕдсасассе ссСссадссуає дссдсададс 540 адсддссЕдЕ асадссеєдад садсудсддеЕс асадедсста дсадсадссе дддсасссад 60 асстрасаєсєЕ дсаасудєдаа ссасаадссс адсаасасса аддсддасаа дааддсддад 6бо 7 сссаададссІ дсдасаадас ссасассрдесЕ сссссЕрдЕсС седссссрда дседстсдоддес 720 чддасссадсуд ЄДдДЕєссЕдеЕЕ ссссссааад сссааддаса ссссдаєдає садссддасс 78о0 сссдаадсда ссеЕдсдЕдЧоаєЄ додсддасуаєд єсссасдада ассседааде даадсесаає 840
Еддеасодєда асоддсдєдда додєдсасаас дссаадасса адссссддза ддаасадгсас 900 аасадсассеє ассодддєдає деЕССЯОсСдссд ассдсдссдс ассаддассд дсесдаасддас 960 7 ааададсаса адедсааддеЕ сессаасаад дсссгдссгд сссссаєссда даааассаєс 1020 адсааддсса адддссадсс сададаассс саддедбаса ссссдссссс садсададає 1080 чадсєдасса адаассаддЕ дЕсссєдасс содсссддЕСа адддсеЕссса ссссадсдає 1140 аєсдссодєдоа адедддадад саасоддссад сссдадааса ассасаадас сасссссссе 1200 чЧЕдсєддаса дсдасудсад сЕЕсСЕсссьд басессааас Едассуєдда саададсс9д 1260 7 Еддсадсадуд дсаасдєдесє садсєдсадс дседаєсдсасуд аддсссбдса саассастас 1320 асссадааде сссеєдадссє дадссссуддс аадсссуддад дсоддсддаад содаддадда 1380 чдчдаєссодад дадоадоадаадч Єддсодсодда ддаєсссдадда Єдсадссдсс ддааєсссддас 1440 й ччдаддссвєдд Єдсадссвду содадаєсьєсьд адасєдесссеЕ дсдссдссес сддсеЕссасс 1500 рЕСЕСсСсСЕсСсс асдссаєудєс седддеЕссда саддсессвд дсаааддссе ддааєдоадед 1560
Єссдссаєсє доадссеЕссудуа сдадсадбас басдссдасе седедаадда ссоадеЕссасс 1620 аєсеЕсссоддда асаасеєссаа даасасссод басссдсада Єдаасссссо дсдддссдад 1680 часассдссд Єдсасврассд Едссааддадс сддсєдддса асеЕєсдасса ссддоддссад 1740 й часасссвєдд Єсассуєбуєс садсудсвадс дЕддссдсес ссадсуєдеє саєсевссса 1800 сссадсдасд адсадссдаа дсссддсаса дссадсуєдд ЕДдЕдссвдсЕ даасаасьєс 1860 басссссоусу аддссаадде дсадсддаад деЕддасаасу ссседсадад сдддсаасадс 1920 саддаасссд Сдассдадса ддасадсаад дасесссассо асадссрдад садсассстд 1980 асссеєдадса аддссдасса сдадаадсас ааддсдсасуд сссдсдаадс дасссассад 2040 7 чдассЕдЕсСса дссссуєЄдас саададсеЕес аассддддасу адедс 2085 «2105 226
Зо «211» 642 «212» ДНК «2135 Штучна послідовність «220» «223» ЕАР(28НІ) УІСНІрЕТВ9У537У ДНК «4005 226 чачаєсдеєдс єдасссадес Есссоддсасс ссдадссода дсссгддсда дададссасс (216) сЕдадсеєдса дадссадсса дадсудсдадс соддадссасс сдоасстддсра Ссадсадаад 120 сссддссадд сссссадасс дссдаєсаєс додсдссадса сссдддссас сддсаєсссс 180 чаєадаєєса дсоддсадсдд сеЕсСсддсасс дассссассс сдассаєсад ссддссддаа 240 7 сссдаддасс Ссдссдсбдса ссассдссад садддссадд бдаєрсссссс сассеЕссоддес Зоо садддсасса аддсддааас саададсссс дсгадсасса адддссссес сдрдеЕесссяе 3З6о сеЕддссссса дсадсаачад сассеЕстсддс ддаасадссу ссседддсед сссддеєдааа 420 часвасеєсєсс ссдадсссЯає дассоасдссс сддаассссд дсдссссдас садсддсдаєд 480 сасасссссс садссдсдсс дсададсадс ддссрдстасе сссгрдадсад сдгсддєдаса 540 7 чЧдЕдсссеЕсса дсадссеєддуд сасссадасс басасссдса асдсдаасса саадсссадс 60 аасассааад сСддасаадаа ддсддаассс аададсвєдсу ас 642 60 «2105 227 зЗ88
«2115 2073 «212» ДНК «2135 Штучна послідовність «2205 «223» рВв5(22Е9)-ЕАРІ(І2В8НІ) УНСІрЕТВ9711 2-2 ДНК «4005 щЩ 227 чададєдсаає ЄЧдЕєОдЧадеЕсС єдоододаддс СсСоддсасадс сЕддддддеЕсС ссрдадасьс (216) й ЕссеЕдедсад ссеЕссуддаєє сассеЕссадс адссасдсса сСдадссдддс ссдссаддсе 120 ссадддаадд дассддадсд ддссссадсе аєсадесддра деЕддеЕддсад сасагастас 180 чдсачасесссуд Егдаадддссу дЕєсСассаєс сСссададаса асесссаадаа сасдсеєдсає 240 ссдсадаєда асадсссдад адссдаддас асддссдтртає ассаседедс дааадчаєдачед Зоо сдчассссдс ссдассассд дддссаадда асссрддсса ссдссссдад гдстгадсасс 3З6о 7 аадддсссаа дсдЕєдЕсссс ЕсЕддссссс адсадсаада дсасаадсдда сддаасадсс 420 чЧдсссЕддодсЕ дсседдеЕсСаа ддастасееєс сссдадсссуд Єдасадедес седдаасадсес 480 чддадсссЕда ссадсуддсує дсасассесе ссадссуєсдс сдсададсад суддссеєдсас 540 адссеєдадса дсдєддеЕсас адедсссадс адсадссодуд дсасссадас стасаєсєссдс 60 аасдєдаасс асаадсссад саасассаад десддасаада аддсддадсс саададсесдс 6бво щ часаадассс асассеєдесс сссЕєдсссІ дсссссдадс сдссдддсдд асссадсоаєд 720
БбЕСсСсЕдЕссс ссссааадсс сааддасасс ссдаєдаєса дссддасссс сддаадесдасс 78о0
ЕдсчдєдоадгЯдд гддасоаєсдеЕсС ссасдаддас сседаадсда адеєсааєєсд деасчдєддвас 840 часЧдєддадд Єдсасааєдс саадассаад ссссддуадда аасадсасаа садсасстас 900 сдваддсЕдадсдС ссдсдссдас сдсдсердсас саддасерддс гбдаасддсаа ададсасаад 960 7 ЕдсааддеєсеЕ ссаасааддс сседсссдсс сссаєссдада ааассаєсад сааддссаад 1020 чдассадссса дадаасссса ддедрасасс сердсссссса дсадачаєда дседассаад 1080 аассаддеЕдсЕ ссседасссд ЕСЕДдссСаад ддсЕсссасс ссадсдаває сдссоаєсодад 1140
Едодададса асддссадсс Єдадаасаас Сбасаадасса сссссссгдс дсгддасадс 1200 часддсадсе ссеЕЕсСссдса сеЕСсСсааасьд ассудєддаса ададссдуєд дсадсаддас 1260 7 аасдєдеЕєса дсеЕдсадсудє даєдсасдад дсссгдсаса ассассасас ссадаадссс 1320 сЕдадссвєда дссссдудсаа дЕссддаддс ддсоддаадсуд даддаддадд асссодадда 1380 чадоадаачед дсддсодадча аєссдаддєд садссдссдуа ааєссдоддсодд аддссеєдаєд 1440 садссеЕддсу даєсеЕстедад асеЕдеЕсстдс дссдссессу дсеЕссасесвс сессесссас 1500 чдссаєдеЕсСся доадЕСсдаса ддсЕсСсЕддс аааддсстдуч ааєдддєдеЕс сдссаєссд9дд 1560 7 дссЕсСсуддсуд адсадеасса сдссдасеєсс дЕдааддудсес ддЕєсассає сесссдддасєс 1620 з85 аасеЕссаада асассседва сседсадасєд аасссссрдс дддссдадда сассдссаєд 1680 басвраседед ссаадддссд дсеЕдддсаас сЕСЧдассасе додддссаддуд сасссвддес 1740 ассдєдЕСсСса дсдссадсдЕ ддссдсеЕссс адсуєудєеєса ЕсСЕєсСссасс садсддасдад 1800 садсєдааде ссуддсасадс садсудєдуаєд ЕдссеЕдсеєда асаасесеєста сссссдсдад 1860 чдссааддедс адсддааддЕ ддасаасдсс сгдсададсу дсаасадсса ддааєссоатд 1920 ассдадсадуд асадсаадда сессасссас адсссдадса дсассссдас ссгдадсаад 1980 чдссдассасуд адаадсасаа дадєдсасдсс сдсдаадсда сссассаддд сседсссадс 2040 сссудєЄдасса ададсєєссаа ссоддоадсдад дес 2073 «2105 228 «2115» 645 «2125 ДНК «2135 Штучна послідовність «2205 «223» рв5(22Е9) ГСрЕТВЕ9076 ДНК «4005 228 чаааєсдеєдеЕ Єаасдсадес Єссаддсасс ссдссЕссдЕ сессадддада аададссасс (216)
Зо сЕСССсСЕєдса дддссадеЕса дадеЕдеЕсадс адсадссасс гадсседдра ссадсадааа 120 сссддссадд сссссаддсс ссссаєстає ддадсаєсса дсадддсессас гбддсаєссса 180 часаддеєєса деЕддсадедуд аєссоддаса дассссассс ссассаєсад садассддад 240 сссдаадасс ссдсадсдса сСсассдесад садддеєссста ассадсссдудсє басдеЕссддас Зоо саддддасса аадсддааас сааасдрасуд деЕддсрдсас сасрсеЕдесье сарсессссд 3З6о ссаєсєчаєд адсадсєдчаа аєссдддаасс десЕсСЕддеЕсУ ЄдеЕдесседсеЕ дааєаасьсс 420
Баєсссадад аддссаааде асадеддаад дсддасаасд ссссссааєсєс доадсаасссс 480 саддададсд Ссасададса ддасадсаад дасадсассо асадссссад садсассстд 540 асдсєдадса аадсадасса сдадааасас ааадсссасуд ссгдсдаадс сасссаєсад 60 чдассЕдадсеЕ сдсссдеєсас ааачадсссс аасаддддад адсді 645 «2105 229 «2115 2073 «2125 ДНК «2135 Штучна послідовність «2205 «223» 0В5(21Н3)-ЕАР(28НІ) УНСІрРЕТВ10626 2-2 ДНК «4005 229 (516) чадаєдсаає єЧдЧссодчадеЕС Содододададоас СЕддсасадс ссдодддодаЧчЕС сссдадасес (216)
ЕссеЕдедсад ссеЕссуддаєє сассеЕссадс адссасдсса сСдадссдддс ссдссаддсе 120 ссадддаадд дассддадсд ддссссадсе аєсадесддра деЕддеЕддсад сасагастас 180 чдсачасесссуд Егдаадддссу дЕєсСассаєс сСссададаса асесссаадаа сасдсеєдсає 240 ссдсадаєда асадсссдад адссдаддас агсддссдтрає ассасеєдесдс даааддедсе Зоо сСЯсасессссс ссдассассдд дддссаадда ассссддсса ссдссссдад Єдсгсадсасс 3З6о й аадддсссаа дсдЕєдЕсссс ЕсЕддссссс адсадсаада дсасаадсдда сддаасадсс 420 дсссЕдддсЕ дсседдеєсаа ддастасссс сссдадсссу Єдасадсдесс ссддаасадс 480 чддадсссЕда ссадсуддсує дсасассеЕсе ссадссусдс Сдсададсад соддсседсас 540 адссеєдадса дсдєддеЕсас адедсссадс адсадссодуд дсасссадас стасаєсєссдс 60 аасдрдаасс асаадсссад саасассаауд деддасаада аддсддадсс саададсевдс 6бво 7 часаадассс асассеєдесс сссЕєдсссІ дсссссдадс сдссдддсдд асссадсоаєд 720
БбЕСсСсЕдЕссс ссссааадсс сааддасасс ссдаєдаєса дссддасссс сддаадесдасс 78о0
ЕдсчдєдоадгЯдд гддасоаєсдеЕсС ссасдаддас сседаадсда адеєсааєєсд деасчдєддвас 840 часЧдєддадд Єдсасааєдс саадассаад ссссддуадда аасадсасаа садсасстас 900 садваддсдадсдс ссдсдссдас сдсдссдсас саддассддс Сдаасддсаа ададсасаад 960 щ ЕдсааддеєсеЕ ссаасааддс сседсссдсс сссаєссдада ааассаєсад сааддссаад 1020 чдассадссса дадаасссса дадєдсасасс ссдсссссса дсададаєда дсесдассаад 1080 аассаддеєдсЕ сссеЕдассвд Ессддссаад ддсЕєстасс ссадсдатає содссдєддвад 1140
Едодададса асддссадсс Єдадаасаас Сбасаадасса сссссссгдс дсгддасадс 1200 часддсадсе ЕЄсеЕЕсСссдса ссссааасьд ассуєддаса ададссдудєд дсадсадддас 1260 7 аасдєдеЕєса дсеЕдсадсудє даєдсасдад дсссгдсаса ассассасас ссадаадссс 1320 сЕдадссвєда дссссдудсаа дЕссддаддс ддсоддаадсуд даддаддадд асссодадда 1380 чадоадаачед дсддсодадча аєссдаддєд садссдссдуа ааєссдоддсодд аддссеєдаєд 1440 садссеЕддсу даєсеЕсьдад асеЕдеЕссьдс дссдссеєссу дсеЕссассвс сессесссас 1500 чдссаєдеЕсся доодЕСсдаса ддсЕССЕддс аааддссєдуд ааєдоадеЕдес содссаєсь9д9 1560 7 дссЕсСсуддсуд адсадеасса сдссдасеєсс дЕдааддудсес ддЕєсассає сесссдддасєс 1620 аасеЕссаада асасссеєдса ссеєдсадаєсд аассссссдс дддссдадда сассдссдагд 1680 басврасеєдеЕд ссаадддссд дсеЕдддсаас сЕССДасвтасі доддодссадда сассседдеЕс 1740 ассдєдЕСсСса дсдссадсдЕ ддссдсеЕссс адсуєудєеєса ЕсСЕєсСссасс садсддасдад 1800 садсєдааде ссуддсасадс садсудєдуаєд ЕдссеЕдсеєда асаасесеєста сссссдсдад 1860 7 чдссааддеєдс адеддаадЧдє ддасаасдсес ссдсададсуд дсаасадсса ддааєсссдагд 1920 ассдадсадуд асадсаадда сессассбас адсссдадса дсассссдас ссгдадсаад 1980 чдссдассасуд адаадсасаа дадєдсасдсс сдсдаадсда сссассаддд сседсссадс 2040 сссуєЄдасса ададсєєсаа ссоддоддсдад дес 2073 «2105 230 «2115» 645 «2125 ДНК «2135 Штучна послідовність «2205 «223» 0В5121Н3) ІС рЕТК9075 ДНК «4005 230 чаааєсдеєдеЕ Єаасдсадес Єссаддсасс ссдссЕссдЕ сессадддада аададссасс (216) сЕСССсСЕєдса дддссадеЕса дадеЕдессадс адсадссасс гадсседдра ссадсадааа 120 сссддссадд сссссаддсс ссссаєстає ддадсаєссса дсадддссас сСддсаєсссса 180 часаддеєєса деЕддсадедуд аєссоддаса дассссассс ссассаєсад садассддад 240 сссбдаадасс ссдсодсдса сСсассдссад садддеЕссьс адссдсссає гасдеєссоддс Зоо саддддасса аадсддааас сааасудрасуд деЕддсеЕдсас сасрсеЕдеєсье саєсеєєссссд 3З6о
Зо ссаєсєчаєд адсадсєдчаа аєссдддаасс десЕсСЕддеЕсУ ЄдеЕдесседсеЕ дааєаасьсс 420
Баєсссадад аддссаааде асадеддаад дсддасаасуд ссссссааєс ддадеаасссс 480 саддададсд Ссасададса ддасадсаад дасадсассо асадссссад садсассстд 540 асдсєдадса аадсадасса сдадааасас ааадсссасуд ссгдсдаадс сасссаєсад 60 чдассЕдадсеЕ сдсссдеєсас ааачадсссс аасаддддад адсді 645 «2105 231 «2115 2073 «2125 ДНК «2135 Штучна послідовність «2205 «223» 0В5 (20Е2)-ЕАР(28НІ) УНСІ рЕТВЕ10135 22 ДНК «4005 231 чадаєдсаає єЧдЧссодчадеЕС Содододададоас СЕддсасадс ссдодддодаЧчЕС сссдадасес (216)
ЕссеЕдедсад ссеЕссуддаєє сассеЕссадс адссасдсса сСдадссдддс ссдссаддсе 120 ссадддаадд дассддадсд ддссссадсе аєсадесддра деЕддеЕддсад сасагастас 180 чдсадасеєссд Єдаадддссд дЕЄсассаєс сСссададаса ассссаадаа сасдссдсає 240 ссдсадаєда асадсссдад адссдаддас асддссдтртає ассаседедс дааадчаєдачед Зоо (516) адчааддодадс ЕЄдастасьуд доддссаадчда ассссддсса ссуєсссдад єдссадсасс 3З6о аадддсссаа дсдЕдЕеЕЕссс о ЕсЕддссссс адсадсаада дсасаадсудд сддаасадсс 420 дсссЕдддсЕ дсседдеєсаа ддастасссс сссдадсссу Єдасадсдесс ссддаасадс 480 чддадсссЕда ссадсуддсує дсасассесе ссадссуєсдс сдсададсад суддссеєдсас 540 адссеєдадса дсдєддеЕсас адедсссадс адсадссодуд дсасссадас стасаєсєссдс 60 аасдрдаасс асаадсссад саасассаауд деддасаада аддсддадсс саададсевдс 6бво й часаадассс асассеєдесс сссЕєдсссІ дсссссдадс сдссдддсдд асссадсоаєд 720
БбЕСсСсЕдЕссс ссссааадсс сааддасасс ссдаєдаєса дссддасссс сддаадесдасс 78о0
ЕдсочдєдоадвЯдд гддасоаєдеЕсС ссасдаддас сседаадеда адсссааєсу деасдеддас 840 часЧдєддадд Єдсасааєдс саадассаад ссссддуадда аасадсасаа садсасстас 900 сдваддсЕдадсдС ссдсдссдас сдсдсердсас саддасерддс гбдаасддсаа ададсасаад 960 7 Едсааддеєсе ссаасааддс сседсссдсс сссассдада ааассаєсад сааддссаад 1020 чдассадссса дадаасссса дадєдсасасс ссдсссссса дсададаєда дсесдассаад 1080 аассаддеЕдсЕ ссседасссд ЕСЕДдссСаад ддсЕсссасс ссадсдаває сдссоаєсодад 1140
Едодададса асддссадсс Єдадаасаас Сбасаадасса сссссссгдс дсгддасадс 1200 часддсадсе ЕЄсеЕЕсСссдса ссссааасьд ассуєддаса ададссдудєд дсадсадддас 1260 щ аасдєдеЕєса дсеЕдсадсудє даєдсасдад дсссгдсаса ассассасас ссадаадссс 1320 сЕдадссвєда дссссдудсаа дЕссддаддс ддсоддаадсуд даддаддадд асссодадда 1380 чадоадаачед дсддсодадч аєссдадоаєд садсєдсьдуа аасссодсод ададсстдоаєд 1440 садссеЕддсу даєсеЕсьдад асеЕдеЕссьдс дссдссеєссу дсеЕссассвс сессесссас 1500 чдссаєдеЕсСся доадЕСсдаса ддсЕсСсЕддс аааддсстдуч ааєдддєдеЕс сдссаєссд9дд 1560 7 дссЕсСсуддсуд адсадбрасса сдссдасссс дЕдаадддсес дуасЕСсСассає сеЕСссдддас 1620 аасеЕссаада асасссеєдса ссеєдсадаєсд аассссссдс дддссдадда сассдссдагд 1680 басврасвєдед ссаадддссд дсЕдддсаас СЕССассасе ддддссаддад сассссоддеЕс 1740 ассдєдЕСсСса дсдссадсдЕ ддссдсеЕссс адсуєудєеєса ЕсСЕєсСссасс садсддасдад 1800 садсєдааде ссуддсасадс садсуєдуаєд ЕдссеЕдсеєда асаасесеєста сссссдсдад 1860 7 чдссааддеєдс адеддаадЧдє ддасаасдсес ссдсададсуд дсаасадсса ддааєсссдагд 1920 ассдадсадуд асадсаадда сессасссас адсссдадса дсассссдас ссгдадсаад 1980 чдссдассасуд адаадсасаа ддЕдсасдсс сдсддаадеда сссассаддд сседсссадс 2040 сссуєЄдасса ададсєєсаа ссоддоддсдад дес 2073 60 «2105 232 «211» 645
«2125 ДНК «2135 Штучна послідовність «2205 «223» рвВ5(20Е2) ГСрЕТВЕ9О61 ДНК «4005 232 чаааєсдедеЕ баасдсадес Ессаддсасс сЕдеЕсЕеЕсдЕ сеЕССадддда аададссасс (216) сЕСССсСЕєдса дддссадеЕса дадеЕдессадс адсадссасс гадсседдра ссадсадааа 120 сссддссадд сссссаддсс ссссаєстає ддадсаєсса дсадддсессас гбддсаєссса 180 часаддеєєса деЕддсадедуд аєссодддаса дассссассс сСсассаєсад садасєддвад 240 сссдаадасс ссдсадсдса сСсассдссад садддедадс сдссессссс дасдеЕссоддс Зоо саддддасса аадсддааас сааасдрасуд деЕддсрдсас сасрсеЕдесье сарсессссд 3З6о ссаєсєчаєд адсадсєдчаа аєссдддаасс десЕсСЕддеЕсУ ЄдеЕдесседсеЕ дааєаасьсс 420
Баєсссадад аддссаааде асадеддаад дсддасаасуд ссссссааєс ддадеаасссс 480 саддададсд Ссасададса ддасадсаад дасадсассо асадссссад садсассстд 540 асдсєдадса аадсадасса сдадааасас ааадсссасуд ссгдсдаадс сасссаєсад 60 чдассЕдадсеЕ сдсссдєсас ааачадсссс аасададдвач адесас 645
Зо «2105 233 «2115 2073 «2125 ДНК «2135 Штучна послідовність «2205 «223» ОВ5(5Е11)-ЕАР(28НІ) УНСІРЕТВ10О334 2-2 ДНК «4005 233 чадаєдсаає єЧдЧссодчадеЕС Содододададоас СЕддсасадс ссдодддодаЧчЕС сссдадасес (216)
ЕссеЕдедсад ссеЕссуддаєє сассеЕєсадс адссасдсса сСдадссдддс ссдссаддсе 120 ссадддаадд дассддадсд ддссссадсе аєсадесддра деЕддеЕддсад сасагастас 180 чдсадасеєссд Єдаадддссд дЕєЄсассаєс сСссададаса ассссаадаа сасдссдсає 240 ссдсадаєда асадсссдад адссдаддас асддссдбає ассассдсдс даааддадід Зоо адзчдЧчЕдеЕсЕс єєДасвасьуд доддссаадчда ассссддсса ссуєсссдад єдссадсасс 3З6о аадддсссаа дсдЕєдЕсссс ЕсЕддссссс адсадсаада дсасаадсдда сддаасадсс 420 чдсссеЕддодсЕ дсседдеЕсаа ддастасссс сссдадсссд Єдасадсдсс ссддаасадсес 480 чддадсссеєда ссадсддсудє дсасассссс ссадссдсдс сСдсададсад сддеседгас 540 адссеєдадса дсдєддеЕсас адедсссадс адсадссодуд дсасссадас стасаєсєссдс 60 (516) аасудєдаасс асаадсссад саасассаад деЕддасаада аддеддадсс саададсесдс бо часаадассс асассеєдесс сссЕєсдЕСсСсСЕ дссссодадс сдссдддсдд асссадсдаєд 720
БбЕСсСсЕдЕссс ссссааадсс сааддасасс ссдаєдаєса дссддасссс сддаадесдасс 78о0
ЕдсчдєдоадгЯдд гддасоаєсдеЕсС ссасдаддас сседаадсда адеєсааєєсд деасчдєддвас 840 часЧдєддадд Єдсасааєдс саадассаад ссссдддадуд аасадсасаа садсасстас 900 сдваддсЕдадсдС ссдсдссдас сдсдсердсас саддасерддс гбдаасддсаа ададсасаад 960 й ЕдсааддеєсеЕ ссаасааддс сседсссдсс сссаєссдада ааассаєсад сааддссаад 1020 чдассадссса дадаасссса дадєдсасасс ссдсссссса дсададаєда дсесдассаад 1080 аассаддеЕдсЕ ссседасссд ЕСЕДдссСаад ддсЕсссасс ссадсдаває сдссоаєсодад 1140
Едодададса асддссадсс Єдадаасаас Сбасаадасса сссссссгдс дсгддасадс 1200 часддсадсе ЕЄсеЕЕсСссдса ссссааасьд ассуєддаса ададссдудєд дсадсадддас 1260 7 аасдеєдеЕєса дседсадсує даєдсасдад дсссрдсаса ассасрасас ссадаадссс 1320 сЕдадссвєда дссссдудсаа дЕссддаддс ддсоддаадсуд даддаддадд асссодадда 1380 чадоадаачед дсддсодадча аєссдаддєд садссдссдуа ааєссдоддсодд аддссеєдаєд 1440 садссеЕддсу даєсеЕстдад асеЕдеЕссьдс дссдссессу дсеЕссассвєв сессесссас 1500 чдссаєдеЕсСся доадЕСсдаса ддсЕсСсЕддс аааддсстдуч ааєдддєдеЕс сдссаєссд9дд 1560 щ дссЕсСсуддсуд адсадеасса сдссдасеєсс дЕдааддудсес ддЕєсассає сесссдддасєс 1620 аасеЕссаада асасссеєдса ссеєдсадаєсд аассссссдс дддссдадда сассдссдагд 1680 басврасвєдед ссаадддссд дсЕдддсаас сСЕСдассасе ддддссаддад сассссоддеЕс 1740 ассдєдЕСсСса дсдссадсдЕ ддссдсеЕссс адсуєудєеєса ЕсСЕєсСссасс садсддасдад 1800 садсєдааде ссуддсасадс садсудєдуаєд ЕдссеЕдсеєда асаасесеєста сссссдсдад 1860 7 чдссааддеєдс адеддааддеЕ ддасаасдсс седсададсуд дсаасадсса ддааєссаєд 1920 ассдадсадуд асадсаадда сессасссас адсссдадса дсассссдас ссгдадсаад 1980 чдссдассасуд адаадсасаа ддєдсасдсс Сдсдаадсда сссассаддд сседеЕссадс 2040 сссуєЄдасса ададсєєсаа ссоддоддсдад дес 2073 «2105 234 «211» 645 «212» ДНК «2135 Штучна послідовність «2205 «223» РВв5(5Е11) 1СрЕТВ9044 ДНК «4005 234 чаааєсдеєдеЕ Єаасдсадес Єссаддсасс ссдссЕссдЕ сессадддада аададссасс (216) 7 сЕСсСсСссдса дддссадсса дадсдеЕсадс адсадстасе гадсссддсра ссадсадааа 120 сссддссадд сссссаддсс ссссаєстає ддадсаєсса дсадддсессас гбддсаєссса 180 часаддеєєса деЕддсадедуд аєссоддаса дассссассс ссассаєсад садассддад 240 й сссдаадасс ссдсадсдса сСсассдссад садддбраста сссаєсссає гасдєссод9с Зоо саддддасса аадсддааас сааасдрасуд деЕддседсас сасрсеЕдесье сарсессссд 3З6о ссаєсєчаєд адсадсєдчаа аєссдддаасс десЕсСЕддеЕсУ ЄдеЕдесседсеЕ дааєаасьсс 420
Баєсссадад аддссаааде асадеддаад дсддасаасуд ссссссааєс ддадеаасссс 480 саддачдадсд Ссасададса ддасадсаад дасадсассої асадссссад садсасссгд 540 й асдсєдадса аадсадасса сдадааасас ааадсссасуд ссгдсдаадс сасссаєсад 60 чдассЕдадсеЕ сдсссдеєсас ааачадсссс аасаддддад адсді 645 «2105 235 «211» 2067 «212» ДНК «2135 Штучна послідовність «220» «223» рРВ5(5Е11)-ЕАР (28Н1) УНСІ 242, видалений С-кінцевий лізин в Ес
РЕТВ11052 ДНК
Зо «4005 235 чададєдсаає ЄЧдЕєЄЧОдЧадеЕсС єдоадоададдс сСсддсасадс ссддддддЕсС сседадасес (216)
ЕссеЕдедсад ссеЕссодддаєє сассеЕссадс адссасдсса сСдадссдддс ссдссаддсе 120 ссадддаадуд доасеЕддачеЕд доассеЕСсадсс аєсадчеддста деЕддсдуасад сасасастас 180 чдсадасеєссд Єдаадддссд дЕєЄсассаєс сСссададаса ассссаадаа сасдссдсає 240 ссдсадаєда асадсссдад адссдаддас асддссдтртає асстаседедс даааддоаЧчед Зоо 7 аздЧдєдеЕСЕ єєЧ(Часвтасвд доддссаадда ассссддсса ссдссссдад Єдсгсадсасс 3З6о аадддсссаа дсдЕєдЕсссс ЕсЕддссссс адсадсаада дсасаадсдда сддаасадсс 420 дсессеЕддоасс дсссдудєЄсаа ддасстасесс сссдадсссу ЄдасадедеЕсС седдаасадсес 480 чддадсссеєда ссадсддсудє дсасассссс ссадссдсдс гдсададсад соддсесседтгас 540 адссеєдадса дсдєддеЕсас адедсссадс адсадссодуд дсасссадас стасаєсєссдс 60 й аасдрдаасс асаадсссад саасассаауд деддасаада аддсддадсс саададсевдс 6бво часаадассс асассеєдесс сссЕєдсссІ дсссссдадс сдссдддсдд асссадсоаєд 720
ЕссседеЕесс ссссааадсс сааддасасс седаєдаєса дссоодасссс сддаадедасс 78о0
ЕдсЧдєдодєда єддасдєдеЕс ссасддаддас сссдаадесда адсссааєсдд дсасдсддас 840 часЧдєддадд Єдсасааєдс саадассаад ссссддуадда аасадсасаа садсасстас 900 7 садваддсдадсдс ссдсдссдас сдсдссдсас саддассддс Сдаасддсаа ададсасаад 960
ЕдсааддеєсеЕ ссаасааддс сседсссдсс сссаєссдада ааассаєсад сааддссаад 1020 чдассадссса дадаасссса дадєдсасасс ссдсссссга дсададаєда дсесдассаад 1080 й аассаддеЕдЕ сссеЕдассвд ЕСсСЕСЧдєЄдааа дудсЕсссасс ссеЕссдаває содссдЕддаа 1140
Едодададса асддссадсс сдадаасаас Сбасаадасса сссссссгдс дседдасесс 1200 часддсесає ссеЕєсссдса ссссаадсьуд асадсоддаса адесссддєд дсадсаддас 1260 аасдєдЕсєсеЕ сседсЕсСсудЄє даєдсасдад дссссдсаса ассасврасас ссадаадессс 1320 сЕдЕСсСсСЕдЕ сеЕСсСссодододдуа аддсддадда ЕсЕддсоддад дсоодаєссод єддЕддсдада 1380 й Есєдддоаддсд дЕддаєсьєда дадєЕдсадсьд сеЕддааєстєд доадддаддасе ддеЕдсадсса 1440 часддаєсеЕс ЕдаддсєдеЕс седсудседсє Єссудсесеса ссеЕєсесСсад ссасудссаєд 1500 адеЕєдддєдс дссаддсасс суддаааадда ссододааєддад єдДдЕСадссає сеЕдддссесс 1560 часдадсаде ассасуссда гадсудєдаад додссдудєєса ссаєсьєсьсу ддаєсаасадес 1620 аадаасасес Єдсасссдса даєдаасеісс сЕдсдсдсвєд аадасассдс ЕдЕДЯДгаєсас 1680 7 бдсдссаадд дссддссддд саасеЕссдає саседдддсесс адддаасссе сдаєдаседеЕс 1740
ЕсдадсдсЕсє сеЕдЕддссдс ЕсссеЕссдвдД сЕСаєстєєсс сассееєссда сдадсадсьд 1800
Зо аадеЕссддса сеЕдссЕСЕдЕ судЕдЕдссвд сеЕДаасаасе Ессасссесд ддаадссаад 1860 чЧЕдсадедда аадеддаєаа содсссідсад Сссддсаасо сссаддааєс сдсдассдад 1920 саддасссса аддасадсас сстасссссод адсадсассс гбдасссрдеЕс сааддссдас 1980 7 Басдадаадс асааддеєдса содссеєдсдаа дсдасссасс адддесссдсс садссссддбєд 2040 ассаадеЕссе Ссаассдуддуа сдадедс 2067 «2105 236 «211» 2067 «212» ДНК «2135 Штучна послідовність «220» «223» рРВ5(5Е11)-ЕАР(28Н1І) УНСІ 2-2, видалений С-кінцевий лізин в Ес
РЗ29С/БАТА шиї. РЕТВ11025 ДНК «4005 236 чададєдсаає ЄЧдЕєЄЧОдЧадеЕсС єдоадоададдс сСсддсасадс ссддддддЕсС сседадасес (216)
ЕссеЕдедсад ссеЕссодддаєє сассеЕссадс адессаєдсса ЄдадсєдоаддЕ ссассадасе 120 ссадддаадуд доасеЕддачеЕд доассеЕСсадсс аєсадчеддста деЕддсдуасад сасасастас 180 чдсадасеєссд Єдаадддссд дЕєЄсассаєс сСссададаса ассссаадаа сасдссдсає 240 ссдсадаєда асадсссдад адссдаддас асддссдтає аєтаседедс даааддадід Зоо 7 аздЧдєдеЕСЕ єєЧ(Часвтасвд доддссаадда асссоддсса ссдссссдад Єдсгсадсасс 3З6о аадддсссає ссудєдеЕсєссс ЕСсСЕДЯдссссо сСссадсааді сстасссссдуд сддсасадсс 420
ЧдсЕСЕЯЧДЯддсЕ дссЕСсСЯдєЄДдаа ддастасессс сссдадсссд Єдасадсдесс ссддаасессяо 480 й чдасдсссеєда саєссоддсує дсасассеЕсе ссадссдсдс сЄдсадсссес сддеседбгас 540
ЕсссеЕдеЕсСсеЕ ссудєсодєдас адедсссссс адссссссдуа дсасссадас стасаєсєссдс 60 аасудєдаасс асаадсссес саасассаад деЕддасаада аддеддаасс саадесстьдс 6бо часаадассс асасседесс сссЕрдсссо дсссседаад сеЕдсЕддсуда ссстадсаєд 720
БбЕСсСсСЕдЕссс ссссааадсс сааддасасс ссдаєдассі сссддасссос сддаадесдасс 78о0 й Едсдєдодєда єддаєдедеЕс ссасддаддас сссдаадесда адсссааєсдд дсасдсддас 840 часЧдєддаад Єдсасааєдс саадассаад сссадададд аасадсасаа ссссасстас 900 счадсдасдЕ ссодгдсЕЧдас соасдссдсас саддаєсдудас сдаасоддсаа ададсасаад 960
ЕдсааддеєдеЕ ссаасааддс сседддадсс сссассдааа адассаєсссс сааддссаад 1020 чдассадссеєс дсдадссеєса додєдсасасс ссдсссссга дсададаєда дсесдассаад 1080 7 аассаддеЕдЕ сссеЕдассвд ЕСсСЕСЧдєЄДдааа ддссЕсСвасс ссессдаврає содссдЕддаа 1140
Едодададса асддссадсс сдадаасаас Сбасаадасса сссссссгдс дседдасесс 1200
Зо часддсесає ссеЕєсссдса ссссаадсьуд асадсоддаса адесссддєд дсадсаддас 1260 аасдєдЕєсеЕ сссдсЕсСсудЄ даєдсасдад дсссеєдсаса ассассасас ссадаадесс 1320 сЕдЕСсСсСЕдЕ сеЕСсСссодододадуа аддсоддадда ЕсЕддсддад дсоодаєссод єддЕддсдада 1380 7 Есєдддоаддсд дЕддаєсьєда дадєЕдсадсьд сеЕддааєстєд доадддаддасе ддеЕдсадсса 1440 часддаєсеЕс ЕдаддсєдеЕс седсудседсє Єссудсесеса ссеЕєсесСсад ссасудссаєд 1500 адеЕєЕдддєдс дссаддсасс суддаааадда седдаасдда ЄдЕсадссає ссдддсесессс 1560 часдадсаде ассасуссда гадсудєдаад додссдудєєса ссаєсьєсьсу ддаєсаасадес 1620 аадаасасес Єдсасссдса даєдаасеісс сЕдсдсдсвєд аадасассдс ЕдЕДЯДгаєсас 1680 7 бдсдссаадд дссддссддд саасееєсдає гассддддсес адддаасссє суєдаседеЕс 1740
ЕсдадсдсЕсє сеЕдЕддссдс ЕсссеЕссдвдД сЕСаєстєєсс сассееєссда сдадсадсьд 1800 аадеЕссддса сеЕдссЕСЕдЕ судЕдЕдссвд сеЕДаасаасе Ессасссесд ддаадссаад 1860 чЧЕдсадедда аадеддаєаа сдссссдсад Сссддсаасс сссаддааєс сдєдассдад 1920 саддасссса аддасадсас сстасссссгд адсадсассс гбдасссрдеЕс сааддссдас 1980 7 Басдадаадс асааддеєдса содссеєдсдаа дсдасссасс адддесссдсс садссссддбєд 2040 ассаадеЕссе Ссаассдуддуа сдадедс 2067 60 «2105 237
«211» 2043 «212» ДНК «2135 Штучна послідовність «2205 «223» УНМІ Сковв РВ5 (5Е11)-ЕАР (28НІ1) рЕТВ11827 2-2 ДНК «4005 237 чаааєсдеєдеЕ Єаасдсадес Єссаддсасс ссдссЕссдЕ сессадддада аададссасс (216) й сЕСсСсСссдса дддссадсса дадсдеЕсадс адсадстасе гадсссддсра ссадсадааа 120 сссддссадд сссссаддсс ссссаєстає ддадсаєсса дсадддсессас гбддсаєссса 180 часаддеЕєса деЕддсадсду аєссдддаса дассссассс ссассаєсад садасєддад 240 сссдаадасс ссдсадсдса сСсассдссад садддбраста сссаєсссає гасдєссод9с Зоо саддддасса аадсддааас саааадсссс дсгадсасса адддсссаад сдЕдеЕссссе 3З6о 7 седдссссса дсадсаадад сасаадсддс ддаасадссд сссгдддсвд ссгрддессаад 420 часврасеЕсєсс ссдадсссЯає дасадсдссс сддаасадсуд дадссссдас садсддсдаєд 480 сасассессс садссудєдсс дсададсадс додсссдваса дссеЕдадсад сдсддеЕсаса 540 чЧдЕдсстрадса дсадссеєддд сасссадасс басасссдса асдсдаасса саадсссадс 60 аасассаадд Єддасаадаа доадсддадссс аададссдсуд асаадассса сассудсссс 6бо щ ссЕсдсссод сссссдадсо дссдддсудда сссадсуєудє єссеЕдеЕсссс о сссааадссос 720 ааддасассс Єдаєдаєсад ссододассссс даадсдассо дсоадсддсддадс ддасдедссс 78о0 сасдадчдасс ссдаадеєдчаа чЧчЕсСсааєєдда гасодєддасу дсоосдаддЕ дсасааєсдсс 840 аадассаадс сссдддадда асадсасаас адсассстасс доаддсЕддЕдЕсС сдсдседасс 900 чЧдЕдсЕдсасс аддасєддсеЕ даасоддсааа дадсасаадс дсааддсссс саасааддсес 960 7 сЕдсссдссс ссаєссдадаа аассаєсадс ааддссаадд дссадсссад адаассссад 1020
ЧдЕдбасассс бдссссссад сададаєдад сеЕдассаада ассаддеєдес ссеЕдасседе 1080 сЕддЕсаадд дсЕсСссассс садсдасаєс дссоосодадеЕ доддададсаа сддассадссе 1140 чадаасаасе асаадассас ссссссрдЕд сеЕддасадсуд асддсадссЕ сеЕгсссдсас 1200
Ессааасеєда ссдєддасаа дадссддсдд садсадддса асдєдесссад ссдсадсдаєд 1260 7 аєдсасдадд ссседсасаа ссастрасасс садаадсссс Сдадсссдад ссссддсаад 1320
Ессддаддсу дсудаадсуд аддаддадда Сссодаддад додддаадсоду сддсодадда 1380
Єсєдаддєдс адседссода асссддсдда доасссддЕдс адссеєддсдда асссссдада 1440 сЕдЕССсСвдсу ссуссеєссуд сеЕєсассвсс єссесссасу ссаєдессьд ддєссддасад 1500 дсЕССсСЕддса ааддсссдда асдддеєдЕсс дссаєссдду ссеЕссуддсда дсадгассас 1560 7 дссдасесьд Єдаадддссуд деЕЕсассарс ссссудуддаса асеЕссаадаа сасссєдсас 1620 сЕдсадаєда асеЕссстдсуд ддссдаддас ассдссуєдЕ асргассдсдс саадддсед 1680 сЕдддсаасеЕ Есддассасед дддссадддс ассседдеса ссдєдЕсСсад сдссадсасс 1740 аадддссссє ссдгдЕсЕсСс ЕСсСЕддссссо адсестаада дсассадсдуд аддаасадсс 1800 дсссеЕдддсЕ дссеЕсСуєЄдаа адастасеес сссдадсссу Едасадеєдеєс Есоддаасеся 1860 дасдсссєда ссадсоддсудє дсасасасєс ссадсеЕдеЕдс Єдсадессад сддассеєдсас 1920
ЄсеЕсєдадса дсдЕсудєЄдас ЕдЕдсссадс сссадссвду даасссадас ссасаєсвсдс 1980 аасдєдаасс асаадсссад саасассааа дсддасаада аддсддаасс саададсесдс 2040 час 2043 «2105 238 «2115 65672 «2125 ДНК «2135 Штучна послідовність «2205 «223» ОВ5(5Е11)УНСІ рЕТВ11484 ДНК «4005 238 чададєдсаає ЄЧдЕєЄЧОдЧадеЕсС єдоадоададдс сСсддсасадс ссддддддЕсС сседадасес (216)
Зо ЕссЕдсдсад сссссоудаєе сасссєсадс адесаєдсса Єдадссдоддс ссдссаддсе 120 ссадддаадд дассддадесд ддссссадсс аєсадесддра деЕддеЕддсад сасагастас 180 чдсадасеєссд Єдаадддссд дЕєЄсассаєс сСссададаса ассссаадаа сасдссдсає 240 ссдсадаєда асадсссдад адссдаддас асддссдтртає асстаседедс даааддоаЧчед Зоо азддЕєдеЕСЕЕ єєЧ(асвтасьд доддссаадда ассссддеса ссдєсеЕсдад єдстадсаєд 3З6о дсЕдсассаєсє седссесСсає сеЕєсСссдсса СсеЕдаєдчадс адеЕєдаааєс єддаассодсс 420
ЕСЕЧЕсЧЕЧдЧЕ дссеєдсеєдаа ЄаасеЕсстає сссадададд ссааадсаса дсддааддаед 480 чаєаасдссс Єссааєсоддда Єаасесссад дададсдсса сададсадда садсааддас 540 адсасстбаса дссеЕсадсад сасссодасуд ссдадсааад садассасда дааасасааа 60
ЧдЕСвасдссеє дсдаадесас ссаєсадддс ссдадсссдс ссдссасааа дадсессаас 6бо ачаддачачЕ дЕ 672 «2105 239 «2115» 645 «2125» ДНК «2135 Штучна послідовність «2205 «223» БАР (28НІ) МІСІ рЕТК9366 ДНК бо «4005 239 чачаєсдеєдс єдасссадес ссссоддсасс ссдсссссда дсссгддсда дададссасс (216) сеЕдссссдса дадсссссса дсссдЕдеЕсс соддесстасс сдсстддра ссадсадаад 120 сссддссадуд ссссесоддсс дссдаєсаєс ддсодсссста ссададссас сддсаєсссе 180 чассоддЕеЕсєсеЕ ссоддсеЕседуд сеЕссодддсасс дассссассс сдассаєсєссіс ссддссддаа 240 сссдаддасс Ссдссдсдса ссассдссад садддссадд ссарсссрсс сассЕєтсддс Зоо й садддсасса аддсддааасє саадсдрасу дсЕддссдсас сасстдессес сассєссссд 3З6о ссаєсєсдаєд адсадссдаа асссддаасі дссЕсЕдчеєвд гдЕдчСсСсСтдсЕ дааєсаасьсс 420 баєсссадад аддссаааде асадсоддаад деЕддаєаасу сссеЕссааєс доадеаасесс 480 саддачдадсд Ссасададса ддасадсаад дасадсассо асадссссад садсасссгд 540 асдсєдадса аадсадасса сдадааасас ааадсссасуд ссгдсдаадс сасссаєсад 60 7 чдассЕДдадсс содсссуєЄсас ааагдадсеєсєс аасадоаоддач адеЕде 645 «2105» 240 «2115 2070 «212» ДНК «2135 Штучна послідовність «220»
Зо «223» СНІ1СІ Сговв РВБ5(5Е11)-ЕАР (28НІ) рЕТВ11828 2-2 ДНК «4005 240 чададєдсаає ЄЧдЕєЄЧОдЧадеЕсС єдоадоададдс сСсддсасадс ссддддддЕсС сседадасес (216)
