CN110234349B - 特异性地结合人il-15的抗体及其用途 - Google Patents

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Abstract

提供了特异性地结合IL‑15以及IL‑15与IL‑15受体α的复合物的重组抗体。所述抗体抑制免疫细胞增殖，并且能够用于治疗IL‑15失调的任何自身免疫性或炎性疾病或疾患，包括乳糜泻。

Description

特异性地结合人IL-15的抗体及其用途
序列表的引用
本申请包括序列表，其于2017年12月18日生成，名为2873.273PC01_SequenceListing_ST25.text，大小为215,523字节。该序列表以引用方式并入。
技术领域
本公开总体上涉及重组抗体产生的领域。更特别地，本公开涉及特异性地结合人IL-15(未复合的或与IL-15受体α复合的)的重组抗体。
背景技术
在整个说明书中引用了各种参考文献，包括专利、公布的专利申请、技术文章、序列登录号和其他参考文献。每个这样的参考文献以引用方式整体并入，并且用于所有目的。
细胞因子白细胞介素15(IL-15)是IL-2超家族的成员，其由很多细胞类型和组织(包括单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞(DC)、角质细胞、成纤维细胞和神经细胞)分泌。IL-15与由IL-2受体β链(CD122)和共同γ链(γ-C，CD132)组成的复合物结合并通过其发出信号。在体外，IL-15与IL-2共享几种生物活性。在体内，相对于IL-2对IL-15的特异性是由完成IL-15Rα/IL-2Rβγ异源三聚体高亲和力受体复合物的独特的私有α链受体(IL-15Rα)提供的。
已从类风湿性关节炎患者的滑膜组织中分离出IL-15，据报告其诱导炎性细胞因子和趋化因子诸如肿瘤坏死因子-α、IL-1β(Waldman TA(2004)Arthritis Res.Ther.6：174-177)。在人类银屑病的异种移植小鼠模型中阻断IL-15活性导致银屑病消退(Villadsen LS等人(2003)J.Clin.Invest.112：1571-80)。据报告，在患有T细胞大颗粒淋巴细胞性白血病、γΔ/ΔT细胞淋巴瘤的患者中，IL-15复合物水平升高(Chen J等人(2012)Blood.119：137-143)。
利用缺乏IL-15的小鼠，研究人员还表明抑制IL-15信号传导通路可以在几种免疫介导的疾患(诸如实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE；多发性硬化症模型)、结肠炎、炎性肠病、银屑病和关节炎)中提供预防或治疗益处。
在小鼠模型中，IL-15在肠上皮细胞中过表达引发乳糜样肠病。在人体中，IL-15表达上调是乳糜泻的标志。与健康对照和经无麸质饮食治疗的乳糜泻患者相比，IL-15在患有未经治疗的活动性乳糜泻的患者的固有层和肠上皮中过表达，并且肠道中的IL-15水平与粘膜损害程度相关(Abadie V等人(2014)Immunol.Rev.260：221-234)。
DISC0280是一种有效的抗IL-15抗体，在体外和体内具有相反的作用机制。(FinchDK等人(2011)Br.J.Pharmacol.162：480-490)。不利的是，发现DISC0280与IL-15上的IL-15受体α结合位点结合，这允许DISC0280在体内反式呈递IL-15，类似于可溶性IL-15受体α的反式呈递。因此，DISC0280在体内充当IL-15的激动剂。
已经描述了两种抗IL-15抗体能够中和IL-15的活性而不与IL-15和IL-15Rα的结合竞争。完全人单克隆抗IL-15抗体AMG 714(Amgen)在活动性类风湿性关节炎患者的I-II期剂量递增试验中显示出疾病活动性改善(Baslund B等人(2005)Arthritis Rheum.52：2686-2692)。还描述到名为huB-E29的人源化抗体在小鼠模型中在体外和体内阻断IL-15活性，而不与IL-15和IL-15Rα的结合竞争(WO 16/001275)。
检验用于乳糜泻治疗的新疗法的临床试验的终点是：a)如通过V/C比所测量的，麸质诱导的小肠粘膜损伤的减轻。V/C是从肠活检样品取得的小肠绒毛长度相对于隐窝深度的形态测量量度。(b)如通过组织切片中上皮内淋巴细胞(IEL)的计数所测量的，麸质诱导的小肠粘膜炎症的减轻。(c)麸质诱导的血清抗体诸如抗麦醇溶蛋白抗体和抗转谷氨酰胺酶自身抗体的减少。如通过前述终点所测量的，目前没有治疗剂显示可有效治疗乳糜泻。本公开表征了抗体，所述抗体如在恒河猴乳糜泻模型中所测量的减轻麸质诱导的小肠粘膜损伤(提高V/C比)，减轻麸质诱导的小肠粘膜炎症(减少IEL计数)并减少麸质诱导的血清抗体(减少抗麦醇溶蛋白抗体)。本公开的抗体为患有乳糜泻和其他涉及IL-15的炎性疾病的患者提供了新的治疗。
发明内容
在第一方面，本公开表征了包含可变重链和可变轻链的抗体，所述抗体特异性地结合包含人IL-15的Gin108残基的表位(例如，其中IL-15与IL-15Rα复合)。在一些实施方案中，人IL-15包含SEQ ID NO：511的氨基酸序列。在一些实施方案中，表位还可包含人IL-15的Ser7和Asn 112残基(例如，其中IL-15与IL-15Rα复合)。在一些实施方案中，抗体优选地对表位具有亲和力，其包括如通过表面等离振子共振所测定的小于约1.8x10-9M的KD。在一些实施方案中，KD可小于约1.0x10-9M。在一些实施方案中，抗体优选地对表位具有亲和力，其包括如通过表面等离振子共振所测定的小于约2x10-10M的KD。在一些实施方案中，如通过表面等离振子共振所测定的，KD可为约1.6x10-10M至约1.8x10-10M。在一些实施方案中，在自然杀伤(NK)细胞增殖测定中，抗体可以以小于约900pM(包括约0.1pM至约900pM)的IC50抑制NK细胞(例如NK-92细胞)的增殖。在一些实施方案中，在NK细胞增殖测定中，抗体可以以约1pM至约60pM的IC50抑制NK细胞的增殖。在一些实施方案中，在NK细胞增殖测定中，抗体可以以约5pM至约35pM的IC50抑制NK细胞的增殖。在NK细胞增殖测定中，抗体可以以约5pM至约25pM的IC50抑制NK细胞的增殖。抗体能够中和IL-15。抗体能够减少循环NK细胞。
在另一方面，本公开表征了抗体，所述抗体特异性地结合人IL-15，并且包含含有SEQ ID NO：16的氨基酸序列的HCDR1、含有SEQ ID NO：17的氨基酸序列的HCDR2、含有SEQID NO：20的氨基酸序列的HCDR3、含有SEQ ID NO：25的氨基酸序列的LCDR1、含有SEQ IDNO：28的氨基酸序列的LCDR2和含有SEQ ID NO：29的氨基酸序列的LCDR3。人IL-15可以与IL-15受体α复合。抗体是IL-15拮抗剂。还提供了编码此类抗体的多核苷酸。
在一些实施方案中，抗体(例如包含分别含有SEQ ID NO：16、17、20、25、28和29的氨基酸序列的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3的抗体)可包含含有SEQ ID NO：18的氨基酸序列的HCDR2。在一些实施方案中，抗体(例如包含分别含有SEQ ID NO：16、17或18、20、25、28和29的氨基酸序列的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3的抗体)可包含含有SEQ ID NO：27的氨基酸序列的LCDR1和含有SEQ ID NO：31的氨基酸序列的LCDR3。在一些实施方案中，抗体可包含含有SEQ ID NO：454的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQID NO：8的氨基酸序列的轻链可变区，并且/或者可包含含有SEQ ID NO：9的氨基酸序列的轻链。在一些实施方案中，抗体(例如包含分别含有SEQ ID NO：16、17或18、20、25、28和29的氨基酸序列的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3的抗体)可包含含有SEQ ID NO：12或SEQ ID NO：13的氨基酸序列的重链FR3。还提供了编码此类抗体的多核苷酸。
在一些实施方案中，抗体(例如包含分别含有SEQ ID NO：16、17或18、20、25、28和29的氨基酸序列的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3的抗体)可包含含有SEQ IDNO：26的氨基酸序列的LCDR1和含有SEQ ID NO：31的氨基酸序列的LCDR3。在一些实施方案中，抗体(例如包含分别含有SEQ ID NO：16、17或18、20、25或26、28和29或31的氨基酸序列的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3的抗体)可包含含有SEQ ID NO：4的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO：455的氨基酸序列的轻链可变区，并且/或者可包含含有SEQ ID NO：456的氨基酸序列的轻链。还提供了编码此类抗体的多核苷酸。
在一些实施方案中，抗体(例如包含分别含有SEQ ID NO：16、17或18、20、25、28和29的氨基酸序列的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3的抗体)可包含含有SEQ IDNO：27的氨基酸序列的LCDR1和含有SEQ ID NO：30的氨基酸序列的LCDR3。在一些实施方案中，抗体(例如包含分别含有SEQ ID NO：16、17或18、20、27、28和30的氨基酸序列的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3的抗体)可包含含有SEQ ID NO：4的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO：457的氨基酸序列的轻链可变区，并且/或者可包含含有SEQ IDNO：458的氨基酸序列的轻链。还提供了编码此类抗体的多核苷酸。
在一些实施方案中，抗体(例如包含分别含有SEQ ID NO：16、17或18、20、25、28和29的氨基酸序列的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3的抗体)可包含含有SEQ IDNO：27的氨基酸序列的LCDR1和含有SEQ ID NO：29的氨基酸序列的LCDR3，其中SEQ ID NO：29的Xaa5是Phe(例如SEQ ID NO：519)。在一些实施方案中，抗体(例如包含分别含有SEQ IDNO：16、17或18、20、27、28和519的氨基酸序列的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3的抗体)可包含含有SEQ ID NO：4的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO：459的氨基酸序列的轻链可变区，并且/或者可包含含有SEQ ID NO：460的氨基酸序列的轻链。还提供了编码此类抗体的多核苷酸。
在一些实施方案中，抗体(例如包含分别含有SEQ ID NO：16、17或18、20、25、28和29的氨基酸序列的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3以及任选的含有SEQ ID NO：12或13的氨基酸序列的HFR3的抗体)可包含含有SEQ ID NO：26的氨基酸序列的LCDR1和含有SEQ ID NO：30的氨基酸序列的LCDR3。在一些实施方案中，(例如包含分别含有SEQ IDNO：16、17或18、20、26、28和30的氨基酸序列的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3的抗体)抗体可包含含有SEQ ID NO：18的氨基酸序列的HCDR2和含有SEQ ID NO：13的氨基酸序列的重链FR3。在一些实施方案中，抗体(例如包含分别含有SEQ ID NO：16、17或18、20、26、28和30的氨基酸序列的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3以及任选的含有SEQID NO：12或13的氨基酸序列的HFR3的抗体)可包含含有SEQ ID NO：4的氨基酸序列的重链可变区。在一些实施方案中，抗体(例如包含分别含有SEQ ID NO：16、17或18、20、26、28和30的氨基酸序列的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3以及任选的含有SEQ ID NO：12或13的氨基酸序列的HFR3的抗体或包含含有SEQ ID NO：4的氨基酸序列的重链可变区的抗体)可包含含有SEQ ID NO：5的氨基酸序列的轻链可变区，并且/或者可包含含有SEQ IDNO：6的氨基酸序列的轻链。还提供了编码此类抗体的多核苷酸。
在一些实施方案中，抗体(例如包含分别含有SEQ ID NO：16、17、20、25、28和29的氨基酸序列的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3以及任选的含有SEQ ID NO：12的氨基酸序列的HFR3的抗体)可包含含有SEQ ID NO：19的氨基酸序列的HCDR2、含有SEQ IDNO：27的氨基酸序列的LCDR1、含有SEQ ID NO：31的氨基酸序列的LCDR3和含有SEQ ID NO：14的氨基酸序列的重链FR3。在一些实施方案中，抗体(例如包含含有SEQ ID NO：16、19、20、27、28和31的氨基酸序列的HCR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3以及含有SEQ ID NO：14的氨基酸序列的HFR3的抗体)可包含含有SEQ ID NO：7的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO：8的氨基酸序列的轻链可变区，并且/或者可包含含有SEQ ID NO：9的氨基酸序列的轻链。还提供了编码此类抗体的多核苷酸。
在另一方面，本公开表征了抗体，所述抗体特异性地结合人IL-15(例如与IL-15Rα复合的IL-15)，并且包含含有SEQ ID NO：1的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO：2的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体包含含有SEQ ID NO：4的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO：5的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体包含含有SEQ ID NO：454的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO：8的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体包含含有SEQ ID NO：4的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO：455的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体包含含有SEQ IDNO：4的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO：457的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体包含含有SEQ ID NO：4的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO：459的氨基酸序列的轻链可变区。还提供了编码此类抗体的多核苷酸。
在另一方面，本公开表征了抗体，所述抗体特异性地结合人IL-15(例如与IL-15Rα复合的IL-15)，并且包含含有SEQ ID NO：4的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO：8的氨基酸序列的轻链可变区；含有SEQ ID NO：4的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ IDNO：503的氨基酸序列的轻链可变区；含有SEQ ID NO：4的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO：505的氨基酸序列的轻链可变区；含有SEQ ID NO：4的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO：507的氨基酸序列的轻链可变区；含有SEQ ID NO：4的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO：509的氨基酸序列的轻链可变区；含有SEQ ID NO：4的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO：510的氨基酸序列的轻链可变区；含有SEQ ID NO：454的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO：455的氨基酸序列的轻链可变区；含有SEQ IDNO：454的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO：503的氨基酸序列的轻链可变区；含有SEQ ID NO：454的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO：457的氨基酸序列的轻链可变区；含有SEQ ID NO：454的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO：505的氨基酸序列的轻链可变区；含有SEQ ID NO：454的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO：506的氨基酸序列的轻链可变区；含有SEQ ID NO：454的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ IDNO：507的氨基酸序列的轻链可变区；含有SEQ ID NO：454的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO：5的氨基酸序列的轻链可变区；含有SEQ ID NO：454的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO：509的氨基酸序列的轻链可变区；或含有SEQ ID NO：454的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO：510的氨基酸序列的轻链可变区。还提供了编码此类抗体的多核苷酸。
抗体VH的共有序列是SEQ ID NO：1，并且涵盖SEQ ID NO：4和SEQ ID NO：454的VH序列。抗体VL的共有序列是SEQ ID NO：2，并且涵盖SEQ ID NO：5、SEQ ID NO：8、SEQ ID NO：455、SEQ ID NO：457和SEQ ID NO：459的VL序列。抗体L链的共有序列是SEQ ID NO：3，并且涵盖SEQ ID NO：6、SEQ ID NO：9、SEQ ID NO：456、SEQ ID NO：458和SEQ ID NO：460的L链序列。抗体VH FR3的共有序列是SEQ ID NO：12，并且涵盖SEQ ID NO：13和SEQ ID NO：14的VHFR3序列。抗体VH CDR1的共有序列是SEQ ID NO：17，并且涵盖SEQ ID NO：18和SEQ ID NO：19的VH序列。抗体VL CDR1的共有序列是SEQ ID NO：25，并且涵盖SEQ ID NO：26和SEQ IDNO：27的VH序列。抗体VL CDR3的共有序列是SEQ ID NO：29，并且涵盖SEQ ID NO：30和SEQID NO：31以及SEQ ID NO：519的VH序列。
如本文所描述或例示的结合IL-15(例如与IL-15Rα复合的人IL-15)的任何抗体，包括任何前述段落的那些抗体，可包含IgG恒定结构域。在一些实施方案中，IgG恒定结构域可包含IgG1恒定结构域。在一些实施方案中，IgG1恒定结构域可包含SEQ ID NO：32、SEQ IDNO：33、SEQ ID NO：34、SEQ ID NO：35、SEQ ID NO：36、SEQ ID NO：37、SEQ ID NO：38或SEQID NO：39。在一些实施方案中，IgG恒定结构域可包含IgG2恒定结构域。在一些实施方案中，IgG2恒定结构域可包含SEQ ID NO：40、SEQ ID NO：41、SEQ ID NO：42或SEQ ID NO：43。在一些实施方案中，IgG恒定结构域可包含IgG4恒定结构域。在一些实施方案中，IgG4恒定结构域可包含SEQ ID NO：44、SEQ ID NO：45、SEQ ID NO：46、SEQ ID NO：47、SEQ ID NO：48、SEQID NO：49、SEQ ID NO：50或SEQ ID NO：51。
如本文所描述或例示的结合IL-15(例如与IL-15Rα复合的人IL-15)的任何抗体，包括任何前述段落的那些抗体，可被配制为具有载剂或赋形剂的组合物。载剂可包括药学上可接受的载剂。
在一些实施方案中，治疗乳糜泻的方法包括向有需要的受试者施用结合IL-15(例如与IL-15Rα复合的人IL-15)的抗体。施用IL-15抗体可以修复受试者的小肠粘膜。施用IL-15抗体可以增加受试者的平均绒毛高度与隐窝深度(V/C)比。施用IL-15抗体可以增加受试者的小肠绒毛的高度。施用IL-15抗体可以减少受试者的抗麦醇溶蛋白抗体。施用IL-15抗体可以修复受试者的麸质诱导的小肠粘膜损伤。
如本文所描述或例示的结合IL-15(例如与IL-15Rα复合的人IL-15)的任何抗体，包括任何前述段落的那些抗体，可以作为治疗方案的一部分施用给有需要的受试者。因此，在另一方面，本公开表征了用IL-15抗体治疗有需要的受试者的方法。受试者优选是人类。抗体可以作为治疗方案的一部分施用，以治疗IL-15失调、特别是IL-15上调的任何自身免疫性或炎性疾病或疾患。
在一些详细的实施方案中，所述方法可以用于治疗乳糜泻，并且包括向受试者施用如本文所描述或例示的结合IL-15(例如与IL-15Rα复合的人IL-15)的任何抗体，包括任何前述段落的那些抗体，所述抗体可以处于组合物中，所述组合物可以包含药学上可接受的载剂或赋形剂。在一些实施方案中，用于修复患有麸质敏感、麸质过敏或乳糜泻的受试者的小肠粘膜的方法包括向受试者施用如本文所描述或例示的结合IL-15(例如与IL-15Rα复合的人IL-15)的任何抗体，包括任何前述段落的那些抗体，所述抗体可以处于组合物中，所述组合物可以包含药学上可接受的载剂或赋形剂。在一些实施方案中，用于增加患有麸质敏感、麸质过敏或乳糜泻的受试者的平均绒毛高度与隐窝深度(V/C)比的方法包括向受试者施用如本文所描述或例示的结合IL-15(例如与IL-15Rα复合的人IL-15)的任何抗体，包括任何前述段落的那些抗体，所述抗体可以处于组合物中，所述组合物可以包含药学上可接受的载剂或赋形剂。在一些实施方案中，用于增加患有麸质敏感、麸质过敏或乳糜泻的受试者的小肠绒毛高度的方法包括向受试者施用如本文所描述或例示的结合IL-15(例如与IL-15Rα复合的人IL-15)的任何抗体，包括任何前述段落的那些抗体，所述抗体可以处于组合物中，所述组合物可以包含药学上可接受的载剂或赋形剂。在一些实施方案中，用于减少有需要的受试者的抗麦醇溶蛋白抗体的方法包括向受试者施用如本文所描述或例示的结合IL-15(例如与IL-15Rα复合的人IL-15)的任何抗体，包括任何前述段落的那些抗体，所述抗体可以处于组合物中，所述组合物可以包含药学上可接受的载剂或赋形剂。在一些实施方案中，用于修复麸质诱导的小肠粘膜损伤的方法包括向受试者施用如本文所描述或例示的结合IL-15(例如与IL-15Rα复合的人IL-15)的任何抗体，包括任何前述段落的那些抗体，所述抗体可以处于组合物中，所述组合物可以包含药学上可接受的载剂或赋形剂。在一些实施方案中，受试者患有麸质敏感、麸质过敏或乳糜泻。在一些实施方案中，所述方法可以用于治疗难治性乳糜泻，并且包括向受试者施用如本文所描述或例示的结合IL-15(例如与IL-15Rα复合的人IL-15)的任何抗体，包括任何前述段落的那些抗体，所述抗体可以处于组合物中，所述组合物可以包含药学上可接受的载剂或赋形剂。在一些实施方案中，所述方法可以用于治疗类风湿性关节炎，并且包括向受试者施用如本文所描述或例示的结合IL-15(例如与IL-15Rα复合的人IL-15)的任何抗体，包括任何前述段落的那些抗体，所述抗体可以处于组合物中，所述组合物可以包含药学上可接受的载剂或赋形剂。在一些实施方案中，所述方法可以用于治疗银屑病，并且包括向受试者施用如本文所描述或例示的结合IL-15(例如与IL-15Rα复合的人IL-15)的任何抗体，包括任何前述段落的那些抗体，所述抗体可以处于组合物中，所述组合物可以包含药学上可接受的载剂或赋形剂。在一些实施方案中，所述方法可以用于治疗炎性肠病，并且包括向受试者施用如本文所描述或例示的结合IL-15(例如与IL-15Rα复合的人IL-15)的任何抗体，包括任何前述段落的那些抗体，所述抗体可以处于组合物中，所述组合物可以包含药学上可接受的载剂或赋形剂。在一些实施方案中，所述方法可以用于治疗1型糖尿病，并且包括向受试者施用如本文所描述或例示的结合IL-15(例如与IL-15Rα复合的人IL-15)的任何抗体，包括任何前述段落的那些抗体，所述抗体可以处于组合物中，所述组合物可以包含药学上可接受的载剂或赋形剂。在一些实施方案中，所述方法可以用于治疗斑秃症，并且包括向受试者施用如本文所描述或例示的结合IL-15(例如与IL-15Rα复合的人IL-15)的任何抗体，包括任何前述段落的那些抗体，所述抗体可以处于组合物中，所述组合物可以包含药学上可接受的载剂或赋形剂。在一些实施方案中，所述方法可以用于治疗T细胞大颗粒淋巴细胞性白血病，并且包括向受试者施用如本文所描述或例示的结合IL-15(例如与IL-15受体α复合的人IL-15)的任何抗体，包括任何前述段落的那些抗体，所述抗体可以处于组合物中，所述组合物可以包含药学上可接受的载剂或赋形剂。在一些实施方案中，所述方法可以用于治疗或抑制麸质暴露，例如患有麸质敏感或过敏的患者中的麸质暴露的症状，并且包括向受试者施用如本文所描述或例示的结合IL-15(例如与IL-15Rα复合的人IL-15)的任何抗体，包括任何前述段落的那些抗体，所述抗体可以处于组合物中，所述组合物可以包含药学上可接受的载剂或赋形剂。麸质暴露的一种或多种症状可包括肌肉痛、躯体痛、关节痛、疲劳、胃气胀、肠气、恶心、绞痛、便秘、腹泻、皮疹、头痛、偏头痛、抑郁、焦虑、脑雾和/或烦躁中的一种或多种。参见，Biesiekierski JR(2015)United European Gastroenterol.J.3：160-165。
如本文所描述或例示的结合IL-15(例如与IL-15Rα复合的人IL-15)的任何抗体，包括任何前述段落的那些抗体，可以用于制造药物。任何此类抗体可用于治疗IL-15失调的任何自身免疫性或炎性疾病或疾患。在一些实施方案中，抗体可用于治疗乳糜泻或用于制造用于治疗乳糜泻的药物。抗体可用于治疗难治性乳糜泻或用于制造用于治疗难治性乳糜泻的药物。在一些实施方案中，抗体可用于治疗类风湿性关节炎或用于制造用于治疗类风湿性关节炎的药物。在一些实施方案中，抗体可用于治疗银屑病或用于制造用于治疗银屑病的药物。在一些实施方案中，抗体可用于治疗炎性肠病或用于制造用于治疗炎性肠病的药物。在一些实施方案中，抗体可用于治疗1型糖尿病或用于制造用于治疗1型糖尿病的药物。在一些实施方案中，抗体可用于治疗斑秃症或用于制造用于治疗斑秃症的药物。在一些实施方案中，抗体可用于治疗T细胞大颗粒淋巴细胞性白血病或用于制造用于治疗T细胞大颗粒淋巴细胞性白血病的药物。
如本文所描述或例示的结合IL-15(例如与IL-15Rα复合的人IL-15)的任何抗体，包括任何前述段落的那些抗体，可以用于检测从受试者分离的组织样品中的IL-15(任选地与IL-15Rα复合)的体外方法，所述方法包括使抗体与从受试者分离的组织样品接触以形成抗体-IL-15复合物(任选地进一步与IL-15受体α复合)，以及检测组织样品中的复合物。如本文所描述或例示的结合IL-15的任何抗体，包括任何前述段落的那些抗体，可以用于检测从受试者分离的组织样品中的IL-15与IL-15受体α复合物的体外方法，所述方法包括使抗体与从受试者分离的组织样品接触以形成抗体和IL-15与IL-15受体α复合物的抗体-抗原复合物，以及检测组织样品中的抗体-抗原复合物。
