UA126284C2

UA126284C2 - Антитіла, які специфічно зв'язуються з людським il-15, та їхнє застосування

Info

Publication number: UA126284C2
Application number: UAA201908753A
Authority: UA
Inventors: Девід Джозе Саймон Лейн; Дэвид Джозе Саймон Лейн; Метью Полард; Ентоні Джерард Дойл; Энтони Джерард Дойл; Лінн Дороті Поултон; Линн Дороти Поултон; Адам Уільям Кларк; Адам Уильям Кларк
Original assignee: Сефалон, Інк.; Сефалон, Инк.
Priority date: 2016-12-21
Filing date: 2017-12-21
Publication date: 2022-09-14
Also published as: EP3558369A4; CN110234349A; CA3046387A1; MA47130A; EP3558369A1; KR20230135691A; US20200270339A1; JP2020501583A; IL267113B1; AU2017382850A1; CL2019001729A1; AR110414A1; KR20190097094A; WO2018119246A1; IL267113A; PH12019501453A1; US11267883B2; ZA201903848B; BR112019012570A8; EA201991514A1

Abstract

Винахід стосується рекомбінантих антитіл, які специфічно зв'язуються з IL-15, а також з комплексом IL-15 та альфа-рецептора IL-15. Антитіла інгібують проліферацію імуноцитів та придатні для застосування під час лікування будь-якого аутоімунного або запального захворювання або стану, при якому порушується регуляція IL-15, включаючи глютенову ентеропатію.

Description

Дана заявка включає перелік послідовностей, який називається 2873.273РСО01 Зедиепсеї ізїїпд 5Т25лехі, створений 18 грудня 2017 року, розміром 215,523 байт. Перелік послідовностей включений шляхом посилання.

ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ

Розкриття загалом стосується галузі продукування рекомбінантих антитіл. Більш конкретно, розкриття стосується рекомбінантних антитіл, які специфічно зв'язуються з людським 1-15, чи то не у комплексі, чи то у комплексі з альфа-рецептором 1-15.

РІВЕНЬ ТЕХНІКИ

Різні посилання, включаючи патенти, опубліковані патентні заявки, технічні статті, облікові номери послідовностей та інші посилання цитуються по усьому опису. Кожне таке посилання включене у даний документ шляхом посилання у всій його повноті та для будь-яких цілей.

Інтерлейкін цитокіну 15 (1-15) є членом суперсімейства ІЇ/-2, що секретується великою кількістю типів клітин і тканин, включаючи моноцити, макрофаги, дендритні клітини (ОС), кератиноцити, фібробласти і нейроцити. ІІ -15 зв'язується з і передає сигнал через комплекс, що складається з бета-ланцюга рецептора 1І/-2 (СО122) і загального гамма-ланцюга (гамма-сС,

СО132). Іп міїго, ІІ -15 має кілька біологічних активностей з ЇЇ -2. Іп мімо специфічність відносно ЇЇ - 15 порівняно з ІІ-2 забезпечується унікальним рецептором а-ланцюга (1-15), що завершує комплекс гетеротривимірних рецепторів із високою афінністю 15КалЛі -2квру.

І/-15 був виділений із синовіальної тканини у пацієнтів з ревматоїдним артритом ії, як повідомлялося, індукував запальні цитокіни та хемокіни, такі як фактор некрозу пухлин а, ІС-14ф3 (М/аідтап ТА (2004) Ап Нев5. Гег. 6:174-177). Блокування активності І--15 на мишачій моделі ксенотрансплантата псоріазу людини в результаті призводить до виліковування псоріазу (Мійадзеп І 5 єї аїЇ. (2003) У. Сіїп. Іпмеві. 112:1571-80). Повідомлялося про підвищені рівні комплексу 1-15 у пацієнтів із Т-клітинним лейкозом із великих гранулярних лімфоцитів, УД/А Т- клітинною лімфомою (Спеп . еї аї. (2012) Віоса. 119:137-143).

Використовуючи ІІ -15-дефіцитних мишей, дослідники також показали, що інгібування сигнального шляху І/-15 може забезпечувати профілактичну і терапевтичну користь при декількох імуноопосередкованих станах, таких як, експериментальний аутоіїмунний енцефаломієліт (ЕАЕ; модель розсіяного склерозу), коліт, запальне захворювання кишечнику,

Зо псоріаз і артрит.

У мишачих моделях надекспресія ІІ-15 в інтестинальних епітеліальних клітинах запускає ентеропатію, подібну до целіакії. У людей підвищення рівня експресії ІЇ/-15 є ознакою такої хвороби, як целіакія. ІЇ- 15 надекспресується як у власній пластинці слизової оболонки, такі в інтестинальному епітелії пацієнтів із нелікованою глютеновою ентеропатією у стадії загострення порівняно зі здоровими контролями та лікованими пацієнтами із глютеновою ентеропатією, які піддаються лікуванню безглютеновою дієтою, а рівні І/-15 у кишечнику корелюють зі ступенем пошкодження слизової оболонки (Абадіє У еї аї. (2014) Іттипої. Кем. 260:221-234). рІБСО280 - це сильнодіюче антитіло до 1-15 з антагоністичними механізмами дії іп міїго та іп мімо. (Гіпспй ОК еї аї. (2011) Вг. У. Рпаптасої. 162:480-490). На жаль, було виявлено, що ріЗСО280 зв'язується із сайтом зв'язування а-рецептора 1-15 на І/-15, що забезпечує транс- презентацію ІЇ-15 з допомогою 0ІЗСО280 іп мімо, подібно до транс-презентації з допомогою розчинного а-рецептора 1-15. Таким чином, БІЗСО280 діє як агоніст 1-15 іп мімо.

Два антитіла до 1-15 були описані як такі, що здатні нейтралізувати активність ІІ -15 без конкурування зі зв'язуванням 1-15 з ІІ -15Ка. Повністю людське моноклональне антитіло до ІЇ-- 15, АМа 714 (Атдеп), показувало покращення в активності хвороби у фазі І-ІЇ дослідження з підвищенням дози у пацієнтів з ревматоїдним артритом у стадії загострення (Вазішпа В еї аї. (2005) АпНтйй5 ВАНешт. 52:2686-2692). Також було описано, що гуманізоване антитіло, яке називається пиВ-Е29, блокує активність ІЇ/-15 іп мійго та іп мімо у мишачій моделі без конкурування зі зв'язуванням 1І--15 з 1 -15Ка (УМО 16/001275).

Клінічні випробування, які присвячені вивченню нових методів лікування глютенової ентеропатії, мають як свої кінцеві точки: а) послаблення глютен-індукованого пошкодження слизової оболонки тонкого кишечнику, що вимірюється з допомогою співвідношення М/С. М/С - це морфометричне вимірювання довжини ворсинок тонкого кишечнику відносно глибини крипт, отриманих із інтестинального біопсійного зразка. (Б) Послаблення глютен-індукованого запалення слизової оболонки тонкого кишечнику, як виміряно з допомогою підрахунку інтраепітеліальних лімфоцитів (ІЕЇ5) у гістологічномих зрізах. (с) Послаблення глютен- індукованих сироваткових антитіл, таких як антитіла проти гліадину й аутоантитіла проти трансглутамінази. На даний час не доведено, що будь-який лікувальний засіб є ефективним у лікуванні глютенової ентеропатії, як виміряно з допомогою вищевказаних кінцевих точок. У бо цьому розкритті представлені антитіла, які послаблюють глютен-індуковане пошкодження слизової оболонки тонкого кишечнику (покращене співвідношення М/С), послаблюють глютен- індуковане запалення слизової оболонки тонкого кишечнику (зменшені кількості ІЕЇ) і послаблюють глютен-індуковані сироваткові антитіла (знижені антитіла проти гліадину), як виміряно на моделі макак-резус глютенової ентеропатії. Антитіла за цим розкриттям представляють нове лікування для пацієнтів з глютеновою ентеропатією та іншими запальними захворюваннями, у які залучений 1-15.

СУТЬ ВИНАХОДУ

У першому аспекті винахід розкриває антитіла, які містять варіабельні ділянки важкого ланцюга і варіабельні ділянки легкого ланцюга, де антитіла специфічно зв'язуються з епітопом, який містить залишок Сіп 108 людського 1І--15 (наприклад, де 1-15 утворює комплекс з ІІ -15Ка).

У певних варіантах здійснення винаходу людський 1-15 містить амінокислотну послідовність

ЗБО ІО МО: 511. У певних варіантах здійснення винаходу епітоп може додатково містити залишки Зег 7 і Азп 112 людського 1-15 (наприклад, де І--15 утворює комплекс з І/-15Ка). У певних варіантах здійснення винаходу антитіло переважно має афінність для епітопу, який включає КО, меншу ніж приблизно 1,8 х 109 М, як встановлено з допомогою поверхневого плазмонного резонансу. У певних варіантах здійснення винаходу КО може бути менші. ніж приблизно 1,0 х 109 М. У певних варіантах здійснення винаходу антитіло переважно має афінність для епітопу, що включає КО, меншу ніж приблизно 2 х 1079 М, як встановлено з допомогою поверхневого плазмонного резонансу. У певних варіантах здійснення винаходу КО може бути від приблизно 1,6 х 1079 М до приблизно 1,8 х 1079 М, як встановлено з допомогою поверхневого плазмонного резонансу. У певних варіантах здійснення винаходу антитіла можуть інгібувати проліферацію клітин-природних кілерів (МК), наприклад, клітин МК-92, при рівні ІСво менше ніж приблизно 900 рМ в аналізі проліферації МК-клітин, включаючи від приблизно 0,1 рМ до приблизно 900 рМ. У певних варіантах здійснення винаходу антитіла можуть інгібувати проліферацію МК-клітин при рівні ІСво від приблизно 1 рМм до приблизно 60 рМ в аналізі проліферації МК-клітин. У певних варіантах здійснення винаходу антитіла можуть інгібувати проліферацію МК-клітин при рівні ІСво від приблизно 5 рМ до приблизно 35 рМ в аналізі проліферації МК-клітин. Антитіла можуть інгібувати проліферацію МК-клітин при рівні ІСво від приблизно 5 рМ до приблизно 25 рМ в аналізі проліферації МК-клітин. Антитіла можуть бути

Зо здатні нейтралізувати ІІ -15. Антитіла можуть бути здатні знижувати циркуляцію МК-клітин.

В іншому аспекті винахід розкриває антитіла, які специфічно зв'язуються з людським ЇЇ -15 і які містять НСОКТІ, що містить амінокислотну послідовність «ЕО ІЮ МО: 16, НСОКЗ2, що містить амінокислотну послідовність БЗЕО ІЮ МО: 17, НСОКЗ, що містить амінокислотну послідовність

ЗЕО ІЮ МО: 20, ГСОК1, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 25, І! СОК2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 28, і ГСОКЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 29. Людський 1-15 може утворювати комплекс з альфа-рецептором

І/-15. Антитіла є антагоністами ІЇ/-15. Додатково надані полінуклеотиди, які кодують такі антитіла.

У певних варіантах здійснення винаходу антитіла (наприклад, антитіла, які містять НСОК'І, нНеОК2г, НСОКЗ, СО 1, І СОК2 і І СО, які містять амінокислотні послідовності ХЕО ІЮ МО5: 16, 17, 20, 25, 28 і 29, відповідно) можуть містити НСОК2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 18. У певних варіантах здійснення винаходу антитіла (наприклад, антитіла, які містять НСОКІ, НСОК2, НСОКЗ, СОК1, І СО і СО, які містять амінокислотні послідовності ФЕО ІЮ МО5: 16, 17 або 18, 20, 25, 28 і 29, відповідно) можуть містити ГЇСОМК1, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 27, і ГСОКЗ, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 31. У певних варіантах здійснення винаходу антитіла можуть містити варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮО МО: 454, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність 560 ІЮ МО: 8, і або можуть містити легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність 560 ІЮ МО: 9. У певних варіантах здійснення винаходу антитіла (наприклад, антитіла, які містять НСОКІ,

НСОВ2, НСОВЗ, І СОВІ1, Сова і ГГ СО, які містять амінокислотні послідовності «ФЕО ІЮ МО5: 16, 17 або 18, 20, 25, 28 і 29, відповідно) можуть містити ЕКЗ важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 12 або 5ЕО ІЮ МО: 13. Додатково надані полінуклеотиди, які кодують такі антитіла.

У певних варіантах здійснення винаходу антитіла (наприклад, антитіла, які містять НСОКІ, нНеОК2г, НСОКЗ, СО 1, І СОК2 і І СО, які містять амінокислотні послідовності ХЕО ІЮ МО5: 16, 17 або 18, 20, 25, 28 і 29, відповідно) можуть містити ЇСОМК1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 26, і СОКЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 31.

У певних варіантах здійснення винаходу антитіла (наприклад, антитіла, які містять НСОКІ, 60 нНеОК2г, НСОКЗ, СО 1, І СОК2 і І СО, які містять амінокислотні послідовності зЕО ІЮ МО:

16, 17 або 18, 20, 25 або 26, 28 і 29 або 31, відповідно) можуть містити варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 4, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 455, і/або можуть містити легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 456. Додатково надані полінуклеотиди, які кодують такі антитіла.

У певних варіантах здійснення винаходу антитіла (наприклад, антитіла, які містять НСОК'І, нНеОК2г, НСОКЗ, СО 1, І СОК2 і І СО, які містять амінокислотні послідовності ХЕО ІЮ МО5: 16, 17 або 18, 20, 25, 28 і 29, відповідно) можуть містити СОМ, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 27, і ГСОКЗ, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 30.

У певних варіантах здійснення винаходу антитіла (наприклад, антитіла, які містять НСОКІ, нНеОК2г, НСОКЗ, СО 1, І СОК2 і І СО, які містять амінокислотні послідовності ХЕО ІЮ МО5: 16, 17 або 18, 20, 27, 28, і 30, відповідно) можуть містити варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 4, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО: 457, і/або можуть містити легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 458. Додатково надані полінуклеотиди, які кодують такі антитіла.

У певних варіантах здійснення винаходу антитіла (наприклад, антитіла, які містять НСОКІ, нНеОК2г, НСОКЗ, СО 1, І СОК2 і І СО, які містять амінокислотні послідовності зЕО ІЮ МО: 16, 17 або 18, 20, 25, 28 і 29, відповідно) можуть містити СОМ, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 27, і ГСОКЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 29, де Хаа5 із БЕО ІО МО: 29 являє собою Рпе (наприклад, 5ЕО ІЮО МО: 519). У певних варіантах здійснення винаходу антитіла (наприклад, антитіла, які містять НСОКІ, НСОК2, НСОКЗ,

ІСОК1, 1 СО2 і СО, які містять амінокислотні послідовності ЗЕО ІЮ МО5: 16, 17 або 18, 20, 27, 28 ії 519, відповідно) можуть містити варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 4, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 459, і/або можуть містити легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮО МО: 460. Додатково надані полінуклеотиди, які кодують такі антитіла.

У певних варіантах здійснення винаходу антитіла (наприклад, антитіла, які містять НСОКІ, нНеОК2г, НСОКЗ, СО 1, І СОК2 і І СО, які містять амінокислотні послідовності ХЕО ІЮ МО5: 16, 17 або 18, 20, 25, 28 і 29, відповідно, та необов'язково НЕКЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 12 або 13) можуть містити ЇСОКІ, що містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО: 26, і І СОМКЗ, що містить амінокислотну послідовність ЖЕО ІЮ МО: 30.

У певних варіантах здійснення винаходу антитіла (наприклад, антитіла, які містять НСОКІ, нНеОК2г, НСОКЗ, СО 1, І СОК2 і І СО, які містять амінокислотні послідовності ХЕО ІЮ МО5: 16, 17 або 18, 20, 26, 28 і 30, відповідно) можуть містити НСОК2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 18, і ЕКЗ важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність

ЗБЕО ІО МО: 13. У певних варіантах здійснення винаходу антитіла (наприклад, антитіла, які містять НСОКІ, НСОМК2, НСОКЗ, ІСОК1, 1С0ОК2 і |СОК3З, які містять амінокислотні послідовності ЗЕО ІЮО МО5: 16, 17 або 18, 20, 26, 28 і 30, відповідно, і необов'язково НЕКЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 12 або 13) можуть містити варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 4. У певних варіантах здійснення винаходу антитіла (наприклад, антитіла, які містять НСОКІ, НСОК2, НСОКЗ,

ІСОК1, 1 СО2 і СО, які містять амінокислотні послідовності ЗЕО ІЮ МО5: 16, 17 або 18, 20, 26, 28 і 30, відповідно, і необов'язково НЕКЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ

МО: 12 або 13, або антитіла, які містять варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 4) можуть містити варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 5, і/або можуть містити легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ОО МО: 6. Додатково надані полінуклеотиди, які кодують такі антитіла.

У певних варіантах здійснення винаходу антитіла (наприклад, антитіла, які містять НСОК'І, нНеОК2г, НСОКЗ, СО 1, І СОК2 і І СО, які містять амінокислотні послідовності ХЕО ІЮ МО5: 16, 17 20, 25, 28 і 29, відповідно, і необов'язково НЕКЗ, що містить амінокислотну послідовність

ЗЕО ІЮ МО: 12) можуть містити НСОК2, що містить амінокислотну послідовність хЕО ІЮО МО: 19,

ЇСОКІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО 10 МО: 27, ЇСОКЗ, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 31, і РКЗ важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 14. У певних варіантах здійснення винаходу антитіла (наприклад, антитіла, які містять НСК1, НСОК2, НСОКЗ, І СОК1, СО і ГГ СО, які містять амінокислотні послідовності ЕС ІО МО»5: 16, 19, 20, 27, 28 ії 31, та НЕКЗ, що містить амінокислотну бо послідовність зЗЕО ІЮ МО: 14) можуть містити варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 7, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 8, і/або можуть містити легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність хЕО ІЮ МО: 9. Додатково надані полінуклеотиди, які кодують такі антитіла.

В іншому аспекті винахід розкриває антитіла, які специфічно зв'язуються з людським 1-15 (наприклад, 1-15 у комплексі з ІІ -15Ка) і які містять варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 1, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 2. У певних варіантах здійснення винаходу антитіла можуть містити варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 4, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 5. У певних варіантах здійснення винаходу антитіла можуть містити варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 454, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 8. У певних варіантах здійснення винаходу антитіла можуть містити варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 4, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність 5ЕСО ІО МО: 455. У певних варіантах здійснення винаходу антитіла можуть містити варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 4, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність «ЕО ІЮ МО: 457. У певних варіантах здійснення винаходу антитіла можуть містити варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність

ЗЕО ІЮ МО: 4, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність

ЗЕО ІЮ МО: 459. Додатково надані полінуклеотиди, які кодують такі антитіла.

В іншому аспекті винахід розкриває антитіла, які специфічно зв'язуються з людським 1-15 (наприклад, 1-15 у комплексі з ІІ -15Ко) і які містять варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 4, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 8; варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 4, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 503; варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 4, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що

Зо містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 505; варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 4, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 507; варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 4, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 509; варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 4, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 510; варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 454, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 455; варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 454, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 503; варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 454, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 457; варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 454, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 505; варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 454, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 506; варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 454, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 507; варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 454, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 5; варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 454, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність ЖЕО ІЮ МО: 509; або варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 454, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність 560 ІЮ МО: 510. Додатково надані полінуклеотиди, які кодують такі антитіла.

Консенсусна послідовність для антитіла МН - це 5ЗЕО ІЮО МО: 1, і вона охоплює послідовність

МН 5ЕО ІЮ МО: 4 і 5ЕО ІО МО: 454. Консенсусна послідовність для антитіла МІ. - це БЕ ІЮО МО: 2, і вона охоплює послідовності МІ 5ЕО І МО: 5, 5ЕО ІЮ МО: 8, 5ЕО ІЮ МО: 455, 5ЕО ІЮО МО: 457 і ЗЕО ІЮ МО: 459. Консенсусна послідовність для І ланцюга антитіла - це БЕО ІЮО МО: 3, і бо вона охоплює послідовності Ї ланцюга ЗЕО ІЮ МО: 6, 5ЕО ІЮ МО: 9, 5ЕО ІЮ МО: 456, 5ЕО І

МО: 458 і БЕО ІО МО: 460. Консенсусна послідовність для антитіла МН ЕКЗ - це БЕО ІЮО МО: 12, і вона охоплює послідовності МН ЕКЗ БЕО ІЮ МО: 13 та 5ЕБО ІО МО: 14. Консенсусна послідовність для антитіла МН СОКТ - це 5ЕО ІО МО: 17, і вона охоплює послідовність МН 5ЕО

ІО МО: 18 та 5ЕО ІО МО: 19. Консенсусна послідовність для Мі антитіла СОКІ - це БЕО ІЮ МО: 25, і вона охоплює послідовність МН 5ЕО ІО МО: 26 і БЕО ІЮО МО: 27. Консенсусна послідовність для антитіла М СОКЗ - це 5ЕО ІЮ МО: 29, і вона охоплює послідовність МН 5ЕО ІЮО МО: 30 і

ЗЕО ІЮ МО: 31, і ЗЕО ІО МО: 519.

Будь-яке із антитіл, які зв'язуються з ІЇ-15 (наприклад, людським ІЇ/-15 у комплексі з ІІ- 15Ко), як описано або пояснено у даному документі, включаючи такі антитіла з будь-яких попередніх параграфів, можуть містити константний домен до. У певних варіантах здійснення винаходу константний домен дО може містити константний домен Ідс1. У певних варіантах здійснення винаходу константний домен ЇдсС1 може містити 5ЕО ІЮ МО: 32, ЗЕО ІЮ МО: 33, 5ЕО

ІО МО: 34, 5ЕО ІЮ МО: 35, ЗЕО ІЮО МО: 36, ЗЕО ІЮО МО: 37, 5ЕО ІЮ МО: 38 або 5ЕО ІО МО: 39. У певних варіантах здійснення винаходу константний домен до може містити константний домен

І9052. У певних варіантах здійснення винаходу константний домен Ідс2 може містити ЗЕО ІЮ

МО: 40, 5ЕО ІО МО: 41, 56О ІЮО МО: 42 або 5ЕО ІО МО: 43. У певних варіантах здійснення винаходу константний домен дО може містити константний домен Ідс4. У певних варіантах здійснення винаходу константний домен Ідс4 може містити 5ЕО ІЮ МО: 44, 5ЕО ІО МО: 45, 5ЕО

ІО МО: 46, БЕО ІЮ МО: 47, 5ЕО ІО МО: 48, 5ЕО ІО МО: 49, ЗЕО ІО МО: 50 або 5ЕО ІО МО: 51.

Будь-яке із антитіл, які зв'язуються з ІЇ-15 (наприклад, людським ІЇ/-15 у комплексі з ІІ- 15Ко), як описано або пояснено у даному документі, включаючи такі антитіла з будь-яких попередніх параграфів, можуть бути складені як композиція з носієм або ексципієнтом. Носій може містити фармацевтично прийнятний носій.

У певних варіантах здійснення винаходу спосіб лікування глютенової ентеропатії включає введення антитіла, що зв'язується з І/-15 (наприклад, людським 1-15 у комплексі з ІЇ/-15Ко), пацієнту, який цього потребує. Введення антитіла ІЇ-15 може відновлювати слизову оболонку тонкого кишечнику у пацієнта. Введення антитіла 1Ї/-15 може підвищувати середнє співвідношення між висотою ворсинок і глибиною крипт (М/С) у пацієнта. Введення антитіла ІІ - 15 може підвищувати висоту ворсинок тонкого кишечнику у пацієнта. Введення антитіла 1-15

Зо може знижувати антитіла проти гліадину у пацієнта. Введення антитіла 1//-15 може відновлювати глютен-індуковане пошкодження слизової оболонки тонкого кишечнику у пацієнта.

Будь-яке із антитіл, які зв'язуються з ІЇ-15 (наприклад, людським ІЇ/-15 у комплексі з ІІ- 15Ко), як описано або пояснено у даному документі, включаючи такі антитіла з будь-яких попередніх параграфів, можуть бути введені як частина схеми лікування пацієнту, який цього потребує. Таким чином, в іншому аспекті винахід розкриває способи лікування пацієнта, який потребує цього, з допомогою антитіла ІЇ/-15. Суб'єкт переважно є людиною. Антитіла можуть бути введені як частина схеми лікування для лікування будь-якого аутоїмунного або запального захворювання або стану, де ІЇ/-15 є некерованим, зокрема, де І/-15 з підвищеним рівнем експресії.

У певних детальних варіантах здійснення винаходу спосіб може бути для лікування глютенової ентеропатії і включає введення пацієнту будь-якого антитіла, як описано або пояснено у даному документі, включаючи такі антитіла з будь-яких попередніх параграфів, що зв'язуються з ІЇ-15 (наприклад, людським 1-15 у комплексі з І--15Ка), де антитіло може бути у композиції, яка може включати фармацевтично прийнятний носій або ексципієнт. У певних варіантах здійснення винаходу спосіб відновлення слизової оболонки тонкого кишечнику у пацієнта, що має чутливість до глютену, алергію на глютен або глютенову ентеропатію, включає введення пацієнту будь-якого антитіла, як описано або пояснено у даному документі, включаючи такі антитіла з будь-яких попередніх параграфів, що зв'язуються з 1-15 (наприклад, людським 1-15 у комплексі з І -15Ка), де антитіло може бути у композиції, яка може включати фармацевтично прийнятний носій або ексципієнт. У певних варіантах здійснення винаходу спосіб підвищення середнього співвідношення між висотою ворсинки і глибиною крипт (М/С) у пацієнта, що має чутливість до глютену, алергію на глютен або глютенову ентеропатію, включає введення пацієнту будь-якого антитіла, як описано або пояснено у даному документі, включаючи такі антитіла з будь-яких попередніх параграфів, що зв'язується з 1-15 (наприклад, людським ЇЇ-15 у комплексі з ІЇ-15Коа), де антитіло може бути у композиції, яка може включати фармацевтично прийнятний носій або ексципієнт. У певних варіантах здійснення винаходу спосіб підвищення висоти ворсинок тонкого кишечнику у пацієнта, що має чутливість до глютену, алергію на глютен або глютенову ентеропатію, включає введення пацієнту будь-якого антитіла, як описано або пояснено у даному документі, включаючи такі антитіла з будь-яких бо попередніх параграфів, що зв'язується з 1-15 (наприклад, людським ІЇ/-15 у комплексі з І/-

15Ко), де антитіло може бути у композиції, яка може включати фармацевтично прийнятний носій або ексципієнт. У певних варіантах здійснення винаходу спосіб зниження антитіла проти глі«адину у пацієнта, який потребує цього, включає введення пацієнту будь-якого антитіла, як описано або пояснено у даному документі, включаючи такі антитіла з будь-яких попередніх параграфів, що зв'язується з ІЇ/-15 (наприклад, людським ІЇ/-15 у комплексі з І/-15Ка), де антитіло може бути у композиції, яка може включати фармацевтично прийнятний носій або ексципієнт. У певних варіантах здійснення винаходу спосіб відновлення глютен-індукованого пошкодження слизової оболонки тонкого кишечнику включає введення пацієнту будь-якого антитіла, як описано або пояснено у даному документі, включаючи такі антитіла з будь-яких попередніх параграфів, що зв'язується з ІЇ/-15 (наприклад, людським ІЇ/-15 у комплексі з І/- 15Ко), де антитіло може бути у композиції, яка може включати фармацевтично прийнятний носій або ексципієнт. У певних варіантах здійснення винаходу пацієнт має чутливість до глютену, алергію на глютен або глютенову ентеропатію. У певних варіантах здійснення винаходу спосіб може бути для лікування рефракторної глютенової ентеропатії і включає введення пацієнту будь-якого антитіла, як описано або пояснено у даному документі, включаючи такі антитіла з будь-яких попередніх параграфів, що зв'язується з 1-15 (наприклад, людським 1-15 у комплексі з І -15Ка), де антитіло може бути у композиції, яка може включати фармацевтично прийнятний носій або ексципієнт. У певних варіантах здійснення винаходу спосіб може бути для лікування ревматоїдного артриту і включає введення пацієнту будь-якого антитіла, як описано або пояснено у даному документі, включаючи такі антитіла з будь-яких попередніх параграфів, що зв'язується з ІЇ/-15 (наприклад, людським 1/-15 у комплексі з ІІ - 15Ко), де антитіло може бути у композиції, яка може включати фармацевтично прийнятний носій або ексципієнт. У певних варіантах здійснення винаходу спосіб може бути для лікування псоріазу і включає введення пацієнту будь-якого антитіла, як описано або пояснено у даному документі, включаючи такі антитіла з будь-яких попередніх параграфів, що зв'язується з 1-15 (наприклад, людським 1-15 у комплексі з І/-15Ка), де антитіло може бути у композиції, яка може включати фармацевтично прийнятний носій або ексципієнт. У певних варіантах здійснення винаходу спосіб може бути для лікування запального захворювання кишечнику і включає введення пацієнту будь-якого антитіла, як описано або пояснено у даному документі,

Зо включаючи такі антитіла з будь-яких попередніх параграфів, що зв'язується з ІІ -15 (наприклад, людським 1-15 у комплексі з І -15Ка), де антитіло може бути у композиції, яка може включати фармацевтично прийнятний носій або ексципієнт. У певних варіантах здійснення винаходу спосіб може бути для лікування цукрового діабету 1-ого типу і включає введення пацієнту будь- якого антитіла, як описано або пояснено у даному документі, включаючи такі антитіла з будь- яких попередніх параграфів, що зв'язується з ІІ -15 (наприклад, людським 1-15 у комплексі з ЇЇ - 15Ко), де антитіло може бути у композиції, яка може включати фармацевтично прийнятний носій або ексципієнт. У певних варіантах здійснення винаходу спосіб може бути для лікування вогнищевої алопеції і включає введення пацієнту будь-якого антитіла, як описано або пояснено у даному документі, включаючи такі антитіла з будь-яких попередніх параграфів, що зв'язується з І/-15 (наприклад, людським ІІ -15 у комплексі з ІЇ-15Ка), де антитіло може бути у композиції, яка може включати фармацевтично прийнятний носій або ексципієнт. У певних варіантах здійснення винаходу спосіб може бути для лікування Т-клітинного лейкозу з великих гранулярних лімфоцитів і включає введення пацієнту будь-якого антитіла, як описано або пояснено у даному документі, включаючи такі антитіла з будь-яких попередніх параграфів, що зв'язується з І/-15 (наприклад, людським ІЇ-15 у комплексі з альфа-рецептором 1-15), де антитіло може бути у композиції, яка може включати фармацевтично прийнятний носій або ексципієнт. У певних варіантах здійснення винаходу спосіб може бути для лікування або інгібування симптомів впливу глютену, наприклад, впливу глютену у пацієнта, який має чутливість до глютену або алергію на глютен, і включає введення пацієнту будь-якого антитіла, як описано або пояснено у даному документі, включаючи такі антитіла з будь-яких попередніх параграфів, що зв'язується з ІЇ/-15 (наприклад, людським ІЇ/-15 у комплексі з І/-15Ка), де антитіло може бути у композиції, яка може включати фармацевтично прийнятний носій або ексципієнт. Один або більше симптомів впливу глютену може включати одне або більше з болю у м'язах, болю у тілі, болю у суглобах, втомлюваності, здуття, газів, нудоти, коліків, закрепу, діареї, шкірного висипу, головного болю, мігрені, депресії, тривоги, когнітивної дисфункції і/або роздратованості. Дивитися, ВіезієКієт5Кі УК (2015) Опіейдй Еигореап Савігоепгіегої. У. 3:160-165.

Будь-яке із антитіл, які зв'язуються з ІЇ-15 (наприклад, людським ІЇ-15 у комплексі з ІІ- 15Ко), як описано або пояснено у даному документі, включаючи такі антитіла з будь-яких попередніх параграфів, можуть використовуватися під час виробництва лікарського засобу. бо Будь-які такі антитіла можуть використовуватися для лікування будь-якого аутоїмунного або запального захворювання або стану, де ІЇ-15 є некерованим. У певних варіантах здійснення винаходу антитіла можуть використовуватися для лікування глютенової ентеропатії або під час виробництва лікарського засобу для лікування глютенової ентеропатії. Антитіла можуть використовуватися для лікування рефракторної глютенової ентеропатії або під час виробництва лікарського засобу для лікування рефракторної глютенової ентеропатії. У певних варіантах здійснення винаходу антитіла можуть використовуватися для лікування ревматоїдного артриту або під час виробництва лікарського засобу для лікування ревматоїдного артриту. У певних варіантах здійснення винаходу антитіла можуть використовуватися для лікування псоріазу або під час виробництва лікарського засобу для лікування псоріазу. У певних варіантах здійснення винаходу антитіла можуть використовуватися для лікування запального захворювання кишечнику або під час виробництва лікарського засобу для лікування запального захворювання кишечнику. У певних варіантах здійснення винаходу антитіла можуть використовуватися для лікування цукрового діабету 1-ого типу або під час виробництва лікарського засобу для лікування цукрового діабету 1-ого типу. У певних варіантах здійснення винаходу антитіла можуть використовуватися для лікування вогнищевої алопеції або під час виробництва лікарського засобу для лікування вогнищевої алопеції. У певних варіантах здійснення винаходу антитіла можуть використовуватися для лікування Т-клітинного лейкозу з великих гранулярних лімфоцитів або під час виробництва лікарського засобу для лікування Т-клітинного лейкозу з великих гранулярних лімфоцитів.

Будь-яке із антитіл, які зв'язуються з ІЇ-15 (наприклад, людським ІЇ/-15 у комплексі з ІІ- 15Ко), як описано або пояснено у даному документі, включаючи такі антитіла з будь-яких попередніх параграфів, можуть використовуватися у способі іп мйго для виявлення 1-15 (необов'язково у комплексі з І/-15Ка) у зразку тканини, виділеному у пацієнта, способі, який включає контактування антитіла зі зразком тканини, виділеним у пацієнта, для утворення комплексу антитіло-ІЇ -15 (необов'язково, додатково у комплексі з альфа-рецептором ІЇ--15), і виявлення комплексу у зразку тканини. Будь-яке із антитіл, які зв'язуються з ІІ -15, як описано або пояснено у даному документі, включаючи такі антитіла з будь-яких попередніх параграфів, можуть використовуватися у способі іп міго для виявлення комплексу 1-15 з альфа-рецептором

І/-15 у зразку тканини, виділеному у пацієнта, який включає контактування антитіла зі зразком

Зо тканини, виділеним у пацієнта, для утворення комплексу антитіло-антиген антитіла з комплексом 1І--15 і а-рецептора 1І--15, і виявлення комплексу антитіло-антиген у зразку тканини.

В іншому аспекті розкриття додатково розкриває трансформовані клітини, які експресують будь-яке із антитіл, які зв'язуються з ІІ -15 (наприклад, людським 1-15 у комплексі з І. -15Ка), як описано або пояснено у даному документі, включаючи такі антитіла з будь-яких попередніх параграфів. У певних варіантах здійснення винаходу трансформована клітина може бути клітиною ссавця. У певних варіантах здійснення винаходу клітина ссавця може бути клітиною яєчника китайського хом'ячка.

В іншому аспекті розкриття додатково розкриває полінуклеотиди, які кодують будь-яке із антитіл, які зв'язуються з 1-15 (наприклад, людським 1-15 у комплексі з ІІ -15Ка), як описано або пояснено у даному документі, включаючи такі антитіла з будь-яких попередніх параграфів.

У певних варіантах здійснення винаходу полінуклеотид, що кодує варіабельну ділянку важкого ланцюга антитіла, містить послідовність нуклеїнової кислоти 5ЕО ІЮ МО: 517. У певних варіантах здійснення винаходу полінуклеотид, що кодує варіабельну ділянку легкого ланцюга антитіла, містить послідовність нуклеїнової кислоти 5ЕО ІЮО МО: 518. Також надані вектори, які містять ці полінуклеотиди. Також надані клітини, які містять ці полінуклеотиди або вектори.

Також надані клітини, які містять полінуклеотид, який містить нуклеїнову кислоту, що кодує варіабельні ділянки важкого ланцюга антитіла, що зв'язується з ІІ -15 (наприклад, людським ЇЇ - 15 у комплексі з ІІ.-15Ко), як описано або пояснено у даному документі, включаючи такі антитіла з будь-яких попередніх параграфів, і нуклеїнову кислоту, що кодує варіабельні ділянки легкого ланцюга антитіла. Нуклеїнова кислота, що кодує варіабельні ділянки важкого ланцюга, і нуклеїнова кислота, що кодує варіабельні ділянки легкого ланцюга, можуть бути на одному й тому ж векторі або на різних векторах.

КОРОТКИЙ ОПИС КРЕСЛЕНЬ

Фігура 1 показує зв'язування антитіл до І/-15 з комплексом людського ІЇ-15 з альфа- рецептором 1/-15, або з І/-15Ка не у комплексі З допомогою комплементзалежного твердофазного імуноферментного аналізу (СЕГІЗА) та ЕГІЗА було визначене зв'язування репрезентативних супернатантів гібридом з рекомбінантним людським ІІ/-15Ка не в комплексі або з комплексом рекомбінантного ІЇ/-15 з альфа-рецептором 1-15. Результати виражені у відносних одиницях флуоресценції (ВОФ). бо Фігури 2А і 28 показують інгібування залежності "доза-ефект" ІЇ/-15, опосередкованого проліферацією СТІ 1-2, з допомогою антитіл до 1-15. Фігура 2А показує інгібування ІІ-15, опосередковане проліферацією СТІ -2, з допомогою репрезентативних антитіл до 1-15, розбавлених при 2000, 200 ї 20 рМ, а Фігура 2В показує інгібування у реакції на повну дозу протягом 72 годин. Результати виражені як відносні одиниці люмінесценції (ВОЛ).

Фігура З показує інгібування ІЇ/-15, опосередковане проліферацією МК-92, з допомогою репрезентативних антитіл до ІЇ/-15. АМО714 або ізотипічного контролю (анти-КІ Н ССЗ Ідст1).

Зчитування проводилося на 72 годину і виражене як відносні одиниці люмінесценції. Результати виражені як середня похибка З повторностей.

Фігури 4-33 показують профілі ВІАСОКЕФ варіантів анти-1іІ -15, які детально описують рівні захоплення антитіл, одноточкові вимірювання афінності і зміни послідовностей порівняно з батьківським антитілом, Антитілом 4.

Фігури 34А, 34В та 34С показують варіанти антитіл до І--15, що детально описують їхні амінокислотні заміни на важкому і легсому ланцюгах порівняно з батьківським антитілом,

Антитілом 4.

Фігура 35 показує варіанти Антитіла 4 із покращеним інгібуванням ІІ -15-опосередкованим проліферацією МК-92, порівняно з батьківським антитілом, Антитілом 4, й інші антитіла до ІІ -15.

Зчитування здійснене після 72 годин і виражене як відносні одиниці люмінесценції.

Фігура 36 показує кінетику зв'язування варіантів Антитіла 4 і зв'язування АМО714 з ІІ -15 у комплексі з альфа-рецептором 1-15. Кінетика зв'язування була визначена з використанням поверхневого плазмонного резонансу на системі Віасоге 1200 (СЕ Неайсаге). Варіанти

Антитіла 4 зв'язували комплекс ІІ -15 з вищою афінністю, ніж АМО714.

Фігура 37 показує порівняння антитіл до ЇЇ -15 в аналізі на основі клітин МК-92. Інгібування 25 рМ комплексу 1І/-15, опосередковане проліферацією МК-92, з допомогою антитіл до 1-15 упродовж 48 годин виражене як відносні одиниці люмінесценції. Варіанти Антитіла 70 мають схожу активність одне з одним і мають нижче значення ІСвхо, ніж АМО-714.

Фігура 38 показує, що залишки, розташовані на поверхні, на І--15 були перетворені в аланін з допомогою сайт-направленого мутагенезу і експресувалися спільно з людським І--15Ка у Б- клітинах ЕХРІ293Ф). Зв'язування антитіл до ІЇ/-15 з варіантами очищеного 1-15 оцінювали, застосовуючи поверхневий плазмонний резонанс на системі ВІСАДОКЕФ 1200 (СЕ Неайпсаге).

Ко) АМО714 мало значно знижене зв'язування або не зв'язувалося з Е98А, О101А, НІО5А або

О108А, як охарактеризовано швидкою дисоціацією або більшою швидкістю дисоціації. Антитіло 7Оа мало низьке зв'язування з О108А, як охарактеризовано зниженою швидкістю асоціації і швидкою дисоціацією.

Фігури З9А і 39В показують кристалічні структури комплексу Антитіло 7ба.єАБЛІ --15 і четвертинного рецепторного комплексу 1-15. (Фігура З39А) Рисунок зображення варіабельної ділянки зв'язування людського ІІ -15 Антитіла 70а.ЕАБ, вигляд спереду та вигляди збоку. (Фігура 398) Четвертинна структура функціонального комплексу 1-15. Рисунок зображення людського

І/-15, зв'язаного з ІЇ/-15Ка, І/-2К8В і І/-2Ку (код рар, 40557). Антитіло 7б0а.БАБ перериває зв'язування 1-15 з І/-2КВ і І--2Ку. Антитіло 70а ЕАБ зв'язується з ІІ -15, дистальним до ІІ -15Ка, і здатне зв'язувати комплекс ІІ -15/І -15Ка.

Фігури 39С, 390 і 39Е показують залишки основного зв'язування 1-15, що взаємодіють з

Антитілом 70а, І/-2Ку та І/-2КДВ. Зображені і пронумеровані тільки залишки 11-15, які контактують з відповідними білками-партнерами з допомогою водневого зв'язування. (Фігура 39С) Залишки, використані ІЇ/-15 для взаємодій з РАБ Антитіла 70а. (Фігура 390) Вибрані залишки 1-15, які є посередниками водневого зв'язування з І/-2Ку, включаючи 0108, М112. (Фігура З9Е) Залишок 1-15, 57, створює водневий зв'язок з ІІ -2Кв.

Фігури З9Е, 390 і 39Н показують кристалічну структуру людського 1-15 з Антитілом 7ба. (Фігура З9Е) Рисунок зображення показує ЕАБ антитіла, що зв'язується з людським ІЇ--15. (Фігура 390) Потрійний мотив тирозину, що включає У52/54/56 у СОКН2, являє собою детермінанту основного зв'язування антитіла з людським 1ІЇ-15. (Фігура З9Н) Закривання мотиву УУУ з

Антитіла 7б0а опосередковує взаємодії з людським ІЇ/-15. Цей мотив закриває і захищає гідрофобні залишки навколо спіралі 4 ІЇ-15, запобігаючи сольватації. Бічні ланцюги з 1-15 і

СОКНа залишків, залучених у цю взаємодію, позначені білими і чорними паличками, відповідно.

Фігура 40 показує зв'язування варіантів Антитіла 70 з людським 1-15. Позаклітинне і внутрішньоклітинне зв'язування 1-15 з допомогою тАбз» анти-ЇЇ -15 оцінювали на субпопуляціях людських моноцитів: класичних, проміжних і некласичних моноцитів. Ізотипічний контроль анти-

КІН С3 ІдС1 був включений в аналіз (подано). Показані дані щодо репрезентативного Донора

А.

Фігура 41 показує інгібування активності ІЇ-15 у мишей з допомогою зразкового антитіла до бо І/-15. Представлені результати є підрахунком циркулюючих МК-клітин у селезінці мишей,

ін'єктованих контрольним розчином або комплексом І/-15/ЛІ/-15Ка-Ес, що супроводжується зразковим антитілом до 1-15 або ізотипічним контролем анти-КІН ССЗ Ідс1. Результати виражені як середнє/стандартне відхилення у 8 тварин на групу.

Фігура 42 показує інгібування середніх кількостей циркулюючих МК-клітин у яванських макак зразковими антитілами до І--15. Підрахунок середнього значення циркулюючих МК-клітин у яванських макак, ін'єктованих зразковими антитілами до 1-15, перевіряли при 10 мг/кг або 1 мг/кг. Циркулюючі середні кількості МК-клітин були кількісно визначені з допомогою експресії маркера МК-клітин СО159а (МКО2А) і СО16. Результати виражені як окремі часові точки для кожної мавпи з допомогою суцільної лінії, що позначає середні кількості МК-клітин на групу (п-4).

Фігури 43А, 43В і 43С показують різні комбінації НСОКІ, НОСОК і НСОКЗ.

Фігура 44А, 44В і 44С показують різні комбінації ІСОК1, СО і СО.

Фігура 45А показує план клінічного дослідження моделі макак-резусу глютенової ентеропатії, показуючи стадії, кінцеві точки і лікування антитілом до ІІ-15 у двох групах.

Фігура 458 показує послаблення глютен-індукованого пошкодження слизової оболонки тонкого кишечнику шляхом лікування анти-Ії-15, як виміряно з допомогою співвідношення між висотою ворсинок тонкого кишечнику і глибиною крипт (М/С). Інтестинальні біопсії тонкого кишечнику, зібрані від двох груп макак у часових точках, що відповідають 6 місяцям СО дієти, 35 дням лікування ІЇ-15 у групі макак 1 (ТО35), і 61 дню лікування у групі макак 2 (ТО61), використовували для встановлення співвідношень М/С.

Фігура 45С показує послаблення глютен-індукованого запалення слизової оболонки тонкого кишечнику з допомогою лікування анти-ІІ 15, як виміряно шляхом підрахунку інтраєпітеліальних лімфоцитів (ІЕЇ 5) у гістологічних зрізах. Часові точки відображають 6 місяців СО дієти, З місяці

СРО дієти, 35 днів після лікування анти-1ІІ 15 у групі макак 1 (ТО35), і 61 день лікування у групі макак 2 (ТО61). Пунктирні блакитні лінії позначають вихідні дані здорових контрольних груп.

Фігура 450 показує послаблення глютен-індукованих сироваткових антитіл (антитіла проти гліадину) з допомогою лікування анти-ІЇ 15. АСіА - це антитіла проти гліадину; Т52 - це аутоантитіла антитрансглутамінази 2. Відстані між часовими точками відповідають двотижневим інтервалам. Негативні рівні вихідних даних позначені пунктирними лініями. Початок лікування

Зо анти-І-15 позначений стрілкою.

ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС

По всьому опису та у формулі винаходу використовуються різні терміни, які стосуються аспектів розкриття. Такі терміни мають звичайне значення в даній галузі техніки, якщо не зазначено інше. Інші конкретно визначені терміни повинні тлумачитися у контексті визначень, наданих у даному документі.

Як використовується у даному документі, форми однини включають посилання на множину, якщо явно не вказано інше.

Терміни "суб'єкт" і "пацієнт" використовуються взаємозамінно і включають будь-яку тварину.

Переважними є ссавці, включаючи домашніх ссавців (наприклад, кота, собаку), ссавців, яких вирощують на фермі (наприклад, свиню, коня, корову), гризунів (наприклад, мишей, кроликів, щурів, морських свинок) і нелюдиноподібних приматів. Найбільш переважною є людина.

Як використовується у даному документі, "комплекс 1-15" стосується взаємодії між 1-15 і альфа-рецептором 1-15 (11. -15Ка). "Специфічність" у контексті взаємодій антитіло-антиген не обов'язково є абсолютним позначенням, але може представляти відносне поняття, що означає ступінь селективності антитіла для антигену. Специфічність антитіла для антигену опосередкована варіабельними ділянками антитіла і зазвичай ділянками, які визначають комплементарність (СОК5), антитіла.

Розкриття надає рекомбінантно отримані антитіла, які специфічно зв'язуються з людським інтерлейкіном 15 (1-15) не у комплексі, а також 1-15, що був зв'язаний з комплексом альфа- рецептор 11-15 (1-15 Ка)-ІЇ -15. Антитіла зв'язуються з їхнім антигеном з високою афінністю, і значно знижують ІІ -15-опосередковану проліферацію імуноцитів. Антитіла протидіють 1І--15.

У переважних аспектах антитіла зв'язуються з епітопом на людському 1-15 (наприклад, людському 1-15 у комплексі з І/-15Ка), що включає щонайменше глутамін у положенні 108.

Епітоп може додатково включати одне або більше з серину у положенні 7 і аспарагіну у положенні 112 людського 1-15 (наприклад, людського ІІ -15 у комплексі з І.-15Ка).

Епітоп для даної взаємодії антитілалантигену може бути виявлений з використанням різноманіття експериментальних способів картування епітопів. Експериментальні способи включають мутагенез (включно зі скануванням аланіном), рентгенівську кристалографію і багато інших способів, добре відомих у галузі техніки. бо Епітоп для взаємодії між антигеном та антитілом може включати просторову систему координат, яка визначає контакти атомів, присутніх під час взаємодії антиген-антитіло. Епітоп може бути охарактеризований просторовою системою координат, яка визначає контакти атомів між антигеном та антитілом. Епітоп може бути охарактеризований амінокислотними залишками, визначеними заданими умовами, наприклад, відстанню між атомами (наприклад, атомами, що не є воднем).

У контексті отриманого рентгенівського аналізу кристалічної структури, визначеної з допомогою просторової системи координат, комплексу між антитілом, наприклад, ЕАбБ- фрагментом, і його антигеном, термін епітоп включає залишки І/-15, що характеризуються наявністю водноопосередкованих водневих зв'язків між парами атомів; водневих зв'язків гетероатомів між 2,5-3,5 А; або водневим зв'язком, що відповідає донору/атому-акцептору усередині ароматичного кільця. Як альтернатива, даний амінокислотний залишок 1-15 вважається частиною епітопу, якщо він бере участь у гідрофобній взаємодії або ван-дер- ваальсових взаємодіях між парами атомів.

Більш загально, епітоп також може включати амінокислотні залишки, для яких заміна іншою амінокислотою змінить характеристики взаємодії між антитілом та антигеном (наприклад, використовуючи сканування аланіном). Експерименти з аланін-скануючого мутагенезу можуть здійснюватися з використанням мутантного ІІ-15, у якому різні залишки поліпептиду І--15 були замінені аланіном. Шляхом оцінювання зв'язування антитіла з мутантним І--15 може бути оцінена значущість конкретних залишків ІЇ/-15 для зв'язування антитіла. Проте, якщо впровадження неполярного бічного ланцюга відбувається протягом зв'язування антигену й антитіла та в результаті призводить до упаковки бічного ланцюга навпроти антигену, то мутація, що полягає в заміні на аланін, у цьому положенні може не мати великого впливу на зв'язування.

Існує ймовірність того, що, не зважаючи на те, що мутант аланіну у результаті призводить до зниженого зв'язування антитілом, це не означає, що залишок вступає в контакт, а швидше, що локальна тривимірна структура 1-15 може бути порушена введенням аланіну. Також може бути потрібен структурний аналіз комплексу, такий як рентгенівська кристалографія, для оцінення залишків контакту між антитілом та антигеном.

Антитіла до І/-15 переважно здатні інгібувати, знижувати або запобігати проліферації імуноцитів, таких як клітини-природні кілери (МК) та СО8-Т-клітини. У певних аспектах антитіла до 1-15 інгібують проліферацію при рівні Їб5о менше ніж приблизно 900 рМ в аналізі проліферації МК. У певних аспектах антитіла до 1-15 інгібують проліферацію при рівні ІСво більше ніж 0 рмМ і менше ніж приблизно 900 рМ в аналізі проліферації МК. Антитіла до 1-15 можуть інгібувати проліферацію при рівні ІСво від приблизно 1 рМ до приблизно 500 рМ в аналізі проліферації МК. Антитіла до 1-15 можуть інгібувати проліферацію при рівні ІСво від приблизно 1 рм до приблизно 250 рМ в аналізі проліферації МК. Антитіла до ІЇ-15 можуть інгібувати проліферацію при рівні ІСво від приблизно 1 рМ до приблизно 200 рМ в аналізі проліферації МК.

Антитіла до ІЇ-15 можуть інгібувати проліферацію при рівні ІСво від приблизно 1 рм до приблизно 150 рМ в аналізі проліферації МК. Антитіла до 1-15 можуть інгібувати проліферацію при рівні ІСво від приблизно 1 рМ до приблизно 100 рМ в аналізі проліферації МК. Антитіла до

І/--15 переважно інгібують проліферацію при рівні ІСзо від приблизно 1 рМ до приблизно 60 рМ в аналізі проліферації МК. Антитіла до І--15 переважно інгібують проліферацію при рівні ІСво від приблизно 5 рМ до приблизно 35 рМ в аналізі проліферації МК. Антитіла до 1-15 переважно інгібують проліферацію при рівні Со від приблизно 5 рМ до приблизно 30 рМ в аналізі проліферації МК.

Як частина придатного аналізу проліферації МК, такі клітини, як клітини СТІ -2, можуть культивуватися та індукуватися до проліферації з використанням придатної концентрації комплексу ІЇ/-15 ії альфа-рецептора 1/-15. Таким чином, аналіз проліферації СТІ -2 може використовуватися для визначення ІСво антитіл для інгібування проліферації. Будь-яке з антитіл до 1-15, описаних або наведених як приклад у даному документі, додають до клітинної культури, а потім клітини інкубують протягом придатного періоду часу, зокрема 48 годин, і після цього оцінюються на проліферацію або інгібування проліферації, завдяки наявності антитіл, зокрема шляхом аналізу життєздатності клітин.

Як описано або пояснено у даному документі, положення амінокислот, визначене для СОК5 і ЕК5, може бути відповідно до Кабраї Зедциепсез ої Ргоївїп5 ої Іттипоїіодісаї! Іпіегеві, Маїіопаї

Іпзійшез ої Неаці, ВеїШПезаа, Ма., 1987 і 1991 (також згадується у даному документі як система нумерації за Кара). До того ж положення амінокислот, визначене для СОМ» і ЕК5, може бути відповідно до Еппапсед Споїпіа Митрбегіпд ЗСспете (млум/.Біоїпто.огд.ик/лпаех. піті).

Відповідно до системи нумерації за Кара МН РК5 і СОК5 можуть бути розташовані наступним чином: залишки 1-30 (ЕРА), 31-35 (СОВА), 36-49 (ЕН2г), 50-65 (СОН), 66-94 (ЕВЗ), 95- бо 102 (СОКЗ) і 103-113 (ЕК4), а МІ. ЕКз і СОК5 розташовані наступним чином: залишки 1-23 (ЕВ),

24-34 (СОВ1), 35-49 (ЕНг), 50-56 (СОВ82), 57-88 (ЕВЗ), 89-97 (СОМЗ) і 98-107 (ЕК4). У деяких випадках варіабельні ділянки можуть збільшуватися в довжину, і відповідно до системи нумерації за Кабваї деякі амінокислоти можуть позначатися номерами, після чого вказуються літери. Ця специфікація не обмежується ЕКз і СОК»5, як визначено системою нумерації за Кабаї, але включають усі системи нумерації, включно з традиційною системою нумерації або за

Споїйніа єї а. (1987) У. Мої. Віої. 196:901-17; Споїйіа єї аї. (1989) Майте 342:877-83; і/або АЇ!-

Ї агікапі єї аї. (1997) 9. Мої. Віої. 273:927-48; системою нумерації за Ноппеодпег еї аї. (2001) у.

Мої. Віої., 309:657-70; або системою ІМСТ, що обговорюється у біцаїсеїїї еї аІ. (1997) Мисіеїс

Асіа5 Вез. 25:206-11. У переважних аспектах, СОК5 визначені відповідно до системи нумерації за Кабаї.

У деяких конкретних аспектах для будь-яких субдоменів важкого ланцюга СОК2, описаних у даному документі, відповідно до системи нумерації за Караї п'ять С-кінцевих амінокислот можуть не брати безпосередньої участі у зв'язуванні антигену і, відповідно, буде зрозуміло, що будь-яка одна або більше з цих п'яти С-кінцевих амінокислот може бути заміщена іншою амінокислотою, що зустрічається у природі, без здійснення значного негативного впливу на зв'язування антигену. У певних аспектах для будь-яких субдоменів легкого ланцюга СОМ, описаних у даному документі, відповідно до системи нумерації за Караї чотири М-кінцеві амінокислоти можуть не брати безпосередньої участі у зв'язуванні антигену та, відповідно, буде зрозуміло, що одна або більше з цих чотирьох амінокислот може бути заміщена іншою амінокислотою, що зустрічається у природі, без здійснення значного негативного впливу на зв'язування антигену. Наприклад, як описано Радіап еї аїІ. (1995) РАБЗЕВ . 9:133-139, п'ять С- кінцевих амінокислот важкого ланцюга СОМК2 і/або чотири М-кінцеві амінокислоти легкого ланцюга СОМКІ можуть не брати участі у зв'язуванні антигену. У певних аспектах і важкий ланцюг СОК, і легкий ланцюг СОКІ1 не беруть безпосередньої участі у зв'язуванні антигену.

У певних аспектах антитіла специфічно зв'язуються з 1-15 (наприклад, людським 1-15 у комплексі з І/-15Ка) і включають варіабельну ділянку важкого ланцюга СОМ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 16, варіабельну ділянку важкого ланцюга СОК2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 17, і варіабельну ділянку важкого ланцюга

СОКЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 20. У деяких переважних аспектах

Зо антитіла включають варіабельну ділянку важкого ланцюга СОК2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 19, а в деяких переважних аспектах антитіла включають варіабельну ділянку важкого ланцюга СОК2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 18.

Антитіла можуть містити варіабельну ділянку ЕКЗ важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО: 12, 5ЕО ІЮО МО: 13 або 5ЕО ІЮО МО: 14. Антитіла можуть додатково містити варіабельну ділянку легкого ланцюга або легкий ланцюг. Варіабельна ділянка легкого ланцюга може містити амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 2, БЕО ІЮО МО: 5, 5ЕО ІЮО МО: 8,

ЗЕО ІЮО МО: 455, 5ЕО ІО МО: 457 або 5ЕО ІО МО: 459. Варіабельна ділянка легкого ланцюга може містити амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 503, 5ЕО ІЮ МО: 505, 5ЕО ІЮО МО: 506,

ЗБО ІЮ МО: 507, 5ЕБЕО І МО: 509 або 5ЕБЕО ІЮ МО: 510. Легкий ланцюг може містити амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 3, ЗЕО ІО МО: 6, 5ЕО ІЮО МО: 9, 5ЕО ІЮО МО: 456, 5ЕО

ІО МО: 458 або ЗЕО ІЮ МО: 460.