ЕссЕдсдсад сссссоудаєе сасссєсадс адесаєдсса Єдадссдоддс ссдссаддсе 120 ссадддаадд дассддадсд ддссссадсе аєсадедчдчна деЕддеЕдЧчвад сасагбастас 180 чдсадасеєссд Єдаадддссд дЕєЄсассаєс сСссададаса ассссаадаа сасдссдсає 240 7 ссдсадаєда асадсссдад адссдаддас асддссдтртає асстаседедс даааддоаЧчед Зоо аздЧдєдеЕСЕ єєЧ(Часвтасвд доддссаадда ассссддсса ссдссссдад Єдсгсадсдаєд 3З6о дсессодсесссса дсдсдеЕсСсає сеЕєсссассе адсдасдадс адсеєдаадес сдддсасадсс 420
ЕсСЕЧДЕСЧЯєЧдЕ дссеєдсеєдаа саасеЕсстас ссссдсдадда ссааддсдса дгддааддаед 480 часааєдссс сдсададсудд саасадссад дааадсудєда ссдадсадда садсааддас 540 7 Ессассвраса дсседадсад сасассдасс седадсаадд ссдастрасда даадсасаад 60 чЧЕДдЕасдссе дсдаадедас ссассадддсес ссдсссадсс ссдєдассаа дадсессаас 6бо сдаддсчдадеЕ дсдасаадас ссасасседс сссссссууєс сеЕдсссссда аседстєдддва 720 чдассстрадсуд ЄДдЕеЕЕссЕдеЕЕ ссссссааад сссааддаса ссссдаєдає садссддасс 78о0 сссдаадсда сссдсдсдадс ддсддаєдесд ссссасдадда асссадаадс даадессаає 840 7 Еддеасодєда асоддсдєдда додєдсасаас дссаадасса адссссддза ддаасадгсас 900 аасадсассеє ассодддєдає деЕССЯОсСдссд ассдсдссдс ассаддассд дсесдаасддас 960 ааададсаса адедсааддеЕ сессаасаад дсссгдссгд сссссаєссда даааассаєс 1020 й адсааддсса адддссадсс сададаассс саддсдсаса сссрдссссс Садсададає 1080 чадсєдасса адаассаддЕ дЕсСссєдасс сдссессдєда ааддсеєсєсста ссссессдає 1140 ассодссдЕдуа аасдоодадад саасддссад сссдадааса ассасаадас сасссссссе 1200 чЧдЕдсєддасе ссдасудссс асєсесссьдя сасеЕстаадс Едасадесдда саадесссдд 1260 бдадасадсадд дсаасуєуєеЕ сессрдсесс деЕдаєдсасу аддсссвбдса саассассас 1320 й асссадааде сссеЕдеЕсссЕ дЕСЕСССсСоЯд9 ддаддсддад даєсєссддсдда аддсддаєссс 1380 ддаддададо даадсоддсдо сддадчдаєсі даддсдсадс Сдссодааєс сддсоддаддс 1440 сЕддЕдсадс ссддсуддаєс єсєдадассд Ессєдсдссу ссеЕСсуддсеЕс сассеєссссс 1500
Есссасудсса ЄдЕссЕдуддЕ ссдасаддеє сссддсааад дссеЕддааєсд ддЕдЕссдсс 1560 аєсеЕдддссЕ ссдудсудадса деассрасудсс дасєссдеєда адддссудеЕс сассаєсьсс 1620 7 сдддасаасс ссаадаасас ссодсбассрд садаєдаасе сссрдсдддс сдаддасасс 1680 чдссдєдвасе ассдсдссаа доддсеЕдадсьд додсаассссу асраседддд ссадддсасс 1740
Зо сеЕддЕсассд ЕдЕССадсудс бадсассаад ддссссєссу єдЕСЕсСсЕСЕ ддсссстадс 1800
Есбаададса ссадсоддадд аасадссдсс ссдддссдсс СсдєЄдааада стасеЕссссс 1860 чадсссуєда садеЕдеЕсьсу даасеЕсьддс дсссєдасса дсддсудєдса сасаєсесса 1920 7 чдсЕдЕдсЕдс адсссадсдуд ссеЕдбасессс сеЕдадсадсуд ЕсдедаседеЕ дсссадсесе 1980 адссеєдддаа сссадасста саєсєдсаас дсдаассаса адсссадсаа сассааадеєд 2040 чаєаадаадуд Сдоддаасссаа дадсеєдсдас 2070 «2105» 241 «211» 642 «212» ДНК «2135 Штучна послідовність «220» «223» рВ5(5Е11) МІСНІ рЕТК11480 ДНК «4005 241 чаааєсдеєдеЕ Єаасдсадес Єссаддсасс ссдссЕссдЕ сессадддада аададссасс (216) сЕСЕСсСссдса дддссадсса дадсдеЕсадс адсадстасс гадссрддра ссадсадааа 120 7 сссддссадд сссссаддсс ссссаєстає ддадсаєсса дсадддсессас гбддсаєссса 180 часаддеєєса деЕддсадедуд аєссодддаса дассссассс ссассаєсад садассддад 240 (516) ссЕдаачасєЕ ссдсадедса ЕсаседеЕсад садддєасста сеЕсаєсссає Сасучаєссодс Зоо саддддасса аадсддааас саааадсссс дсгадсасса адддссссес сдрдеЕесссяе 3З6о седдссссса дсадсаадад сасссстьддс ддаасадссд сссгдддссд сссддесдааа 420 частасеЕєсєсс ссдадсссує дассдєдеЕсс содаасессуд дсдсссеєдас садсодсоаєд 480 сасасссссс садссдсдсс дсададсадс ддссрдстасе сссгрдадсад сдгсддєдаса 540 чЧдЕдсссеЕсса дсадссеєддуд сасссадасс басасссдса асдсдаасса саадсссадс 60 7 аасассааад сСддасаадаа ддсддаассс аададсвєдсу ас 642 «2105 242 «2115 2073 «212» ДНК «2135 Штучна послідовність «220» «223» РВ5(18Е11)-ЕАР (28НІ1) УНСІ 2-2 рЕТВ9801 ДНК «4005 242 чададєдсаає ЄЧдЕєОдЧадеЕсС єдоододаддс СсСоддсасадс сЕддддддеЕсС ссрдадасьс (216)
ЕссЕдсдсад сссссоудаєе сасссєсадс адесаєдсса Єдадссдоддс ссдссаддсе 120 ссадддаадд дассддадсд ддссссадсе аєсадесддра деЕддеЕддсад сасагастас 180 чдсадасеєссд Єдаадддссд дЕєЄсассаєс сСссададаса ассссаадаа сасдссдсає 240 щ ссдсадаєда асадсссдад адссдаддас дсддссдтрає асстаседедс даааддоаЧчед Зоо сдсаадаадс Ссдассассд дддссаадда асссрддсса ссдссссдад гдстгадсасс 3З6о аадддсссаа дсдсдЕсСссс сСсеЕддссссс адсадсаада дсасаадсудд сдддаасадсс 420 чЧдсссЕддодсЕ дсседдеЕсСаа ддастасееєс сссдадсссуд Єдасадедес седдаасадсес 480 чддадсссеєда ссадсддсудє дсасассссс ссадссдсдс сСдсададсад сддеседгас 540 7 адссеєдадса дсдєддеЕсас адедсссадс адсадссодуд дсасссадас стасаєсєссдс 60 аасдєдаасс асаадсссад саасассаад десддасаада аддсддадсс саададсесдс 6бво часаадассс асасседссс сссссуусссЕ дсссседадс сдсЕдддсдду асссадсоаєд 720
БбЕСсСсЕдЕссс ссссааадсс сааддасасс ссдаєдаєса дссддасссс сддаадесдасс 78о0
ЕдсЧдєдодєда єддасдєдеЕс ссасддаддас сссдаадесда адсссааєсдд дсасдсддас 840 7 часЧдєддадд Єдсасааєдс саадассаад ссссддуадда аасадсасаа садсасстас 900 сдваддсЕдадсдС ссдсдссдас сдсдсердсас саддасерддс гбдаасддсаа ададсасаад 960
ЕдсааддЕсс ссаасааддс сседсссдсс сссассудада ааассаєсад сааддссаад 1020 чдассадссса дадаасссса ддедсасасс сердсссссса дсадачаєда дседассаад 1080 аассаддеЕдЕ сссеЕдассвд ЕСсСЕддЕсаад додсЕсссасс ссадсдаває сдссуаєсддад 1140 7 Едодададса асддссадсс Єдадаасаас Сбасаадасса сссссссгдс дсгддасадс 1200 часддсадсе ссеЕЕсСссдса сеЕСсСсааасьд ассудєддаса ададссдуєд дсадсаддас 1260 аасдєдеЕєса дсеЕдсадсудє даєдсасдад дсссгдсаса ассассасас ссадаадссс 1320 і сЕдадссвєда дссссдудсаа дЕссддаддс ддсоддаадсуд даддаддадд асссодадда 1380 чадоадчаадед дсоддсодада аєсєдаддаєд садссдссдд аасссддсдд аддсссдаєд 1440 садсседдсу даєсеЕСстєдад асеЕдеЕсссдс дссудсесеєссу дсеЕссассес сеЕСсСєсСссас 1500 чдссаєдеЕсСся доадЕСсдаса ддсЕсСсЕддс аааддсстдуч ааєдддєдеЕс сдссаєссд9дд 1560 дссЕсСсуддсуд адсадеасса сдссдасеєсс дЕдааддудсес ддЕєсассає сесссдддасєс 1620 й аасеЕссаада асассседва сседсадаєд аасеЕсссрдс дддссдадда сассдссаєд 1680 басвраседед ссаадддссд дсеЕдддсаас сЕСЧдассасе додддссаддуд сасссвддес 1740 ассдєдЕСсса дсдссадсдЕ ддссдсеЕссс адсуєдсєса ЕсСЕсЄсссасс садсдасдад 1800 садсєдааде ссуддсасадс садсудєдуєд ЕдссеЕдсвєда асаасесеста сссссддсдад 1860 чдссааддеєдс адеддаадЧдє ддасаасдсес ссдсададсуд дсаасадсса ддааєсссдагд 1920 7 ассдадсадуд асадсаадда сессасссас адсссдадса дсассссдас ссгдадсаад 1980 чдссдассасуд адаадсасаа дадєдсасдсс сдсдаадсда сссассаддд сседсссадс 2040
Зо сссдєЄдасса ададссєсаа ссоддоадсдад Со9с 2073 «2105» 243 «211» 645 «2125» ДНК «2135 Штучна послідовність «220» «223» ОВЕ5(18Е11) С реЕТК9070 ДНК «4005 243 чаааєсдеєдеЕ Єаасдсадес Єссаддсасс ссдссЕссдЕ сессадддада аададссасс (216) сЕСЕСсСссдса дддссадсса дадсдеЕсадс адсадстасс гадссрддра ссадсадааа 120 7 сссддссадд сссссаддсс ссссаєстає ддадсаєсса дсадддсессас гбддсаєссса 180 часаддеєєса деЕддсадедуд аєссоддаса дассссассс ссассаєсад садассддад 240 ссЕдаачасєЕ ссдсадеЕдса ЕсаседеЕсад садддеЕсадеЕ Єдссесссає гасдеЕєсдо9ас Зоо саддддасса аадсддааас сааасдрасуд деЕддсрдсас сасрсеЕдесье сарсессссд 3З6о ссаєсєсдаєд адсадссдаа асссддаасі дссЕсЕдчеєвд гдЕдчСсСсСтдсЕ дааєсаасьсс 420 7 Баєсссадад аддссаааде асадеддаад дсддасаасд ссссссааєсєс доадсаасьсс 480 саддададсд Ссасададса ддасадсаад дасадсассо асадссссад садсассстд 540 (516) асдсєдадса аадсадасста сдадааасас аавгрсстасу ссгдсдаадс сасссаєссад 60 чдассЕдадсеЕ сдсссдеєсас ааачадсссс аасаддддад адсді 645 «2105» 244 «211» 2067 «212» ДНК «2135 Штучна послідовність «220» «223» рРВ5(5Е11)-ЕАР (28Н1) Ес «внступ» УНСІ 2-1 рЕТВ10427 ДНК «4005 244 чададєдсаає ЄЧдЕєЄЧОдЧадеЕсС єдоадоададдс сСсддсасадс ссддддддЕсС сседадасес (216)
ЕссЕдсдсад сссссоудаєе сасссєсадс адесаєдсса ЄдадседддЕ ссодссаддсе 120 ссадддаадд дассддадсд ддссссадсе аєсадесддра деЕддеЕддсад сасагастас 180 чдсадасеєссд Єдаадддссд дЕєЄсассаєс сСссададаса ассссаадаа сасдссдсає 240 7 ссдсадаєда асадсссдад адссдаддас асддссдтртає асстаседедс даааддоаЧчед Зоо аздЧдєдеЕСЕ єєЧ(Часвтасвд доддссаадда асссоддсса ссдссссдад Єдсгсадсасс 3З6о аадддсссаа дсдсдЕсСссс сСсеЕддссссс адсадсаада дсасаадсудд сдддаасадсс 420 дсссЕдддсЕ дсседдеєсаа ддастасссс сссдадсссу Єдасадсдесс ссддаасадс 480 чддадсссеєда ссадсддсує дсасассесе ссадссудрдс гдсададсад соддсесседтгас 540 щ адссеєдадса дсдєддеЕсас адедсссадс адсадссодуд дсасссадас стасаєсєссдс 60 аасдрдаасс асаадсссад саасассаауд деддасаада аддсддадсс саададсевдс 6бво часаадассс асасседссс сссссуєсссе дсссседадс сдсеЕдддсду асссадсоаєд 720
БбЕСсСсЕдЕссс ссссааадсс сааддасасс ссдаєдаєса дссддасссс сддаадесдасс 78о0
ЕдсЧдєдодєда єддасдєдеЕс ссасддаддас сссдаадесда адсссааєсдд дсасдсддас 840 7 часЧдєддадд Єдсасааєдс саадассаад ссссддуадда аасадсасаа садсасстас 900 сдваддсЕдадсдс ссдасбдссдас сдсдссдсас саддасрддс гбдаасддсаа ададсасаад 960
ЕдсааддЕсс ссаасааддс сседсссдсс сссассудада ааассаєсад сааддссаад 1020 чдассадссса дадаасссса дадєдсасасс ссдссссссо дсададаєда дсесдассаад 1080 аассаддеЕдЕ сссеЕдЕдууєЄєд ЕСсСЕддЕсаад дудссЕсСтасс ссадсдасає судссдєддвад 1140 7 Едодададса асддссадсс Єдадаасаас Сбасаадасса сссссссгдс дсгддасадс 1200 часддсадсе ЕЄсеЕЕсСссдса ссссааасьд ассуєддаса ададссдудєд дсадсадддас 1260 аасчдєдеЕєсєса дссдсадсує даєдсасдад дссссдсаса ассассасас ссадаадессс 1320 сЕдадссвєда дссссдудсду аддсддсдда адсододаддад даддаєссдуда аддадчоддада 1380 адєЕддсддсд даддаєсєда дадєЕдсадсьд сеЕддааєссу дсддаддессеЕ ддЕдсадссе 1440 7 часддаєсеЕс Єдадасєдес седсдссдсесс Єссудсесеса ссеЕвсесСсес ссасудссаєд 1500
ЕсседддеЕсс дасаддсесс Еддсаааддс седдааєддауд ЕдЕсСсдссає седддесесес 1560 часдадсаде ассасуссда сесєдЕдаад додссдудесєса ссаєсьсссу ддасаасесс 1620 й аадаасассс Єдеассеєдса даєдаасссс ссдсдддсесдд аддасассдс сддедсастас 1680 бдЕдссаадд дссддссддуд саасеЕссдас сасеЕддддсс адддсасссє ддєссасс9авд 1740
Єссадсдсва дсдеЕддссдс Есссадсуєд СЕсаєссссєсс сасссадсда сдадсадсед 1800 аадессддса садссадсЯає доаєдеЕдссод ссдаасаасоі сСссрасссссуд сдаддссаад 1860 чЧЕдсадедда аддеєддасаа содсссодсад адсддсааса дссаддааєс сддесдассдад 1920 й саддасадса аддассссас ссасадссгд адсадсассс гбдасссрдад сааддссдас 1980
Басдадаадс асааддеєдса содссеєдсдаа дсдасссасс адддесссдсс садссссддбєд 2040 ассаададсє Есаассдоддд сдадесдс 2067 «2105 245 «211» 1341 «212» ДНК «2135 Штучна послідовність «220» «223» 0В5(5Б11) Ес «западина» РЕТВ1О336 ДНК
Зо «4005 245 чададєдсаає ЄЧдЕєЄЧОдЧадеЕсС єдоадоададдс сСсддсасадс ссддддддЕсС сседадасес (216)
ЕссеЕдедсад ссеЕссуддаєє сассеЕссадс адссасдсса сСдадссдддс ссдссаддсе 120 7 ссадддаадд дассддадсд ддссссадсе аєсадесддра деЕддеЕддсад сасагастас 180 чдсадасеєссд Єдаадддссд дЕєЄсассаєс сСссададаса ассссаадаа сасдссдсає 240 сеЕдсачаєда асадссеєдад адссдадчас асддссдабає аєсаседсдс даааддоаЧчєд Зоо аддЕєдеЕСЕЕ єєЧЧастасьд доддссаадда асссрддеса ссдєсеЕсдад гєдстгадсасс 3З6о аадддсссаа дсдЕєдЕсссс ЕсЕддссссс адсадсаада дсасаадсдда сддаасадсс 420 7 дсссЕдддсЕ дсседдеєсаа ддастасссс сссдадсссу Єдасадсдесс ссддаасадс 480 чддадсссеєда ссадсддсудє дсасассссс ссадссдсдс Сдсададсад сддсседтгас 540 адссєдадса дсдсдасЄсас адедсссадс адсадсссду дсасссадас стасаєссдс 60 аасдрдаасс асаадсссад саасассаауд деддасаада аддсддадсс саададсевдс 6бво часаадассс асассеєдесс сссЕєдсссІ дсссссдадс сдссдддсдд асссадсоаєд 720 7 БбЕСсСсЕдЕссс ссссааадсс сааддасасс ссдаєдаєса дссддасссс сдаадесдасс 78о0
ЕдсЧдєдодєда єддасдєдеЕс ссасддаддас сссдаадесда адсссааєсдд дсасдсддас 840 (516) часочдєддадд бдсасаасудс саадассаад ссссддадуда аасадсасаа садсасстас 900 сдваддсдадсдс ссдсдссдас сдсдсердсас саддассддс Сдаасддсаа ададсасаад 960
ЕдсааддеєсеЕ ссаасааддс сседсссдсс сссаєссдада ааассаєсад сааддссаад 1020 ддссадссса дадаасссса ддєдсдсасс седсссссса дсачадаєда дссдассаад 1080 аассаддеЕдЕ сссеЕдадссд Едссудєсаад додсЕсссасс ссадсдаває сдссуаєсддад 1140
Едодададса асддссадсс Єдадаасаас Сбасаадасса сссссссгдс дсгддасадс 1200 й часддсадсеЕ ЕсеЕЕсСссуддЕ дсссааасьд ассуєддаса ададссдуаєд дсадсадддас 1260 аасдєдеЕєса дсеЕдсадсудє даєдсасдад дсссгдсаса ассассасас ссадаадссс 1320 сеЕдадссєда дссссоддсаа 4д 1341 «210» 246 «211» 2067 «212» ДНК «2135 Штучна послідовність «220» «223» РВ5(5Е11)-ЕАР (28Н1І) Ес «виступ» УНСІ 31 рЕТВ10427 ДНК «400» 246 чададєдсаає ЄЧдЕєОдЧадеЕсС єдоододаддс СсСоддсасадс ссддддоадЕСсС ссрдадасес (216)
ЕссеЕдедсад ссеЕссуддаєє сассеЕссадс адссасдсса сСдадссдддс ссдссаддсе 120 щ ссадддаадд дассддадсд ддссссадсе аєсадесддра деЕддеЕддсад сасагастас 180 чдсадасеєссд Єдаадддссд дЕєЄсассаєс сСссададаса ассссаадаа сасдссдсає 240 сеЕдсачаєда асадссеєдад адссдадчдас асддссдабає аєсаседсдс даааддоаЧчєд Зоо аздЧдєдеЕСЕ єєЧ(Часвтасвд доддссаадда асссоддсса ссдссссдад Єдсгсадсасс 3З6о аадддсссаа дсдЕєдЕсссс ЕсЕддссссс адсадсаада дсасаадсдда сддаасадсс 420 7 чЧдсссЕддодсЕ дсседдеЕсаа ддастасссс сссдадсссуд Єдасадедес седдаасадсес 480 чддадсссеєда ссадсддсудє дсасассссс ссадссдсдс сСдсададсад сддеседгас 540 адссєдадса дсдсдасЄсас адедсссадс адсадсссду дсасссадас стасаєссдс 60 аасдєдаасс асаадсссад саасассаад деддасаада аддсддадсс саададседс 6бво часаадассс асассеєдесс сссЕєдсссІ дсссссдадс сдссдддсдд асссадсоаєд 720 7 БбЕСсСсЕдЕссс ссссааадсс сааддасасс ссдаєдаєса дссддасссс сддаадесдасс 78о0
ЕдсЧдєдодєда єддасдєдеЕс ссасддаддас сссдаадесда адсссааєсдд дсасдсддас 840 часчдєддадд бдсасаасудс саадассаад ссссдудадуда аасадсасаа садсасстас 900 сдваддсЕдадсдС ссдсдссдас сдсдсердсас саддасерддс гбдаасддсаа ададсасаад 960
ЕдсааддеєсеЕ ссаасааддс сседсссдсс сссаєссдада ааассаєсад сааддссаад 1020 7 чдассадссса дадаасссса ддеєдрасасс ссдссссссе дсадачаєда дседассаад 1080 аассаддеЕдЕ сссеЕдЕдудєЄд ЕСЕддЕсаад дудсЕсссасс ссадсдаває сдссуаєсддад 1140
Едодададса асддссадсс Єдадаасаас Сбасаадасса сссссссгдс дсгддасадс 1200 й часддсадсе ЕЄсеЕЕсСссдса ссссааасьд ассуєддаса ададссдудєд дсадсадддас 1260 аасдєдеЕєса дсеЕдсадсудє даєдсасдад дсссгдсаса ассассасас ссадаадссс 1320 сеЕдадссєда дссссоддсдд аддсоддсудда адсдчдаддад чаддаєссдуа аддададдда 1380 адєЕддсддсд даддаєсєда дадєЕдсадсьд сеЕддааєссу дсддаддессеЕ ддЕдсадссе 1440 часддаєсеЕс Єдадассдес сеЕдсдссдсс Ессдудсеєса ссеЕсссссесС ссасддссаєд 1500 й ЕсседддеЕсс дасаддсесс Еддсаааддс сеЕддааєсддауд ЕдЕсСсдссає ссдддесесес 1560 часдадсаде ассасуссда сесєдЕдаад додссдудесєса ссаєсьсссу ддасаасесс 1620 аадаасассс гдсасссдса даєдаасесс сгдсддадссоу аддасассудс сдєдсассас 1680 бдєдссаадд дссддссддуд саасесєсдас саседдддсес адддсасссе ддЕСассдаєд 1740
Ессадсдсва дсдЕддссдс Есссадсдед ЄЕсСаєсесссс сасссадсда сдадсадсед 1800 7 аадессддса садссадсЯає доаєдеЕдссод ссдаасаасоі сСссрасссссуд сдаддссаад 1860 чЧЕдсадедда аддеєддасаа содсссодсад адсддсааса дссаддааєс сддесдассдад 1920
Зо саддасадса аддассссас срасадсссд адсадсассс бдассседад сааддссдвас 1980
Басдадаадс асааддеєдса содссеєдсдаа дсдасссасс адддесссдсс садссссддбєд 2040 ассаададсеЕ Єсаассдуддуа сдадедс 2067
З5 «2105 247 «211» 2061 «212» ДНК «2135 Штучна послідовність «220» «223» ОВ5(5Е11)-0В5(5Е11) Ес «западина» рРЕТВ10429 ДНК «4005 247 чададєдсаає ЄЧдЕєЄЧОдЧадеЕсС єдоадоададдс сСсддсасадс ссддддддЕсС сседадасес (216)
ЕссеЕдедсад ссеЕссуддаєє сассеЕссадс адссасдсса сСдадссдддс ссдссаддсе 120 ссадддаадуд доасеЕддачеЕд доассеЕСсадсс аєсадчеддста деЕддсдуасад сасасастас 180 чдсадасеєссд Єдаадддссд дЕєЄсассаєс сСссададаса ассссаадаа сасдссдсає 240 ссдсадаєда асадсссдад адссдаддас асддссдбає ассассдсдс даааддадід Зоо 7 аздЧдєдеЕСЕ єєЧ(Часвтасвд доддссаадда асссоддсса ссдссссдад Єдсгсадсасс 3З6о аадддсссаа дсдЕєдЕсссс ЕсЕддссссс адсадсаада дсасаадсдда сддаасадсс 420 (516) дсессЕддоасс дсссдудєЄсаа ддасстасесєс сссдадсссу ЄдасадедеЕс сеЕддаасадс 480 чддадсссеєда ссадсддсудє дсасассссс ссадссдсдс сСдсададсад сддеседгас 540 адссеєдадса дсдєддеЕсас адедсссадс адсадссодуд дсасссадас стасаєсєссдс 60 аасдеєдаасс асаадсссад саасассаад дсддасаада аддсддадсс саададседс 6бво часаадассс асассеєдесс сссссдсссс дсссссдадс сдссдддсдд асссадсоаєд 720
БбЕСсСсЕдЕссс ссссааадсс сааддасасс ссдаєдаєса дссддасссс сддаадесдасс 78о0 й ЕдсЧдєдодєда єддасдєдеЕс ссасддаддас сссдаадесда адсссааєсдд дсасдсддас 840 часЧдєддадд Єдсасааєдс саадассаад ссссдддадда аасадсасаа садсасстас 900 счадсдасдЕ ссодгдсЕЧдас соасдссдсас саддассдудс Сдаасдддсаа ададсасаад 960
ЕдсааддеєсеЕ ссаасааддс сседсссдсс сссаєссдада ааассаєсад сааддссаад 1020 чдассадссса дадаасссса додеєдеЕдсасс ссдсссссса дсададаєда дссдассаад 1080 7 аассаддеЕдЕ сссеЕдадссд Едссудєсаад додсЕсссасс ссадсдаває сдссуаєсддад 1140
Едодададса асддссадсс Єдадаасаас Сбасаадасса сссссссгдс дсгддасадс 1200 часддсадсесє ЄсеЕЕсСссоодЕ дсссааасьуд ассудєсддаса ададссддаєд дсадсадддас 1260 аасдєдеЕєса дсеЕдсадсудє даєдсасдад дсссгдсаса ассассасас ссадаадссс 1320 седадсссда дссссддсду аддсоддсуда адсодаддад даддаєссод адддодадда 1380 щ Есеєддсоддад дсддсадсда даєдсааєтд ЄЕддадессд доаддаддессЕ ддеасадссе 1440 чаддадЕсСссС Єдадассссєс сеЕдЕдсадсс Єссуддаєєса ссЕсЕадсад сгаєдссаєд 1500 адсЕдддЕсс дссаддсесс аддодааддад сеЕддчадсддуд Єсссадстає гадсодеаде 1560 чаєддбадса сасасврасдс адасессдед аадддссудЕ Есассаєссс сададасаає 1620
Ессаадааса содсеЕдваєсеЕ дсадаєдаас адсссдадад ссдаддасас ддссдбаєває 1680 7 басеЕдедсда аадддуаєдад чЧЯєдЕСЕСЕСЄ дасврассдду дссааддаас ссеЕддессасс 1740 чЧдЕСЕСЧдадед сеЕадсассаа дддссссєсс дЕдЕсЕссеєсС гддсссссад садсаададсес 1800 ассЕСєддсуд даасадссдс ссеЕдддссдс сеЕддсдааад асстасеЕсссс сдадсссдаєд 1860 ассдєдЕсСся ддаасесьдуа сдссседасс адсддсудєдс асассеєвессс адссоаєдсед 1920 сададсадсд дсссдсассс сссдадсадс деддедасад гдсссессад садсстгдддес 1980 7 асссадассеє асаєсєдсаа сдєдаассас аадсссадса асассааадс ддасаадаад 2040
ЧдЕддаассса ададседсда с 2061 «2105» 248 «211» 2031 «212» ДНК «2135 Штучна послідовність 60 «220»
«223» 0В5(5Е11) Ес «виступ» Еар-Еар «голова до хвоста» 281 рЕТЕ10662 ДНК «4005» 248 чададєдсаає ЄЧдЕєЄЧОдЧадеЕсС єдоадоададдс сСсддсасадс ссддддддЕсС сседадасес (216) й ЕссеЕдедсад ссеЕссуддаєє сассеЕссадс адссасдсса сСдадссдддс ссдссаддсе 120 ссадддаадд дассддадсд ддссссадсе аєсадесддра деЕддеЕддсад сасагастас 180 чдсачасесссуд Егдаадддссу дЕєсСассаєс сСссададаса асесссаадаа сасдсеєдсає 240 ссдсадаєда асадсссдад адссдаддас асддссдбає ассассдсдс даааддадід Зоо аздЧдєдеЕСЕ єєЧ(Часвтасвд доддссаадда асссоддсса ссдссссдад Єдсгсадсасс 3З6о й аадддсссає соддеЕСсСЕєЄссс сседдсассс сссоссаада дсасссссдуд дддсасадсд 420 дсесссеЕдддсЕ дсседдеєсаа ддастасссс сссдаассодд ЄдасддеєдеЕсС дсодаасеса 480 чдасодсссеЕда ссадсддсує дсасассеєсєс ссоудседессс Сасадсссес аддасестас 540
Есссеєсадса дсодєддєдас саєдсссосс адсадсссдуа дсасссадас стасаєсєссдс 60 аасдєдааєс асаадсссад саасассаад дсддасаада аадссдадсесс сааассеєсде 6бо 7 чддадчоасддад дчасссоодсодд адоасодасєсеЕ даддсдсаає ЄДдЕєДдачЕС єдддодадос 720
Еєддсасадс сеЕдддддадеєс сседадассс сссгдсдсад ссессдуддаєсс сассеЕстсадс 78о0
Зо адеЕсаєсдсса ЕдчадседддЕ ссодссаддсе ссадддаадуд ддасеЕддачеЕд дассеЕсадсе 840 аєсадеЕддеа деЕдЧдеЕдЧдсад сасавассас дсадасессуд єдаадддсессд деЕссассаєс 900
Ессададаса аєєссаадаа сасодссдсрає ссдсадаєда асадсссдад адссдаддас 960 7 асддссубає аєсаседедс даааддоадед адддєдЕсьЕ Еєєдасьассд дддссаадда 1020 асссеЕддеЕса ссдЕсЕсдад Едсвадсасс аадддсссаа дсдЕдЕсссс ЕсЕддссссс 1080 адсадсаада дсасаадсду сддаасадсс дссссдоддсЕ дссеЕддеЕсаа додастассес 1140 сссдадсссд Єдасадсдсс ссддаасадс ддадсссрда ссадсддсудс дсасассеве 1200 ссадссдсдс Сдсададсад сддссрдсас адссгдадса дсдсддеЕсас адесдсстадс 1260 7 адсадссеєдд дсасссадас срасаєсєдс аасдсдаасс асаадсссад саасассаад 1320 чЧЕддасаада аддеєддадсс саададссдс дасаадассс асассодссс сссесдсссе 1380 дсесссссдадс гдссдоддсод асссадсуєуа СЕсСссдЕсСсс ссссааадсс сааддасасс 1440 сЕдаєдаєса дссддасссс сдаадедасс ЕдсдЕддеЕду єддасудєдес ссасддаддасєс 1500 ссЕдаадеда адеЕссааєєд дсасудєддас ддсдєЕддаад Едсасааєсудс саадассаад 1560 7 ссдсдддадд адсадсасаа садсасдрас сдрдЕддеЕса дсдЕссесас сдесстрдсас 1620 садчдассддс Сдаасддсаа ддадсасаад сдсааддесс ссаасааадс ссесссадсс 1680 (516) сссассддада ааассаєссес сааадссааа дддсадсссс дадаассаса ддеЕдсасасс 1740 сЕдсссссає дссдуддаєда дседассаад аассаддеса дссеєдсддеЕд ссеєддеЕсааа 1800 чдасЕєсвраєс ссадсдасає содссоасбддад сСдддададса асдддсадсс ддадаасаас 1860 басаадасса сдссссссує дсеЕддасесс дасуддасеЕсся єсСЕСсСсЕСта садсаадсес 1920 ассдєддаса ададсадудєд дсадсадддд аасуєсєєся саєдсеЕссЯд даєдсаєдад 1980 дсЕСсСЕдсаса ассастрасас дсадаададс сеЕСЕСсстдЕеЕ сЕССЯддддЕаа а 2031 «2105» 249 «211» 1350 «212» ДНК «2135 Штучна послідовність «220» «223» ЕАР(28НІ) Ес «западина» УМНСІ Сгов5 рРЕТВ10130 ДНК «4005 249 чаадедсадс Єдсеєддааєс содсодаддс ссддсдсадс ссддсддаєс сссдадассд (216)
Есседсудссу ссеЕсСсудсеЄ сассеЕссссс ссссасдсса сдДдЕсссдддс ссдасаддсес 120 ссЕддсааад дсседдааєд додасдЕССсСдсс аєсєсгдддсесеЕ ссоуддсдадса дсассасодсс 180 часеЕСсЕдеЕда адддссодадеЕс сассаєссссс сдддасаасо ссаадаасас ссгдсасстд 240 сачаєдаасс сссгдсдддс сдаддасасс дссдрдртасе аседсдссаа доддсеЕдоастд Зоо щ чдасаасеєсд асграсеєдддуд асадддсасс ссддссассуд єдЕСсССсСадсдс гадсдсддаес 3З6о дсЕСсСссадсуд ЄдДдеЕЄсаєсьсє сссасссадс дасдадсадс Сдаадсссдда сасадссадс 420
ЧЕдЧЕдЕдсс гдссдаасаа сЕЄСсСасссс соосдаддсса аддедсачед дааддеддас 480 аасдсссрдс ададсудсаа садссаддаа сссудесдассу адсаддасад сааддасьсс 540 ассрасадсс ЕЄдадсадсас ссеєдасссод адсааддссуд ассасдадаа дсасааддед 60 7 Басдссеєдсуд аадеєдассса ссадддсессд Сссадссссуд Єдассаадад ссссаассд9дд 6бо часдадедсуд асаадассса сасседсссс ссссдсссгд ссссгдаасо дседддесдас 720 ссЕсССсСсСуУсдДЕ СссеЕдсЕсСсс сссааадссс ааддасассс сдаєдаєсад ссддассссс 78о0 чаадеєдассеЕ дсодєдадєдає счаєдсдссс сасдаддасс ссдаадесдаа дЕссааєс9а 840
Басдєддасу дсодєддаддеЕ дсасаасдсс аадассаадс сссдддчадда асадсасаас 900 7 адсасстасс доаодЕдадЕдЕС соаєдссдасс дсдссдсасс аддасеєдоасе даасоадсааа 960 чадеасаадеЕ дсааддеєсеєс саасааддес ссдсссдссс ссассдадаа аассаєссадс 1020 ааддссаадуд дссадсссад адаассссад деЕдЕдсассс Сдссссссад садачаєдад 1080 сЕдассаада ассаддеЕдеЕс ссеЕдадседЕ дссдЕсаадд дсЕсссасссо садсдаєаєс 1140 чЧдссодєддадеЕ додададсаа соддссадссо дадаасаасс асаадассас ссссссгдгд 1200 7 сЕддасадсу асдуддсадсеє сеЕєссеЕдуєд єссаааседа ссосодддасаа дадссоаодед9 1260
А садсадддса асдсдсссад ссдсадсудбд асдсасдадд сссрдсасаа ссастасасс 1320 садаадессс Едадссеєдад ссссдуддсаад 1350 «2105 250 «2115 2073 «212» ДНК «2135 Штучна послідовність «220» «223» РВ5(18Е11)-ЕАР (28Н1І) Ес «виступ» УНСІ 2-1 рЕТВ9807 ДНК «4005 250 чададєдсаає ЄЧдЕєЧОдЧадеЕсС єдоддодаддс Ссоддсасадс ссддддоадес сссдадасьс (216)
ЕссеЕдедсад ссеЕссуддаєє сассеЕссадс адссасдсса сСдадссдддс ссдссаддсе 120 ссадддаадуд доасеЕддачеЕд доассеЕСсадсс аєсадчеддста деЕддсдуасад сасасастас 180 чдсадасеєссд Єдаадддссд дЕєЄсассаєс сСссададаса ассссаадаа сасдссдсає 240 ссдсадаєда асадсссдад адссдаддас дсддссдтає асстаседедс даааддоаЧчед Зоо 7 сдсаадаадс Ссдассассд дддссаадда асссрддсса ссдссссдад гдстгадсасс 3З6о аадддсссаа дсдЕєдЕсссс ЕсЕддссссс адсадсаада дсасаадсдда сддаасадсс 420
Зо дсессЕддоасс дсссдудєЄсаа ддасстасесс сссдадсссу ЕдасадсдеЕс сеЕддаасадс 480 чддадсссеєда ссадсддсудє дсасассссс ссадссдсдс сСдсададсад сддеседгас 540 адссеєдадса дсдєддеЕсас адедсссадс адсадссодуд дсасссадас стасаєсєссдс 60 7 аасдрдаасс асаадсссад саасассаауд деддасаада аддсддадсс саададсевдс 6бво часаадассс асассеєдесс сссЕєдсссІ дсссссдадс сдссдддсдд асссадсоаєд 720
ЕссседеЕесс ссссааадсс сааддасасс седаєдаєса дссоодасссс сддаадедасс 78о0
ЕдсЧдєдодєда єддасдєдеЕс ссасддаддас сссдаадесда адсссааєсдд дсасдсддас 840 часЧдєддадд Єдсасааєдс саадассаад ссссдддадда аасадсасаа садсасстас 900 7 сдваддсЕдадсдС ссдсдссдас сдсдсердсас саддасерддс гбдаасддсаа ададсасаад 960
ЕдсааддеєсеЕ ссаасааддс сседсссдсс сссаєссдада ааассаєсад сааддссаад 1020 чддссадссса дадаасссса ддєдсасасс седссссссЕ дсачадаєда дседассаад 1080 аассаддеЕдЕ сссеЕдЕдудєЄд ЕСЕддЕсаад дудсЕсссасс ссадсдаває сдссуаєсддад 1140
Едодададса асддссадсс Єдадаасаас Сбасаадасса сссссссгдс дсгддасадс 1200 7 часддсадсе ЕЄсеЕЕсСссдса ссссааасьд ассуєддаса ададссдудєд дсадсадддас 1260 аасдєдеЕєса дсеЕдсадсЧає даєдсасдад дсссгдсаса ассассасас ссадаадссс 1320 (516) сеЕдадссєда дссссоддсаа дЕссоддаддс доасддаадсуд дчаддаддадд аєссддадда 1380 чадоадчаадед дсоддсодада аєсєдаддаєд садссдссдд аасссддсдд аддсссдаєд 1440 садссеЕддсу даєсеЕсьдад асеЕдеЕссьдс дссудссеєссу дсеєсассвв сессесссас 1500 дссаєдеЕссєї доадЕСсдаса ддсєЕссеЕддс аааддсесеєдча ааєдддєдеЕс сдссаєсс99 1560 дссЕсСсуддсуд адсадеасса сдссдасеєсс дЕдааддудсес ддЕєсассає сесссдддасєс 1620 аасеЕссаада асассседва сседсадаєд аассссссдс дддссдадда сассдссагєд 1680 й басвраседед ссаадддссд дсеЕдддсаас сЕСЧдассасе додддссаддуд сасссвддес 1740 ассдєдЕСсСса дсдссадсдЕ ддссдсеЕссс адсуєудєеєса ЕсСЕєсСссасс садсддасдад 1800 садсєдааде ссддсасадс садсдєдоаєд ЕдссЕдсєда асаасесеєста сссссдсдад 1860 чдссааддеєдс адеддааддє ддасаасдсс ссдсададсуд дсаасадсса ддааєсссдагд 1920 ассдадсадуд асадсаадда сессасссас адсссдадса дсассссдас ссгдадсаад 1980 7 чдссдассасуд адаадсасаа дадєдсасдсс сдсдаадсда сссассаддд сседсссадс 2040 сссуєЄдасса ададсєєсаа ссоддоддсдад дес 2073 «2105 251 «211» 1341 «212» ДНК «2135 Штучна послідовність
Зо «220» «223» РВ5(18Е11) Ес «западина» рЕТВБ9808 ДНК «4005 251 чадаєдсаає єЧдЧссодчадеЕС Содододададоас СЕддсасадс ссдодддодаЧчЕС сссдадасес (216)
ЕссеЕдедсад ссеЕссуддаєє сассеЕєтсадс адесасдсса сСдадссдддс ссдссаддсе 120 ссадддаадд дассддадсд ддссссадсе аєсадесддра деЕддеЕддсад сасагастас 180 7 чдсадасеєссд Єдаадддссд дЕєЄсассаєс сСссададаса ассссаадаа сасдссдсає 240 ссдсадаєда асадсссдад адссдаддас дсддссдтає ассассдсдс даааддадід Зоо сдєаачааде Ссдассасед доддссаадда асссрддеса ссуєссеЕсдад СЄдстеадсасс 3З6о аадддсссаа дсдЕєдЕсссс ЕсЕддссссс адсадсаада дсасаадсдда сддаасадсс 420 дсссЕдддсЕ дсседдеєсаа ддастасссс сссдадсссу Єдасадсдесс ссддаасадс 480 7 чддадсссеєда ссадсддсудє дсасассссс ссадссдсдс сСдсададсад сддеседгас 540 адссеєдадса дсдєддеЕсас адедсссадс адсадссодуд дсасссадас стасаєсєссдс 60 аасдеєдаасс асаадсссад саасассаад дсддасаада аддсддадсс саададседс 6бво часаадассс асассеЕдеЕсс сссЕрдЕСсСсСЕ дссссрдадс гєдсЕдддсдуа асссадсаєд 720
БбЕСсСсЕдЕссс ссссааадсс сааддасасс ссдаєдаєса дссддасссс сддаадесдасс 78о0 7 ЕдсЧдєдодєда єддасдєдеЕс ссасддаддас сссдаадесда адсссааєсдд дсасдсддас 840
А13 часЧдєддадд Єдсасааєдс саадассаад ссссдддадд аасадсасаа садсасстас 900 сдваддсЕдадсдС ссдсдссдас сдсдсердсас саддасерддс гбдаасддсаа ададсасаад 960 й ЕдсааддеєсеЕ ссаасааддс сседсссдсс сссаєссдада ааассаєсад сааддссаад 1020 чдассадссса дадаасссса дадєдеЕдсасс ссдсссссса дсададаєда дсесдассаад 1080 аассаддеєдЕ ссседадссд Едссдессаад доасЕсссасс ссадсдаває сдссоаєсодад 1140
Едодададса асддссадсс Єдадаасаас Сбасаадасса сссссссгдс дсгддасадс 1200 часддсадсеЕ ЕсеЕЕсСссуддЕ дсссааасьд ассуєддаса ададссдуаєд дсадсадддас 1260 й аасдеєдеЕєса дседсадсує даєдсасдад дсссрдсаса ассасрасас ссадаадссс 1320 сЕдадсседа дссссддсаа 4д 1341 «2105 252 «211» 2067 «212» ДНК «2135 Штучна послідовність «220» «223» РВ5(18Е11)-ЕАР (28Н1) УНСІ Ес «виступ» 3-1 рЕТВ10333 ДНК «4005 Щ 252
Зо чадаєдсаає єЧдЧссодчадеЕС Содододададоас СЕддсасадс ссдодддодаЧчЕС сссдадасес (216)
ЕссеЕдедсад ссеЕссуддаєє сассеЕссадс адссасдсса сСдадссдддс ссдссаддсе 120 ссадддаадд дассддадсд ддссссадсе аєсадесддра деЕддеЕддсад сасагастас 180 7 чдсадасеєссд Єдаадддссд дЕссассаєс Єссададаса аєсссаадаа сасассдсає 240 ссдсадаєда асадсссдад адссдаддас дсддссдтрає асстаседедс даааддоаЧчед Зоо сдєаачааде Ссдассасед доддссаадда асссрддеса ссуєссеЕсдад СЄдстеадсасс 3З6о аадддсссаа дсдЕдЕеЕЕссс о ЕсЕддссссс адсадсаада дсасаадсудд сддаасадсс 420 дсссЕдддсЕ дсседдеєсаа ддастасссс сссдадсссу Єдасадсдесс ссддаасадс 480 7 чддадсссеєда ссадсддсудє дсасассссс ссадссдсдс сСдсададсад сддеседгас 540 адссеєдадса дсдєддеЕсас адедсссадс адсадссодуд дсасссадас стасаєсєссдс 60 аасдеєдаасс асаадсссад саасассаад дсддасаада аддсддадсс саададседс 6бво часаадассс асассеєдесс сссЕєдсссІ дсссссдадс сдссдддсдд асссадсоаєд 720
БбЕСсСсЕдЕссс ссссааадсс сааддасасс ссдаєдаєса дссддасссс сддаадесдасс 78о0 7 ЕдсЧдєдЧдєда єддасдеєдес ссасдаддас сседаадеда адеЕссааєтд деасдрддас 840 часЧдєддадд Єдсасааєдс саадассаад ссссддуадда аасадсасаа садсасстас 900 (516) счадсдасдЕ ссодгдсЕЧдас соасдссдсас саддассдудс Сдаасдддсаа ададсасаад 960
Едсааддеєсе ссаасааддс сседсссдсс сссассдада ааассаєсад сааддссаад 1020 чдассадссса дадаасссса дадєдсасасс ссдссссссо дсададаєда дсесдассаад 1080 аассаддеЕдсЕ сссеЕдеЕдоаєд ЕСЕДдссСаад ддсЕсссасс ссадсдаває сдссоаєсодад 1140
Едодададса асддссадсс Єдадаасаас Сбасаадасса сссссссгдс дсгддасадс 1200 часддсадсе ЕЄсеЕЕсСссдса ссссааасьд ассуєддаса ададссдудєд дсадсадддас 1260 й аасдєдеЕєса дсеЕдсадсудє даєдсасдад дсссгдсаса ассассасас ссадаадссс 1320 седадсссда дссссддсду аддсоддсуда адсодаддад даддаєссод аддададода 1380 адєддсддасуд дададаєсєда оддЕдсадсвуд ссддааєссду дсддаддесе даєЄдсадссе 1440 часддаєсеЕс Єдадасєдес седсдссдсесс Єссудсесеса ссеЕвсесСсес ссасудссаєд 1500