在另一方面，本公开还表征了转化的细胞，所述转化的细胞表达如本文所描述或例示的结合IL-15(例如与IL-15Rα复合的人IL-15)的任何抗体，包括任何前述段落的那些抗体。在一些实施方案中，转化的细胞可以是哺乳动物细胞。在一些实施方案中，哺乳动物细胞可以是中国仓鼠卵巢细胞。
在另一方面，本公开还表征了多核苷酸，所述多核苷酸编码如本文所描述或例示的结合IL-15(例如与IL-15Rα复合的人IL-15)的任何抗体，包括任何前述段落的那些抗体。在一些实施方案中，编码抗体重链可变区的多核苷酸包含SEQ ID NO：517的核酸序列。在一些实施方案中，编码抗体轻链可变区的多核苷酸包含SEQ ID NO：518的核酸序列。还提供了包含这些多核苷酸的载体。还提供了包含这些多核苷酸或载体的细胞。还提供了包含多核苷酸的细胞，所述多核苷酸包含编码如本文所描述或例示的结合IL-15(例如与IL-15Rα复合的人IL-15)的抗体，包括任何前述段落的那些抗体的可变重链的核酸和编码所述抗体的可变轻链的核酸。编码可变重链的核酸和编码可变轻链的核酸可以在相同的载体上或在不同的载体上。
附图说明
图1示出了抗IL-15抗体和人IL-15与IL-15受体α复合物或未复合的IL-15Rα的结合。通过细胞ELISA(cELISA)和ELISA测定代表性杂交瘤上清液和未复合的重组人IL-15Rα或重组IL-15与IL-15受体α复合物的结合。结果以相对荧光单位表示。
图2A和图2B示出了抗IL-15抗体对IL-15介导的CTLL-2增殖的剂量响应抑制。图2A示出了以2000、200和20pM稀释的代表性抗IL-15抗体对IL-15介导的CTLL-2增殖的抑制，并且图2B示出了在72小时内全剂量响应中的抑制。结果表示为相对发光单位。
图3示出了代表性抗IL-15抗体、AMG714或同种型对照(抗KLH C3 IgG1)对IL-15介导的NK-92增殖的抑制。读数在第72小时读取，并表示为相对发光单位。结果表示为3次重复的平均值±误差。
图4-图33示出了抗IL-15变体的谱，详述了抗体捕获水平、单点亲和力测量值和相对于亲本抗体(抗体4)的序列变化。
图34A、图34B和图34C示出了抗IL-15抗体变体，详述了其相对于亲本抗体(抗体4)的重链和轻链氨基酸取代。
图35示出了相对于亲本抗体(抗体4)和其他抗IL-15抗体具有改善的IL-15介导的NK-92增殖抑制的抗体4变体。读数在72小时后读取，并表示为相对发光单位。
图36示出了抗体4变体及AMG714和IL-15与IL-15受体α复合物的结合的结合动力学。在Biacore T200(GE Healthcare)系统上使用表面等离振子共振测定结合动力学。抗体4变体以比AMG714更高的亲和力结合IL-15复合物。
图37示出了基于NK-92细胞的测定中抗IL-15抗体的比较。在48小时内抗IL-15抗体对25pM的IL-15复合物介导的NK-92增殖的抑制表示为相对发光单位。抗体70变体彼此效力相似，并且其IC-50值低于AMG-714。
图38示出了IL-15上的表面暴露残基，这些残基通过定点诱变转化为丙氨酸，并与人IL-15Rα在F细胞中共表达。在/>T200(GE Healthcare)系统上使用表面等离振子共振评定抗IL-15抗体与纯化的IL-15变体的结合。如快速解离或更快的解离速率所表征的，AMG714与E98A、Q101A、H105A或Q108A不结合或结合水平显著降低。如降低的缔合速率和快速解离所表征的，抗体70a与Q108A的结合水平低。
图39A和图39B示出了抗体70a.FAb/IL-15复合物和四级IL-15受体复合物的晶体结构。(图39A)结合人IL-15的抗体70a.FAb的可变区的卡通表示，正视图和侧视图。(图39B)功能性IL-15复合物的四级结构。与IL-15Rα、IL-2Rβ和IL-2Rγ结合的人IL-15(pdb代码，4GS7)的卡通表示。抗体70a.FAb破坏IL-15与IL-2Rβ和IL-2Rγ的结合。抗体70a FAb与IL-15Rα远端的IL-15结合，并且能够结合IL-15/IL-15Rα复合物。
图39C、图39D和图39E示出了与抗体70a、IL-2Rγ和IL-2Rβ相互作用的IL-15的关键结合残基。仅描绘并编号了通过氢键合与各个伴侣蛋白接触的IL-15残基。(图39C)IL-15用于与抗体70a FAb相互作用的残基(图39D)介导与IL-2Rγ的氢键合的所选择的IL-15残基，包括Q108、N112。(图39E)IL-15残基S7与IL-2Rβ形成氢键。
图39F、图39G和图39H示出了人IL-15与抗体70a的晶体结构。(图39F)示出与人IL-15结合的抗体FAb的卡通表示。(图39G)CDRH2中包含Y52/54/56的三重酪氨酸基序是抗体与人IL-15的关键结合决定簇。(图39H)来自抗体70a的YYY基序的特写，该基序介导与人IL-15的相互作用。该基序遮蔽并保护IL-15螺旋4周围的疏水残基，防止溶剂化。参与该相互作用的IL-15中的侧链和残基的CDRH2分别用白色棒和黑色棒表示。
图40示出了抗体70变体与人IL-15的结合。在以下人单核细胞亚群上评定抗IL-15mAb的细胞外和细胞内IL-15结合：经典单核细胞、中间单核细胞和非经典单核细胞。在分析中包括抗KLH C3IgG1同种型对照(实心的)。示出代表性供体A数据。
图41示出了在小鼠中示例性抗IL-15抗体对IL-15活性的抑制。所呈现的结果是注射媒介物对照或IL-15/IL-15Rα-Fc复合物，然后注射示例性抗IL-15抗体或抗KLH C3IgG1同种型对照的小鼠的脾中循环NK细胞的计数。结果表示为每组8只动物的平均值±标准偏差。
图42示出了在食蟹猴中示例性抗IL-15抗体对中值循环NK细胞数的抑制。注射以10mg/kg或1mg/kg测试的示例性抗IL-15抗体的食蟹猴中的中值循环NK细胞计数。通过NK细胞标记物CD159a(NKG2A)和CD16的表达定量中值循环NK细胞数。结果表示为每只猴子的各个时间点，实线表示每组(n＝4)的中值NK细胞数。
图43A、图43B和图43C示出了各种HCDR1、HCDR2和HCDR3组合。
图44A、图44B和图44C示出了各种LCDR1、LCDR2和LCDR2组合。
图45A示出了恒河猴乳糜泻模型的研究设计，其指示了两个组的各阶段、终点和抗IL15抗体治疗。
图45B示出了如通过小肠绒毛高度与隐窝深度(V/C)之间的比率所测量的，抗IL15治疗使得麸质诱导的小肠粘膜损伤减轻。在对应于6个月的GD饮食、35天的aIL-15治疗(第1组恒河猴，TD35)和61天的治疗(第2组恒河猴，TD61)的时间点从两组恒河猴收集肠空肠楔形活检物，使用这些活检物来确定V/C比。
图45C示出了如通过组织切片中上皮内淋巴细胞(IEL)的计数所测量的，抗IL15治疗使得麸质诱导的小肠粘膜炎症减轻。时间点反映了6个月的GD饮食、3个月的GFD饮食、第1组恒河猴抗IL15治疗后35天(TD35)，以及第2组恒河猴治疗后61天(TD61)。虚线蓝线表示健康对照基线。
图45D示出了抗IL15治疗使得麸质诱导的血清抗体(抗麦醇溶蛋白抗体)减少。AGA是抗麦醇溶蛋白抗体；TG2是抗转谷氨酰胺酶2自身抗体。时间点之间的距离对应于两周的间隔。负基线水平由虚线表示。抗IL15治疗起始由箭头表示。
具体实施方式
在整个说明书和权利要求中使用与本公开的方面有关的各种术语。除非另外指明，否则这些术语将以它们在本领域中的普通含义给出。其他具体定义的术语将以与本文提供的定义一致的方式理解。
如本文所用，除非另外明确说明，否则单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数指代物。
术语“受试者”和“患者”可互换使用并包括任何动物。优选哺乳动物，包括伴侣哺乳动物(例如猫、狗)、农场哺乳动物(例如猪、马、牛)、啮齿动物(例如小鼠、兔、大鼠、豚鼠)和非人灵长类动物。人类是高度优选的。
如本文所用，“IL-15复合物”是指IL-15与IL-15受体α(IL-15Rα)之间的相互作用。
抗体-抗原相互作用的上下文中的“特异性”不一定是绝对的指示，但可以构成表示抗体对抗原的选择性的程度的相对术语。抗体对抗原的特异性由抗体的可变区介导，并且通常由抗体的互补决定区(CDR)介导。
本公开提供通过重组产生的抗体，所述抗体特异性地结合游离的(未复合的)人白细胞介素15(IL-15)，以及已结合IL-15受体α(IL-15Rα)的IL-15-IL-15复合物。抗体以高亲和力结合其抗原，并显著降低IL-15介导的免疫细胞增殖。抗体拮抗IL-15。
在优选的方面，抗体结合人IL-15(例如与IL-15Rα复合的人IL-15)上的表位，该表位至少包括第108位的谷氨酰胺。表位还可包括人IL-15(例如与IL-15Rα复合的人IL-15)的第7位的丝氨酸和第112位的天冬酰胺中的一者或多者。
可以使用多种实验表位作图方法阐明给定抗体/抗原相互作用的表位。这些实验方法包括诱变(包括丙氨酸扫描)、X射线晶体学和本领域众所周知的各种其他方法。
抗原与抗体之间相互作用的表位可包括限定抗原-抗体相互作用中存在的原子接触的空间坐标。表位可以通过限定抗原与抗体之间的原子接触的空间坐标来表征。表位可以通过由特定标准，例如由原子(例如非氢原子)之间的距离限定的氨基酸残基来表征。
在由抗体(例如FAb片段)与其抗原之间的复合物的空间坐标限定的X射线衍生的晶体结构的上下文中，术语表位包括IL-15残基，其特征在于具有在原子对之间水介导的氢键；在之间的杂原子的氢键；或对应于芳环内的给体/受体原子的氢键。或者，如果给定的IL-15氨基酸残基参与原子对之间的疏水相互作用或范德华相互作用，则认为它是表位的一部分。
表位还可以更一般地包括氨基酸残基，其被另一个氨基酸取代将改变抗体与抗原之间相互作用的特征(例如，使用丙氨酸扫描)。可以使用突变体IL-15进行丙氨酸扫描诱变实验，其中IL-15多肽的各种残基已被丙氨酸置换。通过评定抗体与突变体IL-15的结合，可以评定特定IL-15残基对抗体结合的重要性。然而，如果在抗原和抗体结合期间发生非极性侧链的埋藏并导致侧链对抗原的组装，那么该位置的丙氨酸突变可能对结合没有大的影响。可能的是，虽然丙氨酸突变体导致抗体结合减少，但这并不意味着残基发生接触，而是IL-15的局部三维结构可能被丙氨酸的引入扰乱。可能需要诸如通过X射线晶体学对复合物进行进一步的结构分析，以评定抗体与抗原之间的接触残基。
抗IL-15抗体优选地能够抑制、减少或防止免疫细胞，诸如自然杀伤(NK)细胞和CD8+ T细胞增殖。在一些方面，在NK增殖测定中，抗IL-15抗体以小于约900pM的IC50抑制增殖。在一些方面，在NK增殖测定中，抗IL-15抗体以大于0pM且小于约900pM的IC50抑制增殖。在NK增殖测定中，抗IL-15抗体可以以约1pM至约500pM的IC50抑制增殖。在NK增殖测定中，抗IL-15抗体可以以约1pM至约250pM的IC50抑制增殖。在NK增殖测定中，抗IL-15抗体可以以约1pM至约200pM的IC50抑制增殖。在NK增殖测定中，抗IL-15抗体可以以约1pM至约150pM的IC50抑制增殖。在NK增殖测定中，抗IL-15抗体可以以约1pM至约100pM的IC50抑制增殖。在NK增殖测定中，抗IL-15抗体优选地以约1pM至约60pM的IC50抑制增殖。在NK增殖测定中，抗IL-15抗体优选地以约5pM至约35pM的IC50抑制增殖。在NK增殖测定中，抗IL-15抗体优选地以约5pM至约30pM的IC50抑制增殖。
作为合适的NK增殖测定的一部分，可以使用合适浓度的IL-15与IL-15受体α的复合物培养细胞(诸如CTLL-2细胞)并诱导增殖。因此，可使用CTLL-2增殖测定确定抗体增殖抑制的IC50。将本文描述或例示的任何抗IL-15抗体加入细胞培养物中，然后将细胞孵育合适的时间段(包括48小时)，并随后评定由于抗体存在而导致的增殖或增殖抑制，包括借助细胞活力测定。
如本文所描述或例示的，分配给CDR和FR的氨基酸位置可以依照Kabat Sequencesof Proteins of Immunological Interest，National Institutes of Health，Bethesda，Md.，1987和1991(在本文中也称为Kabat编号系统)。此外，分配给CDR和FR的氨基酸位置可以依照Enhanced Chothia Numbering Scheme(www.bioinfo.org.uk/mdex.html)。
依照Kabat的编号系统，VH FR和CDR可定位如下：残基1-30(FR1)、31-35(CDR1)、36-49(FR2)、50-65(CDR2)、66-94(FR3)、95-102(CDR3)和103-113(FR4)，并且VL FR和CDR定位如下：残基1-23(FR1)、24-34(CDR1)、35-49(FR2)、50-56(CDR2)、57-88(FR3)、89-97(CDR3)和98-107(FR4)。在一些情况下，可变区的长度可以增加，并且依照Kabat编号系统，一些氨基酸可以由数字后接字母指定。本说明书不限于由Kabat编号系统定义的FR和CDR，而是包括所有编号系统，包括规范编号系统或Chothia等人(1987)J.Mol.Biol.196：901-17的编号系统；Chothia等人(1989)Nature 342：877-83的编号系统；和/或Al-Lazikani等人(1997)J.Mol.Biol.273：927-48的编号系统；Honnegher等人(2001)J.Mol.Biol.，309：657-70的编号系统；或者在Giudicelli等人(1997)Nucleic Acids Res.25：206-11中讨论的IMGT系统。在优选的方面，CDR是依照Kabat编号系统定义。
在一些特定方面，对于本文所述的任何重链CDR2亚结构域，依照Kabat编号系统，五个C末端氨基酸可能不直接参与抗原结合，因此，应理解这五个C末端氨基酸中的任何一个或多个可以被另一个天然存在的氨基酸取代而不对抗原结合产生实质性不利影响。在一些方面，对于本文所述的任何轻链CDR1亚结构域，依照Kabat编号系统，四个N末端氨基酸可能不直接参与抗原结合，因此，应理解这四个氨基酸中的任何一个或多个可以被另一个天然存在的氨基酸取代而不对抗原结合产生实质性不利影响。例如，如Padlan等人(1995)FASEB J.9：133-139所述，重链CDR2的五个C末端氨基酸和/或轻链CDR1的四个N末端氨基酸可能不参与抗原结合。在一些方面，重链CDR2和轻链CDR1都不直接参与抗原结合。
在一些方面，抗体特异性地结合IL-15(例如与IL-15Rα复合的人IL-15)，并且包含含有SEQ ID NO：16的氨基酸序列的重链可变区CDR1、含有SEQ ID NO：17的氨基酸序列的重链可变区CDR2和含有SEQ ID NO：20的氨基酸序列的重链可变区CDR3。在一些优选的方面，抗体包含含有SEQ ID NO：19的氨基酸序列的重链可变区CDR2，并且在一些优选的方面，抗体包含含有SEQ ID NO：18的氨基酸序列的重链可变区CDR2。抗体可包含含有SEQ ID NO：12、SEQID NO：13或SEQ ID NO：14的氨基酸序列的重链可变区FR3。抗体还可包含轻链可变区或轻链。轻链可变区可包含SEQ ID NO：2、SEQID NO：5、SEQ ID NO：8、SEQ ID NO：455、SEQID NO：457或SEQ ID NO：459的氨基酸序列。轻链可变区可包含SEQ ID NO：503、SEQID NO：505、SEQ ID NO：506、SEQ ID NO：507、SEQ ID NO：509或SEQ ID NO：510的氨基酸序列。轻链可包含SEQ ID NO：3、SEQ ID NO：6、SEQ ID NO：9、SEQ ID NO：456、SEQ ID NO：458或SEQ IDNO：460的氨基酸序列。
重链可变区CDR1可包含SEQ ID NO：453或SEQ ID NO：52至SEQ ID NO：135中任一个的氨基酸序列。重链可变区CDR2可包含SEQ ID NO：136至SEQ ID NO：226中任一个的氨基酸序列。重链可变区CDR3可包含SEQ ID NO：227至SEQ ID NO：272中任一个的氨基酸序列。重链可变区CDR1、CDR2和CDR3结构域的合适组合在图43A至图43C中示出。包含此类重链可变区CDR1、CDR2或CDR3结构域的抗体，或包含图43A至图43C中所示的重链可变区CDR1、CDR2和CDR3的组合的抗体还可包含轻链可变区或轻链。轻链可变区可包含SEQ ID NO：2、SEQ IDNO：5、SEQ ID NO：8、SEQ ID NO：455、SEQ ID NO：457或SEQ ID NO：459的氨基酸序列。轻链可变区可包含SEQ ID NO：503、SEQ ID NO：505、SEQ ID NO：506、SEQ ID NO：507、SEQ IDNO：509或SEQ ID NO：510的氨基酸序列。轻链可包含SEQ ID NO：3、SEQ ID NO：6、SEQ IDNO：9、SEQ ID NO：456、SEQ ID NO：458或SEQ ID NO：460的氨基酸序列。
在一些方面，抗体特异性地结合IL-15(例如与IL-15Rα复合的人IL-15)，并且包含含有SEQ ID NO：25的氨基酸序列的轻链可变区CDRl、含有SEQ ID NO：28的氨基酸序列的轻链可变区CDR2和含有SEQ ID NO：29的氨基酸序列的轻链可变区CDR3。在一些优选的方面，抗体包含含有SEQ ID NO：27的氨基酸序列的轻链可变区CDR1，并且在一些优选的方面，抗体包含含有SEQ ID NO：26的氨基酸序列的轻链可变区CDR1。在一些优选的方面，抗体包含含有SEQ ID NO：31的氨基酸序列的轻链可变区CDR3，并且在一些优选的方面，抗体包含含有SEQ ID NO：30的氨基酸序列的轻链可变区CDR3。抗体还可包含重链可变区。重链可变区可包含SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：7或SEQ ID NO：454的氨基酸序列。
轻链可变区CDR1可包含SEQ ID NO：273至SEQ ID NO：329中任一个的氨基酸序列。轻链可变区CDR2可包含SEQ ID NO：330至SEQ ID NO：390中任一个的氨基酸序列。轻链可变区CDR3可包含SEQ ID NO：391至SEQ ID NO：452中任一个的氨基酸序列。轻链可变区CDR1、CDR2和CDR3结构域的合适组合在图44A至图44C中示出。包含此类轻链可变区CDR1、CDR2或CDR3结构域的抗体，或包含图44A至图44C中所示的轻链可变区CDR1、CDR2和CDR3的组合的抗体还可包含重链可变区。重链可变区可包含SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：7或SEQ ID NO：454的氨基酸序列。
在一些方面，抗体特异性地结合IL-15(例如与IL-15Rα复合的人IL-15)，并且包含含有SEQ ID NO：16的氨基酸序列的重链可变区CDR1、含有SEQ ID NO：17的氨基酸序列的重链可变区CDR2、含有SEQ ID NO：20的氨基酸序列的重链可变区CDR3、含有SEQ ID NO：25的氨基酸序列的轻链可变区CDR1、含有SEQ ID NO：28的氨基酸序列的轻链可变区CDR2和含有SEQ ID NO：29的氨基酸序列的轻链可变区CDR3。抗体还可包含含有SEQ ID NO：12、SEQ IDNO：13或SEQ ID NO：14的氨基酸序列的重链可变区FR3。
在一些优选的方面，抗体包含含有SEQ ID NO：16的氨基酸序列的重链可变区CDR1、含有SEQ ID NO：18的氨基酸序列的重链可变区CDR2、含有SEQ ID NO：20的氨基酸序列的重链可变区CDR3、含有SEQ ID NO：26的氨基酸序列的轻链可变区CDR1、含有SEQ IDNO：28的氨基酸序列的轻链可变区CDR2和含有SEQ ID NO：30的氨基酸序列的轻链可变区CDR3。抗体还可包含含有SEQ ID NO：12或SEQ ID NO：13的氨基酸序列的重链可变区FR3。
在一些方面，抗体特异性地结合IL-15(例如与IL-15Rα复合的人IL-15)，并且包含含有SEQ ID NO：16的氨基酸序列的重链可变区CDR1、含有SEQ ID NO：19的氨基酸序列的重链可变区CDR2、含有SEQ ID NO：20的氨基酸序列的重链可变区CDR3、含有SEQ ID NO：27的氨基酸序列的轻链可变区CDR1、含有SEQ ID NO：28的氨基酸序列的轻链可变区CDR2和含有SEQ ID NO：31的氨基酸序列的轻链可变区CDR3。抗体还可包含含有SEQ ID NO：12、SEQ IDNO：13或SEQ ID NO：14的氨基酸序列的重链可变区FR3。
在一些方面，抗体特异性地结合IL-15(例如与IL-15Rα复合的人IL-15)，并且包含含有SEQ ID NO：16的氨基酸序列的重链可变区CDR1、含有SEQ ID NO：18的氨基酸序列的重链可变区CDR2、含有SEQ ID NO：20的氨基酸序列的重链可变区CDR3、含有SEQ ID NO：27的氨基酸序列的轻链可变区CDR1、含有SEQ ID NO：28的氨基酸序列的轻链可变区CDR2和含有SEQ ID NO：31的氨基酸序列的轻链可变区CDR3。抗体还可包含含有SEQ ID NO：12或SEQ IDNO：14的氨基酸序列的重链可变区FR3。
在一些方面，抗体特异性地结合IL-15(例如与IL-15Rα复合的人IL-15)，并且包含含有SEQ ID NO：16的氨基酸序列的重链可变区CDR1、含有SEQ ID NO：18的氨基酸序列的重链可变区CDR2、含有SEQ ID NO：20的氨基酸序列的重链可变区CDR3、含有SEQ ID NO：26的氨基酸序列的轻链可变区CDR1、含有SEQ ID NO：28的氨基酸序列的轻链可变区CDR2和含有SEQ ID NO：31的氨基酸序列的轻链可变区CDR3。抗体还可包含含有SEQ ID NO：12或SEQ IDNO：13的氨基酸序列的重链可变区FR3。
在一些方面，抗体特异性地结合IL-15(例如与IL-15Rα复合的人IL-15)，并且包含含有SEQ ID NO：16的氨基酸序列的重链可变区CDR1、含有SEQ ID NO：18的氨基酸序列的重链可变区CDR2、含有SEQ ID NO：20的氨基酸序列的重链可变区CDR3、含有SEQ ID NO：27的氨基酸序列的轻链可变区CDR1、含有SEQ ID NO：28的氨基酸序列的轻链可变区CDR2和含有SEQ ID NO：30的氨基酸序列的轻链可变区CDR3。抗体还可包含含有SEQ ID NO：12或SEQ IDNO：13的氨基酸序列的重链可变区FR3。
在一些方面，抗体特异性地结合IL-15(例如与IL-15Rα复合的人IL-15)，并且包含含有SEQ ID NO：16的氨基酸序列的重链可变区CDR1、含有SEQ ID NO：18的氨基酸序列的重链可变区CDR2、含有SEQ ID NO：20的氨基酸序列的重链可变区CDR3、含有SEQ ID NO：27的氨基酸序列的轻链可变区CDR1、含有SEQ ID NO：28的氨基酸序列的轻链可变区CDR2和含有SEQ ID NO：29的氨基酸序列的轻链可变区CDR3，其中SEQ ID NO：29的Xaa5是F(SEQ ID NO：519)。抗体还可包含含有SEQ ID NO：12或SEQ ID NO：13的氨基酸序列的重链可变区FR3。
在一些方面，抗体特异性地结合IL-15(例如与IL-15Rα复合的人IL-15)，并且包含：重链可变区，其包含含有SEQ ID NO：18的氨基酸序列的CDR2；和轻链可变区或轻链。轻链可变区可包含SEQ ID NO：2、SEQ ID NO：5、SEQ ID NO：8、SEQ ID NO：455、SEQ ID NO：457或SEQ ID NO：459的氨基酸序列。轻链可变区可包含SEQ ID NO：503、SEQ ID NO：505、SEQID NO：506、SEQ ID NO：507、SEQ ID NO：509或SEQ ID NO：510的氨基酸序列。轻链可包含SEQ ID NO：6、SEQ ID NO：9、SEQ ID NO：456、SEQ ID NO：458或SEQ ID NO：460的氨基酸序列。
抗体可特异性地结合IL-15(例如与IL-15Rα复合的人IL-15)，并且包含或还包含重链可变区，其包含含有下表中所示的氨基酸序列的亚结构域：
抗体可特异性地结合IL-15(例如与IL-15Rα复合的人IL-15)，并且包含或还包含轻链可变区，其包含含有下表中所示的氨基酸序列的亚结构域：
在一些方面，抗体特异性地结合IL-15(例如与IL-15Rα复合的人IL-15)，并且包含含有SEQ ID NO：1的氨基酸序列的重链可变区。在一些优选的方面，抗体包含含有SEQ IDNO：4的氨基酸序列的重链可变区。在一些优选的方面，抗体包含含有SEQ ID NO：7的氨基酸序列的重链可变区。在一些优选的方面，抗体包含含有SEQ ID NO：454的氨基酸序列的重链可变区。抗体还可包含轻链可变区或轻链。轻链可变区可包含SEQ ID NO：2、SEQ ID NO：5、SEQ ID NO：8、SEQ ID NO：454、SEQ ID NO：457或SEQ ID NO：459的氨基酸序列。轻链可变区可包含SEQ ID NO：503、SEQ ID NO：505、SEQ ID NO：506、SEQ ID NO：507、SEQ ID NO：509或SEQ ID NO：510的氨基酸序列。轻链可包含SEQ ID NO：3、SEQ ID NO：6、SEQ ID NO：9、SEQID NO：456、SEQ ID NO：458或SEQ ID NO：460的氨基酸序列。
在一些方面，抗体特异性地结合IL-15(例如与IL-15Rα复合的人IL-15)，并且包含含有SEQ ID NO：2的氨基酸序列的轻链可变区。在一些优选的方面，抗体包含含有SEQ IDNO：5的氨基酸序列的轻链可变区。在一些优选的方面，抗体包含含有SEQ ID NO：8的氨基酸序列的轻链可变区。在一些优选的方面，抗体包含含有SEQ ID NO：455的氨基酸序列的轻链可变区。在一些优选的方面，抗体包含含有SEQ ID NO：457的氨基酸序列的轻链可变区。在一些优选的方面，抗体包含含有SEQ ID NO：459的氨基酸序列的轻链可变区。在一些优选的方面，抗体包含含有SEQ ID NO：503的氨基酸序列的轻链可变区。在一些优选的方面，抗体包含含有SEQ ID NO：505的氨基酸序列的轻链可变区。在一些优选的方面，抗体包含含有SEQ ID NO：506的氨基酸序列的轻链可变区。在一些优选的方面，抗体包含含有SEQ ID NO：507的氨基酸序列的轻链可变区。在一些优选的方面，抗体包含含有SEQ ID NO：509的氨基酸序列的轻链可变区。在一些优选的方面，抗体包含含有SEQ ID NO：510的氨基酸序列的轻链可变区。抗体还可包含重链可变区。重链可变区可包含SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：4、SEQID NO：7或SEQ ID NO：454的氨基酸序列。
在一些方面，抗体特异性地结合IL-15(例如与IL-15Rα复合的人IL-15)，并且包含含有SEQ ID NO：3的氨基酸序列的轻链。在一些优选的方面，抗体包含含有SEQ ID NO：6的氨基酸序列的轻链。在一些优选的方面，抗体包含含有SEQ ID NO：9的氨基酸序列的轻链。在一些优选的方面，抗体包含含有SEQ ID NO：456的氨基酸序列的轻链。在一些优选的方面，抗体包含含有SEQ ID NO：458的氨基酸序列的轻链。在一些优选的方面，抗体包含含有SEQ ID NO：460的氨基酸序列的轻链。抗体还可包含重链可变区。重链可变区可包含SEQ IDNO：1、SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：7或SEQ ID NO：454的氨基酸序列。
抗体包含含有SEQ ID NO：1的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO：2的氨基酸序列的轻链可变区。抗体包含含有SEQ ID NO：1的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQID NO：5的氨基酸序列的轻链可变区。抗体包含含有SEQ ID NO：1的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO：8的氨基酸序列的轻链可变区。抗体包含含有SEQ ID NO：1的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO：455的氨基酸序列的轻链可变区。抗体包含含有SEQ IDNO：1的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO：457的氨基酸序列的轻链可变区。抗体包含含有SEQ ID NO：1的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO：459的氨基酸序列的轻链可变区。包含此类重链可变区和轻链可变区对的抗体优选地特异性地结合IL-15(例如与IL-15Rα复合的人IL-15)。