Варіабельна ділянка важкого ланцюга СОМКІ може містити амінокислотну послідовність будь-якої з БЕО ІЮО МО: 453 або від ЗЕО ІЮО МО: 52 до ЗЕО ІЮ МО: 135 включно. Варіабельна ділянка важкого ланцюга СОК2 може містити амінокислотну послідовність будь-якої з від ЗХЕО

ІОЮО МО: 136 до 5ЕО ІО МО: 226 включно. Варіабельна ділянка важкого ланцюга СОМКЗ може містити амінокислотну послідовність будь-якої з від 5ЕО ІЮ МО: 227 до 5ЕО ІЮ МО: 272 включно. Придатні комбінації доменів варіабельних ділянок важкого ланцюга СОКІ, СОК2 і

СОКЗ показані на Фігурах 43А-43С. Антитіла, які містять такі домени варіабельних ділянок важкого ланцюга СОКІ, СОК2 або СОКЗ, або антитіла, які містять комбінації доменів

БО варіабельних ділянок важкого ланцюга СОМКІ, СОК2 і СОКЗ, показані на Фігурах 43А-43С, можуть додатково містити варіабельну ділянку легкого ланцюга або легкий ланцюг.

Варіабельна ділянка легкого ланцюга може містити амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 2,

ЗЕО ІЮ МО: 5, БЕО ІЮ МО: 8, 5ЕО ІО МО: 455, 5ЕО ІЮО МО: 457 або 5ЕО ІЮ МО: 459. Варіабельна ділянка легкого ланцюга може містити амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 503, 5ЕО ІЮ МО: 505, ЗЕО ІЮ МО: 506, 5ЕО ІЮО МО: 507, 5ЕО ІЮО МО: 509 або 5ЕО ІЮ МО: 510. Легкий ланцюг може містити амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 3, 5ЕО ІЮ МО: 6, 5ЕО ІЮ МО: 9, 5ЕО ІЮ

МО: 456, 5БЕО ІЮ МО: 458 або 5ЕО ІЮ МО: 460.

У певних аспектах антитіла специфічно зв'язуються з 1-15 (наприклад, людським 1-15 у комплексі з ІЇ/-151242) і включають варіабельну ділянку легкого ланцюга СОКІ, що містить 60 амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 25, варіабельну ділянку легкого ланцюга СОК2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 28, і варіабельну ділянку легкого ланцюга

СОКЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 29. У деяких переважних аспектах антитіла включають варіабельну ділянку легкого ланцюга СОМКІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 27, а в деяких переважних аспектах антитіла включають варіабельну ділянку легкого ланцюга СОКІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІЮ МО: 26. У деяких переважних аспектах антитіла включають варіабельну ділянку легкого ланцюга СОКЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 31, а в деяких переважних аспектах антитіла включають варіабельну ділянку легкого ланцюга СОМКЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 30. Антитіла можуть додатково містити варіабельну ділянку важкого ланцюга. Варіабельна ділянка важкого ланцюга може містити амінокислотну послідовність ЗЕО

ІО МО: 1, ЗЕО ІЮ МО: 4, ЗЕО ІЮ МО: 7 або 5ЕО ІО МО: 454.

Варіабельна ділянка легкого ланцюга СОКІ1 може містити амінокислотну послідовність будь- якої з від 5ЕО ІЮО МО: 273 до ЗЕО ІЮ МО: 329 включно. Варіабельна ділянка легкого ланцюга

СОВ2 може містити амінокислотну послідовність будь-якої з від ЗЕО ІЮ МО: 330 до 5ЕО ІЮ МО: 390 включно. Варіабельна ділянка легкого ланцюга СОКЗ може містити амінокислотну послідовність будь-якої з від ЗЕО ІЮ МО: 391 до 5ЕО ІЮ МО: 452 включно. Придатні комбінації доменів варіабельних ділянок легкого ланцюга СОКІ, СОМК2 ії СОКЗ показані на Фігурах 44А- 44С. Антитіла, які містять такі домени варіабельних ділянок легкого ланцюга СОКІ, СОК2 або

СОКЗ, або антитіла, які містять комбінації доменів варіабельних ділянок легкого ланцюга СОМ,

СО2 ї СОКЗ, показані на Фігурах 44А-44С, можуть додатково містити варіабельну ділянку важкого ланцюга. Варіабельна ділянка важкого ланцюга може містити амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 1, 5ЕО ІО МО: 4, ЗЕО ІЮ МО: 7 або 5ЕО ІО МО: 454.

У певних аспектах антитіла специфічно зв'язуються з 1-15 (наприклад, людським 1-15 у комплексі з І/-15Ка) і включають варіабельну ділянку важкого ланцюга СОМ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 16, варіабельну ділянку важкого ланцюга СОК2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 17, варіабельну ділянку важкого ланцюга

СОМЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 20, варіабельну ділянку легкого ланцюга СОКІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 25, варіабельну ділянку легкого ланцюга СОК2, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 28, і варіабельну

Зо ділянку легкого ланцюга СОКЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 29.

Антитіла можуть додатково містити варіабельну ділянку ЕКЗ важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮ МО: 12, 5ЕО ІЮ МО: 13 або 5ЕО ІЮ МО: 14.

У деяких переважних аспектах антитіла включають варіабельну ділянку важкого ланцюга

СОМ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 16, варіабельну ділянку важкого ланцюга СОК2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 18, варіабельну ділянку важкого ланцюга СОКЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 20, варіабельну ділянку легкого ланцюга СОКІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕБЕО І МО: 26, варіабельну ділянку легкого ланцюга СОК2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ

МО: 28, і варіабельну ділянку легкого ланцюга СОКЗ, що містить амінокислотну послідовність

ЗЕО ІЮ МО: 30. Антитіла можуть додатково містити варіабельну ділянку ЕКЗ важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 12 або 5ЕО ІО МО: 13.

У певних аспектах антитіла специфічно зв'язуються з 1-15 (наприклад, людським 1-15 у комплексі з І/-15Ка) і включають варіабельну ділянку важкого ланцюга СОКІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 16, варіабельну ділянку важкого ланцюга СОК2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 19, варіабельну ділянку важкого ланцюга

СОРЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 20, варіабельну ділянку легкого ланцюга СОКІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 27, варіабельну ділянку легкого ланцюга СОК2, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 28, і варіабельну ділянку легкого ланцюга СОКЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 31.

У певних аспектах антитіла специфічно зв'язуються з 1-15 (наприклад, людським 1-15 у комплексі з І/-15Ка) і включають варіабельну ділянку важкого ланцюга СОМ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 16, варіабельну ділянку важкого ланцюга СОК2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 18, варіабельну ділянку важкого ланцюга

СОМЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 20, варіабельну ділянку легкого ланцюга СОКІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 27, варіабельну ділянку легкого ланцюга СОК2, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 28, і варіабельну ділянку легкого ланцюга СОКЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 31. бо Антитіла можуть додатково містити варіабельну ділянку ЕКЗ важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 12 або 5ЕО ІЮ МО: 14.

СОМЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 20, варіабельну ділянку легкого ланцюга СОКІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 26, варіабельну ділянку легкого ланцюга СОК2, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 28, і варіабельну ділянку легкого ланцюга СОКЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 31.

Антитіла можуть додатково містити варіабельну ділянку ЕКЗ важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮ МО: 12 або 5ЕО ІО МО: 13.

У певних аспектах антитіла специфічно зв'язуються з 1-15 (наприклад, людським 1-15 у комплексі з І/-15Ка) і включають варіабельну ділянку важкого ланцюга СОБІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 16, варіабельну ділянку важкого ланцюга СОК2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 18, варіабельну ділянку важкого ланцюга

СОРЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 20, варіабельну ділянку легкого ланцюга СОКІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 27, варіабельну ділянку легкого ланцюга СОК2, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 28, і варіабельну ділянку легкого ланцюга СОКЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕБЕО ІО МО: 30.

СОМЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 20, варіабельну ділянку легкого ланцюга СОКІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 27, варіабельну ділянку легкого ланцюга СОК2, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІО МО: 28, і варіабельну ділянку легкого ланцюга СОКЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮ МО: 29, де Хаа5

Зо із ЗЕО ІЮ МО: 29 являє собою ЕЕ (ЗЕО І МО: 519). Антитіла можуть додатково містити варіабельну ділянку ЕКЗ важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність «ЕО ІЮ МО: 12 або 5БЕО ІО МО: 13.

У певних аспектах антитіла специфічно зв'язуються з 1-15 (наприклад, людським 1-15 у комплексі з І -15Ка) і включають варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить СОК2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 18, і варіабельну ділянку легкого ланцюга або легкий ланцюг. Варіабельна ділянка легкого ланцюга може містити амінокислотну послідовність

ЗЕО ІО МО: 2, ЗЕО ІО МО: 5, ЗЕО ІО МО: 8, 5ЕО ІО МО: 455, 5ЕО ІО МО: 457 або 5ЕО ІЮ МО: 459. Варіабельна ділянка легкого ланцюга може містити амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ

МО: 503, 5ЕО ІЮ МО: 505, 5ЕО ІЮО МО: 506, 5ЕО ІО МО: 507, 5ЕО ІЮ МО: 509 або 5ЕО ІО МО: 510. Легкий ланцюг може містити амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 6, 5ЕО ІЮ МО: 9, 5ЗЕО

ІО МО: 456, ЗЕО ІО МО: 458 або 5ЕО ІО МО: 460.

Антитіла можуть специфічно зв'язуватися з ІІ-15 (наприклад, людським 1-15 у комплексі з

І/-15Ка) і містити, або додатково містити, варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить субдомени, які включають амінокислотну послідовність, показану у наступній таблиці: 777711 Дн!!! ні | вна | не | внз | нз | ва

І/-15Ка) і містити, або додатково містити, варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить субдомени, які включають амінокислотну послідовність, показану у наступній таблиці:

771 81 | вва | 12 | внз | 13 | вва

У певних аспектах антитіла специфічно зв'язуються з 1-15 (наприклад, людським 1-15 у комплексі з 1Ї/-15Ка) і включають варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність «ЕО ІЮ МО: 1. У деяких переважних аспектах антитіла включають варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 4. У деяких переважних аспектах антитіла включають варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність 5Е0О ІЮ МО: 7. У деяких переважних аспектах антитіла включають варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність зФЕО

ІО МО: 454. Антитіла можуть додатково містити варіабельну ділянку легкого ланцюга або легкий ланцюг. Варіабельна ділянка легкого ланцюга може містити амінокислотну послідовність ЗЕО

ІО МО: 2, 5ЕО ІЮО МО: 5, ЗЕО ІЮ МО: 8, ЗЕО ІЮО МО: 454, 5ЕО ІЮ МО: 457 або 5ЕО ІЮ МО: 459.

Варіабельна ділянка легкого ланцюга може містити амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮ МО: 503, 5ЕО ІЮ МО: 505, 5ЕО ІЮ МО: 506, 5ЕО ІЮ МО: 507, ЗЕО ІЮ МО: 509 або 5ЕО ІЮ МО: 510.

Легкий ланцюг може містити амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 3, 5ЕО ІО МО: 6, 5ЕО ІЮ

МО: 9, ЗЕО ІЮ МО: 456, 5БЕО ІЮ МО: 458 або 5ЕО ІО МО: 460.

У певних аспектах антитіла специфічно зв'язуються з ІІ/-15 (наприклад, людським 1-15 у комплексі з 1Ї/-15Ко) і включають варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність «ЕО ІЮО МО: 2. У деяких переважних аспектах антитіла включають варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 5. У деяких переважних аспектах антитіла включають варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність 5Е0О ІЮ МО: 8. У деяких переважних аспектах антитіла включають варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність зХЕО

ІЮО МО: 455. У деяких переважних аспектах антитіла включають варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 457. У деяких переважних аспектах антитіла включають варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 459. У деяких переважних аспектах антитіла включають варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність ЗХЕО ІО МО: 503. У деяких переважних аспектах антитіла включають варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить

Ко) амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 505. У деяких переважних аспектах антитіла включають варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО

ІЮО МО: 506. У деяких переважних аспектах антитіла включають варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 507. У деяких переважних аспектах антитіла включають варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 509. У деяких переважних аспектах антитіла включають варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 510. Антитіла можуть додатково містити варіабельну ділянку важкого ланцюга. Варіабельна ділянка важкого ланцюга може містити амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 1, 5ЕО ІЮО МО: 4, 5ЕО ІО МО: 7 або 5ЕО ІЮ МО: 454.

У певних аспектах антитіла специфічно зв'язуються з 1-15 (наприклад, людським 1-15 у комплексі з І/-15Ка) і включають легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність зЕО

ІЮ0 МО: 3. У деяких переважних аспектах антитіла включають легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність «ЕО ІЮ МО: 6. У деяких переважних аспектах антитіла включають легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 9. У деяких переважних аспектах антитіла включають легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність ЗХЕО ІЮ

МО: 456. У деяких переважних аспектах антитіла включають легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 458. У деяких переважних аспектах антитіла включають легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність 560 ІЮ МО: 460. Антитіла можуть додатково містити варіабельну ділянку важкого ланцюга. Варіабельна ділянка важкого

БО ланцюга може містити амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 1, 5ЕО ІЮ МО: 4, БЕО ІЮО МО: 7 або 5ЕО ІЮ МО: 454.

Антитіла можуть містити варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 1, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 2. Антитіла можуть містити варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 1, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 5. Антитіла можуть містити варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність «ЕО ІЮ МО: 1, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 8. Антитіла можуть містити варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність

ЗЕО ІЮ МО: 1, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність

ЗЕО ІЮ МО: 455. Антитіла можуть містити варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 1, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 457. Антитіла можуть містити варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 1, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 459. Антитіла, які містять такі пари варіабельних ділянок важкого ланцюга і варіабельних ділянок легкого ланцюга, переважно специфічно зв'язуються з ІІ -15 (наприклад, людським 1-15 у комплексі з І -15Ка).

Антитіла можуть містити варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 4, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 2. Антитіла можуть містити варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 4, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 5. Антитіла можуть містити варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність «ЕО ІЮ МО: 4, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 8. Антитіла можуть містити варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність

ЗЕО ІЮО МО: 4, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність

ЗЕО ІЮ МО: 455. Антитіла можуть містити варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 4, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 457. Антитіла можуть містити варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 4, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність 5ЕОО ІЮ МО: 459. Антитіла можуть містити варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ

Зо МО: 4, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ

МО: 503. Антитіла можуть містити варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 4, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 505. Антитіла можуть містити варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 4, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 507. Антитіла можуть містити варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ

МО: 4, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ

МО: 509. Антитіла можуть містити варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 4, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 510. Антитіла можуть містити варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 454, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 8. Антитіла можуть містити варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність

ЗЕО ІЮО МО: 454, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність

ЗЕО ІЮ МО: 455. Антитіла можуть містити варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 454, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 503. Антитіла можуть містити варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 454, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 457. Антитіла можуть містити варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність

ЗЕО ІЮ МО: 505. Антитіла можуть містити варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 454, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 506. Антитіла можуть містити варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 454, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 507. Антитіла можуть містити варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність

ЗЕО ІО МО: 454, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність

ЗЕБЕО ІЮ МО: 5. Антитіла можуть містити варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить 60 амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 454, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 509. Антитіла можуть містити варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 454, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 510. Антитіла можуть містити варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність

ЗЕО ІЮ МО: 7, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність

ЗБО Ір МО: 8. Антитіла, які містять такі пари варіабельних ділянок важкого ланцюга і варіабельних ділянок легкого ланцюга, переважно специфічно зв'язуються з 1-15 (наприклад, людським 1-15 у комплексі з І--15Ка).

Антитіла можуть містити варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 1, і легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ

МО: 3. Антитіла можуть містити варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 1, і легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ

МО: 6. Антитіла можуть містити варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 1, і легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ

МО: 9. Антитіла можуть містити варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 1, і легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ

МО: 456. Антитіла можуть містити варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність ЗЕБО ІЮ МО: 1, і легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 458. Антитіла можуть містити варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 1, і легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 460. Антитіла, які містять такі пари варіабельних ділянок важкого ланцюга і варіабельних ділянок легкого ланцюга, переважно специфічно зв'язуються з ІІ -15 (наприклад, людським 1-15 у комплексі з І--15Ка).

Антитіла можуть містити варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 4, і легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ

МО: 3. Антитіла можуть містити варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 4, і легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ

МО: 6. Антитіла можуть містити варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 4, і легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ

Зо МО: 9. Антитіла можуть містити варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 4, і легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ

МО: 456. Антитіла можуть містити варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 4, і легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 458. Антитіла можуть містити варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 4, і легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 460. Антитіла можуть містити варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 454, і легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 9. Антитіла, які містять такі пари варіабельних ділянок важкого ланцюга і варіабельних ділянок легкого ланцюга, переважно специфічно зв'язуються з ІІ-15 (наприклад, людським ІЇІ--15 у комплексі з І.-15Ка).

У певних аспектах антитіла специфічно зв'язуються з 1-15 (наприклад, людським 1-15 у комплексі з 1Ї/-15Ка) і включають варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність будь-якої з БЕО ІЮ МО: 461, 5ЕО ІЮ МО: 462, 5ЕО ІЮО МО: 463, ЗЕО

ІО МО: 464, 5ЕО ІЮ МО: 465, 5ЕО ІЮ МО: 466, 5ЕО 10 МО: 467, 5ЕО І МО: 468, 5ЕО ІЮ МО: 469,

ЗЕО ІО МО: 470, 5ЕО ІЮ МО: 471, 5ЕО ІЮ МО: 472, 5ЕО ІЮ МО: 473, 5ЕО ІЮ МО: 474, 5ЕО І МО: 475, ЗЕО ІЮ МО: 476, 5ЕО ІЮ МО: 477, 5ЕО І МО: 478, 5ЕО ІЮ МО: 479, 5ЕО ІЮО МО: 480, 5ЕО

ІО МО: 481, 5ЕО ІЮ МО: 482, 5ЕО ІЮ МО: 483, 5ЕО 10 МО: 484, 5ЕО І МО: 485, 5ЕО І МО: 486,

ЗЕО ІЮ МО: 487, 5ЕО ІЮО МО: 488, 5ЕО ІО МО: 489 або 5ЕО ІЮО МО: 490, і варіабельну ділянку легкого ланцюга або легкий ланцюг. У певних аспектах антитіла специфічно зв'язуються з ІІ -15 (наприклад, людським 1І/-15 у комплексі з І/-15Ка) і включають варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність будь-якої з ФЕО ІЮ МО: 461, 5ЕО ІЮ МО: 462,

ЗЕО ІЮ МО: 463, 5ЕО І МО: 464, 5ЕО ІЮ МО: 465, 5ЕО ІЮ МО: 466, 5ЕО ІЮ МО: 467, 5ЕО ІЮ МО: 468, 5ЕО ІЮ МО: 469, 5ЕО ІО МО: 470, 5ЕО ІЮО МО: 471, 5ЕО ІЮО МО: 472, 5ЕО І МО: 473, 5ЕО

ІО МО: 474, 5ЕО ІЮ МО: 475, 5ЕО ІЮ МО: 476, 5ЕБЕО 10 МО: 477, ЗЕО І МО: 478, 5ЕО ІЮ МО: 479,

ЗЕО ІЮ МО: 480, 5ЕО І МО: 481, 5ЕО І МО: 482, 5ЕО ІЮ МО: 483, 5ЕО І МО: 484, 5ЕО І МО: 485, 5ЕО ІЮО МО: 486, 5ЕО ІЮ МО: 487, 5ЕО І МО: 488, 5ЕО ІЮ МО: 489 або 5ЕО ІЮ МО: 490, і варіабельну ділянку легкого ланцюга або легкий ланцюг, а варіабельна ділянка легкого ланцюга може бути будь-якою з БЕО ІЮ МО: 491, ЗЕО ІЮ МО: 492, ЗЕО ІЮ МО: 493, 5ЕО ІО МО: 494, ЗЕО

ІО МО: 495, 5ЕО ІЮО МО: 496, 5ЕО ІЮ МО: 497, 5ЕО ІЮО МО: 498 або 5ЕО ІО МО: 499. У певних бо аспектах антитіла специфічно зв'язуються з 1-15 (наприклад, людським 1-15 у комплексі з І--

15170) і включають варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність будь-якої з ФБЕО ІЮ МО: 491, 5ЕО ІЮ МО: 492, 5ЕО ІЮ МО: 493, 5ЕО ІЮ МО: 494,

ЗЕО ІЮО МО: 495, 5ЕО ІЮО МО: 496, 5ЕО ІЮ МО: 497, 5ЕО ІЮО МО: 498 або 5ЕО ІЮО МО: 499, і варіабельну ділянку важкого ланцюга. Антитіла, які містять такі пари варіабельних ділянок важкого ланцюга і варіабельних ділянок легкого ланцюга, переважно специфічно зв'язуються з

І--15 (наприклад, людським 1І--15 у комплексі з ІІ -15Ка).

У певних аспектах антитіла специфічно зв'язуються з 1-15 (наприклад, людським 1-15 у комплексі з 1Ї/-15Ка) і включають варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність будь-якої з ЗЕО ІЮО МО: 7, ЗЕО ІЮО МО: 454 і ЗЕО ІЮО МО: 4, і варіабельну ділянку легкого ланцюга або легкий ланцюг. У певних аспектах антитіла специфічно зв'язуються з 1-15 (наприклад, людським 1-15 у комплексі з І -15Ка) і включають варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність будь-якої з ФЗЕО

ІО МО: 7, 5ЕО ІЮО МО: 454 і 5ЕО ІЮ МО: 4, і варіабельну ділянку легкого ланцюга або легкий ланцюг, а варіабельна ділянка легкого ланцюга може бути будь-якою з 5ЕО ІЮ МО: 5, ЗЕО ІО

МО: 8, 5ЕО ІЮО МО: 455, 5ЕО ІЮ МО: 457, 5ЕО ІЮ МО: 459, 5ЕО ІЮ МО: 503, 5ЕО ІЮО МО: 505, 5ЕО

ІО МО: 506, 5ЕО ІЮ МО: 507, 5ЕО ІО МО: 509 або 5ЕО ІО МО: 510. У певних аспектах антитіла специфічно зв'язуються з 1-15 (наприклад, людським 1-15 у комплексі з І -15Ка) і включають варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність будь-якої з БЗЕО

ІО МО: 5, 5ЕО ІЮ МО: 8, 5ЕО ІЮ МО: 455, 5ЕО І МО: 457, 5ЕО ІЮ МО: 459, 5ЕО І МО: 503, 5ЕО

ІЮО МО: 505, 5ЕО ІЮ МО: 506, 5ЕО ІЮ МО: 507, 5ЕО ІЮ МО: 509 або 5ЕО ІЮО МО: 510, їі варіабельну ділянку важкого ланцюга.

І/-15Ка) і включають УН і МІ. або пару легкого ланцюга з вмістом амінокислотної послідовності, показаної у наступній таблиці: нн т х ПНЯ ПО ГТ ПО ОД

ЗБОЮ МОЇ 71711717 11111189

ОЗЕОІЮ МОЇ 77777777777771711717171717171171454 |77717181 111119

ОЗЕОІЮМОЇ 77777711 11111415 (| 6

Антитіла можуть специфічно зв'язуватися з 1-15 (наприклад, людським 1-15 у комплексі з

І/-15Ка) і включають УН і Мі. або пару легкого ланцюга з вмістом амінокислотної послідовності, показаної у наступній таблиці:

Коо) н"ннИИИ КВТ Я І ТО

ЗБОЮ МОЇ 1111111111111Ї111114111111111117181

Будь-яке з антитіл, описаних або наведених як приклади у даному документі, зв'язується з

І/-15, що переважно є людським 1-15. Антитіла можуть зв'язуватися з 1-15, коли він не у комплексі, або ІІ -15, коли він у комплексі з альфа-рецептором 1-15 (І -15А-альфа або ІІ -15Ка), - комплексом 1-15. У певних аспектах людський 1-15 містить амінокислотну послідовність «ЕС

ІО МО: 511. У певних аспектах 1ІІ-15А-альфа містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 512, без міток АМІ і Ні5. У певних аспектах І/-15А-альфа містить амінокислотну послідовність

ЗЕО ІЮ МО: 520.

Антитіла можуть мати афінність з І--15 (наприклад, людським 1-15 у комплексі з ІЇ-15Ка) з константою дисоціації (КО) меншою ніж приблизно 1 х 102 М. У певних варіантах здійснення винаходу КО менша ніж приблизно 1 х 103 М. В інших варіантах здійснення КО менша ніж приблизно 1 х 107 М. У певних варіантах здійснення винаходу КО менша ніж приблизно 1 х 105

М. В ще інших варіантах здійснення КО менша ніж приблизно 1 х 105 М. В інших варіантах здійснення КО менша ніж приблизно 1 х 107 М. В інших варіантах здійснення КО менша ніж приблизно 1 х 103 М. В інших варіантах здійснення КО менша ніж приблизно 1 х 107 М. В інших варіантах здійснення КО менша ніж приблизно 1 х 10-99 М. В ще інших варіантах здійснення КО менша ніж приблизно 1 х 10-77 М. У певних варіантах здійснення винаходу КО менша ніж приблизно 1 х 1072 М. В інших варіантах здійснення КО менша ніж приблизно 1 х 10-73 М. В інших варіантах здійснення КО менша ніж приблизно 1 х 10-74 М. В ще інших варіантах здійснення КО менша ніж приблизно 1 х 10-15 М. У певних аспектах КО менша ніж приблизно 1,8 х 109 М. У певних аспектах КО становить від приблизно 1,2 х 10709 М до приблизно 2 х 1079 М. У певних аспектах КО становить від приблизно 1,3 х 1079 М до приблизно 1,9 х 1079 М. У певних аспектах КО становить від приблизно 1,33 х 1079 М до приблизно 1,93 х 1070 М. У певних аспектах КО становить від приблизно 1,6 х 1079 М до приблизно 1,8 х 1079 М. У певних аспектах КО становить приблизно 1,7 х 1079 М. Значення афінності стосуються отриманих з допомогою стандартних методологій, включаючи поверхневий плазмонний резонанс (ЗРК), такий як аналіз ВІАСОКЕФ або аналіз із застосуванням системи ОСТЕТФ Кеа 96 (Рогпе Віо) Оір- апа-Кеад. У переважному варіанті здійснення константа дисоціації визначається з допомогою

ЗРА.

Загалом в аналізі ВІАСОКЕФ 5РК антитіло іммобілізується на поверхні сенсорного чипу, і придатні концентрації І/-15 або І/-15 у комплексі з альфа-рецептором 1-15 проходять крізь поверхню. Виявляються зміни показника рефракції, а для генерування сенсограм для аналізу використовується програмне забезпечення. Взаємодія між іммобілізованим антитілом та І -15 або комплексом 1ІЇ--15 може здійснюватися для будь-яких придатних періодів часу, включаючи від приблизно 1 до приблизно 2 хвилин. Температура взаємодії може бути будь-якою придатною температурою, зокрема приблизно 25 градусів С.

Зо Антитіла, які зв'язуються з 1-15 (наприклад, людським 1-15 у комплексі з І -15Ко) можуть бути моноклональними антитілами. Переважно, антитіла є повнорозмірними антитілами, які містять важкий ланцюг і легкий ланцюг. У певних аспектах антитіла містять похідні або фрагменти, або частини антитіл, які підтримують специфічність антигензв'язування, і також переважно по суті підтримують афінність молекули повнорозмірного батьківського антитіла (наприклад, для 1-15). Наприклад, похідні можуть містити одну варіабельну ділянку (або варіабельну ділянку важкого ланцюга, або варіабельну ділянку легкого ланцюга). Інші приклади придатних похідних і фрагментів антитіл включають, без обмеження, антитіла з поліепітопною специфічністю, діатіла, мініантитіла, молекули РАБ, Е(Ар")2, Га, Рабс і Ем, одноланцюжкові (с) антитіла, одноланцюжкові Ем антитіла (5сЕм), окремі легкі ланцюги антитіл, окремі важкі ланцюги антитіл, злиття між ланцюгами антитіла та іншими молекулами, мономери або димери важкого ланцюга, мономери або димери легкого ланцюга, димери, які складаються з одного важкого або одного легкого ланцюга, та інші мультимери. Одноланцюжкові Ем антитіла можуть бути полівалентними. Похідні, фрагменти і/або частини антитіл можуть бути отримані рекомбінантним способом та експресуються будь-яким типом клітин, прокаріотичних або еукаріотичних.

У повнорозмірному антитілі кожен важкий ланцюг складається з варіабельної ділянки важкого ланцюга (що скорочується у даному документі як НСУК або МН) і константної ділянки важкого ланцюга. Константна ділянка важкого ланцюга складається з трьох доменів, СНІ, СН2 і

СНЗ. Кожний легкий ланцюг складається з варіабельної ділянки легкого ланцюга (що скорочується у даному документі як ЇСМК або МІ) і константної ділянки легкого ланцюга.

Константна ділянка легкого ланцюга складається з одного домену, СІ. Ділянки МН та МІ. можуть бути далі підрозділені на ділянки гіперваріабельності, що називаються ділянками, які визначають комплементарність (СОК), що чергуються з ділянками, які є більш консервативними, що називаються каркасними ділянками (ЕК). Кожна з МН і МІ складається з трьох СОК5 і чотирьох ЕК5, розташованих від аміно-кінця до карбокси-кінця у наступному порядку: ЕК1Т, СОКІ, ЕК2, СОК2, ЕКЗ, СОКЗ, ЕКЯ4. Звичайно, властивості зв'язування антигену антитіла найменш ймовірно порушуються змінами послідовностей ЕК, ніж змінами послідовностей СОК. Молекули імуноглобуліну можуть бути будь-якого типу (наприклад, дос,

ІЗЕ, ІОМ, дО, ІдА і Ід), класу (наприклад, Ідс1, Ідс2, дез, Ідс4, ІДдДА1 і ІдАг) або підкласу. 60 Антитіла до І/-15 переважно є повністю людськими. Повністю людські антитіла є такими, в яких ціла молекула є людською або, в іншому випадку, людського походження, або включає таку ж амінокислотну послідовність, що й людська форма антитіла. Повністю людські антитіла включають такі, що отримані з бібліотеки людських М-генів, наприклад, де людські гени, що кодують варіабельні ділянки антитіл, рекомбінантно експресуються. Повністю людські антитіла можуть експресуватися в інших організмах (наприклад, з допомогою технології з використанням мишей і ксеномишей) або клітинах з інших організмів, трансформованих з допомогою генів, що кодують людські антитіла. Повністю людські антитіла можуть експресуватися у системі з використанням щурів ОММІКАТФ (ОМТ, Іпс.), відповідно до УМО 08/151081. Не зважаючи на це, повністю людські антитіла можуть включати амінокислотні залишки, не кодовані людськими послідовностями, що зустрічаються у природі, наприклад, мутації, введені з допомогою випадкової або сайт-направленої мутацій.

У певних аспектах антитіла до 1-15 можуть містити каркасні ділянки білків, що не походять з імуноглобуліну. Наприклад, може бути зроблене посилання на (Ки еї а!. (1995) Ргос. Маї!. Асад.

Зсі. ОБА 92: 6552-6556), що описує білкову цитохрому р562 з чотириспіральним пучком, що має дві петлі, рандомізовані для створення СОК»5, які були вибрані для зв'язування антигену.

Антитіла до 1-15 можуть містити посттрансляційні модифікації або фрагменти, які можуть впливати на активність антитіла, період напівжиття у кровотоці або термін зберігання/стійкість при зберіганні. Наприклад, антитіла можуть бути метиловані, ацетиловані, глікозиловані, сульфатовані, фосфориловані, карбоксиловані і/або амідовані, або можуть містити інші придатні фрагменти, що добре відомі у галузі техніки. Фрагменти включають будь-яку хімічну групу або комбінації груп, що широко зустрічаються у молекулах імуноглобуліну у кровотоці або, в іншому випадку, додаються до антитіл з допомогою рекомбінантних експресуючих систем, включно з прокаріотичними й еукаріотичними експресуючими системами.

Приклади модифікацій бічного ланцюга, передбачені розкриттям, включають модифікації аміногруп, такі як з допомогою відновлювального алкілування шляхом реакції з альдегідом з подальшим відновленням МавнНаі; амідування метилацетімідатом; ацилування оцтовим ангідридом; карбамілування аміногруп ціанатом; тринітробензинілування аміногруп 2,4,6- тринітробензенсульфонової кислоти (ТМВ5); ацилування аміногруп бурштиновим ангідридом та тетрагідрофталевим ангідридом; і піридоксилування лізину піридоксаль-5-фосфатом з подальшим відновленням Мавняі.

Гуанідинова група залишків аргініну може бути модифікована шляхом утворення гетероциклічних продуктів конденсації з допомогою таких реагентів, як 2,3-бутандіон, фенілгліоксаль і гліоксаль. Карбоксильна група може бути модифікована шляхом активації карбодіміду з допомогою утворення О-ацилізосечовини, що супроводжується подальшим отриманням, наприклад, відповідного аміду. Сульфгідрильні групи можуть бути модифіковані з допомогою такого способу, як карбоксиметилування йодоцтовою кислотою або йодацетамідом; окислення надмурашиної кислоти до цистеїнової кислоти; утворення змішаних дисульфідів з іншими сполуками тіолів; реакція з малеїмідом, малеїновим ангідридом або іншим заміщеним малеіїмідом; утворення ртутних похідних з використанням 4-хлорортутьбензоату, 4- хлорортутьфенілсульфонової кислоти, хлориду фенілртуті, 2-хлорортуть-4-нітрофенолу та інших ртутей; карбамілування ціанатом при лужному показнику рН. Залишки триптофану можуть бути модифіковані з допомогою, наприклад, окиснення М-бромсукцинімідом або алкілування кільця індолу 2-гідрокси-5-нітробензил бромідом або сульфенілгалогенідами. З іншого боку, залишки тирозину можуть бути змінені з допомогою нітрування тетранітрометаном для утворення похідного З-нітротирозину. Модифікація імідазольного кільця залишку гістидину може бути виконана шляхом алкілування похідними йодоцтової кислоти або М- карбетоксилування дієтилпірокарбонатом.

Антитіла до І/-15 можуть включати модифікації, що модулюють час напівжиття у сироватці крові та біорозподіл, включаючи, без обмеження, модифікації що модулюють взаємодію антитіла з неонатальним Ес-рецептором (ЕсКп), рецептором з головною роллю у захисті до від дисиміляції та підтриманні високої концентрації сироваткового антитіла. Модулюючі модифікації часу напівжиття у сироватці крові можуть здійснюватися у Ес-ділянці дС1, Ідс2 або Ідс4ї, включно з потрійним заміщення М252у/52547/1256Е (що нумерується відповідно до системи нумерації БО (Едеїтап, СМ еї аї. (1969) Ргос. Маї!. Асад. О5А 63:78-85)), як описано у Патенті

США Мо. 7,083,784. Інші заміщення можуть здійснюватися у положеннях 250 і 428, дивитися наприклад, Патент США Мо 7,217,797, а також у положеннях 307, 380 і 434, дивитися, наприклад, РСТ Рибі. Мо. УМО 00/042072. Приклади амінокислотних замін константного домену, що модулюють зв'язування з Ес-рецепторами і наступну функцію, опосередковану цими рецепторами, включно зі зв'язуванням ЕсКп та часом напівжиття у сироватці крові, описані у бо Публікаціях США Мо. 2009/0142340, 2009/0068175 і 2009/0092599. Антитіла будь-якого класу можуть мати С-кінцевий лізин важкого ланцюга, пропущений або видалений для зниження гетерогенності (АК). Заміна 5228Р (нумерація Е)) у людському Ідс4 може стабілізувати обмін

ЕАБ-фрагментами антитіла іп мімо (Іабгіп еї аІ. (2009) Маїшге Віобтесппої. 27:8; 767-773), і ця заміна в той же час може бути присутня як модифікації М252Уу/5254Т/1256Е і/або АК.

Антитіла до 1-15 переважно містять людські константні домени. Константні домени важкого ланцюга переважно є людськими Ідс1, Ідс2 або константними доменами Ідс4. Константні домени легкого ланцюга переважно є людськими лямбда константними доменами.

Константні ділянки важкого ланцюга Ідеї людини, що можуть використовуватися з антитілами до 1-15, можуть бути вибрані з-поміж людського Їдс1 (ЗЕО ІЮ МО: 32), людського

ІЧ1 (АК) (ЗЕО ІЮ МО: 33), людського Ідс1 252у/254Т1/256Е (ЗЕО ІО МО: 34), людського Ід1 252У/25417/256Е (АК) (ЗЕО ІО МО: 35), людського ІЇДС1 І 235А45237А (ЗЕО ІЮ МО: 36), людського

ІЧО1 І 235А/5237А (АК) (ЗЕО ІО МО: 37), людського ІдДС1 І 234А/ 235А/5237А (ЗЕО ІЮО МО: 38) і людського ІДС1 І 234А/Л 235А/5237А (АК) (ЗЕБО ІЮ МО: 39). Константні ділянки важкого ланцюг

Ід9092 людини, що можуть використовуватися з антитілами до 1-15, можуть бути вибрані з-поміж людського дДС2 (5ЕБЕО ІЮ МО: 40), людського Ідс2 (АК) (5ЕБО ІЮО МО: 41), людського ІдО2

АЗЗ30О5/РЗ3315 (ЗЕО ІЮ МО: 42) і людського Ід (АК) (5ЕО ІЮО МО: 43). Константні ділянки важкого ланцюга Іде4 людини, що можуть використовуватися з антитілами до 1-15, можуть бути вибрані з-поміж людського Іде4 (ЗЕО ІЮ МО: 44), людського Ідс4 (АК) (ЗЕБЕО ІЮ МО: 45), людського ІдД04 5228Р (5ЕО ІЮ МО: 46), людського Ідс4 5228Р (АК) (5ЕО ІЮО МО: 47), людського

Іц84 228Р/252У/2541/256Е (5ЕО ІО МО: 48), людського Ідс4 228Р/252У/254Т/256Е (АК) (ЗЕО ІЮ

МО: 49), людського ІдД04 252у/254Т/256Е (ЗЕО ІЮ МО: 50) і людського Ідс4 252У/2541/256Е (АК) (ЗЕО ІО МО: 51).

Антитіла до 1-15 можуть бути марковані, зв'язані або кон'юговані з будь-якими хімічними фрагментами або фрагментами біомолекул. Марковані антитіла можуть знайти застосування у використання лікувального засобу, діагностиці або теоретичних дослідженнях. Такі мітки/кон'югати можуть бути виявлюваними, такими як флуорохроми, електрохемілюмінесцентні зонди, квантові точки, радіоізотопні мітки, ензими, флуоресцентні білки і люмінесцентні білки, або можуть містити біотин або РЕС.

Антитіла можуть бути дериватизовані з допомогою відомих захисних/блокувальних груп,

Зо щоб запобігти протеолітичному розщепленню або підвищити активність або стабільність.

Полінуклеотидні послідовності, що кодують антитіла до 1-15, їхні домени (наприклад, домени МН і МІ) та їхні субдомени (наприклад, ЕК5 і СОК»5) охарактеризовані у розкритті.

Полінуклеотиди включають, але не обмежуються, РНК, ДНК, кДНК, гібриди РНК і ДНК, та одно-, дво- або триланцюжкові нитки РНК, ДНК або їхніх гібридів. Послідовності комплементарної нуклеїнової кислоти також знаходяться в межах обсягу розкриття.

У певних аспектах полінуклеотид містить першу послідовність нуклеїнової кислоти, що кодує варіабельну ділянку важкого ланцюга антитіла, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ

МО: 1, ЗЕБЕО І МО: 4 або 5ЕБЕО ІЮ МО: 7. Полінуклеотид може додатково містити другу послідовність нуклеїнової кислоти, що кодує варіабельну ділянку легкого ланцюга антитіла, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 2, 5БО ІЮ МО: 5 або 5ЕБЕО ІЮ МО: 8.

Полінуклеотид може додатково містити другу послідовність нуклеїнової кислоти, що кодує легкий ланцюг антитіла, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 3, 5ЕО ІЮ МО: 6 або 5ЕО І МО: 9. Полінуклеотид може додатково містити третю послідовність нуклеїнової кислоти, що кодує константну ділянку важкого ланцюга антитіла, таку як будь-яка з Ідс1, Ідег2 або Ідс4 константних ділянок, описаних у даному документі.

У певних аспектах полінуклеотид містить першу послідовність нуклеїнової кислоти, що кодує варіабельну ділянку важкого ланцюга антитіла, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ

МО: 4, 5ЕБЕО ІЮ МО: 7 або 5ЕО ІЮ МО: 454. Полінуклеотид може додатково містити другу послідовність нуклеїнової кислоти, що кодує варіабельну ділянку легкого ланцюга антитіла, що

БО містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 5, 5ЕО ІЮ МО: 8, 5ЕО ІО МО: 455, 5ЕО ІЮО МО: 457, ЗЕО ІЮ МО: 459, 5ЕО І МО: 503, 5ЕО І МО: 505, 5ЕО ІЮ МО: 506, 5ЕО ІЮО МО: 507, 5ЕО

ІЮО МО: 509 або 5ЕО ІЮ МО: 510. Полінуклеотид може додатково містити другу послідовність нуклеїнової кислоти, що кодує легкий ланцюг антитіла, що містить амінокислотну послідовність

ЗБО ІЮ МО: 6, 5ЕО ІЮ МО: 9, ЗЕБО Ір МО: 456, 5БО ІЮ МО: 458 або 5ЕО ІЮ МО: 460.

Полінуклеотид може додатково містити третю послідовність нуклеїнової кислоти, що кодує константну ділянку важкого ланцюга антитіла, таку як будь-яка з ІдС1, ІдсС2 або Ідс4 константних ділянок, описаних у даному документі.

У певних аспектах полінуклеотид містить першу послідовність нуклеїнової кислоти, що кодує варіабельну ділянку легкого ланцюга антитіла, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ 60 МО: 2, ЗЕО ІЮ МО: 5 або 5ЕО ІЮО МО: 8. У певних аспектах полінуклеотид містить першу послідовність нуклеїнової кислоти, що кодує легкий ланцюг антитіла, що містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО: 3, 5ЕО ІЮ МО: 6 або 5ЕО ІО МО: 9. У певних аспектах полінуклеотид містить послідовність нуклеїнової кислоти ЗЕО ІЮ МО: 517. У певних аспектах полінуклеотид містить послідовність нуклеїнової кислоти 5ЕО ІЮ МО: 518.

У певних аспектах полінуклеотид містить першу послідовність нуклеїнової кислоти, що кодує варіабельну ділянку легкого ланцюга антитіла, що містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ

МО: 5, 5ЕО ІЮ МО: 8, 5ЕО ІЮ МО: 455, 5ЕО ІЮ МО: 457, 5ЕО І МО: 459, 5ЕО ІЮ МО: 503, 5ЕО І

МО: 505, ЗЕО ІЮ МО: 506, 5ЕО ІЮ МО: 507, 5ЕО ІЮ МО: 509 або 5ЕО ІЮО МО: 510. У певних аспектах полінуклеотид містить першу послідовність нуклеїнової кислоти, що кодує легкий ланцюг антитіла, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 6, 5ЕО ІЮ МО: 9, 5ЕО ІЮ

МО: 456, 5БЕО ІЮ МО: 458 або 5ЕО ІЮ МО: 460.

Будь-які такі полінуклеотиди можуть бути вміщені у вектор. Таким чином, вектори, які містять полінуклеотиди, надаються як частина розкриття. Вектори можуть бути експресійними векторами. Таким чином, надані рекомбінантні експресійні вектори, які містять послідовність, що кодує поліпептид, що становить інтерес. Експресійний вектор може містити одну або більше додаткових послідовностей, таких як, проте не обмежуючись, регуляторні послідовності, селективний маркер, мітка очищення або сигнал поліаденілювання. Такі регуляторні елементи можуть включати транскрипційний промотор, енхансери, мРНК-сайти зв'язування рибосоми або послідовності, які контролюють термінацію транскрипції і трансляції.

Експресійні вектори, особливо експресійні вектори ссавця, можуть включати один або більше нетранскрибованих елементів, таких як точка початку реплікації, придатний промотор і енхансер, зв'язаний з геном, який буде експресуватися, інші 5 або 3 фланкуючі нетранскрибовані послідовності, 5' або 3' нетрансльовані послідовності (такі як необхідні сайти зв'язування рибосоми), сайт поліаденілювання, донор сплайсингу та акцепторні сайти, або послідовність термінації транскрипції. Також може бути включена точка початку реплікації, яка надає можливість повторюватися у конкретному хазяїні.

Вектори можуть використовуватися для трансформації будь-якої з широкого спектру клітин- хазяїнів, добре відомих фахівцям у галузі техніки, і переважно клітин-хазяїнів, здатних експресувати антитіла. Вектори включають, без обмеження, плазміди, фагміди, косміди,

Зо бакміди, штучні бактеріальні хромосоми (ВАС5), дріжджові штучні хромосоми (УАС5) і бакуловірус, а також інші бактеріальні, еукаріотичні, дріжджові та вірусні вектори. Придатні клітини-хазяїни включають, без обмеження, СНО клітини, М5ЗО клітини, НЕК293 клітини або будь-яку лінію еукаріотичних стабільних клітин, відому або отриману, а також включають клітини бактерій, дріжджів та клітини комах.

Антитіла також можуть бути отримані з допомогою клітин гібридом; способи отримання гібридом є добре відомими та встановленими у галузі техніки.

Розкриття також забезпечує композиції, які містять антитіла до 1-15. Композиції можуть містити будь-які з антитіл, описаних і/або наведених як приклад у даному документі, та прийнятний носій, такий як фФармацевтично прийнятний носій. Придатні носії включають будь- яке середовище, яке не перешкоджає біологічній активності антитіла і переважно є нетоксичним для хазяїна, якому воно вводиться. Носій може бути водним розчином. Композиції можуть містити будь-яке з антитіл, описаних і/або наведених як приклад у даному документі, і фармацевтично прийнятний ексципієнт.

Антитіла до І-15 можуть використовуватися для лікування аутоїмунного захворювання, включаючи аутоїмунне захворювання, при якому порушується регуляція ІІ -15. Антитіла до 1-15 можуть використовуватися для лікування запального захворювання, включаючи запальне захворювання, при якому порушується регуляція 1-15. Антитіла до 1Ї/-15 можуть використовуватися для лікування запального порушення, включаючи запальне порушення, при якому порушується регуляція 1-15. У певних аспектах антитіла до 1-15 можуть використовуватися для лікування у пацієнта глютенової ентеропатії, рефракторної глютенової ентеропатії, ревматоїдного артриту, псоріазу, запального захворювання кишечнику, цукрового діабету 1-ого типу, вогнищевої алопеції, а також конкретного типу раку, такого як Т-клітинний лейкоз з великих гранулярних лімфоцитів. Таким чином, винахід розкриває способи лікування.

У певних аспектах способи лікування включають введення антитіла до ІЇ/-15, або його композиції, пацієнту, який потребує лікування аутоїмунного захворювання, при якому порушується регуляція 1-15, таким чином, що аутоїмунне захворювання у пацієнта лікується.

Антитіла до І--15 переважно вводяться у кількості, що є ефективною для лікування у пацієнта аутоїмунного захворювання, при якому порушується регуляція І -15. Ефективна кількість може змінюватися, наприклад, відповідно до потреб або стану пацієнта. Введення може бо здійснюватися під керівництвом або контролем медичного працівника.

У певних аспектах способи лікування включають введення антитіла до ІЇ/-15, або його композиції, пацієнту, який потребує лікування запального захворювання, при якому порушується регуляція 1-15, таким чином, що запальне захворювання у пацієнта лікується. Антитіла до 1-15 переважно вводяться у кількості, що є ефективною для лікування у пацієнта запального захворювання, при якому порушується регуляція 1-15. Ефективна кількість може змінюватися, наприклад, відповідно до потреб або стану пацієнта. Введення може здійснюватися під керівництвом або контролем медичного працівника.

У певних аспектах способи лікування включають введення антитіла до ІЇ/-15, або його композиції, пацієнту, який потребує лікування запального порушення, при якому порушується регуляція 1-15, таким чином, що запальне порушення у пацієнта лікується. Антитіла до 1-15 переважно вводяться у кількості, що є ефективною для лікування у пацієнта запального порушення, при якому порушується регуляція І/-15. Ефективна кількість може змінюватися, наприклад, відповідно до потреб або стану пацієнта. Введення може здійснюватися під керівництвом або контролем медичного працівника.

У певних аспектах способи лікування включають введення антитіла до ІЇ/-15, або його композиції, пацієнту, який потребує лікування глютенової ентеропатії, таким чином, що глютенова ентеропатія у пацієнта лікується, і глютенова ентеропатія може бути рефракторною.

Рефракторна глютенова ентеропатія (КСО) негативно впливає на пацієнтів, які не змогли вилікуватися і демонструють постійні симптоми глютенової ентеропатії, після 6-12 місяців суворої безглютенової дієти і коли були виключені інші причини симптомів (включаючи злоякісність). Це також може відбуватися у пацієнтів, які раніше відповідали на тривалу безглютенову дієту, але які не демонструють симптомів глютенової ентеропатії, поки дотримуються суворої безглютенової дієти (Рібєпі еї аі. Ехрегі Кеміем/ ої СавзігоепіегоЇоду 8

Нераїоіоду:10 537-546 (2016)). Антитіла до ІЇ/-15 переважно вводяться у кількості, що є ефективною для лікування у пацієнта глютенової ентеропатії. Ефективна кількість може змінюватися, наприклад, відповідно до потреб або стану пацієнта. Введення може здійснюватися під керівництвом або контролем медичного працівника.

Антитіла до І/-15 можуть використовуватися для лікування або інгібування одного або більше симптомів впливу глютену (піддавання впливу глютену), наприклад, як спричинено

Зо вживанням глютену. Один або більше симптомів включають біль у м'язах, біль у тілі, біль у суглобах, втомлюваність, здуття, метеоризм, нудоту, коліки, закреп, діарею, шкірний висип, головний біль, мігрень, депресію, тривогу, когнітивну дисфункцію і роздратованість. Загалом, способи включають введення антитіла до І/-15, або його композиції, пацієнту, який має чутливість до глютену, який був підданий дії глютену, так що один або більше симптомів впливу глютену у пацієнта інгібуються або лікуються. Антитіла до ІЇ-15 переважно вводяться у кількості, що є ефективною для лікування або інгібування одного або більше симтомів впливу глютену у пацієнта. Ефективна кількість може змінюватися, наприклад, відповідно до потреб або стану пацієнта. Введення може здійснюватися під керівництвом або контролем медичного працівника.

У певних аспектах способи лікування включають введення антитіла до ІЇ/-15, або його композиції, пацієнту, який потребує лікування ревматоїдного артриту, таким чином, що ревматоїдний артрит у пацієнта лікується. Антитіла до І--15 переважно вводяться у кількості, що є ефективною для лікування у пацієнта ревматоїдного артриту. Ефективна кількість може змінюватися, наприклад, відповідно до потреб або стану пацієнта. Введення може здійснюватися під керівництвом або контролем медичного працівника.

У певних аспектах способи лікування включають введення антитіла до ІЇ/-15, або його композиції, пацієнту, який потребує лікування псоріазу, таким чином, що псоріаз у пацієнта лікується. Антитіла до 1-15 переважно вводяться у кількості, що є ефективною для лікування псоріазу у пацієнта. Ефективна кількість може змінюватися, наприклад, відповідно до потреб або стану пацієнта. Введення може здійснюватися під керівництвом або контролем медичного працівника.

У певних аспектах способи лікування включають введення антитіла до ІЇ/-15, або його композиції, пацієнту, який потребує лікування запального захворювання кишечнику, таким чином, що запальне захворювання кишечнику у пацієнта лікується. Антитіла до ІІ -15 переважно вводяться у кількості, що є ефективною для лікування запального захворювання кишечнику у пацієнта. Ефективна кількість може змінюватися, наприклад, відповідно до потреб або стану пацієнта. Введення може здійснюватися під керівництвом або контролем медичного працівника.

У певних аспектах способи лікування включають введення антитіла до ІЇ/-15, або його композиції, пацієнту, який потребує лікування цукрового діабету 1-ого типу, таким чином, що бо цукровий діабет 1-ого типу у пацієнта лікується. Антитіла до ІЇ/-15 переважно вводяться у кількості, що є ефективною для лікування у пацієнта цукрового діабету 1-ого типу. Ефективна кількість може змінюватися, наприклад, відповідно до потреб або стану пацієнта. Введення може здійснюватися під керівництвом або контролем медичного працівника.

У певних аспектах способи лікування включають введення антитіла до ІЇ/-15, або його композиції, пацієнту, який потребує лікування вогнищевої алопеції, таким чином, що вогнищева алопеція у пацієнта лікується. Антитіла до І/-15 переважно вводяться у кількості, що є ефективною для лікування вогнищевої алопеції у пацієнта. Ефективна кількість може змінюватися, наприклад, відповідно до потреб або стану пацієнта. Введення може здійснюватися під керівництвом або контролем медичного працівника.

У певних аспектах способи лікування включають введення антитіла до ІЇ/-15, або його композиції, пацієнту, який потребує лікування Т-клітинного лейкозу з великих гранулярних лімфоцитів, таким чином, що Т-клітинний лейкоз з великих гранулярних лімфоцитів у пацієнта лікується. Антитіла до 1-15 переважно вводяться у кількості, що є ефективною для лікування у пацієнта Т-клітинного лейкозу з великих гранулярних лімфоцитів. Ефективна кількість може змінюватися, наприклад, відповідно до потреб або стану пацієнта. Введення може здійснюватися під керівництвом або контролем медичного працівника.

Антитіла до ІЇ-15 можуть використовуватися під час виробництва лікарського засобу.

Наприклад, антитіла до І/-15 можуть використовуватися під час виробництва або приготування лікарського засобу для застосування у лікуванні глютенової ентеропатії. Антитіла до 1-15 можуть використовуватися під час виробництва або приготування лікарського засобу для застосування у лікуванні рефракторної глютенової ентеропатії. Антитіла до І/-15 можуть використовуватися під час виробництва або приготування лікарського засобу для застосування у лікуванні ревматоїдного артриту. Антитіла до 1-15 можуть використовуватися під час виробництва або приготування лікарського засобу для застосування у лікуванні псоріазу.

Антитіла до 1-15 можуть використовуватися під час виробництва або приготування лікарського засобу для застосування у лікуванні запального захворювання кишечнику. Антитіла до 1-15 можуть використовуватися під час виробництва або приготування лікарського засобу для застосування у лікуванні цукрового діабету 1-ого типу. Антитіла до 1-15 можуть використовуватися під час виробництва або приготування лікарського засобу для застосування

Зо у лікуванні вогнищевої алопеції. Антитіла до 1-15 можуть використовуватися під час виробництва або приготування лікарського засобу для застосування у лікуванні Т-клітинного лейкозу з великих гранулярних лімфоцитів. Антитіла до І/-15 можуть використовуватися під час виробництва або приготування лікарського засобу для застосування у лікуванні або інгібуванні одного або більше симптомів впливу глютену, наприклад, впливу глютену у пацієнта, який має чутливість до глютену або алергію. Один або більше симптомів можуть включати біль у м'язах, біль у тілі, біль у суглобах, втомлюваність, здуття, метеоризм, нудоту, коліки, закреп, діарею, шкірний висип, головний біль, мігрень, депресію, тривогу, когнітивну дисфункцію і/або роздратованість.

Антитіла до 1-15 можуть бути для застосування у лікуванні глютенової ентеропатії. Антитіла до І/-15 можуть бути для застосування у лікуванні рефракторної глютенової ентеропатії.

Антитіла до 1-15 можуть бути для застосування у лікуванні ревматоїдного артриту. Антитіла до

І/-15 можуть бути для застосування у лікуванні псоріазу. Антитіла до ІЇ-15 можуть бути для застосування у лікуванні запального захворювання кишечнику. Антитіла до 1-15 можуть бути для застосування у лікуванні цукрового діабету 1-ого типу. Антитіла до ІЇ-15 можуть бути для застосування у лікуванні вогнищевої алопеції. Антитіла до 1-15 можуть бути для застосування у лікуванні Т-клітинного лейкозу з великих гранулярних лімфоцитів. Антитіла до І-15 можуть бути для застосування у лікуванні або інгібування одного або більше симптомів впливу глютену, наприклад, впливу глютену у пацієнта, який має чутливість до глютену або алергію. Один або більше симптомів можуть включати біль у м'язах, біль у тілі, біль у суглобах, втомлюваність, здуття, метеоризм, нудоту, коліки, закреп, діарею, шкірний висип, головний біль, мігрень, депресію, тривогу, когнітивну дисфункцію і/або роздратованість.

Розкриття також характеризує набори, які містять будь-яке з антитіл до 1І-15, і ці набори можуть використовуватися, зокрема, для подавання антитіл й інших агентів для застосування під час діагностики, теоретичного дослідження або у терапевтичних способах. У певних аспектах набори включають будь-яке антитіло до ІЇ-15, описане або наведене як приклад у даному документі, та інструкції для застосування антитіла у способі для лікування глютенової ентеропатії. У певних аспектах набори включають будь-яке антитіло до ІЇ-15, описане або наведене як приклад у даному документі, та інструкції для застосування антитіла у способі для лікування рефракторної глютенової ентеропатії. У певних аспектах набори включають будь-яке 60 антитіло до ІЇ/-15, описане або наведене як приклад у даному документі, та інструкції для застосування антитіла у способі для лікування або інгібування одного або більше симптомів впливу глютену, наприклад, у пацієнтів із чутливістю до глютену або алергією. У певних аспектах набори включають будь-яке антитіло до ІЇ-15, описане або наведене як приклад у даному документі, та інструкції для застосування антитіла у способі для лікування ревматоїдного артриту. У певних аспектах набори включають будь-яке антитіло до 1-15, описане або наведене як приклад у даному документі, і інструкції для застосування антитіла у способі для лікування псоріазу. У певних аспектах набори включають будь-яке антитіло до ІЇ- 15, описане або наведене як приклад у даному документі, та інструкції для застосування антитіла у способі для лікування запального захворювання кишечнику. У певних аспектах набори включають будь-яке антитіло до ІЇ/-15, описане або наведене як приклад у даному документі, та інструкції для застосування антитіла у способі для лікування цукрового діабету 1- ого типу. У певних аспектах набори включають будь-яке антитіло до ІЇ-15, описане або наведене як приклад у даному документі, та інструкції для застосування антитіла у способі для лікування вогнищевої алопеції. У певних аспектах набори включають будь-яке антитіло до 1-15, описане або наведене як приклад у даному документі, та інструкції для застосування антитіла у способі для лікування Т-клітинного лейкозу з великих гранулярних лімфоцитів.

Також надаються способи для виявлення ІЇ-15 у зразку тканини, виділеному у пацієнта.