ЕсседддеЕсс дасаддсесс Еддсаааддс сеЕддааєсддауд ЕдЕсСсдссає ссдддесесес 1560 7 часдадсадеЕ ассасуссда сЕСЕдсдаад ддссддЕєса ссаєсьсссу ддасаасьсс 1620 аадаасассс Єдеассеєдса даєдаасссс ссдсдддсесдд аддасассдс сддедсастас 1680 бдсдссаадуд дссддссддоа саасеЕссдас сСаседдддсесс адддсассся ддеЕСсассдаєд 1740
Ессадсдсва дсдЕддссдс Есссадсдед ЄЕсСаєсесссс сасссадсда сдадсадсед 1800 аадессддса садссадсЧає доаєдеЕдссвд седаасаасо Сссрасссссуд сддаддссаад 1860 щ чЧЕдсадедда аддеєддасаа содсссодсад адсддсааса дссаддааєс сддесдассдад 1920 саддасадса аддассссас ссасадссгд адсадсассс гбдасссрдад сааддссдас 1980 басддадаадс асааддсдсра содсссдсдаа деЕдасссасс адддсссдеЕсС садссссоаєд 2040 ассаададсе Ссаассдуддда сдадедс 2067 «2105 253 «211» 2061 «212» ДНК «2135 Штучна послідовність «220» «223» ОВ5(18Е11)-0Б5(18Е11) Ес «западина» рРЕТВ10288 ДНК «4005 253 чададєдсаає ЄЧдЕєЄЧОдЧадеЕсС єдоадоададдс сСсддсасадс седдддддЕсС сседадасес (216) 7 ЕссеЕдедсад ссеЕссуддаєє сассеЕссадс адссасдсса сСдадссдддс ссдссаддсе 120 ссадддаадд дассддадсд ддссссадсе аєсадесддра деЕддеЕддсад сасагастас 180 чдсачасеєссд гдаадддссу дЕєСсСассаєс сСссададаса аєсссаадаа сасодседесає 240 ссдсадаєда асадсссдад адссдаддас дсддссдтрає асстаседедс даааддоаЧчед Зоо сдсаадаадс Ссдассассд дддссаадда асссрддсса ссдссссдад гдстгадсасс 3З6о 7 аадддсссаа дсдЕдЕеЕЕссс о ЕсЕддссссс адсадсаада дсасаадсдд сододаасадсс 420 дсссЕдддсЕ дсседдеєсаа ддастасссс сссдадсссу Єдасадсдесс ссддаасадс 480 чддадсссеєда ссадсддсудє дсасассссс ссадссдсдс сСдсададсад сддеседгас 540 й адссеєдадса дсдєддеЕсас адедсссадс адсадссодуд дсасссадас стасаєсєссдс 60 аасдрдаасс асаадсссад саасассаад дсддасаада аддсддадсс саададсевдс 6бво часаадассс асасседссс сссссуусссЕ дсссседадс сдсЕдддсдду асссадсоаєд 720
БбЕСсСсЕдЕссс ссссааадсс сааддасасс ссдаєдаєса дссддасссс сддаадесдасс 78о0
ЕдсЧдєдЧдєда єддасдеєдеЕс ссасдаддас сссдаадсда адеЕссааєтд деасдарддас 840 й часЧдєддадд Єдсасааєдс саадассаад ссссддуадда аасадсасаа садсасстас 900 сдваддсЕдадсдС ссдсдссдас сдсдсердсас саддасерддс гбдаасддсаа ададсасаад 960
ЕдсааддЕсс ссаасааддс сседсссдсс сссассудада ааассаєсад сааддссаад 1020 чдассадссса дадаасссса дадєдеЕдсасс ссдсссссса дсададаєда дсесдассаад 1080 аассаддеЕдЕ сссеЕдадссд Едссудєсаад додсЕсссасс ссадсдаває сдссуаєсддад 1140 7 Едодададса асддссадсс Єдадаасаас Сбасаадасса сссссссгдс дсгддасадс 1200 часддсадсе ЄсеЕЕсСссуддЕ дЕССааассд ассдєЕддаса ададссудед дсадсаддас 1260
Зо аасчдєдеЕєсєса дссдсадсує даєдсасдад дсссодсаса ассассасас ссадаадссс 1320 седадсссда дссссддсду аддсоддсуда адсодаддад даддаєссод адддодадда 1380
Есеєдодсоддад дсдадсадсда даєдсааєтд сЄЕддадессд дадддаддсЕє дасасадссье 1440 7 чаддадЕсСссС Єдадасеєссс седеЕдсадсс сссоуудаєєса ссеЕєсадсад Есаєсдссаєд 1500 адсЕдддЕсс дссаддсесс адддаачдад сеЕддадесддд ЕсЕсадстає гадсодеаде 1560 чдаєддбадса сасасврасдс адасеєссудєд аадддссудЕ Єсассаєссс сададасаає 1620
Ессаадааса содсеЕдваєсеЕ дсадаєдаас адсссдадад ссдаддасдс ддадссдбаєває 1680 баседедсда аадддуєдсу Єаадаадеєес дасврассддуд дссааддаас ссеЕддессасс 1740 7 чЧдЕСЕСЧдадед сеЕадсассаа дддссссєсс дЕдЕсЕссеєсС гддсссссад садсаададсес 1800 ассеЕСссддсд даасадссдс ссеЕдддсєдс ссддеЕдааад асврасевессс сдадсссдавд 1860 ассдєдЕсСсє ддааасеЕсьдуа сдсссєдасс адсодсудєдс асассеЕсесс адссоаєсостд 1920 сададсадсд дсссдсассс сссдадсадс деддедасад гдсссессад садсстгдддес 1980 асссадассеє асаєсєдсаа судєдаассас аадсссадса асассааадс ддасаадаад 2040 7 ЧдЕддаассса ададседсда с 2061 «2105 254 60 «2115 990 «212» ДНК
«2135 Штучна послідовність «2205 «223» ПМ Ес МЕ ДНК «4005 254 дсЕадсасса адддсссаєс ддеЕсЕсСсссс о ссддсасссє сссссаадад сасссстьо9о9д9 (216) чдасасадсдд сссеЕддоасед сседдссаад дасстассссс ссдаассддЕ дасдоддедссд 120
Еддаасеєсад дсдсссеєдас садсоддсдєд сасассєссс сддссдсссо асадессссса 180 чддасеЕстасеЕ сссеЕсадсад садєдоаєЄдасс дсдсссосса дсадсссддад сасссадасс 240 басаєсєдса асдсдаасса саадсссадс аасассаадуд Сддасаачаа адссдадссс Зоо аааєсеєєдед асаааасеєса сасаєдссса ссдсдсссад сасссдаасо сссдддддада 3З6о ссдесадесс сссосссссс сссаааассс ааддасассс ссаєдаєсес ссддассссь 420 чаддеєсасає дсодєдЧдєдЧає ддасудєдадс сасдаадасс седаддесаа деЕсСаасть9д9чу 480
Басдєддасу дсодєддаддеЕ дсаєаасдсес аадасааадс сдсддчаадда дсадсасаас 540 адсасдбасс дЕдсоддссад сдєссесасс дЕСССдсасс аддассдоасс дааєсддадсаад 60 чадеасааде дсааддеєсеєс саасааадсс сссссадссс ссассдадаа аассаєссєссс 6бо ааадссааад ддсадссссу адаассасад дсдсасассс сбдсссссаєс ссдддваєдад 720
Зо сєдассаада ассаддссад сссдассрдс сгддессааад дсеЕсстаєрсс садсдасаєс 78о0 чЧдссадєддадеЕ додададсаа Єдддсадссуд дадаасаасо асаадассас дссосссдаєд 840 сеЕддасессуд асудссссес сеЕсСссеЕСсас адсаадссса ссудєддасаа дчадсаддаєд 900 садсадддда асдссссссс асдссссурда аєдсаєдадда сеЕсгсдсасаа ссастгасасд 960 садаададсс ЕсЕСССсСЕдДЕеЕСсС ЕСссдддудбааа 990 «2105 255 «2115 990 «2125 ДНК «2135 Штучна послідовність «2205 «223» ПМ Ес РЗ29С/Т1АГА ДНК «4005 255 дсЕадсасса адддсссаєс счаєдеЕсСсссс ссддсссссс ссадсаадес бассестсддас (216) чдасасадссуд сЕСЕдддсвЯд ссеЕСсСЯдЄдаад дасстасесссс ссдадсссдс дасадедессс 120
Еддаасеєсвд дсдссссдас аєссддсудєд сасассеЕссс садседсдсеЕ дсадсссссс 180 чдассЕдвасеЕ сссеЕдессеЕсС саєсоаєбдаса дсдсссосса дссссссддад сасссадасс 240
Басаєсєдса асдєдаасса саадсссосс аасассаадд Сддасаадаа ддсддаассс Зоо бо аадессеєдсуд асаадассса сасседсссс ссссдсссгд ссссгдаадс сдседдсдадс 3З6о сстадсдсдс сссодссссс сссааадссс ааддасассс бдаєдаєсес ссддассссс 420 чаадеєдассеЕ дсоаєдоаєдає дсдаєдсдссс сасдаддасс ссдаадесдаа дЕссааєс9а 480
Басдєддасу дсодєддааде дсасаасдсс аадассаадс сгсадададда асадсасаас 540
Ессассвтасс додеЕдадЕєдЕСсС саєдсеєдасс дедсеєдсасс аддчдаєсдоасс даасоадсааа 60 чадсасаадс дсааддсдЕс саасааддсс сгдддадссс ссаєсдаааа дассаєсссс 6бо ааддссаадд дссадссеєсд сдадссссад дсдсасассс сбдсссссгад сададаєдад 720 сєдассаада ассаддесдсс сссдассвдеЕ сеЕСсСдЕдааад дсеЕєстассс сессдатаєс 78о0 чЧдссдєддаає додададсаа соддссадссс дадаасаасоі асаадассас ссссссгдгд 840 седдассссд асддсссасс сссссврдрас єСтсаадссда садесддасаа дЕсСссодат 99 900 садсадоддса асєдсеєсес сЕдсЕссуоєд аєдсасдадуд ссссдсасаа ссассасасс 960 садаадессс ЕдЕСССсСЕдДЕеЕСсС ЕСсСссдоадааа 990 «2105 256 «2115 321 «2125 ДНК «2135 Штучна послідовність
Зо «2205 «223» Пи легкого каппа-ланцюга ДНК «4005 256 сдсасддєдд ссдсассасс сдсссссаєс єссссдссає седаєдадса деЕєсДдаааєссье (216) чддаасеЕдссеЕ сЕДдЕЄЧЕЧеЕЧдЧ сседссдаає аасссстаєс ссадададдс сааадсасад 120
Еддааддеєдд аєаасдсссє ссааєсдддас аасссссадда ададсдссас ададсаддас 180 адсааддаса дсасстасад ссеЕсадсадс ассссдасдс Єдадсааадс адастгасад 240 ааасасааад ЕЄсгасудсствд сдаадесасс саєсадддсес єдадсесдсесс сдесасааад 300 адсЕєсааса доаддадчадед Є 321 «2105 257 «2115» 318 «2125 ДНК «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Пи легкого лямбда-ланцюга ДНК «4005 257 чдадЕсадссса аадссдсссс бадсодаєдасс содссссссс саадсадсда ддаасесдсад (216) дссаасаадд ссасссеєддЕ деЕдсссдаєс адсдасессс асссгддсдс сдєсдасадед 120 (516) дсессЕддаадд ссдасессад ссссдедаад дссддсуєдоу адасаассас ссссадсаад 180 сададсааса асаадсасдс сдссадсадс басссдадсс Єдасссссда дсадсддаад 240
Есссассуде ссвбасадсєд ссаддсдаса сасдадддса дсассдсдда даааассдаєд Зоо десссссассуд адесдсаде 318 «2105 258 «211» 1350 «212» ДНК «2135 Штучна послідовність «220» «223» 28Н1 Ес «западина» УНСІ рЕТВ10130 ДНК «4005 258 чаадедсадс Єдсеєддааєс содсодаддс ссддсдсадс ссддсддаєс сссдадассд (216)
Есседсудссу ссеЕсСсудсеЄ сассеЕссссс ссссасдсса сдДдЕсссдддс ссдасаддсес 120 7 сссддсааад дсссддаасд ддсдсссдсс ассрдддсесо ссддсдадса дсастасдсес 180 часеЕСсЕдеЕда адддссодадеЕс сассаєссссс сдддасаасо ссаадаасас ссгдсасстд 240 сачасдаасЕ ссседсдддс сддаддасасс дссодгєдсбасеЕ аседсдссаа ддоадссдасед Зоо чдасаасеєєсда асеасєдоддуа асадддсасс ссддссассд бЄдЕссадсдс гсадсдсддасс 3З6о дсЕСсСссадсуд ЄдДдеЕЄсаєсьсє сссасссадс дасдадсадс Сдаадсссдда сасадссадс 420 щ чЧчЕЧдЧдЕдЕдсс ЄдсеЕдаасаа сеЕссСтасссос сдсдаддсса аддесдсадсд дааддесддас 480 аасдсссрдс ададсудсаа садссаддаа сссудесдассу адсаддасад сааддасьсс 540 асстасадсс гдадсадсас сседасссод адсааддссуд ассасддадаа дсасааччаєд (21040)
Басдссеєдсуд аадеєдассса ссадддсессд Сссадссссуд Єдассаадад ссссаассд9дд 6бо часдадедсуд асаадассса сасседсссс ссссдсссгд ссссгдаасо дседддесдас 720 7 ссЕсссасЯаєЄ сссодссссс сссааадссс ааддасассс єдаєсдаєсад ссддассссс 78о0 чаадеєдассеЕ дсодєдадєдає счаєдсдссс сасдаддасс ссдаадесдаа дЕссааєс9а 840 басодоєддасд дсодсоддаддЕ дсасаасдсс аадассаадс сссоддддадда асадгасаас 900 адсасстасс доаодеЕдЧдЕдЕС саєдссдасс дсдссдсасс аддассддсс даасддсааа 960 чадеасаадеЕ дсааддеєсеєс саасааддес ссдсссдссс ссассдадаа аассаєссадс 1020 й ааддссаадуд дссадсссад адаассссад деЕдсдсассс бдссссссад сададаєдад 1080 сЕдассаада ассаддеЕдеЕс ссеЕдадседЕ дссдЕсаадд дсЕсссасссо садсдаєаєс 1140
Чдссодєддадс додачадсаа сддссадссе дадаасаасс асаадассас сссссстдсд 1200 сЕддасадсу асдуддсадсеє сеЕєссеЕдуєд єссаааседа ссосодддасаа дадссоаодед9 1260 садсадддса асдсдсссад ссдсадсудбд асдсасдадд сссрдсасаа ссастасасс 1320 7 садаадессс Едадссеєдад ссссддсаад 1350
«2105 259 «2115 642 «2125» ДНК «2135 Штучна послідовність «2205 «223» 28Н1ІУгСсСнНІірЕТВ9537 ДНК «4005 259 чачаєсдеєдс єдасссадес Есссоддсасс ссдадссода дсссгддсда дададссасс (216) седадссдса дадссадсса дадсдедадс сододадстасс гддсссддса Ссадсадаад 120 сссддссадд сссссадасс дссдаєсаєс додсдссадса сссдддссас сддсаєсссс 180 чаєадаєєса дсоддсадсдд сеЕсСсддсасс дассссассс сдассаєсад ссддссддаа 240 сссдадчасеЕ СсдссдЕбдеа серасрдссад садддссадд Єдчассссссс сассессодс Зоо садддсасса аддсддааас саададсссс дсгадсасса адддссссес сдрдеЕесссяе 3З6о седдссссса дсадсаадад сасссстьддс ддаасадссд сссгдддстд ссгддеєдааа 420 часвасеєсєсс ссдадсссЯає дассоасдссс сддаассссд дсдссссдас садсддсдаєд 480 сасасссссс садссдсдсс дсададсадс ддсссдсасс ссссдадсад сдсддсдаса 540
Зо ЧдЕдсссеЕсса дсадсссдуду сасссадасс сбасасседса асудєдаасса саадсссадс 60 аасассааад Сддасаадаа ддсддаассс аададсвєдсдд ас 642
З5 «2105 260 «2115 2070 «2125 ДНК «2135 Штучна послідовність «2205 «223» 5ЗЕ11 489 УНСІ, рРЕТВ11060 ДНК «4005 260 чададєдсаає ЄЧдЕєЄЧОдЧадеЕсС єдоадоададдс сСсддсасадс ссддддддЕсС сседадасес (216)
ЕссеЕдедсад ссеЕссуддаєє сассеЕссадс адссасдсса сСдадссдддс ссдссаддсе 120 ссадддаадд дассддадсд ддссссадсе аєстадедчна дсддсддсад сасасбастас 180 чдсачасесссуд Егдаадддссу дЕєсСассаєс сСссададаса асесссаадаа сасдсеєдсає 240 ссдсадаєда асадсссдад адссдаддас асддссдтртає асстаседедс даааддоаЧчед Зоо аздЧдєдеЕСЕ єєЧ(Часвтасвд доддссаадда асссоддсса ссдссссдад Єдсгсадсасс 3З6о аадддсссаа дсдЕєдЕсссс ЕсЕддссссс адсадсаада дсасаадсдда сддаасадсс 420 дсссЕдддсЕ дсседдеєсаа ддастасссс сссдадсссу Єдасадсдесс ссддаасадс 480 (516) чддадсссЕда ссадсуддсує дсасассесе ссадссуєсдс сдсададсад суддссеєдсас 540 адссеЕдадса дсдєддеЕсас адедсстадс адсадссрдуда дсасссадас стасаєстдс 60 аасдрдаасс асаадсссад саасассаауд деддасаада аддсддадсс саададсевдс 6бво часаадассс асасседссс сссссуусссЕ дсссседадс сдсЕдддсдду асссадсоаєд 720
БбЕСсСсСЕдЕссс ссссааадсс сааддасасс ссдаєдаєсса дссододасссс сдаадердасс 78о0
ЕдсЧдєдодєда єддасдєдеЕс ссасддаддас сссдаадесда адсссааєсдд дсасдсддас 840 й часЧдєддадд Єдсасааєдс саадассаад ссссддуадда аасадсасаа садсасстас 900 сдваддсЕдадсдС ссдсдссдас сдсдсердсас саддасерддс гбдаасддсаа ададсасаад 960
ЕдсааддЕсс ссаасааддс сседсссдсс сссассудада ааассаєсад сааддссаад 1020 чдассадссса дадаасссса дадєдсасасс ссдсссссга дсададаєда дсесдассаад 1080 аассаддеЕдЕ сссеЕдассвд ЕсСЕСЧдєЄдааа дудсЕсссасс ссеЕссдаває сдссуєддаа 1140 7 Едодададса асддссадсс сдадаасаас гбасаадасса ссссссстрдЕ дсрддасесс 1200 часддсеЕсає сєсеЕЕсСссдса сессаадсьд асадсдддаса адесссдудєд дсадсадддас 1260 аасчдєдеЕсєся сссдсеЕсСсудЄє даєдсасдад дссссдсаса ассасврасас ссадаадесс 1320 седсссссдс сесссодддуа аддсддадда єСсгсддсоодад дсодаєссод аддаддддада 1380 адєЕддсддсд даддаєсєда даєдсааєтд сЕддадесвд доаддаддессЕ ддеасадссе 1440 щ чаддадЕсСссС Єдадасесєссс седеЕдсадсс сссдддаєсеєса ссеЕєсадсад Есаєсоостаєд 1500 адсЕдддЕсс дссаддсесс адддаачдад сеЕддадесдддд ЕсЕсадстає гаєсодеаде 1560 даєдссадса сасасврасдс адасеєссуєд аадддссудЕ Єсассаєссс сададасаає 1620
Ессаадааса содсеЕдваєсеЕ дсадаєдаас адсссдадад ссдаддасас ддссдбаєває 1680 басеЕдедсда аадчдЕдчЕє єд9УЧєодЕСЕС аасрассдду дссааддаас ссеЕддессасс 1740 7 чЧЕСЕСЯдадед сеЕадсуєддс сдсеЕсСссадс деЕдеЕєсаєсь єсссасссад сдасдадсад 1800 сЕдаадессу дсасадссад сдЕддЕдЕдс седсеЕдааса асесссассо ссдсдаддес 1860 ааддеЕдсадс ддаадодсдда саасдсссгуд сададсуддса асадссадда аєссдєдасс 1920 чадсаддаса дсааддасес сасстасадс ссдадсадса сссбдасссо дадсааддсс 1980 часвєасдада адсасааддеє дсасодсссдс даадсдассс ассадддесс дгссадсссс 2040 7 дЕдассаада дссЕсаассу доадсдадедс 2070 «210» 261 «211» 642 «212» ДНК «2135 Штучна послідовність «220» 60 «223» 489 МІСНІ рЕТК10020 ДНК
«4005 261 чачаєсдеєдс єдасссадес ссссоддсасс ссдсссссда дсссгддсда дададссасс (216) сеЕдссссдса дадсссссса дсссдедасс єссеЕсСстасс сдсстддра ссадсадаад 120 сссддссадд ссссссддсс дссдаєсаас дгдддсадес ддададссас сддсаєссссе 180 чассоддЕеЕсєсеЕ ссоддсеЕседуд сеЕссодддсасс дассссассс сдассаєсєссіс ссддссддаа 240 сссдадчасеЕ ЄсдссдЕєдеа серасрдссад садддсаєса СЄдссдссссс сассестсодс Зоо садддсасса аддсддааас саададсссс дсгадсасса адддссссес сдрдеЕесссяе 3З6о седдссссса дсадсаадад сасссстьддс ддаасадссд сссгдддссд сссддесдааа 420 часвасеєсєсс ссдадсссЯає дассоасдссс сддаассссд дсдссссдас садсддсдаєд 480 сасасссссс садссдсдсс дсададсадс ддссрдстасе сссгрдадсад сдгсддєдаса 540
ЧдЕдсссеЕсса дсадсссдуду сасссадасс сбасасседса асудєдаасса саадсссадс 60 аасассааад Сддасаадаа ддсддаассс аададсвєдсдд ас 642 «2105 262 «2115 690 «2125 РЕТ «2135 Штучна послідовність
Зо «2205 «223» 0В5 (5Е11) ЕАР(489)УНСІ, рЕТЕ110О60 «4005 262 сі Уаї сбіп Гей Гей бій бек біу сб1у сб1іу Гей Уаі1і! сіп Рго с1у с1Уу 1 в) 10 15 зек Гей Агд Іїец бек Сув Аї1а Аза бек б1і1у Рпе ТПг Ропе бек бек Туг 20 25 30
Аза Меє бек Тер Уаі Агуд біп Аїа Ркго б1у Ппув с1іу Гец біц Тгр Уаї 35 40 45 зек Аїа І1е бек біу бек сіу біу бек ТПг Туг Туг Аїа Авр бек Уаї з9 (210) 50 пув б1у Акуд Рпе ТПг Іїе Бек Агуд Авр Авп о бБег Тув АБп о ТПг Іец Туг 65 70 75 80
Пен біп Мес Авп бек Гей Агуд Аїа біц Авр ТПг Аїа Уа1ї Тук Тук Сув 85 90 95
А1їа пув сіу Уаі Агкд Уаі бек Рпе Авр Туг Тер с1у сіп с1іу ТПгЕ Іей 60 100 105 110
Уаї ТПпг Уаї Бек Бек Аїа бек ТПг Ппув сіу Рго бек Уаі! РПпе Рго Іецй 115 120 125
Аза Ркго бек бек пуб бек ТПг бек сі1у сіу ТПг Аза Аїа Гей с1Уу Сув 130 135 140
Тем Маї Ппув Авр Тук Рібе Рго бій Рго Уаі ТПг Уаії бек Тгр Ап 5ег 145 150 155 160 сб1у А1їа Гей ТПг бек сіу Уа1 Нів ТПг Рпе Рго Аїа Уаї Ггец сіп 5ег 165 170 175 зек с1і1у Пец Тук бек ТІГецй бек бек Уаі! Уа1ї ТПг Уа1і Рго Бек бек бег 180 185 190
Тец б1у ТПпг сбіп ТпПг Туг Іїе Сув Авп Уаі Авп о Нів пуб Рго бБег Авп 195 200 205
ТПЕ Ппув Уа1 Авр пуб пув Уа1і сій Рго Ппув бек Сув Авр Гув ТПгЕ Нів 210 215 220
Зо ТПЕ Сув Рго Рго Сув Рго Аза Рго біц Гей Гей сіу с1і1у Рго бек Уаї1! 225 230 235 240
Рпе Гей Рібе Рго Рго Гув Рго Гув Авр ТПг ІТеий Меє І1їе бБег Агд ТЕГ
З5 245 250 255
Ркго сіц Уаї ТПг Сув Уаї Уаї Уаії Авр Уаї бек Нів бій Авр Рго сіц 260 265 270
Уаї Ппув Рпе Авп Тер Тук Уаії Авр сіу Уаі1 сій Уаї Нібв АвБп Аза Гу 275 280 285
ТПЕ Ппув Рго Акд біц біц біп Туг Авп о бег ТПг Туг Агуд Уаї Уа1ї 5ег 290 295 300
Уаї Гецп ТрПг Уаї Гей Нів біп Авр Тгр Геш Авп с1у Пув бі Тук Гув 305 310 315 320
Сув Кпув Уаї Бек Авп пув Аїа Гей Рго Аїа Рго Іїе сіц пуб ТПгЕ І1е 325 330 335 зек Мпув Аїа пув біу біп Рго Агкд біц Ркго біп Уаі Тук ТПг Гей Рго 340 345 350 60
Ркго Бек Агд Авр біц Тецй ТПг губ Авп обіп Уаї бек Гей ТПг Сув ГІец 355 3З6о 365
Уаї Ппув б1у Рпе Туг Рго бек Авр І1е Аїа Уаі бій Тер бій бек Авп 370 375 380 бі1у біп Рго бій Авп Авп о Туг Ппув ТПг Тк Рго Рго Уаї Гей Авр 5ег 385 390 395 400
Авр с1іу бек РіПе РобПе Іїецй Тук бек пуб ТГецй ТПг Уаі Авр Гув бБег Аг4д 405 410 415
ТЕр біп біп с1іу Авп Уаії РіПе бек Сув бек Уа! Меє Нів сб1цп Аза Гей 420 425 430
Нів Авп Нів Тукг ТПг біп Гув бек Гец бек ІТецй бек Рго б1у б1у щу 435 440 445 сіу бі1у Бек сбіу с1іу с1у сбіу бек сбіу сб1у с1іу с1у бек б1у б1у .Щ1У 450 455 460 бі1у бек бій Уаі сбіп гейш гей сій Бек сбіу сіу с1і1у Гей Уаї сіп Рго
Зо 465 470 475 480 сбі1у б1у бек Гей Агуд Гей бек Сув Аза Аїа бек сіу Робе ТПг Ріе 5ег 485 490 495
З5 зек Тут Аїа Меєс бек Тер Уаі Агд біп Аза Рго с1у Ппув с1у Гец бій 500 505 510
Тер Уаі1 бек Аза І1їе І1е сС1і1у бек сіу Аїа бек ТПг Туг Туг Аїа Авр 515 520 525 зек Уаії Ппув б1у Агкуд Рпе ТПг І1їе бек Акуд Авр Авп бек Гув АБп о ТПг 530 535 540
Тецп Тук Гей сіп Меє Авп бек Гей Агуд Аїа бій Авр ТПг Аїа Уа1ї! Туг 545 550 555 560
Тук Сув Аїа пув біу Ткр Рпе сіу біу Рпе Авп Туг Тер сС1у біп с1Уу 565 570 575
ТПЕ Гецп Уаї ТПг Уа1! бек Бек А1ї1а бек Уаі Аза Аза Рго Бек Уаі1і Ріє 580 585 590 60
ІТ1е Рібе Рго Рго бек Авр бій сіп Гей Ппув бек сіу ТПг Аїа бек Уаї
595 бо 605
Уаї Сув Гей гей Авп Авп Рібе Туг Рго Агуд біц Аїа Гув Уаії сіп Тгр 610 615 620 пув Маї Авр Авп Аза Гей біп бек с1іу Авп бБег біп бій бек Уаі1ї ТПг 625 630 635 640 бі біп Авр бБег Ппув Авр бек ТПг Туг Бек Гей бек бек ТПг Іец ТЕПг 645 650 655
Тец бек Гпув Аза Авр Тук бій Ппув Нів Ппув Уа1 Туг Аїа Сув біц Уаї 6бво 665 670
ТПЕ Нів сіп с1у Гей бек бек Рго Уа! ТПг Ппув бек Рре Авп Акд с1уУу 675 68 685 січ Сув 690 «2105» 263 «2115» 214
Зо «2125 РЕТ «2135 Штучна послідовність «220» «223» РАР(489) УСНІ рЕТВ10020
З5 «4005 263 біц І1е Уаї Гей ТПг біп бек Рго сіу ТПг Гей бек Гей бег Рго 01Уу 1 5 10 15 40 бі Агкуд Аза ТПг о Гей бек Сув Агуд Аза Бек біп бек Уа1ї ТіПг бек бег 20 25 30 45
Тук Ггеш Аїа Тер Тук біп біп пув Рго біу біп Азїа Рго Агд Іецй Іецй
І1їе Авп Уаі сіу Бек Агд Агуд Аїа ТПг сіу І1е Рго Авр Акуд Рібе 5ег 50 55 бо бі1у бек біу Бек с1у ТПг Авр Рпе ТПг Гей ТПг І1їе бБег Агд Іец бій 65 70 75 80
Рго біц Авр Роре Аза Уаї Тугк Тук Сув біп біп с1у Іїе Меє Гей Рго 85 90 95 60
Ркго ТПг Рре сіу біп б1у ТПпг Гуз Уаії б1іцп І1ї1е Ппув Бек Бек Аїа б5ег 100 105 110
ТПЕ Ппув с01у Ркго бек Уаі! Рре Рго Гецп Аза Рго бек бек Ппув бек Тіг 115 120 125 зек сіу біу ТПг Аза Аза їей сіу Сув Гей Уаії Ппув Авр Тук Ропе Рго 130 135 140 біц Рко Уаї ТПг Уа1ї Бек Тер Авп бек сіу Аїа Гей ТПг бек сбі1у Уаї 145 150 155 160
Нів ТпПг Рпе Рго Аїа Уаї Іец сіп бек бек біу Іецп Тук бек Іец 5ег 165 170 175 зек Уаії Уаї ТПг Уаї Ркго бек бек бек Гей с1у ТПг біп ТПг Тук Те 180 185 190
Сув Авп о УМаії Авп о Нів Пув Рго бек Авп оТПг Ппув Уаії Авр Гув Ппув Уаї 195 200 205 біц Рко Гпув бек Сув Авр
Зо 210 «2105 264 «2115» 1341 «2125» ДНК «2135 Штучна послідовність «2205 «223» 5Е11-ЕСсС «виступ» ДНК «4005 264 чададєдсаає ЄЧдЕєОдЧадеЕсС єдоододаддс СсСоддсасадс сЕддддддеЕсС ссрдадасьс (216)
ЕссеЕдедсад ссеЕссуддаєє сассеЕссадс адссасдсса сСдадссдддс ссдссаддсе 120 ссадддаадд дассддадсд ддссссадсе аєсадесддра деЕддеЕддсад сасагастас 180 чдсадасеєссд Єдаадддссд дЕєЄсассаєс сСссададаса ассссаадаа сасдссдсає 240 сеЕдсачаєда асадссеєдад адссдадчас асддссдабає аєсаседсдс даааддоаЧчєд Зоо аздЧдєдеЕСЕ єєЧ(Часвтасвд доддссаадда асссоддсса ссдссссдад Єдсгсадсасс 3З6о аадддсссаа дсдЕєдЕсссс ЕсЕддссссс адсадсаада дсасаадсдда сддаасадсс 420 чЧдсссЕддодсЕ дсседдеЕсСаа ддастасееєс сссдадсссуд Єдасадедес седдаасадсес 480 чддадсссеєда ссадсддсудє дсасассссс ссадссдсдс сСдсададсад сддеседгас 540 (516) адссєдадса дсдсдасЄсас адедсссадс адсадсссду дсасссадас стасаєссдс 60 аасдєдаасс асаадсссад саасассаад десддасаада аддсддадсс саададсесдс 6бво часаадассс асассеєдесс сссЕєдсссІ дсссссдадс сдссдддсдд асссадсоаєд 720
ЕссседеЕесс ссссааадсс сааддасасс седаєдаєса дссоодасссс сддаадедасс 78о0
ЕдсЧдєдодєда єддасдєдеЕс ссасддаддас сссдаадесда адсссааєсдд дсасдсддас 840 часЧдєддаад Єдсасааєдс саадассаад ссдсдддадда адсадсасаа садсасдгас 900 й сЯдєдсддсса дсдсссссас сдсссрдсас саддасерддс сдааєсддсаа ддадсасаад 960
Едсааддеєсе ссаасааадс ссесссадсс сссассдада ааассасссс сааадссааа 1020 чдддсадсссс дадаассаса ддєдсасасс ссдсссссає дссдодаєда дседассаад 1080 аассаддеЕса дссЕдЕдуєд ссеЕддеЕсааа додсЕсссаєс ссадсдасає сдссуаєбддад 1140
Едодададса аєдддсадсс ддадаасаас Сбасаадасса сдссссссдудс дседдасесс 1200 7 часддсеЕссеЕ ссеЕрссссса садсаадсьс ассудєддаса ададсадудєд дсадсад9адЧд 1260 аасдЕСсСЕєсе саєсдсессЯдє даєдсаєдад дсесссдсаса ассасврасас дсадаададс 1320 сЕСЕССсССсСвдДЕ сЕССДддсаа а 1341 «2105 265 «211» 645 «2125» ДНК «2135 Штучна послідовність «220» «223» 5БЕ11 ІС рЕетТвф9044 ДНК
З5 «4005 265 чаааєсдеєдеЕ Єаасдсадес Єссаддсасс ссдссЕссдЕ сессадддада аададссасс (216) сЕСЕСсСссдса дддссадсса дадсдеЕсадс адсадстасс гадссрддра ссадсадааа 120 7 сссддссадд сссссаддсс ссссаєстає ддадсаєсса дсадддсессас гбддсаєссса 180 часаддеєєса деЕддсадедуа аєссдддаса дассссассс ссассаєсад садассддад 240 ссЕдаачасєЕ ссдсадедса ЕсаседеЕсад садддєасста сеЕсаєсссає Сасучаєссодс Зоо саддддасса аадсддааас сааасдрасуд деЕддсрдсас сасрсеЕдесье сарсессссд 3З6о ссаєсєсдаєд адсадссдаа асссддаасе дсссссдссд сдсдсссдсе даасаасесс 420 7 Баєсссадад аддссаааде асадеддаад дсддасаасуд ссссссааєс ддадеаасссс 480 саддададсд Ссасададса ддасадсаад дасадсассо асадссссад садсассстд 540 асдсєдадса аадсадчасста сдадааасас аагдсстасу ссгдсдаадс сасссаєсад 60 чдассЕдадсеЕ сдсссдеєсас ааачадсссс аасаддддад адсді 645 60 «210» 266 «2115 9
«2125 РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» рв5 (1812) Сов НЗ «4005 266 сб1у Рпе с1і1у Туг Тер Тук Меє Авр Туг 1 5 «2105 267 «2115 8 «2125 РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» рв5 (1812) Сов ІЗ
«4005 267 біп бі1іп бек с1у Агд Агд біп ТПс 1 5
«2105 268 «2115 13 «2125 РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» рв5 (19с12) Сов НЗ «4005 268 зек І1їе Рбе Туг бек ТПг Іецй Авр Туг 1 5
«2105 269 «2115 8 «2125 РЕТ «2135 Штучна послідовність
«2205 «223» рв5 (19с12) СОоВ ІЗ «4005 269 біп б1іп бі1іп с1у Тер Рпе сіп ТПг 1 5 «2105 270 «2115 13 «2125 РЕТ «2135 Штучна послідовність 60 «220» «223» рв5 (1906) Сов НЗ
«4005 270
Уаї гей с1у Тук Аїа Бек Тукг Авр Туг 1 5 «2105 271 «2115 8 «2125 РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» рв5 (1906) Сов ІЗ «4005 271 біп б1іп бі1іп с1у Тер Бек ТПг ТПг 1 5 «2105 272 «2115 8 «2125 РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» рв5 (203) Сов НЗ
Зо «4005 ЩД 272 б1у Тпг Агуд Агуд сб1у Ропе Авр Туг 1 5
З5 «2105 273 «2115 19 «2125 РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» рв5 (203) СОВ ІЗ «4005 273 біп бі1іп б1у бій Гей ТПг Рго Уаї ТПг 1 5 «2105 274 «2115» 681 «2125 РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» 1182655,11 (У1СІ)-ЕС-28НІ (УНСНІ) «4005 274 (516) січ І1ї1е Уаї Гецп ТПг біп бек Рко біу ТПг Гей бек Гей бек Рго 1У 1 5 10 15 бі Агкуд Аза ТПг о Гей бек Сув Агуд Аза бБекг біп бек Уа1! бек бек 5бег 20 25 30
Тук Ггеш Аїа Тер Тук біп біп пув Рго біу біп Азїа Рго Агд Іецй Іецй 35 40 45
ІТІе Тук бі1у Аїа бек бек Агуд Аза ТПг с1у Іїе Рго Авр Агд Ріе 5ег 50 55 бо сіу бек сіу Бек с1у ТБг Авр Рбе ТПг Гей ТПг І1їе бек Агуд Ге сі1ц 65 70 75 80
Рго біц Авр Роре Аза Уаї Тугк Тук Сув біп біп с1у ТПкг ТіПг Нів Рго 85 90 95
ІТІе ТБг Рре сіу біп б1у ТПпг Гуз Уаії б1іп І1е Гпув Агуд ТПг Уа1 Аї1а 100 105 110
Аза Ркго бек Уаі! Рпе І1е Рпе Рго Рго бек Авр бій сбіп Гей Ппув б5ег 115 120 125
Зо бі1у ТПпг Азїа бек Уаії Уа1 Сув Гей Гей Авп Авп Ропе Туг Рго Агд бій 130 135 140
А1їа Ппув Уаї біп Ткр Ппув Маії Авр Авп Аза Тей сіп бек с1у Авп 5ег 145 150 155 160 біп бій бек Уаі ТП біш біп Авр бек Пув Авр бек ТПг Тукг бек Ієей 165 170 175 зек Бек ТПг Іец ТПг ІГецйп бек їув Аза Авр Тук бій Ппув Нів Ппув Уаї 180 185 190
Тук Аїа Сув сій Уаї ТПг Ні сіп сіу Пец бек бек Ркго Уа1і ТПг Гув 195 200 205 зек Рпе АвБп Агд б1і1у бій Сув Авр Гув ТПг Нів ТП Сув Рго Рго Сув 210 215 220
Рго Аїа Ркго бій Гецп Гей сіу с1іу Ркго бек Уаї Рре Гей Робе Рго Рго 225 230 235 240
Тув Ркго Гпув Авр ТПг Ггеш Меє І1їе Бек Агуд ТПг Рго біц Уаї Тс Сув 60 245 250 255
Уаї Уаї Уаі Авр Уа1 бек Нів бій Авр Рго біц Уаії пув Рпе Авп Тгр 260 265 270
Тук Уаі1 Авр сіу Уаії біц Уаії Нів Авп Аїа пуб ТПг Гув Рго Агд с1ци 275 280 285 сій біп Тук Авп бек ТПг Туг Акуд Уаї Уаії бек Уаі Гей ТПг Уаї Гей 290 295 300
Нів біп Авр Тер Гец Авп біу пув сій Тук Ппув Сув КГув Уаї бек Авп 305 310 315 320 пуб Аза тей Рго Аза Рго Іїе сій Ппув ТПг Іїе Бек пув Аїа пув 01У 325 330 335 біп Рго Агкуд бій Рго біп Уа1 Тук ТПг Гей Рго Рго бБег Агд АБр бій 340 345 350 теп ТпЕгЕ Гув Авп о біп Уа1! бек Гей ТПг Сув Гей Уа1! пув с1у Рое Туг 355 36о0 365
Зо Рго Бек Авр І1е Аї1а Уаії сій Тер сій бек АБп б1іу біп Рго бій Авп 370 375 380
АвпоТук пув ТПг ТБЕг Рго Рго Уаі! Іец Авр бек Авр с1іу Бек Рпе Ріє 385 390 395 400
Тецп Тук бек Ппув Гей ТПг Уаі1 Авр Ппув Бек Агд Тер сбіп біп с1у Авп 405 410 415
Уаї Рпе бек Сув Бек Уа1! Месє Нів сій Аза Гец Нібв АвБп о Нів Тук ТПг 420 425 430 біп Ггув бек Гей бек Гей бек Рго сіу сіу сіу сі1у сіу бек б1у с1У 435 440 445 сіу бі1у Бек сбіу с1іу с1у біу бек біу сб1у сіу с1іу бек бій Уа1ї сіп 450 455 460
Тецп Іїецп бій бек сіу сіу сі1у Гей Уаі сбіп Рго сіу сіу бек Іец Агд 465 470 475 480
Тец бек Сув Аза Аза Бек сіу Рпе ТПг Ррпе бек бек Нів Аза Ме 5ег 485 490 495 60
Тер Уаі1 Акуд сбіп Аза Ркго біу Ппув сіу Гец біц Тгр Уаії бек Аза Ше 500 505 510
Тгр Аїа бек с1у бій біп Тук Туг Аза Авр бек Уаі Ппув с1у Ак РіПе 515 520 525
ТПг Іїе Бек Агуд Авр Авп бек ГПув Авп о ТПг Гец Туг ІТецй бі1іп Меє Авп 530 535 540 зек Ггец Агуд Аї1а біцш Авр ТПг Аза Уа1ї Тук Тук Сув Аїа пув с1у Тгр 545 550 555 560
Тец б1у Авп Рпе Авр Туг Тер сіу біп с1іу ТПг Гей Уаї ТіПг Уа1ї 5ег 565 570 575 зек Аїа бек ТПг пуб б1у Рго Бек Уаі Рпе Рго Гей Аза Рго бБег 5ег 580 585 590 пув бек ТПг бек сіу с1і1у ТПг Аза Аза Геш сіу Сув Тем Уаї Ппув Авр 595 бо 605
Тук Рпе Ркго сій Рго Уаії ТПг Уаії бек Тгр АвБп бек б1у Аї1а Те ТПг
Зо 610 615 620 зек сіу Уаї Нів ТПг Рпе Рго Аїа Уаії Іецй біп бек Бек с1у Гей Туг 625 630 635 640
З5 зек Гей бекгк бек Уаі Уа1ї ТПг Уаії Ркго бек бек бек Ге с1у ТПкгЕ сіп 645 650 655
ТПг Тук Іїе Сув Авп Уаії Авп о Нів пуб Рго бек Авп о ТПг Гув Уаі1і Авр 6бво 665 670 пув Ппув Маї бій Ркго Пув бек Сув Авр 675 68 «2105 275 «2115 221 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «220» «223» 11478 5е11 УНСНІ «4005 275 бі Маї біп Гей Гей бі бек сіу сіу с1у Гей Уаі1 сіп Рго с1у 01У 60 1 в) 10 15 зек Гей Агд Іїец бек Сув Аї1а Аза бек б1і1у Рпе ТПг Ропе бек бек Туг 20 25 30
Аза Меє бек Тгр Уаі Агуд біп Аїа Рго б1у Ппув с1у Гей бій Тер Уаї 35 40 45 зек Аїа І1ї1е бек сі1у бек сіу сіу бек ТПг Туг Тук Аїа Авр бек Уаї 50 55 бо пув б1у Акуд Рпе ТПг Іїе Бек Агуд Авр Авп бек Гпув Ап о ТПг Гей Туг 65 70 75 80
Тец біп Меє Авп бек Гей Агуд Аїа бій Авр ТБг АТїа Уаї Тук Тук Сув 85 90 95
А1їа пув сіу Уаі Агкд Уаії бек Робе Авр Туг Тер б1у сбіп с1іу Тік Іей 100 105 110
Уаї ТПпг Уаї Бек Бек Аїа бек ТПг Ппув сіу Рго бек Уаі! РПпе Рго Іецй 115 120 125
Зо А1а Рго бек бек Ппув бек ТПг бек сіу б1іу ТПг Аза Аїа Іецшц о1Уу Сув 130 135 140
Тецп Маї Гпув Авр Тук Рпе Рго бій Рго Уа1і ТПг Уа1 бек Тгр Авп б5ег 145 150 155 160 б1у А1їа Гей ТПг бек сіу Уа1 Нів ТПг Рібе Рго Аїа Уаї Іецп сіп 5ег 165 170 175 зек с1і1у Пец Тук бек ТІГецй бек бек Уаі! Уа1ї ТПг Уа1і Рго Бек бек бег 180 185 190
Тец б1у ТПпг сбіп ТпПг Туг Іїе Сув Авп Уаі Авп о Нів Гув Рго бек Авп 195 200 205
ТПЕ Ппув Маії Авр Гуз Ппув Маії бі Рго Ппув бек Сув Авр 210 215 220 «2105 276 «211» 681 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «220» 60 «223» 11829 5Е211-28НІ УНСНІ
«4005 276 бі Маї біп Гей Гей бі бек сіу сіу с1у Гей Уаі1 сіп Рго с1у 01У 1 5 10 15 зек Гей Агд Іїец бек Сув А1ї1а Аїа бек б1і1у Рпе ТПг Рпе бек бек Туг 20 25 30
Аза Меє бек Тгр Уаі Агуд біп Аїа Рго б1у Ппув с1у Гей бій Тер Уаї 35 40 45 зек Аїа І1ї1е бек сіу бек сіу сіу бек ТПг Туг Тук Аїа Авр бек Уаї 50 55 бо пув б1у Акуд Рпе ТПг Іїе бек Агуд Авр Авп бек ГПув Ап о ТПг Іец Туг 65 70 75 80
Тец біп Меє Авп бек Гей Агуд Аїа бій Авр ТПг Аза Уаї Тук Тук Сув 85 90 95
А1їа пув сіу Уаі Агд Уаії бек Робе Авр Туг Тгр с1у сбіп с1у ТПг Ієец 100 105 110
Зо
Уаї ТПпг Уаї Бек Бек Аїа бек ТПг пуб б1у Рго Бек Уа1і РПе Рго Іец 115 120 125
А1Т1а Рго бек бек Ппув бек ТПг бек сіу с1іу ТБг Аїа Аза Гей с1Уу Сув 130 135 140
Тец Маї Гпув Авр Тук Рпе Рго сій Рго Уаії ТПг Уаї бек Тгр Авп 5ег 145 150 155 160 сб1у А1їа Гей ТПг бек сіу Уа1 Нів ТПг Рпе Рго Аїа Уаї Ггец сіп 5ег 165 170 175 зек с1і1у Пец Тук бек ТІГецй бек бек Уаі Уа1і ТПг Уа1 Рго бек бек бег 180 185 190