抗体包含含有SEQ ID NO：4的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO：2的氨基酸序列的轻链可变区。抗体包含含有SEQ ID NO：4的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQID NO：5的氨基酸序列的轻链可变区。抗体包含含有SEQ ID NO：4的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO：8的氨基酸序列的轻链可变区。抗体包含含有SEQ ID NO：4的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO：455的氨基酸序列的轻链可变区。抗体包含含有SEQ IDNO：4的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO：457的氨基酸序列的轻链可变区。抗体包含含有SEQ ID NO：4的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQID NO：459的氨基酸序列的轻链可变区。抗体包含含有SEQ ID NO：4的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO：503的氨基酸序列的轻链可变区。抗体包含含有SEQ ID NO：4的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO：505的氨基酸序列的轻链可变区。抗体包含含有SEQ ID NO：4的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO：507的氨基酸序列的轻链可变区。抗体包含含有SEQ ID NO：4的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO：509的氨基酸序列的轻链可变区。抗体包含含有SEQ ID NO：4的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO：510的氨基酸序列的轻链可变区。抗体包含含有SEQ ID NO：454的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO：8的氨基酸序列的轻链可变区。抗体包含含有SEQ ID NO：454的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQID NO：455的氨基酸序列的轻链可变区。抗体包含含有SEQ ID NO：454的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQID NO：503的氨基酸序列的轻链可变区。抗体包含含有SEQ ID NO：454的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO：457的氨基酸序列的轻链可变区。抗体包含含有SEQ ID NO：454的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO：505的氨基酸序列的轻链可变区。抗体包含含有SEQ ID NO：454的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO：506的氨基酸序列的轻链可变区。抗体包含含有SEQ ID NO：454的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO：507的氨基酸序列的轻链可变区。抗体包含含有SEQ ID NO：454的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO：5的氨基酸序列的轻链可变区。抗体包含含有SEQ ID NO：454的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO：509的氨基酸序列的轻链可变区。抗体包含含有SEQ ID NO：454的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO：510的氨基酸序列的轻链可变区。抗体包含含有SEQ ID NO：7的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO：8的氨基酸序列的轻链可变区。包含此类重链可变区和轻链可变区对的抗体优选地特异性地结合IL-15(例如与IL-15Rα复合的人IL-15)。
抗体包含含有SEQ ID NO：1的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO：3的氨基酸序列的轻链。抗体包含含有SEQ ID NO：1的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ IDNO：6的氨基酸序列的轻链。抗体包含含有SEQ ID NO：1的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO：9的氨基酸序列的轻链。抗体包含含有SEQ ID NO：1的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO：456的氨基酸序列的轻链。抗体包含含有SEQ ID NO：1的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO：458的氨基酸序列的轻链。抗体包含含有SEQ ID NO：1的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO：460的氨基酸序列的轻链。包含此类重链可变区和轻链对的抗体优选地特异性地结合IL-15(例如与IL-15Rα复合的人IL-15)。
抗体包含含有SEQ ID NO：4的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO：3的氨基酸序列的轻链。抗体包含含有SEQ ID NO：4的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ IDNO：6的氨基酸序列的轻链。抗体包含含有SEQ ID NO：4的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO：9的氨基酸序列的轻链。抗体包含含有SEQ ID NO：4的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO：456的氨基酸序列的轻链。抗体包含含有SEQ ID NO：4的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO：458的氨基酸序列的轻链。抗体包含含有SEQ ID NO：4的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO：460的氨基酸序列的轻链。抗体包含含有SEQ ID NO：454的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO：9的氨基酸序列的轻链。包含此类重链可变区和轻链对的抗体优选地特异性地结合IL-15(例如与IL-15Rα复合的人IL-15)。
在一些方面，抗体特异性地结合IL-15(例如与IL-15Rα复合的人IL-15)，并且包含含有SEQ ID NO：461、SEQ ID NO：462、SEQ ID NO：463、SEQ ID NO：464、SEQ ID NO：465、SEQID NO：466、SEQ ID NO：467、SEQ ID NO：468、SEQ ID NO：469、SEQ ID NO：470、SEQ ID NO：471、SEQ ID NO：472、SEQ ID NO：473、SEQ ID NO：474、SEQ ID NO：475、SEQ ID NO：476、SEQID NO：477、SEQ ID NO：478、SEQ ID NO：479、SEQ ID NO：480、SEQ ID NO：481、SEQ ID NO：482、SEQ ID NO：483、SEQ ID NO：484、SEQ ID NO：485、SEQ ID NO：486、SEQ ID NO：487、SEQID NO：488、SEQ ID NO：489或SEQ ID NO：490中任一个的氨基酸序列的重链可变区，以及轻链可变区或轻链。在一些方面，抗体特异性地结合IL-15(例如与IL-15Rα复合的人IL-15)，并且包含含有SEQ ID NO：461、SEQ ID NO：462、SEQ ID NO：463、SEQ ID NO：464、SEQ IDNO：465、SEQ ID NO：466、SEQ ID NO：467、SEQ ID NO：468、SEQ ID NO：469、SEQ ID NO：470、SEQ ID NO：471、SEQ ID NO：472、SEQ ID NO：473、SEQ ID NO：474、SEQ ID NO：475、SEQ IDNO：476、SEQ ID NO：477、SEQ ID NO：478、SEQ ID NO：479、SEQ ID NO：480、SEQ ID NO：481、SEQ ID NO：482、SEQ ID NO：483、SEQ ID NO：484、SEQ ID NO：485、SEQ ID NO：486、SEQ IDNO：487、SEQ ID NO：488、SEQ ID NO：489或SEQ ID NO：490中任一个的氨基酸序列的重链可变区，以及轻链可变区或轻链，并且所述轻链可变区可以是SEQ ID NO：491、SEQ ID NO：492、SEQ ID NO：493、SEQ ID NO：494、SEQ ID NO：495、SEQ ID NO：496、SEQ ID NO：497、SEQID NO：498或SEQ ID NO：499中的任一个。在一些方面，抗体特异性地结合IL-15(例如与IL-15Rα复合的人IL-15)，并且包含含有SEQ ID NO：491、SEQ ID NO：492、SEQ ID NO：493、SEQID NO：494、SEQ ID NO：495、SEQ ID NO：496、SEQ ID NO：497、SEQ ID NO：498或SEQ ID NO：499中任一个的氨基酸序列的轻链可变区，以及重链可变区。包含此类重链可变区和轻链对的抗体优选地特异性地结合IL-15(例如与IL-15Rα复合的人IL-15)。
在一些方面，抗体特异性地结合IL-15(例如与IL-15Rα复合的人IL-15)，并且包含含有SEQ ID NO：7、SEQ ID NO：454和SEQ ID NO：4中任一个的氨基酸序列的重链可变区，以及轻链可变区或轻链。在一些方面，抗体特异性地结合IL-15(例如与IL-15Rα复合的人IL-15)，并且包含含有SEQ ID NO：7、SEQ ID NO：454和SEQ ID NO：4中任一个的氨基酸序列的重链可变区，以及轻链可变区或轻链，并且所述轻链可变区可以是SEQ ID NO：5、SEQ IDNO：8、SEQ ID NO：455、SEQ ID NO：457、SEQ ID NO：459、SEQ ID NO：503、SEQ ID NO：505、SEQ ID NO：506、SEQ ID NO：507、SEQ ID NO：509或SEQ ID NO：510中的任一个。在一些方面，抗体特异性地结合IL-15(例如与IL-15Rα复合的人IL-15)，并且包含含有SEQ ID NO：5、SEQ ID NO：8、SEQ ID NO：455、SEQ ID NO：457、SEQ ID NO：459、SEQ ID NO：503、SEQ IDNO：505、SEQ ID NO：506、SEQ ID NO：507、SEQ ID NO：509，或SEQ ID NO：510中任一个的氨基酸序列的轻链可变区，以及重链可变区。
抗体可特异性地结合IL-15(例如与IL-15Rα复合的人IL-15)，并且包含含有下表中所示的氨基酸序列的VH和VL或轻链对：
抗体可特异性地结合IL-15(例如与IL-15Rα复合的人IL-15)，并且包含含有下表中所示的氨基酸序列的VH和VL或轻链对：
本文描述或例示的任何抗体结合IL-15，其优选是人IL-15。抗体可以结合未复合的IL-15或与IL-15受体α(IL-15R-α或IL-15Rα)复合的IL-15-IL-15复合物。在一些方面，人IL-15包含SEQ ID NO：511的氨基酸序列。在一些方面，IL-15R-α包含SEQ ID NO：512的氨基酸序列，没有AVI和His标签。在一些方面，IL-15R-α包含SEQ ID NO：520的氨基酸序列。
抗体可以对IL-15(例如与IL-15Rα复合的人IL-15)具有亲和力，其解离常数(KD)小于约1x10-2M。在一些实施方案中，KD小于约1x10-3M。在其他实施方案中，KD小于约1x10- 4M。在一些实施方案中，KD小于约1x10-5M。在其他实施方案中，KD小于约1x10-6M。在其他实施方案中，KD小于约1x10-7M。在其他实施方案中，KD小于约1x10-8M。在其他实施方案中，KD小于约1x10-9M。在其他实施方案中，KD小于约1x10-10M。在其他实施方案中，KD小于约1x10-11M。在一些实施方案中，KD小于约1x10-12M。在其他实施方案中，KD小于约1x10-13M。在其他实施方案中，KD小于约1x10-14M。在其他实施方案中，KD小于约1x10-15M。在一些方面，KD小于约1.8x10-9M。在一些方面，KD为约1.2x10-10M至约2x10-10M。在一些方面，KD为约1.3x10-10M至约1.9x10-10M。在一些方面，KD为约1.33x10-10M至约1.93x10-10M。在一些方面，KD为约1.6x10- 10M至约1.8x10-10M。在一些方面，KD为约1.7x10-10M。亲和力值是指通过标准方法获得的值，所述标准方法包括表面等离振子共振(SPR)，诸如分析或使用/>Red96(Forte Bio)浸渍读取系统(Dip-and-Read system)进行的分析。在优选的实施方案中，解离常数通过SPR测定。
在一般的SPR分析中，将抗体固定在传感器芯片表面上，并将合适浓度的IL-15或IL-15与IL-15受体α复合物通过表面。检测折射率的变化，并使用软件生成传感图以供分析。固定化抗体与IL-15或IL-15复合物之间的相互作用可以进行任何合适的时间长度，包括约1至约2分钟。相互作用的温度可以是任何合适的温度，包括约25℃。
结合IL-15(例如与IL-15Rα复合的人IL-15)的抗体可以是单克隆抗体。优选地，抗体是包含重链和轻链的全长抗体。在一些方面，抗体包含抗体中保留了全长亲本抗体分子的(例如，对于IL-15)的抗原结合特异性、并且还优选地基本上保留了其亲和力的衍生物或片段或部分。例如，衍生物可包含单个可变区(重链可变区或轻链可变区)。合适的抗体衍生物和片段的其他实例包括但不限于具有多表位特异性的抗体、双抗体、微抗体、FAb、F(Ab′)2、Fd、Fabc和Fv分子、单链(Sc)抗体、单链Fv抗体(scFv)、单个抗体轻链、单个抗体重链、抗体链与其他分子之间的融合物、重链单体或二聚体、轻链单体或二聚体、由一条重链和一条轻链组成的二聚体，以及其他多聚体。单链Fv抗体可以是多价的。抗体衍生物、片段和/或部分可以通过重组产生并由任何细胞类型(原核细胞或真核细胞)表达。
在全长抗体中，每条重链由重链可变区(本文中缩写为HCVR或VH)和重链恒定区组成。重链恒定区由三个结构域CH1、CH2和CH3组成。每条轻链由轻链可变区(本文中缩写为LCVR或VL)和轻链恒定区组成。轻链恒定区由一个结构域CL组成。VH区和VL区可以进一步细分为高变区，称为互补决定区(CDR)，间插更保守的区域，称为框架区(FR)。每个VH和VL由三个CDR和四个FR组成，它们按照以下顺序从氨基末端到羧基末端排列：FRI、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。通常，相比CDR序列变化，FR序列变化不太可能干扰抗体的抗原结合特性。免疫球蛋白分子可以是任何类型(例如IgG、IgE、IgM、IgD、IgA和IgY)、类别(例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2)或亚类。
抗IL-15抗体优选是完全人的。完全人抗体是整个分子是人或以其他方式是人源的抗体，或者包括与抗体的人形式相同的氨基酸序列。完全人抗体包括从人V基因文库获得的抗体，例如，其中编码抗体可变区的人基因是通过重组表达。完全人抗体可以在其他生物体中表达(例如小鼠和异种小鼠技术(xenomouse technology))或在来自用编码人抗体的基因转化的其他生物体的细胞中表达。根据WO 08/151081，完全人抗体可以在大鼠系统(OMT，Inc.)中表达。然而，完全人抗体可包括不由天然存在的人序列编码的氨基酸残基，例如包括由随机突变或定点突变引入的突变。
在一些方面，抗IL-15抗体可包含源自非免疫球蛋白的蛋白框架。例如，可以参考(Ku等人(1995)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 92：6552-6556)，其描述了具有两个环随机化以产生CDR的四螺旋束蛋白细胞色素b562，所述CDR已被选择用于抗原结合。
抗IL-15抗体可以包含翻译后修饰或部分，所述翻译后修饰或部分可以影响抗体活性、循环半衰期或储存/贮存稳定性。例如，抗体可以是甲基化的、乙酰化的、糖基化的、硫酸化的、磷酸化的、羧化的和/或酰胺化的，或者可以包含本领域众所周知的其他合适的部分。部分包括通常存在于循环中的免疫球蛋白分子上的或通过重组表达系统(包括原核和真核表达系统)以其他方式添加到抗体中的任何化学基团或基团的组合。
本公开设想的侧链修饰的实例包括诸如通过以下方式进行的氨基修饰：通过与醛反应随后用NaBH4还原进行的还原性烷基化；用甲基乙酰亚胺酸(methylacetimidate)脒基化；用乙酸酐酰化；用氰酸酯将氨基氨甲酰化；用2，4，6-三硝基苯磺酸(TNBS)将氨基三硝基苄化；用琥珀酸酐和四氢邻苯二甲酸酐将氨基酰化；以及用吡哆醛-5-磷酸将赖氨酸吡哆醛化(pyridoxylation)，然后用NaBH4还原。
精氨酸残基的胍基可通过与诸如2，3-丁二酮、苯甲酰甲醛和乙二醛的试剂形成杂环缩合产物来修饰。羧基可通过形成O-酰基异脲使碳化二亚胺活化，随后衍生化成为例如相应的酰胺来修饰。硫氢基的修饰方法可例如为用碘乙酸或碘乙酰胺羧甲基化；过甲酸氧化成磺基丙氨酸；与其他硫醇化合物形成混合二硫化物；与马来酰亚胺、马来酸酐或其他取代的马来酰亚胺反应；使用4-氯汞苯甲酸、4-氯汞苯磺酸、苯基氯化汞、2-氯汞-4-硝基苯酚和其他汞制剂形成汞衍生物；在碱性PH值下用氰酸酯氨甲酰化。色氨酸残基可通过例如用N-溴代琥珀酰亚胺氧化，或用2-羟基-5-硝基苄基溴或亚磺酰卤将吲哚环烷基化来修饰。在另一方面，酪氨酸残基可通过用四硝基甲烷硝化形成3-硝基酪氨酸衍生物来改变。组氨酸残基的咪唑环的修饰可通过用碘乙酸衍生物烷基化或用焦碳酸二乙酯N-乙酯基化来完成。
抗IL-15抗体可包括调节血清半衰期和生物分布的修饰，包括但不限于调节抗体与新生儿Fc受体(FcRn)相互作用的修饰，FcRn是一种在保护IgG免于分解代谢并维持高血清抗体浓度中起关键作用的受体。如美国专利No.7,083,784中所述，在IgG1、IgG2或IgG4的Fc区可能发生调节血清半衰期的修饰，包括M252Y/S254T/T256E(编号依照EU编号系统(Edelman，GM等人(1969)Proc.Natl.Acad.USA63：78-85))的三重取代。其他取代可以在第250位和第428位发生，参见例如美国专利No 7,217,797；以及在第307位、第380位和第434位发生，参见例如PCT公布No.WO 00/042072。调节Fc受体结合以及由这些受体介导的后续功能(包括FcRn结合和血清半衰期)的恒定结构域氨基酸取代的实例描述于美国公布No.2009/0142340、2009/0068175和2009/0092599中。任何类别的抗体可以省略或去除重链C末端赖氨酸以降低异质性(ΔK)。人IgG4中S228P(EU编号)的取代可以稳定体内抗体Fab臂交换(Labrin等人(2009)Nature Biotechnol.27：8；767-773)，该取代可以与M252Y/S254T/T256E和/或ΔK修饰同时存在。
抗IL-15抗体优选包含人恒定结构域。重链恒定结构域优选为人IgG1、IgG2或IgG4恒定结构域。轻链恒定结构域优选为人λ恒定结构域。
可以用于抗IL-15抗体的人重链IgG1恒定区可以选自人IgG1(SEQ ID NO：32)、人IgG1(ΔK)(SEQ ID NO：33)、人IgG1252Y/254T/256E(SEQ ID NO：34)、人IgG1252Y/254T/256E(ΔK)(SEQ ID NO：35)、人IgG1 L235A/G237A(SEQ ID NO：36)、人IgG1 L235A/G237A(ΔK)(SEQ ID NO：37)、人IgG1 L234A/L235A/G237A(SEQ ID NO：38)和人IgG1 L234A/L235A/G237A(ΔK)(SEQ ID NO：39)。可以用于抗IL-15抗体的人重链IgG2恒定区可以选自人IgG2(SEQ ID NO：40)、人IgG2(ΔK)(SEQ ID NO：41)、人IgG2A330S/P331S(SEQ ID NO：42)和人IgG(ΔK)(SEQ ID NO：43)。可以用于抗IL-15抗体的人重链IgG4恒定区可以选自人IgG4(SEQ ID NO：44)、人IgG4(ΔK)(SEQ ID NO：45)、人IgG4S228P(SEQ ID NO：46)、人IgG4S228P(ΔK)(SEQ ID NO：47)、人IgG4228P/252Y/254T/256E(SEQ ID NO：48)、人IgG4228P/252Y/254T/256E(ΔK)(SEQ ID NO：49)、人IgG4252Y/254T/256E(SEQ ID NO：50)和人IgG4252Y/254T/256E(ΔK)(SEQ ID NO：51)。
抗IL-15抗体可以标记、结合或缀合至任何化学或生物分子部分。标记抗体可用于治疗、诊断或基础研究应用。此类标记/缀合物可以是可检测的，诸如荧光染料、电化学发光探针、量子点、放射性标记、酶、荧光蛋白和发光蛋白，或者可以包含生物素或PEG。
抗体可通过已知的保护/封闭基团衍生化，以防止蛋白水解裂解或增强活性或稳定性。
本公开表征了编码抗IL-15抗体的多核苷酸序列、其结构域(例如VH和VL)及其亚结构域基(例如FR和CDR)。多核苷酸包括但不限于RNA、DNA、cDNA、RNA与DNA的杂合体，以及RNA、DNA或其杂合体的单链、双链或三链。互补核酸序列也在本公开的范围之内。
在一些方面，多核苷酸包含编码抗体重链可变区的第一核酸序列，所述重链可变区包含SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：4或SEQ ID NO：7的氨基酸序列。多核苷酸还可包含编码抗体轻链可变区的第二核酸序列，所述轻链可变区包含SEQ ID NO：2、SEQ ID NO：5或SEQ IDNO：8的氨基酸序列。多核苷酸还可包含编码抗体轻链的第二核酸序列，所述轻链包含SEQID NO：3、SEQ ID NO：6或SEQ ID NO：9的氨基酸序列。多核苷酸还可包含编码抗体重链恒定区的第三核酸序列，所述重链恒定区诸如本文所述的IgG1、IgG2或IgG4恒定区中的任一个。
在一些方面，多核苷酸包含编码抗体重链可变区的第一核酸序列，所述重链可变区包含SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：7或SEQ ID NO：454的氨基酸序列。多核苷酸还可包含编码抗体轻链可变区的第二核酸序列，所述轻链可变区包含SEQ ID NO：5、SEQ ID NO：8、SEQ IDNO：455、SEQ ID NO：457、SEQ ID NO：459、SEQ ID NO：503、SEQ ID NO：505、SEQ ID NO：506、SEQ ID NO：507、SEQ ID NO：509或SEQ ID NO：510的氨基酸序列。多核苷酸还可包含编码抗体轻链的第二核酸序列，所述轻链包含SEQ ID NO：6、SEQ ID NO：9、SEQ ID NO：456、SEQ IDNO：458或SEQ ID NO：460的氨基酸序列。多核苷酸还可包含编码抗体重链恒定区的第三核酸序列，所述重链恒定区诸如本文所述的IgG1、IgG2或IgG4恒定区中的任一个。
在一些方面，多核苷酸包含编码抗体轻链可变区的第一核酸序列，所述轻链可变区包含SEQ ID NO：2、SEQ ID NO：5或SEQ ID NO：8的氨基酸序列。在一些方面，多核苷酸包含编码抗体轻链的第一核酸序列，所述轻链包含SEQ ID NO：3、SEQ ID NO：6或SEQ ID NO：9的氨基酸序列。在一些方面，多核苷酸包含SEQ ID NO：517的核酸序列。在一些方面，多核苷酸包含SEQ ID NO：518的核酸序列。
在一些方面，多核苷酸包含编码抗体轻链可变区的第一核酸序列，所述轻链可变区包含SEQ ID NO：5、SEQ ID NO：8、SEQ ID NO：455、SEQ ID NO：457、SEQ ID NO：459、SEQID NO：503、SEQ ID NO：505、SEQ ID NO：506、SEQ ID NO：507、SEQ ID NO：509或SEQ ID NO：510的氨基酸序列。在一些方面，多核苷酸包含编码抗体轻链的第一核酸序列，所述轻链包含SEQ ID NO：6、SEQ ID NO：9、SEQ ID NO：456、SEQ ID NO：458或SEQ ID NO：460的氨基酸序列。
任何此类多核苷酸可包含在载体内。因此，提供包含多核苷酸的载体作为本公开的一部分。载体可以是表达载体。因此提供了含有编码目标多肽的序列的重组表达载体。表达载体可含有一个或多个另外的序列，诸如但不限于调控序列、选择标记物、纯化标签或聚腺苷酸化信号。此类调控元件可包括转录启动子、增强子、mRNA核糖体结合位点或控制转录和翻译终止的序列。
表达载体，尤其是哺乳动物表达载体，可包括一个或多个非转录元件，诸如复制起点、与待表达基因连锁的合适启动子和增强子、其他5′或3′侧翼非转录序列、5′或3′非翻译序列(诸如必需的核糖体结合位点)、聚腺苷酸化位点、剪接供体和受体位点或转录终止序列。还可以合并赋予在特定宿主中复制的能力的复制起点。
载体可用于转化本领域技术人员熟知的多种宿主细胞中的任一种，优选能够表达抗体的宿主细胞。载体包括但不限于质粒、噬菌粒、粘粒、杆粒、细菌人工染色体(BAC)、酵母人工染色体(YAC)和杆状病毒，以及其他细菌、真核、酵母和病毒载体。合适的宿主细胞包括但不限于CHO细胞、NS0细胞、HEK293细胞、或任何已知或产生的真核稳定细胞系，并且还包括细菌、酵母和昆虫细胞。
抗体还可以由杂交瘤细胞产生；产生杂交瘤的方法是本领域众所周知且沿用已久的。
本公开还提供包含抗IL-15抗体的组合物。组合物可包含本文描述和/或例示的任何抗体和可接受的载剂诸如药学上可接受的载剂。合适的载剂包括不干扰抗体生物活性且优选对施用宿主无毒的任何介质。载体可以是水溶液。组合物可包含本文描述和/或例示的任何抗体和药学上可接受的赋形剂。
抗IL-15抗体可用于治疗自身免疫性疾病，包括IL-15失调的自身免疫性疾病。抗IL-15抗体可用于治疗炎性疾病，包括IL-15失调的炎性疾病。抗IL-15抗体可用于治疗炎性病症，包括IL-15失调的炎性病症。在一些方面，抗IL-15抗体可用于治疗受试者的乳糜泻、难治性乳糜泻、类风湿性关节炎、银屑病、炎性肠病、1型糖尿病、斑秃症，以及某些类型的癌症诸如T细胞大颗粒淋巴细胞性白血病。因此，本公开表征了治疗方法。
在一些方面，治疗方法包括向需要治疗IL-15失调的自身免疫性疾病的受试者施用抗IL-15抗体或其组合物，使得所述受试者的自身免疫性疾病得到治疗。抗IL-15抗体优选以有效治疗受试者的IL-15失调的自身免疫性疾病的量施用。有效量可以例如根据受试者的需要或状况而变化。可在执业医生的指导或控制下进行施用。