Загалом, такі способи включають контактування будь-якого антитіла до 1-15, описаного або наведеного як приклад у даному документі, зі зразком тканини, виділеним у пацієнта, для утворення комплексу антитіло до ІЇ/-15 з альфа-рецептором 1-15, і виявлення комплексу у зразку тканини. Спосіб може додатково включати виділення зразка тканини від пацієнта. Зразок тканини може бути зі шлунково-кишкової тканини, включаючи езофагальну тканину, шлункову тканину, тканину тонкого кишечнику, тканину товстої кишки й іншої тканини зі шлунково- кишкового тракту. Антитіло може бути кон'юговане з виявлюваною міткою. Антитіло може бути виявлене з допомогою вторинного антитіла, що марковане виявлюваною міткою. Такі способи можуть бути здійснені іп мімо, іп міго або іп 5йи.

Також надані способи для виявлення комплексу ІЇ/-15 і альфа-рецептора 1-15 у зразку тканини, виділеному у пацієнта. Загалом, такі способи включають контактування будь-якого антитіла до ІЇ-15, описаного або наведеного як приклад у даному документі, зі зразком тканини, виділеним у пацієнта, для утворення комплексу антитіло-антиген антитіла до 1-15, зв'язаного з комплексом 1-15 ії альфа-рецептора 1-15, та виявлення комплексу антитіло-антиген у зразку тканини. Спосіб може додатково включати виділення зразка тканини від пацієнта. Зразок тканини може бути зі шлунково-кишкової тканини, включаючи езофагальну тканину, шлункову тканину, тканину тонкого кишечнику, тканину товстої кишки й інші тканини зі шлунково- кишкового тракту. Антитіло може бути кон'юговане з виявлюваною міткою. Антитіло може бути виявлене з допомогою вторинного антитіла, що марковане виявлюваною міткою. Такі способи можуть бути здійснені іп мімо, іп міго або іп 5йи.

Подальші приклади надані для більш детального опису розкриття. Вони призначені для ілюстрації а не обмеження розкриття. У прикладах посилання на положення залишку є посиланням на положення у відповідній послідовності, як викладено у даному документі, якщо тільки не вказано інше.

Приклад 1

Отримання трансгенних щурів, імунізація та виробництво гібридом 11 Білок ІІ -15 та білок І -15Ка

Людський інтерлейкін 15 (1-15) купують (бідта) або отримують в експресуючій системі ссавця НЕК29ЗЕ, використовуючи плазміди, що кодують людський 1-15 і розчинний а«-рецептор

І--15 (1-15Ка) з М-кінцево розташованим НІ5 та міткою АМІ (5ЕО ІЮ МО: 512) у співвідношенні 17. 1.2 Отримання трансгенних щурів

Трансгенні щури отримують, як описано у публікації РСТ Мо УМО 08/151081. Якщо коротко, експресійну конструкцію мегануклеази вводять у геном суб'єкта-тварини. В результаті експресія мегануклеази у зародкових клітинах призвела до дволанцюжкових розривів в ендогенних генах імуноглобуліну щура. Спаровування таких трансгенних щурів у результаті призводить до потомства з мутованими/інактивованими ендогенними генами імуноглобуліну щура.

Трансгенні щури додатково модифіковані для перенесення генів штучного імуноглобуліну людини таким чином, що щури здатні виробляти антитіла з повністю людськими варіабельними ділянками. 1.3 Імунізації

Для утворення повністю людських моноклональних антитіл до комплексу 1-15 з альфа- бо рецептором 1-15 трансгенних щурів (отриманих, як описано вище) імунізують ДНК, яка кодує людський ІІ -15, та ДНК, яка кодує людський ІІ -15Ка.

Імунізують десятьох тварин, а імунну відповідь контролюють протягом курсу імунізації з допомогою зразків плазми, отриманих шляхом підщелепних крововипускань. Плазму піддають скринінгу на експресію антитіл з допомогою ЕГ І5А, а тварин із достатніми титрами антитіл до І - 15 відбирають для утворення злиття та гібридоми. Тварин з високим титром підсилюють підшкірно з допомогою комплексу рекомбінантного людського ІЇ-15 протягом 5 днів перед умертвінням. 1.4 Утворення гібридом, які виробляють моноклональні антитіла до комплексу ІІ -15

Для утворення гібридом, які виробляють моноклональні антитіла до комплексу 1-15 з альфа-рецептором 1-15, виділяють спленоцити і клітини лімфовузла від імунізованих тварин і зливають з імморталізованою лінією клітин. Суспензії окремих клітин лімфоцитів були злиті з РЗ х 63А9д8,653, що не секретує мишачі мієломні клітини (АТСС, СКІ -1580). Клітини висівають при приблизно 1 х 105 клітин/мл у плоскодонні мікротитраційні планшети з подальшою 2-тижневою інкубацією у селективному середовищі, яке містить, крім звичайних реагентів, 10 95 ембріональної сироватки для клонування та 1 х НАТ (Зідта). Потім окремі ямки піддають скринінгу з допомогою ЕГІЗА і ВІАСОКЕЄФ на людські 1-15 антитіла до з високою афінністю.

Приклад 2

Скринінг гібридом 2.1 Застосування ЕГІ5А для відбирання антитіл, які зв'язуються з комплексом ІІ--15, але не зв'язуються з а-рецептором 1І--15 не в комплексі

Мікротитраційні планшети покривають очищеним 1/-15 або очищеним 1/-15Ка, або очищеним комплексом 1І--15. Коротко, мікротитраційні планшети покривають очищеним білком у

РВ5, а тоді блокують такими нерелевантними білками, як альбумін телячої сироватки (В5А), розбавлений у РВ5. До кожної ямки додають розбавлення супернатантів гібридом та інкубують впродовж 1-2 годин при 37 "С. Планшети промивають РВБ/ТУМЕЕМО 20, а потім інкубують із допомогою Ес-специфічного поліклонального реагенту кози антилюдського Ідс, кон'югованого із лужною фосфатазою придатного реагенту виявлення (наприклад, пероксидазою хрону), протягом 1 години при 37 "С. Після промивання планшети обробляють придатним поживним середовищем (наприклад, 3,3,5,5'--етраметилбензидин ТМО) й аналізують при 00405.

Зо Гібридоми, що виробляють антитіла, які демонструють позитивну реактивність з комплексом ЇЇ - 15, проте не з І-15Ка, відбирають для подальшої характеристики. 2.2 Застосування клітинного ЕГІБА (СЕГІБА) для відбору антитіл, які зв'язуються з комплексом ІІ--15, але не зв'язуються з а-рецептором 1І--15 не в комплексі

Кожну з гібридом, випробуваних, як вказано вище, також випробовують у клітинному твердофазному імуно-ферментному аналізі (СЕГІЗА) для відбору антитіл, які зв'язуються з комплексом 1І--15, але не зв'язуються з ІЇ -15Ка не в комплексі.

СЕГІЗА здійснюють наступним чином. Клітини НЕК трансфікують ДНК, що кодує 1-15 і 1/- 15Ка, так що вони експресують комплекс 1-15. Трансфіковані клітини НЕК наносять на планшет ЕГІЗА, а розбавлення супернатантів гібридом наносять на планшет так, щоб вони могли зв'язуватися з комплексом 1-15, що експресується на поверхні клітин. Аналіз повторюють, використовуючи клітини НЕК, трансфіковані ІЇ-15Ка, так що вони експресують вільний ІІ -15Ка. Перевага застосування СЕ ІЗА, крім класичного ЕГІЗА, полягає у тому, що для проведення скринінгу антитіл застосовується комплекс нативного білка.

Як позитивний контроль, аналізують експресію на поверхні клітин комплексу 1-15 або І/- 15Ка не в комплексі, використовуючи нелюдське антитіло 1І-15-Фікоеритрин (РЕ) (КО 5узіетв, баї Мо. ІС2471Р). Гібридоми, що виробляють антитіла, які демонструють позитивну реактивність із комплексом ІІ--15, але не з І. -15Ка, відбирають для подальшої характеристики.

Репрезентативна вибірка результатів показана на Фігурі 1. Антитіло 4 зв'язане з ІІ -15 не в комплексі і з комплексом ІІ--15, але не з І/15Ка не в комплексі. Антитіло 1А6 не зв'язується з ЇЇ -

БО 15 не в комплексі, комплексом 1-15 або ІЇ/-15Ка, і не було відібране для подальшої характеристики. Антитіло 183 зв'язане з ІЇ/-15 не в комплексі, комплексом 1-15 ії 1/-15Ка.

Зв'язування з ІЇ/-15КоО не в комплексі невигідне, тому що це означає, що клони не є специфічними до 1-15.

Приклад З

Визначення антитіл-кандидатів для подальшої розробки 3.1 Дослідження на клітинах СТІ І -2 1500 зразків гібридом, що зв'язалися з комплексом І1І-15, але не з ІЇ/-15а, випробовують у дослідженні на мишачих клітинах СТІ Ї/-2 для визначення, яка з них нейтралізує біологічну активність І--15. Клітинна лінія СТІ -2 отримана з цитотоксичної Т-клітинної лімфоми (АТСС: бо ТІВ-214) та реагує і на 1І--2, і на ІС-15.

Супернатанти гібридом (неочищені антитіла) випробовують на їхню здатність нейтралізувати проліферацію клітин СТІ І--2, індуковану 1-15.

Клітини СТІ /-2 інкубують у повному середовищі без І/-2 або ІЇ/-15 протягом 4 годин попереднього випробування. Клітини СТІ -2 (5 х 107/ямку) інкубують у 96-ямкових планшетах із комплексом 1-15 з альфа-рецептором 1-15 при 200 рМ, щоб індукувати проліферацію клітин.

До планшетів додають супернатанти гібридом та інкубують упродовж 48 годин. Потім оцінюють інгібування проліферації клітин, застосовуючи люмінесцентний аналіз життєздатності клітин

СЕ І ТІТЕВ-СГОФ (Рготеда) відповідно до інструкцій виробника, та зчитують на мікропланшетному люмінометрі ЗІ ОМАХО 96 (Рготеда). Дані не показані. 3.2 Аналізи ВІАСОКЕФ

Водночас із дослідженнями на клітинах описаними вище, 1500 гібридом також випробовують на активність зв'язування комплексу ІЇ-15 та вимірюють їхню афінність.

Застосовують аналіз поверхневого плазмонного резонансу (ЗРК). ЗРЕ-скринінг здійснюють із застосуванням ВІАСОКЕФ 4000 Віозепзог (СЕ Неайпсаге) в аналізі проходження аналізованої речовини з разовою концентрацією. У машину вводять СМ5 Бегіез 5 (СЕ Неайвсаге).

Застосовують нормалізацію з допомогою розчину Віа Моптаїїзайоп (СЕ Неайсаге).

Гідродинамічна адресація була здійснена на зістикованому чипі і пройшла перевірку внутрішнього контролю якості.

Ес-фрагмент антищурячого антитіла (ВеШу! А110-136А) іммобілізують на поверхні сенсорного чипу СМ5 з використанням набору іммобілізації по аміно-групі (СЕ Неайвсагє).

Антитіло розбавляють в ацетаті натрію рН 4,5 до концентрації 50 мкг/мл для іммобілізації, та іммобілізують у точках 1, 2, 4, 5 у проточних комірках 1-4, застосовуючи буфер НВЗ-ЕР-- (СЕ

Неапрсаге) і час зв'язування 10 хвилин. Усі взаємодії вимірюють при 25 "С. В результаті це призвело до рівня іммобілізації між 10,000-12,000 одиниць відповіді для кожної точки на чотирьох проточних комірках. Клітини регенерують, застосовуючи 100 мМ буфер із фосфорною кислотою.

Для оцінювання зв'язування гібридоми додають 70 мкл рухомого буферу НВ5-ЕР» до 50 мкл супернатанту щурячої гібридоми. Застосовують наступний спосіб:

Запуск - З цикли регенерації по 10 секунд кожен при 30 мкл/хв. Відбір проби: Захоплення -

Зо Точка 1 - Проточні комірки 1-4-130 секунд введення - 30 мкл/хв. - звичайне введення - 4 різні зразки на цьому етапі завантажуються у точку 1 із кожної з чотирьох проточних комірок

Захоплення - Точка 5 - Проточні комірки 1-4-130 секунд введення- 30 мкл/хв. - звичайне введення- 4 різні зразки на цьому етапі завантажуються у точку 1 із кожної з чотирьох проточних комірок Зразок - Усі точки, Усі проточні комірки - 60 секунд введення, 60 секунд швидкість дисоціації - ЗО мкл/хв. - звичайне введення - комплекс людського ІЇ/-15 (20 мкг/мл; партія 491робА) вводиться зверху усіх проточних комірок та усіх точок. Регенерація 1-20 сек. 100 мМ фосфорної кислоти Регенерація 2-15 сек. 100 мМ фосфорної кислоти Регенерація 3-10 сек. 100

ММ фосфорної кислоти.

Між кожним 96-ямковим планшетом проводиться інший цикл регенерації - згідно із циклом запуску.

Аналіз

Використовуючи програмне забезпечення ВіаЕЄмаІцайоп, для аналізу застосовують захоплення з кінетикою. Аналізують сенсограми для 5-4 і 1-2. Це дозволяє комплексному сигналу І/-15 бути вилученим з точки, що не містить антитіла. В аналізі не використовується точка 3. Потім кожну сенсограму аналізують і ті зразки, які не демонструють зв'язування антитіла з комплексом, вибраковують, а ті, що демонструють зв'язування з комплексом ІЇ--15 з альфа-рецептором 1-15, схвалюють. Здійснюють підбір кривих та отримують таблицю вимірювань афінності. 3.3 Секвенування варіабельної ділянки

У вибраних згустках неклонованих гібридом встановлюють молекулярну ідентичність варіабельних ділянок антитіл з допомогою полімеразної ланцюгової реакції зі зворотною транскриптазою.

Коротко, 9б-ямкові планшети, які містять згустки гібридом, розморожують після кріоконсервування при -80 "С у КЕМАГАТЕКФ (Тпегто). Планшети обертають при 1000 х 49 протягом 5 хвилин для осадження клітин і видаляють буфер КМАГАТЕКФ). Із планшетів з гібридомами виділяють РНК, використовуючи 9б-ямковий набір СЕМЕГ ТЕМ для очищення загальної РНК (Зідта ЖК ТМО602, КТМ9604) відповідно до протоколу виробника. Концентрацію та якість зразків РНК, отриманих у результаті, визначають із застосуванням спектрофотометра

МАМОЮКОРФОЕ 8000 (Тпегпто). РНК зворотно транскрибують у кКДНК, використовуючи оліго(ат) бо праймер і зворотну транскриптазу Ассизогірі (Адіїепі 2600184). Реакцію синтезу кДНК проводять відповідно до протоколу виробника, і здійснюють синтез кКДНК при 42 "С впродовж 30 хвилин.

З допомогою ПЛР здійснюють ампліфікацію варіабельних ділянок людського антитіла із гібридом, що походять від трансгенного гризуна, використовуючи або РішШгаї! (АдіїепО, або 05 високоточні ДНК-полімерази (МЕВ) відповідно до вказівок виробника. Важкі ланцюги ампліфікують, застосовуючи пари праймерів, специфічні до константної ділянки важкого ланцюга послідовності ДНК гризуна і послідовностей ДНК лідерних послідовностей людського важкого ланцюга. Подібним чином ампліфікують варіабельні ділянки лямбда легкого ланцюга, використовуючи пари праймерів, специфічні до константної ділянки послідовності лямбда-ДНК людини і послідовностей ДНК лідерних послідовностей лямбда ланцюга людини.

Успішна ампліфікація варіабельних ділянок була підтверджена проведенням невеликих аліквот реакції ПЛР на гелю з використанням системи електрофорезу в е-гелі (Тегпто).

Здійснюють очищення після ПЛР реакцій з використанням 96-ямкової системи очищення ПЛР

СЕМЕГОТЕ М (Зідта ЖРСКОб604) відповідно до протоколу виробника. Оцінюють концентрацію очищеної ДНК, отриманої в результаті, використовуючи спектрофотометр Мапоагор.

Використовуючи олігонуклеотиди, призначені внутрішньо зв'язуватися з ампліконами важкого або легкого ланцюгів, здійснюють секвенування за Сенгером фрагментів ПЛР. ДНК послідовності, отримані в результаті, були по суті трансльовані в амінокислотні послідовності для подальшого аналізу, до їхнього використання для утворення ланцюга повнорозмірного антитіла. Для конверсії у повнорозмірні людські антитіла вибирають варіабельні ділянки антитіл з унікальними амінокислотними послідовностями (з щонайменше однією заміною амінокислоти у повній послідовності). 3.4 Утворення плазмід для виробництва антитіл

Варіабельні ділянки послідовностей зворотно транслюють у послідовності ДНК, використовуючи технологію СЕМЕОРТІМІ2ЕКФ, до синтезу ДНК, отриманої у результаті, де помо з допомогою зборки синтетичних олігонуклеотидів (СепеАгі, Німеччина). Синтезовані варіабельні ділянки важкого і легкого ланцюгів послідовностей субклонують в експресійні вектори ссавця, які містять або константну ділянку важкого ланцюга людського Іде (таку як зо номером доступу бм/із5ргої РО1857), або лямбда константну ділянку людини (номер доступу

Зм/і55ргої РОС(О5), щоб отримати ланцюги повнорозмірного антитіла.

Зо 3.5 Експресія антитіл

Антитіла отримують з допомогою спільної трансфекції плазмід, які кодують важкий і легкий ланцюги антитіла, у клітини ЕХРІ293Ф (І Ше Тесппоїодіе5). За день до трансфекції визначають кількість клітин, потрібних для експерименту. Для кожних 20 мл трансфекції 3,6 х 107 клітин необхідно 20 мл ЕХРІ293Ф середовища експресії. В день до трансфекції клітини висівають у пробірки біореактора ТРР 50 мл з густиною 0,9 х 105 життєздатних клітин/мл та інкубують протягом ночі при 37 "С у зволоженій атмосфері 8 95 СО» на повітрі на орбітальному шейкері, що обертається з 200 об./хв. У день трансфекції визначають кількість і життєздатність клітин, використовуючи автоматичний лічильник клітин. Використовують тільки культури клітин з 298 Фо життєздатних клітин. Для кожних 20 мл трансфекції отримують комплекси ліпід-ДНК шляхом розбавлення 10 мкг важкого ланцюга ДНК і 10 мкг легкого ланцюга ДНК в ОРТІ-МЕМФ І Кедисей

Зегпит Мейішт (Саї. по. 31985-062) до загального об'єму 1,0 мл. 54 мкл реагенту

ЕХРІРГЕСТАМІМЕФ 293 розбавляють у середовищі ОРТІ-МЕМФ І до загального об'єму 1,0 мл.

Обидві пробірки легко змішують та інкубують впродовж 5 хвилин при кімнатній температурі.

Після інкубації розбавлену ДНК змішують з розбавленим реагентом ЕХРІРЕЕСТАМІМЕФ 293, і суміш ДНК-реагент ЕХРІРЕЕСТАМІМЕФ 293 інкубують протягом додаткових 20 хвилин при кімнатній температурі, щоб дозволити утворення комплексів ДНК-реагент ЕХРІЕЕСТАМІМЕФ 293. Після інкубації 2 мл комплексу ДНК-реагент ЕХРІРГЕСТАМІМЕФ 293 додають до кожної ТРР мл пробірки біореактора. До пробірки з негативним контролем 2 мл додають середовища

ОРТІ-МЕМФ | замість комплексу ДНК-реагент ЕХРІРЕЕСТАМІМЕФ 293. Клітини інкубують в 50 інкубаторі при 37 "С зі зволоженою атмосферою 8 95 СО» на повітрі на орбітальному шейкері, що обертається з 200 об./хв. Через приблизно 16-18 годин пост-трансфекції до кожної пробірки додають 100 мкл енхансера трансфекції 1 ЕХРІГЄЕСТАМІМЕФ 293 та 1,0 мл енхансера трансфекції 2 ЕХРІРЄЕСТАМІМЕФ 293. Антитіла збирають для аналізу через приблизно 72 години пост-трансфекції. 3.6 Очищення антитіл

Культури клітин трансфікованих клітин ЕХРІ293Ф центрифугують у 50 мл пробірках фалькон при 3000 х д протягом 20 хвилин, а супернатанти фільтрують, застосовуючи 0,22 мкм фільтр (Сотіпо). Супернатанти, що містять антитіла, очищують, використовуючи робота сіївоп АБРЕС

ОеХ274, з допомогою хроматографії на білку А. Коротко, картриджі ЗРЕ (Адіїепі, 12131014), 60 наповнені 1,2 мл смоли на основі білила А МАВ5ЕГЕСТ 5БОКЕФ (СЕ Неайвсаге), попередньо врівноважують з допомогою 3 колонкових об'ємів 1Х РВ5. 18 мл супернатанту пропускають через колонки з подальшим промиванням 4 мл 1Х РВ5. Кожну колонку попередньо елюють 0,9 мл 0,1М лимонної кислоти, рН 2,9. Очищені антитіла елюють 2 мл 0,1 М лимонної кислоти, рн 2,9. Антитіла знесолюють у Зегепзеп5 РВ5 (59,5 мМ КНегРО»х, 7,3 мМ МагНРО», 2Н2О, 145,4 мМ масі (рН -5,8)), використовуючи РО-10 колонки (СЕ Неайпсаге). 3.7 Триточкове розбавлення на клітинах СТІ І -2

Кожне очищене антитіло перевіряють у трьох різних розбавленнях на його здатність інгібувати ІІ-15 опосередковану проліферацію клітин СТІ 12.

Клітини СТІ -2 інкубують у повному середовищі без 1-2 або 1-15 протягом 4 годин до випробування. Клітини (5 х 10:/ямку) інкубують в 96-ямкових планшетах з 200 рМ комплексу ЇЇ - з альфа-рецептором 1-15, концентрацією, що індукує 50 96 максимальної проліферації клітин (ЕСво). Розбавлення антитіл додають до планшетів й інкубують упродовж 48 годин.

Використовують три розбавлення антитіл до ІЇ-15: 2000 рМ, 200 рМм і 20 рМ. Потім оцінюють інгібування проліферації клітин, застосовуючи люмінесцентний аналіз життєздатності клітин 15 СЕ І ТІТЕВ-СГОФ (Рготеда) відповідно до інструкцій виробника, і зчитують на мікропланшетному люмінометрі СГ ОМАХО 96 (Рготеда). Дані виражають як відносні одиниці люмінесценції (кількість життєздатних клітин у культурі, виходячи з підрахунку наявних АТР, показника метаболічно активних клітин).

Цей ефект дози на початковій стадії здатності антитіл функціонально нейтралізувати біологічну активність І/-15 застосовують для вибору антитіл для подальшого аналізу.

Репрезентативна вибірка результатів показана на Фігурі 2А. Антитіло 4 було сильнодіючим антагоністом активності І--15. 3.8 Реакція на повну дозу на клітинах СТІ І -2

Вибрані антитіла використовують у 10-точковій версії вищевказаного аналізу клітин СТІ І -2 з метою отримання кривих реакції на повну дозу.

Репрезентативна вибірка результатів показана на Фігурі 28. Відповідний профіль інгібування кожного антитіла оцінюють з використанням значення ІСвхо (концентрація антитіл до 1-15, при якій проліферація клітин знижується вдвоє). З-поміж перевірених антитіл найбільш сильнодіючими антитілами були Антитіло 4 й Антитіло 10РЕ.

Зо 3.9 Реакція на повну дозу на клітинах МК-92

Найбільш сильнодіючі антитіла в аналізі клітин СТІ І -2 піддають подальшому аналізу клітин із використанням клітин МК-92. Клітинна лінія походить від МК злоякісної неходжкінської лімфоми (АТСС: СКІ -2407).

Клітини МК-92 інкубують у повному середовищі без ІЇ/-2 або 1-15 протягом 4 годин попереднього випробування. Клітини (5 х 107/ямку) інкубують у 96-ямкових планшетах із ІІ -15 у комплексі з альфа-рецептором 1-15 при 25 рМ (ЕСвзо), щоб індукувати проліферацію клітин.

Дози антитіл додають до планшетів та інкубують упродовж 48 годин. Потім оцінюють інгібування проліферації клітин, застосовуючи люмінесцентний аналіз життєздатності клітин СЕ ТІТЕК- сГОФ (Рготеда) відповідно до інструкцій виробника, і зчитують на мікропланшетному люмінометрі ОГОМАХФО 96 (Рготеда), як описано вище. Дані виражають як відносні одиниці люмінесценції.

Репрезентативна вибірка результатів показана на Фігурі 3. Оцінюють відповідні профілі інгібування кожного антитіла, використовуючи значення ІСзо. Антитіло 4 мало найнижче інгібуюче значення ІСво (0,1 нМ) та було ідентифіковане як найбільш сильнодіючий інгібітор клітинної проліферації, зумовленої ІІ--15.

Приклад 4

Модифікація антитіла

Антитіло 4 було змінене з метою отримання позитивного ефекту на біофізичні властивості антитіла, а також покращення активності. 4.1 Локалізація важливих амінокислот для зв'язування

Варіанти батьківського антитіла були отримані шляхом модифікації кожного залишку у послідовностях СОК й оцінювання впливу на активність антитіла і властивості зв'язування (сканування СОК). Дев'ять варіантів у кожному положенні СОМ були отримані шляхом модифікації залишків відносно аланіну (А), аспарагінової кислоти (0), гістидину (Н), лізину (К), лейцину (І), глутаміну (0), серину (5), триптофану (М/) або тирозину (У). Ці дев'ять амінокислот вибрали через їхній діапазон властивостей, так що усі функціональні властивості були перевірені, як показано у Таблиці 1.

Таблиця 1

Функціональні властивості амінокислот властивість

Аспарагінова кислота структура

У результаті це призвело до відбору «520 варіантів Антитіла 4, кожне з яких відрізняється від Антитіла 4 на 1 амінокислоту. Антитіла отримують, як описано раніше, і здійснюють скринінг, використовуючи поверхневий плазмонний резонанс на системі Віасоге Т200 (СЕ Неайвсаге), застосовуючи чип СМ5 білка А (СЕ Неаййсаге). Використаним рухомим буфером є НВЗ-ЕР-- (СЕ Неайсаге), а всі взаємодії вимірюють при 25 "С, швидкість реєстрації даних встановлюють на рівні 10 Гц. Перед реалізацією способу здійснюють пусковий цикл, у якому обидві проточні комірки чипу очищують двома послідовними 60 сек. імпульсами 0,1 М лимонної кислоти (рн 3,0).

Супернатанти Е клітин ЕХРІ293Ф, що спільно експресують варіанти антитіла, розбавляють у 100 у НВ5-ЕР (СЕ Неайсаге), а комплекс людського 1-15 розбавляють до 10 мкг/мл у тому ж буфері. Антитіла захоплюють на другу проточну комірку чипу і вимірюють зв'язування шляхом введення 30 мкл комплексу людського ІЇ-15 зі швидкістю потоку 30 мкл/хв. через обидві проточні комірки, та передбачаючи час дисоціації 120 сек. Поверхню чипу регенерують між циклами з двома послідовними 60 сек. імпульсами 0,1 М лимонної кислоти (рН 3,0) над обома проточними комірками.

Дані з ЕС2-1 використовують для аналізу. Отримані в результаті сенсограми аналізують шляхом створення двох точок індивідуального звіту, кожна з яких обчислена для 1 сек. вікна, що починається або на 5 сек. після введення зразка ("раннє зв'язування"), або на 5 сек. перед кінцем дисоціації ("пізнє зв'язування"). Антитіла класифікують, виходячи зі співвідношення між цими двома точками звіту ("пізнє зв'язування/раннє зв'язування") як оцінкою швидкості дисоціації. Відповідні рівні захоплення використовують як приблизний показник продуктивності.

Результати експериментів із модифікації СОК показані на Фігурах 5-34. Фігури 5-33 показують одиничні модифікації, що призводять до покращеного антитіла (виділене сірим), а Фігура 34 підсумовує випробувані одиничні та множинні модифікації, що призводять до покращеного антитіла.

Ці експерименти визначають амінокислоти, які важливі для зв'язування й активності, а також амінокислоти, які можуть бути заміщені без зміни у зв'язуванні або активності. Несподівано

Зо виявилося, що заміна амінокислот у положенні 54 або 56 у СОК?2 важкого ланцюга ароматичними амінокислотами У або МУ призвела до підвищення активності антитіла.

Виготовлено додаткові варіанти для перевірки заміни амінокислот у положенні 54 або 56 у

СОК2 важкого ланцюга ароматичною амінокислотою - фенілаланіном (РЕ). Ці два варіанти також показують підвищення активності в аналізі проліферації клітин МК-92.

Отримують подвійні варіанти, де обидві амінокислоти у положенні 54 або 56 СОМ2 важкого ланцюга були модифіковані на або У, МУ, або Р. Активність подвійних варіантів оцінюють в аналізі проліферації клітин МК-92, як описано у параграфі 3.9. Результати показані у Таблиці 2.

Таблиця 2

Подвійні варіанти 54-56 11111111 Положення54.д//://:К«ЛИССССсС нн шишншишн лишии пиши лин пили гли

Виявилося, що ефект включення двох ароматичних амінокислот у положеннях 54 і 56, замість того, щоб бути протилежним, призвів до сукупного покращення активності.

Антитіло 11 (що включає 54У і 56У) має щонайменше 10 кратність підвищення ІСзо в аналізі проліферації клітин МК-92 порівняно з Антитілом 4 (Фігура 35 і Таблиця 3). 4.2 Модифікація Антитіла 4 для зниження потенційних імуногенних епітопів

Для видалення потенційно імуногенних епітопів в антитілах можуть бути зроблені заміни пептидної послідовності, щоб повернути послідовність у цій ділянці назад у послідовність антитіла зародкового типу. Заміна І8З2а5 у важкому ланцюгу (Антитіло 63) у результаті призвела до послідовності зародкового типу та видалення передбаченого імуногенного пептиду у цій ділянці. Ця заміна не мала впливу на активність в аналізі МК-92, як показано у Таблиці З (Антитіло 63 порівняно з Антитілом 11).

Заміна М305 у легкому ланцюгу (Антитіло 73) в результаті призвела до послідовності зародкового типу та видалення передбаченого імуногенного пептиду у цій ділянці. Ця заміна мала невеликий вплив на активність в аналізі МК-92, як показано у Таблиці З (Антитіло 73 порівняно з Антитілом 11).

Коли обидві заміни були об'єднані в одне антитіло, Антитіло 64, спостерігалося невелике зниження активності порівняно з Антитілом 11 (Фігура 35).

Таблиця З

Перелік варіантів зі зниженою імуногенністю днтитіплож Заміни важкого ами ІСво (МК- | МН ЗЕОІО| М.ЗЕОІО| Повн.ї. ланцюга панцюга 92) у РМ МО: МО: ЗЕО І МО:

Антитіло4 | Дикийтип(М/Т) | Мт | 748 | 7 | 8 | 9

Антитіло11| 554У4М5бУ | Мт | 63 | 454 | 8 | 9

Антитіло 63|554У-М5бУнівгає! МТ | 421075 | 4 | 8

Антитіло 65 |554У-М5бУнівгаєі ре2Е | 4248 | 4 | 503

Антитіло 67 |554У-М5бУнівгаєі 5БОЗЕ | 7688 | 4 | 55

Антитілоб9|554У-М5бУзівгає| М3О5-регЕ| 162,05. | 4 | 507

До овенвечннє мионеи зи

Антитіло 71 |554У-М5бУівгаєі М305-593Е | 26,39 | 4 | 58

Антитіло 72|554У-М5бУівгаєі М305-593Е| 2093 | 4 | 50

Антитіло 73| 554У4-М5бУ | 0 Мм3о5 | 11842 | 454 | 455

Антитіло 74| 554У-М5бУ | реаЕ | 339 | 454 | 503

Антитіло 75| 554У-М5бУ | 5ОЗІ | 3и3з6 | 454 | 457

Антитіло 76| 554У-М5бУ | БОЗЕ | 7686 | 454 | 505

Антитіло 77| 5Б4У-М5бУ | ОЗ | 5бе4 | 454 | БО

Антитіло 78| 554У-МБбУ | М3о5-регЕ| 168 | 454 | 507 | щ К

Антитіло 79| 554У4М5бУ | М3о0545931| 1238 | 454 | 5 (Антитіло 80| 554У4М5бУ | М305-593Е| 2275 | 454 | 508

Зо

Таблиця З

Перелік варіантів зі зниженою імуногенністю . Заміни

Антитіпо й Заміни важкого пегкого ІСво (МК- | МН БЕО ІОЇ МІ 5БЕОІС| Повн.ї1. ланцюга ланцюга 92) у РМ МО: МО: ЗЕО І МО:

ЗБау.М5бУ | мзо5-5еЗЕ| 1729 | 454 | 5Бю 4.3 Модифікація Антитіла 64 для покращення можливості виготовлення

Аналіз амінокислоти варіабельної послідовності важкого і легкого ланцюга Антитіла 64 і споріднених антитіл визначив амінокислоти, які можуть бути піддані ізомеризації. Зміни у цих амінокислотах з часом можуть змінити стабільність антитіла. У легкому ланцюгу, 092 і 593, були визначені як потенційний сайт ізомеризації аспарагінової кислоти. Щоби зменшити потенційний вплив цих передбачених проблем, отримують варіанти Антитіла 64, які містять консервативні або напівконсервативні амінокислотні заміни у цих положеннях. Ці заміни та їхній вплив на активність отриманих у результаті варіантів перераховані у Таблиці 4. Фігура 35 показує репрезентативну вибірку варіантів, випробуваних в аналізі проліферації клітин МК-92.

Модифікації для збільшення можливості виготовлення шляхом заміни 092 призвели до втрати активності (дивитися Антитіло 68 порівняно з Антитілом 11). Зміна 593 на 193 несподівано призвела до покращення активності антитіла, як показано у Таблиці З і на Фігурі 35.

Узагальнення щодо модифікацій, зроблених до Антитіла 4 для отримання Антитіла 70, надане у Таблиці 4.

Таблиця 4

Узагальнення щодо модифікації й - Модифікований

Положення Немодифікований залишок (Антитіло Покращена властивість амінокислоти залишок (Антитіло 4) 70

Видаляє потенційний

Нвга З імуногенний епітоп з допомогою гуманізування

Видаляє потенційний

І 30 М З імуногенний епітоп з допомогою гуманізування ізомеризації

Приклад 5

Афінність рецепторів та селективність варіантів Антитіла 70

Отримують варіанти константних ділянок Антитіла 70. Варіабельну ділянку важкого ланцюга

Антитіла 70 синтезують всередині рамки з констатними доменами ізотипу людського Ід, описаними у Таблиці 5.

Таблиця 5

Варіанти Антитіла 70

Варіанти Антитіла 70 ЗЕО ІЮ МО

Антитіло 706

Антитіло 707

І/-15 зв'язується з та передає сигнали через комплекс, що складається з ІІ -15Ка, ІІ -2Ев8 і ІІ - 2Ку. Антитіла оцінюють на їхню здатність до зв'язування ІІ -15Ка, а також цитокінів, які ділять загальний рецептор І -2КрВ/у, такий як 1-2, 11 -4, 1-7, 1-9 та 1-21. Варіанти Антитіла 70 не зв'язувалися з ІІ -15Ка, ІІ -2, ІІ -4, 1-7, 11-91 1-21.

Оцінюють зв'язування варіантів Антитіла 70 з людським І//-15 у комплексі з альфа- рецептором 1-15, використовуючи поверхневий плазмонний резонанс на системі ВІАСОКЕФ

Т200 (СЕ Неайсаге), застосовуючи сенсорний чип білка А (СЕ Неайсаге). Антитіла захоплюють на другу проточну комірку до рівня 150-200 КО. Очищені цитокіни розбавляють до мкг/мл у НВ5З-ЕРж. Зв'язування вимірюють шляхом введення 45 мкл кожного цитокіну при 10 швидкості потоку 30 мкл/хв. через обидві проточні комірки і передбачають 180 сек. часу дисоціації. Поверхню чипу регенерують між циклами з допомогою двох 10 сек. імпульсів 50 мМ гідроксиду натрію. Використаним рухомим буфером є НВЗ-ЕР ж (СЕ Неайнсаге), а усі взаємодії вимірюють при 25 "С, і встановлюють швидкість збирання даних на рівні 10 Гц.

Узагальнення даних поверхневого плазмонного резонансу показане на Фігурі 36. Афінність може бути виміряна з допомогою КО (рівноважна константа дисоціації між антитілом та його антигеном). Варіанти Антитіла 70 мали найнижчі значення КО (від 0,133 до 0,193 нМ) порівняно з Антитілом 4 (середня КО-0,629 нМ) і АМО714 (середня КО-1,84 нМ). Велика різниця КО між варіантами Антитіла 70 ії АМО714 зумовлена швидкістю дисоціації (Ка). 1-15 відокремлюється від АМО714 у десять разів швидше, ніж швидкість дисоціації ІЇ-15 від варіантів Антитіла 70.

Після зв'язування з ІЇ/-15 Антитіло 70 і його варіанти залишаються зв'язаними довше і тому чудового інгібують активність 1-15. Це було перевірено під час аналізу клітинної активності.

Активність варіантів Антитіла 70 ї АМО714 оцінюють під час аналізу проліферації МК-92 з ІІ-- 15 у комплексі з альфа-рецептором 1-15 при 25 рМ (ЕС50О) для індукування проліферації клітин, як описано у Прикладі 3. Фігура 37 і Таблиця 6 показують, що рівень ІСзхо варіантів Антитіла 70 було у 83-98 разів нижчий, ніж ІСоо АМО714. Тому Антитіло 70 чудово інгібує активність ІІ -15 під час аналізу клітинної активності.

Таблиця 6

Значення ІСвхо для антитіл до 1І--15 під час аналізу проліферації МК-92

Подальші дослідження з антитілом 70Е в результаті призвели до середньої афінності для

Зо епітопу, що має КО 430 рМ. Загалом, ці результати вказують на те, що варіанти Антитіла 70 мають покращені можливість зв'язування, афінність та активність до людського І--15 порівняно з АМО 714.

Приклад 6

Картування епітопів Антитіла 70

Здійснюють картування епітопів, застосовуючи експерименти зі сканування аланіном.

Проводять модельний аналіз для визначення можливих експонованих залишків на 1-15, які не були залучені у зв'язування ІІ -15Ка. Потім конструюють конструкції І--15, у яких кожен із цих теоретично експонованих залишків заміщений аланіном. Перелік цих варіантів наведений у

Таблиці 7.

Таблиця 7

Перелік варіантів аланіну 1-15 синок пеки КЕ

Залишок |Положення | впливу розчинника на бічний ланцюг р 7178 1 268 щЩ р 7 | 14177771 655 ої 1177 11117072 071730 1... 788 щ-:

Р Її 93 | щ 6 г Ф -у'чГ о | 48 | щБМБв4а г Ф 0171156 | Ющ ЗК 43 но 1 60 1 564 6щ жщК/ р 176 1116 77771768 1 646 2 щЩщ - 77771769 1 316

М Її 80 1 ющющ 968

Кк 1 86 1 ющющ 657

Е ЇЇ 98 | щ 9376 о 771 701 17777717111495 щЩ г о | 708 1777771711607 по п С о ПО ух ПО

Потім ці конструкції експресують спільно з І--15Ка та супернатантом з експресійних культур клітин, перевірених на експресію білка і зв'язування з Антитілом 70а з використанням 5РЕ.

Використаним рухомим буфером є НВЗ-ЕР-ж (СЕ Неайсаге). Усі взаємодії вимірюють при 25"С, а швидкість збирання даних встановлюють на рівні 10 Гц. Для аналізу використовують дані з ЕС2-1. Сенсограми, отримані в результаті, аналізують шляхом створення двох точок індивідуального звіту, кожну з яких обчислюють для 5 сек. вікна, що починається або на 10 сек. після введення зразка ("раннє зв'язування"), або на 10 сек. перед кінцем дисоціації ("пізнє зв'язування"). Ці значення вилучають зі значень для нетрансфікованого контролю і відносної швидкості дисоціації та оцінюють спершу, беручи співвідношення цих двох точок індивідуального звіту ("пізнє зв'язування/раннє зв'язування"), і потім, беручи значення, отримані в результаті, як частку від значення, обчисленого для людського ІІ-15 дикого типу у комплексі з альфа-рецептором ІІ--15 (дані не показані).

Для підтвердження результатів зі скринінгу супернатанта зразки, які демонструють швидшу швидкість дисоціації порівняно з людським 1-15 дикого типу у комплексі з альфа-рецептором

І/-15, очищують та повторно випробовують з допомогою 5РЕ. Сенсорний чип білка А (СЕ

Неайсаге) використовують для захоплення Антитіла 70а на другу проточну комірку до рівня захоплення 150-200 КИ. Очищені конструкції для сканування аланіном 1-15 розбавляють до 10 мкг/мл у НВ5О-ЕРж, а потім роблять серію розбавлень у два рази. Зв'язування вимірюють шляхом введення 45 мкл кожного розбавлення зі швидкістю потоку 30 мкл/хв. через обидві проточні комірки і передбачають 600 сек. часу дисоціації. Поверхню чипу регенерують між циклами з допомогою 10 сек. імпульсу 50 мМ гідроксиду натрію. Використаним рухомим буфером є НВ5-ЕР- (СЕ Неаїїсаге). Усі взаємодії вимірюють при 25 "С, а швидкість збирання даних встановлюють на рівні 10 Гц. Для аналізу використовують дані з Ес2-1, а отримані сенсограми обчислюють, використовуючи 1:1 рівняння Ленгмюра (застосовуючи оса! Ктах

ТщЧіп9о) для встановлення КО. Дані показані на Фігурі 38 для усіх варіантів аланіну 1-15, експресованих спільно з І/-15Ка, що демонструють зниження зв'язування з випробуваними антитілами до 1-15. Антитіло 7ба мало низьке зв'язування з мутованим 1-15 із заміною О1О84А.

АМО714 не зв'язувалося або мало значно знижене зв'язування з мутованим 1-15 з наступними амінокислотними замінами: Е9ВА, О101А, НІТО5А ї О108А. Ці результати показують, що мутація

Зо цих 4 амінокислот перериває зв'язування АМО714 з комплексом 1-15 з альфа-рецептором І-- 15, ії тільки мутація 2108 перериває зв'язування Антитіла 70а з ІЇ/-15 у комплексі з альфа- рецептором 1-15. Результати на Фігурі 38 показують, що для залишків у 1-15, які були випробувані, зв'язування антитіла АМО714 знижується при зміні залишків, тоді як зв'язування

Антитіла 7б0а не було знижене шляхом зміни, враховуючи високу афінність антитіла до ІІ -15; тільки зміна 0108 у 1-15 в результаті призвела до зниження зв'язування Антитілом 7ба.

Враховуючи, що обидва антитіла (Антитіло 70а та АМО714) мали низьке зв'язування або не зв'язувалися з мутантом О108А 1-15, додатковий скринінг проводять на Антитілі 7б0а з іншим антитілом до 1-15, яке зв'язувало 0108 і комплекс 1-15 дикого типу з однаковою афінністю, демонструючи, що мутант О108А укладений належним чином. Сканування аланіном визначає залишки, які, коли мутовані, можуть переривати зв'язування антитіла з ІЇ-15. Щоб встановити точні залишки, які контактують з ІІ -15, і таким чином визначити епітоп зв'язування антитіла 7ба, з допомогою рентгенівської кристалографії характеризують взаємодію Антитіла 70а з людським

І/-15.

Під час приготування до експериментів з кристалізації рекомбінантний людський 1-15 експресують й очищують від бактерій. ЕАБ Антитіла 70а (де ГАБ - це фрагмент зв'язування антигену) отримують з допомогою папаїн-опосередкованого розщеплення шарнірної ділянки антитіла, що відокремлює БЕАБр антитіла від Ес. З допомогою стандартних способів хроматографії на білку А ЕАБ очищують та утворюють комплекс з 1-15. ЕАБ:І--15 очищують з допомогою ексклюзійної хроматографії і встановлюють для скринінгу з кристалізацією, застосовуючи кристалічні решітки в розрідженій матриці. Кінцеві кристали, використані для збирання даних дифракції, утворюють у 10 95 поліетиленгліколі (РЕС) 20000, 20 95 РЕС 500 монометилового ефіру (ММЕ), 30 мМ Сасі», 30 мМ МосСі», 100 мМ неуточненої суміші імідазол/какодилат натрію/МЕ5 (кислота)/буфер Вів-Тгі5, рН 6,5. Дані щодо дифракції збирають до 2,25 А на пучку випромінювання іб4 на пристрої Оіатопа Зупспгоїгоп. Структуру складають з допомогою молекулярного заміщення, застосовуючи опубліковані структури людського Ії -15 і молекули БАБ як матриці для розробки моделі. Структуру ітераційно уточнюють відносно результатів аналізу до значень К/Кітееє 23,6/28,9. Структура показує, що варіабельні ділянки

Антитіла 7ба зв'язуються з сайтами зв'язування ІІ -2Ку і І-2КВ людського 1-15, таким чином блокуючи взаємодію цих рецепторів з ІІ -15 (Фігури З9А і 398). Це додатково продемонстровано бо шляхом розгляду взаємодій бічних ланцюгів ІЇ-15 з бічними ланцюгами ЕАБ, порівнюючи їх з бічними ланцюгами 1-15, що взаємодіють з І/-2Ку та І/-2КВ, та шляхом розгляду бічних ланцюгів або залишків разом з обома взаємодіями.

Таблиця 8 перераховує взаємодії між бічними ланцюгами 1-15 і бічними ланцюгами ЕАбБ- фрагменту Антитіла 7ба. Бічні ланцюги ЕАБ Антитіла 7ба, що контактують з 1-15, утворюють паратоп Антитіла 7ба і споріднених антитіл. Пояснення, представлені у таблиці, відповідають: "гідрофобні взаємодії" - ван-дер-ваальсові взаємодії між парами атомів; "водноопосередкований" - водноопосередковані водневі зв'язки між парами атомів; "водневий зв'язок" - водневі зв'язки гетероатомів між 2,5-3,5А; "Н-рі водневий зв'язок" - водневий зв'язок, що відповідає донор/атом-акцептор в ароматичному.

Таблиця 8

Взаємодії бічних ланцюгів І--15 із ЕАБ Антитіла 7ба

ЕАБ

Залишок ІІ -15 Антитіла 7ба

Назва хімічного Назва

Залишок Сов Залишок хімічного Пояснення атому атому

Карбонільна Карбонільна | Водноопосередкований зег7 основа сов Агдг9 основа водневий зв'язок . Карбонільна ло . Карбонільна ло

Карбонільна Гідроксильна в

Гувб10 основа СОВ 11 Туза2 група Водневий зв'язок

Аліфатична Феніпьне

Гувб10 частина бічного |СОВ 11 Туза2 кільце Гідрофобна взаємодія ланцюга ц

Амідна Водноопосередкований

СиішїЗ Карбоксилат СОВА 12 Гувзо1 основа водневий зв'язок водневий зв'язок група група

Карбонільна Гідроксильна ви бег29 основа Сов НІ бегЗ2 група Водневий зв'язок

Карбонільна Гідроксильна ви

Ма!з31 основа сов н2 Туба2 група Водневий зв'язок й й Карбонільна вище ма!104 сов нЗ С |Тро9 Оле Гідрофобна взаємодія . Атом азоту в Амідна яд ! Атом азоту в Карбонільна ло

Нібх105 бічному ланцюгу Сов НІ зЗег32 основа Водневий зв'язок основа

Таблиця 8

ЕАБ

Залишок 1І/-15 Антитіла 7ба

Назва хімічного Назва

Залишок сов Залишок хімічного Пояснення атому атом . - Карбонільна | Водноопосередкований

Сіп1О8 Амідний кисень |СОВ НЗ скпуЗ9 основа водневий зв'язок

Карбонільна . в кит зони теє ев

Атом метилу в Фенільне й .

Тпт13 бічному ланцюгу сов наг Тутзб Гідрофобна взаємодія

Зеп14 СОН ІЗ (ГувоБА

Подібний аналіз здійснюють на рентгенівській структурі четвертинного рецепторного комплексу І--15 (код раБ 40557). Таблиця показує залишки ІЇ/-15, важливі для зв'язування комплексу 1-15 з І-2Ру і І--2КВД на основі водневого зв'язування, що відбувається між бічними ланцюгами ІІ--15 і бічними ланцюгами ІІ -2Еу і І -2в.

Таблиця 9

Взаємодії бічних ланцюгів ЇЇ -15 з ІІ -2Ку та І. -2Кв8

Залишок І--15 Залишок І--2Бу пн ланцюгу

Карбоксилатна група Тит05 |/Гідроксильна група ! Атом азоту в бічному ло сіптО8 Тупоз |Гідроксильна група сіптО8 Рго207 сіпто8 Зег211 |Гідроксильна група

Авп112 /|Карбоксилатна група Суз160 | Сульфід

Авпіт2 Тупоз |Гідроксильна група ншнининшишшшииишиии

Залишок І--15 Залишок І--228 пн

Карбоксилатна група Тиг74 | Гідроксильна група ! Атом азоту в бічному ло

Карбоксилатна група Туг134 /|Гідроксильна група

Сішб4 |Карбоксилатна група

Карбоксилатна група

Гідроксильна група СіІн136 |Карбоксилатна група ланцюгу

Зб

Доступна для розчинника площа поверхні, утворена при взаємодії Антитіла 70 з людським

І -15, - 2270,9 А2. Це значення обчислюють у РУМОЇ,, застосовуючи спосіб за Стрейком і Раплі (1973) 9. Мої. Віо!. 79: 351-71.

Порівняння взаємодій бічних ланцюгів РАБ Антитіла 70а з ІІ -15 та взаємодій бічних ланцюгів бета- і гамма-ланцюгів І/2К з 1/-15 визначає кілька загальних залишків. 57 (Зег/) утворює водневий зв'язок з І -2КВ, а 0108 ((Іп108) ї М112 (Азп112) утворюють водневі зв'язки з ІІ -2Ку (Фігури 39С-39Е). Ці З залишки також утворюють епітоп на ІЇ-15, з яким зв'язується ЕАр

Антитіла 70а і утворює водневі зв'язки, таким чином запобігаючи взаємодії ІІ -15 з ІІ -2КВ8 і І - 2Ку.

Потрійний мотив тирозину, що включає У52/54/56 у СОКНАІ, відкритий під час дозрівання афінності й активності Антитіла 70а, є детермінантою основного зв'язування антитіла з людським 1-15. Досліджуючи кристалічну структуру (Фігури 39Е-39Н), можна побачити, що цей мотив закриває і захищає гідрофобні залишки навколо спіралі-4 ІІ -15, запобігаючи сольватації і стабілізуючи структуру.

Приклад 7

Виявлення з допомогою проточної цитометрії варіантів зв'язування з ІЇ-15 на первинних людських клітинах

Для подальшої характеристики антитіла перевіряють його здатність зв'язуватися з ІІ -15 на первинних людських клітинах. З лейкоцитарних плівок виділяють й очищають мононуклеарні клітини периферичної крові людини (РВМС5), використовуючи Іутрпоргер (Ахів-5Зпівїа,

Гутрпоргер), та оцінюють зв'язування домінантного АБ з допомогою аналізу проточної цитометрії.

Спочатку висівають 1 х 106 життєздатних РВМО5 у ямку у 96-ямковий поліпропіленовий планшет (Зідта/Согпіпд) та забарвлюють барвником 7отрбіе Міоієеї (Віоіедепа) протягом 20 хв. при 4 "С. Надалі клітини забарвлюють Тгибіаїп ЕсХ Ес БіоскК (Віоієдепа), розбавленим у буфері

ЕАС5, протягом 10 хв. при кімнатній температурі. Для забарвлювання поверхні РВМС забарвлюють 10 мкг/мл випробовуваних антитіл або антитіл ізотипічного контролю (перераховані у Таблиці 10), й інкубують впродовж 20 хв. при 4 "С. Після імунозабарвлювання

Зо зразки фіксують з допомогою цитофікс/цитоперм ВО (ВО Віозсієпсез) відповідно до інструкцій виробника та зберігають при 4 "С до аналізу. Для внутрішньоклітинного забарвлювання РВМС фіксують з допомогою цитофікслуцитоперм ВО (ВО Віозсіепсе5) до забарвлювання. Зразки аналізують, використовуючи ВО ЕАСзсСанпіо ІІ (ВО Віозсіепсев5).

Для усіх клітинних подій проводять початкову дискримінацію дублетів, щоб видалити клітинні агрегати з аналізу. Живі клітини відбирають після виключення мертвих клітин, застосовуючи життєздатні барвники. Первинне стробування лейкоцитів розділило клітини на наступні: клітини СО3СОВ8, Т-клітини СО3-С0О8: і Т-клітини СО3-С0О8 (ймовірно СО4-).

Подальший аналіз популяції СОЗ- розділяє клітини на В-клітини СО19-- і популяцію клітин СО19- . Остання популяція знову додатково стробують для відбору СО5байтСсОр16- і СО5бБЬгіСО16баїт/-

МК-клітин. До того ж на основі рівнів експресії СО14 та СО16, моноцити (популяція Ні 55С) надалі підрозділяють на три головні субпопуляції моноцитів: класичні (СО14-С2016-), проміжні (Ср14іпіСО16іпі) і некласичні (СО14аітСО16 5).

Аналіз даних здійснюють із застосуванням програмного забезпечення для аналізу М.10

ЕГОУМОЮ

Таблиця 10

Перелік антитіл та кон'югатів.

Таблиця 10

Репрезентативне зв'язування варіантів Антитіла 70 на моноцитах показане на Фігурі 40.

Виявлено помірне зв'язування варіантів Антитіла 70 на поверхні клітин усіх субпопуляцій моноцитів (класичних, проміжних і некласичних). Під час внутрішньоклітинного зв'язування в усіх субпопуляціях моноцитів зареєстровані вищі рівні зв'язування. Знайшли незначні відмінності у рівнях виявлення зв'язування між обома варіантами Антитіла 70. Не виявлено або виявлено низьке зв'язування на поверхні Т-клітин СО4- та СО8: й усіх субпопуляцій МК-клітин, дані не показані. Ці результати показують, що варіанти Антитіла 70 були здатні зв'язувати людський 1-15 на первинних клітинах.

Приклад 8

Ефективність антитіл до 1-15 у тваринних моделях 8.1 Нейтралізація іп мімо людського 1І--15 та ІІ -15 у комплексі з альфа-рецептором 1-15

Це дослідження було проведене для визначення ступеня, до якого рекомбінантний людський 1-15 або комплекс І/-15/ЛІ-15с може індукувати розмноження МК та МКТ-клітин у мишей С57ВІ /6, і ступеня, до якого приклад антитіла за даним винаходом може нейтралізувати таку індукцію.

Групам з 8 самців мишей С57ВІ/6 дають одноразову дозу Антитіла 70 (при 10, 3, 1, 0,3 або 0,1 мг/кг) або ізотипічний контроль (10 мг/кг) ір. в День 1 (за 1 годину до першої ін'єкції цитокіну). МК1.1-- клітини індукують шляхом і.р. введення комплексу рекомбінантного 1-15 (де

І/-15Ка - це Ес химера) (1,5 мкг/мишу) щодня протягом З днів із Дня 1 до Дня 3. У День 4 для аналізу у мишей збирають селезінки. Суспензії клітин отримують від цілої селезінки кожної миші та підраховують на автоматичному лічильнику клітин. Кількості МК1.1ж4 оцінюють із суспензій клітин з допомогою проточної цитометрії на основі 9о усіх спленоцитів. Використовують фікоеритрин-кон'юговані антимишачі МК-1.1 (80553165). На цитометрі виявляли 50,000 подій/зразок.

Як показано на Фігурі 41, введення комплексу 1І-15/ЛІ-15Ка індукувало акумуляцію клітин

МК1.1-- у селезінці мишей. Ця акумуляція може значно інгібуватися шляхом лікування антитілом 7Огу дозі від 0,3 мг/кг, але не людським ізотипічним контрольним антитілом. 8.2 Вплив антитіл до 1-15 на кількості циркулюючих МК-клітин у нелюдиноподібних приматів

Зо Раніше було показане введення антитіл до ІІ -15 для зниження кількостей циркулюючих МК- клітин у яванських макак (Гебгес еї аї. (2013) У. Іттипої. 191:5551-5558). Для подальшої характеристики Антитіла 70 наслідки антагонізуючої активності ІЇ/-15 на циркулюючі МК-клітини перевіряють іп мімо. Групи з 4 самців яванських макак отримують одноразове внутрішньовенне введення Антитіла 707 у дозі 1 або 10 мг/кг або Антитіла 7060 у дозі 10 мг/кг. Кількість циркулюючих МК-клітин обчислюють з допомогою експресії маркера СО159а (МКО2А) МК- клітин, визначеного аналізом проточної цитометрії зразків цільної крові до введення препарату і на 2, 5, 8, 15, 30, 45, 60, 75, 90, 102, 120 ї 150 день проведення дослідження.

На Фігурі 42 показані окремі часові точки для кожної мавпи і середні кількості (суцільна лінія)

МК-клітин периферичної крові. Введення Антитіла 70 у дозі 1 або 10 мг/кг або Антитіла 705 у дозі 10 мг/кг в результаті призвело до значного зниження нижче рівня до введення препарату кількості циркулюючих МК-клітин від 7 дня дослідження, що витримувався до 120 дня дослідження у більшості тварин. 8.3 Вплив антитіл до ІЇ-15 на резус-модель глютенової ентеропатії у нелюдиноподібних приматів

Хронічне діарейне захворювання, яке називається "глютенозалежна ентеропатія", описане у субпопуляції резус-макак, які живуть у неволі, яких годували глютеновмісною їжею. Коли годують глютеновмісною дієтою, чутливі до глютену макаки демонструють ознаки та симптоми глютенової ентеропатії, включаючи наявність аутоантитіла трансглутамінази інтестинальної

Б тканини, сироваткові антитіла до гліадину, зниження всмоктування поживних речовин, знижений метаболізм ксенобіотиків, атрофію кишкових ворсинок, знижену різноманітність мікробіому кишечнику, хронічну діарею, втрату ваги, схильність до раку та імуногенетичну асоціацію (МНС

П-асоційовану) (Ве(пипе МТ еї аї. (2008) Рі о5 ОМЕ. 3(2):е1614). Безглютенова дієта купірує ці клінічні, гістологічні та серологічні особливості, тоді як повторне введення дієтичного глютену спричиняє швидкий рецидив. Цікаво, що біопсії від макак, чутливих до глютену, демонструють надекспресію 1І--15 у тканинах тонкого кишечнику (зезіак К еї аї. (2016) Миїшіепів. 8(7):401).