Тец б1у ТПпг сбіп ТпПг Туг Іїе Сув Авп Уаі Авп о Нів пуб Рго бБег Авп 195 200 205
ТПЕ Ппув Маії Авр Пув Ппув Маї сій Рго Ппув бек Сув Авр ГПув ТПг Нів 210 215 220
ТПЕ Сув Ркго Рго Сув Рго Аза Рго сіц Гец Іец бі1іу б1у Рго Бек Уаї (516) 225 230 235 240
Рпе Гей Рібе Рго Рго Гув Рго Гув Авр ТПг ІТеий Меє І1їе бБег Агд ТЕГ 245 250 255
Ркго сіц Уаї ТПг Сув Уаї Уаї Уаії Авр Уаї бек Нів бій Авр Рго сіц 260 265 270
Уаї Ппув Рпе Авп Тер Туг Уаі Авр сбі1у Маії сій Уаії Нів АБп Аїа Гув 275 280 285
ТПЕ Ппув Рго Акд біц біц біп Туг Авп о бег ТПг Туг Агуд Уаї Уа1ї 5ег 290 295 300
Уаї Гей ТПг Уаії гей Нів сіп Авр Тер Гей Авп сбіу Ппув бі Тук Гув 305 310 315 320
Сув Кпув Уаї Бек Авп пув Аїа Гей Рго Аїа Рго Іїе сіц пуб ТПгЕ І1е 325 330 335 зек Мпув Аїа пув біу біп Рго Агкд біц Ркго біп Уаі Тук ТПг Гей Рго 340 345 350
Зо Рго Бек Акуд Авр бі Гей ТПг пуб Авп о біп Уаї бек Гечп ТПг Сув Іецй 355 3З6о 365
Уаї пув с1у Рпе Тук Рго бек Авр Іїе Аїа Уаії біц Тгр бій бек Авп 370 375 380 бі1у біп Рго бій Авп Авп о Туг Ппув ТПг Тк Рго Рго Уаї Гей Авр 5ег 385 390 395 400
Авр с1іу бек РіПе РобПе Іїецй Тук бек пуб ТГецй ТПг Уаі Авр Гув бБег Аг4д 405 410 415
ТЕр біп біп с1іу Авп Уаії РіПе бек Сув бек Уа! Меє Нів сб1цп Аза Гей 420 425 430
Нів Авп о Нів Туг ТПг сбіп пув бек Гей бек Тецй бек Рго сіу с1і1у с1уУу 435 440 445 сбі1у б1у бек сіу сіу сіу сіу Бек сіу сі1у сі1у сіу бек сіу с1у 1У 450 455 460 сбі1у бек бій Іїе Уаі Гей ТПг сіп Бек Рго сіу ТПг Гей бек Іец 5ег 465 470 475 480 60
Рго сі1у біц Агд Азїа ТПг Гей бек Суб Агуд А1ї1а бек біп Бек Уа1і1 5ег 485 490 495
Агдуд бек Туг ІТей Аїа Тер Тук біп сбіп МПув Рго бі1у біп Аїа Рго Агд 500 505 510
Тецп Тецп Ії1е І1е с1у Аїа бек ТПг Агуд Аїа ТПг с1у І1ї1е Рго АБр Аг4д 515 520 525
Рпе бек біу бек біу бек б1у ТПг Авр Рпе ТПг Гей ТПг Іїе бБег Агд 530 535 540
Тец бій Рго сій Авр Рпе Аза Уа1і Туг Тук Сув біп біп с1у сіп Уаї 545 550 555 560
ІТ1е Рго Рго ТПг Рпе б1у біп сб1у Тс Гув Уаії сій І1е Гпув Агд ТЕГ 565 570 575
Уа1ї Аї1а Аза Рго бек Уа1! Рпе І1е Ррбе Рго Рго бек Авр бій біп Іецй 580 585 590
Ппув бек бі1у ТПг Аїа Бек Уа1 Уаї Сув Гей Гей Авп Авп Рое Туг Рго
Зо 595 (51048) 605
Акуд бій Аїа пув Уаї біп Тер ув Уаі Авр Авп Аїа Гей сіп бег с01Уу 610 615 620
З5
Ап обБек біп біц бек Уаі ТПг біц біп Авр бек Гув Авр Бек ТПг Туг 625 630 635 640 зек Гец бек бек ТПг Гей ТПг Тей бек Ппув Аза Авр Тукг біц Гув Нів 645 650 655 пув Маї Туг Аїа Сув бі Маї ТБг Нів сіп сіу Гей бек бек Рго Уаї 6бво 665 670
ТПгЕ Ппув Бек Рпе Авп Агд біу біц Сув 675 68 «2105 277 «2115 220 «2125 РЕТ «2135 Штучна послідовність «220» «223» 11830 28ні1 УНСНІ 60 «4005 ЩД 277 бі Маї біп Гей Гей бі бек сіу сіу с1у Гей Уаі1 сіп Рго с1у 01У 1 5 10 15 зек Гец Агд Іец бек Сув Аза Аза бек б1і1у Рпе ТПг Ррпе бек бек Нів 20 25 30
А1їа Меє бек Тер Уаі Агд сіп Аїа Рго сіу Гув сіу Гечп сі Тгр Уаї 35 40 45 зек Аїа І1е Тгр А1ї1а бек сі1у біц біп Тугк Туг Аїа Авр Бек Уаі1ї! Гув 50 55 бо б1у Акуд Рпе ТПг Іїе Бек Агуд Авр АвБп бек Ппув Ап о ТПг Гей Туг Іей 65 70 75 80 біп Меє Авп бек Гей Агуд Аїа сій Авр ТПг Аїа Уа1! Тук Тук Субв А1а 85 90 95
Тпув б1у Тер Гей с1у Авп Рпе Авр Туг Тер сіу сбіп сіу ТБПг Іец Уаї 100 105 110
Зо ТПг Маї бек бек Аза бек ТПг Ппув с1у Рго бек Уаї Роре Рго Гец Аїа 115 120 125
Ркго Бек бек пуб бек ТПг бек біу бі1у ТПпг Аза Аїа Геи с1у Сув ГІец 130 135 140
Уаї пув Авр Тук Рпе Рго сіц Рго Уа1 ТПг Уаї бек Тгр АБп Бех ШУ 145 150 155 160
А1їа гей ТПг бек біу УМаії Нів ТБПг Рре Рго Аї1а Уаії Гей сбіп бек 5ег 165 170 175 сб1у Гей Тук Бек Гей бек бек Уаі Уа1і ТПг Уа1 Ркго бек бек бек Ієей 180 185 190 сіу Тк біп ТПг Тук Іїе Сув Авп Уаії АвБп о Нів Ппув Рго Бек Авп ТПг 195 200 205 пув Маї Авр Ппув Ппув Уа1 бій Рго Ппув Бек Сув Авр 210 215 220 «2105 278 «211» 680 60 «2125 РЕТ «2135 Штучна послідовність
«223» 12207 5Е,2)11-28Н1І (УСНІ) «4005 278 бі Маї біп Гей Гей бі бек сіу сіу с1у Гей Уаі1 сіп Рго с1у 01У 1 5 10 15 зек Гей Агд Іїец бек Сув Аї1а Аза бек б1і1у Рпе ТПг Ропе бек бек Туг 20 25 30
А1їа Меє бек Тер Уаі Агд сіп Аїа Рго сіу Гув сіу Гечп сі Тгр Уаї 35 40 45 зек Аїа І1е бек біу бек сіу біу бек ТПг Туг Туг Аїа Авр бек Уаї 50 55 бо пув б1у Акуд Рпе ТПг Іїе бек Агуд Авр Авп бек ГПув Ап о ТПг Іец Туг 65 70 75 80
Тец біп Меє Авп бек Гей Агуд Аїа бій Авр ТБг АТїа Уаї Тук Тук Сув 85 90 95
Зо
А1їа пув сіу Уаі Агд Уаії бек Робе Авр Туг Тгр с1у сбіп с1у ТПг Ієец 100 105 110
Уа1ї1 ТПг Уаї бек бек Аза бек ТПг Ппув с1іу Рго бек Уаї Роре Рго Іецй 115 120 125
Аза Ркго бек бек пуб бек ТПг бек біу бі1у ТПг Аза Аїа Гей с1Уу Сув 130 135 140
Тец Маї Гпув Авр Тук Рпе Рго бій Рго Уаі ТПг Уа1 бек Тгр Авп 5ег 145 150 155 160 сб1у А1їа Гей ТПг бек сіу Уа1 Нів ТПг Рпе Рго Аїа Уаї Ггец сіп 5ег 165 170 175 зек с1і1у Пец Тук бек ТІГецй бек бек Уаі! Уа1ї ТПг Уа1 Рго бек бек бег 180 185 190
Тем біу ТП біп ТПг Тук Іїе Сув Авп Уаі Авп о Нів Пув Рго бек Авп 195 200 205
ТПЕ Ппув Уа1 Авр пуб пув Уаії сій Рго Ппув Бек Сув Авр ГПув ТПг Нів (516) 210 215 220
ТПЕ Сув Ркго Рго Сув Рго Аїа Рго сіц Аза Аза сб1у б1у Рго Бек Уаї 225 230 235 240
Рпе Гей Рібе Рго Рго Гув Рго Пув Авр ТПг Ггец Меє І1е бег Агд ТЕГ 245 250 255
Рго сі Уаі1і! ТПг Сув Уаї Уаї Уаї Авр Уаї бек Нів бій Авр Рго с1ц 260 265 270
Уаї пув Рпе Авп Тер Тук Уа1і Авр сіу Уаі біц Маї Нів АвБп Аїа Гув 275 280 285
ТПЕ Ппув Рго Акд біц біц біп Туг Авп о бег ТПг Туг Агуд Уаї Уа1ї 5ег 290 295 300
Уаї Гей ТПг Уаії гейш Нів сіп Авр Тгр Гей Авп сбіу Ппув бі Тук Гув 305 310 315 320
Сув Кпув Уаї Бек Авп пув Аза Гей с1у Аїа Рго Іїе сіц пуб ТПгЕ І1е 325 330 335
Зо зек пув Аїа Ппув б1у біп Рго Агд сій Рго біп Уаії Тук ТПг Іецй Рго 340 345 350
Ркго Бек Агд Авр біц Тецй ТПг губ Авп обіп Уаї бек Гей ТПг Сув ГІец
З5 355 3З6о 365
Уаї пув с1у Рпе Тук Рго бек Авр Іїе Аїа Уаії біц Тгр бій бек Авп 370 375 380 бі1у біп Рго бій Авп Авп о Туг Ппув ТПг Тк Рго Рго Уаї Гей Авр 5ег 385 390 395 400
Авр с1іу бек РіПе РобПе Іїецй Тук бек пуб ТГецй ТПг Уаі Авр Гув бБег Аг4д 405 410 415
Тер біп біп с1у Авп Уаї! Ріре бек Суб бек Уа1і Меєсє Ніз сіц Аїа Гей 420 425 430
Нів Авп Нів Тукг ТПг біп Гув бек Гец бек ІТецй бек Рго б1у б1у щу 435 440 445 сбі1у б1у бек сіу сіу сіу сіу Бек сіу сі1у сі1у сіу бек сіу с1у 1У 450 455 460 60 сбі1у бек бій Іїе Уаі Гей ТПг сіп Бек Рго сіу ТПг Гей бек Іец 5ег 465 470 475 480
Рго с1у біц Агуд Азїа ТПг Гей бек Сув Акуд Аїа бек біп бек Уа1ї! 5ег 485 490 495
Акуд Бек Тук Ггец Аза Тгр Тук біп біп ув Рго с1у сбіп Аїа Рго Аг4д 500 505 510
Тецп Іїецп Ії1е І1е с1у Аїа бек ТПг Агуд Аїа ТПг с1іу І1ї1е Рго АБр Агд 515 520 525
Рпе бек біу бек біу бек б1у ТПг Авр Рпе ТПг Гей ТПг Іїе бБег Агд 530 535 540
Тец бій Рго сій Авр Рпе Аза Уа1і Туг Тук Сув біп біп сіу біп Уаї 545 550 555 560
ІТїе Рго Ркго ТПг Рре сіу сіп с1іу ТПг Гпув Уаї біц І1їе Ппув бек 5ег 565 570 575
А1їа бек ТПг Ппув біу Ркго бек Уаі Рібе Рго Іїец Аза Рго Бек Бек Гув
Зо 580 585 590 зек ТПг бек біу бі1у ТПпг Аза Аїа Іец б1у Сув Гей Уа1і Гпув Авр Туг 595 бо 605
З5
Рпе Рго біц Ркго Уаі! ТПг Уаї бек Тгр АБп бек сі1у Аїа Гей ТПг 5ег 610 615 620 сбі1у Маї Нів ТПг Рпе Рго Аїа Уаі Гей біп бек бек сіу Гец Туг вег 625 630 635 640
Пен бек бек Уаії Уа1і ТПг УМаї Рко бек бек бек Гей С1у ТПг сбіп Тбг 645 650 655
Тук Іїе Сув Авп Уаії Авп о Нів Ппув Рго бек Авп о ТПг Гув Уа1ї Авр Гув бо 665 670 пув Маї бій Рго Ппув Бек Сув Авр 675 68о0 «2105 279 «2115 223 «212» РЕТ
Гс10) «2135 Штучна послідовність
«223» 12152 28Нн1 (УНСІ) «4005 279 бі Маї біп Гей Гей бі бек сіу сіу с1у Гей Уаі1 сіп Рго с1у 01У 1 5 10 15 зек Геп Акуд Гей бек Сув Аза Аїа бек біу Рпе ТПг Рпе бек бек Нів 20 25 30
Аза Меє бек Тгр Уаі Агуд біп Аїа Рго б1у Ппув с1у Гей бій Тер Уаї 35 40 45 зек Аїа І1е Тгр А1ї1а бек сі1у біц біп Тугк Туг Аїа Авр Бек Уаі1ї! Гув 50 55 бо б1у Акуд Рпе ТПг Іїе Бек Агуд Авр АвБп бек Ппув Ап о ТПг Гей Туг Іей 65 70 75 80 біп Меє Авп бек Гей Агуд Аїа сій Авр ТПг Аїа Уа1! Тук Тук Субв А1а 85 90 95
Зо пув б1і1у Тер Гецп с1у Авп Робе Авр Туг Тгр сіу сіп біу ТПг Гей Уаї 100 105 110
ТПг Маї бек бек Аза бек Уаі Аїа Аза Рго бек Уаї Рпе І1е Рпе Рго
З5 115 120 125
Ркго Бек Авр біц біп Тїецйп Ппув бек біу ТПг Азїа бек Уа1і Уа1ї Сув Іец 130 135 140
Тец Авп Авп Рпе Туг Рго Агкуд сій Аза Ппув Уа1і1 сіп Тгр пув Уа1і Авр 145 150 155 160
Ап Аза Гей біп бек б1у Авп бек біп бій бек Уаі ТП бі сбіп Авр 165 170 175 зек Мпув Авр бек ТПг Тук бек Гей бек бек ТПг Гей ТПг Гей бек Гуз 180 185 190
Аза Авр Тук біц Гуз Ні Гув Уаї Туг Аїа Сув бій Уа1і ТПгЕ Нів сіп 195 200 205 сб1у Гей Бек Бек Рго Уа1 ТПг Ппув Бек Рпе Авп Агд сбіу біц Сув 210 215 220 60
«2105» 280 «211» 218 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «220» «223» Конструкція ОВ5ЗТАА-0061 (151 химерний Сгов5вщшар, який містить 489 і
РВ5ЗТАА-0011) пс (ОрВ5) «4005» 280
Аза Авр І1е Уа1ї! Меє ТПпг о біп ТБг Рго Азїа бек Уаі Бек бій Рго Уаї 1 5 10 15 сбіу б1у ТпПг Уаії ТПг Іїе пув Сув біп Аїа бБег біп бек І1е бек ТПг 20 Тук Гей бек Тер Тук біп сбіп Ппув Рго с1іу біп Рго Рго пуб Агд Іец
ІТІе Тук пув Аїа бек ТПг Гей Аза бек сіу Уа1і Рго Бест Агкд РпПе Гу 25 50 55 бо бі1у бек біу Бек с1у ТПг Авр Рпе ТПг Гей ТПг Іїе Агд Авр Іец бій 65 70 75 80
Зо
Сув А1ї1а Авр Аїа Аза ТПг Тук Тук Сув біп Рго Авп бек Сбіу І1е А1а 85 90 95
З5
ТПг Тук с1іу Аїа Аза Рібе сіу сіу сіу ТБПг біц Уаї Уаї Уаї Ггув Аг4д 100 105 110 40 Тпг Маі Аза Аїа Рго бек Ма! Рпе І1їе Рпе Рго Рго бБег Авр сій сіп 115 120 125 теп Гпув бек сіу ТПг Аїа бек Уаі Уаії Сув Гей Гей Авп Авп Рое Туг 45 130 135 140
Рго Агкд біц Аза Гуз УМаї біп Ткр Гуз Маії Авр АБп Аїа Гей сіп б5ег 145 150 155 160 б1у Авп бек сбіп бі бек Уа1і ТПпг бі біп Авр бек Гпув Авр бек ТЕГ 165 170 175
Тук Бек Гей бек бек ТПг Іец ТПг Ггец бек їув Аза Авр Тук сій Гув 180 185 190 (516) Нів Ппув УМаї Туг Аїа Сув біц Маії ТрПг Нів сбіп сбіу Гей бек бек Рго 195 200 205
Уаї ТПпгЕ Ппув Бек Рбе Авп Агд сіу сіц Сув 210 215 «210» 281 «2115» 214 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «220» «223» Конструкція РВ5ТАА-0061(1-1 химерний Сговзщшар, який містить 489 і
РВ5ЗТАА-0011) «схрещена» ІС (ЕАР) «400» 281 біц І1е Уаї Гей ТПг біп бек Рго сіу ТПг Гей бек Гей бег Рго 01Уу 1 5 10 15 бі Агкуд Аза ТПг о Гей бек Сув Агуд Аза Бек біп бек Уа1ї ТіПг бек бег 20 25 30
Тук Ггеш Аїа Тер Тук біп біп пув Рго біу біп Азїа Рго Агд Іецй Іецй
Зо І1їе Авп Уаі сіу Бек Агд Агуд Аїа ТПг сіу І1е Рго Авр Акуд Рібе 5ег бо бі1у бек біу Бек с1у ТПг Авр Рпе ТПг Гей ТПг І1їе бБег Агд Іец бій 35 65 70 75 80
Рго біц Авр Роре Аза Уаї Тугк Тук Сув біп біп с1у Іїе Меє Гей Рго 85 90 95 40
Ркго ТПг Рре сіу біп б1у ТПпг Гуз Уаії б1іцп І1ї1е Ппув Бек Бек Аїа б5ег 100 105 110 45
ТПЕ Ппув с1іу Рго бек Уаі РпПе Рго Гец Аза Рго бек бек Пув Бек ТЕГ 115 120 125 50 Ззек біу бі1у ТПг А1ї1а Аза Гей сіу Сув Тей Уаї Ппув Авр Тук Робе Рго 130 135 140 біц Рко Уаї ТПг Уаї Бек Тер Авп бек с1іу Аїа Гей ТПг бек сіу Уаї 55 145 150 155 160
Нів ТпПг Рпе Рго Аїа Уаї Іец сіп бек бек біу Іецп Тук бек Іец 5ег 165 170 175 60 зек Уаії Уаї ТіПг Уаї Ркго бек бек бек Гей б1у ТПг сбіп ТПг Тукє І1е 180 185 190
Сув Авп о УМаії Авп о Нів Пув Рго бек Авп оТПг Ппув Уаії Авр Гув Ппув Уаї 195 200 205 біц Рко Гпув бек Сув Авр 210 «2105 282 «211» 444 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «220» «223» Конструкція ОВ5ЗТАА-0061 (151 химерний Сгов5вщшар, який містить 489 і
РВ5ЗТАА-0011) НС (рБ5) «4005 282 біп бек Уаі сій бі Бек сіу с1у Агд Гей Уа1і1 ТПг Рго с1у ТПг Рго 1 в) 10 15
Тецп ТП Гей ТПг о Сув ТпПг Уа1 бек с1іу Рпе бБег І1їе бБег Агд Туг А1а 20 25 30
Зо
Меє Іїе Тгр Уаі Агуд сіп Аїа Рго сіу сій сіу Гец сбіц Ту ІШе ФЩ1У
З5
Рпе І1їе ТПг бек Авр бек бек Аїа Туг Туг А1ї1а бек Тгр Аїа гув Щ1У бо 40 Агуд Рпе ТПг І1їе бек пуб ТПкг бек ТПг ТБПг Уаї Авр Гей Ппув Меє Тіг 65 70 75 80 зек Рго ТПг ТПг біц Авр ТПпг Аза ТП Тук Рпе Сув Аза Агуд Тук ТЕГ 45 85 90 95
Тук Бек Авр с1іу ТПг Авр Тец Тер сіу Рго с1іу ТПг Гей Уа1і1 ТПг Уаї 100 105 110 50 зек Бек Аїа бек ТПг Гув б1у Ркго бек Уаі Рпе Рго Гей Аїа Рго 5ег 115 120 125 55 зек Мпув бек ТПг бек бі1у с1у ТПг Аза Аїа Гей сіу Сув Іец Уаї Гув 130 135 140 (516) Авр Тук Рпе Рго біц Рго Уаі ТПг Уаії бек Тгр АБп бек с1у Аїа Іецй 145 150 155 160
ТПг Бек сіу УМаї Нів ТПг Рре Рго Аза Уаі Гей біп бек бек С1уУу Іей 165 170 175
Тук Бек Гей бек бек Уаї Уаі! ТПг Уаї Рго бек бек бек Те С1у ТПг 180 185 190 біп Тпг Тук І1їе Сув Авп Уаі Авп о Нів Ппув Рго бек Авп ТПг Туз Уаї 195 200 205
Авр Пув пув Ма1і! бі Рго Ппув бек Сув Авр Гув ТПЕ Нів ТПг Сув Рго 210 215 220
Ркго Сув Рго Аїа Рго бій Аза Аза с1і1у б1у Рго Бек Уа1і Рпе Гей Ріє 225 230 235 240
Ркго Рго Пув Рго Гув Авр ТПг Іец Меє І11е бек Агуд ТПг Рго сіц Уаї 245 250 255
ТПг Сув Уа1 Уаї Уаї Авр Уаії бек Нів біц Авр Ркго бій Уаї Ппув РПе 260 265 270
Зо
АвпоТер Тук Уаі Авр б1у Уаї біц Уаії Нів АвБп Аза Ппув ТПкгЕ Гпув Рго 275 280 285
Агд бій бій біп Туг Авп бек ТПг Туг Акуд Уаї Уаії бек Уаї Іей ТПг 290 295 300
Уаї Гей Нів біп Авр Тер гей Авп с1іу Ппув сій Тук Ппув Сув КГув Уаї 305 310 315 320 зек Авп Гпув Аїа Іец б1у Аза Рго І1е б1іцп Гпув ТПг Іїе Бек Гпув Аї1а 325 330 335 пув б1у біп Рго Агуд бій Рго сбіп Уаі Сув ТПкг Гей Рго Рго бег Агд 340 345 350
Авр бій Гей ТБПг Губв Авп обіп Уаї бек Іец бек Сув Аїа Уаі гув Щ1У 355 3З6о 365
Рпе Тук Ркго бек Авр І1їе Аїа Уаі сій Тгр бій Бек АвБп с1у біп Рго 370 375 380 біц Авп о Авп оТуг Ппув ТПг ТБк Рго Рго Уаі Гей Авр бБег Авр сіу бег (516) 385 390 395 400
Рпе РібПе Гпец Уаії бек Гув Гей ТПг Уаі Авр Гув Бек Агуд Тер сбіп сіп 405 410 415 б1у Авп Уаії РпПе бБег Сув бек Уаі Меє Нів сій Аїа Гец Нібв Авп Нів 420 425 430
Тук ТПпкг біп Пув бек Гей бек Гей бек Рго б1іу Гув 435 440 «2105» 283 «211» 451 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «220» «223» Конструкція ОВ5ТАА-О0061 (141 химерний Сговзщшар, який містить 4в9 їі ПБ5ТАА-0011) «схрещена» НС (РЕАР) «4005 283 сі Уаї сбіп Гей Гей бій бек біу сб1у сб1іу Гей Уа1і! сіп Рго с1і1у с1Уу 1 5 10 15 зек Гей Агд Іїец бек Сув Аї1а Аза бек б1і1у Рпе ТПг Ропе бек бек Туг
Зо 20 25 30
Аза Меє бек Тер Уаі Агуд біп Аїа Рго б1у Ппув с1іу Гец біц Тгр Уаї
З5 зек Аїа Ії1е І1е с1у бек с1у Аїа бек ТПг Туг Туг Аїа Авр бек Уаї бо 40 пув б1у Акуд Рпе ТПг Іїе Бек Агуд Авр Авп о бег Тув АБп о ТПг Іец Туг 65 70 75 80 45 Пен біп Мес Авп бек Гей Агуд Аїа біц Авр ТПг Аїа Уа1ї Тук Тук Сув 85 90 95
А1їа пув с1у Тгр Рпе б1у б1у Рпе АвБп Туг Тер с1у сіп с1іу ТПгЕ Іей 50 100 105 110
Уа1ї1 ТПг Уаї бек бек Аза бек Уаі Аза Аза Рго бек Уаії Рре І1е Ріє 115 120 125 55
Рго Рго Бек Авр біц біп Гей Ппув Бек сіу ТПг Аїа бек Уаії Уаї1ї Сув 130 135 140 60
Тец Гей Авп Авп Рпе Туг Рго Агуд бі Аїа Ппув Уа1ї сбіп Тгр Гуз Уаї
145 150 155 160
Авр Авп Аза Гец біп бек б1у Авп бек біп бій бек Уаі ТП сій сіп 165 170 175
Авр Бек Гпув Авр бек ТПг Тук бек Іецй бек бек ТПг Гей ТПг Гей б5ег 180 185 190 туз Аза Авр Тук бій Ппув Нів пув Уа1і Туг Аза Сув біц Уаї Тік Нів 195 200 205 біп б1у Гей Бек Бек Рго Уа1 ТПг пув Бек Робе Авп Агд біу біц Сув 210 215 220
Авр Ппув ТПг Нів Тк Суб Рго Рго Сув Рго Аїа Рго бій Аза Аїа с1Уу 225 230 235 240 б1у Рко Бек Уаі Рпе Гей Рпе Рго Рго Ппув Рго Пув Авр ТПг Іец Меє 245 250 255
ІТ1е Бек Агд ТПг Рго бій Уаі ТП Сув Уаї Уаії Уаі1і Авр Уа1і! бек Нів 260 265 270
Зо бі Авр Рго сій Уаі Ппув Рпе Авп Тгр Туг Уаі1 Авр сіу Уаї сіц Уаї 275 280 285
З5
Нів Авп Аза Ппув ТПг пув Рго Акд бій бі біп Туг Авп бек ТПг Туг 290 295 300
Агуд Уаї Уаї бек Уаї Гей ТпПкК Уаї Гей Нів біп Авр Тгр Гей Ап 01Уу 305 310 315 320
Тпув біш Тук Ппув Сув Ппув Уа1 Бек Авп пув Аїа Гей сіу Аза Рго І1е 325 330 335 біш ув ТПпг І1їе Бек Ппув Аза Ппув с1іу біп Рго Агд біц Рго Сбіп Уаї 340 345 350
Тук ТпПкЕ Гей Рго Рго Сув Агд Авр бій Гец ТПг Тубв АвБп обіп Уаї 5ег 355 3З6о 365
Тец Тер Сув Гей Уаії Ппув с1іу Рпе Туг Рго Бек Авр Іїе Аза Уа1ї сій 370 375 380 (516) Тер бій бек Авп біу біп Рго бі Авп Авп Туг Гув ТПг Торг Рго Рго 385 390 395 400
Уаї Гей Авр Бек Авр сіу бек Рпе РпПе Гей Тук бек пув Гей ТПг Уаї 405 410 415
Авр Гпув бек Агд Тгр біп бі1іп б1у Авп Уа! Рпе бек Сув Бек Уа1 Меє 420 425 430
Нів біц Аїа Гей Нібв Авп о Нів Тук ТПг біп Ппув бек Тецй бек Іец 5бег 435 440 445
Рго о1У ТГув 450 «2105 284 «211» 216 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «220» «223» Конструкція РВ5ЗТАА-0032 (22 химерний Сгов85Мар, який містить 28НІ1 ії
РВ5ЗТАА-0005) 1С (рВ5) «4005 284
Зо А1ї1а сбіп Уаі Іїейп ТПг біп ТПг Рго бек Ркго Уа! бек Аїа Аїа Уаі1і с1Уу 1 5 10 15 бі1у ТПпг Уаї ТПпг І1їе Авп Сув біп Аза Бек біп бек Уаї Туг Авп Авп
З5 20 25 30
Акуд Гей Аїа Тгр Тук біп бі1іп Ппув Рго бі1у біп Рго Рго Пув Гей Іецй 40
ІТІе Тук Гец Аза бек ТПг Гей Аза бек біу Уаі Рго Бек Акуд Рібе Гув бо 45 бі1у бек сбіу Бек с1у ТПг біп Рпе ТПг Гей ТПг І1їе бек Авр Іец біп 65 70 75 80 50 Сув Авр АвБр Аїа Аїа ТПг Туг Тук Сув Аї1а сіу с1іу Тук бек с1у Авп 85 90 95
І1е Авп Аза Рре сбі1у б1у с1у ТЕ біц Уаї Уаї Уаі Ггув Агд ТПг Уаї 55 100 105 110
Аза Аза Рго бек Уаії Рпе І1е Рібе Рго Рго бек АвБр бій сіп Гей Гув 115 120 125 60 зек с1іу ТПг Аїа бек Уаї Уаї Суб Іец Тецй Авп Авп Рпе Туг Рго Аг4д 130 135 140 січ Аїа Ппуз УМаї сіп Ткр Пув Уаі Авр АБп Аза Гей біп бек б1у Авп 145 150 155 160 зек біп біц бек Уаі ТПпг бій біп Авр бек Гув Авр Бек ТПг Тук 5ег 165 170 175
Тец бек бек ТПг Гей ТпПг Гей бек Гпув Аза Авр Тук біц пув Нів Гув 180 185 190
Уаї Ту Аїа Сув бій Уа1! ТБг Нів сіп сіу Пец бек бек Рго Уаі1ї ТПг 195 200 205
Тпув бек Рпе Авп Агуд с1у сіц Сув 210 215 «2105 285 «2115» 214 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність
Зо «2205 «223» Конструкція ОРВ5ТАА-0032(22 химерний Скговз85Мар який містить 28Н1 і
РВ5ЗТАА-0005) «схрещена» ІС (ЕАР) «4005 285
З5 бі І1е Уаї Гей ТПг біп бек Рго сіу ТПг Гей бек Гец бег Рго 01У 1 5 10 15 січ Агуд Аїа ТрПг Гей бек Сув Акуд Аїа бек біп бек Уа1ї! бек Агд 5ег 20 25 30
Тук Ггеш Аїа Тер Туг біп біп пуб Рго біу біп Аза Рго Агд Іецй Іей 35 40 45
І1е І1е с1у Аїа бек ТПг Агуд Аїа ТПг о б1у І1е Рго Авр Агд Робе 5ег бо 50 бі1у бек біу Бек с1у ТПг Авр Рпе ТПг Гей ТПг І1е бек Агд Теп с1и 65 70 75 80 55
Рго біц Авр Роре Аза Уаї Тугк Тук Сув біп бі1іп с1у сбіп Уаі1і І1е Рго 85 90 95 (516) Рго ТПг Рбе сіу сбіп сіу ТпПг Ппув Уаї сбіш Іїе Ппув бек бек А1їа 5ег 100 105 110
ТПЕ Ппув с1іу Ркго бек Уаі РПе Рго Гей Аза Рго бек бек Гув бек ТПг 115 120 125 зек сіу біу ТПг Аза Аза Гей сіу Сув Геш Уа1 Ппув Авр Туг Рое Рго 130 135 140 біц Рко Уаї ТПг Уа1ї Бек Тер Авп бек сіу Аїа Гей ТПг бек сбі1у Уаї 145 150 155 160
Нів ТП Рпе Рго Аїа Уаії Гей сіп бек бек с1іу Гей Тук бек Гей 5ег 165 170 175 зек Уаії Уаї ТПг Уаї Ркго бек бек бек Гей с1у ТПг біп ТПг Тук Те 180 185 190
Сув Авп оУаії Авп о Нів Ппув Рго бек Авп ТПг Гпув Уа1ії Авр пув Туз Уаї 195 200 205 біц Рко Гпув бек Сув Авр 210
Зо «210» 286 «211» 688 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність
З5 «220» «223» Конструкція ОВ5ЗТАА-0032 (22 химерний Сгов85Мар який містить 28НІ1 1
РВ5ТАА-0005) Но (085-« схрещена» РАР) 40 «400» 286 біп бек Гей сі бі Бек сіу с1у Агд Гей Уа1і1 ТПг Рго б1у ТПг Рго 1 5 10 15 45
Тецп ТП Гей ТПг о Сув ТПг АТа бек сіу Рпе бек Гей бек бек Аїа Туг 20 25 30 50 Меє бек Тер Уаі Акуд біп Азїа Рго с1у пув с1у Те бій Тгр Те Щ1У
Тук Іїе Тук бек сіу бек біу Бек ТПг Тер Туг Аза бек Тгр Уа1ї Гув 50 з9 бо б1у Акуд Рпе ТПг Іїе Бек Ппув ТПг бек ТПг ТпПг Уаі1! Авр Гец Тув5 І1е 65 70 75 80 60
ТПг Бек Рго ТПг ТПг біц Авр ТБг Аза Тс Тує Рпе Сув Аїа Агд Щ1У 85 90 95
Тук Бек ТпПК Меє сі1іу Авр Гецп Тгр б1іу Рго с1і1у ТПг Гей Уаї ТПг Уаї 100 105 110 зек Бек Аїа бек ТПг Гув б1у Ркго бек Уаі Рпе Рго Гей Аїа Рго 5ег 115 120 125 зек Мпув бек ТПг бек бі1у с1у ТПг Азїа Аїа Гей с1у Сув Гей Уа1ї! Гув 130 135 140
Авр Тук РіПе Рго біц Ркго Уаії ТіПг Уаії бек Тгр АвБп Бек с1у Аїа Гей 145 150 155 160
ТПг Бек сіу Уа1ї Нів ТіПг Рбе Рго Аїа Уаї Гец біп бек бек с1Уу Гей 165 170 175
Тук Бек Гей бек бек Уаії Уа! ТПг Уаї Рго бек бек бек Гей с1Уу ТЕГ 180 185 190 біп Тпг Тук І1їе Сув Авп Уа1і Авп Нів Ппув Рго бек Авп ТПг Туз Уаї
Зо 195 200 205
Авр пув пув Уаії біцш Ркго Ппув бек Сув Авр Гув ТПг Нів ТПг Сув Рго 210 215 220
З5
Ркго Сув Рго Аїа Рго біцп Гей Іїец біу б1у Рго Бек Уа1і Рпе Гей Ріє 225 230 235 240
Ркго Рго Пув Рго Гув Авр ТПг Іец Меє І11е бек Агуд ТПг Рго сіц Уаї 245 250 255
ТПЕ Сув Уаї Уаї Ма1і Авр Уаї бек Нів бій Авр Рго сбіц Уаї Ппув Ріе 260 265 270
АвпоТер Тук Уаі Авр б1у Уаї біц Уаії Нів АвБп Аза Ппув ТПкгЕ Гпув Рго 275 280 285
Акуд бій бі біп Туг Авп обек ТПг Туг Агуд Уаї Уаїії Бек Уаі1і Гей ТЕГ 290 295 300
Уаї Гей Нів біп Авр Тер гей Авп с1іу Ппув сій Тук Ппув Сув КГув Уаї 305 310 315 320 60 зек Авп Гпув Аза ІТецй Рго Аза Рго І1е б1іцп Гпув ТПг Іїе Бек Гпув Аї1а
325 330 335 пув б1у біп Рго Агуд бій Рго сбіп Уаі Тук ТПг Гей Рго Рго 5ег Агд 340 345 350
Авр бій Гей ТБПг Губв Авп обіп Уаї бек Іїецп ТПг Сув Геип Уаі Ггув С1У 355 3З6о 365
Рпе Тукг Рго Бек Авр І1е Аї1а Уаі біцп Тер бій бек АвБп с1у сбіп Рго 370 375 380 біц Авп о Авп о Туг Ппув ТПг ТБбг Рго Рго Уаі Гей Авр бБег АвБр с1у 5ег 385 390 395 400
Рпе Рпе Гей Тукг бек Ппув Гей ТПг Уаі Авр Гув бек Агд Тер біп сіп 405 410 415 б1у Авп Уаії РПпе бБег Сув бек Уаі Меє Нів сіц Аза Те Нів АвБп Нів 420 425 430
Тук ТпПкг біп пуб бек ІТец бек Гец бек Рго бі1у Гув Бек б1у б1у щу 435 440 445
Зо сбі1у бек сі1у сіу сі1у сіу бек сбі1у сіу б1у б1у бек с1у с1у шШ1у щу 450 455 460
З5 зек біц Уаї бсіп Іїецшц Іїецп бій бек біу б1у б1у Гей Уаі сбіп Рго щу 465 470 475 480 сіу бек Ггец Агд Гей бек Сув Аї1а Аза бек с1у Робе ТПг Ріре бек 5ег 485 490 495
Нів Аїа Меє бек Тгр Уаі Агд сіп Аза Рго сіу Гуз б1у Те сі Тгр 500 505 510
Уаї Бек Аза Іїе Тер Аїа бек біу біцш біп Туг Туг Аїа Авр бек Уаї 515 520 525 пув б1у Акуд Рпе ТПг Іїе бек Агуд Авр Авп бек ГПув Ап о ТПг Іец Туг 530 535 540
Тец біп Меє Авп бек Гей Агуд Аїа бій Авр ТБг АТїа Уаї Тук Тук Сув 545 550 555 560 (516) А1їа Ппув с1у Тер Гецш б1у Авп Рпе Ар Туг Тгр сбі1у біп с1у ТЕБЕ Іецй 565 570 575
Уа1ї1 ТПг Уаї бек бек Аза бек Уаі Аза Аза Рго бек Уаі! Рре І1е Ріє 580 585 590
Ркго Рго Бек Авр біц біп Гей Гувз бек бі1у ТПг АїТа Бек Уа1 Уа1ї! Сув 595 бо 605
Тец Гей Авп Авп Рпе Туг Рго Агуд бі Аїа Ппув Уа1ї сбіп Тгр Гуз Уаї 610 615 620
Авр Авп Аза ІТей біп бек с1у Авп бек біп бій бек Уаі ТПг біц сіп 625 630 635 640
Авр Бек Гпув Авр бек ТПг Тук бек Іецй бек бек ТПг Гей ТПг Гей б5ег 645 650 655 туз Аза Авр Тук бій Ппув Нів Ппув Уа1і Туг Аза Сув біц Уаї Тік Нів 6бво 665 670 біп б1у Гей Бек Бек Рго Уа1 ТПг пув Бек Робе Авп Агд біу біц Сув 675 68 685
Зо «2105 287 «211» 218 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність
З5 «220» «223» Конструкція ОВОТАА-0033 (2-2 химерний Скгов5зМар, який містить 28НІ і ОБ5ТАА-0011)1С (рВ5) 40 «4005 287
Аза Авр І1е Уа1ї! Меє ТПпг о біп ТБг Рго Азїа бек Уаі Бек бій Рго Уаї 1 5 10 15 45 сбі1у б1у ТпПг Уаії ТПг Іїе пув Сув біп Аїа Бек біп бек І1е бек ТПг 20 25 30 50 Тук Гей бек Тер Тук біп сбіп Ппув Рго с1іу біп Рго Рго пуб Агд Іец
ІТІе Тук Ппув Аїа бек ТПг Гей Аза бек біу Уа1 Рго Бест Агкд РпПе Гу 50 з9 бо бі1у бек біу Бек с1у ТПг Авр Рпе ТПг Гей ТПг Іїе Агд Авр Іец бій 65 70 75 80 60
Сув А1ї1а Авр Аїа Аїа ТПг Тукг Тук Сув біп Рго АвБп бек б1у Іе Аїа 85 90 95
ТПгЕ Тук б1у Аїа Аїа Рпе сіу сб1у сбіу ТПК бі Уа1ї Уаї Уаї пув Акд 100 105 110
ТпПг Уаі1 Аза Аза Рго бек Уаі Рпе Іїе Рпе Рго Рго бБег Авр біц сіп 115 120 125 теп Гпув бек сіу ТПг Аїа бек Уаі Уаії Сув Гей Гей Авп Авп Рое Туг 130 135 140
Рго Акд біц Аза Гуз Маї біп Тер пув Уаі Авр Авхп Аза Гец сСіп б5ег 145 150 155 160 б1у Авп бек сбіп бі бек Уа1і ТПпг бі біп Авр бек Гпув Авр бек ТЕГ 165 170 175
Тук Бек Гей бек бек ТПг Гей ТПг Гей бек Пув Аза АБр Тук січ Тув 180 185 190
Нів Ппув Уа1 Туг Аїа Сув біц Уа1! ТБг Нів біп б1у ІТецй бек бек Рго
Зо 195 200 205
Уаї ТПпгЕ Ппув Бек Рбе Авп Агд сіу сіц Сув 210 215
З5 «210» 288 «2115» 214 «212» РЕТ 40 «2135 Штучна послідовність «220» «223» Конструкція РВ5ЗТАА-0033 (22 химерний Сгов85Мар, який містить 28НІ1 ії
РВ5ЗТАА-0011) «схрещена» ІС (ЕАР) 45 «400» 288 біц І1е Уаї Гей ТПг біп бек Рго сіу ТПг Гей бек Гей бег Рго 01Уу 1 5 10 15 50 бі Агкуд Аза ТПг о Гей бек Сув Агуд Аза Бек біп бек Уаї бек Агд 5ег 20 25 30 55
Тук Ггеш Аїа Тер Тук біп біп пув Рго біу біп Азїа Рго Агд Іецй Іецй (516) Іїе чІїе с1у Аїа бек ТПг Агуд Аїа ТПг с1іу І1е Рго Авр Акуд Рібе 5ег бо бі1у бек біу Бек с1у ТПг Авр Рпе ТПг Гей ТПг І1їе бБег Агд Іец бій 65 70 75 80
Рго біц Авр Роре Аза Уаї Тугк Тук Сув біп бі1іп с1у сбіп Уаі1і І1е Рго 85 90 95
Ркго ТПг Рре сіу біп б1у ТПпг Гуз Уаії б1іцп І1ї1е Ппув Бек Бек Аїа б5ег 100 105 110
ТПЕ Ппув с01у Ркго бек Уаі! Рре Рго Гецп Аза Рго бек бек Ппув бек Тіг 115 120 125 зек сіу біу ТПг Аза Аза їей сіу Сув Гей Уаії Ппув Авр Тук Ропе Рго 130 135 140 біц Рко Уаї ТПг Уа1ї Бек Тер Авп бек сіу Аїа Гей ТПг бек сбі1у Уаї 145 150 155 160
Нів ТпПг Рпе Рго Аїа Уаї Іец сіп бек бек біу Іецп Тук бек Іец 5ег 165 170 175
Зо зек Уаії Уаї ТПг Уаї Ркго бек бек бек Гей с1у ТПг біп ТПг Тук Те 180 185 190
Сув Авп о УМаії Авп о Нів Пув Рго бек Авп оТПг Ппув Уаії Авр Гув Ппув Уаї 195 200 205 біц Рко Гпув бек Сув Авр 210 «210» 289 «211» 688 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «220» «223» Конструкція ОВОТАА-0033 (2-2 химерний Сго55Мар який містить 28Н1і і ПБ5ТАА-0011)НС (085- «схрещена» ЕАР) «4005» 289 біп бек Уаі сій бі Бек сіу с1у Агд Гей Уа1і1 ТПг Рго б1у ТПг Рго 1 в) 10 15
Тецп ТП Гей ТПг о Сув ТпПг Уа1 бек с1іу Рпе бБег І1їе бБег Агд Туг А1а 20 25 30 60
Мем І1їе Тгр Уаі Акуд сіп Аїа Рго сіу сіц с1і1у Гец сб1іц Тує Іе У 35 40 45
Рпе І1їе ТПг бек Авр бек бек Аїа Туг Туг Аїа бек Тгр Аїа Гуз 01Уу 50 55 бо
Акуд Рпе ТПг І1ї1е бек пуб ТПг бек ТПг ТПг о Уаї Авр Гей Ппув Меє Ті 65 70 75 80 зек Рго ТПг ТПг біц Авр ТПпг Аза ТП Тук Рпе Сув Аза Агуд Тук ТЕГ 85 90 95
Тук Бек Авр с1іу ТПг Авр Тец Тер сіу Рго біу ТПг Геш Уа1і1 ТПг Уаї 100 105 110 зек Бек Аїа бек ТПг Гув б1у Ркго бек Уаі Рпе Рго Гей Аїа Рго 5ег 115 120 125 зек Ппув бек ТПг бек сіу с1іу ТПКг Аїа Аїа Гей с1іу Сув Гецй Уаї Гув 130 135 140
Авр Тук РіПе Рго біц Ркго Уаії ТіПг Уаії бек Тгр АвБп Бек с1у Аїа Гей
Зо 145 150 155 160
ТПг Бек сіу УМаї Нів ТПг Рре Рго Аза Уаі Гей біп бек бек С1уУу Іей 165 170 175
З5
Тук Бек Гей бек бек Уаї Уаі! ТПг Уаї Рго бек бек бек Те С1у ТПг 180 185 190 біп Тпг Тук І1їе Сув Авп Уаі Авп о Нів пуб Рго Бек Авп о ТПг пув Уаї 195 200 205
Авр Пув пув Ма1і! бі Рго Ппув бек Сув Авр Гув ТПЕ Нів ТПг Сув Рго 210 215 220
Ркго Сув Рго Аїа Рго біцп Гей Гей сіу сіу Ркго Бек Уа1і Рпе Гей Ріє 225 230 235 240
Ркго Рго Пув Рго Гув Авр ТПг Іец Меє І11е бек Агуд ТПг Рго сіц Уаї 245 250 255
ТПг Сув Уа1 Уаї Уаї Авр Уаії бек Нів біц Авр Ркго бій Уаї Ппув РПе 260 265 270 60
АвпоТер Тук Уаі Авр б1у Уаї біц Уаії Нів АвБп Аза Ппув ТПкгЕ Гпув Рго
275 280 285
Акуд бій бі біп Туг Авп обек ТПг Туг Агуд Уаї Уаїії Бек Уаі1і Гей ТЕГ 290 295 300
Уаї Гей Нів біп Авр Тер гей Авп с1іу Ппув сій Тук Ппув Сув КГув Уаї 305 310 315 320 зек Авп Гпув Аза ІТецй Рго Аза Рго І1е б1іцп Гпув ТПг Іїе Бек Гпув Аї1а 325 330 335 пув б1у біп Рго Агуд бій Рго сбіп Уаі Тук ТПг Гей Рго Рго 5ег Агд 340 345 350
Авр бій Гей ТБПг Гув Авп обіп Уаії бек Гей ТПг Сув Гецп Уаї Пув 01Уу 355 3З6о 365
Рпе Тукг Рго Бек Авр І1е Аї1а Уаі біцп Тер бій бек АвБп с1у сбіп Рго 370 375 380 біц Авп о Авп оТуг Ппув ТПг ТБк Рго Рго Уаі Гей Авр бБег Авр сіу бег 385 390 395 400
Зо
Рпе РібПе Гпец Тук бек Гув Гей ТПг Уаі Авр Гув Бек Агуд Тер сбіп сіп 405 410 415
З5 б1у Авп Уаії РпПе бБег Сув бек Уаі Меє Нів сій Аїа Гец Нібв Авп Нів 420 425 430
Тук ТПпкг біп Ппув бек Гей бек Гей бек Рго біу Ппув бек сіу с1у с1у 435 440 445 сбі1у бек сбі1у сіу сі1у сіу Бек с1у сіу с1і1у сіу бек сіу сСіу с1у 1У 450 455 460 зек біц Уаї бсіп Іїецшц Іїецп бій бек біу б1у б1у Гей Уаі сбіп Рго щу 465 470 475 480 бі1у бек Гей Агуд Гей бек Сув Аза Аза Бек сіу Рбпе ТПг Ріе бег 5ег 485 490 495
Нів Аїа Меє бек Тгр Уаі Агд сіп Аза Рго сіу Гуз б1у Те сі Тгр 500 505 510 (516) Уаї б5ек Аза І1їе Тер Аїа бек біу біц сбіп Тук Туг Аза Авр бек Уаї 515 520 525 пув б1у Акуд Рпе ТПг Іїе бек Агуд Авр Авп бек ГПув Ап о ТПг Іец Туг 530 535 540
Тец біп Меє Авп бек Гей Агуд Аїа бій Авр ТБг АТїа Уаї Тук Тук Сув 545 550 555 560
А1їа пув с1у Тер Гец б1у АвБп Рібе Авр Туг Тер сб1у сіп с1у ТПЕг Іей 565 570 575
Уа1ї1 ТПг Уаї бек бек Аза бек Уаі Аза Аза Рго бек Уаії Рре І1е Ріє 580 585 590
Рго Рго Бек Авр біц біп Гей Гув бек бі1у ТПг АїТа Бек Уаї Уаї1ї Сув 595 бо 605
Тец Гей Авп Авп Рпе Туг Рго Агуд бі Аїа Ппув Уа1ї сбіп Тгр Гуз Уаї 610 615 620
Авр Авп Аза Гец біп бек б1у Авп бек біп бій бек Уа1і ТБПгЕ сбіц сіп 625 630 635 640
Зо