在一些方面，治疗方法包括向需要治疗IL-15失调的炎性疾病的受试者施用抗IL-15抗体或其组合物，使得所述受试者的炎性疾病得到治疗。抗IL-15抗体优选以有效治疗受试者的IL-15失调的炎性疾病的量施用。有效量可以例如根据受试者的需要或状况而变化。可在执业医生的指导或控制下进行施用。
在一些方面，治疗方法包括向需要治疗IL-15失调的炎性病症的受试者施用抗IL-15抗体或其组合物，使得所述受试者的炎性病症得到治疗。抗IL-15抗体优选以有效治疗受试者的IL-15失调的炎性病症的量施用。有效量可以例如根据受试者的需要或状况而变化。可在执业医生的指导或控制下进行施用。
在一些方面，治疗方法包括向需要治疗乳糜泻的受试者施用抗IL-15抗体或其组合物，使得所述受试者的乳糜泻得到治疗，并且乳糜泻可以是难治性的。难治性乳糜泻(RCD)累及那些在保持严格无麸质饮食6-12个月后以及排除其他症状原因(包括恶性肿瘤)后未能治愈并持续表现出乳糜泻症状的患者。难治性乳糜泻也可能在之前对长期无麸质饮食有响应，但如今在保持严格无麸质饮食后出现乳糜泻症状的患者中发生(Rishi等人Expert Review of Gastroenterology&Hepatology：10537-546(2016))。抗IL-15抗体优选以有效治疗受试者的乳糜泻的量施用。有效量可以例如根据受试者的需要或状况而变化。可在执业医生的指导或控制下进行施用。
抗IL-15抗体可用于治疗或抑制麸质暴露的一种或多种症状，例如由摄取麸质引起的一种或多种症状。所述一种或多种症状包括肌肉痛、躯体痛、关节痛、疲劳、胃气胀、肠气、恶心、绞痛、便秘、腹泻、皮疹、头痛、偏头痛、抑郁、焦虑、脑雾和/或烦躁。通常，所述方法包括向已经暴露于麸质的患有麸质敏感的受试者施用抗IL-15抗体或其组合物，使得所述受试者的一种或多种麸质暴露症状得到抑制或治疗。抗IL-15抗体优选以有效治疗或抑制受试者的一种或多种麸质暴露症状的量施用。有效量可以例如根据受试者的需要或状况而变化。可在执业医生的指导或控制下进行施用。
在一些方面，治疗方法包括向需要治疗类风湿性关节炎的受试者施用抗IL-15抗体或其组合物，使得所述受试者的类风湿性关节炎得到治疗。抗IL-15抗体优选以有效治疗受试者的类风湿性关节炎的量施用。有效量可以例如根据受试者的需要或状况而变化。可在执业医生的指导或控制下进行施用。
在一些方面，治疗方法包括向需要治疗银屑病的受试者施用抗IL-15抗体或其组合物，使得所述受试者的银屑病得到治疗。抗IL-15抗体优选以有效治疗受试者的银屑病的量施用。有效量可以例如根据受试者的需要或状况而变化。可在执业医生的指导或控制下进行施用。
在一些方面，治疗方法包括向需要治疗炎性肠病的受试者施用抗IL-15抗体或其组合物，使得所述受试者的炎性肠病得到治疗。抗IL-15抗体优选以有效治疗受试者的炎性肠病的量施用。有效量可以例如根据受试者的需要或状况而变化。可在执业医生的指导或控制下进行施用。
在一些方面，治疗方法包括向需要治疗1型糖尿病的受试者施用抗IL-15抗体或其组合物，使得所述受试者的1型糖尿病得到治疗。抗IL-15抗体优选以有效治疗受试者的1型糖尿病的量施用。有效量可以例如根据受试者的需要或状况而变化。可在执业医生的指导或控制下进行施用。
在一些方面，治疗方法包括向需要治疗斑秃症的受试者施用抗IL-15抗体或其组合物，使得所述受试者的斑秃症得到治疗。抗IL-15抗体优选以有效治疗受试者的斑秃症的量施用。有效量可以例如根据受试者的需要或状况而变化。可在执业医生的指导或控制下进行施用。
在一些方面，治疗方法包括向需要治疗T细胞大颗粒淋巴细胞性白血病的受试者施用抗IL-15抗体或其组合物，使得所述受试者的T细胞大颗粒淋巴细胞性白血病得到治疗。抗IL-15抗体优选以有效治疗受试者的T细胞大颗粒淋巴细胞性白血病的量施用。有效量可以例如根据受试者的需要或状况而变化。可在执业医生的指导或控制下进行施用。
抗IL-15抗体可用于制造药物。例如，抗IL-15抗体可用于制造或制备用于治疗乳糜泻的药物。抗IL-15抗体可用于制造或制备用于治疗难治性乳糜泻的药物。抗IL-15抗体可用于制造或制备用于治疗类风湿性关节炎的药物。抗IL-15抗体可用于制造或制备用于治疗银屑病的药物。抗IL-15抗体可用于制造或制备用于治疗炎性肠病的药物。抗IL-15抗体可用于制造或制备用于治疗1型糖尿病的药物。抗IL-15抗体可用于制造或制备用于治疗斑秃症的药物。抗IL-15抗体可用于制造或制备用于治疗T细胞大颗粒淋巴细胞性白血病的药物。抗IL-15抗体可用于制造或制备用于治疗或抑制麸质暴露，例如患有麸质敏感或过敏的患者中的麸质暴露的一种或多种症状的药物。所述一种或多种症状可包括肌肉痛、躯体痛、关节痛、疲劳、胃气胀、肠气、恶心、绞痛、便秘、腹泻、皮疹、头痛、偏头痛、抑郁、焦虑、脑雾和/或烦躁。
抗IL-15抗体可用于治疗乳糜泻。抗IL-15抗体可用于治疗难治性乳糜泻。抗IL-15抗体可用于治疗类风湿性关节炎。抗IL-15抗体可用于治疗银屑病。抗IL-15抗体可用于治疗炎性肠病。抗IL-15抗体可用于治疗1型糖尿病。抗IL-15抗体可用于治疗斑秃症。抗IL-15抗体可用于治疗T细胞大颗粒淋巴细胞性白血病。抗IL-15抗体可用于治疗或抑制麸质暴露，例如患有麸质敏感或过敏的患者中的麸质暴露的一种或多种症状。所述一种或多种症状可包括肌肉痛、躯体痛、关节痛、疲劳、胃气胀、肠气、恶心、绞痛、便秘、腹泻、皮疹、头痛、偏头痛、抑郁、焦虑、脑雾和/或烦躁。
本公开还表征了包含任何抗IL-15抗体的药盒，这些药盒可用于提供抗体和其他用于诊断、基础研究或治疗方法的剂等等。在一些方面，药盒包含本文描述或例示的任何抗IL-15抗体和在用于治疗乳糜泻的方法中使用该抗体的说明书。在一些方面，药盒包含本文描述或例示的任何抗IL-15抗体和在用于治疗难治性乳糜泻的方法中使用该抗体的说明书。在一些方面，药盒包含本文描述或例示的任何抗IL-15抗体和在用于治疗或抑制例如患有麸质敏感或过敏的患者中的麸质暴露的一种或多种症状的方法中使用该抗体的说明书。在一些方面，药盒包含本文描述或例示的任何抗IL-15抗体和在用于治疗类风湿性关节炎的方法中使用该抗体的说明书。在一些方面，药盒包含本文描述或例示的任何抗IL-15抗体和在用于治疗银屑病的方法中使用该抗体的说明书。在一些方面，药盒包含本文描述或例示的任何抗IL-15抗体和在用于治疗炎性肠病的方法中使用该抗体的说明书。在一些方面，药盒包含本文描述或例示的任何抗IL-15抗体和在用于治疗1型糖尿病的方法中使用该抗体的说明书。在一些方面，药盒包含本文描述或例示的任何抗IL-15抗体和在用于治疗斑秃症的方法中使用该抗体的说明书。在一些方面，药盒包含本文描述或例示的任何抗IL-15抗体和在用于治疗T细胞大颗粒淋巴细胞性白血病的方法中使用该抗体的说明书。
还提供了用于检测从受试者分离的组织样品中的IL-15的方法。通常，此类方法包括使本文描述或例示的任何抗IL-15抗体与从受试者分离的组织样品接触以形成抗体-IL-15与IL-15受体α复合物，以及检测组织样品中的复合物。所述方法还可包括从受试者分离组织样品。组织样品可以来自胃肠组织，包括食道组织、胃组织、小肠组织、大肠组织和来自胃肠道的其他组织。抗体可以与可检测标记缀合。可以利用用可检测标记标记的二抗检测抗体。此类方法可以在体内进行、在体外进行或原位进行。
还提供了用于检测从受试者分离的组织样品中的IL-15与IL-15受体α的复合物的方法。通常，此类方法包括使本文描述或例示的任何抗IL-15抗体与从受试者分离的组织样品接触以形成结合IL-15与IL-15受体α复合物的抗IL-15抗体的抗体-抗原复合物，以及检测组织样品中的抗体-抗原复合物。所述方法还可包括从受试者分离组织样品。组织样品可以来自胃肠组织，包括食道组织、胃组织、小肠组织、大肠组织和来自胃肠道的其他组织。抗体可以与可检测标记缀合。可以利用用可检测标记标记的二抗检测抗体。此类方法可以在体内进行、在体外进行或原位进行。
提供以下实施例以更详细地描述本公开。这些实施例旨在说明而非限制本公开。在实施例中，除非另外指明，否则提及残基的位置是指本文所示的相关序列中的位置。
实施例1
转基因大鼠产生、免疫和杂交瘤产生
1.1 IL-15蛋白和IL-15Rα蛋白
人白细胞介素15(IL-15)购买获得(Sigma)，或使用1∶1比例的编码人IL-15和具有N末端定位的HIS和AVI标签的可溶性IL-15受体α(IL-15Rα)(SEQ ID NO：512)的质粒在哺乳动物HEK293F表达系统中产生。
1.2转基因大鼠产生
如PCT公布No.WO 08/151081中所述产生转基因大鼠。简而言之，将大范围核酸酶表达构建体整合到受试动物的基因组中。生殖细胞中大范围核酸酶的表达导致内源性大鼠免疫球蛋白基因的双链断裂。此类转基因大鼠交配产生具有突变/失活的内源性大鼠免疫球蛋白基因的后代。
对转基因大鼠进行进一步修饰以使其携带人工免疫球蛋白基因，这样使得大鼠能够产生具有完全人可变区的抗体。
1.3免疫
为了产生结合IL-15与IL-15受体α复合物的完全人单克隆抗体，用编码人IL-15的DNA和编码人IL-15Rα的DNA免疫转基因大鼠(如上所述产生)。
免疫10只动物，并在免疫过程中用通过下颌下出血获得的血浆样品监测免疫应答。通过ELISA筛选血浆的抗体表达，并选择具有足够滴度的抗IL-15抗体的动物用于融合和杂交瘤产生。用重组人IL-15复合物皮下加强具有高滴度的动物，5天后处死。
1.4生成与IL-15复合物结合的单克隆抗体的杂交瘤的产生
为了产生生成结合IL-15与IL-15受体α复合物的单克隆抗体的杂交瘤，从免疫动物分离脾细胞和淋巴结细胞并将这些细胞与无限增殖化细胞系融合。将淋巴细胞的单细胞悬浮液与P3X63Ag8.653非分泌性小鼠骨髓瘤细胞(ATCC，CRL-1580)融合。将细胞以大约1x105个细胞/mL铺展在平底微量滴定板中，然后在除常规试剂之外含有10％胎克隆血清和1xHAT(Sigma)的选择性培养基中孵育2周。然后通过ELISA和筛选各个孔以获得具有高亲和力的人IL-15IgG抗体。
实施例2
杂交瘤筛选
2.1使用ELISA选择结合IL-15复合物但不结合未复合的IL-15受体α的抗体
用纯化的IL-15或纯化的IL-15Rα或纯化的IL-15复合物涂覆微量滴定板。简而言之，将微量滴定板用PBS中的纯化蛋白涂覆，然后用在PBS中稀释的无关蛋白诸如牛血清白蛋白(BSA)封闭。将杂交瘤上清液稀释液加入每个孔中，并在37℃下孵育1-2小时。将板用20洗涤，然后在37℃下与缀合至合适的检测试剂(例如辣根过氧化物酶)碱性磷酸酶的山羊抗人IgG Fc特异性多克隆试剂一起孵育1小时。洗涤后，用合适的底物(例如3，3′，5，5′-四甲基联苯胺TMD)使板显色并在405的OD下进行分析。选择产生与IL-15复合物具有阳性反应性但与IL-15Rα没有阳性反应性的抗体的杂交瘤用于进一步表征。
2.2使用基于细胞的ELISA(cELISA)选择结合IL-15复合物但不结合未复合的IL- 15受体α的抗体
将如上所述测试的每个杂交瘤另外在基于细胞的酶联免疫吸附测定(cELISA)中进行测试，以选择结合IL-15复合物但不结合未复合的IL-15Rα的抗体。
如下进行cELISA。用编码IL-15和IL-15Rα的DNA转染HEK细胞，使得这些细胞表达IL-15复合物。将转染的HEK细胞涂覆到ELISA板上，并将杂交瘤上清液的稀释液涂到板上，使其可以结合在细胞表面上表达的IL-15复合物。使用用IL-15Rα转染的HEK细胞重复测定，使得这些细胞表达未复合的IL-15Rα。除经典ELISA之外还使用cELISA的优点是使用天然蛋白复合物筛选抗体。
作为阳性对照，使用抗人IL-15-藻红蛋白(PE)抗体(R&D Systems，目录号IC2471P)分析IL-15复合物或未复合的IL-15Rα的细胞表面表达。选择产生与IL-15复合物具有阳性反应性但与IL-15Rα没有阳性反应性的抗体的杂交瘤用于进一步表征。
结果的代表性选择在图1中示出。抗体4结合未复合的IL-15和IL-15复合物，但不结合未复合的IL15Rα。抗体1A6不结合未复合的IL-15、IL-15复合物或IL-15Rα，未选择其用于进一步表征。抗体1B3结合未复合的IL-15、IL-15复合物和IL-15Rα。结合未复合的IL-15Rα是不利的，因为这表明克隆不是IL-15特异性的。
实施例3
确定候选抗体用于进一步开发
3.1基于CTLL-2细胞的测定
在基于鼠CTLL-2细胞的测定中测试结合IL-15复合物但不结合IL-15α的1500个杂交瘤样品，以确定哪一个中和IL-15的生物活性。CTLL-2细胞系源自细胞毒性T细胞淋巴瘤(ATCC：TIB-214)并且对IL-2和IL-15均有响应。
测试杂交瘤上清液(未纯化的抗体)中和IL-15诱导的CTLL-2细胞增殖的能力。
在测试之前，将CTLL-2细胞在不含IL-2或IL-15的完全培养基中孵育4小时。将CTLL-2细胞(5x104个/孔)在96孔板中与200pM的IL-15与IL-15受体α复合物一起孵育以诱导细胞增殖。将杂交瘤上清液加入板中并孵育48小时。然后根据制造商的说明使用发光细胞活力测定(Promega)评定细胞增殖的抑制，并在/>96微板光度计(Promega)上读取。数据未示出。
3.2 测定
与上述基于细胞的测定并行，还测试了1500个杂交瘤的IL-15复合物结合活性，并测量了它们的亲和力。使用表面等离振子共振(SPR)测定。在单一浓度分析物通过测定中使用4000生物传感器(GE Healthcare)进行SPR筛选。将CM5Series S(GE Healthcare)对接到机器中。使用Bia标准化溶液(GE Healthcare)进行标准化。在对接芯片上进行流体动力学寻址并通过内部质量控制检查。
使用胺偶联试剂盒(GE Healthcare)将抗大鼠Fc片段抗体(Bethyl A110-136A)固定在CM5传感器芯片的表面上。将抗体在pH 4.5的乙酸钠中稀释至50μg/mL的浓度以便于固定，并利用HBS-EP+缓冲液(GE Healthcare)和10分钟的偶联时间固定在流动池1-4上的位点1、2、4、5上。在25℃下测量所有相互作用。这使得四个流动池上每个位点的固定水平在10,000-12,000个响应单位之间。使用100mM磷酸缓冲液再生细胞。
对于杂交瘤结合评定，将70μL的HBS-EP+运行缓冲液加入50μL大鼠杂交瘤上清液中。使用了以下方法：
启动-再生3次循环，每次10秒，30μL/min
样品运行：
捕获-位点1-流动池1-4-130秒注射-30μL/min-正常注射-在此步骤中将4个不同样品上样到四个流动池各自的位点1上
捕获-位点5-流动池1-4-130秒注射-30μL/min-正常注射-在此步骤中将4个不同样品上样到四个流动池各自的位点1上
样品-所有位点，所有流动池-60秒注射，60秒解离速率-30μL/min-正常注射-将人IL-15复合物(20μg/mL；批次491p90A)注射到所有流动池和所有位点上。
再生1-20秒，100mM磷酸
再生2-15秒，100mM磷酸
再生3-10秒，100mM磷酸
在每个96孔板之间进行另一个再生循环-按照启动循环进行。
分析
使用BiaEvaluation软件，使用动力学捕获进行分析。分析了5-4和1-2的传感图。这允许从不含抗体的位点中减去IL-15复合物信号。在分析中未使用位点3。然后分析每个传感图，将未显示抗体与复合物的结合的样品剔除，并批准显示和IL-15与IL-15受体α复合物的结合的样品。进行曲线拟合，获得亲和力测量值表。
3.3可变区测序
通过逆转录聚合酶链反应确立所选非克隆杂交瘤团块中抗体可变区的分子身份。
简而言之，在于-80℃下在(Thermo)中冷冻保存后，将含有杂交瘤团块的96孔板解冻。将板以1000xg旋转5分钟以使细胞成团并去除/>缓冲液。根据制造商的方案，使用GENELUTETM 96孔总RNA纯化试剂盒(Sigma#RTN9602，RTN9604)从杂交瘤板中分离RNA。使用/>8000分光光度计(Thermo)测定所得RNA样品的浓度和质量。使用oligo(dT)引物和AccuScript逆转录酶(Agilent#600184)将RNA逆转录成cDNA。根据制造商的方案组装cDNA合成反应，并在42℃下进行cDNA合成，持续30分钟。
根据制造商的指示，使用PfuUltraII(Agilent)或Q5高保真DNA聚合酶(NEB)通过PCR扩增源自转基因啮齿动物的杂交瘤中的人抗体可变区。使用对啮齿动物重链恒定区DNA序列和人重链前导序列的DNA序列特异的引物对扩增重链。使用对人λ恒定区DNA序列和人λ链前导序列的DNA序列特异的引物对类似地扩增λ轻链可变区。
通过使用e-凝胶电泳系统(Thermo)在凝胶上运行小等份的PCR反应来确认可变区的成功扩增。根据制造商的方案，使用GENELUTETM 96孔PCR净化系统(Sigma#PCR9604)进行PCR后反应净化。使用Nanodrop分光光度计评定所得纯化DNA的浓度。使用设计用于内部结合重链或轻链扩增子的寡核苷酸进行PCR片段的桑格测序(Sanger sequencing)。将所得DNA序列概念性翻译成氨基酸序列用于进一步分析，之后用于全长抗体链产生。选择具有独特氨基酸序列的抗体可变区(在全序列中具有至少一个氨基酸变化)用于转化为全长人抗体。
3.4用于抗体产生的质粒的产生
使用技术将可变区序列反向翻译成DNA序列，然后将所得DNA通过合成寡核苷酸(GeneArt，Germany)组装从头合成。将合成的重链和轻链可变区序列亚克隆到含有人IgG1重链恒定区(诸如Swissprot登录号PO1857)或人λ恒定区(Swissprot登录号P0CG05)的哺乳动物表达载体中，以产生全长抗体链。
3.5抗体的表达
通过将编码抗体重链和轻链的质粒共转染到细胞(Life Technologies)中来产生抗体。在转染前一天，测定实验所需的细胞数。对于各20mL转染，在20mL的表达培养基中需要3.6×107个细胞。在转染前一天，将细胞以0.9×106个活细胞/mL的密度接种到TPP 50mL生物反应器管中，并在以200rpm旋转的轨道式震荡器上在37℃、含8％CO2的潮湿空气气氛中孵育过夜。在转染当天，使用自动细胞计数器测定细胞数和活力。仅使用具有＞98％的活细胞的培养物。对于各20mL转染，通过将10μg重链DNA和10μg轻链DNA在/>I减血清培养基(目录号31985-062)中稀释至总体积为1.0mL来制备脂质-DNA复合物。将54μL的/>293试剂在/>I培养基中稀释至总体积为1.0mL。将两个小瓶轻轻混合并在室温下孵育5分钟。孵育后，将稀释的DNA与稀释的/>293试剂混合，并将/>293试剂混合物在室温下再孵育20分钟，以允许形成/>293试剂复合物。孵育后，将2mL的/>293试剂复合物加入到每个TPP 50mL生物反应器管中。向阴性对照管中加入2mL/>I培养基代替/>293试剂复合物。将细胞在以200rpm旋转的轨道式震荡器上在含8％CO2的潮湿空气气氛中在37℃培养箱中孵育。在转染后大约16-18小时，向每个管中加入100μL的/>293转染增强剂1和1.0mL的/>293转染增强剂2。在转染后大约72小时收获抗体。
3.6抗体的纯化
将转染的细胞的培养物在50mL falcon管中以3000xg离心20分钟，并使用0.22μm过滤器(Corning)过滤上清液。使用Gilson ASPEC GX274机器人通过蛋白A色谱法纯化含有抗体的上清液。简而言之，用3倍柱体积的1X PBS预平衡装有1.2mL MABSELECT蛋白A树脂(GE Healthcare)的SPE柱体(Agilent，12131014)。在柱上运行18mL上清液，然后用4ml1X PBS洗涤。每个柱用0.9mL0.1M柠檬酸(pH2.9)预洗脱。用2mL 0.1M柠檬酸(pH 2.9)洗脱纯化的抗体。使用PD-10柱(GE Healthcare)将抗体脱盐至/>PBS(59.5mM KH2PO4，7.3mM Na2HPO4.2H2O，145.4mM NaCl(pH～5.8))中。
3.7 CTLL-2细胞的三点稀释
在三种不同稀释度下测试每种纯化抗体抑制IL-15介导的CTLL2细胞增殖的能力。
在测试之前，将CTLL-2细胞在不含IL-2或IL-15的完全培养基中孵育4小时。将细胞(5x104个/孔)在96孔板中与200pM的IL-15与IL-15受体α复合物一起孵育，该浓度诱导50％的最大细胞增殖(EC50)。将抗体稀释液加入板中并孵育48小时。使用三种抗IL-15抗体稀释液：2000pM、200pM和20pM。然后根据制造商的说明使用发光细胞活力测定(Promega)评定细胞增殖的抑制，并在/>96微板光度计(Promega)上读取。数据表示为相对发光单位(培养物中活细胞的数量，基于存在的ATP的定量，是代谢活性细胞的指标)。
利用关于抗体在功能上中和IL-15的生物活性的能力的这种粗略剂量响应来选择抗体以供进一步分析。结果的代表性选择在图2A中示出。抗体4是高效的IL-15活性拮抗剂。
3.8 CTLL-2细胞的全剂量响应
将所选抗体在上述CTLL-2细胞测定的10点版本中运行，目的是产生全剂量响应曲线。
结果的代表性选择在图2B中示出。使用IC50值(细胞增殖减少一半时抗IL-15抗体的浓度)评定每种抗体的相对抑制谱。在测试的抗体中，最有效的抗体是抗体4和抗体10F。
3.9 NK-92细胞的全剂量响应
使用NK-92细胞对CTLL-2细胞测定中最有效的抗体进行进一步的细胞测定。该细胞系源自NK恶性非霍奇金淋巴瘤(ATCC：CRL-2407)。
在测试之前，将NK-92细胞在不含IL-2或IL-15的完全培养基中孵育4小时。将细胞(5x 104个/孔)在96孔板中与25pM(EC50)的IL-15与IL-15受体α复合物一起孵育以诱导细胞增殖。将抗体剂量加入板中并孵育48小时。然后如上所述根据制造商的说明使用发光细胞活力测定(Promega)评定细胞增殖的抑制，并在/>96微板光度计(Promega)上读取。数据表示为相对发光单位。
结果的代表性选择在图3中示出。使用IC50值评定每种抗体的相对抑制谱。抗体4具有最低的抑制IC50值(0.1nM，并且被确定为IL-15驱动的基于细胞的增殖的最有效抑制剂。
实施例4
抗体的修饰
改变抗体4，目的是对抗体的生物物理特性产生积极影响，以及提高效力。
4.1对于结合至关重要的氨基酸的位置
通过修饰CDR序列中的每个残基并评定对抗体效力和结合特性的影响(CDR扫描)来产生亲本抗体的变体。通过将残基修饰为丙氨酸(A)、天冬氨酸(D)、组氨酸(H)、赖氨酸(K)、亮氨酸(L)、谷氨酰胺(Q)、丝氨酸(S)、色氨酸(W)或酪氨酸(Y)在每个CDR位置产生9个变体。选择这9个氨基酸是因为它们具有一系列特性，使得可测试所有功能特性，如表1中所示。
表1.氨基酸功能特性。
这导致选择抗体4的～520种变体，每种变体与抗体4相差1个氨基酸。如前所述产生抗体，并使用CM5蛋白A(GE Healthcare)芯片在Biacore T200(GE Healthcare)系统上使用表面等离振子共振进行筛选。所用的运行缓冲液是HBS-EP+(GE Healthcare)，在25℃下测量所有相互作用并将数据收集速率设定为10Hz。在运行该方法之前，进行启动循环，其中用两个连续的60s 0.1M柠檬酸(pH 3.0)脉冲清洗芯片的两个流动池。
将共表达抗体变体的F细胞的上清液以1∶100在HBS-EP+(GEHealthcare)中稀释，并将人IL-15复合物在相同缓冲液中稀释至10μg/mL。将抗体捕获到芯片的第二流动池上，并通过在两个流动池中以30μL/min的流速注射30μL人IL-15复合物并留120秒的解离时间来测量结合。在两个流动池上使用两个连续的60s 0.1M柠檬酸(pH3.0)脉冲，在循环之间再生芯片表面。
使用来自FC2-1的数据进行分析。通过创建两个自定义报告点来分析所得传感图，每个报告点是就在注射样品后5秒(‘早期结合’)或解离结束前5秒(‘后期结合’)开始的1秒窗口进行计算的。基于这两个报告点(‘后期结合’/‘早期结合’)的比率对抗体进行排名，用作对解离速率的估计。将相对捕获水平用作生产率的粗略指标。CDR修饰实验的结果在图5-图34中示出。图5-图33示出了使得抗体改进的单个修饰(灰色阴影)，并且图34总结了所测试的使得抗体改进的单个和多个修饰。
这些实验确定了对结合和效力至关重要的氨基酸以及可被取代而不引起结合或效力改变的氨基酸。令人惊讶的是，发现通过芳族氨基酸Y或W取代重链CDR2中的第54位或第56位氨基酸使得抗体效力增加。
产生另外的变体以测试芳族氨基酸苯丙氨酸(F)对重链CDR2中第54位或第56位氨基酸的取代。这两种变体也在NK-92细胞增殖测定中显示出效力的增加。
产生双变体，其中重链CDR2的第54位或第56位氨基酸都被修饰为Y、W或F。如章节3.9中所述在NK-92细胞增殖测定中评定双变体的效力。结果在表2中示出。
表2. 54-56双变体。
发现在第54位和第56位包括两个芳族氨基酸的效果不是相抵抗的，反而使效力累积提高。
与抗体4相比，抗体11(包含54Y和56Y)在NK-92细胞增殖测定中IC50至少提高了10倍(图35和表3)。
4.2修饰抗体4以减少潜在的免疫原性表位
为了去除抗体中潜在的免疫原性表位，可以对肽序列进行取代，以将该区域中的序列恢复为种系抗体序列。重链中的182aS取代(抗体63)产生种系序列并且去除了该区域中预测的免疫原性肽。该取代在NK-92测定中对效力没有影响，如表3中所示(抗体63与抗体11相比)。
轻链中的N30S取代(抗体73)产生种系序列并且去除了该区域中预测的免疫原性肽。该取代在NK-92测定中对效力产生轻微影响，如表3中所示(抗体73与抗体11相比)。
当将这两种取代组合到一种抗体，即抗体64中时，观察到与抗体11相比效力轻微降低(图35)。
表3.免疫原性降低的变体的列表
4.3修饰抗体64以提高可制造性
对抗体64和相关抗体的可变重链和轻链序列进行的氨基酸分析确定了可能经历异构化的氨基酸。随着时间的推移，这些氨基酸的变化可能会改变抗体的稳定性。在轻链中，确定D92和S93是潜在的天冬氨酸异构化位点。为了降低这些预测问题的潜在影响，产生了抗体64的变体，这些变体在这些位置含有保守或半保守的氨基酸取代。这些取代及其对所得变体的效力的影响在表4中列出。图35示出了在NK-92细胞增殖测定中测试的变体的代表性选择。
通过改变D92来增强可制造性的修饰导致效力丧失(参见抗体68与抗体11相比)将S93改变为L93出人意料地使抗体效力提高，如表3和图35中所示。
表4中给出了为了产生抗体70对抗体4进行的修饰的总结。
表4.修饰总结
实施例5
抗体70变体的受体亲和力和选择性
产生抗体70的恒定区变体。与表5中描述的人IgG同种型恒定结构域同框地合成抗体70的重链可变区。
表5.抗体70变体
抗体70变体 SEQ ID NO
抗体70a 33
抗体70b 35
抗体70e 47
抗体70f 49
IL-15与由IL-15Rα、IL-2Rβ和IL-2Rγ组成的复合物结合并通过其发出信号。评定抗体与IL-15Rα，以及共享共同受体IL-2Rβ/γ的细胞因子诸如IL-2、IL-4、IL-7、IL-9和IL-21结合的能力。抗体70变体不与IL-15Rα、IL-2、IL-4、IL-7、IL-9和IL-21结合。
使用蛋白A传感器芯片(GE Healthcare)在T200(GE Healthcare)系统上使用表面等离振子共振评定抗体70变体和人IL-15与IL-15受体α复合物的结合。将抗体捕获到第二流动池上至水平为150-200RU。将纯化的细胞因子在HBS-EP+中稀释至10μg/mL。通过在两个流动池中以30μL/min的流速注射45μL各细胞因子并留180秒的解离时间来测量结合。用两个10秒的50mM氢氧化钠脉冲在循环之间再生芯片表面。所用的运行缓冲液是HBS-EP+(GE Healthcare)，在25℃下测量所有相互作用并将数据收集速率设定为10Hz。
表面等离振子共振数据的总结在图36中示出。可以通过KD(抗体与其抗原之间的平衡解离常数)测量亲和力。与抗体4(平均KD＝0.629nM)和AMG714(平均KD＝1.84nM)相比，抗体70变体的KD值最低(从0.133至0.193nM)。抗体70变体和AMG714之间的巨大KD差异源于解离速率(kd)。IL-15与AMG714解离的速率比IL-15与抗体70变体解离的速率快十倍。一旦与IL-15结合，抗体70及其变体保持结合的时间更长，因此在抑制IL-15活性方面更优越。这在基于细胞的效力测定中进行了测试。
在如实施例3中所述的利用25pM(EC50)的IL-15与IL-15受体α复合物诱导细胞增殖的NK-92增殖测定中评定了抗体70变体和AMG714的效力。图37和表6显示抗体70变体的IC50比AMG714的IC50低83至98倍。因此，在基于细胞的效力测定中在抑制IL-15活性方面抗体70更优越。
表6：NK-92增殖测定中抗IL-15抗体的IC50值
随后研究抗体70F，得到对表位的平均亲和力，KD为430pM。总而言之，这些结果表明，与AMG714相比，抗体70变体具有改善的对人IL-15的结合能力、亲和力和效力。
实施例6
抗体70的表位作图
使用丙氨酸扫描实验进行表位作图。进行建模分析以确定IL-15上不参与IL-15Rα结合的可能的暴露的残基。然后设计IL-15构建体，在其中将这些理论上暴露的残基中的每一个用丙氨酸取代。表7中列出了这些变体的列表