Можливість антитіла до ІЇ/-15 за винаходом інгібувати симптоми, індуковані глютеном, перевіряють у макак-резус з глютенозалежною ентеропатією. Безглютенові (СЕ) і глютеновмісні (50) дієти призначають усім 6 макакам, чутливим до глютену, щоб індукувати стадії імунологічної ремісії та рецидиву, які, відповідно, характеризуються позитивними і негативними реакціями плазми антитіл проти гліадину (АСА) і трансглутамінази 2(Т702), як описано у 5езіак еї аї., 2015; 2016. Після індукування рецидиву антитіла АСА/Т02 Антитіло 70 щотижня вводять внутрішньовенно (і.м.) у дозі 10 мг/кг (ВУМ) - трьом тваринам впродовж 28 днів (Група 1) і трьом тваринам упродовж 90 днів (Група 2), в той час, як макак все ще годують глютеновмісною дієтою. На стадіях дослідження беруть інтестинальні біопсії, щоб виміряти співвідношення між висотою ворсинок та глибиною крипту, і кількості інтраєпітеліаальних лімфоцитів (ІЕЇ 5). Наявність аутоантитіл проти трансглутамінази-2 і антитіл проти гліадину вимірюють зі зразків сироватки. План клінічного дослідження показаний на Фігурі 45А.

Аналіз антитіл плазми (Ідс) АСА і Т02, 55 ентеропатії, включаючи морфометричний аналіз висот ворсинок тонкого кишечнику порівняно з глибиною крипт, тобто співвідношень М/С, здійснюють відповідно до раніше встановлених протоколів зевак еї аї!., 2015; 2016. Невеликі інтестинальні біопсії збирають у періоди часу, що відповідають імунологічному рецидиву (0) та ремісії (ЗЕО), а також початку і завершенню періоду лікування Антитілом до 1-15. Біопсії збирають й аналізують кількості інтра-епітеліальних лімфоцитів (ІЕС), як описано у 5бевзіак еї аї.,

Коо) 2016,

Результати:

Оцінювання біопсії тканин тонкої кишки, зібраної у макак-резус, чутливих до глютену, до, під час і після лікування антитілом до ІЇ/15 виявило покращення ентеропатії при морфологічному аналізі структури малих інтестинальних тканин, тобто відношень висоти ворсинок до глибини крипт (М/С). На глютеновій дієті макаки в обох групах мали значну втрату висоти ворсинок, глибини крипт у структурі тканини (Фігура 458). Співвідношення М/С значно покращувалися з допомогою лікування антитілом до І15 (р«0,0001) на користь обох груп макак, хворих на целіакію, так як усі ліковані тварини демонстрували збільшені висоти їхніх ворсинок тонкого кишечнику, тобто, співвідношення М/С до зіставного ступеня зі здоровими, підібраними за віком контролями (Фігура 458).

Щоб проаналізувати ефективність лікування антитілом до 1-15 у макак-резус, чутливих до глютену, кількості невеликих інтестинальних ІЕЇ 5 порівнюють між зразками біопсії, взятими у часові точки, які представляють СО дієту (6 місяців), СОЕО (З місяці) і лікування антитілом до ІІ - 15 (дні 35 і 61) разом з СО (Фігура 45С). Порівняно з кількістю ІЕГ,, взятою у більш ранній часовій точці, коли тварини були на СО, обидві групи, які проходили лікування антитілом до І15, мали значно нижчі кількості ІЕС (р«е0,0001). Не зважаючи на годування глютеновмісною дієтою, лікування антитілом до ІІ 15, визначене на 35 день після лікування (ТОЗ5) у Групі макак 1 та на

ТО61 у Групі макак 2, в результаті призвело до більшого зниження ІЕЇ 5 (р«е0,0001), ніж у тій, що пов'язана з З місяцями СЕО (Фігура 455).

До початку лікування рівні антитіл проти гліадину підвищилися під впливом глютену і знизилися при безглютеновій дієті у 5/6 тварин (тварина 18 не має реакції до АСА), що означає, що тварини чутливі до глютену (Фігура 450). Лікування анти-1ІІЇ-15 знизило антитіла до гліадину (АСА) у 5/5 тварин, які мали високі рівні АСА до початку лікування, що було несподівано, враховуючи, що ці тварини досі піддавалися впливу СО.

Таким чином, лікування антитілом до 15 послаблює глютен-індуковане пошкодження слизової оболонки тонкого кишечнику (покращене співвідношення М/С), послаблює глютен- індуковане запалення слизової оболонки тонкого кишечнику (знижені кількості ІЄЇ) і послаблює глютен-індуковане сироваткове антитіло (знижені антитіла проти гліадину), як виміряно у моделі макак-резус глютенової ентеропатії.

Винахід не обмежується варіантами здійснення, описаними і наведеними як приклад вище, але здатний до змін і модифікації у межах обсягу прикладеної формули винаходу.

ПЕРЕЛІК ПОСЛІДОВНОСТЕЙ

«110» Серпайп, Іпс. 120» Антитіла, які специфічно зв'язуються з людським ІІ -15, та їхнє застосування -1305 2873.273РСО1 -1505 62/437,143 -1515 2016-12-21 -160» 520 «170» РаїепіНп мегвіоп 3.5 -2105 1 «2115» 119 20. «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «220» 25. «221» ВАРІАНТ «222» (55)..(55) «223» Х являє собою 5, У, ММ або Е «220» 30 00 «221» ВАРІАНТ «222» (57).(57) «223» Х являє собою М, У, ММ або Е «220» 35 «221» ВАРІАНТ «222» (84).(84) «223» Х являє собою І або 5 -4005 1 40

Сп Маї Сп Ї ви Сіп СП бег Спу Рго СІу І єи Маї Гуз Рго бег Спу 1 5 10 15 45 ТАН єи Зег І еи Тнг Суз Аа Маї бег Сіу Сіу бег Пе бег Зег 5ег зо

Авп Тр Тр 5ег Тр Маї Агу Сп Рго Рго Сіу Гуз Спу Геи См Тр 50 35 40 45

Пе Спу Спи Пе Туг Ніз Хаа Сіу Хаа ТАг Авп Туг Авп Рго 5ег Гей 50 55 бо 55

Гуз Зег Агу Маї ТАг Пе Зег Маї Авр Гуз 5ег Гуз Авзп ап Рпе зЗег 65 70 75 80

Ї еи Гуз І єи Хаа 5ег Ма! Тниг Аїа Аа Авр Тпг Аа Маї Туг Туг Суб 85 90 95

Аа Аго Си Спіу Пе Спу Тгр Рго Зег РНе Азвр Туг Ттр Спу Сп Спу 100 105 110

Тиг Ге Маї Тниг Маї Зег Зег 115 -2105 2 «2115 108 «2125 БІЛОК «213» Ното зарієп5 «220» «221» ВАРІАНТ «реа» (29).(29) «223» Х являє собою М або 5 «220» «221» ВАРІАНТ «реа» (92)..(92) «223» Х являє собою 5, І або Е «4005 2

Зо зЗег Зег Си Гей ТНг Сп Авр Рго Аа Айа 5ег Маї Аа І ви Спу Стп 1 5 10 15

ТА г Маї Аго Пе Тиг Сув Сп СпПу Ар ТНг ГГ еи Аго Хаа Туг Туг Аіа 20 25 0) зЗег Тр Туг Сп Сп Гуз Рго Сіу Сп Аїа Рго Іе І єи Маї Пе Туг 35 40 45

Сіу Гуз Авп Авп Аг Рго 5Бег Спу Пе Рго Ар Аго Ріє 5Бег Спіу зЗег 50 55 60 зЗег Зег Спіу Авп ТНг Аа 5ег І еи ТНг Пе Тиг Спу Аа Сіп Аа Спи 65 70 75 80

Ар Сі Аа Ар Туг Туг Суз Азп 5ег Агу Авр Хаа 5ег Су Гуз Авп 85 90 95

Ї еи МаїЇ Ре Сту Спу Спу Тит Гуз Гей Тнг Маї І єи 100 105 «2105» З 60 0о«2115» 214 ді

«212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «220» «221» ВАРІАНТ «реа» (29).(29) «223» Х являє собою М або 5 «220» «221» ВАРІАНТ «реа» (92)..(92) «223» Х являє собою 5, 1, або Е «4005» З зЗег Зег Си Гей ТНг Сп Авр Рго Аа Айа 5ег Маї Аа І ви Спу Стп 1 5 10 15

Тнг Маї Агу Іе Тиг Су Сип Спу Авр ТНг Гей Агу Хаа Туг Туг Аіа 20 25 0) зе Тр Туг Сп Сіп Гуз Рго Спу Сп Айїа Рго Іе І єи Ма! Пе Туг 35 40 45

З5

Азр Сл Аа Авр Туг Туг Сувз Авп 5ег Агу Авр Хаа 5ег Сіпу Гув Авп 85 90 95

Ї еи МаїЇ Ре Сту Спу Спу ТНг Гуз ГГ еи ТНг Маї І еи Спу Сіп Рго Гув 100 105 110

Аа Аа Рго 5ег Маї Тнг І єи Рпє Рго Ро 5ег Зег Спи Си Гей Сп 115 120 125

Аа Авп Гуз Аа Тнг І єи Маї Суз І єи Пе бег Азр Рне Туг Рго Спу 130 135 140

Аа Ма! Тиг Маї Аа Тгр Гуз Аа Авр 5ег 5ег Рго Маї Гуз Аа Спу 145 150 155 160 маї Сім Тит Тнг Тнг Ро 5ег Гуз Сіп бег Азп Азп І уз Туг Аа Аа 165 170 175 60 зЗег Зег ТугІ єи 5ег Геи Тит Рго Спи Сіп Тгтр Гуз 5ег Нів Агу Бег 180 185 190

ТугЗег Сув5 Сіп Маї Тнг Ні5 Спи Спіу Зег ТНг Маї Спи Гуз ТАг Маї 195 200 205

Аа Рго Тиг Сім Суз 5ег 210 «-210» 4 «2115 119 15. «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «400» 4 ап Маї Сіп Ї єи Сп Спи бЗег Спіу Рго Сіу Гей Ма! І ув Рго бег Спу 1 5 10 15

Тип єи Зег Гей Тнг Суз Аа Маї бег Сіу Сіу бег Пе бег бег 5ег 20 25 0)

Авп Тр Тр 5ег Тр Маї Агу ап Рго Рго Стпу Гуз Сіу Геи Спи Тер

Зо

Пе Спу Спи Пе Туг Ні Туг Спу Ту Тиг Авп Туг Авп Рго 5ег І єи 60 35

Гуз Зег Агу Маї ТАг Пе Зег Маї Авр Гуз 5ег Гув Авп Сп Рпе з5ег 65 70 75 80 40 Ї еи Гуз І єи Зег Зег Ма! ТНг Аа Аа Авр Тнг Аа Маї Туг Туг Суз 85 90 95

Аа Ага Спи Спу Пе Спу Тгтр Рго бег Рне Азр Туг Ттр Сіу Сп Спіу 45 100 105 110

Тиг Ге Маї Тниг Ма! бег Зег 115 50 «2105» 5 -2115 108 «212» БІЛОК 55 «213» Ното 5арієп5о «4005» 5 зЗег Зег Си Гей ТНг Сп Авр Рго Аа Айа 5ег Маї Аа І ви Спу Стп 601 5 10 15

Тнг Маї Агу Пе Тиг Су Сип Спу Ар ТНг Гей Агу Зег Туг Туг Аіа 20 25 зо зЗег Тр Туг Сп Сп Гуз Рго Сіу Сп Аїа Рго Іе І єи Маї Пе Туг 35 40 45

Сіу Гуз Авп Авп Аг Рго 5Бег Спу Пе Рго Ар Аго Ріє 5Бег Спіу зЗег 50 55 60

Зег Зег ау Азп ТНг Аа 5ег ГГ еи ТНг Пе Тнг Спу Аа Сіп Аіа Сіи 65 70 75 80

Ар Сі Аа Ар Туг Туг Суз Азп 5ег Агу Авр І єи Зег Сіу Гув Авп 85 90 95

Ї еи МаїЇ Ре Сту Спу Спу Тит Гуз Гей Тнг Маї І єи 100 105 «2105» 6 «2115 214 «212» БІЛОК

Зо «213» Ното зарієп5 «4005» 6 зЗег Зег Си Гей ТНг Сп Авр Рго Аїа Аїа 5ег Маї Аа І єи СпПу Сп 1 5 10 15

Тнг Маї Агу Пе Тиг Су Сип Спу Ар ТНг Гей Агу Зег Туг Туг Аіа 20 25 0) зЗег Тр Туг Сп Сп Гуз Рго Спу Сіп Аа Рго Іе І єи Ма! Пе Туг 35 40 45

Сіу Гуз Авп Авп Аг Рго 5Бег Спу Пе Рго Ар Аго Ріє 5Бег Спіу зЗег 60 50 0 Бег Зег Су Азп ТНиг Аа 5ег ГГ еи Тнг Пе Тнг Спу Аа Сп Аа Си 65 70 75 80

Ар Сі Аа Ар Туг Туг Суз Азп 5ег Агу Авр І єи Зег Сіу Гув Авп 55 85 90 95

Ї еи Ма! Ре Стпу Спу Спу Ти Гуз Гей ТНг Маї І ви Спу Сп Рго Гув 100 105 110 60

Аа Аа Рго 5ег Ма! Тнг Геи Рне Рго Рго Зег 5ег СіПм СП Гей Сп 115 120 125

Аа Авп Гуз Аа Тнг І єи Маї Суз І єи Пе Зег Авр Рнеє Туг Рго Су 130 135 140

Аа Ма! Тнг Маї Ага Тр Гуз Аа Авр 5ег 5ег Рго Маї І уз АІа СПУ 145 150 155 160 маї Сім Тит Тнг Тнг Ро 5ег Гуз Сіп бег Азп Авп Гуз Туг Аа Аа 165 170 175 зЗег Зег ТугІ єи 5ег Геи Тит Рго Спи Сіп Тгтр Гуз 5ег Нів Агу Бег 180 185 190

Туг Зег Суз Сп Ма! Тиг Ні Спи СЧу Зег ТАг Ма! Си Гуз Тнг Маї 195 200 205

Аа Рго Тиг Сім Суз 5ег 210

Зо -2105 7 «2115 119 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «4005» 7

Сп Маї Сп Ї ви Сіп СП бег Спу Рго СІу І єи Маї Гуз Рго бег Спу 1 5 10 15

Тип єи Зег Гей Тнг Суз Аа Маї бег Сіу Сіу бег Пе бег бег 5ег 20 25 Зо

Авп Тр Тр 5ег Тгр Маї Ага ап Рго Рго Сіу Гуз Спу Геи Спи Тр 35 40 45

Пе Спу Спи Пе Туг Ні бег Спу Авп ТНиг Авп Туг Авп Рго 5ег Гей 50 55 60

Ї еи Гуз І єи Пе 5ег Ма! Тнг Авіа Аа Ар ТнНг Аа Маї Туг Туг Сувз 85 90 95 (516)

Аа Ага Сім Спу Пе Спу Тгтр Рго Зег РНе Азвр Туг Ттр Сіу Сіп Спу 100 105 110

ТАгІ и Маї Тниг Маї Зег Зег 115 «210» 8 «2115 108 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «-4005» 8 зЗег Зег Си Гей ТНг Сп Авр Рго Аа Айа 5ег Маї Аа І ви Спу Стп 1 5 10 15

ТНг Маї Ага Ме Тнг Су Сп СпПу А5р ТНг ГГ еи Аг Авп Туг Туг Аа 20 25 зо зЗег Тр Туг Сп Сп Гуз Рго Сіу Сп Аїа Рго Іе І єи Маї Пе Туг

Сіу Гуз Авп Авп Аг Рго 5Бег Спу Пе Рго Ар Аго Ріє 5Бег Спіу зЗег 60

Зо зЗег Зег Спіу Авп ТНг Аа 5ег І еи ТНг Пе Тнг Спу Аа Сіп Аа Спи 65 70 75 80

З5

Ар Си Аа Ар Туг Туг Суз Азп 5ег Агу Ар 5ег 5ег Су Гуз Авп 85 90 95 40 Ї еи МаїЇ Ре Сту Спу Спу Тит Гуз Гей Тнг Маї І єи 100 105 «210» 9 45 «2115» 214 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «4005» 9 50 зЗег Зег Си Гей ТНг Сп Авр Рго Аїа Аїа 5ег Маї Аа І єи СпПу Сп 1 5 10 15 55 Тиг Маї Ага Ме Тнг Су Сп СпПу А5р ТНг ГГ еи Аг Авп Туг Туг Аа 20 25 0) зЗег Тр Туг Сп Сп Гуз Рго Спу Сіп Аа Рго Іе І єи Ма! Пе Туг бо 35 40 45

Сіу Гуз Авп Авп Аг Рго 5Бег Спу Пе Рго Ар Аго Ріє 5Бег Спіу зЗег 50 55 60 зЗег Зег Сіу Авп ТНг Аа 5ег І еи ТНг Пе Тнг Стпу Аїа Сіп Аа Спи 65 70 75 80

Азр Сл Аа Авр Туг Туг Сувз Авзп Зег Агу Авр 5ег Зег Су Гув Авп 85 90 95

Ї еи Ма! Ре Стпу Спу Спу Ти Гуз Гей ТНг Маї І ви Спу Сп Рго Гув 100 105 110

Аа Ма! Тиг Маї Аа Тгр Гуз Аа Авр 5ег 5ег Рго Маї Гуз Аа Спу 145 150 155 160

Зо маї Сім Тит Тнг Тнг Ро 5ег Гуз Сіп бег Азп Авп Гуз Туг Аа Аа 165 170 175

Бег Зеї ТугІ ви Зег І єи Тиг Рго Сім Сп Тер Гуз Зег Ні Агу Зег 180 185 190

Аа Рго Тиг Сім Суз 5ег 210 «2105» 10 «2115 30 «212» БІЛОК «213» Ното 5арієпо «4005» 10

Тип єи Зег Гей Тнг Суз Аа Маї бег Сіу Сіу бег Пе 5ег 20 25 0) (516)

«2105 11 «2115 14 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «4005 11

Тр Маї Ага ап Рго Рго Спу Гуз СПу Гей Спи Тгр Пе Спу 101 5 10 «2105 12 «2115 32 15. «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «220» «221» ВАРІАНТ «ре2» (18)..118) «223» Х являє собою І або 5 «-4005 12

Аго Маї Тниг Пе Зег Ма! Азр Гуз 5ег Гуз Авзп Сип РНе зе" І єи Г ув 1 5 10 15

Коо) Ї еи Хаа 5ег Маї Тнг Аа Аа Ар ТНг Аїа Маї Туг Туг Суз Аа Аг 20 25 зо «2105 13 «2115 32 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «4005 13

Ї еи Зег Зег Ма! Тнг Ага Аа Ар ТнНг Аїа Маї Туг Туг Суз Аа Аг9 20 25 0) «2105» 14 «2115 32 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «4005» 14

Аго Маї Тниг Пе Зег Ма! Азр Гуз 5ег Гуз Авзп Сип РНе зе" І єи Г ув 1 5 10 15 (510) Ї ем Пе Зег Маї Тниг АЇа Аа Ар ТАг Аїа Маї Туг Туг Суз Аа Аг9

20 25 Зо «2105 15 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «4005 15

Тр Сіу Сп Слпу ТНг ГГ еи Маї ТАг Ма! Зег Зег 1 5 10 «2105 16 «-2115 6 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «4005 16 зЗег Зег Авп Тр Тгтр Бег 1 5 -2105 17 «2115 16 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5

Зо «220» «221» ВАРІАНТ «реа» (5).(5) 223» Х являє собою 5, У, М або Е «220» «221» ВАРІАНТ «дод» (17).(7) 223» Х являє собою М, У, М/ або Е «4005 17

Сім Пе Туг Ні Хаа Сіу Хаа Тпг Авп Туг Авп Рго 5ег ГГ еи Гуз Зег 1 5 10 15 «2105» 18 «2115 16 0 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 -4005» 18 ам Пе Туг Ніз Туг Спу Туг Тниг Авп Туг Авп Рго Зег І єи Гув5 Зег 1 5 10 15 «2105» 19 бо «2115 16

«212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «4005» 19

Сім Пе Ту Ні Зег Спіу Азп ТНг Авп Туг Авп Рго зег І єи Г ув Зег 1 5 10 15 «2105» 20 «2115 10 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «4005» 20

Сі сіу Пе Спу Тгр Рго Зег РНе Авр Туг 1 5 10 «2105 21 «2115 22 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «4005 21 зЗег Зег Си Гей ТНг Сп Авр Рго Аа Айа 5ег Маї Аа І ви Спу Стп 1 5 10 15

Зо

Тнг Маї Агу Пе ТАиг Су 20 «2105 22 «2115 15 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «4005 22

Тер Туг Сп Сп Гув Рго Спу Сіп Аа Рго Іе І єи Маї Пе Туг 1 5 10 15 «-2105» 23 «2115 32 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «4005 23

СПУ Пе Рго Авр Ага РНе 5ег Сіу 5ег Зег Зег Сіу Азп Тнг Аа 5ег 1 5 10 15

Ї єи Тит Пе Тнг Сіу Аа Сп Аа Суши Авр Сі Аа Авр Туг Туг Суз 20 25 Зо (516)

«2105» 24 «2115 10 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «4005» 24

Рпе Спу Спу Спу ТАг Гуз І єи Тнг Маї Г єи 1 5 10 «2105» 25 «2115 11 15. «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «220» «221» ВАРІАНТ «дод» (17).(7) «223» Х являє собою М або 5 «4005» 25

Сіп Сіу Авр Тнг ГГ еи Агу Хаа Туг Туг Аа 5ег 1 5 10 00 «210» 26 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «4005» 26

Сіп Сіу Азр Тиг Ге Агу Зег Туг Туг Аа Зег 1 5 10 «2105» 27 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «4005 27

Сіп Сіу Авр Тнг Ге Агу Авзп Туг Туг Авіа 5ег 1 5 10 «2105» 28 «2115 7 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «4005» 28

Спу Гуз Азп Авп Агу Рго 5ег (516) 1 5

«2105» 29 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «220» «221» ВАРІАНТ «реа» (5).(5) «223» Х являє собою 5, І або Е «4005» 29

Азп Зег Агу Авр Хаа 5ег Су Гуз Авп І еи Маї 1 5 10 «210» 30 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «4005» 30

Азп Бег Агу Авр Геи Зег Спу ГГ ув Авп ГІ єи Маї 1 5 10

Зо «2105 31 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5

З5 «4005 31

Авп Бег Агу Авр 5ег Зег Су Гуз Авп І ви Маї 1 5 10 40 «2105 32 «2115 330 «212» БІЛОК 45 «213» Ното зарієп5 «4005 32

Аа 5ег Тиг Гуз СПУ Рго 5ег Ма! Рне Рго Г єеи Аа Рго 5ег 5ег ГГ ув 50 1 5 10 15 зЗег Тиг Зег Сіу СІу Тнг Аа Аа І єи Слу Суз І єи Маї Гуз Авр Туг 20 25 0) 55

Рпє Рго Си Рго Маї Тнг Маї Зег Тгтр Азп 5ег Су Аа І ви Тиг Зег 60

Стпу Маї Ні5 Тнг РНе Рго Аїа Маї І єи Сп бег бег СПУ І єи Туг Зег 50 55 60

Гей Бег Зег Маї Ма! Тниг Маї Рго Зег 5ег Зег ГГ еи Спу Тиг Сп ТНг 65 70 75 80

Туг Пе Суз Авп Маї Авп Нів Гуз Рго 5ег Авп ТНг Гуз Маї Авр ГГ ув 85 90 95

Гуз МаїЇ Спи Рго Гуз бег Суз Авр І уз ТНг Ні Тиг Суз Рго Рго Суб 100 105 110

Рго Аїа Рго Сі І еи Геи СПу Спу Рго Зег Маї Рпеє ГГ еи Рне Рго Рго 115 120 125

Гуз Рго Гу Ар ТНг ГГ еи Ме! Ше 5ег Ага Тнг Рго Сім Ма! Тиг Сув 130 135 140 маї Маї Ма! Азр Маї 5ег Ніз Спи Авр Рго Спи Ма! Гуз Рне Азп Пр 145 150 155 160

Туг Маї Азр Сту Маї Сім Маї Ні Авп Аїа Гуз Тнг Гуз Рго Агу Си

Ко) 165 170 175 сій Сп Туг Азп 5ег Тниг Туг Агу Маї Маї 5ег Ма! І єи Тнг Ма! І еи 180 185 190

Ні5 Сіп Авр Тгр Г еи Авп сту Гуз Спи Туг Гуз Суз Гуз Ма! Зег Авп 195 200 205

І уз Аа І єм Рго Аїа Рго Пе Сім Гуз ТНг Пе 5ег Гуз Аа І уз Су 210 215 220

Сп Рго Агу Си Рго Сіп Маї Туг ТНиг І єи Рго Рго Зег Агу Авр Си 225 230 235 240

Ї єи Тит Гуз Авп Сп Маї 5ег І ей Тнг Суз І єи Ма! Гуз Спу РНне Туг 245 250 255

Рго бег Авр Пе Аа Маї Спи Тгр Спи бег Азп Спу Сп Рго Сіи Авп 260 265 270

Авп Туг Гуз Тиг Тнг Рго Рго Маї І єи Авр 5ег Азр Сіу 5ег Рне Ріє 275 280 285 (516)

Ї ви Туг Зег Гуз І еи ТАиг Маї Азр Гуз 5ег Агу Тгр Сип Сп Спу Авп 290 295 00

Маї Рне 5ег Суз 5ег Ма! Меї Ні5 Спи Аа Гей Нів Авп Ні Тут ТНг 305 310 315 320

Сіп Гуз б5егіІ ви Бег І єи бег Рго Сіу Гув 325 330 «2105» ЗЗ3 «2115» 329 15. «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «4005» ЗЗ3

Аа бег ТНИг Гуз Спу Рго Зег Ма! РНе Рго І єи Айа Рго 5ег 5ег ГГ ув 1 5 10 15 зЗег Тиг Зег Сіу СІу Тнг Аа Аа І єи Слу Суз І єи Маї Гуз Авр Туг 20 25 0)

Рпє Рго Си Рго Маї Тнг Маї Зег Тгтр Авзп Зег Спу Аа Геи Тнг Зег

Зо

Стпу Маї Ні5 Тнг РНе Рго Аїа Маї І єи Сп бег бег СПУ І єи Туг Зег 60

З5

Ї еи Зег Зег Маї Ма! Тниг Маї Рго 5ег Зег Зег І ви Спу ТНиг Сп ТНг 65 70 75 80 40 Туг Пе Суз Авп Маї Авп Нів Гуз Рго 5ег Авп ТНг Гуз Маї Авр ГГ ув 85 90 95

Гуз МаїЇ Спи Рго Гуз бег Суз Авр І уз ТНг Ні Тнг Сув Рго Рго Суб 45 100 105 110

Рго Аїа Рго Си І ей Гей Спу Спу Рго 5ег Маї Рне І ви Рне Рго Рго 115 120 125 50

Гуз Рго Гуз Авзр ТНг І еи Меї Пе 5бег Ага Тнг Рго Сім Маї ТНиг Суз 130 135 140 55 маї Маї Маї Ар Маї Зег Ніз Спи Авр Рго Сім Маї Гуз РНе Авп Тр 145 150 155 160 60 Туг МаїЇ Авр Сіу Маї Сім Маї Нів Авп Аїа Гуз Тнг Гуз Рго Агу Спи

165 170 175 сій Сп Туг Азп 5ег Тниг Туг Агу Маї Маї 5ег Ма! І єи Тнг Ма! І еи 180 185 190

Ні5 Сіп Авр Тгр Г еи Авп сту Гуз Спи Туг Гуз Суз Гуз Маї Зег Авп 195 200 205

Гуз Аа ГІ еи Рго Аїа Рго Пе Спи Гув ТНиг Пе Зег Гуз Айа Гуз Спу 210 215 220

Сіп Рго Ага Сім Рго Сіп Маї Туг ТНг Геи Рго Рго Зег Агу Авр Си 225 230 235 240

Ї еи Тит Гуз Авп ап Маї 5ег І еи ТНг Суз Геи Ма! Гуз Спу Рпе Туг 245 250 255

Рго Бег Азр Іе Аїа Маї Спи Ттр Спи 5ег Авп СПу Сп Рго Сім Авп 260 265 270

Авп Туг Гуз Тиг Тнг Рго Рго Маї І єи Авр 5ег Азр Сіу 5ег Рне Ріє 275 280 285

Зо

З5 маї Рне 5ег Суз 5ег Ма! Меї Ні Спи Аа І єм Ні Авп Нів Туг ТНг 305 з10 315 320

Сп Гуз БегіІ еи 5ег І ви Зег Рго Спу 325 «2105» 34 «2115 330 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «4005» 34

Аа 5ег Тиг Гуз СПУ Рго 5ег Ма! Рне Рго Г еи Аа Рго 5ег Зег Гуз 1 5 10 15

Бег Тпг Бег СПу СпПу ТАг Аа Аа І єи Стпу Суз ГІ еи Маї Гуз Авр Туг 20 25 0)

Рпє Рго Си Рго Маї Тнг Маї Зег Тгтр Авзп Зег Спу Аа Геи Тнг Зег бо 35 40 45

Ї еи Зег Зег Маї Ма! Тниг Маї Рго Зег Зег Зег І еи Спу Тиг Сіп ТНг 65 70 75 80

Гуз МаїЇ Спи Рго Гуз бег Суз Авр І уз ТНг Ні Тнг Сув Рго Рго Сув 100 105 110

Гуз Рго Гуз Авр ТНг ГІ еи Туг Пе ТАг Аг Си Рго Спи Маї Ти Сув 130 135 140 маї Маї Маї Ар Маї Зег Ніз Спи Авр Рго Сім Маї Гуз РНе Авп Тр 145 150 155 160

Зо

Туг Маї Азр Сту Маї Сім Маї Ні Авп Аїа Гуз Тнг Гуз Рго Агу Спи 165 170 175

З5 сім Сип Туг Авп 5ег ТНАг Туг Агу Маї Маї Зег Ма! Геи Тнг Ма! Г еи 180 185 190

Ніз Сіп Авр Тгр Г еи Авп сту Гуз Спи Туг Гуз Суз Гуз Ма! Зег Авп 195 200 205

Сіп Рго Ага Сім Рго Сіп Маї Туг ТНиг Геи Рго Рго 5ег Агу Авр Спи 225 230 235 240

Рго Бег Азр Іе Аїа Маї Спи Ттр Спи Бег Авп Спу Сп Рго Сі Авп 260 265 270

Авп Туг Гуз Тиг Тнг Рго Рго Маї І єи Авр 5ег Азр Сіу 5ег Рне Ріє бо 275 280 285

Ї ви Туг Зег Гуз І еи ТАиг Маї Азр Гуз 5ег Ага Ттр Сп СіПп СПу Авп 290 295 00 маї Рне 5ег Суз 5ег Ма! Меї Ні Спи Аа І єм Ні Авп Нів Туг ТНг 305 з10 315 з20

Сіп Гуз б5егіІ ви Бег І ви бег Рго Су Гуз 325 330 «2105» 35 «2115 329 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «4005» 35

Аа 5ег Тиг Гуз СПУ Рго 5ег Ма! Рне Рго Г еи Аа Рго 5ег Зег Гуз 1 5 10 15 зЗег Тиг Зег Сіу СІу Тнг Аа Аа І єи Слу Суз І єи Маї Гуз Авр Туг 20 25 0)

Коо) Рпє Рго Си Рго Маї Тнг Маї Зег Тгтр Авзп Зег Спу Аа Геи Тнг Зег

Стпу Маї Ні5 Тнг РНе Рго Аїа Маї І єи Сп бег бег СПУ І єи Туг Зег 35 50 55 60

Ї еи Зег Зег Маї Ма! Тниг Маї Рго Зег Зег Зег І еи Спу Тиг Сіп ТНг 65 70 75 80 40

Туг Пе Суз Авп Маї Авп Нів Гуз Рго 5ег Авп ТНг Гуз Маї Авр ГГ ув 85 90 95 45

Рго Аїа Рго Си І ей Гей Спу Спу Рго 5ег Маї Рне І ви Рне Рго Рго 115 120 125

Гуз Рго Гуз Авр ТНг ГІ еи Туг Пе ТАг Аг Си Рго Спи Маї Ти Сув 130 135 140 маї Маї Маї Ар Маї Зег Ніз Спи Авр Рго Сім Маї Гуз РНе Авп Тр 145 150 155 160 60

Туг Маї Азр Сту Маї Сім Маї Ні Авп Аїа Гуз Тнг Гуз Рго Агу Спи 165 170 175 сій Сп Туг Азп 5ег Тниг Туг Агу Маї Маї 5ег Ма! І єи Тнг Ма! І еи 180 185 190

Сіп Рго Ага Сім Рго Сіп Маї Туг Тиг Геи Рго Рго 5ег Агу Авр Сі 225 230 235 240

Авп Туг Гуз ТАг Тнг Рго Рго Ма! І еи Авр 5ег Авр Спу 5ег Рпе Ре 275 280 285

Ї ви Туг Зег Гуз І еи ТАиг Маї Азр Гуз 5ег Агу Тгр Сип Сп Спу Авп 290 295 00 маї Рне 5ег Суз 5ег Ма! Меї Ні Спи Аа І єм Ні Авп Нів Туг ТНг 305 з10 315 320

Сіп Гуз 5ег І еи Зег І єи 5ег Рго Спу 325 «2105» 36 «2115 330 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «4005 36

Аа 5ег Тиг Гуз СПУ Рго 5ег Ма! Рне Рго Г еи Аа Рго 5ег Зег Гуз 1 5 10 15 зЗег Тиг Зег Сіу СІу Тнг Аа Айа І єи Спу Суз І еи Ма! Гуз Авр Туг 20 25 0) 60

Рпє Рго Си Рго Маї Тнг Маї Зег Тгтр Авзп Зег Спу Аа Геи Тнг Зег 35 40 45 ау Маї Нів Тнг Рне Рго Аїа Маї Геи Сіп Зег Зег Су І єи Туг Зег 50 55 60

Ї еи Зег Зег Маї Ма! Тниг Маї Рго Зег Зег Зег І еи Спу Тиг Сіп ТНг 1065 70 75 80

Туг Пе Суз Авп Маї Авп Нів Гуз Рго 5ег Азп ТНг Гуз Маї Авр Гуз 85 90 95

Рго Аїа Рго Сім І ви Айїа Сту Аа Рго 5ег Маї Рпє ГГ еи Рне Рго Рго 115 120 125

Гуз Рго Гуз Авзр ТНг І еи Меї Пе 5бег Ага Тнг Рго Спи Маї Тнг Суб 130 135 140 маї Маї Маї Ар Маї Зег Ніз Спи Авр Рго Спи Маї Гуз РНе Авп Тр 145 150 155 160

З5 сій Сп Туг Азп 5ег Тниг Туг Агу Маї Маї 5ег Ма! І єи Тнг Ма! І еи 180 185 190

Рго Бег Азр Іе Аїа Маї Спи Ттр Спи Бег Ап Стпу Сп Рго Сім Авп 260 265 270 60

Азп Туг Гуз Тиг Тнг Рго Рго Маї Геи Авр 5ег Авзр Спу 5ег Рпе Ре 275 280 285

Гей ТугЗег Гуз І еи ТАг Маї Азр Гуз 5ег Агу Тгр Сп Сп Спу Авп 290 295 зо00 маї Рне 5ег Суз 5ег Ма! Меї Ні Спи Аа І єм Ні Авп Нів Туг ТНг 10305 310 315 з20

Сіп Гуз б5егіІ ви Бег І єи бег Рго Сіу Гув 325 330 «2105» 37 «2115 329 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «4005» 37

Аа 5ег Тиг Гуз СПУ Рго 5ег Ма! Рне Рго Г еи Аа Рго 5ег Зег Гуз 1 5 10 15 зЗег Тиг Зег Спіу Спу ТНг Аа Аа І еи Стпу Суз І єи Маї Гуз Авр Туг 20 25 0)

Зо

З5

Стпу Маї Ні5 Тнг РНе Рго Аїа Маї І єи Сп бег бег СПУ І єи Туг Зег 60 40 Геи Зег Зег Маї Ма! Тнг Маї Рго бег Зег Зег І ви Спу Тиг Сп ТНг 65 70 75 80

Туг Пе Суз Авп Маї Авп Нів Гуз Рго 5ег Авп ТНг Гуз Маї Авр Гуз 45 85 90 95

Гуз МаїЇ Спи Рго Гуз бег Суз Авр І уз ТНг Ні Тнг Сув Рго Рго Сув 100 105 110 50

Рго Аїа Рго Сіли І еи Айїа Сту Аа Рго 5ег Маї Рпе Геи РнНе Рго Рго 115 120 125 55

Гуз Рго Гу Ар ТНиг Геи Ме! Ше 5ег Ага Тиг Рго Сім Ма! ТАиг Сув 130 135 140 60 Маї Маї Маї Авр Маї 5ег Ні Спи Авр Рго Сім Маї Гуз РНе Авп Ттр

145 150 155 160

Туг Маї Азр Сту Маї Сім Маї Ні Авп Аїа Гуз Тнг Гуз Рго Агу Спи 165 170 175 сій Сп Туг Азп 5ег Тниг Туг Агу Маї Ма! Зег Ма! Геи Тнг Маї Гей 180 185 190

Гуз Аа І еи Рго Аїа Рго Пе Сім Гуз ТНиг Пе Зег Гуз Аа Г ув Спу 210 215 220 ап Рго Агу Си Рго Сіп Маї Туг ТНиг І єи Рго Рго Зег Агу Авр Си 225 230 235 240

Ї еи Тиг Гуз Авп ап Маї 5ег І еи ТНг Суз Геи Ма! Гуз Спу Рпе Туг 245 250 255

Рго Бег Азр Іе Аїа Маї Спи Ттр Спи Бег Ап Стпу Сп Рго Сім Авп 260 265 270

Зо

З5

Маї Ре 5ег Суз 5ег Ма! Меї Ні5 Сім Аа Геи Ні Авп Ніз Тут ТНг 305 з10 315 з20

Сіп Гуз 5ег І еи Зег І єи 5ег Рго Спу 325 «2105» З8 «2115 330 0 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «4005» З8

Аа 5ег ТНг Гуз Сіу Рго 5ег Маї РНе Рго І єи Аа Ро 5ег 5ег І ув 1 5 10 15 зЗег Тиг Зег Сіу СІу Тнг Аа Аа І єи Слу Суз І єи Маї Гуз Авр Туг бо 20 25 зо

Рпє Рго Си Рго Маї Тнг Маї Зег Тгтр Авзп Зег Спу Аа Геи Тнг Зег 35 40 45

Рго Аїа Рго Сти Аїа Аїа Сіу Аа Рго 5ег Маї Рне ГГ еи РНе Рго Рго 115 120 125

Гуз Рго Гу Ар ТНиг Геи Ме! Ше 5ег Ага Тиг Рго Сім Ма! ТАиг Сув 130 135 140

Зо

Маї Маї Маї Ар Маї Зег Ніз Спи Авр Рго Сім Маї Гуз РНе Авп Ттр 145 150 155 160

Туг Маї Азр Сту Маї Сіи Маї Ні Авп Аїа Гуз Тнг Гуз Рго Агу Си 165 170 175 сій Сп Туг Азп 5ег Тниг Туг Агу Маї Ма! Зег Ма! Геи Тнг Маї Гей 180 185 190

І уз Аа І єм Рго Аїа Рго Пе Спи Гуз ТНАг Пе 5ег ГГ уз Аа І ув СИу 210 215 220

Сіп Рго Аго Сім Рго Сіп Маї Туг Тиг Геи Рго Рго 5ег Агу Сім СПИ 225 230 235 240

Меї Тиг Гуз Авп ап Маї Зег І еи Тнг Суз І еи Ма! Гуз СЧПу Рпе Туг 245 250 255

Рго бег Авр Пе Аа Маї Спи Тгр Спи бег Азп Спу Сп Рго Сіи Авп бо 260 265 270

Азп Туг Гуз Тиг Тнг Рго Рго Маї Геи Авр 5ег Азр Спу 5ег Рпе Ре 275 280 285

Ї ви Туг Зег Гуз І еи ТАиг Маї Азр Гуз 5ег Агу Тгр Сип Сп Спу Авп 290 295 00 маї Рне 5ег Суз 5ег Ма! Меї Ні Спи Аїйа ГІ еи Ні Авп Нів Туг ТНг 305 з10 315 320

Сп Гуз 5егіІ еи Зег І еи Зег Рго Спіу Гуз 325 330 «2105» 39 20. «2115» 329 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «4005» 39 25

Аа 5ег Тиг Гуз СПУ Рго 5ег Ма! Рне Рго Г еи Аа Рго 5ег Зег Гуз 1 5 10 15 30 Бег Тпг Бег СПу СПу ТАг Аа Аа І єи Стпу Суз ГІ еи Маї Гуз Авр Туг зо

Гуз Рго Гу Ар ТНиг Геи Ме! Ше 5ег Ага Тиг Рго Сім Ма! ТАиг Сув 130 135 140 60 маї Маї Маї Ар Маї Зег Ніз Спи Авр Рго Сім Маї Гуз РНе Авп Тр 145 150 155 160

Туг Маї Азр Сту Маї Сім Маї Ні Авп Аїа Гуз Тнг Гуз Рго Агу Спи 165 170 175 спи Сип Туг Авп 5ег ТНАг Туг Агу Маї Маї Зег Ма! Геи Тнг Ма! І еи 180 185 190

Меї Тиг Гуз Авп ап Маї 5ег І еи ТНг Суз Геи Ма! Гуз Спу Рпе Туг 245 250 255

Зо Рго бег Авр Пе Аа Маї Спи Тгр Спи бег Азп Спу Сп Рго Сіи Авп 260 265 270

Сіп Гуз 5ег І еи Зег І єи 5ег Рго Спу 325 «210» 40 «2115 326 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «400» 40

Аа 5ег Тпг Гуз СПУ Рго 5ег Ма! Рне Рго Г єи Аа Рго Суз 5ег Ага 1 5 10 15 60 зег Тиг Зег Си Зег ТАг Аа Аа І єи Стпу Суз І еи Ма! Гуз Авр Туг 20 25 0)

Стпу Маї Ні5 Тнг РНе Рго Аїа Маї І єи Сп бег Зег Спу І еи Туг Зег 50 55 бо

Ї еи Зег Зег Маї Ма! Тниг Маї Рго 5ег Зег Азп Рпе Сту Тиг Сп ТНг 65 70 75 80

Туг Тиг Суз Авп Маї Авр Ніз Гуз Рго 5ег Авп ТНг Гуз Маї Авр Гуз 85 90 95

Тниг Маї сш Ага Гуз Суз Суз Маї Спи Сув Рго Рго Суз Рго Аа Рго 100 105 110

Рго Маї Аа Сіу Рго 5ег Маї РНе І єи РнНе Рго Рго І уз Рго І уз Авр 115 120 125

ТАгГ єи Ме! Пе 5ег Агу Тнг Рго Сіи Ма! Тнг Суз Маї Ма! Ма! Азр 130 135 140 маї Зег Ніз Сіи Авр Ріо Си Маї Сіп Рне Авп Тр Туг Ма! Азр Спіу 145 150 155 160

З5 маї Сім Маї Нів Авзп Аїа Гуз Тнг Гуз Рго Аг Сіи Спи Сп Рпе Авп 165 170 175 зЗег Тиг РНє Агу Маї Маї 5ег Ма! І еи Тнг Маї Маї Ніз Сип Авр Ттр 180 185 190

Ї еи Авп Су Гуз СіПи Туг Гуз Суз І уз Ма! 5ег Авп І уз Спу І еи Рго 195 200 205

Аа Рго Пе Спи Гув ТНг Пе Зег Гув ТАг Гуз Су Суп Рго Ага Сі 210 215 220

Рго Сп Маї Туг ТАг ГГ еи Рго Рго 5ег Агу Спи Сім Меї ТАг Гув Авп 225 230 235 240

Сп Маї 5ег І єи Тиг Суз І єи Маї І уз Спу Рне Туг Рго 5ег Авр Пе 245 250 255 60

Аа Маї Сіи Тгтр Сім Зег Авп Стпу Сп Рго Спи Авп Авп Туг Гуз ТАг 260 265 270

ТАгРго Рго Меї І єи Азвр 5ег Азр Сіу 5ег РНе Рнвє І єи Туг Зег І уз 275 280 285

Ї еи Тиг Маї Авр Гуз 5ег Аг Ттр Сп Суп Сіу Авп Маї Рне Зег Сув 290 295 КІ0)0) зЗег Ма! Меї Ніз Сім Айа Г єи Ні Авп Ні Туг ТНг Сіп Гуз Зег І еи 305 з10 315 з20 зег І ви 5ег Рго Спу Гув 325 «-2105 А1 «2115 325 «212» БІЛОК «213» Ното зарієеп5 «4005 А1

Аа 5ег Тпг Гуз СПУ Рго 5ег Ма! Рне Рго Г єи Аа Рго Суз 5ег Ага 1 5 10 15

Зо зег Тиг Зег Си Зег ТАг Аа Аа І єи Стпу Суз І еи Маї Гуз Авр Туг 20 25 Зо

З5

Рпє Рго Си Рго Маї Тнг Маї Зег Тгтр Авзп Зег Спу Аа Геи Тнг Зег 40 ау Маї Ні5 Тиг РНе Рго Аїа Маї І еи Сп бег 5ег СПУ І еи Туг Зег бо

Ї еи Зег Зег Маї Ма! Тниг Маї Рго 5ег Зег Азп Рпе Сту Тиг Сп ТНг 45 (65 70 75 80

Туг Тиг Суз Авп Маї Авр Ніз Гуз Рго 5ег Азп ТНг Гуз Маї Авр ГГ ув 85 90 95 50

Тниг Маї сш Ага Гуз Суз Суз Маї Спи Сув Рго Рго Суз Рго Аа Рго 100 105 110 55

Рго Маї Аа Сіу Рго 5ег Маї Рне Гей Рне Рго Рго Гуз Рго Гуз Авр 115 120 125 60 /ТНгГеи Меї Пе 5ег Аг9у ТНг Рго Сім Маї Тиг Суз Маї Ма! Ма! Азр

130 135 140 маї Зег Ніз Сіи Авр Рго Сім Маї Сіп Рне Авп Тр Туг Ма! Азр Спу 145 150 155 160 маї Сім Маї Нів Авзп Аїа Гуз Тнг Гуз Рго Аг Сіи Спи Сп Рпе Авп 165 170 175 зЗег Тиг РНє Агу Маї Маї 5ег Ма! І еи Тнг Маї Маї Ніз Сип Авр Ттр 180 185 190

Ї еи Авзп ату Гуз Сім Туг Гуз Суз ГГ уз Ма! Зег Авп І уз Спу І ви Рго 195 200 205

Аа Рго Пе Спи Гуз ТНк Пе 5ег Гуз Тиг Гуз Спу Сп Рго Агу Си 210 215 220

Сп Маї 5ег І єи Тиг Суз І єи Маї І уз Спіу Рне Туг Рго 5ег Азр ІІе 245 250 255

Зо

З5

ТАг Рго Рго Меї І єи Азвр 5ег Азр Сіу бег Рне Рне І еи Туг Зег І уз 275 280 285

Ї еи Тиг Маї Авр Гуз 5ег Аг Ттр Сп Суп Сіу Авп Маї Рне Зег Сув 290 295 00

Зег Ма! Меї Ніз Сім Аа І еи Ні Авп Ні Туг Тнг Сп І ув 5егІ єи 305 310 315 з20 зег І еи Бег Рго Стпу 325 «2105» 42 «2115 326 «212» БІЛОК «213» Ното 5арієп5о «4005» 42

Аа 5ег Тпг Гуз СПУ Рго 5ег Ма! Рне Рго Г єи Аа Рго Суз Зег Аг9 601 5 10 15 зег Тиг Зег Си Зег ТАг Аа Аа І єи Стпу Суз І еи Маї Гуз Авр Туг 20 25 0)

Рпє Рго Си Рго Маї Тнг Маї Зег Тгтр Азп 5ег Су Аа І ви Тиг Зег 35 40 45

Гей Зег Зег Маї Ма! Тниг Маї Рго 5ег Зег Азп Рпе Спу Тиг Сп ТНг 65 70 75 80

Туг Тиг Суз Авп Маї Авр Ніз Гуз Рго 5ег Азп ТНг Гуз Маї Авр ГГ ув 85 90 95

Тниг Маї Спи Ага Гуз Суз Суз Маї Спи Суз Рго Рго Суз Рго Аа Рго 100 105 110

Рго Маї Аа Сіу Рго 5ег Маї Рне Гей Рне Рго Рго Гуз Рго Гуз Авр 115 120 125

Зо

ТАгГєи Ме! Пе 5Зег Агу Тнг Рго Сіи Ма! Тнг Суз Маї Ма! Ма! Азр 130 135 140

Маї Зег Ніз Си Авр Рго Спи Маї Сип Рне Авп Тр Туг Ма! Авр Спу 145 150 155 160 маї Сім Маї Нів Авп Аїа Гуз Тпг Гуз Рго Агу Сім Си Сп Рпе Авп 165 170 175 зЗег Тиг РНє Агу Маї Маї 5ег Ма! І еи Тнг Маї Маї Ніз Сип Авр Ттр 180 185 190

Ї еи Авзп ату Гуз Спи Туг Гуз Суз І уз Ма! Зег Авп ГІ уз Спу І ви Рго 195 200 205

Зег Зег Пе Сіши Гуз ТНг Пе бег Гуз ТНг І уз Спу Сіп Рго Агу Си 210 215 220

Сп Маї 5ег І єи Тиг Суз І єи Маї І уз Спу Рне Туг Рго 5ег Авр Пе бо 245 250 255

ТАг Рго Рго Меї І єи Азвр 5ег Азр Сіу 5ег РНе Рнє І єи Туг Зег І уз 275 280 285

Ї еи Тиг Маї Авр Гуз 5ег Аг Ттр Сп Суп Сіу Авп Маї Рне Зег Сув 290 295 100) зе Ма! Меї Ніз Си Аа Г еи Ні Авп Ні Туг ТАг Сп І ув 5ег І єи 305 з10 315 320 зег І ви 5ег Рго Спу Гув 325 «2105» 43 «2115 325 25. «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «4005» 43

Аа бег ТНг Гуз Спу Рго Зег Ма! РНе Рго І єм Аа Рго Суз Зег Аг9 1 5 10 15 зег Тиг Зег Си Зег ТАг Аа Аа І єи Стпу Суз І еи Маї Гуз Авр Туг 20 25 0)

Стпу Маї Ні5 Тнг РНе Рго Аїа Маї І єи Сп бег бег СПУ І єи Туг Зег 50 55 бо

Рго Маї Аа Сіу Рго 5ег Маї Рне Гей Рне Рго Рго Гуз Рго Гуз Авр 115 120 125 60

Тиг Геи Меї Пе Зег Агу Тнг Рго Спи Ма! ТАиг Суз Маї Маї Ма! А5р 130 135 140

Ммаї Зег Ні Сім Авр Рго Спи Маї Сп Рпє Авп Тр Туг Ма! А5р Стпу 145 150 155 160

Маї Спи Маї Ні Авп Аа Гуз Тпг Гуз Рго Агу Сім Сіи Сіп Рпе Авп 165 170 175 зЗег Тиг РНє Агу Маї Маї 5ег Ма! І еи Тнг Маї Маї Ніз Сип Авр Ттр 180 185 190

Ї еи Авзп ату Гуз Спи Туг Гуз Суз Гуз Ма! Зег Авп ГІ уз Спу І еи Рго 195 200 205 зЗег Зег Пе Сіи Гуз ТАг Пе Зег Гуз Ти Гуз Спу Сп Рго Агу Спи 210 215 220

Рго Сп Маї Туг ТАг ГГ еи Рго Рго 5ег Агу Спи Сім Меї ТНг Гуз Авп 225 230 235 240

Сп Маї 5ег І еи Тиг Суз Гей Ма! Гуз Спу Ре Туг Рго Зег Авр Пе 245 250 255

Аа Маї Сіи Тгтр Сім Зег Авп Стпу Сп Рго Спи Авп Авп Тут Гуз ТАг 260 265 270

Ї еи Тиг Маї Авр Гуз 5ег Аг Ттр Сп Сіп Спу Азп Маї РНе 5ег Сувз 290 295 00 зЗег Ма! Меї Ніз Сім Айа Г єи Ні Авп Ні Туг ТНг Сіп Гуз Зег І еи 305 з10 315 320

Бег еи Зег Рго Сіу 325 «210» 44 «2115 327 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «4005» 44 60

Аа 5ег Тпг Гуз СПУ Рго 5ег Ма! Рне Рго Г єи Аа Рго Суз 5ег Ага 1 5 10 15 зег ТНг Зег Спи 5ег ТНг Аа Аа І еи Спу Суз ГІ еи Ма! Гуз Азр Туг 20 25 0)

Стпу Маї Ні5 Тнг РНе Рго Аїа Маї І єи Сіп бег Зег СпПу І еи Туг Зег 50 55 60

Ї еи Зег Зег Маї Ма! Тниг Маї Рго Зег Зег Зег І еи Спу ТНг Гуз ТНг 65 70 75 80

Туг Тиг Суз Авп Маї Авр Ніз Гуз Рго Зег Авзп ТНг Гуз Маї Авр Гуз 85 90 95 Агу Ма! Спи 5ег Гуз Туг Спу Рго Рго Сув Рго Зег Сув Рго Аа Рго 100 105 110

Сім РНе Г єи Стпу СПУ Рго 5ег Маї РНе І єи РНе Рго Рго Гуз Рго Гуз 115 120 125

Азр Тпиг ГГ еи Меї Пе 5ег Аг ТНиг Рго Сім Ма! Тнг Суз Маї Маї Маї 130 135 140

З5

Азр Маї 5ег Сп Спи Авр Рго Спи Маї Сіп РНе Авзп Тгр Туг Ма! А5р 145 150 155 160

Сіу Ма! Спи Маї Ні Авп Аїа Гуз ТНг Гуз Рго Агу Спи Сім Спп Рпе 165 170 175

Авп бег Тиг Туг Агу Маї Маї Зег Ма! Геи Тниг Ма! Геи Ні Сіп Азр 180 185 190

Тр Геи Авп Сіу Гуз Сім Туг Гу Суз Гуз Маї бег Авп Гуз Су І еи 195 200 205

Рго Зег Зег Пе Спи Гуз ТАг Пе Зег Гуз Аа Гуз Спу Сп Рго Агд 210 215 220

Сім Рго Сіп Маї Тут Тиг Геи Рго Рго Зег Сип Спи Сім Меї Ти Гуз 225 230 235 240 60

Авп Сп Маї 5ег І єи Тнг Суз І еи Маї! Гуз Сіу Рне Туг Рго 5ег Ар 245 250 255

Пе Аа Маї Спи Тгтр Спи Зег Азп Стпу Сп Рго См Авп Авп Туг Гуз 260 265 270

Тиг Тниг Ріо Рго Маї І єи Авр Зег Авр Су Зег Рпе Рне І єи Туг Зег 275 280 285

Ага ГІ еи Тнг Маї Азр Гуз 5ег Аго Ттр Сп Спи СПу Авп Маї Ріє Зег 290 295 зо00

Сув Зег Ма! Меї Ніз Сі Аїа ГГ еи Нів Авп Ні Туг Тиг Сіп Гув 5ег 305 з10 315 з20

Ї еи ЗегІ єи Зег І єи Спу Гуз 325 «2105» 45 «2115 326 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «400» 45

З5 зег Тиг Зег Си Зег ТАг Аа Аа І єи Стпу Суз І еи Маї Гуз Авр Туг 20 25 зо 40 Рпє Рго Си Рго Маї Тнг Маї Зег Тгтр Авзп Зег Спу Аа Геи Тнг Зег

Стпу Маї Ні5 Тнг РНе Рго Аїа Маї І єи Сп бег бег СПУ І єи Туг Зег 45 50 55 60

Ага Маї Спи Зег Гуз Туг Спу Рго Рго Суз Рго 5ег Суз Рго Аа Рго 100 105 110 60 Спи Рпє Г єи Спу СПу Рго 5ег Ма! РНе ГІ єи Ре Рго Рго Гуз Рго Гуз

115 120 125

Азр Маї 5ег Сип Спи Авр Рго Спи Маї Сіп РНе Авзп Тгр Туг Ма! Азр 145 150 155 160

Азп Зег ТНиг Туг Агу Маї Ма! 5ег Ма! І єи Тнг Ма! І еи Нів Сип Авр 180 185 190

Тірі є Азп Су Гуз Спи Туг Гуз Суз І уз Маї бег Авп І уз СПУ І єи 195 200 205

Рго Зег Зег Пе Спи Гуз ТАг Пе Зег Гуз Ага Гуз СпПу Сп Рго Ага 210 215 220

Сім Рго Сіп Маї Тут Тиг Геи Рго Рго Зег Сип Спи Сім Меї Ти Гуз 225 230 235 240

Зо

Авп Сп Маї 5ег І єи Тнг Суз І еи Ма! Гуз Спу Рне Туг Рго 5ег Азр 245 250 255

З5

ТАТА Ріо Рго Маї І єи Авр 5ег Авр Сіпу бег Рпє Рне І єи Туг Зег 275 280 285

Ага ГІ еи Тнг Маї Азр Гуз 5ег Аго Ттр Сп Спи СПу Авп Маї Ріє Зег 290 295 00

Сув Зег Ма! Меї Ніз Спи Аїа ГГ еи Нів Авп Ні Туг Тиг Сіп Гув 5ег 305 з10 315 з20

Ї еи Зег І єи Зег ГГ еи Спу 325 «2105» 46 «2115 327 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 60

«4005» 46

Аа 5ег Тпг Гуз СПУ Рго 5ег Маї РНе Рго І еи Аа Рго Суз Зег Ага 1 5 10 15 зег Тиг Зег Си Зег ТАг Аа Аа І єи Стпу Суз І еи Маї Гуз Авр Туг 20 25 0)

Рпє Рго Си Рго Маї Тнг Маї Зег Тгтр Азп Зег С1у Аа І ви Тит Зег 35 40 45 ау Маї Нів Тиг Рне Рго Аїйа Ма! І еи Сп бег 5ег СПУ І ви Туг Зег 50 55 60

Ї еи Зег Зег Маї Ма! Тниг Маї Рго Зег Зег Зег І еи Спу Тит Гуз ТНг 65 70 75 80

Аго Маї Сім Зег Гуз Туг Спу Рго Рго Суз Рго Рго Суз Рго Аа Рго 100 105 110

Зо

Сім РНе Г єи Стпу СПУ Рго 5ег Маї РНе ГІ єи Ре Рго Рго Гуз Рго Гуз 115 120 125

А5р ТАг І єи Меї Іе 5ег Агу ТНг Рго Сім Ма! Тнг Суз Маї Маї Маї 130 135 140

Азр Маї 5ег Сип СіПи Авр Рго Спи Маї Сіп РНе Авзп Тгр Туг Ма! А5р (145 150 155 160