Авр Бек Гпув Авр бек ТПг Тук бек Іецй бек бек ТПг Гей ТПг Гей б5ег 645 650 655 цув Аїа Авр Тук сій пув Нів ГПув УМаї Туг Аїа Сув біц Уаї ТПг Нів 6бво 665 670 біп б1у Гей Бек Бек Рго Уа1 ТПг пув Бек Робе Авп Агд біу біц Сув 675 68 685 «2105 290 «211» 218 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «220» «223» Конструкція РВ5ЗТАА-0034 (2-2 химерний Сгов85Мар, який містить 28НІ1 ії
РВ5ЗТАА-0013) 1С (рВ5) «4005 290
А1їа тей Уаї Меєсє ТПг біп ТП Рго бек бек ТПг бек бій Рго Уаі1і ШУ 1 в) 10 15 бі1у ТПпг Уаї ТПпг Іїе Ппув Сув біп Аза Бек біп бек І1їе сіу бек бег 20 25 30 60
Тецп бек Тер Ту біп біп ТПкг Рго с1іу біп Рго Рго пуб Гец Іецй І1е 35 40 45
Тук ТрПг Аїа бек бек Гей Аза бек бек Уа1і Рго Ппув Агд Рпе бек 0о1Уу 50 55 бо зек Агд бек біу ТПг біп Рпе ТПг ІТецй ТПг Іїе Бек сіу Уа1 сіп Сув 65 70 75 80
Аза Авр Аїа Аза ТПг Тук Тук Сув Іец б1у І1ї1е Авр Авр Уаі Агд Аг4д 85 90 95
Авр Авр с1і1у Рпе Аїа Рпе сб1у сбіу біу ТПпг бій Уаї Уаї Уа1 ув Агд 100 105 110
ТпПг Уаі1і Аза АТа Рго бек Уаі Рпе Іїе Рібе Рго Рго б5ег АБр бій сіп 115 120 125 ем Ппув бек б1у ТПг Аїа бек Уа1і Уаї Сув Гецп Гей Авп Авп Роре Туг 130 135 140
Рго Агкд біц Аза Гуз УМаї біп Ткр Гуз Маії Авр АБп Аїа Гей сіп б5ег
Зо 145 150 155 160 б1у Авп бек сбіп бі бек Уа1і ТПпг бі біп Авр бек Гпув Авр бек ТЕГ 165 170 175
З5
Тук Бек Гей бек бек ТПг Іец ТПг Ггец бек їув Аза Авр Тук сій Гув 180 185 190
Нів Ппув Уа1 Туг Аїа Сув біц Уа1! ТБг Нів біп сб1у ІТецй бек бек Рго 195 200 205
Уаї ТпЕ Ппув Бек Рібе АБп Агуд с1у сій Сув 210 215 «2105 291 «2115» 214 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «220» «223» Конструкція РВ5ЗТАА-0034 (2-2 химерний Сгов85Мар, який містить 28НІ1 ії
РВ5ЗТАА-0013) «схрещена» ІС (ЕАР) «4005 291 (516) січ І1ї1е Уаї Гецп ТПг біп бек Рко біу ТПг Гей бек Гей бек Рго 1У 1 5 10 15 бі Агкуд Аза ТПг о Гей бек Сув Агуд Аїа бБег біп бек Уаі бек Агд 5бег 20 25 30
Тук Ггеш Аїа Тер Тук біп біп пув Рго біу біп Азїа Рго Агд Іецй Іецй 35 40 45
І1е І1е с1у Аїа бек ТПг Агуд Аза ТПг с1у Іїе Рго Авр Агд Робе 5ег 50 55 бо сіу бек сіу Бек с1у ТБг Авр Рбе ТПг Гей ТПг І1їе бек Агуд Ге сі1ц 65 70 75 80
Рго біц Авр Роре Аза Уаї Тук Тук Сув біп біп сіу біп Уаї І1е Рго 85 90 95
Ркго ТПг Рре сіу біп б1у ТПпг Гуз Уаії б1іцп І1ї1е Ппув Бек Бек Аїа б5ег 100 105 110
ТПЕ Ппув с1іу Ркго бек Уаі РПе Рго Гей Аза Рго бек бек Гув бек ТПг 115 120 125
Зо зек сіу біу ТПг Аза Аза їей сіу Сув Гей Уаії Ппув Авр Тук Ропе Рго 130 135 140 бій Рго Уаії ТрПг Уаії бек Тгр Авп бек сб1у Аїа Гей ТіПг бек сі1у Уаї 145 150 155 160
Нів ТпПг Рпе Рго Аїа Уаї Іец сіп бек бек біу Іецп Тук бек Іец 5ег 165 170 175 зек Уаії Уаї ТПг Уаї Ркго бек бек бек Гей с1у ТПг біп ТПг Тук Те 180 185 190
Сув Авп оУаії Авп о Нів Ппув Рго Бек Авп о ТПг Гпув Уа1ії Авр пув Туз Уаї 195 200 205 біц Рко Гпув бек Сув Авр 210 «2105 292 «211» 691 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність 60 «2205
«223» Конструкція ОВ5ЗТАА-0034 (2-2 химерний Сгов5зМар, який містить 28Н1і і ПБ5ТАА-0013) НС (0Б5-«схрещена» ЕАР) «4005 292 біп бек Гей сі бі Бек сіу с1у Агд Гей Уа1і1 ТПг Рго б1у ТПг Рго 1 5 10 15
Пес ТПг Ге ТПг о Сув ТБг Аза бек с1у Рре ТПг І1їе бек бег Тук Нів 20 25 30
Ме бек Тгр Уаі Акуд сіп Аїа Рго сіу Ппув сі1у Ге б1іш Тгр І1е У 35 40 45
Тук Іїе Туг Аза сіу бек Аза бек ТПг Тер Туг Аза бек Тгр Уа1ї Гув 50 55 бо б1у Акуд Рпе ТПг Іїе Бек Ппув ТПг бек ТПг ТПг Уаі1! Авр Гец Гуз Меє 65 70 75 80
ТПг Бек Гей ТПг ТБПг біц Авр ТБг Аїа ТБПг Тує Рпбе Сув А1а Агд Авр 85 90 95
Зо А1їа сіу бек бек Туг Тер бій Рпе Авп Гей Тгр сбі1у Рго с1у ТБбг Іецй 100 105 110
Уаї ТПпг Уаї Бек Бек Аїа бек ТПг Ппув сіу Рго бек Уаі! РПпе Рго Іецй
З5 115 120 125
Аза Ркго бек бек пуб бек ТПг бек біу бі1у ТПг Аза Аїа Гей с1Уу Сув 130 135 140
Тецп Маї Гпув Авр Тук Рпе Рго бій Рго Уа1і ТПг Уа1 бек Тгр Авп б5ег 145 150 155 160 сб1у А1їа Гей ТПг бек сіу Уа1 Нів ТПг Рпе Рго Аїа Уаї Ггец сіп 5ег 165 170 175
Ззек с1у Пес Тук бек Гей бек бек Уаі Уа1і ТПг Уаї Рго бек бек 5бег 180 185 190
Тец б1у ТПпг сбіп ТпПг Туг Іїе Сув Авп Уаі Авп о Нів пуб Рго бБег Авп 195 200 205
ТПЕ Ппув Уа1 Авр пуб пув Уа1і сій Рго Ппув бек Сув Авр Гув ТПгЕ Нів 210 215 220 60
ТПЕ Сув Ркго Рго Сув Рго Аза Рго сіц Гец Іец бі1іу б1у Рго Бек Уаї 225 230 235 240
Рпе Гей Рібе Рго Рго Ппув Рго Пув Авр ТПг Тецй Месє І1е бек Агкд ТПг 245 250 255
Ркго сіц Уаї ТПг Сув Уаї Уаї Уаії Авр Уаї бек Нів бій Авр Рго сіц 260 265 270
Уаї пув Рпе Авп Тер Тук Уа1і Авр сіу Уаі1 сій Уаї Нібв АвБп Аїа Гув 275 280 285
ТПЕ Ппув Рго Акд біц біц біп Туг Авп о бег ТПг Туг Агуд Уаї Уа1ї 5ег 290 295 300
Уаї Гей ТПг Уаії гей Нів сіп Авр Тер Гей Авп с1іу Ппув сій Тук Гув 305 310 315 320
Сув Ппув Маї Бек Авп Пув Аза Темп Рго Аїа Рго І1їе бій Гуз ТПгЕ Пе 325 330 335 зек Мпув Аїа пуб біу біп Рго Агкд біц Ркго біп Уа1! Тук ТіПг Іецй Рго
Зо 340 345 350
Ркго Бек Агд Авр біц Тецй ТПг губ Авп обіп Уаї бек Гей ТПг Сув ГІец 355 3З6о 365
З5
Уаї пув с1у Рпе Тук Рго бек Авр І1е Аї1а Уаі сій Тгр бій Бек Авп 370 375 380 бі1у біп Рго бій Авп Авп о Туг Ппув ТПг Тк Рго Рго Уаї Гей Авр 5ег 385 390 395 400
Авр с1іу бек РіПе РіПе Гей Тук бек Гув Гей ТПг Уаі Авр Гув бБег Агд 405 410 415
ТЕр біп біп с1іу Авп Уаії РіПе бек Сув бек Уа! Меє Нів сб1цп Аза Гей 420 425 430
Нів Авп Нів Тук ТПг біп губ бек ТІГецй бек Гец бек Рго б1у Ппув бБег 435 440 445 сі1у б1у с1у сіу Бек біу сіу с1у сіу Бек сбіу сіу сіу с1у бек 01У 450 455 460 60 сі1у б1у сбі1у Бек біш Уаі1і сіп Гей Гей бі бек сіу сіу с1у Іец Уаї
465 470 475 480 біп Ркго сбіу сіу Бек Гей Агд Гей бек Сув Аїа Аза бек сб1іу Рое ТЕПг 485 490 495
Рпе бек бек Нів А1їа Меє бек Тгр Уаі Агд бі1іп Аза Рго с1у пув ШУ 500 505 510
Тец бій Тер Уаі Бек Аїа Ії1е Тгр Аїа Бек сі1у сій сбіп Туг Туг А1а 515 520 525
Авр Бек Уаї Ппув б1у Акд Рпе ТПг І1е бек Агуд Авр АвБп Бек Пув Авп 530 535 540
ТПЕ Гецп Тук Гей біп Мес Авп бек Гец Агуд Аїа бій Авр ТПг Аїа Уаї1! 545 550 555 560
Тук Тук Сув Аїа пув біу Тегр Гей с1іу Авп Робе Авр Туг Тгр СШ1у сіп 565 570 575 бі1у ТПпг Гей Уаі ТПг Уа1 бек бек Аза Бек Уаі Аза Аза Ркго бек Уаї 580 585 590
Зо
Рпе І1їе Рібе Рго Рго бек Авр біц біп ІТецй Гув Бек с1у ТПг Аїа 5ег 595 бо 605
З5
Уаї Уаї Сув Гей гей Авп Авп Рпе Туг Рго Агуд біц Азїа Гув Уаї сіп 610 615 620
Тер пув Уаії Авр АвБп Аза Гей сбіп бек с1у Авп бек біп бій бек Уаї1! 625 630 635 640
ТП біц біп Авр бек пуб Авр бек ТПг Туг бек Іецй бек бек ТПг Ієц 645 650 655
ТПг Ггец бек пув Аза Авр Тук сій пув Нів пув Уаї Тук Аї1а Сув с1и 6бво 665 670
Уаї ТпПгЕ Нів сбіп сіу Гей бек Бек Ркго Уаії ТПг пуб бек Рпе Авп Агд 675 68о0 685 сіу б1ч4 Сув 690 60 «2105 293 «2115 220
«212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «220» «223» Конструкція РВЕ5ТАА-0035(2-2 химерний Сгов5Мар, який містить 28НІ1 ії
РВ5ЗТАА-0016) пс (рВ5) «4005 293
А1а Авр І1їе Уа1і! Мес ТрПг сіп ТПг Аїа бек Рго Уаі бек Аїа А1їа Уаї 1 5 10 15 сбі1у б1у ТпПг Уаі ТПг Іїе Авп Сув біп Аїа бек біп бек І1е бек 5ег зек Тук Уаї бек Ткгр Тук біп біп Гув Рго б1у біп Рго Рго Пув Іец 20
Тецшц І1ї1е Тук Ппув Аїа Бек ТПг Гей Аза Бек сіу Уа1і Рго бБег Агд РіПе бо 25 зек сіу бек біу бек бі1у ТПг біп Іїецй бек Гей ТПг Іїе Агд сіу Уаї 65 70 75 80
Зо сіп Сув Авр Авр Аїа Аза ТПг Тугк Тук Сув Гечп Тук сб1іу Тук Бек Авр 85 90 95
Уаї бек Бек Бек бі Тук Уа1і Рпе сіу сіу сіу ТБг біц Уаї Уаї Уаї
З5 100 105 110
Акуд Агуд ТБг Уаії Аза Аза Рго бек Уаі Рпе І1е Рпе Рго Рго бБег Авр 115 120 125 40 бі біп Гей Ппув Бек с1іу ТПг АзТа бек Уа1і Уа1 Сув Гей Гей АвБп Авп 130 135 140 45
Рпе Тукг Рго Агд біц Азїа Гуз Уаії біп Тер Гув Уаі Авр Ап Аїа Гей 145 150 155 160 50 сСіп бек б1у Авп бек біп бій бек Уаії ТПг бій сбіп Авр бек Ппув Авр 165 170 175 зек ТПг Тук бек ТІГецй бек бек ТПг Іец ТПг Гей бек Гпув Аїа Авр Туг 55 180 185 190 бі гув Нів Ппув Уаі Туг Аза Сув бі Уаі ТПкг Нів сіп сіу Гец б5ег 195 200 205 60 зек Рго Уаі ТПг Гув бек Рпе АБп Агд с1у сій Сув 210 215 220 «2105 294 «2115» 214 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «220» «223» Конструкція ОВОТАА-0035 (2-2 химерний Сгов5зМар, який містить 28Н1і і ОВ5ТАА-0016) «схрещена» ІС (ЕАР) «4005 294 бі І1е Уаї Гей ТПг біп бек Рго сіу ТПг Гей бек Гей бБег Рго Щ1У 1 5 10 15 січ Агуд Аїа ТрПг Гей бек Сув Акуд Аїа бек біп бек Уа1ї! бек Агд 5ег 20 25 30
Тук Ггеш Аїа Тер Туг біп біп Пув Рго б1іу біп Аза Рго Агд Іецй Іей
І1е І1е с1у Аїа бек ТПг Агуд Аїа ТПг о б1у І1е Рго Авр Агд Робе 5ег бо
Зо бі1у бек біу Бек с1у ТПг Авр Рбпе ТПг Гец ТПг І1е бек Агд Теп с1и 65 70 75 80
З5
Рго біц Авр Роре Аза Уаї Тугк Тук Сув біп бі1іп с1у сбіп Уаі1і І1е Рго 85 90 95 40 Рго ТПг Рбе сіу сбіп сіу ТПг Ппув УМаї біш Іїе Ппув бек бек А1їа 5ег 100 105 110
ТПЕ Ппув с1іу Ркго бек Уаі РПе Рго Гей Аза Рго бек бек Гув бек ТПг 45 115 120 125 зек сіу біу ТПг Аза Аза Гей сіу Сув Гецп Уаії Ппув Авр Тук Ропе Рго 130 135 140 50 біц Рко Уаї ТПг Уа1ї Бек Тер Авп бек сіу Аїа Гей ТПг бек сбі1у Уаї 145 150 155 160 55
Нів ТпПг Рпе Рго Аїа Уаї Іец сіп бек бек біу Іецп Тук бек Іец 5ег 165 170 175 (516) зек Уаії Уаї ТПг Уаї Рго бек бек бек Те с1у ТПг сбіп ТПг Тук І1е 180 185 190
Сув Авп оУаії Авп о Нів Ппув Рго Бек Авп о ТПг Гпув Уа1ії Авр пув Туз Уаї 195 200 205 біц Рко Гпув бек Сув Авр 210 «2105 295 «211» 693 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «220» «223» Конструкція ОВОТАА-0035 (2-2 химерний Сгов5зМар, який містить 28Н1і і ПБ5ТАА-0016) НО (085- «схрещена» ЕАР) «4005 295 біп бек Гей сій бі Бек сіу с1у Агд Гей Уа1і1 Ппув Рго Авр біц ТЕПг 1 5 10 15
Тецп ТП Гей ТПг о Сув ТпПг Уа1 бек с1іу Рпе бек Гей Авп Авп Туг А1а 20 25 30
Зо Меє бек Тер Уаі Акуд біп Азїа Рго с1у пув с1у Те бій Тгр Те Щ1У
Мем І1їе Авп Гпув Тук с1у ТПкг Ппув Тук Туг Аїа ТПг Тгр ТПпг Ггув У
З5 50 з9 бо
Акуд Аза ТПг І1ї1е бек пуб ТПг бек ТПг ТПг Іецп Авр Гей бій І1е ТЕГ 65 70 75 80 40 зек Рго ТПг ТПг біц Авр ТпПг Аза ТП Тук Рпе Сув Аза Агуд Уа1 Аг4д 85 90 95 45
Тук Аїа с1у Авр Авр Туг Аїа сій Тгр Тец Авр Уаі Тгр О1у сбіп Щ1У 100 105 110
І1їе Гей Уаі1! ТПг Уаії бек бек Аїа бек ТПг Гуз с1іу Рго бек Уа1! РіПе 115 120 125
Рго Гец Аза Ркго бек бек Гпув бек ТПг бек бі1у с1у ТПг Аїа Аїа Гей 130 135 140 с1у Сув Геп Уаі Ппув Авр Тук Рпе Рго бій Рго Уа1! ТПг Уаї бек Тгр 145 150 155 160 60
АвпобБек с1і1у Аїа Іецп ТПг бек біу Уаі Ні ТПг Рпе Рго Аїа Уаі1ї Іец 165 170 175
Сіп бек бек с1у Гей Тук бек Гей бек бек Уаії Уаі ТБПг Уаї Рго 5ег 180 185 190 зек Бек Гец біу ТПг біп ТПпг Тук І1е Сув Авп Уаі Авп Нів Гпув Рго 195 200 205 зек Авп ТПг Гуз Маії Авр о Гпув їГув Маї бій Рго Ппув Бек Сув Авр Гув 210 215 220
ТПЕ Нів ТПкг Сув Рго Рго Суб Рго Аза Рго біц Іец Іец с1у с1у Рго 225 230 235 240 зек УМаії Ріпе їец Робе Рго Рго Гпув Рго Гув Авр ТПг Гей Меє І1е 5ег 245 250 255
Агуд Тс о Рго бій Уаї ТПг о Сув Уаї Уаії Уа1 Авр Уаії бек Нів бій Авр 260 265 270
Ркго сіц Уаї пуб Рпе АвБп Тгр Туг Уаі Авр с1у Уаі бі Уа1ї Нів Авп
Зо 275 280 285
Аа Ппув ТПг пуб Рго Акд бій біц біп Тук Авп обБег ТПг Туг Агд Уаї 290 295 300
З5
Уаї бек Уаії гейш ТПг Уа1ї Ггец Нів сіп Авр Тгр Гец АвБп о б1у Гув с1и 305 310 315 320
Тук Ппув Сув Ппув Уаї бек Авп о Пув Аїа Гец Рго Аї1а Рго Іїе сій Гув 325 330 335
ТП Іїе бек Пув Аїа Ппув с1іу біп Рго Агуд бій Рго сбіп Уаї Тук ТЕГ 340 345 350
Тецп Ркго Рго Бек Агуд Авр бій Гей ТПг Гпув Авп біп Уаї бек Гей ТПг 355 360 365
Сув Гешп УМаї Ппув с1у Рпе Тукг Рго Бек Авр Іїе Аїа Уаї сі Тгр с1ц 370 375 380 век Авп о біу біп Рго бій АвБп Авп оТук Ппув ТПг ТБбг Рго Рго Уаї Іей 385 390 395 400 60
Авр Бек Авр біу бек РПе Рпе Гец Туг бек пуб Гей ТПг Уа1і Авр Гув
405 410 415 зек Агд Тгр біп біп б1у Авп Уаі РпПе бек Сув бек Уаї Меєс Нів с1іц 420 425 430
А1ї1а гей Нів Авп о Нів Тук ТПг біп губ бек Гей бек Гей бБег Рго 1У 435 440 445
Тпув бек сі1у сіу сі1у сіу бек сіу сбіу сб1у б1у бек с1у с1у шШ1у щу 450 455 460 зек сіу біу біу біу бек бій Уаії сбіп Іїецй Іїейп сій Бек б1у с1у щу 465 470 475 480
Тем Маї біп Рго сіу с1іу бек Гей Агуд Гей бек Сув Аїа Аїа Бех 0Щ1У 485 490 495
Рпе ТПг Рібе бек бек Нів Азїа Месє бег Тгр Уаі Агд сіп Аза Рго щ1У 500 505 510 пув б1у Гей сій Тер Уаі Бек Аза І1ї1е Тгр Аїа бек сіу біц сіп Туг 515 520 525
Зо
Тук Аїа Авр бек Уаї Ппув б1у Акуд РоПе ТПг І1е 5ег Агуд Авр Авп 5бег 530 535 540
З5
Тув Авп оТПг Гей Туг Гей біп Меє Авп бек Гей Агуд Аїа біц АБр ТЕПг 545 550 555 560
А1їа Уа1ї Тук Тук Сув Аза Ппув с1у Тер Гей б1у АБп Рпе Авр Туг Тгр 565 570 575 сбі1у біп сб1у ТПпг Гей Уа1і! ТПг Уаії бек Бек Аза бек Уаії Аза Аа Рго 580 585 590 зек УМаії Рбпе І1е Рбе Рго Рго бек Авр біц біп Гей Ппув Бек с1у ТПг 595 бо 605
А1їа бек Уаї Уаї Суб Іїец Тец Авп Авп Роре Туг Рго Агд сій Аїа Гув 610 615 620
Ууаї біп Тер пув Уаі1 Авр Авп Аїа Гей сіп бек бі1у АвБп бек біп сіц 625 630 635 640 (516) зек Уаі ТБг бій біп Авр бек Ппув Авр бек ТПг Тукг бек Гей бек 5ег 645 650 655
ТПЕ Гей ТПг Гей бек пув Аза Авр Тук біц пуб Нів Гув Уаї Туг Аїа 6бво 665 670
Сув бі Уаї ТПпг Нів біп сіу Гей бек Бек Рго Уа1! ТПг Ппув бек РБПе 675 68 685
Авп Акуд с1у сій Сув 690 «210» 296 «2115 217 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «220» «223» Конструкція ОВ5ЗТАА-0036 (2-2 химерний Сгов5зМар, який містить 28НІ і ОВБ5ТАА-0019) С (рв5) «400» 296
А1їа гей Уаї Меєсє ТПг біп ТП Рго бБег бек Уаі бек Аза Аїа Уаі1і 0Щ1У 1 5 10 15
Зо сіу ТБПг Уаї Трг Іїе Авп Сув біп Аїа бек біп Авп І1е Тук бек Авп 20 25 30
Тец А1ї1а Тер Рпе сбіп біп пув Рго сіу біп Рго Рго пуб Гец Іецй І1е
З5 35 40 45
Тук біц ТПг бек пув Тец Аза бек біу Уаі Ркго бек Агуд Рпе Бех 0Щ1У 50 55 бо зек сіу бек біу ТПг бій Рпе ТПг ІТецй ТПг Іїе Бек Авр Гей сіц Сув 65 70 75 80
Авр Авр Аза Аза ТПг Тук Тук Сув біп бек бек Тгр Нів Бек Ії1їе 5ег 85 90 95
ТПЕ Авр Сув Аїа Рібе сіу сіу б1у ТПг сій Уа1ї Уаї Уаї Гпув Агд ТЕПг 100 105 110
Ууаї Аза Азїа Рго бек Уаі1і Рібе Іїе Рібе Рго Рго бБег Авр бій сіп Іецй 115 120 125
Ппув бек бі1у ТПг Аїа Бек Уа1 Уаї Сув Гей Гей Авп Авп Рое Туг Рго 130 135 140 60
Акуд бій Аїа пув Уаї біп Тер пув Уаі Авр АБп Азїа Гей сбіп Бех щЩ1У 145 150 155 160
Авп о бек біп бій бек Уаі ТПк бій сбіп Авр бек Пув Авр бек ТіПг Туг 165 170 175 зек Гец бек бек ТПг Гей ТПг Іец бек Гув Аза Авр Тук сій Гпув Нів 180 185 190
Тпув Маї Тук Аза Сув біш Уа1 ТПг Нів сбіп сіу Гей бек бек Рго Уаї 195 200 205
ТПгЕ Ппув Бек Рпе Авп Агд біу сіц Сув 210 215 «2105 297 «2115» 214 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «220» «223» Конструкція РВ5ЗТАА-0036 (2-2 химерний Сгов85Мар, який містить 28НІ1 1
РВ5ЗТАА-0019) «схрещена» ІС (ЕАР)
Зо «4005 297 біц І1е Уаї Гей ТПг біп бек Рго сіу ТПг Гей бек Гей бег Рго 01Уу 1 5 10 15
З5 бі Агкуд Аза ТПг о Гей бек Сув Агуд Аза Бек біп бек Уа1і! бек Агд 5бег 20 25 30 40 Тук ге Аїа Тер Туг біп сбіп Гпув Рго сіу біп Аїа Рго Агд Гей Іец
Ії1е І1е с1у Аїа бек ТПг Агуд Аїа ТП б1у І1е Рго Авр Агд Робе 5ег 45 50 з9 бо бі1у бек біу Бек с1у ТПг Авр Рпе ТПг Гей ТПг І1їе бБег Агд Іец бій 65 70 75 80
Рго біц Авр Роре Аза Уаї Тугк Тук Сув біп сбіп сіу сбіп Уаї І1е Рго 85 90 95
Ркго ТПг Рре сіу біп б1у ТПпг Гуз Уаії б1іцп І1ї1е Ппув Бек Бек Аїа б5ег 100 105 110 (516) ТПЕ Ппув с1у Ркго бек УМаі! Ррпе Рго Іїей Аїа Рго бек бек Пув бек ТіПг 115 120 125 зек сіу біу ТПг Аза Аза їей сіу Сув Гей Уаії Ппув Авр Тук Ропе Рго 130 135 140 біц Рко Уаї ТПг Уа1ї Бек Тер Авп бек біу Аїа Іїецй ТПг бек сіу Уаї 145 150 155 160
Нів ТпПг Рпе Рго Аїа Уаї Іец сіп бек бек біу Іецп Тук бек Іец 5ег 165 170 175 зек Уаії Уаї ТПг Уаї Рго бек бек бек ІТей с1у ТПг сбіп ТПг Тук І1е 180 185 190
Сув Авп оУаії Авп о Нів Ппув Рго Бек Авп о ТПг Гпув Уа1ії Авр пув Туз Уаї 195 200 205 біц Рко Гпув бек Сув Авр 210 «2105 298 «211» 691 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «220» «223» Конструкція ОВ5ЗТАА-0036 (2-2 химерний Сгов5зМар, який містить 28Н1і і ПБ5ТАА-0019) НО (085- «схрещена» ЕАР)
З5 «4005 298 біп бек Уаі сій бі Бек сіу с1іу Акд Гей Уа1і1 ТПг Рго б1у ТПг Рго 1 5 10 15 40
Тецп ТП Гей ТПг о Сув ТпПг Уа1 бек с1іу Рпе бек Гей бек Авп Туг А1а 20 25 30 45
Ме бек Тгр Уаі Акуд сіп Аза Рго сіу Ппув сі1у Ге б1іш Тгр І1е У
І1е І1їе бек бек бек с1іу ТПг ТПг Туг Туг Аїа бек Тгр Аїа Гуз 01Уу 50 55 бо
Акуд Рпе ТПг І1ї1е бек пуб ТПг бек ТПг Тпг о Уаї Авр Гей Гпув Уа1 ТЕГ 65 70 75 80 зек Рго ТПг ТПг біц Авр ТПпг Аза ТПг Тує Рпе Сув Аза Агд бій ТЕГ 85 90 95 60
Тук Тук сіу Тук бек Туг Аїа Аза сіу Гец Тгр біу Ркго б1у ТПг Іец 100 105 110
Уа1ї1 ТПг Уаї бек бек Аза бек ТПг пуб с1іу Рго бек Уаії Роре Рго Іец 115 120 125
Аза Ркго бек бек пуб бек ТПг бек біу бі1у ТПг Аза Аїа Гей с1Уу Сув 130 135 140
Тецп Маї Гпув Авр Тук Рпе Рго бій Рго Уа1і ТПг Уа1 бек Тгр Авп б5ег 145 150 155 160 сб1у А1їа Гей ТПг бек сіу Уа1 Нів ТПг Рпе Рго Аїа Уаї Ггец сіп 5ег 165 170 175 зек с1і1у Пец Тук бек ТІГецй бек бек Уаі! Уа1ї ТПг Уа1і Рго Бек бек бег 180 185 190
Тем біу ТП біп ТПг Тук Іїе Сув Авп Уаі Авп о Нів Пув Рго бек Авп 195 200 205
ТПЕ Ппув Уа1 Авр пуб пув Уа1і сій Рго Ппув бек Сув Авр Гув ТПгЕ Нів
Зо 210 215 220
ТПЕ Сув Ркго Рго Сув Рго Аза Рго сіц Гец Іец бі1іу б1у Рго Бек Уаї 225 230 235 240
З5
Рпе Гей Рібе Рго Рго Гув Рго Гув Авр ТПг ІТеий Меє І1їе бБег Агд ТЕГ 245 250 255
Ркго сіц Уаї ТПг Сув Уаї Уаї Уаії Авр Уаї бек Нів бій Авр Рго сіц 260 265 270
Уаї Ппув Рпе Авп Тер Туг Уаі Авр сбі1у Маії сій Уаії Нів АБп Аїа Гув 275 280 285
ТПЕ Ппув Рго Акд біц біц біп Туг Авп о бег ТПг Туг Агуд Уаї Уа1ї 5ег 290 295 300
Уаї Гей ТПг Уаії гей Нів сіп Авр Тер Гей Авп сбіу Ппув бі Тук Гув 305 310 315 320
Сув Кпув Уаї Бек Авп пув Аїа Гей Рго Аїа Рго Іїе сіц пуб ТПгЕ І1е 325 330 335 60 зек Мпув Аїа пуб біу біп Рго Агд біц Рго біп Уаі Тук ТПг Гей Рго
340 345 350
Ркго Бек Агд Авр біц Тецй ТПг губ Авп обіп Уаї бек Гей ТПг Сув ГІец 355 3З6о 365
Уаї пув с1у Рпе Тук Рго бек Авр Іїе Аза Уаії біц Тгр бій Бек Авп 370 375 380 бі1у біп Рго бій Авп Авп о Туг Ппув ТПг Тк Рго Рго Уаї Гей Авр 5ег 385 390 395 400
Авр с1іу бек РіПе РібПе Іїецй Тук бек пуб Гей ТПг Уа1 Авр пуб бБег Агд 405 410 415
Тер біп біп с1у Авп Уаї! Ріре бек Суб бек Уа1і Меєсє Ніз сіц Аїа Гей 420 425 430
Нів Авп Нів Тук ТПг о біп Гув бек Гец бек Гей бек Рго сіу Ппув вег 435 440 445 сі1у б1у с1у сіу Бек біу сіу с1у сіу Бек сбіу сіу сіу с1у бек 01У 450 455 460
Зо сі1у б1у сбі1у Бек біш Уаі1і сіп Гей Гец біц бек біу б1у с1у Геци Уаї 465 470 475 480
З5 біп Ркго сбіу сіу Бек Гей Агд Гей бек Сув Аїа Аза бек сб1іу Рое ТЕПг 485 490 495
Рпе бек бек Нів А1їа Меє бек Ткгр Уаі Агуд сбіп Аза Рго сіу Ггув Щ1У 500 505 510
Тец бій Тер Уаі Бек Аїа Ії1е Тгр Аїа Бек сі1у сій сбіп Туг Туг А1а 515 520 525
Авр Бек Уаї Ппув б1у Акд Рпе ТПг Іїе бек Агуд Авр АвБп Бек Пув Авп 530 535 540
ТПЕ Гей Тук Гей біп Мес Авп бек Ггец Агуд Аї1а б1цп Авр ТПг Аїа Уаї 545 550 555 560
Тук Тук Сув Аїа пув біу Тер Гей с1іу Авп Робе Авр Туг Тгр СШ1у сіп 565 570 575 (516) сіу ТК Гец Уаї ТПг Уа1ї бек бек Аза бек Уаі Аза Аза Рго бек Уаї 580 585 590
Рпе І1їе Рібе Рго Рго бек Авр біц біп ІТецй Гув Бек с1у ТПг Аїа 5ег 595 бо 605
Уаї Уаї Сув Гей гей Авп Авп Рпе Туг Рго Агуд біц Азїа Гув Уаї сіп 610 615 620
ТЕр пув Уа1 Авр Авп Аза Іец сСіп бек біу Авп бек біп бій бек Уаї 625 630 635 640
ТпЕ бі біп Авр бек ГПув Авр бек ТПг Тук бек Гей бек бек ТПг Іечц 645 650 655
ТПг Ггец бек пув Аза Авр Тук сій пув Нів пув Уаї Тук Аї1а Сув с1и бо бе5 670
Уаї ТпПгЕ Нів сбіп сіу Гей бек Бек Ркго Уаії ТПг пуб бек Рпе Авп Агд 675 68 685 сіу б1ч4 Сув 690
Зо «2105 299 «211» 218 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність
З5 «220» «2235» Конструкція ОРВ5ТАА-0117 (242 гуманізований Скгов5Мар, який містить 28НІ і ОБ5ТАА-0067) ПС (рв5) 40 «4005 299
Аза Авр І1е біп Меє ТПг обіп бек Рго Бек ТПг Гей бек Аза бек Уаї 1 5 10 15 45 б1у Авр Акуд Уаі ТПг Ії1е ТПг Сув Агуд Аїа бек біп бек І1е бек ТЕПг 20 25 30 50 Тук Гей бек Тер Тук біп біп Ппув Рго с1і1у Пув Аїа Рго Ппув Агд Іец
ІТІе Тук Ппув Аїа бек бек Гей Аза бек біу Уаі Рго Бек Агд РПе 5ег 50 з9 бо бі1у бек сбіу Бек с1у ТПг бій Рпе ТПг Гей ТПг І1їе бек бек Іец біп 65 70 75 80 60
Рго Авр Авр Аза Аза ТПг Туг Тук Сув біп Рго АвБп Бек со1у Ії1е Аї1а 85 90 95
ТПгЕ Тук б1у Аїа Аїа Рпе сіу сб1у сбіу ТПК пув Ма1! сбіц І1е Гпув Агкд 100 105 110
ТпПг Уаі1і Аза АТа Рго бек Уаі Рпе Іїе Рібе Рго Рго б5ег АБр бій сіп 115 120 125 теп Гпув бек сіу ТПг Аїа бек Уаі Уаії Сув Гей Гей Авп Авп Рое Туг 130 135 140
Рго Агкд біц Аза Гуз УМаї біп Ткр Гуз Маії Авр АБп Аїа Гей сіп б5ег 145 150 155 160 б1у Авп бек сбіп бі бек Уа1і ТПпг бі біп Авр бек Гпув Авр бек ТЕГ 165 170 175
Тук Бек Гей бек бек ТПг Гей ТПг Гей бек Пув Аза АБр Тук січ Тув 180 185 190
Нів Ппув Уа1 Туг Аїа Сув біц Уа1! ТБг Нів біп б1у ІТецй бек бек Рго
Зо 195 200 205
Уаї ТПпгЕ Ппув Бек Рбе Авп Агд сіу сіц Сув 210 215
З5 «2105 300 «2115» 214 «212» РЕТ 40 «2135 Штучна послідовність «220» «2235» Конструкція ОРВ5ТАА-0117 (242 гуманізований Скгов5Мар, який містить 28Н1і і ПБЗ5ТАА-0067) «схрещена» ГС (РЕАР) 45 «4005 300 біц І1е Уаї Гей ТПг біп бек Рго сіу ТПг Гей бек Гей бег Рго 01Уу 1 5 10 15 50 бі Агкуд Аза ТПг о Гей бек Сув Агуд Аза Бек біп бек Уаї бек Агд 5ег 20 25 30 55
Тук Ггеш Аїа Тер Тук біп біп пув Рго біу біп Азїа Рго Агд Іецй Іецй (516) Іїе чІїе с1у Аїа бек ТПг Агуд Аїа ТПг с1іу І1е Рго Авр Акуд Рібе 5ег бо бі1у бек біу Бек с1у ТПг Авр Рпе ТПг Гей ТПг Іїе бег Агд Іеп Сс1и 65 70 75 80
Рго біц Авр Роре Аза Уаї Тугк Тук Сув біп бі1іп с1у сбіп Уаі1і І1е Рго 85 90 95
Ркго ТПг Рре біу біп б1у ТПпг пув Уаії біцп І1ї1е Ппув бек бек Аїа 5ег 100 105 110
ТПЕ Ппув с01у Ркго бек Уаі! Рре Рго Гецп Аза Рго бек бек Ппув бек Тіг 115 120 125 зек сіу біу ТПг Аза Аза Гей сі1у Суб ІГецшп Уа1 Ппув Авр Туг Рое Рго 130 135 140 біц Рко Уаї ТПг Уа1ї Бек Тер Авп бек сіу Аїа Гей ТПг бек сбі1у Уаї 145 150 155 160
Нів ТпПг Рпе Рго Аїа Уаії Іец сіп бек Бек с1іу Гей Тук бек Гец 5ег 165 170 175
Зо зек Уаії Уаї ТПг Уаї Ркго бек бек бек Гей с1у ТПг біп ТПг Тук Те 180 185 190
Сув Авп о Уаії Авп о Нів Пув Рго бек Авп о ТПг о Пув Маї Авр о Гпув Ппув Уаї 195 200 205 біц Рко Гпув бек Сув Авр 210 «2105 301 «211» 689 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Конструкція РВЕ5ТАА-0117 (282 гуманізованийй Скгков85Мар, який містить 28Н1і і ПБЗ5ТАА-0067) НО (085- «схрещена» ЕАР) «4005 301 бі Маї біп Гей Уаі бій ТП сі1у сіу с1у Гей І1їе сіп Рго с1у с1У 1 в) 10 15 зек Гей Агд Іїец бек Сув А1ї1а Аза бек с1іу Рпе ТПг Уаї бек Агд Туг 20 25 30 60
А1їа Меє І1е Тгр Уаі Агуд біп Аїа Рго б1у Ппув с1у Гей бі Тук І1е 35 40 45 сі1у Рпе І1е ТПг бек Авр біу бек ТПг Тук Тук Аза Авр бБег Аїа Гув 50 55 бо б1у Акуд Рпе ТПг Іїе Бек Агуд Авр АвБп бек Ппув Ап о ТПг Гей Туг Іей 65 70 75 80 біп Меє Авп бек Гей Агуд Аїа сій Авр ТПг Аїа Уа1! Тук Тук Субв А1а 85 90 95
Акуд Тут ТПг Тук Бек Авр б1у ТПг Авр ІТецй Тгр с1у Агуд с1у ТПг Ієец 100 105 110
Уаї ТПпг Уаї Бек Бек Аїа бек ТПг Ппув сіу Рго бек Уаі! РПпе Рго Іецй 115 120 125
А1Т1а Рго бек бек Ппув бек ТПг бек сіу с1іу ТБг Аїа Аза Гей с1Уу Сув 130 135 140
Тецп Маї Гпув Авр Тук Рпе Рго бій Рго Уа1і ТПг Уа1 бек Тгр Авп б5ег
Зо 145 150 155 160 сб1у А1їа Гей ТПг бек сіу Уа1 Нів ТПг Рпе Рго Аїа Уаї Ггец сіп 5ег 165 170 175
З5 зек с1і1у Пец Тук бек ТІГецй бек бек Уаі! Уа1ї ТПг Уа1і Рго Бек бек бег 180 185 190
Тец б1у ТПпг сбіп ТпПг Туг Іїе Сув Авп Уаі Авп о Нів пуб Рго бБег Авп 195 200 205
ТПЕ Ппув Маії Авр Пув Ппув Маї бі Рго Ппув бек Сув Авр ГПув ТПг Нів 210 215 220
ТПЕ Сув Ркго Рго Сув Рго Аїа Рго сіц Аза Аза сб1у б1у Рго Бек Уаї 225 230 235 240
Рпе Гей Рібе Рго Рго Гув Рго Гув Авр ТПг ІТеий Меє І1їе бБег Агд ТЕГ 245 250 255
Ркго сіц Уаї ТПг Сув Уаї Уаї Уаії Авр Уаї бек Нів бій Авр Рго сіц 260 265 270 60
Уаї Ппув Рпе Авп Тер Тук Уаії Авр сіу Уаі1 сій Уаї Нібв АвБп Аза Гу
275 280 285
ТПЕ Ппув Рго Акд біц біц біп Туг Авп о бег ТПг Туг Агуд Уаї Уа1ї 5ег 290 295 300
Уаї Гей ТПг Уаії гей Нів сіп Авр Тер Гей Авп сбіу Ппув бі Тук Гув 305 310 315 320
Сув Кпув Уаї Бек Авп пув Аза Гей с1у Аїа Рго Іїе сіц пуб ТПгЕ І1е 325 330 335 зек Мпув Аїа пув біу біп Рго Агкд біц Ркго біп Уаі Тук ТПг Гей Рго 340 345 350
Рго Бек Акуд Авр бі Гей ТПг пуб Авп о біп Уаї бек Гечп ТПг Сув Іецй 355 3З6о 365
Уаї пув с1у Рпе Тук Рго бек Авр Іїе Аїа Уаії біц Тгр бій бек Авп 370 375 380 бі1у біп Рго бій Авп Авп о Туг Гпув ТПг Тс Рго Рго Уаі1і Гей Авр 5ег 385 390 395 400
Зо
Авр с1іу бек РіПе РобПе Іїецй Тук бек пуб ТГецй ТПг Уаі Авр Гув бБег Аг4д 405 410 415
З5
ТЕр біп сбіп с1у Авп Уаі! РПе бек Сув бек Уаії Меє Нів сіц Аїа Іей 420 425 430
Нів Авп о Нів Туг ТПг сбіп пув бек Гей бек Тецй бек Рго сіу с1і1у с1уУу 435 440 445 сбі1у б1у бек сіу сіу сіу сіу Бек сбіу сіу б1у с1у Бек б1у Шу щу 450 455 460 бі1у бек бій Уаі сбіп гейш гей сі Бек сбіу сіу с1і1у Гец Уаї сбіп Рго 465 470 475 480 сбі1у б1у бек Гей Агуд Гей бек Сув Аїа Аза бек біу Рпе ТПг Рпе 5ег 485 490 495 зек Нів Аїа Мес бек Тгр Уаі Агд біп Аза Рго сі1у Ппув с1у Гей сіц 500 505 510 (516) Тегр Уаї бек Аза І1їе Тгр Аїа бек біу біц сбіп Тук Тугк Аза Авр 5ег 515 520 525
Уаї пув б1у Акуд Рпе ТПг І1їе Бек Агуд Авр Авп бек Гув АБп о ТПг Іецй 530 535 540
Тук Гей біп Меє Авзп бег Тец Агуд А1ї1а біц Авр ТПг Аза Уаї Тукгк Туг 545 550 555 560
Сув А1ї1а ув с1у Тер Геш с1у Авп Рпе Авр Туг Тер с1іу біп с1у ТЕПг 565 570 575 ем Ма! ТПг Уаї бек бек Аза бек Уаі А1їа Аза Рго бек Уаії Рпе Пе 580 585 590
Рпе Рго Рго Бек Авр бій біп Тец Гув бек с1у ТПг Аїа бек Уа1 Уаї 595 бо 605
Сув Гешп Гей Авп Авп Рпе Туг Рго Агуд бій Аїа пув Уаї біп Тгр Гув 610 615 620
Уаї Авр Авп Аїа Гей сіп бек сб1іу Авп бек біп біц бек Уаі ТПпг сіци 625 630 635 640
Зо біп Авр бек Ппув Авр Бек ТПг Туг Бек Гей бек бек ТПг Гей ТПг Іей 645 650 655 зек пув Аїа Авр Тук біц Ппув Нів Ппув УМа1! Туг Аї1а Сув сі Уа1ї! ТПг 6бво 665 670
Нів біп сіу Гей бек бек Рго Уа1 ТПг Ппув бек Роре АБп Агд сС1у с1ци 675 68 685
Сув «2105 302 «211» 218 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Конструкція ОВ5З5ТАА-0118 (2-2 гуманізований СговеМабр, який містить 28НІ і ОБ5ТАА-0071) ІС (ре) «4005 302
Аза Авр І1е бСіп Меє ТПг о біп бек Рго бек ТПг Гей бБег Аїа бек Уаї 1 5 10 15 60 б1у Авр Акуд Уаі ТПг Ії1е ТПг Сув Агуд Аза бБег біп бек І1е бек ТПг 20 25 30
Тук Гей бек Тер Тук біп сбіп Ппув Рго с1і1у Пув Аїа Рго Ппув Агд Іец 35 40 45
ІТІе Тук Ппув Аїа бек бек Гей Аза бек сіу Уа1 Рго Бек Агд Робе 5ег 50 55 бо бі1у бек сбіу Бек с1у ТПг бій Рпе ТПг Гей ТПг І1їе бек бек Іец біп 65 70 75 80
Рго Авр Авр Аза Аза ТПг Туг Тук Сув біп Рго Авп бек Сбіу І1е А1а 85 90 95
ТПг Тук с1іу Аїа Аза Рібе сіу сіу сіу ТБПг пув Уаії б1цп І1е Гув Аг4д 100 105 110
Тпг Маі Аза Аїа Рго бек Ма! Рпе І1їе Рпе Рго Рго бБег Авр сій сіп 115 120 125 теп Гпув бек сіу ТПг Аїа бек Уаі Уаії Сув Гей Гей Авп Авп Рое Туг
Зо 130 135 140
Рго Агкд біц Аза Гуз УМаї біп Ткр Гуз Маії Авр АБп Аїа Гей сіп б5ег 145 150 155 160
З5 б1у Авп бек сбіп бі бек Уа1і ТПпг бі біп Авр бек Гпув Авр бек ТЕГ 165 170 175
Тук Бек Гей бек бек ТПг Іец ТПг Ггец бек їув Аза Авр Тук сій Гув 180 185 190
Нів Ппув УМаї Туг Аїа Сув біц Маії ТрПг Нів сбіп сбіу Гей бек бек Рго 195 200 205
Уаї ТПпгЕ Ппув Бек Рбе Авп Агд сіу сіц Сув 210 215 «2105 303 «2115» 214 «2125 РЕТ «2135 Штучна послідовність «220» «2235» Конструкція ОРВ5ТАА-0118 (242 гуманізований Скгов5Мар, який містить 10) 28Н1і і ПБЗ5ТАА-0071) «схрещена» ІС (РЕАР)
«4005 303 біц І1е Уаї Гей ТПг біп бек Рго сіу ТПг Гей бек Гей бег Рго 01Уу 1 5 10 15 бі Агкуд Аза ТПг о Гей бек Сув Агуд Аза Бек біп бек Уаї бек Агд 5ег 20 25 30
Тук Ггеш Аїа Тер Тук біп біп пув Рго біу біп Азїа Рго Агд Іецй Іецй 35 40 45
Іїе чІїе с1у Аїа бек ТПг Агуд Аїа ТПг с1іу І1е Рго Авр Акуд Рібе 5ег 50 55 бо бі1у бек біу Бек с1у ТПг Авр Рпе ТПг Гей ТПг І1їе бБег Агд Іец бій 65 70 75 80
Рго біц Авр Роре Аза Уаї Тугк Тук Сув біп бі1іп с1у сбіп Уаі1і І1е Рго 85 90 95
Ркго ТПг Рре сіу біп б1у ТПпг Гуз Уаії б1іцп І1ї1е Ппув Бек Бек Аїа б5ег 100 105 110
Зо
ТПЕ Ппув с1іу Ркго бек Уаі РПе Рго Гей Аза Рго бек бек Гув бек ТПг 115 120 125
Ззек біу бі1у ТПг А1ї1а Аза Гей сіу Сув Тей Уаї Ппув Авр Тук Робе Рго 130 135 140 біц Рко Уаї ТПг Уаї Бек Тер Авп бек с1іу Аїа Гей ТПг бек с1у Уаї 145 150 155 160
Нів ТпПг Рпе Рго Аїа Уаї Іец сіп бек бек біу Іецп Тук бек Іец 5ег 165 170 175 зек Уаії Уаї ТіПг Уаї Ркго бек бек бек ІТец б1у ТПг сбіп ТПг Тук І1е 180 185 190
Сув Авп оУаії Авп о Нів Ппув Рго Бек Авп о ТПг Гпув Уа1ії Авр пув Туз Уаї 195 200 205 бій Рго Ппув Бек Сув Авр 210 «2105 304 60 «211» 689 «212» РЕТ
«2135 Штучна послідовність «2235» Конструкція ОРВ5ТАА-0118 (242 гуманізований Скгов5Мар, який містить 28Н1і і ПБЗ5ТАА-0071) НО (085- «схрещена» ЕАР) «4005 304 біп УМаії біп Ге Уаі сій бек сі1у сіу с1і1у Гей Уаі сіп Рго б01у щу 1 в) 10 15 зек Гей Агд Іїец бек Сув Бек Аїа бек біу Рпе бБег Іїе Бек Агд Туг 20 25 30
А1їа Меє І1е Тгр Уаі Агуд біп Аїа Ркго б1у Ппув с1іу Гец сбіц Тук Уаї 35 40 45 б1у Рпе І1їе ТПг Бек Авр бек Бек Аїа Туг Туг Аїа бБег Тгр Аза Гу 50 55 бо с1у Акуд Рпе ТПг І1їе бек Агуд Авр АвБп бек Пув АвБп оТПг Гецп Тук ТІеч 65 70 75 80 біп Меє Авп бек Гей Агуд Аїа сій Авр ТПг Аїа Уа1! Тук Тук Субв А1а