表7：IL-15丙氨酸变体的列表
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/>
然后将这些构建体与IL-15Rα共表达，并使用SPR测试来自表达培养物的上清液的蛋白质表达和与抗体70a的结合。
所用的运行缓冲液是HBS-EP+(GE Healthcare)。在25℃下测量所有相互作用并将数据收集速率设定为10Hz。使用来自FC2-1的数据进行分析。通过创建两个自定义报告点来分析所得传感图，每个报告点是就在注射样品后10秒(“早期结合”)或解离结束前10秒(“后期结合”)开始的5秒窗口进行计算的。从未转染对照的值中减去这些值，并估计相对解离速率，方式为首先取这两个自定义报告点(“后期结合”/“早期结合”)的比率，然后取所得值与针对野生型人IL-15与IL-15受体α复合物计算的值的分数(数据未示出)。
为了确认上清液筛选的结果，将相比野生型人IL-15与IL-15受体α复合物显示出更快解离速率的样品纯化并通过SPR重新测试。使用蛋白A传感器芯片(GE Healthcare)将抗体70a捕获到第二流动池上至捕获水平为150-200RU。将纯化的IL-15丙氨酸扫描构建体在HBS-EP+中稀释至10μg/mL，然后进行2倍稀释系列。通过在两个流动池中以30μL/min的流速注射45μL各稀释液并留600秒的解离时间来测量结合。用10秒的50mM氢氧化钠脉冲在循环之间再生芯片表面。所用的运行缓冲液是HBS-EP+(GE Healthcare)在25℃下测量所有相互作用并将数据收集速率设定为10Hz。使用来自Fc2-1的数据进行分析，并使用1∶1朗格缪尔方程拟合生成的传感图(使用局部Rmax拟合)以确定KD。与IL-15Rα共表达的所有IL-15丙氨酸变体的数据在图38中示出，这些变体显示与测试的抗IL-15抗体的结合水平降低。抗体70a与具有Q108A取代的突变IL-15的结合水平低。AMG714与具有以下氨基酸取代的突变IL-15不结合或者结合水平显著降低：E98A、Q101A、H105A和Q108A。这些结果表明这4种氨基酸的突变破坏了AMG714和IL-15与IL-15受体α复合物的结合，且只有Q108的突变破坏了抗体70a和IL-15与IL-15受体α复合物的结合。图38中的结果显示，对于测试的IL-15中的残基，改变这些残基后AMG714抗体的结合降低，而抗体70a的结合不会因改变而降低因为该抗体对IL-15具有高亲和力；仅IL-15中Q108的改变导致抗体70a的结合降低。
鉴于这两种抗体(抗体70a和AMG714)与IL-15的Q108A突变体不结合或结合水平低，使用另一种结合Q108和野生型IL-15复合物的抗IL-15抗体对抗体70a进行另外的筛选，亲和力相同证明Q108A突变体正确折叠。丙氨酸扫描确定了当突变时可破坏抗体与IL-15的结合的残基。为了确定与IL-15接触的确切残基并由此确定抗体70a结合表位，通过X射线晶体学表征抗体70a与人IL-15的相互作用。
在为结晶实验做准备时，从细菌表达重组人IL-15并纯化。通过木瓜蛋白酶介导的抗体铰链裂解(将抗体FAb与Fc分开)制备抗体70a Fab(其中FAb是抗原结合片段)。将FAb通过标准蛋白A色谱法纯化并与IL-15复合。将FAb：IL-15通过尺寸排阻色谱法纯化，并使用稀疏矩阵结晶筛选进行结晶筛选。用于衍射数据收集的最终晶体在10％聚乙二醇(PEG)20000，20％PEG 500单甲醚(MME)，30mM CaCl2，30mMMgCl2，100mM未指定的咪唑/二甲胂酸钠/MES(酸)/Bis-Tris缓冲液混合物(pH 6.5)中形成。在钻石同步加速器(DiamondSynchrotron)设施的光束线i04处收集了的衍射数据。使用人IL-15和FAb分子的公开结构作为建立模型的模板，通过分子置换解析该结构。根据实验数据对结构进行迭代细化，得到R/Rfree值为23.6/28.9。该结构显示抗体70a的可变区在人IL-15的IL-2Rγ和IL-2Rβ结合位点处结合，从而阻断那些受体单元与IL-15的相互作用(图39A和图39B)。通过观察IL-15侧链与FAb侧链的相互作用，将该相互作用与IL-15侧链和IL-2Rγ和IL-2Rβ的相互作用进行比较并寻找这两种相互作用共同的侧链或残基进一步证明了上述结论。
表8列出了IL-15侧链与抗体70a的FAb片段的侧链之间的相互作用。与IL-15接触的抗体70a FAb的侧链形成抗体70a和相关抗体的互补位。表中给出的解释对应于：“疏水相互作用”-原子对之间的范德华相互作用；“水介导的”-原子对之间水介导的氢键；“氢键”-在之间的杂原子的氢键；“H-π氢键”-对应于芳环内的给体/受体原子的氢键
表8-IL-15与抗体70a的FAb的侧链相互作用
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对四级IL-15受体复合物(pdb代码4GS7)的X射线结构进行了类似的分析。表9基于IL-15侧链与IL-2Rγ和IL-2Rβ侧链之间发生的氢键合，示出了IL-15残基对于IL-15复合物与IL-2Rγ和IL-2Rβ的结合的重要性。
表9-IL-15与IL-2Rγ和IL-2Rβ的侧链相互作用
在抗体70与人IL-15相互作用时形成的溶剂可及表面积为 该值是使用Strake和Rupley(1973)J.Mol.Biol.79：351-71的方法在PYMOL中计算的。
将抗体70a FAb与IL-15的侧链相互作用和IL2Rβ和γ链与IL-15的侧链相互作用进行比较，确定了几个共同的残基。S7(Ser7)与IL-2Rβ形成氢键，并且Q108(Gln108)和N112(Asn112)与IL-2Rγ形成氢键(图39C-图39E)。这3个残基也在IL-15上形成表位，抗体70aFAb与该表位结合并形成氢键，从而阻止IL-15与IL-2Rβ和IL-2Rγ相互作用。
在抗体70a的亲和力和效力成熟期间发现的CDRH2中包含Y52/54/56的三重酪氨酸基序是抗体与人IL-15的关键结合决定簇。检查晶体结构(图39F-图39H)，可以看出该基序遮蔽并保护IL-15螺旋4周围的疏水残基，防止溶剂化并使结构稳定。
实施例7
通过流式细胞术检测原代人细胞上变体与IL-15的结合
为了进一步表征抗体，测试了它们在原代人细胞上结合IL-15的能力。使用Lymphoprep(Axis-Shield，Lymphoprep)从血沉棕黄层分离和纯化人外周单核细胞(PBMC)，并通过流式细胞术分析评定前导Ab的结合。
首先在96孔聚丙烯板(Sigma/Coming)中每孔接种1x 106个活PBMC，并在4℃下用Zombie Violet染料(Biolegend)染色20分钟。将细胞在室温下用在FACS缓冲液中稀释的TruStain FcX Fc封闭液(Biolegend)进一步染色10分钟。对于表面染色，将PBMC用10μg/mL测试或同种型对照抗体(列于表10中)染色，并在4℃孵育20分钟。在免疫染色后，接着根据制造商的说明用BD cytofix/cytoperm(BD Biosciences)固定样品，并在4℃下储存直至分析。对于细胞内染色，在染色之前用BD cytofix/cytoperm(BD Biosciences)固定PBMC。使用BD FACSCanto II(BD Biosciences)分析样品。
对所有细胞事件进行初始双重鉴别以从分析中去除细胞聚集体。在使用活力染料排除死细胞后选择活细胞。对白细胞进行初始选通将细胞分为以下细胞：CD3-CD8-细胞、CD3+CD8+T细胞和CD3+CD8-(推定地CD4+)T细胞。进一步分析CD3-群体将细胞分为CD19+B细胞和CD19-细胞群体。再次另外对后一种群体进行选通以选择CD56dimCD16+和CD56briCD16dim/-NK细胞。此外，基于CD14和CD16表达的水平，随后将单核细胞(Hi SSC群体)细分为三种主要单核细胞亚群：经典的(CD14+CD16-)、中间的(CD14intCD16int)和非经典的(CD14dimCD16+)。
使用分析软件V.10进行数据分析。
表10.抗体和缀合物的列表。
单核细胞上抗体70变体的代表性结合在图40中示出。在所有单核细胞亚群(经典的、中间的和非经典的)的细胞表面上检测到抗体70变体的中等结合。在所有单核细胞亚群中，在细胞内结合中报告了更高的结合水平。在两种抗体70变体之间发现结合检测水平的细微差异。在T CD4+和CD8+细胞和NK细胞的所有亚群的表面上未检测到结合或检测到低结合水平，数据未示出。这些结果指示抗体70变体能够在原代细胞上结合人IL-15。
实施例8
抗IL-15抗体在动物模型中的功效
8.1人IL-15以及IL-15与IL-15受体α复合物的体内中和
进行该研究以确定重组人IL-15或IL-15/IL-15Rα复合物在C57BL/6小鼠中诱导NK和NKT细胞扩增的程度，以及本发明的示例性抗体中和这种诱导的程度。
在第1天(在第一次细胞因子注射前1小时)向8只雄性C57B1/6小鼠的组腹膜内给予单剂量的抗体70f(10、3、1、0.3或0.1mg/kg)或同种型对照(10mg/kg)。从第1天至第3天持续3天每天腹膜内注射重组IL-15复合物(其中IL-15Rα是Fc嵌合体)(1.5μg/小鼠)，由此诱导NK1.1+细胞。在第4天，收获小鼠的脾脏。从每只小鼠的总脾制备细胞悬浮液，并在自动细胞计数器上计数。基于总脾细胞的％，通过流式细胞术从细胞悬浮液评定NK1.1+数。使用藻红蛋白缀合的抗小鼠NK-1.1(BD553165)。在细胞计数器上获得50,000个事件/样品。
如图41中所示，注射IL-15/IL-15Rα复合物诱导小鼠脾中的NK1.1+细胞积聚。通过用0.3mg/kg的抗体70f进行治疗而非用人同种型对照抗体进行治疗，可以显著抑制这种积聚。
8.2抗IL-15抗体对非人灵长类动物的循环NK细胞数的影响
先前已证实施用抗IL-15抗体可降低食蟹猴的循环NK细胞数(Lebrec等人(2013)J.Immunol.191：5551-5558)。为了进一步表征抗体70，在体内测试拮抗IL-15对循环NK细胞的活性的后果。向4只雄性食蟹猴的组单次静脉内注射1或10mg/kg的抗体70f或10mg/kg的抗体70b。通过在给药前和研究第2、5、8、15、30、45、60、75、90、102、120和150天经由流式细胞术分析全血样品测定NK细胞标记物CD159a(NKG2A)的表达来定量循环NK细胞数。
每只猴子的各个时间点和中值(实线)外周血NK细胞计数在图42中示出。施用1或10mg/kg的抗体70f或10mg/kg的抗体70b导致从研究第7天显著降低，低于给药前循环NK细胞数，在大多数动物中这种降低持续至研究第120天。
8.3抗IL-15抗体在非人灵长类动物恒河猴乳糜泻模型中的作用
一种名为“麸质敏感性肠病”的慢性腹泻病已经在饲喂含麸质饲料的圈养恒河猴子组中进行了描述。当饲喂含麸质的饮食时，麸质敏感恒河猴表现出乳糜泻的体征和症状，包括存在肠组织转谷氨酰胺酶自身抗体、存在抗麦醇溶蛋白血清抗体、营养物质吸收减少、异生物质代谢减少、绒毛萎缩、肠道菌群多样性降低、慢性腹泻、体重减轻、癌症易感性和免疫遗传(MHC II相关的)关联(Bethune MT等人(2008)PLoS ONE.3(2)：e1614)。无麸质饮食改变了这些临床、组织学和血清学特征，而重新引入麸质饮食导致快速复发。有趣的是，来自麸质敏感恒河猴的活检物显示IL-15在空肠组织中过表达(Sestak K等人(2016)Nutrients.8(7)：401。)
在患有麸质敏感性肠病的恒河猴中测试了本发明的抗IL-15抗体抑制麸质诱导的症状的能力。如Sestak等人，2015；2016中所述，向所有6只麸质敏感恒河猴施用无麸质饮食(GFD)和含麸质饮食(GD)以分别诱导免疫缓解和复发阶段，其特征在于抗麦醇溶蛋白(AGA)和抗转谷氨酰胺酶2(TG2)阳性和阴性血浆抗体应答。在诱导AGA/TG2抗体复发后，将抗体70f以10mg/kg(BW)的剂量每周静脉内(i.v.)施用给动物，三只动物持续28天(组1)，三只动物持续90天(组2)，同时仍然饲喂恒河猴含麸质饮食。在研究阶段取肠活检物以测量绒毛高度与隐窝深度比和上皮内淋巴细胞(IEL)计数。从血清样品测量针对转谷氨酰胺酶-2和抗麦醇溶蛋白抗体的自身抗体的存在。研究设计在图45A中示出。
根据先前建立的方案Sestak等人，2015；2016，评估AGA和TG2血浆(IgG)抗体、GS肠病，包括形态测量评估小肠绒毛高度与隐窝深度，即V/C比。在对应于免疫复发(GD)和缓解(GFD)的时间，以及抗IL-15抗体治疗期开始和结束时收集小肠活检物。如Sestak等人，2016所述，收集活检物并进行处理以获得上皮内淋巴细胞(IEL)计数。
结果：
在抗IL15抗体治疗之前、期间和之后评定从麸质敏感恒河猴收集的空肠活检物，在形态测量评估小肠组织构造即绒毛高度与隐窝深度(V/C)比后，显示肠病得到改善。在食用麸质饮食时，两组中的恒河猴都具有显著的绒毛高度、隐窝深度组织构造损失(图45B)。抗IL15抗体治疗使V/C比显著提高(p＜0.0001)，使两组乳糜泻恒河猴都受益，因为所有治疗动物的小肠绒毛高度，即V/C比都增加，程度达到与健康的年龄相仿的对照相当(图45B)。
为了评估抗IL-15抗体治疗在麸质敏感恒河猴中的功效，在代表GD饮食(6个月)、GFD(3个月)和抗IL-15抗体治疗(第35天和第61天)的时间点采集活检样品，并比较这些样品之间的小肠IEL计数(图45C)。与在较早时间点当动物服用GD时所取的IEL计数相比，两个抗IL15抗体治疗组的IEL计数均显著降低(p＜0.0001)。尽管饲喂含麸质饮食，在第1组恒河猴治疗后第35天(TD35)和第2组恒河猴TD61测量的抗IL15抗体治疗使得IEL降低程度大于3个月GFD带来的降低程度(p＜0.0001)(图45C)。
在治疗之前，6只动物中有5只动物的抗麦醇溶蛋白抗体的水平在暴露于麸质时增加，并在食用无麸质饮食后降低(动物1B无AGA应答)，这表明这些动物对麸质敏感(图45D)。抗IL-15治疗使得在治疗前具有高抗麦醇溶蛋白(AGA)水平的5/5动物的AGA抗体减少，这是令人惊讶的，因为这些动物仍然暴露于GD。
概括地说，如在恒河猴乳糜泻模型中所测量的，抗IL15抗体治疗减轻麸质诱导的小肠粘膜损伤(提高V/C比)，减轻麸质诱导的小肠粘膜炎症(减少IEL计数)并减少麸质诱导的血清抗体(减少抗麦醇溶蛋白抗体)。
本公开不限于上文描述和例示的实施方案，而是能够在所附权利要求的范围内进行改变和修改。
序列表
<110> 赛福伦公司
<120> 特异性地结合人IL-15的抗体及其用途
<130> 2873.273PC01
<150> 62/437,143
<151> 2016-12-21
<160> 520
<170> PatentIn 3.5版
<210> 1
<211> 119
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<220>
<221> 变体
<222> (55)..(55)
<223> X是S、Y、W或F
<220>
<221> 变体
<222> (57)..(57)
<223> X是N、Y、W或F
<220>
<221> 变体
<222> (84)..(84)
<223> X是I或S
<400> 1
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115
<210> 2
<211> 108
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<220>
<221> 变体
<222> (29)..(29)
<223> X是N或S
<220>
<221> 变体
<222> (92)..(92)
<223> X是S、L或F
<400> 2
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<210> 3
<211> 214
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<220>
<221> 变体
<222> (29)..(29)
<223> X是N或S
<220>
<221> 变体
<222> (92)..(92)
<223> X是S、L或F
<400> 3
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<210> 4
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<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
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<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 8
Ser Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Ala Ser Val Ala Leu Gly Gln
1 5 10 15
Thr Val Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asp Thr Leu Arg Asn Tyr Tyr Ala
20 25 30
Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Ile Leu Val Ile Tyr
35 40 45
Gly Lys Asn Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Ser Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Asn Ser Arg Asp Ser Ser Gly Lys Asn
85 90 95
Leu Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105
<210> 9
<211> 214
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 9
Ser Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Ala Ser Val Ala Leu Gly Gln
1 5 10 15
Thr Val Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asp Thr Leu Arg Asn Tyr Tyr Ala
20 25 30
Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Ile Leu Val Ile Tyr
35 40 45
Gly Lys Asn Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Ser Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Asn Ser Arg Asp Ser Ser Gly Lys Asn
85 90 95
Leu Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gln Pro Lys
100 105 110
Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu Leu Gln
115 120 125
Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr Pro Gly
130 135 140
Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro Val Lys Ala Gly
145 150 155 160
Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys Tyr Ala Ala
165 170 175
Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser His Arg Ser
180 185 190
Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu Lys Thr Val
195 200 205
Ala Pro Thr Glu Cys Ser
210
<210> 10
<211> 30
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 10
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gly
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser
20 25 30
<210> 11
<211> 14
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 11
Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly
1 5 10
<210> 12
<211> 32
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<220>
<221> 变体
<222> (18)..(18)
<223> X是I或S
<400> 12
Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Lys Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu Lys
1 5 10 15
Leu Xaa Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg
20 25 30
<210> 13
<211> 32
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 13
Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Lys Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu Lys
1 5 10 15
Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg
20 25 30
<210> 14
<211> 32
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 14
Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Lys Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu Lys
1 5 10 15
Leu Ile Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg
20 25 30
<210> 15
<211> 11
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 15
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
1 5 10
<210> 16
<211> 6
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 16
Ser Ser Asn Trp Trp Ser
1 5
<210> 17
<211> 16
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<220>
<221> 变体
<222> (5)..(5)
<223> X是S、Y、W或F
<220>
<221> 变体
<222> (7)..(7)
<223> X是N、Y、W或F
<400> 17
Glu Ile Tyr His Xaa Gly Xaa Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser
1 5 10 15
<210> 18
<211> 16
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 18
Glu Ile Tyr His Tyr Gly Tyr Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser
1 5 10 15
<210> 19
<211> 16
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 19
Glu Ile Tyr His Ser Gly Asn Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser
1 5 10 15
<210> 20
<211> 10
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 20
Glu Gly Ile Gly Trp Pro Ser Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 21
<211> 22
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 21
Ser Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Ala Ser Val Ala Leu Gly Gln
1 5 10 15
Thr Val Arg Ile Thr Cys
20
<210> 22
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 22
Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Ile Leu Val Ile Tyr
1 5 10 15
<210> 23
<211> 32
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 23
Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Ser Ser Gly Asn Thr Ala Ser
1 5 10 15
Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys
20 25 30
<210> 24
<211> 10
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 24
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
1 5 10
<210> 25
<211> 11
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<220>
<221> 变体
<222> (7)..(7)
<223> X是N或S
<400> 25
Gln Gly Asp Thr Leu Arg Xaa Tyr Tyr Ala Ser
1 5 10
<210> 26
<211> 11
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 26
Gln Gly Asp Thr Leu Arg Ser Tyr Tyr Ala Ser
1 5 10
<210> 27
<211> 11
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 27
Gln Gly Asp Thr Leu Arg Asn Tyr Tyr Ala Ser
1 5 10
<210> 28
<211> 7
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 28
Gly Lys Asn Asn Arg Pro Ser
1 5
<210> 29
<211> 11
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<220>
<221> 变体
<222> (5)..(5)
<223> X是S、L或F
<400> 29
Asn Ser Arg Asp Xaa Ser Gly Lys Asn Leu Val
1 5 10
<210> 30
<211> 11