Азп Зег ТНиг Туг Агу Маї Ма! 5ег Ма! І єи Тнг Маї І еи Ні Сип Авр 180 185 190

Рго Бег Бе Пе СП Гув5 Тк Пе Зег Гуз Аа Гуз СПу Сип Рго Ага 210 215 220

Сім Рго Сіп Маї Тут Тиг Геи Рго Рго Зег Сип Спи Сім Меї Ти Гуз 60 00225 230 235 240

Аг Геи ТНиг Маї Авр Гуз Зег Ага Тгтр Сп Спи СПу Авп Маї Рпе Зег 290 295 00

Сув Зег Ма! Меї Ніз Сі Аїа ГГ еи Нів Авп Ні Туг Тиг Сіп Гув 5ег 305 З10 315 320

Ї еи ЗегІ єи Зег І єи Спу Гуз 325 «2105» 47 «2115 326 «212» БІЛОК 00 «213» Ното 5арієп5о «4005» 47

Аа 5ег Тпг Гуз СПУ Рго 5ег Ма! Рне Рго Г єи Аа Рго Суз 5ег Ага 1 5 10 15 зег Тиг Зег Си Зег ТАг Аа Аа І єи Стпу Суз І еи Маї Гуз Авр Туг 20 25 0)

Стпу Маї Ні5 Тнг РНе Рго Аїа Маї І єи Сп бег бег СПУ І єи Туг Зег 60 50 Ге Зег Зег Маї Ма! Тниг Маї Рго бег Зег Зег І ви Спу Тиг Гув ТНг 65 70 75 80

Туг Тиг Суз Авп Маї Авр Ніз Гуз Рго 5ег Азп ТНг Гуз Маї Авр ГГ ув 55 85 90 95

Аго Маї Сім Зег Гуз Туг Спу Рго Рго Суз Рго Рго Суз Рго Аа Рго 100 105 110 60

Азр Тпиг ГГ еи Меї Пе 5ег Аг ТНиг Рго Сім Ма! Тнг Суз Маї Ма! Маї 130 135 140

Авр Маї Зег Сп Си Авр Рго Спи Маї Сп Рне Авп Тр Туг Маї Азр 145 150 155 160

Сіу Ма! Спи Маї Ні Авп Аїа Гуз ТНг Гуз Рго Агу Сіи Спи Сп Рпе 165 170 175

Тр Геи Авп Сіу Гуз Сім Туг Гуз Суз ГІ уз Ма! Зег Авп Гуз Су І еи 195 200 205

См Рго Сп Маї Туг Ти Геи Рго Рго 5ег Сип СП Спи Меї ТАг Гуз 225 230 235 240

Пе Аа Маї Спи Тгтр Спи Зег Азп Спу Сп Рго Сім Авп Авп Туг Гуз 260 265 270

Сузв 5ег Ма! Меї Ніз Сім Аїа І єи Ні Авп Ні Туг Тиг Сп Гу Бег 305 з10 315 320

Ї еи Зег І єи Зег ГГ еи Спу 325 «2105» 48 «2115 327 60 0 «212» БІЛОК

«213» Ното зарієп5 «4005» 48

Аа бег ТАг Гуз Сіу Рго 5ег Маї РНе Рго І єи Айїа Рго Суз 5ег Аг9 1 5 10 15 зег Тиг Зег Си 5ег ТАг Аа Аа І єи Спу Суз І еи Маї Гуз Авр Туг 20 25 0)

З5

Азр Тпиг І еи Тут Пе ТНиг Агу Сім Рго Спи Маї ТНг Суз Маї Маї Маї 130 135 140

Азр Маї 5ег Сип СіПи Авр Рго Спи Маї Сіп РНе Авзп Тгр Туг Ма! А5р 145 150 155 160 ау Маї Сіи Маї Ні Авп Аа Гуз Тнг Гуз Рго Агу Си Спи Сп Рпе 165 170 175

Рго Зег Зег Пе Спи Гуз ТАг Пе Зег Гуз Аа Гуз Спу Сп Рго Агд 210 215 220 60

Авп Сп Маї Зег І єи Тиг Суз І єи Маї Гуз Спу Рне Туг Рго Зег Азр 245 250 255

Аго ГІ еи Тнг Маї Азр Гуз 5ег Аго Ттр Сп Спи СПу Авп Маї Ріє 5ег 290 295 00

Ї єи 5егіІ єи Зег І еи Су ГГ ув 325 «210» 49 00 «2115 326 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «4005» 49

З5

Бег Тиг Зег Спи Бег ТНг Аа Аа І еи Спу Суз І еи Ма! Гуз Азр Туг 20 25 0)

Стпу Маї Ні5 Тнг РНе Рго Аїа Маї І єи Сп бег Зег Спу Гей Туг Зег 60 50

Ї еи Зег Зег Маї Ма! Тниг Маї Рго Зег Зег Зег І еи Спу ТНг Гуз ТНг 65 70 75 80 55

Туг Тиг Суз Авп Маї Авр Ніз Гуз Рго 5ег Авп ТНг Гуз Маї Авр Гуз 85 90 95 60 Ага Маї Спи Зег Гуз Туг Спу Рго Рго Суз Рго Рго Суз Рго Аа Рго

100 105 110

Азр Маї 5ег Сип СПи Авр Рго Сіи Маї Сіп РНе Авзп Тр Туг Ма! А5р 145 150 155 160

Авп 5ег Тиг Туг Агу Маї Маї Зег Ма! Геи ТАг Ма! Геи Нів Сіп Азр 180 185 190

Зо

З5

Ї еи Зег І єи Зег ГГ еи Спу 325 60 «2105 50

«2115 327 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «4005 50

Зо

Аго Маї Сім Зег Гуз Туг Спу Рго Рго Суз Рго 5ег Суз Рго Аа Рго 100 105 110

Сім Рпе ГГ еи Спу Спу Рго Зег Маї РНе І єи Рне Рго Рго Гуз Рго ГГ ув 115 120 125

Азр Маї 5ег Сип СіПи Авр Рго Спи Маї Сіп РНе Авзп Тгр Туг Ма! А5р 145 150 155 160

Прі єи Азп Су Гуз Спи Туг Гуз Суз І уз Ма! бег Авп І уз СПУ І єи 195 200 205

Рго Зег Зег Пе Спи Гуз ТАг Пе Зег Гуз Аа Гуз Спу Сп Рго Ага бо 210 215 220

Авп Сп Маї 5ег І єи Тнг Суз І еи Ма! Гуз Сіу Рне Тут Рго 5ег Азр 245 250 255

ТА ТАг Ріо Рго Маї І ви Авр 5ег Авр Су Зег Рпе Рне І єи Туг Зег 275 280 285

Сув Зег Ма! Меї Ніз Сі Аїа ГГ еи Нів Авп Нів Туг Тиг Сп Гуз 5ег 305 з10 315 320

Ї еи ЗегІ єи Зег І єи Спу Гуз 325

Зо «2105 51 «2115 326 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5

З5 «4005 51

Аа 5ег Тпг Гуз СПУ Рго 5ег Ма! Рне Рго І єи Аа Рго Суз Зег Аг9 1 5 10 15 40 зег Тиг Зег Си Зег ТАг Аа Аа І єи Стпу Суз І еи Маї Гуз Авр Туг 20 25 0) 45

Рпє Рго Си Рго Маї Тнг Маї Зег Тгтр Авп 5ег С1у Аа І єи Тит Зег сапу Маї Ні5 Тиг РНе Рго Аїа Маї І еи Сп бег 5ег СПУ І еи Туг Зег 50 55 60

Ї еи Зег Зег Маї Ма! Тнг Маї Рго Зег Зег Зег І еи Спу Ти Гуз ТНг 65 70 75 80

Туг Тиг Суз Авп Маї Авр Ніз Гуз Рго 5ег Азп ТНг Гуз Маї Авр ГГ ув 85 90 95 60

Ага Маї Спи Зег Гуз Туг Спу Рго Ріо Суз Рго 5ег Сув Рго Аа Рго 100 105 110

Авр ТАг І єи Туг Пе Тиг Аг Си Рго Спи Маї Тнг Суз Маї Маї Маї 130 135 140

Рго Бег Бег Пе СП Гув5 Тк Пе Зег Гуз Аа Гуз СПу Сп Рго Ага 210 215 220

Сім Рго Сіп Маї Тут Тиг Геи Рго Рго Зег Сип Спи Сім Меї Ти Гуз

ДЦ225 230 235 240

Аг Ге ТАг Маї Авр Гуз Зег Ага Тгтр Сп Спи СІу Авп Маї Рпе Зег 290 295 00

Ї еи Зег І єи Зег ГГ еи Спу 325 60

«2105 52 «-2115 6 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «-4005 52

Аа 5ег Авп Тр Тгр Зег 1 5 «2105 53 «-2115 6 15. «212» БІЛОК «213» Ното зарієеп5 «4005 53

Зег Аа Авп Тр Тгр 5ег 1 5 «2105 54 «-2115 6 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «4005 54

Зо

Зег Зег Аа Тгр Тр 5ег 1 5 «2105 55 «-2115 6 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «4005 55 зЗег Зег Авп Аа Тр 5ег 1 5 «2105 56 «-2115 6 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «4005 56 зЗег Зег Авп Тгр Аа 5ег 1 5 «2105 57 «-2115 6 «212» БІЛОК 60 0 «213» Ното заріеп5

«4005 57 зЗег Зег Авп Тр Тгр Аа 1 5 «2105 58 «2115 11 10. «2125 БІЛОК «213» Ното зарієп5 «4005 58 ау Авіа бег Пе Зег Зег Зег Авп Тр Тгтр Зег 1 5 10 «2105» 59 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «4005 59

Сіу Спу Аа Пе бег Зег 5ег Авп Тр Тр зег 1 5 10

Зо «2105» 60 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «4005» 60

Сіу Спу Зег Аіа 5ег Зег 5ег Авп Тр Тр 5ег 1 5 10 «2105 61 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «4005 61

Сіу Спу Зег Пе Аа 5ег 5ег Авп Тр Тгр Зег 1 5 10 «2105» 62 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «4005» 62

Сіу Спу Зег Пе Зег Аа 5ег Авп Тр Тгр Зег 601 5 10

«2105» 63 «2115 11 00212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «4005» 63 счу Спу 5ег Пе бег Зег Аа Авп Тр Тр 5ег 1 5 10 «2105» 64 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «4005» 64

Сіу Спу Зег Пе Зег Зег Зег Аа Тр Тр 5ег 1 5 10 «210» 65 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5

Зо «4005» 65

Сіу Спу Зег Пе Зег Зег Зег Азп Тр Тр Аіа 1 5 10 «2105» 66 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «4005» 66

Азр Стпу 5ег Пе бег Зег 5ег Авп Тр Тр Зег 1 5 10 «2105» 67 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «4005» 67

Сіу Авр 5ег Пе Бег Зег Зег Авп Тр Тр Зег 1 5 10 «2105» 68 «2115 11 60 0 «212» БІЛОК

«213» Ното зарієп5 -4005» 68 ау сіу Авр Пе бег 5ег 5ег Авп Тр Тгр 5ег 1 5 10 «210» 69 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «4005» 69

Спу Спу бег Авр 5ег 5ег 5ег Азп Тр Тр 5ег 1 5 10 «2105 70 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «-4005 70

Спу Сіу Зег Пе Авр бег 5ег Азп Тр Тр 5ег 1 5 10

Зо «2105 71 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «4005 71

Спу Сіу Зег Пе бег Авр 5ег Азп Тр Тр 5ег 1 5 10 «2105 72 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «4005 72

Сіу Спу Зег Пе Зег Зег Авр Авп Тр Тр Зег 501 5 10 «2105 73 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «-4005 73 60 Спу Спу Бег Пе Бег Зег 5ег Авр Тр Тр Бег

1 5 10 «2105» 74 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «4005» 74

Сіу Спу Зег Пе Зег Зег Зег Авзп Авр Тр 5ег 1 5 10 «2105 75 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «4005 75

Спу Сіу Зег Пе бег бег Зег Авп Тр Тр Азр 1 5 10 «2105 76 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5

Зо «-4005 76

Ніз Сіу бег Пе бег 5ег Зег Авп Тр Тр 5ег 1 5 10 «-2105 77 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «4005 77

Сту Ні бег Пе 5ег бег 5ег Азп Тр Тр 5Зег 1 5 10 «2105 78 «2115 11 0 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 -4005 78 СМу Су Ні Пе бег Зег Зег Авп Тр Тр 5ег 1 5 10 «2105» 79 60 «2115 11

«212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «4005 79

Сіу Спу Зег Нів 5ег Зег 5ег Авп Тр Тр 5ег 1 5 10 «210» 80 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «400» 80 сСіу Спу Зег Пе Нів бег 5ег Авп Тр Тгтр Зег 1 5 10 «2105 81 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «4005 81

Сіу Спу Зег Пе Зег Нів 5ег Авп Тр Тгр Зег 1 5 10

Зо «2105» 82 «2115 11 «212» БІЛОК 0 «213» Ното 5арієпо -4005» 82

Сіу Спу Зег Пе Зег Зег Нів Авп Тр Тгр Зег 401 5 10 «2105» 83 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «4005» 83 Сспу Спу 5ег Пе 5ег Зег 5ег Нів Тгр Тгтр Зег 1 5 10 «2105» 84 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «4005» 84 (516)

Спу Сіу Зег Пе бег бег Зег Авп Нів Тр бег 1 5 10 «210» 85 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «4005» 85

Спу Спу Зег Пе бег бег 5ег Азп Тр Ні 5ег 1 5 10 «2105» 86 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «4005» 86

Гуз Спу 5ег Пе бег 5ег 5ег Авп Тр Тр Зег 1 5 10 «-2105» 87 «2115 11 «212» БІЛОК

Зо «213» Ното зарієп5 «4005» 87

Сіу Гуз Зег Пе Зег Зег бег Авп Тр Тгр 5ег 1 5 10 «2105» 88 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 -4005» 88

Сіу Спу Гуз Пе бег Зег 5ег Азп Тр Тр 5ег 1 5 10 «2105» 89 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «4005» 89

СПІу Спу бег Гуз Зег бег бег Авп Тр Тгр 5ег 1 5 10 бо «2105» 90

«2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «4005» 90

Спу Спу Бе Пе І уз бег Зег Авп Тр Тр 5Зег 1 5 10 «2105 91 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «4005 91

Спу Сіу Зег Пе бЗег Гуз Зег Авп Тр Тр 5ег 1 5 10 «2105» 92 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «-4005 92

Сіу Спу Зег Пе Зег Зег Гуз Авп Тр Тр 5ег 1 5 10 «2105» 93 «2115 11 0 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «4005» 93

Геш Ссіу Зег Пе Зег Зег Зег Авп Тр Тр 5ег 1 5 10 «2105» 94 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «4005» 94

СІУ Г єи Бег Пе Бег Зег 5ег Авп Тр Тр Зег 1 5 10 «2105» 95 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 60 «4005» 95

Сіу Су І єи Пе бег Зег 5ег Авп Тр Тр Бег 1 5 10 «2105» 96 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «4005» 96

Сіу Спу Зегі єи 5ег Зег 5ег Авп Тр Тр Зег 1 5 10 «2105» 97 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «4005» 97

Сіу Спу Зег Пе І єи Зег 5ег Авп Тр Тр Бег 1 5 10 «2105» 98 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «4005» 98 Спіу Спу 5ег Пе 5ег І ви бег Авп Тр Тр Зег 1 5 10 «2105» 99 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «4005» 99

Сіу Спу Зег Пе Зег Зег І ви Авп Тр Тр Бег 1 5 10 «2105» 100 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «4005» 100

Сіу Спу Зег Пе Зег Зег Зег ГГ еи Тр Тр 5ег 1 5 10 (516)

«2105 101 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «4005 101

Спу Сіу Зег Пе бег бег Зег Авп І еи Ттр 5ег 1 5 10 «2105 102 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «4005 102

Сіу Спу Зег Пе Зег Зег Зег Авп Тр Геи Зег 201 5 10 -2105 103 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «4005 103 сту Спу бег Пе бег Зег 5ег Авп Тр Тгтр Гей 1 5 10 «2105» 104 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «4005» 104

Сіп Сіу Зег Пе Зег Зег 5ег Авп Тр Тгтр Зег 1 5 10 -2105 105 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «4005 105 сСіу Сип Зег Пе Зег Зег 5ег Авп Тгр Тгтр Зег 1 5 10 -2105» 106 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 (516)

«4005» 106

Сіу Спу Сп Пе Зег Зег Зег Авп Тр Тр Зег 1 5 10 2105» 107 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «4005» 107

Сіу Спу Зег Сп Зег Зег Зег Авп Тгр Тгтр Зег 15.1 5 10 -2105» 108 «2115 11 20. «212» БІЛОК «213» Ното зарієеп5 «4005» 108

СІу Спу 5ег Пе Сіп бег 5ег Авп Тгр Тгтр 5ег 1 5 10 «2105» 109

Зо «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «4005» 109

Сіу Спу Зег Пе Зег Сп Зег Авп Тр Тр 5ег 1 5 10 «2105 110 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «400» 110

Сіу Спу Зег Пе Зег Зег Сп Авп Тр Тр 5ег 1 5 10 «2105 111 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «4005 111

Сіу Спу Зег Пе Зег Бег Зег Сп Тгр Тр 5ег 1 5 10 (516)

«2105» 112 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «4005 112

Спу Спу Зег Пе бег бег Зег Авп Сп Тгр 5ег 101 5 10 «2105» 113 «2115 11 15. «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «4005 113

Зег ау 5ег Пе 5ег Зег 5ег Авп Тр Тр Зег 1 5 10 «210» 114 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «4005» 114

Зо

Сіу Зег Зег Пе Зег Зег 5ег Авп Тр Тгтр Зег 1 5 10 -2105 115 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «4005 115

Сіу Спу Зег Зег Зег Зег Зег Авп Тгр Тгтр Зег 1 5 10 «210» 116 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «4005 116

Сіу Спу Зег Пе Зег Зег Зег Зег Тр Тр 5ег 1 5 10 «2105 117 «2115 11 «212» БІЛОК 60 «213» Ното зарієп5

«4005 117

Спу Спу Зег Пе бег бег Зег Авп 5ег Тгр 5ег 1 5 10 «210» 118 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «400» 118

ТПерраїу бег Пе бег Зег 5ег Авп Тр Тгтр Бег 1 5 10 «210» 119 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «400» 119

Сіу Тгтр Зег Пе Зег Зег Зег Авп Тр Тр 5ег 1 5 10 0 «210» 120 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «400» 120

Спу Спу Ттр Пе 5ег 5ег 5ег Азп Тр Тр 5Зег 1 5 10 «2105» 121 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «4005» 121

СПу Спу бег Тр 5ег бег 5ег Азп Тр Тр 5ег 1 5 10 «2105» 122 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното 5арієп5о «4005» 122

Спу Сіу Бе Пе Тр бег 5ег Азп Тр Тр 5Зег бо 1 5 10

«2105 123 «2115 11 00212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «4005 123 счу Спу 5ег Пе 5ег Тгр 5ег Авп Тр Тгр Зег 1 5 10 «2105» 124 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «4005» 124

Сіу Спу Зег Пе Зег Зег Тр Авп Тр Тр Зег 1 5 10 «2105 125 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «400» 125

Сіу Спу Зег Пе Зег Зег Зег Тр Тр Пр 5ег 1 5 10 «2105 126 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «4005 126

Туг ачпу Зег Пе Зег Зег Зег Авп Тр Тгтр Зег 1 5 10 «2105» 127 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното 5арієпо «4005» 127

Сіу Туг Зег Пе 5ег Зег Зег Авп Тр Тгтр Зег 1 5 10 «2105 128 «2115 11 60 0 «212» БІЛОК

«213» Ното зарієп5 «4005» 128 ау су Туг Пе Зег 5ег Зег Авп Тр Тгтр 5ег 1 5 10 «210» 129 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «400» 129

Спу Сіу бег Туг Зег Зег 5ег Азп Тр Тр бег 1 5 10 -2105» 130 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «400» 130

Спу Сіу Зег Пе Туг Зег 5ег Азп Тгр Пр 5ег 1 5 10

Зо «2105» 131 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «4005» 131

Спу Сіу бе Пе бЗег Туг Зег Азп Тгр Тр 5ег 1 5 10 «2105 132 «2115 11 «212» БІЛОК «2135» Ното 5арієпо «4005 132

Сіу Спу Зег Пе Зег Зег Туг Авп Тр Тгтр Зег 501 5 10 -2105 133 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «4005 133 60 Спу Спу Бег Пе бег Зег Бег Туг Тр Тр Зег

1 5 10 «2105 134 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «400» 134

Сіу Спу Зег Пе Зег Зег Зег Азп Туг Ттр Зег 1 5 10 2105 135 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «400» 135

Сіу Спу Зег Пе Зег Зег Зег Азп Тр Туг Зег 1 5 10 -2105 136 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5

Зо «400» 136

Аа Іе Туг Ні 5ег Спу Авп ТНг Авп Туг Авп 1 5 10 «2105» 137 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «4005 137

Сім Аїа Туг Ні Зег Спу Азп ТНг Авп Туг Авп 1 5 10 -2105» 138 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «400» 138

Сім Пе Аа Ні бег Спу Авп ТАг Авп Туг Авп 1 5 10 «2105» 139 бо «2115 11

«212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «400» 139

Сім Пе Туг Аа бег Спіу Авзп ТНг Авп Туг Авп 1 5 10 «210» 140 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «400» 140

Сім Пе Туг Ніз Аа Стпу Авп ТАг Авп Туг Авп 1 5 10 «2105» 141 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «4005» 141

Сім Пе Туг Ні бег Аа Авп Тнг Авп Туг Авп 1 5 10

Зо «2105» 142 «2115 11 «212» БІЛОК 0 «213» Ното 5арієпо «400» 142

Сім Пе Туг Ні бЗег Спу Аа Тиг Авп Туг Авп 401 5 10 «210» 143 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «400» 143 сам Пе Туг Ні5 Зег Спу Авп Аа Авзп Туг Авп 1 5 10 «210» 144 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «400» 144 60

Сім Пе Туг Ні Зег Спу Азп ТНг Аа Туг Авп 1 5 10 «2105» 145 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «4005» 145

Сім Пе Туг Ні Зег СПу Авзп ТНг Авп Аа Авп 1 5 10 «210» 146 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «400» 146

Сім Пе Туг Ні бег Спцу Азп ТНг Авп Туг Аіа 1 5 10 «2105» 147 «2115 11 «212» БІЛОК 00 «213» Ното 5арієп5о «4005» 147

Азр Іе Туг Ні Зег Спу Авп ТАг Авзп Туг Авп 1 5 10 «210» 148 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «400» 148 ам Пе Авр Ні бег Сіпу Азп ТНг Авп Туг Авп 1 5 10 «210» 149 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «400» 149

Сі Пе Туг Азр Зег Спу Авп ТАг Авзп Туг Авп 1 5 10 60 0о«2105» 150

«2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «4005 150

Спи Пе Тут Ні Авр Сіу Азп ТНг Авп Туг Авп 1 5 10 -2105 151 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «4005 151

Сім Пе Туг Ні Зег Сіу Авр Тнг Авп Туг Авп 1 5 10 «-2105 152 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «4005 152

Спи Пе Ту Ні Зег СПу Авзп Авр Авп Туг Авп з30 1 5 10 «2105 153 «2115 11 0 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «4005» 153 ам Пе Туг Ні бег Спу Азп ТАг Авр Туг Авп 1 5 10 «2105» 154 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «4005 154

Спи Пе Туг Ні Зег СпПу Авзп ТНг Авп Авр Авп 1 5 10 «2105 155 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 60 «4005 155

Сім Пе Туг Ні Зег Сіу Азп ТНг Авп Туг Авр 1 5 10 «2105 156 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «400» 156

Нів Пе Туг Ніз Зег Спу Авзп Тпг Авп Туг Авп 1 5 10 «-2105» 157 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «4005 157

Сім Ні Туг Ні Зег Спу Азп ТНг Авп Туг Авп 1 5 10 «2105 158 «2115 11 0«212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «400» 158

См Пе Нів Ні бег Спу Авп ТАг Авп Туг Авп 1 5 10 «2105 159 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «400» 159

Сім Пе Туг Ні Ні Спу Авп ТАг Авп Туг Авп 1 5 10 «210» 160 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «4005» 160

Сім Пе Туг Ні бег Ні Авп Тнг Авп Туг Авп 1 5 10 60

«2105» 161 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «400» 161

Сім Пе Туг Ні Зег Спу Нів Тиг Авп Туг Авп 1 5 10 «2105» 162 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «4005» 162

Сім Пе Туг Ні Зег Спу Авп Нів Авп Туг Авп 201 5 10 «-2105 163 «2115 11 25. «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «400» 163 сім Пе Туг Ніз бег Сіу Авп ТАг Нів Туг Авп 1 5 10 «210» 164 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «400» 164

Сім Пе Ту Ні Зег СпПу Авзп ТНг Авп Нів Авп 1 5 10 «2105» 165 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «4005 165

Сім Пе Туг Ні бег Спу Азп ТНг Авп Туг Нів 1 5 10 «2105 166 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 (516)

«400» 166

Сім Гуз Туг Нів бБег Спу Авп ТАг Азп Туг Авп 1 5 10 -2105» 167 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «4005» 167

Сім Пе Гуз Нів Зег Спу Азп ТНг Авп Туг Авп 15. 1 5 10 -2105 168 «2115 11 20. «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «400» 168

Сім Пе Туг Гуз Зег Спу Авп Тиг Авп Туг Авп 1 5 10 «2105» 169

Зо «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «400» 169

З5

Сім Пе Туг Ніз Гуз Сіу Авзп ТНг Авп Туг Авп 1 5 10 «2105» 170 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «4005» 170

Сім Пе Туг Ні Зег Гуз Авп Тпг Авзп Туг Авп 1 5 10 -2105 171 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 -4005 171

Сім Пе Туг Ні Зег Спу Гуз Тит Авп Туг Авп 1 5 10 60

«-2105 172 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «-4005 172

Сім Пе Туг Ні Зег СПу Авп Гуз Авп Туг Авп 101 5 10 -2105 173 «2115 11 15. «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «4005 173 ам Пе Туг Ні5 бег Спу Авп ТАг Гуз Туг Авп 1 5 10 «2105» 174 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієеп5 «4005» 174

Зо

Сім Пе Ту Ні Зег СпПу Азп ТНг Авп Гуз Авп 1 5 10 «2105 175 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «4005 175

Сім Пе Ту Ні бег Спіу Авзп ТНг Авп Туг Гуз 1 5 10 -2105 176 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «4005 176

Ї ем Пе Тук Ні Зег Спу Авп Тнг Авп Туг Авп 1 5 10 «2105 177 «2115 11 «212» БІЛОК 60 0 «213» Ното заріеп5

«4005» 177

СіІш ЇГ еи Туг Ні Бег Спу Азп ТНг Авп Туг Авп 1 5 10 «-2105» 178 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «4005 178 ам Пе Гей Ні бег Спу Авп ТАг Авп Туг Авп 1 5 10 «2105» 179 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «4005» 179

Сі Пе Туг ГГ еи Зег Спу Авзп Тнг Авп Туг Авп 1 5 10 «210» 180 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «400» 180

Сім Пе Тут Ніз Геи Спу Авзп ТНг Авп Туг Авп 1 5 10 «2105» 181 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «400» 181

Спи Пе Тут Ні 5ег ГГ еи Азп ТНг Авп Туг Авп 1 5 10 «2105» 182 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното 5арієп5о «400» 182

Сім Пе Ту Ні Зег СПУ Гей Тнг Авп Туг Авп 601 5 10

2105» 183 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «400» 183 си Пе Туг Ні Зег Спу Авп ГГ еи Азп Туг Авп 1 5 10 «210» 184 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «400» 184

Сім Пе Ту Ні Зег Спіу Авп ТНг ГГ еи Туг Авп 1 5 10 «2105» 185 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5

Зо «4005» 185

Спи Пе Ту Ні Зег СпПу Авп ТНг Авп ГГ еи Авп 1 5 10

З5 «2105» 186 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «400» 186

Сім Пе Ту Ні Зег Спіу Авзп ТНг Авп Туг Гей 1 5 10 -210» 187 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното 5арієпо «4005» 187

Сіп Пе Тут Ні Зег Сіу Авзп ТНг Авп Туг Авп 1 5 10 -2105» 188 «2115 11 60 0 «212» БІЛОК

«213» Ното зарієп5 «400» 188 ам Сіп Туг Ні Зег Спу Азп ТНиг Авп Туг Авп 1 5 10 «2105» 189 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «400» 189

Сім Пе Сп Нів Зег Спу Азп ТНг Авп Туг Авп 1 5 10 2105» 190 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «400» 190

Сі Пе Туг Сп Зег Спіу Азп ТНг Авп Туг Авп 1 5 10

Зо «210» 191 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5

З5 «400» 191

Сім Пе Ту Ні Сп Спіу Авзп ТНг Авп Туг Авп 1 5 10 «2105» 192 «2115 11 «212» БІЛОК «2135» Ното 5арієпо «400» 192

Сім Пе Туг Ні Зег СІп Авп Тйг Авп Туг Авп 501 5 10 2105» 193 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «400» 193 60 сп Пе Тук Ніз Зег Сіу Сіп Тиг Авп Туг Авп

1 5 10 «210» 194 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «400» 194

Сім Пе Туг Ні Зег СПу Авп Сп Авп Туг Авп 1 5 10 2105» 195 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «400» 195

Сім Пе Туг Ні Зег Спіу Авзп ТНг Сп Туг Авп 1 5 10 2105» 196 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5

Зо «400» 196

Сім Пе Ту Ні Зег СпПу Авзп ТНг Авп ап Авп 1 5 10

З5 -2105» 197 «2115 11 «212» БІЛОК «2135» Ното 5арієпо «4005» 197

Сім Пе Туг Ні Зег Спіу Азп ТНг Авп Туг Сп 1 5 10 -2105» 198 «2115 11 0 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «400» 198 еп Пе Туг Ні бег Спу Авп ТАг Авзп Туг Авп 1 5 10 «2105» 199 бо «2115 11

«212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «400» 199 сій Зег Туг Ні Бег Спу Авп ТАг Азп Туг Авп 1 5 10 «2105» 200 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «400» 200

Сім Пе Зег Ні Зег Спіу Азп ТНг Авп Туг Авп 1 5 10 «2105» 201 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «400» 201

Сі Пе Туг Зег Зег Спіу Азп ТНиг Авп Туг Авп 1 5 10

Зо «210» 202 «2115 11 «212» БІЛОК 0 «213» Ното 5арієпо «400» 202

Сім Пе Тут Ні бЗег 5ег Авп Тпг Авзп Туг Авп 401 5 10 «2105 203 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієеп5 «400» 203 см Пе Туг Ні5 бег Спу 5ег Тиг Авп Туг Авп 1 5 10 «210» 204 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «400» 204 60

Сім Пе Туг Ні Зег СПу Авп 5Зег Авп Туг Авп 1 5 10 «2105» 205 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «400» 205

Сім Пе Туг Ні Зег Спіу Авзп ТНг Зег Туг Авп 1 5 10 «2105» 206 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «400» 206

Сім Пе Туг Ні Зег Су Авп ТНг Авп Бег Авп 1 5 10 -2105» 207 «2115 11 «212» БІЛОК 00 «213» Ното 5арієп5о «4005» 207

Сім Пе Туг Ні Зег Спу Азп ТНг Авп Туг Зег 1 5 10 «2105» 208 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «400» 208

Тер е Тут Ніз 5ег Спу Авп ТАг Авзп Туг Авп 1 5 10 «2105» 209 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «400» 209

Сім Пе Тгр Ні Зег СпПу Авп Тиг Авп Туг Авп 1 5 10 60 0о«210» 210

«2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «400» 210

Сім Пе Туг Ттр Зег СПу Авп Тиг Авп Туг Авп 1 5 10 «2105 211 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «4005» 211

Сім Пе Тут Ніз Ттр Сіу Авп Тнг Авп Туг Авп 1 5 10 «2105» 212 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «4005» 212

Сім Пе Туг Ні бег Ттр Авзп Тнг Авп Туг Авп з30 1 5 10 «2105» 213 «2115 11 0 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «4005» 213 ам Пе Туг Ні5 бег Сіу Тр Тиг Авп Туг Авп 1 5 10 «210» 214 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «400» 214

Сім Пе Туг Ні Зег Спу Авп Тгр Авп Туг Авп 1 5 10 «2105 215 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 60 «400» 215

Сім Пе Туг Ні бег Спіу Авзп ТНг Тр Туг Авп 1 5 10 «210» 216 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «400» 216

Сім Пе Ту Ні Зег Спіу Авзп ТНг Авп Тр Авп 1 5 10 «2105» 217 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «4005» 217

Сім Пе Туг Ні Зег Спіу Азп ТНг Авп Туг Ттр 1 5 10 «210» 218 «2115 11 0«212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «400» 218

ТупПе Тут Ні бег Спу Авзп ТНг Авп Туг Авп 1 5 10 «210» 219 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «400» 219

Сіи Туг Тук Ні Зег Спу Азп ТНг Авп Туг Авп 1 5 10 «210» 220 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «400» 220

Сім Пе Туг Туг Зег Спіу Авзп ТНг Авп Туг Авп 1 5 10 60

«2105» 221 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «4005» 221

Сім Пе Туг Ніз Туг Спу Авп ТАг Авп Туг Авп 1 5 10 «2105» 222 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «400» 222

Сім Пе Туг Ні бег Туг Авп ТНг Авп Туг Авп 201 5 10 «2105» 223 «2115 11 25. «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «400» 223 сім Пе Туг Ніз бег Спіу Туг Тиг Азп Туг Авп 1 5 10 «210» 224 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «400» 224

Сім Пе Ту Ні Зег Спіу Авп Туг Азп Туг Авп 1 5 10 «2105» 225 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «400» 225

Сім Пе Туг Ні Зег Спу Азп ТНг Туг Туг Авп 1 5 10 «210» 226 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 60

«400» 226

Сім Пе Туг Ні бег Спцу Азп ТНг Авп Туг Туг 1 5 10 «2105» 227 «2115 10 «212» БІЛОК «2135» Ното 5арієпо «4005» 227

Аа Стпу Пе Сіу Тгтр Рго Зег РНе Азвр Туг 15. 1 5 10 «210» 228 «2115 10 20. «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «400» 228 ам Аа Пе Сіу Тгр Рго Зег Ре Авр Туг 1 5 10 «210» 229

Зо «2115 10 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «400» 229

З5

Спи Спу Аа Спу Тер Рго бег Рне Авр Туг 1 5 10 «2105» 230 «2115 10 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «400» 230 сій Спу Пе Аїа Тер Рго Зег РНе Авр Туг 1 5 10 «2105» 231 «2115 10 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «4005» 231

Сі Сіу Пе Спу Тгр Рго АІа Рне Авр Туг 1 5 10 60

«2105» 232 «2115 10 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «4005» 232

Сі сіу Пе Спу Тгр Рго Зег РНе Азр Аїа 1 5 10 «2105» 233 «2115 10 15. «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «4005» 233

Авр Су Пе Сіу Тгр Рго бег РНе Азвр Туг 1 5 10 «2105» 234 «2115 10 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «400» 234

Зо

Сім Авр Пе Сіу Тр Ро 5ег РНне Авр Туг 1 5 10 0«2105» 235 «2115 10 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «400» 235

Сім Спіу Авзр Сіу Тр Рго 5ег Рне Авр Туг 1 5 10 «2105» 236 «2115 10 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «400» 236

Сі Сіу Пе Спу Тр Рго 5ег Рпе Авр Ар 1 5 10 «2105» 237 «2115 10 «212» БІЛОК 60 0 «213» Ното заріеп5

«4005 237

Ніз Спу Пе Стпу Ттр Рго Зег РНе Авр Туг 1 5 10 «2105» 238 «2115 10 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «400» 238 ам Ніз Пе Сіу Тгр Рго Зег Ре Авр Туг 1 5 10 «210» 239 «2115 10 «212» БІЛОК «213» Ното заріеп5 «400» 239

Спи сту Ніз Спу Тер Рго бег Рне Авр Туг 1 5 10 «210» 240 «2115 10 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «400» 240

Сі Спу Пе Спу Тгр Рго Ні РНе Авр Туг 1 5 10 «2105» 241 «2115 10 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «4005» 241

Стіни Спу Пе Спу Тр Рго 5ег Нів Авр Туг 1 5 10 «2105» 242 «2115 10 «212» БІЛОК «213» Ното 5арієп5о «400» 242

Стіни Спу Пе Спу Тр Рго 5ег РНе Авр Ніб бо 1 5 10

«210» 243 «2115 10 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «400» 243 си Гуз Пе Стпу Тер Рго бег РНе Азвр Туг 1 5 10 «210» 244 «2115 10 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «400» 244

Сі Сіу Гуз Спу Тгр Рго Зег РНе Азвр Туг 1 5 10 «210» 245 «2115 10 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «400» 245

Сі сіу Пе Спу Тгр Рго Зег РНе Гуз Туг 1 5 10 «210» 246 «2115 10 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «400» 246

Сі сіу Пе Спу Тгтр Рго Зег Ре Авр Гуз 1 5 10 «2105» 247 «2115 10 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «4005» 247

Ї ви Спу Пе Стпу Тер Рго Зег Рне Авр Туг 1 5 10 «210» 248 «2115 10 60 0 «212» БІЛОК

«213» Ното зарієп5 «400» 248 а сіу Гей Спу Тгтр Рго бег Рпе Азр Туг 1 5 10 «210» 249 «2115 10 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «400» 249

Стіни Спу Пе Спу Тр Ро Гей Рне Азр Туг 1 5 10 «2105» 250 «2115 10 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «400» 250

Стіни Спу Пе Спу Тр Ро 5ег І єи Авр Туг 1 5 10

Зо «-2105 251 «2115 10 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «-4005 251

Стіни Спу Пе Спу Тр Рго 5ег РНе Авр І єи 1 5 10 «2105 252 «2115 10 «212» БІЛОК «2135» Ното 5арієпо «4005 252

Сіп Сіу Пе Спу Тгр Рго Зег РНе Авр Туг 1 5 10 «2105» 253 «2115 10 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «4005» 253 60 Спи Сп Пе Стпу Тгр Рго бег Ре Авр Туг

1 5 10 «2105» 254 «2115 10 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «4005» 254

Стіни Спіу Сп Спу Тр Рго 5ег РНе Ар Туг 1 5 10 «2105» 255 «2115 10 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «400» 255

Сі сіу Пе Спу Тгр Рго Сип Ре Авр Туг 1 5 10 «2105» 256 «2115 10 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5

Зо «4005» 256

Сі сіу Пе Спу Тгр Рго Зег РНе Сіп Туг 1 5 10 «2105» 257 «2115 10 «212» БІЛОК «2135» Ното 5арієпо «4005» 257

Стіни Спу Пе Спу Тр Рго 5ег РНе Ар Сп 1 5 10 «210» 258 «2115 10 0 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «4005» 258 Зег Спу Пе Спу Тр Рго 5ег РНе Авр Туг 1 5 10 «210» 259 60 «2115 10

«212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «400» 259 сін Зег Пе Спу Тгтр Рго Зег РНе Азр Туг 1 5 10 «2105» 260 «2115 10 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «400» 260

Стіни Спіу Зег Спіу Тр Рго 5ег РНе Авр Туг 1 5 10 «2105 261 «2115 10 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «400» 261

Стіни Спу Пе Спу Тр Рго 5ег РНе Авр 5ег 1 5 10

Зо «2105 262 «2115 10 «212» БІЛОК 0 «213» Ното 5арієпо «400» 262

Сім Тр Пе Су Тгр Рго Зег РНе Авр Туг 401 5 10 «2105» 263 «2115 10 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «4005» 263

Сім Спу Ттр ау Тер Рго Зег РНе Авр Туг 1 5 10 «210» 264 «2115 10 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «400» 264 (516)

Сі сіу Пе Спу Тгр Рго Тгтр РНе Авр Туг 1 5 10 «210» 265 «2115 10 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «400» 265

Сіи Спу Пе Спу Тгр Рго Зег Тгтр Авр Туг 1 5 10 «210» 266 «2115 10 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «400» 266

Стіни Спу Пе Спу Тр Рго 5ег РНе Авр Тр 1 5 10 «2105» 267 «2115 10 «212» БІЛОК 00 «213» Ното 5арієп5о «4005» 267

Сім Ту Пе Спу Тер Рго Зег РНе Авр Туг 1 5 10 «210» 268 «2115 10 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «400» 268

Сім Спу Туг Спу Тгтр Рго Зег РНе Азвр Туг 1 5 10 «210» 269 «2115 10 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «400» 269

Стіни Спу Пе Спу Туг Рго бег Рне Авр Туг 1 5 10 бо «2105» 270

«2115 10 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «400» 270

Сі сіу Пе Спу Тгр Рго Туг Ре Авр Туг 1 5 10 «2105 271 «2115 10 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «4005 271

Сіи спу Пе Спу Тгр Рго Зег Туг Авр Туг 1 5 10 «-2105 272 «2115 10 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «4005 272

Сіи спу Пе Спу Тгр Рго Зег РНе Туг Туг з30 1 5 10 «2105» 273 «2115 11 0 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «4005 273

Аа Сіу Авр Тниг Ге Агу Авп Туг Туг Авіа 5ег 1 5 10 «2105» 274 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «4005» 274

Сіп Аа Авр Тнг Ге Агу Авзп Туг Туг Ада Зег 1 5 10 «2105 275 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 60 «4005 275

Сіп Спу Авіа Тнг ГГ еи Агу Авп Туг Туг Авіа Зег 1 5 10 «2105 276 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «4005 276

Сіп Спу Авр Аа Г еи Агу Авзп Туг Туг Ада Зег 1 5 10 «2105» 277 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «4005 277

Сіп Спу Авр Тнг Аа Ага Авп Туг Туг Аа Зег 1 5 10 «2105 278 «2115 11 0«212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «4005 278

Сп Спу Ав5р ТАг І єи Аа Авп Туг Туг Аа 5ег 1 5 10 «2105» 279 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «4005» 279

Сіп Спу Авр Тнг ГГ ем Аг Аїйа Туг Туг Аа 5ег 1 5 10 «210» 280 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «400» 280

Сіп Спу Авр Тнг Ге Агу Авзп Туг Аа Аа 5ег 1 5 10 60

«2105» 281 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «400» 281

Сіп Сіу Авр Тнг ГГ еи Агу Авп Туг Туг Айа Аа 1 5 10 «2105» 282 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «400» 282

Азр Стпу Авр ТА І єи Ага Авп Туг Туг Аа 5ег 201 5 10 «2105» 283 «2115 11 25. «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «400» 283

Сп Авр Авр ТНг ГГ еи Агу Авп Туг Туг Аа 5ег 1 5 10 «210» 284 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «400» 284

Сіп Сіу Авр Авр Гей Агу Авзп Туг Туг Ада 5ег 1 5 10 «2105» 285 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «4005» 285

Сіп Сіу Авр Тиг Геи Авр Азп Туг Туг Авіа 5ег 1 5 10 «2105» 286 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 60

«400» 286

Сіп Сіу Авр Тниг Ге Агу Азр Туг Туг Авіа 5ег 1 5 10 -2105» 287 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «4005» 287

Ніз Спу Авр Тпг Ге Агу Авп Туг Туг Авіа 5ег 15. 1 5 10 «2105» 288 «2115 11 20. «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «400» 288

Сп Ніз Авр Тиг І єи Ага Авп Туг Туг Авіа Зег 1 5 10 «2105» 289

Зо «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «400» 289

З5

Сіп Спу Нів Тнг Гей Агу Авп Туг Туг Авіа Зег 1 5 10 «2105» 290 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «400» 290

Сіп Спу Авр Нізв І еи Агу Авзп Туг Туг Ада Зег 1 5 10 «2105» 291 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «400» 291

Сіп Спу Авр Тнг Ніз Ага Авп Туг Туг Аа Зег 1 5 10 60

«210» 292 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «400» 292

Сіп Спу Авр Тнг ГГ еи Нів Авп Туг Туг Аа 5ег 101 5 10 «2105» 293 «2115 11 15. «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «400» 293 ап Спу А5р ТАг І еи Аго Ніз Туг Туг Авіа Зег 1 5 10 «210» 294 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «400» 294

Зо

Сіп Спу Авр Тнг ГГ еи Агу Авп Туг Нів Аа 5ег 1 5 10 0«210» 295 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «400» 295

Гуз Спіу А5р ТНг І єи Ага Авп Туг Туг Аа Зег 1 5 10 «2105» 296 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «400» 296

Сіп Гуз Авр ТАг І еи Ага Авп Туг Туг Аа 5ег 1 5 10 «2105» 297 «2115 11 «212» БІЛОК 60 0 «213» Ното заріеп5

«4005» 297

Сіп Сіу Гуз ТНг І єи Ага Авп Туг Туг Аа 5ег 1 5 10 «2105» 298 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «400» 298 ап Спу А5р ТАг І єи Гуз Авп Туг Туг Аа Зег 1 5 10 «2105» 299 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «400» 299

Сіп Сіу Авр Тнг ГГ еи Аг Гуз Туг Туг Авіа 5ег 1 5 10 «2105» 300 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «4005» 300

Ї еи Спу Азр Тиг Геи Агу Авзп Туг Туг Аа зег 1 5 10 «-2105 301 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «4005» 301

Сіп Спу Ї и Тиг Гей Агу Авзп Туг Туг Ада Зег 1 5 10 «-2105 302 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «4005» 302

Сіп Спу Авр І єи Ге Агу Авп Туг Туг Аа зег 601 5 10

«2105» 303 «2115 11 00«212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «4005» 303

Сп Спу А5р ТАг і єи Ге Авзп Туг Туг Ада 5ег 1 5 10 «2105 304 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «400» 304

Сіп Спу Авр Тнг ГГ ем Аг ГГ єи Туг Туг Ада Зег 1 5 10 «2105» 305 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5

Зо «-4005 305

Сіп Сіу Авр Тнг Ге Агу Авп Туг Гей Айва 5ег 1 5 10

З5 «210» 306 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «400» 306

Сіп Сп Ар ТАг І еи Ага Авп Туг Туг Аа 5ег 1 5 10 -2105 307 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «400» 307

Сіп Сіу Сіп ТАг І и Ага Авп Туг Туг Аа 5ег 1 5 10 «2105» 308 «2115 11 60 0 «212» БІЛОК

«213» Ното зарієп5 «-400» 308 ап Счу Авр СіІп І еи Агу Авп Туг Туг Аа Зег 1 5 10 «210» 309 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «400» 309

Сіп Сіу Авр Тпг ГГ еи Сп Авп Туг Туг Авіа 5ег 1 5 10 «2105 310 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «400» 310

Сіп Сіу Авр Тнг ГГ еи Аг Сп Туг Туг Аа 5ег 1 5 10

Зо «2105 311 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5

З5 «4005 311

Сіп Сіу Авр Тниг Ге Агу Авп Туг Сіп Аїйа 5ег 1 5 10 «2105» 912 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «-4005» 912 зЗег Сіу Авр Тниг ГГ еи Агу Авзп Туг Туг Авіа 5ег 1 5 10 «2105 313 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 -400» 313 60 ап Зег Азр ТНг ГГ еи Агу Авзп Туг Туг Авіа 5ег

1 5 10 «210» 314 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «400» 314

Сіп Сіу Зег ТНг І єи Ага Авп Туг Туг Аа 5ег 1 5 10 «-2105 315 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «4005» 315

Сіп Спу Авр 5ег І еи Ага Авп Туг Туг Аа 5ег 1 5 10 «2105 316 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5

Зо «400» 316

Сіп Сіу Авр Тниг ГГ еи 5ег Азп Туг Туг Аа 5ег 1 5 10

З5 «2105 317 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «-4005 317

Сіп Спу Авр Тнг ГГ еи Агу Зег Туг Туг Аа Зег 1 5 10 «-2105» 318 «2115 11 0 «212» БІЛОК «213» Ното зарієеп5 -400» 318

Праїу Авр Тиг І єи Аго Авп Туг Туг Аа Зег 1 5 10 «2105» 319 бо «2115 11

«212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «400» 319

Сіп Сіу Тер Тнг Ге Ага Авп Туг Туг Авіа Зег 1 5 10 «2105 320 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «4005» 320

Сіп Спу Авр Тгр Геи Агу Авзп Туг Туг Авіа 5ег 1 5 10 «2105 321 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «4005» 321

Сіп Сіу Авр Тнг Геи Ттр Азп Туг Туг Авіа 5ег 1 5 10

Зо «2105» 322 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «4005» 322

Сіп Спу Авр Тнг ГГ ем Аг Тр Туг Туг Авіа Зег 401 5 10 «2105 323 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «4005» 323

Сп Спу А5р ТАг І єи Ага Авп Тр Туг Аа 5ег 1 5 10 «210» 324 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «400» 324 60

Сіп Сіу Авр Тниг Ге Агу Авп Туг Тгтр Аа 5ег 1 5 10 «2105 325 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «4005» 325

Туг ачпу Авр ТНг І еи Ага Авп Туг Туг Аа 5ег 1 5 10 «2105 326 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «4005» 326

Сіп Сіу Тут Тиг Гей Агу Авп Туг Туг Авіа Зег 1 5 10 «2105 327 «2115 11 «212» БІЛОК

Зо «213» Ното зарієп5 «4005 327

Сіп Спу Авр Туг Геи Агу Авзп Туг Туг Ада Зег 1 5 10 «2105 328 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «4005» 328

Сп Спу А5р ТАг І єи Туг Авп Туг Туг Авіа 5ег 1 5 10 «2105 329 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «400» 329

Сіп Сіу Авр Тнг ГГ еи Аго Туг Туг Туг Авіа Зег 1 5 10 60 «2105» 330

«2115 7 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «400» 330

Аа Гуз Авп Авп Аг Рго 5ег 1 5 -2105 331 «2115 7 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «4005» 331

Сіу Аіа Авп Авп Агу Рго 5ег 1 5 «-2105 332 «2115 7 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «4005» 332

Сіу Гуз Аіа Авп Агу Рго 5ег 1 5

Зо «2105» 333 «2115 7 «212» БІЛОК 0 «213» Ното 5арієпо «4005» 333

Сіу Гуз Авп Аїа Агу Рго 5ег 1 5 «2105» 334 «2115 7 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «400» 334 ау Гуз Авп Азп Аа Рго 5ег 1 5 «2105» 335 «2115 7 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «4005» 335 (516)

Спіу Гуз Авп Авп Аг Аа 5ег 1 5 «210» 336 «2115 7 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «4005» 336

Спіу Гуз Азп Авп Агу Рго Аа 1 5 «2105 337 «2115 7 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «400» 337

Ар Гуз Авп Авп Агу Рго 5ег 1 5 «2105» 338 «2115 7 «212» БІЛОК 00 «213» Ното 5арієп5о «400» 338

Спіу Ар Авп Авзп Агу Рго 5ег 1 5 «210» 339 «2115 7 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «400» 339

Сапіу Гуз А5р Авп Агу Рго 5ег 1 5 «2105» 340 «2115 7 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «400» 340

Сіу Гуз Авп Авр Аг Рго 5ег 1 5 60 0о«2105 ЗА

«2115 7 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «4005» 341

Спіу Гуз Азп Авп Авр Рго 5ег 1 5 «2105» 342 «2115 7 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «4005» 342

Сіу Гуз Авп Авп Агу Авр 5ег 1 5 «2105 343 «2115 7 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «4005» 343

Сіу Гуз Авп Авп Аг Рго Авр

Зо 1 5 «210» 344 «2115 7 0 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «400» 344

Ні Гуз Авп Авп Аг Рго 5ег 1 5 «2105 345 «2115 7 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «400» 345

Сіу Ні Ап Авп Агу Рго Зег 1 5 «2105» 346 «2115 7 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 60 «4005 346

Спу Гуз Ні Азп Агу Рго 5ег 1 5 «2105 347 «2115 7 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «4005 347

Спу Гуз Авп Нів Агу Рго 5ег 1 5 «2105» 348 «2115 7 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 -4005» 348

Спу Гуз Авзп Авп Нів Рго 5ег 1 5 «2105» 349 «2115 7 0«212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «4005» 349

З5 ау Гуз Авп Азп Агу Ні 5ег 1 5 «2105 350 «2115 7 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «4005» 350

Сіу Гуз Авп Авп Аг Рго Нів 1 5 «2105» 351 «2115 7 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «-4005 351

Гуз Гуз Азп Авп Агу Рго 5ег 1 5 (516)

«2105 352 «2115 7 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «4005» 352

Сіу Гуз Гуз Авп Агу Рго Зег 1 5 «2105» 353 «2115 7 «212» БІЛОК 15. «2135» Ното 5арієпо «-4005» 353

Сіу Гуз Авп Гуз Агу Рго Зег 1 5 «2105» 354 «2115 7 25. «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «400» 354 ау Гуз Авп Авп | уз Рго 5ег 1 5 «2105» 355 «2115 7 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «4005» 355

Сіу Гуз Авп Авп Аго Гуз зег 1 5 «2105» 356 «2115 7 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «4005 356

Сіу Гуз Авп Авп Аг Рго Гуз 1 5 «2105 357 «2115 7 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 (516)

«4005» 357

І еи Гуз Авп Авп Аг Рго 5ег 1 5 «2105» 358 «2115 7 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «4005» 358

СІу Г єи Авп Авп Аго Рго Зег 1 5 «210» 359 «2115 7 20. «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «400» 359

Спу Гуз І єи Азп Агу Рго 5ег 1 5 «210» 360

Зо «2115 7 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «400» 360

Сіу Гуз Авп І єи Агу Рго 5ег 1 5 -2105 361 «2115 7 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «4005 361

Сіу Гуз Авп Авп ГГ єи Рго 5ег 1 5 -2105 362 «2115 7 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «4005» 362

Сіу Гуз Авп Авп Аго ГІ еи 5ег 1 5 (516)

«2105» 363 «2115 7 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «4005» 363

Сіу Гуз Авп Авп Аг Рго І єи 1 5 «2105» 364 «2115 7 15. «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «400» 364 ап Гуз Авп Авп Ага Рго 5ег 1 5 «210» 365 «2115 7 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «400» 365

Зо

Сіу Сип Авп Авп Аго Рго 5ег 1 5 0«2105» 366 «2115 7 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «4005» 366

Спіу Гуз Сп Авп Ага Рго 5ег 1 5 «2105» 367 «2115 7 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «400» 367

Спіу Гуз Азп Сп Ага Рго 5ег 1 5 «210» 368 «2115 7 «212» БІЛОК 60 «213» Ното зарієп5

«400» 368

Сіу Гуз Авп Авп ап Рго 5Бег 1 5 «210» 369 «2115 7 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «400» 369

Спіу Гуз Азп Авп Агу Сп 5ег 1 5 «2105» 370 «2115 7 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «400» 370

Спіу Гуз Азп Авп Агу Рго Сп 1 5 00 «2105» 371 «2115 7 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «4005» 371 зЗег Гуз Авп Авп Агу Рго Зег 1 5 «-2105 372 «2115 7 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 -4005 372

Сіу Зег Авп Авп Аг Рго 5ег 1 5 «-2105 373 «2115 7 «212» БІЛОК «213» Ното 5арієп5о «4005» 373

Спіу Гуз Зег Азп Ага Рго 5ег (516) 1 5

«2105 374 «2115 7 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «4005 374

Спіу Гуз Азп бег Ага Рго 5ег 1 5 «-2105 375 «2115 7 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «4005» 375

Сіу Гуз Авп Авп 5ег Рго 5Бег 1 5 «-2105 376 «2115 7 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5

Зо «4005 376

Сіу Гуз Авп Авп Аг 5Бег Зег 1 5 «2105 377 «2115 7 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «4005 377

Тр Гуз Авп Авп Аг Рго 5ег 1 5 «2105 378 «2115 7 «212» БІЛОК «213» Ното 5арієпо «4005» 378

Сіу Тгтр Авп Авп Ага Рго 5ег 1 5 «2105 379 «2115 7 60 0 «212» БІЛОК

«213» Ното зарієп5 «400» 379 ау Гуз Тр Авп Аго Рго 5ег 1 5 «210» 380 «2115 7 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «400» 380

Сіу Гуз Авп Тгр Аг Рго 5ег 1 5 -2105 381 «2115 7 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «400» 381

Спу Гуз Азп Авп Тр Рго 5ег 1 5

Зо «-2105» 382 «2115 7 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «400» 382

Сіу Гуз Авп Авп Аго Тгр 5ег 1 5 «2105» 383 «2115 7 «212» БІЛОК «2135» Ното 5арієпо «400» 383

Сіу Гуз Авп Авп Аг Рго Ттр 1 5 «2105» 384 «2115 7 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «400» 384 бо Туг Гуз Авп Авп Ага Рго 5ег

1 5 «210» 385 «2115 7 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «400» 385

Сіу Туг Азп Авп Аг Рго 5ег 1 5 «2105» 386 «2115 7 «212» БІЛОК «213» Ното зарієеп5 «400» 386

Сіу Гуз Туг Авп Агу Рго 5ег 1 5 «2105» 387 «2115 7 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5

Зо «400» 387

Сіу Гуз Авп Туг Агу Рго 5Бег 1 5 «210» 388 «2115 7 «212» БІЛОК «2135» Ното 5арієп5о «400» 388

Спіу Гуз Азп Авп Туг Рго 5ег 1 5 «210» 389 «2115 7 0 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «400» 389 Спіу Гуз Авп Авп Аг Тут 5ег 1 5 «210» 390 бо «2115 7

«212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «400» 390

Сіу Гуз Авп Авп Аго Рго Туг 1 5 -2105 391 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «4005» 391

Азп Аїа Агу Авр 5ег Зег Сіу Гуз Авп І єи Маї 1 5 10 «2105 392 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «4005» 392

Азп Бег Агу Ар Аа 5ег Су Гуз Авп І єи Маї 1 5 10

Зо «2105» 393 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «400» 393

Азп Бег Агу Авр 5ег Аа Сіу Гуз Авп І єи Маї 1 5 10 «2105» 394 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «400» 394

Авп бег Ага Авр 5ег 5ег Аа І уз Авп І єи Маї 1 5 10 «210» 395 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «400» 395 (516)

Азп Бег Агу Авр 5ег Зег Су Аа Авп І єи Маї 1 5 10 «210» 396 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «400» 396

Азп Зег Агу Авр 5ег Зег Су Гуз Аїа І єи Маї 1 5 10 «2105 397 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «400» 397