Зо 85 90 95
Акуд Тук ТПг Тук Бек Авр б1у ТПг Авр Гей Тер с1у сіп с1іу ТПгЕ Іей 100 105 110
З5
Уаї ТПпг Уаї Бек Бек Аїа бек ТПг Ппув сіу Рго бек Уаі! РПпе Рго Іецй 115 120 125
Аза Ркго бек бек пуб бек ТПг бек сі1у сіу ТПг Аза Аїа Гей с1Уу Сув 130 135 140
Тем Маї Ппув Авр Тук Рібе Рго бій Рго Уаі ТПг Уаії бек Тгр Ап 5ег 145 150 155 160 сб1у А1їа Гей ТПг бек сіу Уа1 Нів ТПг Рпе Рго Аїа Уаї Ггец сіп 5ег 165 170 175 зек с1і1у Пец Тук бек ТІГецй бек бек Уаі! Уа1ї ТПг Уа1і Рго Бек бек бег 180 185 190
Тец б1у ТПпг сбіп ТпПг Туг Іїе Сув Авп Уаі Авп о Нів пуб Рго бБег Авп 195 200 205 60
ТПЕ Ппув Уа1 Авр пуб пув Уа1і сій Рго Ппув бек Сув Авр Гув ТПгЕ Нів
210 215 220
ТПЕ Сув Ркго Рго Сув Рго Аїа Рго сіц Аза Аза сб1у б1у Рго Бек Уаї 225 230 235 240
Рпе Гей Рібе Рго Рго Гув Рго Гув Авр ТПг ІТеий Меє І1їе бБег Агд ТЕГ 245 250 255
Ркго сіц Уаї ТПг Сув Уаї Уаї Уаії Авр Уаї бек Нів бій Авр Рго сіц 260 265 270
Уаї Ппув Рпе Авп Тер Тук Уаії Авр сіу Уаі1 сій Уаї Нібв АвБп Аза Гу 275 280 285
ТПЕ Ппув Рго Акуд бій бі біп Туг Авп бек ТПг Туг Агуд Уаї Уа1ї 5ег 290 295 300
Уаї Гей ТПг Уаії гей Нів сіп Авр Тер Гей Авп сбіу Ппув бі Тук Гув 305 310 315 320
Сув Кпув Уаї Бек Авп пув Аза Гей с1у Аїа Рго Іїе сіц пуб ТПгЕ І1е 325 330 335
Зо зек Мпув Аїа пув біу біп Рго Агкд біц Ркго біп Уаі Тук ТПг Гей Рго 340 345 350
З5
Ркго Бек Агд Авр біц Тецй ТПг губ Авп обіп Уаї бек Гей ТПг Сув ГІец 355 3З6о 365
Уаї Ппув б1у Рпе Туг Рго бек Авр І1е Аїа Уаі бій Тер бій бек Авп 370 375 380 бі1у біп Рго бій Авп Авп о Туг Ппув ТПг Тк Рго Рго Уаї Гей Авр 5ег 385 390 395 400
Авр с1іу бек РіПе РобПе Іїецй Тук бек пуб ТГецй ТПг Уаі Авр Гув бБег Аг4д 405 410 415
ТЕр біп біп с1іу Авп Уаії РіПе бек Сув бек Уа! Меє Нів сб1цп Аза Гей 420 425 430
Нів Авп Нів Тукг ТПг біп Гув бек Гец бек ІТецй бек Рго б1у б1у щу 435 440 445 (516) сіу бі1у Бек сбіу с1іу с1у сбіу бек сбіу сб1у с1іу с1у бек б1у б1у .Щ1У 450 455 460 бі1у бек бій Уаі сбіп гейш гей сій Бек сбіу сіу с1і1у Гей Уаї сіп Рго 465 470 475 480 сбі1у б1у бек Гей Агуд Гей бек Сув Аза Аїа бек сіу Робе ТПг Ріе 5ег 485 490 495 зек Нів Аїа Мес бек Тер Уаі Агд біп Аза Рго с1у Ппув с1у Гец бій 500 505 510
ТеЕр Маії бек Аза І1їе Тгр Аїа бек сбіу бій біп Тугк Туг Аза Авр 5ег 515 520 525
Уаї пув б1у Акуд Рпе ТПг І1їе Бек Агуд Авр Авп бек КПув Авп о ТПг Іецй 530 535 540
Тук Гей біп Меє Авзп бег Тец Агуд Аїа біц Авр ТПг Аза Уаї Тукгк Туг 545 550 555 560
Сув А1ї1а ув с1у Тер Геш с1у Авп Рпе Авр Туг Тгр б1у бі1іп с1у ТПг 565 570 575
Зо
Тем Ма! ТПг Уаї бек бек Аза бек Уаі Азї1а Аза Рго бек Уаії Рпе Пе 580 585 590
Рпе Рго Ркго бек Авр бій сіп Тем Ппув бек с1іу ТПг Аїа бек Уа1ї Уаї 595 бо 605
Сув Гешп Гей Авп Авп Рпе Туг Рго Агуд бій Аїа пув Уаї біп Тгр Гув 610 615 620
Уаї Авр Авп Аїа Гей сіп бек біу Авп бек біп бій Бек Уаі ТПг сіц 625 630 635 640 біп Авр бек Ппув Авр Бек ТПг Туг Бек Гей бек бек ТПг Гей ТПг Іей 645 650 655 зек Мпув Аза Авр Тук біцшп пув Нів пуб Маії Туг Аза Сув бі Уа1 ТЕГ 6бво 665 670
Нів біп с1іу Гей бек бек Рго Уа! ТПг Ппув бек Робе АБп Агд с1у сі 675 68 685
Сув 60
«2105 305 «2115 217 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «220» «2235» Конструкція ОРВ5ТАА-0119 (242 гуманізований Скгов5Мар, який містить 28НІ і ОБ5ТАА-0075) ПС (рв5) «4005 305
Авр І1е сіп Месє ТіПг біп бек Рго бек бек ІГецйп бек Аза Бек Уаі1і Щ1У 1 5 10 15
Авр Акуд Уаї ТіПг І1е ТПг Сув біп Азїа бек біп бек Іїе Бек ТПг Туг 20
Тецп бек Тер Ту біп біп пув Рго с1іу біп Рго Рго пуб Агд Те Ше 25 Тук пув Аїа бек ТПг Гецш Аза бек сіу Уа1і Рго Бек Агд Рпе бек 01Уу бо зек сіу бек біу ТПг Авр Рпе ТПг Іецй ТПг І1е бек бек Гец біп Рго
Зо 65 70 75 80 бі Авр Рпе Аїа ТПг Туг Тук Сув біп Рго Ап бек сіу І1е Аїа ТЕПг 85 90 95
З5
Тук сб1у Аїа Аза Рібе сіу б1і1у сіу ТБг Гуз Уаі1і сій І1е пуб Агд ТЕП 100 105 110 40
Ууаї Аза Азїа Рго бек Уаі1і Рібе Іїе Рібе Рго Рго бБег Авр бій сіп Іецй 115 120 125 45 пув бек сбі1у ТПг Аїа бек Уаї Уа1ї Сув Гей Гей Авп АБп Рре Туг Рго 130 135 140
Акуд бій Аїа пув Уаї біп Тер пув Уаі Авр АБп Азїа Гей сбіп Бех щЩ1У 50 145 150 155 160
Авп обБек біп біц бек Уаі ТПпг бій сбіп Авр Бек Гпув Авр бек ТПг Туг 165 170 175 55 зек Гец бек бек ТПг Гей ТПг Іец бек Гув Аза Авр Тук сій Гпув Нів 180 185 190 60
Тпув Маї Тук Аза Сув біш Уа1 ТБбг Нів біп сіу Гей бек бек Рго Уаї
195 200 205
ТПгЕ Ппув Бек Рпе Авп Агд біу сіц Сув 210 215 «2105» 306 «2115» 214 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «2235» Конструкція ОРВ5ТАА-0119 (242 гуманізований Скгов5Мар, який містить 28Н1і і ПБЗ5ТАА-0075) «схрещена» ГС (РЕАР) «4005 306 біц І1е Уаї Гей ТПг біп бек Рго сіу ТПг Гей бек Гей бег Рго 01Уу 1 в) 10 15 бі Агкуд Аза ТПг о Гей бек Сув Агуд Аза Бек біп бек Уаї бек Агд 5ег 20 25 30
Тук Ггеш Аїа Тер Тук біп біп пув Рго біу біп Азїа Рго Агд Іецй Іецй
Зо
І1е І1е с1у Аїа бек ТПг Агуд Аїа ТПг о б1у І1е Рго Авр Агд Робе 5ег бо 35 сіу бек сіу Бек с1у ТБг Авр Рбе ТПг Гей ТПг І1їе бек Агуд Ге сі1ц 65 70 75 80
Рго біц Авр Роре Аза Уаї Тугк Тук Сув біп бі1іп с1у сбіп Уаі1і І1е Рго 40 85 90 95
Ркго ТПг Рре сіу біп б1у ТПпг Гуз Уаії б1іцп І1ї1е Ппув Бек Бек Аїа б5ег 100 105 110 45
ТПЕ Ппув с1іу Ркго бек Уаі РПе Рго Гей Аза Рго бек бек Гув бек ТПг 115 120 125 50 зек сіу біу ТПг Аза Аза їей сіу Сув Гей Уаії Ппув Авр Тук Ропе Рго 130 135 140 55 бій Рго Уаії ТрПг Уаії бек Тгр Авп бек сб1у Аїа Гей ТіПг бек сі1у Уаї 145 150 155 160
Нів ТпПг Рпе Рго Аїа Уаї Іец сіп бек бек біу Іецп Тук бек Іец 5ег 60 165 170 175 зек Уаії Уаї ТПг Уаї Ркго бек бек бек Гей с1у ТПг біп ТПг Тук Те 180 185 190
Сув Авп оУаії Авп о Нів Ппув Рго Бек Авп о ТПг Гпув Уа1ії Авр пув Туз Уаї 195 200 205 бій Рго Ппув Бек Сув Авр 210 «2105 307 «211» 689 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «220» «223» Конструкція ОВ5ТАА-0119 (2-4 гуманізований СговеМабр, який містить 28Н1І і ОВБ5ТАА-0075) НС (085- «схрещена» РАР) «4005 307 сій Маї сбіп Геп Уаі сій ТБПг с1іу сіу сб1у Гешп Іїе сіп Рго сб1у 0Щ1У 1 5 10 15 зек Гей Агд Іїец бек Сув А1ї1а Аїа бек б1і1у Рпе ТПг Уа1і Бек Агд Туг
Зо 20 25 30
А1їа Меє І1е Тгр Уаі Агуд біп Аїа Рго б1у Ппув с1у Гей бі Тук І1е
З5 б1у Рпе І1їе ТПг Бек Авр сіу Бек ТПг Туг Туг Аза Авр бек Аза Гу бо 40 б1у Акуд Рпе ТПг Іїе Бек Агуд Авр АвБп бек Ппув Ап о ТПг Гей Туг Іей 65 70 75 80 45 сбіп Мес Авп бек Гей Акуд Аїа бій Авр ТПг Аза Уа1і Тугк Тук Сув Аї1а 85 90 95
Акуд Тут ТПг Тук Бек Авр б1у ТПг Авр ІТецй Тгр с1у Агуд с1у ТПг Ієец 50 100 105 110
Уаї ТПпг Уаї Бек Бек Аїа бек ТПг Ппув сіу Рго бек Уаі! РПе Рго Іец 115 120 125 55
Аза Ркго бек бек пуб бек ТПг бек біу бі1у ТПг Аза Аїа Гей с1Уу Сув 130 135 140 60
Тец Маї Гпув Авр Тук Рпе Рго бій Рго Уа1і ТПг Уаї бек Тгр Авп 5ег
145 150 155 160 сб1у А1їа Гей ТПг бек сіу Уа1 Нів ТПг Рпе Рго Аїа Уаї Ггец сіп 5ег 165 170 175 зек с1і1у Пец Тук бек ТІГецй бек бек Уаі! Уа1і ТПг Уа1 Рго бек бек бег 180 185 190
Тец б1у ТПпг сбіп ТпПг Туг Іїе Сув Авп Уаі Авп о Нів пуб Рго бБег Авп 195 200 205
ТПЕ Ппув Уаі1 Авр пув пув Уа1ії бій Ркго Ппув Бек Сув Авр Гув ТПг Нів 210 215 220
ТПЕ Сув Рго Рго Сув Рго Аза Рго біц Аїа Аза сіу с1і1у Рго бек Уаї1! 225 230 235 240
Рпе Гей Рібе Рго Рго Гув Рго Пув Авр ТПг Ггец Меє І1е бег Агд ТЕГ 245 250 255
Ркго сіц Уаї ТПг Сув Уаї Уаї Уаії Авр Уаї бек Нів бій Авр Рго сіц 260 265 270
Зо
Уаї Ппув Рпе Авп Тер Тук Уаії Авр сіу Уаі1 сій Уаї Нібв АвБп Аза Гу 275 280 285
З5
ТПЕ Ппув Рго Акд біц біц біп Туг Авп о бег ТПг Туг Агуд Уаї Уа1ї 5ег 290 295 300
Уаї Гецп ТрПг Уаї Гей Нів біп Авр Тгр Геш Авп с1у Пув бі Тук Гув 305 310 315 320
Сув Кпув Уаї Бек Авп пув Аза Гей с1у Аїа Рго Іїе сіц пуб ТПгЕ І1е 325 330 335 зек Мпув Аїа пув біу біп Рго Агкд біц Ркго біп Уаі Тук ТПг Гей Рго 340 345 350
Ркго Бек Агд Авр біц Тецй ТПг губ Авп обіп Уаї бек Гей ТПг Сув ГІец 355 3З6о 365
Уаї пув с1у Рпе Тук Рго бек Авр Іїе Аїа Уаії біц Тгр бій бек Авп 370 375 380 (516) сі1у біп Рго біц Авп Авп Тукг Пув ТПг ТбЕ Рго Рго Уа1ї Іецй Ар 5ег 385 390 395 400
Авр с1іу бек РіПе РобПе Іїецй Тук бек пуб ТГецй ТПг Уаі Авр Гув бБег Аг4д 405 410 415
ТЕр біп біп с1іу Авп Уаії РіПе бек Сув бек Уа! Меє Нів сб1цп Аза Гей 420 425 430
Нів Авп Нів Тукг ТПг біп Гув бек Гец бек ІТецй бек Рго б1у б1у щу 435 440 445 сіу бі1у Бек сбіу с1іу с1у сбіу бек сбіу сб1у с1іу с1у бек б1у б1у .Щ1У 450 455 460 бі1у бек бій Уаі сбіп гейш гей сі Бек сбіу сіу с1і1у Гец Уаї сбіп Рго 465 470 475 480 сбі1у б1у бек Гей Агуд Гей бек Сув Аза Аїа бек сіу Робе ТПг Ріе 5ег 485 490 495 зек Нів Аїа Мес бек Тгр Уаі Агд біп Аза Рго сі1у Ппув с1у Гей сіц 500 505 510
Зо
Тер Уаі1 бек Аза І1ї1е Тгр Аїа бек сіу біц біп Тує Тук А1а Авр 5ег 515 520 525
Уа1ї гув б1у Акуд Рібе ТПг І1е бек Агуд Авр Авп бек Гув Авп о ТПг ТІеч 530 535 540
Тук Гей біп Меє Авзп бег Тец Агуд Аїа біц Авр ТПг Аза Уаї Тукгк Туг 545 550 555 560
Сув А1ї1а ув с1у Тер Геш с1у Авп Рпе Авр Туг Тер с1іу біп с1у ТЕПг 565 570 575
Тем Ма! ТПг Уаї бек бек Аза бек Уаі Азї1а Аза Рго бек Уаії Рпе Пе 580 585 590
Рпе Рго Рго Бек Авр бій біп Тец Гув бек с1у ТПг Аїа бек Уа1 Уаї 595 бо 605
Сув Гей Гец Авп Авп Рібе Туг Рго Агуд біц Аїа Ппув Уа1! сб1іп Тер Гув 610 615 620
Уаї Авр Авп Аїа Гей сіп бек сб1іу Авп бек біп біц бек Уаі ТПпг сіци (516) 625 630 635 640 біп Авр бек Гпув Авр Бек ТПг Тук Бек Гей бек бек ТПг Іецп ТПг Ієц 645 650 655 зек Мпув Аза Авр Тук біцп Гпув Ні пу УМаї Ту Аза Сув бі Уа1 ТЕГ 6бво 665 670
Нів біп с1у Пеп бек бек Рго Ма! ТПг пув бек Рпе Авп Агуд с1у сі1ц 675 68 685
Сув «2105 308 «211» 467 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «220» «223» Па ЕС-МНО07 «4005 308
Авр Гпув ТПг Нів ТБг Сув Рго Рго Суб Рго Аї1а Рго сій Гей ГІец с1У 1 5 10 15
Зо б1у Рко Бек Уаі Рпе Гей Рпе Рго Рго Ппув Рго Пув Авр ТПг Іец Меє 20 25 30
З5
ІТ1е Бек Агд ТПг Рго бій Уаії ТП Сув Уаї Уаї Уаї Авр Уаії бек Нів 40 січ Авр Рго біц Уаії Пув Рібе Авп Тгр Тук Уаії Авр сіу Уаї сіц Уаї бо
Нів Авп Аза пуб ТПг пуб Рго Агд біц бі біп Тук Авп бек ТПг Туг 45 65 70 75 80
Акуд Уа1 Уаї бек Уаї Іец ТПг Уаї Іец Ні біп Авр Тгр Гей А5Бп 1У 85 90 95 50
Тпув біп Тук Ппув Сув Ппув Уа1 бек Авп Гув Аза ІТецй Рго Аїа Рго Ше 100 105 110 55 біш ув ТПпг І1їе Бек Ппув Аза Ппув с1іу біп Рго Агд біц Рго Сбіп Уаї 115 120 125 (516) Тук ТПкг Гей Ркго Рго бек Агд Авр бій Гей ТПг Ппув Авп біп Уаї 5екг 130 135 140
Тецп ТПпгЕ Сув Гей Уаії Ппув с1іу Рпе Туг Рго Бек Авр Іїе Аза Уа1ї сій 145 150 155 160
ТЕр бі Бек Авп сіу біп Рго б1іц АБп о Авп о Туг Гув ТПг ТПг Рго Рго 165 170 175
Уаї Гей Авр Бек Авр сіу бек Рпе РпПе Гей Тук бек пув Гей ТПг Уаї 180 185 190
Авр Пув бек Агуд Тгр біп сбіп б1іу Авп Уа1! Ріе бек Сув бек Уа1! Мес 195 200 205
Нів біц Аїа Гей Нібв Авп о Нів Тук ТПг біп Ппув бек Тецй бек Іец 5бег 210 215 220
Рго сіу біу біу бі1у б1у бек біу сбі1у б1у сб1у бек с1у б1у шу щу 225 230 235 240 зек сіу біу біу біу бек бій Уаії біп Іїецп Уаі сій ТПсЕ с1у сш1у щу 245 250 255
Зо
Тец І1е біп Рго сіу сіу Бек Гей Агуд Гей бек Сув Аїа Аза бег 01Уу 260 265 270
Рпе ТпПг Уаї бек Агуд Ту Аїа Меє І1їе Ткгр Уаії Агд сбіп Аза Рго с1Уу 275 280 285 їпув б1у Гей сій Ту Іїе сіу Рпе Іїе ТПг бек Авр сіу бек ТПг Туг 290 295 300
Тук Аїа Авр бек Аїа пув б1і1у Акуд РоПе ТПг І1е б5ег Агуд АвБр АвБп 5бег 305 310 315 320
Тув Авп оТПг Гей Туг Гей біп Меє Авп бек Гей Агуд Аїа біц АБр ТЕПг 325 330 335
А1їа Уа1 Тук Тук Сув Азїа Агуд Туг ТПг Тук бек Авр с1у ТПг Авр ГІецй 340 345 350
Ткгр б1у Акуд с1у ТПг Гецп Уа! ТПг Уа1ї бек бек Аїа Бек ТПг пув 01Уу 355 3З6о 365
Ркго Бек Уаії РПе Рго Іїецй Аза Ркго бек бек Гув Бек ТПг Бек б1у ШУ (516) 370 375 380
ТпПг Аїа Аїа Гей сіу Сув ІТец Уа1і пув Авр Тук Рпе Рго бій Рго Уаї 385 390 395 400
ТПг Уа1 Бек Тер Авп бек біу Аза Гецй ТПг бек біу Маї Нів ТПг РГе 405 410 415
Рго Аїа Уаї Іїецй сіп бек бек сіу Гей Тук бек Гей бек бек Уа1! Уаї 420 425 430
ТПг Уаі1 Ркго бек бек бек ІТец сіу ТПг біп ТПг Тук І1е Сув Авп Уаї 435 440 445
АвпоНів пуб Рго бек Авп ТП пув Уаії Авр Гув КГув Уаї сій Рго Гув 450 455 460 зек Сув Авр 465 «2105 309 «2115 217 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність
Зо «220» «223» пПУ1015 «4005 309
З5
Авр І1е сіп Месє ТіПг біп бек Рго бек ТПг Іецй бек Аза Бек Уаі1і Щ1У 1 5 10 15
Авр Агуд Уаі ТПг І1е ТПг Сув Агуд Аїа бек біп бек І1їе бек ТіПг Туг 20 25 30
Тецп бек Тер Ту біп біп пув Рго с1іу Ппув Аїа Рго пуб Агд Іецй І1е 35 40 45
Тук Ппув Аїа бек бБег ІТец Аїа бек біу Уаі Рго бек Агд Рпе бБег 01Уу бо 50 зек сіу бек біу ТПг біп Рпе ТПг Іецй ТПг І11е Бек Бек Гей сбіп Рго 65 70 75 80 55
Авр Авр Аза Аза ТПг Туг Тук Сув біп Рго АБп бек сіу І1е Аїа ТЕПг 85 90 95 (516) Тук б1у Аїа Аїа Рбе сіу сіу б1у ТПг Ппув Уаі1і! бій І1е Гпу5 Агд ТПг 100 105 110
Ууаї Аза Азїа Рго Бек Уа1 Рібе Іїе Рбе Рго Рго бек Авр бій сіп Іец 115 120 125
Ппув бек бі1у ТПг Аїа Бек Уа1 Уаї Сув Гей Гей Авп Авп Рое Туг Рго 130 135 140
Акуд бій Аїа пув Уаї біп Тер пув Уаі Авр Авп Аїа Гей сіп бег с01Уу 145 150 155 160
Авп о бек біп бій бек Уаі ТПк бій сбіп Авр бек Пув Авр бек ТіПг Туг 165 170 175 зек Гец бек бек ТПг Гей ТПг Гей бек Ппув Аза Авр Тукг біц Гув Нів 180 185 190
Тпув Маї Тук Аза Сув біш Уа1 ТПг Нів сбіп сіу Гей бек бек Рго Уаї 195 200 205
ТПгЕ Ппув Бек Рпе Авп Агд біу біц Сув 210 215
Зо «2105» 310 «211» 467 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність
З5 «220» «223» Пи ЕС-МНО17 «4005 310
Авр Гпув ТПг Нів ТБг Сув Рго Рго Суб Рго Аї1а Рго сій Гей Геш 01У 1 5 10 15 с1у Рго Бек Маії Рпе Гей Рібе Рго Рго пуб Рго Пув Авр ТПг Гей Меє 20 25 30
ІТ1е Бек Агд ТПг Рго бій Уаі ТП Сув Уаї Уаії Уаі1і Авр Уа1і! бек Нів 35 40 45 бі Авр Рго сій Уаі Ппув Рпе Авп Тгр Туг Уаі1 Авр сіу Уаї сіц Уаї 50 55 бо
Нів Авп Аза Ппув ТПг пув Рго Акд бій бі біп Туг Авп бек ТПг Туг 65 70 75 80 60
Акуд Уа1 Уаї бек Уаї Іец ТПг Уаї Іец Ні біп Авр Тгр Гей А5Бп 1У
85 90 95
Тпув біш Тук Ппув Сув Ппув Уа1 Бек Авп пув Аза Гей Рго Аза Рго І1е 100 105 110 біш ув ТПпг І1їе Бек Ппув Аза Ппув с1іу біп Рго Агд біц Рго Сбіп Уаї 115 120 125
Тук ТпПкЕ Гей Рго Рго бБег Агд Авр бій Гец ТПг Тубв АБп обіп Уаї 5ег 130 135 140
Тецп ТПпгЕ Сув Гей Уаії Ппув с1іу Рпе Туг Рго Бек Авр Іїе Аза Уа1ї сій 145 150 155 160
Тер бій бек Авп біу біп Рго б1іц Авп Авп Туг Пув ТПг ТіПг Рго Рго 165 170 175
Уаї Гей Авр Бек Авр сіу бек Рпе РпПе Гей Тук бек пув Гей ТПг Уаї 180 185 190
Авр пув Бек Агд Тгр біп бі1іп б1іу Авп Уа! Рпе бек Суб бек Уа! Меє 195 200 205
Зо
Нів біц Аїа Гей Нібв Авп о Нів Тук ТПг біп Ппув бек Тецй бек Іец 5бег 210 215 220
З5
Рго сіу біу сбіу бі1у б1у бек біу сбіу б1у б1у бек сіу сСіу с1у 1У 225 230 235 240
Ззек біу сбіу біу сбі1у Бек біп Уаі сіп еп Уаії сіц бек с1у с1у 01Уу 245 250 255
Тец Маї біп Рго сіу сіу Бек Гей Агд Іец бек Сув Бек Аїа Бех щу 260 265 270
Рпе бек І1е бек Агуд Туг Аї1а Месє І1е Тер Уаі Агуд сіп Аза Рго щ1У 275 280 285 пув б1у Гей сій Тук Уа1 сі1у Рбе І1їе ТБПг бБег Авр бек бек Аїа Туг 290 295 300
Тук Аїа бек Тер Аїа пув б1і1у Акуд Робе ТПг І1е б5ег Агуд АвБр АвБп 5бег 305 310 315 320 (516) Пув Авп оТПг Гецп Тук Гей біп Мес Авп бек Гей Агуд Аїа бій Авр ТЕГ 325 330 335
А1їа Уа1 Тук Тук Сув Азїа Агуд Туг ТПг Тук бек Авр с1у ТПг Авр ГІецй 340 345 350
ТЕр б1у сбіп с1іу ТБПг ІТец Уаі! ТПг Уаії бек бек А1їа бек ТПг гув Щ1У 355 3З6о 365
Ркго Бек Уаії РПе Рго Іїецй Аза Ркго бек бек Гув Бек ТПг Бек б1у ШУ 370 375 380
ТПгЕ Аза Аїа їецп сіу Сув Гешп Уаії Гпув Авр Тук Робе Рго бій Рго Уаї1! 385 390 395 400
ТПг Уа1 Бек Тер Авп бек біу Аза Гецй ТПг бек біу Маї Нів ТПг РГе 405 410 415
Рго Аїа Уаї Іец біп бек бек біу Тецй Тук Бек Гей Бек бек Уа1 Уаї 420 425 430
ТПг Уаі1 Ркго бек бек бек ІТец сіу ТПг біп ТПг Тук І1е Сув Авп Уаї 435 440 445
Зо
АвпоНів пуб Рго бек Авп ТП пув Уаії Авр Гув КГув Уаї сій Рго Гув 450 455 460
Бек Сув Авр 465 «2105 311 «2115 217 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «220» «223» пПУТ1011 «4005 311
Авр І1е сіп Месє ТіПг біп бек Рго бек бек ІГецйп бек Аза Бек Уаі1і Щ1У 1 в) 10 15
Авр Акуд Уаї ТіПг І1е ТПг Сув біп Азїа бек біп бек Іїе Бек ТПг Туг 20 25 30
Тецп бек Тер Ту біп біп пув Рго с1іу біп Рго Рго Пув Агд Іецй І1е 35 40 45 60
Тук Ппув Аїа бек ТПг Іец Аза бек біу Уаі Ркго бек Агуд Рпе Бех щЩ1У
50 з9 (210) зек сіу бек біу ТПг Авр Рпе ТПг Іецй ТПг І1ї1е Бек Бек Гей сбіп Рго 65 70 75 80 бі Авр Рпе Аїа ТПг Туг Тук Сув біп Рго Ап бек сіу І1е Аїа ТЕПг 85 90 95
Тук б1у Аїа Аза Рібе сіу сіу сіу ТБПкг пув Уаі біцш І1е ув Агд ТПг 100 105 110
Ууаї Аза Азїа Рго бек Уаі1і Рібе Іїе Рібе Рго Рго бБег Авр бій сіп Іецй 115 120 125 пув бек сбі1у ТПг Аїа бек Уаї Уа1ї Сув Гей Гей Авп Авп Роре Туг Рго 130 135 140
Акуд бій Аїа пув Уаї біп Тер пув Уаі Авр АБп Азїа Гей сбіп Бех щЩ1У 145 150 155 160
Ап обБек біп біц бек Уаі ТПг біц біп Авр бек Гув Авр Бек ТПг Туг 165 170 175
Зо зек Гец бек бек ТПг Гей ТПг Іец бек Гув Аза Авр Тук сій Гпув Нів 180 185 190
З5
Тпув Маї Тук Аза Сув біш Уа1 ТПг Нів сбіп сіу Гей бек бек Рго Уаї 195 200 205
ТПЕ Ппув Бек Рібе АБп Агуд с1іу бій Сув 210 215 «2105 312 «2115» 1401 «2125 ДНК «2135 Штучна послідовність «2205 «223» БПаЕС-ПУНОО7 ДНК «4005 312 часаадассс асассеєдесс сссЕєдсссІ дсссссдадс сдссдддсдд асссадсоаєд (216)
ЕссседеЕесс о ссссааадсс сааддасасс седаєдаєсса дссоудасссс сддаадедасс 120
ЕдсЧдєдодєда єддасдєдеЕс ссасддаддас сссдаадесда адсссааєсдд дсасдсддас 180 часЧдєддадд Єдсасааєдс саадассаад ссссддуадда аасадсасаа садсасстас 240 60 сдваддсЕдадсдС ссдсдссдас сдсдсердсас саддасерддс гбдаасддсаа ададсасаад Зоо
Едсааддеєсе ссаасааддс сседссЕдсс сссассдада ааассаєсад сааддссаад 3З6о чдассадссса дадаасссса дадєдсасасс ссдсссссса дсададаєда дсесдассаад 420 й аассаддеєдеЕ сссеєдассвєд ЄсЕдЧдєЄсаад ддсссссасс ссадсдасбає сдссдсддад 480
Едодададса асддссадсс єЄдадаасаас Сасаадасса сссссссрдЕ дседдасадс 540 часддсадсес єссссссдвра сеЕССсСааасьуд ассудсддаса ададссдЧдєд дсадсаддоас 60 аасдєдеЕєса дсеЕдсадсудє даєдсасдад дсссгдсаса ассассасас ссадаадссс 6бо і5 седадсссда дссссддсду аддаддсуда адсодаддсу даддаєссод адддодадда 720
ЕсЕдодсодад дсоддсадсда адедсадссс дссдааассу дсдддддасс саєсссадссс 78о0 часоддбадсс ЕЄдаддасеЕсеєс седсодссодсо ЄссдддеЕсса садсдссаад асбасдссаєд 840 ассєдддеЕсСс дссаддсессс сСдодсааддчда сгддадеаса ЄсоддЕсеЕває гассадсдас 900
ЧдасЕсСсасеє асраєдседа єсєсЕдсаааа доддсуддеЕсса сааєсадсад ддасаасадс 960 аадаасассс Єссассссса даєдаасссс сЕДЧДададссу аддасаседс ЕдЕЯДгасває 1020 7 бдєдсасудсеЕ асассраєсс єдасуддааса дассєдсддд дссоддодадаас ссеЕсдЕсасе 1080 дЕСсСЕСсСсЕСсСад сеЕадсассаа дддссссєсс дЕдЕЕЕссесС сддсссссад садсаададс 1140
Зо ассЕСєддсуд даасадссдс ссеЕдддссдс сеЕддсдааад асстасеЕсссс сдадсссдаєд 1200 ассдєдЕСсСся ддаасесьду сдсссеєдасс адсудсдбєдс асассеЕсесс адссуаєдсьд 1260 сададсадсд дсссдсассс сссдадсадс деддедасад гдсссессад садсстгдддес 1320 7 асссадассеє асаєсєдсаа сдєдаассас аадсссадса асассааадс ддасаадаад 1380
ЧдЕддаассса ададседсда с 1401 «2105» 313 «211» 651 «212» ДНК «2135 Штучна послідовність «220» «223» пУцЦО15 ДНК «4005 313 часаєссада Єдасссадад сссссссаса сеЕдсстЕдссЕ садедддсда гадддесасс (216) аєсасеЕєдса дадсаадсса деЕссассссс асасасссса дсЕсддсаєса дсаааадссс 120 чадааадссс сааадсдссе даєеєсасаад дссадссссс ссдсаєссда адсдсссеса 180 7 сддЕссадсд дсессоддессс сдддассдад ЕЄсассссда ссассадсад сссссадссе 240 часчаєдссд срасавбаєста седеЕСсадсса аассссддса Садсаассста сддадссдсес Зоо (516) Ессодсдоосу ддасаааадеі сдаааєсааа сдбасододсдуа ссдсассаєс гдестесаєс 3З6о
БбЕсСссодссає сеЕдаєдадса дЕеЕєЄЧчаааєсі ддаассдсессс ссдесоЯоєсдаєд сседсесдаає 420 аасеЕєстаєс ссадададдс сааадсасад Сддааддсдд асаасдсссо ссааєссдадддаеі 480 аасесссадд ачадедссас ададсаддас адсааддаса дсасссасад ссссадсадс 540 асссеєдасдс ЕЄдадсааадс адассасдад ааасасааад Сссасдсссд сдаадессасс 60 саєсєсадддсесс Сдадсссдсс сдссасааад адссссааса додддвададтд Є 651 «2105» 314 «211» 1401 «212» ДНК «2135 Штучна послідовність «220» «223» ПпиаЕС-БУНОЇ1ї7 ДНК «4005 314 часаадассс асассеєдесс сссЕєдсссІ дсссссдадс сдссдддсдд асссадсоаєд (216)
БбЕСсСсЕдЕссс ссссааадсс сааддасасс сеєдаєдаєса дссддасссос сдаадесдасс 120
ЕдсчдєдоадгЯдд гддасоаєсдеЕсС ссасдаддас сседаадсда адеєсааєєсд деасчдєддвас 180 часЧдєддадд Єдсасааєдс саадассаад ссссддуадда аасадсасаа садсасстас 240 сдваддсдадсдс ссдсдссдас сдсдсердсас саддасерддс Сдаасддсаа ададсасаад Зоо щ ЕдсааддеєсеЕ ссаасааддс сседсссдсс сссаєссдада ааассаєсад сааддссаад 3З6о чдассадссса дадаасссса дадєдсасасс ссдсссссса дсададаєда дсесдассаад 420 аассаддеЕдс ссссдасстуд СседдеЕСсСаад додосссстрасс ссадсдаває сддссодоєддвад 480
Едодададса асддссадсс Єдадаасаас Сбасаадасса сссссссгдс дсгддасадс 540 часддсадсеє ЄсЕєЄсСсЕдва сессааассд ассдсддаса ададссддаєд дсадсадддас 60 7 аасдєдеЕєса дсеЕдсадсудє даєдсасдад дсссгдсаса ассассасас ссадаадссс 6бо седадсссда дссссддсду аддаддсуда адсодадоасу даддаєссод адододадвда 720
ЕСсЕдодсоддад дсддсадсса адедсадсес дЕСдададсу дсодддддасо сдаєдсадссс 78о0 чЧасоадЕЄссс ЕдаддасеЕсєєеєс єєдсеЕСадсесс адсодддеЕсєссь ссаєсєсссад абсасдстаєд 840 авєєвєдоддеЕсс дссаддсасс єддсааддда ссддаасаєсд Содддссствтаєє сассадедас 900 7 адсЕссдссеЕ асгаєдсеЕєс єєдддсаааа ддссддЕсса сааєссссаад ддасаасадс 960 аадаасассс Єссассссса ааєдаасссс сЕДЧДададссу аддасаседс ЕДдЕСтасває 1020 бдсдсасудсс асасагаєсс єдаєдддасс дасссдсдудад дасадддсас ЕСЕСЯєЄсСасе 1080 дЕСЕСсСсЕСсСад сеЕадсассаа дддссссєсс дЕдЕсЕссесС гддсссссад садсаададсес 1140 ассеЕСсЕддсд даасадссдс ссеЕдддсєдс сеЕддсдааад астасесссс сдадсссдаєд 1200 7 ассдєдЕСсСся ддаасесьду сдсссеєдасс адсудсдбєдс асассеЕсесс адссуаєдсьд 1260 сададсадсд дсссдсассс сссдадсадс дсддсдасад Сдсссоссад садссгсдддас 1320 асссадассеє асаєсєдсаа сдєдаассас аадсссадса асассааадс ддасаадаад 1380
ЧдЕддаассса ададседсда с 1401 «2105 315 «2115» 651 «2125 ДНК «2135 Штучна послідовність «2205 «223» БПУТО011 ДНК «4005 315 часаєссада Єдасссадад ссссеЕсСсссс ссдссадсса дсдсдддсда сСадддессаса (216) асстасседеЕСсС аддсеЕєссса аєссаєсадеЕ асеєсасссда дсеєддсаєса асадаадссяе 120 чдадсадссас ссаааадасе даєєсасаад дсаєсссасас ссдссессдд адесдссеєсса 180 сдсеЕссадсд дсессддесс сдддассдас єстасестсда ссаєсадсад ссессадсса 240 чадчаєєєс срасаєаєста седесаассс аассссддса Садсаассста сддадссдсес Зоо єєєдЧдєдоасо ддасаааддє сдааассааа сдсасддесдда ссдсассаєс сдессессаєс 3З6о
Зо Ессссдссає сеЕдаєдчадса дЕєЄЧдаааєсеі ддааседсессе ссдЕЄдЧдЕЄЧЕд сссдсеєдаає 420 аасеЕєстаєс ссадададдс сааадсасад Сддааддсдд асаасдсссо ссааєссдадддаеі 480 аасеєсссадд ададеєдеєсас ададсаддас адсааддаса дсасссасад ссгсадсадс 540 асссеЕдасдс ЕЄдадсааадс адасрасдад ааасасааад Естасудсствд сдаадесасс 60 саєсєсадддсесс Сдадсссдсс сдссасааад адсессааса додддвададтд Є 651 «2105 316 «2115 412 «2125 РЕТ «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Ни РВ5 (БСО)-АсТеУ-Ес-АуУії «4005 316
І1е ТБг біп біп Авр Тец Аза Рго біп сбіп Агуд Аза Аза Рго сбіп сіп 1 в) 10 15 пув Агуд бек бек Рго бек бій с1іу Гей Сув Рго Рго сіу Нів Нів Пе 20 25 30 зек біц Авр б1і1у Агд Авр Сув Іїе Бек Сув Ппув Тук с1у біп Авр Туг 60 35 40 45 зек ТПг Нів Тгр АвБп Авр Гей Іец Рпе Сув Гей Агуд Сув ТПг Агд Сув 50 55 бо
Авр Бек сіу біц Уаї біцш Гей бек Рго Сув ТПг ТПг Тбг Агд АвБп ото 65 70 75 80
Уаї Сув біп Сув біц біц сб1у ТПг Рре Агд сій бій Авр бек Рго с1ци 85 90 95
Меє Сув Агуд Ппув Сув Акуд ТБг біу Сув Рго Акуд сіу Меє Уаї Гуз Уаї 100 105 110 б1у Авр Сув ТПг Рго Тер бек Авр чІ1е бій Сув Уа1 Нів пув біц 5ег 115 120 125 сбі1у ТПпгЕ Гпув Нів Бек біу біц Аза Рго Аїа Уа1і сій сій ТБПг Уаї Тс 130 135 140 зек Бек Рго біу ТПг Рго Аїа бек Уаі АвБр бій сіп Гей Тук Ропе сіп 145 150 155 160
Зо сіу біу Бек Рго Ппув бек Аза Авр Гуз ТПгЕ Нів ТПг Сув Рго Рго Сув 165 170 175
Рго Аїа Рго біц Іецй Іїецп сіу біу Ркго бек Уаі Рпе Гей Рпе Рго Рго
З5 180 185 190
Тув Ркго Гпув Авр ТПг Ггеш Меє І1їе Бек Агуд ТПг Рго біц Уаї Тс Сув 195 200 205
Уаї Уаї Уаі Авр Уа1 бек Нів бій Авр Рго біц Уаії пув Рпе Авп Тгр 210 215 220
Тук Уаі1 Авр сіу Уаії біц Уаії Нів Авп Аїа пуб ТПг Гув Рго Агд с1ци 225 230 235 240 сій біп Тук Авп бек ТПг Туг Акуд Уаї Уаії бек Уаі Гей ТПг Уаї Гей 245 250 255
Нів біп Авр Тер Гец Авп біу пув сій Тук Ппув Сув КГув Уаї бек Авп 260 265 270 пуб Аза тей Рго Аза Рго Іїе сій Ппув ТПг Іїе Бек пув Аїа пув 01У 275 280 285 60 5О0 біп Рго Агкуд бій Рго біп Уа1 Тук ТПг Гей Рго Рго бБег Агд АБр бій 290 295 300
Пес ТПг Гпув Авп обіп Уа1ї бек Гей ТПг Сув Гецп Уаії Ппув с1у Рпе Туг 305 310 315 320
Рго бБекг Авр І1е Аї1а Уаії бій Тгр біц бек АБп с1у біп Рго бій Авп 325 330 335
АвпоТук пув ТПг ТБЕг Рго Рго Уаі! Іец Авр бек Авр с1іу Бек Рпе Ріє 340 345 350
Тецп Тук бек Ппув Гей ТПг Уаі1 Авр Ппув Бек Агд Тер сбіп біп с1у Авп 355 3З6о 365
Уаї Рпе бек Сув Бек Уа1! Месє Нів сій Аза Гец Нібв АвБп о Нів Тук ТПг 370 375 380 сіп Ппув бек Гей бек Гей бек Рго сбіу сі1у сіу бек сіу с1у Гей Авп 385 390 395 400
Авр І1їе Рпе біц Аза біп ув І1е бі Тер Нів сі1ци
Зо 405 410 «2105 317 «211» 388 «2125 РЕТ «2135 Штучна послідовність «220» «223» Супо РЕ5 (БЕСО)-АсТеУ-Ес-Ахі «4005 317
І1е ТБг Агуд біп бек Тецй Авр Рго біп Агд Агд Аза Аза Рго сіп сіп 1 5 10 15
Тпув Акуд бек Бек Рго ТПг сіц с1іу Гей Сув Рго Рго сіу Нів Нів І1е 20 25 30 зек біц Авр бБег Агд б1іцп Сув І1е бек Сув Гув Ту с1у біп Авр Туг 35 40 45 зек ТПг Нів Тер АБп Авр Рпе Гей Рпе Сув Гей Агуд Сув ТПг Гув Сув 50 55 бо
Авр Бек сі1у біц Уаії біц Маї Авп бек Сув ТПг ТПг ТПг Агуд Авп от г (516) 65 70 75 80
Уаї Сув біп Сув бій сій с1іу ТПг Рбе Агд біц біц Авр бек Рго сіц 85 90 95
ІТІе Сув Акд Туз Сув Агуд ТПг о біу Сув Рго Агкуд сіу Меє Уа1! Гпув Уаї 100 105 110 ув Авр о Сув ТП Рго Тгр бек Авр І1е сі Сув Уаії Нів Гув сій 5ег 115 120 125
Ууаї Авр бій біп Гей Тук Робе сбіп сіу сіу бек Рго Кпув бек Аїа Авр 130 135 140
Тпув ТП Нів ТП о Сув Рго Рго Сув Рго Аїа Рго бій Гей Гец сС1у с1Уу 145 150 155 160
Ркго Бек Уаії РпПе Іїецй Рпе Рго Ркго Гув Рго Гув Авр ТПг Гей Меє І1е 165 170 175 зек Агуд ТПг Рго біц УМаї ТПг Сув Уаії Уаї Уаї Авр Уа1і Бек Нів сіц 180 185 190
Зо Авр Рго сій УМа1! Ппув Рре Авп Тгр Туг Уа1і! Авр сіу Уаі сій Уаї Нів 195 200 205
Авп Аза пуб ТПг Губв Рго Агд біц бі біп Туг Авп о бБег ТПг Туг Агд 210 215 220
Уаї Уаї Бек Уаії Гей ТПг Уаї гейш Нів сбіп Авр Тгр Гей АвБп о1Уу Гув 225 230 235 240 бі Тук Гпув Сув Ппув Уа1 Бек Авп Гпув Аїа Гей Рго Аза Рго І1е с1іц 245 250 255
Тпув ТПг І1їе бек Ппув Аїа Ппув с1у біп Рго Агд біц Рго біп Уаї Туг 260 265 270
ТПЕ Гей Рго Рго бек Агуд Авр бі Гецп ТпПг о пув Авп обіп Уаї бек Геч 275 280 285
ТПЕ Сув Гей Уа1! пув бі1у Робе Туг Рго бек Авр Іїе Аїа Уаі1і сій Тгр 290 295 300 бі бек АвБп сіу біп Рго бій Авп Авп о Тук Ппув Тс ТБг Рго Рго Уаї 305 310 315 320 60 5О2
Тец Авр бек Авр сіу Бек Рпе Рпе Гец Туг бек пуб Тецй ТПг Уаі1і Авр 325 330 335 пув бек Агуд Тер біп біп б1у Авп Уаї Ріре бек Сув бек Уаї Меє Нів 340 345 350 бі Азїа Гей Нів Авп о Нів Тук ТПг біп пув бек Гей бек Гец бег Рго 355 360 365 сі1у б1у сбі1у Бек с1і1у с1і1у Гей АвБп Авр Іїе Рпе сіц Аїа сбіп ГТув5 І1е 370 375 380 біц Тер Нів сій 385 «210» 318 «2115 16 «212» РЕТ «2135 Штучна послідовність «220» «223» пептидний лінкер «4005 318
Зо біц Рко Ппув Бек Сув Авр сіу сіу сіу сіу Бек сіу сіу сіу сі1у бег 1 5 10 15
З5 5ОЗ

Claims (5)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Біспецифічне антитіло, яке зв'язується з рецептором смерті 5 (ОК5) і фібробластактивуючим білком (ЕАР), що містить принаймні один антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ОК», який містить: (а) гіперваріабельну ділянку 1 (СОР) важкого ланцюга, вибрану з групи, що складається з ЗЕО ІО МО: 1, ЗЕО ІЮ МО: 17 і ЗЕО ІЮ МО: 75; (б) гіперваріабельну ділянку 2 (СОК2) важкого ланцюга, вибрану з групи: 5ЕО ІЮ МО: 2, 5ЕО ІЮ МО: 18, БЕО ІЮО МО: 25 і ЗЕО ІЮ МО: 83; (в) гіперваріабельну ділянку З (СОКЗ) важкого ланцюга, вибрану з групи: 5ЕО ІЮ МО: 3, ЗЕО ІО МО: 19, БЕО ІЮ МО: 84, ЗЕО ІЮ МО: 96, ЗЕО ІО МО: 98; 5ЕО І МО: 104 і ЗЕО ІО МО: 108; (гу СОК'І легкого ланцюга, вибрану з групи: ЗЕО ІЮ МО: 4, 5ЕО ІЮ МО: 20, ЗЕО ІЮ МО: 27 і ЗЕО ІО МО: 86; (д) СОК2 легкого ланцюга, вибрану з групи: ЗЕО ІЮ МО: 5, ЗЕО ІЮ МО: 21 ї ЗЕО ІЮ МО: 28; і (є) СОКЗ легкого ланцюга, вибрану з групи: БЕО ІЮ МО: 6, ЗЕО ІО МО: 22, ЗЕО ІЮО МО: 87, ЗЕО ІО МО: 99, БЕО ІЮ МО: 105, 5ЕО ІЮ МО: 109 ії БЕО ІО МО: 97; і принаймні один антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ЕАР, який містить: (а) СОКІ1 важкого ланцюга, вибрану з групи: БЕО ІО МО: 9 ї БЕО ІЮ МО: 33; (б) СОК2 важкого ланцюга, вибрану з групи: БЗЕО ІЮ МО: 10 і 5ЕО ІЮО МО: 34; (в) СОКЗ важкого ланцюга, вибрану з групи: БЕО ІЮО МО: 11 і ЗЕО ІЮ МО: 35; (г) СОК'І легкого ланцюга, вибрану з групи: БЕО ІЮ МО: 12 і ЗЕО ІЮ МО: 36; (д) СОК2 легкого ланцюга, вибрану з групи: БЕО ІЮ МО: 13 ії ЗЕО ІЮ МО: 37; (є) СОКЗ легкого ланцюга, вибрану з групи: ЗЕО ІЮО МО: 14 ії БЕО ІЮО МО: 38.