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 30
Asn Ser Arg Asp Leu Ser Gly Lys Asn Leu Val
1 5 10
<210> 31
<211> 11
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 31
Asn Ser Arg Asp Ser Ser Gly Lys Asn Leu Val
1 5 10
<210> 32
<211> 330
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 32
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110
Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu
225 230 235 240
Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325 330
<210> 33
<211> 329
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 33
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110
Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu
225 230 235 240
Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
325
<210> 34
<211> 330
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 34
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
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Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110
Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Tyr Ile Thr Arg Glu Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu
225 230 235 240
Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325 330
<210> 35
<211> 329
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 35
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
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Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
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Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Tyr Ile Thr Arg Glu Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
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Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu
225 230 235 240
Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
325
<210> 36
<211> 330
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 36
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
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Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110
Pro Ala Pro Glu Leu Ala Gly Ala Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
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Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
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Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
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Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
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His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
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Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu
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Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
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275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
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Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325 330
<210> 37
<211> 329
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 37
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
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Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
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Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
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His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu
225 230 235 240
Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
325
<210> 38
<211> 330
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 38
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
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275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
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305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325 330
<210> 39
<211> 329
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 39
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Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
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50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr
65 70 75 80
Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Ser Cys Pro Ala Pro
100 105 110
Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
115 120 125
Asp Thr Leu Tyr Ile Thr Arg Glu Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
130 135 140
Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp
145 150 155 160
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe
165 170 175
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
180 185 190
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu
195 200 205
Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
210 215 220
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys
225 230 235 240
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
245 250 255
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
260 265 270
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
275 280 285
Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser
290 295 300
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
305 310 315 320
Leu Ser Leu Ser Leu Gly
325
<210> 52
<211> 6
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 52
Ala Ser Asn Trp Trp Ser
1 5
<210> 53
<211> 6
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 53
Ser Ala Asn Trp Trp Ser
1 5
<210> 54
<211> 6
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 54
Ser Ser Ala Trp Trp Ser
1 5
<210> 55
<211> 6
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 55
Ser Ser Asn Ala Trp Ser
1 5
<210> 56
<211> 6
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 56
Ser Ser Asn Trp Ala Ser
1 5
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<211> 6
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 57
Ser Ser Asn Trp Trp Ala
1 5
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<211> 11
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 58
Gly Ala Ser Ile Ser Ser Ser Asn Trp Trp Ser
1 5 10
<210> 59
<211> 11
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<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 59
Gly Gly Ala Ile Ser Ser Ser Asn Trp Trp Ser
1 5 10
<210> 60
<211> 11
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 60
Gly Gly Ser Ala Ser Ser Ser Asn Trp Trp Ser
1 5 10
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<211> 11
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
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Gly Gly Ser Ile Ala Ser Ser Asn Trp Trp Ser
1 5 10
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<211> 11
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
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Gly Gly Ser Ile Ser Ala Ser Asn Trp Trp Ser
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Gly Gly Ser Ile Ser Ser Ala Asn Trp Trp Ser
1 5 10
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<211> 11
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<213> 智人(Homo sapiens)
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Gly Gly Ser Ile Ser Ser Ser Ala Trp Trp Ser
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<211> 11
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 65
Gly Gly Ser Ile Ser Ser Ser Asn Trp Trp Ala
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<212> PRT
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Gly Asp Ser Ile Ser Ser Ser Asn Trp Trp Ser
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Gly Gly Asp Ile Ser Ser Ser Asn Trp Trp Ser
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Gly Gly Ser Asp Ser Ser Ser Asn Trp Trp Ser
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Gly Gly Ser Ile Asp Ser Ser Asn Trp Trp Ser
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Gly Gly Ser Ile Ser Asp Ser Asn Trp Trp Ser
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Gly Gly Ser Ile Ser Ser Asp Asn Trp Trp Ser
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Gly Gly Ser Ile Ser Ser Ser Asp Trp Trp Ser
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Gly Gly Ser Ile Ser Ser Ser Asn Asp Trp Ser
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Gly Gly Ser Ile Ser Ser Ser Asn Trp Trp Asp
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Gly His Ser Ile Ser Ser Ser Asn Trp Trp Ser
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<400> 78
Gly Gly His Ile Ser Ser Ser Asn Trp Trp Ser
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Gly Gly Ser Ile His Ser Ser Asn Trp Trp Ser
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Gly Gly Ser Ile Ser His Ser Asn Trp Trp Ser
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Gly Gly Ser Ile Ser Ser His Asn Trp Trp Ser
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<400> 83
Gly Gly Ser Ile Ser Ser Ser His Trp Trp Ser
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Gly Gly Ser Ile Ser Ser Ser Asn His Trp Ser
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Gly Gly Ser Ile Ser Ser Ser Asn Trp His Ser
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<211> 11
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<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 86
Lys Gly Ser Ile Ser Ser Ser Asn Trp Trp Ser
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<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 87
Gly Lys Ser Ile Ser Ser Ser Asn Trp Trp Ser
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<211> 11
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 88
Gly Gly Lys Ile Ser Ser Ser Asn Trp Trp Ser
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<400> 89
Gly Gly Ser Lys Ser Ser Ser Asn Trp Trp Ser
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Gly Gly Ser Ile Lys Ser Ser Asn Trp Trp Ser
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<400> 91
Gly Gly Ser Ile Ser Lys Ser Asn Trp Trp Ser
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<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
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Gly Gly Ser Ile Ser Ser Lys Asn Trp Trp Ser
1 5 10
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<211> 11
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 93
Leu Gly Ser Ile Ser Ser Ser Asn Trp Trp Ser
1 5 10
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<211> 11
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 94
Gly Leu Ser Ile Ser Ser Ser Asn Trp Trp Ser
1 5 10
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<211> 11
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 95
Gly Gly Leu Ile Ser Ser Ser Asn Trp Trp Ser
1 5 10
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<211> 11
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<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 96
Gly Gly Ser Leu Ser Ser Ser Asn Trp Trp Ser
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<213> 智人(Homo sapiens)
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Gly Gly Ser Ile Leu Ser Ser Asn Trp Trp Ser
1 5 10
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<211> 11
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 98
Gly Gly Ser Ile Ser Leu Ser Asn Trp Trp Ser
1 5 10
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<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 99
Gly Gly Ser Ile Ser Ser Leu Asn Trp Trp Ser
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<211> 11
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<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 100
Gly Gly Ser Ile Ser Ser Ser Leu Trp Trp Ser
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<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 101
Gly Gly Ser Ile Ser Ser Ser Asn Leu Trp Ser
1 5 10
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<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 102
Gly Gly Ser Ile Ser Ser Ser Asn Trp Leu Ser
1 5 10
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<211> 11
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 103
Gly Gly Ser Ile Ser Ser Ser Asn Trp Trp Leu
1 5 10
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<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 104
Gln Gly Ser Ile Ser Ser Ser Asn Trp Trp Ser
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<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 105
Gly Gln Ser Ile Ser Ser Ser Asn Trp Trp Ser
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<211> 11
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<213> 智人(Homo sapiens)
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Gly Gly Gln Ile Ser Ser Ser Asn Trp Trp Ser
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<213> 智人(Homo sapiens)