Азп Зег Агу Авр 5ег Зег Су Гуз Авп Аїа Маї 1 5 10 «210» 398 «2115 11 «212» БІЛОК

Зо «213» Ното зарієп5 «400» 398

Авп Бег Агу Авр 5ег Зег Су Гуз Авп І єи Аа 1 5 10 «210» 399 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «400» 399

А5р бег Ага Авр 5ег 5ег Су Гуз Азп І еи Маї 1 5 10 «2105» 400 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «400» 400

Азп Ар Агу Авр 5ег 5ег Су Гуз Авп І єи Маї 1 5 10 60 0«210» 401

«2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «400» 401

Авп Бег Агу Авр Ар 5ег ау І уз Авп І єи Маї 1 5 10 «210» 402 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «400» 402

Авп Бег Агу Авр 5ег Авр ау Гуз Авп І єи Маї 1 5 10 2105» 403 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «400» 403

Авп Бег Агу Авр 5ег Зег СПу Авр Азвп І єи Маї з30 1 5 10 «210» 404 «2115 11 0 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «400» 404

Авп бег Агу Авр 5ег Зег ау Гуз Авр І ви Маї 1 5 10 «2105» 405 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «400» 405

Авп 5Бег Ага Азр 5ег 5ег Су Гуз Азп І еи Ар 1 5 10 «210» 406 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 60 «400» 406

Нів Зег Агу Авр 5ег Зег Сіу Гуз Авп І еи Маї 1 5 10 «2105» 407 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «4005» 407

Азп Зег Агу Авр Ні бег Сіу Гуз Авп І єи Маї 1 5 10 «2105» 408 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «400» 408

Азп Бег Агу Авр 5ег Нів Сіу Гуз Авп І єи Маї 1 5 10 «2105» 409 «2115 11 0«212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «400» 409

Авп бег Ага Авр 5ег 5ег Су Ні Авп І єи Маї 1 5 10 «210» 410 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «400» 410

Азп Зег Агу Авр 5ег Зег Су Гуз Нів І єи Маї 1 5 10 0«210» 411 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «400» 411

Азп Зег Агу Авр 5ег Зег Су Гуз Авп Ні Маї 1 5 10 (516)

«2105 412 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «4005 412

Авп Бег Агу Авр 5ег Зег Су Гуз Авп І ви Нів 1 5 10 «2105 413 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «400» 413

Гуз 5ег Агу Авр 5ег Зег Су Гуз Авп І еи Маї 201 5 10 «2105 414 «2115 11 25. «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «4005 414

Авбп бег Гуз А5р 5ег Зег Су Гуз Авп І ви Маї 1 5 10 «-2105 415 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «-4005 415

Азп Зег Агу Авр Гуз Зег Су Гуз Авп І ви Маї 1 5 10 «210» 416 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієеп5 «400» 416

Авп Зег Агу Ар з5е! Гуз Су Гуз Авп І ви Маї 1 5 10 «2105 417 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 (516)

«4005 417

Авп бБег Ага Авр 5ег 5ег Су Гуз І уз І єи Маї 1 5 10 «2105» 418 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «4005» 418

Авп бБег Ага Авр 5ег 5ег Су Гуз Азп І еи ГІ уз 15.1 5 10 «2105» 419 «2115 11 20. «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «4005» 419

Геи Зег Аг А5р 5ег Зег Су Гуз Авп І єи Маї 1 5 10 «2105» 420

Зо «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «4005» 420

Азп Бег Агу Авр Геи Зег Спу ГГ ув Авп ГІ єи Маї 1 5 10 «210» 421 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «400» 421

Авп Бег Агу Авр 5ег ГГ еи Спу Гуз Авп І еи Маї 1 5 10 «2105» 422 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «4005» 422

Авп Бег Агу Авр 5ег зе" І еи Гуз Авп І єи Маї 1 5 10 (516)

«2105» 423 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «4005» 423

Авп Бег Агу Авр 5ег Зег Су І еи Авп І єи Маї 101 5 10 «2105» 424 «2115 11 15. «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «4005» 424

Авп б5ег Агу Авр 5ег Зег ау Гуз І еи І єи Маї 1 5 10 «2105» 425 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «4005» 425

Зо

Авп Зег Агу Азр Зег 5ег Сіпу Гуз Авпіеиц Ї ви 1 5 10 «210» 426 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «400» 426

Сіп Зег Ага Авр 5ег Зег Сіу Гуз Авп І єи Маї 1 5 10 «2105» 427 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «4005» 427

Авп Бег Агу Авр Сп Зег Сіу Гуз Авп І єи Маї 1 5 10 «2105» 428 «2115 11 «212» БІЛОК 60 «213» Ното зарієп5

«400» 428

Авп Бег Агу Авр 5ег Сп Су Гуз Авп І ви Маї 1 5 10 «210» 429 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «400» 429

Авп бБег Ага Азр 5ег Зег Сіу Сп Авп І єи Маї 1 5 10 «2105» 430 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «400» 430

Авп Бег Агу Авр 5ег Зег Су Гуз Сіп Гей Маї 1 5 10 «210» 431 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «400» 431

Авп Бег Агу Авр 5ег Зег СПУ Гуз Авп Сп Маї 1 5 10 «210» 432 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «400» 432

Авп Бег Агу Авр 5ег Зег Су Гуз Авп І ви Сп 1 5 10 «2105 433 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «400» 433 зЗег Зег Ага Авр 5ег Зег Су Гуз Авп І єи Маї 601 5 10

«2105» 434 «2115 11 00212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «4005» 434

Авп бег Ага Авр 5ег 5ег 5ег І уз Авп І еи Маї 1 5 10 «2105» 435 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «4005» 435

Авп Бег Агу Авр 5ег Зег СПу 5ег Авп І єи Маї 1 5 10 «2105» 436 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «400» 436

Авп Бег Агу Авр 5ег Зег Су Гуз 5ег І еи Маї 1 5 10 «2105» 437 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «4005» 437

Авп Бег Агу Авр 5ег Зег СПУ Гуз Авп 5ег Маї 1 5 10 «-2105» 438 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «4005» 438

Авп Бег Агу Авр 5ег Зег Су Гуз Авп І ви Бег 1 5 10 «2105» 439 «2115 11 60 0 «212» БІЛОК

«213» Ното зарієп5 «400» 439

Авп бег Агу Авр Тр бег Сту Гуз Авп І еи Маї 1 5 10 «210» 440 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «400» 440

Азп Зег Агу Ар 5ег Тр Су Гуз Авп І єи Маї 1 5 10 «210» 441 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «400» 441

Авп Бег Агу Авр 5ег Зег Су Тр Авп І єи Маї 1 5 10

Зо «2105» 442 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «400» 442

Авп бБег Ага Авр 5ег 5ег Су Гуз Тгр Гей Маї 1 5 10 «210» 443 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «400» 443

Авп Бег Ага Авр 5ег 5ег Су Гуз Азп Тр Маї 1 5 10 «210» 444 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «400» 444 60 Авп бег Агу Авр Зег Зег Сіу Гуз Авп Гей Тр

1 5 10 «210» 445 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієеп5 «4005» 445

Туг Зег Ага Ар 5ег Зег СПУ Гуз Авп І еи Маї 1 5 10 «210» 446 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «400» 446

Азп Бег Агу Авр Туг Зег Сіу Гуз Авп І єи Маї 1 5 10 «210» 447 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5

Зо «4005» 447

Авп Бег Ага Азр 5ег Туг Стпу Гуз Авп І єи Маї 1 5 10 «210» 448 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «400» 448

Азп Бег Агу Авр 5ег Зег Туг Гуз Авп І єи Маї 45. 1 5 10 «210» 449 «2115 11 0 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «400» 449

Авп бег Агу А5р 5ег Зег СПУ Туг Авп ГГ еи Маї 1 5 10 «2105» 450 бо «2115 11

«212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «400» 450

Азп Зег Агу Авр 5ег Зег Спу Гуз Туг І єи Маї 1 5 10 «2105» 451 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «4005» 451

Азп Зег Агу Авр 5ег Зег Су Гуз Авп Туг Маї 1 5 10 «2105 452 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «4005 452

Авп Бег Агу Авр 5ег Зег Су Гуз Авп І ви Туг 1 5 10

Зо «2105 453 «2115 11 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «400» 453

Сіу Спу Зег Пе Зег Зег Зег Авп Тр Тр 5ег 401 5 10 «2105» 454 «2115 119 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «4005» 454

Сп МаїЇ Сіп Гей Сп Сі Зег Спу Рго Су І єи Маї Гуз Рго Зег Су 1 5 10 15

Авп Тр Тр 5ег Тр Маї Агу Сп Рго Рго Сіу Гуз Спу Геи См Тр 35 40 45 (516)

Пе Спу Спи Пе Туг Ні Туг Спу Ту Тиг Авп Туг Авп Рго 5ег І єи 50 55 60

Ї еи Гуз І єи Пе 5ег Ма! Тнг Авіа Аа Ар ТнНг Аа Маї Туг Туг Сувз 85 90 95

Аа Ага Сім Спу Пе Спу Тгтр Рго Зег РНе Азвр Туг Ттр Сіу СіІп Спу 100 105 110

Тиг Ге Маї Тниг Ма! бег Зег 115 «2105» 455 «2115 108 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «400» 455 зЗег Зег Си Гей ТНг Сп Авр Рго Аа Айа 5ег Маї Аа І ви Спу Сп 1 5 10 15

Тнг Маї Агу Пе Тиг Су Сип Спу Ар ТНг Гей Агу Зег Туг Туг Аіа 20 25 0)

З5 зЗег Тр Туг Сп Сп Гуз Рго Сіу Сп Аїа Рго Іе І єи Ма! Пе Туг 40

Сіу Гуз Авп Авп Аг Рго 5Бег Спу Пе Рго Ар Аго Ріє 5Бег Спіу зЗег 60 45 Зег Зег Су Азп ТНг Аа 5ег ГГ еи ТНг Пе Тнг Стпу Аа Сп Аа Спи 65 70 75 80

Азр Сл Аа Авр Туг Туг Сувз Авзп Зег Агу Авр 5ег Зег Су Гув Авп 50 85 90 95

Ї еи МаїЇ Ре Сту Спу Спу Тит Гуз І єи ТАг Ма! І еи 100 105 55 «2105» 456 «2115 214 «212» БІЛОК 60 0 «213» Ното заріеп5

«400» 456 зЗег Зег Си Гей ТНг Сп Авр Рго Аа Айа 5ег Маї Аа І ви Спу Стп 1 5 10 15

Тнг Маї Агу Пе Тиг Су Сип Спу Ар ТНг Гей Агу Зег Туг Туг Аіа 20 25 0) зЗег Тр Туг Сп Сп Гуз Рго Сіу Сп Аїа Рго Іе І єи Маї Пе Туг 35 40 45

Зег Зег ау Азп ТНг Аа 5ег ГГ еи ТНг Пе Тнг Спу Аа Сп Аіа Спи 65 70 75 80

Ї еи Ма! Ре Стпу Спу Спу ТНг Гуз ГГ еи ТНг Маї І ви Спу Сп Рго Гув 100 105 110

Зо

З5

Аа Маї Тнг Маї Ада Тгр Гуз Аа Авр 5ег 5ег Рго Маї Гуз Аа Спу 145 150 155 160 маї Сім Тит Тнг Тнг Ро 5ег Гуз Сіп бег Азп Авп Гуз Туг Аа Аа 165 170 175 зЗег Зег ТугІ єи 5ег Геи Тит Рго Спи Сіп Тгтр Гуз 5ег Нів Агу Бег 180 185 190

Аа Рго Тиг Сім Суз 5ег 210 бо «2105» 457

«2115 108 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «400» 457 зЗег Зег Си Гей ТНг Сп Авр Рго Аа Айа 5ег Маї Аа І ви Спу Стп 1 5 10 15

Тнг Маї Агу Іе Тиг Су Сип Спу Ар ТНг Гей Агу Авзп Туг Туг Аа 20 25 0)

Зег Тір Туг Сп Сип Гуз Рго Сну Сп Аа Рго Іе І єи Ма! Пе Туг 35 40 45

Сіу Гуз Авп Авп Аг Рго 5Бег Спу Пе Рго Ар Аго Ріє 5Бег Спіу зЗег 50 55 бо зЗег Зег Спіу Авп ТНг Аа 5ег І еи ТНг Пе Тиг Стпу Аа Сіп Аа Спи 65 70 75 80

Зо

Ї еи МаїЇ Ре Сту Спу Спу Тит Гуз Гей Тнг Маї І єи 100 105 0«210» 458 «2115 214 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «400» 458 зЗег Зег Си Гей ТНг Сп Авр Рго Аа Айа 5ег Маї Аа І ви Спу Стп 1 5 10 15

Тнг Маї Агу Іе Тиг Су Сип Спу Ар ТНг Гей Агу Авзп Туг Туг Аа 20 25 0) 0 Бег Тр Туг Сп Сп Гуз Рго Спу Сп Айа Рго Іе І єи Ма! Пе Туг 35 40 45

Сіу Гуз Авп Авп Аг Рго 5Бег Спу Пе Рго Ар Аго Ріє 5Бег Спіу зЗег 50 55 60 зЗег Зег Спіу Авп ТНг Аа 5ег І еи ТНг Пе Тнг Спу Аа Сіп Аа Спи 65 70 75 80 60

Аа Ма! Тиг Маї Аа Тгр Гуз Аа Авр 5ег 5ег Рго Маї Гуз Аа Спу 145 150 155 160 маї Си Тиг Тиг Тнг Рго Зег Гуз Сп 5ег Авп Авп І уз Туг Аа Аа 165 170 175 зЗег Зег ТугІ єи 5ег Геи Тит Рго Спи Сіп Тгтр Гуз 5ег Нів Агу Бег 180 185 190

Туг Зег Суз Сп Ма! Тнг Ніз Сіи Спу Зег ТАг Ма! Сім Гуз Тнг Маї 195 200 205

Аа Рго Тиг Сім Суз 5ег 210 «2105» 459 «2115 108 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «400» 459

Зег Зег С І еи Тиг Сп Авр Рго Айа Аа 5ег Маї Аа Геи Сіу Сп 1 5 10 15

Тнг Маї Агу Іе Тиг Су Сип Спу Ар ТНг Гей Агу Авзп Туг Туг Аа 20 25 0) зЗег Пр Туг п Сп Гуз Рго Сіу Сіп Аа Рго Іе І еи Маї Пе Туг 35 40 45

Сіу Гуз Авп Авп Аг Рго 5Бег Спу Пе Рго Ар Аго Ріє 5Бег Спіу зЗег 50 55 60 60 зЗег Зег Спіу Авп ТНг Аа 5ег І еи ТНг Пе Тнг Спу Аа Сіп Аа Спи 65 70 75 80

А5р Си Аа Ар Туг Туг Суз Азп 5ег Агу Авр РНе 5ег Су Гуз Авп 85 90 95

Ї еи МаїЇ Ре Сту Спу Спу Тит Гуз Гей Тнг Маї І єи 100 105 «2105» 460 «2115 214 15. «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «400» 460

Зег Зег См Ї еи Тиг СіІп Авр Рго Аїйа Аа 5ег Маї Аа Геи Сіу Сп 1 5 10 15

Тнг Маї Агу Іе Тиг Су Сип Спу Ар ТНг Гей Агу Авп Туг Туг Аа 20 25 0) зЗег Пр Туг п Сп Гуз Рго Сіу Сіп Аа Рго Іе І еи Маї Пе Туг

Зо

Сіу Гуз Авп Авп Аг Рго 5ег Су Пе Рго Ар Ага Рпе 5ег СПу зег 60

З5 зЗег Зег Спіу Авп ТНг Аа 5ег І еи ТНг Пе Тнг Спу Аа Сіп Аа Спи 65 70 75 80 40 Ар Сі Аа Авр Туг Туг Суз Азп 5ег Агу Авр РНе 5ег Су Гуз Ап 85 90 95

Ї еи Ма! Ре Стпу Спу Спу ТНг Гуз ГГ еи ТНг Маї І ви Спу Сп Рго Гув 45 100 105 110

Аа Аа Рго 5ег Ма! Тниг Геи Рне Рго Рго Зег 5ег СіПм СП Гей Сп 115 120 125 50

Аа Авп Гуз Аа Тнг І єи Маї Суз І єи Пе Зег Авр Рнеє Туг Рго Су 130 135 140 55

Аа Ма! Тиг Маї Аа Тгр Гуз Аа Авр 5ег 5ег Рго Маї Гуз Аа Спу 145 150 155 160 60 Маї Сім Тнг Тиг Те Рго Зег Гуз Сип 5ег Авп Авп І уз Туг Аа Аа

165 170 175 зЗег Зег ТугІ єи 5ег Геи Тит Рго Спи Сіп Тгтр Гуз 5ег Нів Агу Бег 180 185 190

Аа Рго Тиг Сім Суз 5ег 210 «210» 461 «2115 119 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «400» 461

Зо

Авп Тр Тр 5ег Тр Маї Агу Сп Рго Рго Сіу Гуз Спу Геи См Тр 35 Пе Спу Спи Пе Туг Ні бег Спу Авп ТНиг Авп Туг Авп Рго 5ег Гей 60

Гуз Зег Агу Маї ТАг Пе Зег Маї Авр Гуз 5ег Гуз Авзп ап Рпе зЗег 40 (65 70 75 80

Ї еи Гуз І єи Пе 5ег Ма! Тнг Авіа Аа Ар ТнНг Аа Маї Туг Туг Сувз 85 90 95 45

Аа Ага Спи Спу Пе Спу Тгтр Рго бег Рне Азр Туг Ттр Сіу Сп Спіу 100 105 110 50

Тиг Ге Маї Тниг Ма! бег Зег 115 55 «2105» 462 «2115 119 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 60 «400» 462

Авп Тр Тгр 5ег Тгр Маї Ага Сп Рго Рго Сіу Гуз Спу Геи Спи Тр 35 40 45

Пе Спу Спи Пе Туг Ні Рне Сіпу Авп ТАг Авп Туг Авп Рго 5ег Гей 50 55 60

Аа Ага Спи Спу Пе Спу Тгтр Рго бег Рнеє Азр Туг Ттр Сіу Сип Спіу 100 105 110

ТАг еи Маї Тнг Маї Зег Зег 115 «2105» 463 0«2115 119 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «400» 463

Сп Маї Сп Ї ви Сіп СП бег Спу Рго СІу І єи Маї Гуз Рго бег Су 1 5 10 15 ТАигІ еи Бег І єи Тиг Суз Аа Маї бег Спу Счу Зег Пе Зег Зег Зег 20 25 0)

Авп Тр Тр 5ег Тр Маї Агу Сп Рго Рго Сіу Гуз Спу Геи Спи Ттр 35 40 45

Пе СпПу Спи Пе Туг Ні Туг Спу Авп ТНг Авп Туг Авп Рго 5ег І еи 50 55 60

Гуз 5ег Агу Маї ТАг Пе Зег Маї Авр Гуз 5ег Гув Авп Сп Рпе 5ег 65 70 75 80 (516)

Аа Аго Си Спіу Пе Спу Тгр Рго Зег РНе Авр Туг Тгтр Спу Сп Спу 100 105 110

Тиг Ге Маї Тниг Ма! бег Зег 115 «210» 464 «2115 119 15. «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «400» 464 ап Маї Сіп Ї єи Сп Спи бЗег Сіу Рго Сіу Гей Ма! І ув Рго бег Спу 1 5 10 15

Авп Тр Тр 5ег Тр Маї Агу Сп Рго Рго Стпу Гуз Сіу Геи Спи Тер

Зо

Пе Спу Спи Пе Туг Ні Тгтр Сіу Авп ТАг Авп Туг Авп Рго 5ег І ви 60 35

Гуз Зег Агоу Маї ТАг Пе Зег Маї Авр Гуз 5ег Гув Авп Сп Рпе з5ег 65 70 75 80 40 Ї еи Гуз І єи Пе 5ег Ма! Тнг Авіа Аа Ар ТнНг Аа Маї Туг Туг Сувз 85 90 95

Тиг Ге Маї Тниг Ма! бег Зег 115 50 «2105» 465 «2115 119 «212» БІЛОК 55 «213» Ното 5арієп5о «400» 465

Сп Маї Сій Ї ви Сп Спи бег Спу Рго СІу І єи Маї Гуз Рго бег Спу 601 5 10 15

Авп Тр Тр 5ег Тр Маї Агу Сп Рго Рго Сіу Гуз Спу Геи См Тр 35 40 45

Пе Спу Спи Пе Туг Ні 5ег Спу Тгтр Тиг Авп Туг Авп Рго 5ег Гей 50 55 60

Аа Ага Спи Спу Пе Спу Тгтр Рго бег Рне Азр Туг Ттр Сіу Сп Спіу 100 105 110

Тиг Ге Маї Тниг Ма! бег Зег 115

Зо «2105» 466 «2115» 119 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «400» 466

Пе Спу Спи Пе Туг Ні Ре Сіу Рне Тнг Авп Туг Авп Рго 5ег І еи 50 55 60

Тиг Ге Маї Тниг Ма! бег Зег 115 «210» 467 «211» 119 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «4005» 467

Авп Пір Тр Зег Тгр Маї Ага ап Рго Рго Сіу Гуз Спу Геи Спи Тр

Пе Спу Спи Пе Туг Ніз Туг Сіу Рне ТАг Авп Туг Авп Рго 5ег І еи

Ко) 50 55 60

Гуз Зег Агу Маї ТАг Пе Зег Маї Авр Гуз 5ег Гуз Авзп ап Рпе зЗег 65 70 75 80 35

Ї еи Гуз І єи Пе 5ег Ма! Тнг Авіа Аа Ар Тнг Аа Маї Туг Туг Суб 85 90 95 40

Аа Ага Спи Спу Пе Спу Тгтр Рго бег Рне Азр Туг Ттр Сіу Сп Спіу 100 105 110 45 ТТН є Маї Тнг Маї Зег 5ег 115 -2105» 468 «2115 119 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «400» 468

Сп Маї Сп Ї ви Сіп СП бег Спу Рго СІу І єи Маї Гуз Рго бег Спу 1 5 10 15 60 Тигі єи 5ег І єи Тнг Суз Аа Маї бег Сіу СЧу бБег Пе бег бег Бег

20 25 0)

Пе Спу Спи Пе Туг Ні Ттр Сіу Рне ТАг Авп Туг Авп Рго 5ег І ви 50 55 60

Ї еи Гуз І єи Пе 5ег Ма! Тнг Аа Аа Авр ТНг Аа Маї Туг Туг Суз 85 90 95

Тиг Ге Маї Тниг Маї Зег Зег 115 «2105» 469 «2115» 119 0«212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «400» 469 ап МаїЇ Сип Гей Сп Сі Зег Спу Рго Су І єи Маї Гуз Рго Зег Су 1 5 10 15

Пе СпПу Спиши Пе Туг Ні Рне Спу Туг ТАиг Авп Туг Авп Рго 5ег І ви 60 50

Гуз Зег Агу Маї ТАг Пе Зег Маї Авр Гуз 5ег Гуз Авзп ап Рпе зЗег 65 70 75 80 55 Ї еи Гуз І єи Пе 5ег Ма! Тнг Авіа Аа Ар ТнНг Аа Маї Туг Туг Сувз 85 90 95

Аа Ага Спи Спу Пе Спу Тгтр Рго бег Рне Азр Туг Ттр Сіу Сп Спіу бо 100 105 110

Тиг Ге Маї Тниг Ма! бег Зег «2105» 470 «211» 119 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «4005» 470

Сп Маї Сп Ї ви Сіп СП бег Спу Рго СІу І єи Маї Гуз Рго бег Спу 15. 1 5 10 15

Тип єи Зег Гей Тнг Суз Аа Маї бег Сіу Сіу бег Пе бег бег 5ег

Зо 20

Авп Тр Тр 5ег Тр Маї Агу Сп Рго Рго Сіу Гуз Спу Геи См Тр 25

Пе Спу Спи Пе Туг Ні Туг Спу Ту Тиг Авп Туг Авп Рго 5ег І єи 60

Коо) Гуз Зег Агу Маї ТАг Пе Зег Маї Авр Гуз 5ег Гуз Авзп ап Рпе зЗег 65 70 75 80

Ї еи Гуз І єи Пе 5ег Ма! Тнг Авіа Аа Ар ТнНг Аа Маї Туг Туг Сувз 35 85 90 95

Аа Ага Спи Спу Пе Спу Тгтр Рго бег Рне Азр Туг Ттр Сіу Сп Спіу 100 105 110 40

Тиг Ге Маї Тниг Ма! бег Зег 115 45 «2105» 471 «211» 119 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 50 «4005 471

Сп Маї Сп Ї ви Сіп СП бег Спу Рго СІу І єи Маї Гуз Рго бег Спу 1 5 10 15 55

Тип єи Зег Гей Тнг Суз Аа Маї бег Сіу Сіу бег Пе бег бег 5ег 20 25 Зо (516)

Пе Спу Спи Пе Туг Ні Ттр Сіу Туг Тиг Авп Туг Авп Рго 5ег ГГ єеи 50 55 60

Гуз Зег Агу Маї ТАг Пе Зег Маї Авр Гуз 5ег Гуз Авзп ап Рпе зЗег 1065 70 75 80

Тиг Ге Маї Тниг Ма! бег Зег 115 «2105 472 «2115» 119 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «400» 472

Авп Тр Тр 5ег Тгр Маї Ага ап Рго Рго Сіу Гуз Спу Гей Спи Ттр 35 40 45

Пе Спу Спи Пе Туг Ні Рне Сіу Тр ТАг Авп Туг Авп Рго 5ег Гей бо

Гуз 5ег Агу Маї ТАг Пе Зег Маї Авр Гуз Бе Гуз Авп Сп Рпе 5ег 65 70 75 80 50

Ї еи Гуз І єи Пе 5ег Ма! Тнг Авіа Аа Ар ТнНг Аа Маї Туг Туг Сувз 85 90 95 55

Аа Ага Спи Спу Пе Спу Тгтр Рго 5ег Рпе Авр Туг Тгтр Сіу Сип Спу 100 105 110 60 ТНгГеи Маї Тнг Маї бег Зег

«2105» 473 «2115 119 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «4005» 473

Сп Маї Сп Ї ви Сіп СП бег Спу Рго Су І єи Маї Гуз Рго бег Су 1 5 10 15

ТАгГеи Бег І єи Тиг Суз Аа Маї 5ег Спу Счу Зег Пе Зег Зег Зег 0)

Авп Тр Тр 5ег Тр Маї Агу ап Рго Рго Стпу Гуз Сіу Геи Спи Тер 20 35 40 45

Пе Спу Спи Пе Туг Ніз Туг Спу Тр Тниг Авп Туг Авп Рго 5ег І еи 50 55 60 25

Гуз Зег Агу Маї ТАг Пе Зег Маї Авр Гуз 5ег Гув Авп Сп Рпе з5ег 65 70 75 80

Зо

Аа Ага Спи Спу Пе Спу Тгтр Рго бег Рнеє Азр Туг Ттр Сіу Сіп Спіу 100 105 110

Тиг Ге Маї Тниг Ма! бег Зег 115 «2105» 474 «2115 119 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «4005» 474

Сп МаїЇ Сіп Гей Сп Сі Зег Спу Рго Су І єи Маї Гуз Рго Зег Спу 1 5 10 15

Пе Спу Спи Пе Туг Ні Ттр Сіу Тр ТАг Авп Туг Авп Рго 5ег І ей 50 55 60

Тиг Ге Маї Тниг Ма! бег Зег 115 «2105» 475 «2115» 119 «212» БІЛОК «213» Ното зарієеп5 «4005 475

Сп Маї Сп Ї ви Сіп СП бег Спу Рго СІу І єи Маї Гуз Рго бег Спу з30 1 5 10 15

Азп Тр Тр Ага Тгр Маї Агу Сп Рго Рго Спу Гуз Спу Геи Спи Ттр 35 40 45

Тиг Ге Маї Тниг Ма! бег Зег 115 (516)

«2105» 476 «211» 119 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «4005» 476

Авп Тр І єи 5ег Тр Маї Аг Сп Рго Рго Су І уз Спу Гей Спи Тр 35 40 45

Гуз Зег Агу Маї ТАг Пе Зег Маї Авр Гуз 5ег Гуз Авзп ап Рпе зЗег

Х65 70 75 80

Ї еи Гуз І єи Пе 5ег Ма! Тнг Авіа Аа Ар Тнг Аа Маї Туг Туг Суб 85 90 95

Зо

Тиг Ге Маї Тниг Ма! бег Зег 115 «2105» 477 «211» 119 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «4005» 477

ТАгІ єи Зег Гей Тнг Суз Аа Маї бег Спіу Сіу бег Пе бег Зег 5ег 20 25 Зо Авп Пр Тр 5ег Тгтр Маї Ага ап Рго Рго Сіу Гуз Спу Геи Спи Тр 35 40 45

Пе Спу Спи Пе Тур Ні Зег Спу Авп ТНиг Авп Туг Авп Рго 5ег Гей бо 50 55 60

Ї еи Гуз І єи Пе 5ег Маї Тнг Аїа Аа Авр ТнНг Аа Маї Туг Туг Суз 85 90 95

Аа Ага Спи Спу Пе Спу Тгтр Рго бег Рне Азр Туг Ттр Сіу Сп Спіу 100 105 110 15. ТНгІ є Маї Тнг Ма! Зег 5ег 115 «2105» 478 20. «2115 119 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «4005» 478 25

Сп Маї Сп Ї ви Сіп СП бег Спу Рго СІу І єи Маї Гуз Рго бег Спу 1 5 10 15 30 ТА є Зег І ей Тнг Суз Аа Маї бег Сіу Сіу бег Пе бег бег 5ег

Зо

Пе Спу Спи Пе Туг Ні 5ег Спу Ні ТАг Авзп Туг Авп Рго 5ег ей 50 55 60

Тиг Ге Маї Тниг Ма! бег Зег 115 «2105» 479 «2115» 119 60 0 «212» БІЛОК

«213» Ното зарієп5 «4005» 479 ап Маї Сіп Її єи Сп Спи Зег Спіу Рго Су І єи Маї Гуз Рго Зег Су 1 5 10 15

Пе Спу Спи Пе Туг Ні бег Спу Геи ТАг Авзп Туг Авп Рго 5ег І ви 50 55 60

Аа Ага Спи Спу Пе Спу Тгтр Рго бег Рне Азр Туг Ттр Сіу Сп Спіу

Ко) 100 105 110

Тиг Ге Маї Тниг Ма! бег Зег 115 «210» 480 «2115 119 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «400» 480

Пе Спу Спи Пе Туг Ні 5ег Спу Авп Авр Авп Туг Авп Рго 5ег І ей 50 55 60 (510) Гуз Зег Агу Маї ТАг Пе Зег Маї Авр Гуз 5ег Гуз Авзп ап Рпе зЗег

65 70 75 80

Тиг Ге Маї Тниг Ма! бег Зег 115 «210» 481 «2115» 119 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «400» 481

Зо

Авп Тр Тр 5ег Тр Маї Агу Сп Рго Рго Сіу Гуз Спу Геи Спи Ттр 35 Пе Спу Спи Пе Туг Ні бег Спу Авп ТНиг Сп Туг Авп Рго зе" І єи 60

Гуз 5ег Агу Маї ТАг Пе Зег Маї Авр Гуз 5ег Гуз Авп Сп Рпе 5ег 40 (65 70 75 80

Аа Ага Спи Спу Пе Спу Тгтр Рго 5ег Рне Азр Туг Тгтр Сіу Сип Спу 100 105 110 50

Тиг Ге Маї Тниг Ма! бег Зег 115 55 «2105» 482 «2115» 119 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 60 «400» 482

Авп Тр Тгр 5ег Тгр Маї Ага ап Рго Рго Стпу Гуз Спу Геи Спи Ттр 35 40 45

Пе Спу Спи Пе Туг Ні бег Спу Авп ТНг Авзп Туг Туг Рго 5ег Гей 50 55 60

Аа Ага Спи Спу Пе Спу Тгтр Рго бег Рнеє Авр Туг Ттр Сіу Сіп Спіу 100 105 110

ТАг еи Маї Тнг Маї Зег Зег 115 «2105» 483 0«2115 119 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «400» 483

Сп Маї Сій Ї ви Сп СП бег Спу Рго Су І еи Маї Гуз Рго бег Спу 1 5 10 15 ТАигІ еи Бег І єи Тиг Суз Аа Маї бег Спу Счу Зег Пе Зег Зег Зег 20 25 0)

Гуз Зег Агу Маї ТАг Пе Зег Маї Авр Гуз 5ег Гуз Авзп ап Рпе зЗег 65 70 75 80 (516)

Аа Агд Си Спіу Пе Спу Тгтр Рго Зег Рпе Авр 5ег Тгтр Сіу Сп СПу 100 105 110

Тиг Ге Маї Тниг Ма! бег Зег 115 «210» 484 «2115 119 15. «212» БІЛОК «213» Ното заріеп5 «400» 484 ап Маї Сіп Ї єи Сп Спи Зег Спіу Рго Су І єи Маї І ув Рго Зег Су 1 5 10 15

Авп Тр Тр 5ег Тр Маї Агу Сп Рго Рго Сіу Гуз Спу Геи См Тр

Зо

Пе Спу Спи Пе Туг Ні бег Спу Авп ТНиг Авп Туг Авп Рго 5ег Гей 60 35

Гуз Зег Агу Маї ТАг Пе Зег Маї Авр Гуз 5ег Гуз Авзп ап Рпе зЗег 65 70 75 80 40 Ї еи Гуз І єи Пе 5ег Ма! Тнг Авіа Аа Ар ТнНг Аа Маї Туг Туг Сувз 85 90 95

Аа Ага Сім СПу Пе Спу Тгр Рго Зег РНе Азр І єи Ттр Спу Сп Су 45 100 105 110

Тиг Ге Маї Тниг Ма! бег Зег 115 50 «2105» 485 «2115 119 «212» БІЛОК 55 «213» Ното 5арієп5о «400» 485

Сп Маї Сп Ї ви Сіп СП бег Спу Рго СІу І єи Маї Гуз Рго бег Спу 601 5 10 15

Аа Ага Сім Спу Пе Спу Тгтр Рго Зег РНе Азвр Аа Тгтр Сіу Сіп Спу 100 105 110

Тиг Ге Маї Тниг Ма! бег Зег 115

Зо «2105» 486 «2115» 119 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5

З5 «400» 486

Сп Маї Сп Ї ви Сіп СП бег Спу Рго СІу І єи Маї Гуз Рго бег Спу 1 5 10 15 40

ТАгІ єи Зег Гей Тнг Суз Аа Маї бег Сіу Сіу бег Пе бег Зег 5ег 20 25 0) 45

Пе Спу Спи Пе Туг Ні 5ег Спу Авп ТНиг Авзп Туг Авп Рго 5ег Гей 50 55 60

Ї еи Гуз І єи Пе 5ег Маї Тнг Айва Аа Авр ТнНг Аа Маї Туг Туг Суз 85 90 95 60

Аа Ага Сім Спу Пе Спу Тгтр Рго Зег РНе Авр Ніз Ттр Спу Сіп СПу 100 105 110

Тиг Ге Маї Тниг Ма! бег Зег 115 «210» 487 «2115 119 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «4005» 487

ТАгІ єи Зег Гей Тнг Суз Аа Маї бег Сіу Сіу бег Пе бег Зег 5ег 20 25 Зо

Пе Спу Спи Пе Туг Ніз Ттр Сіу Ттр ТНг Азп Туг Туг Рго Зег І єи

Ко) 50 55 60

Ї еи Гуз І єи Пе 5ег Маї Тнг Авіа Аа Ар Тнг Аа Маї Туг Туг Сув 85 90 95 40

Аа Ага Сім Спу Пе Спу Тгтр Рго Зег РНе Азвр Туг Ттр Сіу Сіп Спу 100 105 110 45 Ти гІ еи Маї Тнг Маї Зег Зег 115 -210» 488 «2115 119 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «400» 488

Сп Маї Сп Ї ви Сіп СП бег Спу Рго СІу І єи Маї Гуз Рго бег Спу 1 5 10 15 60 Тигі єи бег І єи Тнг Суз Аа Маї бег Сіу Спіу Зег Пе бег 5ег Зег

20 25 0)

Ї еи Гуз І єи Зег Зег Ма! ТНг Аа Аа Авр Тнг Аа Маї Туг Туг Суз 85 90 95

Тиг Ге Маї Тниг Ма! бег Зег 115 «2105» 489 «2115» 119 0«212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «400» 489 ап МаїЇ Сип Гей Сп Сі Зег Спу Рго Су І єи Маї Гуз Рго Зег Су 1 5 10 15

Пе Спу Спи Пе Туг Ніз Туг Спу Тр Тниг Авп Туг Авп Рго 5ег І еи 60 50

Гуз Зег Агу Маї ТАг Пе Зег Маї Авр Гуз 5ег Гуз Авзп ап Рпе зЗег 65 70 75 80 55 Ї еи Гуз І єи Зег Зег Ма! ТНг Аа Аа Авр Тнг Аа Маї Туг Туг Суз 85 90 95

Тиг Ге Маї Тниг Ма! бег Зег «210» 490 «2115 119 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «400» 490

Тип єи Зег Гей Тнг Суз Аа Маї бег Сіу Сіу бег Пе бег бег 5ег 0) 20

Авп Тр Тр 5ег Тр Маї Агу Сп Рго Рго Сіу Гуз Спу Геи См Тер 25

Коо) Гуз 5ег Агу Маї ТАг Пе Зег Маї Авр Гуз 5ег Гуз Авзп Сп Рпе 5ег 65 70 75 80

Ї еи Гуз І єи Зег Зег Ма! ТНг Аа Аа Авр Тнг Аа Маї Туг Туг Суз 35 85 90 95

Аа Ага Спи Спу Пе Спу Тгтр Рго 5ег Рне Азр Туг Тгтр Сіу Сип Спу 100 105 110 40

Тиг Ге Маї Тниг Ма! бег Зег 115 45 «210» 491 -2115 108 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 50 «400» 491 зЗег Зег Си Гей ТНг Сп Авр Рго Аїа Айа 5ег Маї Аа І єи СпПу Сп 1 5 10 15 55

Тнг Маї Агу Іе Тиг Су Сип Спу Ар ТНг Гей Агу Авзп Туг Туг Аа 20 25 0) (516)

зЗег Пр Туг п Сп Гуз Рго Сіу Сп Аа Рго Іе Геи Маї Пе Туг 35 40 45 ау Гуз Авп Авп Аг Рго 5ег С1у Пе Рго Авр Агу Рне 5ег Спу Зег 50 55 60 зЗег Зег Спіу Авп ТНг Аа 5ег І еи Тнг Пе Тиг Спіу Аа Сіп Аа Стій 1065 70 75 80

Ар Си Аа Ар Туг Туг Суз Азп 5ег Агу Ар 5ег 5ег Су Гуз Авп 85 90 95

Ї еи МаїЇ Ре Сту Спу Спу Тит Гуз Гей ТНг Ма! І еи 100 105 «210» 492 «2115 108 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «400» 492 зЗег Зег Си Гей ТНг Сп Авр Рго Аа Айа 5ег Маї Аа І ви Спу Стп 1 5 10 15

Зо

З5 зЗег Пр Туг п Сп Гуз Рго Сіу Сіп Аа Рго Іе І еи Маї Пе Туг 40 сапу Гуз Авп Авп Агу Рго 5ег СПУ Пе Рго Авр Агу РНе 5ег Спу Зег 60 зЗег Зег Спіу Авп ТНг Аа 5ег І еи ТНг Пе Тнг Спу Аа Сіп Аа Спи 45 65 70 75 80

Ар Си Аа Ар Туг Туг Суз Азп 5ег Агу 5ег бег 5ег Спу І уз Авп 85 90 95 50

Ї еи МаїЇ Ре Сту Спу Спу Тит Гуз Гей Тнг Маї І єи 100 105 55 «2105» 493 «2115 108 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 60

«400» 493 зЗег Зег Си Гей ТНг Сп Авр Рго Аа Айа 5ег Маї Аа І ви Спу Стп 1 5 10 15

Тнг Маї Агу Іе Тиг Су Сип Спу Авр ТНг І єи Агу Авп Туг Туг Аа 20 25 0) зЗег Пр Туг п Сп Гуз Рго Сіу Сіп Аа Рго Іе І еи Маї Пе Туг 35 40 45

ЗегГув Авп Авп Ага Рго Бег СПу Пе Рго Авр Аго РНе 5ег Спу Зег 50 55 60 зЗег Зег Спіу Авп ТНг Аа 5ег І еи ТНг Пе Тнг Спу Аа Сіп Аа Спи 65 70 75 80

Ар Си Аа Ар Туг Туг Суз Азп 5ег Агу Авр 5ег 5Зег С1Іу Гуз Авп 85 90 95

Ї еи МаїЇ Ре Сту Спу Спу Тит Гуз Гей Тнг Маї І єи 100 105

Зо «210» 494 «2115 108 «212» БІЛОК «213» Ното зарієеп5

З5 «400» 494 зЗег Зег Си Гей ТНг Сп Авр Рго Аа Айа 5ег Маї Аа І ви Спу Стп 1 5 10 15 40

Тнг Маї Агу Іе Тиг Су Сип Спу Ар ТНг Гей Агу Авзп Туг Туг Аа 20 25 0) 45 зЗег Пр Туг п Сп Гуз Рго Сіу Сіп Аа Рго Іе І еи Маї Пе Туг ану Аа Авп Авп Агу Рго Зег Су Пе Рго Ар Агу Рпе 5ег СПу зег 50 55 60 зЗег Зег Спіу Авп ТНг Аа 5ег І еи ТНг Пе Тнг Спу Аа Сіп Аа Спи 65 70 75 80

Ар Си Аа Ар Туг Туг Суз Азп 5ег Агу Ар 5ег 5ег Су Гуз Авп 85 90 95 60

Ї еи МаїЇ Ре Сту Спу Спу Тит Гуз Гей Тнг Маї І єи 100 105 «2105» 495 «2115 108 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «400» 495 зЗег Зег Си Гей ТНг Сп Авр Рго Аїа Айа 5ег Маї Аа І єи СпПу Сп 1 5 10 15

Тнг Маї Агу Іе Тиг Су Сип Спу Ар ТНг Гей Агу Авзп Туг Туг Аа 0) 20 зЗег Пр Туг п Сп Гуз Рго Сіу Сп Аа Рго Іе Геи Маї Пе Туг 35 40 45 25 ау Ні Авп Авп Агу Рго бег Спу Пе Рго Ар Агоу Ре 5Бег Спу зБег 50 55 60 зЗег Зег Спіу Авп ТНг Аа 5ег І еи Тнг Пе Тиг Спіу Аа Сіп Аа Стій 65 70 75 80

З5

Ї еи МаїЇ Ре Сту Спу Спу Тит Гуз Гей ТНг Ма! І еи 100 105 40 «2105» 496 «2115 108 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 45 «400» 496 зЗег Зег Си Гей ТНг Сп Авр Рго Аа Айа 5ег Маї Аа І ви Спу Стп 1 5 10 15 50

Тнг Маї Агу Іе Тиг Су Сип Спу Ар ТНг Гей Агу Авзп Туг Туг Аа 20 25 0) 55 зЗег Пр Туг п Сп Гуз Рго Сіу Сіп Аа Рго Іе І еи Маї Пе Туг 60 сапу ем Авп Авп Аг Рго 5ег Сіу Пе Рго Авр Агу Ріє 5Зег Сіу Зег

50 55 60 зЗег Зег Спіу Авп ТНг Аа 5ег І еи ТНг Пе Тнг Спу Аа Сіп Аа Спи 65 70 75 80

Ї еи МаїЇ Ре Сту Спу Спу Тит Гуз Гей Тнг Маї І єи 100 105 «2105» 497 «2115 108 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «400» 497 зЗег Зег Си Гей ТНг Сп Авр Рго Аа Айа 5ег Маї Аа І ви Спу Стп 1 5 10 15

Тнг Маї Агу Іе Тиг Су Сип Спу Авр ТНг І єи Агу Авп Туг Туг Аа 20 25 0)

Зо зЗег Пр Туг п Сп Гуз Рго Сіу Сіп Аа Рго Іе І еи Маї Пе Туг

З5 сапу Гуз Авп Ав І ви Рго Зег Спу Пе Рго Авр Агу Рпе 5ег Спіу Зег 60 зЗег Зег Спіу Авп ТНг Аа 5ег І еи ТНг Пе Тнг Спу Аа Сіп Аа Спи 40 (65 70 75 80

Ар Си Аа Ар Туг Туг Суз Азп 5ег Агу Авр 5ег 5Зег С1Іу Гуз Авп 85 90 95 45

Ї еи МаїЇ Ре Сту Спу Спу Тит Гуз Гей Тнг Маї І єи 100 105 50 «2105» 498 «2115 108 «212» БІЛОК «213» Ното зарієеп5 55 «400» 498 зЗег Зег Си Гей ТНг Сп Авр Рго Аа Айа 5ег Маї Аа І ви Спу Стп 1 5 10 15 60

Тнг Маї Агу Іе Тиг Су Сип Спу Ар ТНг Гей Агу Авзп Туг Туг Аа 20 25 0) зЗег Пр Туг п Сп Гуз Рго Сіу Сіп Аа Рго Іе І еи Маї Пе Туг 35 40 45 спіу Гув Авп Авп асп Рго 5ег Спу Пе Рго Авр Аго РнНе 5ег Спу Зег 50 55 60 зЗег Зег Спіу Авп ТНг Аа 5ег І еи ТНг Пе Тнг Спу Аа Сіп Аа Спи /(65 70 75 80

Ї еи МаїЇ Ре Сту Спу Спу Тит Гуз Гей Тнг Маї І єи 100 105 «210» 499 «2115 108 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5

Зо «400» 499 зЗег Зег Си Гей ТНг Сп Авр Рго Аїа Айа 5ег Маї Аа І єи СпПу Сп 1 5 10 15

З5

Тнг Маї Агу Іе Тиг Су Сип Спу Ар ТНг Гей Агу Авзп Туг Туг Аа 20 25 0) 40 зЗег Пр Туг п Сп Гуз Рго Сіу Сп Аа Рго Іе Геи Маї Пе Туг 45 апу Гуз Авп Авп Туг Рго бег Спу Пе Рго Ар Агоу Рпе 5Бег Спу зБег 60 зЗег Зег Спіу Авп ТНг Аа 5ег І еи Тнг Пе Тиг Спіу Аа Сіп Аа Стій 50 (65 70 75 80

Ар Си Аа Ар Туг Туг Суз Азп 5ег Агу Ар 5ег 5ег Су Гуз Авп 85 90 95 55

Ї еи МаїЇ Ре Сту Спу Спу Тит Гуз Гей ТНг Ма! І еи 100 105 60

«210» 500 -2115 108 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «400» 500 зЗег Зег Си Гей ТНг Сп Авр Рго Аа Айа 5ег Маї Аа І ви Спу Стп 1 5 10 15

Тнг Маї Агу Іе Тиг Су Сип Спу Ар ТНг Гей Агу Авзп Туг Туг Аа 20 25 0) зЗег Тр Туг Сп Сп Гуз Рго Сіу Сп Аїа Рго Іе І єи Маї Пе Туг 35 40 45

Стпу Ні5 Авп Авт І єи Рго 5ег Спу Пе Рго Авр Ага РНе 5ег Сіу 5ег 50 55 60 зЗег Зег Спіу Авп ТНг Аа 5ег І еи ТНг Пе Тнг Спу Аа Сіп Аа Спи

Х65 70 75 80

Зо

Ї еи МаїЇ Ре Сту Спу Спу Тит Гуз Гей Тнг Маї І єи 100 105 «2105 501 -2115 108 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «4005 501 зЗег Зег Си Гей ТНг Сп Авр Рго Аа Айа 5ег Маї Аа І ви Спу Стп 1 5 10 15

Тнг Маї Агу Іе Тиг Су Сип Спу Авр ТНг І єи Агу Авп Туг Туг Аа 20 25 0) зЗег Тр Туг Сп Сп Гуз Рго Сіу Сп Аїа Рго Іе І єи Маї Пе Туг 35 40 45 ау Ні Авп Авп Туг Рго Зег СПу Пе Рго Авр Агу Рпє 5ег Спу Зег 50 55 60 зЗег Зег Спіу Авп ТНг Аа 5ег І еи ТНг Пе Тнг Спу Аа Сіп Аа Спи 60/65 70 75 80

Азр Сл Аа Авр Туг Туг Сув Азп Зег Агу Авр 5ег Зег Стпу Гув Авп 85 90 95

Ї еи МаїЇ Ре Сту Спу Спу Тит Гуз Гей Тнг Маї І єи 100 105 «-2105 502 «2115 108 «212» БІЛОК «213» Ното зарієеп5 «4005» 502 зЗег Зег Си Гей ТНг Сп Авр Рго Аа Айа 5ег Маї Аа І ви Спу Стп 1 5 10 15

Тнг Маї Агу Пе Тиг Су Сип Спу Ар ТНг Гей Агу Зег Туг Туг Аіа 20 25 0) зЗег Тр Туг Сп Сп Гуз Рго Сіу Сп Аїа Рго Іе І єи Маї Пе Туг 35 40 45 спіу Гу Авп Авп Агу Рго 5ег СПУ Пе Рго Авр Агу РНе 5ег Спу Зег 50 55 60 зЗег Зег Спіу Авп ТНг Аа 5ег І еи ТНг Пе Тнг Спу Аа Сіп Аа Спи 65 70 75 80

Ї еи МаїЇ Ре Сту Спу Спу Тит Гуз Гей Тнг Маї І єи 100 105 «2105» 503 «2115 108 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «4005 503 зЗег Зег Си Гей ТНг Сп Авр Рго Аїа Айа 5ег Маї Аа І єи СпПу Сп 1 5 10 15

Тнг Маї Агу Іе Тиг Су Сип Спу Ар ТНг Гей Агу Авзп Туг Туг Аа 20 25 0) 60 зЗег Пр Туг п Сп Гуз Рго Сіу Сп Аа Рго Іе Геи Маї Пе Туг 35 40 45 ау Гуз Авп Авп Аг Рго 5ег С1у Пе Рго Авр Агу Рне 5ег Спу Зег 50 55 60 зЗег Зег Спіу Авп ТНг Аа 5ег І еи Тнг Пе Тиг Спіу Аа Сіп Аа Стій 1065 70 75 80

Ар Си Аа Ар Туг Туг Суз Азп 5ег Агу Сім бег 5ег Спу Гуз Авп 85 90 95

Ї еи МаїЇ Ре Сту Спу Спу Тит Гуз Гей ТНг Ма! І еи 100 105 «2105 504 «2115 108 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «400» 504 зЗег Зег Си Гей ТНг Сп Авр Рго Аа Айа 5ег Маї Аа І ви Спу Стп 1 5 10 15

Зо

Ар Сі Аа Ар Туг Туг Суз Азп 5ег Агу Авр І єи Зег Сіу Гув Авп 85 90 95 50

Ї еи МаїЇ Ре Сту Спу Спу Тит Гуз Гей Тнг Маї І єи 100 105 55 «2105» 505 «2115 108 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 60

«4005 505 зЗег Зег Си Гей ТНг Сп Авр Рго Аа Айа 5ег Маї Аа І ви Спу Стп 1 5 10 15

Тнг Маї Агу Іе Тиг Су Сип Спу Авр ТНг І єи Агу Авп Туг Туг Аа 20 25 0) зЗег Пр Туг п Сп Гуз Рго Сіу Сіп Аа Рго Іе І еи Маї Пе Туг 35 40 45 сапу ув Авп Авп Агу Рго 5ег Спу Пе Рго Авр Агу Ріє Бег Спіу Бег 50 55 60 зЗег Зег Спіу Авп ТНг Аа 5ег І еи ТНг Пе Тнг Спу Аа Сіп Аа Спи 65 70 75 80

Ар Си Аа Ар Туг Туг Суз Азп 5ег Агу Авр Сім бег СПУ Гуз Авп 85 90 95

Зо «210» 506 «2115 108 «212» БІЛОК «213» Ното зарієеп5

З5 «4005» 506 зЗег Зег Си Гей ТНг Сп Авр Рго Аа Айа 5ег Маї Аа І ви Спу Стп 1 5 10 15 40

Тнг Маї Агу Іе Тиг Су Сип Спу Ар ТНг Гей Агу Авзп Туг Туг Аа 20 25 0) 45 зЗег Пр Туг п Сп Гуз Рго Сіу Сіп Аа Рго Іе І еи Маї Пе Туг

Спіу Гув Авп Авп Агу Рго 5ег СПУ Пе Рго Авр Агу РНе 5ег Спу Зег 50 55 60 зЗег Зег Спіу Авп ТНг Аа 5ег І еи ТНг Пе Тнг Спу Аа Сіп Аа Спи 65 70 75 80

Ар Сі Аа Ар Туг Туг Суз Азп 5ег Агу Авр РНе 5ег Су Гуз Авп 85 90 95 60

Ї еи МаїЇ Ре Сту Спу Спу Тит Гуз Гей Тнг Маї І єи 100 105 -2105 507 «2115 108 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «400» 507 зЗег Зег Си Гей ТНг Сп Авр Рго Аїа Айа 5ег Маї Аа І єи СпПу Сп 1 5 10 15

Тнг Маї Агу Пе Тиг Су Сип Спу Ар ТНг Гей Агу Зег Туг Туг Аіа 0) 20 зЗег Пр Туг п Сп Гуз Рго Сіу Сп Аа Рго Іе Геи Маї Пе Туг 35 40 45 25 Су Гув Авп Авп Агу Рго 5ег СПУ Пе Рго Авр Агу РНе 5ег Спу Зег 50 55 60 зЗег Зег Спіу Авп ТНг Аа 5ег І еи Тнг Пе Тиг Спіу Аа Сіп Аа Стій 65 70 75 80

З5

Ї еи МаїЇ Ре Сту Спу Спу Тит Гуз Гей ТНг Ма! І еи 100 105 40 «2105» 508 «2115 108 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 45 «4005» 508 зЗег Зег Си Гей ТНг Сп Авр Рго Аа Айа 5ег Маї Аа І ви Спу Стп 1 5 10 15 50

Тнг Маї Агу Пе Тиг Су Сип Спу Ар ТНг Гей Агу Зег Туг Туг Аіа 20 25 0) 55 зЗег Пр Туг п Сп Гуз Рго Сіу Сіп Аа Рго Іе І еи Маї Пе Туг 60 сапу Гу5 Авзп Авп Ага Рго 5ег Су Пе Рго Авр Агу Рпе 5бег СПу 5ег

Ї еи МаїЇ Ре Сту Спу Спу Тит Гуз Гей Тнг Маї І єи 100 105 «2105» 509 «2115 108 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «400» 509 зЗег Зег Си Гей ТНг Сп Авр Рго Аа Айа 5ег Маї Аа І ви Спу Стп 1 5 10 15

Тнг Маї Агу Пе Тиг Су Сип Спу Авр ТНг І єи Аго 5ег Туг Туг Аа 20 25 0)

З5 сапу Гув Авп Авп Аг Рго 5ег СПУ Пе Рго Авр Агоу Ре Зег Спіу Бег 60 зЗег Зег Спіу Авп ТНг Аа 5ег І еи ТНг Пе Тнг Спу Аа Сіп Аа Спи 40 (65 70 75 80

Ар Си Аа Ар Туг Туг Суз Азп 5ег Агу Авр Сім бег СПУ Гуз Авп 85 90 95 45

Ї еи МаїЇ Ре Сту Спу Спу Тит Гуз Гей Тнг Маї І єи 100 105 50 «2105 510 «2115 108 «212» БІЛОК «213» Ното зарієеп5 55 «400» 510 зЗег Зег Си Гей ТНг Сп Авр Рго Аа Айа 5ег Маї Аа І ви Спу Стп 1 5 10 15 60

Тнг Маї Агу Пе Тиг Су Сип Спу Ар ТНг Гей Агу Зег Туг Туг Аіа 20 25 0) зЗег Пр Туг п Сп Гуз Рго Сіу Сіп Аа Рго Іе І еи Маї Пе Туг 35 40 45 спу Гув Авп Авп Агу Рго 5ег Спу Пе Рго Авр Аго РнНе 5ег Спу Зег 50 55 60 зЗег Зег Спіу Авп ТНг Аа 5ег І еи ТНг Пе Тнг Спу Аа Сіп Аа Спи /(65 70 75 80

Ар Сі Аа Ар Туг Туг Суз Азп 5ег Агу Авр РНе 5ег Су Гуз Авп 85 90 95

Ї еи МаїЇ Ре Сту Спу Спу Тит Гуз Гей Тнг Маї І єи 100 105 -2105 511 «2115 114 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5

Зо «4005 511

Авп Тр Маї Авп Маї! Пе 5ег Авр І єи І уз І уз Пе Спи Авр І єи Пе 1 5 10 15

З5

Сіп Зег Меї Ніз Пе Авр Ага ТНг ГГ еи Туг Тиг Спи 5ег Авр Маї Нів 20 25 0) 40

Рго бег Суз І уз Ма! Тнг АІа Меї Гуз Суз РнНе І єи І єи Спи І еи Сп 45 Ма Пе 5ег І ви Спи Зег СпПу Авр Аа 5ег Пе Ні Азр Тиг Маї Спи 60

Авп Геи Іе Пе І єи Аа Авп Авп 5ег Гей Зег 5ег Авп Спу Азп Маї 50 (65 70 75 80

ТАиг См Бег Сіу Суз Гуз Си Суз Спи Спи Ї ви Си СПш Гуз Авп Пе 85 90 95 55

Гуз Спи Ре І єи Сіп бег РНе Маї Ніз Пе Маї Сип Меї Рне Пе Ап 100 105 110 60

Тпиг Зег «-2105 512 «2115 211 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «-4005 512

Пе Тнк Сув Рго Рго Рго Меї 5ег Маї Спи Ніз Аа Азр Пе Тгр Маї 1 5 10 15

Гуз Зег Туг Зег І еи Туг Зег Ага Сім Аго Туг Пе Сув Авп Бег Спу 0) 20 Рпє Гуз Аго Гуз Аїа Стпу ТАг Зег 5ег ГГ еи Тиг Сім Суз Маї! І еи Авп

Гуз Аіа ТАг Авзп Маї Аїйа Ніз Ттр ТАг ТНг Рго Зег І єи Гуз Суз Пе 25 50 55 бо

Агу Авр Рго Аа І еи Маї Ніз Сіп Агу Рго Аа Рго Рго Зег ТНг Маї 65 70 75 80

Зо

Тиг Тиг Айва Сіу Маї Тиг Рго Сп Рго Спи 5ег Гей Зег Рго Зег Спу 85 90 95

З5

Гуз Сім Рго Аа Аа 5ег бег Рго 5ег бЗег Азп Азп ТНг Аа Аа ТНг 100 105 110 40 ТНАг Аа Аа Іе Маї Рго Стпу Зег Сп І еи Меї Рго Зег Гуз 5ег Рго 115 120 125 зЗег Тпг Спіу Тк Тнг Сім Пе бег Зег Ніз Спи Зег Зег Нів Спу ТНг 45 130 135 140