2. Біспецифічне антитіло за пунктом 1, в якому антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ЮК5, містить варіабельний важкий ланцюг і варіабельний легкий ланцюг, які містять амінокислотні послідовності, вибрані з груп: ЗЕО ІЮ МО: 7 і 5ЕО ІЮ МО: 8; 5ЕО ІЮО МО: 23 і ЗЕО ІЮ МО: 24; 5ЕО ІО МО: 26 і ЗЕО ІЮО МО: 24; 5ЕО ІЮ МО: 23 ії ЗЕО ІЮО МО: 29; ЗЕО ІЮО МО: 23 ії ЗЕО ІЮО МО: 30; 5ЕО ІО МО: 26 і ЗЕО ІО МО: 31; 5ЕО ІЮ МО: 26 і ЗЕО ІЮО МО: 32; ЗЕО ІЮО МО: 26 і ЗЕО ІЮО МО: 30; 5ЕО ІО МО: 23 і 5ЕО ІЮ МО: 31; 5ЕО ІЮО МО: 82 і 5ЕО ІЮ МО: 85; 5ЕО ІЮО МО: 100 ії 5ЕО ІЮ МО: 101; Коо) ЗЕО ІЮО МО: 102 ії 5ЕО ІЮО МО: 103; 5ЕО ІО МО: 106 і 5ЕО ІЮО МО: 107; 5ЕО ІО МО: 94 і 5ЕО ІЮ МО: 95; і в якому антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ЕАР, містить варіабельний важкий ланцюг, який містить амінокислотну послідовність, вибрану з групи: БЕО ІЮО МО: 15 і 5ЕО ІЮО МО: 39; і варіабельний легкий ланцюг, який містить амінокислотну послідовність, вибрану з групи: БЕО ІЮ МО: 16 ії БЕО ІО МО: 40.
З. Біспецифічне антитіло за пунктом 1 або пунктом 2, в якому антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ОК», містить: (а) СОКІ1 важкого ланцюга, що містить ЗЕО ІЮ МО: 1; (б) СОК2 важкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮ МО: 2; (в) СОКЗ важкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮО МО: 3; (г) СОК'І легкого ланцюга, що містить ЗЕО ІЮО МО: 4; (д) СОК2 легкого ланцюга, що містить ЗЕО ІЮО МО: 5; (є) СОКЗ легкого ланцюга, що містить зЕО ІЮ МО: 6, і антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ЕАР, містить (ад СОКІ важкого ланцюга, що містить ЗЕО ІЮ МО: 9; (б) СОК2 важкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮ МО: 10; (в) СОКЗ важкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮ МО: 11; (г) СОК'І легкого ланцюга, що містить ЗЕО ІЮО МО: 12; (д) СОК2 легкого ланцюга, що містить ЗЕО ІЮО МО: 13; (є) СОКЗ легкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮ МО: 14.
4. Біспецифічне антитіло за одним із пунктів 1-3, в якому антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ОК», містить варіабельний важкий ланцюг, який містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІО МО: 7, і варіабельний легкий ланцюг, який містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 8; і антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ЕАР, містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 15, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність ФБЕО ІЮ МО: 16.
5. Біспецифічне антитіло за одним із пунктів 1-4, де антитіло є людським.
6. Біспецифічне антитіло за одним із пунктів 1-3, де антитіло є гуманізованим.
7. Біспецифічне антитіло за одним із пунктів 1-6, що містить Ес-домен, принаймні один Еар- фрагмент, який містить антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ОК», і принаймні один Еар- фрагмент, який містить антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ЕАР.
8. Біспецифічне антитіло за пунктом 7, в якому принаймні один із Гар-фрагментів з'єднаний з першою або другою субодиницею Ес-домену через легкий ланцюг (МІ СІ) і принаймні один ЕРабр- фрагмент з'єднаний з першою або другою субодиницею Ес-домену через важкий ланцюг (МНУОНІ).
9. Біспецифічне антитіло за пунктом 7 або пунктом 8, що містить: а) Ес-домен, б) два Раб-фрагменти, які містять антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ОК, в якому зазначені Раб-фрагменти з'єднані на С-кінці константного легкого ланцюга (СІ) з першою або другою субодиницею Ес-домену, в) два Гар-фрагменти, які містять антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ЕАР, в якому два Еар-фрагменти з'єднані на С-кінці константного важкого ланцюга (СНІ) з першою або другою субодиницею Ес-домену.
10. Біспецифічне антитіло за пунктом 7 або пунктом 8, що містить: а) Ес-домен, б) два Гар-фрагменти, які містять антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ЮОБ5, в якому зазначені Бар-фрагменти з'єднані на С-кінці константного важкого ланцюга (СНІ) з першою або другою субодиницею Ес-домену, в) два Гар-фрагменти, які містять антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ЕАР, в якому два Еаб-фрагменти з'єднані на С-кінці константного легкого ланцюга (СІ) з першою або другою субодиницею Ес-домену.
11. Біспецифічне антитіло за одним із пунктів 1-7, що містить Ес-домен, принаймні один Еар- фрагмент, який містить антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ОК», і принаймні один ЕРар- фрагмент, який містить антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо БАР, у якому або варіабельні ділянки, або константні ділянки важкого і легкого ланцюгів принаймні одного Еар- фрагмента обмінені.
12. Біспецифічне антитіло за пунктом 11, що містить два Гар-фрагменти, кожен з яких містить Зо антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ОК5, і два Рар-фрагменти, кожен з яких містить антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ЕАР.
13. Біспецифічне антитіло за пунктом 12, де біспецифічне антитіло є двовалентним щодо і ОК5, і ЕАР.
14. Біспецифічне антитіло за пунктом 11, що містить два Гар-фрагменти, кожен з яких містить антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ОК5, і один Рар-фрагмент, який містить антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ЕАР.
15. Біспецифічне антитіло за пунктом 14, де біспецифічне антитіло є двовалентним щодо ОК5 і одновалентним щодо ЕАР.
16. Біспецифічне антитіло за пунктом 14, що додатково містить один РБаб-фрагмент, який містить антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ОК5.
17. Біспецифічне антитіло за пунктом 16, де біспецифічне антитіло є тривалентним щодо ОБ і одновалентним щодо ЕАР.
18. Біспецифічне антитіло за пунктом 11, що містить один ЕРар-фрагмент, який містить антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ОМК5, і один Рар-фрагмент, який містить антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ЕАР.
19. Біспецифічне антитіло за пунктом 18, де біспецифічне антитіло є одновалентним щодо ОБ і одновалентним щодо ЕАР.
20. Біспецифічне антитіло за одним із пунктів 11-19, в якому або варіабельні ділянки, або константні ділянки важкого і легкого ланцюга Рар-фрагмент(ів), що містить(ять) антигензв'язуючий сайт, специфічний щодо ЕАР, обмінені.
21. Біспецифічне антитіло за одним із пунктів 7-20, в якому принаймні один із Рар-фрагментів з'єднаний з Ес-доменом через пептидний лінкер.
22. Біспецифічне антитіло за одним із пунктів 7-21, в якому Ес-домен містить одну або декілька амінокислотну(их) заміну(н), яка(ї) знижує(ють) зв'язування з Ес-рецептором і/або ефекторну функцію.
23. Біспецифічне антитіло за пунктом 22, в якому вказанаїйї) одна або декілька амінокислотна(их) заміна(н) знаходиться(яться) в одному або декількох положенні(ях), вибраному(их) з групи 1 234, Ї235 і РЗ329.
24. Біспецифічне антитіло за пунктом 23, в якому кожна субодиниця Ес-домену містить три амінокислотні заміни, які знижують зв'язування з активуючим або інгібуючим Ес-рецептором і або ефекторну функцію, де вказані амінокислотні заміни являють собою І 234А, І 235А і РЗ3290.
25. Біспецифічне антитіло за одним із пунктів 7-24, в якому Ес-ділянка першого важкого ланцюга містить перший модуль димеризації і Ес-ділянка другого важкого ланцюга містить другий модуль димеризації, що забезпечує гетеродимеризацію двох важких ланцюгів першого антитіла.
26. Біспецифічне антитіло за пунктом 25, в якому перший модуль димеризації містить "виступи" і другий модуль димеризації містить "западини", створені відповідно до стратегії "Кпор5-іпіо по!ев".
27. Антитіло, яке специфічно зв'язується з ОКО, що містить: (а) гіперваріабельну ділянку 1 (СОКІ) важкого ланцюга, вибрану з групи, що складається з БЕО ІО МО: 1, ЗЕО ІЮ МО: 17 і ЗЕО ІЮ МО: 75; (б) гіперваріабельну ділянку 2 (СОК2) важкого ланцюга, вибрану з групи: 5ЕО ІЮ МО: 2, 5ЕО ІЮ МО: 18, БЕО ІЮО МО: 25 і ЗЕО ІЮ МО: 83; (в) гіперваріабельну ділянку З (СОКЗ) важкого ланцюга, вибрану з групи: ЗЕО ІО МО: 3, 5ЕО ІЮ МО: 19, 5ЕО ІЮО МО: 84, 5ЕО ІЮ МО: 96, 5ЕО ІЮ МО: 98; 5ЕО ІЮО МО: 104 ії БЕО ІЮ МО: 108; (гу СОК'І легкого ланцюга, вибрану з групи: ЗЕО ІЮ МО: 4, 5ЕО ІЮ МО: 20, ЗЕО ІЮ МО: 27 і ЗЕО ІО МО: 86; (д) СОК2 легкого ланцюга, вибрану з групи: БЕО ІО МО: 5, 5ЕО ІЮ МО: 21 і ЗЕО ІЮ МО: 28; і (є) СОКЗ легкого ланцюга, вибрану з групи: БЕО ІЮ МО: 6, ЗЕО ІО МО: 22, ЗЕО ІЮО МО: 87, ЗЕО ІО МО: 99, БЕО ІЮ МО: 105, 5ЕО ІЮ МО: 109 ії БЕО ІО МО: 97.
28. Антитіло за пунктом 27, що містить: (а) СОКІ1 важкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮ МО: 1; (б) СОК2 важкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮ МО: 2; (в) СОКЗ важкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮО МО: 3; (г) СОК'І легкого ланцюга, що містить ЗЕО ІЮО МО: 4; (д) СОК2 легкого ланцюга, що містить ЗЕО ІЮО МО: 5; (є) СОКЗ легкого ланцюга, що містить зЕО ІЮ МО: 6. Зо 29. Антитіло за пунктом 27, що містить варіабельний важкий ланцюг і варіабельний легкий ланцюг, які містять амінокислотні послідовності, вибрані з груп: з«ЕО ІЮ МО: 7 ії 5ЕБЕО ІЮ МО: 8; ЗЕО ІЮ МО: 23 ії ЗЕО ІЮО МО: 24; 5ЕО ІЮ МО: 26 і ЗЕО ІЮО МО: 24; 5ЕО ІЮ МО: 23 і БЕО ІЮ МО: 29; ЗЕО ІЮ МО: 23 ії ЗЕО ІЮО МО: 30; ЗЕО ІЮ МО: 26 і ЗЕО ІЮ МО: 31; 5ЕО ІЮ МО: 26 і ЗЕО ІЮО МО: 32; ЗЕО ІЮ МО: 26 і ЗЕО ІЮО МО: 30; ЗЕО ІЮ МО: 23 ї ЗЕО ІЮ МО: 31; 5ЕО ІЮ МО: 82 і ЗЕО ІЮ МО: 85; ЗЕО ІО МО: 100 і ЗЕО ІЮО МО: 101; 5ЕО ІЮ МО: 102 і ЗЕО ІЮО МО: 103; 5ЕО ІЮ МО: 106 і ЗЕО ІЮ МО: 107; 5ЕО ІЮ МО: 94 і ЗЕО ІЮ МО: 95.
30. Антитіло за одним із пунктів 27-29, що містить варіабельний важкий ланцюг, який містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 7, і варіабельний легкий ланцюг, який містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 8.
31. Фармацевтична композиція, що містить біспецифічне антитіло за пунктами 1-26 або антитіло за пунктами 27-30.
32. Біспецифічне антитіло за пунктами 1-26 або антитіло за пунктами 27-30, призначене для лікування раку.
33. Біспецифічне антитіло за пунктами 1-26 або антитіло за пунктами 27-30, призначене для застосування як лікарського засобу.
34. Застосування біспецифічного антитіла за пунктами 1-26 або антитіла за пунктами 27-30 для приготування лікарського засобу.
35. Застосування за пунктом 34, в якому лікарський засіб призначений для лікування раку.
36. Застосування за пунктом 34, в якому лікарський засіб призначений для лікування раку підшлункової залози або колоректальної карциноми.
37. Нуклеотидна послідовність, що містить послідовність, яка кодує важкий ланцюг біспецифічного антитіла за пунктами 1-26 або важкий ланцюг антитіла за пунктами 27-30.
38. Нуклеотидна послідовність, що містить послідовність, яка кодує легкий ланцюг біспецифічного антитіла за пунктами 1-26 або легкий ланцюг антитіла за пунктами 27-30.
39. Експресійний вектор, що містить нуклеотидну послідовність за пунктом 37 і/або пунктом 38.
40. Прокаріотична або еукаріотична клітина-хазяїн, що містить вектор за пунктом 39.
41. Спосіб одержання антитіла, який включає культивування клітини-хазяїна за пунктом 40 так, щоб одержувати антитіло.
000 с : в 1бмяз 125 мо З 1500 7 не лем І Др еоринне антитіло 5 ще . й що тільки клітини 5 500 ти п- МЛ ЕЗПЛНО ше ІВ, Зм смМоб5з8о
Фіг. Та 159 : 1 т й ЕЕ: Е ж їж ; ; В У | я тільки клітини а ТКА Ка дрозктУМИй дрозитуми чайне; а йКе
Фіг. 16
Кз
. 300 І У ше 8 2004 КЗ ! | ! Ро СЯ я и 100» МОА-МБ 231 АСсСнНМ
Фіг. 2 Е | | ! ; ш : |. і й 50- її ШЕ Ж | | 11 ! к | шк ре ше "В, і ! : моя ; ! і . | рюз ее ще В- ие них с ши бер. ши мосододгві ; Желе що Я Я, Же Яд анна. Аж: Е Бо щ м, їх З е Ж. ве Ж » Е зі - в Бе В а во я х ш й х т Я, Б А. дк мя Б сх су -К т су Бе ЖЖ ре ш АСУ АСУ МОІО
Фіг. За її Ії З Е х ї й З їй ї ї Е бооросю вени в ; З КЕ й : ; : с Не. Ї Ї Іі | !
с. З Я ; К 5 В і і щі вух | : кю | | ! 205 : ї же З | ! Бу Е ОО БУ ! "й З Ї КН МК У Бо) ей Е їх, в ще і го Е де ак ге КЕ Се де Ж ж їв я ж м Бк Не м х 5 щи г Го ці в 5 в 7 й В Я ? с Е - А З г т ща Х г що, КУ т х ке Га уУ й їЗ ВЗ Е і: ; ! 5 Ей т ; Е: е х рах ї МОА-МВ 231 МОА-МЕ 2 я сСМО5389
Фіг. 36 Вч хх і - і ка х Е і ї шо МОЯ як й Е : і ШЕ с З МОЯ Б З г МОЯ В й ТТ ї - КИ ВУЖ я К ще Я БО 5000 і '. : що Я ВУ : й й ї ра Я В у х родного А МИНЕ: ГОХИКИ Кк: й З я БУК ЖК осока К - Я Ж ККЗ хар Е. 7 Р ме ка КЕ БК задає М юзейноя : овес дав дн інн ВК Й не В еф А ев Її пом аа а п р пр о п и пр я си ї- ше ай ре и як ше! «3 2 сх хі Ко У - її Кк є з І и НИ УНН НН Еш ши п ее МИНА Ж Я КЗ 5 Н Ме ї «й о ра Я щх Шк ЕЕ В ту ї 8. їх х вх -к ЕІ хх га Х ї ш . су ни я шо й Б с: ВИ ИН и НН ЗИ Ж ОБ ОБ шов ГУ Е Кі М З В. їх щ З Х 5 й їз ХХ ок гу та лк, м Кк Бо їх Е-а їх ех, Бо б. п 5, Я КК Кк І г щу «. - Ух, ку 5 КО нд - г т Бе я КЗ що, І- «і Я - « МЕ КУ х у ї- т Ж щі Ге Ел х їх Х й У їй Я гвх Гу У Я ТУ її У як у х - ру І-у хе х Ж ЕЕ ку го щ хх ї . кує дО АСНМа МОБ
Фіг. 4а ч 5 ія длодвове ї 00 Ши я вд о у я ге мя й ен нн и НК кн і. Я.Я ; ; днк, че як ях нс - се, яті їх тех, зі тк те мех у щ ду я я ще ще - о п. Ще « ЩО хх В -Е їв б ЕЕ о З З в я ве В оо СЕ 05 я шк ше ше ше шо НЕ Шк ря в ек, т 5, її І, У Бе щх С Ф ще пк . іх ш - ря 2У Ф. т В ші рові т М тщі Се ще о ом ж ши: ШЕ ЖНя т Б ше: КЕ х сх Е АСНМ АСУ смМО5389
Фіг. 46 В М ех «Ка
ОО. ДОВ КОМ ДО тумає . арознтумаю с Би (Ох Бековнектов ! Ь -ь й ії, др» У о ТАР Стоб5раВ : в. і МК, 7 я А УНе чесні місні о мна є
Фіг. 5
А Б УВО -- і во- З 05 І Е що | ; що / З з ! в со ав і Е ! Б і БІ ще 29 ри Її -0о кт. ра й 7 КК д-р сні ай ше Я пттртитрттрарттут п ни І 5 РІД БУХ 6 «53 ми ЗБ. 56 5 53 55.4 В Її зоні З ше З і «о вж БО і сої ! і зе її ри ; За ква Б. тва за жа
Фіг. 6 500005 5 400004 щ пе і З - с З00005 З зи шу и ШИ ! | о Х ХУ | ; в в ; 5 йО00005 А СН 5 100004 о Х ОН З ; вне л звання ЩЕ ї КЗ ! й ЩЕ сала» ЩЕ ШИ сни МИ Й ще Ї нн КЗ що з Го ха Е як х г: гЗ т ЕЕ г м х гЯ В ЩЕ Р ід
Фіг. 7 щі ЕЕ во А ЖЕК у зе ВЕ я ше: БОМ як , ал Вооз ; зим а 4 ЗОН КУ 7 ї - - поз М ЗКоеЕ | " НЕНКО / ТМ ЦЕ З Н - КЗ ї їх СЯ - ОойнМм КЗ я ш 4 НИ В : Гея щі , "2 йо Я т сенси Б2З м, ї : ї ; шо Бен -Е ОвАЯ ну С пох - Ес т 4 онко Ше юю о Вщу -к ОО НЖЕО-я з Н Бу ц м п БОЇ х бЕО ЮК » Ж о дуво-х Е ; ї ІЗ т 7 шо оп ню 01 жю ЗОР щВ. в хо «йде Зо ще ле в аж є часі вихіннинаснненю 2 чво бо: дихівнитй рівени хі В во ГТ не ЖЮВОнг щі БЖ т з Я 1 Зоя і їщо-х пла в Е «айнм В : в я 5 кю МАЦНОХЕ Ж ЗО Ї па що Ка чл що : жо -- НяЮНМ 5 в ; МювМ Е пен и Й Я її - шосе ї Я їх їх М. п- 4 І я ІН ТИЖ «к Н з че вм 5 вої я онюдоск - що ! шо В де а ! їх і п 1 Ка ву т ї -З же НЕО бо із 5065 В оо х «ко Об ве о бок бю Зо є «а твну ний рівень З й ши : зви це вихідним рівевь
Фіг. 8 Її Ух в С МОА-МЕ 28 КЗ х і уквжх х т УК Й: Ка не ВО а В МОА-Ма 83 я ЗМО5385 - я Із же З 5 що а ПИЛ с г) 409 І ШИ З - я ші ШИ се ща де Ж З ІЩЕ Р я " Ва я в й - З З В В І плит дна Па ща ТІ мов КУ 2 ші ШЕ З Е Що ВЕ Я о -- ВЕ Ве Ку м З ЗБ Я г Ще. Я зі ща Ж БК ЩЕ: КУЩ щ-- 5 Б 5 5 В ще о ок ния У ЩЕ Б ЕЕ З Я ся. З ЗК ще 58 де Ж пев шини ШЕЖІ Ше Ще НІ с ЩЕ ЯЩе КУ - КЗ КУ г я у у ва я й ще НЕ «й са -ї і ще і ме я НО в ти щ хе - не т т іч х КЕ і Кз дк, З м Ку КІ 5 ме КУ Га й се дх 5 мк БУ З У Е ї : а У ща їх В 5 я й в, Б ре Ж я ж та Фо ве - Фе х и ЖЕ Са ре хх я - рай КЗ ре КЗ ши: я 8 З х т х КУ У х. У ІЗ - п; - ї 5 щ
Фіг. За
ГИ дрозвтумаб Ка ву» лрозитумай є антяеге їх ДО» но не . - дих х ЖЕ ДІЖКИ УМІСТ ї ДІД лрознзумає є ЯК Ж Як КЗ дея су а ВХ ї а дрознтумаб ЗОВНІ тА в БУ Ж Ве Ж а 405 й и шо -к Б и ЩЕ БУ ЖЕ ! ГЕ : й п ЗУ у ж к. 5 А БЯ "Ж у у у я х 5 3 як Я В ! ж Еш. ий "и. без «МОЗ КО ем 5159
Фіг. 36 що | 3 сСеНОВОНОЗВНя з допомогою БАР в Щі СТ севсвбівізація котрою плазмою ОХ і ве їх у В. з Я з аа. Мах яж Х, з ан соя Я В дя Я Ян ЯН яз ШИ її й и. НЕ пев БЖ ЯЖА п СІЛ. Віа 1. З Ше. їй ; ; у : ши шк ще ши ши ше ши шк ШЕ о і У не у ! Ке с Н КО іа и Я з Ін ние ИН НН ИН п п с в ся Ж Е ї о Кк, ЩЕ й ке К. хе Ко й 5, ши ши ше ши ши и шк с ше ши ши ше ши ше ше ни нон и ОН й ЖК х їй Ко в ща їх йо ща то Що кі ш ха Ж ще: га 3 НЗ Ж кі ха КЗ -ь
Ж в. чо гу Е В х ТЯ ке М м -к у 53 х Яких тк із З «ч Кк жу ву ко с Я х я г вх Є х Ф 2 х Фі З ! г Го : : Ко ге а х
Фіг. 10 яБОз що - ЩО МОА-МЕ Я Що х ; Є кт МО г ЕВ: й вка І робо вою ОО І я їх В ся еще я НЯ КЕ Ве У в ше . й щи. й | ІЙ у І Я ня М 5» ЕЕ КИ ВЕБ мА ШО Ек г, т Є, є ік т г о, ве кВ, як - х і щ Зк м? З у ре та У З - м Ме
Фіг. 11
К. | й є нозаклітининії домен ї ї (ЕС) : ї дитигену (СХ Ї В є б ф. ф. пи с
Фіг. 12
Оз , Її З й ї що | ня І В й й ї ж й Ой в ме в ї жо Ж В З І як | : ШЕ Ж" - г ще ше ше г й 1 | шо х Шк. ШО ША ШО А А ЩА що що шиознтумай З МУ ОЗОБО СабБО КО ядео РК де РО МФО ВбЖ о Я2А? УРНЄ заАя
Фіг. 13а . 7 . че | ; з
В. кеш в сш ши ше ще о РАІ я ж си сш сш сш й г Ей ши В сш сш іш шіш іш и сш ші сш ші та г о ЩО Я Ше. ША ; МІНІ. Зрозиіумах ЗЙБО ба БУ Ре БАВО БРВ ТВіХ НЕО ї8Бї) ОЗВКІО: явне ТеРЮ КО
Фіг. 136 ох Ко З350- Ї ОБ щі е в ! а А ОА. ей в й й : ЖЕ Біг А щвБЯ З 8. ЩІ | Е я в. вннтумевнина шану аз БУ Звав зах ЯВйе Бк оба Од НКУж ОБ ХИЕЯ
Фіг. 13в
Ге 4005 зе 1 ня ще віз г Ей ШИЯ ШИ ШИ в.
К. Бо ІЙ й й й їй 35 ЩІ . и 415151 й т. їх | 12 й й | г : 15 і й Р В, ща ШИ ШИ ШИ щи ши щИ ще. вропеумиі ЗМ 2588 Ба жо БЕЗ я ЯТАк
Фіг. 19 й ви г ежгмя х ЩІ імкомевантнике : т БМ 0,1 мир меантнКе ; 7 Й т Й т. ! ек ; х Ї з їй Б, ях Що. о я І. до С. НН МИ ШИ См І с шо м І Яру мий ЗМУ Ж БВ ЖЕ яЕ5
Фіг. 14а 180; З ШО! мкр/ма : шрімку ма еинтике Е - КО інж минантвке Й 4 вів не т. ще «Й й йв й ПВ ев Ді у 3 ші шу шо ще й. й дрозитумай ЯВЕчя чВЕй вай 28
Фіг. 146 я ША мкм д т. БО мкгомп вне Е щи ж а БО і мкгемизантв ке ков М » пн; кб ща ! Б НЕ НЕ я Ос і Її ех ЕН ІТИ нн ех р Що ЩЕ -Е ще х Б с р їЕ й 5 ЩШ : де ока ке Бе «ШИ й і ж ШИ МИ дрозитумай АЙ "ВЕБ ще змі
Фіг. 14в ! | Ср ще : вх ка ій г литих Кв Я УАК ВАа иККККВИ пиКуХХ КК КИ пи я и ТИКИ ЛИКУ УКХ гу ую ух Й КУ УХ КА АЙ жу ююх т ПАЮ і : се І ши ши ши що щі ШЕ Не шенне зннши ш е ниш пн р 5 о о З В З рі ЕЕ ШИ 5 ще шЕ шк щ шщ щ щ шщ щ що щі и! і 85 ВХ -- ЕХ я я СОЯ я я Х Н пшщ Щ щі щ ще и Ех ! ШЕ ЗОШ я ОО . ШЕ ЗШ Ко Е ї Еш ше . ШЕ ші пн ЕЕ ї . ш шш щ. І . ши ШЕ ше НН Не ї В і ОВ Б. її ВЕ . ОЗ І ЗМ: Я Б: Н : і 5-5 І Б НІ КІ Я У ШЕ Я в І Б о УСНЕ: ЗОНИ ОЗАННИ ЗНН ЗЙ я Я Я НН 5 ш Ю Я Уа 5 с !
Фіг. 15
Н КК Я земному нн ій і вору З т І де Пл Зв звяя: ВАВ ї НЕ ОЗ 5 ме пМмоммеем й ва 3 ден ВВ Хе В с я я Хе ВВВ фе т урни мент ші ня їй зи і ши ше що , нн ші ше ше ШІ їі й 1 її й й и Е ОХ | В | В І С ! ОЗ: ЩІ І І ОО вар ш ж ж йш пш їш п Е Св шви : їй о її її її о й їі і ї В 1 п кої о о о о і в ще я п й а й и и о ї мк ше шик ша ши же ши ЗШ ши ж ШИ ше ек її с їт- т с - що ук ю хЕ і І - Н З адпаоасотсотототооттвтттттотвтотнатвовооогвттттоттоттртчтттстоттцс стос цесі кети ут нт чт нс от тю пт отже тежев Кене нн ептнттттнно
Фіг. 16 ЗЕ11 12229 | 174 422 | дрозизумаб ШТ: 00 шн шини Н хх УК : 0 22Е9 бо ШЕ "І 11401 о с 11 а? | о о 1 о прозитумай | 1 1 | 1 а 0. 1х додаткове зв'язування 0 х долахкове зв'язування відсутнє
Фіг. 17 хехемехесететет СВ ДТИТІНИ тночконкожеож о ВЕНУ ВНТ ЗО ек З но Я й конк якокю ЖК ЖК жа АЗК мія лк чн кю Бавз внти В сек сен твою вве вих контрольне антетіво мохи уєуюакожаажехк ай зееентетксентенення ОО
Фіг. 19
' : Кук ДТЕК ЕТО ЕЕ ЕМ Манн, Кк шк їж я 1 : ен ма ЧА ху ж Н і пеклом, нео, я м і І з - У т з ка У ее. ЗАЙ Н ЕТ ох мо т Ж 1 Н х це дк т. сх Теж Кові НЕ ВІКНА му ХА М Н й - зрарок ух їх Н М У й НЕ Я : ж вч хе і : її Е с. т Я і-ею ЩЛЛЖНАЦВ : Б і ше Я Н В Що З нн секту ОЗ і де Й ра ле х І х що пе чЖ -х ї пес їх ї і в КУ, жа Р юю ІА КТВАТИ З ! - й : : БО во ях, ї ї : Н ес й У Н у і хм уд і Н Н оф п ся ї т Н шк сетей. х Н КС х.Ва КУ Вк 3.5 іх. ПАК : Н х Я " т і кокцеитравів СИМ) і
Фіг. 19 Ша БАР х хх Кк лоз КАР р 2 750 " ш ре Е : я 100 щ о ЛЕ до во з В КЗ о й 8 З ї че в це 5 я Ми: Кк ок ШК - сс -і с - р, - 23, Е - Ж - т - Ноя - с мн - щ-т пе їв. 1, ря ще ш с, щ г, КУ че ся, -- 2, Ко що т 1 я Н - -- п. (кі і х КЗ я щ щі Е й В чи ше: тя ' 2 ГІ Е -- х г У У
Фіг. 20а во Аг й Пез ТА КЗ а т, Б р Р в К Є, Ж КІ Б й - де ще що ст, тео ех, щей «е я ще щ- - ш Ще ї Що щ М Ся, КЗ їЗ, я С, - оч, ох с, ща шо Шо т Що Я Ще її ще щт Ще Ж го т що -- г
Фіг. 2006 во шо М с а он ШИ С о отнМ 8 Ех, йо і че В А А ЕВ -еЕЗ й й 5 "й й Щ й Е 5 на й ! й щої дрознтумаб 28ІІІ 22Б8 о8НЯ ЗбНесавні вна оБНІ 2ОР2 оВНЯ Веб ОЗВНЯІ ОВЕН, ЗВ
Фіг. 21 з5а з ШИ і чкгтлми таня - ЛО мкглюснавтиске 5 з І р З Ен - Бо ї 5 ! їй р в й пк Ж І г ва жона М» й ! у "дрозктумай тс ЗВЕЗ БАБИ БеЗНЕЗОБУ БеЮВБОЇНУ Рернх Яка теов в Ке-СВВ ЗАВУ,
Фіг. 22а
Індукція алоптозу клітини лінії МОА-МВІЗ І
50. , ще
-к. ОНБТАА-0075 в 40 і --кк ОКБТАА-О075 ж зити-Ке е 3. ОМБТАА-О0Т Шк «8 ОНБТАА-0ОТІ з автв-ге «ж: ОМКБТАА-0067 й : -ке ОБОТАА-ОЮВУ канти ке во о ще й фоні врнннаннп сви й я ; О0О01 0,04 а 7 10 300 концентрація (мкм
Фіг. 226 язок оВні не що я т зк КНННИНН нн Кк ! Ж нен БЕ1І-ОВНІ й БОО80 о везінаяяну 77 ши З | І - ва па син НН в | м нн ШИ 8 4й ПОП й сидіти В : , : : й Із! ннчннчннннннн поле оно есе несу ве ія вс КЕ Ту тт : шк : ; : - в. шк й ь ! яян-о039-3ВНІ 406 ут ВНІ т п КУН ЗИ нн ! Е | шснеезад-зяНі | ! З о-е-432-з8Ні с ше ВО 060 5 же ЯБІОВНІ оон о фінти ВВ Х : і і: | й ше Е ! : 5 в 8 В З - ві а а 2 з Е ! є З :
Фіг. 25
1201 пр НН НН ЕК ново ІВНі ШЕ они вип нн се Й е Я і Ж он БЕБІ й ї і шо до. І и В и ВИ «ПІ нюттнхессс ШЕ Е як-2іНІ-ІВНІ я ! і ко КЗ да я ни ж аа т а і щ Н Н ГК) ; Н ш і : Ге кн п п и Е та - ха та -4 і 8 8 ще м е р нен ся нс й - В са і Б во А ни і Ге по СТ на ен Н НН й Е Е ій ей нн и а Й - і ї | -- ОВНС в г, і і нн у ин все Е ! мини ДВВИВНІ С 2 Н Н Е Кона ин в а КК СТ У в і Ї і чн | че АБІ ЯВНІ. Е, ШК оо : 8 5 5 З й а. : У Ф і Фе щ
Фіг. 24
А в В КЕ КО ще ОВО Зх З
М. й і. М що ще У Б СО ще ще ще с тк г пПЕпІ:БАР ПЕ Кат ВК: Еде ВЖЕ жі ра з ік
Фіг. 25 чо ШИ зоозитум3о ОВНС ТЛІ БЕ ВНІ 22 ГУ Щі А БЕЛА, ОВНА Зі с-кінневий
З М. ! . І ве БЕ11, ОВНИ ЗК . й Не НЕ Ж ю 5 й й БЕ г лін МВ г й ЕЕ : й і ШЕ - 5 БЕ ДЕ разом росгі іще ДО ЕЕ Бе Х й Х В рені ово шо й 0 ЕВЕ з о од 07 07007 7 07007 7 07 0 ховструкції (НМ)
Фіг. 2в6а зо | ШИ хоозитумай ЗЯНІ Я вел лВНІ я Я 11 ЯВНІ ож Сокінцевий а ЗВУ ШВЕЯ оВНі З в Ку в че ІК х чн бю т дЕ ШВИ ! я ш ТЕ | КЕ пе 7 й й ВЕ ЯМ 1 ЧА т олод 7 влоб 7 оо 7 оо конструкції сем)
Фіг. 260 у
НУ й ШОЕ ВН ока вл вв ОВНА З З БЕ ВН кі С-ківнцевий 80 ш-- БЕЛЛ ШБНИ о кроповасно хвойтаю ою ем, вію 2 |. ее ї ДІ. |. ее а ДАЕ |. ЕЕ й СА р З ВОК мія : й БЕЗ р Я Бесі ее рі Й» 0002 ВЕБ з-1. ЯЗ Ї дону КА он реені бі мм би ні Б а 5 в я а 1 об «о а АЙ чо я а УК ковструюті см
Фіг. 27 й ох В Б М С» пе я «У ох : Зь дО З їх б 5 З Хо я.
в. КК Де С ч щь З нку ОК ОО В м ФО М ОХ щ З . г С ту ХМ ЖЖ у і. о. о с ж и Я вок СБК ВМ ОХ ВК МО СХ га і ї КО І. КОЖ ЕК ВЕ В шо ЗУ КО ЧО че
Фіг. 28
ОКО БІТ) В КЕ ї єоо ди нс «Ж й дійки
В. 400 с щиой к » з 200 нний 7 ей ЗК11 ВНІ Скінцевий СНІСІ. "У мк лях. Щ даВІЕІтннн " се «ен сх м «ЗК БІ Мкінцевий НУ. ні ЕТ1 З8МІ1 М-кінцевий СНІ СН й скік дек оемножноки юн Ол НИ: З то тва канвентрація (ВМ)
Фіг. 29 Спільна культура СМІЗА-МВІЗІ т СМУЗІ ! ага . . З І ши п я не ЗКЗТАА-0052-0004 | у ен ОВЖТАА- ВОЮ? ОЮЮМ ВХ ! Й и -я ОЯБТАА-ООТВ-ОВОЇ С - ТК й ній і в щи !
: о.опвії ота О.Ю 1000 100 ! п ше ковцентраніз бісптпевифізену Мат ом й п
Фіг. зба
0 Монокультура (МВАЯМНІЗІІ 0000000 Е де в ПОН нн ХХ вош фунт нин АЮ ТІАВТААОЮВИ ОЮА | сан ПАБТАА-0077-0001 5 ! -к ОН5ТААОЮТВО0ЮІ мн ни п «а ОВБТАА-ООВІ-О0О2 ! 0,001 0,10 дало обо 10,000 ння концентраців біспевифічних Мат (Мо нн
Фіг. 306 Монокультура (5 М05389) Ву днини 07 ПВУТ АВ ї щі а ОВУТААООТИ ОВ ї «ак ОВБТААЧОЮТВ ОВО ши І «А ОВЕТАА 00 ОХ ОО 0010 0, ню 1000 МО : жонцеютранія віспехнфічнну Мат сно :
Фіг. З0в
А шо ВО0.- БО ха. - 200. дент в а ; ОО Я45 1500017 19 091 23 35 27 295 31 33 з після імпзлахстації пУхлЛЯНВИХ КИТ Б 1000 й йо Во і во | ! дина 240 | | яла зо де 0 ; ; - 8 10 012 14 16 18 90 53 24 55 28 50 35 дні після імпланта вухлнвннк клітие
Фіг. 31 і з жтонМ ї полям | во ! 16 Здюднм 77 я Щ шо ши -- ш ! г х її . Е і и я х : їх : х | а : ХЕ х ! : ї ран. : «- - її : Но Е ше ЯК Я я ВЕС рір-1- 313 ОІмНЯ я ЗТ ти БАР
Фіг. 32 ЖлиМ ЩЕНЯ ШО УнМ я Ж В я Вк Е С ОШКЕ ОЕеІ ЩЕ я В В ОШ я ни Еш щі ши ши ши с щ У ЖКОЄ я З ШЕУ Я КУ ШУ я ВО ШЕ Ж ЖЕ ще і. ше ш ШИ: ! шк хрін вка зи Ми гу ММ : ДЕННІ ПЕАЗАВНІ УРАЖЕНЕ МИ АВ. ан : ДІА ТИНЯ піт 2 ТТ КАЄ
Фіг. 33
А . 2000 пре папоннювая СпУфер) Зх і ї т | меіфно КУТ АЛАМНВ 1 ме ву) КАК К іх, я 1800 Ж нн тувУтТАА-ОЮГТ (ТО мікгі ДЯН КУ м 1600 се КУТ А АЮ В мож ОКАХК Їм. ! с мні УВУ ТА А- ОЗ (10 міукт) ПХАЖК ГУ, х 1460 Е Е 1200 ях 1009 ди х 500 З -к ! Б: 500 ра ї 400. р і 200 4 -, ШК пеоаю Я : - РЕ слов ик зорово. я Із: Ії "ДИМ ваян с НТ м п ЛЕТ Ин а й н 31 13 15 17 та о 23 їз КІ 8031 лин после вмилануацни опуколевех клеток Б 1800 1 1500 зефеенцаповнювач хакі. ОКУ ТАА- тайни 0055 10 вику) ДУ бю, КУТАХ в ча зник 1 мітко) ЗхльК у. ПЕЯТАА- й | сна 0033 (10 вику охАуК У. ОВХТА А ; х 01? мен 35410 ме/ке)у КАК ВУ, 1000 х Е 5 4 Е вою 5 400. ве 200 : ПНО тен сви те Етно пллнювевв ВИНИ зинлииних Ж 5 МУ Понінка. зежолесьссссст за в 10 15 14 18 тв 20 22 ко! 75 же дні сля імилантації пухлинних кити
Фіг. 34
Залежний від опосередкованого Ке перехресного зшивання апоттоз : СЕ ІЗ | : і ве З няння що пен Пенн : ШУ : : ї о . ще : З : ІК ча С с що лам : ї В : З ш тим Я Е м ще шо ші Ше щі Я м ШІ щі ще ші 5 ЩІ ! ге пе ЩЕ що що Ше ШИ ши М и - : В е ся з У 2, а о «В си и мн м НН Ну ' я кя : я х Кк я се Ме У мя т КО у ст ! : З ом и хо М МЕ і Е Індукція апоптозу без перехресного зшивання ! Е : 8 ! - 5 пн нан нан но м п п п пп п п п п в п п п п п пп в 307 е я ! віптнМ ! Е ! мтяМ В Кк : : і га : і г у? і З є є; о 2 ! . сш а м у МИ су що а й р и г «У Кк ! м: ше м: МЕ ВЕ
Фіг. 35
! І Життезда вність клани після вивсереаковиного Ке перехресного ї зшивання по | поп пнОП пиши ШІ щі В Й в іга Щі. й Е пещи ше ши ше й кін Що овенмо ОВ, : ї 4 : і тям : ж | . | , с Еш ші ші ше ші Н 5 ха Ко їз я с роя ! с ще КО я" ФУ У ЗД я ше а де Кч а Я ОК ! и: м а их М и ! Життєздатність клінин без знпосережконавого Кс перехроспокго ' - зхозавжя ! СО в. ши. ши шш ШЕ. ге й. | І Щ г І ше ші ше ще щ їй Ще І ще ши ши ше й бе с | с - й ш А оооимо нишщи ши ші ші шо щі ші шен ши | | | і шлам. щ- о | | и ши ше. : я ші І І | ші І и ни и НН НН ННЯ шк м м м В НК па и и у шк ши ши ши: и и
Фіг. 36
В | стаття і п вснтМрн ниття ВН Я : Ф в ОО ммісНа ! о - Ж ! в шо« : ' Н зага : : не Но З : - Кк Н вже : : : Я о. 7 ! ! посох косе 0 ЯНЮ ! і : п І ому : КОКО кет т і ще вуса і р. ! ' : і! : ! й ші ше ЕЕВОМООМ СО ИЮ не І 06000000 по р ! р : ! 7 і рф: ; ї ЩЕ Ето ото стою. ОТО0 : М сомів А ! Ко : ! : ' : Н : : КО: Її р: ! - : р : : : і : : ! Ко: нин нн а пан «оо ! і ОБ ОН і Е У М ок а Уха ! ї : Н і ' Ї : и : ї Ко й Н Н Н «З - 5 щ Н максимальне інгібування проліферації (25) ! і і
Фіг. 37 і Я вин но і - : ії : і НН щ пеня й вва : : с Же : ППП МИ : і о ж : М я : Н те хх -Е Я АКАУНТ ОО В х Н с асл ІКСУ ШЕ : : : : р Бк : : Н :
ВЕ. Е : : Зх І МИНЕ ще : : 5 ХО КО ОО КО ОО ХХ : й 0 НИ ШЕ Зх і осо ОА Ве ЕНЕ : : о : ЩЕ : о НН : о й і ща оо: ОО Е І ОО. її п НВ : о: ОО ХХ М В ОН УК : і : ее УБКрран ех Уже ЛАКИ ТАсо що БК : ів У 5 Ко т Її : Я: г ка Ух ве : пренннніннняннннннннснн В ВОКВОМНВВ НЕЛУКІЯ КаСТКНЮ В Кр ння
Фіг. 38 нано КЕ тт птн 1: ам Ж : МО: і ; - ЩЕ й З Я НУ х х 2 : 1: У : : и х Н : НН 3 ї Н НН В В й Н х ї : Н І; ї : І ї х Н Н ї ї : НУ У 7 : Н їх ї : : х р т Н і ї щ : : : кож НВ Ї ї ій м ГЕ в в ! : ї В чи : : 13 Ї х : ї ок не І ї за Ї Н ія ї 5 В : І ї іх) Ес ї : І дк зок о - хомж і кю ДАК і Ко. їх з Ек хо і ї Ж - Я 1 х к, - ГИ : 1 ї ш ме ї : ї ис ї : Н ї вза й- ї ї Н їх М м Ї : ї | р з ГЕ І х їЕ ги ІЗ що І ї з х ТЗ ї Ку й Ка ї : а а ово Я КУ 2 ї - ї с й ЩЕ М ї І: шо: Н У | ж БОМ М х ї Мо: Н Ще ж Ж: . ч КК Я» Н о роя) Ге 1! ї сх їх Же 1 й В га і їз ї дк Е КЕ ї ї - х ї Ж х В х х у х х - Е г їх ІЗ ї оо: ї ї я і щи ї ї в х їж : З кА х Е х : Н : З Ї І о : Н хе Е. ї х ше їх : ї Ше ї : Н ким Ї : у Спмкумдц, с Е ї
Н . Книжку ї і ї УЖ хек семккксенм ї ї Е ЗАСН Е т ЛЕ» і і : : ї : : Ну г НЕ ї Ї : Й Ж: Н |: нн а нн ни Ж : ІК с дх ; ц 7 Н 1 Со ру ЩЕ 5 хз рез « щЕ : а» Кося з у в Б : В і-й Ж з панна а а а о о Вінець (Пп «с зихонлевня. Вихідний рівеньу
Фіг. 39
Відносна активна концентрація : НЕ ЗЕ І с НЕ ЗЕ ; ЕЕ й Кк Ве ЖЖ їж г - в Е Н ниви т-во нини ни й В. | 5 В г. ! : и ші ше ші ше ЩЕ ШЕ: х В ш В. ах Еш я ш що в ж Б ш ще ш ше ш- 8 шик и ші ше шк ясше шк Ше ш щ ше ш ше Е Є а пики ннивининиеннини он ше ее МЕС ШЕ в шо В БО шо. пиианнвннининнииннии 0055. се шЕ ше ЩЕ ШО Ж я й жк К т Е х ях х Кг: х т г СИ К х; Н з В в В вв я яви 2 що В В Б о ху шов ою Юр вв во ки Я ЖК оо, Бе ШИ книжки же м В В В ВО ОО ай ши ше ши и: нш Х '
Фіг. 40 ши ши м и ОО Іо! зн
Фіг. 41 мой о ш- І |! се ря ще Н М ї м а ч І. КУ і Це «г І ' і 5 | 1 с! НІ Фо 1 - в Чо ка Чу 8 ї ' їх 1 чі | ві дв в - й і с «У в- Ж ; т ож. і о : с їх що з їз а пики Се х Ше с що Е З 8 о В йо пе пе (о; Ка Е Ф Кі а 1 з і т, К щі і -- ві в) І ше І 57 С Й Я і ; М в ше й г: ж чі В ш ! 5 є Фо й В. г 7 - ; - | т «з В В в в В ш в Ов шо в і г» я і: З К; ЗУ я 8 88 в в 8 В я м - - 5 - - пе пу е Н Ши Н М х Н Н : І Я щі Я ! : як Н 3 Й з і ша ' у Н в ; ї ! ' ї і т. чне я ї я що тв ке НУ - В оч гу 7 ? я їн ; 5 їм ' В шк -В Тл іефтрервииьесв я к ща х -ї р 3 8 855 « Б 8 88 ля.