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Gly Gly Ser Gln Ser Ser Ser Asn Trp Trp Ser
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<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
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Gly Gly Ser Ile Gln Ser Ser Asn Trp Trp Ser
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<213> 智人(Homo sapiens)
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Gly Gly Ser Ile Ser Gln Ser Asn Trp Trp Ser
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<213> 智人(Homo sapiens)
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Gly Gly Ser Ile Ser Ser Gln Asn Trp Trp Ser
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Gly Gly Ser Ile Ser Ser Ser Gln Trp Trp Ser
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<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 112
Gly Gly Ser Ile Ser Ser Ser Asn Gln Trp Ser
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<211> 11
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
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Ser Gly Ser Ile Ser Ser Ser Asn Trp Trp Ser
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<211> 11
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 114
Gly Ser Ser Ile Ser Ser Ser Asn Trp Trp Ser
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<210> 115
<211> 11
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 115
Gly Gly Ser Ser Ser Ser Ser Asn Trp Trp Ser
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<211> 11
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 116
Gly Gly Ser Ile Ser Ser Ser Ser Trp Trp Ser
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<211> 11
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
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Gly Gly Ser Ile Ser Ser Ser Asn Ser Trp Ser
1 5 10
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<211> 11
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 118
Trp Gly Ser Ile Ser Ser Ser Asn Trp Trp Ser
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<211> 11
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 119
Gly Trp Ser Ile Ser Ser Ser Asn Trp Trp Ser
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<210> 120
<211> 11
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
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Gly Gly Trp Ile Ser Ser Ser Asn Trp Trp Ser
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<213> 智人(Homo sapiens)
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Gly Gly Ser Trp Ser Ser Ser Asn Trp Trp Ser
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<211> 11
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 122
Gly Gly Ser Ile Trp Ser Ser Asn Trp Trp Ser
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<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 123
Gly Gly Ser Ile Ser Trp Ser Asn Trp Trp Ser
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<211> 11
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<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 124
Gly Gly Ser Ile Ser Ser Trp Asn Trp Trp Ser
1 5 10
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<211> 11
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 125
Gly Gly Ser Ile Ser Ser Ser Trp Trp Trp Ser
1 5 10
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<211> 11
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<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 126
Tyr Gly Ser Ile Ser Ser Ser Asn Trp Trp Ser
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<211> 11
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 127
Gly Tyr Ser Ile Ser Ser Ser Asn Trp Trp Ser
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<211> 11
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<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 128
Gly Gly Tyr Ile Ser Ser Ser Asn Trp Trp Ser
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<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 129
Gly Gly Ser Tyr Ser Ser Ser Asn Trp Trp Ser
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<210> 130
<211> 11
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<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 130
Gly Gly Ser Ile Tyr Ser Ser Asn Trp Trp Ser
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<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 131
Gly Gly Ser Ile Ser Tyr Ser Asn Trp Trp Ser
1 5 10
<210> 132
<211> 11
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 132
Gly Gly Ser Ile Ser Ser Tyr Asn Trp Trp Ser
1 5 10
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<211> 11
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 133
Gly Gly Ser Ile Ser Ser Ser Tyr Trp Trp Ser
1 5 10
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<211> 11
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 134
Gly Gly Ser Ile Ser Ser Ser Asn Tyr Trp Ser
1 5 10
<210> 135
<211> 11
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 135
Gly Gly Ser Ile Ser Ser Ser Asn Trp Tyr Ser
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<213> 智人(Homo sapiens)
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<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 137
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1 5 10
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<211> 11
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 138
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<211> 11
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 139
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1 5 10
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<211> 11
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 140
Glu Ile Tyr His Ala Gly Asn Thr Asn Tyr Asn
1 5 10
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<211> 11
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 141
Glu Ile Tyr His Ser Ala Asn Thr Asn Tyr Asn
1 5 10
<210> 142
<211> 11
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 142
Glu Ile Tyr His Ser Gly Ala Thr Asn Tyr Asn
1 5 10
<210> 143
<211> 11
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 143
Glu Ile Tyr His Ser Gly Asn Ala Asn Tyr Asn
1 5 10
<210> 144
<211> 11
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 144
Glu Ile Tyr His Ser Gly Asn Thr Ala Tyr Asn
1 5 10
<210> 145
<211> 11
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 145
Glu Ile Tyr His Ser Gly Asn Thr Asn Ala Asn
1 5 10
<210> 146
<211> 11
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 146
Glu Ile Tyr His Ser Gly Asn Thr Asn Tyr Ala
1 5 10
<210> 147
<211> 11
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 147
Asp Ile Tyr His Ser Gly Asn Thr Asn Tyr Asn
1 5 10
<210> 148
<211> 11
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 148
Glu Ile Asp His Ser Gly Asn Thr Asn Tyr Asn
1 5 10
<210> 149
<211> 11
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 149
Glu Ile Tyr Asp Ser Gly Asn Thr Asn Tyr Asn
1 5 10
<210> 150
<211> 11
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 150
Glu Ile Tyr His Asp Gly Asn Thr Asn Tyr Asn
1 5 10
<210> 151
<211> 11
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 151
Glu Ile Tyr His Ser Gly Asp Thr Asn Tyr Asn
1 5 10
<210> 152
<211> 11
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 152
Glu Ile Tyr His Ser Gly Asn Asp Asn Tyr Asn
1 5 10
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<211> 11
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 153
Glu Ile Tyr His Ser Gly Asn Thr Asp Tyr Asn
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<211> 11
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 154
Glu Ile Tyr His Ser Gly Asn Thr Asn Asp Asn
1 5 10
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<212> PRT
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<213> 智人(Homo sapiens)
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<213> 智人(Homo sapiens)
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<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
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Glu Ala Ile Gly Trp Pro Ser Phe Asp Tyr
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<213> 智人(Homo sapiens)
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<211> 10
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<211> 10
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
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<211> 10
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
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<211> 10
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<213> 智人(Homo sapiens)
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<213> 智人(Homo sapiens)
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<211> 10
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
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<212> PRT
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<213> 智人(Homo sapiens)
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<213> 智人(Homo sapiens)
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<213> 智人(Homo sapiens)
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<213> 智人(Homo sapiens)
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<211> 10
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 244
Glu Gly Lys Gly Trp Pro Ser Phe Asp Tyr
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<211> 10
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 245
Glu Gly Ile Gly Trp Pro Ser Phe Lys Tyr
1 5 10
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<211> 10
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 246
Glu Gly Ile Gly Trp Pro Ser Phe Asp Lys
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<211> 10
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 247
Leu Gly Ile Gly Trp Pro Ser Phe Asp Tyr
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<211> 10
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 248
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<211> 10
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 249
Glu Gly Ile Gly Trp Pro Leu Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 250
<211> 10
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 250
Glu Gly Ile Gly Trp Pro Ser Leu Asp Tyr
1 5 10
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<211> 10
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 251
Glu Gly Ile Gly Trp Pro Ser Phe Asp Leu
1 5 10
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<211> 10
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 252
Gln Gly Ile Gly Trp Pro Ser Phe Asp Tyr
1 5 10
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<211> 10
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 253
Glu Gln Ile Gly Trp Pro Ser Phe Asp Tyr
1 5 10
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<211> 10
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 254
Glu Gly Gln Gly Trp Pro Ser Phe Asp Tyr
1 5 10
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<211> 10
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 255
Glu Gly Ile Gly Trp Pro Gln Phe Asp Tyr
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<211> 10
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
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<211> 10
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<213> 智人(Homo sapiens)
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Glu Gly Ile Gly Trp Pro Ser Phe Asp Gln
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<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
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Ser Gly Ile Gly Trp Pro Ser Phe Asp Tyr
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<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 259
Glu Ser Ile Gly Trp Pro Ser Phe Asp Tyr
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<211> 10
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<213> 智人(Homo sapiens)
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<211> 10
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
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Glu Gly Ile Gly Trp Pro Ser Phe Asp Ser
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<211> 10
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<213> 智人(Homo sapiens)
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Glu Trp Ile Gly Trp Pro Ser Phe Asp Tyr
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Glu Gly Trp Gly Trp Pro Ser Phe Asp Tyr
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<213> 智人(Homo sapiens)
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<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 266