Рго Зег СіІп ТАг Тнг Аа Гуз Авп Тр Сім Геи Тнг Аа 5ег Аа 5ег 145 150 155 160

Ні5 Сип Рго Рго Сіу Маї Туг Рго Сп СПу Нів Зег Азр Тиг ТАг Гуз 165 170 175

Аго Маї спу 5ег Пе Спи СПу Агу Спу Зег Спу І еи Авп Авр Пе Рпе 180 185 190 60 См Аа Сп Гуз Пе Спи Тр Ні Спи Спу 5ег Нів Нів Нів Нів Ніб

195 200 205

Ніз Ні Ні5 210 «2105 513 «2115 107 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «4005» 513

Агу ТНг Маї Айва Аа Рго 5ег Маї РНе Пе Рне Рго Рго 5ег Авр Си 1 5 10 15

Сіп Гей Гу5 Зег Спіу Тниг Аа 5Зег Маї Ма! Суз І еи ГГ еи Авп Авзп Ре 20 25 0)

Туг Рго Ага Сти Аїа Гуз Маї Сіп Тгр Гуз Маї Авр Авп Аа ГГ еи Сп 35 40 45

Зег Сіу Азп бег Сп Спи бег Ма! Тиг Спи Сп Авр 5ег І уз Авр 5ег 50 55 60

Зо

ТАг Туг Зег І еи бЗег Зег ТНг І єи ТНг І єи 5ег І уз Аа Авр Туг См 65 70 75 80

І уз Ніз І уз Ма! Туг АІа Суз Сіи Маї Тнг Нів Сп СпПу Ї еи бег Бег 85 90 95

Рго Маї Тпиг Гуз 5ег РНе Авп Агу Спіу Спи Сув 100 105 «2105 514 «2115 106 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «4005 514 сту Сп Рго Гуз Аа Аа Рго 5ег Ма! Тиг Гей РНе Рго Рго 5ег Зег 1 5 10 15

Сі Сім Гей Сіп Айа Авп Гуз Аа ТНг І єи Маї Суз І єи Пе бег Авр 20 25 Зо

Рпе Туг Рго Сту Аа Ма! Тнг Маї Ага Тгтр Гуз Аа Авр 5ег Зег Рго 35 40 45 60 маї Гуз АІа Сіу Маї Спи Тиг ТА Тне Рго Зег Гуз Сіп 5ег Авп Авп 50 55 60

Гуз Туг Аа Аа 5ег 5ег ТугіІ єи Зег Геи ТАг Рго Сім Сп Тгр Гуз 65 70 75 80 зЗег Ні Ага 5ег Туг Зег Суз Сп Маї Тнг Ні Спи Спіу бег Тнг Ма! 85 90 95

Сіи Гуз ТАг Маї Аіа Рго ТАиг Спи Суб Зег 100 105 «-2105 515 «211» 448 20. «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «4005» 515

Спи Маї Сп І єи Маї Сип бЗег Сіу АІа Спи Маї Гуз Гуз Рго Спіу СПи 1 5 10 15 зег І ви Гуз Пе Зег Суз Гуз Ма! Зег Спу Туг Рпе Ріє Тнг ТАг Туг

Ко) 20 25 0)

Тер Пе Сту Тр Маї Агу Сп Меї Рго Стпу Гув СПУ Геи Спи Туг Меї

З5 сСіу Пе Пе Тук Рго Спу Авр 5ег Авр ТНг Аго Туг Зег Рго бег Рпе 60 40

Сіп Сіу Сп Маї Тк Пе Зег Аа Авр Гуз Зег Пе Зег ТНг Аа Туг 65 70 75 80 45 Ї еи СіІп Тр 5ег 5ег І єи І уз АІа Зег Азр ТНг Аа Меї Туг Туг Сув 85 90 95

Аа Аго Сіпу Спіу Авп Тгр Авп Суз Рпе Авр Туг Ттр Спу Сип Спу ТАг 50 100 105 110

Ї еи Маї Тнг Маї Зег Зег Аа Зег ТНг Гуз Спу Рго Зег Ма! Рне Рго 115 120 125 55

Ї еи Аіа Рго 5ег 5ег Гуз бег ТНг Зег Спу Спіу Тнг Аїа Айа І єи Спу 130 135 140 60

Сувз І єи Ма! Гуз Азр Туг РНе Рго Сім Рго Маї Тнг Маї 5ег Тгтр Авп 145 150 155 160 зег Сіу Аа І єи Тиг бег Спу Маї Ніз Тиг Рне Рго Аїа Маї І ви Сп 165 170 175

Зег Зег Спу І еи Туг 5ег І єи бег 5ег Маї Маї Тнг Маї Ро 5ег 5ег 180 185 190 зег І ви Спу Тиг Сп Тиг Туг Пе Сувз Авп Маї Авп Нізв ГГ ув Рго Зег 195 200 205

Азп Тпг Гуз Маї Авр Гуз Гуз Маї Сім Рго Гуз Зег Су Авр Гуз ТНг 210 215 220

Ні5 Тниг Сув Рго Рго Суз Рго Аа Рго Сім Геи І ви СПу Спу Рго Зег 225 230 235 240

Маї Рне Геи Рне Рго Рго Гуз Рго Гуз Авр ТАг І єеи Меї Пе Зег Аг9 245 250 255

ТАг Рго Си Маї Тиг Суз Маї Маї Ма! Азр Маї 5ег Ніз Спи Авр Рго 260 265 270

Сім Ма! Гу Рне Авзп Тгр Туг Маї Азвр ау Маї Спи Маї Ні5 Авп Аа 275 280 285

З5

Гуз Тнг Гуз Рго Ага Спи См Сп Туг Авп Зег ТАг Туг Ага Маї Ма! 290 295 00 зег Ма! І єм Тниг Ма! І єи Ніз Сип Авр Тгр Геи Авп Сіу Гуз Спи Туг 305 з10 315 з20

І уз Суз І уз Ма! Зег Авп І уз Аа І єм Рго Аа Рго Пе Спи Гуз ТНг 325 330 335

Пе Бег Гуз Аа Гуз СПу Сип Рго Ага Спи Рго Сп Маї Тут Тиг Гей 340 345 350

Рго Рго 5ег Агу Авр Си І єи Тпг Гуз Авп Сп Маї Зег І еи Тиг Сув 355 360 365

Ї еи Ма! Гуз Спу Ре Туг Рго Зег Авр Іе Аа Маї Спи Тгтр Сіи Зег 370 375 380 60

Азп Стпу Сп Рго См Авп Авп Туг Гуз Тег Тйг Рго Рго Ма! І еи Азр 385 390 395 400 зег А5р Су Зег Ре Рнвє Г єи Туг Зег Гуз Геи ТНг Маї Авр Гуз 5ег 405 до 415

Аг9 Тр Сп Сп Спу Авп Маї Рпе Зег Суз Зег Ма! Меї Ніз Сім Аа 420 425 430

Ї еи Нів Авп Ніз Тут Тиг Сп Гув Бег ГГ еи Зег І еи Зег Рго Сіу Гув 435 440 445 «2105 516 «2115 214 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «400» 516

Сі Пе Ма! Геи Тит Сп Зег Рго Спу Тит Геи Зег ГГ еи Зег Рго Спу 1 5 10 15

Сім Ага Аа Тпг ГГ еи Зег Суз Агу Аїа 5ег Сіп Зег Ма! Зег Зег Зег 20 25 0)

Зо

ТугГеи Аа Тгр Туг Сп Сіп Гуз Рго Сну Сп Аа Рго Аго І еи Геи

З5

Пе Туг Спу Аа 5ег Аго Аг Аа Тиг Спу Пе Рго Авр Агу РНе Зег 60 40 Спу бБег Спу бег Спу ТНг Авр Ріє ТНг І єи Тит Пе 5ег Ага І єи Си 65 70 75 80

Рго Си Авр Ріє Аїа Маї Туг Туг Суз Сіп Агу Туг Спу Зег Зег Нів 45 85 90 95

Тиг Ре ау Сип Спу Тиг Гуз Гей Спи Пе 5ег Агу Тнг Маї Аа Аа 100 105 110 50

Рго Зег Маї Ре Пе Рне Рго Рго 5ег Авр Спи Сп Геи Гуз Зег Спу 115 120 125 55

ТАг Аа 5ег Маї Ма! Суз І еи І еи Азп Авп Рнеє Туг Рго Ага Сім Аїа 130 135 140 60 І уз Маї Сп Тр Гуз Маї Азр Авп Аа І єи СіІп бег Сіу Авп 5ег Сп

145 150 155 160

Сіи Зег Ма! Тиг Спи Стпп Авр Зег Гуз Авр Зег ТНиг Туг Зег І еи Зег 165 170 175 зЗег ТигІ єи ТигГеи Зег Гуз Аіа Авр Туг Си Гуз Нів Гуз Маї Туг 180 185 190

Аа Суз Сім Ма! Тнг Ні Сіп С1пу І еи бег Зег Рго Маї Тиг Гув Зег 195 200 205

Ре Азп Аг9 Сіу Сіи Суз 210 «2105 517 «2115 357 «212» ДНК «213» Ното зарієп5 «4005 517 саддідсадс дсаддааїйс їддссссдда сюдідааас сіадсддсас ссідадссід (610) ассідсдссуд дадс9ддос9ду садсаїсадс адсадсаасі ддюдодадсід ддіссдссад 120

Зо ссіссаса адддссюдда адлоаїсдас дадаїсіасс асіасддсіа сассаасіас 180 аассссадсс Юаадісссд ддаюдассаїс адсоїддаса ададсаадаа ссадісадс 240 сіюдаадсідї ссадсддас адссдссдас ассдуссдіюї асіасідсдссададчаддада /-З00 аїсддсіддс ссадснсда Пасіддддс саддасассс ддікоасавді діссіса 357 «-2105 518 «2115 327 «212» ДНК «213» Ното зарієп5 -4005 518 адсадсдадс ІЗасссадда ісссдсідсі іссдіддсіс (дддссадас соаїюсддаїс бо ассдісаду дсдасасссі дсддадсіас іасдссадсі ддіаїсадса даадсссддс 120 саддссссса Іссіддідаї сіасддсаад аасаассддс ссадсддсаї ссссдасада 180 нсадсдоаса дсадсадс9дд саасассодсс адссідасса іІсасіддсудс ісаддссдая 240 дасдаддссод асіасіасід саасадссда дассшссод дсаадаассі додНсддс 300 дааддсасса адсідассоді ссіадді 327 «2105 519 «2115 11 бо «212» БІЛОК

«213» Ното зарієп5 «400» 519

Авп бег Аг Авр РНе 5ег ау Гуз Авп І єи Маї 1 5 10 «2105 520 «2115» 186 «212» БІЛОК «213» Ното зарієп5 «400» 520

Пе Тнк Сув Рго Рго Рго Меї 5ег Маї Спи Ні Аа Ар Іе Ттр Маї 1 5 10 15

Гуз Зег Туг Зег І еи Туг Зег Ага Сім Аго Туг Пе Сув Авп Бег Спу 20 25 0)

Рпє Гуз Аго Гуз Аїа Стпу ТАг Зег Зег І еи Тиг СПм Суз Ма! І еи Авп

Гуз Аіа ТАг Авзп Маї Аїйа Ніз Ттр ТАг ТНг Рго Зег І єи Гуз Суз Пе 60

Зо

Агу Авр Рго Аа І еи Маї Ніз Сип Аго Рго Аїа Рго Рго 5ег ТНг Маї 65 70 75 80

З5

Тиг Тиг Айва Сіу Маї Тиг Рго Сп Рго Спи 5ег Гей Зег Рго Зег Спу 85 90 95 40 Гуз Сім Рго Аа Аа 5ег бег Рго бег бег Азп Азп ТНг Аа Аа ТНг 100 105 110

Тиг Аа Айа Іе Маї Рго Спу Зег Сп Ї ей Меї Рго Зег Гуз 5ег Рго 45 115 120 125 зЗег Тпг Спіу Тк Тиг Спи Пе 5ег Зег Ні Спи Зег Зег Ніз СПУ ТНг 130 135 140 50

Рго Зег СіІп ТАг Тнг Аа Гуз Авп Тр Сім Геи Тнг Аа 5ег Аа 5ег 145 150 155 160 55

Ні5 Сип Рго Рго Сіу Маї Туг Рго Сп Стпу Ні Зег Азр Тниг ТАг Гуз 165 170 175

Аго Маї спу Зег Пе Спи СПу Агу Спу Зег бо 180 185

Claims

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ

1. Антитіло, що містить НСОКТІ, що містить амінокислотну послідовність 5БЕО ІЮ МО: 16, НСОКІ2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 17, НСОКЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 20, ГСОКТ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 25, ЇСОН2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 28, і ІСОМК3, що містить амінокислотну послідовність 562 ІЮ МО: 29, яке відрізняється тим, що антитіло специфічно зв'язується з людським 1-15, де 1-15 знаходиться у комплексі з альфа-рецептором 1-15 (ІІ - 15кКа).

2. Антитіло за п. 1, яке відрізняється тим, що антитіло містить НСОК2, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 18.

3. Антитіло за п. 1 або 2, яке відрізняється тим, що антитіло містить ЇСОМКІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 26, і І! СОКЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 30; де антитіло містить ГСОКТ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 27, і СОКЗ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 31; де антитіло містить ГСОКІ1, що містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮ МО: 26, і Її СОКЗ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 31; де антитіло містить ГСОКТ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 27, і СОКЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 30; або де антитіло містить ГСОКТ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 27, і СОКЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 591.

4. Антитіло за п. 3, яке відрізняється тим, що антитіло містить (ї) варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 4, ії (ії) варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 5, або варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 6; де антитіло містить (ї варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить амінокислотну Зо послідовність 5ЕО 10 МО: 454, і (і) варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 8, або варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 9; де антитіло містить (ї варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність 5ЕСО ІО МО: 4, і (і) варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 455, або варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 456; де антитіло містить (ї варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність 5ЕСО ІО МО: 4, і (і) варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 457, або варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 458; або де антитіло містить (ї варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність 5ЕСО ОО МО: 4, і (ії) варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 459, або варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 460.

5. Антитіло за п. 1, яке відрізняється тим, що антитіло містить НСОК2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 19, СОМ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 27, СОМЗ, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 31, та ЕКЗ важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 14.

6. Антитіло за п. 5, яке відрізняється тим, що антитіло містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 7, і (ії) варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 8, або варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 9.

7. Антитіло, що містить варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 1, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 2, де антитіло специфічно зв'язується з І/-15 людини, де 11-15 знаходиться у комплексі з альфа-рецептором 1-15 (1/-15Ко).

8. Антитіло за п. 7, яке відрізняється тим, що антитіло містить: (а) варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 4, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 5;

(б) варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 454, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 8; (с) варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮ МО: 4, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 455; (а) варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮ МО: 4, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 457; або (є) варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮО МО: 4, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 459.

9. Антитіло, яке специфічно зв'язується з людським 1-15, де 1ІЇ/-15 знаходиться у комплексі з альфа-рецептором 1-15 (11 -15Ка), яке відрізняється тим, що антитіло містить: (а) варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮ МО: 4, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 8; (б) варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮ МО: 4, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 503; (с) варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 4, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 505; (а) варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮ МО: 4, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 507; (є) варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮ МО: 4, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 509; (Ї) варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮ МО: 4, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 510; (94) варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 454, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 455; (п) варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність «ЕО ІЮ МО: 454, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: Коо) 503; () варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність 560 ІЮ МО: 454, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 457; () варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність 560 ІЮ МО: 454, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 505; (Кк) варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність «ЕО ІЮ МО: 454, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 5Об6; () варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність 560 ІЮ МО: 454, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 507; (т) варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 454, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 5; (п) варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність «ЕО ІЮ МО: 454, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 509: або (о) варіабельну ділянку важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 454, і варіабельну ділянку легкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:

510.

10. Антитіло за будь-яким із пп. 1-9, яке відрізняється тим, що антитіло містить константний домен до.

11. Антитіло за п. 10, яке відрізняється тим, що антитіло містить константний домен Ідс4.

12. Антитіло за п. 11, яке відрізняється тим, що константний домен Ідс4ї містить амінокислотну послідовність, що вибрана з групи, яка складається з БЕО ІЮ МО: 49, 5ЕО ІЮО МО: 44, 5ЕО ІО МО: 45, БЕО ІЮ МО: 46, 5ЕО ІЮ МО: 47, 5ЕО ІО МО: 48, 5ЕО ІО МО: 50 ії БЕО ІО МО: 51.

13. Антитіло за будь-яким із пп. 1-12, яке відрізняється тим, що антитіло інгібує проліферацію клітин-природних кілерів (МК-клітин) при рівні ІСво від приблизно 0,1 пМ до приблизно 900 пМ в бо аналізі проліферації МК-клітин,

де антитіло інгібує проліферацію МК-клітин при рівні ІСво від приблизно 1 пМ до приблизно 60 ПМ в аналізі проліферації МК-клітин, де антитіло інгібує проліферацію МК-клітин при рівні ІСво від приблизно 5 пМ до приблизно 35 ПМ в аналізі проліферації МК-клітин, та/або де антитіло здатне нейтралізувати ІІ -15.

14. Антитіло за будь-яким із пп. 1-13, яке відрізняється тим, що антитіло зв'язується з епітопом, який містить залишок 0108 людського ІЇ/-15, необов'язково при цьому епітоп додатково містить залишки 57 і М112 людського 1-15.

15. Антитіло за будь-яким із пп. 1-14, яке відрізняється тим, що антитіло має афінність для людського ІЇ-15, що включає константу дисоціації (КО), меншу ніж приблизно 1,8х109 М, як встановлено за допомогою поверхневого плазмонного резонансу, або де константа дисоціації (КО) менша ніж 1х109 М.

16. Антитіло, що зв'язується з ІІ -15, яке відрізняється тим, що 1-15 знаходиться у комплексі з альфа-рецептором 1-15 (1/-15Ка), при цьому антитіло містить варіабельну ділянку важкого ланцюга і варіабельну ділянку легкого ланцюга, де варіабельна ділянка важкого ланцюга містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 4, і де варіабельна ділянка легкого ланцюга містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 5.

17. Антитіло за п. 16, яке відрізняється тим, що антитіло містить легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 6; де антитіло додатково містить константну ділянку важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 49, або де антитіло додатково містить константну ділянку важкого ланцюга, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІЮО МО: 49, яке відрізняється тим, що антитіло містить легкий ланцюг, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 6.

18. Антитіло, що містить НСОКІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 16, НСОК2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 18, НСОКЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 20, СОМ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 26, І СОК2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 28, і І СОКЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 30, де антитіло специфічно зв'язується з ІІ -15 Зо людини, де ІІ-15 знаходиться у комплексі з альфа-рецептором 1-15 (11. -15Ка).

19. Композиція, яка містить антитіло за будь-яким із пп. 1-18 і фармацевтично прийнятний носій або ексципієнт.

20. Застосування антитіла за будь-яким із пп. 1-18 для виготовлення лікарського засобу для лікування глютенової ентеропатії, рефракторної глютенової ентеропатії, ревматоїдного артриту, псоріазу, запального захворювання кишечнику, цукрового діабету 1-ого типу, вогнищевої алопеції, Т-клітинного лейкозу з великих гранулярних лімфоцитів, автоїмунного захворювання, автоїмунного захворювання, при якому порушується регуляція ІІ -15, запального захворювання або запального стану, або запального захворювання або запального стану, при якому порушується регуляція ІІ -15, або для інгібування симптомів впливу глютену.

21. Застосування за п. 20, яке відрізняється тим, що симптоми впливу глютену включають одне або більше з болю у м'язах, болю у тілі, болю у суглобах, втомлюваності, здуття, газів, нудоти, колік, закрепу, діареї, шкірного висипу, головного болю, мігрені, депресії, тривоги, когнітивної дисфункції і роздратованості.

- є ії пон лоюм ВЕК УйаВЖНЕ по С ОЕМТКТя пизрятих БЕХ В змегтютеуорв БО-3 Б МОВІ АХ - ТР-ЇХ Е тк й тех еовівювании ЦОБЕЯЧА Вдожзулнях ТІ. сивих ши: У тлкляоє, Хуан В т Зв псжветюях | З я Кл УК о, Бажлляює ПАЇХ 00000 - 1-15 так 7 т З ді т дпа ЛЕКИх ЩШИОКж ях, Е. - в я Бах тЕсвнхХ, 1488 пелет ж МК) 19455 ! наш ше ї-- в яву, ши 15 Сонячні шо зло Ай г подання 1280 1 ни сл 1 не І Антитую Ї но п за т У пишне ня НО ую 13 песен ех 949 пи Е ман КК ! т Кияк; и зи оо : лет і Алетитіа на зу ги Пенн лох 73 Е ТЕХ (Антитіло 2 ве ЖЖ ши ше: ШИ І Антитію й СК ше се - и КЕЗЕ і Автитив . В дн 1252 ВЕ З Я фен ск іДктитЕю ТЯГ 1085 і Го рооопеявепеннововесо роя С ку ! іт 1 БЕ З а нини сх Е ЗІ маше Автятіла 1 ТЕЗ Б нн сли Е БЕ сесеюкююровсю рем Й ІК уки Лу. шо ЕІ Му, Е пас Щі ТК і (Актитівю | Е Кит хх 17 вовни щи ЗВ я

Н . їх пивних са я Еш сли ильльльльсьсьсь зекх. г ! АвтетіинїУ Би 1 Щк шик ЗЕКо рн ущз БО - ріг. 1 Антитіла ТОБ " " НЕ ль КЕН Нх іфсванії клітин СТА Аналіз сек, Клявик Б те Ж, ! ї | Нема антит се : І: ві ї і шк КН їж Ма і ім ї М. БЕН ТКУ а Я НЯ также Ес Не КВ ЗИ ЕБея В) ІЗ ! я Бе 7 і і ТЕ ме МБ ІН Б А «В з ; й ! ї ЩІ Я пику - аа В І . ї РУ ак Ж КК КВК Я - що її щ- хх Кк й «- ЧК я вк са НИ бартет КАХ ж хи В. НЕ ик: ЩО Лиття» ЗЕМ А ше; ле Ме Тр Й щи ще Не | М БТ я ще СК но ЗЕ З з - ЧЕ й НЯ ЦЕ антвуно ЗЕ ж | Ме ВВ УКВ п ТВ Я гі і ЩЕ» ж й РЕЯ Не ДВК ей ні Кз от г а Ве ЕЕ ще і СТЕ ой тів й Е їх Я я Є іі ХК КЗ 5 ВЕ БО АнтнЕ

Ж 1. ї я ех ВеЗ КН я Ки ЧЕМ КК зо мешенни . ж і : Ж рі; «ВН ще ВТ ЙН З з що УК БУ Бе «ЖЕК КЗ ВИ Ж: Антитів ЗЕ Ж г вів . СЕННЯ че ця ТО Антит; Ж ШЕ ВЕН жВя з БІЙ ОВ ще зі Хе 5 хе | КА Те ЕВ як З щік Ох х Ка М ВИ сі ЗЕ Е ОЗ. кешу ЗЕ ча НВО ха ре А ХК Ж дети р БхНУ і й їх З І й І пі і Я і: КІВ З БИ А Я Антиткю Кк М ІЗ ї З Пе мі Ме як . СЯ ТВі ЕК ТВ я й Я КК их ЖК, ІК. Не Бе Я Як КЕ жк яде . ЩО Те я де 5 х СККНИЙ пн тів ЗВ ЖЕ: Б КК КВ те КО Дятвт шов М, 2 ТО. і Зв КЕ а КМ - з ще І й я Дяк й а Затв таУв НІ о зпоо -ея нт як, іх ге Мою . АК) Канпентоанія

Фіг. 2А

Анвлів проліферації клітни СТЕ -Х за" Х ьо АМОРА во ак Кз хе; ех «х : го й З во «ій АнтитЕто З що І лин в В ї - Щ нд хо с -Ее Днтнтіна ЦЕ о їх 5 ЕІ С не йититіто ЗЕ З сок е В Я ж ; ча с иа вої сьд кА я нтнтіо ОБ - Й Й ма дя Кі ГУ Я І . вхо С пе де ее я - і З СЕ пен нини пн пн дм ! що 19000 ав Конпентранія антитіл ЦО

Фіг. 28 аналі вреліферації клітини Хі ке ще ії ! х сн « вотнпрний контроль 5100 Ве я я й в ТКУ яй Ух А ам 14 ск А щі й щ х о є щу се «ук. Антптіло З я озмюб. сш Но І а я , з щ Е уд ей З ОХ Е щох і; п в " ; ро КМ ! вон Е ! як З - су Ї Канн с позайт- ЩО ї ТО НК Кавцентранія нти пат АЗИ

Фіг. Я

Мевіш- Аканокнолотна Рішень ма їїМе) 0 Басве ОКОСМ) Бек В; Рани 0 ПШвкє Пк зв хоувої, беру замана звхжнщлен. : озн'яауван. зк'яєзуван. Раннє вояк. ТЯ АЯ ексяц За ВЕН з еоЕюЯ 0 185 0055 545 036 Б я о0ряу 08845 0 1БЕЗОВ | ЗЯЕОЯ 8 1ОЯЕОБ ОЗ 00 2ВЯ 0080 пиши ше з ни они шу и ШИ ш шести во, ч 5 ЗОЗ і вен 0 З аЕК-Ою : зва її0а 1 вз4а | ваз ра Я ща: ші ії і шен ва 1 чь с КЕ ЕТ : а5Е- 155 онУЗ в тя Я п ее: ШИ ШЕ ВЕУЕЄ ко ТЕЗ М Є и и СК в ШЕ З ВЕ МИ ВЕ Є В Еш: Ше шк ке и ШК ШИК ШИ КІ шешис я: ШИ шк ше ши: Шш Шк ен І Я У орояк 0 Заг ої 1 5ЕО5 | З ТОБ 0 5 СЕЖя ех ев. ав.

Фіг. 4 ОМввш- Амінокислоти) Реель БаіЛив 0 вел) ОКОМ) ВаеєІВО); о боняє 0 Нвне | Пішезв'язуво бБову заміна зашоплен. : : ' (зв'яхуван. зв'яхуван.! Раяне зв же. ше: ши шк Не с ШК НН КС С СЕЛА тюЯх ОБО, 0 Бшееное Я ОЯ 0 ЗБОЮ 000ООЯЯ? 0ОБВЕ ОО ро тотУ зен ато яаБЗ яоЯвОв Ов 0887 0 623 000 0639 утря оно рожа Зленко ав В 0 Яїйя ОБЖ ОО БО Еш ас ши ши же ше ви НИ хи ИН ши е: ше ее ни и и и ОМ НМАЮ 0 ЗБО | БОВЕНОЮЄ ОВБЕЯЗ ялявоє 0 ювб 00783 5470000 Ж 1 ЕооВУ 0 оябае 0 БОБЕНОЄ ЗОМ ої Бе 000 00895 0086 БОБ З ч на КОКСУ така: зем ГО ааю Н зак за Н 17.5 Н ТВуй С Я ново 0 ВоБ7 0 1Явєзню 016 0 1лОю 104285 04245 0 2081008 ше ши ше же шк: ша ши ши не СЯ т осв 0 357 0 1лОБеа 0 ероє 0 ВОЮ ОАЯ 000 3ЯВ ОА ОО б ша: ши ше и ЕЙ

Фіг. 5 пн нн и ннннтннн ж нлт тнжлжжлж жлжлжлжжтжтовнєВтнтннннтнлтлнлнжжтвнвнтнжтнтжлжжнннннжнжьчвнннтнннтнтнннннлнлжлттннннтжннжнтжнжннтннжнтнжлнлнжтжннннннлннннлнлжлатннннннлншаааинн пи (Мав Аміноюжлотна Рвенв ка ІМ) БМ Крумі Тетах ВІЛ ОЇ Ряянє | Пвяє Півше яв яву пере | хана замет. | : ! в'язуван, ! тв'язуват. Еїзкве тв'язуво ши: Ем З ВЗ ше ние С ин Не Мною зва | оі0БНОЮ ЯЕОБМ 16761 пЕ7Я о о 0 4бВ3 ОБ яд Ворон «Р 1 зе збе 0 Ва 5 377 0001733 0 БВ 0 05 ОЯя, МОЮ яра 0 1ЗБЕОБ Бошея 0 Я ОБОЄ 0 УА 0 БВЯ ОО В СОТ СМНЕЮХ ОР ЕН ЖЕ ТЕО 6 АБО 95 о8 Я ля Мош Я Ро аЯЕнІ ВІБКЗ | Зеров о Ще 080 0 3ч05 000235 по па в В ПВ В ПК п В і ПО В В Ка а п п а а а а вд. МОзо5 сек шк ше: ВЕ с МЕРИ ЕЕ ее ше и ши ше я и В ря ВК Н Ме ВО ПОС ВН Я ря, Кк всеж сем шику ШЕ и Ж пи з и По ВЕК ВОДШЕНЕ СТ, ям ОВО 0 3825 1 завенОо ЗаЯЕ»Оо 0 РАТЕВ ЯЯяЯ 00 ля» БЖ баба. Я РАН За 0 зашкнє 0 ВаЕЯ | ВОБЯЮ 08200008 ТЯ ОВ п п в в и и ви

Фіг. 6 ! йорж Е от (закопявк. ' : | озв'язувзн. за'язувах, Фаяцсов яв. СОЯ МОБеА Р ОЯ 8 1о5БзО5 0 9005 0 вою 401 Я Соя й УМ о»а55 ВОНО ЯЕОЗ 0 ЗЕ 00001000 ЯМ ВУВ ПВ. ши С В НЕ Ол Еш: в а о п ДВ З м в и А З ДЕ С ЕТ а ше ши не І, І СОЯ МЬ МОЗ РО ЗіБ ОБОЄ С БЯБЕЯМ БАЗЕЯЮ 55 00 ЯЗ о зяЗ КЕ ДЕ СЯ Ж Ущор 003558 шов ОВ 0 ЗБОЮ 0 ЗВІОЇ 00ООЯ ЯОЖЯ 1555 ста СОМ УВОНО :О2967 З ВЕН С ФаОБОМ 0 ЗАЩЕОВ 0 Бше овен ПВ. шишок ни и и ше ШИ Сом АОЗАЮ ої оЗБаЗ З ЗОБОВ С ВЛІВОМ 0 ТА ОЇ ОЗ 0ОНОЗ ЇЇ ВО пак. Студ ло 0 Вево 0 ЗБЕ 0 ВЕ 0 ЗО 005 0 МОН ля СТІ АВ БЕ 55 0 БЯЗЕДЯ 0 ЗМЕН 0 Ба ВО 1 МАМА, ЗВ С ої08Ба5 ЗаЯБМ 0 ЗО 7 тА | 78 па См аАовк р о3535 0 1о7веНої аю 0 БЮ 00750005 в ШЕ тут БОЯА 1 ББИ 0ЗЕЕнОВ Я ЕБЕЯ ЧЕ ОО ТБ ЛЕВ Ше ЕН

Фіг. 7

(Мевіш Амівзанолотнх Рвень ха(1йМ5; ВЯП» ОКОМ) о Менке(ВИ) Бк 0 Півкє | Піявє зв'язуві Ся я, БОоЗ 0 ОБЖ; ем 0 вл ЗВО Я 003000 ВЯО СОЯ ВИМЯХ 0 ЗБ8 0 ВоБЕНМ о бавЕХЮ ВО ши ІНН А НК та 1 85 1 855 | 09 шен не и ше ких Еш: ШЕ ше Ве шик ше І НИ РМ 55 1 яОжнм 0 яко ТЕ 15 ВБЯ 0 МЕ 055 СОЯ Я Обої 40 0 ЗАБЕЗ АЯЕЮ 00 ЗОБЮ НЯ 1758 1 1894 0975 Еш нн ке ас ие ЕЕ ШЕ ВИ ТЕ З В СИ Ту ОНА СУВЕеЯ Я ТБЕВа БОВЕОВ пи ши ше ДИ У ши ше ше ше ее ше и ве ВИ ЕТ и Ве. Еш: ШЕ Ше Шк ШКО НО НН шишки ЕЕ З В НЕ и ШЕ и М ПИ ЕТ, СЯ міібано 0 58еб 0 БаРЕеОЯЇ ТОБ Я 0 ЗО 001 00 85а 0 91601 шо ше мне сн сн рен в с НЕСЕ о ВУ СВ

Фіг. 8 МЕТУ у у ук у У іх від- Вмінокислотна Рівєшь хаСИМЕ ках : комі Мах ВМ Раннє Піяс о Півне зв взуно ше ОК не ис НН НН ШИ С ше: ше ше ие ке не ши ни: ше СОМ юБО 00ЗББХ 0 БаЕОЯ 0 ВБОБаЖ 0 певою ве 8 За 0бЯ 0ОПе05 См кеня зі; меч оЕОЯ вяЯяю Ж нс ООЖО Ж Кен. 0 МО? 0 ОБ»оО8 МЕ ЛЯ 0 ЯЖБЕЛО ТАБ? | БА Б 000 бе ОС я ке 0365 0 їаЗБО5 34704 0 1835 0035 0573 0553 008575 СРО КОВІЖ 000 НІВ 0 ї139ЕН ЗжЯ ЛОБ Ю 00 АБО 0 їде? 035 0000 СТЕ КЕ 55 тбВЕООЯ ЗБЕ Я іще зба Я ЖЕ ООН ШЕ Ки ни Ше ШЕ С НЕ ШК ее Й СОР ОАЯО МОБОА 02 0 1ЯЕНО6 0 ТКАМ 0 З К-ОЮ 0905 іа 0 36 0 Еш Ше Ше с ше: ши сш, шен ЩІ рес р ЕЕ ши І НЕ Не Ше ее С ЕК Ой МНободеми 0 аБ4м4 ляє Зб0БОЯ Лев мая 0нб ОБОВ ше Ше винкс вк НИ Ен: НИ

Фіг. 9

Меві- пАхинакнолетна Реєвь ЕБЗЛЯ ха КО ОБвах (КО) 0 Бавнє 0 Пвяє Нвеєзв'язуво і ! : і : Е "язуван. лв'язувдно Банне зк'ятув.! рес заміна. І акоплех. і ї зв ятуван. хв явувкх. Биних ав яжув. ке щи шк ше ЕС Ше о нс а МНН З УМ ОБОДЕЮ 1 ОЗБЗа РОН | ВЕ 0 15Б-0О9 05 миши иа й ОІчМ ООсбу ОМА Ра СЯ ОК і ОО п 7 : пня Н ку я вия Не ака 1 ях я ль і а ІУН СОН і ОЗаВА РОЛ 0 ЗБЕ М 0 аю 0 З8ОА ІБ 18 по Е х я. ні ї ріку с пром пе т п и ї як жах ії Ялтх тс Н й МНООотК Зал 10ББ ЛЕМ О ЗБЕ Я ЯР; 15 пн ма ко перу свнни сени мишу ши нету КБ ! 2 МН.еРО ОВУ З ЯобНЮ | 1ЩшБОЮ юЮБОЮ ОБО бо 0 Б о а ОМНАбДЯМА я ЗЕ 0 ЗОБЯМ 0 16603 ВА М | о, ее ІН а Не В З ЕІ ШЕ с ак нво НИ М М вини пен нннни МО ЗНО о ан Никон ун у ом Мини КО нни Садко яд піде : т ДУНОООЮТЬ Мая якої ЛЕМ 13ЯБОЯ Мебо 5, з па х р (З рев оди пи ої ре ях ї яУтх тв, і не В и ше В Є ї3аа 1278 За грог : т п дар ци й дя и тд д т ЖЕ пах і й ІМНОСОЗУХ 0 ЗМ р 1З8ЕОБ | ВОМ 13000 0 888 они М А АН нини ов нн но о в иа ри о с вони нн нн ен КУН пе і а ІМЯ БОМ ОА З 1 0 НО І О1ОКМООВ ОЇ Ба о и НН Я т ї п: рми т м СЕУ ри хо с «вк ї і гру ' 2 МН БО2ВА 0073 14205 1 ЯЗ 0 39808 00 За Аа и МИ В ЦУМАВОВВЬ 0 М6БЯ ТЯННО5 | ЛЕМ 1МЕоВ ОЗ 0 БО 16 ОО ро ох ох с не рн А ни нин нн нн и ни Я ох ! 2 МНАМЮЄУ Вело лоб ) РЖЕЛБОЮЄ ЧЛоБЯюЮ З чЯхУ 0 бо ма оз шк Кк ни и ШИ В мов змо по уко у в зно ІЗ са ке тост ОУН да Ба її ла те кукт Я 2 ОУН ОБВОЮВНО Зі ев | ЕОМ ТВ 0 те | М. а и

Фіг. 10 ІМеві Амінокнолотна | Рівень ОКА(МЯ: 0 ваш ОКОМ) КабахіММ; Раннє 0 Нірняє оНвнєзв 'язуві.

рт . ї : і ї Із 'взуван. во язУвЗнО Бан сив. Її І Бору заміна Іза юоплень: і А р вувею рн ун тки тв вив ше: ие Ве НН ЗУ НК ШЕ С СН а Е щі ай 3 і о Дума ААМАААААААА МАЛА АКА АААКАААААМААМАААМАХААААМ фу или очи и пику нн з й м но кни те ТЕХ зму в г ї те ї їв БУНОМм ї ЗОВ СО ТаБЕНОЮ ок ЯЗ Іо ОО 1 ЗАЯВОЮ. ї й селян г. х поновив нич чн Із 5 Я хек 1 шт паче ен НН п У ЕЕ хе Еко а М М я НК ве - ин мн ша їй мн ооо з жщая ЗУ і соавчМ її зее ОВ о І ШЕ КИ М ле : по. ї Я ІЗ ї он їх г ч се 3 р ї І пе пи ї те тк їх Кок ж їза 4: хо 5 СО ОУН ЮРА За 0 1абЕню 0 2ОВБЯМ ТОВ пия мб 0 я беж. ; пт : ДИ и Нв р ЗИ чай зак о 3455 000 ях їй ун о, | Згія обо ее лою виш я ис и аж ВИ В ТО МН ОвоВЯ ої оЗБіЖ 13 0 ЗЯЗЕВЯ ї З ВЕ ОЗ має 0? 00 00 Воля нн нн нн нн нн нн ння пн и чини и о ни но вн ния З Ї р) м пд ТОВ о 1ЯЗЕнОВ 1 16 ЇЇ ЗБЕ 133 і ТЕЙ 5 І МВ: щеХ Її Туеуютх рр и нини шо и В о ни р оч шинки рев ТЕЖ юн хр З НН з песен НА снсо нй Несмесві нса ох ННа Н С УНН 0 2 0 1ЕнО6 0 1ВНЕОМ 00 ЗОБ-ОВ ни не г ще мі ї пуах чо а ях т се Мр я Кк У Ії «аз Її «ва: ОТ Пік ЗАЛИ МИ САНИ М ман Ж носини Нана КИ о пн й Пн А НН, ОО РУН ВОЮ от о 11ЕОВ 0 ря яв тя о мая пе ї и мов ї 7 Н Н ШК 127..10172..1.....1:511.......3....5.21...4 петенттннттнттн фінти тнттттнтнннннй І знненннеінннння пу корми М о ЗИ ни Но у т ЩОКМЖМ «ЩЕ І «ав і «Яд : пори 1 ше ІН а ІНН з НИ КЕ ше ши ши дух шко 1 дви у ЕТ ку вк зап Р зада її ії ОХ Сл ке АН ШЕ АБ нан ШЕ ак: НИ с а а Ноні НИ ШК Диеиуююямя Ам змін зок ем пана они нн караним ло Кущ ТК Ї гум ї Я ДУНЮюЮК 35 ОБОВ ЗЄ1БЯМО ЗЗОБЛЮ | 36? 0397 5 0 бЯ с ГУНЮЧА Зб же нНюЮ Таб с то8бчю ТА екв на и ни шННН фесееегсееессое онов знан у нн знан и на пн чо и зн зно нан ман пн е н зне туя зару З ше ши ше ем ее ЯН КЕ а В

Фіг. 11 пе вік дмінокнелатня | Твеяє (КаТНМВ) кап Кр ом) Вітех ВН Ввннє 0 Пен | Пенечжв'язуво р очерх : заміна |зкоплен. Е Е яв ятуван. ав'язуван.о ТБажнезв'яхув. У ОИЮ 054 БЕН ОВІЕОЯЄ ЗОБОВ 155 3555 ме В ко о і М ев не КАкансньй Кн НИХСа ан МИКінсн ай Ко МАКС А МАН соя Мч ововмУє 0 аб5А йно р БМ 0 еЛУБ-ОВ ма Ба ЯМ 09 ше шко ние ше ВЕ ЕЕ ЕЕ ЕЕ Є іо МНВК ово 0 об 0 б7аЯ ї дловов іт от мав 09 шш ее ШЕ ЕЕ же ши ние ше ни Ши: ОО 00648 1ЕЄЮ ЗВУ ОБОВ ме еВ ГО ММ оЯешАлє 10 ЩУР 0 Шен 0 ЗНО 1 ЯЗ ше, І ее ши ше ше Не НЕ СН нн МЕ косо Най НИ На Ново в На а екв Най На с. ММШНА ОЗБЯ 05 0 ебБю в левчя ба 35 Ба 096 5 МН 03023 1ОБНЕ сБбЕОМ 0 УБОБОВ вл В Є о

Фіг. 12 ЕЛ ТИ рт ітд. Е Амікокислотня | Безнь о Ка ЗИМ ! ах І КО імла ІКЦ Бакне З ЕІкеє | Вівне зк'яю : рехесея : заміна озноплен, ' І : озв'язувнх. хв 'язував. Раннє Зв'явув. Гя УНОМоВаА, З: 0 ЗЕ О5 0 ЗяврЯН о Яб8Б ОВ 001 055 435 000 ГО ОІМНОМОЮЯ. 0ЗЯ4 ою оє 0 ОБ 0 З БевЯю 005 0033 0298 ВЕ 00Я00МН МОМ Зло 0 ЗОБНЮ забвяа боОокнЮ 0 ЛО ея ої ою СЯ 0ОМНАИМО 0 ОБО зав ЗО6оЗ теж ЗУ я ме) бе 5 Бетвквеький клаю ЗО 0 ТЯ ЕО5 0 ЗЕМ 0 БЕ 003555 01518 07 б і ОшО ІМНОКЗМУ айв 0 а0ЕНМ о 5ТеБЯЗ 0 ЗОВ ОА 035 0 Ба пл ОУН омі 0а3Б5 ав 04 7БО5 0 ВЕБ 8 ЯОЯ 01 Я ще роя шишка нн НСС 5 МНН о 03963 ЗБЕ о ожНеОЄ ааж-е а аа 0907 ОТ ши ше ше як як ви ши шини 085 ДУНАЯЮМК 0 20Т 0 ВООБНМ еожм БББОЮ 0 йЄ 0 05 87 ОМ шк ши шее ше Сн з: нескншне А ше с ще

Фіг. 13

! ку ! заміни п ажмонтлятх, Е : рав'язуван. ав'язуван. Рляшк ув яхув. і ше: ши ек ее ше ШІ км ВЕ ШЕ ВИШ ши: ши ее: ее в и хе Еш ши ше ис ше: Ши ши ес ше ши: ше шк нок а ши не У Б С а мн оЕОБОВ : 3458 В 1 бе 1856-05 . ЗАТЕ с В Ки : аа | ОБ ше: ше ше ше не и ши НИ ОСС УМ ЕООЮ 0 уЯ 0 1о5Е5 0 дадЕя ЗНОВ ОБ ОО 0 00Обе Оу Ес а Кк не НК НЕ ІН НК В пиши не не и не о и и ен ШК пе в ее І Де у ке ее В пе де ВСІ С Еш: ши ен; нн шен У е ш Са мн овнюх 00 ації аеЕНМ о бафям дае | Оу 08 0ОВ 003 0 ше не не МЕ КН ИН

Фіг. 14 вин пока ни ним ни в п вн а зн зн пон ев Аміноюлютиа Рвель Ба МВ) кас КОМ; бб9ах(ВН ОЇ Баняє 1 ЗБжне | Гівнх ха 'вауво І беру | зажнка : захаплен. ї ! Інв'язуван. зв'язуван. Бхнне зв'ятув і СТЕ ОВНА й ев ЯЖЕО ЯБЕчЮ ЯйЯ 384 088 ОВ ше ши ша о ке ен КЕ ШК шриши шше кшє МК У І ВТК Ве ДИ ЕЕ З М в ЗК ши ши ши шинки ше с ши сш оч о а ДОК ОК М В В В В В В КИ В НИ са МНК 0 ЯРБЯ | еЗесеоВ | оО5ЕМ 0 зобБоЮ 0 бя Нм 4752 0 ОМ. Еш и ши ше них шк ше ки ни ШК З стадом вала 0 яЕ 1 їбБреов Я лоБ Я: ЗБ ОО 0 ОБ ше ж ЕЕ Де зи м Зк ЗУ ми ее м Ше З и ВАЗУ чЮ МЕТУ ЗИ ВИЗ Еш и ши ше ше ши ние ши и не Еш: ши ши ше ше и нн и ШЕ СС5 С УНОННА БББЯ ТОБ ЕФ ЗЕУ ЯЖ 6 БЕ шле шк шви ше ши сш ек иее в

Фіг. 15 мае ам пи пал пал о і пав погли пал пали алла Жевіш Аміновнетлетня Решєть Ме (1йМе; 0 БЯ(Є КІМ; бах (РО Рене | Певне | Певне зв'язуюо обер ! заміна озкмоплетж. : : | зв'яхувак. зв'язувлн. Взине ва 'яяут. Еш м ев ке ие Ди с в т п о и по а смноосвеж 0 Бора тебе ОБО 0 ВОЕЯд7 517 ЕЕ ше и ни І НЕ а Мн о Умнек 0 Бб3? обоє 0 вавеюю 0 РЯОБЯ 0006 ве 17 ЩЕ ши ше Ме лит ов птн ши и Еш: ІНШ и НК В ЕНН: ОО. См амонев | Вявя АЕН ЗБЕ? БК 009 и ше Еш НН НЕ МИШЕЙ 5 Б СТВ УНнаяювено 0 еБбЯ 0 аВВЕНІВ Заос 0 1аБОЇ 00 са | 33чЯ 084 ПОВ. ше и: ши и и м: шк шк ни ше ше сх: ВИ ЗЕ ВЛИТИ МОБ ВСУ: М Не МИТИ о м о М ши ом е в ееиИ ЕЗ ЕЕ М пу яАт ши Еш: Ше ее не Ос: ех ж ШЕ ЕН ШИ В ут ве аа ан ЗЕ афер яя Ба Я и о нн и ні ння не ння окр М ай ай Мане Ма сс М нин Пак КИ М ЕНН КЕ НА на,

Фіг. 16 нн нниниьниннжнчжчьаннжнжнжнжнжнжчндтньжньчинннтнннинньянчнинтчяннтнннжньжьжччнчннннтжнлнлтнлтчтнччнннтнтнтннтнтТтнчт'тттннтТтТттннннтнтнтнтнтттнт'тнининн: (Межі. ІАмінокнелетна Бвенк ка СМ) і овібю КО ОНКО Башшє 0 Прене Подє зв 'язуво З Собару кін вахетатех, : і ! ! (зБ'язуван. зв'язуван. Батнх зв'язув. шк: ТАЖ, і а ТВ киш ТЕ 7 ж щі ТАНЕ » ши У шНтя у ше гий а мн віопао бат МЕЖ 0 З7БАОЯ 0 15БОЮ 000 ОВа2 0 бал МН | 09М о. Еш и А ше з В КН 5 ЩІ ши ши не сб и: лиш ше ни нш 8 Мн оРіюЮрА 0 ЗВ 0 ВаБНМ 0 Яа0ОБЄ БО 032 075 93 ВС ЩЕ Св уд ЕК 155 0 аАЗЕНЯ ЯсйЕя ЯНВ О0005000Я 55 Ва. ше и зн ни ше ШЕ ШИ Не ОО РМНОБІОСЬя о зББА ЗЯЇЕНМ ЗВеЕОМ р оЗНоБЮ ме оаЯ 0 вя КЕ Еш Шк и и ШЕ З НЕ НСС ОО ІМНкювНо 006 с БФЮєММ о з2ЕОД ше юОТ тт Раб о ОО. Са ун вимА 00 40А 0 АбЕОВ 0 Я ЕЯ 0 ЗЗЕОЮ 0004 0006800 808 1 ОМ Еш ен и и ни ше І и о о ее а с а Унонне 0 ота5я ор ЗБЯЄдє 13603 0 ЗЯЗА зага я НЯ фіг. 17

(Жевів- Амінокислотни " Бвенв КасМе; 0 мап ОКОМ) "ГНвах ФВ Ваше | Пак 1 Пане зв'язуво кри і заміни : хахаплев. ! | Гхв'язуван. зв'язувая. Вхниє за'язую. : СЯ ОУННеЕ 000080 раБОЄ БВ ЯЯБОЯ5 00059008 000095 ОЗ ІУНОВИОНА, ої 2 0 ЗМЕН Я0зБЯМ | оЯЕ-ОЮ : ОБа 0 07 3 ВУЯ 0 оа о. 8 Мн ортнно с Бе | обов 0 4лтв ою 0 оМЕОЮ 8259 0 ОщОБІ 0 щО2Я 0 ОМ а ОУН орннко ба 0 саЗЕзОя алова 0 заз а ЗМ 00 мая 0 БаЯ бе ЗЕМ жНООК ВА апви-то я 05 0 ЯВаБ ОяБ 3 МН УТОМИ 0 ОБО 0 ЗоББОЮ сдзБОєЄ | ТЯ 0 МбО 0 ЗБя Зюї О шиї 8 МН Уа о Зааа 0 ЗБ ФВОБЯМ | Тов МБ З ЗЯЗБ 439 000 055. ШИН В СМНАБЕОВБА 0 ВІБб | етан ЯАТЕМ тою 0 щев? о щеВЯ 00 ОБ о ко в нн п в п и и п у сс ше нс НИ НН и Еш І не В и и І ШЕ С ЕХ В ши ШЕ ше ше: ша; з ШИ А ШИ а НН Еш: ши ше и кі Ше й ШЕ ен Кк ШК

Фіг. 18 ЕМ І Мевіх- і Акпнакнолотна Бенюк с хВі1ЯІ І БП) КО Паро Бяннє і Звкє Бвняосв'язуво ; Борж : заміна овюмилен. : | за'яауван. зв язуван. Ваине тв'язув. шк ши ши: ник: вх с: ни ле кс: МСС ОО УН ЕЖЯНО 0 Б5ЯЯ бок ею 0 ВЕ 0 вла Ол Аа 752 п і Оя МН оба БФ 8 ЗжЕ-Н і ЗОШЕОЯ | ВЕН ЗО З Ва ОВО, ОВ ОУН ОБОВЕК 100-000 ББяЕеО5 БАЗ | ОЯОВ 5 5: са 3: ЩЕ ше и ши не нн и ан ни ши й: ши ше и ші у нини шини ши о УМ Ом 00 Заеб З 1очЕеОБ о: ЗУБ | ЗОБОВ ЗВО За дата бла ГО 1УНовеО ОБУ 0 БЯЯ ВЕ де ШЕ нон ши Гоа У ВОВА 1 оЯщез 1245 0 ЗОМ | БЕЗ ГО ВУ зав 412 МУ. роя 1МЕ ОБО. 1 З8я3 8 евесем і БЕЗ | ВІЗОВОЇ обу зва ща пар Я УСЮ 0 38 беобня ЗБ Л2 1817 0 ЗРЯ ма «й сб. роя МЕ ЖЕНА 1 ія З РОДЕНМ : 10503 | 2тоБОВ ту Б: ВВ рез ШЕ

Фіг. 15

(Кевів Амінокелотна Рівень ха 1 Ям | Бе ко ПІН Е тех о Канн Інк І Прях лв'язуві ії беру : за ня зажмилен.о : : : отв язуван. за'ягуван Баннж зв'яхув. ЯВИ ЯБщЕ БЕН ЗЕ ЗБЕЩУ У БЕК ТЯ ТВЯЕ я мой 0 бя ТевНМ о «м о Б 0Я4я 0000 чя ОО ше ше ие дк нини ши ши ше ше ше ше З ШИ Ше и ие МИ ше ши же нс дв ши щи Я я боюА яма НМ о ЗоБаМ 85 00 БУЯ 0045 0 БА 00008 СЯ м й 0554 8 ї1АбеяО5 0 ЗВОБ Є Я 005 0 Б5З я ВВ О СЯ Я пошу 0 5ВОЯ ОБ 0 ОБ 0 БЕ 000000 ОЯВ 00 ВЯщО ши ше ак я ех и шин ан їй пд. ЛюЧчау ЗВаЯ я НМ о 25 ї оБВБ-.ОВ : Я Я 0 5 І ПЕ» Я МО ХОН ЗО садом ЗЕМ тк 0025 001 9ВВ тва: ат ши: ши ке ние ни: ни ши ЕМ БА ОО ОБУ ЗБЕ М 0 зе Я Б Я Я55 БО ши ши шик ние сни, Кеш ше: в шк: не ни шен ше

Фіг. 20 Мевш- і Амінокислотна Рівежь каса 1 о заигре КОМ) ійлтах вл Раннє Біне : Ержнє зв'яєзуві Берх | заміна АХ. Е : : Гев'ячува, звошкувак. Езине ха яхт. я мо яФфоа 0 ЗБ8е5 0 3сеБее 0 сім 0 З9ЕЮ 006 0 ї8ЩО 1405 000 4 МЕ вовак зва ТобЕеО5 0 ЗоБК-ОМ 0 УЗЯВ: 1594 о ч8523 | 1458 пе 4 М ЯдА «35 ОТО і ЗАВЕчВ ТЕ Бе робо 1 ие Ям веаЯв ОО Бе5о ев Но ВЕЛИ 1УВЕШЮ 00ОЯЕ2Я 0355585 ШЕ с ШЕ Не не Не: МИНЕ ШК ШК ши ВШ же не не Шк ша шиє: ШІ ше Ше и Н І : Ям воВЯНО БЕ ЛОНО З ВОБЯМ ЖЕ ЯМ 555 У БВ ши ШЕ Еш о ши: ши ши «ше ес и М ШЕ СТЕОЕОВ ЕЕ ЕН ОБ 0Ощя я ОО ша: ши: ше кс не МН У КЕЙ шиє: ІНН Ен Не ов т сн ши: ШЕ шиє с СН: ни зн ЕН с НС:

Фіг. 21 те і є ренти - я ї й ен нини я х | й : рин не - пе рянтннтня рентні ЗМК. З аж і ее лу ГРУ 7 п Кк І БІ В пак ще вес тхтіпне зв ЕВ. : - жакет К Зі Б ГДАЖК прунчнатяутння Боня ї м Как нн зн ті КЗ 4 їм ОН чаи зн Б; т п: : поніс КЕ г З ШИ: їй : І Я ї а й СЕН ' А ще спря : У кате ПІ : зять рили ї Я а 0 Я Я пестусдкрнтуттня З ВЕ - кв се Й і Е : | «вл ме : - дя киш Н За Н он 5 У едикт Е дв'язу 1 ЗЕЕКИ: т пут Мекки НАД: Кк пит МЯКе 5 нт -х се те шо: | ! : ; і : як | Е | : ОО, З КЗЗ їх щі зенітних я. СУКИ ни ї ї - зукдт о ВЯЖВаН. Е ЩО т Е З ще : сн, | 3. З ще Ще рин ЗЛИЛИ ї ї Бе Я З ренінтвк : 2У5 учня ЕУВ. : : о ї щі сх Н «Е за ре ефекти З Я селення Е 5. и ме ях тЕщ рессснсст г. З хну ї й БО МЕ - ще й сення У Те ТЕ пря се Е | ши т їй . ння 5 ТА. с ІНК Я чи ГУ ЩЕ Тк пек ОЇ Ветидтитя шш 5-ї ден ї і Е її Коза енер й ВЕ ордени - її с Е -У ншкенн : : : СА шо г І с і | н. я вв Щ- ЗЕ Н ху Е х х 15 ві меди М! -е уран винну нини КЕ М КО І І ння НИ де ж Ки де пою у ее Ї т | ні Я | нг - чі | | - ІЗ яння ЕЕ. Н жу Н щи « ай зефеєеетесстюя У ї 44 З ї х і пов : І ї чі І АХА А 7 ОО Е ри ее їй оон 1. ; І Е | : о нини нини чн Пера г нан КУ з З ВЕ 75 і : | вн й | : : ї КбоБа : ! кан де ОМ ОО ср ня І т п. зн ун шу - Ко ах : ше я - фени ПИ -8 Є ЗЕ я «ДЕОех З я ої С и а : ГУ 1 ЕС гтеттттх ше жен Н СО я щі ї три ж ха І ке ї З Е її ях й ІЗ ичкя Ух они їх ї ше сяк З г ся ще - ВЕ є, ЗЕ щу хм ? ше : ІК до АК ве Я х : : | ї ї ї | . З ЕН Й і я де ши КК щея суки ха ОХ її Ох Н ення КОЕя г Не А й ' ІЗ В З гаях т5й ЕЕ д Бо, те ші НЕ | же с 7 : 4 па кеновнннни Ц 1 Рок В; «ШО Те В «ее теутест стю хо І . й Бетрддттт що ня р кети фен ТМ КК я ке меди ій Ех ща ; Сх МА: ВОАС Бої бенотденння : з | ТВ шЕ г. : 4 ї Пе нтнттттнтинттння Н «і СУ прання г І Ку ІЗ - хх х ге їх нон ни гема я БЕ Диня ЧУ. Кава пеня НУ я ЗЕ Кая Модний І ЕХ 13 Е «СВ ІЗ 1 : За нена пити й й й : ї с фунт щ ак і ад перен й Ко пчЕ НАДАННЯ - ЯКЕ ї яти я ї 1 пд Я ее : є БЕК Яде і у палтттеетнитя 020202 Кг СЯ ІЗ АААААААААААААЛАДЯ Я її ла їх Уляї пом нн ї Гм ї МОВО нення ї ЕВ ее учи ї І і я їх мання се й ; зі 5 з : 4 А є й Н з іх ! арці но Е-е фетттти ї хІБя ШЕ ту : Те ша т хі ТІ Н реє Оз. ЯН їх Кк ша і СБ нина І ї В перначн ША 3 Я - НИ зе 7 тя я ек ї й но ТЕ, |! : ж х й т речи іч сито не я ЕВ ДИ Й, й Кееех їх 4 гу рою Її ік ее. ї сему я З і 1 є У сш 5 Н : і Е тк МДЕ Н «ка і ! зллля ля илилялняяяняряя ЗЕ і зи її ІЗ т що КЕ мя мк. 7 дет о п ВЕНАХ Ще нити НИ х де ак її й оптом» : г» -- со | | : ї | сія - : ко Н «Ві «ПИЛИ Ди пня ЗД тА : | е в сени Шан і 5. ЗЕ Є з ШЕ «Я : тк ваш З ОБУ | : 5 : ї сек жучууия В Ок 4 ПЕТЯ ТЕ ее ї ие ОД Зо З щи : пек «НК - їх наш 15 5 її а од нн Ві ше дя ЛА -О ї шин: ї Е Е! ЕЙ с, сени ГО : родова С З ШЕ З ОО Ря ! т уз т почни що ГАМ : чинна М ще ти ї 5 інн гр " пня из З й І Й | | | ле сни і : ї писати! ши - п поннннорннн ши дехто жжчюдютюв юю жжтютютютютюн в. Е тя : у : прю щу Я дня ЗЕ. екон ї хі. У І; ще ШК ЯН т З т ВЕН ско: ї ОТ ЕН Н Кк че їх Н ї х ЕЕ. чав ! я. «Я стен Н Н й Ії НЕ ї пе ВО ва т н : 1 1 ПЕН ря | дея. ї З дв сечнефя Н й її Я ЕН Н занею 3 Пете шк ЗВ ЖХУВ. ї у ГЕ у Н КОХ. ВК І зн ; й кю в'якнтя пулу ут А й То Н ща т-о Її ж ї є Не Е й учня Н Б ; | : хм ен ЗО Н що - Н ЗЕ еВ ; гук, - тА ща пуд те | - сх : ; : | : ї - ї МОВЕБА як 5 ТО Ши 5 Ся 4 Ії зЗ'ВфІЕ ї о : Мн х піна ШО же 2, й ї нн Я ак А ення Ж. її Я і и ТЕ ї ЩО Н ЕЙ ГИ ТВ і щі ї и а Й ОК Н моди нюа АТ. па ї пи І і ї 0. й Е рми 3 Щой ГЕЕК и ї «я : : й СБ не : ! ення 455 ї 4 усих : 153 і | от й я ї й ї ЕНК не ни а ЗБ Н Я 5 гео продав ї ї В і г МОЄ Н ох: НИ ЖИ ІЗ одіодміовівя Я їЕ і : Еш Е є ; ї г ї хх Нечин -к Н «у Я - ї «щі т а З Ї ї плннлясятттняняй я ї ! фнннннннні ТЕ І; У ї - й ? Кс КО» х Сн ах Її 5 с. я й Кох А 7 ше ши : ме Ще ко - : і й і (у С одетенннннннн кі 12 ї к чу в їж Є то її до - ї ВВ. ї ет г. Я шия пе шин БЕ як : 1 худу. й і ха ї пи : в В 1 З Пп ПОКО о ї ї я ПЕ ! пана ОМ ч га Е ІЗ 1 І. Її : і ще 3 Б не ен: ж: ; пріо КЕ сх : ен М Е - ї чих - із вка і Р Р УТ ї ї т | я : | МЕН З а Е й Н чн ї 31 їОЗЕХ ї 14 г и ї : Н У ЗК: ЗВ пре ХК Ек СК нд Ба вн : ших пен тк | : є х : Е 4 Не Н сла й ї нелкдеют Ж ВЕК пре Зх Й Б й 5 те ння Е СБУ Н н ОМ МЕЖ щ : ЕЕ і. - ТЕ ху пн : е Е | бів як ! ! : : 4 НЄ ше ЗІ а ТОК щд ї ВЕ З : Е попддяяпядтння хо. У. 1 ет і іх ИЙ уееяся МОБ я адже їн ун І Е пит НИК МЕ ЕВ ї ренні тттттттнятвння мех і і ие репо я / : З НУ Мою роя ще Н ПооЕетен хі іх : ри сої Б) : шечч Пеня ннтттнннся Мх ення ши; й не тр оо И ЗНОВ : длидетя то ЕчЮ їх ке ї б. ї х шо пи ї : 4 Н тет неетттттеткннняя Н ге м ре ї кос ОБ Я тота : 4 Є з я | Е - фен ї 2 А МА пф ИН З її кі тини ЗЛЕ з щ - Е ШЕ | ; : | | ; ї і ль, Н і Я й днк ВЕ щі рутин Е в т дит Ще: пе ї фенннннннняі МЕ лк ТЗ у пен рннтнтттонтннтння Н 5. ее ві І Кедотдшт Зак Кен 155. ! | ТВа -й і каси о З й З Н неон речам КЕ я епопини ї зва ж укус що ММ енатнннннннняЯ Моснееснтюссснн їх. г У ї сннрннтдттян 5 ще ла шу кА а г. га шов вд 5 | КЕ шо : очи ! ся ши її 5 Ба і ктдриютиит Н 1 ї у. Го туди б мокююююоюнн не : : х : пд пен тн що і їх. НЕ - ст я пеекттнтчтиннтнне Н я ІЗ ЩЕ рн Н 15 і проку нини Я ї ГМЕШЮЙІ ' «4 фееетєтессттсся кої ді сх, пк дкеієєкккнккннккя, зе ЗНЗ З о опор Іть ї В «Ален З Ж зах "ДИ 4 З ЗІ її Кі ще соетеефетєктнє рон ї аіІКжЕ жжкккєюфкикх ож З У ниття Я ї Би - се - | : сови КУ хх, а ї нення ї. А : 1 зе мин 88 й ї а ; З ; і. ЕВ. і Ж. Гу ї неєснтектвнкевюдвнжння 155 ЕІ ши ї ОВАБЕОЯЄ їх. у ЦЕ кі ут : ів ї 15 ев повин я ї - ТЕ а х. лк нянятутинжяях ї з 5 г еерЕЕЯ 1 : хе м ше ОЗ роя 4 нене сссесх МЕ ді З т " дане ннннтнаянятнний, Що З КЗ Й кни ення Ш- й чи 2 5

(Мевш Амікокнолотна Реєнь хасійМе)» вел ОКОМ кенах (в Тажнє | Пвяє | Пен зв'язув/ і Беру задна захоттеж. : : із овюуван. ЗБ ЕБХУВА. Гажнх ЗБ кУуВ. СЖ ук мовах 0553 0 веОроє ЗБ 0 ЗЕ Я 00 аБЯ | Я Те СЯ м вве МБО ОБО БК 0 же МОЯ 0 5ЖЯ ОВ Ж Ся й МОвОЕ яв яв ОБОВ 0 ТБ СЛ ре НС СЯ АОВОВО 005; 0 Яерне сов 3 евов о я вве 45 оо СЯ М МОВОЮ ява І ЗЕМ ВАВ З ОБЕ-ОВ тав на 0 в; СХІД СТЯ мо вощеу 0 ящвя ЗЕ БЕ ТОВ Ше 0185 03822 04974 ще ше: шини с НИ: НИК НОСКИ КН ЕТ МОЕОБНА, 1 яйеа Р 3сВЕчо5 З еБЯЯ 0 З ВеЕЖЮ 000005 Ба ЯК о ТЯ СМ ЯОбЕОВ 0 Зм ЗЕ 00 Я БА 03853 000

Фіг. 24 іони пнів піни пон пнів нон о пні піні пінні пні нні пінні юні ок нінінініи пінні ні пініні кінні піініні кінні ні нні нінін іні нн ев Амінокислоти Різат ' ка гм) | Кай ко щЗН : Бах Ван ' Бін Пвве яв'язуві і борт заміна зишплен. І ! і Е хв журЕще:. ! звоязуван. Ежнщя. яв яку. : СМ собовО Ява | 1аУКНЕ ТБ 0 ЗОБОВ 0 15 0 ЯМ Р ОО0е бо ОБО УН воотА 0 ЯЗ5 0 ВЕ ОВ їе3БОЯ БЯЖНЯЄ 00О355 За р ЯщЯ Бе 5 УН КОВО БУ ВяЕнї 1ЯЕю 0 ЗБОЮ 000 2 аа т МО в На БЕ їЯББ-О5 НЕ ОЯ 03206500 ШК ПТУ А Я ОБОВ БЕЖ ОВО БЕ ШО ШК В ЩЕ ПЕ В наш не Ше ши ЕН УНІ Сава о ялевов і Я 0О6оЯ 0 3ДоБВЮ ЗОВ | У ТЕ СБУ не 00 о1я2ЕН 0 БОЕОЯ ВяОї 00355 175 ЗАВ ОО ПЯ ОВО УМ МОН ОН З ЕЙ ВІЗ 1 оБЯ Я, шли ше ше не НК НН КН НК НН ОБО ММ УОбоА йокя 1сБн 0 Ваек-оЯ 0 Бо ов СО І ШК Й СТЕ НК шосе ше ши о шк км ее В с Еш ШИ ЯБОЮ ЗВЕНЕ ВаКОї БЕ ЕЕ те а Б ше

Фіг. 25

-- пкт пон пн пн м ПН знов нн ! поктюктюннюню юю ронютюютн пет дннння ! : т оон нив ЗКУ Ж пня ВАМИ знвения же г т ин сне! Бен Той 7 НЕК т о т ; ве Ше ї і оон з киска не дне сви рин й | | | | Х я і Живої Амівакнетотнх ве | ка ЕВ Кх з. х ІЖЯКІ | Нужах ІК | : се Я. | ; з: | ее Ук. м й : - 3 скж кю Кк: ч Її я ІЗ з |З ох. т й Н «ОНИ Н в п З Код : За ДОКИ Н - Аа аг і ЗЕ З ж т х ! З : с : і бору : ут о НЗ кеВ ТА зе лк ке не у Б : ЗАВ Н 1- і ВВ 4 : щ ; ЕК чо ісжй : дк й і 7 же В віє в а ЗОБІ Н Еш ши ї аа і ва ія: дедшех. сі У ОАЕ Птн паче у ни щи ну з Н Ко а інн Н З і Кл КВ ен і соду рен є ЯКЕ ід сек шт | Ся ; ШИ нн нн Зо в тю Уж : ТАНЕ А и І ЯН Кен ВОЛО сон нин р. З : мя ДВ щи нщ я ВЕСНИ: зи ї ко мн : ' ща ' : : се о пе їх ВОК уове ване З по оо ех З ЗНН Ж Н Ох Пс 3 федри тнтня і КО РОЗ Аді ШЕ де. ЕВ їж Метт я : ! В МН Ез ОА ЕЕ ТЕ З пов ие ЗВ й Я - - Н со І То ЯКО неї А нетееиттттту пр ке І Ожшев Я 3 М ння ! т НОЗМЖ. Ї «й синя ТЕ ща ЗЕ ї ши ; т пе т о цен нд НН ВЕН жи оо По срени знненя ЕК і в'я Кокім птн ддпттттнднтятннннн фрннннннтннннняяв коа, їощНА О ана оно уко й І ода пек ї Кт Я : | ї Е І п СЕБЕ, С Я В со ще а ЗК пед гій її отк КУ КЕ Н ПОВ в Н і пусте те тттттни дв НЕ Ко ВАВ ПИВ де ї ща га ях а Б Б рення І Є і Зо з ІЕЕ. пеня х З ЗБ і Б шу іх й Ок Е г . а шин Уй НИЗ ЗЕ МІВ п ка я І ші І СК Н Ум 3 ви зон Кк з: т под : с ГрЕ | її ї- зх мно пін ї СЕ ТЕ 5 СЕБТО: | от: : ши їх а і теща Макао зе ЗО Н поши З Н к ІЗ М І; МОУ ї ки о оку хх НЯ Я АХ СУ Б ї нори знаним ї че Ка : ! їЕ Зк; і Н ха : знан 1 є ме Я ТЯ | кри; КІ нини п ше ' ЖЕ нах ше панк Повну вв МВВ пу. КЕ: Кока ення нин РЕЯ 3 Н о МН НИХ В нм МК Ї ЕЕ ОН і і : є ші в Н кни у тн ще ОЗ Ба ББЕ Ти Ї Зара Той 3 ен ни шн і к А НИК Вей А, й м неси СЯ ЗЕ ВЕБ «рн няня, тя ' ВЕ й Н Є : У ноу м ух ще ої ЕВ ОМ деле поеп тости пре я І ше Н ІА Миша Н ех : с ще і. іх ї я КА, г Н х й дискеті Ух : де а й й ! З З С С | й : : пе сс ши ши я чав я ВЕ ПМ они я КО 153 су Н 0: де хиевий Глееетеєтитнтя ни ї ка ООН м ша Шееруя ге Н аа Н ее ой оо ово ; КЕ і : Бо ат теле ке ОО ж Ж Є сх пешУ и І я дя Я і і на я ЧК вніс ДВК ву ох ЗХ я КО о Кн ен Веедтр 004 і ЗОЗУЛІ 1. їх шен Кох оси ща То и о я : Н х ЕМ т КК КК юки УА З р ВАВ Я СИХ їх З осв Зк поеунн ЕВ ШЕУ ЗХ Н ЕУУ и Ж шо Я с Е Ма ПКОКЕАВ ВОВК в ка вн З й т ее 8 І НК дднни ХУ ОК КМ в КВ МО е ЕК додромювса ЗОБА. роси домо кок но омкеюх КО неоя ЗВО Н 5 За Ку ОХ ХККККЕККЕХ ке Шк роувх г 1 г КЕ Ів ие ще ТО Воно рея ВО ЗУЄ ДВ о Вінн ко ПЕК оК КЕ Ве ре і БИ ЗТ УК ККУ ДОК НК В и ПЕВ ВЕ : а НЕ | ЯЗ ме он рони ях о В; й 5 т З дллллдклллям Ку и КО дех ВО ВЕН В, Аа, МК Ї МН ЗОМ й Са ях Н ОБО 3 Х Ух З рення мимо пеня : г г птттнннннннттнннннннняя миши ї - т те Пожев я век З інскаюлотня. / Вівень Кай Я ! Ва КО 5. Я : Бупзах Є 7 ІБЕ дутВЕ.) ЗВ Ягувля ті пллттннлнтнннй ку лтитртитнтх ; 5 з Кее С саху вх Н Н іш... Пружини ще ро: ! і Мевш Дн ОТ Н штат да БЕХ | Кт ЗШ ! к | - ї-З І: : хх с - страви жу 3 Н в. ЗВ й Н ша пе ля Я во З Я і дорде | ВМІВ ня зно а ак ла ЕЕ ї соки Ре що : ЩЕ поп зима З ЕВ 1 КЕ нини ння су ТД ! ЕЕ В а ч-Е і то ТУ. -а Мед х з де | : " З ї | ОВ ВЕ У : В ем ЗК КЕН ЗЛО ОО 3 а : ЗЗще ги ї поогесететтеттететестив фоокомлжжкххя пав м ІК ІЗ 1 , ее Н щу д. «5 Ж ве. З КІ ї р: КОМУ ' Ще Май п ттиттти інки ин не Я ї ІЗ ТУ КщОкК Е Іа ей Н і ов ОМ ен ння Е БНЕ пе ї ї-к Кк л. ее Яа ху : й Я їх ЗВ тдех Щ пи КРРТ пепетеетектттия це Я тя ие Ї іже х. я | ЗЕ ЗЕ : | ; й : й Й потннисння ЕК ії З : 38 ЕМ Е КК. ь Ме Ко М, Її ї ЇХ ОБ Н ; Що ши том НЯ он ; т : з «АК г Н Гек - Еф ї Е ї Я Н ке я ау У й Н ЩІ Ве | І; Н і о кВ й вата ій У ЯКА 5 Н я Зк. І Як ОожУВЕЯО ОЗ 5 т ТО : їй - Ї м 1 се ді В Я Е ДВ ! Ні їх У ї СД, хі - : 1 Я су й і - ки хх З ев : КЗ ОС і До. / ї : я з : с з : : 1 1 ар З. І ох ру Ек ЛО Н ї х якіх : ЧУ хі н о ух : З І Од. ле п : яка - й Со щі лот ? ух -оР Я щи ОББНЮ ОЗБяЯ о ІЗ Ко ня дах п Ж Е Е БЖ де 1 ЕОР О1 5 и Н за ОМА іно ї пенею 5 тд ОБ Х Бе ї й ин пе ІК ще. пох й Н вве т я пфреєюєтюєтєютєююєеюфиєюєєтня й ї дав Її У М ІЗ 1 шо Ж ї 4 В. ЧА. Ох ' ВЕ є; ке и ев ! і о дя ї Ь чи ВОЮ О1ВСЕХ ее оеесеєттн тних стня песто т уз 7 і. : | - ще : й що ї я ЕН і ТА ТКА ІЗ - й 1 : ай 2 ї Ол плллллий о Зоні За КО ЗКе Н У - ен иучемис З Ко од ЕВ нм у Ж ЕМ соц Я» У І ВОК Ва ЗМОЖЕ нн нн а седі Ш ї х ї и ших КО ; У БОЄМ. Ї дл саначялним пак: вах :ОДаХ а й нн ння ї В Н А ТМ -е шення ї КА БЕ» о нн ен РЕ Е й ЩІ Ддллялаллляннхх нання ке її О1 БЕХ Р.О стук її ЗК ше Й КЕ 08 Е" Кс ї ге їх У З піти ТрЕБЕУНКО ее -х ге Ек Са ї Е за 5 і5) ї не кант 4 х Е ;. в У ї ї рун пут з ІЗ вв НИ НА поновив у і вра МЕ ї -- ші : щу ; ! х : ення - УК «і Н ЕК, БОЛТ софт ння т век 1 ї й сУн Рка ння ущовм з 1 ВЕ АН район тт Бо ск З | ОВ ї секту уктусотутсуюх ЕК ОЇ ЗО НОВ «АЛ Т пеня : У ШК ' а М Ме ех Кк їх КК Ей ХК пови шо ї З сх ТЕ - ї-еа і В Фе я наши о Сх т Кінний пам: ния ЗВ ОР О1 ВЕ ОВ кни пи В ха М 5 і : сшя стен УВС З ше а ЗК зн За 1» аа ї вже :

шо. Я х ОКО а ОО, я ср Кз: М ро. -- пен ав Я

: . ї чех І ше. й ої ве ЗА-АЕ ї я ї Я тиЯЯ г: ще плллллий ї нн ВЕН У ОЇ БУК ро пл за і ря Взяв - Ї те сн чех юн. зче вяеля Ша - с | ї че о ок і па На 5 УНН по па : їх ос ОН сту учити устя чудут чия п печити при у ой й щу ут чуття туту туту ема ї - ї чи ни ї з; Мевшщ- | й КЕ ЕУКЕ Ж НКИ Евешь «а путем ше Н КА Я КОЗЯ Кинх ІВ в х Н тя. тв "жаувин. : БЕиннх зв як. З без чені нЗ. ДЕД ЛеТЕ. вКУ й й ізв'яхуВаН.: я ї парним свт ктття Ве Не ї ЇВ КЗ : ж їх У ї г ї мо З це КЯ І

ІЗ . Н ци ск з нених ' : пра чн нора чнне ШЕ В ! пове г я пек че як ЕЕ УМХ Ху ХУ ж Ба незаай ; тка нове ; Ме в Н ХК. Й їз 1 Н ку ЕЕ 13 |: ке дю ІЗ й мок я М ШЕ : зо ККЗ х ск що ! Ві ЕК ЩІ м. 1 сх ХМК ОО МКК А : ІН КО. є КИ у ОО УК Щя В Ко Кирик ВЕ ККМ ооо що улову ее п : ТУ ще Зі т ще. п УХЕМНВ Б, КО КОЛ АКАКА чи М Кя З КО ЯК ї ЕН ; 7 НЕ і КНУ них ДКиКи УК жу но ох СОЮ СА в : а й ! У ККУКа КК Уненя ОВ БЕ овоодосоороою о З СУА ТО ВУ и ї о Її ян , : Кк КК Нм 5 СО ООуАКАкАн асо осо В ЯК з ЗВО о сх 5 с 7 : Гу Ж: Хо осо Зо пд 3 5 ЖК ОН зак є З ше | ; ї | є : « М СЕ В з Я ЗВО ОК ї ЕЕ пк. ї- со за з пе | й | те : - а й Що. в їО41ЕМ Ез о Н й рам жи ді г ФО ї нд : Не «45 : : КЕ Ге і ТІ МВ. А. та мая в ники М і ї ЗО ЗОЛИ шоу В за ; Ії: та | ій | зі х | й : : ; її я нин : 46 я кий ех З нац дл щи В і М.В. дюни : х я Ах їх ше ї 4 ака Е - Те і ех «естукх Мак За їх 3. лай МОБ : ПР я х ЗВ - пе ромом | їх й ТВА нини В ДЕК: ПЕ ; Кк і А ЕКЗ ж ее туо З «ВЕ 5 і 7 ХЕ ше уж Ж і І І од дк : м яе що : їх - : КУ МЕЕ ще Я Е Бей ТКА пд За ї Ве : с омтстиалоатлсний : с НЕО пани по ій Ній ЗК РОН ія пр онаии із ї ще ЩЕ пн ннннннин їх і нн м ок Ж 3 Е ОВК Тел їв ЩЕ У шин а ву ! ЗО !

: с. | КО м ЕК КВ руни» ве ОБ. ЗД Я Я Май Не пен Її ! З не | р | Б ї ми чОоВе пе З З Маеню кернсевтетеннй ї ге З до ВЖЕ | З ї | ї ї : с їх тв ШИ ЕК ЕЕ ! й Е-СЯ ГЕ ще ше сви Я ї БІ ток Хе Н мона З ; пани пні рано вамннани су с ВЕ | шк її | - : очи Тк жк ЯК ї Т еко ОТ ЕВ ЕВ де ; В Н КН: ЗЕ яиж я ОїЕ я дих ТЯ хх Н а 1 ва са заани де ї пер я | за зе : рудних Я 4 4 15 он тре же пЕо ? | ї- : м Ес 3 жо Я. чином ват ца її йЄ КО йо Їж м ле ни їх ОБ З 1 інн не : ч Н - пе фр паж ЗЕ лез роя - пи МО ї 45 но пив ї дже Е т хе ; с ї то : КЕ: і й М о бошннтня ллялаялялтяттях си ту КЕ : ї ; з " ; ДЕ у | Ту нн конт шшнкуч ! їх у 5 і ІЗ н туя гу Що ноша ння ї ї че ЩІ я | й й ї- : м х х : : Що ШОК жк 5 13 ЗВЕчМ ї. це о з сх Н СТЕ Н КК ще лляпллляплтнятннлттнння : К кт ощеде й вок ЗЕ Н их со яв шо ІЗ оо ПИВО В по І Дняяятянтянляядя Тк ее ВО ї оре ца повиання -Г д. ОБУ пакт олулняннанифінняня давні ї КЕ ЦЕ : 5 Н м З ще УАкААКААТХ 4 ТЕ я СІНА, З се КО А да у І ше; ве Ї а нако ! Е М и ЗК в шин нич ї ї ІЗ тт уу й їх ; | | ! ш : ї НЕ: х опти нон У Я 5 У Е- су ї пух уяв Її У Я. Я мат: ОО : в кання м щі СК ОАЕ Які Мен ех диуй х БИТВ - ; не ; 5 : | 11бЕз3О5 ! 15 кіно бе смснтя М сптетитятянтитнтнтин их М ІЗ х й Чш 18 Гшшєтнеттнттмттти вт нттттнтя й і спон ій ро в с Н 3 жеттетититннння Моденитнннннн Мн плллялятяянянх нан вн : ! пллляляляляяттят рони ни ни нн кни дон щи ні нн нн нини но ваш Й | не БЕ ад ВОК па на Бен касйме Ка її тез ї К Н 3 їх її РИах ЕЕ кА, ' за зажвдно я УЖ. с. пезтннттнтнннннняі пи зни ння ее : - ї : ; ! їх | нн тетя Е се поринншня Хуг дим ЗОНА: Й : ї чн вна нич 25 -х о З ї В і Хе віх. х амжося ї ж. : зн інн ЗЕ ' ОК По З : й х : і КЗ ни зща ща ї АКОТ. в в Ши ї З паз І од й зд З т ТЕ шу Н я т - ї чи Й деле Ще а е РОЗВ Е посі еее тост екю ле 1 я їОш Ф.-- ваш х ще т Н і здо ї Б НАУ Сосссеефессесттссессюстсккн 5 кошт КУ | З - с : ІЗ і Ї с сх г есе сетер жу па ї Зх ЗЕ хі ї ВЕ. «ТО сус їх і ж с Е мо ваша : оо У ай ї БО х-4: Її: рес Іл ї В БИК І КО ях рам пи т Тк 5 і5- Н ве Кк іх г Ак Се І ; как - ж ТЕ По Н Ка МАМ М пи пис | Уа: ЗЕЯ, 5 ї : Н їх Кк ху МТУ ї ВО. ен, Ф сх з 5 п | : п Е : - Н З їм 3 7 Є мин пон я сх р п : ї ВЕНИ ; ї - 7 кри й їжи . я ший з її ЗХ ях ЗАТ 5 си с й ї В ЕЕ НЕ НЕ Що їі Бай сот стос ОВ 5 МЕ Я Кк УМ І: ЯМ С ї - 4 те рої ЗХ Е- пло есте сосетсовея ПК Во ВШ г Н й т Що яв г ї БО Я - ге Ес МІК я ВВ КВК Як ВОБЛОЕ о. їх п Н 5 У 1 МОВ Доенх ев Я КУ У ЕНН: ї - ї ота : З хх Н У ана Б Ку КК ВОК певен г їх З ТК Ів ощива ОА БеЯкІ ! її 5 і КК й ї М г я зт вай к оллоБНоВ ем ОВ НО її Ех М : 1АКНОЯ ї ЗК и знана Н МЖК Е СУК Кен І ше но Н ласки Х БлЛОН УК. ненанни вним й ге ! Н у ПТАШОК ни нм нини : ї 53 5 щі 5 зах ЗОВ Й жпЕЯ ГО ЗБ ї ЗК Ї В! кі т шля ке 4 Го у ІЗ М, 55 ло я р в ре У ДЕ ож Я ї 7 ух ОБУ знана ан паща Н петриттррут ї МДЕ Е. ККУ, іч дела т З ще А У Н одн У ву пах І я ї Мч ух ї й СХ по І я ВЕ їв МЕ ї дили сном ; ; ЗК ця В Н У ї теку ї де а х ЖЕ ЖІХУ Ох панна ах Ук: 1 ' й У У АК М Н ї Я Б хД, ї «І ях ко, су ЕК ї ва ПЕ ВИ: ще З х З 5 : ІЗ : Ко | ї су | - хх : я ї ї я : є ТАКЕ : СВ и ОВ 8 у ВО ек БОБ й А Н ІЗ МК її ЗИ, 8 ЕМ (У: ЗВ Ж иа: б у ЕВ НЕ 5 с. я : . с ; хо її до | хо о . : : і і. 5: 5. хо о МААКАККЯ бе їла о ни КОВО Н М ОХ УС ОВ: ОО В тою, с ЕМ, У Н подквткднектох КИ КО КК ик о ння ВЕ ня ААКК х іт КЗ кож. ЗЕ. оо Кая Ох но а о

Н я. С СО КК оч т т ще кі ей ОБУ ХНде х. Зв о новв СОЯ З 1 щі МЕ Я х КК. . м І ддляллллялялявя КМ ау С ї ДА 1. -к ск пня ОВК То У ОККО вини дя хх ук ше К зе Щ І А Є т НЕЇ ШЕУ ї ОО ВИ Воно ово ЕЕ оно КК ВИ Ко я хх 4 в Її; р я ЩО ше я і Бе з й зі У ЗЕ я ЕКО ОК ї ра ве. ТВ 15 МЛН погестіжттеткттнн, ШЕ т ї Я х Н Н 5 В В рах УК ВЯх ек шЕейпе ї з Б і Я ння ши т їх до я ТБ. ІЗ ; с : Н М аа ї г мин нен се З я пок | ! їв Бо Я ГхЯ ГА З С МІВ: дотестестфететтестестес ах ПЕ їх «СЕ м ї МК - ра ' зі каса ше Кттттттттттттететтетттттняй Я ПОН З енів ї "згс» 5, З Я си й - У ФУ Е В Я, | ВІ 1555 Гонки пе ї ФУ. за ВИ Ех й В мк і ж ких КА ї щі : їх й Ї «У х| У р ЗЕ па Н петтеттттттксттотиететтетитнтнттт і КЕН і пн и аа З ; ; я о що ПН песо й 2 8 ж ва- : Акавакнлотня | Бвавв | КВК ке КОМІ : Вих РІ : Евище : Мне Е Тізне зв'яхуво ії беру | зжунаА ізахоплен, ' Е 1зв яеуВАН. : зв'язуваж. Бакщєав'язув. шшряе: ше ше о ее: у ее ие ее І Не й ; м ок іо | лан її зещеоя п М ЕЕ МИ М СЕ : паз Сб КОБЮ оо оБлаевнм теБОю | вежа Мо. яая бо ш о аВО В МЕ шбеК ОО | ОБОЄ І 1ОЕ0Я 0 1ОБЯЮ 003965 82.2 ва 00 о8Б й ОМмоноБРМ 0000 | 1ОЗЕОВ 0 ОО5БЯМ | Рога 0003527 0003532 0 45У 000835 СОУ МОЯ 00? 0 1АФБеОЮ ЕМО шк ШЕ ши: ши КЕШ ШЕ: ШЕ СЛЖЕНОЮ ОБО 0 1ЕБЕЮ 615 083 0 Е 0000 6 мМеновою 0 Зену | ЗЛО о тЯзем | важ 00750109 0657 100955 ша Ве нео ше ее ее ше: еВ Са мовна 00 ЗРБа 0 ав 0 1боБЯМ 0 174 000 неа й ЯРА 000 а СТЕЛЯ Мене зе я | НЕОБ 0 ЗВЕЯЯ 0 ЗЯБ Я ЗЯеяЯ МО п ши ши НИ Да вет Доки В в ВЕС НУ ЗВ ВЕ У

Фіг. 30 І Жевів- | Амінокнслатна ї Ршешь Ка (ік Мк КО МІ Мучах (В | Рхшне 00 Првє ЕЕЕвнєзв'язуво ; бору заміна. З ВИхоіхЕ, : ' зв'лзува. ізв'юзуван. Ревнк зв язув. ШІ пл о еВ ше ШИНИ ушу шш ГЕО во я нем 0 оо | ооо 0 Яе 0 Ям ОБО ОБО НАББНО ЖНЯ Яо6БнЖ 2БМЖм 0 56529 00 Н5Я Би 955 0 а а сх Ши уд ше ВЕК ше шик ше шш и шини ше ши ши ши сш ши : ОМ МОБ | ЯМ | таб 0 1) ваше Н їБ5 58 Ї 1525 | ОВО ше: ши шик ше ши сш ше ше ШИ ОБУ БЕБЯНО 04137 їяБЕоє 1ВЕЯЯ 0 ТОБОЮ 00019 ря 3 вв ши шк ше У: ше: ши и ши ин ш Щ ши: шен шк ше ши ше: ши ше в МЕ РОБЕО 04 0 ЯзЕНю ЗБОЮ 109609 00017800) 725 65Ж 00 ОБ РОВУ рову і 423 0 МЕН І 153 пр ІНШЕ ВХ 1 чЕй З : пк ше ши ше: шк сш ШЕ ши ше ши Щ ріг. 31

(Мезів | Амікокнолутна Бівень о Каітйчеє; | ВЯП) ІКрІМ; Бех КІР Ражнк | Пі | Півнезв'язуно : еру ! заміна зиюоплет ; Ї Е І Е лв'язувано ізв'яхуваю. Ввннє зв'ядув.: в ее: ВНУ КЕ | пс ее о НИ ШЕ ШТ МН НО шиє: шнек ОЕМ СЕ и м БЕН яра ЯНА 0 ЗЕМ 0 аЗаБяо ЗНО 0 ЯМ Я ОО БВ Мі ВОК Я БЕ аб 0 БВ ЯРА ОЗББ5 ї5ВЕ ОБ ше ОВ ОУН ОМЮЗВО ово вон С БлЛірМ 0 БЮ 0872000 021 00006 СЕ ОТУч КЕН ОЖЕХ ОТЯЕНБ ЗЕ ЯН 0 053 18 000. анна а ОКО о оо о о В ОО о ОО ОО о Ор ооо ше с 5 УМ пана 06397 0 1дтЕню о ваекямМ | З3БЯюЮ 00874 008 0 ДЯ 000 ОТ ше: ше ше шк ше ши ши ше нОечнчнт Н Н Н КК КК КК КК КК КЛ НН КК КН КК НН КК КК КК 6 мА взає | 58 0 Вебйесю зво а яЯ7 00035 008 во : Св оТУН яОЗАНМ 0 Я155 ЗБЯЕНИЯ З З 0001 Я800БЯ 0 ВО СЕ ун оБанеак 0я6У жен 0755 0 веЕЯя 07300174 ТЯ ше ше ик ех з ШЕ та ВЕ В ек В ши ше сне НН АН НН НН

Фіг. 32 (Ме Аміноюнслотни Рівень о касілЛЯв: 00 ЗО ІКОЇМР Би (ВИ; вен | Пане | 11нвє яв жауво І вору заміна і ахоеплен : і ї ІЗБ'ЯЖУВАН. зв'язувжт Банцє зв'язув.! СТЕ ум вами 0 ЯЗЯя Же ох 0 ВЗ 0 ЕВ 0 БЯ ОВО їв ІУНотиА 1 Я24а 0 заОБеоя ЗБ 0 1оввв 000ОЗБРЯ 0 Я 1 ЗВ Ва. шов Сн не не с НА НИ со НИ НБХЕ НИ НИ Й СЯ 0УНоТаБАя 0 адео тобою ФЛЗБоЯ 0 ВТзЄЛО 0 ї75Я 02 ОО Ся ун отаета Я я БІБ 0 РЯБЕЯМ ие 000505 008 0 йУ 0000, ой МНЕ 004097 0 злоБчо ЗаеБше 0 ТОБЕЯЄ 0069 0477501 БО 00 кла: спон Не Нє НН ВО НК НИЙ Ул Не и а ее о В І З ВК Й І ку ие у Мами а и В В А НК А М НК І М В І М В ОО 3 СВО ун ОМОБВУМ 0 я | МЕЗО 0 ІЕМ 0 ЗБОЮ 00 Я7а 00 ЗБея 0 ЗЯВА 0 О0ЯВ3 Ся ОУН вОВЕ 0057 0 ЯоБеМ 0 БОБ 0 ЕН 000801 ЗО БЕ ОО СТЕ Батьківський юн ЯЯЯ Б З ОБІО5 0 ЗЖОЕЯМ 0 НЕШЕ ОЯББАОЯБЯ Я Я 00 БЖ

Фіг. 53 у Аштнтілюо і Веажкки ланцюг ЛЧегткни лакшею Енн нн нн и о о УМ У и І Ажтитіло З і Деккитнн ДЕКНИ ТНПУ Ю і ї аАкитвнло! і БАР КЕ І 0 Актитую Шее ей щТ : г НИ Е : т Костя докт. С ню 1 Актитію В БО У ! й : Е А г : Н ик ; : о Автитла В пОаБаї жк МОБЕ Уч і І нн нн вв онов вва иа 0 Актитию З с ЗБауу ж МДЕ т і Енн і оо о нки СОЯ Зо Антипло 10 ОБЗБОЯК я МБ ж і феннннннннннняе пон о нн ГУ Актитіло 11 ОЗ я МОВУ ЖИ і х он охо си он пом кн ЗА и 000 Антнтіло 19 паби МОБ УТ : й кедр тк сти оообиію ЗОМ НВ 3 щ Я Н с а І 000 Антнтіло 14 ПО ББЯХ Моб м : г Е пт кірок, Н оо Анштитів 15 БУМ МЕУЗУМ УТ ! й оо- ее пт ом ОО Ока екв певен нене в вн нвнннх пола а а а аа о Антитло 20) ЗЗБаа Те ! ї й - уко Т Антилілоді АВ. МИТ 00 Антятю 25 БА и : 100 вно 2 МН м : у Антипло ді "МБ УМ ! фета нн п КУ АКА АКА АКА АКА Анна 000 Антнитіло 78 ТО БУ 3 Н Й ї В Я о Актнтілю ДУ МЕ ут : Н А 7 Н рик Я ї і Актитіло ДО БОч ск о витннло УЖЕ КА Е і Автитло З СМУГ Ки Е ен п У

Фіг. ЗА сег . ІВЗЕ -- б2г84 хх вк 12 не явив ї Легкик ла ше ОА плля че скххххкккх сх в ТК не ше й ланшю шк ВЕ щі дххкллчккхк киш ше ох о дн ідея пух Й і Ж пештнння пк В інтах ЗЕ А : п ЕН ще ши І: днт З ЕНН но ш--- не М зе дл ши дя сло ЗЕ нео о КОН ше : нт ш ШЕ ! Анти лова Ме не -е КОТ : СЕБЕ -ї-- я дохо --к я Ко догсетх З В вити ЕЕ: І ТК: до шнк, ЯН ке полях -к Я ск В , ваш -- сеут кеВ он ; пе Я 3 кед Ж пн паж у т що я не сфкучях МИ ТЕХ Кпннттни. плной ТЕНи а с ББЯУ: з МОМ Ва ще ш- М МЕ сла й ще фот М з ее Її ща ши З ІЗ ТА ще сдллі дежи |: МЖК НИ: для лм Анти іле «1 песетесе не 5 М сі : ге шах -х І 7 пея і о кока 1 плтляттят ще ! шиною 5 Ж нм. й шен р. ак : лю : й Я я їж м ше. Ба М і Ек: зх |; Р ше ще а и Алла ЩЕ Анти. ад : Хе - Й наш Е у Ф3 й я вка тт Ей 5 а 15 кА мусоене п ТВ пост ва В т в : хі й пафее ІК А г песто НИ щ Автит хода для Е ко -- і їКоу нн ! тілодВ ЕЕ -- с 7 Анти У я ше петестех пентннтя Е БІ . ! ща Фест пня ТА пгогте і ко лв іде ще на се ще Ва пост ще В ле сете - А Ме Баш ! ЗАеЕ, ще : Авт іло КГ ше Мк Бе ТВалЕ ши ше пе Ендя У Ікет шн ще - : Анти вх овай й -е ЕЕ ши й ідо Ї зрос ке лтеслн -х се диск ї ї 5 сіл а Ї тя пет СА ххх ТТ ще Шк : піна Ех ше мох Ко енЯ дО ще сей ше НО о мі теж наве -е І й ЖРЕЕД оо шк Я ше іа ни г пллллня, Шон оБ ж 5 БМ» Іов ! 5. ге 3 й Ба кл Ба Я пи С : ух ке мода пе Се ї.- Вт ще н- Б то тк мой ! й ще ваше пднє МБ шана нт сен ши М ва Акт іпаке пн В кі іні ІЧ іт тях Ей ххх снтиті їй -ВБчу з в ше ле Б ВЕ за В ЕТ нич 5 Ант о Ф як найк

Її.

Н м ми ! пол з ден Е : ЕТНО ажкни ланцюг гшжкни леми Н 100 Автипло БІ Іва чає . ен пронжоя а роу о он РКК Кк іо Внштнтіло ЩО ЗУ 8 МУ ж Во85 ее : ФУ кю попа у у фу ав о чаичнннни МИ Антнілобі | ББАУ є МЯБУ ж ово СН Б кт Мо Антитіло ЦЯ Бах - МОВУ Кк Вга ОВ : он ни Мо во ід и но нин с Е антнтіло ВО Я я МОУ ще ва пре : ! ук а і : фе руту ну Пра в іі о и у в 1000 Антштпло ЩО 5БМІХ я МБО ж ов БЕ. : Автитпло БТ ББЯХ - МБАУ я Тов ЗЕ і дититіло БО БЯЯТ є МО в Мого ЗЕ ІЗ я дме аж п кам . оре чі ї 000 Антнпло ЦО Ба МОУ я Вова весни в : : антитіло ТО ЗБИУ е МУ я Ісав вовка : іо Антитіло 71 ВЕЖ - МБО є ща Мена ває С дяттлое 7? ОБЖ МБЕУ кійра5 | МЗОББОЗК ( Антнпдо 73 ЗБЯУ я МУ МОВ 00 Анішяо 74 ЗБ4У - НБУ ресе Го Антштню 75 ЗБ - МОВУ Базі. : о Автнпло 70 ГяБАЖ я МББУ щазЕ ; чую ооготтттююююьх он нн нн ро Антнтю у БОЯХ Ж МОВУ щаЗЕ і укккееххкктоттетттттотросюсетотогетстстк ; пад ів знав в ванн ро Антнтіло 7 БМ ОВУ кава НЕ нин нн нн они прсчжнч'чннтнчнтннчтчччнчччТнТнТнТннчнчннннш пом аа ма а аа Іо Автинло 79 ОБУ є МУ маоЗвазі, 000 Антнто ДО ду - МКУ МО ЕЕ : Енн і ііі ма о і коор ін іо іо Антитло Ві ЗО - МОУ ЗОВ і

Фіг. 34С Аналіз нроліферані МКЧХ Би То ш де : ьо АМОЯ БОЛОТО Же Шо. «фе Анівтінод К Що і 3 з ж | м хх і, іс ШЕ. ані кт їх 4 ЛВ Ех 5 г х т вч З в і. Є Длувр і х ї жу ся с Й ж т що ню цех х ІЛ» антнтіо бі во 00ООК КТ юю що. т унонвін ве - І с а пекжит Ех | їх х х ня АнтІнтна Ва іх же жк. Тк зу ї Я ІЗ у ч, - ми г.

5. І сх. х й - 0 БОЮ У чу як 2 М У 0000 йвпсше/ї! Я ву БОС АВ в и ке ПО - ох ї ще 1 Не Ковнентращія лютим ле 1-15 ТБ

Фіг. 35

Зразок і Ліганл : ка ів ї ах ! КОМ; іо Ашплатцйв З ХНН 8 е1еНнОх : 347505 0 З5еб5 і ОЗ па

' . очи и нн в о кни ее нон нання Комилеку і Антпідо ЛО ЗаЯаен ї бЯ4аени : З е5 | ЗявН Оп ПК ЗМО, Е д Й : - 5 ї - й - людсвкого ПОЇ 00 днтнтлоїбв втеєою дев бе 0 ЯАВеОя ОБ і Янікплой 0 тфЯбеню З А0ею5 її З4З5-05 | 55 08 осей енер вар по о и кі з а зно вн п м ни пн уза ам їх жоавни З 4Яеюк ї абВеОВ 0 ЗЖес і 85 4.83

Фіг. 56 Аналіз проліферанії клітни МБ-ЯЗ т - ее а я тв і - антитею КОМ як Я ЖК че І о че й р дх йо і В Двтнтию Ес ки х ; ква х ще чо Б х - р С хе Антитиюі ЛУ 00 вад ше бю --- АМО1Я о ї і ї ! 1 щЯ Б в Ка їх с Су сж кан де я З ще. : А хх с и Ши А їй в ЗО и Е Я х в Концентрація звтнтл ою ЗІ ХІБМ

Фіг. 37 учи Антктіло в аа й ОДУ як В ие ЕОМХ - ви ра вв яко - щк -х жк Р снення ще ше кі ШІ ке Ши "т СМС У но ки (Бе ки МЕ су з ОВ ки О БИ Часісежі Зассвк ку ТОК с ТОЮ» зу Фх 3 хх 8 що В днем лес Мои а Ак віт аснттю я че; ; пе ВОМ ї ни ШЕ о єву Й - "Ж ож Ві ОМ щ м . Б'Є стику В БЕЖ ин ми мим є нн и СК Час ісяко Чаіоеко сх 1 с-- З х ос рем зопіплакежкжартеєк, як а й ЕС я ка -х як й і ДЯ ! на в ад В жу с ОМ КО МО ФМ еднстюттстсьнтяте ЖЕ «ЯМ ентерит п кох ша А Часісекд Часісвко ко МКК ее ЗВ шо ВН шов , Же БЕ ее БД Її чі Енея ЩУ - «3 з ЯМ дам і Код т ї Га Чл т У іч ж КЕ Е - КУ Я «ФО тт «ЖЖ ФІ. кт а нн сн А ше ав ще зав я Часівек Час ївка с. ЗХ сн ЩЕ» бр що Ве ж о жи Ток ру ож щш ЩО : ро 0050-Ї ся я в Ж о М ши ЕЕ ши ЖОЕ КУМ и кн ні хе КО и НКУ и у У и ке о: НН ОО Часіїсекд Часісвкі

Фіг. ЗВ лнтТНтТЬвО ЗОВ У ів У щи "теці ка б. та КЕ ДМ няхе АВ х: ра ди Я, ай й й с Кк Тех, ДБ

Ж й. МУК Ки рез 5 уки фу В'х У Фр и В ЩА ї ї і ще її ЗК в й ще з ж сп с Я І; й Я Є хх дах З Б ях Бе п Ж Бо ж Мей в і С рьх Фіг, З9А у В ре Є іх й З Кк с ; зе и ши каш ши а ще ач а В ше У ее . ін а с Е: Кл Що бай ее не ВЕ: Е. ш-яй а вс Вста НИ шк Р АУ ях ОС ОК туюаннн и ув ния ї ; З леви

Фіг. За шин и ваш о нн Ми ші шо о НН о в ше ши ши : о м В о : ТооодиК ОО КОЮ м : ші ех Фан : Мк и МЖК ЖЕ рожа т ДЕ ТЕ я о и Я БИ се В а у ШЕ ШЕ ї У КИ Ж ОХ ХА І 1 я ВИК ЗЕ шеку : вес у о стен ї ші ГУ му ве ї в рома Тех х фіг. З ї ХМ ковки гй мо Кон М у до С ! ее Я Щ Дос ЦО ! вія неон Ж ее й о де і Ж х и канея миті 1 х и : ее ПВ ТО сх, ЗЕ Й КА урумн ї и п шк КК Й КЕ НИК ду и як р меня я ши ее Б . Ва БО ше у З ОК с й і Е дк СМ ї ї у конц Май я хо Дн ШЕ гом т віх М ах ен ко ШЕ У ли у и мк Я ще Шо и На и ке а Ше НВ тб КК ВОК» о ки М ЕВ ва й ка шо с и ;

фіг. ЗЕ ОК КАМ А ди од М т упр, ; ех ен нн ша : ши : БОЇ х се 5 їх ; клен що Й Ши НН : т Ку и її ОК Ж ев Я ! Ж ос В зн МА Жук КІ : зх ки М і : їх Лов. КЗ Н Е ода ее М. : хо ших : КО ие щей : ЕК я хі і : кое: ШЕ СЯ НЯ тн Й : Е КУ ех те й о і : і се ЕСЕ Е Е КАН. ші В ; ЗК НЯ Ка х УЖ ЕНН : А БК Е БУЕЙ М.М : ї Оу й ї Кая З Мк В а о ДН нен Е ще й й ХА Я 3 я С Жодне КУ : КК Як Хе х Я МЕ ШЕ м. теж ! вки, й і ВЕН НН ВА о У ЕЕ

Фіг. 390 гі Й а Ж ЕХ у. иа я. Ше Ат пиши А и І в в У Ж не, ще Е ДОД сви МК Ко дес ре ве щу С В Ки у Бе 5 ОК К рес З «м АК Зх ж а ки 5 кн Е Її ие ав п, Бк а Ше а вк ООН те. САМО ана

Фіг. ЗО тееявя й за со дою я кроеооо зе ЗНЗ по Кк ЗК М ОО я Ся х г Я я 5 Я З СО З Е х 5 Зк х як Е. З КУ Е а Ж ї КЕ С КО, СОВИХ - Ж Е; 2 БК я В і НИ ж ! шк шо Бек А і їх г СК Ек й у. о У ху я ме - ШЕ ши х НН х У шо лю Ж с Й Е ев Бк що 5 йООООЩЯ в НН яка г ВВ : З он НН В НК: Люк в у ще їх чі з З КН рон «Ж -Ю ж ши с ноя м Е і сна вв я хх х 5 В о і с й и ов пот НЕ Еш в З Я а Ва НИ НВ.

Ше. в що ї КД а ди 5 3 ВЗ СНИ РО з як ДПП ПИ ПОЕМИ Ки Же фл х ОО ВНУ ї пн ХО Ок ПИ У й М с КДДИДЕКИ ХК КН М х ПОЛІ МКК ток КК Ки з й АХ пе Я о ка а у а Я ПЕК к. 5 ЖК ЖІ ОК я ї ШО У, «Її о У ЯК Екс о к си, і ; І в мин і і ше я ША во НН ен о Б і ше ню Я , ВИ і ОНА й М й х Кок и пня і Занн ПН по і шани ше. ше ПМ т, ши в ЕКО катета ненні кн они

Фіг. 395 Фіг. у ; заміж Наеклзожчкі Кластшні Ераміже Неклає ЖІ зх ЕЇ : ах ї я - ЕЕ ; щої З мії І. ; ся : 1 СОУ І 5 й І ВШ ЕД Й Е Її я : ОЗ ХХ її Кк ШИЯ їх : СВІ КІ рез Е А ! БЕК МКК Кеш ЕЕ ї х Ще ІЗ М ПЗ вв 1 а ше ше : ох ГУК кв а. КЕ Й ЕЕ М: ІЗ я: ІЗ : ВК і Гея МОЯ Я х ЕК її К:- : Се ках Й КО Щ-1 ва І гі ЗНУ КИ їЄ ЕЕ ЕВ ї : МУ, уланляллнлянлякннкккнккнх ви ЩЕ: рми ; : УЗА Е ЗБ зни т ХМ ІЗ 4 ККЗ Ка ЕЕ щої Е : І КА Ко ї Вк : 1 | НО х З КЕ Ж ТА Н ші А Кн ЕЛ ЩО ІЗ М її ОК ОК Е ГО М ; В 1 о: в ! о ее і я ОЇ ї Ко, са ЗМО олавжхююьса дей ком хорчиненя й ХХ Кі В прое оскогюрескчервьрен. окунь ка зон вану пюхюукю уча сх То Уют Що - ВІ 4 4 їх : Ж віз і її ; хх а І ІЗ У Н Ї ; в І ї х 4 3 : ШУ щ К ГК м 3 : У 7 т Не п 1. Н ка | ше 2, ї Б сур Е В я ; пі 5 КК ок Ї І «ай : хі й Б ок Ї ЖЕ ; меж ШК Б ке ща з В пора Н Бі щу Ж Ї ї х ЯКЕ ІЗ ії У 4 ї 3 В С во - ; І ї КК бий її й ї В КЛ Б ; в г Ма М ще с Щ бай Е і: Ех кі СУШУ БУ М МУ Ель їх С ж 17 з --е-- щі М ке щ КА ОК Ї ЕСЕ : БУ 1 Я нн М ро А я Я Б Ж Я ВШ мі і ши ше ща ; ії ВО роде їх КК й ох Її: ЖЖ и я І Си м. с ши : і ше: Ше КО БЕ і 5 : с ф : Зі В СО о З Бо ; х ІЧ ме: те і: ет 7 У т В Я й - | і нн Я - зе М-е - ЖЕКу зле Ж дено з тіла ХО фот Антитілео Та М Антитіла Те Ше Що Мих ХМ , ас ЗИ ся Я щттртіпи ТЕ Антитіла 7УБ Ге Антнтдле - ий

Фіг. 40 ре вес проти вотишечного контролю о ї тт Е як я | З Ї с т Кантуючь, що ранние ще Брав п а: рояв. що ре Ї о участь у дослідженні зр -- - ш хх Й мк ІЙДУ ізатнівчНиХ ЕЛМЕООлЬ ЗТ Е Ф ЕЗЯ ио Генні Гой до о Антитио Ж б мткг 5 : ! 54 І во Би. В щ г З внтитіо ЗК З мрат Ж бо МН в ще 5 і Я Я а Фо Антнтію МЕ | мог че Б Не ФІ гав :ЯЗ ш--Е ж - І. шо щ я с ж ее Шш й де ті о її нтнтмо МЕ ОЗ мокк ЇЇ Антитію ЗК ОЗ міт о

Фіг. 41 «ж Лититіо МІЇО мекг «у нтштіВо МО СО мгокгі нен А о и а нн нн нн ОН В о КН В ОК чаш Б йяяйяЯяЯяЯяїюбвжЯзЧг о В В ЕК в В в НК ИН в ДУПИ ИН КЕ НИ НН КИ Кн КИ КН КИ МН в он и КИ НИ Коша ОВ В В ВО КВ ВО КК о о ВО о ЗВО ОО КВ ВК ВОК ОВО У КУ; "ЗВИК о оо о ооо КОС Ко во КК Зх і оо до о о ою СО КК но о оо ві -я. п нн в нн Я С ее ж Е г - в с

"Е.Ю С... ЬФЄооо.оБ.в«щ.в...щ..вМв....((.. т з щ- м В зе 555 - тю в нн а нн оС - ж м я ...К.КкКС..........о.оо...о.....12ї. пен о поо з, меч ак ж ж кожи І В З, жк і й рей г. ' ІЗ х Ь. й і: Ка х І І в Еш Не і ОК й І Кк -й м сни с ' ши свя Ка Шон еннсх ен СМ З У ; Шктяк жЕЕхяХ для лав Я і вен не о нн кн нина шк шин де т? 18 ЗО 45 БО ве Бавое Ва та Знав після лікування зититіом

Фіг. 43А

Е ЇЇ 5 стр 5 з сязр ля сер вир о (ох | | 0 сер в сви регі 3 са) г стр з з

Фіг. 43С

Фіг. 44А ща пт ЖЖ те СЕ як ух я 2 або ду Е З ва Б З, М Во ве Сбабюст| З | щи КОЛАЖ аа | 8 ЗО, во пе пе а ле нал З Ж асо В СЕ дин лу 5, або се : ПОЗ жа я СЕ жо с З Зі що ЗІЗ битва 5 ЗО, З вдо 51 право у ат ЗО, Зі адо5ів Зо, г абв БВ хво ат зетяе ЕЕ ха я шт Кк хе ща ся і апа Мі тя СК Зі вої Івалї НЕ два нн ява ва ди сб --- з. че інн

ЗО. лі оо В Еш ШШСЖНОННШ З аво ше Ссезос | 8 ШЕУ ЕМ стою? 1 зво 50. 3 або ві ба Я аЕ З З о прдою Я се Зі що 5 и З авот Сабо і овес дн АХ кот т ЕЕ ШЕЗЕНЕНИН зв | ЗМ бю із во ах 2 бос НВ гад і вою ві Збабетт| 8 збабатт заго ваш | З вве два | ЗВУ 2. З вва Ба пелет с З м деле сени ше Зо -- ско | ЗА З.М абевіВ | Зам зе ад | ЗОВ ШЕ Зк длтаке тя М - йо С п, байовуУ | За ОЗ ден Я севевог | ев3 ши вао ої ЗА ж я влпеі пес я і: и ї Й ее е Зі 15 Ба у З 3 або 519 ТВО и ва: В Око у Е дО аа і се адо у : а ідея в- ож е і: ще ї ЗЕ ШЕ С С оте зер зо сут яоєття я ВАМИ Я пгаБет Ба вот я закл -Е інікіни : у : яні акт 2 ОКХ Кк - з - «й рез С я А ; ява сЕжет і зр 0 г - хід ж ша що - - «а ВЕ СК й ща х В ох ку я ух ин 2 НЕ ві Баба | ок пе тет іній за | я | З і кет іі ї о щої - В Шк - : лЕВНе СЯ : пер за хаті зе Еко : «ОО ВМО за хі ше 5 с Є ДИКУ я тет зорях лат я ТВ у БО їй да Х Беет й | Безтлютенова | 2 кнзтаннва. ЄСкринівнк колони та є дієта вла Лікув с Лікування Спостережежня. а стече й не і. їх ; пн и аа пяютевва лита у Ко ще вел |. ; ї нс інтестинатлкт: ТОБ

5. В : о їшЗляттяЯа зразв сирки. М нта 113 - Група Хі мтектгопотнаня З дощі нт 15-Брупа 2 І тїй Ж ся тій мтекгопотнаня 17 леді

Фіг. 45А ве ОООї ев др хо хх хх сх ох хо сх ж сх о, пня житя ти нежитю і І 4 ; і ! Е і і І Е З с |! ! Ж | й ; І Ж З : І ! З тя І - ; Ж І Мк 5 Й І В : оду | ж 5 2 : к- ЗОДИ ' ж Е ши оо - г то З Ме Ше: чи, с ЕК: дкня Ї й Гн Ко -с ноя ща о : щі пекан Не) ТОЖ ЕЕ: Тобі Брупа і Гоечпа Я

Фіг. 45 Кількості ІБ. щі За Е ее не ? ще --е 2 СЕН С Яке ли пе вч ж ! с: ва: Я С С са ї | За прищ 58 ло | нік де А т | ТМ С Щ: г | 0 ши овал я ве К Я З Ки жу мчч шк ще І зе Ж б ше МЕЖ ! лк ді да сани пАдАВ шо ій АТО ку ОО ОО тОозЗ5 ЕК: Іпеплі Група Пиування анти ПЛ

Фіг. 45С чола і5а. В що» Щ Ше Н Пп ! Ту шок я не лк Б МЖЕАНВ св, ЗК шк я рвана рез ї - я ; Ж Н КУ Ме я дім ра я Я д мае що Я В БА В, ще ні кн ії Лоб Тез 7 Лоран ель в 0 Полк восени с шбжетттр Ав. ТК СО ще о доц ково, ; честі їх пере ткетчрненеу р куекктетт ще сис че дешево Ксеня тора тують те КУН КК ШОУ ка п орий я "ЖК ве ЗИ вся КУ У йо ЗУ Гескно хі ОНИ а ої ке ХК хо Ку Ж ЦЯ в. ще М я З «З я ЕЯ з Бе 5 Дієта Дета Лют -- АД яке НБУ ЕЕ Біссазок ліківання ж Ж днти-Б.Іії зо ха че як же не А вч» ї ча т пот, пою ще ТКК м й - в ре Б ; я сх А ке ех іЖ. дек, «В о ОКО хо АЙА ЮА Ам ичЯИ, що оща бе ОО ії 5 Н її її 5 - У о. . м - М т і 1 е Я у Гуда 7 що пови... 80 Я в в ЩІ Бу в веди лата 7 диттт ти но дннне велінню КА й СНІ і те ши вн ес о Код тю, ! ть Бл тк а у, А кода вра вачі й зна ея Кеди неви они и нин ШИ: ман с вк: НН НН НН я В ИН

ЕЕ. ке ще їе в як ке КУ ЕХ ще х е Де Детя Дуита

Фіг. 450)