Фіг. 42
Га Й я НЕ - : З в шо 1 х ЗІ : Еоагнннння ві ЕЕ щ ї Ок З З 321.. 5 Н їх нин ни СК Ух Же: 5 : -«65 ї З СС Й х і шен ния | І | без облєки х ЕЕ І Сх ї й хо ори Б ЕЕ лм ВОЗ М СЕ ЯЗ... - 53... й І Ах банана ше Зв СС 55 х ані Еш ния ЕІ. . волемМ ; СО Є З Я ще ВЕ КК р веотм арго п а ШИНИ ще іх КЕ Б І 5 о; Беввши КЕНЕ їй : ї СВІ ЗВ ши СК ЗИ о - я Из 5 Х Й і: Ж. М як - М - Е де і й їй й 2 во я - т й У : як оо ях - Ж що Ру Б М т Р А, ; з ні ще с Е х. г и у г. " Я Анни т т. ї Б Фо юн кю в с шиш нн Я В СЛ х В 5 БЕ п У ЗЕ я Кк Е Ге - М ВНУ й й хх, з ! ра вх ГІ Ге є об х зи Я еЕ Н є з Є т 5 : 1 -ш г ч с ї з : г | Ей ПІІ ет АР) ! Я ризА ета спорожній контроль нання ЩО озон ши ши ши ше ще ще ! В жов Ко : ші ші ще : що шо І 5. І. ! ш ЩІ Й т У З А ЗВ : - У 3 дх М, Я. о Ех ї, Б З Е «без сбрпобкв
Ех. З х ХЕ итнМ
ВХ. г х . п ЗЕ г | ї . Юа М " З х х ; пе КЕ : В. в . СН . вон пт лм Шо в ми , -4 - я : Е є Зх ем - щі - іт У во їх ні г їх Е ! а в Ж ш Ж г: ЕУШНШЕЗ 2 шо В ж КЕ ж що ! що х вом М Ж У 1, 1, ко, 7, Із ДИ: «й ай : Ж: Во Ох, : з щ й ге - г за п -- Ме - ну «а чу 5 щ- - З я т т Е й ре во НУ КУ В ре З їх 2 х Бе кох : е 5 Х З Не: Е : 5 е х ї-2 Щ Н ВЕ й : х ЯТІ (г тігАТІ Я З й Навоеут спорскній Е і потоне, ї га КУ : : І шиї ЇХ « щої ОУН бу Ж в щі Я й - РУШ данини меш я МО дон 1 ВВ Ж І на в Он КУ Ге. ЕН п х . ЕЕ ше х ;. «4 реюкекоюткккжнжююю тет отітетекючю дент ттоо отого, ; жк рн нн птнноннттннноо, : те г : хв : Ге й ї у Н ІЗ : 4 шк Я. ЖЕ -ї- 5 43 писаний В М дети Ж М зукнннниит В
ОУН. Я ЗО З Я однини «і Ж дж Ко Ж ле «В -- сетей ою ре бр ож КІ у Е: дидкеженчкчненнн я Ж їх : п о а ля По нн ї - її Мсоаай ех ш ї- ММ ре ЗК земля : . му мона І і роя БО ТАМ пк ккжен - і мен 1: ж зл КМ. Я Ше ав |; З : НН Ко. й й я я 8 я я в я В У В г З ДУМ юс Дт, А А и і 2 : Ж: ШЕ У : ЩЕ | : ве і М ль е - ше дит Я У пе М ВО КА по Хддкт мити : х ко ПИ нан З ах ним З Ноя оч коло В ВОМ ежлжжюж 5. В пн ЩІ Це що еко с ЩЕ в В. ве | ва ї т, ї Фо: Я ї код ІЗ Я Н Її ї Кодитиму ким А фе тлуяяй дюн тютюн юуеченнкрчючкню гхежяхх кошика а г ШЕ ШЕ ШЕ в Ева 5 я є щі перетне рнтечи яки евчкаттттчцчн чт ї ї нини КЕ їе ра : ЩЕ Я ! я БУ КЕ ж р ск ї плн Кк. адже УНН ї г ух ПОН вав 5 ни реж ет З Тут ї ШО дик
Мк. ЖАХ длже ї як поууюкчажежттх 3 - яАвюжскіено - ії А лвжежлту кхежхмк : щ м х ря З тею - : ; : ї-3 : Шерех дих жу жиди кияни мова в ее пава ай і нс щ е з як з і щу ща 4 » З 8 т я вагг2а8г З в'я 75 від макенманьнаса су віх макснмачьного Зо нід, рівня рівня максгмального рівня
Фіг. 44
КЗ їх м що Ф - Б53 х ПА М х НЯ х Ш ще ст СОЇ УЗНШеУ їх НЯ ХЕ г ря 7 : я 55 т щ Н де роя ям х п м - І не й ї ср І й х КЗ У х Я 3 чт хх НЯ на Й й хо д х з й НИ ЩА мох КУ о : хх що : МИ Ко Не та В мед чИ Я У - хх : У Ух У ШЩ Ох : ве: Ох Кая ЗЕ п х з В ЄМ ОХ юш : я СНУ і х М оон хх : : Т;рж 0:58 Зв. ж «У ОКХ к : : ке Н Ну УНН с ж ХО: ЧЕН шо Ж н: єї ХІІ ее пі Пх . У 1 ч їх - - : : шк я Кк Су ї ї : : : НК «ех Е ї ХЕ - я Я У . - зх ях й мя Й НИ Га У гоях : г св. 2 пе Хо Х га Пон ОО Ж г й г. щ з с щ виш шо Е Кі 2 й й о тх : ух Я т їх же м Б шк В У пух о х : гу ше М ДНЯ Бо У я ЕКЗ хо х а: пк Я -« пк «х «х ху « Же «-х : Пд дк ву. я с» ХА Бе Із що хх кх, КЕ З м о - в т -хо М ВЗ й я Ж : С ск Ж чит, ФО що « ХА й. Яку У х їх хо: ЖІ Я ХМ: хі ХІІ Ж А: х хі с ЩІ У С -х гу - : Бу Я х «У м З : ї Я ї З Х. У хх хх - У - ме В - де з ої Я с У КЗ Я НК У МАК СИНИ па СЯ хх ш пику. Мк щк м У х: ро К - : я У УМ и Кк КУ ЗАЗ : т- Б Ух т ро їх ок о З - ЖХ Ко м 4 їх з но ее Бех о Ж РЕ я ол, ке в : ж. ї 2-Х, о «5 У о Х р Ок Я вх; : БКя де з От М йьсЯ як В К . м Ме ЗЕ к м З у В ще З я і: ни У З ну про м У мор г ін її уче З І Зї ж Н : їх: о їх: «3 І - М може ши Я їх : їх КЯ З 1-х у. 3 ХМ х. х їх
Ж. - х. ру ї шої хх ХЕ Е з НО рок т - АННУ КУ КУ віх . . 0-5 пиши : 5 : Бі ху хх Ф З К Ко ЗЕ КО че КО ЩЕ «У Б І СЯ Кк ЗЕ с м БО чих Я Км Ех х х хх х і Х Х . 7 Х см СУ т й Б БЕ ВЕ СЕ І УК 5 хх Ж ЕЕ ІК З НК ІК НКУ МОУ що Око В С ВІ НУ ме зн З НН Не ЕЕ Р ШЕ СІ що МО МОЖ їх У У Ук м м т ре ВИИЩОСТМ ТМ ВИЛКУ, хо
Фіг. 45а вв ВВ т чу Ще нн о чн у НЕ ї й 7 ї Я я ке х Еге в Я ГУ ОЙ іп НеЯ У їй - е- Ти ох. щ в» хо с о ваававц|чч4 о КТ нин нн п пн о п зх о ї : : ! : | : ож нин нн нн п по по п нн я : : : Е ше КЕ я Я : : : ! і | | і : у ; шин нн о о ох о о Її. ' нини ши ши нн нн і нин но пн пон по о нин нн пн о п ЗЕ ЕН ! | : : : : | ! | шкі ше Я й і : і : і | і ЗАЧ ! ! : : : ! | . 1 ! | : : : і ! | ше ншше- пи п п оз нн нн нн м я : : ! ! | : ! ! | СО ши ни п по по п нн пн з я : : ! ! | : ' : ШЕ з ШИ нин нн п п нн о п о не м А : | ' | Б : : шу жи ши шини ши ши шо й и ! | ! | я | | : : : : ! ! і і | і ! : : : : : ! | : | ' Я і І : Н ! і й | Й : і слоти дитяти туту тт раритетів, ще ке ра Бі з х Я Ба ЕЕ 5 де Я ши ши ши ши ше ше шк шк ше ше : : : і: : й -к «о ї- У іл Ф ту - с я З нідвосвий рівень апожтозм, о
Фіг. 456 тео мхоомо за ваше Ко ОО м х СА В ЗВ ЗЕ СЕ х ж шж Ж Б ВЕ : ; ОХ МОХ Х хх д лох, 5 : Я Н : ЕХ іх МН ще З : : : й Аж Моск Е ! : : щи Баня : : : ШЕ 5 : | : : 7 де же ! ! : -х го : : : : : вк ОО Я хх : ОО М о х Я : : й ОНКО Щ М я : : : нн ЖК щ ро ж : : ! ше її ! : : : НОЯ РМ 5 : : Я ! ШЕ Ж ох : : : : ОЙ ї - я Н : : : -- ж ОКХ : : : ду ою М : : : : їй Шо) мох : : ! - й : : : : : ком х : : Н : с я-- Ж Ж Я : : : со : : Н я. ОД. х шщ : : й : я щ У : Я : КУ що ОО ! : ШЕ ОС Я : : роя я | | ше га шо : ОСС ооо оооововвввеее зорову З МУ ком ху єс х Я Я ПК КОМИ в : ж 5 | ! ХХ МО її ше В Ж : : п. : Ма ШЕ: | і Ж ше : : : : МЕ ОМ шо й М : Я : : ЖИ ЩЕ в БЕ | | | | 7 ж ж : : : | ! тощо м ; ; ! і ' ня Ук УООООООоооооооооооооеоооовввеееее ооовокоорвоворною Я в ; ПО и З БВ : : : - ОО в ш ! : : ОКО «чи в й ! | ПЕ 5 х ! ! ! БЕ г ! : : : я шо В 4 | | | | їх Фо їх | ! ! ! я о ме Я : : : ще | | т ее Я Я : : : Коснк ци : : Я : і В З ! : : хх ме : Н : : щу о : ! : Я ї 5 ш : І Н 5 КУ : : : : : ІЗ її : : : З Б : : Н Он І Й Н т я п щ їй ЦЕ 5 5 5 5 Кк Е В КЕ ке що З Го м Т т щ ну зх « Бо в
Я. ВК. НО Шо Ж Ба --
Фіг. 46
! . мкм : СХ КМ ! Х Н І : ЗУ ! шо Не "т і М Х вх о о : ВЗ : НО ПА щ в Ши з сш ПІ ПОКИ кеесд хіх вда Б: ШИН хін оо ни туми щої -е як 4 ОЛРМНТУМКО З врозвууюаб 0 обиовня 0011186 10011 ЇВ 000 остов : шАЗНЕТТ Ка но мі 1, ду ні ДЖ фехеннннннннтнннннх хоанеитиА 000 їхимерннй) ! (химерний ШО Шк ! Мора ЗЕ х-шитий : МкгИма : ш цп : жо і дрознуумай 00 ЗРОЗКТУМаЄ о одухавня ово БНО плаву ж о жЗзшатий 1-2 їхимерняй) хвмерний) х- зі ше мова зшитий :
Фіг. 47
UAA201510604A 2013-04-03 2014-01-04 Біспецифічне антитіло, специфічне щодо fap і dr5, антитіло, специфічне щодо dr5, і спосіб їх застосування UA118028C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361808128P 2013-04-03 2013-04-03
PCT/EP2014/056511 WO2014161845A1 (en) 2013-04-03 2014-04-01 Bispecific antibodies specific for fap and dr5, antibodies specific for dr5 and methods of use

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA118028C2 true UA118028C2 (uk) 2018-11-12

Family

ID=50397172

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201510604A UA118028C2 (uk) 2013-04-03 2014-01-04 Біспецифічне антитіло, специфічне щодо fap і dr5, антитіло, специфічне щодо dr5, і спосіб їх застосування

Country Status (26)

Country Link
US (2) US9926379B2 (uk)
EP (1) EP2981552B1 (uk)
JP (2) JP6316937B2 (uk)
KR (2) KR20150139909A (uk)
CN (1) CN105308069B (uk)
AR (1) AR095980A1 (uk)
AU (1) AU2014247175B2 (uk)
BR (1) BR112015025306A2 (uk)
CA (1) CA2903595C (uk)
CL (2) CL2015002829A1 (uk)
CR (1) CR20150502A (uk)
EA (1) EA201500995A1 (uk)
ES (1) ES2720433T3 (uk)
HK (1) HK1214604A1 (uk)
IL (1) IL241795B (uk)
MA (1) MA38554A3 (uk)
MX (1) MX370651B (uk)
PE (1) PE20160506A1 (uk)
PH (1) PH12015502293A1 (uk)
PL (1) PL2981552T3 (uk)
SG (1) SG11201508220UA (uk)
TR (1) TR201905458T4 (uk)
TW (1) TWI535736B (uk)
UA (1) UA118028C2 (uk)
WO (1) WO2014161845A1 (uk)
ZA (1) ZA201506471B (uk)

Families Citing this family (70)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20090162359A1 (en) 2007-12-21 2009-06-25 Christian Klein Bivalent, bispecific antibodies
JP5616428B2 (ja) 2009-04-07 2014-10-29 ロシュ グリクアート アクチェンゲゼルシャフト 三価の二重特異性抗体
US9676845B2 (en) 2009-06-16 2017-06-13 Hoffmann-La Roche, Inc. Bispecific antigen binding proteins
SI2483310T1 (sl) 2009-09-29 2014-12-31 Roche Glycart Ag Bispecifiäśna agonistiäśna protitelesa receptorja smrti
KR101673653B1 (ko) 2010-08-13 2016-11-08 로슈 글리카트 아게 항-fap 항체 및 이의 사용 방법
RU2013110875A (ru) 2010-08-24 2014-09-27 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг БИСПЕЦИФИЧЕСКИЕ АНТИТЕЛА, СОДЕРЖАЩИЕ СТАБИЛИЗИРОВАННЫЙ ДИСУЛЬФИДОМ ФРАГМЕНТ Fv
KR101667096B1 (ko) 2011-02-10 2016-10-18 로슈 글리카트 아게 돌연변이 인터루킨-2 폴리펩티드
CN103403025B (zh) 2011-02-28 2016-10-12 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 单价抗原结合蛋白
KR101638224B1 (ko) 2011-02-28 2016-07-08 에프. 호프만-라 로슈 아게 항원 결합 단백질
RU2605390C2 (ru) 2011-08-23 2016-12-20 Рош Гликарт Аг Биспецифические антитела, специфичные к антигенам, активирующим т-клетки, и опухолевому антигену, и способы их применения
WO2014001325A1 (en) 2012-06-27 2014-01-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Method for making antibody fc-region conjugates comprising at least one binding entity that specifically binds to a target and uses thereof
EP2867253B1 (en) 2012-06-27 2016-09-14 F. Hoffmann-La Roche AG Method for selection and production of tailor-made highly selective and multi-specific targeting entities containing at least two different binding entities and uses thereof
WO2014144357A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-18 Merck Patent Gmbh Tetravalent bispecific antibodies
UA118028C2 (uk) 2013-04-03 2018-11-12 Рош Глікарт Аг Біспецифічне антитіло, специфічне щодо fap і dr5, антитіло, специфічне щодо dr5, і спосіб їх застосування
KR20160044060A (ko) 2013-10-11 2016-04-22 에프. 호프만-라 로슈 아게 다중특이적 도메인 교환된 통상의 가변 경쇄 항체
MX2016008667A (es) * 2013-12-30 2017-02-02 Epimab Biotherapeutics Inc Inmunoglobulina con fab en tandem y usos de esta.
CA2946669A1 (en) * 2014-05-02 2015-11-05 Medimmune Limited Ion channel modulators & uses thereof
AU2015330087A1 (en) * 2014-10-08 2017-04-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Combination therapy of bispecific antibodies specific for FAP and DR5 and chemotherapeutic agents
CR20170194A (es) 2014-11-14 2017-07-10 Hoffmann La Roche Moleculas de unión a antígeno que comprenden un trímero de ligando de la familia de tnf
MX2017006610A (es) 2014-11-20 2017-09-29 Hoffmann La Roche Terapia combinada de moleculas de union a antigeno biespecificas activadoras de celulas t y antagonistas de union de eje de pd-1.
MY184889A (en) * 2014-11-20 2021-04-29 Hoffmann La Roche T cell activating bispecific antigen binding molecules
ES2764111T3 (es) 2014-12-03 2020-06-02 Hoffmann La Roche Anticuerpos multiespecíficos
WO2016096788A1 (en) * 2014-12-18 2016-06-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Assay and method for determining cdc eliciting antibodies
CA2973040A1 (en) * 2015-01-09 2016-07-14 Mabimmune Diagnostics Ag Novel anti-fibroblast activation protein (fap) antibodies and uses derived thereof
CN107207601A (zh) 2015-01-20 2017-09-26 Igm生物科学股份有限公司 肿瘤坏死因子(tnf)超家族受体结合分子及其应用
SG11201706024YA (en) 2015-01-26 2017-08-30 Macrogenics Inc Multivalent molecules comprising dr5-binding domains
CN107207579B (zh) 2015-03-31 2022-02-25 豪夫迈·罗氏有限公司 包含三聚体tnf家族配体的抗原结合分子
TWI721975B (zh) 2015-04-16 2021-03-21 美商艾爾德生物製藥股份有限公司 抗ｐａｃａｐ抗體及其用途
EP3112381A1 (en) * 2015-07-01 2017-01-04 FONDAZIONE IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori Bispecific antibodies for use in cancer immunotherapy
CN105061604B (zh) * 2015-08-19 2018-03-16 河南大学 sDR5‑Fc融合蛋白突变体及其应用
WO2017028279A1 (en) * 2015-08-19 2017-02-23 Beijing Cotimes Biotech Company Limited Trail receptor-binding agents and uses of same
WO2017032610A1 (en) * 2015-08-21 2017-03-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Affinity chromatography purification with low conductivity wash buffer
AR106188A1 (es) 2015-10-01 2017-12-20 Hoffmann La Roche Anticuerpos anti-cd19 humano humanizados y métodos de utilización
CR20180163A (es) * 2015-10-02 2018-05-25 Hoffmann La Roche Anticuerpos biespecíficos específicos para un receptor de tnf coestimulador
WO2017106326A1 (en) * 2015-12-14 2017-06-22 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Aav-anti pcsk9 antibody constructs and uses thereof
CR20180365A (es) * 2015-12-16 2018-09-28 Amgen Inc PROTEÍNAS DE UNIÓN AL ANTÍGENO BISPECÍFICO DE ANTI-TL1A/ANTI-TNF-a Y SUS USOS
AU2017214692B2 (en) 2016-02-06 2021-11-04 Epimab Biotherapeutics, Inc. Fabs-in-tandem immunoglobulin and uses thereof
PL3433280T3 (pl) 2016-03-22 2023-07-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Dwuswoiste cząsteczki limfocytów T aktywowane przez proteazy
EP3231813A1 (en) * 2016-03-29 2017-10-18 F. Hoffmann-La Roche AG Trimeric costimulatory tnf family ligand-containing antigen binding molecules
AU2017250807A1 (en) 2016-04-15 2018-10-25 H. Lundbeck A/S. Anti-PACAP antibodies and uses thereof
WO2017189959A1 (en) 2016-04-29 2017-11-02 Voyager Therapeutics, Inc. Compositions for the treatment of disease
EP3243836A1 (en) * 2016-05-11 2017-11-15 F. Hoffmann-La Roche AG C-terminally fused tnf family ligand trimer-containing antigen binding molecules
PE20190562A1 (es) * 2016-05-27 2019-04-22 Abbvie Biotherapeutics Inc Proteinas de union biespecificas que se unen a una proteina inmunomoduladora y un antigeno tumoral
CN109154600A (zh) * 2016-06-16 2019-01-04 豪夫迈·罗氏有限公司 用于确定cdc诱导抗体的测定法和方法
WO2018006005A1 (en) 2016-06-30 2018-01-04 Oncorus, Inc. Pseudotyped oncolytic viral delivery of therapeutic polypeptides
JP2018035137A (ja) 2016-07-13 2018-03-08 マブイミューン ダイアグノスティックス エイジーＭａｂｉｍｍｕｎｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ Ａｇ 新規な抗線維芽細胞活性化タンパク質（ｆａｐ）結合薬剤およびその使用
CA3032596A1 (en) * 2016-08-29 2018-03-08 Tiziana Life Sciences Plc Anti-cd3 antibody formulations
CN110291401B (zh) 2016-12-14 2023-04-11 普渡研究基金会 成纤维细胞活化蛋白(fap)-靶向成像和治疗
UA126284C2 (uk) 2016-12-21 2022-09-14 Сефалон, Інк. Антитіла, які специфічно зв'язуються з людським il-15, та їхнє застосування
EP3360898A1 (en) 2017-02-14 2018-08-15 Boehringer Ingelheim International GmbH Bispecific anti-tnf-related apoptosis-inducing ligand receptor 2 and anti-cadherin 17 binding molecules for the treatment of cancer
TW201829469A (zh) * 2017-01-03 2018-08-16 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 包含抗4-1bb純系20h4.9之雙特異性抗原結合分子
EP3565560A4 (en) 2017-01-09 2021-01-13 Bioxcel Therapeutics, Inc. PREDICTIVE AND DIAGNOSTIC PROCEDURES FOR PROSTATE CANCER
CN110402255B (zh) * 2017-04-04 2022-12-02 豪夫迈·罗氏有限公司 新颖的能够特异性结合cd40和fap的双特异性抗原结合分子
CN108997503B (zh) * 2017-06-06 2021-07-23 深圳市中科艾深医药有限公司 人sDR5-Fc重组融合蛋白及其作为制备治疗生殖系统炎症的药物中的应用
EP3710482A4 (en) * 2017-11-14 2021-08-18 University Of Virginia Patent Foundation COMPOSITIONS AND METHODS OF MANUFACTURING AND USING BISPECIFIC ANTIBODIES
KR102194026B1 (ko) * 2017-12-15 2020-12-22 경북대학교 산학협력단 Trail 수용체에 결합하는 펩타이드 및 이의 용도
EP3502140A1 (en) * 2017-12-21 2019-06-26 F. Hoffmann-La Roche AG Combination therapy of tumor targeted icos agonists with t-cell bispecific molecules
US11945839B2 (en) 2017-12-22 2024-04-02 Hoffmann-La Roche Inc. Depletion of light chain mispaired antibody variants by hydrophobic interaction chromatography
US11865081B2 (en) 2017-12-29 2024-01-09 Virogin Biotech Canada Ltd. Oncolytic viral delivery of therapeutic polypeptides
PE20211696A1 (es) 2018-12-21 2021-09-01 Hoffmann La Roche Moleculas agonistas de union al antigeno cd28 que actuan sobre el tumor
WO2021005125A1 (en) 2019-07-08 2021-01-14 3B Pharmaceuticals Gmbh Compounds comprising a fibroblast activation protein ligand and use thereof
BR112022000144A2 (pt) 2019-07-08 2022-02-22 3B Pharmaceuticals Gmbh Compostos que compreendem um ligante de proteína de ativação de fibroblastos e uso dos mesmos
EP3763726A1 (en) 2019-07-08 2021-01-13 3B Pharmaceuticals GmbH Compounds comprising a fibroblast activation protein ligand and use thereof
KR20220034775A (ko) * 2019-07-12 2022-03-18 리펌 에이비 신규한 bssl 항체
CN110669139A (zh) * 2019-09-18 2020-01-10 沣潮医药科技（上海）有限公司 二聚体免疫粘附素、药物组合物和用途
EP4106819A1 (en) 2020-02-21 2022-12-28 Silverback Therapeutics, Inc. Nectin-4 antibody conjugates and uses thereof
KR20230047361A (ko) 2020-07-01 2023-04-07 아르스 파마슈티컬스 인크. 항-asgr1 항체 접합체 및 이의 용도
US20230212549A1 (en) 2021-01-07 2023-07-06 3B Pharmaceuticals Gmbh Compounds comprising a fibroblast activation protein ligand and use thereof
EP4050018A1 (en) 2021-01-07 2022-08-31 3B Pharmaceuticals GmbH Compounds comprising a fibroblast activation protein ligand and use thereof
CN113336851B (zh) * 2021-06-30 2021-12-24 徐州医科大学 新型全人源抗人b7h3抗体、包含所述抗体的组合物及其应用

Family Cites Families (92)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2388385B1 (fr) 1977-04-18 1982-01-08 Hitachi Metals Ltd Piece d'ornement fixee par des aimants permanents
US4676980A (en) 1985-09-23 1987-06-30 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Target specific cross-linked heteroantibodies
US6548640B1 (en) 1986-03-27 2003-04-15 Btg International Limited Altered antibodies
IL85035A0 (en) 1987-01-08 1988-06-30 Int Genetic Eng Polynucleotide molecule,a chimeric antibody with specificity for human b cell surface antigen,a process for the preparation and methods utilizing the same
US5202238A (en) 1987-10-27 1993-04-13 Oncogen Production of chimeric antibodies by homologous recombination
US5204244A (en) 1987-10-27 1993-04-20 Oncogen Production of chimeric antibodies by homologous recombination
US5580774A (en) 1989-07-31 1996-12-03 Eli Lilly And Company Chimeric antibodies directed against a human glycoprotein antigen
US5959177A (en) 1989-10-27 1999-09-28 The Scripps Research Institute Transgenic plants expressing assembled secretory antibodies
GB9015198D0 (en) 1990-07-10 1990-08-29 Brien Caroline J O Binding substance
EP0590058B1 (en) 1991-06-14 2003-11-26 Genentech, Inc. HUMANIZED Heregulin ANTIBODy
AU2782292A (en) 1991-09-18 1993-04-27 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Activated stromal fibroblast-specific antibody, f19 and methods of using the same
ES2136092T3 (es) 1991-09-23 1999-11-16 Medical Res Council Procedimientos para la produccion de anticuerpos humanizados.
WO1993008829A1 (en) 1991-11-04 1993-05-13 The Regents Of The University Of California Compositions that mediate killing of hiv-infected cells
GB9317423D0 (en) 1993-08-21 1993-10-06 Imp Cancer Res Tech Monoclonal antibodies
US5731168A (en) 1995-03-01 1998-03-24 Genentech, Inc. Method for making heteromultimeric polypeptides
US6267958B1 (en) 1995-07-27 2001-07-31 Genentech, Inc. Protein formulation
GB9603256D0 (en) 1996-02-16 1996-04-17 Wellcome Found Antibodies
US6171586B1 (en) 1997-06-13 2001-01-09 Genentech, Inc. Antibody formulation
JP2002506353A (ja) 1997-06-24 2002-02-26 ジェネンテック・インコーポレーテッド ガラクトシル化糖タンパク質の方法及び組成物
US6040498A (en) 1998-08-11 2000-03-21 North Caroline State University Genetically engineered duckweed
ATE419009T1 (de) 1997-10-31 2009-01-15 Genentech Inc Methoden und zusammensetzungen bestehend aus glykoprotein-glykoformen
PT1034298E (pt) 1997-12-05 2012-02-03 Scripps Research Inst Humanização de anticorpo murino
DE69942021D1 (de) 1998-04-20 2010-04-01 Glycart Biotechnology Ag Glykosylierungs-engineering von antikörpern zur verbesserung der antikörperabhängigen zellvermittelten zytotoxizität
US6455677B1 (en) 1998-04-30 2002-09-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh FAPα-specific antibody with improved producibility
EP0953639A1 (en) 1998-04-30 1999-11-03 Boehringer Ingelheim International GmbH FAPalpha-specific antibody with improved producibility
US6737056B1 (en) 1999-01-15 2004-05-18 Genentech, Inc. Polypeptide variants with altered effector function
DK2270147T4 (da) 1999-04-09 2020-08-31 Kyowa Kirin Co Ltd Fremgangsmåde til at kontrollere aktiviteten af immunologisk funktionelt molekyle
US7125978B1 (en) 1999-10-04 2006-10-24 Medicago Inc. Promoter for regulating expression of foreign genes
PT1222292E (pt) 1999-10-04 2005-11-30 Medicago Inc Metodo para regulacao da transcricao de genes exogenos na presenca de azoto
AU7950400A (en) 1999-10-19 2001-04-30 Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. Process for producing polypeptide
WO2001068708A2 (en) 2000-03-17 2001-09-20 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Human and humanized fap-alpha-specific antibodies
JP2003531588A (ja) 2000-04-11 2003-10-28 ジェネンテック・インコーポレーテッド 多価抗体とその用途
DE10034607A1 (de) 2000-07-20 2002-02-07 Gundram Jung Multispezifisches Reagenz zur selektiven Stimulierung von Zelloberflächenrezeptoren
DE10045591A1 (de) 2000-09-15 2002-04-04 Klaus Pfizenmaier Ortsspezifische, antikörpervermittelte Aktivierung proapoptotischer Zytokine - AMAIZe (Antibody-Mediated Apoptosis Inducing Zytokine)
US7064191B2 (en) 2000-10-06 2006-06-20 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Process for purifying antibody
US6946292B2 (en) 2000-10-06 2005-09-20 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Cells producing antibody compositions with increased antibody dependent cytotoxic activity
ES2651952T3 (es) 2000-10-06 2018-01-30 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Células que producen unas composiciones de anticuerpo
US20020155109A1 (en) 2001-04-20 2002-10-24 Lynch David H. Bispecific antibodies that bind TRAIL-R1 and TRAIL-R2
EP1423510A4 (en) 2001-08-03 2005-06-01 Glycart Biotechnology Ag ANTIBODY GLYCOSYLATION VARIANTS WITH INCREASED CELL CYTOTOXICITY DEPENDENT OF ANTIBODIES
KR100988949B1 (ko) 2001-10-25 2010-10-20 제넨테크, 인크. 당단백질 조성물
US20040093621A1 (en) 2001-12-25 2004-05-13 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd Antibody composition which specifically binds to CD20
US7432063B2 (en) 2002-02-14 2008-10-07 Kalobios Pharmaceuticals, Inc. Methods for affinity maturation
EP1500400A4 (en) 2002-04-09 2006-10-11 Kyowa Hakko Kogyo Kk MEDICAMENT WITH ANTIBODY COMPOSITION
EP1502603A4 (en) 2002-04-09 2006-12-13 Kyowa Hakko Kogyo Kk AN ANTIBODY COMPOSITION CONTAINING MEDICAMENT FOR PATIENTS WITH Fc gamma RIIIa POLYMORPHISM
WO2003085107A1 (fr) 2002-04-09 2003-10-16 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Cellules à génome modifié
AU2003236015A1 (en) 2002-04-09 2003-10-20 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Process for producing antibody composition
EP1498491A4 (en) 2002-04-09 2006-12-13 Kyowa Hakko Kogyo Kk METHOD FOR INCREASING THE ACTIVITY OF AN ANTIBODY COMPOSITION FOR BINDING TO THE FC GAMMA RECEPTOR IIIA
EP1500698B1 (en) 2002-04-09 2011-03-30 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Cell with depression or deletion of the activity of protein participating in gdp-fucose transport
ATE481092T1 (de) * 2002-11-27 2010-10-15 Irm Llc Verfahren und zusammensetzungen zur apoptoseinduktion in krebszellen
PT1572744E (pt) 2002-12-16 2010-09-07 Genentech Inc Variantes de imunoglobulina e utilizações destas
KR101498588B1 (ko) 2003-01-22 2015-03-05 로슈 글리카트 아게 융합 구성체와 Ｆｃ 수용체 결합 친화도 및 이펙터 기능이 증가된 항체를 생성하기 위한 이의 용도
US7871607B2 (en) 2003-03-05 2011-01-18 Halozyme, Inc. Soluble glycosaminoglycanases and methods of preparing and using soluble glycosaminoglycanases
US20060104968A1 (en) 2003-03-05 2006-05-18 Halozyme, Inc. Soluble glycosaminoglycanases and methods of preparing and using soluble glycosaminogly ycanases
EP1688439A4 (en) 2003-10-08 2007-12-19 Kyowa Hakko Kogyo Kk HYBRID PROTEIN COMPOSITION
EP1705251A4 (en) 2003-10-09 2009-10-28 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd PROCESS FOR PRODUCING ANTIBODY COMPOSITION BY RNA INHIBITION OF FUNCTION OF $ G (A) 1,6-FUCOSYLTRANSFERASE
EP1692182B1 (en) 2003-11-05 2010-04-07 Roche Glycart AG Cd20 antibodies with increased fc receptor binding affinity and effector function
WO2005053742A1 (ja) 2003-12-04 2005-06-16 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. 抗体組成物を含有する医薬
KR20060132006A (ko) 2004-03-23 2006-12-20 비오겐 아이덱 엠에이 아이엔씨. 수용체 커플링제 및 이의 치료적 용도
RU2386638C2 (ru) 2004-03-31 2010-04-20 Дженентек, Инк. Гуманизированные анти-тфр-бета-антитела
ES2403055T3 (es) 2004-04-13 2013-05-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Anticuerpos anti-P-selectina
TWI380996B (zh) 2004-09-17 2013-01-01 Hoffmann La Roche 抗ｏｘ４０ｌ抗體
DK1791565T3 (en) 2004-09-23 2016-08-01 Genentech Inc Cysteingensplejsede antibodies and conjugates
JO3000B1 (ar) 2004-10-20 2016-09-05 Genentech Inc مركبات أجسام مضادة .
EP1810035A4 (en) 2004-11-10 2010-03-17 Macrogenics Inc EFFECTOR FUNCTION OBTAINED BY CREATION BY BIOLOGICAL GENE OF FC ANTIBODY REGIONS
EP2311881A3 (en) 2005-01-05 2011-07-27 Biogen Idec MA Inc. Cripto binding molecules
US8029783B2 (en) 2005-02-02 2011-10-04 Genentech, Inc. DR5 antibodies and articles of manufacture containing same
WO2006106905A1 (ja) 2005-03-31 2006-10-12 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha 会合制御によるポリペプチド製造方法
PE20071101A1 (es) 2005-08-31 2007-12-21 Amgen Inc Polipeptidos y anticuerpos
EP1806365A1 (en) 2006-01-05 2007-07-11 Boehringer Ingelheim International GmbH Antibody molecules specific for fibroblast activation protein and immunoconjugates containing them
KR100847010B1 (ko) * 2006-07-05 2008-07-17 아주대학교산학협력단 세포사멸 수용체 5 (ｄｒ5)에 특이적으로 결합하는 항체 및이를 포함하는 암 예방 또는 치료용 조성물
DK2059533T3 (da) 2006-08-30 2013-02-25 Genentech Inc Multispecifikke antistoffer
US20080226635A1 (en) 2006-12-22 2008-09-18 Hans Koll Antibodies against insulin-like growth factor I receptor and uses thereof
US20090162359A1 (en) 2007-12-21 2009-06-25 Christian Klein Bivalent, bispecific antibodies
US9266967B2 (en) 2007-12-21 2016-02-23 Hoffmann-La Roche, Inc. Bivalent, bispecific antibodies
US8227577B2 (en) 2007-12-21 2012-07-24 Hoffman-La Roche Inc. Bivalent, bispecific antibodies
US8242247B2 (en) 2007-12-21 2012-08-14 Hoffmann-La Roche Inc. Bivalent, bispecific antibodies
CA2709847C (en) 2008-01-07 2018-07-10 Amgen Inc. Method for making antibody fc-heterodimeric molecules using electrostatic steering effects
PE20120540A1 (es) 2009-05-27 2012-05-09 Hoffmann La Roche Anticuerpos triespecificos o tetraespecificos
US9676845B2 (en) 2009-06-16 2017-06-13 Hoffmann-La Roche, Inc. Bispecific antigen binding proteins
KR20120053042A (ko) 2009-08-17 2012-05-24 로슈 글리카트 아게 표적화된 면역접합체
SI2483310T1 (sl) * 2009-09-29 2014-12-31 Roche Glycart Ag Bispecifiäśna agonistiäśna protitelesa receptorja smrti
US9120855B2 (en) 2010-02-10 2015-09-01 Novartis Ag Biologic compounds directed against death receptor 5
KR101673653B1 (ko) 2010-08-13 2016-11-08 로슈 글리카트 아게 항-fap 항체 및 이의 사용 방법
KR101667096B1 (ko) 2011-02-10 2016-10-18 로슈 글리카트 아게 돌연변이 인터루킨-2 폴리펩티드
RS57895B1 (sr) 2011-03-29 2019-01-31 Roche Glycart Ag Fc varijante antitela
EA201892619A1 (ru) 2011-04-29 2019-04-30 Роше Гликарт Аг Иммуноконъюгаты, содержащие мутантные полипептиды интерлейкина-2
PL2748201T3 (pl) * 2011-08-23 2018-04-30 Roche Glycart Ag Aktywujące komórki t dwuswoiste cząsteczki wiążące antygen
CA2844538C (en) 2011-08-23 2020-09-22 Roche Glycart Ag Bispecific antigen binding molecules
SG11201408526SA (en) 2012-08-08 2015-03-30 Roche Glycart Ag Interleukin-10 fusion proteins and uses thereof
UA118028C2 (uk) * 2013-04-03 2018-11-12 Рош Глікарт Аг Біспецифічне антитіло, специфічне щодо fap і dr5, антитіло, специфічне щодо dr5, і спосіб їх застосування
CA2907597A1 (en) 2013-05-07 2014-11-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Trimeric antigen binding molecules
CN107207579B (zh) 2015-03-31 2022-02-25 豪夫迈·罗氏有限公司 包含三聚体tnf家族配体的抗原结合分子

Also Published As

Publication number Publication date
US11214622B2 (en) 2022-01-04
MX370651B (es) 2019-12-18
AR095980A1 (es) 2015-11-25
AU2014247175A8 (en) 2016-04-14
CA2903595C (en) 2020-03-10
BR112015025306A2 (pt) 2017-10-10
US20140370019A1 (en) 2014-12-18
MX2015013899A (es) 2016-10-21
TW201500372A (zh) 2015-01-01
KR20150139909A (ko) 2015-12-14
CR20150502A (es) 2015-11-19
PE20160506A1 (es) 2016-05-28
CN105308069A (zh) 2016-02-03
EP2981552B1 (en) 2019-02-13
JP2016515389A (ja) 2016-05-30
AU2014247175A1 (en) 2015-09-24
US9926379B2 (en) 2018-03-27
KR20170091179A (ko) 2017-08-08
JP2018046823A (ja) 2018-03-29
WO2014161845A1 (en) 2014-10-09
AU2014247175B2 (en) 2017-03-16
PL2981552T3 (pl) 2019-07-31
IL241795B (en) 2019-09-26
MA38554A3 (fr) 2018-12-31
CA2903595A1 (en) 2014-10-09
PH12015502293A1 (en) 2016-02-15
JP6316937B2 (ja) 2018-04-25
ES2720433T3 (es) 2019-07-22
ZA201506471B (en) 2017-09-27
CN105308069B (zh) 2020-09-25
HK1214604A1 (zh) 2016-07-29
CL2017002244A1 (es) 2018-04-13
CL2015002829A1 (es) 2016-07-29
US20190062453A1 (en) 2019-02-28
TR201905458T4 (tr) 2019-05-21
TWI535736B (zh) 2016-06-01
EA201500995A1 (ru) 2016-04-29
SG11201508220UA (en) 2015-11-27
EP2981552A1 (en) 2016-02-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA118028C2 (uk) Біспецифічне антитіло, специфічне щодо fap і dr5, антитіло, специфічне щодо dr5, і спосіб їх застосування
JP6799101B2 (ja) クローディンを発現するガン疾患を処置するための剤
ES2864160T3 (es) Módulos lanzadera de la barrera hematoencefálica monovalentes
CN105073780B (zh) 用SIRPα-Fc融合蛋白处理CD47+疾病细胞
ES2435917T3 (es) Anticuerpos anti-Trk-A y derivados de los mismos
CN110392692A (zh) 抗pd-1抗体与突变体il-2或与il-15的免疫缀合物
CN107207609A (zh) 共同轻链和使用方法
CN110087682A (zh) 用靶向性4-1bb(cd137)激动剂的组合疗法
JP2019503709A (ja) ヒト化抗ｃｄ７３抗体
KR102522419B1 (ko) Baff-r 표적 키메라 항원 수용체-변형된 t 세포 및 그 용도
UA125577C2 (uk) Антигензв'язуюча молекула, які містить тримерний ліганд сімейства tnf
UA125962C2 (uk) Біспецифічна антигензв'язуюча молекула до ox40 та фібробласт-активуючого білка (fap)
KR20180020169A (ko) 조정된 친화도를 갖는 항-트랜스페린 수용체 항체
CN105473615A (zh) 抗-CD38抗体和与致弱干扰素α-2B的融合体
UA122676C2 (uk) Біспецифічна антигензв'язувальна молекула проти folr1 і cd3, що активує t-клітини
CN106999580A (zh) 对fap和dr5特异性的双特异性抗体和化疗剂的组合疗法
UA126188C2 (uk) Біспецифічна антигензв'язувальна молекула, яка містить домен зв'язування з fap та домен зв'язування з сd40
CN105143262A (zh) 结合人fcrn的修饰的抗体和使用方法
MX2015003616A (es) Anticuerpos sin fc que comprenden dos fragmentos fab y metodos de uso.
UA125757C2 (uk) Антитіло до par2 і його застосування
UA127308C2 (uk) Активована протеазою біспецифічна молекула, яка зв'язує т-клітини
EA028202B1 (ru) Анти-lrp5 антитела и способы их применения
BR112021006640A2 (pt) anticorpos estabilizantes de trem2
CN111989343A (zh) 多特异性抗体及其用途
US20200199225A1 (en) Biological Binding Molecule