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<213> 智人(Homo sapiens)
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<213> 智人(Homo sapiens)
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<213> 智人(Homo sapiens)
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<213> 智人(Homo sapiens)
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<400> 359
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<400> 362
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<212> PRT
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<400> 363
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<400> 367
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<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 373
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<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 374
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<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 454
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<213> 智人(Homo sapiens)
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Thr Val Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asp Thr Leu Arg Ser Tyr Tyr Ala
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<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 457
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Thr Val Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asp Thr Leu Arg Asn Tyr Tyr Ala
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<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 458
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Thr Val Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asp Thr Leu Arg Asn Tyr Tyr Ala
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Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Ile Leu Val Ile Tyr
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Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser His Arg Ser
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Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu Lys Thr Val
195 200 205
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<210> 459
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<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 459
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Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Ile Leu Val Ile Tyr
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Leu Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
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<211> 214
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Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Ile Leu Val Ile Tyr
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Gly Lys Asn Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Ser Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu
65 70 75 80
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210
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<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 461
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gly
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Ala Arg Glu Gly Ile Gly Trp Pro Ser Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
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<211> 108
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 491
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1 5 10 15
Thr Val Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asp Thr Leu Arg Asn Tyr Tyr Ala
20 25 30
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Gly Lys Asn Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser
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65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Asn Ser Arg Asp Ser Ser Gly Lys Asn
85 90 95
Leu Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105
<210> 492
<211> 108
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 492
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1 5 10 15
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20 25 30
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35 40 45
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50 55 60
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<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
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<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 494
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<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 495
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<213> 智人(Homo sapiens)
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<213> 智人(Homo sapiens)
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<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 498
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<213> 智人(Homo sapiens)
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<213> 智人(Homo sapiens)
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<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
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<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
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<213> 智人(Homo sapiens)
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<213> 智人(Homo sapiens)
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<211> 108
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 505
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Thr Val Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asp Thr Leu Arg Asn Tyr Tyr Ala
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<211> 108
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 506
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<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 507
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<213> 智人(Homo sapiens)
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<213> 智人(Homo sapiens)
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<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
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Thr Val Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asp Thr Leu Arg Ser Tyr Tyr Ala
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<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 511
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<211> 211
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 512
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210
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<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 513
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Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
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85 90 95
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<210> 514
<211> 106
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 514
Gly Gln Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser
1 5 10 15
Glu Glu Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp
20 25 30
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<211> 448
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 515
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195 200 205
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385 390 395 400
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Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440 445
<210> 516
<211> 214
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 516
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
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35 40 45
Ile Tyr Gly Ala Ser Arg Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
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65 70 75 80
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85 90 95
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100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 517
<211> 357
<212> DNA
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 517
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acctgcgccg tgagcggcgg cagcatcagc agcagcaact ggtggagctg ggtccgccag 120
cctcctggca agggcctgga atggatcggc gagatctacc actacggcta caccaactac 180
aaccccagcc tgaagtcccg ggtgaccatc agcgtggaca agagcaagaa ccagttcagc 240
ctgaagctgt ccagcgtgac agccgccgac accgccgtgt actactgcgc cagagaggga 300
atcggctggc ccagcttcga ttactggggc cagggcaccc tggtgacagt gtcctca 357
<210> 518
<211> 327
<212> DNA
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 518
agcagcgagc tgacccagga tcccgctgct tccgtggctc tgggccagac cgtgcggatc 60
acctgtcagg gcgacaccct gcggagctac tacgccagct ggtatcagca gaagcccggc 120
caggccccca tcctggtgat ctacggcaag aacaaccggc ccagcggcat ccccgacaga 180
ttcagcggca gcagcagcgg caacaccgcc agcctgacca tcactggcgc tcaggccgag 240
gacgaggccg actactactg caacagccgg gacctttccg gcaagaacct ggtgttcggc 300
ggaggcacca agctgaccgt cctaggt 327
<210> 519
<211> 11
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 519
Asn Ser Arg Asp Phe Ser Gly Lys Asn Leu Val
1 5 10
<210> 520
<211> 186
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 520
Ile Thr Cys Pro Pro Pro Met Ser Val Glu His Ala Asp Ile Trp Val
1 5 10 15
Lys Ser Tyr Ser Leu Tyr Ser Arg Glu Arg Tyr Ile Cys Asn Ser Gly
20 25 30
Phe Lys Arg Lys Ala Gly Thr Ser Ser Leu Thr Glu Cys Val Leu Asn
35 40 45
Lys Ala Thr Asn Val Ala His Trp Thr Thr Pro Ser Leu Lys Cys Ile
50 55 60
Arg Asp Pro Ala Leu Val His Gln Arg Pro Ala Pro Pro Ser Thr Val
65 70 75 80
Thr Thr Ala Gly Val Thr Pro Gln Pro Glu Ser Leu Ser Pro Ser Gly
85 90 95
Lys Glu Pro Ala Ala Ser Ser Pro Ser Ser Asn Asn Thr Ala Ala Thr
100 105 110
Thr Ala Ala Ile Val Pro Gly Ser Gln Leu Met Pro Ser Lys Ser Pro
115 120 125
Ser Thr Gly Thr Thr Glu Ile Ser Ser His Glu Ser Ser His Gly Thr
130 135 140
Pro Ser Gln Thr Thr Ala Lys Asn Trp Glu Leu Thr Ala Ser Ala Ser
145 150 155 160
His Gln Pro Pro Gly Val Tyr Pro Gln Gly His Ser Asp Thr Thr Lys
165 170 175
Arg Val Gly Ser Ile Glu Gly Arg Gly Ser
180 185

Claims (37)

1.一种抗体，其包含对应于SEQ ID NO:16的氨基酸序列的HCDR1、对应于SEQ ID NO:18的氨基酸序列的HCDR2、对应于SEQ ID NO:20的氨基酸序列的HCDR3、对应于SEQ ID NO:26的氨基酸序列的LCDR1、对应于SEQ ID NO:28的氨基酸序列的LCDR2和对应于SEQ ID NO:30的氨基酸序列的LCDR3，其中所述抗体特异性地结合人IL-15，其中所述IL-15与IL-15受体α(IL-15Rα)复合。
2.根据权利要求1所述的抗体，其中所述抗体包含含有SEQ ID NO:13的氨基酸序列的重链FR3。
3.根据权利要求1所述的抗体，其中所述抗体包含含有SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区。
4.根据权利要求1所述的抗体，其中所述抗体包含含有SEQ ID NO:5的氨基酸序列的轻链可变区。
5.根据权利要求3所述的抗体，其中所述抗体包含含有SEQ ID NO:6的氨基酸序列的轻链。
6.一种抗体，其包含含有SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:5的氨基酸序列的轻链可变区，其中所述抗体特异性地结合人IL-15，其中所述IL-15与IL-15受体α(IL-15Rα)复合。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的抗体，其中所述抗体包含IgG恒定结构域。
8.根据权利要求1至6中任一项所述的抗体，其中所述抗体包含IgG4恒定结构域。
9.根据权利要求8所述的抗体，其中所述IgG4恒定结构域包含选自由以下组成的组的氨基酸序列：SEQ ID NO:49、SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:45、SEQ ID NO:46、SEQ ID NO:47、SEQ ID NO:48、SEQ ID NO:50和SEQ ID NO:51。
10.根据权利要求1至6中任一项所述的抗体，其中所述抗体包含IgG1恒定结构域。
11.根据权利要求10所述的抗体，其中所述IgG1恒定结构域包含选自由以下组成的组的氨基酸序列：SEQ ID NO:32、SEQ ID NO:33、SEQ ID NO:34、SEQ ID NO:35、SEQ ID NO:36、SEQ ID NO:37、SEQ ID NO:38和SEQ ID NO:39。
12.根据权利要求1至6中任一项所述的抗体，其中所述抗体包含IgG2恒定结构域。
13.根据权利要求12所述的抗体，其中所述IgG2恒定结构域包含选自由以下组成的组的氨基酸序列：SEQ ID NO:40、SEQ ID NO:41、SEQ ID NO:42和SEQ ID NO:43。
14.根据权利要求1至6中任一项所述的抗体，其中所述抗体在自然杀伤(NK)细胞增殖测定中以0.1pM至900pM的IC50抑制NK细胞的增殖。
15.根据权利要求1至6中任一项所述的抗体，其中所述抗体在NK细胞增殖测定中以1pM至60pM的IC50抑制NK细胞的增殖。
16.根据权利要求1至6中任一项所述的抗体，其中所述抗体在NK细胞增殖测定中以5pM至35pM的IC50抑制NK细胞的增殖。
17.根据权利要求1至6中任一项所述的抗体，其中所述抗体能够中和IL-15。
18.根据权利要求1至6中任一项所述的抗体，其中所述抗体结合包含人IL-15的Q108残基的表位。
19.根据权利要求18所述的抗体，其中所述表位还包含人IL-15的S7和N112残基。
20.根据权利要求1至6中任一项所述的抗体，其中所述抗体对人IL-15具有亲和力，其包括通过表面等离振子共振所测定的小于1.8x 10-9M的解离常数(KD)，或者其中所述解离常数(KD)小于1x 10-9M。
21.如权利要求6所述的抗体，其还包含含有SEQ ID NO:49的氨基酸序列的重链恒定区。
22.如权利要求6所述的抗体，其还包含含有SEQ ID NO:49的氨基酸序列的重链恒定区，其中所述抗体包含含有SEQ ID NO:6的氨基酸序列的轻链。
23.一种组合物，其包含根据权利要求1至22中任一项所述的抗体和药学上可接受的载剂或赋形剂。
24.根据权利要求1至22中任一项所述的抗体用于制造用于治疗乳糜泻的药物的用途。
25.根据权利要求24所述的用途，其中所述乳糜泻是难治性的。
26.一种转化的细胞，其表达根据权利要求1至22中任一项所述的抗体。
27.根据权利要求26所述的转化的细胞，其中所述细胞是哺乳动物细胞。
28.根据权利要求27所述的转化的细胞，其中所述哺乳动物细胞是中国仓鼠卵巢细胞。
29.一种产生如权利要求1-22中任一项所述的抗体的方法，所述方法包括培养如权利要求26-28中任一项所述的细胞。
30.一种包含第一核酸序列和第二核酸序列的多核苷酸，其中所述第一核酸序列编码抗体可变重链，所述抗体可变重链包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列，以及其中所述第二核酸序列编码抗体可变轻链，所述抗体可变轻链包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列。
31.一种多核苷酸，其包含编码根据权利要求1至22中任一项所述的抗体的核酸序列。
32.一种载体，其包含根据权利要求30或31所述的多核苷酸。
33.一种细胞，其用根据权利要求32所述的载体转染。
34.一种细胞，其包含含有编码如权利要求1-22中任一项所述的抗体的可变重链的核酸的多核苷酸和含有编码所述抗体的可变轻链的核酸的多核苷酸。
35.如权利要求34所述的细胞，其中编码所述可变重链的所述核酸和编码所述可变轻链的所述核酸在同一载体上。
36.如权利要求34所述的细胞，其中编码所述可变重链的所述核酸和编码所述可变轻链的所述核酸是不同的载体。
37.根据权利要求33所述的细胞，其中所述细胞是哺乳动物蛋白表达细胞。
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